Diagnostik der pulmonalen Tuberkulose beim ... - Erkan Arslan

Internist 2007 · 48:489–496
DOI 10.1007/s00108-007-1814-0
Online publiziert: 1. März 2007
© Springer Medizin Verlag 2007
Schwerpunktherausgeber
M. Battegay, Basel/Schweiz
B. Zabel, Borstel
Die Tuberkulose (TB) ist neben der
HIV-Infektion eine der häufigsten Infektionskrankheiten.
Ein Drittel der
Weltbevölkerung ist mit Mycobacterium
tuberculosis infiziert, 95% der Infizierten
leben in Entwicklungsländern.
Jährlich sind 9 Millionen Neuerkrankungen
und 2 Millionen Todesfälle
zu erwarten [8]. In Westeuropa,
Nord-/Lateinamerika und Asien ist
die TB rückläufig, in Afrika und Osteuropa
nimmt sie weiter zu. Eine HIV-
Koinfektion mit Schwächung der zellulären
Immunität trägt maßgeblich
zum Ausbruch der Erkrankung bei.
In Afrika sind ein Drittel der TB-Fälle
HIV-assoziiert [4].
Mykobakterien gelangen nach inhalativer
Aufnahme kleinster Aerosole in die Lungenalveolen
und werden dort von Makrophagen
aufgenommen. Es wird geschätzt,
dass für Immunkompetente eine Exposition
über mehrere Stunden in schlecht gelüfteten
Räumen zur Übertragung nötig
ist, kurze Kontakte oder Kontakte im Freien
sind meist nicht ausreichend. Überleben
die Mykobakterien die initiale Abwehr,
so replizieren sie sich langsam innerhalb
der Makrophagen. Die zelluläre
Immunität setzt erst nach 3 bis 9 Wochen
ein und ist messbar mit dem Tuberkulintest.
Vor dieser Zeit können Mykobakterien
vom initialen Fokus lymphogen
zu regionalen Lymphknoten und hämatogen
in andere Gewebe und Organe
gelangen und dort einen Fokus für eine
spätere extrapulmonale Erkrankung bilden.
Die primäre TB ist meist selbstlimi-
Schwerpunkt: Lunge und Infektion
G. Laifer 1 · S. Bassetti 2
1 Klinik für Infektiologie, Universitätsspital Basel
2 Medizinische Klinik, Kantonsspital Olten
Diagnostik der
pulmonalen Tuberkulose
beim Erwachsenen
tierend und wird oft nicht diagnostiziert.
In den folgenden 2 Jahren entwickeln etwa
5% der Infizierten eine aktive TB, weitere
5% im Laufe des Lebens. 90% aller
Immunkompetenten werden keine klinisch
manifeste Erkrankung durchmachen
[19]. Bei ihnen liegt eine latente Tuberkulose
vor. Bei einer HIV-Koinfektion
liegt diese Progressions rate deutlich höher
(ca. 8%/Jahr).
Sonderformen sind die Miliartuberkulose
und das Tuberkulom. Unter Miliartuberkulose
werden alle progredienten hämatogen
disseminierten Formen zusammengefasst,
welche akut oder – v. a. bei
älteren Menschen – verzögert verlaufen
können. Ein Tuberkulom entsteht entweder
im Rahmen der Primärinfektion oder
als abgekapselte Reaktivierung. Es ist in
der Regel asymptomatisch, kann sich jedoch
radiologisch wie ein Karzinom oder
Metastasen präsentieren. Im Folgenden
beschränken wir uns auf die Diagnostik
Abb. 1 7 Typisches
Oberlappeninfiltrat
bei pulmonaler
Tuberkulose
der latenten und der pulmonalen Tuberkulose
beim Erwachsenen.
