Neues in der Therapie der mem. Glomerulonephritis
Neues in der Therapie der mem. Glomerulonephritis
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PLA 2R-Antikörper als <strong>Therapie</strong>steuerung bei <strong>der</strong><br />
<strong>mem</strong>branösen <strong>Glomerulonephritis</strong>?<br />
Elion Hoxha<br />
III. Mediz<strong>in</strong>ische Kl<strong>in</strong>ik<br />
Universitätskl<strong>in</strong>ikum Hamburg Eppendorf
Kreat<strong>in</strong><strong>in</strong><br />
Harnstoff-N<br />
Album<strong>in</strong><br />
Cholester<strong>in</strong><br />
Triglyceride<br />
1,16 mg/dl<br />
18 mg/dl<br />
19 g/l<br />
441 mg/dl<br />
225 mg/dl<br />
Album<strong>in</strong>urie 9187 mg/24h<br />
Kreat<strong>in</strong><strong>in</strong>-Clearance 64 ml/m<strong>in</strong><br />
Patient<strong>in</strong> 1999<br />
(0,6-1,3 mg/dl)<br />
(8-26 mg/dl)<br />
(35-50 g/l)<br />
(150-240 mg/dl)<br />
(70-180 mg/dl)<br />
(< 40 mg/24h)<br />
(> 100 ml/m<strong>in</strong>)
Nierenbiopsie<br />
IgG1 ELMI<br />
Hoxha E et al. Kid <strong>in</strong>t, 2012
% Patienten<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
Nephrotisches<br />
Syndrom<br />
Teilremission<br />
Vollremission<br />
Spontaner Verlauf<br />
0 12 24 36 48 60<br />
Monate<br />
Schieppati et al., NEJM, 1993
Patienten mit niedrigem Risiko<br />
Asymptomatisch<br />
Normale Nierenfunktion<br />
Prote<strong>in</strong>urie < 4g/24h (über 6 Monate)<br />
Patienten mit mo<strong>der</strong>atem Risiko<br />
Patienten mit hohem Risiko<br />
Risikoe<strong>in</strong>teilung<br />
Asymptomatisch o<strong>der</strong> auf Diuretika ansprechende Ödeme<br />
Normale o<strong>der</strong> leicht e<strong>in</strong>geschränkte Nierenfunktion (Krea. Clea. >80ml/m<strong>in</strong>)<br />
Prote<strong>in</strong>urie zw. 4g/24h – 8g/24h (über 6 Monate)<br />
Ausgeprägte Hypalbum<strong>in</strong>ämie und/o<strong>der</strong> Ödeme<br />
E<strong>in</strong>geschränkte o<strong>der</strong> sich verschlechternde Nierenfunktion<br />
Prote<strong>in</strong>urie > 8g/24h (über 3 Monate)<br />
Cattran, JASN, 2005
Polanco et al., JASN, 2010<br />
Spontaner Verlauf<br />
Spontanremission<br />
Ke<strong>in</strong>e Remission<br />
104 (31,7%) 224 (68,2%)<br />
HD 0%<br />
18.7%<br />
Tod 1.9%<br />
10.7%<br />
328 IMN
186<br />
3.5-8<br />
37.1%<br />
Spontaner Verlauf je nach Prote<strong>in</strong>urie<br />
Polanco et al., JASN, 2010<br />
91 51<br />
8-12 >12<br />
26.3% 21.5%<br />
328 IMN<br />
(g/24h)<br />
Spontanremission
Why, do some patients show a stable cl<strong>in</strong>ical picture for<br />
long periods, while others deteriorate and others improve?<br />
Why is there such a poor correlation between the<br />
advanced histological picture and cl<strong>in</strong>ical status?<br />
When we know more about how the condition develops,<br />
perhaps we can produce some answers to these questions.<br />
Cameron, Lancet, 1974
Steroide<br />
Sartan<br />
ACE-Hemmer<br />
Diuretika<br />
Cyclosphosphamid<br />
Phenprocoumon<br />
MMF<br />
Rituximab<br />
Chlorambucil<br />
