Innere Medizin Alkohol und Organschäden - Mobile Lecture Uni ...
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<strong>Innere</strong> <strong>Medizin</strong><br />
<strong>Alkohol</strong> <strong>und</strong><br />
<strong>Organschäden</strong><br />
Stephan Teyssen<br />
<strong>Medizin</strong>ische Klinik<br />
Krankenhaus<br />
St. Joseph-Stift Bremen<br />
Akademisches Lehrkrankenhaus der <strong>Uni</strong>versität Göttingen
Akut Ethanolwirkung Chronisch<br />
Ösophagitis<br />
Akute Gastritis<br />
Peptische Ulcera?<br />
Akute Pankreatitis?<br />
Diarrhoe<br />
TE / Alk-Darm 2<br />
M<strong>und</strong>höhlenkarzinom<br />
Rachenkarzinom<br />
Kehlkopfkarzinom<br />
Ösophaguskarzinom<br />
Ösophagitis<br />
Fettleber<br />
Leberzirrhose<br />
Chron. Pankreatitis<br />
Malabsorption<br />
Kolonkarzinom?<br />
Rektumkarzinom
<strong>Alkohol</strong> <strong>und</strong> Gastroösophagealer Reflux<br />
Primäre Peristaltik des<br />
distalen Ösophagus<br />
Ösophagusclearance<br />
Tonus des UÖS<br />
Gastroösophagealer<br />
Reflux<br />
HCL<br />
Ösophagitis
Mechanismen der alkoholassoziierten Karzinogenese im Oropharynx<br />
Äthanol<br />
Zinkmangel<br />
Nitrosamine<br />
Azetaldehyd<br />
Nitrosaminstoffwechsel<br />
Bakterien Azetaldehyd<br />
Atrophie<br />
Solvens<br />
zelltoxisch<br />
Motilitätsstörungen<br />
sek<strong>und</strong>äre<br />
Hyperregeneration<br />
Reflux<br />
HCL<br />
Nitrosamine<br />
Absorption von Nitrosaminen<br />
Prokarzinogene<br />
Enzyminduktion<br />
Karzinogene<br />
Erhöhte Konzentration<br />
lokal wirkender<br />
Karzinogene <strong>und</strong><br />
Verlängerung der<br />
Kontaktzeit dieser<br />
Substanzen mit der<br />
vulnerablen Mukosa!
<strong>Alkohol</strong> <strong>und</strong> Nitrosaminstoffwechsel<br />
ÄTHANOL<br />
Acetaldehyd<br />
Mikrosomen<br />
- Zytochrom P450 -<br />
NITROSAMINE<br />
erhöhte Konzentration<br />
in extrahepatischen<br />
Organen<br />
Oropharynx Ösophagus<br />
Neoplasien
TEY / Ösophagus
ALKOHOLKONSUM <strong>und</strong> Ösophaguskarzinom<br />
- relatives Risiko -<br />
Anzahl der<br />
Zigaretten pro Tag<br />
>20<br />
n.Abz.<br />
10-19<br />
>50TJ<br />
5,1<br />
0-9<br />
8<br />
Anzahl der “Drinks” (oz)/Tag<br />
45<br />
30<br />
15<br />
0
Site Number of Evidence for % Increase in risk Synergy with<br />
studies casuality per daily drink tobacco<br />
Mouth 30 + 30 +<br />
Pharynx 25 + 30 +<br />
Larynx 20 + 30 +<br />
Esophagus 30 + 30 +<br />
Liver 25 + 20 0<br />
Breast 60 ± 10 0<br />
Colon 45 ± 5 0<br />
Rectum 45 ± 5 0<br />
Lung 15 0 0 0<br />
Stomach 45 0 0 0<br />
Pancreas 30 # 0 0<br />
Bladder 20 0 0 0<br />
Uterus 5 0 0 0<br />
Ovary 10 0 0 0<br />
Prostate 5 0 0 0<br />
Melanoma 5 0 0 0
Mit jedem „Drink“ steigt das Risiko<br />
an einem Karzinom zu erkranken um<br />
bis zu 30%,<br />
d.h. bei einem moderaten<br />
<strong>Alkohol</strong>konsum (bis 30 g/Tag) ist<br />
das Risiko um bis zu 90% erhöht.
