Aggregationshemmer - Hausärzteverband Bremen eV
Aggregationshemmer - Hausärzteverband Bremen eV Aggregationshemmer - Hausärzteverband Bremen eV
14. Bremer Hausärztetag, Bremen 14. November 2012 H. Wille Update Kardiologie Ticagrelor und Co – welchen Aggregationshemmer wann einsetzen H. Wille Hans Wille Institut für Klinische Pharmakologie Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH, Bremen www.pharmakologie‐bremen.de potenzielle Interessenskonflikte • Kooperationsverträge mit KV‐Bremen (institutionell) • Kooperationsverträge mit gesetzlichen Krankenkassen (institutionell) • Erstellung von Arzneimittelbewertungen für den AOK‐ BV nach §73 Abs. 8 SGB V (institutionell) • Beratungstätigkeit als externer Sachverständiger und Reviewer beim IQWiG für verschiedene Arzneimittel‐ Bewertungen (institutionell) • diverse Vorträge (AKdÄ, ÄK‐NS, ÄV‐Oldenburg, MDS, HÄ‐Verband HB, ÄK‐Berlin) • Redaktionsmitglied beim „arznei‐telegramm“ 1 2
- Seite 2 und 3: H. Wille Clopidogrel, Prasugrel, Ti
- Seite 4 und 5: pharmakologische Kenndaten (Auswahl
- Seite 6 und 7: H. Wille Clopidogrel, Prasugrel, Ti
- Seite 8 und 9: H. Wille Clopidogrel - derzeitiger
- Seite 10 und 11: Endpunktereignisse in ZEST/REAL‐L
- Seite 12 und 13: „personalisierte Therapie“ für
- Seite 14 und 15: Dosiserhöhung bei „low Responder
- Seite 16 und 17: Bewertung und Fazit zu Prasugrel be
- Seite 18 und 19: H. Wille weitere Befunde für Prasu
- Seite 20 und 21: 10,00% 9,00% 8,00% 7,00% 6,00% 5,00
- Seite 22 und 23: H. Wille Fazit aus TRILOGY (auch) b
- Seite 24 und 25: H. Wille Ticagelor: Zulassungsstudi
- Seite 26 und 27: Dyspnoe Absetzen wegen Dyspnoe Paus
- Seite 28 und 29: viele Kritikpunkte an PLATO‐Studi
- Seite 30 und 31: H. Wille wann Ticagrelor bei AKS
- Seite 32 und 33: Clopidogrel + ASS als Fixkombinatio
- Seite 34 und 35: stabile KHK Therapie bei KHK und VH
14. Bremer Hausärztetag, <strong>Bremen</strong> 14. November 2012<br />
H. Wille<br />
Update Kardiologie<br />
Ticagrelor und Co<br />
–<br />
welchen <strong>Aggregationshemmer</strong><br />
wann einsetzen<br />
H. Wille<br />
Hans Wille<br />
Institut für Klinische Pharmakologie<br />
Klinikum <strong>Bremen</strong>‐Mitte gGmbH, <strong>Bremen</strong><br />
www.pharmakologie‐bremen.de<br />
potenzielle Interessenskonflikte<br />
• Kooperationsverträge mit KV‐<strong>Bremen</strong> (institutionell)<br />
• Kooperationsverträge mit gesetzlichen Krankenkassen<br />
(institutionell)<br />
• Erstellung von Arzneimittelbewertungen für den AOK‐<br />
BV nach §73 Abs. 8 SGB V (institutionell)<br />
• Beratungstätigkeit als externer Sachverständiger und<br />
Reviewer beim IQWiG für verschiedene Arzneimittel‐<br />
Bewertungen (institutionell)<br />
• diverse Vorträge (AKdÄ, ÄK‐NS, ÄV‐Oldenburg, MDS,<br />
HÄ‐Verband HB, ÄK‐Berlin)<br />
• Redaktionsmitglied beim „arznei‐telegramm“<br />
1<br />
2
H. Wille<br />
Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor<br />
kurzer pharmakologischer Überblick<br />
(Altes und) Neues zu Clopidogrel<br />
Prasugrel<br />
Ticagrelor<br />
Varia<br />
Thienopyridine<br />
H. Wille<br />
Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor<br />
Cyclopentyltriazolopyrimidine<br />
3<br />
4
H. Wille<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
Wirkort: thrombozytärer ADP‐Rezeptor P2Y 12<br />
H. Wille<br />
5<br />
6
pharmakologische Kenndaten (Auswahl)<br />
• Clopidogrel und Prasugrel<br />
– irreversible, kovalente Bindung an und Hemmung des P2Y 12‐<br />
Rezeptors<br />
Normalisierung der Thrombozytenfunktion nach 5‐7 d<br />
– beide Mittel sind Prodrugs<br />
• Zweischrittaktivierung (CYP) bei Clopidogrel<br />
• Einschrittaktivierung (CYP) bei Prasugrel<br />
• Ticagrelor<br />
– reversible Hemmung des P2Y 12‐Rezeptors<br />
(Konformationsänderung)<br />
Normalisierung der Thrombozytenfunktion nach 1‐3 d<br />
– keinProdrug, direkt aktive Substanz<br />
H. Wille<br />
Aktivierung von Clopidogrel und Prasugrel<br />
H. Wille<br />
Lancet 2009; 374: 952<br />
klinische<br />
Relevanz<br />
nicht belegt<br />
beide werden in 2 Schritten aktiviert;<br />
bei Prasugrel nur 1 Schritt CYP450‐abhängig<br />
7<br />
8
pharmakologische Kenndaten (Auswahl)<br />
• Dosierungen<br />
– Clopidogrel: inizial 300(‐600)mg, dann 75mg/d<br />
– Prasugrel: inizial 60mg, dann 10mg/d,<br />
im Alter ≥ 75a oder bei KG < 60kg 5mg/d<br />
