Tetracycline
Tetracycline
Tetracycline
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Antimikrobielle Chemotherapie<br />
1/ Geschichte<br />
2/ Grundlagen der antimikrobiellen Chemotherapie<br />
3/ Wirkungsmechanismen und Nebenwirkungen<br />
4/ Resistenz<br />
Dr. Bános Zsuzsa<br />
30 September 2008
Abtötung von<br />
Mikroorganismen<br />
Extrakorporale<br />
Physikalische, chemische<br />
Verfahren<br />
Sterilisation<br />
Desinfektion<br />
(Desinfektionsmittel)<br />
Prävention<br />
(Verhinderung die Übertragung<br />
der Erreger)<br />
Intrakorporale<br />
Antimikrobielle<br />
Substanzen<br />
Chemotherapeutika<br />
Therapie<br />
Chemoprophylaxe
Antimikrobielle Chemotherapie<br />
Chemotherapie<br />
Behandlung mit chemischen Substanzen<br />
Mikroorganismen zu töten ohne den<br />
Makroorganismus zu schädigen<br />
(Prinzip der selektiven Toxizität: Ehrlich)
Geschichte<br />
Empirische Beobachtungen, „Schimmel”<br />
Chinin, Emetin<br />
Ehrlich 1906 – 1910<br />
As Bindungen, Anilin Farbstoffe<br />
606. Bindung SALVARSAN<br />
Domagk 1935<br />
Prontosil, Sulfonamide<br />
Fleming 1928–1940 1928 1940<br />
Penicillin<br />
Waksman 1950<br />
Streptomycin, Aminoglycoside<br />
www.nobelprize.org
aerzteblatt.lnsdata.de, 1909<br />
„Vater der Chemotherapie”<br />
1854 - 1915<br />
www.paul-ehrlich-symposium-2004.de<br />
www.nobelprize.org, www.germannotes.com, www.chemheritage.org www.dw-world.de
www.amuseum.de, www.md.ucl.ac.be,<br />
rex.nci.nih.gov
www.personal.psu.edu, www.jbirc.aist.go.jp
www.dhm.de, www.rpsgb.org.uk,<br />
www.personal.psu.edu<br />
www.britannica.com, www.nobelprize.org
Gerhard Domagk<br />
1895 - 1964<br />
www.uni-muenster.de<br />
www.nobelpreis.org,<br />
www.nobelprize.org<br />
Sulfonamide
www.britannica.com, clendening.kumc.edu<br />
Nobel Preis 1939 (1947)
www.nobelprize.org, www.workersforjesus.com<br />
www.gesundheit.de<br />
Penicillin<br />
Sir Alexander<br />
Fleming<br />
1881 - 1955
www.asap.unimelb.edu.au<br />
www.nobelprize.org, www.britannica.com<br />
Sir Howard Walter Florey<br />
1898 - 1968<br />
Nobel<br />
Preis<br />
1945<br />
Fleming<br />
Florey<br />
Chain<br />
Ernst Boris Chain<br />
1906 - 1979
Selman Abraham Waksman<br />
1888 - 1973<br />
Streptomycin<br />
Nobel Preis<br />
1952<br />
… und Fleming
Antiinfektiva – antimikrobielle Substanzen<br />
Chemotherapeutikum<br />
- In Laboratorium, künstlich hergestellt<br />
Antibiotikum<br />
- Produkte der Mikroorganismen<br />
Einteilung der Substanzen gegen Krankheitserreger<br />
Antibiotika – gegen Bakterien;<br />
Antimykotika – gegen Pilze;<br />
Virustatika – gegen Viren;<br />
Antiparasitika – gegen Protozoonen;<br />
Anthelmintika – gegen Würme
Selektive Toxizität<br />
Die Erreger werden selektiv im<br />
Wirtsorganismus abgetötet oder an der<br />
Vermehrung gehindert ohne das die Zellen<br />
des Wirts durch die Chemotherapie<br />
geschädigt werden
K i =<br />
Chemoterapeutischer Index:<br />
Chemoterapeutischer Index:<br />
dosis tolerata maxima<br />
dosis curativa minima<br />
