Pharmakologie und Toxikologie ... - Pharmastudent
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<strong>Pharmakologie</strong> <strong>und</strong> <strong>Toxikologie</strong><br />
Demonstrationskurs der Physiologie<br />
Das cholinerge System<br />
Das cholinerge System ist, im weiteren Sinn, der Teil des Nervensystems, welcher Acetylcholin als<br />
Überträgerstoff verwendet.<br />
Formel des Acetylcholins:<br />
Nervenzellen, welche Ach verwenden sind i.a. in der Lage es zu synthetisieren <strong>und</strong> in Vesikeln zu<br />
speichern.<br />
An der Übertragungsstelle ( synaptischer Spalt) gibt es Esterasen, welche in der Lage sind Ach in<br />
Essigsäure <strong>und</strong> Cholin zu spalten. Cholin ist ein Alkohol mit quartärem Stickstoff. Es ist dauerhaft<br />
geladen <strong>und</strong> deshalb schlecht membrangängig.<br />
Die Nervenzellen bzw. –fasern besitzen darum ein aktives Transportsystem, um den Alkohol ins<br />
Zellinnere zurück zu schleusen.<br />
1
1. Parasympathikus<br />
Cholinerge Übertragungsstellen<br />
Der Parasympathikus gehört dem vegetativen oder autonomen Nervensystem an. Er kontrolliert die<br />
Funktion der inneren Organe, z.B. die Höhe der Herzfrequenz oder des Blutdrucks, sowie die<br />
Funktionen des Gastrointestinaltraktes.<br />
Er ist willentlich so gut wie nicht zu beeinflussen ( u.U. mit viel Übung <strong>und</strong> unter Nutzung einer<br />
Rückkopplung, also eine Biofeedbacks).<br />
Der Gegenspieler des Parasympathikus ist der Sympathikus.<br />
Beim Parasympathikus liegt das Erfolgsorgan häufig in der Umschaltstelle. Da er nicht für nach<br />
außen gerichtete Aktivität, sondern mehr für Aktionen welche in Ruhe stattfinden (<br />
Nahrungsaufnahme etc.) ausgerichtet ist, kommt es auf ein paar Sek<strong>und</strong>en bis zum Eintritt der<br />
Wirkung nicht mehr an.<br />
2
II. Sympathikus<br />
Das erste Neuron ist hier kleiner als das des Parasympathikus. Es führt zu ganglionären<br />
Übertragungsstellen, die direkt bei der Wirbelsäure liegen.<br />
Die Adrenalinausschüttung erfolgt als Hormon, damit schlagartig eine systemische Wirkung<br />
eintreten kann, um z.B. eine Flucht zu ermöglichen. Das System erspart sich hier die Zeit, um die<br />
Nervenbahnen zu erregen.<br />
Für Adrenalin gibt es keinen physiologischen Nebenspieler, da es schnell genug abgebaut wird.<br />
III. Motorisches Nervensystem<br />
Das motorische Nervensystem kontrolliert nach außen gerichtete Körperbewegungen, welche durch<br />
die Skelettmuskulatur ausgeführt werden.<br />
Es unterliegt der willkürlichen Kontrolle, umschließt auch die Rumpfmuskulatur <strong>und</strong> das<br />
Zwerchfell.<br />
Bei der Erregungsübertragung fehlt eine Umschaltstelle, da eine schnelle Steuerung notwendig ist.<br />
3
IV. Zentral nervöse Funktionen<br />
a) Kognitive Funktionen<br />
Hierunter fallen beispielsweise das Gedächtnis <strong>und</strong> die Erinnerungsfähigkeit.<br />
- M. Alzheimer: Verlust von cholinergen Rezeptoren im Gehirn<br />
- Enervierung von anderen muskarinischen Ach – Rezeptoren ( offenbar auch<br />
nikotinische Rezeptoren)<br />
- Sitzen auf anderen Neuronen im Hirn<br />
b) Extrapyramidale Motorik<br />
M. Parkinson = Schüttellähmung<br />
An Stellen, an denen Bewegungsmuster im Hirn eine Rolle spielen sitzen cholinerge<br />
Neuronen.<br />
c) Schmerzempfindung<br />
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Cholinerge Rezeptoren<br />
Es gibt muskarinische <strong>und</strong> nikotinische Acetylcholin – Rezeptoren. Diese binden zwar alle<br />
Acetylcholin, unterscheiden sich aber in ihrer Affinität für verschiedene Arzneistoffe. Dies gibt die<br />
Möglichkeit zur Entwicklung spezieller Wirkstoffe.<br />
Nikotin erregt nikotinische Rezeptoren, Muskarin erregt muskarinische Rezeptoren.<br />
I. Muskarinische Acetylcholin – Rezeptoren ( G – Protein – gekoppelte Rezeptoren)<br />
Er besteht aus 7 α - helikalen Strukturen, die in der Membran eine nach innen abgeschlossene<br />
Ligandbindungstasche bilden.<br />
Sobald ACh bindet erfolgt eine indirekte Reaktion.<br />
G – Protein:<br />
- Guanyl – Nukleotid – bindendes Protein<br />
- Kann sich lateral (in der Membranebene) bewegen<br />
-<br />
Aktivierung des G – Proteins:<br />
α - Einheit hat GDP geb<strong>und</strong>en.<br />
Reiz → Abspaltung von GDP <strong>und</strong> Bindung von GTP → Zerfall in die Untereinheiten.<br />
Die Limitierung der Reaktion besteht darin, dass GTP wieder durch GDP ersetzt wird. Dadurch<br />
wird das G – Protein wieder inaktiviert <strong>und</strong> die Untereinheiten lagern sich wieder zusammen.<br />
Reaktion:<br />
ACh → G – Protein zerfällt in α <strong>und</strong> β/γ - Untereinheiten → Untereinheiten diff<strong>und</strong>ieren zum<br />
Effektorprotein → Funktionszustand des Effektorproteins wird verändert → Reaktion ins Zellinnere<br />
erfolgt<br />
Effektorproteine können z.B. Enzyme oder Ionenkanäle sein.<br />
Gründe für den komplizierten Reaktionsablauf liegen unter anderem im Antagonismus von<br />
Sympathikus <strong>und</strong> Parasympathikus. Die Effektorproteine sind in der Lage, die unterschiedlichen<br />
Reize von Sympathikus <strong>und</strong> Parasympathikus zu erkennen <strong>und</strong> dementsprechend zu reagieren.<br />
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Dadurch kann die Zelle die Erregungsmuster auf der Membranebene bilanzieren <strong>und</strong> es gelangt<br />
jeweils nur ein Signal in die Zelle hinein. Dies hat entscheidende Vorteile gegenüber einer<br />
Dauerreizung der Vorgänge auf zellulärer Ebene.<br />
Die Funktionsweise der G – Protein – gekoppelten Rezeptoren ( wie muskarinischer ACh –<br />
Rezeptor, Rezeptoren für Noradrenalin, Adrenalin, Opium etc.) <strong>und</strong> ihr Gr<strong>und</strong>aufbau sind<br />
immer gleich.<br />
Unterschiede liegen im Botenstoff <strong>und</strong> der Art der G – Protein – Bindungsstelle.<br />
II. Nikotinische Acetylcholin - Rezeptoren<br />
Ionen können Membranen nicht passiv überwinden. Für die gezielte Steuerung der<br />
Membranhaltefähigkeit gibt es Ionenkanäle. Viele Ionenkanäle sind abhängig vom<br />
Membranpotential.<br />
Aufbau <strong>und</strong> Funktionsweise:<br />
5 voneinander getrennte Peptide, die jeweils 4 transmembranale Bindungsstellen besitzen. Es muss<br />
erst an beide möglichen Bindungsstellen ACh geb<strong>und</strong>en sein, damit der Kanal ( Ionenpore) geöffnet<br />
wird.<br />
Durch den Ionenein- oder Ausstrom kommt es zu Ionenverschiebungen im Rahmen einer<br />
Membrandepolarisation.<br />
Diese breitet sich sehr schnell aus, der Vorgang läuft quasi momentan ab.<br />
Immer wenn Vorgänge schnell passieren müssen, sind deshalb Ligand – gesteuerte – Ionenkanäle<br />
vorhanden.<br />
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Membranpotential:<br />
Auf der innerzellulären Seite herrscht ein Überschuss an negativer Ladung vor. Depolarisation<br />
bedeutet also, dass die Negativität an der Innenseite abnimmt.<br />
Dies passiert hier durch den Einstrom von Natriumionen. Kaliumionen können wegen der<br />
Negativität auf der Innenseite der Zelle diese so gut wie gar nicht verlassen, trotz des bestehenden<br />
Konzentrationsgradientens.<br />
Die nikotinischen Rezeptoren haben nicht überall dasselbe Bindungsvermögen für verschiedene<br />
Stoffe.<br />
Deshalb wirken z.B. Curare – artige Substanzen nur auf die nikotinischen Rezeptoren der<br />
Skelettmuskulatur, nicht aber ab denen im ZNS.<br />
Der Aufbau der Rezeptoren an der Muskulatur <strong>und</strong> an den Nervenzellen ist außerdem<br />
unterschiedlich.<br />
ACh - Rezeptoren Typ Antagonisten Agonisten<br />
nikotinische Neuronaler Typ Trimetaphan<br />
(Ganglienblocker)<br />
Nikotin<br />
Muskulärer Typ d- Tubocurarin Succinyldicholin<br />
muskarinische Atropin Pilocarpin<br />
Carbachol<br />
Antagonist:<br />
Hat Affinität zum Rezeptor, zeigt jedoch keine intrinsische Aktivität.<br />
Agonist:<br />
Hat Affinität zum Rezeptor <strong>und</strong> zeigt intrinsische Aktivität.<br />
Ganglienblocker:<br />
Wirken sehr unspezifische (durch kompetitive Hemmung). Werden heutzutage kaum noch<br />
verwendet, außer bei lebensbedrohlichen Situationen, wie sehr stark erhöhtem Blutdruck.<br />
Bei Hexamethonium (Trimetaphan) kommt es zu einer Blockade der Ionenpumpe, also einer<br />
funktionellen Blockade.<br />
Bei den großen Ionenkanälen können unterschiedliche Arzneimittel bzw. Wirkstoffe angreifen.<br />
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Motorisches System – Beeinflussung der motorischen Endplatte<br />
Um zu kontrahieren braucht der Muskel ein neuronales Signal.<br />
Der Signalverlauf sieht wie folgt aus:<br />
Hirn → Rückenmark → Umschaltung → Alpha – Motorneuron<br />
Die Übertragung der Erregung auf die Muskelfaser erfolgt an der motorischen Endplatte. Es gibt<br />
pro Muskelfaser nur eine motorische Endplatte, dies bezeichnet man auch als univaskale Inervation.<br />
Angriffspunkte für Pharmaka an der motorischen Endplatte<br />
Man hat hier prinzipiell zwei geeignete Angriffspunkte:<br />
1) nikotinische Rezeptoren<br />
2) ACh - Esterase<br />
I. Muskelrelaxantien<br />
Man unterscheidet zwei Arten von Muskelrelaxantien, die stabilisierenden <strong>und</strong> die<br />
depolarisierenden.<br />
a) Stabilisierende Muskelrelaxantien<br />
Bei nichtaktivem Komplex zwischen Arzneimittel <strong>und</strong> Rezeptor, der eine Depolarisation der<br />
motorischen Endplatte nicht mehr zulässt.<br />
Indikationen:<br />
• Narkose<br />
• Vergiftungen ( Strychnin als Antidot bei Tetanustoxin – Vergiftung)<br />
Bei der Narkose muss beachtet werden, dass der Patient beatmet werden muss. Außerdem sollte er<br />
narkotisiert werden. Die Beatmung ist wichtig, da die Atmung unter anderem vom Zwerchfell<br />
abhängt, das zur Rumpfmuskulatur gehört <strong>und</strong> unter dem Einfluss von Muskelrelaxantien gelähmt<br />
wird.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es handelt sich bei den Wirkstoffen um kompetitive Antagonisten des Acetylcholins. Um eine<br />
Wirkungsverkürzung zu erreichen kann die ACh – Esterase durch Neostigmin gehemmt werden.<br />
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Arzneistoffe:<br />
Benzylisochinolinderivate<br />
Die ältesten stabilisierenden Muskelrelaxantien sind die Curare – Alkaloide, aus den Strychnus –<br />
Arten.<br />
Die bedeutenste Substanz dieser Gruppe ist das Tubocurarin.<br />
Formel:<br />
Tubocurarin<br />
Eigenschaften:<br />
• Keine enterale Resorption (dauerhaft geladenes Molekül)<br />
• Gabe erfolgt intravenös<br />
• Nicht ZNS – gängig<br />
• Schneller Wirkungseintritt ( nach 2 – 4 Minuten)<br />
• Lange Wirkungsdauer ( 80 – 120 Minuten)<br />
Nebenwirkungen = UAW´s<br />
• Histaminfreisetzung ( nicht allergisch)<br />
- Gefäßdilatation<br />
- Blutdruckabfall<br />
- Steigerung der Sekretmenge in den Bronchien<br />
- ( Bronchokonstriktion)<br />
Tubocurarin wird heutzutage nicht mehr angewendet.<br />
Formel:<br />
Eigenschaften:<br />
• gut steuerbar<br />
• Wirkungseintritt nach 2 – 4 Minuten<br />
• Wirkungsdauer etwa 20 – 30 min<br />
UAW´s<br />
• Leichter Blutdruckabfall<br />
• Histaminfreisetzung<br />
Atracurium ( Tacrium ®)<br />
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Mivacurium ( Mivacron ®)<br />
Formel s. Atracurium ( nur geringfügige Änderungen).<br />
Eigenschaften:<br />
• Gut steuerbar<br />
• Wirkungseintritt nach 2 – 4 Minuten<br />
• Wirkungsdauer 10 – 20 Minuten<br />
• Abbau erfolgt durch die unspezifische Cholinesterase<br />
Aminosteroide<br />
Bei dieser nachfolgenden Gruppe von Muskelrelaxantien wurden die UAW´s der<br />
Benzylisochinolinderivate verringert, bzw. ganz vermieden.<br />
Es erfolgt bei Anwendung dieser Arzneistoffe kein Blutdruckabfall <strong>und</strong> keine Histaminfreisetzung.<br />
Formel:<br />
Pancuronium ( Organon ®, P. ratiopharm ®, Curamed ®)<br />
Eigenschaften:<br />
• Wirkungseintritt nach 4 – 6 Minuten<br />
• Wirkungsdauer 120 – 180 Minuten<br />
Formel:<br />
Eigenschaften:<br />
• Wirkungseintritt nach 2 – 4 Minuten<br />
• Wirkungsdauer 30 – 40 Min<br />
Vecuronium ( Norcuron ®)<br />
Rocuronium (Esmeron ®)<br />
Eigenschaften:<br />
• Wirkungseintritt nach 1 – 2 Minuten ( sehr schnell !!!)<br />
• Wirkungsdauer 30 – 40 Minuten<br />
10
) Depolarisierende Muskelrelaxantien<br />
Eine ältere Substanz stellt hier das Succinyldicholin oder Succamethonium ( Lysthenon ® ) dar.<br />
Formel:<br />
Die Substanz wird zunehmend von neueren stabilisierenden Muskelrelaxantien verdrängt.<br />
Der Abstand zwischen den beiden Stickstoffatomen beträgt ca. 1 nm.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
• Agonist des nikotinischen Rezeptors an der motorischen Endplatte<br />
• Dauerhafte Depolarisation der Endplatte<br />
• Die Substanz ist kein Substrat für die ACh – Esterase, es erfolgt also stattdessen ein<br />
langsamer Abbau durch die unspezifische Cholinesterase. Deshalb verbleibt der Arzneistoff<br />
länger an der motorischen Endplatte als ACh.<br />
• Der Arzneistoff löst ein Erregungspotential aus. Danach kann die Endplatte nicht mehr<br />
vollständig repolarisieren <strong>und</strong> verbleibt in teilweise depolarisierten Zustand.<br />
• Natrium – Ionenkanäle in der Fasermembran durchlaufen während der Depolarisation<br />
verschiedene Stadien.<br />
1. geschlossen, aktivierbar<br />
2. geöffnet<br />
3. geschlossen, nicht aktivierbar<br />
Kanäle sind refraktär!<br />
Die Natriumkanäle verbleiben im Zustand 3. Dadurch werden die Vorraussetzungen für eine<br />
Neue Erregbarkeit in Gegenwart von Succamethonium nicht geschaffen.<br />
Daraus folgt:<br />
Kein Aktionspotential → Erschlaffung → Muskeltonus wird herabgesetzt → =<br />
„Depolarisationsblock“<br />
Neostigmin ist hier kein Antidot.<br />
Eigenschaften:<br />
• Wirkungseintritt nach 1 – 2 min<br />
• Wirkungsdauer ca. 10 min<br />
• Bei intravenöser Injektion zunächst ein Muskelzucken, dann die Erschlaffung<br />
Indikation:<br />
• Intubation<br />
• ( während der Behandlung wird meist auf ein stabilisierendes Muskelrelaxans gewechselt,<br />
da hier Antidote zur Verfügung stehen)<br />
UAW´s:<br />
• Muskelkater<br />
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• Hyperkaliämie<br />
• Kontraktion des äußeren Augenmuskels<br />
Hier liegt eine multifunktionale Enervierung vor, da hier mehrere Neurone auf eine<br />
Motorische Endplatte treffen.<br />
Durch einen genetisch bedingten Mangel an „Pseudocholinesterase“ kann die Wirkung von<br />
Succamethonium verlängert werden.<br />
• Denervierung<br />
Hierbei erfolgt eine Dauerkontraktion der Skelettmuskulatur durch Succamethonium.<br />
Diese NW tritt vor allem bei querschnittsgelähmten Personen auf, wobei der Muskel auf den<br />
ausbleibenden Stimulus mit einer verstärkten Produktion von nikotinischen Rezeptoren auch<br />
außerhalb der motorischen Endplatte reagiert.<br />
Er versucht praktisch eine Erregung zu erzwingen.<br />
Dadurch werden unter dem Einfluss von S. alle UAW´s stärker. Der bei der Dauerregung<br />
eintretende Kaliumverlust kann in diesem verstärkten Fall lebensbedrohlich werden.<br />
Botulismustoxin<br />
z.B. bei Blepharospasmus ( Lähmung des Augenlids).<br />
Das Toxin nimmt Einfluss auf das Proteingerüst in der Synapse.<br />
Zur Substitution bei Wadenkrämpfen<br />
Magnesium (Ionen)<br />
Myasthenia gravis<br />
Äußert sich in der Bildung von Antikörpern gegen nikotinische ACh – Rezeptoren. Dadurch wird<br />
die neuromuskuläre Übertragung gestört.<br />
Therapiert wird durch Gabe von Neostigmin oder Entfernung der Antikörper aus dem Blut.<br />
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Parasympathomimetika<br />
• Initiieren die Aktivierung des Parasympathikus<br />
Direkte Sympathomimetika<br />
Sie binden direkt an den Muskarinrezeptor, sind also Rezeptoragonisten.<br />
a) Acetylcholin<br />
Gabe kann nur parenteral erfolgen, falls überhaupt nötig ( schnelle Spaltung durch<br />
Esterasen)<br />
b) Carbachol<br />
Besitzt ein quartäres Stickstoffatom, daher nicht für die enterale Anwendung geeignet (<br />
keine Resorption)<br />
Formel:<br />
c) Pilocarpin<br />
• Tertiäres Stickstoffatom<br />
• Überwindet Blut – Hirn – Schranke<br />
• Gute enterale Resorption<br />
• Nur lokale Anwendung<br />
Formel:<br />
Allgemeine Indikationen:<br />
• Postoperative Darmatonie<br />
Gilt nur für Carbachol!<br />
Der Darm ist atonisch, die Muskulatur kontrahiert nicht richtig !<br />
• Postoperative Blasenatonie<br />
Gilt nur für Carbachol!<br />
AM kann nur parenteral oder per oral zugeführt werden.<br />
Dosierung: s.c. : 0,25 mg<br />
p.o. : 2,00 mg<br />
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Man hat also eine sehr schlechte enterale Resorption von nur 10 %. Diese Quote gilt auch<br />
für andere Substanzen mit quartärem Stickstoff.<br />
• Glaukom<br />
Carbachol <strong>und</strong> Pilocarpin in der lokalen Therapie.<br />
Aufbau des menschlichen Auges:<br />
Linse:<br />
Einschub: Glaukom<br />
Zum Sehen in der Nähe ist sie abgekugelt = Nahakkomodation.<br />
Diese Akkomodation wird über Nervenfasern vermittelt, welche ACh freisetzen. Der Musculus<br />
Ciliaris bewirkt dann die Abkugelung.<br />
Die Linse besitzt physiologisch eine hohe Elastizität <strong>und</strong> kugelt sich deshalb normalerweise von<br />
alleine bzw. spontan ab.<br />
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Pupille:<br />
Eine Engstellung der Pupille wird Myosis genannt, eine Weitstellung Mydriasis.<br />
Die Engstellung wird über den Parasympathikus, durch den M. sphincter pupillae vermittelt, die<br />
Weitstellung durch den Sympathikus, über den M. dillatator pupillae.<br />
Augeninnendruck:<br />
• Das Auge ist mit Flüssigkeit gefüllt.<br />
• Ein Epithel mit sekretorischen Aufgaben produziert das Kammerwasser<br />
• Der Schlemm´sche Kanal ist mit einem Maschenwerk abgeschlossen<br />
• Das Kammerwasser kann durch das Maschenwerk in das venöse System ablaufen<br />
• Das Kammerwasser kommt im Prinzip auch aus der Blutbahn.<br />
= grüner Star!<br />
Glaukom:<br />
Der grüne Star ist durch einen erhöhten Augeninnendruck gezeichnet.<br />
Diese Krankheit kann durch irreversible Schädigung der Sinnes- <strong>und</strong> Nervenzellen<br />
( Minderdurchblutung infolge Quetschung der Aderhaut) zum Erblinden führen.<br />
Engwinkelglaukom:<br />
• Selten<br />
• Vorderer Kammerwinkel ist spitz (eng)<br />
• Dadurch ist der Abfluss des Kammerwassers erschwert<br />
Weitwinkelglaukom:<br />
• Das Maschenwerk verändert sich, die Zwischenräume werden kleiner<br />
• Dies lässt sich medikamentös nicht beeinflussen<br />
Therapie:<br />
Die gegebenen Parasympathomimetika führen zu einer Engstellung der Pupille. Dadurch wird<br />
Irisgewebe vom Kammerwinkel weggezogen, was sich positiv auswirkt. Des weiteren erfolgt ein<br />
Aufziehen des Kammerwinkels durch den M. ciliaris.<br />
UAW´s<br />
Die Sehfähigkeit im Dunkeln <strong>und</strong> in der Ferne ist eingeschränkt!<br />
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Es liegt typischerweise eine Dauertherapie vor.<br />
Eine Überdosierung stelle ein ernstes Problem dar, da man in der lokalen Therapie sowieso hohe<br />
Dosen zuführt. Es kann zur Auslösung systemischer Wirkungen durch Aufnahme der Tropfen über<br />
die Nasenschleimhaut kommen.<br />
Dies gilt besonders für Patienten mit Asthma bronchiale.<br />
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I. Neostigmin<br />
Indirekte Parasympathomimetika<br />
• Erhöht die ACh – Konzentration an den Rezeptoren<br />
Indikation:<br />
Ostoperative Blasen- oder Darmatonie ( Dosis: parenteral: 1 mg<br />
per oral: 10 – 30 mg )<br />
( Glaukom :<br />
bei chronischer Anwendung können Linsentrübungen auftreten, deshalb<br />
kontraindiziert bei Patienten, die noch eine natürliche Augenlinse haben<br />
Formel:<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Neostigmin hemmt die ACh – Esterase reversibel.<br />
Dabei verhält es sich zunächst ähnlich wie ACh. Der Acetat – Rest des ACh wird<br />
kovalent an die ACh – Esterase geb<strong>und</strong>en. Bim Neostigmin übernimmt die Esterase den<br />
Carbamoyl – Rest kovalent.<br />
Die Acetylierung ist in kürzester Zeit wieder reversibel, die Bindung des Carbamoyl –<br />
Restes braucht Minuten bis St<strong>und</strong>en um wieder gelöst zu werden.<br />
Einschub: Organophosphate<br />
E 605 = Parathion ( Prodrug )<br />
E 600 = Paraoxon ( Wirkform)<br />
Diese reagieren mit der ACh – Esterase durch Übertragung eines Phosphorsäurerestes.<br />
Dieser verweilt über Tage an der Esterase ( irreversible Hemmung, da in der<br />
Zwischenzeit das Enzym abgebaut wird).<br />
Anwendung als Insektizide oder chemische Kampfstoffe.<br />
Gute Penetrationseigenschaften.<br />
Der Tod tritt durch Übererregung muskarinischer oder nikotinischer Rezeptoren ein.<br />
Die Substanzen haben in der Umwelt eine sehr geringe Verweildauer.<br />
II. Physostigmin<br />
• Besitzt im Gegensatz zu Neostigmin einen tertiären Stickstoff (N. besitzt einen<br />
quartären)<br />
• Kann die Blut – Hirn – Schranke überwinden<br />
Indikationen:<br />
Atropin – Vergiftung oder Vergiftung mit Substanzen, welche atropinartige Wirkung<br />
besitzen<br />
17
III. Tacrin wieder a.H. weil lebertoxisch ( Cognex ® )<br />
Donezipil<br />
Rivastigmin<br />
Indikation:<br />
M. Alzheimer :<br />
Im Gehirn gehen cholinerge Nervenzellen zugr<strong>und</strong>e, dadurch kommt es zu einem<br />
Verlust an ACh – Freisetzung.<br />
Man kompensiert den Verlust von ACh durch eine Erhöhung des Angebots.<br />
Es gibt allerdings eher schlechte therapeutische Erfolge, da bis zum Auftritt der<br />
Symptomatik bereits bis zu 80 % der Neuronen abgestorben sind.<br />
Einschub: Blut – Hirn – Schranke<br />
Die Blut – Hirn – Schranke wird durch spezialisiertes Endothel in den Kapillaren des ZNS gebildet.<br />
Vergleich einer ZNS – Kapillare mit einer Körper – Kapillare:<br />
Die ZNS – kapillare weist keine Poren oder Lücken auf. Deshalb haben polare Substanzen<br />
Schwierigkeiten von der Blutseite auf die Gewebeseite zu gelangen.<br />
Es findet keine Transzytose statt, wie in den Kapillaren der Herzmuskulatur, die dieselben<br />
Eigenschaften haben.<br />
Transzytose:<br />
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Wie überwinden essentielle Nährstoffe wie Glucose oder Aminosäure die BHS ?<br />
Es gibt für diese Substanzen aktive Transportmechanismen.<br />
Was ist die „Arzneistoffpumpe“ oder „Drug – Pump“ ?<br />
In der blutseitigen Membran gibt es Transportproteine, deren Aufgabe es ist Stoffe, die durch<br />
passive Diffusion ins Cytosol gelangten, wieder auf die Blutseite zu bringen.<br />
Dies gilt z.B. für Loperamid ( Immodium®)<br />
Kreislaufdepression nach Gabe von muskarinischen Agonisten<br />
Es kommt zu einer Gefäßerweiterung (nicht in den Kapillaren) durch eine Erschlaffung der<br />
Muskulatur.<br />
Durch Besetzung des M –Rezeptors wird EDRF ( endothelium derive releasing factor) freigesetzt.<br />
Dies führt zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur.<br />
EDRF = NO (Stickstoffmonoxid )<br />
Deshalb sind Agonisten schlechter verträglich als endogen freigesetztes ACh. Eine systemische<br />
Anwendung sollte nur unter Vorbehalt erfolgen.<br />
19
Parasympatholytika: Antagonisten am muskarinischen ACh –<br />
Rezeptoren<br />
Es handelt sich um kompetitive Antagonisten, wie z.B. Atropin oder Scopolamin.<br />
Sie hemmen die Bindung von ACh an die Rezeptoren kompetitiv, was durch eine Besetzung der<br />
Bindungsstelle erfolgt.<br />
Atropin kann die Rezeptoren nur dann besetzen, wenn ACh gerade nicht zugegen ist. Im Mittel<br />
tragen ca. 50 % der Rezeptoren einen Bindungspartner.<br />
Die Besetzung des Rezeptors durch einen Bindungspartner schließt aus, dass der andere sich an<br />
denselben Rezeptor binden kann. Der andere Bindungspartner kann den bereits geb<strong>und</strong>enen also<br />
nicht aus der Bindung verdrängen !<br />
Parasympathikus Parasympatholytikum Indikation<br />
Drüsensekretion ↑<br />
( Speichel, Pankreas, Magensaft,<br />
Bronchien)<br />
Herz:<br />
Frequenz ↓<br />
AV – Überleitung ↓<br />
↓<br />
↑<br />
↑<br />
Peptisches Ulcus, akute Rhinitis<br />
Nicht bei akuter Pankreatitis!<br />
20<br />
Bradykardie<br />
AV – Block<br />
Narkose – Prämedikation, zur Hemmung<br />
von Vagusreflexen<br />
Obstruktive Atemwegserkrankungen<br />
Stimulation glatter Muskulatur<br />
( Bronchien) ↑ ↓<br />
Pupille : Engstellung weit „Augenspiegelung“<br />
Blase<br />
Reizblase<br />
Detrusor ↑ ↓
Pirenzepin (Gastrozepin )<br />
= atropinartiges Ulcustherapeutikum, dass weniger atropinartige Nebenwirkungen hat.<br />
M – Rezeptoren im Magen sind anders aufgebaut als z.B. am Herzen. Es sind mittlerweile 5<br />
verschiedene Subtypen M1 – M5 bekannt.<br />
Beispiel für die verschiedenen Subtypen:<br />
M1 : im Magen ( Pirenzepin = M1 – Antagonist )<br />
M2 : im Herzen<br />
M3 : Drüsen <strong>und</strong> glatte Muskulatur<br />
M4 : ZNS<br />
Es gibt jedoch nur ein oder zwei Substanzen, welche subtypspezifisch sind.<br />
Pirenzepin ist nicht ZNS – gängig. Allerdings braucht man , um das Abheilen des Ulcus zu<br />
beschleunigen, so hohe Dosen, dass auch andere Rezeptorsubtypen angegriffen werden.<br />
Formel:<br />
Problem:<br />
Akute Pankreatitis<br />
Bauchspeicheldrüsensekret wird innerhalb der Drüse freigesetzt <strong>und</strong> aktiviert. Dadurch beginnt die<br />
Drüse sich selbst zu verdauen.<br />
Eine hochdosierte Gabe von Atropin war allerdings nicht in der Lage das Krankheitsbild zu<br />
verbessern. Deshalb werden Parasympatholytika bei akuter Pankreatitis nicht angewendet.<br />
21
Bradykardie / AV – Block<br />
• Bei Durchblutungsstörungen am Herzen<br />
• AV – Block bedeutet, dass eine Erregungsübertragung von Vorhöfen auf Ventrikel<br />
langsamer oder schlechter stattfindet.<br />
• Die Symptome treten meist bei älteren Menschen auf<br />
Problem:<br />
Die Empfindlichkeit gegenüber den Nebenwirkungen von Atropin oder atropinartigen<br />
Substanzen wird mit zunehmenden Alter größer.<br />
• Die Nebenwirkungen wie Verwirrtheit werden gerade bei älteren Patienten nicht erkannt, da<br />
sie als normale Alterungserscheinungen abgetan werden.<br />
• Es erfolgt eine Verschlechterung der Hirnleistung!<br />
• Verschlechterung bei M. Alzheimer – Patienten oder solchen mit einer Veranlagung zu<br />
dieser Krankheit.<br />
Aus dem Spektrum der UAW´s folgt, dass die Substanzen nicht ins ZNS gelangen sollten.<br />
Formel:<br />
Ipratropium = Isopropylatropin<br />
Durch den quartären Stickstoff ist die Substanz nicht mehr ZNS – gängig.<br />
Dosierung:<br />
Parenteral: 0,5 mg / Einzeldosis<br />
Per oral: 10 mg / Einzeldosis<br />
Man muss große Blutspiegelschwankungen wegen der geringen Resorptionsquote von gerade mal<br />
5 % erwarten.<br />
UAW´s:<br />
• Obstipation<br />
• M<strong>und</strong>trockenheit<br />
• Blasenentleerungsstörungen<br />
Es gibt allerdings keine zentralen Nebenwirkungen !!<br />
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Als Alternative zur Behandlung mit Ipratropium ist die Implantation eins Herzschrittmachers zu<br />
sehen !!!<br />
Narkose – Prämedikation<br />
Der N.vagus enerviert u.a. das Herz. In bestimmten Situationen, z.B. während Operationen, wenn<br />
die Blutdruckmessfühler (mechanisch) stimuliert werden, würde es ohne die Hemmung zu einem<br />
sofortigen, massiven Vagusreflex kommen.<br />
Dies kann zu einem kurzzeitigem Herzstillstand führen, da der Körper um jeden Preis den<br />
Blutdruck senken will.<br />
Man gibt Atropin, um zu verhindern, dass das Herz vom N. vagus erreicht wird. Der Reflex an sich<br />
funktioniert eigentlich noch, nur die Wirkung des ACh´s ist eingeschränkt.<br />
Der Reflex kann auch bei Magenspülungen vorkommen.<br />
Stimulation glatter Muskulatur<br />
Glatte Bronchialmuskulatur<br />
Man gliedert in zwei Krankheitsbilder, das Asthma bronchiale <strong>und</strong> die chronisch obstruktive<br />
Bronchitis. Bei letzterer Erkrankung werden die Parasympatholytika eingesetzt.<br />
Krankheitsbild:<br />
• Husten <strong>und</strong> chronischer Auswurf<br />
• Häufig auch bei langjährigen Rauchern<br />
• Häufig auch Kurzluftigkeit <strong>und</strong> Atemnot durch vermehrte Anspannung der glatten<br />
Muskulatur, welche chronisch stark angespannt ist ( Obstruktion !)<br />
Die Erhöhung des Muskeltonus erfolgt durch Reflexbögen des Parasympathikus.<br />
Therapie:<br />
Ipratropium, inhalativ<br />
• Gut verträglich<br />
• Lokale Wirkung ( systemische Konzentrationen werden nicht erreicht!)<br />
• Als quartäre Substanz wird wenig von dem, was in den Magen – Darm – Trakt gelangt<br />
resorbiert.<br />
• Spezialitätenname: Atrovent®<br />
23
Formel:<br />
Thiotropium<br />
• Neu Substanz<br />
• Inhalativ<br />
• Sehr hohe Haftdauer an den Rezeptoren, das bedeutet weniger Sprühstöße<br />
Es muss bei beiden Substanzen darauf geachtet werden, dass die Wirkung erst nach einer<br />
bestimmten Zeitdauer eintritt ( Ipratropium ca. 5 min, Thiotropium ca. 30 min). Thiotropium ist<br />
daher nicht zur Therapie von akuten Anfällen geeignet, da der Patient u.U. verängstigt wird, wenn<br />
die Wirkung nicht schnell genug eintritt. Bei vermehrtem Sprühen kann es daher anstatt zu einem<br />
schnellerem Eintritt zu einer starken Überdosierung kommen.<br />
Dies kann zu Lähmungen der Atemwegsmuskulatur führen.<br />
Pupille<br />
Hier ist eine kurze Wirkdauer von Nöten. Es wird z.B. Tropicamid verwendet.<br />
Formel:<br />
Eine andere Anwendung erfolgt bei entzündlichen Erkrankungen der Iris, da „ruhiggestelltes“<br />
Gewebe besser abheilt. Hier wird Atropin verwendet.<br />
Formel:<br />
Kontraindikation: Engwinkelglaukom<br />
24
Reizblase:<br />
• Ständiger Harndrang<br />
• Spontaner Harnabgang = Inkontinenz<br />
Blase<br />
Gr<strong>und</strong> für die Reizblase ist eine erhöhte Erregbarkeit des Blasendetrusors. Wichtig ist, dass die<br />
Dosis eine spontane Anspannung noch möglich macht.<br />
Wirkstoffe:<br />
Oxybutymin<br />
Tolteridin<br />
Formeln:<br />
Kontraindikationen:<br />
Benigne Prostatahyperblasie = gutartige Vergrößerung der Prostata.<br />
Diese Kontraindikation gilt für alle Substanzen, die atropinartige systemische Wirkungen haben,<br />
wie die als Schlafmittel eingesetzten H1 – Blocker.<br />
25
Spasmolytika<br />
Spasmolytika sind eng verwandt mit den Parasympatholytika. Sie bringen die glatte Muskulatur<br />
unabhängig vom Gr<strong>und</strong> für den Tonusanstieg zum Erschlaffen.<br />
Der wichtigste Vertreter der Spasmolytika ist das N – Butylscopolamin.<br />
Indikationen:<br />
Nierenstein – Koliken<br />
Gallenstein – Koliken<br />
N – Butylscopolamin<br />
• Quartäre Substanz<br />
• Wirkt auf Spasmen der ableitenden Harnwege<br />
• Effekt auf die glatte Muskulatur auch ohne Einbeziehung der muskarinischen Rezeptoren<br />
• Auch ein direkter Effekt an den muskarinischen Rezeptoren<br />
• Ganglienblockierende Wirkung<br />
• Auch als Mittel gegen Menstruationsbeschwerden ( Buscopan®)<br />
Wirkungsmechanismus bei Koliken:<br />
Der Urether erzeugt peristaltische Wellen, um den Harn in die Blase zu treiben.<br />
Wenn ein Hindernis auftritt, kommt es zu einem starken Anstieg der Aktivität, bis hin zur<br />
dauerhaften Verkrampfung. Dies führt zunächst zu einer Minderdurchblutung, was die starken<br />
Schmerzen auslöst.<br />
Man beseitigt durch die Gabe von N – Butylscopolamin nicht den Stein an sich, sondern primär nur<br />
den Schmerz. Durch die Erschlaffung der Muskulatur kann der Stein dann vorangetrieben <strong>und</strong><br />
ausgeschieden werden.<br />
Ein weiterer Ansatz wäre die zusätzliche Gabe eines starken Analgetikums.<br />
26
Scopolamin – Pflaster<br />
• Zur Behandlung der Kinetose = Reisekrankheit<br />
• Wirkdauer pro Pflaster ca. 72 h<br />
• Anbringung hinter dem Ohr, da hier die Haut sehr dünn ist du das Areal gut durchblutet ist<br />
• Die Wirkung erfolgt systemisch, allerdings ist sie als Prophylaxe gedacht<br />
Parkinson – Mittel<br />
Auch hier gibt es Substanzen, die antagonistisch an muskarinischen Rezeptoren wirken.<br />
27
Erkrankungen des Gastro – Intestinal – Traktes<br />
Übersicht über den GI – Trakt: s. Anlage<br />
Nahrungsspeicherung<br />
Nahrungszerkleinerung<br />
Funktionen des Magens<br />
mechanisch chemisch<br />
( Peristaltik ) ( HCl <strong>und</strong> Pepsin )<br />
Drüsenzelltypen<br />
Nebenzellen<br />
Schleim<br />
= Oberflächenzellen<br />
HCO3 -<br />
Belegzellen<br />
H<br />
= Parietalzellen<br />
+ / Cl -<br />
Intrinsic Factor<br />
Hauptzellen Pepsinogen<br />
Schleim <strong>und</strong> Hydrogencarbonat bilden einen zusätzlichen Schutzfilm auf der Schleimhaut aus.<br />
Intrinsic Factor ist notwendig für die Aufnahme von Vit. B 12.<br />
Pepsinogen wird durch Kontakt mit Protonen in Pepsin umgewandelt. Es stellt ein Gemisch<br />
verschiedener proteolytischer Enzyme dar.<br />
Verdauungsphasen<br />
• Kephalische Phase<br />
„ Wasser läuft im M<strong>und</strong> zusammen“ = die Magensaftsekretion <strong>und</strong> Speichefreisetzung fängt<br />
schon an, bevor man etwas ist ( s. Pawlowscher H<strong>und</strong> ! )<br />
• Gastrische Phase<br />
Essen gelangt in den Magen. Durch chemische <strong>und</strong> physikalische Reize erfolgt die<br />
Freisetzung von Salzsäure <strong>und</strong> Pepsinogen.<br />
• Intestinale Phase<br />
Der Speisebrei gelangt in den Darm. S. gastrische Phase!<br />
28
Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltraktes<br />
Diese Erkrankungen sind weit verbreitet. Am häufigsten treten diese auf:<br />
Peptische Erkrankungen,<br />
sind Erkrankungen des GI – Traktes, an deren Entstehung Säure beteiligt ist ( Ausbreitung vor<br />
allem im Magen <strong>und</strong> Dünndarm).<br />
Peptisches Ulcus,<br />
ist ein r<strong>und</strong>er oder ovaler, scharf begrenzter Gewebedefekt, der die Schleimhaut <strong>und</strong> darunter<br />
liegenden Gewebeschichten betrifft.<br />
Gastritis,<br />
ist eine Entzündung der Magenschleimhaut ohne Ulceration<br />
Erosionen,<br />
betreffen nur die Schleimhaut, daraus kann sich jedoch ein Ulcus entwickeln.<br />
Refluxösophagitis,<br />
ist das Zurückfließen des Speisebreies aus dem Magen in die Speiseröhre. Es kann zu Verätzungen<br />
kommen, des weiteren wird eine Entzündung hervorgerufen.<br />
Ulcus / Erosion<br />
Zur Ausbildung von Erosionen oder Ulcera kommt es durch ein Ungleichgewicht zwischen<br />
Schutzmechanismen <strong>und</strong> den aggressiven Mechanismen im Magen.<br />
HCO3 -<br />
Schleim<br />
Schleimhaut<br />
(Durchblutung)<br />
Symptome:<br />
Defensive Mechanismen Offensive Mechanismen<br />
HCl<br />
Pepsin<br />
Helicobacter pylori<br />
„Ösophagussphincterdichte“<br />
• Brennende stechende Schmerzen, die bis in den Rücken ausstrahlen können<br />
• Große Blutverluste ( durch Blutungen in den Hohlraum des Magens!)<br />
• Peritonitis = Bauchfellentzündung<br />
Diese kann auftreten, wenn ein Geschwür aufbricht <strong>und</strong> der Mageninhalt sich in der<br />
Magenhöhle verteilt<br />
• Pankreatits<br />
Tritt auf, wenn der Ulcus im Bereich des oberen Dünndarms bricht <strong>und</strong> der Mageninhalt auf<br />
die Pankreas trifft.<br />
29
Ursachen: ( gilt teilweise auch für Gastritis)<br />
• Erbliche Veranlagung<br />
• Besiedlung der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori<br />
• Erhöhter Vagustonus ( Verstärkung unter Stress <strong>und</strong> erhöhter emotionaler Belastung)<br />
• ( Ernährungs-– <strong>und</strong> Lebensgewohnheiten)<br />
Therapieziele:<br />
• Schmerzfreiheit<br />
• Verhinderung von Komplikationen<br />
• Verhinderung von Rezidiven<br />
• Förderung der Abheilung<br />
Therapie:<br />
Lebensgewohnheiten Medikamentös<br />
Rauchen einschränken Antacida<br />
Alkoholkonsum einschränken H2 – Rezeptor – Antagonisten<br />
Wenig Kaffee oder schwarzen Tee Protonenpumpenblocker<br />
Wenig Kaugummis Anticholinergika<br />
Möglichst viele kleine Mahlzeiten Zytoprotektiva<br />
Abends nicht mehr zuviel oder zu schwer<br />
essen<br />
Antazida<br />
Sie binden <strong>und</strong> neutralisieren Säure. Der pH – Wert im Magen soll dadurch auf Werte über 3,5<br />
angehoben werden.<br />
Antacida sind zur Dauertherapie nicht geeignet, da durch die Resorption der in ihnen enthaltenen<br />
Anionen Störungen im Säure – Base – Haushalt auftreten können.<br />
Indikationen:<br />
Prophylaxe von Stress – Ulcera<br />
Bei Übersäuerung durch Alkoholabusus oder Diätfehler<br />
Problem:<br />
Interaktionen mit vielen anderen Arzneimitteln durch Komplexbildung.<br />
Einnahme:<br />
1 – 3 St<strong>und</strong>en nach dem Essen <strong>und</strong> vor dem Schlafengehen, d.b. bis zu 7x täglich.<br />
30
Magnesiumhydroxid<br />
• Geringe Alkalibelastung<br />
• Wirkt laxierend<br />
Aluminium (III)hydroxid<br />
• Geringe Alkalibelastung<br />
• Obstipierend ( adstringierende Wirkung von Al 3+ - Ionen)<br />
