EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel zur ...

Pharmaceutical Legislation
Volume 4
EU Guidelines to
Good Manufacturing Practice
Medicinal Products for Human and Veterinary Use
Introduction
Commission Directive 2003/94/EC, of 8 October 2003, laying down the principles and
guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use
and investigational medicinal products for human use
Replacement of Commission Directive 91/356/EC of 13 June 1991 to cover good
manufacturing practice of investigational medicinal products.
Commission Directive 91/412/EEC of 23 July 1991 laying down the principles and guidelines
of good manufacturing practice for veterinary medicinal products.
EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel
zur Anwendung an Mensch oder Tier
Part I - Basic Requirements for Medicinal
Products
Chapter 1 Quality Management
(revision October 2005)
Chapter 2 Personnel Kapitel 2 Personal
Teil I - Grundlegende Anforderungen für
Arzneimittel
Kapitel 1 Qualitätsmanagement (Fassung vom
Oktober 2005)
Chapter 3 Premise and Equipment Kapitel 3 Räumlichkeiten und Ausrüstung
Chapter 4 Documentation Kapitel 4 Dokumentation
Chapter 5 Production Kapitel 5 Produktion
Chapter 6 Quality Control (revision October
2005)
Kapitel 6 Qualitätskontrolle (Fassung vom
Oktober 2005)
Chapter 7 Contract Manufacture and Analysis Kapitel 7 Auftragsherstellung und Auftragsprüfung
Chapter 8 Complaints and Product Recall
(revision December 2005)
Kapitel 8 Beanstandungen und Rückruf
(Fassung vom Dezember 2005)
Chapter 9 Self Inspection Kapitel 9 Selbstinspektion
Part II - Basic Requirements for Active
Substances used as Starting
Materials
Teil II - Grundlegende Anforderungen für
Wirkstoffe
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

ANNEXES Annexe
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
(May 2003)
Manufacture of Steril Medicinal Products
(revision February 2008)
The revised annex should be implemented
by 1 March 2009 except for the provisions
on capping of freeze-dried vials,
which should be implemented by 1 March
2010.
Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal
Products for Human Use
Annex 3 Manufacture of Radio Pharmaceuticals
GMP Annex 3 “Manufacture of Radiopharmaceuticals”
of the GMP Guide has
been revised (The revised annex should
be implemented by 01 March 2009)
Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal
Products other than Immunological
Veterinary Medicinal Products
Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary
Medicinal Products
Herstellung steriler Arzneimittel (Stand
vom Mai 2003)
Herstellung steriler Arzneimittel (Fassung
vom Februar 2008)
Die Neufassung ist bis zum 01. März
2009 zu implementieren, ausgenommen
die Regelungen zum Verschluss von Vials
mit gefriergetrocknetem Inhalt, die zum
01. März 2010 zu implementieren sind.
Herstellung biologischer Arzneimittel zur
Anwendung am Menschen
Herstellung radioaktiver Arzneimittel
Der Annex 3 wurde neu gefasst (Die
Neufassung ist bis zum 01. März 2009 zu
implementieren)
Herstellung von Arzneimitteln zur Anwendung
am Tier ausschließlich immunologischer
Arzneimittel für Tiere
Herstellung immunologischer Arzneimittel
für Tiere
Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases Herstellung medizinischer Gase
Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products Herstellung pflanzlicher Arzneimittel
Annex 8 Sampling of Starting and Packaging
Materials
Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and
Ointments
Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered
Dose Aerosol Preparations for Inhalation
Probenahme von Ausgangsstoffen und
Verpackungsmaterialien
Herstellung von Liquida, Cremes und
Salben
Herstellung von Dosieraerosolen zur Inhalation
Annex 11 Computerised Systems Computergestützte Systeme
Annex 12 Use of Ionising Radiation in the
Manufacture of Medicinal Products
Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal
Products
Annex 14 Manufacture of Products derived from
Human Blood or Human Plasma
Verwendung ionisierender Strahlen bei
der Herstellung von Arzneimitteln
Herstellung klinischer Prüfpräparate
Herstellung von Produkten aus
menschlichem Blut oder menschlichem
Plasma
Annex 15 Qualification and validation (July 2001) Qualifizierung und Validierung (Juli 2001)
Annex 16 Certification by a Qualified person and
Batch Release (July 2001)
Zertifizierung einer Charge durch eine
Sachkundige Person und Inverkehrbringen
(Juli 2001)
Annex 17 Parametric Release (July 2001) Parametrische Freigabe (Juli 2001)
Annex 18 Good manufacturing practice for active EG-Leitfaden einer Guten Herstellungs-
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pharmaceutical ingredients
requirements for active substances used
as starting materials from October 2005
covered under part II
Annex 19 Reference and Retention Samples
(December 2005)
Annex 20 Quality Risk Management
(February 2008)
Glossary Glossar
praxis für Wirkstoffe
Die Anforderungen an Wirkstoffe finden
sich seit Oktober 2005 in Teil II
Referenz- und Rückstellmuster
(Dezember 2005)
Qualitätsrisikomanagement
(Februar 2008)
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Part I
Chapter 1 Quality Management
Teil 1
Kapitel 1 Qualitätsmanagement
Document History Dokumentenhistorie
Revision to include new Chapter on Product
Quality Review; October 2005
Date of revised version coming into operation,
indicating that a first Product Quality Review will
be expected in 2006 for a minimum review
period of at least 6 months. Subsequent reports
Should cover a full 12 months’ period; 01
January 2006
Principle Grundsätze
The holder of a Manufacturing Authorisation
must manufacture medicinal products so as to
ensure that they are fit for their intended use,
comply with the requirements of the Marketing
Authorisation and do not place patients at risk
due to inadequate safety, quality or efficacy. The
attainment of this quality objective is the responsibility
of senior management and requires the
participation and commitment by staff in many
different departments and at all levels within the
company, by the company’s suppliers and by
the distributors. To achieve the quality objective
in a reliable manner there must be a
comprehensively designed and correctly
implemented system of Quality Assurance
incorporating Good Manufacturing Practice and
thus Quality Control. It should be fully
documented and its effectiveness monitored. All
parts of the Quality Assurance system should be
adequately resourced with competent
personnel, and suitable and sufficient premises,
equipment and facilities. There are additional
legal responsibilities for the holder of the
Manufacturing Authorisation and for the
Qualified Person(s).
Überarbeitete Fassung zur Aufnahme des neuen
Kapitels über Produktqualitätsüberprüfung;
Oktober 2005
Datum des Inkrafttretens der überarbeiteten
Fassung 01. Januar 2006. Für das Jahr 2006
wird eine erste Produktqualitätsüberprüfung für
einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten erwartet.
Folgeberichte haben einen Zeitraum von
12 Monaten abzudecken.
Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis muss
Arzneimittel so herstellen 1 , dass ihre Eignung
für den vorgesehenen Gebrauch gewährleistet
ist, sie den im Rahmen der Zulassung spezifizierten
Anforderungen entsprechen und sie die
Patienten keiner Gefahr wegen unzureichender
Sicherheit, Qualität oder Wirksamkeit aussetzen.
Für die Erreichung dieses Qualitätszieles
ist die Geschäftsleitung eines Unternehmens
verantwortlich; dies erfordert die Beteiligung und
Verpflichtung der Mitarbeiter in diversen Abteilungen
und auf allen Ebenen des Unternehmens
sowie der Lieferanten und Vertriebsunternehmen.
Um dieses Qualitätsziel zuverlässig zu erreichen,
muss das Unternehmen über ein umfassend
konzipiertes und korrekt implementiertes
System der Qualitätssicherung verfügen,
das die Gute Herstellungspraxis und insoweit
auch die Qualitätskontrolle beinhaltet. Dieses
System ist vollständig zu dokumentieren und
seine Funktionstüchtigkeit zu überwachen. Alle
vom Qualitätssicherungssystem umfassten Bereiche
sind angemessen mit kompetentem Personal
sowie mit geeigneten und ausreichenden
Räumlichkeiten und Ausrüstungen auszustatten.
Für den Inhaber der Herstellungserlaubnis und
für die Sachkundige(n) Person(en) bestehen zusätzliche
rechtliche Verpflichtungen.
1 Herstellung im Sinne des Leitfadens bedeutet abweichend vom § 4 Abs. 14 AMG: „Alle Arbeitsgänge wie
Beschaffung von Material und Produkten, Produktion, Qualitätskontrolle, Zertifizieren zum Inverkehrbringen,
Lagerung und Vertrieb von Arzneimitteln und die dazugehörigen Kontrollen.“
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1.1 The basic concepts of Quality Assurance,
Good Manufacturing Practice and Quality
Control are inter-related. They are described
here in order to emphasise their relationships
and their fundamental importance to the production
and control of medicinal products.
Quality Assurance Qualitätssicherung
1.2 Quality Assurance is a wide ranging concept
which covers all matters which individually
or collectively influence the quality of a product.
It is the total sum of the organised arrangements
made with the object of ensuring that medicinal
products are of the quality required for their intended
use. Quality Assurance therefore incorporates
Good Manufacturing Practice plus other
factors outside the scope of this Guide. The
system of Quality Assurance appropriate for the
manufacture of medicinal products should ensure
that:
(i) medicinal products are designed and developed
in a way that takes account of the requirements
of Good Manufacturing Practice and
Good Laboratory Practice;
(ii) production and control operations are clearly
specified and Good Manufacturing Practice
adopted;
(iii) managerial responsibilities are clearly specified;
(iv) arrangements are made for the
manufacture, supply and use of the correct
starting and packaging materials;
(v) all necessary controls on intermediate
products, and any other in-process controls and
validations are carried out;
(vi) the finished product is correctly processed
and checked, according to the defined procedures;
(vii) medicinal products are not sold or supplied
before a Qualified Person has certified that each
production batch has been produced and controlled
in accordance with the requirements of
the Marketing Authorisation and any other regulations
relevant to the production, control and
release of medicinal products;
1.1 Die Grundkonzepte der Qualitätssicherung,
der Guten Herstellungspraxis und der
Qualitätskontrolle sind miteinander verflochten.
Sie werden im Folgenden beschrieben, um ihre
Verflechtung und grundlegende Bedeutung für
die Produktion und Prüfung von Arzneimitteln zu
unterstreichen.
1.2 Qualitätssicherung ist ein weitreichendes
Konzept, das alles umfasst, was im Einzelnen
oder im Zusammenwirken die Qualität eines
Produktes beeinflusst. Dieses stellt die Gesamtheit
aller vorgesehenen Maßnahmen dar, die
getroffen werden, um sicherzustellen, dass Arzneimittel
die für den beabsichtigten Gebrauch
erforderliche Qualität aufweisen. Qualitätssicherung
umfasst daher die Gute Herstellungspraxis
sowie weitere Faktoren, die über den Rahmen
dieses Leitfadens hinausgehen. Durch ein für
die Herstellung von Arzneimitteln geeignetes
Qualitätssicherungssystem ist sicherzustellen,
dass:
(i) Arzneimittel unter Berücksichtigung der Anforderungen
der Guten Herstellungspraxis und
der Guten Laborpraxis konzipiert und entwickelt
werden
(ii) Produktions- und Prüfverfahren klar spezifiziert
sind und die Gute Herstellungspraxis berücksichtigen
(iii) Verantwortungsbereiche auf der Leitungsebene
eindeutig festgelegt sind
(iv) Vereinbarungen für die Herstellung, die Lieferung
und den Einsatz der richtigen Ausgangsstoffe
und Verpackungsmaterialien getroffen
sind
(v) alle notwendigen Prüfungen der Zwischenprodukte
sowie alle weiteren Inprozesskontrollen
und Validierungen durchgeführt werden
(vi) das Fertigprodukt nach den festgelegten
Verfahren ordnungsgemäß produziert und geprüft
wird
(vii) Arzneimittel nicht verkauft oder abgegeben
werden, bevor eine Sachkundige Person die
Produktion und Prüfung jeder Herstellungscharge
in Übereinstimmung mit den in der Zulassung
festgelegten Anforderungen und allen anderen
für die Produktion, Prüfung und das Inverkehrbringen
von Arzneimitteln relevanten Vorschriften
zertifiziert hat
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(viii) satisfactory arrangements exist to ensure,
as far as possible, that the medicinal products
are stored, distributed and subsequently
handled so that quality is maintained throughout
their shelf life;
(ix) there is a procedure for Self-Inspection
and/or quality audit which regularly appraises
the effectiveness and applicability of the Quality
Assurance system.
Good Manufacturing Practice for Medicinal
Products (GMP)
1.3 Good Manufacturing Practice is that part
of Quality Assurance which ensures that
products are consistently produced and
controlled to the quality standards appropriate to
their intended use and as required by the
Marketing Authorisation or product specification.
Good Manufacturing Practice is concerned with
both production and quality control. The basic
requirements of GMP are that:
(i) all manufacturing processes are clearly defined,
systematically reviewed in the light of experience
and shown to be capable of consistently
manufacturing medicinal products of
the required quality and complying with their
specifications;
(ii) critical steps of manufacturing processes and
significant changes to the process are validated;
(iii) all necessary facilities for GMP are provided
including:
(iv) appropriately qualified and trained
personnel;
(v) adequate premises and space;
(vi) suitable equipment and services;
(vii) correct materials, containers and labels;
(viii) approved procedures and instructions;
(ix) suitable storage and transport;
(x) instructions and procedures are written in an
instructional form in clear and unambiguous language,
specifically applicable to the facilities
(viii) ausreichende Vorkehrungen bestehen, um
so weit wie möglich sicherzustellen, dass die
Arzneimittel so gelagert, vertrieben und anschließend
gehandhabt werden, dass die Qualität
während ihrer Laufzeit erhalten bleibt
(ix) ein Verfahren der Selbstinspektion und/oder
Qualitätsaudit zur regelmäßigen Bewertung der
Wirksamkeit und Eignung des Qualitätssicherungssystems
eingeführt ist.
Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel
(GMP)
1.3 Die Gute Herstellungspraxis ist der Teil
der Qualitätssicherung, der gewährleistet, dass
die Produkte gleichbleibend nach den Qualitätsanforderungen
produziert und geprüft werden,
die der beabsichtigten Verwendung und den Zulassungsanforderungen
oder der Produktspezifikation
entsprechen. Die Gute Herstellungspraxis
betrifft sowohl die Produktion als auch die
Qualitätskontrolle. Die grundlegenden Anforderungen
der Guten Herstellungspraxis sind folgende:
(i) Alle Vorgänge der Herstellung sind eindeutig
definiert, werden unter Berücksichtigung der
vorliegenden Erfahrungen systematisch überprüft
und sind nachweislich geeignet, kontinuierlich
Arzneimittel zu erzeugen, die die geforderte
Qualität aufweisen und damit ihren Spezifikationen
entsprechen;
(ii) Kritische Schritte des Produktionsprozesses
und alle wesentlichen Prozessänderungen sind
validiert;
(iii) Alle für die Gute Herstellungspraxis erforderlichen
Voraussetzungen sind erfüllt, insbesondere:
(iv) Geeignetes qualifiziertes und geschultes
Personal
(v) Geeignete und ausreichend große Räume
(vi) Geeignete Ausrüstung und deren technische
Betreuung
(vii) Richtige Ausgangsmaterialien, Behälter und
Kennzeichnungen
(viii) Genehmigte Verfahrens- und sonstige Anweisungen
(ix) Geeignete Möglichkeiten für Lagerung und
Transport;
(x) Anweisungen und Verfahrensanweisungen
sind als verbindliche Vorgaben schriftlich in
klarer und eindeutiger Sprache verfasst, sie
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provided;
(xi) operators are trained to carry out procedures
correctly;
(xii) records are made, manually and/or by recording
instruments, during manufacture which
demonstrate that all the steps required by the
defined procedures and instructions were in fact
taken and that the quantity and quality of the
product was as expected. Any significant deviations
are fully recorded and investigated;
(xiii) records of manufacture including
distribution which enable the complete history of
a batch to be traced, are retained in a
comprehensible and accessible form;
(xiv) the distribution (wholesaling) of the
products minimises any risk to their quality;
(xv) a system is available to recall any batch of
product, from sale or supply;
(xvi) complaints about marketed products are
examined, the causes of quality defects investigated
and appropriate measures taken in respect
of the defective products and to prevent
reoccurrence.
Quality Control Qualitätskontrolle
1.4 Quality Control is that part of Good Manufacturing
Practice which is concerned with
sampling, specifications and testing, and with
the organisation, documentation and release
procedures which ensure that the necessary
and relevant tests are actually carried out and
that materials are not released for use, nor
products released for sale or supply, until their
quality has been judged to be satisfactory.
The basic requirements of Quality Control are
that:
(i) adequate facilities, trained personnel and approved
procedures are available for sampling,
gelten speziell für die entsprechende Betriebsstätte;
(xi) Das ausführende Personal ist geschult, um
die Arbeiten korrekt durchführen zu können;
(xii) Während des Produktionsablaufs sind
handschriftlich oder maschinell Aufzeichnungen
zu erstellen, die belegen, dass alle Schritte, die
nach den vorgegebenen Verfahren und Anweisungen
erforderlich sind, auch tatsächlich durchgeführt
wurden. Es ist zu belegen, dass Qualität
und Quantität des Produktes den Erwartungen
entsprechen. Alle wesentlichen Abweichungen
wurden untersucht und sind vollständig protokolliert;
(xiii) Alle Aufzeichnungen über die Herstellung
einschließlich der Abgabe an Andere müssen
verständlich und leicht zugänglich sein. Sie
müssen es ermöglichen, die vollständige Entstehungsgeschichte
einer Charge zurückverfolgen
zu können;
(xiv) Der Vertrieb der Produkte (Großhandel) erfolgt
unter Bedingungen, die die Qualitätsrisiken
minimieren:
(xv) Es besteht ein System, das ermöglicht, jede
Charge nach Auslieferung zurückzurufen;
(xvi) Beanstandungen, die bereits in Verkehr gebrachte
Chargen betreffen, sind zu überprüfen.
Die Ursachen von Qualitätsfehlern sind zu ermitteln
und die notwendigen Maßnahmen zu ergreifen.
Vorkehrungen sind zu treffen, um ein erneutes
Auftreten solcher Fehler in Zukunft zu
vermeiden.
1.4 Qualitätskontrolle ist der Teil der Guten
Herstellungspraxis, der sich mit Probenahme,
Spezifikationen und Prüfungen sowie Organisations-,
Dokumentations- und Freigabeverfahren
2 befasst, mit denen gewährleistet wird, dass
die jeweils notwendigen und relevanten Prüfungen
tatsächlich durchgeführt werden und dass
sowohl die benötigten Materialien freigegeben
als auch die Fertigprodukte erst dann in den
Verkehr gebracht werden, wenn ihre Qualität als
angemessen beurteilt wurde.
Die grundlegenden Anforderungen an die Qualitätskontrolle
sind:
(i) Geeignete Einrichtungen, geschultes Personal
und genehmigte Verfahrensanweisungen
2
Mit o. g. „Freigabeverfahren“ ist weder das Verfahren gemäß § 16 AMWHV noch die Zertifizierung nach
Annex 16 gemeint
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inspecting and testing starting materials, packaging
materials, intermediate, bulk, and finished
products, and where appropriate for monitoring
environmental conditions for GMP purposes;
(ii) samples of starting materials, packaging materials,
intermediate products, bulk products and
finished products are taken by personnel and by
methods approved by Quality Control;
(iii) test methods are validated;
(iv) records are made, manually and/or by recording
instruments, which demonstrate that all
the required sampling, inspecting and testing
procedures were actually carried out. Any deviations
are fully recorded and investigated;
(v) the finished products contain active ingredients
complying with the qualitative and quantitative
composition of the Marketing Authorisation,
are of the purity required, and are enclosed
within their proper containers and correctly labelled;
(vi) records are made of the results of inspection
and that testing of materials, intermediate, bulk,
and finished products is formally assessed
against specification. Product assessment includes
a review and evaluation of relevant production
documentation and an assessment of
deviations from specified procedures;
(vii) no batch of product is released for sale or
supply prior to certification by a Qualified Person
that it is in accordance with the requirements of
the Marketing Authorisation;
(viii) sufficient reference samples of starting
materials and products are retained to permit
future examination of the product if necessary
and that the product is retained in its final pack
unless exceptionally large packs are produced.
sind verfügbar für die Probenahme und Prüfung
von Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterialien,
Zwischenprodukten, Bulkware sowie Fertigprodukten
und, soweit dies die Gute Herstellungspraxis
erfordert, für die Umgebungsbedingungen;
(ii) Proben von Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterialien,
Zwischenprodukten, Bulkware und
Fertigprodukten werden durch Personen und
nach Methoden entnommen, die von der Qualitätskontrolle
genehmigt wurden;
(iii) Die Prüfmethoden sind validiert;
(iv) Es werden handschriftlich und/oder maschinell
Aufzeichnungen geführt, die belegen, dass
alle erforderlichen Probenahmen, Kontroll- und
Prüfverfahren tatsächlich durchgeführt wurden.
Jede Abweichung wird vollständig aufgezeichnet
und untersucht;
(v) Die Fertigprodukte enthalten Wirkstoffe, die
qualitativ und quantitativ der zugelassenen Zusammensetzung
entsprechen, weisen die erforderliche
Reinheit auf, befinden sich in den richtigen
Behältnissen und sind ordnungsgemäß gekennzeichnet;
(vi) Über die Prüfung der Materialien, Zwischenprodukte
und Bulkware sowie der Fertigprodukte
werden Aufzeichnungen (Protokolle) erstellt; die
Ergebnisse werden mit den Anforderungen der
Spezifikation verglichen. Zur Produktbewertung
gehören die Überprüfung und Beurteilung der
jeweiligen Produktionsdokumentation 3 und eine
Bewertung eventueller Abweichungen von den
festgelegten Verfahren;
(vii) Eine Produktcharge darf erst in den Verkehr
gebracht werden, wenn zuvor eine Sachkundige
Person die Übereinstimmung mit den in der Zulassung
festgelegten Anforderungen zertifiziert
hat;
(viii) Rückstellmuster von Ausgangsstoffen und
Produkten werden in ausreichender Menge aufbewahrt,
um ggf. erneut untersucht werden zu
können. Das Fertigprodukt ist in seiner endgültigen
Verpackung aufzubewahren, es sei denn,
es handelt sich um außergewöhnlich große
Packungen. 4
3 Herstellungsprotokoll gemäß § 13 Abs. 7 AMWHV
4 Annex 19 unterscheidet zwischen reference samples (Referenzmuster zur Wiederholung der analytischen
Prüfungen) und retention samples (Rückstellmuster als Anschauungsmuster von Fertigprodukten)
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Product Quality Review Produktqualitätsüberprüfung
1.5. Regular periodic or rolling quality reviews
of all licensed medicinal products, including export
only products, should be conducted with the
objective of verifying the consistency of the
existing process, the appropriateness of current
specifications for both starting materials and
finished product to highlight any trends and to
identify product and process improvements.
