Protein ? Disassembly im Verlauf der endosomalen Prozessierung
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Einleitung Seite 10<br />
1.3.2 Die invariante Kette<br />
Die invariante Kette (Ii,γ) ist ein basisches, Methionin reiches Typ II - Membranglykopro-<br />
tein. Der N - Terminus <strong>der</strong> invarianten Kette ist in das Zytoplasma ausgerichtet. Es exis-<br />
tieren verschiedene Molekülformen <strong>der</strong> invarianten Kette; durch alternatives Splicen<br />
werden zwei unterschiedliche invariante Transkripte erhalten[39]. Die kürzere mRNA<br />
kodiert für die Hauptform <strong>der</strong> invarianten Kette, IiP31. Die das Exon 6b umfassende<br />
mRNA kodiert für ein größeres <strong>Protein</strong> <strong>der</strong> invarianten Kette, das als IiP40 bei <strong>der</strong> Ratte<br />
bzw. IiP41 bei Maus und Mensch [40] bezeichnet wird. Für das Humansystem werden<br />
zwei weitere Formen <strong>der</strong> invarianten Kette, IiP35 bzw. IiP43 beschrieben [40]. Sie ent-<br />
stehen durch die Nutzung eines zweiten, stromaufwärts <strong>im</strong> Leserahmen gelegenen Start-<br />
kodons. Die invariante Kette wird zusammen mit Klasse II - Molekülen kotranslatiert<br />
[41]. Nach ihrer Synthese <strong>im</strong> endoplasmatischen Retikulum formt die invariante Kette<br />
ein Tr<strong>im</strong>er. Die Tr<strong>im</strong>erisierung erfolgt an <strong>der</strong> carboxyterminalen Domäne (AS 163-183),<br />
ebenso scheint die Transmembranregion an diesem Prozess beteiligt zu sein [42 a - c].<br />
Drei αβ-MHC Klasse II - D<strong>im</strong>ere lagern sich mit dem Tr<strong>im</strong>er aus drei invarianten Ketten<br />
in einem Chaperon - vermittelten Prozess zu einem Nonamerkomplex zusammen [43].<br />
Die invariante Kette sorgt durch das Sorting - Signal für einen erleichterten, gerichteten<br />
Transport <strong>der</strong> MHC Klasse II - Moleküle nach Passage durch den Golgi - Apparat in en-<br />
do-/lysosomale Kompart<strong>im</strong>ente, wo es zur Peptidbeladung des MHC Klasse II - Moleküls<br />
kommt [44]. Die invarianten Ketten des Nonamer - Komplexes werden in endo-<br />
/lysosomalen Kompart<strong>im</strong>enten abgespalten [45 a - c]. Ein Teil <strong>der</strong> invarianten Kette ver-<br />
bleibt nach <strong>der</strong> Abspaltung in <strong>der</strong> Bindungsgrube des MHC Klasse II - Moleküls; es wird<br />
CLIP („class II associated invariant chain peptide“) genannt [46].<br />
Die Struktur <strong>der</strong> invarianten Kette konnte in großen Teilen durch NMR – Studien in Lö-<br />
sung ermittelt werden. So zeigt die carboxyterminale Domäne eine klare Tr<strong>im</strong>erisierung<br />
in Lösung. Die einzelnen Protomere bestehen aus drei α - Helices und einem Faltblatt.<br />
Die Helix C, AS 160 – 180, ist für die Tr<strong>im</strong>erisierung <strong>der</strong> Protomere verantwortlich. Das<br />
generelle Aussehen des Tr<strong>im</strong>ers ist ein kurzer Zylin<strong>der</strong> mit einem Durchmesser von 40 Å<br />
und einer Höhe von 25 Å. Die tr<strong>im</strong>ere Architektur zentriert um die Helix C, die intensive<br />
interprotomere Kontakte ausbildet [47]. Die weiter N – terminal gelegene Domäne AS 72<br />
– 110 bekommt <strong>im</strong> Komplex mit MHC Klasse II – Molekülen eine geordnete Struktur. Die<br />
AS 87 – 101 in <strong>der</strong> CLIP – Region binden in <strong>der</strong> Bindungsgrube des Klasse II – Moleküls,<br />
bilden dort jedoch nur schwache Wechselwirkungen aus. Drei MHC Klasse II – Moleküle