Grundlagen und praktische Anwendung der Chronopharmakologie
Grundlagen und praktische Anwendung der Chronopharmakologie
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Fortbildung<br />
<strong>Gr<strong>und</strong>lagen</strong> <strong>und</strong> <strong>praktische</strong><br />
<strong>Anwendung</strong> <strong>der</strong> <strong>Chronopharmakologie</strong><br />
Von HJ Koch, Regensburg <strong>und</strong> C Raschka, Petersberg<br />
Biologische<br />
<strong>Gr<strong>und</strong>lagen</strong> rhythmischer Aktivität<br />
Biorhythmen gehören zu den Gr<strong>und</strong>eigenschaften<br />
des Lebens auf <strong>der</strong> Erde.<br />
Sie finden sich auf <strong>der</strong> Ebene von<br />
Zellstrukturen, Zellen, Organen, Organismen<br />
<strong>und</strong> Populationen. Genetische<br />
Faktoren, die im Zellkern gespeichert<br />
sind, spielen die entscheidende<br />
Rolle bei <strong>der</strong> Ausprägung von<br />
Rhythmen. Exogene Rhythmen (Zeitgeber)<br />
generieren zwar keine Rhythmen,<br />
können diese aber z.B. auf 24<br />
St<strong>und</strong>en synchronisieren.<br />
Wichtigster Zeitgeber für die zirkadianen<br />
Schwankungen im Tierreich<br />
ist <strong>der</strong> Tag-Nacht-Rhythmus. Für den<br />
Menschen rücken dagegen soziale<br />
Kontakte in Verbindung mit dem<br />
Schlaf-Wach-Rhythmus in den<br />
Vor<strong>der</strong>gr<strong>und</strong>. Faktoren wie Schichtarbeit<br />
o<strong>der</strong> Blindheit können diese<br />
zeitliche Struktur völlig verän<strong>der</strong>n<br />
<strong>und</strong> ihnen muß Rechnung getragen<br />
werden. Markerrhythmen (z.B. Temperatur-,<br />
Kortisoltagesprofil, Vigilanzkurve)<br />
dienen dazu, Patienten in<br />
bezug auf ihren 24-St<strong>und</strong>en-Rhythmus<br />
zu charakterisieren.<br />
Biorhythmen können die Wirkung<br />
von Pharmaka auf unterschiedlichen<br />
Ebenen modulieren. Wird <strong>der</strong> Verlauf<br />
<strong>der</strong> Blutspiegelkurve beeinflußt,<br />
spricht man von Chronopharmakokinetik.<br />
Än<strong>der</strong>t sich dagegen die<br />
Empfindlichkeit des Zielsystems,<br />
handelt es sich um Chronopharmakodynamik.<br />
<strong>Anwendung</strong> chronobiologischer Prinzipien<br />
in <strong>der</strong> Therapie<br />
Die meisten in <strong>der</strong> Gastroenterologie<br />
als Ulcustherapeutika eingesetzten<br />
110 Hessisches Ärzteblatt 2/2002<br />
H2-Blocker (z.B. Cimetidin, Famotidin,<br />
Ranitidin) werden am besten in<br />
den Abendst<strong>und</strong>en (Ende <strong>der</strong> Aktivitätsphase)<br />
als Einmaldosis gegeben.<br />
Für Ranitidin <strong>und</strong> Famotidin hat sich<br />
die Einnahme während <strong>der</strong> Abendmahlzeit<br />
bewährt. Diese Ergebnisse<br />
spiegeln den nächtlichen Anstieg <strong>der</strong><br />
Säuresekretion wi<strong>der</strong>. Die abendliche<br />
Gabe von H1-Blockern (z.B. Mequitazin)<br />
erweist sich in <strong>der</strong> antiallergischen<br />
Therapie als vorteilhaft.<br />
In <strong>der</strong> Asthmatherapie entfalten<br />
Steroide ihre optimale Wirkung,<br />
wenn 2/3 <strong>der</strong> Dosis morgens <strong>und</strong> 1/3<br />
in den Nachmittagst<strong>und</strong>en gegen<br />
15.00 Uhr verordnet wird. Sehr<br />
wahrscheinlich gilt diese Strategie sowohl<br />
für die orale als auch für die inhalative<br />
Gabe. Neben einer günstigen<br />
Wirksamkeit verringert man mit diesem<br />
Regime die potentielle Suppression<br />
<strong>der</strong> Nebennierenrinde. Umgekehrt<br />
gibt man das Steroid am Abend,<br />
wenn, wie beim Dexamethason-<br />
Hemmtest, eine Suppression erwünscht<br />
ist. Bei Theophyllinpräparationen<br />
mit retardierter Freisetzung<br />
(slow release formulation) gibt man<br />
am besten 2/3 <strong>der</strong> Dosis am Abend<br />
<strong>und</strong> 1/3 <strong>der</strong> Dosis morgens. Dieselbe<br />