Such reviews should normally be conducted and
documented annually, taking into account previous
reviews, and should include at least:
(i) A review of starting materials and packaging
materials used for the product, especially those
from new sources.
(ii) A review of critical in-process controls and
finished product results.
(iii) A review of all batches that failed to meet
established specification(s) and their investigation.
(iv) A review of all significant deviations or nonconformances,
their related investigations, and
the effectiveness of resultant corrective and preventative
actions taken.
(v) A review of all changes carried out to the
processes or analytical methods.
(vi) A review of Marketing Authorisation variations
submitted/granted/refused, including those
for third country (export only) dossiers.
(vii) A review of the results of the stability monitoring
programme and any adverse trends.
(viii) A review of all quality-related returns, complaints
and recalls and the investigations performed
at the time.
(ix) A review of adequacy of any other previous
product process or equipment corrective
actions.
(x) For new marketing authorisations and variations
to marketing authorisations, a review of
post-marketing commitments.
(xi) The qualification status of relevant equip-
1.5 Es sind in festgelegten Intervallen oder
kontinuierlich wiederkehrend Produktqualitätsüberprüfungen
aller zugelassenen Arzneimittel
sowie der nur für den Export bestimmten Produkte
mit dem Ziel durchzuführen, die Konstanz
des vorhandenen Prozesses und die Angemessenheit
der aktuellen Spezifikationen sowohl für
die Ausgangsstoffe als auch für das Fertigprodukt
zu belegen, um Trends aufzuzeigen sowie
Verbesserungsmöglichkeiten für Produkte und
Abläufe zu erkennen. Solche Überprüfungen
werden üblicherweise jährlich und unter Berücksichtigung
vorhergehender Überprüfungen
durchgeführt und dokumentiert. Sie haben mindestens
zu beinhalten:
Eine Zusammenstellung und Bewertung der
Daten
(i) der für das Produkt eingesetzten Ausgangsstoffe
und Verpackungsmaterialien, besonders
von solchen, die von neuen Lieferanten bezogen
wurden
(ii) kritischer Inprozesskontrollen und der Ergebnisse
von Fertigproduktprüfungen
(iii) aller Chargen, die den festgelegten Spezifikationen
nicht entsprachen und der dazugehörigen
Untersuchungen
(iv) aller signifikanten Abweichungen oder OoS-
Ergebnisse, der dazugehörigen Untersuchungen
und der Effektivität daraus resultierender
Korrektur- und Präventivmaßnahmen (CAPA)
(v) eine Überprüfung und Bewertung aller durchgeführten
Änderungen am Prozess oder den
Analysenverfahren
(vi) eine Überprüfung und Bewertung der eingereichten/genehmigten/abgelehnten
Änderungen
an der Zulassung - das gleiche gilt für nicht zugelassene
Arzneimittel, die ausschließlich für
den Export in Drittländer bestimmt sind
(vii) eine Überprüfung und Bewertung aller Ergebnisse
der Stabilitätsprüfung und etwaiger
Trends
(viii) eine Überprüfung und Bewertung aller qualitätsbezogenen
Rücklieferungen, Beanstandungen
und Rückrufe und der zum jeweiligen Zeitpunkt
durchgeführten Untersuchungen
(ix) eine Überprüfung und Bewertung der Angemessenheit
aller früheren Korrekturmaßnahmen
an Herstellungsprozess oder Ausrüstung
(x) bei neuen Zulassungen oder bei Zulassungsänderungen
die Überprüfung der im Rahmen
der Zulassung erteilten Auflagen
(xi) den Qualifizierungsstatus erforderlicher Aus-
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ment and utilities, e.g. HVAC, water, compressed
gases, etc.
(xii) A review of Technical Agreements to ensure
that they are up to date. The manufacturer and
marketing authorisation holder, where different,
should evaluate the results of this review and an
assessment should be made whether corrective
and preventative action or any revalidation
should be undertaken. Reasons for such corrective
actions should be documented. Agreed corrective
and preventative actions should be completed
in a timely and effective manner. There
should be management procedures for the ongoing
management and review of these actions
and the effectiveness of these procedures verified
during selfinspection. Quality reviews may
be grouped by product type, e.g. solid dosage
forms, liquid dosage forms, sterile products, etc.
where scientifically justified. Where the marketing
authorisation holder is not the manufacturer,
there should be a technical agreement in place
between the various parties that defines their
respective responsibilities in producing the quality
review. The Qualified Person responsible for
final batch certification together with the marketing
authorisation holder should ensure that the
quality review is performed in a timely manner
and is accurate.
CHAPTER 2 PERSONNEL Kapitel 2 Personal
Principle Grundsätze
The establishment and maintenance of a satisfactory
system of quality assurance and the correct
manufacture of medicinal products relies
upon people. For this reason there must be
sufficient qualified personnel to carry out all the
tasks which are the responsibility of the
manufacturer. Individual responsibilities should
be clearly understood by the individuals and
recorded. All personnel should be aware of the
principles of Good Manufacturing Practice that
affect them and receive initial and continuing
training, including hygiene instructions, relevant
to their needs.
5
6
„Unverzüglich“ im Sinne von „ohne schuldhaftes Zögern“
„Zertifizierung“ entspricht der Freigabe im Sinne des § 16 der AMWHV
rüstung und Betriebsmittel, z. B. Heizung / Belüftung
/ Klimatisierung, Wasser, Druckgase etc.
(xii) Ferner ist eine Überprüfung und Bewertung
der Verantwortungsabgrenzungsverträge durchzuführen,
um sicherzustellen, dass sie auf aktuellem
Stand sind. Der Hersteller und, sofern
nicht identisch, der Zulassungsinhaber haben
die Ergebnisse dieser Überprüfung zu bewerten
und eine Einschätzung abzugeben, ob korrigierende
und/oder vorbeugende Maßnahmen erforderlich
sind oder es einer Revalidierung bedarf.
Die Begründungen für solche Korrekturmaßnahmen
sind zu dokumentieren. Sind Korrekturmaßnahmen
beschlossen, sind sie unverzüglich
5 und in wirksamer Weise umzusetzen.
Verfahrensabläufe für die verantwortliche Leitungsebene
zur Überwachung der Maßnahmen
müssen vorhanden sein. Ihre Wirksamkeit ist im
Rahmen von Selbstinspektionen nachzuweisen.
Qualitätsüberprüfungen können nach Arzneiformen
zusammengefasst werden, z. B. feste
oder flüssige Darreichungsformen, Sterilprodukte,
etc. soweit dies wissenschaftlich gerechtfertigt
ist. Falls der Zulassungsinhaber nicht der
Hersteller des Produktes ist, sind Verantwortungsabgrenzungsverträge
zwischen allen
beteiligten Parteien abzuschließen. Darin sind
die jeweiligen Verantwortlichkeiten für die
Durchführung der Qualitätsüberprüfung und
-bewertung festzulegen. Die Sachkundige
Person, die für die Zertifizierung 6 der Chargen
verantwortlich ist, hat zusammen mit dem Zulassungsinhaber
sicherzustellen, dass die Qualitätsüberprüfung
und Bewertung korrekt und in
angemessener Zeit durchgeführt wird.
Aufbau und Erhaltung eines angemessenen
Qualitätssicherungssystems und die ordnungsgemäße
Herstellung von Arzneimitteln sind im
wesentlichen abhängig vom Personal. Daher
muss qualifiziertes Personal in ausreichender
Zahl vorhanden sein, um alle in der Verantwortung
des Herstellers liegenden Aufgaben ausführen
zu können. Die jeweiligen Verantwortungsbereiche
sind schriftlich niederzulegen. Die
Beteiligten müssen sich ihrer Verantwortung bewusst
sein. Alle Mitarbeiter haben mit den sie
betreffenden Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis
vertraut zu sein.
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Schulungen sind zu Beginn der Tätigkeit und
fortlaufend durchzuführen; dazu gehören auch
die jeweils notwendigen Hygieneunterweisungen.
General Allgemeine Anforderungen
2.1 The manufacturer should have an adequate
number of personnel with the necessary
qualifications and practical experience. The responsibilities
placed on any one individual
should not be so extensive as to present any
risk to quality.
2.2 The manufacturer must have an organisation
chart. People in responsible positions
should have specific duties recorded in written
job descriptions and adequate authority to carry
out their responsibilities. Their duties may be
delegated to designated deputies of a
satisfactory qualification level. There should be
no gaps or unexplained overlaps in the
responsibilities of those personnel concerned
with the application of Good Manufacturing
Practice.
2.1 Der Hersteller hat über Personal in ausreichender
Zahl und mit der erforderlichen Qualifikation
und praktischen Erfahrung zu verfügen.
Die dem Einzelnen zugewiesenen Verantwortungsbereiche
dürfen nicht so umfangreich sein,
dass sich daraus Risiken für die Qualität ergeben.
2.2 Der Hersteller muss über ein Organigramm
verfügen. Für Mitarbeiter in verantwortlicher
Stellung sind deren Aufgaben in Stellenbeschreibungen
festzulegen. Diesen Mitarbeitern
sind die entsprechenden Vollmachten zu
erteilen, damit sie ihrer Verantwortung gerecht
werden können. Aufgaben können auch auf
hierfür benannte, ausreichend qualifizierte Vertreter
übertragen werden. Zwischen den Verantwortungsbereichen
des mit der Umsetzung der
Guten Herstellungspraxis befassten Personals
dürfen keine Lücken oder unbegründeten Überschneidungen
bestehen.
Key Personnel Personal in Schlüsselstellung
2.3 Key Personnel include the head of Production,
the head of Quality Control, and if at
least one of these persons is not responsible for
the duties described in Article 51 of Directive
2001/83/EC, the Qualified Person(s) designated
for the purpose. Normally key posts should be
occupied by full-time personnel. The heads of
Production and Quality Control must be independent
from each other. In large organisations,
it may be necessary to delegate some of the
functions listed in 2.5, 2.6 and 2.7.
2.4 The duties of the Qualified Person(s) are
fully described in Article 51 of Directive
2001/83/EC 10 , and can be summarised as
follows:
a) for medicinal products manufactured within
the European Community, a Qualified Person
must ensure that each batch has been produced
and tested/checked in accordance with the di-
7
2.3 Zum Personal in Schlüsselstellung 7 gehören
der Leiter der Herstellung, der Leiter der
Qualitätskontrolle sowie, wenn nicht mindestens
einer der beiden Genannten für die in Art. 51 der
Direktive 2001/83/EG 8 beschriebenen Aufgaben
verantwortlich ist, die hierfür zuständige(n)
Sachkundige(n) Person(en). Schlüsselstellungen
sind üblicherweise mit Vollzeitbeschäftigten
zu besetzen. Der Leiter der Herstellung und der
Leiter der Qualitätskontrolle müssen voneinander
unabhängig sein. In großen Unternehmen
kann es notwendig sein, einige der unter 2.5,
2.6 und 2.7 genannten Aufgaben zu delegieren.
2.4 Die Pflichten einer/der Sachkundigen Person(en)
sind in Artikel 51 der Direktive
2001/83/EG 8 umfassend beschrieben und können
folgendermaßen zusammengefasst werden:
a) für die innerhalb der Europäischen Gemeinschaft
hergestellten Arzneimittel muss eine
Sachkundige Person sicherstellen, dass jede
Charge in Übereinstimmung mit den gesetz-
In Deutschland gehören dazu auch der Stufenplanbeauftragte und der Informationsbeauftragte
8 Für Tierarzneimittel gilt Artikel 55 der Direktive 2001/82/EG.
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

ectives and the marketing authorisation 9 ;
(b) for medicinal products manufactured outside
the European Community, a Qualified Person
must ensure that each imported batch has undergone,
in the importing country, the testing
specified in paragraph 1 (b) of Article 51;
(c) a Qualified Person must certify in a register
or equivalent document, as operations are
carried out and before any release, that each
production batch satisfies the provisions of
Article 51. The persons responsible for these
duties must meet the qualification requirements
laid down in Article 49 of the same Directive,
they shall be permanently and continuously at
the disposal of the holder of the Manufacturing
Authorisation to carry out their responsibilities.
Their responsibilities may be delegated, but only
to other Qualified Person(s).
2.5 The head of the Production Department
generally has the following responsibilities:
i. to ensure that products are produced and
stored according to the appropriate documentation
in order to obtain the required quality;
ii. to approve the instructions relating to production
operations and to ensure their strict implementation;
iii. to ensure that the production records are
evaluated and signed by an authorised person
before they are sent to the Quality Control Department;
iv. to check the maintenance of his department,
premises and equipment;
v. to ensure that the appropriate validations are
done;
lichen Bestimmungen und den Forderungen der
Zulassung produziert und geprüft wurde 9 ;
b) für außerhalb der Europäischen Gemeinschaft
hergestellte Arzneimittel muss eine Sachkundige
Person sicherstellen, dass jede importierte
Charge im Einfuhrland den in Artikel 51
Abs. 1(b) 10 aufgeführten Prüfungen unterzogen
wurde;
c) eine Sachkundige Person muss vor jedem
Inverkehrbringen in einem Register oder einem
gleichwertigen Dokument zertifizieren, dass jede
produzierte (Fertigprodukt-) Charge den Anforderungen
des Artikels 51 8 genügt. Das Register
oder vergleichbare Dokument ist auf aktuellem
Stand zu halten. Die für diese Pflichten verantwortlichen
Personen müssen die in Artikel 49
der o. a. Direktive 11 festgelegte Qualifikation erfüllen
und müssen dem Inhaber der Herstellungserlaubnis
ständig zur Verfügung stehen,
um ihren Verpflichtungen nachkommen zu können.
Ihre Pflichten können delegiert werden, jedoch
nur an (eine) andere Sachkundige
Person(en).
2.5 Der Leiter der Herstellung hat im Allgemeinen
folgende Verantwortlichkeiten:
(i) Sicherstellung, dass die Produkte gemäß den
entsprechenden Anweisungen produziert und
gelagert werden, um die geforderte Qualität zu
erhalten
(ii) Genehmigung der Anweisungen für die Produktionsvorgänge
und Sicherstellung, dass diese
genau eingehalten werden
(iii) Sicherstellung, dass die Herstellungsprotokolle
von einer befugten Person 12 überprüft und
unterschrieben werden, bevor sie an die Abteilung
für Qualitätskontrolle weitergegeben werden
(iv) Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeiten
und der Ausrüstung seiner Abteilung
(v) Sicherstellung, dass die notwendigen Validierungen
durchgeführt werden
9 According to Directive 75/319/EEC (now codified Directive 2001/83/EC) and the Ruling (Case 247/81) of the
Court of Justice of the European Commununities, medicinal products which have been properly controlled in
the EU by a Qualified Person do not have to be recontrolled or rechecked in any other Member State of the
Community.
Gemäß der Direktive 75/319/EWG (jetzt kodifizierte Direktive 2001/83/EG) und der Entscheidung des
Europäischen Gerichtshofs (Fall 247/81) brauchen Arzneimittel, die in der EG durch eine Sachkundige Person
ordnungsgemäß zertifiziert worden sind, in keinem anderen Mitgliedstaat der Gemeinschaften nochmals
zertifiziert oder nachgeprüft zu werden.
10
für Tierarzneimittel Artikel 55 Abs. 1(b) der Direktive 2001/82/EG
11
Für die Herstellung von Tierarzneimitteln siehe Direktive 2001/82/EG, Artikel 53
12
Nach § 12 AMWHV ist dies der Leiter der Herstellung.
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

vi. to ensure that the required initial and continuing
training of his department personnel is
carried out and adapted according to need.
2.6 The head of the Quality Control Department
generally has the following responsibilities:
i. to approve or reject, as he sees fit, starting
materials, packaging materials, and intermediate,
bulk and finished products;
ii. to evaluate batch records;
iii. to ensure that all necessary testing is carried
out;
iv. to approve specifications, sampling instructions,
test methods and other Quality Control
procedures;
v. to approve and monitor any contract analysts;
vi. to check the maintenance of his department,
premises and equipment;
vii. to ensure that the appropriate validations are
done;
viii. to ensure that the required initial and continuing
training of his department personnel is
carried out and adapted according to need.
Other duties of the Quality Control Department
are summarised in Chapter 6.
2.7 The heads of Production and Quality
Control generally have some shared, or jointly
exercised, responsibilities relating to quality.
These may include, subject to any national
regulations:
— the authorisation of written procedures and
other documents, including amendments;
— the monitoring and control of the manufacturing
environment;
— plant hygiene;
— process validation;
— training;
— the approval and monitoring of suppliers of
materials;
— the approval and monitoring of contract
(vi) Sicherstellung, dass die erforderliche anfängliche
und fortlaufende Schulung des Personals
seiner Abteilung durchgeführt und entsprechend
den jeweiligen Erfordernissen angepasst
wird.
2.6 Der Leiter der Qualitätskontrolle hat im
Allgemeinen folgende Verantwortlichkeiten:
(i) Billigung oder, falls er es für erforderlich hält,
Zurückweisung von Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterialien,
Zwischenprodukten, Bulkware
und Fertigprodukten
(ii) Überprüfung der Chargenprotokolle
(iii) Sicherstellung, dass alle erforderlichen Prüfungen
durchgeführt werden
(iv) Genehmigung von Spezifikationen, Anweisungen
zur Probenahme, Prüfmethoden und
anderen Verfahren zur Qualitätskontrolle
(v) Genehmigung und Überwachung von Auftragslaboratorien
(vi) Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeiten
und der Ausrüstung seiner Abteilung
(vii) Sicherstellung, dass die notwendigen Validierungen
durchgeführt werden
(viii) Sicherstellung, dass die erforderliche anfängliche
und fortlaufende Schulung des Personals
seiner Abteilung durchgeführt und entsprechend
den jeweiligen Erfordernissen angepasst
wird. Weitere Pflichten der Abteilung für
Qualitätskontrolle sind in Kapitel 6 zusammengefasst.
2.7 Der Leiter der Herstellung und der Leiter
der Qualitätskontrolle teilen im Allgemeinen einige
die Qualität betreffenden Verantwortungsbereiche
untereinander auf oder üben die Verantwortung
gemeinsam aus. Je nach nationalen
Regelungen können dies sein:
— Genehmigung schriftlicher Verfahrensanweisungen
und anderer Vorgaben einschließlich Ergänzungen
— Überwachung und Kontrolle der Umgebungsbedingungen
bei der Herstellung
— Betriebshygiene
— Validierung von Verfahren
— Schulung
— Genehmigung und Überwachung von Lieferanten
— Genehmigung und Überwachung der Auf-
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manufacturers;
— the designation and monitoring of storage
conditions for materials and products;
— the retention of records;
— the monitoring of compliance with the requirements
of Good Manufacturing Practice;
— the inspection, investigation, and taking of
samples, in order to monitor factors which may
affect product quality.
Training Schulung
2.8 The manufacturer should provide training
for all the personnel whose duties take them into
production areas or into control laboratories (including
the technical, maintenance and cleaning
personnel), and for other personnel whose activities
could affect the quality of the product.
2.9 Besides the basic training on the theory
and practice of Good Manufacturing Practice,
newly recruited personnel should receive
training appropriate to the duties assigned to
them. Continuing training should also be given,
and its practical effectiveness should be
periodically assessed. Training programmes
should be available, approved by either the
head of Production or the head of Quality
Control, as appropriate. Training records should
be kept.
2.10 Personnel working in areas where contamination
is a hazard, e.g. clean areas or areas
where highly active, toxic, infectious or sensitising
materials are handled, should be given specific
training.
2.11 Visitors or untrained personnel should,
preferably, not be taken into the production and
quality control areas. If this is unavoidable, they
should be given information in advance, particularly
about personal hygiene and the prescribed
protective clothing. They should be closely supervised.
2.12 The concept of Quality Assurance and all
the measures capable of improving its understanding
and implementation should be fully discussed
during the training sessions.
Personnel Hygiene Personalhygiene
2.13 Detailed hygiene programmes should be
established and adapted to the different needs
tragshersteller
— Festlegung und Überwachung der Lagerungsbedingungen
für Materialien und Produkte
— Aufbewahrung von Protokollen
— Überwachung der Einhaltung der Anforderungen
der Guten Herstellungspraxis
— Überprüfung, Untersuchung und Entnahme
von Proben zur Überwachung von Faktoren, die
die Produktqualität beeinflussen können.
2.8 Der Hersteller hat für die Schulung aller
Personen zu sorgen, die Aufgaben in den Produktionsbereichen
oder in Kontrolllaboratorien
zu erfüllen haben (einschließlich des technischen,
des Wartungs- und Reinigungspersonals).
Auch anderes Personal, dessen Tätigkeit
die Produktqualität beeinflussen könnte, ist zu
schulen.
2.9 Neben der theoretischen und praktischen
Basisschulung in Guter Herstellungspraxis sind
neu eingestellte Personen entsprechend den
ihnen jeweils zugewiesenen Aufgaben zu schulen.
Darüber hinaus ist eine fortlaufende Schulung
durchzuführen und deren erfolgreiche Umsetzung
in die Praxis regelmäßig zu überprüfen.
Schulungsprogramme, je nach Inhalt vom Leiter
der Herstellung oder vom Leiter der Qualitätskontrolle
genehmigt, sind erforderlich. Die Schulungsprotokolle
sind aufzubewahren.
2.10 Personal, das in Bereichen mit besonderen
Kontaminationsrisiken arbeitet (z. B. in Reinräumen
oder in Bereichen, in denen mit hochaktiven,
toxischen, infektiösen oder sensibilisierenden
Stoffen umgegangen wird), ist speziell
zu schulen.
2.11 Besucher oder ungeschultes Personal
sollen möglichst keine Produktions- und Qualitätskontrollbereiche
betreten. Ist dies jedoch unumgänglich,
sind sie vorher insbesondere über
Personalhygiene und die vorgeschriebene
Schutzkleidung zu informieren. Sie sind streng
zu beaufsichtigen.
2.12 Im Rahmen der Schulung sind das Konzept
der Qualitätssicherung und alle Maßnahmen,
die dessen Verständnis und Anwendung
verbessern können, ausführlich darzulegen.
2.13 Detaillierte Hygieneprogramme – den unterschiedlichen
Erfordernissen im Betrieb ange-
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within the factory. They should include procedures
relating to the health, hygiene practices
and clothing of personnel. These procedures
should be understood and followed in a very
strict way by every person whose duties take
him into the production and control areas.
