Pharmakologie und Toxikologie ... - Pharmastudent

Pharmakologie und Toxikologie
Demonstrationskurs der Physiologie
Das cholinerge System
Das cholinerge System ist, im weiteren Sinn, der Teil des Nervensystems, welcher Acetylcholin als
Überträgerstoff verwendet.
Formel des Acetylcholins:
Nervenzellen, welche Ach verwenden sind i.a. in der Lage es zu synthetisieren und in Vesikeln zu
speichern.
An der Übertragungsstelle ( synaptischer Spalt) gibt es Esterasen, welche in der Lage sind Ach in
Essigsäure und Cholin zu spalten. Cholin ist ein Alkohol mit quartärem Stickstoff. Es ist dauerhaft
geladen und deshalb schlecht membrangängig.
Die Nervenzellen bzw. –fasern besitzen darum ein aktives Transportsystem, um den Alkohol ins
Zellinnere zurück zu schleusen.
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1. Parasympathikus
Cholinerge Übertragungsstellen
Der Parasympathikus gehört dem vegetativen oder autonomen Nervensystem an. Er kontrolliert die
Funktion der inneren Organe, z.B. die Höhe der Herzfrequenz oder des Blutdrucks, sowie die
Funktionen des Gastrointestinaltraktes.
Er ist willentlich so gut wie nicht zu beeinflussen ( u.U. mit viel Übung und unter Nutzung einer
Rückkopplung, also eine Biofeedbacks).
Der Gegenspieler des Parasympathikus ist der Sympathikus.
Beim Parasympathikus liegt das Erfolgsorgan häufig in der Umschaltstelle. Da er nicht für nach
außen gerichtete Aktivität, sondern mehr für Aktionen welche in Ruhe stattfinden (
Nahrungsaufnahme etc.) ausgerichtet ist, kommt es auf ein paar Sekunden bis zum Eintritt der
Wirkung nicht mehr an.
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II. Sympathikus
Das erste Neuron ist hier kleiner als das des Parasympathikus. Es führt zu ganglionären
Übertragungsstellen, die direkt bei der Wirbelsäure liegen.
Die Adrenalinausschüttung erfolgt als Hormon, damit schlagartig eine systemische Wirkung
eintreten kann, um z.B. eine Flucht zu ermöglichen. Das System erspart sich hier die Zeit, um die
Nervenbahnen zu erregen.
Für Adrenalin gibt es keinen physiologischen Nebenspieler, da es schnell genug abgebaut wird.
III. Motorisches Nervensystem
Das motorische Nervensystem kontrolliert nach außen gerichtete Körperbewegungen, welche durch
die Skelettmuskulatur ausgeführt werden.
Es unterliegt der willkürlichen Kontrolle, umschließt auch die Rumpfmuskulatur und das
Zwerchfell.
Bei der Erregungsübertragung fehlt eine Umschaltstelle, da eine schnelle Steuerung notwendig ist.
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IV. Zentral nervöse Funktionen
a) Kognitive Funktionen
Hierunter fallen beispielsweise das Gedächtnis und die Erinnerungsfähigkeit.
- M. Alzheimer: Verlust von cholinergen Rezeptoren im Gehirn
- Enervierung von anderen muskarinischen Ach – Rezeptoren ( offenbar auch
nikotinische Rezeptoren)
- Sitzen auf anderen Neuronen im Hirn
b) Extrapyramidale Motorik
M. Parkinson = Schüttellähmung
An Stellen, an denen Bewegungsmuster im Hirn eine Rolle spielen sitzen cholinerge
Neuronen.
c) Schmerzempfindung
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Cholinerge Rezeptoren
Es gibt muskarinische und nikotinische Acetylcholin – Rezeptoren. Diese binden zwar alle
Acetylcholin, unterscheiden sich aber in ihrer Affinität für verschiedene Arzneistoffe. Dies gibt die
Möglichkeit zur Entwicklung spezieller Wirkstoffe.
Nikotin erregt nikotinische Rezeptoren, Muskarin erregt muskarinische Rezeptoren.
I. Muskarinische Acetylcholin – Rezeptoren ( G – Protein – gekoppelte Rezeptoren)
Er besteht aus 7 α - helikalen Strukturen, die in der Membran eine nach innen abgeschlossene
Ligandbindungstasche bilden.
Sobald ACh bindet erfolgt eine indirekte Reaktion.
G – Protein:
- Guanyl – Nukleotid – bindendes Protein
- Kann sich lateral (in der Membranebene) bewegen
-
Aktivierung des G – Proteins:
α - Einheit hat GDP gebunden.
Reiz → Abspaltung von GDP und Bindung von GTP → Zerfall in die Untereinheiten.
Die Limitierung der Reaktion besteht darin, dass GTP wieder durch GDP ersetzt wird. Dadurch
wird das G – Protein wieder inaktiviert und die Untereinheiten lagern sich wieder zusammen.
Reaktion:
ACh → G – Protein zerfällt in α und β/γ - Untereinheiten → Untereinheiten diffundieren zum
Effektorprotein → Funktionszustand des Effektorproteins wird verändert → Reaktion ins Zellinnere
erfolgt
Effektorproteine können z.B. Enzyme oder Ionenkanäle sein.
Gründe für den komplizierten Reaktionsablauf liegen unter anderem im Antagonismus von
Sympathikus und Parasympathikus. Die Effektorproteine sind in der Lage, die unterschiedlichen
Reize von Sympathikus und Parasympathikus zu erkennen und dementsprechend zu reagieren.
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Dadurch kann die Zelle die Erregungsmuster auf der Membranebene bilanzieren und es gelangt
jeweils nur ein Signal in die Zelle hinein. Dies hat entscheidende Vorteile gegenüber einer
Dauerreizung der Vorgänge auf zellulärer Ebene.
Die Funktionsweise der G – Protein – gekoppelten Rezeptoren ( wie muskarinischer ACh –
Rezeptor, Rezeptoren für Noradrenalin, Adrenalin, Opium etc.) und ihr Grundaufbau sind
immer gleich.
Unterschiede liegen im Botenstoff und der Art der G – Protein – Bindungsstelle.
II. Nikotinische Acetylcholin - Rezeptoren
Ionen können Membranen nicht passiv überwinden. Für die gezielte Steuerung der
Membranhaltefähigkeit gibt es Ionenkanäle. Viele Ionenkanäle sind abhängig vom
Membranpotential.
Aufbau und Funktionsweise:
5 voneinander getrennte Peptide, die jeweils 4 transmembranale Bindungsstellen besitzen. Es muss
erst an beide möglichen Bindungsstellen ACh gebunden sein, damit der Kanal ( Ionenpore) geöffnet
wird.
Durch den Ionenein- oder Ausstrom kommt es zu Ionenverschiebungen im Rahmen einer
Membrandepolarisation.
Diese breitet sich sehr schnell aus, der Vorgang läuft quasi momentan ab.
Immer wenn Vorgänge schnell passieren müssen, sind deshalb Ligand – gesteuerte – Ionenkanäle
vorhanden.
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Membranpotential:
Auf der innerzellulären Seite herrscht ein Überschuss an negativer Ladung vor. Depolarisation
bedeutet also, dass die Negativität an der Innenseite abnimmt.
Dies passiert hier durch den Einstrom von Natriumionen. Kaliumionen können wegen der
Negativität auf der Innenseite der Zelle diese so gut wie gar nicht verlassen, trotz des bestehenden
Konzentrationsgradientens.
Die nikotinischen Rezeptoren haben nicht überall dasselbe Bindungsvermögen für verschiedene
Stoffe.
Deshalb wirken z.B. Curare – artige Substanzen nur auf die nikotinischen Rezeptoren der
Skelettmuskulatur, nicht aber ab denen im ZNS.
Der Aufbau der Rezeptoren an der Muskulatur und an den Nervenzellen ist außerdem
unterschiedlich.
ACh - Rezeptoren Typ Antagonisten Agonisten
nikotinische Neuronaler Typ Trimetaphan
(Ganglienblocker)
Nikotin
Muskulärer Typ d- Tubocurarin Succinyldicholin
muskarinische Atropin Pilocarpin
Carbachol
Antagonist:
Hat Affinität zum Rezeptor, zeigt jedoch keine intrinsische Aktivität.
Agonist:
Hat Affinität zum Rezeptor und zeigt intrinsische Aktivität.
Ganglienblocker:
Wirken sehr unspezifische (durch kompetitive Hemmung). Werden heutzutage kaum noch
verwendet, außer bei lebensbedrohlichen Situationen, wie sehr stark erhöhtem Blutdruck.
Bei Hexamethonium (Trimetaphan) kommt es zu einer Blockade der Ionenpumpe, also einer
funktionellen Blockade.
Bei den großen Ionenkanälen können unterschiedliche Arzneimittel bzw. Wirkstoffe angreifen.
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Motorisches System – Beeinflussung der motorischen Endplatte
Um zu kontrahieren braucht der Muskel ein neuronales Signal.
Der Signalverlauf sieht wie folgt aus:
Hirn → Rückenmark → Umschaltung → Alpha – Motorneuron
Die Übertragung der Erregung auf die Muskelfaser erfolgt an der motorischen Endplatte. Es gibt
pro Muskelfaser nur eine motorische Endplatte, dies bezeichnet man auch als univaskale Inervation.
Angriffspunkte für Pharmaka an der motorischen Endplatte
Man hat hier prinzipiell zwei geeignete Angriffspunkte:
1) nikotinische Rezeptoren
2) ACh - Esterase
I. Muskelrelaxantien
Man unterscheidet zwei Arten von Muskelrelaxantien, die stabilisierenden und die
depolarisierenden.
a) Stabilisierende Muskelrelaxantien
Bei nichtaktivem Komplex zwischen Arzneimittel und Rezeptor, der eine Depolarisation der
motorischen Endplatte nicht mehr zulässt.
Indikationen:
• Narkose
• Vergiftungen ( Strychnin als Antidot bei Tetanustoxin – Vergiftung)
Bei der Narkose muss beachtet werden, dass der Patient beatmet werden muss. Außerdem sollte er
narkotisiert werden. Die Beatmung ist wichtig, da die Atmung unter anderem vom Zwerchfell
abhängt, das zur Rumpfmuskulatur gehört und unter dem Einfluss von Muskelrelaxantien gelähmt
wird.
Wirkungsmechanismus:
Es handelt sich bei den Wirkstoffen um kompetitive Antagonisten des Acetylcholins. Um eine
Wirkungsverkürzung zu erreichen kann die ACh – Esterase durch Neostigmin gehemmt werden.
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Arzneistoffe:
Benzylisochinolinderivate
Die ältesten stabilisierenden Muskelrelaxantien sind die Curare – Alkaloide, aus den Strychnus –
Arten.
Die bedeutenste Substanz dieser Gruppe ist das Tubocurarin.
Formel:
Tubocurarin
Eigenschaften:
• Keine enterale Resorption (dauerhaft geladenes Molekül)
• Gabe erfolgt intravenös
• Nicht ZNS – gängig
• Schneller Wirkungseintritt ( nach 2 – 4 Minuten)
• Lange Wirkungsdauer ( 80 – 120 Minuten)
Nebenwirkungen = UAW´s
• Histaminfreisetzung ( nicht allergisch)
- Gefäßdilatation
- Blutdruckabfall
- Steigerung der Sekretmenge in den Bronchien
- ( Bronchokonstriktion)
Tubocurarin wird heutzutage nicht mehr angewendet.
Formel:
Eigenschaften:
• gut steuerbar
• Wirkungseintritt nach 2 – 4 Minuten
• Wirkungsdauer etwa 20 – 30 min
UAW´s
• Leichter Blutdruckabfall
• Histaminfreisetzung
Atracurium ( Tacrium ®)
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Mivacurium ( Mivacron ®)
Formel s. Atracurium ( nur geringfügige Änderungen).
Eigenschaften:
• Gut steuerbar
• Wirkungseintritt nach 2 – 4 Minuten
• Wirkungsdauer 10 – 20 Minuten
• Abbau erfolgt durch die unspezifische Cholinesterase
Aminosteroide
Bei dieser nachfolgenden Gruppe von Muskelrelaxantien wurden die UAW´s der
Benzylisochinolinderivate verringert, bzw. ganz vermieden.
Es erfolgt bei Anwendung dieser Arzneistoffe kein Blutdruckabfall und keine Histaminfreisetzung.
Formel:
Pancuronium ( Organon ®, P. ratiopharm ®, Curamed ®)
Eigenschaften:
• Wirkungseintritt nach 4 – 6 Minuten
• Wirkungsdauer 120 – 180 Minuten
Formel:
Eigenschaften:
• Wirkungseintritt nach 2 – 4 Minuten
• Wirkungsdauer 30 – 40 Min
Vecuronium ( Norcuron ®)
Rocuronium (Esmeron ®)
Eigenschaften:
• Wirkungseintritt nach 1 – 2 Minuten ( sehr schnell !!!)
• Wirkungsdauer 30 – 40 Minuten
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) Depolarisierende Muskelrelaxantien
Eine ältere Substanz stellt hier das Succinyldicholin oder Succamethonium ( Lysthenon ® ) dar.
Formel:
Die Substanz wird zunehmend von neueren stabilisierenden Muskelrelaxantien verdrängt.
Der Abstand zwischen den beiden Stickstoffatomen beträgt ca. 1 nm.
Wirkungsmechanismus:
• Agonist des nikotinischen Rezeptors an der motorischen Endplatte
• Dauerhafte Depolarisation der Endplatte
• Die Substanz ist kein Substrat für die ACh – Esterase, es erfolgt also stattdessen ein
langsamer Abbau durch die unspezifische Cholinesterase. Deshalb verbleibt der Arzneistoff
länger an der motorischen Endplatte als ACh.
• Der Arzneistoff löst ein Erregungspotential aus. Danach kann die Endplatte nicht mehr
vollständig repolarisieren und verbleibt in teilweise depolarisierten Zustand.
• Natrium – Ionenkanäle in der Fasermembran durchlaufen während der Depolarisation
verschiedene Stadien.
1. geschlossen, aktivierbar
2. geöffnet
3. geschlossen, nicht aktivierbar
Kanäle sind refraktär!
Die Natriumkanäle verbleiben im Zustand 3. Dadurch werden die Vorraussetzungen für eine
Neue Erregbarkeit in Gegenwart von Succamethonium nicht geschaffen.
Daraus folgt:
Kein Aktionspotential → Erschlaffung → Muskeltonus wird herabgesetzt → =
„Depolarisationsblock“
Neostigmin ist hier kein Antidot.
Eigenschaften:
• Wirkungseintritt nach 1 – 2 min
• Wirkungsdauer ca. 10 min
• Bei intravenöser Injektion zunächst ein Muskelzucken, dann die Erschlaffung
Indikation:
• Intubation
• ( während der Behandlung wird meist auf ein stabilisierendes Muskelrelaxans gewechselt,
da hier Antidote zur Verfügung stehen)
UAW´s:
• Muskelkater
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• Hyperkaliämie
• Kontraktion des äußeren Augenmuskels
Hier liegt eine multifunktionale Enervierung vor, da hier mehrere Neurone auf eine
Motorische Endplatte treffen.
Durch einen genetisch bedingten Mangel an „Pseudocholinesterase“ kann die Wirkung von
Succamethonium verlängert werden.
• Denervierung
Hierbei erfolgt eine Dauerkontraktion der Skelettmuskulatur durch Succamethonium.
Diese NW tritt vor allem bei querschnittsgelähmten Personen auf, wobei der Muskel auf den
ausbleibenden Stimulus mit einer verstärkten Produktion von nikotinischen Rezeptoren auch
außerhalb der motorischen Endplatte reagiert.
Er versucht praktisch eine Erregung zu erzwingen.
Dadurch werden unter dem Einfluss von S. alle UAW´s stärker. Der bei der Dauerregung
eintretende Kaliumverlust kann in diesem verstärkten Fall lebensbedrohlich werden.
Botulismustoxin
z.B. bei Blepharospasmus ( Lähmung des Augenlids).
Das Toxin nimmt Einfluss auf das Proteingerüst in der Synapse.
Zur Substitution bei Wadenkrämpfen
Magnesium (Ionen)
Myasthenia gravis
Äußert sich in der Bildung von Antikörpern gegen nikotinische ACh – Rezeptoren. Dadurch wird
die neuromuskuläre Übertragung gestört.
Therapiert wird durch Gabe von Neostigmin oder Entfernung der Antikörper aus dem Blut.
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Parasympathomimetika
• Initiieren die Aktivierung des Parasympathikus
Direkte Sympathomimetika
Sie binden direkt an den Muskarinrezeptor, sind also Rezeptoragonisten.
a) Acetylcholin
Gabe kann nur parenteral erfolgen, falls überhaupt nötig ( schnelle Spaltung durch
Esterasen)
b) Carbachol
Besitzt ein quartäres Stickstoffatom, daher nicht für die enterale Anwendung geeignet (
keine Resorption)
Formel:
c) Pilocarpin
• Tertiäres Stickstoffatom
• Überwindet Blut – Hirn – Schranke
• Gute enterale Resorption
• Nur lokale Anwendung
Formel:
Allgemeine Indikationen:
• Postoperative Darmatonie
Gilt nur für Carbachol!
Der Darm ist atonisch, die Muskulatur kontrahiert nicht richtig !
• Postoperative Blasenatonie
Gilt nur für Carbachol!
AM kann nur parenteral oder per oral zugeführt werden.
Dosierung: s.c. : 0,25 mg
p.o. : 2,00 mg
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Man hat also eine sehr schlechte enterale Resorption von nur 10 %. Diese Quote gilt auch
für andere Substanzen mit quartärem Stickstoff.
• Glaukom
Carbachol und Pilocarpin in der lokalen Therapie.
Aufbau des menschlichen Auges:
Linse:
Einschub: Glaukom
Zum Sehen in der Nähe ist sie abgekugelt = Nahakkomodation.
Diese Akkomodation wird über Nervenfasern vermittelt, welche ACh freisetzen. Der Musculus
Ciliaris bewirkt dann die Abkugelung.
Die Linse besitzt physiologisch eine hohe Elastizität und kugelt sich deshalb normalerweise von
alleine bzw. spontan ab.
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Pupille:
Eine Engstellung der Pupille wird Myosis genannt, eine Weitstellung Mydriasis.
Die Engstellung wird über den Parasympathikus, durch den M. sphincter pupillae vermittelt, die
Weitstellung durch den Sympathikus, über den M. dillatator pupillae.
Augeninnendruck:
• Das Auge ist mit Flüssigkeit gefüllt.
• Ein Epithel mit sekretorischen Aufgaben produziert das Kammerwasser
• Der Schlemm´sche Kanal ist mit einem Maschenwerk abgeschlossen
• Das Kammerwasser kann durch das Maschenwerk in das venöse System ablaufen
• Das Kammerwasser kommt im Prinzip auch aus der Blutbahn.
= grüner Star!
Glaukom:
Der grüne Star ist durch einen erhöhten Augeninnendruck gezeichnet.
Diese Krankheit kann durch irreversible Schädigung der Sinnes- und Nervenzellen
( Minderdurchblutung infolge Quetschung der Aderhaut) zum Erblinden führen.
Engwinkelglaukom:
• Selten
• Vorderer Kammerwinkel ist spitz (eng)
• Dadurch ist der Abfluss des Kammerwassers erschwert
Weitwinkelglaukom:
• Das Maschenwerk verändert sich, die Zwischenräume werden kleiner
• Dies lässt sich medikamentös nicht beeinflussen
Therapie:
Die gegebenen Parasympathomimetika führen zu einer Engstellung der Pupille. Dadurch wird
Irisgewebe vom Kammerwinkel weggezogen, was sich positiv auswirkt. Des weiteren erfolgt ein
Aufziehen des Kammerwinkels durch den M. ciliaris.
UAW´s
Die Sehfähigkeit im Dunkeln und in der Ferne ist eingeschränkt!
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Es liegt typischerweise eine Dauertherapie vor.
Eine Überdosierung stelle ein ernstes Problem dar, da man in der lokalen Therapie sowieso hohe
Dosen zuführt. Es kann zur Auslösung systemischer Wirkungen durch Aufnahme der Tropfen über
die Nasenschleimhaut kommen.
Dies gilt besonders für Patienten mit Asthma bronchiale.
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I. Neostigmin
Indirekte Parasympathomimetika
• Erhöht die ACh – Konzentration an den Rezeptoren
Indikation:
Ostoperative Blasen- oder Darmatonie ( Dosis: parenteral: 1 mg
per oral: 10 – 30 mg )
( Glaukom :
bei chronischer Anwendung können Linsentrübungen auftreten, deshalb
kontraindiziert bei Patienten, die noch eine natürliche Augenlinse haben
Formel:
Wirkungsmechanismus:
Neostigmin hemmt die ACh – Esterase reversibel.
Dabei verhält es sich zunächst ähnlich wie ACh. Der Acetat – Rest des ACh wird
kovalent an die ACh – Esterase gebunden. Bim Neostigmin übernimmt die Esterase den
Carbamoyl – Rest kovalent.
Die Acetylierung ist in kürzester Zeit wieder reversibel, die Bindung des Carbamoyl –
Restes braucht Minuten bis Stunden um wieder gelöst zu werden.
Einschub: Organophosphate
E 605 = Parathion ( Prodrug )
E 600 = Paraoxon ( Wirkform)
Diese reagieren mit der ACh – Esterase durch Übertragung eines Phosphorsäurerestes.
Dieser verweilt über Tage an der Esterase ( irreversible Hemmung, da in der
Zwischenzeit das Enzym abgebaut wird).
Anwendung als Insektizide oder chemische Kampfstoffe.
Gute Penetrationseigenschaften.
Der Tod tritt durch Übererregung muskarinischer oder nikotinischer Rezeptoren ein.
Die Substanzen haben in der Umwelt eine sehr geringe Verweildauer.
II. Physostigmin
• Besitzt im Gegensatz zu Neostigmin einen tertiären Stickstoff (N. besitzt einen
quartären)
• Kann die Blut – Hirn – Schranke überwinden
Indikationen:
Atropin – Vergiftung oder Vergiftung mit Substanzen, welche atropinartige Wirkung
besitzen
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III. Tacrin wieder a.H. weil lebertoxisch ( Cognex ® )
Donezipil
Rivastigmin
Indikation:
M. Alzheimer :
Im Gehirn gehen cholinerge Nervenzellen zugrunde, dadurch kommt es zu einem
Verlust an ACh – Freisetzung.
Man kompensiert den Verlust von ACh durch eine Erhöhung des Angebots.
Es gibt allerdings eher schlechte therapeutische Erfolge, da bis zum Auftritt der
Symptomatik bereits bis zu 80 % der Neuronen abgestorben sind.
Einschub: Blut – Hirn – Schranke
Die Blut – Hirn – Schranke wird durch spezialisiertes Endothel in den Kapillaren des ZNS gebildet.
Vergleich einer ZNS – Kapillare mit einer Körper – Kapillare:
Die ZNS – kapillare weist keine Poren oder Lücken auf. Deshalb haben polare Substanzen
Schwierigkeiten von der Blutseite auf die Gewebeseite zu gelangen.
Es findet keine Transzytose statt, wie in den Kapillaren der Herzmuskulatur, die dieselben
Eigenschaften haben.
Transzytose:
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Wie überwinden essentielle Nährstoffe wie Glucose oder Aminosäure die BHS ?
Es gibt für diese Substanzen aktive Transportmechanismen.
Was ist die „Arzneistoffpumpe“ oder „Drug – Pump“ ?
In der blutseitigen Membran gibt es Transportproteine, deren Aufgabe es ist Stoffe, die durch
passive Diffusion ins Cytosol gelangten, wieder auf die Blutseite zu bringen.
Dies gilt z.B. für Loperamid ( Immodium®)
Kreislaufdepression nach Gabe von muskarinischen Agonisten
Es kommt zu einer Gefäßerweiterung (nicht in den Kapillaren) durch eine Erschlaffung der
Muskulatur.
Durch Besetzung des M –Rezeptors wird EDRF ( endothelium derive releasing factor) freigesetzt.
Dies führt zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur.
EDRF = NO (Stickstoffmonoxid )
Deshalb sind Agonisten schlechter verträglich als endogen freigesetztes ACh. Eine systemische
Anwendung sollte nur unter Vorbehalt erfolgen.
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Parasympatholytika: Antagonisten am muskarinischen ACh –
Rezeptoren
Es handelt sich um kompetitive Antagonisten, wie z.B. Atropin oder Scopolamin.
Sie hemmen die Bindung von ACh an die Rezeptoren kompetitiv, was durch eine Besetzung der
Bindungsstelle erfolgt.
Atropin kann die Rezeptoren nur dann besetzen, wenn ACh gerade nicht zugegen ist. Im Mittel
tragen ca. 50 % der Rezeptoren einen Bindungspartner.
Die Besetzung des Rezeptors durch einen Bindungspartner schließt aus, dass der andere sich an
denselben Rezeptor binden kann. Der andere Bindungspartner kann den bereits gebundenen also
nicht aus der Bindung verdrängen !
Parasympathikus Parasympatholytikum Indikation
Drüsensekretion ↑
( Speichel, Pankreas, Magensaft,
Bronchien)
Herz:
Frequenz ↓
AV – Überleitung ↓
↓
↑
↑
Peptisches Ulcus, akute Rhinitis
Nicht bei akuter Pankreatitis!
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Bradykardie
AV – Block
Narkose – Prämedikation, zur Hemmung
von Vagusreflexen
Obstruktive Atemwegserkrankungen
Stimulation glatter Muskulatur
( Bronchien) ↑ ↓
Pupille : Engstellung weit „Augenspiegelung“
Blase
Reizblase
Detrusor ↑ ↓

Pirenzepin (Gastrozepin )
= atropinartiges Ulcustherapeutikum, dass weniger atropinartige Nebenwirkungen hat.
M – Rezeptoren im Magen sind anders aufgebaut als z.B. am Herzen. Es sind mittlerweile 5
verschiedene Subtypen M1 – M5 bekannt.
Beispiel für die verschiedenen Subtypen:
M1 : im Magen ( Pirenzepin = M1 – Antagonist )
M2 : im Herzen
M3 : Drüsen und glatte Muskulatur
M4 : ZNS
Es gibt jedoch nur ein oder zwei Substanzen, welche subtypspezifisch sind.
Pirenzepin ist nicht ZNS – gängig. Allerdings braucht man , um das Abheilen des Ulcus zu
beschleunigen, so hohe Dosen, dass auch andere Rezeptorsubtypen angegriffen werden.
Formel:
Problem:
Akute Pankreatitis
Bauchspeicheldrüsensekret wird innerhalb der Drüse freigesetzt und aktiviert. Dadurch beginnt die
Drüse sich selbst zu verdauen.
Eine hochdosierte Gabe von Atropin war allerdings nicht in der Lage das Krankheitsbild zu
verbessern. Deshalb werden Parasympatholytika bei akuter Pankreatitis nicht angewendet.
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Bradykardie / AV – Block
• Bei Durchblutungsstörungen am Herzen
• AV – Block bedeutet, dass eine Erregungsübertragung von Vorhöfen auf Ventrikel
langsamer oder schlechter stattfindet.
• Die Symptome treten meist bei älteren Menschen auf
Problem:
Die Empfindlichkeit gegenüber den Nebenwirkungen von Atropin oder atropinartigen
Substanzen wird mit zunehmenden Alter größer.
• Die Nebenwirkungen wie Verwirrtheit werden gerade bei älteren Patienten nicht erkannt, da
sie als normale Alterungserscheinungen abgetan werden.
• Es erfolgt eine Verschlechterung der Hirnleistung!
• Verschlechterung bei M. Alzheimer – Patienten oder solchen mit einer Veranlagung zu
dieser Krankheit.
Aus dem Spektrum der UAW´s folgt, dass die Substanzen nicht ins ZNS gelangen sollten.
Formel:
Ipratropium = Isopropylatropin
Durch den quartären Stickstoff ist die Substanz nicht mehr ZNS – gängig.
Dosierung:
Parenteral: 0,5 mg / Einzeldosis
Per oral: 10 mg / Einzeldosis
Man muss große Blutspiegelschwankungen wegen der geringen Resorptionsquote von gerade mal
5 % erwarten.
UAW´s:
• Obstipation
• Mundtrockenheit
• Blasenentleerungsstörungen
Es gibt allerdings keine zentralen Nebenwirkungen !!
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Als Alternative zur Behandlung mit Ipratropium ist die Implantation eins Herzschrittmachers zu
sehen !!!
Narkose – Prämedikation
Der N.vagus enerviert u.a. das Herz. In bestimmten Situationen, z.B. während Operationen, wenn
die Blutdruckmessfühler (mechanisch) stimuliert werden, würde es ohne die Hemmung zu einem
sofortigen, massiven Vagusreflex kommen.
Dies kann zu einem kurzzeitigem Herzstillstand führen, da der Körper um jeden Preis den
Blutdruck senken will.
Man gibt Atropin, um zu verhindern, dass das Herz vom N. vagus erreicht wird. Der Reflex an sich
funktioniert eigentlich noch, nur die Wirkung des ACh´s ist eingeschränkt.
Der Reflex kann auch bei Magenspülungen vorkommen.
Stimulation glatter Muskulatur
Glatte Bronchialmuskulatur
Man gliedert in zwei Krankheitsbilder, das Asthma bronchiale und die chronisch obstruktive
Bronchitis. Bei letzterer Erkrankung werden die Parasympatholytika eingesetzt.
Krankheitsbild:
• Husten und chronischer Auswurf
• Häufig auch bei langjährigen Rauchern
• Häufig auch Kurzluftigkeit und Atemnot durch vermehrte Anspannung der glatten
Muskulatur, welche chronisch stark angespannt ist ( Obstruktion !)
Die Erhöhung des Muskeltonus erfolgt durch Reflexbögen des Parasympathikus.
Therapie:
Ipratropium, inhalativ
• Gut verträglich
• Lokale Wirkung ( systemische Konzentrationen werden nicht erreicht!)
• Als quartäre Substanz wird wenig von dem, was in den Magen – Darm – Trakt gelangt
resorbiert.
• Spezialitätenname: Atrovent®
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Formel:
Thiotropium
• Neu Substanz
• Inhalativ
• Sehr hohe Haftdauer an den Rezeptoren, das bedeutet weniger Sprühstöße
Es muss bei beiden Substanzen darauf geachtet werden, dass die Wirkung erst nach einer
bestimmten Zeitdauer eintritt ( Ipratropium ca. 5 min, Thiotropium ca. 30 min). Thiotropium ist
daher nicht zur Therapie von akuten Anfällen geeignet, da der Patient u.U. verängstigt wird, wenn
die Wirkung nicht schnell genug eintritt. Bei vermehrtem Sprühen kann es daher anstatt zu einem
schnellerem Eintritt zu einer starken Überdosierung kommen.
Dies kann zu Lähmungen der Atemwegsmuskulatur führen.
Pupille
Hier ist eine kurze Wirkdauer von Nöten. Es wird z.B. Tropicamid verwendet.
Formel:
Eine andere Anwendung erfolgt bei entzündlichen Erkrankungen der Iris, da „ruhiggestelltes“
Gewebe besser abheilt. Hier wird Atropin verwendet.
Formel:
Kontraindikation: Engwinkelglaukom
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Reizblase:
• Ständiger Harndrang
• Spontaner Harnabgang = Inkontinenz
Blase
Grund für die Reizblase ist eine erhöhte Erregbarkeit des Blasendetrusors. Wichtig ist, dass die
Dosis eine spontane Anspannung noch möglich macht.
Wirkstoffe:
Oxybutymin
Tolteridin
Formeln:
Kontraindikationen:
Benigne Prostatahyperblasie = gutartige Vergrößerung der Prostata.
Diese Kontraindikation gilt für alle Substanzen, die atropinartige systemische Wirkungen haben,
wie die als Schlafmittel eingesetzten H1 – Blocker.
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Spasmolytika
Spasmolytika sind eng verwandt mit den Parasympatholytika. Sie bringen die glatte Muskulatur
unabhängig vom Grund für den Tonusanstieg zum Erschlaffen.
Der wichtigste Vertreter der Spasmolytika ist das N – Butylscopolamin.
Indikationen:
Nierenstein – Koliken
Gallenstein – Koliken
N – Butylscopolamin
• Quartäre Substanz
• Wirkt auf Spasmen der ableitenden Harnwege
• Effekt auf die glatte Muskulatur auch ohne Einbeziehung der muskarinischen Rezeptoren
• Auch ein direkter Effekt an den muskarinischen Rezeptoren
• Ganglienblockierende Wirkung
• Auch als Mittel gegen Menstruationsbeschwerden ( Buscopan®)
Wirkungsmechanismus bei Koliken:
Der Urether erzeugt peristaltische Wellen, um den Harn in die Blase zu treiben.
Wenn ein Hindernis auftritt, kommt es zu einem starken Anstieg der Aktivität, bis hin zur
dauerhaften Verkrampfung. Dies führt zunächst zu einer Minderdurchblutung, was die starken
Schmerzen auslöst.
Man beseitigt durch die Gabe von N – Butylscopolamin nicht den Stein an sich, sondern primär nur
den Schmerz. Durch die Erschlaffung der Muskulatur kann der Stein dann vorangetrieben und
ausgeschieden werden.
Ein weiterer Ansatz wäre die zusätzliche Gabe eines starken Analgetikums.
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Scopolamin – Pflaster
• Zur Behandlung der Kinetose = Reisekrankheit
• Wirkdauer pro Pflaster ca. 72 h
• Anbringung hinter dem Ohr, da hier die Haut sehr dünn ist du das Areal gut durchblutet ist
• Die Wirkung erfolgt systemisch, allerdings ist sie als Prophylaxe gedacht
Parkinson – Mittel
Auch hier gibt es Substanzen, die antagonistisch an muskarinischen Rezeptoren wirken.
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Erkrankungen des Gastro – Intestinal – Traktes
Übersicht über den GI – Trakt: s. Anlage
Nahrungsspeicherung
Nahrungszerkleinerung
Funktionen des Magens
mechanisch chemisch
( Peristaltik ) ( HCl und Pepsin )
Drüsenzelltypen
Nebenzellen
Schleim
= Oberflächenzellen
HCO3 -
Belegzellen
H
= Parietalzellen
+ / Cl -
Intrinsic Factor
Hauptzellen Pepsinogen
Schleim und Hydrogencarbonat bilden einen zusätzlichen Schutzfilm auf der Schleimhaut aus.
Intrinsic Factor ist notwendig für die Aufnahme von Vit. B 12.
Pepsinogen wird durch Kontakt mit Protonen in Pepsin umgewandelt. Es stellt ein Gemisch
verschiedener proteolytischer Enzyme dar.
Verdauungsphasen
• Kephalische Phase
„ Wasser läuft im Mund zusammen“ = die Magensaftsekretion und Speichefreisetzung fängt
schon an, bevor man etwas ist ( s. Pawlowscher Hund ! )
• Gastrische Phase
Essen gelangt in den Magen. Durch chemische und physikalische Reize erfolgt die
Freisetzung von Salzsäure und Pepsinogen.
• Intestinale Phase
Der Speisebrei gelangt in den Darm. S. gastrische Phase!
28

Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltraktes
Diese Erkrankungen sind weit verbreitet. Am häufigsten treten diese auf:
Peptische Erkrankungen,
sind Erkrankungen des GI – Traktes, an deren Entstehung Säure beteiligt ist ( Ausbreitung vor
allem im Magen und Dünndarm).
Peptisches Ulcus,
ist ein runder oder ovaler, scharf begrenzter Gewebedefekt, der die Schleimhaut und darunter
liegenden Gewebeschichten betrifft.
Gastritis,
ist eine Entzündung der Magenschleimhaut ohne Ulceration
Erosionen,
betreffen nur die Schleimhaut, daraus kann sich jedoch ein Ulcus entwickeln.
Refluxösophagitis,
ist das Zurückfließen des Speisebreies aus dem Magen in die Speiseröhre. Es kann zu Verätzungen
kommen, des weiteren wird eine Entzündung hervorgerufen.
Ulcus / Erosion
Zur Ausbildung von Erosionen oder Ulcera kommt es durch ein Ungleichgewicht zwischen
Schutzmechanismen und den aggressiven Mechanismen im Magen.
HCO3 -
Schleim
Schleimhaut
(Durchblutung)
Symptome:
Defensive Mechanismen Offensive Mechanismen
HCl
Pepsin
Helicobacter pylori
„Ösophagussphincterdichte“
• Brennende stechende Schmerzen, die bis in den Rücken ausstrahlen können
• Große Blutverluste ( durch Blutungen in den Hohlraum des Magens!)
• Peritonitis = Bauchfellentzündung
Diese kann auftreten, wenn ein Geschwür aufbricht und der Mageninhalt sich in der
Magenhöhle verteilt
• Pankreatits
Tritt auf, wenn der Ulcus im Bereich des oberen Dünndarms bricht und der Mageninhalt auf
die Pankreas trifft.
29

Ursachen: ( gilt teilweise auch für Gastritis)
• Erbliche Veranlagung
• Besiedlung der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori
• Erhöhter Vagustonus ( Verstärkung unter Stress und erhöhter emotionaler Belastung)
• ( Ernährungs-– und Lebensgewohnheiten)
Therapieziele:
• Schmerzfreiheit
• Verhinderung von Komplikationen
• Verhinderung von Rezidiven
• Förderung der Abheilung
Therapie:
Lebensgewohnheiten Medikamentös
Rauchen einschränken Antacida
Alkoholkonsum einschränken H2 – Rezeptor – Antagonisten
Wenig Kaffee oder schwarzen Tee Protonenpumpenblocker
Wenig Kaugummis Anticholinergika
Möglichst viele kleine Mahlzeiten Zytoprotektiva
Abends nicht mehr zuviel oder zu schwer
essen
Antazida
Sie binden und neutralisieren Säure. Der pH – Wert im Magen soll dadurch auf Werte über 3,5
angehoben werden.
Antacida sind zur Dauertherapie nicht geeignet, da durch die Resorption der in ihnen enthaltenen
Anionen Störungen im Säure – Base – Haushalt auftreten können.
Indikationen:
Prophylaxe von Stress – Ulcera
Bei Übersäuerung durch Alkoholabusus oder Diätfehler
Problem:
Interaktionen mit vielen anderen Arzneimitteln durch Komplexbildung.
Einnahme:
1 – 3 Stunden nach dem Essen und vor dem Schlafengehen, d.b. bis zu 7x täglich.
30

