Solubilisierung stark lipophiler Arzneistoffe in lipidhaltige ...

Kapitel I Einleitung und Zielstellung
Selbstaggregation in wässrigen Medien und die Bildung von Mizellen beobachtet wird, da
die strukturellen Anforderungen an diese Moleküle für effektive Wechselwirkungen mit
zahlreichen Rezeptoren meist auch den strukturellen Voraussetzungen für Grenzflächenaktivität
und Mizellbildung entsprechen [10]. Zur Verbesserung ihrer Löslichkeit in
Wasser und ihres Transports wurden daher Wirkstoffe in Formulierungen auf der Basis
von mizellaren Tensidsystemen verarbeitet, wobei sich die Eignung dieser Systeme für
ein breites Spektrum von Applikationen wie nasale [11,12], gastrointestinale [12,13], i.v.
[14,15] und sogar kosmetische [16] gezeigt hat. Einige Präparate, die auf MMS basieren,
sind sogar schon auf dem Arzneimittelmarkt erhältlich, wie z.B. Valium® MM (i.v.) oder
Konakion® (i.v. und peroral).
Das Verstehen des Aggregationsverhaltens und seines Einflusses auf den Wirkstofftransport
rückte deshalb zunehmend in den Blickpunkt der Forschung. Zahlreiche Arbeiten
befassten sich mit der Mizellbildung und lieferten verschiedene Theorien über dieses
Phänomen und Modellvorstellungen über den mizellaren Bau unterschiedlicher
Tensidsysteme. Seltener hingegen sind die Faktoren auf molekularer Ebene untersucht
worden, welche den mizellaren Transport, v.a. stark lipophiler Wirkstoffe, bzw. die Wirkstoffübergabe
vom mizellaren Träger an die Biomembran beeinflussen können. Im
Mittelpunkt der pharmazeutischen und medizinischen Forschung lagen weiterhin meist
die Gallensalzmizellen und ihre Mischsysteme mit Lipiden, für deren mizellaren Bau in
der Literatur auch unterschiedliche Modellvorstellungen zu finden sind [17-24]. Trotz der
großen empirischen und theoretischen Fortschritte im Bereich der Mizellbildung sind
bisher weder die molekulare Architektur eines vorgegebenen mizellaren Systems noch
seine Solubilisationskapazität für einen bestimmten Wirkstoff voraussagbar [25-28].
Die Haupteinschränkung bei der Verwendung der mizellaren Präparate sind ihre unvorhersehbaren
kurz- oder langfristigen Nebenwirkungen, die durch die oberflächenaktiven
Komponenten selbst oder eine erhöhte Toxizität des Wirkstoffes und anderer Bestandteile
wie Farbstoffe und Konservierungsmittel hervorgerufen werden können. Frühere
Arbeiten erbrachten jedoch den Beweis, dass der Lipidzusatz v.a. von Phospholipiden
(PL) in einem MMS einen Schutzeffekt gegen die tensidbedingten membrantoxischen
Auswirkungen wie die Erythrozytenhämolyse oder Membranschädigungen der mukosalen
Epithelen [29-32] ausüben kann. Weiterhin bewirkt die Lipidzugabe eine Verbesserung
der Solubilisation lipophiler Arzneistoffe wie z.B. lipophiler steroidaler Verbindungen
[34,35] in den MMS und kann zur Verbesserung der Resorption beitragen
(siehe II.7). Die Entwicklung innovativer synthetischer Mizellbildner mit guter physiologischer
Verträglichkeit, erhöhter Solubilisierungskraft und verbesserter thermodynamischer
und kinetischer (verzögerter Abbau der Mizellen bei der Verdünnung in den
Körperflüssigkeiten bis zu Konzentrationen unterhalb der CMC) mizellarer Stabilität wie
z.B. die Gruppe der Block-Copolymere [36] (wozu die Poloxamere gehören) eröffnet
neue Möglichkeiten zur Entwicklung von (u.a.) peroral verabreichten mizellaren Trägersystemen.
Während die mizellaren und v.a. die lipidhaltigen MMS viel versprechende
Eigenschaften aufweisen, die zur Bewältigung der zwei wichtigsten Probleme beim
Einsatz stark lipophiler Arzneistoffe (ihrer Wasserlöslichkeit und ihres Transports) dienen
können, ergaben manche Arbeiten einen negativen Einfluss des mizellaren Einschlusses
auf den Resorptionsprozess einiger lipophiler Wirkstoffe (siehe dazu II.7).
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