Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

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Kapitel VI Zusammenfassung diesen Problemarzneistoffen unerlässlich zur Überwindung der MuS und eine wichtige Voraussetzung für die Transportverbesserung, v.a. wenn die Freisetzung des Wirkstoffes den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für den Transport darstellt. 102
Summary of the Work Solubilization of Highly Lipophilic Drugs in Mixed Micellar Systems and its Influence upon Drug Absorption Process Summary It is well known that lipid containing mixed micelles show many beneficial features as pharmaceutical carrier systems, especially because of their ability to improve drug absorption in general and the aqueous solubility of lipophilic compounds in particular. This in turn implies their use as very promising carrier systems for highly lipophilic drugs. However, it is less known about the factors which may influence the incorporation of such drugs within the structure of such systems and thus may affect drug solubility in them. The same applies also to the factors, which may affect the delivery process of highly lipophilic drugs carried by these vehicles at biological membranes, especially the mucosal membrane of the gastrointestinal Tract. Therefore, these factors were subject of investigation throughout the present thesis work. Surface active agents used to develop the micellar systems were chosen among the frequently used surfactants for pharmaceutical purposes. Systematical solubilization tests were conducted to select one representative of each of the main three surfactant groups, the anionics, the cationics and the nonionics, for further experimentation. Lipids added to form binary and ternary mixed micellar systems were saturated and unsaturated Soya lecithins (P90H and P90G respectively) as well as stearic acid (SS) and oleic acid (OS). The most important used surfactants were Brij® 35 (Br35), sodium glycodeoxycholate (NaGDC) and hexadecyltrimethylamonium bromide (HTAB). Testosterone and its propionate, enanthate and undecanoate esters (T, TP, TE, and TU) were used as model drugs to investigate the solubilization and absorption of highly lipophilic drugs. First, the solubilization of lipids in simple surfactant systems and in binary (lipid+surfactant) systems was tested. The solubilization of the unsaturated lipids (P90G and OS) in the studied micellar systems was distinctly higher than it was for their saturated analogues (P90H and SS), regardless of the used surfactant. In the case of HTAB or Br35, added P90G and OS in order to form ternary systems were found to have no significant interactive influence on their mutual solubilization values. In contrast, the addition of one lipid to the micellar system of sodium glycodeoxycholate (NaGDC) decreased considerably its solubilizing capacity for the other added lipid. Based on the results of first experiment series the solubilization of the drugs was investigated in micellar systems (drug/surfactant) and in binary mixed micellar systems (drug/lipid+surfactant). Among the studied surfactants, the highest solubilization results of testosterone and its esters were achieved in the micellar and the developed mixed micellar systems of HTAB. With the exception of one case, which is the solubilization of testosterone in the micellar systems of HTAB, a marked improvement in the solubilization of the studied steroids was achieved using the mixed micellar systems in comparison with their lipid free analogues. This was ascribed mainly to an increased lipophilicity in the interior of aggregates as well as to the growth in aggregate sizes following the lipid addition. Moreover, the double bonds of the added unsaturated lipids were accounted for a facilitated embedding of the steroid molecules within the aggregates by reducing the adhesion of the hydrocarbon chains or the Laplace pressure inside the aggregates, and by interacting with the polar functions of embedded steroids. The optimized binary systems showed the best solubilizing capacities toward the tested model drugs, as compared to their corresponding ternary mixed micellar systems. These optimized binary Systems were mixtures of OS with HTAB or Br35 as well as the mixture of P90G with NaGDC. 103
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