Magnesiumhydroxid
• Geringe Alkalibelastung
• Wirkt laxierend
Aluminium (III)hydroxid
• Geringe Alkalibelastung
• Obstipierend ( adstringierende Wirkung von Al 3+ - Ionen)
• Aluminiumionen stehen im Verdacht M. Alzheimer zu begünstigen
Natriumhydrogencarbonat
• Schnell wirksam
• Relativ hohe Natrium – Belastung = Alkalibelastung
Calciumcarbonat:
• Schnell wirksam
• Calcium – Ionen können als second messenger zu Rebound – Effekten führen.
• Blähungen, Aufstoßen durch Kohlenstoffdioxid – Bildung
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H2 – Rezeptorantagonisten ( = H2 – Antihistaminika )
Wirkungsmechanismus:
Kompetitive Blockade der Histaminrezeptoren vom H2 – Subtyp ( befinden sich in den
Belegzellen). Dies führt zur Hemmung der basalen und histaminstimulierten Salzsäuresekretion.
Außerdem wird die Vagus- und gastrininduzierte Säuresekretion unterdrückt.
Des weiteren wird die Pepsin – Freisetzung verringert.
Indikation:
• Peptische Ulcera
Gabe in der Therapie und als Prophylaxe
• Refluxösophagitis
Gabe als Kombination mit nicht steroidalen Antirheumatika
Arzneistoffe:
Cimetidin ( Formel s. Anlage)
Ranitidin
Famotidin
Und andere......
Nachteil ( beim Cimetidin) :
Hemmung des CP 450, dies führt zu Interaktionen mit Arzneistoffen, welche über dieses
Enzymsystem abgebaut werden.
Eigenschaften:
• Plasmahalbwertszeit von 1 – 4 h
• Sehr geringe UAW´s, da hydrophil und hochselektiv
• Hohe Dosierung ist wegen der geringen NW möglich
• Dosierung: 1 – 2 mal täglich, am Besten vor dem Schlafengehen.
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Inhibitoren der H + / K + - AT – Pease ( = Protonenpumpeninhibitoren
= PPI )
Sie hemmen die Protonenpumpe irreversibel, so dass der Organismusneue Pumpen bilden muss.
Indikationen:
• Peptische Ulcera
• Refluxösophagitis
• Rezidivenprophylaxe
• Zollinger – Ellison – Syndrom ( Gastrinausschüttung ist stark erhöht)
• Ulcus – Prophylaxe bei Therapie mit NSAR
• Tripletherapie zur Eradikation von H. pylori
Wirkung:
95 % ige Reduktion der Säureproduktion bei Gabe von 20 mg Omeprazol über 7 Tage.
Eigenschaften:
• Plasmahalbwertszeit ca. 1 – 2 h
• Die Blockierung ist jedoch irreversibel, daher ist es nicht nötig, Plasmaspiegel zu erhalten.
• Es wird immer noch wenig Säure über die anderen möglichen Wege sezerniert.
• Applikation als Prodrug, die Aktivierung von Omeprazol erfolgt im sauren Milieu. Dies ist
ein Beispiel für „Drug Targeting“
• Applikation erfolgt in magensaftresistenter Form, da der Angriff von der Blutseite aus
erfolgt, der Arzneistoff also erst resorbiert werden muss.
Arzneistoffe:
Omeprazol ( s. Anlage)
Esomeprazol ( Nexium mups ® )
• Isomerer PPI = S – Isomer von Omeprazol
• Indikation ist die Refluxösophagitis
• Wirkungsmechanismus ist analog Omeprazol
• Firstpass: über CP 450 3 A 4 metabolisiert, erreicht es höhere Plasmaspiegel als das R –
Enantiomer ( Metabolisierung über CP 450 2 C 19, ist effektiver !)
33

Zytoprotektive Medikamente
Unterstützen die defensiven Mechanismen des Magens, sind heutzutage allerdings schon fast
obsolet.
Indikation:
Zusatzmedikation zur Heilung von Magen- und Darmulcera, Rezidivprophylaxe, Zusatzmedikation
bei einer Therapie mit NSAR
Sie bilden eine heterogen Gruppe von Arzneistoffen:
Bismutverbindungen
Sucralfat ( Ulcogant®)
• Reaktionsprodukt aus Sucreosesulfat und Aluminiumhydroxid
• Bildet bei pH 4 ein klebriges, viskoses Gel aus.
• Dieses haftet gut an der Basis des Ulcusgrundes
• Die kontinuierliche Reaktion der Säure mit dem Gel führt zur Bildung von
Aluminiumhydroxid und dessen Freisetzung, was aufgrund der Alzheimer – Problematik als
kritisch anzusehen ist.
Misoprostol (Cytotec®)
• Prostaglandin – Analogon
• Es wird langsamer metabolisiert als endogene Prostaglandine
• Stimuliert die Nebenzellen zur vermehrten Schleim- und Hydrogencarbonat – Produktion,
erhöht des weiteren die Durchblutung der Magenschleimhaut
• Zusätzliche Inhibition der Säuresekretion durch Hemmung der Adenylatcyclase
• UAW´s sind häufig ( in 30 % der Fälle), meistens handelt es sich um Diarrhöe und
Abdominalkrämpfe
• Wirkt abortiv!
Anticholinergika
• M1 – prävalenter Antagonist: Pirenzepin (Gastricur®)
• Indikationen sind Ulcus ventriculi und duodeni, Stressulcusprophylaxe und die NSAR –
Therapie
• Die UAW´s sind denen anderer Cholinergika ähnlich
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Helicobacter pylori
• Gram negatives Bakterium
• Verursacht die entzündliche Gastritis
• Mitverursacher von Ulcuserkrankungen, Magenlymphomen und Karzinomen
• Lebt in einer selbst geschaffenen Ammoniak – Atmosphäre im Magen
• Elimination kann durch eine Tripletherapie erfolgen
Diese besteht aus einem Protonenpumpeninhibitor, einem Antibiotikum und einem
Schmerzmittel (?)
s. Anlage
Arzneistoffe:
Orlistat ( Xenecal®)
Anorektika
• Hemmt die Pankreaslipasen durch kovalente Bindung an einen Serinrest
• Verschreibung ab BMI > 28
• Einnahme erfolgt zu jeder Mahlzeit, es muss dabei eine strenge fettarme Diät eingehalten
werden
• Nebenwirkungen:
Ausscheidung eines öligen Sekretes bei 27 %
Flatulenz mit Stuhlabgang bei 24 %
Die NW sind abhängig vom Fettgehalt der Nahrung
Sibutramin ( Reductil®)
• Hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin im ZNS, dadurch hat man ein
erhöhtes Sättigungsgefühl und einen erhöhten Energieverbrauch
• Verschreibung ab einem BMI > 27
• Einnahme von 1 x 10 mg am Tag
• Es ist eine regelmäßige Überwachung von Blutdruck und Pulsfrequenz notwendig
Einschub : Pankreasenzyme
Indikation für ihre Gabe ist eine chronische Pankreasinsuffiziens ( z.B. chronische Entzündung,
cystische Fibrose).
Ein Gemisch aus Lipasen, Pankreasen und Proteasen, beim Totalausfall werden außerdem 1-2 g
Pankreatin zugeführt.
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Morbus Parkinson = Paralypsis agitans = Schüttelähmung
Erstmalig wurde diese Krankheit 1817 beschrieben, sie ist die häufigste Erkrankung der
Basalganglien.
Der Krankheitsverlauf ist typischerweise progradient, also fortschreitend. Die Auftrittsquote in der
Bevölkerung liegt bi 3 – 5 Promille, davon sind 1 % Personen, die älter als 65 Jahre sind.
Die Diagnose wird durchschnittlich im Alter von 57 Jahren gestellt. Der Zeitraum zwischen der
Diagnose und Tod beträgt ca. 10 Jahre.
Bei 75 % der Betroffenen sind die Ursachen bisher unbekannt. Bei den restlichen 25 % werden
Hirnhautentzündungen, Traumen und Tumore in der Diskussion.
Das Problem bei dieser Erkrankung ist ein allgemeiner Mangel an Dopamin im ZNS. Dieser
Mangel kann auch medikamentös hervorgerufen werden, dies bezeichnet man als Parkinsonoid.
Beispiele für Medikamente sind Neuroleptika,, Psychopharmaka und Metoclopramid.
Alle haben als Wirkungsmechanismus einen Antagonismus an Dopamin (D) – Rezeptoren.
Ein weiteres Beispiel ist das mittlerweile aus dem Handel genommene Reserpin. Es war ein
Antisympathomimetikum, das die Speicherfähigkeit für Dopamin aufhebt.
Außerdem gibt es Alpha – Methyl – Dopa, ein blutdrucksenkendes Mittel hemmt die
Dopaminsynthese.
Parkinsonoide sind reversibel, in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer.
Es handelt sich um eine progradiente Degeneration dopaminerger Neurone, die sich von der
Substancia nigra zum Corpus striatum ziehen. Das Striatum verarmt daher an Dopamin
Die Symptomatik tritt erst auf, wenn bereits 80 % der Neurone zu Grunde gegangen sind.
Ausgleichsmechanismen:
• Steigerung der Zahl und Empfindlichkeit der striatalen Dopamin – Rezeptoren.
• Die verbliebenen nigro – striatalen Neurone steigern die Dopaminsynthese und Freisetzung.
Man unterteilt hier in Plus- und Minussymptome.
Plussymptome:
Motorische Symptome
• Rigor = allgemein erhöhter Skelettmuskeltonus
• Ruhetremor: Nachlassen des Tremors bei zielgerichteten Bewegungen
Minussymptome:
• Hypokinesie / Akinesie ( = Bewegungsarmut)
Alle Symptome zusammen werden auch als Symptom – Triade bezeichnet.
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Weitere Symptome:
• Verlust von Haltestellungen
• Mimische Starre
• Z.T. Sprachstörungen
• Unregelmäßige Bewegungen
Bewegungen, welche angefangen wurden können nur sehr schwer wieder abgebrochen werden.
• Depression
• Bradyphenie = verlangsamte Denkabläufe
• Demenz
Psychische Symptome
Vegetative Symptome
• Erhöhte Talgproduktion ( das Gesicht kann dadurch wachsartig aussehen = Salben- oder
Maskengesicht)
• Erhöhter Speichelfluss = Hypersalivation
• Erhöhter Tränenfluss
• Gestörter Wärme- und Schweißhaushalt = Hyperhidrosis
• Funktionsstörungen von Blase und Darm
• Erniedrigten Blutdruck
Diagnose:
Symptomatik ist nicht immer eindeutig. Des weiteren wird die Diagnose häufig anhand des
Therapieerfolges gestellt.
Ein neuer Weg ist die PET = Positronen Emisions Tomographie.
Markiertes L – Dopa wird nur vom gesunden Hirn aufgenommen, das bedeutet, dass die Emission
sinkt. Das erkrankte Gehirn ist zur Aufnahme nicht mehr fähig, wodurch die Emission steigt.
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Anatomie und Physiologie des Motorischen Systems
Motorisches System
38

Neurotransmission der Basalganglienschleife
Dopamin fördert den Informationsfluss.
Ach hemmt den Informationsfluss.
Man spricht von einem relativem Dopaminmangel, da man das Dopamin / Acetylcholin –
Gleichgewicht betrachtet.
Therapieprinzipien
1. Hemmung der cholinergen Rezeptoren
2. Glutamatantagonisten
3. Erniedrigung der cholinergen Neurotransmission
4. Erhöhung der dopaminergen Neurotransmission
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a) Dopamin – Substitution
Förderung der dopaminergen Neurotransmission
Dopamin kann als polares Catecholamin die Blut – Hirn – Schranke nicht überwinden.
Formel:
Zeichnung:
Dopamin in der Peripherie verursacht unerwünschte Wirkungen und man hat insgesamt eine
schlechte Ausbeute.
Man gibt deshalb einen Dopa – Decarboxylase – Hemmstoff, der nur die periphere Decarboxylase
hemmt.
Arzneistoffe:
Benserazid ( + L – Dopa = Madopar®)
Carbidopa ( + L – Dopa = Nacom®)
Sie werden auch als DDH ´s bezeichnet.
L – Dopa ist das beste Antiparkinson – Mittel, dass zur Zeit auf dem Markt ist.
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DDH – Kombinationstherapie:
• Gewünschte Wirkungen bleiben erhalten
• Die L – Dopa – Dosis sinkt
• Unerwünschte Wirkungen in der Peripherie nehmen ab
UAW´s:
• Motorische Störungen wie Hyperkinesien, Dyskinesien
• Kardiovaskuläre Störungen wie:
Arrhythmien
Orthostatische Dysregulation ( Schwindel beim Aufstehen)
• Vegetative Störungen wie Übelkeit und erbrechen, da Dopamin den Brechreiz vermittelt
• Psychische Störungen, wie Verwirrtheit und Halluzinationen
Wirkungsfluktuation
Dies beschreibt ein plötzliches Einsetzen und Aufhören der Wirkung. Nach 3 – 5 Jahren tritt
normalerweise ein Wirkungsverlust in Bezug auf Dauer und Intensität der Wirkung ein.
„Abhilfe“ kann durch folgende Mechanismen geschaffen werden:
• Konstante Blutspiegel durch Retardierungsprinzipien
• Später Therapiebeginn mit L – Dopa
• Kombinationstherapie
Interaktionen:
• Mit eiweißreicher Nahrung ( es kommt zur Konkurrenz um die Aminosäure – Transporter im
Gehirn, die Wirkung wird herabgesetzt !)
• Zufuhr von Vitamin B6 fördert die Dopa – Decarboxylase – Aktivität, vor allem in der
Peripherie, dadurch wird die Wirkung herabgesetzt
• Neuroleptika wirken dopaminantagonistisch und verringern dadurch die Wirkung
• Alle Parkinsonoid – auslösenden Medikamente verringern die Wirkung
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Hemmung des Dopaminabbaus
1) MAO – Inhibitoren = Monoamin – Oxidase - Inhibitoren
Bei den MAO ´s handelt es sich um zwei Isoenzyme, die MAO – A und MAO – B. Das Corpus
Striatum ist reich an MAO – B.
Selegenin:
• Ist ein irreversibler Hemmstoff der MAO – B.
• Da die MAO – A vollständig erhalten bleibt, ist der Abbau biogener Amine in der Peripherie
nicht eingeschränkt, der Arzneistoff weißt also eine hohe Selektivität auf.
• Die Anwendung erfolgt als Kombinationstherapie mit L – Dopa, zur Dosisreduktion von L –
Dopa
UAW ´s:
Angst und Schlaflosigkeit
2) COMT – Inhibitoren = Catechol – O – Methyl – Transferase - Inhibitoren
Tolcapone ( Tasmar®)
Ist inzwischen wegen aufgetretener Hepatotoxizität wieder außer Handel.
War der Begründer einer neuen, ZNS – gängigen Gruppe von Arzneistoffen, welche vor 1997 auf
den Markt kamen.
Entercapone ( Comtess®)
• Nachfolger
• Ist nicht mehr ZNS – gängig
Wirkungsmechanismus:
In der Peripherie wird L – Dopa auch über die COMT zu 3 – Methyldopa abgebaut.
Wenn man diesen Weg hemmt, steht mehr L – Dopa zum Übertritt ins Gehirn zur Verfügung.
Entercapone erhöht die L – Dopa – Bioverfügbarkeit und ist ein reversibler COMT – Hemmstoff.
Die Applikation erfolgt nur als Kombinationstherapie mit L – Dopa ( + DDH).
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UAW ´s:
• Rotbraune Verfärbung des Harns
• Es wird eine Kontrolle der Leberenzyme empfohlen
Diese Medikation wird speziell bei Wirkungsverlusten und Wirkungsfluktuation unter L – Dopa –
Therapie eingesetzt.
Stimulation striataler Dopamin – Rezeptoren: Agonisten an Dopamin – Rezeptoren
Bromocriptin ( Pravidel®)
Lisurid ( Dopergin®)
Pergolid ( Parkotil®)
Formeln:
Dies sind von Mutterkornalkaloiden abgeleitete Arzneistoffe, deren Einsatz auch im endokrinen
Feld bei Erkrankungen wie Akromegalie und Amenorrhoe erfolgt.
Pramipexol ( Sifrol®)
Ropimirol ( Requip®)
Apomorphin ( Einsatz nur in Kliniken, da s.c. Applikation)
Formel:
Einsatz als Monotherapie, um L – Dopa – Gabe hinaus zu zögern oder als Kombinationstherapie
mit L – Dopa zusammen.
UAW ´s:
Es kann zu plötzlichen, sich nicht ankündigendem Einschlafen kommen.
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Hemmung der cholinergen Neurotransmission = Antagonisten an striatalen ACh –
Rezeptoren
Biperidon ( Akineton®)
Benzatropin ( Cogenitol®)
Metixen ( Tremarit®)
Formel:
Anwendung u.a. beim Tremor – Dominanz – Typ und im Frühstadium, um eine L – Dopa –
Therapie aufschieben zu können.
ZNS – gängige Parasympatholytika, deshalb vorteilhaft bei Hypersalivation und Hyperhidrose.
Anwendung auch bei bestimmten Formen des Neuroleptika – abhängigen Parkinsonoids.
Es ist eine Monotherapie oder eine Kombinationstherapie möglich. Als Monotherapie hat man aber
nur eine schwache Antiparkinson – Wirkung, die im Laufe der Zeit abnimmt.
UAW ´s:
• Verwirrung
• Typische parasympatholytische Wirkungen
• Miktionsstörungen = Störungen in der Harnblasenentleerung.
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Blockade striataler Glutamat – Rezeptoren vom NMDA – Typ
NMDA = N – Methyl – D – Aspartat, eine pharmakologische Testsubstanz !
• Ligandgesteuerter Ionenkanal
• Man vermutet, dass Amantadin in der Lage ist, diese Ionenpore zu blockieren
• Amantadin ( PK - Merz®)
• Wirkt als nicht kompetitiver NMDA – Rezeptor – Antagonist
• Es wird auch als Virustatikum zur Influenza – Prophylaxe eingesetzt
• Gabe als Dauerinfusion im Zustand der Akinetischen – Krise, welcher lebensbedrohlich ist !
• Die Wirkung in der Monotherapie ist mäßig, besser ist sie Gabe als Kombinationstherapie
UAW ´s:
Verwirrung und Unruhe
Kontraindikationen:
Niereninsuffieziens, da die Substanz zu 90 % renal eliminiert wird.
Zusammenfassung
Die zur Verfügung stehende Therapie betrifft nur die Symptomatik, die Degeneration der Neurone
schreitet weiter fort.
Budipin ( Parkinsan®)
• Ist nur mit L – Dopa
• Einsatz wenn keine Fluktuation oder Wirkungsverluste auftreten
• Es gibt parasympatholytische Nebenwirkungen
• Bei bestimmten Risikogruppen könne Arrhythmien auftreten.
Remacemid
• In klinischer Testung
• Glutamatinhibitor
• Nur in der Kombinationstherapie
Bemühungen
• Transplantation fetaler dopaminerger Neurone
• Übertragung von Nebennierenmarksgewebe, Adrenalin als Vorstufe des Dopamins !
• Lokale Applikation von dopaminergen Wachstumsfaktoren, zur Regenerationsförderung
• Elektrostimulation
• Psychosoziale Betreuung, Krankengymnastik, etc.
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Sympathikus
• Kampf und Flucht –Reaktionen
• Steigert die körperliche Aktivität
• Die Durchblutung und Versorgung der Skelettmuskulatur wird gesteigert
• Im Darm erfolgt eine Vasokonstriktion, um Blut zur Skelettmuskulatur zu befördern
• Weitstellung der Skelettmuskulaturgefäße unter Einwirkung von Lactat o.ä., im EZR =
metabolische Autoregulation
• Die metabolische Autoregulation stellt eine stets bedarfsgerechte Durchblutung sicher
• Die Peristaltik des Darms wird herabgesetzt, damit der Speisebrei am Ort bleibt, da im Moment
der Aktivität Nährstoffe schlechter aufgenommen werden
• Adrenalin führt im Skelettmuskel zur Umwandlung von Glycogen zu Glucose, aber nur für den
Bedarf des jeweiligen Muskels
• In der Leber wird ebenfalls Glycogen in Glucose umgewandelt, diese wird jedoch ins Blut
abgegeben
• Im Fettgewebe werden Triglyceride freigesetzt und ins Blut abgegeben
• Die Sauerstoffaufnahme und die Atemtätigkeit werden gesteigert
Diese Regulierung erfolgt durch das Atemzentrum, die Bronchienweitstellung erfolgt durch den
Einfluss des Sympathikus
• Die Blutströmungsgeschwindigkeit nimmt zu
• Dadurch wird die Kontaktzeit der Erythrozyten mit dem Sauerstoff in der Lunge verringert.
Deshalb braucht man in den Alveolen ein höheres Konzentrationsgefälle, es muss auf
Alveolseite wesentlich weniger Kohlenstoffdioxid vorhanden sein.
• Die Blasenentleerung ist gehemmt, der Tonus des Schließmuskels ist erhöht, ebenso der des
Sphincters
• Die Schweißdrüsen werden stimuliert. Dies erfolgt nicht unter Einfluss von Atropin, da der
Sympathikus Neurone benutzt, die im 2. Neuron ACh freisetzen.
Der Organismus muss sich auf „vital“ wichtige Dinge konzentrieren!
Zu Schweißdrüsen:
Man kann hier mit einem Parasympatholytikum den Sympathikus hemmen. Dadurch wird die
Möglichkeit zur Wärmeregulation aufgehoben, das kann zu einer Überhitzung führen.
Einschub: Unterschied zwischen Hyperthermie und Fiber
Unterschiede Hyperthermie Fieber
Körpertemperaturzentrum Sollwert nicht erhöht Sollwert ist erhöht
Reaktionen Vermeidungsprozesse:
Im Anstieg:
Starke Hautdurchblutung, um die
Schüttelfrost
Wärmeabgabe zu steigern Herabsetzung der Hautdurchblutung
Fieberabfall Ebenfalls Vermeidungsprozesse
Beim Sonnenstich liegt ebenfalls eine Hyperthermie vor!
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Noradrenalin:
Botenstoffe des Sympathikus
Es wird aus Dopamin durch Hydroxylierung der Seitenkette gebildet!
Adrenalin:
Es wird in Zellen des Nebennierenmarks gebildet!
Isoprenalin
Stammt aus der Retorte.
Rezeptoren des Sympathikus
Man bezeichnet diese Rezeptoren auch als adrenerge Rezeptoren.
Man unterscheidet in verschiedene Subtypen:
Subtypen Ausgelöste Wirkungen
Anspannung glatter Muskulatur
α
• Engstellung von Blutgefäßen
• Anspannung des Blasensphincter
Herzwirkungen
β1
• Erhöhung der Frequenz
• Erhöhung der Schlagkraft
Erschlaffung glatter Muskulatur
• In den Bronchien
β2
• Herabsetzung der Wehentätigkeit
• Erschlaffung von Gefäßen ( in der Peripherie)
Glykogenolyse
Lipolyse
β3
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Adrenalin kann alle Rezeptoren erregen. Bei einem Stresszustand würden die β2 – Rezeptoren z.B.
die Hautgefäße weitstellen.
Noradrenalin hat Einfluss auf den α - und β1 - Rezeptor.
Isoprenalin erregt nur β1 - Rezeptoren und β2 – Rezeptoren.
Insgesamt kann man sagen, dass je größer der Substituent am Stickstoff ist, desto mehr geht die
Affinität zu den α - Rezeptoren verloren und die zu den β2 – Rezeptoren steigt.
Indirekt sympathomimetisch wirkende Substanzen
MAO ist beim Abbau unwirksam, wenn eine alpha – ständige Methyl – Gruppe eingeführt worden
ist und des weiteren, wenn der Substituent am Stickstoff > als ein Ethyl – Rest ist.
COMT ist unwirksam, wenn keine Catecholstruktur vorliegt, bzw. wenn sie aufgehoben ist.
Eine Eliminationsmöglichkeit für MAO und COMT besteht in der Sulfatierung, dafür müssen
allerdings OH – Gruppen im Molekül vorhanden sein.
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1) zur Vasokonstriktion
Systemische Gabe bei folgenden Indikationen:
Anaphylaktischer Schock
Direkte Sympathomimetika
Bei Allergien erfolgt als sofortige Reaktion die Freisetzung von Histamin ( bei Kontakt mit
Allergenen).
Wenn zuviel Histamin generalisiert freigesetzt wird führt dies zu einem sofortigen massiven
Blutdruckabfall.
Beim Schock fällt der Blutdruck so stark ab, dass die Durchblutung innerer Organe nicht mehr
gewährleistet werden kann. Es kommt zu einem Kreislaufzusammenbruch und einer
Bronchiokonstriktion ( Asthma !)
Medikation:
Vorsichtige Adrenalin – Injektion
Außerdem Gabe von Plasmaersatzflüssigkeit und Glucocorticoiden.
Hypotonie ( niedriger Blutdruck)
Die Symptome sind Schwindel, Müdigkeit und Konzentrationsschwäche.
a) orthostatische Hypotonie
Sie kommt „anfallsweise“ vor: Das Blut versackt dabei beim Aufstehen in den Beinen, weil
sich beim Aufrichten die Venenwände erweitern und das Blut dadurch zurückgehalten wird.
Eine Gegenregulation erfolgt durch eine ansteigende Herz- bzw. Pulsfrequenz. Außerdem
erfolgt eine Engstellung der Hautgefäße.
b) dauerhafte Hypertonie
Eine Therapie ist hier nur notwendig, wenn das vegetative Nervensystem nicht mehr richtig
funktioniert, z.B. bei diabetischer Polyneuropathie ( es sterben Nervenenden ab, was zu
einem Kribbeln führt).
Arzneistoffe:
Norfenefrin ( Novadral®)
Etilefrin ( Effortil®)
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Bei noch größeren Substituenten am Stickstoff würde die α - Rezeptoraffinität verloren gehen. Man
muss also Kompromisse machen.
Lokale Gabe bei folgenden Indikationen:
Rhinitis ( virale Infektion) mit Sinusitis ( unter Paukenhöhlenbeteiligung)
Die Erkrankung macht sich vor allem durch einen Sekretstau in der Nase bemerkbar
( = Schnupfen).
Arzneistoffe:
Xylometazolin – artige Substanzen ( z.B. Otriven®)
Imidazolin – Derivate
Wirkungsmechanismus:
Es erfolgt ein direkter Angriff auf die adrenergen α - Rezeptoren der Nasenschleimhaut. Dadurch
wird eine Vasokonstriktion bewirkt, welche zum Abschwellen der Schleimhäute führt.
UAW´s:
Bei unvorsichtiger Dosierung oder bei besonders empfindlichen Patienten ( Hyperthyreose,
Hypertonie) können diese Pharmaka zu resorptiven adrenergen Reizwirkungen führen. So sind
Harnretention und Kreislaufstörungen beobachtet worden.
Bei Säuglingen wurden Atemstörungen, Koma und Schock beschrieben Die Substanzen wirken bei
Überdosierung Clonidin – artig und senken durch Erregung der α2 – Rezeptoren im
Kreislaufzentrum den Sollwert des Blutdrucks. Dadurch kann es zu einem
Kreislaufzusammenbruch kommen.
Wichtig bei der Anwendung der Schnupfensprays ist, dass die Anwendung maximal sieben Tage
dauern sollte, sonst kann es zum Auftreten des sog. Privinismus kommen.
Dabei schwellen die Nasenschleimhäute ohne Gabe des Sprays dermaßen an, dass eine normale
Atmung nicht mehr möglich ist, man wird abhängig von dem Spray.
Dies passiert, da sich in der Nasenschleimhaut während der medikamentösen Engstellung der
Gefäße massiv Stoffwechselprodukte anhäufen. Nach dem Abklingen der Wirkung kommt es somit
50

zu einer massiven Dilatation der Gefäße, um den entstandenen metabolischen Mangelzustand
wieder auszugleichen und die Stoffwechselprodukte abzutransportieren.
Dies ist auch ein Fall von metabolischer Autokatalyse.
Bindehautentzündung = Konjunktivitis
Diese äußert sich meistens durch gerötete Augen. Diese Arzneimittel sind allerdings mit Vorsicht
anzuwenden, da man die Ursache der Rötung genau kennen sollte.
Das Problem liegt darin, dass nur die Gefäße engstellt werden, aber eine u.U. vorliegende andere
Ursache nicht erkannt wird. Diese kann zu einer falschen Sicherheit führen.
Lokale Anwendung von Adrenalin
Verwendung als Zusatz zu Lokalanästhetika. Dies geschieht, um die Tendenz, dass das
Anästhetikum mit dem Blutfluss weggeschwemmt wird auszuschalten. Durch die Konstriktion wird
dies verhindert, die Betäubung wirkt also länger. Auch werden evtl. Blutungen geringer.
Das Problem bei dieser Anwendung ist, dass sie dem Gewebe nicht gut tut. Deshalb dürfen diese
Substanzen in ohnehin gering durchbluteten Gebieten ( Fingern, Zehen etc.) nicht angewendet
werden, dies gilt sogar als Kontraindikation.
51