• Aluminiumionen stehen im Verdacht M. Alzheimer zu begünstigen<br />
Natriumhydrogencarbonat<br />
• Schnell wirksam<br />
• Relativ hohe Natrium – Belastung = Alkalibelastung<br />
Calciumcarbonat:<br />
• Schnell wirksam<br />
• Calcium – Ionen können als second messenger zu Rebo<strong>und</strong> – Effekten führen.<br />
• Blähungen, Aufstoßen durch Kohlenstoffdioxid – Bildung<br />
31
H2 – Rezeptorantagonisten ( = H2 – Antihistaminika )<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Kompetitive Blockade der Histaminrezeptoren vom H2 – Subtyp ( befinden sich in den<br />
Belegzellen). Dies führt zur Hemmung der basalen <strong>und</strong> histaminstimulierten Salzsäuresekretion.<br />
Außerdem wird die Vagus- <strong>und</strong> gastrininduzierte Säuresekretion unterdrückt.<br />
Des weiteren wird die Pepsin – Freisetzung verringert.<br />
Indikation:<br />
• Peptische Ulcera<br />
Gabe in der Therapie <strong>und</strong> als Prophylaxe<br />
• Refluxösophagitis<br />
Gabe als Kombination mit nicht steroidalen Antirheumatika<br />
Arzneistoffe:<br />
Cimetidin ( Formel s. Anlage)<br />
Ranitidin<br />
Famotidin<br />
Und andere......<br />
Nachteil ( beim Cimetidin) :<br />
Hemmung des CP 450, dies führt zu Interaktionen mit Arzneistoffen, welche über dieses<br />
Enzymsystem abgebaut werden.<br />
Eigenschaften:<br />
• Plasmahalbwertszeit von 1 – 4 h<br />
• Sehr geringe UAW´s, da hydrophil <strong>und</strong> hochselektiv<br />
• Hohe Dosierung ist wegen der geringen NW möglich<br />
• Dosierung: 1 – 2 mal täglich, am Besten vor dem Schlafengehen.<br />
32
Inhibitoren der H + / K + - AT – Pease ( = Protonenpumpeninhibitoren<br />
= PPI )<br />
Sie hemmen die Protonenpumpe irreversibel, so dass der Organismusneue Pumpen bilden muss.<br />
Indikationen:<br />
• Peptische Ulcera<br />
• Refluxösophagitis<br />
• Rezidivenprophylaxe<br />
• Zollinger – Ellison – Syndrom ( Gastrinausschüttung ist stark erhöht)<br />
• Ulcus – Prophylaxe bei Therapie mit NSAR<br />
• Tripletherapie zur Eradikation von H. pylori<br />
Wirkung:<br />
95 % ige Reduktion der Säureproduktion bei Gabe von 20 mg Omeprazol über 7 Tage.<br />
Eigenschaften:<br />
• Plasmahalbwertszeit ca. 1 – 2 h<br />
• Die Blockierung ist jedoch irreversibel, daher ist es nicht nötig, Plasmaspiegel zu erhalten.<br />
• Es wird immer noch wenig Säure über die anderen möglichen Wege sezerniert.<br />
• Applikation als Prodrug, die Aktivierung von Omeprazol erfolgt im sauren Milieu. Dies ist<br />
ein Beispiel für „Drug Targeting“<br />
• Applikation erfolgt in magensaftresistenter Form, da der Angriff von der Blutseite aus<br />
erfolgt, der Arzneistoff also erst resorbiert werden muss.<br />
Arzneistoffe:<br />
Omeprazol ( s. Anlage)<br />
Esomeprazol ( Nexium mups ® )<br />
• Isomerer PPI = S – Isomer von Omeprazol<br />
• Indikation ist die Refluxösophagitis<br />
• Wirkungsmechanismus ist analog Omeprazol<br />
• Firstpass: über CP 450 3 A 4 metabolisiert, erreicht es höhere Plasmaspiegel als das R –<br />
Enantiomer ( Metabolisierung über CP 450 2 C 19, ist effektiver !)<br />
33
Zytoprotektive Medikamente<br />
Unterstützen die defensiven Mechanismen des Magens, sind heutzutage allerdings schon fast<br />
obsolet.<br />
Indikation:<br />
Zusatzmedikation zur Heilung von Magen- <strong>und</strong> Darmulcera, Rezidivprophylaxe, Zusatzmedikation<br />
bei einer Therapie mit NSAR<br />
Sie bilden eine heterogen Gruppe von Arzneistoffen:<br />
Bismutverbindungen<br />
Sucralfat ( Ulcogant®)<br />
• Reaktionsprodukt aus Sucreosesulfat <strong>und</strong> Aluminiumhydroxid<br />
• Bildet bei pH 4 ein klebriges, viskoses Gel aus.<br />
• Dieses haftet gut an der Basis des Ulcusgr<strong>und</strong>es<br />
• Die kontinuierliche Reaktion der Säure mit dem Gel führt zur Bildung von<br />
Aluminiumhydroxid <strong>und</strong> dessen Freisetzung, was aufgr<strong>und</strong> der Alzheimer – Problematik als<br />
kritisch anzusehen ist.<br />
Misoprostol (Cytotec®)<br />
• Prostaglandin – Analogon<br />
• Es wird langsamer metabolisiert als endogene Prostaglandine<br />
• Stimuliert die Nebenzellen zur vermehrten Schleim- <strong>und</strong> Hydrogencarbonat – Produktion,<br />
erhöht des weiteren die Durchblutung der Magenschleimhaut<br />
• Zusätzliche Inhibition der Säuresekretion durch Hemmung der Adenylatcyclase<br />
• UAW´s sind häufig ( in 30 % der Fälle), meistens handelt es sich um Diarrhöe <strong>und</strong><br />
Abdominalkrämpfe<br />
• Wirkt abortiv!<br />
Anticholinergika<br />
• M1 – prävalenter Antagonist: Pirenzepin (Gastricur®)<br />
• Indikationen sind Ulcus ventriculi <strong>und</strong> duodeni, Stressulcusprophylaxe <strong>und</strong> die NSAR –<br />
Therapie<br />
• Die UAW´s sind denen anderer Cholinergika ähnlich<br />
34
Helicobacter pylori<br />
• Gram negatives Bakterium<br />
• Verursacht die entzündliche Gastritis<br />
• Mitverursacher von Ulcuserkrankungen, Magenlymphomen <strong>und</strong> Karzinomen<br />
• Lebt in einer selbst geschaffenen Ammoniak – Atmosphäre im Magen<br />
• Elimination kann durch eine Tripletherapie erfolgen<br />
Diese besteht aus einem Protonenpumpeninhibitor, einem Antibiotikum <strong>und</strong> einem<br />
Schmerzmittel (?)<br />
s. Anlage<br />
Arzneistoffe:<br />
Orlistat ( Xenecal®)<br />
Anorektika<br />
• Hemmt die Pankreaslipasen durch kovalente Bindung an einen Serinrest<br />
• Verschreibung ab BMI > 28<br />
• Einnahme erfolgt zu jeder Mahlzeit, es muss dabei eine strenge fettarme Diät eingehalten<br />
werden<br />
• Nebenwirkungen:<br />
Ausscheidung eines öligen Sekretes bei 27 %<br />
Flatulenz mit Stuhlabgang bei 24 %<br />
Die NW sind abhängig vom Fettgehalt der Nahrung<br />
Sibutramin ( Reductil®)<br />
• Hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin <strong>und</strong> Noradrenalin im ZNS, dadurch hat man ein<br />
erhöhtes Sättigungsgefühl <strong>und</strong> einen erhöhten Energieverbrauch<br />
• Verschreibung ab einem BMI > 27<br />
• Einnahme von 1 x 10 mg am Tag<br />
• Es ist eine regelmäßige Überwachung von Blutdruck <strong>und</strong> Pulsfrequenz notwendig<br />
Einschub : Pankreasenzyme<br />
Indikation für ihre Gabe ist eine chronische Pankreasinsuffiziens ( z.B. chronische Entzündung,<br />
cystische Fibrose).<br />
Ein Gemisch aus Lipasen, Pankreasen <strong>und</strong> Proteasen, beim Totalausfall werden außerdem 1-2 g<br />
Pankreatin zugeführt.<br />
35
Morbus Parkinson = Paralypsis agitans = Schüttelähmung<br />
Erstmalig wurde diese Krankheit 1817 beschrieben, sie ist die häufigste Erkrankung der<br />
Basalganglien.<br />
Der Krankheitsverlauf ist typischerweise progradient, also fortschreitend. Die Auftrittsquote in der<br />
Bevölkerung liegt bi 3 – 5 Promille, davon sind 1 % Personen, die älter als 65 Jahre sind.<br />
Die Diagnose wird durchschnittlich im Alter von 57 Jahren gestellt. Der Zeitraum zwischen der<br />
Diagnose <strong>und</strong> Tod beträgt ca. 10 Jahre.<br />
Bei 75 % der Betroffenen sind die Ursachen bisher unbekannt. Bei den restlichen 25 % werden<br />
Hirnhautentzündungen, Traumen <strong>und</strong> Tumore in der Diskussion.<br />
Das Problem bei dieser Erkrankung ist ein allgemeiner Mangel an Dopamin im ZNS. Dieser<br />
Mangel kann auch medikamentös hervorgerufen werden, dies bezeichnet man als Parkinsonoid.<br />
Beispiele für Medikamente sind Neuroleptika,, Psychopharmaka <strong>und</strong> Metoclopramid.<br />
Alle haben als Wirkungsmechanismus einen Antagonismus an Dopamin (D) – Rezeptoren.<br />
Ein weiteres Beispiel ist das mittlerweile aus dem Handel genommene Reserpin. Es war ein<br />
Antisympathomimetikum, das die Speicherfähigkeit für Dopamin aufhebt.<br />
Außerdem gibt es Alpha – Methyl – Dopa, ein blutdrucksenkendes Mittel hemmt die<br />
Dopaminsynthese.<br />
Parkinsonoide sind reversibel, in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer.<br />
Es handelt sich um eine progradiente Degeneration dopaminerger Neurone, die sich von der<br />
Substancia nigra zum Corpus striatum ziehen. Das Striatum verarmt daher an Dopamin<br />
Die Symptomatik tritt erst auf, wenn bereits 80 % der Neurone zu Gr<strong>und</strong>e gegangen sind.<br />
Ausgleichsmechanismen:<br />
• Steigerung der Zahl <strong>und</strong> Empfindlichkeit der striatalen Dopamin – Rezeptoren.<br />
• Die verbliebenen nigro – striatalen Neurone steigern die Dopaminsynthese <strong>und</strong> Freisetzung.<br />
Man unterteilt hier in Plus- <strong>und</strong> Minussymptome.<br />
Plussymptome:<br />
Motorische Symptome<br />
• Rigor = allgemein erhöhter Skelettmuskeltonus<br />
• Ruhetremor: Nachlassen des Tremors bei zielgerichteten Bewegungen<br />
Minussymptome:<br />
• Hypokinesie / Akinesie ( = Bewegungsarmut)<br />
Alle Symptome zusammen werden auch als Symptom – Triade bezeichnet.<br />
36
Weitere Symptome:<br />
• Verlust von Haltestellungen<br />
• Mimische Starre<br />
• Z.T. Sprachstörungen<br />
• Unregelmäßige Bewegungen<br />
Bewegungen, welche angefangen wurden können nur sehr schwer wieder abgebrochen werden.<br />
• Depression<br />
• Bradyphenie = verlangsamte Denkabläufe<br />
• Demenz<br />
Psychische Symptome<br />
Vegetative Symptome<br />
• Erhöhte Talgproduktion ( das Gesicht kann dadurch wachsartig aussehen = Salben- oder<br />
Maskengesicht)<br />
• Erhöhter Speichelfluss = Hypersalivation<br />
• Erhöhter Tränenfluss<br />
• Gestörter Wärme- <strong>und</strong> Schweißhaushalt = Hyperhidrosis<br />
• Funktionsstörungen von Blase <strong>und</strong> Darm<br />
• Erniedrigten Blutdruck<br />
Diagnose:<br />
Symptomatik ist nicht immer eindeutig. Des weiteren wird die Diagnose häufig anhand des<br />
Therapieerfolges gestellt.<br />
Ein neuer Weg ist die PET = Positronen Emisions Tomographie.<br />
Markiertes L – Dopa wird nur vom ges<strong>und</strong>en Hirn aufgenommen, das bedeutet, dass die Emission<br />
sinkt. Das erkrankte Gehirn ist zur Aufnahme nicht mehr fähig, wodurch die Emission steigt.<br />
37
Anatomie <strong>und</strong> Physiologie des Motorischen Systems<br />
Motorisches System<br />
38
Neurotransmission der Basalganglienschleife<br />
Dopamin fördert den Informationsfluss.<br />
Ach hemmt den Informationsfluss.<br />
Man spricht von einem relativem Dopaminmangel, da man das Dopamin / Acetylcholin –<br />
Gleichgewicht betrachtet.<br />
Therapieprinzipien<br />
1. Hemmung der cholinergen Rezeptoren<br />
2. Glutamatantagonisten<br />
3. Erniedrigung der cholinergen Neurotransmission<br />
4. Erhöhung der dopaminergen Neurotransmission<br />
39
a) Dopamin – Substitution<br />
Förderung der dopaminergen Neurotransmission<br />
Dopamin kann als polares Catecholamin die Blut – Hirn – Schranke nicht überwinden.<br />
Formel:<br />
Zeichnung:<br />
Dopamin in der Peripherie verursacht unerwünschte Wirkungen <strong>und</strong> man hat insgesamt eine<br />
schlechte Ausbeute.<br />
Man gibt deshalb einen Dopa – Decarboxylase – Hemmstoff, der nur die periphere Decarboxylase<br />
hemmt.<br />
Arzneistoffe:<br />
Benserazid ( + L – Dopa = Madopar®)<br />
Carbidopa ( + L – Dopa = Nacom®)<br />
Sie werden auch als DDH ´s bezeichnet.<br />
L – Dopa ist das beste Antiparkinson – Mittel, dass zur Zeit auf dem Markt ist.<br />
40
DDH – Kombinationstherapie:<br />
• Gewünschte Wirkungen bleiben erhalten<br />
• Die L – Dopa – Dosis sinkt<br />
• Unerwünschte Wirkungen in der Peripherie nehmen ab<br />
UAW´s:<br />
• Motorische Störungen wie Hyperkinesien, Dyskinesien<br />
• Kardiovaskuläre Störungen wie:<br />
Arrhythmien<br />
Orthostatische Dysregulation ( Schwindel beim Aufstehen)<br />
• Vegetative Störungen wie Übelkeit <strong>und</strong> erbrechen, da Dopamin den Brechreiz vermittelt<br />
• Psychische Störungen, wie Verwirrtheit <strong>und</strong> Halluzinationen<br />
Wirkungsfluktuation<br />
Dies beschreibt ein plötzliches Einsetzen <strong>und</strong> Aufhören der Wirkung. Nach 3 – 5 Jahren tritt<br />
normalerweise ein Wirkungsverlust in Bezug auf Dauer <strong>und</strong> Intensität der Wirkung ein.<br />
„Abhilfe“ kann durch folgende Mechanismen geschaffen werden:<br />
• Konstante Blutspiegel durch Retardierungsprinzipien<br />
• Später Therapiebeginn mit L – Dopa<br />
• Kombinationstherapie<br />
Interaktionen:<br />
• Mit eiweißreicher Nahrung ( es kommt zur Konkurrenz um die Aminosäure – Transporter im<br />
Gehirn, die Wirkung wird herabgesetzt !)<br />
• Zufuhr von Vitamin B6 fördert die Dopa – Decarboxylase – Aktivität, vor allem in der<br />
Peripherie, dadurch wird die Wirkung herabgesetzt<br />
• Neuroleptika wirken dopaminantagonistisch <strong>und</strong> verringern dadurch die Wirkung<br />
• Alle Parkinsonoid – auslösenden Medikamente verringern die Wirkung<br />
41
Hemmung des Dopaminabbaus<br />
1) MAO – Inhibitoren = Monoamin – Oxidase - Inhibitoren<br />
Bei den MAO ´s handelt es sich um zwei Isoenzyme, die MAO – A <strong>und</strong> MAO – B. Das Corpus<br />
Striatum ist reich an MAO – B.<br />
Selegenin:<br />
• Ist ein irreversibler Hemmstoff der MAO – B.<br />
• Da die MAO – A vollständig erhalten bleibt, ist der Abbau biogener Amine in der Peripherie<br />
nicht eingeschränkt, der Arzneistoff weißt also eine hohe Selektivität auf.<br />
• Die Anwendung erfolgt als Kombinationstherapie mit L – Dopa, zur Dosisreduktion von L –<br />
Dopa<br />
UAW ´s:<br />
Angst <strong>und</strong> Schlaflosigkeit<br />
2) COMT – Inhibitoren = Catechol – O – Methyl – Transferase - Inhibitoren<br />
Tolcapone ( Tasmar®)<br />
Ist inzwischen wegen aufgetretener Hepatotoxizität wieder außer Handel.<br />
War der Begründer einer neuen, ZNS – gängigen Gruppe von Arzneistoffen, welche vor 1997 auf<br />
den Markt kamen.<br />
Entercapone ( Comtess®)<br />
• Nachfolger<br />
• Ist nicht mehr ZNS – gängig<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
In der Peripherie wird L – Dopa auch über die COMT zu 3 – Methyldopa abgebaut.<br />
Wenn man diesen Weg hemmt, steht mehr L – Dopa zum Übertritt ins Gehirn zur Verfügung.<br />
Entercapone erhöht die L – Dopa – Bioverfügbarkeit <strong>und</strong> ist ein reversibler COMT – Hemmstoff.<br />
Die Applikation erfolgt nur als Kombinationstherapie mit L – Dopa ( + DDH).<br />
42
UAW ´s:<br />
• Rotbraune Verfärbung des Harns<br />
• Es wird eine Kontrolle der Leberenzyme empfohlen<br />
Diese Medikation wird speziell bei Wirkungsverlusten <strong>und</strong> Wirkungsfluktuation unter L – Dopa –<br />
Therapie eingesetzt.<br />
Stimulation striataler Dopamin – Rezeptoren: Agonisten an Dopamin – Rezeptoren<br />
Bromocriptin ( Pravidel®)<br />
Lisurid ( Dopergin®)<br />
Pergolid ( Parkotil®)<br />
Formeln:<br />
Dies sind von Mutterkornalkaloiden abgeleitete Arzneistoffe, deren Einsatz auch im endokrinen<br />
Feld bei Erkrankungen wie Akromegalie <strong>und</strong> Amenorrhoe erfolgt.<br />
Pramipexol ( Sifrol®)<br />
Ropimirol ( Requip®)<br />
Apomorphin ( Einsatz nur in Kliniken, da s.c. Applikation)<br />
Formel:<br />
Einsatz als Monotherapie, um L – Dopa – Gabe hinaus zu zögern oder als Kombinationstherapie<br />
mit L – Dopa zusammen.<br />
UAW ´s:<br />
Es kann zu plötzlichen, sich nicht ankündigendem Einschlafen kommen.<br />
43
Hemmung der cholinergen Neurotransmission = Antagonisten an striatalen ACh –<br />
Rezeptoren<br />
Biperidon ( Akineton®)<br />
Benzatropin ( Cogenitol®)<br />
Metixen ( Tremarit®)<br />
Formel:<br />
Anwendung u.a. beim Tremor – Dominanz – Typ <strong>und</strong> im Frühstadium, um eine L – Dopa –<br />
Therapie aufschieben zu können.<br />
ZNS – gängige Parasympatholytika, deshalb vorteilhaft bei Hypersalivation <strong>und</strong> Hyperhidrose.<br />
Anwendung auch bei bestimmten Formen des Neuroleptika – abhängigen Parkinsonoids.<br />
Es ist eine Monotherapie oder eine Kombinationstherapie möglich. Als Monotherapie hat man aber<br />
nur eine schwache Antiparkinson – Wirkung, die im Laufe der Zeit abnimmt.<br />
UAW ´s:<br />
• Verwirrung<br />
• Typische parasympatholytische Wirkungen<br />
• Miktionsstörungen = Störungen in der Harnblasenentleerung.<br />
44
Blockade striataler Glutamat – Rezeptoren vom NMDA – Typ<br />
NMDA = N – Methyl – D – Aspartat, eine pharmakologische Testsubstanz !<br />
• Ligandgesteuerter Ionenkanal<br />
• Man vermutet, dass Amantadin in der Lage ist, diese Ionenpore zu blockieren<br />
• Amantadin ( PK - Merz®)<br />
• Wirkt als nicht kompetitiver NMDA – Rezeptor – Antagonist<br />
• Es wird auch als Virustatikum zur Influenza – Prophylaxe eingesetzt<br />
• Gabe als Dauerinfusion im Zustand der Akinetischen – Krise, welcher lebensbedrohlich ist !<br />
• Die Wirkung in der Monotherapie ist mäßig, besser ist sie Gabe als Kombinationstherapie<br />
UAW ´s:<br />
Verwirrung <strong>und</strong> Unruhe<br />
Kontraindikationen:<br />
Niereninsuffieziens, da die Substanz zu 90 % renal eliminiert wird.<br />
Zusammenfassung<br />
Die zur Verfügung stehende Therapie betrifft nur die Symptomatik, die Degeneration der Neurone<br />
schreitet weiter fort.<br />
Budipin ( Parkinsan®)<br />
• Ist nur mit L – Dopa<br />
• Einsatz wenn keine Fluktuation oder Wirkungsverluste auftreten<br />
• Es gibt parasympatholytische Nebenwirkungen<br />
• Bei bestimmten Risikogruppen könne Arrhythmien auftreten.<br />
Remacemid<br />
• In klinischer Testung<br />
• Glutamatinhibitor<br />
• Nur in der Kombinationstherapie<br />
Bemühungen<br />
• Transplantation fetaler dopaminerger Neurone<br />
• Übertragung von Nebennierenmarksgewebe, Adrenalin als Vorstufe des Dopamins !<br />
• Lokale Applikation von dopaminergen Wachstumsfaktoren, zur Regenerationsförderung<br />
• Elektrostimulation<br />
• Psychosoziale Betreuung, Krankengymnastik, etc.<br />
45
Sympathikus<br />
• Kampf <strong>und</strong> Flucht –Reaktionen<br />
• Steigert die körperliche Aktivität<br />
• Die Durchblutung <strong>und</strong> Versorgung der Skelettmuskulatur wird gesteigert<br />
• Im Darm erfolgt eine Vasokonstriktion, um Blut zur Skelettmuskulatur zu befördern<br />
• Weitstellung der Skelettmuskulaturgefäße unter Einwirkung von Lactat o.ä., im EZR =<br />
metabolische Autoregulation<br />
• Die metabolische Autoregulation stellt eine stets bedarfsgerechte Durchblutung sicher<br />
• Die Peristaltik des Darms wird herabgesetzt, damit der Speisebrei am Ort bleibt, da im Moment<br />
der Aktivität Nährstoffe schlechter aufgenommen werden<br />
• Adrenalin führt im Skelettmuskel zur Umwandlung von Glycogen zu Glucose, aber nur für den<br />
Bedarf des jeweiligen Muskels<br />
• In der Leber wird ebenfalls Glycogen in Glucose umgewandelt, diese wird jedoch ins Blut<br />
abgegeben<br />
• Im Fettgewebe werden Triglyceride freigesetzt <strong>und</strong> ins Blut abgegeben<br />
• Die Sauerstoffaufnahme <strong>und</strong> die Atemtätigkeit werden gesteigert<br />
Diese Regulierung erfolgt durch das Atemzentrum, die Bronchienweitstellung erfolgt durch den<br />
Einfluss des Sympathikus<br />
• Die Blutströmungsgeschwindigkeit nimmt zu<br />
• Dadurch wird die Kontaktzeit der Erythrozyten mit dem Sauerstoff in der Lunge verringert.<br />
Deshalb braucht man in den Alveolen ein höheres Konzentrationsgefälle, es muss auf<br />
Alveolseite wesentlich weniger Kohlenstoffdioxid vorhanden sein.<br />
• Die Blasenentleerung ist gehemmt, der Tonus des Schließmuskels ist erhöht, ebenso der des<br />
Sphincters<br />
• Die Schweißdrüsen werden stimuliert. Dies erfolgt nicht unter Einfluss von Atropin, da der<br />
Sympathikus Neurone benutzt, die im 2. Neuron ACh freisetzen.<br />
Der Organismus muss sich auf „vital“ wichtige Dinge konzentrieren!<br />
Zu Schweißdrüsen:<br />
Man kann hier mit einem Parasympatholytikum den Sympathikus hemmen. Dadurch wird die<br />
Möglichkeit zur Wärmeregulation aufgehoben, das kann zu einer Überhitzung führen.<br />
Einschub: Unterschied zwischen Hyperthermie <strong>und</strong> Fiber<br />
Unterschiede Hyperthermie Fieber<br />
Körpertemperaturzentrum Sollwert nicht erhöht Sollwert ist erhöht<br />
Reaktionen Vermeidungsprozesse:<br />
Im Anstieg:<br />
Starke Hautdurchblutung, um die<br />
Schüttelfrost<br />
Wärmeabgabe zu steigern Herabsetzung der Hautdurchblutung<br />
Fieberabfall Ebenfalls Vermeidungsprozesse<br />
Beim Sonnenstich liegt ebenfalls eine Hyperthermie vor!<br />
46
Noradrenalin:<br />
Botenstoffe des Sympathikus<br />
Es wird aus Dopamin durch Hydroxylierung der Seitenkette gebildet!<br />
Adrenalin:<br />
Es wird in Zellen des Nebennierenmarks gebildet!<br />
Isoprenalin<br />
Stammt aus der Retorte.<br />
Rezeptoren des Sympathikus<br />
Man bezeichnet diese Rezeptoren auch als adrenerge Rezeptoren.<br />
Man unterscheidet in verschiedene Subtypen:<br />
Subtypen Ausgelöste Wirkungen<br />
Anspannung glatter Muskulatur<br />
α<br />
• Engstellung von Blutgefäßen<br />
• Anspannung des Blasensphincter<br />
Herzwirkungen<br />
β1<br />
• Erhöhung der Frequenz<br />
• Erhöhung der Schlagkraft<br />
Erschlaffung glatter Muskulatur<br />
• In den Bronchien<br />
β2<br />
• Herabsetzung der Wehentätigkeit<br />
• Erschlaffung von Gefäßen ( in der Peripherie)<br />
Glykogenolyse<br />
Lipolyse<br />
β3<br />
47
Adrenalin kann alle Rezeptoren erregen. Bei einem Stresszustand würden die β2 – Rezeptoren z.B.<br />
die Hautgefäße weitstellen.<br />
Noradrenalin hat Einfluss auf den α - <strong>und</strong> β1 - Rezeptor.<br />
Isoprenalin erregt nur β1 - Rezeptoren <strong>und</strong> β2 – Rezeptoren.<br />
Insgesamt kann man sagen, dass je größer der Substituent am Stickstoff ist, desto mehr geht die<br />
Affinität zu den α - Rezeptoren verloren <strong>und</strong> die zu den β2 – Rezeptoren steigt.<br />
Indirekt sympathomimetisch wirkende Substanzen<br />
MAO ist beim Abbau unwirksam, wenn eine alpha – ständige Methyl – Gruppe eingeführt worden<br />
ist <strong>und</strong> des weiteren, wenn der Substituent am Stickstoff > als ein Ethyl – Rest ist.<br />
COMT ist unwirksam, wenn keine Catecholstruktur vorliegt, bzw. wenn sie aufgehoben ist.<br />
Eine Eliminationsmöglichkeit für MAO <strong>und</strong> COMT besteht in der Sulfatierung, dafür müssen<br />
allerdings OH – Gruppen im Molekül vorhanden sein.<br />
48
1) zur Vasokonstriktion<br />
Systemische Gabe bei folgenden Indikationen:<br />
Anaphylaktischer Schock<br />
Direkte Sympathomimetika<br />
Bei Allergien erfolgt als sofortige Reaktion die Freisetzung von Histamin ( bei Kontakt mit<br />
Allergenen).<br />
Wenn zuviel Histamin generalisiert freigesetzt wird führt dies zu einem sofortigen massiven<br />
Blutdruckabfall.<br />
Beim Schock fällt der Blutdruck so stark ab, dass die Durchblutung innerer Organe nicht mehr<br />
gewährleistet werden kann. Es kommt zu einem Kreislaufzusammenbruch <strong>und</strong> einer<br />
Bronchiokonstriktion ( Asthma !)<br />
Medikation:<br />
Vorsichtige Adrenalin – Injektion<br />
Außerdem Gabe von Plasmaersatzflüssigkeit <strong>und</strong> Glucocorticoiden.<br />
Hypotonie ( niedriger Blutdruck)<br />
Die Symptome sind Schwindel, Müdigkeit <strong>und</strong> Konzentrationsschwäche.<br />
a) orthostatische Hypotonie<br />
Sie kommt „anfallsweise“ vor: Das Blut versackt dabei beim Aufstehen in den Beinen, weil<br />
sich beim Aufrichten die Venenwände erweitern <strong>und</strong> das Blut dadurch zurückgehalten wird.<br />
Eine Gegenregulation erfolgt durch eine ansteigende Herz- bzw. Pulsfrequenz. Außerdem<br />
erfolgt eine Engstellung der Hautgefäße.<br />
b) dauerhafte Hypertonie<br />
Eine Therapie ist hier nur notwendig, wenn das vegetative Nervensystem nicht mehr richtig<br />
funktioniert, z.B. bei diabetischer Polyneuropathie ( es sterben Nervenenden ab, was zu<br />
einem Kribbeln führt).<br />
Arzneistoffe:<br />
Norfenefrin ( Novadral®)<br />
Etilefrin ( Effortil®)<br />
49
Bei noch größeren Substituenten am Stickstoff würde die α - Rezeptoraffinität verloren gehen. Man<br />
muss also Kompromisse machen.<br />
Lokale Gabe bei folgenden Indikationen:<br />
Rhinitis ( virale Infektion) mit Sinusitis ( unter Paukenhöhlenbeteiligung)<br />
Die Erkrankung macht sich vor allem durch einen Sekretstau in der Nase bemerkbar<br />
( = Schnupfen).<br />
Arzneistoffe:<br />
Xylometazolin – artige Substanzen ( z.B. Otriven®)<br />
Imidazolin – Derivate<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es erfolgt ein direkter Angriff auf die adrenergen α - Rezeptoren der Nasenschleimhaut. Dadurch<br />
wird eine Vasokonstriktion bewirkt, welche zum Abschwellen der Schleimhäute führt.<br />
UAW´s:<br />
Bei unvorsichtiger Dosierung oder bei besonders empfindlichen Patienten ( Hyperthyreose,<br />
Hypertonie) können diese Pharmaka zu resorptiven adrenergen Reizwirkungen führen. So sind<br />
Harnretention <strong>und</strong> Kreislaufstörungen beobachtet worden.<br />
Bei Säuglingen wurden Atemstörungen, Koma <strong>und</strong> Schock beschrieben Die Substanzen wirken bei<br />
Überdosierung Clonidin – artig <strong>und</strong> senken durch Erregung der α2 – Rezeptoren im<br />
Kreislaufzentrum den Sollwert des Blutdrucks. Dadurch kann es zu einem<br />
Kreislaufzusammenbruch kommen.<br />
Wichtig bei der Anwendung der Schnupfensprays ist, dass die Anwendung maximal sieben Tage<br />
dauern sollte, sonst kann es zum Auftreten des sog. Privinismus kommen.<br />
Dabei schwellen die Nasenschleimhäute ohne Gabe des Sprays dermaßen an, dass eine normale<br />
Atmung nicht mehr möglich ist, man wird abhängig von dem Spray.<br />
Dies passiert, da sich in der Nasenschleimhaut während der medikamentösen Engstellung der<br />
Gefäße massiv Stoffwechselprodukte anhäufen. Nach dem Abklingen der Wirkung kommt es somit<br />
50
zu einer massiven Dilatation der Gefäße, um den entstandenen metabolischen Mangelzustand<br />
wieder auszugleichen <strong>und</strong> die Stoffwechselprodukte abzutransportieren.<br />
Dies ist auch ein Fall von metabolischer Autokatalyse.<br />
Bindehautentzündung = Konjunktivitis<br />
Diese äußert sich meistens durch gerötete Augen. Diese Arzneimittel sind allerdings mit Vorsicht<br />
anzuwenden, da man die Ursache der Rötung genau kennen sollte.<br />
Das Problem liegt darin, dass nur die Gefäße engstellt werden, aber eine u.U. vorliegende andere<br />
Ursache nicht erkannt wird. Diese kann zu einer falschen Sicherheit führen.<br />
Lokale Anwendung von Adrenalin<br />
Verwendung als Zusatz zu Lokalanästhetika. Dies geschieht, um die Tendenz, dass das<br />
Anästhetikum mit dem Blutfluss weggeschwemmt wird auszuschalten. Durch die Konstriktion wird<br />
dies verhindert, die Betäubung wirkt also länger. Auch werden evtl. Blutungen geringer.<br />
Das Problem bei dieser Anwendung ist, dass sie dem Gewebe nicht gut tut. Deshalb dürfen diese<br />
Substanzen in ohnehin gering durchbluteten Gebieten ( Fingern, Zehen etc.) nicht angewendet<br />
werden, dies gilt sogar als Kontraindikation.<br />
51
β1 – Rezeptor – Erregung<br />
Am Herzen wird hier ausgehend vom Schrittmacher<br />
• die Frequenz erhöht ( höhere Entladungsfrequenz)<br />
• die AV – Überleitung beschleunigt<br />
• Die Kontraktionskraft erhöht<br />
• Und die elektrische Erregbarkeit der Herzmuskelzellen gesteigert ( wichtige Nebenwirkung:<br />
Arrhythmie !!!)<br />
Positive Wirkungen:<br />
Frequenz: chronotrop<br />
AV: dromotrop<br />
Kontraktion : inotrop<br />
Erregbarkeit : bathmotrop<br />
Das Herz kann also mehr Blut pro Zeiteinheit pumpen.<br />
Wenn das Intervall zwischen zwei Kontraktionen zu gering wird, droht die Blutfüllung des Herzens<br />
nicht auszureichen. Daher wird im allgemeinen nur die Kontraktionszeit verringert, nicht aber die<br />
Füllungsphase.<br />
Durch die Steigerung der Kontraktionskraft kann wieder rum mehr Blut ausgeworfen werden.<br />
Oben genannte Wirkungen sind mit einem stark gesteigertem Sauerstoffbedarf des Herzens<br />
verb<strong>und</strong>en.<br />
Eine Erhöhung der Erregbarkeit kann zu Herz – Rhythmus – Störungen führen, die allgemein durch<br />
Sauerstoffmangel gefördert werden.<br />
Therapeutische Indikationen für Sympathomimetika<br />
• Bei Herzstillstand ( Adrenalin in der Notfallmedizin)<br />
52
β2 – Rezeptor – Erregung / β2 – Rezeptor – Agonisten<br />
Fenoterol ( Berotec ®, Partusisten®)<br />
Solmeterol<br />
• β2 – Rezeptor – Agonist<br />
• extrem lange Seitenkette<br />
• inhalative Verabreichung<br />
• lange Wirkdauer ( bis zu 12 h)<br />
• diese wird durch den Substituenten am Stickstoff bedingt:<br />
Er bindet sich innerhalb des Rezeptorproteins neben der normalen Angriffsstelle zusätzlich an<br />
eine andere Haftstelle.<br />
Die Wahrscheinlichkeit, dass sich das gesamte Molekül vom Rezeptor löst ist daher relativ<br />
gering<br />
• kann abends appliziert werden <strong>und</strong> wirkt dann bis in die Morgenst<strong>und</strong>en<br />
• Wirkungseintritt erst nach ca. 30 min, es darf also nicht bei akuten Anfällen benutzt werden, da<br />
dann die Gefahr einer Überdosierung mit systemischen Nebenwirkungen besteht! Eine<br />
Intoxikation gestaltet sich deshalb als äußert schwierig, da sie sehr lange andauert!<br />
• Patient muss gleichzeitig ein inhalatives Glucocorticoid bekommen<br />
Sonstige Eigenschaften der β2 – Rezeptor – Agonisten im Allgemeinen:<br />
Kurzwirksam, ca. 4-6 h<br />
Metabolisierung:<br />
Inaktivierung durch Sulfatierung ( z.T. auch präsystemisch)<br />
Indikationen:<br />
• Obstruktive Atemwegserkrankungen ( z.B. Berotec®)<br />
Inhalative Verabreichung bei Asthma bronchiale <strong>und</strong> chronischer obstruktiver Bronchitis.<br />
Eigenschaften:<br />
- schneller Eintritt der Wirkung<br />
53
- ausgeprägte Bronchodilatation<br />
- lokale Anwendung als Spray<br />
UAW ´s:<br />
- bei Verwendung von Treibgasen: Auslösung eines Bronchospasmus durch die Abkühlung<br />
des Gases während seiner Expandierung<br />
- Bei Überdosierung kann es zu einer Reflextachykardie kommen, da im Herzen bei zu hohen<br />
Konzentrationen auch β1 – Rezeptoren besetzt werden.<br />
Weshalb kommt es zu einer Reflextachykardie?<br />
β2 – Rezeptor – Erregung führt an den Blutgefäßen zu einer Dilatation. Dadurch droht ein<br />
Abfall des Blutdrucks.<br />
Dieser Vorgang wird durch Messfühler registriert, woraufhin das Kreislaufzentrum versucht<br />
gegenzusteuern.<br />
Dadurch wird die Tätigkeit des Parasympathikus gesteigert, es kommt zu einer vermehrten<br />
Ausschüttung von Noradrenalin am Herzen <strong>und</strong> damit zu einer Erhöhung der<br />
Herztätigkeit.<br />
Die Reflextachykardie ist also eine indirekte Nebenwirkung.<br />
Allerdings sollten normalerweise bei einer inhalativen Therapie kein systemisch wirksamen<br />
Konzentrationen erreicht werden. Erst bei einer Überdosierung tritt diese NW auf !<br />
- Steigerung der Insulinfreisetzung<br />
Es erfolgt eine indirekte Stimulation der Bauchspeicheldrüse.<br />
Dies erfolgt durch einen vermehrten Glycogenabbau in der Leber, wo durch der<br />
Blutglucosespiegel ansteigt. Dadurch wird die Insulinausschüttung angeregt.<br />
- Hypokaliämie<br />
Die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die Zellen führt zu einer Verschiebung von<br />
Kaliumionen aus dem extrazellulär Raum in den intrazellulär Raum.<br />
- Tremor<br />
β2 – Rezeptoren haben mit der Koordination von Muskelbewegungen zu tun.<br />
Man behandelt obstruktive Atemwegserkrankungen am besten inhalativ, u.U. wäre allerdings auch<br />
ein per orale Gabe der Arzneistoffe möglich. Allerdings ist hier das Risiko, dass systemische<br />
Nebenwirkungen auftreten wesentlich größer.<br />
Bei der Atemwegstherapie werden häufig zusätzlich Glucocorticoide inhalativ verabreicht. Bei<br />
dieser Kombinationstherapie ist nicht mit einer Empfindlichkeitsabnahme der Rezeptoren zu<br />
rechnen.<br />
54
• Tokolyse<br />
Tokolyse ist die Wehenhemmung bei vorzeitiger Wehentätigkeit.<br />
Es erfolgt eine systemische Zufuhr, was die entsprechenden Nebenwirkungen natürlich<br />
begünstigt.<br />
Die Tokolyse kann sich über Wochen erstrecken <strong>und</strong> ist mit strenger Bettruhe verb<strong>und</strong>en. Sie<br />
wird auch bei Kaiserschnitten zur Verhinderung der Wehen eingesetzt ( Wehenstopp !)<br />
UAW ´s:<br />
- Herz – Kreislauf – Wirkungen<br />
Chronische Wirkungen der Tokolytika<br />
- die Resultate sind gering<br />
- Schwangerschaftsdauer <strong>und</strong> Reifegrad des Kindes neben gegenüber der Placebogruppe nicht<br />
wesentlich zu<br />
- Wirkungsverlust durch Abnahme der Rezeptorempfindlichkeit gegenüber dem Arzneistoff<br />
Es handelt sich hierbei um G – Protein – gekoppelte Rezeptoren.<br />
1. Phosphorylierung der aktiven Rezeptoren durch bestimmte Enzyme<br />
Die Phosphorylierung stört die Interaktion zwischen dem G – Protein <strong>und</strong> dem Effektor<br />
– Protein. Dadurch nimmt die Signaltransduktion ab.<br />
2. Rezeptorinternalisierung<br />
Phophorylierte Rezeptoren werden aus der Zellmembran ins Zellinnere aufgenommen.<br />
Dort können sich zweierlei Vorgänge abspielen.<br />
a) nach der Abspaltung eines Phosphatrestes erfolgt der Wiedereinbau in die<br />
Membran<br />
b) es erfolgt der Abbau des Rezeptors, was zu einer Verringerung ihrer Anzahl<br />
führt.<br />
3. die Syntheserate der Rezeptoren ist abhängig von ihrer Stimulation.<br />
Bei einer, wie hier vorliegenden, ausgeprägten Stimulation nimmt die Syntheserate ab.<br />
Die Vorgänge drei <strong>und</strong> zwei werden auch als „Down – Regulation“ bezeichnet.<br />
Der Vorgang eins stellt eine Desensitisierung dar.<br />
Wehenhemmung kann auch durch die parenterale Gabe von Magnesiumsalzen erfolgen.<br />
Durch per orale Gabe könnten die gewünschten Konzentrationen nicht erreicht werden. Da die<br />
Elimination der Salze über die Niere erfolgt, ist bei niereninsuffizienten Patientinnen Vorsicht<br />
geboten. Außerdem hat Magnesium eine laxierenden Effekt auf den Darm.<br />
55
Arzneistoffe:<br />
Propranolol<br />
β - Blocker<br />
• ist die Muttersubstanz der β - Blocker<br />
• ein kompetitiver Antagonist an β - Rezeptoren<br />
• ist unselektiv<br />
Metoprolol ( Beloc®)<br />
Cave bei Asthma bronchiale: Substanzen können durchaus auch β2 – Rezeptoren blockieren !<br />
Pindolol „ISA“<br />
ISA : „intrinsische Sympathomimetika Aktivität“, das bedeutet, dass ein partieller Agonist oder<br />
Antagonist vorliegt.<br />
56
Bei Patienten, die unter normaler β – Blocker Anwendung eine Bradykardie bekommen würden.<br />
Wenn Adrenalin oder Noradrenalin ausgeschüttet werden, können sie nicht mehr an den Rezeptoren<br />
angreifen, da diese blockiert sind.<br />
Zur Verbesserung der Prognose braucht man aber bei Angina pectoris eine Blocker ohne<br />
intrinsische Aktivität ( auch bei der KHK).<br />
Das Prinzip hat sich also überlebt!.<br />
Indikationen:<br />
Bei koronarer Herzkrankheit (KHK ), wenn die Durchblutung der Herz – Kranz – Gefäße gestört<br />
ist. Beispiele für die KHK sind:<br />
• Angina pectoris<br />
• Infarkt ( hinterlässt allerdings eine bleibende Schädigung)<br />
Man versucht das Herz vom Sympathikus abzukoppeln, um seine Wirkungen auszuschalten.<br />
Man betreibt des weiteren Reinfarktprophylaxe mit β - Blockern. Dies bedeutet eine Dauertherapie.<br />
Eine weitere Indikation ist die essentielle Hypertonie ( Bluthochdruck).<br />
Das Ziel ist, die Komplikationen des Blutdrucks zu verhindern, da man seine eigentliche Ursache<br />
nicht kennt.<br />
Der Weg dorthin ist die Senkung des Blutdrucks. β - Blocker verbessern die Prognose, indem sie<br />
das Herzinfarktrisiko senken, ebenso wie das Schlaganfallrisiko.<br />
Mechanismus der Blutdrucksenkung:<br />
• Der periphere Widerstand sinkt, was man sich nicht erklären kann<br />
• Die Schlagkraft des Herzens sinkt<br />
Außerdem sind β - Blocker indiziert bei Herzrhythmusstörungen, wie z.B. der Sinustachykardie.<br />
Eine Blockade der β - Rezeptoren im Sinusknoten führt hier zur Abkopplung des Schrittmachers.<br />
Noch eine Indikation: Glaukom.<br />
Hier erfolgt eine lokale Anwendung, man vermindert die Kammerwasserproduktion, wodurch der<br />
Augeninnendruck gesenkt wird. Bei dieser Anwendung besteht die Möglichkeit, dass systemische<br />
Nebenwirkungen auftreten.<br />
UAW ´s:<br />
• Die Herzfrequenz sinkt = Bradykardie<br />
• Man hat einen AV – Block<br />
• Die Herzkraft nimmt ab ( Vorsicht bei Herzinsuffizienz !).<br />
Bei Personen, die β - Blocker gut vertragen können sich bei vorliegender Herzinsuffizienz die<br />
Prognosen auch verbessern!<br />
• Asthma bronchiale β2 ( Obstruktive Atemwegserkrankungen β2)<br />
β - Blocker führen zu einer Engstellung der Bronchien, Kontraindikation ( bzw. mit Vorsicht!)<br />
57
• „kalte Hände <strong>und</strong> Füße“ = periphere Vasokonstriktion:<br />
β2 – Rezeptoren dilatieren die Blutgefäße, damit die Durchblutung steigt. Es erfolgt aber eine<br />
Engstellung der Gefäße in der Peripherie.<br />
• Diabetes mellitus<br />
Es erfolgt ein Anstieg des Insulinblutspiegels. Dies führt zur Hypoglycämie <strong>und</strong> im<br />
schlimmsten Fall zum diabetischen Schock, der zu einer Adrenalinausschüttung führt.<br />
Die Warnsymptome sind einerseits ein Ansteigen der Herzfrequenz, andererseits die<br />
Glykogenolyse. Beide Mechanismen werden über β2 – Rezeptoren vermittelt, die aber geblockt<br />
