17 Ikterus, Cholestase und Leberparenchym- erkrankungen

17 Ikterus, Cholestase
und Leberparenchymerkrankungen
Hans-Michael Steffen und Tobias Goeser
17.1 Definition und Abgrenzung
Die Leber ist als zentrales Organ im Stoffwechsel für eine Fülle von Funktionen
der Homöostase, den Abbau endogener und exogener Metaboliten und deren
Ausscheidung in den Darm verantwortlich. Gleichzeitig ist sie die größte Drüse
des Körpers. Durch ihre zentrale Stellung ist die Leber bei vielen Erkrankungen
beteiligt, andererseits haben Erkrankungen der Leber vielfältige Rückwirkungen
auf andere Organsysteme. Die Erkennung, Differenzierung und auch die
Verlaufsbeobachtung von Lebererkrankungen stützt sich auf klinisch-chemische,
virologische, mikrobiologische immunologische sowie bildgebende
Befunde. Die sog. Leberfunktionstests (Tab. 17.1) sind einfache und sensitive
Parameter zum Nachweis einer Lebererkrankung. Daneben erlauben sie eine
Tab. 17.1 Bewertung verschiedener Laborparameter bei Ikterus und Lebererkrankungen.
Laborwert Interpretation bei pathologischem Wert
AST hepatozellulärer Schaden
ALT hepatozellulärer Schaden
GLDH hepatozellulärer Schaden
AP nicht obstruktive oder obstruktive Cholestase,
infiltrative Erkrankung
γ-GT nicht obstruktive oder obstruktive Cholestase
indirektes Bilirubin Hämolyse, nicht obstruktive Cholestase
direktes Bilirubin nicht obstruktive oder obstruktive Cholestase
LDH Hämolyse, hepatozellulärer Schaden
Albumin gestörte Lebersyntheseleistung
PTT, Quick gestörte Lebersyntheseleistung
CHE Ernährungszustand, gestörte Lebersyntheseleistung
Haptoglobin Hämolyse, gestörte Lebersyntheseleistung
Retikulozyten Hämolyse
337

338 17 Ikterus, Cholestase und Leberparenchymerkrankungen
grobe Kategorisierung der Störung. So kann z. B. zwischen hepatozellulären
Störungen wie bei einer Virushepatitis und cholestatischen Syndromen wie der
primär biliären Zirrhose oder Gallengangsobstruktionen unterschieden werden.
Weiter können das Ausmaß der Leberfunktionsstörung und gelegentlich
auch die Prognose abgeschätzt werden. Schließlich lässt sich der Verlauf einer
Lebererkrankung verfolgen, der Erfolg einer Therapie bestimmen und ggf.
auch die Therapie anpassen.
Prinzipiell unterscheidet man:
l Erkrankungen des Leberparenchyms,
l Störungen der Gallesekretion oder -exkretion sowie
l infiltrative Prozesse.
Die Funktion der Leber als Drüse besteht in der kontinuierlichen Gallebildung,
deren wichtigste Bestandteile Gallensäuren und Phospholipide sind. Die an der
Gallesekretion beteiligten hepatobiliären Transportprozesse sind auch für die
Entgiftung und Ausscheidung vieler endogener und exogener Substanzen essenziell.
Störungen der Transportmechanismen in den Hepato- und Cholangiozyten
sind die Ursache der angeborenen oder erworbenen Formen cholestatischer
Lebererkrankungen. Der klinische Begriff Cholestase umfasst dabei
jede Störung der Bildung und Sekretion auf der Ebene der Leberzelle (intrahepatische
nicht obstruktive Cholestase) und des Abflusses der Galle über die
sekretorisch und resorptiv tätigen Strukturen der ableitenden Gallenwege sowohl
intrahepatisch (intrahepatische obstruktive Cholestase) als auch extrahepatisch
bis zur Einmündung in das Duodenum (extrahepatische obstruktive
Cholestase). Pathophysiologische Veränderungen der Cholangiozyten, die
etwa 3–5 % der Gesamtleberzellpopulation ausmachen, können an jeder Stelle
des Gallengangssystems vom Hering-Kanal bis zur Vater-Papille auftreten und
sind das Kennzeichen der Cholangiopathien.
Als Ikterus wird die Gelbfärbung von Haut, Schleimhäuten und Skleren bezeichnet,
die durch die Ablagerung von Bilirubin im Gewebe hervorgerufen
wird. Ein Sklerenikterus wird etwa ab einer Serumbilirubinkonzentration von
mehr als 2 mg/dl erkennbar (Normalwert 0,3–1 mg/dl), ein Hautikterus bei
Werten über 3 mg/l. Übermäßige Zufuhr von Karotin kann einen Hautikterus
vortäuschen, führt jedoch nicht zum Sklerenikterus.
