Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel VI Zusammenfassung
Eigenschaften wie TE in Konzentrationen oberhalb der mizellaren Kapazität zur Bildung
hoch aggregierter Strukturen wie z.B. Vesikelsysteme führen.
Beim mizellaren Transport stark lipophiler Wirkstoffe an die biologischen Epithelmembranen
stellt die Differenz zwischen den Wirkstoffaffinitäten zu der Membran und
der mizellaren Phase einen der wichtigsten Einflussfaktoren dar. Dieser Faktor kommt
besonders durch den Verteilungskoeffizienten K (Membran/Mizellen) zum Ausdruck.
Änderungen, die zu einer Zunahme der Solubilisation oder Stärke der Wirkstoffbindung
zur mizellaren Phase ohne parallele Zunahme der Wirkstoffaffinität zur Membran führen
(wie z.B. Lipidzugabe), bewirken deshalb eine Verringerung der mizellaren Wirkstofffreigabe
an die Membran. Eine Zunahme der Wirkstofflipophilie führt daher bei K > 0,5
meist zur Verbesserung des mizellaren Transports an die Membran (wie bei den NaGDC-
Systemen), bei K < 0,5 hingegen zur Verschlechterung (Br35- und HTAB-Systeme).
Eine in der vorliegenden Arbeit abgeleitete nichtlineare Funktion dient mit Hilfe des
Permeationsmodells nach Fürst-Neubert zur Bestimmung der Parameter K und D M
(Diffusionskoeffizient des Wirkstoffes in die Membran) und zur Untersuchung ihrer
möglichen Änderungen in Abhängigkeit vom verwendeten mizellaren Trägersystem. Die
Funktion zeigte eine gute Anpassung an die erhaltenen Messdaten in dieser Arbeit.
Die ermittelten K-Werte für TP und TE bei den Br35-MMS sind vergleichbar, während
sich D M für TE gegenüber TP deutlich verringert. Dies deutet auf die wichtige Rolle eines
anderen Faktors hier als nur die wachsende Wirkstoffaffinität zur mizellaren Phase hin.
Dieser ist die hohe Polarität der hydratisierten Zone der Polyoxyethylenschicht, deren
Widerstand beim Übergang des Wirkstoffes zur Membran mit zunehmender Wirkstofflipophilie
auch wächst.
Nach OS-Zugabe und Bildung der HTAB-MMS nimmt die hohe Solubilisationskapazität
(Affinität) dieser Systeme für die untersuchten stark lipophilen Wirkstoffe sowie ihre
Größe und effektive Oberflächenladung (wie oben erwähnt) deutlich zu, während der
Wirkstofftransport noch schlechter wird. Des Weiteren besitzen die HTAB-Mizellen eine
vergleichsweise hoch polare äußeren Schicht. Diese Beobachtungen weisen auf eine
mögliche Beteiligung dieser Faktoren neben der hohen Wirkstoffaffinität an der
Verschlechterung des Wirkstofftransports hin. Insbesondere die Oberflächenladung kann
hier aufgrund elektrostatischer Abstoßung mit der positiv geladenen Epithelmembran
oder mit der Grenzschichtbarriere den Transport negativ beeinflussen.
Ein ideales mizellares Trägersystem für den Transport stark lipophiler Wirkstoffe soll
daher möglichst eine kleinere oder vergleichbare Affinität zum Wirkstoff gegenüber der
Membran und einen kleinen Hydratationsgrad der obersten mizellaren Schicht, sowie
eventuell eine neutrale oder negative Oberflächenladung aufweisen. Daraus ergibt sich
allerdings ein Problem bei der Entwicklung dieser Systeme, denn von einem idealen
mizellaren System wird in diesem Fall auch eine möglichst erhöhte Solubilisierungskapazität
für diese Problemarzneistoffe erwartet. Weiterhin erfordert die Verbesserung der
physiologischen Verträglichkeit der mizellaren Tensidsysteme die Mischung mit einem
Lipidzusatz, was zumeist auch zur Erhöhung der Affinität der stark lipophilen Wirkstoffe
zur mizellaren Phase bzw. zur Erhöhung ihrer Solubilisation sowie in mehreren Fällen zur
Erhöhung des Hydratationsgrades der oberen mizellaren Schicht führt. Es ist demzufolge
hier auch ein Kompromiss zwischen diesen Faktoren nötig, um durch die Verwendung
dieser Trägersysteme eine optimierte Resorption zu erreichen. Solange die
erhöhte Solubilisation nicht zur vollständigen Blockierung der Wirkstofffreigabe an der
Membran führt, bleibt die Verbesserung der Solubilisation sehr vorteilhaft. Sie ist bei
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