Magensäuresekretionsantworten,<br />
mmol/60 Min.<br />
18<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
-4<br />
MAO<br />
Glukose 5,76%<br />
Whisky<br />
Cognac<br />
Calvados<br />
Armagnac<br />
Bacardi<br />
Pernod Fils<br />
D E S T I L L A T E<br />
Cointreau<br />
Campari<br />
Martini<br />
Sherry<br />
Wein<br />
Champagner<br />
GÄRPRODUKTE<br />
Bier
Äthanol<br />
Mukosabarriere,<br />
Rückdiffusion von H + -Ionen,<br />
Inflammatorische Wirkung<br />
Synergistische Wirkung<br />
Mukosaschaden<br />
Nichtalkoholische<br />
Inhaltsstoffe<br />
Stimulierung der<br />
Magensäuresekretion
Schädigung der<br />
Mukosabarriere<br />
Aktivierung von<br />
neutrophilen Granulozyten plus<br />
Bildung von Proteasen <strong>und</strong><br />
reaktiv oxidierenden Metaboliten<br />
Thrombozytenaggregation<br />
<strong>und</strong> Degranulation<br />
Retikuloendotheliale Aktivierung<br />
- Bildung von reaktiven Oxidantien -<br />
Ethanol<br />
Freisetzung von<br />
Entzündungsmediatoren<br />
- i.e. PAF, TXA2, LTs,ETs-<br />
Vasokonstriktion<br />
Ischämie<br />
Unterliegen der<br />
protektiven Mechanismen<br />
(u.a. capsaicin-sensitive Nerven)<br />
Erhöhte vaskuläre<br />
Permeabilität<br />
- Flüssigkeit, Proteine -<br />
Vasokongestion<br />
Zelltod,<br />
Mukosaschaden
Wirkung von 100 ml Whisky auf die<br />
Magenmukosa - Antrum<br />
240 Minuten 24 St<strong>und</strong>en
TEY / Magen<br />
Keine Assoziation
Ethanol<br />
Mukosaschaden<br />
Hyperregeneration<br />
Mitoserate<br />
Ethanol <strong>und</strong> Magenkarzinom ?<br />
- Chronischer <strong>Alkohol</strong>konsum -<br />
?<br />
Magen-<br />
Karzinom<br />
???<br />
Nein!<br />
Thymidin-Kinase<br />
Aktivität<br />
DNS-<br />
Syntheserate
TE / Alk-Darm 16<br />
MUKOSASCHÄDIGUNG im INTESTINUM<br />
MORPHOLOGISCHE VERÄNDERUNGEN<br />
AKUT CHRONISCH<br />
Erythem Höhenabnahme der Zotten<br />
Erosionen Zunahme der Kryptenzahl<br />
Exfoliation der Zottenspitzen Reduktion des Enterozyten-turnover<br />
Hämorrhagien<br />
PATHOMECHANISMEN<br />
direkt toxischer Effekt des <strong>Alkohol</strong>s Mitosehemmung<br />
Mikrozirkulationsstörungen Ernährungsstörungen wie Folsäure- <strong>und</strong><br />
Freisetzung von Entzündungsmediatoren Zinkmangel<br />
Aktivierung neutrophiler Granulozyten Bakterielle Fehlbesiedlung
WIRKUNG VON AKUTEM UND CHRONISCHEM ALKOHOLABUSUS<br />
AUF DEN DÜNNDARM<br />
TE / Alk-Darm 17<br />
Dünndarm<br />
<strong>Alkohol</strong><br />
akut / chronisch<br />
Mukosaschaden<br />
Absorptionsstörungen<br />
(Monosaccharide, L-Aminosäuren, Fette, Vitamine)<br />
Bakterielle Fehlbesiedlung (oberer Dünndarm)<br />
Vermehrte Bildung bakterieller Toxine<br />
(u.a. Endotoxine)<br />