Hygiene programmes should be promoted by
management and widely discussed during
training sessions.
2.14 All personnel should receive medical examination
upon recruitment. It must be the
manufacturer’s responsibility that there are instructions
ensuring that health conditions that
can be of relevance to the quality of products
come to the manufacturer’s knowledge. After the
first medical examination, examinations should
be carried out when necessary for the work and
personal health.
2.15 Steps should be taken to ensure as far as
is practicable that no person affected by an infectious
disease or having open lesions on the
exposed surface of the body is engaged in the
manufacture of medicinal products.
2.16 Every person entering the manufacturing
areas should wear protective garments appropriate
to the operations to be carried out.
2.17 Eating, drinking, chewing or smoking, or
the storage of food, drink, smoking materials or
personal medication in the production and
storage areas should be prohibited. In general,
any unhygienic practice within the
manufacturing areas or in any other area where
the product might be adversely affected, should
be forbidden.
2.18 Direct contact should be avoided between
the operator’s hands and the exposed product
as well as with any part of the equipment that
comes into contact with the products.
2.19 Personnel should be instructed to use the
hand-washing facilities.
2.20 Any specific requirements for the manufacture
of special groups of products, for example
sterile preparations, are covered in the annexes.
passt – sind erforderlich. Sie beinhalten Vorschriften
zur Gesundheit, über hygienisches
Verhalten und zur Schutzkleidung des Personals.
Diese Vorschriften müssen von jedem, der
bei der Durchführung seiner Aufgaben Produktions-
und Qualitätskontrollbereiche betritt, verstanden
sein und sehr genau befolgt werden.
Hygieneprogramme sind von den Führungskräften
aktiv zu unterstützen und im Rahmen der
Schulung eingehend zu erläutern.
2.14 Jeder Mitarbeiter ist vor Aufnahme der
Tätigkeit ärztlich zu untersuchen. Der Inhaber
der Herstellungserlaubnis ist dafür verantwortlich,
dass Anweisungen vorhanden sind, mit
denen sichergestellt wird, dass ihm Änderungen
des Gesundheitszustandes des Personals, die
von Bedeutung für die Produktqualität sein
könnten, gemeldet werden. Nach der Erstuntersuchung
sind Folgeuntersuchungen durchzuführen,
wenn dies aus betrieblichen oder gesundheitlichen
Gründen erforderlich ist.
2.15 Soweit praktisch möglich, sind Vorkehrungen
zu treffen, die sicherstellen, dass in der Arzneimittelherstellung
niemand beschäftigt wird,
der an einer ansteckenden Krankheit leidet oder
offene Verletzungen an unbedeckten Körperstellen
aufweist.
2.16 Jede Person, die Produktionsbereiche betritt,
hat eine den jeweils auszuführenden Arbeiten
angepasste Schutzkleidung zu tragen.
2.17 Essen, Trinken, Kaugummikauen oder
Rauchen sowie die Aufbewahrung von Speisen,
Getränken, Tabakerzeugnissen oder Arzneimitteln
für den persönlichen Gebrauch sind in den
Produktions- und Lagerbereichen zu verbieten.
Allgemein ist jedes unhygienische Verhalten in
jedem Bereich, in dem das Produkt beeinträchtigt
werden könnte, zu verbieten.
2.18 Der direkte Kontakt zwischen den Händen
eines Beschäftigten und dem offenen Produkt ist
ebenso zu vermeiden wie der direkte Kontakt
mit irgendeinem Ausrüstungsteil, das mit den
Produkten in Berührung kommt.
2.19 Das Personal ist anzuhalten, die Handwaschgelegenheiten
zu benutzen.
2.20 Spezielle Anforderungen bei der Herstellung
besonderer Produktgruppen, wie z. B. steriler
Zubereitungen, werden in den Anhängen
abgehandelt.
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CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT Kapitel 3 Räumlichkeiten und Ausrüstung
Principle Grundsätze
Premises and equipment must be located, designed,
constructed, adapted and maintained to
suit the operations to be carried out. Their layout
and design must aim to minimise the risk of errors
and permit effective cleaning and maintenance
in order to avoid crosscontamination,
build up of dust or dirt and, in general, any
adverse effect on the quality of products.
Räumlichkeiten und Ausrüstung müssen so gelegen
bzw. angeordnet, ausgelegt, konstruiert,
angepasst und instand gehalten sein, dass sie
für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet
sind. Ihre Anordnung und Auslegung müssen
darauf ausgerichtet sein, das Risiko von Fehlern
zu minimieren und eine gründliche Reinigung
und Wartung zu erlauben, um Kreuzkontamination,
Staub- oder Schmutzansammlungen und
ganz allgemein jeden die Qualität des Produktes
beeinträchtigenden Einfluss zu vermeiden.
Premises Betriebstätte / Räumlichkeiten
General Allgemeine Anforderungen
3.1 Premises should be situated in an environment
which, when considered together with
measures to protect the manufacture, presents
minimal risk of causing contamination of materials
or products.
3.2 Premises should be carefully maintained,
ensuring that repair and maintenance operations
do not present any hazard to the quality of products.
They should be cleaned and, where applicable,
disinfected according to detailed written
procedures.
3.3 Lighting, temperature, humidity and ventilation
should be appropriate and such that they
do not adversely affect, directly or indirectly,
either the medicinal products during their manufacture
and storage, or the accurate functioning
of equipment.
3.4 Premises should be designed and
equipped so as to afford maximum protection
against the entry of insects or other animals.
3.5 Steps should be taken in order to prevent
the entry of unauthorised people. Production,
storage and quality control areas should not be
used as a right of way by personnel who do not
work in them.
Production Area Produktionsbereiche
3.6 In order to minimise the risk of a serious
medical hazard due to cross-contamination,
dedicated and self contained facilities must be
available for the production of particular medici-
3.1 Die Betriebsstätte sollte in einer Umgebung
gelegen sein, deren Kontaminationsrisiko
für Materialien oder Produkte unter Berücksichtigung
der Schutzmaßnahmen bei der Produktion
möglichst gering ist.
3.2 Die Räumlichkeiten sind sorgfältig instandzuhalten;
Reparatur- und Wartungsarbeiten
dürfen die Qualität der Produkte nicht gefährden.
Die Räumlichkeiten sind nach detaillierten,
schriftlich festgelegten Verfahren zu reinigen
und, falls notwendig, zu desinfizieren.
3.3 Beleuchtung, Temperatur, Luftfeuchtigkeit
und Belüftung müssen geeignet und so beschaffen
sein, dass sie weder direkt noch indirekt die
Arzneimittel während der Produktion und Lagerung
oder das einwandfreie Funktionieren der
Ausrüstung beeinträchtigen.
3.4 Die Räumlichkeiten sind so auszulegen
und auszustatten, dass der größtmögliche
Schutz gegen das Eindringen von Insekten oder
anderen Tieren gewährleistet ist.
3.5 Es sind Vorkehrungen gegen den Zutritt
Unbefugter zu treffen. Produktions-, Lager- und
Qualitätskontrollbereiche sind von dort nicht
beschäftigtem Personal nicht als Durchgang zu
benutzen.
3.6 Um das Risiko einer ernsten Gesundheitsgefährdung
durch Kreuzkontamination zu
minimieren, müssen für die Produktion bestimmter
Arzneimittel, wie solchen mit hochsensibili-
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nal products, such as highly sensitising
materials (e.g. penicillins) or biological
preparations (e.g. from live micro-organisms).
The production of certain additional products,
such as certain antibiotics, certain hormones,
certain cytotoxics, certain highly active drugs
and non-medicinal products should not be
conducted in the same facilities. For those
products, in exceptional cases, the principle of
campaign working in the same facilities can be
accepted provided that specific precautions are
taken and the necessary validations are made.
The manufacture of technical poisons, such as
pesticides and herbicides, should not be allowed
in premises used for the manufacture of
medicinal products.
3.7 Premises should preferably be laid out in
such a way as to allow the production to take
place in areas connected in a logical order corresponding
to the sequence of the operations
and to the requisite cleanliness levels.
3.8 The adequacy of the working and inprocess
storage space should permit the orderly
and logical positioning of equipment and materials
so as to minimise the risk of confusion between
different medicinal products or their components,
to avoid cross-contamination and to
minimise the risk of omission or wrong application
of any of the manufacturing or control steps.
3.9 Where starting and primary packaging
materials, intermediate or bulk products are exposed
to the environment, interior surfaces
(walls, floors and ceilings) should be smooth,
free from cracks and open joints, and should not
shed particulate matter and should permit easy
and effective cleaning and, if necessary, disinfection.
3.10 Pipework, light fittings, ventilation points
and other services should be designed and sited
to avoid the creation of recesses which are difficult
to clean. As far as possible, for maintenance
purposes, they should be accessible from outside
the manufacturing areas.
3.11 Drains should be of adequate size, and
have trapped gullies. Open channels should be
avoided where possible, but if necessary, they
sierenden Stoffen (z. B. Penicilline) oder biologischen
Zubereitungen (z. B. aus lebenden
Mikroorganismen), fest zugeordnete und in sich
geschlossene Räume/Einrichtungen zur Verfügung
stehen. Die Produktion weiterer Produkte
wie bestimmter Antibiotika, Hormone, Zytostatika,
hochwirksamer Arzneimittel sowie von Nicht-
Arzneimitteln darf nicht in den gleichen Räumen/
Einrichtungen erfolgen. Für diese Produkte kann
jedoch in Ausnahmefällen das Prinzip der Produktion
in Kampagnen in den gleichen Räumen/
Einrichtungen unter der Voraussetzung akzeptiert
werden, dass spezielle Vorsichtsmaßnahmen
getroffen werden und die notwendigen Validierungen
durchgeführt sind. Die Herstellung
technischer Gifte, wie Pestizide und Herbizide,
ist nicht in Räumlichkeiten gestattet, die zur Produktion
von Arzneimitteln genutzt werden.
3.7 Die Räumlichkeiten sind möglichst so anzuordnen,
dass die Produktion in logisch aufeinander
folgenden Schritten erfolgen kann, entsprechend
der Reihenfolge der Arbeitsgänge
und den erforderlichen Reinheitsklassen.
3.8 Arbeitsflächen und Zwischenproduktlager
im Produktionsbereich sind so zu bemessen,
dass diese die ordnungsgemäße und prozessorientierte
Aufstellung der Ausrüstung und Bereitstellung
der Materialien ermöglichen, um das
Risiko von Verwechslungen unterschiedlicher
Arzneimittel oder ihrer Bestandteile zu minimieren,
Kreuzkontamination zu vermeiden und um
die Gefahr zu verringern, irgendeinen Produktions-
oder Kontrollschritt auszulassen oder
falsch anzuwenden.
3.9 Wo Ausgangsstoffe und primäre Verpackungsmaterialien,
Zwischenprodukte oder
Bulkware Umgebungseinflüssen ausgesetzt
sind, haben die Innenflächen (Wände, Fußböden,
Decken) glatt und frei von Rissen und
offenen Fugen zu sein, sollen keine Partikel abgeben
und müssen sich leicht und gründlich
reinigen und, wenn nötig, desinfizieren lassen.
3.10 Rohrleitungen, Beleuchtungskörper, Belüftungseinrichtungen
und andere Versorgungsanlagen
sind so zu konstruieren und anzubringen,
dass keine schwer zu reinigenden Stellen
entstehen. Es ist, soweit möglich, anzustreben,
zu Wartungszwecken für die o. g. Ausrüstung
separate Zugänge, außerhalb der Produktionsbereiche
gelegen, zu haben.
3.11 Abflüsse sind ihrer Benutzung entsprechend
zu dimensionieren und jeweils mit Rückstauklappe
zu versehen. Offene Abflüsse sind,
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

should be shallow to facilitate cleaning anddisinfection.
3.12 Production areas should be effectively
ventilated, with air control facilities (including
temperature and, where necessary, humidity
and filtration) appropriate both to the products
handled, to the operations undertaken within
them and to the external environment.
3.13 Weighing of starting materials usually
should be carried out in a separate weighing
room designed for that use.
3.14 In cases where dust is generated (e.g.
during sampling, weighing, mixing and processing
operations, packaging of dry products), specific
provisions should be taken to avoid crosscontamination
and facilitate cleaning.
3.15 Premises for the packaging of medicinal
products should be specifically designed and
laid out so as to avoid mix-ups or crosscontamination.
3.16 Production areas should be well lit, particularly
where visual on-line controls are carried
out.
3.17 In-process controls may be carried out
within the production area provided they do not
carry any risk for the production.
Storage Areas Lagerbereiche
3.18 Storage areas should be of sufficient
capacity to allow orderly storage of the various
categories of materials and products: starting
and packaging materials, intermediate, bulk and
finished products, products in quarantine, released,
rejected, returned or recalled.
3.19 Storage areas should be designed or
adapted to ensure good storage conditions. In
particular, they should be clean and dry and
maintained within acceptable temperature limits.
Where special storage conditions are required
(e.g. temperature, humidity) theseshould be provided,
checked and monitored.
3.20 Receiving and dispatch bays should protect
materials and products from the weather.
wenn irgend möglich, zu vermeiden. Wenn sie
dennoch erforderlich sind, dürfen sie nur so tief
sein, dass Reinigung und Desinfektion möglich
sind.
3.12 Produktionsbereiche sind wirkungsvoll zu
belüften. Die Belüftungssysteme (einschließlich
Temperatur- und, wo notwendig, mit Luftfeuchtigkeits-
und Filterkontrollsystemen) müssen den
darin gehandhabten Produkten, den durchgeführten
Arbeitsgängen und der äußeren Umgebung
angemessen sein.
3.13 Das Abwiegen von Ausgangsstoffen ist
üblicherweise in einem separaten, für diesen
Zweck ausgelegten Wägeraum durchzuführen.
3.14 An Stellen, an denen Staub entstehen
kann (z. B. bei der Probenahme, beim Abwiegen,
Mischen und Verarbeiten, beim Abpacken
trockener Produkte), sind besondere Maßnahmen
zu ergreifen, um Kreuzkontamination zu
vermeiden und die Reinigung zu erleichtern.
3.15 Räumlichkeiten, in denen Arzneimittel verpackt
werden, sind so auszulegen, dass Verwechslungen
und Kreuzkontamination vermieden
werden.
3.16 Produktionsbereiche sind gut auszuleuchten,
besonders dort, wo prozessbegleitend visuelle
Kontrollen durchgeführt werden.
3.17 Inprozesskontrollen können innerhalb des
Produktionsbereichs durchgeführt werden, vorausgesetzt,
dass sie kein Risiko für die Produktion
darstellen.
3.18 Lagerräume sind ausreichend groß auszulegen,
um eine ordnungsgemäße Lagerung
der unterschiedlichen Materialien und Produkte
zu erlauben: Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien,
Zwischenprodukte, Bulkware und
Fertigprodukte, in Quarantäne befindliche, freigegebene,
zurückgewiesene, zurückgegebene
oder zurückgerufene Produkte.
3.19 Die Lagerräume sind so auszulegen oder
anzupassen, dass gute Lagerungsbedingungen
gewährleistet sind, insbesondere sollen sie sauber
und trocken sein und angemessene Temperaturbereiche
aufweisen. Sind besondere Lagerungsbedingungen
(z. B. hinsichtlich Temperatur,
Luftfeuchtigkeit) erforderlich, sind diese zu
schaffen, zu überprüfen und zu überwachen.
3.20 Im Bereich der Laderampen (Annahme
und Versand) sind die Materialien und Produkte
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

Reception areas should be designed and
equipped to allow containers of incoming materials
to be cleaned where necessary before
storage.
3.21 Where quarantine status is ensured by
storage in separate areas, these areas must be
clearly marked and their access restricted to
authorised personnel. Any system replacing the
physical quarantine should give equivalent security.
3.22 There should normally be a separate
sampling area for starting materials. If sampling
is performed in the storage area, it should be
conducted in such a way as to prevent contamination
or cross-contamination.
3.23 Segregated areas should be provided for
the storage of rejected, recalled or returned
materials or products.
3.24 Highly active materials or products should
be stored in safe and secure areas.
3.25 Printed packaging materials are considered
critical to the conformity of the medicinal
product and special attention should be paid to
the safe and secure storage of these materials.
vor Witterungseinflüssen zu schützen. Annahmebereiche
sind so auszulegen und auszustatten,
dass Behälter mit eingehenden Materialien
erforderlichenfalls vor der Einlagerung gereinigt
werden können.
3.21 Soll der Quarantänestatus durch Lagerung
in abgetrennten Bereichen gewährleistet
werden, sind diese Bereiche deutlich zu kennzeichnen,
der Zutritt ist auf Befugte zu beschränken.
Jedes System, das die o. g. Quarantänelagerung
ersetzt, muss die gleiche Sicherheit
bieten.
3.22 Üblicherweise hat die Probenahme von
Ausgangsstoffen in einem abgetrennten Bereich
zu erfolgen. Wird die Probenahme im Lagerbereich
durchgeführt, hat dies in einer Weise zu
erfolgen, die eine Verunreinigung oder
Kreuzkontamination verhindert.
3.23 Es sind separate Bereiche vorzusehen,
um zurückgewiesene, zurückgerufene oder zurückgegebene
Materialien oder Produkte zu lagern.
3.24 Hochaktive Materialien oder Produkte
sind in sicheren und geschützten Bereichen zu
lagern.
3.25 Bedruckte Verpackungsmaterialien werden
als kritisch für die Qualität eines Arzneimittels
angesehen, besondere Aufmerksamkeit ist
daher auf eine sichere und geschützte Lagerung
dieser Materialien zu richten.
Quality Control Areas Qualitätskontrollbereiche
3.26 Normally, Quality Control laboratories
should be separated from production areas. This
is particularly important for laboratories for the
control of biologicals, microbiologicals and
radioisotopes, which should also be separated
from each other.
3.27 Control laboratories should be designed
to suit the operations to be carried out in them.
Sufficient space should be given to avoid mixups
and cross-contamination. There should be
adequate suitable storage space for samples
and records.
3.28 Separate rooms may be necessary to
protect sensitive instruments from vibration,
electrical interference, humidity, etc.
3.26 Üblicherweise sind Kontrolllaboratorien
von den Produktionsbereichen abzutrennen.
Dies ist insbesondere von Bedeutung bei Laboratorien
zur Kontrolle von biologischen oder mikrobiologischen
Produkten sowie von Radiopharmaka.
Solche Laboratorien sind zudem
noch voneinander zu trennen.
3.27 Kontrolllaboratorien sind so auszulegen,
dass sie für die vorgesehenen Arbeiten geeignet
sind. Sie müssen ausreichend groß sein, damit
Verwechslungen und Kreuzkontamination (der
Proben) vermieden werden. Für die Aufbewahrung
von Proben und Protokollen ist hinreichend
Platz vorzusehen.
3.28 Separate Räume können notwendig sein,
um empfindliche Instrumente vor Erschütterungen,
elektrischen Störeinwirkungen, Feuchtigkeit
usw. zu schützen.
3.29 Special requirements are needed in labo- 3.29 In Laboratorien, in denen mit besonderen
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

atories handling particular substances, such as
biological or radioactive samples.
Ancillary Areas Nebenbereiche
3.30 Rest and refreshment rooms should be
separate from other areas.
3.31 Facilities for changing clothes, and for
washing and toilet purposes should be easily
accessible and appropriate for the number of
users. Toilets should not directly communicate
with production or storage areas.
3.32 Maintenance workshops should as far as
possible be separated from production areas.
Whenever parts and tools are stored in the production
area, they should be kept in rooms or
lockers reserved for that use.
3.33 Animal houses should be well isolated
from other areas, with separate entrance
(animal access) and air handling facilities.
Equipment Ausrüstung
3.34 Manufacturing equipment should be designed,
located and maintained to suit its intended
purpose.
3.35 Repair and maintenance operations
should not present any hazard to the quality of
the products.
3.36 Manufacturing equipment should be designed
so that it can be easily and thoroughly
cleaned. It should be cleaned according to detailed
and written procedures and stored only in
a clean and dry condition.
3.37 Washing and cleaning equipment should
be chosen and used in order not to be a source
of contamination.
3.38 Equipment should be installed in such a
way as to prevent any risk of error or of contamination.
3.39 Production equipment should not present
any hazard to the products. The parts of the production
equipment that come into contact with
the product must not be reactive, additive or absorptive
to such an extent that it will affect the
quality of the product and thus present any
hazard.
3.40 Balances and measuring equipment of an
appropriate range and precision should be avail-
Substanzen wie biologischen oder radioaktiven
Proben umgegangen wird, sind spezielle Anforderungen
zu erfüllen.
3.30 Aufenthalts- und Pausenräume sind von
anderen Bereichen zu trennen.
3.31 Umkleide- und Waschräume sowie Toiletten
sollen leicht erreichbar und der Benutzerzahl
angemessen sein. Toiletten sollen nicht in direkter
Verbindung mit Produktions- oder Lagerräumen
stehen.
3.32 Werkstätten sollen, soweit möglich, von
Produktionsbereichen getrennt sein. Wenn Ersatzteile
und Werkzeuge im Produktionsbereich
gelagert werden, sind sie in dafür vorgesehenen
Räumen oder Schränken aufzubewahren.
3.33 Räume, in denen Tiere gehalten werden,
sind von den anderen Bereichen gut zu isolieren
(separater Eingang (Tierzugang) und separate
Belüftungsanlagen).
3.34 Die Produktionsausrüstung ist so auszulegen,
anzuordnen und zu warten, dass sie für
den vorgesehenen Zweck geeignet ist.
3.35 Reparatur- und Wartungsarbeiten dürfen
die Qualität der Produkte keinesfalls gefährden.
3.36 Die Produktionsausrüstung ist so auszulegen,
dass sie sich leicht und gründlich reinigen
lässt. Sie ist nach detaillierten schriftlichen Verfahren
zu reinigen; vor Standzeiten ist die Ausrüstung
zu reinigen und zu trocknen.
3.37 Die zum Waschen und Reinigen verwendete
Ausrüstung ist so auszuwählen und einzusetzen,
dass sie selbst keine Quelle der Verunreinigung
darstellt.
3.38 Die Ausrüstung ist so zu installieren, dass
keine Gefahr eines Fehlers oder einer Verunreinigung
besteht.
3.39 Gefahren für die Produkte durch die Produktionsausrüstung
sind zu vermeiden. Kein mit
dem Produkt in Berührung kommendes Ausrüstungsteil
darf mit diesem so in Wechselwirkung
treten, dass die Produktqualität beeinträchtigt
wird und damit ein Risiko entsteht
(egal, ob reaktiv, additiv oder absorptiv).