Je höher der Index ist desto wirksamer ist<br />
das Chemotherapeutikum (DTM/DCM)
Grundlagen der<br />
antimikrobiellen Chemotherapie<br />
Kaiser’s Abb. 4.27
Grundlagen der<br />
antimikrobiellen Chemotherapie<br />
korrekt Indikation<br />
„wann zu geben?”<br />
- indiziert: Behandlung/Prävention von Infektionen<br />
das meisten geeignete Antibiotikum<br />
„was zu geben?”<br />
1. das meisten effizient<br />
2. mindestens toxisches<br />
3. (das billigste)
Grundlagen der<br />
antimikrobiellen Chemotherapie<br />
Ad 1. Effektivität<br />
A/ antimikrobielle Aktivität<br />
Wirkungsspektrum = gegen welche Spezies ist effektiv<br />
Mit Zahlwerten: MHK, MBC<br />
(Minimale Hemm-, Bakterizid Konzentration)<br />
in vitro: Bestimmung der Empfindlichkeit eines<br />
Erregers (Antibiogramm)
B/ Pharmakokinetik<br />
Selektive Toxizität (Ad 2.)<br />
Nebenwirkungen: - Nieren<br />
C/ Resistenz<br />
Grundlagen der<br />
antimikrobiellen Chemotherapie<br />
- Leber<br />
- Knochenmark<br />
(- CNS, GIT)
Grundlagen der antimikrobiellen<br />
Chemotherapie<br />
richtige Dose, ausreichende Zeit<br />
„wie viel zu geben?”<br />
Mehrmals der MHK in Infektionsort!<br />
Bei Dosierung berücksichtigen: - Alter<br />
- Leber- und Nierenfunktion<br />
- Körpergewicht und -höhe<br />
- Schwangerschaft<br />
„wie lange zu geben?”<br />
- Bis zum Relapsegefahr<br />
Akut Infektion: min. 5 Tage<br />
Schwere Infektion: 8-14 Tage<br />
Sepsis/Endocarditis: 3-4-6 Wochen, TBC: 9-12 Monate
Antibiotika werden zum Beispiel in Form von Pillen zur Bekämpfung<br />
von Bakterien eingesetzt. Es gibt sie in verschiedenen Farben und<br />
Formen. Sie werden durch den Mund eingeworfen und treffen im<br />
Körper auf die Krankheitserreger.<br />
Bakterien, die sich dadurch vertreiben lassen, nennt man sensibel,<br />
die andern resistent.
Wirkungsmechanismen<br />
Antibiotika hemmen die Vermehrung von Bakterien durch…<br />
• Hemmung der Zellwand Synthese<br />
• Zellmembranschädigung<br />
• Wirkung auf Nukleinsäure<br />
• Störung der Proteinsynthese<br />
• Hemmung der Folsäure Synthese<br />
• Komplex Wirkungen
Wirkungsmechanismen
Antibiotika - Angriffsort<br />
I. Störung der Zellwand Synthese – Hemmung der<br />
Peptidoglykansynthese<br />
Betalaktame – hemmen Transpeptidierung (PBPs)<br />
1. Penicilline<br />
Amino-, Carboxi-, Ureidound<br />
anti-staphylococcus Penicilline<br />
2. Cephalosporine<br />
I., II., II., IV. Generation<br />
3. Andere<br />
(Monobaktame, Carbapeneme) www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort<br />
II. Zellmembranschädigung<br />
Polymyxin-B und - M<br />
III. Wirkung auf Nukleinsäure<br />
• Chinolone, Fluorochinolone (hemmen<br />
DNS-Gyrase)<br />
• Metronidazol = Klion®<br />
(DNS Schädigung durch toxische<br />
Metaboliten)<br />
• Rifamycine (blockieren bakterielle RNS-<br />
Polymerasen /Transkription)
Antibiotika - Angriffsort<br />
IV. Störung der Proteinsynthese<br />
- 30s Ribosom<br />
<strong>Tetracycline</strong><br />
Aminoglykoside<br />
- 50s Ribosom<br />
Chloramphenicol<br />
