BHG Forschungsbericht Research Report 1999-2002

FORSCHUNGSBERICHT RESEARCH REPORT 

1999–2002 

BEREICH HUMANMEDIZIN 

DER GEORG-AUGUST-UNIVERSITÄT GÖTTINGEN 

UNIVERSITÄTSKLINIKUM • MEDIZINISCHE FAKULTÄT

FORSCHUNGSBERICHT RESEARCH REPORT 

1999–2002 


DER GEORG-AUGUST-UNIVERSITÄT GÖTTINGEN 

UNIVERSITÄTSKLINIKUM • MEDIZINISCHE FAKULTÄT

Impressum 

Herausgeber 

Bereich Humanmedizin der 

Georg-August-Universität Göttingen 

Vorstand Forschung und Lehre 

Robert-Koch-Str. 42 

37075 Göttingen 

www.humanmedizin-goettingen.de 

Konzept und Redaktion 

Dr. Reiner Mansch, Dr. Claudia Rokohl, Cornelia Hönicke 

Referat Forschung 

Robert Koch Str. 42 


Tel: 0551 / 39 - 9907 

referat.forschung@med.uni-goettingen.de 

Englische Bearbeitung 

Christiane Hennecke M.A., Nina McGuinness 

Referat Internationale Beziehungen 

Layout 

Optex Werbeagentur GmbH, Göttingen 

Druck 

Media Print, Paderborn 

Titelfoto 

Riechepithel der Kaulquappe von Xenopus laevis 

Dr. Ivan Manzini, Abteilung Molekulare Neurophysiologie

10 VORWORT 

EINLEITUNG 

12 Der Bereich Humanmedizin 

der Georg-August-Universität Göttingen 

14 Das wissenschaftliche Profil 

des Bereichs Humanmedizin 

ÜBERSICHTEN 

20 Übersicht Zentren, Abteilungen 

und Schwerpunktprofessuren 

24 Übersicht theoretische Abteilungen 

26 Übersicht klinisch-theoretische Abteilungen 

28 Übersicht klinische Abteilungen 

30 Übersicht Schwerpunktprofessuren 

31 Übersicht Juniorprofessuren 

31 Übersicht interdisziplinäre Einrichtungen 

32 Übersicht An-Institute 

32 Übersicht Sonderforschungsbereiche (SFB) 

mit Sprecher/in im Bereich Humanmedizin 

33 Übersicht Graduiertenkollegs (GK) 

mit Sprecher/in im Bereich Humanmedizin 

ZENTREN UND ABTEILUNGEN 

Zentrum Anatomie 

35 Abteilung Anatomie 

mit Schwerpunkt Embryologie 

39 Abteilung Morphologie 

47 Abteilung Embryologie 


mit Schwerpunkt Neuroanatomie 

57 Abteilung Histologie 

65 Abteilung Elektronenmikroskopie 

Zentrum Physiologie und Pathophysiologie 

71 Abteilung Vegetative Physiologie und 

Pathophysiologie 

77 Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie 

83 Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie 

93 Abteilung Molekulare Neurophysiologie 

Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie 

97 Abteilung Biochemie I 

103 Abteilung Biochemie II 

111 Abteilung Molekularbiologie 

117 Abteilung Entwicklungsbiochemie 

Bereich Humanmedizin Göttingen Forschungsbericht Research Report 1999 - 2002 

Inhalt Table of Contents 

11 Foreword 

INTRODUCTION 

13 The “Bereich Humanmedizin” 

of the Georg-August-University Göttingen 

17 The Scientific Profile of the 

“Bereich Humanmedizin” 

OVERVIEWS 

22 Overview Centres, Departments 

and Special Professorships 

25 Overview Theoretical Departments 

27 Overview Clinical-Theoretical Departments 

29 Overview Clinical Departments 

30 Overview Special Professorships 

31 Overview Junior Professorship 

31 Overview Interdisciplinary Institutions 

32 Overview Affiliated Institutes 

32 Overview Collaborative Research Centres (SFB) with 

Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin” 

33 Overview Research Training Groups (GK) with 

Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin” 

CENTRES AND DEPARTMENTS 

Centre for Anatomy 

35 Department of Anatomy 

with Focus on Embryology 

39 Department of Morphology 

47 Department of Embryology 


with Focus on Neuroanatomy 

57 Department of Histology 

65 Department of Electron Microscopy 

Centre for Physiology and Pathophysiology 

71 Department of Vegetative Physiology and 

Pathophysiology 

77 Department of Cardiovascular Physiology 

83 Department of Neuro- and Sensory Physiology 

93 Department of Molecular Neurophysiology 

Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology 

97 Department of Biochemistry I 

103 Department of Biochemistry II 

111 Department of Molecular Biology 

117 Department of Developmental Biochemistry 

5 7

3 6 Inhaltsverzeichnis Table of Contents 

Zentrum Pathologie 

123 Abteilung Pathologie 

129 Abteilung Gastroenteropathologie 

133 Abteilung Zytopathologie 

139 Abteilung Osteopathologie und 

Hämatopathologie 

143 Abteilung Neuropathologie 

Zentrum Pharmakologie und Toxikologie 

151 Abteilung Molekulare Pharmakologie 

157 Abteilung Klinische Pharmakologie 

165 Abteilung Toxikologie 

Zentrum Hygiene und Humangenetik 

173 Abteilung Bakteriologie 

181 Abteilung Virologie 

187 Abteilung Spezielle Medizinische Mikrobiologie 

191 Abteilung Immunologie 

199 Abteilung Humangenetik 

209 Abteilung Immungenetik 

213 Abteilung Transfusionsmedizin 

Zentrum Innere Medizin 

217 Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie 

227 Abteilung Hämatologie und Onkologie 

237 Abteilung Kardiologie und Pneumologie 

247 Abteilung Nephrologie und Rheumatologie 

257 Abteilung Klinische Chemie 

267 Abteilung Allgemeinmedizin 

Zentrum Chirurgie 

273 Abteilung Allgemeinchirurgie 

281 Abteilung Transplantationschirurgie 

283 Abteilung Unfallchirurgie, 

Plastische- und Wiederherstellungschirurgie 

293 Abteilung Orthopädie 

297 Abteilung Urologie 

303 Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie 

Zentrum Radiologie 

309 Abteilung Diagnostische Radiologie 

315 Abteilung Neuroradiologie 

319 Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie 

325 Abteilung Nuklearmedizin 

331 Abteilung Klinische Strahlenbiologie 

und Klinische Strahlenphysik 

Zentrum Frauenheilkunde 

339 Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe 

347 Abteilung Klinische und Experimentelle 

Endokrinologie 

Centre for Pathology 

123 Department of Pathology 

129 Department of Gastroenteropathology 

133 Department of Cytopathology 

139 Department of Osteopathology and 

Hematopathology 

143 Department of Neuropathology 

Centre for Pharmacology and Toxicology 

151 Department of Molecular Pharmacology 

157 Department of Clinical Pharmacology 

165 Department of Toxicology 

Centre for Hygiene and Human Genetics 

173 Department of Bacteriology 

181 Department of Virology 

187 Department of Specific Medical Microbiology 

191 Department of Immunology 

199 Department of Human Genetics 

209 Department of Immunogenetics 

213 Department of Transfusion Medicine 

Centre for Internal Medicine 

217 Department of Gastroenterology and Endocrinology 

227 Department of Haematology and Oncology 

237 Department of Cardiology and Pneumology 

247 Department of Nephrology and Rheumatology 

257 Department of Clinical Chemistry 

267 Department of General Practice/Family Medicine 

Centre for Surgery 

273 Department of General Surgery 

281 Department of Transplant Surgery 

283 Department of Trauma Surgery, 

Plastic and Reconstructive Surgery 

293 Department of Orthopaedics 

297 Department of Urology 

303 Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery 

Centre for Radiology 

309 Department of Diagnostic Radiology 

315 Department of Neuroradiology 

319 Department of Radiotherapy and Radiation Oncology 

325 Department of Nuclear Medicine 

331 Department of Clinical Radiobiology 

and Clinical Radiation Physics 

Centre for Gynaecology 

339 Department of Gynaecology and Obstetrics 

347 Department of Clinical and Experimental 

Endocrinology

Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin 

353 Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt 

Pädiatrische Hämatologie und Onkologie 

361 Abteilung Pädiatrie II 

mit Schwerpunkt Neuropädiatrie 

369 Abteilung Pädiatrie III mit Schwerpunkt 

Pädiatrische Kardiologie und Intensivmedizin 

375 

Zentrum Augenheilkunde und 

Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 

Abteilung Augenheilkunde 

379 Abteilung Strabologie und Neuroophtalmologie 

383 Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 

389 Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie 

Zentrum Neurologische Medizin 

395 Abteilung Neurologie 

405 Abteilung Klinische Neurophysiologie 

413 Abteilung Neurochirurgie 

Zentrum Psychosoziale Medizin 

419 Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie 

433 Abteilung Kinder und Jugendpsychiatrie 

und Psychotherapie 

439 Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie 

449 Abteilung Medizinische Psychologie 

455 Abteilung Medizinische Soziologie 

461 Abteilung Forensische Psychiatrie 

463 Abteilung Ethik und Geschichte 

der Medizin 

469 

Zentrum Zahn-, Mund- und 

Kieferheilkunde 

Abteilung Prothetik 

475 Abteilung Zahnerhaltung, 

Präventive Zahnheilkunde und Parodontologie 

481 Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie 

487 Abteilung Kieferorthopädie 

493 Abteilung Zahnärztliche Chirurgie 

Zentrum Anaesthesiologie, 

Rettungs- und Intensivmedizin 

497 Abteilung Anaesthesiologie I 

507 Abteilung Anaesthesiologie II 

513 Abteilung Anaesthesiologie III 

517 Abteilung Anaesthesiologie IV 

521 Abteilung Anaesthesiologische Forschung 

529 Professur für Sportmedizin 


Centre for Child and Adolescent Health 

353 Department of Paediatrics I with Focus on 

Haematology and Oncology 

361 Department of Paediatrics II 

with Focus on Neuropaediatrics 

369 Department of Paediatrics III with Focus on 

Paediatric Cardiology and Intensive Care Medicine 

Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology 

375 Department of Ophthalmology 

379 Department of Strabismus 

and Neuroophthalmology 

383 Department of Otorhinolaryngology 

389 Department of Phoniatrics and Paedaudiology 

Centre for Neurological Medicine 

395 Department of Neurology 

405 Department of Clinical Neurophysiology 

413 Department of Neurosurgery 

Centre for Psychosocial Medicine 

419 Department of Psychiatry and Psychotherapy 

433 Department of Child and Adolescent Psychiatry 

and Psychotherapy 

439 Department of Psychosomatics and Psychotherapy 

449 Department of Medical Psychology 

455 Department of Medical Sociology 

461 Department of Forensic Psychiatry 

463 Department of Medical Ethics 

and History of Medicine 

469 

Centre for Dentistry and Oral Medicine 

and Craniomaxillofacial Surgery 

Department of Prosthodontics 

475 Department of Conservative Dentistry, 

Preventive Dentistry and Periodontology 

481 Department of Oral and Maxillofacial Surgery 

487 Department of Orthodontics 

493 Department of Oral Surgery 

497 

Centre for Anaesthesiology, 

Emergency and Intensive Care Medicine 

Department of Anaesthesiology I 

507 Department of Anaesthesiology II 

513 Department of Anaesthesiology III 

517 Department of Anaesthesiology IV 

521 Department of Anaesthesiological Research 

529 Professorship for Sports Medicine 

7 7

3 8 Inhaltsverzeichnis Table of Contents 

Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie 

533 Abteilung Medizinische Informatik 

539 Abteilung Medizinische Statistik 

543 Abteilung Genetische Epidemiologie 

549 Abteilung Bioinformatik 

Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und 

Rechtsmedizin und Dermatologie 

551 Abteilung Allgemeine Hygiene 

und Umweltmedizin 

557 Abteilung Arbeits- und 

Sozialmedizin 

565 Abteilung Rechtsmedizin 

571 Abteilung Dermatologie und Venerologie 

INTERDISZIPLINÄRE EINRICHTUNGEN 

580 DFG Forschungszentrum Molekularphysiologie 

des Gehirns (CMPB) 

582 European Neuroscience Institute (ENI) 

583 Institut für Multiple-Sklerose-Forschung 

584 Göttinger Zentrum für Molekulare 

Biowissenschaften (GZMB) 

AN-INSTITUTE 

587 Informationsverbund Dermatologischer Kliniken 

(IVDK) 

588 Akademie für Ethik in der Medizin e.V. 

NATIONALE UND INTERNATIONALE 

FORSCHUNGSVERBÜNDE 

590 Nationales Genomforschungsnetz – 

Herz-Kreislauf-Erkrankungen 

591 BMBF-Forschungsverbund – 

Medizinische Versorgung in der Praxis 

592 TSE-Koordinierungsstelle des Landes 

Niedersachsen und Forschergruppe 

Prionforschung 

593 Kompetenznetze des BMBF 

595 EUROLIFE Netzwerk 

SONDERFORSCHUNGSBEREICHE 

(SFB) MIT SPRECHER/IN IM 


598 SFB 271 – Molekulare Genetik 

morphoregulatorischer Prozesse 

600 SFB 402 – Molekulare und zelluläre 

Hepatogastroenterologie 

602 SFB 406 – Synaptische Interaktion in 

neuronalen Zellverbänden 

605 Nachwuchsgruppe im SFB 406 

Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology 

533 Department of Medical Informatics 

539 Department of Medical Statistics 

543 Department of Genetic Epidemiology 

549 Department of Bioinformatics 

Centre for Occupational, Social, Environmental 

and Legal Medicine and Dermatology 

551 Department of General Hygiene 

and Environmental Health 

557 Department of Occupational Medicine 

and Public Health 

565 Department of Legal Medicine 

571 Department of Dermatology and Venerology 

INTERDISCIPLINARY INSTITUTIONS 

580 DFG Research Centre Molecular Physiology 

of the Brain (CMPB) 

582 European Neuroscience Institute (ENI) 

583 Institute for Multiple Sclerosis Research 

584 Göttingen Centre of Molecular 

Lifesciences (GZMB) 

AFFILIATED INSTITUTES 

587 Information Network of Departments 

of Dermatology (IVDK) 

588 Academy for Ethics in Medicine e.V. 

NATIONAL AND INTERNATIONAL 

RESEARCH COOPERATIONS 

590 The National Genome Research Network – 

Cardiovascular Diseases 

591 BMBF Research Cooperation – 

Quality of Medical Care in General Practice 

592 TSE Coordination Centre of the State of 

Lower Saxony and Prion Research Group 

592 Networks of Competence Funded by the Federal 

Ministry of Education and Research (BMBF) 

595 EUROLIFE Network 

COLLABORATIVE RESEARCH CENTRES 

(SFB) WITH SPOKESPERSON IN THE 

“BEREICH HUMANMEDIZIN” 

598 SFB 271 – Molecular Genetics of 

Morphoregulatory Processes 

600 SFB 402 – Molecular and Cellular 

Hepatogastroenterology 

602 SFB 406 – Synaptic Interaction in 

Neuronal Networks 

605 Junior Research Group in the SFB 406

606 SFB 500 – Maligne Transformation und 

Tumorprogression 

608 SFB 523 – Protein- und Membrantransport 

zwischen zellulären Kompartimenten 

610 Nachwuchsgruppe im SFB 523 

612 SFB TR 2 – Biomechanische Phänotyp-Regulation 

im Herz-Kreislaufsystem 

GRADUIERTENKOLLEGS (GK) MIT 

SPRECHER/IN IM BEREICH HUMANMEDIZIN 

615 GK 60 – Molekularbiologische Analyse 

pathophysiologischer Prozesse 

616 GK 225 – Organisation und Dynamik 

neuronaler Netzwerke 

618 GK 242 – Molekulare Genetik der Entwicklung 

619 GK 335 – Klinische, zelluläre und molekulare 

Biologie innerer Organe 

621 GK 521 – Protein-Protein-Interaktionen beim 

intrazellulären Transport von Makromolekülen 

622 GK 632/1 – Neuroplastizität: 

Vom Molekül zum System 

624 GK 723 – Raumzeitliche Signalprozesse in 

Neuronen und zelluläre Biophysik 

STUDIENGÄNGE 

627 Human- und Zahnmedizin 

629 Internationaler Master/PhD Studiengang 

„Molecular Biology“ 

630 Internationaler Master/PhD Studiengang 

„Neuroscience“ 

631 Internationaler Studiengang 

Molekulare Medizin 

633 TEACHER TRAINING FÜR HABILITANDEN 

634 FORSCHERNACHWUCHSGRUPPEN 

637 GÖTTINGER FORSCHUNGSFÖRDERUNGS- 

PROGRAMM MEDIZIN 

638 KOMPETENZZENTRUM MEDIZINTECHNIK 

BIOTECHNOLOGIE UND MESSTECHNIK (MBM) 

639 DRITTMITTELAUFKOMMEN 

641 INTERNE FORSCHUNGSEVALUATION 


606 SFB 500 – Malignant Transformation and 

Tumor Progression 

608 SFB 523 – Protein and Membrane Transport 

between Cellular Compartments 

610 Junior Research Group in the SFB 523 

612 SFB TR 2 – Biomechanical Phenotype Regulation 

in the Cardiovascular System 

RESEARCH TRAINING GROUPS (GK) WITH 

SPOKESPERSON IN THE MEDICAL FACULTY 

615 GK 60 – Molecular Biological Analysis of 

Pathophysiological Processes 

616 GK 225 – Organisation and Dynamics of 

Neuronal Networks 

618 GK 242 – Molecular Genetics of Development 

619 GK 335 – Clinical, Cellular and Molecular 

Biology of Internal Organs 

621 GK 521 – Protein-Protein-Interactions During the 

Intracellular Transport of Macromolecules 

622 GK 632/1 – Neuroplasticity: 

From Molecules to Systems 

624 GK 723 – Spatiotemporal Signal Processes in 

Neurons and Cellular Biophysics 

STUDY PROGRAMMES 

627 Study Programmes in Medicine and Dentistry 

629 International MSc/PhD Program 

Molecular Biology 

630 International MSc/PhD Program 

Neurosciences 

631 International Study Program 

Molecular Medicine 

633 TEACHER TRAINING FOR “HABILITANDEN” 

634 JUNIOR RESEARCH GROUPS 

637 GÖTTINGEN RESEARCH FUND MEDICINE 

638 CENTRE OF COMPETENCE MEDICAL 

TECHNOLOGY, BIOTECHNOLOGY AND 

METROLOGY (MBM) 

639 THIRD PARTY FUNDING 

641 INTERNAL EVALUATION OF RESEARCH 

9 7

3 10 Vorwort Foreword 

Vorwort 

Der vorliegende Bericht beschreibt die Forschung im Bereich Humanmedizin 

der Georg-August-Universität Göttingen für die Jahre 

1999-2002. Der Berichtszeitraum umfasst die ersten vier Jahre nach 

Einführung eines neuen Leitungsmodells für die Hochschulmedizin 

in Niedersachsen. Diese relativ lange Periode wurde gewählt, um für 

die im Frühjahr 2004 anstehende externe Forschungsevaluation 

durch die Wissenschaftliche Kommission des Landes Niedersachsen 

einen umfassenden und möglichst aktuellen Bericht vorlegen 

zu können. 

Die Jahre 1999-2002 waren geprägt durch grundlegende Veränderungen 

in der Forschung des Bereichs Humanmedizin. Besonders 

hervorzuheben sind die Entscheidung für ein Forschungsprofil mit 

vier Schwerpunkten, die Einführung eines fakultätsinternen Forschungsförderungsprogramms 

und die erstmalige Durchführung einer 

fakultätsinternen Forschungsevaluation nach Aufbau eines Forschungscontrollings. 

Weiterhin wurden die örtlichen Kooperationen 

mit den naturwissenschaftlichen Fakultäten der Universität und den 

Max-Planck-Instituten für biophysikalische Chemie und experimentelle 

Medizin sowie dem Deutschen Primatenzentrum in Forschung 

und Lehre erheblich ausgebaut und eine hohe Zahl von Berufungen 

durchgeführt. 

Der vorliegende Forschungsbericht soll allen Interessierten einen 

Überblick über die aktuelle Organisationsstruktur und die Forschungsthemen 

der wissenschaftlichen Einrichtungen im Bereich 

Humanmedizin geben und erfüllt die Rechenschaftspflicht gegenüber 

dem Träger. Mit einer Darstellung in deutscher und englischer 

Sprache möchten wir der Internationalität der Forschung Rechnung 

tragen. Ich hoffe dass die klare Strukturierung und knappe Darstellung 

der Inhalte, ebenso wie das ansprechende Layout dazu beitragen 

werden, dass dieser Bericht eine interessierte Leserschaft 

findet. 

Prof. Dr. M. Droese 

Dekan und Vorstand Forschung und Lehre

Foreword 

This report describes the research activities in the „Bereich Humanmedizin” 

(Faculty of Medicine and University Hospital) of the 

Georg-August-University Göttingen in the years 1999-2002. The reporting 

period encompasses the first four years following the introduction 

of a new management model for medical faculties in the 

State of Lower Saxony. This relatively long period was selected in order 

to provide a comprehensive and up-to-date report for the research 

evaluation due to take place through the Scientific Commission 

of the State of Lower Saxony in Spring 2004. 

The years 1999-2000 were characterised by fundamental changes 

in the research undertaken at the “Bereich Humanmedizin”. Special 

mention must be given to the decision to implement a research profile 

with four research foci and to the first internal research evaluation, 

which was conducted following the establishment of a research 

controlling. In addition, local cooperation in the areas of research 

and education with the scientific faculties of the university, 

the Max-Planck Institutes for Biophysical Chemistry and Experimental 

Medicine and the German Primate Center saw significant expansion 

and a high number of professorship appointments were 

carried out. 

This research report aims to deliver an overview of the current organisational 

structure and the main areas of research of the individual 

institutions of the “Bereich Humanmedizin”. It further fulfils 

the reporting obligations of the “Bereich Humanmedizin” towards 

the responsible body. By presenting this report in both German 

and English, we aim to emphasise the international character 

of the research undertaken. I hope the clear structure, the concise 

presentation of the contents and the attractive layout aid this 

report in finding an interested readership. 

Prof. Dr. M. Droese 

Dean and Member of the Board of Directors 

Research and Education 


11 7

3 12 Einleitung Introduction 

Der Bereich Humanmedizin der Georg-August-Universität Göttingen 

Der Bereich Humanmedizin der Georg-August-Universität 

umfasst die Medizinische Fakultät und das Universitätsklinikum. 

Die Einführung dieses Begriffs für die Medizinischen 

Einrichtungen der Universität Göttingen erfolgte 

im Jahre 1999 gleichzeitig mit der Etablierung eines 

neuen Leitungsmodells in Form eines hauptamtlichen, 

dreiköpfigen Vorstands. Dies geschah auf der Grundlage 

der „Experimentierklausel“ (§125a) im Niedersächsischen 

Hochschulgesetz (NHG) von 1998. Mit der Schaffung 

neuer Leitungs- und Organisationsstrukturen sollte 

u.a. erreicht werden, dass die seit Mitte der 90er Jahre 

von der Kultusministerkonferenz 1 und anderen Wissenschaftsorganisationen 

wie Wissenschaftsrat 2/3 und 

DFG 4 angemahnten Strukturveränderungen in der Medizin 

im Sinne einer Verbesserung von Forschung und 

Lehre umgesetzt werden können. Anders als in vielen anderen 

Bundesländern wo separate Leitungsgremien für 

Fakultät und Klinikum (Kooperationsmodell) geschaffen 

wurden, hat sich Niedersachsen für ein Integrationsmodell 

entschieden mit einem Vorstand, der für alle 

Belange der Medizinischen Einrichtungen zuständig ist. 

Die Hauptaufgabenbereiche der Institution sind in den 

drei Vorstandsressorts Forschung und Lehre (Vorstand 1), 

Krankenversorgung (Vorstand 2) sowie Wirtschaftsführung 

und Administration (Vorstand 3) abgebildet. Das 

Vorstandsmitglied für Forschung und Lehre ist gleichzeitig 

Dekan der Medizinischen Fakultät. Im Ressort Forschung 

und Lehre wurden mit der Bildung des Referats 

Forschung, des Referats Lehre und des Referats Internationale 

Beziehungen administrative Strukturen zur professionellen 

Unterstützung der Aufgaben in Forschung 

und Lehre neu geschaffen. 

Die Etablierung des Vorstands war sowohl ein Schritt 

zu mehr Autonomie gegenüber dem Träger, vertreten 

durch das Ministerium für Wissenschaft und Kultur 

(MWK), als auch zu größerer struktureller Autonomie der 

Medizin innerhalb der Universität. Ausdruck dieser Entwicklung 

ist auch, dass der Bereich Humanmedizin in 

2000 eine eigene Struktur- und Entwicklungsplanung für 

1999-2004 vorgelegt und in 2001 eigene Zielvereinbarungen 

mit dem Ministerium für die Jahre 2002/2003 

abgeschlossen hat. Mit Beginn des Jahres 2003 ist die 

Universität einschließlich des Bereichs Humanmedizin in 

eine Stiftung öffentlichen Rechts umgewandelt worden. 

Diese Änderung der Rechtsform bedeutet einen weiteren 

Schritt zu mehr Autonomie der Hochschule. Dies wurde 

möglich durch die Novellierung des NHG im Juni 2002, 

welches die Leitung des Bereichs Humanmedizin durch 

einen Vorstand fortschreibt. 

Der Berichtszeitraum für den vorliegenden Forschungsbericht 

1999-2002 war nicht nur von strukturellen 

und organisatorischen Veränderungen, sondern auch 

von einem Generationswechsel in der Professorenschaft 

geprägt. Ausgehend von den in 1999 vorhandenen 

Abteilungen und Schwerpunktprofessuren werden bis 

2004 ca. 40 % der strukturrelevanten Professuren frei. 

Zwischen 1999 und 2002 wurden 16 Abteilungsdirektorinnen 

und Abteilungsdirektoren sowie eine Schwerpunktprofessorin 

neu berufen und es fanden Auflösungen, 

Umbenennungen, Zusammenlegungen und Neugründungen 

von Abteilungen statt. 

Durch eine konsequente Ausrichtung der Berufungen 

an der Struktur- und Entwicklungsplanung und dem wissenschaftlichen 

Profil der Fakultät erfolgten entscheidende 

Weichenstellungen für die Entwicklung und Zukunftsfähigkeit 

des Bereichs Humanmedizin in Forschung, 

Lehre und Krankenversorgung. 

1) Überlegungen zur Neugestaltung von Struktur und Finanzierung der Hochschulmedizin. Sekretariat der ständigen Konferenz der 

Kultusminister der Länder in der Bundesrepublik Deutschland. Beschluß der Kultusministerkonferenz vom 29. September 1995. 

2) Stellungnahme zur weiteren Entwicklung der Medizinischen Fakultät der Universität Göttingen. Wissenschaftsrat. Hamburg, Mai 1997. 

3) Empfehlungen zur Struktur der Hochschulmedizin-Aufgaben, Organisation, Finanzierung. Wissenschaftsrat, Köln, 1999. 

4) Klinische Forschung. Denkschrift, Deutsche Forschungsgemeinschaft. Wiley-VCH, Weinheim, 1999.

The “Bereich Humanmedizin” of the Georg-August-University 

comprises of the Faculty of Medicine and the University 

Hospital. This term was introduced for the medical 

institutions of the University of Göttingen in 1999 

at the same time as the establishment of a new management 

model in the shape of a full-time three pronged 

board of directors. The basis of this change flows from the 

“Experimental Clause” (§125a) of the Lower Saxony Higher 

Education Legislation of 1998. The creation of new 

management and organisational structures was intended 

to implement the structural changes in Medicine suggested 

in the mid-nineties by the conference of the Ministers 

for Culture and Education 1 and other scientific 

organisations, such as the “Wissenschaftsrat” 2/3 (Scientific 

Advisory Board) and the “Deutsche Forschungsgemeinschaft” 

(German Research Foundation) 4 with a view 

to improving research and education. Unlike many other 

federal states who opted for separate management 

committees for the Medical Faculty and the hospital 

(cooperation model), the State of Lower Saxony chose 

to implement an “integration model” with a Board of Directors 

responsible for allmatters relating to the medical 

institutions. The main activity areas of the institution are 

reflected in the three divisions of the Board of Directors: 

Research and Education (Directorate 1), Health Care (Directorate 

2) and Business and Administration (Directorate 

3). The member of the Board of Directors responsible 

for research and education also fills the role of Dean 

of the Medical Faculty. Within the Directorate for Research 

and Education, administrative structures, in the form of 

the Departments of Research, Education and International 

Relations, have been created to ensure professional 

support for research and education. 


The “Bereich Humanmedizin” of the Georg-August-University Göttingen 

The establishment of the Board of Directors represented 

a step towards more independence from the responsible 

umbrella body, the Ministry for Science and 

Culture (MWK) and a larger degree of independence for 

the medical institutions within the University. This development 

is further reflected in the fact that the “Bereich 

Humanmedizin” presented its own structure and 

development plan for 1999-2004 and, in 2001, concluded 

its own objectives for the period 2002/2003 with 

the Ministry. At the start of 2003, the University, including 

the “Bereich Humanmedizin” was converted into a 

public trust. This change in the legal form signified a further 

step towards more autonomy for the University. This 

change was enabled by the amendment to the Lower Saxony 

Higher Education Legislation of June 2002, which 

stipulates the management of the “Bereich Humanmedizin” 

through a Board of Directors. 

The reporting period for the current research report 

1999-2002 was defined not only by structural and organisational 

changes, but also by a new generation in the 

professorate. Based on the departments and special 

professorships present in 1999, approximately 40 % of 

the structurally relevant professorships will become vacant 

by 2004. Between 1999 and 2002, the positions of 

16 heads of department and one special professorship 

have been newly occupied and several departments were 

dissolved, re-named, combined or newly founded. 

Through the consequent alignment of appointments with 

the structural and development planning and the scientific 

profile of the faculty, decisive indicators have been 

fixed for the development and sustainability of the “Bereich 

Humanmedizin” in research, education and health 

care. 

13 7


Das wissenschaftliche Profil des Bereichs Humanmedizin 

Einführung 

Das wissenschaftliche Profil des Bereichs Humanmedizin 

ist traditionell geprägt durch eine enge Verbindung von 

grundlagenorientierter klinischer und biomedizinischer 

Forschung 1 . Insbesondere die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft 

(DFG) geförderten Sonderforschungsbereiche 

(SFB) und Graduiertenkollegs (GK) sowie 

das seit 2002 geförderte DFG-Forschungszentrum sind 

Ausdruck dieser Ausrichtung. Im Berichtszeitraum wurden 

sechs Sonderforschungsbereiche und sieben Graduiertenkollegs 

mit Sprecherfunktion im Bereich Humanmedizin 

gefördert. Maßgeblich ergänzt wird das Forschungsprofil 

durch zahlreiche Einzelprojekte und Beteiligungen 

an nationalen und internationalen Forschungsverbünden 

wie dem Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN), Kompetenznetzen 

des Bundesministeriums für Bildung und 

Forschung (BMBF) und europäischen Forschungsprojekten. 

Zusätzlich prägend für das wissenschaftliche Profil 

des Bereichs Humanmedizin sind die örtlichen Forschungskooperationen 

mit den naturwissenschaftlichen 

Fakultäten der Universität, den Max-Planck-Instituten für 

biophysikalische Chemie und experimentelle Medizin sowie 

dem Deutschen Primatenzentrum. Als institutionalisierte 

Kooperationen sind neben dem DFG-Forschungszentrum 

Molekularphysiologie des Gehirns (CMPB), das 

European Neuroscience Institute (ENI), das Göttinger Zentrum 

für Molekulare Biowissenschaften (GZMB) sowie das 

von der gemeinnützigen Hertie-Stiftung geförderte Institut 

für Multiple-Sklerose-Forschung zu nennen. 

Forschungsschwerpunkte 

In 1999 ist parallel zu einer Struktur- und Entwicklungsplanung 

für 1999-2004 ein gezielter Prozess der Schwerpunkt- 

und Profilbildung eingeleitet worden. Nach breiter 

Diskussion in der Fakultät resultierte daraus im 

Jahre 2000 die Entscheidung für die vier profilbildenden 

Forschungsschwerpunkte: 

3 Neurowissenschaften 

3 Onkologie 

3 Organregeneration und Organentwicklung 

3 Pharmakogenetik 

Ziel der Profilbildung ist unter anderem eine Konzentrierung 

der für die Weiterentwicklung des wissenschaftlichen 

Profils zur Verfügung stehenden Ressourcen auf die „Stärken“ 

der Fakultät, um im nationalen und internationalen 

Wettbewerb konkurrenzfähig zu bleiben. Im Rahmen der 

Profilbildung erfolgte auch eine Ausrichtung der Berufungen 

am wissenschaftlichen Profil der Fakultät. In 2001 

wurde darüber hinaus in das Göttinger Forschungsförderungsprogramm 

Medizin die Schwerpunktförderung als 

ein auf die gezielte Förderung der profilbildenden Forschungsschwerpunkte 

ausgerichtetes Förderinstrument 

aufgenommen. Zur Schwerpunkt- und Profilbildung gehörten 

auch die Schließung und Zusammenlegung von 

Abteilungen sowie die Abstimmung von Schwerpunkten 

in Forschung und Krankenversorgung mit der Medizinischen 

Hochschule Hannover. 

Neben den profilbildenden Schwerpunkten sind im Bereich 

Humanmedizin eine Reihe kleinerer, profilergänzender 

Forschungsschwerpunkte mit besonderem wissenschaftlichen 

Potenzial vorhanden. Hierzu gehören unter 

anderem die Steroidforschung, die Infektionsforschung, 

die Reproduktionsmedizin, Gesundheitswissenschaften, 

Polytrauma und Zell- und Immuntherapie. 

Schwerpunkt Neurowissenschaften 

Der Schwerpunkt Neurowissenschaften profitiert in besonderer 

Weise von den vor Ort günstigen Kooperationsmöglichkeiten 

mit den Fachbereichen Biologie und Physik 

der Universität, den neurowissenschaftlichen Einrichtungen 

der beiden Max-Planck-Institute für biophysikalische 

Chemie und experimentelle Medizin und dem Deutschen 

Primatenzentrum (DPZ). Die im Jahre 2002 erfolgte Bewilligung 

des DFG-Forschungszentrums Molekularphysiologie 

des Gehirns (CMPB), das mehrheitlich von Wissenschaftlern 

des Bereichs Humanmedizin getragen wird, ist 

Ausdruck für die national und international anerkannte Exzellenz 

des neurowissenschaftlichen Netzwerks in Göttingen. 

Zwischen 1999 und 2002 wurden im Bereich Humanmedizin 

fünf neurowissenschaftlich ausgerichtete 

Professuren in Klinik und Theorie neu besetzt. Dieser Generationswechsel 

ermöglichte eine weitere Stärkung und 

zukunftsorientierte Ausrichtung des Schwerpunkts. Nationale 

Kooperationen mit der Universität Bonn und der 

Humboldt-Universität Berlin sind die Basis des von der Gemeinnützigen 

Hertie Stiftung mit einer C4-Stiftungsprofessur 

im Bereich Humanmedizin geförderten Instituts für 

Multiple-Sklerose-Forschung. Eine besondere Rolle kommt 

auch dem im Jahre 2000 gegründeten European Neuroscience 

Institute (ENI) zu. Im ENI wird herausragend qualifizierten 

Nachwuchsgruppen die Möglichkeit gegeben, 

eingebettet in das lokale neurowissenschaftliche Umfeld, 

zu forschen. Das ENI soll darüber hinaus ein Nukleus für 

ein europäisches Forschungsnetzwerk in den Neurowissenschaften 

werden. Ebenfalls zum Schwerpunkt Neurowissenschaften 

gehören der Sonderforschungsbereich 

406 sowie die Graduiertenkollegs 632 und 723, Beteiligungen 

an den BMBF-Kompetenznetzen Schizophrenie 

und Demenz sowie die Forschung zum Thema Prion-Erkrankungen 

(BSE/CJD). Aufgrund der vorhandenen Expertise 

zum Thema Prion-Erkrankungen wurde 2001 mit 

Unterstützung des Landes im Bereich Humanmedizin die 

Koordinierungsstelle TSE für Niedersachsen eingerichtet. 

1) Stellungnahme zur weiteren Entwicklung der Medizinischen Fakultät der Universität Göttingen. Wissenschaftsrat. Hamburg, Mai 1997

Schwerpunkt Onkologie 

Der Schwerpunkt Onkologie befindet sich nach Auslaufen 

des SFB 500 im Jahr 1999 im Neuaufbau. Für diesen 

Prozess wurden durch die Neubesetzung der Leitungspositionen 

für die Abteilung Hämatologie und Onkologie 

im Jahre 2000 und die Abteilung Padiatrie I mit Schwerpunkt 

Hämatologie und Onkologie im Jahre 2002 gute 

Voraussetzungen geschaffen. Mit Besetzung der in das 

Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften 

(GZMB) eingebetteten Professur für Molekulare Onkologie 

wird der Schwerpunkt weiter gestärkt werden. Die Beteiligungen 

an zwei onkologischen Kompetenznetzen 

und die Einwerbung einer Nachwuchsgruppe bei der 

Deutschen Krebshilfe dokumentieren die positive Entwicklung 

der klinisch-onkologischen Forschung im Berichtszeitraum. 

Schwerpunkt Organregeneration und Organentwicklung 

Zum Schwerpunkt Organregeneration und Organentwicklung 

gehören Forschungsaktivitäten zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen 

ebenso wie Themen aus den Bereichen 

Stammzellforschung oder Entwicklungsbiologie. 

Einen entwicklungsbiologischen Fokus haben z.B. der 

SFB 271 (bis 2002) und das Graduiertenkolleg 242. Die 

Forschung zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird seit 2001 

maßgeblich vom Sonderforschungsbereich TR2 getragen 

und mehrere Abteilungen des Bereichs Humanmedizin 

sind seit 2001 an einem Verbundprojekt im Rahmen des 

Nationalen Genomforschungsnetzes Herz-Kreislauf-Erkrankungen 

beteiligt. Das Thema Entwicklung und Regeneration 

der Leber wiederum ist im Rahmen des 

SFB 402 abgebildet. Im Jahre 2002 wurden die Forschungsaktivitäten 

in diesem Schwerpunkt gebündelt 

und ein Antrag auf Einrichtung eines SFB zum Thema 

„Vorläuferzellen bei Organentwicklung und Organregeneration“ 

gestellt, der positiv begutachtet, jedoch nicht 

gefördert wurde. 

Im Bereich Neurorestauration bestehen Überschneidungen 

mit dem Forschungsschwerpunkt Neurowissenschaften. 

So ist im Rahmen des CMPB die Einrichtung 

einer Professur für Stammzellbiologie und einer Professur 

für Neurorestauration geplant. 

Schwerpunkt Pharmakogenetik 

Bei dem Schwerpunkt Pharmakogenetik handelt es sich 

um einen im Aufbau befindlichen Schwerpunkt des Bereichs 

Humanmedizin. Seine Entwicklung ist eng verbunden 

mit der in 2000 erfolgten Berufung des Direktors 

der Abteilung klinische Pharmakologie. Der Aufbau dieses 

Schwerpunkts wurde von der Fakultät durch die Einrichtung 

eines zentralen DNA-Mikroarray-Labors, das 

zwischenzeitlich zu einem leistungsfähigen Transkrip- 


tomanalyselabor ausgebaut wurde, unterstützt. Eine besondere 

Rolle spielen pharmakogenetische Fragestellungen 

zum Beispiel im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes 

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und 

dem vom BMBF geförderten Forschungsverbund zur 

Medizinischen Versorgung in der Praxis. Die im Jahre 

2001 neu gegründete Abteilung Genetische Epidemiologie 

und die in 2002 neu gegründete Abteilung Bioinformatik 

nehmen in der Fakultät wichtige Querschnittsaufgaben 

wahr, von denen zunächst insbesondere die 

Schwerpunkte Pharmakogenetik sowie Organregeneration 

und Organentwicklung mit ihren unter anderem im 

Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes durchgeführten 

epidemiologischen Arbeiten profitiert haben. 

Internationalisierung 

Von zentraler Bedeutung für die Entwicklung des 

Forschungsprofils im Bereich Humanmedizin sind die 

Beteiligungen an internationalen, insbesondere europäischen 

Forschungs- und Entwicklungsprojekten und 

thematischen Netzwerken sowie die Ausbildung des 

wissenschaftlichen Nachwuchs nach internationalen 

Standards. 

Die Forschungsaktivitäten im Rahmen der von der EU 

geförderten Programme sind gekennzeichnet durch eine 

aktive Mitgliedschaft des Bereichs Humanmedizin am 

EUROLIFE-Netzwerk und die Beteiligung an Marie-Curie 

Training Sites sowie einzelnen FTE-Projekten innerhalb 

und außerhalb der Forschungsschwerpunkte. Im fünften 

Rahmenprogramm (1998-2002) wurden die europäischen 

Forschungsverbünde EURISKED, EURETHNET, NEU- 

ROPATHWAYS, NEUROPLASTICITY, CJD-Markers und EU- 

ROESTROGENES vom Bereich Humanmedizin koordiniert. 

Hervorzuheben ist weiterhin die starke Präsenz bei der 

Koordinierung oder Beteiligung an europäischen Forschungskooperationen 

zum Thema Endokrinologie (EU- 

ROSTERONE, EUPEAH, EURISKED und EUROESTROGE- 

NES), Prion-Erkrankungen (EUROCJD, CJD-Markers, PRIO- 

NET und SEEC-CJD), seltenen Erkrankungen (EURAMAN, 

EUROGLYCAN und SECRETORY PATHWAY DYNAMICS) und 

Medizinethik (EURETHNET, EVIBASE). 

Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses 

Die Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses erfolgt 

auf verschiedenen Ebenen. Die Beteiligung der Medizin 

an den internationalen Master und PhD-Studiengängen 

„Neuroscience“ und „Molecular Biology“ ebenso 

wie die geplante Einrichtung des grundständigen Studiengangs 

Molekulare Medizin zielen darauf ab, motivierte 

und gut ausgebildete Absolventen für die Medizinische 

Forschung zu gewinnen. Qualifizierte Promotionen 

werden im Rahmen von Graduiertenkollegs und Ma- 

15 7


rie-Curie Training Sites unterstützt. Mit dem Göttinger Forschungsförderungsprogramm 

Medizin werden Wissenschaftlerinnen 

und Wissenschaftler insbesondere zu Beginn 

Ihrer Forschungslaufbahn durch Projektförderung 

oder Freistellung unterstützt. Mit dieser personenbezogenen 

Förderung soll auch ein Beitrag zur möglichst 

frühen Selbständigkeit des wissenschaftlichen Nachwuchses 

geleistet werden. Durch Unterstützung der Einrichtung 

von Forschernachwuchsgruppen wird die Selbständigkeit 

und Qualifikation von Nachwuchswissenschaftlerinnen 

und Nachwuchswissenschaftlern ebenfallsgefördert. 

So zielt die Einrichtung der im Jahre 2002 

von der Fakultät ausgeschriebenen „Forschernachwuchsgruppe 

in der Klinik“ auf eine gezielte Unterstützung 

der in der patienten- und krankheitsorientierten 

klinischen Forschung tätigen Nachwuchswissenschaftlerinnen 

und Nachwuchswissenschaftler ab. Mit der 

Einrichtung von Juniorprofessuren, den von der Fakultät 

jährlich vergebenen Habilitationsstipendien für Frauen 

und dem Teacher Training für Habilitanden fördert der 

Bereich Humanmedizin gezielt die Qualifikation zur 

Hochschullehrerin bzw. zum Hochschullehrer. 

Verwertung von Forschungsergebnissen 

Auch grundlagenwissenschaftlich orientierte Forschungseinrichtungen 

sollten zu einer bestmöglichen wirtschaftlichen 

Verwertung von Forschungsergebnissen beitragen. 

Die im Bereich Humanmedizin arbeitenden Wissenschaftlerinnen 

und Wissenschaftler werden dabei durch 

das im Jahre 2001 gegründete Kompetenzzentrum Medizintechnik 

Biotechnologie und Messtechnik (MBM) 

unterstützt. Aufgrund der im Bereich Humanmedizin 

vorhandenen Expertise können die Verwertung von 

Erfindungen und die Kooperation mit Industrieunternehmen 

zukünftig noch deutlich ausgebaut werden. Dies 

geschieht auch mit dem Ziel, die Rückflüsse aus diesen 

Aktivitäten für Grundlagenforschung und Nachwuchsförderung 

einzusetzen. 

Ausblick 

Die weitere Entwicklung des wissenschaftlichen Profils 

ab 2003 wird unter anderem geprägt sein durch Maßnahmen 

die im Berichtszeitraum bereits geplant bzw. 

begonnen wurden. 

Eine vorrangige Aufgabe im Schwerpunkt Neurowissenschaften 

wird in den nächsten Jahren die strukturelle 

Einbindung des DFG-Forschungszentrums „Molekularphysiologie 

des Gehirns“ (CMPB) in den nichtmedizinischen 

Bereich der Universität und den Bereich 

Humanmedizin sowie die Durchführung der damit verbundenen 

Berufungen sein. Die klinischen Neurowissenschaften 

werden ab 2003 im Bereich Bildgebung 

durch die Einrichtung einer MRT-Forschergruppe (3,5 Tesla 

MRT) in Kooperation mit der Max-Planck-Gesellschaft 

(MPG) eine deutliche Stärkung erfahren. Für 2004/2005 

ist die Beschaffung eines Tier-MRT geplant. Durch die Einrichtung 

einer von der Fakultät geförderten „Forschernachwuchsgruppe 

in der Klinik“ zum Thema Multiple 

Sklerose werden sowohl der Schwerpunkt als auch die in 

diesem Bereich tätigen Nachwuchswissenschaftlerinnen 

und Nachwuchswissenschaftler unterstützt. 

Der weitere Aufbau des Schwerpunkts Pharmakogenetik 

soll durch die Einrichtung einer C3-Professur für 

klinische Pharmakologie mit Schwerpunkt Pharmakogenetik/Pharmakogenomik 

in der Abteilung klinische Pharmakologie 

unterstützt werden. Weiterhin ist die Beantragung 

eines Graduiertenkollegs zum Thema „Die Rolle 

von genetischen Polymorphismen in der Onkologie“ 

geplant. 

Vorbehaltlich einer Förderung durch die Deutsche 

Krebshilfe ist die Einrichtung eines interdisziplinären 

Palliativzentrums mit einer Stiftungsprofessur, einem 

Forschungszentrum, einer Akademie für Palliativmedizin 

und einer Tagesklinik geplant. 

Das fakultätsinterne Forschungsförderungsprogramms 

ist wichtig für die Förderung des wissenschaftlichen 

Nachwuchs, den Auf- und Ausbau der profilbildenden 

Forschungsschwerpunkte sowie die Steigerung des Drittmittelaufkommens 

und soll deshalb über den bisherigen 

finanziellen Umfang von 1,8 Mio. 1 pro Jahr hinaus ausgebaut 

werden. In 2003 wurden die Forschungsschwerpunkte 

Onkologie und Pharmakogenetik zur Förderung 

ausgeschrieben, für das Jahr 2004 ist eine Ausschreibung 

zu den Schwerpunkten Pharmakogenetik und Neurologie 

geplant. Die in 2002 erstmals ausgeschriebenen Sondermittel 

für innovative Geräte in der Forschung (1 Mio. 1/a) 

werden für zwei weitere Jahre zur Verfügung stehen und 

somit entscheidend zur Verbesserung der Forschungsinfrastruktur 

beitragen. 

Ab 2003 erhalten die Abteilungen den flexiblen Anteil 

ihrer Sachmittel aufgrund ihres Ergebnisses in der internen 

Forschungsevaluation. In den Folgejahren soll das 

Instrument der evaluationsbasierten, leistungsorientierte 

Mittelvergabe (LOM) auf die Investitions- und Personalmittel 

ausgeweitet werden. 

Als Ergänzung zu den Graduiertenkollegs und den 

Internationalen Studiengängen soll in 2004 ein fakultätsinternes 

Graduiertenprogramm etabliert werden, das 

perspektivisch Teil eines Graduiertenzentrums der Universität 

werden könnte. Weiterhin soll ein Konzept für die 

strukturelle Integration der Juniorprofessuren in der Fakultät 

erarbeitet werden.

The Scientific Profile of the “Bereich Humanmedizin” 

Introduction 

The scientific profile of the “Bereich Humanmedizin” 

(Faculty of Medicine and University Hospital) is traditionally 

characterised by a close connection between basicclinical 

and biomedical research. In particular, the Collaborative 

Research Centres (SFB) and the Research Training 

Groups (GK) funded by the German Research Foundation 

(DFG), together with the DFG-Research Centre, also 

funded by the German Research Foundation since 2002, 

are representative of this trend. In the reporting period, 

six Collaborative Research Centres and seven Research 

Training Groups with Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin” 

received funding. The scientific profile is 

supplemented through numerous individual projects and 

participation in national and international research 

groups, such as the German National Genome Research 

Network, Competence Networks of the Federal Ministry 

of Education and Research (BMBF) and European research 

projects. The regional research cooperation with 

the scientific faculties of the University, with the Max- 

Planck-Institutes for Biophysical Chemistry and Experimental 

Medicine and the German Primate Centre are also 

relevant for the scientific profile of the “Bereich Humanmedizin”. 

Institutionalised cooperation includes, in addition 

to the DFG-Research Centre “Molecular Physiology 

of the Brain” (CMPB), the European Neuroscience Institute 

(ENI), the Göttingen Centre of Molecular Life Sciences 

(GZMB) and the Institute for Multiple Sclerosis Research, 

funded by the Hertie Foundation. 

Research Foci 

Parallel to a structure and development plan for 1999- 

2004, a specific process for research focus and profile 

formation was introduced in 1999. Following extensive 

discussions in the faculty the following four profile-forming 

research foci were selected in 2000: 

3 Neurosciences 

3 Oncology 

3 Organ Regeneration and Organ Development 

3 Pharmacogenetics 

This profile formation is intended to concentrate the 

resources available for profile development on the 

strengths of the “Bereich Humanmedizin”, in order to 

remain competitive on both the national and international 

field. In the framework of this profile formation, 

professorship appointments were aligned with the scientific 

profile in the faculty. Furthermore, support measures 

for the research foci were included in the “Göttingen 

Research Fund Medicine” to specifically promote and 

support the profile-forming research foci of the Faculty of 

Medicine. The dissolution and combination of departments 

in the faculty, together with the coordination of 


focal points in research and health care with the Medical 

University in Hanover also form part of the profile and 

research foci formation. In addition to the above mentioned 

major focal points, the “Bereich Humanmedizin” 

avails of an array of smaller, profile-complementary 

research foci with notable scientific potential. These 

include steroid research, infection research, reproduction 

medicine, health sciences, poly trauma and cell and 

immune therapy, among others. 

Research Focus Neurosciences 

The research focus Neurosciences profits in particular 

from the favourable cooperation opportunities available 

locally with the Faculties of Biology and Physics at the 

university, with the neuroscience facilities of the Max- 

Planck-Institutes for Biophysical Chemistry and Experimental 

Medicine and with the German Primate Centre 

(DPZ). The grant received for the DFG Research Centre 

Molecular Physiology of the Brain (CMPB) in 2002, the 

work of which is predominantly undertaken by scientists 

from the “Bereich Humanmedizin” reflects the nationally 

and internationally renowned excellence of the neuroscience 

network in Göttingen. In the “Bereich Humanmedizin”, 

five professorship positions in clinical and theoretical 

areas of neuroscience were newly filled between 

1999-2002. This new generation allowed a further 

strengthening of the research focus with a distinct forward-looking 

approach. Cooperation on a national level 

with the University of Bonn and the Humboldt-University 

of Berlin form the backbone of the non-profit Institute 

for Multiple Sclerosis Research at the “Bereich Humanmedizin”, 

funded by the Hertie Foundation. The European 

Neuroscience Institute (ENI), founded in 2000, also plays 

a significant role. At ENI, outstanding junior research 

groups are given the opportunity to undertake research, 

in the surroundings of the local neuroscience facilities. 

It is hoped that ENI will develop to form a nucleus for a 

European research network in the field of neurosciences. 

Activities within the research focus on Neurosciences 

also include the Collaborative Research Centre 406 and 

the Research Training Groups 632 and 723, participation 

in the competence networks “Schizophrenia” and “Dementia” 

and research on the theme “Prion Disease” 

(BSE/CJD). Based on the existing expertise in the area 

of Prion Disease, the TSE Coordination Centre was established 

in the “Bereich Humanmedizin” with support 

from the State of Lower Saxony. 

Research Focus Oncology 

The research focus Oncology is currently in the process 

of reorganisation and restructuring, following the phasing 

out of the Collaborative Research Centre 500 in 1999. 

17 7


A sound basis for the redevelopment process was created 

through the appointment of two new departmentalheads 

at the Department of Haematology and Oncology 

in 2000 and in the Department of Paediatrics I with 

focus on Haematology and Oncology in 2002. A further 

strengthening of the research focus is expected to be 

achieved through the appointment of a professorship for 

Molecular Oncology, which will be based in the Göttingen 

Centre of Molecular Lifesciences (GZMB). Participation 

in two competence networks for Oncology and the 

sponsorship of a junior research group from the German 

Cancer Aid Foundation documents the positive development 

of clinical-oncological research in the reporting period. 

Research Focus Organ Regeneration and Organ Development 

The research focus Organ Regeneration and Organ Development 

encompasses a range of research activities on 

cardiovascular diseases, as well as themes from the areasofstem 

cell research or developmental biology. The 

Collaborative Research Centre 271 (until 2002) and the 

Research Training Group 242 both focus on developmental 

biology. The Collaborative Research Centre TR2, 

founded in 2001, has significantly contributed to research 

on cardiovascular diseases and several departments 

of the “Bereich Humanmedizin” have been involved 

in a group project under the framework of the 

National Genome Research Network Cardiovascular 

Diseases since 2001. 

The theme “Development and regeneration of the 

liver” is investigated in the framework of the Collaborative 

Research Centre 402. In 2002 the research activities 

within the focus were combined. An application was 

submitted to establish a Collaborative Research Centre 

on the theme “Precursor cells in organ development and 

organ regeneration”, which, despite receiving a positive 

evaluation, was not selected for funding. The area of neurorestoration 

overlaps in some thematic areas with the 

research focus Neurosciences. For this reason, it is intended 

to create a professorship for stem cell biology and 

a professorship for neurorestoration within the CMPB. 

Research Focus Pharmacogenetics 

The research focus Pharmacogenetics is currently at a developmental 

stage. Its development is closely connected 

with the appointment of the Director of the Department 

of Clinical Pharmacology in 2000. In order to support the 

development of this focus, the Faculty of Medicine established 

a central DNA Microarray laboratory, which, in 

the meantime, has been converted to a highly efficient 

transcriptom analysis laboratory. Pharmacogenetic is- 

sues play an important role both in the framework of the 

National Genome Research Network cardiovascular diseases 

and in the research cooperation Quality of Medical 

Care in General Practice, funded by the Federal Ministry 

of Education and Research. The newly established Department 

of Genetic Epidemiology (2001) and Department 

of Bioinformatics (2002) undertake important 

cross-sectional work, from which the research foci Pharmacogenetics 

and Organ regeneration and development 

in particular have greatly profited to date. 

Internationalisation 

Participation and involvement in international and European 

research and development projects and thematic 

networks and the education of junior scientists according 

to international standards play a central role in 

the development of the research profile of the “Bereich 

Humanmedizin”. The research activities within the various 

EU funded programmes are defined through the 

active membership of the “Bereich Humanmedizin” in 

the EUROLIFE Network, participation in several Marie 

Curie Training Sites and individual RTD projects focusing 

on themes both within and beyond the main research 

foci. In the Fifth Framework Programme (1998-2002), the 

European research projects EURISKED, EURETHNET, 

NEUROPATHWAYS, NEUROPLASTICITY, CJD-Markers and 

EUROESTROGENES were coordinated by the “Bereich 

Humanmedizin”. A special emphasis is also accorded 

to the strong presence of the “Bereich Humanmedizin” 

as coordinator or participant in European research projects 

in the areas of Endocrinology (EUROSTERONE, 

EUPEAH, EURISKED and EUROESTROGENES), Prion Diseases 

(EUROCJD, CJD Markers, PRIONET and SEEC-CJD), 

rare diseases (EURAMAN, EUROGLYCAN and SECRETORY 

PATHWAY DYNAMICS) and medical ethics (EURETHNET, 

EVIBASE). 

Support and Promotion of Junior Scientists 

The support and promotion of junior scientists is undertaken 

on various levels. The aim of the participation of 

the Medical Faculty in the international Master and PhD 

study programmes “Neuroscience” and “Molecular Biology” 

and the planned establishment of the degree programme 

“Molecular Medicine” is to gain motivated and 

well trained graduates for medical research. Qualified 

doctoral training is supported in the Research Training 

Groups and Marie Curie Training Sites. The “Göttingen Research 

Fund Medicine” provides support for scientists, 

especially at the beginning of their research career, in the 

form of project funding or a release from clinical duties. 

These individual support measures aim to aid the scientists 

in beginning independent research work at an ear-

ly stage in their careers. The establishment and support 

of junior research groups also helps to advance the level 

of independence and qualification of junior scientists. 

The faculty funded “Junior Research Group in the Clinic”, 

first announced in 2002, aims at providing specific 

support for junior scientists active in patient and disease 

orientated clinical research. The “Bereich Humanmedizin” 

promotes the qualification of university lecturers 

through the establishment of junior professorships, annual 

grants from the Faculty for women (“Habilitationsstipendien”) 

and the teacher training programme for 

post-doctoral staff. 

Commercial Exploitation of Research Results 

It is essential for research institutions, even those which 

concentrate primarily on basic research, to ensure the 

best possible commercial exploitation of research results. 

The scientists of the “Bereich Humanmedizin” receive 

extensive support in the commercial exploitation 

of research results from the Centre of Competence Medical 

Technology, Biotechnology and Metrology (MBM), 

founded in 2001. It will be possible to significantly expand 

on the exploitation and commercialisation of inventions 

and industrial cooperation in the future, based 

on the level of expertise available in the “Bereich 

Humanmedizin”. The return from these commercialisation 

activities will partly flow into basic research and into 

the support and promotion of junior researchers. 

Future Perspective 

The further development of the scientific profile of the 

“Bereich Humanmedizin”, as of 2003, will be influenced 

by the measures implemented or planned during the reporting 

period. 

A central task within the research focus Neurosciences 

in the coming years will be the integration of the “Centre 

Molecular Physiology of the Brain” (CMPB) in the university 

and in the “Bereich Humanmedizin”, together with 

the implementation of the relevant professorship appointments. 

The clinical neurosciences will receive a significant 

boost in 2003 in the area of imaging technology 

through the establishment of a MRI-research group 

(3,5 Tesla MRI) in cooperation with the Max-Planck-Society 

(MPG). The acquisition of an animal MRI is planned 

for 2004/2005. The establishment of the “Junior Research 

Group in the Clinic” focusing on the theme of Multiple 

Sclerosis provides support both for the research focus, 

as well as for junior scientists active in this field. 

Subject to the receipt of financial support from the 

German Cancer Aid Foundation, the establishment of an 

interdisciplinary palliative centre with a sponsored pro- 


fessorship, a research centre, an academy for palliative 

medicine and a day clinic are planned. 

The further expansion of the research focus Pharmacogenetics 

is to be supported by the creation of a C3-professorship 

with a focus on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics 

in the Department of Clinical Pharmacology. 

Furthermore, an application for a research training 

group on the theme “The role of genetic polymorphisms 

in Oncology” is planned. 

The internal research support programme „Göttingen 

Research Fund Medical“ is important for the support and 

promotion of junior scientists, the development and expansion 

of the profile-forming research foci and the improvement 

of third party funding. It is therefore planned 

to expand the existing annual budget of 1.8 Million1 for 

this programme. In 2003, applications for financial support 

of the research foci Oncology and Pharmacogenetics 

will be submitted and further applications for support 

for the research foci Neurology and Pharmacogenetics 

are planned for 2004. The specialfunding for innovative 

equipment in research (1 Million 1/a), first advertised 

in 2002, will be made available for a further two years and 

will in this way decisively contribute to the improvement 

of the research infrastructure. 

As of 2003, the individual departments will receive the 

flexible share of their financial resources based on their 

performance in the internal research evaluation. In the 

following years, the instrument for the evaluation based, 

performance orientated distribution of resources (LOM) 

will be extended to include investment and human resources. 

In addition to the research training groups and the 

international study programmes, there are plans to establish 

an internal graduate programme in the Faculty 

in 2004, with a view to possibly becoming part of a graduate 

centre for the university. Furthermore, a concept for 

the structural integration of the junior professorships in 

the faculty will be developed. 

19 7

3 20 Übersichten Overviews 

Übersicht Zentren, Abteilungen und Schwerpunktprofessuren 

Zentrum 1 Anatomie 


mit Schwerpunkt Embryologie (seit 11/2002) 

3 Abteilung Morphologie (bis 10/2002) 

3 Abteilung Embryologie (bis 10/2002) 


mit Schwerpunkt Neuroanatomie (seit 11/2001) 

3 Abteilung Histologie 

3 Abteilung Elektronenmikroskopie 

Zentrum 2 

Physiologie und Pathophysiologie 

3 Abteilung Vegetative Physiologie und 

Pathophysiologie 

3 Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie 

3 Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie 

3 Abteilung Molekulare Neurophysiologie 

Zentrum 3 

Biochemie und Molekulare Zellbiologie 

3 Abteilung Biochemie I 

3 Abteilung Biochemie II 

Schwerpunktprofessur Molekulare Zellbiologie 

3 Abteilung Molekularbiologie 

3 Abteilung Entwicklungsbiochemie 

Zentrum 4 Pathologie 

3 Abteilung Pathologie 

3 Abteilung Gastroenteropathologie 

3 Abteilung Zytopathologie 

3 Abteilung Osteopathologie und Hämatopathologie 

3 Abteilung Neuropathologie 

Zentrum 5 Pharmakologie und Toxikologie 

3 Abteilung Molekulare Pharmakologie 

3 Abteilung Klinische Pharmakologie 

3 Abteilung Toxikologie 

Zentrum 6 Hygiene und Humangenetik 

3 Abteilung Bakteriologie (seit 5/1999) 

Schwerpunktprofessur 

Molekulare Medizinische Mikrobiologie 

3 Abteilung Virologie (seit 4/1999) 

3 Abteilung Spezielle Medizinische Mikrobiologie 

3 Abteilung Immunologie 

3 Abteilung Humangenetik 


Molekulare Entwicklungsgenetik 

3 Abteilung Immungenetik 

3 Abteilung Transfusionsmedizin 

Zentrum 7 Innere Medizin 

3 Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie 

Schwerpunktprofessur Endokrinologie 

3 Abteilung Hämatologie und Onkologie 

3 Abteilung Kardiologie und Pneumologie 

3 Abteilung Nephrologie und Rheumatologie 

3 Abteilung Klinische Chemie 

3 Abteilung Allgemeinmedizin 

Zentrum 8 Chirurgie 

3 Abteilung Allgemeinchirurgie 

3 Abteilung Transplantationschirurgie (bis 4/2002) 

3 Abteilung Unfallchirurgie, Plastischeund 

Wiederherstellungschirurgie 

3 Abteilung Orthopädie 

3 Abteilung Urologie 

3 Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie 

Schwerpunktprofessur Kinderherzchirurgie 

Zentrum 10 Radiologie 

3 Abteilung Diagnostische Radiologie 

3 Abteilung Neuroradiologie 

3 Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie 

3 Abteilung Nuklearmedizin 

3 Abteilung Klinische Strahlenbiologie 

und Klinische Strahlenphysik (bis 9/2003)

Zentrum 11 Frauenheilkunde 

3 Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe 

3 Abteilung Klinische und Experimentelle 

Endokrinologie 

Zentrum 12 

Kinderheilkunde und Jugendmedizin 

3 Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt 


3 Abteilung Pädiatrie II mit Schwerpunkt 

Neuropädiatrie 

3 Abteilung Pädiatrie III mit Schwerpunkt 


Zentrum 13 

Augenheilkunde und 

Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 

3 Abteilung Augenheilkunde 


Netzhaut- und Glaskörperchirurgie 

3 Abteilung Strabologie und Neuroophtalmologie 

3 Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 

3 Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie 

Zentrum 15 Neurologische Medizin 

3 Abteilung Neurologie 

3 Abteilung Klinische Neurophysiologie 

3 Abteilung Neurochirurgie 

Zentrum 16 Psychosoziale Medizin 

3 Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie 


Psychopathologie und Neuropsychologie 

3 Abteilung Kinder- und Jugendpsychiatrie 

und Psychotherapie 

3 Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie 

3 Abteilung Medizinische Psychologie 

3 Abteilung Medizinische Soziologie 

3 Abteilung Forensische Psychiatrie 

3 Abteilung Ethik und Geschichte der Medizin 


Zentrum 17 

Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 

3 Abteilung Prothetik 

3 Abteilung Zahnerhaltung, Präventive 

Zahnheilkunde und Parodontologie (seit 9/2000) 

3 Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie 

3 Abteilung Kieferorthopädie 

3 Abteilung Zahnärztliche Chirurgie 

Zentrum 18 

Anaesthesiologie, Rettungs- und 

Intensivmedizin 

3 Abteilung Anaesthesiologie I 

Schwerpunktprofessur Algesiologie 

3 Abteilung Anaesthesiologie II 

3 Abteilung Anaesthesiologie III 

3 Abteilung Anaesthesiologie IV (bis 2/2001) 

3 Abteilung Anaesthesiologische Forschung 

Zentrum 19 

Informatik, Statistik und Epidemiologie 

3 Abteilung Medizinische Informatik 

3 Abteilung Medizinische Statistik 

3 Abteilung Bioinformatik (seit 11/2002) 

3 Abteilung Genetische Epidemiologie (seit 10/2001) 

Zentrum 20 

Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und 

Rechtsmedizin und Dermatologie 

3 Abteilung Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin 

3 Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin 

3 Abteilung Rechtsmedizin 

3 Abteilung Dermatologie und Venerologie 

21 7


Overview Centres, Departments and Special Professorships 

Centre 1 Anatomy 

3 Department of Anatomy with Focus on Embryology 

(since 11/2002) 

3 Department of Morphology (until 10/2002) 

3 Department of Embryology (until 10/2002) 


with Focus on Neuroanatomy (since 11/2001) 

3 Department of Histology 

3 Department of Electron Microscopy 

Centre 2 Physiology and Pathophysiology 

3 Department of Vegetative Physiology 

and Pathophysiology 

3 Department of Cardiovascular Physiology 

3 Department of Neuro- and Sensory Physiology 

3 Department of Molecular Neurophysiology 

Centre 3 

Biochemistry and Molecular Cell Biology 

3 Department of Biochemistry I 

3 Department of Biochemistry II 

Special Professorship Molecular Cell Biology 

3 Department of Molecular Biology 

3 Department of Developmental Biochemistry 

Centre 4 Pathology 

3 Department of Pathology 

3 Department of Gastroenteropathology 

3 Department of Cytopathology 

3 Department of Osteopathology and 

Hematopathology 

3 Department of Neuropathology 

Centre 5 Pharmacology and Toxicology 

3 Department of Molecular Pharmacology 

3 Department of Clinical Pharmacology 

3 Department of Toxicology 

Centre 6 Hygiene and Human Genetics 

3 Department of Bacteriology (since 5/1999) 

Special Professorship 

Molecular Medical Microbiology 

3 Department of Virology (since 4/1999) 

3 Department of Specific Medical Microbiology 

3 Department of Immunology 

3 Department of Human Genetics 

Special Professorship 

Molecular Developmental Genetics 

3 Department of Immunogenetics 

3 Department of Transfusion Medicine 

Centre 7 Internal Medicine 

3 Department of Gastroenterology and Endocrinology 

Special Professorship Endocrinology 

3 Department of Haematology and Oncology 

3 Department of Cardiology and Pneumology 

3 Department of Nephrology and Rheumatology 

3 Department of Clinical Chemistry 

3 Department of General Practice/Family Medicine 

Centre 8 Surgery 

3 Department of General Surgery 

3 Department of Transplant Surgery (until 4/2002) 

3 Department of Trauma Surgery, Plastic and 

Reconstructive Surgery 

3 Department of Orthopaedics 

3 Department of Urology 

3 Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery 

Special Professorship Paediatric Cardiac Surgery 

Centre 10 Radiology 

3 Department of Diagnostic Radiology 

3 Department of Neuroradiology 

3 Department of Radiotherapy and Radiation 

Oncology 

3 Department of Nuclear Medicine 

3 Department of Clinical Radiobiology and 

Clinical Radiation Physics (until 9/2003)

Centre 11 Gynaecology 

3 Department of Gynaecology and Obstetrics 

3 Department of Clinical and Experimental 

Endocrinology 

Centre 12 Child and Adolescent Health 

3 Department of Paediatrics I with Focus on 

Haematology and Oncology 

3 Department of Paediatrics II with Focus on 

Neuropaediatrics 

3 Department of Paediatrics III with Focus on 

Paediatric Cardiology and Intensive Care Medicine 

Centre 13 

Ophthalmology and Otorhinolaryngology 

3 Department of Ophthalmology 

Special Professorship Retinal and Vitreous Surgery 

3 Department of Strabismus and 

Neuroophthalmology 

3 Department of Otorhinolaryngology 

3 Department of Phoniatrics and Paedaudiology 

Centre 15 Neurological Medicine 

3 Department of Neurology 

3 Department of Clinical Neurophysiology 

3 Department of Neurosurgery 

Centre 16 Psychosocial Medicine 

3 Department of Psychiatry and Psychotherapy 

Special Professorship Psychopathology and 

Neuropsychology 

3 Department of Child and Adolescent Psychiatry 

and Psychotherapy 

3 Department of Psychosomatics and Psychotherapy 

3 Department of Medical Psychology 

3 Department of Medical Sociology 

3 Department of Forensic Psychiatry 

3 Department of Medical Ethics and History of 

Medicine 


Centre 17 

Dentistry and Oral Medicine 

and Craniomaxillofacial Surgery 

3 Department of Prosthodontics 

3 Department of Conservative Dentistry, Preventive 

Dentistry and Periodontology (since 9/2000) 

3 Department of Oral and Maxillofacial Surgery 

3 Department of Orthodontics 

3 Department of Oral Surgery 

Centre 18 

Anaesthesiology, Emergency 

and Intensive Care Medicine 

3 Department of Anaesthesiology I 

Special Professorship Algesiology 

3 Department of Anaesthesiology II 

3 Department of Anaesthesiology III 

3 Department of Anaesthesiology IV (until 2/2001) 

3 Department of Anaesthesiological Research 

Centre 19 

Informatics, Statistics and Epidemiology 

3 Department of Medical Informatics 

3 Department of Medical Statistics 

3 Department of Bioinformatics (since 11/2002) 

3 Department of Genetic Epidemiology 

(since 10/2001) 

Centre 20 

Occupational, Social, Environmental 


3 Department of General Hygiene and Environmental 

Health 

3 Department of Occupational Medicine and Public 

Health 

3 Department of Legal Medicine 

3 Department of Dermatology and Venerology 

23 7


Übersicht theoretische Abteilungen 

Abteilung Zentrum Seite 

Anaesthesiologische Forschung Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 521 

Anatomie mit Schwerpunkt Embryologie (seit 11/2001) Anatomie 35 

Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie (seit 11/2001) Anatomie 51 

Biochemie I Biochemie und Molekulare Zellbiologie 97 

Biochemie II Biochemie und Molekulare Zellbiologie 103 

Bioinformatik (seit 11/2002) Informatik, Statistik und Epidemiologie 549 

Elektronenmikroskopie Anatomie 65 

Embryologie (bis 10/2002) Anatomie 47 

Immungenetik Hygiene und Humangenetik 209 

Entwicklungsbiochemie Biochemie und Molekulare Zellbiologie 117 

Ethik und Geschichte der Medizin Psychosoziale Medizin 463 

Genetische Epidemiologie (seit 10/2001) Informatik, Statistik und Epidemiologie 543 

Herz- und Kreislaufphysiologie Physiologie und Pathophysiologie 77 

Histologie Anatomie 57 

Klinische Strahlenbiologie und Klinische Strahlenphysik 

(bis 9/2003) 

Radiologie 331 

Medizinische Informatik Informatik, Statistik und Epidemiologie 533 

Medizinische Psychologie Psychosoziale Medizin 449 

Medizinische Soziologie Psychosoziale Medizin 455 

Medizinische Statistik Informatik, Statistik und Epidemiologie 539 

Molekularbiologie Biochemie und Molekulare Zellbiologie 111 

Molekulare Neurophysiologie Physiologie und Pathophysiologie 93 

Molekulare Pharmakologie Pharmakologie und Toxikologie 151 

Morphologie (bis 10/2002) Anatomie 39 

Neuro- und Sinnesphysiologie Physiologie und Pathophysiologie 83 

Vegetative Physiologie und Pathophysiologie Physiologie und Pathophysiologie 71

Overview Theoretical Departments 


Department of Centre for Page 

Anaesthesiological Research Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 521 

Anatomy with Focus on Embryology (since 11/2002) Anatomy 35 

Anatomy with Focus on Neuroanatomy (since 11/2001) Anatomy 51 

Biochemistry I Biochemistry and Molecular Cell Biology 97 

Biochemistry II Biochemistry and Molecular Cell Biology 103 

Bioinformatics (since 11/2002) Informatics, Statistics and Epidemiology 549 

Cardiovascular Physiology Physiology and Pathophysiology 77 

Clinical Radiobiology and Clinical Radiation Physics 

(until 9/2003) 

Radiology 331 

Developmental Biochemistry Biochemistry and Molecular Cell Biology 117 

Electron Microscopy Anatomy 65 

Embryology (until 10/2002) Anatomy 47 

Genetic Epidemiology (since 10/2001) Informatics, Statistics and Epidemiology 543 

Histology Anatomy 57 

Immunogenetics Hygiene and Human Genetics 209 

Medical Ethics and History of Medicine Psychosocial Medicine 463 

Medical Informatics Informatics, Statistics and Epidemiology 533 

Medical Psychology Psychosocial Medicine 449 

Medical Sociology Psychosocial Medicine 455 

Medical Statistics Informatics, Statistics and Epidemiology 539 

Molecular Biology Biochemistry and Molecular Cell Biology 111 

Molecular Neurophysiology Physiology and Pathophysiology 93 

Molecular Pharmacology Pharmacology and Toxicology 151 

Morphology (until 10/2002) Anatomy 39 

Neuro- and Sensory Physiology Physiology and Pathophysiology 83 

Vegetative Physiology and Pathophysiology Physiology and Pathophysiology 71 

25 7


Übersicht klinisch-theoretische Abteilungen 


Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie 551 

Arbeits- und Sozialmedizin Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie 557 

Bakteriologie Hygiene und Humangenetik 173 

Diagnostische Radiologie Radiologie 309 

Gastroenteropathologie Pathologie 129 

Humangenetik Hygiene und Humangenetik 199 

Immunologie Hygiene und Humangenetik 191 

Klinische Chemie Innere Medizin 257 

Klinische Pharmakologie Pharmakologie und Toxikologie 157 

Klinische und Experimentelle Endokrinologie Frauenheilkunde 347 

Neuropathologie Pathologie 143 

Neuroradiologie Radiologie 315 

Osteopathologie und Hämatopathologie Pathologie 139 

Pathologie Pathologie 123 

Rechtsmedizin Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie 565 

Spezielle Medizinische Mikrobiologie Hygiene und Humangenetik 187 

Toxikologie Pharmakologie und Toxikologie 165 

Transfusionsmedizin Hygiene und Humangenetik 213 

Virologie Hygiene und Humangenetik 181 

Zytopathologie Pathologie 133

Overview Clinical-Theoretical Departments 



Bacteriology Hygiene and Human Genetics 173 

Clinical and Experimental Endocrinology Gynaecology 347 

Clinical Chemistry Internal Medicine 257 

Clinical Pharmacology Pharmacology and Toxicology 157 

Cytopathology Pathology 133 

Diagnostic Radiology Radiology 309 

Gastroenteropathology Pathology 129 

General Hygiene and Environmental Health Occupational, Social, Environmental 


551 

Human Genetics Hygiene and Human Genetics 199 

Immunology Hygiene and Human Genetics 191 

Legal Medicine Occupational, Social, Environmental 


565 

Neuropathology Pathology 143 

Neuroradiology Radiology 315 

Occupational Medicine and Public Health Occupational, Social, Environmental 


557 

Osteopathology and Hematopathology Pathology 139 

Pathology Pathology 123 

Specific Medical Microbiology Hygiene and Human Genetics 187 

Toxicology Pharmacology and Toxicology 165 

Transfusion Medicine Hygiene and Human Genetics 213 

Virology Hygiene and Human Genetics 181 

27 7


Übersicht klinische Abteilungen 


Allgemeinchirurgie Chirurgie 273 

Allgemeinmedizin Innere Medizin 267 

Anaesthesiologie I Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 497 

Anaesthesiologie II Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 507 

Anaesthesiologie III Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 513 

Anaesthesiologie IV (bis 2/2001) Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 517 

Augenheilkunde Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 375 

Dermatologie und Venerologie Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie 571 

Forensische Psychiatrie Psychosoziale Medizin 461 

Gastroenterologie und Endokrinologie Innere Medizin 217 

Gynäkologie und Geburtshilfe Frauenheilkunde 339 

Hals-Nasen-Ohrenheilkunde Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 383 

Hämatologie und Onkologie Innere Medizin 227 

Kardiologie und Pneumologie Innere Medizin 237 

Kieferorthopädie Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 487 

Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie Psychosoziale Medizin 433 

Klinische Neurophysiologie Neurologische Medizin 405 

Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 481 

Nephrologie und Rheumatologie Innere Medizin 247 

Neurochirurgie Neurologische Medizin 413 

Neurologie Neurologische Medizin 395 

Nuklearmedizin Radiologie 325 

Orthopädie Chirurgie 293 

Pädiatrie I mit Schwerpunkt 


Kinderheilkunde und Jugendmedizin 353 

Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie Kinderheilkunde und Jugendmedizin 361 

Pädiatrie III mit Schwerpunkt 


Kinderheilkunde und Jugendmedizin 369 

Phoniatrie und Pädaudiologie Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 389 

Prothetik Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 469 

Psychiatrie und Psychotherapie Psychosoziale Medizin 419 

Psychosomatik und Psychotherapie Psychosoziale Medizin 439 

Strabologie und Neuroophtalmologie Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 379 

Strahlentherapie und Radioonkologie Radiologie 319 

Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie Chirurgie 303 

Transplantationschirurgie (bis 4/2002) Chirurgie 281 

Unfallchirurgie, Plastische und 

Wiederherstellungschirurgie 

Chirurgie 283 

Urologie Chirurgie 297 

Zahnärztliche Chirurgie Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 493 

Zahnerhaltung, Präventive Zahnheilkunde 

und Parodontologie (seit 9/2000) 

Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 475

Overview Clinical Departments 



Anaesthesiology I Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 497 

Anaesthesiology II Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 507 

Anaesthesiology III Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 513 

Anaesthesiology IV (until 2/2001) Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 517 

Cardiology and Pneumology Internal Medicine 237 

Child and Adolescent Psychiatry and Psychotherapy Psychosocial Medicine 433 

Clinical Neurophysiology Neurological Medicine 405 

Conservative Dentistry, Preventive 

Dentistry and Periodontology (since 9/2000) 

Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 475 

Dermatology and Venerology Occupational, Social, Environmental and 571 

Legal Medicine and Dermatology 

Forensic Psychiatry Psychosocial Medicine 461 

Gastroenterology and Endocrinology Internal Medicine 217 

General Practice/Family Medicine Internal Medicine 267 

General Surgery Surgery 273 

Gynaecology and Obstetrics Gynaecology 339 

Haematology and Oncology Internal Medicine 227 

Nephrology and Rheumatology Internal Medicine 247 

Neurology Neurological Medicine 395 

Neurosurgery Neurological Medicine 413 

Nuclear Medicine Radiology 325 

Ophthalmology Ophthalmology and Otorhinolaryngology 375 

Oral and Maxillofacial Surgery Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 481 

Oral Surgery Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 493 

Orthodontics Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 487 

Orthopaedics Surgery 293 

Otorhinolaryngology Ophthalmology and Otorhinolaryngology 383 

Paediatrics I with Focus on Haematology and Oncology Child and Adolescent Health 353 

Paediatrics II with Focus on Neuropaediatrics Child and Adolescent Health 361 

Paediatrics III with Focus on Paediatric Cardiology 

and Intensive Care Medicine 

Child and Adolescent Health 369 

Phoniatrics and Paedaudiology Ophthalmology and Otorhinolaryngology 389 

Prosthodontics Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 469 

Psychiatry and Psychotherapy Psychosocial Medicine 419 

Psychosomatics and Psychotherapy Psychosocial Medicine 439 

Radiotherapy and Radiation Oncology Radiology 319 

Strabismus and Neuroophthalmology Ophthalmology and Otorhinolaryngology 379 

Thoracic and Cardiovascular Surgery Surgery 303 

Transplant Surgery (until 4/2002) Surgery 281 

Trauma Surgery, Plastic and Reconstructive Surgery Surgery 283 

Urology Surgery 297 

29 7


Übersicht Schwerpunktprofessuren Overview Special Professorships 

Schwerpunktprofessur Abteilung, Zentrum Seite 

Algesiologie Abteilung Anaesthesiologie I 

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 497 

Endokrinologie Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie 

Zentrum Innere Medizin 217 

Kinderherzchirurgie Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie 

Zentrum Chirurgie 303 

Molekulare Entwicklungsgenetik Abteilung Humangenetik 

Zentrum Hygiene und Humangenetik 199 

Molekulare Medizinische Mikrobiologie Abteilung Bakteriologie 

Zentrum Hygiene und Humangenetik 173 

Molekulare Zellbiologie Abteilung Biochemie II 

Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie 103 

Netzhaut- und Glaskörperchirurgie Abteilung Augenheilkunde 

Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 375 

Psychopathologie und Neuropsychologie Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie 

Zentrum Psychosoziale Medizin 419 

Special Professorship Department of, Centre for Page 

Algesiology Department of Anaesthesiology I 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 497 

Endocrinology Department of Gastroenterology and Endocrinology 

Centre for Internal Medicine 217 

Paediatric Cardiac Surgery Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery 

Centre for Surgery 303 

Molecular Cell Biology Department of Biochemistry II 

Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology 103 

Molecular Developmental Genetics Department of Human Genetics 

Centre for Hygiene and Human Genetics 199 

Molecular Medical Microbiology Department of Bacteriology 

Centre for Hygiene and Human Genetics 173 

Psychopathology and Neuropsychology Department of Psychiatry and Psychotherapy 

Centre for Psychosocial Medicine 419 

Retinal and Vitreous Surgery Department of Ophthalmology 

Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology 375


Übersicht Juniorprofessuren Overview Junior Professorships 

Übersicht Interdisziplinäre Einrichtungen Overview Interdisciplinary Institutions 

Juniorprofessur Abteilung, Zentrum Seite 

Anatomie Abteilung Elektronenmikroskopie 

Zentrum Anatomie 65 

Arterioskleroseforschung Abteilung Kardiologie und Pneumologie 

Zentrum Innere Medizin 237 

Experimentelle Neuroinfektiologie Abteilung Neurologie 

Zentrum Neurologische Medizin 395 

Molekulare Zellbiologie Abteilung Biochemie II 

Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie 103 

Juniorprofessorship Department of, Centre for Page 

Anatomy Department of Electron Microscopy 

Centre for Anatomy 65 

Atherosclerosis Research Department of Cardiology and Pneumology 

Centre for Internal Medicine 237 

Experimental Neuroinfectiology Department of Neurology 

Centre for Neurological Medicine 395 

Molecular Cell Biology Department of Biochemistry II 

Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology 103 

Interdisziplinäre Einrichtung Seite 

DFG Forschungszentrum Molekularphysiologie des Gehirns (CMPB) 580 

European Neuroscience Institute (ENI) 582 

Institut für Multiple-Sklerose-Forschung 583 

Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (GZMB) 584 

Interdisciplinary Institutions Seite 

DFG Research Centre Molecular Physiology of the Brain (CMPB) 580 

European Neuroscience Institute (ENI) 582 

Institute for Multiple Sclerosis Research 583 

Göttingen Centre of Molecular Lifesciences (GZMB) 584 

31 7


Übersicht An-Institute Overview Affiliated Institutes 

Übersicht Sonderforschungsbereiche (SFB) mit Sprecher/in im Bereich Humanmedizin 

Overview Collaborative Research Centres (SFB) with Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin” 

An-Institut Seite 

Informationsverbund Dermatologischer Kliniken (IVDK) 587 

Akademie für Ethik in der Medizin e.V. 588 

Affiliated Institute Seite 

Information Network of Departments of Dermatology 587 

Academy for Ethics in Medicine e.V. 588 

SFB Titel Seite 

SFB 271 (bis 12/2002) Molekulare Genetik morphoregulatorischer Prozesse 598 

SFB 402 Molekulare und zelluläre Hepatogastroenterologie 600 

SFB 406 Synaptische Interaktion in neuronalen Zellverbänden 602 

SFB 500 (bis 12/1999) Maligne Transformation und Tumorprogression 606 

SFB 523 Protein- und Membrantransport zwischen zellulären Kompartimenten 608 

SFB TR 2 Biomechanische Phänotyp-Regulation im Herz-Kreislaufsystem 612 

SFB Title Seite 

SFB 271 (until 12/2002) Molecular Genetics of Morphoregulatory Processes 598 

SFB 402 Molecular and Cellular Hepatogastroenterology 600 

SFB 406 Synaptic Interaction in Neuronal Networks 602 

SFB 500 (until 12/1999) Malignant Transformation and Tumor Progression 606 

SFB 523 Protein and Membrane Transport between Cellular Compartments 608 

SFB TR 2 Biomechanical Phenotype Regulation in the Cardiovascular System 612


Übersicht Graduiertenkollegs (GK) mit Sprecher/in im Bereich Humanmedizin 

Overview Research Training Groups (GK) with Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin” 

GK Titel Seite 

GK 60 (bis 4/2003) Molekularbiologische Analyse pathophysiologischer Prozesse 615 

GK 225 (bis 9/2000) Organisation und Dynamik neuronaler Netzwerke 616 

GK 242 Molekulare Genetik der Entwicklung 618 

GK 335 Klinische, zelluläre und molekulare Biologie innerer Organe 619 

GK 521 Protein-Protein-Interaktionen beim intrazellulären Transport von Makromolekülen 621 

GK 632/1 Neuroplastizität: Vom Molekül zum System 622 

GK 723 Raumzeitliche Signalprozesse in Neuronen und zelluläre Biophysik 624 

GK Title Seite 

GK 60 (until 4/2003) Molecular Biological Analysis ofPathophysiological Processes 615 

GK 225 (until 9/2000) Organisation and Dynamics of Neuronal Networks 616 

GK 242 Molecular Genetics of Development 618 

GK 335 Clinical, Cellular and Molecular Biology of Internal Organs 619 

GK 521 Protein-Protein-Interactions During the Intracellular Transport of Macromolecules 621 

GK 632/1 Neuroplasticity: From Molecules to Systems 622 

GK 723 Spatiotemporal Signal Processes in Neurons and Cellular Biophysics 624 

33 7

ZENTREN UND ABTEILUNGEN 

CENTRES AND DEPARTMENTS

Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT EMBRYOLOGIE (seit 11/2002) 

Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON EMBRYOLOGY (since 11/2002) 

Abteilungsdirektor/in | Head of Department 

Prof. Dr. med. Christoph Viebahn (seit 01.11.2002) 

Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon 

Viebahn, Christoph Prof. Dr. med. christoph.viebahn@medizin.uni-goettingen.de 39-7001 

Männer, Jörg PD Dr. med. jmaenne@gwdg.de 39-7032 

Knabe, Wolfgang PD Dr. med. wknabe@gwdg.de 39-2354 

Kuhn, Hans-Jürg Prof. Dr. med. hkuhn2@gwdg.de 39-7035 

Schultz, Michael Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. mschult1@gwdg.de 39-7028 

Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders 

Püschel, Bernd Dr. rer. nat. bernd.pueschel@medizin.uni-goettingen.de 39-7023 

Seidl, Wolfgang Dr. med. – 39-7034 

Malz, Cordula Dr. med. cmalz@gwdg.de 39-7017 

Schwartz, Peter Dr. phil. pschwar@gwdg.de 39-7027 


3 Die Körperachsen in der embryonalen 

Frühentwicklung beim Säuger 

3 Differenzierung der Keimzellen (Keimbahn) 

3 Göttinger Referenzzentrum der Humanembryologie 

(Blechschmidt-Sammlung) 

3 Embryologische Grundlagen der biomedizinischen 

Ethik 


3 The Body Axes in the Early Mammalian Embryo 

3 Differentiation of Germ Cells (Germ Line) 

3 The Göttingen Reference Centre for Human 

Embryology (The Blechschmidt Collection) 

3 The Embryological Basis of Biomedical Ethics 

Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7001 Fax: +49-551-39-7043 altmann@gwdg.de

3 36 

Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT EMBRYOLOGIE 

Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON EMBRYOLOGY 

Einleitung 

Die Abteilung „Anatomie mit Schwerpunkt Embryologie“ ist mit 

Berufung des jetzigen Abteilungsdirektors Prof. Dr. med. Christoph 

Viebahn als Zusammenlegung der Abteilung „Morphologie“ 

(Prof. Dr. med. Hans-Jürg Kuhn) und der Abteilung „Embryologie“ 

(Prof. Dr. med. Gerd Steding) neu gegründet worden. 

Wegen der zeitlichen Nähe der Abteilungsneugründung 

zum Ende des Berichtszeitraumes sind für alle drei Abteilungen 

separate Berichte veröffentlicht. 

Preface 

The Department of Anatomy with Focus on Embryology was 

founded with the appointment of Prof. Dr. med. Christoph 

Viebahn as a merger of the Department of Morphology (Prof. 

Dr. med. Hans-Jürg Kuhn) and the Department of Embryology 

(Prof. Dr. med. Gerd Steding). 

Due to the short time interval between the restructuring of 

the departments and the closing date of this research report, 

a report for each department is published. 

1. Die Körperachsen in der embryonalen 

Frühentwicklung beim Säuger 

Die Mechanismen der Achsenbildung und der Mesoderminduktion 

während der ersten Wochen der Embryonalentwicklung 

stehen im Mittelpunkt dieses Forschungsschwerpunktes. 

Anhand des sogenannten „Vorderen Randbogens“ in der frühen 

Keimscheibe des Kaninchens sollen (1) funktionelle Zusammenhänge 

zwischen Transkriptionsfaktoren wie brachyury, 

goosecoid, ANF und Wachstumsfaktoren wie BMPs, Nodal, 

Activin bei der Ausbildung der Körperachsen aufgedeckt, 

(2) ein vollständiger Anlageplan des frühen Säugerembryos 

vor und während der Gastrulation etabliert, und (3) Signale der 

Kopforganisator-Aktivität isoliert werden, die im Vorderen 

Randbogen von Knoetgen et al. (1999) nachgewiesen werden 

konnte. Interdisziplinäre Berührungspunkte bestehen mit der 

Pathologie maligner Tumoren (epithelial-mesenchymale Umwandlung 

von metastasierenden Zellen) und Fehlbildungen 

der Körperachsen (siamesische Zwillinge, rechts-links-Asymmetrien 

und -Verwechslungen). Zu anderen Wirbeltierklassen 

(Vögel, Amphibien, Fischer) sollen phylogenetische Verwandtschaften 

bei der Achsendifferenzierung aufgedeckt werden; 

dadurch könnten möglicherweise weitere Mechanismen 

gefunden werden, die beim Säuger eine Rolle spielen. 

1. The Body Axes in the Early 

Mammalian Embryo 

Mechanisms of axis formation and mesoderm induction during 

the first few weeks ofembryonic development form the centre 

of this project. Using the rabbit as a model organism and 

the anterior marginal crescent (AMC) of the pre-primtive-streak 

embryonic disc as a landmark, we intend (1) to describe functional 

relationships between transcription factors (such as 

brachyury, goosecoid, ANF) and growth factors (BMPs, nodal, 

activin, etc.) during axis formation, (2) to establish a concise 

fate map in the late pre-streak stages of the mammalian embryonic 

disc, and (3) define signals responsible for the head 

organizer properties resident in the AMC as shown by Knoetgen 

et al. (1999). Interdisciplinary relationships exist with the 

pathology of malignant tumours (epithelio-mesenchymal 

transformation) and with malformations of the body axes 

(Siamese twins, left-right asymmetries). The results on mechanisms 

of axis differentiation in the mammalian embryo are 

compared to those of other vertebrate classes (birds, amphibia, 

fish) to reveal possible evolutionary relationships 

which might give clues as to further mechanisms which, for example, 

act as safeguards in mammalian development. 

Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders 

Prof. Dr. Christoph Viebahn 

Kooperationen | Cooperations 

Dr. Michael Kessel, MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen 

Dr. Bernhard Herrmann, MPI Freiburg 

Drittmittelförderung | Funding 

DFG, Schwerpunkt 1027 „Evolution entwicklungsbiologischer Vorgänge“, 1997-2004 

Ausgewählte Publikationen | Selected Publications 

Viebahn C (1999) The anterior margin of the mammalian gastrula: Comparative and phylogenetic 

aspects of its role in axis formation and head induction. CURR TOP DEV BIOL 46: 

63-103. 

Viebahn C, Mitchell SM, Stortz C, Blum M (2002) Low proliferative and high migratory activity 

in the area of Brachyury expressing mesoderm progenitor cells in the gastrulating rabbit 

embryo. DEVELOPMENT, 129: 2355-65. 

2. Differenzierung der Keimzellen (Keimbahn) 

Die Differenzierung der Keimzellen wird mit Hilfe des Mitochondrien-assoziierten 

Epitopes „PG2“ untersucht, das von 

einem monoklonalen Antikörper erkannt wird. Dieses Epitop 

ist spezifisch für die Keimzellen des Kaninchens, sobald sie 

sich als primordiale Keimzellen aus dem Mesoderm abgliedern. 

In früheren Stadien wird das Epitop ähnlich dem Keimzell-spezifischen 

Transkriptionsfaktor Oct4 in nahezu allen Zellen 

des Embryos exprimiert. In diesem Projekt soll (1) das PG2- 

Epitop kloniert und biochemisch charakterisiert werden, (2) 

permanente Keimzelllinien vom Kaninchen in vitro etabliert 

werden, die für die gezielte Mutagenese eingesetzt werden 

können, und (3) Zeitpunkt und Abfolge der Differenzierungsschritte 

untersucht werden, die zur Etablierung der Keimbahn 

beim Säuger führen. 

2. Differentiation of Germ Cells (Germ Line) 

The differentiation of embryonic germ cells is investigated using 

the mitochondrium-associated epitope PG-2, which is de-

fined by a new monoclonal antibody. This epitope is specifically 

expressed in germ cells of the rabbit from their earliest 

appearance as primordial germ cells (PGC) during gastrulation. 

At earlier stages, this epitope is expressed - similar to the germ 

cell specific transcription factor Oct4 - in almost every cell of 

the embryo. This project aims at (1) cloning the epitope PG- 

2, (2) at isolating permanent embryonic germ cell lines for targeted 

mutagenesis in the rabbit and (3) determining the time 

point and mode of the establishment of the embryonic germ 

cell lineage in mammals. 




Prof. Dr. Thomas Braun, Institut für Physiologische Chemie, Universität Halle 

Prof. Dr. Joachim Schmoll, Klinik für Innere Medizin IV, Universität Halle (germ cell lines, cDNA 

expression libraries) 

Prof. Dr. Eckhardt Wolf, Institut für Molekulare Tierzucht im Genzentrum der Universität München 

(bovine cloned embryos) 


DFG, Schwerpunkt 1109 „Embryonale und somatische Stammzellen - regenerative Zellsysteme 

für Zell- und Gewebeersatz“, 2001-2004 


Schäfer-Haas A, Viebahn C (2000) The germ cell epitope PG-2 is expressed in primordial germ 

cells and in the hypoblast of the gastrulating rabbit embryo. ANAT EMBRYOL, 202: 13-23. 

Ricken AM, Viebahn C (2002) Stage specific expression of the mitochondrial germ cell epitope 

PG2 during postnatal differentiation of rabbit germ cells. BIOL REPROD, 67: 196-203. 

3. Göttinger Referenzzentrum der Humanembryologie 

(Blechschmidt-Sammlung) 

Die von Erich Blechschmidt in den 50er Jahren des 20. Jahrhunderts 

begründete Sammlung von vollständigen Schnittserien 

menschlicher Embryonen soll bei hoher Auflösung 

photographiert und in digitaler Form Wissenschaftlern aus 

aller Welt zur Verfügung gestellt werden. Sobald die notwendigen 

strukturellen und finanziellen Bedingungen geschaffen 

sind, können interessierte Wissenschaftler mit einem spezifischen 

Projekt auf Antrag einzelne Schnittserien in Göttingen 

einsehen. Dieses Projekt wird in enger Abstimmung mit einer 

ähnlichen Initiative von Dr. Raymond Gasser, USA, durchgeführt, 

die auf den Schnittserien der Carnegie Collection of 

Human Embryos basiert. 

3. The Göttingen Reference Centre for Human 

Embryology (The Blechschmidt Collection) 

The Blechschmidt Collection of serially sectioned human embryos 

will be digitalised at high resolution and made available 

to the scientific community worldwide. Once the necessary infrastructure 

is created, individual series may be made accessible 

to visiting scientists with a specific research project, under 

conditions which have yet to be defined. This project will 


be closely coordinated with a similar initiative based on the 

Carnegie Collection of Human Embryos, lead by Dr. Raymond 

Gasser, USA. 




Dr. Raymond Gasser, Louisiana State University, New Orleans, USA 

4. Embryologische Grundlagen der 

biomedizinischen Ethik 

Für das derzeit (im Jahr 2002) in Deutschland gültige 

Embryonenschutzgesetz wurde die Vereinigung der Vorkerne 

(Syngamie) als Beginn des schutzwürdigen embryonalen Lebens 

festgelegt. Mit Bezug auf den wissenschaftlichen Fortschritt, 

aber auch in Abhängigkeit von religiösen oder weltanschaulichen 

Vorstellung werden auch andere Zeitpunkte der 

embryonalen Entwicklung als kritische Zäsuren definiert: (1) 

Das Eindringen des Spermiums in die Eizelle, wodurch andere 

Spermien ausgeschlossen, das Entwicklungsprogramm der 

Eizelle angestoßen und die erste Voraussetzung für eine Individualentwicklung 

geschaffen werden; (2) die erstmalige Verwendung 

(Transkription) der zygotischen „embryoeigenen“ nukleären 

genetischen Information im 2- bis 4-Zellstadium; (3) 

Beginn (6. Tag) oder Abschluss (14. Tag) der Implantation als 

Beginn der säugertypischen intrauterinen Entwicklung; (4) das 

Erscheinen des Primitivstreifens (etwa am 14. Tag), mit dem 

die Entwicklung eines selbstständigen Individuums festgelegt 

wird; (5) das Auftreten des Vorläufergewebes des Zentralnervensystems 

(Neurulation, 3. Woche) als Zeichen der ausgeprägten 

kognitiven Entwicklung des Menschen. Die Abteilung 

sieht es als eine ihrer Aufgaben an, mit der Darstellung naturwissenschaftlicher 

Grundlagen die öffentliche Diskussion 

über ethisch-moralische Fragen der modernen bio- und reproduktionsmedizinischen 

Möglichkeiten zu versachlichen. 

4. The Embryological Basis of 

Biomedical Ethics 

The current law for the protection of human embryos in Germany 

(Embryonenschutzgesetz) defines the unification of the 

pronuclei (syngamy) as the point from which on human embryonic 

life is to be protected from experimental or other research. 

Depending on the scientific progress or even religious 

or political ideas, other points of development are also declared 

to be criticial with regard to the protection of developing 

human life: (1) penetration of the oocyte by the spermium; 

(2) first transcription from the newly assembled embryonic 

nuclear DNA at the 2- to 4-cell stage; (3) start (on day 6 of 

development) or completion (day 14) of implantation as the 

beginning of intrauterine development typical for mammals; 

(4) the appearance of the primitive streak (on day 14) establishing 

the basis for the development of separate individuals 

37 7

3 38 

Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT EMBRYOLOGIE 

Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON EMBRYOLOGY 

or (5) formation of the neural tube (neurulation, week 3) as the 

hallmark of the high cognitive development of the human race. 

The Department intends to enlighten the public debate about 

the ethics and morale of modern biomedical and reproductive 

opportunities by describing the scientific facts of embryonic 

development. 




DFG, Schwerpunkt 1109 „Embryonale und somatische Stammzellen - regenerative Zellsysteme 

für Zell- und Gewebeersatz“, 2001-2004 


Viebahn C (2003) Eine Skizze der embryonalen Frühentwicklung des Menschen. In: Damschen 

G, Schönecker D (Hg.) Der moralische Status menschlicher Embryonen. Walter de Gruyter, 

Berlin, New York, 269-77. 

Anhang | Appendix 

Herausgebertätigkeit | Editorial Work 

Prof. C. Viebahn 

Member of the Editorial Board of the „European Journal of Morphology“ and „Nutrition, 

Growth and Development“ 

Internationale wissenschaftliche Kooperationen 

International Scientific Cooperations 

Dr. Michael Kuehn, NIH, Bethesda, Maryland, USA 

Prof. Richard Gardner, Imperial Cancer Research Fund, Oxford, UK 

Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents 

international beantragt: Glasschneidegerät für Objektträger (WO 02/057747 A3)

Zentrum Anatomie ABTEILUNG MORPHOLOGIE (bis 10/2002) 

Centre for Anatomy DEPARTMENT OF MORPHOLOGY (until 10/2002) 


Prof. Dr. med. Hans-Jürg Kuhn (bis 31.10.2002) 


Knabe, Wolfgang PD Dr. med. wknabe@gwdg.de 39-2354 

Kuhn, Hans-Jürg (bis 10/2002) Prof. Dr. med. hkuhn2@gwdg.de 39-7035 

Schultz, Michael Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. mschult1@gwdg.de 39-7028 


Malz, Cordula Dr. med. cmalz@gwdg.de 39-7017 

Schwartz, Peter Dr. phil. pschwar@gwdg.de 39-7027 


3 Muster, Regulation und Funktion von Apoptose- und 

Proliferationsereignissen während der Frühentwicklung 

des Nervensystems 

3 Chemorezeptive Systeme von Vertebraten und ihre 

Ontogenese 

3 Geschichte, Entwicklung und Phänomenologie von 

Krankheiten vom Paläolithikum bis zur Frühneuzeit 

(Paläopathologie) sowie Biomineralisation 

3 Entwicklung und Auswertung von transmissionsund 

rasterelektronenmikroskopischen Verfahren 

und ihre Anwendung in der klinischen Forschung 


Kreuzbergring 36 D-7075 Göttingen Tel: +49-551-39-7001 Fax: +49-551-39-7043 

3 Pattern, Regulation and Function of Apoptotic and 

Proliferative Events in the Early Developing Nervous 

System 

3 Chemoreceptive Systems of Vertebrates and their 

Ontogeny 

3 History, Evolution and Phenomenology of Diseases 

from the Paleolithic to Early Modern Times (Paleopathology) 

and Biomineralisation 

3 Development and Evaluation of Transmission and 

Scanning Electron Microscopic Methods and their 

Application in Clinical Research

3 40 Zentrum Anatomie ABTEILUNG MORPHOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF MORPHOLOGY 

Einleitung 

Zu den für die Entwicklungsbiologie am leichtesten zugänglichen 

Wirbeltieren gehören seit langem das Haushuhn und 

die Labormaus. Die genetischen Grundlagen der Entwicklungsbiologie 

sind unter den Säugern für die Labormaus am 

besten bekannt geworden. Es zeigt sich jedoch, dass in der Ontogenese 

der Labornager auch nagerspezifische Autapomorphien 

zu beobachten sind; sie also nicht unkritisch als Modelle 

für alle Säuger einschließlich des Menschen eingesetzt werden 

können. Besonders für die Definition spezifischer Eigenschaften 

der menschlichen Embryonalentwicklung sind primatennähere 

Modelle erforderlich oder Modelle, die insgesamt 

ein breiteres Spektrum ursprünglicher (plesiomorpher) 

Säugermerkmale aufweisen. Die Abteilung untersucht deshalb 

seit einigen Jahren neben Labornagern auch die Ontogenese 

von Tupaia belangeri, einem aus Südostasien stammenden 

Kleinsäuger, der im Labor leicht zu halten und zu vermehren 

istund der heute in der experimentellen Physiologie und der 

Neurobiologie einen festen Platz einnimmt. Die Abteilung 

stützt sich dabei auf Serien von Semidünn- und Ultradünnschnitten 

exakt datierter Embryonen für die Transmissionselektronenmikroskopie 

und auf Präparate von Embryonen für 

die Rasterelektronenmikroskopie (Schwartz) sowie auf Paraffinschnittserien, 

die für die Immunhistochemie geeignet sind. 

Methodisch lag im Berichtszeitraum ein Schwerpunkt bei der 

Entwicklung computergestützter Verfahren zur Herstellung 

dreidimensionaler Rekonstruktionen nach Schnittserien (Knabe). 

Inhaltlich lagen Schwerpunkte bei der Aufklärung der Rolle 

des programmierten Zelltods und des Erythropoietinsystems 

für die Morphogenese des Nervensystems (Knabe) und bei der 

Ontogenese chemorezeptiver Systeme von Wirbeltieren (Malz). 

Ein davon unabhängiger Forschungsschwerpunkt befasst sich 

anhand von archaeologischen Skeletfunden mit der Geschichte 

von Krankheiten und ihrer Phänomenologie vom Paläolithikum 

bis zur frühen Neuzeit (Paläopathologie, Schultz). 

Preface 

In the field of the Developmental Biology of vertebrates, the 

most widely used organisms are the domestic chicken and the 

laboratory mouse. Among mammals, the genetic basis of the 

embryonic development is best known for the laboratory 

mouse. However, it has become evident that during the ontogeny 

of laboratory rodents autapomorphic characters specific 

for rodents are observed, so that rodents should not be 

considered to be apt models for all mammals including man. 

In particular, for the definition of the specific characters of 

human morphogenesis, models closer to Primates or models 

with a broader range of basal (plesiomorphic) mammalian 

characters are required. For thisreason, the Departmentof Morphology 

has been exploring, in addition to that of rodents, the 

embryonic development of Tupaia belangeri. Tupaia belangeri 

is easy to breed in the laboratory and is today firmly established 

in the fields of experimental physiology and neurobiology 

as an excellent research model. The Department uses se- 

ries of semithin and ultrathin sections of embryos of Tupaia 

belangeri, which are exactly dated, for transmission electron 

microscopy, preparations of embryos for scanning electron microscopy 

(Schwartz), as well as serial paraffin sections that can 

be used for immunohistochemistry. Among other activities in 

the Department, new computerised methods for three-dimensional 

reconstructions from serial sections were developed 

(Knabe). A major goal is the understanding of the role 

of the patterns of apoptosis and of the erythropoietin system 

for the morphogenesis of the nervous system (Knabe). The ontogeny 

of the chemoreceptive sensory systems of vertebrates 

is also a research focus (Malz). An independent research area 

is paleopathology (Schultz), which deals with the history of 

diseases from the paleolithic to the early modern age. 

1. Muster, Regulation und Funktion von Apoptose- 

und Proliferationsereignissen während 

der Frühentwicklung des Nervensystems 

Programmierter Zelltod nimmt eine Schlüsselstellung im Rahmen 

der Entwicklung des Zentralnervensystems ein. Für ein 

besseres Verständnis der Regulation und Funktion von Apoptoseprozessen 

müssen die räumlichen und zeitlichen Sequenzen 

ihres Auftretens im Gehirn sowie im peripheren Nervensystem 

bekannt sein. Der von uns gewählte Entwicklungszeitraum 

reicht von der Auffaltung der Neuralplatte bis 

zum Abschluss der Neurulation. Untersucht werden Embryonen 

von Tupaia belangeri (Scandentia) und der Labormaus. 

Methodisch stehen dreidimensionale Rekonstruktionen nach 

histologischen Schnittserien im Vordergrund. Der Nachweis 

apoptotischer Zellen erfolgt nach strukturellen Kriterien, mit 

der TUNEL-Methode sowie mit Antikörpern gegen aktivierte 

Caspase 3. Zunächst wurde in Kooperation mit der Firma Zeiss 

das Bildaufzeichnungssystem „Huge Image“ etabliert. Mit 

„Huge Image“ können dünne histologische Schnitte bei maximaler 

lichtmikroskopischer Auflösung eingescannt werden. 

Weitere methodische Vorarbeiten umfassten die Entwicklung 

eines Verfahrens zur Orientierung vektorisierter Serienschnitte 

unabhängig von embryonalen Konturen sowie die Einführung 

von Triangulationsalgorithmen zur schnellen Rekonstruktion 

großer embryonaler Oberflächen in das Rekonstruktionssystem. 

Unsere Rekonstruktionen von Tupaia-Embryonen 

weisen nach, dass fokal konzentrierte Apoptoseereignisse, 

die beispielsweise während der Entstehung des Augenbechers 

bei anderen Species beobachtet worden waren, 

Momentaufnahmen eines räumlich und zeitlich kontinuierlichen, 

weit ausgedehnteren Zelltodprozesses darstellen, der 

das gesamte Vorder- und Mittelhirn zeitgleich erfasst. Damit 

stellt sich die Frage nach der genetischen Regulation dieser 

Zelltodereignisse neu. Funktionell tragen sie offenbar auch zur 

Bilateralisation des Vorderhirns sowie zur Abgliederung des 

Vorderhirns vom Mittelhirn bei. Aktuell rekonstruieren wir 

Apoptosemuster im segmental gegliederten Rautenhirn, in 

neurogenen Plakoden und in den Kopfganglien. Außerdem 

analysieren wir simultan ablaufende Apoptose- und Proliferationsprozesse 

im zentralen und peripheren Nervensystem

des Kopfes. In einem abgetrennten Projekt untersuchen wir, 

inwieweit „physiologische Hypoxie“ und das durch Hypoxie induzierbare 

Erythropoietin-System zur Frühentwicklung des 

Nervensystems beitragen. 

1. Pattern, Regulation and Function of Apoptotic 

and Proliferative Events in the Early 

Developing Nervous System 

Programmed cell death plays a key role during the development 

of the central nervous system. To better understand both 

the regulation and function of these apoptotic events, knowledge 

of the spatial and temporal sequences of cell death 

events in the entire brain and in the peripheral nervous system 

is required. The developmental period under study starts 

with the elevation of the neural plate and ends when neurulation 

is complete. The animal models used are embryonic 

Tupaia belangeri (Scandentia) and laboratory mice. Methodologically, 

our approach focuses on three-dimensional reconstructions 

from histological serial sections. Diagnosis of apoptotic 

cells is based on structural criteria, TUNEL-staining and 

labelling with antibodies against cleaved caspase 3. In cooperation 

with ZEISS, we first established the scanning system 

“Huge Image”. “Huge Image” permits the scanning of thin histological 

sections from completely serially sectioned embryos 

at maximum light microscopical resolution. To build up realistic 

three-dimensional reconstructions, we introduced a procedure 

for the realignment of vectorised serial sections predominantly 

by external fiducials. Moreover, triangulation algorithms 

for the rapid reconstruction of large embryonic surfaces 

were integrated in the reconstruction system. Our reconstructions 

demonstrate that, in Tupaia, focal concentrations 

of apoptotic events, e.g. isolated appearing apoptotic 

foci which, in other species, were observed during optic cup 

formation, represent “phases” of a spatially and temporally 

continuous, much more extended cell death process which 

simultaneously passes through the entire forebrain and midbrain. 

So far, how cell death promoting genes contribute to the 

observed apoptotic patterns is largely unknown. Our findings 

support the view that apoptosis, among other functions, is 

involved in bilateralisation processes of the entire forebrain 

and in boundary formation between the forebrain and midbrain. 

We are currently reconstructing patterns of apoptosis 

in the transiently segmented hindbrain, in neurogenic placodes 

and in sensory ganglia. Moreover, we analyse sequences 

of simultaneously occurring apoptotic and proliferative 

events in the developing central and peripheral nervous 

system of the head. In a separate project, the way in which 

“physiological hypoxia” and the hypoxia-inducible erythropoietin 

system contribute to the early morphogenesis of the 

brain is investigated. 



PD Dr. med. Wolfgang Knabe 


Guido Brunnett, Technische Universität Chemnitz(Triangulation für 3D-Rekonstruktion) 

Thomas Kietzmann, Biochemisches Institut, Göttingen (Hypoxie) 

Hannelore Ehrenreich, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen (Erythropoietin) 

Drittmittelförderung |Funding 

DFG, KN 525/1-1, 2000-2001 

DFG, KN 525/1-2 mit BR 1184/4-1, seit 2002 

Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding 

„Programmierter Zelltod und die früheste Makrophagenbesiedelung der Gehirn- und Augenanlage“, 

1999-2000 


Knabe W, Kuhn HJ (1999) The earliest invasion of macrophages into the developing brain 

and eye of the tree shrew Tupaia belangeri. ANAT EMBRYOL, 200: 393-402. 

Knabe W, Süss M, Kuhn HJ (2000) The patterns of cell death and of macrophages in the 

developing forebrain of the tree shrew Tupaia belangeri. ANAT EMBRYOL, 201: 157-68. 

Süss M, Knabe W, Kuhn H-J, Smolej V, Venus B (2000) Exakte Bilderfassung grosser Objekte 

am Beispiel histologischer Schnitte. GIT LABOR-FACHZEITSCHRIFT, 8: 948-9. 

Kietzmann T, Knabe W, Schmidt-Kastner R (2001) Hypoxia and hypoxia-inducible factor 

modulated gene expression in brain: involvement in neuroprotection and cell death. EUR 

ARCH PSY CLIN N, 251: 170-8. 

Knabe W, Washausen S, Brunnett G, Kuhn HJ (2002) Use of „reference series“ to realign 

histological serial sectionsfor three-dimensional reconstructions ofthe positions of cellularevents 

in the developing brain. J NEUROSCI METHODS, 121: 169-80. 

Süss M, Washausen S, Kuhn HJ, Knabe W (2002) High resolution scanning and three-dimensional 

reconstruction of cellular events in large objects during brain development. J NEU- 

ROSCI METHODS, 113: 147-58. 

2. Chemorezeptive Systeme von Vertebraten 

und ihre Ontogenese 

Die olfaktorische Plakode (Riechplakode) ist der Ursprung für 

drei wichtige Sinnessysteme: das olfaktorische System, das 

vomeronasale System und das Nervus terminalis-System. Bis 

heute ist unklar, welche Funktionen bei verschiedenen Wirbeltieren, 

einschließlich des Menschen, übereinstimmend einem 

der drei Systeme zugeordnet werden können, bzw. ob beispielsweise 

das olfaktorische System der einen Spezies die 

chemorezeptiven Wahrnehmungsfunktionen des Nervus terminalis 

einer anderen Spezies besitzt. Es geht bei allen drei 

Systemen um die Aufnahme von chemischen Signalen oder 

deren Modulation. 

Bei verschiedenen Fischen sowie an Embryonen und postnatalen 

Entwicklungsstadien von Tupaia belangeri wurde die 

Expression spezifischer immunhistochemischer Marker und 

Lektine untersucht, um die Entwicklung dieser Systeme, ihre 

zentralen Projektionen und ihre auch phylogenetisch relevanten 

morphologischen, insbesondere immunhistochemischen 

Charakteristika darzustellen. Erstmals wurden so 

FMRFamid-immunreaktive Nervus terminalis-Fasern in der Retina 

eines ancestralen Knochenfisches, Lepisosteus osseus, 

nachgewiesen, ebenso wie ein bei Tupaia belangeri in allen 

Derivaten der Riechplakode bereits pränatal existentes spezifisches 

Calretininverteilungsmuster als möglicher Hinweis 

auf vorgeburtliche Funktionsfähigkeit der immunreaktiven 

Neurone. In Kerngebieten des Vorderhirns von Oncorhynchus 

41 7


nerka, eines pazifischen Lachses, konnte ein Geschlechts-Dimorphismus 

nachgewiesen werden. Darüber hinaus sind 

innerhalb jeden Geschlechts zwei unterschiedliche „Muster“ 

nachweisbar (intrasexueller Dimorphismus). Bei weiblichen 

Tupaia belangeri konnten verschiedene Ausprägungen einer 

Neuronensubpopulation im Vomeronasalorgan nachgewiesen 

werden; möglicherweise ist dies auf die graviditätsbedingt 

unterschiedliche Hormonlage der untersuchten Tiere zurückzuführen. 

Ob sich auch altersbedingt entsprechende zentralnervöse 

morphologische und/oder biochemische Veränderungen 

finden, wird in einer Lachsstudie in Kooperation mit der 

Neurotoxikologie untersucht. 

2. Chemoreceptive Systems of Vertebrates 

and their Ontogeny 

The olfactory placode gives rise to three important sensory systems: 

the olfactory system, the vomeronasal system and the 

nervus terminalis system. It is still unclear which function in 

different vertebrates , including humans, can be definitely attributed 

to one of the three systems or whether for example 

the sensory functions of the olfactory system in one species 

are comparable to that of the nervus terminalis in another 

species. All three systems are involved in perception and/or 

modulation of chemical signals. 

We studied the expression of specific lectins and immunohistochemical 

markers in various fish and in the prenatal 

and postnatal stages of Tupaia belangeri, which in all comparative 

studies on the developmental biology of primates, 

provides the best outgroup comparison available today and 

which is a well-established model for many aspects of embryology. 

The development, the central projections and phylogenetically 

relevant morphological aspects, identities and differences, 

were investigated in these derivates of the olfactory placode. 

For the first time, our experiments revealed the existence of 

FMRFamide-immunoreactive fibres in the retina of a nonteleost 

bony fish, Lepisosteus osseus and a prenatal existing 

pattern of calretinin immunoreactivity in all three systems in 

Tupaia belangeri, which may be an indication of activity and 

functioning of the marked neurons already in utero. 

In prosencephalic nuclei of the Pacific salmon Oncorhynchus 

nerka a structural sexual dimorphism was found. 

Moreover, within each gender two distinct organisational patterns 

were observed (intrasexual dimorphism). In a neuronal 

subpopulation of the vomeronasal sensory epithelium of female 

Tupaia belangeri different patterns were found, possiblycorrelated 

with changes in the hormonal status during pregnancy. 

The existence of morphological and/or biochemical 

changes due to aging phenomena in salmon is currently under 

study. 


Dr. med. Cordula Malz 


D. L. Meyer, Abteilung Neuroanatomie, Universität Göttingen 

Arun G. Jadhao, Forschungsstipendiat der A.-v.-Humboldt Stiftung, Nagpur, Indien 

Holger Jahn, Klinik f. Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Hamburg 

Mario Götz, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg 

Claudia Pinelli, Abteilung Zoologie, Universität Neapel, Caserta, Italien 


Malz CR, Jahn H, Meyer DL (1999) Centrifugal Phe-Met-Arg-Phe-NH2-like innervation of the 

retina in a non-teleost bony fish, Lepisosteus osseus. NEUROSCI LETT, 264: 33-6. 

Malz CR, Kindermann U (1999) Establishment of the FMRFamide-immunoreactive olfactoretinalis 

pathway during ontogeny of the rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). J BRAIN RES, 

39: 349-53. 

Malz CR, Kuhn H-J (1999) FMRFamide immunoreactivity and the invasion of adenohypophyseal 

cells into the neural lobe in the developing pituitary of the tree shrew, Tupaia belangeri. 

BRAIN RES, 834: 83-8. 

Malz CR, Schwartz P, Kuhn HJ (1999) Lectin binding sites in the vomeronasal organ and the 

olfactory epithelium of the tree shrew Tupaia belangeri. J BRAIN RES, 39: 481-7. 

Malz CR, Knabe W, Kuhn H-J (2000) Pattern of calretinin immunoreactivity in the main olfactory 

system and the vomeronasal system of the tree shrew, Tupaia belangeri. J COMP NEU- 

ROL, 420: 428-36. 

Jadhao AG, D´Aniello B, Malz CR, Pinelli C, Meyer DL (2001) Intrasexual and intersexual dimorphisms 

of the red salmon prosencephalon. CELL TISSUE RES, 304: 121-40. 

Malz CR, Knabe W, Kuhn HJ (2002) The prenatal development of calretinin immunoreactivity 

in the olfactory systems of the tree shrew Tupaia belangeri. ANAT EMBRYOL, 205: 83-97. 

Malz CR, Kuhn HJ (2002) Calretinin and FMRFamide immunoreactivity in the nervus terminalis 

of prenatal tree shrews (Tupaia belangeri). DEV BRAIN RES, 135: 39-44. 

3. Geschichte, Entwicklung und Phänomenologie 

von Krankheiten vom Paläolithikum bis 

zur Frühneuzeit (Paläopathologie) sowie 

Biomineralisation 

Geschichte, Entwicklung und Phänomenologie von Krankheiten 

vom Paläolithikum bis zur Frühneuzeit (Paläopathologie) 

Es werden Ursachen und Häufigkeiten von Krankheitsspuren 

an archäologischen Skeletfunden und rezenten pathologischen 

Präparaten vergleichend untersucht. Dabei stehen die 

Geschichte der Krankheiten vom Paläolithikum bis zur Frühneuzeit 

- insbesondere für die Zeit vor Beginn einer schriftlichen 

Überlieferung - sowie die jeweils üblichen ärztlichen 

Maßnahmen im Vordergrund. Ein weiteres Ziel der Untersuchungen 

ist es, die Morbiditäts- und Mortalitätsraten zwischen 

prähistorischen und historischen Populationen einerseits und 

heutigen Populationen (z.B. in Ländern der sogenannten Dritten 

Welt) andererseits zu vergleichen, um Rückschlüsse auf die 

Entwicklung bestimmter Krankheiten zu ziehen und die Abhängigkeit 

ihrer Phänomenologie und ihres Auftretens von äußeren 

Lebensbedingungen aufzuzeigen (z.B. Ernährung, 

Wohn- und Arbeitsverhältnisse, geographische und klimatische 

Faktoren sowie sanitäre und hygienische Gegebenheiten). 

Pathologisch veränderte Skelete werden makroskopisch, 

endoskopisch, röntgenologisch sowie licht- und rasterelektronenmikroskopisch 

untersucht. In ausgesuchten Fällen werden 

Knochenproben - in Kooperation mit dem Zentrum Biochemie 

- auf die Verteilung von kollagenen und nicht-kollagenen 

Proteinen der extrazellulären Matrix befundet. Schwerpunkte 

sind: 1. fossile Hominiden, 2. frühneolithische Acker-

auernpopulationen Mitteleuropas, 3. bronzezeitliche Populationen 

Mittel- und Osteuropas, Anatoliens und Ägyptens, 

4. germanische Populationen des Frühmittelalters, 5. byzantinische 

Populationen Anatoliens, 6. präkolumbische Populationen 

des nordamerikanischen Südwestens und Südostens 

sowie Mexikos. 


Extrazellulären Matrixproteinen kommt ein wesentlicher Einfluss 

auf den Vorgang der Biomineralisation des Knochengewebes 

zu. Es wurden die Proteine der extrazellulären Knochenmatrix 

von rezentem gesunden Knochen aus sechs verschiedenen 

Altersgruppen isoliert. Nach elektrophoretischer 

Auftrennung erfolgte die Quantifizierung und Identifizierung 

dieser Proteine, die mit einer hierfür entwickelten Methode 

extrahiert wurden. Im Vordergrund der Untersuchungen standen 

die Abhängigkeit der Knochenmatrixproteinmuster vom 

biologischen bzw. chronologischen Lebensalter, die Aussagekraft 

unterschiedlicher Konzentrationen von Knochenmatrixproteinen 

sowie bestimmte Proteine, die zuvor noch nicht 

als Knochenmatrixproteine aufgefallen waren. 

3. History, Evolution and Phenomenology 

of Diseases from the Paleolithic to Early 

Modern Times (Paleopathology) and 


History, evolution and phenomenology of diseases from the 

Paleolithic to Early Modern Times (Paleopathology) 

The causes and frequencies of vestiges of diseases in archaeological 

skeletons and recent pathological specimens 

have been examined in a comparative investigation, with special 

emphasis on the history of the diseases from the Paleolithic 

up to Early Modern Times, particularly for the period before 

written records and on the medical methods practised. 

A further aim of the investigations is to compare the morbidity 

and mortality rates between prehistoric and historical populations 

on the one hand, and modern populations (e.g. in 

third world countries) on the other, in order to be able to draw 

conclusions on the evolution of certain diseases and to show 

the dependence of their phenomenology and occurrence on 

external living conditions (nutrition, living and working conditions, 

geographical and climatic factors, as well as sanitary 

and hygienic circumstances). The skeletons have been examined 

macroscopically, endoscopically, by X-ray techniques and 

by light and scanning electron microscopic techniques. In specially 

chosen cases, bone samples will be studied in cooperation 

with the Centre for Biochemistry, with respect to collagenous 

and non-collagenous proteins of the extracellular matrix. 

Emphasis was placed on (1) fossil hominids, (2) Early Neolithic 

agricultural populations of central Europe, (3) Bronze 

Age populations from central and eastern Europe, Anatolia and 

Egypt, (4) Germanic populations of the early Middle Ages, 

(5) Byzantine populations from Anatolia and (6) pre-Columbian 

populations of the North American Southwest and Southeast 

and Mexico. 



Extracellular matrix proteins are highly susceptible to the 

process of biomineralisation of the bone tissue. The proteins 

of the extracellular bone matrix from recent, healthy bones 

from six different age groups were isolated. Following electrophoretic 

separation, these proteins, extracted by a method 

developed by Schmidt-Schultz and Schultz (in press), were 

identified and quantified. The main emphasis of these investigations 

was placed on the dependence of the bone matrix 

protein distribution on the biological and chronological age, 

the importance of the various concentrations of bone matrix 

proteins and certain other proteins, which previously had not 

been identified as bone matrix proteins. 


Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. Michael Schultz 


J. Bátora, Archäologisches Museum der Slowakischen Akademie der Wissenschaften in Nitra, 

Slowakei (bronzezeitliche Skeletfunde aus dem Nitratal) 

L. Beck, Museum and Department of Anthropology, University of Arizona, Tucson, USA (präkolumbische 

Skeletfunde aus dem Grasshopper-Pueblo, Arizona) 

S. Dusˇek, Thüringisches Landesamt für Denkmalpflege in Erfurt (neolithische Skeletfunde 

aus Thüringen) 

H. Eiffert, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen (aDNA-Erregernachweis) 

M. Frangipane, Dipartimento di Scienze Storiche, Universita´ di Roma „La Sapienza“, Italien 

(bronzezeitliche und byzantinische Skeletfunde vom Arslantepe, Malatya, Türkei) 

F. Gaballah, Department of Anatomy, Kasr el-Aini, University of Cairo und das Egyptian Museum 

in Cairo, Ägypten (altägyptische Königsmumien und Skeletfunde aus Tanis, Dahshur 

und Giza) 

G. Hotz, Anthropologische Sammlung des Naturhistorischen Museums Basel, Schweiz (Galler-Sammlung) 

U. Jaeger, Institut für Anthropologie und Humangenetik der Universität Jena (neolithische 

Skeletfunde aus Thüringen) 

N. Kanawati, Department of Egyptology, University of Sydney, Australien (altägyptische Skeletfunde 

aus Sakkara, Ägypten) 

K. Kreutz, Institut für Anthropologie der Universität Giessen (anthropologisch-paläopathologische 

Untersuchungen an germanischen Skeletfunden) 

C.S. Larsen, Department of Anthropology, University of Columbus, Ohio, USA (präkolumbische 

Skeletfunde aus Florida und dem nordamerikanischen Piedmont, Virginia und North 

Carolina, USA) 

J. Mansilla Lory, C.M. Pijuan Aguade, Direccíon de Antropología Física des Museo Nacional 

de Antropología [I.N.A.H.], Mexiko-Stadt, Mexiko (präkolumbische Skeletfunde aus Tlatilco, 

Teotihuacán, Jaina und Culhuacán, Mexiko) 

C.F. Merbs, Department of Anthropology, Arizona State University, Tempe, Arizona, USA (präkolumbische 

Skeletfunde von der Sundown-Site und vom Chavez Pass-Pueblo, Arizona) 

H. Parzinger, deutsches Archäologisches Institut Berlin (bronze- und eisenzeitliche Skeletfunde 

aus Kazakstan und Sibirien) 

B. Patzak, Pathologisch-Anatomisches Bundesmuseum in Wien, Österreich (Pathologische 

Lehr- und Schausammlung) 

I. Probst, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen (extrazelluläre Matrixproteine) 

W. Radt, Deutsches Archäologisches Institut Istanbul, Türkei (byzantinische Skeletfunde von 

Pergamon, Bergama, Türkei) 

K. Reichenmiller, Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde des Universitätsklinikums 

Tübingen (Dentinuntersuchungen) 

S. Saternus, Abteilung Rechtsmedizin, Universität Göttingen (Sammlungsexponate) 

W.-R. Teegen, Historisches Seminar, Professur für Ur- und Frühgeschichte der Universität 

Leipzig (anthropologisch-paläopathologische Untersuchungen an neolithischen und mittelalterlichen 

Skeletfunden) 

M. Teschler-Nicola, Anthropologische Abteilung des Naturhistorischen Museums Wien, Österreich 

(bronzezeitliche Skeletfunde aus dem Traisental, Österreich) 

R. Tyson, San Diego Museum of Man, California, USA (präkolumbische Skeletfunde von 

Paa-ko und Gran Quivira, New Mexico, USA) 

43 7



DFG, Reisebeihilfen „Grasshopper-Pueblo“: Schu396/18-1, 1999; Schu396/19-1, 2000; 

Schu396/20-1, 2001; Schu396/21-1, 2002 

DFG, SPP-1117, seit 2001 

Bioanthropology Foundation, Isle of Man, British Isles, 1999-2001 

Institute of Bioarchaeology, San Francisco, USA, 2001 


Schultz M (1999) Microscopic investigation in fossil hominoidea: a clue to taxonomy, functional 

anatomy, and the history of diseases. ANAT REC, 257: 225-32. 

Schultz M (1999) The role of tuberculosis in infancy and childhood in prehistoric and historic 

populations. In: Pálfi G, Dutour O, Deák J, Hutás I (Hg.) Tuberculosis past and present. 

Golden Book Publisher Ltd., Tuberculosis Foundation, Szeged, 501-7. 

Faerman M, Nebel A, Filon D, Thomas MG, Bradman N, Ragsdale BD, Schultz M, Oppenheim 

A (2000) From a dry bone to a genetic portrait: a case study of sickle cell anemia. AM 

J PHYS ANTHROPOL, 111: 153-63. 

Carli-Thiele P, Schultz M (2001) Wechselwirkungen zwischen Mangel- und Infektionskrankheiten 

des Kindesalters bei neolithischen Populationen. In: Lippert A, Schultz M, Shennan 

S, Teschler-Nicola M (Hg.) Mensch und Umwelt während des Spätneolithikums und der Frühbronzezeit 

in Mitteleuropa. Ergebnisse einer interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen 

Archäologie, Klimatologie, Biologie und Medizin. Marie Leidorf Verlag, Rahden/Westfalen, 

273-85. 

Schultz M (2001) Krankheit und Tod im Kindesalter bei bronzezeitlichen Populationen. In: 

Lippert A, Schultz M, Shennan S, Teschler-Nicola M (Hg.) Mensch und Umwelt während des 

Spätneolithikums und der Frühbronzezeit in Mitteleuropa. Ergebnisse einer interdisziplinären 

Zusammenarbeit zwischen Archäologie, Klimatologie, Biologie und Medizin. Marie 

Leidorf Verlag, Rahden/Westfalen, 287-305. 

Schultz M (2001) Mikroskopische Identifikation von Krankheiten an mazerierten Skeletfunden 

– Identification of diseases in macerated skeletal remains. In: Oehmichen M, Geserick 

G (Hg.) Osteologische Identifikation und Altersschätzung – Osteological identification 

and estimation of age. Schmidt-Römhild Verlag, Lübeck, 197-220. 

Schultz M (2001) Paleohistopathology of bone: a new approach to the study of ancient diseases. 

AM J PHYS ANTHROP (Supplement), 33: 106-47. 

Schultz M, Larsen CS, Kreutz K (2001) Diseases in Spanish Florida. Microscopy of porotic 

hyperostosis and interference about health. In Larsen CS (Hg.) Bioarchaeology of La Florida. 

The impact of colonialism. University Press ofFlorida, Gainesville, 207-25. 

Schultz M, Walker R, Strouhal E, Schmidt-Schultz TH (2001) Skeletal remains of Merinebti, 

Hefi and Iries. In: Kanawati N (Hg.) The Teti cemetery at Saqqara: the tombs of Shepsipuptah, 

Mereri (Merinebti), Hefi and others. Aries and Philipps Verlag, Warminster, 18-34. 

Frangipane M, Di Nocera GM, Hauptmann P, Morbidelli P, Palmieri A, Sadori L, Schultz M, 

Schmidt-Schultz T (2002) New symbols of a new power in a „royal“ tomb from 3000 BC 

Arslantepe, Malatya (Turkey). PALÉORIENT, 27: 105-39. 

4. Entwicklung und Auswertung von transmissions- 

und rasterelektronenmikroskopischen 

Verfahren und ihre Anwendung in der 

klinischen Forschung 

Elektronenmikroskopische Verfahren finden in der anatomischen 

und in der klinischen Forschung breite Anwendung. Im 

Zentrum und extern werden in vielfältigen Kooperationen für 

bestimmte Fragestellungen geeignete Verfahren entwickelt 

und verfügbar gemacht sowie die Auswertung der Ergebnisse 

unterstützt. 

4. Development and Evaluation of Transmission 

and Scanning Electron Microscopic Methods 

and their Application in Clinical Research 

Electron microscopic techniques can be applied broadly in 

anatomical and clinical research. In our department, suitable 

techniques for specific problems are being developed. These 

techniques are made available for projects shared with several 

external cooperation partners, and evaluation of the results 

is supported. 


Dr. Peter Schwartz 


H.W. Michelmann, Arbeitsgruppe Reproduktionsmedizin, Universität Göttingen 

ETöpfer-Petersen, Abteilung für Reproduktionsbiologie, Tierärztliche Hochschule Hannover 

(Interaktion von Eizellen und Spermien bei verschiedenen Species.) 

I. Probst, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen (Differenzierung von Hepatocyten unterverschiedenen 

Kulturbedingungen) 

D. Baykut, Kantonsspital Basel (Hämokompatibilitätsuntersuchungen verschiedener Oxygenatoren 

unter in-vivo Bedingungen) 

M. Mirzaie, Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, Universität Göttingen (Ultrastrukturvon 

natürlichen und künstlichen Herzklappen) 


DFG, Sachbeihilfe Mi 202/4-1, seit 2002 


Baykut D, Hennes S, van Meegen W, Schwartz P, Krian A (1999) Uncoated and coated blood 

contact of a Hallow-fiber-oxygenator: an in-vitro comparison. J CRIT CARE,3: 13. 

Magerkurt C, Töpfer-Petersen E, Schwartz P, Michelmann HW (1999) Scanning electron microscopy 

analysis of the human zona pellucida: influence of maturity and fertilisation on 

morphology and sperm binding pattern. HUMAN REPROD, 14(4): 1057-66. 

Mirzaie M, Meyer T, Schorn B, Schwartz P, Baryalei M, Rastan A, Lotfi S, Dalichau H (1999) 

Calcification tendency of various biological aortic valves in an experimental animal model. 

CARDIOVASC SURG, 7(7): 735-41. 

Krause P, Markus PM, Schwartz P, Unthan-Fechner K, Pestel S, Fandrey J, Probst I (2000) 

Hepatocyte-supported serum free culture of rat liver sinusoidal endothelial cells. J. HEPA- 

TOL, 32(5): 718-26. 

Mirzaie M, Meyer T, Schwartz P, Dalichau H (2000) Preimplant ultrastructure and calcification 

tendency of various biological aortic valves. J HEART VALVE DIS, 9(4): 576-82. 

Töpfer-Petersen E, Sinowatz F, Hein S, Dostalova Z, Schwartz P, Ekhlasi-Hundrieser M, Hettel 

C (2000) The state of art and new concepts in gamet recognition. BOAR SEMEN PRESER- 

VATION, 4: 3-11. 

Baykut D, Bernet F, Wehrle J, Weichelt K, Schwartz P, Zerkowski HR (2001) New surface polymers 

for oxygenators: An in vitro hemocompatibility test of poly(2-methoxyethylacrylate). Eur 

J MED RES, 6(7): 297-305. 

Baykut D, Hennes S, Schwartz P, Zerkowski HR, Krian A (2001) Hämokompatibilitätsuntersuchungen 

verschiedener Oxygenatoren unter in-vivo Bedingungen. KARDIOTECHNIK, 10(1): 

8-13. 

Michelmann HW, Töpfer–Petersen E, Schwartz P, Gratz G, Magerkurth C (2001) Use of microbeads 

for the detection of binding sites on the human zona pellucida: a scanning electron 

microscopy (SEM) assay. ANDROLOGIA, 33(5): 266-71. 

Mirzaie M, Schwartz P, Meyer T, Rastan A, Lotfi S, Schöndube FA (2002) Ultrastrutural alterations 

in acquired aortic and mitral valve disease as revealed by scanning and transmission 

electron microscopical investigations. ANNALS OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR 

SURG, 8(1): 24-30. 


Habilitationen 

Knabe W, Muster von Apoptose und Makrophagen in den Anlagen des Vorderhirns und der 

Augen. Habilitation Universität Göttingen 2001. 

Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.) 

Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.) 

Koca T, Dr. med., Die Gelenkerkrankungen in der bronzezeitlichen Population vom Lidar Höyük 

in Südostanatolien. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Konstantinou L, Dr. med., Ausprägung und Häufigkeit der Arthrose in den großen Extremitätengelenken 

der Skelete aus dem Ostteil des bajuwarischen Gräberfeldes von Straubing 

(Niederbayern). Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Teichmann G, Dr. med., Die Erkrankungen der Kinder der Gräberfelder von Grafendobrach 

(Oberfranken) und Peigen (Niederbayern) - Eine paläopathologische Untersuchung. Dissertation 

Universität Göttingen 2000. 

Siems H, Dr. med. dent., Ätiologie und Epidemiologie der Erkrankungen des Craniums bei 

der Erwachsenenpopulation aus dem Ostteil des bajuwarischen Gräberfeldes von Straubing 

(Niederbayern). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Asuming R, Dr. med. dent., Zur Korrelation von transversalen Schmelzhypoplasien und Harris-Linien 

als Stressindikatoren an Skeleten der frühmittelalterlichen Population von Barbing-Kreuzhof. 

Dissertation Universität Göttingen 2002.

Schlomm T, Dr. med., Spuren pathologischer Prozesse an den menschlichen Schädeln aus 

dem frühmittelalterlichen Reihengräberfeld Barbing-Kreuzhof unter besonderer Berücksichtigung 

der unspezifischen und tuberkulösen Entzündungen im Bereich der Meningen 

und der pneumatischen Schädelräume. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Walter C, Dr. med. dent., Stomatologische Untersuchungen an Skeleten aus dem mittelalterlichen 

und frühneuzeitlichen Gräberfeld von Kirchberg/Niedenstein. Dissertation Universität 

Göttingen 2002. 

Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere) 

Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others) 

Wolf M, Dr. phil. nat., Ergebnisse makro- und mikroskopischer Untersuchungen an den römischen 

Brandgräbern von Rheinzabern (Rheinland-Pfalz), Dissertation Universität Frankfurt 

am Main 1999. 

Diplomarbeiten | Diploma Theses 

Koel K, Dipl.-Biol., Anthropologische Untersuchung von vier hochmittelalterlichen Bestattungen 

aus dem Umfeld der kaiserlichen Grablege in der Stiftskirche von Königslutter, 

Diplomarbeit Technische Universität Braunschweig 2002. 

Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings 

M. Schultz 

Frühjahr 1999, Symposium „Health and Diseases in Infancy from Prehistory to Early Modern 

Times“ auf dem Annual Meeting of the American Association of Physical Anthropologists 

(AAPA) in Columbus, Ohio, USA 

Sommer 1999, Workshop „Paläopathologie VII - Sommerakademie der GfA“, am Zentrum 

Anatomie der Universität Göttingen 

Frühjahr 2000, zusammen mit dem Präsidenten der American Association of Physical Anthropologists 

(AAPA), Herrn Prof. Dr. C. L. Larsen, Symposium „Old World and New World Perspectives 

on Bioarchaeology“ auf dem Annual Meeting der AAPA in San Antonio, Texas (USA) 

Herbst 2000, 4. Kongress der Gesellschaft für Anthropologie (GfA) in Potsdam unter dem 

Thema „Homo – unsere Herkunft und Zukunft“ 

Sommer 2001, Workshop „Paläopathologie VIII - Sommerakademie der GfA“, am Zentrum 

Anatomie der Universität Göttingen 

Frühjahr 2002, 29 th Annual Meeting of the Paleopathology Association, Buffalo, New York, 

USA 

Sommer 2002, Workshop „Methods, Techniques, Diagnoses and Interpretations in the Microscopic 

Research of Archaeological Bone“ (PPA), am Zentrum Anatomie der Universität Göttingen 

Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen 

| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees 

W. Knabe 

Anatomische Gesellschaft 

Zentrum für Neurobiologie des Verhaltens („Systems Neuroscience“, Göttingen, Mitglied des 

Vorstands) 

C. Malz 


M. Schultz 


Gesellschaft für Anthropologie (GfA) 

Paleopathology Association (PPA) 

Gesellschaft für Archäozoologie und Prähistorische Anthropologie (GAPA), Referent für Histologie 

(seit 1998), Referent für Paläopathologie (seit 2001) 

Editorial Board des „Journal of Paleopathology“, Edigrafital S.p.A. - S.Atto - Teramo, Italia 

(seit 1986) 

Wissenschaftlicher Beirat der Anthropologischen Fachzeitschrift „HOMO - The Journal of Comparative 

Human Biology“, Fischer Verlag, Stuttgart/Jena (seit 1989) 

Vorsitzender der Gesellschaft für Anthropologie [GfA] (1996-1998, 1998-2000) 

Scientific Committee „The Past and Present of Leprosy“, Bradford, United Kingdom (1999) 

Scientific Committee des 13th European Meeting of the Paleopathology Association, Chieti, 

Italien (2000) 

Wissenschaftlicher Beirat der Interdisziplinären Zeitschrift für Knochen und Gelenke „Osteologie“, 

Verlag Hans Huber, Bern (seit 2000) 

Managing Editor von HOMO – The Journal of Comparative Human Biology, Fischer Verlag Jena 

(bis 2001) 

President der US-amerikanischen Paleopathology Association [PPA] (seit 2001) 

Scientific Committee des 14th European Meeting of the Paleopathology Association, Coimbra, 

Portugal (2002) 



M. Schultz 

Beiträge zur Paläopathologie, Bd. 3: Wolf M (1999) Ergebnisse makro- und mikroskopischer 

Untersuchungen an den römischen Brandgräbern von Rheinzabern (Rheinland-Pfalz), Cuvillier 

Verlag, pp 167 

Beiträge zur Paläopathologie, Bd. 4: Zink A (1999): Kindersterblichkeit im frühen Mittelalter 

– Morphologische und paläopathologische Ergebnisse an der Skeletserie von Altenerding, 

Ldkr. Erding, Bayern. Cuvillier Verlag, Göttingen, pp 181 

4. Tagung der Gesellschaft für Anthropologie (GfA), Potsdam, 25.-28. September 2000. Kurzfassungen 

der Beiträge Homo 51, Suppl, S1-S160 

Schnittstelle Mensch – Umwelt in Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. Proceedings – 

3. Kongress der Gesellschaft für Anthropologie (GfA), Göttingen, 1.-3. Oktober 1998. Cuvillier 

Verlag, Göttingen, pp 449 

Homo – unsere Herkunft und Zukunft. Proceedings – 4. Kongress der Gesellschaft für Anthropologie 

(GfA), Göttingen, 25.-28. September 2000. Cuvillier Verlag, Göttingen, pp 589 

Beiträge zur Paläopathologie, Bd. 5: Beilner T (2001): Histomorphometrische Untersuchungen 

zur Osteoporosedisposition in frühmittelalterlichen Bevölkerungen. Cuvillier Verlag, 

Göttingen, pp 146 

Lippert A, Schultz M, Shennan S, Teschler-Nicola M (2001) Mensch und Umwelt während 

des Spätneolithikums und in der Frühbronzezeit in Mitteleuropa. Ergebnisse einer interdisziplinären 

Zusammenarbeit zwischen Archäologie, Klimatologie, Biologie und Medizin. 

Internationale Archäologie. Verlag Marie Leidorf GmbH, Rahden/Westfalen, pp 327 

Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders 

(Forschungsschwerpunkt 3: Schultz) 

Alexandra Kozak, Kiev (Töpfer-Stiftung, 2000, Institute for Bioarchaeology, San Francisco, 

2002) 

Jan Nováček, Brünn (Erasmus-Programm der EU, 2000, Promotionsstipendium der Universität 

Brünn, seit 2002) 

Frank Rühli, Australien (Promotionsstipendium der Universität Adelaide, 2001) 

Nikolaos Roumelis, Stockholm (Promotionsstipendium der Universität Stockholm, 2001; 

Deutscher Akademischer Austauschdienst, seit 2002) 

Dimitri Pozdniakov, Novosibirsk (Töpfer-Stiftung, 2001 bis 2002) 

Tori Heflin, San Diego (Stipendium des San Diego Museum of Man, 2001) 

Jana Hlavová, Brünn (Erasmus-Programm der EU, 2002) 

Michal Zivny, Brünn (Erasmus-Programm der EU, 2002) 

Iveta Sˇamalová, Brünn (Erasmus-Programm der EU, seit 2002) 

Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists 

(Forschungsschwerpunkt 2: Malz) 

Arun G. Jadhao, Alexander-von Humboldt-Stiftung, 1.02.-31.03.2002 

45 7

3 46 Bereich Humanmedizin Göttingen Forschungsbericht Research Report 1999 - 2002

Zentrum Anatomie ABTEILUNG EMBRYOLOGIE (bis 10/2002) 

Centre for Anatomy DEPARTMENT OF EMBRYOLOGY (until 10/2002) 


PD Dr. med. Jörg Männer (kommissarischer Leiter 01.04.2001-31.10.2002) 

Prof. Dr. med. Gerd Steding (Abteilungsleiter bis 31.03.2001) 


Steding, Gerd (bis 3/2001) Prof. Dr. med. – 

Männer, Jörg PD Dr. med. jmaenne@gwdg.de 39-7032 


Seidl, Wolfgang Dr. med. keine 39-7034 


3 Humanembryologie 

3 Analysen des morphologischen Phänotyps von 

Mausmutanten 

3 Entwicklung des kardiovaskulären Systems 

3 Morphogenese angeborener Fehlbildungen 

3 Computergestützte 3-D Rekonstruktionen menschlicher 

Embryonen nach histologischen Schnittserien 


3 Human Embryology 

3 Analyses of the Morphologic Phenotype of Mouse 

Mutants 

3 Development of the Cardiovascular System 

3 Morphogenesis of Congenital Malformations 

3 Computer-based 3-D Reconstructions of Human 

Embryos from Serial Histological Sections 

Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7032 Fax: +49-551-39-7043

3 48 Zentrum Anatomie ABTEILUNG EMBRYOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF EMBRYOLOGY 

Einleitung 

Als Teildisziplin der Anatomie befasst sich die Embryologie 

im besonderen mit den gestaltlichen Aspekten der Embryonalentwicklung. 

Der Schwerpunkt der „Göttinger“ Embryologie 

lag bis zum Ende des Berichtszeitraums im Bereich der Erforschung 

der Embryonalentwicklung des Menschen (Humanembryologie), 

die in vieler Hinsicht von der Embryonalentwicklung 

anderer Vertebraten abweicht. Humanembryologie 

wird als Grundlagenwissenschaft für die Fächer Human- und 

Zahnmedizin verstanden. Das gängige Lehrbuchwissen zur 

Anatomie menschlicher Embryonen beruht zu einem großen 

Teil auf Daten aus dem 19. Jahrhundert. Da diese Daten mit 

den damals zur Verfügung stehenden Techniken erhoben wurden, 

blieben viele Aspekte der menschlichen Embryonalentwicklung 

bis heute ungeklärt. Die Erforschung der Anatomie 

menschlicher Embryonen mittels moderner morphologischer 

Techniken sollte somit auch in Zeiten überwiegend molekular 

orientierter Forschung einen Platz in der medizinischen 

Grundlagenforschung haben. 

Preface 

As a sub-speciality of anatomy, embryology focuses in particular 

on the morphologic aspects of embryonic development. 

The main topic of the “Göttinger” embryology were studies 

on the development of the human embryo (human embryology), 

which differs in several aspects from the embryonic development 

of other vertebrates. Many aspects of our textbook 

knowledge on the anatomy of the human embryo are based on 

data from the 19 th century. Since these data have been compiled 

using the techniques of that time, many aspects of human 

embryology have remained unclear until today. Studies 

on the anatomy of human embryos by modern morphologic 

techniques should therefore be given their place in biomedical 

research, despite the current dominance of molecular oriented 

research. 

1. Humanembryologie 

Mit Hilfe rasterelektronischer Techniken wurden Entstehung 

und Entwicklung der Organe des Menschen untersucht. 

1. Human Embryology 

The formation and development of the organs were studied 

in human embryos by scanning electron microscopy. 


Prof. Dr. med. G. Steding 


Chilla R, Steding G (2001) Über Muskelanomalien in der Regio parotidea – ein Beitrag zur 

Parotischirurgie. LARYNGORHINOOTOLOGIE, 80: 748-9. 

Breitsprecher L, Fanghänel J, Waite P, Steding G, Gasser R (2002) Gibt es neue Erkenntnisse 

zur Embryologie und funktionellen Anatomie der humanen mimischen Muskulatur und 

der Oberlippe? Ein Beitrag zur Punktewahl, Hautschnittführung und Muskelrekonstruktion 

bei der primären Lippen-Nasen-Plastik. MUND KIEFER GESICHTSCHIR, 6: 102-10. 

2. Analysen des morphologischen Phänotyps 

von Mausmutanten 

In Zusammenarbeit mit der Abteilung Humangenetik der Universität 

Göttingen wurden Untersuchungen zur Charakterisierung 

des morphologischen Phänotyps diverser Mausmutanten 


2. Analyses of the Morphologic Phenotype of 

Mouse Mutants 

The morphologic phenotypes of mutant mice were analysed in 

cooperation with the Department of Human Genetics of the 

University of Göttingen. 


Prof. Dr. med. G. Steding 


W. Engel, M. Adham, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen (Phänotypanalysen) 


Zimmermann S, Steding G, Emmen JM, Brinkmann AO, Nayernia K, Holstein AF, Engel W 

(1999) Targeted disruption of the insl3 gene causes bilateral cryptorchidism. MOL END- 

OCRINOL, 13: 681-91. 

Adham IM, Steding G, Thamm T, Bullesbach EE, Schwabe C, Paprotta I, Engel W (2002) The 

overexpression of the insl3 in female mice causes descent of the ovaries. MOL ENDOCRINOL, 

16: 244-52. 

3. Entwicklung des kardiovaskulären Systems 

Kardiovaskuläre Fehlbildungen finden sich bei etwa 1 % aller 

lebendgeborenen Neugeborenen und sind daher insbesondere 

in hochindustrialisierten Ländern von hoher klinischer Relevanz. 

Die in unserer Abteilung durchgeführten Untersuchungen 

zur Entwicklung des kardiovaskulären Systems konzentrieren 

sich auf zwei Bereiche: 1. die frühe Morphogenese 

des embryonalen Herzschlauchs und 2. die Strukturentwicklung 

des Herzens. 

Die Untersuchungen zur frühen Morphogenese des embryonalen 

Herzens konzentrierten sich u.a. auf die lückenlose 

Dokumentation der Form- und Lageveränderungen des 

schlauchförmigen Herzens von Hühnerembryonen während 

des so genannten „Cardiac loopings“ (Phase der Bildung der 

Herzschleife). Die mittels Rasterelektronenmikroskopie gewonnenen 

Daten konnten ältere Vorstellungen zur Bildung der 

Herzschleife revidieren. 

Einen besonderen Aspekt der frühen Formentwicklung des 

Herzens und anderer innerer Organe stellt die Entwicklung von 

rechts-links Asymmetrien dar. Die Bedeutung dieser Asymmetrien 

für die Normalentwicklung des kardiovaskulären Sys-

tems wird durch die Tatsache dokumentiert, dass Störungen 

der normalen Entwicklung der rechts-links Asymmetrien häufig 

mit schweren Herzfehlern assoziiert sind. Forschungen der 

letzten Jahre haben gezeigt, dass die Entwicklung der rechtslinks 

Asymmetrien im Embryo durch molekulare Signalkaskaden 

gesteuert wird, die ihren räumlichen Ursprung im so genannten 

Hensen Knoten haben. Die Frage, wie es zur Initiierung 

dieser Signalkaskaden kommt blieb jedoch unbeantwortet. 

Zur Klärung der Frage welche Rolle bestimmte strukturelle 

Besonderheiten des Hensen Knoten bei der Initiierung 

der rechts-links Signalkaskaden im Hühnerembryo spielen, 

wurden mehrere Untersuchungen u.a. in Zusammenarbeit mit 

Prof. Dr. B. Christ (Universität Freiburg) durchgeführt. 

Aspekte der Strukturentwicklung des embryonalen Herzens, 

insbesondere der Entwicklung des koronaren Gefäßsystems 

wurden mittels Wachtel-Huhn-Chimären untersucht. 

Hierbei ging es in erster Linie um die Klärung des Beitrags der 

extrakardialen Quelle des Epikards, der so genannten proepikardialen 

Serosa, zur Normalentwicklung des Herzens. 

3. Development of the Cardiovascular System 

Congenital malformations of the heart and great vessels are 

found in approximately 1 % of liveborn infants and are therefore 

of considerable clinical importance. The studies conducted 

in our department focussed on two aspects of development 

of the cardiovascular system: (1) the early morphogenesis 

of the embryonic heart; and, (2) the structural development 

of the heart. 

Our studies on the early morphogenesis of the heart focussed 

on the documentation of the positional and morphological 

changes of the tubular heart during the “cardiac looping” 

phase. The data obtained corrected some previous views 

on early cardiac morphogenesis. 

A special aspect of the early morphogenesis of the heart 

and other internal organs is the development of left-right (LR) 

asymmetries. The importance of LR asymmetries for the normal 

development of the cardiovascular system is shown by the 

fact that deviations from the normal pattern of morphologic LR 

asymmetries are frequently associated with severe malformations 

of the heart and great vessels. During the past years, 

molecular signalling cascades have been identified which control 

the embryonic development of LR asymmetries. These signalling 

cascades start from the area of Hensen’s node. However, 

the question of what initiates these signalling cascades 

has remained unanswered. We therefore conducted several 

studies to get insight into the role of some structural features 

of Hensen’s node in the initiation of the LR signalling cascades 

in chick embryos. 

Aspects of the structural development of the heart, in particular 

of the coronary vascular system, were studied by the 

creation of quail-chick chimeras. The main goal of these studies 

was to clarify the role of the extracardiac primordium of the 

epicardium, the so-called proepicardial serosa, in the normal 

development of the heart. 



PD Dr. med. J. Männer 


B. Christ, Universität Freiburg (Hensen-Knoten, rechts-links Asymmetrien) 

R. Chapuli, JM Perez-Pomares, Universität Malaga, Spanien (Epikardentwicklung) 


Männer J (1999) Does the subepicardial mesenchyme contribute myocardioblasts to the myocardium 

of the chick embryo heart? A quail-chick chimera study tracing the fate of the epicardial 

primordium. ANAT REC, 255: 212-26. 

Männer J (2000) Embryology of congenital ventriculo-coronary communications. a study 

on quail-chick chimeras. CARDIOL YOUNG, 10: 233-8. 

Männer J (2000) Cardiac looping in the chick embryo: a morphological review with special 

reference to terminological and biomechanical aspects of the looping process. ANAT REC, 

259: 248-62. 

Männer J (2001) Does an equivalent of the „ventral node“ exists in chick embryos. A scanning 

electron microscopic study. ANAT EMBRYOL, 203: 481-90. 

Männer J, Perez-Pomares JM, Macias D, Munoz-Chapuli R (2001) The origin, formation and 

developmental significance of the epicardium: a review. CELLS TISSUES ORGANS, 169: 

89-103. 

Dathe V, Gamel A, Männer J, Brand-Saberi B, Christ B (2002) Morphological left-right asymmetry 

of Hensen’s node precedes the asymmetric expresssion of Shh and Fgf8 in the chick 

embryo. ANAT EMBRYOL, 205: 343-54. 

4. Morphogenese angeborener Fehlbildungen 

Die Morphogenese der meisten menschlichen Fehlbildungen 

istbis heute ungeklärt. Der wichtigste Grund hierfür ist das Fehlen 

von Serien menschlicher Embryonen und Feten, die bestimmte 

Fehlbildungen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien 

zeigen. Theorien zur Morphogenese bestimmter Fehlbildungen 

beruhen daher meist auf Interpretationen der pathologischen 

Anatomie postnataler Fälle. Um Einblick in die 

Morphogenese menschlicher Fehlbildungen zu gewinnen 

sucht man nach Tiermodellen für bestimmte Fehlbildungen. 

Zur Gewinnung derartiger Tiermodelle wurden in unserem Labor 

verschiedene Substanzen auf ihre Teratogenität an Hühnerembryonen 

untersucht. Der morphologische Phänotyp der 

erzeugten Fehlbildungen wurde mit dem Phänotyp ähnlicher 

menschlicher Fehlbildungen verglichen. Die Morphogenese 

der Fehlbildungen wurde anhand von Serien von Embryonen 

unterschiedlicher Entwicklungsstadien möglichst lückenlos 

dokumentiert. 

4. Morphogenesis of Congenital Malformations 

The morphogenesis of most types of human congenital malformations 

has to date remained unclarified. The primary reason 

for this is the lack of series of human embryos and fetuses 

which display a given malformation at successive stages 

of development. Hypotheses on the morphogenesis of congenital 

malformations are therefore mainly based on interpretations 

of the pathologic anatomy of postnatal cases. The 

search for animal models which display specific malformations 

is one approach to get direct insight into the morphogenesis 

of congenital malformations. To obtain such models, we have 

tested several substances in our lab for their potential to induce 

malformations in chick embryos. The morphologic phe- 

49 7

3 50 Zentrum Anatomie ABTEILUNG EMBRYOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF EMBRYOLOGY 

notypes of the malformations induced were compared with 

similar malformations in human beings. The morphogenesis 

of these malformations was documented by studying series of 

embryos which showed these malformations at successive 

stages of development. 