sind. Dass bedeutet, dass der Körper der Unterzuckerung nicht mehr gut ausweichen kann.<br />
Diabetiker müssen also vorsichtig mit β –Blockern behandelt werden.<br />
• Die körperliche Leitungsfähigkeit nimmt ab, da das Herz in einen „Schongang“ versetzt wird.<br />
Außerdem fehlt es der Skelettmuskulatur an Zucker.<br />
I.a. kann man sagen, dass die gewünschten Effekte über die β1- Rezeptoren vermittelt werden, die<br />
unerwünschten Effekte über die β2 – Rezeptoren.<br />
Es handelt sich bei diesen Medikamenten um β1- selektive Blocker !<br />
58
Sotalol:<br />
Klasse III – Antiarrhythmika<br />
Diese Arzneistoffe blockieren Kalium – Ionen – Kanäle.<br />
Im Handel ist das Racemat, normalerweise ist nur ein Enantiomer β blockierend. Das andere<br />
Racemat ist in der Lage Kalium – Ionen – Kanäle zu blockieren.<br />
( Prinzipiell blockieren beide Kalium – Kanäle).<br />
Esmolol:<br />
• β – Blocker, der durch Infusion zugeführt wird. Diese ist gut steuerbar.<br />
• HWZ ist ca. 9 min<br />
• Anwendung in der Notfallmedizin<br />
• β – Rezeptoren akzeptieren keine Liganden bzw. Substanzen mit negativer Ladung, deshalb<br />
kann der Arzneistoff nach der Spaltung durch Esterasen nicht mehr reagieren.<br />
59
Angina pectoris<br />
Physiologie des Herzens<br />
Das Herz befindet sich im Mediastinum, einem bindegewebigem Raum zwischen Brustbein <strong>und</strong><br />
Wirbelsäule, also ziemlich in der Mitte <strong>und</strong> nicht unter der linken Brust.<br />
Es hat die Form eines abger<strong>und</strong>eten Kegels <strong>und</strong> wiegt ca. 300g ( bei Sportlern bis zu 600 g). Es<br />
liegt mit seiner abger<strong>und</strong>eten Unterseite dem Zwerchfell auf. Die Herzspitze ist frei beweglich, an<br />
der Basis treten die Gefäße ein. Es wird umhüllt vom Herzbeutel, dem Pericard.<br />
Das herz besteht aus einem linken <strong>und</strong> einem rechten Herz, welche jeweils aus einem kleineren<br />
Vorhof, dem Atrium <strong>und</strong> einer größeren Kammer , dem Ventrikel bestehen. Die Muskulatur der<br />
linken Herzhälfte ist stärker ausgeprägt als die der rechten, da hier der Blutausstoß in die Aorta<br />
stattfindet.<br />
Der rechte Vorhof nimmt das Blut aus den großen Hohlvenen auf <strong>und</strong> leitet es an die rechte<br />
Kammer weiter. Von dort wird das Blut über die Lungenschlagader in die Lunge transportiert. Hier<br />
findet der Austausch von Kohlenstoffdioxid gegen Sauerstoff statt.<br />
Das sauerstoffreiche Blut fließt dem linken Vorhof über die vier Lungenvenen zu. Von hier gelangt<br />
es in die linke Kammer <strong>und</strong> wird dann in die Aorta ausgeworfen.<br />
Des weiteren gibt es eine innere Herzhaut, das Endocard <strong>und</strong> eine äußere Herzhaut, das Epicard.<br />
Die Herzmuskulatur wird auch Myocard genannt.<br />
Die Blutbewegung wird durch die rhythmische Kontraktion <strong>und</strong> Erschlaffung der Herzmuskulatur<br />
bewirkt. Zunächst kontrahieren sich die beiden Vorhöfe <strong>und</strong> tragen damit im geringeren Maße zur<br />
Füllung der Kammern bei. Danach erfolgt die Kontraktion der beiden Kammern, wodurch das Blut<br />
in die Lungenarterie <strong>und</strong> die Aorta ausgetrieben wird. Die Ventrikelwirkung der Herzklappen<br />
verhindert dabei ein Rückfließen des Blutes.<br />
Die Kontraktionsphase wird auch Systole genannt.<br />
Die Erschlaffungsphase, während der das Herz mit Blut gefüllt wird heißt auch Diastole.<br />
Die Herzklappen zwischen Vorhöfen <strong>und</strong> Kammern werden auch AV – Klappen genannt.<br />
Die zwischen rechter Kammer <strong>und</strong> Lungenarterie, bzw. zwischen linker Kammer <strong>und</strong> Aorta sind<br />
die Taschenklappen.<br />
60
Aufbau eines Blutgefäßes<br />
Ein Blutgefäß ist im allgemeinen aus drei Schichten aufgebaut.<br />
Intima:<br />
Gebildet von den Endothelzellen <strong>und</strong> der Basalmembran<br />
Media:<br />
Gebildet aus glatter Muskulatur <strong>und</strong> elastischen Fasern<br />
Adventia:<br />
Bindegewebe, vermittelt die Einbettung des Gefäßes ins umgebende Gewebe.<br />
Herzkranzgefäße<br />
Die Endaufzweigungen der Herzkranzgefäße liegen innerhalb des Herzmuskels.<br />
Koronarvenen führen das sauerstoffarme dem rechten Vorhof zu.<br />
Koronararterien entspringen aus der Aorta <strong>und</strong> führen sauerstoffreiches Blut zu.<br />
Physiologie <strong>und</strong> Anatomie des Herzens beim Fötus / Unterschiede zum Erwachsenen<br />
Der fetale Kreislauf ist noch anders als der des Neugeborenen. Beim Feten dient die Plazenta zum<br />
Stoffaustausch zwischen mütterlichem <strong>und</strong> fetalen Blut .<br />
Das in der Plazenta mit Sauerstoff <strong>und</strong> Nährstoffen beladene Blut gelangt über die Nabelvenen zu<br />
einem geringen Anteil in die Leber. Der größte Teil strömt jedoch über einen Kurzweg, dem Ductus<br />
venosus Arantii direkt in die untere Hohlvene.<br />
Das Blut aus der rechten Hohlvenegelangt in den rechten Vorhof <strong>und</strong> von dort größtenteils über das<br />
Foramen ovale direkt in den linken Vorhof. Vom linken Ventrikel wird es schließlich über die<br />
Aorta in den Kreislauf des Feten befördert.<br />
Es wird praktisch der Lungenkreislauf ausgeschaltet.<br />
Sauerstoffversorgung der Herzmuskulatur<br />
Auf das Sauerstoffangebot wirken fördernde <strong>und</strong> mindernde Faktoren ein.<br />
Fördernde Komponenten:<br />
• Druckgradient zwischen Aortendruck ( Ursprung der Koronararterien) <strong>und</strong> dem Druck im<br />
rechten Vorhof ( Endpunkt der Koronarvenen)<br />
• Niedrige Herzfrequenz<br />
Eine niedrige Herzfrequenz bedeutet eine lange Systole, also eine lange Phase der<br />
Koronardurchblutung, da die Blutzufuhr vor allem in der Diastole erfolgt.<br />
In der Systole werden dir Gefäße gequetscht, dies bedeutet, das es keine Sauerstoff –<br />
Versorgung mehr gibt, bzw. nur eine sehr geringe.<br />
61
Mindernde Komponenten:<br />
• Strömungswiderstand<br />
1) vasal<br />
Dies ist der Gefäßtonus der Koronararterien <strong>und</strong> Koronararteriolen. Je enger diese sind,<br />
desto höher ist der Widerstand. Hier liegt auch eine metabolische Autoregulation vor. Dies<br />
bedeutet, dass bei viel Arbeit viel Metaboliten entstehen <strong>und</strong> der Energieverbrauch steigt.<br />
Um dies auszugleichen erfolgt eine Weitstellung der Arterien.<br />
2) extravasal<br />
Dies ist die Wandspannung in der Diastole ( = Vorlast = Preload)<br />
Das Herzmuskelgewebe übt Druck auf das Koronargefäß aus.<br />
Die Vorlast steigt, wenn DRUCK <strong>und</strong> VOLUMEN mit denen der Ventrikel befüllt wird,<br />
steigen.<br />
Das Sauerstoffangebot ergibt sich aus der Bilanz der fördernden <strong>und</strong> mindernden Parametern.<br />
Sauerstoffbedarf des Herzens<br />
Energie- <strong>und</strong> damit sauerstoffverbrauchend ist v.a. die KONTRAKTION des Myocards, damit<br />
steigt der Sauerstoffbedarf bei Zunahme<br />
1) der Herzfrequenz<br />
2) der Kontraktionsgeschwindigkeit<br />
3) der Wandspannung in der Systole ( Nachlast)<br />
Gemeint ist diejenige Wandspannung, die als Folge der Kontraktionskraft, welche aufgewendet<br />
werden muss, um den Widerstand im großen <strong>und</strong> kleinem Kreislauf zu überwinden, resultiert.<br />
Die Nachlast steigt, wenn der Auswurfwiderstand steigt bzw. der Aortendruck steigt <strong>und</strong> wenn das<br />
auszuwerfende ( diastolische) Ventrikelfüllungsvolumen steigt.<br />
62
KHK<br />
Angina pectoris ist nur eine Erscheinungsform der koronaren Herzkrankheiten.<br />
Man kann die KHK auch als eine Koronar – Insuffizienz bezeichnen.<br />
Dies sind stenosierende Veränderungen ( Verengungen, Verstopfungen) des<br />
Herzkranzgefäßsystems, welche im abhängigen Herzmuskelareal zu einer<br />
Sauerstoffmangelsituation führt.<br />
Sie ist die häufigste Todesursache in den Industrieländern. Bei Frauen tritt sie meist erst nach der<br />
Menopause auf, ansonsten meist nach dem 60. Lebensjahr.<br />
Die häufigste Ursache ist die Arteriosklerose.<br />
Ursachen der KHK<br />
Diese resultiert aus einer Gefäßschädigung im Endothelbereich. Es erfolgt die Einwanderung von<br />
Makrophagen <strong>und</strong> T – Lymphozyten. Diese setzen sich an der Läsion fest <strong>und</strong> die Makrophagen<br />
wandeln sich in sog. Schaumzellen um. Dies geschieht durch Lipideinlagerung.<br />
Arteriosklerotische Frühläsion:<br />
Schaumzellen + T – Zellen + Zellen der glatten Muskulatur.<br />
Intermediärläsion:<br />
Fibrös – fettiger Plaque, u.a. aus veränderten Zellen der glatten Muskulatur.<br />
• Raue Oberfläche<br />
• Ansammlung von Thrombozyten<br />
• Ausschüttung von Wachstumsstoffen<br />
Komplexe Spätläsion:<br />
u.a. fibrös – muskulärer Plaque, welcher aus Kollagen <strong>und</strong> veränderten Zellen der glatten<br />
Muskulatur besteht. Darüber erfolgt die Ausbildung von Neoendothel.<br />
63
1) asymptomatische Form<br />
Erscheinungsformen der KHK<br />
Der Patient merkt nichts, zeigt keine Symptome.<br />
2) stabile Angina pectoris<br />
Symptomatik tritt erst bei physischer Belastung des Patienten auf.<br />
Die Koronargefäße sind vor allem im Bereich der Koronararterien verengt.<br />
Die Arteriolen stellen sich so weit wie möglich.<br />
Bei steigendem Sauerstoffbedarf stellt sich ein Sauerstoffmangel ein.<br />
3) instabile Angina pectoris<br />
Symptomatik wechselt hinsichtlich Häufigkeit, Intensität <strong>und</strong> Dauer der Anfälle.<br />
Sonderform: Crescendo – Angina : stetige Zunahme der Anfallsintensität<br />
Es ist eine Regression zur stabilen A.p. möglich, aber auch eine Progression in Richtung<br />
Herzinfarkt.<br />
Der Patient muss ins Krankenhaus.<br />
Der Gr<strong>und</strong> für die wechselnde Symptomatik ist, dass die Gefäßverengung wechselt. Dies<br />
geschieht z.B. durch lokale Gefäßspasmen oder verschiedene Thrombenbildung.<br />
4) Prinzmetal Angina pectoris<br />
Symptomatik beruht auf einer Verkrampfung der Gefäßmuskulatur ( koronare<br />
Gefäßspasmen).<br />
Diese Form der A.p. tritt bei Frauen häufiger auf als bei Männern.<br />
5) akuter Myocard - Infarkt<br />
• Diabetes<br />
• Lipoproteinämie<br />
• Alter ( Geschlecht)<br />
• Gewicht<br />
• Lipid- <strong>und</strong> Gerinnungsstatus<br />
• Sport oder nicht / Rauchen<br />
• Familiäre Vorbelastung<br />
Risikofaktoren<br />
64
Gering:<br />
Risikoabstufungen<br />
• Gesamtcholesterin 200 – 300 mg / dl + Gesamtcholesterin / HDL < 4,5<br />
• Kein weiterer Risikofaktor<br />
Es ist ein Gesamtcholesterin < 225 mg / dl anzustreben.<br />
Mäßig:<br />
• Obere Bedingungen + ein weiterer Risikofaktor<br />
• HDL < 39 mg / dl<br />
Es ist ein Gesamtcholesterin < 200 mg / dl anzustreben.<br />
Hoch:<br />
• Obere Bedingungen + zwei oder mehr weitere Risikofaktoren<br />
• Gesamtcholesterin > 300 mg / dl<br />
• Familiäre Hypercholesterinämie<br />
• Andere Gefäßerkrankungen = koronare vaskuläre Erkrankungen<br />
• Gesamtcholesterin / HDL > 5<br />
Es ist ein Gesamtcholesterin < 175 mg / dl anzustreben.<br />
Präventivmaßnahmen<br />
• Körperliche Bewegung<br />
• Rauchen einstellen<br />
• Weniger gesättigte Fette<br />
• Mehr Ballaststoffe <strong>und</strong> komplexe Kohlenhydrate<br />
• Blutdruck normalisieren<br />
• Evtl. medikamentöse Behandlung<br />
Symptomatik<br />
• Starkes schmerzhaftes Druckgefühl hinter dem Brustbein ( Schraubstockgefühl!)<br />
• Z.T. Ausstrahlung in die linke Körperhälfte ( atypisch: Ausstrahlen in die rechte Körperhälfte,<br />
Empfindung als Übelkeit)<br />
• Charakteristische EKG – Veränderungen<br />
• Koronarangiogramm ( Koronarangiographie)<br />
= Röntgenabbildung der Herzkranzgefäße<br />
Sie ist die einzig sichere Diagnose.<br />
65
Therapieziele<br />
1) rasche Kupierung eines Angina pectoris Anfalls<br />
2) Reduktion der Anfallshäufigkeit<br />
3) Prophylaxe von Anfällen<br />
4) Heraufsetzung der Prognose ist das entscheidende Therapieziel.<br />
66
Nitrate<br />
Nitrate sind verschiedene Ester der Salpetersäure mit mehrwertigen Alkoholen.<br />
Sie wirken vasodilatierend.<br />
Indikationen:<br />
• A.p. Anfall <strong>und</strong> Prophylaxe<br />
• Bestimmte Formen der Herzinsuffizienz<br />
• Bestimmte Spasmen intestinaler Muskulatur ( z.B. Gallenkolik)<br />
Wirkungsmechanismus ( allgemein):<br />
Nutzen physiologisch angelegten Weg:<br />
Endothelzellen geben NO ( Stickstoffmonoxid) an die umgebende glatte Muskulatur ab, dadurch<br />
wird eine Guanylatcyclase aktiviert ( GTP → cGMP ).<br />
cGMP ist das vasodilatorische Agens. Es lässt die Calciumionen – Konzentration in der Zelle<br />
absinken.<br />
Aus den Nitraten kann durch Biotransformation NO freigesetzt werden. Dieser Weg kann gut<br />
ausgenutzt werden <strong>und</strong> zeigt eine starke Wirkung.<br />
Die NO – Freisetzung geht mit einem Verbrauch von SH – Gruppen ( Sulfhydryl – Gruppen)<br />
einher.<br />
Pectangiöser Wirkungsmechanismus:<br />
Nitrate erweitern vor allem die venösen Kapazitätsgefäße.<br />
Dies bedeutet eine Verringerung des Blutangebotes an das Herz. Dadurch sinken der Druck <strong>und</strong> das<br />
Volumen mit denen das Herz befüllt wird.<br />
Die Vorlast sinkt, wodurch das Sauerstoffangebot an das Herz steigt. ( die Wandspannung während<br />
der Diastole wird geringer, dadurch kann das Herz besser befüllt werden !).<br />
Es findet auch (im geringeren Ausmaß) im arteriellen Strombett eine Dilatation statt.<br />
Die Lungenvene <strong>und</strong> die Aorta werden dilatiert. Dadurch sinkt der Auswurfwiderstand ( durch die<br />
Erweiterung der Widerstandsgefäße). Die Kontraktionskraft des Herzens sinkt, dadurch sinkt<br />
wiederum die Nachlast. Eine Senkung der Nachlast bedeutet eine Verringerung des<br />
Sauerstoffbedarfs.<br />
Gegebenenfalls tritt auch die Lösung eines Koronarspasmus ein.<br />
67
Nitrattoleranz:<br />
Kann auftreten, wenn über längere Zeit ( schon innerhalb von 24 h ) Nitrate in höherer Dosis<br />
gegeben werden ( ein konstanter Blutspiegel auftritt).<br />
Dadurch sinkt die Nitratwirkung ab.<br />
Notwendig:<br />
Es muss ein nitratfreies Intervall eingehalten werden. Man darf also keine konstanten Blutspiegel<br />
erreichen. Die Dauer dieses Intervalls sollte 8 – 12 h betragen.<br />
Theorien zur Nitrattoleranz:<br />
• Kapazität an SH – Gruppen ist erschöpft ( eher historisch)<br />
• Gegenregulationsmechanismen<br />
z.B. Aktivierung des Renin – Angiotensin – Aldosteron – Systems ( aktuell)<br />
UAW ´s:<br />
• „Nitrat – Kopfschmerz“<br />
Durch Erweiterung von Gefäßen im Kopfbereich.<br />
• Blutdruckabfall<br />
• Reflextachykardie ( ggf. beim Blutdruckabfall)<br />
GTN ( Glyceroltrinitrat)<br />
Arzneistoffe<br />
1) Mittel der Wahl bei einem A.p. Anfall<br />
• Wirkungseintritt nach zwei Minuten<br />
• In Form eines Sprays ( Nitrolingual®) oder von Zerbeißkapseln ( sublinguale Applikation)<br />
2) A.p. Prophylaxe<br />
• Transdermale Anwendung (TTS), z.B. Deponit®<br />
• Es wird direkt über die Haut am Herzen geklebt<br />
Eigenschaften:<br />
• Extrem gut membrangängig<br />
• Instabil<br />
• Gute präsystemische Elimination, d.b. keine per orale Gabe<br />
• HWZ ist nur 2 min<br />
68
ISDN ( Isosorbitmononitrat) Isoket®<br />
Indikationen:<br />
• A.p. Anfall als Spray<br />
• A.p. Prophylaxe als Tablette<br />
Eigenschaften:<br />
• Nicht so gut membrangängig wie GTP<br />
• Wirkungseintritt nach ca. 5 Minuten<br />
• Bei p.o. Gabe:<br />
Biotransformation in der Leber zu den Mononitraten. Es haben zwar beide Mononitrate eine<br />
Wirkung, allerdings ist das Mononitrat mit der Exogruppe wesentlich anfälliger für<br />
Stoffwechselprozesse. Es ist daher relativ gesehen weniger wirksam.<br />
Das 5 – Isosorbitmononitrat ist wesentlich wirksamer.<br />
5 – ISMN ( Ismo®)<br />
Nur zur A.p. Prophylaxe bei per oraler Gabe. Die Halbwertszeit beträgt 240 Minuten.<br />
Pentaerythrylnitrat ( Pentalong®)<br />
• Nur per orale Gabe zur A.p. Prophylaxe<br />
• Lange Wirkung ( Einnahme nur 2mal täglich)<br />
• Es dauert relativ lange, bis die Wirkung eintritt<br />
69
Molsidomin ( Carvaton®)<br />
• Prophylaxe nach per oraler Applikation<br />
• Molsidomin selbst ist unwirksam, also ein Prodrug. Es wird zu Linsidomin biotransformiert.<br />
Aus diesem wird letztlich NO freigesetzt. Hier sind keine SH – Gruppen notwendig.<br />
• Kein Nitrat im pharmakologischen Sinn<br />
• Kein Auftreten einer Nitrattoleranz<br />
Ein Einsatz ist also auch zur nächtlichen Überbrückung möglich.<br />
UAW ´s:<br />
• Im Tierversuch: Bildung von Nasentumoren<br />
Eigenschaften:<br />
• Für Patienten, bei denen sich kein anderes Nitrat als gut erweist<br />
• Bei älteren Patienten ( versterben u.U. bevor es zur Ausbildung von Tumoren kommt an<br />
anderen Ursachen)<br />
• Relativ größere Wirkung auf das arterielle Strombett als bei anderen Nitraten<br />
Nitroprussid – Na<br />
• Kein Antianginosum<br />
• Nur in Kliniken<br />
• Zur kontrollierten Blutdrucksenkung<br />
• Kurzfristige Entlastung des insuffizienten Herzens bei akutem Herzversagen<br />
• Gleiche Effekte auf das venöse, wie auf das arterielle Strombett<br />
70
Calcium – Antagonisten<br />
= Ca – Kanalblocker<br />
= Ca – Einstromhemmer<br />
Die hemmen den Einstrom von Calciumionen durch Calciumkanäle des L – Typs.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Hemmung des Ca – Einstroms in die Zellen der glatten Muskulatur führt zu einer Erschlaffung.<br />
Diese erfolgt nur im arteriellen Strombett.<br />
Die Widerstandsgefäße erweitern sich, dadurch sinkt der Auswurfwiderstand. Die nachlast <strong>und</strong><br />
damit auch der Sauerstoffbedarf sinken.<br />
Es werden des weiteren Koronarspasmen im arteriellen Bett gelöst.<br />
Substanzen:<br />
Man unterscheidet hydrophobe, ungeladene Dihydropyridine <strong>und</strong> kationisch amphiphile<br />
Substanzen.<br />
Dihydropyridine:<br />
Indikation:<br />
• (Anfall) <strong>und</strong> Prophylaxe<br />
• Hypertonie<br />
UAW´s:<br />
• Kopfschmerz<br />
• Blutdruckabfall<br />
• Reflextachykardie<br />
• Knöchelödeme<br />
• In untherapeutisch hoher Dosierung: kardiodepressive Wirkung<br />
Substanzen:<br />
Nifedipin ( Adalat®)<br />
• Teratogen, deshalb ist die Anwendung in der Schwangerschaft kontraindiziert<br />
• Flutet zwar sehr schnell an, aber die potentielle Gefahr einer Reflextachykardie ist gegeben.<br />
Diese kann tödlich sein. Zur Prophylaxe ist also eine Retardierung notwendig.<br />
71
Amlodipin ( Norvasc®)<br />
Es ist keine Retardierung notwendig, da die Substanz langsam anflutet. Einsatz nur zur Prophylaxe.<br />
Kationisch – amphiphile Calcium – Antagonisten<br />
Indikationen:<br />
• Nur zur A.p. Prophylaxe<br />
• Hypertonie<br />
• Vorhofflimmern <strong>und</strong> -flattern ( die Vorhoffrequenz nimmt zu)<br />
UAW ´s:<br />
• Kopfschmerz<br />
• Blutdruckabnahme<br />
• Reflextachykardie<br />
• Obstipation<br />
• Schon in therapeutischen Dosen:<br />
Hemmwirkung auf die Herzmuskulatur = Kardiodepression<br />
Negativ inotrop<br />
Negativ chromotrop<br />
Negativ dromotrop<br />
Kontraindikationen:<br />
• Herzinsuffizienz<br />
• Bradykardie<br />
• AV – Block<br />
Interaktionen:<br />
• β - Blocker<br />
• keine Kombination mit anderen kardiodepressiven Substanzen ( Klasse – I – Antiarhythmika =<br />
Na – Einstrom – hemmende A.)<br />
72
Substanzen:<br />
Verapamil ( Isoptin®)<br />
Gallopamil = Methoxy – Verapamil ( Procorum®)<br />
Diltiazem ( Benzothiazepin) ( Dilzem®)<br />
• im Tierversuch: teratogen<br />
• Kontraindikation: Schwangerschaft<br />
Blockieren die β1 – Rezeptoren am Herzen.<br />
β - Blocker<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Durch die Blockade der β1 – adreno – Rezeptoren sinkt die Herzfrequenz <strong>und</strong> die<br />
Kontraktionsgeschwindigkeit. Dadurch wird der Sauerstoffbedarf gesenkt.<br />
Es liegt also ein Schutz des Herzens vor dem Sauerstoff – zehrendem Sympathikus Antriebs vor.<br />
Indikation:<br />
Prophylaxe von koronarsklerotischer A.p.<br />
In Kombination mit Nitraten oder Dihydropyridinen, Ca – Antagonisten ggf. auch bei<br />
vasospastischer A.p. zur Prophylaxe.<br />
Kontraindikationen:<br />
Monotherapie bei koronarspastischer A.p.:<br />
73
Man würde β2 – Rezeptoren mitblockieren, die zu einer Sympathikus vermittelten Vasodilatation<br />
führen würden, Spasmen könnten sich also nicht lösen.<br />
Substanzen:<br />
β1 – prävalent:<br />
Metoprolol ( Beloc®)<br />
Atenolol ( Tenormin®)<br />
Bisoprolol ( Concor®)<br />
Therapievorschläge bei A.p.<br />
I. Anfall:<br />
GTN, ISDN ( theoretisch Nifedipin); Gabe sublingual oder als Spray<br />
II. Prophylaxe:<br />
a) Stabile A.p.<br />
o falls ausreichend nur im Anfall<br />
o Langzeitnitrat<br />
o Wenn weiterhin Anfälle: Kombi mit beta – Blockern <strong>und</strong> / oder Ca – Antagonisten<br />
o ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung<br />
b) Instabile A.p.<br />
o beta – Blocker, damit kardialer Sauerstoffverbrauch sinkt <strong>und</strong> Langzeitnitrat<br />
o ASS<br />
o Heparin<br />
o Benzodiazepine ( der psychische Stress soll sinken!)<br />
c) Vasospastische A.p.<br />
o Langzeitnitrate <strong>und</strong> / oder Ca – Antagonisten<br />
74
Nichtmedikamentöse Maßnahmen<br />
PTCA ( perkutane transluminale Coronar – Angioplastie)<br />
Stentimplantation<br />
• Endothelschädigung<br />
• ASS / Heparin zur Thrombenprophylaxe<br />
Rotablation<br />
= Wegfräsen des Stenosematerials mit einem medizinischen Bohrer ( mit Diamantsplittern besetzt).<br />
Bypass<br />
75
Definition:<br />
Akuter Myocardinfarkt<br />
Irreversibler Untergang von Herzmuskelanteilen, aufgr<strong>und</strong> von Sauerstoffmangel, infolge<br />
längerfristigem oder andauerndem Verschluss des versorgendem Herzkranzgefäßes.<br />
Kann ein fließender Übergang aus der instabilen Angina pectoris sein.<br />
Der Unterschied zwischen einer instabilen A.p. <strong>und</strong> einem Myocardinfarkt liegt nur in der Dauer<br />
des Gefäßverschlusses.<br />
Diagnose:<br />
• A.p. – Anfall, der länger als 15 – 20 Minuten dauert<br />
• EKG . Veränderungen<br />
• Serum – Enzym – Veränderung<br />
Wenn zwei der drei Kriterien erfüllt sind, kann man von einem Herzinfarkt sprechen.<br />
Therapie des akuten Myocardinfarktes:<br />
I. a) möglichst frühzeitige Thrombolyse<br />
( Infarktmortalität sinkt um 50 % bei Thrombolyse innerhalb der 1. St<strong>und</strong>e<br />
um 25 % innerhalb von 3 St<strong>und</strong>en<br />
um 15 % innerhalb von 6 St<strong>und</strong>en)<br />
Durchführung mit Hilfe von Fibrinolytica.<br />
PTCA kann sich hier auch als Überlegen erweisen, da das Risiko von Reststenosen gesenkt<br />
wird. Des weiteren sinkt die Dauer des Krankenhausaufenthalts <strong>und</strong> es erfolgt häufiger eine<br />
völlige Öffnung des Gefäßes.<br />
Begleitend gibt man Heparin i.v. zur Antikoagulation <strong>und</strong> ASS i.v. zur Hemmung der<br />
Thrombozytenaggregation.<br />
Dies dient der Vermeidung thrombolytischer Komplikationen <strong>und</strong> verhindert eine erneute<br />
Thrombenbildung.<br />
Außerdem gibt man Sauerstoff per Nasensonde, um den Sauerstoffgehalt des Blutes zu<br />
erhöhen.<br />
b) Analgesie durch Opiate<br />
Schmerz kann auch ein Aktivator des Sympathikus sein, dadurch würde der Sauerstoff –<br />
Bedarf des Herzens aber wieder steigen.<br />
c) Benzodiazepine i.v.<br />
Man will den psychischen Einfluss auf die Herzfunktion klein halten.<br />
Angst aktiviert den Sympathikus.<br />
Benzodiazepine sedieren <strong>und</strong> wirken anxiolytisch. Sie senken des weiteren den allg.<br />
76
Muskeltonus, man hat auch motorische Ruhe, wodurch der kardiale Sauerstoffbedarf<br />
gesenkt wird.<br />
Symptomatik:<br />
• Extrem starke Schmerzen im Brust- / Thoraxbereich, der Patient versucht eine schmerzlindernde<br />
Schonhaltung einzunehmen.<br />
• Todesängste ( „Vernichtungsgefühl“)<br />
• Übelkeit <strong>und</strong> Erbrechen<br />
• Arrhythmien<br />
Stummer Myocardinfarkt:<br />
• Seltener ( nur 15 % der Fälle)<br />
• Asymptomatisch, der Patient bemerkt nichts<br />
• Z.B. bei langjährigen Diabetes – Patienten mit angegriffenem Gefäßsystem<br />
• Lückenlose Beobachtung<br />
• Ventriculäre Arrhythmien: Lidocain i.v.<br />
Vermeidung <strong>und</strong> Behandlung von Komplikationen<br />
• Sinusbradykardie ( Frequenz sinkt), AV – Überleitungsstörungen: Ipratropium i.v.<br />
• Lungenödem: Furosemid zur Ödemausschwemmung <strong>und</strong> Erweiterung venöser Kapazitätsgefäße<br />
( das Blutangebot ans Herz sinkt)<br />
• Herzmuskelinsuffizienz: ACE – Hemmer, Thiazid – Diuretika, Herzglycoside, u.U. beta –<br />
Blocker<br />
• Kardiogener Schock ( Mortalität bei 80 – 90 %):<br />
Die kardiale Pumpleistung verliert sehr stark an Kraft. Dadurch sinken das Schlagvolumen, das<br />
Herzminutenvolumen <strong>und</strong> der Blutdruck sehr stark ab. Dies führt zu einer Reflextachykardie als<br />
Kompensation <strong>und</strong> zur Erhöhung des Auswurfwiderstands. Der Patient verstirbt dann meistens<br />
an einem Herzstillstand, weil dieses völlig überlastet ist.<br />
Therapie:<br />
Adrenalin <strong>und</strong> Dopamin um die β1 – Rezeptoren zu stimulieren <strong>und</strong> so die Herzkraft wieder zu<br />
erhöhen.<br />
Der Nachteil ist die Gefahr von Arrhythmien.<br />
GTN um den Auswurfwiderstand zu senken.<br />
Die Gefahr ist, dass der Blutdruck noch weiter absinkt.<br />
Gabe von ASS oral.<br />
Reinfarktprophylaxe<br />
77
α - Rezeptor – Antagonisten = α - Blocker<br />
Es gibt zwei alte Substanzen, welche mittlerweile praktisch obsolet sind.<br />
Phenoxybenzamin<br />
• Kann zu einer kovalenten, irreversiblen Bindung führen.<br />
• Hat daher absolut kein Wirkungsspezifität, kann auch z.B. Muskarinrezeptoren blockieren.<br />
Phentolamin<br />
• Nur kompetitive Hemmung<br />
• Allerdings auch wenig spezifisch<br />
Indikation:<br />
Bluthochdruck = Hypertonie<br />
Der Sympathikus erreicht die Rezeptoren über das Hormon Adrenalin oder Noradrenalin aus<br />
Nervenenden.<br />
Durch die Varikositäten am Ende der Nervenfasern kann eine einzelnen Faser über eine bestimmte<br />
Länge Zellen erregen ( nicht wie bei der motorischen Endplatte).<br />
Es erfolgt also keine gut steuerbare Erregung, was bei diesen Dingen auch nicht unbedingt gewollt<br />
ist.<br />
α2 – Rezeptoren sorgen dafür, dass eine weitere Noradrenalin – Freisetzung gehemmt wird, es liegt<br />
also das Prinzip der negativen Rückkopplung vor.<br />
Es wird dadurch immer nur soviel Noradrenalin freigesetzt, wie auch benötigt wird.<br />
Die oben genannten Substanzen sind unspezifisch, sie blockieren also sowohl die α1 – Rezeptoren,<br />
als auch die α2 – Rezeptoren.<br />
Dann funktioniert die negative Rückkopplung nicht mehr, es erfolgt eine enthemmte Freisetzung<br />
von Noradrenalin.<br />
Allerdings ist bei ausreichender α1 – Besetzung keine negative Wirkung zu erwarten.<br />
78
Problem:<br />
Noradrenalin erregt auch die β1 – Rezeptoren am Herzen. Wenn die Konzentration des<br />
Noradrenalins im Extrazellulärraum ansteigt, kann es zu Tachykardien <strong>und</strong> Arrhythmien kommen.<br />
Selektive α1 – Rezeptor – Antagonisten = selektive α1 – Blocker<br />
Prazosin ( Minipress®)<br />
Dies war die erste Substanz, die abgeleiteten Substanzen unterscheiden sich an der Carbonyl –<br />
Gruppe.<br />
Sie hat eine Halbwertszeit von ca. 3 h.<br />
Indikation:<br />
Essentielle Hypertonie = Hypertonie aus ungeklärter Ursache<br />
Kompensationsmechanismen:<br />
• Reflextachykardie ( über die β1 – Rezeptoren - durch das Noradrenalin erregt - am Herz)<br />
• Flüssigkeitsretention :<br />
o Wasser <strong>und</strong> Natriumchlorid in der Niere<br />
o Dies führt zu einem Anstieg des Blutvolumens<br />
Diese Mechanismen sind in der Lage, die Blutdrucksenkung zu kompensieren, also gibt man die<br />
Substanzen nur in der Kombinationstherapie.<br />
Kombinationspartner:<br />
• β1 – Blocker<br />
• Diuretika<br />
In einer Studie ergab sich, dass bei dem Vergleich des α1 – Blockers Doxacosin ( Halbwertszeit 22<br />
h) mit dem Diuretikum Chlortaridon in der Doxacosin – Gruppe häufiger Herzinsuffizienzen<br />
auftraten. Dies verschlechtert die Prognose beträchtlich.<br />
Deshalb lehnt man heute die α1 – Blocker in der antihypertensiven Therapie ab.<br />
Generell ist es in der Bluthochdrucktherapie wichtig, dass konstante Blutspiegel des Arzneistoffes<br />
erhalten bleiben. Deshalb wäre Prazosin an sich nicht gut geeignet, da seine Halbwertszeit viel zu<br />
kurz ist.<br />
79
Benigne Prostatahyperblasie<br />
Die benigne Prostatahyperblasie ist eine gutartige Vergrößerung der Prostata. Sie ist weit verbreitet<br />
<strong>und</strong> tritt bei fast allen Männern im gehobenen Alter auf.<br />
Das Auftreten <strong>und</strong> die Stärke der Symptomatik korrelieren nicht mit der Größe der Vergrößerung.<br />
Symptome:<br />
a) obstruktive Symptome<br />
Durch die Obstruktion der Harnröhre steigt der Widerstand, wodurch der Harnstrahl<br />
abnimmt.<br />
Die Harnblase kann dann nicht mehr in der Lage sein, den Harn während der Miktion<br />
vollständig auszutreiben, obwohl eine Massenzunahme der Blasenmuskulatur stattfindet.<br />
Dies nennt man Restharnbildung, dadurch besteht eine erhöhte Infektionsgefahr.<br />
Der schlimmste Fall, der eintreten kann:<br />
Eine sogenannte Überlaufblase kann sich ausbilden, d.h. dass es nicht mehr möglich ist, die<br />
Blase zu entleeren. Sie füllt sich solange, bis der Harn von alleine abtropft.<br />
Gefährlich ist dies, weil es zu einer Druckerhöhung kommt, welche sich auf das<br />
Nierenparenchym fortpflanzen kann.<br />
Wenn eine Infektion auftritt, kann bei vorgeschädigtem Nierenparenchym der Patient an<br />
einer generalisierten Sepsis sterben.<br />
b) irritative Symptome<br />
Harndrang in der Nacht, auch wenn bei der vorhergehenden Miktion die Blase vollständig<br />
entleert wurde.<br />
Das bedeutet, dass der Patient schon Harndrang verspürt, auch wenn die Blase kaum gefüllt<br />
ist.<br />
Es handelt sich hierbei um eine nervale Störung.<br />
Sowohl die obstruktive, als auch die irritative Symptomatik lässt sich mit α1 – Blockern behandeln.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Eine Tonussenkung führt zu einer geringeren Obstruktion der Blase, da die Prostata abschwillt <strong>und</strong><br />
der Sphinctertonus ebenfalls gesenkt wird.<br />
Außerdem wird der über Rezeptoren vermittelte Harndrang nicht mehr verspürt.<br />
80
Substanzen:<br />
Terazosin ( Heitrin® <strong>und</strong> Flotrin®)<br />
Heitrin® ( Halbwertszeit beträgt 8 – 14 St<strong>und</strong>en) wird zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt,<br />
Flotrin® gegen die Prostatahyperblasie. Es gibt allerdings weder im Gehalt, noch in der Galenik<br />
Unterschiede zwischen den Präparaten.<br />
Dies zeigt, dass die Behandlung der Prostatahyperblasie in den selben Dosisbereichen erfolgt, wie<br />
die der Hypertonie. Durch die Kompensationsmechanismen wird allerdings meistens gewährleistet,<br />
dass keine Kreislaufwirkungen auftreten, zumindest nicht als Nebenwirkungen. Man muss dem<br />
Körper allerdings Zeit geben, die Reaktionen einzuleiten. Daher sollte man die Dosierung<br />
einschleichen <strong>und</strong> die Gabe sollte des weiteren vor dem Einschlafen erfolgen. Dadurch entgeht man<br />
orthostatischen Problemen.<br />
Durch das Denken in „Markennamen“ besteht gr<strong>und</strong>sätzlich die Gefahr, dass beide Medikamente<br />
gleichzeitig verschrieben werden.<br />
Bei hypertonen Patienten mit Hyperplasie gibt man einen α - Blocker <strong>und</strong> zur<br />
Hypotoniebehandlung ein weiteres Medikament.<br />
Cave:<br />
Dihydropyridine, da sich die Effekte der Vasodilatation verstärken können<br />
β - Blocker <strong>und</strong> Diuretika, da die Kompensationsmöglichkeiten herabgesetzt sind.<br />
Uro – selektive α1 – Blocker<br />
d.b. ,dass die Gefahr der Blutdrucksenkung geringer ist als bei den anderen Arzneistoffen.<br />
Alfuzosin<br />
• Halbwertszeit beträgt 4 – 6 St<strong>und</strong>en<br />
Tamsulozin:<br />
• Wirkt bevorzugt auf α1A – Rezeptoren<br />
• Besonders in der Prostata <strong>und</strong> Urogenitalbereich vorhanden<br />
81
Antisympathomimetika<br />
Sie senken die Impulsfrequenz in den sympathomimetischen Nerven. Dadurch nimmt die<br />
elektrische Erregung ab, ebenso wie die Pulsdichte.<br />
Reserpin<br />
Es ist eigentlich schon obsolet, hemmt die vesikuläre Speicherung von Noradrenalin, Adrenalin,<br />
Dopamin <strong>und</strong> Serotonin.<br />
Diese Hemmung tritt in der Peripherie <strong>und</strong> im ZNS ab. Es hat eine dämpfende Wirkung. Bei hoher<br />
Dosierung werden die Speicherventrikel zerstört.<br />
Nebenwirkungen:<br />
Botenstoff Nebenwirkung<br />
Noradrenalin Sedierung<br />
Abfall der geistigen Leistungsfähigkeit<br />
Dopamin Parkinsonismus<br />
Serotonin Depression<br />
Wegen der Nebenwirkungen gibt es eine schlechte Compliance. Mittlerweile gibt es genügend<br />
Substanzen, die besser vertragen werden.<br />
Anwendung höchstens noch als Kombination, z.B. mit einem Diuretikum ( Briserin®).<br />
α - Methyl – Dopa<br />
Wird im Organismus zu α - Noradrenalin transformiert.<br />
UAW ´s:<br />
Parkinsonismus durch die Interferenz mit dem Dopamin – Stoffwechsel.<br />
Sedierung durch zentral nervöse Verarmung an Noradrenalin.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Die Substanz wirkt α2 – agonistisch, so wie Clonidin.<br />
82
Clonidin<br />
Imidazolin mit starker Wirkung.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Agonist an α2 – Rezeptoren ( sowohl zentral als auch peripher).<br />
Die Freisetzung von Noradrenalin in der Peripherie nimmt ab, die negative Rückkopplung wird<br />
ausgeführt.<br />
Es gibt des weiteren im Kreislaufzentrum postsynaptische α2 – Rezeptoren. Wenn diese erregt<br />
werden, sinkt der Sollwert des Blutdrucks.<br />
Der Arzneistoff greift nicht in das Dopamin- oder Serotoninsystem ein.<br />
UAW ´s:<br />
Sedierung <strong>und</strong> Abgeschlagenheit<br />
Clonidin ist ein Medikament für spezielle Fälle der Hypertonie, aber kein Medikament der ersten<br />
Wahl.<br />
Moxonidin<br />
Hierbei handelt es sich ebenfalls um ein Imidazolinderivat.<br />
Es ist besser verträglich als Clonidin, da es weniger sedierend wirkt.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Wird noch erforscht, es soll aber eine Wirkung über Imidazolrezeptoren, bzw.<br />
Imidazolbindungsstellen vermittelt werden.<br />
Dieses Medikament wird ebenfalls zur nicht ersten Wahl gezählt.<br />
83
Das Renin – Angiotensin – Aldosteron – System (RAAS)<br />
Dieses system wirkt blutdruckerhaltend, der Wirkstoff ist das Angiotensin II, es steigert den<br />
Blutdruck.<br />
Angiotensin II<br />
Wirkung:<br />
• Vasokonstriktion<br />
Dieser Effekt wird über Angiotensin II – Rezeptoren an der glatten Muskulatur der Gefäßwände<br />
vermittelt. Der Effekt setzt sehr schnell ein, sobald Angiotensin II anflutet.<br />
• Peripherer Widerstand steigt<br />
Der periphere Widerstand ( in den Arteriolen <strong>und</strong> Arterien) ist eine für den Blutdruck<br />
entscheidende Größe.<br />
• Aldosteron – Inkretion steigt<br />
Dieser Effekt tritt mit Latenz ein.<br />
Aldosteron ist ein Mineralcorticoid, das an der Niere die Retention von NaCl <strong>und</strong> Wasser<br />
bewirkt. Dadurch steigt das Extrazellulärvolumen <strong>und</strong> somit das Blutvolumen. Es kommt des<br />
weiteren zu einer erhöhten Kaliumausscheidung.<br />
• Durst<br />
Es erfolgt eine Erhöhung der Wasser – Aufnahme.<br />
• Der Sympathikotonus steigt<br />
Die Empfindlichkeit der Erfolgsorgane für Adrenalin <strong>und</strong> Noradrenalin wird gesteigert.<br />
Dadurch wird die Erregungsübertragung effektiver.<br />
Als Summe dieser ganzen Effekte steigt der Blutdruck!<br />
Physiologische Regulation des Angiotensin II ´s<br />
Renin stammt aus dem juxtaglomerulären Apparat (JA) in der Niere.<br />
Der JA ist eine Kontaktstelle zwischen dem distalen Tubulus eines Nephrons <strong>und</strong> einer zuführenden<br />
Arteriole. Diese entspringt aus der Nebennierenarterie.<br />
Das Blutgefäß verläuft parallel zum Nephron. Dadurch kann das durch die Arteriole fließende Blut<br />
auch rückresorbiertes Material ( Wasser, Salze) wieder aufnehmen.<br />
Die Kontaktstelle besteht auf beiden Seiten aus spezialisiertem Gewebe.<br />
Auf der Seite des distalen Tubulus misst sie die Konzentration der Natriumionen, die Arteriole kann<br />
aus ihrer Wand Renin freisetzen.<br />
Bei Kreislaufschockzuständen wird wegen der Funktion des JA kein Harn mehr produziert ( z.B.<br />
bei schweren Blutverlusten).<br />
Die Niere drosselt also die energiezehrende Rückresorption.<br />
Am distalen Tubulus sollten die größten Anteile der Rückresorption schon abgeschlossen sein.<br />
Wenn die Sensoren reagieren fließt zuviel Material vorbei, welches rückresorbiert werden sollte.<br />
84
Stimuli für die Reninfreisetzung<br />
Es wird nicht der systemische Blutdruck, sondern der renale Perfusionsdruck gemessen.<br />
