Analgetika II - Institut für Pharmakologie und Toxikologie ...
Analgetika II - Institut für Pharmakologie und Toxikologie ...
Analgetika II - Institut für Pharmakologie und Toxikologie ...
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<strong>Analgetika</strong> <strong>II</strong><br />
Prof. Dr. med. Amelie Lupp<br />
<strong>Institut</strong> <strong>für</strong> <strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong><br />
Universitätsklinikum Jena<br />
Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena<br />
Tel.: (9)325678 oder -88<br />
e-Mail: Amelie.Lupp@mti.uni-jena.de<br />
19.11.2012
Koanalgetika<br />
zur Therapie<br />
neuropathischer Schmerzen
• analgetisch wirksam, aber primär nicht als <strong>Analgetika</strong> entwickelt<br />
Wirkungsmechanismus<br />
• funktionell sehr heterogen<br />
Angriffspunkte:<br />
Koanalgetika<br />
aus: Karow, Lang-Roth:<br />
<strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong><br />
- Hemmung von Na + -oder Ca2+ -Kanälen<br />
→ Hemmung der Signalweiterleitung<br />
- Hemmung der Wiederaufnahme von NA aus synaptischem Spalt<br />
bzw. Hemmung präsynaptischer α2 -Autorezeptoren<br />
→ Verstärkung der noradrenergen Transmission<br />
→ Verstärkung der absteigenden antinozizeptiven Bahnen<br />
- Stimulation präsynaptischer α2 -Rezeptoren<br />
→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter
Antidepressiva
Antidepressiva<br />
Koanalgetika<br />
Wirkungsmechanismus<br />
• Erhöhung der noradrenergen Transmission durch<br />
- Hemmung der Wiederaufnahme von NA <strong>und</strong> 5-HT in die<br />
Nervenendigung → Erhöhung von NA <strong>und</strong> 5-HT im synaptischen Spalt<br />
- Hemmung präsynaptischer α2 -Autorezeptoren<br />
→ erhöhte NA-Freisetzung aus noradrenergem Nervenende<br />
• Verstärkung der Transmission in absteigenden antinozizeptiven Bahnen<br />
• <strong>für</strong> analgetische Effekte Beeinflussung der NA-Transmission wichtiger,<br />
reine 5-HT-Wiederaufnahme-Hemmer kaum analgetisch<br />
• als Koanalgetika Dosierung deutlich niedriger als als Antidepressiva<br />
→ bessere Verträglichkeit<br />
• Einsetzen der Wirkung nach 3-5 Tagen
Antidepressiva<br />
Koanalgetika<br />
Als Koanalgetika eingesetzte Substanzen<br />
Amitryptilin<br />
• Mittel der 1. Wahl<br />
• Hemmung der Wiederaufnahme von NA <strong>und</strong> 5-HT<br />
• zusätzlich: Blockade axonaler Na + -Kanäle<br />
→ Hemmung der Reizweiterleitung (= lokalanästhetische Wirkung)<br />
Duloxetin<br />
• Hemmung der Wiederaufnahme von NA <strong>und</strong> 5-HT<br />
• belegte analgetische Wirksamkeit bei diabetischer Neuropathie
Antidepressiva<br />
Koanalgetika<br />
Als Koanalgetika eingesetzte Substanzen<br />
Mirtazapin<br />
• α2 -Antagonist<br />
→ Erhöhung der NA-Freisetzung durch Hemmung präsynaptischer<br />
α2 -Autorezeptoren<br />
aus: Karow, Lang-Roth:<br />
<strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong>
α 2 -Agonisten
α 2 -Agonisten<br />
Koanalgetika<br />
Als Koanalgetika eingesetzte Substanzen<br />
• Clonidin<br />
• zusätzliche α2 -agonistische Wirkung auch:<br />