PD Dr. med. J. Männer 


D. Kluth, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg (Morphogenese von Kloakenexstrophien) 

Prof. R. Radlanski, Abteilung Experimentelle Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, FU Berlin 

(Morphogenese craniofacialer Fehlbildungen) 


Männer J (2001) On the value of morphogenetic classifications of heart defects with double 

outlet right ventricle. CARDIOL YOUNG, 11: 689-91. 

Männer J, Jakob C, Steding G, Füzesi L (2001) Horseshoe lung: report on a new variant, 

- inverted horseshoe lung - with embryological reflections on the formal pathogenesis of horseshoe 

lungs. ANN ANAT, 183: 261-5. 

Männer J Seidl W Heinecke F, Hesse H (2003) Teratogenic effects of suramin on the chick embryo. 

ANAT EMBRYOL, 206: 229-37. 

Männer J, Heinicke F (2003) A model for left juxtaposition of the atrial appendages in the 

chick. CARDIOL YOUNG, 13: 152-60. 

Männer J, Kluth D (2003) A chicken model to study the embryology of cloacal exstrophy. J PE- 

DIATR SURG, 38: 678-81. 

5. Computergestützte 3-D Rekonstruktionen 

menschlicher Embryonen nach histologischen 

Schnittserien 

Unter Anwendung Computer gestützter Techniken wurde ein 

neues Verfahren zur Herstellung von 3-D Rekonstruktionen 

nach histologischen Schnittserien entwickelt. 

5. Computer-based 3-D Reconstructions of 

Human Embryos from Serial Histological 

Sections 

A new computer-based system was developed for the 3-D reconstruction 

of specimens from serial histological sections. 


Dr. med. W. Seidl 


Seidl W (2000) How to calculate the angle of oblique sectioning in serial reconstruction. ANN 

ANAT, 182: 95. 



Männer J, Über die Beteiligung extrakardialer Gewebe an der normalen und gestörten Morphogenese 

des embryonalen Herzens. Habilitation Universität Göttingen 2000. 



Wacker V, Dr. med. dent., Über die Eignung von Acrylverbindungen zur Darstellung des Gefäßsystems 

von Hühnerembryonen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Kim M, Dr. med. dent., Erste Formunterschiede bei den Gonaden der Maus - Rasterelektronenmikroskopische 

Untersuchungen an Embryonen des 10.-16. Tages der Entwicklung. 

Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Westermann I, Dr. med. dent., Beschreibung eines menschlichen Embryos der dritten Woche. 




J. Männer 

Member of the Nucleus of the ESC (European Society of Cardiology) Working Group on Developmental 

Anatomy and Pathology

Zentrum Anatomie 

ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT NEUROANATOMIE (seit 11/2001) 

Centre for Anatomy 

DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON NEUROANATOMY (since 11/2001) 


Prof. Dr. rer. nat. Kerstin Krieglstein (seit 01.11.2001) 


Krieglstein, Kerstin Prof. Dr. rer. nat. kkriegl@gwdg.de 39-7051 

Rickmann, Michael PD Dr. med. mrickma@gwdg.de 39-7014 

Roussa, Eleni PD Dr. med. dent. eroussa@gwdg.de 39-7068 

Balzer, Ivonne Prof Dr. rer. nat. ibalzer@med.uni-goettingen.de 39-14651 


Dünker, Nicole Dr. rer. nat. nduenke@gwdg.de 39-7082 


3 Regulation von Nervenzellüberleben 

3 Regulation von programmiertem Zelltod 

3 Neurogenese, Determinierung und Differenzierung 

distinkter Neuronpopulationen 

3 Bildung, Stabilisierung und Plastizität bestimmter 

Synapsenpopulationen 


3 Regulation of Neuron Survival 

3 Regulation of Programmed Cell Death 

3 Neurogenesis, Determination and Differentiation of 

Select Neuron Populations 

3 Formation, Stabilisation and Plasticity of Defined 

Synaptic Populations 

Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7051 Fax: +49-551-39-14016 kkriegl@gwdg.de 

www.neuroanatomie.uni-goettingen.de/

3 52 

Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT NEUROANATOMIE 

Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON NEUROANATOMY 

Einleitung 

Die Abteilung „Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie“ ist 

mit Berufung der jetzigen Abteilungsdirektorin Prof. Dr. rer. nat. 

Kerstin Krieglstein als Zusammenlegung der Abteilung „Klinische 

Anatomie und Entwicklungsneurobiologie“ (Prof. Dr. med. 

Joachim R. Wolff) und der Abteilung „Neuroanatomie“ (Prof. 

Dr. med. Dietrich Meyer) neu gegründet worden. 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Forschung und 

Lehre. Die Forschung befasst sich mit den Grundlagen der Entwicklung 

des Nervensystems, sowie seiner Degeneration im 

Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen. Ein besseres Verständnis 

der molekularen, zellulären und suprazellulären Mechanismen 

der Entwicklung des Nervensystems, insbesondere 

der Mechanismen der Neurogenese, der Determinierung 

und Differenzierung distinkter Neuronpopulationen, Synaptogenese 

und der Regulation von neuronalem Überleben bzw. 

Tod, sollen Aufschluss geben über mögliche Fehlentwicklungen, 

die ursächlich mit der Entwicklung neurodegenerativer 

Krankheiten verbunden sein können. Methodisch werden alle 

modernen Techniken der Molekular- und Zellbiologie eingesetzt. 

Preface 

The Department of Anatomy with Focus on Neuroanatomy was 

founded with the appointment of Prof. Dr. med. Kerstin 

Krieglstein as a merger of the Department of Clinical Anatomy 

and Developmental Neurobiology (Prof. Dr. med. Joachim 

R. Wolff) and the Department of Neuroanatomy (Prof. Dr. med. 

Dietrich Meyer). 

The responsibilities of the Department are research and 

teaching. Departmental research focuses on the principles of 

nervous system development and its degeneration in neurodegenerative 

diseases. A better understanding of molecular, 

cellular and supracellular mechanisms of nervous system development, 

particular mechanisms involved in neurogenesis, 

determination and differentiation of distinct neuron populations, 

synaptogenesis and the regulation of neuron survival 

and death, will help to unravel causes of neurodegeneration. 

Our research involves all modern techniques of cell and molecular 

biology. 

1. Regulation von Nervenzellüberleben 

Ein zentrales Problem der Neurobiologie ist das Verständnis 

der Regulation von neuronalem Überleben in der Phase des 

ontogenetischen Zelltods, nach Verletzung und bei degenerativen 

Erkrankungen. Das klassische Neurotrophe Faktor-Konzept 

muss vor dem Hintergrund der Vielfalt von Faktoren und 

neurotropher Faktor-Quellen, die mittlerweile für das Überleben 

von Neuronen verantwortlich gemacht werden, deutlich 

erweitert werden. Das Zusammenspiel dieser Faktoren bei der 

trophen Kontrolle von Neuronen ist noch weitgehend unverstanden. 

Arbeiten aus unserem Labor erweitern die Defini- 

tion eines neurotrophen Faktors durch Zulassung der Möglichkeit, 

dass zwei Faktoren, die für sich alleine unwirksam 

erscheinen, in Kombination das volle neurotrophe Spektrum 

aufweisen: GDNF benötigt zur vollen Entfaltung seines neurotrophen 

Potentials die Kooperativität von TGF-� in vitro. Die 

Analyse des zugrundeliegenden Mechanismus zeigte, dass 

TGF-� sowohl für der Bereitstellung des GDNF-Rezeptors-� 

(GFR-�1) als auch für die Aktivierung des GDNF-Signalweges 

notwendig ist. Als Modellsystem wurden primäre parasympathische 

Neurone des Ciliarganglions (E8) des embryonalen 

Hühnchens gewählt. 

In dissoziierten Neuronkulturen führt die Behandlung mit 

GDNF nicht zu einer Phosphorylierung von ERK/MAPK. Nach 

Vorbehandlung der Zellen mit TGF-� jedoch bewirkt GDNF eine 

entsprechende Phosphorylierung. TGF-�-Behandlung kann 

durch Gabe des löslichen GFR-�1 ersetzt werden. Zur Entfaltung 

des neurotrophen Effekts von GDNF ist jedoch zusätzlich 

zur Phosphorylierung von ERK/MAPK auch die Aktivierung 

des PI-3-Kinaseweges notwendig. TGF-�-Behandlung ist jedoch 

für die Aktivierung des PI-3-Kinaseweges notwendig, 

auch wenn löslicher GFR-�1 substituiert wird. Darüber hinaus 

konnten wir an verschiedenen Läsionsmodellen zeigen, dass 

der GDNF/TGF-� Synergismus auch in vivo eine entscheidende 

Rolle spielt. 

1. Regulation of Neuron Survival 

A central problem in neurobiology is the understanding of the 

regulation of neuron survival during the period of ontogenetic 

cell death, lesion and neurodegenerative disease. The classic 

neurotrophic factor model must be revised against the 

background of diverse growth factors and their sources, which 

have been shown to be responsible for the survival of neurons. 

The way in which these neurotrophic factors work together in 

the regulation of neuron survival remains largely unknown. 

Work conducted in our laboratory has broadened the definition 

of a neurotrophic factor by including the possibility that 

two factors, seeimingly ineffective on their own, result in a very 

powerful activity when combined: GDNF requires the cooperative 

action of TGF-� to show its full spectrum of neurotrophic 

activity. Analysis of the underlying molecular mechanism 

showed that TGF-� is required for recruiting the GDNF-receptor-� 

(GFR-�1) as well as for the activation of the GDNF signalling 

pathway. The parasympathetic ciliary ganglionic neurons 

(chick, embryonic day 8) were chosen as a model. In dissociate 

neuron cultures GDNF treatment does not result in 

phosphorylation of of ERK/MAPK. Pretreatment with TGF-�, 

however, made GDNF dependent ERK/MAPK phosphorylation 

possible. TGF-� pretreatment can be replaced by applying soluble 

GFR-�1, suggesting that TGF-� acts to recruit the GFR-�1 

to signalling hot spots on the membrane. To ensure the neurotrophic 

effect of GDNF, activation of the PI-3-Kinase pathway 

is required in addition to ERK/MAPK. Here, TGF-� treatment 

is constantly necessary and can not be replaced by providing 

soluble GFR-�1. GDNF/TGF-� synergism has also been shown 

to be essential using various in vivo lesion paradigms.


Prof. Dr. Kerstin Krieglstein 

Prof. Dr. Ivonne Balzer 


K. Unsicker, Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften, Universität Heidelberg 

M. Saarma, Institute of Biotechnology, University Helsinki, Finland 


DFG Forschungszentrum CMPB 2002 


Schober A, Hertel R, Arumäe U, Farkas L, Jaszai J, Krieglstein K, Saarma M, Unsicker K (1999) 

GDNF rescues target-deprived spinal cord neurons but requires TGF-� as co-factor in vivo. 

J NEUROSCI, 19: 2008-215. 

Unsicker K, Suter-Crazzolara C, Krieglstein K (1999) Neurotrophic roles of GDNF and related 

factors. Handbook of Experimental Pharmacology, 134: 189-224. 

Strelau J, Sullivan A, Böttner M, Lingor P, Falkenstein E, Suter-Crazzolara C, Galter D, Jaszai 

J, Krieglstein K, Unsicker K (2000) GDF-15/MIC-1 is a novel trophic factor for midbrain dopaminergic 

neurons in vivo. J NEUROSCI, 20: 8597-603. 

Unsicker K, Krieglstein K (2000) Co-activation of TGF-� and cytokine signaling pathways are 

reguired for neurotrophic functions. CYTOKINE GROWTH F R, 11: 97-102. 

Peterziel H, Unsicker K, Krieglstein K (2002) Molecular Mechanisms Underlying the Cooperative 

Effect of Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor and Transforming Growth Factor 

Beta in Neurons. J CELL BIOL, 159: 157-69. 

2. Regulation von programmierten Zelltod 

Während der Entwicklung des Nervensystems sterben in großer 

Zahl Neurone durch ontogenetischen Zelltod. Die Regulation 

von neuronalem Überleben bzw. Tod erfordert die abgestimmte 

Aktion von Molekülgruppen, die sowohl zell-extrinsisch 

wie auch zell-intrinsisch agieren. Transformierende 

Wachstumsfaktoren-beta (TGF-�) sind wichtige Regulatoren 

von Zellwachstum und Differenzierung. Zur Aufklärung der Bedeutung 

von TGF-� für ontogenetischen Nervenzelltod haben 

wir endogenes TGF-� in Hühnchenembryonen durch Applikation 

von neutralisierenden Antikörpern und T�R-II Fusionsprotein 

reduziert bzw. eliminiert. Durch diese Behandlung wird 

der ontogenetische Zelltod von Ciliar-, Spinalganglien und spinalen 

Motoneuronen fast vollständig aufgehoben. Durch Gabe 

von exogenem TGF-� kann der Zelltod nachgeholt werden. Dies 

bedeutet, dass TGF-� im Gegensatz zu jedem anderen einzelnen 

Faktor in den o.g. Systemen eine Schlüsselrolle spielt. Ziel 

laufender Arbeiten ist es, den molekularen Mechanismus des 

TGF-�-induzierten neuralen Zelltods zu erarbeiten. Dazu gehört 

die Charakterisierung der TGF-�-abhängigen Signaltransduktion 

sowie die Überleitung der TGF-� Signalkaskade 

in die zellintrinsische Zelltodkaskade. Dieser molekulare Ansatz 

wird von einem systemischen begleitet, der die Bedeutung 

des TGF-�-abhängigen Zelltods in der Embryonalentwicklung 

und als Folge von Läsionen in vivo adressiert. Perspektivisch 

gesehen soll dieses Projekt in die neuroprotektive 

Therapie mittels Einsatz von TGF-�-Antagonisten bzw. Inhibitoren 

führen. 


2. Regulation of Programmed Cell Death 

During nervous system development, approximately half of the 

neurons generated undergo ontogenetic cell death. The regulation 

of neuronal survival versus neuron death requires the 

fine tuned action of sets of cell-extrinsic and cell-intrinsic acting 

molecules. TGF-�sare important regulators of cell growth 

and differentiation. To unravel the role of TGF-� for ontogenetic 

cell death, neutralisation of endogenous TGF-� was achieved 

in chick embryos by application of anti-panTGF-� antibodies 

actions. TGF-� immunoneutralisation resulted in lack of cell 

death of ciliary and dorsal root ganglionic neurons, as well as 

lumbar spinal motoneurons. Cell death could be reversed by 

delayed application of recombinant TGF-�. These findings put 

TGF-� on center stage to regulate neuron survival and death. 

The aim of current research is to characterise the molecular 

mechanism of TGF-� induced neural cell death. This includes 

characterisation of TGF-�-dependent signalling pathway feeding 

into the cell intrinsic genetic program of apoptosis. The 

molecular approach is accompanied by a systemic approach 

analysing the role of TGF-� during programmed cell death during 

development as well as following acute lesion in vivo. 



Dr. Nicole Dünker 


E. de la Rosa, Biología Celular y del Desarrollo, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, 

Madrid, Spain 

S. Larisch, Dept. Pathology, Rambam Medical Center, Haifa, Israel 

T. Doetschmann, Dep. of Molecular Genetics, University of Cincinnati, Ohio, USA 

C. Kalcheim, Dept. Anatomy & Cell Biol., Hebrew University, Hadassah Medical School, Jerusalem, 

Israel 


DFG, Normalverfahren, Kr1477/8-1, 2000-2002 

DFG, Forschungszentrum CMPB, 2002 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2002 


Krieglstein K, Richter S, Farkas L, Schuster N, Dünker N, Oppenheim RW, Unsicker K (2000) 

Reduction of endogenous transforming growth factor beta prevents ontogenetic neuron 

death. NAT NEUROSCI, 3: 1085-91. 

Dunker N, Schuster N, Krieglstein K (2001) TGF-beta modulates programmed cell death in 

the retina of the developing chick embryo. DEVELOPMENT, 128(11): 1933-42. 

Dunker N, Schmitt K, Schuster N, Krieglstein K (2002) The role of transforming growth factor 

beta-2, beta-3 in mediating apoptosis in the murine intestinal mucosa. GASTROENT- 

EROLOGY, 122(5): 1364-75. 

Dunker N, Schmitt K, Krieglstein K (2002) TGF-beta is required for programmed cell death 

in interdigital webs of the developing mouse limb. MECH DEVELOP, 113(2): 111-20. 

Schuster N, Bender H, Philippi A, Subramaniam S, Strelau J, Wang Z, Krieglstein K (2002) 

TGF-beta induces cell death in the oligodendroglial cell line OLI-neu. GLIA, 40(1): 95-108. 

53 7

3 54 



3. Neurogenese, Determinierung und Differenzierung 

distinkter Neuronpopulationen 

Reife Neurone entstehen im Vertebraten-Nervensystem in stereotypischen 

Positionen innerhalb eines durch die dorsoventralen 

und anteriorposterioren Achsen des Neuralrohrs gebildeten 

Netzes. Neurale Progenitorzellen erwerben einen spezifischen 

Phänotyp entsprechend ihrer Position in diesem 

Netz. Signalzentren wie z.B. Deckplatte, Bodenplatte und Chorda 

dorsalis konnten für die Determinierung von Zellschicksalen 

entlang der DV-Achse verantwortlich gemacht werden, während 

Signalzentren wie z.B. die Prächordal-Platte, paraxiales 

Mesoderm oder die Mittelhirn-Nachhirn-Grenze für die Determinierung 

von Zellschicksalen entlang der AP-Achse verantwortlich 

zu sein scheinen. Als Moleküle, die für die Induktion 

von bestimmten Zellschicksalen bisher identifiziert wurden, 

sind sonic hedgehoc (SHH) und die Knochenwachstumsfaktoren 

(BMPs) für die Determinierung entlang der DV-Achse und 

FGF2, FGF8, Retinolsäure und Wnt1 entlang der AP-Achse zu 

nennen. Unsere Arbeitsgruppe interessiert sich für die molekularen 

Mechanismen, die zur Determinierung und Differenzierung 

distinkter Neuronpopulationen, wie z.B. mesencephaler 

dopaminerger Neurone im ventralen Mittelhirn gegenüber 

anderen dopaminergen Neuronen, bzw. gegenüber anderen 

ventralen Populationen (serotonerge Raphe-Neurone) 

führen. Darüber hinaus interessieren wir uns für die Charakterisierung 

der dazugehörigen somatischen neuralen Stammzellen. 

3. Neurogenesis, Determination and Differentiation 

of Select Neuron Populations 

Patterning of cell types appears to be organised on a Cartesian 

grid of positional information, the coordinates of which correspond 

with the AP and dorsoventral (DV) axes of the neural 

tube. Neural progenitors develop according to their position in 

this Cartesian grid. Determination of the fate of the cells along 

the DV axis is mediated by underlying mesodermal tissue (notochord), 

as well as the floor plate and the roof plate whichdevelop 

along the entire DV axis. Patterning and compartmentation 

into morphogenetic units along the AP axis involves signalling 

centres, such as the anterior neural ridge or the isthmic 

organiser. Molecules which induce specific cell fates are sonic 

hedgehog (Shh) and members of the TGF-� superfamily 

along the DV axis, and e.g. FGF-2, FGF-8, retinois acid and Wnt1 

along the AP axis. We are interested in understanding the molecular 

mechanisms which lead to the determination and differentiation 

of distinct neuron populations, such as dopaminergic 

neurons from the ventral midbrain versus other dopaminergic 

neuron populations and other ventral neuron populations 

e.g. serotonergic raphe neurons. Furthermore, we are interested 

in the characterisation of their corresponding somatic 

neural stem cells. 



PD Dr. E. Roussa 


B. Legutko, Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences, Krakow, Poland 

U. Misgeld, Physiologisches Institut, Universität Heidelberg 

E. Schömig, Institut für Pharmakologie, Universität Köln 

Avihu Klar, Dept. Anatomy & Cell Biol., Hebrew University, Hadassah Medical School, Jerusalem, 

Israel 


DFG, Normalverfahren, Forschergruppe, 2001-2003 


Finotto S, Krieglstein K, Schober A, Deimling F, Lindner K, Bruhl B, Beier K, Metz J, Garcia- 

Arraras JE, Roig-Lopez JL, Monaghan P, Schmid W, Cole TJ, Kellendonk C, Tronche F, Schutz 

G, Unsicker K (1999) Analysis of mice carrying targeted mutations of the glucocorticoid receptor 

gene argues against an essential role of glucocorticoid signalling for generating adrenal 

chromaffin cells. DEVELOPMENT, 126(13): 2935-44. 

Galter D, Bottner M, Krieglstein K, Schomig E, Unsicker K(1999) Differential regulation of 

distinct phenotypic features of serotonergic neurons by bone morphogenetic proteins. EUR 

J NEUROSCI, 11(7): 2444-52. 

Specht H, Peterziel H, Bajohrs M, Gerdes HH, Krieglstein K, Unsicker K (2003) TGF-�2 is released 

from PC12 cells via the regulated pathway of secretion. MOL CELL NEUROSCI, 22(1): 

75-86. 

4. Bildung, Stabilisierung und Plastizität 

bestimmter Synapsenpopulationen 

Das Konzept dreiteiliger Synapsen, d.h. der Komplex von prä-, 

postsynatischem Element und Astroglialamellen hat erst kürzlich 

neue Aufmerksamkeit erhalten als gezeigt wurde, dass Astrozyten 

die Synaptogenese und synaptische Effektivität verstärken 

können. Morphologisch kann gezeigt werden, dass 

eine große Anzahl von Synapsen, so die axospine Synapsen 

des Neocortex, keinen direkten Kontakt mit der Astroglia besitzen, 

wogegen andere von Astroglialamellen umhüllt werden. 

Die sogenannten perineuronalen Netze sind diesbezüglich Extremfälle, 

da in ihnen auch das submembranöse Zytoskelet 

und die extrazelluläre Matrix spezialisiert sind. Wir haben synaptische 

und astrogliöse Moleküle in einem Model läsionsinduzierter 

synaptischer Plastizität und während der Differenzierung 

organotypischer Kulturen untersucht. 

Während der neuronalen Plastizität nach Durchtrennung 

des Nervus facialis von Ratten konnte eine dramatische Reorganisation 

des Neuropils in den Trigeminuskernen (veränderter 

Sensorik von den Barthaaren), im primär somatosensorischen 

Kortex, dem primären Motorkortex und dem Facialiskern 

selbst gezeigt werden. Morphologische Veränderungen 

dieser transsynaptisch induzierten Plastizität werden 

ab 1 Stunde nach Läsion im Neocortex sichtbar. Zuerst reagiert 

die Astroglia, wie an der Umverteilung von S100 Proteinen ersichtlich. 

Danach kann eine Abnahme des synaptischen Adhäsionsmeleküls 

Neuroligin-1 und lysosomale Degradation 

von Synapsen gezeigt werden. In den kortikalen Areae scheint 

die Reorganisation transient, wogegen im Facialiskern die Veränderungen 

lang anhalten und in „synaptic stripping“ der axosomatischen 

Synapsen auf den Motoneuronen enden. Deren 

Plasmamembran wird 3 Tage nach Läsion von Astoglialamellen 

bedeckt.

Wir haben ein Modell organotypischer Kulturen des Neocortex 

etabliert, das die Differenzierung perineuronaler Netze 

um die parvalbuminhaltigen GABAergen Interneurone einschließlich 

des spezalisierten submembranösen Zytoskelets 

und der extrazellulären Matrix erlaubt. Zur Zeit testen wir die 

Effekte von Neurotransmitteragenisten/ -antagonisten und 

Wachstumsfaktoren, die bei der Bildung dieser stabilen synaptischen 

Komplexe beteiligt sein können. 

4. Formation, Stabilisation and Plasticity 

of Defined Synaptic Populations 

The concept of tripartite synapses, i.e. the complex of pre-, 

postsynaptic elements and astroglial lamellae has only recently 

attracted new attention as it has been shown that astrocytes 

can boost synaptogenesis and synaptic efficacy. Morphology 

shows that large numbers of synapses, notably axospine 

synapses in neocortex are devoid of any direct astroglial 

contact, whereas others are engulfed by astroglial 

lamellae. The so called perineuronal nets are extreme cases in 

which the neuronal submembranous cytoskeleton and extracellular 

matrix are also specialised. We have studied the molecular 

outfit of synapses in a model of postlesion plasticity and 

during differentiation of organotypic cultures. 

During reactive neuroplasticity following transection of the 

facial nerve in rats, dramatic reorganisation of neuropil was 

shown in trigeminal nuclei (altered input from whiskers), primary 

somatosensory, primary motor and other cortical association 

areas and the facial nucleus itself. Morphological evidence 

for this transsynaptically induced reorganisation is evident 

extremely quickly (1h post lesion in cortical areas), starting 

with retraction of astroglial lamellae as evidenced by a redistribution 

of S100 proteins, and followed by decreasing 

amounts of the synaptic adhesion molecule neuroligin-1 and 

lysosomal degradation of synapses. In cortical areas reorganisation, 

the processes appear to be transient. In the facial nucleus, 

however, they are long lasting and during the process 

of “synaptic stripping”, the axiomatic synapses on motor neurons 

are degraded and the neuronal plasma membrane becomes 

covered by astroglial lamellae 3 days after lesion. 

We have been able to establish a culture model of organotypic 

slices of neocortex in which perineuronal nets (specialized 

neuronal submembranous and extracellular matrix 

plus astroglial lamellae) develop around synapses on parvalbumin 

containing GABAergic interneurons. Currently we are exploring 

the effects of neurotransmitter agonists/antagonist 

and growth factors which may be involved in the formation of 

these highly stable synaptic complexes. 


PD Dr. med. Michael Rickmann 


Prof. Dr. Nils Brose, Molekulare Neurobiologie, Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, 

Göttingen 

Prof. Dr. Melitta Schachner Camartin, Zentrum Molekulare Neurobiologie, Hamburg 



Europäisches Graduiertenkolleg „Neuroplasticity: From Molecules to Systems“, 2000-2003 

DFG, Forschungszentrum CMPB, 2002-2004 


Augustin I, Korte S, Rickmann M, Kretzschmar HA, Sudhof TC, Herms JW, Brose N (2001) 

The cerebellum-specific Munc13 isoform Munc13-3 regulates cerebellar synaptic transmission 

and motor learning in mice. J NEUROSCI, 21(1): 10-7. 

Chao TI, Rickmann M, Wolff JR (2002) The synapse-astrocyte boundary: anatomical basis 

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Verlag, Oxford, 3-23. 



Roussa E, Expression und Lokalisation klonierter H + - und HCO3—Transporter in menschlichen 

und Rattenspeicheldrüsen und adaptive Veränderungen bei Störungen des Säure-Basen- 

Haushalts. Habilitation Universität Göttingen 2002. 



Gralla J, Dr. med., Veränderung der Vimentin- und GFAP-Expression im Tectum opticum verschiedener 

Entwicklungsstadien von Oncorhynchus nerka und Oncorhynchus kisutch. Dissertation 

Universität Göttingen 1999. 

Landgrebe M, Dr. med., Funktionelle und strukturelle Reorganisation somatotoper Repräsentationen 

im primären Motorkortex adulter Ratten nach Durchtrennung des Nervus facialis. 


Preil J, Dr. med., Nachweis der heterogenen Organisation von typischen Glomeruli im Bulbus 

olfactorius principalis adulter Ratten. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Winter J, Dr. med., Elektronenmikroskopische Untersuchungen über die morphologischen 

Veränderungen der Riechschleimhaut während der Alterung von Oncorhynchus nerka. Dissertation 


Dammeyer C, Dr. med., Über die postnatale Entwicklung und den physiologischen Zelltod 

von Weiße-Substanz-Neuronen im Corpus callosum von Albinoratten. Dissertation Universität 

Göttingen 2000. 

Sulz M, Dr. med., Nachweis von innervierten Dendriten in der olfaktorischen Nervenfaserschicht 

des Bulbus olfactorius adulter Ratten. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Wagner S, Dr. med., Embryonale und postnatale Entwicklung der serotoninergen Innervation 

im medullären Atemzentrum der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Zajaczek J, Dr. med., Verteilung des 5HT 1A-Rezeptors in den respiratorischen Arealen der 

Medulla oblongata während der prä- und postnatalen Entwicklung der Ratte. Dissertation 


Brauns C, Dr. med. dent., Bilaterale Asymmetrie der Habenula von Plattfischen (Pleuronectiformes) 

unterschiedlicher Verwandlungsrichtung. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Fackler I, Dr. med., Die regionale Spezialisierung des primären Riechsystems bei kaltblütigen 

Wirbeltieren. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Grande J, Dr. med., Embryonale Expression des 5HT1A-Rezeptors im Zentralen Nervensystem 

der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Heibert M, Dr. med., Alters- und zyklusabhängige Änderungen der Verteilung des wachstumsassoziierten 

Proteins GAP-43 im Bulbus olfactorius von weiblichen Ratten. Dissertation 


Ludwig N, Dr. med., Axonale Degeneration von afferenten Fasern im Nervensystem: Elektronenmikroskopische 

Untersuchungen am auditorischen System von Heuschrecken. Dissertation 




Günther S, Dr. rer. nat., 5HT 2 Rezeptor vermittelte Kontrolle des neonatalen medullären respiratorischen 

Netzwerks des Säugers. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards 

Prof. Dr. K. Krieglstein erhielt den Saar-LB Preis 2001 

55 7

3 56 





Prof. Dr. K. Krieglstein 

Mitglied des Editorial Boards: Cell and Tissue Research 

Section Editor: Journal of Neural Transmission 

Mitglied Auswahlausschuss für das Feodor-Lynen-Programm der Humboldt-Stiftung 

Projektkoordinatorin des DFG Forschungszentrums CMBP, Göttingen 



T. Doetschmann, Dept. of Molecular Genetics, University of Cincinnati, Cincinatti, Ohio, 

USA 

Ch. Kalcheim, Hassadah Medical School, Hebrew University, Jerusalem, Israel 

S. Larisch, Dept. Pathology, Rambam Medical Center, Haifa, Israel 

B. Legutko, Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences, Krakow, Poland 

R. Mirsky/C. Jessen, Dept. Anatomy and Developmental Biology, University College London, 

UK 

E. de la Rosa, Biología Celular y del Desarrollo, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, 

Madrid, Spain 


Herdis Bender, Graduiertenkolleg „Zelluläre Regulation und Wachstum“, 2001 

Kai Schmidt, Graduiertenkolleg „Zelluläre Regulation und Wachstum“, 2001 

Carsten Bonnemann, Graduiertenkolleg 632, 2002 

Firmenkooperation | Industrial Cooperation 

Biopharm GmbH, Heidelberg 

Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte 

Specialised Research Equipment 

Konfokales LSM

Zentrum Anatomie ABTEILUNG HISTOLOGIE 

Centre for Anatomy DEPARTMENT OF HISTOLOGY 


Prof. Dr. med. Rainer Herken 


Herken, Rainer Prof. Dr. med. rherken@gwdg.de 39-7050 

Miosge, Nicolai PD Dr. med. nmiosge@gwdg.de 39-12925 

Götz, Werner (bis 4/2001) Prof. Dr. med. wgoetz@gwdg.de 39-7054 

Quondamatteo, Fabio PD Dr. med. fquonda@gwdg.de 39-8982 


3 Zellbiologie von Komponenten der extrazellulären 

Matrix 

3 Entstehung und Funktion von Basalmembranen 

3 Zellbiologie des arthrotischen Gelenkknorpels 

3 Extrazelluläre Matrixkomponenten und 

Angiogenese 

3 Faktoren der normalen und gestörten 

embryonalen Entwicklung 


Kreuzbergring 36 D-37077 Göttingen Tel: +49-551-39-7050 Fax: +49-551-39-7067 

rherken@gwdg.de cmaelic@gwdg.de www.histology.med.uni-goettingen.de 

3 Cell Biology of Components of the Extracellular 

Matrix 

3 Formation and Function of Basement Membranes 

3 Cell Biology of the Articular Cartilage in 

Osteoarthritis 

3 Extracellular Matrix Components and Angiogenesis 

3 Factors which Influence Normal and Pathological 

Embryonic Development

3 58 Zentrum Anatomie ABTEILUNG HISTOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF HISTOLOGY 

Einleitung 

Basis der Forschungsschwerpunkte der Abteilung Histologie 

sind neben den langjährigen Erfahrungen in der allgemeinen 

und speziellen Histologie von Organen und Geweben insbesondere 

Erfahrungen in der Beurteilung der normalen und gestörten 

embryonalen Entwicklung sowie spezielle Kenntnisse 

und Erfahrungen in der Zellbiologie von Komponenten der 

extrazellulären Matrix, besonders des Stütz- und Bindegewebes. 

Neben den üblichen licht- und elektronenmikroskopischen 

Techniken zur Erfassung von Zell- und Gewebsveränderungen 

sind in der Abteilung Histologie insbesondere Techniken 

zur Lokalisation von Proteinen (Immunhistochemie, Immunogoldhistochemie) 

sowie der Lokalisation der Genexpression 

(in situ Hybridisierung, in situ RT-PCR) in Geweben 

etabliert. International gehört die Abteilung zu den wenigen 

Einrichtungen, in denen nicht nur Proteine sondern auch die 

Genexpression auf ultrastrukturellem Niveau lokalisiert werden 

können. 

Preface 

The main topics of research in the Department of Histology are 

based on years of experience in the judgement of the general 

and specific histology of organs and tissues, gained partially 

through the teaching of cell biology and histology. One main 

scientific topic of the department deals with investigations 

on normal and disturbed embryonic development, whether 

due to pharmacological or chemical substances or physical effects 

(classical teratology), and also on transgenic mice or gene 

knockouts. The second main theme deals with investigations 

into the cell biology of components of the extracellular matrix, 

particularly of the supporting and connective tissues and 

basement membranes. In addition to the usual light and electron 

microscopic techniques for the documentation of alterations 

in cells and tissues, techniques for the localisation of 

proteins (immunohistochemistry, immunogoldhistochemistry) 

as well as for the localisation of gene expression in tissue (in 

situ hybridisation, in situ RT-PCR) have been established in the 

Department of Histology. On an international scale, the department 

belongs to one of the few institutions in which not 

only proteins, but also gene expression, can be localised at 

the ultrastructural level in situ. 

1. Zellbiologie von Komponenten der 

extrazellulären Matrix 

Komponenten der extrazellulären Matrix, wie z.B, Kollagene 

und Proteoglycane, geben Geweben nicht nur mechanische 

Stabilität, sondern sind vor allem aktiv an der zellbiologischen 

Regulation der in diesen Geweben vorkommenden Zellen beteiligt. 

Über rezeptorvermittelte Vorgänge können sie einerseits 

die Proliferation, Migration und Differenzierung von Zellen 

regulieren und andererseits auch den Auf- und Abbau d.h. 

den turnover der extrazellulären Matrix selbst regulieren. In 

den letzten Jahren befassten wir uns dabei zum einen mit dem 

Regelkreis, in den die „insulin like growth factors“ (IGF’s), die 

„IGF-Bindungsproteine“ (IGFBP’s), die wiederum Komponenten 

der extrazellulären Matrix sind und als Zellmembranrezeptoren 

die IGF-Rezeptoren eingebunden sind. Unerwartet 

und derzeit noch schwer zu interpretieren war dabei der Befund, 

dass bei Kindern, die durch plötzlichen Kindstod verstarben, 

Veränderungen des IGF-Systems nachweisbar sind. 

Weiter konnten wir vor allem durch die ultrastrukturelle Lokalisation 

von Matrixkomponenten wie z.B. Tropoelastin, 

SMOC-1 oder BM-40 (osteonectin, SPARC) und die Darstellung 

der Interaktion mit anderen Matrixkomponenten zur Aufklärung 

der zellbiologischen Funktionen von Matrixkomponenten 

beitragen. 

Letzter Schritt des turnovers von Matrixkomponenten ist der 

Abbau dieser Komponenten durch entsprechende Enzyme. 

Hier konnten wir zeigen, dass Metalloproteinasen schon während 

der frühen Leberentwicklung des Menschen an der Regulation 

des Matrixturnovers und Cathepsin D der Odontoklasten 

an der Lockerung der Milchzähne beim Zahndurchbruch 

Cathepsin D beteiligt sind. 

1. Cell Biology of Components of the 

Extracellular Matrix 

Components of the extracellular matrix, for example, collagens 

and proteoglycans not only provide the tissue with mechanicalstability 

but, are particularly actively involved in the cell biological 

regulation of the cells found in these tissues. Through 

processes mediated by receptors they can, on the one hand, 

regulate proliferation, migration and differentiation of the cells 

and, on the other, they can directly regulate formation and 

breakdown, i.e. the turnover of the extracellular matrix. In recent 

years, we have been working on the control mechanisms, 

in which the “insulin-like growth factors” (IGF’s), the “IGF-binding 

proteins” (IGFBP’s) which are also components of the extracellular 

matrix and, as cell membrane receptors, IGF-receptors 

are involved. The discovery of alterations in the IGFsystem 

of children, who had died of “Sudden infant death”, 

was unexpected and is currently difficult to interpret. 

Furthermore, we can contribute, above all, through the ultrastructural 

localisation of matrix components such as tropoelastin, 

SMOC-1 or BM-40 (osteonectin, SPARC) and evidence 

of their interaction with other matrix components, to the clarification 

of their cell biological functions. 

The last step in the turnover of the matrix components is the 

breakdown of these components by the corresponding enzymes. 

Here, we were able to show that metalloproteinases 

are involved in the regulation of matrix turnover as early as during 

development of the human liver and that cathepsin D is involved 

in the odontoclasts in the loosening of milk teeth when 

the adult teeth come through. 


Prof. Dr. med. Werner Götz 

PD Dr. med. Nicolai Miosge 

PD Dr. med. Fabio Quondamatteo


Prof. Dr. med. Giuliano Ramadori, PD Dr. Thomas Knittel, Abteilung Gastroenterologie und 

Endokrinologie, Universität Göttingen 

Dr. Takako Sasaki und Dr. Rupert Timpl, MPI für Biochemie, Abteilung Proteinchemie, Martinsried 

PD Dieter P. Reinhardt, Abteilung Molekularbiologie MUL, Lübeck 


DFG, Normalverfahren, 1997-2000 


Braulke T, Dittmer F, Götz W, v.Figura K (1999) Alteration in pancreatic immunoreactivity of 

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2. Entstehung und Funktion von 

Basalmembranen 

Neben ihrer Funktion als biologische Filter ist die zellbiologische 

Hauptaufgabe von Basalmembranen die Regulation der 

Proliferation, Migration und Differenzierung von Zellen. Besonders 

wichtig werden diese Basalmembranfunktionen z.B. 

bei der embryonalen Entwicklungs- und Differenzierungsvorgängen, 

Gewebsregenerationen nach Gewebsdefekten und 

Steuerung bzw. Unterdrückung der Tumormetastasierung. Wie 

wir zeigen konnten, sehen Basalmembranen zwar im Elektronenmikroskop 

recht einheitlich aus, sind aber dennoch entsprechend 

ihrer jeweiligen zellbiologischen Funktionen biochemisch 

sehr unterschiedlich aufgebaut. Unsere Ergebnisse 

lassen den Schluss zu, dass die funktionelle Bedeutung des 

unterschiedlichen Basalmembranaufbaus darin besteht jeweils 

der Basalmembrankomponente, die für die spezifische 

zellbiologische Funktion wichtig ist, einen Kontakt mit den Zellen, 

die reguliert werden sollen, zu ermöglichen. 

Weiter gingen wir der Frage nach, warum in vivo Basalmembrankomponenten 

wie Laminine und Kollagen IV in Geweben 

vorkommen können und dennoch keine Basalmembran 

entsteht, während in vitro durch Selbstaggregation der Komponenten 

wie Lamininen oder Kollagen IV automatisch zur Entstehung 

basalmembranähnlicher Netzwerke führt. Durch 

Knockout-Experimente konnten wir zeigen, dass die Entstehung 

von Basalmembranen in vivo das Vorhandensein von 

Nidogen 1 oder 2 voraussetzt. Kollagen IV und Laminine können 

nicht aneinander binden sondern brauchen für die Entstehung 

einer Basalmembran die Nidogene als Linkermoleküle. 

Allerdings wird die Entstehung von Basalmembranen in 


vivo nicht nur über die Expression bestimmter Basalmembrankomponenten 

reguliert, sondern auch über die Expression 

von Rezeptoren dieser Komponenten, den Integrinen. Durch 

Knockout-Experimente konnten wir belegen, dass es sowohl 

am Skelettmuskel wie an der Epidermis der Haut nicht mehr 

zur Basalmembranbildung kommt, wenn die anliegenden Zellen 

nicht die entsprechenden Integrine exprimieren. 

2. Formation and Function of 

Basement Membranes 

In addition to their function as biological filters, the main cell 

biological responsibility of basement membranes is the regulation 

of proliferation, migration and differentiation of the 

cells. These functions are particularly important in the areas of 

embryonic developmental and differentiation processes, tissue 

regeneration following tissue defects and control or suppression 

of tumor metastasis for example. As we were able 

to demonstrate, although basement membranes appear electron 

microscopically uniform, they are nevertheless biochemically 

very different from each other, according to their particular 

functions. Our results lead to the conclusion that the functional 

importance of the varying basement membrane structure 

lies in allowing the component required for a specific cell 

biological function to make contact with the cells to be regulated. 

Furthermore, we investigated why in vivo components such 

as laminin and collagen type IV can be present in tissue and 

form no basement membrane, while, in vitro, self-aggregation 

of these components automatically leads to the formation of 

a basement membrane-like network. By means of knockout experiments, 

we were able to demonstrate that the formation 

of a basement membrane in vivo depends on the presence of 

nidogen-1 or nidogen-2. Collagen type IV and laminin cannot 

bind to each other but require nidogens as link molecules for 

the formation of the basement membrane. However, the formation 

of a basement membrane in vivo is not only regulated 

by the expression of certain components but also by expression 

of receptors for these components, the integrins. With 

the help of knockout experiments, we were able to present evidence 

that in skeletal muscle as well as in the epidermis of 

the skin, a basement membrane can no longer be formed if the 

adjacent cells do not express the corresponding integrin. 



PD Dr. med. Fabio Quondamatteo 


Dr. Takako Sasaki und Dr. Rupert Timpl, MPI für Biochemie, Martinsried 

Prof. Dr. Reinhard Fässler, Dr. Cord Brakebusch, MPI für Biochemie, Abt. Molekulare Medizin, 

Martinsried 

Prof. Dr. med. Giuliano Ramadori, PD Dr. Thomas Knittel, Abteilung Gastroenterologie und 

Endokrinologie, Universität Göttingen 




59 7



Miosge N, Quondamatteo F, Klenczar C, Herken R (2000) Nidogen-1: expression and ultrastructural 

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3. Zellbiologie des arthrotischen 

Gelenkknorpels 

Gestörte Zell-Matrix-Interaktionen sind ursächlich für die Pathogenese 

der späten Gonarthrose. In deren Verlauf sind in der 

pathologisch veränderten extrazellulären Knorpelmatrix typischerweise 

drei Arten von Chondrozyten vorhanden: die noch 

gesunden Chondrozyten, welche fortschreitend degenerieren, 

die degenerierten Zellen, welche fortschreitend abgebaut werden 

und schließlich die fibroblastenartigen Chondrozyten, die 

diesem Prozess entzogen scheinen und daher in stetig größerer 

Zahl vorzufinden sind. Diese fibroblastenartigen Chondrozyten 

sind zwar an der Geweberegeneration selbst im fortgeschrittenen 

Stadium der Gonarthrose beteiligt, jedoch nur 

in soweit als sie Narbengewebe ausbilden, da sie – wie wir zeigen 

konnten – lediglich Kollagen Typ I anstatt des knorpeltypischen 

Kollagen Typ II synthetisieren. Zeigen konnten wir ferner, 

dass die fibroblastenartigen Chondrozyten allerdings auch 

die kleinen Proteoglycane Decorin und Biglycan produzieren, 

die ihrerseits physiologischerweise an der Bildung von Kollagen 

Typ II beteiligt sind. Diese multifunktionalen Fähigkeiten 

der fibroblastenartigen Chondrozyten, die damit in die Nähe 

von adulten chondrogenen Stammzellen rücken, sollten ein 

geeigneter Ausgangspunkt zur Modifikation dieser Zellen mit 

dem Ziel sein, knorpeltypisches Kollagen Typ II zu synthetisieren 

und damit zur Regeneration des Gelenkknorpels beizutragen. 

3. Cell Biology of the Articular Cartilage 

in Osteoarthritis 

Disturbances in cell-matrix interactions lead to the pathogenesis 

of late gonarthrosis. In the course of these disturbances, 

three types of chondrocytes are typically present in the pathologically 

altered extracellular matrix of the cartilage: healthy 

chondrocytes which continually degenerate, degenerated cells 

which are continually being degraded, and finally fibroblastlike 

chondrocytes which seem not to be influenced by this 

process and therefore are found in ever-increasing numbers. 

These fibroblast-like chondrocytes take part in the tissue regeneration 

even in advanced stages of gonarthrosis, but only 

in as much as they form scar tissue, since, as demonstrated, 

they only synthesise collagen type I and not collagen type II, 

typical for cartilage. However, we were further able to show that 

fibroblast-like chondrocytes also produce the small proteoglycans 

decorin and biglycan which physiologically are involved 

in the formation of collagen type II. These multifunctional 

abilities of the fibroblast-like chondrocytes, which therefore 

come close to adult chondrogenic stem cells, should present 

an ideal starting point for the modification of these cells 

with the aim of synthesizing the collagen type II typical for 

cartilage and in this way, to contribute to the regeneration of 

the joint cartilage. 




Prof. Dr. Peter Bruckner, Institut für Biochemie und Pathobiochemie, Universität Münster 

Prof. Dr. Schulz, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Stürmer, Abteilung Unfallchirurgie, Universität Göttingen 


Forschungsförderungsprogramm, Schwerpunktförderung 2002 


Bock C, Michaeli P, Bode C, Schultz W, Kresse H, Herken R, Miosge N (2001) The small proteoglycans 

decorin and biglycan in human articular cartilage of late stage osteoarthritis. 

OSTEOARTHRITIS AND CARTILAGE, 6: 654-63. 

4. Extrazelluläre Matrixkomponenten 

und Angiogenese 

In diesem Forschungsschwerpunkt werden die zellbiologischen 

Einflüsse von Matrixkomponenten auf die Angiogenese 

und den Funktionszustand von Kapillaren untersucht. Die drei 

Teilaspekte dieses Forschungsschwerpunktes sind die Einflüsse 

der Komponenten auf die Entstehung und die Funktion 

der Blut-Hirnschranke, die Einflüsse auf die Mikrogefäße der 

Leber und die Einflüsse auf die Tumorangiogenese sowie die 

Unterdrückung dieser Angiogenese. 

Wir konnten zeigen, dass die Funktionsfähigkeit der Blut- 

Hirnschranke ganz wesentlich mit der Entwicklung der Entstehung 

der Basalmembranen der Hirnkapillare in Zusammenhang 

steht.

Als Ausdruck dieser Funktionsfähigkeit dienten dabei neben 

der klassischen Peroxidasereaktion einerseits der Nachweis 

von ZO 1- Antigen, einem Protein der tight junctions und 

von Aquaporin-4. Entsprechende Störungen der normalen Entwicklung 

der Blut-Hirnschranke fanden sich bei mdx-Mäusen, 

d.h. Dystrophin-defizienten Mäusen, bei denen sich auch die 

Basalmembran der Kapillaren nicht normal entwickelte. Durch 

Gabe von LPS (Lipopolysaccharid) konnte die schon intakte 

Funktion der Blut-Hirnschranke wieder aufgehoben werden 

und auch diese Veränderung ließ sich mit einer Störung der Basalmembran 

der Kapillaren korrelieren. 

Weiter konnten wir zeigen, dass an der Entwicklung der 

Mikrogefäße der Leber zu den typischen Sinusoiden Basalmembrankomponenten 

(Laminine, Kollagen IV, Nidogene) beteiligt 

sind und TGF- �1 wiederum die Synthese dieser Basalmembrankomponeten 

in den Endothelzellen reguliert. 

An multiplen Myelomen konnten wir die Bedeutung der Basalmembrankomponente 

Laminin (Laminin 1) für die Tumorangiogenese 

belegen. In anderen Untersuchungen wiederum 

konnten wir zeigen, dass Endostatin, ein Fragment der Kollagene 

XV oder XVIII, von dem beschrieben ist, dass es die Tumorangiogenese 

unterdrückt, in erster Linie ein Bestandteil 

der elastischen Fasern der Gefäßwände ist, was wiederum seinen 

angeblichen zellbiologischen Effekt auf die Tumorangiogenese 

nur schwer erklären lässt. 

4. Extracellular Matrix Components 

and Angiogenesis 

In this research project, the cell biological effects of matrix 

components on angiogenesis and the functional state of capillaries 

are investigated. This project comprises three aspects, 

namely, the influence of the components on the origin and 

function of the blood-brain barrier, the influence on the microvessels 

of the liver and the influence on tumor-angiogenesis 

and suppression of this angiogenesis. 

We were able to demonstrate that the performance of the 

blood-brain barrier depends largely on the development of the 

basement membrane of the brain capillaries. Together with the 

classical peroxidase reaction, proof of the presence of the ZO 

1-antigen, a protein in tight junctions and aquaporin-4 served 

as evidence of this performance. Corresponding disturbance 

of the normal development of the blood-brain barrier was 

found in mdx mice, i.e. dystrophin-deficient mice, in which the 

basement membrane of the capillaries is not properly developed. 

Following a dose of LPS (lipopolysaccharide), an intact 

function of the blood-brain barrier was reversed and these 

changes could also be correlated with a disturbance in the 

basement membranes of the capillaries. 

Furthermore, we were able to show that the basement membrane 

components, laminin, collagen type IV, nidogen are involved 

in the development of the microvessels of the liver into 

the typical sinusoids whilst TGF-� regulates the synthesis of 

these basement membrane components in the endothelial 

cells. 


We were also able to show the importance of the basement 

membrane component, laminin (laminin-1), for tumor-angiogenesis 

in multiple myeloma. In further experiments, we 

showed that endostatin, a fragment of collagen type XV or type 

XVIII which have been thought to suppress tumor-angiogenesis, 

is first and foremost a component of the elastic fibres of 

the walls of the vessels which therefore makes its cell biological 

effect on tumor-angiogenesis difficult to explain. 




Kooperationen |Cooperations 

Prof. Dr. Luisa Roncali, Prof. Dr Beatrice Nico, Prof. Dr. Domenico Ribatti, Institut für Anatomie, 

Poliklinikum Universität Bari, Italien 

Dr. Takako Sasaki, Dr. Rupert Timpl, MPI für Biochemie, Martinsried 


DFG, Normalverfahren, 1999-2001 

Vigoni-Programm, 2001-2002 


Quondamatteo F, Scherf C, Miosge N, Herken R (1999) Immunohistochemical localization 

of laminin, nidogen and type IV collagen during the embryonic and early fetal development 

of the human liver. HISTOCHEM CELL BIOL, 111: 39-47. 

Neubauer K, Krueger M, Quondamatteo F, Knittel T, Saile B, Ramadori G (1999) Transforming 

growth factor-beta 1 stimulates the synthesis of basement membrane proteins laminin, collagen 

type IV and entactin in rat liver sinusoidal endothelial cells. J HEPATOL, 31: 692-702. 

Ribatti D, Vacca A, Nico B, Quondamatteo F, Ria R, Minischetti M., Marzullo A, Herken R, Roncali 

L, Dammacco F (1999) Bone marrow angiogenesis and mast cell density increase simultaneosly 

with progression of human multiple myeloma. BR J CANCER, 79: 451-5. 

Vacca A, Ribatti D, Ruco L, Giacchetta F, Nico B, Quondamatteo F, Jurlaro M, Dammacco F 

(1999) Angiogenesis extent, macrophage density, increase simultaneously with pathological 

progression in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. BR J CANCER, 79: 965-70. 

Nico B, Quondamatteo F, Herken R, Marzullo R, Corsi P, Bertossi M, Russo G, Ribatti D, Roncali 

L (1999) Developmental expression of ZO-1 antigen in the mouse blood-brain barrier. 

DEV BRAIN RES, 114: 161-9. 

Miosge N, Sasaki T, Timpl R (1999) The angiogenesis inhibitor endostatin is a distinct component 

of elastic fibers of vessel walls. FASEB J, 13: 1743-50. 

Nico B, Quondamatteo F, Herken R, Blümchen T, Defazio G, Giorelli M, Livrea P, Marzullo A, 

Russo G, Ribatti D, Roncali L (2000) Interferon �-1a prevents the effects of lipopolysaccharide 

on embryonic brain microvessels. DEV BRAIN RES, 119: 231-42. 

Nicchia GP, Frigeri A, Liuzzi GM, Santacroce MP, Nico B, Procino G, Quondamatteo F, Herken 

R, Roncali L, Svelto M (2000) Aquaporin-4-containing astrocytes sustain a temperature- 

and mercury-insensitive swelling in vitro. GLIA, 31: 29-38. 

Nico B, Frigeri A, Nicchia GP, Quondamatteo F, Herken R, Errede M, Ribatti D, Svelto M, Roncali 

L (2001) Role of aquaporin-4 water channel in the development and integrity of the bloodbrain 

barrier. J CELL SCI, 114: 1297-1307. 

5. Faktoren der normalen und gestörten 

embryonalen Entwicklung 

Neben zahlreichen Dienstleistungen für andere Forschergruppen, 

die uns vor allem baten, Tiere mit Genknockouts auf pathologische 

Veränderung zu untersuchen, konzentrierten sich 

unsere eigenen Untersuchungen vor allem auf die Frage der 

Bedeutung der Glycosylierung von Proteinen für die Steuerung 

der normalen Entwicklung und der Rolle von Matrixkomponenten 

und dabei vor allem von Basalmembrankomponenten 

und deren Rezeptoren für die embryonale Entwicklung. 

In einer großen teratologischen Studie gingen wir des weiteren 

der Frage nach, ob die Exposition schwangerer Mäuse 

61 7


in statischen Magnetfeldern zwischen 2 T und 12 T Einfluss auf 

die embryonale und fetale Entwicklung hat. Die Zahl der fetalen 

Missbildungen nahm mit steigender Stärke des Magnetfeldes 

zwar leicht zu, erreichte aber bis zu einer Exposition 

mit 12T kein signifikantes Ausmaß. Das lässt den Schluss 

zu, dass ein signifikanter teratologischer Effekt statischer Magnetfelder 

oberhalb dieser Stärke von 12 Tesla liegen muss. 

Spektakulärstes Ergebnis unserer Untersuchungen des Einflusses 

der Glycosylierung war, dass es bei der Untersuchung 

einer Mausmutante (undulated, un/un), deren Gendefekt zu 

einer Störung der Wirbelsäulenentwicklung führt, auch in den 

Organen, deren Entwicklung nicht gestört war, eine ausgeprägte 

Veränderung des Glycosylierungsmusters nachweisbar 

war. 

Weiter konnten wir durch den Nachweis der Expression von 

Basalmembrankomponenten während der Mesodermentwicklung 

der Maus und der Leberentwicklung beim Menschen 

und der Fibrilline während der embryonalen Entwicklung zahlreicher 

Organe des Menschen deren mögliche Bedeutung für 

die Steuerung von Entwicklungsvorgängen belegen. 

5. Factors which Influence Normal and Pathological 

Embryonic Development 

In addition to numerous services provided for other research 

groups who mostly requested that we examine animals with 

gene knockouts with respect to pathological alterations, our 

own research concentrated mainly on the question of the importance 

of the glycosylation of proteins for the control of normal 

development and the role played by matrix components 

and particularly the role played by basement membrane components 

and their receptors in embryonic development. Moreover, 

in an extensive teratological study, we investigated 

whether the exposure of pregnant mice to static magnetic 

fields with strengths between 2 T and 12 T influences embryonic 

and foetal development. The number of foetal malformations 

did indeed increase slightly with increasing strength 

of the magnetic field, although not to any significant extent 

upon exposure up to 12 T. This leads to the conclusion that 

a significant teratological effect due to static magnetic fields 

can only occur at strengths greater than 12 Tesla. 

The most spectacular result of the investigation on the effect 

on glycosylation was that in a mouse mutant (undulated, 

un/un), whose gene defect leads to a spinal malformation, a 

pronounced alteration in the glycosylation pattern was observed 

also in organs whose development had not been disturbed. 

Moreover, through the detection of the expression of basement 

membrane components during murine mesoderm development 

and human liver development and of the fibrillins 

during the embryonic development of several human organs, 

we were able to show their probable importance for the control 

of developmental processes. 





Prof. Dr. A. Haase, Physikalisches Institut, Universität Würzburg 

PD Dr. D. Reinhardt, Abteilung Molekularbiologie, MUL Lübeck 


Bundesamt für Strahlenschutz, 1998-2001 


Quondamatteo F, Scherf C, Miosge N, Herken R (1999) Immunohistochemical localization 

of laminin, nidogen and type IV collagen during the embryonic and early fetal development 

of the human liver. HISTOCHEM CELL BIOL, 111: 39-47. 

Miosge N, Quondamatteo F, Klenczar C, Herken R (2000) Nidogen-1: expression and ultrastructural 

localization during the onset of mesoderm formation in the early mouse embryo. 

J HISTOCHEM CYTOCHEM, 48: 229-38. 

Quondamatteo F, Zieger J, Götz W, Miosge N, Herken R (2000) Extensive glycosylation changes 

revealed by lectin histochemistry in morphologically normal prenatal tissues of the mouse 

mutant undulated (un/un). ANAT REC, 258: 243-51. 

Quondamatteo F, Reinhardt DP, Charbonneau NL, Pophal G, Sakai L, Herken R (2002) Fibrillin-1 

and fibrillin 2 in human embryonic and early fetal development. MATRIX BIOL, 21: 

637-46. 

Miosge N, Kluge JG, Studzinski A, Zelent C, Bode C, Sprysch P, Burgeson RE, Herken R (2002) 

In situ-RT-PCR and immunohistochemistry fort he localisation of the m RNA of the alpha 3 

chain of laminin and laminin-5 during human organogenesis. ANAT EMBRYOL, 205: 355-63. 




Barth A, Dr. med., Der lektinhistochemische Nachweis spezifischer Kohlenhydrate im Perisinusoidalraum 

der normalen und zirrhotischen humanen Leber. Dissertation Universität 


Barth S, Dr. med., Eine licht- und elektronenmikroskopische Untersuchung zur Lokalisation 

von Laminin, Kollagen IV und Nidogen in gesunder und zirrhotischer menschlicher Leber. 


Gatzert K, Dr. med., Der Nachweis von Kollagen Typ I, IIA, IX und XI mit Hilfe der In-Situ-Hybridisierung 

in menschlichen Embryonen von der 6. bis zu 12. Schwangerschaftswoche. Dissertation 


Jacobsen K, Dr. med., Histologische und immunhistochemische Untersuchungen an skoliotischen 

Zwischenwirbelscheiben. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Köther F, Dr. med., Ultrastruktureller Nachweis der Anordnung des Laminin-1-Moleküls in 

verschiedenen Basalmembranen der Niere der Maus. Dissertation Universität Göttingen 

1999. 

Schinner S, Dr. med., Eine immunhistochemische Studie über das Auftreten der Wachstumsfaktoren 

IGF-1 und IGF-2 sowie der Bindungsproteine IGF-BP-2 und IGF-BP-6 in Pankreas- 

und Pinealtumoren und Augen MSV-SV-40-transgener Mäuse. Dissertation Universität 


Abdul-Malak O, Dr. med. dent., Licht- und elektronenmikroskopischer Nachweis von Endostatin 

der Kollagene Typ XV und Typ XVIII während der embryonalen und fetalen Entwicklung 

der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Bock H, Dr. med., „Genexpression und Lokalisation der Proteoglykane Decorin und Biglycan 

im arthrotischen menschlichen Kniegelenksknorpel auf elektronenmikroskopischer Ebene 

und lichtmikroskopische Graduierung physiologischer Knorpelregeneration“. Dissertation 


Gülden N, Dr. med. dent., Ultrastrukturelle Lokalisation der Basalmembrankomponente 

Nidogen-1 in verschiedenen Geweben der adulten Maus. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Heinemann S, Dr. med., Eine methodische Untersuchung zur Aufklärung der Basalmembranarchitektur 

in vivo. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Pautke C, Dr. med., Elektronenmikroskopische Untersuchung der Basalmembran der Muskel-Sehnengrenze 

adulter, Integrin-a7-defizienter Mäuse. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Scherf C, Dr. med., Der immunhistochemische Nachweis von Laminin, Nidogen und Kollagen-Typ 

IV während der embryonalen und frühen fetalen menschlichen Leberentwicklung. 

Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Schwenke C, Dr. med., Elektronenmikroskopische Darstellung und Verteilung der Bande-3 

bei Hereditärer Sphärozytose. Dissertation Universität Göttingen 2000.

Stockhammer F, Dr. med., Genexpression von Kollagen Typ I und Kollagen Typ II in den verschiedenen 

Stadien der Gonarthrose. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Waletzko K, Dr. med. dent., Licht- und elektronenmikroskopische in-situ-Hybridisierung 

zur Lokalisation von Kollagen-Typ-I- und -Typ-II-mRNA in gesundem und arthrotischem 

menschlichen Gelenkknorpel. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Bettex S, Dr. med., Immunhistochemische Untersuchungen zum Nachweis von Wachstumsfaktoren 

im ZNS von menschlichen Embryonen und Feten mit Neuralrohrdefekten. 


Dietrich T, Dr. med., Immunhistochemische Untersuchung von Fibronectin und seinem Rezeptor 

a5�1D-Integrin am Muskel-Sehnen-Übergang bei a7-Integrin-Defizienten Mäusen mit 

Muskeldystrophie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Duwe-Jacobsen K, Dr. med., Untersuchungen zum Nachweis verschiedener Kollagene und 

von Elastin in Bandscheiben skoliotischer Wirbelsäulen. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Fahl T, Dr. med. dent., Genexpression und immunhistochemischer Nachweis von Nidogen-1 

am frühen Mausembryo Tag 7. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Kempkensteffen C, Dr. med., Eine licht- und elektronenmikroskopische Untersuchung zur 

Lokalisation der Basalmembrankomponente Laminin sowie der Integrinuntereinheiten a3 

und a6 in der zirrhotischen humanen Leber. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Pophal G, Dr. med. dent., Eine immunhistochemische Untersuchung zur Lokalisation von Fibrillin-1 

und Fibrillin-2 während der embryonalen und frühen fetalen Entwicklung des Menschen. 


Zech C, Dr. med., Die Bedeutung von a7-Integrin für die Anordnung der Basalmembrankomponenten 

der sich entwickelnden Muskel-Sehnen-Grenze der juvenilen Maus. Dissertation 


Dreher S, Dr. med., Immunhistochemischer Nachweis der kleinen Proteoglykane Decorin und 

Biglycan und des Decorin-Endozytoserezeptors in der menschlichen Nierenentwicklung. Dissertation 


Franke S, Dr. med., Genexpression von Decorin und Biglycan in den verschiedenen Stadien 

der Gonarthrose. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Kluge J, Dr. med., Nachweis der mRNA der a3-Kette von Laminin-5 und des Proteins Laminin-5 

während der Organogenese des Menschen in der Haut und im Gastrointestinaltrakt. 


Krüger U, Dr. med., Eine Licht- und Elektronenmikroskopische Untersuchung zur Lokalisation 

von IGF-1, IGF-1-Rezeptor und IGF-BP1 in der Skelettmuskulatur von Schwein und 

Mensch. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Michaeli P, Dr. med., Genexpression der kleinen Proteoglykane Decorin und Biglycan im späten 

Stadium der Gonarthrose - eine Untersuchung auf ultrastruktureller Ebene. Dissertation 


Mikulec Y, Dr. med., Immunhistochemische Nachweise von Komponenten des Insulin-like 

Growth Factor-Systems in Geweben MSV-SV40-large-T-transgener Mäuse. Dissertation Universität 


Nielebock M, Dr. med., Elektronenmikroskopische Darstellung und Verteilung der Bande- 

3 bei splenektomierten Patienten mit einer hereditären Sphärozytose. Dissertation Universität 


Scharif Arani N, Dr. med., Immunhistochemischer Nachweis von IGF-II sowie IGF-I-Rezeptor 

und deren Bindungsproteinen am Wilms-Tumor und an Nephroblastomatosen. Dissertation 


Studzinski A, Dr. med., Bedeutung der a3-Kette von Laminin-5 für die Entwicklung der Niere 

und Lunge des Menschen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Textor C, Dr. med., Lokalisation von Endostatin Typ Kollagen XV und Endostatin Typ Kollagen 

XVIII in verschiedenen Organen der adulten Maus. Dissertation Universität Göttingen 


von Knoch F, Dr. med., 3D-Rekonstruktion und histomorphologisch-morphometrische Analyse 

der Distraktionsosteogenese im Kaninchenmodell. Dissertation Universität Göttingen 



Prof. Dr. Domenico Ribatti, Institut für Anatomie Bari, Italien, April-Juni 1999 

Prof. Dr. Beatrice Nico, Institut für Anatomie Bari, Italien, April-Juni 1999, Okt.-Nov. 1999 

Carmen Lossaso, Institut für Chemie und klinische Chemie, Kath. Universität Rom, Italien, 

Sept.-Dez. 2000, Mai-Juni 2001 


63 7


Zentrum Anatomie ABTEILUNG ELEKTRONENMIKROSKOPIE 

Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ELECTRON MICROSCOPY 


Prof. Dr. med. Joachim Richter 


Richter, Joachim Prof. Dr. med. jrichte@gwdg.de 39-7026 

Ochs, Matthias Jun. Prof. Dr. med. mochs@gwdg.de 39-7036 


Mühlfeld, Christian – – 39-7045 


3 Funktionelle Analyse der Ultrastruktur des 

pulmonalen Surfactantsystems 

3 Quantitative Phänotypanalyse der Lungen 

Surfactantprotein-defizienter Mäuse 

3 Strukturprotektion der Lunge bei experimentellen 

und klinischen Transplantationen 

3 Strukturelle und funktionelle Untersuchungen am 

ischämischen Herzen 


3 Functional Analysis of the Ultrastructure of the 

Pulmonary Surfactant System 

3 Quantitative Phenotype Analysis of the Lungs of 

Surfactant Protein Deficient Mice 

3 Protection of Lung Structure in Experimental and 

Clinical Transplantation 

3 Structural and Functional Investigations on the 

Ischemic Heart 

Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7025 Fax: +49-551-39-7004 haltman@gwdg.de 

www.em-anatomie.uni-goettingen.de

3 66 Zentrum Anatomie ABTEILUNG ELEKTRONENMIKROSKOPIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ELECTRON MICROSCOPY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung Elektronenmikroskopie liegen in 

der Forschung und Lehre. Die Forschung befasst sich mit funktioneller 

und klinischer Mikroanatomie. Einen inhaltlichen 

Schwerpunkt bilden Untersuchungen zur Ultrastruktur der Lunge 

und des Herzens unter physiologischen und pathologischen 

Bedingungen. Methodisch werden vor allem licht- (LM) und 

elektronenmikroskopische (EM) Techniken einschließlich energiefilternder 

Transmissionselektronenmikroskopie (EFTEM) 

und Immun-EM eingesetzt. Einen besonderen Schwerpunkt 

stellt die Quantifizierung der strukturellen Befunde mit stereologischen 

Methoden dar. In der Lehre sind die Mitarbeiter 

der Abteilung Elektronenmikroskopie an Unterrichtsveranstaltungen 

zu allen Teilaspekten der Anatomie beteiligt. 

Preface 

The Department of Electron Microscopy has research and 

teaching responsibilities. The research deals with functional 

and clinical microanatomy. A main focus concentrates on ultrastructural 

investigations on the lung and heart under physiological 

and pathological conditions. The methodology encompasses 

light (LM) and electron microscopical (EM) techniques 

including energy filtering transmission electron microscopy 

(EFTEM) and Immuno-EM. A special focus is on the 

quantification of the structural results with stereological methods. 

As regards teaching responsibilities, the members of the 

Department of Electron Microscopy are involved in teaching all 

aspects of human anatomy. 

1. Funktionelle Analyse der Ultrastruktur des 

pulmonalen Surfactantsystems 

Der Mensch atmet pro Tag mehr als 10.000 Liter Luft ein und 

aus. In den Lungen findet der Gasaustausch (d.h. die Sauerstoffaufnahme 

in bzw. die Kohlendioxydabgabe aus dem Blutgefäßsystem) 

statt. Die für die Diffusion der Atemgase zur Verfügung 

stehende Austauschoberfläche ist auf etwa 400-500 

Millionen Alveolen verteilt und ca. 120-140 m 2 groß (annähernd 

die Größe eines Tennisplatzes). Gleichzeitig ist die Austauschbarriere 

im Mittel nur 2,2 µm dick (ca. 50 mal dünner 

als ein Bogen Luftpostpapier). Diese große und zugleich empfindliche 

Oberfläche muss einerseits vor dem Kollabieren, d.h. 

vor Atelektasen, und andererseits vor dem Eindringen von eingeatmeten 

Krankheitserregern geschützt werden. Für beide 

Aufgaben ist das pulmonale Surfactantsystem wesentlich verantwortlich. 

Das Surfactantsystem der Lunge reduziert die Oberflächenspannung 

der Alveolen (surface active agent) und hat 

wichtige immunmodulatorische Funktionen. Surfactant besteht 

zu ca. 90% aus Lipiden (v.a. gesättigten Phospholipiden) 

und zu ca. 10% aus Proteinen (darunter den für die Regulation 

des Surfactantmetabolismus sowie die biophysikalischen und 

immunologischen Surfactantfunktionen wichtigen Surfac- 

tantproteinen SP-A, -B, -C und -D). Er bedeckt als dünner, 

elektronenmikroskopisch darstellbarer Film die Alveolaroberfläche, 

setzt dort an der Gas-Flüssigkeitsgrenze die Oberflächenspannung 

herab und bildet gleichzeitig eine erste Abwehrbarriere 

gegen eingeatmete Pathogene. Surfactant wird 

synthetisiert, gespeichert, sezerniert und zu einem großen Teil 

recycelt durch Typ-II-Pneumozyten des Alveolarepithels. Neben 

ihren Aufgaben im Surfactantmetabolismus sind Typ-II- 

Pneumozyten auch für die Differenzierung und Regeneration 

des Alveolarepithelsverantwortlich. 

Die strukturelle und funktionelle Integrität des Surfactantsystems 

ist somit eine Grundvoraussetzung für eine normale 

Lungenfunktion. Bei einer Reihe von Lungenerkrankungen tragen 

primäre oder sekundäre Alterationen des Surfactantsystems 

entscheidend zur Pathogenese bei. Im Rahmen dieses 

Schwerpunktes werden neue Methoden zur qualitativen und 

quantitativen Analyse der Ultrastruktur des Surfactantsystems 

unter physiologischen und pathologischen Bedingungen etabliert, 

die in anderen Projekten (siehe Schwerpunkte 2 und 

3) Anwendung finden. Dazu gehören 1.) der immunelektronenmikroskopische 

Nachweis von Surfactantproteinen an kryosubstituiertem 

Material, 2.) der Einsatz neuer stereologischer 

Methoden (design-based stereology) zur quantitativen Strukturanalyse 

der Lunge und des Surfactantsystems, 3.) die 

EFTEM-Analyse von Typ-II-Pneumozyten, 4.) die EM-Analyse 

isolierter Typ-II-Pneumozyten, sowie 5.) die EM-Analyse exogener 

Surfactantpräparate. 

1. Functional Analysis of the Ultrastructure of 

the Pulmonary Surfactant System 

Each day a human being inhales and exhales more than 

10,000 litres of air. Within the lungs, gas exchange (i.e. the uptake 

of oxygen into and the emission of carbon dioxyde out 

of the vasculature) takes place. The exchange surface for the 

diffusion of gases is distributed over approximately 400 to 500 

million alveoli and is as large as 120-140 m 2 (nearly the size 

of a tennis court). At the same time, the thickness of the exchange 

barrier is only about 2.2 µm (50 times thinner than a 

sheet of air-mail stationary). This large and delicate surface 

must be protected against collapse (i.e. atelectasis) as well 

as against invasion of pathogens. For both functions, the pulmonary 

surfactant system is principally responsible. 

The surfactant system of the lung reduces alveolar surface 

tension (surface active agent) and has important immunomodulatory 

functions. Surfactant consists of around 90 % 

lipids (mainly saturated phospholipids) and approximately 

10 % proteins (including the surfactant proteins SP-A, -B, -C 

and -D which have important functions in the regulation of surfactant 

metabolism as well as in the biophysical and immunological 

surfactant functions). Surfactant covers the alveolar 

surface as a thin film that can be visualised by electron microscopy, 

reduces surface tension at the air-liquid interface 

and simultaneously forms a first line of defence against inhaled 

pathogens. Surfactant is synthesised, stored, secreted 

and, to a large extent, recycled by type II pneumocytes of the

alveolar epithelium. In addition to their functions in surfactant 

metabolism, type II pneumocytes are also responsible for the 

differentiation and regeneration of the alveolar epithelium. 

Therefore, the structural and functional integrity of the surfactant 

system is a prerequisite for normal lung function. In 

a variety of lung diseases, primary or secondary alterations 

of the surfactant system contribute significantly to the pathogenesis 

of the disease. Within this research focus, new methods 

for the qualitative and quantitative ultrastructural analysis 

of the surfactant system in health and disease are established. 

These methods are applied in other projects (see research 

focus 2 and 3). Among these methods are 1.) the immunoelectron 

microscopical detection of surfactant proteins 

in freeze substituted material, 2.) the application of new stereological 

methods (design-based stereology) for the quantitative 

structural analysis of the lung and the surfactant system, 

3.) EFTEM analysis of type II pneumocytes, 4.) EM analysis of 

isolated type II pneumocytes, and 5.) EM analysis of exogenous 

surfactant preparations. 


Jun. Prof. Dr. med. Matthias Ochs 


F. Brasch, Institut für Pathologie, Universität Bochum 

S. Hawgood, Cardiovascular Research Institute, University of California San Francisco, USA 

E. Herting, Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, 

Universität Göttingen 

J. Nyengaard/H.J.G. Gundersen, Stereological Research Laboratory, University of Arhus, Denmark 

M. Rüdiger, Klinik für Neonatologie der Charité, Berlin 

P. Stevens, Klinik für Neonatologie der Charité, Berlin 

T. Wahlers, Klinik für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Universität Jena 


BMBF, Erstausstattung der Juniorprofessur für Anatomie, seit 2002 

NMWK, Erstausstattung der Juniorprofessur für Anatomie, seit 2002 


Brasch F, ten Brinke A, Johnen G, Ochs M, Kapp N, Müller KM, Beers MF, Fehrenbach H, 

Richter J, Batenburg JJ, Bühling F (2002) Involvement of cathepsin H in the processing of 

the hydrophobic surfactant-associated protein C in type II pneumocytes. AM J RESPIR CELL 

MOL BIOL, 26: 659-70. 

Ochs M, Johnen G, Müller KM, Wahlers T, Hawgood S, Richter J, Brasch F (2002) Intracellular 

and intraalveolar localization of surfactant protein A (SP-A) in the parenchymal region 

of the human lung. AM J RESPIR CELL MOL BIOL, 26: 91-8. 

2. Quantitative Phänotypanalyse der Lungen 

Surfactantprotein-defizienter Mäuse 

Pulmonaler Surfactant bedeckt und stabilisiert eine große und 

empfindliche Oberfläche an der Schnittstelle zwischen Wirt 

und Umwelt. Aufgrund ihrer Lokalisation auf der Alveolaroberfläche 

sind Bestandteile des Surfactantsystems in idealer 

Weise als primäre Immunmodulatoren des Alveolarraums 

geeignet. Die Faktoren, die die Surfactanthomöostase und die 

alveoläre Entzündungsreaktion regulieren, hängen eng miteinander 

zusammen. So führen Störungen der pulmonalen Immunabwehr 

zu Entzündung und Surfactantschädigung und 


vice versa. Die hydrophilen Surfactantproteine SP-A und SP-D 

gehören zur Proteinfamilie der Collectine (C-Typ-Lektine). Collectine 

sind an der angeborenen Immunabwehr beteiligt, indem 

sie als Opsonine für eine breite Palette von Pathogenen 

und Allergenen wirken und indem sie die Entzündungsreaktion 

des Wirts modifizieren. SP-D-defiziente Knockout-Mäuse 

entwickeln postnatal Störungen der Surfactanthomöostase, 

die mit einem Remodeling des Parenchyms im Sinne der 

Entwicklung eines destruktiven Lungenemphysems, einer 

Hyperplasie und Hypertrophie von Typ-II-Pneumozyten und einer 

Akkumulation abnorm großer Alveolarmakrophagen verbunden 

sind. 

In diesem Forschungsschwerpunkt werden Doppel-Knockout-Mäuse 

mit einer Defizienz von SP-A und SP-D bzw. einer 

Defizienz von SP-D und Granulozyten/Makrophagen-Colony- 

Stimulating-Factor (GM-CSF) mit licht- und elektronenmikroskopischen 

sowie stereologischen Methoden analysiert, um zu 

untersuchen, inwieweit das Parenchym-Remodeling in SP-Ddefizienten 

Mäusen durch das zusätzliche Fehlen von SP-A 

oder GM-CSF beeinflusst wird. 

2. Quantitative Phenotype Analysis of the 

Lungs of Surfactant Protein Deficient Mice 

Pulmonary surfactant covers and stabilises a large and delicate 

surface at the interface between the host and the environment. 

Due to their localisation on the alveolar surface, components 

of the surfactant system are uniquely well suited as 

primary immunomodulators in the alveolar space. The factors 

regulating pulmonary surfactant homeostasis and alveolar 

inflammatory responses are interrelated, with pertubations 

in pulmonary immune defences leading to inflammation and 

surfactant abnormalities and vice versa. The hydrophilic surfactant 

proteins SP-A and SP-D belong to the collectin (C-type 

lectin) protein family. Collectins participate in the innate immune 

response by acting as opsonins for a broad range of 

pathogens and allergens and by modifying the host inflammatory 

response. Gene-targeted mice deficient in SP-D develop 

postnatal abnormalities in surfactant homeostasis associated 

with tissue remodeling, including destructive emphysema 

development, hyperplasia and hypertrophy of type 

II pneumocytes and an accumulation of abnormally large alveolar 

macrophages. 

In the current project, double knockout mice deficient in SP- 

A and SP-D or deficient in SP-D and granulocyte macrophage 

colony stimulating factor (GM-CSF) are analysed by means of 

LM, EM and stereology to investigate how the parenchymal remodeling 

in SP-D deficient mice is influenced by the additional 

absence of either SP-A or GM-CSF. 





67 7



Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001-2003 


Hawgood S, Ochs M, Jung A, Akiyama J, Allen L, Brown C, Edmondson J, Levitt S, Carlson E, 

Gillespie AM, Villar A, Epstein CJ, Poulain FR (2002) Sequential targeted deficiency of SP-A 

and -D leads to progressive alveolar lipoproteinosis and emphysema. AM J PHYSIOL (Lung 

Cell Mol Physiol), 283: L1002-L1010. 

3. Strukturprotektion der Lunge bei experimentellen 

und klinischen Transplantationen 

Bei 15-35% aller klinischen Lungentransplantationen kommt 

es in der frühen postoperativen Phase zu Dysfunktionen des 

Transplantats. Diesen liegt zumeist ein durch suboptimale 

Konservierungsbedingungen hervorgerufener Ischämie/Reperfusions(I/R)-Schaden 

zugrunde. Das Spektrum des I/R- 

Schadens, der klinisch durch ein intraalveoläres Ödem, eine 

Erhöhung des pulmonalarteriellen Drucks und eine Hypoxämie 

gekennzeichnet ist, reicht vom milden akuten Lungenschaden 

(ALI) bis zum schweren Acute respiratory distress syndrome 

(ARDS). Bei experimentellen und klinischen Lungentransplantationen 

ist der I/R-Schaden mit Alterationen der biochemischen 

Komposition, der biophysikalischen Funktion und 

der Ultrastruktur von Surfactant assoziiert. 

In diesem Projekt wurden und werden die ultrastrukturellen 

Grundlagen des I/R-Schadens der Lunge mit dem Ziel untersucht, 

bestehende Konzepte zur Lungenkonservierung bei 

Transplantationen zu verbessern. Hierzu werden die beim I/R- 

Schaden auftretenden Schäden der pulmonalen Parenchymarchitektur 

und des Surfactantsystems in einem isoliert perfundierten 

Rattenlungenmodell charakterisiert und mit Daten 

zur postischämischen Lungenfunktion korreliert. Bisherige 

Ergebnisse dieses Projektes konnten bereits erfolgreich in die 

Klinik übertragen werden. 

Nur mit einem elektronenmikroskopischen und stereologischen 

Ansatz lassen sich der intraalveoläre und der intrazelluläre 

Surfactantpool bei erhaltener Mikroorganisation und 

Lokalisation im Organ qualitativ und quantitativ untersuchen. 

Verschiedenen, ultrastrukturell differenzierbaren Surfactant- 

Subtypen können hierbei entsprechende Funktionszustände 

im Surfactantmetabolismus zugeordnet werden. Wir konnten 

zeigen, dass es beim I/R-Schaden zu einer Abnahme aktiver 

und einer Zunahme inaktiver intraalveolärer Surfactantformen 

kommt und dass der ultrastrukturelle Erhaltungsgrad aktiver 

Surfactantformen mit der postischämischen Lungenfunktion 

korreliert. Durch eine Differenzierung von Surfactant-Subtypen 

nach topographischer Assoziation mit dem Auftreten eines 

intraalveolären Ödems ließ sich zeigen, dass die beim I/R- 

Schaden auftretenden Surfactantalterationen nicht allein die 

Folge sondern vielmehr eine Ursache des intraalveolären 

Ödems sind. 

Mittelfristiges Ziel des Projektes ist es, die derzeit eingesetzten 

Strategien zur Lungenkonservierung insbesondere im 

Hinblick auf die Erhaltung der strukturellen und funktionellen 

Integrität des Surfactantsystems zu optimieren. 

3. Protection of Lung Structure in Experimental 

and Clinical Transplantation 

In 15-35 % of all clinical lung transplantations, graft dysfunction 

occurs in the early postoperative phase. This is mainly due 

to ischemia/reperfusion(I/R) injury, with the underlying mechanisms 

mostly related to inadequate preservation conditions. 

The spectrum of I/R injury, which is clinically characterised 

by intraalveolar edema formation, together with an increase in 

pulmonary artery pressure and hypoxemia, ranges from mild 

acute lung injury (ALI) to severe acute respiratory distress syndrome 

(ARDS). In experimental and clinical lung transplantation, 

I/R injury is associated with alterations in the biochemical 

composition, the biophysical function and the ultrastructure 

of surfactant. 

In the current project, the ultrastructural basis of lung I/R 

injury is investigated with the aim to improve current strategies 

for lung preservation in transplantation. To achieve this, 

lung parenchymal and surfactant alterations in I/R injury are 

characterised in an isolated perfused rat lung model and correlated 

with data on postischemic lung function. Results obtained 

so far have already been translated successfully into 

clinical practice. 

Only by means of EM and stereology can the intraalveolar 

as well as the intracellular surfactant pool be analysed qualitatively 

and quantitatively in its preserved microorganisation 

and localisation within the organ. Different surfactant subtypes 

that can be distinguished ultrastructurally correspond to different 

functional states within surfactant metabolism. We were 

able to show that I/R injury leads to a decrease in active and 

an increase in inactive intraalveolar surfactant subtypes. The 

degree of ultrastructural preservation of active subtypes correlates 

with postischemic lung function. Furthermore, the differentiation 

of surfactant subtypes according to their topographical 

association with intraalveolar edema fluid showed 

that surfactant alterations in I/R injury are not only the result, 

but rather a cause of intraalveolar edema formation. 

A medium-term goal of this project is the optimisation of 

current lung preservation strategies, in particular regarding the 

structural and functional integrity of the surfactant system. 





T. Wahlers, Klinik für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universität Jena 


DFG, Normalverfahren (Ri 790/1-4 bis 1-5 sowie 2-1 bis 2-2), 1999-2003 


Fehrenbach A, Ochs M, Wittwer T, Cornelius J, Fehrenbach H, Wahlers T, Richter J (1999) 

Stereological estimation of the volume weighted mean volume of alveoli and acinar pathways 

in the rat lung to characterise alterations after ischaemia/reperfusion. J ANAT, 194: 

127-35. 

Fehrenbach A, Wittwer T, Cornelius J, Ochs M, Fehrenbach H, Wahlers T, Richter J (1999) 

Improvement of rat lung structure and function after preservation with Celsior. J SURG RES, 

82: 285-93.

Ochs M, Nenadic I, Fehrenbach A, Albes JM, WahlersT, Richter J, Fehrenbach H (1999) Ultrastructural 

alterations in intraalveolar surfactant subtypesafter experimental ischemia and 

reperfusion. AM J RESPIR CRIT CARE MED, 160: 718-24. 

WittwerT, Wahlers T, Fehrenbach A, Cornelius J, Elki S, Ochs M, Fehrenbach H, Albes JM, 

Haverich A, Richter J (1999) Combined use of prostacyclin and higher perfusate temperature 

further enhances the superior lung preservation by Celsior solution in the isolated rat lung. 

J HEART LUNG TRANSPLANT, 18: 684-92. 

Ochs M, Fehrenbach A, Fehrenbach H, Wahlers T, Richter J (2000) A stereological approach 

for the assessment of ultrastructural surfactant alterations in experimental and clinical lung 

transplantation. APPL CARDIOPULM PATHOPHYSIOL, 9: 279-81. 

Fehrenbach A, Ochs M, Wahlers T, Wittwer T, Schmiedl A, Elki S, Meyer D, Richter J, Fehrenbach 

H (2000) Beneficial effect of lung preservation is related to ultrastructural integrity 

of tubular myelin after experimental ischemia and reperfusion. AM J RESPIR CRIT CARE MED, 

161: 2058-65. 

Ochs M, Fehrenbach H, Nenadic I, Bando T, Fehrenbach A, Schepelmann D, Albes JM, Wahlers 

T, Richter J (2000) Preservation of intraalveolar surfactant in a rat lung ischaemia/reperfusion 

injury model. EUR RESPIR J, 15: 526-31. 

Ochs M (2001) Pulmonary surfactant preservation in experimental and clinical lung transplantation. 

In: Pandalai SG (Hg.) Recent research developments in respiratory and critical 

care medicine, Research Signpost, Trivandrum, 59-81. 

Ochs M, Fehrenbach H, Richter J (2001) Ultrastructure of canine type II pneumocytes during 

hypothermic ischemia of the lung - a study by means of conventional and energy filtering 

transmission electron microscopy and stereology. ANAT REC, 263: 118-26. 

Fehrenbach A, Fehrenbach H, Wittwer T, Ochs M, Wahlers T, Richter J (2001) Evaluation of 

pulmonary edema: stereological versus gravimetrical analysis. EUR SURG RES, 33: 270-8. 

4. Strukturelle und funktionelle Untersuchungen 

am ischämischen Herzen 

Lokale und globale Formen der Ischämie des Herzens sind heute 

wie je von großer klinischer Bedeutung in Kardiologie und 

Kardiochirurgie. Pharmakologische Beeinflussungen der maximal 

tolerierten Ischämiezeit des Herzens haben Qualität und 

Ausgang von Herzoperationen entscheidend verbessert und 

Raum für ausgedehntere und kompliziertere Techniken eröffnet. 

Im Rahmen dieses Forschungsschwerpunktes werden 

grundlagenorientierte Untersuchungen zur Ultrastruktur und 

Funktion des Arbeitsmyokards von Säugern unterschiedlichen 

Alters sowie zur Ischämieempfindlichkeit des Arbeitsmyokards, 

des Reizleitungssystems und des Kapillarendothels 

nach verschiedenen Protektionsverfahren durchgeführt. Ein 

neuer Forschungsansatz auf diesem Gebiet ist die Untersuchung 

der Ursachen der endogenen Hypoxietoleranz von neugeborenen 

Säugern, hier am Modell der Ratte. Dabei wird der 

Frage nachgegangen, ob körpereigene Opioide ähnlich wie bei 

Winterschläfern wesentlich für die Ischämietoleranz der Herzen 

neugeborener Säuger verantwortlich sind. Untersucht werden 

die Auswirkungen globaler Ischämie auf das Arbeitsmyokard 

der Ratte in der Neonatalperiode unter Normalbedingungen 

und unter pharmakologischer Beeinflussung durch 

Opioid-Rezeptor-Antagonisten und Substanzen mit blockierender 

Wirkung an mitochondrialen K + -Kanälen. Auf diese 

Weise kann vor der ischämischen Belastung der mögliche kardioprotektive 

Einfluss der körpereigenen Opioide in den neugeborenen 

Ratten inhibiert werden. Die bei den Versuchen gewonnenen 

Myokardproben werden mittels histochemischer 

und immunelektronenmikroskopischer sowie zur quantitativen 

Befunderhebung mittels moderner stereologischer Methoden 

untersucht. Durch diese unterschiedlichen Arbeitsverfahren 

kann zusätzlich ermittelt werden, welche Zellorganellen 

auf dem Wirkungsweg der Opioide von wesentlicher Be- 


deutung sind. Neben dem offensichtlichen biologisch-theoretischen 

Erkenntnisgewinn steht bei diesen Untersuchungen 

die längerfristige klinische Verwertbarkeit der Ergebnisse im 

Vordergrund. 

4. Structural and Functional Investigations on 

the Ischemic Heart 

Both local and global forms of myocardial ischemia are of great 

clinical importance in cardiology and cardiac surgery today. 

Pharmacological influences on the maximal cardiac ischemia 

time have helped to improve the quality and the outcome of 

cardiac surgery, thus making way for new and more complicated 

techniques. 

This research focus deals with basic examinations of the ultrastructure 

and function of mammalian myocardium at different 

growth stages and the myocardial sensitivity towards ischemia 

in the course of different cardioprotective procedures. 

A new research topic is the investigation of major causes of the 

endogenous tolerance towards hypoxia of newborn mammals, 

in this specific case using the model of the newborn rat. One 

working hypothesis is that endogenous opioids are responsible 

for the myocardial tolerance towards ischemia of newborn 

rats – as observed in hibernating animals. The effects 

of global ischemia on the newborn rat myocardium are examined 

both under normal conditions and under the pharmacological 

influence of naloxone, an opioid-receptor-antagonist 

and hydroxydecanoate, a potassium channel blocker. In this 

way the cardioprotective effect of the endogenous opioids can 

be inhibited. Myocardial tissues are investigated by histochemical, 

immunoelectron microscopic and modern stereological 

methods to gain quantitative data. The implication of 

these different procedures makes it possible to establish a 

model of how cardiac opioids display their cardioprotective effects. 

Apart from new theoretical informations about the biology 

of the newborn, it is hoped that our results will be of 

importance in future clinical research and practice. 



Christian Mühlfeld 


H. Dörge, M. Mirzaie, F. Schöndube, Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, Universität 

Göttingen 

A. Schmiedl, Zentrum Anatomie, Medizinische Hochschule Hannover 


Forschungsförderungsprogramm „Wissenschaftlicher Nachwuchs“ 1999-2000 


Marten K, Schmiedl A, Schnabel PA, Richter J (1999) Structural protection of the myocardial 

capillary endothelium by different forms of cardiac arrest and subsequent global ischemia 

at 5 degrees C. THORAC CARDIOVASC SURGEON, 47: 205-12. 

Schmiedl A, Schnabel PA, Marten K, Kausch Blecken von Schmeling H, Richter J (1999) 

Electron microscopic stereology of endothelial cells and cardiomyocytes in artificially arrested 

canine hearts. MED ELECTRON MICROSC, 32: 151-60. 

Stoletzki S, Schmiedl A, Richter J (2000) Intercalated clear cells or pale cells in the sinus node 

of canine hearts? An ultrastructural study. ANAT REC, 260: 33-41. 

69 7


Schmiedl A, Schnabel PA, Kausch Blecken von Schmeling H, Marten K, Richter J (2001) Swelling 

of capillary endothelial cells and cardiomyocytes in the ischaemic myocardium of artificially 

arrested canine hearts. J ELECTRON MICROSC, 50: 349-57. 



Schmiedl A, Strukturprotektion des Myokards durch Kardioplegie-Stereologische Untersuchungen 

mittels konventioneller und energiefilternder Elektronenmikroskopie. Habilitation 




Marten K, Dr. med., Die Ultrastruktur des myokardialen Kapillarendothels nach verschiedenen 

Herzstillstandsverfahren und anschließender Ischämie in tiefer Hypothermie. Dissertation 


Schepelmann D, Dr. med., Zum Einfluß der Kaliumkonzentration der Euro-Collins-Lösung auf 

Struktur und Funktion der extrakorporal perfundierten Lunge der Ratte nach Ischämie und 

Reperfusion. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Will B, Dr. med., Die Ultrastraktur des Lungenparenchyms nach Organkonservierung mit 

Euro-Collins-Lösung in Klinik und Tierversuch. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Kausch-Blecken-von-Schmeling H, Dr. med., Der Einfluss verschiedener Herzstillstandsverfahren 

auf die Ultrastruktur des Arbeitsmyokards während Ischämie bei 5 °C. Dissertation 


Nenadic I, Dr. med., Der intraalveoläre Surfactant nach experimenteller hypothermer Ischämie 

und Reperfusion - Eine elektronenmikroskopische Untersuchung an isoliert perfundierten 

Lungen der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


19.-25.08.2000, 18th European Stereology Course, M. Ochs, Göttingen 

5.05.2001, Protektion der Ultrastruktur von Herz und Lunge, M. Ochs, J. Richter, Göttingen 


M. Ochs: 

1999, Nachwuchsförderpreis der Deutschen Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie 




J. Nyengaard / H.J.G. Gundersen, Stereological Research Laboratory, University of Arhus, Denmark 



Transmissionselektronenmikroskop Leo EM 900 mit Digitalkamera und Bildanalysesystem 

AnalySIS 

Analytisches Transmissionselektronenmikroskop Zeiss CEM 902 mit Bildanalysesystem AnalySIS/ESIVision 

Rasterelektronenmikroskop Zeiss DSM 960 mit EDX-System 

Kryosubstitutionsanlage Leica AFS 

Stereologie-Bildanalysesystem für die Lichtmikroskopie Olympus CAST


ABTEILUNG VEGETATIVE PHYSIOLOGIE UND PATHOPHYSIOLOGIE 


DEPARTMENT OF VEGETATIVE PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY 


Prof. Dr. med. Gerhard Burckhardt 


Burckhardt, Gerhard Prof. Dr. med. gburckh@gwdg.de 39-5881 

Burckhardt, Birgitta PD Dr. phil. nat. bcburckhardt@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5880 

Krick, Wolfgang PD Dr. rer. nat krick@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5907 


Bahn, Andrew Dr. rer. nat. abahn@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5894 

Di Sole, Francesca Dr. rer. nat. sole@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-2092 

Hagos, Yohannes Dr. rer. nat. hagos@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5894 

Wolff, Natascha Dr. rer. nat. nwolff@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5901 


3 Regulation des renalen Na + /H + -Austauschers NHE-3 

durch Adenosin 

3 Anionenpermeabilität apikaler Membranen von 

proximalen Tubulusepithelzellen 

3 Funktionelle Charakterisierung des Natrium- 

Dicarboxylat-Cotransporters NaDC-3 

3 Funktionelle und molekulare Charakterisierung des 

Transporters für organische Anionen fROAT aus 

Flundernieren 

3 Charakterisierung des Transporters für organische Anionen 

(OAT1) aus Kaninchen- und Menschennieren 


Humboldtallee 23 37073 Göttingen Tel: 0551-39-5882 Fax: 0551-39-5883 

dawe@veg-physiol.med.uni-goettingen.de www.veg-physiol.med.uni-goettingen.de/ 

3 Regulation of the Renal Na + /H + Exchanger NHE-3 by 

Adenosine 

3 Anion Permeability of Apical Membranes of Renal 

Proximal Tubule Cells 

3 Functional Characterization of the Sodiumdicarboxylate 

Cotransporter NaDC-3 

3 Functional and Molecular Characterization of the Organic 

Anion Transporter fROAT from Flounder Kidney 

3 Characterization of the Organic Anion Transporter 

OAT1 from Rabbit and Human Kidneys

3 72 

Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG VEGETATIVE PHYSIOLOGIE UND PATHOPHYSIOLOGIE 

Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF VEGETATIVE PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY 

Einleitung 

Die Abteilung beschäftigt sich mit dem Transport von Natriumionen, 

Protonen und organischen Anionen durch luminale 

und basolaterale Membranen proximaler Nierentubuluszellen. 

Die Transportvorgänge werden in der nativen Membran 

mit Hilfe von Membranvesikeln oder – nach Klonierung der 

Transporter – in Zellen untersucht, die den zu charakterisierenden 

Transporter heterolog exprimieren. Ziele der Arbeiten 

sind: Aufklärung der Substratspezifität und der Triebkräfte des 

Transports; Nachweis einer Regulation der Transporteraktivität 

durch Proteinkinasen; Klonierung von Transportern; Nachweis 

von Aminosäureresten, die an der Substratbindung und -translokation 

oder an der Regulation der Transporteraktivität beteiligt 

sind. 

Preface 

We are working on the transport of sodium ions, protons, and 

organic anions across luminal and basolateral membranes of 

renal proximal tubule cells. Transport processes are being 

studied in the native membrane with the help of membrane 

vesicles or, in case of cloned transporters, in cells heterologously 

expressing the transporters of interest. Our goals are: 

delineation of substrate specificity and driving forces for transport; 

regulation of transporters by protein kinases; molecular 

cloning of transporters; detection of amino acid residues 

involved in binding and translocation of substrates or in regulation 

of transporter activity. 

1. Regulation des renalen Na + /H + -Austauschers 

NHE-3 durch Adenosin 

Die proximalen Nierentubuli resorbieren zwei Drittel des filtrierten 

Wassers und Kochsalzes (NaCl). Der Na + /H + -Austauscher, 

Isoform 3 (NHE-3), ist in der luminalen Membran der Tubuluszellen 

lokalisiert und spielt bei der Na + -Resorption eine 

entscheidende Rolle. Adenosin reguliert als autokrines Hormon 

die Na + -Resorption und damit das Volumen des Extrazellulärraumes 

und den Blutdruck. Außerdem wirkt Adenosin 

bei einer renalen Ischämie protektiv: durch die akute Hemmung 

des NHE-3 wird die Na + -Aufnahme in die Zellen verlangsamt, 

was zu einem geringeren ATP-Verbrauch der Na + , 

K + -ATPase führt. Heute kennt man vier Subtypen von Adenosinrezeptoren, 

die kloniert und funktionell charakterisiert sind. 

Wir konnten zeigen, dass Adenosin den Ratten-NHE-3, der in 

distalen Tubuluszellen (A6-Zellen) von Xenopus laevis heterolog 

exprimiert wurde, sowohl über Proteinkinase C-gekoppelte 

A1-Adenosinrezeptoren in der luminalen als auch über Proteinkinase 

A-gekoppelte A2-Rezeptoren in der basolateralen 

Membran hemmt. Nach kurzer Inkubationszeit (15 min) 

hemmte Adenosin über die A2-Rezeptoren die Aktivität des 

NHE-3, nicht aber seine Expression an der Zelloberfläche. An 

der Aktivitätsabnahme waren zwei konservierte Serinreste des 

NHE-3 maßgeblich beteiligt. Nach längerer Inkubationszeit 

(30 min) nahm die Oberflächenexpression des NHE-3 ab. Folglich 

beruht die Hemmung des NHE-3 durch Adenosin auf einem 

Zweistufen-Prozess. Wir untersuchen nun den zellulären 

Mechanismus der Aktivitätssteuerung des NHE-3 über A1-Adenosinrezeptoren. 

1. Regulation of the Renal Na + /H + Exchanger 

NHE-3 by Adenosine 

Renalproximal tubules reabsorb two thirds of the filtered water 

and salts. The Na + /H + exchanger isoform NHE-3 is located 

in the luminal membrane of renal proximal tubule cells, takes 

up sodium ions from the lumen, and is critical for the salt absorption. 

Adenosine is an autocrine hormone that participates 

in the regulation of sodium absorption and, therefore, in the 

regulation of extracellular fluid volume and blood pressure. 

In addition, a rise in adenosine after renal ischemia is protective 

against renal cell damage: the acute inhibition of NHE-3 

by adenosine inhibits Na + entry which in turn greatly reduces 

the ATP-consumption of the Na + , K + -ATPase. To date, four 

adenosine receptor subtypes are cloned and characterized. 

We have shown that adenosine inhibits rat renal NHE-3 heterologously 

expressed in Xenopus laevis distal nephron 

A6 cells through both, the apical protein kinase C-coupled receptor 

A1 and the basolateral protein kinase-A-coupled receptor 

A2. The A2 receptor-mediated short-term (15 min) downregulation 

of NHE-3 was due to the inhibition of the intrinsic 

transport activity without a change in the amount of NHE-3 protein 

in the cell membrane. Thereby, two highly conserved serine 

residues served as targets for the protein kinase A. After 

prolonged (30 min) exposure to adenosine, the surface expression 

of NHE-3 decreased. Thus, down-regulation of NHE- 

3 consists of two consecutive steps. Presently, we are investigating 

the mechanism involved in the regulation of NHE-3 

through the A1 receptor. 


Dr. Francesca Di Sole 


Prof. Dr. Valeria Casavola, Dept. General and Environmental Physiology, University of Bari, 

Italien 

Dr. Orson Moe, Dept. Internal Medicine, Div. Nephrology, University of Texas Southwestern 

Medical Center, Dallas, TX, USA 

Prof. Dr. Heini Murer, Physiologisches Institut, Universität Zürich, Zürich, Schweiz 


DFG Normalverfahren, 1999-2001 


Di Sole F, Casavola V, Mastroberardino L, Verrey F, Moe OW, Burckhardt G, Murer H, Helmle-Kolb 

C (1999) Adenosine inhibits the transfected Na + /H + exchanger NHE3 in Xenopus 

laevisrenal epithelial cells (A6/C1). J PHYSIOL-LONDON, 515 ( Pt 3): 829-42. 

Di Sole F, Guerra L, Bagorda A, Reshkin SJ, Albrizio M, Minoia P, Casavola V (2001) Naloxone 

Inhibits A6 Cell Na + /H + Exchange by Activating Protein Kinase C via the Mobilization of 

Intracellular Calcium. EXP NEPHROL, 9(5): 341-8. 

Wiederkehr MR, Di Sole F, Collazo R, Quinones H, Fan L, Murer H, Helmle-Kolb C, Moe OW 

(2001) Characterization of acute inhibition of Na/H exchanger NHE-3 by dopamine in opossum 

kidney cells. KIDNEY INT, 59(1): 197-209.

Bagorda A, Guerra L, Di Sole F, Helmle-Kolb C, Cardone RA, Fanelli T, Reshkin SJ, Gisler SM, 

Murer H, Casavola V. (2002) Reciprocal protein kinase A regulatory interactions between cystic 

fibrosis transmembrane conductance regulator and Na + /H + exchanger isoform 3 in a 

renal polarized epithelial cell model. J BIOL CHEM, 277: 21480-88. 

Bagorda A, Guerra L, Di Sole F, Helmle-Kolb C, Favia M, Jacobson KA, Casavola V, Reshkin 

SJ. (2002) Extracellular adenine nucleotides regulate Na + /H + exchanger NHE3 activity in A6- 

NHE3 transfectants by a cAMP/PKA-dependent mechanism. J MEMBR BIOL, 188: 249-59. 

Burckhardt G, Di Sole F, Helmle-Kolb C. (2002) The Na + /H + exchanger gene family. J NEPHROL. 

15: S3-S21. 

Di Sole F, Cerull R, Casavola V, Moe OW, Burckhardt G, Helmle-Kolb C. (2002) Molecular aspects 

of acute inhibition of Na + /H + exchanger NHE3 by A(2)-adenosine receptor agonists. 

J PHYSIOL, 541: 529-43. 

2. Anionenpermeabilität apikaler Membranen 

von proximalen Tubulusepithelzellen 

Proximale Tubulusepithelzellen sezernieren organische Anionen 

und sorgen so für ihre Ausscheidung mit dem Harn. Nach 

ihrer Aufnahme durch die basolaterale Membran müssen die 

organischen Anionen durch die luminale Membran oder „Bürstensaummembran“ 

aus den Tubuluszellen in den Primärharn 

abgegeben werden. Die Anionenabgabe kann durch die innen 

negative, elektrische Membranpotentialdifferenz von ca. -70 

mV getrieben werden, wenn die luminale Zellmembran für die 

organischen Anionen ausreichend permeabel ist. Wir haben 

diesen Transportschritt mit Bürstensaummembranvesikeln 

aus Schweinenieren untersucht und als Testanionen radioaktiv 

markiertes Chlorid, p-Aminohippurat (PAH) und Urat eingesetzt. 

Wie die früher untersuchten luminalen Membranen 

der Darmzelllinie HT29 waren Bürstensaummembranvesikel 

aus Schweinenieren für Chlorid sehr gut permeabel. Die Permeabilität 

für PAH war vergleichbar groß, wies aber eine von 

der Chloridpermeabilität abweichende Empfindlichkeit für 

eine Reihe von Hemmstoffen auf, was für getrennte Transportwege 

für diese beiden Anionen spricht. Hingegen zeigten 

die Permeabilitäten für PAH und Urat die gleichen Charakteristika. 

Wir schließen aus diesen Experimenten, dass PAH und 

Urat einen gemeinsamen Transporter in der luminalen Membran 

benutzen. Dieser Transporter muss nun kloniert und in 

seiner Aminosäurensequenz aufgeklärt werden. 

2. Anion Permeability of Apical Membranes of 

Renal Proximal Tubule Cells 

Proximal tubule cells secrete organic anions and thus contribute 

to their efficient renal excretion. Having been taken 

up across the basolateral membrane, the organic anions leave 

the proximal tubule cells across the apical membrane, the so 

called brush-border membrane, and are disposed of with the 

primary urine. The exit of organic anions from tubule cells can 

be driven by the inside negative transmembrane electrical potential 

difference, provided the membrane is sufficiently permeable. 

We investigated the exit step with brush-border membrane 

vesicles isolated from pig kidneys, using radiolabeled 

chloride, p-aminohippurate (PAH), and urate as test anions. 

Porcine renal brush-border membrane vesicles exhibited a 

high permeability for chloride, a finding similar to earlier results 

with luminal membranes of an intestinal cell line, HT29. 


A comparably high permeability was found for PAH. However, 

the permeabilities for chloride and PAH showed different 

sensitivities towards inhibitors, indicating separate transport 

systems for these anions. As opposed, the permeabilities for 

PAH and urate exhibited the same inhibitor profile, suggesting 

a common transport system. It is now our task to clone the PAH 

and urate transporter and to delineate its amino acid sequence. 


PD Dr. rer. nat. Wolfgang Krick 


Hagos Y, Krick W, Burckhardt G (1999) Chloride conductance in HT29 cells: investigations 

with apical membranevesicles and RT-PCR. PFLUG ARCH EUR J PHY, 437(5): 724-30. 

Krick W, Wolff NA, Burckhardt G (2000) Voltage-driven p-aminohippurate, chloride, and urate 

transport in porcinerenal brush-border membrane vesicles. PFLUG ARCH EUR J PHY, 441(1): 

125-32. 

3. Funktionelle Charakterisierung des Natrium- 

Dicarboxylat-Cotransporters NaDC-3 

Di- und Tricarboxylate wie z. B. Succinat, �-Ketoglutarat und Citrat 

sind zwei- bzw. dreifach negativ geladene, sehr gut wasserlösliche 

Anionen, die zur Aufnahme in die Zellen auf Transportsysteme 

in der Zellmembran angewiesen sind. Aus früheren 

Versuchen weiß man, dass proximale Nierentubuluszellen 

mit zwei unterschiedlichen Dicarboxylattransportern 

ausgestattet sind. Der in der luminalen Bürstensaummembran 

lokalisierte Transporter transloziert drei Natriumionen mit einem 

Dicarboxylat. Das in der basolateralen Membran lokalisierte 

System co-transportiert ebenfalls drei Natriumionen mit 

einem Dicarboxylat, hat aber eine vergleichsweise hohe Affinität 

für Succinat und zeigt – im Gegensatz zum luminalen 

Transporter – eine pH-abhängige Aktivität sowie eine Hemmung 

durch 2,3-disubstituierte Dikarboxylate. Während die luminalen 

Natrium-Dicarboxylat-Transporter (NaDC-1) kloniert 

waren, gab es keine Hinweise auf die molekulare Identität des 

Transporters in der Basolateralmembran. In Zusammenarbeit 

mit Dr. Steffgen gelang die Klonierung des Cotransporters aus 

Flundernieren. Dieser als fNaDC-3 (f steht für Flunder) bezeichnete 

Transporter zeigte nach Expression in Xenopus laevis 

Oozyten eine hohe Affinität für Succinat, eine mit fallendem 

pH abnehmende Aktivität und eine Hemmung durch 2,3-Dimethylsuccinat. 

Der Cotransport von drei positiven (3 Na + ) und 

2 negativen Ladungen (Succinat 2– ) erzeugt einen Einwärtsstrom. 

In elektrophysiologischen Untersuchungen konnten wir 

nachweisen, dass die maximale Transportrate und die Affinität 

für Natrium-Ionen potentialabhängig sind, während die Affinität 

für Succinat vom Membranpotential unbeeinflusst blieb. 

Das 2,3-Dimethylsuccinat zeigte allerdings eine potentialabhängige 

Affinität, was auf spannungsabhängige Konformationsänderungen 

des Proteins bei Bindung des im Vergleich zu 

Succinat größeren Moleküls hinweist. 2,3-Dimercaptosuccinat 

wird in der Klinik als Antidot bei Schwermetallvergiftungen gegeben. 

Wir konnten nachweisen, dass 2,3-Dimercaptosuccinatvon 

NaDC-3 als Substrat akzeptiert wird. Daraus leiten wir 

ab, dass 2,3-Dimercaptosuccinat aus dem Blut über NaDC-3 in 

73 7

3 74 



die Nierenzellen aufgenommen wird und dort z.B. das gespeicherte 

Quecksilber binden und eliminieren kann. Eine weiteres 

Antidot, das 2,3-Dimercaptopropan-1-sulfonat wird 

ebenfalls vom NaDC-3 akzeptiert, womit diesem Transporter 

eine große Bedeutung bei der Elimination von Schwermetallen 

aus den Nieren zukommt. 

3. Functional Characterization of the 

Sodium-dicarboxylate Cotransporter NaDC-3 

Succinate, �-ketoglutarate and citrate are divalent or trivalent 

organic anions. Due to their high water solubility they can 

be taken up into cells only by the help of transporters located 

in the plasma membrane. It was known that renal proximal 

tubule cells are equipped with two different dicarboxylate 

transporters. The transporter located at the luminal membrane 

cotransports three sodium ions with one divalent dior 

tricarboxylate and in most species has a relatively low affinity 

for succinate. The transporter located at the basolateral 

membrane also translocates three sodium ions with one di- or 

tricarboxylate, but has a comparably high affinity for succinate. 

In addition, the basolateral, but not the luminal, transporter is 

pH dependent and interacts with 2,3-disubstituted succinates. 

At the onset of the studies, the luminal transporters were 

cloned (designated NaDC-1), but the molecular identity of the 

basolateral counterparts was unknown. In cooperation with Dr. 

Steffgen we cloned from flounder kidneys a novel transporter, 

designated fNaDC-3 (stands for flounder Na-Dicarboxylate 

Transporter). Following expression in Xenopus laevis oocytes 

fNaDC-3 exhibited a high affinity for succinate, a lower activity 

at acidic pH, and an inhibition by 2,3-dimethylsuccinate. 

The cotransport of three positive (3 Na + ) and two negative 

charges (succinate 2– ) results in the generation of an easily 

detectable inward current. Electrophysiologic studies revealed 

that the maximal transport rate and the affinity for sodium ions 

are voltage-dependent, whereas the affinity for sucinate was 

independent of membrane potential. As opposed, the affinity 

for 2,3-dimethylsuccinate was sensitive to membrane 

potential, suggesting a voltage-dependent conformational 

change of NaDC-3 to accomodate the relatively bulky 2,3-disubstituted 

succinate. 2,3-Dimercaptosuccinate is clinically 

used as a chelator in heavy metal poisoning. We demonstrated 

that 2,3-dimethylsuccinate is transported by NaDC-3. In addition, 

NaDC-3 also transported 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate, 

another antidot in clinical use. Thus, NaDC-3 appears 

to be involved in the uptake of chelators from the blood into 

proximal tubule cells. Once inside the cells the chelators avidly 

bind heavy metals and the chelate is excreted with the urine. 


PD Dr. Birgitta Christina Burckhardt 


PD Dr. Jürgen Steffgen, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Stephen H. Wright, Dept. Physiology, School of Medicine, University of Arizona, 

Tucson, AZ, USA 


DFG Normalverfahren, 1999-2004 


Steffgen J, Burckhardt BC, Langenberg C, Kühne L, Müller GA, Burckhardt G, Wolff NA (1999) 

Expression cloning and characterization of a novel sodium-dicarboxylate cotransporter from 

winter flounder kidney. J BIOL CHEM, 274(29): 20191-6. 

Steffgen J, Tolan D, Beery E, Burckhardt G, Muller GA (1999) Demonstration of a Na + -dicarboxylate 

cotransporter in bovine adrenocortical cells. PFLUG ARCH EUR J PHY, 438(6): 860-4. 

Burckhardt BC, Steffgen J, Langheit D, Muller GA, Burckhardt G (2000) Potential-dependent 

steady-state kinetics of a dicarboxylate transporter cloned from winter flounder kidney. 

PFLUG ARCH EUR J PHY, 441(2-3): 323-30. 

Burckhardt BC, Drinkuth B, Menzel C, König A, Steffgen J, Wright SH, Burckhardt G. (2002) 

The renal Na + -dependent dicarboxylate transporter, NaDC-3, translocates dimethyl- and 

disulfhydryl-compounds and contributes to renal heavy metal detoxification. J AM SOC NE- 

PHROL, 13: 2628-2638. 

4. Funktionelle und molekulare Charakterisierung 

des Transporters für organische Anionen 

fROAT aus Flundernieren 

In den proximalen Tubuli der Nieren werden organische Anionen 

sezerniert. Neben dem Modellsubstrat p-Aminohippurat 

(PAH) gehören zu den sezernierten Anionen diverse Pharmaka 

wie z.B. �-Lactam-Antibiotika, Analgetika, Virostatika, ACE- 

Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Diuretika und Urikosurika. 

Diese Verbindungen nutzen Transporter, die in der basolateralen 

Membran der Tubuluszellen lokalisiert sind und ein 

organisches Anion aus dem Blut im Austausch gegen ein intrazelluläres 

Molekül �-Ketoglutarat in die Zellen aufnehmen. Wir 

haben die entsprechenden Transporter aus Flunder- und Menschennieren 

erstmals kloniert und nach Expression in Xenopus 

laevis Oozyten funktionell charakterisiert. Beim Austausch 

eines einwertigen PAH gegen ein zweiwertiges �-Ketoglutarat 

über den Renalen Organische-Anionen-Transporter der Flunder 

(fROAT) entsteht ein Einwärtsstrom. Neben PAH riefen die 

Diuretika Bumetanid, Ethacrynat und Tienilat einen Einwärtsstrom 

hervor. Furosemid induzierte dagegen keinen Strom, 

weswegen dieses Schleifendiuretikum über ein anderes Transportsystem 

sezerniert werden muss. Weiterhin konnten wir 

elektrophysiologisch nachweisen, dass das nephrotoxische 

und cancerogene Ochratoxin A von fROAT transportiert wird. 

fROAT kann diverse, chemisch nicht verwandte organische 

Anionen transportieren. Die an der Bindung und Translokation 

monound divalenter organischer Anionen beteiligten Aminosäuren 

des fROAT waren nicht bekannt. Durch gerichtete Mutagenese 

des fROAT wurden daher drei positiv geladene Aminosäuren, 

die bei allen OATs konserviert und die bei den strukturell 

verwandten Transportern für organische Kationen (OCTs) 

nicht vorkommen, verändert, und die Mutanten in Xenopus laevis 

Oozyten exprimiert. Dabei stellte sich heraus, dass ein Lysinrest 

in der 8. und ein Argininrest in der 11. Transmembranhelix 

für den Transport der divalenten Dicarboxylate von 

Bedeutung sind: die Mutanten waren nicht mehr in der Lage, 

einen PAH/Glutarat-Austausch durchzuführen, während der 

PAH/PAH-Austausch noch nachweisbar war. Wir schließen aus 

diesen Befunden, dass die 8. und 11. Transmembranhelix am 

Aufbau der Anionenbindungstasche beteiligt sind und dass es 

weitere, noch nicht identifizierte Aminosäurereste für die PAH- 

Bindung und -Translokation gibt.

4. Functional and Molecular Characterization of 

the Renal Organic Anion Transporter OAT1 

Renal proximal tubules secrete organic anions such as the 

model substrate p-aminohippurate and a variety of drugs including 

�-lactam antibiotics, non-steroidal anti-inflammatory 

drugs, antiviral drugs, ACE inhibitors, angiotensin receptor 

antagonists, diuretics and uricosurics. These anions share a 

transporter that is located in the basolateral membrane and 

takes up an organic anion from the blood in exchange for an 

intracellular molecule of �-ketoglutarate. We cloned the flounder 

Renal Organic Anion Transporter (fROAT) and expressed 

it in Xenopus laevis oocytes for functional characterization. The 

exchange of a monovalent PAH against a divalent �-ketoglutarate 

generates an inward current. Similar to PAH, the diuretics 

bumetanide, ethacrynate and tienilate elicited inward 

currents. Furosemide, however, did not induce a current, suggesting 

that this loop diuretic is secreted by an other transporter. 

The nephrotoxic and cancerogenic ochratoxin A was 

also transported by fROAT. 

fROAT interacts with organic anions of diverse chemical 

structure. To find out which amino acid residues in fROAT are 

involved in anion transport, we mutated three positively 

charged amino acids that are conserved in all OATs, but are not 

present in the structurally related transporters for organic 

cations (OCTs). These studies revealed that a lysine residue 

in transmembrane helix 8 and an arginine residue in transmembrane 

helix 11 are important for binding and translocation 

of �-ketoglutarate: the mutants were unable to perform 

PAH/glutarate exchange, whereas PAH/PAH exchange was still 

demonstrable. These data suggest that transmembrane helices 

8 and 11 are part of the binding pocket for divalent anions. Other, 

as yet unidentified parts of the fROAT protein are involved 

in binding and translocation of monovalent anions such as PAH. 


Dr. Natascha A. Wolff 


Dr. Björn Friedrich, Abteilung Physiologie I, Universität Tübingen 

Prof. Dr. Florian Lang, Abteilung Physiologie I, Universität Tübingen 


DFG Graduiertenkolleg 335, 1997-2003 


Burckhardt G, Wolff NA (2000) Structure of renal organic anion and cation transporters. 

AM J PHYSIOL-RENAL, 278(6): F853-66. 

Buckhardt G, Burckhardt BC, Wolff NA, Steffgen J (2000) Flounder renal transporters for paminohippurate 

(fROAT) and dicarboxylates (fNaDC-3). In: Suketa Y, Carafoli E, Ladunski 

M, Mikoshiba K, Okada Y, Wright EM (Hg.) Control and Diseases of Sodium Dependent Transport 

Proteins and Ion Channels. Elsevier Science BV Verlag, Amsterdam, 285-88. 

Burckhardt BC, Wolff NA, Burckhardt G (2000) Electrophysiologic characterization of an organic 

anion transporter clonedfrom winter flounder kidney (fROAT). J AM SOC NEPHROL, 11(1): 

9-17. 

Burckhardt G, Bahn A, Wolff NA (2001) Molecular physiology of renal p-aminohippurate 

secretion. NEWS PHYSIOL SCI, 16: 114-8. 

Wolff NA, Grunwald B, Friedrich B, Lang F, Godehardt S, Burckhardt G (2001) Cationic amino 

acids involved in dicarboxylate binding of the flounder renal organic anion transporter. 

J AM SOC NEPHROL, 12(10): 2012-8. 

Burckhardt G, Wolff NA, Bahn A. Molecular characterization of the renal organic anion transporter 

1. (2002) CELL BIOCHEM BIOPHYS, 36: 169-74. 


5. Charakterisierung des Transporters für 

organische Anionen (OAT1) aus Kaninchenund 

Menschennieren 

Proximale Nierentubuli sezernieren eine große Zahl organischer 

Anionen wie zum Beispiel p-Aminohippurat (PAH), �-Lactam-Antibiotika, 

Analgetika, Virostatika, Antihypertensiva, 

Diuretika und Urikosurica. An der Anionensekretion sind mehrere 

Transportsysteme in der basolateralen und der luminalen 

Membran der Epithelzellen der proximalen Tubuli beteiligt. 

Diese Transportsysteme liegen zum Teil in klonierter Form vor 

und können folglich nach heterologer Expression einzeln studiert 

werden. Der Beitrag eines einzelnen Transporters zur gesamten 

Anionensekretion kann dagegen nur in Experimenten 

an intakten Tubuli erfasst werden. Im Labor von S. H. Wright, 

Tucson, AZ, stehen isolierte proximale Tubuli aus der Kaninchenniere 

für Transportuntersuchungen zur Verfügung. Wir 

haben den Organische-Anionen-Transporter 1 (OAT1) aus 

Kaninchennieren kloniert, um seine Eigenschaften mit dem 

Anionentransport am isolierten Tubulus detailliert vergleichen 

zu können („Klon-Tubulus-Modell“). Der Kaninchen-OAT1 

(rbOAT1) besteht aus 551 Aminosäuren und ist den Orthologen 

von Mensch, Maus und Ratte eng verwandt. Seine Affinität 

für PAH ist höher als die Affinität des sekretorischen Systems 

in intakten Tubuli, was auf die Anwesenheit eines weiteren 

Transporters hinweist. Wie alle OAT1 tauscht der rbOAT1 PAH 

gegen Glutarat aus und wird durch den klassischen Hemmstoff 

Probenecid inhibiert. Der Schwermetall-Chelator 2,3-Dimercaptopropan-1-sulfonat 

(DMPS) wird von rbOAT1 transportiert. 

Die Affinität des rbOAT1 für DMPS ist gleich der Affinität für den 

DMPS-Transport in intakten Tubuli, sodass rbOAT1 das Transportsystem 

für die Aufnahme des Chelators in die Nierentubuluzellen 

ist. In der Zelle kann DMPS dank seiner hohen Affinität 

Quecksilber und andere zweiwertige Metallionen binden 

und wird als Chelat über die luminale Membran an den 

Urin abgegeben. 

Wir haben das Gen für den humanen OAT1 kloniert und 

mit Hilfe der „fluorescent in situ hybridisation“ (FISH) auf 

Chromosom 11q13.1 lokalisiert. Das 8,6 kb große Gen weist 

10 Exone und 9 Introne auf. Durch alternatives Spleißen im Bereich 

des 9. Exons entstehen vier Varianten, die alle in Nierenproben 

nachweisbar sind. Die Varianten OAT1-1 (563 Aminosäuren) 

und OAT1-2 (550 Aminosäuren) stellen funktionelle 

Transporter dar, während die Varianten 3 und 4 funktionslos 

sind. Die physiologische Bedeutung für die Expression 

unterschiedlicher Varianten ist noch unklar. 

5. Characterization of the Organic Anion Transporter 

OAT1 from Rabbit and Human Kidneys 

Renal proximal tubules secrete a large variety of organic anions 

including p-aminohippurate (PAH), �-lactam antibiotics, 

non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-viral drugs, antihypertensive 

drugs, diuretics and uricosurics. Several transport 

systems are involved in the process of secretion. Some 

of these transporters are cloned and can be studied separately 

following their heterologous expression. However, the contri- 

75 7

3 76 



bution of an individual transporter to overall anion secretion 

can only be appreciated from experiments with intact tubules. 

Since intact tubules isolated from rabbit kidneys are available 

in the lab of S. H. Wright, Tucson, AZ, we cloned the rabbitrenal 

OAT1 (rbOAT1) in order to compare its properties with 

those of anion secretion in the isolated tubule („clone-tubulemodel“). 

rbOAT is composed of 551 amino acids and shares 

high homologies with the orthologs from human, rat and 

mouse. Its affinity for PAH is higher than that of the secretory 

system in the intact tubule, suggesting the presence of yet 

another organic anion transporter. Similar to other orthologs, 

rbOAT1 is inhibited by probenecid and is capable to exchange 

PAH against glutarate. rbOAT1 translocates the heavy metal 

chelator, 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate (DMPS). Since 

the affinities for DMPS are similar for rbOAT1 and intact 

tubules, OAT1 is the transporter to take up the chelator from 

the blood into renal proximal tubule cells. Once within the 

cells, DMPS captures heavy metals such as mercury and the 

chelate is then expelled across the luminal membrane into the 

urine. 

We also cloned the gene of the human OAT1, which was 

located by fluorescent in situ hybridization (FISH) to chromosome 

11q13.1. The 8.6 kb gene showed 10 exons and 9 introns. 

Alternative splicing in the 9th exon yields four variants. 

OAT1-1 (563 amino acids) and OAT1-2 (550 amino acids) are 

functional transporters, whereas the variants 3 and 4 do not 

transport PAH. All four variants were detected in specimens 

from human kidneys. The physiological relevance of the occurence 

of several splice variants is unknown at present. 


Dr. Andrew Bahn 


Prof. Dr. Lazlo Füzesi, Dr. Bastian Gunawan: Abteilung Gastroenteropathologie, Universität 

Göttingen 

Dr. Thorsten Enklaar, Dr. Dirk Prawitt, Prof. Dr. Bernhard Zabel, Kinderklinik, Universität Mainz 

Dr. D. S. Graber-Neufeld, Dr. K. K. Evans, Prof. Dr. Stephen H. Wright, Department of Physiology, 

College of Medicine, University of Arizona, Tucson, AZ, USA 


Bahn A, Prawitt D, Buttler D, Reid G, Enklaar T, Wolff NA, Ebbinghaus C, Hillemann A, Schulten 

HJ, Gunawan B, Fuzesi L, Zabel B, Burckhardt G (2000) Genomic structure and in vivo 

expression of the human organic anion transporter 1 (hOAT1) gene. BIOCHEM BIOPH RES 

CO, 275(2): 623-30. 

Burckhardt G, Pritchard JB (2000) Organic anion and cation antiporters. In: Seldin DW, Giebisch 

G (Hg.) The Kidney: Physiology and Pathophysiology. Lippincott, Williams & Wilkins 

Verlag, Philadelphia, 193-222. 

Bahn A, Knabe M, Hagos Y, Rödiger M, Godehardt S, Graber-Neufeld DS, Evans KK, Burckhardt 

G, Wright SH. (2002) Interaction of the metal chelator 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate 

with the rabbit multispecific organic anion transporter 1 (rbOAT1). MOL PHARMACOL, 

62: 1128-1136. 



Burckhardt BC, Elektrophysiologische Charakterisierung des Transporters für organische Anionen 

(fROAT) und des Na + -abhängigen Dikarboxylat-Transporters (fNaDC-3) in der basolateralen 

Membran aus den Nieren der Winterflunder (Pseudopleuronectes americanus). Habilitation 


Krick W, Transport von Chlorid-Ionen und organischen Anionen in der Bürstensaummembran 

der proximalen Tubuli. Habilitation Universität Göttingen 2002. 



Weise S, Dr. med., Biochemische Charakterisierung der ecto-ATP-Diphosphohydrolase an 

Bürstensaummembranvesikeln aus Schweine- und Rattennieren. Dissertation Universität 


Basoglu C, Dr. med., Einfluß von Bromsulfonphthalein auf Transportsysteme der Bürstensaummembran 

der Rattenniere. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Boldt M, Dr. med., Charakterisierung eines Einwärtsstromes nach Perfusion mit NH4Cl in Xenopus-laevis-Oozyten: 

Einfluß von NH3. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Hengst S, Dr. med., Photometrische Bestimmung des ATP-getriebenen Protonentransportes 

und der ATPase-Aktivität in Endosomen aus Schweinenieren. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Porth J, Dr. med., p-Aminohippurat-Efflux aus Bürstensaummembranvesikeln der Rattenniere. 


Grünwald B, Dr. med., Auswirkungen des Austausches basischer Aminosäuren im Carrier für 

organische Anionen der Flunderniere (f(R)OAT) auf den Substrattransport. Dissertation Universität 


Ludwig A, Dr. med., Osmolalitätsabhängigkeit des Ammoniumchlorid-induzierten Einwärtsstroms 

in Xenopus-laevis-Oozyten. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and others) 

Reid G, Dr. rer. nat., Characterization of a human renal organic anion transporter. Dissertation 



19.-20.11.1999: Göttinger Transporttag 1999, Prof. Dr. G. Burckhardt, Göttingen 

11.-12.11.2000: Göttinger Transporttag 2000, Prof. Dr. G. Burckhardt, Göttingen 

23.-24.11.2002: Göttinger Transporttag 2002, Prof. Dr. G. Burckhardt, Göttingen 

22.-23.01.1999 2. Marburg-Göttinger-Transportkolloquium, G. Burckhardt, B. Kadenbach, 

E. Pelzinger, Rauischholzhausen 

17.-18.05.2001 3. Marburg-Göttinger-Transportkolloquium, G. Burckhardt, E. Pelzinger, 

R. Tampé, Rauischholzhausen 

Preise und Auszeichnungen | Honours and Awards 

Mitglied der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina, Halle, 2002 


| Memberships and Activities in Scientific Committees and Boards 

Sprecher des Graduiertenkollegs 335 (1997-2006) 

Mitglied des Vorstandes des SFB 402 (1997-2003) 

Gutachterdes SFB 1701, Tübingen (05/1999) 

Gutachterdes Institutes für Physiologie und Balneologie, Innsbruck (05/2000) 



Prof. Dr. Valeria Casavola, Dept. General and Environmental Physiology, University of Bari, 

Italien 

Prof. Dr. Hitoshi Endou, Dept. Pharmacology, Kyorin University, Tokyo, Japan 

Dr. Orson Moe, Dept. Internal Medicine, Div. Nephrology, University of Texas Southwestern 

Medical Center, Dallas, TX, USA 

Prof. Dr. Heini Murer, Physiologisches Institut, Universität Zürich, Zürich, Schweiz 

Ivan Sabolić M.D. Ph.D., Institute for Medical Research and Occupational Health, Zagreb, 

Kroatien 

Prof. Dr. Stephen H. Wright, Dept. Physiology, School of Medicine, University of Arizona, 

Tucson, AZ, USA 


Glen Reid, Graduiertenkolleg 335, 06/1997–05/2000 

Nadiya Bakhiya, Graduiertenkolleg 335, 06/2001–05/2004 


Dr. Yuri Orlov, St. Petersburg, Graduiertenkolleg 335, 21.10.1999 – 21.11.1999 

Prof. Dr. Stephen H. Wright, Tucson, Graduiertenkolleg 335, 08.05.2000 – 24.05.2000 

Dr. Ivan Sabolić, Zagreb, Projekt HRV des BMBF, 22.-30.11.2000

Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG HERZ- UND KREISLAUFPHYSIOLOGIE 

Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF CARDIOVASCULAR PHYSIOLOGY 


Prof. Dr. rer. nat. Markus Hecker 


Hecker, Markus Prof. Dr. rer. nat. hecker@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-9778 


Cattaruzza, Marco Dr. phil. nat. catta@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5891 

Wagner, Andreas H. (bis 9/2002) Dr. rer. nat. wagner@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5891 

Krzesz, Robert Dr. rer. nat. krzesz@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-12459 


3 Biomechanische Steuerung der Genexpression im 

Gefäßendothel – Bedeutung reaktiver Sauerstoffspezies 

3 Dehnungsinduzierte Expression des Endothelin 

B-Rezeptors in glatten Gefäßmuskelzellen – 

Molekulare Mechanismen und pathophysiologische 

Bedeutung 

3 Expression und Funktion von �-Importinen in 

glatten Gefäßmuskelzellen 

3 Leukozyten-Endothelzell-Interaktion – Bedeutung 

der CD40/CD154-vermittelten Wechselwirkung 

von Endothel- und T-Zellen in der Effektorphase 

chronisch entzündlicher Darmerkrankungen 


Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-51–39-5896 Fax: +49-551–39-5895 

bolli@veg-physiol.med.uni-goettingen.de www.veg-physiol.med.uni-goettingen.de 

3 Biomechanical Control of Gene Expression in the 

Vascular Endothelium – Role of Reactive Oxygen 

Species 

3 Stretch-Induced Endothelin B Receptor Expression 

in Vascular Smooth Muscle Cells – Molecular 

Mechanisms and Pathophysiological Significance 

3 Expression and Function of �-Importins in 

Vascular Smooth Muscle Cells 

3 Leucocyte-Endothelial Cell Interaction – Role of 

the CD40/CD154-Mediated Interaction between 

Endothelial Cells and T-Cells in the Effector Phase 

of Chronic Inflammatory Bowel Diseases

3 78 



Einleitung 

Genereller Forschungsschwerpunkt der Abteilung Herz- und 

Kreislaufphysiologie ist die Aufklärung der Mechanismen, die 

zur Expression von Genen in Endothel- und glatten Muskelzellen 

führen, die an der Pathogenese von Herz-Kreislauferkrankungen, 

insbesondere der Arteriosklerose, beteiligt sind. 

Hierzu werden klassische physiologische Techniken mit modernen 

molekularund zellbiologischen Methoden verknüpft. 

Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter der Abteilung sind u.a. 

als Projektleiter bzw. assoziierte Mitglieder in den an der Universität 

Göttingen angesiedelten Sonderforschungsbereichen 

TR2, 402 und 523 sowie im Graduiertenkolleg 335 tätig. 

Preface 

The general research focus of the Department is the unravelling 

of the mechanisms leading to gene expression in endothelial 

and smooth muscle cells which are involved in the 

pathogenesis of cardiovascular diseases, namely arteriosclerosis. 

To this end, classical physiological techniques are combined 

with modern molecular and cell biology methods. The 

scientists of the department are, among other activities, members 

or associate members of the Collaborative Research Centres 

TR2, 402 and 523 at the University of Goettingen as well 

as of the Research Training Group 335. 

1. Biomechanische Steuerung der Genexpression 

im Gefäßendothel – Bedeutung reaktiver 

Sauerstoffspezies 

In der Frühphase der Arteriosklerose könnte die Balance von 

Superoxidanionen (O2 - ) und Stickstoffmonoxid (NO) im Gefäßendothel 

eine wichtige Rolle bei der Expression von Chemokinen 

und Adhäsionsmolekülen spielen. Ein Ungleichgewicht 

in der Konzentration beider Radikale könnte darüber hinaus 

für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko von Frauen nach der 

Menopause bzw. von Männern bedeutsam sein. Ausgehend 

von Vorarbeiten zur Beeinflussung der Genexpression in vaskulären 

Zellen durch Antioxidantien untersuchen wir im Rahmen 

des Vorhabens, inwieweit die Balance zwischen NO und 

- 

O2 im Endothel bzw. in der Gefäßwand tatsächlich eine entscheidende 

Rolle bei der Expression proarteriosklerotischer 

Genprodukte spielt. Weiterhin soll gezeigt werden, dass es 

in der Frühphase dieser Gefäßerkrankung zu einer gesteigerten 

Expression Sauerstoffradikal-generierender Enzyme bzw. 

verminderten Expression Sauerstoffradikal-metabolisierender 

Enzyme im Endothel kommt. Besonderes Augenmerk wird der 

Frage gewidmet, inwieweit eine Erhöhung der Wandschubspannung 

- diese wird infolge der konsekutiven Steigerung der 

NO-Synthase-Expression als atheroprotektives Prinzip betrachtet 

- bzw. verstärkte Dehnung die Expression dieser Redoxenzyme 

in den Endothelzellen verändern. Hintergrund dieser 

Fragestellung ist, dass es an den Prädilektionsstellen für 

die Arteriosklerose, insbesondere an Gefäßverzweigungen, zu 

einem Abfall der Wandschubspannung bei gleichzeitiger möglicherweise 

dehnungsinduzierter Zunahme der Leukozytenadhäsion 

und -emigration kommt. Darüber hinaus analysieren 

wir die Transkriptionsfaktoren, die für die schubspannungsinduzierte 

Expression der endothelialen NO-Synthase 

verantwortlich sind. 

1. Biomechanical Control of Gene Expression 

in the Vascular Endothelium – Role of 

Reactive Oxygen Species 

In the early phase of arteriosclerosis, the balance between superoxide 

anions (O2 - ) and nitric oxide (NO) in the endothelium 

may play an important role in the expression of 

chemokines and adhesion molecules. An imbalance in the 

concentration of both radicals may also be responsible for 

the increased cardiovascular risk of postmenopausal women 

and men in the same age group. Based on preparatory work 

regarding the control of gene expression in vascular cells by 

antioxidans, we are investigating whether the balance between 

NO and O2 - in the endothelium and in the vessel wall, 

indeed plays a role in the expression of pro-arteriosclerotic 

gene products. In addition, we aim to demonstrate that in the 

early phase of this disease, there is an increased expression 

of enzymes generating reactive oxygen species (ROS) and/or 

a reduced expression of ROS-metabolising enzymes in the endothelium. 

Special emphasis will be placed on the question 

whether an increase in shear stress (viewed as an atheroprotective 

principle due to the consecutive increase in NO synthase 

expression) or increased stretching could alter redox enzyme 

expression in endothelial cells. The rationale for this 

approach is that arteriosclerosis typically occurs at arterial 

branches, i.e. sites where laminar shear stress decreases, 

while cyclic stretch, due to the low flow zone generated by distention 

of the vessel wall, promotes leukocytes adhesion and 

emigration. In addition, we analyse the transcription factors 

which are responsible for shear stress-induced expression of 

endothelial NO synthase. 


Dr. Andreas H. Wagner 

Prof. Dr. Markus Hecker 


PD Dr. B. Schieffer; SFB Transregio 2, Teilprojekt B4, Medizinische Hochschule Hannover 

Prof. Dr. Keith Channon, Department of Cardiovascular Medicine, John Radcliffe Hospital, 

University of Oxford, UK 


DFG, SFB Transregio 2 (Projekt B3), seit 2001 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000 (Dr. M. Cattaruzza) 


Wagner AH, Koehler T, Rueckschloss U, Just I, Hecker M (2000) Improvement of nitric oxide-dependent 

vasodilatation by HMG-CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial 

superoxide anion formation. ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 20: 61-9.

Wagner AH, Schroeter MR, Hecker M (2001) 17beta-Estradiol inhibition of NADPH oxidase 

expression in human endothelial cells. FASEB J, 15: 2121-30. 

Wagner AH, Gebauer M, Güldenzoph B, Hecker M (2002) 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme 

A reductase-independet inhibiton of CD40 expression by atorvastatin in human endothelial 

cells. ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 22: 1784-9. 

2. Dehnungsinduzierte Expression des 

Endothelin B-Rezeptors in glatten Gefäßmuskelzellen 

– Molekulare Mechanismen 

und pathophysiologische Bedeutung 

Untersucht wird der Einfluss des transmuralen Druckes, d.h. 

einer Dehnung der Gefäßwand, auf das Endothelinsystem in 

Endothel- und glatten Muskelzellen. Endothelin-1 ist nicht nur 

ein hochwirksamer Vasokonstriktor, sondern auch ein potentesKo-Mitogen 

für glatte Gefäßmuskelzellen, welches primär 

vom Gefäßendothel auf bestimmte Reize hin freigesetzt wird. 

Die blutdruck-induzierte Steigerung der Endothelinsynthese 

im Zuge der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie 

(PTCA) oder in aortokoronaren Venenbypässen wird u.a. für die 

Restenose bzw. Stenosierung der betroffenen Gefäßabschnitte 

verantwortlich gemacht. Ausgehend von Befunden, dass in 

kultivierten ebenso wie in nativen Endothelzellen nach Dehnung 

die Synthese von Endothelin-1 stark zunimmt und in den 

glatten Muskelzellen der Endothelin B-Rezeptor verstärkt 

exprimiert wird, untersuchen wir die (patho) physiologische 

Bedeutung dieser veränderten Genexpression ebenso wie die 

hierbei zugrunde liegenden Mechanismen der Signalerkennung 

und -verarbeitung in Endothel- und glatten Muskelzellen. 

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen konnte inzwischen ein 

auf dem Einsatz von Decoy-Oligodesoxynukleotiden basierender 

Therapieansatz für die genannten kardiovaskulären 

Komplikationen entwickelt werden. 

2. Stretch-Induced Endothelin B Receptor 

Expression in Vascular Smooth Muscle 

Cells – Molecular Mechanisms and 

Pathophysiological Significance 

Circumferential stretch of vascular cells, i.e. through elevated 

levels of blood pressure, influences the expression of the 

endothelin system. This system is essentially composed of 

the endothelium-derived peptide endothelin-1 (ET-1) and the 

two endothelin receptors A and B (ETA-R and ETB-R) expressed 

in endothelial cells (ETB-R) and smooth muscle cells (SMC, 

mainly ETA-R). ET-1 is not only a highly potent vasoconstrictor 

butalso a co-mitogen for SMC. The stretch- and/or blood pressure-induced 

increase in ET-1 secretion has been shown to 

be responsible at least in part for restenosis of coronary arteries 

following balloon angioplasty or remodelling and accelerated 

stenosis of vein grafts after aortocoronary bypass 

surgery. 

As cultured vascular cells react to cyclic stretch with increased 

endothelial ET-1 expression and ETB-R up-regulation 

in SMC, we set out to analyse the role of this stretch-induced 

gene expression in vascular remodeling and to characterise 


cellular signal perception and transduction events leading to 

the differential expression of ET-1 and the ETB-R in endothelial 

cells and SMC, respectively. 

Based on results from these studies, we have successfully 

tested an experimental therapy approach based on decoy 

oligonucleotides for treating accelerated coronary restenosis 

following PTCA (pigs) and arterial remodelling (rabbits). 


Dr. Marco Cattaruzza 



Jun. Prof. Dr. med Matthias Ochs, Abteilung Elektronenmikroskopie, Universität Göttingen 

Prof. Arnd B. Buchwald, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen 

Prof. Heiko E. van der Leyen, Abteilung Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule 

Hannover 


DFG, SFB Transregio 2 (Projekt B2), seit 2001 


Cattaruzza M, Dimigen C, Ehrenreich H, Hecker M (2000) Stretch-induced endothelin B receptor-mediated 

apoptosis in vascular smooth muscle cells. FASEB J, 14: 991-8. 

Lauth M, Berger MM, Cattaruzza M, Hecker M (2000) Pressure-induced upregulation of 

preproendothelin-1 and endothelin B receptor expression in rabbit jugular vein in situ - 

implications for vein graft failure? ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 20: 96-103. 

Lauth M, Berger MM, Cattaruzza M, Hecker M (2000) Elevated perfusion pressure upregulatesendothelin-1 

and endothelin B receptor expression in the rabbit carotid artery. HYPER- 

TENSION, 35: 648-54. 

Lauth M, Wagner AH, Cattaruzza M, Orzechowski HD, Paul M, Hecker M (2000) Transcriptional 

control of deformation-induced preproendothelin-1 gene expression in endothelial 

cells. J MOL MED, 78: 441-50. 

Wagner AH, Krzesz R, Gao D, Schröder C, Cattaruzza M, Hecker M (2000) Decoy oligodeoxynucleotide 

characterization of transcription factors controlling endothelin-B receptor expression 

in vascular smooth muscle cells. MOL PHARMACOL, 58: 1341-8. 

Cattaruzza M, Eberhardt I, Hecker M (2001) Mechanosensitive transcription factors involved 

in endothelin B receptor expression. J BIOL CHEM, 276: 36999-37003. 

Lauth M, Cattaruzza M, Hecker M (2001) ACE inhibitor and AT1 antagonist blockade of deformation-induced 

gene expression in the rabbit jugular vein through B2 receptor activation. 

ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 21: 61-6. 

Buchwald AB, Wagner AH, Webel C, Hecker M (2002) Decoy oligodeoxynucleotide against activator 

protein-1 reduces neointimal proliferation after coronary angioplasty in hypercholesterolemic 

minipigs. J AM COLL CARDIOL, 39: 732-8. 

Cattaruzza M, Berger MM, Ochs M, Fayyazi A, Füzesi L, Richter J, Hecker M (2002) Deformation-induced 

endothelin B receptor-mediated smooth muscle cell apoptosis is matrix-dependent. 

CELL DEATH DIFF, 9: 219-26. 

Kelkenberg U, Wagner AH, Sarhaddar J, Hecker M, von der Leyen HE (2002) C/EBP decoy 

oligodeoxynucleotide inhibition of macrophage-rich vascular lesion formation in hypercholesterolemic 

rabbits. ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 22: 949-54. 

3. Expression und Funktion von �-Importinen 

in glatten Gefäßmuskelzellen 

Mechanische Deformation und entzündliche Stimuli, beispielsweise 

bei Bluthochdruck oder in der Arteriosklerose, gehören 

zu den wichtigsten pathophysiologischen Reizen, die 

auf glatte Gefäßmuskelzellen einwirken. Die Translokation 

aktivierter Effektorkinasen oder Transkriptionsfaktoren in den 

Kern glatter Gefäßmuskelzellen ist unter diesen – für die 

Pathophysiologie des Gefäßsystems bedeutenden – Bedingungen 

bisher kaum untersucht. Bei diesen Vorgängen spielen 

�-Importine eine wichtige Rolle: Diese Proteine binden an 

79 7

3 80 



aktivierte Proteinkinasen oder Transkriptionsfaktoren und vermitteln 

so deren Transport in den Zellkern. Interessanterweise 

scheinen glatte Gefäßmuskelzellen auf spezifische Reize (z.B. 

zyklische Dehnung) mit einer Translokation distinkter �-Importin-Isoformen 

vom Zytosol in den Zellkern zu reagieren. Im 

Rahmen unseres Projektes sollen zwei Schwerpunkte untersucht 

werden. Zum einen wird die Stimulus-spezifische Expression 

einzelner �-Importin-Isoformen in glatten Gefäßmuskelzellen 

und deren Translokation in den Kern dieser 

Zellen als Antwort auf spezifische entzündliche bzw. mechanische 

Reize im Detail untersucht. Zum anderen interessiert 

uns im weiteren, welche aktivierten Proteine bei mechanischer 

Belastung durch �-Importine in den Zellkern transportiert werden, 

also welches die letztendlich für die Mechanotransduktion 

im Gefäßsystem verantwortlichen Effektormoleküle sind. 

3. Expression and Function of �-Importins 

in Vascular Smooth Muscle Cells 

Mechanical deformation (stretch) and inflammation, e.g. in hypertension 

or atherosclerosis, are two of the most powerful endogenous 

stimuli for vascular cells. The translocation of activated 

protein kinases and transcription factors into the nucleus 

of vascular smooth muscle cells (SMC) under conditions 

of mechanical stress or inflammation is to date only poorly 

understood. As these pathophysiologically relevant proteins 

cannot enter the nucleus by themselves, specific transport 

mediators, the �(�)-importins play an important role in this 

process. Interestingly, in vascular SMC distinct �-importin isoforms 

(�-importins 1, 3, 4, 5, 6, 7) seem to translocate to the 

nucleus upon activation by different stimuli. 

In the course of our project, we have two major aims. First, 

we further analyse the specificity of distinct �-importin isoforms 

for cyclic stretch and inflammation in vascular SMC. In 

the second part, we will analyse the cargo proteins transported 

by the �-importins into the nucleus upon exposure to these 

stimuli. With this analysis, we hope to characterise effector 

proteins (i.e. kinases and transcription factors) that are essentially 

responsible for the changes in gene expression and 

phenotype of vascular SMC during chronic inflammation and 

vascular remodelling. 


Dr. Marco Cattaruzza 


Prof. Ulrich Walter und Mitarbeiter, Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, 

Universität Würzburg 

Prof. Jürgen Wehland, GBF – Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH, Abt. Zellbiologie, 

Braunschweig 


DFG, Normalverfahren, He 1587/8-1 (assoziiert an den SFB 523), 2002-2004 

4. Leukozyten-Endothelzell-Interaktion – 

Bedeutung der CD40/CD154-vermittelten 

Wechselwirkung von Endothel- und T-Zellen 

in der Effektorphase chronisch entzündlicher 

Darmerkrankungen 

Das Gefäßendothel spielt eine wichtige Rolle bei subakuten 

bzw. chronischen Entzündungsprozessen, da es die Aktivität 

der glatten Muskelzellen in der Gefäßwand ebenso regulieren 

kann wie die Adhäsion von Thrombozyten und die Diapedese 

von Leukozyten, die sich in der Blutbahn befinden. 

Neben der klassischen Arteriosklerose zählen zu diesen Prozessen 

auch chronisch entzündliche Darmerkrankungen, vor 

allem der Morbus Crohn. Die Ätiologie und Pathogenese chronisch 

entzündlicher Darmerkrankungen ist immer noch weitgehend 

ungeklärt. Vermutet wird, auf dem Boden einer genetischen 

Prädisposition ausgelöst durch luminale (z.B. bakterielle) 

Antigene, eine Immunregulationsstörung mit einer 

Imbalance zwischen pro-inflammatorischen und anti-inflammatorischen 

Zytokinen. Hierbei wird in letzter Zeit verstärkt die 

primäre oder sekundäre Einbeziehung des intestinalen mikrovaskulären 

Systems als pathogenetischer Faktor diskutiert, bei 

der die aberrante Synthese von Adhäsionsmolekülen, Chemokinen 

und Sauerstoffradikalen durch die Zellen der Darmgefäßwand 

selbst, d.h. Endothel- und glatte Muskelzellen, im 

Vordergrund steht. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens 

untersuchen wir in einem Morbus Crohn-ähnlichen tierexperimentellen 

Modell die Leukozyten-Endothel-Interaktion 

mittels Intravitalmikroskopie und die Expression relevanter 

Genprodukte mit Hilfe verschiedener PCR- und immunhistochemischer 

Techniken. Parallel dazu wird die Zytokin-abhängige 

Expression pro-inflammatorischer Mediatoren und die 

hierbei beteiligten Transkriptionsfaktoren und Signalwege in 

kultivierten Endothel- und glatten Muskelzellen untersucht. 

Eine Schlüsselstellung kommt dabei dem CD40/CD154 Rezeptor/Ligand-System 

zu. Es ermöglicht aktivierten T-Helferzellen 

(diese exprimieren den Liganden) mit CD40-exprimierenden 

Endothelzellen zu kommunizieren und diese zu aktivieren. 

Auf der Basis der bisher gewonnenen Erkenntnisse arbeiten 

wir an einem molekularbiologischen Ansatz, der es ermöglichen 

soll, gezielt in diese CD40/CD154-vermittelte Interaktion 

von T-Helferzellen und Endothelzellen einzugreifen. 

4. Leucocyte-Endothelial Cell Interaction – 

Role of the CD40/CD154-Mediated Interaction 

between Endothelial Cells and T-Cells in 

the Effector Phase of Chronic Inflammatory 

Bowel Diseases 

The vascular endothelium plays an important role in subacute 

and chronic inflammatory diseases due to its modulatory 

effect on the activity of smooth muscle cells in the vessel 

wall, as well as the adhesion of platelets or the diapedeses 

of leucocytes circulating in the blood stream. In addition to 

classical arteriosclerosis, endothelial dysfunction may also be 

involved in the pathogenesis of chronic inflammatory bowel

diseases, such as Crohn’s Disease. Thus far, the etiology and 

pathogenesis of this chronic inflammatory bowel disease is still 

unclear. The current hypothesis is that based on a genetic 

predisposition, Crohn’s Disease is triggered by luminal (i.e. 

bacterial) antigens leading to an immunregulatory disorder 

characterised by an imbalance between pro-inflammatory and 

anti-inflammatory cytokines. In thiscontext, the potential role 

of the intestinal microvasculature, namely endothelial cells 

and smooth muscle cells, resulting in an increased expression 

of adhesion molecules and chemokines together with an increased 

formation of reactive oxygen species is also discussed. 

We investigate endothelial cell-leucocyte interaction 

by intravital microscopy as well as the expression of relevant 

gene products by RT-PCR and immunohistochemistry in an animal 

experimental model similar to Crohn’s Disease. Parallel 

to this, we are analysing the cytokine-dependent expression 

of pro-inflammatory mediators in cultured endothelial cells 

and smooth muscle cells and the signal transduction pathways 

and transcription factors involved therein. Special emphasis 

is placed on the CD40/CD154 receptor/ligand dyad which enables 

activated T-helper cells (expressing CD154) to communicate 

with and activate CD40 expressing endothelial cells. On 

the bases of the findings accumulated to date, we are working 

on a therapeutic molecular approach to target the 

CD40/CD154-mediated co-stimulation between T-helper cells 

and antigen presenting cells, including endothelial cells. 



Dr. RobertKrzesz 


Prof. Dr. M. Oppermann , SFB 402 Teilprojekt B7, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 


DFG, SFB 402 (Projekt C9), seit 1998 

DFG, GK 335, seit 2000 


Krzesz R, Wagner AH, Cattaruzza M, Hecker M (1999) Cytokine-inducible CD40 gene expression 

in vascular smooth muscle cells is mediated by nuclear factor kappaB and signal 

transducer and activation of transcription-1. FEBS LETT, 453(1-2): 191-6. 

Lienenlüke B, Germann T, Kroczek RA, Hecker M (2000) CD154 stimulation of interleukin-12 

synthesis in human endothelial cells. EUR J IMMUNOL, 30: 2864-70. 

Lienenlüke B, Stojanovic T, Fiebig T, Fayyazi A, Germann T, Hecker M (2001) Thalidomide 

impairment of trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in the rat - Role of endothelial 

cell-leukocyte interaction. BR J PHARMACOL, 133: 1414-23. 

Wagner AH, Gebauer M, Pollok-Kopp B, Hecker M (2002) Cytokine-inducible CD40 expression 

in human endothelial cells is mediated by interferon regulatory factor-1. BLOOD, 99: 

520-5. 




Meyer J, Dr. med., N G -Hydroxy-L-Arginin im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritisund 

systemischem Lupus erythematodes als Index für eine verstärkte Stickstoffmonoxid- 

Synthaseaktivität oder -Expression. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Wachter R, Dr. med., Antiarteriosklerotische Eigenschaften von Nifedipin in der Gefäßwand 

- ein kalziumantagonistischer Effekt? Dissertation Universität Göttingen 2000. 


Dimigen C, Dr. med., Dehnungsinduzierte Expression des Endothelinsystems in Gefäßzellen. 


Köhler T, Dr. med., HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verbessern die endothelabhängige 

NO-vermittelte Vasodilatation durch Hemmung der endothelialen Superoxidanionenbildung. 


Berger M, Dr. med., Druckinduzierte Endothelin-B-Rezeptor-vermittelte Änderungen des Phänotyps 

glatter Muskelzellen - Pathophysiologische Bedeutung. Dissertation Universität Göttingen 


Gebauer M, Dr. med., Transkriptionelle Regulation der CD40-Rezeptor-Expression in humanen 

Endothelzellen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



Lauth M, Dr. rer. nat., Dehnungsinduzierte Genexpression in der Gefäßwand – Mechanismus 

und pathophysiologische Bedeutung, Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Lienenlüke B, Dr. rer. nat., Bedeutung der Endothel-Lymphozyten-Wechselwirkung in der Pathogenese 

chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, Dissertation Universität Göttingen 

2000. 


M. Cattaruzza, R. Wachter, A.H. Wagner, M. Hecker: Wulf Vater – Dihydropyridine – Forschungspreis 

der Wulf Vater-Stiftung 2000. 




American Heart Association 

American Physiological Society 

British Pharmacological Society, 

Deutsche Physiologische Gesellschaft 

Deutsche Gesellschaft für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie 

Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung 


British Journal of Pharmacology 


Wojciech Slodowski, Deutsche Gesellschaft für Anaesthesiologie und Intensivmedizin, 1998- 

1999 

Wojciech Slodowski, Else Kröner-Fresenius-Stiftung 01/2001-04/2001 

Dingcheng Gao, Graduiertenkolleg 335, 04/2000-03/2003 


Dr. Tomislav Stojanovic, Abteilung Allgemeinchirurgie, Universität Göttingen 

Firmenkooperationen | Industrial Cooperations 

Pfizer GmbH, Karlsruhe 

Astra Zeneca GmbH, Wedel 

Schering Deutschland AG, Berlin 

81 7



ABTEILUNG NEURO- UND SINNESPHYSIOLOGIE 


DEPARTMENT OF NEURO- AND SENSORY PHYSIOLOGY 


Prof. Dr. med. Diethelm W. Richter 


Richter, Diethelm W. Prof. Dr. med. d.richter@gwdg.de 39-5911/5912 

Keller, Bernhard Prof. Dr. rer. nat. bkeller1@gwdg.de 39-9677 

Schomburg, Eike D. Prof. Dr. med. eds@ukps.gwdg.de 39-5927 

Zippel, Hans Peter Prof. Dr. rer. nat. hpz@ukps.gwdg.de 39-5920 


Zhang, Weiqi Dr. med. zhang@ukps.gwdg.de 39-3767 

Hülsmann, Swen Dr. med. swen@ukps.gwdg.de 39-9592 

Mironov, Sergej L. PD Dr. rer. nat. slm@ukps.gwdg.de 39-5917 

Ponimaskin, Evgeni Dr. rer. nat. evgeni@ukps.gwdg.de 39-7097 


3 Signalwege G-Protein gekoppelter Rezeptoren 

3 Postnatale Entwicklung der inhibitorischen 

synaptischen Transmission 

3 Modulation der synaptischen Transmission durch 

Neuroglia 

3 Hypoxie-Reaktionen von Nervenzellen 

3 Molekularbiologie der intrazellulären Signalübertragung 

durch Serotoninrezeptoren 

3 Kalziumsignale und Neurodegeneration: Die 

besondere Verwundbarkeit von Motoneuronen in 

der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) 

3 Spinale Kontrolle der Motorik 


3 Intracellular Signalling of G-Protein Coupled 

Receptors 

3 Postnatal Development of Synaptic Inhibition 

3 Modulation of Synaptic Transmission by Neuroglia 

3 Hypoxic Responses of Neurons 

3 Molecular Biology of Intracellular Signalling Through 

Serotonin Receptors 

3 Calcium Signalling and Neurodegeneration: The 

Selective Vulnerability of Motoneurones in Amyotrophic 

Lateral Sclerosis (ALS) 

3 Spinal Motor Control 

Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-0551-39-5911 / 5912 Fax: +49-551-39-6031 

rk@neuro-physiol.med.uni-goettingen.de www.neuro-physiol.med.uni-goettingen.de

3 84 

Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG NEURO- UND SINNESPHYSIOLOGIE 

Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF NEURO- AND SENSORY PHYSIOLOGY 

1. Signalwege G-Protein gekoppelter 

Rezeptoren 

Differentielle Modulation durch heterogen exprimierte Serotoninrezeptoren 

Die Zellen des zentralen Nervensystems sind über Synapsen 

miteinander verbunden und kommunizieren, indem das Axon 

einer präsynaptischen Nervenzelle einen chemischen Überträgerstoff 

freisetzt, welcher Rezeptoren der innervierten postsynaptischen 

Nervenzelle aktiviert und damit dessen Membranpotential 

verändert. Die Effizienz der synaptischen Transmission 

läuft nicht immer konstant ab, sondern wird ständig 

modifiziert. Um die zentrale Verarbeitung von Informationen 

fein aufeinander abzustimmen und motorische Programme zu 

justieren, werden sogenannte Neuromodulatoren wirksam, die 

von speziellen Hirnregionen freigesetzt werden. Das hier genannte 

Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Modulation 

durch biogene Amine. 

