Hypersensibilität Typ II
Hypersensibilität Typ II
Hypersensibilität Typ II
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Grundlagen der<br />
Immunologie<br />
Vorlesungen 21.-22.<br />
Allergie und<br />
Überempfindlichkeitsreaktionen<br />
Zelluläre Zellul re und molekulare Mechanism echanismen en von<br />
Allergien
Überempfindlichkeitsreaktionen<br />
(<strong>Hypersensibilität</strong> )<br />
• Pathologische Überreaktionen der Immunantwort in<br />
der Effektorphase mit schwerer chwerer Gewebeschädigung<br />
Gewebesch digung<br />
(Nekrose)<br />
• Krankheiten, die durch das Immunsystem selbst<br />
ausgelöst werden<br />
• Verschiedene Mechanismen können im Hintergrund<br />
nachgewiesen werden.<br />
• Gell und Coombs haben vorgeschlagen, vier <strong>Typ</strong>en<br />
der Überempfindlichkeitsreaktionen zu<br />
unterscheiden.
Aufgrund immunologischer Mechanismen<br />
unterscheidet man vier <strong>Typ</strong>en der<br />
Hypersensibilit<br />
<strong>Hypersensibilität</strong>sreaktionen<br />
tsreaktionen<br />
Immunoglobulinvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen<br />
<strong>Typ</strong>-I Atopie oder Allergie<br />
(IgE-vermittelte sofortige Form)<br />
<strong>Typ</strong>-<strong>II</strong> humorale zytotoxische Immunreaktion<br />
(IgG gegen zellständige Antigene)<br />
<strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>I Immunkomplex-Krankheiten<br />
(lösliche fremde oder Selbst-Antigene)<br />
Zellvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen<br />
Überempfindlichkeitsreaktionen<br />
<strong>Typ</strong>-IV T-Zell-vermittelte Th1- und Tc- Zytokine<br />
(DTH=Delayed <strong>Typ</strong>e Hypersensitivity)
Klinische<br />
Beispiele<br />
Heuschnupfen<br />
Asthma<br />
bronchiale<br />
Anaphylaxie<br />
Penicillin-<br />
Allergie<br />
Morbus<br />
haemolyticus<br />
neonatorum<br />
Chronische<br />
Urtikaria<br />
(Juckreiz)<br />
Antikörper<br />
gegen FcεR1<br />
Serum-<br />
Krankheit,<br />
Arthus-<br />
Reaktion, SLE
Klinische<br />
Beispiele<br />
Kontaktdermatitis<br />
Tuberkulin-<br />
Reaktion<br />
Chronisches<br />
Asthma<br />
Chronischer<br />
Heuschnupfen<br />
Kontaktdermatitis,<br />
Zöliakie, RA<br />
M. Crohn
Überempfindlichkeitsreaktion vom<br />
Soforttyp <strong>Typ</strong>-I<br />
sofortiger <strong>Typ</strong>; <strong>Typ</strong><br />
Allergie, Allergie,<br />
Atopie
Grundmechanismus<br />
Allergen B-Zelle<br />
Allergische Reaktionen<br />
Nase/Hautzellen<br />
IgE-Antikörper<br />
Mastzelle, basophile<br />
Granulozyten mit FεRI<br />
Allergen 2<br />
Histamine
Inhalierte Materialien<br />
Pflanzenpollen<br />
Haustierhaare<br />
Schimmelpilzsporen<br />
Fäkalien von kleinen Tierchen<br />
z.B. Hausstaubmilbe<br />
Nahrungsbestandteile<br />
eingestochene Materialien<br />
Insektengifte<br />
Vakzinen<br />
Medikamente<br />
Therapeutische Proteine<br />
Allergene<br />
Pollen<br />
Hausstaubmilbe<br />
Wespe Medikamente
Eigenschaften inhalierter Allergene, die IgE-Rektionen<br />
IgE Rektionen<br />
fördern können, indem sie Th2-Zellen aktivieren<br />
Proteine<br />
Enzymatisch aktiv<br />
Niedrige Dosis<br />
Niedriges Molekulargewicht<br />
Gute Löslichkeit<br />
Stabil<br />
Enthält Peptide, die an<br />
körpereigene MHC-<strong>II</strong> binden<br />
Nur Proteine lösen T-Zell-Antworten aus<br />