– Ticagrelor: inizial 180mg, dann 2x90mg/d<br />
• klinischer Wirkeintritt<br />
– Clopidogrel: auch mit Loading frühestens nach<br />
(6‐)12‐24 Stunden (je nach Loading‐Dosis)<br />
– Prasugrel: mit Loading nach 2‐4 Stunden<br />
– Ticagrelor: nach 2 Sunden<br />
• Interaktionen<br />
– Prasugrel und Clopidogrel: nur wenige relevante<br />
– Ticagrelor: einige!<br />
Substrat von CYP3A4 und p‐GP<br />
H. Wille<br />
H. Wille<br />
Zulassungsstatus der Mittel<br />
jeweils in Kombination mit ASS<br />
Clopidogrel (Plavix®, Iscover®, Generika)<br />
–AKS ohne ST‐Hebung (instabile Angina, NSTEMI),<br />
einschließlich Stentimplantation bei PCI<br />
–STEMI nur bei medizinisch behandelten Patienten,<br />
für die eine Thrombolyse infrage kommt<br />
Prasugrel (Efient®)<br />
–AKS (instabile Angina, NSTEMI, STEMI),<br />
nur bei Therapie mittels PCI (primär oder verzögert)<br />
Ticagrelor (Brilique®)<br />
–AKS (instabile Angina, NSTEMI, STEMI),<br />
egal welche Therapie (PCI, MED, CABG)<br />
Fachinformationen<br />
9<br />
10
H. Wille<br />
Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor<br />
kurzer pharmakologischer Überblick<br />
(Altes und) Neues zu Clopidogrel<br />
Prasugrel<br />
Ticagrelor<br />
Varia<br />
H. Wille<br />
Clopidogrel – derzeitiger Stand<br />
Indikation für Monotherapie (statt ASS)<br />
symptomatische pAVK<br />
Claudicatio
H. Wille<br />
Zulassungsstatus der Mittel<br />
jeweils in Kombination mit ASS<br />
Clopidogrel (Plavix®, Iscover®, Generika)<br />
–AKS ohne ST‐Hebung (instabile Angina, NSTEMI),<br />
einschließlich Stentimplantation bei PCI<br />
–STEMI nur bei medizinisch behandelten Patienten,<br />
für die eine Thrombolyse infrage kommt<br />
Prasugrel (Efient®)<br />
–AKS (instabile Angina, NSTEMI, STEMI),<br />
nur bei Therapie mittels PCI (primär oder verzögert)<br />
Ticagrelor (Brilique®)<br />
–AKS (instabile Angina, NSTEMI, STEMI),<br />
egal welche Therapie (PCI, MED, CABG)<br />
H. Wille<br />
Fachinformationen<br />
Clopidogrel – derzeitiger Stand<br />
Indikation für eine Kombination mit ASS<br />
(„duale Plättchenhemmung“)<br />
nach koronarem Stent<br />
unabhängig von Stent‐Indikation*<br />
(elektiv, dringlich, im Rahmen eines AKS / STEMI)<br />
nach akutem Koronarsyndrom<br />
STEMI<br />
instabile Angina oder NSTEMI<br />
(wahrscheinlich) auch nach Stents in anderer Lokalisation*<br />
Stenting von Carotis, Femoralis etc.<br />
(keine Zulassung; experimentell; Analogie‐Schluss)<br />
* formale Zulassung nur bei Stents im Rahmen von IA / NSTEMI!<br />
13<br />
14
H. Wille<br />
Clopidogrel – derzeitiger Stand<br />
keine Indikation für Kombination mit ASS<br />
– nach Insult<br />
erhöhte Rate schwerer Blutungen, kein Zusatznutzen<br />
hinsichtlich der Re‐Insultrate (MATCH‐Studie)<br />
– bei symptomatischer pAVK<br />
keine adäquaten Studien zu Zusatznutzen / Sicherheit<br />
– bei chronisch stabiler KHK<br />
keine Belege für Zusatznutzen,<br />
Zunahme der Gesamtblutungsrate (CHARISMA‐Studie)<br />
– bei Vorhofflimmern (statt Antikoagulation oder ASS)<br />
weniger effektiv als orale Antikoagulation (ACTIVE‐W),<br />
kein Vorteil (Bilanz: Insult / Blutung) vs. ASS (ACTIVE‐A)<br />
H. Wille<br />
Clopidogrel – derzeitiger Stand<br />
Dauer der „dualen Plättchenhemmung“<br />
– nach STEMI ohne Stent:<br />
8 bis maximal 28 Tage<br />
•für die Dauer der stationären Therapie<br />
•d.h. bei STEMI mit / ohne Thrombolyse‐Therapie<br />
– nach instabiler Angina / NSTEMI ohne Stent:<br />
3 Monate sind ausreichend<br />
– nach Implantation herkömmlicher Stents (BMS):<br />
4 Wochen für alle Indikationen ausreichend<br />
– nach Implantation beschichteter Stents (DES):<br />
12 Monate für alle Indikationen war ohne Belege aus RCTs<br />
bisheriger (!!) Konsens ... Nun liegen NEUE DATEN vor<br />
15<br />
16
Neues zur Dauer von Clopidgrel nach DES<br />
• jetzt in zwei randomisierten Studien untersucht mit dem Ergebnis<br />
12 + 19 Mo sind gleich /schlechter als 12 Mo<br />
24 Mo sind gleich /schlechter als 6 Mo<br />
• die optimale Dauer einer DAPT mit Clopidogrel + ASS nach DES ist<br />
damit zwar weiter unklar, aber ...<br />
eine duale Plättchenhemmung nach DES(Stents) über >6 Mo<br />
scheint als Routine bei derzeitiger Datenlage nicht mehr<br />
vertretbar bzw. bedarf zumindest einer speziellen Begründung<br />
• Vorsicht: diese Einschätzung widerspricht sicher den Vorgaben<br />