Die Hauptmenge des Bilirubins (80–85 %) stammt aus dem Hämoglobinabbau
gealterter Erythrozyten im retikuloendothelialen System von Milz, Leber
und Knochenmark. Die restlichen 15–20 % des täglich anfallenden Gesamtbilirubins
entstammen anderen hämhaltigen Proteinen und Enzymen, z. B. dem
Myoglobin oder den Cytochromen. Bilirubin erreicht reversibel an Albumin
gebunden auf dem Blutweg die Leber und wird dort nach Abkoppelung über
Transportproteine über die basolaterale (sinusoidale) Membran in die Hepatozyten
aufgenommen. Nach der Glukuronidierung im endoplasmatischen Retikulum
(Mikrosomen) mittels der UDP-Glukuronyltransferase erfolgt die Sekretion
des Bilirubins über ATP-abhängige Transportpumpen durch die
apikale (kanalikuläre) Membran. Das mit der Galle ausgeschiedene Bilirubindi-
oder -monoglukuronid ist nicht resorbierbar und wird durch enterale
Bakterien im terminalen Ileum und Dickdarm gespalten. Das unkonjugierte

17.1 Defi nition und Abgrenzung.
Bilirubin wird durch bakterielle Reduktasen in Urobilinogen und über Zwischenstufen
in Urobilin und Sterkobilin umgewandelt. Urobilinogen wird zum
Teil resorbiert und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf, ein kleiner
Teil erscheint im Urin.
Mit diazotierter Sulfanilsäure bildet das Bilirubinglukuronid sofort einen roten
Farbstoff (direktes Bilirubin), das unkonjugierte Bilirubin reagiert dagegen erst
nach Zusatz von Alkohol (indirektes Bilirubin). Unter klinisch-praktischen Gesichtspunkten
hat sich folgende Einteilung des Ikterus im Hinblick auf die therapeutischen
Konsequenzen bewährt:
l prähepatisch: gesteigerte Bilirubinproduktion,
l intrahepatisch: angeborene oder erworbene reduzierte Aufnahme, Glukuronidierung
und Exkretion von Bilirubin,
l posthepatisch: biliäre Obstruktion.
Neben der erwähnten Entgiftung spielt die Leber als größtes parenchymatöses
Organ des Menschen eine zentrale Rolle bei der Synthese und Metabolisierung
endogener und exogener Substanzen. Unter den primären Lebererkrankungen
sind die Parenchymerkrankungen am häufigsten, die typischerweise durch eine
akute Phase im Sinne einer Hepatitis mit wechselnd ausgeprägter Nekrose und
Apoptose bis zum akuten Leberversagen charakterisiert sind. Erkrankungen
zahlreicher anderer Organssysteme können die Leber sekundär in Mitleidenschaft
ziehen. Bei fehlender Ausheilung oder persistierender Exposition gegenüber
einer Noxe führt die Mehrzahl der primären und sekundären Hepatopathien
über eine Leberzellverfettung mit dann chronischer Entzündung zur
Zirrhose mit bindegewebigem Ersatz des Leberparenchyms. Von allen Strukturen
der Leber können ortsständige Tumoren ausgehen, daneben werden Infiltrationen
durch Metastasen, Lymphome oder extramedulläre Blutbildungsherde
bei myeloproliferativen Erkrankungen beobachtet.
