Arginin-Vasopressin Investigator's Brochure - VITRIS

A Multicenter, Randomized, Controlled Trial Assessing Arginine
Vasopressin vs. Saline Placebo in Refractory Traumatic Hemorrhagic
Shock Patients (www.VITRIS.at Study)
Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur Untersuchung von Arginin-
Vasopressin vs. Kochsalz-Plazebo bei Patienten mit lebensbedrohlichem Blutungsschock nach
einem Trauma (www.VITRIS.at Studie)
EudraCT Nr.: 2006-004252-20
Arginin-Vasopressin
Investigator’s Brochure
Sponsor:
Prof. Dr. Volker Wenzel, M.Sc.
Medizinische Universität Innsbruck
Univ.-Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin
Anichstraße 35
A-6020 Innsbruck / Österreich
Tel.: +43 512 504-80430
Fax: +43 512 504-6780430
E-Mail: volker.wenzel@uki.at
Version: 02 ersetzt Version: 01
Datum: 22.07.2009 ersetzt Datum: 03.11.2008

Inhalt
Inhalt ................................................................................................................................................. 2
Zusammenfassung ........................................................................................................................... 3
Einleitung .......................................................................................................................................... 4
Physikalische, chemische und pharmazeutische Informationen....................................................... 5
Präklinische und klinische Daten ...................................................................................................... 7
Zusammenfassung der Sicherheitsdaten ......................................................................................... 9
Literaturverzeichnis......................................................................................................................... 11
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Zusammenfassung
Der Einsatz von Arginin-Vasopressin im Schock wurde schon 1957 beschrieben. In den letzten
Jahren hat dieses Hormon an Bedeutung bei der Behandlung von Herzkreislaufstillstand und septischem
Schock gewonnen. 1 Bei der Behandlung des schweren hämorrhagischen Schocks werden
Arginin-Vasopressin und Terlipressin (Lysin Vasopressin) seit über 30 Jahren sowohl experimentell
als auch vereinzelt klinisch eingesetzt. 2-6 Arginin-Vasopressin verursacht eine Kontraktion der
glatten Muskulutar im Gastrointestinaltrakt und im Gefäßsystem verursacht, insbesondere in den
Kapillaren, den Arteriolen und Venolen. Weniger betroffen von dieser vasokonstringierenden Wirkung
sind die großen Venen. Arginin-Vasopressin hat weder inotrope noch chronotrope Wirkungen.
Bei der Therapie eines unkontrollierten hämorrhagischen Schocks mit Arginin-Vasopressin
scheinen drei Effekte zum Tragen zu kommen:
eine Stabilisierung des arteriellen Blutdrucks im Volumen- und Katecholaminrefraktären Kreislaufversagen
eine Umverteilung des zirkulierenden Blutvolumens von einer Blutungsquelle unterhalb des
Zwerchfells hin zu den lebenswichtigen Organen im Thorax und zum Gehirn, sowie
ein verminderter Bedarf an Volumenersatzmitteln.
Symptome von Nebenwirkungen oder einer Überdosierung können entsprechend des Beipackzettels
während normaler Kreislaufverhältnisse Schwindel, Gewichtszunahme, Antriebslosigkeit und
eine Wasserintoxikation sein. Diese Symptome sind bei einem Arginin-Vasopressin-Einsatz im
Schock nie beschrieben worden. Eine verminderte Durchblutung der Bauchorgane beim Einsatz im
hämorrhagischen Schock ist theoretisch möglich, wurde bisher aber nicht beobachtet. Das Protokoll
der VITRIS.at Studie sieht die intravenöse Injektion von 10 IU Vasopressin (oder 4 ml Kochsalz-Plazebo)
zusätzlich zur Standard-Schocktherapie (Intubation, Beatmung, aggressive Volumentherapie,
Katecholamine) vor.
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Einleitung
Oliver und Schäfer berichteten vor über 100 Jahren über vasopressorischen Effekte von Hypophysenextrakten;
1 die erste Beschreibung von Arginin-Vasopressin zur Therapie des Schocks stammt
aus dem Jahr 1957. In den letzten Jahren hat dieses Hormon an Bedeutung bei der Behandlung
von Patienten mit Herzkreislaufstillstand oder septischem Schock gewonnen. 1 Zur Therapie des
schweren hämorrhagischen Schocks werden Arginin-Vasopressin und Terlipressin (Lysin-Vasopressin)
seit über 30 Jahren sowohl experimentell als auch vereinzelt klinisch eingesetzt. 2-6 Im
traumatischen Kreislaufstillstand wurde mit dem Vasopressor Arginin-Vasopressin eine Umverteilung
von Blut aus dem Muskel und der Haut in das Herz und das Gehirn erreicht; die lebenswichtigen
Organe wurden dadurch besser durchblutet, was mit einer höheren Überlebensrate verbunden
war. 7 Weiterhin konnte in einem Tierversuch gezeigt werden, dass eine aggressive Volumentherapie
bei einer simulierten Leberruptur mit unkontrolliertem hämorrhagischem Schock innerhalb von
15 min zum Tod aller Tiere führte, alle mit Arginin-Vasopressin behandelten Tiere jedoch überlebten.
