Analgetika II - Institut für Pharmakologie und Toxikologie ...

Analgetika II 

Prof. Dr. med. Amelie Lupp 

Institut für Pharmakologie und Toxikologie 

Universitätsklinikum Jena 

Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena 

Tel.: (9)325678 oder -88 

e-Mail: Amelie.Lupp@mti.uni-jena.de 

19.11.2012

Koanalgetika 

zur Therapie 

neuropathischer Schmerzen

• analgetisch wirksam, aber primär nicht als Analgetika entwickelt 

Wirkungsmechanismus 

• funktionell sehr heterogen 

Angriffspunkte: 

Koanalgetika 

aus: Karow, Lang-Roth: 

Pharmakologie und Toxikologie 

- Hemmung von Na + -oder Ca2+ -Kanälen 

→ Hemmung der Signalweiterleitung 

- Hemmung der Wiederaufnahme von NA aus synaptischem Spalt 

bzw. Hemmung präsynaptischer α2 -Autorezeptoren 

→ Verstärkung der noradrenergen Transmission 

→ Verstärkung der absteigenden antinozizeptiven Bahnen 

- Stimulation präsynaptischer α2 -Rezeptoren 

→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter

Antidepressiva

Antidepressiva 

Koanalgetika 


• Erhöhung der noradrenergen Transmission durch 

- Hemmung der Wiederaufnahme von NA und 5-HT in die 

Nervenendigung → Erhöhung von NA und 5-HT im synaptischen Spalt 

- Hemmung präsynaptischer α2 -Autorezeptoren 

→ erhöhte NA-Freisetzung aus noradrenergem Nervenende 

• Verstärkung der Transmission in absteigenden antinozizeptiven Bahnen 

• für analgetische Effekte Beeinflussung der NA-Transmission wichtiger, 

reine 5-HT-Wiederaufnahme-Hemmer kaum analgetisch 

• als Koanalgetika Dosierung deutlich niedriger als als Antidepressiva 

→ bessere Verträglichkeit 

• Einsetzen der Wirkung nach 3-5 Tagen


Koanalgetika 

Als Koanalgetika eingesetzte Substanzen 

Amitryptilin 

• Mittel der 1. Wahl 

• Hemmung der Wiederaufnahme von NA und 5-HT 

• zusätzlich: Blockade axonaler Na + -Kanäle 

→ Hemmung der Reizweiterleitung (= lokalanästhetische Wirkung) 

Duloxetin 

• Hemmung der Wiederaufnahme von NA und 5-HT 

• belegte analgetische Wirksamkeit bei diabetischer Neuropathie


Koanalgetika 


Mirtazapin 

• α2 -Antagonist 

→ Erhöhung der NA-Freisetzung durch Hemmung präsynaptischer 

α2 -Autorezeptoren 


Pharmakologie und Toxikologie

α 2 -Agonisten

α 2 -Agonisten 

Koanalgetika 


• Clonidin 

• zusätzliche α2 -agonistische Wirkung auch: 

- Flupirtin (Nicht-Opioid-Analgetikum) 

- Pethidin (Opioid) 


• Stimulation präsynaptischer α2 -Rezeptoren 

→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer 

Neurotransmitter aus der Nervenendigung 



Antikonvulsiva 

= Antiepileptika

Antikonvulsiva 

Koanalgetika 


• Blockade von Na + -Kanälen 

→ Hemmung der Signalweiterleitung 

• Blockade von präsynaptischen Ca2+ -Kanälen 

→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer 

Neurotransmitter aus der Nervenendigung 


• Carbamazepin (Na + -/Ca 2+ -Kanal-Blockade) 

• Phenytoin (Na + -Kanal-Blockade) 

• Valproinsäure (Na + -Kanal-Blockade) 

• Lamotrigin (Na + -Kanal-Blockade) 

• Gabapentin, Pregabalin (Ca 2+ -Kanal-Blockade) 



Lokalanästhetika

Lokalanästhetika 

Substanzen 

• nach molekularer Struktur Unterteilung in 

Lokalanästhetika vom Estertyp und vom Amidtyp 

• Aminoester: Procain, Benzocain, Tetracain 

• Aminoamide: Lidocain, Prilocain, Articain, Mepivacain, Bupivacain, 

Etidocain, Ropivacain


• reversible Blockade der Na + -Kanäle von intrazellulär 

Bindung an α-Untereinheit des Kanals 

besonders hohe Affinität an den inaktiven Kanal 

Verhinderung der Öffnung des Kanals 

→ Hemmung Na + -Einstrom 

→ Verhinderung Depolarisation 


→ Hemmung Erregungsentstehung und -fortleitung 

→ lokale reversible Hemmung der Schmerzempfindung

Pharmakokinetik (I) 