β1 – Rezeptor – Erregung
Am Herzen wird hier ausgehend vom Schrittmacher
• die Frequenz erhöht ( höhere Entladungsfrequenz)
• die AV – Überleitung beschleunigt
• Die Kontraktionskraft erhöht
• Und die elektrische Erregbarkeit der Herzmuskelzellen gesteigert ( wichtige Nebenwirkung:
Arrhythmie !!!)
Positive Wirkungen:
Frequenz: chronotrop
AV: dromotrop
Kontraktion : inotrop
Erregbarkeit : bathmotrop
Das Herz kann also mehr Blut pro Zeiteinheit pumpen.
Wenn das Intervall zwischen zwei Kontraktionen zu gering wird, droht die Blutfüllung des Herzens
nicht auszureichen. Daher wird im allgemeinen nur die Kontraktionszeit verringert, nicht aber die
Füllungsphase.
Durch die Steigerung der Kontraktionskraft kann wieder rum mehr Blut ausgeworfen werden.
Oben genannte Wirkungen sind mit einem stark gesteigertem Sauerstoffbedarf des Herzens
verbunden.
Eine Erhöhung der Erregbarkeit kann zu Herz – Rhythmus – Störungen führen, die allgemein durch
Sauerstoffmangel gefördert werden.
Therapeutische Indikationen für Sympathomimetika
• Bei Herzstillstand ( Adrenalin in der Notfallmedizin)
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β2 – Rezeptor – Erregung / β2 – Rezeptor – Agonisten
Fenoterol ( Berotec ®, Partusisten®)
Solmeterol
• β2 – Rezeptor – Agonist
• extrem lange Seitenkette
• inhalative Verabreichung
• lange Wirkdauer ( bis zu 12 h)
• diese wird durch den Substituenten am Stickstoff bedingt:
Er bindet sich innerhalb des Rezeptorproteins neben der normalen Angriffsstelle zusätzlich an
eine andere Haftstelle.
Die Wahrscheinlichkeit, dass sich das gesamte Molekül vom Rezeptor löst ist daher relativ
gering
• kann abends appliziert werden und wirkt dann bis in die Morgenstunden
• Wirkungseintritt erst nach ca. 30 min, es darf also nicht bei akuten Anfällen benutzt werden, da
dann die Gefahr einer Überdosierung mit systemischen Nebenwirkungen besteht! Eine
Intoxikation gestaltet sich deshalb als äußert schwierig, da sie sehr lange andauert!
• Patient muss gleichzeitig ein inhalatives Glucocorticoid bekommen
Sonstige Eigenschaften der β2 – Rezeptor – Agonisten im Allgemeinen:
Kurzwirksam, ca. 4-6 h
Metabolisierung:
Inaktivierung durch Sulfatierung ( z.T. auch präsystemisch)
Indikationen:
• Obstruktive Atemwegserkrankungen ( z.B. Berotec®)
Inhalative Verabreichung bei Asthma bronchiale und chronischer obstruktiver Bronchitis.
Eigenschaften:
- schneller Eintritt der Wirkung
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- ausgeprägte Bronchodilatation
- lokale Anwendung als Spray
UAW ´s:
- bei Verwendung von Treibgasen: Auslösung eines Bronchospasmus durch die Abkühlung
des Gases während seiner Expandierung
- Bei Überdosierung kann es zu einer Reflextachykardie kommen, da im Herzen bei zu hohen
Konzentrationen auch β1 – Rezeptoren besetzt werden.
Weshalb kommt es zu einer Reflextachykardie?
β2 – Rezeptor – Erregung führt an den Blutgefäßen zu einer Dilatation. Dadurch droht ein
Abfall des Blutdrucks.
Dieser Vorgang wird durch Messfühler registriert, woraufhin das Kreislaufzentrum versucht
gegenzusteuern.
Dadurch wird die Tätigkeit des Parasympathikus gesteigert, es kommt zu einer vermehrten
Ausschüttung von Noradrenalin am Herzen und damit zu einer Erhöhung der
Herztätigkeit.
Die Reflextachykardie ist also eine indirekte Nebenwirkung.
Allerdings sollten normalerweise bei einer inhalativen Therapie kein systemisch wirksamen
Konzentrationen erreicht werden. Erst bei einer Überdosierung tritt diese NW auf !
- Steigerung der Insulinfreisetzung
Es erfolgt eine indirekte Stimulation der Bauchspeicheldrüse.
Dies erfolgt durch einen vermehrten Glycogenabbau in der Leber, wo durch der
Blutglucosespiegel ansteigt. Dadurch wird die Insulinausschüttung angeregt.
- Hypokaliämie
Die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die Zellen führt zu einer Verschiebung von
Kaliumionen aus dem extrazellulär Raum in den intrazellulär Raum.
- Tremor
β2 – Rezeptoren haben mit der Koordination von Muskelbewegungen zu tun.
Man behandelt obstruktive Atemwegserkrankungen am besten inhalativ, u.U. wäre allerdings auch
ein per orale Gabe der Arzneistoffe möglich. Allerdings ist hier das Risiko, dass systemische
Nebenwirkungen auftreten wesentlich größer.
Bei der Atemwegstherapie werden häufig zusätzlich Glucocorticoide inhalativ verabreicht. Bei
dieser Kombinationstherapie ist nicht mit einer Empfindlichkeitsabnahme der Rezeptoren zu
rechnen.
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• Tokolyse
Tokolyse ist die Wehenhemmung bei vorzeitiger Wehentätigkeit.
Es erfolgt eine systemische Zufuhr, was die entsprechenden Nebenwirkungen natürlich
begünstigt.
Die Tokolyse kann sich über Wochen erstrecken und ist mit strenger Bettruhe verbunden. Sie
wird auch bei Kaiserschnitten zur Verhinderung der Wehen eingesetzt ( Wehenstopp !)
UAW ´s:
- Herz – Kreislauf – Wirkungen
Chronische Wirkungen der Tokolytika
- die Resultate sind gering
- Schwangerschaftsdauer und Reifegrad des Kindes neben gegenüber der Placebogruppe nicht
wesentlich zu
- Wirkungsverlust durch Abnahme der Rezeptorempfindlichkeit gegenüber dem Arzneistoff
Es handelt sich hierbei um G – Protein – gekoppelte Rezeptoren.
1. Phosphorylierung der aktiven Rezeptoren durch bestimmte Enzyme
Die Phosphorylierung stört die Interaktion zwischen dem G – Protein und dem Effektor
– Protein. Dadurch nimmt die Signaltransduktion ab.
2. Rezeptorinternalisierung
Phophorylierte Rezeptoren werden aus der Zellmembran ins Zellinnere aufgenommen.
Dort können sich zweierlei Vorgänge abspielen.
a) nach der Abspaltung eines Phosphatrestes erfolgt der Wiedereinbau in die
Membran
b) es erfolgt der Abbau des Rezeptors, was zu einer Verringerung ihrer Anzahl
führt.
3. die Syntheserate der Rezeptoren ist abhängig von ihrer Stimulation.
Bei einer, wie hier vorliegenden, ausgeprägten Stimulation nimmt die Syntheserate ab.
Die Vorgänge drei und zwei werden auch als „Down – Regulation“ bezeichnet.
Der Vorgang eins stellt eine Desensitisierung dar.
Wehenhemmung kann auch durch die parenterale Gabe von Magnesiumsalzen erfolgen.
Durch per orale Gabe könnten die gewünschten Konzentrationen nicht erreicht werden. Da die
Elimination der Salze über die Niere erfolgt, ist bei niereninsuffizienten Patientinnen Vorsicht
geboten. Außerdem hat Magnesium eine laxierenden Effekt auf den Darm.
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Arzneistoffe:
Propranolol
β - Blocker
• ist die Muttersubstanz der β - Blocker
• ein kompetitiver Antagonist an β - Rezeptoren
• ist unselektiv
Metoprolol ( Beloc®)
Cave bei Asthma bronchiale: Substanzen können durchaus auch β2 – Rezeptoren blockieren !
Pindolol „ISA“
ISA : „intrinsische Sympathomimetika Aktivität“, das bedeutet, dass ein partieller Agonist oder
Antagonist vorliegt.
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Bei Patienten, die unter normaler β – Blocker Anwendung eine Bradykardie bekommen würden.
Wenn Adrenalin oder Noradrenalin ausgeschüttet werden, können sie nicht mehr an den Rezeptoren
angreifen, da diese blockiert sind.
Zur Verbesserung der Prognose braucht man aber bei Angina pectoris eine Blocker ohne
intrinsische Aktivität ( auch bei der KHK).
Das Prinzip hat sich also überlebt!.
Indikationen:
Bei koronarer Herzkrankheit (KHK ), wenn die Durchblutung der Herz – Kranz – Gefäße gestört
ist. Beispiele für die KHK sind:
• Angina pectoris
• Infarkt ( hinterlässt allerdings eine bleibende Schädigung)
Man versucht das Herz vom Sympathikus abzukoppeln, um seine Wirkungen auszuschalten.
Man betreibt des weiteren Reinfarktprophylaxe mit β - Blockern. Dies bedeutet eine Dauertherapie.
Eine weitere Indikation ist die essentielle Hypertonie ( Bluthochdruck).
Das Ziel ist, die Komplikationen des Blutdrucks zu verhindern, da man seine eigentliche Ursache
nicht kennt.
Der Weg dorthin ist die Senkung des Blutdrucks. β - Blocker verbessern die Prognose, indem sie
das Herzinfarktrisiko senken, ebenso wie das Schlaganfallrisiko.
Mechanismus der Blutdrucksenkung:
• Der periphere Widerstand sinkt, was man sich nicht erklären kann
• Die Schlagkraft des Herzens sinkt
Außerdem sind β - Blocker indiziert bei Herzrhythmusstörungen, wie z.B. der Sinustachykardie.
Eine Blockade der β - Rezeptoren im Sinusknoten führt hier zur Abkopplung des Schrittmachers.
Noch eine Indikation: Glaukom.
Hier erfolgt eine lokale Anwendung, man vermindert die Kammerwasserproduktion, wodurch der
Augeninnendruck gesenkt wird. Bei dieser Anwendung besteht die Möglichkeit, dass systemische
Nebenwirkungen auftreten.
UAW ´s:
• Die Herzfrequenz sinkt = Bradykardie
• Man hat einen AV – Block
• Die Herzkraft nimmt ab ( Vorsicht bei Herzinsuffizienz !).
Bei Personen, die β - Blocker gut vertragen können sich bei vorliegender Herzinsuffizienz die
Prognosen auch verbessern!
• Asthma bronchiale β2 ( Obstruktive Atemwegserkrankungen β2)
β - Blocker führen zu einer Engstellung der Bronchien, Kontraindikation ( bzw. mit Vorsicht!)
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• „kalte Hände und Füße“ = periphere Vasokonstriktion:
β2 – Rezeptoren dilatieren die Blutgefäße, damit die Durchblutung steigt. Es erfolgt aber eine
Engstellung der Gefäße in der Peripherie.
• Diabetes mellitus
Es erfolgt ein Anstieg des Insulinblutspiegels. Dies führt zur Hypoglycämie und im
schlimmsten Fall zum diabetischen Schock, der zu einer Adrenalinausschüttung führt.
Die Warnsymptome sind einerseits ein Ansteigen der Herzfrequenz, andererseits die
Glykogenolyse. Beide Mechanismen werden über β2 – Rezeptoren vermittelt, die aber geblockt
sind. Dass bedeutet, dass der Körper der Unterzuckerung nicht mehr gut ausweichen kann.
Diabetiker müssen also vorsichtig mit β –Blockern behandelt werden.
• Die körperliche Leitungsfähigkeit nimmt ab, da das Herz in einen „Schongang“ versetzt wird.
Außerdem fehlt es der Skelettmuskulatur an Zucker.
I.a. kann man sagen, dass die gewünschten Effekte über die β1- Rezeptoren vermittelt werden, die
unerwünschten Effekte über die β2 – Rezeptoren.
Es handelt sich bei diesen Medikamenten um β1- selektive Blocker !
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Sotalol:
Klasse III – Antiarrhythmika
Diese Arzneistoffe blockieren Kalium – Ionen – Kanäle.
Im Handel ist das Racemat, normalerweise ist nur ein Enantiomer β blockierend. Das andere
Racemat ist in der Lage Kalium – Ionen – Kanäle zu blockieren.
( Prinzipiell blockieren beide Kalium – Kanäle).
Esmolol:
• β – Blocker, der durch Infusion zugeführt wird. Diese ist gut steuerbar.
• HWZ ist ca. 9 min
• Anwendung in der Notfallmedizin
• β – Rezeptoren akzeptieren keine Liganden bzw. Substanzen mit negativer Ladung, deshalb
kann der Arzneistoff nach der Spaltung durch Esterasen nicht mehr reagieren.
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Angina pectoris
Physiologie des Herzens
Das Herz befindet sich im Mediastinum, einem bindegewebigem Raum zwischen Brustbein und
Wirbelsäule, also ziemlich in der Mitte und nicht unter der linken Brust.
Es hat die Form eines abgerundeten Kegels und wiegt ca. 300g ( bei Sportlern bis zu 600 g). Es
liegt mit seiner abgerundeten Unterseite dem Zwerchfell auf. Die Herzspitze ist frei beweglich, an
der Basis treten die Gefäße ein. Es wird umhüllt vom Herzbeutel, dem Pericard.
Das herz besteht aus einem linken und einem rechten Herz, welche jeweils aus einem kleineren
Vorhof, dem Atrium und einer größeren Kammer , dem Ventrikel bestehen. Die Muskulatur der
linken Herzhälfte ist stärker ausgeprägt als die der rechten, da hier der Blutausstoß in die Aorta
stattfindet.
Der rechte Vorhof nimmt das Blut aus den großen Hohlvenen auf und leitet es an die rechte
Kammer weiter. Von dort wird das Blut über die Lungenschlagader in die Lunge transportiert. Hier
findet der Austausch von Kohlenstoffdioxid gegen Sauerstoff statt.
Das sauerstoffreiche Blut fließt dem linken Vorhof über die vier Lungenvenen zu. Von hier gelangt
es in die linke Kammer und wird dann in die Aorta ausgeworfen.
Des weiteren gibt es eine innere Herzhaut, das Endocard und eine äußere Herzhaut, das Epicard.
Die Herzmuskulatur wird auch Myocard genannt.
Die Blutbewegung wird durch die rhythmische Kontraktion und Erschlaffung der Herzmuskulatur
bewirkt. Zunächst kontrahieren sich die beiden Vorhöfe und tragen damit im geringeren Maße zur
Füllung der Kammern bei. Danach erfolgt die Kontraktion der beiden Kammern, wodurch das Blut
in die Lungenarterie und die Aorta ausgetrieben wird. Die Ventrikelwirkung der Herzklappen
verhindert dabei ein Rückfließen des Blutes.
Die Kontraktionsphase wird auch Systole genannt.
Die Erschlaffungsphase, während der das Herz mit Blut gefüllt wird heißt auch Diastole.
Die Herzklappen zwischen Vorhöfen und Kammern werden auch AV – Klappen genannt.
Die zwischen rechter Kammer und Lungenarterie, bzw. zwischen linker Kammer und Aorta sind
die Taschenklappen.
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Aufbau eines Blutgefäßes
Ein Blutgefäß ist im allgemeinen aus drei Schichten aufgebaut.
Intima:
Gebildet von den Endothelzellen und der Basalmembran
Media:
Gebildet aus glatter Muskulatur und elastischen Fasern
Adventia:
Bindegewebe, vermittelt die Einbettung des Gefäßes ins umgebende Gewebe.
Herzkranzgefäße
Die Endaufzweigungen der Herzkranzgefäße liegen innerhalb des Herzmuskels.
Koronarvenen führen das sauerstoffarme dem rechten Vorhof zu.
Koronararterien entspringen aus der Aorta und führen sauerstoffreiches Blut zu.
Physiologie und Anatomie des Herzens beim Fötus / Unterschiede zum Erwachsenen
Der fetale Kreislauf ist noch anders als der des Neugeborenen. Beim Feten dient die Plazenta zum
Stoffaustausch zwischen mütterlichem und fetalen Blut .
Das in der Plazenta mit Sauerstoff und Nährstoffen beladene Blut gelangt über die Nabelvenen zu
einem geringen Anteil in die Leber. Der größte Teil strömt jedoch über einen Kurzweg, dem Ductus
venosus Arantii direkt in die untere Hohlvene.
Das Blut aus der rechten Hohlvenegelangt in den rechten Vorhof und von dort größtenteils über das
Foramen ovale direkt in den linken Vorhof. Vom linken Ventrikel wird es schließlich über die
Aorta in den Kreislauf des Feten befördert.
Es wird praktisch der Lungenkreislauf ausgeschaltet.
Sauerstoffversorgung der Herzmuskulatur
Auf das Sauerstoffangebot wirken fördernde und mindernde Faktoren ein.
Fördernde Komponenten:
• Druckgradient zwischen Aortendruck ( Ursprung der Koronararterien) und dem Druck im
rechten Vorhof ( Endpunkt der Koronarvenen)
• Niedrige Herzfrequenz
Eine niedrige Herzfrequenz bedeutet eine lange Systole, also eine lange Phase der
Koronardurchblutung, da die Blutzufuhr vor allem in der Diastole erfolgt.
In der Systole werden dir Gefäße gequetscht, dies bedeutet, das es keine Sauerstoff –
Versorgung mehr gibt, bzw. nur eine sehr geringe.
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Mindernde Komponenten:
• Strömungswiderstand
1) vasal
Dies ist der Gefäßtonus der Koronararterien und Koronararteriolen. Je enger diese sind,
desto höher ist der Widerstand. Hier liegt auch eine metabolische Autoregulation vor. Dies
bedeutet, dass bei viel Arbeit viel Metaboliten entstehen und der Energieverbrauch steigt.
Um dies auszugleichen erfolgt eine Weitstellung der Arterien.
2) extravasal
Dies ist die Wandspannung in der Diastole ( = Vorlast = Preload)
Das Herzmuskelgewebe übt Druck auf das Koronargefäß aus.
Die Vorlast steigt, wenn DRUCK und VOLUMEN mit denen der Ventrikel befüllt wird,
steigen.
Das Sauerstoffangebot ergibt sich aus der Bilanz der fördernden und mindernden Parametern.
Sauerstoffbedarf des Herzens
Energie- und damit sauerstoffverbrauchend ist v.a. die KONTRAKTION des Myocards, damit
steigt der Sauerstoffbedarf bei Zunahme
1) der Herzfrequenz
2) der Kontraktionsgeschwindigkeit
3) der Wandspannung in der Systole ( Nachlast)
Gemeint ist diejenige Wandspannung, die als Folge der Kontraktionskraft, welche aufgewendet
werden muss, um den Widerstand im großen und kleinem Kreislauf zu überwinden, resultiert.
Die Nachlast steigt, wenn der Auswurfwiderstand steigt bzw. der Aortendruck steigt und wenn das
auszuwerfende ( diastolische) Ventrikelfüllungsvolumen steigt.
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KHK
Angina pectoris ist nur eine Erscheinungsform der koronaren Herzkrankheiten.
Man kann die KHK auch als eine Koronar – Insuffizienz bezeichnen.
Dies sind stenosierende Veränderungen ( Verengungen, Verstopfungen) des
Herzkranzgefäßsystems, welche im abhängigen Herzmuskelareal zu einer
Sauerstoffmangelsituation führt.
Sie ist die häufigste Todesursache in den Industrieländern. Bei Frauen tritt sie meist erst nach der
Menopause auf, ansonsten meist nach dem 60. Lebensjahr.
Die häufigste Ursache ist die Arteriosklerose.
Ursachen der KHK
Diese resultiert aus einer Gefäßschädigung im Endothelbereich. Es erfolgt die Einwanderung von
Makrophagen und T – Lymphozyten. Diese setzen sich an der Läsion fest und die Makrophagen
wandeln sich in sog. Schaumzellen um. Dies geschieht durch Lipideinlagerung.
Arteriosklerotische Frühläsion:
Schaumzellen + T – Zellen + Zellen der glatten Muskulatur.
Intermediärläsion:
Fibrös – fettiger Plaque, u.a. aus veränderten Zellen der glatten Muskulatur.
• Raue Oberfläche
• Ansammlung von Thrombozyten
• Ausschüttung von Wachstumsstoffen
Komplexe Spätläsion:
u.a. fibrös – muskulärer Plaque, welcher aus Kollagen und veränderten Zellen der glatten
Muskulatur besteht. Darüber erfolgt die Ausbildung von Neoendothel.
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1) asymptomatische Form
Erscheinungsformen der KHK
Der Patient merkt nichts, zeigt keine Symptome.
2) stabile Angina pectoris
Symptomatik tritt erst bei physischer Belastung des Patienten auf.
Die Koronargefäße sind vor allem im Bereich der Koronararterien verengt.
Die Arteriolen stellen sich so weit wie möglich.
Bei steigendem Sauerstoffbedarf stellt sich ein Sauerstoffmangel ein.
3) instabile Angina pectoris
Symptomatik wechselt hinsichtlich Häufigkeit, Intensität und Dauer der Anfälle.
Sonderform: Crescendo – Angina : stetige Zunahme der Anfallsintensität
Es ist eine Regression zur stabilen A.p. möglich, aber auch eine Progression in Richtung
Herzinfarkt.
Der Patient muss ins Krankenhaus.
Der Grund für die wechselnde Symptomatik ist, dass die Gefäßverengung wechselt. Dies
geschieht z.B. durch lokale Gefäßspasmen oder verschiedene Thrombenbildung.
4) Prinzmetal Angina pectoris
Symptomatik beruht auf einer Verkrampfung der Gefäßmuskulatur ( koronare
Gefäßspasmen).
Diese Form der A.p. tritt bei Frauen häufiger auf als bei Männern.
5) akuter Myocard - Infarkt
• Diabetes
• Lipoproteinämie
• Alter ( Geschlecht)
• Gewicht
• Lipid- und Gerinnungsstatus
• Sport oder nicht / Rauchen
• Familiäre Vorbelastung
Risikofaktoren
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Gering:
Risikoabstufungen
• Gesamtcholesterin 200 – 300 mg / dl + Gesamtcholesterin / HDL < 4,5
• Kein weiterer Risikofaktor
Es ist ein Gesamtcholesterin < 225 mg / dl anzustreben.
Mäßig:
• Obere Bedingungen + ein weiterer Risikofaktor
• HDL < 39 mg / dl
Es ist ein Gesamtcholesterin < 200 mg / dl anzustreben.
Hoch:
• Obere Bedingungen + zwei oder mehr weitere Risikofaktoren
• Gesamtcholesterin > 300 mg / dl
• Familiäre Hypercholesterinämie
• Andere Gefäßerkrankungen = koronare vaskuläre Erkrankungen
• Gesamtcholesterin / HDL > 5
Es ist ein Gesamtcholesterin < 175 mg / dl anzustreben.
Präventivmaßnahmen
• Körperliche Bewegung
• Rauchen einstellen
• Weniger gesättigte Fette
• Mehr Ballaststoffe und komplexe Kohlenhydrate
• Blutdruck normalisieren
• Evtl. medikamentöse Behandlung
Symptomatik
• Starkes schmerzhaftes Druckgefühl hinter dem Brustbein ( Schraubstockgefühl!)
• Z.T. Ausstrahlung in die linke Körperhälfte ( atypisch: Ausstrahlen in die rechte Körperhälfte,
Empfindung als Übelkeit)
• Charakteristische EKG – Veränderungen
• Koronarangiogramm ( Koronarangiographie)
= Röntgenabbildung der Herzkranzgefäße
Sie ist die einzig sichere Diagnose.
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Therapieziele
1) rasche Kupierung eines Angina pectoris Anfalls
2) Reduktion der Anfallshäufigkeit
3) Prophylaxe von Anfällen
4) Heraufsetzung der Prognose ist das entscheidende Therapieziel.
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Nitrate
Nitrate sind verschiedene Ester der Salpetersäure mit mehrwertigen Alkoholen.
Sie wirken vasodilatierend.
Indikationen:
• A.p. Anfall und Prophylaxe
• Bestimmte Formen der Herzinsuffizienz
• Bestimmte Spasmen intestinaler Muskulatur ( z.B. Gallenkolik)
Wirkungsmechanismus ( allgemein):
Nutzen physiologisch angelegten Weg:
Endothelzellen geben NO ( Stickstoffmonoxid) an die umgebende glatte Muskulatur ab, dadurch
wird eine Guanylatcyclase aktiviert ( GTP → cGMP ).
cGMP ist das vasodilatorische Agens. Es lässt die Calciumionen – Konzentration in der Zelle
absinken.
Aus den Nitraten kann durch Biotransformation NO freigesetzt werden. Dieser Weg kann gut
ausgenutzt werden und zeigt eine starke Wirkung.
Die NO – Freisetzung geht mit einem Verbrauch von SH – Gruppen ( Sulfhydryl – Gruppen)
einher.
Pectangiöser Wirkungsmechanismus:
Nitrate erweitern vor allem die venösen Kapazitätsgefäße.
Dies bedeutet eine Verringerung des Blutangebotes an das Herz. Dadurch sinken der Druck und das
Volumen mit denen das Herz befüllt wird.
Die Vorlast sinkt, wodurch das Sauerstoffangebot an das Herz steigt. ( die Wandspannung während
der Diastole wird geringer, dadurch kann das Herz besser befüllt werden !).
Es findet auch (im geringeren Ausmaß) im arteriellen Strombett eine Dilatation statt.
Die Lungenvene und die Aorta werden dilatiert. Dadurch sinkt der Auswurfwiderstand ( durch die
Erweiterung der Widerstandsgefäße). Die Kontraktionskraft des Herzens sinkt, dadurch sinkt
wiederum die Nachlast. Eine Senkung der Nachlast bedeutet eine Verringerung des
Sauerstoffbedarfs.
Gegebenenfalls tritt auch die Lösung eines Koronarspasmus ein.
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Nitrattoleranz:
Kann auftreten, wenn über längere Zeit ( schon innerhalb von 24 h ) Nitrate in höherer Dosis
gegeben werden ( ein konstanter Blutspiegel auftritt).
Dadurch sinkt die Nitratwirkung ab.
Notwendig:
Es muss ein nitratfreies Intervall eingehalten werden. Man darf also keine konstanten Blutspiegel
erreichen. Die Dauer dieses Intervalls sollte 8 – 12 h betragen.
Theorien zur Nitrattoleranz:
• Kapazität an SH – Gruppen ist erschöpft ( eher historisch)
• Gegenregulationsmechanismen
z.B. Aktivierung des Renin – Angiotensin – Aldosteron – Systems ( aktuell)
UAW ´s:
• „Nitrat – Kopfschmerz“
Durch Erweiterung von Gefäßen im Kopfbereich.
• Blutdruckabfall
• Reflextachykardie ( ggf. beim Blutdruckabfall)
GTN ( Glyceroltrinitrat)
Arzneistoffe
1) Mittel der Wahl bei einem A.p. Anfall
• Wirkungseintritt nach zwei Minuten
• In Form eines Sprays ( Nitrolingual®) oder von Zerbeißkapseln ( sublinguale Applikation)
2) A.p. Prophylaxe
• Transdermale Anwendung (TTS), z.B. Deponit®
• Es wird direkt über die Haut am Herzen geklebt
Eigenschaften:
• Extrem gut membrangängig
• Instabil
• Gute präsystemische Elimination, d.b. keine per orale Gabe
• HWZ ist nur 2 min
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ISDN ( Isosorbitmononitrat) Isoket®
Indikationen:
• A.p. Anfall als Spray
• A.p. Prophylaxe als Tablette
Eigenschaften:
• Nicht so gut membrangängig wie GTP
• Wirkungseintritt nach ca. 5 Minuten
• Bei p.o. Gabe:
Biotransformation in der Leber zu den Mononitraten. Es haben zwar beide Mononitrate eine
Wirkung, allerdings ist das Mononitrat mit der Exogruppe wesentlich anfälliger für
Stoffwechselprozesse. Es ist daher relativ gesehen weniger wirksam.
Das 5 – Isosorbitmononitrat ist wesentlich wirksamer.
5 – ISMN ( Ismo®)
Nur zur A.p. Prophylaxe bei per oraler Gabe. Die Halbwertszeit beträgt 240 Minuten.
Pentaerythrylnitrat ( Pentalong®)
• Nur per orale Gabe zur A.p. Prophylaxe
• Lange Wirkung ( Einnahme nur 2mal täglich)
• Es dauert relativ lange, bis die Wirkung eintritt
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Molsidomin ( Carvaton®)
• Prophylaxe nach per oraler Applikation
• Molsidomin selbst ist unwirksam, also ein Prodrug. Es wird zu Linsidomin biotransformiert.
Aus diesem wird letztlich NO freigesetzt. Hier sind keine SH – Gruppen notwendig.
• Kein Nitrat im pharmakologischen Sinn
• Kein Auftreten einer Nitrattoleranz
Ein Einsatz ist also auch zur nächtlichen Überbrückung möglich.
UAW ´s:
• Im Tierversuch: Bildung von Nasentumoren
Eigenschaften:
• Für Patienten, bei denen sich kein anderes Nitrat als gut erweist
• Bei älteren Patienten ( versterben u.U. bevor es zur Ausbildung von Tumoren kommt an
anderen Ursachen)
• Relativ größere Wirkung auf das arterielle Strombett als bei anderen Nitraten
Nitroprussid – Na
• Kein Antianginosum
• Nur in Kliniken
• Zur kontrollierten Blutdrucksenkung
• Kurzfristige Entlastung des insuffizienten Herzens bei akutem Herzversagen
• Gleiche Effekte auf das venöse, wie auf das arterielle Strombett
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Calcium – Antagonisten
= Ca – Kanalblocker
= Ca – Einstromhemmer
Die hemmen den Einstrom von Calciumionen durch Calciumkanäle des L – Typs.
Wirkungsmechanismus:
Hemmung des Ca – Einstroms in die Zellen der glatten Muskulatur führt zu einer Erschlaffung.
Diese erfolgt nur im arteriellen Strombett.
Die Widerstandsgefäße erweitern sich, dadurch sinkt der Auswurfwiderstand. Die nachlast und
damit auch der Sauerstoffbedarf sinken.
Es werden des weiteren Koronarspasmen im arteriellen Bett gelöst.
Substanzen:
Man unterscheidet hydrophobe, ungeladene Dihydropyridine und kationisch amphiphile
Substanzen.
Dihydropyridine:
Indikation:
• (Anfall) und Prophylaxe
• Hypertonie
UAW´s:
• Kopfschmerz
• Blutdruckabfall
• Reflextachykardie
• Knöchelödeme
• In untherapeutisch hoher Dosierung: kardiodepressive Wirkung
Substanzen:
Nifedipin ( Adalat®)
• Teratogen, deshalb ist die Anwendung in der Schwangerschaft kontraindiziert
• Flutet zwar sehr schnell an, aber die potentielle Gefahr einer Reflextachykardie ist gegeben.
Diese kann tödlich sein. Zur Prophylaxe ist also eine Retardierung notwendig.
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Amlodipin ( Norvasc®)
Es ist keine Retardierung notwendig, da die Substanz langsam anflutet. Einsatz nur zur Prophylaxe.
Kationisch – amphiphile Calcium – Antagonisten
Indikationen:
• Nur zur A.p. Prophylaxe
• Hypertonie
• Vorhofflimmern und -flattern ( die Vorhoffrequenz nimmt zu)
UAW ´s:
• Kopfschmerz
• Blutdruckabnahme
• Reflextachykardie
• Obstipation
• Schon in therapeutischen Dosen:
Hemmwirkung auf die Herzmuskulatur = Kardiodepression
Negativ inotrop
Negativ chromotrop
Negativ dromotrop
Kontraindikationen:
• Herzinsuffizienz
• Bradykardie
• AV – Block
Interaktionen:
• β - Blocker
• keine Kombination mit anderen kardiodepressiven Substanzen ( Klasse – I – Antiarhythmika =
Na – Einstrom – hemmende A.)
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Substanzen:
Verapamil ( Isoptin®)
Gallopamil = Methoxy – Verapamil ( Procorum®)
Diltiazem ( Benzothiazepin) ( Dilzem®)
• im Tierversuch: teratogen
• Kontraindikation: Schwangerschaft
Blockieren die β1 – Rezeptoren am Herzen.
β - Blocker
Wirkungsmechanismus:
Durch die Blockade der β1 – adreno – Rezeptoren sinkt die Herzfrequenz und die
Kontraktionsgeschwindigkeit. Dadurch wird der Sauerstoffbedarf gesenkt.
Es liegt also ein Schutz des Herzens vor dem Sauerstoff – zehrendem Sympathikus Antriebs vor.
Indikation:
Prophylaxe von koronarsklerotischer A.p.
In Kombination mit Nitraten oder Dihydropyridinen, Ca – Antagonisten ggf. auch bei
vasospastischer A.p. zur Prophylaxe.
Kontraindikationen:
Monotherapie bei koronarspastischer A.p.:
73

Man würde β2 – Rezeptoren mitblockieren, die zu einer Sympathikus vermittelten Vasodilatation
führen würden, Spasmen könnten sich also nicht lösen.
Substanzen:
β1 – prävalent:
Metoprolol ( Beloc®)
Atenolol ( Tenormin®)
Bisoprolol ( Concor®)
Therapievorschläge bei A.p.
I. Anfall:
GTN, ISDN ( theoretisch Nifedipin); Gabe sublingual oder als Spray
II. Prophylaxe:
a) Stabile A.p.
o falls ausreichend nur im Anfall
o Langzeitnitrat
o Wenn weiterhin Anfälle: Kombi mit beta – Blockern und / oder Ca – Antagonisten
o ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung
b) Instabile A.p.
o beta – Blocker, damit kardialer Sauerstoffverbrauch sinkt und Langzeitnitrat
o ASS
o Heparin
o Benzodiazepine ( der psychische Stress soll sinken!)
c) Vasospastische A.p.
o Langzeitnitrate und / oder Ca – Antagonisten
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Nichtmedikamentöse Maßnahmen
PTCA ( perkutane transluminale Coronar – Angioplastie)
Stentimplantation
• Endothelschädigung
• ASS / Heparin zur Thrombenprophylaxe
Rotablation
= Wegfräsen des Stenosematerials mit einem medizinischen Bohrer ( mit Diamantsplittern besetzt).
Bypass
75

Definition:
Akuter Myocardinfarkt
Irreversibler Untergang von Herzmuskelanteilen, aufgrund von Sauerstoffmangel, infolge
längerfristigem oder andauerndem Verschluss des versorgendem Herzkranzgefäßes.
Kann ein fließender Übergang aus der instabilen Angina pectoris sein.
Der Unterschied zwischen einer instabilen A.p. und einem Myocardinfarkt liegt nur in der Dauer
des Gefäßverschlusses.
Diagnose:
• A.p. – Anfall, der länger als 15 – 20 Minuten dauert
• EKG . Veränderungen
• Serum – Enzym – Veränderung
Wenn zwei der drei Kriterien erfüllt sind, kann man von einem Herzinfarkt sprechen.
Therapie des akuten Myocardinfarktes:
I. a) möglichst frühzeitige Thrombolyse
( Infarktmortalität sinkt um 50 % bei Thrombolyse innerhalb der 1. Stunde
um 25 % innerhalb von 3 Stunden
um 15 % innerhalb von 6 Stunden)
Durchführung mit Hilfe von Fibrinolytica.
PTCA kann sich hier auch als Überlegen erweisen, da das Risiko von Reststenosen gesenkt
wird. Des weiteren sinkt die Dauer des Krankenhausaufenthalts und es erfolgt häufiger eine
völlige Öffnung des Gefäßes.
Begleitend gibt man Heparin i.v. zur Antikoagulation und ASS i.v. zur Hemmung der
Thrombozytenaggregation.
Dies dient der Vermeidung thrombolytischer Komplikationen und verhindert eine erneute
Thrombenbildung.
Außerdem gibt man Sauerstoff per Nasensonde, um den Sauerstoffgehalt des Blutes zu
erhöhen.
b) Analgesie durch Opiate
Schmerz kann auch ein Aktivator des Sympathikus sein, dadurch würde der Sauerstoff –
Bedarf des Herzens aber wieder steigen.
c) Benzodiazepine i.v.
Man will den psychischen Einfluss auf die Herzfunktion klein halten.
Angst aktiviert den Sympathikus.
Benzodiazepine sedieren und wirken anxiolytisch. Sie senken des weiteren den allg.
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Muskeltonus, man hat auch motorische Ruhe, wodurch der kardiale Sauerstoffbedarf
gesenkt wird.
Symptomatik:
• Extrem starke Schmerzen im Brust- / Thoraxbereich, der Patient versucht eine schmerzlindernde
Schonhaltung einzunehmen.
• Todesängste ( „Vernichtungsgefühl“)
• Übelkeit und Erbrechen
• Arrhythmien
Stummer Myocardinfarkt:
• Seltener ( nur 15 % der Fälle)
• Asymptomatisch, der Patient bemerkt nichts
• Z.B. bei langjährigen Diabetes – Patienten mit angegriffenem Gefäßsystem
• Lückenlose Beobachtung
• Ventriculäre Arrhythmien: Lidocain i.v.
Vermeidung und Behandlung von Komplikationen
• Sinusbradykardie ( Frequenz sinkt), AV – Überleitungsstörungen: Ipratropium i.v.
• Lungenödem: Furosemid zur Ödemausschwemmung und Erweiterung venöser Kapazitätsgefäße
( das Blutangebot ans Herz sinkt)
• Herzmuskelinsuffizienz: ACE – Hemmer, Thiazid – Diuretika, Herzglycoside, u.U. beta –
Blocker
• Kardiogener Schock ( Mortalität bei 80 – 90 %):
Die kardiale Pumpleistung verliert sehr stark an Kraft. Dadurch sinken das Schlagvolumen, das
Herzminutenvolumen und der Blutdruck sehr stark ab. Dies führt zu einer Reflextachykardie als
Kompensation und zur Erhöhung des Auswurfwiderstands. Der Patient verstirbt dann meistens
an einem Herzstillstand, weil dieses völlig überlastet ist.
Therapie:
Adrenalin und Dopamin um die β1 – Rezeptoren zu stimulieren und so die Herzkraft wieder zu
erhöhen.
Der Nachteil ist die Gefahr von Arrhythmien.
GTN um den Auswurfwiderstand zu senken.
Die Gefahr ist, dass der Blutdruck noch weiter absinkt.
Gabe von ASS oral.
Reinfarktprophylaxe
77

α - Rezeptor – Antagonisten = α - Blocker
Es gibt zwei alte Substanzen, welche mittlerweile praktisch obsolet sind.
Phenoxybenzamin
• Kann zu einer kovalenten, irreversiblen Bindung führen.
• Hat daher absolut kein Wirkungsspezifität, kann auch z.B. Muskarinrezeptoren blockieren.
Phentolamin
• Nur kompetitive Hemmung
• Allerdings auch wenig spezifisch
Indikation:
Bluthochdruck = Hypertonie
Der Sympathikus erreicht die Rezeptoren über das Hormon Adrenalin oder Noradrenalin aus
Nervenenden.
Durch die Varikositäten am Ende der Nervenfasern kann eine einzelnen Faser über eine bestimmte
Länge Zellen erregen ( nicht wie bei der motorischen Endplatte).
Es erfolgt also keine gut steuerbare Erregung, was bei diesen Dingen auch nicht unbedingt gewollt
ist.
α2 – Rezeptoren sorgen dafür, dass eine weitere Noradrenalin – Freisetzung gehemmt wird, es liegt
also das Prinzip der negativen Rückkopplung vor.
Es wird dadurch immer nur soviel Noradrenalin freigesetzt, wie auch benötigt wird.
Die oben genannten Substanzen sind unspezifisch, sie blockieren also sowohl die α1 – Rezeptoren,
als auch die α2 – Rezeptoren.
Dann funktioniert die negative Rückkopplung nicht mehr, es erfolgt eine enthemmte Freisetzung
von Noradrenalin.
Allerdings ist bei ausreichender α1 – Besetzung keine negative Wirkung zu erwarten.
78

Problem:
Noradrenalin erregt auch die β1 – Rezeptoren am Herzen. Wenn die Konzentration des
Noradrenalins im Extrazellulärraum ansteigt, kann es zu Tachykardien und Arrhythmien kommen.
Selektive α1 – Rezeptor – Antagonisten = selektive α1 – Blocker
Prazosin ( Minipress®)
Dies war die erste Substanz, die abgeleiteten Substanzen unterscheiden sich an der Carbonyl –
Gruppe.
Sie hat eine Halbwertszeit von ca. 3 h.
Indikation:
Essentielle Hypertonie = Hypertonie aus ungeklärter Ursache
Kompensationsmechanismen:
• Reflextachykardie ( über die β1 – Rezeptoren - durch das Noradrenalin erregt - am Herz)
• Flüssigkeitsretention :
o Wasser und Natriumchlorid in der Niere
o Dies führt zu einem Anstieg des Blutvolumens
Diese Mechanismen sind in der Lage, die Blutdrucksenkung zu kompensieren, also gibt man die
Substanzen nur in der Kombinationstherapie.
Kombinationspartner:
• β1 – Blocker
• Diuretika
In einer Studie ergab sich, dass bei dem Vergleich des α1 – Blockers Doxacosin ( Halbwertszeit 22
h) mit dem Diuretikum Chlortaridon in der Doxacosin – Gruppe häufiger Herzinsuffizienzen
auftraten. Dies verschlechtert die Prognose beträchtlich.
Deshalb lehnt man heute die α1 – Blocker in der antihypertensiven Therapie ab.
Generell ist es in der Bluthochdrucktherapie wichtig, dass konstante Blutspiegel des Arzneistoffes
erhalten bleiben. Deshalb wäre Prazosin an sich nicht gut geeignet, da seine Halbwertszeit viel zu
kurz ist.
79

Benigne Prostatahyperblasie
Die benigne Prostatahyperblasie ist eine gutartige Vergrößerung der Prostata. Sie ist weit verbreitet
und tritt bei fast allen Männern im gehobenen Alter auf.
Das Auftreten und die Stärke der Symptomatik korrelieren nicht mit der Größe der Vergrößerung.
Symptome:
a) obstruktive Symptome
Durch die Obstruktion der Harnröhre steigt der Widerstand, wodurch der Harnstrahl
abnimmt.
Die Harnblase kann dann nicht mehr in der Lage sein, den Harn während der Miktion
vollständig auszutreiben, obwohl eine Massenzunahme der Blasenmuskulatur stattfindet.
Dies nennt man Restharnbildung, dadurch besteht eine erhöhte Infektionsgefahr.
Der schlimmste Fall, der eintreten kann:
Eine sogenannte Überlaufblase kann sich ausbilden, d.h. dass es nicht mehr möglich ist, die
Blase zu entleeren. Sie füllt sich solange, bis der Harn von alleine abtropft.
Gefährlich ist dies, weil es zu einer Druckerhöhung kommt, welche sich auf das
Nierenparenchym fortpflanzen kann.
Wenn eine Infektion auftritt, kann bei vorgeschädigtem Nierenparenchym der Patient an
einer generalisierten Sepsis sterben.
b) irritative Symptome
Harndrang in der Nacht, auch wenn bei der vorhergehenden Miktion die Blase vollständig
entleert wurde.
Das bedeutet, dass der Patient schon Harndrang verspürt, auch wenn die Blase kaum gefüllt
ist.
Es handelt sich hierbei um eine nervale Störung.
Sowohl die obstruktive, als auch die irritative Symptomatik lässt sich mit α1 – Blockern behandeln.
Wirkungsmechanismus:
Eine Tonussenkung führt zu einer geringeren Obstruktion der Blase, da die Prostata abschwillt und
der Sphinctertonus ebenfalls gesenkt wird.
Außerdem wird der über Rezeptoren vermittelte Harndrang nicht mehr verspürt.
80

Substanzen:
Terazosin ( Heitrin® und Flotrin®)
Heitrin® ( Halbwertszeit beträgt 8 – 14 Stunden) wird zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt,
Flotrin® gegen die Prostatahyperblasie. Es gibt allerdings weder im Gehalt, noch in der Galenik
Unterschiede zwischen den Präparaten.
Dies zeigt, dass die Behandlung der Prostatahyperblasie in den selben Dosisbereichen erfolgt, wie
die der Hypertonie. Durch die Kompensationsmechanismen wird allerdings meistens gewährleistet,
dass keine Kreislaufwirkungen auftreten, zumindest nicht als Nebenwirkungen. Man muss dem
Körper allerdings Zeit geben, die Reaktionen einzuleiten. Daher sollte man die Dosierung
einschleichen und die Gabe sollte des weiteren vor dem Einschlafen erfolgen. Dadurch entgeht man
orthostatischen Problemen.
Durch das Denken in „Markennamen“ besteht grundsätzlich die Gefahr, dass beide Medikamente
gleichzeitig verschrieben werden.
Bei hypertonen Patienten mit Hyperplasie gibt man einen α - Blocker und zur
Hypotoniebehandlung ein weiteres Medikament.
Cave:
Dihydropyridine, da sich die Effekte der Vasodilatation verstärken können
β - Blocker und Diuretika, da die Kompensationsmöglichkeiten herabgesetzt sind.
Uro – selektive α1 – Blocker
d.b. ,dass die Gefahr der Blutdrucksenkung geringer ist als bei den anderen Arzneistoffen.
Alfuzosin
• Halbwertszeit beträgt 4 – 6 Stunden
Tamsulozin:
• Wirkt bevorzugt auf α1A – Rezeptoren
• Besonders in der Prostata und Urogenitalbereich vorhanden
81

Antisympathomimetika
Sie senken die Impulsfrequenz in den sympathomimetischen Nerven. Dadurch nimmt die
elektrische Erregung ab, ebenso wie die Pulsdichte.
Reserpin
Es ist eigentlich schon obsolet, hemmt die vesikuläre Speicherung von Noradrenalin, Adrenalin,
Dopamin und Serotonin.
Diese Hemmung tritt in der Peripherie und im ZNS ab. Es hat eine dämpfende Wirkung. Bei hoher
Dosierung werden die Speicherventrikel zerstört.
Nebenwirkungen:
Botenstoff Nebenwirkung
Noradrenalin Sedierung
Abfall der geistigen Leistungsfähigkeit
Dopamin Parkinsonismus
Serotonin Depression
Wegen der Nebenwirkungen gibt es eine schlechte Compliance. Mittlerweile gibt es genügend
Substanzen, die besser vertragen werden.
Anwendung höchstens noch als Kombination, z.B. mit einem Diuretikum ( Briserin®).
α - Methyl – Dopa
Wird im Organismus zu α - Noradrenalin transformiert.
UAW ´s:
Parkinsonismus durch die Interferenz mit dem Dopamin – Stoffwechsel.
Sedierung durch zentral nervöse Verarmung an Noradrenalin.
Wirkungsmechanismus:
Die Substanz wirkt α2 – agonistisch, so wie Clonidin.
82

Clonidin
Imidazolin mit starker Wirkung.
Wirkungsmechanismus:
Agonist an α2 – Rezeptoren ( sowohl zentral als auch peripher).
Die Freisetzung von Noradrenalin in der Peripherie nimmt ab, die negative Rückkopplung wird
ausgeführt.
Es gibt des weiteren im Kreislaufzentrum postsynaptische α2 – Rezeptoren. Wenn diese erregt
werden, sinkt der Sollwert des Blutdrucks.
Der Arzneistoff greift nicht in das Dopamin- oder Serotoninsystem ein.
UAW ´s:
Sedierung und Abgeschlagenheit
Clonidin ist ein Medikament für spezielle Fälle der Hypertonie, aber kein Medikament der ersten
Wahl.
Moxonidin
Hierbei handelt es sich ebenfalls um ein Imidazolinderivat.
Es ist besser verträglich als Clonidin, da es weniger sedierend wirkt.
Wirkungsmechanismus:
Wird noch erforscht, es soll aber eine Wirkung über Imidazolrezeptoren, bzw.
Imidazolbindungsstellen vermittelt werden.
Dieses Medikament wird ebenfalls zur nicht ersten Wahl gezählt.
83

Das Renin – Angiotensin – Aldosteron – System (RAAS)
Dieses system wirkt blutdruckerhaltend, der Wirkstoff ist das Angiotensin II, es steigert den
Blutdruck.
Angiotensin II
Wirkung:
• Vasokonstriktion
Dieser Effekt wird über Angiotensin II – Rezeptoren an der glatten Muskulatur der Gefäßwände
vermittelt. Der Effekt setzt sehr schnell ein, sobald Angiotensin II anflutet.
• Peripherer Widerstand steigt
Der periphere Widerstand ( in den Arteriolen und Arterien) ist eine für den Blutdruck
entscheidende Größe.
• Aldosteron – Inkretion steigt
Dieser Effekt tritt mit Latenz ein.
Aldosteron ist ein Mineralcorticoid, das an der Niere die Retention von NaCl und Wasser
bewirkt. Dadurch steigt das Extrazellulärvolumen und somit das Blutvolumen. Es kommt des
weiteren zu einer erhöhten Kaliumausscheidung.
• Durst
Es erfolgt eine Erhöhung der Wasser – Aufnahme.
• Der Sympathikotonus steigt
Die Empfindlichkeit der Erfolgsorgane für Adrenalin und Noradrenalin wird gesteigert.
Dadurch wird die Erregungsübertragung effektiver.
Als Summe dieser ganzen Effekte steigt der Blutdruck!
Physiologische Regulation des Angiotensin II ´s
Renin stammt aus dem juxtaglomerulären Apparat (JA) in der Niere.
Der JA ist eine Kontaktstelle zwischen dem distalen Tubulus eines Nephrons und einer zuführenden
Arteriole. Diese entspringt aus der Nebennierenarterie.
Das Blutgefäß verläuft parallel zum Nephron. Dadurch kann das durch die Arteriole fließende Blut
auch rückresorbiertes Material ( Wasser, Salze) wieder aufnehmen.
Die Kontaktstelle besteht auf beiden Seiten aus spezialisiertem Gewebe.
Auf der Seite des distalen Tubulus misst sie die Konzentration der Natriumionen, die Arteriole kann
aus ihrer Wand Renin freisetzen.
Bei Kreislaufschockzuständen wird wegen der Funktion des JA kein Harn mehr produziert ( z.B.
bei schweren Blutverlusten).
Die Niere drosselt also die energiezehrende Rückresorption.
Am distalen Tubulus sollten die größten Anteile der Rückresorption schon abgeschlossen sein.
Wenn die Sensoren reagieren fließt zuviel Material vorbei, welches rückresorbiert werden sollte.
84