3.40 Für Produktions- und Kontrollzwecke sind
Waagen und Messgeräte mit geeigneten Mess-
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able for production and control operations. bereichen und der jeweils erforderlichen Empfindlichkeit
vorzuhalten.
3.41 Measuring, weighing, recording and control
equipment should be calibrated and checked
at defined intervals by appropriate methods.
Adequate records of such tests should be maintained.
3.42 Fixed pipework should be clearly labelled
to indicate the contents and, where applicable,
the direction of flow.
3.43 Distilled, deionized and, where appropriate,
other water pipes should be sanitised according
to written procedures that detail the action
limits for microbiological contamination and
the measures to be taken.
3.44 Defective equipment should, if possible,
be removed from production and quality control
areas, or at least be clearly labelled as
defective.
3.41 Die Mess-, Wäge-, Aufzeichnungs- und
Kontrollausrüstung ist zu kalibrieren und in bestimmten
Abständen mit geeigneten Methoden
zu überprüfen. Hierüber sind aussagekräftige
Aufzeichnungen aufzubewahren.
3.42 Fest installierte Rohrleitungen sind deutlich
mit der Angabe des Inhalts und, wo angezeigt,
mit der Fließrichtung zu kennzeichnen.
3.43 Leitungen für destilliertes und demineralisiertes
Wasser und, wo angezeigt, andere Wasserleitungen
sind bei Bedarf zu desinfizieren;
dies hat nach schriftlich festgelegten Vorgaben
zu erfolgen, in denen Aktionsgrenzen (Überschreitung
der zulässigen KBE) definiert und die
dann zu treffenden Maßnahmen beschrieben
sind.
3.44 Schadhafte Ausrüstung ist, wenn möglich,
aus Produktions- und Qualitätskontrollbereichen
zu entfernen oder zumindest deutlich als schadhaft
zu kennzeichnen.
CHAPTER 4 DOCUMENTATION Kapitel 4 Dokumentation
Principle Grundsätze
Good documentation constitutes an essential
part of the quality assurance system. Clearly
written documentation prevents errors from
spoken communication and permits tracing of
batch history. Specifications, Manufacturing
Formulae and instructions, procedures, and
records must be free from errors and available
in writing. The legibility of documents is of paramount
importance.
Eine gute Dokumentation 13 ist ein wesentlicher
Teil des Qualitätssicherungssystems. Eindeutige
Unterlagen verhindern Irrtümer aus mündlicher
Kommunikation und erlauben die Rückverfolgung
des Werdegangs einer Charge. Spezifikationen,
Rezepturen, Herstellungsanweisungen,
sonstige Anweisungen und Protokolle müssen
fehlerfrei sein und in Schriftform vorliegen. Die
Lesbarkeit der Unterlagen ist äußerst wichtig.
General Allgemeine Anforderungen
4.1 Specifications describe in detail the requirements
with which the products or materials
used or obtained during manufacture have to
conform. They serve as a basis for quality
evaluation. Manufacturing Formulae, Processing
and Packaging Instructions state all the starting
materials used and lay down all processing and
packaging operations. Procedures give directions
for performing certain operations e.g.
cleaning, clothing, environmental control, sampling,
testing, equipment operation. Records
provide a history of each batch of product, including
its distribution, and also of all other rele-
4.1 Spezifikationen beschreiben detailliert die
Anforderungen, denen jedes Produkt oder Material,
das bei der Produktion eingesetzt oder erhalten
wird, entsprechen muss. Sie dienen als
Grundlage der Qualitätsbewertung. Rezepturen,
Herstellungsanweisungen (Bulkware und Fertigprodukt)
bestimmen alle eingesetzten Ausgangsmaterialien
und legen alle Produktionseinschließlich
der Verpackungsvorgänge fest.
Verfahrensanweisungen enthalten Vorgaben für
die Durchführung bestimmter Vorgänge wie Reinigung,
Bekleidung, Umgebungskontrollen,
Probenahme, Prüfung und den Betrieb von Ge-
13 Dokumentation im Sinne dieses Leitfadens umfasst sowohl Vorgaben (z. B. Anweisungen, Spezifikationen)
als auch Nachweise (z. B. Protokolle, Zertifkate).
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vant circumstances pertinent to the quality of the
final product.
4.2 Documents should be designed,
prepared, reviewed and distributed with care.
They should comply with the relevant parts of
the manufacturing and marketing authorisation
dossiers.
4.3 Documents should be approved, signed
and dated by appropriate and authorised persons.
4.4 Documents should have unambiguous
contents; title, nature and purpose should be
clearly stated. They should be laid out in an
orderly fashion and be easy to check. Reproduced
documents should be clear and legible.
The reproduction of working documents from
master documents must not allow any error to
be introduced through the reproduction process.
4.5 Documents should be regularly reviewed
and kept up-to-date. When a document has
been revised, systems should be operated to
prevent inadvertent use of superseded
documents.
4.6 Documents should not be handwritten;
although, where documents require the entry of
data, these entries may be made in clear, legible,
indelible handwriting. Sufficient space
should be provided for such entries.
4.7 Any alteration made to the entry on a
document should be signed and dated; the alteration
should permit the reading of the original
information. Where appropriate, the reason for
the alteration should be recorded.
4.8 The records should be made or
completed at the time each action is taken and
in such a way that all significant activities
concerning the manufacture of medicinal
products are traceable. They should be retained
for at least one year after the expiry date of the
finished product.
4.9 Data may be recorded by electronic data
processing systems, photographic or other reliable
means, but detailed procedures relating to
the system in use should be available and the
accuracy of the records should be checked. If
documentation is handled by electronic data
processing methods, only authorised persons
should be able to enter or modify data in the
räten. Protokolle dokumentieren den Werdegang
einer jeden Charge, deren Vertrieb, sowie
alle anderen Sachverhalte, die für die Qualität
des Fertigproduktes von Belang sind.
4.2 Vorgabedokumente sind sorgfältig zu konzipieren,
zu erstellen, zu überprüfen und zu verteilen.
Sie haben den Vorgaben der Herstellungserlaubnis
und den Forderungen der Zulassung
zu entsprechen.
4.3 Die Vorgabedokumente sind von qualifizierten
und dazu befugten Personen zu genehmigen
und mit Datumsangabe zu unterzeichnen.
4.4 Der Inhalt der Vorgabedokumente muss
eindeutig sein; Titel, Sinn und Zweck sind eindeutig
anzugeben. Die Vorgabedokumente sind
übersichtlich zu gestalten, sie sollen leicht zu
überprüfen sein. Vervielfältigte Dokumente sollen
klar und gut lesbar sein. Werden Vervielfältigungen
der Originalunterlagen als Arbeitsunterlagen
erstellt, darf dies nicht zu Fehlern führen.
4.5 Die Vorgaben sind regelmäßig zu überprüfen
und auf aktuellem Stand zu halten. Wenn
ein Dokument überarbeitet wurde, muss die versehentliche
Verwendung der veralteten Fassung
durch geeignete Maßnahmen verhindert werden.
4.6 Vorgabedokumente sollen nicht handgeschrieben
sein. Wenn jedoch Daten manuell eingetragen
werden müssen, kann dies in klarer,
lesbarer und nicht zu entfernender Handschrift
gemacht werden. Für solche Eintragungen ist
ausreichend Platz vorzusehen.
4.7 Jede Änderung einer Eintragung in einem
Dokument ist mit Datum versehen abzuzeichnen.
Trotz Änderung muss die ursprüngliche Information
lesbar bleiben. Soweit erforderlich, ist
der Grund für die Änderung anzugeben.
4.8 Protokolle sind zeitnah zum jeweiligen
Vorgang und so anzufertigen oder zu vervollständigen,
dass sich alle wichtigen, die Herstellung
der Arzneimittel betreffenden Tätigkeiten
zurückverfolgen lassen. Die Protokolle sind mindestens
ein Jahr über die Laufzeit des Fertigproduktes
hinaus aufzubewahren.
4.9 Daten können über DV-Systeme, fotografisch
oder auf andere zuverlässige Weise aufgezeichnet
werden. Es müssen jedoch detaillierte
Verfahrensanweisungen bezüglich des verwendeten
Systems zur Verfügung stehen. Die Richtigkeit
der Aufzeichnungen ist zu überprüfen. Bei
einer Dokumentation mittels DV dürfen nur dazu
befugte Personen Daten eingeben oder ändern
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computer and there should be a record of
changes and deletions; access should be restricted
by passwords or other means and the
result of entry of critical data should be independently
checked. Batch records electronically
stored should be protected by back-up transfer
on magnetic tape, microfilm, paper or other
means. It is particularly important that the data
are readily available throughout the period of
retention.
können. Änderungen und Löschungen sind zu
protokollieren. Der Zugang zum System ist
durch Passwörter oder auf andere Weise zu
schützen. Die Eingabe kritischer Daten ist von
einer zweiten Person zu überprüfen. Elektronisch
gespeicherte Chargenprotokolle sind
durch zusätzliche Übertragung auf Magnetband,
Mikrofilm, Papier oder auf andere Weise zu
sichern. Es ist besonders wichtig, dass die Daten,
solange sie gespeichert werden, kurzfristig
verfügbar sind.
Documents required Erforderliche Vorgabedokumente
Specifications Spezifikationen
4.10 There should be appropriately authorised
and dated specifications for starting and packaging
materials, and finished products; where
appropriate, they should be also available for
intermediate or bulk products.
Specifications for starting and packaging materials
4.11 Specifications for starting and primary or
printed packaging materials should include, if
applicable:
a) a description of the materials, including:
— the designated name and the internal code
reference;
— the reference, if any, to a pharmacopoeial
monograph;
— the approved suppliers and, if possible, the
original producer of the products;
— a specimen of printed materials;
b) directions for sampling and testing or reference
to procedures;
c) qualitative and quantitative requirements with
acceptance limits;
d) storage conditions and precautions;
e) the maximum period of storage before re-examination.
Specifications for intermediate and bulk
products
4.10 Erforderlich sind von der hierfür verantwortlichen
Person genehmigte und datierte Spezifikationen
für Ausgangsstoffe, Verpackungsmaterialien
und Fertigprodukte. Soweit zutreffend,
müssen auch Spezifikationen für Zwischen-
oder Endprodukte (Bulkware) zur Verfügung
stehen.
Spezifikationen für Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien
4.11 Die Spezifikationen für Ausgangsstoffe
und primäre oder bedruckte Verpackungsmaterialien
haben (soweit zutreffend) zu umfassen:
a) eine Beschreibung der Materialien mit:
— der festgelegten Bezeichnung und der internen
Artikelnummer
— sofern vorhanden, einer Bezugnahme auf
eine Arzneibuchmonographie
— der Angabe der zugelassenen Lieferanten
und, wenn möglich, der Originalhersteller der
Produkte
— einem Muster der bedruckten Verpackungsmaterialien
b) Anweisungen zur Probenahme und zur Prüfung
oder einen Hinweis auf entsprechende Verfahrensanweisungen
c) qualitative und quantitative Anforderungen
einschließlich der zulässigen Grenzwerte
d) Lagerungsbedingungen und etwaige Vorsichtsmaßnahmen
e) die maximale Lagerdauer bis zu einer erneuten
Überprüfung.
Spezifikationen für Zwischen- und Endprodukte
(Bulkware)
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4.12 Specifications for intermediate and bulk
products should be available if these are purchased
or dispatched, or if data obtained from
intermediate products are used for the evaluation
of the finished product. The specifications
should be similar to specifications for starting
materials or for finished products, as
appropriate.
4.12 Spezifikationen für Zwischen- und Endprodukte
(Bulkware) müssen vorhanden sein,
wenn diese als solche bezogen oder vertrieben
oder Daten von Zwischenprodukten für die Bewertung
des Fertigprodukts herangezogen werden.
Die Spezifikationen haben denen für Ausgangsstoffe
bzw. denen für Fertigprodukte zu
entsprechen.
Specifications for finished products Spezifikationen für Fertigprodukte
4.13 Specifications for finished products should
include:
a) the designated name of the product and the
code reference where applicable;
b) the formula or a reference to;
c) a description of the pharmaceutical form and
package details;
d) directions for sampling and testing or a reference
to procedures;
e) the qualitative and quantitative requirements,
with the acceptance limits;
f) the storage conditions and any special handling
precautions, where applicable;
g) the shelf-life.
Manufacturing Formula and Processing Instructions
Formally authorised Manufacturing Formula and
Processing Instructions should exist for each
product and batch size to be manufactured.
They are often combined in one document.
4.14 The Manufacturing Formula should include:
a) the name of the product, with a product reference
code relating to its specification;
b) a description of the pharmaceutical form,
strength of the product and batch size;
c) a list of all starting materials to be used, with
the amount of each, described using the designated
name and a reference which is unique to
that material; mention should be made of any
substance that may disappear in the course of
processing;
d) a statement of the expected final yield with
the acceptable limits, and of relevant
intermediate yields, where applicable.
4.13 Die Spezifikationen für Fertigprodukte beinhalten:
a) den festgesetzten Produktnamen und, sofern
zutreffend, die interne Artikelnummer
b) die Rezeptur oder eine Bezugnahme darauf
c) eine Beschreibung der Darreichungsform und
der Einzelheiten der Verpackung
d) Anweisungen für die Probenahme und Prüfung
oder einen Verweis auf entsprechende Verfahrensanweisungen
e) die qualitativen und quantitativen Anforderungen
einschließlich der zulässigen Grenzwerte
f) die Lagerungsbedingungen und etwaige Vorsichtsmaßnahmen
g) die Laufzeit.
Rezeptur und Herstellungsanweisungen
Für alle herzustellenden Produkte und jede
Chargengröße sind ordnungsgemäß genehmigte
Rezepturen und Herstellungsanweisungen
erforderlich. Sie werden häufig in einem Dokument
zusammengefasst.
4.14 Die Rezepturen haben zu enthalten:
a) den Produktnamen mit Artikelnummer, die auf
die Spezifikation des Produkts verweist
b) eine Beschreibung der Darreichungsform, die
Stärke des Arzneimittels und die Chargengröße
c) eine Auflistung aller einzusetzenden Ausgangsstoffe
mit den jeweiligen Mengen, bezeichnet
mit den festgelegten Namen und eindeutigen
Artikelnummern; ebenso ist jede Substanz
aufzuführen, die im Endprodukt nicht mehr
enthalten ist;
d) Angaben zur erwarteten Endausbeute mit
den zulässigen Grenzwerten und, soweit zutreffend,
Ausbeuteangaben auf relevanten Zwischenstufen.
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4.15 The Processing Instructions should include:
a) a statement of the processing location and
the principal equipment to be used;
b) the methods, or reference to the methods, to
be used for preparing the critical equipment (e.g.
cleaning, assembling, calibrating, sterilising);
c) detailed stepwise processing instructions (e.g.
checks on materials, pre-treatments, sequence
for adding materials, mixing times, temperatures);
d) the instructions for any in-process controls
with their limits;
e) where necessary, the requirements for bulk
storage of the products; including the container,
labelling and special storage conditions where
applicable;
f) any special precautions to be observed.
4.15 Die Herstellungsanweisung (Bulkware)
hat zu enthalten:
a) Angaben zur Produktionsstätte und der
grundsätzlich zu verwendenden Ausrüstung
b) die Methoden oder einen Verweis auf die
Methoden, nach denen kritische Teile der Ausrüstung
vorzubereiten sind (z. B. Reinigung,
Montage, Kalibrierung, Sterilisation)
c) detaillierte schrittweise Verfahrensanweisungen
(z. B. Materialkontrollen, Vorbehandlungen,
Reihenfolge der Materialzugabe, Mischzeiten,
Temperaturen)
d) Anweisungen für alle Inprozesskontrollen einschließlich
der zulässigen Grenzwerte
e) erforderlichenfalls Anforderungen an die Lagerung
der Bulkware, einschließlich der Behältnisse,
der Kennzeichnung und, soweit zutreffend,
spezieller Lagerungsbedingungen
f) alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die zu
beachten sind.
Packaging Instructions Herstellungsanweisung (Fertigprodukt)
4.16 There should be formally authorised
Packaging Instructions for each product, pack
size and type. These should normally include, or
have a reference to, the following:
a) name of the product;
b) description of its pharmaceutical form, and
strength where applicable;
c) the pack size expressed in terms of the number,
weight or volume of the product in the final
container;
d) a complete list of all the packaging materials
required for a standard batch size, including
quantities, sizes and types, with the code or reference
number relating to the specifications of
each packaging material;
e) where appropriate, an example or reproduction
of the relevant printed packaging materials,
and specimens indicating where to apply batch
number references, and shelf life of the product;
f) special precautions to be observed, including
a careful examination of the area and equipment
in order to ascertain the line clearance before
operations begin;
4.16 Für jedes Produkt, jede Packungsgröße
und jeden Packungstyp sind ordnungsgemäß
genehmigte Herstellungsanweisungen (Fertigprodukt)
erforderlich. Diese haben in der Regel
folgende Angaben oder Querverweise hierauf zu
enthalten:
a) Name des Produkts
b) Beschreibung der Darreichungsform und soweit
zutreffend der Stärke
c) die Packungsgröße, ausgedrückt in Stückzahl,
Masse oder Füllvolumen des Produktes im
Endbehältnis
d) eine vollständige Auflistung aller für eine
Standardchargengröße erforderlichen Verpackungsmaterialien
nach Art, Größe und Menge,
mit Angabe der Codierung oder Artikelnummer,
die sich auf die Spezifikation des jeweiligen
Verpackungsmaterials bezieht
e) soweit angezeigt ein Muster oder eine Kopie
der betreffenden bedruckten Verpackungsmaterialien
sowie Muster, die erkennen lassen, wo
Chargenbezeichnung und Verfalldatum des Produkts
zu platzieren sind
f) besondere Vorsichtsmaßnahmen, die zu beachten
sind, einschließlich einer sorgfältigen
Überprüfung des Verpackungsbereichs und der
Ausrüstung, um die vollständige Räumung der
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g) a description of the packaging operation, including
any significant subsidiary operations,
and equipment to be used;
h) details of in-process controls with instructions
for sampling and acceptance limits.
Anlage vor Beginn des neuen Verpackungsvorganges
sicherzustellen
g) eine Beschreibung der Verpackungsvorgänge
mit allen wichtigen Nebenarbeiten und der einzusetzenden
Ausrüstung
h) Einzelheiten zu Inprozesskontrollen mit Hinweisen
für die Probenahme und Angabe der zulässigen
Grenzwerte.
Batch Processing Records Herstellungsprotokolle (Bulkware)
4.17 A Batch Processing Record should be
kept for each batch processed. It should be
based on the relevant parts of the currently approved
Manufacturing Formula and Processing
Instructions. The method of preparation of such
records should be designed to avoid transcription
errors. The record should carry the number
of the batch being manufactured. Before any
processing begins, there should be recorded
checks that the equipment and work station are
clear of previous products, documents or materials
not required for the planned process, and
that equipment is clean and suitable for use.
During processing, the following information
should be recorded at the time each action is
taken and, after completion, the record should
be dated and signed in agreement by the person
responsible for the processing operations:
a) the name of the product;
b) dates and times of commencement, of significant
intermediate stages and of completion of
production;
c) name of the person responsible for each
stage of production;
d) initials of the operator of different significant
steps of production and, where appropriate, of
the person who checked each of these operations
(e.g. weighing);
e) the batch number and/or analytical control
number as well as the quantities of each starting
material actually weighed (including the batch
number and amount of any recovered or reprocessed
material added);
f) any relevant processing operation or event
and major equipment used;
g) a record of the in-process controls and the
initials of the person(s) carrying them out, and
4.17 Für jede gefertigte Charge ist ein Herstellungsprotokoll
anzufertigen. Es basiert auf den
wesentlichen Teilen der gültigen Rezeptur und
der Herstellungsanweisung. Das Erstellen der
Protokolle hat so zu erfolgen, dass Übertragungsfehler
vermieden werden. Das Protokoll
hat die Chargenkennzeichnung der zu fertigenden
Charge zu tragen. Vor Produktionsbeginn
ist zu überprüfen, dass die Ausrüstung und der
Arbeitsbereich frei sind von allen vorherigen, für
den nächsten Vorgang nicht erforderlichen Produkten,
Unterlagen oder Materialien und die
Ausrüstung sauber und einsatzbereit ist; dies ist
zu dokumentieren. Während der Produktion sind
jeweils zum Zeitpunkt der entsprechenden Arbeitsabläufe
die folgenden Informationen aufzuzeichnen
und nach Beendigung des Vorganges
von der für die Herstellung verantwortlichen Person
mit Datumsangabe zu unterzeichnen:
a) Name des Produkts
b) Daten und Zeiten des Produktionsbeginns,
wichtiger Zwischenstufen und des Produktionsendes
c) Name der für die jeweilige Produktionsstufe
verantwortlichen Person
d) Namenszeichen des jeweiligen Mitarbeiters,
der den entsprechenden, signifikanten Produktionsschritt
durchführte und, soweit zutreffend,
Namenszeichen der Person, die diese Arbeitsgänge
überprüft hat (z. B. die Einwaage)
e) die Chargenkennzeichnung und/oder die
Analysenkontrollnummer sowie die tatsächlich
eingewogene Menge jedes Ausgangsstoffs (einschließlich
Chargenkennzeichnung und Menge
wiedergewonnener oder umgearbeiteter Materialien)
f) jeder relevante Produktionsvorgang, die wichtigste
verwendete Ausrüstung sowie jedes besondere
Vorkommnis
g) Aufzeichnungen über die Inprozesskontrollen
sowie die erhaltenen Ergebnisse und das/die
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the results obtained;
h) the product yield obtained at different and
pertinent stages of manufacture;
i) notes on special problems including details,
with signed authorisation for any deviation from
the Manufacturing Formula and Processing Instructions.
Namenszeichen der Person(en), die die Kontrollen
ausgeführt hat/haben
h) die Ausbeute auf den jeweils relevanten Stufen
i) Angaben zu besonderen Vorkommnissen, einschließlich
Einzelheiten zu jeder Abweichung
von der Rezeptur oder Herstellungsanweisung,
mit Unterschrift der Person, die die Abweichung
genehmigt hat.
Batch Packaging Records Herstellungsprotokoll (Verpackung)
4.18 A Batch Packaging Record should be kept
for each batch or part batch processed. It should
be based on the relevant parts of the Packaging
Instructions and the method of preparation of
such records should be designed to avoid transcription
errors. The record should carry the
batch number and the quantity of bulk product to
be packed, as well as the batch number and the
planned quantity of finished product that will be
obtained. Before any packaging operation begins,
there should be recorded checks that the
equipment and work station are clear of
previous products, documents or materials not
required for the planned packaging operations,
and that equipment is clean and suitable for use.
