Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

Bekanntmachung 910 - Seite - 29 -
- Bei der Abwägung, ob eine quantitative Übertragbarkeit angenommen wird, ist
das zu unterstellende Wirkprofil (siehe Nummer 2) einzubeziehen:
- Liegen sowohl Tumorinzidenzen an
1. Lokalisationen mit fraglicher Humanrelevanz und/oder fraglicher quantitativer
Übertragbarkeit vor und an
2. Lokalisationen mit eindeutigerer quantitativer Übertragbarkeit, so ist letzteren
in der Regel der Vorzug bei der Risikoquantifizierung zu geben.
Eine ausführlichere Diskussion zum Hintergrund dieser Differenzierung befindet
sich in Anhang 10.3 dieses Leitfadens (mit Literaturhinweisen).
(7) Die Tumorinzidenzen in den verschiedenen Organen, die unter Abs. 5 und 6
ausgewählt wurden, sind in der Regel getrennt zu quantifizieren und vergleichend
gegenüberzustellen. Die Risikoquantifizierung erfolgt im Standardfall mit derjenigen
Tumorlokalisation mit der niedrigsten T25, d. h. eine Dosis oder Konzentration, bei
der bei 25 Prozent der Tiere Krebs auftritt. Dabei wird die unterschiedliche Hintergrundrate
bei der T25-Berechnung berücksichtigt. In Einzelfällen ist es jedoch geboten,
auch verschiedene Tumorlokalisationen zusammenzufassen (Beispiel: Asbest –
Mesotheliome, Lungentumoren). Im Falle, dass eine solche Zusammenfassung vorgenommen
wird, ist die Maßgeblichkeit der Gesamtinzidenz für die Risikoquantifizierung
zu begründen.
Bei T25-Verfahren wird ausgehend von einer Konzentration mit signifikant erhöhter
Tumorinzidenz durch lineare Interpolation
1. unter Berücksichtigung der Hintergrundinzidenz,
2. gegebenenfalls unter Korrektur einer nicht lebenslangen Versuchsdauer, und
3. unter Annahme einer vollständigen Resorption eine Dosis ermittelt, bei der die
Inzidenz für diesen Tumor im Tierversuch 25 Prozent bei lebenslanger Exposition
beträgt (vgl. auch Glossar).
Mit der Berechnung von T25 oder BMD für mehrere Tumorlokalisationen, Geschlechter
sowie mit und ohne gutartige Tumoren soll ermöglicht werden, in späteren Schritten
parallel von mehreren „points of departure“ (siehe Nummer 3.2) aus und
verknüpft mit einer differenzierten mechanistischen Diskussion in den Niedrigrisikobereich
zu extrapolieren. Aggregationen (Zusammenfassungen von Befunden) sind
insbesondere dann sinnvoll, wenn die Frage der Differenzierung verschiedener Dosis-Wirkungsbeziehungen
(z. B. wegen der Homogenität der beobachteten Reaktionen)
nicht im Vordergrund steht. So kann es sinnvoll sein, die Befunde bei einer
einheitlichen Wirkungsweise eines Kanzerogens in verschiedenen Organen auch
über verschiedene Tumorlokalisationen zu aggregieren. Im TGD der EU wird ausgeführt:
„For a substance inducing more than one type of tumours, the determination of
a dose-descriptor value is from each relevant tumour type rather than from the number
of tumour bearing animals. If several relevant data sets on tumour-incidences are
available, dose descriptors values should be derived for all these.” (EC 2006, Abschnitt
4.14.2.3). Verschiedene Hintergrundraten von Tumoren in verschiedenen Organen
sprechen gegen eine Aggregation mehrerer Tumorlokalisationen.
Für eine differenziertere Betrachtung der Möglichkeiten zur Zusammenordnung von
Tumoren für die Krebsrisikoberechnung argumentieren McConnell et al. (1986). EPA
interpretiert diese Auswertung: „The incidence of benign and malignant lesions of the
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