Makrolide und Lincosamide, Ketolide<br />
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin<br />
-Streptogramine<br />
Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
Antibiotika - Angriffsort<br />
V. Folsäureantagonisten<br />
Sulfonamide, Trimethoprim<br />
VI. Komplex Wirkungsmechanismus<br />
Glykopeptid Antibiotika<br />
(Vancomycin, Teicoplanin)<br />
• Peptidoglykan Synthese (Zellwand)<br />
• Permeabilitätstörung (Zellwand-Zellmembran)<br />
• DNS Synthese
Antibiotika - Angriffsort<br />
I. Störung der Zellwand Synthese – Hemmung der<br />
Peptidoglykansynthese<br />
Betalaktame – hemmen Transpeptidierung (PBPs)<br />
1. Penicilline<br />
Amino-, Carboxi-, Ureidound<br />
anti-staphylococcus Penicilline<br />
2. Cephalosporine<br />
I., II., II., IV. Generation<br />
3. Andere<br />
(Monobaktame, Carbapeneme) www.med.sc.edu:85
Wirkungsmechanismus von Betalaktamen<br />
Zelltod<br />
www.med.sc.edu:85
Wirkungsmechanismus von Betalaktamen<br />
Zelltod<br />
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort<br />
II. Zellmembranschädigung<br />
Polymyxin-B und - M<br />
III. Wirkung auf Nukleinsäuren<br />
• Chinolone, Fluorochinolone (hemmen<br />
DNS-Gyrase)<br />
• Metronidazol = Klion®<br />
(DNS Schädigung durch toxische<br />
Metaboliten)<br />
• Rifamycine (blockieren bakterielle RNS-<br />
Polymerasen /Transkription)
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort<br />
II. Zellmembranschädigung<br />
Polymyxin-B und - M<br />
III. Wirkung auf Nukleinsäuren<br />
• Chinolone, Fluorochinolone (hemmen<br />
DNS-Gyrase)<br />
• Metronidazol = Klion®<br />
(DNS Schädigung durch toxische<br />
Metaboliten)<br />
• Rifamycine (blockieren bakterielle RNS-<br />
Polymerasen /Transkription)
Fluorochinolone - Wirkungsmechanismus<br />
www.idinchildren.com
Antibiotika - Angriffsort<br />
II. Zellmembranschädigung<br />
Polymyxin-B und - M<br />
III. Wirkung auf Nukleinsäuren<br />
• Chinolone, Fluorochinolone (hemmen<br />
DNS-Gyrase)<br />
• Metronidazol = Klion®<br />
(DNS Schädigung durch toxische<br />
Metaboliten)<br />
• Rifamycine (blockieren bakterielle RNS-<br />
Polymerasen /Transkription)
Wirkungsmechanismus von Metronidazole<br />
Metronidazole –<br />
Intrazelluläre Aktivierung<br />
Antimikrobielle Wirkung<br />
www.crsq.org
Wirkungsmechanismus von Metronidazole<br />
Medmicro ch. 11<br />
toxisch
Antibiotika - Angriffsort<br />
IV. Störung der Proteinsynthese<br />
- 30s Ribosom<br />
<strong>Tetracycline</strong><br />
Aminoglykoside<br />
- 50s Ribosom<br />
Chloramphenicol<br />
Makrolide und Lincosamide, Ketolide<br />
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin<br />
-Streptogramine<br />
Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
Proteinsynthese<br />
www.scq.ubc.ca/.../2006/08/proteinsynthesis.gif
Antibiotika - Angriffsort<br />
IV. Störung der Proteinsynthese<br />
- 30s Ribosom<br />
<strong>Tetracycline</strong><br />
Aminoglykoside<br />
- 50s Ribosom<br />
Chloramphenicol<br />
Makrolide und Lincosamide, Ketolide<br />