Cyclospor<strong>in</strong> A<br />
Azathiopr<strong>in</strong><br />
Lipidsenker<br />
Hepar<strong>in</strong>
Idiopathische o<strong>der</strong> primäre Form<br />
(70 - 80 %)<br />
- PLA 2 R-Ak<br />
Beck LH et al. N End J Med, 2009<br />
Pathogenese <strong>der</strong> primären MGN<br />
Primäre <strong>mem</strong>branöse GN<br />
Sekundäre Form<br />
- Karz<strong>in</strong>ome<br />
- Hepatitis B<br />
- SLE<br />
- Medikamente<br />
PLA 2 R<br />
PLA 2 R-Ak
Differentialdiagnose primäre vs.<br />
Sekundäre MGN
PLA 2 R Färbung<br />
erhöht normal<br />
61 Patienten<br />
PLA 2 R-Ak im Serum<br />
60 Patienten<br />
Sekundäre MGN<br />
0 Patienten<br />
SLE:<br />
5 Pat.<br />
PLA 2 R als Marker für DD<br />
Primäre vs. Sekundäre MGN<br />
27 Patienten<br />
Ke<strong>in</strong>e PLA 2 R-Ak<br />
27 Patienten<br />
Sekundäre MGN<br />
Tumor:<br />
7 Pat.<br />
15 Patienten<br />
NSAID:<br />
2 Pat.<br />
Ke<strong>in</strong>e sekundäre Ursache<br />
für MGN: 12 Patienten<br />
Hep. B:<br />
1 Patient<br />
Hoxha E et al.<br />
Kid <strong>in</strong>t, 2012
Spontanremission<br />
104 (31,7%)<br />
Spontaner Verlauf<br />
Spontan Ke<strong>in</strong>e<br />
Remission Spontanremission<br />
Prote<strong>in</strong>urie g/d 6.6 8<br />
Serumkreat<strong>in</strong><strong>in</strong> mg/dl 1.0 1.3<br />
Alter 50 51<br />
Männlich (%) 58 71.8<br />
Polanco et al., JASN, 2010<br />
328 IMN
Alkylanzien<br />
<strong>Therapie</strong> – was wir schon wissen<br />
Rem. Rel. Nierenüberleben<br />
Ponticelli et al. (1989 und 1995) 81% 24% 10 Jahre: 92%<br />
Ponticelli et al. (1998) 82% 31% 3 Jahre: 98%<br />
93% 25% 3,5 Jahre: 96%<br />
Jha et al. (2007) 72% 24% 10 Jahre: 89%<br />
du Buf-Vereijken et al. (2004) 86% 20% 5 Jahre: 86%<br />
Hofstra et al. (2010) 93% 23% 6 Jahre 93%<br />
92% 27% 6 Jahre 100%<br />
CNI RTX<br />
Rem. Rel.<br />
Cattran et al. (2001) 75% 48%<br />
Naumovic et al. (2011) 80% 13%<br />
Praga et al. (2007) 76% 47%<br />
Chen et al. (2010) 85% 18%<br />
Rem. Rel.<br />
Remuzzi et al. (2002) 63% NA<br />
Ruggenenti et al. (2003)<br />
Cravedi et al. (2011) 72% 13%<br />
Fervenza et al. (2008) 57% NA<br />
Fervenza et al. (2010) 80% 6%
106 Patienten mit MGN aus 37 Zentren <strong>in</strong> England<br />
20%-iger GFR Verlust<br />
CsA vs. Chlorambucil<br />
Howman A et al. Lancet 2013
Creat<strong>in</strong><strong>in</strong>e clearance<br />
(mL/m<strong>in</strong>)<br />
Systolic blood pressure<br />
(mm Hg)<br />
Prote<strong>in</strong>uria (g per 24 h)<br />
Age (years)<br />
Prednisolone and<br />
chlorambucil (n=33)<br />
50 (16)<br />
141 (16)<br />
10·1 (5·3)<br />
58 (12)<br />
Patientencharakteristika<br />
Cyclospor<strong>in</strong> A<br />
(n=36)<br />
49 (18)<br />
143 (21)<br />
6·8 (4·7)<br />
58 (11)<br />
Supportive therapy<br />
only (n=37)<br />
50 (20)<br />
138 (19)<br />
9·1 (5·3)<br />
56 (16)<br />
Howman A et al. Lancet 2013
Patients with at least one SAE *<br />
Number of SAEs<br />
Likelihood to be related to treatment<br />
None/unlikely<br />
Possible<br />
Likely<br />
Body system affected<br />