Erhöhte Permeabilität der Mukosa Translokation bakterieller u.a.<br />
Toxine in die Vena portae<br />
Endotoxinämie
Effekt von Lipopolysaccharid<br />
(LPS = Endotoxin)<br />
auf die Freisetzung von Mediatoren<br />
LPS<br />
LBP<br />
Makrophagen / Kupfferzellen<br />
CD14<br />
LPS = Lipopolysaccharid<br />
LBP = Lipopolysaccharid-bindendes Protein<br />
CD14 = Rezeptor auf der Zellmembran für den LPS-/LBP-Komplex<br />
MEDIATOREN<br />
Cytokine<br />
Interleukine<br />
(IL-1, IL-6, IL-8<br />
Leukotriene<br />
LTB4<br />
Prostaglandine<br />
PGE2, PGF2α<br />
Reaktive O2-Spezies<br />
Nitroxid<br />
Proteasen
ALKOHOL UND DARM: FUNKTIONELLE UND STOFFWECHSELSTÖRUNGEN<br />
UND IHRE KLINISCHEN FOLGEN<br />
FUNKTIONELLE STÖRUNGEN<br />
Resorptionsstörungen Avitaminosen, Zinkmangel,<br />
von Vitaminen, Spurenelementen, Mangelernährung<br />
Kohlenhydraten, Lipiden, Proteinen<br />
Permeabilitätsstörungen Vermehrte Aufnahme bakterieller<br />
der Darmmukosa für großere Moleküle <strong>und</strong> anderer Toxine:<br />
alkoholbedingte Lebererkrankungen<br />
<strong>und</strong> andere <strong>Organschäden</strong><br />
STOFFWECHSELSTÖRUNGEN<br />
TE / Alk-Darm 19<br />
Hemmung des Kohlenhydratstoffwechsels Laktoseintoleranz<br />
[Glykolyseenzyme, Laktase, (Di)Saccharidase]<br />
Hemmung der Proteinsynthese Mangelernährung, Motilitätsstörungen<br />
Aktivierung der Lipidsynthese Steatorrhoe, Hyperlipidämie, Fettleber
Mittlere Reduktion der Absorption bei <strong>Alkohol</strong>ikern<br />
ohne Leberzirrhose oder manifeste Pankreasinsuffizienz<br />
im Vergleich zu Kontrollen ohne <strong>Alkohol</strong>abusus<br />
TE / Alk-Darm 20<br />
Nahrungsmittel Reduktion in %<br />
Kohlenhydrate 45%<br />
Fette 40%<br />
Protein 81%<br />
Bode & Bode 1998
ALKOHOL<br />
UND NEOPLASIEN IM COLON UND REKTUM<br />
Adenomatöse 2-3 fach erhöhtes Risiko,<br />
Colonpolypen insbesondere bei Biertrinkern<br />
Rektumkarzinom 1,5-3 fach erhöhtes Risiko,<br />
TE / Alk-Darm 21<br />
insbesondere bei Biertrinkern<br />
(täglich 1 Liter oder mehr)<br />
World Cancer Resaerch 1997
Mikrosomale Enzyminduktion<br />
(Cytochrom P450-2E1)<br />
Chronische <strong>Alkohol</strong>zufuhr<br />
Prokarzinogen Karzinogen<br />
TE / Alk-Darm 22<br />
HYPOTHESE DER KOKARZINOGENEN WIRKUNG<br />
VON ALKOHOL AUF DAS REKTUM<br />
Ornithin<br />
Decarboxylase <br />
Polyamine <br />
Mukosa Acetaldehyd <br />
Mukosaschädigung<br />
Hyperregeneration<br />
DNA-Schädigung
Ethanol<br />
Fettleber<br />
Primäres<br />
Leberzellkarzinom<br />
alkoholische<br />
Hepatitis<br />
Zirrhose
TEY / Leber
41-60 g:<br />
RR 6-fach<br />
erhöht<br />
<strong>Alkohol</strong>konsum pro Tag<br />
0-40 g:<br />
Relatives Risiko 1,0<br />
81-100 g:<br />
RR >50-fach erhöht<br />
61-80 g:<br />
RR 14-fach<br />