8 Auch beim simulierten Thoraxtrauma mit hämorrhagischem Schock konnte mit Arginin-
Vasopressin der Kreislauf stabilisiert und die Letalität gesenkt werden. 9 Diese Beobachtungen aus
Forschungslaboren decken sich mit klinischen Erfahrungen bei der Therapie von unkontrollierten
hämorrhagischen Schockzuständen in Deutschland, Indien, Japan und Österreich, in denen gezeigt
werden konnte, dass eine Kreislaufstabilisierung mit Arginin-Vasopressin auch im therapierefraktären
traumatisch-hämorrhagischen Schock möglich war, 10-14 wenn die Standard-Schocktherapie
mit aggressiver Volumeninfusion, Intubation, Beatmung und Katecholaminen versagt hatte.
In der VITRIS.at-Studie soll nun erstmals systematisch untersucht werden, ob Arginin-
Vasopressin eine sinnvolle Ergänzung zur Therapie eines schweren traumatisch-hämorrhagischen
Schocks ist, wenn dieser durch die herkömmlichen Behandlungsmaßnahmen nicht beherrscht
werden kann.
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Physikalische, chemische und pharmazeutische Informationen
Produktname
Synthetisches Arginin-Vasopressin 10 IU / 4 ml zur intravenösen Injektion.
ATC-Code
H01BA01
Physikalische Eigenschaften
Klare, farblose, sterile Flüssigkeit in 4 ml durchsichtigen Glasampullen.
Pharmakologische Eigenschaften
Die Primärstruktur von Arginin-Vasopressin besteht aus neun Aminosäuren. Arginin-Vasopressin
besitzt eine intramolekulare Disulfidbindung und einen amidierten C-Terminus.
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2
Arginin-Vasopressin ist das native antidiuretische Nonapeptidhormon des Hypophysenhinterlappens,
dessen Synthese in den Nuclei supraopticus und paraventricularis des Hypothalamus erfolgt.
15 Über den Tractus supraopticohypohypophysealis gelangt es zur Neurohypophyse und wird
dort in Granula gespeichert. 16 Bei arterieller Hypotonie, Hypovolämie und Anstieg der Blutosmolaliltät
kommt es zur vermehrten Freisetzung von Arginin-Vasopressin in die systemische Zirkulation.
17 Arginin-Vasopressin zeigt an 5 unterschiedlichen Rezeptoren intrinsische Aktivität: an den
drei Vasopressinrezeptorsubtypen (V1, V2, V3), dem Oxytozin (OXT)-Rezeptror und dem purinergen
P2-Rezeptor. Die V1-Rezeptoren sind v.a. auf den Gefäßmuskelzellen lokalisiert und vermitteln
über einen Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration eine vasokonstriktorische Wirkung.
Die V2-Rezeptoren befinden sich auf den basolaterealen Membranen der Nierentubuluszellen und
erhöhen die intrazelluläre Konzentration von zyklischen Adenosin-Monophosphat (cAMP), das in
einer vermehrten Resorption von freiem Wasser. Die V3-Rezeptoren auf den Zellen der Adenohypophyse
steigern die Freisetzung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH). 18 Oxytozinrezeptoren
sind auf Endothelzellen lokalisiert und bewirken einen Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration.
Durch die gesteigerte Formation von Kalzium-Calmodulin-Komplexen kommt es zur Aktivierung
der neuronalen (nNOS) und der endothelialen (eNOS) NOS (Stickstoff-Monoxid-Synthase),
durch die eine endothelabhängige Vasodilatation vermittelt wird. Neuere Untersuchungen berichten
auch von einer intrinsischen Aktivität von Arginin-Vasopressin an P2-purinergen Rezeptoren. 18
Arginin-Vasopressin potenziert die vasokonstriktorischen Eigenschaften vieler Substanzen, wie
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z.B. Noradrenalin und Angiotensin II; der zugrunde liegende Mechanismus ist unbekannt. 19 Arginin-Vasopressin
inhibitiert die ATP-sensitiven Kaliumkanäle (KATP) in der glatten Gefäßmuskulatur.
Die Aktivierung der KATP-Kanäle durch Gewebehypoxie und Hypoperfusion führt zu einem Abfall
des intrazellulärem Kalziums, das wiederum in einer Vasodilatation resultiert. Zudem inhibitiert
Arginin-Vasopressin Interleukin 1-β. Interleukin 1-β wird bei Trauma oder Infektion ausgeschüttet
und führt durch die Stimulation vaskulärer NO-Produktion zu einer Vasodilatation. 20 Arginin-
Vasopressin wird enzymatisch gespalten, die Halbwertszeit beträgt ca. 10 Minuten. Ein Großteil
von Arginin-Vasopressin wird in der Leber metabolisiert, 5-15% werden unverändert renal ausgeschieden.
Zusammenfassend kann man sagen, dass Arginin-Vasopressin eine Kontraktion der
glatten Muskulutar im Gastrointestinaltrakt und im Gefäßsystem verursacht, insbesondere in den
Kapillaren, den Arteriolen und Venolen. Weniger betroffen von dieser vasokonstringierenden Wirkung
sind die großen Venen. Arginin-Vasopressin hat weder inotrope noch chronotrope Wirkungen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Keine bekannt.
Haltbarkeit
36 Monate
Lagerung
Zwischen 2°C und 8°C lagern. Vor Frost schützen.
Glasbehälter
Durchsichtige 4 ml Glasampullen.
Hinweise zur Anwendung
Keine Besonderheiten.
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Präklinische und klinische Daten
Präklinische Daten
Im schweren hämorrhagischen Schock 2,3 und im traumatischen Kreislaufstillstand wurde mit Arginin-Vasopressin
eine Umverteilung von Blut aus dem Muskel und der Haut in das Herz und das
Gehirn erreicht; die lebenswichtigen Organe wurden dadurch besser durchblutet, was mit einer
höheren Überlebensrate verbunden war. 7 Weiterhin konnte in einem Tierversuch gezeigt werden,
dass eine aggressive Volumentherapie bei einer simulierten Leberruptur mit unkontrolliertem hämorrhagischem
Schock innerhalb von 15 min zum Tod aller Tiere führte, alle mit Arginin-Vasopressin
behandelten Tiere jedoch überlebten. 8 Auch beim simulierten Thoraxtrauma mit hämorrhagischem
Schock konnte mit Arginin-Vasopressin der Kreislauf stabilisiert und die Letalität gesenkt
werden. 9 Yoo konnte in Studien im hämorrhagischen Schock zeigen, dass Arginin-Vasopressin als
effektiver Vasopressor im dekompensierten hämorrhagischen Schock eingesetzt werden kann und
dass eine moderate Dosis von 0,4 IU/kg im Vergleich zu niedrigen Dosierungen (0,1 IU/kg) und
hohen Dosierungen (1,4 IU/kg) am effektivsten war. 21,22 Yoo stellte in einer weiteren hämorrhagischen
Schock-Studie fest, dass die Injektion von Arginin-Vasopressin vor der Volumenersatztherapie
günstig auf die schnelle Wiederherstellung des Blutflusses wirkt und dabei der schädigenden
Ansammlung interstitieller Flüssigkeit entgegenwirkt. 23 Nach einem penetrierendem Lebertrauma
und damit einem schwersten hämorrhagischen Schock konnte ein höherer zerebraler Perfusionsdruck
mit Arginin-Vasopressin erzielt werden; die zerebrale Oxygenierung war dementsprechend
im Vergleich zu den Tieren der Norepinephrine- und der Flüssigkeitsgruppe verbessert. 24,25
In einem Schockmodell durch eine Zerreißung der Mesenterialgefäße (Simulation einer Anschnallgurt-Verletzung)
konnte zwar initial der Blutdruck mit einer Volumen- und Arginin-Vasopressin-
Injektion stabilisiert werden; die Tiere in der Volumengruppe verstarben jedoch vor Beginn der definitiven
chirurgischen Therapie, während alle Vasopressintiere überlebten. 26 Im prolongierten hämorrhagischen
Schock konnte mit Arginin-Vasopressin der Blutdruck stabilisiert werden, was mit
Katecholaminen nicht gelungen war. 4
Klinische Daten
Arginin-Vasopressin und Terlipressin (Lysin Vasopressin) werden seit über 30 Jahren bei der Behandlung
des schweren hämorrhagischen Schocks sowohl experimentell als auch vereinzelt klinisch
eingesetzt. 2-6 Während die ersten Berichte aus 1988 5 noch recht vage den Einsatz von Arginin-Vasopressin
bei intra-abdominalen Blutungen beschreiben, beruhen neuere Erfahrungen mit
Arginin-Vasopressin im schwersten hämorrhagischen Schock aus den oben diskutierten tierexperimentellen
Studien. Daher wurde Arginin-Vasopressin erfolgreich eingesetzt, wenn trotz der Standard-Schocktherapie
(Intubation, Beatmung, aggressive Volumentherapie, Katecholamine) der
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arterielle Blutdruck nicht stabilisiert werden konnte. 11,27 Diese Beobachtungen sind nahezu identisch
mit klinischen Erfahrungen bei der Therapie von unkontrollierten hämorrhagischen Schockzuständen
in Deutschland, Indien, Japan und Österreich. 10-12,14 Eine Cochrane-Analyse stellt fest,
dass leider nur wenige Daten zur Behandlung des septischen, anaphylaktischen, kardiogenen,
hämorrhagischen/hypovolämen Schock vorliegen; 28-30 insgesamt konnten acht randomisierte, kontrollierte
Studien gefunden und in die Analyse eingeschlossen werden. Die Autoren konnten keine
Empfehlung für oder gegen den Einsatz eines bestimmten Vasopressors in jeglichem Schockzustand
aussprechen; vielmehr forderten sie die Durchführung weiterer großer klinischer Studien.