Im Erwachsenenalter liegt einem Ikterus bei 40 % der Patienten eine posthepatische
Obstruktion zugrunde, deren Anteil mit zunehmendem Alter steigt
(Geier et al. 2003). Da Leberparenchymerkrankungen asymptomatisch verlaufen
können und nicht invasive Verfahren zur Abschätzung des tatsächlichen
Zellschadens (etwa durch Bestimmung der »Leberwerte«) nicht zuverlässig
sind, muss sich im Einzelfall der Umfang der Diagnostik an den klinischen
Umständen orientieren. In einer prospektiven skandinavischen Studie wurde
bei 150 konsekutiven asymptomatischen Patienten mit über 6 Monate persistierender
Transaminasenerhöhung (42–300 U/l) und normaler alkalischer
Phosphatase nach abdomensonografischen Ausschluss einer fokalen Läsion
eine Leberbiopsie durchgeführt, die nur in 5 Fällen (3,3 %) einen histologischen
Normalbefund zeigte (Mathiesen et al. 1999). Die häufigste Diagnose war eine
nicht alkoholische Steatohepatitis oder Steatose bei 66, meist übergewichtigen
Patienten (44 %), 24 % wiesen eine chronische Hepatitis unklarer Ätiologie auf,
bei weiteren 15,3 % fand sich eine chronische Hepatitis C, in 8 % der Fälle
konnte ein alkoholischer Leberschaden diagnostiziert werden und nur selten
autoimmune oder metabolische Erkrankungen. Medikamentöse Schäden sind
für 50 % der Lebertransplantationen wegen eines akuten Leberversagens verantwortlich
(Lee 2003), und etwa ein Drittel der Patienten, die zur Transplan-
339

340 17 Ikterus, Cholestase und Leberparenchymerkrankungen
tation vorgestellt werden, leiden an biliären Zirrhosen auf dem Boden einer
Cholangiopathie (Elsing et al. 2003).
Per definitionem haben 2,5 % der gesunden Menschen erhöhte Transaminasen,
da der Normwertebereich als Mittelwert ± 2 Standardabweichungen definiert
ist. Darüber hinaus muss bedacht werden, dass die sog. Leberwerte keineswegs
leberspezifisch sind und eine Variation mit dem Alter, Geschlecht und physiologischen
Zuständen wie Wachstum oder Schwangerschaft beobachtet wird.
Andererseits hat eine große koreanische Kohortenstudie mit etwa 140 000 Versicherten
gezeigt, dass bereits geringe Erhöhungen innerhalb des Normwertebereichs
bei beiden Geschlechtern mit einer Zunahme der leberbedingten
Mortalität verbunden sind, bei Männern auch mit der Sterblichkeit durch kardiovaskuläre
Erkrankungen (Kim 2004). Ausgehend von den in Tabelle 17.1
genannten Analysen können bestimmte pathologische Muster identifiziert
werden, die Ausgangspunkt der weiteren differenzialdiagnostischen Abklärung
einer Leberwerterhöhung sind (Tab. 17.2):
l Parenchymschaden oder hepatozellulärer Schaden: vorwiegende Transaminasenerhöhung,
l Cholestase: vorwiegende Erhöhung von AP und γ-GT und Hyperbilirubinämie,
l infiltrative Erkrankung: fast ausschließliche Erhöhung der AP und γ-GT.
Eine Hyperbilirubinämie tritt nur bei diffusen oder zentral an den Gallenwegen
sitzenden Prozessen auf, da für die Ausscheidung des Bilirubins die ungestörte
Funktion eines Teils der Leber ausreichend ist.
Eine Parenchymschädigung der Leber wird durch verschiedene Enzyme angezeigt,
von denen die Transaminasen Aspartat-Aminotransferase (AST; ehem.
GOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT; ehem. GPT) von zentraler Bedeutung
sind. Beide Enzyme werden aus Hepatozyten durch Zellschädigung oder
Zelltod freigesetzt. Bereits der Untergang von 1 g Lebergewebe führt im Serum
zu einem messbaren Anstieg der Transaminasen. AST und ALT zeigen eine unterschiedliche
Verteilung sowohl intrazellulär als auch innerhalb des Leberläppchens.
Die ALT ist ein rein zytoplasmatisches Enzym, nimmt in den Hepa-
Tab. 17.2 Differenzialdiagnostische Hinweise aus den Laborwerten der Basisdiagnostik.
Nekrose Obstruktion Infiltration
Ischämisch/
toxisch
Hepatitis Alkohol Pankreaskarzinom
Primär sklerosierende
Cholangitis/
Klatskin-Tumor
Tumoren/
Sarkoidose
AST/ALT 50–100 × 5–50 × 2–5 × 1–5 × 1–5 × 1–3 ×
AP 1–3 × 1–3 × 1–10 × 2–20 × 2–10 × 1–20 ×
Bilirubin 1–5 × 1–30 × 1–30 × 1–30 × 1–5 × 1–5 ×
Quick erniedrigt
erniedrigt
100 %
Vitamin K: kein Effekt
Vitamin-K-sensibel
Albumin erniedrigt normal normal

17.1 Defi nition und Abgrenzung.
tozyten von periportal nach perivenös hin ab und findet sich nur in geringer
Menge in anderen Zellen. Die AST liegt in den Hepatozyten in zwei Isoformen
vor, die sowohl im Zytosol als auch in den Mitochondrien nachzuweisen und in
allen Hepatozyten gleichmäßig verteilt sind. Außerhalb der Hepatozyten findet
sich dieses Enzym in vielen anderen Geweben wie Skelettmuskel oder Herz. Die
ausschließlich zytosolisch gelegene ALT gilt als der empfindlichere Parameter
einer gestörten hepatozellulären Integrität. Erst bei über die Membranläsion
hinausgehenden Schädigungen steigt die AST zunehmend an und zeigt ggf.