erhöht
Relative risk<br />
estimates for<br />
development of<br />
alcohol induced<br />
liver disease as a<br />
function of the<br />
individual alcohol<br />
intake (1 beverage<br />
= 12g ethanol).<br />
The group with an<br />
alcohol intake of 1<br />
to 6 beverages<br />
(12-72 g) per week<br />
is the reference<br />
group (relative<br />
risk = 1).<br />
Becker et al. 1996
Dosisabhängige Beziehung zwischen<br />
der täglich getrunkenen <strong>Alkohol</strong>menge <strong>und</strong><br />
dem Risiko einer alkoholinduzierten Lebererkrankung<br />
Signifikant erhöhtes Risiko:<br />
Becker et al. 1996<br />
für Frauen ab einem <strong>Alkohol</strong>konsum von 7-13<br />
„Drinks“ (= 84-156g/Woche = 12-22g/Tag)<br />
für Männer ab einem <strong>Alkohol</strong>konsum von 14-27<br />
„Drinks“ (=168-324g/Woche = 24-44 g/Tag).<br />
Das relative Risiko steigt bei höheren <strong>Alkohol</strong>konsum bei<br />
Frauen stärker an vs bei Männern.
Mangel an Vitaminen<br />
(u.a. Tocopheraol,<br />
Ascorbinsäure)<br />
Spurenelemente<br />
(u.a. Zink, Selen)<br />
CHRONISCHER (reichlicher) ALKOHOLKONSUM<br />
Antioxidative<br />
Kapazität <br />
Leber<br />
Stoffwechselveränderungen<br />
CYP2E1 Phospholipidgehalt<br />
<br />
Acetaldehyd <br />
Reaktive O2-Spezies <br />
Lipidperoxidation <br />
Störung/Schädigung von<br />
Membranen <strong>und</strong> Zellorganellen<br />
(z.B. Mitochondrien, Zytosklett)<br />
Andere Stoffw.änderungen<br />
Apoptose/Nekrose von Hepatozyten<br />
Mukosaschaden<br />
Dünndarm<br />
Permeabilität <br />
Endotoxinämie<br />
Bakterielle<br />
Fehlbesiedlung<br />
Kupfferzellen<br />
Phagozytosefunktion <br />
Freisetzung von Mediatoren <br />
u.a. TNF, IL-1, IL-6, IL-8,<br />
reaktive O2-Spezies
Schäfer & Bode 1999
Portale<br />
Hypertension<br />
mit<br />
Ösophagusvarizen
Unauffälliger Ösophagus<br />
TEY / Ösophagus
TEY / Magen
Interferenz der durch <strong>Alkohol</strong> <strong>und</strong> chronische HCV-Infektion<br />
verursachten Leberschäden<br />
Membranschäden<br />
Fehlernährung<br />
Cytochrom<br />
P-4502E1<br />
Acetaldehyd<br />
ADH<br />
Hepatischer Gewebeschaden
Alle bisherigen Daten deuten darauf hin, daß die HCV-<br />
Infektion zu einem deutlichen progressiven Verlauf einer<br />
durch <strong>Alkohol</strong> induzierbaren Lebererkrankung mit<br />
schnellerem zirrhotischen Umbau <strong>und</strong> HCC-Entwicklung<br />
führt.<br />
Auch geringe Mengen an <strong>Alkohol</strong> (10-30g/Tag) sind mit<br />
dieser Gefahr behaftet
Alle Patienten mit einer HCV-Infektion müssen<br />
die <strong>Alkohol</strong>menge pro Tag so weit als möglich<br />
reduzieren<br />
(weniger als 10 g/Tag = weniger als 1 „Drink“)<br />
bzw. den Genuß ganz einstellen !
