Protein ? Disassembly im Verlauf der endosomalen Prozessierung

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Die detaillierte Funktion von DM in vivo ist bisher nicht ermittelt worden. In vitro Stu-
dien legen jedoch eine wichtige Rolle von DM bei der Peptidbeladung von MHC Klasse II
– Heterodimeren nahe [56]. Die β - Kette des DM-Moleküls besitzt ein „targeting“ - Signal
für die Internalisierung [57] des DM-αβ - Heterodimers in endo-/lysosomale Komparti-
mente [58 a - d], wo die Peptid - Beladung des MHC Klasse II - Moleküls stattfindet.
Antigene, die im Kontext mit MHC Klasse II - Molekülen präsentiert werden, gelangen
nach ihrer Aufnahme in das endo-/lysosomale System, das aus einer Reihe distinkter
Subkompartimente besteht [59]. In antigenpräsentierenden Zellen wird neben Komple-
xen aus der invarianten Kette und MHC Klasse II - Molekülen auch DM zu endo / lyso-
somalen Kompartimenten transportiert, die als „MHC - class II compartments“ oder kurz
MIIC bezeichnet werden [60 a - d]. Frühe immunzytochemische Studien zeigten, dass die
MHC Klasse II - Moleküle sowohl innerhalb des endo-/lysosomalen Systems lokalisiert
sind, als auch in morphologisch definierten, multivesikulären Strukturen hoch angerei-
chert sind [61 a - b]. Die Isolation von MIIC - Membranvesikeln erlaubte deren bioche-
mische und funktionelle Charakterisierung und belegt die Existenz dieser spezialisierten
Kompartimente [62]. Neben MHC Klasse II Molekülen konnten in dem MIIC - Komparti-
ment die lysosomalen Marker Kathepsin D, Lamp-1 und CD 63 [63] sowie das DM-
Molekül [64] lokalisiert werden.
Studien an DM - defizienten Zellen zeigen die besondere Bedeutung von DM bei der An-
tigenpräsentation. Reife, Peptid - beladene MHC Klasse II - Moleküle werden u.a. da-
durch charakterisiert, dass sie eine Stabilität gegenüber 1% SDS bei Raumtemperatur
aufweisen. Solche kompakt gefaltete Peptidtragende - Dimerformen des αβ - Heterodi-
mers werden C - Formen genannt [65]. SDS - Instabilität ist hingegen ein Charakteristi-
kum für unreife, mit CLIP assozierte MHC Klasse II - Moleküle [66 a - b]. Aus DM - defi-
zienten Zellen isolierte MHC - Klasse II Moleküle zeigen keine SDS - Stabilität und sind
hauptsächlich mit CLIP assoziiert [67]. Diese Zellen sind nicht in der Lage, intakte Pro-
teinantigene im Kontext mit MHC Klasse II - Molekülen effizient zu präsentieren und
MHC Klasse II/Antigen - Peptid restringierte T - Zellen zu aktivieren. Durch Transfektion
der DM - defizienten Zellen mit cDNA für DMα und DMβ konnte der Wildtyp wiederher-
gestellt werden [68].
Die an DM - defizienten Zellinien ermittelten Befunde wurden durch „knock out“ - Mäu-
se, die eine Deletion im H2.M-Genlokus besitzen, bestätigt. Die antigenpräsentierenden