The following information should be entered at
the time each action is taken and, after
completion, the record should be dated and
signed in agreement by the person(s)
responsible for the packaging operations:
a) the name of the product;
b) the date(s) and times of the packaging operations;
c) the name of the responsible person carrying
out the packaging operation;
d) the initials of the operators of the different
significant steps;
e) records of checks for identity and conformity
with the packaging instructions including the results
of in-process controls;
f) details of the packaging operations carried
out, including references to equipment and the
packaging lines used;
g) whenever possible, samples of printed packaging
materials used, including specimens of
the batch coding, expiry dating and any
4.18 Für jede Charge oder Teilcharge ist ein
Herstellungsprotokoll (Verpackung) zu erstellen.
Es hat auf den wesentlichen Teilen der Herstellungsanweisung
zu beruhen. Das Erstellen solcher
Protokolle hat so zu erfolgen, dass Übertragungsfehler
vermieden werden. Im Protokoll
sind die Chargenbezeichnung und die Menge
der zu verpackenden Bulkware sowie die Chargenbezeichnung
des Fertigprodukts und die geplante
Stückzahl anzugeben. Vor Verpackungsbeginn
ist zu überprüfen, dass die Ausrüstung
und der Arbeitsbereich frei sind von allen vorherigen,
für den nächsten Vorgang nicht erforderlichen
Produkten, Unterlagen oder Materialien
und die Ausrüstung sauber und einsatzbereit ist;
dies ist zu dokumentieren. Folgende Informationen
sind jeweils zum Zeitpunkt der entsprechenden
Arbeitsgänge aufzuzeichnen und nach
der Beendigung des Verpackungsvorganges
von der für die Herstellung verantwortlichen Person
mit Datumsangabe zu unterzeichnen:
a) Name des Produkts
b) Daten und Zeiten der Verpackungsvorgänge
c) Name der für den Verpackungsvorgang verantwortlichen
Person
d) Namenszeichen der Mitarbeiter, die die verschiedenen
signifikanten Verpackungsschritte
durchführten
e) Aufzeichnungen über Identitätskontrollen und
Überprüfung auf Übereinstimmung mit der Herstellungsanweisung
(Verpackung), einschließlich
der Ergebnisse von Inprozesskontrollen
f) Einzelheiten zu den durchgeführten Verpackungsvorgängen,
einschließlich Hinweisen
auf die verwendete Ausrüstung und die eingesetzten
Verpackungslinien
g) wann immer möglich, Proben der verwendeten
bedruckten Verpackungsmaterialien, einschließlich
Mustern mit der Chargenbezeich-
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additional overprinting;
h) notes on any special problems or unusual
events including details, with signed authorisation
for any deviation from the Manufacturing
Formula and Processing Instructions;
i) the quantities and reference number or
identification of all printed packaging materials
and bulk product issued, used, destroyed or
returned to stock and the quantities of obtained
product, in order to provide for an adequate
reconciliation.
nung, dem aufgedruckten Verfalldatum und
anderen zusätzlichen Aufdrucken
h) detaillierte Angaben zu speziellen Problemen
oder besonderen Vorkommnissen, mit Genehmigungsvermerk
(Datum/Unterschrift) bei jeder
Abweichung von der Stückliste oder der Herstellungsanweisung
(Verpackung)
i) die Mengen und die Referenznummern oder
andere Angaben zur Identifizierung 14 aller bereitgestellten,
verwendeten, vernichteten oder
ins Lager zurückgegebenen bedruckten Verpackungsmaterialien
oder der Bulkware sowie
der Menge des erhaltenen Fertigproduktes, um
eine aussagekräftige Bilanzierung zu ermöglichen.
Procedures and records Verfahrensanweisungen und Protokolle
Receipt Wareneingang
4.19 There should be written procedures and
records for the receipt of each delivery of each
starting and primary and printed packaging material.
4.20 The records of the receipts should
include:
a) the name of the material on the delivery note
and the containers;
b) the "in-house" name and/or code of material
(if different from a);
c) date of receipt;
d) supplier’s name and, if possible, manufacturer’s
name;
e) manufacturer’s batch or reference number;
f) total quantity, and number of containers received;
g) the batch number assigned after receipt;
h) any relevant comment (e.g. state of the containers).
4.21 There should be written procedures for
the internal labelling, quarantine and storage of
starting materials, packaging materials and
other materials, as appropriate.
4.19 Schriftliche Verfahrensanweisungen und
Protokolle für die Annahme jeder Lieferung
eines jeden Ausgangsstoffs und jedes primären
und/oder bedruckten Verpackungsmaterials
müssen vorhanden sein.
4.20 Die Wareneingangsprotokolle enthalten:
a) den Namen des Materials auf dem Lieferschein
und den Behältnissen
b) den firmenintern gebräuchlichen Namen
und/oder Materialcode (wenn dieser sich von
Buchstabe a unterscheidet)
c) das Datum des Wareneingangs
d) den Namen des Lieferanten und, wenn möglich,
des Herstellers
e) die Chargenkennzeichnung oder Referenznummer
des Herstellers
f) die Gesamtmenge und die Anzahl der erhaltenen
Behältnisse
g) die der Lieferung nach dem Eingang ggf. zugewiesene
firmeninterne Chargenkennzeichnung
h) besondere Bemerkungen (z. B. zum Zustand
der Behältnisse).
4.21 Schriftliche Verfahrensanweisungen für
die interne Kennzeichnung, die Quarantäne und
die Lagerung der Ausgangsstoffe, der Verpackungsmaterialien
und, soweit zutreffend, an-
14
Referenznummer oder andere Angaben zur Identifizierung: vorzugsweise ist hier die Chargennummer des
Materials zu verwenden.
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

Sampling Probenahme
4.22 There should be written procedures for
sampling, which include the person(s)
authorised to take samples, the methods and
equipment to be used, the amounts to be taken
and any precautions to be observed to avoid
contamination of the material or any
deterioration in its quality (see Chapter 6, item
13).
Testing Prüfung
4.23 There should be written procedures for
testing materials and products at different
stages of manufacture, describing the methods
and equipment to be used. The tests performed
should be recorded (see Chapter 6, item 17).
Other Sonstiges
4.24 Written release and rejection procedures
should be available for materials and products,
and in particular for the release for sale of the
finished product by the Qualified Person(s) in
accordance with the requirements of Article 51
of Directive 2001/83/EC.
4.25 Records should be maintained of the distribution
of each batch of a product in order to
facilitate the recall of the batch if necessary (see
Chapter 8).
4.26 There should be written procedures and
the associated records of actions taken or conclusions
reached, where appropriate, for:
— validation;
— equipment assembly and calibration;
— maintenance, cleaning and sanitation;
— personnel matters including training, clothing,
hygiene;
— environmental monitoring;
— pest control;
derer Materialien haben vorzuliegen.
4.22 Es haben schriftliche Verfahrensanweisungen
für die Probenahme vorzuliegen, die Angaben
enthalten über die zur Probenahme befugte(n)
Person(en), die Methoden der Probenahme
und die einzusetzende Ausrüstung, die
zu entnehmenden Probenmengen und alle Vorsichtsmaßnahmen,
die zu beachten sind, um
eine Verunreinigung des Materials oder sonstige
Qualitätsminderung zu vermeiden (siehe Nummer
6.13).
4.23 Für die Prüfung von Materialien und Produkten
auf den verschiedenen Produktionsstufen
haben schriftliche Verfahrensanweisungen
vorzuliegen, in denen die Prüfmethoden
und die einzusetzende Ausrüstung angegeben
sind. Die durchgeführten Prüfungen sind zu protokollieren
(siehe Nummer 6.17).
4.24 Es haben schriftliche Verfahrensanweisungen
für die Freigabe und Zurückweisung von
Materialien und Produkten zur Verfügung zu stehen.
In Übereinstimmung mit den Anforderungen
in Artikel 51 der Direktive 2001/83/EG 8 gilt
dies besonders für die durch die Sachkundige(n)
Person(en) erteilte Freigabe des Fertigprodukts
zum Verkauf. 15
4.25 Über den Vertrieb einer jeden Charge eines
Produkts sind Aufzeichnungen aufzubewahren,
um erforderlichenfalls Rückrufe zu ermöglichen
(siehe Kapitel 8).
4.26 Es haben schriftliche Verfahrensanweisungen
und die zugehörigen Protokolle über
durchgeführte Maßnahmen oder, soweit angebracht,
über getroffene Schlussfolgerungen vorzuliegen
für:
— Validierungen
— Montage und Kalibrierung der Ausrüstung
— Wartung, Reinigung und Desinfektion
— personalbezogene Belange, einschließlich
Schulung, Kleidung und Hygiene
— Umgebungskontrollen
— Schädlingsbekämpfungsmaßnahmen
15 Der Annex 16 definiert als Schlüsselbegriffe „Confirmation“, „Certification“ und „Release“.
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— complaints;
— recalls;
— returns.
4.27 Clear operating procedures should be
available for major items of manufacturing and
test equipment.
4.28 Log books should be kept for major or
critical equipment recording, as appropriate, any
validations, calibrations, maintenance, cleaning
or repair operations, including the dates and
identity of people who carried these operations
out.
4.29 Log books should also record in chronological
order the use of major or critical equipment
and the areas where the products have
been processed.
— Beanstandungen
— Rückrufe
— Warenrückgaben.
CHAPTER 5 PRODUCTION Kapitel 5 Produktion
Principle Grundsätze
Production operations must follow clearly
defined procedures; they must comply with the
principles of Good Manufacturing Practice in
order to obtain products of the requisite quality
and be in accordance with the relevant
manufacturing and marketing authorisations.
4.27 Für die wichtigsten Teile der Produktionsund
Prüfausrüstung haben klare Bedienungsanweisungen
zur Verfügung zu stehen.
4.28 Für wichtige oder kritische Ausrüstungsteile
sind Logbücher zu führen, in denen, soweit
angebracht, alle Validierungen, Kalibrierungen,
Wartungen, Reinigungs- oder Reparaturarbeiten
vermerkt werden. Datum und Namen der Personen,
die diese Tätigkeiten ausgeführt haben,
sind anzugeben.
4.29 In Logbüchern sind die Benutzung der
wichtigsten oder kritischen Ausrüstungsteile und
die Arbeitsbereiche, in denen die Produkte hergestellt
wurden, chronologisch aufzuzeichnen. 16
Produktionsprozesse haben nach klar definierten
Verfahren zu erfolgen; sie haben den Grundsätzen
der Guten Herstellungspraxis zu entsprechen,
um zu Produkten zu gelangen, die die erforderliche
Qualität aufweisen und mit den gültigen
Herstellungserlaubnissen und Zulassungen
übereinstimmen.
General Allgemeine Anforderungen
5.1 Production should be performed and supervised
by competent people.
5.2 All handling of materials and products,
such as receipt and quarantine, sampling,
storage, labelling, dispensing, processing, packaging
and distribution should be done in accordance
with written procedures or instructions
and, where necessary, recorded.
5.3 All incoming materials should be checked
to ensure that the consignment corresponds to
the order. Containers should be cleaned where
necessary and labelled with the prescribed data.
5.4 Damage to containers and any other
problem which might adversely affect the quality
of a material should be investigated, recorded
5.1 Die Produktion ist von qualifiziertem Personal
durchzuführen und zu überwachen.
5.2 Jeder Umgang mit Materialien und Produkten,
wie z. B. Wareneingang und Quarantäne,
Probenahme, Lagerung, Kennzeichnung,
Bereitstellung, Verarbeitung, Verpackung und
Vertrieb, ist in Übereinstimmung mit schriftlich
festgelegten Verfahren oder Anweisungen
durchzuführen und – soweit erforderlich – zu
protokollieren.
5.3 Alle eingehenden Materialien sind zu
überprüfen, um sicherzustellen, dass die Lieferung
der Bestellung entspricht. Behältnisse sind
erforderlichenfalls zu reinigen und mit den vorgeschriebenen
Angaben zu kennzeichnen.
5.4 Schäden an Behältnissen und alle anderen
Probleme, die die Qualität beeinträchtigen
könnten, sind zu untersuchen, zu protokollieren
16 Angaben zum Vorprodukt sollten im Herstellungsprotokoll nach AMWHV aufgeführt sein.
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and reported to the Quality Control Department. und der Qualitätskontrollabteilung zu melden.
5.5 Incoming materials and finished products
should be physically or administratively quarantined
immediately after receipt or processing,
until they have been released for use or distribution.
5.6 Intermediate and bulk products purchased
as such should be handled on receipt as though
they were starting materials.
5.7 All materials and products should be
stored under the appropriate conditions established
by the manufacturer and in an orderly
fashion to permit batch segregation and stock
rotation.
5.8 Checks on yields, and reconciliation of
quantities, should be carried out as necessary to
ensure that there are no discrepancies outside
acceptable limits.
5.9 Operations on different products should
not be carried out simultaneously or consecutively
in the same room unless there is no
risk of mix-up or cross-contamination.
5.10 At every stage of processing, products
and materials should be protected from
microbial and other contamination.
5.11 When working with dry materials and
products, special precautions should be taken to
prevent the generation and dissemination of
dust. This applies particularly to the handling of
highly active or sensitising materials.
5.12 At all times during processing, all materials,
bulk containers, major items of equipment
and where appropriate rooms used should be
labelled or otherwise identified with an indication
of the product or material being processed, its
strength (where applicable) and batch number.
Where applicable, this indication should also
mention the stage of production.
5.13 Labels applied to containers, equipment
or premises should be clear, unambiguous and
in the company’s agreed format. It is often
helpful in addition to the wording on the labels to
use colours to indicate status (for example,
quarantined, accepted, rejected, clean, ...).
5.5 Eingehende Materialien und Fertigprodukte
sind unverzüglich nach Eingang oder Produktionsende
bis zu ihrer Freigabe für eine Verarbeitung
oder einer Freigabe für das Inverkehrbringen
durch getrennte Lagerung oder durch
geeignete organisatorische Maßnahmen in den
Quarantänestatus zu überführen.
5.6 Zwischenprodukte und Bulkware, die als
solche gekauft werden, sind bei der Annahme
wie Ausgangsstoffe zu behandeln.
5.7 Alle Materialien und Produkte sind unter
geeigneten, vom Hersteller festgelegten Bedingungen
übersichtlich zu lagern, um eine Trennung
nach Chargen und einen geordneten Umschlag
des Lagerbestands zu ermöglichen.
5.8 Überprüfungen der Ausbeuten und die
Bilanzierung der Mengen sind notwendigerweise
durchzuführen, um sicherzustellen, dass keine
über die zulässigen Grenzen hinausgehenden
Diskrepanzen auftreten.
5.9 Die Bearbeitung unterschiedlicher Produkte
ist nicht gleichzeitig oder nacheinander in
demselben Raum durchzuführen, es sei denn,
es besteht keine Gefahr der Verwechslung oder
Kreuzkontamination.
5.10 Auf jeder Verarbeitungsstufe sind Produkte
und Materialien vor mikrobieller und anderer
Verunreinigung zu schützen.
5.11 Beim Arbeiten mit trockenen Ausgangsmaterialien
und Produkten sind besondere Vorkehrungen
zu treffen, um eine Staubbildung und
–ausbreitung zu verhüten. Dies gilt besonders
für den Umgang mit hochaktiven oder sensibilisierenden
Materialien.
5.12 Während des gesamten Prozesses sind
alle verwendeten Ausgangsmaterialien, Behältnisse
mit Bulkware, wichtige Ausrüstungsteile
und, soweit zutreffend, auch Räume zu kennzeichnen
oder auf andere Weise mit einem Hinweis
auf das herzustellende Produkt oder Material,
seine Chargenkennzeichnung und gegebenenfalls
seine Stärke zu versehen. Soweit zutreffend,
ist bei diesen Hinweisen auch die Produktionsstufe
zu vermerken.
5.13 Etiketten oder Hinweise an Behältnissen,
Ausrüstung oder Räumen sind klar und eindeutig
zu gestalten und haben der firmenintern festgelegten
Aufmachung zu entsprechen. Es ist oft
hilfreich, den Status (z. B. in Quarantäne, freigegeben,
zurückgewiesen, sauber usw.) außer in
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5.14 Checks should be carried out to ensure
that pipelines and other pieces of equipment
used for the transportation of products from one
area to another are connected in a correct manner.
5.15 Any deviation from instructions or procedures
should be avoided as far as possible. If a
deviation occurs, it should be approved in
writing by a competent person, with the
involvement of the Quality Control Department
when appropriate.
5.16 Access to production premises should be
restricted to authorised personnel.
5.17 Normally, the production of non-medicinal
products should be avoided in areas and with
the equipment destined for the production of
medicinal products.
Worten auch mit unterschiedlichen Farben anzuzeigen.
5.14 Durch Überprüfungen ist sicherzustellen,
dass Rohrleitungen und andere Ausrüstungsteile,
die für den Transport eines Produkts von
einem Bereich in einen anderen verwendet werden,
ordnungsgemäß miteinander verbunden
sind.
5.15 Jede Abweichung von Anweisungen oder
Verfahren ist, soweit irgend möglich, zu vermeiden.
Kommt dennoch eine Abweichung vor, ist
sie schriftlich von einer dafür zuständigen Person,
soweit erforderlich unter Beteiligung der
Qualitätskontrollabteilung, zu genehmigen.
5.16 Der Zutritt zu den Produktionsbereichen
ist auf Befugte zu begrenzen.
5.17 In der Regel sind Erzeugnisse, die keine
Arzneimittel sind, nicht in Bereichen und mit
Ausrüstungsteilen zu produzieren, die für die
Produktion von Arzneimitteln bestimmt sind.
Prevention of cross-contamination in production Vermeidung einer Kreuzkontamination bei der
Produktion
5.18 Contamination of a starting material or of
a product by another material or product must
be avoided. This risk of accidental crosscontamination
arises from the uncontrolled
release of dust, gases, vapours, sprays or
organisms from materials and products in
process, from residues on equipment, and from
operators’ clothing. The significance of this risk
varies with the type of contaminant and of
product being contaminated. Amongst the most
hazardous contaminants are highly sensitising
materials, biological preparations containing
living organisms, certain hormones, cytotoxics,
and other highly active materials. Products in
which contamination is likely to be most
significant are those administered by injection,
those given in large doses and/or over a long
time.
5.19 Cross-contamination should be avoided
by appropriate technical or organisational measures,
for example:
a) production in segregated areas (required for
products such as penicillins, live vaccines, live
bacterial preparations and some other biologicals),
or by campaign (separation in time) followed
by appropriate cleaning;
5.18 Die Kontamination eines Ausgangsstoffs
oder eines Produkts mit einem anderen Material
oder Produkt muss vermieden werden. Die Gefahr
einer unbeabsichtigten Kreuzkontamination
entsteht bei der unkontrollierten Freisetzung von
Staub, Gasen, Dämpfen, Aerosolen oder Organismen
von in der Verarbeitung befindlichen Materialien
und Produkten, aus Rückständen aus
der Ausrüstung oder von der Arbeitskleidung der
Beschäftigten. Die Höhe des Risikos ist abhängig
von der Art der Verunreinigung und dem betreffenden
Produkt. Als besonders gefährliche
Verunreinigungen sind zu nennen: stark sensibilisierende
Stoffe; biologische Zubereitungen, die
lebende Organismen enthalten; bestimmte Hormone;
Zytostatika und andere hochwirksame
Stoffe. Das Risiko ist besonders hoch bei Parenteralia
und solchen Produkten, die in hoher Dosierung
und/oder über einen langen Zeitraum
angewendet werden.
5.19 Eine Kreuzkontamination ist durch geeignete
technische oder organisatorische Maßnahmen
zu verhindern, beispielsweise durch:
a) Produktion in räumlich getrennten Bereichen
(erforderlich für Produkte wie Penicilline,
Lebendimpfstoffe, Zubereitungen, die lebende
Bakterien enthalten, und andere biologische
Präparate) oder in Kampagnen (zeitlich getrennt)
mit nachfolgender angemessener Reini-
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) providing appropriate air-locks and air extraction;
c) minimising the risk of contamination caused
by recirculation or re-entry of untreated or insufficiently
treated air;
d) keeping protective clothing inside areas
where products with special risk of
crosscontamination are processed;
e) using cleaning and decontamination procedures
of known effectiveness, as ineffective
cleaning of equipment is a common source of
cross-contamination;
f) using “closed systems” of production;
g) testing for residues and use of cleaning status
labels on equipment.
5.20 Measures to prevent cross-contamination
and their effectiveness should be checked periodically
according to set procedures
Validation Validierung
5.21 Validation studies should reinforce Good
Manufacturing Practice and be conducted in accordance
with defined procedures. Results and
conclusions should be recorded.
5.22 When any new manufacturing formula or
method of preparation is adopted, steps should
be taken to demonstrate its suitability for routine
processing. The defined process, using the materials
and equipment specified, should be
shown to yield a product consistently of the required
quality.
5.23 Significant amendments to the manufacturing
process, including any change in equipment
or materials, which may affect product
quality and/or the reproducibility of the process
should be validated.
5.24 Processes and procedures should undergo
periodic critical re-validation to ensure
that they remain capable of achieving the
intended results.
gung
b) geeignete Schleusen und Luftabsaugung
c) Minimierung des Risikos einer Kontamination,
verursacht durch Umluft oder Rückführung von
unbehandelter oder ungenügend behandelter
Luft
d) Belassen der Schutzkleidung innerhalb der
Bereiche, in denen Produkte mit besonders
großem Risiko einer Kreuzkontamination hergestellt
werden
e) Verwendung von Reinigungs- und Dekontaminationsverfahren
mit nachgewiesener Wirksamkeit,
da eine ungenügende Reinigung der
Ausrüstung eine häufige Ursache der Kreuzkontamination
ist
f) Einsatz "geschlossener Systeme" bei der Produktion
g) Prüfung auf Rückstände und Kennzeichnung
des Reinigungsstatus der Ausrüstung.
5.20 Die Maßnahmen zur Verhütung der
Kreuzkontamination und ihre Wirksamkeit sind
regelmäßig nach festgelegten Verfahren zu
überprüfen.
5.21 Validierungen unterstützen die Maßnahmen
der Guten Herstellungspraxis, sie sind in
Übereinstimmung mit festgelegten Verfahren
durchzuführen. Die Ergebnisse und Schlussfolgerungen
sind zu dokumentieren.
