Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

Bekanntmachung 910 - Seite - 95 -
- Lebertumoren der B6C3F1-Maus
Diese Tumoren haben eine hohe Hintergrundsrate. Nach Maronpot (1999) treten
Leberadenome bei ca. 30 Prozent der männlichen Tiere und bei 15 Prozent
der weiblichen Tiere auf; hepatozelluläre Karzinome bei 20 Prozent der männlichen
und 10 Prozent der weiblichen Tiere. An einer quantitative Übertragbarkeit,
insbesondere wenn die Substanz nicht gentoxisch ist und diese Tumorart
als einzige vermehrt auftritt, bestehen Zweifel (Gamer et al., 2002).
- Vormagentumoren
Bei diesen Tumoren ist die Relevanz für den Menschen wegen anderer anatomischer
Verhältnisse u. U. stark eingeschränkt, insbesondere wenn es sich um
nichtgentoxische Substanzen handelt. Bei gentoxischen Substanzen ist ihre
Eignung als Grundlage einer quantitativen Risikoerrechnung von Fall zu Fall zu
entscheiden und hängt auch davon ab, ob noch andere Zielgewebe betroffen
waren.
Annex 1 zu Anhang 10.3:
α-2u-Globuline nephropathy
is initiated by accumulation of α-2u in the phagolysosomes of the proximal convoluted
tissue with subsequent acceleration of apoptosis and replicative cell turn over
(Alden, 1991; Caldwell et al., 1999).
A strong association between sustained α-2u-globuline accumulation and renal neoplasia
has been described by several groups of authors (Baetcke et al., 1991;
Dietrich and Swenberg, 1991; IARC, 1999; Short et al., 1989; Swenberg and Lehmann-McKeeman,
1998). α-2u was shown to cause morphological transformation in
the pH 6.7 SHE cell transformation assay; this effect was not achieved by other proteins
nor by typical α-2u inducing compounds such as d-limonene or 2.2.4trimethylpentane
(Oshiro et al.).
Annex 2 zu Anhang 10.3:
PPARα-Rezeptor-Stimulation
Bei Ratte und Maus stellt diese Form der Enzyminduktion eine potentiell lebertumordisponierende
Stoffwechselsituation dar, wobei die tatsächliche Kanzerogenität der
einzelnen Peroxisomenproliferatoren höchst unterschiedlich ausgeprägt ist. Von
prognostischer Aussagekraft sind die Höhe der Wirkschwelle und das Ausmaß der
Lebervergrößerung, weniger die maximalen Peroxisomen- und Enzymaktivitäten im
Hochdosisbereich.
Nicht-Nager zeigen eine weitgehende Resistenz gegenüber dem Phänomen der Peroxisomenproliferation
(siehe unten) und der hiermit assoziierten Effekte wie Enzyminduktion,
Hepatomegalie und Tumorinduktion. Hamster zeigen hingegen noch
schwache Effekte (Lake, 1995).
Man nimmt heute an, dass die Speziesunterschiede auf Dichte und Funktionalität
eines bestimmten Rezeptortyps zurückgehen, des peroxisomenstimulierenden
(PPARα)-Rezeptors, welcher bei Ratte und Maus in besonders hohem Maße und
vollständiger Form exprimiert wird (Ashby et al., 1994; Bentley et al., 1993; Lee et al.,
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