zeitliche Verteilung <strong>der</strong> Gabe auf zwei<br />
Dosen hat auch für Beta-Mimetika<br />
vom Typ des Salbutamols die günstigste<br />
Wirkung bei geringen Nebenwirkungen<br />
erbracht.<br />
In <strong>der</strong> experimentellen Schmerztherapie<br />
findet sich bei Noramidopyridin<br />
(Metamizol) die beste Wirkung<br />
nach Einnahme am Morgen. Acetylsalicylsäure<br />
wird bei Einnahme gegen<br />
22.00 Uhr in bezug auf gastrointestinale<br />
Nebenwirkungen am besten ver-<br />
tragen. Die Vermutung liegt nahe,<br />
daß die abendliche Gabe auch in bezug<br />
auf den Anstieg <strong>der</strong> Koagulabilität<br />
in den Morgenst<strong>und</strong>en <strong>und</strong> konsekutiven<br />
thrombembolischen Ereignissen<br />
vorteilhaft sein könnte. Der<br />
Bedarf an Opiaten in <strong>der</strong> Onkologie<br />
scheint in den Nachtst<strong>und</strong>en deutlich<br />
höher als am Tag zu sein. Indomethazin<br />
wird am besten vertragen, wenn<br />
es gegen 20.00 Uhr eingenommen<br />
wird. Falls die Symptomatik <strong>der</strong><br />
rheumatischen Erkrankung in den<br />
Morgenst<strong>und</strong>en am stärksten ausgeprägt<br />
ist, erweist sich die abendliche<br />
Gabe auch am effektivsten. Dagegen<br />
wird eine morgendliche Einnahme<br />
empfohlen, wenn die Beschwerden<br />
beson<strong>der</strong>s in den Abendst<strong>und</strong>en vorherrschen.<br />
Ketoprofen wird ebenfalls<br />
bei Gabe gegen Ende <strong>der</strong> Aktivitätsphase<br />
am besten toleriert. Die Wirksamkeit<br />
scheint dagegen vom Einnahmezeitpunkt<br />
unabhängig zu sein. Die<br />
Verträglichkeit von Tenoxicam zeigt<br />
keine zirkadiane Rhythmik, wohl<br />
aber die Wirksamkeit. Im Vergleich<br />
zur abendlichen Gabe kann man nach<br />
Einnahme am Morgen o<strong>der</strong> am Mittag<br />
die Beschwerden besser kontrollieren.<br />
In <strong>der</strong> Therapie <strong>der</strong> Angina pectoris<br />
hat sich Propranolol am effektivsten<br />
erwiesen, wenn es als morgendliche<br />
Einmaldosis gegen 8.00 Uhr gegeben<br />
wird. Bei <strong>der</strong> Prinzmetal-Angina<br />
hat es sich als ebenso günstig erwiesen,<br />
Diltiazem am Morgen zu verabfolgen.<br />
In <strong>der</strong> Hypertonologie stellt<br />
sich generell das Problem, daß viele<br />
Antihypertensiva (Beta-Blocker, Diuretika,<br />
Kalziumkanalblocker) tagsüber<br />
besser wirken als in <strong>der</strong> Nacht.
Günstige Tages- bzw. Nachtzeiten für die Gabe von Pharmaka<br />
Pharmakon Indikation Empfohlener Einnahmezeitpunkt<br />
Mequitazine Allergie Einmalgabe, abends<br />
Cimetidin<br />
Famotidin<br />
Ranitidin<br />
Ulcusleiden Einmalgabe, abends<br />
Prednison Asthma 2/3 <strong>der</strong> Dosis morgens<br />
Prednisolon 1/3 <strong>der</strong> Dosis nachmittags<br />
Theophyllin 2/3 <strong>der</strong> Dosis abends<br />
(Retardpräparate)<br />
Salbutamol<br />
1/3 <strong>der</strong> Dosis morgens<br />
Noramidopyrin Schmerztherapie morgens effektiver<br />
Opiate Bedarf in <strong>der</strong> Nacht höher<br />
Indomethazin Rheumat. Erkr. bessere Verträglichkeit<br />
(Retardform) am Abend; Einmalgabe 12h<br />
vor dem Schmerzmaximum<br />
Ketoprofen bessere Verträglichkeit<br />
(Retardform) am Abend; Wirksamkeit<br />
unabhängig vom Einnahmezeitpunkt<br />
Tenoxicam Verträglichkeit unabhängig vom<br />
Zeitpunkt; gute Wirkung am Morgen<br />
u. Mittag<br />
Acetylsalicylsäure abendliche Gabe besser verträglich<br />
Hydrokortison M. Addison 2/3 <strong>der</strong> Dosis am Morgen<br />
1/3 <strong>der</strong> Dosis am Abend<br />
Dexamethason Hemmtest Gabe gegen 23.00 Uhr<br />
9alpha-Fluoro- 11-beta-Hydroxy- effektive Suppression bei<br />
hydrokortison lasedefekt<br />
Virilismus<br />
Gabe gegen 03.00 Uhr<br />
Standardheparin Antikoagulation sc-Injektionen jeweils um<br />
04.00 <strong>und</strong> 16.00 Uhr sehr effektiv<br />