Stimuli für die Reninfreisetzung
Es wird nicht der systemische Blutdruck, sondern der renale Perfusionsdruck gemessen.
Renin ist eine Protease ( also ein Protein) und wird dadurch bei der nachfolgenden Filtration nicht
miterfasst.
Aktivierung des Angiotensins
Angiotensin – Converting – Enzyme (ACE)
ACE ist endothelständig, auf der Blutseite der Endothelzellen.
Die Lunge ist besonders reichhaltig mit ACE ausgestattet, da hier sämtliches Blut des Körpers
durchfließt. Das Angiotensin I kommt mit dem Blut aus der venösen Strombahn an.
Es gibt anscheinend auch lokale RAAS, bei denen autark Angiotensin II gebildet werden kann.
ACE ist nicht spezifisch, es akzeptiert auch andere Substanzen, wie z.B. Bradykinin.
Es wird auch Dipeptidylcarboxypeptidase ( es kann zwei Aminosäuren vom Carboxy – Terminus
her abspalten) genannt.
85

Captopril
Enalapril
Lisinopril
ACE – Hemmer
Captopril stellt die älteste Substanz dar. Ursprünglich wurden die auftretenden Nebenwirkungen der
Sulfhydrylgruppe des Captoprils zugeschrieben, bis man feststellte, dass es zu Beginn der
Markteinführung einfach zu hoch dosiert wurde.
Enalapril zeigt eine höhere Affinität zu ACE. Es ist ein Prodrug, wird im Körper zu Enalaprilat
gespalten ( welches oral nicht verfügbar wäre). Es ist allerdings nicht verträglicher als Captopril.
Wirkungsmechanismus:
Senkung des Blutdrucks durch Ausschaltung der Angiotensin II – Wirkung.
Indikationen:
Bluthochdruck
Herzmuskelinsuffizienz
Die Substanzen wirken nicht positiv inotrop, entlasten dennoch das herz.
Sie sind eine wirksame, besser verträgliche Alternative zu den Herzglykosiden.
86

UAW ´s:
a) bei normaler Dosierung
trockener Husten, bei 10- 17 % der Patienten. Dieser Husten kann bei andauernder
Anwendung wider verschwinden.
ACE und Kininase II sind identisch.
Bradykinin in der Bronchialschleimhaut wird für die hustenauslösende Reizung von
Nervenenden verantwortlich gemacht.
Bradykinin ist auch ein Enzündungsmediator, deshalb kann es des weiteren zum stärkeren
Anschwellen von Stichen o.ä. kommen.
Des weiteren wirkt es vasodilatorisch, ob es einen Beitrag zur Blutdrucksenkung leistet ist
nicht gesichert. ( AT1 – Rezeptoren – Antagonisten wirken obwohl Bradykinin weiterhin
abgebaut wird)
b) bei Überdosierung
• Proteinurie ( Vermehrte Eiweißausscheidung über die Niere)
Es gibt eine diabetische Nephropathie bei der eine Proteinurie auftreten kann.
Bei Patienten mit diesem Syndrom beugen die ACE – Hemmer einer Proteinurie vor.
• Hautausschlag
• Geschmacksstörungen
Der blutdrucksenkende Effekt von ACE – Hemmern ist umso stärker, je mehr das RAAS an der
momentanen Blutdruck – Situation beteiligt.
Risikokonstellationen und Kontraindikationen:
Herzmuskelinsuffizienz:
Erstgabe würde niedrig dosiert und unter ärztlicher Überwachung gegeben.
Bei der Herzinsuffizienz ist der Blutdruck erniedrigt, dadurch auch der renale Perfusionsdruck. Dies
bedeutet, dass die Reninfreisetzung stimuliert wird und das RAAS vermehrt aktiv ist.
Würde eine zu hohe Anfangsdosis des ACE – Hemmers gegeben, könnte ein zu starker
Blutdruckabfall resultieren.
Diuretika:
Wenn der Patient auf ein Diuretikum eingestellt ist und zusätzlich einen ACE –Hemmer bekommt,
kann es zu einem massiven Blutdruckabfall kommen.
Während der Diuretika – Therapie ist die Ausscheidung von NaCl erhöht. Dadurch ist das RAAS
vermehrt aktiv.
In der Einstellungsphase sollte das Diuretikum abgesetzt werden, um dann den ACE – Hemmer
einzuschleichen. Nach der Ausschaltung des RAAS kann dann wieder zusätzlich das Diuretikum
gegeben werden. Die Erfolgsquote dieser Therapie liegt bei 90 %.
87

Nierenarterienstenose
Während der Nierenarterienstenose liegt der Zustand einer renovaskulären Hypertonie.
Hier währe eine Pharmakotherapie nicht angebracht, es wäre besser die Stenose zu beseitigen.
Dies ist eine sekundäre Hypertonie, sie tritt im Gefolge einer primären Erkrankung auf. Man hat
meist die Möglichkeit einer kausalen Therapie.
Bei einer einseitigen Stenose darf man ACE – Hemmer einsetzen, da die gesunde Niere
weiterarbeitet.
Bei der doppelseitigen Nierenstenose sind ACE – Hemmer kontraindiziert.
Primärer Hyperaldosteronismus ( hypokaliämische Hypertonie)
Durch die Überflutung mit Aldosteron steigt der Blutdruck und der renale Perfusionsdruck wird
erhöht.
Dadurch wird die Reninfreisetzung gedrosselt und der ACE – Hemmer hätte keine Wirkung.
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AT1 – Rezeptor – Antagonisten
Die Häufigkeit von trockenem Husten ist geringer, da keine Interferenz mit den Bradykininabbau
vorliegt.
Ansonsten gibt es keine wesentlichen Unterschiede zwischen den ACE – Hemmern und den AT1 –
Antagonisten.
Substanzen:
Losartan
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Wirkungsmechanismus:
Substanzen:
Diazoxid
Andere Vasodilatien
K – Kanal – Öffner
Bei krisenhaft erhöhtem Blutdruck als Bolusinjektion. Man kann allerdings die Stärke des
eintretenden Abfalls nicht vorhersehen. Es kann daher bei Anwendung zum Schlaganfall oder
Schock kommen.
Minoxidil
Prodrug
Für besonders bei Frauen zur Zunahme der Körperbehaarung, deshalb ist eine neue Indikation eine
lokale Anwendung als Haarwuchsmittel. Hier ist kein Wirkung auf den Blutdruck zu verzeichnen.
Dihydralazin
Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Anwendung bei Schwangeren, weil die
Plazentadurchblutung nicht eingeschränkt werden soll.
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Herzinsuffizienz
Bei der Herzmuskelinsuffizienz kann das herz ein normales Schlagvolumen nicht mehr halten.
Herzmuskelinsuffizienz und Herzinsuffizienz sind nicht synonym zu gebrauchen. Man braucht
neben intakter Muskulatur auch einen intakten Klappenmechanismus, sowie einen intakten
Herzbeutel. Fehler hier können auch Ursachen der Herzinsuffizienz sein.
Ursachen
• Bluthochdruck
Bei chronischem Blutdruck, wenn das Herz über Jahre und länger mit erhöhter Belastung
arbeitet
• Als Folge einer Infektion
z.B. einer Myokarditis
• Schädigung durch Diphtherie - Toxin
Symptome
• Abnahme des Schlagvolumens
Die Muskulatur ist geschwächt und kann nicht mehr soviel Blut auswerfen. Das bedeutet, dass
der Anteil des nicht ausgeworfenen Blutes steigt.
Damit der Blutdruck nicht abfällt kommt es zu einer Sympathikusaktivierung.
Die Herzfrequenz steigt, es kommt zu einer Tachykardie. Durch die Steigerung des peripheren
Gefäßwiderstands kommt es zu Hautblässe.
Durch den Abfall des Nierenperfusionsdrucks wird das RAAS aktiviert, wodurch wieder rum
der periphere Widerstand steigt.
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• Abfall der körperlichen Leistungsfähigkeit
Die Sauerstoffversorgung der Skelettmuskulatur sowie deren Nährstoffversorgung nimmt
wegen der verminderten Durchblutung ab.
Der Patient klagt über verminderte körperliche Leistungsfähigkeit.
• Rückstau des Blutes im Herzen
Dieser Rückstau erfolgt erst im linken Ventrikel und geht dann in die Lungenstrombahn über.
Dadurch kommt es zum vermehrten Übertritt von Plasmaflüssigkeit in das Gewebe. Dies kann
zu Lungenödemen führen, die sich in dieser Situation allerdings über längere Zeit entwickeln
und nicht plötzlich auftreten.
Der rechte Ventrikel muss als Folge ebenfalls stärker arbeiten, es kommt zu einer
Rechtherzinsuffizienz.
• Dyspnoe
Subjektiv erschwerte Atmung.
• Knöchelödeme
Sind eine venöse Stauung, die auftreten, sobald sich das Blut auch vor dem rechten Herzen
staut.
• „Stauungsenteritis“ = ödematöse Schwellung der Darmschleimhaut
Dies führt zu erschwerten Resorptionseigenschaften, dies gilt auch für Arzneistoffe.
Die Herzmuskelinsuffizienz ist typischerweise nicht aus dem EKG zu diagnostizieren.
Sie ist an sich sehr schwierig zu diagnostizieren, deshalb wird der Therapieerfolg am Gesamtbild
der Verbesserung gemessen.
Therapeutische Möglichkeiten
Man gibt positiv inotrope Pharmaka, welche die Herzkraft steigern.
Man gibt keine β - Agonisten, damit Arrhythmien vermieden werden, die am geschwächten herzen
häufiger auftreten.
a) Herzglycoside
Digitoxin, Digoxin, (Strophantin). In dieser Reihenfolge nimmt auch die Lipophilie ab.
Strophantin ist für die per orale Gabe nicht geeignet, da es zu polar ist um resorbiert zu werden. Die
Quote liegt bei 5 %. Bei der geringen therapeutischen Breite der Substanz können Schwankungen
im Blutspiegel allerdings nicht toleriert werden.
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Wirkungsmechanismus:
Der Wirkort sind die Na / K – AT – Peasen im Herzmuskelgewebe.
Bei jeder elektrischen Erregung strömt Natrium ein und Kalium aus. Um das herz am Laufen zu
halten wird diese Bilanz insgesamt durch die AT – Pease ausgeglichen.
Die Besetzung der AT – Peasen mit dem Herzglycosid darf nur teilweise sein, damit die anderen
AT – Peasen den Elektrolytaustausch noch gewährleisten können.
Die Myocardzelle ist mit AT – Peasen im Überfluss ausgestattet, deshalb kann man einen Teil
hemmen.
Wenn zu viele gehemmt werden, wird das herz elektrisch instabil, da zuviel Natrium im
extrazellulär und zuwenig Kalium im intrazellulär Raum ist.
Es kommt dann zu elektrischen Erregungen an Stellen, die normalerweise nicht erregt werden
würden. Dies sind Extrasystolen, die zu Arrhythmien führen können.
UAW ´s (bei Intoxikationen):
• Kammerflimmern (= funktioneller Herzstillstand)
• Ventrikuläre Extrasystolie (= zusätzliche Herzschläge = Herzstolpern)
• Arrhythmie und Dauerkontraktion
• ZNS – Störungen
Verwirrtheitszustände durch Schädigung der AT – Peasen im Gehirn hervorgerufen.
• Farbsehstörungen
Durch Zerstörung der AT – Peasen in der Netzhaut („Gelbsehen“)
• Nierenfunktionsstörungen
Durch den Verlust von Kalium!
Bei der Vergiftung verarmen die Zellen an Kalium, welches die Niere ungehindert ausscheidet.
Eine Substitution ist wichtig!
93

Wechselwirkungen:
Die AT – Pease zeigt Konformationsänderungen während des Transportvorgangs. Die Herzglycosid
– bindungsfähige Konformation liegt vor, wenn Natrium noch, Kalium aber noch nicht gebunden
ist.
Wenn die Kaliumkonzentration im EZR ansteigt, verschwindet die bindungsfähige Konformation,
bevor sich die Herzglycoside anbinden können. Es kommt zu einer Wirkungsverminderung.
Alternativen
Alternativen sind ACE – Hemmer und Diuretika.
Sie wirken beide nicht positiv inotrop, senken allerdings den diastolischen Blutdruck, wodurch das
Blut dann gegen einen geringeren Widerstand ausströmen kann. Dadurch kann sich das
Schlagvolumen wieder erhöhen und es kommt zu einer Senkung der Nachlast. Dies führt wiederum
zu einer Abnahme der Stauung.
Bei ACE – Hemmern wird zusätzlich die Aldosteron Freisetzung gehemmt, wodurch die Retention
von Wasser und NACL vermindert wird.
NO – Donatoren sind ebenfalls günstig, allerdings nur Substanzen, welche keine Nitrattoleranz
entwickeln ( wie Molsidomin).
Ca – Kanal – Antagonisten haben am geschwächten Herzen eine gewisse inotrope Wirkung und
sind daher kontraindiziert!
Eine Blutdrucksenkung zur Senkung der Nachlast ist prinzipiell nur dann möglich, wenn der
Ausgangsblutdruck nicht zu niedrig ist!
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Antiarrhythmika = Mittel gegen Herz – Rhythmus – Störungen
Erregungsleitung im Herzen / in der Herzmuskulatur
1) Aktionspotential im Myocard
Es ist verantwortlich für die Kraftentwicklung.
Elektromechanische Kopplung:
Sind die Ereignisse zwischen der Erregung und der elektrischen Überleitung.
Mikroelektrode:
Erlaubt die Messung des Membranpotentials. Es ist ein mit Elektrolytlösung gefüllte Kapillare.
Sobald ein Kontakt zum Cytosol besteht zeigt sie ein Ruhepotential von ca. – 80 mV an.
Das Aktionspotential kommt durch über die Membran fließende Ionenströme zustande. Es dauert
ca. 300 msec an, was relativ lang ist.
Depolarisation:
Entsteht durch den Na + - Einstrom nach der Öffnung selektiver, spannungsgesteuerter Na + - Kanäle.
Der Stimulus ist ein Abfall des Membranpotentials. Dies kann z.B. durch eine Erregungsüberleitung
des Sinusknoten passieren.
Die Na + - Kanäle schließen sich spontan wieder, wodurch das Membranpotential wieder zurückgeht
( ca. auf das Neutralniveau von 0 mV).
Plateau:
Es erfolgt der Einstrom von Ca 2+ . Dadurch wird der Aufbau von negativen Ladungen an der
Innenseite der Membran behindert, das Membranpotential bleibt relativ hoch. Die Ca 2+ - Kanäle
schließen langsamer als die Na + - Kanäle.
Repolarisation:
Sie erfolgt durch den Ausstrom von K + aus der Zelle.
Es findet ständig ein Ausstrom des K + statt, allerdings treten dann um das Membranpotential zu
halten auch ständig positive Ladungen (Na + , Ca 2+ , K + ) ein.
95

Durch den Ausstrom von Kalium kann das Plateau erst gebildet werden. Im Aktionspotential der
Skelettmuskulatur kann man kein Plateau sehen. Die Herzmuskulatur benötigt das Calcium und
somit seinen Einstrom zum Aufbau der Kraft, die Skelettmuskulatur hat intrazelluläre Calcium –
Speicher.
Gap – Junctions:
Sie dienen zur Überleitung elektrischer Erregung auf die Nachbarzelle ( ohne synaptischen Spalt
und Überträgerstoffe!).
Es sind ganz feine Poren, Ionen können sie passieren, Proteine nicht.
Es gibt derzeit keine Pharmaka, mit denen man die Gap – Junctions beeinflussen kann.
2) Membranpotential im Sinusknoten
Auf eine kontinuierliche Abnahme des Potentials erfolgt eine rasche Depolarisation. Danach setzt
die rasche Repolarisation ein, gefolgt von der nächsten langsamen Depolarisation.
Beim Überschreiten des Schwellenwertes kommt es zur Ausbildung einer fortgeleiteten Erregung.
Durch die spontane diastolische Depolarisation kommt es zum Auftreten der rhythmischen
Erregungen.
Die Geschwindigkeit der diastolischen Depolarisation bestimmt die Entladefrequenz des Sinus –
Knoten.
Je steiler die Depolarisation, desto höher ist die Frequenz der Erregungen. Das System wird vom
Sympathikus enerviert.
96

3) Reiz – Leitung – System im Herzen
Die Zellen im Sinus – Knoten und im AV – Knoten sind keine Nervenzellen, sondern spezialisierte
Myocardzellen. Sinus – und AV – Knoten bilden das Reiz – Überleitungssystem.
Der Sinusknoten arbeitet autonom und sorgt für die Auslösung eines Aktionspotentials im AV
– Knoten.
Auch der AV . Knoten kann dies, allerdings schlägt das Herz dann nur mit einer Frequenz von ca.
60 Schlägen / Minute. Bei einem Ausfall des Sinusknoten kann so das Herz weiterschlagen.
Verschiedene Stationen des Reiz – Leitungs – Systems können alle selbst elektrische Erregung
generieren.
Je weiter man vom Sinus – Knoten weg geht, desto träger werden die Strukturen.
Normalerweise dominiert der Sinus – Knoten alle anderen Strukturen, da er die elektrische
Erregung am schnellsten generiert.
Bei Herz – Rhythmus – Störungen ist es von Nachteil, dass so viele Strukturen in der Lage sind,
elektrische Erregung zu generieren.
Wenn aufgrund krankhafter Prozesse die nachgeschalteten Strukturen schneller (bzw. mit hoher
Frequenz) Impulse generieren als der Sinusknoten, kommt es zu Arrhythmien.
Beispiel für solche Prozesse sind Herzglycosid – Vergiftungen oder Zellen in der Randzone eines
Herzinfarktes. Diese senden Impulse aus, die zu einer ventrikulären Extrasystolie führen und im
schlimmsten Fall zum Kammerflimmern (= funktioneller Stillstand des Herzens).
97

4) EKG
P –Welle:
Bildung und Ausbreitung elektrischer Energie im Bereich der Vorhöfe.
-- alle Vorhofzellen sind depolarisiert, das Blut wird in der Pause bis zum Einsetzen des
QRS – Komplexes = Systole in die Ventrikel gepumpt.
QRS – Komplex:
Die Ausbreitung der elektrischen Erregung im Bereich der Vorhöfe.
-- Alle Areale sind gleichmäßig depolarisiert = Systole, das Herz pumpt.
T –Welle:
Repolarisation des Ventrikelmyocards
-- alle Areale sind repolarisiert
Der Bereich zwischen Ende des QRS und Ende der T – Welle ist vergleichbar mit dem
Aktionspotential.
Das EKG kann Aussagen über die Frequenz, die Art der Ausbreitung der elektrischen
Erregung u.a. machen. Es kann allerdings keine Aussage über die Kontraktionskraft des
Herzens machen!
98

Antiarrhythmika
Man unterteilt die Substanzen in vier Klassen. Die Einteilung erfolgt nach Vaughan Williams:
Klasse I : Na + - Kanal – Blocker
Substanzen, die man auch bei den Lokalanästhetika finden kann, wie z.B.
Lidocain.
Klasse II : ß – Blocker
Klasse III : K + - Kanal – Hemmstoffe / Blocker
Klasse IV : Ca 2+ - Kanal – Blocker mit direkter Herzwirkung
Verapramil oder Diltiazem
Klasse I – Antiarrhythmika
Sie ähneln in Struktur und Wirkung den Lokalanästhetika, sind teilweise sogar identisch (Lidocain).
Zur örtlichen Betäubung erfolgt allerdings auch eine örtliche Zufuhr.
Die systemische Anwendung erfolgt nur unter Kontrolle eines Arztes, da die Substanzen toxisch
wirken können (Anwendung in der Notfall- oder Intensivmedizin).
Es drohen zentral – nervöse Nebenwirkungen, da die Substanzen auch Na + - Kanäle im Gehirn,
ZNS oder Rückenmark zu hemmen vermögen.
Sie wirken des weiteren kardiodepressiv, alle Herzfunktionen werden negativ beeinflusst. Dies
bedeutet eine Abnahme der Herzkraft, Frequenz und kann zum AV – Block führen.
Ein weiteres Problem ist, dass sich der Eingriff in das Erregungsbildungssystem auch in
andersartige Rhythmusstörungen umkehren kann! Die Substanzen können also auch arrhythmogen
sein.
Insgesamt haben die Substanzen an Bedeutung verloren, die Nutzen – Risiko – Abwägung ist als
kritisch zu sehen. Die therapeutische Breite ist ebenfalls gering.
Man unterscheidet drei Ausprägungsformen:
Einschub: AV – Block
1) pro Vorhoferregung erfolgt eine Kammererregung, diese braucht nur länger als normal. Die PQ
– Zeit im EKG ist verändert.
2) nur ein Teil der Vorhoferregung wird auf die Kammer übergeleitet
z.B. 2: 1 Block
Beim Pulsfühlen oder Blutdruckmessen hat man eine sehr niedrige Frequenz.
99

3) keine Erregungsübertragung
Ist normalerweise nicht tödlich, da das Reiz – Leitungs – System autark ist!
Die Durchblutung des Gehirns wird gewährleistet (40 Schläge / min)
Klasse II – Antiarrhythmika = ß – Blocker
Indikation ist die Sinustachykaride. Sie wirken dadurch, dass die energetische Situation des Herzens
verbessert wird. Durch einen evtl. Sauerstoffmangel werden Rhythmusstörungen begünstigt.
Amiodaron (Cordarex®)
Klasse III – Antiarrhythmika = K + - Kanal – Blocker
Die Substanz ist außerordentlich schlecht steuerbar und besitzt eine außerordentlich geringe
therapeutische Breite. Sie soll daher nur von Ärzten angewendet werden, die einschlägige
Erfahrungen damit haben.
Die Halbwertzeit beträt zwischen 20 – 50 Tagen. Dies bedeutet, dass bei auftretenden
Nebenwirkungen ein Absetzen der Medikation erst mit Latenz eine Besserung zu erwarten ist.
Die Substanz hat eine hohe Neigung, sich ins Gewebe einzulagern und entzieht sich dadurch den
Clearance – Organen. Sie lagert sich außerdem in Triglyceride ein (in der nicht protonierten Form).
Die protonierte Form lagert sich in Zellmembranen ein. Diese Vorgänge bedingen das große
Verteilungsvolumen der Substanz.
UAW ´s:
• Schilddrüsenfunktionsstörungen
Kann sich in einer Hypo- oder einer Hyperthyreose äußern.
Da die Dosis der Substanz hoch ist, wird der Patient massiv mit Iod belastet.
• Lungenfibrose
Führt zu einem Elastizitätsverlust der Lunge, der lebensbedrohlich werden kann.
Amiodaron ist eins der wenigen Antiarrhythmika, dass sowohl Rhythmusstörungen
unterdrücken, als auch die Prognose verbessern kann!
100

Sotalol (s. Angina pectoris)
• Ist auch ein ß – Blocker
Wirkungsmechanismus der Substanzen:
Blockieren den Ausstrom von Kalium – Ionen.
Dies ist die bevorzugte Wirkung, die Substanzen können auch andere (z.B. Na + ) Kanäle blockieren.
Dadurch wird die Repolarisation erschwert und das Aktionspotential verlängert.
Klasse IV – Antiarrhythmika = Ca 2+ - Kanal – Blocker
Sie hemmen die AV – Überleitung und damit die Funktion des Sinusknotens.
101

Blutgerinnung, Hemmstoffe und Fibrinolytika
Um den Blutfluss nach einer Verletzung zu stillen, kommt es zunächst zu einer Vasodilatation in
den angrenzenden oder betroffenen Gefäßen.
Danach erfolgt eine Thrombenbildung und im Anschluss die Blutgerinnung, welche die
Thrombenbildung weiter verstärkt.
Im venösen Strombett erfolgt die Pfropfenbildung vor allem durch Fibrin, wegen der geringeren
Strömungsgeschwindigkeit des Blutes.
Im arteriellen Strombett sind vor allem Thrombozyten und weniger Fibrin beteiligt. Häufig spielt
auch wegen eines Endotheleffekts das dann freiliegende Kollagen eine Rolle.
Hemmstoffe der Thrombozytenaggregation
Man kann hier drei Gruppen unterscheiden:
1) COX - Hemmer
2) ADP - Antagonisten
3) Glykoprotein II b / III a - Inhibitoren
COX – Hemmer
Der berühmteste Vertreter ist die Acetylsalicylsäure, ASS.
Wichtig zum Verständnis der Wirkungsweise der ASS ist folgendes:
Die Thrombozyten sind kernlose Zellen, die mit den Enzymen zur Prostaglandin, -cyclin- und
Thromboxan (= TXA2) -synthese ausgestattet sind. Sie können sie allerdings nicht selbst bilden, da
sie nicht in der Lage sind Enzyme zu synthetisieren. Wenn also eines der Enzyme gehemmt wird,
ist die Zelle nicht mehr in der Lage den gehemmten Stoffwechselweg auszuführen.
Die Endothelzellen besitzen einen Zellkern und können im Falle einer irreversiblen
Enzymhemmung das betroffenen Enzym nachsynthetisieren.
Die Synthese von Prostaglandin, Prostacyclin und Thromboxan findet in den Endothelzellen statt
(u.a.), die Thrombozyten sind mit den Enzymen ausgestattet.
102

Wirkungsmechanismus:
Die ASS acetyliert die COX irreversibel. Dadurch wird der Syntheseweg für Prostacyclin und
TXA2 gehemmt.
Dadurch ist es denn Thrombozyten nicht mehr möglich, die aktivierenden Faktoren TXA2 und
Prostacycline zu bilden, die Thrombozytenaggregation ist auf diesem Weg gehemmt.
Bei Gaben zwischen 100 – 300 mg / d, wird das Gleichgewicht in der Endothelzelle nicht
beeinträchtigt. Sie kann das Enzym neu synthetisieren und weiterhin Thrombozyten zur
Aggregation aktivieren.
Es handelt sich also nur um eine teilweise funktionelle Hemmung des Enzymsystems !
Indikationen:
• Instabile Angina pectoris
• Prophylaxe des Myocardinfarktes
• Zerebrale ischämische (transitorische) Attacken / Prophylaxe eines Hirninfarktes
UAW ´s:
• Blutungen
• Magen – Darm – Ulcera
103

Substanzen:
Ticlopidin
Clopidogel
Wirkungsmechanismus:
ADP – Hemmstoffe
Hemmung der Thrombozytenaggregation durch verhindern der Aktivierung durch Adenosin – Di –
Phosphat = ADP.
Auch hier handelt es sich nur um eine teilweise funktionelle Hemmung, die anderen Enzymsysteme
arbeiten normal weiter.
Indikation:
• Zerebrale Durchblutungsstörungen
• Schlaganfallprophylaxe
• Herzinfarktprophylaxe
UAW ´s: (vor allem bei Ticlopidin)
• Neutropenie und Thrombopenie
• Blutungen
104

Glycoprotein II b / III a – Antagonisten
Sie sind von der Aktivierungskaskade, bzw. Enzymkaskade unabhängig und vermögen daher
wesentlich mehr Thrombozyten an der Aggregation zu hindern. Allerdings können auch diese
Stoffe nicht die gesamte Aggregation verhindern.
Abciximab
Ist ein monoklonaler Antikörper, nämlich das FAB – Fragment eines Antikörpers. Die Anwendung
erfolgt bei der PCTA.
Tirofiban
Eptifabid
Ist ein zyklisches Heptapeptid.
Wirkungsmechanismus:
Hemmung der Zusammenlagerung der Thrombozyten durch Verhinderung der Vernetzung durch
Fibrinmoleküle. Hemmung des Glykoprotein – Rezeptors.
Die zwei letzen Substanzen sind spezifisch für den Rezeptor, sie imitieren die RGD / KGD –
Sequenzen des Fibrinogens.
Die Anwendung erfolgt normalerweise nur in der Notfall und Intensivmedizin, da die Substanzen
durch ihre peptidische Struktur i.v. zugeführt werden müssen.
Indikationen:
Add – on – Therapie, sie sind nicht zur alleinigen Gabe bestimmt ( die Kombination erfolgt
normalerweise mit Heparin oder ASS).
PCTA und Myocardinfarkt – Prophylaxe
105

Wirkstoffe zur Beeinflussung der Blutgerinnung
Man unterteilt auch hier in Gruppen:
• Antihämorrhagika
• Calcium (in vitro)
• Heparin, Heparine, Hirudine (Parenterale Antikoagulantien)
• Cumarine (orale Antikoagulantien)
Antihämorrhagika
Die Gruppe beinhaltet nur eine Substanz, das Morotocoq alfa.
Es ist gleichzusetzen mit dem Gerinnungsfaktor VIII.
Der Einsatz erfolgt bei Patienten, die unter Hämophilie A leiden, sie können keine Faktor VIII
bilden (Bluter).
Indikation:
• Zur Kontrolle bei Blutungsperioden
• Routine- und Operationsprophylaxe
UAW ´s:
Allergische Reaktionen
Calcium
Einsatz erfolgt in der In - vitro – Antikoagulation. Es dient zur Verhinderung der Blutgerinnung in
Blutkonserven. Dazu muss das im Blut vorhandene Calcium komplexiert werden.
Substanzen:
EDTA
Na – Citrat
Na – Oxalat (Nachteil: Bildung eines Ca –Oxalat – Niederschlags)
106

Heparine
Sie werden im Körper in Gewebsmastzellen gebildet vor allem in der Leber, der Lunge und der
Darmmukosa.
Grundstruktur:
D – Glucosamin – D – Glucuronsäure – D – Glucosamin – L – Iduronsäure
Die Bausteine liegen häufig sulfatiert ( oder acetyliert) vor. Die Sulfatierung führt zu einer
Anionbildung, es handelt sich also um große, geladene Moleküle.
Die Masse eines Heparinmoleküls liegt zwischen 4 000 – 15 000 – 40 000 Da.
Wirkungsmechanismus:
Es lagert sich an Antithrombin an und katalysiert dessen Reaktion mit den Serinproteasen, die
Reaktion läuft dann ca. 1 000 mal schneller ab.
Dadurch wird eine weitere Fibrinbildung verhindert.
Substanzen:
Ca- Heparin
Na – Heparin
Indikationen:
• Thromboseprophylaxe und –therapie
• Myocardinfarktprophylaxe
• Embolien (in Hirn oder Lunge)
UAW ´s:
HIT II = Heparin induzierte Thrombopenie II
Diese Nebenwirkung tritt vor allem bei nativen Heparinen auf. Es ist eine IgG vermittelte
Immunerkrankung. Die kann mit einer Latenzzeit von 20 Tagen auftreten, falls dann erneut mit
Heparin therapiert wird kann sie auch spontan auftreten.
Es können sich in ihrem verlauf spontan Thromben bilden, was zu einer vermehrten
Blutungsneigung führen kann, da die Zahl der Thrombozyten an sich stark zurückgeht.
Niedermolekulare Heparine
Sie haben die gleichen Wirkungen etc. wie die Heparine. Ihre Molekülgröße beträgt allerdings nur
ca. 5 000 Da.
Substanzen:
Gertoparin
Fraxiparin
Enoxiparin
Reviparin
Tinzaparin
107

Danaparoid
Ist eine heparin – analoge Substanz, es fehlt ihr allerdings an L – Iduronsäure.
Indikationen:
• Gerinnungshemmung wenn eine HIT II vorliegt
• Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen
Hirudine
Sind nativ Polypeptide aus dem Blutegel. Mittlerweile gibt es neben dem Hirudin auch
gentechnisch gewonnene Substanzen, Lepirudin und Desirudin.
Wirkungsmechanismus:
Direkte Inaktivierung des Thrombin (Faktor II a). Sie erfolgt unabhängig von AT III.
Indikationen:
• Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen
• Bei vorliegender HIT II
Orale Antikoagulantien
Es handelt sich hierbei um Cumarine, sie wirken i.a. als Vitamin – K – Antagonisten.
Wirkungsmechanismus:
Hemmung der Regeneration von Vit. K – Epoxid in der Leber. Es erfolgt ein langsamer
Wirkungseintritt, da die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X gehemmt werden müssen.
Indikationen:
• Thrombose- und Embolieprophylaxe
• Thrombosetherapie
• Herzinfarktprophylaxe (es werden immer zuerst Heparine gegeben, dann Cumarine)
Antidot für die Substanzen ist das Vit. K, dies ist notwendig, da sie schwer zu händeln sind.
108

Substanzen:
Warfarin
Halbwertszeit beträgt 150 Stunden.
Phenprocoumon
Halbwertszeit beträgt 37 – 50 Stunden.
Man unterscheidet in zwei Gruppen:
Fibrinolytische Wirkstoffe
• Plasminogen – Aktivatoren
• Plasminhemmstoffe
Die Plasminhemmstoffe kann man in Hemmstoffe und Proteinase – Inhibitoren unterteilen.
109

Plasminogen – Aktivatoren
Indikationen:
• Herzinfarkt zur Sofortmaßnahme
• Tiefe Bein – Beckenvenenthrombose ( hat selbst nach einigen Tagen noch Erfolg)
• Cerebralsklerose
• Harnwegskonkremente
Substanzen:
Urokinase
Alteplase gentechnisch hergestellt = rt AP = recombinant tissieu plasminogen aktivator
Reteplase gentechnisch hergestellt
Streptokinase die Dosierung gestellte sich schwierig
Anistreplase Plasminogen + Streptokinase + Anissäure als Schutzmolekül ; Prodrug
Plasmin – Hemmstoffe
Indikationen:
• Als Antidot für Streptokinase und Urokinase
• Nach Operationen am Uterus / Prostata
• Nach Geburten
• Tranexamsäure wird auch bei übermäßigen Menstruationsblutungen eingesetzt
Substanzen:
Tranexamsäure
P – Amino – Methyl – Benzoesäure = PAMBA
Aprotinin ( wirkt als Proteinase – Inhibitor
110

Wirkprinzipien zur Behandlung von Schmerzen
Schmerzempfindung:
Lokalanästhetika
Sie findet statt durch fein verzweigte Nervenendigungen, die chemische Veränderungen durch ein
Gewebsschädigung wahrnehmen, dies kann ein Anstieg der Kaliumkonzentration im
Extrazellulärraum sein.
Es kommt zu einer Depolarisation der Nervenendigung und damit zu einem Aktionspotential in
Richtung Rückenmark. Dort erfolgt eine Umschaltung auf Nervenfasern, die ins Gehirn gehen.
Durch Weiterleitung in die Hirnrinde wird das Schmerzempfinden ausgelöst.
Es gibt auch andere Mediatoren, die zur Schmerzempfindung beitragen können, z.B. die
Prostaglandine. Sie entstammen aus Membranen und werden aus Phospholipiden gebildet. Sie
bewirken eine Erhöhung der Empfindlichkeit der Nervenendigungen.
Formen der Lokalanästhesie
• Infiltrations – Anästhesie
Gabe im bereich der Wundränder, z.B. bei Platzwunden
• Leitungs – Anästhesie
Wenn man die Nervenendigungen nicht erreichen kann, werden Leitungsbahnen benutzt, z.B.
im Zahn
• Oberflächen – Anästhesie
Lutschtabletten oder zur Kathederisierung der Harnröhre.
Wirkungsmechanismus der Lokalanästhetika:
Die Substanzen blockieren spannungsabhängige Na + - Kanäle in den Nervenfasern, welche die
Scmerzimpulse an das ZNS weiterleiten.
Sie hemmen den Einstrom von Na+ in die Zelle, wodurch die Bildung und Fortleitung der
elektrischen Erregung gehemmt werden.
Die Substanzen sind alle kationisch amphiphil.
Die ungeladene Form bildet die Penetrationsform (zur Überwindung der Zellmembran), die
geladene Form bildet die Wirkform.
111

Amphiphile Moleküle neigen zur Einlagerung in Interphasen (eine Zusammenlagerung von
lipophilen und hydrophilen Strukturen, die aneinander stoßen).
Die Strukturen der Substanzen an sich sind sehr heterogen, die Gemeinsamkeit liegt in der
kationischen Amphiphilie.
Heutzutage weiß man, dass es innerhalb der Na + - Kanäle eine Bindungsort für Lokalanästhetika
gibt. Man nennt ihn auch Lokalanästhetika – Rezeptor. Diese Bezeichnung ist unglücklich gewählt,
da es kein Ort ist, an dem sich körpereigenen Substanzen anbinden. Außerdem zeigt er nur eine
niedrige Affinität (keine gute Passform, daher hohe Dosierung) für die Substanzen.
Warum gibt es die Bindungsstelle?
Das Kanalprotein enthält eine Interphase, wo sich das kationisch amphiphile Lokalanästhetikum
einlagern kann.
Außerdem enthält das Protein verschiedene Aminosäuresequenzen, die als Andockstellen dienen
können.
Lokalanästhetika können auch andere Kationenkanäle hemmen, da auch hier Interphasen strukturell
notwendig sind.
Die unterschiedlichen Affinitäten lassen sich durch verschiedene Aminosäuresequenzen erklären.
Der Angriff erfolgt auf der Innenseite der Zelle, die Bindung erfolgt im Ionenkanal.
Die Penetrations- bzw. Transportform ist das ungeladene Molekül. Hemmend wirkt aber nur das
geladene Molekül.
Durch das sich einstellende Dissoziationsgleichgewicht entsteht die protonierte Form. Die Basizität
der Stoffe ist relativ niedrig, damit noch genügend nicht protonierte Form vorliegt (pKs 7 – 9).
112

Substanzen:
Procain
Wird aufgrund der Esterstruktur schnell zu wirkungslosen Metaboliten abgebaut. Procain ist zur
Oberflächenanästhesie nicht geeignet, es ist zu labil und wird auf dem Weg zur Zielstruktur schon
gespalten.
Tetracain
Ist nur für die Oberflächenanästhesie geeignet. Durch den n – butyl – Rest werden Esterasen
gehemmt. Die Spaltung erfolgt so langsam, dass die Substanz sonst systemisch anfluten könnte.
Lidocain
Ist für alle Narkosearten geeignet. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber, durch Abspaltung der
Ethylreste am tertiären Stickstoff. Diese erfolgt relativ schnell.
Benzocain
Hier wird das Prinzip der kationischen Amphiphilie gebrochen, da kein kationische Form vorliegen
kann.
Bei ausreichend hoher Dosierung lagert sich auch die Transportform in eine Na+ - Kanal ein.
Es kann schneller durch Membranen penetrieren, da es ungeladen ist. Dadurch erfolgt die Spaltung
nicht so schnell, ist auch zur Oberflächenanästhesie geeignet.
Die Substanzen haben also aufgrund ihrer unterschiedlichen Pharmakokinetik unterschiedliche
Anwendungsgebiete.
113

