Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
geführt werden. In-vivo-Methoden sind außerdem nicht in der Lage, Antworten auf
spezifische Fragen und Details der Transportmechanismen anzubieten.
Die großen Fortschritte in den computergestützten virtuellen Screening-Methoden (insilico)
in den letzten Jahrzehnten eröffneten neue, wenig aufwendige Möglichkeiten für
die Erforschung und Vorhersage der physikochemischen, pharmakologischen und biopharmazeutischen
Eigenschaften potentieller Wirkstoffe sogar in frühren Phasen der
Entwicklung. Diese Methoden gehen vom Zusammenhang zwischen den strukturellen
Eigenschaften einer Verbindung und ihren physikochemischen Eigenschaften, sowie
ihrer pharmakologischen Aktivität in den Organismen aus. Sie werden deshalb als
QSAR- (Quantitaive Structure-Activity Relationship) oder auch QSPR- (Quantitaive
Structure-Property Relationship) Methoden bezeichnet. QSAR/QSPR-Methoden nutzen
konventionelle Eigenschaften – „Descriptors“ gennant – (wie Molmasse oder Anzahl und
Art der Atome und Bindungen), topologische (2D) Descriptors, geometrische (3D)
Descriptors (wie PSA = Polar Surface Area, PSA d = Dynamic Polar Surface Area,
NPSA d = Dynamic Non-Polar Surface Area, SASA = Solvent Accessible Surface Area
und Molekularvolumen), elektrostatische Descriptors (z.B. Dipolmoment und partielle
atomare Ladung), und quantenchemische Descriptors (von der molekularen Valenzstellen
abhängig wie Ladungsverteilung, Kapazität der Wasserstoffbrückenbildung,
Säure/Base-Stärke, Polarität, Lipophilie und elektrostatische Eigenschaften der molekularen
Oberfläche). Mit Hilfe der rechnerischen und v.a. der auf quantenmechanischen
Berechnungen basierten Methoden können auch wichtige Parameter für die Resorption
einer Verbindung wie ihr log P bzw. log D vorausgesagt werden.
Eine Reihe von Publikationen [43-52] bietet einen sehr guten Überblick über die o.g.
Methoden mit ihren Vor-/Nachteile und spezifischen Anwendungsgebieten an, weshalb
hier darauf nicht weiter eingegangen wird.
II.4 Die Grenzschichtbarriere bei den Transportuntersuchungen an
Permeationsmodellen mit künstlichen Lipidmembranen
Bekanntlich verbreiten sich grenzflächenaktive
Moleküle wie Tenside in ihren
Lösungen auf sämtlichen Grenzflächen in
der Umgebung einschließlich der Lösung-
Luft-Grenzflächen und der Innenwand des
Gefäßes. Ein Teil der solubilisierten Wirkstoffmoleküle
haftet auch mit diesen
Tensidmonoschichten an den Grenzflächen.
Die Lipidmembranen bilden dabei
keine Ausnahme. Es entstehen daher
Tensidmonoschichten auf den Kontaktflächen
der Lipidmembranen mit der
Tensidlösung (Abb. 1). Dadurch werden
die Membranlipide in Kontakt mit der
Lösung gebracht, und somit wird die
Wirkstoffaufnahme in diesen Membranen
erleichtert. Andererseits müssen sich die
eingebetteten Wirkstoffe erst zwischen den
Mizellen und dieser Monoschicht verteilen,
Abb. 1 Bildung der Tensidmonoschichten auf den
Lipidmembranen in den Tensidlösungen
bevor sie in einen direkten Kontakt mit der Membran kommen können. Hierzu ergibt
sich die Frage, wie derartige Vorgänge ablaufen und was hier für den Transport der
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