auch höhere Werte als die ALT. Durch die bevorzugt periportale Lokalisation
der ALT werden vom Portalfeld übergreifende Schädigungen (z. B. Virushepatitis)
ein anderes Transaminasenprofil induzieren als perivenös betonte Schäden
(z. B. Alkohol, Medikamente). Die Höhe der gemessenen Transaminsasenaktivitäten
korreliert bei akuten Lebererkrankungen mit dem Schweregrad,
während diese Korrelation bei chronischen Verläufen eher zweifelhaft ist. Eine
Diskrepanz zwischen der Schwere der akuten Lebererkrankung und der nur
mäßig oder gar fehlenden Erhöhung der Transaminasen kann jedoch beim fulminanten
Leberversagen, beim Morbus Weil sowie beim Morbus Wilson zu
finden sein. Die diagnostische Sensitivität der ALT für Leber- und Gallenwegserkrankungen
liegt mit 83 % über der der AST mit 71 %. In einem Kollektiv mit
einer Prävalenz von Lebererkrankungen von 8 %, also deutlich höher als in der
Allgemeinbevölkerung, ergab sich für die ALT ein positiver prädiktiver Wert
(PPW) von 0,31 und ein negativer prädiktiver Wert (NPW) von 0,98, d. h. nur
jeder dritte Patient mit erhöhter ALT hat eine eigenständige Lebererkrankung.
Erhöhte Werte für AST und ALT finden sich vereinzelt schon nach geringen
Mengen regelmäßig getrunkenem Alkohol oder längerfristiger Paracetamoleinnahme
ebenso wie nach ausgiebiger sportlicher Betätigung oder schwerer
körperlicher Arbeit. Blutentnahmen nach 15-minütigem Sitzen sowie nach
mindestens 2-minütiger venöser Stauung führen zu einem Anstieg der Transaminasen
um 5–10 %. Seltene Ursachen für erhöhte Transaminasen sind Makroenzyme,
woran man bei fehlender klinischer Symptomatik und Ausschluss
typischer Lebererkrankungen denken sollte. Nachgewiesen werden die Makroenzyme
durch Bestimmung des Molekulargewichts.
Für differenzialdiagnostische Überlegungen ist die Glutamat-Dehydrogenase
(GLDH) von Bedeutung. Das Enzym ist in den Mitochondrien lokalisiert, mit
besonders hoher Aktivität in der Leber. Geringere Aktivitäten (5–30 %) finden
sich in weiteren parenchymatösen Organen. In der Leber liegt die Hauptmasse
der GLDH in der perivenösen Zone der Leberläppchen. Aufgrund der Lokalisation
in den Mitochondrien kommt es erst bei schwerer Leberschädigung zu
einer verzögerten Freisetzung des Enzyms. Es ist daher ein Indikator für einen
schwereren Leberschaden.
Die Laktat-Dehydrogenase (LDH) ist als zytosolisches Enzym in allen Organen
zu finden. Die zonale Verteilung im Leberläppchen entspricht der der
GLDH mit Betonung der perivenösen Zone 3. Die Bestimmung dieses Enzyms
ist außerdem im Rahmen der Hämolysediagnostik von Bedeutung. Außer weiteren
Enzymen, die in die Routinediagnostik keinen Eingang gefunden haben,
wird bei einem Zellschaden eine Vielzahl weiterer Moleküle aus der Leberzelle
freigesetzt wie z. B. das Ferritin.
341

342 17 Ikterus, Cholestase und Leberparenchymerkrankungen
Das klassische Indikatorenzym für die Cholestase ist die alkalische Phosphatase
(AP). Dieses membrangebundene Enzym besteht aus drei Isoenzymen
(Plazenta, intestinaler und unspezifischer Typ) sowie aus zahlreichen posttranslational
modifizierten Unterformen. Die Leber-AP gehört zu dem unspezifischen
Typ. Die im Serum des Erwachsenen nachweisbare AP stammt
überwiegend aus der Leber. Zum Anstieg des Enzyms kommt es durch unterschiedliche
Knochenerkrankungen, Schwangerschaft und durch Leber- und
Gallenwegserkrankungen. Bei Letzteren ist die Erhöhung durch eine gesteigerte
Neusynthese bedingt, wobei allerdings mit zunehmender Zellschädigung die
Aktivität im Serum wieder sinken kann. Obwohl die Ursache nicht genau bekannt
ist, könnte der Druckanstieg in den Gallekapillaren den Anstieg induzieren.
