Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

Bekanntmachung 910 - Seite - 26 -
- biologische Plausibilität,
- andere mögliche Wirkprinzipien,
- Vertrauen in die Einschätzung,
- Datenlücken, Unsicherheiten.
(2) Es ist insbesondere zu beantworten:
- Ist das „weight of evidence“ ausreichend, um im Tierexperiment ein Wirkprinzip
zu benennen?
- Kann die Humanrelevanz des Wirkprinzips mit hinreichender Wahrscheinlichkeit
ausgeschlossen werden auf Basis grundsätzlicher qualitativer Unterschiede in
Schlüsselereignissen zwischen Tier und Mensch?
- Kann die Humanrelevanz des Wirkprinzips mit hinreichender Wahrscheinlichkeit
auf Basis quantitativer toxikokinetischer und/oder toxikodynamischer Unterschiede
zwischen Tier und Mensch ausgeschlossen werden?
- Welches Vertrauen besteht in die abgegebene Einschätzung (Bedeutung)?
Auch bei gentoxischen Ereignissen kann eine Wirkungsschwelle auftreten. Gentoxische
Ereignisse sind unter diesem Blickwinkel zu differenzieren (vgl. TGD, Risk Characterisation,
Abschnitt 4.14.3.4; Butterworth, 2006).
Auch nicht gentoxische Ereignisse können nicht regelmäßig mit einer Wirkungsschwelle
verknüpft werden, z. B. ist bei einigen Rezeptor-vermittelten Prozessen der
Ausweis eines Werts für eine solche Wirkungsschwelle nicht immer möglich (vgl.
TGD, Risk Characterisation, Abschnitt 4.14.3.3; Butterworth, 2006).
Soweit für die Ermittlung der Bedeutung der verschiedenen Aussagen Angaben zur
Expositions-Risiko-Beziehung im experimentellen Bereich erforderlich sind, besteht
eine Interdependenz zwischen Aufgaben nach Nummer 3 und Aufgaben nach Nummer
2 dieses Leitfadens (insbesondere 2.4 und 2.5: Expositions-Risiko-Beziehung).
Entsprechend können die Positionen dieses Leitfadens nicht in strenger zeitlicher
Abfolge bearbeitet werden.
Die angesprochenen Punkte unter 2.5 basieren auf Überlegungen der WHO (IPCS)
und sind im Detail in Boobis et al. (2006) erläutert. Beispiele für die Vorgehensweise
bei der Diskussion des Wirkprinzips finden sich z. B. in Kirman et al. (2004), Cohen
et al. (2003) sowie Preston und Williams (2005). Die grundsätzliche methodische
Vorgehensweise, um den „mode of action“ zu erfassen, ist in Meek et al. (2003) und
Seed et al. (2005) erläutert.
In verschiedenen Veröffentlichungen (z. B. Streffer et al., 2004; Hengstler et al.,
2006; Bolt und Huici-Montagud, 2007; Foth et al., 2005) wurden ähnliche Differenzierungen
des Wirkprinzips gefordert, wie sie sich in der hier zu Grunde gelegten Vorgehensweise
darstellen. Diese münden in einer Differenzierung wie sie auch in
Nummer 5.1 dieses Leitfadens vorgenommen wurde.
Neumann (2006a,b,c) begründet die Unmöglichkeit, bei krebserzeugender Wirkung
eine eindeutige Schwelle zu finden und schlägt vor, den Begriff gänzlich zu vemeiden.
Wegen der nicht vorliegenden besser kommunizierbaren Alternativen wird jedoch
im vorliegenden Rahmen mit den oben ausgeführten Einschränkungen im
Verständnis der Begriff weitergeführt.
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