Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

Bekanntmachung 910 - Seite - 24 -
(2) Die Qualität und die Absicherung der Einschätzung gentoxischer Eigenschaften
ist zu charakterisieren (Differenzierung nach In-vivo-, In-vitro-Befunden, Kompatibilität
der vorliegenden Studienergebnisse, Einfluss des Dosisbereichs in vorliegenden
Tests, Information über Lücken).
(3) Informationen zur Gentoxizität (Art der Gentoxizität, Qualität und Absicherung
der Erkenntnisse) können im Hinblick auf eine Spezifität am Zielorgan, in dem Tumorgenität
beobachtet wurde, wesentlich sein. Bei manchen Formen der Gentoxizität
(z. B. Aneuploidien) können Mindestschadstoffkonzentrationen angenommen werden,
die erforderlich sind, um Krebs zu erzeugen.
Bei der Bewertung von Gentoxizitätstest ist zu bedenken, dass bis zu 80 Prozent der
Stoffe, die negativ in Kanzerogenitätstests an Nagern sind, in einem oder mehreren
In-vitro-Tests positiv sind. Dies betrifft vor allem Chromosomenaberrationstests, Mikrokerntests
und den Maus-Lymphom-Test. Hierfür gibt es in Abhängigkeit vom verwendeten
Testsystem und von der Substanzklasse zahlreiche Gründe, die die
Übertragbarkeit der In-vitro-Ergebnisse auf die In-vivo-Situation nicht gestatten und
von denen einige beispielhaft aufgeführt werden:
- Verwendung hoher Konzentrationen, die metabolische Detoxifizierungsmechanismen
überlasten,
- im Testsystem fehlende Phase-II-Enzyme und deren Kofaktoren,
- Testsystem mit DNA-Reparatur-Defizienz (alle Salmonella-Stämme und E. coli),
- Testsystem ohne oder mit anomaler Expression von p53-Protein (CHO-Zellen,
L5178Y-Zellen, V79-Zellen),
- Effekte mit Schwelle, die in vivo nicht erreicht wird: Aneuploidie, Hemmung der
DNA-Polymerase, der Topoisomerasen oder Kinasen, Zytotoxizität, pH-Wert-
Änderung.
Weiterhin ist die Übertragbarkeit auf den Menschen eingeschränkt durch Verwendung
rattenspezifischer metabolischer Aktivierung, die nicht das Muster fremdstoffmetabolisierender
aktivierender Enzyme beim Menschen widerspiegelt (Kirkland et
al., 2007a). Andererseits ist es auch möglich, dass die Aktivierung im Organismus
nicht in Standard-in-vitro-Tests nachgebildet wird, z. B. bei Aktivierung des Stoffs
über Sulfotransferasen und daher falsch-negative Ergebnisse erhalten werden (Kirkland
et al., 2007b).
Um zu entscheiden, ob ein kanzerogener Stoff primär gentoxisch wirkt, ist daher die
Relevanz der Ergebnisse von In-vitro-Gentoxizitätstests anhand der in den Tests
verwendeten Bedingungen (z. B. Vergleich der Dosis-Wirkungs-Beziehungen von
Gentoxizität und Zytotoxizität, Hochdosiseffekte) und der Struktur des untersuchten
Stoffs zu prüfen. Gegebenenfalls sollten Struktur-Wirkungs-Beziehungen miteinbezogen
werden. Bei systemisch wirkenden Kanzerogenen geben im Zweifelsfall die
Ergebnisse von validen In-vivo-Tests den Ausschlag. Bei lokal wirkenden Kanzerogenen
sind negative In-vivo-Tests nur dann aussagekräftig, wenn gezeigt wird, dass
das Zielorgan erreicht wurde.
- Ausschuss für Gefahrstoffe - AGS-Geschäftsführung - BAuA - www.baua.de -