Die γ-Glutamyltransferase (γ-GT) findet sich in Zellen mit gesteigerter absorptiver
oder sekretorischer Funktion (Leber, Niere, Lunge, Pankreas, Milz).
In der Leber findet sich das Enzym sowohl in den Hepatozyten als auch in den
Nichtparenchymzellen, überwiegend in der Plasmamembran und zum geringen
Teil im Zytosol. Die γ-GT der Leber besitzt nur 4–15 % der Aktivität des
Enzyms in den Nieren.
Induziert wird die Freisetzung des Enzyms durch Alkohol, Medikamente oder
andere Xenobiotika. Alkohol führt in einer Dosis von 0,75 g/kg KG zu einem
Anstieg der γ-GT um 30 %, wobei der Maximalwert etwa nach 60 Stunden und
die Normalisierung nach ca. 4 Tagen erreicht wird. Dieser geringe Anstieg verbirgt
sich jedoch in der Regel innerhalb des Normwertes für die γ-GT. Erst nach
länger andauerndem Alkoholmissbrauch ist mit einer deutlich erhöhten γ-GT
zu rechnen. Die Aktivität des Enzyms steigt um das Drei- bis Fünffache bei toxischen,
aber auch viralen Erkrankungen, bei Cholestasen auf höhere Werte.
Die Leuzinaminopeptidase (LAP) und die 5’-Nukleotidase werden heute nur
noch selten zur Cholestasediagnostik eingesetzt.
Die Syntheseleistung der Leber wird über verschiedene von ihr synthetisierte
Proteine eingeschätzt. Von der Vielzahl an sezernierten Proteinen werden in der
Regel nur die Albuminkonzentration, die Cholinesteraseaktivität und globale
Gerinnungstests genutzt. Die Bestimmung anderer Proteine wird nur bei speziellen
Fragestellungen benötigt (α-Fetoprotein, Coeruloplasmin, α-1-Antitrypsin,
Antithromin III u. a.). Die Plasmakonzentration dieser Proteine sinkt
erst bei schwerster Leberfunktionsstörung ab, mit Ausnahme von Antithrombin-III
und α-1-Antitrypsin, deren Serumkonzentration im Rahmen von Leberzirrhosen
abnimmt.
Pro Tag werden etwa 17 g Albumin von der Leber synthetisiert. Die Produktion
kann bei Bedarf auf das Zwei- bis Dreifache gesteigert werden. Der onkotische
Druck und das Angebot an Aminosäuren steuern die Synthese und Sekretion.
Die Halbwertszeit liegt bei 20 (± 3) Tagen. Bei reduzierter Zufuhr von Aminosäuren
sinkt die Produktion des Albumins stärker als die anderer Proteine. Renale
und intestinale Verluste können die Neusyntheserate der Leber übersteigen
und somit zu einem Abfall des Serumalbumins führen. Mit fortschreitender
Zirrhose sinkt die Albuminsynthese kontinuierlich ab. Mit der langen Halbwertszeit
und den vielfältigen anderen Variablen ist der Albuminspiegel weder
ein sensitiver noch ein spezifischer Parameter für eine Einschränkung der Le-

ersyntheseleistung, bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen bleibt er jedoch
ein wesentlicher Prognosefaktor und geht daher in den Child-Pugh-Score ein.
Eine eingeschränkte Lebersyntheseleistung wird durch den Abfall der Gerinnungsparameter
im Serum angezeigt. Mit Ausnahme des Faktors VIII werden
alle Gerinnungsenzyme und Kofaktoren in den Hepatozyten produziert. Die
Faktoren II, VII, IX und X sowie die Inhibitoren Protein C und S hängen vom
Vitamin K ab. Beim Fehlen von Vitamin K (z. B. Cholestase, Gallenwegsdrainage
oder Malabsorption) werden nur inaktive Vorstufen produziert. Wegen seiner
kürzesten Halbwertszeit (7 h) fällt bei Synthesestörungen zunächst der
Faktor VII ab, später gefolgt von den Faktoren IX und X, zuletzt von Faktor II.
