Cholestatische Lebererkrankungen - Dr. Falk Pharma GmbH
Cholestatische Lebererkrankungen - Dr. Falk Pharma GmbH Cholestatische Lebererkrankungen - Dr. Falk Pharma GmbH
Praxismanual Ursofalk ® Cholestatische Lebererkrankungen Aktualisierte Auflage 2005
- Seite 2 und 3: Verfasser Dr.med.Volker Flörkemeie
- Seite 4 und 5: Geleitwort Die Verabreichung von UD
- Seite 7: 34 Jahre Internationale Gallensäur
- Seite 10 und 11: Pathophysiologie der Leber- und Gal
- Seite 12 und 13: Pathophysiologie der Leber- und Gal
- Seite 14 und 15: Pathophysiologie der Leber- und Gal
- Seite 16 und 17: Pathophysiologie der Leber- und Gal
- Seite 18 und 19: Pathophysiologie der Leber- und Gal
- Seite 20 und 21: Pathophysiologie der Leber- und Gal
- Seite 22 und 23: Pathophysiologie der Leber- und Gal
- Seite 24 und 25: Ursodeoxycholsäure-Wirkungen Inhal
- Seite 26 und 27: Ursodeoxycholsäure-Wirkungen Die A
- Seite 28 und 29: Ursodeoxycholsäure-Wirkungen Ursod
- Seite 30 und 31: Cholestatische Lebererkrankungen In
- Seite 32 und 33: Cholestatische Lebererkrankungen Kl
- Seite 34 und 35: Cholestatische Lebererkrankungen Da
- Seite 36 und 37: Cholestatische Lebererkrankungen Di
- Seite 38 und 39: Cholestatische Lebererkrankungen Th
- Seite 40 und 41: Cholestatische Lebererkrankungen So
- Seite 42 und 43: Cholestatische Lebererkrankungen Th
- Seite 44 und 45: Cholestatische Lebererkrankungen Au
- Seite 46 und 47: Cholestatische Lebererkrankungen Di
- Seite 48 und 49: Cholestatische Lebererkrankungen Vi
- Seite 50 und 51: Cholestatische Lebererkrankungen Ü
Praxismanual<br />
Ursofalk ®<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Aktualisierte<br />
Auflage 2005
Verfasser<br />
<strong>Dr</strong>.med.Volker Flörkemeier<br />
Facharzt für Innere Medizin<br />
MEDI DIDAC <strong>GmbH</strong> – Institut und Verlag<br />
für Fortbildung im Gesundheitswesen<br />
Friedrich-Wilhelm-Straße 160<br />
56077 Koblenz-Ehrenbreitstein<br />
Geleitwort<br />
Professor <strong>Dr</strong>.med.Gustav Paumgartner<br />
Klinikum Großhadern der LMU München<br />
Marchioninistraße 15<br />
81377 München<br />
Herausgeber<br />
DR. FALK PHARMA <strong>GmbH</strong><br />
Leinenweberstr. 5<br />
Postfach 6529<br />
79041 Freiburg<br />
Germany<br />
Fax: 0761/1514-321<br />
e-mail: zentrale@drfalkpharma.de<br />
© 2005 <strong>Dr</strong>. <strong>Falk</strong> <strong>Pharma</strong> <strong>GmbH</strong><br />
Alle Rechte vorbehalten.<br />
7. aktualisierte Auflage 2005
Bedeutung der Gallensäuren<br />
in der Pathogenese und<br />
der Therapie von Leberkrankheiten<br />
Die Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDC) stellt einen der wichtigsten<br />
Fortschritte der modernen Hepatologie dar. Diese hydrophile, nicht-zytotoxische<br />
Gallensäure ist einer der Hauptbestandteile der Bärengalle, die<br />
bereits im alten China für die Behandlung von Magen-, Darm- und Leberkrankheiten<br />
verwendet wurde. In der menschlichen Galle kommt UDC nur<br />
in sehr geringen Konzentrationen vor. Die mengenmäßig vorherrschenden<br />
Gallensäuren der menschlichen Galle sind – gereiht nach ansteigender<br />
Hydrophobizität, Detergenzienwirkung und Zytotoxizität – Cholsäure,<br />
Chenodeoxycholsäure und Deoxycholsäure. Da die im enterohepatischen<br />
Kreislauf zirkulierenden Gallensäuren durch aktive Transportmechanismen<br />
von den Hepatozyten in die Galle sezerniert werden müssen, um ihre<br />
wichtigen Funktionen beim Cholesterintransport in der Galle und bei der<br />
Fettabsorption im Darm zu erfüllen, kommt es bei Störungen der exkretorischen<br />
Leberzellfunktion, insbesondere also bei Cholestase zu einer<br />
Retention von Gallensäuren in den Hepatozyten. Erhöhte Konzentrationen<br />
von Gallensäuren in den Hepatozyten können je nach zytotoxischem<br />
Potenzial der retinierten Gallensäuren zu einer Zellschädigung und zur<br />
Apoptose oder Nekrose führen. Über dabei freigesetzte Zytokine und<br />
Chemokine kann es in der Folge zu Entzündungsreaktionen mit Fibrose<br />
kommen; bei chronischem Verlauf kann sich daraus eine Leberzirrhose<br />
entwickeln.<br />
Ein von der Ätiologie unabhängiger therapeutischer Ansatz bei Cholestase<br />
ist daher die Verminderung der Konzentration hydrophober und daher<br />
potenziell zytotoxischer Gallensäuren in den Hepatozyten und der Schutz<br />
der Zellen des hepatobiliären Systems gegen schädigende Konzentrationen<br />
hydrophober Gallensäuren.<br />
1<br />
Geleitwort
Geleitwort<br />
Die Verabreichung von UDC wird diesen Zielen auf dreierlei Weise<br />
gerecht:<br />
1. Durch Anreicherung von UDC in Serum, Leber und Galle wird die<br />
Gallensäurenzusammensetzung in diesen Kompartimenten hydrophiler<br />
und weniger zytotoxisch.<br />
2. Durch Stimulierung hepatobiliärer Transportprozesse fördert UDC<br />
die Ausscheidung hydrophober Gallensäuren und anderer gallenpflichtiger<br />
Substanzen.<br />
3. Durch Schutz hepatozellulärer Membranen wie z.B. mitochondrialer<br />
Membranen gegenüber den Wirkungen erhöhter Konzentrationen<br />
hydrophober Gallensäuren übt UDC eine antiapoptotische Wirkung aus.<br />
Die Wirksamkeit einer Behandlung mit UDC wurde am eingehendsten<br />
bei der primären biliären Zirrhose (PBC) untersucht, die als Modellkrankheit<br />
einer chronischen cholestatischen Leberkrankheit gelten kann. Hier<br />
konnten durch tägliche Gabe von 13–15 mg UDC pro kg Körpergewicht<br />
das Serumbilirubin, der wichtigste prognostische Parameter bei der PBC,<br />
die alkalische Phosphatase und die Transaminasen gesenkt werden.<br />
In der Leberhistologie wurde die Progression der Erkrankung zur Zirrhose<br />
gebremst. Dementsprechend wurde auch das Auftreten von Komplikationen<br />
der Leberzirrhose wie z.B. Ösophagusvarizen verzögert und das<br />
transplantatfreie Überleben der Patienten verlängert. Für die PBC wurden<br />
diese Wirkungen einer Langzeittherapie mit UDC bei großen Patientenkollektiven<br />
mit langer Beobachtungszeit statistisch gesichert, ähnliche<br />
Effekte dürfen aber auch bei einer Reihe anderer cholestatischer Leberkrankheiten<br />
wie z.B. der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC),<br />
gewissen Formen der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase,<br />
der Lebererkrankung bei zystischer Fibrose u.a. erwartet werden.<br />
Die wichtige Rolle der Gallensäuren in der Pathogenese und bei der<br />
Therapie von Leberkrankheiten hat die Erforschung der molekularen Biologie<br />
der Gallensäuren stark beflügelt. Zu den faszinierenden Ergebnissen<br />
dieser Forschung gehört, dass Gallensäuren wesentlich spezifischere<br />
Wirkungen besitzen, als dies aufgrund ihrer mehr oder weniger hydro-<br />
2
phoben Wirkungen erklärt werden kann. Ähnlich wie gewisse Hormone<br />
können Gallensäuren spezifisch an Rezeptoren des Zellkerns binden und<br />
dadurch die Transkription und Expression von Proteinen steuern, die<br />
für die Synthese der Gallensäuren in der Leberzelle und für den Gallensäurentransport<br />
im enterohepatischen Kreislauf verantwortlich sind und<br />
auch Einfluss auf den Cholesterinstoffwechsel haben. Abhängig von<br />
ihrer Struktur können bestimmte Gallensäuren wie UDC intrazelluläre<br />
Signaltransduktionswege modulieren. So kann UDC über Ca ++ - und<br />
α-PKC-abhängige Mechanismen die Leberzellsekretion stimulieren,<br />
während andere Gallensäuren durch Angriff an alternativen Signaltransduktionswegen<br />
zur Cholestase führen können. Aufgrund unterschiedlicher<br />
Konjugation können Gallensäuren auch bei ähnlicher Hydrophobizität<br />
unterschiedliche proapoptotische oder antiapoptotische Wirkungen<br />
entfalten. Diese neuen molekularbiologischen Erkenntnisse werden<br />
es ermöglichen, die vielfältigen therapeutischen Wirkungen von UDC<br />
besser zu verstehen.<br />
Professor <strong>Dr</strong>.med.Gustav Paumgartner<br />
3<br />
Geleitwort
34 Jahre<br />
Internationale Gallensäuren-Konferenzen<br />
<strong>Falk</strong> Symposium No 5<br />
5.Oktober 1970<br />
Freiburg/Breisgau<br />
I. Internationale Gallensäuren-Konferenz<br />
XVIII. Internationale Gallensäuren-Konferenz<br />
<strong>Falk</strong> Symposium No 141<br />
18. – 19. Juni 2004<br />
Stockholm (Schweden)<br />
5
Inhalt<br />
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
8 Ursofalk ® : Von der Pathophysiologie zur Therapie<br />
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen<br />
22 Ursofalk ® : Cholerese und Zytoprotektion<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
28 Ursofalk ® : Die vielfältigen Indikationen<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine<br />
64 Ursofalk ® : Am Anfang stand die Steinauflösung<br />
Refluxgastritis<br />
80 Ursofalk ® : Hemmt galliges Erbrechen<br />
Weitere Einsatzgebiete<br />
82 Ursofalk ® :Ein längst nicht ausgeschöpftes Potenzial<br />
Informationen für Arzt und Patient<br />
90 Ursofalk ® : Über den Pflicht-Text hinaus
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Inhalt<br />
8<br />
9 ..................................................................................... Ursus, der Bär<br />
10 ................................................................ Hunderttausende Läppchen<br />
13 .................................................................. Recycling von Gallensalzen<br />
16................................................................ Störungen des Gallenflusses<br />
20.............................. Ursodeoxycholsäure: Die bärenstarke Gallensäure
Ursus, der Bär<br />
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Unter den modernen und hochwirksamen Medikamenten hat keines eine<br />
so faszinierende Geschichte wie die Ursodeoxycholsäure (UDC). Dabei<br />
ist dieses Arzneimittel nicht primär aus einer chemisch-pharmazeutischen<br />
Entwicklung entstanden. Bei der Ursodeoxycholsäure handelt es sich vielmehr<br />
um eine physiologische Substanz, die in der Galle des Menschen<br />
zu einem Anteil von ca.1% enthalten ist.<br />
Seit 30 Jahren wird die chemische Auflösung von Gallensteinen mit<br />
Gallensäuren praktiziert.<br />
Auch die durch duodenogastraler Reflux bedingte Gastritis und Dyspepsie<br />
werden schon über zwei Jahrzehnte erfolgreich mit Ursodeoxycholsäure<br />
therapiert.<br />
1981 wurde diese Gallensäure erstmalig und mit Erfolg von den Frankfurter<br />
Gastroenterologen um Professor U.Leuschner zur Auflösung von<br />
Gallensteinen bei Patienten mit chronischer Leberentzündung eingesetzt.<br />
Sie entdeckten dabei eher zufällig die günstigen Wirkungen der Ursodeoxycholsäure<br />
bei cholestatischen <strong>Lebererkrankungen</strong> wie z.B. der primär<br />
biliären Zirrhose und der primär sklerosierenden Cholangitis 28 . Und heute<br />
ergeben sich immer neue Anwendungsgebiete für Ursodeoxycholsäure.<br />
Doch das ist das Faszinierende an der Geschichte: Ursodeoxycholsäure<br />
wird in hoher Konzentration in der Galle des Bären gefunden, und bereits<br />
vor 2000 Jahren nutzten chinesische Ärzte getrocknete (gallensalzhaltige)<br />
Bärengalle zur Behandlung von Leber- und Gallenwegserkrankungen!<br />
9<br />
Pathophysiologie<br />
der Leber-<br />
und Gallenwege
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Hunderttausende Läppchen<br />
Die Leber ist die größte exokrine <strong>Dr</strong>üse des Menschen. In dem 1,5 kg<br />
schweren Organ finden sich ca. 100.000 Leberläppchen. Sie haben einen<br />
Durchmesser von 1 bis 2 mm.<br />
Wo mehrere Läppchen zusammenstoßen, liegen die Portalfelder.<br />
In diesen verlaufen je ein Ast der Pfortader, der Leberarterie sowie der<br />
intrahepatischen Gallengänge (Abbildung 1).<br />
Jedes Leberläppchen ist aus radiär angeordneten Zellplatten aufgebaut,<br />
die ein bis zwei Zellen stark sind. Sie sind netzartig verzweigt und unter<br />
einander verbunden. Dazwischen verlaufen die so genannten Sinusoide.<br />
Abbildung 1<br />
Lobulus hepatis: 1) Leberzellplatten, 2) Vena centralis, 3) Periportalfeld<br />
10<br />
2<br />
1<br />
3
Leberzellbalken<br />
Sinusoid<br />
Leberzellbalken<br />
Sinusoid<br />
2<br />
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Diese werden aus Pfortader- und Leberarterienästen gespeist und führen<br />
das Blut der im Läppchenzentrum liegenden Vena centralis zu.<br />
Die Wand der Sinusoide besteht aus gefensterten Endothelzellen und<br />
den Kupffer’schen Sternzellen. Das sind ortsständige Makrophagen<br />
mit sehr hoher Phagozytosefähigkeit. Sie nehmen Eiweißsubstanzen,<br />
Lipide, Viren, Bakterien und selbst Tumorzellen aus dem Blut der Sinusoide<br />
auf und bauen diese ab. Außerdem haben sie immunologische Funktionen<br />
(Synthese von Immunmodulatoren wie Interleukin-1 und -6 und<br />
TNF-α = Tumor-Nekrose-Faktor).<br />
Durch die Fenster in den Endothelzellen der Sinusoide gelangen Substanzen<br />
aus dem Blut in direkte Verbindung mit der Oberfläche der<br />
Hepatozyten (Abbildung 2).<br />
1<br />
Abbildung 2<br />
Leberzellen mit Sinusoiden: 1) Hepatozyt, 2) Sinusoid, 3) Endothel,<br />
4) Kupffer’sche Sternzelle, 5) Gallenkanälchen<br />
4<br />
3<br />
5<br />
11<br />
Pathophysiologie<br />
der Leber-<br />
und Gallenwege
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Hepatozyten sind sekretorische Epithelzellen, an denen sich drei Plasmamembranzonen<br />
unterscheiden lassen:<br />
• Die sinusoidale Plasmamembran. Ihre zytoplasmatischen Fortsätze<br />
(= Mikrovilli) sind dem Disse-Raum zugewandt.<br />
• Die laterale Plasmamembran. Hier finden sich verschiedene Haft-<br />
und Verbindungskomplexe, welche der Adhäsion und Kommunikation<br />
zwischen zwei Hepatozyten dienen. Zugleich schotten sie die Flüssigkeiten<br />
zwischen Disse-Raum und Gallenkanälchen ab (Abbildung 3).<br />
1. Hepatozyt<br />
mit Nucleus<br />
2. Endothelzelle<br />
des Sinusoids<br />
3. Gallenkanälchen<br />
4. Sinusoidale<br />
Plasmamembran<br />
5. Laterale<br />
Plasmamembran<br />
mit interzellulärem<br />
Haft- und Kommunikationssystem<br />
(tight-junctions,<br />
intermediatejunctions<br />
und<br />
gap-junctions)<br />
12<br />
5<br />
5<br />
Sinusoid<br />
Disse-Raum<br />
Abbildung 3<br />
Schematische Darstellung der Ultrastrukturen, die durch zwei Hepatozyten<br />
gebildet werden<br />
3<br />
2<br />
4<br />
1
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
• Die kanalikuläre Plasmamembran. Auch in diesem Bereich hat der<br />
Hepatozyt Mikrovilli, über welche die Sekretion der Galle in das Lumen<br />
des Gallenkanälchens erfolgt.<br />
Die Hepatozyten bilden also mit ihrer kanalikulären Plasmamembran<br />
die Gallenkanälchen. Die sezernierte Galle fließt zur Läppchenperipherie<br />
in die interlobulären Gallengänge.<br />
Recycling von Gallensalzen<br />
Die Leber erfüllt eine Vielzahl von Stoffwechsel- und Entgiftungsaufgaben.<br />
Sie ist zugleich die größte Anhangsdrüse des Verdauungstraktes.<br />
In 24 Stunden werden etwa 600 bis 800 ml Galle produziert.<br />
Die Gallenflüssigkeit der Gallenblase enthält im wesentlichen folgende<br />
Bestandteile:<br />
• Wasser ≥ 80%<br />
• Gallensalze 12%<br />
• Phospholipide 4%<br />
• Cholesterin 0,7–1,6%<br />
• Plasmaproteine 0,8–1,0%<br />
• Bilirubin 0,1–0,6%<br />
Daneben sind in der Galle auch anorganische Elektrolyte enthalten.<br />
Gallensalze und Lezithin bilden gemeinsam mit Cholesterin wasserlösliche<br />
Molekülaggregate, die Mizellen. Nur so kann das an sich wasserunlösliche<br />
Cholesterin in der Gallenflüssigkeit transportiert werden.<br />
Die Gallenflüssigkeit wird überwiegend von den Leberzellen und zum Teil<br />
vom sekretorischen Epithel der Gallengänge gebildet. Die Ausscheidung<br />
erfolgt über ATP-abhängige Transportsysteme.<br />
13<br />
Pathophysiologie<br />
der Leber-<br />
und Gallenwege
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Eigentlich ist es besser, von Gallensalzen – statt wie üblich – von Gallensäuren<br />
zu sprechen: In der Gallenflüssigkeit sind die Gallensäuren durch<br />
Kationen (Na + , K + ) neutralisiert. Gallensalze wirken choleretisch, das heißt,<br />
sie fördern selbst den Gallenfluss. Daneben gibt es aber auch eine gallensalzunabhängige<br />
Gallebildung.<br />
Gelangt die Gallenflüssigkeit in den Darm, bildet sie Mizellen mit den<br />
schwer wasserlöslichen Lipiden. So wird die Resorption der Fettsäuren<br />
wie auch der fettlöslichen Vitamine (A, D, E und K) ermöglicht. Durch<br />
Gallensalze werden weiterhin Verdauungsenzyme – und zwar die Lipasen<br />
– aktiviert.<br />
Interessant ist nun das Schicksal der Gallensalze nach deren Sekretion.<br />
Der weitaus größte Teil der Gallensalze wird, vorwiegend im terminalen<br />
Ileum, rückresorbiert. Nur etwa 5% bis 10% werden mit den Faeces<br />
ausgeschieden. Dieser Verlust wird in den Hepatozyten durch die Neusynthese<br />
kompensiert.<br />
Bei bestimmten Erkrankungen, z.B. bei Morbus Crohn, ist gerade das<br />
terminale Ileum betroffen oder operativ entfernt. Deshalb können bei<br />
diesen Patienten die Gallensalze nicht oder nicht vollständig wieder zurückgewonnen<br />
werden. Die Folge des Gallensalzverlustes sind Diarrhöen,<br />
Malabsorption und ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen.<br />
15 bis 30g pro Tag sezernierter Gallensalze werden aus dem Pfortaderblut<br />
aktiv in die Leberzellen aufgenommen. Diese Extraktion ist mit einem<br />
First-Pass-Effekt von 80% sehr effektiv.<br />
Dieser Kreislauf der Gallensalze zwischen Darm und Leber wird enterohepatischer<br />
Kreislauf genannt. Dabei zirkuliert der Gallensäurepool des<br />
Organismus von 3g nahrungsabhängig 4 bis 12mal in 24 Stunden.<br />
Bei der Neusynthese von Gallensäuren entstehen aus Cholesterin zunächst<br />
die primären Gallensäuren, Cholsäure und Chenodeoxycholsäure<br />
14
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
(CDC). Diese werden vor der Sekretion in der Leber mit Taurin oder<br />
Glycin konjugiert.<br />
Im Ileum, Coecum und Colon wandeln Mikroorganismen die primären<br />
Gallensäuren nach Dekonjugation teilweise in sekundäre Gallensäuren<br />
um (Deoxycholsäure, Lithocholsäure und 7-Keto-Lithocholsäure). Nach<br />
Wiederaufnahme in die Leber wird letztere zur tertiären Gallensäure<br />
Ursodeoxycholsäure (UDC) epimerisiert (Abbildung 4).<br />
Cholesterin<br />
prim. GS<br />
sek. GS<br />
90%<br />
Rückresorption<br />
Faeces<br />
10 %<br />
UDC<br />
Ileum<br />
Vena<br />
portae<br />
prim. Gallensäuren<br />
ca. 0,5 g/Tag<br />
Gallensalze<br />
prim. GS<br />
sek. GS<br />
