Thromboembolische Komplikationen in der Schwangerschaft ...
Thromboembolische Komplikationen in der Schwangerschaft ...
Thromboembolische Komplikationen in der Schwangerschaft ...
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Fortbildungsveranstaltung<br />
Institut für Qualität im Gesundheitswesen Nordrhe<strong>in</strong> (IQN)<br />
Düsseldorf 9.Juni 2010<br />
<strong>Thromboembolische</strong><br />
<strong>Thromboembolische</strong> <strong>Thromboembolische</strong> <strong>Komplikationen</strong><br />
<strong>in</strong> <strong>in</strong> <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>der</strong> <strong>Schwangerschaft</strong><br />
<strong>Schwangerschaft</strong><br />
Ursachen, Diagnostik, Prophylaxe, Therapie<br />
Dr. med. Ursula Harbrecht<br />
e-mail: ursula.harbrecht@ukb.uni-bonn.de<br />
Institut für Experimentelle Hämatologie<br />
und Transfusionsmediz<strong>in</strong><br />
<strong>der</strong> Universität Bonn<br />
Direktor: Prof. Dr. med. J. Oldenburg
Thrombophilie & <strong>Schwangerschaft</strong>: Potenzielle Risiken<br />
Thrombose/Embolie<br />
Abort/Fehlgeburt<br />
Hypertensive SS-<strong>Komplikationen</strong><br />
Präeklampsie, HELLP<br />
Plazentaabriss<br />
Intrauter<strong>in</strong>e Wachstumsretardierg.<br />
Doppler A. uter<strong>in</strong>a: normal pathologisch<br />
Rey et al.: Lancet 2003;361:901-908<br />
Kovalevsky G et al.: Arch Int Med 2004;164:558-563
Agenda<br />
Thromboserisiko <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Schwangerschaft</strong><br />
mit und ohne thrombophile Risikofaktoren<br />
Mechanismen<br />
Diagnostik<br />
Risikostratifizierung und Therapie<br />
Sicherheitsaspekte <strong>der</strong> antithrombotischen Therapie<br />
Schwanger werden unter Cumar<strong>in</strong>en?
Thrombose<strong>in</strong>zidenz und <strong>Schwangerschaft</strong><br />
Thromboserisiko (VTE):<br />
0,5 bis 2 pro 1000<br />
<strong>Schwangerschaft</strong>en<br />
Lungenembolie:<br />
ca. 1,5 pro 10.000 SS<br />
= häufigste direkte Todesursache bei Schwangeren<br />
VTE = Venöse Thromboembolie<br />
Ca. 80% <strong>der</strong> BVT l<strong>in</strong>ksseitig<br />
(Kompression durch kreuzende<br />
re. A. iliaca)<br />
McColl et al.: Thromb Haemost 1997;78:1183-1188<br />
Greer I: Lancet 1999:353:1258-1265<br />
Chunilal SD and Bates SM: Thromb Haemost 2009; 101:428-38
Thrombose<strong>in</strong>zidenz und <strong>Schwangerschaft</strong><br />
Thromboserisiko (VTE):<br />
0,5 bis 2 pro 1000<br />
<strong>Schwangerschaft</strong>en<br />
Lungenembolie:<br />
ca. 1,5 pro 10.000 SS<br />
= häufigste direkte Todesursache bei Schwangeren<br />
VTE = Venöse Thromboembolie<br />
Ca. 80% <strong>der</strong> BVT l<strong>in</strong>ksseitig<br />
(Kompression durch kreuzende<br />
re. A. iliaca)<br />
McColl et al.: Thromb Haemost 1997;78:1183-1188<br />
Greer I: Lancet 1999:353:1258-1265<br />
Chunilal SD and Bates SM: Thromb Haemost 2009; 101:428-38