Am isolierten, aber intakten Atemzentrum bzw. an dessen 

Nervenzellen im Hirnstamm oder an Nervenzellen des Hippokampus 

werden die Grundmechanismen der Modulation durch 

Serotonin untersucht. Diese serotonerge Modulation läuft 

rechtkomplex ab, da die Nervenzellen verschiedene Arten von 

Serotoninrezeptoren besitzen, die an unterschiedlichen Abschnitten 

der Nervenzellen lokalisiert sind und unterschiedliche 

intrazelluläre Signalwege benutzen. 

Molekulare Identifizierung der intrazellulären Signalwege 

Eine zweite Forschergruppe hat sich das Ziel gesetzt, die Molekularphysiologie 

der intrazellulären Signalwege im Detail zu 

beschreiben. Hier geht es darum, die Interaktion der Modulationsrezeptoren 

mit G-Proteinen und deren Zielproteinen wie 

der Adenylatzyklase und dessen Dynamik am Beispiel der verschiedenen 

Serotoninrezeptoren zu analysieren. 

1. Intracellular Signalling of G-Protein 

Coupled Receptors 

Differential neuromodulation through heterogenously expressed 

serotonin receptors 

The aim of this project is to understand the molecular processes 

determining modulation of synaptic processes in the central 

nervous system through G-protein coupled receptors. Central 

neurons are embedded in neuronal networks in which they 

communicate via synapses. At this place, presynaptic axons 

release a chemical transmitter which binds to transmitter receptors 

of the postsynaptic neuron to change their membrane 

potential. Other substances originating from other brain regions 

modulate these synaptic responses. These neuromodulators 

allow a fine-tuned central information processing to adjust 

the neuronal activity of nerve cells to the demand of the 

behavioural situation. 

In the present project, we analyse the cellular processes activated 

by biogenic amines, specifically those activated by the 

neuromodulator serotonin. Such serotonergic modulation of 

synaptic transmission is interesting, as neurons express a va- 

riety of different types of serotonin receptors that are positioned 

at heterogenous regions of a cell. As a model, we use 

the isolated, but functionally intact respiratory centre or its 

neurons, or alternatively cultivated hippocampal neurons of 

mice. 

Molecular identification of intracellular signal pathways 

A new researchgroup has been established that aims to 

analyse the specific signalling pathway of G-protein-coupled 

receptors and target proteins, such as the adenylyl cyclase. 

Specifically, we are interested to understand the intracellular 

signalling pathways of the various serotonin-receptors. Respective 

subtypes will be analysed in order to characterise the 

differences. 


Prof. Dr. D.W. Richter, Dr. D. Hess, Dr. T. Manzke 

Prof. Dr. D.W. Richter, P. Salonikidis 


Dr. Fred Wouters, European Neuroscience Institute (ENI), Göttingen 

Dr. Ulf Günther, Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin, Universität Göttingen 


DFG, SFB 406, Teilprojekt C2, 1998-2003 

DFG, Forschungszentrum Molecular Physiology of the Brain, seit 2002 


Pierrefiche O, Haji A, Bischoff A, Richter DW (1999) Calcium currents in respiratory neurons 

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Ponimaskin EG, Heine M, Joubert L, Sebben M, Bickmeyer U, Richter DW, Dumuis A (2002) 

The 5-hydroxytryptamine(4a) receptor is palmitoylated at two different sites and acylation 

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Bickmeyer U, Heine M, Manzke T, Richter DW (2002) Differential modulation of Ih by 5-HT 

receptor in mouse CA1 hippocampal neurons. EUR J NEUROSCI, 16(2): 209-18. 

2. Postnatale Entwicklung der synaptischen 

Transmission in respiratorischen Neuronen 

Chloridströme 

Eine Aktivierung von Glyzin- und GABAA-Rezeptoren bewirkt 

in medullären inspiratorischen Neuronen der früh-postnatalen 

Maus eine Membrandepolarisation. Das Fehlen einer Cl - -

getragenen Hyperpolarisation wird durch eine Hyperpolarisation 

infolge einer GABAB-Rezeptor-vermittelten Aktivierung von 

postsynaptischen K + -Kanälen kompensiert. Nachdem die Cl - - 

getragene Hyperpolarisation nach dem fünften postnatalen 

Tag schließlich auftritt, übernehmen die GABAB-Rezeptoren die 

Funktion einer präsynaptischen Modulation. 

Chlorid-Konzentration 

Die transzelluläre Verteilung der Chlorid-Ionen beeinflusst die 

Funktion der G-Protein-gekoppelten Modulation von Ionenkanälen. 

Am Beispiel der bei hoher intrazellulärer Chlorid-Konzentration 

verminderten GABAB-Rezeptor-vermittelten Aktivierung 

von KIR-Kanälen untersuchen wir die ontogenetische 

Rolle der früh-postnatalen Absenkung der intrazellulären Chlorid-Konzentration. 

Rezeptorumbau 

GABAB-Rezeptoren sind an intrazelluläre Vesikel gebunden, 

in denen GABAB-Rezeptor-Proteine mit anderen Proteinen, wie 

z. B. CREB2/ATF4, kolokalisiert sind. Die Zahl dieser GABAB-Rezeptor 

immunopositiven Vesikel nimmt während der postnatalen 

Phase (5-60 Tage) stetig zu. Wir vermuten, dass die Kolokalisation 

der verschiedenen Proteine für den Prozess des 

„rezeptor trafficking“ wichtig ist. 

Neurexine 

Einfach- (SKO), Doppel- (DKO) und Trippel-knock-outs (TKO) 

der drei �-Neurexin-Gene zeigen eine reduzierte Überlebensrate. 

Besonders TKO-Mäuse sterben innerhalb der ersten zehn 

Stunden. Histologisch ist das Gehirn nicht wesentlich verändert, 

aber die Atmung der Mäuse ist deutlich gestört. An medullären 

respiratorischen Neuronen bleiben die Na + - und K + - 

Ströme unverändert, nur die spannungsabhängigen Ca 2+ -Ströme 

sind deutlich reduziert. Besonders betroffen sind die N- 

Typ-Ca 2+ -Ströme. Die Expression der Ca 2+ -Kanäle bleibt unverändert. 

Eine Reduktion der spontanen synaptischen Miniaturströme 

und der evozierten postsynaptischen Aktivitäten 

deuten an, dass eine Störung der synaptischen Transmission 

vorliegt. 

2. Postnatal Development of 

Synaptic Inhibition 

Chloride currents 

The activation of GABAA and glycine-receptors evokes a membrane 

depolarisation in respiratory neurons of early postnatal 

mice. The lack of chlorid-mediated hyperpolarisation is 

compensated through a GABAB-receptor-mediated postsynaptic 

hyperpolarisation, while GABAB-receptor-mediated 

presynaptic inhibition is not yet functional. After the fifth postnatal 

day, GABAA and glycine-receptor-mediated membrane 

hyperpolarisation emerges and both GABAB-receptor-mediated 

pre- and postsynaptic inhibitions are functional. 


Intracellular chloride concentration 

The concentration of intracellular chloride has a strong impact 

on G-protein-coupled modulation of ion channels. The effect 

of GABAB-receptor activation by baclofen is reduced in neurons 

with high intracellular chloride concentration in comparison 

with neurons with low chloride. Our data suggests that the efficacy 

of the G-protein-coupled modulation of ion channels 

changes during postnatal decline of intracellular chloride concentration. 

Receptor-trafficking 

GABAB R1a/b and R2 are co-localised with other intracellular 

proteins, such as the transcription factor CREB2/ATF4 in intracellular 

vesicles. Quantification of immunocytochemical 

data revealed that the density of GABAB R-immunopositive 

vesicles increased in postnatal phase (from postnatal 5 to 60 

day). We believe that the co-localisation of GABAB R and 

CREB2/ATF4 plays an important role in regulation of intracellular 

GABAB-receptor-trafficking. 

�-neurexins 

Neurexins belong to a family of highly polymorph transmembrane 

proteins which appear to be involved in synaptic function. 

Single (SKOs), double (DKOs) and triple (TKOs) knock-outs 

of the three �-neurexin genes show an increased mortality 

rate, and TKOs die within several hours of birth, the ventilation 

being severely impaired. While Na + - and K + IR-currents appear 

to be unaffected, whole cell calcium currents in DKOs and TKOs 

are greatly reduced. Among all HVA-Ca ++ -currents studied (N-, 

P/Q-, and L-type), the N-type currents were mostly impaired, 

while binding sites for �-conotoxin GVIA remained unchanged. 

Our results suggest that �-neurexins play a key role in modulation 

of synaptic calcium channels, as the frequency and amplitudes 

of miniature postsynaptic currents and the amplitudes 

of evoked postsynaptic currents (ePSC) were severely reduced, 

while the failure rate in respiratory neurons increased. 


Dr. Weiqi Zhang 


Prof. Dr. S. Grillner, Karolinska Institute, Stockholm, Schweden 

Prof. Dr. P. Lipp, The Babraham Institute, Cambridge, UK 

Prof. Dr. L. Brodin, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden 

Prof. Dr. J.-M. Fritschy, Pharmakologisches Institut, Universität Zürich, Schweiz 

Prof. Dr. T. C. Südhof, University of Texas Southwestern, Center for Basic Neuroscience & HHMI, 

Dallas, USA 

Dr. J. Plomp, University of Leiden, The Netherlands 


DFG, SFB 406, Teilprojekt A8, 1998-2003 



Oku Y, Hulsmann S, Zhang W, Richter DW (1999) Modulation of glycinergic synaptic current 

kinetics by octanol in mouse hypoglossal motoneurons. PFLUG ARCH EUR J PHY, 438(5): 

656-64. 

Zhang W, Elsen F, Barnbrock A, Richter DW (1999) Postnatal development of GABAB receptor-mediated 

modulation of voltage-activated Ca2+ currents in mouse brain-stem neurons. 

EUR J NEUROSCI, 11(7): 2332-42. 

85 7

3 86 



Hulsmann S, Oku Y, Zhang W, Richter DW (2000) Metabolic coupling between glia and neurons 

is necessary for maintaining respiratory activity in transverse medullary slices of neonatal 

mouse. EUR J NEUROSCI, 12(3): 856-62. 

Ritter B, Zhang W (2000) Early postnatal maturation of GABAA-mediated inhibition in the 

brainstem respiratory rhythm-generating network of the mouse. EUR J NEUROSCI, 12(8): 

2975-84. 

Zhang W, Grillner S (2000) The spinal 5-HT system contributes to the generation of fictive 

locomotion in lamprey. BRAIN RES, 879(1-2): 188-92. 

Zhang W, Barnbrock A, Gajic S, Pfeiffer A, Ritter B (2002) Differential ontogeny of GABAB receptor-mediated 

pre- and postsynaptic modulation of GABA and Glycine transmission in respiratory 

rhythm-generating network of mouse. J PHYSIOL, 540(2): 435-46. 

3. Modulation der synaptischen Transmission 

durch Neuroglia 

Obwohl die Mehrheit der Zellen im Gehirn Gliazellen sind, werden 

die wesentlichen Aspekte des Verhaltens allein den Neuronen 

zugeschrieben. Wir untersuchen den Einfluss der Interaktion 

zwischen Gliazellen und Neuronen auf das vitale Verhalten 

der Atmung. Als Modell können wir dabei das neuronal 

gut charakterisierte Atemzentrum der Maus in einer akuten 

Schnittpräparation isolieren und damit auf der Ebene eines 

funktionellen Netzwerkes die Einflüsse von Gliazellen auf 

die neuronale Kontrolle der Atmung untersuchen. In diesem 

Projekt werden folgende Fragestellungen untersucht: 

3 Welche Bedeutung besitzen gliale Neurotransmittertransporter 

in diesem Netzwerk? 

3 In welchem Ausmaß beeinflusst die interastrozytäre Kopplung 

die Netzwerkaktivität? 

3 Welchen Einfluss hat die strukturelle Plastizität der Astroglia 

auf die neuronale Aktivität? 

3 Welche Auswirkung haben Störungen der Regulation des 

extrazellulären Kaliums? 

3. Modulation of Synaptic Transmission 

by Neuroglia 

The majority of cells in the human brain are glial cells, outnumbering 

neurons by a factor of ten. However, most behavioral 

aspects of life are attributed to neurons leaving a rather 

white spot of knowledge about the function of the different 

types of glial cells. Our group aims to identify and clarify the 

mechanisms that allow glial cells, e.g. astrocytes, to modulate 

and stabilize the most vital behavior of breathing. The neuronal 

network of the caudal medulla contains a small population 

of neurons in the pre-Bötzinger Complex, which generates the 

neuronal rhythm of breathing. Isolating this network in a slice 

preparation we address the following questions: 

3 What is the relevance of neurotransmitter transporters in 

this network? 

3 Do changes of interastrocytic coupling influence the network? 

3 How does structural plasticity of astrocytes modulate neuronal 

activity? 

3 Do changes of spatial buffering by astrocytes disturb the 

respiratory activity? 


Dr. Swen Hülsmann 


Prof. Dr. Heinrich Betz, Abteilung Neurochemie, MPI für Hirnforschung, Frankfurt 

PD Dr. F. Kirchhoff, Abteilung Neurogenetik, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen 

Dr. Dr. I. Majoul, Prof. Dr. H.D. Söling, Abteilung Neurobiologie, MPI für biophysicalische Chemie, 

Göttingen 

Dr. C. Neusch, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. H. Straub, Prof. Dr. E.-J. Speckmann, Institut für Physiologie, Münster 

Dr. C. Greiner, Prof. H. Wassmann, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Münster 

Dr. D. v. Lewinski, PD. Dr. B. Pieske, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen 

Dr. Y. Oku, Department of Thoracic Surgery, Kyoto University Hospital, Kyoto, Japan 


DFG, Sachbeihilfe Hu797/2-1 und Hu 797/2-2, 1998-2000 




Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001 


Hulsmann S, Greiner C, Kohling R, Wolfer J, Moskopp D, Riemann B, Lucke A, Wassmann 

H, Speckmann EJ (1999) Dimethyl sulfoxide increases latency of anoxic terminal negativity 

inhippocampal slices of guinea pig in vitro. NEUROSCI LETT, 261(1-2): 1-4. 

Hulsmann S, Kohling R, Greiner C, Moskopp D, Lucke A, Wassmann H, Speckmann EJ (1999) 

Neuroprotection by 21-aminosteroids: insights from latencies of anoxicterminal negativity 

in hippocampus slices of guinea pig. NEUROL RES, 21(3): 305-8. 

Oku Y, Hulsmann S, Zhang W, Richter DW (1999) Modulation of glycinergic synaptic current 

kinetics by octanol in mouse hypoglossal motoneurons. PFLUG ARCH EUR J PHY, 438(5): 

656-64. 

Greiner C, Schmidinger A, Hulsmann S, Moskopp D, Wolfer J, Kohling R, Speckmann EJ, Wassmann 

H (2000) Acute protective effect of nimodipine and dimethyl sulfoxide againsthypoxic 

and ischemic damage in brain slices. BRAIN RES, 887(2): 316-22. 

Hulsmann S, Oku Y, Zhang W, Richter DW (2000) Metabolic coupling between glia and neurons 

is necessary for maintaining respiratory activity in transverse medullary slices of neonatal 

mouse. EUR J NEUROSCI, 12(3): 856-62. 

Hulsmann S, Oku Y, Zhang W, Richter DW (2000) Metabotropic glutamate receptors and 

blockade of glial Krebs cycle depress glycinergic synaptic currents of mouse hypoglossal motoneurons. 

EUR J NEUROSCI, 12(1): 239-46. 

Seyfarth M, Richter DW, Huelsmann S (2001) Limited effects of glial transmitter uptake for 

glycinergic inhibition in mouse hypoglossal motoneurons. In: Elsner N, Kreutzberg GW (Hg.) 

Proceedings of the 4th Meeting of the German Neuroscience Society 2001, Volume II, 28th 

Göttingen Neurobiology Conference. Thieme Verlag, Stuttgart, 759. 

4. Hypoxie-Reaktionen von Nervenzellen 

Die Hypoxiereaktion von Säugetieren wird als biphasischer Verlauf 

dargestellt, bei dem primär eine Atemsteigerung und sekundär 

eine Atemdepression auftritt. Die Rhythmogenese der 

respiratorischen Aktivität hängt unmittelbar von Ca 2+ und K + 

Strömen ab, die über die verschiedenen intrazellulären Signalwege 

(cAMP/Adenylatzyklase/Proteinkinase A und Phospholipase 

C/IP3/Proteinkinase C) moduliert werden können. 

Die einzelnen Signalwege unter patho/physiologischen Bedingungen 

können über mehrere, gleichzeitig wirkende Faktoren 

parallel aktiviert werden. Wir haben die hypoxie-bedingten 

Änderungen der Funktionen von Na + , KATP, Ca 2+ und Ih 

Kanälen entdeckt. Diese Modulationen wurden durch die 

metabotropen Adenosin-, Glutamat- und GABAB-Rezeptoren 

hervorgerufen, die allesamt über G-Proteine und cAMP wirken. 

Genauso wichtig sind die anderen Faktoren wie Zellschwel-

lung, die Zytoskeletänderungen verursacht, und [ATP]i Abfall, 

die beide auf Ca 2+ Freisetzung, Na + und KATP Kanäle wirken. 

Eine wichtige Rolle spielen Mitochondrien, die nicht nur für 

die ATP Herstellung tätig sind, sondern auch bei der [Ca 2+ ]i 

Regulation teilnehmen, was die synaptischen [Ca 2+ ]i Änderungen 

bestimmt. Ca 2+ Aufnahme durch Mitochondrien aktiviert 

auch verschiedene Enzyme, wodurch die Energieansprüche 

mit ATP Produktion gekoppelt sind. Der Zusammenhang 

zwischen elektrischer Zellaktivität und mitochondrialer 

Funktion wurde mittels spezifischen Fluoreszenzproben eingeschätzt 

und die Änderungen in der mitochondrialen Energetik 

und in Ca 2+ Regulierung während Hypoxie werden festgestellt. 

Die Ereignisse sind wichtig um zu verstehen, wie sich 

mitochondriale Dysfunktion in vielen neuronalen Störungen, 

z. B. neurodegenerativen Krankheiten, oxidant-induzierten 

Stress und ischemischem Zelltod auswirken kann. 

4. Hypoxic Responses of Neurons 

The hypoxic reaction in mammals occurs in two phases, consisting 

of primary augmentation of respiratory rhythm with a 

following secondary depression. The respiratory rhythmogenesis 

depends mostly on Ca 2+ and K + currents, which are modulated 

through different intracellular signaling pathways 

(G-proteins, cAMP/Adenylatcyclase/PKA and Phospholipase 

C/IP3/PKC) and can be simultaneously activated through many 

factors. Hypoxia was found to induce specific changes in the 

operation of Na+, KATP, Ca2+ and Ih channels, which were mediated 

by activation of metabotropic adenosine-, glutamateand 

GABAB-receptors, acting on G-proteins und cAMP levels. 

The other factors such as cell swelling, changes in the structure 

of cytoskeleton, as well as [ATP]i depletion appeared to be 

equally important, because they affected Ca2+ release from 

internal stores, Na+ and KATP channels. 

Mitochondria play an important role, because besides ATPproduction 

they regulate also [Ca2+]i homeostasis, which determines 

synaptic [Ca2+]i changes. Ca2+ uptake by mitochondria 

activate different enzymes, thus coupling the energy 

demands with ATP production. The dependence of neuronal 

activity on mitochondrial function was studied using specific 

fluorescent probes, which allowed the correlatation the 

changes in mitochondrial energetics and in Ca2+ regulation 

during oxygen depletion. The results are important in the understanding 

of how mitochondrial dysfunction can participate 

in various neuronal disorders such as neurodegenerative diseases, 

oxidant-induced stress und ischemic cell death. 


PD Dr. S. Mironov 


M. Duchen, UC London, UK (Mitochondrial function) 

A. Hermann, Universität Salzburg, Österreich (Calcium imaging, mKATP channels) 

A. van der Bliek, UCSD, San Diego, California, USA (Dynamin controls mitochodrial network) 

D. Klopfenstein, UCSF, San Francisco, California, USA (Kinesin motors) 

N. Soldatov, NIH, Baltimore, USA (Expression of Ca channels and their mutants) 

V. Pinelis, Moscow Institute of Pathophysiology, Russia (Pathological changes in mitochondria) 




DFG, Graduiertenkolleg 723, Raumzeitliche Signalprozesse in Neuronen und zelluläre Biophysik, 

seit 2002 

INTAS, 99-01915, seit 2000 



Mironov SL, Richter DW (1999) Cytoskeleton mediates inhibition of the fast Na+ current in 

respiratory brainstem neurons during hypoxia. EUR J NEUROSCI, 11(5): 1831-4. 

Mironov SL, Langohr K, Richter DW (1999) A1 adenosine receptors modulate respiratory 

activity of the neonatal mouse via the cAMP-mediated signaling pathway. J NEUROPHY- 

SIOL, 81(1): 247-55. 

Mironov SL, Richter DW (2000) Hypoxic modulation of L-type Ca(2+) channels in inspiratory 

brainstem neurones: intracellular signalling pathways and metabotropic glutamate receptors. 

BRAIN RES, 869(1-2): 166-77. 

Mironov SL, Richter DW (2000) Intracellular signalling pathways modulate K(ATP) channels 

in inspiratory brainstem neurones and their hypoxic activation: involvement of metabotropic 

receptors, G-proteins and cytoskeleton. BRAIN RES, 853(1): 60-7. 

Mironov SL, Langohr K, Richter DW (2000) Hyperpolarization-activated current, Ih, in inspiratory 

brainstem neurons and its inhibition by hypoxia. EUR J NEUROSCI, 12(2): 520-6. 

Mironov SL, Richter DW (2001) Oscillations and hypoxic changes of mitochondrial variables 

in neurons of the brainstem respiratory centre of mice. J PHYSIOL-LONDON, 533(Pt 1): 

227-36. 

5. Intrazelluläre Signalübertragung durch 

Serotoninrezeptoren 

Mechanismen der Signaltransduktion mittels der G-Protein 

gekoppelten Rezeptoren bei der serotonergen Signalübertragung 

Bei diesem Projekt wird die Signaltransduktion über verschiedene 

Serotoninrezeptoren (u.a. 5-HT1A, 5-HT2, 5-HT4 

und 5-HT7) analysiert. Mittels Rezeptor-G-Protein „coupling 

assays“ sowie elektrophysiologischen Messungen wurde 

nachgewiesen, dass 5-HT1A und 5-HT4 Rezeptoren mit Gi- bzw. 

Gs-Protein gekoppelt sind. Für den 5-HT4 Rezeptor konnte zusätzlich 

das G13-Protein als neuer und bis jetzt noch nicht 

beschriebener Rezeptor-Partner identifiziert werden. In neuronalen 

Zellen führt die durch den 5-HT4 Rezeptor und G13- 

Protein initiierte, RhoA-gesteuerte Signalkaskade zur Kollapse 

des Wachstumskegels, Rückziehung der Neuriten und Abrundung 

der Zellen. Dies lässt vermuten, dass Serotonin nicht 

nur als klassischer Neurotransmitter wirkt, sondern auch bei 

der Regulation der neuronalen Architektur involviert ist. 

Aufklärung des funktionellen Beitrages an G-Proteine (G 12/ 

13) und Rezeptoren (Serotoninrezeptoren) gebundener Fettsäuren 

bei der Signalumsetzung ins Zellinnere 

Hier konnte nachgewiesen werden, dass die G-Protein-Untereinheiten 

�12 und �13 durch kovalent-gebundene Palmitinsäure 

modifiziert sind. In funktioneller Hinsicht konnte gezeigt 

werden, dass die Kommunikation mit dem Thrombinrezeptor 

stark blockiert ist, wenn in G12/13-Proteinen die Palmitinsäure 

fehlte. Weiterhin wurde gezeigt, dass die Palmitoylierung 

bei der G13 vermittelten transformierenden Aktivität von 

großer Bedeutung ist. 

Für den Serotonin 5-HT4 Rezeptor wurde zum ersten Mal die 

umkehrbare Palmitoylierung nachgewiesen. Interessanterweise 

wurde diese Modifikation durch eine Agonist-Stimulation 

reguliert. Durch Expressionsanalyse von fettsäurefreien 

87 7

3 88 



5-HT4-Mutanten wurde gezeigt, dass die Acylierung bei der 

Modulation von agonistunabhängiger, konstitutiver Rezeptoraktivierung 

eine sehr wichtige Rolle spielte. Auch der Phosphorylierungszustand 

und dadurch die Desensitisierung des 

Rezeptors wurde durch die Palmitoylierung beeinflusst. 

5. Molecular Biology of Intracellular Signalling 

Through Serotonin Receptors 

Characterisation of specific G-proteins and effectors involved 

in serotonin-mediated signal transduction via different serotonin 

receptors (i.e. 5-HT1A, 5-HT4, 5-HT7) 

In receptor/G-protein coupling assays as well as by electrophysiological 

measurements, 5-HT1A and 5-HT4 receptors 

were found to be coupled with Gi- and Gs-proteins. In addition, 

the 5-HT4 receptor was found to be coupled not only to the heterotrimeric 

Gs, but also to G13 protein. The activation of this 

signalling pathway leads to G13-mediated stimulation of the 

transcription factor SRE as well as to activation of small GT- 

Pases of the Rho family. The latter are known mediators of plasticity 

responses involving architectural remodeling of cells, e.g. 

neuritogenesis. In the case of the 5-HT-7 receptor, Dr. Ponimaskin’s 

group has demonstrated its coupling with heterotrimeric 

Gs proteins to activate the adenylate cyclase activity 

and thereby modulate the intracellular cAMP concentration. 

Furthermore, a heterotrimeric G12 protein was established 

as possible interaction partner for the 5-HT7 receptor. 

Role of post-translational hydrophobic protein modifications 

of signaling proteins (i.e. G-proteins of G12 family as well as 

serotonin receptors) in the regulation of signal transduction 

It was shown that both G12 and G13 subunits are modified 

by fatty acid palmitate. Functionally, a lack of palmitate in the 

G12 and G13 subunits results in drastically reduced coupling 

with a appropriate receptors. In addition, palmitoylation of 

G13 is required for Rho-dependent stress fibre formation and 

for its transforming activity. Furthermore, serototin 5-HT4 and 

5-HT7 receptors were found to undergo dynamic palmitoylation, 

whereas the acylation of the 5-HT1A receptor is a stable 

modification. The most distinctive finding is the ability of 

palmitoylation to modulate the agonist-independent constitutive 

receptor activity, which is known to be critically involved 

in several pathological disorders. Acylation of 5-HT1A was pivotal 

for the coupling and activation of Gi protein. This information 

provides a better understanding of how different serotonergic 

signalling pathways interact within the cell to produce 

the specific cellular response. 


Dr. E. Ponimaskin 


Prof. Tatyana Voyno-Yasenetskaya MD, Ph.D., University of Illinois, Department of Pharmacology, 

Chicago, USA 

Prof. Dr. Aline Dumuis, CNRS UPR 9023CCIPE, Centre CNRS-INSERM de Pharmacologie-Endocrinologie, 

Montpellier, France 

Prof. Dr. Michael F.G. Schmidt, Institut für Immunologie und Molekularbiologie, Fachbereich 

Veterinärmedizin, Freie Universität Berlin 

Prof. Dr. Melitta Schachner, Dr. Alexander Dityatev, Institut für Biosynthese Neuraler Strukturen, 

Universität Hamburg 

Dr. Stephan Sigrist, Dr. Fred Wouters, European Neuroscience Institute-Göttingen (ENI-G) 

PD Dr. Martin Oppermann, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 


DFG, „Intrazelluläre Signalübertragung durch Serotoninrezeptor-Isoformen“ (PO732/1), 

4/01-3/04 


DFG, Förderung im Rahmen des Kooperationsantrages zum Thema: „Bedeutung von multidomänen 

PDZD-Proteinen für die spezifische Rezeptorpräsentation während synaptischen 

Wachstums“ (SI849/1), 12/02-11/03 




Ali A, Avalos RT, Ponimaskin E, Nayak DP (2000) Influenza virus assembly: effect of influenza 

virus glycoproteins on the membrane association of M1 protein. J VIROL, 74(18): 8709-19. 

Kozerski C, Ponimaskin E, Schroth-Diez B, Schmidt MF, Herrmann A (2000) Modification of 

the cytoplasmic domain of influenza virus hemagglutinin affects enlargement of the fusion 

pore. J VIROL, 74(16): 7529-37. 

Ponimaskin E, Bareesel KK, Markgraf K, Reszka R, Lehmann K, Gelderblom HR, Gawaz M, 

Schmidt MF (2000) Sendai virosomes revisited: reconstitution with exogenous lipids leads 

to potent vehicles for gene transfer. VIROLOGY, 269(2): 391-403. 

Ponimaskin E, Behn H, Adarichev V, Voyno-Yasenetskaya TA, Offermanns S, Schmidt MF 

(2000) Acylation of Galpha(13) is important for its interaction with thrombin receptor, transforming 

activity and actin stress fiber formation. FEBS LETT, 478(1-2): 173-7. 

Markgraf K, Muller K, Ponimaskin EG, Rudolph M, Schmidt MF, Herrmann A (2001) Lipid composition 

of virosomes modulates their fusion efficiency with cryopreserved bull sperm cells. 

Cloning, 3(1): 11-21. 

Ponimaskin E, Schmid MFG (2001) Fusogenic viral envelopes as Potent vehicles for gene 

transfer. CURRENT GENOMICS, 2: 261-7. 

Ponimaskin EG, Schmidt MF, Heine M, Bickmeyer U, Richter DW (2001) 5-Hydroxytryptamine 

4(a) receptor expressed in Sf9 cells is palmitoylated in an agonist-dependent manner. 

BIOCHEM J, 353(Pt 3): 627-34. 

Heine M, Ponimaskin E, Bickmeyer U, Richter DW (2002) 5-HT-receptor-induced changes 

of the intracellular cAMP levels monitored by a hyperpolarization-activated cation channel. 

PFLUG ARCH EUR J PHY, 443: 418-26. 

6. Kalziumsignale und Neurodegeneration: Die 

besondere Verwundbarkeit von Motoneuronen 

in der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) 

Die amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative 

Erkrankung, die durch eine selektive Degeneration 

von Motoneuronen, gekennzeichnet ist. Während die molekularen 

Ursachen, die zu dieser Erkrankung führen, noch weitgehend 

unbekannt sind, spricht eine überwältigende Vielzahl 

von Beobachtungen dafür, dass Störungen in der Regulation 

des Botenstoffes Kalzium entscheidend zur ALS-Erkrankung 

beitragen. In der Forschungsgruppe werden in diesem Zusammenhang 

drei Fragen untersucht: 

3 Welche Bedeutung haben synaptisch vermittelte Kalziumsignale 

für die selektive Schädigung von Motoneuronen in 

der ALS? 

3 Welche zellspezifischen, kalziumabhängigen second-messenger 

Systeme sind an der Pathogenese der ALS-Erkrankung 

beteiligt? 

3 Welche neuroprotektiven Strategien lassen sich aus den 

Grundlagenerkenntnissen für die zukünftige, klinische Anwendung 

ableiten?

Das übergeordnete Ziel dieser Untersuchungen ist, anhand einer 

detaillierten Analyse der lokalen Kalziumsignale zu einer 

verbesserten Neuroprotektion bei humanen, neurodegenerativen 

Erkrankungen beizutragen. 

6. Calcium Signalling and Neurodegeneration: 

The Selective Vulnerability of Motoneurones 

in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) 

Amyotrophic lateral sclerosis (Als) is a devastating neurodegenerative 

disease, characterised by a selective degeneration 

of specific neurons, i.e. motoneurons. While the molecular 

events that lead to ALS are largely unknown, overwhelming evidence 

indicates that a disregulation of the cytosolic second 

messenger calcium is a critical factor. The research group addresses 

the following questions: 

3 What is the role of synaptically mediated calcium signals 

during selective degeneration of motoneurons in ALS? 

3 Which specific, Ca-dependent second messenger systems 

contribute to the pathogenesis of ALS? 

3 How can results from basic investigations be transferred 

into novel neuroprotective strategies? 

The overall objective of our research is to transform the detailed 

understanding of disrupted, Ca-dependent signal cascades 

in animal models of ALS into improved neuroprotective 

strategies in neurodegenerative disease. 


apl. Prof. Dr. B. Keller 


Prof. W. Webb, Cornell University, USA (Multiphoton Microscopy) 

Prof. P. Seeburg, MPI Heidelberg (DFG, Ke 403/12-1 bis Ke 403/12-3) 

Prof. F. Edwards, University College London, UK (GRK, Neuroplastizität) 

Prof. J. Rothstein, Johns Hopkins University, Baltimore, USA (ALS-Modelle) 


DFG, SFB 406, Teilprojekt B3, 1998-2003 

DFG, KE 403/12-1, 02/97-06/99 

DFG, KE 403/12-2, 06/99-06/01 

DFG, KE 403/12-3, seit 06/01 

DFG, KE 403/14-1, 03/99-03/01 

DFG, KE 403/14-2, seit 03/01 

DFG, Graduiertenkolleg „Neuroplastizität“, seit 1999 

DFG, Graduiertenkolleg „Biophysik der Zelle“, seit 2001 



Frermann D, Keller BU, Richter DW (1999) Calcium oscillations in rhythmically active respiratory 

neurones in the brainstem of the mouse. J PHYSIOL-LONDON, 515(Pt 1): 119-31. 

Lips MB, Keller BU (1999) Activity-related calcium dynamics in motoneurons of the nucleus 

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Palecek J, Lips MB, Keller BU (1999) Calcium dynamics and buffering in motoneurones of the 

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Hoyaux D, Alao J, Fuchs J, Kiss R, Keller B, Heizmann CW, Pochet R, Frermann D (2000) 

S100A6, a calcium- and zinc-binding protein, is overexpressed in SOD1 mutant mice, a 

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BIOL, 208(3): 329-43. 

7. Spinale Kontrolle der Motorik 

Interaktion in Reflexwegen von hochschwelligen Muskelafferenzen 

Vergleichende Untersuchung der multisensoriellen Konvergenz 

in den Reflexwegen von durch chemische Erregung (an der Katze 

durch intraarterielle Injektion von KCl und Bradykinin, am 

Menschen durch intramuskuläre Injektion einer konzentrierten 

Kochsalzlösung) aktivierte Gruppe III und IV Afferenzen aus 

dem Muskel an der Katze und am Menschen. Differenzierung 

zwischen der Wirkung von Gruppe III und Gruppe IV Muskelafferenzen 

mittels Blockade der Gruppe III Afferenzen durch 

Applikation von Tetrodotoxin (TTX) am Muskelnerven. 

Analyse nozizeptiver Reflexe 

Vergleichende Untersuchungen an der Katze und am Menschen 

zum Vorkommen und zur möglichen pathophysiologischen 

Bedeutung nozizeptiver Reflexwege mit positiver Rückkopplung. 

An der Katze Differenzierung der Auslösung von Reflexen 

durch A�- und C-Faser-Nozizeptoren, mittels Blockade 

der A-Fasern mit TTX (nur C-Fasern verfügen über TTX-resistente 

Natriumkanäle). 

Nozizeptive Projektion auf spinale Neurone 

Untersuchung der Konvergenz nozizeptiver A�- und C-Faser Afferenzen 

auf spinale Interneurone und Neurone der spinocerebellären 

Trakte, dabei wurde u.a. selektiv die Wirkungen nozizeptiver 

C-Fasern nach Blockade der A-Fasern mit TTX untersucht. 

Spinale Lokomotionsrhythmen an der Katze und am Menschen 

Tierexperimentell wurde eine Projektion spinal-lokomotorischer 

Rhythmen auf respiratorische Muskelgruppen und sympathische 

Efferenzen nachgewiesen. An Patienten mit schwerwiegenden 

Rückenmarksläsionen wurden die bei spinaler 

elektrischer Reizung auftretenden Lokomotionsbewegungen 

analysiert. 

C.S. Sherrrington als Physiologe und Philosoph 

Die Einflüsse von Sir C.S. Sherrington auf die Neurophysiologie 

sowie die von ihm aus der Befassung mit der Neurophysiolgie 

entwickelten philosophischen Schlussfolgerungen wurden 

untersucht. 

89 7

3 90 



7. Spinal Motor Control 

Interactions in spinal reflex pathways from thin muscle afferents 

Comparative investigation of the multisensorial convergence 

in spinal reflex pathways from chemically activation group III 

and IV muscle afferents in the cat (activation of the afferents 

by intraarterial injection of KCl or bradykinin) and in humans 

(activation of the afferents by intramuscular injection of concentrated 

NaCl solution). Differentiation between the action of 

group III and group IV muscle afferents by blocking all myelinated 

fibres by application of TTX at the muscle nerve. 

Analysis of nociceptive Reflexes 

Comparative investigation on the occurrence and the possible 

functional relevance of nociceptive reflexes with positive feed 

back. In the cat, a differentiation of the evocation of reflexes 

from A�- and C-nociceptors was performed by blocking all Afibres 

with TTX (only C-fibres contain TTX resistant sodium channels). 

Nociceptive projection to spinal neurons 

Investigation on the convergence of nociceptive A�- and C-fibres 

afferents on spinal interneurones and neurones of the 

spinocerebelar tracts. The action of C-fibres, amongst others, 

was selectively investigated after blocking all A-fibres by TTX. 

Spinal locomotor rhythm in the cat and in humans 

In animal experiments, a projection of spinal locomotor 

rhythms onto spinal respiratory and sympathetic systems has 

been demonstrated. In patients with severe spinal lesions, 

locomotor movements, which could be evoked by electrical 

stimulation of the spinal cord were analysed. 

C.S. Sherrington - a physiologist and philosopher 

The influence of Sir C.S. Sherrington in neurophysiology, as 

well as his philosophical conclusions drawn from his dealings 

in neurophysiology were investigated. 


Prof. Dr. Eike D. Schomburg 


Prof. Dr. K.-D. Kniffki, Physiologisches Institut, Universität Würzburg 

Dr. O.K. Andersen, Dr. T. Graven-Nielsen, Dr. D. Matre, Prof. Dr. L. Arendt-Nielsen, Institut 

für Sensomotorische Interaktion, Universität Aalborg, Dänemark 

PD Dr. J. Ellrich, Physiologisches Institut, Universität Erlangen 

Prof. Dr. S. Mense, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Heidelberg 

Dr. N. Wada, Department of Veterinary Physiology, Yamaguchi University, Japan 

Prof. Dr. E. Jankowska, Dr. K. Wiklund Fernström, Physiologisches Institut, Universität Göteborg, 

Schweden 

PD Dr. K. Dembowsky, Institut für Herz-Kreislaufforschung der Bayer AG, Wuppertal 

Dr. E. Yu. Shapkova, Surgical-Orthopedic Clinic for Children and Teenager, St. Petersburg, 

Russia 


DFG, SCHO 37/12-1, 02/01-01/03 

DFG, SCHO 37/12-2, 02/03-01/04 


Schomburg ED, Steffens H, Kniffki KD (1999) Contribution of group III and IV muscle afferents 

to multisensorial spinal motor control in cats. NEUROSCI RES, 33: 195-206. 

Andersen OK, Graven-Nielsen T, Matre D, Arendt-Nielsen L, Schomburg ED (2000) Interaction 

between cutaneous and muscle afferent activity in polysynaptic reflex pathways - a 

human experimental study. PAIN, 84: 29-36. 

Ellrich J, Steffens H, Schomburg ED (2000) Neither a general flexor nor a withdrawal pattern 

of nociceptive reflexes evoked from the human foot. NEUROSCI RES, 37: 79-82. 

Schomburg ED, Jankowska E, Wiklund Fernstroem K (2000) Nociceptive input to ascending 

tract neurones forwarding information from low threshold cutaneous and muscle afferents 

in cats. NEUROSCI RES, 38: 117-20. 

Schomburg ED, Steffens H, Mense S (2000) Contribution of TTX-resistant C-fibres and A�fibres 

to nociceptive flexor-reflex and non-flexor-reflex pathways in cats. NEUROSCI RES, 

37: 277-87. 

Schomburg ED (2001) Sherrington, Sir Charles Scott (1857-1952)-Physiologist and Philosopher 

of the Nervous System. In: Smelser NJ; Baltes PB (Hg.) International Encyclopedia 

of the Social and Behavioral Sciences. Pergamon Press Verlag, Oxford, Vol 21, 14043-46. 

Schomburg ED, Steffens H, Dembowsky K (2001) Phrenic, intercostal and sympathetic activity 

related to fictive locomotor activity of limb muscles in spinal cats. ACTA PHYSIOL PHAR- 

MACOLBULG, 26: 151-4. 

Schomburg ED, Steffens H, Wada N (2001) Parallel nociceptive reflex pathways with negative 

and positive feed back functions to foot extensors in the cat. J PHYSIOL, 536: 605-13. 

Shapkova EYu, Schomburg ED (2001) Two types of motor modulation underlying human stepping 

evoked by spinal cord electrical stimulation (SCES). ACTA PHYSIOL PHARMACOL BULG, 

26: 155-7. 

Schomburg ED, Steffens H (2002) Only minor spinal motor reflex effects from feline group 

IV muscle nociceptors. NEUROSCI RES, 44: 213-23. 




Paschke R, Dr. med. dent., Aktivität von Neuronen im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius 

auratus) bei epithelialer Applikation von hochrelevanten Geruchsstoffen. Dissertation 


Gloger M, Dr. med., Antwortverhalten von zwei Typen von Schaltneuronen im Bulbus olfactorius 

des Goldfisches (Carassius auratus) bei Applikation von ovulatorischen Pheromonen. 


Hartog J, Dr. med., Antwortcharakteristikzweier Schaltneurone im Bulbus olfactorius des 

Goldfisches (Carassius auratus) bei epithelialer ipsi-, bi- und contralateraler Reizung mit relevanten 

Stimuli. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Kokemüller A, Dr. med. dent., Diskrimination und Kreuzadaptation von Mitralzellen im Bulbus 

olfactorius des Goldfisches (Carassius auratus) bei epithelialer Apllikation unbekannterRiechstoffe. 


Korff V, Dr. med., Bei in-vivo-Blockaden von Sensoren im Riechepithel und von Glutamat- 

Rezeptoren im Bulbus olfactorius lassen sich beim Goldfisch (Carassius auratus) deutliche 

Effekte auf Schaltneurone registrieren. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Nasser S, Dr. med., Ableitungen von Schaltneuronen im Bulbus olfactorius des Goldfisches 

(Carassius auratus) bei epithelialer Applikation von präovulatorischen Pheromonen. Dissertation 


Wuttke A, Dr. med., Zur Funktion der Renshaw-Zellen als Vermittler im Zusammenspiel zwischen 

Bewegung und Haltung in der Motosensorik. Eine theoretische Studie. Dissertation 


Dolle H, Dr. med. dent., In-vivo-Ableitungen einzelner olfaktorischer Sinneszellen im Riechepithel 

des Goldfisches (Carassius auratus) bei Applikation von Aminosäuren. Dissertation 


Jakob U, Dr. med. dent., Kreuzadaptation von einzelnen Zellen im Riechepithel des Goldfisches 

(Carassius auratus) bei Applikation von Aminosäuren. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Kuipers U, Dr. med., Wirkung von Substratmangel auf extrazelluläre Kaliumaktivität und Protonenkonzentrationen 

im dorsalen Vaguskern in Hirnstammschnitten der Ratte. Dissertation 


Lüthje L, Dr. med., Kreuzadaptationen bei Applikation biologisch relevanter Reize: Antwortcharakteristik 

von Mitralzellen im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius auratus). 


Rindermann K, Dr. med. dent., Kreuzadaptationsexperimente bei Applikation biologisch relevanter 

und unbekannter Riechstoffe im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius 

auratus). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Wilcke S, Dr. med., Wirkung von „Schreckstoff“ und anderen Geruchsreizen auf die Schaltneurone 

im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius auratus). Dissertation Universität 

Göttingen 2001.

Willms H, Dr. med. dent., Kreuzadaptation bei Apllikation von L-Aminosäuren: Antwortcharakteristik 

von Mitralzellen im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius auratus). Dissertation 


Barnbrock A, Dr. med., Frühpostnatale Entwicklung der GABAB-Rezeptor-vermittelten präund 

postsynaptischen Inhibition im respiratorischen Netzwerk der Maus. Dissertation Universität 


Conze-Hamadeh C, Dr. med. dent., Antwortverhalten und Kreuzadaptation im Bulbus olfactorius 

des Goldfisches (Carassius auratus) bei epithelialer Applikation von Arginin und 

Strukturanaloga. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Hamadeh A, Dr. med., In-vivo-Ableitungen von einzelnen Sensoren im Riechepithel des Goldfisches 

(Carassius auratus) bei Applikation von L- und D-Aminosäuren. Dissertation Universität 


Möller-de-Beer A, Dr. med. dent., In-vivo-Antworten einzelner Sinneszellen im Riechepithel 

des Goldfisches (Carassius auratus) bei mechanischer und chemischer Reizung. Dissertation 


Spauschus A, Dr. med., Molekulare Untersuchungen an einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanälen. 





Sprecher des Sonderforschungsbereichs 406 

Sprecher des DFG-Forschungszentrums Molekularphysiologie des Gehirns (CMPB) 

Stellvertretender Sprecher des European Neuroscience Institutes Göttingen (ENI-G) 

Beteiligung am BSc/PhD Studiengang Neurosciences 

Beteiligung am Marie-Curie-Trainingsite 

Beteiligung am Graduiertenkolleg 723 „Raumzeitliche Signalprozesse in Neuronen und 

zelluläre Biophysik“ 

Mitglied der Deutschen Physiologischen Gesellschaft e.V. 

Mitglied der Neurowissenschaftlichen Gesellschaft e.V. 

Mitglied der Federation of European Neuroscience Societies (FENS) 



European Journal of Physiology / Pflügers Archiv 



Prof. A. Lev-Tov, Hebrew University Medical School Jerusalem, Israel 

Prof. P.M. Lalley, University of Wisconsin-Madison, USA 

EU-Projekte | European Research Projects 

INTAS, 99-01915, weitere Teilnehmer: University of London, Kiev Institut für Physiologie, 

Moskau, seit 2000 


Prof. A. Lev-Tov, Hebrew University Medical School Jerusalem, Israel, 01/2000 und 07/2000 

Dr. Eitan Kremer, Hebrew University Medical School Jerusalem, Israel, 05-09/2000 


npi-electronic GmbH, Tamm 

Cytocentrics CCS GmbH, Reutlingen 



2-Photonen-Mikroskop 

Konfokales Laser-Scanning-Mikroskop mit Nahfeldoptik 

Taqman PCR-Gerät 


91 7


Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG MOLEKULARE NEUROPHYSIOLOGIE 

Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF MOLECULAR NEUROPHYSIOLOGY 


Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Detlev Schild 


Schild, Detlev Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. dschild@gwdg.de 39-5915 


Nezlin, Leonid Dr. leon@ukps.gwdg.de 39-12201 

Manzini, Ivan PhD ivan@ukmn.gwdg.de 39-12202 


3 Neuronale Repräsentation chemosensorischer Reize 

3 Modulation und Plastizität synaptischer 

Transmission 


3 Neuronal Representation of Chemosensory Stimuli 

3 Modulation and Plasticity of Synaptic Transmission 

Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5915 Fax: +49-551-39-8399 sec@ukmn.gwdg.de 

www.ukmn.gwdg.de

3 94 

Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG MOLEKULARE NEUROPHYSIOLOGIE 

Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF MOLECULAR NEUROPHYSIOLOGY 

Einleitung 

Unsere Forschung betrifft die sensorischen und synaptischen 

Mechanismen, die zur Entstehung der chemosensorischen 

Map im Gehirn führen. Es geht dabei sowohl um Transduktionsprozesse 

in olfaktorischen Sinneszellen als auch um die 

funktionelle Projektion von diesen zum Bulbus olfactorius und 

die Repräsentation von Molekülen in diesem Nervenzellverband. 

Preface 

The research in the department focuses on the sensory and 

synaptic mechanisms which determine the chemosensory 

map in the brain, in particular in the olfactory bulb. To this end, 

we analyse transduction mechanisms in sensory cells, as well 

as the functional projections from these onto the olfactory bulb 

and the representation of molecules in this neuronal network. 

1. Neuronale Repräsentation chemosensorischer 

Reize 

Alle Organismen interagieren mit ihrer Umwelt über chemische 

Reize. Das olfaktorische System von Vertebraten kann beispielsweise 

tausende von Reizen und Reizkombinationen detektieren. 

Es gibt dazu ca. 500 olfaktorische Rezeptorproteine 

(ORs). Anders als in anderen sensorischen Systemen ist die 

Repräsentation olfaktorischer Reize – also der OR-Liganden – 

im zentralen Nervensystem noch völlig ungeklärt. 

Wir untersuchen an einem relativ einfachen Vertebratenmodell, 

Xenopus laevis, 

3 welches die relevanten, wirksamen Stimuli sind, 

3 welche OR für deren Detektion verantwortlich sind, 

3 wie die Reize in den Sinneszellen transduziert werden, 

3 wie die Projektion zum olfaktorischen Bulb erstellt wird, wobei 

wir stadienabhängig mit Hilfe von patch clamp und Imaging 

die funktionellen und anatomischen Verbindungen in 

olfaktorischen Glomerula aufsuchen, 

3 wie die Reize in Muster von aktivierten Mitral- und Körnerzellen 

übertragen werden und wie diese reizabhängigen 

Muster aussehen. 

Als Methoden werden patch clamp (Zellkultur- und Gewebeschnitte), 

Ca 2+ -CCD-Imaging, Laserscanning-Mikroskopie, Fluoreszenzkorrelations-spektroskopie 

sowie Photolyse photolabiler 

Agonisten eingesetzt. 

1. Neuronal Representation of Chemosensory 

Stimuli 

All organisms interact with their environment through chemicalstimuli. 

The vertebrate olfactory system in particular is capable 

of detecting thousands of odorants and molecule mixtures. 

There appear to be about 500 olfactory receptor proteins 

(ORs) in humans, roughly 1% of all genes. Different from oth- 

er sensory systems, the representation of olfactory stimuli, i.e., 

of the OR-ligands, in the central nervous system is as yet unknown. 

In the lower vertebrate Xenopus laevis, we examine: 

3 which odorants are competent stimuli, 

3 which kind of ORs are sensitive to such stimuli, 

3 how the odorants are transduced in ORcells, 

3 how the projection from receptor neurons to the olfactory 

bulb is established, i.e., we describe the connectivity in the 

olfactory glomerula, anatomically and functionally, using 

patch clamp and imaging methods, 

3 how stimuli are mapped to cellular activation patterns of 

mitral and granule cells. 

Methods used: patch clamp technique, cell culture and tissue 

slices, laser scanning microscopy, Ca 2+ -CCD-Imaging, photolysis 

of caged compounds and fluorescence correlation spectroscopy. 


Dr. Ivan Manzini 


W. Rössler, Morphology and odorant images, Würzburg 


DFG, Graduiertenkolleg 723, 10/01-09/04 

DFG, Schwerpunkt „Molekulare Sinnesphysiologie“, bis 2003 


Vogler C, Schild D (1999) Inhibitory and excitatory responses of olfactory receptor neurons 

of xenopus laevis tadpoles to stimulation with amino acids. J EXPERIMENTAL BIOLOGY, 202 

(Pt 8): 997-1003. 

Deitmer J, Schild D (2000) Ca 2+ und pH Inonenmessungen in Zellen und Geweben. Spektrum 

Akademischer Verlag, Heidelberg. 

Nezlin LP, Schild D. (2000) Structure of the olfactory bulb in tadpoles of Xenopus laevis. CELL 

TISSUE RES, 302(1): 21-9. 

Schild D (2000) Biophsikalische Grundlagen neuronaler Erregung. In: Apfelbach R, Eckert 

R (Hg) Tierphysiologie. Thieme Verlag, Stuttgart, 133-62. 

Schild D (2000) Membranen: Barrieren und selektiver Transport. In: Apfelbach R, Eckert R 

(Hg) Tierphysiologie. Thieme Verlag, Stuttgart, 104-32. 

Eberius C, Schild D (2001) Local photolysis using taperd quarz fibres. PFLUG ARCH EUR J PHY, 

443(2): 323-30. 

Manzini I, Rossler W, Schild D (2002) cAMP-independent responses of olfactory neurons 

in Xenopus laevis tadpoles and their projection onto olfactory bulb neurons. J PHYSIOL, 

545(Pt 2): 475-84. 

Manzini I, Schild D (2003) Multidrug resistance transporters in the olfactory receptor neurons 

of Xenopus laevis tadpoles. J PHYSIOL, 546 (Pt 2): 375-85. 

Czesnik D, Rossler W, Kirchner F, Gennerich A, Schild D (2003) Neuronal representation of 

odourants in the olfactory bulb of Xenopus laevis tadpoles. EUR J NEUROSCI, 17(1): 113-8. 

2. Modulation und Plastizität synaptischer 

Transmission 

Der olfaktorische Bulbus ist die erste und letzte Station im olfaktorischen 

System, in dem die gesamte olfaktorische Information 

abgebildet ist und bearbeitet wird. Dieses neuronale 

Netzwerk ist, wenngleich noch weitgehend unbekannt, relativ 

einfach, da es im wesentlichen nur zwei Typen von Synapsen 

besitzt. Hierbei handelt es sich um die primär afferenten 

Synapsen in Glomerula und reziproke Synapsen zwischen den 

Relayneuronen und den Interneuronen. Wir haben bisher vor-

wiegend an letzteren gearbeitet. Die Relayneurone erregen die 

Interneurone und diese hemmen ihrerseits die Relayneurone 

(laterale Hemmung). Wir haben die reziproke Transmission 

an sich, sowie die Modulation derselben durch Noradrenalin 

und NAAG gezeigt. Zur Zeit weisen alle Befunde darauf hin, 

dass die reziproken Synapsen in diesem System die Grundlage 

für eine Input-abhängige Filterung und Kontrastverschärfung 

darstellen. 

2. Modulation and plasticity of synaptic 

transmission 

The olfactory bulb is the first and last stage in the olfactory system 

where all the olfactory information as a whole is mapped 

and processed. The system is simple (yet not understood) as 

there are only two primary types of synapses, i.e., in olfactory 

glomerula and the reciprocal dendrites between relay- and 

interneurons. We have been studying primarily reciprocal 

synapses. Here, the relay neurons excite interneurons, which 

in turn inhibit relay neurons in their surroundings (lateral 

inhibition). We have shown that noradrenaline as well as 

N-acetylaspartylglutamate modulate the lateral inhibition at 

reciprocal synaspses. Our current understanding is that the 

reciprocal synapses in this system are the basis for an inputdependent 

spatial filter for contrast enhancement. Method 

used: identical to topic 1. 


Dr. Leonid Nezlin 


D. Restrepo, Transduction, Denver, USA 


DFG, SFB 406, Projekte A12 und B5, 01/01-12/03 

DFG, Forschungszentrum ZMPG, Projekt B12, seit 2002 

DFG, Forschungszentrum, Projekt „FCS in neurons, seit 2002 


Rössler W, Oland LA, Higgins MR, Hildebrand JG, Tolbert LP (1999) Development of a gliarich 

axon-sorting zone in the olfactory pathway of the moth Manduca sexta. J NEUROSCIENCE, 

19(22): 9865-77. 

Rössler W, Randolph PW, Tolbert LP, Hildebrand JG (1999) Acons of olfactory receptor cells 

of trassexually grafted antennae induce development of sexually dimorphic glomeruli in 

Manduca sexta. J NEUROBIOL, 38(4): 521-41. 

Gennerich A, Schild D (2000) Fluorescence correlation spectroscopy in small cytosolic compartments 

depends critically on the diffusion model used. BIOPHYSICAL JOURNAL, 79(6): 

3294-306. 

Czesnik D, Nezlin L., Rabba J, Müller B, Schild D (2001) Noradreergic modulation of calcium 

currents and synaptic transmission in the olfactory bulb of Xenopus laevis tadpoles. 

EUR J NEUROSCIENCE, 13(6): 1093-100. 

Rössler W, Kuduz J, Schürmann FW, Schild D (2002) Aggregation of f-actin in olfactory glomeruli: 

a common feature of glomeruli across phyla. CHEM SENSES, 27(9): 803-10. 



Berufungen | Appointments 

PD Dr. Wolfgang Rössler auf eine C3-Professur, Biozentrum Würzburg. 



Müller B, Dr. med., Alpha 2-Rezeptor-vermittelte Modulation von Calciumkanälen an Zellen 

des Bulbus olfactorius beim südafrikanischen Krallenfrosch Xenopus laevis. Dissertation 


Vogler C, Dr. med., Exzitatorische und inhibitorische Antworten von olfaktorischen Rezeptorzellen 

von Kaulquappen des südafrikanischen Krallenfrosches Xenopus laevis auf Stimulation 

mit Aminosäuren. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Peters F, Dr. med., Reizantworten olfaktorischer Rezeptorzellen im Gewebeschnitt des olfaktorischen 

Sinnesepithels der Xenopus-laevis-Larve. Dissertation Universität Göttingen 


Scheidweiler U, Dr. med., Gewebeschnittkultur des Bulbus olfactorius von Xenopus laevis 

- Eine neue Präparation für simultane Patch-clamp- und Imaging-Messungen. Dissertation 




Prof. D. Schild 

Deutsche Physikalische Gesellschaft 

Deutsche Physiologische Gesellschaft 

Biophysical Society 

AChems, European Chemoreception Organisation 


J Exp Physiology 


Arne Gennerich, GK 723, 10/01-10/03 


Carl Zeiss, Göttingen 



Laser scanning microscope 

Scanning FCS 

95 7


Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE I 

Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY I 


Prof. Dr. rer. nat. Irmelin Probst (kommissarische Leiterin seit 11.05.2002) 

Prof. Dr. rer. nat. Kurt Jungermann (Abteilungsdirektor, verstorben am 10.05.2002) 


Probst, Irmelin Prof. Dr. rer. nat. iprobst@gwdg.de 39-5961 

Drabent, Birgit (seit 04/2002) PD Dr. rer. nat. bdrabden@gwdg.de 39-5946 

Kietzmann, Thomas PD Dr. med. tkietzm@gwdg.de 39-5952 

Schieferdecker, Henrike PD Dr. rer. nat. hschief@gwdg.de 39-5975 

Jungermann, Kurt (verstorben 10.05.2002) Prof. Dr. rer. nat. – – 

Huth, Walter (bis 2002) Prof. Dr. med. – – 

Christ, Bruno (bis 1999) Prof. Dr. rer. nat. – – 

Püschel, Gerhard (bis 1999) Prof. Dr. med. – – 

Stümpel, Frank (bis 2001) PD Dr. med. – – 


3 Regulation des hepatischen Stoffwechsels durch 

Prostanoid-vermittelte Zell-Zellkommunikation 

3 Kommunikation zwischen Parenchymzellen und 

Nichtparenchymzellen der Leber bei Abwehrreaktionen 

der Leber 

3 Regulation intestinaler Glucoseresorption durch 

Hormone und muskarinerge Nerven 

3 Sauerstoff als Modulator der Genexpression 

3 Intramitochondrialer Proteinabbau 


3 Regulation of Liver Metabolism by Prostanoid- 

Dependent Cell-Cell-Communication 

3 Communication between Parenchymal and Non- 

Parenchymal Liver Cells at Hepatic Defense 

Reactions 

3 Regulation of Intestinal Glucose Resorption by 

Hormones and Muscarinergic Nerves 

3 Oxygen as Modulator of Gene Expression 

3 Intramitochondrial Protein Degradation 

Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5961 Fax: +49-551-39-5960 iprobst@gwdg.de 

www.uni-bc.gwdg.de/bio_1/Bio_1.htm

3 98 



Einleitung 

Die Forschung der Abteilung konzentriert sich auf die Regulation 

des Stoffwechsels der Leber und der Glucoseresorption 

durch den Darm. Methodisch werden molekularbiologische, 

zellbiologische und das gesamte Organ und den gesamten 

Organismus erfassende Ansätze genutzt. Schwerpunkte 

der Forschung sind die hormonelle Regulation des hepatischen 

Stoffwechsels, die nervale Regulation der enteralen Glucoseresorption, 

Mechanismen der intrahepatischen Zell-Zell-Kommunikation 

(Differenzierung, Entzündung) und die Sauerstoffregulierte 

hepatische Genexpression. 

Preface 

The research of the Department focuses on hepatic metabolic 

regulation and on glucose resorption by the gut. Methods 

used comprise of techniques of molecular and cell biology as 

well as approaches using joint organ perfusions and the whole 

organism. Research aims at understanding the mechanisms of 

whole organisms. The research further aims at understanding 

the mechanisms of hormonal regulation of hepatic functions, 

nervous regulation of enteral glucose absorption, intrahepatic 

cell-cell-communication (differentiation, inflammation) 

and oxygen-regulated hepatic gene expression. 

1. Regulation des hepatischen Stoffwechsels 

durch Prostanoid-vermittelte Zell-Zellkommunikation 

Die fünf Prostanoide, PGD2, PGE2, PGF2�, PGI2 (Prostacyclin) 

und TXA2 (Thromboxan A2) integrieren in homöostatischen und 

inflammatorischen Regelkreisen als lokal in den Nichtparenchymzellen 

der Leber gebildete Signalsubstanzen die Funktionen 

der Parenchymzellen auf parakrine, die der Nichtparenchymzellen 

auf parakrine und autokrine Weise. Daran sind 

8 Subtypen von G-Protein-gekoppelten Prostanoidrezeptoren 

beteiligt, die als DP-, EP1-EP4-, FP-, IP- und TP-R bezeichnet 

werden. Diese Rezeptoren waren in den verschiedenen Zelltypen 

der Rattenleber unterschiedlich stark exprimiert. Kupfferzellen 

exprimierten die Gs-gekoppelten EP2-R und EP4-R. In 

einem Knockout Maus Modell konnte die parallele Beteiligung 

dieser beiden Gs-gekoppelten PGE2-R an der Rückkopplungshemmung 

der Lipopolysaccharid-induzierten TNF�-Bildung in 

Kupfferzellen nachgewiesen werden. Der Gq-gekoppelte FP-R 

wurde ausschließlich in Hepatocyten exprimiert, die aber keinen 

der Gs-gekoppelten exprimierten. Die Expression des FP- 

Rezeptors wurde durch das Akutphase-Zytokin IL-6 gehemmt, 

die dafür verantwortlichen Promotorelemente im FP-R-Gen 

konnten identifiziert werden. Im Gegensatz dazu induzierte 

IL-6 die Expression der Gs-gekoppelten EP2-R und EP4-R. Nach 

Induktion dieser Rezeptoren hemmte PGE2 die IL-6-induzierte 

Produktion von Akutphaseproteinen in Hepatocyten. Analyse 

von Rezeptorhybriden, in denen die C-terminale Domäne 

des Gi-gekoppelten, nicht-desensitierbaren EP3-R durch die 

C-terminale Domäne des Gs-gekoppelten, desensitierbaren 

EP4-R ersetzt worden war, zeigte, dass die C-terminale Domäne 

der Rezeptoren zwar nicht für die G-Protein-Kopplungsspezifität 

verantwortlich aber hinreichend und notwendig für 

die Kopplungskontrolle sowie die Agonisten-induzierte Phosphorylierung 

und Desensitierung war. Durch sequenzgerichtete 

Mutagenese wurde Beteiligung des His81 in der zweiten 

und Arg291 in der siebten Transmembrandomäne des FP-R an 

der Ligandbindung, die Bedeutung des Asp300 in der siebten 

Transmembrandomäne des FP-R für die G-Proteinkopplung 

sowie die Rolle potentieller Glycosylierungsstellen im EP3-R 

für dessen Insertion in die Plasmamembran nachgewiesen. 

1. Regulation of Liver Metabolism by Prostanoid-Dependent 

Cell-Cell-Communication 

The five prostanoids, PGD2, PGE2, PGF2� PGI2 (Prostacyclin) and 

TXA2 (Thromboxane A2) are formed locally in non-parenchymal 

liver cells. They integrate hepatocyte functions in a parakrine 

mode, non-parenchymal cell function in autokine and 

parakrine modes to control hepatic homeostasis and inflammation 

responses. Prostanoids act onto their target cells via 

eight G protein-coupled prostanoid receptor subtypes, called 

DP-, EP1-EP4-, FP-, IP- and TP-R. The expression level of these 

receptor subtypes differed among the different liver cell types. 

Kupffer cells expressed high levels of the Gs-coupled EP2-R 

and EP4-R. As shown in a knock out mouse model, both receptors 

contributed in parallel to the feed-back inhibition by 

PGE2 of lipopolysaccharide-induced TNF� formation in Kupffer 

cells. The Gq-coupled FP-R was expressed exclusively in hepatocytes. 

Its expression was suppressed by the acute phase 

cytokine IL-6. The responsible promoter region in the FP-R gene 

was identified. By contrast IL-6 induced the expression of the 

Gs-coupled EP2-R and EP4-R in hepatocytes. The de novo expression 

of these receptors allowed a PGE2-dependent inhibition 

of the IL-6-induced acute phase protein synthesis in hepatocytes. 

Analysis of hybrid receptors in which the C-terminal 

domain of the Gi-coupled, non-desensitizable EP3-R had been 

replaced by the C-terminal domain of the Gs-coupled, desensitizable 

EP4-R revealed that the C-terminal domain did not 

confer G protein coupling specificity but it was necessary and 

sufficient to confer agonist-induced desensitisation and phosphorylation. 

Site directed mutagenesis studies revealed the 

contribution of His81 and Arg291 in the second and seventh 

transmembrane domain, respectively, in FP-receptor ligand 

binding, the involvement of Asp300 in the seventh transmembrane 

domain of the FP-receptor in signal transduction as 

well as the requirement of N-glycosylation of the EP3-R for correct 

sorting to the plasma membrane. 


Prof. Dr. Gerhard P. Püschel 


Prof. Dr. O. Götze, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. A. Ichikawa, Kyoto University, Japan


DFG, SFB 402 (B6 ), 1997-2000 

DFG, GK 41 und GK 335 (I), 1997-2000 


Fennekohl A, Schieferdecker HL, Jungermann K, Puschel GP (1999) Differential expression 

of prostanoid receptors in hepatocytes, Kupffercells, sinusoidal endothelial cells and stellate 

cells ofrat liver. J HEPATOL, 30(1): 38-47. 

Neuschafer-Rube F, Oppermann M, Moller U, Boer U, Puschel GP (1999) Agonist-induced 

phosphorylation by G protein-coupled receptor kinases of the EP4 receptor carboxyl-terminal 

domain in an EP3/EP4 prostaglandin E(2)receptor hybrid. MOL PHARMACOL, 56(2): 

419-28. 

Püschel GP, Segi E, Fennekohl A, Sugimoto Y, Ikegami R, Katsuyama M, Ichikawa A (1999) 

Role of the EP2 and EP4 receptor in the prostaglandin E2-mediated feedback inhibition of 

lipopolysaccharide-induced TNFa formation in mouse Kupffercells. In: Wisse E, Knook D, Fraser 

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Rehwald M, Neuschafer-Rube F, de Vries C, Puschel GP (1999) Possible role for ligand binding 

of histidine 81 in the second transmembrane domain of the rat prostaglandin F2alpha 

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Boer U, Neuschafer-Rube F, Moller U, Puschel GP (2000) Requirement of N-glycosylation of 

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Fennekohl A, Lucas M, Puschel GP (2000) Induction by interleukin 6 of G(s)-coupled prostaglandin 

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Neuschafer-Rube F, Moller U, Puschel GP (2000) Structure of the 5’-flanking region of the 

rat prostaglandin F(2alpha) receptor gene and its transcriptional control functions in hepatocytes. 

BIOCHEM BIOPH RES CO, 278(2): 278-85. 

2. Kommunikation zwischen Parenchymzellen 

und Nichtparenchymzellen der Leber bei 

Abwehrreaktionen der Leber 

Endotoxine (Lipopolysaccharide, LPS) der Zellwände Gram-negativer 

Bakterien gelangen bei Störungen in der Barrierefunktion 

der Darmwand (z.B. Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen, 

Leberzirrhose) vermehrt über die Mesenterialvenen 

in die Pfortader und schließlich in die Leber. LPS löst 

selbst Entzündungsreaktionen aus, kann aber - durch Aktivierung 

des Komplementsystems – auch lokal Anaphylatoxine 

als weitere Entzündungsauslöser generieren. Die Leber ist 

daher ein primäres Zielorgan nicht nur für LPS sondern auch 

für Anaphylatoxine wie C5a. 

Es konnte gezeigt werden, dass in der Leber gesunder Ratten 

Anaphylatoxin C5a-Rezeptoren auf allen Nichtparenchymzellen 

(Kupfferzellen, Perisinusoidalzellen und Sinusoidale 

Endothelzellen), nicht jedoch auf Hepatocyten exprimiert 

werden. Trotzdem reguliert C5a – alleine oder gemeinsam mit 

LPS - auch Abwehrreaktionen der Hepatocyten wie eine vermehrte 

Glucose-Abgabe und eine veränderte Synthese von 

Akut-Phase-Proteinen. Da Hepatocyten selbst keine C5a-Rezeptoren 

exprimieren, werden diese Effektorfunktionen indirekt 

durch Freisetzung löslicher Mediatoren wie Prostanoide 

und Cytokine aus Nichtparenchymzellen vermittelt. Unter Entzündungsbedingungen 

- experimentell simuliert durch in vivo- 

Behandlung von Ratten mit proinflammatorischen Mediatoren 

– kommt es jedoch zur de novo-Expression funktioneller C5a- 

Rezeptoren in den Hepatocyten. Sie sind dann – anders als 

in der Normalsituation - direkt durch C5a stimulierbar. 

Das Projekt untersucht i.) die Regulation der veränderten 

Expression von C5a- aber auch LPS-Rezeptoren in Hepatocyten 

und Nichtparenchymzellen auf zellulärer und molekula- 


rer Ebene, sowie ii.) die Konsequenzen der veränderten Rezeptor-Expression 

für die Regulation C5a- und LPS-abhängiger 

Abwehrreaktionen der verschiedenen Zelltypen der Leber. 

2. Communication between Parenchymal and 

Non-Parenchymal Liver Cells at Hepatic 

Defense Reactions 

In disorders of the barrier function of the gastrointestinal tract 

(e.g. inflammatory bowel disease, liver cirrhosis) there is an 

enhanced leakage of bacterial endotoxin (lipopolysaccharide, 

LPS) via the mesenteric veins into the portal vein and finally 

into the liver. In the mesenteric-portal bed, LPS - itself a major 

trigger of inflammation – can activate the complement system 

and thereby lead to the generation of anaphylatoxins as 

another group of inflammatory elicitors. Thus, the liver is a primary 

target organ not only for LPS but also for anaphylatoxins 

such as C5a. 

It was shown that in livers of healthy rats anaphylatoxin C5a 

receptors were only expressed by nonparenchymal cells such 

as Kupffer cells, perisinusoidal (hepatic stellate) cells or sinusoidal 

endothelial cells, but not by hepatocytes. Nevertheless, 

C5a – alone or together with LPS - regulated also defense 

reactions of hepatocytes such as an enhanced glucose output 

and an altered synthesis of acute phase proteins. Since 

hepatocytes do not express C5a receptors, these effector functions 

were mediated indirectly by soluble mediators such as 

prostanoids and cytokines released from nonparenchymal 

cells. Under inflammatory conditions, mimicked by in vivo 

treatment of rats with proinflammatory mediators, functional 

C5a receptors were de novo expressed on hepatocytes. This 

allowed these cells to directly respond to C5a. 

The project will further characterise i.) the regulation of the 

altered expression of C5a- as well as of LPS-receptors in hepatocytes 

and nonparenchymal cells on the cellular and the 

molecular level and ii.) the consequences of the altered receptor 

expression on the regulation of C5a- and LPS-dependent 

defense reactions of the different cell types of the liver. 


PD Dr. Henrike Schieferdecker 


G. Schlaf, O. Götze, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 

JG. Scharf, Abteilung Gastroenterologie, Universität Göttingen 

G.P. Püschel, Universität Potsdam 

R. Landmann, Universitätsspital Basel, Schweiz 

P. Bütikofer, Universität Bern, Schweiz 


DFG, SFB 402 (B4 ) seit 1997 

DFG, GK 335 (I) seit 1997 



99 7

3 100 




Fennekohl A, Schieferdecker HL, Jungermann K, Puschel GP (1999) Differential expression 

of prostanoid receptors in hepatocytes, Kupffercells, sinusoidal endothelial cells and stellate 

cells ofrat liver. J HEPATOL, 30(1): 38-47. 

Schieferdecker HL, Pestel S, Puschel GP, Gotze O, Jungermann K (1999) Increase by anaphylatoxin 

C5a of glucose output in perfused rat liver via prostanoids derived from nonparenchymal 

cells: direct action of prostaglandins and indirect action of thromboxane A(2) 

on hepatocytes. HEPATOLOGY, 30(2): 454-61. 

Schlaf G, Rothermel E, Oppermann M, Schieferdecker HL, Jungermann K, Gotze O (1999) Rat 

complement factor I: molecular cloning, sequencing and expression in tissues and isolated 

cells. IMMUNOLOGY, 98(3): 464-74. 

Schlaf G, Schieferdecker HL, Rothermel E, Jungermann K, Gotze O (1999) Differential expression 

of the C5a receptor on the main cell types of rat liver as demonstrated with a novel 

monoclonal antibody and by C5a anaphylatoxin-induced Ca2+ release. LAB INVEST, 

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Schieferdecker HL, Schlaf G, Koleva M, Gotze O, Jungermann K (2000) Induction of functional 

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J IMMUNOL, 164(10): 5453-8. 

Mack C, Jungermann K, Gotze O, Schieferdecker HL(2001) Anaphylatoxin C5a Actions in 

Rat Liver: Synergistic Enhancement by C5a of Lipopolysaccharide-Dependent alpha(2)-Macroglobulin 

Gene Expression in Hepatocytes Via IL-6 Release from Kupffer Cells. J IMMU- 

NOL, 167(7): 3972-9. 

Schieferdecker HL, Schlaf G, Jungermann K, Gotze O (2001) Functions of anaphylatoxin C5a 

in rat liver: direct and indirect actions on nonparenchymal and parenchymal cells. INT IM- 

MUNOPHARMACOL, 1(3): 469-81. 

Koleva M, Schlaf G, Jungermann K, Götze O, Landmann R, Schieferdecker HL (2002) Induction 

of anaphylatoxin C5a receptors in rat hepatocytes by lipopolysaccharide in vivo: Mediation 

by interleukin-6 from Kupffer cells. GASTROENTEROLOGY, 122: 697-708. 

Pestel S, Jungermann K, Götze O, Schieferdecker HL (2002) Inhibition by prostaglandin E2 

of anaphylatoxin C5a- but not zymosan-induced prostanoid release from rat Kupffer cells. 

LAB INVEST, 84: 463-71. 

Schlaf G, Beisel B, Pollok-Kopp B, Schieferdecker HL, Demberg T, Götze O (2002) Constitutive 

expression and regulation of rat complement factor H in primary cultures of hepatocytes, 

Kupffer cells and two hepatoma cell lines. LAB INVEST, 82: 183-92. 

3. Regulation intestinaler Glucoseresorption 

durch Hormone und muskarinerge Nerven 

Der luminale Glucose-abhängige Glucose-Transporter 1 (SGLT1) 

transportiert Glucose und Galaktose in die Enterozyten. In der 

isolierten gemeinsamen Darm-Leber-Perfusion stimuliert portalverabreichtes 

Insulin die enterale Glucoseaufnahme in einer 

Atropin- und TTX-hemmbaren Weise. In Organperfusionssystemen 

und isolierten Enterozyten wurde die von Insulin 

ausgehende Signalkette untersucht. Als Signalkettenglieder 

der retrograd über hepatoenterale muskarinerge Nerven vermittelten 

Insulin-Wirkung wird Prostaglandin E2 vermutet, welches 

über EP2R und EP4R-Rezeptoren die enteralen cAMP- 

Spiegel hebt. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Glucagon 

37 (Enteroglucagon) und nicht pankreatisches Glucagon 

29 ebenfalls den SGLT1 über cAMP aktiviert. 

3. Regulation of Intestinal Glucose Absorption 

by Hormones and Muscarinic Nerves 

Intestinal glucose absorption occurs via the luminal Na + -dependent 

glucose transporter 1 (SGLT1). In the isolated jointly 

perfused small intestine – liver system portal insulin increased 

intestinal glucose and galactose uptake in an atropinand 

TTX-dependent manner. The mechanism whereby insulin 

stimulated SGLT1 activity was investigated in organ perfusion 

systems and isolated enterocytes. The retrograde insulin signal 

transmitted via hepatoenteral muscarinic nerves is pro- 

posed to be linked to SGLT1 through prostaglandin E2 acting 

at the enterocyte EP2R and EP4R receptors increasing cAMP. 

In addition glucagon 37 (enteroglucagon) rather than pancreatic 

glucagon 29 stimulated intestinal glucose uptake. 


PD Dr. Frank Stümpel 


DFG, SFB 402 (B3), 1997-2001 

DFG, GK 335, 1997-2001 


Jungermann K, Stumpel F (1999) Role of hepatic, intrahepatic and hepatoenteral nerves 

in the regulation of carbohydrate metabolism and hemodynamics of the liver and intestine. 

HEPATO-GASTROENTEROL, 46 Suppl 2: 1414-7. 

Scholtka B, Stumpel F, Jungermann K (1999) Acute increase, stimulated by prostaglandin 

E2, in glucose absorption via the sodium dependent glucose transporter-1 in rat intestine. 

GUT, 44(4): 490-6. 

Stumpel F, Kucera T, Jungermann K (1999) Impaired stimulation of intestinal glucose absorption 

via hepatoenteral nerves in streptozotocin-diabetic rats. AM J PHYSIOL, 277(2 Pt 

1): G285-91. 

Kucera T, Jungermann K, Stumpel F (2000) Impaired stimulation of intestinal glucose absorption 

by portal insulin via hepatoenteral nerves in chronically ethanol-intoxicated rats. 

FEBS LETT, 474(2-3): 223-7. 

Stumpel F, Scholtka B, Jungermann K (2000) Stimulation by portal insulin of intestinal glucose 

absorption via hepatoenteral nerves and prostaglandin E2 in the isolated, jointly perfused 

small intestine and liver of the rat. ANN NY ACAD SCI, 915: 111-6. 

Stumpel F, Burcelin R, Jungermann K, Thorens B (2001) Normal kinetics of intestinal glucose 

absorption in the absence of GLUT2: evidence for a transport pathway requiring glucose 

phosphorylation and transfer into the endoplasmic reticulum. P NATL ACAD SCI USA, 98(20): 

11330-5. 

4. Sauerstoff als Modulator der Genexpression 

Sauerstoff spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der 

Genaktivität. So wird z.B. die Expression des Erythropoietin- 

Gens und des Plasminogen Aktivator Inhibitor 1 (PAI-1) –Gens 

durch Hypoxie aktiviert. Bei der Übertragung des O2 Signals 

vom Sauerstoffsensor zu den Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren 

(HIF) scheinen die in einer intrazellulären, 

perinukleären Fenton-Reaktion gebildete Hydroxylradikale 

(OH•) beteiligt zu sein. Um die mögliche Interaktion OH• mit 

HIF´s zu untersuchen, wurden die cDNA´s von drei verschiedenen 

alpha-Untereinheiten der HIF, nämlich HIF-1�, HIF-2� 

und HIF-3� der Ratte, kloniert, sequenziert und exprimiert. Die 

Arbeiten zur Identifizierung des Kompartimentes und zur direkten 

Interaktion der HIF�-Untereinheiten mit den Hydroxylradikalen 

dauern zur Zeit an. 

Neben der Hypoxie können auch Hormone, Wachstumsfaktoren 

und Cytokine wie Insulin, Thrombin, PDGF, TGF-� und 

TNF� zu einem Anstieg des HIF-1� Proteinspiegels führen. Im 

Gegensatz dazu kann Glucose über den Transkriptionsfaktor 

USF zu einem „Antagonismus“ führen, wobei eine Kompetition 

zwischen HIF-1 und USF um die gleiche DNA-Bindungsstelle 

einen Verlust der Glucose-vermittelten Pyruvatkinase- 

Genaktivierung unter Hypoxie bedingt. 

Reziprok zur Hypoxie-vermittelten Genregulation werden 

Gene wie Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-1 (PCK-1) vermehrt 

unter Normoxie exprimiert. So konnte im PCK-1-Promotor 

ein Normoxie-responsives Element (NRE) im Bereich

-146/-139 identifiziert werden. Derartige Elemente findet man 

auch in den Promotoren der ebenfalls unter hohem pO2 verstärkt 

exprimierten Gene Tyrosin-Aminotransferase und Serin- 

Dehydratase. Die Arbeiten zur Identifizierung und Charakterisierung 

des NRE-bindenden Faktors dauern zur Zeit an. 

4. Oxygen as Modulator of Gene Expression 

Oxygen plays a pivotal role in the regulation of a number of 

genes. For example hypoxia enhances expression of erythropoietin 

and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Hydroxylradicals 

(OH•) which are intracellularly formed in a perinuclear 

Fenton reaction appear to be involved in the transmission 

of the O2 signal to hypoxia-inducible transcription factors 

(HIF). To test the possible interaction of OH• with HIF’s the 

cDNA’s of three different rat HIF �-subunits, HIF-1�, HIF-2� and 

HIF-3� were cloned, sequenced and expressed. Further studies 

are under way to identify the compartment in which the 

direct interaction of the HIF�-subunits with mit OH• take place. 

Beside hypoxia, hormones, growth and coagulation factors 

as well as cytokines such as insulin, thrombin, PDGF, TGF-� and 

TNF� can enhance HIF-1� protein levels. By contrast, glucose 

may act via the transcription factor USF as “antagonist”. Thereby 

USF competes with HIF-1 for the binding at the same DNAresponse 

element. Such a mechanism caused the loss of the 

glucose-mediated pyruvate kinase gene activation under hypoxia. 

Reciprocally to hypoxia, normoxia activates expression of 

the phosphoenolpyruvate carboxykinase-1 (PCK-1) gene. This 

induction was permitted at a normoxia-responsive element 

(NRE) located at -146/-139 bp of the PCK-1 promoter. Similar 

elements are found also in the promoters of the normoxia activated 

tyrosin aminotransferase and serin dehydratase genes. 

Currently studies are in progress to identify and to clone the 

transcription factor binding to the normoxia responsive elements. 


PD Dr. Thomas Kietzmann 


Helmut Acker, Max-Planck Institut für Molekulare Physiologie, Dortmund 

Stephan Immenschuh, Universität Giessen 

Bernhard Brüne, Universität Kaiserslautern 

Agnes Görlach, Deutsches Herzzentrum, München 


DFG, SFB 402 (A1), seit 1997 

DFG, GK 335 (TP6), seit 2000 


Bratke J, Kietzmann T, Jungermann K (1999) Identification of an oxygen-responsive element 

in the 5’-flanking sequence of the rat cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase-1 

gene, modulating its glucagon-dependent activation. BIOCHEM J, 339 ( Pt 3): 563-9. 

Kietzmann T, Roth U, Jungermann K (1999) Induction of the plasminogen activator inhibitor-1 

gene expression by mild hypoxia via a hypoxia response element binding the hypoxia-inducible 

factor-1 in rat hepatocytes. BLOOD, 94(12): 4177-85. 

Jungermann K, Kietzmann T (2000) Oxygen: modulator of metabolic zonation and disease of 

the liver. HEPATOLOGY, 31(2): 255-60. 


Kietzmann T, Fandrey J, Acker H (2000) Oxygen Radicals as Messengers in Oxygen-Dependent 

Gene Expression. NEWS PHYSIOL SCI, 15: 202-8. 

Gorlach A, Diebold I, Schini-Kerth VB, Berchner-Pfannschmidt U, Roth U, Brandes RP, Kietzmann 

T, Busse R (2001) Thrombin activates the hypoxia-inducible factor-1 signaling pathway 

in vascular smooth muscle cells: Role of the p22(phox)-containing NADPH oxidase. CIRC 

RES, 89(1): 47-54. 

Kietzmann T, Cornesse Y, Brechtel K, Modaressi S, Jungermann K (2001) Perivenous expression 

of the mRNA of the three hypoxia-inducible factor alpha-subunits, HIF1alpha, 

HIF2alpha and HIF3alpha, in rat liver. BIOCHEM J, 354(Pt 3): 531-7. 

Krones A, Jungermann K, Kietzmann T (2001) Cross-talk between the signals hypoxia and 

glucose at the glucose response element of the L-type pyruvate kinase gene. ENDOCRINO- 

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Samoylenko A, Roth U, Jungermann K, Kietzmann T (2001) The upstream stimulatory factor-2a 

inhibits plasminogen activator inhibitor-1 gene expression by binding to a promoter 

element adjacent to the hypoxia-inducible factor-1 binding site. BLOOD, 97(9): 2657-66. 

Sandau KB, Zhou J, Kietzmann T, Brune B (2001) Regulation of the hypoxia-inducible factor 

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Kietzmann T, Krones-Herzig A, Jungermann K (2002) Signalling cross-talk between hypoxia 

and glucose via hypoxia-inducible factor 1 and glucose response elements. BIOCHEM PHAR- 

MACOL, 64: 903-11. 

5. Intramitochondrialer Proteinabbau 

Die Biogenese der Mitochondrien (subzelluläre Organellen) erfordert 

eine kontinuierliche Synthese und Abbau, d.h. Umbau, 

mitochondrialer Proteine. Die in der Arbeitsgruppe entdeckte 

Coenzym A-Modifikation einer Reihe mitochondrialer Matrix–Proteine, 

z.B. der Acetyl-CoA Acetyltransferase, erwies sich 

als ein reversibler molekularer Mechanismus zur Kontrolle ihresproteolytischen 

Abbaus: in einem in vitro-System mit Matrix-Proteinen 

aus Mitochondrien der Leber konnte nachgewiesen 

werden, dass diese Proteine durch mitochondriale ATPabhängige 

Proteasen, z.B. Lon-ähnliche Protease, abgebaut, 

und dass die Coenzym A-Modifikation Proteine vor einem Abbau 

schützt. Demnach kann der reversible Prozess der Coenzym 

A-Modifikation in Abhängigkeit vom Energiestatus der Zelle 

(ATP/ADP-Verhältnis) die Abbaurate einer Reihe von mitochondrialen 

Matrix-Proteinen steuern. Die Vorstellung, dass 

die Matrix-Proteine, nach einem retrograden Transport in das 

Zytosol der Zelle, in den Proteasomen und/oder Lysosomen 

abgebaut werden, konnte in Experimenten mit kultivierten Hepatozyten 

nicht bestätigt werden. 

5. Intramitochondrial Protein Degradation 

The biogenesis of mitochondria (subcellular organelles) requires 

a continual synthesis and degradation, i.e. turnover, 

of mitochondrial proteins. The coenzyme A-modification of 

several mitochondrial matrix-proteins, e.g. of acetyl-CoA acetyltransferase, 

established by our working group, proved to be 

a reversible molecular mechanism for the control of their proteolytic 

degradation: With an in vitro system of matrix-proteins 

from hepatic mitochondria it is possible to show the degradation 

of matrix-proteins by mitochondrial ATP-dependent proteases, 

e.g. Lon-like protease. This degradation, however, is 

prevented by the coenzymeA-modification of proteins. Thus, 

the reversible process of a coenzyme A-modification suggests 

control over the degradation of proteins in dependence on the 

energy status (ATP/ADP-ratio) of the cell. The concept of a 

101 7

3 102 



degradation of mitochondrial matrix-proteins in proteasomes 

and/or lysosomes following a retrograde translocation of matrix-proteins 

into the cytosol could not be confirmed in experiments 

using a culture of hepatocytes. 


Prof. Dr. Walter Huth 


Huth W, Rolle S, Wunderlich I (2002) Turnover of matrix proteins in mammalian mitochondria. 

BIOCHEM J 364: 275-84. 

Huth W (2002) Umgang mit der chemischen Energie der Nahrung. In: Schauder P, Ollenschläger 

G (Hg.) Ernährungs-Medizin, Prävention und Therapie. Urban&Fischer, München, 

Jena, 47-59. 



PD Dr. Gerhard Püschel nahm 1999 einen Ruf auf eine C4-Professur für Ernährungswissenschaften 

an die Universität Potsdam an. 


Stümpel F, Regulation des hepatischen Glucose-Stoffwechsels und der intestinalen Kohlenhydrat-Resorption 

durch hepatische, intrahepatische und hepatoenterale Nerven in isolierten 

Organsystemen. Habilitation Universität Göttingen 1999. 

Kietzmann T, Sauerstoff als Modulator der zonierten Genexpression in der Leber. Hämproteine 

als O2-sensitiver Genelemente und Transkriptionsfaktoren. Habilitation Universität 




Pestel S, Dr. med. vet., Anaphylatoxin C5a-induzierte Glucose-Freisetzung aus Hepatozyten 

der Rattenleber: Vermittlung durch hämodynamische und hypoxieauslösende Wirkung 

von Thromboxan A2 aus Kupfferzellen. Dissertation Tierärztliche Hochschule Hannover 1999. 

Yazici E, Dr. med., Beteiligung der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3-Kinase) und der Proteinkinase 

C an der Hemmung der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-Genexpression durch 

Interleukin 6 (IL6) in primär kultivierten Rattenhepatozyten. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Wagner C, Dr. med. dent., Prostanoid-vermittelte Steigerung der Glucosefreisetzung aus Hepatozyten 

der Rattenleber durch die Anaphylatoxine C3a und C5a. Dissertation Universität 




Böer U, Dr. rer. nat., Charakterisierung der Bedeutung der N-Glykosylierung des Prostaglandin 

E2-Rezeptors EP3� für die subzelluläre Verteilung, die Stabilität und die Faltung des 

Rezeptorproteins. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Krones A, Dr. rer. nat., Zonierung des Glucagon-, Insulin- und �1B-adrenergen Rezeptors 

in der Leber. Differentielle Expression auf den verschiedenen Zelltypen der Leber und Modulation 

der Genexpression durch Glucose und O2 in kultivierten Rattenhepatocyten. Dissertation 


Baghbani S, Dr. rer. nat., Regulation des Abbaus der Phosphoenolpyruvat-CarboxykinasemRNA: 

Steigerung durch Insulin und Hemmung durch Fe-Komplexierung in kultivierten Rattenhepatozyten. 


Krause P, Dr. rer. nat., Serumfreie Kokultivierung adulter Rattenhepatocyten mit Nichtparenchymzellen: 

Gegenseitiger Erhalt von Zellvitalität und Differenzierung. Dissertation Universität 


Quaas M, Dr. rer. nat., Mechanismus der Hemmung der glucagon-stimulierten Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-1-Genexpression 

durch das proinflammatorische Cytokin Interleukin-6 

in primär kultivierten Rattenhepatozyten. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Fennekohl A, Dr. rer. nat., Einschränkung hepatischer Abwehrreaktionen während einer Entzündung 

durch Prostaglandin E2 über Gs-Protein-gekoppelte Prostaglandin E2-Rezeptoren. 


Koleva M, Dr. rer. nat., De novo Induktion von Anaphylatoxin C5a-Rezeptoren in Hepatocyten 

der Ratte durch den Entzündungsauslöser Lipopolysaccharid in vivo. Vermittlung durch 

die Entzündungsmediatoren Interleukin-6 und -1�. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Roth U, Dr. rer. nat., Modulation der Insulin-abhängigen Glucokinase-Genexpression durch 

O2 in der Leber. Charakterisierung eines Hypoxie-/Insulin-responsiven, HIF1-p300, USF2 

und HNF4 bindenden Abschnitts im Promotor. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Mäck C, Dr. rer. nat., Interzelluläre Signaltransduktion durch Cytokine in der Leber: Induktion 

von Akut-Phase-Proteinen in Hepatocyten und Adhäsionsmolekülen in Sinusoidalen 

Endothelzellen durch Anaphylatoxin C5a- und LPS-abhängige Cytokin-Freisetzung aus Kupfferzellen, 


Kim JS, Dr. rer. nat., Isolation und Charakterisierung von Spleißvarianten des Glucagon- 

Rezeptors der Ratte, Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Cornesse Y, Dipl.-Biol., Klonierung, Sequenzierung und Untersuchung des Expressionsmusters 

des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1� aus Xenopus laevis und des Hypoxie-induzierbaren 

Faktors 2� der Ratte, Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 

Teichler S, Dipl.-Biol., Modulation der Glucagon-abhängigen Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-1-Genexpression 

durch Sauerstoff: Vermittlung durch die Transkriptionsfaktoren 

C/EBP� und cJun, Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 

Brecht M, Dipl.-Biol., Subzelluläre Lokalisation der das O2-Signal vermittelnden Fenton- 

Reaktion in HepG2-Zellen, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Dobriczikowski N, Dipl.-Biol., Lokalisierung der Expression von Rezeptoren der Glucagon- 

Rezeptor-Familie im Dünndarm der Ratte, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Mennerich D, Dipl.-Biol., Modulation der O2-abhängigen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor- 

1 Genexpression mittels Überexpression von Superoxid-Dismutase, Glutathion-Peroxidase 

und Catalase in primären Hepatocyten und HepG2-Zellen, Diplomarbeit Universität 


Bauer P, Dipl.-Biol., Differentielle Verwertung von Lactat und Wirkung von Prostaglandin F2� 

bei arteriellem und portalem Angebot in der perfundierten Rattenleber, Diplomarbeit Universität 


Hänig J, Dipl.-Biol., Modulation der O2-abhängigen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 Genexpression 

mittels Überexpression von Superoxid-Dismutase, Glutathion-Peroxidase und 

Catalase in primären Hepatocyten und HepG2-Zellen, Diplomarbeit Universität Göttingen 




Prof. Dr. rer. nat. K. Jungermann, Sprecher SFB 402, 1994 bis 2002

Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE II 

Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY II 


Prof. Dr. med. Dr. h.c. Kurt von Figura 

Schwerpunktprofessur Molekulare Zellbiologie | Special Professorship Molecular Cell Biology 

Prof. Dr. rer. nat. Enno Hartmann (bis 31.03.2001) 


Dierks, Thomas PD Dr. rer. nat. tdierks@gwdg.de 39-19706 

von Figura, Kurt Prof. Dr. med. Dr. h.c. kfigura@gwdg.de 39-5948 

Fischer von Mollard, Gabriele 

Nachwuchsgruppenleiterin 

PD Dr. rer. nat. gfische1@gwdg.de 39-5983 

Hartmann, Enno (bis 3/2001) Prof. Dr. rer. nat. ennohart@mdc-berlin.de – 

Höning, Stefan PD Dr. rer. nat shoenin@gwdg.de 39-2127 

Haucke, Volker 

Nachwuchsgruppenleiter 

PD Dr. rer. nat. vhaucke@gwdg.de 39-9854 

Körner, Christian PD Dr. rer. nat. ckoerne@gwdg.de 39-5902 

Lübke, Torben Jun. Prof. Dr. rer. nat. tluebke@gwdg.de 39-5932 

Saftig, Paul (bis 11/2001) PD Dr. rer. nat. psaftig@biochem.uni-kiel.de – 

Schu, Peter PD Dr. rer. nat. pschu@gwdg.de 39-5949 


Schmidt, Bernhard Dr. rer. nat. bschmid@gwdg.de 39-5951 

Landgrebe, Jobst Dr. med. jlandgr1@gwdg.de 39-2316 


3 Lysosomale Speicherkrankheiten 

3 Proteinsortierung 

3 Kongenitale Glykosylierungsstörungen 

3 Proteintransportprozesse an der Membran des 

rauhen endoplasmatischen Retikulums 

3 Proteom- / Transkriptomanalyse 


3 Lysosomal Storage Disorders 

3 Protein Sorting 

3 Congenital Disorders of Glycosylation 

3 Protein Transport at the Membrane of the Rough 

Endoplasmic Reticulum 

3 Proteome Analysis / Transcriptome Analysis 

Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5948 Fax: +49-551-39-5979 kfigura@gwdg.de 

www.uni-bc.gwdg.de/bio_2/bio_2.htm

3 104 



Einleitung 

In der Forschung liegen die Schwerpunkte der Abteilung auf 

den Gebieten der Biogenese und der Funktion von Lysosomen, 

ihren genetischen Störungen und der Sortierung von Proteinen 

am Beispiel sekretorischer, lysosomaler und synaptischer Proteine. 

Methodisch stehen molekulargenetische und zellbiologische 

Verfahren an Säuger- und Hefezellen sowie an transgenen 

Mäusen im Vordergrund. Ein Proteom- und ein Transkriptomanalyselabor 

werden als Servicelabors betrieben. 

Preface 

The biogenesis and function of lysosomes, lysosomal storage 

disorders and the sorting and transport of secretory, lysosomal 

and synaptic proteins represent the research focus of 

the groups working in the Biochemistry II department. Methods 

used in molecular and cell biology are applied to mammalian 

cells, baker’s yeast and transgenic mice. Laboratories 

for the analysis of proteoms and transcriptoms are provided 

as a service to other institutes. 

1. Lysosomale Speicherkrankheiten 

Lysosomale Speicherkrankheiten, die durch den Ausfall lysosomaler 

Hydrolasen bedingt sind, sind molekular weitgehend 

aufgeklärt. Die Arbeiten konzentrieren sich auf die Untersuchung 

der Pathogenese und Therapie lysosomaler Speicherkrankheiten 

an Mausmodellen, wie knock-out Mäusen für die 

�-Mannosidase, Arylsulfatase A und Kathepsin D, sowie Transkriptom- 

und Proteomanalysen von Patientenzellen sowie den 

molekularen Defekt bei der multiplen Sulfatasedefizienz. Die 

Biogenese von Sulfatasen wird zusätzlich in bakteriellen Systemen 

untersucht. Ausgehend von dem Kathepsin D-Projekt 

hat sich ein eigenständiges Alzheimer/Presenilinprojekt entwickelt. 

Die Funktion lysosomaler Membranproteine ist noch weitgehend 

unklar. Der Phaenotyp nach Ausschalten des Lamp 

II-Gens in der Maus hat überraschende Bezüge zu der schon 

länger beim Menschen beschriebenen Danon-Erkrankung und 

der Entwicklung von vermehrter Autophagozytose ergeben, so 

dass jetzt verstärkt knock-out Mäuse für lysosomale Membranproteine 

hergestellt werden. Wir erhoffen Aufschluss über 

die molekularen Grundlagen von Defekten zu bekommen, die 

primär nicht mit dem lysosomalen System in Verbindung gebracht 

werden. Der Phaenotyp Limp II-defizienter Mäuse (Taubheit, 

Hydronephrose, Myelinisierungsdefekte peripherer Nerven) 

belegten die Tragfähigkeit dieses Ansatzes. 

1. Lysosomal Storage Disorders 

The molecular bases of most of the lysosomal storage disorders 

caused by the deficiency of lysosomal hydrolases are 

known. Present work focuses on the pathogenesis of lysoso- 

malstorage disorders and their therapy. Mouse models such 

as knock-out mice for �-mannosidase, arylsulfatase A and 

cathepsin D are utilised as well as cell lines from patients 

which are analysed for their proteom and transcriptom. A special 

project addresses the molecular defect in multiple sulfatase 

deficiency and the biogenesis of sulfatases in prokaryotes. 

A project on presenilin dependent processing of the amyloid 

precursor protein and Alzheimer disease developed from 

the cathepsin D project. 

The function of lysosomal membrane proteins is largely unknown. 

The phenotypes of Lamp II deficient mice and that of 

Danon disease in man were shown to resemble each other 

closely. This has helped to establish Lamp II-deficiency as the 

molecular cause for Danon disease and for the increased autophagy 

observed in this disorder. Mice, deficient in lysosomal 

membrane proteins are generated to get clues to molecular 

defects in disorders which are not readily associated with 

lysosomes. The surprising phenotype of Limp II-deficient mice 

(deafness, hydronephrosis, demyelination of peripheral 

nerves) supports to the validity of this approach. 


PD Dr. Thomas Dierks 

Prof. Dr. Kurt von Figura 

PD Dr. Paul Saftig (bis 11/2001) 

Dr. B. Schmidt 


Dr. I. Usón, I. Boltes, Prof. Sheldrick, Institut f. Anorganische Chemie, Universität Göttingen 

Prof. I. Kertesz, Manchester, UK 

Prof. B. de Strooper, PD Dr. D. Hartmann, Leuven 

Prof. T. Beccari, Dr. S. Stinchi, Perugia 

Prof. Dr. Lüllmann-Rauch, Kiel 

Prof. Y. Uchiyama, Osaka, Japan 

Prof. V. Everts, Amsterdam 

Prof. Dr. E. Hunziker, Bern 

Prof. A. Boyde, Prof. S. Jones, London 

Dr. A. Hafner, Prof. W. Schmahl, München 

Prof. Dr. B. J. Poorthuis, Leiden, The Netherlands 

Prof. Tollersrud, Tromsö, Sweden 

Dr. E.-L. Eskelinen, Kiel 

Prof. G. Schwarzmann, Institut f. Organische Chemie, Universität Bonn 

Dr. K. Schilling, Dr. E. Weber, Institut für Biochemie, Universität Halle 

Dr. T. Moser, Abteilung HNO, Universität Göttingen 

Prof. R. d’Hooge, Dr. P. de Dynn, Univ. Antwerpen, Belgien 


DFG, Normalverfahren, Fi 253/14-2, Nov. 1999–Okt. 2000 

DFG, Normalverfahren, Fi 253/14-3, Nov. 2000–Okt. 2002 

DFG, Normalverfahren, Fi 253/14-4, Nov. 2002–Okt. 2003 

DFG, Normalverfahren, Di 575/5-1, Okt. 2000–Sept. 2002 

DFG, Normalverfahren, Sa 683/1-2, Juli 1998–Dez. 2000 

DFG, Normalverfahren, Sa 683/1-3, Jan. 2001–Dez. 2001 

DFG, Graduiertenkolleg GK 521/1, Okt. 1999–Sept. 2002 

DFG, Graduiertenkolleg GK 521/2, Okt. 2002–Sept. 2005 

DFG, Graduiertenkolleg GK 60/3, Jan. 1999–Dez. 2002 

Fonds der Chemischen Industrie, Sachbeihilfe, K. von Figura 

EU: Euraman, QLK3-CT-2001-0245, Okt. 2001–Sept. 2004 

VW-Stiftung: I/76098, Mai 2000–Juni 2002 

Subkooperationsvertrag VIB Leuven/Univ. Göttingen (Kooperation mit Bayer Leverkusen)


Dierks T, Lecca MR, Schlotterhose P, Schmidt B, von Figura K (1999) Sequence determinants 

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2. Proteinsortierung 

Eukaryonte Zellen sind durch Lipid-Membranen in isolierte 

Kompartimente unterteilt. Diese werden allgemein als Organellen 

bezeichnet und erfüllen spezielle Funktionen. Sie zeichnen 

sich durch eine spezifische Protein- und Lipid-Zusammensetzung 

aus. Um diese Charakteristika einer Organelle 

zu erzeugen und aufrecht zu erhalten, müssen ihre Bausteine 

selektiv in diese Organellen transportiert werden. Da auch 

Proteine und Lipide zwischen den Organellen transportiert werden 

und nur transient in bestimmten Organellen vorkommen, 

müssen Bausteine des Organells von transienten Bestandteilen 

effektiv getrennt werden. Transport zwischen Organellen 

erfolgt durch Abschnürung von Membranbläschen, den Transportvesikeln 

von einer Organelle und Verschmelzung mit der 

Zielorganelle. Zur Proteinsortierung und Transport in diese Vesikel 

enthalten Proteine Sortierungssignale, die bestimmen, 

in welches Organell sie transportiert werden. 

In diesem Forschungsschwerpunkt werden die molekularen 

Mechanismen erforscht, die diesen Vorgängen zugrunde 

liegen. Dabei konzentrieren sich die Untersuchungen auf 

Transportwege zwischen Golgi, Plasmamembran, Endosomen 

und Lysosomen. Es wurde untersucht, wie lösliche lysosomale 

Enzyme mit Mannose-6-Phosphat-Resten als Sortierungssignal 

versehen werden, die von spezifischen Rezeptoren erkannt 

werden. Transport dieser Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren 

und die evolutionäre Konservierung der Aminosäuresequenz 

wurden analysiert. Sortierungssignale von Membranproteinen 

bestehen aus bestimmten Aminosäure-Kombinationen 

in ihren cytoplasmatischen Domänen, die an spezifi- 


sche Adaptorkomplexe wie AP-1, AP-2 oder AP-3 binden können. 

Diese Interaktionen sowie deren Regulation, insbesondere 

durch Phosphorylierungen wurden charakterisiert. Zur 

Untersuchung des AP-3 wurden dabei Pigmentzelllinien verwendet, 

da AP-3 für den Transport zu Melanosomen (Pigmentgranula) 

benötigt wird. Zur Untersuchung von AP-1 wurden 

Mäuse und Zelllinien erzeugt, denen Proteine dieses Komplexes 

fehlen. Adaptorproteine rekrutieren weitere Proteine 

wie Clathrin, was zur Abschnürung von Transportvesikeln mit 

einer Proteinhülle führt. Diese Vorgänge und der anschließende 

Verlust der Proteinhülle werden am Beispiel der Endocytose 

in Nervenendigungen mittels biochemischer, optischer 

und genetischer Verfahren in Ratten, Mäusen und Zelllinien 

untersucht. Anschließend müssen diese Transportvesikel 

ihre Zielmembran spezifisch erkennen und mit ihr verschmelzen, 

woran SNARE-Proteine beteiligt sind. Diese SNA- 

RE-Proteine werden in Hefezellen, kultivierten Säugerzellen 

und in knock-out Mäusen untersucht. Des weiteren werden 

in Hefe unterschiedliche Transportwege zur Vakuole/Lysosom 

untersucht, die dem Abbau von Materialien dient. 

2. Protein Sorting 

Eukaryotic cells are subdivided into isolated compartments by 

lipid membranes. These compartments are called organelles 

and serve specific functions. They are characterised by a specific 

protein and lipid composition. Selective transport to these 

organelles is required to generate and maintain these characteristics. 

Some proteins and lipidsare transported between 

organelles and are only transiently present in a certain organelle. 

Therefore, transient and resident components of an 

organelle have to be separated efficiently. Transport between 

organelles is mediated by budding of transport vesicles from 

one organelle and fusion with the target organelle. Proteins 

contain sorting signals which are required for sorting and 

transport into these vesicles. 

The molecular basis of these processes is investigated in 

this research focus. We investigate transport pathways between 

Golgi, plasma membrane, endosomes and lysosomes. 

It was studied how soluble lysosomal enzymes are modified 

with mannose-6-phosphate residues as sorting signals which 

are recognised by specific receptors. Transport of these mannose-6-phosphate 

receptors and the conservation of their 

amino acid sequence in evolution was analysed. Sorting signals 

of membrane proteins consist of specific amino acid sequences 

in their cytoplasmic domains which can bind adaptor 

proteins like AP-1, AP-2 or AP-3. These interactions and their 

regulation, especially by phosphorylation, were studied. Pigment 

cell lines were used to characterise AP-3 which is involved 

in transport to melanosomes (pigment granules). Mice 

and cell lines deficient for AP-1 were generated to study these 

proteins. Adaptor proteins recruit additional proteins like 

clathrin which leads to the budding of a transport vesicle coated 

with these proteins. These processes and the successive 

loss of the protein coat is studied using endocytosis in nerve 

terminals as a model system with biochemical, optical and ge- 

105 7

3 106 



netic techniques in rat, mice and cell lines. Afterwards, transport 

vesicles have to recognise their target membrane specifically 

and fuse with it. This is mediated by SNARE proteins. 

SNARE proteins are investigated in yeast, cultivated mammalian 

cells and knock out mice. In addition, different transport 

pathways to the yeast vacuole/lysosome are studied 

which functions in the degradation of material. 


PD Dr. rer. nat. Thomas Braulke (bis 8/99) 

PD Dr. rer. nat Gabriele Fischer von Mollard 

Dr. phil. Volker Haucke (seit 5/00) 

PD Dr. rer. nat. Annette Hille-Rehfeld (bis 12/99) 

PD Dr. rer. nat. Stefan Höning 

PD Dr. rer. nat. Martin Horst (bis 4/99) 

PD Dr. rer. nat. Peter Schu 


Prof. Dr. Erwin Neher, Dr. Jürgen Klingauf, MPI für Biophysikalische Chemie, Abt. Membranbiophysik, 

Göttingen 

Dr. Reinhard Jahn, MPI für Biophysikalische Chemie, Abt. Neurobiologie, Göttingen 

Dr. Dirk Wenzel, MPI für Biophysikalische Chemie, Abt. Neurobiologie, Göttingen 

Dr. Stephen J. Moss, MRC & University College London, Dept. of Pharmacology, London, UK 

Dr. Edwin R. Chapman, University of Wisconsin, Dept. of Physiology, Madison (WI) USA 

Dr. Pietro De Camilli, Yale University School of Medicine, Dept. of Cell Biology, New Haven 

(CT) USA 

Dr. Morgan Sheng, RIKEN-MIT Neuroscience Center, Cambridge (MA), USA 

Dr. Kohji Takei, Okayama Graduate School of Medicine & Dentistry, Dept. of Neuroscience, 

Okayama, Japan 

Dr. K. Tomizawa, Dr. H. Matsui, Graduate School of Medicine & Dentistry, Dept. of Physiology, 

Okayama, Japan 

Dr. Hans-Dieter Schmitt, MPI für Biophysikalische Chemie, Abt. Molekulare Genetik, Göttingen 

Prof. Dr. Enno Hartmann, Universität Lübeck 

Dr. Afshin Fayyazi, Abt. Pathologie, Universität Göttingen 

Dr. Eeva-Liisa Eskelinen, Universität Kiel, Biochemisches Institut, Kiel 

Dr. O. Bakke, Division of Molecular Cell Biology, Universität Oslo, Norwegen 

Dr. Walter Hunziker, Institute of Molecular and Cell Biology, Singapore 

Dr. Mark Marsh, MRC Laboratory for Molecular Cell Biology, London, UK 

Dr. L. Walter, Abt. Immungenetik, Universität Göttingen 

Dr. D. Owen, Cambridge Institute for Medical Research, Universität Cambridge, England 

Dr. Markus Thali, Dept. of Microbiology and Molecular Genetics, University of Vermont, Burlington, 

USA 

Dr. Margaret Robinson, MRC, Cambridge, UK 

Dr. Peter van der Sluijs, University School of Medicine, Dept. of Cell Biology, Utrecht, NL 

Dr. Ludger Johannes, Institut Curie, Paris, Frankreich 

Dr. Ulrich Koszinowski, Ludwig-Maximilian Universität München 

Dr. Ira Mellman, Yale Medical School, New Haven, USA 


DFG, SFB 523 (TP A5, A6, B7, B8), 1996-2005 

DFG, GK 521, 2000-2005 

DFG, Normalverfahren, Schu 802/2-4, 2/1996-5/2003 

VW-Stiftung, Nachwuchsgruppen an deutschen Universitäten, 8/1998-7/2004 

Fonds der Chemischen Industrie, Sach- und Strukturbeihilfe 

EU, TMR Research Network Sorting of endosomal and lysosomal proteins by molecular machineries, 

1996-2001 




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3. Kongenitale Glykosylierungsstörungen 

Kongenitale Glykosylierungsstörungen (CDG oder Congenital 

Disorders of Glycosylation) umfassen eine rasch wachsende 

Gruppe genetisch bedingter Störungen der N-Glykosylierung 

beim Menschen, die in den meisten Fällen zu multisystemischen 

Erkrankungen mit schweren neurologischen Störungen 

führen. Bei der Aufklärung der bislang bekannten 12 molekularen 

Defekte bei CDG war unsere Arbeitsgruppe in insgesamt 

sechs Fällen beteiligt. Die Defekte betreffen Schritte, die 

an der Biosynthese von GDP-Mannose (CDG-Ib) im Cytosol, an 

der Elongation des Dolicholpyrophosphat-verknüpften 

Man5GlcNAc2-Oligosaccharids im Lumen des endoplasmatischen 

Retikulums (CDG Ic, Id und Ig) sowie an der Elongation 

(CDG-IId) der Protein-verknüpften Oligosaccharide im Golgi beteiligt 

sind. Beim CDG-IIc konnten wir darüberhinaus feststellen, 

dass es aufgrund eines GDP-Fucosetransporterdefekts im 

Golgi zu einer generellen Störung der Fukosylierung von Glykanen 

kommt. Bei zwei der Erkrankungen wird unterdessen 

eine zumindest partiell erfolgreiche Therapie durch die orale 

Gabe der Einfachzucker Mannose (CDG-Ib) und Fukose (CDG- 

IIc) durchgeführt. Neben Untersuchungen zur Identifizierung 

neuer CDG-Typen, befassen wir uns zur Zeit u.a. mit der Herstellung 

einer Reihe von Mausmodellen für bekannte CDG-Typen 

an denen verschiedene Aspekte der Pathobiochemie sowie 

experimentelle Therapieverfahren analysiert werden sollen. 

Bislang gelang dies für die Phosphomannomutase II (CDG- 

Ia). Der Verlust dieses Enzyms führt bei der Maus zur Lethalität 

in der frühen Embryonalphase. 

3. Congenital Disorders of Glycosylation 

Congenital Disorders of Glycosylation (CDG) comprise a rapidly 

growing group of genetic disorders affecting N-glycosylation

in man, which lead in most cases to multisystemic disorders 

with severe neurologic phenotype. Our group participated in 

the identification of six of the twelve known molecular defects 

in CDG. The defects affect steps which are involved in the 

biosynthesis of GDP-mannose (CDG-Ib) in the cytosol, the elongation 

of the dolicholpyrophosphat-linked Man5GlcNAc2oligosaccharide 

in the lumen of the endoplasmic reticulum 

(CDG-Ic, Id und Ig) as well as in the elongation (CDG-IId) of protein-linked 

oligosaccharides in the Golgi. Moreover, we found 

in CDG-IIc the general underfucosylation of glycans that is 

caused by a deficiency in the Golgi GDP-fucose transporter. 

In two of the disorders an at least partially successful therapy 

by the oral administration of mannose (CDG-Ib) and fucose 

(CDG-IIc) is meanwhile carried out. Besides investigation of 

new CDG-types, we currently generate several mouse models 

for the known types of CDG, which should help to study aspects 

of pathobiochemistry as well as therapeutical approaches. 

So far we deleted the gene of phosphomannomutase 

II (CDG-Ia) in the mice, which caused early embryonic 

lethality. 


Prof. Dr. Kurt von Figura 

PD Dr. Christian Körner 


Prof. Eric G. Berger, Universität Zürich 

Prof. Thomas Braulke, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg 

Dr. Ulrike Grieben, Otto Heubner Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Charité Berlin 

Prof. Folker Hanefeld, Abteilung Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie, Universität 

Göttingen 

Prof. Enno Hartmann, Universität Lübeck 

Prof. Peter H. Heidemann, Klinikum Augsburg 

Dr. Thierry Hennet, Universität Zürich, Schweiz 

Prof. Georg F. Hoffmann, Universitätskinderklinik Heidelberg 

Prof. Alfried Kohlschütter, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg 

Prof. Ludwig Lehle, Lehrstuhl f. Zellbiologie und Pflanzenphysiologie, Universität Regensburg 

Dr. Thorsten Marquardt, Klinik für Kinderheilkunde, Universität Münster 

Prof. Gert Matthijs, University of Leuven, NL 

Prof. Ulrich Stephani, Klinik für Neuropädiatrie, Kiel 


DFG, Normalverfahren, Fi 253/15-1, 11/1998–10/2000 

DFG, Normalverfahren, Fi 253/15-2, ab 8/2001 

DFG, Normalverfahren, Ko 2152/1-1, ab 11/2001 

Europäisches Netzwerk Euroglycan, (QLG1-CT-2000-00047), 10/2000–9/2003 


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Hansske B, Thiel C, Lubke T, Hasilik M, Honing S, Peters V, Heidemann PH, Hoffmann GF, BergerEG, 

von Figura K, Korner C (2002) Deficiency of UDP-galactose:N-acetylglucosamine beta- 

1,4-galactosyltransferase I causes the congenital disorder of glycosylation type IId. J CLIN 

INVEST, 109(6): 725-33. 

Peters V, Penzien JM, Reiter G, Korner C, Hackler R, Assmann B, Fang J, Schaefer JR, Hoffmann 

GF, Heidemann PH (2002) Congenital disorder of glycosylation IId (CDG-IId) — a new entity: 

clinical presentation with Dandy-Walker malformation and myopathy. NEUROPEDIATRICS, 

33(1): 27-32. 

Shang J, Korner C, Freeze H, Lehrman MA (2002) Extension of lipid-linked oligosaccharides 

is a high-priority aspect of the unfolded protein response: endoplasmic reticulum stress 

in Type I congenital disorder of glycosylation fibroblasts. GLYCOBIOLOGY, 12(5): 307-17. 

Thiel C, Schwarz M, Hasilik M, Grieben U, Hanefeld F, Lehle L, Von Figura K, Korner C (2002) 

Deficiency of dolichyl-P-Man:Man7GlcNAc2-PP-dolichyl mannosyltransferase causes congenital 

disorder of glycosylation type Ig. BIOCHEM J, 367(Pt 1): 195-201. 

4. Proteintransportprozesse an der Membran 

des rauhen endoplasmatischen Retikulums 

Das endoplasmatische Retikulum und seine kontinuierliche 

Fortsetzung, die Kernmembran sind Ort verschiedener Transportprozesse, 

wie z.B. der Translokation von Proteinen in das 

Lumen des ER, der Integration von Proteinen in die ER-Membran 

oder dem Transport zwischen Kernplasma und Zytoplasma 

über die Kernporen. Wesentliche Komponenten und Mechanismen 

dieser Prozesse wurden in den letzten Jahren identifiziert. 

Im Mittelpunkt der Arbeiten im Berichtszeitraum standen 

verschiedene Fragestellungen, die auf eine bessere Verständnis 

dieser Prozesse Zielen. Folgende Ergebnisse wurden 

erbracht: 

3 Die Analyse der für die Bindung von Ribosomen an den 

Sec61-Komplex notwendigen strukturellen Elemente führte 

zur Hypothese, das bestimmte Domänen der RNA der 

großen ribosomalen Untereinheit entscheidend für die 

Interaktion sind. 

3 Untersuchungen zur Funktion von Komponenten des Signalpeptidasekomplexes 

zeigten, dass das Spc2p an der 

Interaktion zwischen SPC und Sec61-Komplex beteiligt ist. 

3 Es gelang die Existenz eines dem Sec62/63-Komplex der 

Hefen homologen Komplexes in dem ER der Säuger nachzuweisen. 

Erste Schritte für eine Analyse seiner Funktion 

in vitro wurden unternommen. 

3 Es wurden weitere Mitglieder aus der Familie der Importin- 

� ähnlichen Kernimportrezeptoren identifiziert. Die AG Görlich 

in Heidelberg analysierte in Kooperation mit unserer 

AG ihre Funktion beim Import bzw. Export bestimmter Substrate. 

3 In Kooperation mit der AG Köhler in Berlin wurde die Funktion 

verschiedener Isoformen des Importin-alpha in humanen 

Zellen untersucht. Dabei gelange der Nachweis, 

dass die verschiedenen Formen unterschiedliche Substrate 

bevorzugt in den Zellkern importieren. Weiterhin 

wurde nachgewiesen, dass die Expression einzelner Importinformen 

stress- und zellzyklusabhängig reguliert wird. 

107 7

3 108 



4. Protein Transport at the Membrane of the 

Rough Endoplasmic Reticulum 

The continuous membrane system of the endoplasmic reticulum 

and of the nuclear envelope are the site of several transport 

events, such as the translocation of proteins into the lumen 

of the ER, the integration of proteins into the ER membrane 

or passage through the nuclear pore. In the past years 

the main components and mechanisms of these transport 

events have been elucidated. Our work, focussing on various 

aspects of these transport events, has provided the following 

results: 

3 Analysis of the binding of ribosomes with the Sec61 complex 

led to the hypothesis that defined RNA domains of the 

large ribosomal subunit are critical for the binding. 

3 Analysis of the functional role of components of the signal 

peptidase complex demonstrated that Spc2p is involved 

in the interaction between SPC and the Sec61 complex. 

3 Evidence was provided for the existence of a complex in 

the mammalian ER that is homologous to the Sc62/63 

complex in yeast. The analysis of the in vitro function of this 

complex has been started. 

3 Additional members of importin �-like family of nuclear import 

receptors were identified. Their functional role for the 

nucleocytoplasmic import and export of substrates is analysed 

in collaboration with the group of D. Görlich, Heidelberg. 

3 In a collaboration with the group of M. Köhler, Berlin, the 

function of importin �-isoforms in human cells was investigated. 

We could show that the isoforms import preferentially 

different substrates and that their expression is 

regulated in the cell cycle and by stress conditions in a 

differential manner. 


Prof. Dr. rer. nat. Enno Hartmann (bis 3/2001) 


Dr. T.A Rapoport, Harvard Medical School, Boston 

Dr. D. Görlich, ZMBH, Heidelberg 

Dr. M. Köhler, Charité, Berlin 


DFG, Normalverfahren, HA 2059/4-1, 1997-2001 

DFG, SFB 523, TP A9, 1999-2002 

DFG, Graduiertenkolleg GK 521/1, 10/1999–9/2002 

Fond der Chemischen Industrie 


Kohler M, Speck C, Christiansen M, Bischoff FR, Prehn S, Haller H, Gorlich D, Hartmann E 

(1999) Evidence for distinct substrate specificities of importin alpha family members in 

nuclear protein import. MOL CELL BIOL, 19(11): 7782-91. 

Paraskeva E, Izaurralde E, Bischoff FR, Huber J, Kutay U, Hartmann E, Luhrmann R, Gorlich 

D (1999) CRM1-mediated recycling of snurportin 1 to the cytoplasm. J CELL BIOL, 145(2): 

255-64. 

Schroder K, Martoglio B, Hofmann M, Holscher C, Hartmann E, Prehn S, Rapoport TA, Dobberstein 

B (1999) Control of glycosylation of MHC class II-associated invariant chain by translocon-associated 

RAMP4. EMBO J, 18(17): 4804-15. 

Schuenemann D, Amin P, Hartmann E, Hoffman NE (1999) Chloroplast SecY is complexed 

to SecE and involved in the translocation of the 33-kDa but not the 23-kDa subunit of the 

oxygen-evolving complex. J BIOL CHEM, 274(17): 12177-82. 

Yamaguchi A, Hori O, Stern DM, Hartmann E, Ogawa S, Tohyama M (1999) Stress-associated 

endoplasmic reticulum protein 1 (SERP1)/Ribosome-associated membrane protein 4 

(RAMP4) stabilizes membrane proteins during stress and facilitates subsequent glycosylation. 

J CELL BIOL, 147(6): 1195-204. 

Antonin W, Meyer HA, Hartmann E (2000) Interactions between Spc2p and other components 

of the endoplasmic reticulum translocation sites of the yeast Saccharomyces cerevisiae. 

J BIOL CHEM, 275(44): 34068-72. 

Lipowsky G, Bischoff FR, Schwarzmaier P, Kraft R, Kostka S, Hartmann E, Kutay U, Gorlich 

D (2000) Exportin 4: a mediator of a novel nuclear export pathway in higher eukaryotes. 

EMBO J, 19(16): 4362-71. 

Meyer HA, Grau H, Kraft R, Kostka S, Prehn S, Kalies KU, Hartmann E (2000) Mammalian 

Sec61 is associated with Sec62 and Sec63. J BIOL CHEM, 275(19): 14550-7. 

Prinz A, Behrens C, Rapoport TA, Hartmann E, Kalies KU (2000) Evolutionarily conserved binding 

of ribosomes to the translocation channel via the large ribosomal RNA. EMBO J, 19(8): 

1900-6. 

Prinz A, Hartmann E, Kalies KU (2000) Sec61p is the main ribosome receptor in the endoplasmic 

reticulum of Saccharomyces cerevisiae. BIOL CHEM, 381(9-10): 1025-9. 

5. Proteom- / Transkriptomanalyse 

Für die Proteomanalyse stehen ein MALDI-TOF-Massenspektrometer 

(Reflex III) und ein mit einer Nano-HPLC-Anlage (Ultimate) 

verbundenes ESI-Ionenfallen-Massenspektrometer 

(Esquire LC) zur Verfügung. Typischerweise werden Proteingemische 

über 2D-Gelelektrophorese aufgetrennt und die Proteinspots 

nach tryptischem Verdau analysiert. Die Projekte befassen 

sich mit der Erfassung des lysosomalen Proteoms, der 

Veränderung der Proteinexpression im Herzmuskelgewebe 

Lamp2-defizienter Mäuse und der Bildung einer posttranslationaler 

Modifikation im aktiven Zentrum von Sulfatasen. 

Für das Verständnis der Pathogenese lysosomaler Speicherkrankheiten 

und zur Analyse des Verhältnisses von Genotyp 

und Phaenotyp in Mausmutanten ist es notwendig, 

mRNA-Transkripte, die mit diesen Prozessen assoziiert sind, 

zu identifizieren. Dafür soll aus humanen Patientenzelllinien 

oder betroffenen Geweben mutanter Mäuse RNA isoliert und 

mit Hilfe von cDNA-Microarrays, die im Transkriptomlabor am 

Zentrum für Biochemie produziert werden, untersucht werden. 

Auf den Microarrays (sowohl Mensch als auch Maus) sollen 

nichtredundante Bibliotheken einer Größe von etwa 35.000- 

40.000 Klonen repräsentiert werden. Durch biostatistische 

und bioinformatische Auswertung erhaltene differentiell experimierte 

Gene sollen mit weiterführenden Methoden untersuchtwerden. 

Seit Inbetriebnahme des Labors (1.7.2002) wurde 

bis Ende 2002 das Labor in technischer Hinsicht etabliert 

(Geräte, EDV) und 32.000 cDNAs der Humanbibliothek aus 

bakteriellen Klonen produziert (inkl. Qualitätskontrolle). 

5. Proteome Analysis / Transcriptome Analysis 

For proteome analysis a MALDI-TOF mass spectrometer (Reflex 

III) and a Nano-HPLC facility (Ultimate) connected to an ESI-Iontrap 

mass spectrometer (Esquire LC) are available. Typically, 

protein mixtures are separated by two-dimensional gel-electrophoresis 

and protein spots are analysed after tryptic digest. 

The projects deal with the lysosomal proteome, with changes 

in the protein expression in heart tissue of Lamp2-deficient

mice and with the generation of a posttranslational modification 

in the active site of sulfatases. 

To deepen the understanding of the pathogenesis of lysosomal 

storage diseases and to analyse the relationship between 

genotype and phenotype in mouse mutants, mRNA transcripts 

that are associated with these processes have to be 

identified. For this purpose, RNA is to be prepared from human 

cell lines and tissues from mutant mice and to be analysed 

with the help of cDNA-microarrays. These arrays are to be produced 

at the microarray laboratory at the Centre for Biochemistry 

and Molecular Cell Biology. The microarrays shall contain 

non-redundant libraries with 35.000-40.000 cDNAs for 

both human and mouse. Differentially expressed genes identified 

by biostatistic and bioinformatic procedures shall be 

analysed with additional methods. From the launch of microarray 

laboratory (July 1, 2002) to the end of 2002, the lab 

was technically implemented (machines, IT) and 32.000 human 

cDNAs were produced from bacterial stocks (incl. quality 

control). 


Dr. med. Jobst Landgrebe 

Dr. rer. nat. Torben Lübke 

Dr. rer. nat. Bernhard Schmidt 


Prof. Hasilik, Institut für physiologische Chemie, Universität Marburg 

Tecan Proteomics, Dr. G. Weber, Feldkirchner Str. 12a, 85551 Kirchheim 

Prof. Wattiaux, Universitaires Notre-Dame, Namur, Belgien 

Prof. Brunner, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen 

Prof. Wingender, Abteilung Bioinformatik, Universität Göttingen 

Prof. Saftig, Institut für Biochemie, Universität Kiel 

Drittmittel | Funding 

BMBF, Förderprogramm Biotechnologie, 031U204A, 2001-2004 

BMBF, NGFN, 01GS0107, 2001-2004 

DFG, Sachbeihilfe: MALDI-TOF-MS; Fi-253/16-1 (einmalige Zuwendung), 2000 

DFG, HBFG: cDNA Microarray-Anlage; HBFG-103-554 (Anschubfinanzierung), 8/2002- 

6/2003 

VW-Vorab, VWZN1491, 2002-2006 



Prof. Dr. Thomas Braulke, C3-Professur für Molekularbiologie und Pathophysiologie genetischer 

Krankheiten, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg (01.09.1999) 

Prof. Dr. Enno Hartmann, C4-Professur für Biochemie, Universität Lübeck (01.04.2001) 

PD Dr. Paul Saftig, C3-Professur für Biochemie, Universität Kiel (01.12.2001) 


Dierks T, Ca-Formglycin: eine neuartige Proteinmodifikation im aktiven Zentrum von Sulfatasen. 

Habilitation Universität Göttingen 2000. 

Höning S, Sortierung von Membranproteinen im Endocytoseweg. Habilitation Universität 


Körner C, Molekulare Grundlagen angeborener Störungen der Glykosylierung von Proteinen. 


Saftig P, Analyse lysosomaler Proteine mit Hilfe von Knockout-Mäusen. Habilitation Universität 


Schu PV, Proteinsortierung durch den Adaptorprotein-Komplex 1 Clathrin umhüllter Transportvesikel. 



Fischer von Mollard G, Rolle der Vti1 SNARE-Proteine im Membrantransport in Hefe und Säugern. 

Habilitation Universität Göttingen 2002. 



Zwad O, Dr. med., Proteolyse von IGF-Bindungsproteinen durch Cysteinproteasen. Dissertation 


Meister T, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung von Kupffer-Zellen aus Mäusen mit 

einer Defizienz für die lysosomale saure Phosphatase (LAP) und die Tartrat-resistente saure 

Phosphatase-Typ 5 (TRAP). Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Miech C, Dr. med., Aminosäure-Modifikation im katalytischen Zentrum prokaryotischer Arylsulfatasen. 


Mühlhausen C, Dr. med., Untersuchungen zu Interaktionen von Adaptorkomplexen mit Leucin-haltigen 

Sortierungssignalen in lysosomalen und melanosomalen Membranproteinen. 


Ulbrich E, Dr. med., Zucht und Analyse von Mäusen mit einer Defizienz der beiden Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren. 


Heinisch U, Dr. med., Fünf neue Mutationen im Arylsulfatase-A-Gen bei Patienten mit spätinfantiler 

Metachromatischer Leukodystrophie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Limbourg A, Dr. med., Untersuchungen über die Funktion der Aminosäurereste im katalytischen 

Zentrum der humanen Arylsulfatase A. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Wehmeyer O, Dr. med., In-vivo-Funktion der lysosomalen Cysteinproteinase Cathepsin-K. 


Paul V, Dr. med., In-vitro-Proteolyse von metabolisch markierten Maus-Proteinen durch Maus- 

Lysosomen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Poppen R, Dr. med., Carbohydrate-deficient Glycoprotein Syndrome (CDGS) Typ Ia:Vergleichende 

Analyse von Glykoproteinen aus Kontroll- und Patientenfibroblasten. Dissertation 




Kübler B, Dr. rer. nat., Proteolyse von Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor Bindungsproteinen: 

Charakterisierung einer neuen Serumprotease und Analyse proteolytischer Fragmente 

in humanem Hämofiltrat. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Grimme S, Dr. rer. nat., Charakterisierung der IGF-II-Bindungsstelle des Mannose-6-phosphat/ 

IGF-II-Rezeptors. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Guhde G, Dr. rer. nat., In vivo Funktionsanalyse des Lysosomen-assoziierten-Membranglykoproteins 

LAMP-2. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Storch S, Dr. rer. nat., Wechselwirkungen von Proteinen mit den zytoplasmatischen Domänen 

der Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Andrej-Selmer C, Dr. rer. nat., Isolation and characterization of Saccharomyces cerevisiae 

mutants for vacuolar import and autophagocytosis. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Bülow R, Dr. rer. nat., Strukturanalyse zum Katalysemechanismus und zur Stabilität der Arylsulfatase 

A. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Fingerhut A, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Beeinflussung der Interaktion von AP2 mit 

cytoplasmatischen Rezeptordomänen durch die Phosphorylierung und Dephosphorylierung 

von AP2. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Meyer C, Dr. rer. nat., Funktionsanalyse des µ1-Adaptins im Maus „knock-out“ Modell. Dissertation 


Obermüller S, Dr. rer. nat., Recycling der sauren lysosomalen Phosphatase: Eingrenzung der 

Recycling-vermittelnden Aminosäuresequenz und Untersuchungen möglicher Sortierungsfaktoren, 

die zur Umsetzung des Recyclings benötigt werden. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Prinz A, Dr. rer. nat., Analyse der Bindung von Ribosomen an proteinleitende Kanäle der 

ER-Membran und der eubakteriellen Plasmamembran. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Suter A, Dr. rer. nat., Funktionen lysosomaler saurer Phosphatasen. Dissertation Universität 


Marquordt C, Dr. rer. nat., Posttranslationale Bildung von C�-Formylglycin in prokaryotischen 

Sulfatasen und die Rolle des Eisen-Schwefel-Proteins AtsB. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Satynarayana C, Dr. rer. nat., Requirement of HSP70s in the Cytosol to Vacuole Transport 

of Aminopeptidase 1 in Saccharomyces cerevisiae. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Lübke T, Dr. rer. nat., Congenital Disorder of Glycosylation (CDG)-IIc: Eine retrovirale Expressionsklonierung 

identifiziert das CDG-IIc Syndrom (Leukozyten Adhäsionsdefekt II) als 

eine GDP-Fukose Transporter Defizienz. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Meyer HA, Dr. rer. nat., Identifizierung und Charakterisierung evolutionär konservierter Komponenten 

des Protein-Translokationsapparates im Endoplasmatischen Retikulum. Dissertation 


Shalamanova-Malinowski LD, Dr. rer. nat., Insulin-like growth factor binding protein-6: Posttranslational 

modifications and sorting in polarized MDCK cells. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

109 7

3 110 



Atlachkine V, Dr. rer. nat., Characterisation of Vti1b and Vti1a proteins and generation of 

knock-out mice. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Thiel C, Dr. rer. nat., Congenital Disorder of Glycosylation (CDG)-Ih. Identifizierung eines 

Defekts in der GDP-Man:Man1-2-GlcNAc2-PP-Dol Mannosyltransferase. Dissertation Universität 



Voigt A, Dipl.-Biol., Expression humaner Arylsulfatase A in Nicht-Säuger-Zellen. Diplomarbeit 


Platzer U, Dipl.-Biol., Analyse des Supressors der try-Deletion in Saccaromyces cerevisiae. 

Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 

Herrmann I, Dipl.-Biol., Identifizierung funktioneller Domänen des µ1A-Adaptins. Diplomarbeit 


Blanz, J, Dipl.-Biol., Korrektur der LAMP-2-Defizienz in kultivierten LAMP-2-defizienten Hepatozyten 

durch adenoviralen Gentransfer. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Kreykenbohm V, Dipl.-Biol., Vtila – Lokalisation und SNARE-Partner. Diplomarbeit Universität 


Schäfer M, Dipl.-Biol., Endosomale Sortierung des lysosomalen Membranglykoproteins 

Lamp1 in Abhängigkeit von dem Adaptorkomplex AP-3. Diplomarbeit Universität Göttingen 

2001. 

Rohde G, Dipl.-Biol., Untersuchung der Interaktion von µ2-Adaptin mit Phosphoinositol- 

Lipiden. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Gamp AC, Dipl.-Biol., In-vivo Funktionsanalyse des lysosomalen integralen Membranproteins 

Typ II (LIMP II): Charakterisierung der LIMP II-homozygot defizienten Maus. Diplomarbeit 


Vaupel K, Dipl.-Biol., Endosomale Sortierung von humanen MPR46 Rezeptormutanten. Diplomarbeit 


Müllers N, Dipl.-Biol., Interaktionspartner der N-Terminalen Domäne des SNARE-Proteins 

vti1b. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Hellbusch C, Dipl.-Biol., Klonierung des murinen Golgi-GDP-Fucosetransporters und Herstellung 

von Targeting-Vektoren zurGenerierung eines Mausmodells für congenital Disorder 

of Glycosylation-IIc (CDG-IIc). Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 


29.09.–01.10.1999, Transport of proteins and membranes in eukaryotic cells (SFB 523), 

Göttingen 

31.01.–02.02.2001, Structure of the nucleus and trafficking of RNPs in the Cell (SFB 523), 

Göttingen 

03.09.–05.09.2001, 5 th International Workshop on intracellular transport of proteins and 

vesicles (GRK 521), Kloster Ohrbeck, Osnabrück 

04.12.–06.12.2002, 2 nd international meeting on protein and membrane transport in the 

secretory pathway, Göttingen 


K. von Figura 

Ehrendoktorwürde der Universität Namur, Belgien, 2002 

Otto-Warburg-Medaille der GBM, 2002 

C. Körner 

Wissenschaftspreis (Klinische Forschung) Smith Kline Beecham Stiftung, 2000 

Europäischer CDG-Förderpreis, 2000 



K. von Figura 

Geschäftsführender Direktor des Göttinger Zentrums für Molekulare Biowissenschaften 

(GZMB), seit 1998 

Fachbeirat des Max-Planck-Instituts für Biochemie, Martinsried, 1994-2001 

Mitglied des Verwaltungsrats der GlaxoSmithKline-Stiftung, seit 1996 

Mitglied des Projektausschusses „Deutsch-Israelische Projektkooperation (DIP)“, seit 1997 

Mitglied der Forschungsfeldkommission „Neurobiologie der Max-Planck-Gesellschaft“, 


Wiss. Beirat des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH), seit 

1998 

Mitglied der Senatskommission für klinische Forschung der DFG, seit 1999 

Wiss. Beirat des Zentrums für Klinische Forschung der Universität Münster (IZKF), seit 2000 

Wiss. Beirat des Zentrums für Molekulare Neurobiologie der Universität Hamburg (ZMNH), 

seit 2001 

Mitglied des Auswahlausschusses der Alexander-von-Humboldt-Stiftung für die Vergabe von 

Humboldt- und F.W. Bessel-Forschungspreisen, seit 2001 

Mitglied der Expertengruppe Hochschulplanung des Landes Mecklenburg-Vorpommern, 

2000–2001 

Mitglied der Expertenkommission „Strukturreform in der Berliner Hochschulmedizin“, 2002 

Wiss. Beirat des Rudolf-Virchow-Zentrums für Experimentelle Biomedizin/DFG Forschungszentrum, 

Universität Würzburg, seit 2002 


K. von Figura: EUR J CELL BIOL 

V. Haucke: BIOL CELL 


EU-Projekt, ERB4061PL95, 01.10.1996–31.05.2002 

Euraman, QLK3-CT-2001-02458, 01.10.2001–30.09.2004 

Euroglycan, QLG1-CT-2000-00047, seit 01.10.2000 


Udaya L, Yerramalla, DAAD-Stipendium, 01.10.1997-31.07.1999 

Suter Anke, Boehringer Ingelheim Fonds, 10.05.1997-31.10.1999 

Satyanarayana Chitkala, Boehringer Ingelheim Fonds, 01.01.1999-31.12.2001 

Guruprasad Boehringer Ingelheim Fonds, 01.02.2001-31.01.2003 

Diril M. Kasim, Land Niedersachsen, Lichtenberg-Stipendium, seit 1.10.2001 

Jung Nadja, Land Niedersachsen, Lichtenberg-Stipendium, seit 1.10.2002 

Dr. Dierks Thomas, DFG-Habilitationsstipendium, 1.07.1996-30.06.1999 

GK 60 

Lübke, Torben (01.06.1998 - 14.06.1999) 

Illert, Anna-Lena (15.07.1999 - 14.07.2000) 

Thiel, Christian (15.08.1999-14.08.2000) 

Padva, Michael (15.11.2000-30.04.2002) 

Borissenko, Ljudmila (16.01.2001-31.12.2002) 

Schulz, Stefanie (01.10.2001-31.10.2002) 

GK 521 

Reinert, Sabine (01.10.99-29.02.2000) 

Fingerhut, Anja (01.10.99-31.03.2000) 

Boulankina, Anna (01.06.00-31.05.2003) 

Kastning, Kathrin (seit 01.01.2001) 

Subha Suri (01.03.01-31.05.2001) 

Kreykenbohm, Vera (01.04.01-31.01.2002) 

Chidambaram, Subbulakshmi (seit 15.06.2002) 


Dr. Doris Ricotta, Universität Brecia, Italien, 05/2000-05/2002 

Dr. Yoshitaka Tanaka, Universität Fukuoka, Japan, 06/1997-11/1999 

Dr. Siva Kumar, Universität Hyderabad, Indien, 06-07/2000 und 05-06/2001 

Prof. Dr. Kohji Takei, Okayama Univ., Japan, 11-12/2002 


TKT, Cambridge/Mass., USA 

Merck, USA 

Bayer Leverkusen 



Massenspektrometer: MALDI-TOF-MS, NanoLC-ESI-Iontrap-MS 

Proteinsequenzer 

Biacore 3000 

Laserscan Mikroskop 

HTS-DNA Syntheseanlage

Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG MOLEKULARBIOLOGIE 

Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF MOLECULAR BIOLOGY 


Prof. Dr. med. Detlef Doenecke 


Doenecke, Detlef Prof. Dr. med. ddoenec@gwdg.de 39-5972 

Albig, Werner PD Dr. rer. nat. walbig@gwdg.de 39-5971 

Drabent, Birgit (bis 3/2002) PD Dr. rer. nat. bdraben@gwdg.de 39-5959 


Happel, Nicole Dr. rer. nat. nhappel@gwdg.de 39-5968 


3 Organisation des menschlichen Histon-Gen-Clusters 

sowie Struktur und Expression der Histongene 

3 Evolution der Histon-Gene 

3 Kerntransport von Histonproteinen 

3 Chromatinstruktur und Apoptose 

3 Chromatinstruktur und männliche Keimzelldifferenzierung, 

funktionelle Untersuchung von 

H1-Histonen durch Genausschaltung 


3 Organisation of the Human Histone Gene Clusters, 

Structure and Expression of the Histone Genes 

3 Evolution of Histone Genes 

3 Nuclear Transport of Histone Proteins 

3 Chromatin Structure and Apoptosis 

3 Chromatin Structure and Male Germ Cell 

Differentiation, Functional Analysis of H1 Histones 

by Gene Disruption 

Humboldtallee 20 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5987 Fax: +49-551-39-5960 ddoenec@gwdg.de 

www.uni-bc.gwdg.de/Doenecke.htm

3 112 



Einleitung 

Die Abteilung Molekularbiologie nimmt Aufgaben in der Lehre 

und in der Forschung wahr. Die Lehraufgaben betreffen Vorlesungen 

und Praktika für Studenten der Medizin und Zahnmedizin. 

Darüber hinaus sind die Mitglieder der Abteilung an 

der Lehre im Rahmen des internationalen MSc/PhD Studiengangs 

„Molecular Biology“ und an Praktika für Studierende der 

Biologie beteiligt. Die Forschung befasst sich mit der Genetik, 

Expression und Funktion von basischen chromosomalen 

Proteinen, den sogenannten Histonen. Die Expression der Histon-Gene 

und die Funktion der Histonproteine wurde im Berichtszeitraum 

in mehreren Modellsystemen, darunter an humanen 

Tumor-Zelllinien und bei der männlichen Keimzellentwicklung 

der Maus untersucht. 

Preface 

The Department of Molecular Biology has research and teaching 

responsibilities. The members of the department are involved 

in lectures and practical courses for students of medicine 

and dentistry. In addition, members of the department 

participate in the curricula of the international MSc/PhD program 

on “Molecular Biology” and in the biochemical courses 

for students of the biological faculty. Research of the department 

deals with the genetics, expression and function of the 

basic chromosomal proteins, the so-called histones. The expression 

of histone genes was in this period studied in model 

systems such as human tumour cell lines and the murine 

male germ cell development. 

1. Organisation der menschlichen Histon-Gen- 

Cluster sowie Struktur und Expression der 

Histongene 

Histone stellen die Haupt-Proteinkomponente des Chromatins 

dar. Die Familie der Histone besteht aus 5 Proteinklassen, die 

mit H1, H2A, H2B, H3 und H4 bezeichnet werden. Beim Menschen 

wurden 7 verschiedene H1-Gene und jeweils mehr als 

zehn Gene der übrigen vier Histonklassen, der sogenannten 

Core-Histone, gefunden. Diese Gene sind beim Menschen auf 

zwei große Gruppen (Cluster) auf Chromosom 6 und einem 

kleinen Cluster auf Chromosom 1 verteilt. Dies gilt aber nur für 

diejenigen Histongene, die in Koordination mit der DNA-Synthese 

exprimiert werden. Andere Gene, sogenannte Replacement-Histon-Gene 

sind solitär auf andere Chromosomen verteilt. 

Die Regulation der Expression der einzelnen Histone wird 

an Zellen in Kultur analysiert. Hier werden mit der Konstruktion 

von Expressionsvektoren mit Reporterenzymen ausgewählte 

Promotorabschnitte einzelner Histone funktionell charakterisiert. 

Nach früheren Analysen zur Regulation von H1-Histon- 

Genen standen im Berichtszeitraum die Untersuchungen zur 

Kontrolle der Core-Histon-Gen-Expression im Vordergrund. 

1. Organisation of the Human Histone Gene 

Clusters, Structure and Expression of the 

Histone Genes 

Histones are the major protein component of chromatin. The 

family of histones consists of 5 protein classes, termed H1, 

H2A, H2B, H3 and H4. The human genome contains seven 

different H1 genes and more than 10 of each of the other four 

histone gene classes, the so-called core histone genes. These 

genes are organised in two major clusters on the short arm 

of chromosome 6 and one small cluster on the long arm of 

chromosome 1. This applies only to such genes that are expressed 

in coordination with DNA replication. The other genes 

are termed “replacement histone genes” and are located as 

solitary genes at other chromosomal loci. The regulation of expression 

of the individual histone genes has been studied in 

cultured human tumour cell lines. In these model systems, 

recombinant constructs with reporter gene expression plasmids 

and selected promoter portions of individual histone 

genes are used for the functional analysis of these promoters. 

Previous work focused on H1 gene promoters, during the 

period described here we concentrated on core histone genes. 


PD Dr. rer. nat. Werner Albig 


A. Poustka (Histon-Gencluster) Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg 

J. Kunz (Chromosomale Lokalisation von Histongenen) Institut für Humangenetik, Marburg 

J. und G. Stein, A. van Wijnen, University of Massachusetts Medical Center, Worcester, MA, 

USA 


DFG, Normalverfahren, bis 2004 


Albig W, Trappe R, Kardalinou E, Eick S, Doenecke D (1999) The human H2A and H2B histone 

gene complement. BIOL CHEM, 380(1): 7-18. 

Trappe R, Doenecke D, Albig W (1999) The expression of human H2A-H2B histone gene pairs 

is regulated by multiple sequence elements in their joint promoters. BIOCHIM BIOPHYS ACTA, 

1446(3): 341-51. 

2. Evolution der Histongene 

Histone gehören zu den am stärksten konservierten Proteinarten. 

Während H1-Histonproteine eine gewisse Vielfalt aufweisen, 

sind beispielsweise die H4-Aminosäure-Sequenzen 

von Pflanzen und Säugetieren fast identisch. Im Gegensatz 

zum hohen Konservierungsgrad der einzelnen Gene und Proteine 

sind die Histon-Gen-Cluster bei niederen und höheren 

Eukaryonten unterschiedlich organisiert. In früheren Untersuchungen 

hatten wir Histongene von Säugern, Amphibien, 

Vögeln und Pflanzen vergleichend analysiert. In Zusammenarbeit 

mit einer Gruppe in Barcelona im Rahmen eines EU-Projektes 

wurden 1999 die Arbeiten zur Organisation von Histon-Gen-Clustern 

bei Mollusken (Mytilus edulis) abgeschlossen. 

Dabei konnte erstmals eine Trennung von H1-Histon- und 

Core-Histon-Gen-Clustern nachgewiesen werden.

2. Evolution of Histone Genes 

Histones are among the most conserved proteins in evolution. 

In contrast to the comparatively varied H1 histone sequences, 

the H4 sequences are nearly identical in plants and mammals. 

In contrast to the high degree of conservation of the individual 

genes and proteins, the organisation of histone gene clusters 

is different in lower and higher eukaryotes. In our previous 

studies we analysed and compared histone genes from mammals, 

amphibia, birds and plants. In collaboration with a group 

in Barcelona we analysed the histone gene clusters of a mollusc 

(Mytilus edulis) and completed these studies in 1999. This 

work has for the first time described a separation between an 

H1 histone gene cluster and a cluster consisting solely of core 

histone gene repeats. 


PD Dr. Werner Albig 

PD Dr. Birgit Drabent 


L. Cornudella, E. Prats (Erstellung einer genomischen Mytilus-Genbibliothek) Department of 

Molecular and Cell Biology, CSIC, Barcelona, Spanien 


Drabent B, Kim JS, Albig W, Prats E, Cornudella L, Doenecke D (1999) Mytilus edulis histone 

gene clusters containing only H1 genes. J MOL EVOL, 49(5): 645-55. 

3. Kerntransport von Histonproteinen 

Histonproteine werden, wie alle Proteine, an Ribosomen im Cytoplasma 

synthetisiert. Sie müssen daher nach ihrer Synthese 

in das Kompartiment ihrer Funktion, den Zellkern, transportiert 

werden. Es ist bekannt, dass Kernproteine in ihrer Sequenz 

Abschnitte enthalten, die als sogenannte „nucleäre Lokalisations-Sequenzen“ 

(NLS) den Kerntransport mit Hilfe spezifischer 

Kerntransportproteine (Importine) vermitteln. Es war 

zunächst nicht sicher, ob die vergleichsweise kleinen und basischen 

Histonproteine unabhängig vom Importin/NLS-System 

in den Kern diffundieren würden. Unsere Untersuchungen an 

H1-Histonen haben gezeigt, dass in diesen Molekülen sowohl 

die sehr basische C-terminale Domäne als auch ihr globulärer 

zentraler Anteil als NLS wirken können. Untersuchungen zur 

Rolle der Importine beim Import von H1-Histonen in den Zellkern 

haben erstmals gezeigt, dass für den nuclearen Transport 

dieser Proteinklasse ein Dimer aus zwei Importinen (Importin 

� und Importin 7) benötigt wird. Die Core-Histone H2A, 

H2B, H3 und H4 dagegen benötigen lediglich ein Protein aus 

der Importin-�-Familie für diesen Schritt. 

3. Nuclear Transport of Histone Proteins 

Histone proteins, like all other proteins, are synthesised at ribosomes 

in the cytoplasm. Thus, histones must be post-translationally 

transported into their functional compartment, i.e. 

the cell nucleus. The amino acid sequence of nuclear proteins 

contains a sequence motif that acts as a “nuclear localisa- 


tion signal” (NLS) and mediates the nuclear transport together 

with specific transport factors termed “importins”. Due to 

their small size histones might be considered to enter the nucleus 

simply by diffusion without any participation of the importin/NLS 

system. Our data obtained with the H1 system have 

shown that within these proteins both the very basic C-terminal 

domain and the globular central part of the protein can 

act as NLS. Our experiments on the role of importins in H1 

transport have shown for the first time that the nuclear transport 

of this class of proteins depends on an importin dimer 

consisting of importin � and importin 7. In contrast, the nuclear 

transport of the core histones needs just one molecule 

out of the importin �-family. 




D. Görlich, S. Jäkel u.a. (Rekombinante Faktoren, H1-Transport) Deutsches Krebsforschungszentrum 


DFG, SFB 523, bis 2002 

DFG, Graduiertenkolleg 521, bis 2005 


Jakel S, Albig W, Kutay U, Bischoff FR, Schwamborn K, Doenecke D, Gorlich D (1999) The 

importin beta/importin 7 heterodimer is a functional nuclear import receptor for histone H1. 

EMBO J, 18(9): 2411-23. 

Baake M, Bauerle M, Doenecke D, Albig W (2001) Core histones and linker histones are 

imported into the nucleus by different pathways. EUR J CELL BIOL, 80(11): 669-77. 

Baake M, Doenecke D, Albig W (2001) Characterisation of nuclear localisation signals of 

the four human core histones. J CELL BIOCHEM, 81(2): 333-46. 

4. Chromatinstruktur und Apoptose 

Der Vorgang des programmierten Zelltods, die Apoptose, ist 

ein strikt kontrollierter Prozess, der für die Gewebshomöostase, 

für Entwicklungsprozesse und für die Eliminierung geschädigter 

Zellen benötigt wird. Die Apoptose ist unter anderem 

gekennzeichnet durch ein kondensiertes Chromatin verbunden 

mit einer charakteristischen Spaltung der chromosomalen 

DNA. Die apoptotische Zelle wird zu membranumschlossenen 

Partikeln fragmentiert, die von Makrophagen aufgenommen 

werden können. Bei der Untersuchung des Chromatins 

nach Apoptose-Induktion haben wir uns zunächst auf 

die H1-Histone konzentriert, von denen bekannt ist, dass sie 

an der Chromatinkondensierung beteiligt sind und dass ihr 

Bindungsort zwischen Nucleosomen, also am Ort der DNA- 

Spaltung, liegt. Es wurde ein Kapillarelektrophoresesystem 

aufgebaut, in dem die Auftrennung von H1-Subtypen und darüber 

hinaus auch von unterschiedlich phosphorylierten H1- 

Subtypen möglich ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Induktion 

der Apoptose durch verschiedenere Protokolle mit einer 

Dephosphorylierung von H1-Histonen einhergeht. Dieser 

Effekt ist jetzt Gegenstand weiterer Untersuchungen. 

113 7

3 114 



4. Chromatin Structure and Apoptosis 

Apoptosis or Programmed Cell Death is a tightly regulated 

process that is involved in tissue homeostasis, in developmental 

processes and in the elimination of damaged cells. One 

characteristic feature of apoptosis is chromatin condensation 

together with a fragmentation of the chromosomal DNA. The 

apoptotic cell is fragmented into apoptotic bodies which subsequently 

are phagocytosed. Our analysis of the chromatin 

structure in apoptotic cells has focused on H1 histones, since 

these are known to participate in chromatin condensation and 

their binding site is the linker DNA between nucleosome core 

particles, i.e. the site of apoptotic DNA cleavage. We have established 

a capillary zone electrophoresis system that allows 

the separation of individual H1 histone subtypes and differentially 

phosphorylated H1 histones as well. We were able to 

show that several protocols for induction of apoptosis lead 

to a dephosphorylation of H1 histones in parallel with the other 

apoptotic events. Further investigations in relation to these 

effects are under way. 


Dr. Nicole Happel 



E. Günther, R. Dressel (Flow cytometry), Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen 

A. Olins, D. Olins, (Differentiation of HL-60-cells) Foundation for Blood Research, Scarborough, 

Maine, USA 


DFG, Normalverfahren, bis 2004 

DFG, Graduiertenkolleg 60, bis 2002 


Kratzmeier M, Albig W, Meergans T, Doenecke D (1999) Changes in the protein pattern of 

H1 histones associated with apoptotic DNA fragmentation. BIOCHEM J, 337(2): 319-27. 

Kratzmeier M, Albig W, Hanecke K, Doenecke D (2000) Rapid dephosphorylation of H1 histones 

after apoptosis induction. J BIOL CHEM, 275(39): 30478-86. 

Olins AL, Herrmann H, Lichter P, Kratzmeier M, Doenecke D, Olins DE (2001) Nuclear envelope 

and chromatin compositional differences comparing undifferentiated and retinoic acidand 

phorbol ester-treated HL-60 cells. EXP CELL RES, 268(2): 115-27. 

5. Chromatinstruktur und männliche Keimzelldifferenzierung, 

funktionelle Untersuchung 

von H1-Histonen durch Genausschaltung 

Während der männlichen Keimzellreifung kommt es zu lichtmikroskopisch 

sichtbaren Veränderungen der Chromatinstruktur. 

In früheren Untersuchungen hatte die Arbeitsgruppe 

testikulär exprimierte H1-Histongene des Menschen und 

der Maus isoliert und charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, 

dass die Gene der Histone H1.1 und H1t stadienspezifisch 

exprimiert werden. Die im Testis der Maus beobachtete 

Verteilung der H1-Histone konnte auch an humanen Testis- 

Schnitten bestätigt werden. Zusätzlich zur Expression des 

H1.1-Gens im Testis konnte nachgewiesen werden, dass dieses 

Gen auch in Milz, Thymus und Leber der Maus exprimiert 

wird. Ausgehend von diesen spezifischen Verteilungsmustern 

wurden zur funktionellen Charakterisierung der Histone H1.1 

und H1t transgene Mäuse generiert, die jeweils für die entsprechenden 

Gene defizient waren. Die beiden resultierenden 

Mauslinien zeigten eine normale Entwicklung und waren fertil. 

In Testis beider Linien wurde eine normale Verteilung von 

Zellen der einzelnen Spermatogenese-Stadien festgestellt. 