Diagnostik der latenten
Tuberkulose (Tuberkulintest
und IGRAs)
Der Tuberkulintest misst eine zelluläre
Immunantwort vom Typ der verzögerten
Hypersensitivität. Die Injektion (2 Tuberkulineinheiten
gereinigtes Tuberkulin
PPD-RT-23, welche 5 Einheiten des in den
USA verwendeten Tuberkulin PPD entsprechen)
erfolgt intrakutan an der Beugeseite
des Unterarms (Mantoux-Test), tiefere
Injektionen führen zu falsch-negativen
Resultaten. Die Ablesung erfolgt nach 48
bis 72 Stunden (spätestens nach 7 Tagen)
durch Ausmessen der Induration in der
Querachse des Unterarms. Nur Personen
mit einem hohen TB-Risiko, erhöhtem
beruflichen Risiko (z. B. Angestellte im
Gesundheitswesen) und Kontaktper-
Der Internist 5 · 2007 |
489

Tab. 1 Interpretationsrichtlinien für den Tuberkulintest. (Mod. n. [1])
Induration Personengruppen, bei denen der Test als positiv interpretiert wird
≥5 mm HIV-Positive
Naher Kontakt (≤2 Jahre) zu Indexpatienten mit offener Lungentuberkulose
Radiologische Residuen einer unbehandelten TB nach Ausschluss einer aktiven
Erkrankung
Immunsupprimierte: ≥15 mg Prednison/Tag ≥1 Monat; nach Organtransplantation
Personen unter (oder bei geplanten) anti-TNF-a-Antikörpern
≥10 mm Immigranten

handen; noch seltener sind pleuritische
Schmerzen, Arthralgien und Müdigkeit.
Die klinische Untersuchung ist meist unauffällig
[18]. Die reaktivierten TB entwickeln
sich meist langsam über Wochen
bis Monate: Ein zu Beginn v. a. morgendlicher
Husten (50–65%) mit gelb-grünlichem
Sputum nimmt im Verlauf an Intensität
zu und wird oft erst bei bronchialer
Mitbeteiligung als besorgniserregend
empfunden. Eine meist milde Hämoptoe
(25%) entsteht durch endobronchiale Erosionen;
eine massive Blutung durch Arrosion
einer Pulmonalarterie ist heute sehr
selten. In Niedrigprävalenzländern sind 5
bis 15% der Hämoptoen durch eine TB bedingt.
Dyspnoe (33%) entsteht durch eine
zunehmende Beteiligung des Lungenparenchyms
oder durch einen Pleura erguss,
selten durch einen komplizierenden
Pneumothorax. Thoraxschmerzen (bis zu
33%) sind Ausdruck einer pleuralen Beteiligung.
Heiserkeit (laryngeale Beteiligung)
492 | Der Internist 5 · 2007
Schwerpunkt: Lunge und Infektion
und schmerzhafte pharyngeale oder gastrointestinale
Ulcera sind heute selten.
Unspezifische konstitutionelle Symptome
treten mit fortschreitendendem Wachstum
der Bakterienpopu lation auf, sind
langsam progredient und werden oft erstaunlich
gut toleriert. Dazu gehören Müdigkeit
(50–66%), Gewichtsverlust (50–
66%), Fieber (50%) und Nachtschweiß
(50%).
Klinische Befunde
Abb. 2 9 Diffus feinnoduläres
Infiltrat bei
Miliartuberkulose
Abb. 3 9 Infiltrat mit
Kaverne und bronchogener
Streuung mit
„Tree-in-bud“-Phänomen
(luminale Impaktion
kleiner, normalerweise
nicht sichtbarer
peripherer Bronchiolen)
Die klinischen Befunde sind unspezifisch
und abhängig vom Ausmaß der Progression
der TB. Bei milder bis moderater Erkrankung
wird oft ein Normalbefund erhoben.
Im Allgemeinen wird das Ausmaß
der Erkrankung durch die klinische Untersuchung
unterschätzt. Immigranten beispielsweise,
die bei Ankunft in ein Niedrigprävalenzland
auf TB gescreent werden,
sind mehrheitlich asymptomatisch mit
einem normalen klinischen Befund und
weisen trotz Vorliegen einer aktiven TB
keine systemischen Entzündungszeichen
auf [11]. Nichtkontinuierliche Rasselgeräusche
können häufiger gehört werden,
nachdem der Patient zuvor gehustet hat.
Das Amphorenatmen als entfernt klingendes
hohles Geräusch über Kavernen
ist heute selten. Eine Klopfschalldämpfung
mit abgeschwächtem Stimmfremitus
weist auf eine pleurale Beteiligung hin.
