Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel II Grundlagen
schnelle Freisetzung und verbesserte Resorptionseigenschaften des eingebetteten Wirkstoffes
aus. Die mizellaren Systeme fanden daher Anwendung als Wirkstoffträgersysteme
bei der Formulierung vieler fertigen Arzneiformen, insbesondere die auf GS-
Lecithin/Fettsäure basierenden mischmizellaren Systeme [40]. Zu den Mizellbildnern
gehören zahlreiche Gruppen amphiphiler Stoffe. Auf Grund der Toxizität und anderer
unerwünschten Nebenwirkungen sind jedoch nur wenige davon von pharmazeutischer
Relevanz. Die Gruppe der Block-Copolymere bietet viel versprechende physikochemische
und physiologische (v.a. bezüglich der Verträglichkeit) Eigenschaften an und
erwies sich deshalb in letzter Zeit als eine der pharmazeutisch interessantesten
Mizellbildnergruppen für die Anwendung als Wirkstoffträgersysteme [36].
II.3 Modelle zur Untersuchung und Vorhersage des Wirkstofftransports
im gastrointestinalen Trakt (GIT)
Unter den allgemeinen Begriff „Wirkstofftransport“ werden alle Transportvorgänge
verstanden, die es dem Wirkstoff nach seiner Freisetzung aus der verabreichten Arzneiform
ermöglichen, ans Wirkungsziel im Organismus zu gelangen. Dazu zählen ebenso
die Transportvorgänge, welche die Ausscheidung des resorbierten Wirkstoffes bzw.
seiner Metabolite aus dem Organismus ermöglichen. „Bei der Absorption (Resorption),
Distribution und Exkretion von Pharmaka stehen als Prinzipien des Stofftransports
allgemein die Konvektion und Diffusion im Vordergrund“. Weiterhin können auch aktive
Transportprozesse wie z.B. Endozytose und carriervermittellter Transport eine wichtige
Rolle beim Wirkstofftransport spielen [4].
Für die Untersuchung und Vorhersage des Wirkstofftransports im GIT (u.a.) bietet sich
leider kein universelles Modell an, welches Antworten auf alle dazugehörigen Fragen
geben kann. Dabei kommen deshalb unterschiedliche Untersuchungsmethoden zum
Einsatz. Jede Methode hat ihre Stärken und Schwächen und kann nur im Zusammenhang
mit bestimmten und spezifischen Fragen angewandt werden. Diese Methoden
lassen sich in vier Hauptgruppen unterteilen, in-vitro, in-situ, in-vivo und in-silico.
In-vitro-Methoden können auch in zwei weitere Untergruppen geteilt werden, die
nichtbiologischen bzw. die physikochemischen Methoden und die biologischen
Methoden. Zur ersten Gruppe gehören Methoden wie die Bestimmung der Lipophilie des
Wirkstoffes (log P/log D), Die Bestimmung des Absorptionspotentials (AP), die
Permeation durch künstliche Lipidmembranen einschließlich der Anwendung von
Liposomen als Lipidmembranen und die IAM-Chromatographie (Immobilized Artificial
Membrane Chromatography). Zu den biologischen Methoden zählen die auf isolierten
Tiergeweben basierenden Modelle (ex-vivo) wie „everted sac“-Technik, Ussing-Kammer-
Technik und isolierte Membranvesikel sowie Zellkulturtechnik (Caco-2 bzw. TC-7, HT29-
Zelllinie, Dünndarmzelllinien fetaler und neugeborener Ratten und Mandin-Darby-
Hundnierenzellen (MDCK)).
Mit den In-situ-Methoden sind alle Perfusionsuntersuchungen am Tiermodell wie „single
pass perfusion“, „recirculating perfusion“, „oscillating perfusion“ und „closed loop
method“ sowie die Perfusionsuntersuchungen am Menschen [41,42] gemeint.
Die genausten Vorhersagen der pharmakokinetischen Eigenschaften eines verabreichten
Medikamentes kommen aus Untersuchungen in-vivo. Diese sind jedoch ungeeignet als
Screening-Methoden für eine große Anzahl neu entwickelter Verbindungen und benötigen
eine große Anzahl von Versuchsobjekten (Tiere oder Menschen), um statistisch
aussagekräftige Ergebnisse zu liefern, sowie auch große Wirkstoffmengen. Sie sind auch
labor- und kostenintensiv und dürfen nur unter bestimmten Einschränkungen durch-
15