- Flupirtin (Nicht-Opioid-Analgetikum)<br />
- Pethidin (Opioid)<br />
Wirkungsmechanismus<br />
• Stimulation präsynaptischer α2 -Rezeptoren<br />
→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer<br />
Neurotransmitter aus der Nervenendigung<br />
aus: Karow, Lang-Roth:<br />
<strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong>
Antikonvulsiva<br />
= Antiepileptika
Antikonvulsiva<br />
Koanalgetika<br />
Wirkungsmechanismus<br />
• Blockade von Na + -Kanälen<br />
→ Hemmung der Signalweiterleitung<br />
• Blockade von präsynaptischen Ca2+ -Kanälen<br />
→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer<br />
Neurotransmitter aus der Nervenendigung<br />
Als Koanalgetika eingesetzte Substanzen<br />
• Carbamazepin (Na + -/Ca 2+ -Kanal-Blockade)<br />
• Phenytoin (Na + -Kanal-Blockade)<br />
• Valproinsäure (Na + -Kanal-Blockade)<br />
• Lamotrigin (Na + -Kanal-Blockade)<br />
• Gabapentin, Pregabalin (Ca 2+ -Kanal-Blockade)<br />
aus: Karow, Lang-Roth:<br />
<strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong>
Lokalanästhetika
Lokalanästhetika<br />
Substanzen<br />
• nach molekularer Struktur Unterteilung in<br />
Lokalanästhetika vom Estertyp <strong>und</strong> vom Amidtyp<br />
• Aminoester: Procain, Benzocain, Tetracain<br />
• Aminoamide: Lidocain, Prilocain, Articain, Mepivacain, Bupivacain,<br />
Etidocain, Ropivacain
Wirkungsmechanismus<br />
• reversible Blockade der Na + -Kanäle von intrazellulär<br />
Bindung an α-Untereinheit des Kanals<br />
besonders hohe Affinität an den inaktiven Kanal<br />
Verhinderung der Öffnung des Kanals<br />
→ Hemmung Na + -Einstrom<br />
→ Verhinderung Depolarisation<br />
Lokalanästhetika<br />
→ Hemmung Erregungsentstehung <strong>und</strong> -fortleitung<br />
→ lokale reversible Hemmung der Schmerzempfindung
Pharmakokinetik (I)<br />
• schwach basische Amine: als Base lipophil,<br />
als (dissoziiertes) saures Salz hydrophil<br />
• nur <strong>und</strong>issoziierte Base kann durch die<br />
Axonmembran diff<strong>und</strong>ieren <strong>und</strong> zum Wirkort<br />
vordringen<br />
• nur das dissoziierte Kation stellt die aktive Wirkform dar<br />
⇒Lokalanästhesie in “saurem” Entzündungsgewebe unwirksam,<br />
da bei saurem pH zu wenig <strong>und</strong>issoziierte Base vorliegt, die zum<br />
Nerven vordringen kann<br />
Lokalanästhetika<br />
• in der <strong>und</strong>issoziierten Form ZNS-gängig → ZNS-Nebenwirkungen
Pharmakokinetik (I)<br />
pH im Entzündungsgebiet<br />
Lokalanästhetika<br />
aus: Karow, Lang-Roth:<br />
<strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong><br />
<strong>und</strong> Herdegen:<br />
Kurzlehrbuch <strong>Pharmakologie</strong><br />
pka der Lokalanästhetika<br />
(7,8 - 8,9)
Pharmakokinetik (<strong>II</strong>)<br />
Lokalanästhetika<br />
Metabolismus:<br />
• Aminoester (Ester-LA):<br />
rasche hydrolytische Spaltung im Plasma<br />
durch Pseudocholinesterase<br />
→ HWZ: 30-60 min<br />
• Aminoamide (Amid-LA):<br />
enzymatische Spaltung in Leber durch<br />
Monooxygenasen <strong>und</strong> Carboxylesterasen<br />
→ HWZ: 60-200 min<br />
Vorsicht: Lebererkrankungen !