5.22 Wenn eine neue Rezeptur oder Verarbeitungsmethode
eingeführt wird, ist deren Eignung
für den Routinebetrieb zu belegen. Es ist aufzuzeigen,
dass der festgelegte Prozess bei Einsatz
der spezifizierten Ausgangsmaterialien und
der vorgegebenen Ausrüstung ein Produkt ergibt,
das gleichbleibend die angestrebte Qualität
aufweist.
5.23 Wesentliche Änderungen des Herstellungsprozesses,
einschließlich aller Veränderungen
bei der Ausrüstung oder den Ausgangsmaterialien,
die die Produktqualität und/oder die
Reproduzierbarkeit des Prozesses beeinflussen
können, sind zu validieren.
5.24 Alle Anweisungen und Verfahren sind regelmäßig
einer kritischen Revalidierung zu unterziehen,
um sicherzustellen, dass sie weiterhin
imstande sind, die angestrebten Ergebnisse zu
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erreichen.
Starting materials Ausgangsstoffe
5.25 The purchase of starting materials is an
important operation which should involve staff
who have a particular and thorough knowledge
of the suppliers.
5.26 Starting materials should only be purchased
from approved suppliers named in the
relevant specification and, where possible, directly
from the producer. It is recommended that
the specifications established by the manufacturer
for the starting materials be discussed with
the suppliers. It is of benefit that all aspects of
the production and control of the starting
material in question, including handling, labelling
and packaging requirements, as well as
complaints and rejection procedures are
discussed with the manufacturer and the
supplier.
5.27 For each delivery, the containers should
be checked for integrity of package and seal and
for correspondence between the delivery note
and the supplier’s labels.
5.28 If one material delivery is made up of different
batches, each batch must be considered
as separate for sampling, testing and release.
5.29 Starting materials in the storage area
should be appropriately labelled (see Chapter 5,
item 13). Labels should bear at least the following
information:
— the designated name of the product and the
internal code reference where applicable;
— a batch number given at receipt;
— where appropriate, the status of the contents
(e.g. in quarantine, on test, released, rejected);
— where appropriate, an expiry date or a date
beyond which retesting is necessary.
When fully computerised storage systems are
5.25 Der Einkauf der Ausgangsstoffe ist ein
wichtiger Vorgang, an dem Mitarbeiter zu beteiligen
sind, die über die Lieferanten sehr genaue
und gründliche Kenntnisse haben.
5.26 Ausgangsstoffe sind nur von genehmigten
Lieferanten, die in der entsprechenden Spezifikation
aufgeführt werden, möglichst direkt vom
Hersteller, zu beziehen. Es wird empfohlen, die
vom Arzneimittelhersteller festgelegten Spezifikationen
der Ausgangsstoffe mit den Lieferanten/Herstellern
zu diskutieren. Es ist von Vorteil,
wenn alle Gesichtspunkte der Produktion und
Kontrolle des jeweiligen Ausgangsstoffs, einschließlich
der Anforderungen an dessen Handhabung,
Kennzeichnung und Verpackung sowie
Beanstandungen und Zurückweisungsverfahren
zwischen dem Arzneimittelhersteller und dem
Lieferanten/Ausgangsstoffhersteller erörtert werden.
17
5.27 Bei jeder Lieferung ist zu überprüfen, ob
Verpackung und Verschluss der Behältnisse unversehrt
sind und die Angaben auf dem Lieferschein
und den Etiketten des Lieferanten übereinstimmen.
5.28 Falls eine Materiallieferung aus verschiedenen
Chargen besteht, ist jede Charge hinsichtlich
Probenahme, Prüfung und Freigabe getrennt
zu betrachten.
5.29 Im Lagerbereich befindliche Ausgangsstoffe
sind in geeigneter Weise zu kennzeichnen
(siehe Nummer 5.13). Die Kennzeichnung hat
mindestens folgende Informationen zu enthalten:
— den festgelegten Namen des Materials und,
soweit zutreffend, den internen Referenzcode
— die beim Wareneingang zugewiesene Chargenkennzeichnung
— soweit angezeigt, den Status des Inhalts
(z. B. in Quarantäne, in der Prüfung, freigegeben,
zurückgewiesen)
— soweit angebracht, ein Verfalldatum oder ein
Datum, ab dem eine Nachprüfung erforderlich
ist.
Im Fall von vollständig computergesteuerten La-
17 Unter Zugrundelegung allgemeiner GMP-Aspekte sind die Autoren der Meinung, dass die im deutschen abweichende
Übersetzung im Gegensatz zum englischsprachigen Original den eigentlich beabsichtigten Aspekt
widerspiegelt.
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used, all the above information need not necessarily
be in a legible form on the label.
5.30 There should be appropriate procedures
or measures to assure the identity of the
contents of each container of starting material.
Bulk containers from which samples have been
drawn should be identified (see Chapter 6, item
13).
5.31 Only starting materials which have been
released by the Quality Control Department and
which are within their shelf life should be used.
5.32 Starting materials should only be dispensed
by designated persons, following a written
procedure, to ensure that the correct materials
are accurately weighed or measured into
clean and properly labelled containers.
5.33 Each dispensed material and its weight or
volume should be independently checked and
the check recorded.
5.34 Materials dispensed for each batch should
be kept together and conspicuously labelled as
such.
Processing operations: intermediate and bulk
products
5.35 Before any processing operation is
started, steps should be taken to ensure that the
work area and equipment are clean and free
from any starting materials, products, product
residues or documents not required for the
current operation.
5.36 Intermediate and bulk products should be
kept under appropriate conditions.
5.37 Critical processes should be validated
(see "VALIDATION" in this Chapter).
5.38 Any necessary in-process controls and
environmental controls should be carried out
and recorded.
5.39 Any significant deviation from the
expected yield should be recorded and
investigated.
gersystemen müssen die obigen Informationen
nicht unbedingt in lesbarer Form auf dem Etikett
enthalten sein.
5.30 Mit geeigneten Verfahren oder Maßnahmen
ist die Identität des Inhalts eines jeden Behältnisses
mit Ausgangsstoffen sicherzustellen.
Behältnisse, aus denen Proben entnommen
wurden, sind entsprechend zu kennzeichnen
(siehe Nummer 6.13).
5.31 Es sind nur Ausgangsstoffe zu verwenden,
die von der Qualitätskontrolle freigegeben
wurden und deren Laufzeit nicht überschritten
ist.
5.32 Ausgangsstoffe sind nur von hierzu beauftragten
Personen nach schriftlich festgelegten
Verfahren zur Verarbeitung bereitzustellen, um
sicherzustellen, dass die richtigen Stoffe in saubere
und ordnungsgemäß gekennzeichnete Behältnisse
exakt eingewogen oder abgemessen
werden.
5.33 Jedes zur Verarbeitung bereitgestellte
Material, seine Masse oder Volumen ist von einer
weiteren Person zu überprüfen und zu protokollieren.
5.34 Die für jede einzelne Charge benötigten
Materialien sind gemeinsam bereitzustellen und
deutlich entsprechend zu kennzeichnen.
Herstellungsvorgänge: Zwischenprodukte und
Bulkware
5.35 Vor jedem Herstellungsvorgang ist sicherzustellen,
dass Arbeitsbereich und Ausrüstung
sauber und frei von allen für diesen Vorgang
nicht benötigten Ausgangsmaterialien, Produkten
oder Unterlagen sowie Produktrückständen
sind.
5.36 Zwischenprodukte und Bulkware sind
unter geeigneten Bedingungen aufzubewahren.
5.37 Kritische Vorgänge sind zu validieren (siehe
"Validierung" in diesem Kapitel).
5.38 Alle erforderlichen Inprozess- und Umgebungskontrollen
sind durchzuführen und zu protokollieren.
5.39 Jede signifikante Abweichung von der erwarteten
Ausbeute ist zu protokollieren und zu
untersuchen.
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Packaging materials Verpackungsmaterialien
5.40 The purchase, handling and control of primary
and printed packaging materials shall be
accorded attention similar to that given to starting
materials.
5.41 Particular attention should be paid to
printed materials. They should be stored in adequately
secure conditions such as to exclude
unauthorised access. Cut labels and other loose
printed materials should be stored and transported
in separate closed containers so as to
avoid mix-ups. Packaging materials should be
issued for use only by authorised personnel following
an approved and documented procedure.
5.42 Each delivery or batch of printed or primary
packaging material should be given a specific
reference number or identification mark.
5.43 Outdated or obsolete primary packaging
material or printed packaging material should be
destroyed and this disposal recorded.
5.40 Der Beschaffung, der Handhabung und
der Kontrolle der primären und/oder bedruckten
Verpackungsmaterialien ist ebenso viel Aufmerksamkeit
zu widmen wie den Ausgangsstoffen.
5.41 Besondere Vorsicht ist bei bedruckten
Materialien geboten. Sie sind unter ausreichend
sicheren Bedingungen zu lagern, um unbefugten
Zugriff auszuschließen. Einzeletiketten und
andere lose, bedruckte Materialien sind in separaten,
geschlossenen Behältnissen aufzubewahren
und zu transportieren, um Verwechslungen
zu vermeiden. Verpackungsmaterialien sind nur
nach einem genehmigten und dokumentierten
Verfahren von dazu befugtem Personal für den
Gebrauch auszugeben.
5.42 Jede Lieferung oder Charge von bedrucktem
oder primärem Verpackungsmaterial ist mit
einer spezifischen Kennzahl oder Markierung zu
versehen.
5.43 Nicht mehr zu verwendendes primäres
oder bedrucktes Verpackungsmaterial ist zu vernichten.
Die Vernichtung ist zu protokollieren.
Packaging operations Herstellungsvorgänge (Verpackung)
5.44 When setting up a programme for the
packaging operations, particular attention should
be given to minimising the risk of cross-contamination,
mix-ups or substitutions. Different
products should not be packaged in close
proximity unless there is physical segregation.
5.45 Before packaging operations are begun,
steps should be taken to ensure that the work
area, packaging lines, printing machines and
other equipment are clean and free from any
products, materials or documents previously
used, if these are not required for the current
operation. The line-clearance should be performed
according to an appropriate check-list.
5.46 The name and batch number of the
product being handled should be displayed at
each packaging station or line.
5.47 All products and packaging materials to
be used should be checked on delivery to the
packaging department for quantity, identity and
conformity with the Packaging Instructions.
5.44 Bei der Planung der Herstellungsvorgänge
(Verpackung) ist besonders auf eine Risikominimierung
hinsichtlich Kreuzkontamination,
Untermischungen oder Verwechslungen zu achten.
Ohne körperliche Trennung dürfen unterschiedliche
Produkte nicht in unmittelbarer Nähe
zueinander verpackt werden.
5.45 Vor Beginn der Verpackungsvorgänge ist
sicherzustellen, dass der Arbeitsbereich, die
Verpackungslinien, die Druckmaschinen und die
sonstige Ausrüstung sauber und frei von allen
zuvor verwendeten Produkten, Materialien oder
Unterlagen sind, wenn sie für diesen Vorgang
nicht benötigt werden. Dies hat anhand einer
geeigneten Checkliste zu erfolgen („lineclearance“).
5.46 Jeder Verpackungsplatz oder jede Verpackungslinie
ist mit dem Namen und der Chargenbezeichnung
des jeweils zu verpackenden
Produkts zu kennzeichnen.
5.47 Alle einzusetzenden Produkte und Verpackungsmaterialien
sind bei der Bereitstellung
für die Verpackungsvorgänge hinsichtlich Menge,
Identität und Übereinstimmung mit den Her-
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5.48 Containers for filling should be clean before
filling. Attention should be given to avoiding
and removing any contaminants such as glass
fragments and metal particles.
5.49 Normally, filling and sealing should be followed
as quickly as possible by labelling. If it is
not the case, appropriate procedures should be
applied to ensure that no mix-ups or mislabelling
can occur.
5.50 The correct performance of any printing
operation (for example code numbers, expiry
dates) to be done separately or in the course of
the packaging should be checked and recorded.
Attention should be paid to printing by hand
which should be re-checked at regular intervals.
5.51 Special care should be taken when using
cut-labels and when over-printing is carried out
off-line. Roll-feed labels are normally preferable
to cut-labels, in helping to avoid mix-ups.
5.52 Checks should be made to ensure that
any electronic code readers, label counters or
similar devices are operating correctly.
5.53 Printed and embossed information on
packaging materials should be distinct and
resistant to fading or erasing.
5.54 On-line control of the product during packaging
should include at least checking the following:
a) general appearance of the packages;
b) whether the packages are complete;
c) whether the correct products and packaging
materials are used;
d) whether any over-printing is correct;
e) correct functioning of line monitors.
Samples taken away from the packaging line
should not be returned.
5.55 Products which have been involved in an
unusual event should only be reintroduced into
the process after special inspection,
investigation and approval by authorised
personnel. Detailed record should be kept of this
stellungsanweisungen (Verpackung) zu überprüfen.
5.48 Zu füllende Behältnisse haben sauber zu
sein. Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass
Verunreinigungen wie Glassplitter oder Metallteilchen
vermieden bzw. entfernt werden.
5.49 Normalerweise ist die Etikettierung so
schnell wie möglich nach dem Abfüllen und Verschließen
durchzuführen. Sollte dies nicht der
Fall sein, sind Verwechslungen oder Falschetikettierungen
durch geeignete Verfahren
sicher zu vermeiden.
5.50 Die einwandfreie Ausführung jedes Druckvorganges
(z. B. Aufdruck von Chargenbezeichnungen,
Verfalldaten), der getrennt oder während
des Verpackens erfolgt, ist zu überprüfen
und zu protokollieren. Besondere Aufmerksamkeit
erfordert das manuelle Kennzeichnen, welches
in regelmäßigen Abständen zu überprüfen
ist.
5.51 Es bedarf besonderer Sorgfalt, wenn Einzeletiketten
verwendet und Aufdrucke nicht auf
der Verpackungsanlage selbst (off-line) angebracht
werden. Etiketten auf Rollen sind Einzeletiketten
grundsätzlich vorzuziehen, da sich Untermischungen
so besser vermeiden lassen.
5.52 Die Funktionsfähigkeit elektronischer
Code-Lesegeräte, Etikettenzähler oder ähnlicher
Geräte ist durch Überprüfungen sicherzustellen.
5.53 Gedruckte oder geprägte Angaben auf
Verpackungsmaterialien haben deutlich, lichtecht
und abriebfest zu sein.
5.54 Die kontinuierliche Überprüfung des Produkts
während des Verpackens (on-line) hat
mindestens folgende Punkte zu umfassen:
a) das Aussehen der Packungen
b) die Vollständigkeit der Packungen
c) den Einsatz der richtigen Produkte und Verpackungsmaterialien
d) die Richtigkeit der Aufdrucke
e) die einwandfreie Funktion der Überwachungsvorrichtungen
der Anlage.
Von der Verpackungslinie entfernte Proben sind
nicht wieder (in den Prozess) zurückzuführen.
5.55 Produkte, die von einem besonderen Vorkommnis
betroffen sind, dürfen nur nach sorgfältiger
Überprüfung, Untersuchung und Genehmigung
durch dazu befugtes Personal wieder in
den Prozess eingeschleust werden. Detaillierte
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

operation. Aufzeichnungen darüber sind aufzubewahren.
5.56 Any significant or unusual discrepancy
observed during reconciliation of the amount of
bulk product and printed packaging materials
and the number of units produced should be
investigated and satisfactorily accounted for before
release.
5.57 Upon completion of a packaging
operation, any unused batch-coded packaging
materials should be destroyed and the
destruction recorded. A documented procedure
should be followed if uncoded printed materials
are returned to stock.
Finished products Fertigprodukte
5.58 Finished products should be held in quarantine
until their final release under conditions
established by the manufacturer.
5.59 The evaluation of finished products and
documentation which is necessary before release
of product for sale are described in Chapter
6 (Quality Control).
5.60 After release, finished products should be
stored as usable stock under conditions established
by the manufacturer.
5.56 Jede bei einer Bilanzierung festgestellte
auffällige oder ungewöhnliche Abweichung
zwischen der Menge an Bulkware, den bedruckten
Verpackungsmaterialien und der Anzahl der
Packungen des Fertigprodukts ist vor der Freigabe
zu untersuchen und ausreichend zu begründen.
5.57 Mit der Chargenbezeichnung versehene,
nicht verbrauchte Verpackungsmaterialien sind
nach Beendigung des Verpackungsvorgangs zu
vernichten. Die Vernichtung ist zu dokumentieren.
Nicht mit einer Chargenbezeichnung versehene
bedruckte Materialien dürfen nur nach
schriftlich festgelegtem Verfahren an das Lager
zurückgegeben werden.
5.58 Fertigprodukte sind bis zu ihrer endgültigen
Freigabe unter vom Hersteller festgelegten
Bedingungen in Quarantäne zu halten.
5.59 Die vor der Freigabe von Fertigprodukten
zum Verkauf erforderliche Bewertung des Fertigprodukts
und der Dokumentation wird in Kapitel
6 (Qualitätskontrolle) beschrieben.
5.60 Nach der Freigabe sind Fertigprodukte als
verfügbarer Bestand unter den vom Hersteller
festgelegten Bedingungen zu lagern.
Rejected, recovered and returned materials Zurückgewiesene, aufgearbeitete und zurückgegebene
Materialien
5.61 Rejected materials and products should
be clearly marked as such and stored separately
in restricted areas. They should either be
returned to the suppliers or, where appropriate,
reprocessed or destroyed. Whatever action is
taken should be approved and recorded by
authorised personnel.
5.62 The reprocessing of rejected products
should be exceptional. It is only permitted if the
quality of the final product is not affected, if the
specifications are met and if it is done in accordance
with a defined and authorised procedure
after evaluation of the risks involved. Record
should be kept of the reprocessing.
5.63 The recovery of all or part of earlier
batches which conform to the required quality by
5.61 Zurückgewiesene Materialien und Produkte
sind eindeutig als solche zu kennzeichnen
und gesondert in nicht allgemein zugänglichen
Bereichen zu lagern. Sie sind entweder an den
Lieferanten zurückzugeben, zu vernichten oder
können, sofern möglich, aufgearbeitet werden.
Die jeweils durchgeführte Maßnahme ist von dazu
befugtem Personal zu genehmigen und aufzuzeichnen.
5.62 Die Aufarbeitung von zurückgewiesenen
Produkten sollte die Ausnahme sein. Eine Aufarbeitung
ist nur zulässig, wenn die Qualität des
Endprodukts nicht beeinträchtigt wird, wenn die
Spezifikationen eingehalten werden und wenn
die Aufarbeitung in Übereinstimmung mit einem
definierten und genehmigten Verfahren nach
Abschätzung der dabei bestehenden Risiken
durchgeführt wird. Die Aufarbeitung ist zu protokollieren.
5.63 Das vollständige oder teilweise Einbringen
früherer Chargen in eine Charge desselben
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incorporation into a batch of the same product at
a defined stage of manufacture should be
authorised beforehand. This recovery should be
carried out in accordance with a defined procedure
after evaluation of the risks involved, including
any possible effect on shelf life. The recovery
should be recorded.
5.64 The need for additional testing of any finished
product which has been reprocessed, or
into which a recovered product has been incorporated,
should be considered by the Quality
Control Department.
5.65 Products returned from the market and
which have left the control of the manufacturer
should be destroyed unless without doubt their
quality is satisfactory; they may be considered
for re-sale, re-labelling or recovery in a subsequent
batch only after they have been
critically assessed by the Quality Control
Department in accordance with a written
procedure. The nature of the product, any
special storage conditions it requires, its
condition and history, and the time elapsed
since it was issued should all be taken into
account in this assessment. Where any doubt
arises over the quality of the product, it should
not be considered suitable for re-issue or re-use,
although basic chemical reprocessing to recover
active ingredient may be possible. Any action
taken should be appropriately recorded.
Produkts auf einer bestimmten Herstellungsstufe
ist nur zulässig, wenn die einzubringenden
Chargen die erforderliche Qualität aufweisen
und das Verfahren zuvor genehmigt wurde. Diese
Umarbeitung ist in Übereinstimmung mit einem
festgelegten Verfahren nach Abschätzung
der dabei bestehenden Risiken, einschließlich
einer möglichen Auswirkung auf die Haltbarkeitsdauer,
durchzuführen und zu protokollieren.
5.64 Die Entscheidung über die Notwendigkeit
zusätzlicher Prüfungen eines Fertigprodukts,
das auf- oder umgearbeitet wurde, liegt in der
Verantwortung der Qualitätskontrollabteilung.
5.65 Aus dem Handel zurückgegebene, der
Kontrolle des Herstellers zwischenzeitlich entzogene
Produkte sind zu vernichten, es sei denn,
sie weisen zweifelsfrei die erforderliche Qualität
auf. Für erneuten Verkauf, Umetikettierung oder
für ein Einbringen in eine spätere Charge können
sie nur in Betracht kommen, wenn sie von
der Qualitätskontrollabteilung nach einem
schriftlich festgelegten Verfahren kritisch bewertet
wurden. Dabei sind die Art des Produkts,
evtl. erforderliche besondere Lagerungsbedingungen,
der Zustand, die Historie sowie die Zeitspanne
seit Auslieferung zu berücksichtigen.
Sollte irgendein Zweifel an der Qualität des Produkts
aufkommen, ist eine erneute Auslieferung
oder erneute Verwendung nicht in Erwägung zu
ziehen. Eine Rückgewinnung des Wirkstoffs
kann jedoch möglich sein. Jede durchgeführte
Maßnahme ist in angemessener Weise zu protokollieren.
CHAPTER 6 QUALITY CONTROL KAPITEL 6 QUALITÄTSKONTROLLE
Principle Grundsätze
Quality Control is concerned with sampling,
specifications and testing as well as the organisation,
documentation and release procedures
which ensure that the necessary and relevant
tests are carried out, and that materials are not
released for use, nor products released for sale
or supply, until their quality has been judged
satisfactory. Quality Control is not confined to
laboratory operations, but must be involved in all
decisions which may concern the quality of the
product. The independence of Quality Control
from Production is considered fundamental to
the satisfactory operation of Quality Control.
(see also Chapter 1).
Die Qualitätskontrolle befasst sich mit Probenahme,
Spezifikationen und Prüfung sowie Organisation,
Dokumentation und Freigabeverfahren.
Sie hat sicherzustellen, dass die jeweils
notwendigen und relevanten Prüfungen durchgeführt
und weder Materialien für den Einsatz
noch Produkte für den Verkauf oder die Auslieferung
freigegeben werden, bevor ihre Qualität
als der Vorgabe entsprechend beurteilt wurde.
Die Qualitätskontrolle ist nicht auf Laborarbeiten
beschränkt, sondern muss bei allen die
Produktqualität betreffenden Entscheidungen
beteiligt sein. Die Unabhängigkeit von der Produktion
ist für das ordnungsgemäße Arbeiten
der Qualitätskontrolle von grundlegender Bedeutung
(siehe auch Kapitel 1).