Abbildung 4<br />
Enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren (GS)<br />
Taurin<br />
Glycin<br />
Leber<br />
Duodenum<br />
Gallensalze<br />
Darmbakterien<br />
15<br />
Pathophysiologie<br />
-<br />
der Leberund<br />
Gallenwege
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Störungen des Gallenflusses<br />
Konjugierte Gallensäuren werden aus den Hepatozyten in die Gallenkanälchen<br />
sezerniert. Dies geschieht durch ATP-abhängige Transportmechanismen.<br />
Wasser und verschiedene kleinmolekulare Substanzen<br />
folgen aufgrund eines osmotischen Gradienten. Zahlreiche andere Gallenbestandteile<br />
werden ebenfalls aktiv durch energieabhängige Mechanismen<br />
aus der Zelle befördert. Der Gallensekretionsdruck ist dabei zwei- bis<br />
dreimal höher als der Perfusionsdruck in den blutführenden Sinusoiden.<br />
Der Gallenfluss kann durch vielfältige Störungen behindert werden<br />
wie z.B.:<br />
• Störungen der Tranportmechanismen der Leberzelle<br />
• Behinderung des Gallenabflusses<br />
Toxine oder Viren können die Zellmembran des Hepatozyten angreifen.<br />
Bei disponierten Personen vermögen auch körpereigene Stoffe, wie z.B.<br />
die potenziell toxische Chenodeoxycholsäure, die Membran der Leberzelle<br />
empfindlich zu schädigen. Dadurch werden die Eigenschaften der<br />
Carrierproteine verändert. Die Folge ist eine Cholestase.<br />
Wir unterscheiden folgende Formen der Cholestase:<br />
• intrahepatisch /extrahepatisch<br />
• mechanisch/funktionell<br />
• akut/chronisch<br />
16
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Die extrahepatische, mechanische Cholestase wird auch als Verschlussikterus<br />
bezeichnet. Bei dieser Form der Cholestase sind als Ursachen<br />
in erster Linie Gallenwegskonkremente und Tumoren verschiedener<br />
Lokalisation zu nennen. Hinzu kommen Pankreaserkrankungen und<br />
Gallengangsstrikturen.<br />
Auch innerhalb der Leber kann der Gallenfluss mechanisch behindert<br />
werden. Wir sprechen dann von einer intrahepatischen, mechanischen<br />
Cholestase. Hier kommen ebenfalls Konkremente und Tumoren als Ursachen<br />
in Frage. Weiterhin finden wir eine intrahepatische, mechanische<br />
Cholestase bei der Mukoviszidose oder cystischen Fibrose (CF) sowie bei<br />
der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC).<br />
Die Ursachen der intrahepatischen, nicht mechanischen Cholestase<br />
sind vielfältig. Die Störung der Gallensekretion kann hepatozellulär lokalisiert<br />
sein. Möglich ist aber auch eine Störung in den Gallenkanälchen,<br />
Ductuli oder in den kleinen Gallengängen der Leber.<br />
Bei der intrahepatischen, nicht mechanischen Cholestase sind die Transportmechanismen<br />
für Gallensäuren und andere Gallenbestandteile geschädigt.<br />
Gallenpflichtige Substanzen können nicht mehr ausgeschieden<br />
werden und stauen in die Zelle und schließlich auch ins Blut zurück.<br />
Am häufigsten sind Schädigungen der Leberzelle durch Alkohol, Hepatitisviren<br />
oder Toxine. Als weitere Ursachen sind die primär biliäre Zirrhose,<br />
sekundäre biliäre Zirrhoseformen, die primär sklerosierende Cholangitis<br />
und die idiopathischen Cholestasen aufgrund familiärer Erkrankungen<br />
zu nennen.<br />
17<br />
Pathophysiologie<br />
der Leber-<br />
und Gallenwege
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Die Abbildung 5 fasst die verschiedenen Ursachen der Cholestase<br />
synoptisch zusammen.<br />
Die Auswirkungen der Cholestase sind vielfältig. An der Leber kann<br />
es zu Entzündungen kommen, die in eine Fibrose/Zirrhose münden. Im<br />
Blut finden wir eine Anhäufung von Gallensalzen und Bilirubin. An der<br />
Haut kommt es zu Ikterus und Pruritus.<br />
Verschiedene ungünstige Auswirkungen finden wir auch im Darm. Der<br />
Mangel an Gallensalzen behindert die Verdauung bzw. die Resorption<br />
18<br />
Ductuli<br />
z.B. primär<br />
biliäre Zirrhose<br />
Sinusoid<br />
!<br />
septale Gallengänge<br />
z.B. primär<br />
sklerosierende Cholangitis<br />
Atresie<br />
Mukoviszidose<br />
PSC<br />
!<br />
!<br />
!<br />
!<br />
hepatozellulär<br />
z.B. Alkohol-Hepatitis<br />
Virus-Hepatitis<br />
Abbildung 5<br />
Mögliche Ursachen intra- und extrahepatischer Cholestase<br />
Konkremente<br />
Tumoren<br />
!<br />
Pankreaserkrankungen
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
von Fettsäuren und an Fette gebundenen Nahrungsbestandteilen. Dazu<br />
zählen die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K. Es bleibt aber auch die<br />
Aktivierung der Verdauungsenzyme, z.B. der Lipasen, aus.<br />
Die Abbildung 6 fasst die verschiedenen Auswirkungen der Cholestase<br />
zusammen.<br />
Blut<br />
• Gallensäuren<br />
• Bilirubin<br />
Leber<br />
• Ausscheidungsstörung<br />
• Pigmentanhäufung<br />
• Entzündung<br />
• Fibrose / Zirrhose<br />
Abbildung 6<br />
Auswirkungen der Cholestase<br />
CHOLESTASE<br />
Gewebe<br />
• Pruritus<br />
• Ikterus<br />
• Xanthome<br />
Darm<br />
• Maldigestion<br />
• Malabsorption<br />
• Lehmstuhl<br />
19<br />
Pathophysiologie<br />
der Leber-<br />
und Gallenwege
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Ursodeoxycholsäure: Die bärenstarke Gallensäure<br />
Aus Cholesterin werden die primären Gallensäuren, Cholsäure und<br />
Chenodeoxycholsäure, gebildet. Mikroorganismen des Darmes wandeln<br />
diese primären Gallensäuren zum Teil in sekundäre um.<br />
Gallensäuren besitzen ein Steroidgerüst. Bei der Chenodeoxycholsäure<br />
trägt dieses eine Carboxygruppe sowie zwei Hydroxylgruppen in<br />
α-Stellung. Aufgrund dieser Struktur hat die Chenodeoxycholsäure wie<br />
die meisten anderen Gallensäuren eine polare (hydrophile) und eine<br />
apolare (lipophile) Seite.<br />
Gallensäuren werden deswegen auch amphiphil genannt. Dieser Tatsache<br />
verdanken sie ihre Fähigkeit, mit Nahrungsfetten Mizellen zu bilden und<br />
sie so wasserlöslich zu machen.<br />
Derselbe Mechanismus bedingt allerdings auch ihre latente Toxizität:<br />
Man vermutet, dass sie sich an Lipide der Zellmembranen anlagern und<br />
diese herauslösen können. Damit verletzen sie die Membranintegrität<br />
und -stabilität (=Detergenzwirkung).<br />
Nach Erreichen der Leber über die Pfortader wird aus der sekundären<br />
Gallensäure, 7-Keto-Lithocholsäure, die tertiäre Gallensäure Ursodeoxycholsäure<br />
(UDC) gebildet.<br />
20
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege<br />
Ursodeoxycholsäure hat die gleiche Summenformel wie Chenodeoxycholsäure.<br />
Sie weist jedoch einen entscheidenden Unterschied in der Strukturformel<br />
auf: Sie trägt die Hydroxylgruppe am C7-Atom nicht in α-, sondern<br />
in β-Position (Abbildung 7). Dies verändert die sterische Anordnung. Das<br />
Molekül wird polarer und besitzt damit eine geringere Fähigkeit, mit Fetten<br />
Mizellen zu bilden.<br />
Ursodeoxycholsäure ist also stärker hydrophil und somit weniger lipophil<br />
im Vergleich zur Chenodeoxycholsäure. Damit ist sie gewissermaßen untoxisch<br />
für Zellen und Organe.<br />
CDC<br />
OH<br />
UDC<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
7α<br />
7β<br />
COOH<br />
COOH<br />
Abbildung 7<br />
Chenodeoxycholsäure (CDC) und Ursodeoxycholsäure (UDC)<br />
21<br />
Pathophysiologie<br />
der Leber-<br />
und Gallenwege
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen<br />
Inhalt<br />
22<br />
23 ................................................. Veränderung des Gallensäuremusters<br />
23 .................................................... Protektive Effekte an der Leberzelle<br />
25 .................................................................... Stimulation der Cholerese<br />
25 ................................................................................ Immunmodulation<br />
25........................................................................ Antifibrotische Wirkung<br />
26 ..................................................................................................... Klinik<br />
27............................................................... Prävention von Gallensteinen<br />
27 ............................ Hemmung der Cholesterinaufnahme aus dem Darm
Veränderung des Gallensäurenmusters<br />
In der Galle des Menschen ist die Ursodeoxycholsäure (UDC) bis zu<br />
einem Anteil von ca.1% enthalten. Während einer Therapie mit<br />
Ursodeoxycholsäure von täglich 10 bis 15mg/kg KG steigt ihr Anteil in<br />
der Galle jedoch auf ca. 40–50% des Gesamtgallensäurengehalts an.<br />
Entsprechend fällt die Fraktion der lipophilen Chenodeoxycholsäure<br />
von über 40% auf ca. 16% ab. Dadurch wird die Qualität, nicht jedoch<br />
die Quantität der Gallenflüssigkeit verändert.<br />
Protektive Effekte an der Leberzelle<br />
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen<br />
Bei der Cholestase ist die Sekretion und/oder der Abtransport physiologischer<br />
(aber potenziell toxischer) Gallensäuren gestört. Als Folge der<br />
ansteigenden Konzentration der Gallensäuren kommt es zur Schädigung<br />
der Leberzellen (Hepatozyten) sowie der Zellen der Gallengänge.<br />
Anders als die latent toxische Chenodeoxycholsäure (CDC) kann UDC<br />
als stark polare, hydrophile Gallensäure selbst kaum Mizellen bilden.<br />
Sie hat keine nennenswerte Detergenzwirkung und schützt die phospholipidreiche<br />
Zellmembran vor dem Angriff hydrophober Gallensäuren wie<br />
z.B. der Chenodeoxycholsäure 38 .<br />
Von der zytoprotektiven Wirkung der UDC profitieren in erster Linie die<br />
Hepatozyten und die Gallenwege 13 .<br />
Im Rahmen einer Cholestase ist die Zytolyse von Hepatozyten durch<br />
Apoptose von entscheidender Bedeutung. Darunter verstehen wir den<br />
programmierten Zelltod durch intrazelluläre Selbstzerstörungsmechanismen.<br />
Toxische Substanzen wie z.B. die hydrophobe Gallensäure Chenodeoxycholsäure<br />
können zur Apoptose führen und schwerwiegende Gewebsschädigungen<br />
bis zur Leberzirrhose nach sich ziehen. Diese<br />
Prozesse werden durch UDC gehemmt 89,90 .<br />
23<br />
Ursodeoxycholsäure-<br />
Wirkungen
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen<br />
Die Apoptose-induzierende Wirkung toxischer Gallensäuren im Bereich<br />
des Gallenganges oder Lebergewebes ist sowohl in Zellkultur wie auch<br />
im Tierexperiment nachgewiesen worden. Ursodeoxycholsäure vermag<br />
diese Apoptose durch toxische Gallensäuren zu hemmen 11,56,79,89,90 .<br />
Apolare, hydrophobe Gallensäuren können bei Konzentrationserhöhungen<br />
in den Hepatozyten über eine Zunahme der Durchlässigkeit der Mitochondrienmembran<br />
einen programmierten Zelltod induzieren. Die polare und<br />
hydrophile Ursodeoxycholsäure vermag wiederum eine solche erhöhte<br />
Durchlässigkeit zu verhindern. Dies zeigen sowohl Untersuchungen in<br />
vitro als auch in vivo 17,89,90 .<br />
Apoptotische Vorgänge sind tatsächlich für die Pathogenese cholestatischer<br />
<strong>Lebererkrankungen</strong> relevant. So konnte eine erhöhte DNA-Fragmentierung<br />
in den Gallengangsepithelien und Leberzellen von Patienten<br />
mit primär biliärer Zirrhose festgestellt werden. Dieser Parameter konnte<br />
durch Therapie der Patienten mit Ursodeoxycholsäure reduziert werden 51 .<br />
24
Stimulation der Cholerese<br />
Ursodeoxycholsäure stimuliert die biliäre Sekretion endogener Gallensäuren<br />
und anderer organischer Anionen. UDC aktiviert in den Leberzellen<br />
komplexe Signalkaskaden (z.B. MAP-Kinase). Dadurch kann der Einbau<br />
von Membranproteinen ( z.B. Mrp2) in die kanalikuläre Membran der<br />
Leberzelle stimuliert und so die Sekretionskapazität der cholestatischen<br />
Leberzellen erhöht werden 15 . Weiterhin stimuliert UDC den Gallensäureunabhängigen<br />
Gallenfluss.<br />
Immunmodulation<br />
Zusammenhänge zwischen cholestatischen <strong>Lebererkrankungen</strong> und<br />
immunologischen Prozessen sind bereits seit längerer Zeit bekannt. So<br />
dient der Nachweis von antimitochondrialen Antikörpern (AMA) der Diagnose<br />
der primär biliären Zirrhose. Ursodeoxycholsäure verfügt über verschiedene<br />
immunmodulatorische Wirkungen.<br />
• UDC hemmt die HLA-Expression im Gallengangsepithel 43<br />
• UDC normalisiert bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose die<br />
natürliche Killeraktivität von Lymphozyten 76<br />
• UDC normalisiert bei PBC-Patienten die Lymphozyten-Funktion 2,53<br />
Antifibrotische Wirkung<br />
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen<br />
In frühen Stadien der primär biliären Zirrhose (Stadium I und II) kann<br />
Ursodeoxycholsäure die Entwicklung fibrotischer Prozesse in der Leber<br />
und damit die Ausbildung einer Zirrhose hemmen 25,95 . Diese Befunde<br />
korrespondieren zugleich mit der Beobachtung, dass in Abhängigkeit von<br />
der UDC-Behandlungsdauer das Risiko zur Ösophagusvarizenbildung<br />
signifikant gesenkt werden kann 71 .<br />
25<br />
Ursodeoxycholsäure-<br />
Wirkungen
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen<br />
Ursodeoxycholsäure kann die Progredienz der primär biliären Zirrhose<br />
zumindest verlangsamen, wenn nicht sogar verhindern. Diese in Einzelstudien<br />
gemachten Beobachtungen konnten insbesondere durch eine<br />
kombinierte Auswertung und inzwischen auch durch Langzeitstudien<br />
bestätigt werden. Erhielten die Betroffenen im Frühstadium Ursodeoxycholsäure,<br />
dann hatten sie ein deutlich geringeres Risiko einer Progression<br />
als die Placebo-Gruppe 25,33,84,85,99 .<br />
Klinik<br />
Im Kapitel „<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong>“ (S. 28) werden die Indikationen<br />
für die Ursodeoxycholsäure und Therapieergebnisse dargestellt.<br />
Schon an dieser Stelle sei gesagt:<br />
Die biochemische Rückbildung Cholestase-assoziierter Laborparameter<br />
unter UDC ist keineswegs nur ein „kosmetischer“ Effekt.<br />
Parallel zur Besserung der Cholestase-typischen Laborbefunde sind<br />
folgende Wirkungen nachgewiesen:<br />
• Nachlassen subjektiver Beschwerden – insbesondere des Pruritus.<br />
• Rückbildung histologisch dokumentierter Leberparenchymschäden.<br />
• Abbremsen der Progression des histologisch definierten Krankheitsstadiums<br />
in ein nächst höheres und damit fortgeschrittenes Stadium.<br />
• Verbesserung der Lebensqualität und Lebenserwartung.<br />
26
Prävention von Gallensteinen<br />
Die Bildung von Cholesteringallensteinen wird durch mehrere pathogenetische<br />
Faktoren gefördert:<br />
• Gesteigerte Cholesterin-Sekretion in die Gallenflüssigkeit bzw.<br />
Ungleichgewicht zwischen Gallensäuren-, Phospholipid- und<br />
Cholesterin-Sekretion.<br />
• Vermehrte Bildung von Gallenblasenmucin. Dieses Glykoprotein<br />
begünstigt die Cholesterin-Nukleation in der übersättigten Galle.<br />
• Verminderte Gallenblasenkontraktion.<br />
Ursodeoxycholsäure hat zumindest einen positiven Einfluss auf die<br />
beiden erstgenannten Faktoren.<br />
Hemmung der Cholesterinaufnahme aus dem Darm<br />
Im Gegensatz zu Chenodeoxycholsäure, die die endogene Cholesterinproduktion<br />
hemmt, hat UDC darauf keinen Einfluss, hemmt jedoch<br />
die Cholesterin-Sekretion.<br />
Ursodeoxycholsäure ist die einzige Gallensäure, welche die Cholesterinresorption<br />
im Ileum vermindert. Dadurch kann die Cholesterinsättigung<br />
der Galle und damit der lithogene Index (Verhältnis von Cholesterin zu<br />
Gallensäuren und Phospholipiden) auf weniger als 1 gesenkt werden.<br />
Das in den Gallensteinen kristallin gebundene Cholesterin wird dadurch<br />
und darüber hinaus durch die Bildung von Flüssigkristallen der UDC wieder<br />
gelöst.<br />
Wir werden im Kapitel „Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine“<br />
(Seite 64) noch ausführlich auf die Cholesteringallensteine zu sprechen<br />
kommen.<br />
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen<br />
27<br />
Ursodeoxycholsäure-<br />
Wirkungen
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Inhalt<br />
28<br />
29..................................................................... Indikationen für Ursofalk ®<br />
29...................................................... <strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
31................................................................. Primär biliäre Zirrhose (PBC)<br />
32 ............................................. Leitsymptome der PBC<br />
33 ................... Diagnose/Differenzialdiagnose der PBC<br />
36....................................................... Therapie der PBC<br />
39 .............................................. Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)<br />
40....................................................... Therapie der PSC<br />
42 .............................. Autoimmunhepatitis (AIH) und Overlap-Syndrome<br />
43 ..................................................... Overlap-Syndrome<br />
46 ........................................................................................ Virushepatitis<br />
(Hepatitis B und Hepatitis C)<br />
49........................................... Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)<br />
51.................................................... Therapie der NASH<br />
52 .......................................................................... Alkoholische Hepatitis<br />
54 ............................................................. Schwangerschafts-Cholestase<br />
56....................................................... Arzneimittel-induzierte Cholestase<br />
59 ................................ Hepatobiliäre Komplikationen bei Mukoviszidose<br />
60 ...................... Chronisch cholestatische Erkrankungen im Kindesalter<br />
61 .................... Chronische intrahepatische Cholestase<br />
62................................ Angeborene Gallengangsatresie<br />
63 ............................... <strong>Cholestatische</strong> Lebererkrankung<br />
bei zystischer Fibrose<br />
63 ............. Cholestase bei total-parenteraler Ernährung
Indikationen für Ursofalk ®<br />
Heute kennen wir eine Vielzahl von Erkrankungen, die sich mit Ursofalk ®<br />
erfolgreich behandeln lassen. Dazu gehören:<br />
1. <strong>Lebererkrankungen</strong>, die mit einer Cholestase einhergehen<br />
2. Cholelithiasis/Cholesteringallensteine (Seite 64) sowie<br />
3. Refluxgastritis (Seite 80).<br />
Weitere Einsatzgebiete befinden sich noch in der klinischen Erprobung<br />