Pharmakokinetik (<strong>II</strong>I)<br />
Zusatz von Vasokonstriktoren:<br />
• Adrenalin, Noradrenalin, Phenylephrin:<br />
⇒ Durchblutung ↓<br />
→ LA-Resorption ↓ →Toxizität ↓<br />
→ Wirkdauer ↑<br />
jedoch: - Vorsicht: Akren !<br />
Lokalanästhetika<br />
- NW der Vasokonstriktoren:<br />
ischämische Nervenläsionen,<br />
RR ↑, Tachykardie, Arrhythmien<br />
W<strong>und</strong>heilungsstörungen<br />
aus: Aktories et al.:<br />
Allgemeine <strong>und</strong> Spezielle<br />
<strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong>
Pharmakokinetik (IV)<br />
Lokalanästhetika<br />
Physiologie der Nervenblockade:<br />
• je dicker die Nervenfaser, desto höher die zur Blockade benötigte<br />
minimale Lokalanästhetika-Konzentration<br />
aus: Karow, Lang-Roth: <strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong>
Pharmakokinetik (V)<br />
Lokalanästhetika<br />
Zeitliche Abfolge einer Regionalanästhesie:<br />
• Sympathikusblockade mit Vasodilatation (Wärmegefühl)<br />
• Hemmung der Temperatur- <strong>und</strong> Schmerzempfindung<br />
• Verlust von Berührungs- <strong>und</strong> Druckempfinden<br />
• Verlust der Motorik<br />
• Rückkehr in umgekehrter Reihenfolge<br />
aus: Karow, Lang-Roth: <strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong>
Lokalanästhetika<br />
Nebenwirkungen<br />
• allergische Reaktionen<br />
- Urtikaria bis hin zum anaphylaktischen Schock<br />
- v.a. Aminoester (Procain, Tetracain)<br />
vor allem bei hohen Plasmaspiegeln <strong>und</strong> rascher Anflutung:<br />
• ZNS:<br />
- initial Dämpfung inhibitorischer Zentren<br />
→ ZNS-Erregbarkeit ↑→Krampfanfälle - später Übergang in allgemeine ZNS-Dämpfung → Koma, Atemlähmung<br />
• Herz/Kreislauf:<br />
- neg. ino-, chrono-, dromotrop → Bradykardie, Kreislaufstillstand<br />
- Vasodilatation → RR ↓
Lokalanästhetika<br />
Kontraindikationen<br />
• Allergie, Überempfindlichkeit<br />
• kardial: Bradykardie, Überleitungsstörungen, akute dekompensierte<br />
Herzinsuffizienz<br />
• Hypovolämie, Schock<br />
• Gerinnungsstörungen, Therapie mit Antikoagulantien<br />
• bestimmte neurologische Erkrankungen: Multiple Sklerose<br />
• lokale Entzündung, Infektion am Punktionsort, Bakeriämie, Sepsis<br />
(Streuungsgefahr)
Lokalanästhetika<br />
Intoxikation<br />
• sehr selten<br />
• potenziell lebensgefährlich<br />
• Risiko am höchsten bei peripheren Blockaden,<br />
da größere Lokalanästhetika-Menge <strong>und</strong> Nähe zu großen Gefäßen<br />
• je lipophiler das LA <strong>und</strong> je länger die Wirkung, desto größer Toxizität<br />
Klinik:<br />
• zuerst ZNS-Symptome:<br />
- Verwirrtheit, Benommenheit, Ohrensausen, metallischer Geschmack<br />
- Krampfanfälle<br />
• dann kardiale Symptomatik:<br />
- Extrasystolen, Bradykardie, Hypotonie<br />
- Asystolie
Intoxikation<br />
Lokalanästhetika<br />
Therapie:<br />
• Stoppen der Lokalanästhetika-Zufuhr<br />
• Sauerstoffzufuhr, evtl. Intubation <strong>und</strong> Beatmung<br />
• bei Krampfanfällen: Antikonvulsiva<br />
• bei Asystolie: cardiopulmonale Reanimation (ausdauernd !)<br />
• neu (off label): „lipid resuscitation“<br />
- 20%ige Lipidlösung (langkettige Lipide)<br />
- Herstellung stabiler Kreislaufverhältnisse<br />
- Hypothesen zur Wirkung:<br />
Lipide extrahieren zirkulierende Lokalanästhetika<br />
Korrektur der gestörten myokardialen Fettsäureoxidation
Formen der Regionalanästhesie<br />