Gestationsabhängiges Thromboseriskio<br />
Thromboserisiko durch SS 2-5fach erhöht<br />
1. Trimenon<br />
2. Trimenon<br />
3. Trimenon<br />
Postpartal<br />
( )<br />
2/3 <strong>der</strong> Thrombosen antepartal, davon die Hälfte vor dem 3. Trimenon<br />
Ca. 40% <strong>der</strong> postpartalen Thrombosen manifestieren sich nach<br />
Entlassung aus stationärer Behandlung
200<br />
150<br />
100<br />
120<br />
100<br />
60<br />
[%]<br />
Hämostaseverän<strong>der</strong>ungen <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Schwangerschaft</strong><br />
Ger<strong>in</strong>nungsfaktoren Faktoren I, VII, VIII, VWF,<br />
X<br />
Ger<strong>in</strong>nungs<strong>in</strong>hibitoren Prote<strong>in</strong> C<br />
Antithromb<strong>in</strong><br />
Prote<strong>in</strong> S<br />
1. Trimenon 2. Trimenon 3. Trimenon post partum<br />
Fibr<strong>in</strong>olyseenzyme<br />
Fibr<strong>in</strong>olyse<strong>in</strong>hibitoren<br />
Hyperkoagulabilität<br />
tPA-Ag<br />
Hypofibr<strong>in</strong>olyse<br />
Plasm<strong>in</strong>ogenaktivator-<br />
Inhibitor (PAI)<br />
α2- Antiplasm<strong>in</strong><br />
Hertfel<strong>der</strong> HJ, 2003
Risikofaktoren: Thrombose<br />
Erworbene Hereditäre<br />
Positive Eigenanamnese<br />
bezgl. Thrombosen<br />
Alter (>35 J)<br />
Operative Entb<strong>in</strong>dung<br />
Body Mass Index (BMI) >30<br />
Immobilisation<br />
Varikosis<br />
Antiphospholipid-Ak<br />
Faktor V Leiden<br />
Prothromb<strong>in</strong> G20210A<br />
Antithromb<strong>in</strong>-Mangel<br />
Prote<strong>in</strong>-C-Mangel<br />
Prote<strong>in</strong>-S-Mangel<br />
Pos. Familienanamnese<br />
Chunilal SD and Bates SM: Thromb Haemost 2009; 101:428-38
Altersabhängiges Thromboserisiko<br />
Thromboseschwelle<br />
AE<br />
VarikosisSS<br />
= exogener<br />
Risikofaktor<br />
= + hereditärer RF<br />
0 50 100<br />
AE=Appendektomie, SS= <strong>Schwangerschaft</strong>, TEP=Totalendoprothese<br />
TEP<br />
Alter<br />
nach F. Rosendaal
Altersabhängiges Thromboserisiko<br />
Thromboseschwelle<br />
AE<br />
SS +<br />
Varikosis<br />
= exogener<br />
Risikofaktor<br />
= + hereditärer RF<br />
0 50 100<br />
AE=Appendektomie, SS= <strong>Schwangerschaft</strong>, TEP=Totalendoprothese<br />
TEP<br />
Alter<br />
nach F. Rosendaal
Alter und Entb<strong>in</strong>dungsmodus<br />
Rate pro 1000 <strong>Schwangerschaft</strong>en<br />
1,5<br />
1<br />
0,5<br />
0<br />
Be<strong>in</strong>venenthrombose Lungenembolie<br />
< 35 >35 < 35 >35<br />
Vag. Entb. elekt. Sectio Notsectio<br />
Greer IA: Lancet 1999:353:1258-1265
Hereditäre Thrombophilien<br />
Häufigkeiten Normalbevölkerung (Europa)<br />
[%]<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
FVL FII<br />
20210<br />
PS PC AT III<br />
Faktor V Leiden (heterozyg.) 3,0 - 6,0%<br />
Faktor V Leiden (homozyg.) 0,1 - 0.02%<br />
Prothromb<strong>in</strong> G20210A (hetero) 1,0 - 4,0%<br />