(Seite 82).<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Cholestase bedeutet Gallenstauung. Cholestase bezeichnet eine vollständige<br />
oder teilweise Störung des Gallenflusses. Diese Störung kann im<br />
Bereich der Leberzellen, der Gallenkanälchen oder der Gallengänge (innerhalb<br />
und/oder außerhalb) der Leber liegen. Zu den vielfältigen Ursachen<br />
zählen z.B. Infektionen, Entzündungen, Steine, Tumoren, Medikamente,<br />
Missbildungen usw.<br />
Die intrahepatische Cholestase entsteht durch Leberzellschaden verschiedener<br />
Ursachen wie Viren, Endotoxine, Alkohol, autoimmune Erkrankungen<br />
usw.<br />
Transportprozesse und biliäre Sekretion organischer Anionen und anorganischer<br />
Ionen sind gestört. Die Folge ist eine Retention von Gallensäuren,<br />
Bilirubin und anderen gallenpflichtigen Substanzen. Submikroskopisch<br />
lassen sich Veränderungen der Membran sowie der Haft- und<br />
Kommunikationsstellen zwischen den Hepatozyten (speziell der tight<br />
junctions) nachweisen. Durch die Schädigung der Membranen der Leberzellen<br />
sowie der Gallenkanälchen kann es über eine Permeabilitätssteigerung<br />
zu einer Verminderung des osmotischen <strong>Dr</strong>uckgradienten kommen.<br />
29<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Klinische Hauptsymptome der Cholestase sind Ikterus, Pruritus,<br />
dunkler Harn und heller Stuhl.<br />
Als biochemisches Leitsymptom der Cholestase gilt der Anstieg der<br />
Cholestase-anzeigenden Enzyme wie z.B. der alkalischen Phosphatase<br />
sowie der Gamma-Glutamyltranspeptidase (γ-GT).<br />
Folgende Erkrankungen können mit einer mehr oder weniger<br />
stark ausgeprägten Cholestase einhergehen:<br />
• primär biliäre Zirrhose (PBC)<br />
• primär sklerosierende Cholangitis (PSC)<br />
• Autoimmunhepatitis und Overlap-Syndrom<br />
• Virushepatitis<br />
• nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)<br />
• alkoholische Hepatitis<br />
• Schwangerschafts-Cholestase<br />
• Arzneimittel-induzierte Cholestase<br />
• hepatobiliäre Komplikationen bei Mukoviszidose<br />
• primäre Speicherkrankheiten<br />
z.B. Morbus Wilson, α 1 -Antitrypsin-Mangel u.a.<br />
• Gallengangssteine<br />
30
Primär biliäre Zirrhose (PBC)<br />
Die primär biliäre Zirrhose ist eine nicht eitrige, destruierende Entzündung<br />
vor allem der interlobulären und der septalen Gallengänge. Bei<br />
fortschreitender Krankheit kommt es auch zu einer Entzündung der Periportalfelder.<br />
Im weiteren Verlauf entwickelt sich eine Fibrose und im<br />
Endstadium das Vollbild der Leberzirrhose (Abbildung 8) 66 .<br />
Unbehandelt führt die primär biliäre Zirrhose (PBC) mit ihren Komplikationen<br />
wie Pfortaderhochdruck und Leberzellinsuffizienz schließlich 5 bis<br />
15 Jahre nach Diagnosestellung zum Tod.<br />
Die Ätiologie der primär biliären Zirrhose ist nicht vollständig geklärt. Man<br />
vermutet einen Autoimmunprozess. Diese These wird durch die häufige<br />
Assoziation der PBC mit anderen Autoimmunkrankheiten (z.B. Arthritis<br />
rheumatica) gestützt.<br />
Weiterhin finden sich in über 90% der Fälle antimitochondriale Antikörper<br />
(AMA).<br />
Stadium I Stadium II<br />
Entzündliche<br />
Gallengangsläsion<br />
und Gallengangsproliferation,entzündliche<br />
Infiltrate<br />
im Portalfeld<br />
Zunehmendes<br />
Bindegewebe<br />
Stadium III Stadium IV<br />
Abbildung 8<br />
Histologie der primär biliären Zirrhose (PBC) 66<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Granulom<br />
Periportale<br />
Entzündung<br />
Zirrhose mit<br />
Schwund der<br />
kleinen<br />
Gallengänge<br />
31<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Darüber hinaus treten vermehrt zytotoxische T-Lympozyten auf, die sich<br />
gegen Oberflächenstrukturen von Zellmembranen der Gallengangsepithelien<br />
richten.<br />
Ursächlich werden bakterielle, virale und genetische Faktoren diskutiert.<br />
Schließlich gibt es Hinweise auf die Bedeutung von Umwelteinflüssen.<br />
So ist in Industriegebieten, verglichen mit ländlichen Gegenden, eine<br />
höhere Neuerkrankungsrate festzustellen 48 .<br />
Von der PBC sind überwiegend Frauen betroffen. Altersgruppen zwischen<br />
35 und 60 Jahren sind bevorzugt. Eine familiäre Häufung ist bekannt.<br />
Zurzeit wird die Häufigkeit der PBC auf 5 bis 15 Erkrankte/100.000 Einwohner<br />
geschätzt. Die Anzahl unentdeckter Krankheitsfälle liegt vermutlich<br />
erheblich höher.<br />
Leitsymptome der PBC<br />
Patienten mit PBC leiden häufig an einem quälenden Juckreiz. Dieser<br />
kann dem Auftreten von Ikterus und anderen Symptomen um Monate<br />
bis Jahre vorausgehen. Er kann aber auch bei einigen Patienten gänzlich<br />
fehlen, ebenso wie das Aufreten einer Gelbsucht. Über Müdigkeit und<br />
unspezifische Oberbauchbeschwerden wird ebenso geklagt.<br />
32
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
PBC-Patienten lassen häufig eine Hyperpigmentierung der Haut erkennen.<br />
Diese kann mit Xanthelasmen an den Augenlidern sowie mit Xanthomen<br />
verbunden sein. Die Abbildung 9 fasst die genannten sowie weitere<br />
Symptome der PBC synoptisch zusammen.<br />
Diagnose/Differenzialdiagnose der PBC<br />
Bei der primär biliären Zirrhose sind die üblichen, eine Cholestase anzeigenden<br />
Parameter, v.a. γ-GT und AP, erhöht. Im Spätstadium kommt eine<br />
Hyperbilirubinämie hinzu. Bilirubin-Werte ab 6mg/dl gelten als prognostisch<br />
ungünstig. Bei Verdacht auf PBC sollte die Bestimmung der antimitochondrialen<br />
Antikörper (AMA) durchgeführt werden. Sie sind nahezu<br />
immer bei PBC-Patienten nachweisbar. Als spezifisch für die primär biliäre<br />
Zirrhose gilt vor allem die Subgruppe (AMA M 2), die sich gegen ein Antigen<br />
der inneren Mitochondrienmembran richtet.<br />
assoziierte<br />
Autoimmunerkrankungen<br />
Pruritus<br />
Müdigkeit,<br />
Abgeschlagenheit<br />
Abbildung 9<br />
Leitsymptome der primär biliären Zirrhose<br />
Hepatosplenomegalie<br />
PBC<br />
Lehmstühle<br />
Xanthome/<br />
Xanthelasmen<br />
Ikterus<br />
Hyperpigmentation<br />
33<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Differenzialdiagnostisch weist auch eine Erhöhung der IgM-Fraktion auf<br />
das Vorliegen einer PBC hin. In 80% der Fälle ist ein anomales Lipoprotein<br />
nachweisbar, Lipoprotein X.<br />
Mit Beginn des Ikterus wird regelmäßig eine Hepatomegalie und meist<br />
auch eine Splenomegalie gefunden.<br />
Die Abbildung 10 zeigt in Gegenüberstellung die klinischen und histologischen<br />
Veränderungen in den Stadien I bis IV der primär biliären<br />
Zirrhose 67 .<br />
Abbildung 10<br />
Diagnose der primär biliären Zirrhose (nicht eitrige destruierende Cholangitis)<br />
Anmerkung: AST = GOT, ALT = GPT<br />
34<br />
Histologie<br />
Stadium I<br />
Labor Symptome/Befunde<br />
Entzündung im AP, γ-GT erhöht, Müdigkeit, unspezifische<br />
Portalfeld, Gallen- AST, ALT weniger Oberbauchgangsdestruktion<br />
erhöht, IgM normal beschwerden,<br />
und Gallengangsproliferation<br />
Stadium II<br />
oder erhöht, AMA Pruritus<br />
Entzündung greift AP, γ-GT weiter an- Wie I, Xanthome,<br />
auf das periportale steigend, IgM vermehrt Xanthelasmen<br />
Leberparenchym über,<br />
sonst wie Stadium I<br />
Stadium III<br />
hohe AMA-Titer (nicht häufig)<br />
Zunehmende Binde- Wie Stadium II, Wie Stadium II, evtl.<br />
gewebsvermehrung, evtl. Anstieg von IgG geringer Ikterus,<br />
abnehmende Gallengangsproliferation<br />
und Bilirubin geringe Steatorrhö<br />
Stadium IV<br />
Kompletter zirrhotischer Wie Stadium III, Entwicklung von<br />
Umbau, Rarifizierung weiterer Anstieg des Ösophagusvarizen,<br />
des Gallengangssystems Bilirubins, evtl. der Ödemen, Aszites,<br />
Stuhlfettausscheidung Vollbild einer Leberzirrhose
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Die einzelnen Schritte der Diagnostik der primär biliären Zirrhose sind in<br />
Abbildung 11 synoptisch zusammengefasst.<br />
Differenzialdiagnostisch muss die PBC gegen die chronische Autoimmunhepatitis<br />
sowie die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) abgegrenzt<br />
werden. Dies gelingt meist aufgrund der typischen Laborkonstellation<br />
dieser Erkrankungen.<br />
ANAMNESE<br />
UND BEFUND<br />
LABOR<br />
IMMUNOSEROLOGIE<br />
WEITERFÜHRENDE<br />
DIAGNOSTIK<br />
• FRAU<br />
• 35–60 Jahre<br />
• evt. Juckreiz<br />
• assoziierte<br />
Autoimmunerkrankung<br />
• AP, γ-GT<br />
• Bilirubin<br />
• AST, ALT<br />
• AMA M 2<br />
• IgM<br />
Abbildung 11<br />
Diagnostik bei der primär biliären Zirrhose<br />
• Sonographie<br />
(zum Ausschluss von<br />
Tumoren / Konkrementen)<br />
• Leberhistologie<br />
PBC PRIMÄR<br />
BILIÄRE PBC<br />
ZIRRHOSE<br />
35<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Therapie der PBC<br />
Die Therapie der primär biliären Zirrhose besteht in der Gabe von UDC 13<br />
sowie in symptomatischen Maßnahmen gegen Pruritus, Osteopenie und<br />
Malabsorption wie fettarmer Diät, Gabe mittelkettiger Triglyceride sowie<br />
Substitution der fettlöslichen Vitamine.<br />
Als ultima ratio gilt die Lebertransplantation, die heute 5-Jahres-Überlebensquoten<br />
von über 75% vorweist.<br />
Ganz entscheidend können Symptomatik sowie Krankheitsverlauf der<br />
primär biliären Zirrhose durch Therapie mit Ursodeoxycholsäure positiv<br />
beeinflusst werden. Die ersten Hinweise gab es bereits 1987 82 .<br />
36<br />
Überlebensrate<br />
1,00<br />
0,95<br />
0,90<br />
0,85<br />
0,80<br />
0,75<br />
0,70<br />
Unbehandelte<br />
Patienten<br />
(Mayo-Modell)<br />
UDC-Therapie<br />
Placebo<br />
p
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Ursodeoxycholsäure gilt heute als das Mittel der Wahl bei der Therapie<br />
der PBC: Die Symptome, Laborwerte sowie die Leberhistologie werden<br />
verbessert. Die Lebenserwartung wird verlängert.<br />
Eine große Zahl kontrollierter Studien belegt die gute bis sehr gute<br />
Wirkung von Ursodeoxycholsäure (UDC) sowohl im Hinblick auf die<br />
klinischen Symptome als auch die laborchemischen Parameter sowie<br />
die histologischen Befunde 33,40,62,71,83,84,85 .<br />
Durch die Ursodeoxycholsäure kann die Progredienz der Erkrankung<br />
verlangsamt werden. Wichtig ist die früh einsetzende und lebenslange<br />
Anwendung. Dadurch kann u.a. der Zeitpunkt der Lebertransplantation<br />
deutlich hinausgeschoben und ebenso die Überlebensrate signifikant<br />
verbessert werden 84,85 .<br />
Bei frühzeitigem Einsatz von Ursodeoxycholsäure wurde sogar eine vollständige<br />
histologische und serologische Remission der PBC im Stadium I<br />
beobachtet 50 .<br />
In folgender Tabelle sind die relevanten Therapieergebnisse mit Ursodeoxycholsäure<br />
zusammengestellt 65 .<br />
Therapieergebnisse mit UDC<br />
• normalisiert die Laborwerte: bei 30%<br />
• bessert die Laborwerte signifikant: bei 60 –70%<br />
• verbessert den Allgemeinzustand: bei 50%<br />
• Rückgang des Pruritus: bei 30%<br />
• beseitigt Pruritus: bei 20%<br />
• verbessert die Leberhistologie<br />
• verhindert Ösophagusvarizen<br />
• verzögert Zeitpunkt der Lebertransplantation<br />
Spricht die Erkrankung auf die Monotherapie mit Ursodeoxycholsäure unzureichend<br />
an, dann kann im nicht-zirrhotischen Stadium der PBC eine<br />
Kombination mit einem Kortikosteroid, z.B. Budesonid (Budenofalk ® 3mg)<br />
und/oder Immunsuppressivum z.B. Azathioprin (Azafalk ® 25mg/50mg)<br />
erwogen werden 65 .<br />
37<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
So führt die Kombination von Ursodeoxycholsäure mit Prednisolon zu<br />
einer Verbesserung der Leberhistologie. Eine vorbestehende Osteoporose<br />
– bei PBC-Patienten keine Seltenheit – kann allerdings verschlechtert<br />
werden 60 .<br />
Neue Studien lassen dagegen die Kombination von Ursodeoxycholsäure<br />
mit dem topisch wirksamen Budesonid im Stadium I und II der PBC<br />
vielversprechend erscheinen. Ursofalk ® mit 3x3mg Budesonid (Budenofalk<br />
® 3mg) verbessert die biochemischen Parameter ebenso wie die<br />
Leberhistologie. Die Osteoporose wird dagegen nicht verschlechtert 61 .<br />
Zur Behandlung der primär biliären Zirrhose wird eine Dosierung der<br />
Ursodeoxycholsäure von 10 bis 15mg/kg KG/Tag empfohlen. Diese<br />
sollte auf drei Einzeldosen verteilt werden. Es gibt Hinweise, dass<br />
höhere Dosierungen wirksamer sind 112 .<br />
Einnahmemodus Ursofalk ® Kapseln<br />
Körpergewicht Tagesdosis morgens mittags abends<br />
34 bis 50 kg 2 Hartkapseln 1 – 1<br />
51 bis 65 kg 3 Hartkapseln 1 1 1<br />
66 bis 85 kg 4 Hartkapseln 1 1 2<br />
86 bis 110 kg 5 Hartkapseln 1 2 2<br />
über 110 kg 6 Hartkapseln 2 2 2<br />
Für Patienten mit einem Gewicht unter 34kg steht die Suspension zur Verfügung.<br />
38<br />
Einnahmemodus Ursofalk ® Suspension<br />
Körpergewicht Tagesdosis morgens mittags abends<br />
Messlöffel* entspr. ml Messlöffel Messlöffel Messlöffel<br />
5 bis 7 kg 1<br />
⁄4 1,25 – – 1<br />
⁄4<br />
8 bis 12 kg 1<br />
⁄2 2,50 – 1<br />
⁄4<br />
1<br />
⁄4<br />
13 bis 18 kg 3<br />
⁄4 3,75 1<br />
⁄4<br />
1<br />
⁄4<br />
1<br />
⁄4<br />
19 bis 25 kg 1 5,00 1<br />
⁄2 – 1<br />
⁄2<br />
26 bis 35 kg 1 1 ⁄2 7,50 1 ⁄2<br />
36 bis 50 kg 2 10,00 1 – 1<br />
51 bis 65 kg 3 15,00 1 1 1<br />
66 bis 85 kg 4 20,00 1 1 2<br />
86 bis 110 kg 5 25,00 1 2 2<br />
über 110 kg 6 30,00 2 2 2<br />
*) 1 Messlöffel (=5ml Suspension) enthält 250mg Ursodeoxycholsäure.<br />
1 ⁄2<br />
1 ⁄2
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)<br />
Bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) handelt es sich um eine<br />
chronische obliterierende Entzündung der intra- und extrahepatischen<br />
Gallenwege. Wie bei der primär biliären Zirrhose kommt ätiologisch ein<br />
Autoimmunprozess in Betracht.<br />
Während bei der PBC ganz überwiegend Frauen betroffen sind, kommt<br />
die primär sklerosierende Cholangitis bei Männern doppelt so häufig vor<br />
wie bei Frauen. Patienten im mittleren Lebensalter sind davon betroffen.<br />
Die Prävalenz beträgt 1 bis 4 auf 100.000 Einwohner.<br />
Die primär sklerosierende Cholangitis schreitet langsam progredient<br />
fort und mündet in die biliäre Zirrhose ein. Auffallend ist die starke<br />
Assoziation der PSC mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung<br />
(80–90% der Fälle).<br />
In typischer Ausprägung werden bei der primär sklerosierenden Cholangitis<br />
folgende Laborbefunde ermittelt:<br />
• Erhöhung der Cholestase-Enzyme wie γ-GT,<br />
alkalische Phosphatase und LAP (Leuzinaminopeptidase)<br />
• nur geringe Erhöhung der Transaminasen<br />
• Hyperbilirubinämie in fortgeschrittenen Stadien.<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Die wichtigste Methode zur Sicherung der Diagnose der primär sklerosierenden<br />
Cholangitis ist die endoskopisch retrograde Cholangiopankreatographie<br />
(ERCP). Damit werden Stenosen der intra- und/oder extrahepatischen<br />
Gallenwege gefunden.<br />
39<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Therapie der PSC<br />
Zunächst sollte versucht werden, die Cholestase mit Ursodeoxycholsäure<br />
zu verbessern.Die ersten publizierten Erfolge stammen aus dem Jahr1985 28 .<br />
Mittels ERCP können Steine entfernt, Stents eingesetzt und mit Hilfe<br />
von Ballonkathetern Stenosen aufgedehnt werden. Oft bleibt in schweren<br />
Fällen nur die Möglichkeit einer Lebertransplantation.<br />
Die Abbildung 13 zeigt synoptisch die Therapiemöglichkeiten der PSC.<br />
40<br />
Therapiemöglichkeiten bei PSC<br />
medikamentös Ursodeoxycholsäure<br />
endoskopisch<br />
ggf. Antibiotika<br />
Ballondilatation der<br />
großen Gallengänge<br />
(und/oder Einlage von<br />
Stents)<br />
Extraktion von Steinen<br />
(nach Papillotomie)<br />
chirurgisch Lebertransplantation<br />
Abbildung 13<br />
Therapiemöglichkeiten bei PSC
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Die Basistherapie der primär sklerosierenden Cholangitis besteht in<br />
der Gabe von Ursodeoxycholsäure 13,65 . Die wichtigsten Aussagen hierzu<br />
sind tabellarisch zusammengefasst:<br />
Ursodeoxycholsäure (UDC) bei<br />
primär sklerosierender Cholangitis 65<br />
• Dosierung: 15 – 20mg/kg KG täglich<br />
• Einnahme: 3x täglich<br />
• Therapiebeginn: sofort nach Diagnosestellung<br />
• Therapiedauer: lebenslang (oder bis Transplantation)<br />
• Nebenwirkungen: Diarrhö bei 2%<br />
• Gegenmaßnahmen: Dosis reduzieren oder<br />
Therapie kurzfristig unterbrechen<br />
• Keine gleichzeitige Einnahme mit Colestyramin:<br />
Einnahme 3 bis 4 Stunden zeitversetzt zu UDC<br />
Mit Ursodeoxycholsäure können bei der PSC die laborchemischen Befunde,<br />
häufig aber auch die Histologie und die klinischen Symptome bei<br />
zahlreichen Kranken günstig beeinflusst werden 14, 46,100,101,102,103 .<br />
In einer Placebo-kontrollierten Studie konnte nachgewiesen werden, dass<br />
20mg UDC/kg KG/Tag sogar teilweise eine Regression des Erkrankungsstadiums<br />
bewirken konnte 73,74 .<br />
Auch hier gilt: Die Therapie mit Ursodeoxycholsäure soll so früh wie möglich<br />
eingesetzt und dann lebenslang fortgeführt werden.<br />
41<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Autoimmunhepatitis (AIH) und Overlap-Syndrome<br />
Bei der Autoimmunhepatitis handelt es sich um eine Leberentzündung,<br />
die durch eine gegen den eigenen Körper gerichtete Immunreaktion<br />
(Nachweis von Autoantikörpern) ausgelöst und unterhalten wird. Klinisch<br />
und histologisch wird ein Befundmuster erhoben, welches einer chronischen<br />
aktiven Hepatitis ähnelt. Die Virusserologie ist negativ.<br />
Die Autoimmunhepatitis wird je nach Antikörperbefund in drei Subtypen<br />
klassifiziert. Das Kriterium der jeweiligen Gruppe sind die Leitantikörper:<br />
42<br />
ANA (antinukleäre Antikörper). Serologischer Nachweis von antinukleären<br />
Antikörpern (ANA) führt zur Bezeichnung Autoimmunhepatitis<br />
Typ I<br />
LKM (liver-kidney-microsome-Antikörper). Diese Antikörper färben<br />
in der Immunfluoreszenz das Zytoplasma von Leber- und Nierengewebe.<br />
Der serologische Nachweis dieser LKM-Antikörper führt<br />
zur Diagnose Autoimmunhepatitis Typ II<br />
SLA (soluble liver antigen-Antikörper). Der serologische Nachweis<br />
von Autoantikörpern gegen SLA führt zur Diagnose Autoimmunhepatitis<br />
Typ III<br />
Die oft nur schleichend beginnenden und unspezifischen Symptome<br />
(Müdigkeit, abdominelle Missempfindungen, unregelmäßige Regelblutungen<br />
bei der Frau usw.) erschweren die rechtzeitige Diagnose.<br />
Frauen sind viermal häufiger betroffen als Männer.