Lokalanästhetika<br />
Oberflächenanästhesie:<br />
• Aufbringen eines Lokalanästhetikums auf die Schleimhäute von Nase,<br />
M<strong>und</strong>, Rachen, Tracheobronchialtrakt, Auge, Genitaltrakt<br />
• Aufbringen als Spray, Salbe, Lösungen<br />
• Diffusion des Lokalanästhetikums zu den sensiblen Nervenendigungen<br />
• verwendete Lokalanästhetika: z.B. Lidocain, Tetracain<br />
• Einsatzgebiete: z.B. bei diagnostischen Eingriffen, Augenoperationen,<br />
Hämorrhiodalbeschwerden
Formen der Regionalanästhesie<br />
Lokalanästhetika<br />
Infiltrationsanästhesie:<br />
• Injektion des Lokalanästhetikums in das Gewebe<br />
• Wirkort: sensible Nervenendigungen<br />
• häufig mit Vasokonstriktor-Zusatz<br />
• verwendete Lokalanästhetika: z.B. Procain, Lidocain, Mepivacain,<br />
Bupivacain<br />
• Einsatzgebiete: „kleine Chirurgie“, z.B. in der Zahnheilk<strong>und</strong>e
Formen der Regionalanästhesie<br />
Leitungsanästhesie:<br />
• periphere Nervenblockade<br />
• zentrale Nervenblockade<br />
Lokalanästhetika
Formen der Regionalanästhesie<br />
Lokalanästhetika<br />
Periphere Nervenblockade:<br />
• Blockade einzelner peripherer Nerven<br />
• Injektion des Lokalanästhetikums in direkte Nähe<br />
des Nerven oder von Nervengeflechten (Plexus)<br />
• Wirkort: gemischte Nerven<br />
• Vasokonstriktorzusatz gebräuchlich<br />
• verwendete Lokalanästhetika: z.B. Lidocain, Prilocain, Mepivacain<br />
• Einsatzgebiete: chirurgische Eingriffe an Extremitäten
Formen der Regionalanästhesie<br />
Zentrale Nervenblockade:<br />
•Periduralanästhesie<br />
Lokalanästhetika<br />
•Spinalanästhesie (= Subduralanästhesie)<br />
aus: Karow, Lang-Roth: <strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong>
Formen der Regionalanästhesie<br />
Zentrale Nervenblockade<br />
Lokalanästhetika
Formen der Regionalanästhesie<br />
Lokalanästhetika<br />
EMLA ® :<br />
• 5%ige Creme mit 2,5% Lidocain <strong>und</strong> 2,5% Prilocain<br />
• durch Kombination Senkung des Schmelzpunktes von Lidocain (67°C)<br />
<strong>und</strong> Prilocain (37°C) auf 18°C<br />
→ Ermöglichung einer Penetration durch die Haut<br />
(hoher freier Basenanteil von 80%, in 5%iger Lidocainsalbe nur 20%)<br />
• Creme dick auftragen, Okklusiv-Verband mit Pflaster<br />
• Einwirkdauer: 1-2h, maximal 5h<br />
• Wirkdauer: 1-2h<br />
• Einsatzgebiete: Lokalanästhesie (v.a. bei Kindern): „kleine“ Chirurgie,<br />
Venenpunktion
Schmerztherapie
Schmerztherapie<br />
Klassifikation der Schmerzen (I)<br />
Einteilung nach der Dauer<br />
• akute Schmerzen<br />
- durch Verletzung oder Schädigung ausgelöst<br />
- Intensität korreliert mit auslösendem Stimulus<br />
- klar bestimmbare Lokalisation<br />
• chronische Schmerzen<br />
- abekoppelt vom initialen Ereignis, eigenständige Erkrankung<br />
- Intensität korreliert nicht (mehr) mit auslösendem Stimulus<br />
- oft erschwerte Lokalisation
Schmerztherapie<br />
Klassifikation der Schmerzen (<strong>II</strong>)<br />
Einteilung der Pathogenese<br />
• Nozizeptorschmerzen<br />
- durch Nozizeptor-Aktivierung<br />
oberflächlich (scharf-stechend bis dumpf-drückend)<br />
viszeral (dumpf brennend, diffus, krampfartig, kolikartig)<br />
• neuropathische Schmerzen<br />
- durch Schädigung peripherer Nerven oder des ZNS<br />
z.B. Engpass-Syndrome, Bandscheibenprolaps, Post-Zoster-Neuralgie,<br />
Borreliose, Diabetes mellitus, Alkoholismus, pAVK, Stumpfschmerzen,<br />