Daraus und aus RNase-Protektionsversuchen wurde der 

Schluss gezogen, dass zumindest teilweise die Funktion der 

entsprechenden H1-Subtypen durch eine verstärkte Synthese 

der übrigen H1-Isoformen kompensiert wurde 

5. Chromatin Structure and Male Germ Cell 

Differentiation, Functional Analysis of 

H1 Histones by Gene Disruption 

During the differentiation of male germ cells, chromatin undergoes 

structural transitions that are visible in the light microscope. 

In previous investigations the group has isolated 

and characterised human and murine H1 histone genes that 

are expressed during spermatogenesis. It has been shown that 

the genes encoding histones H1.1 and H1t are expressed at 

specific stages of spermatogenesis. The pattern of testicular 

expression of these H1 histone genes observed in mouse testis 

was equally found in human testis sections. In addition to the 

expression of the H1.1 gene in the murine testis, it was shown 

that this gene is expressed in mouse liver, thymus and spleen 

as well. Based on these specific expression patterns the functional 

analysis of the H1.1 and H1t histones was done by generating 

transgenic mice that were deficient in the respective 

genes. The resulting two mouse lines showed normal development 

and were fertile. Testes of both lines showed a normal 

distribution of cells of the different stages of spermatogenesis. 

These results and additional data obtained by RNase-protection 

assays led to the conclusion that at least in part the 

function of the respective subtypes was compensated by an 

overexpression of the other H1 isoform genes. 


PD Dr. Birgit Drabent 


K. Steger, M. Bergmann u.a., Anatomisches Institut, Universität Halle (humane Spermatogenese) 


DFG, Sonderforschungsbereich 271, bis 1999 


Steger K, Klonisch T, Gavenis K, Behr R, Schaller V, Drabent B, Doenecke D, Nieschlag E, Bergmann 

M, Weinbauer GF (1999) Round spermatids show normal testis-specific H1t but reduced 

cAMP-responsive element modulator and transition protein 1 expression in men with 

round-spermatid maturation arrest. J ANDROL, 20(6): 747-54. 

Drabent B, Saftig P, Bode C, Doenecke D (2000) Spermatogenesis proceeds normally in mice 

without linker histone H1t. HISTOCHEM CELL BIOL, 113(6): 433-42. 

Rabini S, Franke K, Saftig P, Bode C, Doenecke D, Drabent B (2000) Spermatogenesis in mice 

is not affected by histone H1.1 deficiency. EXP CELL RES, 255(1): 114-24.



Albig W, Menschliche Histon-Gene. Habilitation Universität Göttingen 2000. 



Kim J, Dr. med., Untersuchungen zur Organisation und Sequenz der H1-Histongene der Miesmuschel 

Mytilus edulis. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Meinl A, Dr. med. dent., Charakteristika der nukleosomalen Fragmentierung des Chromatins 

während der Apoptose. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Schindehütte J, Dr. med., Prä- und postnatale Expression von H1-Histongenen in der Leber 


Trappe R, Dr. med., Die menschlichen Histon-Gene H2A und H2B - Struktur, Transkription, 

Regulation -. Dissertation Universität Göttingen 2000. 



Gavénis K, Dr. rer. nat., Untersuchungen zurChromatinstruktur während der humanen Spermatogenese. 


Rabini S, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Funktion von Histon H1.1. Expression von H1- 

Subtypen in Testis, Milz, Thymus und Leber von H1.1-defizienten Mäusen. Dissertation Universität 


Baake M, Dr. rer. nat., Faktoren des Kerntransports von Core-Histonproteinen: strukturelle 

und funktionelle Analyse. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Bäuerle M, Dr. rer. nat., Charakterisierung des Kerntransportsystems von Linker-Histonen. 


Schliephake T, Dr. rer. nat., Beziehungen zwischen der Chromatinstruktur und der DNA-Fragmentierung 

während der Apoptose. Dissertation Universität Göttingen 2001. 


Hampe C, Dipl.-Biol., Differentielle Expression von menschlichen Histon-H4-Genen, Diplomarbeit 


Obermeyer N, Dipl.-Biol., Vergleich der H1-Histonphosphorylierung in humanen Tumorzellen 

mit unterschiedlicher Chromatinfragmentierung, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 


28.-29.04.2000, Protein Interactions in Cellular Transport, Gradiertenkolleg 60 und 521, 

Göttingen 

03.-5.10.2001, 5 th International Workshop on Intracellular Transport of Proteins and Vesicles, 

Graduiertenkolleg 521, Ohrbeck 



D. Doenecke 

Sprecher des Graduiertenkollegs 521 

Mitglied der Sachverständigenkommission beim Institut für Medizinische und Pharmazeutische 

Prüfungsfragen 

Mitglied des Wissenschaftlichen Beirates NBL-3-Projekt, Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität 

Halle 

Internationale wissenschaftliche Kooperationen | International ScientificCooperations 

L. Cornudella, Department of Molecular and Cell Biology, CSIC, Barcelona, Spain 

A. van Wijnen, Department of Cell Biology, University of Massachusetts, Worcester, USA 


Matthias Baake, Graduiertenkolleg 521, 2001 

Marc Bäuerle, Graduiertenkolleg 521, 1999-2000) 

Tessa Schliephacke, Graduiertenkolleg 60, 1997-2000 

Jörg Kahle, Graduiertenkolleg 521, seit 2001 


115 7


Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie 

ABTEILUNG ENTWICKLUNGSBIOCHEMIE 

Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology 

DEPARTMENT OF DEVELOPMENTAL BIOCHEMISTRY 


Prof. Dr. rer. nat. Tomas Pieler 


Pieler, Tomas Prof. Dr. rer. nat. tpieler@gwdg.de 39-5683 

Hollemann, Thomas PD Dr. rer. nat. thollem1@gwdg.de 39-14615 

Kühl, Michael (bis 3/2002) 

Nachwuchsgruppenleiter 

PD Dr. rer. nat. michael.kuehl@medizin.uni-ulm.de – 


Chen, Yonglong Dr. rer. nat. ychen2@gwdg.de 39-14607 

Henningfeld, Kristine Dr. rer. nat. khennin1@gwdg.de 39-14607 

Rudt, Falko (verstorben 15.09.2002) Dr. rer. nat. – – 


3 Nucleocytoplasmatischer Transport von RNA und 

Proteinen in Xenopus Oozyten 

3 Entwicklung von Pankreas und Leber in Xenopus 

Embryonen 

3 Primäre Neurogenese und Musterbildung im Gehirn 

von Xenopus Embryonen 

3 Augenentwicklung in Xenopus Embryonen 

3 Wnt-induzierte Signaltransduktionskaskaden und 

Herzentwicklung in Xenopus Embryonen 


3 Nucleocytoplasmic TransportofRNA and Proteins in 

Xenopus Oocytes 

3 Pancreas and Liver Development in Xenopus 

Embryos 

3 Primary Neurogenesis and Patterning of the Brain in 

Xenopus Embryos 

3 Eye Development in Xenopus Embryos 

3 Wnt Signalling and Heart Development in Xenopus 

Embryos 

Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Göttingen Tel: +49-551-39-14612 Fax: +49-551-39-14614 

tpieler@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de/entwickl/pieler.htm

3 118 

Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG ENTWICKLUNGSBIOCHEMIE 

Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF DEVELOPMENTAL BIOCHEMISTRY 

Einleitung 

Die Forschungsthemen der Abteilung befassen sich mit unterschiedlichen 

Aspekten der Embryonalentwicklung von Vertebraten 

am Beispiel des südafrikanischen Krallenfrosches Xenopus 

laevis. Hierbei werden insbesondere frühe Musterbildungsprozesse 

in ihrer Bedeutung für die Genese unterschiedlicher 

Organe (Gehirn, Leber, Pancreas, Auge und Herz) 

untersucht. Zu diesem Zweck kommen sowohl experimentelle 

Methoden der klassischen embryologischen Forschung als 

auch molekulargenetische Ansätze bis hin zu der Erzeugung 

transgener Frösche zum Einsatz. 

Preface 

The research of the Department of Developmental Biochemistry 

is concerned with various aspects of vertebrate embryogenesis, 

using the South African clawed frog Xenopus laevis 

as an experimental model system. We are primarily interested 

in early patterning events, as these are relevant for organogenesis 

(brain, liver, pancreas, eye and heart). For this purpose, 

we use both classical embryological techniques, as well 

as modern approaches in the area of molecular genetics, including 

the generation of transgenic frogs. 

1. Nucleozytoplasmatischer Transport von 

RNA und Proteinen in Xenopus Oozyten 

Der bidirektionale Transport von RNA und Proteinen zwischen 

Cytoplasma und Zellkern unterliegt strengen Regulationsmechanismen. 

Beispielhaft wurden im Rahmen unserer Arbeiten 

zu dieser Thematik zwei Probleme analysiert: 1. Import/Export 

von kleinen extraribosomalen Ribonukleoproteinkomplexen 

(RNPs), die 5S ribosomale RNA enthalten 

(7S/5S RNPs), und 2. Transport und Identität von mRNAs, die 

am vegetalen Pol von Xenopus Oozyten lokalisiert werden. Bezüglich 

der 7S/5S RNPs konnten die am intrazellulären Transport 

dieser Partikel beteiligten Moleküle und Signale sowie die 

hier relevanten regulatorischen Prinzipien aufgeklärt werden. 

Insbesondere konnten wir als ein neues regulatorisches Prinzip 

die Maskierung von Kern-Lokalisationssignalen durch RNA- 

Bindung definieren. Als neu entwickeltes Projekt wurde die 

vegetale Lokalisation von mRNAs in Xenopus Oozyten entwickelt. 

Zunächst wurden unter Verwendung einer cDNA-Bank, 

die aus mikrodissektiertem vegetalen Pol erstellt wurde, eine 

Reihe neuer vegetal lokalisierter mRNAs identifiziert. In diesen 

RNAs wurden Lokalisationssignale, die für den Transport zum 

vegetalen Pol verantwortlich sind, mithilfe eines neu aufgebauten 

Mikroinjektionsassays identifiziert. In der Fortführung 

dieses Projektes sollen mithilfe eines Microarrays die Mehrzahl 

der unterschiedlichen vegetal lokalisierten mRNAs, sowie 

unter Verwendung transgener Frösche an dem vegetalen Transport 

beteiligte Proteine identifiziert werden. 

1. Nucleocytoplasmic Transport of RNA 

and Proteins in Xenopus Oocytes 

The bi-directional transport of RNA and proteins between nucleus 

and cytoplasma is strictly regulated. In this context, we 

have addressed two different problems: 1. Import/export of 

small extraribosomal ribonucleoprotein complexes (RNPs), 

that contain 5S ribosomal RNA (7S/5S RNPs), and 2. transport 

and identity of mRNAs, which localise to the vegetal pole of 

Xenopus oocytes. Cofactors and signals relevant for the intracellular 

transport of 7S/5S RNPs have been identified and 

the corresponding regulatory principles defined. As a novel 

regulatory mechanism for nucleocytoplasmic transport, we 

were able to define the masking of nuclear localisation signals 

by RNA binding. In a new project, we have studied RNA localisation 

to the vegetal pole of Xenopus oocytes. A number of 

novel vegetally localised mRNAs were identified by making use 

of a cDNA library generated from microdissected vegetal pole 

material. Localisation signalswere defined in several of these 

RNAs with the aid of aa newly established microinjection 

assay. In thecontinuation of this project, we aim at the identification 

of the majority of vegetally localised mRNAs using 

a DNA microarry. Furthermore, we aim to make use of transgenic 

frogs for the identification proteins involved in vegetal 

transport of mRNA. 


Dr. Falko Rudt (verstorben am 15.09.2002) 


Joel Yisraeli, Jerusalem, Israel 

Jobst Landgrebe, Transkriptom Labor der Medizinischen Fakultät, Göttingen 


DFG, SFB 523, Teilprojekt A1, 1996-2005 

DFG, Graduiertenkolleg 521, 1999-2005 


Claussen M, Rudt F, Pieler T (1999) Functional modules in ribosomal protein L5 for ribonucleoprotein 

complexformation and nucleocytoplasmic transport. J BIOL CHEM, 274(48): 

33951-8. 

Humbert-Lan G, Pieler T (1999) Regulation of DNA binding activity and nuclear transport 

of B-Myb inXenopus oocytes. J BIOL CHEM, 274(15): 10293-300. 

Wischnewski J, Solter M, Chen Y, Hollemann T, Pieler T (2000) Structure and expression of 

Xenopus karyopherin-beta3: definition of anovel synexpression group related to ribosome 

biogenesis. MECH DEVELOP, 95(1-2): 245-8. 

Rudt F, Pieler T (2001) Cytosolic import factor- and Ran-independent nuclear transport of 

ribosomal protein L5. EUR J CELL BIOL, 80(11): 661-8. 

Murdoch K, Loop S, Rudt F, Pieler T (2002) Nuclear export of 5S rRNA-containing ribonucleoprotein 

complexes requires CRM1 and the RanGTPase cycle. EUR J CELL BIOL, 81(10): 

549-56. 

2. Entwicklung von Pankreas und Leber 

in Xenopus Embryonen 

Pankreas und Leber entwickeln sich in Vertebraten aus einer 

Population gemeinsamer Vorläuferzellen im ventralen Endoderm. 

Wir analysieren die genetischen Netzwerke, die für diese 

Prozesse in Xenopus Embryonen verantwortlich sind, mit

dem Ziel, den Weg einer pluripotenten embryonalen Vorläuferzelle 

zu den unterschiedlichen differenzierten Zelltypen in 

Pankreas und Leber in vitro zu rekonstruieren. Da die Entwicklung 

von Pankreas und Leber in Xenopus bisher nicht systematisch 

untersucht worden ist, haben wir zunächst cDNA 

Banken aus Leber- und Pankreas Anlage erstellt und eine Expressionsmuster-Analyse 

von mehr als tausend zufällig ausgewählten 

Einzelklonen über whole mount in situ Hybridisierung 

durchgeführt. Diese Arbeiten haben einerseits zu einer 

Kollektion unterschiedlicher Leber- bzw. Pankreas-spezifischer 

Markergene geführt und andererseits eine Reihe von Kandidatengenen 

für die Regulation dieser Differenzierungsprozesse 

identifiziert, die jetzt einer genaueren funktionellen Analyse 

zugeführt werden. In diesem Kontext wurden erste transgene 

Frösche erzeugt, die GFP unter der Kontrolle Pankreasspezifischer 

Promotoren exprimieren. Dieser Ansatz ermöglicht 

in der Zukunft die zellspezifische ektopische Expression 

von putativen Regulatoren im Rahmen von Funktionsanalysen. 

Parallel wurde ein in vitro System zur Erzeugung von Leber- und 

Pankreaszellen aus pluripotenten embryonalen Vorläuferzellen 

von Xenopus Embryonen aufgebaut. Für die Erzeugung von 

pankreatischen Zellen ist in diesem System die Applikation 

von Retinsäure notwendig, ein Signal, von dem wir zeigen 

konnten, dass es auch im Embryo für die Pankreasentwicklung 

essentiell ist. 

2. Pancreas and Liver Development 

in Xenopus Embryos 

Pancreas and liver originate from a population of common precursor 

cells in the ventral endoderm of vertebrates. We analyse 

the genetic networks that are responsible for these processes 

in Xenopus embryos, with the aim of definnig in vitro protocols 

that reconstruct the path of a pluripotent embryonic precursor 

cell to the multiple differentiated all types found in pancreas 

and liver. Since the embryonic development of pancreas 

and liver has so far not been systematically analysed in Xenopus, 

we have first established cDNA libraries derived from the 

pancreas/liver Anlage and performed an expression pattern 

analysis by whole mount in situ hybridisation on over one thousand 

randomly selected clones. These studies have resulted 

in the definition of a collection of different pancreas- and liver-specific 

marker genes, and they have also resulted in the 

identification of several novel candidate regulators for pancreas 

and liver development, which are now in the process of 

being analysed in detail. In the same context, we have also 

generated a first series of transgenic frogs, which express GFP 

under the control of pancreas-specific promoters. This approach 

will allow cell-specific extopic expression of putative 

regulators of pancreas-/liver development in the context of 

functional studies. Parellel to this, we have established an in 

vitro system for the generation of liver and pancreas cells from 

pluripotent embryonic precursor cells of Xenopus embryos. We 

have found that the application of retinoic acid is required to 

induce pancreatic differentiation in this system. We have also 

been able to demonstrate that retinoic acid signalling is required 

for pancreas development in the living embryo. 



Dr. Yonglong Chen 


Prof. G. Ramadori, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität Göttingen 


DFG, SFB 402, Teilprojekt D3, 2001-2003 




Chen Y, Jurgens K, Hollemann T, Claussen M, Ramadori G, Pieler T (2003) Cell-autonomous 

and signal-dependent expression of liver and intestine marker genes in pluripotent precursor 

cells from Xenopus embryos. MECH DEVELOP, 120(3): 277-88. 

3. Primäre Neurogenese und Musterbildung 

im Gehirn von Xenopus Embryonen 

Xenopus Embryonen eignen sich besonders für die Analyse 

früher Musterbildungsprozesse. Im Prozess der primären Neurogenese 

erfolgt die Selektion neuronaler Vorläuferzellen aus 

Gruppen äquipotenter neural spezifizierter Zellen. Das genetische 

Netzwerk, das für diesen Selektionsprozess verantwortlich 

ist, besitzt in Insekten und Säugetieren dieselbe prinzipielle 

Architektur. In Vertebraten ist es aber bedingt durch 

wiederholte Genduplikationen zu einer Funktionsvielfalt der 

einzelnen beteiligten Regulatoren gekommen, die nur ansatzweise 

entschlüsselt ist. Wir haben eine Reihe verschiedener 

Zink Finger und bHLH Transkriptionsfaktoren sowie eine 

G-Protein regulierte Proteinkinase identifiziert, die an diesen 

Prozessen beteiligt sind. Zusätzlich führten wir Untersuchungen 

durch, die die Rolle von Retinsäure bei der gleichzeitig 

einsetzenden Musterbildung entlang der anterioposterioren 

Körperachse im sich entwickelnden zentralen Nervensystem 

beleuchten. Die differentielle Regulation der Expression der 

Schlüsselenzyme für die Retinsäure Biosynthese, RALDH2 und 

CYP26, definiert den Aufbau eines dynamischen Retinsäure 

Gradienten, der bezüglich der Ausbildung der unterschiedlichen 

molekularen Identitäten im zentralen Nervensystem 

eine zentral regulatorische Funktion besitzt. 

3. Primary Neurogenesis and Patterning 

of the Brain in Xenopus Embryos 

Xenopus embryos are particularly suited for the analysis of early 

patterning events. The selection of neuronal precursor cells 

from groups of equipotent neurally specified cells within the 

open neural plate occurs in a process that is referred to as 

primary neurogenesis. The genetic network that is responsible 

for this selection process has the same principal architecture 

in insects and mammals. However, in vertebrates, due to multiple 

events of gene duplication, a considerable diversity of 

regulators for this process has developed, which is only partially 

understood. We have identified a number of different Zinc 

finger and bHLH transcription regulators, as well as a G-pro- 

119 7

3 120 

Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG ENTWICKLUNGSBIOCHEMIE 

Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF DEVELOPMENTAL BIOCHEMISTRY 

tein regulated protein kinase, that are involved in the process 

of primary neurogenesis. In addition, we have analysed the 

role of retinoic acid in the context of the simultaneous patterning 

along the anteroposterior body axis in the developing 

central nervous system. The differential regulation of the 

expression of two key enzymes for retinoic acid biosynthesis, 

RALDH2 and CYP26, defines the generation of the different 

molecular identities that generate the different functional entities 

of the central nervous system. 


Dr. Kristine Henningfeld 


Eric Bellefroid, Brüssel, Belgien 

Muriel Perron, Paris, Frankreich 

Dale Frank, Haifa, Israel 


DFG, SFB 271, Teilprojekt B5, 1994-2002 

DFG, Graduiertenkolleg GK 242, 1995-2005 

Niedersachsen-Israel Förderprogramm, 2000-2001 




Hallonet M, Hollemann T, Pieler T, Gruss P (1999) Vax1, a novel homeobox-containing gene, 

directs development of the basalforebrain and visual system. GENE DEV, 13(23): 3106-14. 

Solter M, Koster M, Hollemann T, Brey A, Pieler T, Knochel W (1999) Characterization of a subfamily 

of related winged helix genes,XFD-12/12’/12“ (XFLIP), during Xenopus embryogenesis. 

MECH DEVELOP, 89(1-2): 161-5. 

Chen Y, Hollemann T, Pieler T, Grunz H (2000) Planar signalling is not sufficient to generate 

a specificanterior/posterior neural pattern in pseudoexogastrula explants fromXenopus 

and Triturus. MECH DEVELOP, 90(1): 53-63. 

Chen Y, Pollet N, Niehrs C, Pieler T (2001) Increased XRALDH2 activity has a posteriorizing 

effect on the central nervous system of Xenopus embryos. MECH DEVELOP, 101(1-2): 91-103. 

Koebernick K, Hollemann T, Pieler T (2001) Molecular cloning and expression analysis of 

the Hedgehog receptors XPtc1 and XSmo in Xenopus laevis. MECH DEVELOP, 100(2): 303-8. 

Souopgui J, Solter M, Pieler T (2002) XPak3 promotes cell cycle withdrawal during primary 

neurogenesis in Xenopus laevis. EMBO J, 21(23): 6429-39. 

4. Augenentwicklung in Xenopus Embryonen 

Die Entwicklung eines vielzelligen Organismus wird durch das 

Zusammenspiel spezifischer Transkriptionsfaktoren und anderer 

regulatorisch wirksamer Proteine und Moleküle bestimmt, 

die als Kontrollinstanzen die Differenzierung und Determinierung 

des Entwicklungsprogrammes steuern. Um die 

molekularen Mechanismen zu untersuchen und so das genetische 

Netzwerk verstehen zu lernen, mithilfe derer Transkriptionsfaktoren 

die Organo- bzw. Neurogenese steuern, eignet 

sich in besonderen Maße die molekulare Analyse der frühen 

Entwicklungsschritte des Auges. Schwerpunkt der bisherigen 

Arbeiten war die Frage, welche und wie Faktoren die frühen 

Musterbildungsprozesse steuern und wie Grenzen innerhalb 

des visuellen Systems zwischen den einzelnen Organbereichen 

(Gehirn, Sehnerv, Retina, Linse) molekular etabliert werden. 

Als Tiermodell dienen uns die Embryonen des Südafrikanischen 

Krallenfroschen Xenopus laevis, aus denen von uns 

eine Vielzahl von Faktoren isoliert werden konnten, wie u.a. 

die Transkriptionsfaktoren Xtll, Xpax6, Xsix3 und Xvax1, denen 

gemeinsam ist, dass sie während der Retinogenese exprimiert 

werden. Die Funktion dieser Faktoren wurde durch Mikroinjektion 

der entsprechenden synthetischen RNAs in sogenannte 

„gain-of-function“ und durch die Injektion dominant-negativer 

Konstrukte oder durch den Einsatz von Antisense Oligonukleotiden 

in „loss-of-function“ Experimenten untersucht. Durch 

diese Experimente konnte ein Beitrag zum Verständnis der molekularen 

Grundlagen zur Abgrenzung von Organbereichen 

innerhalb der Augenanlage geleistet werden. 

4. Eye Development in Xenopus Embryos 

The development of a multi-cellular organism is determined by 

the interaction of specific transcription factors and other regulatory 

proteins and molecules, which effectively guide the differentiation 

and determination of the developmental program. 

In order to examine the molecular mechanisms and therefore 

to understand the genetic network, which controls organoand/or 

neurogenesis, respectively, the analysis of the early 

steps of eye development has demonstrated to be very suitable. 

Emphasis of the past work has been to investigate, how 

and which molecules control the early events in pattern formation 

and how signalling boundaries within the visual system 

are established between the individual organ areas, such 

as brain, optic nerve, retina and lens. The embryos of the South 

African clawed frog Xenopus laevis serve us as an animal model, 

from which a number of different factors could be isolated, 

like the transcription factors Xtll, Xpax6, Xsix3 and Xvax1. 

These factors have in common that they are all expressed during 

retinogenesis. The function of these factors has been investigated 

by microinjection of the corresponding synthetic 

RNAs in a “gain of function” approach and by the injection of 

dominant negative constructs or by the employment of antisense 

oligonucleotides in “loss of function” experiments. 

These experiments have led to a first idea of how territories 

within the visual system are established on a molecular 

level. 


PD Dr. Thomas Hollemann 


E. Amaya (Dachshund proteins in early eye development) Wellcome Trust, Cambridge, UK 

J. C. Izpisua-Belmonte (7-DHCR function during embryogenesis) Salk Institute, USA 

P. Lindemann (Cholesterol-Homöstase during early development) Universität Halle 

A. McMahon (A Hedgehog gradient within the anterior neural plate) Harvard University, 

USA 


DFG, Graduiertenkolleg 242, 1995-2005 

DFG, Sachbeihilfe, HO 1879/3-1, 2002-2004 

DFG, SFB 271, TP A13, 2000-2002 


Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001


Hallonet M, Hollemann T, Pieler T, Gruss P (1999) Vax1, a novel homeobox-containing gene, 

directs development of the basalforebrain and visual system. GENE DEV, 13(23): 3106-14. 

Bernier G, Panitz F, Zhou X, Hollemann T, Gruss P, Pieler T (2000) Expanded retina territory 

by midbrain transformation upon overexpressionof Six6 (Optx2) in Xenopus embryos. MECH 

DEVELOP, 93(1-2): 59-69. 

Hollemann T, Pieler T (2000) Xnkx-2.1: a homeobox gene expressed during early forebrain, 

lung andthyroid development in Xenopus laevis. DEV GENES EVOL, 210(11): 579-81. 

Zhou X, Hollemann T, Pieler T, Gruss P (2000) Cloning and expression of xSix3, the Xenopus 

homologue of murine Six3. MECH DEVELOP, 91(1-2): 327-30. 

Pommereit D, Pieler T, Hollemann T (2001) Xpitx3: a member of the Rieg/Pitx gene family 

expressed during pituitary and lens formation in Xenopus laevis. MECH DEVELOP, 102(1-2): 

255-7. 

5. Wnt-induzierte Signaltransduktionskaskaden 

und Herzentwicklung in Xenopus Embryonen 

Unsere Gruppe interessiert sich für intrazelluläre Signaltransduktionsprozesse, 

die durch Wachstumsfaktoren der Wnt Familie 

ausgelöst werden. Gleichzeitig untersuchen wir die Bedeutung 

dieser Signaltransduktionswege für frühe embryonale 

Entwicklungsprozesse im Frosch Xenopus laevis. Wnt Gene kodieren 

für eine Familie extrazellulärer Wachstumsfaktoren, von 

denen im Moment 19 Vertreter im menschlichen Genom identifiziert 

werden konnten. Aufgrund der hohen Zahl an Liganden 

ist es nicht verwunderlich, dass verschiedene Wnt Mitglieder 

unterschiedliche Signalwege aktivieren können, den 

Wnt/�-Catenin Weg, den Wnt/JNK Weg und den Wnt/Ca 2+ Weg. 

Eine Fehlregulation Wnt gesteuerter Signalwege führt u.a. zu 

Entartungsprozessen. Wir konnten in den letzten Jahren mit 

der Identifizierung der Calcium-Calmodulin-abhängigen Kinase 

II zur Charakterisierung des Wnt/Ca 2+ Weges beitragen. 

Gleichzeitig konnten wir belegen, dass der Wnt/Ca 2+ Weg in die 

Regulation von Zellwanderungsprozessen während der embryonalen 

Entwicklung involviert ist. Für den Wnt/JNK Weg 

konnten wir eine herausragende Funktion im Rahmen induktiver 

Prozesse während der Herzentwicklung aufdecken. 

5. Wnt Signalling and Heart Development 


Our group is interested in intracellular signaling cascades mediated 

by growth factors of the Wntfamily. In parallel we study 

the function of these factors during early development of the 

vertebrate embryo. As a model system we have choosen the 

frog Xenopus laevis. Wnt genes encode for secreted glycoproteins, 

19 of which are known based on the human genome 

data. Based on this rather high number of potential ligands 

it is not surprising that Wnts can activcate different intracellular 

signaling cascades: the Wnt/�-Catenin pathway, the 

Wnt/JNK pathway, and the Wnt/Ca 2+ pathway. A misregulation 

of Wnt signaling leads to cancer and thus is of medical 

interest. During the past years, we were able to show the involvement 

of calcium/calmodulin dependent kinase II in the 

Wnt/Ca 2+ pathway. Furthermore we were able to demonstrate 

a regulatory role of Wnt/Ca 2+ signaling during vertebrate gastrulation. 

For the Wnt/JNK pathway we were able to demonstrate 

an important role during inductive processes of early 

heart development. 



PD Dr. Michael Kühl 


Prof. Dr. W. Birchmeier, MDC Berlin 

Prof. Dr. J. Behrens, Universität Erlangen 

Prof. Dr. D. Wedlich, Universität Karlsruhe 

PD Dr. T. Brand, Universität Braunschweig 

Dr. Randall T. Moon, University of Washington School of Medicine, Seattle, USA 

Dr. Xi He, Harvard Medical School, Boston, USA 

Dr. Leonard Eisenberg, University of South Carolina, Charleston, USA 


DFG-Nachwuchsgruppe SFB 271, 2000-2002 

DFG Graduiertenkolleg 242, 2001 und 2002 

Fonds der chemischen Industrie, Habilitandenzuschuss 


Kuhl M, Sheldahl LC, Park M, Miller JR, Moon RT (2000) The Wnt/Ca2+ pathway: a new vertebrate 

Wnt signaling pathway takes shape. TRENDS GENET, 16(7): 279-83. 

Kuhl M, Sheldahl LC, Malbon CC, Moon RT (2000) Ca(2+)/calmodulin-dependent protein 

kinase II is stimulated by Wnt and Frizzled homologs and promotes ventral cell fates in Xenopus. 

J BIOL CHEM, 275(17): 12701-11. 

Kuhl M, Geis K, Sheldahl LC, Pukrop T, Moon RT, Wedlich D (2001) Antagonistic regulation 

of convergent extension movements in Xenopus by Wnt/beta-catenin and Wnt/Ca2+ signaling. 

MECH DEVELOP, 106(1-2): 61-76. 

Pandur P, Kuhl M (2001) An arrow for wingless to take-off. BIOESSAYS, 23(3): 207-10 

Pukrop T, Gradl D, Henningfeld KA, Knochel W, Wedlich D, Kuhl M (2001) Identification of two 

regulatory elements within the high mobility group box transcription factor XTCF-4. J BIOL 

CHEM, 276(12): 8968-78. 

Semenov MV, Tamai K, Brott BK, Kuhl M, Sokol S, He X (2001) Head inducer Dickkopf-1 is 

a ligand for Wnt coreceptor LRP6. CURR BIOL, 11(12): 951-61. 

Hitz MP, Pandur P, Brand T, Kuhl M (2002) Cardiac specific expression of Xenopus Popeye- 

1. MECH DEVELOP, 115(1-2): 123-6. 

Pandur P, Lasche M, Eisenberg LM, Kuhl M (2002) Wnt-11 activation of a non-canonical 

Wntsignalling pathway is required for cardiogenesis. NATURE, 418(6898): 636-41. 



PD Dr. Michael Kühl nahm einen Ruf auf eine C3 Professur für Biochemie der Universität Ulm 

an. 


Hollemann T, Untersuchungen zum genetischen Netzwerk der Augenentwicklung in Vertebraten. 


Kühl M, Beiträge zur Charakterisierung Wnt-induzierter Signalwege. Habilitation Universität 



04.10.2001-08.10.2001, Third German-Italian Xenopus Meeting, Ausrichter: Prof. Pieler, 

Pontiguano (Siena) Italien 



Prof. Pieler: Mitglied im Panel Molekularbiologie der DFG 

121 7


Zentrum Pathologie ABTEILUNG PATHOLOGIE 

Centre for Pathology DEPARTMENT OF PATHOLOGY 


Prof. Dr. med. Heinz-Joachim Radzun 


Radzun, Heinz-Joachim Prof. Dr. med. hradzun@med.uni-goettingen.de 39-8630 

Fayyazi, Afshin PD Dr. med. afayyazi@med.uni-goettingen.de 39-6865 


Hemmerlein, Bernhard Dr. med. hemmer@med.uni-goettingen.de 39-8639 

Middel, Peter Dr. med. pmiddel@med.uni-goettingen.de 39-6396 

Schweyer, Stefan Dr. med. sswyer@med.uni-goettingen.de 39-6395 


3 Makrophagenapoptose in granulomatösen 

Entzündungsreaktionen 

3 Funktion tumor-assoziierter Makrophagen (TAM) im 

Nierenzellkarzinom 

3 Cytokine und Chemokine bei Morbus Crohn 

3 Apoptosedefizienz in malignen Keimzelltumoren 

des Hodens 


3 Macrophage Apoptosis in Granulomatous Immune 

Reactions 

3 Function of Tumour-associated Macrophages (TAM) 

in Renal Cell Carcinoma 

3 Cytokines and Chemokines in Crohn’s Disease 

3 Deficiency of Apoptosis in Malignant Germ Cell 

Tumours of the Testis 

Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8630 Fax: +49-551-39-8633 

hradzun@med.uni-goettingen.de

3 124 Zentrum Pathologie ABTEILUNG PATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF PATHOLOGY 

Einleitung 

Aufgaben der Abteilung sind Krankenversorgung, Lehre und 

Forschung. Die Forschung hat ihren Schwerpunkt in der funktionellen 

Analyse von Makrophagen und dendritischen Zellen, 

die in entzündlichen Prozessen und Neoplasien untersucht 

wird. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Analyse der Apoptose 

und deren Induktion in Entzündungszellen sowie malignen 

Keimzelltumoren. Als Arbeitsweisen kommen neben molekularbiologischen 

Methoden in vitro vor allem solche zur Anwendung, 

die in histologischen Schnittpräparaten des Menschen 

die zelluläre Zuordnung der Gen- und Proteinexpression 

erlauben wie in situ-Hybridisierung und Immunhistochemie. 

Preface 

Besides clinical pathology and teaching the department of 

pathology is involved in research. One point of interest is the 

function of macrophages and dendritic cells, which are 

analysed in inflammatory and neoplastic diseases. A further 

research focus deals with the analysis of apoptosis and its 

induction during inflammatory processes and neoplastic transformation. 

Besides molecularbiological in vitro analysis, methods 

are applied, which allow the direct cellular estimation of 

gene and protein expression in human tissue as in situ hybridisation 

and immunohistochemistry. 

1. Makrophagenapoptose in granulomatösen 

Entzündungsreaktionen 

Granulomatöse Entzündungen stellen eine häufige und zugleich 

besondere Form der chronischen Abwehrreaktion dar, 

deren Entwicklung auf die Abgrenzung des Agens (Fremdmaterial, 

Noxen oder Erreger) vom übrigen Gewebe abzielt. Dabei 

kommt es zur Differenzierung und Akkumulation von Makrophagen 

als Monozyten-Abkömmlinge, die nicht nur das pathologische 

Agens phagozytieren und degradieren können, 

sondern durch die Produktion von Zytokinen (z.B. TNF-alpha), 

freien Radikalen (z.B. reactive oxygen intermediates und NO) 

und lytischen Enzymen (z.B. Proteasen) die entzündliche Reaktion 

amplifizieren und somit zur lokalen Gewebsdestruktion 

führen können. In mehreren Projekten zeigten wir, dass der 

programmierte Zelltod (Apoptose) von Makrophagen ein wichtiger 

Mechanismus in der Regulation unterschiedlicher granulomatöser 

Entzündungsreaktionen darstellt. Findet eine 

kontrollierte Makrophagenapoptose statt, heilen die Granulome 

unter Narbenbildung ab. Gerät die Apoptose von Makrophagen 

außer Kontrolle, kann es zur Destabilisierung der 

Granulome und somit zur Ausdehnung der Gewebsdestruktion, 

zum Organversagen und sogar zum Tode des Patienten 

kommen. Interessanterweise war die Apoptose von Makrophagen 

stets mit fehlender Expression des anti-apoptotischen 

Proteins bcl-2 und zugleich mit verstärkter Produktion von bax 

und TNF-alpha assoziiert. Diese Befundkostellation lässt vermuten, 

dass in Abwesenheit von bcl-2 das pro-apoptotische 

bcl-assoziierte x-Protein bax Homodimere bildet, die zu einer 

verstärkten Suszeptibilität von Makrophagen gegenüber einer 

TNF-alpha-induzierten Apoptose führen. Unter Berücksichtigung 

dieser Daten wurden weitere In-vitro- und In-vivo-Experimente 

etabliert, um genauere Aufschlüsse über die molekularen 

Mechanismen der Makrophagenapoptose als ein wichtiger 

Determinant der Gewebsdestruktion in verschiedenen 

granulomatösen Erkrankungen wie Tuberkulose, Sarkoidose, 

Katzenkratzkrankheit und Morbus Crohn gewinnen zu können. 

1. Macrophage Apoptosis in Granulomatous 

Immune Reactions 

Immunity to different agents ranging from harmless foreign 

bodies to aggressive microbes is often confined to granulomas, 

where a long-lasting conflict between the host and 

the agent may occur. The main actor in granulomatous immune 

reactions is the monocyte-derived cell population of 

macrophages. Once migrated into the granulomas, macrophages 

not only ingest the agent into vesicles, where they are 

degraded, but also produce different cytokines (e.g. TNF-alpha), 

release free radicals (e.g. reactive oxygen intermediates 

and NO) and secrete several lytic enzymes (e.g. proteases), 

thus causing inflammation, local tissue damage, systemic 

symptoms, and in some cases even death of the host. In several 

studies we were able to show that an important mechanism 

of regulating macrophage activation in granulomatous 

immune reactions is the programmed cell death (apoptosis). 

Our results, however, suggest that macrophage apoptosis is 

a double-edge sword, which not only restricts the destructive 

potential of macrophages but also, if it gets out of control, amplifies 

organ destruction and disease progress. Our conclusion 

that apoptotic macrophages do not express the anti-apoptotic 

protein bcl2, but express bax and TNF-alpha, suggests that 

in the absence of bcl2 the pro-apoptotic bcl-associated x protein 

bax dimerises with itself, thereby promoting macrophage 

susceptibility to TNF-alpha-induced apoptosis. In the light of 

these data we have designed further in vitro and in vivo experiments 

to investigate molecular mechanisms which control 

macrophage apoptosis and thereby the out-come of granulomatous 

diseases such as tuberculosis, sarcoidosis, cat-scratch 

disease and Crohn’s disease. 


PD Dr. med. Afshin Fayyazi 


Prof. Dr. G.H. Willert (Makrophagen bei Endoprothesenlockerung) Abteilung Orthopädie, Universität 

Göttingen 

Prof. Dr. U. Groß (Makrophagen in Granulomen) Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen 

Dr. rer. nat. Soruri (Makrophagen in Granulomen) Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 


DFG, Teilprojekt: Pathogenese der akuten und der chronischen Transplantatabstoßungsreaktionen, 

Assoziiertes Mitglied des SFB 402, 1998-2000

DFG, Teilprojekt CD40/CD154-mediated interaction of T lymphocytes and vascular cells in 

chronic inflammatory bowel disease, Mitglied des Graduiertenkollegs 335, 2000-2001 

Firma Sulzer, Schweiz, Industrieprojekt zur Rolle von Makrophagen bei der Lockerung der 

totalen Endoprothesen, 1999-2001 


Fayyazi A, Sandau R, Duong LQ, Gotze O, Radzun HJ, Schweyer S, Soruri A, Zwirner J (1999) 

C5a receptor and interleukin-6 are expressed in tissue macrophages and stimulated keratinocytes 

but not in pulmonary and intestinal epithelial cells. AM J PATHOL, 154(2): 

495-501. 

Fayyazi A, Schweyer S, Soruri A, Duong LQ, Radzun HJ, Peters J, Parwaresch R, Berger H (1999) 

T lymphocytes and altered keratinocytes express interferon-gamma and interleukin 6 in 

lichen planus. ARCH DERMATOL RES, 291(9): 485-90. 

Zwirner J, Fayyazi A, Gotze O (1999) Expression of the anaphylatoxin C5a receptor in nonmyeloid 

cells. MOL IMMUNOL, 36(13-14): 877-84. 

Fayyazi A, Eichmeyer B, Soruri A, Schweyer S, Herms J, Schwartz P, Radzun HJ (2000) Apoptosis 

of macrophages and T cells in tuberculosis associated caseous necrosis. J PATHOL, 

191(4): 417-25. 

Fayyazi A, Scheel O, Werfel T, Schweyer S, Oppermann M, Gotze O, Radzun HJ, Zwirner J (2000) 

The C5a receptor is expressed in normal renal proximal tubular but not in normal pulmonary 

or hepatic epithelial cells. IMMUNOLOGY, 99(1): 38-45. 

Fayyazi A, Schweyer S, Eichmeyer B, Herms J, Hemmerlein B, Radzun HJ, Berger H (2000) 

Expression of IFNgamma, coexpression of TNFalpha and matrix metalloproteinases and 

apoptosis of T lymphocytes and macrophages in granuloma annulare. ARCH DERMATOL RES, 

292(8): 384-90. 

Schweyer S, Hemmerlein B, Radzun HJ, Fayyazi A (2000) Continuous recruitment, co-expression 

of tumour necrosis factor-alpha and matrix metalloproteinases, and apoptosis 

of macrophages in gout tophi. VIRCHOWS ARCH, 437(5): 534-9. 

2. Funktion tumor-assoziierter Makrophagen 

(TAM) im Nierenzellkarzinom 

Makrophagen sind ein wesentlicher Bestandteil des Immuninfiltrates 

in malignen Tumoren. Sie sind eine potentiell tumorzytotoxisch 

wirksame Zellpopulation, die unter anderem 

Tumor-nekrose-Faktor-alpha (TNF-�) und Sauerstoffradikale 

sezernieren kann. Die Zytotoxizität von TAM in Nierenzellkarzinomen 

ist zu Gunsten wachstums- und metastasierungsfördernder 

Eigenschaften supprimiert. So wird ihre Fähigkeit, zytotoxische 

Konzentrationen von Sauerstoffradikalen zu sezernieren, 

unterdrückt. Die niedrige Konzentration von Sauerstoffradikalen 

stimuliert die Produktion von Metalloproteinasen in 

Nierenzellkarzinomzellen. Metalloproteinasen zerstören anatomische 

Barrieren und fördern somit die Tumormetastasierung. 

In bisherigen Untersuchungen konnten gezeigt werden, 

dass reife Makrophagensubtypen mit einem Tumorprogress 

assoziiert werden können. Diese Makrophagen produzieren 

eine Reihe von Wachstumsfaktoren wie z.B. VEGF, die die Angiogenese 

in malignen Tumoren vorantreiben, und darüberhinaus 

Matrixmetalloproteinasen. Diese Fähigkeit wird nochmals 

gesteigert unter Hypoxie und unter dem Einfluss nekrotischer 

Tumorzellen, die besonders in progredienten malignen 

Tumoren nachweisbar sind. Somit scheinen TAM im Nierenzellkarzinom 

eher das Tumorwachstun und die Metastasierung 

zu fördern und keine wesentliche Rolle in der Tumorrejektion 

zu spielen. 


2. Tumour-associated Macrophages (TAM) 

in Renal Cell Carcinoma 

Macrophages comprise an important component of the immune 

infiltrate in malignant tumours such as renal cell carcinomas. 

Macrophages potentially exert cytotoxic functions. 

They can secrete cytotoxic molecules such as TNF-� or radicaloxygen 

species (ROS). Such activated macrophages can be 

observed in renal cell carcinomas. However, the ROS producing 

capacity of TAM is suppressed in malignant tumours. Sublethal 

concentrations of ROS stimulate the secretion of matrix 

metallo-proteinases which lyse anatomical barriers and 

support metastasis. Recent observations show that certain mature 

macrophage subtypes are associated with tumour 

progress. These macrophages secrete VEGF and metalloproteinases 

enhanced by hypoxia and tumour necrosis particularly 

observed in aggressive tumours. Therefore, TAM in renal 

cell carcinomas are associated with tumour growth and spread 

and do not play a significant role in tumour host rejection. 


Dr. med. Bernhard Hemmerlein 


Dr. med. Markus Heuser, Dr. rer. nat. Paul Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen 


DFG, Ku1204/1 1999-2001 


Thelen P, Hemmerlein B, Kugler A, Seiler T, Ozisik R, Kallerhoff M, Ringert RH (1999) Quantification 

by competitive quantitative RT-PCR of VEGF121 and VEGF165 in renal cell carcinoma. 

ANTICANCER RES, 19(2C): 1563-5. 

Hemmerlein B, Markus A, Wehner M, Kugler A, Zschunke F, Radzun HJ (2000) Expression 

of acute and late-stage inflammatory antigens, c-fms, CSF-1, and human monocytic serine 

esterase 1, in tumor-associated macrophages of renal cell carcinomas. CANCER IMMUNOL 

IMMUN, 49(9): 485-92. 

Hemmerlein B, Scherbening J, Kugler A, Radzun HJ (2000) Expression of VCAM-1, ICAM-1, 

E- and P-selectin and tumour-associated macrophages in renal cell carcinoma. HISTOPA- 

THOLOGY, 37(1): 78-83. 

Hemmerlein B, Johanns U, Kugler A, Reffelmann M, Radzun HJ (2001) Quantification and 

in situ localization of MCP-1 mRNA and its relation to the immune response of renal cell 

carcinoma. CYTOKINE, 13(4): 227-33. 

Hemmerlein B, Kugler A, Ozisik R, Ringert RH, Radzun HJ, Thelen P (2001) Vascular endothelial 

growth factor expression, angiogenesis, and necrosis in renal cell carcinomas. VIR- 

CHOWSARCH, 439(5): 645-52. 

Heuser M, Seseke F, Zoller G, Gross AJ, Kugler A, Stojanovic T, Hemmerlein B, Ringert RH 

(2001) Differences in cortical microcirculation in the kidneys of unilaterally congenital hydronephrotic 

rats. MICROVASC RES, 62(2): 172-8. 

3. Cytokine und Chemokine bei Morbus Crohn 

Der Morbus Crohn ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, 

der eine abnorm gesteigerte Th1 Immunantwort zu 

Grunde liegt. Für die Entstehung und Persistenz einer Th1 Immunantwort 

ist die Interaktion antigenpräsentierender Zellen 

mit T-Zellen von entscheidender Bedeutung. Die Interaktion 

dieser Zellpopulationen wird durch die Expression verschiedener 

Cytokine und Chemokine wesentlich beeinflusst. Wir 

konnten bei M. Crohn vermehrt reife myeloische dendritische 

125 7

3 126 Zentrum Pathologie ABTEILUNG PATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF PATHOLOGY 

Zellen nachweisen, die eine gesteigerte Expression von Chemokinen 

aufweisen, die zur Rekrutierung naiver und reifer 

T-Zellen bei M. Crohn beitragen. Darüber hinaus konnten wir 

bei M. Crohn eine gesteigerte Expression von Chemokinen wie 

Lymphotaktin und Interleukin-16 belegen, die teils über feed 

back Mechanismen der T-Zellen zu deren Rekrutierung führen. 

Anhand weiterer Untersuchungen soll die Expression von 

Osteopontin bei M. Crohn untersucht werden. Osteopontin 

wird eine übergeordnete polarisierende Wirkung in der Th1 Immunantwort 

aufgrund der Regulation der Cytokin- und Chemokinexpression 

antigenpräsentierender Zellen zugeschrieben. 

Wir konnten zeigen, dass sowohl bei aktivem M. Crohn 

wie auch im Mausmodell der chronischen Transferkolitis eine 

gesteigerte Expression von Osteopontin mRNA und Protein 

nachweisbar ist. Ziel ist es, die Basis für eine effektivere Therapie 

der chronischen, Th1 dominierten Autoimmunreaktion 

des M. Crohn durch die spezifische Inhibition von Osteopontin 

aufzuzeigen. 

3. Cytokines and Chemokines in 

Crohn’s Disease 

Crohn’s disease is a chronic inflammatory disorder, which is 

characterised by an abnormal Th1 immune response. For the 

induction and persistence of the Th1 immune response the interaction 

of antigen presenting cells and T-cells plays a pivotal 

role. This interaction is influenced by the expression of certain 

cytokines and chemokines. We were able to demonstrate an 

increased number of mature myeloid dendritic cells in Crohn’s 

disease showing an increased expression of chemokines responsible 

for the attraction of naïve and mature T-cells. Furthermore, 

we could show an increased expression of 

chemokines such as lymphotactin and interleukin-16, which 

promote the recruitment of T-cells at least by a feed back mechanism 

in Crohn’s disease. Further investigations are underway 

to clear the role of the cytokine Osteopontin in Crohn’s disease. 

For Osteopontin a superior regulatory function has been 

suggested in the induction and maintenance of a Th1 immune 

response. Our preliminary results provide strong evidence for 

an increased expression of Osteopontin mRNA and protein in 

active Crohn’s disease as well as in a mouse model of chronic 

transfer colitis. Aim of the study is to provide evidence for 

a more effective therapy of the chronic, Th1 dominated immune 

disorder observed in Crohn’s disease by specific inhibition 

of Osteopontin. 


Dr. med. Peter Middel 


PD K. Reich (Differenzierung dendritischer Zellen) Abteilung Dermatologie und Venerologie, 


Dr. F. Leithäuser (Experimentelle Kolitis der Maus) Abteilung Pathologie des Klinikums Ulm 

Prof. M. Oppermann (Experimentelle Kolitis der Maus) Abteilung Immunologie, Universität 

Göttingen 

Dr. D. Raddatz (Steroidresistenz bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen) Abteilung 

Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität Göttingen 




Blaschke V, Reich K, Middel P, Letschert M, Sachse F, Harwix S, Neumann C (1999) Expression 

of the CD4+ cell-specific chemoattractant interleukin-16 in mycosis fungoides. J INVEST 

DERMATOL, 113(4): 658-63. 

Middel P, Hemmerlein B, Fayyazi A, Kaboth U, Radzun HJ (1999) Sinus histiocytosis with massive 

lymphadenopathy: evidence for its relationship to macrophages and for a cytokinerelated 

disorder. HISTOPATHOLOGY, 35(6): 525-33. 

Middel P, Lippert U, Hummel KM, Bertsch HP, Artuc M, Schweyer S, Radzun HJ (2000) Expression 

of lymphotoxin-alpha by keratinocytes: a further mediator for the lichenoid reaction. 

PATHOBIOLOGY, 68(6): 291-300. 

Middel P, Reich K, Polzien F, Blaschke V, Hemmerlein B, Herms J, Korabiowska M, Radzun 

HJ (2001) Interleukin 16 expression and phenotype of interleukin 16 producing cells in 

Crohn’s disease. GUT, 49(6): 795-803. 

Middel P, Thelen P, Blaschke S, Polzien F, Reich K, Blaschke V, Wrede A, Hummel KM, Gunawan 

B, Radzun HJ (2001) Expression of the T-cell chemoattractant chemokine lymphotactin 

in Crohn`s disease. AM J PATHOL, 159: 1751-61. 

Reich K, Heine A, Hugo S, Blaschke V, Middel P, Kaser A, Tilg H, Blaschke S, Gutgesell C, 

Neumann C (2001) Engagement of the Fc epsilon RI stimulates the production of IL-16 in Langerhans 

cell-like dendritic cells. J IMMUNOL, 167(11): 6321-9. 

4. Apoptosedefizienz in malignen Keimzelltumoren 

des Hodens 

Maligne Keimzelltumoren des Hodens (testicular germ cell tumors; 

TGCT) repräsentieren den häufigsten soliden Tumor des 

jungen Mannes zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Um 

auch außerhalb ihres Entstehungsortes überlebensfähig und 

gegenüber einer Matrix-bedingten Apoptose (Anoikie) resistent 

zu bleiben, modulieren TGCT ihr umgebendes Stroma. Eigene 

Untersuchungen konnten zeigen, dass TGCT IFN� endogen 

sezernieren und über die Induktion des CXC Chemokins 

IP-10 auf Tumor-assoziierten Gefäßendothelien zur Rekrutierung 

IFN�-positiver T-Lymphozyten in TGCT führen. Ob Lymphozyten 

zur Reduktion der Anoikie und somit zur Apoptose- 

Defizienz von TGCT beitragen, wird zur Zeit weiter untersucht. 

In Anbetracht der pro- und anti-apoptotischen Wirkungen von 

IFN� auf Tumorzellen zeigten eigene Untersuchungen, dass 

das endogenen IFN� keine Wirkung auf die Proliferation oder 

Apoptose neoplastischer Keimzellen aufweist. Experimente 

mit TGCT-Zellinien zeigten weiterhin, dass das endogene IFN� 

trotz IFN�-Rezeptor-Expression nicht in der Lage ist, den nachgeschalteten 

Transkriptionsfaktor Stat-1 (signal transducer and 

activators of transcription) zu phosphorylieren. Somit scheint 

die Resistenz der Tumorzellen gegenüber dem endogenen IFN� 

auf einem Defekt der Rezeptor-Transkriptionsfaktor-Signalüberleitung 

zu beruhen. Um mögliche Signaltransduktionswege 

zu charakterisieren, deren Inhibition bzw. Aktivierung zur 

Apoptose-Defizienz in TGCT führen, wurden TGCT-Zellinien auf 

Apoptose-regulierende Gene untersucht. Mittels cDNA Macroarray, 

real-time RT-PCR, Western blot, Caspase-Aktivitäts- 

Assay, In-situ-end-Labelling und Immunzytochemie konnte 

nachgewiesen werden, dass die Aktivierung des Mitogen-Activated 

Protein (MAP)-Kinase-Pathways bei der Apoptoseregulation 

von TGCT eine entscheidende Rolle spielt und eine der 

Ursachen der Apoptose-Defizienz in malignen Keimzellneoplasien 

sein könnte. Um die Regulation des MAP-Kinase-Pathways 

näher zu charakterisieren, sollen TGCT-Zellinien mittels 

speziellen cDNA-Microarray auf Gene untersucht werden, die

nach Aktivierung des MAP-Kinase-Pathways ihre Expression 

verändern. Die hierbei erhobenen in vitro Befunde sollen anschließend 

in situ auf ihre biologische Relevanz überprüft werden. 

4. Deficiency of Apoptosis in Malignant 

Germ Cell Tumours of the Testis 

Testicular germ cell tumours (TGCT) are the most common solid 

malignancy in young males from 20 to 40 years old. To survive 

outside their origin and become resistant to matrix-induced 

apoptosis (anoikis) TGCT modulate their surrounding 

stroma. Our studies revealed that TGCT secrete IFN� thus leading 

to induction of the CXC chemokine IP-10 in endothelial cells 

and thereby contributing to the recruitment of IFN�+ T lymphocytes. 

Whether lymphocytes may reduce the anoikis and 

thereby the apoptosis deficiency of TGCT is currently under 

investigation. Considering the pro- and anti-apoptotic effects 

of IFN� on tumour cells, our investigation showed that endogenous 

IFN� has no effect on proliferation and apoptosis 

in malignant germ cells. Studies with TGCT cell lines demonstrated 

that endogenous IFN� is unable to phosphorylate the 

downstream transcription factor Stat-1 (signal transducer and 

activators of transcription). It is tempting to speculate that 

despite IFN� secretion and IFN� receptor expression TGCT circumvent 

effects of the endogenous IFN� at the level of receptor/STAT 

signal transduction. To characterise signal transduction 

pathways involved in inhibition or activation of apoptosis 

TGCT cell lines were analysed for the expression of apoptosis-regulated 

genes by cDNA-Macroarray, real-time-RT-PCR, 

Western blot, Caspase-assays, In-situ-end-labeling and immunocytochemistry. 

It was possible to show that the mitogenactivated 

protein (MAP) kinase pathway plays an essential role 

in apoptosis regulation of TGCT and may contribute to the 

apoptosis deficiency in TGCT. To clarify the regulation of MAP 

kinase pathway TGCT cell lines will be analysed on differential 

gene expression after MAP kinase pathway activation by 

cDNA microarray. Thereafter, in vitro expressed genes will be 

proved on their biological relevance in TGCT in vivo. 


Dr. med. Stefan Schweyer 


PD J.G. Scharf (Analyse des IGF-Systems in malignen Keimzelltumoren) Abteilung Gastroenterologie 

und Endokrinologie, Universität Göttingen 

PD S. Mihm (Chemokin-Analyse in malignen Keimzelltumoren) Abteilung Gastroenterologie 

und Endokrinologie, Universität Göttingen 

Dr. P. Burfeind (DNA-Macroarray) Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 

Dr. P. Thelen (Differenzierungsgene in malignen Keimzelltumoren) Abteilung Urologie, Universität 

Göttingen 





Schweyer S, Mihm S, Radzun HJ, Hartmann H, Fayyazi A (2000) Liver infiltrating T lymphocytes 

express interferon gamma and inducible nitric oxide synthase in chronic hepatitis Cvirus 

infection. GUT, 46(2): 255-9. 

Schweyer S, Fayyazi A (2002) Activation and apoptosis of macrophages in cat scratch disease. 

J PATHOL, 198(4): 534-40. 

Schweyer S, Soruri A, Baumhoer D, Peters J, Cattaruzza M, Radzun HJ, Fayyazi A (2002) Expression 

of CXC chemokine IP-10 in testicular germ cell tumours. J PATHOL, 197(1): 89-97 



Fayyazi A, Pathogenese der Tuberkulose-assoziierten käsigen Nekrose. Habilitation Universität 




Markus A, Dr. med., M-CSF, c-fms und HMSE-1 in tumorassoziierten Makrophagen im Nierenzellkarzinom. 


Eichmeyer B, Dr. med., Apoptose von Makrophagen und T-Lymphozyten in Tuberkulose-assoziierter 

käsiger Nekrose. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Schultz H, Dr. med., Makrophagen und entzündungsassoziierte Makrophagensubtypen 

bei akuter vaskulärer und tubulointerstitieller sowie chronischer Nierentransplantatabstoßung: 

Expression der Makrophagen-assoziierten Antigene Ki-M1P, MRP8, MRP14, 27E10 

sowie 25F9. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Duong L, Dr. med., Untersuchungen zur zellulären Expression und Lokalisation der Interleukin-6-mRNA 

im normalen Gewebe sowie bei natürlichen und T-Zell-vermittelten Immunantworten. 


Stojanovic I, Dr. med., Untersuchung der in-situ-Expression der Ki-M9-mRNA im lymphatischen 

und extralymphatischen Gewebe von Mensch und Maus. Dissertation Universität Göttingen 




H.J. Radzun 

Deutsche Gesellschaft für Pathologie 


iOnGen AG, Göttingen 

Fresenius HemoCare, Bad Homburg 



Laser-Mikrodissektionsgerät 

Konfokales Lasermikroskop 

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Zentrum Pathologie ABTEILUNG GASTROENTEROPATHOLOGIE 

Centre for Pathology DEPARTMENT OF GASTROENTEROPATHOLOGY 


Prof. Dr. med. László Füzesi 


Füzesi, László Prof. Dr. med. fuezesi@med.uni-goettingen.de 39-6858 


Gunawan, Bastian Dr. med. bastian.gunawan@med.uni-goettingen.de 39-8687 

Schulten, Hans-Jürgen Dr. rer. nat. hschult2@gwdg.de 39-8625 


3 Genetik von soliden Tumoren 


3 Genetics of Solid Tumours 


fuezesi@med.uni-goettingen.de

3 130 Zentrum Pathologie ABTEILUNG GASTROENTEROPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF GASTROENTEROPATHOLOGY 

Einleitung 

Die Forschung der Abteilung befasst sich mit der Charakterisierung 

genetischer Ereignisse in soliden Tumoren sowohl auf 

zytogenetischer bzw. molekular-zytogenetischer, als auch auf 

genexpressions- und molekulargenetischer Ebene und die Evaluation 

ihrer biologischen und klinischen Bedeutung in der 

Tumorentwicklung und -progression. Methodisch kommen 

klassische Zytogenetik, komparative genomische Hybridisierung 

(CGH), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), Multicolour-FISH 

(M-FISH), und Real-Time-PCR (RT-PCR) zum Einsatz. 

In enger Kooperation mit der Abteilung Molekulare Genom 

Analyse, DKFZ, Heidelberg, wird auch die cDNA-Microarray- 

Technologie zur Erfassung komplexer Genexpressionsmuster 

in Tumoren genutzt. Das Hauptinteresse gilt der Untersuchung 

von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), kolorektalen 

Karzinomen, epithelialen Nierentumoren, vor allem Nierenzellkarzinomen 

(NZK) und Wilmstumoren, endometrialen Tumoren 

und männlichen Mammakarzinomen. 

Preface 

The research of the Department of Gastroenteropathology 

deals with the characterisation of genetic events in solid tumours 

on the cytogenetic, molecular-cytogenetic, gene expression 

and molecular-genetic level and the evaluation of 

their biological and clinical significance with respect to tumour 

development and tumour progression. The methodology encompasses 

classical cytogenetics, comparative genomic hybridisation 

(CGH), fluorescence-in-situ-hybridisation (FISH), 

multicolour-FISH (M-FISH) and real time PCR (RT-PCR). In collaboration 

with the Group “Expression Profiling” at the Department 

of Molecular Genome Analysis, German Cancer Research 

Center, we are also using the cDNA microarray approach 

for the generation of gene expression profiles in defined tumour 

types. The main interests focus on the analysis of gastrointestinal 

stromal tumors (GISTs), colorectal carcinomas, 

epithelial renal tumours, in particular renal cell carcinomas 

(RCCs) and Wilms tumors, endometrial tumours, and male 

breast cancer. 

1. Genetik von soliden Tumoren 

Zytogenetik und CGH von soliden Tumoren 

Die zytogenetische Arbeitsgruppe befasst sich mit der Identifizierung 

diagnostisch und prognostisch relevanter chromosomaler 

Aberrationen. Unter anderem konnten wir in GIST 

spezifische Muster von chromosomalen Veränderungen identifizieren, 

die mit unterschiedlichem klinischen Phänotyp 

korreliert waren. Darüber hinaus erlaubt uns die langjährige 

zytogenetische Charakterisierung von Nierenzellkarzinomen 

(NZK) wertvolle Einsichten in zytogenetische Pathways und 

deren prognostische Bedeutung. Interessante Ergebnisse 

sind u.a. die beobachteten stadienunabhängige Überlebensunterschiede 

zwischen klarzelligen NZK mit unterschiedlichem 

5q-Amplifikations-Status. Ähnliche Bemühungen werden gegenwärtig 

für endometriale Tumore und männliche Mammakarzinome 

unternommen. Ergänzend wird die M-FISH Technik 

zur Analyse von komplexen Karyotypen eingesetzt. So 

konnten u.a. in neu etablierten Melanomzelllinien komplexe 

und kryptische strukturelle Aberrationen identifiziert werden, 

welche mittels der klassischen Zytogenetik nicht aufzulösen 

waren. 

Die vorliegenden genetischen Ergebnisse bilden auch 

die Grundlage für eine derzeitige Kooperation mit dem Max- 

Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin (Dr. Martin 

Vingron) zur Entwicklung probabilistischer Baum-Modelle für 

die sequentielle zytogenetische Tumorprogression. 

Molekulare Tumorbiologie 

Eine weitere Arbeitsrichtung befasst sich mit Genexpressionsanalysen 

solider Tumoren unter Verwendung der quantitativen 

real-time RT-PCR. Zum einen werden tumorrelevante 

Gene (u.a. Gene für Metalloproteinasen, Zellzyklusgene und 

Onkogene) auf ihre Rolle in der Entstehung und Progression 

von unterschiedlichen Tumoren untersucht. Zum anderen stützen 

sich unsere Untersuchungen auf eigene genomische Vorarbeiten 

sowie in Kooperation mit dem DKFZ Heidelberg durchgeführte 

cDNA-Microarray Analysen. Gegenwärtig werden 

zwischen klarzelligen NZK mit unterschiedlichem 5q-Status 

differentiell exprimierte Gene mittels RT-PCR validiert. Die so 

identifizierten und verifizierten Gene helfen bei der Etablierung 

tumorrelevanter Marker und der Erweiterung unseres 

Verständnisses über die Entstehung und die Biologie von 

soliden Tumoren. 

1. Genetics of Solid Tumours 

Cytogenetics and CGH of Solid Tumours 

The cytogenetic group deals with the identification of diagnostically 

and prognostically relevant chromosomal aberrations. 

Among others, we have identified specific patterns of 

chromosomal changes in GISTs, correlating with distinct 

clinical phenotype. Furthermore, our longstanding cytogenetic 

experience of all major types of RCC provides us with detailed 

insights into cytogenetic pathways and their prognostic significance. 

Interesting results are among others the apparent 

stage-independent differences in survival among patients with 

clear cell RCCs with different 5q-amplification status. Similar 

efforts are being undertaken for endometrial tumors and male 

breast cancer. Complementarily, M-FISH is being utilized in the 

analysis of complex karyotypes. For example, this technique 

enabled the identification of complex and cryptic structural 

aberrations in a set of newly established melanoma cell lines, 

which could not be resolved by classical cytogenetics. 

Our genetic data are currently also forming the basis for a 

collaborative effort with the Max-Planck-Institute for Molecular 

Genetics, Berlin (Dr. Martin Vingron) to infer probabilistic 

tree models for the sequential cytogenetic progression of various 

tumours.

Molecular Tumour Biology 

Another research focus deals with gene-expression analyses 

in solid tumours using quantitative real-time RT-PCR for the 

evaluation of tumour associated genes (including genes encoding 

for metalloproteinases, cell cycle genes, and oncogenes) 

implicated in the development and progression of 

tumours. Other analyses are based on own data and on collaborative 

cDNA-microarray analyses. Currently, real-time RT 

PCR analyses are being performed to validate the gene differentially 

expressed between clear cell RCCs with different 5q 

status. The identification and verification of such genes will 

eventually help to establish tumour associated markers und 

further our knowledge of the development and biology of solid 

tumours. 


Dr. med. Bastian Gunawan 

Dr. rer. nat. Hans-Jürgen Schulten 


A. von Heydebreck, M. Vingron, Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin 

H. Sültmann, A. Poustka, Abteilung Molekulare Genomanalyse, Deutsches Krebsforschungszentrum, 

Heidelberg 


DFG, 2000-2001: „Bedeutung der chromosomalen Bruchpunktregion 6p in der Kanzerogenese 

des Endometriumstromasarkoms“ 

Deutsche Krebshilfe e.V., Förderprogramm „Zelladhäsion, Migration und Invasion: Molekulare 

Grundlagen und klinische Bedeutung bei Tumorprogression und Metastasierung“, 

2003-2005: „Identifizierung von Metastase-assoziierten Genen in Nierenkrebs mit Hilfe von 

cDNA-Mikroarrays“ 

BMBF, Förderprogramm „Deutsches Human Genom Projekt“, 1999-2001, 2003-2004: „Erstellung 

von Genexpressionsprofilen von Tumor- und Normalgewebe mittels komplexer Hybridisierung 

und mathematischer Analyse der Expressionsmuster: Etablierung eines Expressionsreferenzsystems“ 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000: „Untersuchungen zur Molekularzytogentik 

an Endometriumstromasarkomen, malignen Müller-Mischtumoren und Endometriumkarzinomen“ 

(B. Gunawan) 

Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000: „Eruierung neuer PCR-Strategien 

zur Steigerung der Detektionsraten im Monoklonalitätsnachweis lymphoproliferativer 

Erkrankungen der B-Zell-Reihe des Gastrointestinaltraktes“ (C. Jakob) 


Gunawan B, Bergmann F, Braun S, Hemmerlein B, Ringert RH, Jakse G, Füzesi L (1999) Polyploidization 

and losses of chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, and 17 in three cases of chromophobe 

renal cell carcinomas. CANCER GENET CYTOGENET, 110: 57-61. 

Boer JM, Huber W, Sültmann H, Wilmer F, von Heydebreck A, Haas S, Korn B, Gunawan B, Vente 

A, Füzesi L, Vingron M, Poustka A (2001) Identification and classification of differentially 

expressed genes in renal cell carcinoma by expression profiling on a global human 31,500 

element cDNA array. GENOME RES,11: 1861-70. 

Gunawan B, Mirzaie M, Schulten HJ, Heidrich B, Füzesi L (2001) Molecular cytogenetic analysis 

of two primary squamous cell carcinomas of the lung by multicolor fluorescence in 

situ hybridization (mFISH). VIRCHOWS ARCH, 439: 85-9. 

Gunawan B, Huber W, Holtrup M, von Heydebreck A, Efferth T, Poustka A, Ringert RH, Jakse 

G, Füzesi L (2001) Prognostic impacts of cytogenetic findings in clear cell renal cell carcinoma: 

gain of 5q31-qter predicts a distinct clinical phenotype with favorable prognosis. 

CANCER RES, 61: 7731-8. 

Gunawan B, Bergmann F, Höer J, Langer C, Schumpelick V, Becker H, Füzesi L (2002) Biological 

and clinical significance of cytogenetic abnormalities in low-risk and high-risk gastrointestinal 

stromal tumors. HUM PATHOL, 33: 316-21. 

Schulten HJ, Gunawan B, Hassmann R, Füzesi L, Hallermann C, Otto F, Noebel A (2002) Cytogenetic 

characterization of complex karyotypes in seven newly established melanoma cell 

lines by multiplex FISH and DAPI banding. CANCER GENET CYTOGENET, 133: 134-41. 





Jacobs S, Dr. med., Immunhistochemische Expression und Mutation des E-Cadherin-Gens 

bei menschlichen Mammakarzinomen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Waldeck A, Dr. med., Optimierung des Nachweisesvon B- und T-Zell-Monoklonalität mittels 

Polymerase-Kettenreaktion an paraffineingebettetem Gewebe. Dissertation Universität Göttingen 


Maubach S, Dr. med., Telomeraseaktivitätsmessungen an epithelialen Nierentumoren. Dissertation 


Neuß M, Dr. med., Immunhistochemischer Expressionsnachweis und genetische Mutationsanalyse 

des E-Cadherin-Gens bei menschlichen Bronchialkarzinomen. Dissertation Universität 


Coenen A, Dr. med., Der Nachweis von Humanen Papillomviren der Typen 6, 11, 16 und 

18 in Larynxkarzinomen mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und Enzyme linked immunosorbent 

assay (ELISA). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Zagotis A, Dr. med. dent., Frequence of HPV - infection in oral squamous papillomas analysed 

by Polymerase Chain Reaction - Enzyme-Linked Immunosorbent Assay. Dissertation 


Mohamed-Youssef S, Dr. med., Die klinische Bedeutung der p53-Überexpression in Plattenepithelkarzinomen 

des Larynx. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Bergmann F, Dr. med., Geno- und phänotypische Charakterisierung Gastrointestinaler Stromatumoren. 


Hassmann R, Dr. med., Multicolour-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung kombiniert mit DAPI- 

Bänderungsanalysen verbessert die Beschreibung komplexer Karyotypen bei sieben etablierten 

Zellinien kutaner maligner Melanome. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Holtrup M, Dr. med., Prognostische Bedeutung von klinisch-pathologischen Parametern und 

zytogenetischen Aberrationen beim klarzelligen Nierenzellkarzinom. Dissertation Universität 


Quante G, Dr. med., Mutationsanalyse des P53-Gens bei menschlichen nicht-kleinzelligen 

Bronchialkarzinomen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Die vier besten Forschungsbeiträge 2002 „Genexpressionsanalyse von Nierenzellkarzinomen“ 

Huber W, Gunawan B, Sueltmann H, von Heydebreck A, Vingron M, Füzesi L, Poustka 

A, Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie 2002 


Naif S., Karadsheh, Ph.D., Professor and Chairman, Department of Biochemistry & Physiology, 

Faculty of Medicine, University of Jordan, Amman, Jordan, 2001 


Erfindungsmeldung P 1050: „Identification and Classification of Differentially Expressed Genes 

in Renal Cell Carcinoma by Expression Profiling on a Global Human 31,500 Element 

cDNA“ 

131 7


Zentrum Pathologie ABTEILUNG ZYTOPATHOLOGIE 

Centre for Pathology DEPARTMENT OF CYTOPATHOLOGY 


Prof. Dr. med. Manfred Droese (beurlaubt seit 30.04.1999) 

Dr. med. Ilka Ruschenburg (kommissarische Leiterin seit 01.05.1999) 


Droese, Manfred (beurlaubt seit 1999) Prof. Dr. med. humed.V1@med.uni-goettingen.de 39-9902 


Ruschenburg, Ilka Dr. med. iruburg@med.uni-goettingen.de 39-6852 

Korabiowska, Monika MD, Dr. med. mkorab@med.uni-goettingen.de 39-6867 

Nagel, Holger Dr. med. hnagel@med.uni-goettingen.de 39-6397 

Schlott, Thilo Dr. rer. nat. tschlott@med.uni-goettingen.de 39-8673 


3 Expressionsanalysen follikulärer Adenome und 

follikulärer Karzinome der Schilddrüse 

3 Die Rolle von DNA-Reparatursystemen in der 

malignen Transformation und Progression von 

melanozytischen Tumoren 

3 Einsatz molekularer Parameter in der zytologischen 

Ergussdiagnostik 

3 Das Onkogen MDM2 in der zytologischen 

Diagnostik maligner Tumoren 


3 Expressional Analyses of Follicular Adenomas and 

Carcinomas of the Thyroid 

3 Role of DNA Repair Systems in the Malignant Transformation 

and Progression of Melanocytic Tumours 

3 Molecular Parameters in the Cytological Diagnosis 

of Serous Effusions 

3 Oncogene MDM2 in Cytological Diagnostics of 

Malignant Tumours 


iruburg@med.uni-goettingen.de

3 134 Zentrum Pathologie ABTEILUNG ZYTOPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF CYTOPATHOLOGY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung Zytopathologie beziehen sich auf 

die Krankenversorgung, die Forschung und die Lehre. Die Forschung 

befasst sich primär mit klinischen Fragestellungen zur 

Verbesserung der zytologischen Diagnostik. Methodisch gesehen 

kommen sowohl morphologische als auch molekulargenetische 

Nachweisverfahren zur Anwendung. Diese dienen 

der Charakterisierung neuer Tumormarker, deren Nachweis am 

zytologischen Material Aussagen über das Vorliegen und den 

Verlauf einer Tumorerkrankung ermöglicht. 

Preface 

The Department of Cytopathology is involved in patient care, 

research, and teaching. The research activities are primarily 

connected to clinical problems demanding improvement of cytological 

diagnostics. In consequence, morphological as well 

as molecular genetical assays have been established to characterise 

novel tumour markers. The results of these assays 

help to improve tumour disease diagnostics and to predict the 

clinical outcome of patient treatment. 

1. Expressionsanalysen follikulärer Adenome 

und follikulärer Karzinome der Schilddrüse 

In der Zytopathologie kann die differentialdiagnostische Unterscheidung 

follikulärer Adenome von follikulären Karzinomen 

der Schilddrüse schwierig sein. Für die Diagnose fehlen spezifische 

Malignitätskriterien, wie sie in der Schilddrüsenhistologie 

z.B. in Form der Gefäßinvasion vorkommen. Aus diesem 

Grund ist es notwendig, neue, genetische Marker zu identifizieren, 

welche die zytologische Diagnostik ergänzen können. 

Die durchgeführten Studien richteten sich auf Gene, die 

eine differenzielle Expression in benignen und malignen Zellen 

zeigen, wie die MAGE/GAGE-Gene, die DNA-Mismatch-Reparaturgene 

MLH1, MSH2, PMS1, PMS2 und die Gene der Zellzyklusregulatoren 

p53, p63, RAD9 und GADD153. Daneben 

wurden verschiedene Mikrosatellitenmarker und der DNA-Ploidie-Status 

untersucht. Vorläufige Studien mit Paraffin-eingebetteten 

Geweben wiesen auf Unterschiede der MLH1-, MSH2- 

, PMS1- und GADD153- Proteinexpression zwischen follikulären 

Adenomen und follikulären Karzinomen der Schilddrüse 

hin. Nachfolgend wurde die mRNA-Expression der Gene in zytologischen 

Präparaten mittels RT-PCR untersucht. Die Analysen 

ergaben, dass der Verlust der MLH1- und MSH2-Genexpression 

mit dem Malignitätsgrad korrelierte. Zusätzlich 

wurde in den Proben eine differenzielle Aktivierung der 

MAGE/GAGE-Gene beobachtet. Mikrosatelliteninstabilitäten 

und der Status der DNA-Plodie hingegen waren für die Unterscheidung 

von geringerer Bedeutung. Zusammenfassend weisen 

die Befunde darauf hin, dass sich RT-PCR-Tests zum Nachweis 

von MLH1-, MSH2-, PMS1- und GADD153-mRNA als ergänzende 

Verfahren für die Differentialdiagnostik des follikulären 

Adenoms und follikulären Karzinoms der Schilddrüse eignen. 

1. Expressional Analyses of Follicular Adenomas 

and Carcinomas of the Thyroid 

In cytopathology, differential diagnostics of follicular adenomas 

and follicular carcinomas is not always possible due to 

missing criteria of malignancy, whereas such criteria can be 

shown in histopathology , for example in the invasion of blood 

vessels. Therefore, it is necessary to search for additional genetic 

markers, which find practical diagnostic application in 

cytopathology of follicular lesions of the thyroid. For this purpose 

we concentrated our attention on genes showing differential 

expression in benign and malignant cells as for example 

the MAGE/GAGE genes, DNA-mismatch repair genes MLH1, 

MSH2, PMS1, PMS2 and some cell cycle regulators including 

p53, p63, RAD9 and GADD153. Additionally, the presence of 

microsatellite instability and DNA-ploidy status was analysed. 

Preliminary studies performed on paraffin embedded tissues 

demonstrated highly significant differences in relation to 

MLH1, MSH2, PMS1 and GADD153 protein expression between 

follicular adenomas and follicular carcinomas of the thyroid. 

All these genes were up-regulated in the progression of 

thyroid lesions. As the next step, we established RT-PCR assays 

for analysis of the RNA expression of the genes applying 

RNA isolated from cytological specimens. RT-PCR analysis of 

the MLH1 and MSH2 expression on mRNA level demonstrated 

that the loss of gene expression correlated with the grade 

of malignancy. Additionally, differential activation of the 

MAGE/GAGE genes was observed in the samples. Microsatellite 

instability and DNA-ploidy status did not seem to play an 

important role for differential diagnostics. In summary, it is 

possible to support differential diagnostics of follicular adenomas 

and carcinomas of the thyroid with the help of PCRassays 

detecting mRNA-expression of MLH1, MSH2, PMS1 and 

GADD153. 


Dr. med. I. Ruschenburg 


J. Stachura, Jagiellonische Universität, Krakau, Polen 


Dr.-Mildred-Scheel-Stiftung für Krebsforschung, 1997-1999 


Ruschenburg I, Kubitz A, Schlott T, Korabiowska M, Droese M (1999) MAGE-1, GAGE-1/-2 

gene expression in FNAB of classic variant of papillary thyroid carcinoma and papillary hyperplasia 

in nodular goiter. INT J MOL MED, 4: 445-8. 

Hofmann M, Ruschenburg I (2002) mRNA detection of tumor rejection genes BAGE, GAGE 

and MAGE in peritoneal fluid from patients with ovarian carcinoma as a potential diagnostictool. 

CANCER, 96: 187-93. 

2. Die Rolle von DNA-Reparatursystemen in der 

malignen Transformation und Progression 

von melanozytischen Tumoren 

Ein Grund für eine erhöhte genetische Mutationsrate kann die 

Störung von DNA-Reparatursystemen sein. Ein erhöhtes Risi-

ko, an Krebs zu erkranken, ist dann die Folge solcher Veränderungen. 

Deshalb wurden Studien durchgeführt, welche die 

prognostische Bedeutung von DNA-Mismatch-Reparaturgenen 

(MLH1, MSH2, PMS1, PMS2), GADD-Genen (GADD34, 

GADD45, GADD153), Ku-Genen (Ku70/80) und des Ploidiestatus 

bei Primärtumoren, Rezidiven und Metastasen zum Inhalt 

hatten. In einer retrospektiven Untersuchung an 106 Hautmelanomen 

ergab die Cox-Regression für MLH1, PMS1, 

GADD153 und KU70/80 eine prognostische Bedeutung. Der 

Verlust der mRNA-Expression von DNA-Mismatch-Reparaturgenen 

korrelierte in zytologischen Präparaten von Melanommetastasen 

signifikant mit der Zunahme einiger Ploidie-bezogenen 

Parameter. Bei Melanomen der Mundhöhlenschleimhaut 

wurde ein Verlust der Expression der Reparaturproteine 

MLH1, MSH2, Ku70, Ku80 und von GADD-Proteinen 

gefunden. Diese Ergebnisse belegen, dass Defekte der DNA- 

Mismatch-Reparatur- und GADD-Systeme auch unabhängig 

von UV-Exposition auftreten können und als bedeutsame Mechanismen 

der Tumorpathogenese und Tumorprogression gewertet 

werden können. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, 

dass die parallele Untersuchung verschiedener Gewebeproben 

in einem Paraffinblock (Gewebe-Arrays) Reagenzien und 

Zeit sparte. Ein weiterer Vorteil war, dass alle Gewebe unter 

identischen Bedingungen gefärbt wurden. Zusammenfassend 

eignen sich Gewebe-Arrays für Expressionsanalysen mittels 

Immunhistochemie und In-situ-Hybridisierung, aber auch für 

die Bestimmung des DNA-Gehaltes mittels CAS200-Bildanalyse. 

2. Role of DNA Repair Systems in the Malignant 

Transformation and Progression of 

Melanocytic Tumours 

Defects in DNA-repair systems are connected with an increased 

rate of mutations and with increased risk of tumour-occurrence. 

The main focus of our research was to analyse various 

DNA-repair pathways (MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, GADD34, 

GADD45, GADD153, Ku70/80) in malignant melanomas of the 

skin and of the oral cavity. Cox regression confirmed the significant 

prognostic influence of MLH1, PMS1, GADD153 and 

Ku70/80 genes in cutaneous melanomas. Loss of MLH1 and 

MSH2 mRNA transcripts in cytological specimens of melanoma 

metastases correlated with the increase of ploidy related parameters. 

In oral melanomas the expression of MLH1, MSH2, 

Ku70/80 and GADD protein was partially lost. This fact suggests 

that defects of DNA-repair pathways in malignant 

melanomas are not dependent on UV-radiation and that they 

should be regarded as important factors in tumour pathogenesis. 

Simultaneous investigation of many different tumour 

probes in one paraffin block (tissue microarray) saved reagents 

and time. Additionally, we were able to stain all tumours during 

the same staining procedure. We were able to demonstrate 

that the tissue microarray technique is suitable for immunohistochemistry, 

in situ-hybridization and even analysis of DNAploidy 

status applying CAS200 image analyser. 



Dr. med. Monika Korabiowska 


C. Cordon-Cardo, Division of Molecular Pathology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 

New York, USA 

H. Kaiser, Department of Pathology, University of Maryland, USA 

L. Ossowski, Institue for Cell Biology, Mount Sinai Hospital, University of New York, USA 

M. Osborn, Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen 

J. Svendsen, University of Bergen, Norwegen 

J. Stachura, Institute of Pathology, Jagiellonian University, Krakau, Polen 


Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, 2000-2002 

Memorial Sloan-Kettering Institute Foundation, 1998-2000 

New York Academy of Science, 1999-2000 


Korabiowska M, Brinck U, Kotthaus I, Berger H, Droese M (2000) Comparative study of the 

expression of DNA mismatch repair genes, the adenomatous polyposis coli gene and growth 

arrest DNA damage genes in melanoma recurrences and metastases. MELANOMA RES, 10: 

537-44. 

Korabiowska M, Viehover M, Schlott T, Berger H, Droese M, Brinck U (2001) Relation between 

DNA ploidy-related parameters and the deletions in mismatch repair genes MLH1 and MSH2 

in lentigo maligna and malignant melanomas. ARCH DERMATOL RES, 293: 219-25. 

Korabiowska M, Ruschenburg I, Schlott T, Kubitz A, Brinck U, Droese M (2001) Relation between 

DNA ploidy status and the expression of the DNA mismatch repair genes MLH1 and 

MSH2 in cytological specimens of melanoma lymph node and liver metastases. DIAGN CY- 

TOPATHOL, 24: 157-62. 

Korabiowska M, Cordon-Cardo C, Betke H, Schlott T, Kotthaus M, Stachura J, Brinck U (2002) 

GADD 153 is an independent prognostic factor for melanoma: immunohistochemical and 

molecular genetic analysis. HISTOL HISTOPATHOL, 17: 805-11. 

Korabiowska M, Tscherny M, Stachura J, Berger H, Cordon-Cardo C, Brinck U (2002) Differential 

expression of DNA nonhomologous end-joining proteins Ku70 and Ku80 in melanoma 

progression. MOD PATHOL, 15: 426-33. 

3. Einsatz molekularer Parameter in der 

zytologischen Ergussdiagnostik 

Der Erguss der Pleura-, Perikard-, oder Peritonealhöhle tritt als 

Symptom unterschiedlicher Grunderkrankungen auf. Für das 

diagnostische Vorgehen, die Therapie und Abschätzung der 

Prognose der zugrundliegenden Erkrankung kommt der zytologischen 

Unterscheidung zwischen benignen und malignen 

Ergüssen eine entscheidende Bedeutung zu. Die zytologische 

Erkennung von Tumorzellen wird aufgrund von Überschneidungen 

morphologischer Kriterien mit reaktiven Mesothelzellen 

oder aufgrund geringer Zellzahlen erschwert, und die Herkunft 

der nachgewiesenen Tumorzellen ist oft nicht sicher bestimmbar. 

Zur Weiterentwicklung der immunzytologischen Diagnostik 

wurde der Einsatz neuer Antikörper getestet. Dabei 

erwies sich insbesondere ein Antikörper gegen das kalziumbindende 

Protein Calretinin als spezifischer Marker mesothelialer 

Zellen und als diagnostisch hilfreich. Die Aussagekraft 

immunzytologischer Verfahren ist jedoch bei geringen Tumorzellzahlen 

limitiert. Um die Sensitivität in solchen Fällen zu verbessern, 

bieten sich PCR-Verfahren an. Unter der Hypothese, 

dass eine Telomeraseaktivität mit Malignität korreliert, wurde 

ein RT-PCR-Verfahren zum Nachweis der mRNA der katalytischen 

Telomeraseuntereinheit (hTERT) entwickelt. Mit dieser 

Methode gelang in einem Großteil maligner Ergüsse der Nachweis 

von hTERT-mRNA, es fand sich jedoch auch eine uner- 

135 7

3 136 Zentrum Pathologie ABTEILUNG ZYTOPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF CYTOPATHOLOGY 

wartet hohe Expression in Ergüssen bei benigner Grunderkrankung, 

die sich auf beigemengte aktivierte Lymphozyten 

und proliferierte nicht-neoplastische Mesothelzellen zurückführen 

ließ, so dass die konventionelle RT-PCR für den diagnostischen 

Einsatz nicht geeignet ist. Dagegen konnte mit einem 

Real-time RT-PCR-Test anhand der GA733-2-Genexpression 

eine statistisch hochsignifikante Unterscheidung zwischen 

metastatischen malignen und benignen Ergüssen erzielt 

werden. Im Zellkulturexperiment erwies sich die PCR als sensitiver 

für die Erkennung von Tumorzellen als die Immunzytochemie. 

Auf Grundlage dieser Daten ist die Entwicklung eines 

automatisierten Verfahrens zum Screening von Ergüssen hinsichtlich 

metastatischer Karzinomzellen denkbar. Um bei serös 

metastasierten Tumoren Rückschlüsse auf mögliche Primärtumoren 

zu gewinnen, wurden komparative genomische 

Hybridisierungen (CGH) an malignen Ergüssen durchgeführt. 

Die mit dieser Methode nachweisbaren genetischen Muster 

liefern Zusatzinformationen sowohl für die problematische 

Unterscheidung zwischen reaktiven Mesothelzellen und malignen 

Mesotheliomen als auch hinsichtlich möglicher Primärtumoren 

bei metastasierten Karzinomen. 

3. Molecular Parameters in the Cytological 

Diagnosis of Serous Effusions 

Serous effusions may occur as a result of a wide variety of diseases. 

Cytological distinction between benign and malignant 

effusions is important for planning clinical management and 

therapy and is a considerable prognostic factor. Morphologicalsimilarities 

between metastatic carcinoma cells and reactive 

mesothelial cells as well as scarcity of tumour cells may 

lead to diagnostic errors. Furthermore, in many cases cytomorphology 

alone does not permit conclusions as to the primary 

tumour. Immunocytological stainings in a large series 

of benign and metastatic effusions using novel antibodies 

demonstrated that the calcium-binding protein calretinin is 

a specific antigen of mesothelial cells in effusion specimens 

and therefore is a valuable marker supporting the correct cytological 

diagnosis. However, the value of immunocytology is 

limited in cases with low numbers of atypical cells. Under the 

presumption that malignancy is associated with telomerase 

activity, RT-PCR was performed in effusions to detect mRNA 

of the catalytic subunit of telomerase (hTERT). hTERT mRNA expression 

was observed in most cases of malignant effusions 

as well as in a high percentage of benign effusions. The hTERT 

gene expression in benign effusions is due to intermingled 

lymphocytes and proliferating mesothelial cells and limits the 

diagnostic application of convential RT-PCR. Using a real-time 

RT-PCR assay for GA733-2 mRNA we were able to make highly 

significant discriminations between benign and malignant 

metastatic effusions and, in serial dilutions of cultured carcinoma 

cells, the RT-PCR is more sensitive in the detection of 

small amounts of carcinoma cells compared to immunostainings. 

On the basis of these results, an automated screening 

test for metastatic carcinoma cells in effusion specimens is 

conceivable. Assuming that cytogenetic imbalances are in part 

specific for distinct tumour types, comparative genomic hybridisation 

(CGH) analyses were performed in malignant effusions. 

The cytogenetic patterns detected by CGH analysis facilitate 

the distinction between reactive and malignant 

mesothelial cells and may elucidate the relation to a primary 

tumour. 


Dr. med. Holger Nagel 


N. Freudenberg, Sektion Zytopathologie, Universität Freiburg 


Nagel H, Schlott T, Schulz M, Droese M (2001) Gene expression analysis of the catalytic 

subunit of human telomerase hEST2 in the differential diagnosis of serous effusions. DIAGN 

MOLPATHOL, 10: 60-5. 

Nagel H, Schulten HJ, Gunawan B, Brinck U, Füsezi L (2002) The potential value of comparative 

genomic hybridization (CGH) analysis in effusion- and fine needle aspiration cytology. 

MODERN PATHOL, 15: 818-25. 

4. Das Onkogen MDM2 in der zytologischen 

Diagnostik maligner Tumoren 

Aufgrund zytomorphologischer Kriterien allein ist bei bestimmten 

Entitäten eine Tumordiagnose oder eine Dignitätsbeurteilung, 

d.h. eine Unterscheidung gutartiger von bösartigen 

Tumoren, nicht möglich. Als supplementäres diagnostisches 

Verfahren eignet sich der Nachweis der Expression bzw. 

Veränderung bestimmter Gene. Zum Nachweis neuer Tumormarker 

wurde schwerpunktmäßig das humane Onkogen 

MDM2 untersucht, welches einen zentralen Regulator der Zellteilung, 

DNA-Reparatur und Apoptose kodiert. Genetische 

MDM2-Veränderungen gelten als Förderer der humanen Tumorgenese, 

sie können aber auch diagnostische oder prognostische 

Angriffspunkte darstellen, wie eigene Analysen belegen. 

Beispielsweise konnten in Weichteilsarkomen, Leukämien, 

Lymphomen, hepatozellulären Karzinomen und malignen 

Speicheldrüsentumoren teils spezifische Punktmutationen 

bzw. abnorme MDM2-mRNA-Varianten gefunden werden, 

die in normalen Zellen nicht auftraten. Für Harnblasenkarzinome 

ergab eine Quantifizierung des MDM2-mRNA-Spiegels, 

dass dieser mit dem Tumorstadium korrelierte. In Weichteilsarkomen 

ließ sich im Bereich des MDM2-Genlocus genetische 

Instabilität nachweisen, welche mit einer ungünstigen Prognose 

assoziiert war. Die Befunde führten zur Entwicklung von 

Hilfsverfahren, welche auf einer Kombination von PCR, automatischem 

DNA-Analyzer, Laser-Mikrodissektion und Realtime 

RT-PCR basierten. Die Techniken können auf zytologisches 

Material angewandt werden und erlauben einen sicheren 

Nachweis bestimmter malignen Zellen anhand ihres speziellen 

genetischen MDM2-Musters.

4. Oncogene MDM2 in Cytological Diagnostics 

of Malignant Tumours 

In cytology, morphologic criteria are sometimes insufficient for 

tumour diagnostics and for distinguishing benign from malignant 

tumors. Since the detection of abnormal gene expression 

and gene alterations (tumour markers) may serve as novel 

diagnostic adjuncts, we analysed human oncogene MDM2 

which codes for a central regulator of cell division, DNA repair 

and apoptosis. Genetic MDM2 changes promote human tumorigenesis 

and may also represent diagnostic and prognostic 

targets. In fact, sarcomas, leukemias, lymphomas, hepatocellular 

carcinomas and malignant tumours of the salivary 

gland revealed specific MDM2 point mutations or abnormal 

splicing transcripts of MDM2 mRNA, which were not present in 

normal cells. Additionally, we showed that the level of MDM2 

mRNA correlated with the staging of carcinomas of the urinary 

bladder and that genetic instability of MDM2 gene locus 

was associated with poor prognosis ofsarcoma patients. 

These findings provided sufficient ground for establishing novel 

assays based on PCR, automatic DNA analysis, laser microdissection 

and real-time RT-PCR. The tests were adapted 

to cytological material and helped to identify malignant cells 

by their specific genetical MDM2 pattern. 


Dr. rer. nat. Thilo Schlott 


J. Galbraith, DKML, University of Alberta, Kanada 

B. Knight, P. Hall, Department of Anatomical Pathology, Universität Kapstadt, Südafrika 

A. Soruri, Abt. Immunologie der Universität Göttingen 

H. Spring, Abt. Biomedizinische Strukturforschung, DKFZ, Heidelberg 

H. Taubert, Abt. Molekulare Pathologie, Universität Halle-Wittenberg 

W. Thasler, Zentrum für Leberzellforschung, Universität Regensburg 

S. Zeisler, Department of Nuclear Medicine and Radiobiology, University of Sherbrooke, 

Kanada 


Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, 2000-2002 

Dr.-Mildred-Scheel-Stiftung für Krebsforschung, seit 2001 


Schlott T, Ahrens K, Ruschenburg I, Reimer S, Hartmann H, Droese M (1999) Different gene 

expression of MDM2, GAGE-1,-2 and FHIT in hepatocellular carcinoma and focal nodular 

hyperplasia. BRIT J CANCER, 80: 73-8. 

Schlott T, Nagel H, Laskawi R, Eiffert H, Droese M (2001) Genetic analysis of the human oncoprotein 

MDM2 in benign and malignant tumors of the salivary gland. PATHOBIOLOGY, 

69: 67-76. 

Schlott T, Scharf JG, Gorzel C, Middel P, Spring H (2002) Cirrhotic livers reveal genetic changes 

in the MDM2-P14ARF system of cell cycle regulators. BRIT J CANCER, 86: 1290-6. 




Betke H, Dr. med. dent., Expression von Growth Arrest- and DNA-Damage Inducible Genes 

(GADD) und Tumorsuppressorgenen in Nävi und malignen Melanomen. Dissertation Universität 



Dengler H, Dr. med. dent., Die Expression der DNA-Mismatch-reparierenden Gene in der Progression 

pigmentierter Tumoren. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Steinacker A, Dr. med. dent., Zytokeratinexpression in der Progression des malignen Melanoms 

im Zusammenhang mit dem Ploidie-Status und der Patientenprognose. Dissertation 


Kotthaus I, Dr. med. dent., DNA-Reparatur-Gen-Expression, Ploidie-Parameter und Zytokeratine 

in Melanomrezidiven und -metastasen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



C. Cordon-Cardo, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA 

J. Galbraith, DKML, University of Alberta, Kanada 

P. Hall, University of Cape Town, Südafrika 

H. Kaiser, Department of Pathology, University of Maryland, USA 

B. Knight, University of Cape Town, Südafrika 

L. Ossowski, Mount Sinai Hospital, University of New York, USA 

J. Stachura, Jagiellonian University, Krakau, Polen 

J. Svendsen, University of Bergen, Norwegen 

S. Zeisler, University of Sherbrooke, Kanada 


Dr. B. Knight, Universität Kapstadt (Januar 2000) 


Applied Biosystems, Langen 

137 7


Zentrum Pathologie ABTEILUNG OSTEOPATHOLOGIE UND HÄMATOPATHOLOGIE 

Centre for Pathology DEPARTMENT OF OSTEOPATHOLOGY AND HEMATOPATHOLOGY 


Prof. Dr. med. Ekkehard Kunze 


Kunze, Ekkehard Prof. Dr. med. ekunze@med.uni-goettingen.de 39-6857 


3 Histiogenese nichturothelialer Karzinome der 

Harnblase 

3 Wirkung des galaktosid-spezifischen Mistellektins 

auf die Urothelkarzinogenese 

3 Alteration der Angiogenese in Harnblasenkarzinomen 

in Assoziation mit der Tumorprogression 


3 Histogenesis of Nonurothelial Carcinomas of the 

Urinary Bladder 

3 Effect of the Galactoside-specific Mistletoe Lectin on 

Urothelial Carcinogenesis 

3 Altered Angiogenic Pathways in Urinary Bladder 

Carcinomas Associated with Tumor Progression 


ekunze@med.uni-goettingen.de

3 140 



Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung Osteopathologie und Hämatopathologie 

liegen überwiegend in der Krankenversorgung und der 

Lehre. Die Forschung befasst sich hauptsächlich mit der formalen 

und kausalen Pathogenese des Harnblasenkarzinoms 

unter Anwendung verschiedener methodischer Ansätze (Histopathologie, 

Immunhistochemie, Epidemiologie, Molekulargenetik). 

Die Forschungstätigkeit konzentrierte sich während 

der letzten vier Jahre auf die Erarbeitung eines Konzeptes zur 

Histiogenese nichturothelialer Karzinome der Harnblase sowie 

auf die Evaluation der Wirkung des immunmodulierenden galaktoid-spezifischen 

Mistellektins auf die zelluläre Immunabwehr 

und die chemisch induzierte Karzinogenese in der Harnblase 

der Ratte. Seit 2001 stehen in Kooperation mit der 

Abteilung Zytopathologie des Zentrums Pathologie molekulargenetische 

Untersuchungen an Transitionalzellkarzinomen 

des Menschen in Abhängigkeit von den verschiedenen Entwicklungsstadien 

und in Korrelation mit lebensstilbedingten 

sowie beruflichen Tumorrisikofaktoren im Vordergrund. 

Preface 

The Department of Osteopathology and Hematopathology predominantly 

undertakes patient care (clinical pathology) and 

teaching responsibilities. Research mainly focuses on the 

pathogenesis of carcinomas of the urinary bladder in humans 

and animals using various methods of investigation 

(histopathology, immunhistochemistry, epidemiology, molecular 

genetics). During the last four years, research work was 

focussed on the histogenesis of nonurothelial carcinomas of 

the urinary bladder and the evaluation of the effect of the immunomodulating 

galactoside-specific mistletoe lectin on the 

cellular immune response and chemically-induced carcinogenesis 

in the bladder of rats. Since 2001 moleculargenetic 

studies were performed in cooperation with the Department 

of Cytopathology of the Centre of Pathology, dealing with genetic 

alterations of transitional cell carcinomas related to the 

various developmental stages and associated with lifestyle 

and occupational bladder cancer risk factors. 

1. Histiogenese nichturothelialer Karzinome 

der Harnblase 

Zur Frage der formalen Pathogenese nichturothelialer Karzinome 

der Harnblase wurden 868 Transitionalzellkarzinome 

(TCC), mischdifferenzierte Transitionalzellkarzinome und 

reine nichturothelial differenzierte Karzinome vergleichsweise 

histopathologisch und immunhistochemisch untersucht. Es 

hat sich ergeben, dass 6,8 % der papillären und nichtpapillären 

(soliden) TCC Herde mit geänderten zellulären und strukturellen 

Differenzierungsmerkmalen – wie insbesondere mit 

einer plattenepithelialen sowie einer pseudoglandulären und 

echten glandulären Differenzierung – aufwiesen. Die kombinierten 

morphologischen und immunhistochemischen Untersuchungen 

haben zu der Erkenntnis geführt, dass sich Plat- 

tenepithelkarzinome sekundär aus präexistenten TCC auf dem 

Boden einer maligne transformierten Plattenepithelmetaplasie 

und Adenokarzinome mit oder ohne Schleimbildung aus 

pseudoglandulären bzw. echten glandulären Formationen entwickeln. 

Der metaplastische Entstehungsweg nichturothelialer 

Harnblasenkarzinome wurde durch immunhistochemische 

Befunde untermauert. Das hochmolekulare Zytokeratin 34�E12 

identifizierte Tumorzellen mit einer plattenepithelialen Differenzierung 

und hilft, die Histiogenese von Plattenepithelkarzinomen 

zu erklären. Die erstmals in einem Teil von TCC immunhistochemisch 

nachgewiesene Sekretion des MUC5AC- 

Apomucins könnte eine zentrale Rolle für die Entwicklung 

nichturachaler Schleim produzierender Adenokarzinome – insbesondere 

auch von Siegelringzellkarzinomen – spielen. 

Metaplastische phänotypische Varianten von Transitionalzellkarzinomen 

der Harnblase sollten nicht nur aus morphologischer, 

sondern auch aus klinischer Sicht als besondere Tumorentitäten 

betrachtet werden, da sich aus ihnen nichturotheliale 

Karzinome mit einer schlechteren Prognose entwickeln 

können. 

1. Histogenesis of Nonurothelial Carcinomas 

of the Urinary Bladder 

To gain more insight into the pathogenesis of nonurothelial 

carcinomas of the urinary bladder, the morphology and immunhistochemistry 

of 868 transitional cell carcinomas (TCC), 

mixed transitional cell and nonurothelial carcinomas, and pure 

nonurothelial carcinomas were comparatively studied. 6.8 % 

of papillary and nonpapillary (solid) TCC disclosed foci of altered 

cellular and architectural phenotypes, consisting of squamous 

epithelium, pseudoglandular formations, and true 

glands with or without mucus production. There is strong evidence 

that squamous cell carcinomas arise secondarily from 

a squamous metaplasia and adenocarcinomas from metaplastic 

glandular epithelium within pre-existing TCC following 

complete carcinogenic transformation of the initially blandlooking 

metaplastic tumor cells. The metaplastic origin of 

nonurothelial bladder carcinomas is supported by immunohistochemical 

findings. The high molecular weight cytokeratin 

34�E12 identifies tumor cells with squamous characteristics, 

helping to explain the development of squamous cell carcinomas. 

Secretion of MUC5AC apomucin is assumed to play a 

central role in the histogenesis of nonurachal mucus-producing 

adenocarcinomas, including signet ring cell carcinomas. 

Metaplastic phenotypic variants of TCC should be recognised 

as distinct tumor entities with the potential to transform into 

nonurothelial carcinomas and thus possibly implying a poorer 

clinical outcome than typical uniform TCC. 


Prof. Dr. med. E. Kunze 


Kunze E, Francksen B, Schulz H (2001) Expression of MUC5AC apomucin in transitional cell 

carcinomas of the urinary bladder and its possible role in the development of mucus-secreting 

adenocarcinomas. VIRCHOWS ARCH, 439(5): 609-15.

Kunze E, Francksen B (2002) Histogenesisofnonurothelial carcinomas of the urinary bladder 

from pre-existent transitional cell carcinomas. A histopathological and immunohistochemical 

study. UROL RES, 30(1): 66-78. 

2. Wirkung des galaktosid-spezifischen Mistellektins 

auf die Urothelkarzinogenese 

Mistelextrakte, denen eine tumorhemmende Wirkung durch 

einen zytotoxischen und/oder einen immunologischen Mechanismus 

zugeschrieben wird, finden in der unkonventionellen 

Krebstherapie Anwendung, obgleich bisher keine kontrollierten 

randomisierten klinischen Studien zur Frage eines 

antineoplastischen Effektes der verschiedenen kommerziellen 

Mistelextrakte vorliegen. In einem Tierexperiment an Ratten 

wurde die Wirkung von hochgereinigtem galaktoid-spezifischen 

Mistellektin (Viscum album L. Agglutinin, VAA) auf die 

zelluläre Immunantwort und die mit N-butyl-N(4-hydroxybutyl)-Nitrosamin 

induzierte Karzinogenese in der Harnblase immunhistochemisch 

und histopathologisch untersucht. Nach 

einer Versuchszeit von 6 und 15 Monaten ließen sich keine statistisch 

signifikanten Unterschiede in der Tumorinzidenz nach 

Verabreichung des Karzinogens allein sowie nach zusätzlicher 

kontinuierlicher subkutaner Applikation von VAA feststellen. 

Immunzytochemische Untersuchungen mit quantitativer Bestimmung 

verschiedener immunkompetenter Zellen (z.B. 

T-Suppressorzellen, T-Helferzellen, natural Killerzellen, B-Lymphozyten) 

ergaben keine Hinweise dafür, dass das galaktosidspezifische 

Lektin eine substanzielle, biologisch relevante 

lokale zelluläre Immunantwort in der Wandung von Harnblasen 

mit oder ohne einem Tumorwachstum induziert. Die durchgeführten 

tierexperimentellen Untersuchungen haben damit 

in Übereinstimmung mit einer vorausgegangenen Untersuchung 

unter Verwendung von N-methyl-N-Nitrosoharnstoff als 

Karzinogen (Kunze et al. 1998, J Cancer Res Clin Oncol 124: 

73-87) zu dem Ergebnis geführt, dass das galaktosid-spezifische 

Mistellektin auch nach lang dauernder kontinuierlicher 

Einwirkung die chemisch induzierte Karzinogenese in der Harnblase 

nicht inhibiert und keine substanzielle lokale zelluläre 

Immunabwehr provoziert. Es erscheint sehr unwahrscheinlich, 

dass eine adjuvante Therapie mit Mistelextrakten oder VAA das 

Harnblasenkarzinom beim Menschen durch einen immunologischen 

Wirkungsmechanismus günstig beeinflusst. 

2. Effect of the Galactoside-specific Mistletoe 

Lectin on Urothelial Carcinogenesis 

Aqueous extracts from leaves of the European mistletoe are 

said to exert an anticancer efficacy by cytotoxic and/or immunological 

mechanisms. Although popular as an unconventional 

therapy modality, no controlled randomised clinical 

trials reliably documenting an antineoplastic potential of the 

various commercial mistletoe preparations are available. In 

animal experiments, the effect of highly purified galactosidespecific 

mistletoe lectin (Viscum album L. agglutinin, VAA) on 

the cellular immune response and N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine- 

induced carcinogenesis was analysed in the uri- 


nary bladder of rats. Following an experimental time of 6 and 

15 months no statistically significant differences were observed 

between the tumor incidences after administration of 

the carcinogen alone and after additional continuous subcutaneous 

application of VAA. Quantitative immunocytochemicalanalysis 

of a panel of immune cells (e.g. T suppressor cells, 

T helper cells, natural killer cells, B lymphocytes) yielded no 

evidence for the ability of the lectin to provoke a substantial, 

biologically relevant, local cellular immune response in the 

wall of tumor-free and tumor-bearing bladders. From the current 

and a previous experiment using N-methyl-N-nitrosourea 

as carcinogen (Kunze et al. 1998; J Cancer Res Clin Oncol 124: 

73-87) it is obvious that galactoside-specific mistletoe lectin 

fails to inhibit development of chemically-induced urothelial 

carcinomas of the urinary bladder or to provoke a substantial 

local cellular immune response, even after long-term continuous 

administration. It seems highly unlikely that adjuvant 

treatment with mistletoe extracts or VAA might favourably influence 

bladder cancer in patients by immunological effector 

mechanisms. 




Prof. Dr. H.-J. Gabius, Institut für Physiologische Chemie, Veterinärmedizinische Fakultät 

München (Herstellung und Reinigung des galaktosid-spezifischen Mistellektins) 


Kunze E, Schulz H, Adamek M, Gabius H-J (2000) Long-term administration of galactoside-specific 

mistletoe lectin in an animal model: no protection against N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced 

urinary bladder carcinogenesis in rats and no induction of a 

relevant local cellular immune response. J CANCER RES CLIN ONCOL, 126(3): 125-38. 

3. Alteration der Angiogenese in Harnblasenkarzinomen 

in Assoziation mit der Tumorprogression 

Um nähere Aufschlüsse über die molekulargenetischen Mechanismen 

und die biologische Bedeutung der Angiogenese 

in Harnblasenkarzinomen des Menschen zu erhalten, wurde 

die mRNA Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors 

(VEGF) sowie der Angiopoietine (Ang)-1 und -2 

in Transitionalzellkarzinomen (TCC) der menschlichen Harnblase 

in Abhängigkeit von den Tumorgraden und -stadien sowie 

in Korrelation zur Exposition gegenüber lebensstilbedingten 

und beruflichen Risikofaktoren analysiert. Mit der 

„real-time“ quantitativen RT-PCR konnte nachgewiesen werden, 

dass „high-stage“ muskelinvasive TCC die VEGF und 

Ang-2 mRNA in einer signifikant geringeren Quantität als „lowstage“ 

superfiziale TCC exprimieren. Immunhistochemisch ließen 

„high-grade“, „high-stage“ TCC in einer substanziell geringeren 

Inzidenz Areale mit einer starken Proteinexpression 

(„hot spots“) von VEGF als „low-grade“, „low-stage“ Tumoren 

erkennen. Die Expression von Ang-1 mRNA war signifikant 

höher in „high-grade“, „high-stage“ als in „low-grade“, „lowstage“ 

Karzinomen. Die vorliegenden Befunde sprechen für 

141 7

3 142 



eine Induktion der Gefäßneubildung während der Früh- und 

eine Stagnation des vaskulären Remodelling während der 

Spätphasen der Harnblasenkarzinogenese. Die Änderung der 

mRNA Expression der Angiogenesefaktoren könnte ein molekulargenetisches 

Schlüsselereignis während der Urothelkarzinogenese 

darstellen und möglicherweise einen wichtigen 

Schritt in der Progression von Harnblasenkarzinomen mit Entwicklung 

eines aggressiveren Verhaltens beinhalten. Außerdem 

ergaben sich Hinweise dafür, dass der Tabakrauch und 

ein starker Kaffeekonsum sowie bestimmte berufliche Expositionen 

die Angiogenese in TCC beeinflussen. 

3. Altered Angiogenic Pathways in Urinary 

Bladder Carcinomas Associated with Tumor 

Progression 

To obtain insight into the signaling molecular pathways and 

biological role of bladder cancer angiogenesis, the mRNA 

expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) 

and the angiopoietins (Ang)-1 and -2 was analysed in transitional 

cell carcinomas (TCC) of the human urinary bladder 

related to the tumor grades and stages, and the exposure 

to lifestyle and occupational risk factors. Using real-time quantitative 

reverse transcription-polymerase chain reaction, highstage 

muscle invasive TCC expressed the VEGF and Ang-2 

mRNA at a significantly lower level than low-stage superficial 

carcinomas. By immunohistochemistry, high-grade and highstage 

carcinomas displayed less frequently areas with a strong 

reactivity for the VEGF protein (“hot spots”) than low-grade, 

low-stage TCC. Ang-1 mRNA was expressed at a significantly 

elevated level in high-grade, high-stage TCC compared to lowgrade, 

low-stage carcinomas. The current data suggest induction 

of angiogenesis during early and stagnation of vascular 

remodeling during late stages of urinary bladder carcinogenesis. 

The changes of mRNA expression of the angiogenic 

mediators may represent a crucial event during urothelial carcinogenesis 

and possibly indicates an important step in the 

progression of bladder cancer to a more aggressive and malignant 

behaviour. There is some evidence that tobacco smoke 

and a high coffee consumption as well as certain hazardous 

occupational exposure may affect the angiogenic response 

of TCC. 




Else Kröner-Fresenius-Stiftung, Projektnummer: 133446609, 2001-2002 


Koster G, Kunze E, von Knoch (1999) Surgical treatment of congenital clavicular pseudarthrosis. 

Z ORTHOP GRENZGEB, 137(5): 414-8. 

Obernauer S, Kunze E, Fischer U, Schmidberger H, Grabbe E (1999) Unusual chondrosarcoma 

of the larynx: CT findings. EUR RADIOL, 9(8): 1625-8. 

Gratz S, Behe M, Boerman OC, Kunze E, Schulz H, Eiffert H, O’Reilly T, Behr TM, Angerstein 

C, Nebendahl K, Kauer F, Becker W (2001) (99m) Tc-E-selection binding peptide for imaging 

acute osteomyelitis in a novel rat model. NUCL MED COMMUN, 22(9): 1003-13. 

Seseke F, Zoller G, Kunze E (2001) Clear cell adenocarcinoma of the male urethra in association 

with so-called nephrogenic metaplasia. UROL INT, 67(1): 104-8. 

Wulf GG, Schulz H, Hallermann C, Kunze E, Wörmann B (2001) Reactive polyclonal T-cell lymphocytosis 

mimicking Sezary syndrome in a patient with hairy cell leukemia. HAEMATOLO- 

GICA, 86(10): E27. 




Schulz H, Dr. med., Histopathologische und immunhistochemische Untersuchungen zur Wirkung 

des galaktosid-spezifischen Lektins aus Viscum album L. auf die N-Methyl-N-Nitrosoharnstoff-induzierte 

Karzinogenese und die lokale zelluläre Immunabwehr in der Harnblase 

der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Schwalbe K, Dr. med., Induktion von Urothelkarzinomen in den Nierenbecken und Ureteren 

der Ratte durch einmalige intravesikale Instillation von N-Methyl-N-Nitrosoharnstoff. Dissertation 


Adamek M, Dr. med., Histopathologische und immunhistochemische Untersuchungen zur 

Wirkung des galaktosid-spezifischen Lektins aus Viscum album L. auf die N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-Nitrosamin-induzierte 

Karzinogenese und die lokale zelluläre Immunabwehr in der 

Harnblase der. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Francksen B, Dr. med., Histopathologische und immunhistochemische Untersuchungen zur 

formalen Pathogenese nichturothelialer Karzinome der Harnblase. Dissertation Universität 




iCycler 

Laser-Mikrodissektionsgerät 

Konfokale Lasermikroskopie

Zentrum Pathologie ABTEILUNG NEUROPATHOLOGIE 

Centre for Pathology DEPARTMENT OF NEUROPATHOLOGY 


Prof. Dr. med. Wolfgang Brück (seit 01.08.2002) 

Dr. med. Walter J. Schulz-Schaeffer (kommissarischer Leiter 01.03.2001-31.07.2002) 

PD Dr. med. Jochen Herms (kommissarischer Leiter 01.05.2000-28.02.2001) 

Prof. Dr. med. Hans Kretzschmar (bis 30.04.2000) 


Brück, Wolfgang Prof. Dr. med. wbrueck@med.uni-goettingen.de 39-2700 

Herms, Jochen (bis 2/2001) PD Dr. med. – – 


Schulz-Schaeffer, Walter J. Dr. med. wjschulz@med.uni-goettingen.de 39-2707 

König, Fatima Dr. med. fkoenig@med.uni-gotttingen.de 39-2702 

Bahn, Erik Dr. med. Erik.Bahn@med.uni-gotttingen.de 39-8466 

Siebert, Heike Dr. med. hsiebert@med.uni-gotttingen.de 39-2702 

Stadelmann, Christine Dr. med. cstadelmann@med.uni-gotttingen.de 39-14340 

Merkler, Doron Dr. med. merkler@med.uni-gotttingen.de 39-6617 

Prinz, Marco Dr. med. mprinz@med.uni-gotttingen.de 39-14340 


3 Molekulare Regulation der Zellinvasion in das 

geschädigte Nervensystem 

3 Mechanismen der Myelinphagozytose durch 

Makrophagen/Mikroglia 

3 Immunpathologie und klinisch-pathologische 

Korrelation bei der Multiplen Sklerose 

3 Pathogenese der Axonschädigung bei der 

Autoimmunentmarkung 

3 Übertragbare spongiforme Enzephalopathien 


3 Molecular Regulation of Cell Invasion in the 

Damaged Nerve System 

3 Mechanisms of Myelin Phagocytosis by 

Macrophages/Microglia 

3 Immunopathology and Clinical-pathological 

Correlation in Multiple Sclerosis 

3 Pathogenesis of Axonal Damage through 

Autoimmune Demyelination 

3 Transmissible Spongiform Encephalopathies 


neuropat@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/Neuropathologie/

3 144 Zentrum Pathologie ABTEILUNG NEUROPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF NEUROPATHOLOGY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in den Bereichen Forschung, 

Lehre, und Krankenversorgung. Im Bereich Krankenversorgung 

wird die komplette neuropathologische Diagnostik von Hirntumoren, 

Tumoren peripherer Nerven sowie der Muskel- und 

Nervenbiopsiediagnostik geleistet. Die Forschung befasst sich 

mit verschiedenen Aspekten entzündlicher und degenerativer 

Erkrankungen des Zentralnervensystems. Ein Schwerpunkt 

stellt die Multiple Sklerose dar, deren Ursachen, pathogenethische 

Grundlagen und immunologische Effektormechanismen 

untersucht werden. Diese Untersuchungen werden begleitet 

von verschiedenen Studien im Tiermodell der Multiplen 

Sklerose, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis. 

Gleichzeitig werden grundlegende Untersuchungen zu 

Mechanismen des Myelinabbaus durch Makrophagen sowie 

zum Phänomen der Wallerschen Degeneration im peripheren 

Nervensystem durchgeführt. Die Untersuchungen zu neurodegenerativen 

Erkrankungen befassen sich mit der Jakob- 

Creutzfeldt-Erkrankung sowie anderen übertragbaren spongiformen 

Enzephalopathien. In der Lehre werden schwerpunktmäßig 

die allgemeinen Grundlagen sowie die speziellen 

Aspekte der Neuropathologie im Rahmen der Vorlesungen, 

Praktika und Kurse des Zentrums Pathologie geleistet. 

Preface 

The tasks of the Department lie in the areas of research, teaching 

and patient care. Provision of patient care includes the carrying 

out of complete neuropathological diagnoses of brain tumours, 

tumours of the peripheral nervous system, as well as 

muscle and nerve biopsies. One area of research focuses on 

multiple sclerosis, its causes, pathogenetic basis, and immunological 

mechanisms. These investigations are accompanied 

by various studies in the animal model of multiple sclerosis, 

experimental autoimmune encephalomyelitis. At the 

same time, basic research is being carried out on the mechanisms 

of myelin degradation through macrophages, as well as 

on the phenomena of Wallerian degeneration in the peripheral 

nervous system. Research in neurodegenerative diseases 

focuses on Creutzfeldt-Jakob disease, as well as on other transmissible 

spongiform encephalopathies. Teaching encompasses 

not only general basics, but also the special aspects of 

neuropathology and involves lectures, practicals and courses 

of the Centre for Pathology. 

1. Molekulare Regulation der Zellinvasion 

in das geschädigte Nervensystem 

Grundlage dieser Arbeiten ist die Tatsache, dass mononukleäre 

Zellen des Monozyten-Makrophagensystems entscheidend 

am Myelinabbau während der Wallerschen Degeneration und 

bei demyelinisierenden Erkrankungen des peripheren und zentralen 

Nervensystems beteiligt sind. Mechanismen, mit denen 

diese Zellen in das geschädigte oder entzündete Nervensys- 

tem rekrutiert werden, werden erforscht. Die Wallersche Degeneration 

wird dabei als experimentelles Basismodell der 

Nervenschädigung benutzt. Ziel des Projektes ist die Darstellung 

der Expression, des zeitlichen Verlaufs, der funktionellen 

Bedeutung und der Regulation von Chemokinen nach Verletzungen 

des peripheren Nervensystems sowie die Identifikation 

der Chemokin-produzierenden Zellen. Diese Fragen werden 

mit tierexperimentellen, molekularbiologischen und immunhistochemischen 

Methoden bearbeitet. Die Expression 

der Chemokine wird auf mRNA-Ebene mittels RT-PCR dargestellt, 

auf Proteinebene mittels Immunhistochemie oder Western 

Blot. In Knock-out Modellen für Chemokine bzw. Chemokinrezeptoren 

untersuchen wir die funktionelle Bedeutung einzelner 

unserer Kandidatenmoleküle. 

Ein weiterer Bestandteil dieser Projekte ist die Definition 

der Rolle von Zytokinen bei der Zellinvasion sowie die Klärung 

der Mechanismen, die zur Schädigung der Blut-Nerv-Schranke 

führen. Matrix-Metalloproteinasen sind hierbei involviert 

und gerade von uns abgeschlossene Untersuchungen belegen 

deren wichtige Rolle beim Übertritt hämatogener Zellen über 

die Blut-Nerv-Schranke. 

1. Molecular Regulation of Cell Invasion 

in the Damaged Nerve System 

Underlying the direction of this research is the fact that 

mononuclear cells of the monocyte-macrophage system play 

a decisive role in myelin breakdown during Wallerian degeneration 

and in the demyelinating diseases of the peripheral 

and central nervous system. We investigate the mechanisms 

by which these cells are recruited into the damaged or inflamed 

nervous system. Wallerian degeneration is used as the 

experimental basis model for nerve damage. The objective of 

the project is to characterise the expression, time course, functional 

significance and regulation of chemokines following 

damage to the peripheral nervous system, as well as to identify 

chemokine-producing cells. Animal experiments and molecular-biological 

and imunnohistochemical methods are used 

to address these questions. The expression of chemokines is 

visualised at the mRNA level using RT-PCR, and at the protein 

level by means of immunohistochemistry or Western Blot. We 

are studying the functional significance of each of our candidate 

molecules using knock-out models for chemokines or 

chemokine receptors. 

A further component of this project is to define the role of 

cytokines in cell invasion as well as to clarify the mechanism 

that leads to damage of the blood-nerve barrier. Matrix metalloproteinases 

are involved in this and recently completed investigations 

confirm their important role in the passing of 

haematogenous cells through the blood-nerve barrier. 


Dr. rer. nat. Heike Siebert 


DFG, Normalverfahren, 1999-2002


Siebert H, Sachse A, Kuziel WA, Maeda N, Brück W (2000) The chemokine receptor CCR2 

is involved in macrophage recruitment to the injured peripheral nervous system. J NEURO- 

IMMUNOL, 110(1-2): 177-85. 

Siebert H, Dippel N, Mader M, Weber F, Brück W (2001) Matrix metalloproteinase expression 

and inhibition after sciatic nerve axotomy. J NEUROPATH EXP NEUR, 60(1): 85-93. 

Siebert H, Brück W (2003) The role of cytokines and adhesion molecules in axon degeneration 

after peripheral nerve axotomy: a study in different knockout mice. BRAIN RES, 

960(1-2): 152-6. 

2. Mechanismen der Myelinphagozytose 

durch Makrophagen / Mikroglia 

In verschiedenen in vitro Modellen untersuchen wir Mechanismen 

der Myelinerkennung durch Makrophagen und die 

pharmakologische Modulation dieses Prozesses. Makrophagen 

werden entweder mit peripherem oder zentralnervösem 

Myelin kokultiviert. Die Inhibition oder Stimulation der Myelinphagozytose 

wird morphometrisch quantifiziert. Die selektive 

Blockade von Oberflächenrezeptoren bzw. Liganden an 

der Myelinscheide hat zum Ziel, den genauen Rezeptormechanismus 

zu charakterisieren, der bei der Myelinphagozytose 

die entscheidende Rolle spielt. 

2. Mechanisms of Myelin Phagocytosis by 

Macrophages / Microglia 

Using various in vitro models, we investigate mechanisms of 

myelin recognition by macrophages and the pharmacological 

modulation of these processes. Macrophages are co-cultivated 

with either peripheral or central nervous myelin. The inhibition 

or stimulation of myelin phagocytosis is quantified morphometrically. 

The aim of selectively blockading surface 

receptors or ligands at the myelin sheath is to characterise precisely 

the receptor mechanisms that play a decisive role in 

myelin phagocytosis. 


Dr. rer. nat. Heike Siebert 


Dr. Tanja Kuhlmann, Montreal Neurological Institute, Montreal, Canada 

Prof. Frauke Zipp, Institut für Neuroimmunologie, Charité Berlin 


Octapharma GmbH, seit 1998 



Kuhlmann T, Brück W (1999) Immunoglobulins induce increased myelin debris clearance by 

mouse macrophages. NEUROSCI LETT, 275(3): 191-4. 

Kuhlmann T, Wendling U, Nolte C, Zipp F, Maruschak B, Stadelmann C, Siebert H, Brück W 

(2002) Differential regulation of myelin phagocytosis by macrophages/microglia, involvement 

of target myelin, Fc receptors and activation by intravenous immunoglobulins. J NEU- 

ROSCI RES, 67(2): 185-90. 


3. Immunpathologie und klinisch-pathologische 

Korrelation bei der Multiplen Sklerose 

Die Identifizierung histopathologisch distinkter Muster der Gewebezerstörung 

bei der Multiplen Sklerose bietet erstmals die 

Möglichkeit, der immunpathologischen Heterogenität bei der 

Erkrankung näherzukommen. Die Entzündungsreaktion führt 

zur Entmarkung, wobei eine variable Pathologie der Oligodendrozyten 

beobachtet wird. Proliferation von Vorläuferzellen 

führt zur Remyelinisierung, die in ca. 40% aller Plaques beobachtet 

wird. Eine detaillierte Untersuchung eines großen Patientenkollektivs 

mittels moderner immunpathologischer 

Methoden belegte die ausgesprochene Heterogenität in den 

Mustern der Entmarkung bei der MS. Alle aktiv entmarkenden 

Läsionen zeigten einen entzündlichen Prozess, der wesentlich 

durch T-Lymphozyten und Makrophagen geprägt ist. 

Trotz der Ähnlichkeiten in der Entzündungsreaktion konnten 

vier deutlich differente Muster der Myelindestruktion definiert 

werden: 1. Makrophagen-assoziierte Entmarkung, 2. Makrophagen-assoziierte 

Entmarkung mit Nachweis von Immunglobulinen 

und aktivierten Komplementkomponenten (Antikörper/Komplement-mediierte 

Entmarkung), 3. Entmarkung mit 

distaler Oligodendrogliopathie und Oligodendrozytenapoptose 

und 4. Primäre Oligodendrozytendegeneration in der periplaque-weißen 

Substanz. Diese pathologischen Befunde belegen 

die bekannte klinische, radiologische und genetische 

Heterogenität der Erkrankung und legen eine subtypen-basierte 

Therapie der MS nahe. Der Verlust von Axonen in MS-Plaques 

scheint entscheidend für das permanente neurologische 

Defizit der Patienten. In chronischen Plaques besteht eine Reduktion 

der Axondichte von ca. 60 %. Das Ausmaß der akuten 

Axonschädigung ist in frühen Stadien der Erkrankung am 

größten und korreliert mit der Entzündungsaktivität in den Plaques. 

Eine mögliche benefizielle Rolle der Entzündung zeigen 

neuere Studien, die eine Produktion neurotropher Faktoren 

durch Entzündungszellen belegen. 

Klinisch-pathologische Korrelation bei der Multiplen Sklerose 

Ziel des Projektes ist die immunologische und molekulare Charakterisierung 

von MS-Patienten, bei denen zu einem frühen 

Zeitpunkt ihrer Erkrankung eine Hirnbiopsie durchgeführt 

wurde. Die bioptisch gewonnene Läsion wird histopathologisch 

detailliert typisiert und die Befunde werden mit dem 

Krankheitsverlauf, der Therapieantwort, Läsionsprofilen in der 

Magnetresonanztomographie und -spektroskopie sowie serologischen 

und genetischen Markern korreliert. An der bundes- 

und US-weiten Studie nehmen verschiedene Kooperationszentren 

teil. Für die zentrale Koordination in Deutschland 

zeichne ich verantwortlich. Ziel des Projektes ist die Etablierung 

einer Therapie, die auf dem zugrunde liegenden Pathomechanismus 

der Entmarkung bei der MS basiert. 

145 7


3. Immunopathology and Clinical-pathological 

Correlation in Multiple Sclerosis 

Identifying histopathologically distinct patterns of tissue destruction 

in multiple sclerosis offersusthe chance for the first 

time to come closer to the immunopathological heterogeneity 

of the disease. The inflammatory reaction leads to demyelination 

in which a variable pathology of the oligodendrocytes 

is observed. Proliferation of the progenitor cells leads 

to remyelination which can be observed in about 40 % of all 

plaques. A detailed study of a large number of patients using 

modern immunopathological methods confirms the pronounced 

heterogeneity of demyelination pattern in MS. All active 

demyelinating lesions display an inflammatory process 

that is fundamentally characterised by T-lymphocytes and 

macrophages. Despite the similarities in the inflammatory reaction, 

four distinctly different patterns of myelin destruction 

can be defined: 1) macrophage-associated demyelination, 

2) macrophage-associated demyelination with evidence of immunoglobulin 

and activated complement components (antibody/complement-mediated 

demyelination), 3) demyelination 

with distal oligodendrogliopathy and oligodendrocyte 

apoptosis, and 4) primary oligodendrocyte degeneration in the 

periplaque-white matter. These pathological findings substantiate 

the known clinical, radiological and genetic heterogeneity 

of the disease and suggest the need for a subtypebased 

therapy for MS. The loss of axons in MS plaques appears 

to be pivotal for the permanent neurological deficit in patients. 

In chronic plaques there is a reduction of the axon density of 

ca. 60%. The extent of acute axonal damage is greatest in the 

early stages of the disease and correlates with the inflammatory 

activity in the plaques. A possibly beneficial role of inflammation 

is suggested by new studies, which confirm the 

production of neurotrophic factors by inflammatory cells. 

Clinical-pathological correlation in multiple sclerosis 

The aim of the project is the immunological and molecular 

characterisation of MS patients for whom brain biopsies were 

carried out at an early point in their disease. The bioptically acquired 

lesion is histopathologically characterised in detail and 

the findings correlated with the course of the disease, the therapeutic 

response, lesion profiles in magnetic resonance tomography 

and spectroscopy, as well as with serological and 

genetic markers. Various centres of cooperation participate 

in the Germany-wide and U.S.-wide studies. The project’s aim 

is to establish a therapy that takes into account the pathomechanisms 

underlying demylinisation in multiple sclerosis. 


Prof. Dr. med. Wolfgang Brück 


Prof. C. Lucchinetti, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 

Prof. Hans Lassmann, Institut für Hirnforschung, Wien Österreich 

PD Dr. Michael Sailer, Neurologische Klinik, Universität Magdeburg 


Gemeinnützige Hertie-Stiftung, 1994-2005 

Amerikanische MS-Society, 2000-2005 


Bitsch A, Bruhn H, Vougioukas V, Stringaris A, Lassmann H, Frahm J, Brück W (1999) Inflammatory 

CNS demyelination: histopathologic correlation with in vivo quantitative proton 

MR spectroscopy. AM J NEURORADIOL, 20(9): 1619-27. 

Bitsch A, Wegener C, da Costa C, Bunkowski S, Reimers CD, Prange HW, Brück W (1999) Lesion 

development in Marburg’s type of acute multiple sclerosis: from inflammation to demyelination. 

MULT SCLER, 5(3): 138-46. 

Kuhlmann T, Lucchinetti C, Zettl UK, Bitsch A, Lassmann H, Brück W (1999) Bcl-2-expressing 

oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions. GLIA, 28(1): 34-9. 

Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H (1999) A quantitative 

analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions. A study of 113 cases. BRAIN, 

122 ( Pt 12): 2279-95. 

Bitsch A, Kuhlmann, T, Da Costa C, Bunkowski S, Polak T, Brück W (2000) Tumour necrosis 

factor alpha mRNA expression in early multiple sclerosis lesions: correlation with demyelinating 

activity and oligodendrocyte pathology. GLIA, 29(4): 366-75 

Bitsch A, Schuchardt J, Bunkowski S, Kuhlmann T, Brück W (2000) Acute axonal injury in multiple 

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Burgmaier G, Schonrock LM, Kuhlmann T, Richter-Landsberg C, Brück W (2000) Association 

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Kuhlmann T, Brück W (2000) [Some aspects of histopathology in multiple sclerosis]. REV 

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Brück W, Herms J, Brockmann K, Schulz-Schaeffer W, Hanefeld F (2001) Myelinopathia centralis 

diffusa (vanishing white matter diseases): evidence of apoptotic oligodendrocyte degeneration 

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Kuhlmann T, Schroter A, Dechent P, Weber F, Rustenbeck HH, Fuzesi L, Brück W, Ehrenreich 

H, Frahm J (2001) Diagnosis of a multifocal B cell lymphoma with preceding demyelinating 

central nervous system lesions by single voxel proton MR spectoscopy. J NEUROL NEU- 

ROSUR PS, 70(2): 259-62 

4. Pathogenese der Axonschädigung bei der 

Autoimmunentmarkung 

Die axonale/neuronale Pathologie nimmt bei der Multiplen 

Sklerose eine immer größere Bedeutung ein, die bei einzelnen 

Autoren sogar zu der Hypothese führt, bei der Multiplen Sklerose 

handele es sich um eine neurodegenerative Erkrankung. 

Die axonale Pathologie bestimmt die Entwicklung eines bleibenden 

neurologischen Defizits bei Patienten mit Multipler 

Sklerose. Axonverlust und akute axonale Schädigung sind seit 

der Erstbeschreibung der Krankheit bekannt und in neueren 

Studien im Detail untersucht. Die Pathogenese der Axonschädigung 

im Rahmen der Entmarkung ist ungeklärt. In dem 

vor kurzem begonnenen Projekt wird diese Fragestellung im 

Tiermodell der MS, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis 

(EAE), sowie an humanen MS-Läsionen untersucht. 

Die geplanten Untersuchungen ermöglichen es, wichtige 

Aussagen zur Pathogenese der Axonschädigung bei der 

MS zu liefern und zur Etablierung einer axon- bzw. neuroprotektiven 

Therapie der MS beizutragen. 

4. Pathogenesis of Axonal Damage through 

Autoimmune Demylinisation 

Axonal/neuronal pathology is taking on ever greater significance 

in the multiple sclerosis field, even leading some individual 

authors to the hypothesis that multiple sclerosis is a

neurodegenerative disease. The axonal pathology determines 

the development of a lasting neurological deficit in patients 

with multiple sclerosis. Axonal loss and acute axonal damage 

have been known since the earliest description of the disease, 

and have been investigated in detail in new studies. The 

pathogenesis of axonal damage as a result of demylination has 

not been explained. In the recently begun project, this question 

is being investigated through animal models of MS, experimental 

autoimmune encephalomyelitis (EAE) and human 

MS lesions. The planned studies should deliver important evidence 

on the pathogenesis of axon damage in MS and contribute 

towards establishing an axonal or neuroprotective therapy 

for MS. 


Dr. med. Christine Stadelmann 

Dr. med. Marco Prinz 


Prof. Norbert Sommer, Neurologie, Universität Marburg 

Prof. Hans Lassmann, Institut für Hirnforschung, Wien Österreich 


DFG, Normalverfahren, 2000-2002 

Gemeinnützige Hertie-Stiftung, 2002-2004 


Weishaupt A, Jander S, Brück W, Kuhlmann T, Stienekemeier M, Hartung T, Toyka KV, Stoll 

G, Gold R (2000) Molecular mechanisms of high-dose antigen therapy in experimental autoimmune 

encephalomyelitis: rapid induction of Th1-type cytokines and inducible nitric oxide 

synthase. J IMMUNOL, 165(12): 7157-63. 

5. Übertragbare spongiforme Enzephalopathien 

Pathophysiologie der Erregeraufnahme und Erregerausbreitung 

bei TSE 

Transmissible spongiforme Enzephalopathien sind neurodegenerative 

Erkrankungen bei Menschen und Tieren, die nach 

einer Jahre bis Jahrzehnte dauernden Inkubationszeit einen 

kurzen, fulminanten, immer mit dem Tod endenden klinischen 

Krankheitsverlauf zeigen. Scrapie, BSE (Bovine Spongiforme 

Enzephalopathie) und die Creutzfeldt-Jakob Krankheit zeigen 

dabei ein erst neuerdings erkanntes pathophysiologisches 

Krankheitsprinzip, indem ein Zelloberflächenprotein (das 

Prionprotein) neben seiner physiologischen Konformation 

auch in (vermutlich mehreren) pathologischen Konformationen 

im Körper vorkommen kann. Das Protein gewinnt mit seiner 

pathologischen Konformation zwei krankheitsrelevante Eigenschaften: 

es aggregiert und entzieht sich dadurch partiell 

dem körpereigenen Abbau und es kann dem physiologischen 

Prionprotein seine pathologische Konformation aufzwingen 

und sich dadurch vermehren. Neben sporadischem und hereditärem 

Auftreten können TSE akquiriert werden, also durch 

Einbringen des infektiösen Agens von außen in den Körper 

ausgelöst werden (BSE). Dabei können auch Artenbarrieren 

überwunden werden (neue Variante der Creutzfeldt-Jakob 

Krankheit beim Menschen). Um die Erregeraufnahme und 


-ausbreitung im Körper verstehen zu können, wurde ein Hamster-Modell 

entwickelt, in dem nach oraler Erregeraufnahme 

die Erregerausbreitung während der Inkubationszeit gezeigt 

werden kann. Kleinste Mengen pathologischen Prionproteins 

in seiner topographischen Verteilung können mit dem derzeit 

sensitivsten morphologischen Detektionsverfahren, dem hier 

entwickelten PET blot Verfahren erkannt werden. An diesem 

Modell wird untersucht, von welchen Faktoren die Erregeraufnahme 

und Ausbreitung beeinflussen. Im Vergleich dazu wird 

untersucht, wieweit sich diese Erkenntnisse auf BSE in Rind 

übertragen lassen. 

Pathologische Proteinaggregation bei der Entwicklung neurodegenerativer 

Krankheiten 

Nachdem es zunächst das Ziel war, das Spektrum neurodegenerativer 

Erkrankungen und besonders der Prionkrankheiten 

zu erfassen und Einblicke in die physiologische Funktion 

des Prionproteins zu erhalten, wird jetzt der Mechanismus 

der Proteinaggregation in seiner Bedeutung für die Krankheitsentwicklung 

untersucht. Etliche neurodegenerative Erkrankungen 

gehen mit Ablagerungen von Proteinen des Nervensystems 

(z.B. Prionprotein, �-Synuclein, Amyloidprecursorprotein 

(APP), Tau-Protein) einher. Diese Ablagerungen entstehen 

durch die Aggregation von ursprünglich löslichen Proteinen. 

Dabei geht die Aggregation mit der Bildung intermolekularer 

�-Faltblattstränge einher. Das molekulare Verständnis 

der Aggregation von Proteinen ist insbesondere deshalb 

mangelhaft, weil eine Methode fehlt, die die Proteinaggregatstrukturen 

auf atomarer Ebene vergleichbar mit der NMR- 

Struktur- oder Röntgenstrukturanalyse von globulären Proteinen 

zu bestimmen vermag. Zudem ist weiterhin nicht geklärt, 

was der eigentliche Auslöser für den mit Proteinaggregatablagerungen 

einhergehenden Zelluntergang ist. In vorangegangenen 

Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die 

neutotoxische Wirkung eines aggregierten Prionproteinfragmentes 

von dem Vorhandensein physiologischen Prionproteins 

abhängt und dass ein neurotoxischer Effekt Mikrogliavermittelt 

ist. Jetzt werden am Beispiel des Prionproteins das 

Zustandekommen der pathologischen Proteinaggregationen, 

seine Bedeutung für pathophysiologische Prozesse und das 

Krankheitsgeschehen untersucht, sowie auf Struktureigenschaften 

beruhende Nachweisverfahren entwickelt. 

5. Transmissible Spongiform Encephalopathies 

Pathophysiology of the uptake and spread of the TSE causative 

agent 

Transmissible spongiform encephalpathies are neurodegenerative 

diseases in humans and animals which, following an 

incubation time of anything from one year up to decades, culminate 

in a short, fulminant clinical disease course invariably 

ending in death. Scrapie and BSE (Bovine Spongiform Encephalopathy) 

in animals and Creutzfeldt-Jakob disease in humans 

display an only recently recognised pathophysiological 

disease principle, in which a cell surface protein (the prion protein) 

can occur in the body not only in a physiological confor- 

147 7


mation but also in (probably several) pathological conformations. 

In its pathological conformation, this protein acquires 

two disease- relevant characteristics: it accumulates and partially 

escapes from the body’s own degradation and it can force 

its pathological conformation onto the physiological prion protein 

and thus reproduce itself. In addition to its sporadic and 

hereditary occurrence, TSE can be acquired through uptake 

of the infectious agent from outside the body (BSE) and in doing 

so may breach a species barrier (new variant Creutzfeldt- 

Jakob disease in humans). To be able to understand how the 

causative agent enters the body and travels, a hamster model 

was developed to show the spread of the agent after oral 

ingestion and during the incubation period. The topographic 

spread of even minute amounts of the pathological prion protein 

can be recognised using the presently most sensitive morphological 

detection method - the PET blot method developed 

here. With our model we are investigating which factors influence 

the uptake and spread of the agent. As a comparison, 

we are also investigating to what extent these findings can 

be transferred to BSE in cattle. 

Pathological protein aggregation in the development of neurodegenerative 

diseases 

Following on the first objective, namely to assess the spectrum 

of neurodegenerative diseases, especially prion diseases, and 

to gain insights into the physiological function of the prion protein, 

we are now investigating the mechanisms of protein aggregation 

and its significance in the development of disease. 

A number of neurodegenerative diseases are associated with 

the deposition of proteins of the nervous system (e.g. prion 

protein, �-synuclein, amyloid precursor protein (APP) and tau 

protein). These accumulations occur through the aggregation 

of originally soluble proteins which are associated with the formation 

of intermolecular �-sheet structure. Present molecular 

understanding of protein aggregation is particularly poor because 

of lack of a method by which the protein aggregation 

structure at atomic level can be compared with the NMR structure 

or the X-ray structure analysisofglobular proteins. Moreover, 

it is still not clear what the actual causative agent is for 

the cell destruction that accompanies protein aggregate accumulation. 

In past studies, it could be shown that the neurotoxic 

effect of an aggregated prion protein fragment depends 

on the presence of physiological prion proteins and that a neurotoxic 

effect is mediated by microglia. Now, based on the example 

of the prion protein, the materialisation of pathological 

protein aggregations, their implications for pathophysiological 

processes and the development of disease, are being 

investigated, and detection methods based on structural characteristics 

are being developed. 


Dr. med. Walter Schulz-Schaeffer 

Kooperationen |Cooperation 

M. Beekes, Ropert-Koch-Institut Berlin (Hamster-TSE-Modell) 

P. A. McBride, NPU Edinburgh, UK (Hamster-TSE-Modell) 

C. Farquhar, NPU Edinburgh, UK (experimentelle Tiermodelle) 

C. Lasmezas, CEA Paris, Frankreich (experimentelle Mäusemodelle) 

P. Parchi, Neurologie Universität Bologna, Italien (Biochemische PrP-Scrapie 

Typisierung) 

O. Jolois, Anatomie, Universität Liege, Belgien (Erregeraufnahme) 

B. Brenig/H.-P. Czerny/W. Wemheuer, Institut für Tiermedizin, Agrarwissenschaftliche Fakultät, 

Universität Göttingen (BSE) 

W. Bodemer, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen (Primatenmodelle) 

Prof. Dr. S. Poser, PD Dr. I. Zerr, Dr. B. Mollenhauer, Abt. Neurologie, Universität Göttingen 

Dr. H. Kratzin, Massenspektroskopie, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen 

Prof. Dr. C. Griesinger, NMR-based Structural Biology, MPI für. biophys. Chemie, Göttingen 


MWK/VW-Stiftung, Förderung einer Nachwuchsforschergruppe „TSE Koordinierungsstelle“, 

2001-2006 

EU, PrPSc-n, EUROPATHWAYS (QLG3-CT-2002-81030), 2002-2005 


Kropp S, Schulz-Schaeffer WJ, Finkenstaedt M, Riedemann C, Windl O, Steinhoff BJ, Zerr I, 

Kretzschmar HA, Poser S (1999) The Heidenhain variant of Creutzfeldt-Jakob disease. ARCH 

NEUROL-CHICAGO, 56(1): 55-61. 

Parchi P, Giese A, Capellari S, Brown P, Schulz-Schaeffer W, Windl O, Zerr I, Budka H, Kopp 

N, Piccardo P, Poser S, Rojiani A, Streichemberger N, Julien J, Vital C, Ghetti B, Gambetti P, 

Kretzschmar H (1999) Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular 

and phenotypic analysis of 300 subjects. ANN NEUROL, 46(2): 224-33. 

Windl O, Giese A, Schulz-Schaeffer W, Zerr I, Skworc K, Arendt S, Oberdieck C, Bodemer M, 

Poser S, Kretzschmar HA (1999) Molecular genetics of human prion diseases in Germany. 

HUM GENET, 105(3): 244-52. 

Bieschke J, Giese A, Schulz-Schaeffer W, Zerr I, Poser S, Eigen M, Kretzschmar H (2000) Ultrasensitive 

detection of pathological prion protein aggregates by dual-color scanning for intensely 

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Scaravilli F, Cordery RJ, Kretzschmar H, Gambetti P, Brink B, Fritz V, Temlett J, Kaplan C, Fish 

D, An SF, Schulz-Schaeffer WJ, Rossor MN (2000) Sporadic fatal insomnia: a case study. 

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in subclinical BSE with the paraffin-embedded tissue (PET) blot. ARCH VIROL SUPPL, (16): 

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MH, Kretzschmar HA (2000) The paraffin-embedded tissue blot detects PrP(Sc) early in the 

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Zerr I, Schulz-Schaeffer WJ, Giese A, Bodemer M, Schroter A, Henkel K, Tschampa HJ, Windl 

O, Pfahlberg A, Steinhoff BJ, Gefeller O, Kretzschmar HA, Poser S (2000) Current clinical diagnosis 

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McBride PA, Schulz-Schaeffer WJ, Donaldson M, Bruce M, Diringer H, Kretzschmar HA, Beekes 

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Prof. Dr. Hans Kretzschmar hat zum 1.05.2000 einen Ruf an die LMU München angenommen 


Herms J, Zur Frage der Lokalisation und Funktion des Prionproteins in Neuronen. Habilitation 




Burgmaier G, Dr. med. dent., Effekte von bcl-2 auf die Apoptose von Oligodendrozyten in 

vitro. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Giese A, Dr. med., Pathogenese des Nervenzellunterganges bei transmissiblen spongiformen 

Enzephalopathien (Prionkrankheiten). Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Kiske S, Dr. med., Oligodendrozytenpathologie und Makrophagendifferenzierung bei der 

zentralen pontinen Myelinolyse. Dissertation Universität Göttingen 1999.

Langendörfer C, Dr. med., Glutamataufnahme in Astrozyten: Einfluß von Prionprotein-Expression, 

oxidativem Streß und Kupfer. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Mews I, Dr. med., Axon- und Oligodendrozytenpathologie in klinisch stummen Multiple-Sklerose-Läsionen. 


Schendel A, Dr. med., Muster des Zelltodes bei M.Alzheimer. Dissertation Universität Göttingen 


Wahlers A, Dr. med., Expression Apoptose-induktiver Proteine in Multiple-Sklerose-Läsionen. 


Behrens S, Dr. med., Makrophagen-/Mikroglia-Aktivierung in aktiven Multiple-Sklerose- 

Läsionen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Besinger A, Dr. med., Die Expression der Gene für Cu,ZnSuperoxiddismutase (SOD1) und 

MnSuperoxiddismutase (SOD2) im Gehirn der Maus und die Beziehung zur Genexpression 

und Funktion des Prionproteins (PrPC). Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Heinecke K, Dr. med. dent., Die Wirkung des Immunmodulators Linomid auf Migration und 

Myelinphagozytose bei der Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Sachse A, Dr. med. dent., Die Rolle der CC-Chemokinrezeptoren CCR2 und CCR5 bei der 

Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Tings T, Dr. med., Patch-Clamp-Untersuchung zur Funktion des Prionproteins bei der synaptischen 

Interaktion. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Vougioukas V, Dr. med., Die Rolle des interzellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM-1) bei 

der Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Werner K, Dr. med., Der Makrophagen-koloniestimulierende Faktor und sein Rezeptor in Multiple-Sklerose-Läsionen. 


Wilkening M, Dr. med. dent., Untersuchung zur prognostischen Relevanz der c-erbB-2-Expression 

im Medulloblastom. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Gawlowski G, Dr. med., Expression von IL-6 in Multiple-Sklerose-Läsionen. Dissertation Universität 


Liefner M, Dr. med., Die Rolle des Tumor-Nekrosefaktor alpha (TNF-a) bei der Wallerschen 

Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Sachse T, Dr. med. dent., Effekte der TNF-a-Defizienz auf Zellinvasion und Myelinphagozytose 

bei der Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Schuchardt J, Dr. med., Axonaler Schaden in der Pathogenese der Multiplen Sklerose. Dissertation 


Stehr C, Dr. med., Die Bedeutung des c-Jun-Proteins als Apoptosemarker im Gewebeschnitt. 


Stiller T, Dr. med., Anwendung der Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung bei der Untersuchung 

von Aneuploidie in drei Tumorzellinien mit unterschiedlicher Strahlensensitivität. Dissertation 


Voss S, Dr. med., Zur Rolle der Astroglia in MS-Läsionen: Immunhistochemische Untersuchung 

mittels der Astrozytenmarker GFAP und S100. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Engelke S, Dr. med., Die Rolle der alpha-Naphthyl-Acetat-Esterasen (a-NA-Esterasen) beim 

Myelinabbau durch Makrophagen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Weinmeister P, Dr. med. dent., Wertigkeit des PET (paraffin-embedded tissue)-blot in der 

Diagnostik der Tauopathien und Synukleinopathien. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



International Society of Neuropathology 

Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie 

Neurowissenschaftliche Gesellschaft 

Editorial Board: Acta neuropathologica 



Prof. C. Lucchinetti, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 

Prof. H. Lassmann, Institut für Hirnforschung, Wien, Österreich 


BIOMED 2 Contract Nr. CT PL 983265 „Cellular pathogenesis of prion diseases“, 1998-2001 

Contract Nr. 976051 „Structure, function and interactions…“, 1998-2001 

Contract Nr. 98-6046 „Diagnosis of transmissible spongiform encephalopathies…“, 1998- 

2001 

Contract Nr. 973314 „Relationship between conformation of PrP, infectivity and pathogenicity…“, 

1998-2001 

Contract BMH4-CT98-6015 „European centralized facility…“, 1998-2001 

Contract Fair J-CT98 7021 „Surveillance and diagnosis of ruminant TSE“, 1999-2002 


Fa. Octapharma, Fa. Biogen 


149 7


Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG MOLEKULARE PHARMAKOLOGIE 

Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF MOLECULAR PHARMACOLOGY 


Prof. Dr. rer. nat. Willhart Knepel 


Knepel, Willhart Prof. Dr. rer. nat. wknepel@med.uni-goettingen.de 39-5787 

Steinfelder, Hans-Jürgen Prof. Dr. med. hsteinfe@med.uni-goettingen.de 39-5777 


Oetjen, Elke Dr. med. eoetjen@med.uni-goettingen.de 39-5771 


3 Pankreasinselspezifische Gentranskription und 

orale Antidiabetika 

3 Regulation des Transkriptionsfaktors CREB durch 

Immunsuppressiva und Antidepressiva 

3 Arzneimittel-induzierte Apoptose als Konsequenz 

der Hemmung von Ser/Thr-Phosphatasen 


3 Pancreatic Islet-Specific Gene Transcription and Oral 

Antidiabetic Drugs 

3 Regulation of the Transcription Factor CREB by 

Immunosuppressants and Antidepressants 

3 Drug-Induced Apoptosis as Consequence of the 

Inhibition of Ser/Thr-Phosphatases 


spinhoff@med.uni-goettingen.de

3 152 



Einleitung 

Die Abteilung untersucht molekulare Mechanismen der Gentranskription. 

Es werden Signalketten charakterisiert, welche 

von der Cytoplasmamembran bis in den Zellkern reichen und 

dort Gene ein- oder ausschalten. Es wird insbesondere untersucht, 

wie Arzneimittel mit diesen Mechanismen interferieren 

und so therapeutisch erwünschte oder unerwünschte Wirkungen 

erzielen. Zu den betrachteten Arzneimitteln zählen 

orale Antidiabetika, Immunsuppressiva wie Cyclosporin A und 

Tacrolimus sowie Antidepressiva. Weiterhin wird in der Abteilung 

auf dem Gebiet der arzneimittelinduzierten Apoptose 

geforscht. 

Preface 

The department studies molecular mechanisms of gene transcription. 

We characterise signalling pathways that begin at 

the plasma membrane and reach into the nucleus where they 

turn genes on or off. We are particularly interested in how drugs 

interfere with these mechanisms and in this way produce their 

effects, both desired and undesired. Drug classes studied include 

oral antidiabetic drugs, immunosuppressants like cyclosporin 

A and tacrolimus as well as antidepressants. Furthermore, 

drug-induced apoptosis is being investigated in the 

department. 

1. Pankreasinselspezifische Gentranskription 

und orale Antidiabetika 

Die Peptidhormone Insulin und Glucagon sind wesentliche Regulatoren 

des Blutzuckerspiegels. Sie werden in unterschiedlichen 

Zelltypen der Pankreasinseln gebildet. Ihre Synthese, 

Sekretion und Wirkung ist bei Diabetes mellitus gestört. Eine 

vertiefte Kenntnis der Regulation der Gene, welche für diese 

Peptidhormone kodieren, bildet die Grundlage für ein verbessertes 

Verständnis der Blutzuckerregulation, der Volkskrankheit 

Diabetes mellitus und ihrer Therapiemöglichkeiten. 

Die inselzellspezifische Aktivierung des Glucagon-Gens erfolgt 

vermutlich durch eine inselzellspezifische Kombination einer 

Vielzahl von synergistisch wirkenden Transkriptionsfaktoren. 

Durch transiente Transfektionsstudien an Zellkulturen, mit Hilfe 

von transgenen Mausmodellen sowie mit biochemischen 

Methoden wurde die Rolle des Paired Domain Transkriptionsfaktors 

Pax6 näher beschrieben und erstmals die Mitwirkung 

des durch Membrandepolarisation und Calciumeinstrom regulierten 

Transkriptionsfaktors NFAT und der Homeodomänen- 

Proteine Pbx/Prep aufgezeigt. Wesentlich für eine abgestimmte 

Regulation der Synthese und Sekretion der auf den 

Blutzucker gegensätzlich wirkenden Peptidhormone Insulin 

und Glucagon ist die Hemmung der Glucagon-Gentranskription 

und Sekretion durch Insulin. Durch Charakterisierung insulinresponsiver 

Elemente im Glucagon-Gen konnte eine zentrale 

Rolle des Transkriptionsfaktors Pax6 bei der Hemmung 

des Glucagon-Gens durch Insulin gezeigt werden. Pax6 ist 

weiterhin für die Wirkung oraler Antidiabetika entscheidend. 

Neue orale Antidiabetika aus der Gruppe der Thiazolidindione 

wie Rosiglitazon senken den Blutzuckerspiegel bei Typ II Diabetes 

mellitus über eine Bindung an den Transkriptionsfaktor 

PPAR�. Die Zielgene sind noch weitgehend unbekannt. Das 

Glucagon-Gen konnte als ein Zielgen der Thiazolidindione 

identifiziert werden. Thiazolidindione und PPAR� hemmen das 

Glucagon-Gen ohne DNA-Bindung durch Hemmung der Aktivität 

des Paired Domain Transkriptionsfaktors Pax6. 

1. Pancreatic Islet-Specific Gene Transcription 

and Oral Antidiabetic Drugs 

The peptide hormones insulin and glucagon are essential regulators 

of blood glucose levels. They are synthesised within 

distinct cell types of pancreatic islets. Their synthesis, secretion, 

and action is disturbed in diabetes mellitus. Insights into 

the regulation of the genes that encode these hormones form 

the basis for a better understanding of blood glucose regulation, 

the pathophysiology of the endemic disease diabetes 

mellitus, and therapeutic strategies. The islet cell-specific activation 

of the glucagon gene is thought to be conferred by 

an islet cell-specific combination of a great number of transcription 

factors acting synergistically. Using transient transfections 

of cultured cells, by generating suitable transgenic 

mouse lines and through biochemical techniques, the role of 

the paired domain transcription factor Pax6 was further characterised 

and an involvement of the membrane depolarisation- 

and calcium-regulated transcription facor NFAT and the 

homeodomain proteins Pbx/Prep was demonstrated. Crucial 

for the coordinated synthesis and secretion of insulin and 

glucagon, which alter blood glucose levels in opposite ways, 

is the inhibition by insulin of glucagon gene transcription and 

secretion. Mapping insulin-responsive elements in the 

glucagon gene revealed a decisive function of the transcription 

factor Pax6 in the inhibition by insulin of glucagon gene 

transcripton. Furthermore, Pax6 mediates the action of oral antidiabetic 

drugs. The new oral antidiabetic drugs of the thiazolidinedione 

class like rosiglitazone decrease blood glucose 

levels in type II diabetes mellitus through binding to the transcription 

factor PPAR�. The target genes are largely unknown. 

The glucagon gene was identified as a target gene for thiazolidinedione 

action. Thiazolidinediones and PPAR� inhibit 

glucagon gene transcription in a DNA-binding independent 

manner by inhibiting the activity of the transcription factor 

Pax6. 


Prof. Dr. Willhart Knepel 


A. Barthel, Universitätsklinikum Düsseldorf 

R. Walther, Biochemisches Institut, Universität Greifswald 

T. Franke, Columbia University, New York, USA 

C. A. Heinlein und C. Chang, University of Rochester Medical Center, Rochester NY, USA 

T. G. Unterman, University of Illinois, Chicago, USA


DFG, Sonderforschungsbereich 402, bis 2003 

DFG, Graduiertenkolleg 335, bis 2006 

DFG, Normalverfahren, 1999-2002 




Beimesche S, Neubauer A, Herzig S, Grzeskowiak R, Diedrich T, Cierny I, Scholz D, Alejel T, 

Knepel W (1999) Tissue-specific transcriptional activity of a pancreatic islet cell-specific 

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Furstenau U, Schwaninger M, Blume R, Jendrusch EM, Knepel W (1999) Characterization 

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Grzeskowiak R, Amin J, Oetjen E, Knepel W (2000) Insulin responsiveness of the glucagon 

gene conferred by interactionsbetween proximal promoter and more distal enhancer-like 

elements involvingthe paired-domain transcription factor Pax6. J BIOL CHEM, 275(39): 

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Herzig S, Fuzesi L, Knepel W (2000) Heterodimeric Pbx-Prep1 homeodomain protein binding 

to the glucagon gene restricting transcription in a cell type-dependent manner. J BIOL CHEM, 

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Schinner S, Dellas C, Schröder M, Heinlein CA, Chang C, Fischer J, Knepel W (2002) Repression 

of glucagon gene transcription by peroxisome proliferator-activated receptor � through inhibition 

of Pax6 transcriptional activity. J BIOL CHEM, 277(3): 1941-8. 

