Prostatakarzinom fortgeschritten/ metastasiert
Prostatakarzinom fortgeschritten/ metastasiert
Prostatakarzinom fortgeschritten/ metastasiert
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Folie 1 Titel<br />
<strong>Prostatakarzinom</strong><br />
<strong>fortgeschritten</strong>/ <strong>metastasiert</strong><br />
07.12.2011<br />
Dr. med. Jochen Heß
RP, RT, HDR-BRT<br />
Folie 2 Titel<br />
nach Merseburger DGU 2011
Folie 3 Titel<br />
Lokale Therapie des lokal <strong>fortgeschritten</strong>en PCA<br />
Radikale Prostatektomie (RP):<br />
- Primäre Option<br />
HDR-Brachytherapie (HDR-BRT):<br />
Perkutane Radiotherapie (RT):<br />
- Primäre Option<br />
- plus RT als Option bei cT3 (additive ADT nicht geklärt)<br />
- keine Indikation bei cT4
Folie 4 Titel<br />
Lokale Therapie des lokal <strong>fortgeschritten</strong>en PCA<br />
Lymphadenektomie:<br />
- kurativer Nutzen nicht belegt<br />
- vor RP bei cT3 (B)<br />
Andere interventionelle Verfahren:<br />
- Kein Einsatz von HIFU, Hyperthermie und<br />
Kryotherapie (A)
Folie 5 Titel<br />
PSA-Nachsorge
PSA-Nachsorge<br />
Folie 6 Titel Tollefson et al. 2007
Folie 7 Titel<br />
Therapie des nodal positiven PCA<br />
Lokale Therapie (RP vs. RT):<br />
- kurativer Ansatz nicht geklärt<br />
- bei RT: zusätzlich ADT für mind. 2 besser 3 Jahre (A)<br />
- bei RP: adjuvante ADT (C)<br />
Systemische Therapie:<br />
- sofortige vs. verzögerte ADT<br />
- kontinuierliche vs. intermittierende ADT
Folie 8 Titel<br />
Frühe vs. späte Hormontherapie<br />
signifikanter Unterschied bei sofortiger ADT über alle T-Stadien<br />
allerdings kein signifikanter Unterschied bei M1 und Mx<br />
Med.Res. Council 1997<br />
MRC investigators, BJU 1997
Folie 9 Titel<br />
Frühe vs. späte Hormontherapie<br />
Sofortige ADT: moderate Verbesserung des OS<br />
ABER: karzinomspezifische Mortalität und symptomfreie Zeit nicht signifikant verschieden!<br />
PCA-spezifische Mortalität Gesamt-Mortalität<br />
...This must be weighed on an individual basis against the adverse effects of life-long androgen<br />
deprivation, which may be avoided in a substantial number of patients with a deferred treatment policy...<br />
Studer U E et al. JCO 2006;24:1868-1876
PSA<br />
3<br />
0<br />
Folie 10 Titel<br />
Intermittierende Androgenblockade<br />
intermittierend n = 82 vs. kontinuierlich n = 68<br />
Therapie<br />
Therapie Therapie<br />
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40<br />
Monate<br />
Tunn et al. 2003
Charles Huggins<br />
Nobel Lecture 1966<br />
Folie 11 Titel<br />
Hormonentzugstherapie
Wirkstoffklasse Medikament Wirkort Wirkmechanismus Kommentar<br />
GnRH-Agonist Leuprolide<br />
Goserelin<br />
Folie 12 Titel<br />
Hypophysenvorderlappen<br />
GnRH-Antagonist Abarelix Hypophysenvorderlappen<br />
Senkung des LH durch<br />
Downregulation der<br />
GnRH-Rezeptoren<br />
Direkte Inhibition des<br />
GnRH-Rezeptors<br />
Antimykotikum Ketoconazol Nebenniere Reduktion der<br />
Androgensynthese der<br />
Nebenniere<br />
Steroidale<br />
Antiandrogene<br />
Nicht-steroidale<br />
Antiandrogene<br />
Cyproteronacetat<br />
Flutamid,<br />
Bicalutamid,<br />
Nilutamid<br />