vieler Kardiologen –und den meisten LL‐Empfehlungen …<br />
H. Wille<br />
1. Studie: wie lange Clopidogrel bei DES ?<br />
• ZEST/REAL‐LATE: 1. randomisierte Studie überhaupt zur<br />
optimalen Dauer der „dualen Therapie“ bei DES<br />
– gemeinsame Auswertung ZEST‐LATE und REAL‐LATE<br />
• 2.701 Patienten mit DES, die bereits über mindestens 12 Monate<br />
Clopidogrel + ASS erhalten haben<br />
– in 88% über 12‐18 Monate<br />
– >60% wegen eines AKS, meist instabile Angina<br />
– Stent: Sirolimus 57%, Paclitaxel 24%, Zotarolimus 19%<br />
• dann Randomisierung und über weitere 19 Monate<br />
Clopidogrel + ASS oder aber ASS allein<br />
• primärer Endpunkt: Infarkt oder kardialer Tod<br />
– weitere, teils kombinierte Endpunkte prädefiniert<br />
H. Wille<br />
17<br />
18
Endpunktereignisse in ZEST/REAL‐LATE<br />
weiterhin C+ASS vs. ASS:<br />
Infarkt, Insult oder Tod<br />
jeder Ursache<br />
3,2% vs. 1,8%<br />
HR 1,7 p = 0,05<br />
Infarkt, Insult oder<br />
kardialer Tod<br />
2,7% vs. 1,3%<br />
HR 1,8 p = 0,06<br />
H. Wille<br />
nicht signifikant !!<br />
2. aktuelle Studie zur DAPT: PRODIGY<br />
ASS + Clopidogrel für 24 Mo vs. für 6 Mo und dann ASS mono<br />
2.013 Patienten mit Stent wegen stabiler KHK, ACS oder STEMI<br />
4 verschiedene Stent‐Typen (balanzierte Randomisierung)<br />
Everolimus, Paclitaxel, Zotarolimus und BMS<br />
primärer Endpunkt: Tod, Infarkt, Insult oder Stentthrombose<br />
Sicherheitsendpunkt: schwere Blutungen<br />
H. Wille<br />
Circulation 2012; 125: 215<br />
19<br />
20
CV‐Tod, Infarkt, Insult, Stentthrombose<br />
H. Wille<br />
H. Wille<br />
Vortrag: ESC Hotline III –ESC‐Kongress Paris, 30. August 2011<br />
schwerwiegende Blutungen<br />
Vortrag: ESC Hotline III –ESC‐Kongress Paris, 30. August 2011<br />
21<br />
22
„personalisierte Therapie“ für Clopidogrel?<br />
Hintergrund<br />
• die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Clopidogrel<br />
weist eine große Variabilitäten auf<br />
–bspw. durch genetische Polymorphismen<br />
• CYP2C19‐Polymorphismen<br />
• ABCB1‐Polymorphismen<br />
1. genetische Polymorphismen lassen sich im Labor nachweisen<br />
–bisher keine Routine …<br />
2. unter der Therapie kann direkt das Ausmaß der<br />
Aggregationshemmung bestimmt werden<br />
–in Erprobung; auch als „point of care“‐Tests<br />
H. Wille<br />
1. CYP2C19‐ und ABCB1‐Polymorphismen<br />
• verminderte Expression von CYP2C19 und/oder vermehrte von<br />
ABCB1 ist in einigen Studien mit Risiko für Gefäßereignisse unter<br />
Clopidogrel assoziiert<br />
– z.B. Sekundäranalysen von TRITON und PLATO<br />
– keine Assoziation übrigens bei Prasugrel und Ticagrelor<br />
• Befunde sind retrospektiv, nicht konsistent und teils sogar<br />
widersprüchlich<br />
bisher ist der praktische Nutzen genetischer Tests für<br />
die Therapieführung von Clopidogrel nicht belegt<br />
H. Wille<br />
23<br />
24
H. Wille<br />
zwei Beispiele zu CYP2C19<br />
signifikanter Einfluss<br />
kein Einfluss<br />
2. Dosis‐/Therapieanpassung nach Aggregationstests?<br />
• die Aggregationshemmung unter Plättchenhemmern kann im<br />
Labor bestimmt werden (auch als POC)<br />
• im Labor lassen sich für alle Plättchenhemmer so genannte<br />
„Non‐Responder“ definieren<br />
–je nach Test und gewählten Schwellenwerten<br />
• unter ASS bis zu 30%<br />
• unter Clopidogrel bis zu 20%<br />
• in (bisher wenigen) RCTs war allerdings eine Dosiserhöhung von<br />
Clopidogrel bei „Non‐Respondern“ ohne klinischen Nutzen<br />
bisher ist nicht gezeigt, dass Aggregationstests für die<br />
Therapiesteuerung (z.B. Dosisanpassung, Wechsel des<br />
Mittels) von relevantem Nutzen sind<br />
H. Wille<br />
25<br />
26
Dosiserhöhung bei „low Respondern“ ohne Effekt<br />
2.214 Pat. mit DES<br />
12‐24 Stunden nach<br />
Therapiebeginn mit<br />
Clopidogrel in üblicher<br />
Dosis in Testung hohe<br />
Plättchenreaktivität<br />
Randomisierung:<br />
600mg Re‐Loading und<br />
150mg/d vs. 75mg/d<br />
H. Wille<br />
JAMA 2011; 305: 1097<br />
Strategie mit Monitoring + Adjustierung ohne Erfolg<br />
2440 Pat. mit DES‐Implanation<br />
RCT: Strategie mit Monitoring<br />
+ Therapieadjustierung (2fache<br />
Clopidogrel‐Dosis / Prasugrel)<br />
vs. konventionelle Therapie<br />
Endpunkt: Tod, Infarkt, Insult,<br />
Stentthrombose oder koronare<br />