UAW ´s von Lokalanästhetika:
• Am Herz
Es kann zu Arrhythmien kommen, da auch hier Na + - Kanäle gehemmt werden können. Dies
kann zur Bradykardie, dem AV – Block und im schlimmsten Fall zum Herzstillstand führen.
Als Antidot gibt man Adrenalin
• Am Gehirn
Krämpfe, als Zeichen zu hoher elektrischer Erregung. Dies beruht auf einer Hemmung
inhibitorischer Nerven.
Als Gegenmaßnahme werden Benzodiazepine gegeben.
• Allergische Reaktionen
Ist auf die Struktur der Substanzen zurückzuführen, insbesondere auf die para – ständige –
Aminogruppe. Es besteht die Gefahr einer Kreuzallergie, gegen Substanzen verschiedener
Klassen mit para – ständigen, gleichen Gruppen).
Der Wirkungseintritt erfolgt mit Latenz. Nachinjektionen sind mit der Gefahr eines
Schwellenübertritts zu systemischen Konzentrationen verbunden, es gibt eine Dosislimitierung um
dies zu verhindern.
Zusatz von Vasokonstriktoren:
Es ist typischerweise Adrenalin. Der Zusatz ist vorteilhaft, wenn er zulässig ist. Dadurch wird die
Durchblutung eingeschränkt, die Gefahr des Auswaschens der Substanzen ist erniedrigt. Die Dauer
der Wirkung ist eingeschränkt. Außerdem werden Blutungen geringer.
Dies ist nicht zulässig in Akren (Gebieten mit geringer Durchblutung, wie Finger etc.)
Kontraindikationen:
Hyperthyreose
Die Sympathikuswirkung ist bei diesen Substanzen heraufgesetzt, dadurch auch die
Empfindlichkeit für Adrenalin und Noradrenalin.
Eine Alternative bieten die Vasopressin – Analoga.
Vasopressin ist ein Hormon aus dem Hypophysenhinterlappen, das eine Retention von Wasser in
der Niere und eine Verengung der Gefäße.
Bei Patienten mit Angina pectoris könnte dies gefährlich werden.
114

Stufen der nozizeptiven Empfindung
Gehirn: Bewusstwerden der Schmerzimpulse Narkotika
↑
Rückenmark: Impulsumschaltung Opioide
↑
Nervenfasern: Impulsleitung Lokalanästhetika
↑
Nervenendigungen: Impulsbildung Hemmstoffe der
↑ Prostaglandinsynthese
Gewebeschädigung
Narkotika
Das Ziel der Narkose ist heutzutage die Kombination verschiedener Wirkprinzipien.
Ziele der Narkose:
• Bewusstlosigkeit
• Antinozizeption
Nozizeption ist die Wahrnehmung von Schmerz.
Es kann allerdings auch auf niedereren Ebenen als dem Gehirn zur Wahrnehmung von Reflexen
kommen (z.B. im Rückenmark). Diese Impulse können so auf andere Bahnen umgeschaltet
werden, dass es zu motorischen Reflexen kommt.
Dies sind schnelle Reflexe, deren Weg nicht erst über das Gehirn führen soll. Ein Beispiel wäre
das Zurückziehen der Hand, wenn man sich verbrannt hat.
• Muskelrelaxation
Diese ist unabdingbar bei bestimmten Operationen, z.B. beim Einsetzen eines künstlichen
Hüftgelenkes.
Der Chirurg muss hier sehr fein arbeiten, es dürfen keine Muskel- oder Knochenbewegungen
auftreten.
Ein weiteres Beispiel wäre eine Operation am offenen Bauchraum.
• Vegetative Stabilisierung
Kreislaufstabilisation, Beatmung bei vorliegender Muskelrelaxation etc.
115

Zum Errechen dieser Ziele werden verschiedene Stoffe miteinander kombiniert:
Ziel Stoff Stoff
Bewusstlosigkeit Halothan (inhalative Gabe) Propofol (i.v. Gabe)
Nozizeption N2O (Inhalative Gabe) Opioid (i.v. Gabe)
Muskelrelaxation Pancouronium
Vegetative Stabilisierung Atropin
Mononarkose
Ist heutzutage unüblich.
Die wohl berühmteste Substanz ist der Diethylether.
Er wird heute aufgrund der Explosionsgefahr von Ether – Luft – Gemischen nicht mehr verwendet,
ist allerdings immer noch ein probates Mittel für Einsätze in Katastrophengebieten, da die Narkose
keinen großen apparativen Aufwand erfordert.
Anwendung:
Man gibt den Diethylether in die sog. Schimmelbusch – Maske, der Patient atmet durch sie
hindurch ein.
Der Stoff gelangt über die Lunge in die Blutbahn, dann ins Gehirn und lagert sich dort in die
Nervenzellen ein.
Stadien der Narkose mit Diethylether:
• Analgesie (geringere Schmerzempfindlichkeit)
Der Patient ist noch bei Bewusstsein, vgl. mit dem Zustand der Alkoholisierung
• Exzitation
= Übererregung von Motorik und vegetativem Nervensystem. Der Patient muss fixiert werden,
da es zu unkontrollierten Bewegungen kommt.
• Bewusstlosigkeit
Die Muskelbewegungen verschwinden, bei hoher Dosierung tritt eine Muskelrelaxation ein. Der
Patient muss dann beatmet werden, da zur Atmung Teile der quergestreiften Muskulatur
(Zwerchfell) benötigt werden!
• Paralyse
Tödliche Wirkung des Narkotikums, die durch eine Lähmung des Kreislaufzentrums oder des
Atemzentrums eintreten können.
Die graduelle Aufhebung der Hirnfunktionen sollte bis an das Stadium 4 herangehen, die grenze
dorthin aber nicht überschreiten.
In der Kombinationsnarkose ist die Sicherheit einfach höher.
Die Narkose mit Diethylether ist gut steuerbar. Das Stadium 2 sollte möglichst kurz sein, Stadium 3
bereits mit wenigen Atemzügen erreicht werden, da der Patient Stadium 2 als äußerst unangenehm
empfindet.
Wenn die Narkose zu tief zu werden droht, kann durch Abnehmen der Maske eine recht zügige
Abatmung des Ethers erreicht werden.
Diethylether ist i.a. gut verträglich.
116

Inhalationsnarkotika
Wirkungsweise:
Je höher die Lipophilie der Substanz, desto wirksamer ist sie.
Sie interferieren mit bestimmten Membran (Kanal) – Proteinen oder Transportproteinen, also
funktionellen Proteinen der Zelle.
Substanzen:
Stickoxydul, Lachgas, N2O
• Ist ein schwach wirksames Gasnarkotikum
• Erfordert einen relativ hohen apparativen Aufwand (Gasflasche!)
• Löst einen analgesierenden Effekt aus, Verwendung also zur Analgesie
• Nicht geeignet um eine ausreichend tiefe Bewusstlosigkeit zu erreichen
• Wenig lipophil, dringt also schwer ins Gehirn ein
• Vorteil: schnelles An- und Abfluten
• Ist gut verträglich
Halothan und Halothanartige
• Vorteil ist, dass es nicht explosiv ist
• Flutet schnell an und ab
• Hat eine hohe Wirksamkeit und führt eine ausreichend tiefe Bewusstlosigkeit hervor
• Ist ein Dampfnarkotikum ( man braucht einen speziellen Verdampfer, man braucht also eine
komplizierte Technik)
• Der Nachteil ist des weiteren, das es eine Kreislaufschädigung hervorrufen kann, es wirkt
Kreislaufdepressiv (Blutdrucksenkung)
• Es ist außerdem hepatotoxisch, es werden Metaboliten in der Leber gebildet (20 % der
zugeführten Menge)
Halothan Enfluran Isofluran Desfluran
Kreislaufeffekt Hoch weniger Noch weniger
Biotransformation 20 % 2 % 0,2 %
Sonstiges Stechender, für
den Patienten
unangenehmer
Geruch
117
Besser steuerbar
als die anderen
Substanzen
Rasches An- und
Abfluten

Injektionsnarkotika
Sie dienen zur i.v. Injektion und werden im allgemeinen zur Einleitung der Narkose oder bei
Kurzoperationen benutzt.
Der Vorteil der Substanzen ist, dass der Patient schnell und ohne unnötiges Leiden einschläft.
Die kurze Wirkdauer der Substanzen lässt sich durch das Phänomen der Umverteilung erklären.
Nach der Gabe gelangt ein erheblicher Teil der Substanzen ins Gehirn, wo er nur ein geringes
Verteilungsvolumen hat. Es gelangt so viel ins Gehirn, weil dieses das am Besten durchblutete
Organ im Körper des Menschen ist.
Es erfolgt also ein schneller Konzentrationsanstieg im Gehirn, die Verteilung der Substanz im
restlichen Organismus ist allerdings ungleichmäßig. Zwangsläufig kommt es zum
Konzentrationsausgleich, die Konzentration in den nicht so gut durchbluteten Regionen steigt an.
Dadurch wird häufig die für die Wirkung nötige Konzentration im Gehirn unterschritten.
Dieses Phänomen tritt bei vielen Injektionsnarkotika auf. Man hat dann allerdings Schwierigkeiten
bei Nachinjektionen, da man hier dann nicht mehr zu hoch dosieren darf, die im Gewebe
gespeicherte Substanz muss mitgerechnet werden. Es könnten sonst zu hohe Dosen im Gehirn
erreicht werden.
Außerdem muss auf eine zügige Injektion geachtet werden, bei zu langsamen Einspritzen der
Substanzen kann es zu einer direkten Umverteilung kommen, wodurch die Gefahr einer evtl.
Überdosierung steigt.
Wenn eine Narkose länger andauern soll, setzt man nach der Einleitung i.a. Inhalationsnarkotika
ein.
Substanzen:
Etomidat (Hypnomidate®)
Der Wirkungsmechanismus der Substanz ist unbekannt. Sie wirkt weder analgetisch oder
muskelrelaxierend, noch vegetativ stabilisierend.
Propofol
Die Substanz kann auch durch eine Infusion zugeführt werden. Durch die Geschwindigkeit der
Infusion kann die Tiefe der Narkose gesteuert werden. Dies wird auch zur Erhaltung der
Bewusstlosigkeit eingesetzt.
118

Der Wirkungsmechanismus ist auch hier unbekannt. Die Substanz ist gut verträglich, das Phänomen
der Umverteilung ist hier stark ausgeprägt.
Man kann eine TIVA = totale intravenöse Anästhesie durchführen. Dies erspart die Verwendung
von komplexen Geräten und ist technisch einfacher.
Thiopental
Ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Barbiturate, die ansonsten nur noch Bedeutung bei der
Behandlung der Epilepsie haben.
Es hat eine geringe therapeutische Breite, die Todesursache bei einer Überdosierung ist eine
Atemdepression.
Lege artis angewendet ist es allerdings ein sehr gutes Medikament. Beim Anfluten ist eine kurze,
gefahrlose Atemwegsdepression zu beobachten. Es wirkt dämpfend auf das Bewusstsein, allerdings
weder analgetisch oder muskelrelaxierend (man muss auf evtl. auftretende Reflexe aufpassen).
Es wirkt ebenfalls nicht vegetativ stabilisierend, es kann neben der Atemdepression auch zu einer
negativ inotropen Herzwirkung kommen.
Es dient typischerweise zur Einleitung längerer Narkosen.
Ketamin (Ketanest®)
Wirkbild:
Es liegt eine dissoziative Anästhesie vor.
Der Patient wird zunächst für ca. 15 min tief bewusstlos. Dann wacht er auf, ist aber für äußere
Reize nicht zugänglich. In dieser Phase haben die Patienten oft belastende Albträume.
Nach ca. 30 min kommt der Patient wieder zu sich.
Die Substanz bewirkt auch eine Analgesie. Sie ist bewusstlosigkeitsinduzierend und analgetisch,
nicht muskelrelaxierend und nicht vegetativ stabilisierend (es erfolgt eine Stimulation des
Sympathikus mit einer vermehrten Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin, was bei
Hypertonikern zu Problemen führen kann).
Der Einsatz erfolgt häufig in Kombination mit Midazolam (anxiolytisch), um eine
Erinnerungslosigkeit zu erzeugen.
119

Wirkungsmechanismus:
Ketamin blockiert NMDA – Rezeptoren..
Der Glutamat – Rezeptor ist ein exitatorischer, ligand – gesteuerter unspezifischer Ionenkanal. Er
liegt an Zellen, an denen es zu einer schnellen Übertragung von Aktionspotentialen kommen muss.
Wenn die Zelle in Ruhe ist kann Kalium schlecht austreten, wegen der auf der Innenseite
vorhandenen elektrischen Ladungen. Natrium und Calcium können leicht eintreten, es kommt zur
Depolarisation.
Midazolam
Ist ein Benzodiazepin. Es zeigt eine schnelle Metabolisierung in der Leber und daher eine geringere
Umverteilung als die anderen Injektionsnarkotika.
120

Analgetika = Schmerzmittel
Stark wirksame Analgetika
Analagetika
Zentrale Analgetika periphere A.
(Opioide) (NSAR)
Agonisten
Antagonisten
Sufentanil Naloxan
Fentanyl Nalbuphin
Alfentanil Pentazocin
Methadon Butorphanol
Morphin Meptazinol
Piritramid Nalorphin
Pethidin
Agonisten /
Antagonisten
Nicht Säuren Säuren
Anilinderivate Salizylate
Buprenophin Pyrazolderivate
Was ist Schmerz?
Als Schmerz bezeichnet man die Auslösung, Weiterleitung und zentrale Verarbeitung von
Schmerzimpulsen, dies wird auch Nozizeption genannt.
Man unterscheidet in der Schmerzempfindung zwei Systeme, das nozizeptive oder aufsteigende
System und das antinozizeptive oder absteigende System.
Das nozizeptive System zieht sich von der Peripherie bis in die Großhirnrinde, es ist für die
Schmerzempfindung verantwortlich.
Das antinozizeptive System entspringt im Hypothalamus. Es gibt einen Schwellenwert, ab dem der
Körper registriert, dass Schmerzen zu stark werden. Dann wird das antinozizeptive System
aktiviert, es greift an den Synapsen des aufsteigenden Systems an und verhindert die Weiterleitung
der Schmerzimpulse.
Funktionen von Schmerzen
• Warnfunktion
• Schutzfunktion
121

Schmerzentstehung
Schmerz kann auf vier verschiedenen Weisen entstehen:
1) mechanisch
2) thermisch
3) chemisch
4) elektrisch
Diese Reize bewirken eine nachfolgende Freisetzung von Schmerzmediatoren. Dies können
• Ionen, wie K+
• Neurotransmitter
• Oligo – Peptid – Transmitter
sein.
Schmerzmediatoren reagieren mit Nozizeptoren = Schmerzrezeptoren.
Dies sind physiologische Rezeptoren, dies sind freie Nervenendigungen (ein anderes Beispiel wären
Thermorezeptoren). In diesem Fall liegen sie direkt unter der Haut.
Im Gegensatz zu den physiologischen Rezeptoren sind die pharmakologischen Rezeptoren Proteine!
Schmerz - Arten
• Dauerschmerz
Man kann den Dauerschmerz in zwei weitere Arten unterscheiden
a) chronischer Schmerz wie z.B. Rückenschmerzen
b) chronisch rezidivierender Schmerz, z.B. Migräne
Der Schmerz muss länger als 6 Monate bestehen um als Dauerschmerz zu gelten.
Schmerz kann ein eigenes Krankheitsbild darstellen, ein Beispiel hierfür währen
Phantomschmerzen. Diese entstehen durch eine Traumatisierung von Nervenbahnen.
• Akuter Schmerz
Schmerztherapie
Diese Therapieform sollte stets individuell eingestellt werden, da es starke inter- und intraviduelle
Schwankungen geben kann.
Damit sich keine Gewöhnung / Sucht entwickelt sollten die Substanzen nach einem festen Zeit –
Schema zugeführt werden. Dies sichert gleichmäßige Blutspiegel, so dass eine evtl. Euphorie
ausbleibt.
Des weiteren muss die Behandlung ausschleichend beendet werden.
122

Opioide / Opiate
Definition:
Dies sind morphinartig wirkende Substanzen, sie haben Affinität zu den Rezeptoren des
antinozizeptiven Systems.
Indikationsbereiche:
• Schmerzmittel ( wenn der Patient bei Bewusstsein ist)
• Antidiarrhoika
• Antitussiva (zentrale Hustenblocker)
• (zur Narkose, z.B. Pentanyl; zur Antinozizeption wenn der Patient bewusstlos ist)
• (Neuroleptanalgesie, Neuroleptanästhesie)
Wirkungsmechanismus der endogenen Opiate
Es erfolgt ein starker, zweiseitiger Angriff des antinozizeptiven Systems.
An der Präsynapse wird die Ausschüttung der Substancia P gehemmt, an der Postsynapse erfolgt
eine Hyperpolarisation, was die Weiterleitung eines Aktionspotentials verhindert.
Dadurch wird insgesamt die Schmerzweiterleitung gehemmt.
123

Wirkungsmechanismus des Morphins und der Opioide:
Es erfolgt ein Angriff an den drei Subtypen der antinozizeptiven Rezeptoren.
1) μ - Rezeptor
2) χ- Rezeptor
3) δ - Rezeptor
Morphin ahmt die Endorphin Wirkung nach.
Es gibt unterschiedliche Substanzen auf diesem gebiet, mit unterschiedlichen Wirkungen. Dies ist
so, da die Rezeptoren zum einen unterschiedlich lokalisiert sind und zum anderen die Substanzen
eine unterschiedliche Affinität zu ihnen aufweisen sowie eine unterschiedliche ZNS – Gängigkeit.
Lokalisation der Rezeptoren:
• im ZNS
• in der Darmwandmuskulatur
• in der Blasenwandmuskulatur
Nicht ZNS – gängige Opioide können gut als Antidiarrhoika eingesetzt werden.
Sie hemmen die Propulsivmotorik und fördern die Pendelmotorik (bessere Durchmischung des
Speisebreies).
Sie wirken stark spasmogen auf die Sphincteren und verlängern deshalb die Passagezeit um
Stunden.
Deshalb kann bei Patienten mit Intoxikationen durch das Herbeiführen von Erbrechen oft noch
geholfen werden, da die tödliche Dosis durch die verlängerte Passage noch im Magen verweilt.
Bildung der Endorphine:
Sie entstehen aus einem Vorläufer (=Precursor) – Protein, dem Pro – opio – melano – Cortin.
Es wird in der Großhirnrinde freigesetzt und daraus bilden sich:
• ß – Endorphin 31 Aminosäuren
• Dynorphine 17 bzw. 18 Aminosäuren
• Encephaline 5 Aminosäuren
Allen Substanzen ist gemein, dass sie einen endständigen Tyrosinrest besitzen.
Für das Vorläuferprotein gibt es zwar spezielle Rezeptoren, es wirkt aber nicht morphinartig.
Die Rezeptorsubtypen werden nicht speziell von einer der drei Substanzen erregt.
Man kann die Substanzen therapeutisch nicht einsetzen, da sie neben einem raschen Abbau die Blut
– Hirn – Schranke nicht überwinden können.
Man kann höchstens ihren Abbau hemmen, in der Erforschung sind Ansätze zur Förderung der
Endorphinausschüttung.
124

Typische, rezeptorvermittelte Wirkungen der Opioide auf den Organismus, am Beispiel des
Morphins:
1) zentrale Wirkungen
• Dämpfend
• Euphorisierend
Diese Wirkung wird über den μ - Rezeptor vermittelt, über den auch die Analgesie
vermittelt wird. Deshalb kann ausnahmslos keine Trennung der Wirkung vom
Suchtpotential erfolgen!
• Analgesie Indikation
• Sedierung (nachlassen der Konzentration) [Indikation bei der Narkose]
• Tranquillisierend
• Atemdepression (zentral)
Schmerzen regen das Atemzentrum an, die Atemdepression führt praktisch auf den
Normalwert zurück.
Sie ist nicht therapielimitierend bei Anwendung nach Indikation!
Cave: Überdosierung
• Hustendepression Indikation
• Zunächst stimulierend, später inhibierend auf das Brechzentrum Indikation
Hemmung des Brechzentrums bei einer Dauergabe kann so stark sein, dass bei
Tumorpatienten auf ein Antiemetikum verzichtet werden kann.
• Miosis
Bei Bewusstlosen kann man hieran feststellen, ob eine Intoxikation mit Opioiden vorliegt
2) periphere Wirkungen
• Spastische Obstipation Indikation
(Tonus der Sphincteren nimmt zu, die Pendelmotorik steigt an, die Propulsivmotorik
nimmt ab)
Die Zeitdauer der Gastroinstetinalpassage steigt.
Therapielimitierende Nebenwirkung der Opioide!
• Miktionsstörungen
Cave: durch die Analgesie bleibt der Schmerzreiz zum Wasserlassen aus!
• Antidiuretisch
• Unspezifische Histaminfreisetzung
Findet als pseudoallergische Reaktion statt, der Wirkungsmechanismus ist ungeklärt, aber
nicht rezeptorvermittelt.
125

Substanzen:
Morphin
Pharmakokinetik:
Es erfolgt in der Leber eine Phase II – Reaktion, nämlich die Kopplung an Glucuronsäure. Dies
führt nahezu quantitativ zu zwei Produkten, dem 3 – Glucuronid und dem 6 – Glucuronid.
Die Glucuronide sind permanent geladen. Durch diese Polarität sind sie leichter nierengängig und
können so renal eliminiert werden.
Das 3 – Glucuronid ist unwirksam. Das 6 – Glucuronid ist das eigentlich wirksame Derivat. Die
Faltung des Moleküls schirmt die Ladung ab und mach dadurch die Passage der Blut – Hirn –
Schranke möglich.
Das 6 – Glucuronid ist ein voller Rezeptoragonist und in seiner Wirkung stärker als das Morphin.
Es ist das wirksame Prinzip bei der per oralen Gabe der Substanz.
Pentazocin (Fortral®)
BTM
Diese Substanz wirkt gemischt agonistisch / antagonistisch, ist also ein Partialagonist.
Sie verursacht bei Süchtigen ein akutes Entzugssyndrom, wegen des Ceiling effektes.
Ceiling effect bedeutet, dass auch bei einer Steigerung der Dosierung keine verstärkte Wirkung
eintritt. Er ist typisch für Partialagonisten.
Deshalb mach eine Dosissteigerung nur bei Vollagonisten einen Sinn.
126

Buprenorphin (Temgesic®)
BTM
Es erfolgt eine sublinguale Applikation, wodurch der First – pass – Effekt ausgeschaltet wird, bzw.
umgangen wird.
Auch hier ist die Wirkung gemischt agonistisch / antagonistisch.
Die Substanz hat eine hohe Haftneigung am Rezeptor, daher ist die Wirkung bei Gabe von Naloxon
als Antidot auch nicht aufhebbar. Man muss hier auf ein unspezifisches Atem- und
Vasomotorenstimulanz wie Doxapram zurückgreifen.
Tilidin / Naloxon (Valoron®) kein BTM
Naloxon muss in Apotheken als Antidot für eine evtl. Opioid . Intoxikation bereitgehalten werden.
Tilidin muss erst endogen zum Vollagonisten Nortilidin aktiviert werden, so ist eine langsame
Anflutung im Gehirn gewährleistet.
Bei parenteraler, missbräuchlicher Anwendung kommt es zur Rezeptorbesetzung durch den
Vollantagonisten Naloxan. Dadurch tritt kein Wirkung mehr ein, das Präparat ist also vor
Missbrauch geschützt.
Bei bestimmungsmäßiger, oraler Applikation wird das Naloxan präsystemisch eliminiert.
Aufgrund dieser Vorsichtsmaßnahme wird das Präparat von der Drogenszene abgelehnt.
Im Tilidinmolekül ist eine Metamphetamin – Partialstruktur enthalten, es kommt daher zu eher
untypischen Nebenwirkungen wie Schlaflosigkeit und Nervosität.
Pethidin (Dolantin®) BTM
Früher wurde angenommen, dass die Spasmogenität des Pethidins weniger stark ausgeprägt sei, als
die des Morphins. Daher wurde es vielfach bei Koliken und überstarken Wehen angewendet.
Eine neue Metaanalyse besagt jedoch, dass die Spasmogenität der Substanz nicht signifikant
geringer ist als die des Morphins.
Wichtig: Es gibt keine spasmolytisch wirksamen Opioide, sie wirken alle spasmogen!!!
Tramadol (Tramal®) kein BTM
Ist ein Partialagonist mit 10 – 20 % der Wirkungsstärke des Morphins.
Es verursacht wahrscheinlich vegetative, mit dem Sympathikus interagierende Nebenwirkungen.
Ist allerdings trotzdem das am meisten verschriebene Opioid in der BRD, da es als besondere
Zubereitung von der BTM – Pflicht ausgenommen ist.
127

Codein, Dihydrocodein (DHC) als Fertigarzneimittel kein BTM
Es wirkt zentral antitussiv, bei einer Dosis von ca. 10 – 20 mg..
Wird zu 5 – 10 % in Morphin umgewandelt, daher können Codein und Derivate in sehr hoher Dosis
(1 – 2 g) als Suchtersatzmittel dienen.
Cave:
Säuglinge und Kleinkinder reagieren um ein Vielfaches empfindlicher als Erwachsene. Daher
ist Codein hier und in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert!
Codein ist als Kombination mit Paracetamol in Form eines Analgetikums erhältlich. Außerdem ist
seit einiger Zeit in der BRD eine retardierte Zubereitung des DHC als Schmerzmittel zugelassen
(Dosierung: 60 / 90 / 120 mg).
Die Indikation sind starke bis sehr starke Schmerzzustände.
Der antitussive Effekt des DHC ´s tritt schon bei Dosen um 20 – 30 mg ein.
Beide Substanze sind Vollagonisten an den Rezeptoren des antinozizeptiven Systems.
DHC wird neuerdings auch als Suchtersatzmittel eingesetzt, allerdings mit geringem Erfolg.
Fentanyl / Sufentanyl (Fentanyl Janssen®, Durogesic®= TTM) BTM
Dies Substanzen sind sehr starke Vollagonisten, sie wirken ca. 5 000 mal so stark wie Morphin.
China – White = α - Methyl – Fentanyl wirkt sogar 10 000 mal so stark wie Morphin.
Die Substanzen habe nein sehr kurze Halbwertszeit, sie beträgt ca. 20 Minuten.
Die Verwendung erfolgt i.v. zur Neuroleptanalgesie und als TTS zur Schmerztherapie. Das TTS
wird alle drei Tage aufgetragen, die Wirkung ist gut steuerbar, der Einsatz erfolgt meist bei
Tumorpatienten.
Remifentanyl
Markteinführung war 1996. Die pharmakodynamische Wirkung ist der des Fentanyls gleich zu
setzen.
Pharmakokinetisch gesehen, stellen diese Substanzen eine neue Klasse von Opioiden dar. Ihre
Halbwertszeit ist extrem kurz und beträgt gerade mal 0,5 – 2 Minuten.
Verwendet wird die Substanz in der Anästhesie als Dauerinfusion. Wird diese abgestellt, so erwacht
der Patient nahezu instantan. Allerdings hat er dann auch nach spätestens 4 Minuten wieder
Schmerzen. Hier wurde eine Dosierpumpe zur eigenständigen Gabe des Schmerzmittels entwickelt,
bei der allerdings eine obere Limitierung eingestellt ist.
128

Rezeptfreie Antitussiva
Opioid – verwandte Substanzen
Clobutinol (Silomat®) rezeptfrei
Pentoxyverin (Sedotussin®) rezeptfrei
Dextromorphan, in Kombinationspräparaten rezeptfrei
Das Dextromorphan wurde als Analgetikum entwickelt, besitzt allerdings nur die antitussive
Wirkung. Das Racemat, Levomorphan wirkt auch analgetisch, zur Gewinnung der Substanz wird
eine Racemattrennung durchgeführt.
Die antitussiv wirksame Dosierung liegt bei 30 mg. Da die Substanz fähig ist, NMDA – Rezeptoren
zu blockieren kann sie in Dosen > 400 mg halluzinogen wirken. Deshalb und da sie im Test als
Neuroprotektivum ist, wird über eine Aufhebung des Rezeptstatus nachgedacht.
Der Wirkungsmechanismus der Substanzen ist noch ungeklärt, es liegt allerdings keine opioide
Wirkung mehr vor.
Antidiarrhoika
Loperamid (Immodium®) rezeptfrei
Die Indikation liegt vor, da das Loperamid nicht ZNS – gängig ist und somit nur peripher wirken
kann.
Der Stoff ist sehr lipophil und müsste eigentlich die Blut – Hirn – Schranke überwinden.
Hier liegt allerdings eine Arzneistoffpumpe vor, welche die Substanz aus den Endothelzellen aktiv
herausbefördert.
Es erfolgt eine vielfache Anwendung vor allem in Reiseapotheken.
Bei einer Diarrhoe, die auf einer bakteriellen Infektion des Darms beruht soll diese Substanz nicht
angewendet werden, da sonst die Ausscheidung der Erreger und evtl. toxischer
Stoffwechselprodukte langsamer als nötig erfolgt.
Die Diarrhoe dient hier als Schutzfunktion des Körpers!
In solchen Fällen sollten orale Rehydratationslösungen verwendet werden.
Oralpädon®, Elotrans® rezeptfrei
Diese bestehen aus viel Glucose, Natrium und Kalium.
Durch einen Na – Glucose – Cotransport im Darm wird von der Lumenseite Natrium und Glucose
aktiv ins Körperinnere befördert. Wasser diffundiert dann passiv nach. Kalium wird zur
Vorbeugung von Herzschäden zugefügt.
Diese Lösungen sind das Mittel der Wahl bei Säuglingen und Kleinkindern.
Cave: In Entwicklungsländern sollte das Wasser immer abgekocht zugefügt werden !!!
129

Neuroleptanalgesie / Neuroleptanästhesie
Dies ist eine Narkosemethode, bei der man die Bewusstlosigkeit durch die Kombination eins
Neuroleptikums mit einem Opioid – Analgetikum herbeiführt. Dies geschieht ohne oder mit
geringem Einsatz von Narkotika.
Der Einsatz erfolgt in der Alters- und Herzchirurgie, da diese Narkoseart die lebenswichtigen
Funktionen in einem geringeren Ausmaß beeinflusst als die Narkotika. Das Erwachen erfolgt ohne
Desorientierung, es gibt eine kurze (ca. 20 Minuten) andauernde postoperative Analgesie.
Normalerweise werden Fentanyl als Opioid und Droperidol als Neuroleptikum kombiniert. Im
Fertigarzneimittel Thalamonal® liegen sie im Verhältnis 1: 50 vor.
Relativ gesehen ist die Narkosemethode allerdings unsicher, z.B. kann Fentanyl bei langjährigen
Schmerzpatienten seine Wirkung verlieren, ebenso wie das Droperidol bei psychotisch Erkrankten.
Des weiteren sind die Substanzen nicht so gut steuerbar.
ORS = Opioid – Rotating – System
Bei einer langfristigen Behandlung mit zentral wirksamen Analgetika lässt deren Wirkung
irgendwann nach.
Der Grund hierfür ist die Down – Regulation des Organismus, der darauf auf die
langanhaltende unphysiologische Stimulierung reagiert.
Diese führt zur Unterdrückung der Neuexprimierung / Neubildung der Rezeptoren.
Das ORS stellt hierfür eine Ausweichmöglichkeit dar. Man hat zwei Möglichkeiten:
1) Unterlassung der Gabe ca. 1 mal pro Woche. Dies ist allerdings gerade bei
Schmerzpatienten schwer möglich
2) Rotation von Einzelsubstanzen, z.B. 3 * Tilidin und 4 * DHC
Der grund für die Verbesserung ist unbekannt, man vermutet einen Zusammenhang mit der
unterschiedlichen Affinität der Substanzen zu den Rezeptorsubtypen!
130

I. Periphere oder antipyretische Analgetika
Paracetamol = para – Hydroxy – Acet – Anilid
Indikation:
Fieber, Zahnschmerzen, Kopfschmerzen
Wirkungsmechanismus:
Er ist auf molekularer Ebene unklar. Bekannt ist, dass es eine zentrale Komponente in der Wirkung
geben muss.
Wichtig:
Das DAB hat eine Tageshöchstmenge festgelegt. Diese beträgt 8 g / Tag. Bei höheren Dosen kann
es zu irreversiblen Leberschädigungen kommen, die zum Tode führen können.
Diese Schädigungen basieren auf der Metabolisierung des Paracetamols zum schädlichen
Metaboliten p – Chinonimid.
Dieses reagiert mit den SH – Gruppen in Leberenzymen. Dadurch werden diese inaktiviert.
Als Antidot können ACC oder Glutathion parenteral verabreicht werden. Diese dienen als SH –
Donatoren. Allerdings muss die Gabe in den ersten 6 – 8 Stunden nach der Intoxikation erfolgen.
Besonderheit:
Paracetamol greift nur wenig in den Eicosanoid – Stoffwechsel ein. Daher ist es das Mittel der
Wahl bei leichten bis mittelschweren Schmerzen in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei
Säuglingen und Kindern.
131

Metamizol – Natrium (Novalgin®)
Die Substanz gehört chemisch zu den Pyrazolinonen.
Indikation:
Viscerale Schmerzen, dass sind Schmerzen der Eingeweiden, wie z.B. Kolik – Schmerzen.
Des weiteren wirkt die Substanz auch leicht spasmolytisch. Dies ist gerade bei visceralen
Schmerzen ganz angebracht.
Da die Substanz auch nur zu einem sehr geringen Prozentsatz in den Eicosanoid – Stoffwechsel
eingreift ist sie keine Kontraindikation für Schwangere oder Stillende, prinzipiell auch für Kinder.
Wirkungsmechanismus:
Hier ist der Wirkungsmechanismus ebenfalls unklar.
Die Substanz kommt als Natrium – Salz in den Handel. Dadurch ist die Substanz sehr gut
wasserlöslich und kann injiziert werden. Sie ist eine Weiterentwicklung der Vorgängersubstanzen
Phenazon und Aminophenazon.
Metamizol – Natrium zerfällt in der Umkehr der Synthese zu 4 – Aminophenazon als aktiven
Metaboliten.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 5 Stunden.
Es ist das stärkste der antipyretischen Analgetika, kann in seiner Wirkung sogar Tramadol
übertreffen.
UAW´s:
Bei rascher i.v. Applikation kann es in seltenen Fällen zum Kreislaufschock kommen.
Eine weitere sehr seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung ist die Agranulozytose.
Deren Symptome sind Halsschmerzen und hohes Fieber, ähnlich der Tonsilitis. Wenn falsch
behandelt wird kann sie sich zu einer nekrotisierenden Tonsilitis ausweiten.
Allgemein ist die Infektionsneigung erhöht.
132

Stoffwechsel von Eicosanoiden
Die Eicotetraisäure = Arachidonsäure ist die Vorstufe der Eicosanoide. Dieses sind
Entzündungsmediatoren.
Mechanismus:
Phospholipidmembran Arachidonsäure
Prostaglandine (PG) Leukotriene
Prostacycline
Thromboxan A2 (TX A2)
Sobald die Synthese der Mediatoren fertig ist, hat sich die Entzündung manifestiert.
Biosynthese und Stoffwechsel der Eicosanoide:
Die Freisetzung der Arachidonsäure erfolgt aus den Phospholipidmembranen unter Katalyse von
PAL II. Dieser Schritt wird durch die Glucocorticoide gehemmt.
Die Arachidonsäure ist dann das Substrat für die COX und die LOX.
Die Prostaglandine, Prostacycline und das Thromboxan sind C20 – Körper, die über cyclische
Endoperoxide entstehen. Dies wird durch die COX katalysiert.
Es existieren zwei Isoenzyme der COX:
• COX I : ist konstitutiv, also permanent ubiquitär vorhanden (z.B. in Magen und Niere)
• COX II: ist ein induzierbares Enzym, das im Rahmen einer Entzündung gebildet wird
Die gebildeten Eicosanoide sind Lokalhormone, das bedeutet dass ihr Freisetzungsort gleichzeitig
ihr Wirkungsort ist.
Die Inaktivierung erfolgt durch die ubiquitär vorkommende 15 – Hydroxy – Prostaglandin –
Dehydrogenase. Ihre Bildung ist ebenfalls ubiquitär.
Bei einer Abgabe ins Blut würde der Abbau zu schnell erfolgen, deshalb wirken die Substanzen als
Lokalhormone.
Möglichkeiten zum medikamentösen Eingreifen:
a) Hemmung der PAL II Glucocorticoide
b) Hemmung der COX Nicht steroidale Antirheumatika
133

Biologische Wirkungen der Eicosanoide:
• Prostaglandine sind nicht selbst aktiv an den Nozizeptoren, haben aber keine
schmerzerzeugende Wirkung. Sie steigern stattdessen die Empfindlichkeit der Nozizeptoren.
• Der Sollwert der Körpertemperatur im Thermoregulationszentrum im Hypothalamus wird
erhöht.
• Vasodilatation ( fast alle Entzündungsmediatoren wirken vasodilatorisch)
• Die Bildung von Magenschleim wird angeregt und die Säurebildung des Magens wird
herangesetzt. Deshalb gelten die Prostaglandine auch als protektive Faktoren.
Dies erklärt eine der wichtigen Nebenwirkungen der NSAR, nämlich die Magenschädlichkeit.
• PGF 2α bewirkt die ischämische Nekrose der Endometriumschleimhaut vor der Menstruation.
• Regen die Wehentätigkeit an (deshalb sind NSAR im letzen Trimenon der Schwangerschaft
kontraindiziert)
• Die Nierendurchblutung wird gesteigert, ebenso wie die Wasser- und
Natriumchloridausscheidung
• TX A2 und Prostacycline regulieren als physiologische Nebenspieler die Aggregabilität der
Blutblättchen
Leukotriene sind die von den bisher bekannte Substanzen am stärksten bronchokonstriktorisch
wirkenden. Hier könnte ein Ansatz für die Therapie des Asthma bronchiale liegen.
AA
Thrombozyten – Funktions – Hemmung
COX in den TX A2 1) vasokonstriktorisch
Thrombozyten 2) Thrombozytenaggregationsfördernd
COX in den Prostacycline 1) vasodilatorisch
Endothelzellen 2) Thrombozytenaggregationhemmend
Man erhält durch die Hemmung COX folgende Effekte:
1) ein relatives Überwiegender Prostacycline gegenüber des Thromboxan A2´s
2) eine Thrombozytenfunktionshemmung
Gründe für die auftretenden Effekte:
Die Thrombozyten besitzen keinen Zellkern, sie können daher keine Cyclooxigenase nachbilden.
Bei einer irreversible Hemmung des Enzyms werden auch die Thrombozyten irreversibel gehemmt.
Da die Wirkung von der Enzymkaskade abhängt, setzt sie nicht schlagartig, sondern mit einer
Latenz von ca. 12 Stunden ein.
134