Renin ist eine Protease ( also ein Protein) <strong>und</strong> wird dadurch bei der nachfolgenden Filtration nicht<br />
miterfasst.<br />
Aktivierung des Angiotensins<br />
Angiotensin – Converting – Enzyme (ACE)<br />
ACE ist endothelständig, auf der Blutseite der Endothelzellen.<br />
Die Lunge ist besonders reichhaltig mit ACE ausgestattet, da hier sämtliches Blut des Körpers<br />
durchfließt. Das Angiotensin I kommt mit dem Blut aus der venösen Strombahn an.<br />
Es gibt anscheinend auch lokale RAAS, bei denen autark Angiotensin II gebildet werden kann.<br />
ACE ist nicht spezifisch, es akzeptiert auch andere Substanzen, wie z.B. Bradykinin.<br />
Es wird auch Dipeptidylcarboxypeptidase ( es kann zwei Aminosäuren vom Carboxy – Terminus<br />
her abspalten) genannt.<br />
85
Captopril<br />
Enalapril<br />
Lisinopril<br />
ACE – Hemmer<br />
Captopril stellt die älteste Substanz dar. Ursprünglich wurden die auftretenden Nebenwirkungen der<br />
Sulfhydrylgruppe des Captoprils zugeschrieben, bis man feststellte, dass es zu Beginn der<br />
Markteinführung einfach zu hoch dosiert wurde.<br />
Enalapril zeigt eine höhere Affinität zu ACE. Es ist ein Prodrug, wird im Körper zu Enalaprilat<br />
gespalten ( welches oral nicht verfügbar wäre). Es ist allerdings nicht verträglicher als Captopril.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Senkung des Blutdrucks durch Ausschaltung der Angiotensin II – Wirkung.<br />
Indikationen:<br />
Bluthochdruck<br />
Herzmuskelinsuffizienz<br />
Die Substanzen wirken nicht positiv inotrop, entlasten dennoch das herz.<br />
Sie sind eine wirksame, besser verträgliche Alternative zu den Herzglykosiden.<br />
86
UAW ´s:<br />
a) bei normaler Dosierung<br />
trockener Husten, bei 10- 17 % der Patienten. Dieser Husten kann bei andauernder<br />
Anwendung wider verschwinden.<br />
ACE <strong>und</strong> Kininase II sind identisch.<br />
Bradykinin in der Bronchialschleimhaut wird für die hustenauslösende Reizung von<br />
Nervenenden verantwortlich gemacht.<br />
Bradykinin ist auch ein Enzündungsmediator, deshalb kann es des weiteren zum stärkeren<br />
Anschwellen von Stichen o.ä. kommen.<br />
Des weiteren wirkt es vasodilatorisch, ob es einen Beitrag zur Blutdrucksenkung leistet ist<br />
nicht gesichert. ( AT1 – Rezeptoren – Antagonisten wirken obwohl Bradykinin weiterhin<br />
abgebaut wird)<br />
b) bei Überdosierung<br />
• Proteinurie ( Vermehrte Eiweißausscheidung über die Niere)<br />
Es gibt eine diabetische Nephropathie bei der eine Proteinurie auftreten kann.<br />
Bei Patienten mit diesem Syndrom beugen die ACE – Hemmer einer Proteinurie vor.<br />
• Hautausschlag<br />
• Geschmacksstörungen<br />
Der blutdrucksenkende Effekt von ACE – Hemmern ist umso stärker, je mehr das RAAS an der<br />
momentanen Blutdruck – Situation beteiligt.<br />
Risikokonstellationen <strong>und</strong> Kontraindikationen:<br />
Herzmuskelinsuffizienz:<br />
Erstgabe würde niedrig dosiert <strong>und</strong> unter ärztlicher Überwachung gegeben.<br />
Bei der Herzinsuffizienz ist der Blutdruck erniedrigt, dadurch auch der renale Perfusionsdruck. Dies<br />
bedeutet, dass die Reninfreisetzung stimuliert wird <strong>und</strong> das RAAS vermehrt aktiv ist.<br />
Würde eine zu hohe Anfangsdosis des ACE – Hemmers gegeben, könnte ein zu starker<br />
Blutdruckabfall resultieren.<br />
Diuretika:<br />
Wenn der Patient auf ein Diuretikum eingestellt ist <strong>und</strong> zusätzlich einen ACE –Hemmer bekommt,<br />
kann es zu einem massiven Blutdruckabfall kommen.<br />
Während der Diuretika – Therapie ist die Ausscheidung von NaCl erhöht. Dadurch ist das RAAS<br />
vermehrt aktiv.<br />
In der Einstellungsphase sollte das Diuretikum abgesetzt werden, um dann den ACE – Hemmer<br />
einzuschleichen. Nach der Ausschaltung des RAAS kann dann wieder zusätzlich das Diuretikum<br />
gegeben werden. Die Erfolgsquote dieser Therapie liegt bei 90 %.<br />
87
Nierenarterienstenose<br />
Während der Nierenarterienstenose liegt der Zustand einer renovaskulären Hypertonie.<br />
Hier währe eine Pharmakotherapie nicht angebracht, es wäre besser die Stenose zu beseitigen.<br />
Dies ist eine sek<strong>und</strong>äre Hypertonie, sie tritt im Gefolge einer primären Erkrankung auf. Man hat<br />
meist die Möglichkeit einer kausalen Therapie.<br />
Bei einer einseitigen Stenose darf man ACE – Hemmer einsetzen, da die ges<strong>und</strong>e Niere<br />
weiterarbeitet.<br />
Bei der doppelseitigen Nierenstenose sind ACE – Hemmer kontraindiziert.<br />
Primärer Hyperaldosteronismus ( hypokaliämische Hypertonie)<br />
Durch die Überflutung mit Aldosteron steigt der Blutdruck <strong>und</strong> der renale Perfusionsdruck wird<br />
erhöht.<br />
Dadurch wird die Reninfreisetzung gedrosselt <strong>und</strong> der ACE – Hemmer hätte keine Wirkung.<br />
88
AT1 – Rezeptor – Antagonisten<br />
Die Häufigkeit von trockenem Husten ist geringer, da keine Interferenz mit den Bradykininabbau<br />
vorliegt.<br />
Ansonsten gibt es keine wesentlichen Unterschiede zwischen den ACE – Hemmern <strong>und</strong> den AT1 –<br />
Antagonisten.<br />
Substanzen:<br />
Losartan<br />
89
Wirkungsmechanismus:<br />
Substanzen:<br />
Diazoxid<br />
Andere Vasodilatien<br />
K – Kanal – Öffner<br />
Bei krisenhaft erhöhtem Blutdruck als Bolusinjektion. Man kann allerdings die Stärke des<br />
eintretenden Abfalls nicht vorhersehen. Es kann daher bei Anwendung zum Schlaganfall oder<br />
Schock kommen.<br />
Minoxidil<br />
Prodrug<br />
Für besonders bei Frauen zur Zunahme der Körperbehaarung, deshalb ist eine neue Indikation eine<br />
lokale Anwendung als Haarwuchsmittel. Hier ist kein Wirkung auf den Blutdruck zu verzeichnen.<br />
Dihydralazin<br />
Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Anwendung bei Schwangeren, weil die<br />
Plazentadurchblutung nicht eingeschränkt werden soll.<br />
90
Herzinsuffizienz<br />
Bei der Herzmuskelinsuffizienz kann das herz ein normales Schlagvolumen nicht mehr halten.<br />
Herzmuskelinsuffizienz <strong>und</strong> Herzinsuffizienz sind nicht synonym zu gebrauchen. Man braucht<br />
neben intakter Muskulatur auch einen intakten Klappenmechanismus, sowie einen intakten<br />
Herzbeutel. Fehler hier können auch Ursachen der Herzinsuffizienz sein.<br />
Ursachen<br />
• Bluthochdruck<br />
Bei chronischem Blutdruck, wenn das Herz über Jahre <strong>und</strong> länger mit erhöhter Belastung<br />
arbeitet<br />
• Als Folge einer Infektion<br />
z.B. einer Myokarditis<br />
• Schädigung durch Diphtherie - Toxin<br />
Symptome<br />
• Abnahme des Schlagvolumens<br />
Die Muskulatur ist geschwächt <strong>und</strong> kann nicht mehr soviel Blut auswerfen. Das bedeutet, dass<br />
der Anteil des nicht ausgeworfenen Blutes steigt.<br />
Damit der Blutdruck nicht abfällt kommt es zu einer Sympathikusaktivierung.<br />
Die Herzfrequenz steigt, es kommt zu einer Tachykardie. Durch die Steigerung des peripheren<br />
Gefäßwiderstands kommt es zu Hautblässe.<br />
Durch den Abfall des Nierenperfusionsdrucks wird das RAAS aktiviert, wodurch wieder rum<br />
der periphere Widerstand steigt.<br />
91
• Abfall der körperlichen Leistungsfähigkeit<br />
Die Sauerstoffversorgung der Skelettmuskulatur sowie deren Nährstoffversorgung nimmt<br />
wegen der verminderten Durchblutung ab.<br />
Der Patient klagt über verminderte körperliche Leistungsfähigkeit.<br />
• Rückstau des Blutes im Herzen<br />
Dieser Rückstau erfolgt erst im linken Ventrikel <strong>und</strong> geht dann in die Lungenstrombahn über.<br />
Dadurch kommt es zum vermehrten Übertritt von Plasmaflüssigkeit in das Gewebe. Dies kann<br />
zu Lungenödemen führen, die sich in dieser Situation allerdings über längere Zeit entwickeln<br />
<strong>und</strong> nicht plötzlich auftreten.<br />
Der rechte Ventrikel muss als Folge ebenfalls stärker arbeiten, es kommt zu einer<br />
Rechtherzinsuffizienz.<br />
• Dyspnoe<br />
Subjektiv erschwerte Atmung.<br />
• Knöchelödeme<br />
Sind eine venöse Stauung, die auftreten, sobald sich das Blut auch vor dem rechten Herzen<br />
staut.<br />
• „Stauungsenteritis“ = ödematöse Schwellung der Darmschleimhaut<br />
Dies führt zu erschwerten Resorptionseigenschaften, dies gilt auch für Arzneistoffe.<br />
Die Herzmuskelinsuffizienz ist typischerweise nicht aus dem EKG zu diagnostizieren.<br />
Sie ist an sich sehr schwierig zu diagnostizieren, deshalb wird der Therapieerfolg am Gesamtbild<br />
der Verbesserung gemessen.<br />
Therapeutische Möglichkeiten<br />
Man gibt positiv inotrope Pharmaka, welche die Herzkraft steigern.<br />
Man gibt keine β - Agonisten, damit Arrhythmien vermieden werden, die am geschwächten herzen<br />
häufiger auftreten.<br />
a) Herzglycoside<br />
Digitoxin, Digoxin, (Strophantin). In dieser Reihenfolge nimmt auch die Lipophilie ab.<br />
Strophantin ist für die per orale Gabe nicht geeignet, da es zu polar ist um resorbiert zu werden. Die<br />
Quote liegt bei 5 %. Bei der geringen therapeutischen Breite der Substanz können Schwankungen<br />
im Blutspiegel allerdings nicht toleriert werden.<br />
92
Wirkungsmechanismus:<br />
Der Wirkort sind die Na / K – AT – Peasen im Herzmuskelgewebe.<br />
Bei jeder elektrischen Erregung strömt Natrium ein <strong>und</strong> Kalium aus. Um das herz am Laufen zu<br />
halten wird diese Bilanz insgesamt durch die AT – Pease ausgeglichen.<br />
Die Besetzung der AT – Peasen mit dem Herzglycosid darf nur teilweise sein, damit die anderen<br />
AT – Peasen den Elektrolytaustausch noch gewährleisten können.<br />
Die Myocardzelle ist mit AT – Peasen im Überfluss ausgestattet, deshalb kann man einen Teil<br />
hemmen.<br />
Wenn zu viele gehemmt werden, wird das herz elektrisch instabil, da zuviel Natrium im<br />
extrazellulär <strong>und</strong> zuwenig Kalium im intrazellulär Raum ist.<br />
Es kommt dann zu elektrischen Erregungen an Stellen, die normalerweise nicht erregt werden<br />
würden. Dies sind Extrasystolen, die zu Arrhythmien führen können.<br />
UAW ´s (bei Intoxikationen):<br />
• Kammerflimmern (= funktioneller Herzstillstand)<br />
• Ventrikuläre Extrasystolie (= zusätzliche Herzschläge = Herzstolpern)<br />
• Arrhythmie <strong>und</strong> Dauerkontraktion<br />
• ZNS – Störungen<br />
Verwirrtheitszustände durch Schädigung der AT – Peasen im Gehirn hervorgerufen.<br />
• Farbsehstörungen<br />
Durch Zerstörung der AT – Peasen in der Netzhaut („Gelbsehen“)<br />
• Nierenfunktionsstörungen<br />
Durch den Verlust von Kalium!<br />
Bei der Vergiftung verarmen die Zellen an Kalium, welches die Niere ungehindert ausscheidet.<br />
Eine Substitution ist wichtig!<br />
93
Wechselwirkungen:<br />
Die AT – Pease zeigt Konformationsänderungen während des Transportvorgangs. Die Herzglycosid<br />
– bindungsfähige Konformation liegt vor, wenn Natrium noch, Kalium aber noch nicht geb<strong>und</strong>en<br />
ist.<br />
Wenn die Kaliumkonzentration im EZR ansteigt, verschwindet die bindungsfähige Konformation,<br />
bevor sich die Herzglycoside anbinden können. Es kommt zu einer Wirkungsverminderung.<br />
Alternativen<br />
Alternativen sind ACE – Hemmer <strong>und</strong> Diuretika.<br />
Sie wirken beide nicht positiv inotrop, senken allerdings den diastolischen Blutdruck, wodurch das<br />
Blut dann gegen einen geringeren Widerstand ausströmen kann. Dadurch kann sich das<br />
Schlagvolumen wieder erhöhen <strong>und</strong> es kommt zu einer Senkung der Nachlast. Dies führt wiederum<br />
zu einer Abnahme der Stauung.<br />
Bei ACE – Hemmern wird zusätzlich die Aldosteron Freisetzung gehemmt, wodurch die Retention<br />
von Wasser <strong>und</strong> NACL vermindert wird.<br />
NO – Donatoren sind ebenfalls günstig, allerdings nur Substanzen, welche keine Nitrattoleranz<br />
entwickeln ( wie Molsidomin).<br />
Ca – Kanal – Antagonisten haben am geschwächten Herzen eine gewisse inotrope Wirkung <strong>und</strong><br />
sind daher kontraindiziert!<br />
Eine Blutdrucksenkung zur Senkung der Nachlast ist prinzipiell nur dann möglich, wenn der<br />
Ausgangsblutdruck nicht zu niedrig ist!<br />
94
Antiarrhythmika = Mittel gegen Herz – Rhythmus – Störungen<br />
Erregungsleitung im Herzen / in der Herzmuskulatur<br />
1) Aktionspotential im Myocard<br />
Es ist verantwortlich für die Kraftentwicklung.<br />
Elektromechanische Kopplung:<br />
Sind die Ereignisse zwischen der Erregung <strong>und</strong> der elektrischen Überleitung.<br />
Mikroelektrode:<br />
Erlaubt die Messung des Membranpotentials. Es ist ein mit Elektrolytlösung gefüllte Kapillare.<br />
Sobald ein Kontakt zum Cytosol besteht zeigt sie ein Ruhepotential von ca. – 80 mV an.<br />
Das Aktionspotential kommt durch über die Membran fließende Ionenströme zustande. Es dauert<br />
ca. 300 msec an, was relativ lang ist.<br />
Depolarisation:<br />
Entsteht durch den Na + - Einstrom nach der Öffnung selektiver, spannungsgesteuerter Na + - Kanäle.<br />
Der Stimulus ist ein Abfall des Membranpotentials. Dies kann z.B. durch eine Erregungsüberleitung<br />
des Sinusknoten passieren.<br />
Die Na + - Kanäle schließen sich spontan wieder, wodurch das Membranpotential wieder zurückgeht<br />
( ca. auf das Neutralniveau von 0 mV).<br />
Plateau:<br />
Es erfolgt der Einstrom von Ca 2+ . Dadurch wird der Aufbau von negativen Ladungen an der<br />
Innenseite der Membran behindert, das Membranpotential bleibt relativ hoch. Die Ca 2+ - Kanäle<br />
schließen langsamer als die Na + - Kanäle.<br />
Repolarisation:<br />
Sie erfolgt durch den Ausstrom von K + aus der Zelle.<br />
Es findet ständig ein Ausstrom des K + statt, allerdings treten dann um das Membranpotential zu<br />
halten auch ständig positive Ladungen (Na + , Ca 2+ , K + ) ein.<br />
95
Durch den Ausstrom von Kalium kann das Plateau erst gebildet werden. Im Aktionspotential der<br />
Skelettmuskulatur kann man kein Plateau sehen. Die Herzmuskulatur benötigt das Calcium <strong>und</strong><br />
somit seinen Einstrom zum Aufbau der Kraft, die Skelettmuskulatur hat intrazelluläre Calcium –<br />
Speicher.<br />
Gap – Junctions:<br />
Sie dienen zur Überleitung elektrischer Erregung auf die Nachbarzelle ( ohne synaptischen Spalt<br />
<strong>und</strong> Überträgerstoffe!).<br />
Es sind ganz feine Poren, Ionen können sie passieren, Proteine nicht.<br />
Es gibt derzeit keine Pharmaka, mit denen man die Gap – Junctions beeinflussen kann.<br />
2) Membranpotential im Sinusknoten<br />
Auf eine kontinuierliche Abnahme des Potentials erfolgt eine rasche Depolarisation. Danach setzt<br />
die rasche Repolarisation ein, gefolgt von der nächsten langsamen Depolarisation.<br />
Beim Überschreiten des Schwellenwertes kommt es zur Ausbildung einer fortgeleiteten Erregung.<br />
Durch die spontane diastolische Depolarisation kommt es zum Auftreten der rhythmischen<br />
Erregungen.<br />
Die Geschwindigkeit der diastolischen Depolarisation bestimmt die Entladefrequenz des Sinus –<br />
Knoten.<br />
Je steiler die Depolarisation, desto höher ist die Frequenz der Erregungen. Das System wird vom<br />
Sympathikus enerviert.<br />
96
3) Reiz – Leitung – System im Herzen<br />
Die Zellen im Sinus – Knoten <strong>und</strong> im AV – Knoten sind keine Nervenzellen, sondern spezialisierte<br />
Myocardzellen. Sinus – <strong>und</strong> AV – Knoten bilden das Reiz – Überleitungssystem.<br />
Der Sinusknoten arbeitet autonom <strong>und</strong> sorgt für die Auslösung eines Aktionspotentials im AV<br />
– Knoten.<br />
Auch der AV . Knoten kann dies, allerdings schlägt das Herz dann nur mit einer Frequenz von ca.<br />
60 Schlägen / Minute. Bei einem Ausfall des Sinusknoten kann so das Herz weiterschlagen.<br />
Verschiedene Stationen des Reiz – Leitungs – Systems können alle selbst elektrische Erregung<br />
generieren.<br />
Je weiter man vom Sinus – Knoten weg geht, desto träger werden die Strukturen.<br />
Normalerweise dominiert der Sinus – Knoten alle anderen Strukturen, da er die elektrische<br />
Erregung am schnellsten generiert.<br />
Bei Herz – Rhythmus – Störungen ist es von Nachteil, dass so viele Strukturen in der Lage sind,<br />
elektrische Erregung zu generieren.<br />
Wenn aufgr<strong>und</strong> krankhafter Prozesse die nachgeschalteten Strukturen schneller (bzw. mit hoher<br />
Frequenz) Impulse generieren als der Sinusknoten, kommt es zu Arrhythmien.<br />
Beispiel für solche Prozesse sind Herzglycosid – Vergiftungen oder Zellen in der Randzone eines<br />
Herzinfarktes. Diese senden Impulse aus, die zu einer ventrikulären Extrasystolie führen <strong>und</strong> im<br />
schlimmsten Fall zum Kammerflimmern (= funktioneller Stillstand des Herzens).<br />
97
4) EKG<br />
P –Welle:<br />
Bildung <strong>und</strong> Ausbreitung elektrischer Energie im Bereich der Vorhöfe.<br />
-- alle Vorhofzellen sind depolarisiert, das Blut wird in der Pause bis zum Einsetzen des<br />
QRS – Komplexes = Systole in die Ventrikel gepumpt.<br />
QRS – Komplex:<br />
Die Ausbreitung der elektrischen Erregung im Bereich der Vorhöfe.<br />
-- Alle Areale sind gleichmäßig depolarisiert = Systole, das Herz pumpt.<br />
T –Welle:<br />
Repolarisation des Ventrikelmyocards<br />
-- alle Areale sind repolarisiert<br />
Der Bereich zwischen Ende des QRS <strong>und</strong> Ende der T – Welle ist vergleichbar mit dem<br />
Aktionspotential.<br />
Das EKG kann Aussagen über die Frequenz, die Art der Ausbreitung der elektrischen<br />
Erregung u.a. machen. Es kann allerdings keine Aussage über die Kontraktionskraft des<br />
Herzens machen!<br />
98
Antiarrhythmika<br />
Man unterteilt die Substanzen in vier Klassen. Die Einteilung erfolgt nach Vaughan Williams:<br />
Klasse I : Na + - Kanal – Blocker<br />
Substanzen, die man auch bei den Lokalanästhetika finden kann, wie z.B.<br />
Lidocain.<br />
Klasse II : ß – Blocker<br />
Klasse III : K + - Kanal – Hemmstoffe / Blocker<br />
Klasse IV : Ca 2+ - Kanal – Blocker mit direkter Herzwirkung<br />
Verapramil oder Diltiazem<br />
Klasse I – Antiarrhythmika<br />
Sie ähneln in Struktur <strong>und</strong> Wirkung den Lokalanästhetika, sind teilweise sogar identisch (Lidocain).<br />
Zur örtlichen Betäubung erfolgt allerdings auch eine örtliche Zufuhr.<br />
Die systemische Anwendung erfolgt nur unter Kontrolle eines Arztes, da die Substanzen toxisch<br />
wirken können (Anwendung in der Notfall- oder Intensivmedizin).<br />
Es drohen zentral – nervöse Nebenwirkungen, da die Substanzen auch Na + - Kanäle im Gehirn,<br />
ZNS oder Rückenmark zu hemmen vermögen.<br />
Sie wirken des weiteren kardiodepressiv, alle Herzfunktionen werden negativ beeinflusst. Dies<br />
bedeutet eine Abnahme der Herzkraft, Frequenz <strong>und</strong> kann zum AV – Block führen.<br />
Ein weiteres Problem ist, dass sich der Eingriff in das Erregungsbildungssystem auch in<br />
andersartige Rhythmusstörungen umkehren kann! Die Substanzen können also auch arrhythmogen<br />
sein.<br />
Insgesamt haben die Substanzen an Bedeutung verloren, die Nutzen – Risiko – Abwägung ist als<br />
kritisch zu sehen. Die therapeutische Breite ist ebenfalls gering.<br />
Man unterscheidet drei Ausprägungsformen:<br />
Einschub: AV – Block<br />
1) pro Vorhoferregung erfolgt eine Kammererregung, diese braucht nur länger als normal. Die PQ<br />
– Zeit im EKG ist verändert.<br />
2) nur ein Teil der Vorhoferregung wird auf die Kammer übergeleitet<br />
z.B. 2: 1 Block<br />
Beim Pulsfühlen oder Blutdruckmessen hat man eine sehr niedrige Frequenz.<br />
99
3) keine Erregungsübertragung<br />
Ist normalerweise nicht tödlich, da das Reiz – Leitungs – System autark ist!<br />
Die Durchblutung des Gehirns wird gewährleistet (40 Schläge / min)<br />
Klasse II – Antiarrhythmika = ß – Blocker<br />
Indikation ist die Sinustachykaride. Sie wirken dadurch, dass die energetische Situation des Herzens<br />
verbessert wird. Durch einen evtl. Sauerstoffmangel werden Rhythmusstörungen begünstigt.<br />
Amiodaron (Cordarex®)<br />
Klasse III – Antiarrhythmika = K + - Kanal – Blocker<br />
Die Substanz ist außerordentlich schlecht steuerbar <strong>und</strong> besitzt eine außerordentlich geringe<br />
therapeutische Breite. Sie soll daher nur von Ärzten angewendet werden, die einschlägige<br />
Erfahrungen damit haben.<br />
Die Halbwertzeit beträt zwischen 20 – 50 Tagen. Dies bedeutet, dass bei auftretenden<br />
Nebenwirkungen ein Absetzen der Medikation erst mit Latenz eine Besserung zu erwarten ist.<br />
Die Substanz hat eine hohe Neigung, sich ins Gewebe einzulagern <strong>und</strong> entzieht sich dadurch den<br />
Clearance – Organen. Sie lagert sich außerdem in Triglyceride ein (in der nicht protonierten Form).<br />
Die protonierte Form lagert sich in Zellmembranen ein. Diese Vorgänge bedingen das große<br />
Verteilungsvolumen der Substanz.<br />
UAW ´s:<br />
• Schilddrüsenfunktionsstörungen<br />
Kann sich in einer Hypo- oder einer Hyperthyreose äußern.<br />
Da die Dosis der Substanz hoch ist, wird der Patient massiv mit Iod belastet.<br />
• Lungenfibrose<br />
Führt zu einem Elastizitätsverlust der Lunge, der lebensbedrohlich werden kann.<br />
Amiodaron ist eins der wenigen Antiarrhythmika, dass sowohl Rhythmusstörungen<br />
unterdrücken, als auch die Prognose verbessern kann!<br />
100
Sotalol (s. Angina pectoris)<br />
• Ist auch ein ß – Blocker<br />
Wirkungsmechanismus der Substanzen:<br />
Blockieren den Ausstrom von Kalium – Ionen.<br />
Dies ist die bevorzugte Wirkung, die Substanzen können auch andere (z.B. Na + ) Kanäle blockieren.<br />
Dadurch wird die Repolarisation erschwert <strong>und</strong> das Aktionspotential verlängert.<br />
Klasse IV – Antiarrhythmika = Ca 2+ - Kanal – Blocker<br />
Sie hemmen die AV – Überleitung <strong>und</strong> damit die Funktion des Sinusknotens.<br />
101
Blutgerinnung, Hemmstoffe <strong>und</strong> Fibrinolytika<br />
Um den Blutfluss nach einer Verletzung zu stillen, kommt es zunächst zu einer Vasodilatation in<br />
den angrenzenden oder betroffenen Gefäßen.<br />
Danach erfolgt eine Thrombenbildung <strong>und</strong> im Anschluss die Blutgerinnung, welche die<br />
Thrombenbildung weiter verstärkt.<br />
Im venösen Strombett erfolgt die Pfropfenbildung vor allem durch Fibrin, wegen der geringeren<br />
Strömungsgeschwindigkeit des Blutes.<br />
Im arteriellen Strombett sind vor allem Thrombozyten <strong>und</strong> weniger Fibrin beteiligt. Häufig spielt<br />
auch wegen eines Endotheleffekts das dann freiliegende Kollagen eine Rolle.<br />
Hemmstoffe der Thrombozytenaggregation<br />
Man kann hier drei Gruppen unterscheiden:<br />
1) COX - Hemmer<br />
2) ADP - Antagonisten<br />
3) Glykoprotein II b / III a - Inhibitoren<br />
COX – Hemmer<br />
Der berühmteste Vertreter ist die Acetylsalicylsäure, ASS.<br />
Wichtig zum Verständnis der Wirkungsweise der ASS ist folgendes:<br />
Die Thrombozyten sind kernlose Zellen, die mit den Enzymen zur Prostaglandin, -cyclin- <strong>und</strong><br />
Thromboxan (= TXA2) -synthese ausgestattet sind. Sie können sie allerdings nicht selbst bilden, da<br />
sie nicht in der Lage sind Enzyme zu synthetisieren. Wenn also eines der Enzyme gehemmt wird,<br />
ist die Zelle nicht mehr in der Lage den gehemmten Stoffwechselweg auszuführen.<br />
Die Endothelzellen besitzen einen Zellkern <strong>und</strong> können im Falle einer irreversiblen<br />
Enzymhemmung das betroffenen Enzym nachsynthetisieren.<br />
Die Synthese von Prostaglandin, Prostacyclin <strong>und</strong> Thromboxan findet in den Endothelzellen statt<br />
(u.a.), die Thrombozyten sind mit den Enzymen ausgestattet.<br />
102
Wirkungsmechanismus:<br />
Die ASS acetyliert die COX irreversibel. Dadurch wird der Syntheseweg für Prostacyclin <strong>und</strong><br />
TXA2 gehemmt.<br />
Dadurch ist es denn Thrombozyten nicht mehr möglich, die aktivierenden Faktoren TXA2 <strong>und</strong><br />
Prostacycline zu bilden, die Thrombozytenaggregation ist auf diesem Weg gehemmt.<br />
Bei Gaben zwischen 100 – 300 mg / d, wird das Gleichgewicht in der Endothelzelle nicht<br />
beeinträchtigt. Sie kann das Enzym neu synthetisieren <strong>und</strong> weiterhin Thrombozyten zur<br />
Aggregation aktivieren.<br />
Es handelt sich also nur um eine teilweise funktionelle Hemmung des Enzymsystems !<br />
Indikationen:<br />
• Instabile Angina pectoris<br />
• Prophylaxe des Myocardinfarktes<br />
• Zerebrale ischämische (transitorische) Attacken / Prophylaxe eines Hirninfarktes<br />
UAW ´s:<br />
• Blutungen<br />
• Magen – Darm – Ulcera<br />
103
Substanzen:<br />
Ticlopidin<br />
Clopidogel<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
ADP – Hemmstoffe<br />
Hemmung der Thrombozytenaggregation durch verhindern der Aktivierung durch Adenosin – Di –<br />
Phosphat = ADP.<br />
Auch hier handelt es sich nur um eine teilweise funktionelle Hemmung, die anderen Enzymsysteme<br />
arbeiten normal weiter.<br />
Indikation:<br />
• Zerebrale Durchblutungsstörungen<br />
• Schlaganfallprophylaxe<br />
• Herzinfarktprophylaxe<br />
UAW ´s: (vor allem bei Ticlopidin)<br />
• Neutropenie <strong>und</strong> Thrombopenie<br />
• Blutungen<br />
104
Glycoprotein II b / III a – Antagonisten<br />
Sie sind von der Aktivierungskaskade, bzw. Enzymkaskade unabhängig <strong>und</strong> vermögen daher<br />
wesentlich mehr Thrombozyten an der Aggregation zu hindern. Allerdings können auch diese<br />
Stoffe nicht die gesamte Aggregation verhindern.<br />
Abciximab<br />
Ist ein monoklonaler Antikörper, nämlich das FAB – Fragment eines Antikörpers. Die Anwendung<br />
erfolgt bei der PCTA.<br />
Tirofiban<br />
Eptifabid<br />
Ist ein zyklisches Heptapeptid.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Hemmung der Zusammenlagerung der Thrombozyten durch Verhinderung der Vernetzung durch<br />
Fibrinmoleküle. Hemmung des Glykoprotein – Rezeptors.<br />
Die zwei letzen Substanzen sind spezifisch für den Rezeptor, sie imitieren die RGD / KGD –<br />
Sequenzen des Fibrinogens.<br />
Die Anwendung erfolgt normalerweise nur in der Notfall <strong>und</strong> Intensivmedizin, da die Substanzen<br />
durch ihre peptidische Struktur i.v. zugeführt werden müssen.<br />
Indikationen:<br />
Add – on – Therapie, sie sind nicht zur alleinigen Gabe bestimmt ( die Kombination erfolgt<br />
normalerweise mit Heparin oder ASS).<br />
PCTA <strong>und</strong> Myocardinfarkt – Prophylaxe<br />
105
Wirkstoffe zur Beeinflussung der Blutgerinnung<br />
Man unterteilt auch hier in Gruppen:<br />
• Antihämorrhagika<br />
• Calcium (in vitro)<br />
• Heparin, Heparine, Hirudine (Parenterale Antikoagulantien)<br />
• Cumarine (orale Antikoagulantien)<br />
Antihämorrhagika<br />
Die Gruppe beinhaltet nur eine Substanz, das Morotocoq alfa.<br />
Es ist gleichzusetzen mit dem Gerinnungsfaktor VIII.<br />
Der Einsatz erfolgt bei Patienten, die unter Hämophilie A leiden, sie können keine Faktor VIII<br />
bilden (Bluter).<br />
Indikation:<br />
• Zur Kontrolle bei Blutungsperioden<br />
• Routine- <strong>und</strong> Operationsprophylaxe<br />
UAW ´s:<br />
Allergische Reaktionen<br />
Calcium<br />
Einsatz erfolgt in der In - vitro – Antikoagulation. Es dient zur Verhinderung der Blutgerinnung in<br />
Blutkonserven. Dazu muss das im Blut vorhandene Calcium komplexiert werden.<br />
Substanzen:<br />
EDTA<br />
Na – Citrat<br />
Na – Oxalat (Nachteil: Bildung eines Ca –Oxalat – Niederschlags)<br />
106
Heparine<br />
Sie werden im Körper in Gewebsmastzellen gebildet vor allem in der Leber, der Lunge <strong>und</strong> der<br />
Darmmukosa.<br />
Gr<strong>und</strong>struktur:<br />
D – Glucosamin – D – Glucuronsäure – D – Glucosamin – L – Iduronsäure<br />
Die Bausteine liegen häufig sulfatiert ( oder acetyliert) vor. Die Sulfatierung führt zu einer<br />
Anionbildung, es handelt sich also um große, geladene Moleküle.<br />
Die Masse eines Heparinmoleküls liegt zwischen 4 000 – 15 000 – 40 000 Da.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es lagert sich an Antithrombin an <strong>und</strong> katalysiert dessen Reaktion mit den Serinproteasen, die<br />
Reaktion läuft dann ca. 1 000 mal schneller ab.<br />
Dadurch wird eine weitere Fibrinbildung verhindert.<br />
Substanzen:<br />
Ca- Heparin<br />
Na – Heparin<br />
Indikationen:<br />
• Thromboseprophylaxe <strong>und</strong> –therapie<br />
• Myocardinfarktprophylaxe<br />
• Embolien (in Hirn oder Lunge)<br />
UAW ´s:<br />
HIT II = Heparin induzierte Thrombopenie II<br />
Diese Nebenwirkung tritt vor allem bei nativen Heparinen auf. Es ist eine IgG vermittelte<br />
Immunerkrankung. Die kann mit einer Latenzzeit von 20 Tagen auftreten, falls dann erneut mit<br />
Heparin therapiert wird kann sie auch spontan auftreten.<br />
Es können sich in ihrem verlauf spontan Thromben bilden, was zu einer vermehrten<br />
Blutungsneigung führen kann, da die Zahl der Thrombozyten an sich stark zurückgeht.<br />
Niedermolekulare Heparine<br />
Sie haben die gleichen Wirkungen etc. wie die Heparine. Ihre Molekülgröße beträgt allerdings nur<br />
ca. 5 000 Da.<br />
Substanzen:<br />
Gertoparin<br />
Fraxiparin<br />
Enoxiparin<br />
Reviparin<br />
Tinzaparin<br />
107
Danaparoid<br />
Ist eine heparin – analoge Substanz, es fehlt ihr allerdings an L – Iduronsäure.<br />
Indikationen:<br />
• Gerinnungshemmung wenn eine HIT II vorliegt<br />
• Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen<br />
Hirudine<br />
Sind nativ Polypeptide aus dem Blutegel. Mittlerweile gibt es neben dem Hirudin auch<br />
gentechnisch gewonnene Substanzen, Lepirudin <strong>und</strong> Desirudin.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Direkte Inaktivierung des Thrombin (Faktor II a). Sie erfolgt unabhängig von AT III.<br />
Indikationen:<br />
• Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen<br />
• Bei vorliegender HIT II<br />
Orale Antikoagulantien<br />
Es handelt sich hierbei um Cumarine, sie wirken i.a. als Vitamin – K – Antagonisten.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Hemmung der Regeneration von Vit. K – Epoxid in der Leber. Es erfolgt ein langsamer<br />
Wirkungseintritt, da die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX <strong>und</strong> X gehemmt werden müssen.<br />
Indikationen:<br />
• Thrombose- <strong>und</strong> Embolieprophylaxe<br />
• Thrombosetherapie<br />
• Herzinfarktprophylaxe (es werden immer zuerst Heparine gegeben, dann Cumarine)<br />
Antidot für die Substanzen ist das Vit. K, dies ist notwendig, da sie schwer zu händeln sind.<br />
108
Substanzen:<br />
Warfarin<br />
Halbwertszeit beträgt 150 St<strong>und</strong>en.<br />
Phenprocoumon<br />
Halbwertszeit beträgt 37 – 50 St<strong>und</strong>en.<br />
Man unterscheidet in zwei Gruppen:<br />
Fibrinolytische Wirkstoffe<br />
• Plasminogen – Aktivatoren<br />
• Plasminhemmstoffe<br />
Die Plasminhemmstoffe kann man in Hemmstoffe <strong>und</strong> Proteinase – Inhibitoren unterteilen.<br />
109
Plasminogen – Aktivatoren<br />
Indikationen:<br />
• Herzinfarkt zur Sofortmaßnahme<br />
• Tiefe Bein – Beckenvenenthrombose ( hat selbst nach einigen Tagen noch Erfolg)<br />
• Cerebralsklerose<br />
• Harnwegskonkremente<br />
Substanzen:<br />
Urokinase<br />
Alteplase gentechnisch hergestellt = rt AP = recombinant tissieu plasminogen aktivator<br />
Reteplase gentechnisch hergestellt<br />
Streptokinase die Dosierung gestellte sich schwierig<br />
Anistreplase Plasminogen + Streptokinase + Anissäure als Schutzmolekül ; Prodrug<br />
Plasmin – Hemmstoffe<br />
Indikationen:<br />
• Als Antidot für Streptokinase <strong>und</strong> Urokinase<br />
• Nach Operationen am Uterus / Prostata<br />
• Nach Geburten<br />
• Tranexamsäure wird auch bei übermäßigen Menstruationsblutungen eingesetzt<br />
Substanzen:<br />
Tranexamsäure<br />
P – Amino – Methyl – Benzoesäure = PAMBA<br />
Aprotinin ( wirkt als Proteinase – Inhibitor<br />
110
Wirkprinzipien zur Behandlung von Schmerzen<br />
Schmerzempfindung:<br />
Lokalanästhetika<br />
Sie findet statt durch fein verzweigte Nervenendigungen, die chemische Veränderungen durch ein<br />
Gewebsschädigung wahrnehmen, dies kann ein Anstieg der Kaliumkonzentration im<br />
Extrazellulärraum sein.<br />
Es kommt zu einer Depolarisation der Nervenendigung <strong>und</strong> damit zu einem Aktionspotential in<br />
Richtung Rückenmark. Dort erfolgt eine Umschaltung auf Nervenfasern, die ins Gehirn gehen.<br />
Durch Weiterleitung in die Hirnrinde wird das Schmerzempfinden ausgelöst.<br />
Es gibt auch andere Mediatoren, die zur Schmerzempfindung beitragen können, z.B. die<br />
Prostaglandine. Sie entstammen aus Membranen <strong>und</strong> werden aus Phospholipiden gebildet. Sie<br />
bewirken eine Erhöhung der Empfindlichkeit der Nervenendigungen.<br />
Formen der Lokalanästhesie<br />
• Infiltrations – Anästhesie<br />
Gabe im bereich der W<strong>und</strong>ränder, z.B. bei Platzw<strong>und</strong>en<br />
• Leitungs – Anästhesie<br />
Wenn man die Nervenendigungen nicht erreichen kann, werden Leitungsbahnen benutzt, z.B.<br />
im Zahn<br />
• Oberflächen – Anästhesie<br />
Lutschtabletten oder zur Kathederisierung der Harnröhre.<br />
Wirkungsmechanismus der Lokalanästhetika:<br />
Die Substanzen blockieren spannungsabhängige Na + - Kanäle in den Nervenfasern, welche die<br />
Scmerzimpulse an das ZNS weiterleiten.<br />
Sie hemmen den Einstrom von Na+ in die Zelle, wodurch die Bildung <strong>und</strong> Fortleitung der<br />
elektrischen Erregung gehemmt werden.<br />
Die Substanzen sind alle kationisch amphiphil.<br />
Die ungeladene Form bildet die Penetrationsform (zur Überwindung der Zellmembran), die<br />
geladene Form bildet die Wirkform.<br />
111
Amphiphile Moleküle neigen zur Einlagerung in Interphasen (eine Zusammenlagerung von<br />
lipophilen <strong>und</strong> hydrophilen Strukturen, die aneinander stoßen).<br />
Die Strukturen der Substanzen an sich sind sehr heterogen, die Gemeinsamkeit liegt in der<br />
kationischen Amphiphilie.<br />
Heutzutage weiß man, dass es innerhalb der Na + - Kanäle eine Bindungsort für Lokalanästhetika<br />
gibt. Man nennt ihn auch Lokalanästhetika – Rezeptor. Diese Bezeichnung ist unglücklich gewählt,<br />
da es kein Ort ist, an dem sich körpereigenen Substanzen anbinden. Außerdem zeigt er nur eine<br />
niedrige Affinität (keine gute Passform, daher hohe Dosierung) für die Substanzen.<br />
Warum gibt es die Bindungsstelle?<br />
Das Kanalprotein enthält eine Interphase, wo sich das kationisch amphiphile Lokalanästhetikum<br />
einlagern kann.<br />
Außerdem enthält das Protein verschiedene Aminosäuresequenzen, die als Andockstellen dienen<br />
können.<br />
Lokalanästhetika können auch andere Kationenkanäle hemmen, da auch hier Interphasen strukturell<br />
notwendig sind.<br />
Die unterschiedlichen Affinitäten lassen sich durch verschiedene Aminosäuresequenzen erklären.<br />
Der Angriff erfolgt auf der Innenseite der Zelle, die Bindung erfolgt im Ionenkanal.<br />
Die Penetrations- bzw. Transportform ist das ungeladene Molekül. Hemmend wirkt aber nur das<br />
geladene Molekül.<br />
Durch das sich einstellende Dissoziationsgleichgewicht entsteht die protonierte Form. Die Basizität<br />
der Stoffe ist relativ niedrig, damit noch genügend nicht protonierte Form vorliegt (pKs 7 – 9).<br />
112
Substanzen:<br />
Procain<br />
Wird aufgr<strong>und</strong> der Esterstruktur schnell zu wirkungslosen Metaboliten abgebaut. Procain ist zur<br />
Oberflächenanästhesie nicht geeignet, es ist zu labil <strong>und</strong> wird auf dem Weg zur Zielstruktur schon<br />
gespalten.<br />
Tetracain<br />
Ist nur für die Oberflächenanästhesie geeignet. Durch den n – butyl – Rest werden Esterasen<br />
gehemmt. Die Spaltung erfolgt so langsam, dass die Substanz sonst systemisch anfluten könnte.<br />
Lidocain<br />
Ist für alle Narkosearten geeignet. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber, durch Abspaltung der<br />
Ethylreste am tertiären Stickstoff. Diese erfolgt relativ schnell.<br />
Benzocain<br />
Hier wird das Prinzip der kationischen Amphiphilie gebrochen, da kein kationische Form vorliegen<br />
kann.<br />
Bei ausreichend hoher Dosierung lagert sich auch die Transportform in eine Na+ - Kanal ein.<br />
Es kann schneller durch Membranen penetrieren, da es ungeladen ist. Dadurch erfolgt die Spaltung<br />
nicht so schnell, ist auch zur Oberflächenanästhesie geeignet.<br />
Die Substanzen haben also aufgr<strong>und</strong> ihrer unterschiedlichen Pharmakokinetik unterschiedliche<br />
Anwendungsgebiete.<br />
113
UAW ´s von Lokalanästhetika:<br />
• Am Herz<br />
Es kann zu Arrhythmien kommen, da auch hier Na + - Kanäle gehemmt werden können. Dies<br />
kann zur Bradykardie, dem AV – Block <strong>und</strong> im schlimmsten Fall zum Herzstillstand führen.<br />
Als Antidot gibt man Adrenalin<br />
• Am Gehirn<br />
Krämpfe, als Zeichen zu hoher elektrischer Erregung. Dies beruht auf einer Hemmung<br />
inhibitorischer Nerven.<br />
Als Gegenmaßnahme werden Benzodiazepine gegeben.<br />
• Allergische Reaktionen<br />
Ist auf die Struktur der Substanzen zurückzuführen, insbesondere auf die para – ständige –<br />