Phantomschmerzen<br />
- Schmerzen einschießend, elektrisierend, brennend<br />
• psychogene Schmerzen
Schmerztherapie (I)<br />
Schmerztherapie<br />
Akute postoperative/posttraumatische Schmerzen<br />
• kleinere Eingriffe im Weichteil- <strong>und</strong> Skelettbereich<br />
- Nicht-Opioid-<strong>Analgetika</strong><br />
(Paracetamol, Metamizol, Ibuprofen, Diclofenac)<br />
- niederpotente Opioide<br />
(Tramadol, Tilidin, Dihydrocodein)<br />
• intraabdominelle, thoraxchirurgische <strong>und</strong> größere Eingriffe im Weichteil<strong>und</strong><br />
Skelettbereich<br />
- hochpotente Opioide<br />
(Morphin, Pethidin, Buprenorphin)
Schmerztherapie (<strong>II</strong>)<br />
Schmerztherapie<br />
Neuropathische Schmerzen<br />
• kausale Therapie<br />
- Blutzuckereinstellung, Alkoholabstinenz<br />
- Entlastung eingeklemmter Nerven<br />
• symptomatische Therapie<br />
- Antidepressiva, Antikonvulsiva<br />
- Opioide in Kombination<br />
(allein schlechter wirksam als bei nozizeptiven<br />
Schmerzen)<br />
- adjuvant: Akupunktur,<br />
transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS)<br />
- Regionalanästhesie, Sympathikusblockaden
Schmerztherapie (<strong>II</strong>I)<br />
Tumorschmerzen<br />
• WHO-Stufenschema<br />
Schmerztherapie
Therapie<br />
Rheumatoide Arthritis
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Rheumatoide Arthritis<br />
• autoimmunologische Systemerkrankung<br />
• führt durch Synovialitis zu Arthritis, Bursitis <strong>und</strong> Tendovaginitis<br />
• fakultativ extraartikuläre Organmanifestationen<br />
Therapieansätze<br />
• NSAR<br />
• Glukokortikoide<br />
• DMARD (disease modifying antirheumatic drugs):<br />
(Gold), Chloroquin, Hydroxychloroquin, D-Penicillamin<br />
Methotrexat, Sulfasalazin, Leflunomid<br />
• Biologika (biotechnologisch hergestellte Proteine):<br />
- Anti-Zytokin-Therapie (Anti-TNF-alpha, Anti-IL-1)<br />
- Zellbasierte Biologika (Effektorzell-Depletion, Zellinteraktionshemmung)
DMARD
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
DMARD<br />
• disease modifying drugs = Basistherapeutika = langfristig wirksame<br />
Antirheumatika (LWAR)<br />
• wirken erst nach längerer Zeit (Wochen)<br />
• führen zur Beeinflussung von Entzündungszellen (Makrophagen)<br />
→ verminderte Freisetzung von Entzündungsmediatoren<br />
• führen häufig zu langanhaltender klinischer Besserung (Remission) <strong>und</strong><br />
Verlangsamung der Gelenkzerstörung<br />
• genauer molekularer Wirkmechanismus der einzelnen Substanzen<br />
jedoch meist nicht bekannt
Gold<br />
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
wegen Nebenwirkungen kaum noch eingesetzt<br />
Präparate<br />
• Natriumaurothiomalat (Tauredon ® ) (1x / Monat i.m.)<br />
• Auranofin (Ridaura ® ) (oral)<br />
Wirkungsmechanismus<br />
• Makrophagen-Stabilisierung<br />
• Hemmung lysosomaler Hydrolasen<br />
• Therapieeffekt erst nach einigen Monaten beurteilbar
Gold<br />
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Nebenwirkungen<br />
• häufig Dermatitis (Juckreiz), Stomatitis (Metallgeschmack)<br />
• häufig gastrointestinale Beschwerden<br />
• Hämatopoese-Störungen<br />
• Nephro- <strong>und</strong> Hepatotoxizität<br />
Antidot<br />
• Chelatbildner: Dimercaprol, D-Penicillamin<br />
→ keine Kombination der DMARD Gold <strong>und</strong> D-Penicillamin bei der<br />
Therapie der rheumatoiden Arthritis !
