Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...
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„Die besten Bücher sind die, die einem sagen, was man bereits weiß.“ George Orwell (1903-1950) „1984“ “If we knew what it was we were doing, it would not be called research, would it ?” Albert Einstein
KAPITEL II Grundlagen und Literaturübersicht II.1 Überblick über Methoden zur Löslichkeitsverbesserung Die eingesetzten klassischen Methoden zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit von Arzneistoffen in der Pharmazie können allgemein in drei Hauptkategorien eingeordnet werden: die Manipulation der festen Phase, die chemische Modifikation des schwer löslichen Wirkstoffes und Methoden der Lösungsvermittlung [3,37,38]. Die erste Methode wird auf Substanzen angewandt, deren fester Zustand unterschiedliche Kristallstrukturen (Polymorphie) zeigt. Sie beruht im Prinzip auf der Verwendung der metastabilen kristallinen Formen bzw. der nichtkristallinen amorphen Formen dieser Substanzen, da diese auch die größeren freien Energien (G) beim Lösen in Wasser aufweisen. Dabei sollen Zusätze wie Polyvinylpyrrolidon (PVP), Methylcellulose, Gelatine und Tenside verhindern, dass diese Formen beim langen Kontakt mit dem Lösungsmittel in kristalline stabile Polymorphe transformiert werden. Die chemische Modifikation der schwer löslichen Wirkstoffe erfolgt durch die Einführung hydrophiler Gruppen in die chemische Struktur wie –OH, –COOH, –CONH2 u.ä. zwecks Erhöhung der Wasserlöslichkeit der Verbindung. Durch Änderung der chemischen Struktur kann jedoch die pharmakologische Aktivität beeinflusst werden, wodurch sich Grenzen in der Anwendung dieser Methode ergeben. Nicht nur die physikochemischen und pharmakologischen Eigenschaften eines Wirkstoffes können durch die chemische Modifikation geändert werden, sondern auch ihre biopharmazeutischen und pharmakokinetischen. Dies führte zur Entwicklung des Begriffes der sog. Prodrugs. Diese sind in der Regel pharmakologisch inaktive Derivate des wirksamen Wirkstoffes. Sie werden chemisch so manipuliert, dass der Wirkform anschließend in der gewünschten Konzentration ans Wirkungsziel gelangen kann. Die Transformation der Prodrugs zur Wirkform erfolgt durch einen enzymatischen oder nichtenzymatischen Abbau innerhalb des Organismus. Die angewandten Techniken der Lösungsvermittlung beinhalten die Veränderung der Lösungsmitteleigenschaften des Wassers durch die Mischung mit anderen Lösungsmitteln (Kosolventien) wie Glycerol, PEG, Ethanol (EtOH) und Propylenglycol (Polaritätsänderung) oder die Zugabe von Wasserstrukturbrechern (Hydrotropen) wie z.B. Harnstoff, PVP, Nicotinamid und Xanthinderivate, die Solubilisation in mizellaren Tensidsystemen und zuletzt die reversible Bildung von Komplexen mit verbesserter Löslichkeit. Zu den eingesetzten Komplexen zählen anorganische und organische (z.B. Chelate) Metall-Komplexe, organische Molekül-Komplexe (z.B. Coffein- und Polymerkomplexe) und Einschlussverbindungen (z.B. Cyclodextrine). 13
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„Die besten Bücher s<strong>in</strong>d die, die e<strong>in</strong>em sagen,<br />
was man bereits weiß.“<br />
George Orwell (1903-1950) „1984“<br />
“If we knew what it was we were do<strong>in</strong>g,<br />
it would not be called research, would it ?”<br />
Albert E<strong>in</strong>ste<strong>in</strong>
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