Revaskularisation nach 1 Jahr<br />
H. Wille<br />
N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1209979<br />
27<br />
28
H. Wille<br />
Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor<br />
kurzer pharmakologischer Überblick<br />
(Altes und) Neues zu Clopidogrel<br />
Prasugrel<br />
Ticagrelor<br />
Varia<br />
H. Wille<br />
Zulassungsstatus der Mittel<br />
jeweils in Kombination mit ASS<br />
Clopidogrel (Plavix®, Iscover®, Generika)<br />
–AKS ohne ST‐Hebung (instabile Angina, NSTEMI),<br />
einschließlich Stentimplantation bei PCI<br />
–STEMI nur bei medizinisch behandelten Patienten,<br />
für die eine Thrombolyse infrage kommt<br />
Prasugrel (Efient®)<br />
–AKS (instabile Angina, NSTEMI, STEMI),<br />
nur wenn Therapie mittels PCI (primär oder verzögert)<br />
Ticagrelor (Brilique®)<br />
–AKS (instabile Angina, NSTEMI, STEMI),<br />
egal welche Therapie (PCI, MED, CABG)<br />
Fachinformationen<br />
29<br />
30
Bewertung und Fazit zu Prasugrel bei AKS<br />
• reduziert gegenüber Clopidogrel beim mit PCI behandelten AKS<br />
klinisch relevante Infarkte um etwa 1% pro Jahr<br />
• erhöht dabei gegenüber Clopidogrel die Rate schwerwiegender<br />
Blutungen um etwa 1,5% pro Jahr<br />
• hat beim AKS gegenüber Clopidogrel<br />
keinen Einfluss auf die Mortalität<br />
• in der Nutzen / Schaden‐Bilanz bei AKS<br />
allenfalls Patt gegenüber Clopidogrel<br />
• auch beim medikamentös behandelten<br />
AKS (NSTEMI / IA) ohne jeden Vorteil<br />
gegenüber Clopidogrel<br />
• ist 6fach teurer als Clopidogrel<br />
• ist verzichtbar, sollte man umstellen<br />
H. Wille<br />
Prasugrel: Zulassungsstudie TRITON‐TIMI 38<br />
H. Wille<br />
Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom<br />
‐ 13.608 Patienten mit AKS (STEMI, NSTEMI, IA) und geplanter PCI<br />
‐ Randomisierung / erste Medikation bis zu 72 Std. nach Beginn der<br />
Symptome möglich – tatsächlich im Mittel 35 Std. danach<br />
‐ Laufzeit im Mittel 14,5 Monate<br />
‐ Endpunkte:<br />
primär: CV‐Todesfälle + Infarkte + Insulte<br />
sekundär: mehrere<br />
Subgruppen: viele<br />
31
Endpunkte nach 14,5 Monaten –TRITON<br />
Primärer EP<br />
(CV‐Tod, Infarkt, Insult)<br />
Infarkt<br />
Insult<br />
CV Tod<br />
Tod insgesamt<br />
major TIMI,<br />
non‐CABG (!)<br />
major TIMI,<br />
bei CABG<br />
H. Wille<br />
major + minor<br />
TIMI<br />
lebens‐bedrohlich<br />
intracraniell<br />
fatal<br />
H. Wille<br />
Prasugrel<br />
9,9%<br />
7,3%<br />
1,0%<br />
2,1%<br />
3,0%<br />
Clopidogrel<br />
12,1%<br />
9,5%<br />
1,0%<br />
2,4%<br />
3,2%<br />
p<br />
H. Wille<br />
weitere Befunde für Prasugrel<br />
• möglicherweise Zunahme von Malignomen<br />
• Patienten über 75 Jahre und unter 60kg KG profitieren nicht von<br />
Prasugrel (Verhältnis Nutzen / Schaden ausgeglichen)<br />
–lt. Zulassung reduzierte Dosis für diese Patienten empfohlen<br />
–…die aber gar nicht hinreichend geprüft ist …<br />
• Patienten mit Insult oder TIA in der Anamnese haben mehr<br />
Schaden als Nutzen<br />
–vermehrt hämorrhagische Insulte<br />
–lt. Zulassung deshalb kontraindiziert<br />
• kein Einfluss auf die Rate an Herzinsuffizienz<br />
methodische Probleme der TRITON‐Studie<br />
1. Clopidogrel wurde nicht unmittelbar nach Diagnose eingesetzt<br />
(= Standard und in allen Leitlinien empfohlen)<br />
–im Mittel 35 Std. nach Symptombeginn<br />
– nur bei 24% der Patienten vor der PCI<br />
–zudem „loading“‐Dosis nur 300mg<br />
2. bei den Infarkten wurden sog. periprozedurale „Enzyminfarkte“<br />
mitgezählt<br />
–Enzymanstiege nach PCI ohne Klinik<br />
– prozentual etwa 60% der erfassten Infarkte<br />
– klinische Relevanz wird kontrovers bewertet<br />
–neue „Universaldefinition“ des Infarktes verlangt nach PCI<br />
mittlerweile zusätzlich Klinik und/oder EKG‐Veränderungen<br />
3. bei den schwerwiegenden Blutungen wurden solche nicht mit<br />
ausgewertet, die nach einer nötigen Bypass‐OP auftraten<br />
H. Wille<br />
35<br />
36
H. Wille<br />
IQWiG‐(Vor)Bericht zu Prasugrel<br />
dabei Berücksichtigung von<br />
nachgeforderter Daten zu<br />
1. klinisch relevanten<br />
Infarkten<br />
2. schwerwiegenden<br />
Blutungen<br />
3. Einfluss verspäteter<br />
Gabe von Clopidogrel<br />
Auswertung nur für Patienten mit NSTEMI und IA, da Prasugrel für<br />
STEMI‐Patienten nicht adäquat geprüft / verglichen wurde<br />