Aminogruppe. Es besteht die Gefahr einer Kreuzallergie, gegen Substanzen verschiedener<br />
Klassen mit para – ständigen, gleichen Gruppen).<br />
Der Wirkungseintritt erfolgt mit Latenz. Nachinjektionen sind mit der Gefahr eines<br />
Schwellenübertritts zu systemischen Konzentrationen verb<strong>und</strong>en, es gibt eine Dosislimitierung um<br />
dies zu verhindern.<br />
Zusatz von Vasokonstriktoren:<br />
Es ist typischerweise Adrenalin. Der Zusatz ist vorteilhaft, wenn er zulässig ist. Dadurch wird die<br />
Durchblutung eingeschränkt, die Gefahr des Auswaschens der Substanzen ist erniedrigt. Die Dauer<br />
der Wirkung ist eingeschränkt. Außerdem werden Blutungen geringer.<br />
Dies ist nicht zulässig in Akren (Gebieten mit geringer Durchblutung, wie Finger etc.)<br />
Kontraindikationen:<br />
Hyperthyreose<br />
Die Sympathikuswirkung ist bei diesen Substanzen heraufgesetzt, dadurch auch die<br />
Empfindlichkeit für Adrenalin <strong>und</strong> Noradrenalin.<br />
Eine Alternative bieten die Vasopressin – Analoga.<br />
Vasopressin ist ein Hormon aus dem Hypophysenhinterlappen, das eine Retention von Wasser in<br />
der Niere <strong>und</strong> eine Verengung der Gefäße.<br />
Bei Patienten mit Angina pectoris könnte dies gefährlich werden.<br />
114
Stufen der nozizeptiven Empfindung<br />
Gehirn: Bewusstwerden der Schmerzimpulse Narkotika<br />
↑<br />
Rückenmark: Impulsumschaltung Opioide<br />
↑<br />
Nervenfasern: Impulsleitung Lokalanästhetika<br />
↑<br />
Nervenendigungen: Impulsbildung Hemmstoffe der<br />
↑ Prostaglandinsynthese<br />
Gewebeschädigung<br />
Narkotika<br />
Das Ziel der Narkose ist heutzutage die Kombination verschiedener Wirkprinzipien.<br />
Ziele der Narkose:<br />
• Bewusstlosigkeit<br />
• Antinozizeption<br />
Nozizeption ist die Wahrnehmung von Schmerz.<br />
Es kann allerdings auch auf niedereren Ebenen als dem Gehirn zur Wahrnehmung von Reflexen<br />
kommen (z.B. im Rückenmark). Diese Impulse können so auf andere Bahnen umgeschaltet<br />
werden, dass es zu motorischen Reflexen kommt.<br />
Dies sind schnelle Reflexe, deren Weg nicht erst über das Gehirn führen soll. Ein Beispiel wäre<br />
das Zurückziehen der Hand, wenn man sich verbrannt hat.<br />
• Muskelrelaxation<br />
Diese ist unabdingbar bei bestimmten Operationen, z.B. beim Einsetzen eines künstlichen<br />
Hüftgelenkes.<br />
Der Chirurg muss hier sehr fein arbeiten, es dürfen keine Muskel- oder Knochenbewegungen<br />
auftreten.<br />
Ein weiteres Beispiel wäre eine Operation am offenen Bauchraum.<br />
• Vegetative Stabilisierung<br />
Kreislaufstabilisation, Beatmung bei vorliegender Muskelrelaxation etc.<br />
115
Zum Errechen dieser Ziele werden verschiedene Stoffe miteinander kombiniert:<br />
Ziel Stoff Stoff<br />
Bewusstlosigkeit Halothan (inhalative Gabe) Propofol (i.v. Gabe)<br />
Nozizeption N2O (Inhalative Gabe) Opioid (i.v. Gabe)<br />
Muskelrelaxation Pancouronium<br />
Vegetative Stabilisierung Atropin<br />
Mononarkose<br />
Ist heutzutage unüblich.<br />
Die wohl berühmteste Substanz ist der Diethylether.<br />
Er wird heute aufgr<strong>und</strong> der Explosionsgefahr von Ether – Luft – Gemischen nicht mehr verwendet,<br />
ist allerdings immer noch ein probates Mittel für Einsätze in Katastrophengebieten, da die Narkose<br />
keinen großen apparativen Aufwand erfordert.<br />
Anwendung:<br />
Man gibt den Diethylether in die sog. Schimmelbusch – Maske, der Patient atmet durch sie<br />
hindurch ein.<br />
Der Stoff gelangt über die Lunge in die Blutbahn, dann ins Gehirn <strong>und</strong> lagert sich dort in die<br />
Nervenzellen ein.<br />
Stadien der Narkose mit Diethylether:<br />
• Analgesie (geringere Schmerzempfindlichkeit)<br />
Der Patient ist noch bei Bewusstsein, vgl. mit dem Zustand der Alkoholisierung<br />
• Exzitation<br />
= Übererregung von Motorik <strong>und</strong> vegetativem Nervensystem. Der Patient muss fixiert werden,<br />
da es zu unkontrollierten Bewegungen kommt.<br />
• Bewusstlosigkeit<br />
Die Muskelbewegungen verschwinden, bei hoher Dosierung tritt eine Muskelrelaxation ein. Der<br />
Patient muss dann beatmet werden, da zur Atmung Teile der quergestreiften Muskulatur<br />
(Zwerchfell) benötigt werden!<br />
• Paralyse<br />
Tödliche Wirkung des Narkotikums, die durch eine Lähmung des Kreislaufzentrums oder des<br />
Atemzentrums eintreten können.<br />
Die graduelle Aufhebung der Hirnfunktionen sollte bis an das Stadium 4 herangehen, die grenze<br />
dorthin aber nicht überschreiten.<br />
In der Kombinationsnarkose ist die Sicherheit einfach höher.<br />
Die Narkose mit Diethylether ist gut steuerbar. Das Stadium 2 sollte möglichst kurz sein, Stadium 3<br />
bereits mit wenigen Atemzügen erreicht werden, da der Patient Stadium 2 als äußerst unangenehm<br />
empfindet.<br />
Wenn die Narkose zu tief zu werden droht, kann durch Abnehmen der Maske eine recht zügige<br />
Abatmung des Ethers erreicht werden.<br />
Diethylether ist i.a. gut verträglich.<br />
116
Inhalationsnarkotika<br />
Wirkungsweise:<br />
Je höher die Lipophilie der Substanz, desto wirksamer ist sie.<br />
Sie interferieren mit bestimmten Membran (Kanal) – Proteinen oder Transportproteinen, also<br />
funktionellen Proteinen der Zelle.<br />
Substanzen:<br />
Stickoxydul, Lachgas, N2O<br />
• Ist ein schwach wirksames Gasnarkotikum<br />
• Erfordert einen relativ hohen apparativen Aufwand (Gasflasche!)<br />
• Löst einen analgesierenden Effekt aus, Verwendung also zur Analgesie<br />
• Nicht geeignet um eine ausreichend tiefe Bewusstlosigkeit zu erreichen<br />
• Wenig lipophil, dringt also schwer ins Gehirn ein<br />
• Vorteil: schnelles An- <strong>und</strong> Abfluten<br />
• Ist gut verträglich<br />
Halothan <strong>und</strong> Halothanartige<br />
• Vorteil ist, dass es nicht explosiv ist<br />
• Flutet schnell an <strong>und</strong> ab<br />
• Hat eine hohe Wirksamkeit <strong>und</strong> führt eine ausreichend tiefe Bewusstlosigkeit hervor<br />
• Ist ein Dampfnarkotikum ( man braucht einen speziellen Verdampfer, man braucht also eine<br />
komplizierte Technik)<br />
• Der Nachteil ist des weiteren, das es eine Kreislaufschädigung hervorrufen kann, es wirkt<br />
Kreislaufdepressiv (Blutdrucksenkung)<br />
• Es ist außerdem hepatotoxisch, es werden Metaboliten in der Leber gebildet (20 % der<br />
zugeführten Menge)<br />
Halothan Enfluran Isofluran Desfluran<br />
Kreislaufeffekt Hoch weniger Noch weniger<br />
Biotransformation 20 % 2 % 0,2 %<br />
Sonstiges Stechender, für<br />
den Patienten<br />
unangenehmer<br />
Geruch<br />
117<br />
Besser steuerbar<br />
als die anderen<br />
Substanzen<br />
Rasches An- <strong>und</strong><br />
Abfluten
Injektionsnarkotika<br />
Sie dienen zur i.v. Injektion <strong>und</strong> werden im allgemeinen zur Einleitung der Narkose oder bei<br />
Kurzoperationen benutzt.<br />
Der Vorteil der Substanzen ist, dass der Patient schnell <strong>und</strong> ohne unnötiges Leiden einschläft.<br />
Die kurze Wirkdauer der Substanzen lässt sich durch das Phänomen der Umverteilung erklären.<br />
Nach der Gabe gelangt ein erheblicher Teil der Substanzen ins Gehirn, wo er nur ein geringes<br />
Verteilungsvolumen hat. Es gelangt so viel ins Gehirn, weil dieses das am Besten durchblutete<br />
Organ im Körper des Menschen ist.<br />
Es erfolgt also ein schneller Konzentrationsanstieg im Gehirn, die Verteilung der Substanz im<br />
restlichen Organismus ist allerdings ungleichmäßig. Zwangsläufig kommt es zum<br />
Konzentrationsausgleich, die Konzentration in den nicht so gut durchbluteten Regionen steigt an.<br />
Dadurch wird häufig die für die Wirkung nötige Konzentration im Gehirn unterschritten.<br />
Dieses Phänomen tritt bei vielen Injektionsnarkotika auf. Man hat dann allerdings Schwierigkeiten<br />
bei Nachinjektionen, da man hier dann nicht mehr zu hoch dosieren darf, die im Gewebe<br />
gespeicherte Substanz muss mitgerechnet werden. Es könnten sonst zu hohe Dosen im Gehirn<br />
erreicht werden.<br />
Außerdem muss auf eine zügige Injektion geachtet werden, bei zu langsamen Einspritzen der<br />
Substanzen kann es zu einer direkten Umverteilung kommen, wodurch die Gefahr einer evtl.<br />
Überdosierung steigt.<br />
Wenn eine Narkose länger andauern soll, setzt man nach der Einleitung i.a. Inhalationsnarkotika<br />
ein.<br />
Substanzen:<br />
Etomidat (Hypnomidate®)<br />
Der Wirkungsmechanismus der Substanz ist unbekannt. Sie wirkt weder analgetisch oder<br />
muskelrelaxierend, noch vegetativ stabilisierend.<br />
Propofol<br />
Die Substanz kann auch durch eine Infusion zugeführt werden. Durch die Geschwindigkeit der<br />
Infusion kann die Tiefe der Narkose gesteuert werden. Dies wird auch zur Erhaltung der<br />
Bewusstlosigkeit eingesetzt.<br />
118
Der Wirkungsmechanismus ist auch hier unbekannt. Die Substanz ist gut verträglich, das Phänomen<br />
der Umverteilung ist hier stark ausgeprägt.<br />
Man kann eine TIVA = totale intravenöse Anästhesie durchführen. Dies erspart die Verwendung<br />
von komplexen Geräten <strong>und</strong> ist technisch einfacher.<br />
Thiopental<br />
Ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Barbiturate, die ansonsten nur noch Bedeutung bei der<br />
Behandlung der Epilepsie haben.<br />
Es hat eine geringe therapeutische Breite, die Todesursache bei einer Überdosierung ist eine<br />
Atemdepression.<br />
Lege artis angewendet ist es allerdings ein sehr gutes Medikament. Beim Anfluten ist eine kurze,<br />
gefahrlose Atemwegsdepression zu beobachten. Es wirkt dämpfend auf das Bewusstsein, allerdings<br />
weder analgetisch oder muskelrelaxierend (man muss auf evtl. auftretende Reflexe aufpassen).<br />
Es wirkt ebenfalls nicht vegetativ stabilisierend, es kann neben der Atemdepression auch zu einer<br />
negativ inotropen Herzwirkung kommen.<br />
Es dient typischerweise zur Einleitung längerer Narkosen.<br />
Ketamin (Ketanest®)<br />
Wirkbild:<br />
Es liegt eine dissoziative Anästhesie vor.<br />
Der Patient wird zunächst für ca. 15 min tief bewusstlos. Dann wacht er auf, ist aber für äußere<br />
Reize nicht zugänglich. In dieser Phase haben die Patienten oft belastende Albträume.<br />
Nach ca. 30 min kommt der Patient wieder zu sich.<br />
Die Substanz bewirkt auch eine Analgesie. Sie ist bewusstlosigkeitsinduzierend <strong>und</strong> analgetisch,<br />
nicht muskelrelaxierend <strong>und</strong> nicht vegetativ stabilisierend (es erfolgt eine Stimulation des<br />
Sympathikus mit einer vermehrten Freisetzung von Adrenalin <strong>und</strong> Noradrenalin, was bei<br />
Hypertonikern zu Problemen führen kann).<br />
Der Einsatz erfolgt häufig in Kombination mit Midazolam (anxiolytisch), um eine<br />
Erinnerungslosigkeit zu erzeugen.<br />
119
Wirkungsmechanismus:<br />
Ketamin blockiert NMDA – Rezeptoren..<br />
Der Glutamat – Rezeptor ist ein exitatorischer, ligand – gesteuerter unspezifischer Ionenkanal. Er<br />
liegt an Zellen, an denen es zu einer schnellen Übertragung von Aktionspotentialen kommen muss.<br />
Wenn die Zelle in Ruhe ist kann Kalium schlecht austreten, wegen der auf der Innenseite<br />
vorhandenen elektrischen Ladungen. Natrium <strong>und</strong> Calcium können leicht eintreten, es kommt zur<br />
Depolarisation.<br />
Midazolam<br />
Ist ein Benzodiazepin. Es zeigt eine schnelle Metabolisierung in der Leber <strong>und</strong> daher eine geringere<br />
Umverteilung als die anderen Injektionsnarkotika.<br />
120
Analgetika = Schmerzmittel<br />
Stark wirksame Analgetika<br />
Analagetika<br />
Zentrale Analgetika periphere A.<br />
(Opioide) (NSAR)<br />
Agonisten<br />
Antagonisten<br />
Sufentanil Naloxan<br />
Fentanyl Nalbuphin<br />
Alfentanil Pentazocin<br />
Methadon Butorphanol<br />
Morphin Meptazinol<br />
Piritramid Nalorphin<br />
Pethidin<br />
Agonisten /<br />
Antagonisten<br />
Nicht Säuren Säuren<br />
Anilinderivate Salizylate<br />
Buprenophin Pyrazolderivate<br />
Was ist Schmerz?<br />
Als Schmerz bezeichnet man die Auslösung, Weiterleitung <strong>und</strong> zentrale Verarbeitung von<br />
Schmerzimpulsen, dies wird auch Nozizeption genannt.<br />
Man unterscheidet in der Schmerzempfindung zwei Systeme, das nozizeptive oder aufsteigende<br />
System <strong>und</strong> das antinozizeptive oder absteigende System.<br />
Das nozizeptive System zieht sich von der Peripherie bis in die Großhirnrinde, es ist für die<br />
Schmerzempfindung verantwortlich.<br />
Das antinozizeptive System entspringt im Hypothalamus. Es gibt einen Schwellenwert, ab dem der<br />
Körper registriert, dass Schmerzen zu stark werden. Dann wird das antinozizeptive System<br />
aktiviert, es greift an den Synapsen des aufsteigenden Systems an <strong>und</strong> verhindert die Weiterleitung<br />
der Schmerzimpulse.<br />
Funktionen von Schmerzen<br />
• Warnfunktion<br />
• Schutzfunktion<br />
121
Schmerzentstehung<br />
Schmerz kann auf vier verschiedenen Weisen entstehen:<br />
1) mechanisch<br />
2) thermisch<br />
3) chemisch<br />
4) elektrisch<br />
Diese Reize bewirken eine nachfolgende Freisetzung von Schmerzmediatoren. Dies können<br />
• Ionen, wie K+<br />
• Neurotransmitter<br />
• Oligo – Peptid – Transmitter<br />
sein.<br />
Schmerzmediatoren reagieren mit Nozizeptoren = Schmerzrezeptoren.<br />
Dies sind physiologische Rezeptoren, dies sind freie Nervenendigungen (ein anderes Beispiel wären<br />
Thermorezeptoren). In diesem Fall liegen sie direkt unter der Haut.<br />
Im Gegensatz zu den physiologischen Rezeptoren sind die pharmakologischen Rezeptoren Proteine!<br />
Schmerz - Arten<br />
• Dauerschmerz<br />
Man kann den Dauerschmerz in zwei weitere Arten unterscheiden<br />
a) chronischer Schmerz wie z.B. Rückenschmerzen<br />
b) chronisch rezidivierender Schmerz, z.B. Migräne<br />
Der Schmerz muss länger als 6 Monate bestehen um als Dauerschmerz zu gelten.<br />
Schmerz kann ein eigenes Krankheitsbild darstellen, ein Beispiel hierfür währen<br />
Phantomschmerzen. Diese entstehen durch eine Traumatisierung von Nervenbahnen.<br />
• Akuter Schmerz<br />
Schmerztherapie<br />
Diese Therapieform sollte stets individuell eingestellt werden, da es starke inter- <strong>und</strong> intraviduelle<br />
Schwankungen geben kann.<br />
Damit sich keine Gewöhnung / Sucht entwickelt sollten die Substanzen nach einem festen Zeit –<br />
Schema zugeführt werden. Dies sichert gleichmäßige Blutspiegel, so dass eine evtl. Euphorie<br />
ausbleibt.<br />
Des weiteren muss die Behandlung ausschleichend beendet werden.<br />
122
Opioide / Opiate<br />
Definition:<br />
Dies sind morphinartig wirkende Substanzen, sie haben Affinität zu den Rezeptoren des<br />
antinozizeptiven Systems.<br />
Indikationsbereiche:<br />
• Schmerzmittel ( wenn der Patient bei Bewusstsein ist)<br />
• Antidiarrhoika<br />
• Antitussiva (zentrale Hustenblocker)<br />
• (zur Narkose, z.B. Pentanyl; zur Antinozizeption wenn der Patient bewusstlos ist)<br />
• (Neuroleptanalgesie, Neuroleptanästhesie)<br />
Wirkungsmechanismus der endogenen Opiate<br />
Es erfolgt ein starker, zweiseitiger Angriff des antinozizeptiven Systems.<br />
An der Präsynapse wird die Ausschüttung der Substancia P gehemmt, an der Postsynapse erfolgt<br />
eine Hyperpolarisation, was die Weiterleitung eines Aktionspotentials verhindert.<br />
Dadurch wird insgesamt die Schmerzweiterleitung gehemmt.<br />
123
Wirkungsmechanismus des Morphins <strong>und</strong> der Opioide:<br />
Es erfolgt ein Angriff an den drei Subtypen der antinozizeptiven Rezeptoren.<br />
1) μ - Rezeptor<br />
2) χ- Rezeptor<br />
3) δ - Rezeptor<br />
Morphin ahmt die Endorphin Wirkung nach.<br />
Es gibt unterschiedliche Substanzen auf diesem gebiet, mit unterschiedlichen Wirkungen. Dies ist<br />
so, da die Rezeptoren zum einen unterschiedlich lokalisiert sind <strong>und</strong> zum anderen die Substanzen<br />
eine unterschiedliche Affinität zu ihnen aufweisen sowie eine unterschiedliche ZNS – Gängigkeit.<br />
Lokalisation der Rezeptoren:<br />
• im ZNS<br />
• in der Darmwandmuskulatur<br />
• in der Blasenwandmuskulatur<br />
Nicht ZNS – gängige Opioide können gut als Antidiarrhoika eingesetzt werden.<br />
Sie hemmen die Propulsivmotorik <strong>und</strong> fördern die Pendelmotorik (bessere Durchmischung des<br />
Speisebreies).<br />
Sie wirken stark spasmogen auf die Sphincteren <strong>und</strong> verlängern deshalb die Passagezeit um<br />
St<strong>und</strong>en.<br />
Deshalb kann bei Patienten mit Intoxikationen durch das Herbeiführen von Erbrechen oft noch<br />
geholfen werden, da die tödliche Dosis durch die verlängerte Passage noch im Magen verweilt.<br />
Bildung der Endorphine:<br />
Sie entstehen aus einem Vorläufer (=Precursor) – Protein, dem Pro – opio – melano – Cortin.<br />
Es wird in der Großhirnrinde freigesetzt <strong>und</strong> daraus bilden sich:<br />
• ß – Endorphin 31 Aminosäuren<br />
• Dynorphine 17 bzw. 18 Aminosäuren<br />
• Encephaline 5 Aminosäuren<br />
Allen Substanzen ist gemein, dass sie einen endständigen Tyrosinrest besitzen.<br />
Für das Vorläuferprotein gibt es zwar spezielle Rezeptoren, es wirkt aber nicht morphinartig.<br />
Die Rezeptorsubtypen werden nicht speziell von einer der drei Substanzen erregt.<br />
Man kann die Substanzen therapeutisch nicht einsetzen, da sie neben einem raschen Abbau die Blut<br />
– Hirn – Schranke nicht überwinden können.<br />
Man kann höchstens ihren Abbau hemmen, in der Erforschung sind Ansätze zur Förderung der<br />
Endorphinausschüttung.<br />
124
Typische, rezeptorvermittelte Wirkungen der Opioide auf den Organismus, am Beispiel des<br />
Morphins:<br />
1) zentrale Wirkungen<br />
• Dämpfend<br />
• Euphorisierend<br />
Diese Wirkung wird über den μ - Rezeptor vermittelt, über den auch die Analgesie<br />
vermittelt wird. Deshalb kann ausnahmslos keine Trennung der Wirkung vom<br />
Suchtpotential erfolgen!<br />
• Analgesie Indikation<br />
• Sedierung (nachlassen der Konzentration) [Indikation bei der Narkose]<br />
• Tranquillisierend<br />
• Atemdepression (zentral)<br />
Schmerzen regen das Atemzentrum an, die Atemdepression führt praktisch auf den<br />
Normalwert zurück.<br />
Sie ist nicht therapielimitierend bei Anwendung nach Indikation!<br />
Cave: Überdosierung<br />
• Hustendepression Indikation<br />
• Zunächst stimulierend, später inhibierend auf das Brechzentrum Indikation<br />
Hemmung des Brechzentrums bei einer Dauergabe kann so stark sein, dass bei<br />
Tumorpatienten auf ein Antiemetikum verzichtet werden kann.<br />
• Miosis<br />
Bei Bewusstlosen kann man hieran feststellen, ob eine Intoxikation mit Opioiden vorliegt<br />
2) periphere Wirkungen<br />
• Spastische Obstipation Indikation<br />
(Tonus der Sphincteren nimmt zu, die Pendelmotorik steigt an, die Propulsivmotorik<br />
nimmt ab)<br />
Die Zeitdauer der Gastroinstetinalpassage steigt.<br />
Therapielimitierende Nebenwirkung der Opioide!<br />
• Miktionsstörungen<br />
Cave: durch die Analgesie bleibt der Schmerzreiz zum Wasserlassen aus!<br />
• Antidiuretisch<br />
• Unspezifische Histaminfreisetzung<br />
Findet als pseudoallergische Reaktion statt, der Wirkungsmechanismus ist ungeklärt, aber<br />
nicht rezeptorvermittelt.<br />
125
Substanzen:<br />
Morphin<br />
Pharmakokinetik:<br />
Es erfolgt in der Leber eine Phase II – Reaktion, nämlich die Kopplung an Glucuronsäure. Dies<br />
führt nahezu quantitativ zu zwei Produkten, dem 3 – Glucuronid <strong>und</strong> dem 6 – Glucuronid.<br />
Die Glucuronide sind permanent geladen. Durch diese Polarität sind sie leichter nierengängig <strong>und</strong><br />
können so renal eliminiert werden.<br />
Das 3 – Glucuronid ist unwirksam. Das 6 – Glucuronid ist das eigentlich wirksame Derivat. Die<br />
Faltung des Moleküls schirmt die Ladung ab <strong>und</strong> mach dadurch die Passage der Blut – Hirn –<br />
Schranke möglich.<br />
Das 6 – Glucuronid ist ein voller Rezeptoragonist <strong>und</strong> in seiner Wirkung stärker als das Morphin.<br />
Es ist das wirksame Prinzip bei der per oralen Gabe der Substanz.<br />
Pentazocin (Fortral®)<br />
BTM<br />
Diese Substanz wirkt gemischt agonistisch / antagonistisch, ist also ein Partialagonist.<br />
Sie verursacht bei Süchtigen ein akutes Entzugssyndrom, wegen des Ceiling effektes.<br />
Ceiling effect bedeutet, dass auch bei einer Steigerung der Dosierung keine verstärkte Wirkung<br />
eintritt. Er ist typisch für Partialagonisten.<br />
Deshalb mach eine Dosissteigerung nur bei Vollagonisten einen Sinn.<br />
126
Buprenorphin (Temgesic®)<br />
BTM<br />
Es erfolgt eine sublinguale Applikation, wodurch der First – pass – Effekt ausgeschaltet wird, bzw.<br />
umgangen wird.<br />
Auch hier ist die Wirkung gemischt agonistisch / antagonistisch.<br />
Die Substanz hat eine hohe Haftneigung am Rezeptor, daher ist die Wirkung bei Gabe von Naloxon<br />
als Antidot auch nicht aufhebbar. Man muss hier auf ein unspezifisches Atem- <strong>und</strong><br />
Vasomotorenstimulanz wie Doxapram zurückgreifen.<br />
Tilidin / Naloxon (Valoron®) kein BTM<br />
Naloxon muss in Apotheken als Antidot für eine evtl. Opioid . Intoxikation bereitgehalten werden.<br />
Tilidin muss erst endogen zum Vollagonisten Nortilidin aktiviert werden, so ist eine langsame<br />
Anflutung im Gehirn gewährleistet.<br />
Bei parenteraler, missbräuchlicher Anwendung kommt es zur Rezeptorbesetzung durch den<br />
Vollantagonisten Naloxan. Dadurch tritt kein Wirkung mehr ein, das Präparat ist also vor<br />
Missbrauch geschützt.<br />
Bei bestimmungsmäßiger, oraler Applikation wird das Naloxan präsystemisch eliminiert.<br />
Aufgr<strong>und</strong> dieser Vorsichtsmaßnahme wird das Präparat von der Drogenszene abgelehnt.<br />
Im Tilidinmolekül ist eine Metamphetamin – Partialstruktur enthalten, es kommt daher zu eher<br />
untypischen Nebenwirkungen wie Schlaflosigkeit <strong>und</strong> Nervosität.<br />
Pethidin (Dolantin®) BTM<br />
Früher wurde angenommen, dass die Spasmogenität des Pethidins weniger stark ausgeprägt sei, als<br />
die des Morphins. Daher wurde es vielfach bei Koliken <strong>und</strong> überstarken Wehen angewendet.<br />
Eine neue Metaanalyse besagt jedoch, dass die Spasmogenität der Substanz nicht signifikant<br />
geringer ist als die des Morphins.<br />
Wichtig: Es gibt keine spasmolytisch wirksamen Opioide, sie wirken alle spasmogen!!!<br />
Tramadol (Tramal®) kein BTM<br />
Ist ein Partialagonist mit 10 – 20 % der Wirkungsstärke des Morphins.<br />
Es verursacht wahrscheinlich vegetative, mit dem Sympathikus interagierende Nebenwirkungen.<br />
Ist allerdings trotzdem das am meisten verschriebene Opioid in der BRD, da es als besondere<br />
Zubereitung von der BTM – Pflicht ausgenommen ist.<br />
127
Codein, Dihydrocodein (DHC) als Fertigarzneimittel kein BTM<br />
Es wirkt zentral antitussiv, bei einer Dosis von ca. 10 – 20 mg..<br />
Wird zu 5 – 10 % in Morphin umgewandelt, daher können Codein <strong>und</strong> Derivate in sehr hoher Dosis<br />
(1 – 2 g) als Suchtersatzmittel dienen.<br />
Cave:<br />
Säuglinge <strong>und</strong> Kleinkinder reagieren um ein Vielfaches empfindlicher als Erwachsene. Daher<br />
ist Codein hier <strong>und</strong> in der Schwangerschaft <strong>und</strong> Stillzeit kontraindiziert!<br />
Codein ist als Kombination mit Paracetamol in Form eines Analgetikums erhältlich. Außerdem ist<br />
seit einiger Zeit in der BRD eine retardierte Zubereitung des DHC als Schmerzmittel zugelassen<br />
(Dosierung: 60 / 90 / 120 mg).<br />
Die Indikation sind starke bis sehr starke Schmerzzustände.<br />
Der antitussive Effekt des DHC ´s tritt schon bei Dosen um 20 – 30 mg ein.<br />
Beide Substanze sind Vollagonisten an den Rezeptoren des antinozizeptiven Systems.<br />
DHC wird neuerdings auch als Suchtersatzmittel eingesetzt, allerdings mit geringem Erfolg.<br />
Fentanyl / Sufentanyl (Fentanyl Janssen®, Durogesic®= TTM) BTM<br />
Dies Substanzen sind sehr starke Vollagonisten, sie wirken ca. 5 000 mal so stark wie Morphin.<br />
China – White = α - Methyl – Fentanyl wirkt sogar 10 000 mal so stark wie Morphin.<br />
Die Substanzen habe nein sehr kurze Halbwertszeit, sie beträgt ca. 20 Minuten.<br />
Die Verwendung erfolgt i.v. zur Neuroleptanalgesie <strong>und</strong> als TTS zur Schmerztherapie. Das TTS<br />
wird alle drei Tage aufgetragen, die Wirkung ist gut steuerbar, der Einsatz erfolgt meist bei<br />
Tumorpatienten.<br />
Remifentanyl<br />
Markteinführung war 1996. Die pharmakodynamische Wirkung ist der des Fentanyls gleich zu<br />
setzen.<br />
Pharmakokinetisch gesehen, stellen diese Substanzen eine neue Klasse von Opioiden dar. Ihre<br />
Halbwertszeit ist extrem kurz <strong>und</strong> beträgt gerade mal 0,5 – 2 Minuten.<br />
Verwendet wird die Substanz in der Anästhesie als Dauerinfusion. Wird diese abgestellt, so erwacht<br />
der Patient nahezu instantan. Allerdings hat er dann auch nach spätestens 4 Minuten wieder<br />
Schmerzen. Hier wurde eine Dosierpumpe zur eigenständigen Gabe des Schmerzmittels entwickelt,<br />
bei der allerdings eine obere Limitierung eingestellt ist.<br />
128
Rezeptfreie Antitussiva<br />
Opioid – verwandte Substanzen<br />
Clobutinol (Silomat®) rezeptfrei<br />
Pentoxyverin (Sedotussin®) rezeptfrei<br />
Dextromorphan, in Kombinationspräparaten rezeptfrei<br />
Das Dextromorphan wurde als Analgetikum entwickelt, besitzt allerdings nur die antitussive<br />
Wirkung. Das Racemat, Levomorphan wirkt auch analgetisch, zur Gewinnung der Substanz wird<br />
eine Racemattrennung durchgeführt.<br />
Die antitussiv wirksame Dosierung liegt bei 30 mg. Da die Substanz fähig ist, NMDA – Rezeptoren<br />
zu blockieren kann sie in Dosen > 400 mg halluzinogen wirken. Deshalb <strong>und</strong> da sie im Test als<br />
Neuroprotektivum ist, wird über eine Aufhebung des Rezeptstatus nachgedacht.<br />
Der Wirkungsmechanismus der Substanzen ist noch ungeklärt, es liegt allerdings keine opioide<br />
Wirkung mehr vor.<br />
Antidiarrhoika<br />
Loperamid (Immodium®) rezeptfrei<br />
Die Indikation liegt vor, da das Loperamid nicht ZNS – gängig ist <strong>und</strong> somit nur peripher wirken<br />
kann.<br />
Der Stoff ist sehr lipophil <strong>und</strong> müsste eigentlich die Blut – Hirn – Schranke überwinden.<br />
Hier liegt allerdings eine Arzneistoffpumpe vor, welche die Substanz aus den Endothelzellen aktiv<br />
herausbefördert.<br />
Es erfolgt eine vielfache Anwendung vor allem in Reiseapotheken.<br />
Bei einer Diarrhoe, die auf einer bakteriellen Infektion des Darms beruht soll diese Substanz nicht<br />
angewendet werden, da sonst die Ausscheidung der Erreger <strong>und</strong> evtl. toxischer<br />
Stoffwechselprodukte langsamer als nötig erfolgt.<br />
Die Diarrhoe dient hier als Schutzfunktion des Körpers!<br />
In solchen Fällen sollten orale Rehydratationslösungen verwendet werden.<br />
Oralpädon®, Elotrans® rezeptfrei<br />
Diese bestehen aus viel Glucose, Natrium <strong>und</strong> Kalium.<br />
Durch einen Na – Glucose – Cotransport im Darm wird von der Lumenseite Natrium <strong>und</strong> Glucose<br />
aktiv ins Körperinnere befördert. Wasser diff<strong>und</strong>iert dann passiv nach. Kalium wird zur<br />
Vorbeugung von Herzschäden zugefügt.<br />
Diese Lösungen sind das Mittel der Wahl bei Säuglingen <strong>und</strong> Kleinkindern.<br />
Cave: In Entwicklungsländern sollte das Wasser immer abgekocht zugefügt werden !!!<br />
129
Neuroleptanalgesie / Neuroleptanästhesie<br />
Dies ist eine Narkosemethode, bei der man die Bewusstlosigkeit durch die Kombination eins<br />
Neuroleptikums mit einem Opioid – Analgetikum herbeiführt. Dies geschieht ohne oder mit<br />
geringem Einsatz von Narkotika.<br />
Der Einsatz erfolgt in der Alters- <strong>und</strong> Herzchirurgie, da diese Narkoseart die lebenswichtigen<br />
Funktionen in einem geringeren Ausmaß beeinflusst als die Narkotika. Das Erwachen erfolgt ohne<br />
Desorientierung, es gibt eine kurze (ca. 20 Minuten) andauernde postoperative Analgesie.<br />
Normalerweise werden Fentanyl als Opioid <strong>und</strong> Droperidol als Neuroleptikum kombiniert. Im<br />
Fertigarzneimittel Thalamonal® liegen sie im Verhältnis 1: 50 vor.<br />
Relativ gesehen ist die Narkosemethode allerdings unsicher, z.B. kann Fentanyl bei langjährigen<br />
Schmerzpatienten seine Wirkung verlieren, ebenso wie das Droperidol bei psychotisch Erkrankten.<br />
Des weiteren sind die Substanzen nicht so gut steuerbar.<br />
ORS = Opioid – Rotating – System<br />
Bei einer langfristigen Behandlung mit zentral wirksamen Analgetika lässt deren Wirkung<br />
irgendwann nach.<br />
Der Gr<strong>und</strong> hierfür ist die Down – Regulation des Organismus, der darauf auf die<br />
langanhaltende unphysiologische Stimulierung reagiert.<br />
Diese führt zur Unterdrückung der Neuexprimierung / Neubildung der Rezeptoren.<br />
Das ORS stellt hierfür eine Ausweichmöglichkeit dar. Man hat zwei Möglichkeiten:<br />
1) Unterlassung der Gabe ca. 1 mal pro Woche. Dies ist allerdings gerade bei<br />
Schmerzpatienten schwer möglich<br />
2) Rotation von Einzelsubstanzen, z.B. 3 * Tilidin <strong>und</strong> 4 * DHC<br />
Der gr<strong>und</strong> für die Verbesserung ist unbekannt, man vermutet einen Zusammenhang mit der<br />
unterschiedlichen Affinität der Substanzen zu den Rezeptorsubtypen!<br />
130
I. Periphere oder antipyretische Analgetika<br />
Paracetamol = para – Hydroxy – Acet – Anilid<br />
Indikation:<br />
Fieber, Zahnschmerzen, Kopfschmerzen<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Er ist auf molekularer Ebene unklar. Bekannt ist, dass es eine zentrale Komponente in der Wirkung<br />
geben muss.<br />
Wichtig:<br />
Das DAB hat eine Tageshöchstmenge festgelegt. Diese beträgt 8 g / Tag. Bei höheren Dosen kann<br />
es zu irreversiblen Leberschädigungen kommen, die zum Tode führen können.<br />
Diese Schädigungen basieren auf der Metabolisierung des Paracetamols zum schädlichen<br />
Metaboliten p – Chinonimid.<br />
Dieses reagiert mit den SH – Gruppen in Leberenzymen. Dadurch werden diese inaktiviert.<br />
Als Antidot können ACC oder Glutathion parenteral verabreicht werden. Diese dienen als SH –<br />
Donatoren. Allerdings muss die Gabe in den ersten 6 – 8 St<strong>und</strong>en nach der Intoxikation erfolgen.<br />
Besonderheit:<br />
Paracetamol greift nur wenig in den Eicosanoid – Stoffwechsel ein. Daher ist es das Mittel der<br />
Wahl bei leichten bis mittelschweren Schmerzen in der Schwangerschaft <strong>und</strong> Stillzeit sowie bei<br />
Säuglingen <strong>und</strong> Kindern.<br />
131
Metamizol – Natrium (Novalgin®)<br />
Die Substanz gehört chemisch zu den Pyrazolinonen.<br />
Indikation:<br />
Viscerale Schmerzen, dass sind Schmerzen der Eingeweiden, wie z.B. Kolik – Schmerzen.<br />
Des weiteren wirkt die Substanz auch leicht spasmolytisch. Dies ist gerade bei visceralen<br />
Schmerzen ganz angebracht.<br />
Da die Substanz auch nur zu einem sehr geringen Prozentsatz in den Eicosanoid – Stoffwechsel<br />
eingreift ist sie keine Kontraindikation für Schwangere oder Stillende, prinzipiell auch für Kinder.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Hier ist der Wirkungsmechanismus ebenfalls unklar.<br />
Die Substanz kommt als Natrium – Salz in den Handel. Dadurch ist die Substanz sehr gut<br />
wasserlöslich <strong>und</strong> kann injiziert werden. Sie ist eine Weiterentwicklung der Vorgängersubstanzen<br />
Phenazon <strong>und</strong> Aminophenazon.<br />
Metamizol – Natrium zerfällt in der Umkehr der Synthese zu 4 – Aminophenazon als aktiven<br />
Metaboliten.<br />
Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 5 St<strong>und</strong>en.<br />
Es ist das stärkste der antipyretischen Analgetika, kann in seiner Wirkung sogar Tramadol<br />
übertreffen.<br />
UAW´s:<br />
Bei rascher i.v. Applikation kann es in seltenen Fällen zum Kreislaufschock kommen.<br />
Eine weitere sehr seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung ist die Agranulozytose.<br />
Deren Symptome sind Halsschmerzen <strong>und</strong> hohes Fieber, ähnlich der Tonsilitis. Wenn falsch<br />
behandelt wird kann sie sich zu einer nekrotisierenden Tonsilitis ausweiten.<br />
Allgemein ist die Infektionsneigung erhöht.<br />
132
Stoffwechsel von Eicosanoiden<br />
Die Eicotetraisäure = Arachidonsäure ist die Vorstufe der Eicosanoide. Dieses sind<br />
Entzündungsmediatoren.<br />
Mechanismus:<br />
Phospholipidmembran Arachidonsäure<br />
Prostaglandine (PG) Leukotriene<br />
Prostacycline<br />
Thromboxan A2 (TX A2)<br />
Sobald die Synthese der Mediatoren fertig ist, hat sich die Entzündung manifestiert.<br />
Biosynthese <strong>und</strong> Stoffwechsel der Eicosanoide:<br />
Die Freisetzung der Arachidonsäure erfolgt aus den Phospholipidmembranen unter Katalyse von<br />
PAL II. Dieser Schritt wird durch die Glucocorticoide gehemmt.<br />
Die Arachidonsäure ist dann das Substrat für die COX <strong>und</strong> die LOX.<br />
Die Prostaglandine, Prostacycline <strong>und</strong> das Thromboxan sind C20 – Körper, die über cyclische<br />
Endoperoxide entstehen. Dies wird durch die COX katalysiert.<br />
Es existieren zwei Isoenzyme der COX:<br />
• COX I : ist konstitutiv, also permanent ubiquitär vorhanden (z.B. in Magen <strong>und</strong> Niere)<br />
• COX II: ist ein induzierbares Enzym, das im Rahmen einer Entzündung gebildet wird<br />
Die gebildeten Eicosanoide sind Lokalhormone, das bedeutet dass ihr Freisetzungsort gleichzeitig<br />
ihr Wirkungsort ist.<br />
Die Inaktivierung erfolgt durch die ubiquitär vorkommende 15 – Hydroxy – Prostaglandin –<br />
Dehydrogenase. Ihre Bildung ist ebenfalls ubiquitär.<br />
Bei einer Abgabe ins Blut würde der Abbau zu schnell erfolgen, deshalb wirken die Substanzen als<br />
Lokalhormone.<br />
Möglichkeiten zum medikamentösen Eingreifen:<br />
a) Hemmung der PAL II Glucocorticoide<br />
b) Hemmung der COX Nicht steroidale Antirheumatika<br />
133
Biologische Wirkungen der Eicosanoide:<br />
• Prostaglandine sind nicht selbst aktiv an den Nozizeptoren, haben aber keine<br />
schmerzerzeugende Wirkung. Sie steigern stattdessen die Empfindlichkeit der Nozizeptoren.<br />
• Der Sollwert der Körpertemperatur im Thermoregulationszentrum im Hypothalamus wird<br />
erhöht.<br />
• Vasodilatation ( fast alle Entzündungsmediatoren wirken vasodilatorisch)<br />
• Die Bildung von Magenschleim wird angeregt <strong>und</strong> die Säurebildung des Magens wird<br />
herangesetzt. Deshalb gelten die Prostaglandine auch als protektive Faktoren.<br />
Dies erklärt eine der wichtigen Nebenwirkungen der NSAR, nämlich die Magenschädlichkeit.<br />
• PGF 2α bewirkt die ischämische Nekrose der Endometriumschleimhaut vor der Menstruation.<br />
• Regen die Wehentätigkeit an (deshalb sind NSAR im letzen Trimenon der Schwangerschaft<br />
kontraindiziert)<br />
• Die Nierendurchblutung wird gesteigert, ebenso wie die Wasser- <strong>und</strong><br />
Natriumchloridausscheidung<br />
• TX A2 <strong>und</strong> Prostacycline regulieren als physiologische Nebenspieler die Aggregabilität der<br />
Blutblättchen<br />
Leukotriene sind die von den bisher bekannte Substanzen am stärksten bronchokonstriktorisch<br />
wirkenden. Hier könnte ein Ansatz für die Therapie des Asthma bronchiale liegen.<br />
AA<br />
Thrombozyten – Funktions – Hemmung<br />
COX in den TX A2 1) vasokonstriktorisch<br />
Thrombozyten 2) Thrombozytenaggregationsfördernd<br />
COX in den Prostacycline 1) vasodilatorisch<br />
Endothelzellen 2) Thrombozytenaggregationhemmend<br />
Man erhält durch die Hemmung COX folgende Effekte:<br />
1) ein relatives Überwiegender Prostacycline gegenüber des Thromboxan A2´s<br />
2) eine Thrombozytenfunktionshemmung<br />
Gründe für die auftretenden Effekte:<br />
Die Thrombozyten besitzen keinen Zellkern, sie können daher keine Cyclooxigenase nachbilden.<br />
Bei einer irreversible Hemmung des Enzyms werden auch die Thrombozyten irreversibel gehemmt.<br />
Da die Wirkung von der Enzymkaskade abhängt, setzt sie nicht schlagartig, sondern mit einer<br />
Latenz von ca. 12 St<strong>und</strong>en ein.<br />
134
Acetylsalicylsäure, ASS (Aspirin®)<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Die Substanz überträgt den Acylrest auf die Cyclooxigenase. Dadurch wird das Enzym irreversibel<br />
gehemmt. Die Hemmung ist unspezifisch <strong>und</strong> wirkt auf beide Isoenzyme.<br />
Die Halbwertszeit der Substanz beträgt ca. 15 – 20 Minuten.<br />
Die Wirkdauer wird jedoch nur durch die Geschwindigkeit bestimmt, mit welcher der Organismus<br />
neue COX nachsynthetisiert. Dies dauert ca. 20 St<strong>und</strong>en, wodurch die Wirkdauer die Halbwertszeit<br />
bei weitem übertrifft (s. Omeprazol).<br />
Auch der Effekt der Thrombozytenaggregationshemmung lässt sich hierdurch erklären.<br />
ASS ist das einzige NSAR, das die COX irreversibel blockiert, bei allen anderen Substanzen erfolgt<br />
die Blockade reversibel<br />
Indikationen:<br />
• Prophylaxe <strong>und</strong> Nachsorge des Herzinfarktes (als Haemorheolytikum = den Blutfluss fördernd),<br />
in geringen Dosen von 30 – 100 mg / Tag.<br />