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin<br />
-Streptogramine<br />
Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
Aminoglykoside - Wirkungsmechanismus<br />
• Bindung an 30s RNS Blockade des<br />
Initialkomplexes<br />
• Fehlablesung des mRNS Einbau<br />
falscher Aminosäuren defektiv Proteine
Aminoglykoside - Wirkungsmechanismus<br />
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort<br />
IV. Störung der Proteinsynthese<br />
- 30s Ribosom<br />
<strong>Tetracycline</strong><br />
Aminoglykoside<br />
- 50s Ribosom<br />
Chloramphenicol<br />
Makrolide und Lincosamide, Ketolide<br />
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin<br />
-Streptogramine<br />
Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
Tetracyclin, Erythromycin und<br />
Chloramphenicol - Wirkungsmechanismus<br />
• <strong>Tetracycline</strong><br />
Blockieren die Bindung der Aminoacyl-tRNS an Ribosom<br />
• Chloramphenicol, Makrolide, Lincosamide<br />
Blockieren die Peptidyl-Transferase des Ribosom <br />
Kettenverlängerung
Tetracyclin, Erythromycin und Chloramphenicol - Wirkungsmechanismus<br />
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort<br />
IV. Störung der Proteinsynthese<br />
- 30s Ribosom<br />
<strong>Tetracycline</strong><br />
Aminoglykoside<br />
- 50s Ribosom<br />
Chloramphenicol<br />
Makrolide und Lincosamide, Ketolide<br />
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin<br />
-Streptogramine<br />
Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)
August 2005 „Molekül des Monates”<br />
Linezolid<br />
Blockiert die Bildung des 70s<br />
Initiationkomplexes<br />
www.chm.bris.ac.uk/motm/linezolid/30s.gif
www.chemsoc.org<br />
Linezolid - Wirkungsmechanismus
Antibiotika - Angriffsort<br />
IV. Störung der Proteinsynthese<br />
- 30s Ribosom<br />
<strong>Tetracycline</strong><br />
Aminoglykoside<br />
- 50s Ribosom<br />
Chloramphenicol<br />
Makrolide und Lincosamide, Ketolide<br />
-Erythromycin Gruppe und Clindamycin<br />
-Streptogramine<br />
Linezolid (Oxazolidinon) (Zyvox®)<br />
Quinupristin-dalfopristin<br />
Quinupristin dalfopristin
Comparison of antibiotic binding sites. (A)<br />
(B) Overview of the binding sites of quinupristin and dalfopristin<br />
within the 50S ribosomal subunit, in relation to the P-site tRNA and<br />
the ribosomal exit tunnel (highlighted in gold). www.biomedcentral.com
Antibiotika - Angriffsort<br />
V. Folsäureantagonisten<br />
Sulfonamide, Trimethoprim<br />
VI. Komplex Wirkungsmechanismus<br />
Glykopeptid Antibiotika<br />
(Vancomycin, Teicoplanin)<br />
• Peptidoglykan Synthese (Zellwand)<br />
• Permeabilitätstörung (Zellwand-Zellmembran)<br />
• DNS Synthese
Hemmung der Tetrahydrofolsäure Synthese<br />
www.med.sc.edu:85
Antibiotika - Angriffsort<br />
V. Folsäureantagonisten<br />
Sulfonamide, Trimethoprim<br />
VI. Komplex Wirkungsmechanismus<br />
Glykopeptid Antibiotika<br />
(Vancomycin, Teicoplanin)<br />
• Peptidoglykan Synthese (Zellwand)<br />
• Permeabilitätstörung (Zellwand-Zellmembran)<br />