Clopidogrel für mit PCI behandelte STEMI‐Patienten nicht zugelassen<br />
H. Wille<br />
Ergebnisse des IQWiG‐Berichts<br />
• klinisch relevante Infarkte<br />
treten unter Prasugrel seltener auf als unter Clopidogrel<br />
1,4% vs. 2,6% (Originalpublikation 7,3% vs. 9,5%)<br />
• alle schwerwiegende Blutungen (incl. CABG‐related)<br />
treten unter Prasugrel deutlich häufiger als unter Clopidogrel<br />
5,2% vs. 3,5% (Originalpublikation 2,4% vs. 1,8%)<br />
• der Einfluss der verspäteten Gabe von Prasugrel auf Ergebnisse<br />
war nicht abschließend zu klären<br />
– Zeitintervall zwischen Diagnose und Therapiebeginn nicht<br />
bekannt bzw. vom Hersteller nicht preisgegeben<br />
37<br />
38
10,00%<br />
9,00%<br />
8,00%<br />
7,00%<br />
6,00%<br />
5,00%<br />
4,00%<br />
3,00%<br />
2,00%<br />
1,00%<br />
0,00%<br />
6,00%<br />
5,00%<br />
4,00%<br />
3,00%<br />
2,00%<br />
1,00%<br />
0,00%<br />
H. Wille<br />
Ergebnisse des IQWiG‐Berichts<br />
Publikation IQWiG-Bericht<br />
Publikation<br />
IQWiG-Bericht<br />
Publikation IQWiG-Bericht<br />
Prasugrel<br />
Clopidogrel<br />
Prasugrel<br />
Clopidogrel<br />
klinisch relevante<br />
Infarkte:<br />
Zusatznutzen<br />
in der Publikation<br />
überschätzt<br />
schwerwiegende<br />
Blutungen:<br />
Zusatzschaden<br />
in der Publikation<br />
unterschätzt<br />
Prasugrel bei STEMI mit PCI‐Therapie<br />
Prasugrel<br />
• ist für mit PCI behandelte STEMI‐Patienten zugelassen<br />
• ist für mit PCI behandelte STEMI‐Patienten auch nicht von der<br />
Erstattungsfähigkeit durch die GKV ausgeschlossen<br />
Prasugrel<br />
• ist allerdings für mit PCI behandelte STEMI‐Patienten gar nicht<br />
adäquat geprüft … !!!<br />
– nur mit Clopidogrel verglichen (TRITON‐Studie), das bei mit<br />
PCI behandelten STEMI‐Patienten nicht geprüft & zugelassen<br />
–zudem gleiche methodische Studienmängel und gleiche<br />
(fragwürdige) Ergebnisse wie bei Patienten mit NSTEMI / IA<br />
paradoxe Situation, aber nicht weiter auflösbar –und<br />
wohl auch zukünftig nicht mehr klärbar<br />
H. Wille<br />
39<br />
40
Neues zu Prasugrel: TRILOGY‐Studie<br />
• 7.243 Patienten unter 75 Jahre mit AKS ohne ST‐Hebung (NSTEMI<br />
+ IA) und medikamentöser Therapie (für mindestens 10 Tage) +<br />
≥1 Risikofaktor: Alter >60a, Diabetes, früherer Infarkt, PCI, oder CABG<br />
• Prasugrel 30mg Loading, dann 10mg/d oder<br />
Clopidogrel 300mg Loading, dann 75mg/d für median 17 Mo<br />
• primärer Endpunkt: CV‐Tod, Infarkt oder Insult<br />
• mehrere sekundäre Endpunkte und Subgruppen prädefiniert<br />
H. Wille<br />
NEJM 2012; 367: 1297<br />
TRILOGY‐Studie: kein Vorteil für Prasugrel<br />
H. Wille<br />
HR 0,91<br />
p=0,21<br />
HR 1,31<br />
p=0,27<br />
Infarkte (8,3% vs. 10,5%; p=0,21) und Todesfälle (7,8% vs. 8,1%; p=0,63) gleich,<br />
major + minor Blutungen häufiger (3,3% vs. 2,1%, p=0,02) als unter Clopidogrel<br />
NEJM 2012; 367: 1297<br />
41<br />
42
H. Wille<br />
Fazit aus TRILOGY<br />
(auch) bei rein konservativ (d.h. keine PCI oder CABG)<br />
behandelten Patienten mit AKS ohne ST‐Hebung bietet<br />
Prasugrel keinerlei Vorteil gegenüber Clopidogrel<br />
• auch wenn Studie methodische Schwächen aufweist<br />
–Pat. konnten bis 72 Std. ohne Clopidogrel / Prasugrel bleiben<br />
–70% der Pat. waren „open label“ mit Clopidogrel vorbehandelt<br />
• auch wenn post hoc Positives gesucht wird …<br />
– rezidivierende CV‐Ereignisse signifikant reduziert<br />
– signifikanter Effekt bei Pat. unter PPI‐Medikation (23%), mit<br />
Diabetes (39%) oder Angiografie vor Randomisierung (42%)<br />
– zeitabhängiger Effekt („nach 12 Mo Vorteile vs. Clopidogrel“)<br />
–bei Pat. über 75 Jahre und unter 60kg ist 5mg Dosis sicher<br />
H. Wille<br />
Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor<br />
kurzer pharmakologischer Überblick<br />
(Altes und) Neues zu Clopidogrel<br />
Prasugrel<br />
Ticagrelor<br />
Varia<br />
43<br />
44
H. Wille<br />
Zulassungsstatus der Mittel<br />
jeweils in Kombination mit ASS<br />
Clopidogrel (Plavix®, Iscover®, Generika)<br />
–AKS ohne ST‐Hebung (instabile Angina, NSTEMI),<br />
einschließlich Stentimplantation bei PCI<br />
–STEMI nur bei medizinisch behandelten Patienten,<br />
für die eine Thrombolyse infrage kommt<br />
Prasugrel (Efient®)<br />
–AKS (instabile Angina, NSTEMI, STEMI),<br />