Acetylsalicylsäure, ASS (Aspirin®)
Wirkungsmechanismus:
Die Substanz überträgt den Acylrest auf die Cyclooxigenase. Dadurch wird das Enzym irreversibel
gehemmt. Die Hemmung ist unspezifisch und wirkt auf beide Isoenzyme.
Die Halbwertszeit der Substanz beträgt ca. 15 – 20 Minuten.
Die Wirkdauer wird jedoch nur durch die Geschwindigkeit bestimmt, mit welcher der Organismus
neue COX nachsynthetisiert. Dies dauert ca. 20 Stunden, wodurch die Wirkdauer die Halbwertszeit
bei weitem übertrifft (s. Omeprazol).
Auch der Effekt der Thrombozytenaggregationshemmung lässt sich hierdurch erklären.
ASS ist das einzige NSAR, das die COX irreversibel blockiert, bei allen anderen Substanzen erfolgt
die Blockade reversibel
Indikationen:
• Prophylaxe und Nachsorge des Herzinfarktes (als Haemorheolytikum = den Blutfluss fördernd),
in geringen Dosen von 30 – 100 mg / Tag.
• Leichte bis mittelschwere Kopf-, Zahn- und Gliederschmerzen; Regelschmerzen, in Dosen von
0,5 – 1,0 g / Tag
• Antipyretische Wirkung bei grippalen Infekten (meist in mehr oder weniger sinnvollen
Kombinationspräparaten), in Dosen von ca. 0,5 – 1 g / Tag
• Antiphlogistische Wirkung bei Beschwerden des rheumatoiden Regelkreises, dann allerdings in
hohen Dosierungen (> 4 g / Tag), bei diesen können schon ZNS – Wirkungen wie
Ohrensauasen, Schwindel, Unwohlsein und Konzentrationsstörungen auftreten.
Es ist generell ein Fehler ein Analgetikum mit einer zentral wirksamen Substanz zu kombinieren, da
hier sehr schnell eine Gewöhnung erfolgt, die bis zur Sucht führen kann.
Einzige Ausnahme ist die Kombination von Paracetamol mit Codein, sie dient zur Stufe II in der
Schmerztherapie.
Kontraindikationen:
Asthma
Bei einer Hemmung der COX steht automatisch mehr Substrat für die LOX zur Verfügung. Durch
das höhere Angebot an Substrat werden mehr Leukotriene gebildet. Da diese stark
bronchokonstriktorisch wirken kann dies bei Asthma – Patienten zu Komplikationen führen.
UAW´s der NSAR im Allgemeinen:
Es kann zu einem Angriff auf die Magenschleimhaut kommen und zwar aus zwei Gründen:
• Sobald die reine Säure auf den Magen trifft erfolgt ein direkter Angriff
• Durch die Hemmung der Prostacyclinsynthese erfolgt ein indirekter Angriff
135

Des weiteren können pseudoallergische Reaktionen erfolgen, meist in Form von Asthma –
Anfällen.
Die Ursache ist die vermehrte Bildung von Leukotrienen durch die Blockade der COX, der LOX
steht einfach mehr Substrat zur Verfügung.
UAW ´s der ASS:
• Reye – Syndrom:
Es tritt bei Säuglingen und Kleinkindern auf, wobei der Wirkungsmechanismus unbekannt ist.
Es kommt zu einer schweren leber- und Hirnschädigung, die Prognose für die Betroffenen ist
schlecht. Hier ist Paracetamol vorzuziehen.
• Bei Einnahme im letzten Drittel der Schwangerschaft können
- Wehenschwäche
- Vorzeitiger Verschluss des Ductus Arteriosus butali (Hauptversorgung für das Kind)
- Erhöhte Blutungsgefahr für Mutter und Kind auftreten
Hier ist Paracetamol vorzuziehen
Ibuprofen (Aktren®)
Diclofenac (Voltaren®)
Piroxicam
Substanzenbeispiele für die NSAR im engeren Sinne:
Allen Substanzen einschließlich der Acetylsalicylsäure ist gemein, dass sie gut enterale resorbiert
werden und eine sehr hohe Plasmaeiweißbindung aufweisen (90 – 99 %).
Dies kann zu Interaktionen mit anderen Arzneistoffen führen, die aus ihrer Plasmaeiweißbindung
verdrängt werden können.
Die Unterschiede der Substanzen liegen vorwiegend in ihrer Halbwertszeit.
Die oben genannten Substanzen sind ebenfalls COX – Hemmstoffe, die Hemmung erfolgt hier
allerdings reversibel.
136

Meloxicam (Mobec®)
Rofecoxib
Selektive COX II – Hemmstoffe
Die Substanzen sind selektive COX II – Hemmstoffe und erst seit 1996 bzw. 1998 auf dem Markt.
Die Prävalenz von Meloxicam liegt bei ca. 3:1 für die COX II, man braucht für einen
Wirkungseintritt allerdings so hohe Dose, dass wahrscheinlich auch schon eine Hemmung der COX
I vorliegt.
Die Prävalenz von Refecoxib liegt zwar höher, aber auch hier entsprachen die Ergebnisse nicht den
Erwartungen.
Mittlerweise geht man davon aus, dass der Denkansatz einer selektiven COX II – Hemmung falsch
war und eine Hemmung dieses Enzyms einfach nicht ausreicht um die erwünschte Wirkung zu
erzielen.
Montelucast
Dies ist ein LT – Rezeptor – Antagonist, der zur „Add – on – Therapie“ bei Asthma –
Erkrankungen benutzt wird.
Auch hier sind die Erfolge noch abzuwarten, da die Substanz noch sehr jung ist.
In den USA wird zur Zeit der Weg der Hemmung der LOX begangen, um Asthma – Patienten zu
helfen. Es steht noch zur Debatte, ob dadurch unter Umständen die Produktion von Prostaglandinen,
-cyclinen und TX A2 zunimmt, da für die COX mehr Substrat zur Verfügung steht.
137

Rheumatoide Arthritis = primär progradiente chronische
Polyarthritis (cP / PcP)
Arthritis = Gelenkentzündung
Chronisch = sich langsam entzündend
Primär = tritt ursprünglich auf
Rheumatoid = Rheuma ähnlich
Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung. Der Verlauf erfolgt in Schüben. Es handelt sich um
eine fortschreitende, entzündliche, systemische Gelenkerkrankung, die allerdings auch innere Organ
befallen kann. Daran liegt auch, dass die unbehandelte Krankheit zu einer Lebenszeitverkürzung
von 10 – 15 Jahren führen kann.
Sie beginnt normalerweise in den Gelenken von Fingern und Zehen. Da es sich um eine
systemische Erkrankung handelt sind immer gleichzeitig beide Hände, Füße etc. betroffen.
Pathogenese:
Der Auslöser der Erkrankung ist nicht bekannt, es handelt sich um eine autoimmunologische
Attacke.
1) Entzündung der Gelenkinnenhaut (Synovialmembran)
2) Im Rahmen der Entzündung kommt es zu einer Präsentation von Antigenen durch
Makrophagen (Teile der Fremdkörper werden in der Oberfläche als Antigen präsentiert) =
Immunstimulation
3) Es kommt zur Aktivierung von T – Lymphozyten
4) Die Reaktion erfolgt in Form einer erneuten Entzündung ( = normale einheitliche
immunologische Reaktion des Körpers). Dadurch wird das entzündliche Geschehen
unterhalten.
5) Es kommt zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren
6) Diese sind chemotaxisch aktiv, sie beeinflussen die Bewegung von Entzündungszellen
(weiße Blutkörperchen etc.) durch das Aussenden von chemischen Reizen.
Chemotaxis: Anlocken aufgrund chemischer Reize
7) Auswanderung neutrophiler Granulozyten / Makrophagen in das Synovialgewebe =
DIAPEDESE
8) Freisetzung von destruktiven Enzymen durch neutrophilen Granulozyten
Durch die Aneinanderkettung dieser Ereignisse dehnt sich die Entzündung auf das gesamte Gelenk
aus. Es kommt zu einer Knorpel- und Knochenschädigung.
Das Synovialgewebe fängt dann an Narben- bzw. Granulationsgewebe zu bilden. Dies wird auch
Panus genannt und äußert sich in Wucherungen, welche in das Gelenk hineinwachsen.
Im gesamten Verlauf kommt es also zuerst zu Schmerzen, dann zu einer Versteifung des Gelenks,
weil die betroffenen Knochen zusammenwachsen.
138

Standarttherapie:
Pharmakotherapie
Man unterscheidet in Basistherapie und Anfallstherapie. Bei der Basistherapie ist mit dem
Wirkungseintritt erst mit einer gewissen Latenz zu rechnen, nämlich 6 – 8 Wochen.
Basistherapie
1) Substanzen mit lysosomalen Speicher
Aurothiomalat, Na – Salz (Tauredon®)
Goldgehalt der Substanz: 46 %
Wirkungsmechanismus:
Die Substanzen reichern sich in den Lysosomen an. Dadurch reifen die Zellen mit Lysosomen
langsamer aus, des weiteren ist ihre Migration = Beweglichkeit verringert.
Es kommt außerdem zu einer Funktionsstörung in den Lysosomen, dadurch wird die lysosomale
Freisetzung destruktiver Enzyme eingeschränkt und die Entzündung beruhigt sich.
UAW ´s:
• Extreme Dermatitis
• Blutbildveränderungen
Diese Nebenwirkung ist therapielimitierend. Ein Problem ist die langen Halbwertszeit der
Substanzen, sie liegt zwischen 60 – 80 Stunden.
Es kommt also zu einer Akkumulation bei Nichterkennung.
Substanzen:
Es handelt es sich um organische Goldverbindungen, die Therapie wird deshalb auch als
„Chrysotherapie“ bezeichnet.
Sie müssen injiziert werden, die Ausnahme bildet Auranofin.
Die Substanzen erwirken im günstigsten Fall einen Stillstand der Erkrankung, normalerweise wird
nur eine Verlangsamung des Fortschritts erreicht.
1a) Chloroquin, Hydroxychloroquin
Resorchin®
Die Gabe erfolgt in extrem hohen Dosen ( in normalen Dosen als Antimalariamittel).
Die Substanzen werden ebenfalls lysosomal gespeichert
139

UAW ´s:
Es kommt durch eine Ablagerung der Substanzen in der Cornea zu Sehstörungen.
2) Substanzen mit unklarem Wirkungsmechanismus
d – Penicillamin
Als Vermutung wird eine Komplexbildung mit Metallionen, die für die Enzymaktivität wichtig sind
angenommen.
Sulfasalazin = Salazosulfapyridin
Die Substanz wird im Darm gespalten, es sollen beide Molekülteile an der Wirkung teilhaben.
Zur Therapie des M. Crohn dient das Sulfonamid nur als Vehikel, dass die Resorption in den oberen
Darmabschnitten verhindern soll.
3) Immunsuppressive Therapie
Methotrexat (Lantarel®)
Wirkungsmechanismus:
Bei der Substanz handelt es sich um einen Folsäure – Antimetaboliten. Er hemmt die
Dihydrofolsäurereduktase, dadurch kann keine Tetrahydrofolsäure mehr produziert werden. Es
können deswegen keine C1 – Bausteine mehr bei der DANN – Synthese übertragen werden.
Man unterdrückt den Autoimmunprozess, da die Teilung der sich schnell teilenden Zellen
unterdrückt wird.
Es kommt zu einer Remission der Erkrankung, im besten Falle wird also der verschleiß gestoppt.
140

Problem:
Der Patient wird durch die Unterdrückung des Immunsystems insgesamt infektanfälliger,
auftretende Infekte fallen deutlich stärker aus.
Es kann eine phasenweise Immunstimulation durchgeführt werden, durch sie wird allerdings auch
die Gefahr eines akuten Schubs erhöht.
Weitere verwendete Substanzen:
Cyclophosphamid
Azathioprin
Akuttherapie
Es werden NSAR und Glucocorticoide eingesetzt. Diese helfen nur gegen die aktuellen Symptome,
es erfolgt kein Eingriff in das Krankheitsgeschehen.
Die Anwendung ist nur im akuten Schub angebracht oder zu Beginn der Basistherapie, um die
Latenzzeit zu überbrücken.
Es erfolgt wegen der Nebenwirkungen (Ulcusgefahr; M. Cushing) keine Daueranwendung.
141

1) Selektive COX – 2 - Hemmstoffe
Neue Therapieansätze
Rofecoxib, Vioxx®
Indikationsgebiet ist nur die Arthrose = degenerative Gelenkerkrankung, Gelenkverschleiß.
Man kann das Medikament als besseres Schmerzmittel ansehen.
Celecoxib (Celebrex®)
Indikationsgebiete sind Arthrose und rheumatoide Arthritis.
Problem:
Die Metabolisierung in der Leber erfolgt über die CP 450 Enzyme, dadurch kann es zu
Interaktionen mit anderen Arzneistoffen kommen, die ebenso abgebaut werden.
2) neues Basistherapeutikum
Leflunomid (Arava®)
Es handelt sich bei der Substanz um ein Prodrug, dass in der Darmwand (und in der Leber) am
Isoxazolring in den aktiven Metaboliten A771726 gespalten wird.
Wirkungsmechanismus:
Es erfolgt eine reversible Hemmung der Dihydroorotat – Dehydrogenase in den Mitochondrien.
Diese ist wichtig für die de novo Synthese von Pyrimidinen, welche durch die Substanz dann
gehemmt wird.
Es schließt sich des weiteren eine Hemmung der DNS – und RNS – Synthese an.
Da aktivierte T – Lymphozyten einen 7 – 8 fach höheren Pyrimidinbedarf haben als andere Zellen,
werden gerade sie in ihrer Proliferation gehemmt.
Die Wirkung ist daher auch immunsuppressiv.
142

Weitere Wirkungen:
Die Leukozytenadhäsion wird gehemmt. Dieses ist der erste Schritt der Diapedese.
Die Adhäsion der Leukozyten erfolgt über, von der Endothelzelle exprimierte Adhäsionsmoleküle,
an die Oberfläche der Endothelzelle.
Dadurch wird insgesamt die Synthese von Entzündungsmediatoren gehemmt, ebenso die
Autoimmunantikörperbildung. Letztere werden normalerweise in Plasmazellen, die aus B –
Lymphozyten heranreifen, gebildet.
Die Wirksamkeit der Substanz ist vergleichbar der des Methotrexats. Eine Kombination der beiden
Arzneistoffe zeigt auch gute Wirkungen bei Patienten, die auf Methotrexat alleine nicht ansprechen,
allerdings ist sie hepatotoxisch und nephrotoxisch.
Kontraindikationen:
Schwangerschaft; bis zu zwei Jahre nach Ende der Therapie sollte keine Schwangerschaft auftreten,
da der aktive Metabolit A771726 teratogen ist.
UAW ´s:
Eine erhöhte Infektanfälligkeit durch die Immunsuppression.
Die Halbwertszeit der Substanz beträgt 2 – 4 Wochen!
3) Antizytokin - Therapie
Es kommt im Verlauf der Krankheit zu einer sich aufschaukelnden Kaskade. Es erfolgt zunächst ein
sehr großer Einstrom von Entzündungszellen ins Gelenk, dann eine Aktivierung und starke
Proliferation derselben, was einen erneuten Einstrom weiterer Zellen nach sich zieht.
Diese Immunzellen können nun Zytokine freisetzen.
Definition der Zytokine:
Es sind Proteine, die als chemische Botenstoffe Anweisungen an andere Immunzellen weitergeben.
Sie werden auch als Sprache des Immunsystems und proinflammatorische Moleküle bezeichnet.
Wirkungen und Effekte der Zytokine:
1) Einwanderung von Immunzellen in das betroffene Areal wird begünstigt.
2) Es erfolgt die Bildung weiterer Zytokine und Entzündungsmediatoren.
3) Die Effektvermittlung erfolgt über spezielle Rezeptoren auf der Zelloberfläche.
4) Sie fördern die lokale Entzündung.
5) Sie aktivieren Metallproteasen, diese aktivieren wieder rum Kollagenasen. Es kommt zu
chondrolytischen (knorpelabbauenden) und osteolytischen (knochenabbauenden) Prozessen.
6) De Bildung von C – reaktivem – Protein (Entzündungsmarker im Blutbild, Akut – Phase –
Protein) wird induziert.
143

Was gehört zu den Zytokinen ?
• Interleukine
• Interferone
• Kolonie – stimulierender Faktor (CSF)
• Wachstums – Faktoren (GF)
• Tumor – Nekrose – Faktor (TNF)
Dem Krankheitsgeschehen der PcP liegt eine Gleichgewichtsstörung der Zytokine und ihrer
Inhibitoren zugrunde.
Das Schlüsselzytokin der Krankheit ist der TNF.
Man unterscheidet zwei Arten des Tumor – Nekrose – Faktors, den α - TNF und den β- TNF.
Wichtig ist vor allem der α - TNF, welcher von Makrophagen produziert wird.
Wirkungen des α - TNF:
• Zytolyse von Tumorzellen
• Entzündungsmediator
• Fördert die Bildung weiterer Zytokine
Es gibt TNF – Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dies sind transmembranäre Proteine.
Zellen, die TNF – Rezeptoren exprimieren setzen immer einen Teil der Rezeptoren in den
Extrazellulärraum frei. Diese „freien“ Rezeptoren übermitteln keine Signaltransduktion in die Zelle.
Sie haben daher die Aufgabe, die α - TNF – Aktivität zu regulieren.
Bei einer zu hohen α - TNF – Aktivität werden mehr Rezeptoren in den EZR freigesetzt, welche
das TNF binden und somit dessen Spiegel senken.
Vermutung:
Bei PcP erfolgt eine starke Bildung von α - TNF, es gibt aber keinen Überschuss von freien
Rezeptoren im Extrazellulärraum.
Dadurch erfolgt keine „Neutralisation“ der Wirkung und somit tritt die volle, überschüssige
Entzündungsaktivität auf.
144

Etanercept (Enbrel®)
Neutralisierung von α - TNF
Es handelt sich um lösliche TF – Rezeptoren zur Injektion, also um α - TNF – Antagonisten.
Der Aufbau:
Ein humanes TNF – Rezeptor – Fusionsprotein, dass sind zwei miteinander verbundene TNF –
Rezeptoren, über ein IG1 verbunden.
Die dimere Form erhöht die Affinität zum α - TNF um den Faktor 1 000.
Die Applikation erfolgt subkutan, die Verteilung über die Blutbahn in den ganzen Körper.
Wirkungsmechanismus:
Kompetitive Hemmung der TNF – Bindung an transmembranale Rezeptoren. Dadurch sinkt die
Entzündungsaktivität sehr stark ab.
Die Progression der Erkrankung wird verlangsamt, auch die Remissionsanfälle. Dadurch steigt die
Lebensqualität stark an, es erfolgt erstmals in der Therapie ein kausaler Eingriff in die Pathogenese.
Das Medikament ist sehr teuer, deshalb erfolgt die Anwendung nur in aggressiven Schüben.
Der Patient kann sich das Medikament 2 mal wöchentlich selber applizieren.
Es kann auch für die juvenile Form der PcP angewendet werden, die bei Kindern und Jugendlichen
zwischen 4 – 14 Jahren auftritt.
Die Kombination mit Methotrexat ist verträglich.
Gefahr:
Es erfolgt ein Eingriff in die Immunabwehr, es werden alle α - TNF – Reaktionen verändert!
Die Abwehrkraft des Patienten wird deutlich geschwächt, ob es ein erhöhtes Tumorrisiko gibt
müssen Langzeitstudien ergeben, die Substanz ist noch nicht lange genug auf dem Markt.
Kontraindikation:
Patienten mit manifesten Infekten.
UAW ´s:
• Schwerwiegende Blutbildveränderungen
Diese können bis zur Sepsis führen. Deshalb gilt hier eine Kontraindikation bei
Blutbildveränderungen in der Vorgeschichte des Patienten.
Der Patient muss sich selber während der Anwendung genau beobachten (Fieber,
Halsschmerzen etc.)
• Demyelinisierungserscheinungen im ZNS
Die Myelinschicht ist die Umhüllung der Axone von Neuronen. Wenn diese schützende Schicht
verloren geht, entwickelt sich das Bild der Multiplen Sklerose. Diese verläuft wahrscheinlich
sogar progradient.
Näheres lässt sich auch hier nicht sagen, da die Substanz einfach zu kurz auf dem Markt ist!
Die Therapie sollte daher nur nach einer genauen Untersuchung der Anamnese der Patienten
stattfinden.
Für den normalen PcP – Patienten ist das Mittel trotz allem ein guter Fortschritt!!!
145

Infliximab (Remicade®)
Es handelt sich um einen chimeren, monoklonalen, human – neurinen Antikörper.
Die FC – Teile sind humanen Ursprungs, der FAB – Teil stammt von Mäusen.
Wirkungsmechanismus:
Der AK bindet hochselektiv an α - TNF (sowohl gelöst, als auch membrangebunden) und bildet
einen Komplex mit ihm. Dadurch kommt es zu einer Inaktivierung der Wirkungen und somit zu
einer Hemmung der α - TNF – Aktivität.
Außerdem wird die Lyse von α - TNF exprimierenden Zellen gefördert.
Der Wirkungseintritt erfolgt ca. zwei Wochen nach der ersten Anwendung. Die Wirkungen sind
denen des Enbrels gleichzusetzen, allerdings ist es hier auch gelungen, die Gelenkdestruktion zu
stoppen.
Auch hier hat die Kombination mit Methotrexat gute Erfolge gezeigt, sie erfolgt durch eine i.v. –
Infusion im Abstand einiger Wochen.
Hier liegt ebenfalls ein kausaler Eingriff in die Pathogenese vor.
UAW´s:
• Immunsuppression, dadurch Schwächung der Immunabwehr, auch der Tumorabwehr!
Deshalb ist die Anwendung bei Patienten mit manifesten Infektionen kontraindiziert!
• Es treten mehr Allergien auf als unter Etanercept, deshalb ist jetzt auch ein rein humanes MAB
in Phase III der klinischen Studien.
• 12 / 00 traten unter der Behandlung mit Infliximab Tuberkulose – Fälle auf, die wahrscheinlich
auf die Suppremierung des Immunsystems zurück zuführen sind.
Seit 1999 ist die Substanz mit der erweiterten Indikation M. Crohn auf dem Markt! Zur Behandlung
der PcP ist sie nur für Erwachsene zugelassen.
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Psychopharmaka
Psychopharmaka sind Substanzen, die in psychisches Geschehen spezifisch und selektiv eingreifen.
Man hat für Psychopharmaka die Indikationsgruppen Psychosen ( lassen sich unterteilen in
Schizophrenie und manisch depressive Erkrankungen) sowie im eingeschränktem Maß die
Neurosen.
Psychosen
Die Psychosen unterscheiden sich in Schizophrenie ( in unterschiedlichen Ausdrucksstärken und –
formen) sowie die manisch depressiven Erkrankungen.
Was den Krankheiten zugrunde liegt ist schwer zu sagen, man steht heutzutage allerdings auf dem
Standpunkt einer vorhandenen Veranlagung.
Es könnten auch Störungen im Transmitterhaushalt oder in Rezeptorfunktionen vorliegen, also
somatische Störungen. Dies sind sozusagen Störungen in der „Hardware“, die Verschaltung stimmt
nicht mehr.
Schizophrenie kann ausbrechen, wenn zu einer genetischen Veranlagung ein traumatisierender
Einfluss aus der Umwelt hinzukommt. Der Einfluss allein scheint nicht auszureichen.
Psychosen verlaufen meist in Schüben, die Symptomatik zieht sich durch das gesamte Alltagsleben.
Die Psychotherapie erfolgt somatisch, die Pharmaka greifen in den Haushalt der Neurotransmitter
ein.
Neurosen
Die Neurose zeigt sich nur in bestimmten Situationen, sie zieht sich nicht durch das gesamte
Alltagsleben. Hier liegt eher eine Störung in der „Software“ vor, es erfolgt ein irrationales
verhalten, dass zum Nachteil des Betroffenen ist. Häufig ist es nicht leicht zwischen zwanghaftem
Verhalten und einer Neurose zu unterscheiden.
Angstneurose, z.B. „Herzangstneurose“
• Herzschmerzen aus Angst alleine gelassen zu werden o.ä.
Hysterie
• Krankheitssymptome ohne somatische Grundlage ( wird häufig für eine Simulation
gehalten), der Patient denk allerdings definitiv, dass er krank sei.
Phobie
• Angstzustände, wie Platzangst o.ä.
Der therapeutische Ansatz bei Neurosen liegt nicht in einer medikamentösen Behandlung, man
sollte ohne Medikamente auskommen.
Beispiele sind die Psychoanalyse, welche von einer frühkindlich erworbenen, falschen
Verhaltensweise ausgeht. Die Fortschritte der Therapie sind langsam und sie ist sehr kostenintensiv.
Bei Verhaltenstherapie kümmert man sich nicht um die Ursache der Neurose, sondern versucht ein
neues Verhalten zu trainieren.
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Mittel zur Behandlung von Psychosen vom Typ der Schizophrenie =
Neuroleptika
Die Schizophrenie ist die häufigste Psychose überhaupt. Sie betrifft zu jedem Zeitpunkt ca. 1 % der
Bevölkerung und verläuft typischerweise in Schüben.
Die Schizophrenie äußert sich in Denkstörungen, die vom Wahn des Gedankenentzugs, der –
eingebung und der –manipulation begleitet werden.
Für diese Vorgänge werden Apparate oder besondere Personengruppen verantwortlich gemacht und
es kann zu, für andere Personen, gefährlichen Abwehrhandlungen kommen.
Plus (+) – Symptome:
- Gedankenlautwerden, wahnhafte Halluzinationen
- Hören von Stimmen, z.B. als Rede und Gegenrede
Diese Stimmen sind meist blass, unreal, gedankenähnlich und teilweise unverständlich
Minus (-) – Symptome:
- Depressive Verstimmung
- Gefühlsverarmung
- Motorische Verarmung
Der Patient leidet unter der Symptomatik. Unter Neuroleptika – Therapie soll er weniger leiden, die
Symptomatik soll gedämpft werden.
Akuteffekte von Neuroleptika
Eine Distanzierung von den krankhaften Gedankeninhalten ( obwohl sie noch da sind), sowie eine
Anxiolyse. Diese Akuteffekte können auch von gesunden bei Einnahme der Mittel gespürt werden.
Effekte mit Latenz
Die antipsychotische Wirkung setzt mit Latenz von Wochen ein. Die Stimmen verschwinden. Diese
Effekte können von einem gesunden nicht wahrgenommen werden.
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Typische Bauelemente aller Phenothiazine sind
• Ein trizyklisches Ringsystem
• Eine Seitenkette mit basischem Stickstoff
Phenothiazine
Sie wurden aus dem H1 – Antihistaminikum Prometazin entwickelt.
Wirkungsmechanismus:
Die Substanzen sind Antagonisten an
• Dopamin – Rezeptoren
• H1 – Rezeptoren
• Muskarinischen ACh – Rezeptoren
• α1 – Rezeptoren
Chlorpromazin
Alle betroffenen Neurotransmitter haben ein Bindungsareal für Seitenketten mit positiv geladenem
Stickstoff.
Die Phenothiazine besitzen einfach das falsche Ringsystem, was die unspezifische, antagonistische
Wirkung ausmacht. Außerdem haben sie eine relativ schlechte Passform an den Rezeptoren.
Wirkungen:
Die Hemmung der einzelnen Rezeptoren bewirken folgende Effekte:
• an den Dopamin – Rezeptoren die Antipsychose
• an den H1 – Rezeptoren im Gehirn die Sedierung
• an den muskarinischen ACh – Rezeptoren z.B. eine Tachykardie, trockenen Mund, Obstipation
• an den α1 – Rezeptoren eine Blutdrucksenkung, welche zu orthostatischen Beschwerden führen
kann
Insgesamt wirkt die Substanz dämpfend.
UAW ´s:
Es kommt zu einer Herabsetzung der Krampfschwelle, die Substanzen können also konvulsiv
wirken und dürfen daher nicht als Antikonvulsiva (Antiepileptika) eingesetzt werden.
Kontraindikationen:
• Engwinkelglaukom und Prostatahyperblasie wegen der atropinartigen Effekte der Substanz
• Epilepsie
• Extrapyramidale Störungen
149

Butyrophenone
Haloperidol
Wirkungsmechanismus:
Es erfolgt eine vornehmliche Blockade von Dopamin – Rezeptoren, die anderen werden weniger
stark besetzt.
Dadurch haben die Substanzen weniger vegetative Nebenwirkungen und sind auch weniger zentral
dämpfend.
Die Wirkung ist insgesamt spezifischer.
Früher dachte man, dass die Schizophrenie alleine auf Störungen im Dopamin – Haushalt
zurückzuführen ist. Die Latenz bis zum Eintritt der antipsychotischen Wirkung führte man auf
Adaptionen im Rezeptorsystem zurück.
Wenn man ein Rezeptorsystem dauerhaft beeinflusst, können sie adaptieren, indem sie z.B.
überempfindlich werden oder ihre Dichte ein Maximum erreicht.
Die Vorstellung ist nun, dass durch diese Vorgänge die somatischen Symptome verschwinden.
Indikationen:
• Schizophrenie
• Alkoholentzugsdelir
Hier ist die Krampfschwelle interessant. Der Alkoholentzugsdelir ist lebensbedrohlich, es kann
zu Halluzinationen und starken Krämpfen kommen.
Wird nun Haloperidol o.ä. gegen die Halluzinationen eingesetzt, können die Substanzen
zusätzlich krampffördernd wirken. Deshalb muss stets ein Antikonvulsivum (z.B. ein
Benzothiazepin) dazu gegeben werden.
• Antiemetikum (auch die Phenotiazine)
Dopamin kann in der Area postrema Übelkeit und Erbrechen auslösen. Dies geschieht z.B. bei
einer L – Dopa – Therapie ohne Zugabe eine Dopadecarboxylase – Hemmstoffs oder der Gabe
eines Dopaminantagonisten (z.B. auch Apomorphin, dass benutzt wird um bei Vergiftungen
erbrechen auszulösen).
Auch H1 – und M – Rezeptorantagonisten (wie Scopolamin) wirken antiemetisch.
UAW ´s:
• Extrapyramidale Störungen
In den Substanzgruppen der Phenotiazine und Butyrophenone hat es vielfache
Weiterentwicklungen gegeben, um die Spezifität zu erhöhen und die Nebenwirkungen zu
senken.
Insgesamt dominiert bei den Substanzen der Einfluss auf die Plus – Symptomatik.
150

Extrapyramidale motorische Störungen
Frühdyskinesie Parkinsonoid Akathisie Spätdyskinesie
Latenz Sunden - Tage Wochen - Monate Wochen - Monate Monate – Jahre
Therapieerfolg mit
Antimuskarinika
++ + (+) – gar nicht gar nicht
Reversibilität rasch langsam langsam Reversibel bei
einem Teil der
Patienten
Diese Nebenwirkungen treten seltener bei Phenothiazinen als bei Butyrophenonen auf. Dies kann
man damit erklären, dass Phenotiazine in ihrem Wirkbild schon die Wirkungen aufweisen, welche
das Antidot ausmachen.
Dies ist nicht unbedingt positiv, da hierdurch Alarmsignale übersehen werden können (nämlich das
Auftreten einer Frühdyskinesie). Dies kann zu der schwerwiegenden Nebenwirkung der
Spätdyskinesie führen.
Als Antimuskarinikum wird Biperiden (Akineton®) verwendet.
Frühdyskinesie:
Dies ist eine Störung der Motorik im Kopf – hals – bereich, wie z.B. das Zungen – Schlund –
Syndrom, wobei der Patient meint ersticken zu müssen.
Sie kann auch bei den als Antiemetika eingesetzten Substanzen wie Metoclopramid (Paspertin®),
das ein D2 – Antagonist ist, auftreten.
Die Gabe von Biperiden führt zu einem unmittelbaren Therapieerfolg.
Parkinsonoid:
Zeigt die gleiche reversible Symptomatik wie M. Parkinson.
Akathisie:
Motorische Unruhe, die Unfähigkeit still zu sitzen.
Spätdyskinesie:
Symptome sind Zuckungen im Mundbereich o.ä., nicht beeinflussbare motorische Ticks. Sie
kommen durch eine Überempfindlichkeit des Rezeptorsystems zustande.
Die Spätdyskinesie zeigt sich häufig, wenn der Versuch unternommen wird, die Dosierung zu
reduzieren (Dopamin wirkt wesentlich stärker an den Rezeptoren).
Die Gabe eines Antimuskarinikums kann die Situation hier sogar noch verschlimmern, da die
Dopamin – Wirkung relativ gesehen zu stark und die ACh – Wirkung sowieso zu schwach ist.
Diese Nebenwirkung wirkt akzeptiert, da der Patient ohne das Medikament wahrscheinlich zwar
frei von der Nebenwirkung, aber mit einem Schub der Krankheit in der geschlossenen Anstalt wäre!
151

Atypische Neuroleptika
Clozapin (Leponex®)
Diese Stoffe haben vor allem Einfluss auf die Minus – Symptomatik und zeigen kaum
extrapyramidale Nebenwirkungen!
Wirkungsmechanismus:
Blockade von D4 – Rezeptoren.
Man unterscheidet bei den Dopamin – Rezeptoren 5 Subtypen, welche in zwei Gruppen unterteilt
werden:
Gruppe der D1 – artigen Rezeptoren: D1 ; D5
Gruppe der D2 – artigen Rezeptoren: D2 ; D3 ; D4
Allerdings weiß man heute nicht, ob die Blockade der D4 – Rezeptoren die Wirkung bedingt.
Clozapin ist ebenso wie die Phenothiazine ein „Dirty Tool“, es werden auch H1 und
muskarinische ACh – Rezeptoren blockiert.
UAW´s:
• Blutbildschädigungen
• Agranulozytose
Diese Nebenwirkungen machen eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes von Nöten.
Olanzapin
Ist eine neuere, dem Clozapin verwandte Substanz.
Hier wurde das Risiko einer Agranulozytose gesenkt, dafür besteht aber die Gefahr von
Leukopenien.
Risperidon
Ist ein Antagonist an D2 und 5HT2 – Rezeptoren (Serotonin – Rezeptoren).
Diese Substanz zeigt eine weiteren Weg zur Behandlung der Schizophrenie auf, nämlich die
Blockade von Serotonin – Rezeptoren.
Auch hier besteht eine geringe Gefahr extrapyramidaler motorischer Störungen.
152

Symptome:
• Halluzinationen
• Motorische Störungen, Tremor
• Gesteigerte Krampfanfälligkeit
• Vegetative Störungen
Insgesamt besteht Lebensgefahr!
Mittel der Wahl:
Alkoholentzugsdelir = Delirium tremens
Der Wirkungsmechanismus der Substanz ist unbekannt.
Wirkungen:
Sedierend und antikonvulsiv.
Clomethiazol (Distraneurin®)
Problem:
Das Medikament führt selbst zu einer Gewöhnung und einer Art von Abhängigkeit.
Therapie der 2. Wahl:
Kombinationstherapie mit Haloperidol und Diazepam.
153

Antidepressiva
Die schwerste Form der Depression ist die endogene Depression (Melancholie). Man kennt auch
noch die somatische Depression (als Reaktion auf körperliche Erkrankungen) sowie die reaktive
Depression (als Reaktion auf ein traumatisierendes Ereignis).
Die Ursache für die endogene Depression ist unbekannt. Sie äußert sich in Lebensunlust mit
bestehender Suizidgefahr verbunden (z.B. Traurigkeit, Antriebslosigkeit, Niedergeschlagenheit und
das Unvermögen Gefühle zu äußern und weiterzugeben).
Die Krankheit verläuft typischerweise in Schüben, es können auch Phasen mit normaler
Stimmungslage vorkommen.
Wenn sich die Krankheit in Phasen gesteigerter Stimmungslage äußert, in welcher die Patienten
absolut irrationale Taten in jeglichem Sinne ( familiär, finanziell und im Beruf) anstellen, die sie in
einer normalen Stimmungslage bereuen, spricht man von MANIE.
Endogene Depression Manie
Stimmungslage ⇓ ⇑
Antrieb ⇓ ⇑
Man unterscheidet in der Depression des weiteren:
• Agitierte Depression
Psychomotorische Überaktivität
• Passive Depression
Lethargische Zustände
• Lavierte Depression
Es liegen kein psychischen, sondern somatische Beschwerden vor. Der Patient nimmt die
Krankheit teilweise gar nicht war.
Substanzen, welche nur den Antrieb steigern (Amphetamine, Cocain etc.)wären bei der passiven
endogene Depression völlig kontraindiziert, da durch sie der Patient erst den Antrieb zum Suizid
bekommen.
Man muss also immer erst die Stimmungslage aufhellen.
Die endogene Depression ist eine Psychose, man vermutet eine Störung im Serotonin (=5HT)
Haushalt als Ursache.
Fast alle verfügbaren Substanzen erhöhen die 5HT – Verfügbarkeit im synaptischen Spalt.
154

Trizyklische Antidepressiva
Imipramin (Leitsubstanz)
Durch den 7 – Ring kommt es zu einer Faltung im Ringsystem. Sie interagieren wenig mit Dopamin
– Rezeptoren, daher erzeugen sie keine extrapyramidal motorischen Nebenwirkungen. Es erfolgt
keine Benutzung als Neuroleptika.
Diese Punkte unterscheiden die Substanzen von den Phenothiazine.
Gemeinsam mit diesen Substanzen sind den trizyklischen Antidepressiva :
• Seitenkette mit protonierbarem Stickstoff
• Antagonismus an D – Rezeptoren
H1 – Rezeptoren
α1 – Rezeptoren
M – Rezeptoren, was eine Verschlechterung kognitiver Fähigkeiten nach sich
ziehen kann.
Wirkungsmechanismus:
Interferenz mit der neuronalen Rückaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.
Die oben dargestellten Sachverhalte treffen auch auf Serotonin vor, dass allerdings aus definierten
Nervenenden freigesetzt wird, nicht aus Varikositäten
Die Konzentrationen der beiden Neurotransmitter im synaptischen Spalt steigen an.
Akuteffekte (= UAW´s)
Sie kommen durch die oben beschriebenen Phenothiazin – artigen Wirkungen zustande:
• Trockener Mund, Akkomodationsstörungen, Herklopfen, Obstipation durch die Interferenz mit
muskarinischen ACh – Rezeptoren
• Sedierung durch die Interferenz mit Histamin – Rezeptoren
• Blutdruckabnahme, orthostatische Beschwerden durch die Interferenz mit α1 – Rezeptoren
Latenzeffekte:
Der antipsychotische Effekt tritt mit einer Latenz von ca. 1 – 2 Wochen ein. Auch hier erklärt der
Wirkungsmechanismus alleine nicht den antidepressiven Effekt, es scheinen ebenfalls sich
anschließende Prozesse in Richtung der Rezeptorsystemadaption zu erfolgen.
155