• DNS Synthese
Vancomycin – 3D<br />
Struktur<br />
www.ioc.uni-karlsruhe.de
www.americanchemistry.com<br />
„Panzerschrank Antibiotikum"<br />
Erdboden Bakterium: Streptomyces orientalis<br />
C 66 H 75 Cl 2 N 9 O 2<br />
www-personal.umich.edu/
www.vhcy.gov.tw<br />
www.appdrugs.com/ProdJPGs/VancomycinLg.jpg
Vancomycin - Wirkungsmechanismus<br />
Verhindert Polymerisation<br />
(Transglykosilierung) der bereit<br />
ausserhalb der Zytoplasmamembran<br />
liegenden Bausteine (Disaccharid-<br />
Pentapeptide) zu Ketten
www.dundee.ac.uk
http://images.google.hu/imgres?imgurl=http://s<br />
tudent.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/u<br />
nit2/control/images/vanresanim.gif&imgrefurl=<br />
http://student.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecg<br />
uide/unit2/control/vanres.html&h=278&w=345<br />
&sz=1168&hl=hu&start=108&tbnid=4mNyyhrQ<br />
pMwttM:&tbnh=97&tbnw=120&prev=/images%<br />
3Fq%3Dvancomycin%26start%3D100%26gbv<br />
%3D2%26ndsp%3D20%26svnum%3D10%26<br />
hl%3Dhu%26sa%3DN<br />
student.ccbcmd.edu/.../images/vanresanim.gif
student.ccbcmd.edu
Antibiotikum Kombinationen<br />
Antagonisten<br />
A + B = hemmen einander<br />
Synergistisch Effekt<br />
A + B = D, wenn D > C<br />
Additive<br />
A + B = C<br />
Neutrale<br />
A + B = A und B<br />
Ziel:<br />
• Spektrumerweiterung<br />
• Hemmung und Verzögerung der Selektion von<br />
resistenten Stämmen<br />
• Synergismus
Wichtigste Antibiotika in der Zahnartz-Praxis<br />
Amoxicillin + Clavulansäure = Augmentin®<br />
Ampicillin + Sulbactam = Unasyn®<br />
Clindamycin = Dalacin-C®<br />
Metronidazole = Klion®
Nebenwirkungen<br />
Allergie<br />
- Penicillin<br />
Dysbacteriose<br />
Candidiasis<br />
- Schädigung der Normalflora bei Behandlung<br />
mit Breitspektrumantibiotika<br />
direkt toxische Nebenwirkungen<br />
- Aminoglykoside, (Niere)<br />
- Chloramphenicol (Knochenmark)<br />
- <strong>Tetracycline</strong> (Zahnbildung)<br />
- Vancomycin (Nieren, Nervensystem)
Resistenz<br />
„Ein Bakterienstamm ist resistent gegen ein<br />
Chemotherapeutikum, wenn seine minimale<br />
Hemmkonzentration so hoch ist, dass auch<br />
bei Verwendung der zugelassenen<br />
Höchtsdosierung ein therapeutischer Erfolg<br />
nichtzuerwartenist.”<br />
(Hahn: XIII. 3.)
Resistenz<br />
Formen<br />
Natürliche – primäre<br />
(stets vorhandenen genetisch bedingte<br />
Resistenz)<br />
Erworbene – sekundäre<br />
Entsteht durch Selektion resistenter Formen<br />
unter Einwirkung des Antibiotikums
Resistenz<br />
GENETIK:<br />
- Chromosomenmutation<br />
- Plasmid kodierte “R” Gene<br />
- Transposone!<br />
In allgemein – beide<br />
Übertragbare Resistenz<br />
Transformation<br />
Transduktion<br />
Konjugation
Resistenz<br />
Hemmung der Wirkung von Antibiotika ist möglich durch… durch<br />
• Produktion inaktivierende Enzyme<br />
• Veränderte Zielmoleküle<br />
• Permeabiltätsbarriere<br />
• Verstärkte Ausschleusung (Efflux Proteine)<br />
• Überproduktion des<br />
Zielmoleküls/Umgehungswege<br />
Hahn: XIII.3. Tab. 3.1.