Bei typischer Ausprägung wird folgendes Befundmuster erhoben:<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
• Labor: leicht bis stark erhöhte Transaminasen,<br />
Hypergammaglobulinämie<br />
• Serologischer Nachweis von ANA, SMA (smooth muscle antibodies),<br />
LKM-Antikörper mit entsprechend hohen Titern<br />
• Seronegativität für Marker der Hepatitis A, B und C sowie anderer<br />
hepatotroper Viren<br />
• Histopathologie: Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis ohne<br />
Gallenwegszerstörung<br />
Overlap-Syndrome<br />
Wie bereits erwähnt, gibt es Überlappungen zwischen Autoimmunhepatitis<br />
und anderen Autoimmunerkrankungen. Diese sind häufiger als<br />
bisher angenommen. In einer Untersuchung bei 130 Patienten mit der<br />
Diagnose primär biliäre Zirrhose konnten immerhin bei 12 Fällen (9,2%)<br />
biochemische, serologische und pathohistologische Kriterien für eine<br />
Autoimmunhepatitis nachgewiesen werden 21 .<br />
43<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Die Abbildung 14 zeigt die Häufigkeit serologischer und morphologischer<br />
Gemeinsamkeiten bei chronischen Leberkrankheiten 68 .<br />
Es ist nicht sicher, ob es sich beim Overlap-Syndrom lediglich um eine<br />
Variante der primär biliären Zirrhose (PBC) oder tatsächlich um ein eigenes<br />
Syndrom handelt. Sicher ist jedoch das Nebeneinander typischer pathohistologischer<br />
Befunde der primär biliären Zirrhose und der Autoimmunhepatitis:<br />
Einen sehr ausführlichen Überblick über Definition, Ätiologie und Pathogenese<br />
sowie Klinik der Overlap-Syndrome finden Sie in einer Monografie<br />
von Leuschner 68 .<br />
Die vorstehenden Ausführungen mögen mehr akademischer Natur sein.<br />
Wichtig sind die daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen.<br />
Bei der Autoimmunhepatitis gilt die Gabe von Immunsuppressiva<br />
(Kortikosteroide als Monotherapie oder in Kombination mit Azathioprin/<br />
Azafalk ® ) als die Therapie der Wahl.<br />
44<br />
• Gallengangsdestruktion, Gallengangsobliteration und<br />
entzündliche Veränderungen in den Portalfeldern als Zeichen<br />
der primär biliären Zirrhose und<br />
• Leberzellnekrosen („Mottenfraßnekrosen“) und entzündliche<br />
Veränderungen im Leberläppchen bei der Autoimmunhepatitis
Bei diagnostisch gesichertem Overlap-Syndrom (Autoimmunhepatitis<br />
+ primär biliäre Zirrhose) sollte die Kortikoid/Azathioprintherapie durch<br />
Ursodeoxycholsäure ergänzt werden.<br />
Hepatische<br />
<strong>Lebererkrankungen</strong><br />
PBC<br />
8%<br />
Chron. AIC<br />
Hep-C 10% 10%<br />
Autoimmun-<br />
Hepatitis<br />
13 % 6 %<br />
Kryptogene chron.<br />
Hepatitis PSC<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Abbildung 14<br />
Häufigkeit serologischer und morphologischer Gemeinsamkeiten<br />
bei chronischen Leberkrankheiten26 ERC – Endoskopisch-retrograde Cholangiographie<br />
PDC – Pyruvat-Dehydrogenasekomplex<br />
HCV – Hepatitis C Virus<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Sprechen Patienten mit PBC auf eine Ursodeoxycholsäure-Monotherapie<br />
nicht ausreichend an, kann es sich um ein bisher nicht diagnostiziertes<br />
Überlappungssyndrom handeln 21 .<br />
8% der Patienten mit AIH<br />
haben Antikörper<br />
gegen E2 des PDC.<br />
10% haben sehr hohe AP,<br />
Antikörper der AIH und<br />
eine normale ERC.<br />
6% der Patienten haben<br />
ERC und Histologie<br />
wie PSC.<br />
13% haben typische<br />
Befunde der AIH, aber<br />
keine Autoantikörper.<br />
10% mit dominierenden<br />
Zeichen der AIH haben<br />
HCV RNA u.a. Befunde<br />
einer chronischen<br />
HCV-Hepatitis<br />
45<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Virushepatitis<br />
(Hepatitis B und Hepatitis C)<br />
Bei den Virushepatitiden handelt es sich ganz allgemein um einen entzündlichen<br />
Prozess der Leber, der durch diffuse oder unregelmäßig verteilte<br />
Leberzellnekrosen charakterisiert ist und durch eine Reihe hepatotroper<br />
Viren (z.B. HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, Epstein-Barr-Virus,<br />
Zytomegalie-Virus, Herpes simplex-Virus u.a.m.) hervorgerufen wird.<br />
In den allermeisten Fällen einer Virushepatitis handelt es sich um fünf<br />
verschiedene Viren, die mit den Buchstaben A bis E bezeichnet sind.<br />
Die akuten Hepatitiden A bis E sind außerordentlich variabel hinsichtlich<br />
Krankheitszeichen, laborchemischen Veränderungen, klinischem Verlauf<br />
und Prognose. Im Zusammenhang mit der Ursodeoxycholsäure soll hier<br />
nur auf die Hepatitis B sowie die Hepatitis C eingegangen werden.<br />
Milde Verläufe einer Virushepatitis können klinisch asymptomatisch<br />
und laborchemisch allenfalls mit leichteren Transaminasenerhöhungen<br />
einhergehen. Die Gelbfärbung der Haut und die Braunfärbung des Urins<br />
können bei gleichzeitigem Pruritus auf eine stärkere Ausprägung einer<br />
Cholestase hinweisen. Etwa jeder zweite Patient durchläuft eine solche<br />
ikterische Phase.<br />
Die Hepatitis B (HBV) wird von einem hepatotropen DNA-Virus<br />
(Hepadnavirus) übertragen. 10 bis 15% der Infektionen gehen in<br />
einen chronischen Verlauf über. Bei Infektionen im Neugeborenenalter<br />
ist dieser Prozentsatz ungleich viel höher (90%). Als chronisch wird<br />
eine Hepatitis bezeichnet, wenn sie 6 Monate und länger dauert.<br />
46
Durch histopathologische Verlaufskontrollen ist eine bessere Unterscheidung<br />
in chronisch persistierende und chronisch aggressive Formen<br />
einer Hepatitis möglich. Heute überleben die meisten Patienten mit<br />
chronischer Hepatitis über viele Jahre. Bei einem Großteil der Patienten<br />
ist die weitere Lebenserwartung durch eine übermäßige Vermehrung<br />
fibrösen Gewebes in der Leber bis hin zur Zirrhose limitiert. Zudem besteht<br />
eine enge Beziehung zwischen einer chronischen Hepatitis B oder C<br />
und dem Auftreten eines primären Leberzellkarzinoms.<br />
Die Chronifizierungsrate der Hepatitis C (HCV) ist mit 80% vergleichsweise<br />
hoch. Entsprechend findet man auch einen häufigeren Übergang<br />
in eine Zirrhose.<br />
Die akute Hepatitis B und C werden symptomatisch behandelt. Jedoch<br />
wird heute bei der akuten Hepatitis C wegen der hohen Chronifizierungsrate<br />
bereits häufig eine antivirale Therapie durchgeführt.<br />
Bei chronischen Verlaufsformen der Hepatitis B- und C-Infektion kommt<br />
es durch den Einsatz von Interferon α (IFN) bei einem Teil der Patienten<br />
zu einer Ausheilung. Das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten<br />
ist durch die Zulassung antiviraler Wirkstoffe breiter geworden. Dabei hat<br />
das Lamivudin für die Hepatitis B und Ribavirin für die Hepatitis C besondere<br />
Bedeutung erlangt. Wenn die Interferon-Therapie allein bei der Hepatitis<br />
B nicht greift, kann zusätzlich das Lamivudin eingesetzt werden. Die<br />
Interferon- wie auch die antivirale Therapie sind sehr nebenwirkungsträchtig<br />
und zudem sehr kostspielig.<br />
Bereits 1988 wurde über die Behandlung der akuten Hepatitis B mit<br />
UDC berichtet 45 . In einer Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie<br />
konnte später gezeigt werden, dass Ursodeoxycholsäure die Chronifizierung<br />
der Hepatitis B hemmt 37 .<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
47<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Über ebenfalls gute Ergebnisse bei der Behandlung von Patienten mit<br />
chronisch aktiver Hepatitis und Cholestase wurde in einer doppelblindenplacebokontrollierten<br />
Studie berichtet 3 .<br />
Bei der Hepatitis-C-Infektion wird heute standardmäßig eine Behandlung<br />
mit Interferon (IFN) in Kombination mit Ribavirin durchgeführt. Sie ist aber<br />
nur bei einem Teil der Patienten erfolgreich.<br />
Weitere Untersuchungen konnten einen zusätzlich günstigen Effekt einer<br />
Ursodeoxycholsäuregabe belegen 16,34,86 . Bei den Patienten, die zum Interferon<br />
UDC erhielten und nach Beendigung der Interferon-Therapie die<br />
UDC-Behandlung weiterführten, konnten die Serumleberwerte über<br />
längere Zeit günstiger beeinflusst werden als unter einer Monotherapie<br />
mit Interferon allein. Die positive Wirkung von UDC auf die laborchemischen<br />
Befunde (z.B. Transaminasen) konnte in zahlreichen weiteren<br />
Studien bei chronischer Hepatitis gezeigt werden 3,16 .<br />
48
Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Die aufgrund von Anamnese, Laboruntersuchungen und Ultraschall gestellte<br />
Diagnose alkoholische Lebererkrankung ist heute in Praxis und<br />
Klinik Routine. Die Diagnose kann vom Pathologen histologisch bestätigt<br />
werden.<br />
In der Vergangenheit hat es jedoch immer wieder Überraschungen mit<br />
Belastungen für das Arzt-Patienten-Verhältnis gegeben. Das war dann der<br />
Fall, wenn der Pathologe aufgrund der folgenden drei Kriterien einen<br />
alkoholtoxischen Leberparenchymschaden vorliegen zu haben glaubte:<br />
1. Verfettung und Nekrose von Leberzellen<br />
2. entzündliche Zellinfiltrate aus neutrophilen Granulozyten<br />
und mononuklären Zellen sowie<br />
3. eine (wechselnd stark) ausgeprägte Fibrose.<br />
Der histopathologische Befund passte zur alkoholischen Hepatitis – nicht<br />
jedoch die Anamnese, wenn ein fehlender Alkoholkonsum glaubhaft<br />
sicher war.<br />
Aufgrund einer Untersuchung in den USA leiden wahrscheinlich ca.<br />
1,85 Millionen Amerikaner mit Adipositas an einer nicht-alkoholischen<br />
Steatohepatits (NASH) und ca. 250 000 davon weisen voraussichtlich<br />
eine Brückenfibrose bzw. Leberzirrhose auf 20 .<br />
Ätiologisch bedeutsam ist das gemeinsame Vorbestehen von Adipositas<br />
und Typ 2 Diabetes mellitus bis zu 90% der Fälle von NASH. Je<br />
adipöser der Patient ist, umso ausgeprägter ist das Ausmaß der Leberverfettung<br />
und -läsionen. Bei hochgradig übergewichtigen Patienten entwickelt<br />
sich in 20% der Fälle eine nicht-alkoholische Steatohepatitis.<br />
49<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Ähnliche Bedingungen finden wir bei Typ 2 Diabetikern. Ein hoher Prozentsatz<br />
der Patienten mit NASH sind Diabetiker (25 bis 75%). Bei Typ 2<br />
Diabetikern entwickelt sich viermal häufiger als bei Nicht-Diabetikern eine<br />
Leberzirrhose, die sich entsprechend oft als nicht-alkoholische Steatohepatitis<br />
interpretieren lässt.<br />
Patienten mit langdauernder Einnahme von Glukokortikoiden, synthetischen<br />
Östrogenen oder Tamoxifen können auch ohne jeglichen Alkoholkonsum<br />
eine Steatohepatitis entwickeln, wie ehemals hochgradig Adipöse,<br />
bei denen ein jejunoilealer Bypass angelegt wurde.<br />
Auch nach anderen Magen-Darm-chirurgischen Eingriffen, Dünndarmdivertikulose<br />
mit bakterieller Überwucherung und totaler parenteraler<br />
Ernährung kann sich ein Leberschaden mit Steatohepatitis entwickeln 27 .<br />
Möglicherweise kann die Pathogenese der Nicht-alkoholischen Steatohepatitis<br />
durch zwei gleichzeitig vorliegende Defekte erklärt werden 93 .<br />
50<br />
1. Periphere Insulinresistenz.<br />
Diese geht mit vermehrter Lipolyse, dem Transport von freien<br />
Fettsäuren zur Leber und damit vermehrter hepatischer β-Oxidation<br />
von Fettsäuren einher. Dadurch wird oxidativer Stress<br />
erzeugt.<br />
2. Störung innerhalb der Hepatozyten.<br />
Dadurch werden diese gegenüber einer Schädigung durch<br />
oxidativen Stress empfindlicher.
Folgende Kriterien sichern die Diagnose<br />
„Nicht-alkoholische Steatohepatitis“:<br />
• In der Anamnese kein oder kein nennenswerter Alkoholkonsum<br />
• Hepatomegalie<br />
• Moderater Transaminasenanstieg<br />
Dabei liegen die Werte für die ALT höher als die der AST<br />
Das Verhältnis ALT/AST ist kleiner als 2<br />
• Die Werte für die alkalische Phosphatase und γ-GT (Gamma-<br />
Glutamyltransferase) sind nicht oder nicht wesentlich erhöht<br />
• Hyperlipidämie<br />
• Hinweise für Leberverfettung oder zirrhotischen Leberumbau<br />
bei der Sonographie<br />
• Histopathologischer Befund (s.o.).<br />
Therapie der NASH<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Die Assoziation Adipositas bzw. Adipositas per magna/Typ 2 Diabetes<br />
mellitus und das Auftreten einer NASH bereitet häufig Probleme.<br />
Die entsprechenden Patienten werden unter eine moderate Reduktionsdiät<br />
gesetzt (Körpergewichtsreduktion: Kinder/Jugendliche ca. 500 g/<br />
Woche, Erwachsene 1.400 – 1.600 g/Woche) 49a . Nicht übergewichtige<br />
Patienten sprechen gut auf eine niedrig dosierte Therapie mit Ursodeoxycholsäure<br />
an 10a .<br />
Es gibt weitere Hinweise dafür, dass die nicht-alkoholische Steatohepatitis<br />
mit einer Ursodeoxycholsäure-Therapie beeinflusst werden kann. In einer<br />
kürzlich durchgeführten Pilotstudie an 24 Patienten konnte eine einjährige<br />
orale Therapie mit UDC (13 bis 15mg/kg KG/Tag) eine signifikante Senkung<br />
der pathologisch erhöhten Leberwerte herbei führen. Dass es sich<br />
hierbei nicht um eine „Transaminasenkosmetik“ handelte, zeigte die<br />
nachgewiesene Verminderung der Leberverfettung in der Histologie 44,57 .<br />
51<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Alkoholische Hepatitis<br />
Die weltweit am meisten gebrauchte <strong>Dr</strong>oge, Alkohol, ist die häufigste<br />
Ursache chronischer <strong>Lebererkrankungen</strong>. Die obere Menge der für eine<br />
Frau tolerierbaren Alkoholmenge liegt bei etwa 20 g pro Tag, beim Mann<br />
ist sie mit 60g pro Tag deutlich höher.<br />
Chronischer Alkoholgenuss, der diese Menge deutlich überschreitet,<br />
führt in 90% der Fälle zu einer Leberverfettung. Als Komplikationen sind<br />
die Fettleberhepatitis sowie die alkoholische Leberzirrhose gefürchtet.<br />
Die Abbildung 15 zeigt die verschiedenen toxischen und immunologischen<br />
Mechanismen bei der Pathogenese der Alkohol-Hepatitis 106 .<br />
Abbildung 15<br />
Pathogenese der Alkohol-Hepatitis<br />
52<br />
Mitochondrien Mikrotubuli<br />
toxische<br />
Membranschädigung<br />
Alkohol /Azetaldehyd<br />
Retention<br />
von Exportproteinen<br />
Immunologische<br />
Veränderungen<br />
Antigen-<br />
Antikörper-<br />
Reaktion<br />
Alkohol-Hepatitis<br />
Sauerstoffradikale<br />
toxische<br />
Membranschädigung
Histopathologisch werden prall mit Fett gefüllte Hepatozyten mit charakteristischen<br />
Zytoplasma-Einschlüssen (Mallory-Körperchen) gefunden.<br />
Vermutlich handelt es sich hierbei um pathologische Veränderungen durch<br />
oxidativen Stress (Abbildung 16) 106 .<br />
Es gibt keine spezifische Therapie der alkoholischen Hepatitis. Vorrangige<br />
Maßnahme ist die absolute Alkoholkarenz. Außerdem müssen die Ernährungsmängel<br />
gezielt ausgeglichen werden.<br />
Mit Ursodeoxycholsäure können die Laborparameter wie γ-GT, ALT und<br />
Bilirubin sowohl bei alkoholischer Hepatitis als auch bei alkoholischer<br />
Leberzirrhose gebessert werden 80,81 . Möglicherweise werden auch<br />
die hepatotoxischen Wirkungen des Alkohols auf die Hepatozyten vermindert<br />
75 .<br />
Abbildung 16<br />
Histologisches Bild der Alkohol-Hepatitis106 <strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
53<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Von besonderem Interesse sind auch die Effekte der Ursodeoxycholsäure<br />
auf Marker der Fibrose bei alkoholischer Hepatitis. So konnte in einer<br />
Studie mit 50 Patienten der UDC-Effekt auf zwei Fibrosemarker (PIIIP und<br />
Hyaluronsäure) belegt werden 99 . Die Patienten mit einer alkoholischen<br />
Lebererkrankung erhielten über sechs Monate entweder 10 bis 15mg/kg<br />
KG/Tag Ursodeoxycholsäure oder Placebo. Ursodeoxycholsäure beeinflusste<br />
sowohl die Leberenzyme (z.B. γ-GT und ALT) als auch die Serumspiegel<br />
von PIIIP und Hyaluronsäure.<br />
Schwangerschafts-Cholestase<br />
Normalerweise hat die Schwangerschaft keine wesentlichen Auswirkungen<br />
auf die Leberfunktion und den Gallenfluss. So sind das Transaminasenmuster,<br />
das Bilirubin und die Prothrombinzeit unverändert. Die<br />
alkalische Phosphatase kann dagegen durchaus bis zum <strong>Dr</strong>eifachen der<br />
Norm ansteigen. Auch das Fibrinogen und die Gallensäuren können<br />
erhöht gefunden werden.<br />
In sehr seltenen Fällen kann es zu einer Schwangerschafts-Cholestase<br />
kommen (Inzidenz bei europäischen Frauen bei 0,04 bis 0,06%). Die<br />
Schwangerschafts-Cholestase tritt meist im dritten Trimenon (70%)<br />
und seltener im ersten oder zweiten Trimenon (30%) auf. Nach der Entbindung<br />
bildet sie sich zurück, um im Regelfall bei weiteren Schwangerschaften<br />
erneut aufzutreten. Die Schwangerschafts-Cholestase tritt<br />
familiär gehäuft auf. Bei 50% dieser Frauen kommt es auch nach Einnahme<br />
oraler Kontrazeptiva zu Pruritus und weiteren Cholestasesymptomen.<br />
Ätiologie und Pathogenese der Schwangerschafts-Cholestase sind nicht<br />
völlig klar. Möglicherweise liegt eine genetisch verankerte Störung der<br />
Sexualhormonverstoffwechselung vor.<br />
54
Während die Auswirkungen auf die Schwangere – vom Pruritus abgesehen<br />
– nicht gravierend sind, kommt es andererseits häufig zu einer Störung<br />
der fötalen Entwicklung und damit verbunden zu einer erhöhten<br />
Notwendigkeit für eine Sectio caesarea bereits vor der<br />
38. Schwangerschaftswoche. Bei den Neugeborenen ist die Prognose<br />
durch eine erhöhte Fehlgeburtsrate und eine erhöhte perinatale Mortalität<br />
(10%) eingeschränkt. Die Frühgeburtenrate liegt zwischen 12 und 36%.<br />
Therapieversuche mit Colestyramin hatten nur mäßigen Erfolg auf den<br />
Pruritus. Außerdem wurde der Vitamin K-Mangel verstärkt.<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Von verschiedenen Untersuchern konnte dagegen von einer erfolgreichen<br />
Behandlung der Schwangerschafts-Cholestase mit Ursodeoxycholsäure<br />
berichtet werden. Bereits nach kurzer Zeit kommt es zu einer Minderung<br />
des Pruritus und zu einer Normalisierung bzw. Verbesserung der zuvor<br />
gestörten Leberfunktion (gemessen am Bilirubin und der ALT sowie der<br />
erhöhten Gallensalze im Serum).<br />
Entscheidend ist auch die fehlende Toxizität von UDC für den Fötus bzw.<br />
für das Neugeborene. Zumindest im 2. und 3. Trimenon.<br />
Es traten keine Totgeburten auf und alle Neugeborenen hatten ein dem<br />
Gestationsalter entsprechendes Geburtsgewicht. Dennoch sollte die<br />
Anwendung von Ursodeoxycholsäure zunächst auf das zweite und dritte<br />
Trimenon beschränkt bleiben 4,78 .<br />
55<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Arzneimittel-induzierte Cholestase<br />
Wasserlösliche Arzneimittel gelangen aus dem Dünndarm über die Pfortader<br />
in die Leber. Von dort aus werden sie über die Galle in das Duodenum<br />
oder über die Nieren in die ableitenden Harnwege abgegeben.<br />
Fettlösliche Arzneimittel müssen zunächst in der Leberzelle zu wasserlöslichen<br />
Metaboliten abgebaut werden. Anschließend werden diese über<br />
die Galle oder die Nieren ausgeschieden (Abbildung 17) 106 .<br />
56<br />
Leber<br />
Galle<br />
Pfortader<br />
Blutkreislauf<br />
Duodenum<br />
Dünndarm<br />
Abbildung 17<br />
Arzneimittel: Resorption, Biotransformation, Ausscheidung<br />
Niere<br />
Harnleiter<br />
Wasserlösliche<br />
Substanzen<br />
Fettlösliche<br />
Substanzen
Als zentrales Organ der Biotransformation von Medikamenten spielt die<br />
Leber eine besondere Rolle bei unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen.<br />
Das kommt allein schon durch die hohe Medikamentenkonzentration<br />
im Pfortaderblut zustande.<br />
Man rechnet in der Bundesrepublik mit etwa 500 bis 1000 potenziell<br />
hepatotoxischen Präparaten. Diese können – wenngleich auch selten –<br />
zu verschiedenen Formen medikamentöser Leberschäden führen.<br />
Zu den potenziell hepatotoxischen Substanzen gehören z.B. Analgetika,<br />
Thyreostatika, orale Antidiabetika, Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Antimetabolite,<br />
Anästhetika, Immunsuppressiva, Diuretika, Antikonvulsiva,<br />
Psychopharmaka, Tuberkulostatika, Antibiotika und Chemotherapeutika.<br />
15 bis 25% der Fälle von fulminantem Leberversagen gehen wahrscheinlich<br />
zu Lasten solcher hepatotoxischen Nebenwirkungen. Die Letalität bei<br />
schweren akuten Arzneimittel-induzierten Leberschäden ist mit 10 bis<br />
50% sehr hoch.<br />
Das Bild der durch hepatotoxische Arzneimittel hervorgerufenen Leberschäden<br />
kann im Einzelfall jede andere Lebererkrankung imitieren. So<br />
werden unspezifische Veränderungen, Zeichen einer Lebernekrose oder<br />
Leberzirrhose ebenso gefunden wie ein fulminantes Leberversagen<br />
(z.B. durch Paracetamol).<br />
Am häufigsten wird jedoch das klinische und histologische Bild einer<br />
Cholestase oder einer toxischen Hepatitis gefunden.<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
57<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Die Abbildung 18 zeigt synoptisch die Pathogenese der toxischen Hepatitis<br />
und Cholestase durch potenziell lebertoxische Arzneimittel 106 .<br />
Die Erstmaßnahme bei Verdacht auf Arzneimittel-induzierte Cholestase<br />
ist das sofortige Absetzen des in Frage kommenden Medikamentes.<br />