Differenzierung der trizyklischen Antidepressiva
Amitriptylin Imipramin Desipramin
Stimmungslage steigert steigert steigert
Antrieb senkt Mittelstellung steigert
Die antriebssteigernde = psychomotorische Wirkung tritt rascher auf als die antipsychotische.
Woher kommen die Unterschiede im Wirkbild?
• Unterschiedliche Beeinflussung der Rückaufnahme von Noradrenalin und Serotonin
• Beitrag des H1 – Rezeptor – Antagonismus
Je sedierender die Substanz wirkt, desto weniger steigert sie den Antrieb.
Amitryptillin ist hier am wirksamsten, Desipramin zeigt überhaupt keine Wirkung an H1 –
Rezeptoren.
Wirkbild der Substanzen:
• Herabsetzung der Krampfschwelle, die Substanzen wirken nicht antikonvulsiv
• EKG – Veränderungen
Es handelt sich um kationisch – amphiphile Substanzen, die eine Ähnlichkeit mit Klasse I und
Klasse III – Antiarrhythmika aufweisen. Sie können daher mit Natrium-, Kalium- und
Calciumkanälen interagieren.
Überdosierung / Vergiftung
Als Antidot wird Physostigmin eingesetzt. Es ist ein indirektes Parasympathomimetikum, dass die
Konzentration von ACh erhöht. Es ist ZNS – gängig.
Die trizyklischen Antidepressiva sind keine Suchtmittel, da sie bei normaler Stimmungslage
nicht zu einer Stimmungsaufhellung führen.
156

SSRI = selektive Serotonin – Rückaufnahme – Inhibitoren
Ist die Leitsubstanz diese Stoffgruppe.
Fluoxetin
Wirkungsmechanismus:
Hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Serotonin, aber nicht die Wiederaufnahme von
Noradrenalin!
Ist kein Antagonist an muskarinischen ACh – Rezeptoren (keine atropinartigen Nebenwirkungen)
H1 – Rezeptoren ( keine Sedierung)
α1 – Rezeptoren ( kein Blutdruckabfall)
Wirkbild:
Die Substanz wirkt antidepressiv, aber nicht dämpfend.
UAW´s:
• Nervosität
• Schlaflosigkeit
Aufgrund dieser Nebenwirkungen ist sind die Substanzen bei der agitierten Depression
kontraindiziert!
• Kopfschmerzen
• Appetitlosigkeit
• Gewichtsabnahme
Wegen der Nebenwirkung der Gewichtsabnahme geriet Fluoxetin als Glückspille in Verruf und
führte zu Fehlanwendungen. Heute hat sich der Ruf wieder erholt.
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MAO – Hemmstoffe = Mono – Amin – Oxidase – Hemmstoffe
Ist eine sehr alte Substanz.
Tranylcypromin
Wirkungsmechanismus:
Es erfolgt eine irreversible Hemmung der MAO, die Blockade ist unspezifisch, es werden bei
Isoenzyme, MAOA und MAOB gehemmt.
Dadurch findet kein Abbau von Serotonin mehr über die MAO statt, die cytosolische Konzentration
steigt an. Dadurch kann mehr Transmitter aus den Vesikeln freigesetzt werden.
Wirkbild:
Die Substanz wirkt vor allem antriebssteigernd = thymeretische Wirkung dominiert. Sie hat
allerdings auch eine Stimmungsaufhellende Komponente.
UAW´s:
Die Gabe erfolgt per oral, das bedeutet, dass die Substanz im gesamten Körper die MAO hemmt,
also auch in der Leber.
Dadurch ist der Körper ungeschützt vor blutdruckwirksamen Stoffen, welche normalerweise
präsystemisch eliminiert werden.
Ein Beispiel wäre das biogene Amin Tyramin (z.B. in Käse und Rotwein), welches indirekt
sympathomimetisch wirkt und den Blutdruck steigert ( es erfolgt eine Interferenz mit der
Rückaufnahme oder Speicherung von Noradrenalin). Dadurch kann es zu einem krisenhaften
Ansteigen des Blutdruckes kommen.
Vor allem bei Hypertonikern kann dies zu Krisen führen, die Patienten müssen deshalb in ihrem
depressiven Zustand strenge Diätvorschriften einhalten.
Daher ist die Substanz heute obsolet.
Moclobemid
Wirkungsmechanismus:
Es erfolgt eine reversible Hemmung der MAOA, die MAOB ist davon nicht betroffen. Sie kann in
der Leber weiter arbeiten und hat eine auseichende Kapazität für die Umsetzung von Tyramin.
Trotzdem ist eine vorsichtige Ernährung wichtig, aber die Lebensführung ist insgesamt einfacher.
Wirkbild:
Ist antriebssteigernd, ähnlich Tranylcypromin.
158

Möglichkeiten zur Behandlung der Manie
Es werden vor allem Neuroleptika zur Dämpfung eingesetzt und außerdem die spezifischeren
Lithium – Salze.
Diese bewirken eine Normalisierung von Stimmung und Antrieb. Ihre Wirkung tritt mit einer
Latenz von 1 – 2 Wochen ein. Bei fortgesetzter Gabe stabilisiert sich die Stimmungslage auf einem
mittleren Niveau, man kann sie also zur Prophylaxe von sowohl manischen als auch
depressiven Schüben nutzen. Dafür muss die Einnahme allerdings über mindestens 6 – 12 Monate
erfolgen, es handelt sich also um eine Dauertherapie.
Die therapeutische Breite der Lithium – Salze ist sehr gering, es müssen regelmäßige Kontrollen
des Blutspiegels erfolgen.
UAW ´s:
• Zentral nervöse Störungen (bei einer Intoxikation oder Überdosierung)
• Strumabildung durch eine vermehrte Ausschüttung von TSH ( die Aktivität der Schilddrüse
wird durch das Lithium primär gebremst)
• In der Niere wird die Wirkung des antidiuretischen Hormons herabgesetzt, dadurch kommt es
zu einem vermehrtem renalen Wasserverlust.
Die Einstellung mit den Substanzen muss also sehr präzise vorgenommen werden, ist aber nicht
einfach, da sie eng gekoppelt ist mit der Natrium – Homöostase im Organismus.
Natrium – Kanäle und ähnliche Proteine sprechen auch auf Lithium an. Wenn also ein Ereignis
eintritt, welches auf die Natrium – Homöostase einen Einfluss hat muss die Einstellung genau
überwacht werden.
Beispiele für solche Ereignisse:
• Erbrechen und Durchfall
• Anwendung von Diuretika
• Anwendung von Laxantien
Man kann zur Prophylaxe der Depression auch die trizyklischen Antidepressiva einsetzen, aber
nicht zur Prophylaxe der Manie!
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Benzodiazepine
Die Substanzen sind Tranquilizer oder Anxiolytika.
Wirkungen der Benzodiazepine:
1) Anxiolytisch
2) Sedativ / sedierend
3) Hypnotisch = schlafanstoßend
4) Myotonisch = muskelrelaxierend
5) Antikonvulsiv
Alle diese Wirkungen treten zentral ein, auch die muskelrelaxierende Wirkungen.
Wirkort:
Wirkort ist das limbische System. Dies ist ein bestimmter ZNS – Bereich im Vorderhirn und im
Hirnstamm.
Es ist zuständig für das gefühlsbetonte Verhalten, das emotionale Denken und affektierte Verhalten
sowie für Lern- und Gedächtnisfunktionen.
Da die Wirkung über Bindung an zentrale Bindungsstellen für Benzodiazepine erfolgt, welche an
GABAA – Rezeptoren sitzen, kann sich die Wirkung nur in solchen Hirnbereichen entfalten, welche
GABA enerviert sind.
160

Physiologische Erregung des Rezeptors:
Der GABAA– Rezeptor ist ein Ligand – gesteuerter Ionenkanal für Chloridionen.
Erreicht ein Aktionspotential die Synapse, kommt es zu einer Freisetzung von GABA aus den
Speichervesikeln. Dies führt zur Öffnung der postsynaptischen Ionenpore und damit zu einem
Einstrom von Chloridionen.
Da in der Zelle ein Ruhepotential von – 80 mV, kommt es durch den erneuten Einstrom von
negativen Ladungen zu einer Hyperpolarisation, dass bedeutet, dass die Nervenzelle in eine
gesteigerten Ruhezustand versetzt wird. Falls nun das Aktionspotential eines anderen Neurons auf
die Nervenzelle trifft, kann dies unter Umständen zu keiner weiteren Reaktion führen.
Dies wird auch der inhibitorische Effekt von GABA genannt, dass bedeutet, dass die Erregbarkeit
von Nervenzellen herabgesetzt wird.
Erklärung der Wirkung der Benzodiazepine:
Durch die Bindung an die Bindungsstelle erfolgt eine Erregung. Dadurch wird die Rezeptoraffinität
für GABA an den GABAA – Rezeptor erhöht.
Pro Zeiteinheit kann daher mehr GABA an den Rezeptor binden. Der physiologische Einfluss von
GABA wird dadurch verstärkt und somit ist die Erregungsleitung im limbischen System deutlich
gehemmt.
Die Benzodiazepine verhalten sich also als allosterische Modulatoren.
Der GABAA – Rezeptor hat also eine orthosterische Bindungsstelle für GABA und eine andere
Bindungsstelle für die Benzodiazepine. Dadurch kommt die Allosterie zustande, bzw. die
Modulierung durch die Erregung der anderen Bindungsstelle.
Man unterscheidet drei Gruppen von Arzneistoffen, die am Benzodiazepin – Rezeptor angreifen
können:
1) Agonisten im klassischen Sinne
Die Substanzen haben zeigen Affinität zum Rezeptor und haben intrinsische Aktivität. Im
wesentlichen sind dies die Benzodiazepine und die Benzodiazepin – Analoga
2) Inverse Agonisten
Diese Substanzen zeigen ebenfalls Affinität und intrinsische Aktivität, haben aber die
umgekehrte, also inverse Wirkung. Sie vermindern die Wirkung von GABA und rufen daher
Ängste etc. hervor und sind somit keine medikamentös relevanten Substanzen.
3) Antagonisten
Sie zeigen Affinität zum Rezeptor, haben aber keine intrinsische Aktivität am Rezeptor,
sondern sie blockieren ihn.
Eine dieser Substanzen ist das
Flumazenil (Anexate®)
161

Indikationen:
• Benzodiazepin – Intoxikation
• Aufwecken von Benzodiazepin – sedierten Patienten nach einer Operation
Bei einem nicht mit Benzodiazepinen behandeltem Patienten würde überhaupt keine Wirkung
hervorgerufen, die GABAA – Rezeptoren würden ganz normal arbeiten.
Indikationen für Benzodiazepine:
I. Angstzustände wegen der anxiolytischen Wirkung
Bei dieser Indikation unterscheidet man zwei Unterindikationen:
a) Angstneurosen, Phobien und ängstliche Depressionen
Hier erfolgt die Gabe am Anfang einer Psychotherapie, um dem Therapeuten und dem
Patienten den Einstig zu erleichtern, sowie um kurzfristig Reaktionen des Patienten
abzumildern.
b) Zur psycho – vegetativen Entkopplung bei Herzinfarktpatienten
Hier möchte man schädigende Sympathikus – Einflüsse ausschalten.
II. Schlafstörungen wegen der hypnotischen Wirkung
In der Medikation der Schlafstörungen haben die Benzodiazepine die Barbiturate verdrängt, da:
• Ihre therapeutische Breite wesentlich größer ist
Die Barbiturate führen schon in relativ geringen Dosierungen zum Tod durch eine
zentrale Atemlähmung und Kreislaufdepression.
Benzodiazepine führen selbst in Unmengen kaum zu einer Atemdepression.
Ausnahmen:
Bei einer i.v. Gabe können die Substanzen so schlagartig anfluten, dass die
Reizleitung unterbrochen werden kann.
Bei Patienten mit einem vorgeschädigtem, empfindlichen Atemzentrum ist mit
Komplikationen zu rechnen.
• Ein Antidot vorhanden ist
• Barbiturate eine negativ inotrope Herzwirkung haben
•
III. Praemedikation und Narkoseeinleitung wegen der Sedierung und des Schlafanstoßes
Die Praemedikation soll dem Patienten die Angst vor einer Operation nehmen und ihn sedieren.
Eine hierfür gut geeignete Substanz ist
Midazolam (Dormicum®)
Es ist ein Kurnarkotikum mit schnellem Wirkungseintritt und kurzer Wirkungsdauer. Es wird
auch zur Narkoseeinleitung verwendet, meist als Bolusinjektion, gefolgt von fraktionierten
Gaben Propofol.
162

IV. Muskelspasmen wegen der Myotonolyse
Tetrazepam (Musaril®)
Bei dieser Substanz tritt die Myotonolyse stärker hervor als bei den anderen Benzodiazepinen.
V. Epilepsie wegen der Antikonvulsion
Clonazepam (Rivotril®)
Die Substanz dient nicht zur Prophylaxe der Epilepsie, da ihr Suchtpotential zu groß ist. Sie wird
beim Status epilepticus angewendet, dies ist eine Serie generalisierter Krampfanfälle. Dieser
zustand ist lebensbedrohlich und muss sofort durch eine relaxierende Narkose unterbrochen werden.
Eine andere verwendete Substanz, welche ebenfalls einen schnellen Wirkungseintritt und eine lange
Wirkungsdauer zeigt ist
Die Gabe bei krampfenden Patienten erfolgt rektal!
Diazepam (Valium®)
163

Einteilung der Benzodiazepine
Man teilt die Substanzen in drei unterschiedlichen Gruppen ein, nach ihrem Wirkprofil.
Gruppe 1:
Substanzen, die als Prodrug eingesetzt werden.
Chlordiazepoxid (Librium®)
Die Substanzen dieser Gruppe werden zur Dauertherapie angewendet, bei der ein verzögerter
Wirkungseintritt geduldet werden kann.
Gruppe 2:
Benzodiazepine mit pharmakologischer Eigenwirkung, die langsam und über wirksame, aktive
Metabolite im Organismus abgebaut werden.
Diazepam (Valium®)
Die Substanzen werden aufgrund der langen Wirkungsdauer bei einem schnellen Wirkungseintritt
zur Anxiolyse, Dauertherapie und Therapie des Status epilepticus angewendet.
Gruppe 3:
Benzodiazepine mit pharmakologischer Wirkung, deren biologische Inaktivierung und renale
Ausscheidbarkeit in
einem Schritt Oxazepam (Adumbran®)
oder in zwei Schritten Midazolam (Dormicum®)
erfolgt!
Die Anwendung erfolgt bei kurzfristiger, kurz andauernder Indikation als Einschlaf- und
Durchschlafmittel (eine andere verwendete Substanz wäre Bromazepam) sowie als Narkotika zur
Kurznarkose und Narkoseeinleitung.
164

UAW´s der Benzodiazepine:
1. unter der Dauertherapie mit Benzodiazepinen kann es zu Persönlichkeitsveränderungen („alles
– egal – Einstellung“; „Wurstigkeit“) kommen.
Die Ursache hierfür liegt im Wirkungsmechanismus der Substanzen, nämlich der Abmilderung
von affektiven Reaktionen.
2. Konzentrationsstörungen und Müdigkeit treten auf, dies ist auf den sedierenden Effekt der
Substanzen zurückzuführen.
3. Es treten weiterhin Bewegungsstörungen auf. Diese äußern sich sowohl in motorischen
Störungen, als auch in Bewegungsstörungen. Es kommt zu längeren Reaktionszeiten .
Dies stellt vor allem bei älteren Personen ein Problem dar, da es zu vermehrten Stürzen und
brechen kommen kann. Eine Dosisanpassung ist daher wirklich dringend von Nöten!
4. Die Verkehrstüchtigkeit wird herabgesetzt.
5. Von den Substanzen geht ein sehr hohes Abhängigkeitspotential aus, schon nach 2 – 3
wöchiger Anwendung kann eine sowohl psychische als auch physische Gewöhnung /
Abhängigkeit bestehen.
Entzugssymptome bestehen in Angstzuständen, Nervosität , Unruhe, Schlaflosigkeit und
teilweise Krämpfen.
Diese Zustände ähneln der Situation, in welcher der Patient die Medikation bekam, er kann
deshalb das Gefühl bekommen noch krank zu sein.
Gründe für die Anhängigkeit:
Der Körper reagiert aufgrund der Dauerstimulation der GABAA – Rezeptoren gegen. Dies kann
sich z.B. in einer Internalisierung der GABAA – Rezeptoren äußern. Dadurch fällt der wichtige
inhibitorische Einfluss von GABA weg, der Körper produziert praktisch selbst Ängste und
vermehrte Erregung.
Das einzige Mittel bei einer Benzodiazepin – Abhängigkeit ist das langsame Ausschleichen der
Therapie, da sich dann die Gegenregulation ebenfalls ausschleicht.
6. Verminderung der Schlafqualität
Schlaf kann man als eine Ruhephase definieren, während der sich im Gehirn mehrere aktive
Phasen abspielen, welche in Zyklen verlaufen.
Man unterscheidet dabei in zwei große Phasen, den REM (rapid eye movement) und den
NREM (non rapid eye movement) Schlaf.
Die REM – Phasen machen ca. 25 % des Schlafes, die NREM – Phasen ca. 75 % des Schlafes
aus.
In den REM – Phasen herrscht eine erhöhte celebrale Aktivität vor, man hat z.T. lebhafte
Träume. In diesen Phasen ist der Schlaf nicht besonders tief.
Für die Regeneration ist er allerdings genauso wichtig wie der NREM – Schlaf und das
ausgewogene Verhältnis zwischen den beiden.
Alle Schlafmittel verkürzen nun die REM – Phasen. Der Körper reguliert hier allerdings
binnen einer nacht gegen, damit die beiden Schlafphasen wieder auf einem normalen Verhältnis
stehen.
165

Beim Absetzen der Substanzen erfolgt uznächst weiterhin eine Gegenregulation des Körpers,
die daraufhin ins Leere läuft. Man hat dann eine unphysiologisch hohen Anteil an REM –
Phasen, wodurch der Patient sehr viel träumt und sich kaum erholt.
Ohne Schlafmittel kann es nun schon nach sehr kurzer Einnahmedauer bis zu 3 Wochen dauern,
dass sich wieder ein normaler Schlaf einstellt. Da der Patient aber seine Erholung braucht, kann
es sein, dass er immer wieder zu dem Schlafmittel greift und dadurch in eine Abhängigkeit
gerät.
Auch hier gilt also, das dringenst ausschleichend dosiert werden muss!
7. Paradoxe Erregungszustände / Halluzinationen
Der Wirkungsmechanismus dieser Nebenwirkung ist ungeklärt. Sie kommt hauptsächlich bei
älteren Patienten vor, deren Arzneistoffmetabolisierung normalerweise nicht mehr so gut
funktioniert. Daher ist sie vielleicht auf eine Kumulation der Substanzen zurückzuführen, wobei
allerdings paradoxer Weise umgekehrte Effekte hervorgerufen werden.
8. anterograde Amnesie
Hierbei handelt es sich um eine Gedächtnislücke, welche beim Abklingen der Wirkung einsetzt
und für den Zeitraum unmittelbar davor gilt. Die Ausprägung ist von Mensch zu Mensch
unterschiedlich.
Bei Kurznarkotika ist diese Nebenwirkung teilweise erwünscht, bei Einschlafmitteln ist sie eher
negativ zu beurteilen.
Triazolam (Halcion®)
Diese Substanz wird als Einschlafmittel genutzt und zeigt diese Nebenwirkung. Ihre
Halbwertszeit liegt bei 2 – 3 Stunden, sie zeigt des weiteren die Nebenwirkungen:
Alpträume, Erregungszustände und Depression.
Diese damit zu erklären, dass die Gegenregulation des Körpers wesentlich langsamer abklingt,
als die Wirkung der Arzneistoffe.
9. Atemdepression bei i.v. Gabe
Hierbei fluten die Substanzen so schnell im ZNS an, dass die inhibitorische Wirkung soweit
gehen kann, die Reizweiterleitung im Atemzentrum zu unterdrücken.
10. Floppy – Infant – Syndrom
Bei der Gabe während der Schwangerschaft oder der Geburt gehen die Substanzen auf den
Feten über.
Dadurch steht das Kind unter einer Muskelrelaxation und zeigt eine flache, im schlimmsten Fall
keine, Atmung. Im Fall der Atemdepression muss sofort Flumazenil als Antidot gegeben
werden.
166

Interaktionen von Benzodiazepinen:
Eine Interaktion der Benzodiazepine besteht mit Ethanol.
Ethanol potenziert die Wirkung der Benzodiazepine im gefährlichen Maß. Dies geschieht durch
eine Beschleunigung der Resorption, dadurch kommt es ähnlich wie bei der i.v. Gabe zu einem
wesentlich schnellerem Anfluten der Substanzen.
Dies geschieht der gemeinsamen Einnahme bzw. wenn zuerst Ethanol und dann das Benzodiazepin
eingenommen wird.
Bei der Einnahme eines Benzodiazepin zur nacht und Alkoholgenuss am nächsten Tag kann sich
dennoch ein überadditiver Effekt des Benzodiazepins ergeben!
Bei all diesen Interaktionen ist eine Atemdepression möglich.
Ethanol ist i.a. als Resorptionsbeschleuniger anzusehen!
167

Benzodiazepin – Analoga = neuere Schlafmittel
Diese Substanzen sind mit den Benzodiazepinen nicht struktur-, aber wirkungsverwandt.
Substanzen:
Zolpiden (Stilnox®)
Zolplicon (Ximovan®
Zalepon (Sonata®)
Diese Substanzen sollte selektiv sedierend und hypnotisch wirken, des weiteren sollten sie kein
Suchtpotential aufweisen. Sie sind des weiteren nicht myotonolytisch und haben daher etwas
geringere Nebenwirkungen.
Es stellte sich allerdings heraus, dass die Substanzen ebenso an den GABAA – Rezeptoren
angreifen.
Erklärung:
Die GABAA – Rezeptoren stellen ein Heteropentamer dar, welches sich wieder rum in
• zwei α - Untereinheiten
• zwei β - Untereinheiten
• eine γ - Untereinheit
aufteilen.
Auf den α - Untereinheiten sitzt die Bindungsstelle für die Benzodiazepine, auf den β -
Untereinheiten die für GABA.
Die α - Untereinheiten lassen sich des weiteren in vier Untereinheiten unterteilen, nämlich
• α1
• α2
• α3
• α5
Dadurch, dass sich die Untereinheiten unterscheiden, unterscheiden sich auch die sich auf
ihnen befindlichen Benzodiazepin – Bindungsstellen = Benzodiazepin – Rezeptoren
= Omega – Rezeptoren.
168

Die Benzodiazepin – Analoga oder non – Benzodiazepine zeichnen sich durch eine Prävalenz für
die Omega1 – Rezeptoren aus, während die Benzodiazepine gleichermaßen an alle Omega –
Rezeptoren binden. Sie können sich allerdings durch eine unterschiedliche Affinität unterscheiden
(Ist bis jetzt nur Spekulation !!!)
Aufgrund dieser Mechanismen könnten die Analoga selektiv sedativ und hypnotisch sein.
Der Wirkungsmechanismus der Analoga kann ebenfalls mit Flumazenil antagonisiert werden.
Die Anxiolyse wird über Omega2 – Rezeptoren vermittelt!
169

Hyperuricämie = Gicht
Bei der Gicht handelt es sich um eine Erkrankung des rheumatischen Formenkreises. Es ist eine
Stoffwechselerkrankung, welche auftritt wenn die Harnsäurekonzentration im Blut zu hoch wird
und es deshalb zu anfallsweisen Ausfällungen von Natrium – Urat - Kristallen im Gewebe kommt.
Die Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Ihre Entstehung ist außerdem
ernährungsabhängig, sowie abhängig von der Zahl der zugrunde gehenden Zellen im Organismus
(während einer Zytostatika – Therapie sind die Spiegel z.B. sehr hoch, da ein massiver Purinabbau
vorherrscht).
Beim Abbau der Harnsäure entstehen zwei wichtige Zwischenprodukte, das Xanthin und das
Hypoxanthin.
Der normale Harnsäurespiegel im Blut liegt bei 5,5 – 6,0 mg / dl.
Die Harnsäure liegt physiologischerweise im Gleichgewicht mit ihrem Anion vor. Bei
physiologischem pH - Wert liegt das Urat – Anion vor, dies ist auch die Substanz, welche im
Gewebe auskristallisiert.
In den ableitenden Harnwegen ist der pH – Wert sauer, daher würde hier im Fall der Fälle
Harnsäure auskristallisieren.
Eine Methode zur Auflösung dieser Kristalle in den ableitenden Harnwegen wäre die Alkalisierung
des Harns, sie wird mit Hydrogencitraten durchgeführt, welche Protonen auffangen (z.B. Uralyt®).
Harnsäure Urat – Anion
Saurer pH – Wert
Ursachen für die Hyperuricämie:
• Erhöhte Harnsäurebildung
• Verminderte renale Harnsäureausscheidung
Diese Ursache kommt weitaus häufiger vor und kann eine genetisch bedingte mangelhafte
Fähigkeit zur Ausscheidung von Harnsäure sein.
170

II. Pathophysiologie der Gicht
Die erste Ausfällung von Harnsäure erfolgt vor allem in bradytropen Geweben, also Geweben in
denen Stoffwechselvorgänge vermindert sind. Ein typisches „Anfangsgewebe“ stellt das
Großzehenendgelenk dar.
Die Auskristallisation an sich tut nicht weh, die Urat – Kristalle werden allerdings als Fremdkörper
behandelt und dem entsprechend bekämpft.
Die eingewanderten Phagozyten mit ihren Phagolysosomen können die Kristalle nicht verdauen.
Bei ihrer amöboiden Bewegung verschieben sich die Kristalle gegeneinander. Die Phagolysosomen
– Membran ist allerdings dich an den Kristallen fixiert und in sich nicht flexibel, sie reißt aufgrund
der mechanischen Beanspruchung.
Beim Zerreißen der Membran laufen die Kristalle und die lysosomalen Enzyme in den Phagozyten
aus, der angegriffen und lysiert wird.
Dadurch werden die destruktiven Enzyme nun in das Gewebe des Gelenks freigesetzt und greifen
dort alle Strukturen an.
Es kommt zu einer Entzündung und somit zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Diese
locken chemotaxisch weitere neutrophile Granulozyten an und es beginnt ein Circulus vitiosus.
Dadurch flammt der Gichtanfall auf.
171

Beim Durchlaufen des ersten Kreislaufes kommt es zur Ausfällung von Natrium – Urat ins Gewebe.
Durch die hervorgerufene Entzündung, werden Protonen freigesetzt, wodurch der pH – Wert sinkt.
Im folgendem fällt daher Harnsäure aus.
Man hat einen Kristallisationskeim von Natrium – Urat, es kann daher sein, dass sich die
ausgefallene Harnsäure wieder zu Natrium – Urat umlagert, um eine einheitliche Kristallstruktur
aufzubauen.
172

Therapie des akuten Gichtanfalls
Das Ziel dieser Therapie ist das Unterbrechen der Entzündung.
Substanz:
Colchicin (Colchicum Dispert®)
Wirkungsmechanismus:
Es erfolgt eine Hemmung der Phagozytoseaktivität und der amöboiden Beweglichkeit der
neutrophilen Granulozyten.
Dies wird durch eine Hemmung der Mikro – Tubuli – Bildung erreicht. Colchicin ist also ein
sogenanntes Spindelgift.
Durch seinen Einsatz kann der Circulus vitiosus unterbrochen werden, bevor die Phagozytose
beginnt.
Bei 95 % der behandelten Patienten gehen die Anfälle innerhalb von Stunden zurück.
UAW ´s:
Leibschmerzen, Erbrechen und Diarrhöe.
Da die Gabe der Substanz per oral erfolgt, kommt es zu hohen lokalen Konzentrationen an der
Darmschleimhaut. Diese Epithelzellen zeichnen sich vor allem durch eine sehr hohe Teilungsrate
aus. Dadurch kommt es zu einer sehr zytotoxischen Wirkung auf die Epithelzellen, wodurch sie
zugrunde gehen und oben genannte Beschwerden ausgelöst werden.
Diese Nebenwirkung ist therapielimitierend, sobald der Durchfall auftritt muss die Substanz
abgesetzt werden!
Bei drastischer Unverträglichkeit der Substanz, oder Weitergabe trotz bestehender Notsignale kann
es zu einer Polyneuropathie mit aufsteigender Paralyse kommen, die meist letal endet. Der Tod tritt
durch eine Lähmung des Atemzentrums ein.
Alternative Substanzen:
Bei einer absoluten Unverträglichkeit können NSAR oder Glucocorticoide während eines Anfalls
gegeben werden.
Sie hemmen die Freisetzung der Entzündungsmediatoren, wodurch die Entzündung geringer
ausfällt.
Der Vorteil ihrer Gabe ist, dass sie gegen jegliche Art von Entzündungen helfen, nicht nur gegen
die Gicht. Sie können bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Ursache des bestehenden
Anfalls noch nicht geklärt werden konnte.
173

Anfallsprophylaxe
Die Grundlage jeder Prophylaxe ist eine purinarme Diät. Für die medikamentöse Prophylaxe kann
man zwei Wege gehen,
1) verminderte oder verhinderte Harnsäurebildung = Therapie mit Urikostatika
2) erhöhte Harnsäureausscheidung
Urikostatika = Substanzen zur verminderten Bildung von Harnsäure
In dieser Gruppe gibt es nur eine Substanz, das Allopurinol.
Wirkungsmechanismus:
Die Substanz blockiert und beschäftigt die Xanthinoxidase, sie ist ein abnormer Metabolit des
Hypoxanthins.
Allopurinol ist ein schlechtes Substrat des Enzyms, seine Umsetzung verläuft sehr langsam.
Dadurch wird allerdings auch die Xanthinoxidase länger blockiert, was hier im Sinne der Wirkung
steht.
Allopurinol hat, obwohl es ein abnormes Substrat ist keine zytotoxischen Eigenschaften, es erfolgt
kein Einbau in die DNS einer Zelle. Deshalb ist es auch der einzige Vertreter dieser
Wirkstoffklasse.
Das gebildete Oxopurinol kann nicht weiter umgesetzt werden und wird renal eliminiert.
Hypoxanthin und Xanthin kumulieren unter der Therapie mit Allopurinol und können ebenfalls
renal eliminiert werden.
174

Urikosurika = Substanzen zur vermehrten Ausscheidung von Harnsäure
Sie erhöhen die renale Ausscheidung der Harnsäure.
Wirkungsmechanismus:
Das Rückresorptionssystem hat physiologischer weise eine höhere Kapazität als das
Sekretionssystem.
Urikosuretika konkurrieren um das Rückresorptionssystem und um das Sekretionssystem. Bei einer
genügend hohen Dosierung erfolgt die Verdrängung der Harnsäure. Die Ausscheidung der
Harnsäure wird beschleunigt, d sie nicht mehr in die Säurerückresorption und Säuresekretion mit
eingeht.
Substanzen:
Probenecid
Benzbromaron
Problem dieser Therapie:
Die Dosis der Substanzen kumuliert im Körper, man muss eine ehr hohe Dosis geben, um das
Rückresorptionssystem auszulasten.
Bis zu diesem Zeitpunkt kann noch Harnsäure rückresorbiert werden, ihre Sezernierung ist dann
allerdings unmöglich. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung der Harnsäure im Gewebe, was
einen akuten Gichtanfall auslösen kann.
Man muss also dringend die Aufdosierungsphase durchhalten obwohl in der Anfangsphase
Gichtanfälle auftreten können.
Deshalb wird die Therapie mit einer Kombination der Substanzen und Colchicin (oder NSAR,
Glucocorticoiden) begonnen.
175

Das gleiche Problem tritt auch bei der Therapie mit Allopurinol auf, da hier das Oxopurinol die
Ausscheidung der Harnsäure durch aktive Sekretion behindert.
Kontraindikationen:
Das Vorliegen von kleinen Harnsäurekristallen oder Konkrementen in den ableitenden Harnwegen
gilt als Kontraindikation.
Dadurch ist das Wachstum von Konkrementen möglich, hier ist die Gabe von Uricostatika
vorzuziehen.
Gefährlich ist, dass sehr kleine Konkremente übersehen werden können!
176

Pharmakotherapie des Asthma bronchiale
Die Therapie der Erkrankung ist relativ kompliziert und setzt daher ein gewisses Verständnis des
Patienten voraus. Deshalb muss der Patient gut behandelt werden.
Definition des Asthma bronchiale:
Es handelt sich um eine anfallsweise auftretende Atemnot, ausgelöst aufgrund bronchialer
Überempfindlichkeit infolge eines Bronchospasmus.
Pathophysiologie des Asthma bronchiale:
Es handelt sich um eine chronische Entzündung der Bronchialschleimhaut, verursacht durch eine
allergische Reaktion.
Allergene
⇓
chronische Entzündung
Ozon, Stäube
Kalte Luft
ß – Blocker, NSAR
⇒ ⇒ Bronchospasmus
bronchiale Überempfindlichkeit
andere mögliche Noxen sind:
Virusinfekte, Schadstoffe aus der Umwelt
177

Der Bronchus liegt eingebettet im Lungenparenchym. Die Entzündung spielt sich im lockerem
Bindegewebe des Bronchus ab. Das bedeutet, dass die verwendeten Arzneistoffe durch das
Flimmerepithel hindurch müssen, um an ihren Wirkort zu gelangen.
Durch die Entzündung reagiert die glatte Muskulatur stärker auf bronchokonstriktorische Stimuli.
Bronchokonstriktoren:
• ACh, enerviert durch den Nervus vagus
• Histamin, freigesetzt aus Mastzellen
• Leukotriene, freigesetzt aus Mastzellen
Dies ist ein Grund, warum Antihistaminika keine Rolle in der Pharmakotherapie des Asthma
bronchiale spielen:
Aus den Mastzellen werden noch andere Bronchokonstriktoren freigesetzt, dadurch hätten die
Antihistaminika keine durchschlagende Wirkung.
Bronchiale Überempfindlichkeit
Bei Patienten mit Asthma bronchiale lösen schon wesentlich geringere Konzentrationen von
Bronchokonstriktoren eine entsprechende Reaktion aus.
Stimuli, die beim gesunden Patienten die Bronchien nicht beeinflussen, wie z.B. kalte Luft, können
bei Asthma Patienten eine Asthma- Anfall auslösen.
Des weiteren kann es bei sportlichen Anstrengungen kommen, dem sog. Anstrengungsasthma. Dies
lässt sich dadurch erklären, dass die kalte und ggf. trockene tiefer in die Lunge eindringen kann und
weitere Regionen erreicht.
Therapeutische Ansätze
• Vermeidung der bronchokonstriktorischen Stimuli
• Entzündungshemmung
• Medikamentöse Bronchodilatoren
Bronchokonstriktoren Entzündungshemmung
ß2 – Mimetika inhalativ Glucocorticide inhalativ
(Ipratropium) inhalativ Mastzellstabilisatoren inhalativ
Theophyllin systemisch
(es gibt Hinweise auf eine antiphlogistische Wirkung)
Antileukotriene systemisch
(Montelucast, Leukotrien – Rezeptorantagonist)
systemisch:
Die Substanzen erreichen die Bronchien über die Blutbahn. Damit hier eine Wirkkonzentration
erreicht wird, muss diese Konzentration im gesamten Organismus erreicht werden. Deshalb besteht
hier eine relativ große Gefahr von systemischen Nebenwirkungen.
178

Inhalative Substanzen haben in dieser Hinsicht ein besseres Nutzen Risiko Verhältnis, da sie
normalerweise nur lokal wirken und nicht in systemischen Konzentrationen resorbiert werden
können.
Die inhalativ verabreichten Substanzen können durchaus die systemische Zirkulation erreichen, die
Gefahr einer systemischen Wirkkonzentration ist bei normaler Dosierung allerdings praktisch nicht
vorhanden.
Cromoglycat – Natrium
Mastzellstabilisatoren
Wirkungsmechanismus:
Mastzellen setzen auf Stimuli hin Entzündungsmediatoren wie das Histamin frei. Dies wird durch
die Mastzellstabilisatoren verhindert. Dies heißt, dass die Mastzellen nicht mehr nach Antigenreiz
degranulieren.
Es scheint des weiteren einen Eingriff in die Kommunikation der Entzündungszellen , welche über
Botenstoffe abläuft zu geben.
Sie wird so beeinflusst, dass die Entzündung gestoppt wird. Der molekulare Wirkungsmechanismus
dieser Wirkung ist allerdings noch nicht geklärt.
Die Mastzellstabilisatoren eignen sich nur für die lokale Gabe, sie wirken auf den Schleimhäuten
(Nase, Auge, Bronchien). Falls eine per orale Verabreichung erfolgt, kann dies zur Therapie einer
auf der Darmschleimhaut ablaufenden Lebensmittelallergie sein.
Eine regelmäßige, lokale Anwendung ist allerdings zwingend notwendig, der Effekt der Substanzen
tritt langsam und mit Latenz ein. Die Substanzen müssen um an ihren Wirkort zu gelangen erst das
Flimmerepithel überwinden, was aufgrund einer chronischen Entzündung allerdings Defekte
aufweisen kann.
Eine weitere Substanz ist das Nedocromil, es ist strukturell dem Cromoglycat verwandt, die
Wirkung ist genau gleich.
179

Glucocorticoide
Glucocorticoide für die inhalative Therapie haben einen hohen First – Pass – Effekt. Dies bedeutet,
dass sie in einem hohen Maß präsystemisch eliminiert werden. Dies ist wichtig, da pro Sprühstoß je
nach Partikelgröße bis zu 90 % der Dosis im Magen – Darm – Trakt landet.
Die Zufuhr erfolgt deshalb mittels eines Spacers, damit das Verhältnis besser wird ( weniger im
Magen und gleich viel in den Bronchien).
Es ist eine regelmäßige Anwendung über einen bestimmten Zeitraum notwendig, es gibt allerdings
auch keine bessere Medikation gegen Entzündungen als die Glucocorticoide. Da keine systemische
Darreichung erfolgt, gibt es auch keine systemischen Nebenwirkungen.
UAW ´s der inhalativen Glucocorticoiden:
• Mundmykosen
Nach der Anwendung essen, oder die Zähne zu putzen und den Mund zu spülen reicht
normalerweise als vorbeugende Maßnahme aus.
• Heiserkeit
Der stimmbildende Muskel ist ein Skelettmuskel, der durch die Glucocorticoide beeinflusst
wird.
Die inhalative Gabe von Glucocorticoiden sollte auch bei der Therapie der Stufe IV noch
fortgeführt werden, damit lokal genügend hohe Konzentrationen erreicht werden.
Mit der per oralen Gabe der Glucocorticoide erreicht man eine systemische Immunsuppression,
welche die lokale Wirkung unterstützt.
Theophyllin:
Die Substanz hat eine sehr geringe therapeutische Breite. Es kann zentral – nervöse
Nebenwirkungen wie Krämpfe oder auch Herz – Rhythmus – Störungen, eine gesteigerte Diurese
oder Schlafstörungen geben.
Es sollten daher regelmäßige Blutspiegelkontrollen erfolgen.
Antileukotriene:
Sie wirken besonders beim Aspirin – Asthma und beim Anstrengungsasthma.
Der Patient sollte auf alle Fälle den Schweregrad und die medikamentöse Einstellung der
Erkrankung regelmäßig mittels „peak – flow – Messung“ kontrollieren. Des weiteren ist es gut, ein
Asthma – Tagebuch zu führen.
180