Allergene sind häufig Proteasen<br />
Begünstigen die Aktivierung IL-4<br />
produzierender CD4-Th2-Zellen<br />
Allergen kann aus dem Partikel in den<br />
Schleim diffundieren<br />
Allergen kann aus dem Partikel leicht<br />
freigesetzt werden<br />
Allergen kann aus getrocknetem Partikel<br />
herausgelöst werden<br />
Für die Aktivierung der Th-Zellen sind die<br />
Peptide bei dem ersten Kontakt<br />
(Primärantwort) notwendig
Antigen-bindende<br />
Domäne<br />
Immunglobulin-E<br />
Domäne<br />
Variable<br />
Regionen<br />
Domäne für Mastzellenund<br />
basophile Gr. Bindung<br />
Kohlenhydrate<br />
Konstante<br />
Regionen<br />
Disulfidbindungen
IgE-bind IgE bindende-R ende-Rezeptor eptoren en<br />
hoch-affiner IgE-Rezeptor niedrig-affiner IgE-Rezeptor<br />
Ig-ähnliche<br />
Domäne<br />
extrazellulärer<br />
Raum<br />
Mastzellen,<br />
basophile Granulozyten<br />
lösliches<br />
CD23<br />
proteolytische<br />
Verdauung<br />
B-Zelle, T-Zelle, DC<br />
Makrophagen
CD23 auf Eosinophyl osinophylen en und nd B-L B-Lympho<br />
ymphozyte yten<br />
B-Zelle
IgE und hoch-a ho -affin ffiner er FcεRI Fc RI<br />
Mastzellen, basophile Gr. und aktivierte eosinophile eosinophile<br />
Gr.
Die Vernetzung von FcεR-gebundenen IgE-Antikörpern<br />
auf Mastzellen führt zur Freisetzung<br />
entzündungspezifischer Mediatoren
Lymphknoten<br />
Physiologie der IgE-Antwort gegen Parasiten oder<br />
Pilzeninfektionen<br />
Plasmazelle<br />
Antigen<br />
Komplement-<br />
Aktivierung<br />
Mediatoren<br />
Parasiten<br />
Shistosoma mansoni (bilharzia)<br />
Mastzelle<br />
Entzündung<br />
Eosinophil<br />
Neutrophil
Mit IgE umhüllte Parasiten aktivieren eosinophile<br />
Granulozyten um ihre toxische Granula freizusetzen
Signaltransduktionswege der Fcε-Rezeptoren<br />
Fc -Rezeptoren
Histamin, Heparin<br />
Tryptase<br />
Kininogenase<br />
ECF-A<br />
(tetrapeptides)<br />
Neuformierte Mediatoren<br />
Zytokine IL-4, IL-13,<br />
IL-3, IL-5, GM-CSF<br />
Leukotriene B 4<br />
Leukotriene C 4 , D 4<br />
Prostaglandin D 2<br />
PAF<br />
Mediatoren der sofortigen <strong>Hypersensibilität</strong><br />
Präformierte Mediatoren in Granulen<br />
Bronchusverengung, Schleimsekretion, Vasodilatation,<br />
vaskuläre Permeabilität<br />
Proteolysis<br />
Kinine und Vasodilatation, vaskuläre Permeabilität, Ödem<br />
Anziehung von Eosinophilen und Neutrophilen<br />
verstärken die Reaktion der Th2-Zellen<br />
fördern die Bildung und Aktivierung von Eosinophilen<br />
Basophilanziehung<br />
gleich wie Histamine aber 1000x effektiver<br />
Ödem und Schmerz<br />
Blutplättchenaggregation und Heparinausscheidung:<br />
Mikrothromben
Mechanismus der<br />
Überempfindlichkeitsreaktion vom <strong>Typ</strong>-I<br />
IL-4, IL-13<br />
Th2-Effektorzellen<br />
1. Sensibilisierung<br />
FCεRI<br />
IgE<br />
2. Degranulation<br />
3. Entzündung
Die Bindung von Antigen an IgE führt zur<br />
Verstärkerung der IgE-Produktion<br />
Von Plasmazellen sezerniertes IgE<br />
bindet an den hochaffinen Fc-Rezeptor,<br />
FcεRI, auf den Mastzellen<br />
Aktivierte Mastzellen stellen Kontakt zu<br />
B-Zellen her und sezernieren Signalmoleküle,<br />
wodurch in den B-Zellen die IgE-Produktion<br />
angeregt wird<br />
Spätphase der <strong>Typ</strong>-I Überemphfindlichkeitsreaktion:<br />