Bei schweren Leberschäden sind auch die nicht vom Vitamin K abhängigen
Faktoren erniedrigt (V, XI und XII). Extreme Verminderungen des Quick-Wertes
findet man beim akuten Leberversagen, wobei der in den Endothelzellen
gebildete Faktor VIII meist erhöht ist. Nachdem Fibrinogen (Faktor II) auch
extrahepatisch gebildet wird, fällt dieser Parameter erst spät ab. Die Gerinnungsfaktoren
sind durch ihre kurzen Halbwertszeiten nützliche Parameter bei
akuten Einschränkungen der Leberfunktion. Für leichte und mittlere Leberschäden
ist deren Sensitivität jedoch gering. Bei schweren Leberschäden ist die
Einschränkung der Gerinnungsfaktoren ein wesentlicher Parameter der Lebersyntheseleistung
und prognostisch von Bedeutung. Dies führte auch zur Berücksichtigung
des Quickwertes im Child-Pugh-Score.
Der dritte üblicherweise bestimmte Parameter der Syntheseleistung ist die Serumcholinesterase
(CHE). Dieses Enzym wird ebenfalls in der Leber synthetisiert
und hat im Serum eine Halbwertszeit von 10 (3,4–12) Tagen und liegt
damit zwischen den Halbwertszeiten von Albumin und dem Prothrombinkomplex.
Es gibt auch Minusvarianten (Prävalenz ca. 2 %), die eine Lebersynthesestörung
vortäuschen, welche aber durch Normalwerte für die anderen
Syntheseparameter ausgeschlossen werden kann. Die Aktivität des Enzyms ist
bei Adipositas, Hyperlipoproteinämien und Leberverfettung häufig erhöht. Erniedrigte
Werte werden gefunden bei Intoxikationen mit organischen Phosphorsäureestern
wie Parathion oder E605, Therapie mit Prostigmin oder Endoxan
sowie im Rahmen einer katabolen Stoffwechsellage bei Hunger, Sepsis
oder maligner Erkrankung. Das Enzym weist damit im Vergleich zu AST und
ALT eine geringere Sensitivität und Spezifität zum Nachweis einer Lebererkrankung
auf.
17.2 Diagnostisches Vorgehen
17.2 Diagnostisches Vorgehen.
Es liegen keine prospektiven randomisierten Studien vor, die zur Entscheidungsgrundlage
bei der differenzialdiagnostischen Abklärung von Cholestase,
Ikterus oder Leberwerterhöhungen gemacht werden könnten. Es existieren
Empfehlungen zur laborchemischen (American Gastroenterological Association
2002a, b; EbM-Level 5) und bildgebenden Diagnostik (American College
of Radiology 2005; EbM-Level 2).
343

344 17 Ikterus, Cholestase und Leberparenchymerkrankungen
Wegen der möglichen Gefährdung und dringlichen Indikation zur Operation
oder endoskopischen Intervention muss bei Ikterus und Cholestase,
vor allem bei begleitendem Fieber, zunächst zwischen obstruktiver
und nicht obstruktiver Cholestase unterschieden werden.
Beim Ikterus mit Zeichen des akuten Leberversagens muss frühzeitig
Kontakt mit einem Leberzentrum aufgenommen werden, um die Frage
einer eventuellen Lebertransplantation zu erörtern.
Parenchymatöse Lebererkrankungen sind meist asymptomatisch, solange keine
Störung der Leberfunktion mit Hyperbilirubinämie oder Zeichen einer
fortgeschrittenen Lebererkrankungen (Zirrhose) vorliegen. Falls Symptome
auftreten, sind diese meist unspezifisch und wenig richtungsweisend, wie Müdigkeit,
Leistungsschwäche, Abgeschlagenheit oder Druckgefühl im rechten
oberen Quadranten. Eine detaillierte Anamnese mit körperlicher Untersuchung
ist erforderlich, um eine mögliche Lebererkrankung als akut oder chronisch
einzustufen und ätiologisch sowie durch mögliche Begleiterkrankungen
(Tab. 17.3) einzugrenzen.
Tab. 17.3 Begleitreaktionen bei Infektionskrankheiten.