Abgesehen von der Paracetamol-Intoxikation gibt es keine spezifische<br />
Therapie. Bei einer Paracetamol-Intoxikation wird Azetylzystein intravenös<br />
gegeben. Dieses fängt toxische Radikale ab und verhindert somit den<br />
Verbrauch des körpereigenen Antioxidans Glutathion. Darüber hinaus<br />
dient es als Substrat zur Neusynthese von Glutathion. Dieses zum Redox-<br />
System gehörende wichtige Tripeptid hilft bei der Entgiftung der toxischen<br />
Paracetamol-Metaboliten und verhindert somit insbesondere<br />
Membranschädigungen durch Lipidoxidationen.<br />
Abbildung 18<br />
Arzneimittel-Leberschäden: Pathogenese der toxischen Hepatitis und Cholestase106 58<br />
Biochemische Veränderungen<br />
der Leberzelle<br />
Arzneimittel<br />
Toxische Hepatitis<br />
Cholestase<br />
Immunologische Veränderungen<br />
der Leberzelle
Bei als Antigen wirkenden Arzneimitteln oder Arzneimittel-Metaboliten<br />
lohnt der Einsatz von Glukokortikosteroiden. Bei akutem Leberversagen<br />
kann im Einzelfall eine Lebertransplantation lebensrettend sein.<br />
Vermehrt gibt es Hinweise zur positiven Wirkung von Ursodeoxycholsäure<br />
in der Therapie, insbesondere medikamentös-bedingter Cholestasen.<br />
So wird in einer Kasuistik eine schwere Cholestase mit Nierenversagen<br />
durch Anabolika bei einem Bodybuilder beschrieben 39 . Hier besserte die<br />
Gabe von UDC in einer Dosierung von 2x250mg/Tag den klinischen<br />
Zustand des Patienten. Auch die zunächst pathologisch erhöhten Laborwerte<br />
waren rückläufig.<br />
Hepatobiliäre Komplikationen bei Mukoviszidose<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Bei der Mukoviszidose (Synonym: Zystische Fibrose/CF) handelt es sich<br />
um eine autosomal-rezessiv erbliche Stoffwechselstörung. Sie geht mit<br />
einer generalisierten Fehlfunktion exokriner <strong>Dr</strong>üsen einher. Die Erkrankung<br />
zählt zu den häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen.<br />
Durch gestörte Produktion und erhöhte Viskosität des Sekrets muköser<br />
<strong>Dr</strong>üsen im Bronchialsystem und Verdauungstrakt kommt es an verschiedenen<br />
Organen zu erheblichen Funktionsstörungen. Im Bereich der Leber<br />
ist neben der Cholestase insbesondere eine Leberzellschädigung gefürchtet,<br />
die letztlich zu einer Leberfibrose und Leberzirrhose führen kann.<br />
Nicht nur nach Manifestation einer Leberbeteiligung sollte bereits bei<br />
kleinen Kindern 94 mit einer hochdosierten Ursodeoxycholsäure-Therapie<br />
(20 bis 40mg/kg KG/Tag) begonnen werden 72 . Durch den Einsatz von<br />
Ursodeoxycholsäure konnten neben einer Verbesserung klinischer und<br />
biochemischer Parameter auch eine Verbesserung der Entzündung sowie<br />
der Leberhistologie nachwiesen werden 24,69 . Entscheidend ist eine frühzeitige<br />
Therapie mit UDC 98 . Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass<br />
UDC einen positiven Effekt auf den Ernährungszustand ausübt 59,88,108 .<br />
59<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Bei der Mukoviszidose ist die Verbesserung des Gallenflusses durch<br />
Ursodeoxycholsäure heute eine ebenso akzeptierte Therapie wie die<br />
Verbesserung der Pankreasfunktion.<br />
Auch der CF-Selbsthilfe Bundesverband e.V. sieht den Einsatz von UDC<br />
bei Leberbeteiligung in CF-Patienten heute als Standard an. Die Dosierungen<br />
liegen allerdings allgemein höher als bei anderen cholestatischen<br />
Erkrankungen. Das gilt auch für Kleinkinder.<br />
Chronisch cholestatische Erkrankungen im Kindesalter<br />
<strong>Cholestatische</strong> Erkrankungen treten oftmals schon bei Neugeborenen auf.<br />
Sie verlaufen im Regelfall chronisch und enden meist innerhalb von Monaten<br />
oder wenigen Jahren im Leberversagen. Sie machen 80% der Indikationen<br />
für eine Lebertransplantation im Kindesalter aus 12 .<br />
Die verschiedenen cholestatischen Erkrankungen im Kindesalter lassen<br />
sich in folgende Gruppen einteilen 6 .<br />
60<br />
A. Chronische intrahepatische Cholestasen<br />
1. Alagille-Syndrom<br />
2. Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC)<br />
Typ I–III<br />
3. Angeborene Störungen der Gallensäuresynthese<br />
B. Angeborene Gallengangsatresie<br />
C. <strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong> bei zystischer Fibrose<br />
D. Cholestase bei total-parenteraler Ernährung
Eine spezifische Therapie für die verschiedenen cholestatischen Erkrankungen<br />
im Kindesalter ist nicht verfügbar. Umso wichtiger ist bei den<br />
meisten dieser Krankheitsbilder die Anwendung von Ursodeoxycholsäure<br />
in ausreichend hoher Dosierung. Wenngleich eine solche Behandlung an<br />
der Ursache nichts ändert, und auch nicht in allen Fällen ein Fortschreiten<br />
der Erkrankung verhindert, so werden doch eine Reihe von schweren<br />
Symptomen (z.B. ein quälender Pruritus) günstig beeinflusst. Dabei ist die<br />
Verträglichkeit der Ursodeoxycholsäure-Therapie selbst in hoher Dosierung<br />
(bis 45mg/kg KG/Tag) und selbst bei Früh- und Neugeborenen und<br />
Kleinkindern bemerkenswert gut.<br />
Chronische intrahepatische Cholestase<br />
Beim Alagille-Syndrom findet man eine Hypoplasie der Gallengänge<br />
bei gleichzeitiger Pulmonalstenose, Gesichtsdysmorphie und weiteren<br />
anlagebedingten Störungen.<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Ursodeoxycholsäure verbessert klinische und biochemische Parameter.<br />
Sowohl der quälende Juckreiz wie auch die Hypercholesterinämie werden<br />
bei den meisten Kindern gemindert. Dabei ist eine frühe Diagnose und<br />
damit ein rechtzeitiger Therapiebeginn wichtig. Außerdem muss die Dosierung<br />
ausreichend hoch (bis zu 45mg/kg KG/Tag – aufgeteilt in mehrere<br />
Gaben) und die Therapie langfristig sein 6 .<br />
Die progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC)<br />
gehen mit einem fortschreitenden Leberschaden einher. Diese angeborenen<br />
Störungen des biliären Transports von Gallensäuren (Typ I=Byler’sche<br />
Krankheit und Typ II=Byler’sches Syndrom) oder von Phospholipiden<br />
(Typ III) manifestieren sich meist in den ersten sechs Lebensmonaten und<br />
sind durch Gelbsucht, Lebervergrößerung und eine schlechte Prognose<br />
charakterisiert. PFIC Typ I und II sind durch normale γ-GT, PFIC Typ III<br />
durch erhöhte γ-GT gekennzeichnet.<br />
61<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Der Versuch einer Therapie mit Ursodeoxycholsäure kann bei PFIC Typ III<br />
empfohlen werden. In einer Pilotstudie mit 27 Patienten kam es unter<br />
Ursodeoxycholsäure mit einer initialen Dosis von 15mg/kg KG/Tag zu<br />
einem Nachlassen des Juckreizes. Bei den vier therapierefraktären Fällen<br />
konnte durch eine Dosissteigerung ebenfalls ein Therapieerfolg erreicht<br />
werden 7,49 .<br />
Neben der Besserung klinischer Symptome wurde auch eine Verbesserung<br />
der Leberfunktion festgestellt. Signifikant ist der schnelle Abfall<br />
der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), die ein mitochondriales Enzym<br />
ist und als Parameter von Leberzellnekrosen gilt. Als enzymatischer<br />
Parameter der Cholestase wurde die γ-GT gesenkt. Auch AST und ALT<br />
zeigten eine deutlich abfallende Tendenz 6,49 .<br />
Die sehr seltenen, angeborenen Gallensäure-Synthesestörungen<br />
führen ebenfalls zum Bild einer progressiven familiären intrahepatischen<br />
Cholestase (s.o.). Das Leiden tritt in den ersten sechs Monaten auf und<br />
ist durch Cholestase, Lebervergrößerung, starken Juckreiz, Wachstumsstörung<br />
und Mangel an fettlöslichen Vitaminen gekennzeichnet 8 .<br />
Diese Patienten antworten auf eine Therapie mit Gallensäuren oft mit<br />
einer deutlichen Verbesserung der Cholestasesymptome.<br />
Angeborene Gallengangsatresie<br />
Beim angeborenen Fehlen eines oder mehrerer Gallengänge kommt es<br />
zu einem intrahepatischen Rückstau der Galle. Bei einer vollständigen<br />
Obliteration kann nur die chirurgische Intervention lebensrettend sein.<br />
Ansonsten ist die rechtzeitige und dauerhafte Anwendung von Ursodeoxycholsäure<br />
geeignet, Körpergewicht und Körpergröße bei den meisten<br />
Kindern ansteigen zu lassen. Pruritus sowie Leberschädigung werden<br />
gemindert 8,49 .<br />
62
<strong>Cholestatische</strong> Lebererkrankung bei zystischer Fibrose<br />
Eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen ist die zystische<br />
Fibrose (Mukoviszidose). Neben einer gestörten Produktion und<br />
erhöhten Viskosität des Sekretes muköser <strong>Dr</strong>üsen im Bronchialsystem<br />
werden hepatobiliäre Komplikationen beobachtet. Im vorstehenden<br />
Kapitel (Seite 59) war bereits auf die günstige Wirkung der Ursodeoxycholsäure<br />
hingewiesen worden. So lassen sich sowohl die biochemischen<br />
Leberparameter sowie die lebermorphologischen Veränderungen<br />
bessern 24,69 , wenn sofort nach Diagnosestellung mit einer hochdosierten<br />
(20-40mg/kg KG/Tag) UDC-Therapie begonnen wird.<br />
Cholestase bei total-parenteraler Ernährung<br />
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Ursodeoxycholsäure kann auch von großem Vorteil für Neugeborene<br />
mit extrem niedrigem Geburtsgewicht bzw. für Frühgeburten sein, die nur<br />
parenteral ernährt werden können. Zu den Komplikationen der parenteralen<br />
Ernährung zählt die Cholestase, die durch UDC günstig beeinflusst<br />
werden kann 6 .<br />
63<br />
<strong>Cholestatische</strong><br />
<strong>Lebererkrankungen</strong>
Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine<br />
Inhalt<br />
65 .................................................................................. Vorbemerkungen<br />
64<br />
67 ....................................................................................... Epidemiologie<br />
67........................................... Risikofaktoren für Cholesteringallensteine<br />
68 .............................. Entstehung von cholesterinhaltigen Gallensteinen<br />
69 ................................................................................. Symptomatologie<br />
70............................................................................ Gallensteindiagnostik<br />
72 ............................................ Therapie cholesterinhaltiger Gallensteine<br />
72 ....... Laparoskopische/offene Cholezystektomie<br />
73 ..... Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)<br />
74.....................................................Orale Litholyse<br />
76........................................................................... Gallenblasenschlamm<br />
76 ......................................................................... Gallenstein-Prophylaxe<br />
77.......................................... Prophylaxe der idiopathischen Pankreatitis<br />
78 ........................................ Praktische Hinweise zur Ursofalk ® -Therapie
Vorbemerkungen<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine<br />
Das Gallensteinleiden gehört neben den Herz-Kreislauf-Erkrankungen und<br />
dem Diabetes mellitus zu den häufigsten Krankheiten westlicher Industrienationen.<br />
Allein in Deutschland leiden schätzungsweise 12 Millionen<br />
Menschen unter Gallensteinen.<br />
Seit ca. 120 Jahren werden Gallenblasensteine operativ entfernt. In den<br />
letzten zwei Jahrzehnten wird zunehmend die laparoskopische Cholezystektomie<br />
geübt, die heute als Methode der Wahl bei einer Operationsindikation<br />
gilt.<br />
Seit etwa 30 Jahren verfügen wir über Erfahrungen mit der medikamentösen<br />
Auflösung cholesterinhaltiger Gallensteine. Hierfür wurde früher<br />
eine Therapie mit Chenodeoxycholsäure, später in Kombination mit Ursodeoxycholsäure,<br />
angewendet, die heute jedoch durch eine Monotherapie<br />
mit Ursodeoxycholsäure (Ursofalk ® ) ersetzt wurde.<br />
Die seit 1986 eingeführte extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)<br />
zur Zertrümmerung der Gallensteine (in der Regel mit anschließender<br />
medikamentöser Lyse mit UDC) wird heute nur noch in wenigen<br />
Zentren praktiziert.<br />
Für eine chirurgische Therapie des Gallensteinleidens ist die Steinzusammensetzung<br />
ohne Belang. Bei den Gallenblasen-erhaltenden Therapieformen<br />
(orale Lyse mit Ursofalk ® sowie extrakorporale Stoßwellenlithotripsie)<br />
muss vor Beginn der Therapie eine Steintypisierung vorgenommen<br />
werden. Beide Verfahren eignen sich nur zur Behandlung von<br />
Cholesterinsteinen. Diese machen etwa 80 bis 90% aller Gallensteine<br />
aus.<br />
65<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine<br />
In Abbildung 19 sind die drei typischen menschlichen Gallensteine dargestellt<br />
64 . Der Cholesterinstein hat häufig einen Pigmentkern, ist oftmals<br />
homogen verkalkt oder weist eine Kalkschale auf. Ansonsten besteht er<br />
aus grau-weißen Cholesterinablagerungen. Der reine, nicht verkalkte<br />
Cholesterinstein ist sonographisch, nicht aber in der Röntgenleeraufnahme<br />
darstellbar.<br />
Der schwarze Pigmentstein ist maulbeerartig oder stachelig und schwarz.<br />
Der braune Pigmentstein ist erdig-braun und bröckelig. Beide Steinarten<br />
lassen sich sonographisch wie auch röntgenologisch nachweisen.<br />
66<br />
Typ Zusammensetzung Häufigste Lage Häufigkeit Detektion<br />
Cholesterin- ≥ 50 Gewichts-% Gallenblase 80–90% röntgenstein<br />
Cholesterin aller Steine negativ<br />
Brauner Calcium- Gallengänge Bei 10–20% röntgen-<br />
Pigment- bilirubin nach Eingriffen positiv<br />
stein an den Gallenwegen<br />
Schwarzer Bilirubinpolymere Gallenblase, 10–20%, be- röntgen-<br />
Pigment- Dipyrrole seltener sonders im positiv<br />
stein Mucine Gallengänge höheren<br />
Lebensalter<br />
Abbildung 19<br />
Typen menschlicher Gallensteine
Epidemiologie<br />
In der Bundesrepublik Deutschland sind ca. 10 bis 15% der Menschen<br />
Gallensteinträger. Frauen sind annähernd zweimal häufiger als Männer<br />
betroffen. Mit zunehmendem Alter nimmt die Häufigkeit des Gallensteinleidens<br />
zu. So kann man beispielsweise bei den 60- bis 70-Jährigen<br />
in 30 bis 40% der Fälle Gallensteine nachweisen 65 .<br />
Risikofaktoren für Cholesteringallensteine<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine<br />
Die Bildung von cholesterinhaltigen Gallensteinen wird durch verschiedene<br />
Rahmenbedingungen gefördert. So kennen wir heute eine Reihe unbeeinflussbarer<br />
und beeinflussbarer Risikofaktoren, welche die Gallensteinbildung<br />
beschleunigen können 1 :<br />
• weibliches Geschlecht sowie Einnahme von Kontrazeptiva<br />
• Alter<br />
• familiäre Häufung<br />
• Adipositas (Body mass-Index größer als 30kg/m 2 ) bei Frauen,<br />
Bauchfettsucht beim Mann<br />
• kalorien- und cholesterinreiche sowie ballaststoffarme Ernährung<br />
• Hypertriglyzeridämie<br />
• schneller Gewichtsverlust (z.B. durch Fasten)<br />
• Einnahme von bestimmten serumcholesterinsenkenden<br />
<strong>Pharma</strong>ka, wie z.B. Lipidsenker vom Clofibrat-Typ<br />
• Diabetes mellitus<br />
• Hypomotilität der Gallenblase<br />
67<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine<br />
Entstehung von cholesterinhaltigen Gallensteinen<br />
In den meisten Fällen ist die Pathogenese cholesterinhaltiger Gallensteine<br />
ein multifaktorielles Geschehen. Cholesterinhaltige Gallensteine entwickeln<br />
sich, wenn eine Hypersekretion von Cholesterin in die Galle, eine<br />
schnelle Ausfällung von Cholesterin-Monohydrat-Kristallen und/oder eine<br />
inkomplette Entleerung der Gallenblase zusammentreffen 18 .<br />
Der entscheidende pathogenetische Faktor für die Steinentstehung ist die<br />
Übersättigung der Gallenflüssigkeit mit Cholesterin. Als Co-Faktoren<br />
kommen hinzu:<br />
68<br />
• Erhöhter Anteil von Deoxycholsäure in der Gallenflüssigkeit<br />
• Nukleationsfaktoren (Glykoproteine), wie z.B. Mucine in der<br />
Galle, welche die Bildung von Cholesterinkristallen beschleunigen<br />
• Verminderte Gallenblasenentleerung
Symptomatologie<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine<br />
Bis zu 80% aller Gallenblasensteine bleiben lebenslang asymptomatisch.<br />
Sie werden beobachtet, bedürfen aber keiner speziellen Therapie.<br />
Das Leitsymptom des symptomatischen Gallensteinleidens ist die Gallenkolik,<br />
die wie folgt charakterisiert ist 65 :<br />
• starker Dauerschmerz über 15 Minuten bis zu 5 Stunden<br />
• Schmerz im Epigastrium und/oder rechten Oberbauch<br />
– gelegentlich mit Ausstrahlung in den Rücken<br />
• Auftreten der Schmerzen meist abends oder in der Nacht<br />
• Rezidive in unregelmäßigen Abständen<br />
Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Blässe oder Schwitzen können die Gallenkolik<br />
begleiten. Koliken, die länger als fünf Stunden andauern, können<br />
Komplikationen signalisieren.<br />
69<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine<br />
Gallensteindiagnostik<br />
Nach der Anamnese und der körperlichen Untersuchung steht heute bei<br />
Verdacht auf ein Gallensteinleiden die Sonographie ganz im Vordergrund.<br />
Eine Steindifferenzierung ist allerdings mit der Sonographie allgemein<br />
nicht möglich. Steinverkalkungen können nur durch Gallenblasenleeraufnahmen<br />
(Zielaufnahmen) festgestellt werden.<br />
Für die Steindifferenzierung ist die orale Cholezystographie am besten<br />
geeignet. Sie erlaubt die Feststellung des bzw. der Steine, deren Größe<br />
und Lage sowie der Durchgängigkeit des Ductus cysticus.<br />
Vor der eigentlichen Cholezystographie wird zunächst eine Gallenblasenleeraufnahme<br />
durchgeführt. Findet sich ein schattengebender (d.h.<br />
kalkhaltiger) Stein, dann kommt eine medikamentöse Auflösung nicht<br />
in Frage.<br />
Nichtverkalkte Cholesterinsteine sind röntgennegativ. Sie eignen sich<br />
zur medikamentösen Auflösung, wenn sie nicht größer als 1 cm sind.<br />
Junge Pigmentsteine können jedoch ebenfalls radiologisch negativ sein.<br />
Im Gegensatz zu Cholesterinsteinen sedimentieren diese aber in der<br />
Gallenblase und sind nicht schwebend.<br />
Alternativ zur oralen Cholezystographie kann eine Funktions-Sonographie<br />
(Sonographie vor und nach einer Reizmahlzeit, Gallenblasenstimulation)<br />
zur Prüfung der Durchgängigkeit des Ductus cysticus und der Gallenblasenentleerung,<br />
kombiniert mit einer Zielaufnahme (zum Ausschluss<br />
von Steinverkalkungen), durchgeführt werden. Asymptomatische Gallensteine<br />
führen im Regelfall zu keiner Veränderung von Laborwerten.<br />
70
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine<br />
Das Diagramm in Abbildung 20 zeigt den Weg von der Diagnose<br />
zur individuellen Therapie bei Oberbauchbeschwerden mit Verdacht<br />
auf Gallensteine 63 .<br />
Anamnese, klinische und Laboruntersuchungen<br />
Konkremente in der Gallenblase<br />
Röntgenaufnahme<br />
Gallensteine<br />
schattengebend (verkalkt)<br />
Operation<br />
Operation<br />
1) Endoskopische retrograde<br />
Cholangiopankreatographie<br />
2) Nach Röntgen (orale / i.v. Galle) am<br />
stehenden Patienten<br />
3) Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie<br />
Kolikartige Oberbauchbeschwerden mit<br />
der Verdachtsdiagnose: Gallensteine<br />
Sonographie der Gallenblase<br />
Gallensteine nicht<br />
schattengebend<br />
Gallenblase nicht darstellbar<br />
oder<br />
Kriterien für Pigmentsteine 2)<br />
oder<br />
Gallenblase nicht<br />
funktionsfähig<br />
oder<br />
mit Steinen prall gefüllt<br />
Orale Lyse<br />
mit Ursofalk ®<br />
Steine max. 1,0 cm<br />
Keine Konkremente in der Gallenblase<br />
Weitere Diagnostik,<br />
– Gallenwege, z.B. ERCP 1)<br />
– evtl. Ösophagus, Magen, Duodenum<br />
Röntgen: orale Galle mit Prüfung<br />
der Gallenblasenfunktion<br />
Altern.: Funktionsszintigraphie<br />
Nichtschattengebende<br />
Cholesterinsteine<br />
ESWL 3) + Lyse<br />
1 Stein 0,5 – 2 cm<br />
Keine Verkleinerung in 6 Monaten<br />
Operation<br />
Abbildung 20<br />
Ablaufdiagramm zur Diagnose und Therapie von Gallenblasensteinen<br />
71<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine<br />
Therapie cholesterinhaltiger Gallensteine<br />
Die asymptomatische Cholezystolithiasis ist keine Indikation zur Therapie.<br />
Von dieser Regel gibt es einige Ausnahmen wie z.B.:<br />
72<br />
• Vorliegen einer Porzellangallenblase<br />
• Nachweis von Gallenblasensteinen bei gleichzeitigem Vorliegen<br />
eines schnell wachsenden Gallenblasenpolypen<br />
• Asymptomatischer Gallenblasenstein über 3 cm Durchmesser<br />
In den vorgenannten Fällen ist die Cholezystektomie indiziert.<br />
Für die symptomatische Cholezystolithiasis gibt es folgende<br />
Behandlungsmöglichkeiten:<br />
• Die laparoskopische oder offene Cholezystektomie<br />
• extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)<br />
• orale Litholyse<br />
Laparoskopische /offene Cholezystektomie<br />
Anhaltende Koliken sowie Komplikationen wie Cholezystitis, Gallenblasenempyem<br />
oder sogar Perforation sind klassische Indikationen<br />
für eine operative Intervention.<br />
Seit 1985 existiert neben der offenen die laparaskopische Cholezystektomie.<br />
Die laparoskopische Cholezystektomie stellt heute das<br />
Standardverfahren dar.
Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine<br />
Bei unkomplizierten Solitärsteinen mit einem maximalen Durchmesser<br />
von 2 cm in einer sich gut kontrahierenden Gallenblase kann die extrakorporale<br />
Stoßwellenlithotripsie (ESWL) durchgeführt werden.<br />
Bei der ESWL werden Stoßwellen durch elektrohydraulische Funkenentladung,<br />
piezoelektrisch oder elektromagnetisch erzeugt und auf den<br />
Gallenstein fokussiert. Durch Freisetzung von <strong>Dr</strong>uck- und Zugkräften<br />
wird der Stein zertrümmert (siehe Abbildung 21) 64 .<br />
Nach ESWL in der Gallenblase verbliebene Steintrümmer werden anschließend<br />
durch orale Litholyse mit Ursodeoxycholsäure nachbehandelt.<br />
Je kleiner die Bruchstücke sind, umso besser ist das Therapieergebnis.<br />
Leber<br />
Gallenstein<br />
im Stoßwellenfokus<br />
Wasserkissen<br />
Reflektor<br />
Unterwasserfunkenentladung<br />
Abbildung 21<br />
Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)<br />
Lunge<br />
73<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine<br />
Orale Litholyse<br />
Für eine orale Litholyse mit Ursodeoxycholsäure (Ursofalk ® ) kommen<br />
Patienten mit röntgennegativen Cholesterinsteinen in einer gut<br />
kontrahierenden Gallenblase in Betracht. Der Steindurchmesser sollte<br />
im Regelfall kleiner als 1,0 cm sein.<br />
Die orale Gabe von Ursodeoxycholsäure führt im optimalen Fall bei maximal<br />
70 bis 80% der Patienten mit gut diagnostizierten kleinen Cholesterin-Gallenblasensteinen<br />
innerhalb von 6 bis 12 Monaten zur Steinfreiheit.<br />
Generell müssen folgende Voraussetzungen für die orale Litholyse beachtet<br />
werden:<br />
• Es müssen „reine“ Cholesteringallensteine vorhanden sein<br />
(d.h. sie dürfen in der Leeraufnahme des Röntgenbildes<br />
keine Schatten bilden).<br />
• Die Steingröße sollte 10 mm nicht überschreiten.<br />
• Die Gallenblase muss voll funktionstüchtig sein.<br />
• Die Gallenblase sollte nur etwa zur Hälfte mit Steinen gefüllt sein.<br />
• Der Ductus cysticus muss durchgängig sein.<br />
Als Ausschlusskriterien gelten häufige Koliken, Komplikationen des Gallensteinleidens,<br />
Porzellangallenblase, Leberzirrhose, Diarrhöen, Ileumresektion<br />
und Schwangerschaft.<br />
Der Erfolg der Therapie hängt von einer guten Patienten-Compliance ab.<br />
Das Medikament muss regelmäßig eingenommen werden. Außerdem<br />
sollte bei Übergewicht eine Gewichtsnormalisierung angestrebt werden.<br />
74
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine<br />
Nach erfolgreicher Gallensteinauflösung können über einen Zeitraum von<br />
5 Jahren Rezidive auftreten mit einer Rezidivrate von ca. 50%. Rezidive<br />
sind Zeichen einer fortbestehenden Stoffwechselstörung nach Absetzen<br />
der Medikation mit der Folge einer Cholesterin-überladenen Galle.<br />
Bei Vorliegen von Gallengangssteinen stellt die Papillotomie und die<br />
endoskopische Steinextraktion die Therapie der Wahl dar.<br />
Bei Patienten mit wiederholter Rezidivsteinbildung in den Gallengängen<br />
kann Ursodeoxycholsäure auch zur Verhinderung neuer Choledochuskonkremente<br />
eingesetzt werden 105 .<br />
75<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine<br />
Gallenblasenschlamm<br />
Sonographisch nachweisbarer Gallenblasenschlamm besteht aus Cholesterinkristallen,<br />
Calciumbilirubinat und Mucus. Er kann sich bei Patienten<br />
mit total-parenteraler Ernährung oder während einer Reduktionsdiät bzw.<br />
Fastenperiode in der Gallenblase ansammeln.<br />
Dieser Schlamm („sludge“) wird meist nach einer normalen Mahlzeit<br />
durch die Kontraktionen der Gallenblase ausgeschwemmt. Andererseits<br />
entwickeln sich aus dem Schlamm aber auch Cholesterin-Mikrosteine,<br />
die wiederum zu regelrechten Gallensteinen heranwachsen können.<br />
Ursodeoxycholsäure löst diesen Gallenblasenschlamm zuverlässig auf.<br />
Gallenstein-Prophylaxe<br />
Stark übergewichtige Patienten haben ein hohes Gallenstein-Risiko, wenn<br />
sie nach einer Magen-Bypass-Operation schnell an Gewicht verlieren. In<br />
einer Studie an 233 Operierten entwickelten 32% Gallensteine unter einer<br />
Placebo-Therapie. Dagegen war bei Ursodeoxycholsäure-Behandelten die<br />
Gallensteinbildung ungleich viel geringer: 13%, 2% bzw. 6% unter einer<br />
Gabe von 300mg, 600mg bzw. 1.200mg Ursodeoxycholsäure/Tag 104 .<br />
Ebenso zuverlässig verhinderte die prophylaktische Gabe von Ursodeoxycholsäure<br />
(600mg/Tag) die Bildung von Gallensteinen bei Patienten unter<br />
mehrwöchiger Reduktionsdiät wegen morbider Adipositas 96 .<br />
76
Prophylaxe der idiopathischen Pankreatitis<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine<br />
Die akute Pankreatitis wird in 50% der Fälle durch eine Erkrankung des<br />
Gallengangsystems ausgelöst. Möglicherweise ist die Passage von Gallensteinen<br />
oder auch nur von Cholesterinmikrokristallen für einen Krankheitsschub<br />
verantwortlich. Im letzteren Fall wird das Geschehen wegen<br />
des fehlenden Nachweises von Steinen oft als „idiopathische Pankreatitis“<br />
diagnostiziert.<br />
Jahrelange Ursodeoxycholsäure-Therapie verhinderte bei 75% der Fälle<br />
einer rezidivierenden idiopathischen Pankreatitis das Auftreten neuer<br />
Schübe 107 .<br />
77<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine<br />
Praktische Hinweise zur Ursofalk ® -Therapie<br />
Die Tabelle auf der folgenden Seite zeigt die Dosierungsempfehlungen<br />
für Ursofalk ® Kapseln und Ursofalk ® Suspension zur Auflösung von<br />
Cholesterin-Gallensteinen in Abhängigkeit vom Körpergewicht.<br />
Die Anwendung von Ursofalk ® zur Gallensteinauflösung kann in einer<br />
einmal täglichen Dosierung, am besten zur Nacht, erfolgen. Allerdings<br />
sollten nicht mehr als 750mg UDC in einer Einzeldosierung eingenommen<br />
werden, da sich die Resorption aus dem Darm durch Eigeninhibition<br />
mit steigender Dosierung vermindert 113 . Die einmal tägliche Gabe hat<br />
im Hinblick auf die Langzeittherapie Vorteile: Erfolgreiche Behandlungsergebnisse<br />
können nur mit einer entsprechend guten Patienten-Compliance<br />
erzielt werden.<br />
78
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine<br />
Die Anwendung von Ursofalk ® zur Nacht macht darüber hinaus Sinn:<br />
Der Sättigungsgrad der Galle an Cholesterin steigt physiologischerweise<br />
in der Nacht an, was durch UDC verhindert werden kann.<br />
Praktische Hinweise zur Gallensteinauflösung<br />
mit Ursofalk ®<br />
Körper- Dosierung Dosis-Bereich<br />
gewicht (kg) pro Tag mg/Tag (mg/kg KGxTag)<br />
Ursofalk ® Kapseln (à 250 mg Ursodeoxycholsäure)<br />
≤ 60 2 Hartkapseln 500 – 8,3<br />
≤ 80 3 Hartkapseln 750 12,3 – 9,4<br />
≤ 100 4 Hartkapseln 1000 12,3 – 10,0<br />
> 100 5 Hartkapseln 1250 12,4 –<br />
Ursofalk ® Suspension (5ml entspr. 250mg Ursodeoxycholsäure)<br />
5– 7 1 /4 Messlöffel 62,5 15,6 – 8,9<br />
8–12 1 /2 Messlöffel 125 15,6 – 10,4<br />
13 – 18 3 /4 Messlöffel 187,5 14,4 – 10,4<br />
( 1 /4 + 1 /2)<br />
19 – 25 1 Messlöffel 250 13,2 – 10,0<br />
26 – 35 1 1 /2 Messlöffel 375 14,4 – 10,7<br />
36 – 50 2 Messlöffel 500 13,9 – 10,0<br />
51 – 65 2 1 /2 Messlöffel 625 12,5 – 9,6<br />
66 – 80 3 Messlöffel 750 11,3 – 9,4<br />
81 –100 4 Messlöffel 1000 12,3 – 10,0<br />
>100 5 Messlöffel 1250 12,4 –<br />
79<br />
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Refluxgastritis<br />
Inhalt<br />
81....................................................................................... Refluxgastritis<br />
80
Refluxgastritis<br />
Bei den chronischen Gastritiden kennen wir neben der Autoimmungastritis<br />
und der bakteriellen Gastritis die chemisch-toxische Gastritis.<br />
Histologisch wird ein Schleimhautödem bei nur geringer Infiltration<br />
von Lymphozyten oder Plasmazellen gefunden. Die Korpusdrüsen sind<br />
atrophiert. Die Säure- und Pepsinsekretion ist herabgesetzt.<br />
Als Ursache der chemisch-toxischen Gastritis wird u.a. ein verstärkter<br />
duodenogastraler Reflux verantwortlich gemacht. Die Verweildauer von<br />
Galle, Pankreas- und Dünndarmsekret ist verlängert.<br />
Bei der chemisch-toxischen Gastritis liegt eine primäre oder postoperative<br />
Motilitätsstörung im gastroduodenalen Übergang vor. Primäre Motilitätsstörungen<br />
sind z.B. ein mangelhafter Pylorusverschluss oder eine<br />
retrograde Peristaltik. Sekundäre Motilitätsstörungen treten nach Magenoperationen<br />
(Billroth I oder II) aber auch nach Cholezystektomie auf.<br />
Das Refluat kann postprandial oder nachts im Liegen den Ösophagus<br />
erreichen. Entsprechend klagen die Patienten über Refluxbeschwerden<br />
und/oder galliges Erbrechen.<br />
Die Galle sowie das Pankreas- und Dünndarmsekret sind alkalisch.<br />
Zur Behandlung der Gallenrefluxgastritis wird 1 x täglich 1 Hartkapsel<br />
Ursofalk ® (250mg Ursodeoxycholsäure) empfohlen.<br />
Unter einer Behandlung mit Ursodeoxycholsäure reichert sich diese<br />
im Refluat-Magensaft an. Es kommt zu einer Abnahme der Symptome<br />
wie galliges Aufstoßen, Oberbauchschmerzen und galliges Erbrechen.<br />
Frühere Untersuchungen mit einer Dosierung von 300mg Ursodeoxycholsäure/Tag<br />
zeigten eine signifikante Besserung der Symptome bei der<br />
Refluxgastritis. Eine deutlich höhere Erfolgsrate mit Reduktion oder vollständigem<br />
Verschwinden der Symptome innerhalb von zwei Monaten<br />
wurde dagegen mit einer täglichen Verabreichung von 2x250mg Ursodeoxycholsäure<br />
erzielt 111 . Diese überzeugende Wirksamkeit von Ursodeoxycholsäure<br />
kann auf die Veränderung des Gallensäurepools im<br />
Refluat zugunsten der nichttoxischen Ursodeoxycholsäure zurückgeführt<br />
werden.<br />
81<br />
Refluxgastritis<br />
Refluxgastritis
Weitere Einsatzgebiete<br />
Inhalt<br />
83............................ Weitere Einsatzgebiete in der klinischen Erprobung<br />
82<br />
83 ..................................................... Prävention des Kolonkarzinoms<br />
83....................................................................... Lebertransplantation<br />
84........................................... Graft-versus-Host-Krankheit der Leber<br />
85 ........................................................................ Herztransplantation<br />
85................................ Prävention Chemotherapie-bedingter Diarrhö<br />
86 ......................................................... Gallengangs-Stent-Okklusion<br />
86 .................................. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen<br />
87........................................................... Immunmodulation bei AIDS<br />
87 .................................................................... Hypercholesterinämie
Weitere Einsatzgebiete in der klinischen Erprobung<br />
Ursodeoxycholsäure wird seit mehr als 35 Jahren therapeutisch angewendet.<br />
Zunächst wurde es zur Litholyse, dann zur Behandlung sehr<br />
unterschiedlicher cholestatischer <strong>Lebererkrankungen</strong> eingesetzt. Es<br />
scheint, als wäre das Potenzial der Ursodeoxycholsäure noch längst<br />
nicht ausgeschöpft. Jahr für Jahr kommen neue interessante Publikationen<br />
zu „erwünschten Nebenwirkungen“ zutage. In den folgenden<br />
Absätzen wird auf einige neue Aspekte zur Wirkungsweise der Ursodeoxycholsäure<br />
hingewiesen:<br />
Prävention des Kolonkarzinoms<br />
Seit längerem wird diskutiert, inwieweit die sekundären Gallensäuren<br />
Deoxycholsäure und Lithocholsäure an der Entstehung von Kolontumoren<br />
beteiligt sind. Für die Ursodeoxycholsäure gibt es dagegen eine Reihe<br />
von tierexperimentellen Untersuchungen, die auf eine antineoplastische<br />
Wirkung von UDC im Kolon hinweisen 22,31,32 .<br />
Bisher sind zwei Publikationen erschienen, in denen gezeigt werden<br />
konnte, dass UDC zu einer niedrigeren Prävalenz von Kolonneoplasien bei<br />
Patienten mit Colitis ulcerosa und einer primär sklerosierenden<br />
Cholangitis führt 110, 78a .<br />
Bei Patienten, die aufgrund einer PBC mit UDC behandelt wurden,<br />
traten nach Abtragung kolorektaler Adenome signifikant weniger neue<br />
Adenome auf als in einer unbehandelten Kontrollgruppe 95a .<br />
Lebertransplantation<br />
Postoperative Behandlung mit Ursodeoxycholsäure (UDC) steigert den<br />
Gallenfluss nach Lebertransplantation und verändert die Gallenflüssigkeit<br />
qualitativ zugunsten eines höheren Ursodeoxycholsäure-Anteils. Außerdem<br />
wird die ALT als Parameter für eine sich bessernde Leberfunktion<br />
günstig beeinflusst 97 .<br />
Weitere Einsatzgebiete<br />
83<br />
Weitere<br />
Einsatzgebiete
Weitere Einsatzgebiete<br />
Darüber hinaus scheint es sinnvoll zu sein, Ursodeoxycholsäure als adjuvante<br />
Therapie bei einer Immunsuppression mit Cyclosporin nach Lebertransplantation<br />
zu nutzen: In einigen Studien wurde die Patientenzahl mit<br />
wiederholten Abstoßungskrisen ebenso reduziert, wie die Inzidenz bakterieller<br />
Infektionen. Dies wirkt sich auch in einer kürzeren Krankenhausverweildauer<br />
aus 9,36 .<br />
Dies konnte jedoch nicht in allen Studien bestätigt werden.<br />
Weiterhin scheint UDC wahrscheinlich einem durch Cyclosporin bedingten<br />
verminderten Gallenfluss und die Ausbildung einer möglichen<br />
Cholestase entgegen zu wirken 35 .<br />
In Tierexperimenten an Schweine-Lebern konnte gezeigt werden, dass<br />
UDC darüber hinaus ischämisch-bedingte Reperfusionsschäden der Leber<br />
verhindern kann und auch eine Protektion des Gallengangsepithels bewirkt<br />
41, 42 .<br />
Graft-versus-Host-Krankheit der Leber<br />
Nach allogener Stammzell- oder Knochenmarkstransplantation wird als<br />
schwerwiegende Komplikation die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD)<br />
gefürchtet. Als eines der wichtigsten klinischen Symptome tritt eine<br />
schwere Leberfunktionsstörung mit erhöhten Leberenzym- und Bilirubinwerten<br />
(vergleichbar einer Virushepatitis) auf.<br />
Die GvHD-Prophylaxe und Therapie besteht in einer Gabe von Cyclosporin<br />
A in Kombination mit Methotrexat und/oder Kortikosteroiden.<br />
Als zusätzliches leberspezifisches Medikament wird die nicht-toxische<br />
hydrophile Ursodeoxycholsäure eingesetzt. Innerhalb von 6 bis 12 Wochen<br />
kann durch den choleretischen Effekt und die Verdrängung toxischer<br />
Gallensäuren aus dem Gallensäurepool eine statistisch signifikante Reduktion<br />
der Cholestase sowie der erhöhten Transaminasenwerte erzielt<br />
werden 30 .<br />
84
Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass die bei der GvHD<br />
erhöhten Entzündungsmediatoren, wie z.B. TNF-α, durch UDC deutlich<br />
gehemmt bzw. erniedrigt werden 55 .<br />
Herztransplantation<br />
Wegen des in vitro und in vivo nachgewiesenen immunmodulatorischen<br />
Effektes wurde Ursodeoxycholsäure auch in den ersten 6 Monaten nach<br />
einer Herztransplantation eingesetzt. Unter der Therapie mit Ursodeoxycholsäure<br />
fand sich eine signifikante Verminderung akuter Abstoßungsreaktionen<br />
im Vergleich zu einer Placebogruppe 5 .<br />
Zuvor haben tierexperimentelle Untersuchungen bei Ratten gezeigt,<br />
dass UDC die akuten Abstoßungsreaktionen bei Herztransplantationen<br />
unterbinden kann 77 .<br />
Darüber hinaus konnte an Ratten-Herzen gezeigt werden, dass UDC die<br />
durch Reperfusion bedingte ischämische Myokard-Schädigung verhindern<br />
kann 58 .<br />
Prävention Chemotherapie-bedingter Diarrhö<br />
Bei der palliativen Chemotherapie des fortgeschrittenen kolorektalen<br />
Karzinoms wird u.a. Irinotecan eingesetzt. Unter dieser Behandlung können<br />
starke Diarrhöen auftreten. Wurde Irinotecan mit Ursodeoxycholsäure<br />
kombiniert, ließ sich das Ausmaß der Diarrhöen bessern 109 .<br />
Weitere Einsatzgebiete<br />
85<br />
Weitere<br />
Einsatzgebiete
Weitere Einsatzgebiete<br />
Gallengangs-Stent-Okklusion<br />
Bei inoperablen Tumoren des Pankreas oder des Gallengangssystems<br />
hat sich die endoskopische Einlage von Gallengangs-Stents als palliatives<br />
Behandlungsverfahren bewährt. Mit diesem Verfahren kommen überwiegend<br />
Polyäthylen-Stents zur Anwendung. Durch aus dem Darm aszendierende<br />
Bakterien kann ein zum Verschluss des Stents führender Mechanismus<br />
in Gang gesetzt werden.<br />
Bei Untersuchungen zur Prophylaxe des biliären Stentverschlusses durch<br />
Ursodeoxycholsäure und dem Antibiotikum Norfloxacin trat ein Verschluss<br />
sehr viel später auf, als bei nichtbehandelten Patienten 10 . Dies konnte<br />