Zytokine wirken: neutrophile und eosinophile Granulozyten<br />
werden rekruitiert sowie B-Zellen stimuliert<br />
IL-3, IL-5, GM-CSF lokale eosinophile Proliferation Entzündung<br />
Entzündung
Erkrankungen<br />
Erkrankungen<br />
vom <strong>Typ</strong>-I<br />
• Systemische Anaphylaxie -<br />
anaphylaktischer Schock<br />
• Allergische Rhinitis<br />
(=Heuschnupfen)<br />
• Allergische Bindehautentzündung<br />
(Konjunktivitis)<br />
• Allergisches Asthma<br />
• Urtikaria (Juckreiz, Rötung und<br />
Schwellung der Haut<br />
• Ekzem (atopische Dermatitis)
Allergie - Umwelteinflüsse<br />
Atopische Allergie und Asthma treten in den<br />
wirtschaflich führenden Regionen der Welt immer<br />
öfter auf. auf<br />
• veränderter<br />
ver nderter Kontakt mit Infektionskrankheiten in der<br />
frühen Kindheit („Hygiene-Theorie<br />
( Hygiene-Theorie”)<br />
• Umweltverschmutzung (verschmutzte<br />
verschmutzte Luft in<br />
Industriegebieten,<br />
Industriegebieten,<br />
Verkehrsverschmutzung)<br />
Verkehrsverschmutzung<br />
• Veränderte<br />
Ver nderte Allergenkonzentrationen<br />
• Veränderungen<br />
Ver nderungen bei der Ernährung<br />
Ern hrung (Chemikalien<br />
( Chemikalien)
Atopie 1.<br />
• Höhere Anfälligkeit<br />
Anf lligkeit für allergische Erkrankungen (z.B ( z.B.<br />
Heuschupfen,<br />
Heuschupfen,<br />
Asthma) Asthma<br />
• Starke IgE-Antworten auf Umweltantigene<br />
• Höherer Gesamtspiegel an IgE und höhere<br />
Konzentration von eosinophilen Zellen im Blut als bei<br />
anderen Personen
Atopie 2 - Genetischer Hintergrund<br />
Chromosom 11q - Gen von der β-Untereinheit<br />
-Untereinheit des<br />
hochaffinen FcεR Fc - Polymorphismus<br />
Chromosom 5q - Gene von IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13<br />
und GM-CSF IgE Isotypenwechsel,<br />
Isotypenwechsel,<br />
Überleben<br />
von eosinophilen Granulozyten,<br />
Granulozyten,<br />
Vermehrung von<br />
Mastzellen<br />
Veränderter<br />
Ver nderter IL-4 Promoter – stärkere st rkere Aktivität Aktivit<br />
erhöhte IgE-Konzentration<br />
Funktionsgewinnmutation der α-Untereinheit<br />
-Untereinheit des IL-4-<br />
Rezeptors – verstärkte verst rkte Signalübertragung
Therapeutische<br />
Therapeutische<br />
Möglichkeiten<br />
• Allergenfreie<br />
Allergenfre e Umgebung<br />
• Antihistamine<br />
Antihistamin<br />
• Desensibilisierung<br />
Desensibilisierung<br />
• Membranstabilisierende<br />
Membranstabilisierende<br />
Medikamente<br />
• Unspe Unspezifi<br />
ifische he Immunsuppression<br />
mmunsuppression<br />
• CD23 (hemmender<br />
hemmender IgE-Rezeptor)<br />
IgE-Rezeptor)<br />
- Aktiv Aktivierung<br />
ierung
Diagnose:<br />
1. Intradermaler Hauttest mit vielfältigen<br />
positiven Allergenantworten<br />
2. Laboratorischer-ELISA-<br />
Laboratorischer-ELISA-Test<br />
Test für AllergenAllergenspezifische IgE-Messung
Überempfindlichkeitsreaktion<br />
<strong>Typ</strong> <strong>II</strong><br />
Antikörpervermittelte zytotoxi ytotoxische he Form orm
<strong>Hypersensibilität</strong><br />
Hypersensibilit t <strong>Typ</strong> <strong>II</strong> –<br />
Zytotoxische Reaktionen<br />
IgG und IgM gegen zellständige Antigene Opsonisierung<br />
C-und Fc-Rezeptor-vermittelte Phagozytose von Zellen<br />
Komplementvermittelte Lyse<br />
ADCC: Aktivierung von NK-Zellen, Neutrophilen,<br />