2. Regulation des Transkriptionsfaktors CREB 

durch Immunsuppressiva und Antidepressiva 

Das basische-Region-Leucin-Zipper-Protein CREB ist der bestuntersuchte 

cAMP-abhängige Transkriptionsfaktor. Seine 

Aktivität wird auch durch Calcium-aktivierte und andere Signalwege 

reguliert. Es gibt gute Hinweise darauf, dass CREB 

langfristige Wirkungen vieler Medikamente vermitteln könnte, 

darunter die Immunsuppressiva Cyclosporin A und Tacrolimus 

sowie Antidepressiva. Cyclosporin A und Tacrolimus haben 

beispielsweise nach Organtransplantation eine große klinische 

Bedeutung als Immunsuppressiva. Sie hemmen über 

eine Blockade der Phosphatase Calcineurin nicht nur die Aktivierung 

des Transkriptionsfaktors NFAT sondern auch, wie wir 

früher zeigen konnten, die transkriptionelle Aktivität von CREB. 

Letztere Wirkung trägt vermutlich sowohl zur immunsuppressiven 

als auch zu unerwünschten Wirkungen dieser Medikamente 

bei. Der molekulare Mechanismus, über welchen Cyclosporin 

A und Tacrolimus die CREB-Aktivität blockieren, ist 

unklar. Es konnte die Promotorabhängigkeit ihrer Wirkung sowie, 

in laufenden Untersuchungen, ihre Wirkung auf den CREB- 

Coaktivator CBP gezeigt werden. Antidepressiva heben bei Patienten 

eine depressive Verstimmung erst nach längerer Behandlung 

auf. Diese verzögert eintretende klinische Wirkung 

könnte molekular mit einem unter der Therapie langsam sich 

entwickelnden neuen Muster der Genexpression im Gehirn als 

Grundlage einer neuronalen Adaptation erklärt werden. Laufende 

Untersuchungen an transgenen Mäusen geben Hinweise 

darauf, dass psychosozialer Stress und langfristige Behandlung 

mit Antidepressiva die Aktivität des Transkriptionsfaktors 

CREB im Gehirn steigert bzw. hemmt. CREB könnte damit einer 

der Transkriptionsfaktoren sein, welche die neuronale 

Adaptation und damit klinische Wirkung von Antidepressiva 

vermitteln. 


2. Regulation of the Transcription Factor CREB 

by Immunosuppressants and Antidepressants 

The basic region-leucine zipper protein CREB is the best characterised 

cAMP-dependent transcription factor. Its activity 

is regulated also by calcium-activated and other signalling 

pathways. Several lines of evidence suggest that CREB may 

mediate long-term effects of several drugs, including immunosuppressants 

like cyclosporin A and tacrolimus as well 

as antidepressants. Cyclosporin A and tacrolimus are clinically 

important immunosuppressants, in particular after organ 

transplantation. Through inhibition of calcineurin phosphatase 

activity they inhibit not only the activation of the transcription 

factor NFAT but also, as we have shown previously, the 

transcriptional activity of CREB. This latter effect may contribute 

to both, the immunsuppressive and undesired effects of these 

drugs. The molecular mechanism through which cyclosporin A 

and tacrolimus block CREB activity is unclear. It was now 

demonstrated that the action of cyclosporin A and tacrolimus 

on CREB activity depends on the promoter context and may be 

mediated through the CREB co-activator CBP. Antidepressant 

therapy is known to be associated with a lag phase before 

the onset of the clinically beneficial effects, consistent with 

slow onset adaptive changes that can be viewed as drug-induced 

neural plasticity and may be based, at the molecular level, 

on drug-induced changes in gene expression. Ongoing experiments 

in transgenic mice indicate that psychosocial stress 

and chronic antidepressant treatment stimulate or inhibit, respectively, 

CREB activity in the brain. CREB may thus be one of 

the transcription factors that mediate antidepressant-induced 

changes in gene expression leading to neuronal adaptation 

and the beneficial clinical effects. 


Dr. Elke Oetjen 

Prof. Dr. Willhart Knepel 


R. Blanchard, Honolulu, Hawaii, USA 

G. Flügge, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen 

R. Cortvrindt, Vrije Universiteit Brussel, Belgien 

I. Huhtaniemi, Universität Turku, Finnland 

G. Schütz, DKFZ, Heidelberg 


DFG, Sonderforschungsbereich 402, bis 2003 



Siemann G, Blume R, Grapentin D, Oetjen E, Schwaninger M, Knepel W (1999) Inhibition 

of cyclic AMP response element-binding protein/cyclic AMP response element-mediated 

transcription by the immunosuppressive drugscyclosporin A and FK506 depends on the promoter 

context. MOL PHARMACOL, 55(6): 1094-100. 

Knepel W, Alejel T, Beimesche S, Cierny I, Krause D (2002) Effect of antidepressant drugs and 

psychosocial stress on CRE-directed reporter gene expression in the brain of transgenic mice. 

PHARMACOLOGIST, 44(2) Suppl 1: A254. 

153 7

3 154 



3. Arzneimittel-induzierte Apoptose 

als Konsequenz der Hemmung von 

Ser/Thr-Phosphatasen 

In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass natürliche 

Hemmstoffe der Ser/Thr-Phosphatasen PP1 und PP2A in verschiedenen 

Tumorzellen eine Apoptose zu induzieren vermochten. 

Konzentrationswirkungsanalysen legten nahe, dass 

hierfür insbesondere die Hemmung der PP2A verantwortlich 

war. Die Induktion einer Apoptose über dieses neue Prinzip 

könnte das Potential für eine Nutzung im Rahmen neuer Zytostatikatherapieregime 

beinhalten. Auf dieser Basis wurde 

auch die Möglichkeit einer Resistenzentwicklung gegen dieses 

neue Prinzip untersucht. Es zeigte sich, dass als hauptsächlicher 

Resistenzmechanismus die Entwicklung eines Multidrug- 

Resistenz-(MDR1)-Phänotyps mit verminderter Akkumulation 

der Toxine in den resistenten Zellen zu beobachten war. 

Dieser Mechanismus senkte die Empfindlichkeit für zwei der 

natürlichen Hemmstoffe, jedoch nicht für einen strukturell 

verschiedenen dritten Inhibitor. Das heißt: durch Wahl des entsprechenden 

Wirkstoffes lässt sich ein Wirkungsverlust des 

neuen Prinzips in MDR-Zellen umgehen. Im Rahmen der Experimente 

wurden neue Methoden zur Messung von Apoptosemarkern 

wie auch von Phosphataseaktivitäten in Zellextrakten 

entwickelt. Da die natürlichen Hemmstoffe in ihrer 

Verfügbarkeit wie auch ihrer Spezifität für einzelne Phosphatasesubtypen 

limitiert sind, untersuchten wir in Kooperation 

mit Prof. Eger, Universität Leipzig, das Potential synthetischer, 

niedermolekularer Hemmstoffe von Ser/Thr-Phosphatasen. 

Hierbei konzentrierten wir uns auf deren Eignung zur Hemmung 

der PP2A und das damit assoziierte pro-apoptotische 

Potential. In Strukturwirkungsanalysen konnten wir die gleiche 

zentrale Kernstruktur für beide Wirkungen identifizieren 

und darauf aufbauend Empfehlungen für zukünftige Synthesestrategien 

entwickeln. Im Rahmen der Schwerpunktförderung 

Onkologie der medizinischen Fakultät überprüften wir 

diese neue Substanzgruppe in humanen Tumorzellen mit verminderter 

Empfindlichkeit für etablierte Zytostatika. Im Unterschied 

zu Doxorubicin zeigten die neuen Verbindungen sowohl 

in MDR-Zellen wie auch in Zellen mit gestörter Apoptose durch 

Überexpression anti-apoptotischer Proteine eine erhaltene 

Wirksamkeit. 

3. Drug-Induced Apoptosis as Consequence 

of the Inhibition of Ser/Thr-Phosphatases 

In previous studies we were able to demonstrate that natural 

inhibitors of ser/thr-phosphatases PP1 and PP2A induce apoptosis 

in various tumour cells. The observed concentration-dependency 

suggested that this was mainly the consequence 

of PP2A inhibition. Induction of apoptosis by this new mechanism 

might provide the potential for the inclusion of these 

agents into future anti-cancer regimens. Based on these observations 

the development of resistance against this new 

principle was investigated. The main mechanism of resistance 

observed was the development of a Multidrug-Resistance 

(MDR1) phenotype resulting in a reduced accumulation of the 

toxins in the resistant cells. This mechanism reduced the sensitivity 

for two of the natural inhibitors but not for a third, structurally 

different agent. Thus, by choosing the respective agent 

a loss of effectiveness in MDR-cells can be circumvented. In 

the course of the experiments new techniques to study markers 

of apoptosis as well as measuring phosphatase activity 

in cellular extracts have been developed. Since the supply of 

the natural inhibitors is limited and the specificity of the available 

natural agents for the individual phosphatase subtypes 

is fairly low, we studied the potential of synthetic low molecular 

weight inhibitors of ser/thr-phosphatases. This work was 

done in cooperation with Prof. Eger, University of Leipzig. Main 

aspects were their suitability as inhibitors of PP2A and the 

associated pro-apoptotic potential. In structure activity studies 

we were able to identify the same essential core structure 

for both effects and recommendations for future synthesis 

strategies were formulated. In a project within the oncology research 

funding program of the Faculty of Medicine the new 

agents were tested for their suitability in human tumour cells 

with decreased sensitivity towards well established anti-cancer 

drugs. In contrast to doxorubicin the new agents retained 

their effectiveness in MDR cells as well as in tumour cells with 

compromised apoptosis by overexpression of anti-apoptotic 

proteins. 


Prof. Dr. Hans Jürgen Steinfelder 


K. Eger, Pharmazeutisches Institut, Universität Leipzig 


DFG, Normalverfahren, Ste422/4-2, 1997-1999 

DFG, Normalverfahren, Ste422/4-3, 2000-2002 


Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001 


Krautheim A, Rustenbeck I, Steinfelder HJ (1999) Phosphatase inhibitors induce defective 

hormone secretion in insulin-secreting cells and entry into apoptosis. EXP CLIN ENDOCR 

DIAB, 107(1): 29-34. 

Ritz V, Marwitz J, Sieder S, Ziemann C, Hirsch-Ernst KI, Quentin I, Steinfelder HJ (1999) Contribution 

of mdr1b-type P-glycoprotein to okadaic acid resistance in rat pituitary GH3 cells. 

N-S ARCH PHARMACOL, 360(2): 116-21. 

Sieder S, Richter E, Becker K, Heins R, Steinfelder HJ (1999) Doxorubicin-resistant LoVo 

adenocarcinoma cells display resistance to apoptosis induction by some but not all inhibitors 

of ser/thr phosphatases 1 and 2A. TOXICOLOGY, 134(2-3): 109-15. 

Fathi AR, Krautheim A, Kaap S, Eger K, Steinfelder HJ (2000) Michael adducts of ascorbic acid 

as inhibitors of protein phosphatase 2A and inducers of apoptosis. BIOORG MED CHEM LETT, 

10(14): 1605-8. 

Krautheim A, Brechlin P, Becker K, Winkler M, Steinfelder HJ (2000) Hamster pancreatic beta 

cell lines with altered sensitivity towards apoptotic signalling by phosphatase inhibitors. 

BRIT J PHARMACOL, 129(4): 687-94. 

Ritz V, Steinfelder HJ (2000) Spin column assay to study apoptotic DNA fragmentation in 

10(5)-10(6) adherently growing cells. ANAL BIOCHEM, 287(1): 183-5. 

Steinfelder HJ, Quentin I, Ritz V (2000) A fast and sensitive technique to study the kinetics 

and the concentration dependencies of DNA fragmentation during drug-induced apoptosis. 

J PHARMACOL TOXICOL, 43(1): 79-84. 

Fathi AR, Krautheim A, Lucke S, Becker K, Steinfelder HJ (2002) Non-radioactive technique 

to measure protein phosphatase 2A-like activity and its inhibition by drugs in cellular 

extracts. ANAL BIOCHEM, 310: 208-14.




Krüger M, Dr. med., Zellspezifität der Wirkung von Immunsuppressiva Cyclosporin A und 

FK506 (Tacrolimus) auf die CREB/CRE-vermittelte Transkription. Dissertation Universität Göttingen 


Chilla M, Dr. med., Promotorspezifisch unterschiedliche Wirkungen des adenoviralen Proteins 

12S E1A auf die CRE/CREB-vermittelte Somatostatin-, Glukagon- und Insulingentranskription. 


Jendrusch E, Dr. med., Funktionelle Charakterisierung eines zweiten Kalzium-responsiven 

Elementes im Glukagon-Gen der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Klinge L, Dr. med., Proteinkinase C-induzierte Aktivierung des Glucagon-Gens über den Raf 

Kinase - MEK - MAP Kinase-Signalweg. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Vorwerk H, Dr. med., Zellzyklusveränderungen bei der Induktion einer Apoptose durch 

Ser/Thr-Phosphatase-Hemmstoffe. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Weichert J, Dr. med., Genexpression und Proliferation hypophysärer Zellen bei Mutationen 

des zellspezifischen Transkriptionsfaktors Pit-1. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Dellas C, Dr. med., Pharmakologische Charakterisierung des Insulinsignalwegs zum Glukagongen 

und Vergleich zur Wirkung eines antidiabetisch wirksamen Thiazolidindions. 


Jop D, Dr. med., Die durch cAMP und Calcium stimulierte Transkription des humanen Insulingens 

ist abhängig von dem Transkriptionsfaktor CREB und durch die Immunsuppressiva 

Cyclosporin A und FK506 hemmbar. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Amin Salim Salameh J, Dr. med., Vermittlung der Insulinresponsivität des Glukagongens 

durch eine Wechselwirkung zwischen proximalen Promotorelementen und distalen Enhancerelementen. 


Fathi A, Dr. med., Entwicklung eines nicht-radioaktiven Assays zur Messung von Serin-/Threonin-Phosphatasen 

und zur Charakterisierung neuer vollsynthetischer Hemmstoffe der PP2A. 


Meyer A, Dr. med., Untersuchungen zur Aktivierung der Caspase-Kaskade bei der Medikamenten-induzierten 

Apoptose in p53-defizienten Leukämie-Zellinien. Dissertation Universität 


Pape D, Dr. med., Funktionelle Charakterisierung der Wirkung des Immunsuppressivums Cyclosporin 

A auf die Interaktion des Transkriptionsfaktors CREB mit dem Koaktivator CBP. Dissertation 




Herzig S, Dr. rer. nat., Molekulare Charakterisierung von Glukagon-G3-Enhancer-bindenden 

Transkriptionsfaktoren in Pankreasinselzellen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Grzeskowiak R, Dr. rer. nat., Involvement of the paired-domain transcription factor PAX6 in 

the regulation of glucagon gene transcription by insulin. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Ritz V, Dr. rer. nat., Resistenz gegen die apoptoseinduzierende Wirkung von Ser-/Thr-Phosphatasehemmstoffen 

in Tumorzellen: Mechanismen und Modulation. Dissertation Universität 


Tahseen A, Dr. rer. nat., Wirkung von Antidepressiva und psychosozialem Stress auf die Expression 

eines CRE-abhängigen Reportergens im Gehirn transgener Mäuse. Dissertation Universität 


Leinemann U, Dr. rer. nat., Charakterisierung eines neuen HNF3-responsiven Elementes 

im humanen Glukagon-Gen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 


27.02.-2.03.2002: 46. Symposion der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, Göttingen 

(Tagungspräsident: W. Knepel) 



W. Knepel 

Advisory Editorial Board Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 

Gutachter DFG-Forschergruppen 

Vorstand Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie, 1999-2002 



R. Cortvrindt, Vrije Universiteit Brussel, Belgien 

T. Franke, Columbia University, New York, USA 


I. Huhtaniemi, Universität Turku, Finnland 

C. A. Heinlein, C. Chang, University of Rochester Medical Center, Rochester NY, USA 

T. G. Unterman, University of Illinois, Chicago, USA 


Tahseen Alejel, Friedrich-Ebert-Stiftung, 1997-2000 

Rafal Grzeskowiak, Graduiertenkolleg 335, 1997-2000 

Nikolaos Dimopoulos, Graduiertenkolleg 335, seit 2000 

155 7


Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG KLINISCHE PHARMAKOLOGIE 

Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF CLINICAL PHARMACOLOGY 


Prof. Dr. med. Jürgen Brockmöller (Abteilungsdirektor seit 01.11.2000) 

Prof. Dr. med. Wolfgang Poser (kommissarischer Leiter 01.01.1999-31.10.2000) 


Brockmöller, Jürgen Prof. Dr. med. jurgen.brockmoller@med.uni-goettingen.de 39-5770/5311 

Poser, Wolfgang Prof. Dr. med. wposer@gwdg.de 39-6677 


Kaiser, Rolf Dipl.-Chem. Dr. med. rolf.kaiser@med.uni-goettingen.de 39-12727 

Meineke, Ingolf Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. imeineke@med.uni-goettingen.de 39-5796 

Vormfelde, Stefan Victor Dr. med. stefan.vormfelde@med.uni-goettingen.de 39-9651 

Wojnowski, Leszek Dr. med. leszek.wojnowski@med.uni-goettingen.de 39-5316 


3 Klinische Pharmakogenetik 

3 Molekulare Pharmakogenetik und Pharmakogenomik 

kardiovaskulärer Erkrankungen 

3 Pharmakogenetische Diagnostik mit Schwerpunkt 

onkologische Arzneitherapie 

3 Populations-Pharmakokinetik und 

-Pharmakodynamik 

3 Klinische Arzneimittelforschung 


3 Clinical Pharmacogenetics 

3 Molecular Pharmacogenetics and 

Pharmacogenomics of Cardiovascular Disease 

3 Pharmacogenetics with Focus on Cancer Drug 

Treatment 

3 Population Pharmacokinetics and 

Pharmacodynamics 

3 Clinical Drug Research 


jurgen.brockmoller@med.uni-goettingen.de

3 158 



Einleitung 

Das Fach Klinische Pharmakologie untersucht die Anwendung, 

die Wirkung und die Nebenwirkungen von Arzneimitteln beim 

Menschen. Die klinische Pharmakologie ist damit eine Brückendisziplin 

zwischen der biomedizinischen Grundlagenforschung 

und der täglichen Anwendung von Medikamenten in 

der medizinischen Praxis. 

In der Klinischen Pharmakologie werden Methoden der 

klinischen Forschung am gesunden Probanden und am Patienten 

ebenso eingesetzt wie chemisch-instrumentalanalytische, 

biochemische, molekularbiologische und zellbiologische 

Methoden sowie mathematisch-statistische und epidemiologische 

Verfahren. Dies trägt wesentlich zur Entwicklung 

neuer Arzneimittel und zur Verbesserung der Therapie mit existierenden 

Arzneistoffen bei. 

Der wissenschaftliche Schwerpunkt der Abteilung ist die 

Pharmakogenetik, ein Forschungsgebiet, das den Einfluss der 

individuellen genetischen Ausstattung auf die Medikamentenwirkungen 

und Nebenwirkungen untersucht. Die Genomforschung 

hat eine unerwartet hohe individuelle genetische 

Variabilität beim Menschen aufgezeigt; im menschlichen Genom 

existieren etwa 5 Millionen so genannter Genpolymorphismen 

mit einer Häufigkeit zwischen 1 und 50% in der Bevölkerung. 

Diese erbliche Variabilität kann zu einer individuell 

sehr unterschiedlichen Reaktion der Menschen auf Arzneimittel, 

Nahrungsmittel, Strahlungen, bakterielle und virale Erreger 

sowie andere Umwelteinflüsse führen. Das langfristige 

Ziel der pharmakogenetischen Forschung der Abteilung Klinische 

Pharmakologie ist die Entwicklung wirksamer Arzneimittel, 

die nicht oder weniger von genetischer Variabilität betroffen 

sind. Daneben geht es darum, mittels einer pharmakogenetischen 

Diagnostik zu erreichen, dass der einzelne Patient 

eine individualisierte, auf ihn zugeschnittene Arzneitherapie 

erhält. Damit wird langfristig die Pharmakogenetik dazu beitragen, 

die Arzneitherapie effizienter und gleichzeitig nebenwirkungsärmer 

zu gestalten. 

Preface 

The discipline of Clinical Pharmacology is devoted to the study 

of the application, effects and adverse effects of drugs in humans 

by using specific scientific approaches. Clinical pharmacology 

is a bridging discipline between basic biomedical 

research and clinical therapy. Methods of clinical research, 

clinical epidemiology, analytical chemical, biochemical, molecular 

biological and cell biological methods as well as mathematics 

and biostatics are applied with the aim to develop new 

therapeutic principles and new drugs and to improve therapy 

with existing medications. 

Pharmacogenetics is the common research focus of our department. 

The Human Genome Project has revealed an extraordinarily 

high inter-individual genetic variability in humans. 

There are about 5 million of so-called polymorphisms in the 

human genome with frequencies between 1 and 50 %. This 

heritable variability results in differences in the response of 

humans to drugs, other foreign chemicals, foods, radiation, 

bacterial and viral pathogens and other environmental influences. 

The knowledge about the relation between variability 

in specific genes and drug effects in humans should ultimately 

result in new types of drugs which act with lower variability and 

greater efficacy. Another aim of pharmacogenetics is to develop 

diagnostic tools which may help in selecting the therapy 

which is most efficacious for a specific patient. It is also 

anticipated that prophylactic medications or procedures can 

be better adjusted to individual risks and requirements by use 

of pharmacogenetic diagnostics. 

Pharmacogenetic diagnostics will also allow predicting the 

risk for adverse drug events prior to therapy. In many therapeutic 

areas, the benefit of principally effective drugs is impaired 

by adverse drug events and according to recent studies, 

adverse drug events may be among the 10 most leading 

causes of death. Again, there is good evidence that some adverse 

drug events could be avoided by consideration of principles 

of clinical pharmacology and by consideration of individual 

genetic variability. Thereby, in a long term, pharmacogenetics 

will make drug therapy more effective and will reduce 

incidence and severity of adverse drug events. 

1. Klinische Pharmakogenetik 

Das gemeinsame Ziel der hier zusammengefassten Projekte ist 

die Klärung der medizinischen Bedeutung bekannter genetischer 

Polymorphismen. Dazu führen wir Studien an gesunden 

Probanden und an Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen 

durch. Diese Untersuchungen sollen aufzeigen, in 

welchen Therapiegebieten die pharmakogenetische Diagnostik 

zu einem medizinischen Gewinn führt. Wir gehen davon 

aus, dass in einigen therapeutischen Gebieten Gentests in Zukunft 

regelmäßig zur Optimierung der Arzneitherapie angewendet 

werden. Die Daten aus unseren Studien sollen dabei 

helfen, Gentest-basierte Dosierungsregeln zu entwickeln. Diese 

Ziele werden in 3 beispielhaften Untersuchungen verfolgt: 

1.) Probandenstudien zum Cytochrom-P450-2C9-Polymorphismus, 

2.) Klinische Studien an Patienten, die an Schizophrenie 

leiden, 3.) Studie (seit 2002) zu Pharmakogenetik 

bei Asthma und chronischer Bronchitis. 

In der europäischen Bevölkerung finden sich zwei erbliche 

Varianten für das Enzym CYP2C9, die beide eine Allelhäufigkeit 

von etwa 10 % haben und mit reduzierter enzymatischer 

Aktivität einhergehen (Allele 2 und 3). Da jede Zelle 2 Allele 

dieser Gene trägt, kann man die Bevölkerung mittels eines 

Gentests in 6 Gruppen unterteilen, die durch Kombinationen 

der CYP2C9 Allele 2 und 3 sowie des normalen Alleles 1 definiert 

sind (1/1, 1/2, 2/2, 1/3, 2/3, 3/3). In einer Probandenstudie 

untersuchten wir den Einfluss dieser Genotypen auf 

Pharmakokinetik und Wirkung der Antirheumatika Diclofenac, 

Ibuprofen, und Celecoxib, der oralen Blutzucker-senkenden 

Pharmaka Tolbutamid, Glibenclamid und Nateglinid sowie des 

Cholesterin-senkenden Medikamentes Fluvastatin und des Gerinnungshemmers 

Phenprocoumon. Dabei zeigten unsere Studien 

einen großen Einfluss des Allels 3 auf die Verweildauer

der meisten dieser Medikamente im Körper. Darüber hinaus 

war auch die Wirkdauer bei Trägern der Variante verlängert 

bzw. verstärkt: So wirkte Ibuprofen bei Trägern der Allelkombination 

3/3 etwa 3mal länger als bei dem Rest der Stichprobe; 

lediglich bei dem Medikament Phenprocoumon schien der 

Polymorphismus im CYP2C9-Gen keinen wesentlichen Einfluss 

zu haben. 

Neuropsychiatrische Erkrankungen, chronische Lungenerkrankungen, 

kardiovaskuläre Krankheiten (siehe Schwerpunkt 

2) und Krebserkrankungen (siehe Schwerpunkt 3) sind 

Gebiete, in denen die individuell korrekte Arzneimitteldosierung 

von lebenserhaltender Bedeutung ist. Bei vielen dieser 

Erkrankungen vergehen einige Wochen bis Monate zwischen 

dem Beginn der Arzneitherapie und dem erkennbaren therapeutischen 

Erfolg. In diesen Fällen wäre es von besonderem 

Wert, wenn schon vor Therapiebeginn bekannt wäre, welche 

Patienten von der Arzneitherapie profitieren könnten. So konnten 

wir zeigen, dass es einen Zusammenhang zwischen den 

CYP2D6-Polymorphismen und der Wirksamkeit und Nebenwirkungen 

des antipsychotischen Medikamentes Haloperidol 

gibt. Dabei waren ultraschnelle Metabolisierer für CYP2D6 besonders 

zu schlechtem Ansprechen prädisponiert, während 

die genetisch bedingt langsamen Ausscheider viel mehr 

Nebenwirkungen hatten. 

1. Clinical Pharmacogenetics 

The common aim of pharmacogenetic research of the Department 

is to demonstrate the medical relevance of known genetic 

variations in clinical studies in healthy human volunteers 

and in patients suffering from various diseases. This research 

demonstrates the potential usefulness of pharmacogenetic diagnostics 

and the derived data are the fundament to develop 

the required algorithms how to apply pharmacogenetic 

knowledge in drug therapy. Our approaches to achieve these 

goals are illustrated in 3 examples: i) controlled clinical volunteers’ 

studies on the impact of cytochrome P450 2C9 polymorphisms 

(CYP2C9), ii) naturalistic clinical studies in patients 

suffering from schizophrenia and iii) a pharmacogenetics study 

on asthma and chronic bronchitis in general medical practice. 

In European populations two variants in the gene coding for 

CYP2C9 exist with allele frequencies around 10 % and both 

variants are amino acid substitutions conferring reduced activity 

(alleles 2 and 3). Thus, the population can be divided into 

sixgroups with respect to the combination of the CYP2C9 alleles 

2 and 3 as well as the most frequent allele 1. We systematically 

exposed healthy human volunteers with these 6 

genotypes to well tolerated single doses of the antirheumatic 

drugs celecoxib, diclofenac and ibuprofen, of the antidiabetic 

drugs tolbutamide, glibenclamide, nateglinide, of the 

lipid lowering drug fluvastatin, and the anticoagulant phenprocoumon. 

Our studies showed significant effects of the 

CYP2C9 variants, particularly of variant 3 on the duration of action 

of most of the drugs studied except for phenprocoumon, 

where the difference was only a minor one. For instance, the 

duration of inhibition of prostaglandin synthesis due to ibuprofen 

was 3-times longer in carriers of the genotype 3/3 which 


may be relevant for adverse events due to such drugs. These 

data may be used to develop CYP2C9 genotype based adjustments 

of drug dosage. 

Neuropsychiatric disease, therapy of pulmonary disease, 

cardiovascular disease (see focus 2) and oncology (see focus 

3) represent areas where the individually correctly 

adjusted drug dose is of vital importance. Also there is often 

a long delay between initiation of drug treatment and observation 

of a significant drug effect in the patient. Thus, it will 

be very useful to have markers which help to predict already 

at initiation of therapy which patient will benefit from which 

specific therapy. A significant impact of genetic polymorphisms 

in the enzyme CYP2D6 on efficacy and adverse events 

of the antipsychotic drug haloperidol was demonstrated by 

poor therapeutic response in the so called heritable ultra-rapid 

drug eliminators and by severe adverse events in the slow 

eliminators. 


Prof. Dr. med. Jürgen Brockmöller 


Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Lorenz Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Michael M. Kochen, Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen 

Dr. Julia Kirchheiner, Prof. Dr. Ivar Roots, Institute für Klinische Parmakologie, Charité 

Berlin 

Dr. Dieter Eis, Umweltbundesamt, Berlin 


BMBF-Verbundprojekt Pharmakogenetische Diagnostik, Verbesserung von Therapie und Arzneimittelentwicklung 

(Förderkennzeichen 01GG9845), 1999-2003 

BMBFFörderung im Rahmen des Programms Qualitätsverbesserung der allgemeinärztlichen 

Pharmakotherapie (Förderkennzweichen 01GK0201), 2002-2005 

Umweltbundesamt, Untersuchungen zu pharmakogenetischen Ursachen multipler Chemikalien-Überempfindlichkeit, 



Brockmöller J, Kirchheiner J, Meisel C, Roots I (2000) Pharmacogenetic diagnostics of cytochrome 

P450 polymorphisms in clinical drug development and in drug treatment. PHAR- 

MACOGENOMICS, 1(2): 125-51. 

Kaiser R, Tremblay PB, Schmider J, Henneken M, Dettling M, Müller-Oerlinghausen B, Uebelhack 

R, Roots I, Brockmöller J (2001) Serotonin transporter polymorphisms: no association 

with response to antipsychotic treatment, but associations with the schizoparanoid 

and residual subtypes of schizophrenia. MOL PSYCHIATR, 6(2): 179-85. 

Kirchheiner J, Brøsen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, Sjöqvist F, Spina E, Brockmöller 

J (2001) CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: 

a first step towards subpopulation-specific dosages. ACTA PSYCHIAT SCAND, 104(3): 173-92. 

Brockmöller J, Kirchheiner J, Schmider J, Walter S, Sachse C, Müller-Oerlinghausen B, Roots 

I (2002) The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and 

on the outcome of haloperidol treatment. CLIN PHARMACOL THER, 72(4): 438-52. 

Kaiser R, Tremblay PB, Klufmöller F, Roots I, Brockmöller J (2002) Relationship between adverse 

effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor polymorphisms in patients 

with schizophrenia. MOL PSYCHIATR, 7(7): 695-705. 

Kaiser R, Tremblay PB, Roots I, Brockmöller J (2002) Validity of PCR with emphasis on variable 

number of tandem repeat analysis. CLIN BIOCHEM, 35(1): 49-56. 

Kirchheiner J, Bauer S, Meineke I, Rohde W, Prang V, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (2002) 

Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbutamide kinetics and the insulin and 

glucose response in healthy volunteers. PHARMACOGENETICS, 12(2): 101-9. 

Kirchheiner J, Brockmöller J, Meineke I, Bauer S, Rohde W, Meisel C, Roots I (2002) Impact 

of CYP2C9 amino acid polymorphisms on glyburide kinetics and on the insulin and glucose 

response in healthy volunteers. CLIN PHARMACOL THER, 71(4): 286-96. 

Kirchheiner J, Meineke I, Muller G, Roots I, Brockmöller J (2002) Contributions of CYP2D6, 

CYP2C9 and CYP2C19 to the biotransformation of E- and Z-doxepin in healthy volunteers. 

PHARMACOGENETICS, 12(7): 571-80. 

159 7

3 160 



Kirchheiner J, Meineke I, Freytag G, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (2002) Enantiospecific 

effects of cytochrome P450 2C9 amino acid variants on ibuprofen pharmacokinetics and 

on the inhibition of cyclooxygenases 1 and 2. CLIN PHARMACOL THER, 72(1): 62-75. 

2. Molekulare Pharmakogenetik und Pharmakogenetik 

kardiovaskulärer Erkrankungen 

Die Gene von einer Reihe biologisch wichtiger Proteine, die für 

Arzneimittelwirkungen und Nebenwirkungen bedeutsam sein 

können, werden systematisch auf Genpolymorphismen untersucht. 

Die gefundenen Varianten werden mit biochemischen 

und molekulargenetischen Methoden charakterisiert. Beispielhaft 

für diese Herangehensweise werden die Untersuchungen 

zum Cytochrom-P450-3A-Genlokus auf Chromosom 7 

dargestellt. Den auf diesem Genlocus kodierten Genen kommt 

eine überragende Bedeutung für Arzneimittelwirkungen zu, da 

etwa 50% aller heute verwendeten Medikamente von CYP3A- 

Enzymen metabolisiert werden. Zum CYP3A-Genlocus gehören 

die Enzyme CYP3A4, CYP3A5 und CYP3A7. Die Arbeitsgruppe 

hat in allen 3 Genen eine Reihe funktionell wichtiger 

Polymorphismen identifiziert und mit funktionellen enzymkinetischen 

Daten sowie mit mRNA und Proteinexpression in Beziehung 

gesetzt. Die molekulare Grundlage der variablen Expression 

von CYP3A5 wurde zeitgleich mit einer amerikanischen 

Arbeitsgruppe identifiziert und publiziert. Ebenso konnte 

die molekulare Basis der variablen Genexpression von 

CYP3A7 aufgeklärt werden. Die Enzyme CYP3A4, CYP3A5 und 

CYP3A7 haben zwar höchstwahrscheinlich erhebliche funktionelle 

Überlappungen, jedoch auch Unterschiede im Substrat- 

und Reaktionsspektrum. Dieser Aspekt ist Gegenstand 

unserer gegenwärtigen Untersuchungen. Derartige Daten sind 

wesentlich für unser Verständnis der biologischen Bedeutung 

der drei CYP3A-Enzyme und für den zukünftigen Einsatz einer 

Genotypisierung der gefundenen Varianten in der medizinischen 

Therapie. Arzneimittel aus der Gruppe der Zytostatika 

(z.B. Irinotecan, Etoposid), das weltweit für die Entstehung 

von Leberkrebs bedeutsame Pilzgift Aflatoxin B1 sowie Steroidhormone 

wie Testosteron werden in diesem Zusammenhang 

untersucht. Ein weiteres Projekt gilt der Erforschung der 

Haplotyp-Struktur im CYP3A-Genlocus. 

Mit ähnlichen Forschungsmethoden werden gegenwärtig 

die Gene der Topoisomerasen IIa und IIb, der Arzneistoff-Reduktasen 

AKR1A1 und CBR1 sowie des Rezeptors Erb2 untersucht. 

Die gesamte protein-kodierende DNA-Sequenz dieser 

Gene wird durch Sequenzanalyse auf Varianten hin untersucht 

und menschliche Gewebeproben werden hinsichtlich der Genexpression 

(mRNA), der Proteinexpression und Proteinfunktion 

untersucht. 

Die Arbeitsgruppe ist maßgeblich an einem pharmakogenomischen 

Forschungsschwerpunkt zu Pathogenese und Therapie 

der chronischen Herzinsuffizienz im Rahmen des Nationalen 

Genomforschungsnetzes beteiligt. Dabei geht es darum, 

Genpolymorphismen zu identifizieren, die mit dem Risiko der 

Entstehung einer Herzinsuffizienz, mit dem Voranschreiten der 

Erkrankung und mit dem Ansprechen auf die Therapie verknüpft 

sind. Letztlich werden die Ergebnisse dazu beitragen, Risikopatienten 

individuell besser angepasst behandeln zu können. 

2. Molecular Pharmacogenetics and Pharmacogenomics 

of Cardiovascular Disease 

Genes coding for a number of important proteins with potential 

relevance for drug effects and for adverse effects of drugs 

are systematically screened for genetic polymorphisms and 

the variants identified are characterised with biochemical and 

molecular genetic methods. 

Among these genes are those of the cytochrome P450 3A 

gene locus on chromosome 7. Heritable variability of these 

genes has a major medical impact since about 50% of all currently 

used drugs are metabolised by CYP3A enzymes. The 

CYP3A gene locus encompasses the genes coding for the enzymes 

CYP3A4, CYP3A5 and CYP3A7 and the CYP3A43 with 

unclear protein expression. The group has identified a number 

of functionally important polymorphisms in the 3 CYP3A genes 

and could correlate these polymorphisms with enzyme kinetic 

data and with mRNA and protein expression data. The molecular 

basis underlying the bimodal expression of CYP3A5 was 

discovered simultaneously with a group of American investigators. 

Also the molecular basis of the inter-individually variable 

expression of CYP3A7 could be elucidated. The enzymes 

CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7 probably have much functional 

overlap, but also specific differences with respect to substrate- 

and reaction specificity. This question is currently under 

investigation since such data is important in order to understand 

the biological impact of the three CYP3A enzymes. 

Such data is further indispensable for the anticipated future 

genotyping in daily medical practice. Medications belonging 

to the group of anti-cancer agents (irinotecan, etoposide), the 

fungus toxin aflatoxin B1, which is a major etiologic agent for 

liver cancer, and steroid hormones such as testosterone are 

investigated in this context. Another project studies the haplotype 

structure at the CYP3A gene locus 

Similar approaches are used to investigate the genes for 

topoisomerases 2a and 2b, the genes coding for foreign compound 

reductases AKR1A1 and CBR1 as well as the ErbB2 

gene. The entire protein-coding region of these genes is studied 

using DNA sequence analysis and gene expression 

(mRNA), protein expression and protein function is measured 

in human tissue samples. 

The group is a member of a major pharmacogenomic research 

project on the pathogenesis and therapy of heart failure 

which is funded by the National Genome Research Network 

(NGFN). The goal of the project is to identify gene polymorphisms 

underlying the individual risk to develop heart failure 

as well as predictors of progression of heart failure and response 

to therapy. Ultimately, the data gathered could contribute 

to an individually better adjusted therapy of heart failure. 


Dr. med. Leszek Wojnowski 


PD Dr. Ulrich M. Zanger, Dr. Margarete-Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, 

Stuttgart 

Prof. C. Wild, Dr. P. Turner, University of Leed, UK

Dr. Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen 

Prof. Schrappe, Dr. Stanulla, Abteilung pädiatrische Hämatologie und Onkologie, MHH Hannover 

Dr. Klaus Huse, Institut für Molekulare Biotechnologie, Jena 

Prof. W. Vogel, Dr. T. Paiss, Abteilung Humangenetik, Ulm 

Dr. M. Toliat, Max-Delbrück-Zentrum, Berlin 

Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, (NGFN), Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen 


DFG, Normalverfahren, WO 505/2-1, 2002-2004 

BMBF, Nationales Genomforschungsnetz 01GS0107, 2002-2004 


Eiselt R, Domanski TL, Zibat A, Mueller R, Presecan-Siedel E, Hustert E, Zanger UM, Brockmöller 

J, Klenk HP, Meyer UA, Khan KK, He YA, Halpert JR, Wojnowski L (2001) Identification and 

functional characterization of eight CYP3A4 protein variants. PHARMACOGENETICS, 11: 447-58. 

Gellner K, Eiselt R, Hustert E, Arnold H, Koch I, Haberl M, Deglmann CJ, Burk O, Buntefuss 

D, Escher S, Bishop C, Koebe HG, Brinkmann U, Klenk HP, Kleine K, Meyer UA, Wojnowski 

L(2001) Genomic organization of the human CYP3A locus: identification of a new, inducible 

CYP3A gene. PHARMACOGENETICS, 11: 111-21. 

Hustert E, Haberl M, Burk O, Wolbold R, He YQ, Klein K, Nuessler AC, Neuhaus P, Klattig J, 

Eiselt R, Koch I, Zibat A, Brockmöller J, Halpert JR, Zanger UM, Wojnowski L (2001) The genetic 

determinants of the CYP3A5 polymorphism. PHARMACOGENETICS, 11: 773-9. 

Hustert E, Zibat A, Presecan-Siedel E, Eiselt R, Mueller R, Fuss C, Brehm I, Brinkmann U, 

Eichelbaum M, Wojnowski L, Burk O (2001) Natural protein variants of pregnane X receptor 

with altered transactivation activity toward CYP3A4. DRUG METAB DISPOS, 29: 1454-9. 

Burk O, Tegude H, Koch I, Hustert E, Wolbold R, Glaeser H, Klein K, Fromm MF, Nuessler AK, 

Neuhaus P, Zanger UM, Eichelbaum M, Wojnowski L (2002) Molecular mechanisms of polymorphicCYP3A7 

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Koch I, Weil R, Wolbold R, Brockmöller J, Hustert E, Burk O, Nuessler A, Neuhaus P, Eichelbaum 

M, Zanger U, Wojnowski L (2002) Interindividual variability and tissue-specificity in 

the expression of cytochrome P450 3A mRNA. DRUG METAB DISPOS, 30(10): 1108-14. 

Wojnowski L, Hustert E, Klein K, Goldammer M, Haberl M, Kirchheiner J, Koch I, Klattig J, Zanger 

U, Brockmöller J (2002) Re: modification of clinical presentation of prostate tumors by 

a novel genetic variant in CYP3A4. J NATL CANCER I, 94(8): 630-1; author reply 631-2. 

3. Pharmakogenetische Diagnostik mit Schwerpunkt 

in der onkologischen Arzneitherapie 

Die Arzneitherapie bösartiger Tumore ist eines der ersten medizinischen 

Therapiegebiete, in dem eine molekulargenetische 

pharmakogenetische Diagnostik bereits in der medizinischen 

Praxis eingesetzt wird. So wird schon heute die zytostatische 

Therapie einiger Tumore von der molekularen Diagnostik wie 

zum Beispiel von der Östrogenrezeptorexpression vor Therapie 

mit Antiöstrogenen oder dem ErbB2-Rezeptor-Status vor 

der Therapie mit Herceptin abhängig gemacht. Auch die Dosierung 

einiger Zytostatika wie Azathioprin oder 5-Fluoruracil 

wird in vielen Kliniken von einer pharmakogenetischen Diagnostik 

vor der Therapie abhängig gemacht. 

In Zusammenarbeit mit den hämatologischen Kliniken in 

Göttingen und Berlin haben wir eine Reihe von Forschungsprojekten 

initiiert, die das Ziel haben, erbliche Polymorphismen 

zu identifizieren, die Voraussagen über Wirkungen und 

Nebenwirkungen unterschiedlicher Zytostatika wie Melphalan, 

Doxorubicin und Cyclophosphamid erlauben. So untersucht 

die Arbeitsgruppe unter anderem die interindividuell sehr 

unterschiedliche Absorption und Verweildauer dieser Substanzen 

im menschlichen Körper. 

In der Tumor-Therapie geht es aber nicht nur um die zelltötenden 

Effekte auf die Tumorzellen, sondern es geht ganz 

wesentlich darum, für die Patienten und Patientinnen unter 

der Therapie eine möglichst hohe Lebensqualität zu gewähr- 


leisten. Daher ist die wissenschaftliche Erforschung der Nebenwirkungen 

der Zytostatikatherapie und der Behandlung dieser 

Nebenwirkungen ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe. 

Dazu gehören die durch Krebstherapie ausgelöste schwere 

Übelkeit und Erbrechen. Bei etwa 80% der Patienten kann diese 

Nebenwirkung heute durch Medikamente beherrscht werden. 

Es verbleiben allerdings 20 % der Patienten, die auf die 

Therapie nicht ansprechen. Wir konnten in einer klinischen 

Studie mit systematischen Untersuchungen zu Arzneistoffmetabolisierenden 

Enzymen, zu Serotonin-Rezeptoren (5-HT3- 

Rezeptoren) und zu Serotonin-Transportern zeigen, dass ein 

Teil der Fälle von unzureichender Wirkung auf definierten Genpolymorphismen 

beruht. Es sind aber damit erst etwa 10% der 

Fälle von fehlendem Ansprechen erklärt, so dass weitere Untersuchungen 

folgen müssen. 

Die durch Tumortherapie ausgelösten Herzerkrankungen 

sind unter Forschungsschwerpunkt 2 dargestellt. Weitere durch 

Zytostatika ausgelöste schwere Nebenwirkungen, die die Arbeitsgruppe 

pharmakogenetisch untersucht, betreffen die 

Nervenschädigungen (Polyneuropathie) und die schweren 

Schleimhautschäden in Mund und Magen-Darm-Trakt. 

Neben dem Schwerpunkt „onkologische Arzneitherapie“ ist 

die Arbeitsgruppe an der Pharmakogenetik einer Reihe weiterer 

Erkrankungen interessiert wie zum Beispiel der Parkinson’schen 

Erkrankung. Hier konnte gezeigt werden, dass typische 

Nebenwirkungen der Therapie dieser schwerwiegenden 

Nervenerkrankung mit einer Variante im Dopamin-Transporter 

zusammenhängen. 

3. Pharmacogenetic Diagnostics with Focus 

on Cancer Drug Treatment 

Drug therapy of malignant tumours is one of the first therapeutic 

areas where pharmacogenetics diagnostics is becoming 

medical reality. Therapy of some tumours is already guided 

by molecular diagnostics for expression of specific receptors 

(estrogen receptors prior to estrogen antagonistic therapy, 

ErbB2 receptor prior to therapy with Herceptin). Further, prior 

to medication with some conventional anti-cancer agents 

(azathioprin, 5-fluorouracil) pharmacogenetic diagnostics is 

applied with increasing frequency at several top medical centres 

worldwide. In close collaboration with the departments of 

haematology & oncology and cardiology we have initiated a 

number of research projects aimed at identifying inherited 

polymorphisms which allow the prediction of therapeutic efficacy 

and adverse events of cancer chemotherapeutics including 

melphalan and doxorubicin. 

In medical therapy of patients suffering from cancer, focus 

must not only be on maximising the killing of cancer cells, but 

it is essential to keep the patients’ quality of life as high as possible. 

This is particularly so in those areas where cancer 

chemotherapy does not result in a cure but merely in a prolongation 

of survival. Therefore our research also focuses on 

adverse events of cancer chemotherapy including the problem 

of severe and long-lasting nausea and vomiting experienced 

by many patients during chemotherapy. Nowadays, this suf- 

161 7

3 162 



fering can be relieved in about 80 % of patients with the appropriate 

drugs but there are still about 20 % for whom the 

therapy is inefficient and this is where we initiated a number 

of studies on possible causes. These include drug-metabolising 

enzymes, serotonin receptors (5-HT3-Receptors) and serotonin 

transporters. Indeed, we have demonstrated that several 

cases of inefficient antiemetic therapy are due to defined gene 

polymorphisms in a metabolising enzyme (CYP2D6) and in the 

B subunit of the serotonin receptor. However, these variants 

explained only about 10 % of the cases with poor response 

to antiemetic therapy and thus, investigations have to continue. 

Similar analyses are performed to achieve a better individual 

adjustment of analgesic therapy. 

Adverse events in the form of heart failure induced by cancer 

chemotherapy are also part of research focus 2. Other types 

of severe adverse events, which we are analysing from the perspective 

of pharmacogenetics, include nerve damage by 

chemotherapeutics (polyneuropathy) and severe mucositis 

in the oral cavity and in the gut, which are frequently caused 

by cytostatic drugs. 

Besides the focus on anti-cancer drug treatment our group 

is interested in pharmacogenetics of several other disorders. 

This includes drug therapy of Parkinson’s disease. We have 

shown that typical adverse events of drug therapy of Parkinson’s 

disease are strongly associated with a gene polymorphism 

in the dopamine transporter. This finding is consistent 

with the role of dopamine in Parkinson’s disease. 


Dipl.-Chem. Dr. med. Rolf Kaiser 


Prof. Dr. med. Lorenz Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. Kurt Possinger, PD Dr. med. Orhan Sezer, Klinik für Hämatologie/Onkologie, 

Charité Berlin 

PD Dr. med. Andreas Kupsch, Neurologische Klinik, Charité Berlin 

Prof. Dr. med. Thomas Gasser, Neurologische Klinik, Universität Tübingen 


BMBF, Pharmakogenetische Diagnostik, 1999-2003 


Kaiser R, Könneker M, Henneken M, Dettling M, Müller-Oerlinghausen B, Roots I, Brockmöller 

J (2000) Dopamine D4 receptor 48-bp repeat polymorphism: no association with response 

to antipsychotic treatment, but association with catatonic schizophrenia. MOL PSYCHI- 

ATRY, 5: 418-24. 

Kaiser R, Tremblay PB, Schmider J, Henneken M, Dettling M, Müller-Oerlinghausen B, Uebelhack 

R, Roots I, Brockmöller J (2001) Serotonin transporter polymorphisms: no association 

with response to antipsychotic treatment, but associations with the schizoparanoid 

and residual subtypes of schizophrenia. MOL PSYCHIATRY, 6: 179-85. 

Bauer S, Störmer E, Kaiser R, Tremblay PB, Brockmöller J, Roots I (2002) Simultaneous determination 

of ondansetron and tropisetron in human plasma using HPLC with UV detection. 

BIOMED CHROMATOGR, 16: 187-90. 

Kaiser R, Sezer O, Papies A, Bauer S, Schelenz C, Tremblay PB, Possinger K, Roots I, Brockmöller 

J (2002) Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor 

antagonists according to cytochrome P-450 2D6 genotypes. J CLIN ONCOL, 15(20): 

2805-11. 

Kaiser R, Tremblay PB, Klufmöller F, Roots I, Brockmöller J (2002) Relationship between adverse 

effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor polymorphisms in patients 

with schizophrenia. MOL PSYCHIATRY, 7: 695-705. 

Kaiser R, Tremblay PB, Roots I, Brockmöller J (2002) Validity of PCR with emphasis on variable 

number of tandem repeat analysis. CLIN BIOCHEM, 35: 49-56. 

Kaiser R, Muller-Oerlinghausen B, Filler D, Tremblay PB, Berghofer A, Roots I, Brockmöller 

J (2002) Correlation between serotonin uptake in human blood platelets with the 44-bp poly- 

morphism and the 17-bp variable number of tandem repeat of the serotonin transporter. 

AM J MED GENET, 114: 323-8. 

Kaiser R, Hofer A, Grapengiesser A, Gasser T, Kupsch A, Roots I, Brockmöller J (2003) L-Dopainduced 

adverse effects in PD and dopamine transporter gene polymorphism. NEUROLO- 

GY, 60(11): 1750-5. 

Tremblay PB, Kaiser R, Sezer O, Rösler N, Schelenz C, Possinger K, Roots I and Brockmöller 

J (2003) Variations in the 5-hydroxytryptamine type 3B receptor gene as predictors of the 

efficacy of antiemetic treatment in cancer patients. J CLIN ONCOLOGY, 21(11): 2147-55. 

4. Populations-Pharmakokinetik 

und -Pharmakodynamik 

Von besonderem Interesse in der klinischen Pharmakologie 

sind die Unterschiede in den Arzneimittel-Blutkonzentrationen 

und Arzneimittelwirkungen zwischen verschiedenen Individuen. 

Häufig ist es möglich, solche Unterschiede auf Einflussfaktoren 

wie genetische Variabilität, Geschlecht, Alter, 

Körpergewicht, Begleiterkrankungen, Begleitmedikation oder 

andere Umweltfaktoren zurückzuführen. Durch die Einbeziehung 

von diesen Daten in pharmakokinetisch-pharmakodynamische 

Modellrechnungen wird zum einen eine Verbesserung 

der Selektivität und Genauigkeit bei den Vorhersagen erreicht, 

zum anderen die Möglichkeit eröffnet, Aussagen über 

Situationen zu machen, die am Menschen noch gar nicht untersucht 

wurden. Ziel ist, dadurch zu konkreten Therapieempfehlungen 

zu gelangen, wie z.B. Alter, Geschlecht oder bestimmte 

genetische Polymorphismen in der medizinischen 

Therapie berücksichtigt werden sollte. Ebenso ist dies wesentlich 

für die systematische Planung weiterer Experimente 

am Menschen. In einigen Fällen ist es durch intelligente Datenanalyse 

sogar möglich, auf weitere Experimente zu verzichten 

oder Experimente wesentlich kostengünstiger zu gestalten. 

Ein wichtiges mathematisches Verfahren bei diesen Analysen 

nutzt das so genannte non-linear mixed effect modelling 

(NONMEM). Das Verfahren erlaubt sogar dann eine sinnvolle 

Auswertung von Studienbeobachtungen, wenn vom einzelnen 

Patienten nur wenige, im Extremfall nur eine Beobachtung zur 

Verfügung steht. Für Voraussagen zum einzelnen Patienten 

wird in diesen Fällen das Bayes-Prinzip angewendet, d.h. die 

Daten vom einzelnen Patienten werden mathematisch gewichtet 

zusammen mit allen bekannten Daten für individuelle 

Einschätzungen und Voraussagen verwendet. Diese Vorgehensweise 

könnte auch richtungweisend sein für die Algorithmen, 

mit denen in Zukunft im medizinischen Alltag aus genetischem 

Wissen Therapieempfehlungen erstellt werden. 

In den letzten Jahren wurden diese Methoden von uns für 

eine Reihe von Fragestellungen eingesetzt, unter anderem, um 

Faktoren zu ermitteln, die für die Wirkung der Rheuma-Medikamente 

Meloxicam oder Ibuprofen von Bedeutung sind. Die 

Beschreibung der Konzentrationsverläufe von Arzneimitteln 

wie Morphin und Haloperidol im Gehirn ist ein weiteres wichtiges 

Anwendungsgebiet pharmakokinetischer Modellierung. 

Einer derartigen mathematischen Beschreibung der biologischen 

Systeme wird mit der zunehmenden Fülle dar Daten immer 

mehr an Bedeutung zukommen und der prinzipielle Erfolg 

dieser Herangehensweise ist ja in vielen Bereichen aus Naturwissenschaft 

und Technik wie z.B. der Luft- und Raumfahrt 

bereits sehr gut belegt.

4. Population Pharmacokinetics 

and Pharmacodynamics 

Of particular interest in clinical pharmacology are the differences 

in drug concentrations and drug effects between individuals. 

Often it is possible to explain such differences by genetic 

variability, gender, age, body weight, concomitant disease, 

co-medication and other environmental influences. By 

including such factors in pharmacokinetic/pharmacodynamic 

modelling precision of predictions about drug effects in individual 

patients may be greatly improved and predictions are 

also possible for combinations and situations which have not 

been studied clinically. The medical aim is to derive therapeutic 

recommendations how to consider factors such as age, 

gender or specific genetic polymorphisms in drug therapy. In 

addition, such models allow a systematic planning of future 

clinical trials in humans and in some instances, it is even possible 

to omit clinical trials or at least to derive study designs 

with are much more focussed and cost-effective compared 

with traditional approaches. 

A frequently applied technique is the so-called nonlinear 

mixed effect modelling (implemented in a computer program 

called NONMEM). This method to analyse nonlinear relationships 

between various parameters has the great advantage 

to be applicable even with only one or few measurements per 

patient and even in situations where the instances of data 

differs from patient to patient. For prediction with respect to 

a single patient the Bayesian principle is applied, which means 

that data from an individual patient is mathematically weighted 

together with prior existing knowledge and with data of 

the other studied patients, to make individual estimations and 

predictions. This approach may also be a way how to apply 

pharmacogenetic knowledge in clinical practice in the future. 

These methods were applied for several clinical questions. 

One series of studies wanted to explore factors which modulate 

effects of the antirheumatic drugs meloxicam and ibuprofen. 

Description of concentration-time courses of morphin and 

haloperidol in the human brain was another focus of PK-PDmodelling. 

Such a mathematical description of biological systems 

will become increasingly important with the increasing 

amount of data and the principle success of this approach is 

unambiguously proven by the enormous success in many areas 

ofbasic and applied sciences such as aircraft and space 

technologies. 


Dr. rer. nat. Ingolf Meineke 


Dr. A. Humpe, Universität Göttingen, Zellkinetik von CD34-Zellen 

Dr. G. Heinemeyer, Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin, 

Pharmakokinetik von Blei (tierexperimentelle Untersuchungen) 

Prof. Dr. Gundert-Remy, Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin, 

Toxikokinetik von Xylol (tierexperimentelle Untersuchungen) 


Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin, Analysen zur 

Toxikokinetik von Blei, 2001 



Bouillon T, Kietzmann D, Port R, Meineke I, Hoeft A (1999) Population pharmacokinetics 

of piritramide in surgical patients. ANESTHESIOLOGY, 90: 7-15. 

Kornhuber J, Schultz A, Wiltfang J, Meineke I, Gleiter CH, Zochling R, Boissl KW, Leblhuber 

F, Riederer P (1999) Persistence of haloperidol in human brain tissue. AM J PSYCHIATRY, 156: 

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Humpe A, Riggert J, Meineke I, Kurz M, Eil A, Storkebaum B, Binder C, Munzel U, Funke I, 

Hocker P, Wiesneth M, Köhler M (2000) A cell-kinetic model of CD34+ cell mobilization and 

harvest: development of a predictive algorithm for CD34+ cell yield in PBPC collections. 

TRANSFUSION, 40: 1363-70. 

Meineke I (2000) An add-in implementation of the RESAMPLING syntax under Microsoft 

EXCEL. COMPUT METHODS PROGRAMS BIOMED, 63: 99-104. 

Kirchheiner J, Meineke I, Freytag G, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (2002) Enantiospecific 

effects of cytochrome P450 2C9 amino acid variants on ibuprofen pharmacokinetics and 

on the inhibition of cyclooxygenases 1 and 2. CLIN PHARMACOL THER, 72: 62-75. 

Meineke I, Freudenthaler S, Hofmann U, Schaeffeler E, Mikus G, Schwab M, Prange HW, GleiterCH, 

Brockmöller J (2002) Pharmacokinetic modelling of morphine, morphine-3-glucuronide 

and morphine-6-glucuronide in plasma and cerebrospinal fluid of neurosurgical 

patients after short-term infusion of morphine. BR J CLIN PHARMACOL, 54: 592-603. 

Meyer-Barner M, Meineke I, Schreeb KH, Gleiter CH (2002) Pharmacokinetics of doxepin and 

desmethyldoxepin: an evaluation with the population approach. EUR J CLIN PHARMACOL, 

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Meineke I, Turck D (2003) Population pharmacokinetic analysis of meloxicam in rheumatoid 

arthritis patients. BR J CLIN PHARMACOL, 55: 32-8. 

Kirchheiner J, Meineke I, Steinbach N, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (2003) Pharmacokinetics 

of diclofenac and inhibition of cyclooxygenases 1 and 2: no relationship to the CYP2C9 

genetic polymorphism in humans. BR J CLIN PHARMACOL, 55: 51-61. 

(Siehe auch Literatur unter Schwerpunkt 1 der Abteilung Klinische Pharmakologie) 

5. Klinische Arzneimittelforschung 

Zu diesem Schwerpunkt gehören pharmakokinetische wie 

pharmakodynamische Studien an gesunden Probanden und 

an Patienten, die Analyse von Arzneimittel-Wechselwirkungen 

sowie die Analyse von Pharmakokinetik und Arzneimittel- 

Wechselwirkungen bei speziellen Patientengruppen. Ein 

inhaltlicher Schwerpunkt der Arbeiten der Arbeitsgruppe bilden 

die Opioide, die mit molekular-pharmakologischen und 

klinisch-pharmakologischen Methoden untersucht werden. 

Einen großen Anteil hat dabei die substitutions-gestützte Therapie 

Opioidabhängiger, welche ein Forschungsgebiet darstellt, 

das in enger Kooperation mit der Abteilung Psychiatrie 

bearbeitet wird. Der Schwerpunkt Klinische Arzneimittelforschung 

führt in diesem Rahmen auch Klinische Arzneimittelstudien 

(Phase I bis IV) in Kooperation mit der Arzneimittelindustrie 

durch. 

Voraussetzung für derartige Kooperationen ist, dass es sich 

um wissenschaftlich neuartige Medikamente oder Therapieansätze 

handelt. Besondere Expertise besteht in der Entwicklung 

von Lösungsansätzen bei schwierigeren Fragestellungen, 

deren Ausarbeitung in Form von Studienprotokollen 

(auch als Auftragsarbeiten) und ggf. der Durchführung der geplanten 

Studie. Weitere langjährige Expertise betrifft pharmakokinetische 

Analysen, Untersuchungen zu Arzneimittel- 

Wechselwirkungen und Untersuchungen an besonderen Patientengruppen 

(Patienten mit Nierenerkrankungen, Patienten 

mit Suchterkrankungen). 

Inzwischen ist auch eine Probandendatenbank etabliert, 

die die Möglichkeit der schnellen Durchführung klinischer Studien 

auch mit größeren vorselektierbaren Probandengruppen 

(z.B. Raucher/Nichtraucher) eröffnet. Nicht zuletzt überschneiden 

sich hier die Interessen mit dem Forschungsschwerpunkt 

1 (Klinische Pharmakogenetik). Alle Probanden 

163 7

3 164 



haben ihr Einverständnis gegeben, dass von ihnen gelagertes 

genetisches Material zur Vorbereitung einer neuen Untersuchung 

ohne zusätzliche Rückfrage auf genetische Marker 

untersucht werden darf. 

5. Clinical Drug Research 

The clinical trial unit is active in various fields of clinical pharmacology 

such as pharmacokinetic analyses, analysis of drugdrug 

interactions, analysis of pharmacokinetics and pharmacodynamics 

in special patient populations. A specific research 

interest is related to treatment with opioids, which have been 

studied with classical pharmacological techniques and with 

clinical pharmacological methods with particular emphasis on 

substitution therapy in opioid addiction, a topic which is 

analysed in close cooperation with the department of psychiatry. 

This unit also conducts clinical drug research (phase I to 

IV) in cooperation with the drug industry. 

Studies on innovative medications and therapeutic approaches 

are performed in strict adherence to the guidelines 

of good clinical practices. There is special expertise in development 

of solutions for complex and medically difficult problems, 

for which we offer expertise and develop specific solutions, 

study protocols and conduct of clinical trials. Additional 

specific expertise exists with respect to pharmacokinetic 

analysis, analysis of drug-drug-interactions and in the study of 

special patient populations such as patients with kidney disease 

and patients with opioid addiction. 

A database of volunteers interested in participating in clinical 

trials has been recently established. This database allows 

rapid access to probands with specified age, gender, lifestyle 

conditions and pharmacogenetic genotypes. All volunteers 

have given informed consent to the analysis of their DNA considering 

all relevant ethical and legal requirements with highest 

current standards. 


Dr. med. Stefan Vormfelde 


Prof. Dr. W. Poser, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. G.A. Müller, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen 


Altana AG, Projektförderung, 2000-2002 

Mundipharma GmbH, Projektförderung, 2001-2003 


Vormfelde SV, Muck W, Freudenthaler SM, Heyen P, Schmage N, Kuhlmann J, Müller GA, Gundert-Remy 

UM, Gleiter CH (1999) Pharmacokinetics of cerivastatin in renal impairment are 

predicted by low serum albumin concentration rather than by low creatinine clearance. J CLIN 

PHARMACOL, 39: 147-54. 

Vormfelde SV, Poser W (1999) Mortality associated with New South Wales methadone programs. 

MED J AUST, 171: 442-3. 

Vormfelde SV, Poser W (2000) Hyperforin in extracts of St John’s wort (Hypericum perforatum) 

for depression. ARCH INTERN MED, 160: 2548-9. 

Vormfelde SV (2001) Safety of statins (hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitors): 

different mechanisms of metabolism and drug transport may have clinical relevance. 

ARCH INTERN MED, 161: 1012-3. 

Vormfelde SV, Poser W (2001) Death attributed to methadone. PHARMACOPSYCHIATRY, 34: 

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Schmidt H, Vormfelde S, Klinder K, Gundert-Remy U, Gleiter CH, Skopp G, Aderjan R, Fuhr 

U (2002) Affinities of dihydrocodeine and its metabolites to opioid receptors. PHARMACOL 

TOXICOL, 91: 57-63. 

Vormfelde SV (2002) Enoxaparin or fondaparinux for thrombosis prevention after orthopaedic 

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Schmidt H, Vormfelde SV, Walchner-Bonjean M, Klinder K, Freudenthaler S, Gleiter CH, Gundert-Remy 

U, Skopp G, Aderjan R, Fuhr U (2003) The role of active metabolites in dihydrocodeine 

effects. INT J CLIN PHARMACOL THER, 41: 95-106. 



5.10. 1999, Prof. Dr. Christoph Gleiter, Berufung an die Universität Tübingen, Abteilung 

Klinische Pharmakologie 


Siren AL, Expression of proinflammatory and vasoactive mediators in the injured brain. 




Palve M, Dr. med., Differences between Auditory and Contextual Fear Conditioning of C57BL/6 

Mice: The Effect of Protein Synthesis Inhibition. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Bergener M, Dr. med., Adrenerge Modulation der renalen Erythropoetinproduktion. Dissertation 


Meyer-Barner M, Dr. med., Populationspharmakokinetik von Doxepin und Desmethyldoxepin. 



26.-27.04.2002, Recent insights in biotransformation and drug transport in toxicology, Zentrum 

für Pharmakologie und Toxikologie, Göttingen 


Prof. J. Brockmöller erhielt im Jahre 2000 den Friedrich-Hartmut-Dost-Preis der Deutschen 

Gesellschaft für Klinische Pharmakologie und Therapie 



Prof. J. Brockmöller 

Mitglied Editorial Board von „International Journal of Clinical Pharmacology“ und „Pharmacogenetics“ 

und „clinical Pharmacokinetics“ 



Prof. C. Wild, Dr. P. Turner, University of Leed, UK 

Department of pharmaceutical sciences, University of British Columbia, Vancouver, Kanada 

Erik G Jönsson, Department of Clinical Neuroscience, HUBIN project, Karolinska Institutet 

and Hospital, Stockholm, Sweden 


Herr Pierre Benoît-Tremblay, DFG Graduiertenkolleg Molekulare Grundlagen der Medizin, 

1999-2002 


Dr. Wayne Riggs, University of British Columbia, Canada, 2001 


Altana AG, Konstanz 

Mundipharma, Limburg 

PharmPlanet, Mönchengladbach 

ClinPharm Cologne 

Schering AG, Berlin

Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG TOXIKOLOGIE 

Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF TOXICOLOGY 


Prof. Dr. med. Georg F. Kahl 


Kahl, Georg F. Prof. Dr. med. gkahl@med.uni-goettingen.de 39-5307 

Hirsch-Ernst, Karen I. PD Dr. rer. nat. khirsche@med.uni-goettingen.de 39-5775 


Desel, Herbert Dr. rer. nat. hdesel@med.uni-goettingen.de 39-14465 

Ziemann, Christina Dr. rer. nat. cziemann@med.uni-goettingen.de 39-2034 


3 Molekulare Mechanismen der Modulation der 

Expression Fremdstoff-metabolisierender Enzyme 

3 Regulation der mdr1 (multidrug resistance 

transporter 1) Genexpression 

3 Charakterisierung von Transportproteinen aus der 

Familie der ATP-binding cassette (ABC) Proteine 

3 Klinisch-toxikologische Analytik 

3 Epidemiologie akuter Vergiftungen 


3 Molecular Mechanisms Involved in Regulation of 

Xenobiotic-Metabolising Enzyme Expression 

3 Regulation of mdr1 (Multidrug Resistance 

Transporter 1) Gene Expression 

3 Characterisation of Transporters Belonging to the 

ATP-Binding Cassette (ABC) Protein Superfamily 

3 Developments in Analytical Toxicology 

3 Epidemiology of Poisoning 


gkahl@med.uni-goettingen.de htaugs@med.uni-goettingen.de

3 166 Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG TOXIKOLOGIE Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF TOXICOLOGY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung Toxikologie liegen in Forschung, 

Lehre und in der toxikologischen Analytik. Darüber hinaus obliegt 

das im Jahre 1995 etablierte Giftinformationszentrum- 

Nord (GIZ-Nord) der Länder Bremen, Hamburg, Niedersachsen 

und Schleswig-Holstein der Leitung durch den Abteilungsdirektor 

Prof. Dr. G. F. Kahl sowie der stellvertretenden Leitung 

durch Dr. H. Desel. Schwerpunkte der Forschung befassen sich 

mit dem Fremdstoffmetabolismus, insbesondere mit molekularen 

Mechanismen der Regulation der Expression Fremdstoffmetabolisierender 

Enzyme, mit der Charakterisierung von 

membranständigen Transportproteinen der ATP-binding cassette 

Superfamilie, die u.a. auch Transporter des multidrug resistance 

transporter (mdr) Typs umfasst, sowie mit der Fortentwicklung 

und Anwendung von Verfahren der klinisch-toxikologischen 

Analytik. Ein sich aus der Beratungstätigkeit des 

Giftinformationszentrums-Nord ergebender Schwerpunkt beschäftigt 

sich mit der Epidemiologie von Vergiftungen. 

Bei den experimentellen Untersuchungen kommen zellbiologische, 

molekularbiologische, proteinbiochemische und 

physiko-chemische analytische Methoden zum Einsatz. Im 

Rahmen der toxikologischen Analytik kann eine Vielzahl von 

organischen Verbindungen nachgewiesen werden. Hierzu gehören 

Arzneistoffe und deren Metabolite, Substanzen in Haushaltschemikalien, 

Pestizide, Lösemittel und Pflanzengifte. Methodisch 

erfolgen die Nachweise mit Hilfe von HPLC, GC, GC-MS 

oder immunologischen Verfahren. 

Preface 

The responsibilities of the Department of Toxicology comprise 

research, teaching and toxicological analyses. Furthermore, 

Prof. Kahl and Dr. Desel are in charge of the poison information 

centre of the federal states of Bremen, Hamburg, Lower 

Saxony and Schleswig-Holstein (Giftinformationszentrum- 

Nord; GIZ-Nord), established in 1995. 

Major research projects deal with xenobiotic metabolism, 

particularly with molecular mechanisms involved in regulation 

of xenobiotic metabolism in the liver, with the characterisation 

of transporter proteins belonging to the ATP-binding cassette 

superfamily and with the development of procedures required 

for clinical toxicological analysis. Furthermore, information obtained 

by the poison information centre provides the basis 

for ongoing projects dealing with the epidemiology of poisonings 

in Germany. 

Experimental procedures employed in the department include 

methods in cell biology, molecular biology, protein biochemistry 

and in physico-chemical analyses. Toxicological 

analyses encompass the detection of numerous organic compounds, 

e.g. drugs and their metabolites, ingredients of 

household chemical products, pesticides, solvents and toxic 

substances produced by plants. Detection and identification 

of compounds is achieved employing HPLC, GC, GC-MS or immunological 

methods. 

1. Molekulare Mechanismen der Modulation der 

Expression Fremdstoff-metabolisierender 

Enzyme 

Der Fremdstoff- (Xenobiotika-)metabolismus trägt zur Elimination 

der Mehrzahl von Arzneistoffen bei und stellt somit einen 

bestimmenden Faktor der Pharmakokinetik dar. Andererseits 

können Fremdstoff-metabolisierende Enzyme zur Aktivierung 

von reaktionsträgen Verbindungen zu reaktiven, toxischen 

(cancerogenen) Metaboliten führen. Wenn auch die Leber 

als ein Hauptorgan des Fremdstoffmetabolismus anzusehen 

ist, so wurde am Beispiel der Aktivierung des Nitrosamins 

NNK (4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon) zu cancerogenen 

Metaboliten demonstriert, dass Zellpopulationen 

der Lunge eine beachtliche metabolische Kapazität hinsichtlich 

der Biotransformation aufweisen. 

Ein lange bekanntes Phänomen liegt in der Induktion hepatischer 

Fremdstoff-metabolisierender Enzyme durch bestimmte 

Xenobiotika. Dieser Prozess wird als Adaptation des 

Organismus verstanden, da die Enzyminduktion zu einer 

schnelleren Elimination vieler Fremdstoffe (im Allgemeinen 

auch des Induktors) führt. Das Barbiturat Phenobarbital (PB) 

steht repräsentativ für eine Gruppe lipophiler Substanzen, die 

ein charakteristisches Spektrum an Xenobiotika-metabolisierenden 

Enzymen, das u.a. mehrere Cytochrom P450 und 

UDP-Glucuronosyltransferase Isoformen umfasst, induzieren. 

Die PB-abhängige Enzyminduktion von Cytochrom P450 Isoformen 

unterliegt einer Modulation in der Leber. So wird eine 

Hemmung der Induktion von CYP2B Enzymen im Rahmen der 

Leberregeneration sowie der Akut-Phase-Reaktion der Leber 

bzw. unter inflammatorischen Prozessen beobachtet. Von uns 

wurde ein Modell primär kultivierter Rattenhepatozyten etabliert, 

in dem die Induzierbarkeit von CYP2B Isoformen durch 

PB (eine hepatozytenspezifische Funktion, die in Zell-Linien 

nicht darstellbar ist) erhalten blieb. Als Hemmstoffe der Induktion 

wurden in diesen Primärkulturen das Cytokin EGF (epidermal 

growth factor) sowie reaktive Sauerstoffspezies identifiziert. 

Am Modell transfizierter primärer Hepatozytenkulturen 

der Ratte wurde über eine promoter mapping Strategie ein 

Bereich des CYP2B1 Promotors eingegrenzt, der sowohl eine 

Genaktivierung durch PB als auch eine Redox-Abhängigkeit 

bzw. eine Cytokin-abhängige Hemmung der Genaktivierung 

vermittelt. Laufende Untersuchungen konzentrieren sich auf 

die Indentifizierung der an der transkriptionellen Regulation 

beteiligten Transkriptionsfaktoren bzw. Koregulatoren sowie 

auf die Überprüfung der Übertragbarkeit der Befunde zur 

CYP2B1 Genregulation auf die Regulation anderer Gene, die 

durch Phenobarbital aktivierbar sind. 

1. Molecular Mechanisms Involved in 

Regulation of Xenobiotic-Metabolising 

Enzyme Expression 

Biotransformation contributes to elimination of the majority of 

drugs and thus constitutes an important determinant of pharmacokinetics. 

However, xenobiotic-metabolising enzymes may

also catalyse activation of relatively inert compounds to reactive, 

toxic (carcinogenic) metabolites. Although the liver is 

regarded as a major site of xenobiotic metabolism, experiments 

performed in cooperation with Prof. H. Foth demonstrated 

a remarkable capacity of cell populations of the lung to 

metabolise foreign compounds, as shown for the biotransformation 

of the nitrosamine NNK (4-(methylnitrosamino)-1-(3pyridyl)-1-butanone) 

to carcinogenic metabolites. 

The induction of hepatic xenobiotic-metabolising enzymes 

by particular foreign compounds is a phenomenon which has 

been known for decades. This process may be interpreted in 

terms of adaptation to exposure to xenobiotics, since enzyme 

induction leads to enhanced elimination of foreign compounds, 

usually also of the inducer itself. The barbiturate phenobarbital 

(PB) represents a group of lipophilic compounds 

which induce a characteristic spectrum of xenobioticmetabolising 

enzymes, including several cytochrome P450 

and UDP-glucuronosyl transferase isoforms. PB-dependent induction 

of cytochrome P450 enzymes in the liver is subject 

to modulation. During liver regeneration or the acute phase reaction 

of the liver a repression of induction of CYP2B isoforms 

is observed. We established a model system involving primary 

cultures of rat hepatocytes, in which inducibility by PB, which 

is a hepatocyte-specific function not observed in cell lines, was 

retained. Using this model system, we identified cytokines 

such as EGF (epidermal growth factor) or reactive oxygen 

species as inhibitors of PB-dependent induction. Employing 

a promoter mapping strategy with transiently transfected primary 

hepatocyte cultures, we delineated a region of the 

CYP2B1 promoter which confers both gene activation by phenobarbital 

and modulation of this gene activation by the cellular 

redox status or cytokines such as EGF. Current studies are 

focussed on identification of transcription factors and coregulators 

involved in PB-dependent gene expression and on clarifying 

whether mechanisms found to apply to the control of 

CYP2B1 gene activation may also apply to regulation of other 

PB-responsive genes. 


PD Dr. Karen I. Hirsch-Ernst 


H. Foth, Institut für Umwelttoxikologie, Universität Halle-Wittenberg (Aktivität von Cytochrom 

P450 Enzymen in der Lunge und in der Population der Alveolar Typ II Zellen) 

J. Kapitulnik, Department of Pharmacology, Hebrew University of Jerusalem, Israel (Bestimmung 

der CYP1A Aktivität in vivo zur Identifiziertung von CYP1A Induktoren, die zur Unterstützung 

einer Bilirubin-Detoxifizierung, e.g. bei Crigler-Najjar Syndrom Typ I, eingesetzt werden 

könnten) 

T. Kietzmann, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen (Determinanten der zonierten 

Genexpression in der Leber) 

U. Zanger, J. Zukunft, Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart 

(Promotoraktivität von CYP2B Genen) 


DFG, Sonderforschungsbereich 402 Molekulare und Zelluläre Hepatogastroenterologie, Teilprojekt 

A2, seit 1994 


Kietzmann T, Hirsch-Ernst KI, Kahl GF, Jungermann K (1999) Mimicry in primary rat hepatocyte 

cultures of the in vivo perivenous induction by phenobarbital of cytochrome P-450 


2B1 mRNA: role of epidermal growth factor and perivenous oxygen tension. MOL PHARMA- 

COL, 56(1): 46-53. 

Schrader E, Klaunick G, Jorritsma U, Neurath H, Hirsch-Ernst KI, Kahl GF, Foth H (1999) 

High-performance liquid chromatographic method for simultaneous determination of [1methyl-14C]caffeine 

and its eight major metabolites in rat urine. J CHROMATOGR B, 726(1- 

2): 195-201. 

Jorritsma U, Schrader E, Klaunick G, Kapitulnik J, Hirsch-Ernst KI, Kahl GF, Foth H (2000) 

Monitoring of cytochrome P-450 1A activity by determination of the urinary pattern of caffeine 

metabolites in Wistar and hyperbilirubinemic Gunn rats. TOXICOLOGY, 144(1-3): 

229-36. 

Schrader E, Hirsch-Ernst KI, Scholz E, Kahl GF, Foth H (2000) Metabolism of 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone 

(NNK) in primary cultures of rat alveolar type II cells. 

DRUG METAB DISPOS, 28(2): 180-5. 

Heder AF, Hirsch-Ernst KI, Bauer D, Kahl GF, Desel H (2001) Induction of cytochrome P450 

2B1 by pyrethroids in primary rat hepatocyte cultures. BIOCHEM PHARMACOL, 62(1): 71-9. 

Hirsch-Ernst KI, Schlaefer K, Bauer D, Heder AF, Kahl GF (2001) Repression of phenobarbital-dependent 

CYP2B1 mRNA induction by reactive oxygen species in primary rat hepatocyte 

cultures. MOL PHARMACOL, 59(6): 1402-9. 

2. Regulation der mdr1 (multidrug resistance 

transporter 1) Genexpression 

Multidrug resistance transporter 1 (mdr1) Gene kodieren für 

membranständige Transportproteine, welche eine ATP-abhängige 

Ausschleusung eines breiten Spektrums an zumeist 

amphiphilen Kationen aus Zellen vermitteln. Ihre physiologische 

Expression in Exkretionsorganen wie Leber, Darm und 

Niere oder in Geweben mit Schrankenfunktion wie der Blut- 

Hirn-Schranke spricht für eine Schutzfunktion dieser Transporter 

gegenüber potentiell toxischen Endo- und Xenobiotika. 

Eine Überexpression von mdr1 Proteinen in Tumorzellen kann 

zur Ausprägung einer Chemotherapieresistenz beitragen. 

Da auch viele nicht-zytostatische Arzneistoffe einem mdr1abhängigen 

Transport unterliegen und somit die Aktivität von 

mdr1 Transportern ihre Pharmakokinetik beeinflussen kann, 

ist die Klärung von Mechanismen, die an der Regulation der 

mdr1 Expression beteiligt sind, von prospektiver pharmakotherapeutischer 

Bedeutung. 

Als Modellsystem für Untersuchungen zur Regulation der 

mdr1 Expression durch endogene Faktoren dienen primär kultivierte 

Rattenhepatozyten, die eine intrinsische Überexpression 

der mdr1b Isoform aufweisen. An diesen Zellen wurde 

mittels Northern-, Western- und Transportanalytik demonstriert, 

dass Zytokine wie EGF, IGF-I und TNF-�, der zelluläre 

Redoxstatus sowie Prostanoide als Modulatoren der 

mdr1b Expression fungieren. Speziell der Cyclooxygenase-2 

(COX-2)-abhängigen Freisetzung von PGE2 scheint dabei eine 

zentrale Rolle zuzukommen. COX-2-Inhibitoren könnten somit 

als Möglichkeit der Resistenzintervention im Rahmen der Tumortherapie 

in Frage kommen. Diese Möglichkeit wird derzeit 

an der Leukämiezelllinie HL-60 und an primären AML-Blasten 

mittels Vitalitätstests näher untersucht. 

Weitere Teilprojekte des Schwerpunkts konzentrieren sich 

auf die Bedeutung von DNA-Schädigung und der Aktivierung 

der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) bei der mdr1 Genaktivierung 

und auf die Klärung der an der COX-2-abhängigen Regulation 

der mdr1 Expression beteiligten Rezeptoren und Signaltransduktionswege. 

Hierzu werden neben Experimenten zur 

RNA- bzw. Proteinexpression sowie zur Transporteraktivität 

transiente Transfektionen primärer Rattenhepatozyten mit 

mdr1b-Promotor-Reportergenkonstrukten durchgeführt. Die- 

167 7


se Transfektionsversuche sollen die Charakterisierung von Promotorbereichen 

und Transkriptionsfaktoren, die an der Regulation 

der mdr1b Genexpression beteiligt sind, ermöglichen. 

2. Regulation of mdr1 (Multidrug Resistance 

Transporter 1) Gene Expression 

Multidrug resistance transporter 1 (mdr1) genes encode plasma 

membrane-situated transport proteins which mediate ATPdependent 

extrusion from cells of a wide range of amphiphilic 

cations. Physiological expression in excretory organs such as 

liver, colon or kidney or in tissues with a barrier function, e.g. 

the blood-brain-barrier, indicate that mdr1 transporters participate 

in protection against potentially toxic endo- and xenobiotics. 

Overexpression of mdr1 proteins in tumour cells contributes 

to the development of resistance against an array of 

cytostatic compounds. Since many non-cytostatic drugs also 

are subject to mdr1-dependent transport and thus mdr1 activity 

may influence their pharmacokinetics, elucidation and 

clarification of mechanisms involved in regulation of mdr1 

expression are of prospective pharmacotherapeutic relevance. 

To study the regulation of mdr1 expression by endogenous 

factors, we use primary rat hepatocyte cultures as a model system, 

as these cultures are characterized by intrinsic overexpression 

of the rat mdr1b isoform. Employing these cultures, 

we demonstrated via Nothern-, Western- and transport analyses 

that cytokines such as EGF, IGF-I and TNF-� as well as the 

cellular redox status and prostanoids function as modulators 

of functional mdr1b expression. In particular, cyclooxygenase- 

2 (COX-2)-dependent liberation of PGE2 seems to play a central 

role in modulation of mdr1b expression under cytokines. 

COX-2-specific inhibitors thus might serve to combat 

chemotherapy resistance of tumour cells. By means of viability 

assays this possibility is being investigated in the 

leukaemia cell line HL-60 and in primary AML-blasts. 

Further studies are focussed on the impact of DNA damage 

and activation of poly-ADP-ribose-polymerase (PARP) on 

mdr1 gene activation and on elucidation of prostanoid receptors 

and signal transduction pathways participating in COX- 

2-dependent regulation of mdr1 expression. In addition to 

analyses on mdr1b mRNA and protein expression, as well as 

on transport activity, experiments involving transient transfections 

of primary rat hepatocyte cultures with mdr1b-promoter-reporter 

gene constructs are being performed. Such 

transfection studies will facilitate characterisation of promoter 

regions and transcription factors involved in COX-2-dependent 

mdr1b gene regulation. 


Dr. Christina Ziemann 



A. Bürkle, Lehrstuhl Molekulare Toxikologie, Universität Konstanz (DNA-Schädigung, mdr1b 

Expression und PARP) 

T. Kietzmann, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen (Sauerstoffpartialdruck und 

mdr1b Expression) 

A. Klein-Franke, Abteilung Pädiatrie I, Universität Göttingen (MDR1 und COX-2 Expression 

in Neuroblastomzellen) 

E. Oetjen, Abteilung Molekulare Pharmakologie, Universität Göttingen (CREB und mdr1b Expression) 

D. Reinhardt, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Universität Münster (MDR1 und COX- 

2 Expression bei AML) 

D. Schäfer, Kompetenzzentrum für Umweltmedizin, Mannheim (PGE2-Freisetzung) 

H.J. Steinfelder, Abteilung Molekulare Pharmakologie, Universität Göttingen (Phosphataseinhibitoren, 

PKA und mdr1) 

A. Sturm, UFZ-Umweltforschungszentrum Leipzig-Halle, Leipzig (P-Glykoprotein Expression 

in Fischhepatozyten) 




Ritz V, Marwitz J, Sieder S, Ziemann C, Hirsch-Ernst KI, Quentin I, Steinfelder HJ (1999) Contribution 

of mdr1b-type P-glycoprotein to okadaic acid resistance in rat pituitary GH3 cells. 

N-S ARCH PHARMACOL, 360(2): 116-21. 

Ziemann C, Burkle A, Kahl GF, Hirsch-Ernst KI (1999) Reactive oxygen species participate 

in mdr1b mRNA and P-glycoprotein overexpression in primary rat hepatocyte cultures. CAR- 

CINOGENESIS, 20(3): 407-14. 

Hirsch-Ernst KI, Kietzmann T, Ziemann C, Jungermann K, Kahl GF (2000) Physiological oxygen 

tensions modulate expression of the mdr1b multidrug-resistance gene in primary rat 

hepatocyte cultures. BIOCHEM J, 350 Pt 2: 443-51. 

Sturm A, Ziemann C, Hirsch-Ernst KI, Segner H (2001) Expression and functional activity 

of P-glycoprotein in cultured hepatocytes from Oncorhynchus mykiss. AM J PHYSIOL-REG I, 

281(4): R1119-26. 

Ziemann C, Schäfer D, Rüdell G, Kahl GF, Hirsch-Ernst KI (2002) The cyclooxygenase system 

participates in functional mdr1b overexpression in primary rat hepatocyte cultures. 

HEPATOLOGY, 35(3): 579-88. 

3. Charakterisierung von Transportproteinen 

aus der Familie der ATP-binding cassette 

(ABC) Proteine 

Proteine der ATP-binding cassette (ABC) Superfamilie zeichnen 

sich durch das Vorhandensein von ein oder zwei konservierten 

Regionen aus, die an der Bindung und Hydrolyse von 

ATP beteiligt sind. Die meisten Vertreter dieser Proteinfamilie 

sind Transporter oder Bestandteile von ATP-abhängigen 

Transportsystemen. Frühere Funktionsstudien erbrachten Hinweise 

auf mdr1-verwandte intrazelluläre ABC Transporter in 

Hepatozyten, die an der Akkumulierung des mdr1 Substrats 

Rhodamin 123 beteiligt sein könnten. Ausgehend von diesen 

Befunden wurde in einem RT-PCR Ansatz mit degenerierten Primern 

nach neuen ABC Transporter mRNA Spezies gesucht. Es 

wurde zunächst die cDNA Sequenz eines neuen ABC Halbtransporters 

der Ratte identifiziert, der als „umat“ (Symbol 

Abcb6) bezeichnet wurde. Die immunologische Detektion des 

Transportproteins in primären Hepatozyten mittels eines Peptid-spezifischen 

Antiserums demonstrierte eine intrazelluläre 

Verteilung. Diese Lokalisation wurde an Coloncarzinom- 

Linien, die ein Abcb6-V5 Fusionsprotein überexprimierten, mit 

Antikörpern gegen das V5-Fremdepitop bestätigt. Die subzelluläre 

Lokalisation des Transporters und seine Verwandtschaft 

mit anderen ABC Proteinen, die an der Biometallhomöostase 

beteiligt sind, weisen darauf hin, dass Abcb6 Bestandteil 

eines Transportersystems darstellen könnte, welches eine 

Translokation von Metallionenkomplexen in intrazelluläre 

Kompartimente vermitteln könnte. Ein laufendes Projekt hat 

die Untersuchung von Wechselwirkungen des Abcb6 Halb-

transporters mit anderen Proteinen zum Gegenstand. Diese 

Interaktionen könnten für die Funktionalität, die Lokalisation 

sowie für die Substratspezifität des Abcb6-abhängigen Transportsystems 

von Bedeutung sein. Inzwischen wurden vollständige 

kodierende cDNA Sequenzen neuer Transporter aus 

der ABCA Subfamilie (ABCA5 des Menschen und Abca5 der 

Ratte) von uns kloniert. Einige bereits charakterisierte Vertreter 

der ABCA Subfamilie spielen eine Rolle in der Lipid-Homöostase. 

In laufenden Experimenten wird die subzelluläre 

Verteilung des Ratten-Abca5 untersucht, um eine Grundlage 

für spätere funktionelle Studien zu erarbeiten. 

In einem weiteren Projekt wurde die Beteiligung von ABC 

Transportern an der Ausbildung einer zellulären Resistenz 

gegenüber Arsenverbindungen untersucht. 

3. Characterisation of Transporters Belonging 

to the ATP-binding Cassette (ABC) Protein 

Superfamily 

Proteins belonging to the ATP-binding cassette (ABC) superfamily 

are characterised by the presence of one or two conserved 

regions which are involved in ATP binding and hydrolysis. 

Most ABC proteins are membrane-situated transporters 

or subunits of transporter systems. Former functional studies 

provided evidence for the participation of intracellular, mdr1related 

ABC transporters in accumulation of the mdr1 substrate 

rhodamine 123. To identifiy novel ABC transporter mR- 

NAs expressed in hepatocytes, an RT-PCR approach with degenerate 

primers was employed. We thus isolated a cDNA sequence 

corresponding to a novel rat ABC half-transporter, 

which was referred to as ”umat” (symbol: Abcb6). The transporter 

protein exhibited an intracellular localisation, demonstrated 

by the use of peptide-specific antibodies. This localization 

was confirmed in colon carcinoma cell lines overexpressing 

an Abcb6-V5 fusion protein, employing an antibody 

directed against the V5-epitope. The intracellular distribution 

and close relationship of Abcb6 to other ABC transporters 

involved in metal homeostasis suggest that Abcb6 might participate 

in sequestration of metal ion complexes into an 

intracellular compartment. Ongoing studies are focussed on 

interactions of Abcb6 with other proteins. These interactions 

are expected to be of relevance for transporter functionality, 

localisation and substrate specificity. 

In addition to isolation of Abcb6, full coding cDNA sequences 

corresponding to novel tranporters belonging to the 

ABCA subfamily (human ABCA5 and rat Abca5) were cloned. 

Individual, formerly characterised members of the ABCA subfamily 

are involved in lipid homeostasis. The subcellular distribution 

of ABCA5 and Abca5 is currently being investigated 

to provide a basis for future functional studies. 

Overexpression of several ABC transporters, particularly 

of individual members of the mrp (multidrug resistance-associated 

protein) group may lead to cellular resistance to arsenic 

compounds. A further project dealt with elucidation of 

the role of ABC transporters in development of cellular resistance 

against arsenic compounds. 





T. W. Gebel, J. Beck, Abteilung Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin, Universität Göttingen 

(Rolle von ABC Transportern in der Ausbildung einer zellulären Arsenresistenz) 

A. Sturm, UFZ-Umweltforschungszentrum Leipzig-Halle (Charakterisierung von Fremdstofftransportierenden 

ABC Transportern in Fischen) 


Hirsch-Ernst KI, Ziemann C, Rustenbeck I, Kahl GF (2001) Inhibitors of mdr1-dependent transport 

activity delay accumulation of the mdr1 substrate rhodamine 123 in primary rat hepatocyte 

cultures. TOXICOLOGY, 167(1): 47-57. 

Gebel TW, Leister M, Schumann W, Hirsch-Ernst KI (2002) Low-level self-tolerance to arsenite 

in human HepG2 cells is associated with a depressed induction of micronuclei. 

MUTAT RES, 514(1-2): 245-55. 

4. Klinisch-toxikologische Analytik 

Die klinisch-toxikologische Analytik unter Einsatz moderner 

Analyseverfahren hat eine große und zunehmende Bedeutung 

bei der Diagnostik, der Therapiekontrolle und der Dokumentation 

von Vergiftungsfällen. Die dynamischen Veränderungen, 

einerseits des Spektrums der häufiger auftretenden Vergiftungen, 

andererseits der zur Verfügung stehenden Untersuchungsmethoden, 

macht eine laufende Optimierung der Methodik 

und Anpassung an den täglichen Bedarf erforderlich. 

Schwerpunkt der stoffbezogenen Entwicklungen im Berichtszeitraum 

waren Vergiftungen mit Glykolethern und mit 

Metformin. Für diese Analyten wurden notfalltaugliche 

Bestimmungsmethoden für biologisches Material entwickelt, 

erprobt und in die Routineanalytik übernommen. Sowohl für 

Glykolether (besonders für Diethylenglykol und Diethylenglykolmonoalkylether) 

als auch für Metformin werden heute regelmäßig 

Proben aus dem ganzen Bundesgebiet untersucht. 

Schwerpunkt der methodenbezogenen Entwicklungen war 

die Evaluation von immunchemischen Analyseverfahren – die 

an vielen Orten als einzige Untersuchungsmethoden bei akuten 

Vergiftungen zur Verfügung stehen – im Vergleich mit den 

aufwendigeren, aber verlässlicheren chromatographischen 

Verfahren. 

Schließlich wurden drei besonders ungewöhnliche Vergiftungsfälle 

detailliert analytisch untersucht und dokumentiert 

(Tollkirsche, Venlafaxin, Methanol). 

4. Developments in Analytical Toxicology 

Analytical toxicology plays an increasing role in diagnosis and 

treatment of intoxications. Recent changes in the spectrum 

of substances taken up frequently on the one hand, and 

changes in the development of analytical methods, on the other 

hand, lead to the need of continuing optimisation of appropriate 

methods for analytical emergency services. 

The focus of substance-oriented development of new methods 

has been on glycol ethers and metformin. For these analytes, 

methods for biological material have been developed, 

evaluated and integrated into lab routine procedures. For glycol 

ethers (especially for diethylene glycol and its monoalkyl 

169 7


ether derivates) and for metformin, samples are frequently 

analysed for customers from all parts of Germany. 

In many hospitals, only immunochemical methods are 

available for toxicological analysis in case of intoxications. 

These methods are easy to handle, but interpretation of results 

is often difficult. Therefore, another focus of research was directed 

at the evaluation of immunochemical methods for toxicological 

analysis in comparison with chromatographical standard 

methods. 

Finally, in three unusual intoxications, toxicological analyses 

were performed in full detail and results have been published 

together with a collection of clinical data (Atropa belladonna, 

venlafaxin, methanol). 


Dr. rer. nat. Herbert Desel 


R. Nau, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen 

U. Oberdisse, M. Brockstedt, Giftnotruf Berlin 

M. Hermanns-Clausen, U. Stedtler, Vergiftungsinformationszentrale Freiburg 

A. Stürer, Beratungsstelle bei Vergiftungen, Mainz 

T. Zilker, Giftnotruf München 


Desel H, Stedtler U, Behrens A, Neurath H (2000) Kasuistik: Mischintoxikationen mit Metformin. 

TOXICHEM+KRIMTECH, 67: 4-7. 

Heindl S, Binder C, Desel H, Matthies U, Lojewski I, Bandelow B, Kahl GF, Chemnitius JM 

(2000) [Etiology of initially unexplained confusion of excitability in deadly nightshade poisoning 

with suicidal intent. Symptoms, differential diagnosis, toxicology and physostigmine 

therapy of anticholinergic syndrome]. DEUT MED WOCHENSCHR, 125(45): 1361-5. 

Desel H (2001) Bedside-Analytik bei Vergiftungen im Kindesalter. PADIATR PRAX, 59: 71-9. 

Weber F, Neurath H, Desel H, Kitze B, Prange H (2001) Rhabdomyolyse nach Aufnahme von 

Venlafaxin. AKTUEL NEUROL, 28: 132-4. 

Stedtler U, Ebbecke M, Schaper A, Neurath H, Desel H (2002),Vergiftung mit Methanol unbekannter 

Herkunft. TOXICHEM+KRIMTECH, 69 (2), 93-8. 

5. Epidemiologie akuter Vergiftungen 

Über die Häufigkeit von Vergiftungsfällen ist z.Zt. wenig bekannt. 

Gesetzliche Aufgabe der Giftinformationszentren in 

Deutschland zusammen mit dem Bundesinstitut für Risikobewertung, 

Berlin, ist eine Dokumentation der Häufigkeit von 

Vergiftungen (Chemikaliengesetz, § 16e). Von Bedeutung ist 

dabei die Zuordnung der Vergiftungen zu den ihnen zu Grunde 

liegenden Ursachen (Noxen), um besondere Gefahren 

durch einzelne Produkte oder Produktgruppen und mögliche 

Trendentwicklungen erkennen zu können. Ein wesentlicher Teil 

der wissenschaftlichen Arbeit im Giftinformationszentrum- 

Nord (GIZ-Nord) im Berichtszeitraum war daher der Produktdatenverwaltung 

(aktive Mitarbeit im Forschungs- und Entwicklungsprojekt 

„Toxikologischer Dokumentations- und Informationsverbund“ 

(FuE TDI) des Bundesministeriums für Umwelt, 

Naturschutz und Reaktorsicherheit, Berlin und Bonn) und 

der Erarbeitung und Anwendung von Methoden zur Produktund 

Stoff-bezogenen Auswertung der Beratungsfälle gewidmet: 

Auf der Basis von Vorarbeiten in nationalen und internationalen 

Projekten (EVA, INTOX) wurde ein Verfahren zur 

Bewertung und Einstufung von Vergiftungsfällen und der sie 

verursachenden Noxen erarbeitet. Dieses Verfahren wurde im 

Berichtszeitraum für vier Jahresübersichtsanalysen auf die Gesamtzahl 

der jährlichen Anfragen im GIZ-Nord genutzt (Jahresberichte 

1998-2001). 

Teilmengen aller Anfragen konnten genutzt werden, um darüber 

hinaus detaillierte Berichte über Kindervergiftungsfälle 

in Niedersachsen, über Vergiftungen durch giftige Fische und 

über Symptome nach Exposition von Kindern gegenüber Pestiziden 

zu erstellen. 

5. Epidemiology of Poisoning 

Little is known about the frequency of intoxications in Germany. 

On a legal basis, German poison centres and the Federal 

Institute for Risk Assessment have to cooperate on documentation 

of poisoning cases; analyses should be focussed 

on products, substances, or on the biological organisms involved. 

An important part of the scientific work of the GIZ-Nord poison 

centre has included product data acquisition and distribution 

(cooperation with other German poison centres in the 

research project “Toxicological network for documentation and 

product information” funded by the Federal Ministry of the Environment, 

Natural Protection and Nuclear Safety) and the development 

of methods to prepare epidemiological analyses 

using the poison centre’s case database. 

On the basis of these methods, four annual reports of the 

poison centre’s work have been completed. Furthermore, three 

detailed analyses have been published on poisoning cases 

in children in Lower Saxony, on poisoning cases from fish, and 

on symptoms observed after exposure to pesticides. 


Dr. rer. nat. Herbert Desel 


U. Gundert-Remy, G. Heinemeyer, A. Hahn, Bundesinstitut für Risikobewertung, Fachbereich 

8 – Chemikalienbewertung 

M. Tetzner, Giftnotruf Berlin 

F. Martens, Humboldt-Universität Berlin 

C. Seidel, Giftinformationszentrale Bonn 

G. Hüller, Giftinformationszentrum Erfurt 

M. Hermanns-Clausen, U. Stedtler, Vergiftungsinformationszentrale Freiburg 

S. Zabranski, Informationszentrum für Vergiftungen, Homburg/Saar 

A. Stürer, Beratungsstelle bei Vergiftungen, Mainz 

M. Ganzert, Giftnotruf München 

W. Mühlberg, Giftinformationszentrale Nürnberg 

J. Rosenbusch, Abteilung Anatomie Schwerpunkt Neuroanatomie, Universität Göttingen 


Forschungs- und Entwicklungsprojekt Toxikologischer Dokumentations- und Informationsverbund 

– FuE TDI (Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit), 

30.06.99-31.12.05 

Der Etat des Giftinformationszentrums-Nord der Länder Bremen, Hamburg, Niedersachsen 

und Schleswig-Holstein wird zu 100 % von den beteiligten Ländern getragen.


Desel H, Sydow A, Wagner R (2002) Vergiftungen im Kindes- und Jugendalter in Niedersachsen 

im Jahr 2000. In: Niedersächsisches Ministerium für Frauen, Arbeit und Soziales 

(Hg.) Niedersächsischer Kinder- und Jugend-Gesundheitsbericht, Hannover, 100-3. 

Schaper A, Ebbecke M, Rosenbusch J, Desel H (2002) Fischvergiftung. DEUTSCHES ÄRZTE- 

BLATT 99, A 1151-A 1158. 

Desel H (2002) Health Effects from Exposure to Pesticides in Germany. In: Bundesinstitut für 

gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (Hg.) Workshop on Exposure 

of Children to Substances used as Ingredients in Pesticides, Berlin 27.-29. September 2001. 

Berlin, 30-4. 



Hirsch-Ernst KI, Charakterisierung von ATP-binding cassette (ABC) Transportsystemen in 

Hepatocyten der Ratte: Modulation der Expression des multidrug resistance Transporters 

mdr1b und Identifizierung neuer ABC Transportergene. Habilitation Universität Göttingen 




Zarnow K, Dr. med., Möglichkeiten zur Reduzierung oder zum Ersatz von in DIN-Normen 

vorgeschriebenen Tierversuchen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Stedtler U, Dr. med., Bestimmung oxidierter und konjugierter Nikotinmetabolite bei inhalativer 

und transdermaler Nikotinaufnahme unter Alltagsbedingungen. Dissertation Universität 




Heder A, Dr. rer. nat., Pyrethroid-Protein Wechselwirkungen und ihre Bedeutung für die Toxizität 

von Pyrethroiden. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Bauer D, Dr. rer. nat., Regulation der Promotor-Aktivierung des Cytochrom-P450-2B1- 

(CYP2B1)-Gens durch Wachstumsfaktoren und durch den Redox-Status in primären Hepatozytenkulturen. 



Barnewitz K, Dipl.-Biol., Regulation der Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase UGT2B1 

mRNA-Expression in Hepatozyten der Ratte, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 


26.-27.04.2002, Symposium anlässlich des 65. Geburtstags von Prof. Dr. G.F. Kahl: „Recent 

insights in biotransformation and drug transport in toxicology“, Zentrum Pharmakologie und 

Toxikologie, Universität Göttingen 


Naunyn-Schmiedeberg Preis der Deutschen Gesellschaft für Experimentelle und Klinische 

Pharmakologie und Toxikologie (2001) für den Beitrag „Nutzung stabil transfizierter LoVo- 

Kolonkarzinomlinien zur Klärung der Funktion desABC-Halbtransporters Umat“ („Elucidation 

of the function of the ABC half-transporter umat employing umat-transfected LoVo colon 

carcinoma cell lines“), Hirsch-Ernst KI, Abdul Jalil Y, Schmitz-Salue C 

2. Posterpreis, Falk Workshop (Aachen 25. und 26. Januar 2001) für den Beitrag „Charakterization 

of the ubiquitously expressed mammalian ABC half-transporter umat in hepatocytes“, 

Hirsch-Ernst KI, Schmitz-Salue C, Abdul Jalil Y, Gaini-Rahimi S, Schäfer A, Ernst 

B-P, Awuah D, Kahl GF 

Preis für die beste klinische Falldarstellung im Rahmen der 168. Tagung der Vereinigung 

Nordwestdeutscher Chirurgen (Hamburg 6.-8. Dezember 2001): „Kokain Body Packing – 

eine seltene Indikation zur Laparatomie“ A. Schaper, R. Hofmann, C. Langer, M. Ebbecke 



G. F. Kahl 

Leitung des Giftinformationszentrums-Nord, getragen von den Bundesländern Bremen, Hamburg, 

Niedersachsen und Schleswig-Holstein (seit 1995) 

Mitglied der Tierschutzkommission der Bezirksregierung Braunschweig 

Mitglied des Arbeitskreises Gesundheit und Umwelt der Ärztekammer Niedersachsen 

Mitglied der Expertengruppe Toxikologie der Störfallkommission des Bundesministeriums 

für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit 

Beauftragter des Landesprüfungsamts für den 2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung 

Vertrauensdozent der Studienstiftung des deutschen Volkes 


H. Desel 

Mitglied der Kommission „Erkennung und Behandlung von Vergiftungen“ des Bundesinstituts 

für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV), Berlin 

Gesamtkoordinator (Sprecher der Steuerungsgruppe) des Forschungs- und Entwicklungsprojektes 

„Toxikologischer Dokumentations- und Informationsverbund“ (FuE TDI) des 

Bundesministeriums für Umwelt, Naturschutzund Reaktorsicherheit, Berlin und Bonn 



J. Kapitulnik, Department of Pharmacology, Hebrew University of Jerusalem, Israel 

S. Garcia, Programa de Prevención y Control de las Intoxicationes, Ministerio de Salud y 

Acciòn Socila, Buenos Aires, Argentinien 

C. M. Lopez, O.E. Roses, Departimento de Toxicologia y Quimica Legal, Facultad de Farmacia 

y Bioquimica, Buenos Aires, Argentinien 


Dipl. Chem. Daniel Bauer, Promotionsstipendium der Friedrich-Ebert-Stiftung, April 2000- 

Oktober 2001 

Dipl. Chem. Frauke Petry, Promotionsstipendium, Studienstiftung des deutschen Volkes (German 

National Merit Foundation), seit April 2002 


GIZ-Nord: Industrieverband Körperpflege und Waschmittel (IKW), Frankfurt 



Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) Anlage 

171 7


Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG BAKTERIOLOGIE (seit 5/1999) 

Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF BACTERIOLOGY (since 5/1999) 


Prof. Dr. med. Uwe Groß (seit 01.05.1999) 

Schwerpunktprofessur Molekulare Medizinische Mikrobiologie 

Special Professorship Molecular Medical Microbiology 

Prof. Dr. med. Reinhard Rüchel 


Borg-von Zepelin, Margarete PD Dr. med. mborg@gwdg.de 39-5807 

Eiffert, Helmut Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. heiffer@gwdg.de 39-5823 

Groß, Uwe Prof. Dr. med. ugross@gwdg.de 39-5801 

Reichard, Utz PD Dr. med. ureicha@gwdg.de 39-5856 

Rüchel, Reinhard Prof. Dr. med. rrueche@gwdg.de 39-5855 


Bohne, Wolfgang Dr. rer. nat. wbohne@gwdg.de 39-5869 

Lüder, Carsten Dr. rer. nat. clueder@gwdg.de 39-5869 

Lugert, Raimond Dr. phil. nat. rlugert@gwdg.de 39-5869 

Schmidt-Ott, Ruprecht Dr. med. rschmid1@gwdg.de 39-5873 

Weig, Michael Dr. med. mweig@gwdg.de 39-7099 

Zimmermann, Ortrud Dipl.-Biol. ozimmer@gwdg.de 39-5863 


3 Pathogenese bakterieller Erreger 

3 Toxoplasmose 

3 Mykologie 

3 Klinische Mikrobiologie 


3 Pathogenesis of Bacteria 

3 Toxoplasmosis 

3 Mycology 

3 Clinical Microbiology 

Kreuzbergring 57 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5806 Fax: +49-551-39-5861 aaurin@gwdg.de 

www.gwdg.de/~sekbak02/

3 174 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG BAKTERIOLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF BACTERIOLOGY 

Einleitung 

Die Abteilung Bakteriologie besteht seit dem 1.05.1999 und 

ist ebenso wie die Abteilung „Virologie“ aus der Abteilung 

„Medizinische Mikrobiologie“ (Abteilungsdirektor Prof. Dr. R. 

Thomssen) hervorgegangen. 

Die Abteilung ist im Bereich der Krankenversorgung, Forschung 

und Lehre für die gesamte Medizinische Mikrobiologie 

mit Ausnahme der Virologie verantwortlich. Dementsprechend 

werden für alle Bereiche bakteriologische, parasitologische 

und mykologische Themen abgedeckt, wobei ein besonderes 

Interesse für interdisziplinäre Ansätze in Zusammenarbeit mit 

klinischen Einrichtungen besteht. Die einzelnen Forschungsaktivitäten 

konzentrieren sich dabei auf Untersuchungen zur 

Pathogenese klinisch-relevanter Erreger. Zur Abteilung gehört 

die Schwerpunktprofessur für Molekulare Medizinische Mikrobiologie, 

die aufgrund thematischer Überschneidungen aber 

in den Forschungsbericht der gesamten Abteilung integriert 

wurde. 

Preface 

In 1999 the Department of Bacteriology similarly to the Department 

of Virology originated from the Department of Medical 

Microbiology (Head of Department Prof. Dr. R. Thomssen). 

The department is responsible for the discipline of Medical 

Microbiology without Virology in the fields of health care, research 

and teaching. Therefore, bacteriological, parasitological 

and mycological aspects form the focus of the department 

with a special emphasis on interdisciplinary projects in collaboration 

with clinical departments. The research activities 

concentrate on the pathogenesis of clinically relevant 

pathogens. The Special Professorship for Molecular Medical 

Microbiology also belongs to the department and the summary 

of the research activities of this area has been integrated into 

the departmental report, as a result of thematic overlaps. 

1. Pathogenese bakterieller Erreger 

Pathogenese der Neuroborreliose (AG Eiffert) 

Die Lyme–Borreliose wird durch Borrelia burgdorferi verursacht 

und ist die häufigste zeckenübertragene Infektionskrankheit 

der nördlichen Hemisphäre. Problematisch ist vor allem 

die Entwicklung neurologischer Krankheitsbilder (Neuroborreliose), 

deren Pathogenese bislang ungeklärt ist. Klinische 

Beobachtungen weisen darauf hin, dass bei einem Teil der Fälle 

die Infektion des ZNS nicht hämatogen verursacht ist, sondern 

auf einer primären distalen Neuritis beruht, die sich retrograd 

zu einer Meningoradikulitis entwickelt. Zur Prüfung dieser 

Hypothese wird die periphere Fazialisparese als Modellerkrankung 

herangezogen. Die resultierenden Erkenntnisse 

tragen dazu bei, die Pathogenese neurologischer Infektionskrankheiten 

besser zu verstehen und damit neue Therapiekonzepte 

zu entwickeln. 

Mechanismen der neuronalen Schädigung bei der experimentellen 

Pneumokokken-Meningitis (AG Eiffert) 

Streptococcus pneumoniae gilt derzeit als der häufigste ambulant 

erworbene Meningitis-Erreger. Patienten, die an einer 

bakteriellen Meningitis versterben, weisen Nekrosen im Hippocampus 

und Neocortex sowie apoptotische Neuronenuntergänge 

im Gyrus dentatus auf. Die Mechanismen dieser 

neuronalen Schädigung werden im Tierversuch, in organotypischen 

Zellkulturen und an menschlichem Autopsiematerial 

untersucht. Mit Hilfe von bakteriellen knock-out-Mutanten (z.B. 

Pneumolysin-, Hyaluronidase-, Neuraminidase-defizient), sowie 

mit Gen-defizienten Mäusen wird untersucht, welche Erregereigenschaften 

für den Neuronenschaden entscheidend 

sind und welche Entzündungsreaktionen des Wirts dabei eine 

Rolle spielen. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse sollen auch 

für innovative diagnostische und therapeutische Ansätze genutzt 

werden. 

Untersuchungen zum Typ-III-Sekretionssystem von Chlamydia 

pneumoniae (AG Groß/Lugert) 

Chlamydia pneumoniae ist ein gramnegatives, obligat intrazelluläres 

Bakterium, das vor allem respiratorische Erkrankungen 

verursacht. Das Genom von C. pneumoniae kodiert für 

12 Gene des Typ-III-Sekretionssystems. Dieses System dient 

durch Sekretion von bakteriellen Effektorproteinen in die Wirtszelle 

der Kommunikation zwischen Erreger und Wirt. Aufgrund 

ihrer Homologie zu eukaryotischen Signaltransduktionsfaktoren 

modulieren die bakteriellen Effektoren Signalwege der 

Wirtszelle. In dem Projekt wird neben der Kinetik der Expression 

ausgewählter Gene des Typ-III- Sekretionssystems von 

C. pneumoniae vor allem die Interaktion der bakteriellen Effektoren 

mit Wirtszellfaktoren auf molekularer Ebene charakterisiert. 

Diese Arbeiten sollen langfristig zur Entwicklung neuer 

Interventionsstrategien der Chlamydien-Infektion beitragen. 

1. Pathogenesis of Bacteria 

Pathogenesis of Neuroborreliosis (Eiffert) 

Lyme borreliosis is the most common tick-borne infectious disease 

in the northern hemisphere. One problem caused by disease 

is the development of neurological symptoms with a yet 

to be definied pathogenesis. Clinical observations may result 

in the hypothesis that the infection of the central nervous system 

- at least in some cases - is not caused by haematogenic 

spread of Borrelia burgdorferi, but isdue primarily to a distal 

neuritis, which develops into meningoradiculoneuritis. To 

prove this hypothesis, peripheral facial palsy is used as a model. 

It is expected that the experiments will result in a better understanding 

of the pathogenesis ofneuroborreliosis and in 

new concepts for therapy. 

Mechanisms of Neuronal Damage in Experimental Pneumococcal 

Meningitis (Eiffert) 

Streptococcus pneumoniae is the most common causative 

agent of environmentally acquired meningitis. In patients who 

die of bacterial meningitis, necroses in neocampus and neo-

cortex, as well as apoptotic damage of neurons, can be detected. 

The reasons for these lesions are investigated in animal 

models, in organotypic cell culture systems and in autopsy 

material of human origin. Using knock-out mutants of pneumococci 

(e.g. pneumolysin-, hyaluronidase-, neuraminidasedeficient) 

and gene-deficient mice, we will investigate which 

properties of the bacteria are essential for the damage of the 

neurons. Additionally, the role of the host’s inflammation reaction 

will be analysed in this context. The results of our investigations 

should result in new concepts of diagnosis and 

therapy in CNS infections. 

Examination of the type III secretion system of Chlamydia 

pneumoniae (Groß/Lugert) 

Chlamydia pneumoniae is a gramnegative, obligate intracellular 

bacterium, which causes respiratory diseases, in particular. 

The genome of Chlamydia pneumoniae provides the 

codes for 12 genes of the type III secretion system. This system 

enables bacteria to inject effector proteins into the host 

cell. These proteins resemble eukaryotic factors with signal 

transduction functions, which lead to interference with eukaryotic 

signalling pathways. In addition to the kinetics of expression 

of selected genes of the type III secretion system, 

we examine the communication between pathogen and host 

cell proteins on the molecular level. The results of this project 

should lead to the development of innovative intervention 

strategies against Chlamydia infection. 


Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Helmut Eiffert 

Prof. Dr. Uwe Groß 

Dr. phil. nat. Raimond Lugert 


H.-J. Christen, Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover (kindliche Neuroborreliose) 

D.J.P. Ferguson, University of Oxford, UK (Chlamydien) 

F. Hanefeld, Kinderklinik der Georg-August-Universität Göttingen (kindliche Neuroborreliose) 

U. Kuhnt, Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen (Zellbiologie) 

R. Laskawi, Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Universität Göttingen (Tiermodel Fazialisparese) 

F.-R. Matuschka, Institut für Pathologie, Charité Berlin (Tiermodel, Zecken) 

R. Nau, Abt. Neurologie, Universität Göttingen (Klinischer Partner, Modelle,Zellkulturen) 

A. Spielman, Department of Tropical Public Health, Boston, USA (Borrelien-Isolate) 

B. Wilske, Max von Pettenkofer-Institut, München (Borrelien-Isolate, monoklonale AK) 

G. Zysk, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universität Düsseldorf (knock-out Mutanten) 


DFG, Schwerpunktprogramm 1131 (Groß), 2002-2004 

DFG, Normalverfahren (Nau/Eiffert), 2000-2005 


RichterD, Endepols S, Ohlenbusch A, Eiffert H, Spielman A, Matuschka FR (1999) Genospecies 

diversity of Lyme disease spirochetes in rodent reservoirs. EMERG INFECT DIS, 5(2): 291-6. 

Suedkamp M, Lissel C, Eiffert H, Flesch M, Boehm M, Mehlhorn U, Thomssen R, de Vivie 

ER (1999) Cardiac myocytes of hearts from patients with end-stage dilatedcardiomyopathy 

do not contain Borrelia burgdorferi DNA. AM HEART J, 138(2 Pt 1): 269-72. 

Wilke M, Eiffert H, Christen HJ, Hanefeld F (2000) Primarily chronic and cerebrovascular course 

of Lyme neuroborreliosis: case reports and literature review. ARCH DIS CHILD, 83(1): 67-71. 

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Mauch H, Lütticken R, Gatermann S (Hg.) Qualitätstandards in der mikrobiologisch-infektiologischen 

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NIEDERS ÄRZTBL, 9: 10-2. 

Gerber J, Eiffert H, Fleischer H, Wellmer A, Munzel U, Nau R (2001) Reduced release of DNA 

from streptococcus pneumoniae after treatment with rifampin in comparison to spontaneous 

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Wellmer A, Zysk G, Gerber J, Kunst T, von Mering M, Bunkowski S, Eiffert H, Nau R (2002) 

Decreased virulence of a pneumolysin-deficient strain of Streptococcus pneumoniae in 

murine meningitis. INFECT IMMUN, 70(11): 6504-8. 

2. Toxoplasmose 

Die Toxoplasmose wird durch den eukaryontischen Einzeller 

Toxoplasma gondii verursacht und stellt weltweit eine der häufigsten 

parasitären Infektionserkrankungen dar. Akute Infektionen 

verlaufen meist subklinisch. Die Parasiten wandeln sich 

dann vom vermehrungsfähigen Tachyzoitenstadium in eine Ruheform 

(Bradyzoiten innerhalb von Zysten) um und können dadurch 

lebenslang in Muskelgewebe und Gehirn ihrer Wirte 

überdauern. Die Grundlage dieser Persistenz wird von uns in 

mehreren Aspekten untersucht. 

Stadienspezifische Gene in Toxoplasma gondii (AG Bohne) 

Ziel unserer Untersuchungen istes, den Differenzierungsprozess 

zwischen Tachyzoiten und Bradyzoiten von Toxoplasma 

auf molekularer Ebene zu verstehen. Hierzu werden stadienspezifisch 

regulierte Gene identifiziert und ihre Bedeutung 

für Differenzierung und Persistenz des Parasiten ermittelt. Zur 

Zeit wird eine P-Typ Protonen-ATPase untersucht, die stadienspezifisch 

auf der Oberfläche der Ruhestadien (Bradyzoiten) 

exprimiert wird. Durch Herstellung einer „knock-out“ Mutante 

ist eine funktionelle Analyse dieses Gens für den Differenzierungsprozess 

möglich geworden. 

Induktion von Toxoplasma-spezifischen Wirtszellgenen (AG 

Bohne) 

In vergleichenden Untersuchungen wurde mit DNA-Arrays das 

Genexpressionsprofil von Fibroblasten erstellt, die mit Toxoplasmen, 

Salmonellen oder Chlamydien infiziert wurden. Hierdurch 

wurden Wirtszellgene identifiziert, deren Expression 

ausschließlich durch T. gondii moduliert wird und Hinweise auf 

bislang unbekannte, spezifische Wirtszell-Parasit Interaktionen 

geben könnte. 

Modulation der Immunantwort gegen T. gondii (AG Lüder) 

Eine effektive Immunabwehr des Parasiten basiert auf einer 

T-Zell-vermittelten Immunität. Wir konnten jedoch nachweisen, 

dass T. gondii die Expression von MHC Klasse II-Molekülen in 

verschiedenen antigen-präsentierenden Zellen vermindert und 

dadurch eine CD4-T-Zell-Antwort inhibiert. In Zellkulturmodellen 

mit Mausmakrophagen haben wir gezeigt, dass die Expression 

von MHC II und verwandten Genen durch Inhibierung 

der IFN-gamma-stimulierten Signaltransduktionskaskade verhindert 

wird. Zur Zeit werden die Mechanismen dieses Immunevasionsmechanismus 

eingehend untersucht. 

175 7


Inhibierung der Apoptose (Programmierter Zelltod) durch Toxoplasma 

(AG Groß/Lüder) 

Alsintrazellulärer Parasit ist die Integrität der Wirtszelle für Toxoplasma 

von großer Bedeutung. Wir konnten nachweisen, 

dass T. gondii einen frühzeitigen Wirtszelltod durch Inhibierung 

der Wirtszellapoptose unterbinden kann. Eine Analyse 

von Apoptose-Signalkaskaden zeigte, dass T. gondii die Expression 

von mindestens zwei unterschiedlichen Regulatoren 

der Wirtszellapoptose verändert. Es sollen nun die für die 

Wirtszellmodulation verantwortlichen Komponenten des Parasiten 

identifiziert werden. 

2. Toxoplasmosis 

Toxoplasmosis is transmitted by the protozoan parasite Toxoplasma 

gondii and regarded as one of the most common parasitic 

diseases worldwide. However, the acute infection is subclinical 

and the parasites are able to differentiate from the 

replicative tachyzoite into the dormant bradyzoite stage, which 

enables them to survive for the lifetime of their host in brain 

and muscle tissue. The characteristics of this persistence are 

investigated by us in several aspects. 

Stage specific genes in Toxoplasma gondii (Bohne) 

The aim of our research is to understand the differentiation 

process between tachyzoites and bradyzoites at the molecular 

level. Stage specifically regulated genes are identified and 

their contribution for differentiation and persistence is investigated. 

Currently, we are analysing a P-type proton-ATPase, 

which is stage specifically expressed at the surface of bradyzoites. 

The generation of a “knock-out” mutant allows the functional 

characterisation of this gene for the differentiation 

process. 

Induction of Toxoplasma-specific host cell genes (Bohne) 

A comparative analysis of gene expression profiles was performed 

by DNA-array hybridisation from fibroblasts infected 

with Toxoplasma, Salmonella or Chlamydia. This allowed the 

identification of host cell genes which are pathogen specifically 

induced by T. gondii and could be indicative for novel parasite-host 

cell interactions. 

Modulation of the immune response against T. gondii (Lüder) 

An efficient immune response against the parasite relies on 

T cell-mediated immunity. However, we have shown that 

T. gondii down-regulates the expression of MHC class II-molecules 

in different antigen-presenting cells, thereby inhibiting 

an efficient CD4 T cell-response. Cell cultures with murine 

macrophages revealed that expression of MHC class II and related 

genes is decreased through interference of T. gondii with 

the IFN-gamma-regulated signal transduction cascade. The 

exact mechanisms of this immune evasion strategy are currently 

being investigated in detail. 

Inhibition of host cell apoptosis (programmed cell death) by 

Toxoplasma (Groß/Lüder) 

Intracellular development of T. gondii may depend on the integrity 

of its host cell. Using different in vitro models of apoptosis, 

we have shown that T. gondii is able to inhibit such host 

cell death. Analyses of apoptosis-regulating signalling cascades 

revealed that the parasite interferes with at least two different 

regulators of apoptosis in human-derived cell lines. The 

parasite molecules responsible for this parasite-host-interaction 

will now be identified and characterised. 


Dr. rer. nat. Wolfgang Bohne 

Prof. Dr. med. Uwe Groß 

Dr. rer. nat. Carsten Lüder 


D.J.P. Ferguson, Nuffield Department of Pathology, University of Oxford (Elektronenmikroskopie) 

M. Giraldo-Velasquez, Abt. Neurologie,Universität Göttingen (Untersuchung Primärer ZNS- 

Zellen) 

G. Häcker, Institut für medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der TU München 

(Apoptose) 

M. Köster, H. Hauser, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, Braunschweig (STAT1- 

GFP-Chimäre) 

A. Kröger, H. Hauser, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, Braunschweig (Rolle von 

IRF-1) 

H. Moll, Institut für Molekulare Infektionsbiologie, Würzburg (Dendritische Zellen) 

W. Walter, M. J. Maeurer, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universität 

Mainz (Veränderte MHC-Genexpression) 


DFG, Schwerpunktprogramm 1004 (Groß), 1997-2002 

DFG, Schwerpunktprogramm 1004 (Bohne), 1999-2003 

DFG, Schwerpunktprogramm 1004 (Lüder), 2000-2004 

DFG, Schwerpunktprogramm 1131 (Bohne), 2002-2004 

DFG, Schwerpunktprogramm 1131 (Lüder), 2002-2004 

DFG SFB 479, (Groß), 1999-2000 


Anschubfinanzierung (Bohne), Forschungsförderungsprogramm 2001 


Bohne W, Holpert M, Groß U (1999) Stage differentiation of the protozoan parasite Toxoplasma 

gondii. IMMUNOBIOLOGY, 201(2): 248-54. 

Goebel S, Lüder CGK, Groß U (1999) Invasion by Toxoplasma gondii protects human-derived 

HL-60 cells fromactinomycin D-induced apoptosis. MED MICROBIOL IMMUN, 187(4): 221-6. 

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Gail M, Groß U, Bohne W (2001) Transcriptional profile of Toxoplasma gondii-infected human 

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3. Mykologie 

Adhärenz von Candida (AG Borg-von Zepelin) 

Als fakultativ pathogene opportunistische Infektionserrreger 

besiedeln Candida Hefen nicht nur die menschlichen Schleimhäute, 

sondern sie rufen auch schwere systemische Infektionserkrankungen 

hervor. Um die Interaktion von Candida Hefen 

mit Komponenten der Immunabwehr zu untersuchen, wurden 

in vitro Modelle mit verschiedenen Zellsystemen (Epithel, 

Endothel, Makrophagen) etabliert. Innerhalb dieser Modelle 

wird einerseits die Expression bestimmter Virulenzfaktoren 

des Pilzes (z.B. die sekretorischen Aspartatproteinasen, Sap) 

charakterisiert, andererseits werden mögliche Auswirkungen 

auf die Wechselwirkung zwischen Pilz und Wirtszelle bei Einsatz 

neuer therapeutischer Strategien untersucht. 

Aspergillus-Mykosen (AG Reichard) 

Pilz-Proteasen als mögliche pharmakologische Zielmoleküle 

stehen im Zentrum dieses Projekts, da sie als potentielle Virulenzfaktoren 

von Aspergillus angesehen werden. Sekretorische 

und zelluläre Proteasen des Pilzes wurden von uns biochemisch 

charakterisiert und gereinigt. Zur Funktionsanalyse 

wurden die entsprechenden Gene deletiert; die dabei erhaltenen 

Mutanten werden nun im Hinblick auf eine eventuelle 

Virulenzminderung getestet. Um infektionsrelevante Komponenten 

des Pilzes zu identifizieren, untersuchen wir im 2D-Immunoblot 

und im Immuno-Screening Aspergillus cDNA-Banken 

mit Patientenseren. Bereits identifizierte Antigene werden 

zur Zeit rekombinant hergestellt und sollen im Tierversuch auf 

eine Eignung als Impfstoff geprüft werden. 

Diagnostik und Pathogenese von invasiven Mykosen (AG Rüchel) 

(i) Optische Aufheller sind Diaminostilbene, die für die fluoreszenzmikroskopische 

Diagnostik von Mykosen Verwendung 

finden. Wir zeigten, dass ein typischer Aufheller im Tier nicht 

toxisch ist und sich zur vitalen Mykosediagnostik mit bildgebenden 

Verfahren eignet. Dazu wurde der Aufheller mit einem 

gebräuchlichen Radionuklid iodiert. Dieses neue Radiodiagnostikum 

war im Tier in der Lage, bei i.v.-Anwendung tiefliegende 

Mykoseherde zu erkennen. (ii) Invasive Zygomykosen 

bedrohen vor allem Diabetiker. Typische Nekrosen bei Zygomykose 

entstehen durch Gerinnsel, die sich um die Pilze in 

Blutgefässen bilden. Wir haben Proteinasen von entsprechenden 

Isolaten untersucht und ein Subtilisin identifiziert, 

das Fibrinogen parakoaguliert und vermutlich die blockierende 

Gerinnung auslöst. Ziel dieser Untersuchung ist die Identifizierung 

von therapeutisch verwendbaren Subtilisin-Inhibitoren, 

die die pathologische Blutgerinnung hemmen. 

Zellwandaufbau bei Candida (AG Weig) 

Die opportunistischen Hefen Candida albicans und C. glabrata 

verursachen beim immunsupprimierten Patienten meist tödlich 

verlaufende, systemische Infektionen. Sowohl für die Pathogenese 

als auch als Zielstruktur zur Entwicklung neuer Antimykotika 

kommt der Zellwand der Hefen eine zentrale Rolle zu. 

Diese besteht, neben makromolekularen Kohlenhydratanteilen 

(beta-1,3-Glukan, beta-1,6-Glukan, Chitin) aus einer Viel- 


zahl von Mannoproteinen. Zellwandproteine übernehmen 

essentielle Aufgaben für den Pilz, sind kovalent in die Zellwand 

eingebunden und z. T. hoch glykosyliert. In unserer Arbeitsgruppe 

werden mittels biochemischer und molekularer Methoden 

(u.a. 2-D-Gelelektrophorese, Q-TOF-MS) Zellwandproteine 

identifiziert und deren Funktion charakterisiert. 

3. Mycology 

Adherence of Candida (Borg-von Zepelin) 

Candida yeasts are facultative opportunistic pathogenic microorganisms. 

They colonise human mucosa. However, Candida 

yeasts are also able to cause severe systemic infections. 

For the study of the interaction of Candida with components of 

the immune defence, in vitro models with different cell systems 

(epithelia, endothelia, macrophages) have been established. 

In these models, the expression of virulence factors 

of Candida yeasts (e.g. secretory aspartic proteases, Sap) is 

analysed. On the other hand, possible modifications on the interaction 

of yeasts with the host cells are studied, when new 

therapeutic strategies are proven. 

Invasive Aspergillosis (Reichard) 

The project focuses on fungal proteinases, which are regarded 

as potential virulence factors and thus, potential drug targets. 

Secreted and cellular proteinases had been purified and 

biochemically characterised. In order to explore their biological 

function, the corresponding.proteinase genes were deleted 

and mutants will now be tested for virulence. With a view to 

finding further fungal proteins which are relevant for pathogenesis, 

immunoscreening on fungal proteins separated by 

2D-electrophoresis and on an Aspergillus cDNA expression 

library is performed using patients’ sera. Antigens which have 

already been identified by this latter method are then expressed 

recombinantly and will be tested as potential vaccine 

candidates in an animal model. 

Diagnosis and pathogenesis of invasive mycoses (Rüchel) 

(i) Optical brighteners are diaminostilbenes, several of which 

are suitable for use as diagnostic agents in fluorescence microscopy 

of mycoses. We demonstrated that a typical optical 

brightener is non-toxic and retains its specificity of binding fungalelements 

in living mice. Consequently, the brightener was 

labelled with a diagnostically approved radioiodide. This new 

radiodiagnostic agent was suitable following parenteral application 

for the detection, by scintigraphy, of deep seated mycotic 

foci in the living host. (ii) Invasive zygomycoses (syn. mucormycoses) 

particularly threaten diabetic patients. Upon zygomycosis, 

typical necroses are triggered by blood clotting, 

which develops in the vicinity of fungal elements that preferentially 

invade blood vessels. We investigated the proteinases 

of respective fungal isolates and were able to identify a subtilisin-like 

enzyme which causes paracoagulation of human fibrinogen 

and possibly initiates the aforementioned coagulation. 

The aim of this study is to identify potentially therapeutic 

subtilisin-inhibitors that might prohibit the notorious blood 

coagulation during zygomycosis. 

177 7


Analysis of the cell wall in yeasts (Weig) 

Opportunistic yeasts, such as Candida albicans and C. glabrata, 

cause life threatening systemic infections in the immunocompromised 

host. The cell wall of Candida spp. is an essential 

cell organelle important for morphological plasticity and 

pathogenesis. Therefore, it is an attractive target for antifungal 

drug development. Carbohydrates, such as beta-1,3-Glucan, 

beta-1,6-Glucan and Chitin constitute the structural backbone 

of fungal cell walls. In addition, numerous mannoproteins 

are covalently linked to the backbone. The cell wall proteins 

mediate fundamental features to the wall and thereby 

make it a highly dynamic organelle. In our group, we identify 

and characterise cell wall proteins using biochemical and molecular 

tools (i.e. 2-D-elecrophoresis, Q-TOF-MS-analysis) 


PD Dr. med. Margarete Borg-von Zepelin 

PD Dr. med. Utz Reichard 

Prof. Dr. med. Reinhard Rüchel 

Dr. med. Michael Weig 


S. Blaschke, W. Schillinger, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen, M. Don, St. AnsgarKrankenhaus 

Höxter, M. Carrascosa-Porras, Universitätshospital Laredo, Spanien (Analyse 

von Fällen bestimmter invasiver Mykosen) 

F. Klis, P. de Groot, SILS, Fungal research group, University of Amsterdam, Netherlands (Candida-Zellwand) 

S. Krappmann, Abteilung Molekulare Genetik, Universität Göttingen (Klonierung von Aspergillus-Antigenen) 

H. Laatsch, B. Torp, Organische Chemie, Universität Göttingen, M. Behe, Universität Marburg 

(Modifikation u. Markierung von Optischen Aufhellern) 

M. Monod, Service de Dermatologie, Universitätsklinik Lausanne, Schweiz (Rekombinante 

Herstellung von Antigenen und Untersuchung zur Virulenz von Mutanten-Stämmen, gentechnisch 

expremierte Proteinantigene) 

F.M. Müller, Universität Heidelberg (Mykosen bei Kindern). 

C. Schoen, Universität Würzburg, M. Monod, Universität Lausanne / Schweiz, M. Ntefidou, 

N. Weinstock, St. Vincentius Krankenhaus Karlsruhe, HD Kratzin, Max Planck Institut für 

Experimentelle Medizin, Göttingen (Charakterisierung von Zygomyzeten-Proteinasen und 

deren Einwirkung auf die Blutgerinnung) 

K. Tintelnot, Robert Koch Institut Berlin, (Untersuchungen zur Pathogenität von Candida 

dubliniensis) 

O. Valerius, Abteilung Molekulare Mikrobiologie und Genetik, Universität Göttingen (MAL- 

DI-Analysen) 

J. Wehland, L. Jänsch, L. Kärst, Abteilung Zellbiologie, GBF, Braunschweig (Candida-Zellwand 

und MALDI-Analysen) 

R. Würzner, Institute for Hygiene and Social Medicine, University of Innsbruck, Österreich 

(therapeutische Ansätze zur Bekämpfung von Candida Infektionen) 

G. Wulf, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen (Analyse von Patientenseren 

und -Daten) 


DFG, Normalverfahren, seit 2000 (Reichard) 

Josè Carreras-Leukämie-Stiftung e.V. (Kleinprojektförderung), 2001 (Reichard) 

MSD-Forschungsförderprogramm „Mykologie 2001“, 2002 (Weig) 

Firma MSD, (Borg-von Zepelin) 


Anschubfinanzierung (Weig), Forschungsförderungsprogramm 2001 


Borg-von Zepelin M, Meyer I, Thomssen R, Wurzner R, Sanglard D, Telenti A, Monod M (1999) 

HIV-Protease inhibitors reduce cell adherence of Candida albicans strains by inhibition of 

yeast secreted aspartic proteases. J INVEST DERMATOL, 113: 747-51. 

Rüchel R, Schaffrinski M (1999) Versatile fluorescent staining of fungi in clinical specimens 

by using the optical brightener Blankophor. J CLIN MICROBIOL, 37: 2694-6. 

Borg-von Zepelin M, Zaschke K, Groß U, Monod M, Müller FMC (2002) Effect of Micafungin 

(FK463) on Candida albicans adherence to epithelial cells. CHEMOTHERAPY, 48: 148-53. 

Borg-von Zepelin M, Niederhaus T, Gross U, Seibold M, Monod M, Tintelnot K (2002) Adherence 

of different Candida dubliniensis Isolates in the presence of fluconazole. AIDS, 16: 

1237-44. 

Reichard U, Cole GT, Hill TW, Rüchel R, Monod M (2000) Molecular characterization and influence 

on fungal development of ALP2, a novel serine proteinase from Aspergillus fumigatus. 

INT J MED MICROBIOL, 290: 549-58. 

Reichard U, Cole GT, Rüchel R, Monod M (2000) Molecular cloning and targeted deletion 

of PEP2 which encodes a novel aspartic proteinase from Aspergillus fumigatus. INT J MED MI- 

CROBIOL, 290: 85-96. 

Reichard U, Hung CY, Thomas PW, Cole GT (2000) Disruption of the gene which encodes a 

serodiagnostic antigen and chitinase of the human fungal pathogen Coccidioides immitis. 

INFECT IMMUN, 68: 5830-8. 

Rüchel R, Schaffrinski M, Seshan KR, Cole GT (2000) Vital Staining of fungal elements in deepseated 

mycotic lesions during experimental murine mycoses using the parenterally applied 

optical brightener Blankophor. MED MYCOL, 38: 231-7. 

Schoen C, Reichard U, Monod M, Kratzin HD, Rüchel R (2002) Molecular cloning of an extracellular 

aspartic proteinase from Rhizopus microsporus and evidence for its expression 

during infection. MED MYCOL, 40: 61-71. 

Weig M, Haynes K, Kurzai O, Rogers T, Frosch M, Mühlschlegel F (2001) The Candida glabrata 

CGG 1-3 gene family is required for growth and morphogenesis. MICROBIOLOGY, 147: 

2007-19. 

4. Klinische Mikrobiologie 

Innerhalb dieses Schwerpunktes wird eine intensive Zusammenarbeit 

zwischen Medizinischer Mikrobiologie und Klinik 

auf den Gebieten der klinisch-relevanten Bakterien, Parasiten 

und Pilze angestrebt, wobei die Thematik einzelner Projekte 

aktualitätsabhängig ein Höchstmaß an Flexibilität aufweisen 

muss. 

Nationales Referenzzentrum (NRZ) für Systemische Mykosen 

und Nationales Konsiliarlabor für Toxoplasmose (AG Groß) 

Aufgrund der Expertise wurde die Abteilung für Bakteriologie 

vom Bundesgesundheitsministerium bzw. dem Robert-Koch- 

Institut als nationale Anlaufstelle für klinische Fragestellungen 

bei Systemmykosen und Toxoplasmose ernannt. In dieser Hinsicht 

sind vor allem epidemiologische Aspekte und die Verbesserung 

diagnostischer Ansätze von Interesse. 

Plasmide in Campylobacter jejuni (AG Schmidt-Ott) 

Beim Menschen ist Campylobacter jejuni einer der häufigsten 

bakteriellen Durchfallerreger und darüber hinaus die häufigste 

Ursache des Guillain-Barré Syndroms. Für die Pathogenese 

spielen vermutlich immunpathologische Effekte und Zellinvasivität 

eine wichtige, aber bisher nicht genau definierte 

Rolle. Um die Bedeutung bakterieller Plasmide für Antibiotikaresistenz 

und Pathogenese zu klären, haben wir die Prävalenz 

von Plasmiden und deren Assoziation mit Antibiotikaresistenzen 

bei klinschen C. jejuni Isolaten aus dem Göttinger 

Raum untersucht. Neunundzwanzig Prozent der klinischen Isolate 

beherbergen Plasmide unterschiedlicher Größe, wobei lediglich 

die Resistenz gegen Tetrazyklin signifikant mit Plasmiden 

assoziiert war, was von Bedeutung für die horizontale 

Ausbreitung der Tetrazyklinresistenz in der Tierhaltung ist. Die 

Bedeutung eines von uns identifizierten plasmidgebundenen 

Type IV Sekretionssystem-Homologs für die Pathogenese von 

C. jejuni ist Gegenstand aktueller Untersuchungen der Arbeitsgruppe.

Epidemiologische Dynamik bakterieller Infektionskrankheiten 

(AG Groß/Zimmermann) 

(a) Die Abteilung versucht im Rahmen eines Entwicklungshilfeprojekts 

bakteriologische Diagnostik in Ghana zu etablieren. 

Dabei wurde u.a. gezeigt, dass multiresistente Salmonella 

Typhi für einen überwältigenden Anteil von Septikämien verantwortlich 

sind. Da es aus Afrika bisher nur wenige Berichte 

über das Auftreten multiresistenter S. Typhi-Stämme gibt, soll 

nun die genetische Basis für die Multiresistenz geklärt werden. 

(b) Staphylococcus aureus kann u.a. die vordere Nasenhöhle 

gesunder Menschen besiedeln. Aus dieser Kolonisierung kann 

es beim abwehrgeschwächten Patienten zu schwersten Infektionen 

bis hin zu Sepsis und Tod kommen. Aktuell wird die 

Verbreitung von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus 

(MRSA) in der nicht-hospitalisierten Gesamtpopulation untersucht, 

um Wirtsfaktoren zu erkennen, die die Kolonisation mit 

Staphylococcus aureus/MRSA determinieren. 

4. Clinical Microbiology 

A close cooperation between Medical Microbiology and clinical 

disciplines is aimed for in this research focus. Based on 

topicality, the projects concentrating on clinically relevant bacteria, 

parasites and fungi will be handled in a flexible way. 

National Reference Center (NRC) for Systemic Mycoses and National 

Consulting Laboratory for Toxoplasmosis (Groß) 

The Department of Bacteriology was appointed as the national 

expert for clinically relevant aspects of systemic mycoses 

and toxoplasmosis by the Federal Ministry of Health and the 

Robert-Koch-Institute. In this respect, epidemiology and improvement 

of diagnosis are of particular interest. 

Role of plasmids in Campylobacter jejuni (Schmidt-Ott) 

Campylobacter jejuni is a major enteral pathogen in humans. 

Moreover, it is the most frequent cause of the Guillain Barré 

syndrome. Immunopathology and invasion into enterocytes 

are thought to play a key role in C. jejuni virulence, although 

the precise mechanisms of pathogenesis have not been elucidated. 

In order to determine the role of bacterial plasmids 

for antibiotic resistance and pathogenesis, we have investigated 

the prevalence of plasmids in C. jejuni isolated from 

patients in the region of Göttingen, including their association 

with antibiotic resistance. Twenty-nine percent of clinical C. jejuni 

isolates harbour plasmids of various sizes. There was a 

significant association of plasmids with tetracycline resistance, 

which has important implications for the horizontal 

transfer of antibiotic resistance in animal breeding. The significance 

of a plasmid encoded homologue of type IV secretion 

systems for the pathogenesis of C. jejuni is currently 

being investigated in our group. 

Dynamics in epidemiology of infectious diseases (Groß/Zimmermann) 

(a) The department is developing a concept to establish a bedside 

bacteriology diagnostics in hospitals in Ghana. It could 


be shown that multiresistant S. Typhi strains are responsible 

for most of the cases of septicemia. Because multiresistant 

S. Typhi is rarely reported in Africa, we will attempt to determine 

the genetic basis of resistance in these strains. 

(b) Staphylococcus aureus can colonise the anterior noses of 

healthy people. In the immunocompromised patient, this 

colonisation can lead to severe sepsis and even death. We are 

currently investigating the spread of Methicillin-resistant 

Staphylococcus aureus (MRSA) in the community, in an attempt 

to recognise host factors, which determine colonisation 

with Staphylococcus aureus/MRSA. 


Prof. Dr. med. Uwe Groß 

Dr. med. Ruprecht Schmidt-Ott 

Dipl.-Biol. Ortrud Zimmermann 


R. de Ciman, St. Francis Xavier Hospital Assin Foso, Ghana (Salmonellen) 

G. Enders, Diagnostisches Labor Stuttgart (Toxoplasmose) 

K. Fleischer, Missionsärztliches Institut Würzburg (Salmonellen) 

F.M. Müller, Universität Heidelberg (Mykosen bei Kindern) 

A. Stich, Missionsärztliches Institut Würzburg (Salmonellen) 

K. Tintelnot, RKI Berlin (Mykosen) 

H. Tschäpe, RKI, Bereich Wernigerode, NRZ für Salmonellen und andere Enteritiserreger (Salmonellen) 

W. Wackernagel, Genetik, FB Biologie, Geo- und Umweltwissenschaften, Universität Oldenburg 

(Salmonellen) 

W. Witte, Robert-Koch-Institut, Bereich Wernigerode, Nationales Referenzzentrum für Stapylokokken 

(MRSA) 


BMG (NRZ für Systemische Mykosen), 2002-2004 (Groß) 


Anschubfinanzierung (Schmidt-Ott), Forschungsförderungsprogramm 2001 


Martius JA, Roos T, Gora B, Oehler MK, Schrod L, Papadopoulos T, Groß U (1999) Risk factors 

associated with early-onset sepsis in premature infants. EUR J OBSTET GYNECOL REPROD 

BIOL, 85: 151-8. 

Sobanjo BAO, Ferguson DJP, Groß U (1999) Primary acquired toxoplasmosis in a five-year old 

child with perinatal human immunodeficiency virus type 1 infection. PED INFECT DIS J, 18: 

477-9. 

Weig M, Werner E, Frosch M, Kasper H (1999) Limited effect of refined carbohydrate dietary 

supplementation on colonization of the gastrointestinal tract of healthy volunteers by Candida 

albicans. AMERICAN J CLIN NUTRIT, 69: 1170-3. 

Groß U, Lüder CGK, Hendgen V, Heeg C, Sauer I, Weidner A, Krczal D, Enders G (2000) Comparative 

IgG-antibody profile between mother and child (CGMC test) for diagnosis of congenital 

toxoplasmosis. J CLIN MICROBIOL, 38: 3619-22. 

Müller FM, Weig M, Peter J, Walsh TJ (2000) Azole cross-resistance to Ketoconazole, Fluconazole, 

Itraconazole and Voriconazole in clinical Candida albicans isolates from HIV-infected 

children with oropharyngeal candidiasis. J ANTIMICROB CHEMOTHER, 46: 338-40. 

Groß U, Roos T, Friese K (2001) Toxoplasmose in der Schwangerschaft. DT ÄRZTEBLATT, 98: 

A3293-300. 

Robert A, Hedman K, Luyasu V, Zufferey J, Bessières MH, Blatz RM, Candolfi E, Decoster A, 

Enders G, Groß U, Guy E, Hayde M, Ho-Yen D, Johnson J, Lécollier B, Naessens A, Pelloux 

H, Thulliez P, Petersen E (2001) Primary infection with Toxoplasma gondii: a multicentre evaluation 

of serodiagnostic strategies. EUR J CLIN MICROBIOL INFECT DIS, 20: 467-74. 

Weig M, Müller FM (2001) Synergism of Voriconazole and Terbinafine against clinical isolates 

of Candida albicans from HIV-infected Patients suffering oropharyngeal candidiasis. 

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Weig M, Frosch M, Tintelnot K, Haas A, Groß U, Linsmeier B, Heesemann J (2001) Use of 

recombinant mitogillin for improved serodiagnosis of Aspergillus fumigatus-associated diseases. 

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Henke MO, de Hoog S, Groß U, Zimmermann G, Kramer D, Weig M (2002) Human deep 

tissue infection with an entomopathogenic Beauveria species. J CLIN MICROBIOL, 40: 

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Reichard U, Endoproteasen des Schimmelpilzes Aspergillus fumigatus. Habilitation Universität 




Hermann C, Dr. med., Charakteristika der mikrobiellen Populationen in verschiedenen Untersuchungsmaterialien 

von Patienten des Göttinger Klinikums 1986-1988. Dissertation Universität 


Bauer C, Dr. med., Herstellung und Charakterisierung Tachyzoiten-spezifischer monoklonaler 

Antikörper aus der Ratte gegen Toxoplasma gondii, Dissertation Universität Würzburg 2000. 

Eggert H, Dr. med., Toxoplasma gondii: Herstellung und Charakterisierung bradyzoitenspezifischer 

monoklonaler Antikörper aus der Ratte, Dissertation Universität Würzburg 2000. 

Meyer I, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Adhärenz von Candida albicans an epithelialen 

Zellen (Vero-Linie) - Beeinflussung der Candida-Adhärenz durch den Zusatz von HIV- 

Proteinase-Inhibitoren. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Schoen C, Dr. med., Molekulare Klonierung und Sequenzierung der sekretorischen Aspartatprotease 

Rmap aus Rhizopus microsporus. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Schröder J, Dr. med., Über die Eignung des Fluoreszensfarbstoffes Blankophor zur in vivo-Diagnostik 

und Therapie systemischer Mykosen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Teichmann K, Dr. med., Untersuchungen zur humoralen Immunantwort nach Infektion mit 

Borrelia burgdorferi bei Patienten sowie Tieren. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Dittrich C, Dr. med., Ultrastrukturelle Untersuchungen von Toxoplasma gondii, Universität 

Würzburg 2001 

Felbinger R., Dr. med., Untersuchungen zur Interaktion von Toxoplasma gondii mit Makrophagen 

unterschiedlicher Tierspezies. Dissertation Universität Würzburg 2002. 

Haberland K, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zur Assoziation von Candida albicans 

mit anderen Candida-Arten in klinischen Untersuchungsmaterialien. Dissertation Universität 


Linsmeier B, Dr. med., Etablierung eines serologischen Testsystems auf der Basis von monoklonalen 

Antikörpern zum Nachweis von zirkulierendem Mitogillin bei Aspergillus fumigatus-assoziierten 

Erkrankungen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Niederhaus T, Dr. med., Beiträge zur Adhärenz verschiedener Candida-Spezies an epitheloiden 

Zellen (Vero-Linie) – Einfluss der sekretorischen Aspartat-Proteinasen auf das Adhärenzverhalten, 


Pohl F, Dr. med., Der Einfluss von Chemotherapeutika auf Stadiendifferenzierung und Replikation 

bei Toxoplasma gondii, Dissertation Universität Würzburg 2002. 



Karsten A, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Pathogenese der peripheren Fazialisparese 

bei Lyme-Borreliose. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Goebel S, Dr. rer. nat., Mechanismen der Toxoplasma gondii – vermittelten Inhibierung der 

Apoptose in humanen Wirtszellinien. Dissertation Universität Würzburg 2000. 


Lang C, Master-Arbeit, Identification of parasite requirements for down-regulation of MHC 

class II molecules in murine macrophages by Toxoplasma gondii, Masters/PhD program Molecular 

Biology Universität Göttingen 2002. 


07.-08.04.2000: Interdisciplinary Forum on Aspergillosis, DGHM, Göttingen 

21.-25.05.2001: International Congress on Toxoplasmosis, DGHM, Freising 

15.-16.02.2002: 34. Tagung der Arbeitsgemeinschaft Klinische Mykologie, DMykG, Göttingen 


Weig M 

MSD-Preis, Mykologie 2001 



Borg-von Zepelin M 

DIN–Kommission - Antimykotikatestung, Editorial Board Mycoses 

Groß U 

Beirat im Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Parasitologie (DGP) 

Mitglied im Verwaltungsausschuss der COST Aktion 857 Apicomplexian Biology in the Post- 

Genomic Era 

Zentrale Kommission für die Biologische Sicherheit (ZKBS) 

Editorial Board Parasitology Research 

Vorsitzender der DGHM-Fachgruppe Eukaryontische Krankheitserreger (1996-2000) 

Rüchel R 

Kommission Infektionsepidemiologie des Robert-Koch-Instituts, Berlin 

Editorial Board Medical Mycology, Mycoses 



M. Carrascosa-Porras, Universitätshospital Laredo, Spanien (Analyse von Fällen bestimmterinvasiver 

Mykosen) 

R. de Ciman, St. Francis Xavier Hospital Assin Foso, Ghana (Salmonellen) 

D.J.P. Ferguson, Nuffield Department of Pathology, University of Oxford, UK (Elektronenmikroskopie) 

F. Klis, P. de Groot, SILS, Fungal reseach group, University of Amsterdam, The Netherlands 

(Candida-Zellwand) 

M. Monod, Universitätsklinik Lausanne, Service de Dermatologie, Schweiz (Rekombinante 

Herstellung von Antigenen) 

C.Schoen, Univ. Wuerzburg, M Monod, Univ. Lausanne / Schweiz; M.Ntefidou und N. Weinstock, 

St.Vincentius 

A. Spielman, Department of Tropical Public Health, Boston, USA (Borrelien-Isolate) 

R. Würzner, Institute for Hygiene and Social Medicine, University of Innsbruck, Innsbruck, 

Österreich (therapeutische Ansätze zur Bekämpfung von Candida Infektionen) 


Christine Lang, Georg-Christoph Lichtenberg Stipendium des Landes Niedersachsen, 2001- 

2004 



LaserScan Mikroskop 

LightCycler

Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG VIROLOGIE (seit 4/1999) 

Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF VIROLOGY (since 4/1999) 


Prof. Dr. med. Gerhard Hunsmann (seit 1.12.2002) 

Prof. Dr. med. Otto Götze (kommissarischer Leiter bis 30.11.2002) 


Hunsmann, Gerhard Prof. Dr. med. ghunsma@gwdg.de 39-5810 

Bruß, Volker PD Dr. rer. nat. vbruss@gwdg.de 39-5759 

Heermann, Klaus-Hinrich PD Dr. med. Dipl. Chem. kheerma@gwdg.de 39-5800 

Köchel, Heinrich Georg PD Dr. rer. nat. hkoechel@gwdg.de 39-5815 

Götze, Otto Prof. Dr. med. ogoetze@gwdg.de 39-5821 


Krone, Bernd Dr. rer. nat. Dr. med. bkrone@gwdg.de 39-5758 

Uy, Angela Dr. rer. nat. auy@gwdg.de 30-5805 


3 Molekularbiologie des Hepatitis B Virus 

3 Die Hantavirusinfektion in Nordwestdeutschland 

3 Paraspezifische Wirkungen der Pockenschutz- und 

der Tuberkuloseschutzimpfung 

3 Epidemiologie der Infektion mit humanen 

Papillomviren (HPV) 

3 Einfache, universelle und spezifische Isolierung von 

Zielmolekülen 


3 Molecular Biology of the Hepatitis B Virus 

3 The Hantavirus Infection in North-West Germany 

3 Para-specific Actions of the Vaccinations against 

Smallpox and Tuberculosis 

3 Epidemiology of Genital Human Papillomavirus 

(HPV) Infection 

3 Easy Versatile and Specific Isolation of Targets 

Molecules 

Kreuzbergring 57 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5810 Fax: +49551-39-4471 ghunsma@gwdg.de 

www.gwdg.de/~virologe/

3 182 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG VIROLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF VIROLOGY 

Einleitung 

Die Abteilung „Virologie“ besteht seit dem 1.04.1999 und ist 

ebenso wie die Abteilung „Bakteriologie“ aus der Abteilung 

„Medizinische Mikrobiologie“ (Abteilungsdirektor Prof. Dr. R. 

Thomssen) hervorgegangen. 

Das Forschungsprogramm der Abteilung umfasst Arbeiten 

über humanpathogene RNA- und DNA-Viren aus drei Familien: 

dem Hepatitis-B-Virus aus den Hepadnaviren, dem Hantavirus 

von den Bunyaviren und den humanen Papillomviren der Papillomviren. 

Hinzu kommt ein Projekt zur Erfassung und Aufklärung 

paraspezifischer Effekte von präventiven Impfstoffen, 

insbesondere auf die Häufigkeit später auftretender maligner 

Erkrankungen. Schließlich soll in einem neuen Ansatz zur 

Extraktion und Sammlung von Nukleinsäuren aus klinischen 

Proben die Diagnose viraler Infektionen vereinfacht werden. 

Preface 

In 1999 the Department of Virology just like the Department of 

Bacteriology was formed by the Department of Medical Microbiology 

(Head of Department Prof. Dr. R. Thomssen). 

The research program of the department comprises projects 

on three families of medically important RNA- and DNAviruses, 

from hepadnaviridae the hepatitis B virus, from 

bunyaviridae, the hantavirus, and from the papillomaviridae 

the human papillomaviruses. A further project is focussed on 

paraspecific effects of vaccination, namely the influence on 

risks of specific cancers later in life. Another project aims to 

simplify and improve the technique of nucleic acid amplification 

widely used to diagnose human virus infections by proprietary 

template isolation method. 

1. Molekularbiologie des Hepatitis B Virus 

Das Hepatitis B Virus (HBV) ist ein medizinisch bedeutsamer 

Krankheitserreger, der beim Menschen akute und chronische 

Infektionen der Leber verursachen kann und mit der Entstehung 

des hepatozellulären Karzinoms assoziiert ist. Das Viruspartikel 

hat eine sphärische Gestalt und besteht aus einem 

ikosaedrischen Nukleokapsid sowie einer lipidhaltigen Hülle, 

die drei Oberflächenproteine trägt. Im Inneren des Nukleokapsids 

befindet sich das virale DNA-Genom, das durch reverse 

Transkription aus einem RNA-Vorläufermolekül gebildet 

wird und eine viruseigene DNA-Polymerase. Die beiden Hauptstrukturelemente 

des Virus (Kapsid und Hülle) entstehen zunächst 

getrennt voneinander, das Kapsid im Cytosol und die 

Hüllproteine als transmembrane Peptide in den Membranen 

des Endoplasmatischen Retikulums. Bei der Entstehung neuer 

Viren interagieren diese beiden Strukturen in Form einer 

Knospung. 

Die Arbeitsgruppe hat in den letzten Jahren Aminosäureseitenketten 

im Hüll- und Kapsidprotein kartiert, die an der 

Umhüllung des Nukleokapsids (Knospung) beteiligt sind. Es 

zeigte sich, dass hierbei eine kurze lineare Domäne des gro- 

ßen Hüllproteins L mit einer relativ kleinen Region auf der Oberfläche 

der Kapside spezifisch interagiert. Des Weiteren wurde 

gefunden, dass Kapside direkt nach ihrer Bildung (zu diesem 

Zeitpunkt enthalten sie das RNA-Vorläufermolekül des 

DNA-Genoms) noch nicht umhüllt werden können. Vielmehr 

muss erst die virale DNA durch reverse Transkription im Inneren 

des Kapsids gebildet werden, um das Partikel für die Knospung 

kompetent zu machen. Offensichtlich ist die DNA-Synthese 

im Lumen des Kapsids mit einer Änderung der Partikeloberfläche 

verknüpft. 