nur wenn Therapie mittels PCI (primär oder verzögert)<br />
Ticagrelor (Brilique®)<br />
–AKS (instabile Angina, NSTEMI, STEMI),<br />
egal welche Therapie (PCI, MED, CABG)<br />
H. Wille<br />
Fachinformationen<br />
Bewertung und Fazit für Ticagrelor<br />
• nach vorliegenden Daten scheint Ticagrelor beim AKS Vorteile vs.<br />
Clopidogrel zu bieten<br />
– bei STEMI und IA/NSTEMI und unabhängig von der Therapie<br />
• signifikante & relevante Reduktion von Infarkten und Todesfällen<br />
• schwerwiegende Blutungen scheinen dabei nicht zuzunehmen<br />
• gewisse Skepsis bleibt aber, wegen der<br />
konträren Befunde in einigen Ländern<br />
und anderer Kritikpunkte<br />
• nach Bewertung durch IQWiG / G‐BA<br />
ist Zusatznutzen nur beim NSTEMI / IA<br />
belegt, nicht dagegen beim STEMI<br />
• Ticagrelor verteuert die Therapie<br />
vs. Clopidogrel auf das 7fache<br />
–TTK derzeit 3,35€<br />
45<br />
46
H. Wille<br />
Ticagelor: Zulassungsstudie PLATO<br />
• 18.624 hospitalisierte Patienten mit AKS (IA, NSTEMI oder STEMI)<br />
und Symptomen seit < 24 Stunden<br />
• egal, welche Therapie geplant war (medikamentös; invasiv)<br />
• Endpunkte<br />
‐ primär CV‐Todesfälle oder Infarkt oder Insult<br />
‐ mehrere sekundäre Endpunkte und Subgruppen<br />
Primärer EP<br />
Infarkt<br />
Insult<br />
Todesfälle<br />
kardiovaskulär<br />
Todesfälle<br />
insgesamt<br />
Stentthrombose<br />
H. Wille<br />
NEJM 2009; 361: 1045‐57<br />
Endpunkte nach 12 Monaten ‐ PLATO<br />
Ticagrelor<br />
9,8%<br />
5,8%<br />
1,5%<br />
4,0%<br />
4,5%<br />
1,3%<br />
Clopidogrel<br />
11,7%<br />
6,9%<br />
1,3%<br />
5,1%<br />
5,9%<br />
1,9%<br />
p<br />
major (ges.)<br />
H. Wille<br />
major CABG<br />
major non‐CABG<br />
major + minor<br />
lebens‐bedrohlich<br />
fatal<br />
fatal<br />
intracraniell<br />
H. Wille<br />
Ereigniskurve in PLATO<br />
CV-Todesfall oder Infarkt oder Insult<br />
Blutungen nach 12 Monaten –PLATO<br />
Ticagrelor<br />
11,6%<br />
7,4%<br />
4,5%<br />
16,1%<br />
5,5%<br />
0,3%<br />
0,1%<br />
Clopidogrel<br />
11,2%<br />
7,9%<br />
3,8%<br />
14,6%<br />
5,5%<br />
0,3%<br />
0,01%<br />
p<br />
=0,43<br />
=0,32<br />
=0,03<br />
=0,008<br />
=0,70<br />
=0,66<br />
=0,02<br />
9,8%<br />
11,7%<br />
ARI<br />
Mo<br />
0,7%<br />
1,5%<br />
0,09%<br />
49<br />
50
Dyspnoe<br />
Absetzen wegen<br />
Dyspnoe<br />
Pausen >3sec<br />
(Holter‐EKG)<br />
Synkopen<br />
Kreatinin<br />
Harnsäure<br />
Gynäkomastie<br />
andere, unter Ticagrelor häufigere UAW<br />
H. Wille<br />
H. Wille<br />
Ticagrelor<br />
13,8%<br />
0,9%<br />
5,8%<br />
1,1%<br />
+11%<br />
+15%<br />
0,16%<br />
Clopidogrel<br />
7,8%<br />
0,1%<br />
3,6%<br />
0,8%<br />
+9%<br />
+7%<br />
0,03%<br />
Mortalität in der Bypass(Sub‐)Subgruppe<br />
H. Wille<br />
H. Wille<br />
Blutungen post CABG<br />
Mortalitätsreduktion<br />
numerisch 5%!<br />
• „CABG‐related“ major Blutungen unter beiden Mitteln bei<br />
> 80% der Patienten<br />
–ganz überwiegend in den ersten 24 Stunden<br />
• aber keine signifikanten Unterschiede zwischen Ticagrelor und<br />
Clopidogrel<br />
–TIMI major oder minor Blutungen<br />
– lebensbedrohliche Blutungen<br />
– intracranielle Blutungen<br />
– fatale Blutungen<br />
–Reoperationen<br />
–Hb‐Abfall > 3g% oder > 5g% oder Transfusionsbedarf<br />
– Drainagemengen<br />
53<br />
54
viele Kritikpunkte an PLATO‐Studie mit Ticagrelor<br />
• bei nordamerikanischen Patienten eher Schaden als Nutzen<br />
– Phänomen bislang ungeklärt<br />
• relativ deutliche Mortalitätsreduktion nicht plausibel<br />
–im Vergleich zur Reduktion von Infarkten / CV‐Todesfällen<br />
• Ereigniskurve unplausibel – kontinuierlicher Nutzenzunahme<br />
• Diskrepanzen zwischen den von den Zentren berichteten und<br />
vom zentralen Evaluations‐Komitee adjudizierten Ereignissen<br />
• relativ viele („menschliche“) Übertragungsfehler<br />
• Entblindung technisch einfach (Zerbrechen der Clopidogrel‐<br />
Dummies)<br />
• Studienmonitoring überwiegend in Händen des Herstellers und<br />
nicht durch unabhängige CRO (nur in USA, Georgien, Russland)<br />
• ...<br />
suggerieren bewusste Täuschung, Fälschung und Betrug (??)<br />
H. Wille<br />
H. Wille<br />
Serebruany: Cardiology 2012; 122: 144<br />
Effekte nach Ländern aufgetragen<br />
Nachanalysen:<br />
auch ohne<br />
Türkei, Polen<br />
und Ungarn ist<br />
