Bekanntmachung 910 "Bekanntmachung zu Risikowerten und ...

1.6 Datenqualität
Bekanntmachung 910 - Seite - 23 -
(1) Bei gewährleisteter Mindestqualität (siehe Nummer 7 dieses Leitfadens) können
in der Regel Risikoquantifizierungen vorgenommen werden. Qualitätsmängel und die
daraus resultierende Unsicherheit sind jedoch beim jeweiligen Schritt der Risikoquantifizierung
zu dokumentieren.
Es können nicht immer Studien mit heute möglicher oder wünschenswerter Qualität
als Grundlage für die Risikoquantifizierung vorausgesetzt werden. Der Übergang zwischen
Qualitätsmängeln der Datenbasis und Unsicherheiten, die inhärent im Prozess
der Risikoquantifizierung bei unvollständigem Wissen enthalten sind, ist fließend.
Daher kann nur ein Abschneidekriterium definiert werden, wann die Gesamtunsicherheit
(aus schlechter Datenlage plus Risikoquantifizierung mit Extrapolationsschritten)
so groß ist, dass die resultierende Aussage als spekulativ und damit nicht
mehr verwendbar zu bezeichnen ist (siehe Nummer 7). Der Umgang mit Unsicherheiten
ist – darüber hinaus – bei dem jeweiligen Einzelschritt der Risikoquantifizierung
und in Nummer 1.3 des Leitfadens festgelegt.
2 Diskussion des vorherrschenden Wirkprinzips
2.1 Wirkprinzip als Leitgröße zur Risikoquantifizierung
(1) Erkenntnisse zu dem vorherrschenden Wirkprinzip („mode of action“) bzw. den
vorherrschenden Wirkprinzipien bei der beobachteten krebserzeugenden Wirkung
einer Substanz sind sowohl für die Ermittlung des „point of departure“ (Nummer 3)
wie für die Durchführung der Extrapolation in den Bereich niedriger Risiken (Nummer
5) hilfreich. Entsprechend sind vor allem zu charakterisieren:
1. die Art einer ggf. vorliegenden gentoxischen Wirkung,
2. die Art nichtgentoxischer Ereignisse als Einflussgrößen auf den multifaktoriellen
Prozess der Kanzerogenese,
3. die jeweilige Bedeutung dieser Faktoren für das Wirkprinzip der Kanzerogenese
und die Unsicherheit der entsprechenden Schlussfolgerung.
Die Ergebnisse sind in geeigneter Weise zu dokumentieren (Nummer 8).
2.2 Primäre und sekundäre Gentoxizität
(1) Es ist zu prüfen, ob eine unmittelbare Interaktion der Substanz mit dem Erbgut
belegt oder aufgrund anderer Informationen anzunehmen ist. Sekundäre Gentoxizität
(z. B. über oxidativen Stress, Interferenz mit dem mitotischen Prozess, Inhibition der
Topoisomerase, Inhibition der DNA-Reparaturenzyme usw.) ist gegenüber der primären
Gentoxizität (direkt, indirekt: DNA-Interaktion, Adduktbildung und Mutationen
durch Muttersubstanz bzw. Metaboliten) zu unterscheiden.
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