Diuretika = harntreibende Substanzen
Diuretika werden im allgemeinen zu zwei verschiedenen therapeutischen Zwecken verwendet, der
Ödemausschwemmung und zur Therapie des essentiellen Bluthochdrucks, sowie der
Herzinsuffizienz.
Die Wirkungen sind hier nicht gleichbedeutend anzusehen, die Gabe als Antihypertensiva erfolgt in
einer niedrigeren Dosierung. Die Blutdrucksenkung erfolgt hierbei, obwohl der Flüssigkeitszustand
des Körpers nach der zunächst vorkommenden Abnahme wider auf normale Werte zurückgeht.
Dies liegt an der Gegenregulation durch das Aldosteron.
Der vermutete Wirkungsmechanismus ist eine Tonusverringerung der glatten Gefäßmuskulatur,
durch eine Verringerung der Natriumchloridkonzentration in ihrem Inneren.
Physiologische Mechanismen der Ödembildung und der Ödemausschwemmung
Der Blutdruck ist die treibenden Kraft für den Austritt von Flüssigkeit ins Gewebe. Man braucht des
weiteren einen Gradienten zwischen dem Blutdruck und dem Druck im Gewebe.
Der kolloid – osmotische Druck kommt durch Eiweißmoleküle zustande. Die Eiweißkonzentration
in der Blutbahn (z.B. das Albumin) ist höher als im Gewebe, da die Kapillarwände für große
Moleküle schlecht durchlässig ist.
Dadurch, dass der Blutdruck von den Arterien zu den Venen hin sinkt, wird die austreibende Kraft
immer geringer, im arteriellen Strombett ist der kolloid – osmotische Druck wieder rum relativ
gering. Das bedeutet, dass die Verhältnisse regelrecht umgedreht werden.
Lymphgefäße enden blind im Gewebe und neben Gewebsflüssigkeit auf. Die abfließende
Flüssigkeit wird in das venöse System zurückgeführt.
181

Ödembildung:
• Bei Herzinsuffizienz
Durch den Rückstau vor dem rechten Herzen wird der Druck im venösen System erhöht.
Deshalb kann der kolloid – osmotische Druck nicht mehr so gut wirken.
• Bei Varikosis, Krampfadern
Venenklappen funktionieren nicht mehr richtig, dadurch kommt es zu einer venösen Stauung.
Bei Anwendung eines Kompressionsstrumpfes wird der Gewebsdruck erhöht, wodurch die
austreibende Kraft des Druckgradienten geringer wird.
• Lymphgefäßschädigung
Sie bedingt Lymphabflussstörungen, sie kann häufig nach Bestrahlungen o.ä. Behandlungen
auftreten.
• Leberzirrhose
Hier kommt es zu Flüssigkeitsablagerungen speziell in der Bauchhöhle.
Es kann aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion wesentlich weniger oder gar kein Albumin
mehr gebildet werden. Dadurch sinkt der kolloid – osmotische Druck, also die rücktreibende
Kraft stark ab.
Da der Blutfluss durch die geschrumpfte Leber stark erschwert ist, kommt es zu einer portalen
Hypertension (hierdurch steigt der Blutdruck im Pfortaderstrombett stark an). Dies bedingt, dass
der Blutdruck im venösen Schenkel zu hoch wird.
• Absenkung der Selektivität des glomerulären Systems
Dies bedeutet, dass die Niere aufgrund einer Funktionsstörung Proteine passieren lässt. Dadurch
sinkt wieder rum die rücktreibende Kraft des kolloid – osmotischen Drucks ab, da es zu einem
massiven Albuminverlust kommt.
Diese Vorgänge treten meist im Verlauf einer Glomerulonephritis auf.
• Entzündliches Ödem
Bei einer Entzündung ist die Gefäßpermeabilität des betroffenen Gebietes stark gesteigert.
Dadurch wird das Gewebe durchlässig für Albumin, dessen Konzentration im Blut abfällt. Dies
bedingt eine Senkung des kolloid – osmotischen Drucks und damit der rücktreibenden Kraft.
Des weiteren dilatieren die Widerstandgefäße im betroffenen Gebiet, dadurch wird der
Blutdruck und somit der Druckgradient gesenkt, was allerdings der Ödembildung entgegen
wirkt!
Ödemausschwemmung
⇑
Bluteindickung
⇑
Diuretika
Durch diese Vorgänge tritt Flüssigkeit aus dem Gewebe in die Blutbahn über.
Durch eine sehr starke Gabe kann es zu einer sehr starken Eindickung kommen, dadurch werden die
Fließeigenschaften des Blutes herabgesetzt. Dies bedeutet eine Steigerung der Thrombosegefahr!
Die Bluteindickung darf also nicht zu stark sein, sie erfordert eine genaue Dosierung.
182

Harnbildung im glomerulären System
Im proximalen Konvulent hat man eine lange Bahn. Dadurch können große Mengen an
Flüssigkeit rückresorbiert werden. Das erfolgt immer isoton, dem Wasser folgen also entsprechende
Mengen an Ionen!
Des weiteren endet hier das aktive Säure- bzw. Anionensekretionssystem des Körpers ein.
In der Henle´schen Schleife erfolgt die Rückresorption von Salzen. Im aufsteigenden Schenkel
wird nur noch NaCl, aber kein Wasser mehr rückresorbiert. Dadurch steigt der osmotische Druck
im umgebenden Markgewebe stark an, von normalerweise 300 mosmol auf bis zu 1500 mosmol.
Dies ist Teil des Haarnadel – Gegenstromprinzips. Durch die hohe Ionenkonzentration wird die
Rückresorption von Wasser aus dem angrenzendem Sammelrohr gefördert.
Regulation der Wasserrückresorption:
Sie erfolgt durch das antidiuretische Hormon = Adiuretin.
Es ist ein Hypophysenhormon, dass die Epithelzellen des Sammelrohrs stimuliert. Dadurch erfolgt
der Einbau von vesikulär gespeicherten Wasserkanälen in die Membran der Epithelzellen. Dies
bedingt eine Steigerung der Permeabilität des Sammelrohrs und damit eine Antidiurese!
Im distalen Konvulent gibt es Rückresorptionssysteme für Ionen (aktive Transportsysteme), am
die verschiedene Diuretika angreifen.
Im frühdistalen Konvulent befindet sich ein NaCl – Cotransportsystem, im spätdistalen Tubulus
gibt es ein Transportsystem zum Austausch von Natrium- gegen Kaliumionen, welches unter dem
Einfluss von Aldosteron steht.
183

Mannitol
Osmotische Diuretika
Es handelt sich hierbei um einen Zuckeralkohol, der osmotisch Wasser binden kann. Die Moleküle
können aus dem Primärharn nicht rückresorbiert werden, daher wird vermehrt Wasser
ausgeschieden.
Es muss eine parenterale Gabe erfolgen, bei enteraler Gabe wirken die Substanzen als Laxantien.
Indikationen sind verschiedenen klinische Zwecke, z.B. das Ausschwemmen von Organödemen.
Acetazolamid
Carboanhydrase – Hemmstoffe
Das Molekül besitzt einen Sulfonamidrest, der ein Proton abgeben und dadurch negativ geladen
werden kann.
Dieser wird aktiv in das proximale Konvulent ausgeschieden, durch den
Anionensekretionstransporter. Des weiteren wird die Substanz schlechter rückresorbiert als
Natriumchlorid und Wasser.
Dies bedeutet, dass die Konzentration der Substanzen im Harn höher ist als im Blut und steigt
während der Nephronpassage stetig an.
Dies erklärt die selektive Wirkung der Substanzen an der Niere.
Wirkungsmechanismus:
184

Diese Substanzen wirken an den Epithelzellen des proximalen Tubulus. Dort befindet sich auf der
Harnseite und im Zelllumen die Carboanhydrase.
Die Carboanhydrase katalysiert die Bildung von Kohlensäure aus Wasser und Kohlenstoffdioxid.
Diese zerfällt weiter in Protonen und Hydrogencarbonat. Auf der Lumenseite werden diese
Protonen benötigt, um sie gegen Natriumionen auszutauschen, welche mit einem aktiven
Transportsystem von der Harnseite in die Zelle transportiert werden. Das entstehende
Hydrogencarbonat wird auf die Blutseite transportiert, ebenso wie die Natriumionen ( Transport
mittels Na / K – AT – Pease), wo sie einen Vorrat an Basenäquivalenten bilden.
Das Hydrogencarbonat gelangt so wieder in den Primärharn. Im proximalen Tubulus wird nun auf
der Harnseite (wiederum unter Katalyse der CAH) Kohlenstoffdioxid aus dem Hydrogencarbonat
und den bereits sezernierten Protonen gebildet.
Das entstandene Kohlendioxid kann leicht durch Membranen penetrieren und seht somit zur
erneuten Bildung von Protonen und Hydrogencarbonat im Intrazellulärraum zur Verfügung.
Man benötigt die Carboanhydrase zu einer schnelleren Einstellung des Reaktionsgleichgewichts, da
die Reaktion in der relativ schnellen Strömung des Primärharns quantitativ ablaufen soll.
Die Bilanz der Reaktion ist, das sowohl Hydrogencarbonat als auch Natriumionen von der
Harnseite auf die Blutseite geschafft werden.
Die CAH – Reaktion dient der temporären Überführung des Hydrogencarbonats in seine transportoder
Penetrationsform Kohlenstoffdioxid. Dies dient der Rückresorption von Basenäquivalenten.
Die Carboanhydrase – Hemmstoffe hemmen die oben angegebene Reaktion. Dadurch reicht die
Zeit zur quantitativen Umsetzung nicht mehr aus, wodurch die Elimination von Natriumionen und
Hydrogencarbonat zunimmt. Da im proximalen Tubulus die Rückresorption stets normal erfolgen
würde, nehmen die Natriumionen das Wasser mit.
Beobachtung:
Bei einer längeren Anwendung der Substanzen geht die Wirkung zurück.
Wenn zuviel Hydrogencarbonat verloren geht kommt es zu einer Acidose, d.b. dass die
Protonenkonzentration im Harn ansteigt. Dies bedingt aber, dass der Natrium / Protonen –
Austauscher leistungsfähiger wird. Dadurch wird die Natriumelimination und somit die
Wasserelimination geringer.
Deshalb werden die Substanzen heutzutage nur noch selten eingesetzt, nur noch zur lokalen
Anwendung am Auge. Dort senken sie beim Glaukom die Kammerwasserproduktion.
UAW ´s:
• Acidose
Durch die steigende Konzentration von Protonen im Harn ( und später auch im Blut).
185

Hydrochlorothiazid
Thiazide
Das Molekül besitzt einen Sulfonamidrest, der ein Proton abgeben und dadurch negativ geladen
werden kann.
Dieser wird aktiv in das proximale Konvulent ausgeschieden, durch den
Anionensekretionstransporter. Des weiteren wird die Substanz schlechter rückresorbiert als
Natriumchlorid und Wasser.
Dies bedeutet, dass die Konzentration der Substanzen im Harn höher ist als im Blut und steigt
während der Nephronpassage stetig an.
Dies erklärt die selektive Wirkung der Substanzen an der Niere.
Wirkungsmechanismus:
Die Substanzen greifen am Na / Cl – Cotransportsystem des frühen distalen Tubulus an und
hemmen es.
Dadurch werden vermehrt Natriumchlorid und Wasser auszuscheiden.
Das Extrazellulärvolumen nimmt unter dem Einfluss der Thiazide ab, dadurch wird das RAAS
aktiviert und es wird u.a. vermehrt Aldosteron ins Blut abgegeben. Es erfolgt der Versuch der
Rückresorption von Natriumionen (ebenso wie Chloridionen und Wasser) auf Kosten einer
Kaliumausscheidung. Dies geschieht durch das Aldosteron – abhängige Rückresorptionssystem im
spätdistalen Tubulus.
Dadurch bedingen Thiazide auch eine vermehrte Ausscheidung von Kaliumionen!
Durch die Gegenregulation von Aldosteron kommt es zur Wirkungsabnahme, es ist ein
Steroidhormon, das seine Wirkung über die Proteinsynthese vermittelt. Dadurch erfolgt die
Gegenregulation erst mit Latenz!
Die Blutdrucksenkung bleibt allerdings erhalten, trotz der Gegenregulation.
Unter der Gabe von ACE – Hemmstoffen ist die Tendenz gegeben, dass weniger Kaliumionen
ausgeschieden werden.
Beim Hydrochlorothiazid tritt der Effekt mit mäßiger Geschwindigkeit ein, es hat eine geringere
Maximalwirkung als ein Schleifendiuretikum.
Bei einer bestehenden Niereninsuffizienz können die Substanzen unter Umständen keine
ausreichende Wirkung mehr erzielen.
Die Anwendung der Thiazide erfolgt typischerweise zur Dauertherapie bei Bluthochdruck und
Herzinsuffizienz.
186

UAW ´s:
• Verminderte Glucosetoleranz
Der Organismus kann auf Glucosezufuhr nur eingeschränkt mit einer Insulinfreisetzung
antworten, dies bedeutet, dass die Substanzen eine gewisse Wirkung an der B – Zelle haben.
Dies bedeutet nicht, dass eine Diabetes mellitus entsteht. Bei einem latenten Diabetes mellitus
kann sich die diabetische Stoffwechsellage allerdings manifestieren. Diese Nebenwirkung ist
reversibel.
• Anstieg der Harnsäurekonzentration
Der Säuresekretionsmechanismus im proximalen Tubulus wird durch die Substanz besetzt,
dadurch kann es zu Anreicherung von Harnsäure im Gewebe kommen.
• Erhöhte Magnesiumausscheidung
• Verminderte Calciumausscheidung
Diese Nebenwirkung kann bei vorliegender Osteoporose oder einer erhöhten Osteoporosegefahr
zum Einsatz kommen.
187

Furosemid
Schleifendiuretika
Das Molekül besitzt einen Sulfonamidrest, der ein Proton abgeben und dadurch negativ geladen
werden kann.
Dieser wird aktiv in das proximale Konvulent ausgeschieden, durch den
Anionensekretionstransporter. Des weiteren wird die Substanz schlechter rückresorbiert als
Natriumchlorid und Wasser.
Dies bedeutet, dass die Konzentration der Substanzen im Harn höher ist als im Blut und steigt
während der Nephronpassage stetig an.
Dies erklärt die selektive Wirkung der Substanzen an der Niere.
Wirkungsmechanismus:
Die Substanzen hemmen ebenfalls das Cotransportsystem für Natrium, Kalium und Chlorid.
Dadurch wird die Ausscheidung von Wasser (Magnesium und Calcium) gefördert.
Der Wirkort der Substanzen ist die Harnseite der Zellen, da sie dort in besonders hoher
Konzentration vorhanden sind.
Indikation:
• Ausschwemmung von Organödemen
• Niereninsuffizienz
Wirkungsqualität:
Die Substanzen wirken rasch, kurz und heftig. Man nennt sie deshalb auch high – sealing –
Diuretika, sie vermitteln den maximal möglichen diuretischen Effekt.
Deshalb sind sie eigentlich gut zur Akuttherapie, für die Dauertherapie jedoch weniger geeignet.
Durch ihren schnell einsetzenden Effekt besteht zudem eine zusätzliche Thrombosegefahr!
Auch hier erfolgt eine Aktivierung des RAAS, zur Gegenregulation. Diese kann dann, aufgrund der
geringen Wirkungsdauer der Substanzen ins Leere laufen und die gewünschten Effekte voll
kompensieren.
UAW ´s:
• Hörstörungen (Cave : Substanzen, welche ebenfalls ototoxisch wirken)
• Hypokaliämie ( auch hier kann die gleichzeitige Gabe von ACE – Hemmern die
Kaliumausscheidung verringern)
• Anstieg der Harnsäurekonzentration
• (verminderte Glucosetoleranz, geringer ausgeprägt wegen der kurzen Wirkungsdauer)
188

Triamteren
Kalium – sparende Diuretika
Es handelt sich bei der Substanz um eine Base, die tubuläre Sekretion erfolgt über einen
Kationentransporter.
Wirkungsmechanismus:
Die Substanzen interferieren mit einem Natrium – Transporter (= Kanalprotein, welches verstopft
wird) des Natrium / Kalium – Transportes.
Dieser befindet sich im spätdistalen Tubulus.
UAW ´s:
Hyperkaliämie
Der Wirkungsmechanismus ist ähnlich den Thiaziden, man kann eine Kombinationstherapie
verfolgen.
Die Natriumausscheidung wird erhöht, die Kaliumausscheidung wird vermindert.
ACE – Hemmer wirken in ihrer Tendenz kaliumausscheidungserhöhend. Deshalb sollte
Kombinationen dieser Substanzklassen.
Besondere Vorsicht muss man bei Patienten wallten lassen, welche schon mit ACE – Hemmern
behandelt werden.
189

Spironolacton
Aldosteron – Antagonisten
Bei der Substanz handelt es sich um ein Steroidanalogon, welches antagonistisch am Aldosteron –
Rezeptoren wirkt.
Dabei handelt es sich um Rezeptoren, welche die Genexpression regulieren.
Aldosteron bewirkt:
Expression von Natrium – Kanälen
Na / K – AT – Peasen
Der Effekt der Wirkung tritt langsam ein, innerhalb weniger Tage. Dies kann man auf zwei Wegen
erklären:
1) Bildung eines wirksamen Metaboliten, der im Blut kumuliert, Canrenon. Die Einstellung
des Gleichgewichts braucht ein wenig Zeit
2) Der Wirkungsmechanismus wirkt erst, wenn der Nachschub erforderlich ist.
UAW ´s:
Gynäkomastie (kommt relativ häufig vor)
Die Masse des Brustkörpers, gerade bei Männern steigt. Es gibt hier keine Regulationsmöglichkeit,
die Substanz greift in die Geschlechtshormone ein.
Allerdings ist die Prognose bei der Herzinsuffizienz sehr günstig.
Eine Kombination mit ACE – Hemmstoffen kann sich als gefährlich erweisen, es kann sich eine
Hyperkaliämie auftreten.
190

Antiepileptika, Antikonvulsiva = Mittel gegen Epilepsie
Die Epilepsie wird auch als Fallsucht bezeichnet. Sie verläuft in Anfällen, welche plötzlich
auftreten können. Dazwischen ist der Patient unauffällig.
Es handelt sich um eine Erkrankung des ZNS, man spricht auch vom Gewitter im Gehirn. Die
Krankheit ist i.a. chronisch rezidivierend und betrifft ca. 0,5 – 1 % der Bevölkerung. Es gibt auch
Fälle eines einmaligen Anfalls mit klarem Auslöser, z.B. ein Fieberkrampf. Dies betrifft bis zu 5 %
der Bevölkerung.
Die Anfälle können völlig zusammenhangslos auftreten und stellen eine große Belastung für den
betroffenen Patienten dar, ebenso für seinen Angehörigen.
Es handelt sich hierbei nicht um eine geistige Behinderung, sie kann allerdings als Folge von häufig
auftretenden Anfällen und dem damit verbundenen Sauerstoffmangel auftreten.
Die Patienten sind sowohl im Alltag als auch in der Berufswahl stark eingeschränkt. Es herrscht bei
sehr jungen Menschen ( bis zur Pubertät) ein Maximum der Anfälle, dann nehmen sie ab. Eine
Zunahme erfolgt noch mal im höheren Alter, was sich durch eine sowieso verminderte celebrale
Durchblutung erklären lässt.
Die Kenntnisse der Bevölkerung bezüglich der Krankheit sind sehr gering.
Symptome eines epileptischen Anfalls
• Bewusstseinstörungen, die bis zur Bewusstlosigkeit führen können
• Auftreten abnormer, motorischer Erscheinungen (Zucken mit einem Arm o.ä.)
• Tonische (Körper spannt sich an) oder tonisch – klonische (zuckende) Anfälle
• Stereotypien (Mundlecken), dies sind eher unauffällige Anfälle
• Erhöhung vegetativer Reaktionen, z.B. eine Zunahme des Blutdrucks oder der Herzfrequenz,
Stuhl- und Harnabgang
Die Anfälle können bei einzelnen Patienten monosymptomatisch sein und unterscheiden sich
mitunter stark!
191

Pathophysiologie der epileptischen Anfälle
• Es herrscht eine Übererregbarkeit bestimmter Areale im Gehirn vor
• Hier kommt es zu extremen, unkontrollierten Synchronisation der Neuronenaktivität (alle feuern
gleichzeitig)
• Es können kleinere oder größere Gruppen von Neuronen betroffen sein (Focus, Herd oder
Schrittmacher)
• Ein Anfall wird in dem Moment manifest, wo die synchronisierte Fociaktivität auf andere
Hirnregionen übergreift
• Während eines Anfalls gehen Neuronen zugrunde, z.B. aufgrund von Sauerstoffmangel oder
großen Spannungsunterschieden
• d.b., dass die Herde eher größer werden oder es können sich neue Herde ausbilden
Bei der Epilepsie kann im Bereich der Herde das Ruhepotential nicht aufrecht erhalten werden, oder
es gibt einen abgesenkten Schwellenwert.
Ein weiterer Grund kann eine Störung im Elektrolythaushalt der Nervenzellen sein.
Normalzustand des Elektrolythaushaltes:
Ionenart Intrazellulärraum Extrazellulärraum
Natrium 5 mM 150 mM
Kalium 150 mM 5 mM
Chlorid 7 mM 120 mM
Calcium 10 –7 M 10 –3 M
192

Weitere Epilepsieauslöser
• Herabsetzung des Schwellenwertes im Bereich der Foci
• Unfähigkeit das Ruhepotential im bereich der Foci zu halten
• Ein Zuviel an Glutamat
• Ein Zuwenig an GABA
• Niedergang inhibitorischer Neurone
• Defekte in den Ionenkanälen
Spannungsabhängige Natriumkanäle
Na / K – ATPeasen
193

Vorgänge während eines epileptischen Anfalls
Fokaler (lokaler) Anfall:
Hier ist der Herd genau lokalisiert, die Signalleitung erfolgt zunächst in die Umgebung. Von dort
gelangen die Signale in die Peripherie, wobei immer die rechte Hirnhälfte die linke Körperhälfte
enerviert und umgekehrt.
Generalisierter (primärer) Anfall:
Hier sitzt der Focus in der Formatio reticularis, dadurch erfolgt eine Signaltransduktion in alle
Richtungen
Generalisierter, sekundärer Anfall:
Dies ist ein fokaler Anfall, der mit so heftigen Signalen in Richtung der Formatio reticularis läuft,
dass dort ein neuer Herd entsteht. Dies löst dann einen generalisierten Anfall auf.
194

Erscheinungsformen der Epilepsie
Primär generalisierte Epilepsie:
• Grand mal:
Beim Anfall werden Zeiten tonischer Rigidität gefolgt von massiven Krämpfen. Dieser zustand
kann in eine Status epilepticus münden und ist lebensbedrohlich
• Petit mal:
Bewusstseinstörungen, da die normale Rindenfunktion gestört ist, ein Anfall dauert
normalerweise weniger als 10 Sekunden.
Sie ist daher sehr schwierig zu erfassen, muss aber unbedingt therapiert werden.
Es können auch tonische Anfälle oder konische Anfälle auftreten
Fokale Anfälle:
• Z.B. Jackson Anfall ( es krampft nur eine Körperhälfte)
• Kann auch multifokal mit sekundärer Generalisierung auftreten
Status epilepticus:
• Grand mal Anfälle in schneller Folge
• Lebensbedrohlich, die Letalität liegt trotz Behandlung bei 10 %
Der Tod erfolgt aufgrund eines generalisierten Sauerstoffmangels.
Was führt zu einer Epilepsie?
• Unfälle mit Schädel – Hirn – Traumen, diese Schäden können durchaus mit Latenz eintreten
• Vergiftungen ( schwere Schädigungen durch Intoxikationen)
• Folgen einer schweren Geburt (für das Neugeborene)
Durch einen bei der geburt erlittenen Sauerstoffmangel können Gehirnzellen geschädigt worden
sein
• Infektionen (Hirnhautentzündungen)
• Tumore (Verdrängung normaler Neurone, wobei diese in ihrer Funktionsfähigkeit gestört
werden)
• Vererbung, z.B. über das CHRNA4 – Gen
• Alter (cerebro – vaskuläre Ursachen, welche zu Versorgungsstörungen bestimmter Hirnpartien
führen)
Diagnose der Epilepsie
• Gespräche mit Angehörigen
• Computertomographie
• EEG
Hierbei provoziert man eine epileptischen Anfall durch Schlafentzug (u.U. mit Einsatz von
Stroboskop – Licht = Flimmer – Licht)
195

Therapieprinzipien
• Auslösefaktoren vermeiden
Regelmäßigen Tagesablauf einhalten, regelmäßige Zuckerzufuhr, kein hohes Fieber,
Stroboskoplicht vermeiden etc.
• Symptomatische, medikamentöse Therapie mit dem Ziel, die Anfälle zu unterdrücken
• Therapiebeginn nach dem zweiten sicheren Anfall ohne bekannte Ursache (Nicht –
Gelegenheitsanfall)
• Bei Nichtansprechen auf die medikamentöse Therapie evtl. Entfernen des Focus
Grundsätze der medikamentösen Therapie
• So niedrig wie möglich, so hoch wie nötig, da es sich um eine Dauertherapie handelt
• Sorgfältige Überwachung mittels Drug – Monitoring (Plasmaspiegelbestimmung des
Arzneistoffes o.ä.)
• Compliance unterstützen und fördern (wg. Der häufigen und schwerwiegenden
Nebenwirkungen)
• Therapie immer einschleichend dosieren ( Tage – Wochen)
• Therapie immer ausschleichen dosieren (Wochen bis Monate)
• Medikamente gemäß des Anfallstyps einsetzen
• Wenn möglich eine Monotherapie durchführen
• Interaktionen beachten
Anforderungen an ein Antiepileptikum
• Heraufsetzen der Krampfschwelle
• Möglichst nicht sedierend
• Möglichst keine Beeinflussung der normalen motorischen Erregbarkeit
• Geringe Nebenwirkungen
• Möglichst lange Plasma – Halbwertszeiten
196

Carbamazepin (Tegretal®)
Medikamente zur exzitatorischen Hemmung
Indikationen:
• Epilepsie: fokale Anfälle
Hier stellt Carbamazepin das Mittel der ersten Wahl da
• Trigeminusneuralgien, diese sind sehr schmerzhaft
• Neuralgische beschwerden, wie die Gürtelrose
UAW ´s:
• Stark sedierend ( es handelt sich hier um eine Dauertherapie!)
• Augenzittern bei Überdosierung
• Doppelsehen bei Überdosierung
Spezielles:
• Enzyminduktion am CYP 450
Dies bedingt zahlreiche Interaktionen mit anderen Arzneistoffen und setzt die Wirksamkeit
oraler Kontrazeptiva stark herab!
Wirkungsmechanismus:
Es erfolgt eine Blockade der spannungsabhängigen Natriumkanäle, vor allen derjenigen, welche
sich in einem erhöhten Aktivitätszustand befinden!
Oxcarbazepin (Trileptal®)
Ist in der Wirkung dem Carbamazepin sehr ähnlich, zeigt allerdings weniger Nebenwirkungen (bis
jetzt, da die Substanz gerade neu zugelassen worden ist).
Ist die erste interessante Neuerung auf dem Sektor der Antiepileptika.
197

Valproinsäure (Convulex®)
Indikation:
Ist bei primär generalisierten epileptischen Anfällen das Mittel der 1. Wahl.
In der USA auch zur Behandlung von Manien zugelassen.
UAW´s:
• Blutgerinnungsstörungen, vermehrtes Nasenbluten
• Pankreatitis
Diese Nebenwirkungen bedingen, dass der Blutspiegel genau überwacht werden muss.
• Gewichtszunahme
Spezielles:
Die Substanz wirkt wenig sedierend
Wirkungsmechanismus:
Es erfolgt eine Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle.
Phenytoin (Zentropil®)
Indikationen:
• Grand mal Epilepsie, Jackson – Epilepsie
• Trigeminusneuralgien
• Herz – Rhythmus – Störungen
UAW´s:
• Gingiva Hyperplasie = Zahnfleischwucherungen, man muss eine nachhaltige Mundhygiene
durchführen; kommt bei 20 % der Patienten vor
• Vermehrte Körperbehaarung = Hyperticose
• Osteoporose
Spezielles:
Induktion von CYP 450, daher vermehrte Interaktionen mit anderen Arzneistoffen
198

Wirkungsmechanismus:
Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle, wahrscheinlich auch von NMDA – Rezeptoren
Ethosuximid
• Anwendung dieser Substanz erfolgt nur bei der Absence, hier vor allem bei Kindern
• Sie blockiert wahrscheinlich Calcium – Kanäle
Topiramat (Topamax®)
Indikation:
Add – on – Therapie
UAW´s:
Bildung von Nierensteinen, es ist eine vermehrte Flüssigkeitszufuhr nötig
Spezielles:
Es liegt eine große therapeutische Breite vor
Wirkungsmechanismus:
Es erfolgt einer Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle
Felbamat
• Blockiert NMDA – Rezeptoren
• Add – on – Therapie
• Schlimme UAW´s (Leberfunktionsstörungen)
Lamotrigin
• Es erfolgt eine Blockade der spannungsabhängigen Natriumkanäle, vor allem in exzitatorischen
Nerven
199

Medikamente, welche die inhibitorischen Effekte verstärken
Inhibitorische Neurotransmission
Glutamat wird in die Zelle aufgenommen und durch die Glutamatdecarboxylase in GABA
umgewandelt. Diese neu entstandene GABA wird entweder vesikulär gespeichert oder dem Abbau
durch die GABA – Transaminase zugeführt.
Phenobarbital
Indikation:
Status epilepticus ( eingeschränkt Grand mal)
UAW ´s:
Stark sedierend
Wirkungsmechanismus:
Allosterische Modulation am GABAA – Rezeptor, dadurch wird die Affinität von GABA zum
Rezeptor erhöht und es kommt zu einer Hyperpolarisation der Zelle.
Es muss noch ein weitere unbekannte Komponente in der Wirkung geben.
200

Vigabatrin (Sabril®)
Wirkungsmechanismus:
Ist ein Vinyl – GABA – Transaminase – Inhibitor, es wird also der Abbau von GABA gehemmt.
Indikation:
Add – on – Therapie
Spezielles:
Es erfolgt eine Gesichtsfeldeinengung, welche regelmäßig augenärztlich kontrolliert werden muss.
Tiagabin
• Ist eine GABA – Wiederaufnahme – Hemmstoff
• Add – on – Therapie
Gabapentin
• Es fördert die Glutamataufnahme in die Zelle und somit die Synthese von GABA
• Add – on – Therapie
Kontraindikationen bei der Epilepsie
• ß – Lactam – Antibiotika (in hohen Dosen)
• Gyrasehemmstoffe (setzen die Reizschwelle herab)
• Isoniazid (senkt die GABA – Konzentration)
• Cortisol
• Einige Antidepressiva
• Einige Neuroleptika
• Alkohol darf nur in Maßen genossen werden, da er inhibitorische Neuronen dämpft
Orale Kontrazeptiva werden schneller verstoffwechselt.
Alle Antiepileptika sind teratogen, allerdings können Schäden bei einem während der
Schwangerschaft auftretenden Anfall auch sehr fatal sein. Studien haben gezeigt, dass die Kinder
von während der Schwangerschaft behandelten Müttern gesünder sind als bei unbehandelten
Müttern.
Es ist eine Folsäureprophylaxe zu empfehlen!
201

Lipoproteine
Bedeutung der Lipoproteine
• Triglyceride
Sind Energiespeicherformen, aus Glycerol und Fettsäuren
• Cholesterin
Dient als Baustein von Membranen und als Grundstoff der Steroidhormone
Diese beiden Stoffe müssen so verpackt werden, dass sie im wässrigen Medium der Lymphe und
des Blutes transportiert werden können.
• Lipoproteine
Sie bestehen aus Triglyceriden, Cholesterin, Phospholipiden und Apolipoproteinen. Es handelt
sich um sphärische Partikel mit einem bestimmten Durchmesser, welche mittels
Ultrazentrifugation voneinander getrennt werden können.
Klassifizierung der Lipoproteine
Lipoprotein Dichte Elektro- Durchmesser Protein Cholesterin Triglyceride Phospholipide
Phorese [nm] [%] [%] [%] [%]
Chylomikronen - 100 - 1000 2 5 85 8
VLDL Prä - ß 25 - 75 10 25 50 15
IDL ß; Prä-ß 25 20 35 10 35
LDL ß 20 - 25 25 45 10 20
HDL α 5 - 12 50 20 5 25
VLDL: Very low density lipoprotein
Wird der Ausdruck der erhöhten Triglyceride angewendet, bezieht er sich auf den
Triglyceridanteil in diesen Partikeln.
Bildung erfolgt in der Leber
LDL: low density lipoprotein
Ist ein Marker für die Prognose verschlechterndes Protein, da es durch Aufnahme in
Makrophagen diese in Schaumzellen umwandelt.
Entsteht im Blut aus VLDL
IDL: intermediate density lipoprotein
Entsteht im Blut aus VLDL
HDL: high density lipoprotein
Enthält das die Prognose verbessernde gute Cholesterin
Das HDL kann überschüssiges Cholesterin im extrahepatischen Raum aufnehmen
(unverestert) und es in veresterter Form an die drei verschiedenen Lipoproteine abgeben.
Werden in der Leber gebildet
Chylomikronen: Werden im Darm unter der Aufnahme von Nahrungsfetten gebildet und in die
Lymphe abgegeben. So gelangen sie unter Umgehung der Leber ins Blut.
202

Pathologie und Pathophysiologie
Man unterscheidet in primäre und sekundäre Erkrankungen. Bei den sekundären Erkrankungen
liegen die erhöhten Blutfettwerte aufgrund einer anderen Erkrankung vor.
Hyperlipoproteinämie:
Es liegt eine vermehrte Anzahl von LDL vor .Der Körper sendet deshalb Makrophagen aus, welche
diese LDL – Partikel phagozytieren. Diese wandeln sich dann in die schädlichen Schaumzellen um,
welche sich in das intakte Endothel der Arterien und Arteriolen einlagern und diese schädigen.
Es kommt dann zu Ablagerungen von Kalk, Fibrin und oder Thrombozyten. Dies führt zu einer
Verengung der Arterien und somit zur Arteriosklerose.
Durch die Arteriosklerose steigt die (kardio)vaskuläre Morbidität, damit auch die (kardio)vaskuläre
Letalität und somit die Gesamtletalität.
Risikofaktoren für die Hyperproteinämie:
LDL > 200 mg / dl
VLDL > 200 mg / dl
Dies sind Richtwerte, man muss des weiteren noch auf andere Faktoren achten, wie z.B.
• Rauchen
• Übergewicht
• Hypertonie
• Alkohol
Ebenfalls wichtig für die Veranlagung ist die Anwesenheit von Cholesterin. Dieses wird in der
Leber unter anderem durch die HMG – CoA – Reduktase synthetisiert. Sie greift in einem sehr
frühen Stadium der Synthese ein und ist für sie geschwindigkeitsbestimmend.
HDL kann überschüssiges Cholesterin in den extrahepatischen Raum aufnehmen (unverestert) und
dieses in veresterter Form an die drei verschiedenen Lipoprotein abgeben.
(LDL kann ebenfalls ins Muskelgewebe aufgenommen werden).
Wichtig ist daher auch ein hoher HDL – Spiegel, damit überschüssiges Cholesterin aufgenommen
werden kann.
Als für die Erkrankung wesentlich gilt der Überschuss an LDL, die HDL – Konzentrationen spielen
teilweise mehr in den Statistiken eine Rolle.
203

Klassifikation der Hyperlipoproteinämien
Primäre Erkrankungen:
1) Hypercholesterinämie
Hier liegt ein erhöhter LDL – Spiegel vor.
a) polygene Hypercholesterinämie (macht ca. 80 % der Hypercholesterinämien aus)
Sie wird von mehreren Genen codiert. Sie kann bei entsprechender Disposition (wie
Übergewicht o.ä.) eigentlich jeden treffen.
b) familiäre Hypercholesterinämie
Sie kann sowohl homozygot, als auch heterozygot vererbt werden.
Es handelt sich um genetisch bedingte Defekte am LDL – Rezeptor oder am Apo – B – 100
Protein.
Bei Homozygoten werden überhaupt keine Rezeptoren mehr exprimiert, bei Heterozygoten
ist seinen Bildung nur eingeschränkt.
2) Kombinierte Hyperlipidämien
Diese zeichnen sich durch einen Anstieg von HDL und LDL aus.
3) Hypertriglyceridämien
Hier ist nur das VLDL erhöht, selten können auch die Chylomikronenspiegel erhöht sein.
Sekundäre Erkrankungen:
1) Hypercholesterinämie
• Hypothyreose
• Schwangerschaft
2) Kombinierte Hyperlipidämie
• Diabetes mellitus (Typ 2)
3) Hypertriglyceridämie
• Diabetes mellitus (Typ 2)
• Schwangerschaft
Stufenplan lipidsenkender Maßnahmen
1) Diät, Sport
- Reduktionsdiät
- Umschichtung der zugeführten Fette
2) Monotherapie
3) Kombinationstherapie
(Anionenaustauscher + Statin / Fibrate / Nicotinate)
4) Technische Verfahren
(extrakorpuläre LDL – Extraktion)
204

Cholestyramin
Colestipol
Hemmstoffe der Gallensäuren – Resorption =
Anionenaustauscherharze
Wirkungsmechanismus:
Sie unterbrechen den enterohepatischen Kreislauf, in dem sie im Darm Gallensäuren binden.
Dadurch werden sie aus dem Organismus ausgeschieden, der Körper muss also unter Verwendung
von Cholesterin erneut Gallensäuren produzieren.
Dies geschieht unter anderem durch die Produktion von LDL –Rezeptoren, damit der gesteigerte
Cholesterinbedarf gedeckt werden kann. Dadurch wird vermehrt LDL in die Leber aufgenommen
und somit der LDL – Spiegel gesenkt.
Die Substanzen werden nicht resorbiert, die Patienten müssen löffelweise Sand schlucken. Es
erfolgt also eine lokale Wirkung im Darm.
Wirkungen:
LDL – Senkung um 20 %
HDL bleibt gleich
VLDL kann geringfügig ansteigen
UAW ´s:
• Obstipation
• Magen – Darm – Beschwerden
Die Einnahme sollte 1 – 4 h vor oder nach der Einnahme anderer Arzneistoffe erfolgen, damit diese
nicht durch die Substanzen gebunden und somit wirkungslos werden.
ß – Sitosterin
Hemmstoffe der Cholesterin – Resorption
Ist ein nicht resorbierbares pflanzliches Chlosterin – Analogon.
205