der Vorteil für<br />
Ticagrelor<br />
signifikant<br />
55<br />
56
Ticagrelor: Nutzenbewertung nach §35a SGB V<br />
Anwendungsgebiet von<br />
Ticagrelor (+ ASS) nach<br />
Indikationen<br />
instabile Angina und<br />
NSTEMI,<br />
egal welche Therapie<br />
STEMI,<br />
medikamentöse<br />
Therapie<br />
STEMI,<br />
percutane<br />
Koronarintervention<br />
STEMI,<br />
aorto‐koronarer Bypass<br />
H. Wille<br />
H. Wille<br />
Zweckmäßige<br />
Vergleichstherapie<br />
Clopidogrel<br />
+ ASS<br />
Clopidogrel<br />
+ ASS<br />
Prasugrel<br />
+ ASS<br />
ASS‐Monotherapie<br />
IQWiG Bericht A11‐02 vom 29.9.2011<br />
Ausmaß und<br />
Wahrscheinlichkeit des<br />
Zusatznutzens<br />
Beleg für beträchtlichen<br />
Zusatznutzen<br />
Zusatznutzen nicht belegt<br />
(keine Daten vorgelegt)<br />
Zusatznutzen nicht belegt<br />
(im indirekten Vergleich)<br />
Zusatznutzen nicht belegt<br />
(keine Daten vorhanden)<br />
Erstattungsfähigkeit von Ticagrelor<br />
• für die Verordnung von Ticagrelor in der Indikation instabile<br />
Angina und NSTEMI –egal welche Therapie – wurde zwischen<br />
Hersteller und GKV ein Erstattungspreis ausgehandelt<br />
–2€pro Tag Herstellerabgabepreis ohne Aufschläge und MwSt<br />
– zukünftig faktisch ca. 2,85€ pro Tag für Kassen (bis Ende 2013)<br />
• Verordnung von Ticagrelor (nur) in dieser Indikation soll nach<br />
Vereinbarung zwischen Hersteller und GKV‐Spitzenverband als<br />
eine Praxisbesonderheit anerkannt werden ????<br />
– Praxisbesonderheiten werden zwischen KV und Kassen<br />
vereinbart –auf regionaler Ebene !!!!<br />
• Verordnung von Ticagrelor für STEMI wäre unwirtschaftlich<br />
–wie ist indikationsspezifische Verordnung zu kontrollieren?<br />
• derzeit ist unklar, ob eine Verordnung von Ticagrelor bei STEMI<br />
sanktioniert wird / werden kann<br />
57<br />
58
H. Wille<br />
wann Ticagrelor bei AKS<br />
• nach derzeitigem Kenntnisstand scheint Ticagrelor bei allen<br />
Entitäten des Akuten Koronarsyndroms (IA, NSTEMI, STEMI)<br />
dem Clopidogrel überlegen – und eine vertretbare Option<br />
• Vorsicht speziell mit Ticagrelor ist geboten bei<br />
–Patienten mit Risiko für Intrakranielle Blutungen<br />
–Patienten mit pulmonaler Vorerkrankung wie Asthma, COPD<br />
–Patienten mit relevanter Hyperurikämie / klinischer Gicht<br />
–Patienten mit Bradykardie, Sick‐Sinus‐Syndrom, AV‐Block<br />
• speziell Ticagrelor nicht einsetzen bei<br />
– Begleitmedikation mit starken Hemmstoffen von CYP3A4<br />
und / oder p‐GP<br />
H. Wille<br />
Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor<br />
kurzer pharmakologischer Überblick<br />
(Altes und) Neues zu Clopidogrel<br />
Prasugrel<br />
Ticagrelor<br />
Varia<br />
59<br />
60
H. Wille<br />
Tipps für das Umstellen von …auf<br />
• von Prasugrel auf Clopidogrel:<br />
keine Aufsättigungsdosis für Clopidogrel nötig, mit Clopidogrel<br />
in üblicher Tagesdosis beginnen<br />
–beides irreversible Hemmer<br />
– Wirkung von Prasugrel hält über 5‐7 Tage nach Absetzen an<br />
• von Ticagrelor auf Clopidogrel:<br />
sicherheitshalber am Tag nach Ticagrelor mit Sättigungsdosis<br />
von 150‐300mg Clopidogrel beginnen<br />
– Ticagrelor reversibler Hemmer<br />
– Ticagrelor‐Wirkung hält über ca. 3 Tage nach Absetzen an<br />
• von Prasugrel / Clopidogrel auf Ticagrelor:<br />
für ca. 3 Tage Pause, dann mit Ticagrelor in üblicher Tagesdosis<br />
(ohne Aufsättigung) starten<br />
H. Wille<br />
Clopidogrel + PPI –was tun?<br />
• klinische Relevanz einer Interaktion speziell von Omeprazol mit<br />
Clopidogrel ist nicht belegt (wenn, eher widerlegt)<br />
• pragmatisches Vorgehen<br />
– Indikation für Clopidogrel und PPI überprüfen<br />
• Risiko für Gefäßereignisse / GI‐Blutungen<br />
– falls vertretbar, H2‐Blocker in ausreichender Dosis statt PPI<br />
(20mg Omeprazol => 600mg Ranitidin, 40mg Famotidin)<br />
• besteht für beide Mittel eine sichere Indikation, so sollten beide<br />
Mittel auch gegeben werden !!<br />
– auch Omeprazol in üblicher Dosis<br />
–aber warum nicht (pragmatisch) Pantoprazol statt Omeprazol<br />
•dann 40mg Pantoprazol für 20mg Omeprazol !<br />
• es existieren keine Belege, dass ein Wechsel von Clopidogrel auf<br />
Prasugrel oder Ticagrelor klinisch relevante Vorteile bietet<br />
61<br />
62
Clopidogrel + ASS als Fixkombination<br />
• seit knapp 1 Jahr verfügbar<br />