Art der Infektion Erreger/Krankheitbild
virale Infektionen l Mononukleose
l Mumps
l Herpes simplex l Adenoviren
l Zytomegalie
l Coxsackie-Viren
l HIV
l Flaviviren
l Varizellen
l Filaviren
l Röteln
l Arenaviren
l Masern
bakterielle Infektionen l Staphylokokken l Tuberkulose
l Gonokoken
l Leptospirose
l Clostridien
l Lues
l Salmonellose
l Borreliose
l Shigellose
l Rickettsien
l Yersiniose
l Legionella
l Listeriose
l Bartonella
l Brucellose
Pilzinfektionen l Aktinomykose
l Histoplasmose
parasitäre Infektionen l Amöbiasis
l Leishmaniasis
l Malaria
l Toxoplasmose
l Typanosomiasis
Helmintheninfektionen l Echinokokkose
l Opisthorchis felineus
l Schistosomiasis l Dicrocoelium dendriticum
l Ascaris lumbricoides l Trichinella spiralis
l Fasciola hepatica l
Toxocara canis (cati)
l Clonorchis sinensis

17.2 Diagnostisches Vorgehen.
Das differenzialdiagnostische Vorgehen folgt den Hinweisen aus der gezielten
Anamnese:
l Lebererkrankungen in der Familie,
l verordnete oder selbst erworbene Medikamenten einschließlich nicht schulmedizinischer
Präparate,
l toxische Arbeitsplatzbelastungen,
l Alkohol und andere Drogen,
l Hepatitisrisiken wie Transfusionen, Tätowierungen, Auslandsaufenthalte, intravenöser
Drogenmissbrauch oder häufig wechselnde Geschlechtspartner,
l Muskel- oder Gelenkschmerzen,
l Hautausschläge oder Blutungsstigmata,
l Gewichtsverlust,
l Juckreiz,
l Stuhl- bzw. Urinverfärbungen,
l Schwangerschaft.
Bei der körperlichen Untersuchung sollte im Akutfall wie oben dargelegt zunächst
nach Zeichen einer akuten Cholezystitis/Cholangitis gefahndet (Murphy-Zeichen,
Charcot-Trias) bzw. auf Bewusstseinsstörungen, Tremor, Foetor
hepaticus oder Haut- und Schleimhautblutungen als Hinweise auf ein akutes
Leberversagen geachtet werden.
Im Falle einer weniger dramatischen Präsentation sollte gezielt gesucht werden
nach typischen Zeichen:
l Leberhautzeichen: Teleangiektasien, Xanthelasmen, Rhagaden, Lacklippen,
-zunge, Palmar- oder Plantarerythem,
l Veränderungen der Geschlechtsmerkmale bei Männern: Gynäkomastie,
Fehlen der männlichen Sekundärbehaarung, Bauchglatze und Hodenatrophie,
l am Abdomen: Caput medusae und Aszites,
l an den Fingern: Dupuytren-Kontraktur, Weißnägel, Trommelschlegelfinger,
l Parotisschwellung,
l tastbare, nicht schmerzhafte Gallenblase (Courvoisier-Zeichen) als Hinweis
auf eine neoplastische Obstruktion des Ductus hepatocholedochus,
l Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz: Jugularvenenstauung, Unterschenkelödeme,
Aszites, positiver hepatojugulärer Reflux, 3. Herzton.
Aus Größe, Konsistenz und Oberfläche der Leber und der Milzgröße können
sich erste Hinweise auf eine Leberzirrhose mit portaler Hypertonie aber auch
auf Erkrankungen des hämatopoetischen Systems oder septische Erkrankungen
ergeben.
Sowohl die Höhe der Transaminasen als auch das Verhältnis von AST zu ALT
können hilfreich sein, das Spektrum der Differenzialdiagnosen einzuengen.
Die Grenze ist nicht scharf markiert. Letztlich kann das gesamte Spektrum der
möglichen parenchymatösen Lebererkrankungen sowohl mit gering als auch
mit erheblich erhöhten Transaminasen auftreten. In der Regel wird unter leicht
erhöhten Transaminasen eine Erhöhung um den Faktor 2–5, unter einer erheblichen
Erhöhung das 15-Fache des oberen Normwertes verstanden, wobei ent-
345

346 17 Ikterus, Cholestase und Leberparenchymerkrankungen
weder AST oder ALT führend sein können (EbM-Level 5). Der De-Ritis-Quotient
der Serumwerte AST/ALT unterscheidet zwischen Entzündung (< 0,7)
oder Nekrose (> 0,7) bei hepatischen Erkrankungen. Ein De-Ritis-Quotient
> 2 macht eine alkoholische Leberschädigung wahrscheinlich, vor allem bei
niedrigen ALT-Werten. Zu berücksichtigen ist auch die längere Serumhalbwertszeit
der AST gegenüber der ALT, sodass sich bei abklingender Entzündung
das Muster verschieben kann. Transaminasenerhöhungen bis zum Fünffachen
des oberen Normwertes können sowohl bei chronischen als auch bei akuten
Lebererkrankungen auftreten. Die Transaminasenerhöhung kann mit Parametern
der Cholestase verbunden sein (cholestatische Hepatitis).