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General Allgemeine Anforderungen
6.1 Each holder of a manufacturing authorisation
should have a Quality Control Department.
This department should be independent from
other departments, and under the authority of a
person with appropriate qualifications and experience,
who has one or several control laboratories
at his disposal. Adequate resources
must be available to ensure that all the Quality
Control arrangements are effectively and reliably
carried out.
6.2 The principal duties of the head of Quality
Control are summarised in Chapter 2. The Quality
Control Department as a whole will also have
other duties, such as to establish, validate and
implement all quality control procedures, keep
the reference samples of materials and
products, ensure the correct labelling of
containers of materials and products, ensure the
monitoring of the stability of the products,
participate in the investigation of complaints
related to the quality of the product, etc. All
these operations should be carried out in
accordance with written procedures and, where
necessary, recorded.
6.3 Finished product assessment should embrace
all relevant factors, including production
conditions, results of in-process testing, a review
of manufacturing (including packaging) documentation,
compliance with Finished Product
Specification and examination of the final finished
pack.
6.4 Quality Control personnel should have
access to production areas for sampling and
investigation as appropriate.
6.1 Jeder Inhaber einer Herstellungserlaubnis
muss über eine Qualitätskontrollabteilung verfügen.
Diese Abteilung hat von anderen Abteilungen
unabhängig zu sein und unter der Leitung
einer Person mit angemessener Qualifikation
und Erfahrung zu stehen, die ein oder mehrere
Kontrolllaboratorien zur Verfügung hat. Es
müssen ausreichende Ressourcen verfügbar
sein, damit alle Aufgaben der Qualitätskontrolle
effektiv und zuverlässig ausgeführt werden können.
6.2 Die Hauptaufgaben des Leiters der Qualitätskontrolle
sind in Kapitel 2 zusammengefasst.
Die Qualitätskontrollabteilung insgesamt hat
u. a. noch weitere Aufgaben, wie die Festlegung,
Validierung und In-Kraft-Setzung aller
Qualitätskontrollverfahren, Aufbewahrung von
Referenzmustern 18 von Ausgangsmaterialien
und Produkten sowie die Sicherstellung der ordnungsgemäßen
Kennzeichnung der Behältnisse,
die diese Materialien und Produkte enthalten,
Sicherstellung der fortlaufenden Stabilitätsüberprüfungen,
Mitwirkung bei der Untersuchung
von Beanstandungen hinsichtlich der
Produktqualität. Alle diese Vorgänge sind gemäß
schriftlich festgelegter Verfahren durchzuführen
und, falls erforderlich, aufzuzeichnen.
6.3 Die Bewertung des Fertigprodukts hat alle
relevanten Gesichtspunkte zu berücksichtigen,
einschließlich der Produktionsbedingungen, der
Ergebnisse von Inprozesskontrollen, der Überprüfung
der Herstellungs- (einschließlich Verpackungs-)dokumentation,
der Übereinstimmung
mit der Spezifikation des Fertigprodukts
und der Überprüfung der Fertigpackung.
6.4 Das Personal der Qualitätskontrolle hat,
soweit erforderlich, Zugang zu den Produktionsbereichen
zu haben, um Proben zu nehmen und
Untersuchungen durchzuführen.
Good Quality Control Laboratory Practice Gute Kontrolllabor-Praxis
6.5 Control laboratory premises and equipment
should meet the general and specific requirements
for Quality Control areas given in
Chapter 3.
6.6 The personnel, premises, and equipment
in the laboratories should be appropriate to the
6.5 Räumlichkeiten und Ausrüstung von Kontrolllaboratorien
haben den in Kapitel 3 beschriebenen
allgemeinen und besonderen Anforderungen
an Qualitätskontrollbereiche zu entsprechen.
6.6 Das Personal, die Räumlichkeiten und die
Ausrüstung in den Laboratorien haben den Auf-
18
Abweichende Regelungen in der AMWHV bezüglich der Verantwortung für und Lagerhaltung von Rückstellmustern.
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tasks imposed by the nature and the scale of the
manufacturing operations. The use of outside
laboratories, in conformity with the principles
detailed in Chapter 7, Contract Analysis, can be
accepted for particular reasons, but this should
be stated in the Quality Control records.
Documentation Dokumentation
6.7 Laboratory documentation should follow
the principles given in Chapter 4. An important
part of this documentation deals with Quality
Control and the following details should be readily
available to the Quality Control Department:
• specifications;
• sampling procedures;
• testing procedures and records (including analytical
worksheets and/or laboratory notebooks);
• analytical reports and/or certificates;
• data from environmental monitoring, where
required;
• validation records of test methods, where
applicable;
• procedures for and records of the calibration of
instruments and maintenance of equipment
6.8 Any Quality Control documentation
relating to a batch record should be retained for
one year after the expiry date of the batch and
at least 5 years after the certification referred to
in Article 51(3) of Directive 2001/83/EC.
6.9 For some kinds of data (e.g. analytical
tests results, yields, environmental controls) it is
recommended that records are kept in a manner
permitting trend evaluation.
6.10 In addition to the information which is part
of the batch record, other original data such as
laboratory notebooks and/or records should be
retained and readily available.
gaben zu entsprechen, die sich aus Art und Umfang
der Herstellungstätigkeiten ergeben. Der
Einsatz externer Laboratorien kann in Übereinstimmung
mit den in Kapitel 7 "Prüfung im Auftrag"
beschriebenen Grundsätzen in bestimmten
Fällen akzeptiert werden. Dies ist jedoch in den
Protokollen der Qualitätskontrolle auszuweisen.
6.7 Die Dokumentation im Labor hat den im
Kapitel 4 genannten Anforderungen zu entsprechen.
Ein wesentlicher Teil der dort genannten
Dokumentation betrifft die Qualitätskontrolle. Die
folgenden Unterlagen haben in der Qualitätskontrollabteilung
jederzeit verfügbar zu sein:
— Spezifikationen
— Verfahren zur Probenahme
— Prüfverfahren und Protokolle (einschließlich
analytischer Arbeitsblätter und/oder Laborjournalen)
— Analysenberichte und/oder -zertifikate
— soweit erforderlich, Daten aus der Überwachung
der Umgebungsbedingungen
— soweit zutreffend, Nachweise über die Validierung
der Prüfverfahren
— Verfahrensbeschreibungen für und Nachweise
über die Kalibrierung von Geräten und die
Wartung der Ausrüstung.
6.8 Sämtliche Dokumente der Qualitätskontrolle,
die ein bestimmtes Chargenprotokoll betreffen,
sind ein Jahr über die Laufzeit der Charge
und mindestens fünf Jahre über das Datum
der Zertifizierung gemäß Artikel 51 Abs. 3 der
Direktive 2001/83/EG 19 hinaus aufzubewahren.
6.9 Es wird empfohlen, einige Daten (z. B. Ergebnisse
analytischer Prüfungen, Ausbeuten,
Umgebungskontrollen usw.) so aufzubewahren,
dass Trends ermittelt werden können.
6.10 Zusätzlich zu den zu einem Chargenprotokoll
gehörenden Informationen sind andere
Originalunterlagen wie Laborjournale und/oder
–aufzeichnungen aufzubewahren und schnell
verfügbar zu halten.
Sampling Probenahme (Musterzug)
6.11 The sample taking should be done in accordance
with approved written procedures that
describe:
19 Beziehungsweise Artikel 55 Abs. 3 der Direktive 2001/82/EG
6.11 Die Probenahme hat nach genehmigten,
schriftlich festgelegten Verfahren zu erfolgen,
die festlegen:
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• the method of sampling;
• the equipment to be used;
• the amount of the sample to be taken;
• instructions for any required sub-division of the
sample;
• the type and condition of the sample container
to be used;
• the identification of containers sampled;
• any special precautions to be observed, especially
with regard to the sampling of sterile or
noxious materials;
• the storage conditions;
• instructions for the cleaning and storage of
sampling equipment.
6.12 Reference samples should be representative
of the batch of materials or products from
which they are taken. Other samples may also
be taken to monitor the most stressed part of a
process (e.g. beginning or end of a process).
6.13 Sample containers should bear a label
indicating the contents, with the batch number,
the date of sampling and the containers from
which samples have been drawn.
6.14 Further guidance on reference and retention
samples is given in Annex 19.
Testing Prüfung
6.15 Analytical methods should be validated.
All testing operations described in the marketing
authorisation should be carried out according to
the approved methods.
6.16 The results obtained should be recorded
and checked to make sure that they are consistent
with each other. Any calculations should
be critically examined.
6.17 The tests performed should be recorded
and the records should include at least the following
data:
a) name of the material or product and, where
applicable, dosage form;
b) batch number and, where appropriate, the
manufacturer and/or supplier;
— das Verfahren der Probenahme
— die zu verwendende Ausrüstung
— die zu entnehmende Probemenge
— Hinweise, falls die Probe aufzuteilen ist;
— Art und Zustand des zu verwendenden Probenbehältnisses
— die Kennzeichnung der beprobten Behältnisse
— alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, insbesondere
im Hinblick auf die Probenahme
steriler oder gesundheitsschädlicher Materialien
— die Lagerungsbedingungen
— Vorgaben für die Reinigung und Aufbewahrung
der Ausrüstung für die Probenahme.
6.12 Referenzmuster haben repräsentativ zu
sein für die Charge des Materials oder Produktes,
der sie entstammen. Zusätzliche Proben
können entnommen werden, um kritische Prozessschritte
zu überwachen, wie z. B. den Beginn
oder das Ende eines Prozesses.
6.13 Die Probenbehältnisse sind mit einem Etikett
zu versehen, aus dessen Beschriftung sich
der Inhalt des Behältnisses, die Chargenkennzeichnung,
das Datum der Probenahme sowie
ein Hinweis auf die Behältnisse, aus denen die
Muster gezogen wurden, ergeben muss.
6.14 Weiteres zu Referenz- und Rückstellmustern
siehe Annex 19.
6.15 Analytische Verfahren sind zu validieren.
Alle in den Zulassungsunterlagen festgeschriebenen
Prüfungen sind in Übereinstimmung mit
den dort genehmigten Verfahren durchzuführen.
6.16 Die erhaltenen Ergebnisse sind zu protokollieren
und auf Plausibilität zu überprüfen. Alle
Berechnungen sind kritisch nachzuprüfen.
6.17 Die durchgeführten Prüfungen sind zu
protokollieren. Die Protokolle haben mindestens
die folgenden Angaben zu enthalten:
a) den Namen des Materials oder Produktes,
soweit zutreffend, auch dessen Darreichungsform
b) die Chargenbezeichnung und, soweit zweckdienlich,
den Hersteller und/oder Lieferanten
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c) references to the relevant specifications and
testing procedures;
d) test results, including observations and calculations,
and reference to any certificates of
analysis;
e) dates of testing;
f) initials of the persons who performed the testing;
g) initials of the persons who verified the testing
and the calculations, where appropriate;
h) a clear statement of release or rejection (or
other status decision) and the dated signature of
the designated responsible person.
6.18 All the in-process controls, including those
made in the production area by production personnel,
should be performed according to
methods approved by Quality Control and the
results recorded.
6.19 Special attention should be given to the
quality of laboratory reagents, volumetric glassware
and solutions, reference standards and
culture media. They should be prepared in accordance
with written procedures.
6.20 Laboratory reagents intended for prolonged
use should be marked with the preparation
date and the signature of the person who
prepared them. The expiry date of unstable reagents
and culture media should be indicated on
the label, together with specific storage conditions.
In addition, for volumetric solutions, the
last date of standardisation and the last current
factor should be indicated.
6.21 Where necessary, the date of receipt of
any substance used for testing operations (e.g.
reagents and reference standards) should be
indicated on the container. Instructions for use
and storage should be followed. In certain cases
it may be necessary to carry out an identification
test and/or other testing of reagent materials
upon receipt or before use.
6.22 Animals used for testing components,
materials or products, should, where
appropriate, be quarantined before use. They
should be maintained and controlled in a
manner that assures their suitability for the
intended use. They should be identified, and
adequate records should be maintained,
c) eine Bezugnahme auf die betreffenden Spezifikationen
und Prüfverfahren
d) die Prüfergebnisse, einschließlich der Beobachtungen
und Berechnungen sowie einen
Bezug auf Analysenzertifikate
e) die Datumsangaben der Prüfungen
f) die Namenszeichen der Personen, die die
Prüfungen durchgeführt haben
g) soweit vorgesehen, die Namenszeichen der
Personen, die solche Prüfungen und Berechnungen
kontrolliert haben
h) eine eindeutige Aussage zur Freigabe oder
Zurückweisung (oder eine andere Entscheidung
über den Status) mit Datum und Unterschrift der
hierfür verantwortlichen Person.
6.18 Alle Inprozesskontrollen, auch die im Produktionsbereich
vom dortigen Personal durchgeführten,
haben nach Verfahren zu erfolgen, die
von der Qualitätskontrolle genehmigt sind. Die
Ergebnisse sind zu protokollieren.
6.19 Auf die Eignung von Laborreagenzien,
Volumenmessgeräten, volumetrischen Lösungen,
Referenzsubstanzen und Kulturmedien ist
besonders zu achten. Ihre Zubereitung hat nach
schriftlich festgelegten Verfahren zu erfolgen.
6.20 Laborreagenzien, die für einen längeren
Gebrauch vorgesehen sind, sind mit dem Datum
ihres Ansatzes und dem Namenszeichen der
Person zu versehen, die sie hergestellt hat. Bei
instabilen Reagenzien und Kulturmedien sind
das Verfalldatum sowie besondere Lagerungsbedingungen
auf dem Etikett anzugeben. Zusätzlich
sind bei volumetrischen Lösungen das
Datum der letzten Einstellung und der ermittelte
Faktor zu vermerken.
6.21 Falls erforderlich, ist bei den für die Prüfungen
verwendeten Substanzen (z. B. Reagenzien
und Referenzsubstanzen) auf dem Behältnis
das Eingangsdatum zu vermerken. Hinweise
zu Gebrauch und Aufbewahrung sind zu befolgen.
In bestimmten Fällen kann es erforderlich
sein, eine Identitätsprüfung und/oder einen
Eignungstest der Reagenzien beim Wareneingang
oder vor Gebrauch durchzuführen.
6.22 Tiere, die bei der Prüfung von Bestandteilen,
Materialien oder Produkten eingesetzt
werden, sind, soweit erforderlich, vor ihrer Verwendung
in Quarantäne zu halten. Sie sind so
zu halten und zu überwachen, dass sie für die
beabsichtigte Prüfung geeignet sind. Sie sind zu
identifizieren, die Historie ihrer Verwendung ist
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showing the history of their use. in Protokollen umfassend zu dokumentieren.
On-going stability programme Fortlaufendes Stabilitätsprogramm
6.23 After marketing, the stability of the medicinal
product should be monitored according to a
continuous appropriate programme that will permit
the detection of any stability issue (e.g.
changes in levels of impurities or dissolution
profile) associated with the formulation in the
marketed package.
6.24 The purpose of the on-going stability programme
is to monitor the product over its shelf
life and to determine that the product remains,
and can be expected to remain, within specifications
under the labelled storage conditions.
6.25 This mainly applies to the medicinal product
in the package in which it is sold, but consideration
should also be given to the inclusion
in the programme of bulk product. For example,
when the bulk product is stored for a long period
before being packaged and/or shipped from a
manufacturing site to a packaging site, the impact
on the stability of the packaged product
should be evaluated and studied under ambient
conditions. In addition, consideration should be
given to intermediates that are stored and used
over prolonged periods. Stability studies on reconstituted
product are performed during
product development and need not be
monitored on an on-going basis. However, when
relevant, the stability of reconstituted product
can also be monitored.
6.26 The on-going stability programme should
be described in a written protocol following the
general rules of Chapter 4 and results
formalised as a report. The equipment used for
the on-going stability programme (stability
chambers among others) should be qualified
and maintained following the general rules of
Chapter 3 and annex 15.
6.27 The protocol for an on-going stability programme
should extend to the end of the shelf
life period and should include, but not be limited
to, the following parameters:
• number of batch(es) per strength and different
batch sizes, if applicable
• relevant physical, chemical, microbiological
and biological test methods
6.23 Nach der Markteinführung ist die Stabilität
eines Arzneimittels fortlaufend mit einem geeigneten
Verfahren zu überwachen, welches es erlaubt,
mögliche stabilitätsbezogene Probleme
beim Fertigprodukt (z. B. Veränderungen hinsichtlich
des Gehaltes an Verunreinigungen
oder des Freisetzungsverhaltens) aufzudecken.
6.24 Zweck des fortlaufenden Stabilitätsprogramms
ist es, das Fertigprodukt während seiner
Laufzeit dahingehend zu überwachen, ob es
unter den angegebenen Lagerungsbedingungen
die (festgelegten) Spezifikationen erfüllt oder
voraussichtlich erfüllen wird.
6.25 Dies gilt hauptsächlich für das Arzneimittel
als Fertigprodukt, doch ist auch die Einbeziehung
der Bulkware in das Programm zu erwägen.
Wenn beispielsweise eine Bulkware über
einen längeren Zeitraum vor ihrer Verpackung
und/oder ihrem Versand vom Produktionsbetrieb
zum Verpackungsbetrieb gelagert wird, ist der
Einfluss der Lagerung auf die Stabilität des Fertigproduktes
zu überprüfen und zu bewerten.
Außerdem sind die Zwischenprodukte zu berücksichtigen,
die über längere Zeiträume gelagert
und eingesetzt werden. Für vor Gebrauch
rekonstituierte Arzneimittel sind Stabilitätsprüfungen
Bestandteil der Produktentwicklung,
es bedarf hierzu (prinzipiell) keines fortlaufenden
Stabilitätsprogramms. Jedoch kann erforderlichenfalls
auch die Stabilität eines rekonstituierten
Produkts überwacht werden.
6.26 Das fortlaufende Stabilitätsprogramm ist
schriftlich festzulegen, dabei sind die allgemeinen
Regeln des Kapitels 4 zu beachten. Die Ergebnisse
sind in Form eines Berichtes darzustellen.
Die im Rahmen des fortlaufenden Stabilitätsprogramms
verwendete Ausrüstung (u. a.
Klimakammern) sind entsprechend der allgemeinen
Regeln des Kapitels 3 sowie des Annexes
15 zu qualifizieren und zu warten.
6.27 Das fortlaufende Stabilitätsprogramm hat
sich bis zum Ende der jeweiligen Laufzeit zu erstrecken;
mindestens folgende Parameter sind
vorzugeben:
— die Anzahl der Chargen je Stärke und unterschiedlicher
Chargengröße, soweit zutreffend
— die relevanten physikalischen, chemischen,
mikrobiologischen und biologischen Prüfverfahren
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• acceptance criteria
• reference to test methods
• description of the container closure system(s)
• testing intervals (time points)
• description of the conditions of storage (standardised
ICH conditions for long term testing,
consistent with the product labelling, should be
used)
• other applicable parameters specific to the medicinal
product.
6.28 The protocol for the on-going stability programme
can be different from that of the initial
long-term stability study as submitted in the marketing
authorisation dossier provided that this is
justified and documented in the protocol (for example
the frequency of testing, or when
updating to ICH recommendations).
6.29 The number of batches and frequency of
testing should provide a sufficient amount of
data to allow for trend analysis. Unless
otherwise justified, at least one batch per year of
product manufactured in every strength and
every primary packaging type, if relevant, should
be included in the stability programme (unless
none are produced during that year). For
products where on-going stability monitoring
would normally require testing using animals
and no appropriate alternative, validated
techniques are available, the frequency of
testing may take account of a risk-benefit
approach. The principle of bracketing and
matrixing designs may be applied if scientifically
justified in the protocol.
6.30 In certain situations, additional batches
should be included in the on-going stability programme.
For example, an on-going stability
study should be conducted after any significant
change or significant deviation to the process or
package. Any reworking, reprocessing or recovery
operation should also be considered for
inclusion.
6.31 Results of on-going stability studies
should be made available to key personnel and,
in particular, to the Qualified Person(s). Where
on-going stability studies are carried out at a site
— die Akzeptanzkriterien
— eine Bezugnahme auf die Prüfverfahren
— eine Beschreibung des oder der Verschlusssystems/e
der Behältnisse
— die Prüfintervalle (Zeitpunkte)
— eine Beschreibung der Lagerungsbedingungen
(es sind die standardisierten ICH-Bedingungen
für Langzeitstudien zu verwenden, entsprechend
den Angaben der Kennzeichnung)
— sonstige für das Arzneimittel spezifische
Parameter.
6.28 Das fortlaufende Stabilitätsprogramm
kann sich von dem der ursprünglichen Langzeitstabilitätsstudie
in den Zulassungsunterlagen
unterscheiden, vorausgesetzt, dass dies begründet
und im Programm festgelegt wird (z. B.
Häufigkeit der Prüfung oder Aktualisierungen
aufgrund von ICH-Empfehlungen).
6.29 Die Anzahl der geprüften Chargen und die
Häufigkeit der Prüfung müssen eine ausreichende
Datenmenge liefern, um Trendanalysen zu
ermöglichen. Grundsätzlich ist von jedem hergestellten
Produkt pro Jahr mindestens eine Charge
jeder Stärke und, soweit zutreffend, jedes
Primärverpackungsmaterials in das Stabilitätsprogramm
einzubeziehen (es sei denn, im entsprechenden
Jahr wurde keine Charge hergestellt).
Bei Produkten, deren fortlaufende Stabilitätsüberwachung
normalerweise eine Prüfung
unter Verwendung von Tieren erfordert, kann
bei der Entscheidung über die Häufigkeit der
Prüfung eine Nutzen-Risiko-Bewertung herangezogen
werden, sofern keine geeigneten alternativen
validierten Prüfverfahren zur Verfügung
stehen. Das Prinzip des Bracketing- und
Matrixing-Designs kann angewendet werden,
wenn dies im Programm wissenschaftlich begründet
wird.
6.30 Unter Umständen sind zusätzliche Chargen
in das fortlaufende Stabilitätsprogramm einzubeziehen,
zum Beispiel bei jeder signifikanten
Änderung oder Abweichung im (Produktions-)
Prozess (inkl. Verpackung). Bei jedem Aufarbeitungs-,
Umarbeitungs- oder Rückgewinnungsprozess
ist die Aufnahme in das Programm zu
erwägen.