• schwach basische Amine: als Base lipophil, 

als (dissoziiertes) saures Salz hydrophil 

• nur undissoziierte Base kann durch die 

Axonmembran diffundieren und zum Wirkort 

vordringen 

• nur das dissoziierte Kation stellt die aktive Wirkform dar 

⇒Lokalanästhesie in “saurem” Entzündungsgewebe unwirksam, 

da bei saurem pH zu wenig undissoziierte Base vorliegt, die zum 

Nerven vordringen kann 


• in der undissoziierten Form ZNS-gängig → ZNS-Nebenwirkungen

Pharmakokinetik (I) 

pH im Entzündungsgebiet 



Pharmakologie und Toxikologie 

und Herdegen: 

Kurzlehrbuch Pharmakologie 

pka der Lokalanästhetika 

(7,8 - 8,9)

Pharmakokinetik (II) 


Metabolismus: 

• Aminoester (Ester-LA): 

rasche hydrolytische Spaltung im Plasma 

durch Pseudocholinesterase 

→ HWZ: 30-60 min 

• Aminoamide (Amid-LA): 

enzymatische Spaltung in Leber durch 

Monooxygenasen und Carboxylesterasen 

→ HWZ: 60-200 min 

Vorsicht: Lebererkrankungen !

Pharmakokinetik (III) 

Zusatz von Vasokonstriktoren: 

• Adrenalin, Noradrenalin, Phenylephrin: 

⇒ Durchblutung ↓ 

→ LA-Resorption ↓ →Toxizität ↓ 

→ Wirkdauer ↑ 

jedoch: - Vorsicht: Akren ! 


- NW der Vasokonstriktoren: 

ischämische Nervenläsionen, 

RR ↑, Tachykardie, Arrhythmien 

Wundheilungsstörungen 

aus: Aktories et al.: 

Allgemeine und Spezielle 


Pharmakokinetik (IV) 


Physiologie der Nervenblockade: 

• je dicker die Nervenfaser, desto höher die zur Blockade benötigte 

minimale Lokalanästhetika-Konzentration 

aus: Karow, Lang-Roth: Pharmakologie und Toxikologie

Pharmakokinetik (V) 


Zeitliche Abfolge einer Regionalanästhesie: 

• Sympathikusblockade mit Vasodilatation (Wärmegefühl) 

• Hemmung der Temperatur- und Schmerzempfindung 

• Verlust von Berührungs- und Druckempfinden 

• Verlust der Motorik 

• Rückkehr in umgekehrter Reihenfolge 



Nebenwirkungen 

• allergische Reaktionen 

- Urtikaria bis hin zum anaphylaktischen Schock 

- v.a. Aminoester (Procain, Tetracain) 

vor allem bei hohen Plasmaspiegeln und rascher Anflutung: 

• ZNS: 

- initial Dämpfung inhibitorischer Zentren 

→ ZNS-Erregbarkeit ↑→Krampfanfälle - später Übergang in allgemeine ZNS-Dämpfung → Koma, Atemlähmung 

• Herz/Kreislauf: 

- neg. ino-, chrono-, dromotrop → Bradykardie, Kreislaufstillstand 

- Vasodilatation → RR ↓


Kontraindikationen 

• Allergie, Überempfindlichkeit 

• kardial: Bradykardie, Überleitungsstörungen, akute dekompensierte 

Herzinsuffizienz 

• Hypovolämie, Schock 

• Gerinnungsstörungen, Therapie mit Antikoagulantien 

• bestimmte neurologische Erkrankungen: Multiple Sklerose 

• lokale Entzündung, Infektion am Punktionsort, Bakeriämie, Sepsis 

(Streuungsgefahr)


Intoxikation 

• sehr selten 

• potenziell lebensgefährlich 

• Risiko am höchsten bei peripheren Blockaden, 

da größere Lokalanästhetika-Menge und Nähe zu großen Gefäßen 

• je lipophiler das LA und je länger die Wirkung, desto größer Toxizität 

Klinik: 

• zuerst ZNS-Symptome: 

- Verwirrtheit, Benommenheit, Ohrensausen, metallischer Geschmack 

- Krampfanfälle 

• dann kardiale Symptomatik: 

- Extrasystolen, Bradykardie, Hypotonie 

- Asystolie

Intoxikation 


Therapie: 

• Stoppen der Lokalanästhetika-Zufuhr 

• Sauerstoffzufuhr, evtl. Intubation und Beatmung 

• bei Krampfanfällen: Antikonvulsiva 

• bei Asystolie: cardiopulmonale Reanimation (ausdauernd !) 

