Augenbewegungsstörungen bei Parkinson-Syndromen mit und ...
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Einleitung 26 Weitere Mutationen im Parkin-Gen wurden weltweit, unter anderem auch von der eigenen Arbeitsgruppe, bei zahlreichen ARJP-Patienten gefunden (Kitida et al., 1998; Lücking et al., 2000). Auch bei dem sogenannten isolierten, juvenilen Morbus Parkinson (Beginn mit 20 Jahren oder jünger) scheinen Mutationen im Parkin-Gen eine wichtige Rolle zu spielen (Lücking et al., 2000). Weitere Auffälligkeiten bei Parkinson-Patienten mit Mutationen im Parkin-Gen waren eine langsamere Progression der Erkrankung und eine verminderte Häufigkeit einhergehender Demenzen. Die große Vielfalt der Symptome sogar innerhalb einzelner Familien mit Mutationen (zum Beispiel Unterschiede des Krankheitsbeginns von bis zu 20 Jahren), lässt zusätzliche Faktoren vermuten, welche den Phänotyp beeinflussen. Die eigene Arbeitsgruppe hat bei fast 100 Mutationsträgern inzwischen über 30 verschiedene Parkin-Mutationen identifiziert (Klein et al., 2000(1); Klein et al., 2000(2); Hedrich et al., 2001; Kann et al., 2002(2); Pramstaller et al., 2002). Die Studie von Hedrich (Hedrich et al., 2002) offenbarte weitere Hinweise für die Wichtigkeit von heterozygoten Mutationsträgern beim juvenilen Morbus Parkinson. Bei 50 Patienten mit Morbus Parkinson mit einem Alter von 50 Jahren oder jünger konnten in 14% „compound“-heterozygote Mutationen (das heisst zwei unterschiedliche Mutationen im Parkin-Gen), in 12% heterozygote Mutationen und in 74% keine Parkin-Mutationen identifiziert werden. Eine interessante Beobachtung weist darauf hin, dass das Erkrankungsalter bei Parkin-Mutation-positiven Parkinson-Patienten mit dem Mutationsstatus korreliert. Das niedrigste Erkrankungsalter hatten dabei Patienten mit einem „compound“-heterozygoten Mutationsstatus, bei heterozygoten Parkin-Mutationen trat die Erkrankung etwas später auf und mutationsnegative Individuen mit Morbus Parkinson zeigten den spätesten Krankheitsbeginn (Hedrich et al., 2002; Kann et al., 2002(1)). Dies könnte bedeuten, dass auch heterozygote Mutationen an der Entstehung oder Ausprägung der Parkinson-Erkrankung beteiligt sein können, obwohl nur ein Allel verändert ist. Bei PET Studien an „compound“-heterozygoten Mutationsträgern zeigte sich nach Fluordopa-Gabe (FDOPA) eine herabgesetzte striatale FDOPA-Aufnahme. Die größte Reduktion wurde im posterioren Anteil des Putamens und im Nucleus Caudatus beobachtet (Hilker et al., 2001).
Einleitung 27 Weitere PET-Studien bei asymptomatischen Trägern einer heterozygoten Parkin-Mutation zeigten einen leichten, aber signifikanten Abfall der mittleren FDOPA-Aufnahme in allen striatalen Regionen, was vermuten lässt, dass sogar heterozygote Parkin-Mutationen mit Veränderungen im dopaminergen System assoziiert sind. Es stellt sich daher die Frage, ob auch die in der Allgemeinbevölkerung viel häufigeren heterozygoten Parkin-Mutationen ein (leichtes) Parkinson-Syndrom verursachen oder dazu prädisponieren können (Hilker et al., 2001; Hilker et al., 2002). Ein weites Spektrum an Mutationen und die Grösse des Parkin-Gens machen jedoch eine Molekulardiagnose schwierig. In dieser Studie werden ebenfalls heterozygote Parkin-Mutationsträger, welche sich noch im asymptomatischen Stadium befinden, mithilfe der oben genannten okulomotorischen Paradigmen untersucht. Hierbei könnten sich möglicherweise schon diskrete Defizite in präfrontalen und okulomotorischen Leistungen zeigen. 