Radiologische Befunde
Das Röntgenbild spielt eine zentrale Rolle
in der TB-Diagnostik, sowohl zur Bestimmung
des Ausmaßes der Erkrankung
als auch zur Beurteilung des Therapieansprechens.
Obwohl sie unspezifisch
sind, müssen vor allem fleckige und noduläre
Infiltrate im Oberlappen oder apikale
Unterlappeninfiltrate mit assoziierter
Lymphadenopathie und Kavernen an
eine TB denken lassen. Bei Patienten mit
gestörter zellvermittelter Immunität kann
die Präsentation der TB atypisch sein und
pulmonale Infiltrate können fehlen.
> Bei Immunsupprimierten
kann ohne radiologisch
nachweisbares Infiltrat eine
pulmonale TB vorliegen
Bei der (selteneren) Primärinfektion ist
eine hiläre Lymphadenopathie (65%) am
häufigsten. Sie ist nach 2 Monaten bei
praktisch allen Personen vorhanden und
heilt langsam (meist >1 Jahr) ab. Ein Drittel
weist einen Pleuraerguss auf; pulmonale
Infiltrate sind in 80%; . Abb. 1). Kavernen sind in bis
zu 40% zu finden, Luftflüssigkeitsspiegel
als Ausdruck einer schlechten Drainage
oder einer intermittierenden Obstruktion
in bis zu 20%. Kleinere apikale Läsionen
und Kavernen können mit Hilfe der
Computertomographie zuverlässiger entdeckt
werden. Bei der Miliartuberkulose
liegt häufig ein diffuses feinnoduläres Infiltrat
vor (. Abb. 2).
Exsudative (aktive) Infiltrate sind im
Vergleich zu fibrotischen (inaktiven) nar-

igen Läsionen weicher, weniger scharf
begrenzt und ändern sich im Verlauf. Ohne
Verlauf ist es jedoch oft unmöglich, eine
aktive TB von narbigen Veränderungen
zu unterscheiden. Für eine broncho gene
Streuung sprechen multiple, oft diskrete
konfluierende Infiltrate, die selten progredient
sind (. Abb. 3).
Obwohl von der WHO nicht empfohlen,
ist eine radiologische Verlaufskontrolle
(z. B. Röntgenthorax nach 2 Monaten
und bei Abschluss der Therapie) nützlich
zur Beurteilung des klinischen Ansprechens.
Laborbefunde
Auch hier gibt es keine spezifischen Befunde.
Normalbefunde sind häufig bei einer
pulmonalen TB. Mit zunehmender
Erkrankung sind eine normochrome, normozytäre
Anämie, eine Leukozytose (mit
Monozytose in 25 g/l). Die Glukose ist oft erniedrigt,
und der pH

Tab. 2 Mikrobiologische Diagnostik der Tuberkulose
Methode Anzahl SFS* für
positives Resultat
Mikroskopie ≥106 (100% positiv)
104 (60% positiv)
Goldstandard der mikrobiologischen
Diagnostik bleibt die Kultur, die die Resultate
des Direktnachweises (Mikroskopie,
PCR) bestätigt und die Biomasse
für die Identifizierung und Resistenzprüfung
liefert sowie den Therapieerfolg dokumentiert.
In 10 (–20)% aller Fälle wird
jedoch eine kulturnegative TB vorliegen.
Diese besteht, wenn ohne dokumentiertes
Wachstum aufgrund der klinischen, radiologischen
und epidemiologischen Befunde
eine TB hoch wahrscheinlich ist,
keine Alter nativdiagnose gefunden wird
und ein klinisches und radiologisches Ansprechen
auf eine 6- bis 8-wöchige empirische
Therapie vorliegt. Hauptgründe für
eine kulturnegative TB sind eine nicht adäquate
Sputumgewinnung oder eine tiefe
Konzentration an Mykobakterien. Für eine
positive Kultur sind 10 1 bis 10 2 SFS/ml
nötig. Die Kombination von festen und
flüssigen Medien erhöht die Sensitivität
der Kultur auf etwa 90%. Damit ist die Kultur
der Mikroskopie und der PCR überlegen.