jedoch in einer anderen Studie nicht bestätigt werden 29 .<br />
Hier bedarf es weiterer Studien mit größeren Patientenkollektiven, um<br />
die Frage der prophylaktischen Wirkung der Ursodeoxycholsäure beim<br />
biliären Stentverschluss endgültig zu klären, wobei möglicherweise auch<br />
die Stent-Typen und deren Durchmesser sowie die unterschiedlichen<br />
Materialien eine entscheidende Rolle spielen.<br />
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen<br />
Im Tiermodell einer TNBS oder Indometacin-induzierten chronisch entzündlichen<br />
Darmerkrankung kommt es unter der Anwendung von Ursodeoxycholsäure<br />
zu einer Entzündungshemmung im Darm. Inwieweit die<br />
Befunde bei der experimentell ausgelösten Colitis auf chronisch entzündliche<br />
Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn übertragbar<br />
sind, bedarf weiterführender Untersuchungen am Menschen 52 .<br />
Die antiinflammatorische Wirkung der UDC beruht einerseits möglicherweise<br />
auf einer Hemmung der Mastzell-Sekretion als auch auf der Hemmung<br />
der bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen involvierten<br />
Entzündungsmediatoren 47,87,92,114 .<br />
86
Immunmodulation bei AIDS<br />
Es gibt Hinweise auf eine günstige Beeinflussung der AIDS-assoziierten<br />
Cholangiopathie durch Ursodeoxycholsäure. So wurde eine subjektive<br />
Besserung der Beschwerden wie auch der Laborparameter beschrieben<br />
19 .<br />
Als Zeichen einer günstigen Immunmodulation bei HIV-infizierten durch<br />
Ursodeoxycholsäure kann der zwei- bis dreifache Anstieg der stark erniedrigten<br />
Lymphozytenzahl bei leichtem Anstieg der CD4-Zellen angesehen<br />
werden 54 .<br />
Hypercholesterinämie<br />
Die Serum-Cholesterin-senkende Wirkung der Ursodeoxycholsäure bei<br />
Patienten mit primär biliärer Zirrhose ist seit längerem bekannt 83 .<br />
Eine leichte, jedoch signifikante Senkung des Gesamt-Serum-Cholesterins<br />
unter der UDC-Therapie konnte auch bei Patienten mit primärer<br />
Hypercholesterinämie beobachtet werden, wenngleich jedoch keine<br />
signifikanten Änderungen der Einzelparameter HDL-, LDL- und VLDL-<br />
Cholesterin gefunden wurden 23 .<br />
Leichte, jedoch nicht signifikante Senkungen des Gesamt-Serum-Cholesterins<br />
sowie des LDL-Cholesterins wurden auch bei hypercholesterinämischen<br />
Patienten unter der UDC-Gallenstein-Therapie beobachtet 91 .<br />
Weitere Einsatzgebiete<br />
87<br />
Weitere<br />
Einsatzgebiete
Ursodeoxycholsäure wird häufig bei Patienten<br />
mit z.T. sehr unterschiedlichen <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
eingesetzt. Während einer solchen<br />
Therapie wird in vielen Fällen eine deutliche<br />
Verbesserung der biochemischen Leberparameter,<br />
der Leberhistologie und natürlich des<br />
subjektiven Wohlbefindens beobachtet. Dies<br />
hat sowohl bei Patienten wie auch beim behandelnden<br />
Arzt Zufriedenheit zur Folge.<br />
Ursodeoxycholsäure führt über zahlreiche<br />
und unterschiedliche Mechanismen zu seinen<br />
positiven Effekten. Aufgrund der äußerst geringen<br />
Nebenwirkungen von Ursodeoxycholsäure<br />
kommt dieser Gallensäure bei Patienten<br />
mit chronischen <strong>Lebererkrankungen</strong> besondere<br />
Bedeutung zu.<br />
89<br />
Schlusswort
Informationen für Arzt und Patient<br />
Inhalt<br />
91 ................................................... Patientenservice/Selbsthilfegruppen<br />
100 ................................................... Literatur für den Arzt und Apotheker<br />
104 ................................................................... Literatur für den Patienten<br />
105........... Basisinformation Ursofalk ® Kapseln und Ursofalk ® Suspension<br />
106.................................. Basisinformation Budenofalk ® 3mg Hartkapseln<br />
107 .......................... Basisinformation Azafalk ® 25mg/50mg Filmtabletten<br />
108............................................................................... Literaturverzeichnis<br />
121 ...................................................................... Weiterführende Literatur<br />
90
Patientenservice<br />
Selbsthilfegruppen<br />
• Deutsche Leberhilfe e.V.<br />
• PBC-Aktiven-Gruppe<br />
• Selbsthilfe Lebertransplantierter Deutschland e.V.<br />
• Leber-Liga zur Förderung und Unterstützung chronisch<br />
Lebererkrankter e.V.<br />
• Arbeitskreis PSC der DCCV e.V.<br />
• Verein leberkrankes Kind e.V.<br />
• Verein Cholestase-Erkrankter e.V.<br />
• Morbus Wilson e.V.<br />
• Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V.<br />
• Bundesverband der Organtransplantierten (BDO) e.V.<br />
• Berliner Leberring e.V.<br />
• Deutsches Hepatitis C Forum e.V.<br />
• Forum Leberdialyse e.V.<br />
Patientenservice<br />
91<br />
Selbsthilfegruppen<br />
Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
Patientenservice<br />
Deutsche<br />
Leberhilfe<br />
e.V.<br />
Deutsche Leberhilfe e.V.<br />
Über 100 <strong>Lebererkrankungen</strong> verschiedener Ursachen sind bisher bekannt.<br />
Allein in Deutschland leiden rund 3 Millionen Menschen an einer<br />
dieser meist chronischen Krankheiten. In der Öffentlichkeit ist vor allem<br />
die alkoholbedingte Leberzirrhose bekannt.<br />
Diskriminierung, krankheitsbedingte Probleme in der Familie und am<br />
Arbeitsplatz erfahren auch viele Hepatitis-Erkrankte, Patienten mit angeborenen<br />
oder erworbenen Stoffwechselstörungen oder Gallen-Leber-<br />
Erkrankte sowie durch verschiedene Ursachen Lebergeschädigte (toxischer<br />
Leberschaden).<br />
Die Deutsche Leberhilfe e.V. arbeitet eng mit anderen Selbsthilfe-Organisationen,<br />
mit Hepatologen und führenden Therapeuten zusammen und<br />
bietet aktive Unterstützung zum Aufbau regionaler Patienten-Selbsthilfegruppen<br />
an.<br />
Ein umfangreiches Angebot an Patienten-Broschüren liegt vor.<br />
Bitte informieren Sie sich direkt bei der Deutschen Leberhilfe e.V.<br />
Verbandszeitschrift: „Lebenszeichen“<br />
Deutsche Leberhilfe e.V.<br />
Luxemburger Straße 150<br />
50937 Köln<br />
Tel.: 0221/2829980<br />
Fax: 0221/2829981<br />
E-Mail: info@leberhilfe.org<br />
Homepage: www.leberhilfe.org<br />
92
PBC-Aktiven-Gruppe<br />
Initiiert von der Deutschen Leberhilfe e.V. und unterstützt von der <strong>Falk</strong><br />
Foundation e.V. hat sich als erste Patientenorganisation zur primär biliären<br />
Zirrhose die „PBC-Aktiven-Gruppe“ gegründet. Die Patientenorganisation<br />
will für mehr Aufklärung zum Krankheitsbild der PBC und für eine bessere<br />
Information der Betroffenen sorgen, die sich auch untereinander wertvolle<br />
Hilfestellungen leisten können. Geplant ist, einen regelmäßigen Newsletter<br />
für die Mitglieder herauszugeben sowie spezielle Arzt-Patienten-<br />
Seminare zu organisieren. Die Gruppenmitglieder wollen anderen Betroffenen<br />
ferner behilflich sein, durch gezielte Recherchen Spezialisten auf<br />
regionaler Ebene zu ermitteln, damit Erkrankte tatsächlich eine optimale<br />
Diagnostik und Therapie durch versierte Fachärzte erfahren können und<br />
eine flächendeckende Versorgung sichergestellt werden kann.<br />
PBC-Aktiven-Gruppe, Deutsche Leberhilfe e.V.<br />
Luxemburger Str. 150<br />
50937 Köln<br />
Tel.: 0221/2829980<br />
Fax: 0221/2829982<br />
E-Mail: info@leberhilfe.org<br />
Homepage: www.leberhilfe.org<br />
Patientenservice<br />
93<br />
PBC-Aktiven-<br />
Gruppe<br />
Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
Patientenservice<br />
Selbsthilfe<br />
Lebertransplantierter<br />
Deutschland<br />
e.V.<br />
Selbsthilfe Lebertransplantierter Deutschland e.V.<br />
Anlaufstelle für Betroffene<br />
Die Lebertransplantation ist in den letzten Jahren dank intensiver Forschung<br />
und Entwicklung eine immer häufiger eingesetzte Operationsmöglichkeit,<br />
die mit zunehmendem Erfolg bei angeborener, chronischer,<br />
tumorbedingter, viröser oder akuter Lebererkrankung angewendet wird.<br />
Oft kann mit diesem Eingriff das Leben des Patienten gerettet werden.<br />
Vor und nach der Operation tritt für Betroffene und deren Angehörige eine<br />
Vielzahl von Fragen und Problemen auf. Um deren Beantwortung und<br />
Bewältigung kümmert sich die bundesweit vertretene „Selbsthilfegruppe<br />
Lebertransplantierter Deutschland e.V.“ (gegründet 1993) in enger Zusammenarbeit<br />
mit den Transplantationszentren und mit medizinischen,<br />
sozialen und seelsorgerischen Fachbeiräten. Die Selbsthilfegruppe bietet<br />
Patienten vor und nach der Operation Gespräche an – auch im Krankenhaus.<br />
Kontakte zu Betroffenen mit gleicher Grunderkrankung werden<br />
vermittelt, der Erfahrungsaustausch mit Angehörigen und Betroffenen<br />
in den örtlichen Kontaktgruppen und bei Treffen der Regionalgruppen<br />
gefördert. Der Verein engagiert sich bei der Aufklärung zur Organspende.<br />
Zweimal jährlich erscheint die Zeitschrift „LEBENSLINIEN“.<br />
Ein Informationsdienst mit medizinischen und anderen Patienteninformationen<br />
wird angeboten.<br />
Selbsthilfe Lebertransplantierter Deutschland e.V.<br />
Vorsitzende: Jutta Riemer<br />
Karlsbader Ring 28<br />
68782 Brühl<br />
Tel.: 06202/702613<br />
Fax: 06202/702614<br />
E-Mail: info@lebertransplantation.de<br />
Homepage: www.lebertransplantation.de<br />
94
Leber-Liga zur Förderung und Unterstützung<br />
chronisch Lebererkrankter e.V.<br />
Durch die Leber-Liga erfolgt die sachgerechte Beratung und Betreuung<br />
sowie Unterstützung von Personen (Kinder und Erwachsene) mit akuten<br />
oder chronischen Erkrankungen der Leber und eventuell auch der Gallenwege.<br />
Dazu gehören vor allem Patienten,<br />
- die aufgrund schwerer <strong>Lebererkrankungen</strong> zusätzlich an Pfortaderhochdruck<br />
mit Blutung aus Speiseröhrenkrampfadern und/oder Bauchwassersucht<br />
leiden,<br />
- bei denen wegen akutem oder chronischem Leberversagen eine Leberverpflanzung<br />
erwogen wird,<br />
- die von einer primär biliären Leberzirrhose (PBC) betroffen sind,<br />
- die an einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) erkrankt sind.<br />
Es können verschiedene Informationsmaterialien angefordert werden.<br />
Leber-Liga zur Förderung und Unterstützung<br />
chronisch Lebererkrankter e.V.<br />
<strong>Dr</strong>. Helmut Blum<br />
Bertha-von-Suttner-Straße 30<br />
40595 Düsseldorf<br />
Tel.: 0211/706426<br />
Fax: 0211/7005702<br />
Homepage: www.leber-liga.de<br />
Patientenservice<br />
95<br />
Leber-Liga<br />
e.V.<br />
Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
Patientenservice<br />
Arbeitskreis<br />
PSC der<br />
DCCV e.V.<br />
Verein<br />
leberkrankes<br />
Kind e.V.<br />
Arbeitskreis primär sklerosierende Cholangitis (PSC)<br />
der DCCV e.V./Deutsche Morbus Crohn und<br />
Colitis ulcerosa Vereinigung<br />
Kontakt- und Selbsthilfeangebot für Betroffene. Der Arbeitskreis organisiert<br />
jährlich ein überregionales Bundestreffen sowie verschiedene Arzt-<br />
Patienten-Seminare und Workshops. Außerdem gibt er eine Patientenbroschüre<br />
und einen mehrmals im Jahr erscheinenden PSC-Newsletter<br />
heraus.<br />
AK PSC der DCCV e.V.<br />
Paracelsusstraße 15<br />
51375 Leverkusen<br />
Tel.: 0214/87608-0<br />
Fax: 0214/87608-88<br />
E-Mail: psc@dccv.de<br />
Homepage: www.dccv.de/psc/<br />
Verein leberkrankes Kind e.V.<br />
Der Verein leberkrankes Kind e.V. ist eine Elternorganisation zur<br />
Betreuung und Förderung leberkranker und transplantierter Kinder.<br />
Verein leberkrankes Kind e.V.<br />
Reiner Pilz<br />
Weimarer Str. 3<br />
34379 Calden<br />
Tel.: 05609/8090219<br />
Fax: 05609/804614<br />
E-Mail: pilz-calden@t-online.de<br />
Homepage: www.leberkrankes-kind.de<br />
96
Verein Cholestase-Erkrankter e.V.<br />
Verein Cholestase-Erkrankter e.V.<br />
Elternselbsthilfegruppe für Kinder und Jugendliche<br />
Christine Wilke-Zech (Vorsitzende)<br />
Kirschweg 16<br />
67346 Speyer<br />
Tel.: 06232/61062<br />
E-Mail: chriwize@t-online.de<br />
Homepage: www.cholestase-verein.de<br />
Morbus Wilson e.V.<br />
Der gemeinnützige Verein Morbus Wilson e.V. ist ein Zusammenschluss<br />
Erkrankter, Angehöriger und Wissenschaftler. Beratung und Information<br />
Betroffener, Aufklärung der Öffentlichkeit, Fortbildungsveranstaltungen<br />
sowie Unterstützung der Forschung sind Aufgaben dieser Selbsthilfeorganisation.<br />
Morbus Wilson e.V.<br />
Beate Rasp<br />
Meraner Straße 17<br />
83024 Rosenheim<br />
Tel.: 08031/249230<br />
Fax: 08031/43876<br />
E-Mail: morbus.wilson@t-online.de<br />
Homepage: www.morbus-wilson.de<br />
Patientenservice<br />
97<br />
Verein<br />
Cholestase-<br />
Erkrankter<br />
e.V.<br />
Morbus<br />
Wilson e.V.<br />
Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
Informationen für Arzt und Patient<br />
Hämochromatose-<br />
Vereinigung<br />
Deutschland<br />
e.V.<br />
BDO e.V.<br />
Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V.<br />
Die primäre Hämochromatose ist eine autosomal vererbte Erkrankung<br />
des Eisenstoffwechsels und führt über eine vermehrte Eisenresorption<br />
zur Eisenspeicherung und Schädigung von verschiedenen Organen. Die<br />
Bestimmung von Eisen und Ferritin im Serum ergeben die Verdachtsdiagnose,<br />
die durch eine Messung der typischerweise stark erhöhten<br />
Leber-Eisenkonzentration bei einer Leberbiopsie oder einer nichtinvasiven<br />
Methode gesichert werden kann. Unbehandelt führt die Hämochromatose<br />
zu irreversiblen Organschäden.<br />
Ziel der Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V. ist die Sensibilisierung<br />
der Öffentlichkeit und der Ärzte, der Erfahrungsaustausch untereinander<br />
und die Präventionsarbeit.<br />
Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V.<br />
Ulitzkastraße 23 · 51064 Köln<br />
Tel.: 0221/814631, 02203/696531<br />
Fax: 0221/884998<br />
E-Mail: info@haemochromatose.org<br />
Homepage: www.haemochromatose.org<br />
Bundesverband der Organtransplantierten (BDO) e.V.<br />
Betreuung und Beratung von Patienten, die auf eine Organtransplantation<br />
warten oder bereits transplantiert sind.<br />
Regelmäßige Information über die „BDO-Blätter“.<br />
BDO e.V.<br />
Paul-Rücker-Str. 22<br />
47059 Duisburg<br />
Tel.: 0203/442010<br />
Fax: 0203/442127<br />
E-Mail: geschaeftsstelle@bdo-ev.de<br />
Homepage: www.bdo-ev.de<br />
98
Berliner Leberring e.V.<br />
Berliner Leberring e.V.<br />
Charité Campus Benjamin Franklin<br />
Hindenburgdamm 30<br />
(Eingang Klingsorstr. 95a)<br />
Haus III, Raum 119<br />
12203 Berlin E-Mail: kontakt@berliner-leberring.de<br />
Tel./Fax: 030/84452140 Homepage: www.berliner-leberring.de<br />
Deutsches Hepatitis C Forum e.V.<br />
Das Forum gibt u.a. Patiententipps und Therapiehinweise zu Hepatitis C<br />
heraus, berät Betroffene und deren Angehörige.<br />
Deutsches Hepatitis C Forum e.V.<br />
Postfach 1123 · 34312 Espenau<br />
Tel.: 0700/43736786 E-Mail: beratung@hepatitis-c.de<br />
Fax: 0561/3086596 Homepage: www.hepatitis-c.de<br />
Forum Leberdialyse (FLD) e.V.<br />
Informationen für Arzt und Patient<br />
Das Forum informiert Patienten und Angehörige, aber auch Ärzte und Vertreter<br />
von Krankenkassen aktuell über die Leberdialyse. Der Aufgabenbereich<br />
umfasst das persönliche Gespräch, Telefonberatungen, Versand von<br />
Informationsmappen oder auch die Durchführung von Patientenseminaren.<br />
Forum Leberdialyse (FLD) e.V.<br />
Universität Rostock<br />
Klinik für Innere Medizin<br />
Forschungsdialyse - Haus 2<br />
Ernst-Heydemann-Str. 6<br />
18055 Rostock<br />
Tel.: 03 81/494-73 54 E-Mail: fld@forum-leberdialyse.de<br />
Fax: 03 81/494-73 57 Homepage: www.forum-leberdialyse.de<br />
99<br />
Berliner<br />
Leberring<br />
e.V.<br />
Deutsches<br />
Hepatitis C<br />
Forum e.V.<br />
Forum<br />
Leberdialyse<br />
(FLD) e.V<br />
Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
Literatur für den Arzt und Apotheker<br />
Therapie –<br />
Broschüren<br />
Literatur für den Arzt und Apotheker<br />
Ursofalk ® / Cholofalk ®<br />
Primär biliäre Zirrhose<br />
Dyspeptische Beschwerden<br />
Cholesterin-Gallensteine<br />
(216 Seiten)<br />
Aktualisierte Auflage 2005<br />
Azafalk ® 25mg/50mg<br />
Immunsuppressivum<br />
(144 Seiten)<br />
<strong>Falk</strong>amin ® Pellets<br />
Die hepatische Enzephalopathie als Komplikation<br />
der Leberzirrhose<br />
(48 Seiten)<br />
Zink und Zinkmangel<br />
Substitutionstherapie mit Zinkamin-<strong>Falk</strong> ®<br />
Wirkstoff Zink-Histidin<br />
(24 Seiten)<br />
Overlapsyndrome<br />