Die in Tabelle 17.1 genannten obligatorischen Laboruntersuchungen umfassen
die Basisdiagnostik bei der Abklärung von Ikterus und Cholestase sowie die
notwendigen Erweiterungen bei Leberparenchymerkrankungen. Primär ist zu
unterscheiden, ob die erhöhten Transaminasen bei einem asymptomatischen
Patienten bestimmt wurden, wie lange die Leberwerterhöhung belegt ist, ob
Zeichen eines fortgeschrittenen Leberschadens im Sinne einer Leberzirrhose
(Symptome s. o.) oder einer ikterischen Lebererkrankung vorliegen. Das Verhältnis
der einzelnen Laborwerte zueinander erlaubt eine erste Einordnung
(Tab. 17.2).
Bei einem Ikterus mit Fieber werden zusätzlich folgende Werte bestimmt:
l Blutbild und Differenzialblutbild,
l CRP,
l Kreatinin sowie
l Blutausstrich, falls der Patient einen Tropenaufenthalt hinter sich hat.
Zur Basisdiagnostik gehört auch eine Abdomensonografie, bei der Befunde am
Leberparenchym, den Gallenwegen und Gefäßen richtungsweisend für das
weitere Vorgehen werden können.
Abbildung 17.1 zeigt die mit dieser Labordiagnostik mögliche Differenzialdiagnose
des Ikterus. Bei einer vorwiegend indirekten Hyperbilirubinämie liegen
ca. 80–85 % des Gesamtbilirubins in unkonjugierter Form vor, bei der vorwiegend
direkten Hyperbilirubinämie beträgt der Anteil des konjugierten
Bilirubins mehr als 40 % des Gesamtbilirubins.
Zahlreiche Medikamente und pflanzliche Produkte kommen als Auslöser
einer Cholestase oder hepatozellulären Schädigung infrage, sodass vor einer
aufwendigen Diagnostik ein Auslassversuch angezeigt ist. Wann immer
möglich sollten zunächst alle Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel
und auch pflanzliche Arzneimittel abgesetzt und der Verlauf der
Transaminasen beobachtet werden.
Die Tabellen 17.4 und 17.5 enthalten Angaben zu einigen Substanzen, bei denen
häufig Leberwerterhöhungen beschrieben werden, die bei fortgesetzter
Therapie bis zum Leberversagen führen können. Bei entsprechendem Verdacht
müssen, bei einem nicht ausreichend wahrscheinlichen Zusammenhang, weitere
differenzialdiagnostische Überlegungen angestellt werden. Für einen ursächlichen
Zusammenhang spricht das Auftreten der Laborwertveränderungen

17.2 Diagnostisches Vorgehen.
Tab.17.4 Leberschädigende pflanzliche Arzneimittel, Toxine und Drogen (nach Stickel et al.
2001; American Gastroenterological Association 2002a, b).
Pflanzliche Arzneimittel Toxine Drogen
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
vorwiegend indirekte
Hyperbilirubinämie
vorwiegend direkte
Hyperbilirubinämie
Abb. 17.1 Differenzialdiagnostik des Ikterus.
Ephedra-Spezies
Gamander
Gentian
Helmkraut
Jin Bu Huan
Johanniskraut
Kava Kava
Kreosoth
Ma-Huang
Pfi ngstrose
Polei-Minze
Pyrrolizidinalkaloide
Schöllkraut
Sho-saiko-to
Senna
Weißer Diptam
l
l
l
l
l
l
l
l
Hämolysezeichen
Transaminasenerhöhung
Tetrachlorkohlenstoff
Chloroform
Dimethylformamid
Hydrazin
Hydrochlorofl uorocarbon
2-Nitropropan
Trichlorethylen
Toluen
ja
nein
ja
nein
l
l
l
hämolytische Anämien;
große Hämatome
Gilbert-Meulengracht-
Syndrom;
Shunt-Hyperbilirubinämie;
Crigler-Najjar-Syndrom
Typ I/II
hepatozellulärer Schaden;
intra-/extrahepatische
Cholestase
Dubin-Johnson-Syndrom;
Rotor-Syndrom;
benigne rezidivierende
intrahepatische
Cholestase
Ecstasy
Kokain
Phenylcyclidin
347