1. Molecular Biology of the Hepatitis B Virus 

The hepatitis B virus (HBV) is a medically important pathogen 

causing acute and chronic infections of the human liver which 

are associated with the development of hepatocellular carcinoma. 

The virus particle has a spherical shape and consists 

of an icosahedral nucleocapsid and a lipid-containing envelope 

carrying three surface proteins. The nucleocapsid holds 

the viral DNA genome which is synthesized by reverse transcription 

of an RNA precursor and a viral DNA polymerase. 

The two main substructures of the virus (capsid and envelope) 

are generated separately from each other, the capsid in the cytosol 

and the surface proteins as transmembrane peptides in 

the membranes of the endoplasmic reticulum. During the formation 

of the progeny virus both substructures interact with 

each other to facilitate budding. 

In recent years the research group identified amino acid 

side chains in the envelope and capsid proteins which participate 

in nucleocapsid envelopment (budding). It was shown 

that a small linear domain of the large envelope protein L 

specifically interacts with a relatively small region on the surface 

of capsids. Furthermore, it was shown that newly formed 

capsids containing only the RNA precursor of the viral DNA 

genome cannot the enveloped. Rather, viral DNA has to be synthesised 

first by reverse transcription in order to render the 

capsid competent for budding. Apparently, DNA synthesis 

within the capsid triggers an alteration of the particle surface. 


PD Dr. rer. nat. Volker Bruß 


John Tavis, Dept. of Molecular Microbiology and Immunology, St. Louis University, USA 

Wolfram Gerlich, Abt. Medizinische Virologie, Universität Gießen 

Eberhard Hildt, Robert-Koch-Institut, Berlin 

Peter Hans Hofschneider, MPI für Biochemie, Martinsried 

T. S. Benedict Yen, Dept. of Pathology, University of California, San Francsico, USA 

Michael Geissler, Abt. für Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg 


DFG, SFB 402 „Zelluläre und molekulare Hepatogastroenerologie“, 1994-2003 

DFG, Graduiertenkolleg 521 „Protein-Protein-Interaktionen beim intrazellulären Transport“, 

1999-2005


Geissler M, Bruss V, Michalak S, Hockenjos B, Ortmann D, Offensperger WB, Wands JR, Blum 

HE (1999) Intracellular retention of hepatitis B virus surface proteins reduces interleukin- 

2 augmentation after genetic immunizations. J VIROL, 73(5): 4284-92. 

Koschel M, Thomssen R, Bruss V (1999) Extensive mutagenesis of the hepatitis B virus 

core gene and mapping of mutations that allow capsid formation. J VIROL, 73(3): 2153-60. 

Koschel M, Oed D, Gerelsaikhan T, Thomssen R, Bruss V (2000) Hepatitis B virus core gene 

mutations which block nucleocapsid envelopment. J VIROL, 74(1): 1-7. 

Ponsel D, Bruss V (2003) Genetic mapping of amino acid residues on the hepatitis B virus 

capsid surface involved in envelopment. J Virol, 77: 416-22. 

Hourioux C, Kneser J und Bruss V (2002) Construction of human hepatitis B viruses carrying 

the putative virus receptor ligand (pre-S1 domain) of a woodchuck hepatitis virus. INTER- 

VIROL, 45: 233-6. 

2. Die Hantavirusinfektion in 

Nordwestdeutschland 

Die Hantavirusinfektion ist eine weltweit verbreitete Anthropozoonose, 

deren medizinische Bedeutung stark von lokalen 

Gegebenheiten abhängig ist. Dies trifft vor allem für das regionale 

Vorkommen von Virusreservoiren zu als auch auf das 

fokale Vorkommen unterschiedlicher Hantavirusstämme. Unter 

Einsatz der rekombinanten DNA-Technologie wurde eine 

biologisch sichere Hantavirusdiagnostik aufgebaut. Mit Hilfe 

klassischer und neuerer Verfahren der Virologie, wie dem Plaque-Reduktions-Neutralisationstest, 

der Nukleinsäureamplifikation 

und der Sequenzierung wurde eine Grundlage für zukünftige 

Untersuchungen zum Vorkommen humanpathogener 

Virusstämme im Tierreservoir geschaffen. 

In Nordwestdeutschland erkrankten 80 Patienten ausnahmslos 

an Infektionen mit Viren vom Serotyp Puumala. Die 

Symptomatik und der klinische Verlauf waren sehr variabel. 

Sie entsprachen weitgehend den klassischen Verläufen der 

aus Skandinavien bekannten Nephropathia epidemica und wichen 

deutlich von der in den Balkanländern beobachteten 

Form ab. In Longitudinaluntersuchungen bis über 12 Jahre wurden 

zwei chronisch verlaufende Erkrankungen entdeckt. Umfangreiche 

serologische und seroepidemiologische Untersuchungen 

an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz bzw. 

nach Nierentransplantation konnten zeigen, dass in Nordwestdeutschland 

der Hantavirusinfektion eine signifikante Bedeutung 

für chronische Nierenerkrankungen nicht zukommt. 

Die Durchseuchung der Bevölkerung in Nordwestdeutschland 

mit Hantaviren wurde auf 4,1 % hochgerechnet. 

2. The Hantavirus Infection in 

North-Western Germany 

The hantavirus infection is an anthropozoonosis distributed 

all over the world. However, the medical importance of this 

infection depends on local factors. These are, for example, the 

presence of regional reservoirs for the viruses and the focal 

distribution of different virus strains. Using recombinant DNA 

technology a biologically safe hantavirus diagnostic technique 

was established. Classic and modern virologial techniques, 

such as the plaque reduction neutralisation assay, nucleic acid 

amplification and sequencing, were employed to detect virus 

strains pathogenic for humans within animal reservoirs. 


In North-Western Germany 80/80 patients were infected 

with the Hanta virus serotyp Puumala. The symptomatic and 

clinical disease courses were highly variable. In general they 

presented Nephropathia epidemica known from Scandinavian 

countries. These courses differ from hantavirus infections on 

the Balkans. Longitudinal investigations over up to 12 years 

exhibited two cases of chronic infection. Further investigations 

of patients with chronic renal failure and patients after renal 

transplantation have shown that in North-Western Germany 

the hantavirus infection does not significantly contribute to 

chronic renal diseases. It was calculated that 4,1% of the population 

in North-Western Germany has been exposed to hantavirus. 


Dr. rer. nat. Dr. med. Bernd Krone 


Bergmann F, Krone B, Bleich S, Prange H, Paulus W (2002) Encephalitis due to a hantavirus 

infection. J INFECTION, 45(1): 58-9. 

3. Paraspezifische Wirkungen der Pockenschutzund 

der Tuberkuloseschutzimpfung 

In Kooperation mit der Hautklinik der Universität wird über Zusammenhänge 

zwischen Infektionserkrankungen sowie der 

Pockenschutz- und der Tuberkuloseschutzimpfung einerseits 

und dem Risiko an einem Malignen Melanom zu erkranken andererseits 

gearbeitet. Offenbar gibt es einen Schutzmechanismus 

des natürlichen Immunsystems gegen das Maligne Melanom, 

der durch geeignete mikrobielle Stimuli erst induziert 

werden muss. Paraspezifische Einflüsse von Impfungen hatte 

man namentlich am Beispiel der BCG-Impfung zu objektivieren 

versucht. Dies war jedoch nicht überzeugend gelungen, 

weil sich in verschiedenen Untersuchungen scheinbar widersprüchliche 

Befunde ergaben. Es konnte nun am Beispiel des 

Risikos, an einem Malignen Melanom zu erkranken, gezeigt 

werden, dass sich die Einflüsse der Vaccinia- und der BCG-Impfung 

nicht kumulativ verhalten, sondern dass in der Altersgruppe 

bis 50 Jahre bereits eine der beiden Impfungen den 

Schutzmechanismus vollständig aktiviert. Die scheinbaren 

Widersprüche zwischen den Ergebnissen früherer epidemiologischer 

Arbeiten zu einem möglichen protektiven Effekt der 

BCG-Impfung im Hinblick auf maligne Erkrankungen konnten 

als Folge des Nichtbeachtens der Pockenschutzimpfung erklärt 

werden. Eine Arbeit über das Makrophagengangliosid LM1, 

daszu einer Rückbildung des malignen Phänotyps bei einigen 

Tumorzelllinien führt, wirft etwas Licht auf den tumorprotektiven 

Mechanismus, der durch Impfungen und bestimmte Infektionen 

aktiviert werden kann. Über eine differentielle Genexpressionsanalyse 

konnten Ansatzpunkte für weitergehende 

Laboruntersuchungen gefunden werden. 

183 7


3. Para-specific Actions of the Vaccinations 

Against Smallpox and Tuberculosis 

In cooperation with the University Dermatology Clinic associations 

between vaccinations against smallpox and/or tuberculosis 

and the risk to acquire malignant melanoma were 

analysed. Obviously a protective mechanism exists activated 

by appropriate microbial stimuli. Years earlier numerous researchers 

had tried to proof such an effect of the vaccination 

with Bacille Calmette-Guérin (BCG). However, this could never 

be demonstrated convincingly because of conflicting evidence. 

It was shown on the example of the risk of malignant 

melanoma which could be associated inversely to frequently 

given vaccinations with vaccinia virus or BCG that the influence 

of both vaccinations is not cumulative: in the age group of up 

to 50 years one vaccination was sufficient to provide protection 

at maximum level. The conflicting results obtained in earlier 

investigations on the association of BCG vaccination and 

protection against diverse malignancies can be explained by 

ignoring the influence of vaccinia vaccination. Investigations 

into the potential role of the macrophage ganglioside LM1 may 

shed some light on the protective mechanism induced by 

some infections or vaccinations. LM1 can reduce the malignant 

phenotype in some cultured tumor cell lines. A differential 

display of active genes has exhibited candidates which 

may be involved in the protective mechanism. 


Dr. rer. nat. Dr. med. Bernd Krone 


Prof. K.F. Kölmel, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen 

Dr. J.M. Grange, Public Health, University College London 


DFG, Sonderforschungsbereich 500, 1999 


Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher 

C, Lambert D, Shafir R, Schneider D, Kokoschka EM, Kleeberg UR, Uter W, Gefeller O (2002) 

Inverse association between melanoma and previous vaccinations against tuberculosis and 

smallpox: results of the FEBIM study. J INVEST DERMATOL, 119(3): 570-5. 

Schaade L, Kleines M, Krone B, Hausding M, Ritter K (2000) Enhanced transcription of the 

s-adenosylhomocysteine hydrolase gene precedes Epstein-Barr virus lytic gene activation 

in ganglioside stimulated lymphoma cells. MED MICROBIOL IMMUN, 189(1): 13-8. 

4. Epidemiologie der Infektion mit humanen 

Papillomviren (HPV) 

Die Infektion mit humanen Papillomviren ist eine der häufigsten 

Ursachen für genitale Erkrankungen. Obwohl die meisten 

Infektionen benigner Natur sind, sind persistierende Infektionen 

der Auslöser für die Entwicklung des Zervixkarzinoms 

und anderer anogenital lokalisierter Tumoren. Im Rahmen unserer 

eigenen Untersuchungen in Bezug auf die Häufigkeit der 

HPV-Typen erwiesen sich 100% Patienten aus Niedersachsen 

mit prämalignen und malignen Zervixläsionen als HPV-positiv. 

Bis zu 60% waren positiv für HPV-16. Dagegen waren lediglich 

20 % normaler Kontrollen HPV positiv. IgG-Antikörper in Patientenseren 

reagierten spezifisch mit virusähnlichen Partikeln, 

die durch Expression des L1-Gens in Insektenzellen produziert 

worden waren. Antikörper gegen das E7-Protein von 

HPV-16 und HPV-18 waren bei Krebspatienten mit einer signifikant 

höheren postoperativen Überlebenszeit verbunden. 

Damit könnte E7 neben L1 der meistversprechende Kandidat 

für eine therapeutische Vakzine sein, die Patienten vor postoperativen 

Rückfällen schützen könnte. 

4. Epidemiology of Genital Human Papillomavirus 

(HPV) Infection 

Human papillomavirus (HPV) infection is frequently sexually 

transmitted. Although most infections are benign, persistent 

infection is associated with the development of cervical and 

other anogenital cancers. Our studies on the prevalence of HPV 

types among female patients from Lower Saxony revealed that 

biopsy materials from praeneoplastic and neoplastic lesions 

were up to 100% positive for HPV DNA. Up to 60% were positive 

for HPV-16. In contrast, only 20% of normal cervical sampleswere 

found to be positive. IgG antibodies in patient sera 

reacted specifically with virus like particles produced by expressing 

the L1 gene of HPV-16, -18 and -31 in transfected 

insect cells. In addition, antibodies directed against HPV-16 

and -18, E7 were associated with a prolonged postoperative 

survival time. Therefore, in addition to L1, E7 may represent 

the most promising candidate antigen to be included into a 

therapeutic vaccine that may protect patients from postoperative 

cancer relapses. 


PD Dr. Heinrich Georg Köchel 


DFG, Graduiertenkolleg 60, 1999-2002 

5. Einfache, universelle und spezifische 

Isolierung von Zielmolekülen 

Für die sichere Untersuchung viraler Nukleinsäure in unterschiedlichen 

klinischen Probenmaterialien entwickelten wir 

eine universelle Plattform mit möglichst wenigen Manipulationsschritten. 

Die Proben werden in hoch konzentrierten Guanidinhydrochlorid 

mit Hilfe einer Serinprotease vollständig denaturiert. 

Die Zielnukleinsäure wird anschließend an einen biotinylierten 

capture-Primer hybridisiert. Das Biotin wird dann an 

Streptavidin gebunden, das wiederum an magnetisierbare Partikel 

fixiert ist. Diese Partikel werden durch ein von außen angelegtes 

Magnetfeld an der Gefäßwand fixiert und Kontaminationen 

und interferierende Substanzen können weggewaschen 

werden. 

Nach der Automatisierung mit einem von uns verbesserten, 

kommerziell erhältlichen Pipettierroboter wurde die Methode 

in Zusammenarbeit mit der Abteilung Transfusionsmedi-

zin erfolgreich zum Screening von Blutspenden auf HCV-RNA 

angewendet. Mit allen eingeführten Verbesserungen erhielten 

wir in der Routineanwendung eine Kontaminationsrate von 

0,0997 %, obwohl nur weniger als eine von 20.000 Spenden 

positiv waren. Wenn wir 10 6 Genomäquivalente pro ml (HBV 

DNA) über der Nachweisgrenze alternativ zu negativen Proben 

testeten, fanden wir keinerlei Kontaminationen. In einem ähnlichen 

Experiment mit Parvovirus B19 DNA wurde die Konzentration 

auf 10 9 Genomäquivalente pro ml erhöht und die 

Kontaminationsrate stieg auf mehr als 1 % an. 

Um die Kreuzkontaminationen weiter zu reduzieren und um 

größere Probenmengen verarbeiten zu können, patentierten 

wir eine neuartige Isolationstechnik. Mit einem Magnetstab, 

der durch eine Transferschutzhülle ummantelt ist, können die 

magnetisierbaren Partikel auch aus großen Volumina (bis ~50 

ml) eingesammelt werden. Die Partikel werden anschließend 

in dem Reaktionsgemisch für die nachfolgenden Reaktionen 

dadurch wieder abgegeben, dass zunächst der Magnetstab 

und dann die Schutzhülle entfernt werden. 

Diese Isolationsmethode hat viele Vorteile: (1) Große Probenkapazität; 

(2) Empfindlichkeit, Spezifität und Effizienz; 

(3) Breite Einsatzmöglichkeiten an unterschiedlichsten Probenmaterialien; 

(4) Reduktion von Kreuzkontaminationen; 

(5) Erhöhung der Laborsicherheit; (6) Leichte Durchführbarkeit; 

(7) Geringe Geräte- und Reagenzien-Kosten; (8) Geringe 

Anfälligkeit. 

5. Easy, Versatile and Specific Isolation 

of Targets 

We have combined liquid phase hybrid capture target extraction 

and real-time PCR to develop a versatile platform comprising 

the lowest possible number of manipulation steps for 

a safe detection of viral genomes in a wide range of clinical 

samples. Samples are biologically inactivated by complete denaturation 

with highly concentrated guanidine thiocyanate and 

a serine protease. The liberated target nucleic acids were then 

hybridized to biotinylated capture primers. Biotins of the 

primers are then bound to densely streptavidin-coated magnetic 

beads to captured target RNA or DNA. Subsequently the 

beads are collected by a plastic-sheeted magnetic tip and 

washed to eliminate contaminating and interfering molecules. 

Finally, the tip magnet is withdrawn to release the beads directly 

employed in a PCR amplification reaction. This technique 

is suitable for automation with a commercially available pipetting 

robot. 

We successfully used a precursor of this method to screen 

individual blood donations for HCV RNA in cooperation with 

the department of Blood Transfusion. In the routine blood bank 

setting all our improvements reduced the frequency of cross 

contamination to 0.0997 %. 

The target handling with the magnetic tips combines he following 

advantages, (i) high sample throughput; (ii) minimum 

target loss and degradation; (iii) efficiency and versatility; 

(iv) excellent sensitivity and specificity; (v) applicable to a wide 

sample range (clinical, environmental); (vi) usable in labora- 


tory and under field conditions; (vii) reduction of cross-contamination 

and biohazard; (viii) easy to learn; (ix) low hardware 

and reagent costs; (x) physically robust and compact. 


PD Dr. med. Klaus-Hinrich Heermann 


Heermann KH, Gerlich WH, Chudy M, Schaefer S, Thomssen R (1999) Quantitative detection 

of hepatitis B virus DNA in two international reference plasma preparations. Eurohep 

Pathobiology Group. J CLIN MICROBIOL, 37(1): 68-73. 

Legler TJ, Kohler M, Heermann KH (1999) High-throughput extraction, amplification, and detection 

(HEAD) of HCV-RNA in individual blood donations. J CLIN VIROL, 13(1-2): 95-103. 

Legler TJ, Riggert J, Simson G, Wolf C, Humpe A, Munzel U, Uy A, Kohler M, Heermann KH 

(2000) Testing of individual blood donations for HCV RNA reduces the residual risk of transfusion-transmitted 

HCV infection. TRANSFUSION, 40(10): 1192-7. 

Saldanha J, Gerlich W, Lelie N, Dawson P, Heermann K, Heath A (2001) An international 

collaborative study to establish a World Health Organization international standard for hepatitis 

B virus DNA nucleic acid amplification techniques. VOX SANG, 80(1): 63-71. 




Büchner J, Dr. med., Charakterisierung virus-ähnlicher Partikel des humanen Papillomvirus 

Typ 18 nach Expression der Kapsidproteine mit rekombinanten Baculoviren. Dissertation 


Singelmann H, Dr. med., Nachweis humaner Papillomviren in Abstrichen der Cervix uteri: 

Partielle molekulare Charakterisierung und Korrelation mit serologischen Markern sowie der 

Dignität zervikaler Läsionen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Bastian R, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung der Varicella-Zoster-Virus-spezifischen 

Antigene p32, p36 und gp45 und ihre Verwendung für eine erregerspezifische Diagnostik. 


Bielefeld M, Dr. med., Einfluß von gerichteten Mutationen im kleinen Hepatitis-B-Virus-Hüllprotein 

auf seine partielle N-Glykosylierung. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Hein W, Dr. med., Hämolyse bei infektiöser Mononukleose durch bispezifische Autoantikörper 

gegen Triosephosphat-Isomerase und CD-44-Antigen. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Hosseini, SH, Dr. med., Genotyp eines Poliovirus-Typ1-Stammes mit Resistenz gegen Pferdeseruminhibitoren. 


Ringewaldt N, Dr. med., Expression und Regulation der Matrixmetalloproteinasen 2 und 9 

bei der Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Schmidbauer W, Dr. med., Serologische und epidemiologische Analyse von Infektionen 

und Erkrankungen durch einheimische Hantaviren. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Walter R, Phänotypische und molekulare Untersuchungen zur Neolactogangliosid-LM1-induzierten 

Teilungshemmung und Differenzierung von Lymphomzellen. Dissertation Universität 

Göttingen 2000 

Choryza T, Dr. med., Die diagnostische Bedeutung der PräS1-Domäne des großen Hüllproteins 

des Hepatitis-B-Virus bei verschiedenen Verlaufsformen der Hepatitis B. Dissertation 


Gemsa K, Dr. med., Nachweis der Transmission von Hepatitis C in einer Hämodialysestation 

durch Sequenzanalyse der HVR1 und NS5-Region des HCV-Genoms. Dissertation Universität 


Heine N, Dr. med., Funktion und Wirkung von Autoantikörpern gegen Alkalische Phosphatase 

bei bakteriellen Infektionen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Ritter K, Dr. med., Nachweis und Charakterisierung von HBsAg-negativen HBV-Trägern bei 

Blutspendern. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Stieger K, Dr. med., Zustandsformen des Hepatitis-C-Virus in menschlichen Seren. Dissertation 


Christiansen H, Dr. med., Nukleotid-Sequenzen von Hepatitis-B-Virus-DNA-Isolaten Hepatitis-B-seronegativer 

Patienten mit Verdacht auf Lebererkrankung. Dissertation Universität 




Pinkenburg O, Dr. rer. nat., Untersuchung zum Kapsidassambly des humanen Papillomvirus-Typ 

31. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Lieder D, Dr. rer. nat., Untersuchung der Reifung des Hepatitis B Virus Nukleokapsids. Dissertation 


185 7


Schläger M, Dr. rer. nat., Bedeutung des cytosolischen Teils des großen Hüllproteins für 

die Umhüllung des Hepatitis B Virus Nukleokapsids. Dissertation Universität Göttingen 



Burger S, Dipl.-Biol., Expression des Hepatitis B Virusgenoms in Nicht-Hepatomzellen unterKontrolle 

eines heterologen Promoters. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 


Dr. Bruß 

29.09.–03.10.2002, „Molecular Biology of Hepatitis B Viruses“, Organisatoren: Dr. VolkerBruß, 

Dr. Chiaho Shih, University of Texas, Asilomar, Pacific Grove, California, USA 


Dr. Christophe Hourioux, Universität Tours, Association pour la Recherche sur le Cancer, 2000 


Dr. Heermann 

European Patent, MAGNETIC PIN FOR CONCENTRATING AND SEPARATING PARTICLES, EP 0 995 

069 B1, administered on 2002-10-30; International Publication No WO 99/004239 

(28.01.1999 Gazette 1999/04); first application of patent 1998-07-15. 

United States Patent, MAGNETIC PIN FOR CONCENTRATING AND SEPARATING PARTICLES, US 

6 403 038 B1; Publication date 2002-06-11

Zentrum Hygiene und Humangenetik Abteilung Spezielle Medizinische Mikrobiologie 

Centre for Hygiene and Human Genetics Department of Specific Medical Microbiology 


Prof. Dr. med. Werner Büttner 


Büttner, Werner Prof. Dr. med. wbuettn@gwdg.de 39-5929 


Veres-Molnar, Susanne Dr. med. – 39-5934 


3 Onkogene Zelltransformation durch das 

menschliche Adenovirus des Typs 9 


3 Oncogenic Cell Transformation by Human 

Adenovirus Type 9 

Humboldtallee 34 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5928 Fax: +49-551-39-5747 

wbuettn@gwdg.de

3 188 Zentrum Hygiene und Humangenetik Abteilung Spezielle Medizinische Mikrobiologie 

Centre for Hygiene and Human Genetics Department of Specific Medical Microbiology 

Onkogene Zelltransformation durch das 

menschliche Adenovirus des Typs 9 

Die menschlichen Adenoviren werden auf der Basis ihrer Onkogenität 

und ihrer haemagglutinierenden und morphologischen 

Charakterika in die Subgenera A bis F eingeteilt. Subgenus 

A besteht aus den hoch onkogenen Serotypen 12, 18 

und 31. Das schwach onkogene Subgenus B enthält die Serotypen 

3, 7, 11 und weitere. Subgenus C gilt als nicht onkogen. 

Mitglieder von Subgenus C, die Serotypen 2 und 5, gehören 

zu den molekular am besten untersuchten Adenoviren 

und DNA-Tumorviren. Zur Gruppe D (Serotypen 8, 9, 10, 13, 

15, 17, 19, 20, 22-30, 33, 36-39, 42-47, 49, 51) gehört der von 

uns bearbeitete Serotyp 9. Gruppe E, ebenfalls nicht onkogen, 

hatals Vertreter nur den Serotyp 4. Das Subgenus F schließlich 

besteht aus den Serotypen 40 und 41, den sogenannten enteralen 

Adenoviren. 

Die Subgenera A (hoch onkogen) und B (schwach onkogen) 

der Adenoviren sind im Tier onkogen und erzeugen nach subkutaner 

Injektion hoher Dosen des gereinigten Virus Wochen 

biswenige Monate nach der Virusgabe im neugeborenen Nager 

Tumoren (Fibrosakrome). Es ist wahrscheinlich, dass die 

ersten Schritte der onkogenen Transformation, also der Induktion 

eines malignen Tumors im Tier, die gleichen sind, wie 

die initialen molekularen Veränderungen der Zelle bei der Zelltransformation 

in vitro. Die Zelltransformation in vitro ist im 

Gegensatz zu Untersuchungen am lebenden Tier experimentell 

gut zugängig und dient deshalb als wichtiges Modell der 

Tumorentstehung im Tier. Die Zelltransformation adhärenter 

Fibroblasten in vitro führt zu einer Veränderung der Biologie 

der betroffenen Zellen in folgender Weise: (I) die transformierten 

Zellen werden in Kultur unsterblich (immortalisiert), 

(II) sie können sich freischwimmend ohne Anheftung an das 

Kulturgefäß vermehren, (III) sie brauchen weniger Wuchsfaktoren 

z.B. Serum, und (IV) sie verändern ihr Zytoskelett und 

ihre Oberfläche. Wichtige Schlüsselmoleküle bei der Auslösung 

der Zelltransformation sind zwei Zellzyklus-regulierende 

Proteine: (I) das zelluläre Retiniblastomaprotein Rb und 

(II) das zelluläre Protein p53. Bei den Adenoviren des Subgenus 

C und des Subgenus A sind die viralen Proteine identifiziert 

worden, die mit diesen beiden Schlüsselproteinen interagieren. 

Es handelt sich um virale Proteine der frühen Region 

E1 der Adenoviren; das E1A-Protein interagiert mit dem Retinoblastoma-Protein, 

das E1B-Protein 55K bindet an das zelluläre 

p53-Protein, das E1B 19K-Protein wirkt antiapoptotisch. 

Interessant ist die Beobachtung, dass Adenovieren des Serotyps 

9 des Subgenus D bei der Ratte drei Monate nach der 

subkutanen Injektion einen Mammatumor hervorrufen können. 

Diese streng Oestrogen-abhängigen Mammatumore entwickeln 

nur weibliche Tiere, männliche Ratten bleiben frei von 

Tumoren dieses Typs. Diese Mammatumore sind Fibroadenome. 

Tumore vom Typ des Fibroadenoms sind -! nota bene- der 

häufigste gutartige Tumor bei jungen Frauen. Bei der Entstehung 

dieser Mammatumoren der Ratte nach der Injektion des 

Adenovirus Typ 9 ist die klassische, transformierende Region 

E1 nicht oder nur untergeordnet beteiligt. Es wird angenommen, 

dass Proteine des frühen Region E4 (z.B. das Protein E4 

ORF1) das Adenovirus Typ 9 für die Bildung dieser Mammatumore 

entweder allein oder im Zusammenspiel mit noch unbekannten 

Genregionen verantwortlich ist. Der exakte Mechanismus 

dieser Tumorentstehung ist bisher nicht geklärt. 

Wir sind überzeugt, dass dieses virale Mammatumormodell 

von Bedeutung für das Verständnis bestimmter Formen des 

menschlichen Brustkrebses sein könnte. 

Um die Funktion der offensichtlich für die Tumorentstehung 

wichtigen Regionen E1 und E4 besser verstehen zu können, 

haben wir experimentelle Ansätze entwickelt, um die genetischen 

Elemente dieser Region genauer zu charakterisieren und 

die zugehörigen Proteine sowie Mutanten dieser Proteine in 

rekombinanter Form zu exprimieren und ihre Wechselwirkung 

mit anderen viralen und zellulären Proteinen zu untersuchen. 

Oncogenic Cell Tranformation by 

Human Adenovirus Type 9 

Based on oncogenicity, haemagglutinating and morphologicalcharacteristics. 

human adenovirus are divided into six subgenera 

A-F. 

Subgenus A consists of the highly oncogenic serotypes 12, 

18 and 31. The weakly oncogenic subgenus B comprises the 

serotypes 3, 7, 11 amongst others. Subgenus C is non-oncogenic. 

However, the adenovirus serotypes 2 and 5, members 

of subgenus C, are among the best characterised DNA tumour 

viruses. 

The group D of the adenoviruses is composed of serotypes 

8, 9, 10 and others (Serotypes 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 

22-30, 33, 36-39, 42-47, 49, 51). Serotype 9 of Group D forms 

the main focus of our interest. The group E adenoviruses are 

non-oncogenic and consist of only one serotype (serotype 4). 

Finally. The subgroup F adenoviruses are comprised of 

serotypes 40 and 41, the so called enteric adenoviruses. 

The subgenera A (highly oncogenic) and B (weakly oncogenic) 

of the adenoviruses are oncogenic in the animal and induce 

tumours (fibrosarcomas) within a period of several weeks 

to a few months following the injection of the purified virus into 

newborn hamsters and other newborn rodents. It is assumed 

that the initial molecular events of oncogenic transformation 

in the adenovirus infected animal are identical to the first biochemical 

changes in the explanted cells in culture. This is important, 

as cell transformation in vitro is more accessible and 

more suitable for experiments than the analysis of molecular 

changes in the developing tumour in a host animal. Cell transformation 

in vitro, therefore, serves as model for tumorigenesis 

in the animal. Cell transformation of adherent fibroblasts 

in culture results almost immediately (within minutes to hours 

after infection) in conspicuous changes to the physiology of 

the cell, e.g. (a) the transformed cells become immortalised 

(b) the cells require decreased amounts the growth medium 

(e.g. serum), (c) they lose their anchorage dependence and 

grow freely in suspension and finally (d) the cytoskeletal organisation 

of the cells becomes grossly disturbed. The key molecules 

on the induction of cellular transformation are cell cycle 

regulatory proteins: the retinoblastoma protein and the cel-

lular protein p53. The retinoblastoma protein interacts with the 

E1A protein of the early region E1 of adenovirus and deactivates 

it. The cellular p53 protein binds with the E1B 55K protein, 

a protein of the early E1B region. The adenoviral early 

region E1B 19K protein induces apoptosis. 

It is a noteworthy observation that the subtype D adenoviruses, 

in particular serotype 9, induce malignant mammary 

tumours in rats three months after subcutaneous injection 

of virus by a mechanism, which apparently depends primarily 

on the early region E4 of these adenoviruses and barely, if 

at all, involves the E1 region. The developing mammary tumours 

are strictly oestrogen dependent and develop only in 

the female animals. These tumours are histologically fibroadenomas. 

Human fibroadenomas on the breast, closely 

resembling the adenovirus type 9 induced tumours, are most 

common benign tumours of the breast in young women. 

In the classical adenovirus tumour models, the early region 

E1 is indispensable for the induction of the tumours. In the 

adenovirus type 9 associated mammary tumour of the rat, on 

the other hand, it is thought that proteins of the early region 

E4, in particular the protein E4 ORF 1 (either alone or in cooperation 

with other to date unidentified viral gene products), 

is responsible for tumour induction. The mechanism eliciting 

the tumour is not yet known. We believe that the adenovirus 

type 9 mammary tumour model could be of significance in 

unravelling important aspects of the biology of certain kinds 

of human breast cancer. 

To better understand the functional significance of the early 

regions E1 and E4, we have developed experimental approaches 

to characterise the genetic elements of this region 

and to express the relevant proteins, together with mutants 

of these proteins in recombinant form, in order to study their 

interactions with cellular and other viral proteins. 


Prof. Dr. Werner Büttner 

Dr. med. Susanne Veres-Molnar 




Wossidlo K, Dr. med., Klonierung und Sequenzierung zweier HIV-1-Isolate (Mutter und Tochter) 

und Bestimmung von Resistenzmutationen für diagnostische Zwecke. Dissertation Universität 



189 7


Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNOLOGIE 

Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY 


Prof. Dr. med. Otto Götze 


Götze, Otto Prof. Dr. med. ogoetze@gwdg.de 39-5821 

Peters, J. Hinrich Prof. Dr. med. hpeters@gwdg.de 39-5817 

Oppermann, Martin Prof. Dr. med. mopperm@gwdg.de 39-5822 

Zwirner, Jörg PD Dr. med. jzwirne@gwdg.de 39-5811 


Soruri, Afsaneh Dr. rer. nat. asoruri@gwdg.de 39-5421 

Schlaf, Gerald Dr. rer. nat. gschlaf1@gwdg.de 39-5877 


3 Funktionen und Kontrolle des Komplementsystems 

3 Dendritische Zellen: Ontogenese und adoptive 

Tumortherapie. Antigenbeladung durch 

biodegradierbare Mikrosphären 

3 Funktion und Regulation von Chemokin-Rezeptoren 

3 Anaphylatoxine an der Schnittstelle zwischen 

angeborener und erworbener Immunität 

3 Rolle dendritischer Zellen bei der Induktion der 

zellulären Immunantwort 


3 Functions and Control of the Complement System 

3 Dendritic Cells: Ontogenesis and Adoptive 

Immunotherapy against Tumors. Antigen-Loading 

Using Biodegradable Microspheres 

3 Function and Regulation of Chemokine Receptors 

3 Anaphylatoxins at the Interface of Innate and 

Adaptive Immunity 

3 Role of Dendritic Cells in the Induction of Cellular 

Immunity 

Kreuzbergring 57 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5812 Fax: +49-551-39-5843 rdoehne@gwdg.de

3 192 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNOLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung Immunologie liegen in der Forschung, 

der Lehre und der Krankenversorgung. In der Forschung 

werden physiologische und pathophysiologische Funktionen 

des Komplementsystems bearbeitet, die Funktion und Regulation 

von Chemokinrezeptoren untersucht und die Ontogenese 

und Funktionen von dendritischen Zellen des Immunsystems 

analysiert. 

Preface 

The Department of Immunology has responsibilities in research, 

in teaching and in laboratory diagnostics. Department 

research focuses on the physiological and pathophysiological 

functions of the complement system, the functions and regulation 

of chemokine receptors and the ontogenesis and functions 

of dendritic cells of the immune system. 

1. Funktionen und Kontrolle des 

Komplementsystems 

Das potenziell schädliche Komplementsystem steht unter strikter 

Kontrolle. Es existieren Hinweise, dass das System an der 

Pathogenese experimenteller chronisch entzündlicher Erkrankungen 

beteiligt ist und eine Rolle bei der Auslösung des Ischämie-/Reperfusionsschadens 

spielt. Verantwortlich dafür sind 

proinflammatorische Peptide, die bei der Aktivierung des Systems 

entstehen (C3a, C5a), und Kontrollproteine, die Faktoren 

I und H (FI, FH). Diese regulieren das System herunter und spielen 

eine wichtige Rolle bei seiner Homöostase. Mit Hilfe von 

monoklonalen Antikörpern gegen Ratten-C5a und seinen Rezeptor 

sowie rekombinantem C5a wurde die Expression des 

Rezeptors auf Leberzelltypen analysiert. IL-6 induzierte eine de 

novo Expression des C5aR auf Hepatozyten. Hepatische Sternzellen/Ito-Zellen 

exprimierten ebenfalls C5aR. Die Stimulation 

der Zellen mit C5a führte zu einer Heraufregulation von Fibronectin 

aber nicht von anderen Matrixproteinen. Die Proteine FH 

und FI werden z.Zt. rekombinant exprimiert. Sie sollen als Regulatoren/Inhibitoren 

des Systems, auch in vivo, bei der Analyse 

entzündlicher Erkrankungen der Ratte eingesetzt werden. 

FH besteht aus 20 Domänen (SCR, short consensus repeats). 

Publizierte Befunde legen den Schluss nahe, dass für 

eine Inhibition des Systems die ersten sieben SCR ausreichen. 

FI, das zweite Kontrollprotein, ist eine Protease, die das aktivierte 

C3-Molekül (C3b) dann durch Proteolyse inaktiviert, 

wenn FH an C3b gebunden hat. Die Transkripte von FH und FI 

wurden aus einer Rattenleber cDNA-Phagenbank isoliert und 

sequenziert. Untersuchungen zur FI-spezifischen mRNA-Expression 

ergaben, dass die zuvor beschriebenen extrahepatischen 

Expressionen dieses Proteins offenbar nicht existieren. 

Es konnte gezeigt werden, dass die Expression von FI in 

primär in vitro kultivierten Hepatozyten der Ratte und in zwei 

Hepatomlinien durch das Zytokin IL-6 heraufreguliert wird. IFN- 

� erwies sich als ein effektiver Induktor der Expression FH-spezifischer 

mRNA und des FH-Proteins. In Kupfferzellen konnte 

auch LPS in niedrigen Konzentrationen die Expression von FH 

induzieren. Die Ergebnisse zeigten, dass proinflammatorische 

Zytokine und Endotoxin (LPS) die Komplement-Homöostase 

unter entzündlichen Bedingungen neu einstellen und damit 

auch unter diesen Bedingungen eine unkontrollierte Aktivierung 

des Komplementsystems verhindert wird. 

1. Functions and Control of the 

Complement System 

The potentially harmful complement system is strictly regulated. 

There are clear indications that the system participates 

in the pathogenesis of experimental chronic inflammatory diseases 

and in the induction of ischemia/reperfusion damage. 

These pathological consequences are caused by proinflammatory 

peptides (C3a, C5a) and controlling proteins, the factors 

I and H (FI, FH). These proteins downregulate the system 

and play an important role in its homeostatic control. Using 

monoclonal antibodies against rat C5a and its receptor, as well 

as recombinant C5a, the expression of the receptor on cells 

of the liver was analysed. IL-6 induced a de novo expression of 

C5aR on hepatocytes. Hepatic stellate cells/Ito cells also express 

C5aR. The stimulation of these cells with C5a led to an 

upregulation of fibronectin, but not of other matrix proteins. 

The proteins FH and FI are currently expressed by recombinant 

technologies. They will be used as regulators/ inhibitors of the 

system, also in vivo, in the analysis of inflammatory diseases 

of the rat. 

FH consists of 20 domains (SCR, short consensus repeats). 

Previous studies showed that the first 7 SCR of FH are sufficient 

for an inhibition of the system. FI, the second controlling 

protein, is a protease which cleaves/inactivates activated 

C3 (C3b) when FH has bound to C3b. Transcripts of FH and FI 

were isolated from a rat liver cDNA bank and were sequenced. 

Investigations of the FI-specific mRNA expression showed that 

the protein is not expressed extrahepatically. The synthesis 

of FI is restricted to hepatocytes (HC) whereas the synthesis 

of FH was also demonstrated in Kupffer cells (KC). We could further 

show that the expression of FI in primary in vitro cultivated 

HC of the rat and in two hepatoma lines is upregulated by IL-6. 

IFN-� was an effective inducer of the expression of FH-specific 

mRNA and of the FH-protein. Low concentrations of LPS were 

able to induce the expression of FH in KC. The results of these 

studies show that proinflammatory cytokines and endotoxin 

(LPS) can shift the homeostasis of the complement system under 

inflammatory conditions and that an uncontrolled activation 

of the system is thereby inhibited. 


Prof. Dr. med. Otto Götze 

Dr. rer. nat. Gerald Schlaf 


H. Schieferdecker, Abteilung Biochemie und Molekulare Zellbiologie, Universität Göttingen 

(Projekt: C5a-Wirkung und Verteilung des C5aR auf Leberzellen) 

R. Landmann, Department Forschung, Basel, Schweiz (LPS-Wirkung auf Leberzellen) 

R. Quigg, Section of Nephrology, University of Chicago, USA (Expression von FH in der Niere)


DFG, SFB 402 (Teilprojekt B5), seit 1995 

DFG, GK 335 (Teilprojekt E), seit 1997 

DFG, Normalverfahren GO 410/7-2, bis 1999 

DFG, SFB 416 (Teilprojekt B10), bis 2002 

DFG, Normalverfahren GO 410/7-3, bis 2002 


Schlaf G, Rothermel E, Oppermann M, Schieferdecker HL, Jungermann K, Götze O (1999) Rat 

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Demberg T, Pollok-Kopp B, Gerke D, Götze O, Schlaf G (2002) Rat complement factor H: molecular 

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Koleva M, Schlaf G, Landmann R, Götze O, Jungermann K, Schieferdecker HL (2002) Induction 

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by interleukin-6 from Kupffer cells. GASTROENTEROLOGY, 122(3): 697-708. 

Schlaf G, Beisel N, Pollok-Kopp B, Schieferdecker H, Demberg T, Götze O (2002) Constitutive 

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Kupffer cells, and two hepatoma cell lines. LAB INVEST, 82(2): 183-92. 

Schlaf G, Schmitz M, Rothermel E, Jungermann K, Schieferdecker HL, Götze O (2003) Expression 

and induction of anaphylatoxin C5a receptors in the rat liver. HISTOL HISTOPATHOL, 

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2. Dendritische Zellen: Ontogenese und 

adoptive Tumortherapie. Antigenbeladung 

durch biodegradierbare Mikrosphären 

Die Ontogenese der follikulären dendritischen Zelle (FDC) ist 

weiterhin ungeklärt: Erst durch ihre Züchtung aus den Vorstufen 

wird sie entsprechend ihrer Bedeutung für die Antikörperantwort 

(und die Infektion mit Viren) in ihrer Funktion erforscht 

werden können. Als Ursprungszelle wurden sowohl periphere 

Zellen (Leukozyten, speziell Monozyten) als auch mesenchymale 

Stammzellen diskutiert. Wir unternehmen es, die 

Entwicklung von Monozyten rückzuverfolgen mit dem Ziel, im 

Pool der Vorläuferzellen die Vorstufe zu finden, die sich zu einer 

FDC differenzieren lässt. Wir sehen hierin gleichzeitig einen 

Beitrag zur Erforschung somatischer Stammzellen, ausgehend 

von unserer frühen Beobachtung, dass Zellen der 

monozytären Reihe Eigenschaften somatischer Stammzellen 

besitzen. Gleichzeitig untersuchen wir, ob somatische Vorläuferzellen 

der myeloiden Reihe in der Kultur expandiert wer- 


den können. Solche Zellen könnten für eine adoptive somatische 

Zelltherapie und viele immunologische Anwendungen 

genutzt werden. 

Die Antigenaufnahme und -prozessierung myeloider dendritischer 

Zellen (DC) wird durch Einkapselung des Antigens in 

biodegradierbare Mikrosphären kontrolliert. Diese eignen sich 

ebenfalls zur kontrollierten Abgabe von fördernden Zytokinen 

(IL-12). Beide Maßnahmen dienen der Stabilisierung der Funktion 

von dendritischen Zellen, wie sie für die adoptive Immuntherapie 

von Tumoren nützlich erscheint. 

Die Effektorphase der aktiven Immuntherapie wird mitbestimmt 

durch die begleitende Aktivierung von NK-Zellen. Es 

wird ein in-vitro-System aufgebaut, das durch die Kokultur beider 

Zelltypen die Expansion der NK-Zellen zum Ziel hat. 

Mikrocarrier werden biotechnologisch in der Massenzellkultur 

eingesetzt, um in adhärent wachsenden Zellen virale 

Impfstoffe herzustellen. Bisher werden synthetisch hergestellte 

Mikrocarrier eingesetzt, die einen erheblichen Kostenfaktor 

darstellen und zudem meist nicht biodegradierbar sind. 

Wir haben Lignozellulose in ihrer pflanzlichen Zellstruktur 

belassen und chemisch so weit modifiziert, dass sie eine 

wachstumsfreundliche Oberfläche mit allen Eigenschaften 

mikroporöser Mikrocarrier tragen. Sie befinden sich bereits 

in der scaling-up-Phase. 

2. Dendritic Cells: Ontogenesis and Adoptive 

Immunotherapy against Tumors. Antigen- 

Loading Using Biodegradable Microspheres 

Follicular dendritic cells represent a particular subset of DC 

whose ontogenesis is still unknown. They serve an important 

function in initiating and sustaining the specific antibody-response, 

including the immunological memory. They will be 

grown in culture only after their ontogenesis has been discovered. 

It is still unclear whether they derive directly from 

mesenchymal stem cells or from later stages of the myeloid lineage. 

Following the development of monocytes we will undertake 

to detect the precursor of follicular dendritic cells 

which, at the same time, may contribute to our understanding 

of somatic stem cells. These studies are based on our early 

observation of a possible pluripotent nature of monocytes. 

Precursors of myeloid cells may be candidates for a somatic 

cell therapy. We will undertake to propagate these cells in culture. 

Their properties may be utilized in manifold immunological 

applications. 

Antigen uptake and intracellular delivery is controlled by 

encapsulating the antigens into biodegradable polymeric microspheres, 

leading to a controlled intracellular release. The 

same principle will be used for a sustained release of cytokines. 

Both principles are regarded to be advantageous for 

the stabilisation of the Th1-directed activity of DC rendering 

them more resistant against tumor-derived suppressor mechanisms. 

The effector phase of DC leads to a concomitant stimulation 

of NK cells. An in-vitro system has been designed to enhance 

this pathway. 

193 7


Microcarriers are substrates for attaching cells. Synthetic 

microcarriers are widely used for growing cells infected with 

viruses for vaccine production. We have replaced synthetic microcarriers 

by biodegradable material of plant origin, sustaining 

the cellular structure. Lignocellulose has been chemically 

modified in order to allow cells to attach and grow. The resulting 

microporous microcarriers are currently being in the 

scaling-up phase. 


Prof. Dr. med. J. Hinrich Peters 


Dr. Dirk Lorenzen, DC-Gesellschaft für Dendritische Zelltherapie, Göttingen 

Dr. Dagmar Heinemann, Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen 

PD Dr. Heide Siggelkow, Prof. Dr. M. Hüfner, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, 



DFG, SFB 500 (Teilprojekt C4), bis 1999 

DFG, SFB 416 (Teilprojekt B6), seit 1999 

DFG, Normalverfahren PE 192/10-1, seit 2000 

Niedersächsische Krebsgesellschaft e.V., seit 2000 

Gesellschaft für Biologische Krebsabwehr, seit 2001 

DC-Gesellschaft für Dendritische Zelltherapie, seit 1999 


Heinemann DE, Siggelkow H, Ponce LM, Viereck V, Wiese KG, Peters JH (2000) Alkaline phosphatase 

expression during monocyte differentiation. Overlapping markers as a link between 

monocytic cells, dendritic cells, osteoclasts and osteoblasts. IMMUNOBIOLOGY, 202(1): 

68-81. 

Soruri A, Fayyazi A, Neumann C, Schlott T, Jung T, Matthes C, Zwirner J, Riggert J, Peters JH 

(2001) Ex vivo generation of human anti-melanoma autologous cytolytic T cells by dentriticcell/melanoma 

cell hybridomas. CANCER IMMUNOL IMMUN, 50(6): 307-14. 

Wiese KG, Heinemann DE, Ostermeier D, Peters JH (2001) Biomaterial properties and biocompatibility 

in cell culture of a novel self-inflating hydrogel tissue expander. J BIOMED 

MATER RES, 54(2): 179-88. 

3. Funktion und Regulation von 

Chemokin-Rezeptoren 

Chemokine und Chemokin-Rezeptoren steuern die gerichtete 

Wanderung von Leukozyten unter basalen Bedingungen und 

sind bei akuten entzündlichen Reaktionen für die Rekrutierung 

dieser Zellen in das Gewebe hinein verantwortlich. Chemokin- 

Rezeptoren sind Mitglieder der Genfamilie G Protein-gekoppelter 

Rezeptoren (GPCR) und übernehmen wichtige Funktionen 

bei der Hämatopoese, Angiogenese und Tumorentstehung. 

Im Mittelpunkt der eigenen Untersuchungen standen Mechanismen 

der Signaltransduktion nach Ligand-Bindung an 

den Modellrezeptor (und HIV-Korezeptor) CCR5. Es konnte gezeigt 

werden, dass die Ligand-gebundene Form von CCR5 ein 

Substrat für zwei verschiedene Klassen von Serin/Threonin 

Proteinkinasen, Protein Kinase C (PKC) und GPCR Kinasen 

(GRK) ist. Ligand-induzierte Rezeptor-Phosphorylierung ermöglicht 

die Bindung des zytoplasmatischen Adaptorproteins 

�-Arrestin, wodurch die G Protein-vermittelte zelluläre Aktivierung 

abgeschaltet wird. Zugleich initiiert �-Arrestin durch 

Bindung des phosphorylierten Rezeptors an Clathrin die CCR5 

Endozytose. Die Bedeutung post-translationaler Modifikatio- 

nen (Phosphorylierung, Palmitoylierung) des CCR5-Carboxyterminus 

für weitere CCR5-vermittelte zelluläre Funktionen 

(Chemotaxis, Sekretion lysosomaler Enzyme) wurde nachgewiesen. 

Aufbauend auf der Identifizierung von vier carboxyterminalen 

Serinen als exklusiven Phosphorylierungsstellen 

auf CCR5 wurde gezeigt, dass zwei intakte (in ihrer Position jedoch 

variable) Phosphorylierungsstellen die minimale Voraussetzung 

für eine hochaffine Bindung von �-Arrestin an 

CCR5 darstellen. Eine in der Genfamilie hochkonservierte Sequenz 

im Bereich der zweiten zytoplasmatischen Rezeptordomäne 

wurde als weitere phosphorylierungsunabhängige 

�-Arrestin Bindungsstelle identifiziert. Es wurden phosphospezifische 

Antikörper hergestellt, mit denen die PKC- und GRKvermittelte 

CCR5 Phosphorylierung in hoher zeitlicher und 

räumlicher Auflösung dargestellt werden konnte. In Zusammenarbeit 

mit anderen Arbeitsgruppen wurde die Übertragbarkeit 

dieser Befunde auf andere GPCR nachgewiesen. 

Die Bedeutung von Chemokinen und Chemokin-Rezeptoren 

für die Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen 

(CED) ist Thema eines weiteren Forschungsschwerpunktes. 

Es wurde ein tierexperimentelles CED Modell 

durch Transfer von CD45RB hi CD4 + T-Zellen in SCID Mäuse etabliert. 

Durch Analyse der Gewebeexpression eines weiten Spektrums 

muriner Chemokine und Chemokinrezeptoren im zeitlichen 

Verlauf sowie durch Verabreichung spezifischer Antagonisten 

wird untersucht, welche Chemokine an der Rekrutierung 

und lokalen Aktivierung von Lymphozyten in der Darmschleimhaut 

beteiligt sind. In einer klinisch-epidemiologischen 

Studie wurde nachgewiesen, dass sich die Genfrequenz des 

nicht funktionellen CCR5�32 Allels bei Patienten mit M.Crohn 

von der Verteilung in einer gesunden Kontrollpopulation nicht 

unterscheidet. 

3. Function and Regulation of 

Chemokine Receptors 

Chemokines and chemokine receptors regulate the directed 

migration of leukocytes under basal conditions and are responsible 

for the recruitment of these cells to inflammatory 

sites. Chemokine receptors are members of the G protein-coupled 

receptor (GPCR) superfamily and have important roles 

in hematopoiesis, angiogenesis and tumorigenesis. 

The focus of our studies is directed at mechanisms of 

signal transduction after ligand binding to the model receptor 

and HIV coreceptor CCR5. It was shown that the ligandbound 

form of CCR5 is a substrate for two different classes 

of serin/threonin protein kinases, protein kinase C (PKC) and 

GPCR kinases (GRK). Ligand-induced receptor phosphorylation 

enables the subsequent binding of the cytoplasmic adaptor 

protein �-arrestin, which uncouples / desensitizes the receptor. 

�-arrestin also initiates CCR5 endocytosis by coupling the 

phosphorylated receptor to clathrin. The significance of posttranslational 

modifications (phosphorylation, palmitoylation) 

of the CCR5 carboxyterminus for other CCR5-mediated cellular 

functions (chemotaxis, secretion of lysosomal enzymes) was 

investigated. The identification of four carboxylterminal serine

esidues as the exclusive CCR5 phosphorylation sites enabled 

us to demonstrate that at least two phosphorylation sites at 

variable positions are required for high affinity binding of 

�-arrestin to CCR5. A highly conserved sequence within the 

second intracellular loop was identified as an additional 

�-arrestin binding site. Phosphospecific antibodies were generated 

which allowed to identify PKC- and GRK-mediated CCR5 

phosphorylation with high temporal and spatial resolution. 

In collaborative studies, we demonstrated that this general 

paradigm also applies to other GPCR. 

In a separate project, we sought to determine the significance 

of chemokines and chemokine receptors in the pathogenesis 

of inflammatory bowel disease (IBD). We established 

an IBD model in mice by transfer of CD45RB hi CD4 + T cells into 

SCID mice. The analysis of the tissue expression of a wide spectrum 

of murine chemokines and chemokine receptors at different 

time points and investigation of the effects of specific 

antagonists allowed us to identify those chemokines that contribute 

to the recruitment and local activation of lymphocytes 

in the intestinal mucosa. In a separate study, we demonstrated 

that the gene frequency of the nonfunctional CCR5�32 

allele in patients with Crohn’s disease does not differ from 

healthy controls. 


Prof. Dr. med. Martin Oppermann 


M. Göke, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Hochschule Hannover 

H. Herfarth, Innere Medizin, Universität Regensburg 

S. Höning, Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen 

F. T. Lin, Howard Hughes Medical Institute, Duke University, Durham, U.S.A 

M. Mack, Medizinische Poliklinik, Ludwig Maximilians Universität München 

I. Majoul, Max Planck Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen 

A. Press, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität Göttingen 

A. Proudfoot, Serono Pharmaceutical Research Institute, Genf, Schweiz 


DFG, Normalverfahren OP 42/7-1, bis 1999 

DFG, SFB 523 (Teilprojekt A10), seit 1999 

DFG, SFB 402 (Teilprojekt B7), seit 2001 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 1999-2000 


Oppermann M, Mack M, Proudfoot A, Olbrich H (1999) Differential effects of CC chemokines 

on CC chemokine receptor CCR5 phosphorylation and identification of phosphorylation 

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Herfarth H, Pollok-Kopp B, Press A, Oppermann M (2001) Polymorphism of CC chemokine 

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4. Anaphylatoxine an der Schnittstelle zwischen 

angeborener und erworbener Immunität 

Das Komplementsystem stellt ein erstes Bollwerk des Immunsystems 

gegen eindringende Mikroorganismen dar. Im 

Laufe seiner Aktivierung werden die Anaphylatoxine C3a und 

C5a freigesetzt, die als chemotaktisch wirksame Entzündungsmediatoren 

wirken. Unter Verwendung eines neu etablierten 

SCID Mausmodels konnten wir in Zusammenarbeit mit 

der Arbeitsgruppe von Frau Dr. Soruri zeigen, dass humane 

Monozyten/Makrophagen durch C3a in vivo chemotaktisch angelockt 

werden. Neben diesen Phagozyten konnten wir auch 

aktivierte T Lymphozyten als Zielzellen von C3a etablieren. Obwohl 

die genaue Funktion dieser Interaktion noch Gegenstand 

intensiver Forschungstätigkeit ist, belegt sie das enge Zusammenspiel 

zwischen Anaphylatoxinen als Teil der angeborenen 

Immunantwort und Lymphozyten als Protagonisten des 

adaptiven Schenkels der Immunität. Im Falle des Anaphylatoxins 

C5a konnten wir keine direkten Effekte auf Lymphozyten 

nachweisen, stattdessen wirkt C5a mittelbar über dendritische 

Zellen, die als Schaltstellen der Immunantwort wirken. 

Unsere Ergebnisse belegen, dass C5a über die Induktion von 

TNF-� und Prostaglandinen in vivo die Differenzierung dendritischer 

Zellen aus Monozyten bewirkt. Ferner kann C5a 

inflammatorische dendritische Zellen an den Ort einer Entzündung 

locken und ihre Maturierung einleiten. In Tiermodellen 

von Sepsis, Asthma, Tumoren sowie Entzündungen des 

rheumatoiden Formenkreises werden zur Zeit verschiedene 

Funktionen der Anaphylatoxine bei komplexen, pathophysiologisch 

relevanten Immunreaktionen näher beleuchtet. 

4. Anaphylatoxins at the Interface of 

Innate and Adaptive Immunity 

The complement system represents a first bastion of the immune 

system against invading microorganisms. In the course 

of its activation the anphylatoxins C3a and C5a are released, 

which function as chemotactically active inflammatory mediators. 

Using a novel SCID mouse model, we could demonstrate, 

in collaboration with Dr. Soruri, that human monocytes/macrophages 

are recruited chemotactically by C3a in 

vivo. In addition to these phagocytes activated T lymphoyctes 

were established as target cells of C3a. Although the exact 

function of this interaction is still a matter of intensive research 

efforts, our findings demonstrate the close interaction be- 

195 7


tween anaphylatoxins as part of the innate immune response 

and lymphocytes as protagonists of the adaptive leg of immunity. 

In the case of C5a, no direct effects on lymphocytes 

were found. Instead C5a acts indirectly via dendritic cells which 

play a fundamental role in initiating and amplifying immune 

responses. Our results demonstrate that C5a causes in vivo 

the differentiation of dendritic cells from monocytes via the induction 

of TNF-� and prostaglandins. Furthermore, C5a can recruit 

inflammatory dendritic cells to the sites of inflammation 

and induce their maturation. In animal models of sepsis, asthma, 

tumor and inflammatory rheumatoid diseases different 

functions of anaphylatoxins in complex pathophysiologically 

relevant immune reactions are currently being investigated. 


PD Dr. med. Jörg Zwirner 


K. Schäkel, Universität Dresden (Inflammatorische dendritische Zellen) 

J.E. Gessner, Medizinische Hochschule Hannover (C5a Funktionen bei Immunkomplex Erkrankungen) 

T. Werfel, Medizinische Hochschule Hannover (Anaphylatoxin Rezeptoren auf Lymphozyten) 

J. Köhl, University of Cincinnatti, USA (C5a Funktionen beim Asthma) 


DFG, Normalverfahren ZW 38/3-1, 1999-2001 

DFG, Normalverfahren ZW 38/4-1, seit 2001 

DFG, Normalverfahren ZW 38/3-3, seit 2002 


Schäkel K, Kannagi R, Kniep B, Goto Y, Mitsuoka C, Zwirner J, Soruri A, von Kietzell M, Rieber 

E (2002) 6-SulfoLacNAc, a novel carbohydrate modification of PSGL-1, defines inflammatory 

type of human dendritic cells. IMMUNITY, 17(3): 289-301. 

Shushakova N, Skokowa J, Schulman J, Baumann U, Zwirner J, Schmidt RE, Gessner JE (2002) 

C5a anaphylatoxin is a major regulator of activating versus inhibitory FcgammaRs in immune 

complex-induced lung disease. J CLIN INVEST, 110(12): 1823-30. 

Werfel T, Kirchhoff K, Wittmann M, Begemann G, Kapp A, Heidenreich F, Götze O, Zwirner J 

(2000) Activated human T lymphocytes express a functional C3a receptor. J IMMUNOL, 

165(11): 6599-605. 

Soruri A, Kiafard Z, Dettmer C, Riggert J, Köhl J, Zwirner J (2003) Interleukin-4 downregulates 

anaphylatoxin receptors in monocytes and dendritic cells and impairs anaphylatoxin-induced 

migration in vivo. J IMMUNOL, 170(6): 3306-14. 

5. Rolle dendritischer Zellen bei der Induktion 

der zellulären Immunantwort 

Dendritische Zellen (DC) spielen bei der Induktion einer zellulären 

Immunantwort eine zentrale Rolle. Als professionelle 

antigenpräsentierende Zellen sind sie in der Lage, exogen angebotene 

lösliche Antigene aufzunehmen, zu prozessieren 

und den T-Lymphozyten zu präsentieren. Um diese Funktionen 

ausfüllen zu können, müssen DC nach der Antigen-Aufnahme 

zu den nächst gelegenen Lymphknoten wandern. Dort treten 

sie mit den T-Lymphozyten in Interaktion. 

In unseren Vorarbeiten wurde gezeigt, dass die aus Monozyten 

mit Hilfe von GM-CSF und IL-4 generierten DC (MoDC) 

in vitro eine T-Zell-Aktivierung gegen Tumorzellen auslösen 

können. Diese aktivierten T-Lymphozyten sind in der Lage, die 

Tumorzellen in vitro zu töten. Außerdem wurde gezeigt, dass 

der Einsatz von IL-4 bei der Generierung von DC in vitro die Ana- 

phylatoxin-Rezeptoren auf diesen Zellen herunterreguliert und 

damit eine Wanderungsdefizienz dieser Zellen in vivo bewirkt. 

Die Bedeutung von chemotaktisch aktiven Proteinen wie Chemokinen 

und Defensinen für die Wanderung und Differenzierung 

dendritischer Zellen und Monozyten wurde in unserer 

Arbeitsgruppe untersucht. Es wurde festgestellt, dass diese 

Proteine eine zentrale Bedeutung für die Anlockung und Differenzierung 

dendritischer Zellen und Monozyten in vivo haben. 

Ziel unserer Arbeiten ist die Beantwortung der Fragen, (1) 

welche Signale in vitro zur Reifung und Differenzierung von DC 

beitragen und (2) ob durch den gezielten Einsatz von chemotaktisch 

aktiven Proteinen und Differenzierung dendritischer 

Zellen in vivo eine tumorspezifische Immunantwort induziert 

werden kann. 

5. Role of Dendritic Cells in the Induction 

of Cellular Immunity 

Dendritic cells (DC) play a central role in the induction of cellular 

immunity. As professional antigen-presenting cells, they 

are capable to capture, process and present soluble antigens 

to T lymphocytes. To perform these functions, DC must transport 

antigens to neighbouring lymph nodes, where they contact 

T lymphocytes. In previous work we showed that monocyte-derived 

dendritic cells (MoDC) generated under treatment 

with GM-CSF and IL-4 in vitro are capable of inducing immunity 

against tumor cells resulting in tumor cell lysis in vitro. Furthermore, 

we demonstrated that IL-4 reduces the expression 

level of anaphylatoxin receptors on DC, thus resulting in a migration 

deficiency of DC in vivo. Furthermore, we studied the 

effect of chemotactic substances such as chemokines and defensins 

on the migration and differentiation of DC. We were 

able to show that these substances play an important role in 

the recruitment and differentiation of monocytes and DC in 

vivo. Further aims of our project are (1) to determine which signals 

are involved in the differentiation and maturation of DC, 

and (2) whether a specific anti-tumor immune response may 

be induced by use of chemotactic proteins and the differentiation 

of DC. 


Dr. rer. nat. Afsaneh Soruri 


A. Fayyazi, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

T. Schlott, Abteilung Zytopathologie, Universität Göttingen 

U. Lippert, MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen 

H. Hänßle, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen 

R. Forstmann, Institut für Peptidforschung, Hannover 

S. Krause, Universität Regensburg 


Niedersächsische Krebsgesellschaft e.V., seit 2000 

DFG, Normalverfahren ZW 38/4-1, seit 2001 

DFG, Normalverfahren PE 192/10-1, bis 2002 

Institut für Peptidforschung, 2002


Schlott T, Scharf JG, Soruri A, Fayyazi A, Griesinger C, Albrecht C, Eiffert H, Droese M (2001) 

Fragments of human oncoprotein MDM2 reveal variable distribution within and on cultivated 

human hepatoma cells. BIOCHEM BIOPH RES CO, 283(4): 956-63. 

Soruri A, Fayyazi A, Neumann C, Schlott T, Jung T, Matthes C, Zwirner J, Riggert J, Peters JH 

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of patients with disseminated malignant melanoma by vaccination with autologous cell 

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Schäkel K, Kannagi R, Kniep B, Goto Y, Mitsuoka C, Zwirner J, Soruri A, von Kietzell M, Rieber 

E (2002) 6-Sulfo LacNAc, a novel carbohydrate modification of PSGL-1, defines an inflammatory 

type of human dendritic cells. IMMUNITY, 17(3): 289-301. 

Schweyer S, Soruri A, Baumhoer D, Peters J, Cattaruzza M, Radzun HJ, Fayyazi A (2002) Expression 

of CXC chemokine IP-10 in testicular germ cell tumours. J PATHOL, 197(1): 89-97. 

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in human purified protein derivative-specific alphabeta T lymphocytes in a concentration-dependent 

manner. IMMUNOLOGY, 105(2): 222-30. 

Soruri A, Kiafard Z, Dettmer C, Riggert J, Köhl J, Zwirner J (2003) Interleukin-4 downregulates 

anaphylatoxin receptors in monocytes and dendritic cells and impairs anaphylatoxin-induced 

migration in vivo. J IMMUNOL, 170(6): 3306-14. 




Hollmann K, Dr. med., Antigenpräsentation in der Tumorimmunologie - Aktivierung und Suppression 

dendritischer Zellen bei der spezifischen Primärantwort gegen das Mammakarzinom. 


Wittig A, Dr. med., Ein neues ELISA-Verfahren zur Quantifizierung der Komplementaktivität 

im Serum. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Sandau R, Dr. med., Charakterisierung des Expressionsmusters des Rezeptors für das Anaphylatoxin 

C5a. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Rogge S, Dr. med., Rekombinante Herstellung der humanen Komplementprotein-Fragmente 

Ba und C3a in eukaryotischen und prokaryotischen Expressionssystemen. Dissertation 




Olbrich H, Dr. rer. nat., Die Regulation chemotaktischer Leukozytenrezeptoren durch G Protein-gekoppelte 

Rezeptorkinasen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Djalali Bazzaz F, Dr. rer. nat., Herstellung von katalytischen monoklonalen Antikörpern. 


Heise D, Dr. rer. nat., Alternative Wege der funktionellen Aktivierung humaner Dendritischer 

Immunzellen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 


Langkabel P, Dipl.-Biol., Phosphorylierung und Desensibilisierung der chemotaktischen Leukozytenrezeptoren 

C3aR und C5aR durch G Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen. Diplomarbeit 


Demberg T, Dipl.-Biol., Induktion und Regulation des Komplementproteins Faktor I. Diplomarbeit 


Hovey RL, Dipl.-Biol., Funktionelle Konsequenzen der Mutagenese des membrangebundenen 

Chemokinrezeptors CCR5 - Charakterisierung der Palmitoylierung des CCR5 Rezeptors. 

Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 

Beisel N, Lehramt, Expression und Regulation des Komplementproteins Faktor H. Diplomarbeit 

Göttingen Universität 2001. 

Dettmer C, Dipl.-Biol., Einfluss verschiedener Cytokinkonzentrationen auf die Differenzierung 

von dendritischen Zellen und die Immunantwort. Diplomarbeit Universität Göttingen 

2001. 

Schmitz M, Dipl.-Biol., Induktion profibrotischer Zytokine und extrazellulärer Matrixproteine 

in Hepatischen Sternzellen (Ito-Zellen) durch das Anaphylatoxin C5a. Diplomarbeit Universität 


Baradari V, Dipl.-Biol., Untersuchungen zur Lokalisation der Phosphorylierung und Dephosphorylierung 

des Chemokinrezeptors CCR5. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Esser S, Dipl.-Biol., Die funktionelle Bedeutung des konservierten ‘DRY’-Motivs in der zytoplasmatischen 

Region des Chemokin-Rezeptors CCR5. Diplomarbeit Universität Göttingen 


Klages K, Dipl.-Biol., Expression des LPS-Rezeptors in seiner löslichen (sCD14) oder membranständigen 

(mCD14) Form in primär kultivierten Hepatozyten und Kupfferzellen der Rattenleber. 




24.-25.03.2000: Workshop Tumorvakzinierung mit Dendritischen Zellen, Abteilung Immunologie, 



Prof. O. Götze: Goldene Ehrenmedaille des European Complement Network (2001) 

Dr. A. Soruri: Novartis Stiftung für Klinische Forschung (2001) 



Prof. O. Götze, Prof. M. Oppermann: Gutachter Deutsche Forschungsgemeinschaft 

Prof. M. Oppermann: Gutachter Wellcome Trust 

Prof. M. Oppermann: Gutachter The Elly Board Trust 


Prof. O. Götze, Prof. J.H. Peters: Immunobiology, Urban & Fischer Verlag 



Dr. Janos Szebeni, Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, Maryland, USA 

Dr. Philippe Gasque, Dept. of Medical Biochemistry, University of Wales, Cardiff, UK 

Dr. Häkan Aldskogius, Biomedical Center, University of Uppsala, Schweden 

Dr. John D. Lambris, Protein Chemistry Laboratory, University of Pennsylvania, Philadelphia, 

USA 

Prof. Franco Tedesco, Dept. Physiology and Pathology, University of Triest, Italien 


Demberg, Thorsten (GRK 335) 15.12.2000-30.09.2003 

Ananieva, Olga (Universitätsbund Göttingen e.V.) 01.07.-15.08.2001 


Dr. Mare Suigom, Dept. of Immunology, University of Tartu, Estland, 01.07.-26.09.2002 


BASF AG, Ludwigshafen 

Gambro GmbH, Hechingen 

IMTEC GmbH, Berlin 

Aventis Pharma Deutschland GmbH, Frankfurt 

DC-Gesellschaft für Dendritische Zelltherapie 


J.H. Peters: Verfahren zur Trennung nicht-adhärenter Zellen von adhärenten Zellen. Anmeldedatum: 

27.05.2002, Veröffentlichungsnummer: 10223536.8, Deutsche Patentanmeldung 




Fluoreszenz-aktivierter Zell-Sortierer FACS Star+ (Fa. Becton Dickinson) 

Durchflusszytometer EPICS XL 3 (Fa. Coulter) 

197 7


Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG HUMANGENETIK 

Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF HUMAN GENETICS 


Prof. Dr. med. Wolfgang Engel 

Schwerpunktprofessur Molekulare Entwicklungsgenetik | Special Professorship Molecular Developmental Genetics 

Prof. Dr. med. Heidi Hahn 


Engel, Wolfgang Prof. Dr. med. wengel@gwdg.de 39-7590 

Hahn, Heidi Prof. Dr. med. hhahn@gwdg.de 39-14010 

Adham, Ibrahim PD Dr. agr. iadham@gwdg.de 39-7536 

Kohlhase, Jürgen PD Dr. med. jkohlha@gwdg.de 39-7592 

Reiß, Jochen PD Dr. rer. nat. jreiss@gwdg.de 39-12926 

Zoll, Barbara PD Dr. med. bzoll1@gwdg.de 39-9011 


Böhm, Detlef Dr. rer. nat. dboehm@gwdg.de 39-19669 

Burfeind, Peter Dr. rer. nat. pburfei@gwdg.de 39-7596 

Laccone, Franco Dr. med. flaccon@gwdg.de 39-9019 

Meins, Moritz Dr. med. mmeins@gwdg.de 39-9015 

Nayernia, Karim Dr. agr. knayern@gwdg.de 39-19669 

Neesen, Jürgen Dr. rer. nat. jneesen@gwdg.de 39-7599 

Sancken, Ulrich Dr. rer. nat. usancke@gwdg.de 39-9028 

Sauter, Simone Dr. med. ssauter@gwdg.de 39-9016 

Schlüter, Gregor Dr. rer. nat. gschlue@gwdg.de 39-7588 


3 Molekulare und funktionelle Analysen genetisch 

bedingter Erkrankungen 

3 Molekulare Genetik von Tumorerkrankungen 

3 Genetik und Therapie der Molybdän-Cofaktor-Defizienz 

3 Molekulargenetische Analyse der männlichen 

Keimzelldifferenzierung 

3 Evaluation von Verfahren zur Risikopräzisierung von 

fetalen Chromosomenaberrationen 


3 Molecular and Functional Analyses of Genetic 

Diseases 

3 Molecular Tumour Genetics 

3 Genetics and Therapy of Molybdenum Cofactor 

Deficiencies 

3 Molecular Analysis of Male Germ Cell Differentiation 

3 Evaluation of Risk Assessment Methodologies for 

Foetal Chromosome Aberrations 

Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-7590 Fax: +49-551-39-9303 wengel@gwdg.de 

www.humangenetik.gwdg.de

3 200 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG HUMANGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF HUMAN GENETICS 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in Forschung, Lehre und 

Krankenversorgung. Im Mittelpunkt der Forschung steht die 

molekulare Analyse der normalen Variabilität des Menschen 

und genetisch bedingter Störungen von Entwicklung und Differenzierung. 

Die dabei isolierten Gene werden mit Hilfe von 

Tiermodellen (transgene und knock-out Mäuse) auch auf ihre 

genauen Funktionen hin untersucht. Bei geeigneten genetisch 

bedingten Erkrankungen werden therapeutische Strategien 

(Substitution; Gentherapie) entwickelt und zunächst im Mausmodell 

evaluiert. Neben den im Folgenden dargestellten Forschungspunkten 

sind derzeit weitere im Aufbau. Im Rahmen 

eines neuen Sonderforschungsbereiches entsteht eine Arbeitsgruppe, 

die sich mit der Isolierung und molekularen Charakterisierung 

von spermatogonialen Stammzellen beschäftigt. 

Diese Arbeiten haben langfristig zum Ziel, bei infertilen 

Männern therapeutische Ansätze zu erarbeiten. Mit Hilfe des 

Zentrums für Molekularphysiologie des Gehirns ist es gelungen, 

molekulare und funktionelle Analysen von solchen Genen 

zu intensivieren, die spezifisch im Kleinhirn oder Hippocampus 

exprimiert werden. Die von uns erzeugten Tiermodelle zeigen 

Bewegungsstörungen (Ataxien) und Störungen des Verhaltens. 

Diese Gene und die vorund nachgeschalteten Partner 

kommen als Kandidatengene für entsprechende hereditäre 

Erkrankungen des Menschen und gegebenenfalls für Therapieansätze 

in Frage. Letztlich hat sich eine Arbeitsgruppe 

etabliert, die sich mit den genetischen Ursachen geistiger Retardierung 

beschäftigt. Bei 30-40% aller Patienten mit geistiger 

Retardierung sind genetische Defekte dafür ursächlich. 

Im Mittelpunkt der Forschung steht hier die Frage nach der 

Bedeutung von subtelomeren Deletionen, die nur durch molekulare 

Methoden erkennbar sind. Solche sollen bei bis zu 

10% der Patienten bestehen. Die Analyse solcher Deletionen 

ermöglicht die Charakterisierung der verantwortlichen Gene 

und ist im Rahmen der genetischen Beratung von unmittelbarer 

Relevanz für die Familien. 

Preface 

The department is engaged in research, education of students 

and patient care. Our research is focused on the molecular 

analysis of normal human variability and genetic disturbances 

of development and differentiation. Isolated genes are 

analysed in detail with respect to their functional properties 

using animal models (transgenic and knock-out mice). For suitable 

genetic diseases, therapeutic strategies (substitution; 

gene therapy) are being developed and initial evaluation of 

such strategies are carried out in the mouse. Further research 

foci, in addition to those outlined below, are currently being 

established. A new research group will be established as part 

of a new Collaborative Research Centre and will concentrate on 

isolation and molecular characterisation of spermatogonial 

stem cells. This research has the long-term goal to develop 

therapeutic strategies for infertile men. The “Centre for Molecular 

Physiology of the Brain” has allowed us to intensify the 

molecular and functional analyses of genes specifically expressed 

in the cerebellum or the hippocampus. Animal models 

for these genes created by our group show disorders of 

movement and behaviour. These genes and their upstream/ 

downstream interaction partners are considered to represent 

candidate genes for hereditary human diseases and may prove 

to be suitable for application of therapeutic strategies. Another 

group was established focusing on the genetic causes of mental 

retardation (MR). Genetic defects are thought to be 

causative in 30-40% of patients with mental retardation. This 

research group is currently concentrating on the effect of subtelomeric 

deletions, which can only be detected by molecular 

methods and are presumed to occur in 10% of patients with 

MR. The analysis of such deletions will lead to the characterisation 

of the genes involved and is of direct relevance for the 

genetic counselling of affected families. 

1. Molekulare und funktionelle Analysen 

genetisch bedingter Erkrankungen 

Mehrere Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit Untersuchungen 

zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei neurologischen und 

kardiovaskulären Erkrankungen sowie bei angeborenen Fehlbildungssyndromen. 

An neurologischen Erkrankungen sind zu 

nennen die Hereditäre Spastische Paraplegie (HSP), eine sowohl 

klinisch als auch genetisch heterogene Gruppe neurodegenerativer 

Erkrankungen mit den charakteristischen Symptomen 

Hyperreflexie, Spastik und Schwäche der unteren Extremitäten. 

Die mit 70-80 % häufigste Form der Erkrankung 

ist die autosomal dominante HSP, wobei in unserer Arbeitsgruppe 

die Gene SPG3 und SPG4 hinsichtlich der Genotyp-Phänotyp-Korrelation 

untersucht werden. Eine weitere schwerpunktmäßig 

unersuchte Erkrankung ist das Rett-Syndrom, 

verursacht durch Mutationen des MECP2-Gens. Hier besteht 

unser wissenschaftliches Interesse ebenfalls in der Analyse 

von Genotyp-Phänotyp-Beziehungen, aber auch in der Entwicklung 

neuer Methoden zur Mutationsanalyse. Hinsichtlich 

kardiovaskulärer Erkrankungen bestehen Forschungsschwerpunkte 

zur Genese der Hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) 

durch Mutationen in Genen sarkolemmaler Proteine (v.a. 

�-Myosin-heavy-chain und kardiales Troponin T). Bei der HCM 

kommt es zu einer primären Hypertrophie des Myokards. Es 

besteht ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen und 

plötzlichen Herztod. Hinsichtlich der Genese der Myokardinsuffizienz 

werden Assoziationsstudien bei Patienten nach Myokardinfarkt 

und nach Chemotherapie durchgeführt. Weitere 

Projekte untersuchen die Entwicklung einer Doxorubicin induzierten 

Kardiomyopathie bei Mäusen. Wir beschäftigen uns 

weiterhin mit autosomal-dominant vererbten angeborenen 

Fehlbildungssyndromen. Für zwei dieser Syndrome, das Townes-Brocks-Syndrom 

und das Okihiro-Syndrom, haben wir die 

ursächlich mutierten Gene (SALL1 und SALL4) erstmals beschrieben. 

Das Townes-Brocks-Syndrom ist gekennzeichent 

durch eine Kombination von Analatresie, triphalangealen Daumen/ 

präaxialer Polydaktylie und Ohrmuscheldysplasie sowie 

weiteren Anomalien, das Okihiro-Syndrom dagegen durch eine

Kombination radialer Extremitätenfehlbildungen mit einer Duane-Anomalie 

und ggf. weiteren Fehlbildungen. Unsere Forschung 

befasst sich nach Isolierung der Krankheitsgene nun 

mit der Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Ein weiteres untersuchtes 

Fehlbildungssyndrom ist das Noonan-Syndrom (NS1). 

Beim NS1 bestehen neben Herzfehlern (Pulmonalstenose und 

Myokardhypertrophie) typische faciale Dysmorphien, Kleinwuchs 

und verschiedene weitere fakultative Symptome. Neben 

den Studien zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation werden 

in unserer Arbeitsgruppe Tiermodelle für die genannten Erkrankungen 

erzeugt und untersucht, wobei sowohl transgene 

als auch Knock-out-Mäuse hergestellt werden. Weitere Studien 

untersuchen Protein-Protein-Interaktionen der Produkte 

der genannten Gene, um deren Funktion genauer zu verstehen. 

1. Molecular and Functional Analyses 

of Genetic Diseases 

Several research groups are working on the genotype-phenotype 

correlations in neurological and cardiovascular diseases, 

as well as in congenital inherited malformation syndromes. 

Among the neurological diseases investigated are the Hereditary 

Spastic Paraplegia (HSP), a clinical and genetical heterogeneous 

group of neurodegenerative diseases characterised 

by hyperreflexia, spasticity and weakness of the lower 

extremities. The most common form (70-80 %) is inherited 

in an autosomal dominant fashion, and here our group focuses 

on the implicated genes SPG3 and SPG4, with respect to genotype-phenotype 

correlation. Another focus is Rett syndrome, 

caused by mutations in the MECP2 gene. Here, our scientific 

interest is concentrated not only on the genotype-phenotype 

correlations, but also on the development of novel techniques 

for mutation analysis. With respect to cardiovascular diseases, 

the main areas of research are investigations on the pathogenesis 

of hypertrophic cardiomyopathy (HCM), caused by mutations 

in genes for sarcolemmal proteins (�-myosine-heavychain 

and cardial Troponine T). HCM leads to a primary hypertrophy 

of the myocard. There is an associated increased risk 

for arrhythmias and sudden cardiac death. With respect to the 

pathogenesis of myocardial insufficiency, association studies 

are performed with patients who previously had suffered myocardial 

infarction or had been treated with chemotherapy. Further 

projects investigate the development of Doxorubicin induced 

cardiomyopathy in mice. Another main focus of our 

group are congenital autosomal-dominantly inherited malformation 

syndromes. For two of these, the Townes-Brocks syndrome 

and Okihiro syndrome, our group has for the first time 

described the causative mutated genes (SALL1 and SALL4). 

The Townes-Brocks syndrome is characterised by a combination 

of imperforate anus, triphalangeal thumbs and/or 

preaxial polydactyly and dysplastic ears, together with further 

anomalies. The Okihiro syndrome is characterised by a 

combination of radial malformations of the upper extremities 

with a Duane anomaly and further possible malformations. 

After the isolation of the disease genes, our research now 

focuses on genotype-phenotype correlations. A further mal- 


formation syndrome investigated by our group is the Noonan- 

Syndrom (NS1). NS1 is characterised by congential heart defects 

(pulmonal stenosis and myocard hypertrophy), typical facial 

dysmorphic features, small stature and other anomalies. 

In addition to studies on genotype-phenotype correlation, our 

group creates animal models (transgenic and knock-out mice) 

to study the pathogenesis of the above named diseases. Further 

studies investigate protein-protein-interactions of the 

gene products involved, in order to improve our understanding 

of their functions. 


PD Dr. med. Jürgen Kohlhase 

Dr. med. Franco Laccone 

Dr. rer. nat. Jürgen Neesen 

Dr. med. Simone Sauter 

Dr. rer. nat. Gregor Schlüter 


J. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen (kardiovaskuläre 

Erkrankungen) 

K. Chowdhury, MPI für Biophysikalische Chemie, Göttingen (Mausmodelle für kardiovaskuläre 

Erkrankungen) 

T. Deufel, Abteilung Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik, FSU Jena (HSP) 

K. Devriendt, Institute for Human Genetics, Leuven, Belgien (Townes-Brocks-Syndrom) 

G. Flügge, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen (Mausmodelle für neurologische Erkrankungen) 

G. Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen (kardiovaskuläre 

Erkrankungen) 

B. Ivandic, Abteilung Kardiologie, Universität Heidelberg (kardiovaskuläre Erkrankungen) 

A. Kispert, Institut für Molekularbiologie, Medizinische Hochschule Hannover (Okihiro-Syndrom) 

M. Köhler, Institut für Humangenetik, Universität Würzburg (Mausmodelle für neurologische 

Erkrankungen) 

B. Lorenz, Abteilung Ophthalmologische Genetik, Universität Regensburg (Okihiro-Syndrom, 

Duane-Anomalie) 

R. Michaelis, Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC, USA (Townes-Brocks-Syndrom) 

D. Ravine, Institute of Human Genetics, University Hospital of Wales, Cardiff, UK (neurogenetische 

Erkrankungen) 

M. Rauchman, Renal Division, Washington University, St. Louis, MO, USA (Townes-Brocks- 

Syndrom) 

W. Reardon, National Centre for Medical Genetics, Dublin, Irland (Okihiro-Syndrom) 

O. Riess, Institut für Medizinische Genetik, Universität Tübingen (neurogenetische Erkrankungen) 

M. Rickmann, Anatomisches Institut, Universität Göttingen (Mausmodelle für neurologische 

Erkrankungen) 

H. Schwegler, Anatomisches Institut, Universität Magdeburg (Mausmodelle für neurologische 

Erkrankungen) 

W. Strätling, Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie, Abteilung für Zelluläre 

Signaltransduktion, Universität Hamburg (neurogenetische Erkrankungen) 

D. Wieczorek, B. Horsthemke, Institut für Humangenetik, Universität Essen (Townes-Brocks- 

Syndrom, Goldenhar-Syndrom) 

R. Winter, Institute of Child Health, Great Ormond Street Hospital, London, UK (Okihiro- 

Syndrom, Townes-Brocks-Syndrom) 





Wilhelm-Sander-Stiftung, 1999-2004 

Fritz-Thyssen-Stiftung, 2000-2002 

VW-Stiftung, Schwerpunktprogramm Konditionale Mutagenese, 1997-2000 

DFG, Zentrum für Molekularphysiologie des Gehirns, 2002-2004 

BMBF, NGFN-Initiative, Gebiet Herzkreislauferkrankungen, Standort Göttingen, 2001-2004 

Elternhilfe für das Rett-Syndrom, 2002-2003 

201 7





Kohlhase J, Hausmann S, Stojmenovic G, Dixkens C, Bink K, Schulz-Schaeffer W, Altmann 

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LP, Maaswinkel-Mooy P, Mitulla B, Seidel J, Kirkpatrick SJ, Pauli RM, Wargowski DS, Devriendt 

K, Proesmans W, Gabrielli O, Coppa GV, Wesby-van-Swaay E, Trembath RC, Schinzel AA, Reardon 

W, Seemanova E, Engel W (1999) Molecular analysis of SALL1 mutations in Townes- 

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mutations in sporadic cases of Rett syndrome are almost exclusively of paternal origin. AM 

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Boehm D, Schwegler H, Kotthaus L, Nayernia K, Rickmann M, Kohler M, Rosenbusch J, Engel 

W, Flugge G, Burfeind P (2002) Disruption of PLC-beta1-mediated signal transduction 

in mutant mice causes age-dependent hippocampal mossy fiber sprouting and neurodegeneration. 

MOL CELL NEUROSCI, 21: 584-601. 

Kohlhase J, Heinrich M, Schubert L, Liebers M, Kispert A, Laccone F, Turnpenny P, Winter 

RM, Reardon W (2002) Okihiro syndrome is caused by SALL4 mutations. HUM MOL GENET, 

11: 2979-87. 

Sauter S, Miterski B, Klimpe S, Bönsch D, Schöls L, Visbeck A, Papke T, Hopf HC, Engel W, 

Deufel T, Epplen JT, Neesen J (2002) Mutation analysis of the Spastin gene (SPG4) in patients 

in Germany with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. HUM MUTAT, 20: 

127-32. 

2. Molekulare Genetik von Tumorerkrankungen 

Krebs definiert eine Vielzahl von Erkrankungen, welchen eine 

unangemessene Vermehrung von Zellen infolge Hyperproliferation 

zugrunde liegt. In der letzten Zeit wird immer deutlicher, 

dass Krebsentstehung mit Genen oder Signalwegen in Verbindung 

gebracht werden kann, die während der Embryonalentwicklung 

eine wichtige Rolle spielen. Dies lässt die Vermutung 

zu, dass der Verlust der positionellen Information einer 

Zelle ein wichtiger Schritt bei der Entstehung von Tumoren 

ist. Gegenwärtig untersuchen wir die Rolle von zwei Signalwegen, 

nämlich die der Sonic hedgehog (SHH) – und IGF 

– Signalkaskaden bei der Entstehung und Progression von soliden 

Tumoren. Beide Signalwege sind für die Regulation von 

Musterbildung, Proliferation, Überleben und von Wachstum 

des sich entwickelnden Embryos wichtig. Dasselbe gilt für den 

ausgewachsenen Organismus. Weiterhin konnten wir für beide 

Signalwege eine Interaktion während der Tumorentwicklung 

nachweisen. 

Unser erstes Forschungsziel ist die Aufklärung der molekularen 

und zellulären Basis der Initiationsereignisse während 

der Tumorentstehung, die dann in einen Zusammenhang mit 

der Embryonalentwicklung gebracht werden soll. Da man Tumore 

auch als Organe ansehen kann, die sich normalerweise 

nicht entwickeln, obwohl das Potenzial hierzu immer vorhanden 

ist, möchten wir zeigen, dass dieses Potenzial in adulten 

Stammzellen zu finden ist, welche in höchstwahrscheinlich al- 

len adulten Geweben anzutreffen sind. Das zweite Ziel ist die 

Aufklärung der Funktion der beiden genannten Signalwege 

während der Tumorentstehung. Mittels moderner molekularbiologischer 

Methoden (wie z.B. Quantitative RT-PCR, cDNA 

Array Analyse nach Laser-assistierter Mikrodissektion oder 

siRNA Technologie) wollen wir die Zielgene der genannten Signalwege 

und ihre Interaktion mit anderen Signalwegen identifizieren. 

Untersucht werden solide Tumoren wie Medulloblastome 

und Rhabdomyosarkome, welche mit Mutationen im 

SHH-Signalweg assoziiert werden, und das Prostatakarzinom, 

welches mit der Fehlfunktion des IGF-Signalwegs in Verbindung 

gebracht wird. 

Jedes Individuum hat einen einzigartigen genetischen 

Hintergrund, welcher zusammen mit anderen Faktoren die 

Wahrscheinlichkeit an einer bösartigen Krankheit zu erkranken, 

beeinflusst. Unser drittes Ziel ist daher, diejenigen Gene 

zu identifizieren, welche ein Individuum gegenüber solchen 

Tumoren, die durch Fehlfunktion der SHH- und/oder IGF-Signalkaskade 

entstehen, empfänglich macht. Um diese Gene zu 

identifizieren, benutzen wir Mausmodelle. 

2. Molecular Tumour Genetics 

The term cancer defines a multitude of diseases which share 

an inappropriate increase in number of cells, often due to hyperproliferation. 

There is growing body of evidence that links 

cancer with genes and pathways which are required for normal 

embryonic patterning. This gives rise to the supposition that 

the loss of positional information of a cell represents an important 

step in tumour formation. We currently are investigating 

the role of two signalling pathways, the Sonic hedgehog 

(SHH)– and the IGF–signalling pathway, in the formation and 

progression of several solid tumours. Both pathways are important 

in regulating patterning, proliferation, survival and 

growth in the embryo and the adult and recently, we were able 

to demonstrate interaction between these two pathways. 

Our first research goal is to elucidate the molecular and cellular 

bases of the initiation events of cancer and place them in 

a developmental context. Because tumours can be seen as 

organs which normally do not develop, although the potential 

of their development continuously exists, we suggest that 

this potential could reside in stem cells, which are present in 

many, if not all adult tissues. Our second research goal is to 

characterise the role of the mentioned pathways in tumour development 

by identification of their cellular targets and by dissection 

of other interacting signalling molecules. The identified 

targets could serve as molecular diagnostics, as well as 

targets for therapeutic intervention. Various different approaches 

are used, employing a number of modern gene discovery 

and gene validation techniques (e.g. TaqMan QRT-PCR, 

cDNA array analysis after laser-assisted microdissection of 

small groups of cells and siRNA technology) to examine solid 

tumours, including medulloblastoma, rhabdomyosarcoma 

which are associated with mutations of the SHH and prostate 

cancer which is connected to malfunctioning in the IGF signalling 

pathway.

Each individual has a unique genetic background that determines, 

among other things, the probability of developing 

malignant disease. Our third focus is to identify genes that 

influence individual susceptibility to tumours with abnormal 

SHH or IGF signalling. Both germ line mutations and common 

allelic variants can play a role in determining this disposition 

and we use the mouse as a model system to map and identify 

genes which contribute to the individual disposition. 


Dr. rer. nat. Peter Burfeind 

Prof. Dr. med. Heidi Hahn 


M. J. Brownstein, Laboratory of Genetics, NIMH/NHGRI, National Institutes of Health, Bethesda, 

MD, USA (Mutationsanalyse des GCH Gens bei psychiatrischen Erkrankungen) 

J. Chang-Claude, Unit of Genetic Epidemiology, Division of Clinical Epidemiology, Deutsches 

Krebsforschungszentrum, Heidelberg (Brustkrebsrisko und Polymorphismen im Tumorsuppressor 

PTCH) 

AM. Dunning, CRC Department of Oncology, Strangeways Research Laboratory, Worts Causeway, 

Cambridge UK (Brustkrebsrisko und Polymorphismen im Tumorsuppressor PTCH) 

S. Emmert, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen (Analyse des 

Gens PTCH in Basaliomen) 

B. Hemmerlein, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen (Untersuchung von Rhabdomyosarkomen 

im Mausmodell) 

S. Izraeli, Department of Pediatric Hematology Oncology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, 

Israel (Untersuchung der Interaktion zwischen den SIL- und SHH- Signalwegen) 

H. Jarry, Abteilung Klinische und Experimentelle Endokrinologie, Universität Göttingen (endokrinologische 

Analysen bei Hypophysentumoren) 

S. Levanat, Division of Molecular Medicine, Ruder Boskovic Institute, Zagreb, Croatia (Analyse 

des Gens PTCH in Dermoiden) 

A. Meinhardt, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Giessen (Histologie bei Testespräparaten) 

G. Miller, Veterinary Resources Program, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA 

(Untersuchung von Rhabdomyosarkomen im Mausmodell) 

S. Pazzaglia, ENEA Casaccia, Biotec., Rom, Italien (Analyse von Medulloblastomen im Mausmodell) 

L. Quintanilla-Fend, GSF Institut für Pathologie, Neuherberg (Untersuchung von Rhabdomyosarkomen 

und Medulloblastomen im Mausmodell) 

R.-H. Ringert, P. Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen (Genexpression in Tumorzellen) 

1M. Rosemann, GSF Institut für Pathologie, Neuherberg (Identifizierung von Suszeptibilitätsgenen 

für kindliche Tumoren) 

W. Saeger, Institut für Pathologie, Marienkrankenhaus, Hamburg (Immunhistochemie bei 

Tumoren) 

J. Schmidtke, Institut für Humangenetik, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover (TSPY 

bei Tumoren) 

W. Schulz-Schaeffer, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen (Histologie bei Hypophysentumoren) 

M. Wirth, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH, Molekulare Biotechnologie, 

Braunschweig (Rolle des SHH-Signalwegs bei viraler Infektion) 

L. Wojnowksi, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen (konditionelle Mutagenese 

des Gens PTCH) 

W. Wurst, MPI für Psychiatrie, Abteilung Molekulare Neurogenetik, München, (konditionelle 

Mutagenese des Gens PTCH) 

A. Zimmer, AG Molekulare Neurobiologie, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Medizinische 

Einrichtungen der Universitäts-Klinik Bonn, Bonn (Analyse der Funktion des Gens 

PTCH im Mausmodell) 


BMBF, BioFuture 0311868, 1999-2004 

DFG, Sonderforschungsbereich 500, 1996-1999 









Hahn H, Wojnowski L, Miller G, Zimmer A (1999) The patched signaling pathway in tumorigenesis 

and development: lessonsfrom animal models. J MOL MED, 77: 459-68. 

Hahn H, Wojnowski L, Specht K, Kappler R, Calzada-Wack J, Potter D, Zimmer A.M, Müller 

U, Samson E, Quintinilla-Martinez L, Zimmer A (2000) Patched target IGF2 is indispensable 

for the formation of medulloblastoma and rhabdomyosarcoma. JBC, 275(37): 28341-4. 

Tascou S, Nayernia K, Samani A, Schmidtke J, Vogel T, Engel W, Burfeind P (2000) Immortalization 

of murine male germ cells at a discrete stage of differentiation by a novel directed 

promoter-based selection strategy. BIOL REPROD, 63: 1555-61. 

Izraeli S, Lowe LA, Bertness VL, Campaner S, Hahn H, Kirsch IR, Kuehn MR (2001) Genetic 

evidence that Sil is required for the sonic hedgehog response pathway. GENESIS, 31(2): 

72-7. 

Tascou S, Nayernia K, Meinhardt A, Schweyer S, Engel W, Trappe R, Burfeind P (2001) Targeted 

expression of SV40 large T antigen (TAg) induces a transient enhancement of spermatocyte 

proliferation and apoptosis. MOL. HUM. REPROD, 12: 1123-231. 

Tascou S, Nayernia K, Uedelhoven J, Böhm D, Jalal R, Ahmed M, Engel W, Burfeind P (2001) 

Isolation and characterization of differentially expressed genes in invasive and non-invasive 

immortalized murine male germ cells in vitro. INT J ONCOLOGY, 18: 567-74. 

Calzada-Wack J, Schnitzbauer U, Walch A, Wurster KH, Kappler R, Nathrath M, Hahn H (2002) 

Analysis of the PTCH coding region in human rhabdomyosarcoma. HUM MUTAT, 20(3): 233-4. 

Calzada-Wack J, Kappler R, Schnitzbauer U, Richter T, Nathrath M, Rosemann M, Wagner 

SN, Hein R, Hahn H (2002) Unbalanced overexpression of the mutant allele in murine Patched 

mutants. CARCINOGENESIS, 23(5): 727-34. 

Pazzaglia S, Mancuso M, Atkinson M, Tanori, M, Rebessi S, Di Majo V, Covelli V, Hahn H, 

Saran A (2002) High Incidence of Medulloblastoma Following X Ray-Irradiation of Newborn 

ptch Heterozygous Mice. ONCOGENE, 21(49): 7580-4. 

Pharoah PD, Oliveira C, Machado JC, Keller G, Vogelsang H, Laux H, Becker KF, Hahn H, Paproski 

SM, Brown LA, Caldas C, Huntsman D (2002) CDH1 c-160a promotor polymorphism 

is not associated with risk of stomach cancer. INT J CANCER, 101(2): 196-7. 

3. Genetik und Therapie der Molybdän- 

Cofaktor-Defizienzen 

Die Molybdän-Cofaktor-Defizienzen sind seltene autosomalrezessive 

Erbkrankheiten (OMIM 252 150, 603707, 603708, 

603 930), die meist zum Tod im frühen Kindesalter führen. 

Erste Anzeichen sind Gedeihstörungen und therapieresistente 

Krämpfe, später entwickeln sich oft ektope Augenlinsen und 

cerebrale Atrophien. In einem von 1993-2001von der DFG geförderten 

Forschungsprojekt wurden die an der Biosynthese 

des Molybdän-Cofaktors beteiligten menschlichen Gene identifiziert 

und charakterisiert. Krankheitsverursachende Mutationen 

wurden in den Genen MOCS1, MOCS2 und Gephyrin gefunden. 

Auffällig ist, dass sowohl MOCS1 als auch MOCS2 eine 

bicistronische Architektur aufweisen, d.h. offene Leserahmen 

für je zwei verschiedene Proteine kodieren. Gephyrin ist für seine 

zusätzliche Rolle bei der Synapsenbildung als „Neuroprotein“ 

bekannt. Seit Anfang 2002 steht uns ein murines knockout-Tiermodell 

(MOCS1-) für die Molybdän-Cofaktor-Defizienz 

zur Verfügung. An diesem Tiermodell werden derzeit sowohl 

die Pathogenese als auch mögliche Therapiekonzepte für diese 

bis jetzt nicht heilbare Krankheit erforscht. Bei der Therapie 

erarbeiten wir gleichzeitig eine Behandlungsmöglichkeit mit 

biochemischen Vorstufen des Molybdän-Cofaktors, welche im 

Tiermodell bereits sehr erfolgreich ist, als auch gentherapeutische 

Konzepte. Aus Sicherheitsgründen arbeiten wir bei der 

Gentherapie grundsätzlich mit Plasmid-Vektoren. Die Transfektionsrate 

dieser Vektorklasse liegt zwar unter der von vi- 

203 7


ralen Vektoren, kann aber dadurch erhöht werden, dass man 

die kodierten - therapeutisch wirksamen - Proteine mit einer 

Translokationssequenz versieht, welche eine Versorgung auch 

nicht transfizierter Zellen aus produzierenden Zellen heraus 

ermöglicht. 

3. Genetics and Therapy of Molybdenum 

Cofactor Deficiencies 

The molybdenum cofactor deficiencies are rare autosomal recessive 

inherited diseases (OMIM 252 150, 603707, 603708, 

603 930), which in most cases lead to early childhood death. 

The first symptoms are a failure to thrive and seizures which 

are unresponsive to therapy. At later stages, ectopic lenses and 

cerebral atrophies often develop. In a DFG-sponsored project 

(1993-2001), we have identified and characterised the human 

genes participating in the biosynthesis of molybdenum cofactor. 

Disease-causing mutations have been identified in the 

genes MOCS1, MOCS2 and Gephyrin. A startling phenomenon 

is the bicistronic nature of both the MOCS1 and the MOCS2 

gene, i.e. they both encode for two different proteins. Gephyrin 

is known mainly for its additional function in the formation 

of synaptic receptor clusters. Since 2002, we avail of a murine 

knockout animal model (MOCS1-) for molybdenum cofactor 

deficiencies. Using this model, we currently investigate the 

pathogenesis, as well as possibilities of therapeutic concepts 

for this hitherto incurable disease. In this project, we investigate 

both the delivery of biochemical precursors of molybdenum 

cofactor as well as gene therapy concepts. 


PD Dr. rer. nat. Jochen Reiss 


M. Kneussel, MPI für Hirnforschung, Frankfurt (Synapsenstrukturen) 

J. Sass, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Freiburg 

(Metabolismus bei Molybdän-Cofaktor-Defizienz) 

G. Schwarz, Institut für Pflanzenbiologie, Technische Universität Braunschweig (Biochemie 

des Molybdän-Cofaktors) 




Reiss J, Christensen E, Dorche C (1999) Molybdenum cofactor deficiency: First prenatal genetic 

analysis. PRENAT DIAGN, 19: 386-8. 

Reiss J, Cohen N, Stallmeyer B, Mendel RR, Dorche C (1999) Human molybdopterin synthase 

gene: Genomic structure and mutations in molybdenum cofactor deficiency type B. AM 

J HUM GENET, 64: 706-11. 

Stallmeyer B, Drugeon G, Reiss J, Haenni AL, Mendel RR (1999) Human molybdopterin synthase 

gene: Identification of a bicistronic transcript with overlapping reading frames. AM J 

HUM GENET, 64: 698-705. 

Stallmeyer B, Schulze J, Schwarz G, Nerlich A, Reiss J, Kirsch J, Mendel RR (1999) The neurotransmitter 

receptor-anchoring protein gephyrin reconstitutes molybdenum cofactor biosynthesis 

in bacteria, plants, and mammalian cells. PROC NATL ACAD SCI USA, 96: 1333-8. 

Finckh U, von der Kammer H, Velden J, Michel T, Andresen B, Deng A, Müller-Thomsen T, 

Zuchowski K, Menzer G, Mann U, Papassotiropoulos A, Heun R, Zurdel J, Holst F, Benussi 

L, Stoppe G, Reiss J, Miserez AR, Staehelin HB, Rebeck GW, Hyman BT, Binetti G, Hock C, Growdon 

JH, Nitsch RM (2000) Genetic association of the Cystatin C gene with late-onset Alzheimer 

disease. ARCH NEUROL, 57: 1579-83. 

Shalata A, Mandel H, Dorche C, Zabot MT, Shalev S, Hugeirat Y, Arieh D, Ronit Z, Reiss J, 

Anbinder Y, Cohen N (2000) Prenatal diagnosis and carrier detection for molybdenum cofactor 

deficiency type A in Northern Israel using polymorphic DNA markers. PRENAT DIAGN, 

20: 7-11. 

Menzer G, Müller-Thomsen T, Meins W, Alberici A, Binetti G, Hock C, Nitsch RM, Stoppe G, 

Reiss J, Finckh U (2001) Non-replication of association between Cathepsin D genotype and 

late onset Alzheimer disease. AM J MED GENET, 105: 179-82. 

Reiss J, Gross-Hardt S, Christensen E, Schmidt P, Mendel RR, Schwarz G (2001) A mutation 

in the gene for the neurotransmitter receptor-clustering protein Gephyrin causes a novel form 

of molybdenum cofactor deficiency. AM J HUM GENET, 68: 208-13. 

Gross-Hardt S, Reiss J (2002) The bicistronic MOCS1 gene has alternative start codons on 

two mutually exclusive exons. MOL GENET METAB, 76: 340-3. 

Lee HJ, Adham IM, Schwarz G, Kneussel M, Sass JO, Engel W, Reiss J (2002) Molybdenum 

cofactor-deficient mice resemble the phenotype of human patients. HUM MOL GENET, 11: 

3309-17. 

4. Molekulargenetische Analyse der männlichen 

Keimzelldifferenzierung 

Weltweit sind 15% aller Paare ungewollt kinderlos und dabei 

ist in 40 % der Fälle die Infertilität auf den männlichen Partner 

zurückzuführen. Die Ursachen männlicher Infertilität können 

auf verschiedenen Ebenen realisiert sein: Entwicklung der 

männlichen Reproduktionsorgane und Keimzellen sowie der 

Interaktion von Spermien und Eizelle. Auf der Ebene der testikulären 

Entwicklung können z. B. infertile Patienten mit Kryptorchismus 

(Verbleib der Testes im Abdomen oder im Leistenkanal) 

herangezogen werden. Bei der Maus konnten wir zeigen, 

dass der Funktionsverlust des Insl3-Gens (gehört zur Familie 

der Insulin-ähnlichen Gene) zum abdominalen Kryptorchismus 

führt. Das Gen ist für den Descensus testis während 

der Embryonalentwicklung wichtig. Da es weitere Gene in der 

Familie der Insulin-ähnlichen Gene gibt, wird derzeit deren 

Funktion mit Hilfe von Knock-out Mäusen untersucht. 

Auf der Ebene der Entwicklung und Funktion der männlichen 

Keimzellen können Störungen ebenfalls männliche Infertilität 

bedingen. Das reife, befruchtungsfähige Spermium 

steht am Ende eines komplexen Differenzierungsprozesses, 

der als Spermatogenese bezeichnet wird, und an dem etwa 

2000-3000 Gene beteiligt sind. Viele dieser Gene werden stadienspezifisch 

exprimiert. Mutationen in diesen Genen können 

die Ursache für Störungen der Anzahl, Morphologie und 

Beweglichkeit der Spermien sein. Die meisten dieser Gene 

sind bislang unbekannt bzw. ihre Funktionen sind nicht geklärt. 

Solche Gene werden von uns isoliert, charakterisiert und 

ihre Funktionen werden mit Hilfe von Knock-out und transgenen 

Mäusen analysiert. Die Kenntnis dieser Gene und ihre 

Funktion wird einerseits dazu beitragen, die Differenzierung 

der männlichen Keimzellen besser verstehen zu lernen und andererseits 

helfen, die Ursachen männlicher Infertilität abzuklären. 

Letztlich interessieren wir uns für die Gene, deren Proteine 

für die Interaktion von Eizelle und Spermium beim Befruchtungsvorgang 

wichtig sind. Im Mittelpunkt des Interesses 

stehen dabei die Gene der sogenannten ADAM-Familie. Für 

zwei dieser Gene konnte zumindest bei der Maus bereits gezeigt 

werden, dass sie für die Befruchtung eine essentielle Rolle 

spielen. Molekulargenetische Analysen bei infertilen Paaren 

werden zeigen, ob diese Gene auch für die Fertilität des 

Menschen von Bedeutung sind.

4. Molecular Analysis of Male Germ Cell 

Differentiation 

15 % of couples worldwide are infertile and in approximately 

40 % of the cases, the cause of infertility lies with the male 

partner. The causes of male infertility can be studied on different 

levels: the development of male reproductive organs 

and germ cells, as well as the sperm-egg interaction. At the level 

of reproductive tract, infertility can be due to cryptorchid 

testes. In the mouse, we have found that the inactivation of 

the Insl3-gene (member of the insulin-like family) results in the 

abdominal cryptorchidism. Other members of this gene family 

are currently studied in our laboratories using transgenic 

and knock-out mice to elucidate the function of these genes. 

Male infertility can also be caused by dysfunction at the 

level ofmale germ cell differentiation. Spermatogenesis is a 

highly complex differentiation process, producing sperm which 

are able to reach and to penetrate the oocyte. Approximately 

2000-3000 genes are involved in this process. Many of these 

genes are expressed in a stage specific manner and mutations 

in these genes can alter number, morphology and motility of 

sperm. However, the function of many of these genes has remained 

unclear to date. We have isolated some of these genes 

and analysed the function of these, using transgenic and 

knock-out mice. The knowledge of the function of these genes 

may contribute to our understanding of the molecular basis 

of male germ cell differentiation and help to clarify the genetic 

causes of male infertility. 

At the level of sperm-egg interaction, we are interested in 

the proteins involved in this process. We concentrate on the 

analysis of genes belonging to the ADAM-family. For two of 

these proteins, we have demonstrated their essential role in 

the fertilisation process. Further investigations are necessary 

to prove whether these genes are also important for human 

fertility. 


PD Dr. agr. Ibrahim Adham 


Dr. agr. Karim Nayernia 

Dr. rer. nat. Jürgen Neesen 


A. Agoulnik, Department of Molecular and Cell Biology, Baylor College of Medicine, Houston, 

USA (Analyse des Insl3-Rezeptors) 

H.H. Arnold, Institut für Zell- und Molekularbiologie, Technische Universität Braunschweig 

(Molekulare Analyse der Lis-gene-trap Maus) 

G. Aumüller, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Marburg (Elektronenmikroskopie 

bei infertilen Mäusen) 

B. Baccetti, Department of Pediatrics, Obstetrics, and Reproductive Medicine, University 

of Siena, Siena, Italien (Analyse des HOOK1-Gens bei infertilen Männern) 

A. Brinkmann, Department of Endocrinology and Reproduction, Erasmus University, Rotterdam, 

Niederlande (Analyse der Gubernaculumentwicklung bei Insl3 -/- Mäusen) 

H.J. Glander, Abteilung Dermatologie, Universität Leipzig (Mutationsanalyse bei Männern 

mit Oligoasthenozoospermie) 

G. Haidl, Abteilung Dermatologie, Universität Bonn (Analyse des HOOK1-Gens bei infertilen 

Männern) 

S. Hoyer-Fender, Abteilung Entwicklungsbiologie, Universität Göttingen (Analyse des HOOK1- 

Gens der Maus 

R. Jones, The Babraham Institute, Cambridge, UK (Funktion von Akrosin) 


K. Kleene, Department of Biology, University of Massachusetts, Boston, MD, USA (Funktion 

des Smcp-Gens) 

M. Korabiowska, Abteilung Zytopathologie, Universität Göttingen (Analyse der Pelota -/- Mäuse) 

K. Krieglstein, Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie, Universität Göttingen 

(Histologische Analyse des Cerebellums bei der nax-Maus) 

H. Kühn, Institut für Biochemie, Humboldt Universität Berlin (PHGPx und männliche Infertilität) 

A. Meinhardt, Abteilung Anatomie und Zellbiologie, Universität Giessen, Giessen (Histologie 

und Elektronenmikroskopie bei Infertilität) 

T. Nuesslein, Kinderklinik der Ruhr-Universität Bochum, Bochum (Untersuchung der azh- 

Mäuse) 

M. Ochs, Abteilung Elektronenmikroskopie, Universität Göttingen (Analyse der MDHC7- 

Knock-out Mäuse) 

H. Omran, Abteilung Kinder- und Jugendmedizin, Universität Freiburg (Charakterisierung der 

Funktion axonemaler Dyneine) 

J. Schmidtke, Institut für Humangenetik, Medizinische Hochschule Hannover (Analyse von 

TSPY bei der Maus) 

U. Schreiber, Abteilung Dermatologie, Universität Jena (Mutationsanalyse bei Männern mit 

Oligoasthenozoospermie) 

C. Schwabe, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of South Carolina, 

Charleston, USA (Analyse der transgenen Insl2: Insl3 Mäuse) 

K. Spanel-Borowski, Anatomisches Institut, Universität Leipzig (Analyse der Follikelentwicklung 

bei Insl3 -/- Mäusen) 

G. Steding, Abteilung Embryologie, Universität Göttingen (Analyse der transgenen Insl2: Insl3 

Mäuse) 

D. Theegarten, Abteilung Pathologie, Ruhr- Universität Bochum (Analyse der MDHC7-Knockout 

Mäuse) 

D. Wolley, Department of Physiology, School of Medical Sciences, University of Bristol, UK 

(Analyse der MDHC7-Knock-out Mäuse) 

G. Wulf, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen (Facs-Analyse und Sortierung 

von gewebespezifischen Stammzellen) 

X. Xu, McLaughlin Research Institute, Boston, USA (Analyse der MDHC7-Knock-out Mäuse) 


DFG, Sonderforschungsbereich 271, 1994-2002; Sprecher: Prof. Dr. W. Engel 

DFG, Sonderforschungsbereich 500, 1996-2000 



DFG, Zentrum für Molekularphysiologie des Gehirns, 2002-2004 



Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2002 


Nanda I, Shan Z, Schartl M, Burt DW, Köhler M, Nothwang H, Grutner F, Paton IR, Windsor 

D, Dunn I, Engel W, Staeheli P, Mizuno S, Haaf T. Schmid M (1999) 300 million years of conserved 

synteny between chicken Z and human chromosome 9. NAT GENET, 21: 258-9. 

Shamsadin R, Adham IM, Nayernia K, Heinlein UA, Oberwinkler H, Engel W (1999) Male mice 

deficient for germ-cell cyritestin are infertile. BIOL REPROD 61: 1445-51. 

Zimmermann S, Steding G, Emmen JM, Brinkmann AO, Nayernia K, Holstein AF, Engel W 

Adham IM (1999) Targeted disruption of the Insl3 gene causes bilateral cryptorchidism. MOL 

ENDOCRINOL, 13: 681-91. 

Adham IM, Nayernia K, Burkhardt-Göttges E, Topaloglu O, Dixkens C, Holstein AF, Engel W 

(2001) Teratozoospermia in mice lacking the transition protein 2 (Tnp2). MOL HUM REPROD, 

7: 13-20. 

Neesen J, Kirschner R, Ochs M, Schmiedl A, Habermann B, Müller C, Holstein AF, Nuesslein 

T, Adham I, Engel W (2001) Disruption of an inner arm dynein heavy chain gene results 

in asthenozoospermia and reduced ciliary beat frequency. HUM MOL GENET, 10: 

1117-28. 

Pires-daSilva A, Nayernia K, Engel W, Torres M, Stoykova A, Chowdhury K, Gruss P (2001) 

Mice deficient for spermatid perinuclear RNA-binding protein show neurologic, spermatogenic, 

and sperm morphological abnormalities. DEV BIOL, 233: 319-28. 

Adham IM, Steding, G, Thamm T, Bullesbach EE, Schwabe C, Paprotta I, Engel W (2002) 

The overexpression of the Insl3 in female mice causes descent of the ovaries. MOL END- 

OCRINOL, 16: 244-52. 

Mendoza-Lujambio, I, Burfeind P, Dixkens C, Meinhardt A, Hoyer-Fender S, Engel W, Neesen 

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(azh) mutant mouse. HUM MOL GENET, 11: 1647-58. 

205 7


Nayernia K, Adham IM, Shamsadin R, Müller C, Sancken U, Engel W (2002) Proacrosin deficient 

mice and zona pellucida modifications in an experimental model of multifactorial 

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Nayernia K, Adham IM, Burkhardt-Göttges E, Neesen J, Rieche M, Wolf S, Sancken U, Kleene 

K, Engel W (2002) Astenozoospermia in mice with targeted deletion of the sperm mitochondrion-associated 

cysteine-rich protein (Smcp) gene. MOL CELL BIOL, 22: 3046-52. 

5. Evaluation von Verfahren zur Risikopräzisierung 

von fetalen Chromosomenaberrationen 

In Deutschland werden jährlich schätzungsweise 2000 Kinder 

mit einer numerischen Chromosomenaberration geboren. Mit 

einem Anteil von 1000-1500 überwiegen Neugeborene mit einer 

Trisomie 21 (Down-Syndrom). Solche Aneuploidien lassen 

sich bereits beim Feten durch eine pränatale Chromosomenanalyse 

diagnostizieren. Dieser Diagnostik geht jedoch ein invasiver 

Eingriff (Amniozentese, Chorionzottenbiopsie) voraus, 

der mit einem Abortrisiko von 0,5-1 % behaftet ist und daher 

eine Indikation erfordert. Das mütterliche Alter (Schwangere 

ab dem 35. Lebensjahr) gilt als die mit Abstand häufigste Indikation, 

identifiziert aber nur etwa die Hälfte aller fetalen 

Aneuploidien. Gleichzeitig erzeugt eine solche Indikation 

durch die zunehmende Zahl Schwangerer in dieser Altersgruppe 

(aktuell 18-20 % in Deutschland) eine potentiell sehr 

hohe Amniocenteserate. Es werden biochemische Methoden 

und wahrscheinlichkeitstheoretische Algorithmen evaluiert, 

die das Risiko für fetale Chromosomenstörungen bei Schwangeren 

aller Altersgruppen präzisieren. Verglichen mit der Altersindikation 

bewirken Verbesserungen solcher Methoden 

eine deutliche Reduktion invasiver Eingriffe und vergrößern 

gleichzeitig den Anteil detektierter fetaler Chromosomenanomalien. 

Auf Wunsch erhalten so auch Frauen unter 35 Jahren 

Zugang zur pränatalen Diagnostik. Schwangere über 35 

Jahren, die ihr altersgemäßes Risiko nicht als ausschließlichen 

Grund für eine Amniocentese akzeptieren möchten, erhalten 

durch präzisere Methoden der Risikoabschätzung Hilfen bei 

ihrer Entscheidungsfindung. Generell zeigt sich, dass sich das 

Risiko für fetale Chromosomenanomalien nach entsprechender 

Präzisierung meist als deutlich geringer erweist als es dem 

Alter der Frauen oder dem nach Amniocentese zu erwartenden 

Abortrisiko entspricht. 

5. Evaluation of Risk Assessment Methodologies 

for Foetal Chromosome Aberrations 

In Germany, approximately 2000 children born per year areaffected 

by aneuploidy, with a predominance of these infants 

affected by Down syndrome (1000-1500 per year). Such aneuploidies 

can be detected in the foetus by prenatal chromosomal 

analysis. However, this diagnosis requires invasive procedures, 

such as amniocentesis or chorionvillus-sampling, 

which are associated with a 0.5-1% risk of subsequent abortion. 

Hence, an indication for such prenatal procedures is necessary. 

The advanced maternal age (35 years and older) is the 

most frequent reason for amniocentesis in Germany. However, 

the use of this indication would only identify approximately 

half of all foetal aneuploidies and would simultaneously 

increase the amniocentesis rate dramatically, as because 

18-20% of all pregnant women in Germany at the present time 

fall within this age bracket. Methods and algorithms on the basisofbiochemical 

markers are evaluated in order to calculate 

more precisely the risk of foetal chromosomal disorders. Compared 

with the use of maternal age as a sole indication, improvements 

in our field of study make it possible both to reduce 

the amniocentesis rate and to identify a significantly 

higher number of affected pregnancies. 


Dr. rer. nat. Ulrich Sancken 


L. Cole, Department of Obstetrics and Gynecology, University of New Mexico, Albuquerque, 

USA (ITA im Urin) 

A. Igout, Biochimie Générale et Biochimie Humaine et Pathologique, Laboratoire d’Endocrinologie 

Expérimentale, Université de Liége, Liége Frankreich (PGH in Schwangerschaften 

mit Aneuploidie) 

105 Kliniken, pränatalmedizinische Zentren und Frauenarztpraxen im Rahmen der ITA- 

Studie 


Sancken U, Bartels I (1999) Der sogenannte Triple-Test. Ergebnisse und Erfahrungen aus 

einer 10jährigen Laborroutine. REPRODUKTIONSMEDIZIN, 15: 276-84. 

Sancken U, Bartels I, Louwen F, Eiben B (1999) A retrospective evaluation of second-trimester 

serum screening for fetal trisomy 18: Experience of two laboratories. PRENAT DIAGN, 19: 

947-54. 

Schaeffer HJ, Sancken U, Eiben B, Opper C, Jung A (2001) Comparison of five commercial 

PAPP-A assays. FETAL DIAGN THER, 16: 459-61. 

Sancken U, Bartels I (2001) Biochemical screening for chromosomal disorders and neural 

tube defects (NTD): is adjustment of maternal alpha-fetoprotein (AFP) still appropriate in 

insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM)? PRENAT DIAGN, 21: 383-6. 

Sancken U, Bartels I (2001) Preliminary data on an association between blood groups and 

serum markers used for the so-called ‘triple screening’: free oestriol MoM values are decreased 

in rhesus-negative (Rh-) women. PRENAT DIAGN, 21: 194-5. 

Sancken U (2002) ITA-Screening-Studie bei Schwangeren im 1. und 2. Trimenon. Evaluation 

des ITA (Invasive Trophoblast Antigen) im Serum und Urin schwangerer Frauen als Marker 

zur individuellen Risikopräzisierung für fetale Chromosomenanomalien. FRAUENARZT, 

43: 816-8. 



PD Dr. med. Stefan Klaus Bohlander, C3-Professur für Molekulare Hämatologie und Onkologie, 

Ludwigs-Maximilian Universität München (2001) 


Bohlander SK, Analyse genetischer Veränderungen bei Leukämien. Habilitation Universität 


Mansouri A, Funktionelle Analyse der Pax-Gene. Habilitation Universität Göttingen 1999. 

Reiss J, Genetische Grundlagen der Molybdän-Cofaktor-Defizienz. Habilitation Universität 


Bartels I, Zur Relevanz der Chromosomenanalyse aus Chorionzotten zur Bestimmung des fetalen 

Karyotyps. Habilitation Universität Göttingen 2000. 

Adham IM, Die Bedeutung des Leydig Insulin-ähnlichen Faktors (INSL3) für den Descensus 

testis. Habilitation Universität Göttingen 2002. 

Kohlhase J, Genetische Grundlagen des Townes-Brocks-Syndroms. Habilitation Universität 




Rieche M, Dr. med., Untersuchungen zur Bedeutung des Mitochondrial Capsule Selenoproteins 

für die Fertilität beim Menschen und bei der Maus. Dissertation Universität Göttingen 

1999.

Willoh-Angenendt R, Dr. med., Zur molekulargenetischen Diagnostik der Chorea Huntington: 

PCR am Genlocus D4S127. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Burfeind C, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung des spermatozytenspezifisch exprimierten 

Gens TSGK-1 der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Hausmann S, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung von SALL3, einem weiteren humanen 

Gen mit Ähnlichkeit zu spalt von Drosophila melanogaster. Dissertation Universität 


Ishaqzay S, Dr. med., Der Einfluss verschiedener Faktoren auf die Konzentrationen von humanem 

Choriongonadotropin (HCG), unkonjugiertem Östriol (uE3) und Alpha-Fetoprotein 

(AFP) im Serum schwangerer Frauen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Moghadam SMG, Dr. med., Evaluierung des Plazenta-Growth-Hormons (hPGH) und der Insulinlike-Growth-Faktor-Bindungsproteine- 

1 und -3 (IGFBP- 1 und -3) im Serum schwangererFrauen 

als potentielle Marker zur Detektion fetaler Chromosomenaberrationen und Organfehlbildungen. 


Breckle R, Dr. med., Klonierung und Charakterisierung des Gens der axonemalen leichten 

Dyneinkette mp28. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Drenckhahn J, Dr. med., Molekulare Analyse des humanen tctex2-Gens und Untersuchungen 

zu Mutationen in diesem Gen bei Männern mit Fertilitätsstörungen. Dissertation Universität 


Heine G, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung Tpx-1-ähnlicher Gene der Maus. Dissertation 


Wilhelm C, Dr. med., Untersuchung zum TGF-beta-Signalweg bei niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen. 


Haferkorn, C, Herstellung eines „Knock-out“-Konstrukts für Transitionsprotein 1 und Untersuchung 

zur Funktion von Transitionsprotein2, Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Janke A, Dr. med., Identifizierung des neuen Fusionspartners ABL-related gene (ARG) von 

ETV6 in einer Zellinie der Akuten Lymphoblastischen Leukämie. Dissertation Universität Göttingen 




Kraszucka K, Dr. rer. nat., Isolierung und Charakterisierung von differentiell exrimierten 

Genen, dia an der Keimzell/Sertoli-Zell Interaktion beteiligt sind. Dissertation Universität 


Shamsadin AR, Dr. rer. nat., Zur Funktion von Cyritestin und Akrosin bei der Spermien-Eizell 

Interaktion. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Altmann ME, Dr. rer. nat., Ein Gen für ein neues Ubiquitin-konjugierendes Enzym: Genomische 

Organisation, Expression und Funktion. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Dörr S, Dr. rer. nat., Physikalische und transkriptionelle Kartierung der mit dem Russell- 

Silver-Syndrom assoziirten Chromosomenregion 17q23-q24. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Kreutzberger J, Dr. rer. nat., Molekulare Charakterisierung schwerer axonemaler Dyneinketten. 


Oh C, Dr. rer. nat., Isolierung und Charakterisierung des tetisspezifisch exprimierten Gens 

HASH der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Ahmed MBM, Dr. rer. nat., Die Potenz der primordialen Keimzellen zur malignen Transformation 

und Isolierung und Charakterisierung von Mitgliedern einer neuen Genfamilie, die 

in invasiven immortalisierten Keimzellen überexprimiert sind. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Buck A, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Bedeutung der sal-ähnlichen Gene bei der Maus. 


Böhm D, Dr. rer. nat., Phänotypische und molekulare Analyse einer Maus mit Insertionsmutation 

und axonaler Reorganisation im Hippocampus. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Grzmil P, Dr. rer. nat., Analysis of genes involved in male mammalian fertilization using the 

gene-trap method: characterization of the human cyritestin gene. Dissertation Universität 


Kämper M, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur regulierbaren transgenen Expression von Ribozymen 

und „Antisense“-Transkripten mit dem Ziel einer Reduktion der Prm3-Expression. 


Mendoza-Lujambio I, Dr. rer. nat., Molecular characterisation of the male germ cell expressed 

genes Hiik1 ans TSEP 22. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Pasche B, Dr. rer. nat., Promotoranalyse und Expressionsstudien der murinen und nhumanen 

fork head homologen Gene Foxq1 und FOXQ1. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Putnik J, Dr. rer. nat., Die funktionelle Charakterisierung des ETS-Transkriptionsfaktors ETV6. 


Sallam MAAH, Dr. rer. nat., Expression und function of mouse Pelota gene. Dissertation 


Tascou S, Dr. rer. nat., Die Suszeptibilität der prämeiotischen und meiotischen männlichen 

Keimzelle zur malignen Transformation. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Topaloglu Ö, Dr. rer. nat., Zur Transkriptions- und Translationskontrolle des Gens für Transitionsprotein 

2. Dissertation Universität Göttingen 2001. 


Wilhelm C, Dr. rer. nat., Die Isolierung und Charakterisierung der cDNA und des Gens Metr- 

1 der Maus, einem Vertreter der Bruno-like Genfamilie und Analysen zur Expression. Dissertation 


Thamm T, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Regulation des Insl3 Gens. Dissertation Universität 


Grzmil M, Dr. rer. nat.,Isolation and functional analysis of differentially expressed genes 

in human prostate cancer. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Mannan, Ashraf-ul, Dr. rer. nat., Elucidation of Theg gene role in spermatogenesis and characterization 

of a novel spontaneous mutation named „nax“ in mouse. Dissertation Universität 


Boinska D, Dr. rer. nat., Zur Expression und Funktion von Prm3: ein ungewöhnliches Protamin. 



Gläsner J, Dipl.-Biol., Identifizierung von Protein-Interaktionspartnern von CALM (Clathrin 

Assembly Lymphoid Myeloid leukemia gene), einem in Leukämien rearrangierten Gen. Diplomarbeit 


Archangelo L, Dipl.-Biol., Zur Analyse der Struktur der 5’-Region des Msal-2-Gens der Maus. 


Schlickum S, Dipl.-Biol., Charakterisierung eines neuen Gens der Maus aus der elav-Familie. 


Yaylaoglu S, MSc, Isolation and characterisation of the mouse homologue of the human 

SOX20 gene. Diplomarbeit Universität Ankara, Türkei 2000. 

Witt K, Dipl.-Biol., Untersuchungen zum 5’ Bereich des Gens Foxq1. Diplomarbeit Universität 


Bolcun E, MSc, Characterization of four new genes playing a role in sperm-egg fusion. Diplomarbeit 

Universität Krakau, Polen 2000. 

Batjargal G, Dipl.-Biol., Isolation and characterization of embryonic development related 

gene of mice. Diplomarbeit National University of Mongolia, Ulaanbaatar, Mongolei 2000. 

Tumurbaatar I, Dipl.-Biol., Isolation and characterization of NBL8 gene, a member of the 

band 4.1 superfamily. Diplomarbeit National University of Mongolia, Ulaanbaatar, Mongolei 

2000. 

Osiak A, MSc, Isolierung und Charakterisierung von Mpum1, einem murinen Gen mit Ähnlichkeit 

zum Gen Pumilio von Drosophila melanogaster. Diplomarbeit Universität Warschau, 

Warschau, Polen 2000. 

Shirneshan K, Dipl.-Biol., Charakterisierung einer t(X;15)(p11.3;q26)-Translokation bei einem 

Kind mit multiplen Fehlbildungen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Rieger L, Dipl.-Biol., Charakterisierung von Protein-Interaktionspartnern von SALL1. Diplomarbeit 


Kang TW, Dipl.-Biol., Untersuchungen zur Proliferation und Invasivität der transformierten 

Spermatogonien-Zelllinie GC-1. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Kiemann K, Dipl.-Biol., Zur intrazellulären Lokalisation und funktionellen Charakterisierung 

des Genproduktes von etr2 der Maus. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Mißbach J, Dipl.-Biol., Zur Struktur und chromosomalen Lokalisation des metr2-Gens. Diplomarbeit 


Tiede S, Dipl.-Biol., Molekulare Analyse des tctex2-Gens und Evaluation als Kandidaten-Gen 

für die „Primäre Ziliäre Dyskinesie“. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Janssen A, Dipl.-Biol., Klonierung und Charakterisierung Magen-exprimierter forkhead-Gene. 


Rzymski T, MSc, Knock-out constructs for Adam 25 (Testase2) and Adam 27. Diplomarbeit 

Universität Torun, Polen 2001. 

Malik M, Dipl.-Biol., Erstellen von PTD (Protein-Transduktions-Domäne)-Konstrukten als 

Transfersystem. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Preuß T, Dipl.-Biol., Analysen zur Expression, subzellulären Lokalisation und zur Funktion 

eines putativen peroxisomalen Proteins der Maus. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Heinrich M, Dipl.-Biol., Isolierung und Charakterisierung des Gens SALL4 bei Mensch und 

Maus. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Müller N, Dipl.-Biol., Zur Funktion und Regulation des Atf7-Gens. Diplomarbeit Universität 


Gille M, Dipl.-Biol., Molekulargenetische Analysen bei zwei Spontanmutanten der Maus. Diplomarbeit 


Vogel C, Dipl.-Biol., Funktionsanalysen eines neuen chromatinbindenden Proteins. Diplomarbeit 


Diaconu MS, MSc, The PHGPx gene in oligoasthenozoospermia and expression studies in 

testis. Diplomarbeit Universität Bukarest, Rumänien 2002. 

Nica G, MSc, Functional analysis of the murine calgizzarin gene and expression studies in 

ovarian tissues. Diplomarbeit Universität Bukarest, Rumänien 2002. 

Dashzeveg O, Dipl.-Biol., Isolation and characterization of mouse dynein �-heavy chain gene. 

Diplomarbeit Mongolian National University, Ulaanbaatar 2002. 

207 7



13.11.1999, Fehlgeburten, Ursachen und Therapieansätze, Institut für Humangenetik, Göttingen 

16.11.2002, Aktuelle Aspekte der Pränataldiagnostik, Institut für Humangenetik, Göttingen 


Dr. rer. nat. Hans-Jürgen Schulten, Preis der Werner G. Gehring Stiftung 1999 

Dr. med. Matthias von Mehring, Preis der Werner G. Gehring Stiftung 1999 

Dipl. Biol. Murat Yaylaoglu, Franz von Leydig-Preis der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin 


Prof. Dr. Dr. Peter Emil Becker, Gaetano-Conte-Preis 2000 

PD Dr. Jochen Reiss, Habilitationspreis des Vereins der Freunde und Förderer der Medizinischen 

Fakultät der Georgia Augusta zu Göttingen e.V. 2001 

PD Dr. Ibrahim Mohamed Adham, Preis der Deutschen Gesellschaft für Andrologie 2002 




Sprecher des Sonderforschungsbereichs Molekulare Genetik morphoregulatorischer Prozesse 

(1994 - 2002) 

Mitglied im Arbeitskreis Präimplantationsdiagnostik des Wissenschaftlichen Beirates der 

Bundesärztekammer 

Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat der Deutschen Huntington-Hilfe e.V. 

Präsident der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (bis 1999) 



Associate Editor bei der Zeitschrift Human Reproduction 

Mitherausgeber der ZeitschriftReproduktionsmedizin (bis 2000) 



A. Agoulnik, Department of Molecular and Cell Biology, Baylor College of Medicine, Houston, 

M.J. Brownstein Laboratory of Genetics, NIMH/NHGRI, National Institutes of Health, Bethesda, 

Maryland, USA 

B. Baccetti Department of Pediatrics, Obstetrics and Reproductive Medicine, University of 

Siena, Siena, Italien 

J. Blouin, Division of Medical Genetics, University of Geneva, Genf, Schweiz 

A. Brinkmann, Endocrinology and Reproduction, Erasmus University, Rotterdam, Niederlande 

L. Cole, University of New Mexico, Department of Obstetrics and Gynecology, Albuquerque, 

USA 

K. Devriendt, Institute of Human Genetics, Leuven, Belgien 

C. Dorche, Hospital Debrousse, Lyon, Frankreich 

AM. Dunning, CRC Department of Oncology, Strangeways Research Laboratory, Cambridge UK 

A. Igout, Universite de Liége, Biochimie Générale et Biochimie Humaine et Pathologique, Laboratoire 

d’Endocrinologie Expérimentale, Liége, Frankreich 

S. Izraeli, Department of Pediatric Hematology Oncology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, 

Israel 

J. Johnson, Duke University, Durham, NC, USA 

R. Jones, The Babraham Institute, Cambridge, UK 

K. Kleene, Department of Biology, University of Massachusetts, Boston, Massachusetts, USA 

S. Levanat, Division of Molecular Medicine, Ruder Boskovic Institute, Zagreb, Kroatien 

R. Michaelis, Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC, USA 

G. Miller, Veterinary Resources Program, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, 

USA 

S. Pazzaglia, ENEA Casaccia, Biotec., S. Maria di Galeria, Rom, Italien 

D. Ravine, Institute of Human Genetics, Cardiff, UK 

RM. Rauchman, Renal Division, Washington University, St. Louis, MO, USA 

W. Reardon, National Centre for Medical Genetics, Dublin, Irland 

C. Schwabe, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of South Carolina, 

Charleston, USA 

R. Winter, Institute of Children Health, Great Ormond Street Hospital, London, UK 

D. Woolley, Department of Physiology, University of Bristol, Bristol, UK 

X. Xu, McLaughlin Research Institute, Boston University, Boston, USA 


Rashni Ahuja, DAAD, 1.6.2000 - 31.8.2000 

Aline Augustin Adamy, DAAD, 1.10.2000 - 31.12.2000 

Regine Bauer, Graduiertenkolleg 242, 2002 - 2004 

Manal Bayomi Mahmoud Ahmed, Ägyptische Regierung, 1997 - 2002 

Tina Cepo, DAAD, 1.9.2001-30.11.2001 

Eva Herrero-Herranz, Erasmus, 12.11.2001 - 15.12.2001 

Razieh Jalal, staatliches Stipendium des Iran, 26.09.1998 - 31.03.1999 

Lukasz Jaroszyski, Graduiertenkolleg 242, 2002 - 2004 

Vasha Kakkar, DAAD, 04.09.2002 - 31.11.2002 

Mohammed Kashif, Graduiertenkolleg 242, 2002 - 2004 

Janchiv Khulan, DFG, 01.09.2002 - 21.11.2002 

Zoryana Kovalchuk, DAAD, 1.7.2000 - 30.9.2000 

Meenal Kumar, DAAD, 01.09.1998 - 28.02.1999 

Lina Malinouskaya, Graduiertenkolleg 242, 2002 - 2004 

Ashraf-ul Mannan, Graduiertenkolleg 242, 1999 - 2002 

Irene Mendoza-Lujambio, DAAD, 07.07.1997 - 24.06.1999 

Mohammad Ghafouri Moghadam, Iranische Regierung, 1997 - 2000 

Parisa Monfared, Stipendium der Firma Yasmin International London, 01.02.2002- 

15.06.2002 

Fabio de Araujo Feio Nobre, DAAD, 31.8.1999 - 29.11.1999 

Joanna Nowakowska, DAAD, 01.10.1998 - 31.07.1999 

Changkyu Oh, Graduiertenkolleg 242, 1997 - 2000 

Bastian Pasche, Graduiertenkolleg 242, 1997-2000 

Roser Ufartes, Erasmus, 1.7.2002 - 31.9.2002 

Chikago Sakata, DAAD, 1.8.2002 - 31.10.2002 

Mahmoud Ahmed Abdel-Hafiez, Sallam, Ägyptische Regierung, 1997 - 2002 

Anja Sharma, DAAD, 1.7.1999 - 30.9.1999 

Monita Sharma, DAAD, 1.7.2001 - 31.12.2001 

Sema Singh, DAAD, 1.9.1998 - 28.2.1999 

Sandra Vilar, Erasmus, 1.6.2002 - 15.7.2002 

Marcin Zbylut, Erasmus, 2.3.2000 - 6.4.2000 

Lucienne Maria Zanchetta, DAAD, 1.10.2001 - 31.12.2001 


Dr. Karim Nayernia, Universität Teheran, Teheran, Iran, 3.7.2000 - 2.10.2000 

Dr. Hans-Ulrich Pauer, Universität Göttingen, Freistellung, Forschungsförderungsprogramm 


Dipl.-Biol. Waldemar Wojciechowski, Universität Torun, Polen, 26.4.2000 - 16.5.2000 


Beckman Coulter, Krefeld 

Demeditec, Kiel 

Nichols Institute Diagnostics, Bad Vilbel 

Perkin Elmer/Wallac, Turku, Finnland 

Quest Diagnostics, San Juan Capistrano, CA USA 

Roche Diagnostics, Penzberg 

Seqlab, Göttingen 



GMS 417 Arrayer (MWG) 

Mega BACE 1000 (Amersham) 

Wave Fragment Analysis System (Transgenomics)

Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNGENETIK 

Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOGENETICS 


Prof. Dr. med. Eberhard Günther 


Günther, Eberhard Prof. Dr. med. eguenth@gwdg.de 39-5850 


Walter, Lutz Dr. rer. nat. lwalter@gwdg.de 39-5854 

Dressel, Ralf Dr. med. rdresse@gwdg.de 39-5884 


3 Genomische und genetische Struktur sowie 

Funktion und Evolution des MHC 

3 Funktion von HSP70-Genen in der Immunantwort 


3 Genomic and Genetic Structure, Function and 

Evolution of the MHC 

3 Function of HSP70 Genes in the Immune Response 

Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5851 Fax: +49-551-39-5852 imgensk@gwdg.de 

www.immungenetik.uni-goettingen.de/

3 210 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOGENETICS 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Forschung und Lehre. 

Die Forschung befasst sich mit genetischen Grundlagen des 

Immunsystems und der Immunreaktion. Sie konzentriert sich 

dabei auf den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) und 

die Funktion bestimmter in diesem Komplex gelegener Gene, 

so vor allem der Hitzeschockgene der HSP70-Familie. Methodisch 

werden in den Untersuchungen molekulargenetische, 

zelluläre und den gesamten Organismus erfassende 

Ansätze genutzt. Es bestehen im wesentlichen zwei Forschungsschwerpunkte, 

ein dritter, der sich mit der Immunreaktion 

gegen transplantierte Vorläuferzellen befasst, ist im 

Aufbau. 

Preface 

The Department of Immunogenetics undertakes both research 

and teaching responsibilities. The research deals with the genetic 

basis of the immune system and of immune reactions 

and focusses on the major histocompatibility complex (MHC) 

and the function of certain MHC-linked genes, mainly genes 

belonging to the family of heat shock proteins (HSP) of 70 kDa. 

The methodology encompasses molecular genetics as well 

as approaches using cells and whole organisms. Two main 

research foci exist and a third one dealing with immune reactions 

against transplanted stem and progenitor cells is currently 

being established. 

1. Genomische und genetische Struktur sowie 

Funktion und Evolution des MHC 

Der MHC-Genkomplex findet sich bei den Wirbeltieren von den 

Knorpelfischen an. Er übt eine zentrale Funktion bei der Entwicklung 

des Immunsystems und dem Zustandekommen einer 

Immunantwort aus. So kontrolliert er u.a. über die sogenannten 

Klasse-I- und Klasse-II-Gene die antigenspezifische, 

adaptive Immunantwort, nimmt aber über bestimmte Gene 

auch Einfluss auf das natürliche Immunsystem. Die eigenen 

Untersuchungen werden in zwei Tiermodellen vorgenommen, 

der Ratte (Rattus norvegicus) und einigen Vertretern der nichthumanen 

Primaten. 

Für den MHC der Ratte, den RT1-Komplex, ist ein 4 Mb umfassendes 

Contig aus PAC- und BAC-Klonen des Genoms des 

Inzuchtstammes BN erstellt worden, und es wurden damit alle 

MHC-Gene der Ratte physikalisch kartiert. Mit Ausnahme der 

Klasse-I-Multigenfamilie finden sich für fast alle Gene homologe 

Partner an der gleichen Position, d. h. orthologe Gene, im 

MHC des Menschen (HLA-Komplex). Das RT1-Contig ist Grundlage 

der vor dem Abschluss stehenden Sequenzierung des 

Ratten-MHC. Zur globalen Charakterisierung der insgesamt 

über 120 funktionellen Gene und der vielen Mitglieder der 

Klasse-I-Multigenfamilie werden Expressionsuntersuchungen 

vorgenommen. Dazu wurde auch ein MHC-Gen-Makroarray 

etabliert, ein entsprechender Microarray wird erstellt. Es wer- 

den verschiedene Gewebe und Inzuchtstämme mit unterschiedlichem 

MHC-Genotyp zur Expressionsanalyse herangezogen. 

Weiterhin werden erkrankte Gewebe bei bestimmten 

durch den MHC kontrollierten experimentellen Erkrankungen 

analysiert. Die gezielte Untersuchung bestimmter 

MHC-Gene konzentriert sich auf die Expression von Klasse-I- 

Genen im Gehirn, die Funktion des Sacm2l-Gens, das homolog 

zum Hefegen Vps52 ist, und die im MHC duplizierten Komplementgene 

C4. 

Im Primatenmodell werden vor allem Fragen der Evolution 

der Klasse-I-Gene sowie die Funktion der Klasse-I-verwandten 

MIC-Gene untersucht, wobei der Rhesusaffe und Prosimier 

(Microcebus murinus, Lemur catta in Madagaskar sowie Nycticebus 

pygmaeus in Asien) im Vordergrund stehen. 

1. Genomic and Genetic Structure, Function 

and Evolution of the MHC 

The MHC is found in vertebrates from cartilagenous fish onwards 

and has a central role in the development of the immune 

system and in the establishment of an immune response. 

The so-called class I and class II genes control the 

antigen-specific adaptive immune response. Certain class I 

and other genes of the MHC are involved in innate immunity. 

The research of our department uses two animal models, 

the laboratory rat (Rattus norvegicus) and certain nonhuman 

primates. 

We have established a complete physical map of the rat 

MHC, the RT1 complex, based on a clonal contig of overlapping 

BAC and PAC clones which encompasses about 4 Mb and 

is derived from the inbred strain BN. This contig is the basis 

for sequencing the RT1 complex which is almost complete. 

Homologs of all RT1 genes can be found at corresponding 

positions in the human MHC (HLA complex), except for members 

of the class I multigene family. To characterise the total 

of over 120 functional genes and also the distinct class I 

genes of the RT1 complex, expression analyses have been initiated. 

For this purpose, we have already established a 

macroarray which contains specific probes for all RT1 genes 

and a corresponding microarray is currently in construction. 

Different tissues and inbred rat strains carrying different MHC 

genotypes are used for the development of the RT1 gene expression 

profile. Thisanalysis is extended to diseased tissues 

in certain experimental diseases which are controlled by the 

MHC. The specific analysis of distinct MHC genes concentrates 

on the expression of class I genes in the brain, the function of 

Sacm2l which is a homolog of the yeast Vps52 gene, as well 

as function and evolution of the duplicated complement C4 

genes. 

In the nonhuman primate model, we analyse the evolution 

of class I genes and the function of the class I-related MIC 

genes, using mainly the rhesus macaque and malagasy (Microcebus 

murinus, Lemur catta) and asian (Nycticebus pygmaeus) 

prosimians.


Dr. rer. nat. Lutz Walter 


R. Bontrop, Biomedical Primate Research Center, Rijswijk, Niederlande (Analyse des Rhesusaffen-MHC) 

E. Fuchs, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen (Klasse-I-Gene bei Tupaia) 

H. Himmelbauer, P. Hurt, R. Sudbrak, R. Reinhardt, H. Lehrach, MPI für Molekulare Genetik, 

Berlin (Ratten-MHC-Sequenzierung) 

S. Höning, Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen (Funktionelle Analyse des SACM2L- 

Proteins) 

H. Inoko, T. Shiina, Tokai University, Isehara, Japan, (Ratten-MHC-Sequenzierung, MIC-Gene 

des Rhesusaffen) 

G. Levan, CMB-Genetics, Göteborg University, Schweden (Genkartierung in der Ratte) 

R. Weissert, Neurologische Klinik, Universität Tübingen (genetische Analyse der EAE) 

E. Zimmermann, Tierärztliche Hochschule Hannover (Analyse des Mausmaki-MHC) 



EU, „Rat Genome Mapping“, BIO4, 1996-2000 




Seo JW, Bontrop R, Walter L, Günther E (1999) Major histocompatibility complex-linked MIC 

genes in rhesus macaques and other primates. IMMUNOGENETICS, 50: 358-62. 

Walter L, Günther E (2000) Physical mapping and evolution of the centromeric class I genecontaining 

region of the rat MHC. IMMUNOGENETICS, 51: 829-37. 

Dressel R, Walter L, Günther E (2001) Genomic and functional aspects of the rat MHC, the 

RT1 complex. IMMUNOL REV, 184: 82-95. 

Ioannidu S, Walter L, Dressel R, Günther E (2001) Physical map and expression profile of 

genes of the telomeric class I gene region of the rat MHC. J IMMUNOL, 166: 3957-65. 

Seo JW, Walter L, Günther E (2001) Genomic analysis ofMIC genes in rhesus macaques. 

TISSUE ANTIGENS, 58: 159-65. 

Flügge P, Fuchs E, Günther E, Walter L (2002) MHCclass I genes of the tree shrew Tupaia 

belangeri. IMMUNOGENETICS, 53: 984-8. 

Walter L, Hurt P, Himmelbauer H, Sudbrak R, Günther E (2002) Physical mapping of the 

major histocompatibility complex class II and class III regions of the rat. IMMUNOGENE- 

TICS, 54: 268-75. 

Walter L, Stark S, Helou K, Flügge P, Levan G, Günther E (2002) Identification, characterization 

and cytogenetic mapping of a yeast Vps54 homolog in rat and mouse. GENE, 285: 

213-20. 

Flügge P, Zimmermann E, Hughes AL, Günther E, Walter L (2002) Characterization and phylogenetic 

relationship of prosimian MHC class I genes. J MOL EVOL, 55: 768-75. 

Sudbrak R, Reinhardt R, Hennig S, Lehrach H, Günther E, Walter L (2003) Comparative and 

evolutionary analysis of the rhesus macaque extended MHC class II region. IMMUNOGE- 

NETICS, 54: 699-704. 

2. Funktion von HSP70-Genen in der 

Immunantwort 

Hitzeschockproteine üben in der Zelle eine Chaperonfunktion 

aus, die nach Stress, wie z.B. Hitzeschock, dem Schutz bzw. 

der Renaturierung von Proteinen dient. In den letzten Jahren 

hatsich herausgestellt, dass bestimmte Hitzeschockgene auch 

eine wichtige Rolle bei der Antigenpräsentation und der Aktivierung 

des natürlichen Immunsystems spielen. 

Die eigenen Untersuchungen zur zellbiologischen Funktion 

des MHC-kodierten HSP70-1-Gens ergaben, dass dessen Überexpression 

die Suszeptibilität von Tumorzellen gegenüber 

zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) des Immunsystems erhöht. 

Dies ließ sich sowohl an einer HSP70-defekten Zelllinie durch 

Beladung mit rekombinantem HSP70 als auch mit einer Zell- 


linie zeigen, in der mittels des Tet-On-Systems HSP70 konditional 

induzierbar ist. Interessanterweise ist dieser Suszeptibilitätseffekt 

nur bei akuter, nicht aber chronischer Überexpression 

zu beobachten. Zur Zeit wird dem molekularen Mechanismus 

dieses Phänomens nachgegangen. Zur Aufklärung 

seiner Spezifität werden rekombinante Teilproteine von HSP70 

sowie andere Mitglieder der HSP70-Familie eingesetzt, die 

auch in Bindungsstudien von HSP70 an Monozyten Verwendung 

finden. Weiterhin werden mit Hilfe von DNA-Array-Analysen 

Gene ermittelt, die nach akuter HSP70-Anschaltung ihre 

Expression ändern. Die Wirkung einer HSP70-Überexpression 

in Tumorzellen wird auch im Mausmodell in vivo untersucht. 

Hier zeigt sich eine aktivierende Wirkung auf die NK-Zellaktivität. 

An Rhesusaffen wird die Expression und Rolle von MICund 

HSP70-Genen in einem Infektionsmodell, der SIV-Infektion, 

analysiert. 

Im Kontext der Untersuchungen zur Suszeptiblität von Zielzellen 

gegenüber CTL werden Mauszellen untersucht, die einen 

Defekt des Mannose-6-Phophat-Rezeptors MPR300 aufweisen. 

2. Function of HSP70 Genes in the 

Immune Response 

Heat shock proteins function as molecular chaperones and 

protect or re-naturate proteins after stress, e.g. heat shock. 

In recent years, certain heat shock genes were shown to also 

play an important role in antigen presentation and in the activation 

of the innate immune system. 

Our studies on the function of the MHC-encoded HSP70-1 

gene in cells revealed that overexpression increases susceptibility 

of tumor cells against cytotoxic T lymphocytes (CTL) of 

the adaptive immune system. This was shown with a HSP70defective 

cell line, loaded with recombinant HSP70, as well as 

in a cell line in which HSP70 could be induced conditionally by 

the Tet-On system. Interestingly, this effect on susceptibility 

occurred only during acute but not in permanent overexpression. 

The molecular mechanism of this phenomenon is currently 

being investigated. Its specificity is studied by testing 

single domains of HSP70 and other members of the HSP70 

family. These reagents are also used to study the binding of 

heat shock proteins to human monocytes. Furthermore, genes 

are identified by DNA array analyses, which are transcriptionally 

regulated after acute HSP70 induction. The effect of HSP70 

overexpression in tumor cells isalso being investigated in vivo 

in a mouse model. An increase of NK cell activity has been 

observed. 

The role of HSP70 (and also MIC) genes is furthermore being 

studied in an infection model, the SIV infection of rhesus 

macaques. 

In the context of analysing susceptibilty of target cells to 

CTL, mouse cells which are deficient in the mannose 6-phosphate 

receptor MPR300 are being studied. 

211 7

3 212 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOGENETICS 


Dr. med. Ralf Dressel 


T. Herrmann, Universiät Würzburg (retrovirale HSP70-Transduction) 

K. von Figura, Universität Göttingen, C. J. Froelich, Northwestern University Evanston, USA 

(zelluläre Zytotoxizität) 

G. Hunsmann, C. Stahl-Henning, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen (Rolle von HSP70und 

MIC-Genen bei der SIV-Infektion von Rhesusaffen) 

T. Wölfel, W. Herr, Universität Mainz(Melanompeptid-spezifische T-Zellen) 

G. Multhoff, Universität Regensburg (HSP70 – NK-Zell-Interaktion) 


DFG, Normalverfahren, seit 2000 

DFG, Sonderforschungsbereich 500, 1999 


Dr. Mildred Scheel Stiftung für Krebsforschung, seit 2001 

Gesellschaft für AIDS-Forschung, 2002 




Dressel R, Günther E (1999) Heat induced expression of MHC-linked HSP70 genes in lymphocytes 

varies at the single cell level. J CELL BIOCHEM, 72: 558-69. 

Dressel R, Lübbers M, Walter L, Herr W, Günther E (1999) Enhanced susceptibility to cytotoxicT 

lymphocytes without increase of MHC class I antigen expression after conditional overexpression 

of heat shock protein 70 in target cells. EUR J IMMUNOL, 29: 3925-35. 

Dressel R, Elsner L, Quentin T, Walter L, Günther E (2000) Heat shock protein 70 is able to 

prevent heat shock-induced resistance of target cells to cytotoxicT lymphocytes. J IMMUNOL, 

164: 2362-71. 

Dressel R, Walter L, Günther E (2001) Genomic and functional aspects of the rat MHC, the 

RT1 complex. IMMUNOL REV, 184: 82-95. 




Friedrich H, Dr. med., Die drei MHC-gekoppelten Hitzeschockproteingene der Ratte - Charakterisierung 

der 5’-flankierenden Regionen und Untersuchungen zur Expression im Testis. 


Seo J, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung von MHC-Klasse-I-verwandten (MIC)-Genen 

in Macaca mulatta und nicht-humanen Primaten. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Friedmann I, Dr. med., Immunantwort gegen das stressinduzierbare Hitzeschockprotein 

70 bei der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



Ioannidu S, Dr. rer. nat., Physikalische Kartierung der RT1-C/M-Region des Haupthistokompatibilitätskomplexes 


Quentin T, Dr. rer. nat., Differenzierung von Thymocyten bzw. T-Lymphocyten in vitro. Dissertation 



Flügge P, Dipl.-Biol. Charakterisierung von MHC-Klasse-I-Genen des Grauen Mausmakis (Microcebus 

murinus), Diplomarbeit Universität Hannover 2000. 


11.09.2001: Immunobiology of heat shock protein Hsp70 - From experimental studies to 

clinical application, Graduiertenkolleg 60, Göttingen 

08.06.2002 Rattenmodelle, Abteilung Immungenetik, Göttingen 



E. Günther 

Mitglied DFG-Senatskommission für tierexperimentelle Forschung 

Mitglied International Committee on Genetic Nomenclature for Mice 

Chairman International Rat Genome and Nomenclature Committee 

Mitglied Advisory Committee Rat Genome Database (Milwaukee) 

Editorial Board Immunogenetics, Journal of Experimental Animal Science 

Editorial Advisory Board Immunobiology 

Gutachter Sonderforschungsbereiche 217, 466, 455, 545, 571 

Gutachter Graduiertenkollegs 386, 520 

Sprecher des SFB 500 (1998-1999) 

Sprecher des Graduiertenkollegs 60 (1993-2002) 



R. Bontrop, Biomedical Primate Research Center, Rijswijk, Niederlande 

H. Inoko, T. Shiina, Tokai University, Isehara, Japan 

C. J. Froelich, Northwestern University, Evanston, USA 

G. Levan, CMB-Genetics, Universität Göteborg 


RatGenome mapping BIO4-CT96-0562, 1996-2000 


Jost Degenhardt, Graduiertenkolleg 60, 2001 

Perris Flügge, Graduiertenkolleg 289, seit 2000 

Ilja Friedmann, Graduiertenkolleg 60, 1997-1999 

Sascha Liese, Graduiertenkolleg 60, 2000-2001 

Jung Won Seo, Graduiertenkolleg 289, 1997-1999 


Prof. H. Ginsburg, Technion, Haifa, Israel, 1999-2000 


Seqlab GmbH, Göttingen

Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG TRANSFUSIONSMEDIZIN 

Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF TRANSFUSION MEDICINE 


Prof. Dr. med. Michael Köhler 


Köhler, Michael Prof. Dr. med. mkoehler@gwdg.de 39-8690 

Legler, Tobias J. PD Dr. med. tlegler@med.uni-goettingen.de 39-8543 


Riggert, Joachim Dr. med. jriggert@med.uni-goettingen.de 39-6548 


3 Periphere Blutstammzellen 

3 Herstellung von Blutkomponenten 

3 Molekulare Transfusionsmedizin 


3 Peripheral Blood Stem Cells 

3 Preparation of Blood Components 

3 Molecular Transfusion Medicine 


mkoehler@med.uni-goettingen.de www.gwdg.de/~ukhhtrns/Abteilungshomepage.html

3 214 



Einleitung 

Die Aufgabe der Abteilung ist, das Fachgebiet Transfusionsmedizin 

in Krankenversorgung, Lehre und Forschung zu vertreten. 

Die Abteilung verfügt über einen Blutspendedienst mit 

umfassender Herstellung von Arzneimitteln (Blutkomponenten), 

eine Blutbank, immunhämatologische Labors sowie Einrichtungen 

zur direkten Patientenversorgung, wie z.B. zur Herstellung 

von Stammzell-Konzentraten und zur ambulanten Diagnostik 

immunhämatologischer und hämostaseologischer 

Erkrankungen Die Forschung befasst sich dementsprechend 

mit der Verbesserung der Herstellung von Blutkomponenten 

durch Filtrations- und Apherese- Methoden. Ein weiterer 

Schwerpunkt ist die Verbesserung der Sicherheit der Blutkomponenten, 

vor allem durch molekularbiologische Methoden, 

wie Hepatitis-Virus-Diagnostik mittels Nukleinsäureamplifikationstests 

(NAT). Im Laborsegment werden neben der 

„klassischen“ immunhämatologischen Diagnostik neue Methoden 

beforscht, derzeit vor allem die Diagnostik im Rh-System 

mit PCR und Sequenzierung. 

Preface 

The main responsibility of the Department of Transfusion Medicine 

is the representation of this field in patient care, teaching, 

science and research. The department consists of a blood 

donation service with complete preparation of blood components, 

a blood bank, immune-haematological laboratories, 

and direct patient care (e.g. preparation of stem cells for transplantation 

and ambulatory care). The research of the department 

is thus focused on the improvement of blood component 

preparation, e.g. by means of filtration or new apheresis techniques. 

A further topic is the amelioration of blood safety in 

particular by molecular methods, such as the detection of hepatitis 

C virus RNA through NAT. A major research area is laboratory 

diagnostics, by means of classical and modern methods, 

especially the clinical genotyping of the Rh blood group 

system. 