–als Duoplavin® TTK 1,70€<br />
–als Duocover® TTK 2,65€<br />
• enthalten 100mg ASS und 75mg Clopidogrel<br />
• Markteinführung nach Patentauslauf<br />
für Clopidogrel (bzw. Einführung von<br />
Generika)<br />
• kein besonderer therapeutischer<br />
Stellenwert<br />
• Verteuerung der Therapie um<br />
das 3 –6fache<br />
• verzichtbar<br />
H. Wille<br />
H. Wille<br />
Tripeltherapie<br />
• seit der Etablierung der „dualen Plättchenhemmung“ (ASS plus<br />
Clopidogrel) bei koronaren Stents und akutem Koronarsyndrom<br />
ist die Frage, wie Plättchenhemmer mit oralen Antikoagulanzien<br />
kombiniert werden sollen / müssen, nicht selten<br />
– Indikationen für eine orale Antikoagulation sind<br />
• Vorhofflimmern in ca. 80%<br />
•venöse Thromboembolie in ca. 10%<br />
• Kunstklappen (ggf. + ASS) in ca. 10%<br />
–6‐8% der Patienten mit Indikation für koronaren Stent stehen<br />
unter oraler Antikoagulation (meist wegen VHF)<br />
–ca. 1/3 der Patienten mit VHF leidet an einer KHK<br />
• wie unter Nutzen‐ / Schadens‐Aspekten vorgegangen werden<br />
sollte, ist durch randomisierte Studien bisher (!) nicht geklärt<br />
63<br />
64
H. Wille<br />
Vorschläge Triple‐Therapie<br />
• Abschätzung der individuellen Risiken für Blutungen einerseits<br />
und vaskuläre Ereignisse / Embolien andererseits<br />
• Besprechung mit den Patienten<br />
• soweit beurteilbar, ist die Kombination oraler Antikoagulanzien<br />
mit ASS plus Clopidogrel bei streng gestellter Indikation wie VHF<br />
oder koronarem Stenting vertretbar<br />
• ausreichende Erfahrungen (Register‐Daten, Beobachtungs‐<br />
Studien) liegen nur für die Kombination von Cumarinen mit ASS<br />
plus Clopidogrel vor<br />
– nicht für neue orale Antikoagulanzien Dabigatran, Rivaroxaban<br />
und Apixaban<br />
– nicht für neue <strong>Aggregationshemmer</strong> Prasugrel und Ticagrelor<br />
• Triple‐Therapie also nur mit Cumarinen, ASS und Clopidogrel !<br />
Therapie bei KHK und VHF –kanadische LL<br />
H. Wille<br />
??<br />
OAK heißt Cumarin !!!<br />
Dauer? Dauer?<br />
Can J Cardiol 2012: 28: 125<br />
65<br />
66
stabile KHK<br />
Therapie bei KHK und VHF –ACCP‐LL<br />
CHADS 2 ‐Sore ≤ 1<br />
CHADS 2 ‐Sore ≥ 2<br />
AKS ohne PCI / Stent<br />
CHADS 2 ‐Sore = 0<br />
CHADS 2‐Sore = 1<br />
CHADS 2‐Sore ≥2<br />
* ??? alternativ für 3 Mo<br />
H. Wille<br />
‐ ASS<br />
‐ Cumarin mit INR 2‐3 auf Dauer<br />
‐ ASS + Clopidogrel für 12 Mo<br />
‐ dann ASS allein<br />
‐ Cumarin mit INR 2‐3 + ASS oder<br />
Clopidogrel für 12 Mo*<br />
‐ dann ASS allein<br />
‐ Cumarin mit INR 2‐3 + ASS oder<br />
Clopidogrel für 12 Mo*;<br />
‐ dann Cumarin mit INR 2‐3<br />
Chest 2012; 141(Suppl.): e531S‐e575S<br />
Therapie bei KHK und VHF –ACCP‐LL<br />
bei Stent‐Implantation<br />
BMS<br />
DES<br />
‐ ASS + Clopidogrel für<br />
12 Mo;<br />
‐ dann ASS allein<br />
H. Wille<br />
CHADS 2 ≤ 1<br />
‐ ASS + Clopidogrel für<br />
12 Mo;<br />
‐ dann ASS allein<br />
CHADS 2 ≥ 2<br />
‐ Cumarin (INR 2‐3)+ ASS+ Clopidogrel<br />
für 4 Wo;<br />
‐ dann Cumarin (INR 2‐3)+ ASS oder<br />
Clopidogrel bis Mo 12*;<br />
‐ dann Cumarin (INR 2‐3)<br />
‐ Cumarin (INR 23)+ ASS+ Clopidogrel<br />
für 3‐6 Mo;<br />
‐ dann Cumarin (INR 2‐3)+ ASS oder<br />
Clopidogrel bis Mo 12*;<br />
‐ dann Cumarin (INR 2‐3)<br />
* ??? alternativ: gleich Cumarin nach Triple‐Therapie<br />
Chest 2012; 141(Suppl.): e531S‐e575S<br />
67<br />
68
H. Wille<br />
Vorschläge Triple‐Therapie<br />
• Triple‐Therapie auf jeden Fall so kurz wie möglich<br />
• bei akutem Koronarsyndrom Triple‐Therapie bis zu 3 Monate,<br />
beim STEMI bis zu 4 Wochen<br />
• beim Stenting unbedingt BMS wählen (soweit beeinflussbar)<br />
–dann reichen 4 Wochen Triple‐Therapie<br />
• bei DES Triple‐Therapie über 3 / 6 Monate (Paclitaxel / …rolimus)<br />
• elektive Stents ggf. verschieben<br />
• INR‐Werte 2,0 bis maximal 2,5 mit enger Überwachung<br />
• ASS mit maximal 100mg – besser 75mg – täglich und Clopidogrel<br />
mit 75mg pro Tag dosieren<br />
• nach der Triple‐Therapie i.d.R. alleinige orale Antikoagulation mit<br />
INR‐Werten 2‐3 (CHADS 2 ≥ 2) oder ASS allein (CHADS 2 = 0‐1)<br />
• falls Triple‐Therapie nicht vertretbar, individuell zwischen dualer<br />
Plättchenhemmung und Cumarin plus ASS abwägen<br />
H. Wille<br />
Vielen Dank<br />
für Ihre<br />
Aufmerksamkeit !<br />
69<br />
70