1.5 Ziel der Arbeit und Fragestellung In der vorliegenden Studie sollen nun Patienten mit genetisch determinierter Parkinson- Erkrankung in Abhängigkeit von der Art der möglichen Gendefekte und dem Mutationsstatus (homozygot, heterozygot oder „compound“-heterozygot) anhand verschiedener okulomotorischer Paradigmen untersucht werden. Augenbewegungen sind quantitativ relativ einfach standardisiert messbar und eignen sich gut, wie oben dargestellt, für die Leistungserfassung verschiedener neuronal-okulomotorischer Systeme. Die Patientengruppe dieser Studie gehört zum einen zu einer großen Familie aus Südtirol, bei der zwei unterschiedliche Mutationen im Parkin-Gen vorkommen (eine Exon-Deletion im Exon 7 [MUT1] und eine Einbasenpaardeletion, del1072 [MUT2]). Zum anderen werden Parkinson-Patienten aus Deutschland mit einem Erkrankungsalter von unter 50 Jahren mit unterschiedlichen heterozygoten, „compound“-heterozygoten und homozygoten Mutationen sowie ein Patient mit je drei Parkin-Mutationen im Okulomotorik-Labor untersucht. Weiterhin wurden Patienten mit idiopathischem Morbus Parkinson ohne Mutationen im Parkin-Gen untersucht und mit den genetisch determinierten Parkinson- Patienten verglichen. Folgende Fragen ergeben sich für diese Studie: Erstens, welche Augenbewegungsstörungen sind charakteristisch für die verschiedenen Parkin-
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Weitere PET-Studien <strong>bei</strong> asymptomatischen Trägern einer heterozygoten Parkin-Mutation<br />
zeigten einen leichten, aber signifikanten Abfall der <strong>mit</strong>tleren FDOPA-Aufnahme in allen<br />
striatalen Regionen, was vermuten lässt, dass sogar heterozygote Parkin-Mutationen <strong>mit</strong><br />
Veränderungen im dopaminergen System assoziiert sind. Es stellt sich daher die Frage, ob<br />
auch die in der Allgemeinbevölkerung viel häufigeren heterozygoten Parkin-Mutationen<br />
ein (leichtes) <strong>Parkinson</strong>-Syndrom verursachen oder dazu prädisponieren können (Hilker et<br />
al., 2001; Hilker et al., 2002).<br />
Ein weites Spektrum an Mutationen <strong>und</strong> die Grösse des Parkin-Gens machen jedoch eine<br />
Molekulardiagnose schwierig.<br />
In dieser Studie werden ebenfalls heterozygote Parkin-Mutationsträger, welche sich noch<br />
im asymptomatischen Stadium befinden, <strong>mit</strong>hilfe der oben genannten okulomotorischen<br />
Paradigmen untersucht. Hier<strong>bei</strong> könnten sich möglicherweise schon diskrete Defizite in<br />
präfrontalen <strong>und</strong> okulomotorischen Leistungen zeigen.<br />
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In der vorliegenden Studie sollen nun Patienten <strong>mit</strong> genetisch determinierter <strong>Parkinson</strong>-<br />
Erkrankung in Abhängigkeit von der Art der möglichen Gendefekte <strong>und</strong> dem<br />
Mutationsstatus (homozygot, heterozygot oder „compo<strong>und</strong>“-heterozygot) anhand<br />
verschiedener okulomotorischer Paradigmen untersucht werden. Augenbewegungen sind<br />
quantitativ relativ einfach standardisiert messbar <strong>und</strong> eignen sich gut, wie oben dargestellt,<br />
für die Leistungserfassung verschiedener neuronal-okulomotorischer Systeme. Die<br />
Patientengruppe dieser Studie gehört zum einen zu einer großen Familie aus Südtirol, <strong>bei</strong><br />
der zwei unterschiedliche Mutationen im Parkin-Gen vorkommen (eine Exon-Deletion im<br />
Exon 7 [MUT1] <strong>und</strong> eine Einbasenpaardeletion, del1072 [MUT2]). Zum anderen werden<br />
<strong>Parkinson</strong>-Patienten aus Deutschland <strong>mit</strong> einem Erkrankungsalter von unter 50 Jahren <strong>mit</strong><br />
unterschiedlichen heterozygoten, „compo<strong>und</strong>“-heterozygoten <strong>und</strong> homozygoten<br />
Mutationen sowie ein Patient <strong>mit</strong> je drei Parkin-Mutationen im Okulomotorik-Labor<br />
untersucht. Weiterhin wurden Patienten <strong>mit</strong> idiopathischem Morbus <strong>Parkinson</strong> ohne<br />
Mutationen im Parkin-Gen untersucht <strong>und</strong> <strong>mit</strong> den genetisch determinierten <strong>Parkinson</strong>-<br />
Patienten verglichen.<br />
Folgende Fragen ergeben sich für diese Studie: Erstens, welche<br />
<strong>Augenbewegungsstörungen</strong> sind charakteristisch für die verschiedenen Parkin-
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