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Chloroquin (Resochin ® ), Hydroxychloroquin<br />
• höhere Dosen als in der Malaria-Therapie → stärkere NW<br />
• Therapieeffekt erst nach einigen Monaten beurteilbar<br />
Nebenwirkungen<br />
• Juckreiz, Photosensibilisierung<br />
• gastrointestinale Beschwerden<br />
• Hämatopoesestörungen: Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose<br />
• Hämolyse bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel<br />
• Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schwindel, Hörstörungen,<br />
Polyneuritiden)<br />
• Anreicherung in Leber, Milz, Niere, Auge<br />
(Hornhauttrübung, Retinopathie mit Farbsehstörung (Rotsehen),<br />
Gesichtsfeldausfällen, Visusminderung)
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
D-Penicillamin<br />
• Therapieeffekt erst nach einigen Monaten beurteilbar<br />
• weitere Indikationen:<br />
- Schwermetallvergiftungen: Blei, Kupfer, Zink, Quecksilber, Kobalt, Gold<br />
- M. Wilson (Kupferspeicherkrankheit)<br />
- Cystinurie (Disulfid-Bildung mit SH-Gruppen von Cystein)<br />
Nebenwirkungen<br />
• häufig allergische Reaktionen<br />
• häufig gastrointestinale Beschwerden<br />
• Hämatopoesestörungen: Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose<br />
• Neuropathien (Störung der neuromuskulären Übertragung)<br />
• Geschmacksstörungen (Kupfer-Verlust)<br />
• Nephropathie (Schädigung der glomerulären Membran)
Methotrexat (I)<br />
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Wirkungsmechanismus<br />
• Folsäure-Antagonist<br />
• höhere Affinität zu Dihydrofolat-Reduktase als natürliches Substrat<br />
→ gestörte Übertragung von C1-Bausteinen<br />
→ gestörte Nukleinsäure-Synthese<br />
• in höheren Dosen Einsatz als Zytostatikum
Methotrexat (<strong>II</strong>)<br />
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Nebenwirkungen<br />
• gastrointestinale Beschwerden<br />
• Blutbildungsstörungen<br />
• Hepato- <strong>und</strong> Nephrotoxizität<br />
• Impotenz<br />
• Depressionen, Antriebslosigkeit<br />
• teratogen (Frauen im gebärfähigen Alter: Empfängnisverhütung !)