Prote<strong>in</strong>-S-Mangel 0,5 – 1,3%<br />
Prote<strong>in</strong>-C-Mangel 0,14 - 0,5%<br />
Antithromb<strong>in</strong>-III-Mangel 0,02 – 0,17%<br />
∑ bis 12%<br />
Pab<strong>in</strong>ger I & Vormittag R: J Thromb Haemost 2005;3:1603-10
Hereditäre Thrombophilien<br />
Häufigkeiten/Thromboserisiko<br />
[%]<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
FVL FII<br />
20210<br />
PS PC AT III<br />
Odds Ratio (ohne SS)<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
heterozygot heterozygot<br />
5<br />
0<br />
FVL FII<br />
20210<br />
PS PC AT III<br />
Bates et al. N Engl J Med 2004; 351:268-277
Thromboserisiko bei Thrombophilie und SS<br />
Metaanalyse<br />
Risikofaktor Anzahl Studien OR (95%CI) p<br />
Faktor V Leiden (homo) 5 34.4 (9.9-120.1)
Thromboserisiko bei Thrombophilie und SS<br />
Metaanalyse<br />
Risikofaktor Anzahl Studien OR (95%CI) p<br />
Faktor V Leiden (homo) 5 34.4 (9.9-120.1)
Thromboserisiko bei Thrombophilie und SS<br />
Metaanalyse<br />
Risikofaktor Anzahl Studien OR (95%CI) p<br />
Faktor V Leiden (homo) 5 34.4 (9.9-120.1)
Genetische Risikofaktoren bei SS-assoziierter Thrombose<br />
Referenz Studie VTE Thrombophilie<br />
Erstautor [n] Typ Anzahl Risiko (OR)<br />
Grandone Case-control 42 FVL 10 (24%) 16,3 (4,8-54,9)<br />
1998 FII G20210A 13 (31%) 10,2 (4-25,9)<br />
McColl retrospektiv 75 AT Typ I 4von 75 282 (31-2532)<br />
1999 AT Typ II 3 von 75 28 (5,5-142)<br />
FVL 7 von 75 4,5 (2,1-16)<br />
FII G20210A 5 von 55 4,4 (1,2-16)<br />
Gerhardt Case-control 190 FVL hetero 50/166(30%) 6,9 (3,5-13,8)<br />
2000 u. 2003 FVL homo 2/118 (2%) 20,6 (5,0-83,9)<br />
FII G20210A 12/128(9%) 6,1 (1,7-22)<br />
Beide hetero 9/125 (7%) 88 (40,7-166)<br />
AT < 60% 2/158 (1%) 64 (10,3-208)<br />
PC < 50% 3/142 (2%) 7,2 (2,3-22,5)<br />
PS
Diagnostik<br />
Anamnese: Risikokonstellation?<br />
Kl<strong>in</strong>. Untersuchung: TVT-Zeichen?<br />
Vene<br />
Arteri<br />
e<br />
TVT<br />
Vene<br />
Arteri<br />
e<br />
Kompressionssonografie (Duplex)<br />
ggf. Wdh. nach 3 + 7 d<br />
Lungenembolie<br />
Ventilations/Perfusions-Sz<strong>in</strong>tigrafie<br />
MRT
Diagnostik<br />
Anamnese: Risikokonstellation?<br />
Kl<strong>in</strong>. Untersuchung: TVT-Zeichen?<br />
D-Dimere <strong>in</strong> SS physiologisch erhöht:<br />
TVT<br />
Lungenembolie<br />
Aussagekraft bzgl. Thrombose begrenzt<br />
Vene<br />
Arteri<br />
e<br />
Vene<br />
Arteri<br />
e<br />
Kompressionssonografie (Doppler)<br />
ggf. Wdh. nach 3 + 7 d<br />
Ventilations/Perfusions-Sz<strong>in</strong>tigrafie<br />
MRT
Risikostratifizierung und Therapie<br />
1. Guidel<strong>in</strong>es <strong>der</strong> British Society for Haematology<br />
(Haemostasis and Thrombosis Task Force),<br />
Br J Haematol 2001; 114:512-528<br />
2. Recommendations American College of Chest Physicians<br />
(ACCP), Chest 2008; 133:844-886<br />
3. Guidel<strong>in</strong>es of the Royol College of Obstericians and<br />