Prostata Blockade der<br />
Androgenrezeptoren<br />
plus Hemmung der LH-<br />
Sekretion<br />
Prostata Blockade der<br />
Androgenrezeptoren<br />
Initialer<br />
Testosteronanstieg<br />
Anaphylaxie<br />
Steroid-<br />
Supplementierung<br />
notwendig<br />
Gynäkomastie,<br />
Mastodynie,<br />
Hitzewallung,<br />
Libidoverlust,<br />
Depression<br />
Gynäkomastie,<br />
Mastodynie,<br />
Hitzewallung,<br />
Libidoverlust,<br />
Depression
Folie 13 Titel
kastrationsrefraktäres <strong>Prostatakarzinom</strong><br />
Mögliche Mechanismen der Androgen-Resistenz<br />
Steroid-Genese aus Gewebe u/o Tumor<br />
Mutationen des Androgenrezeptors<br />
- alternative Liganden<br />
- erhöhte Affinität für Androgene<br />
Amplifikation der Androgen-Rezeptordichte<br />
Veränderte Balance von Co-Aktivatoren<br />
und Co-Repressoren<br />
Hochregulierung von antiapoptotischen<br />
Folie 14 Molekülen Titel
Strukturelle Verwandtschaft mit Doxorubicin<br />
Interkalierung an DNA<br />
- Quervernetzung und Strangbrüchen<br />
Mäßige Antitumor-Aktivität beim kastrationsrefraktärem <strong>Prostatakarzinom</strong><br />
- keine Verlängerung des Lebens!<br />
Signifikante Vorteile bei der Schmerzreduktion<br />
40% der Patienten profitieren in einem Zeitintervall von 45 Wochen<br />
Folie 15 Titel<br />
Chemotherapie - Mitoxantron
Schmerzreduktion und PSA-Responserate verbessert<br />
Verlängerung des Lebens um ca. 2,5 Monate<br />
höhere Toxizität als Mitoxantron (v.a. hämatologisch und neurologisch)<br />
Folie 16 Titel<br />
− Responserate (%)<br />
12 8<br />
− p-Wert (versus Mitoxantron)<br />
0,1 0,5<br />
* Patienten mit Schmerzen, PSA ≤20 ng/ml oder mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn<br />
Überlebenswahrscheinlichkeit<br />
Chemotherapie - Docetaxel<br />
Patienten (n)<br />
Doxetaxel<br />
wöchentlich<br />
Monate<br />
Doxetaxel alle 3 Wochen 335 296 217 104 37 5<br />
Doxetaxel wöchentlich 334 297 200 105 29 4<br />
Mitoxantron 337 297 192 95 29 3<br />
Abb. 25.32. Kaplan-Meier-Analyse der TAX 327-Studie<br />
Doxetaxel<br />
alle 3 Wochen<br />
Mitoxantron<br />
Auf den in dieser Studie erstmals gezeigten fehlenden<br />
Zusammenhang zwischen Überleben und der PSA-<br />
Ansprechrate wurde bereits Kap. 25.8.3 hingewiesen:<br />
die höchste PSA-Ansprechrate (48%) zeigte sich im wö-<br />
Die TAX 327-Studie zeigte zu<br />
Überlebensvorteil für eine Thera<br />
fraktären <strong>Prostatakarzinom</strong>. Der<br />
auch für Subgruppen konsistent (<br />
≥65 Jahre, Schmerzen versus keine<br />
ky-Index ≤70% versus ≥80%). In d<br />
lyse waren die prognostischen F<br />
Weichteilmetastasen, hohe alkalisc<br />
riges Hämoglobin und hoher G<br />
prognostische Faktoren. Umgeke<br />
PSA-Anstieg als Zeichen der Pro<br />
prognostischer Faktor.<br />
Bei der Bewertung des relativ<br />
vorteils ist zu bedenken, dass nach<br />
toxantron-Therapie eine sekundär<br />
möglich war. Die sekundäre Do<br />
Mitoxantron zeigt hohe Ansprech<br />
2005), was den Überlebensvortei<br />
rapiearmen der TAX 327-Studie r<br />
Erwähnenswert ist, dass umgekeh<br />
die sekundäre Mitoxantron-Therap<br />
sprechen (Oh et al. 2005).