1. Periphere Blutstammzellen 

Die Transplantation von peripheren Blutstammzellen, durch 

Apherese-Techniken gewonnen, aufgearbeitet und angereichert, 

ist eine mittlerweile weit verbreitete und akzeptierte 

Therapieoption bei Patienten mit verschiedensten hämatologischen 

und onkologischen Erkrankungen. In mehreren Studienreihen 

wurde die Ausbeute mit verschiedenen Techniken 

der Apherese, die klinischen Einflüsse auf die Ausbeute, die 

Effekte der Kryopräservierung sowie die Verträglichkeit und 

Ergebnisse beim Patienten untersucht. Anhand der entsprechenden 

Ergebnisse ließen sich Zeitpunkt und Umfang der Gewinnung 

peripherer Stammzellen optimieren. Hierdurch konnten 

die Erfolgsaussichten für die Patienten gesteigert und die 

Belastung gesenkt werden. 

1. Peripheral Blood Stem Cells 

Transplantation of peripheral blood stem cells (PBSC) is a 

widely acknowledged technique for the treatment of various 

haematological or malignant diseases. PBMCs are obtained by 

apheresis techniques. Several studies were performed in order 

to investigate the technical and clinical influences on the 

yield, the effects of cryopreservation and the tolerability and 

efficacy of PBMC production and transplantation. From the 

respective results, the point in time and the extent of the harvest 

procedure of PBSC were optimised. As a result, the 

chances of success were increased and the strain for the patients 

were reduced. 


Prof. Dr. med. Michael Köhler 


L. Trümper und Mitarbeiter, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen 

R. Hilgers, E. Brunner und Mitarbeiter, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen 

I. Meineke, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen 

M. Wiesneth, Abteilung Transfusionsmedizin, Universitätsklinik Ulm 

P. Höcker und Mitarbeiter, Abteilung Transfusionsmedizin, Universitätsklinik Wien, Österreich 


Fa. Gambro BCT, Martinsried, 1999-2002 


Humpe A, Riggert J, Munzel U, Repas-Humpe LM, Vehmeyer K, Brunner E, Wormann B, Kohler 

M (1999) A prospective, randomized, sequential, crossover trial of large-volume versus 

normal-volume leukapheresis procedures: effect on progenitor cells and engraftment. 

TRANSFUSION, 39(10): 1120-7. 

Humpe A, Riggert J, Meinecke I, Kurz M, Eil A, Storkebaum B, Binder C, Munzel U, Funke I, 

Höcker P, Wiesneth M, Köhler M (2000) A cell-kinetic model of CD34+ cell mobilization and 

harvest: development of a predictive algorithm of CD34+ cell yield in PBPC collections. TRANS- 

FUSION, 40: 1363-70. 

Humpe A, Riggert J, Munzel U, Kohler M (2000) Aprospective, randomized, sequential crossover 

trial of large-volume versus normal-volume leukapheresis procedures: effects on serum 

electrolytes, platelet counts, and other coagulation measures. TRANSFUSION, 40(3): 368-74. 

Humpe A, Riggert J, Koch S, Legler TJ, Munzel U, Kohler M (2001) Prospective, randomized, 

sequential, crossover trial of large-volume vs. normal-volume leukapheresis procedures: effects 

on subpopulations of CD34(+) cells. J CLIN APHERESIS, 16(3): 109-13. 

Humpe A, Riggert J, Wolf C, Binder C, Kohler M (2001) Successful transplantation and engraftment 

of peripheral blood stem cells after cryopreservation, positive and negative purging 

procedures, and a second cryopreservation cycle. ANN HEMATOL, 80(2): 109-12. 

2. Herstellung von Blutkomponenten 

Blutkomponenten können mittels Vollblut- oder Blutbestandteilspende 

(d.h. Apherese) gewonnen werden. Zur Erhöhung 

der Reinheit der Arzneimittel können Filtrationsschritte in die 

Herstellung integriert werden. Hier sind vor allem die Leukozytenreduktion 

und deren Nachweis für diese Blutkomponenten 

von besonderer Bedeutung. Die Untersuchungen der 

Arbeitsgruppe ergaben eine bessere Qualität der leukozytendepletierten 

Blutprodukte und damit einer Verlängerung der 

Lagerdauer. Derzeit werden vor allem Methoden der Pathogen- 

Reduzierung (Virusinaktivierung) hinsichtlich ihrer Auswirkungen 

auf die pharmazeutische Qualität einzelner Blutkomponenten 

erforscht.

2. Production of Blood Components 

Blood components can either be produced from whole blood 

donations or by apheresis techniques. In order to increase the 

purity of these pharmaceuticals filtration steps can be introduced. 

In particular, the leukocyte reduction and the detection 

methods for small numbers of leukocytes in the resulting blood 

components are important. Special focuses of research are different 

pathogen reduction methods (i.e. virus inactivation 

methods) for blood components. The investigations of the research 

group resulted in an improved quality of leukodepleted 

blood components and made it possible to extend the duration 

of storage. 


Dr. med. Joachim Riggert 


W.R. Mayr und Mitarbeiter, Universitätsklinik Wien, Österreich 


Legler TJ, Riggert J, Dove G, Kohler M (1999) Quantitative PCR for counting residual white 

blood cells in blood products. TRANSFUS SCI, 20(2): 107-11. 

Riggert J, Hagchenas D, Seyfert UT (1999) Determination of IgG subclasses 1-4 in plasmapheresis 

donors. VOX SANG, 77(2): 107-8. 

Riggert J (2000) [Improvement of the coagulation potential in whole blood through leukocyte 

depletion]. ANASTH INTENSIV NOTF, 35(10): 645-8. 

Riggert J, Humpe A, Legler TJ, Wolf C, Simson G, Kohler M (2001) Filtration of methylene bluephotooxidized 

plasma: influence on coagulation and cellular contamination. TRANSFUSION, 

41(1): 82-6. 

Soli M, Blanco L, Riggert J, Martinez-Clavel A, Lucas C, Lunghi M, Belloni M, Wolf C, van 

Waeg G, Antoon M (2001) A multicentre evaluation of a new filtration protocol for leucocyte 

depletion of high-haematocrit red blood cells collected by an automated blood collection 

system. VOX SANG, 81(2): 108-12. 

Guber SE, Neumuller J, Schwartz DW, Kohler M, Mayr WR (2002) Removal of T and B lymphocytes 

by in-line filtration: evaluation of the efficiency of a polyester filter type (Pall WBF- 

2) by flow cytometric counting. VOX SANG, 83(3): 234-8. 

3. Molekulare Transfusionsmedizin 

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich zum einen mit der Entwicklung 

von Methoden zur molekularbiologischen Blutgruppenbestimmung 

am Beispiel des Rh-Systems und zum anderen 

mit dem Nachweis viraler Erreger in Blutspenden. 

Mit sequenzspezifischer Polymerasekettenreaktion und Sequenzierung 

aus genomischer DNA wurden neue RHD Allele 

identifiziert und charakterisiert. Die klinische Bedeutung dieser 

Arbeiten liegt in der Möglichkeit, nach molekularbiologischer 

Charakterisierung bei Patienten mit unklaren serologischen 

Blutgruppenbefunden eine genaue Zuordnung zu treffen, 

ob diesen Patienten Rh positive (D+) Erythrozytenkonzentrate 

erhalten können, oder ob im Falle von Schwangeren 

eine Anti-D-Prophylaxe indiziert ist. Ferner ist die Genotypisierung 

der Partner von Anti-D immunisierten Frauen mit Kinderwunsch 

für die genetische Beratung von Bedeutung. Wir 

konnten zeigen, dass bei polytransfundierten Kindern mit angeborenen 

chronischen Anämien die Rh Genotypisierung den 

serologischen Methoden überlegen ist und wendeten unsere 

Methoden für die pränatale Bestimmung fetaler Blutgruppen- 


eigenschaften an. Die nicht-invasive Pränataldiagnostik ist ein 

wichtiger Bestandteil unserer Forschung. 

In Kooperation mit der Abteilung Virologie der Universität 

Göttingen wurde ein NAT Verfahren für das HCV-RNA Screening 

von Blutspenden aufgebaut. Kernpunkt der Fragestellung war 

der Aufbau eines empfindlichen, nahezu kontaminationsfreien, 

automatisierten und qualitätskontrollierten Hochdurchsatz-NAT-Verfahrens. 

Da zum Zeitpunkt dieser Arbeiten 

diese Techniken keineswegs in Spendeeinrichtungen etabliert 

waren, trugen unsere Arbeiten zur Einführung des generellen 

HCV-RNA Screenings in Deutschland bei. Die Weiterentwicklung 

der Virus-NAT ist weiterhin ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe. 

3. Molecular Transfusion Medicine 

This research group developed methods for the prediction of 

the Rh phenotype with molecular methods and for the detection 

of viral nucleic acids in blood donations. 

New RHD alleles were determined from genomic DNA using 

allele specific polymerase chain reaction and sequencing. 

These tools are of clinical importance for patients with doubtful 

serological results. The molecular characterisation allows 

correct decision making on transfusion therapy and provision 

of Rh prophylaxis. Furthermore, the discrimination of 

RhD+/RhD+ from RhD+/RhD- in the partners of D-mothers with 

anti-D is important to estimate the risk for hemolytic disease 

of the foetus/newborn. In polytransfused children with chronic 

hemolytic anemia, we could demonstrate that Rh genotyping 

is more precise than serology. Our methods proved to be 

reliable in a study, testing foetal blood group for amnion DNA. 

Additionally, non-invasive prenatal diagnosis is a main topic 

in our current research. 

In cooperation with the Department of Virology of the University 

of Göttingen, we developed a NAT screening assay for 

the detection of hepatitis C RNA in blood donations. We established 

a sensitive, automated, and quality controlled highthroughput 

NAT assay with a very low rate of contaminations. 

At the beginning of this study, this technique had previously 

not been established in any blood bank facility and we thus 

contributed to the subsequent implementation of HCV-RNA as 

a routine screening parameter in many countries. The improvement 

of virus-NAT assays remains an important focus of 

this research group. 


PD Dr. med. Tobias J. Legler 

Kooperationen | Cooperations (national) 

A. Döscher, E.K. Petershofen, DRK- Blutspendedienst NSTOB, Institut Oldenburg 

W. Engel, U. Pauer, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 

K.H. Heerman und Mitarbeiter, Abteilung Virologie, Universität Göttingen 

D. Kulenkampff, R. Osmers, U. Pauer, A. Suren, G. Emons, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe, 


M. Lakomek, A. Pekrun, W. Schröter, M. Repas-Humpe, Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt 

pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen 

U. Munzel, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen (bis 2/2001) 

215 7

3 216 



C.M. Nübling, G. Unger, Paul-Ehrlich Institut, Langen 

G. Pindur, Abteilung Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin, Universität Homburg/Saar 

D. Raddatz, G. Ramadori, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität Göttingen 


DFG, Normalverfahren, 2000 


Legler TJ, Eber SW, Lakomek M, Lynen R, Maas JH, Pekrun A, Repas-Humpe M, Schroter W, 

Kohler M (1999) Application of RHD and RHCE genotyping for correct blood group determination 

in chronically transfused patients. TRANSFUSION, 39(8): 852-5. 

Legler TJ, Kohler M, Heermann KH (1999) High-throughput extraction, amplification, and detection 

(HEAD) of HCV-RNA in individual blood donations. J CLIN VIROL, 13(1-2): 95-103. 

Humpe A, Legler TJ, Nubling CM, Riggert J, Unger G, Wolf C, Heermann KH, Kohler M (2000) 

Hepatitis C virus transmission through quarantine fresh-frozen plasma. THROMB HAEMOS- 

TASIS, 84(5): 784-8. 

Legler TJ, Riggert J, Simson G, Wolf C, Humpe A, Munzel U, Uy A, Kohler M, Heermann KH 

(2000) Testing of individual blood donations for HCV RNA reduces the residual risk of transfusion-transmitted 

HCV infection. TRANSFUSION, 40(10): 1192-7. 

Legler TJ, Wiemann V, Ohto H, Matuda I, Obara T, Uchikawa M, Kohler M (2000) D(Va) category 

phenotype and genotype in Japanese families. VOX SANG, 78(3): 194-7. 

Legler TJ, Maas JH, Kohler M, Wagner T, Daniels GL, Perco P, Panzer S (2001) RHD sequencing: 

a new tool for decision making on transfusion therapy and provision of Rh prophylaxis. 

TRANSFUSION MED, 11(5): 383-8. 

Legler TJ, Lynen R, Maas JH, Pindur G, Kulenkampff D, Suren A, Osmers R, Kohler M (2002) 

Prediction of fetal Rh D and Rh CcEe phenotype from maternal plasma with real-time polymerase 

chain reaction. Transfus Apheresis Sci, 27(3): 217-23. 

Shao CP, Maas JH, Su YQ, Kohler M, Legler TJ (2002) Molecular background of Rh D-positive, 

D-negative, D(el) and weak D phenotypes in Chinese. VOX SANG, 83(2): 156-61. 

Perco P, Shao CP, Mayr WR, Panzer S, Legler TJ (2003) Testing for the D zygosity with three 

different methods revealed altered Rhesus boxes and a new weak D type. TRANSFUSION, 

43(3): 335-9 



Legler TJ, Rhesus-Blutgruppenbestimmung mit molekularbiologischen Methoden. Habilitation 




Brandes C, Dr. med., Prävalenz und Inzidenz von irregulären erythrozytären Antikörpern 

bei Anwendung moderner Testverfahren. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Lange S, Dr. med., Auswirkungen von Eigenblutspende, Vollblutspende und Thrombapherese 

auf das Immunsystem der Spender. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Maas J, Dr. med., Rhesus-Genotypisierung mit Polymerasekettenreaktion (PCR) und Ligasekettenreaktion. 


Repas-Humpe L, Dr. med., Eine prospektiv randomisierte cross-over-Studie zur Frage der 

Effizienz und Sicherheit von großvolumigen gegenüber normalvolumigen Blutstammzellseparationen. 


Bernbeck B, Dr. med., Untersuchungen zur Sensitivität der Bestimmung von erythrozytären 

IgG-Antikörpern mittels Gelzentrifugationstest und Durchflußzytometrie. Dissertation 


Olsson I, Dr. med. dent., Granulozytenfunktion und Verteilung der Lymphozyten-Subpopulationen 

bei Patienten mit „Early Onset-Parodontitis“. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Wiemann V, Dr. med., Rhesus-CDE-Genotypisierung in der Pränataldiagnostik und molekularbiologische 

Charakterisierung von D-Varianten. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Goepfert J, Dr. med., Elution der HLA-Klasse-I-Antigene von der Thrombozytenoberfläche 

durch Ansäuerung mit einer Zitronensäurelösung. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Storkebaum B, Dr. med., Die Kinetik peripherer CD34-positiver Zellen und deren Subtypen 

während großvolumiger Stammzellseparationen bei hämatologischen und onkologischen 

Patienten. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Bustami N, Dr. med., RHD-Genotypisierung mit sequenzspezifischer Polymerasekettenreaktion 

bei Individuen mit weak D und C-/E-positivem, D-negativem Phänotyp. Dissertation 


Döhlinger S, Dr. med., Durchflußzytometrische Untersuchung der Kryostabilität von Thrombozytenantigenen. 


Schemionek S, Dr. med., Analyse des Erythrozytenkonzentratverbrauches bei chirurgischen 

Eingriffen im Klinikum Göttingen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Shao C, Dr. med., Molecular background of Rh D-positive, D-negative, Del and weak D phenotypes 

in Chinese. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


10.03.1999, 18. Sektionssitzung, Sektion Hämostaseologie, Münster 

30.06.1999, 19. Sektionssitzung, Sektion Hämostaseologie, Darmstadt 

05.10.1999, 20. Sektionssitzung, Sektion Hämostaseologie, Münster 

07.06.2000, 21. Sektionssitzung, Sektion Hämostaseologie, Hagen 

13./14. April 2000, 5. Arbeitsgruppentagung, Arbeitsgruppe Molekulare Transfusionsmedizin, 

Oldenburg 

15./16. Februar 2001, 6. Arbeitsgruppentagung, Arbeitsgruppe Molekulare Transfusionsmedizin, 

Göttingen 

15. März 2002, 7. Arbeitsgruppentagung, Arbeitsgruppe Molekulare Transfusionsmedizin, 

Kassel 


T.J. Legler, M. Köhler, K.H. Heermann haben für die Arbeit: „High-throughput extraction, amplification, 

and detection (HEAD) of HCV-RNA in individual blood donations“ den DGTI- 

Preis 1999: „Sicherheit von Blutprodukten durch PCR-Testung“ erhalten, Deutsche Gesellschaft 

für Immunhämatologie und Transfusionsmedizin (DGTI) 

M. Köhler, Ehrenprofessur des hämatologischen Zentrums der Russischen Akademie der medizinischen 

Wissenschaften. Moskau, 2001 



T. Legler 

Leiter Arbeitsgruppe Molekulare Transfusionsmedizin der DGTI 

Mitglied Sektion 5 „Immunhämatologie, Gentechnik“ der DGTI 

J. Riggert 

Obmann Sektion 7 „Hämostaseologie“ der DGTI 



S. Eber, Kinderspital/Hämatologie, Zürich, Schweiz 

J.P. Cartron, Unité INSERM, Paris, Frankreich 

G.L. Daniels, Bristol Institute for Transfusion Sciences, Bristol, UK 

T. Dovc, P. Rozman, Centre for Transfusion Medicine of the Republic of Slovenia 

N. Eicher, Blutspendedienst SRK-Bern AG, Schweiz 

G.F. Fischer, G. Koermoeczi, W.R. Mayr, J. Neumüller, S. Panzer, P. Perco, D.W. Schwartz, Universätsklinik 

Wien, Österreich 

C. Gassner, Universitätsklinik Innsbruck, Österreich 

G. Lanzer, T. Wagner, Universitätsklinik Graz, Österreich 

S. Lukin, Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, Kirov, Rußland 

I. Matuda, T. Obara, M. Uchikawa, Japanese Red Cross Blood Centres Japan 

H. Ohto, Fukushima Medical University, Fukushima, Japan 

C.P. Shao, Y.Q. Su, Shenzen Institute of Transfusion Medicine, Shenzhen, China 


Chao-Peng Shao, Verein zur Förderung und Entwicklung in der Transfusionsmedizin e.V., 

2001-2002 


Gambro BCT, Martinsried 

Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim 

Seqlab GmbH, Göttingen

Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG GASTROENTEROLOGIE UND ENDOKRINOLOGIE 

Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GASTROENTEROLOGY AND ENDOCRINOLOGY 


Prof. Dr. med. Dr. h.c. Giuliano Ramadori 

Schwerpunktprofessur Endokrinologie | Special Professorship Endocrinology 

Prof. Dr. med. Michael Hüfner 


Ramadori, Giuliano Prof. Dr.med. Dr. h.c. gramado@med.uni-goettingen.de 39-6300 

Hüfner, Michael Prof. Dr. med. mhuefner@med.uni-goettingen.de 39-8902 

Schwörer, Harald Prof. Dr. med. hschwoer@med.uni-goettingen.de 39-6326 

Nolte, Wilhelm PD Dr. med. Wil.nolte@med.uni-goettingen.de 39-12814 

Scharf, Jens-Gerd PD Dr. med. jscharf@med.uni-goettingen.de 39-8589 

Siggelkow, Heide PD Dr. med., MHM hsiggel@med.uni-goettingen.de 39-8932 

Mihm, Sabine PD Dr. rer. nat. smihm@med.uni-goettingen.de 39-8946 


Armbrust, Thomas Dr. med. tarmbru@gwdg.de 39-6333 

Saile, Bernhard Dr. med. bsaile@gwdg.de 39-6333 

Neubauer-Saile, Katrin Dr. med. kneubau@gwdg.de 39-8946 

Batusic, Danko Dr. med. dbatusi@gwdg.de 39-6365 

Raddatz, Dirk Dr. med. draddat@gwdg.de 39-8909 


3 Portale Hypertension 

3 Pathomechanismen der Leberschädigung und 

der Leberfibrogenese 

3 Pathogenese der chronischen Hepatitis C Virus (HCV) 

Infektion 

3 Pathomechanismen von chronisch entzündlichen 

Darmerkrankungen 

3 Bedeutung des hepatischen IGF-System für die 

Pathogenese der Leberfibrose sowie des 

hepatozellulären Karzinoms 

Schwerpunktprofessur Endokrinologie 

3 Differenzierung und Funktion des humanen 

Osteoblasten 

3 Knochenstoffwechsel bei sekundären Osteoporosen 


3 Portal Hypertension 

3 Pathomechanisms of Liver Injury and Liver 

Fibrogenesis 

3 Pathogenesis of Chronic HCV-Infection 

3 Pathomechanisms of Inflammatory Bowel Disease 

3 Role of the IGF Axis in Liver Fibrogenesis and 

Hepatocellular Carcinoma 

Special Professorship Endocrinology 

3 Differentiation and Function of the Human Osteoblast 

3 Bone Metabolism in Secondary Osteoporosis 


gramado@med.uni-goettingen 

www.gwdg.de/%7eegogoll/neue_seite_1.htm www.mi.med.uni-goettingen.de/Endokrinologie/

3 218 



1. Portale Hypertension 

Seit Oktober 1993 wird in unserer Abteilung ein neuartiges 

interventionelles Shuntverfahren für die Behandlung der Portalen 

Hypertension angewandt, bei dem über einen transjugulären 

Zugang mittels invasiver Kathetertechniken ein Intrahepatischer 

Portosystemischer Stent-Shunt (TIPS) geschaffen 

wird. Hierdurch gelingt es, den Pfortaderhochdruck zu senken 

und Komplikationen der Portalen Hypertension wie Varizenblutungen 

und Aszitesbildung wirksam zu therapieren. Die 

so behandelten Patienten wurden in eine prospektive Studie 

eingebunden. Das Augenmerk galt dabei nicht nur dem Erfolg 

des Verfahrens in der Behandlung der akuten Varizenblutung 

und der Aszitesbildung sowie der Prophylaxe der Rezidivblutung, 

sondern auch dem Auftreten einer Shuntinsuffizienz sowie 

einer portosystemischen Hepatischen Enzephalopathie. 

Weiterhin wurden metabolisch-hormonelle Untersuchungen 

bei Zirrhosepatienten durchgeführt. In drei prospektiven klinischen 

Studien untersuchten wir 1. Endothelin-1; 2. Sexualsteroide 

und 3. Leptin bei Leberzirrhose-Patienten im Kontext 

der Portalen Hypertension sowie in Abhängigkeit von der 

Shuntanlage und der Senkung des Pfortaderhochdrucks. 

Weitere klinisch-endokrinologische Untersuchungen befassten 

sich mit der Wirkung einer Wachstumshormonsubstitutionsbehandlung 

(mit rekombinantem menschlichem 

Wachstumshormon) auf das Schlafverhalten. 

1. Portal Hypertension 

As of October 1993 a new interventional shunt procedure for 

the treatment of Portal Hypertension has been established in 

our Department, creating a Transjugular Intrahepatic Portosystemic 

Stent-Shunt (TIPS) via invasive catheter techniques. 

Thereby, portal decompression can be achieved and complications 

of portal hypertension, such as variceal bleedings and 

ascites, can be successfully treated. Patients were recruited 

for a prospective study. Further evaluation demonstrated not 

only the success of the shunt procedure in the treatment and 

prevention of variceal bleeding and of ascites, but also the detection 

of shunt insufficiency and the manifestation of portosystemic 

hepatic encephalopathy. Furthermore, metabolic 

and hormonal investigations were performed in cirrhotic patients. 

In three prospective clinical studies we investigated 

1. endothelin-1; 2. sexual steroids and 3. leptin in the context 

of portal hypertension and reduction of portal pressure 

due to shunt implantation. 

Further clinical and endocrinological investigations referred 

to the effect of a substitution therapy with growth hormone 

(with recombinant human growth hormone) on sleep behaviour. 


PD Dr. med. Wilhelm Nolte 

Kooperaionen | Cooperations 

Prof. Dr. med. Jens Wiltfang, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Erlangen 

Prof. Dr. med. Karl-Heinz Scholz, Prof. Dr. med. Arnd Buchwald, Abteilung Kardiologie und 

Pneumologie, Universität Göttingen 


Wiltfang J, Nolte W, Otto M, Wildberg J, Bahn E, Figulla HR, Pralle L, Hartmann H, Ruther E, 

Ramadori G (1999) Elevated serum levels of astroglial S100� in patients with liver cirrhosis 

indicate early and subclinical portal-systemic encephalopathy. METAB BRAIN DIS, 14(4): 

239-51. 

Nolte W, Ehrenreich H, Wiltfang J, Pahl K, Unterberg K, Kamrowski-Kruck H, Schindler CG, 

Figulla HR, Buchwald AB, Hartmann H, Ramadori G (2000) Systemic and splanchnic endothelin-1 

plasma levels in liver cirrhosis before and after transjugular intrahepatic portosystemic 

shunt (TIPS). LIVER, 20(1): 60-5. 

Nolte W, Schindler CG, Figulla HR, Wuttke W, Hüfner M, Hartmann H, Ramadori G (2001) 

Increase of serum estradiol in cirrhotic men treated by transjugular intrahepatic portosystemic 

stent shunt. J HEPATOL, 34: 818-24. 

Siggelkow H, Melzer A, Nolte W, Karsten K, Höppner W, Hüfner M (2001) Presentation of a 

kindred with familial medullary thyroid carcinoma and Cys611Phe mutation of the RET proto-oncogene 

demonstrating low grade malignancy. EUR J ENDOCRINOL, 144: 467-73. 

Bahn E, Nolte W, Kurth C, Ramadori G, Rüther E, Wiltfang J (2002) Quantification of the 

electroencephalographic theta/alpha ratio for the assessment of portal-systemic encephalopathy 

following implantation of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS). 

METAB BRAIN DIS, 17: 19-28. 

Nolte W, Rädisch C, Rodenbeck A, Wiltfang J, Hüfner M (2002) Polysomnographic findings 

in 5 adult patients with pituitary insufficiency before and after cessation of human growth 

hormone replacement therapy. CLIN ENDOCRINOL, 56: 805-10. 

Opitz T, Buchwald AB, Lorf T, Awuah D, Ramadori G, Nolte W (2003): The transjugular intrahepatic 

portosystemic stent-shunt (TIPS) as rescue therapy for complete Budd-Chiari syndrome 

and portal vein thrombosis. Z GASTROENTEROL, 41(5): 413-8. 

2. Pathomechanismen der Leberschädigung 

und der Leberfibrogenese 

Reparaturprozesse der geschädigten Leber: Charakterisierung 

und Regulation von Proliferation und Apoptose in hepatischen 

Sternzellen (HSC) und Leber-Myofibroblasten (MF) 

Unter dem Einfluss von fibrogenen und inflammatorischen Mediatoren 

wie auch von Wachstumsfaktoren kommt es zur Aktivierung 

der im Sinusoid gelegenen hepatischen Sternzellen 

(HSC). Bis vor kurzem war man der Auffassung, dass aktivierte 

HSC durch Matrixproduktion die Haupteffektorzellen bei der 

Reparatur von Leberschäden darstellen und für die bindegewebige 

Narbenbildung verantwortlich sind. In den letzten Jahren 

mehrten sich jedoch die Anhaltspunkte, dass neben den 

aktivierten HSC in ähnlicher Weise auch aktivierte Leber-Myofibroblasten 

(MF) aus dem Portalfeld und dem perizentralen 

Bereich an den Reparaturvorgängen beteiligt sind. Da beide 

Zelltypen morphologisch sehr ähnlich sind und in ähnlicher 

Weise sogenannte HSC-Marker wie smooth- muscle alpha actin 

(SMA) und Desmin exprimieren, war eine Differenzierung 

in vitro schwierig. Wir konnten zeigen, dass das Kulturverhalten 

einen entscheidenden Unterschied zwischen aktivierten 

HSC und MF darstellt. Während sich MF beinahe unbegrenzt 

subkultivieren lassen, tritt bei aktivierten HSC eine 

Spontanapoptose auf, die eine weitere Subkultivierung unmöglich 

macht. Als Hauptmechanismus hierbei fand sich das 

CD95/CD95L System. Weiterhin haben wir dargelegt, dass die 

profibrogenen Mediatoren TNF-� und TGF-� auf aktivierte HSC 

eine antiapoptotische Wirkung über unterschiedlich Apoptose-Regulationssysteme 

(NFkB; bcl-System, p53/p1 WAF1 - 

System) haben. Wir konnten zeigen, dass HSC in situ zwar 

DNA synthetisieren, was (im Gegensatz zur bisherigen Lehrmeinung) 

jedoch nicht zur Proliferation sondern zur Endoreplikation 

mit Polyploidie führt. Unsere in vivo Untersuchungen

legen die Hypothese nahe, dass im Modell der chronischen Leberschädigung, 

die letztlich zur Leberzirrhose führt, sowohl 

aktivierte HSC (am Septenrand) als auch MF an der Septenbildung 

beteiligt sind. Weiter zu charakterisieren bleibt die 

spezifische Bedeutung von HSC und MF im Rahmen der Leberinflammation 

und Leberfibrogenese sowie die Bedeutung 

der Nachbarschaft zu Entzündungszellen für die Apoptose und 

Proliferation von HSC und MF. Schließlich sollen HSC und MF 

im Humansystem charakterisiert werden. 

Leberregeneration 

Ziel unseres Projektes ist die Identifizierung von Genen, die für 

die Regeneration der adulten Leber und/oder für die embryonale 

Leberentwicklung von Bedeutung sind. Letztendlich sollten 

die so identifizierten Faktoren für die Erzeugung und Vermehrung 

funktionstüchtiger Hepatozyten, beispielsweise aus 

Vorläuferzellen, in vitro genutzt werden. Zum Studium der Leberregeneration 

in vivo benutzen wir die akute Leberschädigung 

durch Gabe von CCl4 sowie 70 % partielle Hepatektomie. 

Um gezielt auch adulte Stammzellen oder stammzell-ähnliche 

Vorläuferzellen in der Leber zu untersuchen, benutzen wir 

ein tierexperimentelles Modell (2-AAF + partielle Hepatektomie), 

bei dem die Leber nicht über reife Hepatozyten, sondern 

nur über hepatische Stammzellen („Ovalzellen“) regeneriert. 

Die Genexpression in den verschiedenen Tiermodellen der Leberregeneration 

wurde mittels cDNA Arrays untersucht. Somit 

wurde eine Reihe von Genen identifiziert, die nur während 

der Leberregeneration differentiell exprimiert werden, 

und die bislang im Rahmen der Leberregeneration unbekannt 

waren. Auch konnten einige Gentranskripte nachgewiesen werden, 

die bisher nicht in der Leber gefunden wurden. Mit Hilfe 

von anderen Methoden (Northern Blot Hybridisierungen und 

Real-Time PCR) werden zur Zeit die Kandidaten-Gene verifiziert. 

Pathomechanismen der Leberentzündung: Rolle von Adhäsionsmolekülen 

Gewebsschädigungen führen zur Freisetzung von Mediatoren, 

die eine Adhäsion von Entzündungszellen an Endothelzellen 

gefolgt von der Migration der Entzündungszellen durch die 

Endothelzellschicht induzieren. Solche Adhäsionsvorgänge 

werden durch die Interaktion von Adhäsionsmolekülen ermöglicht. 

Schädigungsvorgänge in der Leber unterscheiden 

sich von solchen in anderen Organen unter anderem dadurch, 

dass die Sinusoide durch spezialisierte Lebersinusendothelzellen 

ausgekleidet sind. PECAM-1 (CD31) ein Mitglied der 

Familie der Immunglobulinadhäsionsmoleküle scheint für die 

Transmigration durch das Gefäßendothel entscheidend zu 

sein. Die genauen Mechanismen hierbei sind jedoch unklar. 

Wir konnten zeigen, dass im Modell der CCl4-induzierten Leberschädigung 

eine frühe Hochregulation der Expression von 

ICAM-1 der Ansammlung von Entzündungszellen und schließlich 

der Entwicklung von Nekrosen vorausgeht. Parallel dazu 

wird PECAM-1 sowohl in den mononukleären Zellen als auch 

in den Sinusendothelzellen vermindert exprimiert. Wir haben 

verschiedene inflammatorische Zytokine (TNF-� und INF-�) 

identifiziert, die zu einer verminderten Expression von PE- 

CAM-1, jedoch zu einer parallel vermehrten Expression von 


ICAM-1 führen. Wir identifizieren nun Faktoren, die aus den 

durch CCl4 „gestressten“ Hepatozyten freigesetzt werden und 

dann zu einer Akkumulation von inflammatorischen Zytokinen 

wie TNF-� und INF-� führen sowie Faktoren, die im Rahmen von 

Reparationsvorgängen die Restitution ad integrum induzieren, 

indem sie weitere Transmigrationsvorgänge inhibieren und 

den normalen Blutfluss ermöglichen und so auch einen therapeutischen 

Ansatz bieten würden. Dazu bedienen wir uns 

der CCl4 induzierten Leberschädigung sowie verschiedener 

Mausmodelle (TNF-�- und INF-� knock-out, PECAM-1- und 

ICAM-1 knock-out) sowie Untersuchungen an isolierten Leberzellen 

und verschiedener Transmigrationsmodelle. 

2. Pathomechanisms of Liver Injury and 

Liver Fibrogenesis 

Repair processes of the damaged liver: Characterisation and 

regulation of proliferation and apoptosis in hepatic stellate 

cells (HSC) and liver myofibroblasts (MF) 

Hepatic stellate cells (HSC) along the hepatic sinusoids are activated 

under the influence of fibrogenic and inflammatory mediators, 

as well as growth hormones. Until recently, HSC were 

suggested to be the main effectors in matrix protein synthesis 

during hepatic fibrotic scar formation and repair. However, 

evidence accumalted in recent years suggests that in addition 

to the HSC, a further cell population, namely the liver 

myofibroblast (MF) of the portal field and the pericenral region, 

may also be of major importance for these processes. Since 

both cell types share strong morphological similarities and 

both express so-called “HSC markers” as smooth-muscle-alpha-actin 

and desmin, it is extremely difficult to distinguish 

between these two cell types. However, we were able to show 

differences in culture behaviour of both cells types. MF can easily 

be passaged and kept in prolonged culture, whereas activated 

HSC undergo spontaneous apoptosis, rendering further 

passaging practically impossible. We identified the CD95/ 

CD95L system as the major mechanism responsible for this difference 

in culture behaviour. We demonstrated that the profibrogenic 

mediators TNF-� and TGF-� both exert an anti-apoptotic 

effect on activated HSC, which is a result of their effect on 

different apoptosis regulating systems (NFkB; bcl-System, 

p53/p1 WAF1 -system). We could further show, that in situ HSC 

synthesise DNA, which – in contrast to the previous school of 

thought – does not lead to a proliferation, but to endoreplication 

and polyploidy. Our in vitro studies suggest the hypothesis 

that both cell types MF, as well as activated HSC (at 

the margins of fibrotic septa), are involved in the formation 

of fibrotic septa in the model for chronic liver damage. However, 

the difference in the specific function of both cell types, 

together with the role of the neighbouring inflammatory cells 

for apoptosis and proliferation of HSC and MF must still be clarified. 

Finally, these cell types must be characterised in the human 

liver. 

219 7

3 220 



Liver regeneration 

The aim of our studies is the identification of genes which may 

play an important role in liver regeneration and/or liver development. 

The factors identified should then be used to generate 

hepatocytes in vitro, e.g. from embryonic or adult progenitor 

cells. In order to study live renegeration in vivo, we have 

established relevant animal models of liver regeneration: 

acute liver injury by CCl4, and 70 % partial hepatectomy. Furthermore, 

we established an animal model to study liver regeneration 

via adult hepatic stem cells, so-called “oval cells” 

(2-AAF and partial hepatectomy). We studied the gene expression 

in these models using cDNA arrays. Using this approach, 

we have identified several genes which are differentially 

expressed during liver regeneration. Some of these genes 

were previously unknown in the framework of liver regeneration. 

Other methods (Northern blots, Real-time PCR) are being 

used to verify these candidate genes. 

Pathomechanisms of liver injury: role of adhesion molecules 

Tissue damage results in the liberation of cytokines, which 

lead to the adhesion of inflammatory cells to the endothelium, 

followed by the transmigration of the inflammatory cells 

through the endothelial barrier. These processes are based on 

the interaction of adhesion molecules. PECAM-1 is a member 

of the family of immunoglobulin adhesion molecules and appears 

to be of major importance for transmigration processes. 

However, the exact mechanisms remain to be clarified. Inflammatory 

processes in the liver differ from other organs, 

since the liver possesses sinusoids lined by specialised sinusoidal 

endothelial cells. We demonstrated that in the model 

of CCl4 induced liver injury there is an early up-regulation 

of ICAM-1 expression, followed by the accumulation of inflammatory 

cells preceding the development of hepatocellular 

necrosis. We identified inflammatory cytokines (TNF-� and 

IFN-�) which induce a down-regulation of PECAM-1 and a parallel 

up-regulation of ICAM-1. We are currently identifying factors 

released by CCl4 “stressed” hepatocytes which induce the 

accumulation of TNF-� and IFN-�. We also examine factors 

which are important for repair mechanisms in their inhibition 

of prolonged transmigration and the facilitation of normal 

blood flow and which therefore could be useful for important 

new therapeutic approaches. In these studies, we use the 

CCl4 induced liver damage in the rat and in the mouse, together 

with different mouse models (TNF-� and IFN-� knock-out, 

PECAM-1- and ICAM-1 knock-out) and in vitro studies on isolated 

liver cells and different models of transmigration. 


Dr. med. Bernhard Saile 

Dr. med. Danko Batusic 

Dr. med. Katrin Neubauer-Saile 


Prof. Dr. med. C.F. Hess, PD Dr. med. Schmidberger, Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie, 

Universität Göttingen (Identifizierung von Pathomechanismen der Strahlen 

induzierten Leberschädigung) 

Prof. Dr. rer. nat. T. Pieler, PD Dr. T. Hollemann, Dr. Y. Chen, Abteilung Entwicklungsbiochemie, 


Dr. rer. nat. B. Spielbauer, Prof. Dr. rer. nat. T. Pieler, Abteilung Entwicklungsbiochemie, 

Universität Göttingen (Genexpressionsanalyse mittels Microarray) 

Dr. rer. nat. Thilo Schlott, Abteilung Zythopathologie, Universität Göttingen 


DFG, SFB 402 Projekt C6, 2001-2003 

DFG, SFB 402, Teilprojekt „Entwicklung und Regeneration der Leber“, 2001-2003 

DFG, GK 355 „Klinische, Zelluläre und Molekulare Biologie Innerer Organe“, 2000-2003 


Freistellung, Forschungförderungsprogramm 2000 

Anschubfinanzierung, Forschungförderungsprogramm 2002 

Schwerpunktförderung, Forschungförderungsprogramm 2002 


Saile B, Matthes N, Knittel T, Ramadori G (1999) Transforming growth factor beta and tumor 

necrosis factor alpha inhibit both apoptosis and proliferation of activated rat hepatic 

stellate cells. HEPATOLOGY, 30: 196-202. 

Neubauer K, Ritzel A, Saile B, Ramador G (2000) Decrease of platelet-endothelial cell adhesion 

molecule 1 - gene-expression in inflammatory cells and in endothelial cells in the 

rat liver following CCl4-administration and in vitro after treatment with TNF-alpha. IMMUMOL 

LETT, 74: 153-64. 

Neubauer K, Wilfling T, Ritzel A, Ramadori G (2000) PECAM-1 expression in sinusoidal endothelial 

cells of the liver. J HEPATOL, 32: 921-32. 

Saile B, Matthes N, El Armouche H, Neubauer K, Ramadori G (2001) The bcl, NFkappaB and 

p53/p21WAF1 systems are involved in spontaneous apoptosis and in the anti-apoptotic effect 

of TGF-beta or TNF-alpha on activated hepatic stellate cells. EUR J CELL BIOL, 80(8): 554-61. 

Armbrust T, Batusic D, Xia L, Ramadori G (2002) Early gene expression of hepatocyte growth 

factor in mononuclear phagocytes of rat liver after administration of carbon tetrachloride. 

LIVER, 22(6): 486-94. 

Saile B, Matthes N, Neubauer K, Eisenbach C, El Armouche H, Dudas J, Ramadori G (2002) 

Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells differ in CD95-mediated apoptosis and 

in their response to TNF-alpha. AM J PHYSIOL GASTROINTEST LIVER PHYSIOL, 283: 

G435-44. 

Saile B, Eisenbach C, El Armouche H, Neubauer K, Ramadori G (2003) Antiapoptotic effect 

of interferon-alpha on hepatic stellate cells (HSC): A novel pathway of IFN-alpha signal transduction 

via Janus kinase 2 (JAK2) and caspase-8. EUR J CELL BIOL, 82: 31-41. 

3. Pathogenese der chronischen Hepatitis C 

Virus (HCV) Infektion 

Das Hepatitis C Virus (HCV) verursacht akute und häufig auch 

eine chronische, progrediente Leberschädigung. Eine Infektion 

birgt ein signifikantes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose 

und die Entstehung eines hepatozellulären Carcinoms. 

Eine HCV-bedingte Leberzirrhose ist weltweit die häufigste 

Indikation für eine Lebertransplantation. 

Obwohl seit der Entdeckung des Erregers vor 12 Jahren beachtliche 

Fortschritte in der Diagnostik und der molekularen 

Virologie erzielt worden sind, sind die Pathogenese der Erkrankung 

sowie der Aktivierungsstatus der angeborenen, natürlichen 

antiviralen Abwehr, wie sie u.a. durch Interferone 

vom Typ I (IFN) vermittelt wird, noch weitgehend unklar. Das 

Fehlen eines Kleintiermodells sowie die Schwierigkeit, kultivierte 

Zellen experimentell zu infizieren, erschweren den Zugang 

zum Verständnis pathogenetischer Mechanismen. Erst 

1999 ist es gelungen, Klone einer humanen Hepatomlinie zu 

generieren, in denen HCV Genome dauerhaft repliziert werden. 

Die chronische Hepatitis C wird mit humanem rekombinanten 

IFN-�2a, einem von 15 im humanen Genom codierten 

IFN, behandelt. Etwa 50 % der Patienten profitieren von der 

Therapie mit einer Viruselimination. Es ist bisher noch nicht 

klar, ob HCV in der Lage ist, eine ausreichende IFN Antwort

zu induzieren und ob der Wirt in dieser Hinsicht wirklich Unterstützung 

braucht. 

Die Herstellung einer subtrahierten Bibliothek aus HCV-infiziertem 

Lebergewebe und aus vergleichbar geschädigtem, 

nicht infiziertem Gewebe ergab eine präferentiell verstärkte Expression 

von IFN-regulierten Genen, so dass eine Aktivierung 

von IFN durch HCV vermutet wurde. Auf der anderen Seite enthielt 

die subtrahierte Bibliothek trotz Redundanz weder weitere 

bekannte IFN-regulierte Gene noch eines der Gene aus der 

IFN-Familie selbst. 

Eine unter Verwendung degenerierter Primerpaare durchgeführte 

Quantifizierung der Gesamtheit der IFN-spezifischen 

Transkripte (IFNn) mittels kompetitiver RT/PCR in Patienten mit 

HCV-Infektion, mit HBV-Infektion, mit Lebererkrankungen 

nicht-viraler Genese und mit gesunder Leber bestätigt das Fehlen 

einer HCV-assoziierten hepatischen IFN Induktion in einer 

repräsentativen Gruppe von Patienten. Korrespondierende 

RNA-Präparationen aus peripheren Blutzellen hingegen von 

Patienten mit Hepatitis C wiesen gegenüber Kontrollkollektiven 

deutlich höhere Mengen an IFN auf, so dass die erhöhte 

hepatische Expression einzelner IFN-regulierter Gene durch IFN 

aus der Peripherie verursacht sein könnte. 

Parallel zu den Arbeiten an Patientenmaterial untersuchen 

wir in Kooperation mit dem Institut für Molekulare Virologie 

in Heidelberg an den oben erwähnten Klonen den Einfluss des 

Virus auf die zelluläre Genexpression in vitro. Erste Ergebnisse 

deuten an, dass HCV selbst auch in den Hepatomzellen nicht 

in der Lage ist, IFN zu induzieren. Zusammen mit den in vivo 

erhobenen Daten stützen sie die Hypothese, dass Leberzellen 

schlechte IFN Produzenten sind und auf diese Weise zur Etablierung 

einer chronischen Infektion beitragen. 

3. Pathogenesis of Chronic HCV-Infection 

The Hepatitis C virus infection is a major cause of chronic liver 

disease. An estimated 200 million people worldwide are infected 

with the virus. Infection is a proven risk factor for the development 

of liver cirrhosis and of hepatocellular carcinoma. 

End-stage liver disease caused by HCV has become the most 

common indication for liver transplantation. 

Since the molecular cloning of the virus 12 years ago, considerable 

advances have been made in the fields of diagnostics 

and molecular virology. However, knowledge of virus-host 

interactions is still limited due to the lack of an appropriate animal 

model and the difficulty in infecting liver cells experimentally. 

A cell culture system was developed only recently 

in 1999, allowing the replication of subgenomic and genomic 

HCV-RNA in a human hepatoma cell line. 

Chronic infection is treated with human recombinant IFN-�2a, 

one member out of the 15 member strong family of type I interferons 

(IFN). Approximately half of the patients benefit from 

therapy in terms of a sustained virus eradication. To date, it 

has not been shown whether HCV itself induces a sufficient IFN 

response or whether there is really a need to support the host 

in this respect. 


The approach comparing gene expression in HCV versus 

non-HCV infected liver tissue using the technique of suppression 

subtractive hybridisation revealed a preferentially enhanced 

expression of some IFN-regulated genes. Indicating ongoing 

IFN regulated processes in chronic HCV infection, this 

data allow us to suggest that HCV might be an IFN inductor in 

liver cells. However, in spite of the redundancy of the subtracted 

library, neither further IFN-regulated genes nor IFNs 

itself were found to be present. 

To quantify the whole entity of IFN specific transcripts (IFNn), 

competitive RT/PCR assays were performed using a degenerated 

primer pair. Analysing representative groups of patients 

with chronic hepatitis C, hepatitis B, liver disorders unrelated 

to viral infections, and with healthy livers, a lack of a HCVassociated 

enhancement of hepatic IFN expression was confirmed. 

However, corresponding RNA preparations from peripheral 

blood cells from patients with hepatitis C were found 

to contain significantly higher amounts of IFNn-specific transcripts, 

when compared to healthycontrols. Thus, hepatic expression 

of IFN-regulated genes might be mediated by IFNs derived 

from peripheral blood. 

We are also investigating the effect of HCV on gene expression 

directly by usage of the above mentioned replicon 

system. Together with the data raised from patients’ liver tissues, 

preliminary data supports the view that hepatocytes are 

poor IFN producers and that they contribute in this way to the 

establishment of a persistent viral infection. 


PD Dr. rer. nat. Sabine Mihm 


R. Bartenschlager, M. Frese, Institut für Molekulare Virologie, Universität Heidelberg 

S. Schweyer, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 


DFG, SFB 402 „Zelluläre und Molekulare Hepatogastroenterologie“, seit 1996 


Mihm S, Monazahian M, Grethe S, Fechner C, Ramadori G, Thomssen R (1999) Serum ratio 

of �-GT/ALT rather than ISDR variability is predictive for virological responsiveness to IFN- 

� in patients infected by HCV genotypes 1a, 1b, and 3a. J MED VIROL, 58: 227-34. 

Wietzke P, Schott P, Braun F, Mihm S, Ramadori G (1999) Clearance of HCV RNA in a chronic 

hepatitis C virus-infected patient during acute hepatitis B virus superinfection. LIVER, 

19: 348-53. 

Meier V, Mihm S, Ramadori G (2000) MxA gene expression in peripheral blood mononuclear 

cells of interferon-� treated, chronically hepatitis C virus-infected patients. J MED VI- 

ROL, 62: 318-26. 

Mihm S, Monazahian M, Grethe S, Meier V, Thomssen R, Ramadori G (2000) Lack of clinical 

evidence for involvement of hepatitis C virus ISDR variability in PKR-mediated cellular 

antiviral responses. J MED VIROL, 61: 29-36. 

Schweyer S, Mihm S, Radzun HJ, Hartmann H, Fayyazi A (2000) Liver infiltrating T lymphocytes 

express interferon gamma and inducible nitric oxids synthase in chronic hepatitis C virus 

infection. GUT, 46: 255-9. 

Patzwahl R, Meier V, Ramadori G, Mihm S (2001) Enhanced expression of interferon-regulated 

genes in the liver of patients with chronic hepatitis C virus infection: Detection by 

suppression subtractive hybridization. J VIROL, 75: 1332-8. 

Frese M, Schwärzle V, Barth K, Krieger N, Lohmann V, Mihm S, Haller O, Bartenschlager R 

(2002) Interferon-� inhibits replication of subgenomic and genomic hepatitis C virus RNAs. 

HEPATOLOGY, 35: 694-703. 

221 7

3 222 



4. Pathomechanismen von chronisch 

entzündlichen Darmerkrankungen 

Glukokortikoidwirkung und Glukokortikoidresistenz bei chronisch 

entzündlichen Darmerkrankungen 

Glukokortikoide stellen ein wichtiges Standbein der Therapie 

bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen dar. In vielen 

Fällen kommt es jedoch nicht zum gewünschten Therapieerfolg. 

Es besteht eine Glukokortikoidresistenz. Die Aufklärung 

möglicher Mechanismen einer solchen Glukokortikoidresistenz 

stellt die zentrale Fragestellung des Forschungsschwerpunktes 

dar. Das gegenwärtige Projekt beschäftigt sich 1. mit 

der Frage des Einflusses von Entzündungsmediatoren wie der 

Zyto- und Chemokine auf die Glukokortikoid-vermittelte Signaltransduktion 

in intestinalen Epithel- und Entzündungszellen 

und 2. mit der Frage des Einflusses von Glukokortikoiden 

auf die Expression von Entzündungsmediatoren. Um diese Fragen 

zu beantworten werden Zellkulturexperimente in etablierten 

intestinalen Zelllinien durchgeführt. Gleichzeitig wird 

die Expression von Zytokinen und Faktoren, die an der Glukokortikoid-vermittelten 

Signaltransduktion beteiligt sind an 

klinischem Material von Patienten mit chronisch entzündlichen 

Darmerkrankungen untersucht. Aus den gewonnen Erkenntnissen 

sollen neue Therapiestrategien für Patienten mit chronisch 

entzündlichen Darmerkrankungen entwickelt werden, 

die einen sparsameren Einsatz von Glukokortikoiden z.B. 

durch eine frühzeitige Therapie mit Immunsuppressiva erlauben. 

Nachweis von Melatonin im menschlichen Gastrointestinaltrakt 

sowie seine Modulation unter physiologischen und pathophysiologischen 

Bedingungen 

Das Neurohormon Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) 

wird aus der Aminosäure Tryptophan synthetisiert und von der 

Glandula pinealis in einem zirkadianem Rhythmus in das Blut 

sezerniert. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass 

der Melatoningehalt des Darmes höher ist als der in der Gl. 

pinealis und dass die enterochromaffinen Zellen der Dünndarmmukosa 

wahrscheinlich Melatonin synthetisieren können. 

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen auch, dass 

Melatonin die gastrointestinale Motilität und Sekretion moduliert. 

Weiterhin ist Melatonin ein potenter Radikalfänger. Wir 

haben gefunden, dass Melatonin im gesamten Gastrointestinaltrakt 

(Ösophagus bis Rektum) vorkommt. Weiterhin konnte 

Melatonin in der Leber (Biopsien, Resektate) und in der Galle 

(Gewinnung mittels ERCP) nachgewiesen werden; pro Tag 

werden ca. 50 ng Melatonin biliär in den Darm ausgeschieden. 

Ein peripher-portal venöser Gradient scheint zu existieren. Diese 

Untersuchungen deuten darauf hin, dass Melatonin einen 

Mediator der Interorgan-Kommunikation zwischen Darm und 

Leber darstellt. 

4. Pathomechanisms of Inflammatory 

Bowel Disease 

Mechanisms of Glucocorticoid action and Glucocorticoid resistance 

in Inflammatory Bowel Disease 

Glucocorticoids are a mainstay in the treatment of inflammatory 

bowel disease. However, in many cases, patients are resitant 

to a glucocorticoid therapy. The main issue of this research 

focus is to reveal the molecular mechanisms involved 

in glucocorticoid resistance. The current project deals with the 

question of 1. the influence of inflammatory mediators, such 

as cytokines and chemokines on glucocorticoid receptor mediated 

signaltransduction in intestinal epithelial- and immune 

cells and 2. with the influence of glucocorticoid therapy on 

cyto- and chemokine expression in the context of chronic inflammatory 

bowel diseases. In order to answer these questions, 

cell culture experiments in established intestinal cell 

lines are conducted. Parallel to this, components involved in 

glucocorticoid mediated signal transduction are characterised 

in clinical material taken from patients with chronic inflammatory 

bowel diseases. The aim of this work is to develop therapy 

strategies minimising glucocorticoid side-effects, e.g. 

through early treatment using immunosuppressive drugs. 

Detection of melatonin in the human gastrointestinal tract: 

modulation under physiological and pathophysiological conditions 

The neurohormone melatonin (N-acetyl-methoxytryptamine) 

is synthesised from the amino acid tryptophan and secreted 

from the pineal gland into the blood in a circadian rhythm. 

Animal experiments demonstrated that the melatonin content 

of the gut is higher than that of the pineal gland and that the 

enterochromaffin cells of the intestinal mucosa can probably 

synthesise melatonin. Animal experiments also revealed a 

modulation of intestinal motility and secretion by melatonin. 

Furthermore, melatonin acts as potent scavenger of free radicals. 

We demonstrated the distribution of melatonin in the 

whole gastrointestinal tract (oesophagus-rectum). Melatonin 

was also present in liver tissue, as well as in the bile (collection 

via ERCP procedure). The biliary secretion of melatonin 

into the intestine amounts to about 50 ng/24h. A periperalportal 

venous gradient seems to be present for melatonin. 

These results suggest that melatonin may be a mediator of 

inter-organ communication between gut and liver. 


Dr. med. Dirk Raddatz 

Prof. Dr. med. Harald Schwörer 


Dr. med. Peter Middel, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. Gerald Huether, Dipl.-Biol. Michael Messner, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, 



DFG, GK 335 „Klinische, Zelluläre und Molekulare Biologie Innerer Organe“, 2003-2006


Raddatz D, Toth S, Schworer H, Ramadori G (2001) Glucocorticoid receptor signaling in the 

intestinal epithelial cell lines IEC-6 and Caco-2: evidence of inhibition by interleukin-1beta. 

INT J COLORECTAL DIS, 16(6): 377-83. 

Schworer H, Bohn M, Waezsada SY, Raddatz D, Ramadori G (2001) Successful treatment 

of megacolon associated with colitis with a nitric oxide synthase inhibitor. AM J GAS- 

TROENTEROL, 96(7): 2273-4. 

Messner M, Huether G, Lorf T, Ramadori G, Schwörer H (2001) Presence of melatonin in 

human hepatobiliary –gastrointestinal tract. LIFE SCI, 69: 543-51. 

5. Bedeutung des hepatischen IGF-System für 

die Pathogenese der Leberfibrose sowie des 

hepatozellulären Karzinoms 

Die Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (insulin-like growth 

factors, IGF-I/-II) sind endokrin, autokrin und parakrin aktive 

Peptide, die an der Regulation von Metabolismus, Wachstums-, 

Differenzierungs- und Reparaturprozessen beteiligt sind 

und ihre Wirkungen durch Bindung an Zellmembranrezeptoren 

(IGF-I-, IGF-II/ Mannose 6-Phosphat- [IGF-II/M6P] und Insulin-Rezeptor) 

vermitteln. IGF-I und -II sind im Blut und anderen 

Kompartimenten zum überwiegenden Teil nicht-kovalent 

an spezifische Carrier-Proteine (IGF-Bindungsproteine, 

IGFBP) gebunden. Bislang sind sechs IGFBP (IGFBP-1 bis -6) 

kloniert und sequenziert worden, die IGF-I/-II mit hoher Affinität 

binden können und auf diese Weise die biologischen Wirkungen 

der IGF modulieren können. Darüberhinaus konnten 

weitere IGFBP-ähnliche Proteine (IGFBP-related proteins: 

IGFBP-rP 1-9) identifiziert werden, die IGF lediglich mit geringerer 

Affinität binden und deren physiologische bzw. pathophysiologische 

Funktion noch unklar ist. Da die meisten IGFBP 

eine höhere Affinität zu den IGF haben als die Rezeptoren, ist 

die Freisetzung von IGF aus der IGFBP-Bindung eine wesentliche 

Voraussetzung für eine IGF-IGF-Rezeptor-Interaktion. Untersuchungen 

der letzten Jahre haben ergeben, dass die limitierte 

Proteolyse von IGFBP durch Proteasen der wichtigste Mechanismus 

zur Freisetzung von IGF ist. Zusammenfassend wird 

dasAusmaß der IGF-abhängigen biologischen Wirkungen durch 

Wechselwirkung von vier Komponenten (den IGF, den Rezeptoren, 

den Bindungsproteinen und den Proteasen) bestimmt. 

Beim Menschen spielt die Leber eine zentrale Rolle für die 

IGF-Homöostase, da die Leber das Hauptsyntheseorgan für 

IGF-I und einige IGFBP im Gesamtorganismus ist. Zum einen 

beschäftigt sich der Forschungsschwerpunkt mit dem Expressionsmuster 

und der Regulation von einzelnen Komponenten 

des IGF-Systems in den unterschiedlichen Leberzellpopulationen 

(Hepatozyten, Kupfferzellen, Hepatische Sternzellen, 

Lebermyofibroblasten). Zum anderen wird die Rolle des hepatischen 

IGF-System für die Pathogenese der Leberfibrose sowie 

des hepatozellulären Karzinoms untersucht. 

5. Role of the IGF Axis in Liver Fibrogenesis 

and Hepatocellular Carcinoma 

The insulin-like growth factors I and II (IGF-I and -II), their receptors 

and binding proteins constitute a family of cellular 

modulators that play essential roles in the regulation of me- 


tabolism, growth and development. The insulin-like and cellproliferative 

effects of the IGFs are mediated by the IGF-I and 

insulin receptor. The role of the mannose 6-phosphate 

(M6P)/IGF-II receptor for transport of lysosomal enzymes and 

for binding and internalization of IGF-II has been well characterized, 

however, its role in signal transduction in response 

to IGF-II is still under debate. The biological actions of the IGFs 

are modulated by specific IGF-binding proteins (IGFBPs), which 

not only regulate bioavailability of the circulating growth factors 

butcan also inhibit or enhance the actions of IGFs on cells. 

So far, six distinct high affinity IGFBPs have been identified that 

differ in molecular mass, binding properties for IGFs and posttranslational 

modifications such as phosphorylation and glycosylation. 

Abundance of IGFBPs can be regulated at the level 

of gene expression as well as by limited proteolytic processing. 

This project focuses on studies on expression and regulation 

of distinct IGF axis components in different liver cell populations 

(hepatocytes, Kupffer cells, hepatic stellate cells, 

liver myofibroblasts). Furthermore, the role of the hepatic IGF 

axis in liver fibrogenesis and in development of hepatocellular 

carcinoma is investigated. 


PD Dr. med. Jens-Gerd Scharf 


Prof. Dr. rer. nat. Thomas Braulke, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf, Kinderklinik-Biochemie, 

Hamburg 

Prof. Dr. med. Frank Dombrowski, Abteilung für Pathologie, Magdeburg 

Prof. Dr. med. vet. Eckhard Wolf, Dr. rer. nat. Andreas Hoeflich, Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht, 

München 

Dr. med. Stefan Schweyer, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

Dr. rer. nat. Thilo Schlott, Abteilung Zythopathologie, Universität Göttingen 


DFG, Scha 700/1-2, 1995-2001 

DFG, Sonderforschungsbereich 402 „Zelluläre und Molekulare Hepatogastroenterologie“, 

1994-2000 

DFG, GK 355 „Klinische, Zelluläre und Molekulare Biologie Innerer Organe“, 2000-2003 


Scharf JG, Schneider G (1999) Ultrastructural characterization of isolated rat Kupffer cells by 

X-ray microscopy. J MICROSC, 193: 250-7. 

Scharf JG, Ramadori G, Dombrowski F (2000) Analysis of the IGF axis in preneoplastic foci 

and hepatocellular neoplasms developing after low-number pancreatic islet transplantation 

into the livers of streptozotocin diabetic rats. LAB INVEST, 80: 1399-411. 

Shalamanova L, Kübler B, Scharf JG, Braulke T (2000) Ligand blotting: iodinated vs biotinylated 

IGF. GROWTH HORM IGF RES, 10: 294. 

Scharf JG, Braulke T, Hartmann H, Ramadori G (2001) Regulation of the components of the 

high molecular weight IGF binding protein complex in cocultures of rat hepatocytes and Kupffercells 

by 3´,5´-cyclic adenosine monophosphate. J CELL PHYSIOL, 186: 425-36. 

Schlott T, Scharf JG, Soruri A, Fayyazi A, Griesinger C, Eiffert H, Droese M (2001) Fragments 

of human oncoprotein MDM2 reveal variable distribution within and on cultivated human 

hepatoma cells. BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN, 283: 956-63. 

Lelbach A, Scharf JG, Ramadori G (2001) Regulation of insulin-like growth factor-I and insulin-like 

growth factor binding protein-1, -3 and -4 in cocultures of rat hepatocytes and 

Kupffer cells by interleukin-6. J HEPATOL, 35: 558-67. 

Shalamanova L, Kübler B, Scharf JG, Braulke T (2001) Madin-Darby canine kidney cells secrete 

two distinct insulin-like growth factor binding protein-6-degrading proteases. AM J 

PHYSIOL ENDOCRINOL METAB, 281: E1221-9. 

Zwad O, Kübler B, Roth W, Scharf JG, Saftig P, Peters C, Braulke T (2002) Decreased intracellular 

degradation of insulin-like growth factor binding protein-3 in cathepsin L-deficient 

fibroblasts. FEBS LETT, 510: 211-5. 

223 7

3 224 



Schlott T, Scharf JG, Spring H, Gorzel C, Middel P, Droese M (2002) Cirrhotic livers reveal 

genetic changes in the MDM2-P14ARF system of cell cycle regulators. BR J CANCER, 86: 

1290-6. 

Kübler B, Draeger C, John H, Andag U, Scharf JG, Forssmann WG, Braulke T, Ständker L (2002) 

Isolation and characterization of circulating fragments of the insulin-like growth factor binding 

protein-3. FEBS LETT, 518: 124-8. 

SCHWERPUNKTPROFESSUR ENDOKRINOLOGIE 

SPECIAL PROFESSORSHIP ENDOCRINOLOGY 

1. Differenzierung und Funktion des 

humanen Osteoblasten 

Der Osteoblast spielt eine zentrale Rolle im Knochenstoffwechsel. 

Er ist somit auch für das pathophysiologische Verständnis 

von Knochenstoffwechselstörungen insbesondere 

der Osteoporose von großer Bedeutung - nicht zuletzt als mögliches 

Ziel therapeutischer Interventionen. In der Knochenzellfunktionseinheit 

steuert der Osteoblast den Osteoklasten 

mit Hilfe der Synthese Osteoklasten hemmender bzw. stimulierender 

Proteine. 

Wir untersuchen drei verschiedene humane Zellkulturmodelle: 

die Tumorzellinie HOS 58, die immortalisierte Zellinie 

AHTO und normale Osteoblasten, die sog. primären humanen 

Osteoblasten aus Operationsmaterial. Das Differenzierungverhalten 

unter unterschiedlichen Kulturbedingungen 

wurde – orientiert an einem gut untersuchten Rattenprimärkulturmodell 

– für das primäre humane Modell und die 

HOS 58-Zellinie charakterisiert. Wir möchten hierdurch Einblick 

erhalten in wichtige Regulationspunkte der Knochenzelldifferenzierung 

und -funktion sowie der möglichen Störung dieses 

Systems unter bestimmten Krankheitsbedingungen. Als ein 

besonderes Problem bei der Verwendung von Primärkulturen 

aus Patientenmaterial zeigte sich eine hohe Variabilität der 

Ergebnisse. Die Heterogenität der Primärkulturen erwies sich 

insgesamt als zu groß, um zum jetzigen Zeitpunkt krankheitsspezifische 

Analysen durchzuführen zu können. Zur 

genaueren Analyse dieser Heterogenität untersuchten wir 

Subpopulationen isoliert mit magnetischer Zellsortierung 

(MACS) bzw. nach Fluoreszenz aktivierter Zellsortierung 

(FACS-Sort) bezüglich des Differenzierungspotentials. Hierbei 

werden die Genexpression und Transkription charakteristischer 

Proteine (Alkalische Phosphatase, Osteocalcin, Kollagen 

I, Core binding Factor Alpha 1), Proteine der Osteoblasten- 

Osteoklasteninteraktion (Osteoprotegerin, Rezeptor-Aktivator 

von NF�B Ligand) und Proteine der Adipozytendifferenzierung 

(PPAR�, Lipoproteinlipase LPL, AP2-Lipase, Fetttropfen) untersucht. 

Bei den sog. osteoblastenähnlichen Zellen handelt es 

sich nach kürzlichen Untersuchungen am ehesten um mesenchymale 

Vorläuferzellen, die unter entsprechenden Differenzierungsmedien 

sowohl zu Adipozyten als auch zu Osteoblasten 

differenzieren können. Diese Prozesse sind von großer 

klinischer Relevanz, da auf Grund klinischer Beobachtungen 

die Hypothese formuliert wurde, dass die Entwicklung der 

Altersosteoporose durch ein Missverhältnis der adipogenen 

zur osteoblastären Differenzierung entsteht. 

1. Differentiation and Function of the 

Human Osteoblast 

The osteblast plays a central role in bone metabolism and is 

therefore very important for the pathophysiological understanding 

of bone diseases, osteoporosis in particular, not least 

as possible target for therapeutical intervention. In the bone 

metabolic unit, osteoblasts influence osteoclasts by synthesis 

ofosteoclasts with stimulating or inhibiting proteins. 

We investigate three different human cell culture models, 

the human osteosarcoma cell line HOS 58, the immortalised 

cell line AHTO and normal primary osteoblast (pHOB) isolated 

from bone biopsy specimen from operations. The differentiation 

under different culture conditions was investigated 

in HOS 58 and pHOB according to data in normal rat osteoblasts, 

a well characterised differentiation system. We hope 

to gain an insight into important regulatory points during bone 

cell differentiation and function, as well as into possible impairments 

in certain diseases. A specific problem of primary 

osteoblasts from different patients is the considerable variability 

in results. The heterogeneity of the primary osteoblasts 

proved to be too large to allow a realisation of disease specific 

differences at this point in time. In order to thoroughly analyse 

this heterogeneity, we investigated osteoblast subpopulations 

isolated by magnetic cell sorting (MACS) or fluorescence activated 

cell sorting (FACS-Sort), with regard to their differentiation 

potential. Here we measured gene expression and protein 

synthesis of characteristic osteoblastic proteins (alkaline 

phosphatase, osteocalcin, collagen I, core binding factor alpha 

1), proteins of osteoblast-osteoclast-interaction (osteoprotegerin, 

receptor-activator of NF�B ligand) and of adipogenesis 

(PPAR�, lipoproteinlipase LPL, AP2, lipid droplets). Recently 

it was shown that these so-called osteoblast-like cells 

probably represent mesenchymal stem cells which differentiate 

into adipocytes or osteoblasts depending on the stimulatory 

conditions used. This process is of great clinical relevance 

in view of a current hypothesis that the development 

of osteoporosis of the elderly is caused by a preferential adipogenic 

instead of osteogenic differentiation of mesenchymal 

precursor cells. 


PD Dr. med. H. Siggelkow 

Prof. Dr. med. M. Hüfner 


Manfred Rohde, GBF-Braunschweig (EDX-Analyse, Elektronenmikroskopie) 

Volker Viereck, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe, Universität Göttingen (Steroidhormonrezeptoren) 

Karl-Heinz Frosch, Abteilung Unfallchirurgie, Universität Göttingen (Bereitstellung von Knochenproben) 

Wolfgang Schultz, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen (Bereitstellung von Knochenproben) 

Abderahim Lomri, Hopital Lariboisiere, Paris (Entwicklung der AHTO-Zelllinie) 


Varta AG, 1999 

OssacurGmbH, 2001-2002 

FAZIT-Stiftung Gemeinnützige Verlagsgesellschaft mbH, 2001-2002


Siggelkow H, Rebenstorff K, Kurre W, Niedhart C, Engel I, Schulz H, Atkinson MJ, Hüfner M 

(1999) Development of the osteoblast phenotype in primary human osteoblasts during time 

in culture. J CELL BIOCHEM, 75(1): 22-35. 

Siggelkow H, Schenck M, Rohde M, Viereck V, Tauber T, Atkinson MJ, Hüfner M (2002) Prolonged 

culture of HOS 58 human osteosarcoma cells with 1,25-(OH)2-D3, TGF-beta and 

Dexamethason reveals physiological regulation of alkaline phosphatase, dissociated osteocalcin 

gene expression and protein synthesis and lack of mineralization. J CELL BIOCHEM, 

85(2): 279-94. 

Viereck V, Siggelkow H, Tauber S, Raddatz D, Schutze N, Hufner M (2002) Differential regulation 

of Cbfa1/Runx2 and osteocalcin gene expression by vitamin-D3, dexamethasone, and 

local growth factors in primary human osteoblasts. J CELL BIOCHEM, 86(2): 348-56. 

Ponce L, Kluever A, Frosch KH, Huefner M, Siggelkow H (2002) Development of alkalinenegative 

and alkaline-positive human osteoblasts in culture under osteogenic conditions: 

expression of adipocytic and osteoblastic markers. OSTEOLOGIE, 11(Suppl.1): 76. 

2. Knochenstoffwechsel bei sekundären 

Osteoporosen: Histomorphometrie und 

lokale Zytokinproduktion bei metabolischen 

Osteopathien – Prophylaxe der Osteoporose 

nach Lebertransplantation – Osteoporose 

bei Crohn und Colitis 

Sekundäre Osteoporosen sind ein Begleitproblem verschiedener 

primär rheumatologischer, gastroenterologischer oder 

endokrinologischer Erkrankungen, die auch unter dem Begriff 

„Metabolische Osteopathien“ zusammengefasst werden. Die 

Pathomechanismen werden nur sehr unvollständig verstanden, 

und hier liegt eines unserer besonderen Interessengebiete. 

In einer kooperativen klinisch-experimentellen Studie 

bei metabolischen Osteopathien wurden klinische Angaben 

und Laborparameter sowie die Knochenhistomorphometrie 

analysiert. Parallel wurden Zellkulturen aus einem Teil der Knochenbiopsie 

etabliert und die Zytokine Interleukin-1, TNF-alpha 

und Interleukin 6 als auch die Proteine der Osteoblasten-Osteoklasteninteraktion 

mittels semiquantitativer PCR 

bzw. als Protein gemessen. Die klinischen Ergebnisse und die 

histomorphometrischen Daten wurden zu den Ergebnissen der 

Zellkultur korreliert. 

Patienten mit chronischer Lebererkrankung stellen eine Risikogruppe 

für eine Osteoporose dar. Die Lebertransplantation 

und die sich daran anschließende immunsuppressive Behandlung 

erhöhen dieses Risiko weiter. In einer prospektiven, 

randomisierten, einfach blinden Untersuchung wurde die Wirkung 

des Bisphosphonates Pamidronat auf die Osteoporose 

nach Lebertransplantation untersucht. Erste preliminäre Daten 

zeigen, dass die aktuelle Form der Immunsuppression weniger 

negative Effekte auf den Knochen ausübt und (zusätzlich) 

Pamidronat die Knochendichte erhalten kann. 

In einer Querschnittsuntersuchung wurden 86 Patienten mit 

Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa bezüglich des Knochenstoffwechsels 

und der Knochendichte (DXA und Ultraschall) 

untersucht. B/d der Patienten wiesen eine Osteoporose 

und B/d eine Osteopenie auf. Als Ursache für die Osteoporose 

werden systemische Osteoklasten-stimulierende Faktoren 

diskutiert, die im Rahmen der Grunderkrankung gebildet 

werden. Wir untersuchen deshalb z.Z. wie der Knochenstoffwechsel 

bei Patienten mit einem akuten Schub des Morbus 

Crohn beeinflusst wird. Hierbei werden Patienten mit einem 

akuten Schub vor immunsuppressiver Therapie hinsichtlich zir- 


kulierender Faktoren z.B. Interleukin-1, TNF-alpha und Interleukin 

6 und bezüglich des Knochenstoffwechsels untersucht. 

Die Daten werden verglichen mit der Situation in Remission 

nach Beendigung der immunsuppressiven Therapie. 

2. Bone Metabolism in Secondary Osteoporosis: 

Histomorphometric Findings and Local 

Cytokine Production in Metabolic Bone 

Disease – Osteoporosis Prophylaxis after 

Liver Transplantation – Osteoporosis in 

Chronic Inflammatory Bowel Disease 

Secondary osteoporosis is an accompanying problem of several 

rheumatologic gastroenterologic and endocrine diseases 

which can also be summarised under the term “metabolic 

bone diseases”. The pathophysiology of these types of osteoporosis, 

one of our main fields of interest, is only partially 

understood. In a cooperative clinical and experimental study 

of metabolic bone diseases, clinical data, laboratory parameters 

and bone histomorphometric data were analysed. Parellel 

to this, primary cultures from part of a bone biopsy were 

established. The cytokines IL-1, IL-6 and TNF-a, as well as the 

regulatory proteins osteoprotegerin and RANKL, were measured 

by semiquantitative PCR and protein determination. The 

clinical and histomorphometric data were then correlated with 

in vitro cytokine production. 

Patients with chronic liver disease are at high risk of developing 

osteoporosis. Liver transplantation and the succeeding 

immunosuppressive therapy further increases this 

risk. In a prospective randomised study, we have investigated 

whether prophylactic treatment by the bisphosphonate 

pamidronate can reduce the incidence of osteoporosis in this 

group of patients. Preliminary data shows that the modern 

form of immunosuppression containing only small amounts of 

steroids is less deleterious for the bone. It was further shown 

that pamidronate can prevent further bone loss. 

In a crossectional study of 86 patients with chronic inflammatory 

bowel disease, bone metabolism and bone density 

were investigated by DXA and ultrasound. B/d of the patients 

showed osteoporosis and B/d showed osteopenia. Osteoclast 

stimulating factors are discussed as an underlying reason for 

those high skeletal risk, which might be produced by the inflammation. 

Therefore, we are currently investigating bone metabolism 

and osteoblast function in patients with acute Crohns 

disease before beginning immunosuppression therapy, with 

a view to determining circulating factors, such as IL-1, IL-6 and 

TNF-�. The data will be compared to the situation in remission 

following completion of the immunosuppression therapy. 


PD Dr. med. H. Siggelkow 

Prof. Dr. med. M. Hüfner 


Ullrich Munzel, Abteilung für Statistik, Viatris GMBH, Frankfurt (Spezielle statistische Auswertungen) 

225 7

3 226 



Gert Hein, Thorsten Eidner, Gabriele Lehmann, Friedrich-Schiller-Universiät Jena (Knochenbiopsie, 

Histomorphometrie) 

Matthias Funke, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen (Knochendichtemessung) 

Burkhardt Ringe, Abteilung Transplantationschirugie, Universität Göttingen (bis 4/02) (Kooperation 

bei Lebertransplantierten) 


Fa. Novartis Pharma GmbH, 1997-2002 


Siggelkow H, Schnell R, Press A, Hennies B, Funke M, Ramadori G, Hüfner M (2002) Vergleichende 

Querschnittsuntersuchung der Knochendichte von Patienten mit entzündlichen 

Darmerkrankungen mit DXA und Ultraschall. OSTEOLOGIE, 9 (Suppl 1): 29. 

Pfaffe A, Horn F, Funke M, Ringe B, Hüfner M, Siggelkow H (2002) DXA an Hüfte und Wirbelsäule, 

Ultraschall am Calcaneus und Knochendichte mittels MRT an Patienten vor Lebertranplantation. 

OSTEOLOGIE, 11(Suppl 1): 33. 

Siggelkow H, Eidner T, Lehmann G, Viereck V, Raddatz D, Munzel U, Hein G, Hüfner M (2003) 

Cytokines, osteoprotegerin and RANKL in vitro and histomorphometric indices of bone formation 

in patients with different bone diseases. J BONE MINER RES, 18(3), 529-38. 


Nolte W, Der Tranjuguläre Intrahepathische Portosystemische Stent Shunt (TIPS) zur Behandlung 

der Portalen Hypertension, Klinische Ergebnisse und Untersuchungen zur Pathophysiologie. 


Scharf JG, Modulation von Hormonwirkungen durch Bindungsproteine. Charakterisierung 

der Biosynthese von Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren und IGF-Bindungsproteinen in 

der Leber. Habilitation Universität Göttingen 2002. 

Siggelkow H, Differenzierung humaner Osteoblasten in vitro. Habilitation Universität Göttingen 




Bensch M, Dr. med., Biologische Wirkung von Hexadecylphosphocholin auf die Megakaryozytopoese 

in humanen Megakaryozyten und akzessorischen Knochenmarkszellen. Dissertation 


Bönsch S, Dr. med., Untersuchung eines ambulanten Programms zur Gewichtsreduktion mit 

stark kalorienreduzierter Formulakost (OPTIFAST (R)). Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Hauptmann I, Dr. med., Intestinales pH-Milieu bei Patienten mit Morbus Crohn. Dissertation 


Hauptmann L, Dr. med., Intestinales pH-Milieu bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Dissertation 


Lüders S, Dr. med., Zur Wirkung von Hexadecylphosphocholin auf die Phospholipase A2 

in der Zellmembran von humanen Leukämiezellen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Müller L, Dr. med., Effekt von Tumor-Nekrose-Faktor-a auf die Regulation der Proliferation, 

Differenzierung und Genexpression Hepatischer Sternzellen. Dissertation Universität Göttingen 


Müller R, Dr. med., Das Funktionsverhalten von Schilddrüsenautonomien nach Jodkontamination 

und dessen prophylaktische Beeinflussung durch Thyreostatika - Eine kontrollierte, 

randomisierte, klinische Studie. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Ochmann E, Dr. med., Klinisch retrospektive Untersuchung perkutaner Fremdblutexpositionen 

an der Georg-August-Universität Göttingen im Zeitraum von 1991 - 1995. Dissertation 


Rebenstorff K, Dr. med., Proliferations- und Differenzierungsverhalten der humanen Osteosarkomzellinie 

HOS-58 nach multipler Passagierung und humaner Osteoblasten unter dem 

Einfluss von Vitamin D. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Schönherr M, Dr. med., Retrospektive Analyse eines Patientenkollektivs mit Leberzirrhose 

und oberen gastrointestinalen Blutungen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Stolz E, Dr. med., Zum Stellenwert der ernährungsmedizinischen Sekundärprävention bei 

1071 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzerkrankung. Dissertation 


Xia L, Dr. med., Zur Pathogenese der Leberschädigung: Zytokinexpression in Kupffer-Zellen 

in regenerierender Rattenleber nach CCI4-Behandlung. Dissertation Universität Göttingen 


Aurisch S, Dr. med., Zelltypspezifische Expression von Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) 

und Neural Cell Adhesion Molecule (N-CAM) in hepatischen Sternzellen (HSC) der Rattenleber. 


Behrens E, Dr. med., Einfluss des Schilddrüsenstoffwechsels auf die Leptinplasmaspiegel 

und die Leptin-mRNA-Expression im Fettgewebe. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Dinter C, Dr. med., Bedeutung der Hepatischen Sternzelle als proinflammatorisches Element 

im Rahmen der Leberentzündung: Expression und Regulation von Zelladhäsionsmolekülen 

in Hepatischen Sternzellen der Ratte in vitro und Induktions-/Deinduktionskinetik nach 

Leberschädigun. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Kobold D, Dr. med., Lebermyofibroblasten und Hepatische Sternzellen der Ratte. Dissertation 


Krüger M, Dr. med., Beitrag sinusoidaler Endothelzellen der Ratten- und Meerschweinchenleber 

zur Synthese von Matrixproteinen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Martini I, Dr. med., „Ambulante, strukturierte Schulung von Typ-2-Diabetikern - Charakteristika 

der Schulungsteilnehmer, Einfluss auf den HbA1c-Wert, den Body-mass-index und 

das diabetesrelevante Wissen“. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Mehde M, Dr. med., Zelluläre Lokalisation und Regulation von Matrixmetalloproteinasen und 

deren Gewebsinhibitoren in Leberzellen in vitro und nach Leberschädigung in vivo. Dissertation 


Philippi M, Dr. med., Demographische, klinische und laborchemische Daten HIV-infizierter 

und Aids-erkrankter Patienten im Zentrum Innere Medizin des Göttinger Universitätsklinikums 

von 1984 bis 1992. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Wilfling T, Dr. med., Zur Pathogenese der Leberentzündung: Expression der Adhäsionsmoleküle 

ICAM-1, PECAM-1 und LFA-1 bei der Tetrachlorkohlenstoff- induzierten akuten Leberschädigung. 


Bockemühl M, Dr. med., Zytokin- und Glukokortikoidrezeptor-mRNA-Expression bei chronisch-entzündlichen 

Darmerkrankungen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Eckhardt-Peters K, Dr. med., Portosystemische Enzephalopathie bei Patienten mit portaler 

Hypertension und Transjugulärem Intrahepatischem Stent-Shunt (TIPSS). Dissertation Universität 


Engel I, Dr. med., Optimierung der Methode der Durchflußzytometrie und der Magnetischen 

Zellsortierung für humane Knochenzellkulturen. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Fellmer P, Dr. med., Expression und Regulation von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1 

(PAI-I) in Leberzellen in vitro und nach experimenteller Leberschädigung in vivo. Dissertation 


Meyer J, Dr. med. dent., Wertigkeit von biochemischen Knochenstoffwechselparametern 

in der klinischen Routine. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Näther M, Dr. med., Fettstoffwechselstörungen bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose und 

Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Ottleben M, Dr. med., Untersuchungen zum sensitiven Nachweis des metastasierenden 

hepatozellulären Karzinoms im peripheren Blut durch RT-PCR von Albumin- und hepatischer 

Lipase-mRNA. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Pahl K, Dr. med., Systemische und splanchnische Endothelin-1-Konzentrationen bei Patienten 

mit Leberzirrhose vor und nach transjugulärem portosystemischem Stent-Shunt 

(TIPSS). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Patzwahl R, Dr. med., Etablierung einer Methode zur Untersuchung differentieller Genexpression, 

ihre Anwendung zur Untersuchung einer chronisch Hepatitis-C-Virus-infizierten Leber 

und Identifizierung verstärkt exprimierter Gene. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Wiehle F, Dr. med., Einfluss von parenteral verabreichten Lipidemulsionen auf die zelluläre 

Immunantwort in der unmittelbaren postoperativen Phase - Untersuchungen an humanen 

peripheren Lymphozyten in vitro -. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Eisenbach K, Dr. med., Einfluss von Interferon-a und Interferon-y auf Apoptose- und Zellzyklusregulation 

als Parameter der Populationshomöostase in Hepatischen Sternzellen - Ein 

neuartiger Signaltransduktionsweg für IFN-a über JAK-2 und Caspase 8. Dissertation Universität 


Hinck G, Dr. med., Charakterisierung eines autoimmundominanten Epitops auf dem Thyreoglobulin 

und dessen Bedeutung bei Autoimmun-Thyreopathien. Dissertation Universität 


Lomp M, Dr. med., Einfluss einer Interferon-alpha-Therapie auf den Zuckerstoffwechsel - 

Untersuchungen an Patienten mit einer Virushepatitis. Dissertation Universität Göttingen 


Ritzel A, Dr. med., Zur Pathogenese der Leberentzündung: Expression des Adhäsionsmoleküls 

PECAM-1 in Mononukleären Zellen in vivo bei der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten 

akuten Leberschädigung sowie in vitro unter dem Einfluss von TNF-alpha. Dissertation Universität 


Schenck R, Dr. med., Einfluss von 1,25-(OH)2-Vitamin D3, Transforming-Growth-Factor-ß und 

Dexamethason auf die Differenzierung der humanen Osteosarkomzellinie (HOS-58) in vitro. 


Sievers S, Dr. med., Über den Einfluss von Hexadecylphosphocholin auf die Phosphocholinbiosynthese 

von humanen Burkitt-Lymphom-Zellen. Dissertation Universität Göttingen 


Waezsada S, Dr. med., Nachweis von Serotonin (5-HT)-Rezeptoren auf humanen intestinalen 

Tumorzellen sowie die funktionelle Bedeutung ihrer Aktivierung für die DNA-Synthese. 


Wenzel S, Dr. med., Retrospektive Untersuchung von 256 Patienten mit Hepatitis-C-Virusinfektion 

- Charakterisierung des Patientenkollektivs und Evaluation hinsichtlich Klinik 

und Diagnostik der Leberzirrhose sowie Analyse von Prognosefaktoren. Dissertation Universität 


Wirtz M, Dr. med., Der Einfluss des transjugulären intrahepatischen portosystemischen 

Stent-Shunts (TIPS) auf die Plasma-Leptinkonzentrationen bei Leberzirrhose. Dissertation 


Zumhasch U, Dr. med., Der Transjuguläre Intrahepatische Portosystemische Stent-Shunt 

(TIPS) in der Behandlung von Komplikationen des Pfortaderhochdrucks unter besonderer 

Berücksichtigung der Nierenfunktion. Dissertation Universität Göttingen 2002.

Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE 

Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY 


Prof. Dr. med. Lorenz Trümper (seit 1.11.2000) 

Prof. Dr. med. Günter Brittinger (kommissarischer Leiter 01.05.1999-31.10.2000) 

Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann (kommissarischer Leiter 1.10.1998-30.04.1999) 


Schwoch, Gerhild Prof. Dr. rer.nat. gschwoch@gwdg.de 39-6991 

Binder, Claudia PD Dr. med. cbinder@med.uni-goettingen.de 39-2331 

Alves, Frauke PD Dr. med. falves@gwdg.de 39-8535 

Glass, Bertram Prof. Dr. med. b.glass@med.uni-goettingen.de 39-6669 

Griesinger, Frank PD Dr. med. fgriesi@gwdg.de 39-6303 

Kube, Dieter PD Dr. rer. nat. dkube@gwdg.de 39-8535 

Trümper, Lorenz Prof. Dr. med. lorenz.truemper@med.uni-goettingen.de 39-8534 


Wulf, Gerald Dr. med. gwulf@med.uni-goettingen.de 39-8535 

Bäsecke, Jörg Dr. med. jbaesec@gwdg.de 39-8535 

Vehmeyer, Katalin Dr. med. kvehmey@gwdg.de 39-8535 

Jung, Wolfram Dr. med. wolfram.jung@med.uni-goettingen.de 39-8558 

Haase, Detlef PD Dr. med. haase-bovenden@t-online.de 39-8535 

Schroers, Roland Dr. med. R.Schroers@medizin.uni-goettingen.de 39-8535 


3 Tumorinvasion und Metastasierung 

3 Immungenetik maligner Lymphome 

3 Leukämogenese und Zytogenetik 

3 Zelluläre Therapie und Stammzellen 

3 Klinische Studien in der Onkologie 


3 Mechanisms of Tumour Invasion and Metastasis 

3 Immunogenetics of Malignant Lymphoma 

3 Leukemogenesis and Cytogenetics 

3 Cellular Therapy and Stem Cells 

3 Clinical Trials in Oncology 


haematologie.onkologie@medizin.uni-goettingen.de www.gwdg.de/~haemonk

3 228 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY 

Einleitung 

Der wissenschaftliche Schwerpunkt der Abteilung Hämatologie 

und Onkologie liegt in der Erforschung der Prozesse, die 

die Transformation, Metastasierung und Invasion maligner 

Tumoren sowie die Kontrolle maligner Tumoren durch das Immunsystem 

bestimmen und in der Übertragung der gewonnenen 

Erkenntnisse in klinisch anwendbare Verfahren. Ein spezieller 

Schwerpunkt liegt auf Tumoren des hämatopoetischen 

und lymphatischen Systemes, bei den epithelialen Tumoren 

insbesondere bei Bronchialkarzinomen, Pankreas- und Mammakarzinomen 

als Modellsystemen. Für diese grundlagenbezogenen 

Untersuchungen werden in Kooperation mit den anderen 

Abteilungen des Bereiches Humanmedizin wie auch der 

Universität und der Max-Planck-Institute innovative Verfahren 

der Transkriptom- und Proteomanalyse eingesetzt. Zur 

Übertragung der Ergebnisse in die klinische Anwendung ist 

eine aktive Klinische Studieneinheit geschaffen worden, die 

Studien der Phasen I-III nach den Kriterien der Guten Klinischen 

Praxis (GCP) durchführt bzw. die Teilnahme an internationalen 

Studien begleitet. 

Preface 

The scientific focus of the Department of Haematology and Oncology 

lies in evaluation of the biologic processes that govern 

transformation, metastasis and invasiveness of malignant 

tumours, as well as the response of the immune system to tumours, 

ultimately leading to a transfer of this knowledge into 

clinically applicable strategies. These studies focus on haematological 

tumours, especially lymphomas; bronchial carcinomas, 

breast and pancreatic tumours serve as model entities 

among the solid tumours. For these basic science studies, innovative 

techniques of transcriptome and proteome analysis 

have been established in close cooperation with other institutes 

of the university and the Max Planck institutes. A clinical 

trials unit has been established to coordinate and participate 

in Phase I-III trials, according to GCP guidelines. 

1. Tumorinvasion und Metastasierung 

Dieser Forschungsschwerpunkt befasst sich mit Mechanismen 

der Tumorprogression, insbesondere der Untersuchung von 

einzelnen Schritten der Metastasierungskaskade solider Tumoren. 

Dazu zählt einerseits die Analyse der funktionellen Bedeutung 

verschiedener Metastasierungs-assoziierter Gene sowie 

die Überprüfung der Effizienz entsprechender neu entwickelter 

Therapieansätze. Andererseits liegt der Fokus auf der 

Interaktion zwischen Tumorzellen und dem umgebenden benignen 

Stroma und der Aufklärung der Rolle der für das Gewebe-Remodeling 

im Rahmen der Invasion verantwortlichen 

Matrix-Metalloproteasen (MMPs). 

Dazu wurde in der Arbeitsgruppe (AG) von Frau PD Dr. F. 

Alves das orthotope SCID-Mausmodell für das Pankreas-Adenokarzinom 

und das nicht kleinzellige Lungenkarzinom eta- 

bliert. Es ermöglicht die in vivo Analyse der Eigenschaften humaner 

Tumorzellen bzgl. Proliferation, Adhäsion und Invasion 

sowie der Beeinflussung dieser Mechanismen durch präklinische 

Therapeutika wie z.B. MMP-Inhibitoren. Im SCID-Maus- 

Modell wurde auch die Rolle der Discoidin Domain-Rezeptoren 

(DDR) für Invasion und Metastasierung mit DDR1 überexprimierenden 

Tumorzellen untersucht, u.a. mit der Frage, ob 

sie sich als Zielmoleküle für die Antitumor-Therapie eignen. 

In DDR1 knock-out Mäusen wurde gezeigt, dass sie einen Differenzierungs- 

und Proliferationsdefekt in der Brustdrüse aufweisen. 

Außerdem wurden zwei neue Isoformen von DDR1, 

DDR1d und DDR1e als kinase-defiziente Rezeptoren identifiziert. 

Von der AG um Frau PD Dr. C. Binder wurde ein Ko-Kulturund 

Mikroinvasions-Modell entwickelt, das die Untersuchung 

der Wechselwirkungen zwischen stromalen Zellen, speziell Fibroblasten 

und Makrophagen, und Tumorzellen erlaubt. Dabei 

ergab sich, dass die Ko-Kultur mit Mamma-Carcinom-Zellen 

in Makrophagen zu einer TNF-�-abhängigen Hochregulation 

von MMPs und zu verstärkter Invasivität der Tumorzellen führt. 

Zur weiteren Abklärung der Rolle von TNF-� und der MMP- 

Aktivierungskaskade werden Versuche im Maus-Modell (TNF- 

�-Knock-out und MMP-14-knock-out) im Rahmen europäischer 

Kooperationen durchgeführt. Daneben beschäftigt sich die 

Gruppe mit der Bedeutung des Hormons Relaxin für die Tumorprogression, 

wobei auch hier ein invasionsfördernder Effekt 

gezeigt wurde, der zur Zeit in vivo am SCID-Maus-Modell 

überprüft wird. 

Darüber hinaus widmet sich die AG Prof. Schwoch der Aufklärung 

von Mechanismen cAMP-vermittelter Zellregulation. 

Hier werden, gestützt durch den Nachweis der cAMP-abhängigen 

Proteinkinase PKA in Mitochondrien, Grundlagenfragen 

bearbeitet, die neben Substraten und Funktionen auch das Enzym 

selber betreffen. Die Rolle der PKA bei der Kontrolle normalen 

und malignen Wachstums wird weiterhin untersucht. 

Hier konnten charakteristische Veränderungen der PKA und der 

Phosphorylierung bestimmter Zellkernproteine vor dem Anstieg 

der DNA-Synthese nachgewiesen werden. Weitere Untersuchungen 

eingrenzbarer Targets und Funktionen können dazu 

dienen, spezifische Angriffspunkte des cAMP bei der Wachstumskontrolle 

zu finden. 

1. Mechanisms of Tumour Invasion 

and Metastasis 

This research focus concerns mechanisms of tumour progression, 

especially the elucidation of the multi-step process of 

metastasis formation in solid tumours. Subtopics are the 

analysis of the functional relevance of various metastasisassociated 

genes and the evaluation of respective, newly 

developed therapeutic tools. Another point of interest is the 

interaction between tumour cells and the surrounding benign 

stroma, as well as the role of matrix metalloproteases (MMPs) 

which are involved in tissue remodelling during invasion. 

In this context, the scientific team of PD Dr. F. Alves established 

the orthotopic SCID-mouse model for pancreas adeno-

carcinomas and non-small-cell lung cancer. The model is used 

to analyse in vivo the biological behaviour of tumour cells with 

regard to proliferation, adhesion and invasion and to study the 

influence of pre-clinical therapeutic compounds, such as MMPinhibitors, 

on these mechanisms. In the same model, the role 

of the discoidin domain receptors (DDR) for invasion and metastasis 

together with their potential value as a target for innovative 

anti-tumour therapies were evaluated using DDR1-overexpressing 

tumour cells. In DDR1 knock-out mice, a defective 

proliferation and differentiation of the mammary gland was 

demonstrated. Furthermore, two new isoforms of DDR1, DDR1d 

and DDR1e, were identified as kinase-deficient receptors. 

In the team of PD Dr. C. Binder, a co-culture and microinvasion 

model was developed, which allows the investigation 

of the interactions between stromal cells, especially fibroblasts 

and macrophages, and tumour cells. There was evidence 

that co-culture with breast cancer cells results in a TNF-�-dependent 

upregulation of MMPs in the macrophages as well 

as in enhanced invasiveness of the tumour cells. To further elucidate 

the role of TNF-� and the MMP activation cascade, 

experiments in various mouse models (TNF-� knock-out and 

MMP-14 knock-out) are performed within the scope of European 

parterships. Another focus is the potential impact of the 

hormone relaxin for tumour progression. In vitro, RLX was 

shown to foster malignant invasion, an effect which is currently 

being investigated in vivo in the SCID-mouse. 

The group of Prof. Schwoch is engaged in the elucidation of 

mechanisms of cAMP-mediated cell regulation. Following the 

detection ofcAMP-dependent protein kinase in mitochondria, 

basic research analyses the molecular characteristics, specific 

substrates and functions of the here localized enzyme. An 

additional interest is the role of cAMP in the control of normal 

and malignant growth. Corresponding alterations in nuclear 

cAMP-dependent protein kinases and in the phosphorylation 

state of special nuclear proteins were found during a 

cAMP-mediated in vivo stimulation of growth and during a 

cAMP-induced inhibition of lymphoma cell proliferation. These 

results and further studies could help to find specific points of 

attack in the cAMP-controlled regulation of cellular growth. 


PD Dr. med. Frauke Alves 

PD Dr. med. Claudia Binder 

Prof. Dr. rer. nat. Gerhild Schwoch 


Dr. Wolfgang Vogel, Department of LaboratoryMedicine and Pathobiology, University of Toronto, 

Canada 

Dr. M. Gishizky, Sugen Inc., San Francisco, USA 

Prof. Hadassa Degani, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel 

Prof. W. Stühmer, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen 

Prof. L. F. Tietze, Abteilung Organische Chemie, Universität Göttingen 

Dr. H.-W. Krell, Roche Pharma GmbH, Penzberg 

Prof. Dr. S. Rosewicz, Medizinische Klinik, Charité Berlin 

PD Dr. Dr. H. Augustin, Tumorklinik Freiburg 

Prof. Dr. A. Einspanier, Abteilung Veterinärmedizin, Universität Leipzig 

Prof. Karl Tryggvason, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden 

Prof. Fran Balkwill, Imperial Cancer Research Foundation, London, UK 



BMBF, „Interaktion von Stromazellen – hämatopoetische Vorläuferzellen bei Myelodysplastischen 

Syndromen: Bedeutung in der malignen Transformation“, FKZ 01 GB 9602, 

5/97-4/2000 

Roche Pharma GmbH, „Einfluss von Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren auf Tumorinvasion 

und Metastasierung im orthotopen SCID-Mausmodell für Pankreaskarzinome“, seit 

1998 

Deutsche Krebshilfe, „Einfluss von Interaktionen zwischen Tumorzellen und Komponenten 

des Stromas auf die Tumorizidie von Makrophagen und die Regulation des Fas-Rezeptor-Liganden-Systems“, 

10-1270-Bi I, 1998-2001 

Roche Pharma GmbH, „Immunhistochemische Analyse der Expression von Matrix-Metalloproteinasen 

in verschiedenen Tumorentitäten“, seit 2000 

Roche Pharma GmbH, „Antitumorigenic effect of rhu PEG-NK4 in the orthotopic PancTu1 pancreas 

cancer model“, seit 2001 

Deutsche Krebshilfe, „Funktionelle Analyse der Rezeptortyrosinkinasen DDR1 und DDR2 bei 

Tumorinvasion und Metastasierung“, 10-1154-AL I, 10-1154-AL II (10-1632), 4/2001-3/2003 

Leidenberger-Müller-Stiftung, „Einfluss des Hormons Relaxin auf tumorumgebendes Stroma 

und Tumorzell-Dissemination“, 2002 

DFG, SFB 416: Chemische und biologische Synthese und Transformation von Naturstoffen 

und Naturstoff-Analoga – Teilprojekt A2: „Design und Synthese von Derivaten des Antibiotikums 

CC-1065 für eine selektive Krebstherapie“, 1/2003-12/2005 


Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001: „Funktionelle Bedeutung 

des Discoidin Domain Rezeptors DDR1b, und seiner Tyrosinkinasedefizienten Isoform, 

DDR1d, bei Tumorentstehung und Tumorprogression von Mammakarzinomen“ 

Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001: „Einfluss des Hormons Relaxin 

auf tumorumgebendes Stroma und Tumorzell-Dissemination“. 


Vogel W, Brakebusch C, Fässler R, Alves F, Ruggiero F, Pawson T (2000) Discoidin Domain 

Receptor 1 ist activated independent of �1 integrin. J BIOL CHEM, 275: 5779-84 . 

Alves F, Borchers U, Padge B, Augustin H, Nebendahl K, Kloppel G, Tietze LF (2001) Inhibitory 

effect of a matrix metalloproteinase inhibitor on growth and spread of human pancreatic 

ductal adenocarcinoma evaluated in an orthotopic severe combined immunodeficient 

(SCID) mouse model. CANCER LETT, 165(2): 161-70. 

Alves F, Contag S, Missbach M, Kaspareit J, Nebendahl K, Borchers U, Heidrich B, Streich 

R, Hiddemann W (2001) An orthotopic model of ductal adenocarcinoma of the pancreas 

in severe combined immunodeficient mice representing all steps of the metastatic cascade. 

PANCREAS, 23(3): 227-35. 

Alves F, Saupe S, Ledwon M, Schaub F, Hiddemann W, Vogel WF (2001) Identification of 

two novel, kinase-deficient variants of discoidin domain receptor 1: differential expression 

in human colon cancer cell lines. FASEB J, 15(7): 1321-3. 

Binder C, Binder L, Gurlit L, Einspanier A (2001) High serum concentrations of relaxin correlate 

with dissemination of breast cancer. In: Tregear GW, Ivell R, Bathgate RAD, Wade JD 

(Hg.) Relaxin 2000. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Netherlands, 429-35. 

Vogel WF, Aszodi A, Alves F, Pawson T (2001) Discoidin domain receptor 1 tyrosine kinase 

has an essential role in mammary gland development. MOL CELL BIOL, 21(8): 2906-17. 

Binder C, Hagemann T, Husen B, Schulz M, Einspanier A (2002) Relaxin enhances in vitro 

invasiveness of breast cancer cell lines by upregulation of matrix metalloproteases. MOL 

HUM REPROD, 8: 789-96. 

Hagemann T, Schulz M, Jahns-Streubel G, Trümper L, Binder C (2002) Co-culture of macrophages 

and breast cancer cells leads to induction of matrix metalloproteases and increased 

invasiveness. Meeting Proceeding of the 7 th Annual Meeting of the European Haematology 

Association, Monduzzi Editore S.p.A., Bologna, 117-22. 

Tietze LF, Feuerstein T, Fecher A, Haunert F, Panknin O, Borchers U, Schuberth I, Alves F (2002) 

Proof of principle in the selective treatment of cancer by antibody-directed enzyme prodrug 

therapy: the development of a highly potent prodrug. ANGEW CHEM INT ED ENGL, 41(5): 

759-61. 

Hagemann T, Gunawan B, Schulz M, Fuzesi L, Binder C (2001) mRNA expression of matrix 

metalloproteases and their inhibitors differs in subtypes of renal cell carcinomas. EUR J CAN- 

CER, 37(15): 1839-46. 

2. Immungenetik Maligner Lymphome 

Die Arbeitsgruppe Immungenetik beschäftigt sich mit Analysen 

zur Tumor-Wirt Wechselbeziehung bei der Entstehung und 

Aufrechterhaltung maligner Lymphome. Hierbei wird durch die 

Arbeit mit Zelllinien des Burkitt und Hodgkin Lymphoms (i) die 

Rolle des onkogene Epstein-Barr Virus, seines Einflusses auf 

229 7


die Expression zellulärer Gene im Prozess der Zelltransformation 

und die Mechanismen der Deregulation von Signalwegen 

untersucht. (ii) Damit eng verbunden ist die Analyse der Struktur 

und Regulation des Interleukin-10 bei malignen Lymphomen, 

sowie der Einfluss polymorpher Elemente des Interleukin-10 

Genes auf dessen Expression in der Norm und Pathologie. 

(iii) Konstitutiv aktivierten STAT-Molekülen wird eine zentrale 

Bedeutung hinsichtlich eines onkogenen Potentials auch 

in Lymphomen beigemessen. Die funktionelle Bedeutung dieser 

permanenten Aktivierung für die Pathogenese von Lymphomen 

ist jedoch noch weitestgehend unklar, weshalb wir 

untersuchen, welche STAT-regulierten Faktoren welchen Einfluss 

auf die Proliferation und das Überleben der Lympomzellen 

haben (Hodgkin Lymphom). Durch STAT3 regulierte Gene 

werden auf mRNA- und Proteom-Ebene identifiziert und charakterisiert. 

Durch Einsatz von siRNA wird die pathophysiologische 

Bedeutung von STAT3 und seiner Zielgene bei Lymphomerkrankungen 

untersucht. Ziel ist die Identifizierung 

funktionell wichtiger STAT3-regulierter Gene bei malignen Lymphomen 

und ihrer Charakterisierung als diagnostische, prognostische 

Faktoren oder Targets für neue spezifischere Lymphomtherapien. 

Desweiteren wird mit verschiedenen PCR-Methoden 

der klinisch-prognostische Stellenwert der minimal residuellen 

Erkrankung bei Lymphomen untersucht. U.a. sind 

hier Methoden der globalen Genexpressionsanalyse einzelner 

Tumorzellen etabliert. 

2. Immunogenetics of Malignant Lymphoma 

The immunogenetic group is involved in the investigation of 

tumour-host interactions in the process of malignant transformation 

of lymphatic cells. Using cell lines derived from 

Burkitt or Hodgkin lymphoma we are (i) the role of the oncogenetic 

Epstein-Barr virus, the influence of viral genes on the 

expression of cellular genes during cell transformation as well 

as mechanisms of deregulation of signalling pathways are 

analysed. (ii) Based on this study the immunogenetic group 

is analysing the structure and regulation of the interleukin- 

10 gene in malignant lymphomas, as well as the role of polymorphic 

elements of the interleukin-10 gene for gene expression 

in healthy and pathophysiologic conditions. (iii) Constitutively 

activated STAT molecules play a central role in the 

transformation of lymphatic cells. However, the functional role 

of this permanent activation is still unknown and for this reason, 

we examine which influenceSTAT3 regulated genes have 

on cell proliferation and survival in Hodgkin lymphomas. This 

investigation includes transcription and proteom analysis. Using 

siRNA techniques, we attempt to identify target genes of 

STAT3 to determine their pathophysiological role in lymphoma 

development. The aim of this work is to identify and characterise 

new diagnostic or prognostic parameters to describe 

new targets for therapy of malignant lymphomas. Furthermore, 

the clinical relevance of minimal residual disease in malignant 

lymphoma is being evaluated using different PCR methods, 

which include the global gene expression analysis of single tumour 

cells. 


PD Dr. rer. nat. Dieter Kube 

Dr. med. Wolfram Jung 

Prof. Dr. med. Lorenz Trümper 


Grant Gallagher, PhD, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Newark, NJ, USA 

Dr. Gordon Langsley, Departement de Parasitologie, Institut Pasteur, Paris Cedex 15, France 

Prof. Dr. T.W.J. Huizinga, Leiden University Medical Center, RC, The Netherlands 

Dr. Joanna B. Wilson, University of Glasgow, G11 6NU, UK 

Dr. Jean-Christophe Renauld, Ludwig Institute for Cancer Research, Brussels, Belgium 

Rocío Hassan, National Institute of Cancer (INCa), Rio de Janeiro, Brazil 

Prof. Dr. med. PG. Kremsner, PD Dr. Mo Klinkert, Dr. Adrian Luty, Institut für Tropenmedizin, 

Tuebingen 

Dr. Cornelia Platzer, Institute of Anatomy II, Jena 

Elliott Kieff, MD, PhD, Channing Laboratory, BWH and Harvard University, Boston, MA, USA 

Prof. Dr. Friedemann Horn, Max-Buerger-Forschungszentrum, Universität Leipzig 

PD Dr. Christoph Klein, Institut für Immunologie, LMU München 

Prof. Dr. Reza Parwaresch, Institut für Hämatopathologie, Christian Albrechts Universität Kiel 

Dr. Brian Skinnider, British Columbia Cancer Research Center BCCA, Vancouver, B.C., USA 

Prof. Tak W. Mak, Ontario Cancer Institute, Toronto, Canada 

Prof. Jürgen Wienands, Abteilung Molekulare Biochemie, Universität Bielefeld 


EU-Biomed II, „Molecular diagnosis of minimal residual disease in malignant lymphoma“, 

1997-2001 

Wilhelm Sander Stiftung Tr1-3: „Molekulargenetische Diagnostik des Pankreaskarzinoms“, 


DFG, SFB 399 „Molekularpathologie der Proliferation“, Projekt A8: Einzelzellanalyse des 

Morbus Hodgkin, 1998-2001 

Deutsche Krebshilfe, 70-2405-Kn2, „Molekulargenetische Diagnostik bei malignen Lymphomen“, 

1998-2003 

DFG, „Transkriptionsregulation des IL-10 durch das Epstein-Barr Virus“, 12/99-08/02 

DFG, „IL-10 Haplotypen bei Malaria“, 04/00-12/02 

Wilhelm-Sander-Stiftung, „Führt die Infektion menschlicher B Lymphozyten mit dem Epstein- 

Barr Virus zu einer Induktion von Interleukin-10 in Abhängigkeit von definierten DNA-Sequenzvariationen 

innerhalb des Interleukin-10 Genlokus?“, 11/2001-10/2003 

DFG, EBV (LMP1) aktivierte Signalwege bei malignen Lymphomen: STAT und SOCS!, 

01/2003-12/2004 





Kube D, Laser H, von Knethen A, Tesch H (1999) The AT-rich region between -56 to -68 

is important for the promoter activity of Interleukin-10 in Epstein-Barr Virus positive 

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MATOL, 119(3): 640-6. 

3. Leukämogenese und Zytogenetik 

Therapieinduzierte akute myeloische Leukämien (t-AML) und 

myelodysplastische Syndrome (t-MDS) stellen die schwersten 

Langzeit-Komplikationen der Therapie maligner Erkrankungen 

dar. Die Beantwortung der Frage nach Risikofaktoren 

wie DNS-Reparaturdefekten und Defizienzen für Fremdstoffmetabolisierende 

Enzyme hat für die Entstehung therapieinduzierter 

Zweitmalignome eine große Relevanz. Hierzu werden 

in einer prospektiven Studie bei 3000 Patientinnen mit 

Chemo-/Strahlentherapie bei Mammakarzinom Fremdstoffmetabolisierende 

Enzymsysteme in Kollaboration mit der Abteilung 

für Sozial- und Umweltmedizin untersucht. Weiterhin 

wird in dieser Patientengruppe die Inzidenz von Sekundärneoplasien 

ermittelt und die aufgetretenen therapieassoziierten 

Leukämien genetisch, immunologisch und funktionell 

charakterisiert (Hector-Stiftung, Haase/Schulz). In einem weiteren 

Projekt wird die Rolle der Hoch-Dosis-Therapie in der 

Induktion von Sekundärleukämien bei Patienten mit low grade 

NHL (BMBF, Griesinger/Haase) und aggressiven NHL (Hector-Stiftung, 

Griesinger/Bäsecke) überprüft. In diesem Projekt 

wird besonderer Wert auf die Früherkennung von Sekundärleukämien 

mittels quantifizierbarer genetischer/immunologischer 

Analysen gelegt (Real-Time-PCR, FISH, FACS, Zytogenetik). 

In einem weiteren vom BMBF geförderten Verbundprojekt 

wird die prognostische Bedeutung von Chromosomenanomalien 

bei MDS untersucht (BMBF, Haase). In diesen Verbund hat 

eine prospektiv randomisierte multizentrische Phase III Studie 

Eingang gefunden, die von Dr. Haase koordiniert wird und in 

der die Wirksamkeit von Amifostin bei niedrig Risiko MDS im 

Vergleich mit „best supportive care“ untersucht wird (s. Therapiestudien). 

In einem weiteren Projekt werden Schritte der Leukämogenese 

bei AML mit einer t(8;21) bzw. einem AML1-ETO Fusionstranskript 

untersucht. Hierzu werden in ein NOD/SCID 

Maus Modell retroviral transfizierte humane CD34+ Stammzellen 

transplantiert. Erste Ergebnisse weisen auf eine Expansion 

einer myeloischen Progenitorzellpopulation in den 

Mäusen hin (Carreras-Stiftung, Bäsecke). 

Ein weiteres Projekt beschäftigt sich mit der Etablierung 

von Leukämie-spezifischen Immunphänotypen bei kindlicher 

AML zur Detektion von minimaler leukämischer Resterkrankung 

(BMBF, Griesinger). Diese Untersuchungen wurden komplementiert 

durch die Untersuchung von neuen genetischen 

und potentiell therapeutischen Zielgenen (FLT3-ITD und Punktmutationen). 

In enger Kooperation mit der Humangenetik ist 

die Identifikation von zwei neuen genetischen Alterationen 

(ETV6-ARG, BCR-JAK2) bei ALL bzw. CML gelungen, diese Ver- 


änderungen wurden im Rahmen des Graduiertenkollegs (Griesinger) 

bearbeitet. Die weitere genetische und funktionelle 

Analyse ist geplant. 

3. Leucemogenesis and Cytogenetics 

Therapy induced acute myeloid leukemias (t-AML) and 

myelodysplastic syndromes (t-MDS) represent the most severe 

long term complications of anti-neoplastic therapy. The search 

for risk factors, i.e. DNA-repair defects and deficiencies of xenobiotic 

metabolising enzymes is of utmost relevance for the 

understanding of the pathogenesis of therapy induced malignancies. 

To this end, 3000 patients with breast cancer treated 

with chemo-radiotherapy will be studied in a prospective 

multi-centre study, in collaboration with the Department of 

Occupational Medicine, for constitutional alterations of xenobiotic 

metabolising enzymes. Additionally, the incidence of 

secondary neoplasia will be determined. All t-AML/t-MDS 

occurring in this group will be characterised genetically, immunologically 

and functionally (Hector-Foundation, Haase/ 

Schulz). In a further project, the impact of high dose chemotherapy 

for the induction of t-AML/t-MDS is being investigated 

in patients with low-grade NHL (Federal Ministry for Education 

and Research (BMBF), Griesinger/Haase) and in patients 

with aggressive NHL (Hector Foundation, Griesinger/Bäsecke). 

This project has a special focus on the early detection of t- 

AML/t-MDS by the quantitative genetic and immunologic 

analysis of pre-leukemic cell clones (Real-Time-PCR, FISH, 

FACS, Cytogenetics). 

In an additional BMBF project, the prognostic relevance of 

chromosome abnormalities in MDS is evaluated on a multicentric 

scale. In this context, a prospective randomised Phase 

III multi-centre study (coordinated by Dr. Haase) evaluates the 

efficiency of amifostin vs. best supportive care in low-risk MDS 

(s. therapy studies). 

Multi-step leukemogenesis is the focus of a project, in 

which the impact of the t(8;21)/AML1-ETO fusion transcript 

is being evaluated (Carreras Foundation, Bäsecke). To this end, 

retrovirally transfected human CD34+ progenitor cells are 

transplanted into NOD/SCID mice, resulting in an expansion 

of early myeloid progenitor cells. 

The detection of minimal residual disease in childhood AML 

is evaluated using multicolour immunophenotyping in a multi-centre 

project (BMBF, Griesinger). These studies are accompanied 

by the analysis of novel and potentially therapeutic 

genetic targets, i.e. FLT3 ITD and point mutations. In close 

collaboration with the Department of Human Genetics, two 

novel genetic alterations have been identified (ETV6-ARG, 

BCR-JAK2) in an ALL and a CML. These novel fusion genes are 

currently studied at the genomic and proteomic level (Post- 

Doctoral Fellowship Programme, Griesinger). 


PD Dr. med. Frank Griesinger 

Dr. med. Detlef Haase 

Dr. med. Jörg Bäsecke 

231 7



PD Dr. rer. nat. Thomas Schulz, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. Stefan Bohlander, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen (aktuelle 

Adresse: Medizinische Klinik und Poliklinik III, LMU, Großhadern, München) 

PD Dr. med. U. Germing, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Düsseldorf 

PD Dr. med. Martin Dreyling, Medizinische Klinik und Poliklinik III, LMU, Großhadern, München 

Dr. med. Susanne Schnittger, Medizinische Klinik und Poliklinik III, LMU, Großhadern, München 

Prof. Dr. med. W.D. Ludwig, Robert-Rössle Klinik, Charité Berlin 

Dr. med. Dirk Reinhardt, Abteilung Pädiatrie, Universität Münster 

Dr. Carol Stocking, Pette-Institut, Universität Hamburg 

Prof. Dr. med. Winfried Gassmann, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Krankenhaus Siegen 

Michel Zwaan, MD, Department of Pediatric Hematology/Oncology, VU University Medical 

Center, De Boelelaan, HV Amsterdam, The Netherlands 

Prof. Dr. rer. nat. Christa Fonatsch, Institut für Medizinische Biologie, Universität Wien, Österreich 

Dr. med. K. Waga, Department of Hematology, Dokkyo University School of Medicine, Tochigi, 

Japan 

Dr. med. M. Dworzak, St. Anna Kinderspital, Wien, Österreich 

Dr. med. Ondrej Hrusak, Abteilung Immunologie, Universität Prag, Tschechische Republik 


DFG, Graduiertenkolleg Griesinger, 1999-2002 

Essex, Drittmittelförderung der MDS-Therapiestudie, 1999-2003 

BMBF, Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie, 1999-2004 

Carreras Stiftung, AML-1-ETO in der Leukämogenese, 2000-2003 

BMBF, Kompetenznetz Maligne Lymphome, 2000-2005 

BMBF, Kompetenznetz Akute und Chronische Leukämien, 2000-2005 

Hector Stiftung, Sekundärleukämien nach Mammakarzinom, 2001-2004 

Hector Stiftung, Sekundärleukämien nach NHL, 2001-2004 


Schnittger S, Kinkelin U, Schoch C, Heinecke A, Haase D, Haferlach T, Buchner T, Wormann 

B, Hiddemann W, Griesinger F (2000) Screening for MLL tandem duplication in 387 unselected 

patients with AML identify a prognostically unfavorable subset of AML. LEUKEMIA, 

14(5): 796-804. 

Fasching K, Panzer S, Haas OA, Borkhardt A, Marschalek R, Griesinger F, Panzer-Grumayer 

ER (2001) Presence of N regions in the clonotypic DJ rearrangements of the immunoglobulin 

heavy-chain genes indicates an exquisitely short latency in t(4;11)-positive infant acute 

lymphoblastic leukemia. BLOOD, 98(7): 2272-4. 

Vehmeyer K, Haase D, Alves F (2001) Increased peripheral stem cell pool in MDS: an indication 

of disease progression? LEUKEMIA RES, 25(11): 955-9. 

Yilmaz A, Kaufmann CC, Binder C, Wormann B, Haase D (2001) Effects of amifostine in a 

patient with an advanced-stage myelodysplastic syndrome. ANN HEMATOL, 80(1): 53-7. 

Basecke J, Cepek L, Mannhalter C, Krauter J, Hildenhagen S, Brittinger G, Trumper L, Griesinger 

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without acute myelogenous leukemia. BLOOD, 100(6): 2267-8. 

Basecke J, Feuring-Buske M, Brittinger G, Schaefer UW, Hiddemann W, Griesinger F (2002) 

Transcription of AML1 in hematopoietic subfractions of normal adults. ANN HEMATOL, 81(5): 

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Basecke J, Griesinger F, Trumper L, Brittinger G (2002) Leukemia- and lymphoma-associated 

genetic aberrations in healthy individuals. ANN HEMATOL, 81(2): 64-75. 

Griesinger F, Janke A, Podleschny M, Bohlander SK (2002) Identification of an ETV6-ABL2 

fusion transcript in combination with an ETV6 point mutation in a T-cell acute lymphoblastic 

leukaemia cell line. BRIT J HAEMATOL, 119(2): 454-8. 

Haase D, Binder C, Bunger J, Fonatsch C, Streubel B, Schnittger S, Griesinger F, Westphal 

G, Schoch C, Knopp A, Berkovicz D, Krieger O, Wormann B, Hilgers R, Hallier E, Schulz T (2002) 

Increased risk for therapy-associated hematologic malignancies in patients with carcinoma 

of the breast and combined homozygous gene deletions of glutathione transferases 

M1 and T1. LEUKEMIA RES, 26(3): 249-54. 

Reinhardt D, Langebrake C, Creutzig U, Vormoor J, Brune C, Thorwesten M, Ingiliz P, Hrusak 

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in children—standardization and evaluation of immunophenotyping in the AML-BFM- 

98 study]. KLIN PADIATR, 214(4): 179-87. 

4. Zelluläre Therapie und Stammzellen 

Die Arbeitsgruppe bearbeitet Themen aus dem Feld der Immuntherapie 

maligner Erkrankungen speziell der Lympho/Hämatopoese 

sowie Fragestellungen zur Anwendung von adulten 

und embryonalen Stammzellen (nur murine Modelle) zum 

Organersatz. Die Projekte zur Immuntherapie haben die Rolle 

und Verwendungsmöglichkeiten natürlicher Killerzellen im 

Kontext der allogenen Stammzelltransplantation zum Inhalt 

(Forschungsverbund Krebshilfe, Glass/Hasenkamp). Es werden 

Arbeiten in Tiermodellen (Maus), in vitro Assays mit humanen 

Zellen und begleitende Untersuchungen zu klinischen 

Stammzelltransplantationen durchgeführt. In Pilotversuchen 

werden Möglichkeiten zur genetischen Manipulation humaner 

NK-Zellen mittels adenoviralem Gentransfer evaluiert (Schroers, 

Hasenkamp, Glass). Weitere Projekte befassen sich mit der 

Vakzinierung gegen Tumorzellen nach allogener Stammzelltransplantation 

im Tiermodell (Glass) und mit der T-Helferzell- 

Antwort nach Vakzinierung in humanen in vitro Modellen Max 

Eder (Nachwuchsgruppe Krebshilfe, Schroers). Das Projekt zur 

Identifikation T-Helferzell-Antigenen befasst sich mit der Serinproteinase 

3 die bei myeloischen Leukämien überexprimiert 

wird. Es soll in der Formulierung klinischer Phase I/II Studien 

münden. Aspekte der humoralen Immuntherapie von Lymphomen 

- Antikörper und Radiatio - werden in Kooperation mit 

der Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie durchgeführt 

(Industrieförderung, Glass/Dingeldein/Schmidberger). 

Die wesentlichen immunologischen Arbeitstechniken werden 

von der Arbeitsgruppe beherrscht und zum Teil weiterentwickelt. 

Ein besonderer Schwerpunkt liegt in der Anwendung von 

nicht-radioaktiven Techniken zur Erfassung zellulärer Immunantwort 

(ELISPOT, Durchflusszytometrie, Proliferationsassays) 

sowie der Analyse von T-Helferzellantworten (Methoden 

der „reversen Immunologie“). Die Arbeitsgruppe ist eingebunden 

in die SFB-Initiative 1965 zum Thema adulte und embryonale 

Stammzellen. Es wird eine Zellsorter-Einheit als Service 

für diese Initiative aufgebaut und betrieben (Wulf, Trümper). 

Möglichkeiten zur Kultivierung und Differenzierung humaner 

adulter Stammzellen sind vorhanden. Diese werden genutzt 

für Projekte zur Transdifferenzierung von Stammzellen 

aus der Plazenta und der Rolle von TGF-� bei der Differenzierung 

von Stammzellen (Wulf). In Vorbereitung des SFB 1965 

werden in Kooperation mit der Abteilung Immungenetik Versuche 

zur Immunogenität embryonaler Stammzellen der Maus 

und daraus entwickelter früher Progenitoren der Hämatopoese 

durchgeführt (Fakultätsinterne Förderung, Glass/Wulf). 

4. Cellular Therapy and Stem Cells 

Immunotherapy of lympho/hematopoetic malignancies and 

organ regeneration by stem cell technologies (adult stem cells 

– human and murine models, embryonic stem cells – murine 

models) are the main topics of thisgroup. Projects in the field 

of immunotherapy cover the role and potential application of 

Natural Killer (NK) cells in the context of allogeneic hematopoetic 

stem cell transplantation. (Forschungsverbund Krebshil-

fe, Glass/Hasenkamp). Experiments in murine Transplantation 

and tumor models comprise part of this work. Assays with human 

NK cells and tumor target, as well as analysis of immunoreactivity 

after clinical transplantation, translate results 

into clinical practice. Pilot trials evaluate the potential of adenoviral 

gene transfer into NK cells as therapeutic option 

(Schroers/Hasenkamp/Glass). Anti-tumor vaccination after allogeneic 

stem cell transplantation in a murine plasmocytoma 

model represents the topic of an additional project (Glass). 

MHC Class II dependent T-Helper(Th)-antigens were characterised 

in a project using in vitro assays with human T cells and 

dendritic cells. This project identifies Th epitopes of the serinproteinase 

3. Serinproteinase 3 shows an exceptionally high 

level of expression in human myeloid leukemia blasts. This 

project may lead to a clinical Phase I/II study of vaccination 

in acute myeloid leukemia. Humoral immunotherapy in conjunction 

with radiotherapy is evaluated in human in vitro assays. 

This projects runs in co-operation with the Department 

of Radiotherapy and Radiation Oncology (Roche Ltd, Glass/ 

Dingeldein/Schmidberger) Essential immunological techniques 

are established and will be further optimised by the 

group. A special focus is the development of non-radioactive 

methods for the assessment of cellular immune activity 

(ELISPOT, flowcytometry, proliferation assay) and the analysis 

ofTh responses, including the definition of relevant epitopes 

(“reverse immunology”). The group is involved in the 

SFB-Initiative 1965 “Precursor cells in organ development and 

regeneration”. A central service unit for this initiative runs a 

cell sorting device (FACSvantage, Wulf, Trümper). Possibilities 

for maintenance and differentiation of murine embryonic 

and human adult stem cells are available and were used in 

projects dealing with transdifferentiation of stem cells obtained 

from the placenta and dealing with the role of TGF-� 

in stem cell differentiation (Wulf). In preparation of SFB 1965 

and in co-operation with the Department of Immunogenetics, 

current experiments investigate the immunogenicity of embryonic 

stem cells of the mouse and their hematopoetic descendents 

(internal funding from the Faculty of Medicine, 

Glass/ Wulf). 


Prof. Dr. med. Bertram Glass 

Dr. med. Gerald Wulf 

Dr. med. Roland Schroers 


PD Dr. med. Lutz Uharek, Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Leipzig 

PD Dr. med. Markus Uhrberg, Abteilung Stammzelltherapie, Universitätsklinikum Düsseldorf 

Prof. Dr. J. Steinmann, Abteilung Immunologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein 

PD Dr. H. Schmidberger, Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie, Universität Göttingen 

PD Dr. Ralf Dressel, Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen 


Deutsche Krebshilfe, „Immuntherapie maligner Erkrankungen durch allogene Stammzelltransplantation“, 

2001-2003 

Industrieförderung durch Hoffmann La Roche, „Interaktion von Strahlung und dem anti-CD20 

monoklonalen Antikörper Rituximab bei malignen B-NHL“, 2003 

Deutsche Krebshilfe Bonn, Max-Eder-Nachwuchsgruppenprogramm, 2003-2006 



Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001 „Modulation von Proliferation 

und Differenzierungspotential somatischer Stammzellen mittels transienter Expression eines 

dominant-negativen TGF� II Rezeptors“ 

Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2002 „Immunigenität und Engraftment 

multipotenter Progenitorzellen am Beispiel des hämatopetischen Systems“ 

Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm2002 „Zentrale Einrichtung zur 

Gewinnung, Separation und Kultur von Stammzellen“ 



Dreger P, Glass B, Seyfarth B, Humpe A, Claviez A, von Neuhoff N, Suttorp M, Schoch R, 

Schmitz N (2000) Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation as salvage treatment 

for patients with indolent lymphoma or CLL after failure of autologous SCT. BONE 

MARROW TRANSPLANT, 26(12): 1361-2. 

Wulf GG, Jackson KA, Goodell MA (2001) Somatic stem cell plasticity: current evidence and 

emerging concepts. EXP HEMATOL, 29(12): 1361-70. 

Wulf GG, Wang RY, Kuehnle I, Weidner D, Marini F, Brenner MK, Andreeff M, Goodell MA (2001) 

A leukemic stem cell with intrinsic drug efflux capacity in acute myeloid leukemia. BLOOD, 

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Zeis M, Uharek L, Hartung G, Glass B, Steinmann J, Schmitz N (2001) Graft-vs-leukemia activity 

and graft-vs-host disease induced by allogeneicTh1-and Th2-type CD4(+) T cells in mice. 

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Jackson KA, Majka SM, Wulf GG, Goodell MA (2002) Stem cells: a minireview. J CELL BIO- 

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allogeneic stem cell transplantation. BLOOD, 101(6): 2434-9. 

5. Klinische Studien in der Onkologie 

Die Behandlung onkologischer Patienten erfolgt aus Gründen 

der Qualitätssicherung im Rahmen sogenannter klinischer Studien: 

als Therapieoptimierungsstudie oder Zulassungsstudie 

der Phase III bei der Optimierung und Erprobung neuartiger, 

aber schon überprüfter Therapieverfahren oder als Studien der 

Phasen I oder II bei neuen Therapieverfahren. Die Durchführung 

dieser Studien folgt der Deklaration von Helsinki und richtetsich 

nach den Regeln der guten klinischen Praxis. Zur Durchführung 

solcher Studien ist an der Abteilung eine Klinische 

Studieneinheit eingerichtet worden. Neben der Teilnahme an 

nationalen und internationalen Studien aller Phasen werden 

eigene Studien mit und ohne Unterstützung der pharmazeutischen 

Industrie durchgeführt. Ein besonderer Schwerpunkt 

liegt hier auf Studien bei malignen Lymphomen und Bronchialkarzinomen. 

Die Leitung nationaler Studien zur Hochdosisoder 

Immuntherapie aggressiver Lymphome wird im Rahmen 

der Deutschen Studiengruppe Hochmaligne Lymphome 

DSHNHL (gefördert durch die Deutsche Krebshilfe), deren Leitungsgremium 

B. Glass und L. Trümper angehören, wahrgenommen. 

Diese Studiengruppe ist derzeit eine der weltweit 

aktivsten Lymphomstudiengruppen. Im Rahmen der EBMT werden 

Stammzelltransplantationsstudien mit autologen und allogenen 

Stammzellen bei malignen Lymphomen entworfen 

und durchgeführt. Für Patienten mit Bronchialkarzinom werden 

für alle Stadien eigene und internationale Studien ange- 

233 7


boten. Hier steht im Rahmen des Tumorzentrums eine interdisziplinäre 

Sprechstunde ILKA zur Verfügung, die patientenbezogen 

die optimale Therapieform evaluiert. Die Logistik zur 

Betreuung und Leitung dieser Studien wird zukünftig die Übertragung 

wissenschaftlicher Ergebnisse z.B. aus der Immuntherapiearbeitsgruppe 

in die klinische Anwendung ermöglichen. 

5. Clinical Trials in Oncology 

The treatment of patients with cancer is usually performed 

within the framework of clinical trials – for scientific reasons 

as well as for reasons of quality control. The conduct of these 

trials is regulated by the rules ofGCP – good clinical practice 

– and the declaration of Helsinki. The Department of Haematology 

and Oncology has established an active clinical trials 

unit which conducts, designs and participates in numerous trials 

of phases I-III. A special focus is placed on trials in malignant 

lymphoma and bronchial carcinoma. In lymphoma, the 

department is member of the Steering Committee of the German 

High Grade NHL Trial Group, one of the most active trial 

groups in this disease worldwide. In close cooperation with 

the EBMT, B. Glass coordinates trials in autologous and allogeneic 

stem cell transplants in lymphoma. Similarly, trials are 

offered for patients with bronchial carcinoma, where an active 

site group clinic has been established within the Tumour Centre 

in Göttingen. An interdisciplinary meeting ILKA is available 

within the framework of the Tumour Centre, which evaluates 

the optimal therapy for the patients. The logistics of organising 

and coordinating these studieswill allow the translation of 

scientific results, for example those of the immune therapy 

group, into clinical practice in the future. 


Prof. Dr. med. Lorenz Trümper 

Prof. Dr. med. Bertram Glass 

PD Dr. Frank Griesinger 

Dr. med. Detlef Haase 

Dr. med. Wolfram Jung 


Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non Hodgkin Lymphome DSHNHL, Göttingen, Hamburg, 

Homburg 

BMBF Kompetenznetz Maligne Lymphome, 

AML-Studiengruppe, Ulm 

Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom, Tübingen 

Myelodysplasie Studiengruppe Göttingen 

BMBF Kompetenznetz Leukämien 

BMBF Kompetenznetz Pädiatrische Leukämien 

EBMT-G (European Bone Marrow Transplantation Group) 

Deutsche Arbeitsgemeinschaft Knochenmark- und Stammzelltransplantation 


BMBF, Kompetenznetze in der Medizin (s. oben) 

Deutsche Krebshilfe, DSHNHL-Studiengruppe, 1995-2005 

Deutsche Krebshilfe, Tr-3, „Prognostische Faktoren bei aggressiven Lymphomen“, 2003-2004 

Industrieförderung für eigene Studien durch AMGEN Germany, Hoffman La Roche, Medac 

Schering Oncology, Sanofi, Aventis Pharma, Chugai u.a. 


Behr TM, Wormann B, Gramatzki M, Riggert J, Gratz S, Behe M, Griesinger F, Sharkey RM, Kolb 

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Behr TM, Griesinger F, Riggert J, Gratz S, Behe M, Kaufmann CC, Wormann B, Brittinger G, 

Becker W (2002) High-dose myeloablative radioimmunotherapy of mantle cell non-Hodgkin 

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Kaiser U, Uebelacker I, Abel U, Birkmann J, Trumper L, Schmalenberg H, Karakas T, Metzner 

B, Hossfeld DK, Bischoff HG, Franke A, Reiser M, Muller P, Mantovani L, Grundeis M, Rothmann 

F, von Seydewitz CU, Mesters RM, Steinhauer EU, Krahl D, Schumacher K, Kneba M, 

Baudis M, Schmitz N, Pfab R, Koppler H, Parwaresch R, Pfreundschuh M, Havemann K (2002) 

Randomized study to evaluate the use of high-dose therapy as part of primary treatment 

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Trumper L, Menges M, Daus H, Kohler D, Reinhard JO, Sackmann M, Moser C, Sek A, Jacobs 

G, Zeitz M, Pfreundschuh M (2002) Low sensitivity of the ki-ras polymerase chain reaction 

for diagnosing pancreatic cancer from pancreatic juice and bile: a multicenter prospective 

trial. J CLIN ONCOL, 20(21): 4331-7. 



Griesinger F, Akute Lymphatische Leukämie: Proteusoder Kentaur. Untersuchungen zum 

Differenzierungspotential und zu Mechanismen der malignen Transformation bei All. Habilitation 


Binder C, Bedeutung der induzierbaren NO-Synathase sowie des Glukosestoffwechsels für 

die Tumornekrosefaktor a-induzierte Apoptose. Habilitation Universität Göttingen 2001. 

Alves F, Discoidin-Domain Rezeptortyrosinkinasen als mögliche Zielmoleküle therapeutischer 

Strategien in der Behandlung maligner Tumore. Habilitation Universität Göttingen 




Beine H, Dr. med., Detektion intrazellulärer GM-CSF-Produktion in leukämischen Blasten bei 

Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mittels Mehrparameter-Durchflußzytometrie. 


Henne G, Dr. med., Etablierung einer Methode zur intrazellulären IL-1�-Bestimmung mit 

gleichzeitiger Detektion von Oberflächenantigenen: Anwendung dieser Methode bei leukämischen 

Blasten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Dissertation 


Kern W, Dr. med., Frühzeitige Erfassung der Nephrotoxizität unter einer Therapie mit Cisplatin 

und deren Zusammenhang mit der Pharmakokinetik. Dissertation Universität Göttingen 


Lange A, Dr. med., Bedeutung der Nachsorge für die Prognose des Mammakarzinoms. Dissertation 


Liersch T, Dr. med., Großvolumige, isovolämische Erythrozytapherese (EA) in der Behandlung 

der Polycythaemia vera. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Maienborn A, Dr. med., Hyperkoagulabilität und Thrombophilie durch Abfall und/oder Verbrauch 

des Inhibitorpotentials bei ausgewählten Patientenkollektiven. Dissertation Universität 


Nesemann J, Dr. med., Immunphänotypische Charakterisierung der Philadelphia- Chromosom-positiven 

akuten lymphatischen Leukämie des Erwachsenen. Dissertation Universität 


Titgemeyer J, Dr. med., Immunphänotypische Bestimmung der Expression von Zytokinrezeptoren 

bei akuter myeloischer Leukämie (AML). Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Wucherpfennig B, Dr. med., Die Bedeutung des SimpliRED-Testes und der aPTT zur Erfassung 

einer Thrombophilie. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Zach J, Dr. med., Quantitative Bestimmung der Thymidylat-Synthase in RNA-Extrakten aus 

Kolon-Karzinomen und anderen Geweben mittels kompetitiver PCR und Genescanning. Dissertation 


Dedroogh V, Dr. med., Plasmakonzentration von Endotoxin zur Früherkennung und zum 

Monitoring von Fieber unklarer Genese, Bakteriämie/Fungämie, Sepsis, Pneumonie und anderen 

klinisch dokumentierten Infektionen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. 


Ferrari T, Dr. med., AML1/ETO-Fusionstranskript in lymphohämatopoetischen Subpopulationen 

bei Patienten mit t(8;21) AML in kompletter Remission. Dissertation Universität Göttingen 

2000.

Hein W, Dr. med., Nephelometrische Bestimmung derLeichtketten und des Kappa/Lambda- 

Quotienten in der Urindiagnostik bei Monoklonalen Gammopathien. Dissertation Universität 


Jürgens B, Dr. med., Nachweis disseminierter Tumorzellen im peripheren Blut und Knochenmark 

von Patientinnen mit Mammakarzinom: Vergleich der immunzytologischen Färbung 

gegen Zytokeratin 18 und des Transkriptnachweises von PTHrP mittels RT-PCR. Dissertation 


Klaus M, Dr. med., Aufklärung von komplex aberranten Karyotypen bei Patienten mit AML 

oder MDS mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) unter besonderer Berücksichtigung 

der Rearrangements der Chromosomen 5, 7 und 17. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Lemme J, Dr. med. dent., Zur Bedeutung und Häufigkeit der Faktor-XII- und der Lupus-Antikoagulans-Bestimmung 

für die Diagnotik einer Thrombophilie - Auswertungen der Befunde 

des Blutgerinnungslabors vom 1. September 1992 bis 30. Juli 1996. Dissertation Universität 


Mariß K, Dr. med., Optimierung der Kultivierungsbedingungen für die Fluoreszenz-in-situ- 

Hybridisierung an Interphasen und Metaphasen bei der chronischen myeloischen Leukämie 

(CML). Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Schweiger C, Dr. med., Molekularbiologischer Nachweis der Transkripte von Parathyroid Hormone-related 

Protein, Zytokeratin 8 und 19 bei Patienten mit Bronchialkarzinom. Dissertation 


Wegendt C, Dr. med., Modulation des Ara-C-Metabolismus durch Nucleosidanaloga und hämatopoetische 

Wachstumsfaktoren. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Biethahn S, Dr. med., Der JAK/STAT-Signalweg in der AML: Proteinexpression im Vergleich zur 

normalen Granulopoese und Auswirkungen des JAK-Inhibitors AG490 auf das Proliferationsverhalten 

von AML-Zellinien. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Bäsecke J, Dr. med., Transkriptionsfaktoren in der frühen Hämatopoese. Dissertation Universität 


Dedroogh M, Dr. med., Plasmakonzentrationen von Endotoxinen und Immunglobulinen 

gegen die Endotoxin-Kernregion bei neutropenischen Patienten in schwerer Sepsis oder septischem 

Schock. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Droese J, Dr. med., Molekulargenetische Charakterisierung klonaler Immunglobulin- und 

T-Zell-Rezeptor-Rearrangements und quantitative Bestimmung von Minimaler Resterkrankung 

bei erwachsenen Patienten mit ALL. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Faulhaber M, Dr. med., In-vitro-Wirkung von MGDF (megakaryocyte growth and development 

factor) auf die Megakaryopoese bei myelodysplastischen Syndromen. Dissertation Universität 


Hilling H, Dr. med., Chemotherapie in den Stadien IIIB und IV des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms 

mit Docetaxel und Carboplatin. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Höcht E, Dr. med., Telomeraseaktivität in CD34+-Vorläuferzellen bei Patienten mit akuter 

myeloischer Leukämie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Kinkelin U, Dr. med., Inzidenz und Prognose von MLL-Tandemduplikationen bei 199 unselektionierten 

Patienten mit AML. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Klebe S, Dr. med., Nachweis von Transkripten für Parathormon-related Protein (PTHrP) in peripheren 

Blutstammzellpräparaten von Patientinnen mit Hochrisiko-Mammakarzinom. Dissertation 


Koch B, Dr. med., Regeneration der Hämatopoese nach Hochdosis-Radiochemotherapie und 

Autologer Peripherer Blutstammzelltransplantation (APBSZT). Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Maeck L, Dr. med., Genetische Instabilität beim Myelodysplastischen Syndrom: Mikrosatellitenanalyse 

myelodysplastischer Knochenmarksaspirate und immunhistochemische Detektion 

des hMSH2-Proteins in Zellen der normalen und myelodysplastischen Hämatopoese. 


Opitz F, Dr. med., Meropenem-Monotherapie im Vergleich mit einer Kombinationstherapie 

aus Ceftazidim und Amikacin für die empirische Behandlung von neutropenischen Patienten 

mit Fieber bei soliden Tumoren und hämatologischen Grunderkrankungen. Dissertation 


Pförtner J, Dr. med., Zur Pharmakokinetik von Cytarabin:Ein HPLC-Assay zur Quantifizierung 

der intrazellulären Metabolite. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Schütz S, Dr. med., Identifikation eines Leukämie-assoziierten Immunphänotyps bei Patienten 

mit akuter myeloischer Leukämie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Simon G, Dr. med., Der Einfluss von Interleukin-3 auf Thrombozyten nach Chemotherapie. 


Vasarhelyi E, Dr. med., Immunphänotypische Charakterisierung persistierender leukämischer 

Blasten bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in hämatologischer kompletter 

Remission und im Rezidiv. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Voß S, Dr. med., Einfluß der endogenen blastären Proliferationsaktivität auf Parameter der 

Ara-C-Pharmakologie in der Therapie der akuten myeloischen Leukämien. Dissertation Universität 


Wilhelm C, Dr. med., Untersuchung zum TGF-beta-Signalweg bei niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen. 


Arvanitidu S, Dr. med., Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor in der Behandlung 

der Akuten Myeloischen Leukämie. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Berndzen H, Dr. med., Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms mit Bendamustin 

und Mitoxantron - BENNO -. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Bonnekessen K, Dr. med., Die t (14;18)-Chromosomentranslokation und Immunglobulin- 

Schwerkettengen-Rearrangements bei hochmalignen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen - 

Nachweis und klinische Bedeutung. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Cepek L, Dr. med., AML1/ETO-Fusionstranskript bei Patienten ohne Akute myeloische Leukämie 

und t(8;21). Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Friedrich C, Dr. med., Immunphänotyp sekundärer akuter myeloischer Leukämien. Dissertation 


Hagemann T, Dr. med., Untersuchung der mRNA-Expression von Mitgliedern der Bcl-2-Familie 

in Mamma-Karzinomen und ihres Bezuges zu weiteren prognostischen Parametern. 


Henzler M, Dr. med., Kombinationstherapie von Paclitaxel mit einem Platin-Derivat in der 

Behandlung des metastasierten oder rezidivierten Mamma- bzw. Kopf-Hals-Karzinoms. Dissertation 


Hübler K, Dr. med., Charakterisierung von Tumorsuppressorregionen in Mantelzell-Lymphomen 

mittels PCR-gestützter Genotypisierung. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Jahn H, Dr. med., Untersuchung der Effekte von „Parathyroid Hormone related Protein“ 

(PTHrP) und „Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor“ (GM-CSF) auf das Wachstum 

von Mammakarzinomzellen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Naupold J, Dr. med., Etablierung einer neuen HPLC-Methode zur Messung von Docetaxel und 

pharmakokinetische Betrachtung von Docetaxel und Paclitaxel in Taxan/Carboplatin-Kombinationschemotherapien 

bei NSCLC. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Schüttrumpf S, Dr. med., Einfluß der Aminoglykosidspitzenspiegel auf das Therapieansprechen 

in der antibiotischen Behandlung von neutropenischen hämatologischen Patienten. 


Siggelkow A, Dr. med., In-vitro-Kultivierung niedrigmaligner Non-Hodgkin-Lymphome im 

CD40-System. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



Contag, S, Dr. med. Vet., Untersuchung der Funktion der Rezeptortyrosinkinasen DDR1 und 

DDR2 bei der Tumorprogression nach orthotopem Transfer humaner Pankreaskarzinomzellen 

in scid/scid-Mäuse, Dissertation Tierärztliche Hochschule Hannover 1999. 

Borchers U, Dr. rer.nat., Mechanism of tumor progression: Valuation of selective targets 

for the development of novel strategies in the therapy of solid tumors. Dissertation Universität 



16.06.2001 Nationales Symposium „Therapie Maligner Lymphome“, Göttingen 

08.-09.03.2002 International Symposium, „Radioimmunotherapy in Lymphoma“, Göttingen 


Dr. med. D. Haase, PD Dr. rer. nat. T. Schulz 

Forschungspreis der H.W. & J. Hector-Stiftung 1999 



L. Trümper 

GutachterSFB 432, Klinische Forschergruppe B-Zell Entwicklung 

GutachterLeukemia Research Fund, DFG, Wilhelm-Sander-Stiftung, Deutsche Krebshilfe 

Mitglied Wissenschaftlicher Beirat der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie 

Leiter der Arbeitsgruppe Qualitätssicherung in der Onkologie der DGHO und AIO 

Vorstandsmitglied Bezirksärztekammer Südniedersachsen 

Mitglied Engerer Vorstand Kompetenznetz Maligne Lymphome 

Vorstandsmitglied Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Lymphome DSHNHL 

Active Corresponding member of AACR, ASCO, ASH 

C. Binder 

Mitglied der Arbeitsgruppe Infektionen (AGIHO) in der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie/Onkologie 

F. Alves 

Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie 

Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V. 

Mitglied der Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Gentherapie 

F. Griesinger 

Corresponding Member American Society of Clinical Oncology und der American Society of 

Hematology 

235 7


Mitglied der Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), Deutsche Gesellschaft für Hämatologie 

und Onkologie (DGHO), Arbeitsgemeinschaft Innere Medizin (AIO), International 

Association for the Study of Lung Cancer 

D. Haase 

Mitglied des Expertengremiums für Zytogenetik im Kompetenznetz Akute und chronische 

Leukämien 


L. Trümper 

Editorial Board Annals of Hematology, Onkologie; Herausgeber Medizinische Klinik 



TakW. Mak, Ontario Cancer Institute, Toronto, Canada 

Wolfgang Vogel, Department. of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, 

Canada 

M. Gishizky, Sugen Inc., San Francisco, USA 

Fran Balkwell, ICRF London, UK 

Hadassah Degani, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel 

X.P. Lu and G.M. Wulf, Harvard Medical Institutes, Boston, USA 

N. Inagaki, Akita University, Hondo, Japan 

H. Shuman, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA 

M.A. Goodell, Baylor College of Medicine, Houston, USA 

M.K. Brenner, Baylor College of Medicine, Houston, USA 

AndreaVellardi, Universita di Perugina, Italien 

John Field, Roy Lung Cancer Center, Liverpool, UK 

Elliot Kieff, Harvard Medical School, Boston, USA 

Grant Gallagher, School of Medicine, U. New Jersey, USA 

Jean Christophe Renaud, LICR, Bruxelles/Brussels, Belgium 

T.W.J. Huizinga, Leiden, The Netherlands 


Biomed-2, „Molecular diagnosis of lymphoma“, 1997-2001 


Dr. Jörg Bäsecke, Jose Carreras Stiftung, 2001-2002 

Dr. Torsten Hagemann, Novartis Foundation, 2002 


AMGEN GmbH, München 

Roche Pharma/Forschung GmbH, Penzberg und Grenzach 

GE Imaging, Buc, France 

Aventis Strassbourg, France 

Essex Pharma, München 



Flow cytometry core facility 

(dual laser FACSvantage SE sorter, FACScan, MACS) 

DNA sequencer, cell culture and molecular biology equipment

Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KARDIOLOGIE UND PNEUMOLOGIE 

Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CARDIOLOGY AND PNEUMOLOGY 


Prof. Dr. med. Gerd Hasenfuß 


Hasenfuß, Gerd Prof. Dr. med. hasenfus@med.uni-goettingen.de 39-6351 

Konstantinides, Stavros Prof. Dr. med. skonstan@med.uni-goettingen.de 39-8927 

Pieske, Burkert Prof. Dr. med. pieske@med.uni-goettingen.de 39-8925 

Hermann, Hans-Peter PD Dr. med. phermann@med.uni-goettingen.de 39-2920 

Andreas, Stefan Prof. Dr. med. sandreas@med.uni-goettingen.de 39-8921 

Unterberg-Buchwald, Christina Prof. Dr. med. unterberg@med.uni-goettingen.de 39-6372 

Schäfer, Katrin Jun. Prof. Dr. med. katrin.schaefer@med.uni-goettingen.de 39-12575 


Kögler, Harald Dr. med. hkogler@med.uni-goettingen.de 39-6380 

Maier, Lars Dr. med. lmaier@med.uni-goettingen.de 39-9481 

Guan, Kaomei Dr. rer. nat. kguan@med.uni-goettingen.de 39-12667 


3 Phänotypregulation bei Herzinsuffizienz 

3 Zelluläre und molekulare Pathophysiologie der 

Herzinsuffizienz 

3 Organregeneration bei Herzinsuffizienz 

3 Pneumologie 

3 Thrombose – Fibrinolyse – Atherosklerose 

3 Elektrophysiologie 


3 Phenotype Regulation in Heart Failure 

3 Cellular and Molecular Pathophysiology of Heart 

Failure 

3 Organ Regeneration in Heart Failure 

3 Pneumology 

3 Thrombosis – Fibrinolysis - Atherosclerosis 

3 Electrophysiology 


hasenfus@med.uni-goettingen.de www.herzzentrum-goettingen.de

3 238 



Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung Kardiologie und Pneumologie liegen 

in Forschung, Lehre und Krankenversorgung. Die Forschung 

befasst sich mit vier übergeordneten Themenschwerpunkten. 

Hauptschwerpunkt ist die molekulare Analyse und Entwicklung 

neuer Therapiestrategien bei Herzinsuffizienz. Dies 

beinhaltet die Analyse der veränderten Gen- und Protein- 

Expression bei Herzinsuffizienz und die Analyse der gestörten 

Funktion, insbesondere im Hinblick auf den Calcium-Stoffwechsel. 

Diese Projekte werden teilweise im Rahmen des 

Sonderforschungsbereichs „Biomechanische Phänotypregulation 

im Herzkreislaufsystem SFB-Transregio II“ durchgeführt. 

Der Schwerpunkt umfasst auch die Analyse der genetischen 

Prädisposition zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz, durchgeführt 

im Rahmen des Genomnetzes Herzkreislauf, Standort 

Göttingen (NGFN). Der Schwerpunkt Herzinsuffizienz umfasstdaneben 

den adenoviralen Gentransfer und die Stammzelltherapie 

zur Organregeneration. Weitere übergeordnete 

Schwerpunktthemen sind die Atherosklerose und Atherothrombose 

sowie die Entwicklung einer Restenose nach 

Gefäßaufweitung. Schließlich sind weitere Themenschwerpunkte 

die Pneumologie und die Elektrophysiologie. 

Preface 

The Department of Cardiology and Pneumology is active in patient 

care, research and teaching. Research focuses on 4 major 

topics. Major topic (1) is molecular analysis and development 

of treatment strategies for heart failure. This includes 

analysis of altered gene and protein expression in heart failure 

and functional analysis in relation to calcium cycling. These 

projects are performed within the Sonderforschungsbereich 

[special research area] “Biomechanical phenotype regulation 

in the cardiovascular system” as project program grant of the 

DFG. In addition, the department performs analyses of genetic 

predisposition for the development of heart failure and the 

search for modifier and susceptibility genes. This research is 

performed within the German National Genome Network. The 

focal point ‘Heart Failure’ also includes adenoviral gene transfer 

regarding gene therapy as well as the development of adult 

and embryonic stem cell strategies for organ regeneration. 

A second major focal point is atherosclerosis and atherothrombosis 

as well as the development of restenosis after angioplasty. 

The other major research thematics are pneumology 

and clinical electrophysiology. 

1. Phänotypregulation bei Herzinsuffizienz 

Bei der Herzinsuffizienz kommt es einerseits zum direkten Zelluntergang, 

z.B. durch einen Myokardinfarkt, andererseits zum 

Umbau der primär nicht geschädigten Herzmuskelzellen durch 

die vermehrte mechanische Belastung sowie durch hormonelle 

Einflüsse (Phänotypregulation). Die Phänotypveränderungen 

sind für das Verständnis der Pathophysiologie und der Ent- 

wicklung neuer Therapieverfahren relevant. Mehrere Arbeitsgruppen 

untersuchen im Tiermodell und im menschlichen 

Myokard, das über die Herztransplantations-Chirurgie erhalten 

wird, die Veränderungen des Phänotyps auf der Ebene der 

veränderten Genexpression (Transkription) sowie auf der Ebene 

der veränderten Proteinexpression (Translation). Die veränderte 

Gen- und Proteinexpression führt zur Funktionsänderung 

der Herzmuskelzelle, die durch biophysikalische Untersuchungen 

von einzelnen Herzmuskelzellen oder Zellverbänden 

(Papillar-Muskel) erfasst wird. Gleichzeitig werden Änderungen 

im Calcium-Stoffwechsel ermittelt. Die analysierten 

Expressionsveränderungen werden überprüft, indem die entsprechenden 

Proteine durch einen adenoviralen Gentransfer 

im Herzmuskel überexprimiert werden und die funktionellen 

Veränderungen erfasst werden. Es werden die Mechanismen 

und Signaltransduktionswege analysiert, die für die Änderungen 

des Phänotyps verantwortlich sind. Hierbei wird der 

Einfluss einer mechanischen Belastung untersucht. Zusätzlich 

wird der Einfluss von Hormonen (Katecholamine), von Sauerstoffradikalen 

und anderen körpereigenen Substanzen, die bei 

der Herzinsuffizienz vermehrt gebildet werden, analysiert. Da 

die Entwicklung, der Verlauf und das therapeutische Ansprechen 

der Herzinsuffizienz von der genetischen Veranlagung 

eines Patienten abhängen, werden diese prädisponierenden 

Faktoren durch Sequenzierung und Bestimmung von Polymorphismen 

in Kandidaten-Genen im Rahmen des Genomforschungsnetzes 

analysiert. 

1. Phenotype Regulation in Heart Failure 

There are 2 major problems leading to congestive heart failure. 

First, loss of myocytes due to necrosis or apoptosis and secondly, 

remodelling of the remaining, primarily not damaged 

myocytes through haemodynamic or hormonal influences 

(phenotype-regulation). Several working groups of the department 

are interested in studying the alteration of the phenotype 

in animal models as well as in human myocardium at 

the level of gene transcription as well as translation. The functional 

consequences of altered gene and protein expression 

are evaluated in biophysical experiments performed in isolated 

myocytes or multicellular preparations. In particular, intracellular 

calcium cycling is a focus of interest. Adenovirusmediated 

gene transfer is used to overexpress proteins of interest 

and to perform structure function analysis. The group 

is interested in analysis of signal transduction pathways as a 

consequence of 1) altered mechanical load as well as 2) hormonal 

or cytokine influence. Furthermore, the group is interested 

in evaluation of susceptibility and modifier genes for 

heart failure. This is done by analysis of gene polymorphisms 

in candidate genes from patients with heart failure. 


Prof. Dr. G. Hasenfuß 

Dr. H. Kögler


Prof. G. Smith, University of Glasgow, UK 

Prof. Holtz, Institut für Pathophysiologie, Universität Halle 

Prof. Isenberg, Prof. Gallitelli, Institut für Physiologie, Universität Halle 

Prof. Chen, Department of Physiology, Loyola University of Chicago, USA 

Prof. v. Figura, Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen 


DFG, Sonderforschungsbereich Transregio 2, 2001-2003 

DFG, Graduiertenkollegs, GK 60: 1999-2002; GK 335: 2000-2003; GK 521: 1999-2005 

DFG Normalverfahren, PR 620/1-1: 2001-2003; HA 1233/6-1: 1999-2002 

BMBF, Genomnetz Herz-Kreislauf, Standort Göttingen, 2001-2004 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001 und 2002 

Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001 und 2002 


Hasenfuss G, Schillinger W, Lehnart SE, Preuss M, Pieske B, Maier LS, Prestle J, Minami K, 

Just H (1999) Relationship between Na+-Ca2+-exchangerprotein levels and diastolic function 

of failing human myocardium. CIRCULATION, 99(5): 641-8. 

Janssen PM, Zeitz O, Hasenfuss G (1999) Transient and sustained impacts of hydroxyl radicals 

on sarcoplasmic reticulum function: protective effects of nebivolol. EUR J PHARMA- 

COL, 366(2-3): 223-32. 

Neubauer S, Remkes H, Spindler M, Horn M, Wiesmann F, Prestle J, Walzel B, Ertl G, Hasenfuss 

G, Wallimann T (1999) Downregulation of the Na(+)-creatine cotransporter in failing human 

myocardium and in experimental heart failure. CIRCULATION, 100(18): 1847-50. 

Prestle J, Dieterich S, Preuss M, Bieligk U, Hasenfuss G (1999) Heterogeneous transmural 

gene expression of calcium-handling proteins and natriuretic peptides in the failing human 

heart. CARDIOVASC RES, 43(2): 323-31. 

Dieterich S, Bieligk U, Beulich K, Hasenfuss G, Prestle J (2000) Gene expression of antioxidative 

enzymes in the human heart: increased expression of catalase in the end-stage failing 

heart. CIRCULATION, 101(1): 33-9. 

Baudet S, Weisser J, Janssen AP, Beulich K, Bieligk U, Pieske B, Noireaud J, Janssen PM, 

Hasenfuss G, Prestle J (2001) Increased basal contractility of cardiomyocytes overexpressing 

protein kinase C epsilon and blunted positive inotropic response to endothelin-1. 

CARDIOVASC RES, 50(3): 486-94. 

Janssen PM, Schillinger W, Donahue JK, Zeitz O, Emami S, Lehnart SE, Weil J, Eschenhagen 

T, Hasenfuss G, Prestle J (2002) Intracellular beta-blockade: overexpression of Galpha(i2) 

depresses the beta-adrenergic response in intact myocardium. CARDIOVASC RES, 55(2): 

300-8. 

Schillinger W, Schneider H, Minami K, Ferrari R, Hasenfuss G (2002) Importance of sympathetic 

activation for the expression of Na+-Ca2+ exchanger in end-stage failing human myocardium. 

EUR HEART J, 23(14): 1118-24. 

Zeitz O, Maass AE, Van Nguyen P, Hensmann G, Kogler H, Moller K, Hasenfuss G, Janssen 

PM (2002) Hydroxyl radical-induced acute diastolic dysfunction is due to calcium overload 

via reverse-mode Na(+)-Ca(2+) exchange. CIRC RES, 90(9): 988-95. 

2. Zelluläre und molekulare Pathophysiologie 

der Herzinsuffizienz 

Herzinsuffizienz ist durch gestörte kontraktile Funktion charakterisiert. 