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Sulfasalazin = Salazosulfapyridin (Azulfidine ® )<br />
im Colon mikrobielle Spaltung in<br />
• Sulfapyridin<br />
- systemische Effekte<br />
- <strong>für</strong> antirheumatische Wirkung verantwortlich<br />
• 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA = Mesalazin<br />
- kaum Resorption, lokale Effekte<br />
- entzündungshemmende Wirkung<br />
→ Einsatz bei M. Crohn, Colitis ulcerosa<br />
Nebenwirkungen<br />
• allergische Reaktionen, gastrointestinale Beschwerden<br />
• Hämatopoesestörungen: Leukopenie, Agranulozytose<br />
• Männer: Spermienzahl ↓
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Leflunomid (Arava ® ) (I)<br />
Wirkungsmechanismus<br />
• Hemmung Dihydroorotat-Dehydrogenase<br />
→ Pyrimidin-Synthese ↓<br />
→ Hemmung aktivierter Lymphozyten<br />
→ Hemmung T-Zell-abhängige Autoantikörperbildung in B-Lymphozyten<br />
→ Hemmung intraartikuläre Entzündung
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Leflunomid (Arava ® ) (<strong>II</strong>)<br />
Nebenwirkungen<br />
• allergische Reaktionen: Hautausschlag<br />
• gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall<br />
• Hämatopoesestörungen: Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose<br />
• erhöhte Infektneigung<br />
• Hypertonie
Biologika
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Anti-TNF-alpha-Therapie (I)<br />
TNF-alpha<br />
• proinflammatorisches Zytokin<br />
• Schlüsselrolle bei Autoimmunerkrankungen<br />
wie Rheumatoider Arthritis, M. Crohn, Psoriasis<br />
Präparate<br />
• Infliximab (Remicade ® )<br />
- chimärer monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha<br />
• Adalimumab (Humira ® )<br />
- humaner monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha<br />
• Etanercept (Enbrel ® )<br />
- rekombinantes TNF-Rezeptor-Fusionsprotein<br />
→ Verbindung mit 2 TNF-alpha-Molekülen → TNF-alpha-Inaktivierung
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Anti-TNF-alpha-Therapie (<strong>II</strong>)<br />
Wirkungsmechanismus<br />
aus: Herdegen.:<br />
Kurzlehrbuch<br />
<strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong>
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Anti-TNF-alpha-Therapie (<strong>II</strong>I)<br />
Indikationen<br />
• therapierefraktäre Rheumatoide Arthritis,<br />
d.h. bei unzureichendem Ansprechen auf 2 Basistherapeutika<br />
Nebenwirkungen<br />
• geschwächte Immunabwehr<br />
→ schwere Infektionen (bis hin zu Sepsis),<br />
Reaktivierung einer Tuberkulose,<br />
Kinder: Gefahr schwerer Varizellen-Infektionen (Impfung !)<br />
• allergische Reaktionen (bis zu anaphylaktischem Schock)<br />
• Autoantikörperbildung (Bedeutung unklar !)<br />
• Gefahr der Verschlechterung einer Herzinsuffizienz<br />
• erhöhtes Tumor-Risiko
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Anti-IL-1-Therapie<br />
Interleukin-1<br />
• proinflammatorisches Zytokin<br />
• Schlüsselrolle bei Autoimmunerkrankungen<br />
Substanz<br />
• Anakinra (Kineret ® )<br />
- humaner Interleukin-1-Antagonist<br />
→ kompetitive Hemmung von IL-1 am Rezeptor<br />
Indikationen<br />
• therapierefraktäre Rheumatoide Arthritis<br />
Nebenwirkungen<br />
• schwere Infektionen, Blutbildungsstörungen<br />
Proliferation von Immunzellen,<br />
Synthese von Zytokinen,<br />
Verstärkung von Immunreaktionen
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Zellbasierte Biologika<br />
Rituximab<br />
• chimärer monoklonaler anti-CD20-Antikörper<br />
→ selektive B-Zell-Depletion<br />
→ Lyse, NK-Zell-Aktivierung, Apoptose
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Zellbasierte Biologika<br />
Abatacept<br />
• rekombinantes humanes Fusionsprotein aus CTLA-4 <strong>und</strong> IgG1<br />
→ Verhinderung der Interaktion von CD28 mit CD80/86<br />
→ verminderte T-Zell-Aktivierung
Therapie Rheumatoide Arthritis<br />
Therapieschema<br />
Rheumatoide Arthritis<br />
aus: Aktories et al.:<br />
Allgemeine <strong>und</strong> Spezielle<br />
<strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong>