Vorlesung 2 Zytoskelett, Zellgestalt,

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Vorlesung 2 Zytoskelett, Zellgestalt, Zellbewegung, Trennung der Chromosomen durchziehen die Zellen und treten mit Desmosomen zwischen den Zellen, Hemidesmosomen in der basalen Membran und der peripheren Proteine in der apikalen Membran in Kontakt. Funktionen: Stabilisieren die Form der Zelle und verleihen ihr Reissfestigkeit. Unterstützen den Zusammenhalt von Nachbarzellen Werden Gewebespezifisch expremiert Es sind keine Motorenproteine bekannt, die sich entlang Intermediärfilamente bewegen. Typen: I., II, Keratine (Desmosomen, Haar, Nagel) III., Vimentin (Anfang der Zelldifferenzierung), Desmin (Muskeln). IV., Neurofilamente (Axone von Neuronen); V., Lamin (Innere Seite der Kernmembran); Krankheiten: epidermolysis bullosa simplex, (Keratin) amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (Neurofilament) 18.-20. Aktinfilamente Actin, das Monomer der Mikrofilamente ist das häufigste Protein der eukaryontischer Zelle. In Muskelzellen bestehen zehn Prozent aller Proteine aus Actin, in Nichtmuskelzellen 1-5 Prozent. Actin ist ein ungefähr 40 kDa Protein und wird von einer Familie hochkonservierter Gene kodiert. Einzellige Eukaryonten, wie Hefe besitzen ein einziges Actingen, dessen Mutation tödlich (lethal) ist. Die Lethalität kann durch z.B. menschliches Actingens komplementiert werden, als ein Beispiel der konservierten Natur von Actin unter der Gattungen. Mehrzellige Eukaryonten, inklusive Menschen, beherrschen sechs Actingene, Pflanzen sogar sechszig. Das Monomer von -Actin, oder globulär, G-Actin besitzt eine tellerförmige Struktur, die in vier Subdomäne geteilt ist. Innerhalb des Moleküls befindet sich eine Tasche, welche ATP und Mg 2+ bindet. Im Elektronenmikroskop erscheinen Actinfilamente als lange, flexible und sich gedrehte Stränge aus perlenförmigen Untereinheiten. Wie das Modell darstellt, liegen die Untereinheiten dicht gepackt entlang des Filaments in einer helikalen Struktur. Eine periodisch wiederkehrende Einheit besteht aus 28 Untereinheiten. Die ATP-Bindungstasche weist in allen Untereinheiten in dieselbe Richtung, nach oben, welches das minus Ende des Filaments ist. Die einzelne Actinfilamente werden von Actinquervernetzende Proteine zusammengehalten. Kurze proteine, wie Fascin fixieren die Filamente nahe beieinander und bilden parallele Anordnungen, oder Bündel. Lange, biegsame Proteine, wie Filamin dienen für Bildung mehr oder weniger rechtwinkligen Netzwerke. Die actinquernetzenden Proteine sind zahlreich und gewährleisten Quernetze aller Arten. 21.-30. Zellbewegung Zellen führen Bewegungen auf zwei Weisen auf. Motorproteine verwandeln die chemische Energie aus ATP-Hydrolyse in Bewegung entlang von Mikrofilamenten oder Mikrotubuli. 2
Vorlesung 2 Zytoskelett, Zellgestalt, Zellbewegung, Trennung der Chromosomen Der zweite Mechanismus beruht auf dem Auf- und Abbau von Mikrofilamenten oder Mikrotubuli. Polarität der bewegende Zelle heisst, dass bestimmte Strukturen an der Vorderseite, andere Strukturen an der entgegengesetzten Seite gebildet sind. Der ausgestreckte Membran-Finger, das Filopodium weist in der Richtung der Bewegung. Die grosse und breite Ausstülpung, das Lamellipodium enthält zahlreiche Actinbündel, und die Stressfasern bestehen auch aus Actinbündel/Mikrofilamenten. Die Bündel und deren Netzwerken aus Actinfilamenten füllen die Zellen an. Einzelne Bündel bilden strahlenförmige Filopodien, und gleichzeitig ein Netzwerk, welches das gesamte Cytosol erfüllt. Im Gegensatz zu der parallelen Anordnung der einzelne Filamenten der Filopodien liegen die Filamente in den Netzen rechtwinklig zueinander. 24. In vitro polymerisiert Actin in drei Phasen nach der Zugabe von Ionen oder Actin selbst. In der ersten Phase sich langsam kurze und instabile Oligomere aus ATP-G-Actin bilden, die als Keime dienen. In der zweiter Phase findet die rasche Verlängerung des Filaments statt, und in der dritten Phase steht das System in Gleichgewicht, ohne Kettenverlängerung (Abb. 13). Die im Gleichgewicht vorliegende Konzentration an monomerem Actin nennen wir kritische Konzentration Cc, welche unter in vitro Bedingungen 0.1 M beträgt. In höher konzentrierten Lösungen von G-Actin kommt es zur Polymerisation, während F-Actin in verdünnten Lösungen depolymerisiert. Als das gebundene ATP langsam zu ADP hydrolysiert, die Filamente aus ADP-Actin bestehen und ATP-G-Actin nur an den Enden der Kette vorliegt. Die Hydrolyse ist keine Voraussetzung für Polymerisation, da ADP-G-Actin auch polymerisieren kann. Die Geschwindigkeit der Monomerenanlagerung an beiden Enden der Kette verschieden ist, und das Plus-Ende wächst fünf- bis zehnmal schneller, als das Minus- Ende. Die Unterschiedlichen Wachstumsgeschwindigkeiten an den beiden Enden beruhen auf unterschiedlichen Cc-Werten. Infolge der unterschiedlichen Cc-Werte zwischen 0.1 – 0.8 M Konzentrationen wird das Plus-Ende wachsen, und dissoziieren Actinmonomere vom Minus- Ende, aber die Filamentlänge bleibt konstant, und kann das Filament in die Richtung Plus- Ende fortbewegen, Filopodien bilden (Tretmühle oder treadmill Modell). In vivo, die Steuerung der Actinpolymerisation benötigt regulatorische actinbindende Proteine, da die Ion- oder Actinkonzentration innerhalb der Zellen relativ konstant ist. Profilin bildet einen 1:1 Komplex mit monomerem Actin, damit das Gleichgewicht in Richtung Polymerisation verschiebt. Im Gegensatz, Thymosin 4 hemmt der Aufbau der Actinfilamente. Das Protein bindet sich an G-Actin in Verhältnis 1:1, welches in diesem Komplex nicht mehr polymerisieren kann. 25. Während der Wanderung bleibt die Länge der Aktinfilamente im Lamellipodium wegen der treadmilling konstant. Es werden an der Zellperipherie neue Aktinmonomere ins Aktinfilament eingebaut (Polymerisierung) und am Zellkörper werden Aktinmonomere von den Aktinfilamenten entfernt (Depolymerisierung). 27.-30. extra Während der Wanderung wird der hintere Teil der Zelle danach vorwärts gezogen, und Neukontakt, oder Adhäsionsplaque (Fokalkontakt) an dem Substrat in Bewegungsrichtung gebildet. Zwischen den Fokalkontakten werden die Stressfasern gebildet, die aus kontraktilen Aktinfilamenten und Myosin bestehen. Aktomyosin- 3
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