• Leichte bis mittelschwere Kopf-, Zahn- <strong>und</strong> Gliederschmerzen; Regelschmerzen, in Dosen von<br />
0,5 – 1,0 g / Tag<br />
• Antipyretische Wirkung bei grippalen Infekten (meist in mehr oder weniger sinnvollen<br />
Kombinationspräparaten), in Dosen von ca. 0,5 – 1 g / Tag<br />
• Antiphlogistische Wirkung bei Beschwerden des rheumatoiden Regelkreises, dann allerdings in<br />
hohen Dosierungen (> 4 g / Tag), bei diesen können schon ZNS – Wirkungen wie<br />
Ohrensauasen, Schwindel, Unwohlsein <strong>und</strong> Konzentrationsstörungen auftreten.<br />
Es ist generell ein Fehler ein Analgetikum mit einer zentral wirksamen Substanz zu kombinieren, da<br />
hier sehr schnell eine Gewöhnung erfolgt, die bis zur Sucht führen kann.<br />
Einzige Ausnahme ist die Kombination von Paracetamol mit Codein, sie dient zur Stufe II in der<br />
Schmerztherapie.<br />
Kontraindikationen:<br />
Asthma<br />
Bei einer Hemmung der COX steht automatisch mehr Substrat für die LOX zur Verfügung. Durch<br />
das höhere Angebot an Substrat werden mehr Leukotriene gebildet. Da diese stark<br />
bronchokonstriktorisch wirken kann dies bei Asthma – Patienten zu Komplikationen führen.<br />
UAW´s der NSAR im Allgemeinen:<br />
Es kann zu einem Angriff auf die Magenschleimhaut kommen <strong>und</strong> zwar aus zwei Gründen:<br />
• Sobald die reine Säure auf den Magen trifft erfolgt ein direkter Angriff<br />
• Durch die Hemmung der Prostacyclinsynthese erfolgt ein indirekter Angriff<br />
135
Des weiteren können pseudoallergische Reaktionen erfolgen, meist in Form von Asthma –<br />
Anfällen.<br />
Die Ursache ist die vermehrte Bildung von Leukotrienen durch die Blockade der COX, der LOX<br />
steht einfach mehr Substrat zur Verfügung.<br />
UAW ´s der ASS:<br />
• Reye – Syndrom:<br />
Es tritt bei Säuglingen <strong>und</strong> Kleinkindern auf, wobei der Wirkungsmechanismus unbekannt ist.<br />
Es kommt zu einer schweren leber- <strong>und</strong> Hirnschädigung, die Prognose für die Betroffenen ist<br />
schlecht. Hier ist Paracetamol vorzuziehen.<br />
• Bei Einnahme im letzten Drittel der Schwangerschaft können<br />
- Wehenschwäche<br />
- Vorzeitiger Verschluss des Ductus Arteriosus butali (Hauptversorgung für das Kind)<br />
- Erhöhte Blutungsgefahr für Mutter <strong>und</strong> Kind auftreten<br />
Hier ist Paracetamol vorzuziehen<br />
Ibuprofen (Aktren®)<br />
Diclofenac (Voltaren®)<br />
Piroxicam<br />
Substanzenbeispiele für die NSAR im engeren Sinne:<br />
Allen Substanzen einschließlich der Acetylsalicylsäure ist gemein, dass sie gut enterale resorbiert<br />
werden <strong>und</strong> eine sehr hohe Plasmaeiweißbindung aufweisen (90 – 99 %).<br />
Dies kann zu Interaktionen mit anderen Arzneistoffen führen, die aus ihrer Plasmaeiweißbindung<br />
verdrängt werden können.<br />
Die Unterschiede der Substanzen liegen vorwiegend in ihrer Halbwertszeit.<br />
Die oben genannten Substanzen sind ebenfalls COX – Hemmstoffe, die Hemmung erfolgt hier<br />
allerdings reversibel.<br />
136
Meloxicam (Mobec®)<br />
Rofecoxib<br />
Selektive COX II – Hemmstoffe<br />
Die Substanzen sind selektive COX II – Hemmstoffe <strong>und</strong> erst seit 1996 bzw. 1998 auf dem Markt.<br />
Die Prävalenz von Meloxicam liegt bei ca. 3:1 für die COX II, man braucht für einen<br />
Wirkungseintritt allerdings so hohe Dose, dass wahrscheinlich auch schon eine Hemmung der COX<br />
I vorliegt.<br />
Die Prävalenz von Refecoxib liegt zwar höher, aber auch hier entsprachen die Ergebnisse nicht den<br />
Erwartungen.<br />
Mittlerweise geht man davon aus, dass der Denkansatz einer selektiven COX II – Hemmung falsch<br />
war <strong>und</strong> eine Hemmung dieses Enzyms einfach nicht ausreicht um die erwünschte Wirkung zu<br />
erzielen.<br />
Montelucast<br />
Dies ist ein LT – Rezeptor – Antagonist, der zur „Add – on – Therapie“ bei Asthma –<br />
Erkrankungen benutzt wird.<br />
Auch hier sind die Erfolge noch abzuwarten, da die Substanz noch sehr jung ist.<br />
In den USA wird zur Zeit der Weg der Hemmung der LOX begangen, um Asthma – Patienten zu<br />
helfen. Es steht noch zur Debatte, ob dadurch unter Umständen die Produktion von Prostaglandinen,<br />
-cyclinen <strong>und</strong> TX A2 zunimmt, da für die COX mehr Substrat zur Verfügung steht.<br />
137
Rheumatoide Arthritis = primär progradiente chronische<br />
Polyarthritis (cP / PcP)<br />
Arthritis = Gelenkentzündung<br />
Chronisch = sich langsam entzündend<br />
Primär = tritt ursprünglich auf<br />
Rheumatoid = Rheuma ähnlich<br />
Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung. Der Verlauf erfolgt in Schüben. Es handelt sich um<br />
eine fortschreitende, entzündliche, systemische Gelenkerkrankung, die allerdings auch innere Organ<br />
befallen kann. Daran liegt auch, dass die unbehandelte Krankheit zu einer Lebenszeitverkürzung<br />
von 10 – 15 Jahren führen kann.<br />
Sie beginnt normalerweise in den Gelenken von Fingern <strong>und</strong> Zehen. Da es sich um eine<br />
systemische Erkrankung handelt sind immer gleichzeitig beide Hände, Füße etc. betroffen.<br />
Pathogenese:<br />
Der Auslöser der Erkrankung ist nicht bekannt, es handelt sich um eine autoimmunologische<br />
Attacke.<br />
1) Entzündung der Gelenkinnenhaut (Synovialmembran)<br />
2) Im Rahmen der Entzündung kommt es zu einer Präsentation von Antigenen durch<br />
Makrophagen (Teile der Fremdkörper werden in der Oberfläche als Antigen präsentiert) =<br />
Immunstimulation<br />
3) Es kommt zur Aktivierung von T – Lymphozyten<br />
4) Die Reaktion erfolgt in Form einer erneuten Entzündung ( = normale einheitliche<br />
immunologische Reaktion des Körpers). Dadurch wird das entzündliche Geschehen<br />
unterhalten.<br />
5) Es kommt zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren<br />
6) Diese sind chemotaxisch aktiv, sie beeinflussen die Bewegung von Entzündungszellen<br />
(weiße Blutkörperchen etc.) durch das Aussenden von chemischen Reizen.<br />
Chemotaxis: Anlocken aufgr<strong>und</strong> chemischer Reize<br />
7) Auswanderung neutrophiler Granulozyten / Makrophagen in das Synovialgewebe =<br />
DIAPEDESE<br />
8) Freisetzung von destruktiven Enzymen durch neutrophilen Granulozyten<br />
Durch die Aneinanderkettung dieser Ereignisse dehnt sich die Entzündung auf das gesamte Gelenk<br />
aus. Es kommt zu einer Knorpel- <strong>und</strong> Knochenschädigung.<br />
Das Synovialgewebe fängt dann an Narben- bzw. Granulationsgewebe zu bilden. Dies wird auch<br />
Panus genannt <strong>und</strong> äußert sich in Wucherungen, welche in das Gelenk hineinwachsen.<br />
Im gesamten Verlauf kommt es also zuerst zu Schmerzen, dann zu einer Versteifung des Gelenks,<br />
weil die betroffenen Knochen zusammenwachsen.<br />
138
Standarttherapie:<br />
Pharmakotherapie<br />
Man unterscheidet in Basistherapie <strong>und</strong> Anfallstherapie. Bei der Basistherapie ist mit dem<br />
Wirkungseintritt erst mit einer gewissen Latenz zu rechnen, nämlich 6 – 8 Wochen.<br />
Basistherapie<br />
1) Substanzen mit lysosomalen Speicher<br />
Aurothiomalat, Na – Salz (Tauredon®)<br />
Goldgehalt der Substanz: 46 %<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Die Substanzen reichern sich in den Lysosomen an. Dadurch reifen die Zellen mit Lysosomen<br />
langsamer aus, des weiteren ist ihre Migration = Beweglichkeit verringert.<br />
Es kommt außerdem zu einer Funktionsstörung in den Lysosomen, dadurch wird die lysosomale<br />
Freisetzung destruktiver Enzyme eingeschränkt <strong>und</strong> die Entzündung beruhigt sich.<br />
UAW ´s:<br />
• Extreme Dermatitis<br />
• Blutbildveränderungen<br />
Diese Nebenwirkung ist therapielimitierend. Ein Problem ist die langen Halbwertszeit der<br />
Substanzen, sie liegt zwischen 60 – 80 St<strong>und</strong>en.<br />
Es kommt also zu einer Akkumulation bei Nichterkennung.<br />
Substanzen:<br />
Es handelt es sich um organische Goldverbindungen, die Therapie wird deshalb auch als<br />
„Chrysotherapie“ bezeichnet.<br />
Sie müssen injiziert werden, die Ausnahme bildet Auranofin.<br />
Die Substanzen erwirken im günstigsten Fall einen Stillstand der Erkrankung, normalerweise wird<br />
nur eine Verlangsamung des Fortschritts erreicht.<br />
1a) Chloroquin, Hydroxychloroquin<br />
Resorchin®<br />
Die Gabe erfolgt in extrem hohen Dosen ( in normalen Dosen als Antimalariamittel).<br />
Die Substanzen werden ebenfalls lysosomal gespeichert<br />
139
UAW ´s:<br />
Es kommt durch eine Ablagerung der Substanzen in der Cornea zu Sehstörungen.<br />
2) Substanzen mit unklarem Wirkungsmechanismus<br />
d – Penicillamin<br />
Als Vermutung wird eine Komplexbildung mit Metallionen, die für die Enzymaktivität wichtig sind<br />
angenommen.<br />
Sulfasalazin = Salazosulfapyridin<br />
Die Substanz wird im Darm gespalten, es sollen beide Molekülteile an der Wirkung teilhaben.<br />
Zur Therapie des M. Crohn dient das Sulfonamid nur als Vehikel, dass die Resorption in den oberen<br />
Darmabschnitten verhindern soll.<br />
3) Immunsuppressive Therapie<br />
Methotrexat (Lantarel®)<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Bei der Substanz handelt es sich um einen Folsäure – Antimetaboliten. Er hemmt die<br />
Dihydrofolsäurereduktase, dadurch kann keine Tetrahydrofolsäure mehr produziert werden. Es<br />
können deswegen keine C1 – Bausteine mehr bei der DANN – Synthese übertragen werden.<br />
Man unterdrückt den Autoimmunprozess, da die Teilung der sich schnell teilenden Zellen<br />
unterdrückt wird.<br />
Es kommt zu einer Remission der Erkrankung, im besten Falle wird also der verschleiß gestoppt.<br />
140
Problem:<br />
Der Patient wird durch die Unterdrückung des Immunsystems insgesamt infektanfälliger,<br />
auftretende Infekte fallen deutlich stärker aus.<br />
Es kann eine phasenweise Immunstimulation durchgeführt werden, durch sie wird allerdings auch<br />
die Gefahr eines akuten Schubs erhöht.<br />
Weitere verwendete Substanzen:<br />
Cyclophosphamid<br />
Azathioprin<br />
Akuttherapie<br />
Es werden NSAR <strong>und</strong> Glucocorticoide eingesetzt. Diese helfen nur gegen die aktuellen Symptome,<br />
es erfolgt kein Eingriff in das Krankheitsgeschehen.<br />
Die Anwendung ist nur im akuten Schub angebracht oder zu Beginn der Basistherapie, um die<br />
Latenzzeit zu überbrücken.<br />
Es erfolgt wegen der Nebenwirkungen (Ulcusgefahr; M. Cushing) keine Daueranwendung.<br />
141
1) Selektive COX – 2 - Hemmstoffe<br />
Neue Therapieansätze<br />
Rofecoxib, Vioxx®<br />
Indikationsgebiet ist nur die Arthrose = degenerative Gelenkerkrankung, Gelenkverschleiß.<br />
Man kann das Medikament als besseres Schmerzmittel ansehen.<br />
Celecoxib (Celebrex®)<br />
Indikationsgebiete sind Arthrose <strong>und</strong> rheumatoide Arthritis.<br />
Problem:<br />
Die Metabolisierung in der Leber erfolgt über die CP 450 Enzyme, dadurch kann es zu<br />
Interaktionen mit anderen Arzneistoffen kommen, die ebenso abgebaut werden.<br />
2) neues Basistherapeutikum<br />
Leflunomid (Arava®)<br />
Es handelt sich bei der Substanz um ein Prodrug, dass in der Darmwand (<strong>und</strong> in der Leber) am<br />
Isoxazolring in den aktiven Metaboliten A771726 gespalten wird.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es erfolgt eine reversible Hemmung der Dihydroorotat – Dehydrogenase in den Mitochondrien.<br />
Diese ist wichtig für die de novo Synthese von Pyrimidinen, welche durch die Substanz dann<br />
gehemmt wird.<br />
Es schließt sich des weiteren eine Hemmung der DNS – <strong>und</strong> RNS – Synthese an.<br />
Da aktivierte T – Lymphozyten einen 7 – 8 fach höheren Pyrimidinbedarf haben als andere Zellen,<br />
werden gerade sie in ihrer Proliferation gehemmt.<br />
Die Wirkung ist daher auch immunsuppressiv.<br />
142
Weitere Wirkungen:<br />
Die Leukozytenadhäsion wird gehemmt. Dieses ist der erste Schritt der Diapedese.<br />
Die Adhäsion der Leukozyten erfolgt über, von der Endothelzelle exprimierte Adhäsionsmoleküle,<br />
an die Oberfläche der Endothelzelle.<br />
Dadurch wird insgesamt die Synthese von Entzündungsmediatoren gehemmt, ebenso die<br />
Autoimmunantikörperbildung. Letztere werden normalerweise in Plasmazellen, die aus B –<br />
Lymphozyten heranreifen, gebildet.<br />
Die Wirksamkeit der Substanz ist vergleichbar der des Methotrexats. Eine Kombination der beiden<br />
Arzneistoffe zeigt auch gute Wirkungen bei Patienten, die auf Methotrexat alleine nicht ansprechen,<br />
allerdings ist sie hepatotoxisch <strong>und</strong> nephrotoxisch.<br />
Kontraindikationen:<br />
Schwangerschaft; bis zu zwei Jahre nach Ende der Therapie sollte keine Schwangerschaft auftreten,<br />
da der aktive Metabolit A771726 teratogen ist.<br />
UAW ´s:<br />
Eine erhöhte Infektanfälligkeit durch die Immunsuppression.<br />
Die Halbwertszeit der Substanz beträgt 2 – 4 Wochen!<br />
3) Antizytokin - Therapie<br />
Es kommt im Verlauf der Krankheit zu einer sich aufschaukelnden Kaskade. Es erfolgt zunächst ein<br />
sehr großer Einstrom von Entzündungszellen ins Gelenk, dann eine Aktivierung <strong>und</strong> starke<br />
Proliferation derselben, was einen erneuten Einstrom weiterer Zellen nach sich zieht.<br />
Diese Immunzellen können nun Zytokine freisetzen.<br />
Definition der Zytokine:<br />
Es sind Proteine, die als chemische Botenstoffe Anweisungen an andere Immunzellen weitergeben.<br />
Sie werden auch als Sprache des Immunsystems <strong>und</strong> proinflammatorische Moleküle bezeichnet.<br />
Wirkungen <strong>und</strong> Effekte der Zytokine:<br />
1) Einwanderung von Immunzellen in das betroffene Areal wird begünstigt.<br />
2) Es erfolgt die Bildung weiterer Zytokine <strong>und</strong> Entzündungsmediatoren.<br />
3) Die Effektvermittlung erfolgt über spezielle Rezeptoren auf der Zelloberfläche.<br />
4) Sie fördern die lokale Entzündung.<br />
5) Sie aktivieren Metallproteasen, diese aktivieren wieder rum Kollagenasen. Es kommt zu<br />
chondrolytischen (knorpelabbauenden) <strong>und</strong> osteolytischen (knochenabbauenden) Prozessen.<br />
6) De Bildung von C – reaktivem – Protein (Entzündungsmarker im Blutbild, Akut – Phase –<br />
Protein) wird induziert.<br />
143
Was gehört zu den Zytokinen ?<br />
• Interleukine<br />
• Interferone<br />
• Kolonie – stimulierender Faktor (CSF)<br />
• Wachstums – Faktoren (GF)<br />
• Tumor – Nekrose – Faktor (TNF)<br />
Dem Krankheitsgeschehen der PcP liegt eine Gleichgewichtsstörung der Zytokine <strong>und</strong> ihrer<br />
Inhibitoren zugr<strong>und</strong>e.<br />
Das Schlüsselzytokin der Krankheit ist der TNF.<br />
Man unterscheidet zwei Arten des Tumor – Nekrose – Faktors, den α - TNF <strong>und</strong> den β- TNF.<br />
Wichtig ist vor allem der α - TNF, welcher von Makrophagen produziert wird.<br />
Wirkungen des α - TNF:<br />
• Zytolyse von Tumorzellen<br />
• Entzündungsmediator<br />
• Fördert die Bildung weiterer Zytokine<br />
Es gibt TNF – Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dies sind transmembranäre Proteine.<br />
Zellen, die TNF – Rezeptoren exprimieren setzen immer einen Teil der Rezeptoren in den<br />
Extrazellulärraum frei. Diese „freien“ Rezeptoren übermitteln keine Signaltransduktion in die Zelle.<br />
Sie haben daher die Aufgabe, die α - TNF – Aktivität zu regulieren.<br />
Bei einer zu hohen α - TNF – Aktivität werden mehr Rezeptoren in den EZR freigesetzt, welche<br />
das TNF binden <strong>und</strong> somit dessen Spiegel senken.<br />
Vermutung:<br />
Bei PcP erfolgt eine starke Bildung von α - TNF, es gibt aber keinen Überschuss von freien<br />
Rezeptoren im Extrazellulärraum.<br />
Dadurch erfolgt keine „Neutralisation“ der Wirkung <strong>und</strong> somit tritt die volle, überschüssige<br />
Entzündungsaktivität auf.<br />
144
Etanercept (Enbrel®)<br />
Neutralisierung von α - TNF<br />
Es handelt sich um lösliche TF – Rezeptoren zur Injektion, also um α - TNF – Antagonisten.<br />
Der Aufbau:<br />
Ein humanes TNF – Rezeptor – Fusionsprotein, dass sind zwei miteinander verb<strong>und</strong>ene TNF –<br />
Rezeptoren, über ein IG1 verb<strong>und</strong>en.<br />
Die dimere Form erhöht die Affinität zum α - TNF um den Faktor 1 000.<br />
Die Applikation erfolgt subkutan, die Verteilung über die Blutbahn in den ganzen Körper.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Kompetitive Hemmung der TNF – Bindung an transmembranale Rezeptoren. Dadurch sinkt die<br />
Entzündungsaktivität sehr stark ab.<br />
Die Progression der Erkrankung wird verlangsamt, auch die Remissionsanfälle. Dadurch steigt die<br />
Lebensqualität stark an, es erfolgt erstmals in der Therapie ein kausaler Eingriff in die Pathogenese.<br />
Das Medikament ist sehr teuer, deshalb erfolgt die Anwendung nur in aggressiven Schüben.<br />
Der Patient kann sich das Medikament 2 mal wöchentlich selber applizieren.<br />
Es kann auch für die juvenile Form der PcP angewendet werden, die bei Kindern <strong>und</strong> Jugendlichen<br />
zwischen 4 – 14 Jahren auftritt.<br />
Die Kombination mit Methotrexat ist verträglich.<br />
Gefahr:<br />
Es erfolgt ein Eingriff in die Immunabwehr, es werden alle α - TNF – Reaktionen verändert!<br />
Die Abwehrkraft des Patienten wird deutlich geschwächt, ob es ein erhöhtes Tumorrisiko gibt<br />
müssen Langzeitstudien ergeben, die Substanz ist noch nicht lange genug auf dem Markt.<br />
Kontraindikation:<br />
Patienten mit manifesten Infekten.<br />
UAW ´s:<br />
• Schwerwiegende Blutbildveränderungen<br />
Diese können bis zur Sepsis führen. Deshalb gilt hier eine Kontraindikation bei<br />
Blutbildveränderungen in der Vorgeschichte des Patienten.<br />
Der Patient muss sich selber während der Anwendung genau beobachten (Fieber,<br />
Halsschmerzen etc.)<br />
• Demyelinisierungserscheinungen im ZNS<br />
Die Myelinschicht ist die Umhüllung der Axone von Neuronen. Wenn diese schützende Schicht<br />
verloren geht, entwickelt sich das Bild der Multiplen Sklerose. Diese verläuft wahrscheinlich<br />
sogar progradient.<br />
Näheres lässt sich auch hier nicht sagen, da die Substanz einfach zu kurz auf dem Markt ist!<br />
Die Therapie sollte daher nur nach einer genauen Untersuchung der Anamnese der Patienten<br />
stattfinden.<br />
Für den normalen PcP – Patienten ist das Mittel trotz allem ein guter Fortschritt!!!<br />
145
Infliximab (Remicade®)<br />
Es handelt sich um einen chimeren, monoklonalen, human – neurinen Antikörper.<br />
Die FC – Teile sind humanen Ursprungs, der FAB – Teil stammt von Mäusen.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Der AK bindet hochselektiv an α - TNF (sowohl gelöst, als auch membrangeb<strong>und</strong>en) <strong>und</strong> bildet<br />
einen Komplex mit ihm. Dadurch kommt es zu einer Inaktivierung der Wirkungen <strong>und</strong> somit zu<br />
einer Hemmung der α - TNF – Aktivität.<br />
Außerdem wird die Lyse von α - TNF exprimierenden Zellen gefördert.<br />
Der Wirkungseintritt erfolgt ca. zwei Wochen nach der ersten Anwendung. Die Wirkungen sind<br />
denen des Enbrels gleichzusetzen, allerdings ist es hier auch gelungen, die Gelenkdestruktion zu<br />
stoppen.<br />
Auch hier hat die Kombination mit Methotrexat gute Erfolge gezeigt, sie erfolgt durch eine i.v. –<br />
Infusion im Abstand einiger Wochen.<br />
Hier liegt ebenfalls ein kausaler Eingriff in die Pathogenese vor.<br />
UAW´s:<br />
• Immunsuppression, dadurch Schwächung der Immunabwehr, auch der Tumorabwehr!<br />
Deshalb ist die Anwendung bei Patienten mit manifesten Infektionen kontraindiziert!<br />
• Es treten mehr Allergien auf als unter Etanercept, deshalb ist jetzt auch ein rein humanes MAB<br />
in Phase III der klinischen Studien.<br />
• 12 / 00 traten unter der Behandlung mit Infliximab Tuberkulose – Fälle auf, die wahrscheinlich<br />
auf die Suppremierung des Immunsystems zurück zuführen sind.<br />
Seit 1999 ist die Substanz mit der erweiterten Indikation M. Crohn auf dem Markt! Zur Behandlung<br />
der PcP ist sie nur für Erwachsene zugelassen.<br />
146
Psychopharmaka<br />
Psychopharmaka sind Substanzen, die in psychisches Geschehen spezifisch <strong>und</strong> selektiv eingreifen.<br />
Man hat für Psychopharmaka die Indikationsgruppen Psychosen ( lassen sich unterteilen in<br />
Schizophrenie <strong>und</strong> manisch depressive Erkrankungen) sowie im eingeschränktem Maß die<br />
Neurosen.<br />
Psychosen<br />
Die Psychosen unterscheiden sich in Schizophrenie ( in unterschiedlichen Ausdrucksstärken <strong>und</strong> –<br />
formen) sowie die manisch depressiven Erkrankungen.<br />
Was den Krankheiten zugr<strong>und</strong>e liegt ist schwer zu sagen, man steht heutzutage allerdings auf dem<br />
Standpunkt einer vorhandenen Veranlagung.<br />
Es könnten auch Störungen im Transmitterhaushalt oder in Rezeptorfunktionen vorliegen, also<br />
somatische Störungen. Dies sind sozusagen Störungen in der „Hardware“, die Verschaltung stimmt<br />
nicht mehr.<br />
Schizophrenie kann ausbrechen, wenn zu einer genetischen Veranlagung ein traumatisierender<br />
Einfluss aus der Umwelt hinzukommt. Der Einfluss allein scheint nicht auszureichen.<br />
Psychosen verlaufen meist in Schüben, die Symptomatik zieht sich durch das gesamte Alltagsleben.<br />
Die Psychotherapie erfolgt somatisch, die Pharmaka greifen in den Haushalt der Neurotransmitter<br />
ein.<br />
Neurosen<br />
Die Neurose zeigt sich nur in bestimmten Situationen, sie zieht sich nicht durch das gesamte<br />
Alltagsleben. Hier liegt eher eine Störung in der „Software“ vor, es erfolgt ein irrationales<br />
verhalten, dass zum Nachteil des Betroffenen ist. Häufig ist es nicht leicht zwischen zwanghaftem<br />
Verhalten <strong>und</strong> einer Neurose zu unterscheiden.<br />
Angstneurose, z.B. „Herzangstneurose“<br />
• Herzschmerzen aus Angst alleine gelassen zu werden o.ä.<br />
Hysterie<br />
• Krankheitssymptome ohne somatische Gr<strong>und</strong>lage ( wird häufig für eine Simulation<br />
gehalten), der Patient denk allerdings definitiv, dass er krank sei.<br />
Phobie<br />
• Angstzustände, wie Platzangst o.ä.<br />
Der therapeutische Ansatz bei Neurosen liegt nicht in einer medikamentösen Behandlung, man<br />
sollte ohne Medikamente auskommen.<br />
Beispiele sind die Psychoanalyse, welche von einer frühkindlich erworbenen, falschen<br />
Verhaltensweise ausgeht. Die Fortschritte der Therapie sind langsam <strong>und</strong> sie ist sehr kostenintensiv.<br />
Bei Verhaltenstherapie kümmert man sich nicht um die Ursache der Neurose, sondern versucht ein<br />
neues Verhalten zu trainieren.<br />
147
Mittel zur Behandlung von Psychosen vom Typ der Schizophrenie =<br />
Neuroleptika<br />
Die Schizophrenie ist die häufigste Psychose überhaupt. Sie betrifft zu jedem Zeitpunkt ca. 1 % der<br />
Bevölkerung <strong>und</strong> verläuft typischerweise in Schüben.<br />
Die Schizophrenie äußert sich in Denkstörungen, die vom Wahn des Gedankenentzugs, der –<br />
eingebung <strong>und</strong> der –manipulation begleitet werden.<br />
Für diese Vorgänge werden Apparate oder besondere Personengruppen verantwortlich gemacht <strong>und</strong><br />
es kann zu, für andere Personen, gefährlichen Abwehrhandlungen kommen.<br />
Plus (+) – Symptome:<br />
- Gedankenlautwerden, wahnhafte Halluzinationen<br />
- Hören von Stimmen, z.B. als Rede <strong>und</strong> Gegenrede<br />
Diese Stimmen sind meist blass, unreal, gedankenähnlich <strong>und</strong> teilweise unverständlich<br />
Minus (-) – Symptome:<br />
- Depressive Verstimmung<br />
- Gefühlsverarmung<br />
- Motorische Verarmung<br />
Der Patient leidet unter der Symptomatik. Unter Neuroleptika – Therapie soll er weniger leiden, die<br />
Symptomatik soll gedämpft werden.<br />
Akuteffekte von Neuroleptika<br />
Eine Distanzierung von den krankhaften Gedankeninhalten ( obwohl sie noch da sind), sowie eine<br />
Anxiolyse. Diese Akuteffekte können auch von ges<strong>und</strong>en bei Einnahme der Mittel gespürt werden.<br />
Effekte mit Latenz<br />
Die antipsychotische Wirkung setzt mit Latenz von Wochen ein. Die Stimmen verschwinden. Diese<br />
Effekte können von einem ges<strong>und</strong>en nicht wahrgenommen werden.<br />
148
Typische Bauelemente aller Phenothiazine sind<br />
• Ein trizyklisches Ringsystem<br />
• Eine Seitenkette mit basischem Stickstoff<br />
Phenothiazine<br />
Sie wurden aus dem H1 – Antihistaminikum Prometazin entwickelt.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Die Substanzen sind Antagonisten an<br />
• Dopamin – Rezeptoren<br />
• H1 – Rezeptoren<br />
• Muskarinischen ACh – Rezeptoren<br />
• α1 – Rezeptoren<br />
Chlorpromazin<br />
Alle betroffenen Neurotransmitter haben ein Bindungsareal für Seitenketten mit positiv geladenem<br />
Stickstoff.<br />
Die Phenothiazine besitzen einfach das falsche Ringsystem, was die unspezifische, antagonistische<br />
Wirkung ausmacht. Außerdem haben sie eine relativ schlechte Passform an den Rezeptoren.<br />
Wirkungen:<br />
Die Hemmung der einzelnen Rezeptoren bewirken folgende Effekte:<br />
• an den Dopamin – Rezeptoren die Antipsychose<br />
• an den H1 – Rezeptoren im Gehirn die Sedierung<br />
• an den muskarinischen ACh – Rezeptoren z.B. eine Tachykardie, trockenen M<strong>und</strong>, Obstipation<br />
• an den α1 – Rezeptoren eine Blutdrucksenkung, welche zu orthostatischen Beschwerden führen<br />
kann<br />
Insgesamt wirkt die Substanz dämpfend.<br />
UAW ´s:<br />
Es kommt zu einer Herabsetzung der Krampfschwelle, die Substanzen können also konvulsiv<br />
wirken <strong>und</strong> dürfen daher nicht als Antikonvulsiva (Antiepileptika) eingesetzt werden.<br />
Kontraindikationen:<br />
• Engwinkelglaukom <strong>und</strong> Prostatahyperblasie wegen der atropinartigen Effekte der Substanz<br />
• Epilepsie<br />
• Extrapyramidale Störungen<br />
149
Butyrophenone<br />
Haloperidol<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es erfolgt eine vornehmliche Blockade von Dopamin – Rezeptoren, die anderen werden weniger<br />
stark besetzt.<br />
Dadurch haben die Substanzen weniger vegetative Nebenwirkungen <strong>und</strong> sind auch weniger zentral<br />
dämpfend.<br />
Die Wirkung ist insgesamt spezifischer.<br />
Früher dachte man, dass die Schizophrenie alleine auf Störungen im Dopamin – Haushalt<br />
zurückzuführen ist. Die Latenz bis zum Eintritt der antipsychotischen Wirkung führte man auf<br />
Adaptionen im Rezeptorsystem zurück.<br />
Wenn man ein Rezeptorsystem dauerhaft beeinflusst, können sie adaptieren, indem sie z.B.<br />
überempfindlich werden oder ihre Dichte ein Maximum erreicht.<br />
Die Vorstellung ist nun, dass durch diese Vorgänge die somatischen Symptome verschwinden.<br />
Indikationen:<br />
• Schizophrenie<br />
• Alkoholentzugsdelir<br />
Hier ist die Krampfschwelle interessant. Der Alkoholentzugsdelir ist lebensbedrohlich, es kann<br />
zu Halluzinationen <strong>und</strong> starken Krämpfen kommen.<br />
Wird nun Haloperidol o.ä. gegen die Halluzinationen eingesetzt, können die Substanzen<br />
zusätzlich krampffördernd wirken. Deshalb muss stets ein Antikonvulsivum (z.B. ein<br />
Benzothiazepin) dazu gegeben werden.<br />
• Antiemetikum (auch die Phenotiazine)<br />
Dopamin kann in der Area postrema Übelkeit <strong>und</strong> Erbrechen auslösen. Dies geschieht z.B. bei<br />
einer L – Dopa – Therapie ohne Zugabe eine Dopadecarboxylase – Hemmstoffs oder der Gabe<br />
eines Dopaminantagonisten (z.B. auch Apomorphin, dass benutzt wird um bei Vergiftungen<br />
erbrechen auszulösen).<br />
Auch H1 – <strong>und</strong> M – Rezeptorantagonisten (wie Scopolamin) wirken antiemetisch.<br />
UAW ´s:<br />
• Extrapyramidale Störungen<br />
In den Substanzgruppen der Phenotiazine <strong>und</strong> Butyrophenone hat es vielfache<br />
Weiterentwicklungen gegeben, um die Spezifität zu erhöhen <strong>und</strong> die Nebenwirkungen zu<br />
senken.<br />
Insgesamt dominiert bei den Substanzen der Einfluss auf die Plus – Symptomatik.<br />
150
Extrapyramidale motorische Störungen<br />
Frühdyskinesie Parkinsonoid Akathisie Spätdyskinesie<br />
Latenz S<strong>und</strong>en - Tage Wochen - Monate Wochen - Monate Monate – Jahre<br />
Therapieerfolg mit<br />
Antimuskarinika<br />
++ + (+) – gar nicht gar nicht<br />
Reversibilität rasch langsam langsam Reversibel bei<br />
einem Teil der<br />
Patienten<br />
Diese Nebenwirkungen treten seltener bei Phenothiazinen als bei Butyrophenonen auf. Dies kann<br />
man damit erklären, dass Phenotiazine in ihrem Wirkbild schon die Wirkungen aufweisen, welche<br />
das Antidot ausmachen.<br />
Dies ist nicht unbedingt positiv, da hierdurch Alarmsignale übersehen werden können (nämlich das<br />
Auftreten einer Frühdyskinesie). Dies kann zu der schwerwiegenden Nebenwirkung der<br />
Spätdyskinesie führen.<br />
Als Antimuskarinikum wird Biperiden (Akineton®) verwendet.<br />
Frühdyskinesie:<br />
Dies ist eine Störung der Motorik im Kopf – hals – bereich, wie z.B. das Zungen – Schl<strong>und</strong> –<br />
Syndrom, wobei der Patient meint ersticken zu müssen.<br />
Sie kann auch bei den als Antiemetika eingesetzten Substanzen wie Metoclopramid (Paspertin®),<br />
das ein D2 – Antagonist ist, auftreten.<br />
Die Gabe von Biperiden führt zu einem unmittelbaren Therapieerfolg.<br />
Parkinsonoid:<br />
Zeigt die gleiche reversible Symptomatik wie M. Parkinson.<br />
Akathisie:<br />
Motorische Unruhe, die Unfähigkeit still zu sitzen.<br />
Spätdyskinesie:<br />
Symptome sind Zuckungen im M<strong>und</strong>bereich o.ä., nicht beeinflussbare motorische Ticks. Sie<br />
kommen durch eine Überempfindlichkeit des Rezeptorsystems zustande.<br />
Die Spätdyskinesie zeigt sich häufig, wenn der Versuch unternommen wird, die Dosierung zu<br />
reduzieren (Dopamin wirkt wesentlich stärker an den Rezeptoren).<br />
Die Gabe eines Antimuskarinikums kann die Situation hier sogar noch verschlimmern, da die<br />
Dopamin – Wirkung relativ gesehen zu stark <strong>und</strong> die ACh – Wirkung sowieso zu schwach ist.<br />
Diese Nebenwirkung wirkt akzeptiert, da der Patient ohne das Medikament wahrscheinlich zwar<br />
frei von der Nebenwirkung, aber mit einem Schub der Krankheit in der geschlossenen Anstalt wäre!<br />
151
Atypische Neuroleptika<br />
Clozapin (Leponex®)<br />
Diese Stoffe haben vor allem Einfluss auf die Minus – Symptomatik <strong>und</strong> zeigen kaum<br />
extrapyramidale Nebenwirkungen!<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Blockade von D4 – Rezeptoren.<br />
Man unterscheidet bei den Dopamin – Rezeptoren 5 Subtypen, welche in zwei Gruppen unterteilt<br />
werden:<br />
Gruppe der D1 – artigen Rezeptoren: D1 ; D5<br />
Gruppe der D2 – artigen Rezeptoren: D2 ; D3 ; D4<br />
Allerdings weiß man heute nicht, ob die Blockade der D4 – Rezeptoren die Wirkung bedingt.<br />
Clozapin ist ebenso wie die Phenothiazine ein „Dirty Tool“, es werden auch H1 <strong>und</strong><br />
muskarinische ACh – Rezeptoren blockiert.<br />
UAW´s:<br />
• Blutbildschädigungen<br />
• Agranulozytose<br />
Diese Nebenwirkungen machen eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes von Nöten.<br />
Olanzapin<br />
Ist eine neuere, dem Clozapin verwandte Substanz.<br />
Hier wurde das Risiko einer Agranulozytose gesenkt, dafür besteht aber die Gefahr von<br />
Leukopenien.<br />
Risperidon<br />
Ist ein Antagonist an D2 <strong>und</strong> 5HT2 – Rezeptoren (Serotonin – Rezeptoren).<br />
Diese Substanz zeigt eine weiteren Weg zur Behandlung der Schizophrenie auf, nämlich die<br />
Blockade von Serotonin – Rezeptoren.<br />
Auch hier besteht eine geringe Gefahr extrapyramidaler motorischer Störungen.<br />
152
Symptome:<br />
• Halluzinationen<br />
• Motorische Störungen, Tremor<br />
• Gesteigerte Krampfanfälligkeit<br />
• Vegetative Störungen<br />
Insgesamt besteht Lebensgefahr!<br />
Mittel der Wahl:<br />
Alkoholentzugsdelir = Delirium tremens<br />
Der Wirkungsmechanismus der Substanz ist unbekannt.<br />
Wirkungen:<br />
Sedierend <strong>und</strong> antikonvulsiv.<br />
Clomethiazol (Distraneurin®)<br />
Problem:<br />
Das Medikament führt selbst zu einer Gewöhnung <strong>und</strong> einer Art von Abhängigkeit.<br />
Therapie der 2. Wahl:<br />
Kombinationstherapie mit Haloperidol <strong>und</strong> Diazepam.<br />
153
Antidepressiva<br />
Die schwerste Form der Depression ist die endogene Depression (Melancholie). Man kennt auch<br />
noch die somatische Depression (als Reaktion auf körperliche Erkrankungen) sowie die reaktive<br />
Depression (als Reaktion auf ein traumatisierendes Ereignis).<br />
Die Ursache für die endogene Depression ist unbekannt. Sie äußert sich in Lebensunlust mit<br />
bestehender Suizidgefahr verb<strong>und</strong>en (z.B. Traurigkeit, Antriebslosigkeit, Niedergeschlagenheit <strong>und</strong><br />
das Unvermögen Gefühle zu äußern <strong>und</strong> weiterzugeben).<br />
Die Krankheit verläuft typischerweise in Schüben, es können auch Phasen mit normaler<br />
Stimmungslage vorkommen.<br />
Wenn sich die Krankheit in Phasen gesteigerter Stimmungslage äußert, in welcher die Patienten<br />
absolut irrationale Taten in jeglichem Sinne ( familiär, finanziell <strong>und</strong> im Beruf) anstellen, die sie in<br />
einer normalen Stimmungslage bereuen, spricht man von MANIE.<br />
Endogene Depression Manie<br />
Stimmungslage ⇓ ⇑<br />
Antrieb ⇓ ⇑<br />
Man unterscheidet in der Depression des weiteren:<br />
• Agitierte Depression<br />
Psychomotorische Überaktivität<br />
• Passive Depression<br />
Lethargische Zustände<br />
• Lavierte Depression<br />
Es liegen kein psychischen, sondern somatische Beschwerden vor. Der Patient nimmt die<br />
Krankheit teilweise gar nicht war.<br />
Substanzen, welche nur den Antrieb steigern (Amphetamine, Cocain etc.)wären bei der passiven<br />
endogene Depression völlig kontraindiziert, da durch sie der Patient erst den Antrieb zum Suizid<br />
bekommen.<br />
Man muss also immer erst die Stimmungslage aufhellen.<br />
Die endogene Depression ist eine Psychose, man vermutet eine Störung im Serotonin (=5HT)<br />
Haushalt als Ursache.<br />
Fast alle verfügbaren Substanzen erhöhen die 5HT – Verfügbarkeit im synaptischen Spalt.<br />
154
Trizyklische Antidepressiva<br />
Imipramin (Leitsubstanz)<br />
Durch den 7 – Ring kommt es zu einer Faltung im Ringsystem. Sie interagieren wenig mit Dopamin<br />
– Rezeptoren, daher erzeugen sie keine extrapyramidal motorischen Nebenwirkungen. Es erfolgt<br />
keine Benutzung als Neuroleptika.<br />
Diese Punkte unterscheiden die Substanzen von den Phenothiazine.<br />
Gemeinsam mit diesen Substanzen sind den trizyklischen Antidepressiva :<br />
• Seitenkette mit protonierbarem Stickstoff<br />
• Antagonismus an D – Rezeptoren<br />
H1 – Rezeptoren<br />
α1 – Rezeptoren<br />
M – Rezeptoren, was eine Verschlechterung kognitiver Fähigkeiten nach sich<br />
ziehen kann.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Interferenz mit der neuronalen Rückaufnahme von Noradrenalin <strong>und</strong> Serotonin.<br />
Die oben dargestellten Sachverhalte treffen auch auf Serotonin vor, dass allerdings aus definierten<br />
Nervenenden freigesetzt wird, nicht aus Varikositäten<br />
Die Konzentrationen der beiden Neurotransmitter im synaptischen Spalt steigen an.<br />
Akuteffekte (= UAW´s)<br />
Sie kommen durch die oben beschriebenen Phenothiazin – artigen Wirkungen zustande:<br />
• Trockener M<strong>und</strong>, Akkomodationsstörungen, Herklopfen, Obstipation durch die Interferenz mit<br />
muskarinischen ACh – Rezeptoren<br />
• Sedierung durch die Interferenz mit Histamin – Rezeptoren<br />
• Blutdruckabnahme, orthostatische Beschwerden durch die Interferenz mit α1 – Rezeptoren<br />
Latenzeffekte:<br />
Der antipsychotische Effekt tritt mit einer Latenz von ca. 1 – 2 Wochen ein. Auch hier erklärt der<br />
Wirkungsmechanismus alleine nicht den antidepressiven Effekt, es scheinen ebenfalls sich<br />
anschließende Prozesse in Richtung der Rezeptorsystemadaption zu erfolgen.<br />
155
Differenzierung der trizyklischen Antidepressiva<br />
Amitriptylin Imipramin Desipramin<br />
Stimmungslage steigert steigert steigert<br />
Antrieb senkt Mittelstellung steigert<br />
Die antriebssteigernde = psychomotorische Wirkung tritt rascher auf als die antipsychotische.<br />
Woher kommen die Unterschiede im Wirkbild?<br />
• Unterschiedliche Beeinflussung der Rückaufnahme von Noradrenalin <strong>und</strong> Serotonin<br />
• Beitrag des H1 – Rezeptor – Antagonismus<br />
Je sedierender die Substanz wirkt, desto weniger steigert sie den Antrieb.<br />
Amitryptillin ist hier am wirksamsten, Desipramin zeigt überhaupt keine Wirkung an H1 –<br />
Rezeptoren.<br />
Wirkbild der Substanzen:<br />
• Herabsetzung der Krampfschwelle, die Substanzen wirken nicht antikonvulsiv<br />
• EKG – Veränderungen<br />
Es handelt sich um kationisch – amphiphile Substanzen, die eine Ähnlichkeit mit Klasse I <strong>und</strong><br />
Klasse III – Antiarrhythmika aufweisen. Sie können daher mit Natrium-, Kalium- <strong>und</strong><br />
Calciumkanälen interagieren.<br />
Überdosierung / Vergiftung<br />
