Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

5 Extrapolation auf niedrigere Risikohöhen
5.1 Festlegung des Vorgehens nach dem Wirkprinzip
Bekanntmachung 910 - Seite - 44 -
(1) Wurde nach den Erkenntnissen in Nummer 2 ein im Wesentlichen durch die
direkte Gentoxizität determiniertes Wirkprinzip für die Kanzerogenese festgestellt, so
erfolgt im Standardfall eine lineare Extrapolation.
(2) Wurde nach den Erkenntnissen in Nummer 2 festgestellt, dass das Wirkprinzip
alleine durch nichtgentoxische Ereignisse geprägt ist und kann für den oder die bestimmenden
Parameter eine Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer Wirkungsschwelle
benannt werden, so ist diese zu berechnen.
(3) Ist kein Wirkprinzip bekannt bzw. ausreichend gesichert, erfolgt im Standardfall
ebenfalls eine lineare Extrapolation.
(4) In Fällen, wo das Wirkprinzip zwar im Wesentlichen bekannt ist, jedoch
1. eine direkte Gentoxizität keine dominierende Bedeutung besitzt,
2. keine eindeutige Wirkungsschwelle für die Kanzerogenität vorliegt oder
3. eine Schwelle aufgrund der Datenlage nicht quantifiziert werden kann, wird im
Regelfall ein sublinearer Dosis-Wirkungsverlauf in den Niedrigrisikobereich unterstellt.
Zum Begriff der „Wirkungsschwelle“ sind die Ausführungen in Nummer 2.5 zu beachten.
Grundsätzlich ist ein NOAEL für kanzerogene Effekte (keine beobachtete signifikant
erhöhte Inzidenz gegenüber Hintergrund) quantitativ nicht mit einer Schwelle
gleichzusetzen.
(5) In Zweifelsfällen über die Zuordnung zu Abs. 1-4 ist über parallele Risikoquantifizierungen
nach verschiedenen Methoden (siehe Nummer 5.2) zu prüfen, ob sich
Unterschiede ergeben und wie relevant die Festlegung auf ein Wirkprinzip ist. Ggf. ist
bei nahe zusammen liegenden Dosis-Risikoverläufen auf eine Entscheidung zum
vorherrschenden Wirkprinzip nicht notwendig, um ohne relevanten Fehler eine Risikoquantifizierung
vorzunehmen. Die Unsicherheit in der Risikoquantifizierung ist zu
dokumentieren. Für den Fall, dass die parallelen Risikoquantifizierungen zwar für
Expositionen mit erhöhtem Risiko noch zu vergleichbaren Risikozahlen führen (z. B.
bei zusätzlichen Lebenszeitrisiken bis in den Promillebereich), jedoch bei niedrigeren
Risiken gravierende Abweichungen auftreten, ist der Gültigkeitsbereich entsprechender
Dosis-Risiko-Verläufe abzugrenzen.
(6) Eine Risikoextrapolation in den Niedrigrisikobereich unter Verwendung derjenigen
Modellfunktion, die für den experimentellen Bereich die beste Anpassung an die
Daten gezeigt hat, ist in der Regel kein geeignetes Vorgehen. Es ist z. B. möglich,
dass im experimentellen Bereich Supralinearität vorliegt, jedoch Sublinearität im
Niedrigrisikobereich.
Die Konvention, die Benchmark-Methode bei belegter Sublinearität als Ersatz für das
linearisierte Multistage-Modell als mechanistisch begründet für den experimentellen
Bereich und den Niedrigrisikobereich zu verwenden (siehe Nummer 3.2 Abs. 3 und
Nummer 5.2 Abs. 3), widerspricht dieser Aussage Absatz 6. Diese Modellierung wird
jedoch deshalb als für die Extrapolation herangezogen, weil sie eine einfache Konvention
zur Beschreibung einer Sublinearität bietet. Es ist jedoch nicht daraus zu
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