Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

Bekanntmachung 910 - Seite - 28 -
(5) Liegen Tumore in mehreren Organen vor, so sind die Daten zu allen den Organen
heranzuziehen, bei denen eine statistisch und/oder biologisch erhöhte Tumorenzahl
in einer Dosierung beobachtet wird, und/oder eine statistisch signifikante Dosis-
Wirkungsbeziehung (ggf. auch nur als Trend) erkennbar ist.
Es gibt eine Reihe typischer Tumorformen, die in bestimmten Nagerstämmen mit
hoher, teilweise auch stark variabler Spontaninzidenz auftreten und deren Relevanz
für den Menschen nicht feststeht (siehe Nummer 3.1 Abs. 6). Wenn deren Häufigkeit
dosisabhängig gegenüber der aktuellen und der mittleren historischen Kontrolle erhöht
ist, wird man in der Regel von einem expositionsbedingten Effekt sprechen.
Zunächst ist zu prüfen, ob nicht auch andere Tumorformen aufgetreten sind, die keinesfalls
der Spontanpathologie zugeordnet werden können und ob diese nicht bei
noch niedrigerer Dosis und/oder in größerer Häufigkeit aufgetreten sind und allein
schon aus diesem Grunde als Berechnungsgrundlage vorgezogen werden sollten.
(6) Die Berücksichtigung oder Nichtberücksichtigung bestimmter Tumorlokalisationen
(ggf. mit Einschränkung auf bestimmte Tierspezies oder –stämme) stellt eine
Einzelfallabwägung dar. Als Hinweise für die Frage der (qualitativen und/oder quantitativen)
Übertragbarkeit auf den Menschen gelten:
- Es ist keine (qualitative oder quantitative) Übertragbarkeit anzunehmen: alpha-
2u-globulinbedingte Nierentumoren der männlichen Ratte.
- In der Regel nur qualitativ (nicht quantitativ) übertragbar, wenn auch zugleich
Gentoxizität vorliegt (in der Regel auch nicht qualitativ übertragbar, wenn keine
Gentoxizität vorliegt): Lebertumoren nach PPARα-Rezeptor-Stimulation („Peroxisomenproliferation“),
Leukämien bei Fischer-344-Ratte, Phäochromocytome,
wenn diese nur bei männlicher F344-Ratte auftreten, Vormagentumoren und
Tumoren der Zymbal-, Harderschen Drüse sowie Klitoris- und Präputialdrüse,
wenn außer an diesen Lokalisationen keine Tumoren in anderen Lokalisationen
auftreten.
Der rein qualitative Speziesvergleich ist für Einstufungen relevant, jedoch nicht
für die hier betrachtete Ermittlung einer Expositions-Risiko-Beziehung und einer
Konzentration in Bezug auf eine bestimmte Risikozahl.
- In der Regel quantitativ übertragbar, wenn zugleich Gentoxizität vorliegt, jedoch
mit erhöhter Unsicherheit (d. h. in der Regel nur qualitativ übertragbar, wenn
keine Gentoxizität vorliegt): Leydigzelltumoren bei Nagern, Lebertumoren bei
B6C3F1-Maus, Phäochromocytome bei F344-Ratte, wenn diese in beiden Geschlechtern
auftreten (Differenzialdiagnostik zu – altersbedingten – Hyperplasien
beachten, Daten zu weiblichem Tier für Quantifizierung geeigneter),
Schilddrüsentumoren bei der Ratte, Vormagentumoren und Tumoren der Zymbal-,
Harderschen Drüse sowie Klitoris- und Präputialdrüse, wenn außer an diesen
Tumorlokalisationen zugleich Tumoren in anderer Lokalisation auftreten.
- Auch ohne Gentoxizität quantitativ in der Regel übertragbar, teilweise jedoch
mit erheblichen Unsicherheiten: alle anderen Lokalisationen und Tumorarten,
Tumoren bei anderen als den genannten Tierspezies oder -stämmen.
- Bei der Abwägung, ob eine quantitative Übertragbarkeit angenommen wird, ist
die (beobachtete oder zu unterstellende) Konzentration der Substanz am Zielorgan
einzubeziehen.
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