Feste Kulturmedien auf Eibasis (z. B.
Löwenstein-Jensen) zeigen ein sichtbares
Wachstum von M. tuberculosis nach 18 bis
24 Tagen. Agarmedien (z. B. Middlebrook
7H10 oder 7H11) sind besser standardisiert
und zeigen ein schnelleres Wachstum (10–
14 Tage). Flüssigmedien (z. B. Septi-Chek
System; radiometrische BACTEC-460TB-
Methode) sind die schnellsten Methoden
(Wachstum nach 8–14 Tagen). Derzeit sind
Kommentar
Schnelltest (≤24 h)
Kostengünstig
Identifiziert hoch kontagiöse Patienten
Geringe Sensitivität
Hohe Spezifität
Fluoreszenztest als Screeningtest sensitiver als Ziehl-
Neelsen-Färbung (positiver Fluoreszenztest sollte mit
Ziehl-Neelsen-Färbung verifiziert werden)
PCR 10 2 (–10 3 ) Schnelltest (6–48 h, je nach Infrastruktur)
Sensitivität 95–100% falls mikroskopisch positiv,
40–80% falls mikroskopisch negativ
Hohe Spezifität (95–100%)
Nicht geeignet für Verlaufskontrollen
Kultur (bleibt
Goldstandard
der mikrobiologischen
Diagnostik)
* säurefeste Stäbchen
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Schwerpunkt: Lunge und Infektion
10 1 –10 2 /ml Langsamer Test (8–24 Tage je nach Test und Erregerzahl)
Sensitivität >90% bei Kombination von festen und flüssigen
Medien
Nötig zur Speziesidentifikation und Resistenztestung
Kontrolle des Therapieerfolgs möglich
verbesserte nichtradiometrische Systeme
erhältlich, welche ein kontinuierliches Monitoring
von Mykobakterienwachstum erlauben.
Vor dem Beimpfen von Nährmedien
müssen respiratorische Materialien
homogenisiert, dekontaminiert und aufkonzentriert
werden. Dies erklärt den erhöhten
Zeitbedarf für die mykobakterielle
Diagnostik.
Eine Zusammenfassung der wichtigsten
Charakteristika der einzelnen Tests
zeigt . Tab. 2.
Mit Hilfe von Gensonden ab Kultur
kann M. tuberculosis-Komplex von nichttuberkulösen
Mykobakterien abgegrenzt
werden. Diese Technik weist ab Kultur
eine sehr hohe Spezifität und nahezu
100%ige Sensitivität auf; die Resultate liegen
innerhalb von 2 h vor.
Moderne molekulare Typisierungsverfahren
werden vor allem bei epidemiologischen
Fragestellungen eingesetzt wie,
z. B. zur Aufklärung von Übertragungsketten.
Außerdem kann mit ihnen eine genaue
Identifizierung innerhalb des M. tuberculosis-Komplexes
erfolgen, und Subtypen
von M.tuberculosis (z. B. Peking-
Klon oder Harlem-Typ) können identifiziert
werden.
Resistenzprüfung
Besorgniserregend ist das Auftreten multiresistenter
Stämme (definiert als Resis-
tenz auf Isoniazid und Rifampicin) mit einer
Prävalenz von etwa 3% (WHO-Schätzung)
und hohen Raten vor allem in Osteuropa,
Israel und China [2]. Daneben ist
eine zunehmende Isoniazidresistenz (ca.
10%) zu verzeichnen, sowie eine weltweite
Ausbreitung von multiresistenten Stämmen,
welche zusätzlich zur Resistenz auf
Isoniazid und Rifampicin eine Resistenz
auf Fluorochinolone und auf Reserve-TB-
Medikamente (wie Capreomycin, Kanamycin,
Amikacin) aufweisen („extensive
resistant TB“; [13]). Deshalb ist heute eine
Resistenzprüfung auf die Erstlinienmedikamente
für jedes Erstisolat nötig.