Atypische Manifestationen der Autoimmunhepatitis<br />
Autor: U.Leuschner<br />
(50 Seiten)<br />
Aktualisierte Auflage 2005<br />
Nichtalkoholische Fettleberhepatitis<br />
(Nonalcoholic Steatohepatitis – NASH)<br />
Autor: U.Leuschner<br />
(32 Seiten)<br />
Immunsuppressive Therapie mit Azathioprin<br />
bei chronischen <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Autor: U.Leuschner<br />
(50 Seiten)<br />
Aktualisierte Auflage 2005<br />
Diagnostik und Therapie chronischer Leber- und<br />
Gallenwegserkrankungen<br />
Autor: J.Rasenack<br />
(48 Seiten)<br />
100<br />
U1<br />
Az1<br />
F1<br />
Z2<br />
U5<br />
U7<br />
Az4<br />
U6
<strong>Cholestatische</strong> <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Fragen aus der ärztlichen Praxis<br />
Autor: U.Leuschner<br />
(40 Seiten)<br />
Hepatische Enzephalopathie – Fragen aus der Praxis<br />
Autoren: K.Grüngreiff und G.Oehler<br />
(60 Seiten)<br />
Diagnostik- und Therapieleitfaden bei Gallensteinerkrankungen<br />
Autor: U.Leuschner<br />
(20 Seiten)<br />
Patiententagebuch<br />
<strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Ratgeber für Patienten mit<br />
chronischen <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Autoren: K.Grüngreiff und D.Hüppe<br />
(61 Seiten)<br />
Zink und Leber<br />
Autor: K.Grüngreiff<br />
(51 Seiten)<br />
Aktualisierte Auflage 2005<br />
Literatur für den Arzt und Apotheker<br />
U8<br />
F2<br />
U9<br />
U83<br />
Z3<br />
101<br />
Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
Literatur für den Arzt und Apotheker<br />
Poster<br />
Für Versand und Verpackung der Poster erheben wir eine<br />
Schutzgebühr von € 5,–/Bestellung.<br />
Pathways of Metabolism in Liver<br />
Autoren: A.W.Holldorf, U.Krahl-Mateblowski, M.Mateblowski, S.Wüthrich<br />
Originalgröße: 75 x150cm (9.Auflage 1992)<br />
Nur in englischer Sprache<br />
Schema der Stoffwechselwege der Leber mit chemischen Strukturformeln<br />
der wichtigsten Substanzen. Die einzelnen Stoffwechsel-Domänen sind<br />
verschiedenen Farben zugeordnet.<br />
Metabolic Pathways in the Liver Cell<br />
Neu bearbeitet: W.Reutter und O.Baum<br />
Originalgröße: 75x150cm (6.Auflage1998)<br />
Nur in englischer Sprache<br />
Schema der Stoffwechselwege der Leberzelle bezogen auf ihre Lokalisation<br />
in den verschiedenen subzellären Strukturen.<br />
Bile Acids: Formation and Function<br />
Autoren: A.F.Hofmann und C.D.Schteingart<br />
Originalgröße: 75 x140cm (4.Auflage 1998)<br />
Nur in englischer Sprache<br />
Schema der chemischen und physikochemischen Daten der Biochemie,<br />
des Stoffwechsels und der Funktion der Gallensäuren.<br />
Überlappungs-Syndrome (Overlap-Syndrome)<br />
Chronische biliäre und hepatitische Leberkrankheiten und<br />
ihre Beziehungen zu chronisch entzündlichen Darmkrankheiten<br />
Autor: U.Leuschner<br />
Originalgröße: 90 x127cm<br />
Dieses Poster ist auch kostenlos im DIN-A3-Format erhältlich.<br />
Segmenteinteilung der Leber<br />
Autor: J.-C.Kämmerer<br />
Originalgröße: 60 x 85 cm<br />
102<br />
A1e<br />
A3<br />
A12<br />
A18<br />
A20
Diagnostik der viralen Hepatitis<br />
Autor: J.Rasenack<br />
(32 Seiten)<br />
Sonographie der Leber<br />
Autor: A.Ochs<br />
(127 Seiten)<br />
zzt. in Überarbeitung<br />
Internistische Laparoskopie<br />
Autoren: U.Denzer, A.W.Lohse<br />
(46 Seiten)<br />
Zahlenverbindungstest<br />
Zur Diagnose, Bewertung und Kontrolle einer<br />
latenten hepatischen Enzephalopathie in der Praxis<br />
(Block à 50 Blatt)<br />
Radiologische Gallensteindiagnostik<br />
Autoren: M.Sackmann, A.Stäbler und N.Holzknecht<br />
(36 Seiten)<br />
Sonographische Gallensteindiagnostik<br />
Autoren: M.Sackmann und W.G.Zoller<br />
(39 Seiten)<br />
Literatur-Übersicht<br />
<strong>Dr</strong>. <strong>Falk</strong> <strong>Pharma</strong> <strong>GmbH</strong><br />
<strong>Falk</strong> Foundation e.V.<br />
(46 Seiten)<br />
Vorankündigung 2005<br />
Internationale <strong>Falk</strong> Symposien, <strong>Falk</strong> Seminare, <strong>Falk</strong> Workshops<br />
und weitere gastroenterologische/hepatologische Kongresse<br />
in Deutschland, Österreich und der Schweiz<br />
Literatur für den Arzt und Apotheker<br />
U41<br />
U42<br />
U43<br />
F41<br />
Li40<br />
Li41<br />
P3<br />
VA 2005d<br />
103<br />
Diagnostik<br />
Zusätzlicher<br />
Literaturservice<br />
Vorankündigung<br />
<strong>Falk</strong> Symposien,<br />
Seminare,<br />
Workshops,<br />
Kongresse<br />
Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
Literatur für den Patienten<br />
Broschüren<br />
Literatur für den Patienten<br />
Patiententagebuch<br />
<strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Ratgeber für Patienten mit<br />
chronischen <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Autoren: K.Grüngreiff und D.Hüppe<br />
(61 Seiten)<br />
Gallestau – was tun?<br />
Autor: J.Eisenburg<br />
(51 Seiten)<br />
Medizinisches Stichwortverzeichnis zu <strong>Lebererkrankungen</strong><br />
Autor: M.Plauth<br />
(90 Seiten)<br />
Aktualisierte Auflage 2005<br />
Primär biliäre Zirrhose (PBC) – Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)<br />
Autor: U.Leuschner<br />
(40 Seiten)<br />
Wegweiser für den Leberkranken mit Richtlinien zur Ernährung<br />
Diätetik bei Leberzirrhose und anderen chronischen Leberkrankheiten<br />
(80 Seiten)<br />
Was Sie über Gallenstein-Behandlung wissen sollten<br />
Autor: M.Sackmann<br />
(32 Seiten)<br />
Zink – Ein lebenswichtiges Spurenelement<br />
(35 Seiten)<br />
Die Broschüren sind kostenlos erhältlich.<br />
104<br />
U83<br />
U80<br />
U81<br />
U82<br />
F80<br />
Li82<br />
Z80
Ursodeoxycholsäure<br />
Basisinformation Ursofalk ® Kapseln und Ursofalk ® Suspension<br />
Primär biliäre Zirrhose und<br />
Cholesterin-Gallensteine<br />
Packungen PZN<br />
Hartkps. à 250mg N2 (50) 2244781<br />
N3 (100) 2244798<br />
(200) 2244806<br />
Suspension N2 (250ml) 0558771<br />
5ml à 250mg N3 (500ml) 0558788<br />
Stand: 4/2004<br />
Ursofalk ® Kapseln, Ursofalk ® Suspension. Wirkstoff: Ursodeoxycholsäure. Zusammensetzung: 1 Hartkapsel bzw.<br />
5 ml Suspension enthalten: Arzneil. wirks. Bestandt.: 250 mg Ursodeoxycholsäure. Sonstige Bestandteile: Hartkapseln:<br />
Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Maisstärke, hochdisp. Siliciumdioxid, Gelatine, Natriumdodecylsulfat,<br />
Wasser. Suspension: Benzoesäure, Wasser, Xylitol, Glycerol, mikrokr. Cellulose-Carmellose-<br />
Natrium, Propylenglycol, Natriumcitrat, Natriumcyclamat, Citronensäure, Natriumchlorid, Zitronenaroma.<br />
Anwendungsgebiete: 1. Symptomatische Behandlung der primär biliären Zirrhose, solange keine dekompensierte<br />
Leberzirrhose vorliegt. 2. Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen der Gallenblase. Die Gallensteine dürfen<br />
nicht größer als 15 mm sein, auf dem Röntgenbild keine Schatten geben und die Gallenblase muss trotz<br />
Gallenblasenstein(en) funktionsfähig sein. 3. Gallenrefluxgastritis (nur Ursofalk ® Kapseln). Dosierung: Zu 1. Ca. 10<br />
bis 15 mg/kg Körpergewicht tägl. Zu 2. Ca.10 mg/kg Körpergewicht tägl. vor dem Schlafengehen. Zu 3. 1 Hartkps.<br />
1 x tägl. vor dem Schlafengehen. Gegenanzeigen: Akute Entzündungen der Gallenblase und der Gallenwege;<br />
Verschluss der Gallenwege (Choledochus- oder Zystikusverschluss). Röntgenologisch nicht darstellbare<br />
Gallenblase, kalzifizierte Gallensteine, gestörte Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase, häufige Gallenkoliken,<br />
erstes Trimenon der Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Häufig breiförmige Stühle bzw. Durchfall. Sehr<br />
selten: schwere rechtsseitige Oberbauchbeschwerden, Verkalkung von Gallensteinen, Urticaria. Bei Therapie der<br />
primär biliären Zirrhose im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sehr selten Dekompensation der Leberzirrhose<br />
(reversibel). Wechselwirkungen: siehe Gebrauchsinformation. Packungsgrößen: 50 Hartkps. (N2); 100 Hartkps.<br />
(N3); 200 Hartkps.; 250 ml Susp. (N2); 500 ml Susp. (N3). Verschreibungspflichtig. Stand: 6/2004<br />
105<br />
Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
Basisinformation Budenofalk ® 3mg Hartkapseln<br />
Budesonid<br />
Akuter Morbus Crohn<br />
(terminales Ileum/Colon ascendens)<br />
Packungen PZN<br />
Hartkps. à 3mg N1 (20) 8862215<br />
N2 (50) 8862221<br />
N3 (100) 8862238<br />
Wirkstoff: Budesonid. Zusammensetzung: Eine magensaftresistente Hartkapsel Budenofalk ® 3mg (= Hartkapsel<br />
mit magensaftresistenten Pellets) enthält: Arzneil. wirks. Bestandt.: 3 mg Budesonid. Sonstige Bestandteile:<br />
Povidon K25, Lactose-Monohydrat, Saccharose, Talkum, Maisstärke, Poly(ethylacrylat-co-methacrylsäure) (1:1),<br />
Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) (1:2), Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid]<br />
(1:2:0,1), Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid]<br />
(1:2:0,2) (= Eudragit L, S, RS und RL), Dibutylphthalat, Titandioxid (E171), Wasser, Gelatine,<br />
Erythrosin (E127), Eisenoxide (E172), Natriumdodecylsulfat. Anwendungsgebiete: Akuter Morbus Crohn leichten<br />
bis mittelschweren Grades mit Beteiligung des Ileums (Krummdarms) und/oder des Colon ascendens (Teil des<br />
Dickdarms). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Budesonid oder einen der sonstigen Bestandteile.<br />
Lokale Infektionen des Darmes (Bakterien, Pilze, Amöben, Viren). Leberzirrhose und Zeichen einer portalen<br />
Hypertension, z.B. im Spätstadium einer primär biliären Zirrhose. Schwere Leberfunktionsstörungen, da es, ähnlich<br />
wie unter der Behandlung mit anderen Glucocorticoiden, zu einer reduzierten Elimination und zu einer<br />
Zunahme der systemischen Bioverfügbarkeit kommt. Die Ansprechbarkeit der Hypothalamus-Hypophysen-<br />
Nebennierenrindenachse kann bei Stress herabgesetzt sein, deshalb bei Operationen oder ähnl. Stresssituationen<br />
gleichzeitig ein systemisch wirksames Glucocorticoid geben. In der Schwangerschaft, bes. in den ersten drei<br />
Monaten, nur nach genauer Risiko-/Nutzenanalyse. Stillzeit. Nicht bei Kindern anwenden. Vorsicht ist geboten bei<br />
folg. Erkrankungen: Tuberkulose, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Osteoporose, peptischem Ulcus (Magenoder<br />
Zwölffingerdarmgeschwür), Glaukom, Katarakt oder bei familiär gehäuft aufgetretenem Diabetes oder<br />
Glaukom. Windpocken und Masern können einen schwereren Verlauf nehmen. Falls sich der Patient angesteckt<br />
hat, sollte umgehend ein Arzt aufgesucht werden. Nebenwirkungen: Sehr selten: Metabolische Störungen:<br />
Beinödeme, Cushing-Syndrom. Zentralnervöse Nebenwirkungen: Pseudotumor cerebri evtl. zusätzlich<br />
Papillenödem bei Jugendlichen. Erkrankungen an Muskeln und Skelett: Diffuse Muskelschmerzen und -schwäche,<br />
Osteoporose. Gelegentlich können Nebenwirkungen auftreten, die typisch sind für systemisch wirksame<br />
Glucocorticoide, wobei die Frequenz niedriger ist (ca. um die Hälfte) als bei der oralen Gabe äquivalenter Dosen<br />
von Prednisolon. Haut und Bindegewebe: Allergisches Exanthem, Striae rubrae, Petechien, Ekchymosen,<br />
Steroidakne, verzögerte Wundheilung, Kontaktdermatitis. Muskel und Skelett: Aseptische Knochennekrosen<br />
(Femur und Humeruskopf). Augen: Glaukom, Katarakt. Zentrales Nervensystem, Psyche: Depressionen,<br />
Gereiztheit, Euphorie. Gastrointestinaltrakt: Magenbeschwerden, Ulcus ventriculi, Pankreatitis. Stoffwechsel:<br />
Cushing-Syndrom: Vollmondgesicht, Stammfettsucht. Verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus,<br />
Natriumretention mit Ödembildung, vermehrte Kaliumausscheidung, Inaktivität bzw. Atrophie der NNR,<br />
Wachstumsverzögerung bei Kindern, Störung der Sexualhormonsekretion (z.B. Amenorrhoe, Hirsutismus,<br />
Impotenz). Kreislauf, Gefäßsystem: Hypertonie, Erhöhung des Thromboserisikos, Vaskulitis (Entzugssyndrom<br />
nach Langzeittherapie). Immunsystem: Behinderung der Immunvorgänge (z.B. Erhöhung des Infektionsrisikos).<br />
Wechselwirkungen: siehe Gebrauchsinformation. Dosierung: Soweit nicht anders verordnet 3 x 1 Hartkps.<br />
tägl. ca. 1 /2 Stunde vor den Mahlzeiten einnehmen. Packungsgrößen: 20 Hartkapseln (N1); 50 Hartkapseln (N2);<br />
100 Hartkapseln (N3). Verschreibungspflichtig. Stand: 11/2003<br />
106<br />
Stand: 4/2004
Azathioprin<br />
Immunsuppressivum<br />
Basisinformation Azafalk ® 25mg/50mg Filmtabletten<br />
Packungen PZN<br />
25 mg Filmtbl. N2 (50) 1337256<br />
N3 (100) 1337262<br />
50 mg Filmtbl. N2 (50) 0564814<br />
N3 (100) 0564837<br />
Stand: 4/2004<br />
Wirkstoff: Azathioprin. Zusammensetzung: Eine Filmtablette Azafalk ® 25mg/50mg enthält: Arzneil. wirks.<br />
Bestandt.: 25 mg/50 mg Azathioprin. Sonstige Bestandteile: Mikrokrist. Cellulose; D-Mannitol; Maisstärke;<br />
Povidon K 25; Croscarmellose-Natrium; Octadecylhydrogenfumarat, Natriumsalz; Hypromellose; Propylenglycol.<br />
Anwendungsgebiete: In Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der akuten Abstoßungsreaktion<br />
nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge und Pankreas. In immunsuppressiven<br />
Behandlungskonzepten als Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen<br />
(Basisimmunsuppression). Schwere Fälle folgender Erkrankungen bei Patienten, die Kortikosteroide nicht<br />
vertragen oder Steroid-abhängig sind und bei denen trotz hoher Dosen von Kortikosteroiden keine ausreichende<br />
therapeutische Wirkung erzielt werden kann: schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen<br />
antirheumatischen Basis-Therapeutika (DMARD) nicht kontrolliert werden kann; schwere oder mittelschwere<br />
chron. entz. Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa); systemischer Lupus erythematodes;<br />
Dermatomyositis; chron. aktive Autoimmunhepatitis; Polyarteriitis nodosa; refraktäre autoimmune hämolytische<br />
Anämie, hervorgerufen durch IgG Wärmeautoantikörper; chron. refraktäre idiopathische thrombozytopenische<br />
Purpura. Dosierung: s. Gebrauchsinformation. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. Azathioprin, 6-Mercaptopurin<br />
oder einen der sonst. Bestandteile; schwere Infektionen; schwere Störungen der Leber- oder<br />
Knochenmarkfunktion; Pankreatitis; Impfung mit Lebendvakzinen insbes. BCG, Pocken und Gelbfieber; Stillzeit;<br />
Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken. Nebenwirkungen: Dosisabhängige, im<br />
Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Infektionen.<br />
Tumorerkrankungen: Plattenepithelkarzinom der Haut, Non-Hodgkin-Lymphome, Zervixkarzinom, Kaposi-Sarkom,<br />
Vulvakarzinom, lymphoproliferative Erkrankung, akute myeloische Leukämie und myelodysplastische Syndrome.<br />
Störungen des Blutbildes u. Lymphsystems: Leukopenie, Thrombozytopenie, (aplastische, megaloblastäre)<br />
Anämie, Granulozytopenie, Panzytopenie, Erythrozytenhypoplastie. Überempfindlichkeitsreaktionen: Unwohlsein,<br />
Hypotonie, Schwindel, Leukozytose, Exanthem, starke Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Rigor,<br />
Schüttelfrost, flüchtiger Ausschlag, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörung, Anstieg der<br />
Leberenzyme. Appetitlosigkeit. Pankreatitis. Fettstühle. Interstitielle Pneumonie. Leberfunktionsstörungen:<br />
Cholestase, destruktive Cholangitis, Peliosis hepatis, Disse-Raum-Fibrose, nodulär regenerative Hyperplasie,<br />
Lebertoxizität, Lebervenenverschlusskrankheit. Alopezie. Komplikationen, nur nach Transplantationen: Magen-<br />
Darm-Geschwüre, Darmblutungen, -nekrosen oder -perforation, Kolitis, Divertikulitis. Wechselwirkungen: s.<br />
Gebrauchsinformation. Hinweise: Während der gesamten Therapie: Engmaschige Überwachung; Blutbildkontrollen;<br />
weitere Hinweise s. Gebrauchsinformation. Packungsgrößen: Azafalk ® 25mg: 50 Filmtbl. (N2),<br />
100 Filmtbl. (N3); Azafalk ® 50mg: 50 Filmtbl. (N2), 100 Filmtbl. (N3). Verschreibungspflichtig. Stand: 10/2003<br />
107<br />
Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
Literaturverzeichnis<br />
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für Arzt<br />
und Patient
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Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis:<br />
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Weiterführende Literatur<br />
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Informationen<br />
für Arzt<br />
und Patient
U4 7-4/2005<br />
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