Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

Bekanntmachung 910 - Seite - 94 -
- Leukämien der Fischer 344 Ratte
Mononukleäre Leukämien sind bei Fischer-Ratten sehr häufig. Ein gehäuftes
Auftreten besonders bei nichtgentoxischen Verbindungen muss zunächst auf
seine biologische Signifikanz für die Ratte beurteilt werden. Bei einer gentoxischen
Substanz kann die Humanrelevanz nicht ausgeschlossen werden. In solchen
Fällen würde man allerdings prüfen, ob dies wirklich die einzige vermehrte
Tumorform war, mit der man eine rechnerische Extrapolation durchführen könnte
(siehe auch Annex 3).
- Phäochromocytome der Fischer-344-Ratte
Mittlere historische Raten und Schwankungsbreiten sind mit einzubeziehen,
ebenso die Differentialdiagnostik von der sehr häufigen altersbedingten Hyperplasie.
Männliche Ratten sind offenbar gegenüber diesem Tumor eher disponiert
als weibliche Ratten. Die Relevanz für den Menschen ist eingeschränkt,
besonders bei nichtgentoxischem Mechanismus und ausschließlicher Betroffenheit
des männlichen Geschlechtes.
- Schilddrüsentumoren bei der Ratte
Die Zufuhr von Stoffen, welchen den Glucuronidierungsweg in der Leber induzieren,
können auch zu einer rascheren Elimination von Schilddrüsenhormonen
aus dem Blut führen und in der Folge über den zentralen Regelkreis zu einer
Stimulation des Schilddrüsengewebes (Goldstein und Tauroy, 1968; Hill et al.,
1989; McClain, 1989). Leberhypertrophie oder andere Anzeichen einer generellen
Enzyminduktion sind dabei nicht immer zu beobachten, wie das Beispiel
tert-Butanol (NTP, 1995) zeigt, welches bei Mäusen beiderlei Geschlechter zu
Schilddrüsenhyperplasien führte und bei den weiblichen Tieren vermehrt zu
Adenomen. Beim Kaninchen wurde eine partielle Glucuronidierung dieses Stoffes
nachgewiesen (Kamil, et al., 1953).
Beim Menschen wird in der Regel die Glucuronidierungskapazität weniger in
Anspruch genommen als bei der Ratte. Außerdem sind beim Menschen T3 und
T4 im Plasma hochaffin gebunden und haben eine wesentlich längere Halbwertzeit
als bei der Ratte (Döhler et al., 1979; Oppenheimer, 1979; Larsen,
1982). Somit fällt für den T3/T4-Stoffwechsel des Menschen ein erhöhtes Angebot
glucuronidierender Enzyme weniger ins Gewicht. Das Serum-TSH liegt ferner
bei der männlichen Ratte wesentlich höher als bei der weiblichen Ratte und
um ein Vielfaches höher als beim Menschen, der im Übrigen auch nicht den
Geschlechtsunterschied in den TSH-Spiegeln aufweist (Chen, 1984). Die männliche
Ratte ist typischerweise zu benignen und malignen Schilddrüsentumoren
disponiert, während beim Menschen auch bei hoher TSH-Stimulation Schilddrüsenkarzinome
nicht beobachtet werden (Refetoff et al., 1993). Somit besteht
offenbar eine geringe Relevanz nichtgentoxischer Schilddrüsenkarzinogene für
den Menschen. (IARC; 1999; loc. cit.).
- Leydigzelltumoren
sind bei Nagern insgesamt sehr viel häufiger als beim Menschen. Ihre Relevanz
für den Menschen ist gering, insbesondere dann, wenn ein Stoff nicht gentoxisch
ist (Cook et al., 1999).
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