• neu (off label): „lipid resuscitation“ 

- 20%ige Lipidlösung (langkettige Lipide) 

- Herstellung stabiler Kreislaufverhältnisse 

- Hypothesen zur Wirkung: 

Lipide extrahieren zirkulierende Lokalanästhetika 

Korrektur der gestörten myokardialen Fettsäureoxidation

Formen der Regionalanästhesie 


Oberflächenanästhesie: 

• Aufbringen eines Lokalanästhetikums auf die Schleimhäute von Nase, 

Mund, Rachen, Tracheobronchialtrakt, Auge, Genitaltrakt 

• Aufbringen als Spray, Salbe, Lösungen 

• Diffusion des Lokalanästhetikums zu den sensiblen Nervenendigungen 

• verwendete Lokalanästhetika: z.B. Lidocain, Tetracain 

• Einsatzgebiete: z.B. bei diagnostischen Eingriffen, Augenoperationen, 

Hämorrhiodalbeschwerden



Infiltrationsanästhesie: 

• Injektion des Lokalanästhetikums in das Gewebe 

• Wirkort: sensible Nervenendigungen 

• häufig mit Vasokonstriktor-Zusatz 

• verwendete Lokalanästhetika: z.B. Procain, Lidocain, Mepivacain, 

Bupivacain 

• Einsatzgebiete: „kleine Chirurgie“, z.B. in der Zahnheilkunde


Leitungsanästhesie: 

• periphere Nervenblockade 

• zentrale Nervenblockade 

Lokalanästhetika



Periphere Nervenblockade: 

• Blockade einzelner peripherer Nerven 

• Injektion des Lokalanästhetikums in direkte Nähe 

des Nerven oder von Nervengeflechten (Plexus) 

• Wirkort: gemischte Nerven 

• Vasokonstriktorzusatz gebräuchlich 

• verwendete Lokalanästhetika: z.B. Lidocain, Prilocain, Mepivacain 

• Einsatzgebiete: chirurgische Eingriffe an Extremitäten


Zentrale Nervenblockade: 

•Periduralanästhesie 


•Spinalanästhesie (= Subduralanästhesie) 



Zentrale Nervenblockade 

Lokalanästhetika



EMLA ® : 

• 5%ige Creme mit 2,5% Lidocain und 2,5% Prilocain 

• durch Kombination Senkung des Schmelzpunktes von Lidocain (67°C) 

und Prilocain (37°C) auf 18°C 

→ Ermöglichung einer Penetration durch die Haut 

(hoher freier Basenanteil von 80%, in 5%iger Lidocainsalbe nur 20%) 

• Creme dick auftragen, Okklusiv-Verband mit Pflaster 

• Einwirkdauer: 1-2h, maximal 5h 

• Wirkdauer: 1-2h 

• Einsatzgebiete: Lokalanästhesie (v.a. bei Kindern): „kleine“ Chirurgie, 

Venenpunktion

Schmerztherapie

Schmerztherapie 

Klassifikation der Schmerzen (I) 

Einteilung nach der Dauer 

• akute Schmerzen 

- durch Verletzung oder Schädigung ausgelöst 

- Intensität korreliert mit auslösendem Stimulus 

- klar bestimmbare Lokalisation 

• chronische Schmerzen 

- abekoppelt vom initialen Ereignis, eigenständige Erkrankung 

- Intensität korreliert nicht (mehr) mit auslösendem Stimulus 

- oft erschwerte Lokalisation


Klassifikation der Schmerzen (II) 

Einteilung der Pathogenese 

• Nozizeptorschmerzen 

- durch Nozizeptor-Aktivierung 

oberflächlich (scharf-stechend bis dumpf-drückend) 

viszeral (dumpf brennend, diffus, krampfartig, kolikartig) 

• neuropathische Schmerzen 

- durch Schädigung peripherer Nerven oder des ZNS 

z.B. Engpass-Syndrome, Bandscheibenprolaps, Post-Zoster-Neuralgie, 

Borreliose, Diabetes mellitus, Alkoholismus, pAVK, Stumpfschmerzen, 

Phantomschmerzen 

- Schmerzen einschießend, elektrisierend, brennend 

• psychogene Schmerzen

Schmerztherapie (I) 