6.31 Die Ergebnisse von fortlaufenden Stabilitätsuntersuchungen
sind dem Schlüsselpersonal,
insbesondere der/den Sachkundigen Person(en)
zur Verfügung zu stellen. Werden die
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

other than the site of manufacture of the bulk or
finished product, there should be a written
agreement between the parties concerned. Results
of on-going stability studies should be
available at the site of manufacture for review by
the competent authority.
6.32 Out of specification or significant atypical
trends should be investigated. Any confirmed
out of specification result, or significant negative
trend, should be reported to the relevant competent
authorities. The possible impact on
batches on the market should be considered in
accordance with chapter 8 of the GMP Guide
and in consultation with the relevant competent
authorities.
6.33. A summary of all the data generated, including
any interim conclusions on the programme,
should be written and maintained. This
summary should be subjected to periodic
review.
CHAPTER 7 CONTRACT MANUFACTURE
AND ANALYSIS
Principle Grundsätze
Contract manufacture and analysis must be correctly
defined, agreed and controlled in order to
avoid misunderstandings which could result in a
product or work of unsatisfactory quality. There
must be a written contract between the Contract
Giver and the Contract Acceptor which clearly
establishes the duties of each party. The contract
must clearly state the way in which the
Qualified Person releasing each batch of
product for sale exercises his full responsibility.
fortlaufenden Stabilitätsstudien in einer anderen
Betriebsstätte als der Herstellungsstätte der
Bulkware oder des Fertigprodukts durchgeführt,
bedarf es einer schriftlichen Vereinbarung zwischen
den beteiligten Parteien. Die Ergebnisse
der fortlaufenden Stabilitätsstudien sind in der
Herstellungsstätte zur Überprüfung durch die
zuständige Behörde zur Verfügung zu halten.
6.32 Ergebnisse außerhalb der Spezifikation
oder auffällige atypische Trends sind zu untersuchen.
Jedes bestätigte OoS-Ergebnis oder ein
signifikanter negativer Trend sind den jeweils
zuständigen Behörden zu melden. Einer
möglichen Auswirkung auf die im Markt befindliche
Chargen ist in Übereinstimmung mit dem
Kapitel 8 des EG-GMP-Leitfadens und in Abstimmung
mit der jeweiligen zuständigen Behörde
nachzugehen.
6.33 Eine Zusammenfassung aller erhaltenen
Daten, einschließlich jeder zwischenzeitlich getroffenen
Schlussfolgerung hinsichtlich des Stabilitätsprogramms,
ist schriftlich zu erstellen und
aufzubewahren. Die Zusammenfassung ist regelmäßig
zu aktualisieren.
Kapitel 7 Herstellung und Prüfung im Auftrag
Herstellung und Prüfung im Auftrag müssen genau
definiert, vereinbart und überprüft werden,
um Missverständnisse zu vermeiden, aus denen
sich ein Produkt oder eine Dienstleistung von
unzureichender Qualität ergeben könnte.
Zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer
muss ein schriftlicher Vertrag bestehen, der die
Verantwortlichkeiten jeder Seite klar festlegt.
Aus dem Vertrag muss eindeutig hervorgehen,
auf welche Weise die Sachkundige Person, die
jede Produktcharge zum Inverkehrbringen freigibt,
ihrer Verantwortung voll gerecht wird.
Note:
Anmerkung:
This Chapter deals with the responsibilities of Dieses Kapitel behandelt die Verantwortlichkei-
manufacturers towards the Competent Authoriten der Hersteller gegenüber den zuständigen
ties of the Member States with respect to the Behörden der Mitgliedstaaten im Hinblick auf die
granting of marketing and manufacturing Erteilung von Zulassungen und Herstellungs-
authorisations. It is not intended in any way to erlaubnissen. Seine Regelungen sollen keines-
affect the respective liability of contract accepfalls die jeweilige Haftung des Auftraggebers
tors and contract givers to consumers; this is bzw. Auftragnehmers gegenüber dem Ver-
governed by other provisions of Community and braucher berühren; dies wird durch andere Be-
national law.
stimmungen der Gemeinschaft und durch nationales
Recht geregelt.
Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

General Allgemeine Anforderungen
7.1 There should be a written contract covering
the manufacture and/or analysis arranged
under contract and any technical arrangements
made in connection with it.
7.2 All arrangements for contract manufacture
and analysis including any proposed changes in
technical or other arrangements should be in
accordance with the marketing authorisation for
the product concerned.
The Contract Giver Der Auftraggeber
7.3 The Contract Giver is responsible for assessing
the competence of the Contract Acceptor
to carry out successfully the work required
and for ensuring by means of the contract that
the principles and guidelines of GMP as interpreted
in this Guide are followed.
7.4 The Contract Giver should provide the
Contract Acceptor with all the information necessary
to carry out the contracted operations correctly
in accordance with the marketing authorisation
and any other legal requirements. The
Contract Giver should ensure that the Contract
Acceptor is fully aware of any problems associated
with the product or the work which might
pose a hazard to his premises, equipment, personnel,
other materials or other products.
7.5 The Contract Giver should ensure that all
processed products and materials delivered to
him by the Contract Acceptor comply with their
specifications or that the products have been
released by a Qualified Person.
The Contract Acceptor Der Auftragnehmer
7.6 The Contract Acceptor must have adequate
premises and equipment, knowledge and
experience, and competent personnel to carry
out satisfactorily the work ordered by the Contract
Giver. Contract manufacture may be undertaken
only by a manufacturer who is the
holder of a manufacturing authorisation.
20 Vgl. die ausführlicheren Regelungen im Annex 16
7.1 Es ist ein schriftlicher Vertrag abzuschließen,
der die Herstellung und/oder Prüfung
im Auftrag und alle damit in Zusammenhang
stehenden technischen Vereinbarungen umfasst.
7.2 Alle Vereinbarungen über die Herstellung
und Prüfung im Auftrag, einschließlich aller vorgesehenen
Änderungen an technischen oder
anderen Vereinbarungen, haben mit den Zulassungsunterlagen
des betreffenden Produkts
übereinzustimmen.
7.3 Der Auftraggeber ist verantwortlich für die
Beurteilung, ob der Auftragnehmer in der Lage
ist, die vorgesehenen Aufgaben ordnungsgemäß
auszuführen. Er hat durch den Vertrag
sicherzustellen, dass die in diesem Leitfaden
dargelegten Grundsätze und Leitlinien der
Guten Herstellungspraxis befolgt werden.
7.4 Der Auftraggeber hat dem Auftragnehmer
alle nötigen Informationen zur Verfügung zu
stellen, damit dieser die in Auftrag gegebenen
Aufgaben korrekt in Übereinstimmung mit den
Zulassungsunterlagen und allen weiteren rechtlichen
Vorgaben ausführen kann. Der Auftraggeber
hat sicherzustellen, dass sich der Auftragnehmer
aller Besonderheiten bewusst ist, die
mit dem Produkt oder den Aufgaben in Zusammenhang
stehen und die ein Risiko für seine
Räumlichkeiten, die Ausrüstung, das Personal
oder für andere Materialien oder andere Produkte
darstellen könnten.
7.5 Der Auftraggeber hat sicherzustellen,
dass alle ihm vom Auftragnehmer gelieferten
bearbeiteten Produkte und Materialien ihren
Spezifikationen entsprechen oder diese Produkte
durch eine Sachkundige Person freigegeben
wurden. 20
7.6 Der Auftragnehmer muss über geeignete
Räumlichkeiten und Ausrüstung, Sachkenntnis
und Erfahrung sowie über kompetentes Personal
verfügen, um die vom Auftraggeber übertragenen
Aufgaben zufriedenstellend ausführen zu
können. Auftragsherstellung kann nur von einem
Hersteller übernommen werden, der eine Herstellungserlaubnis
besitzt.
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7.7 The Contract Acceptor should ensure that
all products or materials delivered to him are
suitable for their intended purpose.
7.8 The Contract Acceptor should not pass to
a third party any of the work entrusted to him
under the contract without the Contract Giver’s
prior evaluation and approval of the arrangements.
Arrangements made between the Contract
Acceptor and any third party should ensure
that the manufacturing and analytical
information is made available in the same way
as between the original Contract Giver and
Contract Acceptor.
7.9 The Contract Acceptor should refrain from
any activity which may adversely affect the quality
of the product manufactured and/or analysed
for the Contract Giver.
The Contract Der Vertrag
7.10 A contract should be drawn up between
the Contract Giver and the Contract Acceptor
which specifies their respective responsibilities
relating to the manufacture and control of the
product. Technical aspects of the contract
should be drawn up by competent persons
suitably knowledgeable in pharmaceutical
technology, analysis and Good Manufacturing
Practice. All arrangements for manufacture and
analysis must be in accordance with the
marketing authorisation and agreed by both
parties.
7.11 The contract should specify the way in
which the Qualified Person releasing the batch
for sale ensures that each batch has been
manufactured and checked for compliance with
the requirements of Marketing Authorisation.
7.12 The contract should describe clearly who
is responsible for purchasing materials, testing
and releasing materials, undertaking production
and quality controls, including in-process controls,
and who has responsibility for sampling
and analysis. In the case of contract analysis,
the contract should state whether or not the
Contract Acceptor should take samples at the
premises of the manufacturer.
7.13 Manufacturing, analytical and distribution
records, and reference samples should be kept
by, or be available to, the Contract Giver. Any
records relevant to assessing the quality of a
7.7 Der Auftragnehmer hat sicherzustellen,
dass alle an ihn gelieferten Produkte oder Materialien
für ihren vorgesehenen Zweck geeignet
sind.
7.8 Der Auftragnehmer darf ohne vorherige
Bewertung und Genehmigung der Vereinbarungen
durch den Auftraggeber keine ihm vertraglich
übertragene Aufgabe an einen Dritten weitergeben.
Bei Vereinbarungen zwischen Auftragnehmer
und Dritten ist sicherzustellen, dass
die Informationen über Herstellung und Prüfung
in gleicher Weise zur Verfügung stehen wie
zwischen dem ursprünglichen Auftraggeber und
Auftragnehmer.
7.9 Der Auftragnehmer hat alles zu unterlassen,
was die Qualität des für den Auftraggeber
hergestellten und/oder geprüften Produkts nachteilig
beeinflussen könnte.
7.10 Zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer
ist ein Vertrag abzuschließen, der ihre jeweiligen
Verantwortlichkeiten hinsichtlich Herstellung
und Prüfung des Produkts festlegt.
Technische Aspekte des Vertrags sind von kompetenten
Personen abzufassen, die über geeignete
Kenntnisse in pharmazeutischer Technologie,
Analytik und der Guten Herstellungspraxis
verfügen. Alle Vereinbarungen über Herstellung
und Prüfung müssen mit den Forderungen der
Zulassung übereinstimmen und von beiden
Parteien genehmigt sein.
7.11 In dem Vertrag ist festzulegen, auf welche
Weise die Sachkundige Person, die die Chargen
zum Inverkehrbringen freigibt 15 , sicherstellt,
dass jede Charge in Übereinstimmung mit den
Vorgaben der Zulassungsunterlagen hergestellt
und geprüft wurde.
7.12 Im Vertrag ist klar zu beschreiben, wer für
den Materialeinkauf, für die Prüfung und Freigabe
von Materialien, für die Durchführung der
Produktion und Qualitätskontrollen, einschließlich
Inprozesskontrollen, verantwortlich ist und in
wessen Verantwortungsbereich Probenahme
und Prüfung fallen. Im Falle der Auftragsprüfung
hat aus dem Vertrag hervorzugehen, ob Probenahmen
durch den Auftragnehmer in den Räumlichkeiten
des Herstellers durchzuführen sind
oder nicht.
7.13 Herstellungs-, Prüf- und Vertriebsprotokolle
sowie Referenzmuster sind vom Auftraggeber
aufzubewahren oder müssen ihm bei Bedarf zur
Verfügung stehen. Alle für die Qualitätsbewer-
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product in the event of complaints or a suspected
defect must be accessible and specified
in the defect/recall procedures of the Contract
Giver.
7.14 The contract should permit the Contract
Giver to visit the facilities of the Contract Acceptor.
7.15 In the case of contract analysis, the Contract
Acceptor should understand that he is subject
to Inspection by the competent Authorities.
CHAPTER 8 COMPLAINTS AND PRODUCT
RECALL
Principle Grundsätze
All complaints and other information concerning
potentially defective products must be reviewed
carefully according to written procedures. In
order to provide for all contingencies, and in accordance
with Article 28 of Directive
75/319/EEC, a system should be designed to
recall, if necessary, promptly and effectively
products known or suspected to be defective
from the market.
Complaints Beanstandungen
8.1 A person should be designated responsible
for handling the complaints and deciding the
measures to be taken together with sufficient
supporting staff to assist him. If this person is
not the Qualified Person, the latter should be
made aware of any complaint, investigation or
recall.
8.2 There should be written procedures
describing the action to be taken, including the
need to consider a recall, in the case of a complaint
concerning a possible product defect.
8.3 Any complaint concerning a product
defect should be recorded with all the original
details and thoroughly investigated. The person
responsible for Quality Control should normally
be involved in the study of such problems.
8.4 If a product defect is discovered or suspected
in a batch, consideration should be given
to checking other batches in order to determine
tung eines Produkts relevanten Aufzeichnungen
müssen im Falle einer Beanstandung oder eines
vermuteten Fehlers zugänglich und in den entsprechenden
Verfahrensanweisungen des Auftraggebers
zum Umgang mit Fehlern sowie für
Produktrückrufe vorgegeben sein.
7.14 Im Vertrag ist dem Auftraggeber das
Recht einzuräumen, die Einrichtungen des Auftragnehmers
zu besichtigen.
7.15 Im Falle von Auftragsanalytik muss sich
der Auftragnehmer bewusst sein, dass er der Inspektion
durch die zuständigen Behörden unterworfen
ist.
Kapitel 8 Beanstandungen und Produktrückruf
Alle Beanstandungen und anderen Informationen
über möglicherweise fehlerhafte Produkte
müssen nach schriftlich festgelegten Verfahren
sorgfältig überprüft werden. In Übereinstimmung
mit Artikel 28 der Direktive 75/319/EWG
(entspricht Artikel 117 der Direktive 2001/83/EG
bzw. Artikel 84 der Direktive 2001/82/EG) sind
systematische und umfassende Vorkehrungen
zu treffen, um erforderlichenfalls Produkte mit
erwiesenen oder vermuteten Mängeln schnell
und wirkungsvoll vom Markt zurückrufen zu
können.
8.1 Es ist eine verantwortliche Person zu benennen,
die die Beanstandungen bearbeitet und
die erforderlichen Maßnahmen festlegt. Ihr ist
genügend Hilfspersonal zur Verfügung zu stellen.
Ist diese Person nicht mit der Sachkundigen
Person identisch, ist letztere über jede Beanstandung,
Überprüfung und jeden Rückruf zu informieren.
8.2 Es bedarf schriftlicher Verfahrensanweisungen
für das Vorgehen bei Beanstandungen
eines möglicherweise fehlerhaften Produktes bis
hin zu dem Fall eines möglichen Rückrufs.
8.3 Jede Produktbeanstandung ist mit allen
Originalinformationen aufzuzeichnen und gründlich
zu untersuchen. Die für die Qualitätskontrolle
verantwortliche Person ist in der Regel an dieser
Untersuchung zu beteiligen.
8.4 Wenn ein Fehler an einer Charge festgestellt
oder vermutet wird, ist auch die Überprüfung
anderer möglicherweise betroffener Char-
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whether they are also affected. In particular,
other batches which may contain reworks of the
defective batch should be investigated.
8.5 All the decisions and measures taken as a
result of a complaint should be recorded and
referenced to the corresponding batch records.
8.6 Complaints records should be reviewed
regularly for any indication of specific or recurring
problems requiring attention and
possibly the recall of marketed products.
8.7 Special attention should be given to
establishing whether a complaint was caused by
counterfeiting.
8.8 The Competent Authorities should be informed
if a manufacturer is considering action
following possibly faulty manufacture, product
deterioration, detection of counterfeiting or any
other serious quality problems with a product.
Recalls Rückrufe
8.8 A person should be designated as
responsible for execution and co-ordination of
recalls and should be supported by sufficient
staff to handle all the aspects of the recalls with
the appropriate degree of urgency. This
responsible person should normally be
independent of the sales and marketing
organisation. If this person is not the Qualified
Person, the latter should be made aware of any
recall operation.
8.9 There should be established written procedures,
regularly checked and updated when
necessary, in order to organise any recall activity.
8.10 Recall operations should be capable of
being initiated promptly and at any time.
8.11 All Competent Authorities of all countries
to which products may have been distributed
should be informed promptly if products are intended
to be recalled because they are, or are
suspected of being defective.
21 Entspricht dem Stufenplanbeauftragten nach § 63a AMG
gen in Betracht zu ziehen. Es sind insbesondere
die Chargen zu überprüfen, die aufbereitetes
Material aus der fehlerhaften Charge enthalten
können.
8.5 Alle aufgrund einer Beanstandung getroffenen
Entscheidungen und Maßnahmen sind mit
Querverweis auf die entsprechenden Chargenprotokolle
zu dokumentieren.
8.6 Die Aufzeichnungen über Beanstandungen
sind regelmäßig daraufhin zu überprüfen,
ob sich Hinweise auf spezifische oder sich wiederholende
Probleme ergeben, die eine besondere
Aufmerksamkeit und möglicherweise einen
Rückruf erfordern.
8.7 Mit besonderer Aufmerksamkeit ist zu
überprüfen, ob eine Beanstandung auf eine Arzneimittelfälschung
zurückzuführen ist.
8.8 Sollte der Hersteller Maßnahmen in Erwägung
ziehen, die auf einer möglicherweise fehlerhaften
Herstellung, einer Zersetzung des Produktes,
der Aufdeckung einer Arzneimittelfälschung
oder irgendeinem anderen ernsthaften
Qualitätsproblem beruhen, sind die zuständigen
Behörden zu informieren.
8.9 Es ist eine Person zu benennen, die für
die Durchführung und Koordination von Rückrufen
verantwortlich ist. Ihr ist genügend Personal
zur Verfügung zu stellen, damit alle Aspekte eines
Rückrufs mit der erforderlichen Dringlichkeit
behandelt werden können. Diese verantwortliche
Person hat üblicherweise unabhängig von
Vertrieb und Marketing zu sein. 21 Falls diese
Person nicht mit der Sachkundigen Person identisch
ist, ist letztere über jeden Rückruf zu informieren.
8.10 Es bedarf schriftlicher, regelmäßig überprüfter
und, wenn nötig, aktualisierter Anweisungen,
um bei Rückrufen vorbereitet zu sein.
8.11 Die Maßnahmen für einen Rückruf müssen
jederzeit unverzüglich in Gang gesetzt werden
können.
8.12 Wenn beabsichtigt ist, Produkte wegen eines
erwiesenen oder vermuteten Mangels zurückzurufen,
sind die zuständigen Behörden aller
Länder, in die die Produkte möglicherweise
geliefert wurden, unverzüglich zu benachrichtigen.
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8.12 The distribution records should be readily
available to the person(s) responsible for recalls,
and should contain sufficient information on
wholesalers and directly supplied customers
(with addresses, phone and/or fax numbers inside
and outside working hours, batches and
amounts delivered), including those for exported
products and medical samples.
8.13 Recalled products should be identified
and stored separately in a secure area while
awaiting a decision on their fate.
8.14 The progress of the recall process should
be recorded and a final report issued, including
a reconciliation between the delivered and recovered
quantities of the products.
8.15 The effectiveness of the arrangements for
recalls should be evaluated from time to time.
8.13 Unterlagen über den Vertrieb sind der
(den) für Rückrufe verantwortlichen Person(en)
prompt zur Verfügung zu stellen. Daraus haben
sich ausreichende Informationen über Großhändler
und direkt belieferte Kunden (einschließlich
Adressen, Telefon- und/oder Faxnummern
während und außerhalb der Arbeitszeit,
sowie der gelieferten Chargen und Mengen)
zu ergeben. Das Gleiche gilt auch für exportierte
Produkte und unverkäufliche Muster.
8.14 Zurückgerufene Produkte sind als solche
zu kennzeichnen sowie getrennt und in einem
gesicherten Bereich zu lagern, solange eine
Entscheidung über ihre weitere Bestimmung
aussteht.
8.15 Der Ablauf der Rückrufaktion ist zu dokumentieren.
Es ist ein Abschlussbericht mit einer
Bilanzierung der ausgelieferten und der zurückerhaltenen
Produktmengen zu erstellen.
8.16 Die Eignung der Rückrufverfahren ist regelmäßig
zu bewerten.
CHAPTER 9 SELF INSPECTION KAPITEL 9 SELBSTINSPEKTION
Principle Grundsätze
Self inspections should be conducted in order to
monitor the implementation and compliance with
Good Manufacturing Practice principles and to
propose necessary corrective measures.
9.1 Personnel matters, premises, equipment,
documentation, production, quality control, distribution
of the medicinal products, arrangements
for dealing with complaints and recalls, and self
inspection, should be examined at intervals following
a pre-arranged programme in order to
verify their conformity with the principles of
Quality Assurance.
9.2 Self inspections should be conducted in
an independent and detailed way by designated
competent person(s) from the company. Independent
audits by external experts may also be
useful.
Selbstinspektionen sind durchzuführen, um die
Anwendung und Beachtung der Regeln der
Guten Herstellungspraxis zu überwachen und
Vorschläge für notwendige Korrekturmaßnahmen
zu machen.
9.1 Personalbezogene Belange, Räumlichkeiten,
Ausrüstung, Dokumentation, Produktion,
Qualitätskontrolle, Vertrieb von Arzneimitteln,
Vorkehrungen zur Behandlung von Beanstandungen
und Abwicklung von Rückrufen sowie
die Durchführung von Selbstinspektionen sind in
regelmäßigen Abständen nach einem im voraus
festgelegten Programm zu überprüfen, um ihre
Übereinstimmung mit den Grundsätzen der
Qualitätssicherung festzustellen.
9.2 Selbstinspektionen sind von einem oder
mehreren beauftragten, vom auditierten Bereich
unabhängigen Experten des Unternehmens bis
auf Detailebene durchzuführen. Audits durch externe
Sachverständige können ebenfalls hilfreich
sein.
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9.3 All self inspections should be recorded.
Reports should contain all the observations
made during the inspections and, where applicable,
proposals for corrective measures. Statements
on the actions subsequently taken should
also be recorded.
9.3 Alle Selbstinspektionen sind zu dokumentieren.
Die Berichte haben alle während der Inspektion
gemachten Beobachtungen und, soweit
zutreffend, Vorschläge für Korrekturmaßnahmen
zu enthalten. Über die anschließend ergriffenen
Maßnahmen sind ebenfalls Aufzeichnungen
zu führen.
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