Gynaecologists (RCOG), November 2009<br />
http://www.rcog.org.uk/Guidel<strong>in</strong>es<br />
4. EThIG – Studie<br />
Thromb Haemost 2007; 98:1237-1245
Risiken <strong>der</strong> Antikoagulation<br />
Für den Feten:<br />
• Teratogenität<br />
• Blutung<br />
Für die Mutter:<br />
• Blutung<br />
• Osteoporose<br />
• HIT<br />
• Allergie
UFH/NMH<br />
Warfar<strong>in</strong><br />
Risiken <strong>der</strong> Antikoagulanzien (Fetus)<br />
Antikoagulans<br />
Phenprocoumon<br />
Danaparoid<br />
Pentasacharid<br />
Hirud<strong>in</strong><br />
MM = Muttermilch, n.u. = nicht untersucht<br />
Plazentagängig Teratogenität MM<br />
ne<strong>in</strong> nicht beschrieben ne<strong>in</strong><br />
ja Embryopathie vernachlässigbar<br />
ja Embryopathie ja<br />
vernachlässigbar nicht beschrieben ne<strong>in</strong><br />
1/10 <strong>der</strong> Dosis unbekannt n.u.<br />
ja ja ne<strong>in</strong>
Risikokategorie I<br />
Z.n. TE mit passagerem RF ohne<br />
Thrombophilie<br />
Bisher ke<strong>in</strong>e TE aber milde Thrombophilie<br />
z.B. heterozygot FII G20210A, FV-Leiden<br />
Erworbener PS-Mangel<br />
Bisher ke<strong>in</strong>e TE aber ≥ 2 exogene RFs<br />
Bisher ke<strong>in</strong>e TE aber Nachweis e<strong>in</strong>es<br />
Lupus-Antikoagulanz (LA)<br />
TE = Thromboembolie<br />
RR<br />
Leicht erhöht<br />
0 – 5%
Therapie Risikokategorie I<br />
Therapeutikum 1. Wahl: NMH, sofern <strong>in</strong>diziert<br />
präpartal peri/postpartal<br />
aufklären, beobachten medikamentöse Prophylaxe nicht<br />
Kompressionsstrümpfe zw<strong>in</strong>gend (<strong>in</strong>dividuell entscheiden)<br />
bei zusätzlichem Risikofaktor evtl. 50-80 AXaE/kg/Tag s.c<br />
50-80 AXaE/kg/Tag Dauer postpartal:? 2 (bis 4) Wochen<br />
ab (2.) bis 3.Trimenon<br />
Bei bereits präpartal begonnener<br />
AntiXa: 0,1-0,3 U/ml Antikoagulation Pause mit<br />
(3-4 h nach Applikation) Wehentätigkeit; Wie<strong>der</strong>aufnahme<br />
6 -12 h nach Entb<strong>in</strong>dung<br />
umgehende Diagnostik bei thromboseartigen Beschwerden
Risikokategorie II<br />
Z.n. idiopathischer TE<br />
Z.n. TE und Thrombophilie<br />
Z.n. > 2 TEs<br />
Hereditärer AT-Mangel ohne TE<br />
homozyg. FVL o<strong>der</strong> F II G20210A<br />
komb. FVL + FII G20210A)<br />
mit/ohne TE<br />
Z.n. rez. Aborten bei APS/LA<br />
APS = Anti-Phospholipid-Syndrom, LA = Lupusantikoagulans<br />
RR<br />
deutlich erhöht<br />
5 – 20%
Therapie Risikokategorie II<br />
Therapeutikum 1. Wahl: NMH; 2. Wahl UFH<br />
präpartal peri/postpartal<br />
Kompressionstrümpfe 50-100 AXaE/kg/Tag s.c.<br />
50-100 AXaE/kg/Tag s.c. Anti-Xa: 0,2-0,5 U/ml<br />
ab (1.) - 2. Trimenon Dauer postpartal: 4-6 Wochen<br />
AntiXa: 0,2-0,5 U/ml Antikoagulationspause mit<br />
(3-4 h nach Applikation) Wehentätigkeit o<strong>der</strong> vorherige<br />
Umstellung auf UFH<br />
Wie<strong>der</strong>aufnahme 6 h nach<br />
Entb<strong>in</strong>dung