Blutplättchen, Eosinophilen, Makrophagen<br />
Beispiele:<br />
•Rh-Antigen<br />
•Transfusionsreaktionen<br />
•Autoimmune hämolitische Anämie<br />
•Hyperakute Transplantatabstoßungen<br />
•Autoimmune Reaktionen gegen Gewebeantigene<br />
Die Reaktion erfolgt in einigen Minuten bis einigen Stunden
ADCC<br />
<strong>Hypersensibilität</strong><br />
Hypersensibilit t <strong>Typ</strong> <strong>II</strong><br />
NK-Zelle<br />
Antikörper-vermitelte Zytotoxizität<br />
Makrophage<br />
Klassischer Weg der Komplementaktivierung
<strong>Hypersensibilität</strong><br />
Hypersensibilit t <strong>Typ</strong> <strong>II</strong><br />
PHAGOZYT<br />
ZIEL-<br />
ZELLE
Erkrankungen<br />
Erkrankungen<br />
vom <strong>Typ</strong>-<strong>II</strong><br />
• Die Antigene sind normalerweise Endogene,<br />
manchmal exogene Chemikalien (Haptene), die sich<br />
an die Zelloberfläche binden können.<br />
• Medikamentinduzierte hämolitische Anämie, -<br />
Granulozytopenie, - Thrombozytopenie<br />
• Diagnose: Nachweis der zirkulierenden Antikörper<br />
und Immunfluoreszenz von der Biopsie aus der<br />
Lesion<br />
• Therapie: entzündungshemmende und<br />
immunsuppressive Mittel
<strong>Hypersensibilität</strong><br />
Hypersensibilit t <strong>Typ</strong> <strong>II</strong>
<strong>Hypersensibilität</strong><br />
Hypersensibilit t <strong>Typ</strong> <strong>II</strong> –<br />
Zytotoxische Reaktionen – RhD-Antigene<br />
Rh-Inkompatibilität<br />
Rh-Inkompatibilit<br />
Erste Schwangerschaft – keine Reaktion, aber<br />
die Mutter wird gegen RhD-Antigene<br />
auf die fötale rote Blutkörperchen sensitisiert<br />
Zweite Schwangerschaft - mutterliche<br />
Anti-RhD-Antikörper mit Komplementaktivierung<br />
verursachen die Lyse von fötalen roten Blutkörperchen<br />
Erythroblastosis foetalis<br />
Prophylaxe – Eingabe von Anti-RhD-Antikörpern<br />
sofort nach der Entbindung, um die RhD+ Zellen<br />
zu eliminieren und die Sensitisierung der Mutter zu<br />
verhindern
<strong>Hypersensibilität</strong><br />
Hypersensibilit t <strong>Typ</strong> <strong>II</strong><br />
(Anti-GBM Anti-GBM Antikörper<br />
in der Niere beim Goodpasture’s Goodpasture Syndrom yndrom)<br />
Die pathologische<br />
Veränderung enthält<br />
Antikörper, Komplementfaktoren<br />
und Neutrophile.<br />
Das Färbungsmuster ist<br />
normalerweise glatt und<br />
linear.
Die basale<br />
Keratinozytenschicht und<br />
die Basalmembran<br />
werden durch Antikörper<br />
verankert<br />
Pemphigus vulgaris<br />
Zielantigene: Zielantigene Hautinterzelluläre<br />
Hautinterzellul re<br />
Proteine: Cadherine,<br />
Cadherine<br />
Desmosome<br />
Symptome: Symptome Blasen in der Haut
Überempfindlichkeitsreaktion<br />
<strong>Typ</strong> <strong>II</strong>I<br />
Immun mmunkomplex omplexkrankheit krankheit
<strong>Hypersensibilität</strong><br />
Hypersensibilit t <strong>Typ</strong> <strong>II</strong>I<br />
• Immunkomplexkrankheit<br />
• Die Antigene sind exogene (chronische bakterielle,<br />
virale oder Parasiteninfektionen) oder endogene<br />
Gewebemoleküle (Autoimmunkrankheiten)<br />
• Die Antigene sind löslich. Die pathologische<br />
Veränderung enthält Antikörper, Komplementfaktoren.<br />
• Gewebeschädigung wird von Neutrophilen<br />
(Entzündung) und Blutplättchen (Thrombose)<br />
verursacht.