Folie 17 Titel<br />
Sipuleucel-T<br />
Sipuleucel-T (Provenge®)<br />
nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010
Folie 18 Titel<br />
Sipuleucel-T<br />
nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010
3 Gaben im Abstand von 2 Wochen<br />
Folie 19 Titel<br />
Sipuleucel-T<br />
Nebenwirkungen (grippeähnlich):<br />
Schüttelfrost, Kopfschmerz, Myalgie, Lendenschmerz, Fieber, Hypertonie,<br />
Kosten: ca. 92.000 Euro<br />
nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010
Folie 20 Titel<br />
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<br />
Sipuleucel-T<br />
Progression: kein signifikanter Unterschied<br />
Gesamtüberleben: Benefit 4.1 mo (25.8 vs. 21.7)<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Benefit mit keinem<br />
antitumoralen Parameter messbar!<br />
<br />
<br />
by differences<br />
sequent docet<br />
Safety<br />
Kantoff et al. NEJM 2010<br />
Adverse event<br />
tients (98.0%)<br />
mild to mode<br />
(65.2%). Adve<br />
frequently in<br />
placebo group<br />
ache, influenz<br />
hyperhidrosis<br />
for groin pain<br />
in 1 day after<br />
days. Adverse<br />
quently in the<br />
anxiety, depre<br />
well as hydron<br />
placebo group<br />
The most c<br />
leucel-T group<br />
chills (in 51.2
Folie 21 Titel<br />
Abiraterone acetat (Zytiga®)<br />
nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010
AA<br />
Folie 22 Titel<br />
CYP17-17α-<br />
Hydroxylase<br />
CYP17-<br />
C17,20-Lyase<br />
Abiraterone Acetat<br />
Cholesterol<br />
Pregnenolon<br />
17 OH-<br />
Pregnenolon<br />
DHEA<br />
Progesteron Aldosteron<br />
Cortisol<br />
Testosteron<br />
Nebenwirkungen (mineralocorticoid-assoziiert): Hypertonie, Wasseretention, Hypokaliämie<br />
DHT
Folie 23 Titel<br />
Abiraterone Acetat
Folie 24 Titel<br />
Abiraterone Acetat<br />
hormonrefraktär wird zu kastrationsrefraktär<br />
Scher et al. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl)
Folie 25 Titel<br />
Cabazitaxel<br />
erste Substanz mit Zulassung in der 2nd-line Chemotherapie bei CRPC
Folie 26 Titel<br />
Cabazitaxel<br />
Gesamtüberleben: 15.1 vs. 12.7 months; p
Folie 27 Titel<br />
Cabazitaxel<br />
Verlängerung des Gesamtüberleben ohne verbesserte<br />
Palliation bei beschriebenen Nebenwirkungen
Folie 28 Titel
ei ca. 80% der <strong>metastasiert</strong>en PCA-Patienten liegen Knochenmetastasen vor<br />
skeletal related events (SRE): wesentlicher Morbiditätsfaktor<br />
Folie 29 Titel
Folie 30 Titel<br />
RANK-RANK-L-OPG-System
Folie 31 Titel<br />
Denosumab (Prolia®, XGEVA®)<br />
monoklonaler Antikörper (mab) gegen RANK-Ligand<br />
erhöhtes Frakturrisiko bei antiandrogener Therapie (60 mg s.c.)<br />
Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Knochenmetastasen (120 mg)<br />
CAVE: Osteonekrose des Kieferknochens<br />
Vorteil: Applikation alle 6 Monate s.c.
Folie 32 Titel<br />
Denosumab<br />
Gesamtüberleben nicht verändert!
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