Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

Bekanntmachung 910 - Seite - 42 -
Auch Dybing et al. (1997) wählen bei ihrem T25-Konzept einen entsprechenden Ansatz
(siehe auch Nummer 3.6 Abs. 3 dieses Leitfadens):
Verkürzte Exposition (w1) gegenüber der Gesamtversuchsdauer (w2 Wochen):
Korrekturfaktor f = w1/w2
Verkürztes Experiment (w1) gegenüber Gesamtlebensspanne (w2 Wochen):
Korrekturfaktor f = (w1/w2) 2 .
Bei dieser „Standard-Lebensspanne“ handelt es sich um eine wenig konservative
Konvention. Abweichend von diesem Standard kann es insbesondere bei Lungentumoren
(Ratten) erforderlich sein, eine verlängerte Lebensdauer anzunehmen. Bei der
Ratte treten expositionsbedingte Lungentumoren vor allem im Alter von mehr als
zwei Jahren auf. Die Spontanrate für Lungentumoren ist bei Ratten niedrig, nach 2,5
Jahren um ein bis zwei Prozent, beim einen Stamm etwas höher, beim anderen
Stamm sogar noch niedriger. Die Beobachtungszeit sollte für die quantitative Risikoabschätzung
dort unbedingt mehr als zwei Jahre betragen. Es heißt z. B. bei
McConnell und Swenberg (1994): „Following the 24-mo exposure period, the animals
were held for lifetime observation (until ~20 Prozent survived)“. Dies impliziert, dass
24 Monate keine Lebenszeit-Beobachtung sind, dass aber aus pragmatischen Gründen
ein bestimmtes Kriterium (hier 20 Prozent Überlebensquote) zur Definition der
„Lebenszeit“ (größer als 24 Monate) verwendet werden kann.
(3) Im Falle einer Absenkung der Expositionskonzentration während des Versuchs
wird in der Regel das zeitgewichtete Mittel für die Expositionshöhe herangezogen.
Der einfache Ansatz eines kumulativen Dosismaßes über die gesamte Lebenszeitspanne
(nach Druckrey, siehe unten) berücksichtigt nicht, dass ein krebserzeugender
Stoff spezifisch eine oder mehrere Stufen der Kanzerogenese auszulösen
vermag. Wenn ein frühes Stadium der Kanzerogenese betroffen ist, sind Expositionen
am Anfang des Lebens besonders kritisch. Persistierende Substanzen können
auch nach einem frühen Abbruch der Behandlung eine anhaltende innere Belastung
aufrechterhalten.
Die “Guidelines for Carcinogen Risk Assessment” (2005) der U.S. EPA geben zu bedenken
(http://www.epa.gov/IRIS/cancer032505.pdf): „For chronic exposure studies,
the cumulative exposure or dose administered often is expressed as an average over
the duration of the study, as one consistent dose metric. This approach implies that a
higher dose administered over a short duration is equivalent to a commensurately
lower dose administered over a longer duration. Uncertainty usually increases as the
duration becomes shorter relative to the averaging duration or the intermittent doses
become more intense than the averaged dose. Moreover, doses during any specific
susceptible or refractory period would not be equivalent to doses at other times. For
these reasons, cumulative exposure or potential dose may be replaced by more appropriate
dose metric when indicated by the data.“
Zum Multistage- und Moolgavkar-Modell gibt es beispielsweise mathematische Anpassungsvorschläge
für intermittierende und Kurzzeit-Expositionen in beliebigen Lebensabschnitten
(Crump und Howe, 1984; Chen et al., 1988; Yamasaki, 1988).
Diese erscheinen aber zu komplex für die routinemäßige Anwendung.
Nach der Druckrey’schen Regel ist die Tumorgenität einer der im Laufe des Lebens
einwirkenden Gesamtdosis (d x t = const.). Diese Beschreibung hat für viele gentoxische
Stoffe Gültigkeit. Sie berücksichtigt allerdings keine Depoteffekte, d.h. konstan-
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