Krankheiten<br />
• Lösliche Immunkomplexe können sie auslösen. Der Ausgang<br />
der Krankheit hängt von der Größe der Immunkomplexe ab<br />
• können allgemein (z.B. Serumkrankheit) erscheinen oder in<br />
einzelnen Organen:<br />
Haut (SLE, Arthus-Reaktion)<br />
Lungen (Aspergillosis, Farmerslunge)<br />
Blutgefäße (Polyarteritis)<br />
Gelenke (RA)<br />
Nieren (lupus Nephritis)<br />
• 3-10 Stunden sind für ihre Herausbildung nötig
Zur Diagnose müssen die Immunkomplexe von<br />
Gewebebiopsie durch Immunfluoreszenz<br />
nachgewiesen werden.<br />
Dafür ist granulare Färbung charakteristisch.<br />
Im Serum sind Immunkomplexe und niedrige<br />
Komplementkonzentration nachweisbar<br />
Arthus-Reaktion: Immunkomplex-vermittelte Vaskulitis
Lokale<br />
Entzündung<br />
Vaskulitis<br />
<strong>Hypersensibilität</strong><br />
Hypersensibilit t <strong>Typ</strong> <strong>II</strong>I
Erkrankungen der <strong>Hypersensibilität</strong><br />
Hypersensibilit t <strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>I<br />
allergische<br />
bronchopulmonare<br />
Aspergillose<br />
Krankheit<br />
Serumkrankheit<br />
(GN, Arthritis, Vaskulitis)<br />
Polyarteritis nodosa<br />
Systemischer Lupus<br />
erythematodes, RA<br />
einige Krebsarten<br />
Symtome<br />
Fieber, Gelenkschmerzen,<br />
Dermatitis (Hautentzündung),<br />
Lymphadenopathie, Proteinuria,<br />
Lungeninsuffizienz<br />
Schmerz in verschiedenen Teilen<br />
des Körpers, hoher Blutdruck<br />
Polyarthralgie (Gelenkschmerzen),<br />
Rötung auf dem Gesicht<br />
(Hautentzündung), Lungen- und<br />
Niereninsuffizienz<br />
Asthma, rekurrentes Fieber,<br />
Husten, Brustkorbschmerzen<br />
ähnlich wie bei Serumkrankheit<br />
Behandlung<br />
Immunkomplexentfernung,<br />
Unterstützung der Funktionen<br />
von Organen<br />
Immunsuppression<br />
Immunsuppression<br />
Kortikosteroide gegen<br />
Entzündung<br />
Tumorentfernung
Antikörper<br />
Antigen<br />
Antwortzeit<br />
Erscheinung<br />
Histologie<br />
vermittelt von<br />
Beispiele<br />
Vergleich von verschiedenen <strong>Hypersensibilität</strong>stypen<br />
<strong>Typ</strong>-I<br />
(anaphylaktisch)<br />
IgE<br />
exogene<br />
15-30 Minuten<br />
Schwellung &<br />
Hitze<br />
Basophile und<br />
Eosinophile<br />
Antikörpern<br />
allergisches<br />
Asthma,<br />
Heuschnupfen<br />
<strong>Typ</strong>-<strong>II</strong><br />
(zytotoxisch)<br />
IgG, IgM<br />
Zelloberfläche<br />
Minuten-Stunden<br />
Lyse und Nekrose<br />
Antikörper und<br />
Komplement<br />
Antikörpern<br />
Erythroblastosis<br />
fetalis,<br />
Goodpasture's<br />
Nephritis<br />
<strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>I<br />
(Immunkomplex)<br />
IgG, IgM<br />
lösliche<br />
3-8 Stunden<br />
Erythema, Ödem,<br />
Nekrose<br />
Komplement und<br />
Neutrophile<br />
Antikörpern<br />
SLE, Farmer's<br />
Lunge<br />
<strong>Typ</strong>-IV<br />
(verzögerter <strong>Typ</strong>)<br />
-<br />
Gewebe & Organe<br />
48-72 Stunden<br />
Erythema und<br />
Induration<br />
Monozyten und<br />
Lymphozyten<br />
T-Zellen<br />
Tuberculin-Test,<br />
Granuloma
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