Als Antidot wird Physostigmin eingesetzt. Es ist ein indirektes Parasympathomimetikum, dass die<br />
Konzentration von ACh erhöht. Es ist ZNS – gängig.<br />
Die trizyklischen Antidepressiva sind keine Suchtmittel, da sie bei normaler Stimmungslage<br />
nicht zu einer Stimmungsaufhellung führen.<br />
156
SSRI = selektive Serotonin – Rückaufnahme – Inhibitoren<br />
Ist die Leitsubstanz diese Stoffgruppe.<br />
Fluoxetin<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Serotonin, aber nicht die Wiederaufnahme von<br />
Noradrenalin!<br />
Ist kein Antagonist an muskarinischen ACh – Rezeptoren (keine atropinartigen Nebenwirkungen)<br />
H1 – Rezeptoren ( keine Sedierung)<br />
α1 – Rezeptoren ( kein Blutdruckabfall)<br />
Wirkbild:<br />
Die Substanz wirkt antidepressiv, aber nicht dämpfend.<br />
UAW´s:<br />
• Nervosität<br />
• Schlaflosigkeit<br />
Aufgr<strong>und</strong> dieser Nebenwirkungen ist sind die Substanzen bei der agitierten Depression<br />
kontraindiziert!<br />
• Kopfschmerzen<br />
• Appetitlosigkeit<br />
• Gewichtsabnahme<br />
Wegen der Nebenwirkung der Gewichtsabnahme geriet Fluoxetin als Glückspille in Verruf <strong>und</strong><br />
führte zu Fehlanwendungen. Heute hat sich der Ruf wieder erholt.<br />
157
MAO – Hemmstoffe = Mono – Amin – Oxidase – Hemmstoffe<br />
Ist eine sehr alte Substanz.<br />
Tranylcypromin<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es erfolgt eine irreversible Hemmung der MAO, die Blockade ist unspezifisch, es werden bei<br />
Isoenzyme, MAOA <strong>und</strong> MAOB gehemmt.<br />
Dadurch findet kein Abbau von Serotonin mehr über die MAO statt, die cytosolische Konzentration<br />
steigt an. Dadurch kann mehr Transmitter aus den Vesikeln freigesetzt werden.<br />
Wirkbild:<br />
Die Substanz wirkt vor allem antriebssteigernd = thymeretische Wirkung dominiert. Sie hat<br />
allerdings auch eine Stimmungsaufhellende Komponente.<br />
UAW´s:<br />
Die Gabe erfolgt per oral, das bedeutet, dass die Substanz im gesamten Körper die MAO hemmt,<br />
also auch in der Leber.<br />
Dadurch ist der Körper ungeschützt vor blutdruckwirksamen Stoffen, welche normalerweise<br />
präsystemisch eliminiert werden.<br />
Ein Beispiel wäre das biogene Amin Tyramin (z.B. in Käse <strong>und</strong> Rotwein), welches indirekt<br />
sympathomimetisch wirkt <strong>und</strong> den Blutdruck steigert ( es erfolgt eine Interferenz mit der<br />
Rückaufnahme oder Speicherung von Noradrenalin). Dadurch kann es zu einem krisenhaften<br />
Ansteigen des Blutdruckes kommen.<br />
Vor allem bei Hypertonikern kann dies zu Krisen führen, die Patienten müssen deshalb in ihrem<br />
depressiven Zustand strenge Diätvorschriften einhalten.<br />
Daher ist die Substanz heute obsolet.<br />
Moclobemid<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es erfolgt eine reversible Hemmung der MAOA, die MAOB ist davon nicht betroffen. Sie kann in<br />
der Leber weiter arbeiten <strong>und</strong> hat eine auseichende Kapazität für die Umsetzung von Tyramin.<br />
Trotzdem ist eine vorsichtige Ernährung wichtig, aber die Lebensführung ist insgesamt einfacher.<br />
Wirkbild:<br />
Ist antriebssteigernd, ähnlich Tranylcypromin.<br />
158
Möglichkeiten zur Behandlung der Manie<br />
Es werden vor allem Neuroleptika zur Dämpfung eingesetzt <strong>und</strong> außerdem die spezifischeren<br />
Lithium – Salze.<br />
Diese bewirken eine Normalisierung von Stimmung <strong>und</strong> Antrieb. Ihre Wirkung tritt mit einer<br />
Latenz von 1 – 2 Wochen ein. Bei fortgesetzter Gabe stabilisiert sich die Stimmungslage auf einem<br />
mittleren Niveau, man kann sie also zur Prophylaxe von sowohl manischen als auch<br />
depressiven Schüben nutzen. Dafür muss die Einnahme allerdings über mindestens 6 – 12 Monate<br />
erfolgen, es handelt sich also um eine Dauertherapie.<br />
Die therapeutische Breite der Lithium – Salze ist sehr gering, es müssen regelmäßige Kontrollen<br />
des Blutspiegels erfolgen.<br />
UAW ´s:<br />
• Zentral nervöse Störungen (bei einer Intoxikation oder Überdosierung)<br />
• Strumabildung durch eine vermehrte Ausschüttung von TSH ( die Aktivität der Schilddrüse<br />
wird durch das Lithium primär gebremst)<br />
• In der Niere wird die Wirkung des antidiuretischen Hormons herabgesetzt, dadurch kommt es<br />
zu einem vermehrtem renalen Wasserverlust.<br />
Die Einstellung mit den Substanzen muss also sehr präzise vorgenommen werden, ist aber nicht<br />
einfach, da sie eng gekoppelt ist mit der Natrium – Homöostase im Organismus.<br />
Natrium – Kanäle <strong>und</strong> ähnliche Proteine sprechen auch auf Lithium an. Wenn also ein Ereignis<br />
eintritt, welches auf die Natrium – Homöostase einen Einfluss hat muss die Einstellung genau<br />
überwacht werden.<br />
Beispiele für solche Ereignisse:<br />
• Erbrechen <strong>und</strong> Durchfall<br />
• Anwendung von Diuretika<br />
• Anwendung von Laxantien<br />
Man kann zur Prophylaxe der Depression auch die trizyklischen Antidepressiva einsetzen, aber<br />
nicht zur Prophylaxe der Manie!<br />
159
Benzodiazepine<br />
Die Substanzen sind Tranquilizer oder Anxiolytika.<br />
Wirkungen der Benzodiazepine:<br />
1) Anxiolytisch<br />
2) Sedativ / sedierend<br />
3) Hypnotisch = schlafanstoßend<br />
4) Myotonisch = muskelrelaxierend<br />
5) Antikonvulsiv<br />
Alle diese Wirkungen treten zentral ein, auch die muskelrelaxierende Wirkungen.<br />
Wirkort:<br />
Wirkort ist das limbische System. Dies ist ein bestimmter ZNS – Bereich im Vorderhirn <strong>und</strong> im<br />
Hirnstamm.<br />
Es ist zuständig für das gefühlsbetonte Verhalten, das emotionale Denken <strong>und</strong> affektierte Verhalten<br />
sowie für Lern- <strong>und</strong> Gedächtnisfunktionen.<br />
Da die Wirkung über Bindung an zentrale Bindungsstellen für Benzodiazepine erfolgt, welche an<br />
GABAA – Rezeptoren sitzen, kann sich die Wirkung nur in solchen Hirnbereichen entfalten, welche<br />
GABA enerviert sind.<br />
160
Physiologische Erregung des Rezeptors:<br />
Der GABAA– Rezeptor ist ein Ligand – gesteuerter Ionenkanal für Chloridionen.<br />
Erreicht ein Aktionspotential die Synapse, kommt es zu einer Freisetzung von GABA aus den<br />
Speichervesikeln. Dies führt zur Öffnung der postsynaptischen Ionenpore <strong>und</strong> damit zu einem<br />
Einstrom von Chloridionen.<br />
Da in der Zelle ein Ruhepotential von – 80 mV, kommt es durch den erneuten Einstrom von<br />
negativen Ladungen zu einer Hyperpolarisation, dass bedeutet, dass die Nervenzelle in eine<br />
gesteigerten Ruhezustand versetzt wird. Falls nun das Aktionspotential eines anderen Neurons auf<br />
die Nervenzelle trifft, kann dies unter Umständen zu keiner weiteren Reaktion führen.<br />
Dies wird auch der inhibitorische Effekt von GABA genannt, dass bedeutet, dass die Erregbarkeit<br />
von Nervenzellen herabgesetzt wird.<br />
Erklärung der Wirkung der Benzodiazepine:<br />
Durch die Bindung an die Bindungsstelle erfolgt eine Erregung. Dadurch wird die Rezeptoraffinität<br />
für GABA an den GABAA – Rezeptor erhöht.<br />
Pro Zeiteinheit kann daher mehr GABA an den Rezeptor binden. Der physiologische Einfluss von<br />
GABA wird dadurch verstärkt <strong>und</strong> somit ist die Erregungsleitung im limbischen System deutlich<br />
gehemmt.<br />
Die Benzodiazepine verhalten sich also als allosterische Modulatoren.<br />
Der GABAA – Rezeptor hat also eine orthosterische Bindungsstelle für GABA <strong>und</strong> eine andere<br />
Bindungsstelle für die Benzodiazepine. Dadurch kommt die Allosterie zustande, bzw. die<br />
Modulierung durch die Erregung der anderen Bindungsstelle.<br />
Man unterscheidet drei Gruppen von Arzneistoffen, die am Benzodiazepin – Rezeptor angreifen<br />
können:<br />
1) Agonisten im klassischen Sinne<br />
Die Substanzen haben zeigen Affinität zum Rezeptor <strong>und</strong> haben intrinsische Aktivität. Im<br />
wesentlichen sind dies die Benzodiazepine <strong>und</strong> die Benzodiazepin – Analoga<br />
2) Inverse Agonisten<br />
Diese Substanzen zeigen ebenfalls Affinität <strong>und</strong> intrinsische Aktivität, haben aber die<br />
umgekehrte, also inverse Wirkung. Sie vermindern die Wirkung von GABA <strong>und</strong> rufen daher<br />
Ängste etc. hervor <strong>und</strong> sind somit keine medikamentös relevanten Substanzen.<br />
3) Antagonisten<br />
Sie zeigen Affinität zum Rezeptor, haben aber keine intrinsische Aktivität am Rezeptor,<br />
sondern sie blockieren ihn.<br />
Eine dieser Substanzen ist das<br />
Flumazenil (Anexate®)<br />
161
Indikationen:<br />
• Benzodiazepin – Intoxikation<br />
• Aufwecken von Benzodiazepin – sedierten Patienten nach einer Operation<br />
Bei einem nicht mit Benzodiazepinen behandeltem Patienten würde überhaupt keine Wirkung<br />
hervorgerufen, die GABAA – Rezeptoren würden ganz normal arbeiten.<br />
Indikationen für Benzodiazepine:<br />
I. Angstzustände wegen der anxiolytischen Wirkung<br />
Bei dieser Indikation unterscheidet man zwei Unterindikationen:<br />
a) Angstneurosen, Phobien <strong>und</strong> ängstliche Depressionen<br />
Hier erfolgt die Gabe am Anfang einer Psychotherapie, um dem Therapeuten <strong>und</strong> dem<br />
Patienten den Einstig zu erleichtern, sowie um kurzfristig Reaktionen des Patienten<br />
abzumildern.<br />
b) Zur psycho – vegetativen Entkopplung bei Herzinfarktpatienten<br />
Hier möchte man schädigende Sympathikus – Einflüsse ausschalten.<br />
II. Schlafstörungen wegen der hypnotischen Wirkung<br />
In der Medikation der Schlafstörungen haben die Benzodiazepine die Barbiturate verdrängt, da:<br />
• Ihre therapeutische Breite wesentlich größer ist<br />
Die Barbiturate führen schon in relativ geringen Dosierungen zum Tod durch eine<br />
zentrale Atemlähmung <strong>und</strong> Kreislaufdepression.<br />
Benzodiazepine führen selbst in Unmengen kaum zu einer Atemdepression.<br />
Ausnahmen:<br />
Bei einer i.v. Gabe können die Substanzen so schlagartig anfluten, dass die<br />
Reizleitung unterbrochen werden kann.<br />
Bei Patienten mit einem vorgeschädigtem, empfindlichen Atemzentrum ist mit<br />
Komplikationen zu rechnen.<br />
• Ein Antidot vorhanden ist<br />
• Barbiturate eine negativ inotrope Herzwirkung haben<br />
•<br />
III. Praemedikation <strong>und</strong> Narkoseeinleitung wegen der Sedierung <strong>und</strong> des Schlafanstoßes<br />
Die Praemedikation soll dem Patienten die Angst vor einer Operation nehmen <strong>und</strong> ihn sedieren.<br />
Eine hierfür gut geeignete Substanz ist<br />
Midazolam (Dormicum®)<br />
Es ist ein Kurnarkotikum mit schnellem Wirkungseintritt <strong>und</strong> kurzer Wirkungsdauer. Es wird<br />
auch zur Narkoseeinleitung verwendet, meist als Bolusinjektion, gefolgt von fraktionierten<br />
Gaben Propofol.<br />
162
IV. Muskelspasmen wegen der Myotonolyse<br />
Tetrazepam (Musaril®)<br />
Bei dieser Substanz tritt die Myotonolyse stärker hervor als bei den anderen Benzodiazepinen.<br />
V. Epilepsie wegen der Antikonvulsion<br />
Clonazepam (Rivotril®)<br />
Die Substanz dient nicht zur Prophylaxe der Epilepsie, da ihr Suchtpotential zu groß ist. Sie wird<br />
beim Status epilepticus angewendet, dies ist eine Serie generalisierter Krampfanfälle. Dieser<br />
zustand ist lebensbedrohlich <strong>und</strong> muss sofort durch eine relaxierende Narkose unterbrochen werden.<br />
Eine andere verwendete Substanz, welche ebenfalls einen schnellen Wirkungseintritt <strong>und</strong> eine lange<br />
Wirkungsdauer zeigt ist<br />
Die Gabe bei krampfenden Patienten erfolgt rektal!<br />
Diazepam (Valium®)<br />
163
Einteilung der Benzodiazepine<br />
Man teilt die Substanzen in drei unterschiedlichen Gruppen ein, nach ihrem Wirkprofil.<br />
Gruppe 1:<br />
Substanzen, die als Prodrug eingesetzt werden.<br />
Chlordiazepoxid (Librium®)<br />
Die Substanzen dieser Gruppe werden zur Dauertherapie angewendet, bei der ein verzögerter<br />
Wirkungseintritt geduldet werden kann.<br />
Gruppe 2:<br />
Benzodiazepine mit pharmakologischer Eigenwirkung, die langsam <strong>und</strong> über wirksame, aktive<br />
Metabolite im Organismus abgebaut werden.<br />
Diazepam (Valium®)<br />
Die Substanzen werden aufgr<strong>und</strong> der langen Wirkungsdauer bei einem schnellen Wirkungseintritt<br />
zur Anxiolyse, Dauertherapie <strong>und</strong> Therapie des Status epilepticus angewendet.<br />
Gruppe 3:<br />
Benzodiazepine mit pharmakologischer Wirkung, deren biologische Inaktivierung <strong>und</strong> renale<br />
Ausscheidbarkeit in<br />
einem Schritt Oxazepam (Adumbran®)<br />
oder in zwei Schritten Midazolam (Dormicum®)<br />
erfolgt!<br />
Die Anwendung erfolgt bei kurzfristiger, kurz andauernder Indikation als Einschlaf- <strong>und</strong><br />
Durchschlafmittel (eine andere verwendete Substanz wäre Bromazepam) sowie als Narkotika zur<br />
Kurznarkose <strong>und</strong> Narkoseeinleitung.<br />
164
UAW´s der Benzodiazepine:<br />
1. unter der Dauertherapie mit Benzodiazepinen kann es zu Persönlichkeitsveränderungen („alles<br />
– egal – Einstellung“; „Wurstigkeit“) kommen.<br />
Die Ursache hierfür liegt im Wirkungsmechanismus der Substanzen, nämlich der Abmilderung<br />
von affektiven Reaktionen.<br />
2. Konzentrationsstörungen <strong>und</strong> Müdigkeit treten auf, dies ist auf den sedierenden Effekt der<br />
Substanzen zurückzuführen.<br />
3. Es treten weiterhin Bewegungsstörungen auf. Diese äußern sich sowohl in motorischen<br />
Störungen, als auch in Bewegungsstörungen. Es kommt zu längeren Reaktionszeiten .<br />
Dies stellt vor allem bei älteren Personen ein Problem dar, da es zu vermehrten Stürzen <strong>und</strong><br />
brechen kommen kann. Eine Dosisanpassung ist daher wirklich dringend von Nöten!<br />
4. Die Verkehrstüchtigkeit wird herabgesetzt.<br />
5. Von den Substanzen geht ein sehr hohes Abhängigkeitspotential aus, schon nach 2 – 3<br />
wöchiger Anwendung kann eine sowohl psychische als auch physische Gewöhnung /<br />
Abhängigkeit bestehen.<br />
Entzugssymptome bestehen in Angstzuständen, Nervosität , Unruhe, Schlaflosigkeit <strong>und</strong><br />
teilweise Krämpfen.<br />
Diese Zustände ähneln der Situation, in welcher der Patient die Medikation bekam, er kann<br />
deshalb das Gefühl bekommen noch krank zu sein.<br />
Gründe für die Anhängigkeit:<br />
Der Körper reagiert aufgr<strong>und</strong> der Dauerstimulation der GABAA – Rezeptoren gegen. Dies kann<br />
sich z.B. in einer Internalisierung der GABAA – Rezeptoren äußern. Dadurch fällt der wichtige<br />
inhibitorische Einfluss von GABA weg, der Körper produziert praktisch selbst Ängste <strong>und</strong><br />
vermehrte Erregung.<br />
Das einzige Mittel bei einer Benzodiazepin – Abhängigkeit ist das langsame Ausschleichen der<br />
Therapie, da sich dann die Gegenregulation ebenfalls ausschleicht.<br />
6. Verminderung der Schlafqualität<br />
Schlaf kann man als eine Ruhephase definieren, während der sich im Gehirn mehrere aktive<br />
Phasen abspielen, welche in Zyklen verlaufen.<br />
Man unterscheidet dabei in zwei große Phasen, den REM (rapid eye movement) <strong>und</strong> den<br />
NREM (non rapid eye movement) Schlaf.<br />
Die REM – Phasen machen ca. 25 % des Schlafes, die NREM – Phasen ca. 75 % des Schlafes<br />
aus.<br />
In den REM – Phasen herrscht eine erhöhte celebrale Aktivität vor, man hat z.T. lebhafte<br />
Träume. In diesen Phasen ist der Schlaf nicht besonders tief.<br />
Für die Regeneration ist er allerdings genauso wichtig wie der NREM – Schlaf <strong>und</strong> das<br />
ausgewogene Verhältnis zwischen den beiden.<br />
Alle Schlafmittel verkürzen nun die REM – Phasen. Der Körper reguliert hier allerdings<br />
binnen einer nacht gegen, damit die beiden Schlafphasen wieder auf einem normalen Verhältnis<br />
stehen.<br />
165
Beim Absetzen der Substanzen erfolgt uznächst weiterhin eine Gegenregulation des Körpers,<br />
die daraufhin ins Leere läuft. Man hat dann eine unphysiologisch hohen Anteil an REM –<br />
Phasen, wodurch der Patient sehr viel träumt <strong>und</strong> sich kaum erholt.<br />
Ohne Schlafmittel kann es nun schon nach sehr kurzer Einnahmedauer bis zu 3 Wochen dauern,<br />
dass sich wieder ein normaler Schlaf einstellt. Da der Patient aber seine Erholung braucht, kann<br />
es sein, dass er immer wieder zu dem Schlafmittel greift <strong>und</strong> dadurch in eine Abhängigkeit<br />
gerät.<br />
Auch hier gilt also, das dringenst ausschleichend dosiert werden muss!<br />
7. Paradoxe Erregungszustände / Halluzinationen<br />
Der Wirkungsmechanismus dieser Nebenwirkung ist ungeklärt. Sie kommt hauptsächlich bei<br />
älteren Patienten vor, deren Arzneistoffmetabolisierung normalerweise nicht mehr so gut<br />
funktioniert. Daher ist sie vielleicht auf eine Kumulation der Substanzen zurückzuführen, wobei<br />
allerdings paradoxer Weise umgekehrte Effekte hervorgerufen werden.<br />
8. anterograde Amnesie<br />
Hierbei handelt es sich um eine Gedächtnislücke, welche beim Abklingen der Wirkung einsetzt<br />
<strong>und</strong> für den Zeitraum unmittelbar davor gilt. Die Ausprägung ist von Mensch zu Mensch<br />
unterschiedlich.<br />
Bei Kurznarkotika ist diese Nebenwirkung teilweise erwünscht, bei Einschlafmitteln ist sie eher<br />
negativ zu beurteilen.<br />
Triazolam (Halcion®)<br />
Diese Substanz wird als Einschlafmittel genutzt <strong>und</strong> zeigt diese Nebenwirkung. Ihre<br />
Halbwertszeit liegt bei 2 – 3 St<strong>und</strong>en, sie zeigt des weiteren die Nebenwirkungen:<br />
Alpträume, Erregungszustände <strong>und</strong> Depression.<br />
Diese damit zu erklären, dass die Gegenregulation des Körpers wesentlich langsamer abklingt,<br />
als die Wirkung der Arzneistoffe.<br />
9. Atemdepression bei i.v. Gabe<br />
Hierbei fluten die Substanzen so schnell im ZNS an, dass die inhibitorische Wirkung soweit<br />
gehen kann, die Reizweiterleitung im Atemzentrum zu unterdrücken.<br />
10. Floppy – Infant – Syndrom<br />
Bei der Gabe während der Schwangerschaft oder der Geburt gehen die Substanzen auf den<br />
Feten über.<br />
Dadurch steht das Kind unter einer Muskelrelaxation <strong>und</strong> zeigt eine flache, im schlimmsten Fall<br />
keine, Atmung. Im Fall der Atemdepression muss sofort Flumazenil als Antidot gegeben<br />
werden.<br />
166
Interaktionen von Benzodiazepinen:<br />
Eine Interaktion der Benzodiazepine besteht mit Ethanol.<br />
Ethanol potenziert die Wirkung der Benzodiazepine im gefährlichen Maß. Dies geschieht durch<br />
eine Beschleunigung der Resorption, dadurch kommt es ähnlich wie bei der i.v. Gabe zu einem<br />
wesentlich schnellerem Anfluten der Substanzen.<br />
Dies geschieht der gemeinsamen Einnahme bzw. wenn zuerst Ethanol <strong>und</strong> dann das Benzodiazepin<br />
eingenommen wird.<br />
Bei der Einnahme eines Benzodiazepin zur nacht <strong>und</strong> Alkoholgenuss am nächsten Tag kann sich<br />
dennoch ein überadditiver Effekt des Benzodiazepins ergeben!<br />
Bei all diesen Interaktionen ist eine Atemdepression möglich.<br />
Ethanol ist i.a. als Resorptionsbeschleuniger anzusehen!<br />
167
Benzodiazepin – Analoga = neuere Schlafmittel<br />
Diese Substanzen sind mit den Benzodiazepinen nicht struktur-, aber wirkungsverwandt.<br />
Substanzen:<br />
Zolpiden (Stilnox®)<br />
Zolplicon (Ximovan®<br />
Zalepon (Sonata®)<br />
Diese Substanzen sollte selektiv sedierend <strong>und</strong> hypnotisch wirken, des weiteren sollten sie kein<br />
Suchtpotential aufweisen. Sie sind des weiteren nicht myotonolytisch <strong>und</strong> haben daher etwas<br />
geringere Nebenwirkungen.<br />
Es stellte sich allerdings heraus, dass die Substanzen ebenso an den GABAA – Rezeptoren<br />
angreifen.<br />
Erklärung:<br />
Die GABAA – Rezeptoren stellen ein Heteropentamer dar, welches sich wieder rum in<br />
• zwei α - Untereinheiten<br />
• zwei β - Untereinheiten<br />
• eine γ - Untereinheit<br />
aufteilen.<br />
Auf den α - Untereinheiten sitzt die Bindungsstelle für die Benzodiazepine, auf den β -<br />
Untereinheiten die für GABA.<br />
Die α - Untereinheiten lassen sich des weiteren in vier Untereinheiten unterteilen, nämlich<br />
• α1<br />
• α2<br />
• α3<br />
• α5<br />
Dadurch, dass sich die Untereinheiten unterscheiden, unterscheiden sich auch die sich auf<br />
ihnen befindlichen Benzodiazepin – Bindungsstellen = Benzodiazepin – Rezeptoren<br />
= Omega – Rezeptoren.<br />
168
Die Benzodiazepin – Analoga oder non – Benzodiazepine zeichnen sich durch eine Prävalenz für<br />
die Omega1 – Rezeptoren aus, während die Benzodiazepine gleichermaßen an alle Omega –<br />
Rezeptoren binden. Sie können sich allerdings durch eine unterschiedliche Affinität unterscheiden<br />
(Ist bis jetzt nur Spekulation !!!)<br />
Aufgr<strong>und</strong> dieser Mechanismen könnten die Analoga selektiv sedativ <strong>und</strong> hypnotisch sein.<br />
Der Wirkungsmechanismus der Analoga kann ebenfalls mit Flumazenil antagonisiert werden.<br />
Die Anxiolyse wird über Omega2 – Rezeptoren vermittelt!<br />
169
Hyperuricämie = Gicht<br />
Bei der Gicht handelt es sich um eine Erkrankung des rheumatischen Formenkreises. Es ist eine<br />
Stoffwechselerkrankung, welche auftritt wenn die Harnsäurekonzentration im Blut zu hoch wird<br />
<strong>und</strong> es deshalb zu anfallsweisen Ausfällungen von Natrium – Urat - Kristallen im Gewebe kommt.<br />
Die Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Ihre Entstehung ist außerdem<br />
ernährungsabhängig, sowie abhängig von der Zahl der zugr<strong>und</strong>e gehenden Zellen im Organismus<br />
(während einer Zytostatika – Therapie sind die Spiegel z.B. sehr hoch, da ein massiver Purinabbau<br />
vorherrscht).<br />
Beim Abbau der Harnsäure entstehen zwei wichtige Zwischenprodukte, das Xanthin <strong>und</strong> das<br />
Hypoxanthin.<br />
Der normale Harnsäurespiegel im Blut liegt bei 5,5 – 6,0 mg / dl.<br />
Die Harnsäure liegt physiologischerweise im Gleichgewicht mit ihrem Anion vor. Bei<br />
physiologischem pH - Wert liegt das Urat – Anion vor, dies ist auch die Substanz, welche im<br />
Gewebe auskristallisiert.<br />
In den ableitenden Harnwegen ist der pH – Wert sauer, daher würde hier im Fall der Fälle<br />
Harnsäure auskristallisieren.<br />
Eine Methode zur Auflösung dieser Kristalle in den ableitenden Harnwegen wäre die Alkalisierung<br />
des Harns, sie wird mit Hydrogencitraten durchgeführt, welche Protonen auffangen (z.B. Uralyt®).<br />
Harnsäure Urat – Anion<br />
Saurer pH – Wert<br />
Ursachen für die Hyperuricämie:<br />
• Erhöhte Harnsäurebildung<br />
• Verminderte renale Harnsäureausscheidung<br />
Diese Ursache kommt weitaus häufiger vor <strong>und</strong> kann eine genetisch bedingte mangelhafte<br />
Fähigkeit zur Ausscheidung von Harnsäure sein.<br />
170
II. Pathophysiologie der Gicht<br />
Die erste Ausfällung von Harnsäure erfolgt vor allem in bradytropen Geweben, also Geweben in<br />
denen Stoffwechselvorgänge vermindert sind. Ein typisches „Anfangsgewebe“ stellt das<br />
Großzehenendgelenk dar.<br />
Die Auskristallisation an sich tut nicht weh, die Urat – Kristalle werden allerdings als Fremdkörper<br />
behandelt <strong>und</strong> dem entsprechend bekämpft.<br />
Die eingewanderten Phagozyten mit ihren Phagolysosomen können die Kristalle nicht verdauen.<br />
Bei ihrer amöboiden Bewegung verschieben sich die Kristalle gegeneinander. Die Phagolysosomen<br />
– Membran ist allerdings dich an den Kristallen fixiert <strong>und</strong> in sich nicht flexibel, sie reißt aufgr<strong>und</strong><br />
der mechanischen Beanspruchung.<br />
Beim Zerreißen der Membran laufen die Kristalle <strong>und</strong> die lysosomalen Enzyme in den Phagozyten<br />
aus, der angegriffen <strong>und</strong> lysiert wird.<br />
Dadurch werden die destruktiven Enzyme nun in das Gewebe des Gelenks freigesetzt <strong>und</strong> greifen<br />
dort alle Strukturen an.<br />
Es kommt zu einer Entzündung <strong>und</strong> somit zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Diese<br />
locken chemotaxisch weitere neutrophile Granulozyten an <strong>und</strong> es beginnt ein Circulus vitiosus.<br />
Dadurch flammt der Gichtanfall auf.<br />
171
Beim Durchlaufen des ersten Kreislaufes kommt es zur Ausfällung von Natrium – Urat ins Gewebe.<br />
Durch die hervorgerufene Entzündung, werden Protonen freigesetzt, wodurch der pH – Wert sinkt.<br />
Im folgendem fällt daher Harnsäure aus.<br />
Man hat einen Kristallisationskeim von Natrium – Urat, es kann daher sein, dass sich die<br />
ausgefallene Harnsäure wieder zu Natrium – Urat umlagert, um eine einheitliche Kristallstruktur<br />
aufzubauen.<br />
172
Therapie des akuten Gichtanfalls<br />
Das Ziel dieser Therapie ist das Unterbrechen der Entzündung.<br />
Substanz:<br />
Colchicin (Colchicum Dispert®)<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es erfolgt eine Hemmung der Phagozytoseaktivität <strong>und</strong> der amöboiden Beweglichkeit der<br />
neutrophilen Granulozyten.<br />
Dies wird durch eine Hemmung der Mikro – Tubuli – Bildung erreicht. Colchicin ist also ein<br />
sogenanntes Spindelgift.<br />
Durch seinen Einsatz kann der Circulus vitiosus unterbrochen werden, bevor die Phagozytose<br />
beginnt.<br />
Bei 95 % der behandelten Patienten gehen die Anfälle innerhalb von St<strong>und</strong>en zurück.<br />
UAW ´s:<br />
Leibschmerzen, Erbrechen <strong>und</strong> Diarrhöe.<br />
Da die Gabe der Substanz per oral erfolgt, kommt es zu hohen lokalen Konzentrationen an der<br />
Darmschleimhaut. Diese Epithelzellen zeichnen sich vor allem durch eine sehr hohe Teilungsrate<br />
aus. Dadurch kommt es zu einer sehr zytotoxischen Wirkung auf die Epithelzellen, wodurch sie<br />
zugr<strong>und</strong>e gehen <strong>und</strong> oben genannte Beschwerden ausgelöst werden.<br />
Diese Nebenwirkung ist therapielimitierend, sobald der Durchfall auftritt muss die Substanz<br />
abgesetzt werden!<br />
Bei drastischer Unverträglichkeit der Substanz, oder Weitergabe trotz bestehender Notsignale kann<br />
es zu einer Polyneuropathie mit aufsteigender Paralyse kommen, die meist letal endet. Der Tod tritt<br />
durch eine Lähmung des Atemzentrums ein.<br />
Alternative Substanzen:<br />
Bei einer absoluten Unverträglichkeit können NSAR oder Glucocorticoide während eines Anfalls<br />
gegeben werden.<br />
Sie hemmen die Freisetzung der Entzündungsmediatoren, wodurch die Entzündung geringer<br />
ausfällt.<br />
Der Vorteil ihrer Gabe ist, dass sie gegen jegliche Art von Entzündungen helfen, nicht nur gegen<br />
die Gicht. Sie können bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Ursache des bestehenden<br />
Anfalls noch nicht geklärt werden konnte.<br />
173
Anfallsprophylaxe<br />
Die Gr<strong>und</strong>lage jeder Prophylaxe ist eine purinarme Diät. Für die medikamentöse Prophylaxe kann<br />
man zwei Wege gehen,<br />
1) verminderte oder verhinderte Harnsäurebildung = Therapie mit Urikostatika<br />
2) erhöhte Harnsäureausscheidung<br />
Urikostatika = Substanzen zur verminderten Bildung von Harnsäure<br />
In dieser Gruppe gibt es nur eine Substanz, das Allopurinol.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Die Substanz blockiert <strong>und</strong> beschäftigt die Xanthinoxidase, sie ist ein abnormer Metabolit des<br />
Hypoxanthins.<br />
Allopurinol ist ein schlechtes Substrat des Enzyms, seine Umsetzung verläuft sehr langsam.<br />
Dadurch wird allerdings auch die Xanthinoxidase länger blockiert, was hier im Sinne der Wirkung<br />
steht.<br />
Allopurinol hat, obwohl es ein abnormes Substrat ist keine zytotoxischen Eigenschaften, es erfolgt<br />
kein Einbau in die DNS einer Zelle. Deshalb ist es auch der einzige Vertreter dieser<br />
Wirkstoffklasse.<br />
Das gebildete Oxopurinol kann nicht weiter umgesetzt werden <strong>und</strong> wird renal eliminiert.<br />
Hypoxanthin <strong>und</strong> Xanthin kumulieren unter der Therapie mit Allopurinol <strong>und</strong> können ebenfalls<br />
renal eliminiert werden.<br />
174
Urikosurika = Substanzen zur vermehrten Ausscheidung von Harnsäure<br />
Sie erhöhen die renale Ausscheidung der Harnsäure.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Das Rückresorptionssystem hat physiologischer weise eine höhere Kapazität als das<br />
Sekretionssystem.<br />
Urikosuretika konkurrieren um das Rückresorptionssystem <strong>und</strong> um das Sekretionssystem. Bei einer<br />
genügend hohen Dosierung erfolgt die Verdrängung der Harnsäure. Die Ausscheidung der<br />
Harnsäure wird beschleunigt, d sie nicht mehr in die Säurerückresorption <strong>und</strong> Säuresekretion mit<br />
eingeht.<br />
Substanzen:<br />
Probenecid<br />
Benzbromaron<br />
Problem dieser Therapie:<br />
Die Dosis der Substanzen kumuliert im Körper, man muss eine ehr hohe Dosis geben, um das<br />
Rückresorptionssystem auszulasten.<br />
Bis zu diesem Zeitpunkt kann noch Harnsäure rückresorbiert werden, ihre Sezernierung ist dann<br />
allerdings unmöglich. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung der Harnsäure im Gewebe, was<br />
einen akuten Gichtanfall auslösen kann.<br />
Man muss also dringend die Aufdosierungsphase durchhalten obwohl in der Anfangsphase<br />
Gichtanfälle auftreten können.<br />
Deshalb wird die Therapie mit einer Kombination der Substanzen <strong>und</strong> Colchicin (oder NSAR,<br />
Glucocorticoiden) begonnen.<br />
175
Das gleiche Problem tritt auch bei der Therapie mit Allopurinol auf, da hier das Oxopurinol die<br />
Ausscheidung der Harnsäure durch aktive Sekretion behindert.<br />
Kontraindikationen:<br />
Das Vorliegen von kleinen Harnsäurekristallen oder Konkrementen in den ableitenden Harnwegen<br />
gilt als Kontraindikation.<br />
Dadurch ist das Wachstum von Konkrementen möglich, hier ist die Gabe von Uricostatika<br />
vorzuziehen.<br />
Gefährlich ist, dass sehr kleine Konkremente übersehen werden können!<br />
176
Pharmakotherapie des Asthma bronchiale<br />
Die Therapie der Erkrankung ist relativ kompliziert <strong>und</strong> setzt daher ein gewisses Verständnis des<br />
Patienten voraus. Deshalb muss der Patient gut behandelt werden.<br />
Definition des Asthma bronchiale:<br />
Es handelt sich um eine anfallsweise auftretende Atemnot, ausgelöst aufgr<strong>und</strong> bronchialer<br />
Überempfindlichkeit infolge eines Bronchospasmus.<br />
Pathophysiologie des Asthma bronchiale:<br />
Es handelt sich um eine chronische Entzündung der Bronchialschleimhaut, verursacht durch eine<br />
allergische Reaktion.<br />
Allergene<br />
⇓<br />
chronische Entzündung<br />
Ozon, Stäube<br />
Kalte Luft<br />
ß – Blocker, NSAR<br />
⇒ ⇒ Bronchospasmus<br />
bronchiale Überempfindlichkeit<br />
andere mögliche Noxen sind:<br />
Virusinfekte, Schadstoffe aus der Umwelt<br />
177
Der Bronchus liegt eingebettet im Lungenparenchym. Die Entzündung spielt sich im lockerem<br />
Bindegewebe des Bronchus ab. Das bedeutet, dass die verwendeten Arzneistoffe durch das<br />
Flimmerepithel hindurch müssen, um an ihren Wirkort zu gelangen.<br />
Durch die Entzündung reagiert die glatte Muskulatur stärker auf bronchokonstriktorische Stimuli.<br />
Bronchokonstriktoren:<br />
• ACh, enerviert durch den Nervus vagus<br />
• Histamin, freigesetzt aus Mastzellen<br />
• Leukotriene, freigesetzt aus Mastzellen<br />
Dies ist ein Gr<strong>und</strong>, warum Antihistaminika keine Rolle in der Pharmakotherapie des Asthma<br />
bronchiale spielen:<br />
Aus den Mastzellen werden noch andere Bronchokonstriktoren freigesetzt, dadurch hätten die<br />
Antihistaminika keine durchschlagende Wirkung.<br />
Bronchiale Überempfindlichkeit<br />
Bei Patienten mit Asthma bronchiale lösen schon wesentlich geringere Konzentrationen von<br />
Bronchokonstriktoren eine entsprechende Reaktion aus.<br />
Stimuli, die beim ges<strong>und</strong>en Patienten die Bronchien nicht beeinflussen, wie z.B. kalte Luft, können<br />
bei Asthma Patienten eine Asthma- Anfall auslösen.<br />
Des weiteren kann es bei sportlichen Anstrengungen kommen, dem sog. Anstrengungsasthma. Dies<br />
lässt sich dadurch erklären, dass die kalte <strong>und</strong> ggf. trockene tiefer in die Lunge eindringen kann <strong>und</strong><br />
weitere Regionen erreicht.<br />
Therapeutische Ansätze<br />
• Vermeidung der bronchokonstriktorischen Stimuli<br />
• Entzündungshemmung<br />
• Medikamentöse Bronchodilatoren<br />
Bronchokonstriktoren Entzündungshemmung<br />
ß2 – Mimetika inhalativ Glucocorticide inhalativ<br />
(Ipratropium) inhalativ Mastzellstabilisatoren inhalativ<br />
Theophyllin systemisch<br />
(es gibt Hinweise auf eine antiphlogistische Wirkung)<br />
Antileukotriene systemisch<br />
(Montelucast, Leukotrien – Rezeptorantagonist)<br />
systemisch:<br />
Die Substanzen erreichen die Bronchien über die Blutbahn. Damit hier eine Wirkkonzentration<br />
erreicht wird, muss diese Konzentration im gesamten Organismus erreicht werden. Deshalb besteht<br />
hier eine relativ große Gefahr von systemischen Nebenwirkungen.<br />
178
Inhalative Substanzen haben in dieser Hinsicht ein besseres Nutzen Risiko Verhältnis, da sie<br />
normalerweise nur lokal wirken <strong>und</strong> nicht in systemischen Konzentrationen resorbiert werden<br />
können.<br />
Die inhalativ verabreichten Substanzen können durchaus die systemische Zirkulation erreichen, die<br />
Gefahr einer systemischen Wirkkonzentration ist bei normaler Dosierung allerdings praktisch nicht<br />
vorhanden.<br />
Cromoglycat – Natrium<br />
Mastzellstabilisatoren<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Mastzellen setzen auf Stimuli hin Entzündungsmediatoren wie das Histamin frei. Dies wird durch<br />
die Mastzellstabilisatoren verhindert. Dies heißt, dass die Mastzellen nicht mehr nach Antigenreiz<br />
degranulieren.<br />
Es scheint des weiteren einen Eingriff in die Kommunikation der Entzündungszellen , welche über<br />
Botenstoffe abläuft zu geben.<br />
Sie wird so beeinflusst, dass die Entzündung gestoppt wird. Der molekulare Wirkungsmechanismus<br />
dieser Wirkung ist allerdings noch nicht geklärt.<br />
Die Mastzellstabilisatoren eignen sich nur für die lokale Gabe, sie wirken auf den Schleimhäuten<br />
(Nase, Auge, Bronchien). Falls eine per orale Verabreichung erfolgt, kann dies zur Therapie einer<br />
auf der Darmschleimhaut ablaufenden Lebensmittelallergie sein.<br />
Eine regelmäßige, lokale Anwendung ist allerdings zwingend notwendig, der Effekt der Substanzen<br />
tritt langsam <strong>und</strong> mit Latenz ein. Die Substanzen müssen um an ihren Wirkort zu gelangen erst das<br />
Flimmerepithel überwinden, was aufgr<strong>und</strong> einer chronischen Entzündung allerdings Defekte<br />
aufweisen kann.<br />
Eine weitere Substanz ist das Nedocromil, es ist strukturell dem Cromoglycat verwandt, die<br />
Wirkung ist genau gleich.<br />
179
Glucocorticoide<br />
Glucocorticoide für die inhalative Therapie haben einen hohen First – Pass – Effekt. Dies bedeutet,<br />
dass sie in einem hohen Maß präsystemisch eliminiert werden. Dies ist wichtig, da pro Sprühstoß je<br />
nach Partikelgröße bis zu 90 % der Dosis im Magen – Darm – Trakt landet.<br />
Die Zufuhr erfolgt deshalb mittels eines Spacers, damit das Verhältnis besser wird ( weniger im<br />
Magen <strong>und</strong> gleich viel in den Bronchien).<br />
Es ist eine regelmäßige Anwendung über einen bestimmten Zeitraum notwendig, es gibt allerdings<br />
auch keine bessere Medikation gegen Entzündungen als die Glucocorticoide. Da keine systemische<br />
Darreichung erfolgt, gibt es auch keine systemischen Nebenwirkungen.<br />
UAW ´s der inhalativen Glucocorticoiden:<br />
• M<strong>und</strong>mykosen<br />
Nach der Anwendung essen, oder die Zähne zu putzen <strong>und</strong> den M<strong>und</strong> zu spülen reicht<br />
normalerweise als vorbeugende Maßnahme aus.<br />
• Heiserkeit<br />
Der stimmbildende Muskel ist ein Skelettmuskel, der durch die Glucocorticoide beeinflusst<br />
wird.<br />
Die inhalative Gabe von Glucocorticoiden sollte auch bei der Therapie der Stufe IV noch<br />
fortgeführt werden, damit lokal genügend hohe Konzentrationen erreicht werden.<br />
Mit der per oralen Gabe der Glucocorticoide erreicht man eine systemische Immunsuppression,<br />
welche die lokale Wirkung unterstützt.<br />
Theophyllin:<br />
Die Substanz hat eine sehr geringe therapeutische Breite. Es kann zentral – nervöse<br />
Nebenwirkungen wie Krämpfe oder auch Herz – Rhythmus – Störungen, eine gesteigerte Diurese<br />
oder Schlafstörungen geben.<br />
Es sollten daher regelmäßige Blutspiegelkontrollen erfolgen.<br />
Antileukotriene:<br />
Sie wirken besonders beim Aspirin – Asthma <strong>und</strong> beim Anstrengungsasthma.<br />
Der Patient sollte auf alle Fälle den Schweregrad <strong>und</strong> die medikamentöse Einstellung der<br />
Erkrankung regelmäßig mittels „peak – flow – Messung“ kontrollieren. Des weiteren ist es gut, ein<br />
Asthma – Tagebuch zu führen.<br />
180
Diuretika = harntreibende Substanzen<br />
Diuretika werden im allgemeinen zu zwei verschiedenen therapeutischen Zwecken verwendet, der<br />