Akute postoperative/posttraumatische Schmerzen 

• kleinere Eingriffe im Weichteil- und Skelettbereich 

- Nicht-Opioid-Analgetika 

(Paracetamol, Metamizol, Ibuprofen, Diclofenac) 

- niederpotente Opioide 

(Tramadol, Tilidin, Dihydrocodein) 

• intraabdominelle, thoraxchirurgische und größere Eingriffe im Weichteilund 

Skelettbereich 

- hochpotente Opioide 

(Morphin, Pethidin, Buprenorphin)

Schmerztherapie (II) 


Neuropathische Schmerzen 

• kausale Therapie 

- Blutzuckereinstellung, Alkoholabstinenz 

- Entlastung eingeklemmter Nerven 

• symptomatische Therapie 

- Antidepressiva, Antikonvulsiva 

- Opioide in Kombination 

(allein schlechter wirksam als bei nozizeptiven 

Schmerzen) 

- adjuvant: Akupunktur, 

transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) 

- Regionalanästhesie, Sympathikusblockaden

Schmerztherapie (III) 

Tumorschmerzen 

• WHO-Stufenschema 

Schmerztherapie

Therapie 

Rheumatoide Arthritis

Therapie Rheumatoide Arthritis 

Rheumatoide Arthritis 

• autoimmunologische Systemerkrankung 

• führt durch Synovialitis zu Arthritis, Bursitis und Tendovaginitis 

• fakultativ extraartikuläre Organmanifestationen 

Therapieansätze 

• NSAR 

• Glukokortikoide 

• DMARD (disease modifying antirheumatic drugs): 

(Gold), Chloroquin, Hydroxychloroquin, D-Penicillamin 

Methotrexat, Sulfasalazin, Leflunomid 

• Biologika (biotechnologisch hergestellte Proteine): 

- Anti-Zytokin-Therapie (Anti-TNF-alpha, Anti-IL-1) 

- Zellbasierte Biologika (Effektorzell-Depletion, Zellinteraktionshemmung)

DMARD


DMARD 

• disease modifying drugs = Basistherapeutika = langfristig wirksame 

Antirheumatika (LWAR) 

• wirken erst nach längerer Zeit (Wochen) 

• führen zur Beeinflussung von Entzündungszellen (Makrophagen) 

→ verminderte Freisetzung von Entzündungsmediatoren 

• führen häufig zu langanhaltender klinischer Besserung (Remission) und 

Verlangsamung der Gelenkzerstörung 

• genauer molekularer Wirkmechanismus der einzelnen Substanzen 

jedoch meist nicht bekannt

Gold 


wegen Nebenwirkungen kaum noch eingesetzt 

Präparate 

• Natriumaurothiomalat (Tauredon ® ) (1x / Monat i.m.) 

• Auranofin (Ridaura ® ) (oral) 


• Makrophagen-Stabilisierung 

• Hemmung lysosomaler Hydrolasen 

• Therapieeffekt erst nach einigen Monaten beurteilbar

Gold 



• häufig Dermatitis (Juckreiz), Stomatitis (Metallgeschmack) 

• häufig gastrointestinale Beschwerden 

• Hämatopoese-Störungen 

• Nephro- und Hepatotoxizität 

Antidot 

• Chelatbildner: Dimercaprol, D-Penicillamin 

→ keine Kombination der DMARD Gold und D-Penicillamin bei der 

Therapie der rheumatoiden Arthritis !


Chloroquin (Resochin ® ), Hydroxychloroquin 

• höhere Dosen als in der Malaria-Therapie → stärkere NW 

• Therapieeffekt erst nach einigen Monaten beurteilbar 


• Juckreiz, Photosensibilisierung 

• gastrointestinale Beschwerden 

• Hämatopoesestörungen: Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose 

• Hämolyse bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel 

• Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schwindel, Hörstörungen, 

Polyneuritiden) 

• Anreicherung in Leber, Milz, Niere, Auge 

(Hornhauttrübung, Retinopathie mit Farbsehstörung (Rotsehen), 

Gesichtsfeldausfällen, Visusminderung)


D-Penicillamin 

• Therapieeffekt erst nach einigen Monaten beurteilbar 

• weitere Indikationen: 

- Schwermetallvergiftungen: Blei, Kupfer, Zink, Quecksilber, Kobalt, Gold 

- M. Wilson (Kupferspeicherkrankheit) 

- Cystinurie (Disulfid-Bildung mit SH-Gruppen von Cystein) 


• häufig allergische Reaktionen 

• häufig gastrointestinale Beschwerden 


• Neuropathien (Störung der neuromuskulären Übertragung) 

• Geschmacksstörungen (Kupfer-Verlust) 