Resistenz gegen<br />
gegen… …<br />
• Beta lactame<br />
• Macrolide , Lincosamide<br />
• Chloramphenicole<br />
• <strong>Tetracycline</strong><br />
• Aminoglycoside<br />
• Fluorochinolone<br />
• Sulfonamide<br />
• Metronidazole
• Betalaktame<br />
Chromosomal, plasmidkodierte<br />
Enzymbildung<br />
• Betalaktamasen<br />
1. hydrolysieren den Betalaktam Ring<br />
2. Trapping (Betalaktamase+Cephalosporin<br />
= irreversibile Komplex)<br />
Synthese: Induzierbar; Konstitutiv<br />
• Enzyme (Amidasen, Acylasen)<br />
Veränderte Bindungstelle: PBPs<br />
Permeabilitätshemmung
Wirkung von Betalaktamasen<br />
www.isrvma.org<br />
Betalaktam Ring<br />
wird hydrolysiert
Bakterien überleben<br />
www.med.sc.edu:85
Bakterien überleben<br />
Permeabilität<br />
Enzym!<br />
www.med.sc.edu:85
Betalaktamase Inhibitoren<br />
Betalaktam Antibiotika<br />
Betalaktamase Enzyme<br />
Betalaktamase Inhibitoren<br />
Clavulansäre<br />
Sulbactam<br />
Tazobactam<br />
Kombiniert mit Betalaktam Antibiotika
www.javeriana.edu.co<br />
www.isrvma.org
Struktur von TEM1 Betalaktamase<br />
www.antibioresistance.be
www.mgm.ufl.edu/~gulig/bacgen/pg-inhib2.gif<br />
Hemmung der<br />
Transpeptidierung durch<br />
Betalaktamen und<br />
Vancomycin;<br />
Resistenzmechanismen
2. Makrolide und Lincosamide<br />
-Methylierung von rRNS Rezeptor – Veränderung der Bindungstelle<br />
- Efflux <br />
www.princetoncme.com<br />
(ketolid)
3. Chloramphenicol<br />
Enzymatische Inaktivierung, Verändertes Zielmolekül,<br />
Permeabilitätshemmung<br />
4. <strong>Tetracycline</strong><br />
Permeabilitätshemmung<br />
Stabilisierung von Ribosom-tRNS – keine Hemmung<br />
der Proteinsynthese<br />
5. Aminoglycoside<br />
Enzymbildung:<br />
Inaktivierung/strukturelle Modifikation durch<br />
Acetylierung; Adenylierung; Phosphorilierung
6. Fluorochinolone<br />
Permeabilität <br />
Efflux <br />
www.facm.ucl.ac.be<br />
Verändertes<br />
Zielmoleküle
www.idinchildren.com
7. Sulfonamid<br />
Erhöhte Affinität von Pteridin-Synthetase gegen PABA<br />
Überproduktion von PABA (Mutation)<br />
Inaktivierung durch Acetyl-Transferase (Plasmid)<br />
8. Metronidazole<br />
selten
Antibiotic<br />
ANTIBIOTIKUM<br />
Year<br />
marketed<br />
Year Resistance<br />
first observed<br />
Sulfonamides 1930 1940<br />
Penicillin 1943 1946<br />
Streptomycin 1943 1959<br />
Chloramphenicol 1947 1959<br />
<strong>Tetracycline</strong> 1948 1959<br />
Erythromycin 1952 1988<br />
Methicillin 1960 1961<br />
Ampicillin 1961 1973<br />
Cephalosporins 1960s late 1960s<br />
Palumbi, S.R. 2001.<br />
Humans as the World's Greatest Evolutionary Force.<br />
Science 293: 1786-1790.<br />
www.geo.arizona.edu
www.geo.arizona.edu<br />
Antibiotika gegen Staphylokokken
www.3db.co.uk/media/showcase/cubicin/cubicin2.jpg
www.3db.co.uk/media/showcase/cubicin/cubicin2.jpg
Daptomycin<br />
www.chem.ubc.ca/.../faculty/scotty/dapto.jpg<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Zellmembran<br />
Schädigung,<br />
Depolarisation,<br />
Hemmung von DNS,<br />
RNS und Protein<br />
Metabolismus
www.nature.com/.../v21/n11/images/nbt904-I1.jpg<br />
Gram-positive skin infections can now be<br />
treated with Cubicin (daptomycin), which is<br />
the first of a new class of antibiotics to be<br />
approved by the FDA in over two decades.<br />
Cubist Pharmaceuticals
COSTS OF HUMAN-INDUCED EVOLUTION IN SOME<br />
INSECT PESTS AND DISEASES<br />
Disease/Pest Cost per year<br />
Additional pesticide application $1,200,000,000<br />
Loss of crops $2 - 7,000,000,000<br />
S. aureus Penicillin-resistant $ 2 - 7,000,000,000<br />
S. aureus Methicillin-resistant $ 8,000,000,000<br />
Community-acquired resistant $14 - 21,000,000,000<br />
HIV drug resistance $6,300,000,000<br />
Total for these factors $ 33 - 50,000,000,000<br />
Stephen R. Palumbi. 2001. Humans as the world's greatest<br />
evolutionary force. Science 293: 1786-1790.<br />
www.geo.arizona.edu
www.geo.arizona.edu
Telendos, 2005<br />
ENDE!
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