Eine Analyse zur wissenschaftlichen Evidenz von Volumenersatzlösungen konnte ebenfalls keinerlei
Beweise für oder gegen jegliche Volumenstrategie beim unkontrollierten hämorrhagischen
Schock feststellen. 31
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Zusammenfassung der Sicherheitsdaten
Symptome Nebenwirkungen/Überdosierung
Symptome von Nebenwirkungen oder einer Überdosierung können entsprechend des Beipackzettels
während normaler Kreislaufverhältnisse Schwindel, Gewichtszunahme, Antriebslosigkeit und
eine Wasserintoxikation sein. Diese Symptome sind bei einem Arginin-Vasopressin-Einsatz im
Schock nie beschrieben worden.
Mögliche Komplikationen im Zusammenhang mit Arginin-Vasopressin
Die hier aufgeführten Nebenwirkungen stammen aus dem Beipacktext von Vasopressin, das zur
Behandlung von Ösophagusvarizenblutungen zugelassen ist. 32 Bei dieser Indikation besteht in
allen Fällen ein stabiler Kreislauf, sodass eine hypertensive Krise und damit eine kardiale Dekompensation
grundsätzlich möglich ist und auch beschrieben wurde. 33 Aufgrund des Schockzustands
in der VITRIS.at Studie ist ein Blutdruckanstieg jedoch erwünscht, sodass eine hypertensive Entgleisung
unwahrscheinlich ist. Die anderen möglichen Nebenwirkungen sind aus Studien zum vasodilatorischen
Schock übertragen worden; hier ist anzumerken, dass die Wahrscheinlichkeit dieser
Nebenwirkungen bei mit Vasopressin oder mit Katecholaminen (die aktuell übliche Behandlungsoption
für nicht stabilisierbare Patienten) behandelten Patienten vergleichbar häufig war. 34,35
Hypertensive Entgleisung
Niere
• Zunahme der Blutung an der Verletzungsstelle
• Linksherzversagen bei zu hoher Nachlast und bereits vorbestehender LV-
Einschränkung
• Myokardischämie (Akutes Koronarsyndrom)
• Zerebrale Blutung
• Oligurie
• Lungenödem
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Krampfanfall
Minderperfusion
• Herz insbesondere bei KHK, Akutes Koronarsyndrom
• Haut insbesondere bei pAVK, Nekrosen
• Nierenperfusion fraglich
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möglich
selten
sehr selten
sehr selten
möglich
sehr selten
sehr selten
sehr selten
sehr selten
selten
selten
möglich
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• Splanchnikus Darmischämie
• Leberperfusion Leberversagen
Gerinnungsstörung
sehr selten
sehr selten
• Wirkung auf die Thrombozytenaggregation sehr selten
Anaphylaktische Reaktion
• Vasopressin
• Zusatzstoffe
sehr selten
sehr selten
Eine verminderte Durchblutung der Bauchorgane nach dem Einsatz im hämorrhagischen Schock
ist theoretisch möglich, wurde bisher aber nicht beobachtet. Stadlbauer et al. berichten von einer
transienten unblutigen Diarrhoe bei Schweinen im hämorrhagischen Schock 3 h nach einer Stabilisierung
mit Arginin-Vasopressin, die bei allen Tieren innerhalb von 24 h in normale Darmbewegungen
übergegangen ist. 36
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (

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