• Nephropathie (Schädigung der glomerulären Membran)

Methotrexat (I) 



• Folsäure-Antagonist 

• höhere Affinität zu Dihydrofolat-Reduktase als natürliches Substrat 

→ gestörte Übertragung von C1-Bausteinen 

→ gestörte Nukleinsäure-Synthese 

• in höheren Dosen Einsatz als Zytostatikum

Methotrexat (II) 



• gastrointestinale Beschwerden 

• Blutbildungsstörungen 

• Hepato- und Nephrotoxizität 

• Impotenz 

• Depressionen, Antriebslosigkeit 

• teratogen (Frauen im gebärfähigen Alter: Empfängnisverhütung !)


Sulfasalazin = Salazosulfapyridin (Azulfidine ® ) 

im Colon mikrobielle Spaltung in 

• Sulfapyridin 

- systemische Effekte 

- für antirheumatische Wirkung verantwortlich 

• 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA = Mesalazin 

- kaum Resorption, lokale Effekte 

- entzündungshemmende Wirkung 

→ Einsatz bei M. Crohn, Colitis ulcerosa 


• allergische Reaktionen, gastrointestinale Beschwerden 

• Hämatopoesestörungen: Leukopenie, Agranulozytose 

• Männer: Spermienzahl ↓


Leflunomid (Arava ® ) (I) 


• Hemmung Dihydroorotat-Dehydrogenase 

→ Pyrimidin-Synthese ↓ 

→ Hemmung aktivierter Lymphozyten 

→ Hemmung T-Zell-abhängige Autoantikörperbildung in B-Lymphozyten 

→ Hemmung intraartikuläre Entzündung


Leflunomid (Arava ® ) (II) 


• allergische Reaktionen: Hautausschlag 

• gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall 


• erhöhte Infektneigung 

• Hypertonie

Biologika


Anti-TNF-alpha-Therapie (I) 

TNF-alpha 

• proinflammatorisches Zytokin 

• Schlüsselrolle bei Autoimmunerkrankungen 

wie Rheumatoider Arthritis, M. Crohn, Psoriasis 

Präparate 

• Infliximab (Remicade ® ) 

- chimärer monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha 

• Adalimumab (Humira ® ) 

- humaner monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha 

• Etanercept (Enbrel ® ) 

- rekombinantes TNF-Rezeptor-Fusionsprotein 

→ Verbindung mit 2 TNF-alpha-Molekülen → TNF-alpha-Inaktivierung


Anti-TNF-alpha-Therapie (II) 


aus: Herdegen.: 

Kurzlehrbuch 



Anti-TNF-alpha-Therapie (III) 

Indikationen 

• therapierefraktäre Rheumatoide Arthritis, 

d.h. bei unzureichendem Ansprechen auf 2 Basistherapeutika 


• geschwächte Immunabwehr 

→ schwere Infektionen (bis hin zu Sepsis), 

Reaktivierung einer Tuberkulose, 

Kinder: Gefahr schwerer Varizellen-Infektionen (Impfung !) 

• allergische Reaktionen (bis zu anaphylaktischem Schock) 

• Autoantikörperbildung (Bedeutung unklar !) 

• Gefahr der Verschlechterung einer Herzinsuffizienz 

• erhöhtes Tumor-Risiko


Anti-IL-1-Therapie 

Interleukin-1 

• proinflammatorisches Zytokin 

• Schlüsselrolle bei Autoimmunerkrankungen 

Substanz 

• Anakinra (Kineret ® ) 

- humaner Interleukin-1-Antagonist 

→ kompetitive Hemmung von IL-1 am Rezeptor 

Indikationen 

• therapierefraktäre Rheumatoide Arthritis 


• schwere Infektionen, Blutbildungsstörungen 

Proliferation von Immunzellen, 

Synthese von Zytokinen, 

Verstärkung von Immunreaktionen


Zellbasierte Biologika 

Rituximab 

• chimärer monoklonaler anti-CD20-Antikörper 

→ selektive B-Zell-Depletion 

→ Lyse, NK-Zell-Aktivierung, Apoptose


Zellbasierte Biologika 

Abatacept 

• rekombinantes humanes Fusionsprotein aus CTLA-4 und IgG1 

→ Verhinderung der Interaktion von CD28 mit CD80/86 

→ verminderte T-Zell-Aktivierung


Therapieschema 

Rheumatoide Arthritis 

aus: Aktories et al.: 

Allgemeine und Spezielle

Analgetika II - Institut für Pharmakologie und Toxikologie ...

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