Risikokategorie III<br />
Vor SS zw<strong>in</strong>gende Indikation<br />
zur Dauerantikoagulation<br />
APS/LA mit TE<br />
Antithromb<strong>in</strong>mangel mit TE<br />
Akute Thrombose/Embolie<br />
Künstliche Herzklappe<br />
APS = Anti-Phospholipid-Syndrom, LA = Lupusantikoagulans<br />
RR<br />
Stark erhöht<br />
20 – 50%
Therapie Risikokategorie III<br />
Therapeutika: NMH, UFH, Warfar<strong>in</strong><br />
präpartal peri/postpartal<br />
Kompressionsstrümpfe wenn LMWH, dann ca. 1 Woche<br />
LMWH 100-200AXaE/kg/Tag vor ET Umstellung auf UFH<br />
Ziel-AntiXa 0,4-1,0 U/ml<br />
o<strong>der</strong>: Wie<strong>der</strong>aufnahme Warfar<strong>in</strong><br />
UFH s.c. 8-12 stdl. o<strong>der</strong> i.v. während Stillperiode möglich<br />
aPTT 1,5-3 fach verlängert<br />
Herzklappen: bevorzugt i.v. Hepar<strong>in</strong> peripartal<br />
UFH s.c.o<strong>der</strong> i.v. therapeutisch Pause ca. 4-6 h vor Entb<strong>in</strong>dung<br />
evtl. LMWH aber nicht zugelassen Wie<strong>der</strong>aufnahme 2-6 h<br />
o<strong>der</strong>: Warfar<strong>in</strong> 12.-36. SSW nach Entb<strong>in</strong>dung
<strong>Komplikationen</strong> unter LMWH <strong>in</strong> <strong>der</strong> SS<br />
Metaanalyse (n=2777 SS)<br />
Komplikation Rate, % (95% CI)<br />
Thrombose 1.37 (0.97-1.87)<br />
venös 0.86 (0.55-1.28)<br />
arteriell 0.50 (0.28-0.84)<br />
Blutung 1.98 (1.50-2.57)<br />
antenatal 0.43 (0.22-0.75)<br />
postpartal (>500 ml) 0.94 (0.61-1.37)<br />
Wundhämatom 0.61 (0.36-0.98)<br />
Allergie 1.80 (1.34-2.37)<br />
Thrombozytopenie<br />
Plättchen 0.11 (0.02-0.32)<br />
HIT 0.00 (0.00-0.11)<br />
Osteoporose (Fraktur) 0.04 (
LMWH <strong>in</strong> <strong>der</strong> SS: EThIG-Studie<br />
Prospektive Studie (n = 810 Schwangere)<br />
Komplikation Rate % (95% CI)<br />
Thrombose 0.6 (0.2-1.5)<br />
Blutungen (alle) 12,6 (10.4-15.1)<br />
kl<strong>in</strong>isch relevant 4,6 (3.3-6.3)<br />
Hepar<strong>in</strong> (mit)bed<strong>in</strong>gt 1.1 0.5 -2.2)<br />
schwerwiegend 3,0 (1.9-4.4)<br />
antenatal 0.9 (0.3-1.8)<br />
peri-/postpartal 2.1 (1.3-3.4)<br />
Thrombozytopenie 2,2 (1.4-3,6)<br />
HIT 0<br />
EThIG=Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention dur<strong>in</strong>g Gravidity<br />
Bauersachs RM et al.: Thromb Haemost 2007;98:1237-1245
Symptome<br />
Cumar<strong>in</strong>-Embryopathie<br />
Nasale Hypoplasie<br />
M<strong>in</strong><strong>der</strong>wuchs wegen Epiphysenkalzifizierung<br />
Augen- und Ohrenstörungen<br />
Höchstes Risiko: 6. bis 9. SSW<br />
ZNS-Störungen möglich bei Cumar<strong>in</strong>-E<strong>in</strong>nahme<br />
während 2. und 3. Trimenon (dosisabhängig)
<strong>Schwangerschaft</strong> bei Langzeit-Cumar<strong>in</strong>therapie<br />
2 Optionen:<br />
1. Umstellung auf NMH o<strong>der</strong> UFH vor geplanter SS<br />
Nachteil: u.U. lange Dauer <strong>der</strong> Hepar<strong>in</strong>isierung<br />
