Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

Bekanntmachung 910 - Seite - 96 -
1995; Cattley et al., 1998; Maloney und Waxman, 1999). Die Stimulation der Rezeptoren
führt in den Zielzellen zu einer Vielzahl von Transkriptionen bzw. Genexpressionen
und morphologisch zu einer Proliferation von Zellorganellen (Peroxisomen,
Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum), zur Suppression von Apoptose (Roberts
et al., 1998) sowie zu einer zumindest initialen, bei manchen Stoffen auch kontinuierlichen
Erhöhung der DNA-Synthese (Marsman et al., 1988) und Mitoserate
nach Aktivierung der Kupffer'schen Sternzellen (Rose et al., 1997); die Leber ist in
allen wirksamen Dosen auf längere Zeit vergrößert.
Transgene Mäuse, denen der peroxisomenstimulierende (PPARα-)Rezeptor fehlt,
zeigten mit DEHP keine Peroxisomenproliferation, keine Hepatomegalie und keine
vermehrte DNA-Synthese (Ward et al., 1998). Die Bioverfügbarkeit war gegeben,
dies konnte man an den Hoden- und Nierenschädigungen sehen, die allerdings
schwächer ausgeprägt waren als beim Wild-Typ. Auch war selbst mit der hochwirksamen
Verbindung Wy-14,643 keine Hepatokanzerogenität an PPARα-Knock-out-
Mäusen mehr erkennbar (Peters et al., 1997).
Die menschliche Leber weist 1 - 10 Prozent der funktionalen PPARα-Rezeptordichte
von Mäusen auf (Palmer et al., 1998). Hierin dürfte der Grund für die geringere toxikodynamische
Empfindlichkeit des Menschen zu sehen sein, wie sie auch in vitro an
Leberzellkulturen zum Ausdruck kommt.
Annex 3 zu Anhang 10.3:
Fischer rat leukemias
Mononuclear cell leukemia is a frequent finding in Fischer rats over 20 months old
(Moloney et al., 1970; Moloney & King, 1973; Maita et al., 1987). Though rarely diagnosed
up to the age of 18 months, this tumor may be the cause of up to 50 percent of
all spontaneous early death cases in two years studies.
The tumor appears to originate from the spleen since splenectomized Fischer rats do
not develop leukemia (Moloney & King, 1973). Historical data show spontaneous incidences
from ∼ 10 to 50 percent depending on the size of groups and differential
diagnostic measures (Moloney et al., 1970; Coleman et al., 1977; Goodman et al.,
1979; Sacksteder, 1976; Sass et al., 1975).
The disease was sometimes erroneously called monocytic leukemia or lymphoma
and is correctly defined as large granular lymphocyte (LGL) leukemia. On the basis
of this more actual definition, relatively recent reviews found the following incidenes
in control rats (Stromberg et al., 1983a,b; Stinson et al., 1990):
n = 1145 22.2 Prozent, male 20.5 Prozent, female
n = 2181 22.0 Prozent, male 15.6 Prozent, female
However, due to variation, the incidence in smaller groups (50 rats) may range up to
50 percent and in such cases represent a cluster.
The pattern of morphologic, immunologic, biochemical and functional characteristics
of the LCL cells resembles those of normal large granular lymphocytes and in some
respects also NK cells (Ward & Reynolds, 1983; Reynolds et al., 1981; Stromberg et
al., 1983a,b). The tumor is tranplantable (- however, not with cell free lysates) and,
after transplantation, causes all clinical and immunological features observed also
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