Ödemausschwemmung <strong>und</strong> zur Therapie des essentiellen Bluthochdrucks, sowie der<br />
Herzinsuffizienz.<br />
Die Wirkungen sind hier nicht gleichbedeutend anzusehen, die Gabe als Antihypertensiva erfolgt in<br />
einer niedrigeren Dosierung. Die Blutdrucksenkung erfolgt hierbei, obwohl der Flüssigkeitszustand<br />
des Körpers nach der zunächst vorkommenden Abnahme wider auf normale Werte zurückgeht.<br />
Dies liegt an der Gegenregulation durch das Aldosteron.<br />
Der vermutete Wirkungsmechanismus ist eine Tonusverringerung der glatten Gefäßmuskulatur,<br />
durch eine Verringerung der Natriumchloridkonzentration in ihrem Inneren.<br />
Physiologische Mechanismen der Ödembildung <strong>und</strong> der Ödemausschwemmung<br />
Der Blutdruck ist die treibenden Kraft für den Austritt von Flüssigkeit ins Gewebe. Man braucht des<br />
weiteren einen Gradienten zwischen dem Blutdruck <strong>und</strong> dem Druck im Gewebe.<br />
Der kolloid – osmotische Druck kommt durch Eiweißmoleküle zustande. Die Eiweißkonzentration<br />
in der Blutbahn (z.B. das Albumin) ist höher als im Gewebe, da die Kapillarwände für große<br />
Moleküle schlecht durchlässig ist.<br />
Dadurch, dass der Blutdruck von den Arterien zu den Venen hin sinkt, wird die austreibende Kraft<br />
immer geringer, im arteriellen Strombett ist der kolloid – osmotische Druck wieder rum relativ<br />
gering. Das bedeutet, dass die Verhältnisse regelrecht umgedreht werden.<br />
Lymphgefäße enden blind im Gewebe <strong>und</strong> neben Gewebsflüssigkeit auf. Die abfließende<br />
Flüssigkeit wird in das venöse System zurückgeführt.<br />
181
Ödembildung:<br />
• Bei Herzinsuffizienz<br />
Durch den Rückstau vor dem rechten Herzen wird der Druck im venösen System erhöht.<br />
Deshalb kann der kolloid – osmotische Druck nicht mehr so gut wirken.<br />
• Bei Varikosis, Krampfadern<br />
Venenklappen funktionieren nicht mehr richtig, dadurch kommt es zu einer venösen Stauung.<br />
Bei Anwendung eines Kompressionsstrumpfes wird der Gewebsdruck erhöht, wodurch die<br />
austreibende Kraft des Druckgradienten geringer wird.<br />
• Lymphgefäßschädigung<br />
Sie bedingt Lymphabflussstörungen, sie kann häufig nach Bestrahlungen o.ä. Behandlungen<br />
auftreten.<br />
• Leberzirrhose<br />
Hier kommt es zu Flüssigkeitsablagerungen speziell in der Bauchhöhle.<br />
Es kann aufgr<strong>und</strong> der eingeschränkten Leberfunktion wesentlich weniger oder gar kein Albumin<br />
mehr gebildet werden. Dadurch sinkt der kolloid – osmotische Druck, also die rücktreibende<br />
Kraft stark ab.<br />
Da der Blutfluss durch die geschrumpfte Leber stark erschwert ist, kommt es zu einer portalen<br />
Hypertension (hierdurch steigt der Blutdruck im Pfortaderstrombett stark an). Dies bedingt, dass<br />
der Blutdruck im venösen Schenkel zu hoch wird.<br />
• Absenkung der Selektivität des glomerulären Systems<br />
Dies bedeutet, dass die Niere aufgr<strong>und</strong> einer Funktionsstörung Proteine passieren lässt. Dadurch<br />
sinkt wieder rum die rücktreibende Kraft des kolloid – osmotischen Drucks ab, da es zu einem<br />
massiven Albuminverlust kommt.<br />
Diese Vorgänge treten meist im Verlauf einer Glomerulonephritis auf.<br />
• Entzündliches Ödem<br />
Bei einer Entzündung ist die Gefäßpermeabilität des betroffenen Gebietes stark gesteigert.<br />
Dadurch wird das Gewebe durchlässig für Albumin, dessen Konzentration im Blut abfällt. Dies<br />
bedingt eine Senkung des kolloid – osmotischen Drucks <strong>und</strong> damit der rücktreibenden Kraft.<br />
Des weiteren dilatieren die Widerstandgefäße im betroffenen Gebiet, dadurch wird der<br />
Blutdruck <strong>und</strong> somit der Druckgradient gesenkt, was allerdings der Ödembildung entgegen<br />
wirkt!<br />
Ödemausschwemmung<br />
⇑<br />
Bluteindickung<br />
⇑<br />
Diuretika<br />
Durch diese Vorgänge tritt Flüssigkeit aus dem Gewebe in die Blutbahn über.<br />
Durch eine sehr starke Gabe kann es zu einer sehr starken Eindickung kommen, dadurch werden die<br />
Fließeigenschaften des Blutes herabgesetzt. Dies bedeutet eine Steigerung der Thrombosegefahr!<br />
Die Bluteindickung darf also nicht zu stark sein, sie erfordert eine genaue Dosierung.<br />
182
Harnbildung im glomerulären System<br />
Im proximalen Konvulent hat man eine lange Bahn. Dadurch können große Mengen an<br />
Flüssigkeit rückresorbiert werden. Das erfolgt immer isoton, dem Wasser folgen also entsprechende<br />
Mengen an Ionen!<br />
Des weiteren endet hier das aktive Säure- bzw. Anionensekretionssystem des Körpers ein.<br />
In der Henle´schen Schleife erfolgt die Rückresorption von Salzen. Im aufsteigenden Schenkel<br />
wird nur noch NaCl, aber kein Wasser mehr rückresorbiert. Dadurch steigt der osmotische Druck<br />
im umgebenden Markgewebe stark an, von normalerweise 300 mosmol auf bis zu 1500 mosmol.<br />
Dies ist Teil des Haarnadel – Gegenstromprinzips. Durch die hohe Ionenkonzentration wird die<br />
Rückresorption von Wasser aus dem angrenzendem Sammelrohr gefördert.<br />
Regulation der Wasserrückresorption:<br />
Sie erfolgt durch das antidiuretische Hormon = Adiuretin.<br />
Es ist ein Hypophysenhormon, dass die Epithelzellen des Sammelrohrs stimuliert. Dadurch erfolgt<br />
der Einbau von vesikulär gespeicherten Wasserkanälen in die Membran der Epithelzellen. Dies<br />
bedingt eine Steigerung der Permeabilität des Sammelrohrs <strong>und</strong> damit eine Antidiurese!<br />
Im distalen Konvulent gibt es Rückresorptionssysteme für Ionen (aktive Transportsysteme), am<br />
die verschiedene Diuretika angreifen.<br />
Im frühdistalen Konvulent befindet sich ein NaCl – Cotransportsystem, im spätdistalen Tubulus<br />
gibt es ein Transportsystem zum Austausch von Natrium- gegen Kaliumionen, welches unter dem<br />
Einfluss von Aldosteron steht.<br />
183
Mannitol<br />
Osmotische Diuretika<br />
Es handelt sich hierbei um einen Zuckeralkohol, der osmotisch Wasser binden kann. Die Moleküle<br />
können aus dem Primärharn nicht rückresorbiert werden, daher wird vermehrt Wasser<br />
ausgeschieden.<br />
Es muss eine parenterale Gabe erfolgen, bei enteraler Gabe wirken die Substanzen als Laxantien.<br />
Indikationen sind verschiedenen klinische Zwecke, z.B. das Ausschwemmen von Organödemen.<br />
Acetazolamid<br />
Carboanhydrase – Hemmstoffe<br />
Das Molekül besitzt einen Sulfonamidrest, der ein Proton abgeben <strong>und</strong> dadurch negativ geladen<br />
werden kann.<br />
Dieser wird aktiv in das proximale Konvulent ausgeschieden, durch den<br />
Anionensekretionstransporter. Des weiteren wird die Substanz schlechter rückresorbiert als<br />
Natriumchlorid <strong>und</strong> Wasser.<br />
Dies bedeutet, dass die Konzentration der Substanzen im Harn höher ist als im Blut <strong>und</strong> steigt<br />
während der Nephronpassage stetig an.<br />
Dies erklärt die selektive Wirkung der Substanzen an der Niere.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
184
Diese Substanzen wirken an den Epithelzellen des proximalen Tubulus. Dort befindet sich auf der<br />
Harnseite <strong>und</strong> im Zelllumen die Carboanhydrase.<br />
Die Carboanhydrase katalysiert die Bildung von Kohlensäure aus Wasser <strong>und</strong> Kohlenstoffdioxid.<br />
Diese zerfällt weiter in Protonen <strong>und</strong> Hydrogencarbonat. Auf der Lumenseite werden diese<br />
Protonen benötigt, um sie gegen Natriumionen auszutauschen, welche mit einem aktiven<br />
Transportsystem von der Harnseite in die Zelle transportiert werden. Das entstehende<br />
Hydrogencarbonat wird auf die Blutseite transportiert, ebenso wie die Natriumionen ( Transport<br />
mittels Na / K – AT – Pease), wo sie einen Vorrat an Basenäquivalenten bilden.<br />
Das Hydrogencarbonat gelangt so wieder in den Primärharn. Im proximalen Tubulus wird nun auf<br />
der Harnseite (wiederum unter Katalyse der CAH) Kohlenstoffdioxid aus dem Hydrogencarbonat<br />
<strong>und</strong> den bereits sezernierten Protonen gebildet.<br />
Das entstandene Kohlendioxid kann leicht durch Membranen penetrieren <strong>und</strong> seht somit zur<br />
erneuten Bildung von Protonen <strong>und</strong> Hydrogencarbonat im Intrazellulärraum zur Verfügung.<br />
Man benötigt die Carboanhydrase zu einer schnelleren Einstellung des Reaktionsgleichgewichts, da<br />
die Reaktion in der relativ schnellen Strömung des Primärharns quantitativ ablaufen soll.<br />
Die Bilanz der Reaktion ist, das sowohl Hydrogencarbonat als auch Natriumionen von der<br />
Harnseite auf die Blutseite geschafft werden.<br />
Die CAH – Reaktion dient der temporären Überführung des Hydrogencarbonats in seine transportoder<br />
Penetrationsform Kohlenstoffdioxid. Dies dient der Rückresorption von Basenäquivalenten.<br />
Die Carboanhydrase – Hemmstoffe hemmen die oben angegebene Reaktion. Dadurch reicht die<br />
Zeit zur quantitativen Umsetzung nicht mehr aus, wodurch die Elimination von Natriumionen <strong>und</strong><br />
Hydrogencarbonat zunimmt. Da im proximalen Tubulus die Rückresorption stets normal erfolgen<br />
würde, nehmen die Natriumionen das Wasser mit.<br />
Beobachtung:<br />
Bei einer längeren Anwendung der Substanzen geht die Wirkung zurück.<br />
Wenn zuviel Hydrogencarbonat verloren geht kommt es zu einer Acidose, d.b. dass die<br />
Protonenkonzentration im Harn ansteigt. Dies bedingt aber, dass der Natrium / Protonen –<br />
Austauscher leistungsfähiger wird. Dadurch wird die Natriumelimination <strong>und</strong> somit die<br />
Wasserelimination geringer.<br />
Deshalb werden die Substanzen heutzutage nur noch selten eingesetzt, nur noch zur lokalen<br />
Anwendung am Auge. Dort senken sie beim Glaukom die Kammerwasserproduktion.<br />
UAW ´s:<br />
• Acidose<br />
Durch die steigende Konzentration von Protonen im Harn ( <strong>und</strong> später auch im Blut).<br />
185
Hydrochlorothiazid<br />
Thiazide<br />
Das Molekül besitzt einen Sulfonamidrest, der ein Proton abgeben <strong>und</strong> dadurch negativ geladen<br />
werden kann.<br />
Dieser wird aktiv in das proximale Konvulent ausgeschieden, durch den<br />
Anionensekretionstransporter. Des weiteren wird die Substanz schlechter rückresorbiert als<br />
Natriumchlorid <strong>und</strong> Wasser.<br />
Dies bedeutet, dass die Konzentration der Substanzen im Harn höher ist als im Blut <strong>und</strong> steigt<br />
während der Nephronpassage stetig an.<br />
Dies erklärt die selektive Wirkung der Substanzen an der Niere.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Die Substanzen greifen am Na / Cl – Cotransportsystem des frühen distalen Tubulus an <strong>und</strong><br />
hemmen es.<br />
Dadurch werden vermehrt Natriumchlorid <strong>und</strong> Wasser auszuscheiden.<br />
Das Extrazellulärvolumen nimmt unter dem Einfluss der Thiazide ab, dadurch wird das RAAS<br />
aktiviert <strong>und</strong> es wird u.a. vermehrt Aldosteron ins Blut abgegeben. Es erfolgt der Versuch der<br />
Rückresorption von Natriumionen (ebenso wie Chloridionen <strong>und</strong> Wasser) auf Kosten einer<br />
Kaliumausscheidung. Dies geschieht durch das Aldosteron – abhängige Rückresorptionssystem im<br />
spätdistalen Tubulus.<br />
Dadurch bedingen Thiazide auch eine vermehrte Ausscheidung von Kaliumionen!<br />
Durch die Gegenregulation von Aldosteron kommt es zur Wirkungsabnahme, es ist ein<br />
Steroidhormon, das seine Wirkung über die Proteinsynthese vermittelt. Dadurch erfolgt die<br />
Gegenregulation erst mit Latenz!<br />
Die Blutdrucksenkung bleibt allerdings erhalten, trotz der Gegenregulation.<br />
Unter der Gabe von ACE – Hemmstoffen ist die Tendenz gegeben, dass weniger Kaliumionen<br />
ausgeschieden werden.<br />
Beim Hydrochlorothiazid tritt der Effekt mit mäßiger Geschwindigkeit ein, es hat eine geringere<br />
Maximalwirkung als ein Schleifendiuretikum.<br />
Bei einer bestehenden Niereninsuffizienz können die Substanzen unter Umständen keine<br />
ausreichende Wirkung mehr erzielen.<br />
Die Anwendung der Thiazide erfolgt typischerweise zur Dauertherapie bei Bluthochdruck <strong>und</strong><br />
Herzinsuffizienz.<br />
186
UAW ´s:<br />
• Verminderte Glucosetoleranz<br />
Der Organismus kann auf Glucosezufuhr nur eingeschränkt mit einer Insulinfreisetzung<br />
antworten, dies bedeutet, dass die Substanzen eine gewisse Wirkung an der B – Zelle haben.<br />
Dies bedeutet nicht, dass eine Diabetes mellitus entsteht. Bei einem latenten Diabetes mellitus<br />
kann sich die diabetische Stoffwechsellage allerdings manifestieren. Diese Nebenwirkung ist<br />
reversibel.<br />
• Anstieg der Harnsäurekonzentration<br />
Der Säuresekretionsmechanismus im proximalen Tubulus wird durch die Substanz besetzt,<br />
dadurch kann es zu Anreicherung von Harnsäure im Gewebe kommen.<br />
• Erhöhte Magnesiumausscheidung<br />
• Verminderte Calciumausscheidung<br />
Diese Nebenwirkung kann bei vorliegender Osteoporose oder einer erhöhten Osteoporosegefahr<br />
zum Einsatz kommen.<br />
187
Furosemid<br />
Schleifendiuretika<br />
Das Molekül besitzt einen Sulfonamidrest, der ein Proton abgeben <strong>und</strong> dadurch negativ geladen<br />
werden kann.<br />
Dieser wird aktiv in das proximale Konvulent ausgeschieden, durch den<br />
Anionensekretionstransporter. Des weiteren wird die Substanz schlechter rückresorbiert als<br />
Natriumchlorid <strong>und</strong> Wasser.<br />
Dies bedeutet, dass die Konzentration der Substanzen im Harn höher ist als im Blut <strong>und</strong> steigt<br />
während der Nephronpassage stetig an.<br />
Dies erklärt die selektive Wirkung der Substanzen an der Niere.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Die Substanzen hemmen ebenfalls das Cotransportsystem für Natrium, Kalium <strong>und</strong> Chlorid.<br />
Dadurch wird die Ausscheidung von Wasser (Magnesium <strong>und</strong> Calcium) gefördert.<br />
Der Wirkort der Substanzen ist die Harnseite der Zellen, da sie dort in besonders hoher<br />
Konzentration vorhanden sind.<br />
Indikation:<br />
• Ausschwemmung von Organödemen<br />
• Niereninsuffizienz<br />
Wirkungsqualität:<br />
Die Substanzen wirken rasch, kurz <strong>und</strong> heftig. Man nennt sie deshalb auch high – sealing –<br />
Diuretika, sie vermitteln den maximal möglichen diuretischen Effekt.<br />
Deshalb sind sie eigentlich gut zur Akuttherapie, für die Dauertherapie jedoch weniger geeignet.<br />
Durch ihren schnell einsetzenden Effekt besteht zudem eine zusätzliche Thrombosegefahr!<br />
Auch hier erfolgt eine Aktivierung des RAAS, zur Gegenregulation. Diese kann dann, aufgr<strong>und</strong> der<br />
geringen Wirkungsdauer der Substanzen ins Leere laufen <strong>und</strong> die gewünschten Effekte voll<br />
kompensieren.<br />
UAW ´s:<br />
• Hörstörungen (Cave : Substanzen, welche ebenfalls ototoxisch wirken)<br />
• Hypokaliämie ( auch hier kann die gleichzeitige Gabe von ACE – Hemmern die<br />
Kaliumausscheidung verringern)<br />
• Anstieg der Harnsäurekonzentration<br />
• (verminderte Glucosetoleranz, geringer ausgeprägt wegen der kurzen Wirkungsdauer)<br />
188
Triamteren<br />
Kalium – sparende Diuretika<br />
Es handelt sich bei der Substanz um eine Base, die tubuläre Sekretion erfolgt über einen<br />
Kationentransporter.<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Die Substanzen interferieren mit einem Natrium – Transporter (= Kanalprotein, welches verstopft<br />
wird) des Natrium / Kalium – Transportes.<br />
Dieser befindet sich im spätdistalen Tubulus.<br />
UAW ´s:<br />
Hyperkaliämie<br />
Der Wirkungsmechanismus ist ähnlich den Thiaziden, man kann eine Kombinationstherapie<br />
verfolgen.<br />
Die Natriumausscheidung wird erhöht, die Kaliumausscheidung wird vermindert.<br />
ACE – Hemmer wirken in ihrer Tendenz kaliumausscheidungserhöhend. Deshalb sollte<br />
Kombinationen dieser Substanzklassen.<br />
Besondere Vorsicht muss man bei Patienten wallten lassen, welche schon mit ACE – Hemmern<br />
behandelt werden.<br />
189
Spironolacton<br />
Aldosteron – Antagonisten<br />
Bei der Substanz handelt es sich um ein Steroidanalogon, welches antagonistisch am Aldosteron –<br />
Rezeptoren wirkt.<br />
Dabei handelt es sich um Rezeptoren, welche die Genexpression regulieren.<br />
Aldosteron bewirkt:<br />
Expression von Natrium – Kanälen<br />
Na / K – AT – Peasen<br />
Der Effekt der Wirkung tritt langsam ein, innerhalb weniger Tage. Dies kann man auf zwei Wegen<br />
erklären:<br />
1) Bildung eines wirksamen Metaboliten, der im Blut kumuliert, Canrenon. Die Einstellung<br />
des Gleichgewichts braucht ein wenig Zeit<br />
2) Der Wirkungsmechanismus wirkt erst, wenn der Nachschub erforderlich ist.<br />
UAW ´s:<br />
Gynäkomastie (kommt relativ häufig vor)<br />
Die Masse des Brustkörpers, gerade bei Männern steigt. Es gibt hier keine Regulationsmöglichkeit,<br />
die Substanz greift in die Geschlechtshormone ein.<br />
Allerdings ist die Prognose bei der Herzinsuffizienz sehr günstig.<br />
Eine Kombination mit ACE – Hemmstoffen kann sich als gefährlich erweisen, es kann sich eine<br />
Hyperkaliämie auftreten.<br />
190
Antiepileptika, Antikonvulsiva = Mittel gegen Epilepsie<br />
Die Epilepsie wird auch als Fallsucht bezeichnet. Sie verläuft in Anfällen, welche plötzlich<br />
auftreten können. Dazwischen ist der Patient unauffällig.<br />
Es handelt sich um eine Erkrankung des ZNS, man spricht auch vom Gewitter im Gehirn. Die<br />
Krankheit ist i.a. chronisch rezidivierend <strong>und</strong> betrifft ca. 0,5 – 1 % der Bevölkerung. Es gibt auch<br />
Fälle eines einmaligen Anfalls mit klarem Auslöser, z.B. ein Fieberkrampf. Dies betrifft bis zu 5 %<br />
der Bevölkerung.<br />
Die Anfälle können völlig zusammenhangslos auftreten <strong>und</strong> stellen eine große Belastung für den<br />
betroffenen Patienten dar, ebenso für seinen Angehörigen.<br />
Es handelt sich hierbei nicht um eine geistige Behinderung, sie kann allerdings als Folge von häufig<br />
auftretenden Anfällen <strong>und</strong> dem damit verb<strong>und</strong>enen Sauerstoffmangel auftreten.<br />
Die Patienten sind sowohl im Alltag als auch in der Berufswahl stark eingeschränkt. Es herrscht bei<br />
sehr jungen Menschen ( bis zur Pubertät) ein Maximum der Anfälle, dann nehmen sie ab. Eine<br />
Zunahme erfolgt noch mal im höheren Alter, was sich durch eine sowieso verminderte celebrale<br />
Durchblutung erklären lässt.<br />
Die Kenntnisse der Bevölkerung bezüglich der Krankheit sind sehr gering.<br />
Symptome eines epileptischen Anfalls<br />
• Bewusstseinstörungen, die bis zur Bewusstlosigkeit führen können<br />
• Auftreten abnormer, motorischer Erscheinungen (Zucken mit einem Arm o.ä.)<br />
• Tonische (Körper spannt sich an) oder tonisch – klonische (zuckende) Anfälle<br />
• Stereotypien (M<strong>und</strong>lecken), dies sind eher unauffällige Anfälle<br />
• Erhöhung vegetativer Reaktionen, z.B. eine Zunahme des Blutdrucks oder der Herzfrequenz,<br />
Stuhl- <strong>und</strong> Harnabgang<br />
Die Anfälle können bei einzelnen Patienten monosymptomatisch sein <strong>und</strong> unterscheiden sich<br />
mitunter stark!<br />
191
Pathophysiologie der epileptischen Anfälle<br />
• Es herrscht eine Übererregbarkeit bestimmter Areale im Gehirn vor<br />
• Hier kommt es zu extremen, unkontrollierten Synchronisation der Neuronenaktivität (alle feuern<br />
gleichzeitig)<br />
• Es können kleinere oder größere Gruppen von Neuronen betroffen sein (Focus, Herd oder<br />
Schrittmacher)<br />
• Ein Anfall wird in dem Moment manifest, wo die synchronisierte Fociaktivität auf andere<br />
Hirnregionen übergreift<br />
• Während eines Anfalls gehen Neuronen zugr<strong>und</strong>e, z.B. aufgr<strong>und</strong> von Sauerstoffmangel oder<br />
großen Spannungsunterschieden<br />
• d.b., dass die Herde eher größer werden oder es können sich neue Herde ausbilden<br />
Bei der Epilepsie kann im Bereich der Herde das Ruhepotential nicht aufrecht erhalten werden, oder<br />
es gibt einen abgesenkten Schwellenwert.<br />
Ein weiterer Gr<strong>und</strong> kann eine Störung im Elektrolythaushalt der Nervenzellen sein.<br />
Normalzustand des Elektrolythaushaltes:<br />
Ionenart Intrazellulärraum Extrazellulärraum<br />
Natrium 5 mM 150 mM<br />
Kalium 150 mM 5 mM<br />
Chlorid 7 mM 120 mM<br />
Calcium 10 –7 M 10 –3 M<br />
192
Weitere Epilepsieauslöser<br />
• Herabsetzung des Schwellenwertes im Bereich der Foci<br />
• Unfähigkeit das Ruhepotential im bereich der Foci zu halten<br />
• Ein Zuviel an Glutamat<br />
• Ein Zuwenig an GABA<br />
• Niedergang inhibitorischer Neurone<br />
• Defekte in den Ionenkanälen<br />
Spannungsabhängige Natriumkanäle<br />
Na / K – ATPeasen<br />
193
Vorgänge während eines epileptischen Anfalls<br />
Fokaler (lokaler) Anfall:<br />
Hier ist der Herd genau lokalisiert, die Signalleitung erfolgt zunächst in die Umgebung. Von dort<br />
gelangen die Signale in die Peripherie, wobei immer die rechte Hirnhälfte die linke Körperhälfte<br />
enerviert <strong>und</strong> umgekehrt.<br />
Generalisierter (primärer) Anfall:<br />
Hier sitzt der Focus in der Formatio reticularis, dadurch erfolgt eine Signaltransduktion in alle<br />
Richtungen<br />
Generalisierter, sek<strong>und</strong>ärer Anfall:<br />
Dies ist ein fokaler Anfall, der mit so heftigen Signalen in Richtung der Formatio reticularis läuft,<br />
dass dort ein neuer Herd entsteht. Dies löst dann einen generalisierten Anfall auf.<br />
194
Erscheinungsformen der Epilepsie<br />
Primär generalisierte Epilepsie:<br />
• Grand mal:<br />
Beim Anfall werden Zeiten tonischer Rigidität gefolgt von massiven Krämpfen. Dieser zustand<br />
kann in eine Status epilepticus münden <strong>und</strong> ist lebensbedrohlich<br />
• Petit mal:<br />
Bewusstseinstörungen, da die normale Rindenfunktion gestört ist, ein Anfall dauert<br />
normalerweise weniger als 10 Sek<strong>und</strong>en.<br />
Sie ist daher sehr schwierig zu erfassen, muss aber unbedingt therapiert werden.<br />
Es können auch tonische Anfälle oder konische Anfälle auftreten<br />
Fokale Anfälle:<br />
• Z.B. Jackson Anfall ( es krampft nur eine Körperhälfte)<br />
• Kann auch multifokal mit sek<strong>und</strong>ärer Generalisierung auftreten<br />
Status epilepticus:<br />
• Grand mal Anfälle in schneller Folge<br />
• Lebensbedrohlich, die Letalität liegt trotz Behandlung bei 10 %<br />
Der Tod erfolgt aufgr<strong>und</strong> eines generalisierten Sauerstoffmangels.<br />
Was führt zu einer Epilepsie?<br />
• Unfälle mit Schädel – Hirn – Traumen, diese Schäden können durchaus mit Latenz eintreten<br />
• Vergiftungen ( schwere Schädigungen durch Intoxikationen)<br />
• Folgen einer schweren Geburt (für das Neugeborene)<br />
Durch einen bei der geburt erlittenen Sauerstoffmangel können Gehirnzellen geschädigt worden<br />
sein<br />
• Infektionen (Hirnhautentzündungen)<br />
• Tumore (Verdrängung normaler Neurone, wobei diese in ihrer Funktionsfähigkeit gestört<br />
werden)<br />
• Vererbung, z.B. über das CHRNA4 – Gen<br />
• Alter (cerebro – vaskuläre Ursachen, welche zu Versorgungsstörungen bestimmter Hirnpartien<br />
führen)<br />
Diagnose der Epilepsie<br />
• Gespräche mit Angehörigen<br />
• Computertomographie<br />
• EEG<br />
Hierbei provoziert man eine epileptischen Anfall durch Schlafentzug (u.U. mit Einsatz von<br />
Stroboskop – Licht = Flimmer – Licht)<br />
195
Therapieprinzipien<br />
• Auslösefaktoren vermeiden<br />
Regelmäßigen Tagesablauf einhalten, regelmäßige Zuckerzufuhr, kein hohes Fieber,<br />
Stroboskoplicht vermeiden etc.<br />
• Symptomatische, medikamentöse Therapie mit dem Ziel, die Anfälle zu unterdrücken<br />
• Therapiebeginn nach dem zweiten sicheren Anfall ohne bekannte Ursache (Nicht –<br />
Gelegenheitsanfall)<br />
• Bei Nichtansprechen auf die medikamentöse Therapie evtl. Entfernen des Focus<br />
Gr<strong>und</strong>sätze der medikamentösen Therapie<br />
• So niedrig wie möglich, so hoch wie nötig, da es sich um eine Dauertherapie handelt<br />
• Sorgfältige Überwachung mittels Drug – Monitoring (Plasmaspiegelbestimmung des<br />
Arzneistoffes o.ä.)<br />
• Compliance unterstützen <strong>und</strong> fördern (wg. Der häufigen <strong>und</strong> schwerwiegenden<br />
Nebenwirkungen)<br />
• Therapie immer einschleichend dosieren ( Tage – Wochen)<br />
• Therapie immer ausschleichen dosieren (Wochen bis Monate)<br />
• Medikamente gemäß des Anfallstyps einsetzen<br />
• Wenn möglich eine Monotherapie durchführen<br />
• Interaktionen beachten<br />
Anforderungen an ein Antiepileptikum<br />
• Heraufsetzen der Krampfschwelle<br />
• Möglichst nicht sedierend<br />
• Möglichst keine Beeinflussung der normalen motorischen Erregbarkeit<br />
• Geringe Nebenwirkungen<br />
• Möglichst lange Plasma – Halbwertszeiten<br />
196
Carbamazepin (Tegretal®)<br />
Medikamente zur exzitatorischen Hemmung<br />
Indikationen:<br />
• Epilepsie: fokale Anfälle<br />
Hier stellt Carbamazepin das Mittel der ersten Wahl da<br />
• Trigeminusneuralgien, diese sind sehr schmerzhaft<br />
• Neuralgische beschwerden, wie die Gürtelrose<br />
UAW ´s:<br />
• Stark sedierend ( es handelt sich hier um eine Dauertherapie!)<br />
• Augenzittern bei Überdosierung<br />
• Doppelsehen bei Überdosierung<br />
Spezielles:<br />
• Enzyminduktion am CYP 450<br />
Dies bedingt zahlreiche Interaktionen mit anderen Arzneistoffen <strong>und</strong> setzt die Wirksamkeit<br />
oraler Kontrazeptiva stark herab!<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es erfolgt eine Blockade der spannungsabhängigen Natriumkanäle, vor allen derjenigen, welche<br />
sich in einem erhöhten Aktivitätszustand befinden!<br />
Oxcarbazepin (Trileptal®)<br />
Ist in der Wirkung dem Carbamazepin sehr ähnlich, zeigt allerdings weniger Nebenwirkungen (bis<br />
jetzt, da die Substanz gerade neu zugelassen worden ist).<br />
Ist die erste interessante Neuerung auf dem Sektor der Antiepileptika.<br />
197
Valproinsäure (Convulex®)<br />
Indikation:<br />
Ist bei primär generalisierten epileptischen Anfällen das Mittel der 1. Wahl.<br />
In der USA auch zur Behandlung von Manien zugelassen.<br />
UAW´s:<br />
• Blutgerinnungsstörungen, vermehrtes Nasenbluten<br />
• Pankreatitis<br />
Diese Nebenwirkungen bedingen, dass der Blutspiegel genau überwacht werden muss.<br />
• Gewichtszunahme<br />
Spezielles:<br />
Die Substanz wirkt wenig sedierend<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es erfolgt eine Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle.<br />
Phenytoin (Zentropil®)<br />
Indikationen:<br />
• Grand mal Epilepsie, Jackson – Epilepsie<br />
• Trigeminusneuralgien<br />
• Herz – Rhythmus – Störungen<br />
UAW´s:<br />
• Gingiva Hyperplasie = Zahnfleischwucherungen, man muss eine nachhaltige M<strong>und</strong>hygiene<br />
durchführen; kommt bei 20 % der Patienten vor<br />
• Vermehrte Körperbehaarung = Hyperticose<br />
• Osteoporose<br />
Spezielles:<br />
Induktion von CYP 450, daher vermehrte Interaktionen mit anderen Arzneistoffen<br />
198
Wirkungsmechanismus:<br />
Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle, wahrscheinlich auch von NMDA – Rezeptoren<br />
Ethosuximid<br />
• Anwendung dieser Substanz erfolgt nur bei der Absence, hier vor allem bei Kindern<br />
• Sie blockiert wahrscheinlich Calcium – Kanäle<br />
Topiramat (Topamax®)<br />
Indikation:<br />
Add – on – Therapie<br />
UAW´s:<br />
Bildung von Nierensteinen, es ist eine vermehrte Flüssigkeitszufuhr nötig<br />
Spezielles:<br />
Es liegt eine große therapeutische Breite vor<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Es erfolgt einer Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle<br />
Felbamat<br />
• Blockiert NMDA – Rezeptoren<br />
• Add – on – Therapie<br />
• Schlimme UAW´s (Leberfunktionsstörungen)<br />
Lamotrigin<br />
• Es erfolgt eine Blockade der spannungsabhängigen Natriumkanäle, vor allem in exzitatorischen<br />
Nerven<br />
199
Medikamente, welche die inhibitorischen Effekte verstärken<br />
Inhibitorische Neurotransmission<br />
Glutamat wird in die Zelle aufgenommen <strong>und</strong> durch die Glutamatdecarboxylase in GABA<br />
umgewandelt. Diese neu entstandene GABA wird entweder vesikulär gespeichert oder dem Abbau<br />
durch die GABA – Transaminase zugeführt.<br />
Phenobarbital<br />
Indikation:<br />
Status epilepticus ( eingeschränkt Grand mal)<br />
UAW ´s:<br />
Stark sedierend<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Allosterische Modulation am GABAA – Rezeptor, dadurch wird die Affinität von GABA zum<br />
Rezeptor erhöht <strong>und</strong> es kommt zu einer Hyperpolarisation der Zelle.<br />
Es muss noch ein weitere unbekannte Komponente in der Wirkung geben.<br />
200
Vigabatrin (Sabril®)<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Ist ein Vinyl – GABA – Transaminase – Inhibitor, es wird also der Abbau von GABA gehemmt.<br />
Indikation:<br />
Add – on – Therapie<br />
Spezielles:<br />
Es erfolgt eine Gesichtsfeldeinengung, welche regelmäßig augenärztlich kontrolliert werden muss.<br />
Tiagabin<br />
• Ist eine GABA – Wiederaufnahme – Hemmstoff<br />
• Add – on – Therapie<br />
Gabapentin<br />
• Es fördert die Glutamataufnahme in die Zelle <strong>und</strong> somit die Synthese von GABA<br />
• Add – on – Therapie<br />
Kontraindikationen bei der Epilepsie<br />
• ß – Lactam – Antibiotika (in hohen Dosen)<br />
• Gyrasehemmstoffe (setzen die Reizschwelle herab)<br />
• Isoniazid (senkt die GABA – Konzentration)<br />
• Cortisol<br />
• Einige Antidepressiva<br />
• Einige Neuroleptika<br />
• Alkohol darf nur in Maßen genossen werden, da er inhibitorische Neuronen dämpft<br />
Orale Kontrazeptiva werden schneller verstoffwechselt.<br />
Alle Antiepileptika sind teratogen, allerdings können Schäden bei einem während der<br />
Schwangerschaft auftretenden Anfall auch sehr fatal sein. Studien haben gezeigt, dass die Kinder<br />
von während der Schwangerschaft behandelten Müttern gesünder sind als bei unbehandelten<br />
Müttern.<br />
Es ist eine Folsäureprophylaxe zu empfehlen!<br />
201
Lipoproteine<br />
Bedeutung der Lipoproteine<br />
• Triglyceride<br />
Sind Energiespeicherformen, aus Glycerol <strong>und</strong> Fettsäuren<br />
• Cholesterin<br />
Dient als Baustein von Membranen <strong>und</strong> als Gr<strong>und</strong>stoff der Steroidhormone<br />
Diese beiden Stoffe müssen so verpackt werden, dass sie im wässrigen Medium der Lymphe <strong>und</strong><br />
des Blutes transportiert werden können.<br />
• Lipoproteine<br />
Sie bestehen aus Triglyceriden, Cholesterin, Phospholipiden <strong>und</strong> Apolipoproteinen. Es handelt<br />
sich um sphärische Partikel mit einem bestimmten Durchmesser, welche mittels<br />
Ultrazentrifugation voneinander getrennt werden können.<br />
Klassifizierung der Lipoproteine<br />
Lipoprotein Dichte Elektro- Durchmesser Protein Cholesterin Triglyceride Phospholipide<br />
Phorese [nm] [%] [%] [%] [%]<br />
Chylomikronen - 100 - 1000 2 5 85 8<br />
VLDL Prä - ß 25 - 75 10 25 50 15<br />
IDL ß; Prä-ß 25 20 35 10 35<br />
LDL ß 20 - 25 25 45 10 20<br />
HDL α 5 - 12 50 20 5 25<br />
VLDL: Very low density lipoprotein<br />
Wird der Ausdruck der erhöhten Triglyceride angewendet, bezieht er sich auf den<br />
Triglyceridanteil in diesen Partikeln.<br />
Bildung erfolgt in der Leber<br />
LDL: low density lipoprotein<br />
Ist ein Marker für die Prognose verschlechterndes Protein, da es durch Aufnahme in<br />
Makrophagen diese in Schaumzellen umwandelt.<br />
Entsteht im Blut aus VLDL<br />
IDL: intermediate density lipoprotein<br />
Entsteht im Blut aus VLDL<br />
HDL: high density lipoprotein<br />
Enthält das die Prognose verbessernde gute Cholesterin<br />
Das HDL kann überschüssiges Cholesterin im extrahepatischen Raum aufnehmen<br />
(unverestert) <strong>und</strong> es in veresterter Form an die drei verschiedenen Lipoproteine abgeben.<br />
Werden in der Leber gebildet<br />
Chylomikronen: Werden im Darm unter der Aufnahme von Nahrungsfetten gebildet <strong>und</strong> in die<br />
Lymphe abgegeben. So gelangen sie unter Umgehung der Leber ins Blut.<br />
202
Pathologie <strong>und</strong> Pathophysiologie<br />
Man unterscheidet in primäre <strong>und</strong> sek<strong>und</strong>äre Erkrankungen. Bei den sek<strong>und</strong>ären Erkrankungen<br />
liegen die erhöhten Blutfettwerte aufgr<strong>und</strong> einer anderen Erkrankung vor.<br />
Hyperlipoproteinämie:<br />
Es liegt eine vermehrte Anzahl von LDL vor .Der Körper sendet deshalb Makrophagen aus, welche<br />
diese LDL – Partikel phagozytieren. Diese wandeln sich dann in die schädlichen Schaumzellen um,<br />
welche sich in das intakte Endothel der Arterien <strong>und</strong> Arteriolen einlagern <strong>und</strong> diese schädigen.<br />
Es kommt dann zu Ablagerungen von Kalk, Fibrin <strong>und</strong> oder Thrombozyten. Dies führt zu einer<br />
Verengung der Arterien <strong>und</strong> somit zur Arteriosklerose.<br />
Durch die Arteriosklerose steigt die (kardio)vaskuläre Morbidität, damit auch die (kardio)vaskuläre<br />
Letalität <strong>und</strong> somit die Gesamtletalität.<br />
Risikofaktoren für die Hyperproteinämie:<br />
LDL > 200 mg / dl<br />
VLDL > 200 mg / dl<br />
Dies sind Richtwerte, man muss des weiteren noch auf andere Faktoren achten, wie z.B.<br />
• Rauchen<br />
• Übergewicht<br />
• Hypertonie<br />
• Alkohol<br />
Ebenfalls wichtig für die Veranlagung ist die Anwesenheit von Cholesterin. Dieses wird in der<br />
Leber unter anderem durch die HMG – CoA – Reduktase synthetisiert. Sie greift in einem sehr<br />
frühen Stadium der Synthese ein <strong>und</strong> ist für sie geschwindigkeitsbestimmend.<br />
HDL kann überschüssiges Cholesterin in den extrahepatischen Raum aufnehmen (unverestert) <strong>und</strong><br />
dieses in veresterter Form an die drei verschiedenen Lipoprotein abgeben.<br />
(LDL kann ebenfalls ins Muskelgewebe aufgenommen werden).<br />
Wichtig ist daher auch ein hoher HDL – Spiegel, damit überschüssiges Cholesterin aufgenommen<br />
werden kann.<br />
Als für die Erkrankung wesentlich gilt der Überschuss an LDL, die HDL – Konzentrationen spielen<br />
teilweise mehr in den Statistiken eine Rolle.<br />
203
Klassifikation der Hyperlipoproteinämien<br />
Primäre Erkrankungen:<br />
1) Hypercholesterinämie<br />
Hier liegt ein erhöhter LDL – Spiegel vor.<br />
a) polygene Hypercholesterinämie (macht ca. 80 % der Hypercholesterinämien aus)<br />
Sie wird von mehreren Genen codiert. Sie kann bei entsprechender Disposition (wie<br />
Übergewicht o.ä.) eigentlich jeden treffen.<br />
b) familiäre Hypercholesterinämie<br />
Sie kann sowohl homozygot, als auch heterozygot vererbt werden.<br />
Es handelt sich um genetisch bedingte Defekte am LDL – Rezeptor oder am Apo – B – 100<br />
Protein.<br />
Bei Homozygoten werden überhaupt keine Rezeptoren mehr exprimiert, bei Heterozygoten<br />
ist seinen Bildung nur eingeschränkt.<br />
2) Kombinierte Hyperlipidämien<br />
Diese zeichnen sich durch einen Anstieg von HDL <strong>und</strong> LDL aus.<br />
3) Hypertriglyceridämien<br />
Hier ist nur das VLDL erhöht, selten können auch die Chylomikronenspiegel erhöht sein.<br />
Sek<strong>und</strong>äre Erkrankungen:<br />
1) Hypercholesterinämie<br />
• Hypothyreose<br />
• Schwangerschaft<br />
2) Kombinierte Hyperlipidämie<br />
• Diabetes mellitus (Typ 2)<br />
3) Hypertriglyceridämie<br />
• Diabetes mellitus (Typ 2)<br />
• Schwangerschaft<br />
Stufenplan lipidsenkender Maßnahmen<br />
1) Diät, Sport<br />
- Reduktionsdiät<br />
- Umschichtung der zugeführten Fette<br />
2) Monotherapie<br />
3) Kombinationstherapie<br />
(Anionenaustauscher + Statin / Fibrate / Nicotinate)<br />
4) Technische Verfahren<br />
(extrakorpuläre LDL – Extraktion)<br />
204
Cholestyramin<br />
Colestipol<br />
Hemmstoffe der Gallensäuren – Resorption =<br />
Anionenaustauscherharze<br />
Wirkungsmechanismus:<br />
Sie unterbrechen den enterohepatischen Kreislauf, in dem sie im Darm Gallensäuren binden.<br />
Dadurch werden sie aus dem Organismus ausgeschieden, der Körper muss also unter Verwendung<br />
von Cholesterin erneut Gallensäuren produzieren.<br />
Dies geschieht unter anderem durch die Produktion von LDL –Rezeptoren, damit der gesteigerte<br />
Cholesterinbedarf gedeckt werden kann. Dadurch wird vermehrt LDL in die Leber aufgenommen<br />
<strong>und</strong> somit der LDL – Spiegel gesenkt.<br />
Die Substanzen werden nicht resorbiert, die Patienten müssen löffelweise Sand schlucken. Es<br />
erfolgt also eine lokale Wirkung im Darm.<br />
Wirkungen:<br />
LDL – Senkung um 20 %<br />
HDL bleibt gleich<br />
VLDL kann geringfügig ansteigen<br />
UAW ´s:<br />
• Obstipation<br />
• Magen – Darm – Beschwerden<br />
Die Einnahme sollte 1 – 4 h vor oder nach der Einnahme anderer Arzneistoffe erfolgen, damit diese<br />
nicht durch die Substanzen geb<strong>und</strong>en <strong>und</strong> somit wirkungslos werden.<br />
ß – Sitosterin<br />
Hemmstoffe der Cholesterin – Resorption<br />
Ist ein nicht resorbierbares pflanzliches Chlosterin – Analogon.<br />
205