2. Unter Cumar<strong>in</strong>en schwanger werden<br />
Häufige <strong>Schwangerschaft</strong>stests<br />
Umstellung auf Hepar<strong>in</strong> mit Bekanntwerden <strong>der</strong> SS<br />
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie; Berl<strong>in</strong><br />
E-mail: mail@embryotox.de<br />
Schaefer C et al. Thromb Haemost 2006; 95:949-57
VK-Antagonisten und <strong>Schwangerschaft</strong>s-Outcome<br />
Vitam<strong>in</strong>-K- Kontrollen OR<br />
Antagonisten<br />
(n=651) (n=1077)<br />
n (%) n (%)<br />
Spontanaborte/Fruchttod 113/457 (24,7) 90/1045 (8,6) 3,78<br />
(ohne elektive Entb<strong>in</strong>dungen)<br />
Alle Missbildungen, alle Trim. 25/349 (7,2) 46/974 (4,7) 1,83<br />
größere MB Expos. 1.Trim. 18/349 (5,2) 14/974 (1,4) 3,86<br />
Alle Missbildungen<br />
Exposition ≤ 8 Wochen (LMP) 17/228 (7,5) 46/974 (4,7) 1,86<br />
Exposition nur ≥ 8 Wochen 2/23(8,7) 46/974 (4,7) 4,94<br />
nur 2 Fälle von Cumar<strong>in</strong>-Embryopathie (0,6 %), beide unter Phenprocoumon<br />
LMP = letzte Menstruationsperiode<br />
Schaefer C et al. Thromb Haemost 2006; 95:949-57
VK-Antagonisten und <strong>Schwangerschaft</strong>s-Outcome<br />
Vitam<strong>in</strong>-K- Kontrollen OR<br />
Antagonisten<br />
(n=651) (n=1077)<br />
n (%) n (%)<br />
Spontanaborte/Fruchttod 113/457 (24,7) 90/1045 (8,6) 3,78<br />
(ohne elektive Entb<strong>in</strong>dungen)<br />
Missbildungen und Cumar<strong>in</strong>präparat:<br />
Warfar<strong>in</strong> > Phenprocoumon > Acenocoumarol > Flu<strong>in</strong>dione<br />
Alle Missbildungen, alle Trim. 25/349 (7,2) 46/974 (4,7) 1,83<br />
größere MB Expos. 1.Trim. 18/349 (5,2) 14/974 (1,4) 3,86<br />
Alle Missbildungen<br />
Exposition ≤ 8 Wochen (LMP) 17/228 (7,5) 46/974 (4,7) 1,86<br />
Exposition nur ≥ 8 Wochen 2/23(8,7) 46/974 (4,7) 4,94<br />
nur 2 Fälle von Cumar<strong>in</strong>-Embryopathie (0,6 %), beide unter Phenprocoumon<br />
LMP = letzte Menstruationsperiode<br />
Schaefer C et al. Thromb Haemost 2006; 95:949-57
VK-Antagonisten und <strong>Schwangerschaft</strong>s-Outcome<br />
Vitam<strong>in</strong>-K- Kontrollen OR<br />
Antagonisten<br />
(n=651) (n=1077)<br />
Frühgeburten (< 37.Woche) [%] 16.0 7.6 2.61<br />
Mittleres Gestationsalter bei Geburt [M] 37.9 39.4 p
Fazit<br />
Alle bekannten hereditären Thromboserisikofaktoren außer<br />
MTHFR C677T erhöhen das Thromboserisiko zusätzlich während<br />
<strong>der</strong> <strong>Schwangerschaft</strong>.<br />
Diagnostik TVT: Doppler-/Kompressionssonografie<br />
LE: Ventilations/Perfusions-Sz<strong>in</strong>tigrafie, MRT<br />
Hepar<strong>in</strong>e (NMH > UFH) s<strong>in</strong>d Mittel <strong>der</strong> Wahl zur Antikoagulation<br />
während <strong>der</strong> <strong>Schwangerschaft</strong>.<br />
Hohe Sicherheit und Effektivität <strong>der</strong> Hepar<strong>in</strong>e für Mutter und Fetus
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