nie<strong>der</strong>molekulares<br />
Heparin<br />
Wirkung unabhängig von <strong>der</strong> Zeit<br />
Acenocoumarol Einmalgabe abends empfohlen<br />
Adriamycin Onkologie bessere Toleranz <strong>und</strong> Wirkung<br />
Doxorubicin wahrscheinlich um 6.00Uhr<br />
Cisplatin bessere Toleranz <strong>und</strong> Wirkung<br />
wahrscheinlich um 18.00 Uhr<br />
5-Fluoro-Uracil maximale Dosis gegen 4.00 Uhr<br />
empfohlen<br />
Propranolol Angina pectoris Einmalgabe gegen 08.00 Uhr empfohlen<br />
Diltiazem Prinzmetal-<br />
Angina<br />
morgendliche Gabe empfohlen<br />
Hepatitis B Impfung Impfung am Nachmittag wirksamer<br />
Die Verteilung <strong>der</strong> Dosis auf 2 bis 3<br />
Dosen scheint sinnvoll. Eine individuelle<br />
Chronotherapie ließe sich dadurch<br />
erreichen, indem man die Therapie<br />
an das 24-St<strong>und</strong>en-Blutdruckprofil,<br />
das hier als Markerrhythmus<br />
dient, anpassen könnte.<br />
Die Infusion von Adriamycin in<br />
<strong>der</strong> Onkologie erbringt günstigere Ergebnisse<br />
<strong>und</strong> wird besser toleriert,<br />
wenn die maximale Infusionsrate in<br />
den frühen Morgenst<strong>und</strong>en (6.00<br />
Uhr) liegt. Spiegelbildlich verhält es<br />
sich unter <strong>der</strong> Therapie mit Cisplatin,<br />
dessen maximale Infusionsrate am<br />
besten um 18.00 Uhr geplant werden<br />
Fortbildung<br />
sollte. Die Dosis des 5-Fluoro-Uracils<br />
sollte ein Maximum gegen 4.00 Uhr<br />
aufweisen, um biorhythmische Effekte<br />
therapeutisch auszunutzen.<br />
Daß in <strong>der</strong> Therapie auch an<strong>der</strong>e<br />
als zirkadiane Rhythmen Bedeutung<br />
haben, sei am Beispiel des LH-RH<br />
(Luliliberin) gezeigt. Physiologisch<br />
wird das Luliliberin in Intervallen<br />
von 1 St<strong>und</strong>e sezerniert (zirka-horaler<br />
Rhythmus). Will man bei <strong>der</strong> Sterilitätsbehandlung<br />
die Funktion des Hypothalamus<br />
ersetzen, muß die Applikation<br />
pulsatil erfolgen. Im Gegensatz<br />
dazu führt die Dauerinfusion<br />
o<strong>der</strong> i.m.-Gabe zu einer Hemmung<br />
<strong>der</strong> Lutropinfreisetzung (LH, ICSH).<br />
Dieses chronobiologische Verhalten<br />
macht man sich bei <strong>der</strong> Behandlung<br />
von hormonabhängigen Tumoren<br />
(Prostatakarzinom, Mammakarzinom)<br />
o<strong>der</strong> bei <strong>der</strong> Behandlung <strong>der</strong><br />
Endometriose zunutze.<br />
In <strong>der</strong> Tabelle sind einige häufig in<br />
<strong>der</strong> Praxis verwendete Pharmaka <strong>und</strong><br />
ihre chronotherapeutischen Eigenschaften<br />
zusammengestellt. Die Liste<br />
erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit<br />
<strong>und</strong> soll eine Orientierung<br />
über einige wichtige Medikamentengruppen<br />
erlauben. Daß chronobiologische<br />
Aspekte nicht nur für die medikamentöse<br />
Therapie, son<strong>der</strong>n auch<br />
für an<strong>der</strong>e Therapie- bzw. Prophylaxemaßnahmen<br />
gelten können, zeigt<br />
das Beispiel <strong>der</strong> Hepatitis-B-Impfung,<br />
die nachmittags effektiver ist. Die<br />
<strong>Chronopharmakologie</strong> ist eine relativ<br />
junge Wissenschaft, so daß bisher nur<br />
ein kleiner Bruchteil <strong>der</strong> Medikamente<br />
auf chronobiologische Eigenschaften<br />
untersucht ist. Im Interesse einer<br />
optimalen Pharmakotherapie sollte es<br />
aber ein zentrales Anliegen sein, die<br />
Zeit als Dimension <strong>der</strong> pharmakologischen<br />
Interaktion mit in die Arzneimittelentwicklung<br />
<strong>und</strong> die <strong>praktische</strong><br />
Therapie aufzunehmen.<br />
Korrespondenzanschrift:<br />
Dr. med. Dr. rer. nat. Dr. Sportwiss.<br />
Christoph Raschka<br />
Edith-Stein-Straße 34<br />
36100 Petersberg<br />
Hessisches Ärzteblatt 2/2002<br />
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