> Eine Resistenztestung auf
alle Erstlinienmedikamente
ist heute aufgrund der
zunehmenden Resistenzentwicklung
obligat
Bleibt die Kultur im Verlauf über längere
Zeit positiv, so ist eine Wiederholung der
Resistenzprüfung nach spätestens 3 Monaten
indiziert, um das Auftreten möglicher
Resistenzen zu überwachen. Weit verbreitet
sind die radiometrische BACTEC-
460TB-Methode und die Proportionsmethode.
Sie wird auf Middle brook-Agar
durchgeführt und gilt noch als Goldstandard.
Ergebnisse sind in etwa 3 Wochen
verfügbar. Eine neue, preiswerte kulturbasierte
Methode zum schnelleren Nachweis
(inklusive der multiresistenten TB) ist der
MODS-Assay („microscopic observation
drug susceptibility assay“), welcher
auf einer frühen mikroskopischen Erkennung
der typischen Zopfformationen von
M. tuberculosis beruht. In einer kürzlich
publizierten Studie war dieser Test sensitiver
als die Vergleichsmethoden mit einer
kürzeren Zeit bis zur positiven Kultur
(Median 7 Tage; [14]).
Ein Einsatz molekularer Technologien
zur Resistenztestung ist noch nicht Routine.
Bei dringendem Verdacht auf eine
Rifampicinresistenz kann der Einsatz
molekularer Techniken erwogen werden,
da >95% dieser Stämme eine Mutation
in einem sehr kurzen Genabschnitt
des rpoB-Gens aufweisen [20]. Für andere
Medikamente ist die Situation komplizierter,
da Mutationen häufig in verschiedenen
Genen lokalisiert sind [23].

Verlaufskontrolle
Zur Verlaufskontrolle ist eine monatliche
Sputumuntersuchung (Direktpräparat
und Kultur) empfohlen, bis 2 konsekutive
Sputa kulturell negativ sind [3].
E Die PCR-Diagnostik auf M.
tuberculosis-Komplex eignet sich
nicht für Verlaufsuntersuchungen.
Sind Direktpräparat und Kultur nach
2 Monaten noch positiv, so hat dies die
Konsequenz einer Verlängerung der Therapiedauer
von 6 auf 9 Monate. Ist das Direktpräparat
nach dem 5. Monat noch positiv,
wird gemäß WHO von einem Therapieversagen
ausgegangen und ein Wechsel
der Behandlungsstrategie nötig.
Fazit für die Praxis
Die TB ist weltweit sehr häufig, zunehmend
mit resistenten Keimen. Migranten
aus Hochendemiegebieten haben
das Risiko ihres Herkunftslandes. Diagnostisch
wegweisend ist das Röntgenbild,
jedoch muss bei Immunsupprimierten
bei atypischer Präsentation oder fehlendem
Infiltrat an eine TB gedacht werden.
3 sequenziell abgenommene Sputa
sind empfohlen (Mikroskopie und Kultur,
evtl. PCR auf M. tuberculosis-Komplex).
Goldstandard bleibt die Kultur, die
für die Sensibilitätstestung auf die Erstlinienmedikamente
nötig ist. Eine Diagnostik
für eine latente TB soll nur bei
Personen mit erhöhtem TB-Risiko, erhöhtem
beruflichen Risiko und Kontaktpersonen
mit offener TB vorgenommen
werden und sollte im Falle eines positiven
Befundes nach Ausschluss einer aktiven
Erkrankung eine präventive Therapie
zur Folge haben. Tuberkulintest und
neu entwickelte Bluttests basierend auf
einem Nachweis von Interferon-g nach
Ex-vivo-Exposition mit mykobakteriellen
Antigenen sind nach heutigem Erkenntnisstand
im wesentlichen äquivalent mit
gewissen Vorteilen für die neueren Bluttests.
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Schwerpunkt: Lunge und Infektion
Korrespondierender Autor
Dr. G. Laifer
Klinik für Infektiologie, Universitätsspital Basel
Petersgraben 4, CH-4031 Basel
Laiferg@uhbs.ch
Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkonflikt.
Der korrespondierende Autor versichert, dass keine
Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in
dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt
vertreibt, bestehen. Die Präsentation
des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte
produktneutral.
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