?<br />
Akute<br />
Pankreatitis??<br />
Pankreaskarzinom<br />
Ethanol<br />
Chronische<br />
Pankreatitis<br />
Akute Schübe<br />
einer<br />
chronischen<br />
Pankreatitis
Pathogenetische Modelle <strong>und</strong> Hypothesen<br />
zur chronischen alkoholischen Pankreatitis<br />
Toxisch-metabolische<br />
Hypothese<br />
Ischämie <strong>und</strong><br />
Mikrozirkulationsstörungen<br />
Obstruktionshypothese<br />
Detoxifikationshypothese<br />
Erhöhte Permeabilität<br />
des Pankreasgangepithels
TEY / Pankreas
TEY / Pankreas
TEY / Pankreas<br />
Akute<br />
nekrotisierende<br />
Pankreatitis
TEY / Pankreas
Es besteht ein linearer<br />
Zusammenhang zwischen<br />
der Klasse 1 (1-20g<br />
<strong>Alkohol</strong>/Tag) <strong>und</strong> der<br />
höchsten konsumierten<br />
<strong>Alkohol</strong>menge).<br />
Ordinate:<br />
natürlicher Logarithmus des<br />
relativen Erkrankungsrisikos<br />
(bezogen auf die Klasse 0)<br />
Abzisse:<br />
täglicher <strong>Alkohol</strong>konsum,<br />
ausgedrückt in Klassen. 5 bedeutet<br />
5x20g (= 80-100g) <strong>Alkohol</strong>/Tag. 10<br />
bedeutet 10x20g (=180-200g)<br />
<strong>Alkohol</strong>/Tag.<br />
nach Sarles <strong>und</strong> Mitarbeiter 1979
Keine<br />
Assoziation<br />
Chari, Forßmann, Singer 1999
Die bisher geltenden Grenzwerte eines schädigenden<br />
<strong>Alkohol</strong>konsums müssen neu diskutiert werden, da in<br />
den neueren Studien gezeigt werden konnte, daß selbst<br />
ein moderater bzw. geringer <strong>Alkohol</strong>konsum<br />
schädigend auf den Organismus insbesondere bei<br />
Frauen wirkt<br />
(i.e. Lebererkrankungen, Hepatitis, Karzinogenese).
Herz - Chronischer <strong>Alkohol</strong>abusus<br />
Myokardiale Kontraktilität<br />
Dilatative Kardiomyopathie<br />
13 cm<br />
8 cm<br />
Arterielle Hypertonie<br />
Koronare Herzerkrankung<br />
<strong>und</strong> Lipidstoffwechsel<br />
Kardiale Arrhythmien<br />
<strong>Alkohol</strong>ische Embryopathie<br />
Angeborene kardiale Mißbildungen<br />
TEY / Herz
Reduktion der<br />
Thrombozytenaggregation<br />
Erhöhung des<br />
HDL-Stoffwechsels<br />
E T H A N O L<br />
Koronare<br />
Herzerkrankung<br />
Reduktion des<br />
Plasmafibrinogenspiegels<br />
Erhöhung der<br />
fibrinolytischen<br />
Aktivität<br />
Hemmung der<br />
Thrombozytenaggregation<br />
Blutdrucksenkung<br />
(NO-vermittelt)<br />
P H E N O L E<br />
Koronare<br />
Herzerkrankung<br />
Antioxidativ<br />
(Schutz vor<br />
LDL-<strong>und</strong> Lipidoxidation)<br />
Hemmung oxidativer,<br />
hydrolytischer Enzyme<br />
- Phospholipase A2<br />
- Cyclooxygenase<br />
- Lipoxygenase<br />
Radikalfänger,<br />
antiinflammatorisch
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