Haematological<br />
Dermatological<br />
Renal<br />
Neurological<br />
Cardiovascular<br />
Metabolic<br />
Gastroenterological<br />
Infection<br />
Other/not specified<br />
Prednisolone and<br />
chlorambucil<br />
20/33 (61%)<br />
56/117 (48%)<br />
20/56 (36%)<br />
10/56 (18%)<br />
26/56 (46%)<br />
28<br />
4<br />
1<br />
3<br />
4<br />
8<br />
3<br />
3<br />
2<br />
Adverse Effects<br />
Cyclospor<strong>in</strong><br />
A<br />
18/37 (49%)<br />
37/117 (32%)<br />
18/37 (49%)<br />
6/37 (16%)<br />
13/37 (35%)<br />
5<br />
2<br />
5<br />
6<br />
3<br />
1<br />
3<br />
8<br />
4<br />
16/38 (42%)<br />
24/117 (21%)<br />
24/24 (100%)<br />
0<br />
0<br />
3<br />
0<br />
2<br />
4<br />
3<br />
5<br />
2<br />
2<br />
3<br />
Supportive<br />
therapy only<br />
Howman A et al. Lancet 2013
<strong>Therapie</strong> – neue, bessere Optionen<br />
Rituximab achieved disease remission and stabilized or<br />
improved renal function <strong>in</strong> a large cohort of high-risk<br />
patients with IMN<br />
Ruggenenti P et al. JASN 2012;23:1416-1425
Follow-up 36 Mo: 34 Patienten<br />
86% Remission = 30 Patienten<br />
Prote<strong>in</strong>urie: ca. 6,4 g/24h<br />
Follow-up unter 36 Mo: 66 Pat.<br />
35 Follow-up Pat <strong>in</strong> Remission unter 36 Mo: = 53% 66 Pat.<br />
35 Pat <strong>in</strong> Remission = 53%<br />
Prote<strong>in</strong>urie: ca. 10,6 g/24h<br />
<strong>Therapie</strong> – neue, bessere Optionen?<br />
CR PR NR<br />
(n=27) (n=38) (n=35)<br />
Prot.urie (g/d) 5.8 8.2 12.9<br />
PLA 2 R-Ak Status?<br />
S.Krea. (mg/dl) 1.01 1.2 1.6<br />
Alter 48.9 51.4 53.7<br />
Männlich (%) 48.1 73.7 87.5<br />
Ruggenenti P et al. JASN 2012;23:1416-1425
Immunfluoreszenztest<br />
PLA 2R-Antikörpernachweis<br />
• Antikörpernachweis<br />
• Antikörpertiter
PLA 2R-Ak als Marker bei <strong>der</strong> MGN<br />
Hoxha et al. NDT 2011
Stahl, Hoxha et al. NEJM, 2010<br />
PLA 2 R-Ak nach NTX
PLA 2R-AK korreliert mit Prote<strong>in</strong>urie<br />
Hofstra JM et al. Cl<strong>in</strong> J Am Soc Nephrol, 2011
PLA 2R-AK korreliert mit Prote<strong>in</strong>urie ?<br />
Prospektive Studie<br />
Hoxha E et al. Kid <strong>in</strong>t, 2012
PLA 2 R-Ak als Aktivitätsmarker<br />
Beck L H et al. , J Am Soc Nephrol 2011;22:1543-1550
PLA 2 R-Ak als Aktivitätsmarker<br />
Beck, Salant, Kidney Int; 2010
72%<br />
Übere<strong>in</strong>stimmung ELISA-IFT: 94%<br />
Hofstra J M et al. JASN 2012;23:1735-1743<br />
74%
Multizenterstudie<br />
„Die prädiktive Bedeutung von PLA 2R-Antikörpertitern<br />
für den Verlauf<br />
<strong>der</strong> idiopathischen <strong>mem</strong>branösen <strong>Glomerulonephritis</strong>“<br />
„Die Bedeutung von Anti-PLA 2R Antikörpern<br />
beim Rezidiv e<strong>in</strong>er <strong>mem</strong>branösen <strong>Glomerulonephritis</strong><br />
nach Nierentransplantation”<br />
Kontaktadresse:<br />
Dr. E. Hoxha<br />
III. Mediz<strong>in</strong>ische Kl<strong>in</strong>ik<br />
Universitätskl<strong>in</strong>ikum Hamburg-Eppendorf<br />
Mart<strong>in</strong>istr. 52<br />
20246 Hamburg<br />
e.hoxha@uke.de