Histone und Nukleosomen und ihr Einfluss auf die - StV Biologie ...

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13 bel anzulagern. Die H2A-H2B Dimere treten später dazu. Die so gebildeten Nucleosomen enthalten in ihrer Wiederholungsstruktur 200 bp DNA, jedoch kein Hl-Histon; anscheinend ist H1 für die korrekten Abstände nicht notwendig. Bei der Vermehrung des Chromatins wird ein DNA-Strang repliziert, der bereits mit Nucleosomen asso- ziiert ist, und es entstehen zwei Tochterdoppelstränge. Aber was geschieht mit den existierenden Nucleo- somen? Dissoziieren die Oktamere in freie Histone, die später wieder verwendet werden, oder bleiben sie in zusammengesetzter Form erhalten? Lässt man zuerst Zellen in Gegenwart schwerer Aminosäuren wachsen, die Replikation jedoch in Anwe- senheit von leichten Aminosäuren durchführen, lassen sich alte und neue Oktamere – nach Quervernet- zung der Histonoktamere und anschließendem Zentrfugieren in einem Dichtegradienten – eindeutig un- terscheiden, wenn bei der Replikation die Histonoktamere bestehen bleiben. Dann würde man einerseits die ursprünglichen Oktamere bei hoher Dichte, und andererseits die neuen Oktamere bei niedrigerer Dichte finden. Wenn jedoch die alten Histone freigesetzt, und mit neuen Histonen wieder zusammenge- fügt werden, besitzen die Oktamere nun eine mittlere Dichte. Experimentell zeigte sich, dass im Bereich hoher Dichte nur sehr wenig Material zu finden ist. Die Histonoktamere bleiben somit bei der Replikation offensichtlich nicht bestehen. Das Muster aus Zerlegen und Zusammensetzen der Nucleosomen ist bei weitem nicht geklärt. Mögli- cherweise dissoziieren die Oktamere vollständig in ihre Histonbausteine. Es kann jedoch sein, dass die Oktamere eines der H2A-H2B-Dimere oder beide verlieren, die zufällig durch neue oder alte Moleküle ersetzt werden. In diesem Fall bliebe das H32-H42-Tetramer erhalten. Vielleicht kommt es auch bei der Transkription zu einem ähnlichen Aufbrechen der Struktur. Das H32-H42-Tetramer könnte in der Lage sein, während der Replikation vorübergehend mit einem Einzelstrang zu assoziieren; möglicherweise bleibt es mit dem Leitstrang verbunden. Das würde bedeuten, dass zumindest einige Histonoktamere di- rekt an der DNA gebildet werden. 3.2.5) Nucleosomen-Positionierung („nucleosome phasing“) In vitro lassen sich Nucleosomen unabhängig von der DNA-Sequenz rekonstituieren, was jedoch nicht bedeutet, dass die Nucleosomenbildung auch in vivo sequenzunabhängig erfolgt. Tatsächlich weisen di- verse experimentelle Ansätze auf eine Nucleosomenpositionierung hin. Eine Nucleosomenpositionierung ließe sich in der Theorie auf zwei Arten erreichen:
• Entweder inhärent: Jedes Nucleosom wird spezifisch an einer bestimmten DNA-Sequenz angela- gert; das hieße: die Histonoktamere könnten keine beliebige DNA-Sequenz binden • oder exogen: Das erste Nucleosom lagert sich bevorzugt an einer bestimmten Stelle in einem Be- reich ohne Nucleosomen an, und stellt einen Startpunkt für die folgenden Nucleosomen dar, die dann Wiederholungseinheiten definierter Länge bilden. In vivo sind wahrscheinlich beide Prozesse beteiligt: wenn strukturelle Merkmale der DNA ausschlagge- bend sind, kommt es zu einer inhärenten Nucleosomenpositionierung. Wenn jedoch Muster auf Grund von Wechselwirkungen zwischen anderen Proteinen und der DNA und / oder den Histonen entstehen, sind sie exogen festgelegt. Bestimmte Strukturmerkmale der DNA beeinflussen die Plazierung der Histonoktamere. DNA neigt von sich aus dazu, sich in eine Richtung mehr zu krümmen als in eine andere. A/T-reiche Abschnitte lagern sich so, dass die kleine Furche zum Oktamer zeigt, während bei G/C-reichen Abschnitten die kleine Fur- che außen liegt. Auch kommen in der zentralen Superhelixwindung des Core-Bereiches keine langen Be- reiche aus dA/dT (mehr als acht Basenpaare) vor. Im Allgemein gilt, dass die Orientierung der DNA zum Nucleosom von der in einer bestimmten Richtung bevorzugten Krümmung der DNA abhängt. Abschließend ist zu sagen, dass aber auch Sequenzen, welche die Bildung ungewöhnlicher DNA- Strukturen hervorrufen können, zum Nucleosomen-Ausschluss führen können. 4) Der Einfluss von Nucleosomen auf die Transkription Zahlreiche Beobachtungen sprechen für eine Beteiligung der Chromatin-Struktur an der Regulation gene- tischer Aktivität. So liegen etwa aktive Gene meist im Bereich des lockeren Euchromatins, während stumme Gene im dicht gepackten Heterochromatin vorkommen. 4.1.) DNase-1-sensitives Chromatin und DNase-1-hypersensitive Stellen Während der größte Teil des Chromatins nichtexprimierte Gene (sowie andere Sequenzen) enthält, und sich als relativ widerstandsfähig gegenüber DNase I zeigt, werden Gene spezifisch in denjenigen Gewe- ben gegenüber DNase I empfindlicher, in denen sie exprimiert werden. 14
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Seite 19 und 20: 18 jedoch unterscheidet sich die ze
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