Wir untersuchen am isolierten menschlichen 

Myokard und im Vergleich im Tiermodell die Ursachen der 

kontraktilen Dysfunktion auf multizellulärer, zellulärer und 

subzellulärer Ebene. Dabei stehen mögliche Veränderungen 

der elektro-mechanischen Kopplung (elektrophysiologische 

Defekte, Veränderungen der intrazellulären Ionenhomöostase) 

sowie zugundeliegende molekulare Veränderungen (Expression 

und Aktivität wesentlicher an der elektro-mechanischen 

Kopplung beteiligter Funktionsproteine, z.B. SERCA2a, 

Na + /Ca 2+ -Austauscher, Na + -H + -Austauscher) im Zentrum unseres 

Interesses. Ziel ist es, die Bedeutung derartiger subzellulärer 

Veränderungen für die gestörte systolische und diastolische 

kontraktile Funktion im hypertrophierten und insuf- 


fizienten menschlichen Myokard zu charakterisieren. Aus der 

Kenntnis derartiger funktionell bedeutsamer molekularer Defekte 

können sich in der Zukunft neue therapeutische Ansatzpunkte 

in der Behandlung der Herzinsuffizienz ergeben. 

Wesentliche Aspekte unserer wissenschaftlichen Arbeiten 

konzentieren sich auf die gestörte elektro-mechanische Kopplung 

sowie eine veränderte Ca 2+ -, Na + -, und H + -Homöostase. 

So konnten wir beispielsweise zeigen, dass es am insuffizienten 

menschlichen Herzmuskelgewebe zu erheblichen Störungen 

des intrazellulären Ca 2+ Stoffwechsels kommt, die sowohl 

für die reduzierte systolische Kraftentwicklung (verminderte 

systolische Ca 2+ Konzentration mit verminderter Aktivierung 

der kontraktilen Proteine), aber auch die diastolische 

Dysfunktion (reduzierte diastolische Ca 2+ -Elimination mit vermehrter 

diastolischer Ankopplung) verantwortlich sind. Zusätzlich 

zeigen sich charakteristische elektrophysiologische 

Veränderungen, die auch an der Arrhythmiegenese beteiligt 

sind. Derartige funktionelle Veränderungen können auf ein 

gestörtes Aktivitäts- und Genexpressionsmuster der oben genannten 

funktionell relevanten Proteine zurückgeführt werden 

(z.B. verminderte Expression der SERCA2a). Mechanistische 

Ansatzpunkte umfassen die Erarbeitung des Zeitverlaufs dieser 

Veränderungen im Tiermodell, sowie die Identifizierung der 

an der Phänotypänderung beteiligten pathpophysiologischen 

Stimuli (z.B. biomechanischer oder neuroendokriner Stress) 

und deren intrazelluläre Signaltransduktion. Identifizierte zentrale 

molekulare Defekte werden in vitro und im Tiermodell 

durch gentherapeutische Ansätze (Adenoviraler Gentransfer) 

auf einen potentiellen therapeutisch-klinischen Nutzen hin 

untersucht. 

2. Cellular and Molecular Pathophysiology 

of Heart Failure 

Heart failure is characterised by altered contractile function. 

We investigate the underlying mechanisms for contractile dysfunction 

on the multicellular, cellular and subcellular levels 

in isolated human myocardium and animal models of heart 

failure. We focus on potential alterations in excitation-contraction 

coupling, ion homoeostasis (Ca 2+ , Na + , H + ), and electrophysiological 

properties as wellasunderlying molecular defects 

(eg. expression and function of major ion handling proteins, 

such as SERCA2a, Na + /Ca + -exchange, Na + /H + -exchange). 

Our aim is to define the role of such subcellular changes for defective 

systolic and diastolic function of hypertrophied and failing 

myocardium. Knowledge of such functionally relevant 

molecular defects may provide new therapeutic approaches in 

the future. 

So far, we were able to demonstrate that both Ca 2+ and Na + 

handling, crucial for normal excitation-contraction coupling, 

are profoundly altered in the failing human heart. Reduced systolic 

Ca 2+ transients, associated with elevated diastolic Ca 2+ 

and Na + , underlie systolic and diastolic contractile dysfunction. 

These changes in ion homeostasis also contribute to electrophysiological 

instability and increased tendency for arrhythmias. 

We identified a reduced SERCA2a activity and ex- 

239 7

3 240 



pression, as well as an increased Na + /Ca 2+ -exchange expression 

as molecular counterparts responsible for these changes. 

We are currently investigating temporal course and pattern of 

these changes during transition from hypertrophy to failure 

in both animal models and in human myocardium. We also assess 

pathophysiological stimuli involved in induction of these 

phenotype changes (e.g., wall stress, growth factors, neuroendocrine 

peptides). Furthermore, we are currently establishing 

gene therapy protocols to restore normal phenotypes 

and contractile function in animal models of chronic heart failure. 

We hope this approach may be a potential therapeutic approach 

in the future. 


Prof. Dr. med. Burkert Pieske 


Prof. Dr. Don Bers, Department of Physiology, Loyola University Chicago, USA 

Prof. Dr. Steve Houser, Department of Physiology, Temple University, Philadelphia, USA 

Prof. Dr. Litsa Kranias, Department of Biochemistry, University of Cincinnatti, USA 

Prof. Dr. Thomas Eschenhagen, Pharmakologie, Universität Hamburg 


DFG, PI 414-1 und 414/2, 2002-2004 

BMBF, „Früherkennung der Herzinsuffizienz“, 2002-2004 

BMBF, „Kompetenznetz Herzinsuffizienz – Diastolische Dysfunktion“, 2003-2006 

BMBF, „Kompetenznetz Herzinsuffizienz – Molekulare Grundlagen“, 2003-2006 

Ernst und Bertha Grimmke –Stiftung, „Subzelluläre Na + -Homöostase“, 2003 





Pieske B, Beyermann B, Breu V, Loffler BM, Schlotthauer K, Maier LS, Schmidt-Schweda S, Just 

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in isolated human nonfailing and failing myocardium. CIRCULATION, 99(14): 1802-9. 

Pieske B, Maier LS, Bers DM, Hasenfuss G (1999) Ca2+ handling and sarcoplasmic reticulum 

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Pieske B, Kockskamper J (2002) Alternans goes subcellular: a „disease“ of the ryanodine receptor? 

CIRC RES, 91(7): 553-5. 

Pieske B, Maier LS, Piacentino V 3rd, Weisser J, Hasenfuss G, Houser S (2002) Rate dependence 

of [Na+]i and contractility in nonfailing and failing human myocardium. CIRCU- 

LATION, 106(4): 447-53. 

3. Organregeneration bei Herzinsuffizienz 

Mehrere Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit dem Thema Organregeneration 

bei Herzinsuffizienz. Entsprechend dem Pathomechanismus 

der Herzinsuffizienz ergeben sich für die Organregeneration 

zwei Hauptansatzpunkte. Erstens die Korrektur 

des veränderten Phänotyps und zweitens der Ersatz der 

untergegangenen Zellen 

Die Korrektur des Phänotyps kann einerseits pharmakologisch 

und biochemisch in Angriff genommen werden, dementsprechend 

werden Untersuchungen an isolierten Zellen und 

an multizellulären Präparaten durchgeführt um den Einfluss 

dieser Interventionen auf die Funktion zu analysieren. Andererseits 

kann molekular eine Korrektur des Phänotyps durch 

Gentransfer erreicht werden. Die Arbeitsgruppe hat eine Technik 

zum effizienten adenoviralen Gentransfer in multizelluläres 

Herzmuskelgewebe entwickelt und eine Kulturtechnik erarbeitet, 

die es ermöglicht, das Muskelgewebe nach dem adenoviralen 

Gentransfer zu untersuchen. In mehreren Studien 

wurden Adenoviren mit entsprechenden Genen hergestellt, die 

funktionelle Veränderung nach Gentransfer wird überprüft. 

Mehrere Projekte beschäftigen sich mit der Organregeneration 

durch Zelltransplantation. Hier werden sowohl Untersuchungen 

mit embryonalen Stammzellen als auch mit adulten 

Stammzellen durchgeführt. Hier werden menschliche Stammzellen 

und Stammzellen aus verschiedenen Tiermodellen verwendet. 

Im Reagenzglas werden diejenigen Faktoren analysiert, 

die dazu führen, dass sich aus den Stammzellen Herzmuskelzellen 

entwickeln. Dies erfolgt durch Inkubation der 

Zellen in verschiedenen Chemikalien als auch durch Co-Inkubation 

der Zellen mit erwachsenen oder neonatalen Herzmuskelzellen. 

Weiterhin wird in einem in vivo Modell die 

Stammzell-Transplantation nach Herzinfarkt analysiert. Hierbei 

wird durch Verschluss einer Herzkranzarterie mit einem 

Katheterballon am „Göttinger Minischwein“ ein Herzinfarkt 

induziert. Anschließend werden nach Wiedereröffnung des Gefäßes 

Stammzellen, die zuvor am gleichen Tier entnommen 

wurden und durch genetische Veränderungen markiert wurden, 

appliziert. Anschließend wird das Schicksal dieser 

Stammzellen histologisch und funktionell untersucht. Die Genexpression 

der Stammzellen in der Differenzierungsphase zur 

Herzmuskelzelle wird mittels Gen-Chip-Analysen untersucht. 

3. Organ Regeneration in Heart Failure 

Several groups are interested in developing organ regeneration 

strategies. According to the pathophysiological mechanisms 

there are 2 main foci in myocardial organ regeneration. 

First, correction of the altered phenotype and secondly, cell 

transplantation. 

Correction of the phenotype can be performed pharmacologically 

or biochemically on the one hand or using gene transfer 

on the other. The group has developed a technique for highly 

efficient adenoviral gene transfer in multicellular myocardial 

preparations. Furthermore, a technique to study gene transfer 

in multicellular preparations in a long-term culture system 

has been developed. A number of genes of interest have been 

cloned into adenoviruses and functional consequence of adenovirus-mediated 

gene transfer has been studied. One group 

is interested in organ regeneration by cell transplantation. 

Studies with embryonal and adult stem cells are performed. 

There are two approaches: The in vitro approach aims to transdifferentiate 

embryonal or adult stem cells in cardiomyocytes 

using different chemical substances as well as co-culture with 

other cells. The in vivo approach uses a pig model of myocardial 

infarction. Stem cells are applied using coronary catheterisation 

and intracoronary injection of stem cells which have

een obtained from the same animal two weeks before. Proliferation 

and differentiation of stem cells are studied in the 

myocardium. Transcriptome analysis of stem cells is done by 

gene array techniques. 


Prof. Dr. med. G. Hasenfuß 

Dr. med. T. Seidler 

Dr. rer. nat. K. Guan 


Prof. A. Wobus, IPK, Gatersleben 

Prof. J. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen 

Prof. G. Smith, Institute of Biomedical and Life Sciences, University of Glasgow, UK 


DFG, Grant Na/Ca-exchanger HA 1233/6-1, 1999-2000 





Hermann HP, Pieske B, Schwarzmuller E, Keul J, Just H, Hasenfuss G (1999) Haemodynamic 

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LANCET, 353(9161): 1321-3. 

Hermann HP, Zeitz O, Keweloh B, Hasenfuss G, Janssen PM (2000) Pyruvate potentiates inotropic 

effects of isoproterenol and Ca(2+) in rabbit cardiac muscle preparations. AM J 

PHYSIOL-HEART C, 279(2): H702-8. 

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Lehnart SE, Janssen PM, Franz WM, Donahue JK, Lawrence JH, Marban E, Prestle J, Hasenfuss 

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myocardium. AM J PHYSIOL-HEART C, 279(3): H986-91. 

Schillinger W, Janssen PM, Emami S, Henderson SA, Ross RS, Teucher N, Zeitz O, Philipson 

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Zeitz O, Rahman A, Hasenfuss G, Janssen PM (2000) Impact of beta-adrenoceptor antagonists 

on myofilament calcium sensitivity of rabbit and human myocardium. J CARDIOVASC 

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Prestle J, Janssen PM, Janssen AP, Zeitz O, Lehnart SE, Bruce L, Smith GL, Hasenfuss G (2001) 

Overexpression of FK506-binding protein FKBP12.6 in cardiomyocytes reduces ryanodine 

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BIOL, 185: 127-56. 

4. Pneumologie 

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz weisen häufig 

nächtliche Atmungsstörungen auf, die mit einer erhöhten Mortalität 

assoziiert sind. Um die Prävalenz dieser Atemstörungen 

zu evaluieren, untersuchen wir unter Beteiligung der Deutschen 

Gesellschaft für Schlafmedizin und Schlafforschung multizentrisch 

200 Patienten polysomnographisch. Weiter wird ein 

Kollektiv mit diastolischer Dysfunktion untersucht. Unter unserer 

Leitung wird eine randomisierte, placebokontrollierte, 

multizentrische Studie zur Therapie der Cheyne-Stokes Atmung 

mittels nächtlicher Sauerstoffapplikation bei Patienten mit 


Herzinsuffizienz über drei Monate durchgeführt. Eingeschlossen 

werden 66 Patienten, der Endpunkt ist die körperliche Leistungsfähigkeit. 

Der Effekt des atrialen Overdrive-Pacing wird 

in zwei Studien evaluiert. 

Die Prävalenz der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung 

(COPD) wird in Zukunft deutlich zunehmen. Etwa im Jahr 

2020 wird die COPD nach den kardiovaskulären Erkrankungen 

die häufigste Todesursache darstellen. Wir beschrieben kürzlich 

mit der Mikroneurographie eine ausgeprägte sympathische 

Aktivierung bei Patienten mit respiratorischer Partialinsuffizienz. 

Weiter zeigten wir für Theophyllin einen sympathoexitatorischen 

Effekt, der die epidemiologisch beschriebene 

Exzess- Mortalität der Substanz bei kardial erkrankten 

Patienten zu erklären vermag. 

Die sympathische Aktivierung hat vielfältige negative Wirkungen, 

die die Symptomatik der respiratorischen Insuffizienz 

aggravieren. Diesbezügliche Therapieansätze untersuchen wir 

in einem Maus-Modell und einer klinischen Studie. Die neutrophile 

Elastase spielt in der Pathogenese der COPD beim 

Menschen eine wesentliche Rolle. Es wird daher ein COPD-Modell 

mittels trachealer Applikation pankreatischer Elastase zur 

Quantifizierung organspezifischer Folgen der neurohumoralen 

Aktivierung benutzt. In der klinischen Studie werden 60 Patienten 

mit COPD randomisiert, placebokontrolliert und doppeltblind 

mit einem AT1 Blocker behandelt und die Lungenfunktion, 

die Muskelkraft und die Lebensqualität untersucht. 

Die Herzinsuffizienz ist ein Risikofaktor für die Entstehung 

der Pneumonie. Das Surfactant-System ist in der Pathogenese 

der Pneumonie wesentlich beteiligt. Am Herzinsuffizienz Modell 

der Maus wird daher folgende Hypothese untersucht: Die 

Herzinsuffizienz führt zu einem interstitiellem und alveolärem 

Ödem mit konsekutiver Alteration des Surfactant, insbesondere 

des SF-A, und begünstigt so das Auftreten einer Pneumonie. 

Die sympathische Aktivität zeigt eine große interindividuelle 

Varianz und eine bemerkenswerte intraindividuelle Konstanz. 

Dies legt einen genetischen Hintergrund nahe. Daher 

werden bei bereits mikroneurographisch untersuchten Probanden 

Polymorphismen adrenerger Rezeptoren (�1, �2 und 

�2) und der Enzyme des Katecholaminstoffwechsels (Monoaminooxidase, 

Catechol-O-Methyltransferase) analysiert. In 

einer weiteren Studie wird nach Polymorphismen, die das Auftreten 

einer Bleomycin induzierten Lungenschädigung prädiktieren, 

unter Nutzung der Daten der BAGCOPP Studie gesucht 

(Bleomycin-Hydrolase, Surfactant-Protein C, Plasminogen 

Aktivator Inhibitor, Interleukine). 

4. Pneumology 

Patients with chronic heart failure often suffer from sleep disordered 

breathing. Such sleep disordered breathing is associated 

with increased mortality in these patients. With support 

from the Deutsche Gesellschaft für Schlafmedizin und Schlafforschung 

(German Sleep Society) we evaluate 200 patients 

with chronic heart failure by polysomnography to evaluate the 

prevalence of sleep disordered breathing. Patients with dias- 

241 7

3 242 



tolic dysfunction are also investigated. A randomised placebo 

controlled multicentre study on therapy of Cheyne-Stokes respiration 

with nocturnal oxygen in patients with heart failure 

in 66 patients is conducted. In two studies we evaluate the 

effects of atrial overdrive-pacing. The prevalence of chronic obstructive 

pulmonary disease (COPD) will markedly increase in 

the next years. In the year 2020 COPD will be the disease with 

the second most frequent cause of death. We recently described 

pronounced sympathetic activation in patients with 

COPD. Furthermore we showed that Theophyllin has a 

sypathoexitatory effect that might explain the excess-mortality 

described in epidemiologic studies on patients with cardiac 

comorbidity. 

Sympathetic activation has multiple negative effects that 

might aggravate COPD. Therapeutic concepts concerning this 

target are evaluated in an animal model and a clinical study. 

Neutrophil elastase plays an important role in pathogenesis of 

human COPD. Therefore we developed a COPD mouse model 

with tracheal application of pancreatic elastase for the quantification 

of organ-specific effects of neurohumoral activation 

in COPD. 

Heart failure is an important risk factor for pneumonia. Surfactant 

is essential in the pathogenesis of pneumonia. In the 

murine aortic banding model with chronic heart failure we 

therefore investigate whether heart failure with pulmonary 

oedema leads to alteration in surfactant production and thereby 

in the development of pneumonia. 

Sympathetic activity evaluated by microneurography shows 

large interindividual variance but intraindividual stability. This 

suggests a genetic influence. Therefore we analyzed polymorphism 

of adrenergic receptors (�1, �2 and �2) and of enzymes 

(Monoaminooxidase, Catechol-O-Methyltransferase). 

Bleomycin induces interstitial lung disease. We evaluate polymorphism 

that might predict lung disease following bleomycin 

for treatment of lymphoma. 


Prof. Dr. S. Andreas 


Prof. L. Bernardi, Abteilung Kardiologie, Universität Pavia, Italien (Baroreflex, HRV) 

Prof. Dr. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen (Polymorphismus) 

Prof. C.-P. Criée, Abteilung Pneumologie, KKH Weende, Göttingen (COPD) 

PD Dr. Ch. Herrmann, Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen 

(HRV, QOL) 

Prof. Herting, Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und Onkologie, 

Universität Göttingen (Surfactant-Analyse) 

PD Dr. G. Noll, Abteilung Kardiol. Forschung, Universität Zürich, Schweiz (Mikroneurographie) 

PD Dr. Welte, Bereich Pneumologie, Universität Magdeburg (Pneumonie) 


DFG, Normalverfahren, An 260/2-2, 2001-2003 

Deutsche Stiftung für Herzforschung, 2001-2004 

Deutsche Atemwegsliga, Forschungsstipendium für Dr. G. Hagenah, 2002-2003 

Fa. Sanofi-Synthelabo, Berlin 


Andreas S (1999) Nocturnal insights in chronic heart failure. EUR HEART J, 20(16): 1140-1. 

Andreas S (2000) Central sleep apnea and chronic heart failure. SLEEP, 23(Suppl 4): 220-3. 

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Grimpen F, Kanne P, Schulz E, Hagenah G, Hasenfuß G, Andreas S (2000) Endothelin-1 

plasma levels are not elevated in patients with obstructive sleep apnoea. EUR RESPIR J, 15(2): 

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Heindl S, Dodt C, Krahwinkel M, Hasenfuß G, Andreas S (2001) Short term effect of continuous 

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in patients with chronic respiratory failure. AM J RESP CRIT CARE, 164(4): 597-601. 

5. Thrombose – Fibrinolyse – Atherosklerose 

Atherosklerose ist ein chronischer Entzündungs- und Wundheilungsprozess 

der Gefäßwand, dessen gefürchtete Komplikation 

die Ruptur eines atherosklerotischen Plaques mit nachfolgender 

Thrombose darstellt. Das Plasminogen-/Plasminoder 

fibrinolytische System spielt eine wichtige Rolle bei der 

Pathophysiologie von Erkrankungen, die mit Gewebsverletzung 

und Wundheilung einhergehen, möglicherweise auch bei 

der Atherosklerose und Atherothrombose. Mit Hilfe des Eisenchlorid-Modells 

einer experimentellen Endothelverletzung an 

der A. carotis der Maus untersuchen wir mittels histochemischer 

und molekularbiologischer Techniken die Bedeutung 

bestimmter fibrinolytischer Faktoren (tPA, uPA, PAI-1) für den 

vaskulären Wundheilungsprozess und die Neointimabildung. 

Bei Wildtyp- und Knockoutmäusen konnten wir zeigen, dass 

tPA die Neointimabildung durch Förderung der Fibrinolyse 

reduziert, während uPA für die Zellmigration in der Gefäßwand 

im Rahmen der Thrombusorganisation von Bedeutung ist. 

Bei hypercholesterinämischen Apolipoprotein E-Knockout- 

(ApoE-/-) Mäusen konnten wir kürzlich die pathophysiologische 

Bedeutung des in der Gefäßwand exprimierten PAI-1 für 

die erhöhte Thrombogenität bei Hypercholesterinämie und für 

die Progression der Atherosklerose nachweisen. An kultivierten 

glatten Muskelzellen untersuchen wir die Bedeutung von 

PAI-1 und uPA für die Migration und Proliferation glatter Muskelzellen 

und durch Knochenmarkstransplantation bei der 

Maus die Beteiligung hämatopoetischer Vorläuferzellen an der 

Akkumulation glatter Muskelzellen in der Neointima und am 

Wachstum atherosklerotischer Plaques. Basierend auf unseren 

Erkenntnissen werden die Möglichkeiten einer lokal begrenzten 

therapeutischen Beeinflussung des fibrinolytischen 

Systems mittels Antisense-Oligonukleotiden oder RNAi zunächst 

ebenfalls im Tiermodell evaluiert. In weiteren experimentellen 

und klinischen Projekten wird die lipidunabhängige, 

„direkte“ anti-atherothrombotische Wirkung der HMG-CoA- 

Reduktase-Inhibitoren (Statine) sowie die Wirkung eines mehrwöchigen 

Ausdauertrainings und einer Lebensstilmodifikation 

auf die Entwicklung und Progression der Atherosklerose untersucht. 

Diese Studien sollen zum besserem Verständnis der pathophysiologischen 

Grundlagen der Atherothrombose und 

Progression der Atherosklerose beitragen. 

Atherosklerose und Atherothrombose treten häufig im Zusammenhang 

mit Adipositas und dem metabolischen Syndrom 

auf. Kürzlich konnten wir zeigen, dass das Adipozytenhormon 

Leptin eine direkte, rezeptor-vermittelte Wirkung auf 

die Thrombozytenaggregation und arterielle Thrombose hat. 

Mit Hilfe von Leptinbindungsstudien und Rezeptoranalysen

wird aktuell der intrazelluläre Signalweg von Leptin bei der 

Thrombozytenaggregation erforscht. Ausserdem untersuchen 

wir bei Leptin-defizienten (ob/ob) und Leptin-Rezeptor-defizienten 

(db/db) Mäusen, welche Pathomechanismen für die 

Wirkung von Leptin auf die Neointimabildung nach Endothelverletzung 

eine Rolle spielen. Ziel ist ein besseres pathophysiologisches 

Verständnis der Zusammenhänge zwischen Adipositas 

und kardiovaskulärer Mortalität. 

5. Thrombosis – Fibrinolysis – Atherosclerosis 

Atherosclerosis is a chronic inflammatory and wound healing 

process in the vessel wall. Rupture and thrombosis of advanced 

atherosclerotic lesions is the most feared clinical complication 

of the disease. The fibrinolytic (plasminogen-plasmin) 

system is involved in the pathophysiology of several diseases 

which are characterised by tissue injury and remodelling, 

possibly including atherosclerosis and atherothrombosis. 

We are thus applying the ferric chloride model of carotid 

artery injury in the mouse to investigate the pathomechanisms 

of atherosclerosis progression, particularly the role of the fibrinolytic 

factors tPA, uPA and PAI-1, in vascular wound healing 

and neointima formation. Our recent studies in wild-type 

and knockout mice showed that tPA reduces neointima formation 

through its effects on intravascular thrombolysis, 

whereas uPA directly promotes cell migration in the vessel wall. 

Furthermore, we demonstrated the importance of vascular 

(over)expression of PAI-1 for the prothrombotic phenotype of 

hypercholesterolemic apolipoprotein E-knockout mice, and for 

the progression of atherosclerotic lesions in these animals. 

Apart from studying the effects of PAI-1 and uPA on the migration 

and proliferation of vascular smooth muscle cells in 

culture, the feasibility and potential therapeutic implications 

of local modulation of fibrinolytic activity using anti-sense 

oligonucleotides or RNAi is currently investigated in an animal 

model. In addition, we are performing bone marrow transplantation 

experiments in the mouse to study the involvement 

of circulating hematopoietic stem cells in the pathophysiology 

of neointima formation (smooth muscle cell accumulation) 

after injury and the development of atherosclerotic plaques. 

Further experimental and clinical projects focus on the direct 

anti-atherothrombotic effects of statins, and the effects of 

physical training and lifestyle modification on the development 

and progression of atherosclerosis. 

Atherosclerosis and atherothrombosis are frequently associated 

with obesity and the metabolic syndrome. We recently 

demonstrated that the adipocyte hormone leptin has a direct, 

receptor-mediated effect on platelet aggregation and arterial 

thrombosis. We are currently in the process of identifying the 

leptin receptor on platelets and the intracellular signaling pathways 

by which leptin exerts its prothrombotic effects. Moreover, 

the effects of leptin on neointima formation after vascular 

injury are investigated using leptin-deficient ob/ob and 

leptin receptor-deficient db/db mice. We expect that these 

studies will improve our understanding of the link between 

obesity and mortality due to cardiovascular disease. 



Jun. Prof. Dr. med. Katrin Schäfer 

Prof. Dr. med. Stavros Konstantinides 


Prof. Dr. David Loskutoff, The Scripps Research Institute, Department of Cellular Biology, 

Division of Vascular Biology, La Jolla, California, USA (Untersuchung der Signaltransduktion 

der prothrombotischen Wirkung von Leptin) 

Prof. Dr. Bernard Lebleu, Institut Genétique Moléculaire, Montpellier Université, Frankreich 

(Herstellung und Untersuchung der Wirksamkeit von AS-ODN und RNAi) 

PD Dr. Gustav Dobos, Klinikum Essen-Mitte (Einfluss einer Lebensstilmodifikation auf das 

kardiovaskuläre Risiko) 

Prof. Dr. Michael Oellerich, Dr. Lutz Binder, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

(Untersuchung prognostischer Parameter bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 

oder Lungenembolie) 


DFG, Scha 808/3-1, 2001-2003 

EU, Marie-Curie Fellowship, 2002-2003 

Fa. Boehringer, Ingelheim 

Fa. Astra-Zeneca, Macclesfield, Cheshire, UK 





Konstantinides S, Schafer K, Koschnick S, Loskutoff DJ (2001) Leptin-dependent platelet 

aggregation and arterial thrombosis suggestsa mechanism for atherothrombotic disease in 

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Konstantinides S, Schafer K, Loskutoff DJ (2001) The prothrombotic effects of leptin: possible 

implications for the risk of cardiovascular disease in obesity. ANN NY ACAD SCI, 947: 

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Konstantinides S, Schafer K, Thinnes T, Loskutoff DJ (2001) Plasminogen activator inhibitor-1 

and its cofactor vitronectin stabilize arterial thrombi after vascular injury in mice. CIR- 

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Schafer K, Fujisawa K, Konstantinides S, Loskutoff DJ (2001) Disruption of the plasminogen 

activator inhibitor 1 gene reduces the adiposity and improves the metabolic profile of 

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Cattaruzza M, Schafer K, Hecker M (2002) Cytokine-induced down-regulation of zfm1/splicing 

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6. Elektrophysiologie 

Die chronische Herzinsuffizienz ist häufig mit atrialen und ventrikulären 

Herzrhythmusstörungen verbunden, wobei die Patienten 

häufig unter Vorhofflimmern und unter ventrikulären 

Herzrhythmusstörungen leiden. Diese Patienten haben ein hohes 

Risiko, einen plötzlichen Herztod zu erleiden. Die Therapie 

mit Kardiovertern-Defibrillatoren (ICDs) gilt heutzutage als 

etabliertes und bestes Therapiekonzept, um die Patienten vor 

lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen zu bewahren. Darüber 

hinaus sind in den letzten Jahren für Patienten mit deut- 

243 7

3 244 



lich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und intraventrikulären 

Leitungsstörungen (Schenkelblock) Geräte entwickelt 

worden, die über eine Stimulierung des rechten und 

linken Ventrikels eine Resynchronisierung des elektrischen Ablaufes 

im Herzen ermöglichen. Um die Therapie mit diesen Geräten 

zu optimieren, werden von Seiten der herstellenden Firmen 

neue diagnostische und therapeutische Algorithmen in 

die Geräten implementiert, die wir in unseren Patientenkollektiven 

untersuchen. Wir haben dabei einen Schwerpunkt auf 

die Diskriminierung supraventrikulärer von ventrikulären 

Rhythmusstörungen gelegt und untersuchen hier in Kooperation 

mit anderen Zentren ein neues QRS-Breitenkriterium. 

Unter unserer Leitung wird eine multizentrische Studie durchgeführt, 

in dem der Algorithmus PR-Logic, der ebenfalls zur Diskriminierung 

supraventrikulärer von ventrikulären Rhythmusstörungen 

dient, eingehend untersucht wird. 

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, bei denen 

ein biventrikuläres System implantiert wird, untersuchen wir 

multizentrisch unter unserer Leitung den Zusammenhang zwischen 

Herzfrequenzvariabilität, körperliche Belastungsfähigkeit 

und der Lebensqualität. 

Unter unserer Leitung wird darüber hinaus eine Stimulationsstudie 

bei Patienten mit Schlafapnoe durchgeführt. 

Die Therapie von Vorhofflimmern ist nach wie vor ein wesentliches 

klinisches Problem in der Kardiologie. Neben der 

Therapie mit Antiarrhythmika und der interventionellen Therapie 

mittels Katheterablation hat sich in den letzten Jahren 

ein neues Konzept entwickelt, das auf der präventiven und therapeutischen 

Stimulation der Vorhöfe beruht. Dazu haben wir 

an einer multizentrischen Studie über präventives und therapeutisches 

Pacing bei Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz 

teilgenommen. Jetzt untersuchen wir monozentrisch randomisiert, 

welche speziellen präventiven und therapeutischen 

Stimulationsformen bei Patienten mit paroxysmalem und persistierendem 

Vorhofflimmern die günstigsten Varianten darstellten. 

Zusammen mit der Abteilung Psychosmatik untersuchen wir 

sympatikotone und vagale Effekte bei herzinsuffizienten Patienten 

mit Rhythmusstörungen, die sich psychischem Stress 

unterziehen. 

6. Electrophysiology 

Chronic heart failure is often combined with atrial and ventricular 

arrythmias. In addition patients often suffer from atrial 

fibrillation and have a higher risk of a cardiac death. The routinely 

used therapeutically [optimal/ideal] concept in this situation 

is implantation of a cardioverter defibrillator (ICD) to 

avoid potentially lethal arrhythmias. 

During the last years, special devices with biventricular pacing 

were implanted in patients with reduced left ventricular 

function and complete intraventricular block. These advices 

resynchronise the electrical excitation of the heart. In order 

to optimise device therapy new diagnostic and therapeutic 

algorithms were implemented in ICDs and biventricular devices 

in our centre. We are evaluating some special algorithms 

of these devices for discrimination between supraventricular 

and ventricular arrhythmias. In patients with a one chamber 

ICD QRS-criteria such as QRS width and now the new wavelet 

criterion are evaluated. In patients with dual chamber ICDs the 

PR-Logic algorithm is under evaluation. 

In patients with chronic heart failure who underwent implantation 

of a biventricular device, we look for R-R-interval 

variability of the heart and the relation to quality of life. 

In 2003 we begin to evaluate the effects of atrial overdrive 

pacing in patients with apnoea. 

Atrial fibrillation is still an important problem that is far 

away from complete solution. Therapy with antiarrhythmic 

drugs and interventional therapy with ablation are important 

therapeutical options as well as the new concept of preventive 

and therapeutic stimulation of the atria. To further evaluate the 

effect of preventive and therapeutic atrial stimulation we participated 

in a multicentre study. Our centre now investigates 

which forms of preventative and therapeutic stimulation of the 

atria are most effective in patients with paroxysmal and persistant 

atrial fibrillation. 

In cooperation with the Department of Psychosomatics we 

look for sympathical and vagal influences and reactions in 

patients with chronic heart failure who are under stress test. 


Prof. Dr. med. C. Unterberg-Buchwald 


PD Dr. Ch. Hermann, Abteilung Psychosmatik und Psychotherapie, Universität Göttingen 

(Herzfrequenzanalyse, Polidiophlas) 

Prof. C.-P. Criée, Abteilung Pneumologie, Krankenhaus Weende, Göttingen (Schlafapnoe) 

Dr. Mermi, Städtische Kliniken Dortmund 


Fa. Medtronic, Düsseldorf 

Fa. Guidant, Gießen 


Unterberg C, Stevens J, Vollmann D, Hasenfuss G, Buchwald AB (2000) Long-term clinical 

experience with the EGM width detection criterion for differentiation of supraventricular 

and ventricular tachycardia in patients with implantable cardioverter defibrillators. PACE, 

23(11 Pt 1): 1611-7. 

Israel CW, Hugl B, Unterberg C, Lawo T, Kennis I, Hettrick D, Hohnloser SH (2001) Pace-termination 

and pacing for prevention of atrial tachyarrhythmias: results from a multicenter 

study with an implantable device for atrial therapy. J CARDIOVASC ELECTR, 12(10): 1121-8. 

Unterberg C, Israel C, Hügl B, Lawo T, Stevens J, Vollmann D (2001) Ventrikuläre Tachykardien 

bei einem Vorhoftherapiegerät (AT500) zur Behandlung von Vorhofflimmern/-flattern. 

HERZSCHR UND ELEKTROPHYS, 12: 129-30. 

Vollmann D, Ruschewski W, Unterberg C (2001) Aortic recoarctation as the source of arterial 

embolism 32 years after synthetic patch angioplasty. HEART, 86(4): 410. 

Vollman D, Stevens J, Möller C, Buchwald AB, Unterberg C (2001) Automatisches atriales 

Antitachy-Pacing zur Terminierung von Vorhofflattern: Effektivitätsanalyse bei Patienten 

mit einem neuartigen DDDRP-Schrittmachersystem. HERZSCHR UND ELEKTROPHYS, 12: 

127-8. 

Gillis AM, Unterberg-Buchwald C, Schmidinger H, Massimo S, Wolfe K, Kavaney DJ, Otterness 

MF, Hohnloser SH (2002) Safety and efficacy of advanced atrial pacing therapies for atrial 

tachyarrhythmias in patients with a new implantable dual chamber cardioverter-defibrillator. 

J AM COLL CARDIOL, 40(9): 1653-9. 

Vollmann D, Luthje L, Gortler G, Unterberg C (2002) Inhibition of bradycardia pacing and 

detection of ventricular fibrillation due to far-field atrial sensing in a triple chamber implantable 

cardioverter defibrillator. PACE, 25(10): 1513-6. 

Vollmann D, Stevens J, Zenker D, Krieglstein H, Unterberg C (2002) 1-year performance of 

a defibrillation lead with a small electrode surface for high impedance pacing: a randomized, 

controlled study. PACE, 25(11): 1577-82.



Hermann HP, Die Bedeutung von Pyruvat für die Herzfunktion: klinische und experimentelle 

Untersuchungen. Habilitation Universität Göttingen 2002. 



Göring J, Dr. med., Neointimaproliferation nach intrakoronarer Stentimplantation bei Minischweinen: 

Vergleich vierer antikoagulatorischer Behandlungsregime. Dissertation Universität 


Haro K, Dr. med., Nächtliche Sauerstoff- und Kohlendioxidgabe bei Patienten mit Herzinsuffizienz 

und Cheyne-Stokes-Atmung. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Kriebel T, Dr. med., Untersuchungen über die Wirkungen von Interleukin-6, Interferon-y 

und Interferon-� am Modell des isoliert perfundierten Rattenherzens nach Langendorff. Dissertation 


Möller K, Dr. med., Sekretionsstudien an Parotisazinuszellen des Meerschweinchens in 

Primärkultur: Die Rolle von Proteinkinase C bei der carbacholstimulierten und von Proteinkinase 

A bei der isoproterenolstimulierten Amylasesekretion. Dissertation Universität Göttingen 


Plock E, Dr. med., Über den Einfluss von Sauerstoff auf die Atmung, die Herzfrequenz und 

den arteriellen Kohlendioxidpartialdruck bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 

im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Uher T, Dr. med., Beteiligung phosphorylierter membranassoziierter Proteine bei der Thrombozytenaktivierung. 


Wittmann G, Dr. med., Einsatz kardialer Assistenzsysteme bei Hochrisiko-PTCA und Reanimation. 


Drescher T, Dr. med., Der Einfluss von Diltiazem auf die akute Virusmyokarditis der Maus 

unterbesonderer Berücksichtigung der Mikrozirkulation. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Gabriel R, Dr. med., Fluoreszenzgesteuerte experimentelle Excimer-Laserangioplastie bei 

308 nm mit einer Ein-Laser-Methode. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Neufert C, Dr. med., Individuelle Triggermechanismen und Kurz-Lang-Kurz-Sequenzen vor 

Beginn ventrikulärer Tachykardien. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Wattky C, Dr. med., Früherkennung invasiver Mykosen mit dem optischen Aufheller Blankophor-P-Flüssig. 


Grimpen F, Dr. med., Endothelin-1-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit obstruktiver 

Schlafapnoe. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Kopp M, Dr. med., Einfluss der CPAP-Therapie auf Atmung, Blutdruck und das sympathische 

Nervensystem bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Dissertation Universität 


Lehnert M, Dr. med., Muskelsympathische Nervenaktivität bei Patienten mit chronischer respiratorischer 

Insuffizienz. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Ragab S, Dr. med., Intraaortale Ballongegenpulsation in der interventionellen Kardiologie 

- Eine Analyse des Einsatzes bei 427 konsekutiven Patienten. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Römer T, Dr. med., Pathophysiologische Aspekte des Vorhofflimmerns: Implikationen für 

interventionelle Kathetermaßnahmen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Knauf M, Dr. med. dent., Klinisch-pharmakologische Studie zur Klassifikation von Xipamid. 


Kussebi N, Dr. med., Quantifizierung des mRNS-Gehaltes des FK506-bindenden Proteins 

FKBP12.6 in humanem Myokard mittels kompetitiver RT-PCR. Dissertation Universität Göttingen 


Seidler T, Dr. med., Structural Examination of Amino-Terminal Natriuretic Peptides. Dissertation 


Siegel U, Dr. med., Untersuchung der Wirkungen von Cyclosporin A und Pyruvat auf die 

Kontraktionskraft und den Energiestoffwechsel isolierter Herzmuskeltrabekel. Dissertation 



Symposien 

17.-19.06.1999, „Molecular approaches to the therapy of heart failure“ 

22.-23.06.2001, Göttinger Herzinsuffizienzseminare „State of the Art“ in Diagnostik und 

Therapie 


Therapie 


Therapie 

02.03.2002, Göttinger Herzinsuffizienzseminare „State of the Art“ in Diagnostik und Therapie 


13.04.2002, Göttinger Herzinsuffizienzseminare „State of the Art“ in Diagnostik und Therapie 

05.-08.05.2002, „Sodium and the heart“ 

Kardiologische Samstagvormittage 

03.07.1999, Live Demonstration aus dem Herzkatheterlabor 

08.04.2000, Häufige Herzrhythmusstörungen in der Praxis 

21.10.2000, Kardiovaskuläre und pulmonale Notfälle 

24.03.2001, Herz-Kreislauferkrankungen bei älteren Patienten 

08.09.2001, Therapie von Herzrhythmusstörungen 

16.03.2002, Prävention der koronaren Herzkrankheit 

14.09.2002, Lungenembolie und pulmonale Hypertonie 

Einmal monatlich Mittwoch 18.30-20.30 Uhr, Qualitätszirkel der Abteilung Kardiologie 

und Pneumologie 

Wöchentlich Montags 17.00-18.00 Uhr, Vorträge auswärtiger Wissenschaftler, Montagsseminare 

der Abteilung Kardiologie und Pneumologie 


Prof. Dr. Stavros Konstantinides 

The Knoll William Harvey Prize, verliehen von der International Society on Thrombosis and 

Haemostasis für herausragende Forschung auf dem Gebiet der venösen Thromboembolie, 

2001 

Dr. Dirk v. Lewinski 

Ludolph-Brauer-Posterpreis der Nordwestdeutschen Gesellschaft für Innere Medizin, 2001 

„Trainee Abstract Award“ der American Heart Association, 2001 

Dr. Tim Seidler 

„Trainee Abstract Award“ der American Heart Association, 2002 

Dr. Gerrith Hagenah 

Förderpreis der Deutschen Atemwegsliga, 2002 

Nils Teucher 

Forschungspreis der Deutschen Stiftung für Herzforschung 2002 




Europäischer Vertreter des Basic Cardiovascular Sciences Executive Committee der American 

Heart Association. Fellow der American Heart Association 2001, F.A.H.A. Mitglied im 

Council der International Society for Heart Research (2001). Ordentliches Mitglied der Akademie 

der Wissenschaften zu Göttingen (2002). 

Sprecher des Sonderforschungsbereichs SFB Transregio 2 der Georg-August-Universität (seit 

1/2001). Sprecher des Standorts Göttingen, Nationales Genomforschungsnetz Herz-Kreislauf 

(seit 4/2001). 

Arbeitsgruppen „Herzinsuffizienz“ und „Myokardiale Funktion und Energetik“ der Deutsche 

Gesellschaft für Kardiologie. Arbeitsgruppen „Myocardial Function“ und „Heart Failure“ 

der European Society of Cardiology. 

Prof. Dr. S. Konstantinides 

Arbeitsgruppe „Pulmonary Circulation“ der European Society of Cardiology. Mitglied im 

„Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology“ der American Heart Association. 

Arbeitsgruppe „Kardiovaskuläre Hämostase und Fibrinolyse“ der Deutschen Gesellschaft 

für Kardiologie. Mitglied in der Arbeitsgemeinschaft „Lungenembolie“ 

Prof. Dr. S. Andreas 

Arbeitsgruppe „Kreislauf und Schlaf“ der Deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin und 

Schlafforschung. Sektion „Kardiovaskuläre Interaktion“ der Deutschen Gesellschaft für 

Pneumologie. Working Group „Sleep and breathing“ der European Respiratory Society. 

Working Group „Cardiac rehabilitation and exercise physiology“ der European Society of 

Cardiology. 


Prof. Hasenfuß 

Editorial Boards: Circulation Research, Circulation, Cardiovascular Research, Journal of Molecular 

and Cellular Cardiology, Basic Research in Cardiology, Clinical Cardiology, Zeitschrift 

für Kardiologie 

245 7

3 246 





Dr. Kenneth R. Chien, Institute of Molecular Medicine, University of California San Diego, USA 

Dr. Seigo Izumo, Cardiovascular Division, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA 


Shahriyar Emami (cand. med. dent.; GK 60; 1.10.99-31.10.2000) 

Stefan Wagner (cand. med.; GK 60; 15.1.2001-31.7.2002) 

Nils Teucher (cand. med.; GK 521; 1.4.2000-31.7.2002) 

Darya Zibrova (MSc in Biologie; GK 335; 1.3.2001-29.2.2004) 


Dr. Iris Schuster, Universität Montpellier, Frankreich 

Deborah Reynolds, Universität Glasgow, Schottland 


Orion Pharma, Espoo, Finnland 

Berlin Chemie, Heidelberg 

Bayer Vital AG, Leverkusen 

Schering AG, Berlin 

Aventis Pharma, Frankfurt a.M.

Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG NEPHROLOGIE UND RHEUMATOLOGIE 

Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF NEPHROLOGY AND RHEUMATOLOGY 


Professor Dr. med. Gerhard A. Müller 


Mueller, Gerhard Anton Prof. Dr. med. gmueller@med.uni-goettingen.de 39-6331 

Grunewald, Rolf-Willi Prof. Dr. med. wgrune@med.uni-goettingen.de 39-6331 

Grupp, Clemens PD Dr. med. cgrupp@gwdg.de – 

Strutz, Frank PD Dr. med. fstrutz@gwdg.de 39-6981 

Steffgen, Jürgen (bis 6/2000) PD Dr. med. jsteffgen@gmx.de – 

Reuss-Borst, Monika A. (bis 3/2001) Prof. Dr. med. m.reuss-borst@t-online.de – 


Blaschke, Sabine Dr. med. sblasch@gwdg.de 39-8910 

Schettler, Volker Dr. med. vschett@gwdg.de 39-9559 

Schulz, Egbert Dr. med. egbertschulz@aol.com – 

Scheel, Alexander Dr. med. ascheel@gwdg.de 39-9559 


3 Pathogenese und Therapie der Nieren- und 

Hochdruckkrankheiten 

3 Autoimmunerkrankungen – Rheumatoide Arthritis (RA) 

3 Nierenzellkarzinom 


3 Pathogenesis and Therapy of Kidney Diseases and 

Arterial Hypertension 

3 Autoimmune Disorders – Rheumatoid Arthritis (RA) 

3 Renal Cell Carcinoma 


gmueller@med.uni-goettingen.de www.gwdg.de/nephro/

3 248 



Einführung 

Die Abteilung Nephrologie und Rheumatologie befasst sich 

in ihren wissenschaftlichen Schwerpunkten mit grundlagenund 

klinisch-orientierter Forschung im Bereich der Pathogenese 

und Therapie von Nieren- und Hochdruckkrankheiten sowie 

von Autoimmunerkrankungen. Erforscht werden molekulare 

und zellbiologische Grundlagen der chronischen Niereninsuffizienz, 

der Immunologie des renalen Karzinoms sowie 

immunologische und zelluläre Mechanismen der Rheumatoiden 

Arthritis. 

Die Grundlagen-orientierten Projekte analysieren molekulare 

und zelluläre Prozesse der renalen Fibrogenese, der 

physiologischen Regulation renaler Transportfunktionen, genetische 

Grundlagen von Hochdruckerkrankungen, sowie 

T-Zell-abhängige Zytokin- und Chemokinveränderungen der 

Rheumatoiden Arthritis. 

Die Abteilung verfügt über methodische Expertise und technische 

Voraussetzungen für zell- und molekularbiologische 

Analyseverfahren. Derzeit werden Proteom-Techniken wie 

SELDI und Massenspektrometrie mittels MALDI-TOF aufgebaut. 

In den klinisch-orientierten wissenschaftlichen Programmen 

werden neue Therapieverfahren zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms 

sowie für die Prävention bzw. Reversion von 

progressiven Nierenerkrankungen auf der Basis eines besseren 

Verständnisses zellulärer Regeneration bzw. Entstehung 

tubulointerstitieller Schäden der Nieren entwickelt. Dialyseund 

Aphereseverfahren werden zur Verbesserung der Behandlung 

von Nieren- sowie zur Immunmodulation bei Autoimmunerkrankungen 

durch Aufbau neuer Immun-Apheresetechniken 

optimiert. Ferner werden neue Laser-Scan Methoden zur Darstellung 

und Quantifizierung von Entzündungsreaktionen vor 

allem für die Früherkennung und Verlaufskontrolle der Rheumatoiden 

Arthritis etabliert und evaluiert. 

Beim renalen Karzinom werden neue Verfahren der individuellen 

Zell-Vakzinierung zur Induktion bzw. Verstärkung von 

Immunreaktionen gegen maligne Zellen erprobt. Durch unsere 

Vorarbeiten konnte zur Etablierung von GMP-Kriterien für die 

Vakzineherstellung eine vertraglich geregelte Kooperation mit 

der Firma Fresenius und dem Bereich Humanmedizin Göttingen 

(BHG) erreicht werden. Dadurch wurden bauliche Voraussetzungen 

geschaffen, die für solche neuen Therapieformen 

heute unerlässlich sind und inzwischen auch anderen Abteilungen 

des BHG neue innovative Zelltherapiemöglichkeiten eröffnen. 

Die von unserer Abteilung ausgearbeiteten Konzepte 

können modellhaft für Kooperationen zwischen Industrie und 

Klinik vor allem in den neu zu gestaltenden Strukturen der Stiftungsuniversität 

erprobt werden. 

In der klinisch-wissenschaftlichen Weiterentwicklung von 

Diagnostik und Therapie progressiver Nierenerkrankungen 

werden derzeit Studien mit Zytokinen bzw. Antagonisten vorbereitet. 

Für die etablierten Aphereseverfahren wurde ein Applikations- 

und Servicezentrum (ASZ) als GmbH mit der Firma 

Fresenius und dem BHG als Gesellschafter gegründet. Zur Qualitätssicherung 

wurden eine externe Zertifizierung der Dialysebehandlungen 

eingeleitet und Apheresestandards entwickelt. 

Im Bereich der Rheumatologie konnte im Jahr 2002 in 

Übereinstimmung mit der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie 

ein Regional Kooperatives Rheumazentrum an der 

Abteilung Nephrologie und Rheumatologie des BHG eingerichtet 

werden. Dieses Zentrum fördert die klinische und wissenschaftliche 

Zusammenarbeit zwischen den beteiligten Abteilungen 

des BHG einerseits und den niedergelassenen Ärzten, 

Rheuma- und Rehabilitationskliniken andererseits und 

verbessert die Versorgung der Patienten. Ferner bündelt es 

Ressourcen und gestattet Transparenz. 

Preface 

The main foci of the basic and clinical research of the Department 

of Nephrology and Rheumatology are in the field of 

pathogenesis and therapy of kidney diseases, arterial hypertension, 

autoimmune disorders and renal cell carcinomas 

(RCC). 

In particular, molecular and cell-biological studies of chronic 

renal insufficiency, immunology of the RCC, of immunological 

and cellular changes in rheumatoid arthritis (RA) are performed. 

The experimental research projects deal with the molecular 

and cellular processes of renal fibrogenesis, the physiological 

regulation of renal transport functions, the genetic basis 

of arterial hypertension and T-cell mediated changes in the 

cytokine and chemokine expression profile during RA. 

For these scientific projects, the department has established 

a broad spectrum of different techniques and is technically 

equipped to perform all cellular and molecular biological 

analyses. At present, the department is concentrating on 

the establishment of proteome techniques, such as SELDI and 

massspectrometry (MALDI-TOF) for clinical studies. Clinical research 

focuses on the generation of new therapeutic strategies 

for RCC and on the prevention or reversion of progressive 

renal disorders. 

Extracorporeal therapeutic procedures (dialysis, apheresis) 

are optimised for the treatment of renaldisorders and for the 

immune modulation of autoimmune diseases. Furthermore, 

new techniques in immune apheresis will be developed. In addition, 

novel laser scan techniques and methods for the detection 

and the quantification of joint inflammation in early RA 

and follow-up studies are established and evaluated. 

New methods of individual cell vaccination for the induction 

and the amplification of immune reactions against malignant 

cells are tested for the treatment of RCC. As a result 

of our previous work in this area, the Fresenius Company established 

a contractual cooperation with the “Bereich Humanmedizin 

Göttingen” (BHG) to generate relevant immune 

therapies and to support research in this field. Fresenius has 

established a specialised unit at the University Hospital Göttingen 

to produce cell therapeutics in accordance with GMP criteria. 

This has also opened new and innovative cell therapeutic 

opportunities for other departments at the BHG. This concept 

could be used as a model for cooperations between industry, 

the medical faculty and the clinic, especially within the new 

structures of the university as a foundation.

New diagnostic tools, as well as clinical trials for progressive 

renal diseases including distinct cytokines and relevant antagonists, 

will be performed. 

For the application of apheresis, the Application and Service 

Centre (ASZ) was founded as a “GmbH” (Limited Company) 

by the Fresenius Company and the BHG. To guarantee clinical 

quality standards, an external certification of the dialysis 

treatment procedures has been initiated and apheresis 

standards have been developed. 

For the standardisation of the clinical procedures for the diagnosis 

and treatment of RA and other rheumatoid joint, bone, 

muscle and vessel diseases, we established a Regional Cooperative 

Centre for Rheumatology under the auspices of the 

German Society of Rheumatology in 2002. This centre promotes 

the clinical and scientific cooperation between the departments 

involved in the BHG, on one hand, and that between 

the resident doctors and the rheumatic and rehabilitation clinics 

on the other. This new Centre is coordinated by the Department 

of Nephrology and Rheumatology. 

1. Pathogenese und Therapie der Nieren- 

und Hochdruckkrankheiten 

Pathophysiologie und Therapie der chronisch progredienten 

Niereninsuffizienz 

Die Inzidenz der terminalen Niereninsuffizienz nimmt weltweit 

mit steigender Tendenz zu. Renale interstitielle Fibrose und 

Glomerulosklerose sind gemeinsame Endstrecken einer Vielzahl 

von Nierenerkrankungen, die letztlich zum Verlust der Organfunktion 

führen. Unsere Arbeitsgruppen analysieren die 

Pathophysiologie der tubulointerstitiellen Fibrose und versuchen, 

neue therapeutische Alternativen zu entwickeln. Ein 

Schwerpunkt der Forschung liegt auf der Analyse der epithelial-mesenchymalen 

Transformation (EMT, phänotypische Umwandlung 

einer tubulären Epithelzelle in eine mesenchymale 

interstitielle Zelle). Dieser Prozess kann durch eine Reihe 

profibrotischer Zytokine induziert und durch die Unterbrechung 

der Integrität der tubulären Basalmembran begünstigt 

werden. Jüngst konnten wir zeigen, dass BMP-7 („bone morphogenetic 

protein-7“) die EMT verhindern kann. Aktuell werden 

die Signaltransduktionsmechanismen dieses Transformationsprozesses 

analysiert. Ferner werden Interaktionen zwischen 

interstitiellen Fibroblasten und tubulären Epithelzellen 

untersucht. Hierzu wurden spezifische Verfahren zur Isolierung 

der einzelnen Zelltypen entwickelt, um Primärkulturen 

anlegen zu können. Darüber hinaus werden derzeit Untersuchungen 

zur Rolle und zum potentiellen therapeutischen 

Einsatz von mesenchymalen Stammzellen für akute und chronische 

renale Schädigungsmodelle durchgeführt. 

Regulation von renalen Transportvorgängen 

Renale Zellen sind großen osmotischen Schwankungen unterworfen. 

Die Regulation des Zellvolumens erfolgt u.a. durch organische 

Osmolyte (Sorbit, Inosit, Betain, Glycerophosphorylcholin 

und Taurin). Wir konnten alle vier Substanzen in den 

Sammelrohrzellen von Rattennieren nachweisen. Organische 


Osmolyte sind für die rasche, aber auch für die Adaptation 

an lang andauernde Änderungen der extrazellulären Osmolarität 

relevant. Derzeit werden Analysen zur pathophysiologischen 

Bedeutung der organischen Osmolyte bei der diabetischen 

Nephropathie und zur Osmoregulation von Zellen der 

dicken aufsteigenden Henle’schen Schleife der äußeren Medulla 


In einem weiteren Projekt gelang die Klonierung des basolateralen 

Na+-Dicarboxylatcotransporters fNaDC-3 durch 

Expressionsklonierung sowie die funktionelle Charakterisierung. 

Erstmals konnte die Existenz eines Natrium-Dicarboxylatcotransportsystems 

in bovinen Nebennierenrindenzellen 

nachgewiesen werden. Im Rahmen des GK 335 wurden Transportsysteme 

für organische Anionen in den Zellen der Nebennierenrinde 

und ihre mögliche Rolle bei der Freisetzung von 

Steroidhormonen untersucht. Die funktionellen Untersuchungen 

legen eine Beteiligung dieses Transportproteins bei der 

Freisetzung von Steroiden nahe. 

Genetik der arteriellen Hypertonie 

Die arterielle Hypertonie ist eine Volkskrankheit, die zu schweren 

Endorganschäden führt und mit erheblichen Kosten für das 

Gesundheitssystem verbunden ist. Primäre Formen werden 

von sekundären unterschieden, denen eine multifaktorielle 

Pathogenese zugrunde liegt, wobei genetische Faktoren von 

Bedeutung sind. Deshalb wurde das Vorkommen verschiedener 

Genpolymorphismen bei Patienten mit essentieller Hypertonie 

und bei gesunden Kontrollpersonen (Endothelin-1, 

ECE-1, Erythropoietin und ENOS) untersucht. Weitergehende 

Untersuchungen, vor allem in Familien mit einer gehäuften 

Inzidenz der Erkrankung, werden derzeit durchgeführt. 

Extrakorporale Verfahren 

In der Abteilung werden sowohl Dialyse- als auch Aphereseverfahren 

hinsichtlich der Biokompatibilität weiterentwickelt. 

Neben einer Vielzahl von Faktoren spielen reaktive Sauerstoffverbindungen 

(ROS) (Superoxidanionen, Hydroxylradikale, 

Wasserstoffperoxide) für die endotheliale Dysfunktion, die 

Atherogenese und für den Funktionsverlust von Leukozyten 

eine Rolle. Radikalneutralisierende Enzyme (FRSE) schützen 

vor ROS induzierten zellulären Schäden. Deshalb wurde an 

Leukozyten von Dialyse- und Apheresepatienten im Vergleich 

zu einem gesunden Kontrollkollektiv die quantitative mRNA- 

Expression der FRSE Superoxiddismutase (SOD-1 und SOD-2), 

Glutathionperoxidase (GPx1-4), Glutathionreduktase (GSSG-R) 

und Katalase (CAT) untersucht. Ferner wurden mittels quantitativer 

RT-PCR verschiedene Stressgene (egr-1, c-fos, c-jun, 

HSP70) gemessen. 

1. Pathogenesis and Therapy of Kidney 

Diseases and Arterial Hypertension 

Pathophysiology and Therapy of Chronic Progressive Renal 

Disease 

End-stage renal failure is steadily increasing world-wide. Renal 

interstitial fibrosis and glomerulosclerosis are final com- 

249 7

3 250 



mon pathways of a number of chronic disease processes, resulting 

in loss of organ function. Our group analyses the pathophysiology 

of tubulointerstitial fibrosis with a view to developing 

potential novel therapeutic strategies. One main focus 

of our research has been the process of epithelial-mesenchymal 

transformation (EMT). The process is induced by certain 

profibrotic cytokines (e.g. FGF-2, TGF-�), as well as by the disruption 

of the tubular basement membrane. Recently, we were 

able to demonstrate the inhibition of this process by bone morphogenetic 

protein (BMP-7). Currently, we are analysing the 

signal transduction mechanisms of EMT. 

A second focus is the interaction between the tubular epithelial 

cells and the fibroblasts. To study tubulointerstitial interactions, 

we developed specific techniques to isolate and 

cultivate different renal cell types. A novel focus of our research 

program is the investigation of the role of mesenchymal stem 

cells in animal models of acute and chronic renal failure. Use 

of mesenchymal stem cells may represent a promising new 

therapeutic approach for irreversible organ failure. 

Regulation of Renal Transport Functions 

High alterations of renal extracellular osmolarity need specific 

additional organic compounds, which do not interfere with 

metabolic pathways and cellular function. These are sorbitol, 

inositol, betain, glycerophosphoryl choline, and taurin and can 

be detected in nearly all mammalian and human kidneys. Our 

experiments confirm that all these organic osmolytes are also 

present in rat renal inner medullary collecting duct cells. Investigations 

on the cellular physiology demonstrated that the 

intracellular concentration of the organic osmolytes can occur 

very rapidly. In addition to these mechanisms, a cooperation 

between interstitial cells and inner medullary collecting 

duct cells also appears to be possible. At present, we are 

investigating the relevance of organic osmolytes in the pathogenesis 

of diabetic nephropathy. 

In a further project we were able to identify a clone encoding 

for the Na+-dicarboxylate cotransporter fNaDC-3, which 

could be functionally characterised and localised in the basolateral 

membrane by specific antibodies. A Na + -dicarboxylate 

transporter was demonstrated in bovine adrenocortical 

cells. The results of the functional examinations suggest that 

this transport protein is involved in secretion of steroids from 

adrenocortical cells. 

Genetics of Arterial Hypertension 

Arterial hypertension is a common multi-factorial disease, 

which can lead to severe organ damage and is therefore associated 

with considerable costs for the health care system. 

It occurs as a primary or, more often, as a secondary disease, 

which is also known as essential hypertension and has an increased 

incidence in families. Genetic factors seem to be of 

importance in this disease. We analysed gene polymorphisms 

of endothelin-1, ECE-1, erythropoietin and ENOS in patients 

with essential hypertension and in healthy controls. At present, 

further analyses are being performed, in particular, in 

families with numerous members suffering from arterial hypertension. 

Extracorporeal Systems 

In the department, the quality and biocompatibility of dialysis 

and apheresis procedures are further developed and improved. 

In addition to numerous other factors, reactive oxygen 

species (ROS) (superoxide anions, hydroxyl radicals, hydrogen 

peroxide) play a role and lead to atherosclerosis, endothelial 

and leukocyte dysfunctions, which are responsible for patients’ 

high risk of infection, morbidity and mortality. The lack 

of functional defense systems against oxidative stress has 

been associated with cell damage, dysfunction, necrosis and 

apoptosis. For this reason, we analysed the quantitative mRNA 

expression of the FRSE superoxide dismutase (SOD-1 and 

SOD-2), glutathione peroxidase (GPX 1-4), glutathione reductase 

(GSSG-R), and catalase (CAT) in leukocytes of patients 

treated by haemodialysis or apheresis. To elucidate proinflammatory 

signal transduction pathways and to monitor the 

effects of oxidative stress, stress genes (egr-1, c-fos, c-jun, 

HSP70) are also investigated by quantitative RT-PCR. The results 

are compared with healthy controls. 


PD Dr. med. Frank Strutz und PD Dr. med. Clemens Grupp 

Prof. Dr. med. Rolf Willi Grunewald und PD Dr. med. Jürgen Steffgen 

Dr. med. Egbert Schulz 

Dr. med. Volker Schettler 


M. Zeisberg, R. Kalluri, Center of Matrix Biology, Harvard Medical School, Boston, USA 

K. Sharma, Jefferson University, Philadelphia, USA 

E.G. Neilson, Vanderbilt University, Nashville, USA 

R. Goldschmeding, UMC Utrecht, Netherlands 

H. Okada, Saitama Medical College, Saitama, Japan 

PD Dr. Liliane Schäfer, Abteilung Nephrologie, Universität Münster 

Prof. Dr. med. R.K. Kinne, PD Dr. H. Hentschel, Max Planck Institut für molekulare Physiologie, 

Dortmund 

PD Dr. med. P. Jehle, Sektion Nephrologie, Universitätsklinik Ulm 

Prof. Dr. G. Burckhardt, Abteilung Vegetative Physiologie und Pathophysiologie, Universität 

Göttingen 

Prof. Dr. S. Bornstein, Abteilung Endokrinologie, Universität Düsseldorf 

Prof. Dr. phil. G. Unterberger, Zentrum für Therapie und Beratung, FH Holzminden/Göttingen/Hildesheim, 

Hildesheim 

PD Dr. med. B. Pieske, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen 

PD Dr. C. Hermann, Abteilung Psychosomatik, Universität Göttingen 

PD Dr. med. F. Ruschitzka, Abteilung Kardiologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz 

Prof. Dr. med. J. Schrader, Med. Klnink, St. Josef-Hospital Cloppenburg 

Prof. Dr. med. Eberhard Wieland, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

B. Stegmayr, University Hospital, Norrlands Universitets Sjukhus, Umeå, Sweden 


DFG, Graduiertenkolleg 60, Molekularbiologische Analyse pathophysiologischer Prozesse, 


DFG, Einzelförderung Str 388/3-1, 1997-2001 

DFG, Ausbildungsstipendium M. Zeisberg, 2002-2003 

Diamed, Forschungsprojektförderung, 1999-laufend 

DFG, Gr 916/2-1, 19990-2001 

DFG, Ste 435-2-4, 1999-2000 

DFG, Graduiertenkolleg 335, Klinische, zelluläre und molekulare Biologie innerer Organe, 

1998- laufend 

Fa. Takeda, Aachen, Candesartan bei Hypertonie und terminaler Niereninsuffizienz 

Fa. Novartis, Basel, Endothelin-1-, Erythropoietin-, ECE-1- und ENOS-Polymorphismen bei 

essentieller Hypertonie

Fa. Braun, Melsungen, ASLA-Studie 

Fa. Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Immunapherese bei Rheumatoider Arthritis 


Schwerpunktförderung (M. Zeisberg) Forschungsförderungsprogramm 2000 

Freistellung (PD Dr. F. Strutz), Forschungsförderungsprogramm 2001 

Schwerpunktförderung (PD Dr. F. Strutz), Forschungsförderungsprogramm 2001 

Anschubfinanzierung (PD Dr. C. Grupp), Forschungsförderungsprogramm 2001 

Anschubfinanzierung (Dr. H. Mattes) Forschungsförderungsprogramm 2002 


Steffgen J, Burckhardt BC, Langenberg C, Kühne L, Müller GA, Burckhardt G, Wolff NA (1999) 

Expression cloning and characterization of a novel sodium-dicarboxylate cotransporter from 

winter flounder kidney. J BIOL CHEM, 274: 20191-96. 

Steffgen J, Tolan D, Beéry E, Burckhardt G, Müller GA (1999) Demonstration of a Na + -Dicarboxylate 

cotransporter in bovine adrenocortical cells. PFLÜGERS ARCH, 438: 860-64. 

Schettler V, Methe H, Schuff-Werner P, Müller GA, Wieland E (2000) Acute effect of H.E.L.P. 

treatment on radical scavenging enzyme activities, total glutathione concentrations in granulocytes, 

and selenium in plasma. EUR J CLIN INVEST, 1: 26-32. 

Schulz E, Bech JN, Pedersen W, Müller GA for the study group (2000) A randomized, double-blind, 

parallel study of the safety and the antihypertensive efficacy of Losartan compared 

to Captopril in patients with mild to moderate hypertension and impaired renal function. 

CLINICAL DRUG INVESTIGATION, 19(3): 183-94. 

Grunewald RW, Fahr, M, Fiedler GM, Müller GA (2001) Volume regulation of thick ascending 

limb of Henle cells: significance of organic osmolytes. EXP NEPHROL, 9: 81-9. 

Grunewald RW, Schüttert JB, Oppermann M, Eckstein A, Müller GA (2001) Polarized function 

of thick ascending limb of Henle cells in volume regulation. KIDNEY INT, 60: 2290-8. 

Grupp C, John H, Hemprich U, Singer A, Munzel U, Müller GA (2001) Identification of nucleated 

cells in urine using lectin staining. AM J KIDNEY DISEASES, 37: 84-93. 

Grupp C, Troche I, Klass C, Köhler M, Müller GA (2001) A novel model to study renal myofibroblast 

formation in vitro. KIDNEY INTERNATIONAL, 59: 543-53. 

Strutz F, Zeisberg M, Renziehausen A, Raschke B, Becker V, Müller GA (2001) Transforming 

growth factor (TGF)- �1 induces proliferation in human renal fibroblasts via induction of 

basic fibroblast growth factor (FGF-2). KIDNEY INT, 59: 579-92. 

Strutz F, Zeisberg M, Ziyadeh FN, Yang CQ, Kalluri R, Muller GA, Neilson EG (2002) Role of 

basic fibroblast growth factor-2 in epithelial-mesenchymal transformation. KIDNEY INT, 61: 

1714-28. 

2. Autoimmunkrankheiten – Rheumatoide 

Arthritis (RA) 

Immunologie der RA: Funktion T-Zell-assoziierter Zytokine und 

Chemokine für die Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis 

Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche 

Gelenkerkrankung unklarer Ätiologie, die histopathologisch 

durch eine Infiltration mit Makrophagen-ähnlichen Synoviozyten 

(sog. Typ A-Synoviozyten), eine Proliferation von Fibroblasten-ähnlichen 

Synoviozyten (sog. Typ B-Synoviozyten) und 

eine Akkumulation von aktivierten CD4 + T-Lymphozyten in der 

Synovialmembran charakterisiert ist. Während Synoviozyten 

durch die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und matrixdegradierender 

Enzyme zur Gelenkdestruktion beitragen, 

ist die Rolle der T-Lymphozyten im Sinne einer aggressiven 

(pro-inflammatorischen) oder protektiven (anti-inflammatorischen) 

Funktion bisher nicht geklärt. 

Ziel des Forschungsschwerpunktes ist es, die funktionelle 

Bedeutung der T-Lymphozyten für die Pathogenese der RA auf 

der Ebene T-Zell-assoziierter Chemokine und Zytokine zu analysieren, 

um die Rolle aktivierter T-Lymphozyten in der Initiation 

und Perpetuation des chronisch-inflammatorischen Prozesses 

der RA zu charakterisieren. 

Für die Bearbeitung des Projekts steht durch eine enge Kooperation 

innerhalb des Regional Kooperativen Rheumazen- 


trums Göttingen ein umfangreiches Probenkollektiv zur Verfügung. 

Darüberhinaus sind sämtliche Methoden zur Analyse 

der T-Zell spezifischen Zytokine und Chemokine bei RA etabliert. 

Insbesondere wurden Techniken der quantitativen Echtzeit-RT-PCR 

und der Mikrodissektion entwickelt. 

Bisher wurde die Expression und funktionelle Bedeutung 

des T-Zell-spezifischen Zytokins Interleukin-16 (IL-16), des 

CX3C-Chemokins Fractalkine (CX3CL1) und des C-Chemokins 

ATAC/Lymphotaktin (XCL1) untersucht. Mit Hilfe des Tiermodells 

der Kollagen-Typ II-induzierten Arthritis soll nun in vivo 

die Bedeutung der T-Zell-assoziierten Chemokine für die Initiation 

und Perpetuation der chronischen Arthritis durch longitudinale 

Studien zur Chemokin-Expression analysiert und 

der therapeutische Effekt einer lokalen oder systemischen Applikation 

von Chemokin-Inhibitoren untersucht werden. 

Der Forschungsschwerpunkt erlaubt damit neben einer 

weiterführenden Charakterisierung der Rolle aktivierter T-Lymphozyten 

für die Pathogenese der RA langfristig möglicherweise 

die Entwicklung neuer, T-Zell-gerichteter Therapiestrategien. 

Neue bildgebende Verfahren zur Frühdiagnostik der RA: Laserscan-Technologie 

Die konventionelle Röntgenaufnahme ist derzeit die Standardmethode 

bei der Detektion und Quantifizierung der destruktiven 

RA. Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRT) 

und Ultraschalldiagnostik können Informationen über Weichteilveränderungen 

(Synovitis) und Tenosynovitiden erkannt 

werden. Zur objektiven Quantifizierung der bestehenden Synovitis 

und Beurteilung der therapeutischen Effizienz besteht 

jedoch der Bedarf nach weiteren bildgebenden Verfahren. Das 

Institut für Medizinische Physik und Lasermedizin (FU Berlin) 

hat ein neues Laserverfahren zur Detektion der Synovitis an 

proximalen Interphalangealgelenken entwickelt. Es handelt 

sich dabei um ein neues Durchleuchtungsverfahren, bei dem 

ein Laser im nahen Infrarotbereich (675nm) oberhalb des zu 

untersuchenden proximalen Interphalangealgelenks (PIP) positioniert 

ist, unterhalb des Gelenks befindet sich eine sensible 

Kamera, die Streuungs- und Absorptionskoeffizienten detektiert 

und ein diaphanoskopisches Summationsbild auf den 

Monitor projiziert. Diese werden mit Hilfe eines Neuronalen 

Netzes (NN) ausgewertet. Erste vielversprechende Ergebnisse 

bei RA-Patienten zeigen, dass mit dem Laserscanverfahren 

im Vergleich zur klinischen Untersuchung nach Evaluierung 

durch ein NN sehr valide Aussagen zum Status der Entzündungsaktivität 

im Verlauf der Erkrankung getroffen werden können. 

Weitere Studien im Vergleich zu MRT und Sonographie 

werden derzeit mit diesem Verfahren und einer Weiterentwicklung 

mit optischer Tomographie durchgeführt. 

251 7

3 252 



2. Autoimmune Disorders - Rheumatoid 

Arthritis (RA) 

Immunology of RA: Function of T-cell Associated Cytokines and 

Chemokines for the Pathogenesis in Rheumatoid Arthritis 

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory joint 

disease of unknown etiology. The histopathology of RA synovial 

tissue is characterised by an infiltration of synovial 

macrophages (type A-synoviocytes), a proliferation of fibroblast-like 

synoviocytes (type B synoviocytes) and an accumulation 

of activated CD4 + T lymphocytes within the synovial 

membrane. Whereas synoviocytes perpetuate the process of 

chronic joint destruction by production of proinflammatory cytokines 

and matrix-degrading enzymes, the role of T-lymphocytes 

with respect to aggressive (proinflammatory) or protective 

(antiinflammatory) function remains unclear. 

The present research project focuses on the functional role 

of activated T lymphocytes for the chronic inflammatory 

process in RA and investigates this through analysis of T cellassociated 

chemokines and cytokines. 

Due to the close cooperation within the “Regional Kooperatives 

Rheumazentrum Göttingen” a large sample collection 

is available in the laboratory of the Department of Nephrology 

and Rheumatology. All methods for analysis of T-cell specific 

cytokines and chemokines are established. In particular, 

a method of quantitative real-time RT-PCR in small tissue 

samples and a method of microdissection and single cell RT- 

PCR analysis have been developed. 

To date, the expression and functional role of the T-cell specific 

cytokine interleukin-16 (IL-16), the CX3C-chemokine 

fractalkine (CX3CL1) and the C-chemokine ATAC/lymphotactin 

(XCL1) have been characterised. In vivo, T-cell-associated 

chemokine expression and therapeutic effects of local or systemic 

chemokine inhibitor application will now be analysed by 

longitudinal studies in the mouse model of collagen-type II-induced 

arthritis. The research project may thus promote the development 

of T-cell directed therapeutic strategies. 

Novel Imaging Techniques for the Diagnosis of Early RA: Laserscan 

Technology 

Conventional radiography represents the standard method for 

the identification of destructive rheumatoid arthritis (RA). Other 

imaging procedures, such as ultrasound or magnetic resonance 

imaging (MRI), offer possible alternatives for uncovering 

early evidence of arthritis and its progression. For exact 

quantification of synovitis and the assessment of therapeutic 

effects, novel diagnostic strategies must be established. 

A laser-based imaging technique has been developed by 

the Institute of Medical Physics and Laser Medicine (FU Berlin, 

Germany). By using a laser device which is positioned above 

the finger joint and a sensitive camera which visualises the 

scattered light distribution below the joint, optical characteristics 

of normal and inflamed joints can be detected and 

processed through a picture software program evaluated by 

a Neural Network (NN). The new laser-imaging technique allows 

the transillumination of PIP joints and – compared to a 

precise clinical examination – gives extremely accurate infor- 

mation about the inflammatory status of the joint after processing 

through an NN. Our results indicate that laser imaging 

may provide additional information in the early diagnosis 

and follow-up of inflammatory joint processes. Additional studies 

comparing the laser images to MRI and ultrasound in a larger 

patient group are currently being evaluated. 


Dr. med. Sabine Blaschke 

Dr. med. Alexander K. Scheel 


Dr. med. Gerhard Schwarz, Prof. Dr. W. Schultz, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen 

PD Dr. K. Reich, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen 

Dr. med. Peter Middel, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

Dr. med. Volker Viereck, Abteilung Gynäkologie, Universität Göttingen 

Dr. rer. nat. Brigitte Dorner, Prof. R. Kroczek, Abteilung Molekulare Immunologie, Robert-Koch 

Institut Berlin 

Dr. med. Klaus-M. Hummel, Medizinische Klinik II, Universität Dresden 

Prof. Dr. G. Klein, Prof. Dr. C. A. Müller, Sektion für Transplantationsimmunologie und Immunhämatologie, 

Universität Tübingen 

Prof. Dr. G.-R. Burmester, Dr. M. Backhaus, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie 

und klinische Immunologie, Charité Berlin 

Prof. Dr. J. Beuthan, U. Netz, Abteilung für Medizinische Physik und Lasermedizin, Freie 

Universität Berlin 

Prof. Dr. A. Hielscher, Dr. A. Klose, Department of Biomedical Engineering, Columbia University 

New York, USA 

A. Schwaighofer, Dr. V. Tresp, Siemens AG, München/Universität Graz, Österreich 

Dr. K.G. Herrmann, Abteilung für Röntgendiagnostik, Charité Berlin 


DFG, Ausbildungsstipendium, Anaylse der autoantigenen T-Zell Antwort bei organ-spezifischen 

T-Zell vermittelten Autoimmunerkrankungen am Beispiel der experimentellen allergischen 

Enzephalomyelitis, Dr. med. Beate Berner, 2000 

DFG, Einzelförderung, Hu 673/2-1; 2-2, Mechanismen der Rheumatoiden Knochendestruktion: 

Bedeutung der synovialen Fibroblasten und Osteoklasten, 1999-2001 

Fa. Pfizer, Freiburg, Forschungsprojektförderung 

Kompetenznetz für Rheumatologie (gefördert vom BMBF), Stipendium für einen sechsmonatigen 

Forschungsaufenthalt an der Charité Universitätsklinik Rheumatologie, Berlin, 

10/2002-3/2003 


Anschubfinanzierung (Dr. med. S. Blaschke), Forschungsförderungsprogramm 2001 

Anschubfinanzierung (Dr. med. Beate Berner), Forschungsförderungsprogramm 2000 

Freistellung (Dr. med. A. Scheel), Forschungsförderungsprogramm 2002 


Berner B, Akca D, Jung T, Muller GA, Reuss-Borst MA (2000) Analysis of Th1 and Th2 cytokine 

expressing CD4+ and CD8+ T cells in rheumatoid arthritis by flow cytometry. J RHEU- 

MATOL, 27(5): 1128-35. 

Berner B, Wolf G, Hummel KM, Muller GA, Reuss-Borst MA (2000) Increased expression of 

CD40 ligand (CD154) on CD4+ T cells as a marker of disease activity in rheumatoid arthritis. 

ANN RHEUM DIS, 59(3): 190-5. 

Blaschke V, Reich C, Blaschke S, Zipprich S, Neumann C (2000) Rapid quantitation of proinflammatory 

and chemoattractant cytokine expression in small tissue samples and monocyte-derived 

dendritic cells: validation of a new quantitative real-time RT-PCR technology. J 

IMMUNOL METHODS, 246: 79-90. 

Petrow PK, Hummel KM, Schedel J, Franz JK, Klein CL, Muller-Ladner U, Kriegsmann J, Cheny 

PL, Prince CW, Gay RE, Gay S (2000) Expression of osteopontin messenger RNA and protein 

in rheumatoid arthritis: effects of osteopontin from articular chondrocytes and synovial 

fibroblasts. ARTHRITIS RHEUM, 43: 1597-605. 

Blaschke S, Schulz H, Schwarz G, Blaschke V, Müller GA, Reuss-Borst MA (2001) Interleukin-16 

(IL-16) expression in relation to disease activity in rheumatoid arthritis. J RHEUMA- 

TOL, 28: 12-21. 

Cunnane G, Fitzgerald O, Hummel KM, Youssef PP, Gay RE, Gay S, Bresnihan B (2001) Synovial 

tissue protease gene expression and joint erosions in early rheumatoid arthritis. AR- 

THRITIS RHEUM 44(8): 1744-53.

Middel P, Thelen P, Blaschke S, Polzien F, Reich K, Blaschke V, Wrede A, Hummel KM, Gunawan 

B, Radzun HJ (2001) Expression of the T-cell chemoattractant chemokine lymphotactin 

in Crohn`s disease. AM J PATHOL, 159(5): 1751-61. 


Neumann C (2001) Engagement of the Fc epsilon RI stimulates the production of IL-16 in Langerhans 

cell-like dendritic cells: J IMMUNOL; 167(11): 6321-9. 

Scheel AK, Krause A, Mesecke-von Rheinbaben I, Metzger G, Rost H, Tresp V, Mayer P, Reuss- 

Borst M, Müller GA (2002) Assessment of proximal finger joint inflammation in patients with 

rheumatoid arthritis using a novel laser-based imaging technique. ARTHRITIS RHEUM, 46(5): 

1177–84. 

3. Nierenzellkarzinom 

Entwicklung von Immuntherapien beim Nierenzellkarzinom 

– Hybrid-Zell-Vakzinierung 

Die mittlere Einjahres-Überlebensrate von Patienten mit 

metastasiertem Nierenzellkarzinom liegt bei etwa 50 %. Eine 

anerkannte, erfolgversprechende Therapie steht für diese 

Patienten derzeit noch nicht zur Verfügung. Aufgrund veränderter 

Antigenexpressionsmuster, insbesondere durch Herunterregulierung 

von MHC-Klasse II Molekülen, entgehen diese 

Krebszellen wahrscheinlich der körpereigenen Immunabwehr. 

Ausgehend von tierexperimentellen Voruntersuchungen 

haben wir in Kooperation mit unseren urologischen Kollegen 

und Frau Prof. Dr. C.A. Müller, Sektion für Transplantationsimmunologie 

und Immunhämatologie der Universität Tübingen 

versucht, das Immunsystem der betroffenen Patienten 

mittels intrakutaner Impfungen gegen den körpereigenen Tumor 

zu aktivieren. Der Impfstoff wurde individuell durch 

Elektrofusion autologer Tumorzellen mit allogenen dendritischen 

Zellen hergestellt und sofort letal bestrahlt. Mit dieser 

Hybridzellvakzine wurden im Rahmen von individuellen Heilversuchen 

Patienten behandelt, die nahezu ausschließlich im 

Progress ihrer Erkrankung waren und zuvor die verschiedensten 

Therapiemodalitäten durchlebt hatten. Eine Reihe dieser 

Patienten profitierte von diesem Vakzinierungskonzept. Die 

Nebenwirkungen waren im allgemeinen gering. Sie betrafen 

vor allem Hautrötungen und gelegentlich erhöhte Körpertemperaturen. 

Im Rahmen der Entwicklung dieses zellulären Therapiekonzeptes 

soll eine multizentrische klinische Studie zur 

Behandlung des Nierenzellkarzinoms mittels Hybridzellvakzinierung 

durchgeführt werden. Die Fusionseffizienz zur Herstellung 

der Hybridzellvakzine wird derzeit in Kooperation mit 

Prof. Dr. Neumann, Universität Bielefeld, verbessert. 

I-SCAN-Projekt 

Im BMBF geförderten Verbundprojekt I-SCAN werden unter Zuhilfenahme 

von „Proteomics-Techniken“ mikroanalytische Methoden“ 

zur individuellen Charakterisierung der malignen Zellen 

bei Patienten mit Nierenzellkarzinom entwickelt. Im I-SCAN- 

Verbund werden hierzu oberflächen-modifizierte Nanopartikel, 

die vom Fraunhofer-Institut Stuttgart hergestellt werden, 

durch Einbringen spezifischer immunologischer Liganden zur 

Proteom/Immunom Analyse von Nierenkarzinomzellen eingesetzt. 

Es werden „Protein Arrays“ entwickelt, die für eine 

ortsaufgelöste massenspektrometrische Analyse von Proteinen 

- wie sie von der am Verbund beteiligten Gruppe an der 

Universität Gießen - eingesetzt werden können. Diese Entwicklungen 

sollen dazu dienen, bisherige Proteinanalysen von 


Tumorzellen in 2-D Gelen zu miniaturisieren und in ihrer Aussagefähigkeit 

für das Vorkommen spezifischer Proteine in klinischen 

Proben zu erhöhen. Die Abteilung beteiligt sich am 

Verbund durch Bereitstellung klinischer Materialien sowie 

durch Durchführung spezifischer massenspektrometrischer 

Analysen. Hierzu werden Tumorzelllinien etabliert oder durch 

Laser-Mikrodissektion Tumorzellen gewonnen, die in ihrem 

Proteinprofil bzw. immunogenen Strukturen charakterisiert 

werden sollen. 

3. The Renal Cell Carcinoma, an 

Immunogenic Tumour 

New Immunological Therapeutic Strategies for Renal Cell Cancer- 

Hybrid-cell-vaccination 

The average rate of survival of over one year in patients with 

metastatic renal cell carcinoma (RCC) lies at approximately 

50%. There is currently no successful recognised therapy available 

to treat these patients. It is generally accepted that RCC 

cells differ in their antigen expression, particularly with regard 

to a reduced or lack of MHC-class II antigen expression leading 

to an escape from the immune surveillance. Based on previous 

animal experiments, we attempted to activate the patients’ 

immune system with the use of intra-cutaneous vaccinations 

against the tumour, in cooperation with our urologists 

and Prof. C.A. Müller, Section for Immunhaematology and 

Transplantation Immunology, University Tübingen. The vaccine 

was produced by electrofusion of autologous tumour cells with 

allogeneic dendritic cells. Following fusion, the cells were 

lethally x-rayed. Several patients with progressive metastatic 

RCC, who had previously undergone different therapeutic procedures, 

consented to this treatment, which uses intra-cutaneous 

injections of the hybrid cell vaccine. A number of these 

patients benefited from our hybrid cell vaccination concept. 

The side effects were generally low and mainly consisted of occasional 

elevation of body temperature and skin rash. In the 

framework of the development of this cellular therapy concept, 

a multi-centre study on the treatment of renal cell carcinoma 

using hybrid cell vaccine is to be conducted. The fusion efficiency 

is currently being improved in a collaboration with Prof. 

Dr. E. Neumann, University of Bielefeld. 

I-SCAN Project 

The aim of this multidisciplinary research project is to develop 

new and highly efficient procedures for proteome analysis. 

Microanalytical methods for the characterisation of the 

renal cell carcinoma (RCC) immunome are developed on the 

basisofprotein arrays, MALDI-time of flight and MALDI-Fourier-Transform-mass 

spectrometry “I-SCAN”. Surface-modified 

nanocytes produced by the Fraunhofer Institute in Stuttgart, 

are used with specific ligands for Proteome /Immunome analysis 

of RCC. Protein-Arrays are developed, which can be used 

for locally resolved protein analysis by mass-spectrometry, 

such as that used in the partner group from the University of 

Gießen. The department contributes to the project through the 

preparation of clinical material, the expansion of human cell 

253 7

3 254 



lines, as well as by mass-spectrometrical analysis. Tumour cell 

lines are established from primary tumour material and primary 

malignant cells are specifically collected from tissues using 

laser-microdissection and are subjected to protein profiling. 


Prof. Dr. med. Gerhard A. Müller 


Prof. Dr. med. C.A. Müller, Dr. rer. nat. Th. Flad, Section for Transplantationimmunology and 

Immunhaematology, Eberhard-Karls-University Tübingen 

Prof. Dr. med. R.H. Ringert, Abteilung Urologie, Universität Göttingen 

Dr. med. W. Schott, Nephrologisches Zentrum Niedersachsen, Hannoversch Münden 

Prof. Dr. med. R. Harzmann, Abteilung Urologie, Zentralkrankenhaus Augsburg 

Prof. Dr. rer. nat. E. Neumann, Faculty of Chemistry, University Bielefeld 

Dr. rer. nat. H. Beck, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. B. Spengler, Institut für Anorganische und Analytische Chemie, Universität Gießen 

Prof. Dr. H. Brunner, Fraunhoferinstitut Stuttgart 

PD Dr. Th. Gottwald, Fa. Fresenius Company, Bad Homburg 


Fa. Fresenius, Bad Homburg 

Dr. Mildred Scheel Stiftung, MHC Klasse I/II assoziierte Tumorpeptide auf renalen Carcinomzellen: 

Charakterisierung und Stimulation der zellulären Immunantwort in vitro und 

in vivo, 2000-2001 

BMBF, Entwicklung mikroanalytischer Methoden für die Charakterisierung des Immunoms 

renaler Karzinome auf der Basis von Proteinarrays, MALDI Flugzeit- und MALDI-Fourier-Transform 

Massenspektrometrie (I-SCAN), 2001-laufend 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm, 2001 


Brasanac D, Markovic-Lipkovski J, Hadzi-Dzokic J, Muller GA, Muller CA (1999) Immunohistochemical 

analysis of HLA class II antigens and tumor infiltrating mononuclear cells in renal 

cell carcinoma: correlation with clinical and histopathological data. NEOPLASMA, 46(3): 

173-8. 

Brasanac D, Muller CA, Muller GA, Hadzi-Dzokic J, Markovic-Lipkovski J (1999) HLA-class I antigen 

expression in renal cell carcinoma: histopathological and clinical correlation. J EXP CLIN 

CANCER RES, 18(4): 505-10. 

Markovic-Lipkovski J, Brasanac D, Muller CA, Muller GA (2001) Cadherins and integrins in 

renal cell carcinoma: an immunohistochemical study. TUMORI, 87(3): 173-8. 

Blaschke S, Müller CA, Markovic-Lipkovski J, Puch S, Miosge N, Becker V, Müller GA, Klein 

G (2002) Expression of cadherin-8 in renal cell carcinoma and fetal kidney. INT J CANCER, 

101(4): 327-34. 

Müller CA, Markovic-Lipkovski J, Klatt T, Gamper J, Schwarz G, Beck H, Deeg M, Kalbacher 

H, Widmann S, Wessels JT, Becker V, Müller GA, Flad T (2002) Human alpha defensins HNPs- 

1,-2, and –3 in renal cell carcinoma: influences on tumor cell proliferation. AM J PATHOL, 

160: 1311-24. 



Grunewald RW, Osmotische Regulation renaler Sammelrohrzellen der inneren Medulla: 

Physiologie und Pathophysiologie des Diabetes mellitus. Habilitation Universität Göttingen 


Steffgen J, Anionen in Niere und Nebenniere. Habilitation Universität Göttingen 2000. 

Grupp C, Untersuchung tubulointerstitieller Interaktionen in der Rattenniere in vitro. Habilitation 


Strutz F, Untersuchungen zur Bedeutung von FGF-2 für die renale Fibrogenese. Habilitation 




Ahrens M, Dr. med., Wegenersche Granulomatose: Retrospektive Analyse der Krankheitsverläufe 

von 20 Patienten im Zeitraum August 1987 bis Januar 1998. Dissertation Universität 


Grude M, Dr. med., Bedeutung der Kontaktaktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems durch 

Polyacrylnitril-Dialysemembranen für das Auftreten anaphylaktoider Reaktionen während 

der Hämodialyse - in vivo-Untersuchungen am Schafmodell. Dissertation Universität Göttingen 


Hemprich U, Dr. med., Urinzytologisches Monitoring mittels Lektinfärbung im klinischen Einsatz. 


Hermann M, Dr. med., Die Effekte von Endothelin auf Hämodynamik, Nierenfunktion und 

dasGerinnungssystem im Akuten Endothelin-induzierten Nierenversagen unter Hemmung 

der Fibrinolyse und der Prostaglandinsynthese beim Schwein sowie therapeutische Ansätze 

mit Nifedipin, Hirudi. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Alex H, Dr. med., Untersuchungen über Endothelin-1 als prognostischen Marker im akuten 

Nierenversagen und bei der Sepsis- sowie hinsichtlich seines Verhaltens im Bezug auf 

die Eicosanoidsynthese und das Gerinnungssystem beim Menschen. Dissertation Universität 


Ehrhardt M, Dr. med., Experimentelle Untersuchung des Sorbittransportes an interstitiellen 

Fibroblasten der menschlichen Niere. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Fahr M, Dr. med., Experimentelle Untersuchung der Volumenregulation in epithelialen Zellen 

der dicken aufsteigenden Henle’schen Schleife der Kaninchenniere. Dissertation Universität 


Rohrbach-Volland S, Dr. med., Nachweis eines Probenecid-hemmbaren Anionen-Austauschers, 

der an der Freisetzung von Cortisol und cAMP aus und der Aufnahme von p-Aminohippursäure 

in Nebennierenrindenzellen vom Rind beteiligt ist. Dissertation Universität 


Schots J, Dr. med., Untersuchungen zur osmotischen Regulation von Metabolismus und 

Transport des organischen Osmolytes Betain in epithelialen Zellen des proximalen Tubulus 

der Kaninchenniere. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Troche I, Dr. med., Transformation renaler Fibroblasten zu Myofibroblasten: Effekt auf die 

Synthese interstitieller Kollagene. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Heller G, Dr. med., Prognostische Signifikanz der Bestimmung von Anti-Endotoxinantikörpern 

bei internistischen Patienten mit Sepsis-Syndrom. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

John H, Dr. med., Lektinfärbung zellulärer Elemente - eine neue urinzytologische Methode. 


Kochsiek T, Dr. med., Studie zur therapeutischen Beeinflussbarkeit von renalen Fibroblasten 

durch Pentoxifyllin, Pentifyllin und y-Interferon. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Oppermann M, Dr. med., Untersuchungen zum Cholintransport und seiner osmotischen Regulation 

an Zellen des dicken aufsteigenden Teils der Henle’schen Schleife der Kaninchenniere. 


Tolan D, Dr. med. dent., Darstellung und Charakterisation eines Dicarboxylattransporters 

in der bovinen Nebennierenrinde. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Zeisberg M, Dr. med., Die Bedeutung des Basic Fibroblast Growth Factors bei der renalen 

Fibrogenese. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Bielefeld B, Dr. med., Die Rolle der Apoptose bei der Progression chronischer Nierenerkrankungen. 


Geyer A, Dr. med., Intrazelluläre durchflusszytometrische Analyse von Th1/Th2-Zytokin-exprimierenden 

CD4- und CD8-positiven T-Lymphozyten - Ein Vergleich zwischen Patienten mit 

Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) und gesunden Kontrollpersonen. Dissertation 


Halperin-Krasemann K, Dr. med., Endotoxinspiegel und Anti-Endotoxin-Antikörper bei chronischen 

Dialysepatienten. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Klein B, Dr. med., Retrospektive deskriptive Analyse des Auftretens und Verlaufs von Nierenmanifestationen 

bei der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasisarthritis. Dissertation 


Köhler M, Dr. med., Untersuchung der Rolle von Transforming Growth Factor �1, und von verschiedenen 

Glykoproteinen der extrazellulären Matrix bei der Transformation renaler Fibroblasten 

zu Myofibroblasten in vitro. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Langenberg C, Dr. med., Funktionelle Charakterisierung des basolateralen Natrium-Dicarboxylat-Cotransporters 

fNaDC-3 im proximalen Tubulus der Winterflunderniere. Dissertation 


Reiße C, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zum Harnstofftransport und zur Volumenregulation 

an epithelialen Zellen der dicken aufsteigenden Henleschen Schleife der 

Kaninchenniere. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Sahlmann C, Dr. med., Transforming Growth Factor-beta1 als prognostischer Marker für 

das Auftreten einer diabetischen Nephropathie. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Siemers G, Dr. med., Untersuchungen über die Effekte von Pentoxifyllin, Pentifyllin und Interferon-y 

auf Proliferation und Matrixsynthese von humanen Nierenfibroblasten. Dissertation 

Universität Göttingen 2002.



Claus A, Dr. rer. nat., Zellbiologie der Knochenresorption - Osteoklasten und aktivierte Fibroblasten 

im Resorptionsassay. Dissertation Universität Göttingen 2002 


Oezdemir K, Dipl.-Biol., Diplomarbeit Universität Göttingen 2000 


06.03.1999, Patientenforum „Mobil trotz Rheuma“, Göttingen 

13.03.1999, Symposium: Internistische Intensivmedizin, Göttingen 

20.3.1999, Rheumatologie Symposium: Aktuelle Therapiestrategien bei rheumatischen Erkrankungen, 

Göttingen 

19.-24.04.1999, Deutsche Nierenwoche, Göttingen 

15.05.1999, II. Göttinger Hypertonie-Symposium: Die Bedeutung des Renin-Angiotensin- 

Systemen – Diagnostik und Therapie der renovaskulären Hypertonie, Göttingen 

04.-05.06.1999 Junge Niere, Bad Mergentheim 

02.02.2000, III. Göttinger Hypertonie-Symposium: Alternative Wege in der Hochdrucktherapie, 

Göttingen 

11.03.2000, Rheumatologie Symposium, Göttingen 

06.-13.05.2000, Deutsche Hochdrucktage, Göttingen 

01.-04.06.2000, ECM 2000 – 2nd Göttingen Meeting on Renal Fibrosis and Extracellular 

Matrix, Nörten-Hardenberg 

10.-16.09.2000, Deutsche Nierenwoche, Göttingen 

02-03.2.2001, 127. Tagung der Nordwestdeutschen Gesellschaft für Innere Medizin, Hamburg 

Februar 2001, Symposium: Ergebnisse des HGT, Göttingen 

03.03.2001, Rheumatologie Symposium: Diagnostik und Therapie der Spondylarthropathien, 

Göttingen 

29.11.2001, Rheumaforum, Göttingen 

08.12.2001, IV. Göttinger Hypertonie-Symposium: Ist Hochdrucktherapie noch bezahlbar?, 

Göttingen 

08.06.2002, Rheumatologie Symposium, Rheumatoide Arthritis – Innovative Diagnostik 

und Therapie“, Göttingen 

28.09.2002, Novel therapeutic strategies for chronic progressive renal disease, Düsseldorf 

30.09.2002, No acute impact of hemodialysis treatment on free radical scavenging enzyme 

gene expression in white blood cells, Kongress für Nephrologie, Düsseldorf 

17.05 und 07.12.2002, Göttinger Expertengespräche für die Lipidapherese, Göttingen 

01.10.2002, State of the Art: Therapeutische Apherese, Kongress für Nephrologie, Düsseldorf 

14.-20.10.2002, Deutsche Nierenwoche, Göttingen 

11.12.2002, Nephrologisch-hypertensiologischer Mittwoch Abend: Zwischen Anspruch und 

Realität – Klinische Erfahrungen mit AT-1-Rezeptorantagonisten, Göttingen 


Schulz, E. 

Young investigator’s award, 17th congress of the International society of hypertension, 

Amsterdam, The Netherlands, 7-11.06.1998. 

Young investigator’s award, Tagung der Deutschen Hochdruckliga, Bielefeld, 29.11-2.12.2001 

Langenberg, C. 

Young Investigator`s Award, Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin 2000 

Becker, V. 

Posterpreis Nordwestdeutsche Gesellschaft für Innere Medizin 2000 

Zeisberg, M. 

Posterpreis Nordwestdeutsche Gesellschaft für Innere Medizin 2001 

Preis der Deutschen Dialysegesellschaft 2002 

Benöhr, P. 

Posterpreis Deutsche Gesellschaft für Nephrologie 2002 



Deutsche Hochdruckliga (Prof. Dr. G.A.. Müller, Dr. E. Schulz) 

Dachverband für Nieren- und Hochdruckkrankheiten (Prof. Dr. G.A. Müller) 


Deutsche Gesellschaft für Nephrologie (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C Grupp, Prof. R.W. Grunewald, 

PD Dr. J. Steffgen, PD Dr. F. Strutz, Dr. Koziolek) 

International Society of Nephrology (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C. Grupp, PD Dr. F. Strutz) 

Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (Prof. Dr. G.A. Müller) 

Deutsche Gesellschaft für internistische Intensivmedizin (Prof. Dr. G.A. Müller, Dr. S. Blaschke) 

Nordwestdeutsche Gesellschaft für Innere Medizin (Prof. Dr. G.A. Müller) 

Deutsche Gesellschaft für Osteologie (Prof. Dr. G.A. Müller) 

Deutsche Arbeitsgemeinschaft für klinische Nephrologie (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C. 

Grupp) 

Deutschen Lipid Liga (Dr. V. Schettler) 

European Dialysis and Transplantation Association (Prof. Dr. G.A. Müller) 

Society for Free Radical Research (Dr. V. Schettler) 

World Apheresis Association (Dr. V. Schettler) 

Deutsche Stiftung für Organtransplantation (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C. Grupp) 

Deutsche Gesellschaft für Transplantation (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C. Grupp) 

Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (Dr. S. Blaschke, Dr. A. Scheel, Dr. V. Thiem) 


Prof. Dr. G. A. Müller 

Kidney International 

Clinical Nephrology 

Kidney and Blood Pressure Research 

PD Dr. F. Strutz 

Journal of the American Society of Nephrology 



Prof. D’Amico, San Carlo Borromeo Hospital, Milan, Italy 

Prof. Daha, Prof. deKloet, University Hospital Leiden, The Netherlands 

Prof. Davies, Royal Infirmary, Cardiff, UK 

Prof. Doran, University College, Dublin, Ireland 

Prof. Egido, Fundacion Jiminez Diaz, Madrid, Spain 

Prof. Feldon, Swiss Federal Institute of Technology, Zurich, Schweiz 

Prof. Forssberg, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden 

Dr. Goldschmeding, UMC Utrecht, The Netherlands 

Prof. Hillier, University of Edinburgh, UK 

Prof. Holthofer, Institue of Pathology, University of Helsinki, Finland 

Prof. Imai, 1 st Dept. of Medicine, Osaka University, Japan 

Prof. Kalluri, Dr. Zeisberg, Center of Matrix Biology, Harvard Medical School, Boston, USA 

Prof. Kerjaschki, Institute of Pathology, University of Vienna, Austria 

Dr. Klass, Emory University, Atlanta, USA 

Prof. Neilson, Vanderbilt University, Nashville, USA 

Dr. Okada, Saitama Medical College, Japan 

Prof. Rees, Institute of Medical Sciences, Foresterhill, Aberdeen, UK 

Prof. Ronco, Hopital Tenon, Paris, France 

PD Ruschitzka, Abteilung Kardiologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz 

Prof. Schena, Instituto die Nefrologia, Bari, Italy 

Prof. Sharma, Jefferson University, Philadelphia, USA 

B. Stegmayr, University Hospital, Norrlands Universitets Sjukhus, Umeå, Sweden 

Prof. t’Hart, Biomedical Primate Research Centre, Rijswihk, The Netherlands 


EU, Concerted Action BMH4-CT98-3631: „Chronic Inflammation leading to scarring, the major 

mechanism for kidney failure“, Professor Dr. G.A. Müller (Antragsteller), 1999-2001 

EU, „Common Molecular Pathways in Progression of Kidney Disease“ (QLRT-2001-01215), 

Professor Dr. G. A. Müller (Hauptantragsteller), PD Dr. F. Strutz, seit 1.10.2002 

EU, „Steroid hormone programing in early life and its impact on adult health“ (QOL- 

2001-14.4), Professor Dr. G. A. Müller (Hauptantragsteller), PD Dr. F. Strutz, seit 1.01.2003 


M. Zeisberg, DFG, Graduiertenkolleg 60, 1998 

M. Heeg, DFG, Graduiertenkolleg 60, 1998-2000 

255 7

3 256 



K. Oezdemir, DFG Graduiertenkolleg 60, 2000-2001 

Dr. R. Vasko, Comenius Universitya Bratislawa, Erasmus, 2001 

Prof. Dr. J. Markovic-Lipkovski, Humboldt Foundation, Belgrade, 1999-2002 


M. Rastaldi, University of Milano, Italien, 1999 


Amgen, München (PD Dr. F. Strutz, Prof. Dr. G. A. Müller) 

Diamed, Köln, (Dr. S. Blaschke, PD Dr. C. Grupp, Prof. Dr. G. A. Müller) 

Pfizer, Freiburg, (Dr. S. Blaschke, Prof. Dr. G. A. Müller) 

Bayer, Köln, (Dr. S. Blaschke, Prof. Dr. G. A. Müller) 

Takeda, Aachen, (Dr. E. Schulz, Prof. Dr. G. A. Müller) 

Novartis, Basel, (Dr. E. Schulz, Dr. B. Berner, Prof. Dr. G. A. Müller) 

Fresenius Medical Care (Hemocare), Bad Homburg, (Dr. V. Schettler, Dr. S. Blaschke, Prof. Dr. 

G. A. Müller) 

Siemens AG, Erlangen, München, Laserscan (Dr. A. Scheel, Prof. Dr. G. A. Müller) 

Sanofi (PD Dr.C. Grupp, Prof. Dr. G. A. Müller) 

Hoffmann La Roche (PD Dr. C. Grupp, Prof. Dr. G. A. Müller) 

Rösch (Prof. Dr. G. A. Müller) 

PPD Germany (Prof. Dr. G. A. Müller) 

Hospal (PD Dr. C. Grupp, Prof. Dr. G. A. Müller) 


„Umfangsmessung der PIP-Gelenke und Integration im optischen Rheumascanner zur Frühdiagnostik 

der chronischen Polyarthritis“ (00 E 8508) 



Laser Capture Microdissection-Mikroskop 

MALDI-TOF 

ABI (Applied Biosystems) Prism 310 Genetic Analyzer 

FACSCalibur (Becton Dickinson) 

Laserscan 

Laser-Optische Tomographie (sagittal und transversal) 

Sonographiegerät Accuson

Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KLINISCHE CHEMIE 

Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL CHEMISTRY 


Prof. Dr. med. Dr. h.c. Michael Oellerich 


Oellerich, Michael Prof. Dr. med. Dr. h.c. michael.oellerich@med.uni-goettingen.de 39-8561 

Wieland, Eberhard (bis 12/2002) Prof. Dr. med. e.wieland@katharinenhospital.de – 

Armstrong, Victor William Prof. Dr. rer. nat. varmstro@med.uni-goettingen.de 39-8549 


von Ahsen, Nicolas Dr. med. nahsen@gwdg.de 39-6379 

Binder, Lutz Dr. med. lbinder@med.uni-goettingen.de 39-8072 

Shipkova, Maria (bis 3/2003) Dr. med. m.shipkova@katharinenhospital.de – 


3 Pharmakokinetik, -dynamik und -genetik der 

Immunsuppressiva 

3 Cytochrom P450 3A vermittelter Metabolismus von 

Lidocain als Marker der hepatischen Funktion 

3 Entwicklung von Genotypisierungsassays auf dem 

LightCycler PCR-Gerät und Untersuchungen zu 

funktionellen Konsequenzen von Mutationen in 

der 3’ nicht kodierenden Region 

3 „Early response“ Gene, oxidativer Stress und 

Entzündung 

3 Marker der kardialen Zellschädigung und der 

neuroendokrinen Aktivierung 


3 Pharmacokinetics, -dynamics and -genetics of 

Immunosuppressive Drugs 

3 Cytochrome P450 3A Mediated Lidocaine 

Metabolism as a Marker of Hepatic Function 

3 Development of Genotyping Assays with the 

LightCycler PCR-System and Studies into the 

Functional Consequences of Mutations in the 

3’ Non-Coding Region 

3 “Early Response” Genes, Oxidative Stress and 

Inflammation 

3 Markers of Myocardial Damage and 

Neuroendocrine Activation 

Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8561 Fax: +49551-39-8551 

michael.oellerich@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/Zentrallabor

3 258 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KLINISCHE CHEMIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL CHEMISTRY 

Einleitung 

Die Abteilung vertritt das Fach Klinische Chemie in der Forschung 

und Lehre innerhalb der Medizinischen Fakultät und 

betreibt in der Krankenversorgung das Zentrallabor der Universitätsklinik. 

Das Routineangebot umfasst ein umfangreiches 

Methodenspektrum und eine rund um die Uhr verfügbare 

Notfallanalytik zusammen mit einem Konsiliar- und Bereitschaftsdienst. 

Gegenwärtig werden pro Jahr 4,7 Millionen Analysen 

bei Patienten durchgeführt. Es ist unser Ziel, Laborbefunde 

im Sinne von TQM unter besonderer Berücksichtigung 

von Qualität, Geschwindigkeit und Kosteneffizienz zu erstellen. 

Darüber hinaus streben wir die kontinuierliche Weiterentwicklung 

unserer Dienstleistungen und analytischen Techniken 

an. 

Ein Forschungsschwerpunkt der Abteilung liegt im Bereich 

des Drug Monitoring, dem Metabolismus und der Wirkung von 

Medikamenten und der Pharmakogenetik, speziell in Bezug 

auf Immunsuppressiva. Weitere Forschungsthemen sind u.a. 

die Entwicklung von Genotypisierungsassays in der Molekularen 

Diagnostik, der oxidative Stress sowie biochemische 

Marker bei Myokardschädigung und Herzinsuffizienz. In der 

Abteilung besteht eine besondere Expertise für die Erstellung 

von Protokollen pharmakokinetischer Studien, die Spiegelbestimmung 

bei zahlreichen Medikamenten und die Datenerfassung 

im Rahmen klinischer Studien. Es wird ein breites 

Spektrum analytischer Techniken einschließlich Massenspektrometrie 

und multiplex real-time PCR angeboten 

(www.mi.med.uni-goettingen.de/Zentrallabor). 

Preface 

The Department of Clinical Chemistry has not only research and 

teaching responsibilities within the Faculty of Medicine but 

is responsible in the field of patient care as the Central Laboratory 

of the University Hospital, offering a comprehensive routine 

and 24 hour urgent service supported by consultant staff. 

Currently, we perform approximately 4,700,000 analyses per 

year on patients. Our objective is to provide clinical chemical 

reports in the context of TQM with particular attention to 

quality, speed and economy. The department is also committed 

to the continued development of both its service and its 

analytical methodology. 

A major research focus of the department is basic and applied 

clinical research in the field of therapeutic drug monitoring, 

drug metabolism, drug action and pharmacogenetics, 

in particular with regard to the immunosuppressive drugs. 

Further research interests include development of genotyping 

assays in molecular diagnostics, oxidative stress as well 

as markers of myocardial damage and cardiac insufficiency. 

The department has considerable expertise in the design 

of protocols for pharmacokinetic studies, measurement of a 

wide variety of different drugs and data processing for clinical 

trials and offers a broad spectrum of analytical techniques 

including mass spectrometry and multiplex real-time PCR 

(www.mi.med.uni-goettingen.de/Zentrallabor). 

1. Pharmakokinetik, -dynamik und -genetik 

der Immunsuppressiva 

Die therapeutische Wirkung und auch unerwünschte Nebenwirkungen 

von zahlreichen Medikamenten werden wesentlich 

durch interindividuelle Unterschiede im Stoffwechsel beeinflusst. 

Ein Forschungsschwerpunkt der Abteilung ist es, genetische 

und exogene Faktoren näher zu untersuchen, um so 

eine optimierte medikamentöse Therapie für den einzelnen 

Patienten zu ermöglichen. Für Untersuchungen des Medikamentenstoffwechsels, 

sowohl in vivo als auch in vitro, sowie 

für den Nachweis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen 

(PK/PD) Zusammenhängen ist die Bestimmung von 

Medikamenten- und Metabolitenkonzentrationen erforderlich. 

Zusätzlich können Strukturen neuer Metabolite mittels der 

entsprechenden in der Abteilung vorhandenen Gerätesysteme 

aufgeklärt werden. Der Schwerpunkt liegt hier vor allem in 

der Untersuchung von etablierten (Ciclosporin, Tacrolimus, 

Azathioprin) und neuen immunsuppressiven Medikamenten 

(Mycophenolsäure, Sirolimus, Everolimus). Die Abteilung 

nahm zusammen mit klinischen Partnern an einer multizentrischen 

PK/PD-Studie von Mycophenolsäure (MPA) bei Kindern 

mit Nierentransplantation teil, um Wege zur Therapieoptimierung 

zu finden und Nebenwirkungen zu minimieren. Im 

Fall der MPA wurden zwei neue Metabolite identifiziert und 

näher charakterisiert. Einer der Metabolite, das Acylglucuronid 

von MPA (AcMPAG), zeigte sowohl immunsuppressive als 

auch proinflammatorische Eigenschaften. Dieser Metabolit bildet 

Proteinaddukte mit dem Albumin transplantierter Patienten 

unter Mycophenolatmofetil(MMF)-Therapie. Dieser Metabolit 

ist wahrscheinlich an der Entstehung von unerwünschten 

Wirkungen beteiligt und wird zur Zeit im Rattenmodell näher 

untersucht. Unter der Anwendung von 2D SDS-PAGE und 

MALDI-TOF-MS konnten weitere Zielproteine in der Rattenleber 

und Rattendickdarm identifiziert werden, welche mit AcMPAG 

Addukte bilden. Unter der MMF Behandlung differenziell regulierte 

Gene werden mittels eines Rattenleber cDNA Mikroarrays 

untersucht. 

Genetische Polymorphismen von Transportern und Enzymen, 

die für den Stoffwechsel der imunsuppressiven Medikamente 

bedeutsam sind, werden untersucht, um festzustellen, 

ob a priori Genotypisierung bei der Optimierung von therapeutischen 

Effekten oder Vermeidung von unerwünschten 

Wirkungen hilfreich sein kann. 

1. Pharmacokinetics, -dynamics and -genetics 

of Immunosuppressive Drugs 

Inter-individual variability in drug metabolism and disposition 

is an important determinant of the therapeutic efficacy or toxic 

effects of numerous drugs. A major focus of the department 

is directed towards investigating those factors (genetic, endogenous 

and exogenous) that are responsible for this variability, 

and to develop new and improved protocols aimed at 

optimising drug therapy in individual patients. Investigation 

of drug metabolism and disposition, both in vitro and in vivo,

as well as the elucidation of pharmacokinetic/pharmacodynamic 

(PK/PD) relationships requires quantification of the parent 

drugs and their metabolites. Identification of new metabolites 

necessitates the application of appropriate instrumentalanalysis. 

The department has been predominantly active in 

studying both established (cyclosporine, tacrolimus, azathioprine) 

as well as new immunosuppressive drugs (mycophenolic 

acid, sirolimus, everolimus). To better understand and 

optimise therapy with MPA, the department has participated 

together with clinical partners in multicenter PK/PD studies 

of this drug in pediatric renal transplant recipients. In the case 

of mycophenolic acid (MPA), two new metabolites could 

be identified and characterised. One of these metabolites, 

the acyl glucuronide was found to possess both immunosuppressive 

as well as pro-inflammatory properties. This 

metabolite was also found to form protein adducts with 

albumin in transplant recipients treated with mycophenolate 

mofetil (MMF). The potential toxicside-effects of this metabolite 

are the subject of further investigation in a rat model. Using 

2D SDS-PAGE and MALDI-TOF-MS, we were able to identify 

protein targets for AcMPAG in rat liver and colon tissue. A rat 

liver cDNA microarray has also been established to investigate 

gene regulation in animals under treatment with MMF. Genetic 

polymorphisms of immunosuppressive drug metabolising 

enzymes and transporters are being studied to determine 

whether prospective genotyping can aid in either optimising 

therapeutic efficacy or avoiding toxicity. 


Dr. med. Maria Shipkova 

Prof. Dr. rer. nat. V.W. Armstrong 

Prof. Dr. med. Dr. h.c. M. Oellerich 

Kooperation |Cooperations 

B. Tönshoff, University Childrens Hospital Heidelberg (PK/PD of MPA in pediatric renal transplant 

recipients) 

H. Beck, Department of Nephrology and Rheumatology, University of Göttingen (Identification 

of protein targets of AcMPAG by MALDI-TOF-MS) 

H.J. Gröne Department of Cellular and Molecular Pathology, Deutsches Krebsforschungszentrum, 

Heidelberg (Immunohistochemistry of tissues from rats treated with MMF) 

B. Spielbauer, Department of Developmental Biology, University of Göttingen (cDNA Microanalysis 

of tissues from rats treated with MMF) 

M.J. Barten and J.S. Gummert, Department of Cardiac Surgery, University of Leipzig (Pharmacodynamic 

monitoring of cyclosporine, tacrolimus and MPA) 

M. Kiel, Department of BMT and Hematology/Oncology, Idar-Oberstein (PK/PD of MPA in stem 

cell transplant recipients) 

C.P. Strassburg, Department of Gastroenterology and Hepatology, Medizinische Hochschule 

Hannover (Glucuronide/glucoside conjugation of MPA by human liver, kidney and intestinal 

microsomes) 

H. Tedesca Silva, Hospital do Rime Hipertensão, Sao Paulo, Brazil (PK/PD of MPA in adult 

renal transplant recipients) 


Fa. Hoffmann-La Roche AG, Basel, Schweiz 

Fa. Merckle, Ulm 

Fa. Novartis, Basel, Schweiz 

Fa. Wyeth GmbH, Münster 


Anschubfinanzierung (Dr. Shipkova), Forschungsförderungsprogramm 2000 



Shipkova M, Armstrong VW, Wieland E, Niedmann PD, Schutz E, Brenner-Weiss G, Voihsel M, 

Braun F, Oellerich M (1999) Identification of glucoside and carboxyl-linked glucuronide conjugates 

of mycophenolic acid in plasma of transplant recipients treated with mycophenolate 

mofetil. BRIT J PHARMACOL, 126(5): 1075-82. 

Oellerich M, Shipkova M, Schutz E, Wieland E, Weber L, Toshoff B, Armstrong VW (2000) Pharmacokinetic 

and metabolic investigations of mycophenolic acid in pediatric patients after 

renal transplantation: implications for therapeutic drug monitoring. German Study Group on 

Mycophenolate Mofetil Therapy in Pediatric Renal Transplant Recipients. THER DRUG MONIT, 

22(1): 20-6. 

Schutz E, von Ahsen N, Oellerich M (2000) Genotyping of eight thiopurine methyltransferase 

mutations: three-color multiplexing, „two-color/shared“ anchor, and fluorescence-quenching 

hybridization probe assays based on thermodynamic nearest-neighbor probe design. 

CLIN CHEM, 46(11): 1728-37. 

Armstrong VW, Oellerich M (2001) New developments in the immunosuppressive drug monitoring 

of cyclosporine, tacrolimus, and azathioprine. CLIN BIOCHEM, 34(1): 9-16. 

Shipkova M, Strassburg CP, Braun F, Streit F, Grone HJ, Armstrong VW, Tukey RH, Oellerich 

M, Wieland E (2001) Glucuronide and glucoside conjugation of mycophenolic acid by human 

liver, kidney and intestinal microsomes. BRIT J PHARMACOL, 132(5): 1027-34. 

von Ahsen N, Richter M, Grupp C, Ringe B, Oellerich M, Armstrong VW (2001) No influence 

of the MDR-1 C3435T polymorphism or a CYP3A4 promoter polymorphism (CYP3A4-V allele) 

on dose-adjusted cyclosporin A trough concentrations or rejection incidence in stable 

renal transplant recipients. CLIN CHEM, 47(6): 1048-52. 

Oellerich M, Armstrong VW (2002) Two-hour cyclosporine concentration determination: an 

appropriate tool to monitor neoral therapy? THER DRUG MONIT, 24(1): 40-6. 

Shipkova M, Armstrong VW, Weber L, Niedmann PD, Wieland E, Haley J, Tonshoff B, Oellerich 

M (2002) Pharmacokinetics and protein adduct formation of the pharmacologically active 

acyl glucuronide metabolite of mycophenolic acid in pediatric renal transplant recipients. 

THER DRUG MONIT, 24(3): 390-9. 

Streit F, Armstrong VW, Oellerich M (2002) Rapid liquid chromatography-tandem mass spectrometry 

routine method for simultaneous determination of sirolimus, everolimus, tacrolimus, 

and cyclosporin A in whole blood. CLIN CHEM, 48(6 Pt 1): 955-8. 

Weber LT, Shipkova M, Armstrong VW, Wagner N, Schutz E, Mehls O, Zimmerhackl LB, Oellerich 

M, Tonshoff B (2002) The pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship for total 

and free mycophenolic Acid in pediatric renal transplant recipients: a report of the german 

study group on mycophenolate mofetil therapy. J AM SOC NEPHROL, 13(3): 759-68. 

2. Cytochrom P450 3A vermittelter 

Metabolismus von Lidocain als Marker 

der hepatischen Funktion 

Die P450 Cytochrome sind Hämproteine, die von einer Reihe 

verwandter Gene kodiert werden. Sie sind verantwortlich für 

den Abbau zahlreicher Xenobiotika, darunter Medikamente, 

Bestandteile in Nahrungsmitteln und Gifte, sowie körpereigener 

Substanzen, wie Steroide und Gallensäuren. Den größten 

Anteil der P450 Cytochrome macht das CYP 3A4 aus. Es 

ist in Leber und Dünndarm exprimiert. Veränderungen seiner 

katalytischen Aktivität sind bedeutsam für die Bioverfügbarkeit 

und Interaktion von Medikamenten. Die Umwandlung von 

Lidocain durch hepatisches CYP3A4 in seinen Hauptmetaboliten 

Monoethylglycinxylidid (MEGX) bildet die Basis für einen 

dynamischen Leberfunktionstest. Obwohl klinisch zunächst 

im Bereich der Transplantation eingesetzt, findet der 

MEGX-Test auch Anwendung bei der Überwachung der hepatischen 

Dysfunktion in anderen Gebieten, vor allem bei kritisch 

kranken Patienten. Zahlreiche Schädigungsmuster wie Trauma, 

Schock oder Sepsis können Verläufe auslösen, die zu 

einem sogenannten Multiple Organ Dysfunction Syndrome 

(MODS) führen. Eine verminderte Sauerstoffversorgung kann 

Ischämien des Darmepithels verursachen und fördert wahrscheinlich 

die intestinale Permeabilität mit zunehmender 

Translokation von Bakterien und deren Abbauprodukten. Aktiviertes 

Endothel und bakterielle Translokation bewirken die 

Aktivierung oder Freisetzung von Mediatoren, die eine über- 

259 7


schießende und anhaltende systemische Entzündungsreaktion 

verursachen, mit daraus folgendem MODS sowie der Schädigung 

von zunächst unbeeinträchtigten Geweben und Organsystemen. 

Um die beteiligten pathobiochemischen Prozesse 

besser zu verstehen, wird von der Abteilung die Rolle der 

hepatischen Dysfunktion (gemessen mittels MEGX-Test) bei der 

Pathogenese von MODS bei Intensivpatienten nach Polytrauma 

oder mit Sepsis näher untersucht. Die ersten Ergebnisse von 

Patienten mit Sepsis zeigen, dass es eine hochsignifikante Korrelation 

zwischen dem Ergebnis des MEGX-Tests und der Entzündungsreaktion 

gibt. Unsere Daten lassen vermuten, dass 

eine verstärkte Entzündungsantwort zu einer beeinträchtigten 

Leberfunktion führt, die wiederum vermutlich mit hepatischem 

Hypermetabolismus und Sauerstoffmangel einhergeht. 

Die CYP3A Enzyme werden von zahlreichen Substanzen induziert, 

wie z.B. natürlich vorkommenden oder synthetischen 

Glukokortikoiden (z.B. Dexamethason). Innerhalb des in einem 

EU Rahmenprogramm geförderten Projektes „Glucocorticoid 

hormone progamming in early life and its impact on 

adult health (EUPEAH)“ untersuchen wir, ob die vorgeburtliche 

Glukokortikoid-Gabe die CYP3A Expression der Nachkommen 

beeinflusst, so wie man dies bereits für andere Leberenzyme 

zeigen konnte. 

2. Cytochrome P450 3A Mediated Lidocaine 

Metabolism as a Marker of Hepatic Function 

Cytochrome P450s constitute a multigene family of hemoproteins 

responsible for the metabolism of numerous xenobiotics 

including therapeutic drugs, environmental chemicals and dietary 

constituents, as well as endogenous compounds such as 

steroids and bile acids. CYP 3A is the most abundant P-450 expressed 

in human liver and small intestine and variations in 

its catalytic activity are important in issues of bioavailability 

and drug-drug interactions. The hepatic conversion of lidocaine 

through CYP 3A to its primary metabolite monoethylglycinexylidide 

(MEGX) is the basis of a real-time dynamic test 

of liver function. Although its original clinical use was in the 

field of liver transplantation, the MEGX test is also finding 

application as an assessment of hepatic function in other 

areas, particularly in the critically ill. Several pathologic conditions 

such as trauma, shock or sepsis can initiate a cascade 

of events that culminate in multiple organ dysfunction syndrome 

(MODS). Impaired oxygen delivery can cause ischemia 

of the gut epithelium presumably resulting in an increased 

intestinal permeability with a continued translocation of bacteria 

or their products. Activation of the endothelium and bacterial 

translocation result in an activation or release of mediators 

causing an uncontrolled persistent systemic inflammatory 

response with subsequent remote tissue injury and 

MODS. To further elucidate the pathobiochemical processes 

involved we are studying the role of hepatic dysfunction as assessed 

by the MEGX test in the pathogenesis of MODS in ICU 

patients after polytrauma or with sepsis. Initial data from patients 

with sepsis have shown that there is a highly significant 

correlation between MEGX test results and the inflam- 

matory response. Our data suggest that the enhanced inflammatory 

response leads to an impairment of hepatic function, 

which we hypothesise, is related to hypermetabolic activity 

in the liver and hepatic oxygen debt. 

CYP3A enzymes are induced by a variety of compounds 

including naturally occurring and synthetic glucocorticoids 

(e.g. dexamethasone). Within the framework of an EU supported 

project “Glucocorticoid hormone programming in early 

life and its impact on adult health (EUPEAH)” we are investigating 

whether pre-natal glucocorticoid exposure can alter 

CYP3A expression in offspring, as has been shown for other 

hepatic enzymes. 


Prof. Dr. rer. nat. Victor W. Armstrong 



S. Brown, University of Texas, Southwestern Medical Center, USA (Lidocaine and MEGX in 

lipoaspirates) 

E.S. El-Desoky, Assuit University, Egypt (liver function in schistosomiasis). 

K. Dresing, Dept. of Casualty Surgery and H. Burchardi, Dept. of Anaesthesiology, University 

of Göttingen (liver function in polytrauma patients) 

H. Fuchs, German Primate Centre, Göttingen (Effect of pre-natal glucocorticoid exposure 

on CYP3A expression) 

C. Grupp, Dept. of Nephrology and Rheumatology, University of Göttingen (Impact of CYP und 

MDR polymorphisms on Cyclosporine therapy) 

A. Igonin, Dept. of Clinical Pharmacology, IM. Sechenov Academy, Moscow, Russia (hepaticdysfunction 

in sepsis) 

C. Spies, Dept. of Anaesthesiology and Intensive Care, Charité Berlin (liver function in septic 

shock). 

D.A. Svinarov, Medical University, Sofia, Bulgarien (CYP3A expression in a pig liver perfusion 

model) 


DAAD, 2002-2003 

EUPEAH QLRICT-200202758, 2002-2005 


El Desoky ES, Ahmed AM, Nafeh MA, Ahmed HA, Schutz E, Armstrong VW, Oellerich M (1999) 

Assessment of liver function by the MEGX test in patients with schistosomiasis and cirrhosis. 

CLIN BIOCHEM, 32(3): 207-12. 

Igonin AA, Armstrong VW, Shipkova M, Kukes VG, Oellerich M (2000) The monoethylglycinexylidide 

(MEGX) test as a marker of hepatic dysfunction in septic patients with pneumonia. 

CLIN CHEM LAB MED, 38(11): 1125-8. 

Oellerich M, Armstrong VW (2001) The MEGX test: a tool for the real-time assessment of 

hepatic function. THER DRUG MONIT, 23(2): 81-92. 

Streit F, Niedmann PD, Shipkova M, Armstrong VW, Oellerich M (2001) Rapid and sensitive 

liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for determination of monoethylglycinexylidide. 

CLIN CHEM, 47(10): 1853-6. 

Wieland E, Shipkova M, Schutz E, Braun F, Niedmann P, Armstrong VW, Ringe B, Svinarov 

DA, Oellerich M (2001) Preliminary report on the effect of xenoperfusion with human blood 

on cyclosporin A metabolism and cytochrome-P-4503A4-mRNA expression in a pig liver perfusion 

model. CLIN BIOCHEM, 34(1): 53-7. 

3. Entwicklung von Genotypisierungsassays 

auf dem LightCycler PCR Gerät und Untersuchungen 

zu funktionellen Konsequenzen von 

Mutationen in der 3’ nicht kodierenden Region 

Die Abteilung Klinische Chemie beschaffte im Sommer 1999 

ein LightCycler „rapid cycle real-time PCR“ System. Dieses 

Gerät ermöglicht die DNA Amplifikation und Genotypisierung

von Punktmutationen mittels Gensonde im geschlossenen 

System ohne post-PCR Schritte wie z.B. Restriktionsverdau und 

Gelelektrophorese. Zu dieser Zeit waren keine kommerziellen 

Assays für den Mutationsnachweis verfügbar, so dass diese 

für die Routinediagnostik konsekutiv von der Arbeitsgruppe 

entwickelt wurden. Dabei zeigte es sich, dass Ergebnisse 

zum Schmelzverhalten der amplifizierten DNA aus der physikalischen 

Chemie (thermodynamisches „nearest-neighbor“ 

Modell) für den LightCycler Anwendung finden konnten. 

Die a priori Berechnung der Gensonden-Schmelztemperatur, 

im Falle des Wildtyps und von verschiedenen Mutationen, 

ermöglicht eine rasche und kosteneffiziente Assay Optimierung. 

Im Falle suboptimalen Gensondendesigns ist die Trennschärfe 

des Assays (Diskriminierung Wildtyp/Mutation) häufig 

ungenügend. Die Anpassung des thermodynamischen Modells 

für die spezifischen Bedingungen der real-time PCR auf 

dem LightCycler erfolgte durch die experimentelle Ermittlung 

und der anschließenden Modellierung von Korrekturfaktoren 

für die Magnesium-, dNTP-, PCR-Produkt- und DMSO Konzentration 

im Assay. Eine Computersoftware, die diese Korrekturfaktoren 

berücksichtigt und automatisch bei gegebener 

DNA Sequenz optimale Gensonden sucht, wurde zusammmen 

mit Dr. Ekkehard Schütz (ehemals Abteilung Klinische Chemie, 

jetzt: ChronixBiomedical GmbH, Göttingen) entwickelt. Für dieses 

Verfahren wurde ein US Patent erteilt (USP No. 6,475,737, 

„Method of automatically selecting oligonucleotide hybridization 

probes“). Das europäische Patent ist beantragt. 

Weitere Anwendungen auf dem LightCycler beschäftigen 

sich mit der Sondenhybridisierung bei einem Insertions- 

Deletions-Polymorphismus und dem Aufbau von Color-Multiplex-PCRs. 

Eine Auswahl relevanter Parameter wird für die 

Routinediagnostik in der Krankenversorgung vorgehalten. 

Diese Parameter wurden unter verschiedenen wissenschaftlichen 

Fragestellungen validiert (z.B. Faktor V Leiden, MTHFR, 

Apo-B3500, UGT1A1), z.T. in Kooperation mit klinischen Arbeitsgruppen 

(z.B. �1-Antitrypsin, HFE, HPA-5, MDR1). 

Der zweithäufigste monogenetische Thromboserisikofaktor 

bei Kaukasiern ist die 1996 erstbeschriebene G20210A 

Mutation in der 3‘ nicht kodierenden Region des Prothrombingens. 

Die Mutation liegt direkt an der Position („cleavage 

site“), an der bei der prä-mRNA Prozessierung der poly-A 

Schwanz synthetisiert wird. Diese Mutation wird auch auf dem 

LightCycler nachgewiesen und ihr Pathomechanismus wird von 

der Arbeitsgruppe untersucht. Hierzu werden Zellen mit unterschiedlichen 

Genotypen mit einem Reportergenplasmid stabil 

transfiziert. Die Auswirkung der Mutationen wird durch Untersuchung 

der Genprodukte (mRNA und Protein) beurteilt. 

3. Development of Genotyping Assays with the 

LightCycler PCR-System and Studies into 

the Functional Consequences of Mutations 

in the 3’ Non-Coding Region 

The Department of Clinical Chemistry acquired a LightCycler 

“rapid cycle real-time PCR” system in the summer of 1999. This 

apparatus allows DNA amplification and genotyping of point 


mutations with a gene probe in a closed system, without post- 

PCR steps (e.g. restriction enzyme digestion and gel electrophoresis). 

The research group developed routine diagnostic 

procedures for several clinically relevant mutations. For this 

purpose we applied the data on melting behaviour of amplified 

DNA derived from physical chemistry studies (thermodynamic 

nearest neighbour model) to the LightCycler application. 

The a priori estimation of the gene probe melting temperature 

in the case of the wild-type and various mutations allows 

a rapid and cost effective assay optimisation. In the case of 

sub-optimal gene probe design, the resolution of the assay 

(discrimination of wildtype from mutation) is often inadequate. 

The adaptation of the thermodynamic model to the particular 

conditions of real-time PCR on the LightCycler was achieved 

through the experimental determination and subsequent 

modelling of correction factors for magnesium, dNTP-, PCRproduct 

and DMSO concentrations in the assay. Together with 

Dr. Ekkehard Schütz (formerly Dept. of Clinical Chemistry, now 

Chronix Biomedical GmbH, Göttingen) a computer software 

could be developed that automatically calculates the optimal 

gene probe sequences for a given DNA taking into account 

the correction factors. A US patent has been granted for this 

software (USP No. 6,475,737, “Method of automatically 

selecting oligonucleotid hybridization probes”) and a European 

patent has been submitted. 

Further applications on the LightCycler include probe hybridization 

by an insertion deletion polymorphism and the development 

of colour multiplex PCRs. Several relevant polymorphisms 

are offered in our routine diagnostic. The assays 

for these polymorphisms were applied to various research projects 

(e.g. factor V Leiden, MTHFR, Apo-B3500, UGT1A1), also 

in cooperation with other clinical research groups (�1-antitrypsin, 

HFE, HPA-5, MDR1). 

The second most common monogenetic risk factor for 

thrombosis in Caucasians is the G20210A mutation in the 3‘ 

non-coding region of the prothrombin genes, which was first 

described in 1996. This mutation occurs at a cleavage site involved 

in pre-mRNA processing and synthesis of the poly-A tail. 

A method for the detection of this mutation was established 

on the LightCycler and its pathomechanism is being investigated. 

For this purpose cells with various genotypes were stablytransfected 

with a reporter gene plasmid. The consequence 

of the mutation on the production of gene products (mRNA and 

protein) is being studied. 


Dr. med. Nicolas von Ahsen 


S. Bleich, Klinik mit Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Erlangen 

(Bedeutung von Genpolymorphismen für Hyperhomozysteinämie bei Alkoholikern) 

H. Ehrenreich, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen (Expressionsanalytik bei Hypoxie 

regulierten Genen) 

A. Ivanova, St. Ivan Rilski, Universitätsklinik Sofia, Bulgarien (HFE Polymorphismen und Porphyrie 

Manifestation) 

E. Ketzschmar, Institut für Transfusionsmedizin, Duisburg (HPA-5 Genotypisierung) 

D.A. Scott, University of Manitoba, Canada, (�1-Antitrypsin bei Periodontitis) 

C.T. Wittwer, University of Utah, USA (Thermodynamisches Modelling der real-time PCR) 

261 7



EUROGENDIS, Stockholm, Schweden 




Ivanova A, von Ahsen N, Adjarov D, Krastev Z, Oellerich M, Wieland E (1999) C282Y and H63D 

mutations in the HFE gene are not associated with porphyria cutanea tarda in Bulgaria. 

HEPATOLOGY, 30(6): 1531-2. 

Schutz E, von Ahsen N (1999) Spreadsheet software for thermodynamic melting point prediction 

of oligonucleotide hybridization with and without mismatches. BIOTECHNIQUES, 

27(6): 1218-22, 1224. 

von Ahsen N, Oellerich M, Armstrong VW, Schutz E (1999) Application of a thermodynamic 

nearest-neighbor model to estimate nucleic acid stability and optimize probe design: prediction 

of melting points of multiple mutations of apolipoprotein B-3500 and factor V with 

a hybridization probe genotyping assay on the LightCycler. CLIN CHEM, 45(12): 2094-101. 

von Ahsen N, Schutz E, Armstrong VW, Oellerich M (1999) Rapid detection of prothrombotic 

mutations of prothrombin (G20210A), factor V (G1691A), and methylenetetrahydrofolate 

reductase (C677T) by real-time fluorescence PCR with the LightCycler. CLIN CHEM, 45(5): 

694-6. 

von Ahsen N, Lewczuk P, Schutz E, Oellerich M, Ehrenreich H (2000) Prothrombin activity and 

concentration in healthy subjects with and without the prothrombin G20210A mutation. 

THROMB RES, 99(6): 549-56. 

von Ahsen N, Oellerich M, Schutz E (2000) Use of two reporter dyes without interference 

in a single-tube rapid-cycle PCR: alpha(1)-antitrypsin genotyping by multiplex real-time 

fluorescence PCR with the LightCycler. CLIN CHEM, 46(2): 156-61. 

von Ahsen N, Oellerich M, Schutz E (2000) DNA base bulge vs unmatched end formation 

in probe-based diagnostic insertion/deletion genotyping: genotyping the UGT1A1 (TA)(n) 

polymorphism by real-time fluorescence PCR. CLIN CHEM, 46(12): 1939-45. 

Kretzschmar E, von Ahsen N, Trobisch H (2001) Rapid genotyping of human platelet antigen 

5 with fluorophore-labelled hybridization probes on the LightCycler. BRIT J HAEMATOL, 

114(2): 397-9. 

von Ahsen N, Wittwer CT, Schutz E (2001) Oligonucleotide melting temperatures under PCR 

conditions: nearest-neighbor corrections for Mg(2+), deoxynucleotide triphosphate, and dimethyl 

sulfoxide concentrations with comparison to alternative empirical formulas. CLIN 

CHEM, 47(11): 1956-61. 

Scott DA, von Ahsen N, Palmer RM, Wilson RF (2002) Analysis of two common alpha1-antitrypsin 

deficiency alleles (PI*Z and PI*S) in subjects with periodontitis. J CLIN PERIODONTOL, 

29(12): 1118-21. 

4. „Early response“ Gene, oxidativer 

Stress und Entzündung 

Oxidativer Stress und Entzündung werden in der Pathogenese 

von akuten und chronischen Erkrankungen als kausale Faktoren 

diskutiert. Der direkte Nachweis für das Vorliegen eines 

oxidativen Stresses kann über die Analytik von Lipidperoxidationsprodukten 

(Aldehyde, Isoprostane) oder über einen 

Verbrauch von Antioxidanzien (Vitamin E, Coenzym Q-10, Glutathion) 

erfolgen. Indirekte Verfahren konzentrieren sich auf 

Genexpressionsanalysen. In unserem Labor wurden RT-PCR 

Verfahren für das LightCycler-System etabliert und quantitativ 

die mRNA-Expression der Radikalfängerenzyme (FRSEA) 

Superoxiddismutase (SOD-1 und SOD-2), Glutathionperoxidase 

(GPx 1-4), Glutathionreduktase (GSSG-R) und Katalase in 

Zellen und Geweben nachgewiesen. Um proinflammatorische 

Signaltransduktionswege näher zu beleuchten, erfolgt die Analyse 

von Stressgenen (egr-1, c-fos, c-jun) und von Transkriptionsfaktoren 

(Egr-1, AP-1, NF-kappa B) ebenfalls mit RT-PCR 

und Gelshiftanalyse (EMSA). 

Die Arbeitgruppe hat sich auf die folgenden Fragestellungen 

konzentriert: 

3 In der Pathogenese der Atherosklerose, welche die führende 

Todesursache in westlichen Industrienationen darstellt, 

spielen Hypercholesterolämie und oxidativer Stress 

eine wichtige Rolle. Oxidativer Stress führt zur oxidativen 

Modifikation von Low Density Lipoproteinen (ox-LDL) und 

Störung der Endothelfunktion. Das Vorliegen einer enzymatischen 

LDL-Modifikation mit Proteasen und Esterasen 

(E-LDL) konnte in vivo ebenfalls gezeigt werden. Ox-LDL und 

E-LDL besitzen proinflammatorische Eigenschaften, was wir 

in vitro mit Monozytenkulturen zeigen konnten. Die Hypothese, 

dass pränatale Glukokortikoidgabe zu oxidativem 

Stress und Atherosklerose führen, wird in einem Modell 

untersucht (EUPEAH QLRICT-200202758). 

3 Die extrakorporale Behandlung von Blutplasma findet im 

Rahmen der Hämodialyse und der LDL-Apherese Anwendung. 

Beide Verfahren führen zur Freisetzung von Sauerstoffradikalen 

durch Aktivierung von Granulozyten. Die Genexpression 

der FRSEA und von Stressgenen wurde vor, 

während und nach extrakorporaler Therapie in Leukozyten 

untersucht und mit der von gesunden Probanden verglichen. 

3 Der Ischämie-/Reperfusionsschaden (IRS) spielt im Rahmen 

der Organtransplantation eine Rolle. Die molekularen 

Mechanismen, der typischerweise auftretenden Entzündungsreaktion, 

wurden im Modell der isoliert perfundierten 

Schweineleber untersucht (DFG-SFB 402: in Kooperation 

mit E. Schütz und M. Oellerich, Abteilung Klinische Chemie 

sowie mit F. Braun und B. Ringe, Abteilung Transplantationschirurgie, 

Universität Göttingen). Als Interventionsstrategien 

wurden das Benzochinonantioxidanz Idebenon 

und der Adenosin-A2-Agonist CGS21680 eingesetzt. 

3 Der Effekt einer Sepsis auf die Expression der FRSEA-mRNA 

und von Stressgenen in Leukozyten wird in einem vom 

DAAD finanzierten Projekt untersucht. Die quantitative Analyse 

und das Muster der Genexpression sollen eine Risikoabschätzung 

für den Ausgang einer Sepsis oder einer systemischen 

nicht bakteriellen Entzündungsreaktion (SIRS) 

gestatten. 

4. “Early Response” Genes, Oxidative 

Stress and Inflammation 

Oxidative stress and inflammation are implicated in the pathogenesis 

of acute and chronic diseases. Direct approaches to 

assess oxidative stress involve measurement of lipid peroxidation 

products (aldehydes, isoprostanes) or decreased antioxidant 

(vitamin E, coenzyme Q-10, glutathione) concentrations. 

Indirect approaches focus on gene expression analysis. 

RT-PCR protocols (LightCycler) were established to quantify 

mRNA expression of the free radical scavenging enzymes 

(FRSEA) superoxide dismutase (SOD-1 and SOD-2), glutathione 

peroxidase (GPX 1-4), glutathione reductase (GSSG-R), and 

catalase. To elucidate proinflammatory signal transduction 

pathways, analysis of stress genes (egr-1, c-fos, c-jun) and

proinflammatory transcription factors (Egr-1, AP-1, NF-kappa B) 

are being investigated using quantitative RT-PCR and electrophoretic 

mobility shift assays (EMSA). 

The group has concentrated on the following four issues: 

3 Atherosclerosis is the leading cause of death in industrialized 

societies and hypercholesterolemia and oxidative 

stress are among the most relevant risk factors. Increased 

oxidative stress is linked to oxidative modification of low 

density lipoproteins (ox-LDL) and impaired function of vascular 

endothelial cells. Enzymatic modification of LDL by esterases 

and proteases (E-LDL) hasalso been shown to occur 

in vivo. Ox-LDL and E-LDL possess proinflammatory 

properties, as we were able to show on an in vitro model 

with monocyte cell cultures. The proposed link between prenatal 

glucocorticoid exposure, oxidative stress, and atherosclerosis 

is being examined in a model, funded within 

the framework of the EU (EUPEAH). 

3 Extracorporeal therapies such as LDL-apheresis and hemodialysis 

may cause oxidative stress due to activation of 

blood phagocytes leading to the production of oxygen radicals. 

Expression of FRSEA mRNA and stress genes were followed 

in blood leukocytes before, during and after extracorporeal 

therapy and data compared to healthy controls. 

3 Ischemia reperfusion injury (IRI), occurs during organ transplantation. 

Molecular mechanisms of the inflammatory 

reaction caused by IRI were studied in an isolated pig liver 

perfusion model (DFG-SFB 402: in cooperation with E. 

Schütz and M. Oellerich, Department of Clinical Chemistry 

as well as F. Braun and B. Ringe, Institute for Transplantation 

Surgery, Georg-August-University, Göttingen). Intervention 

strategies included the use of a benzochinone antioxidant 

(idebenone) and an adenosine-A2-agonist 

(CGS21680). 

The effect of sepsis on expression of FRSEA mRNA and stress 

genes in blood leukocytes is being investigated in a DAAD 

funded project. Investigation of the magnitude and pattern 

of gene expression will allow risk assessment of outcome in 

patients suffering form bacterial sepsis or a non bacterial systemic 

inflammatory reaction syndrome (SIRS). 


Prof. Dr. med. Eberhard Wieland 


E. Stoyanova, National Oncology Center, Sofia, Bulgaria (atherosclerosis) 

V. Schettler, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen (atherosclerosis, 

extracorporeal therapy) 

A. Igonin, Dept. of Clinical Pharmacology, Moscow (sepsis) 

W. Schößler, IMTEC GmbH Berlin (atherosclerosis) 

J. Lewis, PharmaCosmetix Research, Virginia, USA (antioxidants) 


DFG, SFB 402, D1, 1998-2001 

DAAD, 2002-2003 

EUPEAH, QLRICT-200202758, 2002-2005 

IMTEC Berlin, Programm Meilenstein, 1999-2001 



Schettler V, Methe H, Staschinsky D, Schuff-Werner P, Muller GA, Wieland E (1999) Review: 

the oxidant/antioxidant balance during regular low density lipoprotein apheresis. THER 

APHER, 3(3): 219-26. 

Wieland E, Dorweiler B, Bonitz U, Lieser S, Walev I, Bhakdi S (1999) Complement activation 

by oxidatively modified low-density lipoproteins. EUR J CLIN INVEST, 29(10): 835-41. 

Wieland E, Oellerich M, Braun F, Schutz E (2000) c-fos and c-jun mRNA expression in a pig 

liver model of ischemia/reperfusion: effect of extended cold storage and the antioxidant idebenone. 

CLIN BIOCHEM, 33(4): 285-90. 

Diedrich F, Renner A, Rath W, Kuhn W, Wieland E (2001) Lipid hydroperoxides and free radical 

scavenging enzyme activities in preeclampsia and HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, 

and low platelet count) syndrome: no evidence for circulating primary products of 

lipid peroxidation. AM J OBSTET GYNECOL, 185(1): 166-72. 

Stoyanova E, Tesch A, Armstrong VW, Wieland E (2001) Enzymatically degraded low density 

lipoproteins are more potent inducers of egr-1 mRNA than oxidized or native low density 

lipoproteins. CLIN BIOCHEM, 34(6): 483-90. 

Martin R, Fitzl G, Mozet C, Martin H, Welt K, Wieland E (2002) Effect of age and hypoxia/reoxygenation 

on mRNA expression of antioxidative enzymes in rat liver and kidneys. EXP 

GERONTOL, 37(12): 1481-7. 

Wieland E, Schettler V, Armstrong VW (2002) Highly effective reduction of C-reactive protein 

in patients with coronary heart disease by extracorporeal low density lipoprotein apheresis. 

ATHEROSCLEROSIS, 162(1): 187-91. 

5. Marker der kardialen Zellschädigung und der 

neuroendokrinen Aktivierung 

Kardiale Troponinisoformen in der Risikostratefizierung der 

akuten Lungenembolie 

Der Nachweis einer kardiomyozytären Schädigung besitzt einen 

hohen Stellenwert in der Diagnostik kardiovaskulärer Erkrankungen. 

Als überlegene biochemische Marker erweisen 

sich die kardiospezifischen Isoformen der Troponine I und T. 

Durch sie wurde eine deutliche Verbesserung der Spezifität 

beim „Q-Wellen“-Myokardinfarkt erreicht. Die Verbesserung 

der Sensitivität ermöglicht inzwischen die Erkennung leichter 

Troponinerhöhungen bei geringgradigem Kardiomyozytenuntergang. 

Dies gestattete die Erfassung einer neuen koronaren 

Hochrisikogruppe und die Neudefinition des akuten Myokardinfarkts. 

Gleichzeitig konnten geringgradige Troponinerhöhungen 

nicht koronarer Ursache nachgewiesen werden. Untersucht 

wurde die Bedeutung kardialer Troponinerhöhungen bei Lungenembolien. 

Erhöhungen des kardiospezifischen Troponins 

I oder T korrelierten mit der echokardiographisch nachgewiesenen 

rechtsventrikulären Dysfunktion signifikant. Entscheidend 

war die Korrelation mit Mortalität und kompliziertem 

Verlauf während des stationären Aufenthalts. Der negative 

prädiktive Wert der Troponine für größere klinische Komplikationen 

lag bei 92 bzw. 93%. Hohe Troponinwerte waren im 

Vergleich zu mäßig erhöhten Troponinen mit einer signifikant 

höheren Zahl in der Klinik verstorbener Patienten, mit vermehrten 

Komplikationen und Lungenembolierezidiven assoziiert. 

Die Untersuchungsergebnisse belegen die besondere 

Rolle der kardialen Isoformen der Troponine im Hinblick auf 

eine Optimierung der Behandlungsstrategie bei akuter Lungenembolie. 

Evaluation neuroendokriner Marker zur Diagnose und Verlaufskontrolle 

einer asymptomatischen Ventrikelfunktionsstörung 

Die Diagnose einer Herzinsuffizienz allein auf der Basis einer 

klinischen Untersuchung ist von eingeschränkter Validität. 

263 7


Dies gilt insbesondere für die noch asymptomatischen Formen 

einer linksventrikulären Dysfunktion, für die eine Verbesserung 

der Letalität bei frühzeitiger Behandlung gezeigt wurde. 

Einfache Diagnoseverfahren sind für die Früherkennung einer 

asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion von geringem 

Nutzen. Weitergehende diagnostische Möglichkeiten 

ergeben sich aus der Untersuchung neuroendokriner und inflammatorischer 

Marker. Diese spielen für Ausprägung und 

Progress der Erkrankung eine Rolle und stellen möglicherweise 

ein Bindeglied zu körperlichem und seelischem Befinden dar. 

Im Vordergrund des Interesses stehen gegenwärtig die natriuretischen 

Peptidhormone ANP und BNP sowie deren N-terminalen 

Propeptidfragmente. 

Ziel ist die Evaluation von Markern der neuroendokrinen Aktivierung, 

insbesondere des Nt-proBNPs, zur Früherkennung, 

Therapiestratifizierung und prognostischen Einschätzung der 

linksventrikulären Dysfunktion, weiterhin die Analyse des 

Zusammenhangs zwischen neuroendokriner bzw. inflammatorischer 

Aktivierung und Befindlichkeit. Zielgruppe sind Patienten 

mit Risikoprofil für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz, 

aber ohne klinische Manifestation der Erkrankung. 

5. Markers of Myocardial Damage and 

Neuroendocrine Activation 

Cardiac troponins in risk stratification of acute pulmonary embolism 

Detection of myocardial damage is imperative for diagnosis 

of cardiovascular disease. Cardiac isoforms of troponin I (cTnI) 

and T (cTnT) are superior biochemical markers that allow a significant 

improvement in the diagnosis of “Q-Wave” myocardial 

infarction. Because of their high sensitivity these markers detect 

minor myocardial necroses, thereby identifying a new 

coronary high-risk group, that has led to the redefinition of myocardial 

infarction. 

Minor elevations of cardiac tropinin levels are also observed 

in non-coronary disease. We investigated the importance 

of cTnI and cTnT in acute pulmonary embolism. Increases 

in these troponins were associated with echocardiographically 

documented right ventricular dysfunction. Moreover, a significant 

correlation was found between these elevations and 

overall mortality and complicated in-hospital course. The negative 

predictive value for major clinical events was 92 to 93%. 

High troponin concentrations were associated with a significantly 

greater hospital mortality, and with an increased number 

of complications and reoccurrence of pulmonary embolism. 

The results suggest that cTnI and cTnT will be novel 

tools for optimising the management strategy of patients with 

acute pulmonary embolism. 

Evaluation of neuroendocrine markers for diagnosis and control 

of the course of asymptomatic ventricular dysfunction. 

Clinical examination and simple diagnostic procedures are of 

limited value for diagnosis of cardiac insufficiency. This is particularly 

so for asymptomatic left ventricular dysfunction, for 

which an improved outcome has been observed when treat- 

ed early. Neuroendocrine and inflammatory markers offer new 

diagnostic potential. These markers play a role in the progression 

and extent of the disease and may represent a link 

to the physical and psychological constitution of the patient. 

Initially our interest is focussed on the natriuretic peptide hormones 

ANP and BNP and their N-terminal propeptide fragments. 

Our aim is the evaluation of markers of neuroendocrine 

activation, in particular Nt-proBNP, for the early recognition, 

therapy stratification and prognostic estimation of left ventricular 

dysfunction, as well as the analysis of the relationship 

between neuroendocrine and inflammatory markers and 

patient well-being. The target group are patients with a risk profile 

for the development of cardiac insufficiency or with a manifestation 

of the disease. 


Dr. med. Lutz Binder 


M. M. Kochen, D. Wetzel, Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen 

C. Herrmann-Lingen, Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen 

G. Hess, J.M. Schenk, Roche Diagnostics, Mannheim 

A. Geibel, Abteilung Kardiologie und Angiologie, Albert-Ludwig-Universität Freiburg 

M. Olschewski, Abteilung Mediz. Biometrie u. Informatik, Albert-Ludwig-Universität Freiburg 

W. Kaspar, Innere Abteilung, St.-Josefs-Hospital Wiesbaden 

H. Butz, Bayer Diagnostics, Fernwald 


BMBF, AZ: GF GK 01 06 65; Pharmakotherapie bei Herzinsuffizienz an der ambulant-stationären 

Schnittstelle, 2002-2005 


Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB (2000) Cardiac troponin I elevation in 

acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction. J AM COLL CAR- 

DIOL, 36(5): 1632-6. 

Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, Kasper W, Hruska N, Jackle S, Binder L (2002) Importance 

of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients with acute pulmonary 

embolism. CIRCULATION, 106(10): 1263-8. 



Prof. Dr. E. Wieland, ab 01.01.2003, Ärztlicher Direktor des Instituts für Klinische Chemie 

und Laboratoriumsmedizin, Katharinenhospital, Klinikum Stuttgart 



Breuer U, Dr. med., Untersuchungen zurLysinbindungsfähigkeit des Lipoprotein(a) mit Hilfe 

der Lysin-Sepharose-Affinitätschromatographie. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Vogel A, Dr. med., Einfluß der Thiazolidindione Pioglitazon und Troglitazon auf Glucosemetabolismus 

und Mitogenese in 3T3-L1-Adipozyten. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Vogl I, Dr. med., Lipidperoxidation in extrakorporalen Kreisläufen am Beispiel der Herz- 

Lungen-Maschine. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Dreiss A, Dr. med., Das Benzochinon-Antioxidans Idebenon unterdrückt den leukozytenvermittelten 

Radikalschaden am sinusoidalen Endothel im Modell der isoliert perfundierten 

Schweineleber. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Staschinski D, Dr. med., Untersuchungen zur Oxidierbarkeit von Low-Density-Lipoproteinen 

unter der Behandlung mit dem H.E.L.P.-System. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Pyerin E, Dr. med., Der Einfluß von Insulin und oralen Antidiabetika auf die Glucoseaufnahme 

in mononukleäre Zellen von Nicht-Diabetikern und Typ-2-Diabetikern. Dissertation Universität 

Göttingen 2002.

Richter M, Dr. med., Der Einfluss des Cytochrom-P450-3A4-V-Polymorphismus auf den Ciclosporin-Stoffwechsel 

nierentransplantierter Patienten. Dissertation Universität Göttingen 


Shipkova M, Dr. med., Untersuchungen zum Metabolismus des Immunsuppressivums Mycophenolsäure. 


Stoyanova E, Dr. med., Untersuchungen zur Pathogenese der Atherosklerose: Effekt modifzierter 

Low-Density-Lipoproteine (LDL) auf die Genexpression von c-fos und c-jun in Mono- 

Mac-6-Zellen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Zwerger B, Dr. med., Effekt der kalten Ischämie und der anschließenden Reperfusion auf das 

hepatische Cytochrom-P450 3A4 am Modell der isoliert perfundierten Schweineleber und 

Einfluß des Antioxidans Idebenon. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


18.–20.11.2002, Kongress für Laboratoriumsmedizin 2002, Kongresspräsident: M. Oellerich, 

Wissenschaftliche Organisation: V.W. Armstrong, E. Wieland, Düsseldorf 


M. Oellerich 

IATDMCT Award in recognition of exceptional contributions to the implementation of the 

goals of the society, Cairns 1999 

IATDMCT C.E. Pippenger Award, Washington 2001 

Canadian Society of Clinical Chemists Travelling Lectureship Award, Jasper 2002 

V.W. Armstrong 

American Society for Clinical Chemistry Outstanding Speaker Award, 2002 

N. von Ahsen 

IFCC Young Scientist Best Poster Award, Kyoto 2002 



M. Oellerich 

Präsident der Deutschen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin,2001-2002 

Präsident der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin 

e.V., seit 2003 

Past President IATDMCT, 1999-2001 

Editorial Board Clinical Chemistry, International Journal of Laboratory Medicine and Molecular 

Diagnostics 

Editorial Board Therapeutic Drug Monitoring, a Journal devoted to Therapeutic Drug Monitoring 

and Clinical Drug Toxicology 

Vertreter des Vorstandsmitglieds für Forschung und Lehre, seit 1999 

Eurolife Steering Committee, seit 1999 

Research Committee George-August-University, 1999-2002 

Council Faculty of Medicine, seit 1993 

Victor W. Armstrong 

Councillor, IATDMCT Council, 2001-2003 

Editorial Board Therapeutic Drug Monitoring, a Journal devoted to Therapeutic Drug Monitoring 

and Clinical Drug Toxicology 

Editorial Board Clinical Biochemistry 

Fachredakteur Laboratoriumsmedizin, Journal of Laboratory Medicine 

Gutachter Göttinger Forschungsförderungsprogramm Medizin 

Stellvertr. Promoter des Promotionsausschusses, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen, 

seit 2000 

E. Wieland 

Leiter der Arbeitsgruppe „Oxidativer Stress“ in der DGKC und DGLM 

Editorial Board Folia Medica Bulgaria, Editorial Board 


M. Oellerich 

European Editor-in-Chief, Therapeutic Drug Monitoring, seit 2003 

Associate Editor Clinical Biochemistry, seit 1996 




A.A. Igonin, V.G. Kukes, I.M. Sechenov Medical Academy, Moscow, Russia 

S.Brown, University of Texas, Southwestern Medical Center, USA 

H.T. e Silva Filho, Brazil 

D.A. Scott University of Manitoba, Canada 

E. Stoyanova, National Oncology Center, Sofia, Bulgaria 

D.A. Svinarov, Alexander University Hospital, Faculty of Medicine, Sofia, Bulgarien 

C.T. Wittwer University of Utah, Salt Lake City, USA 


EUROGENDIS, QLGA-CT-200-6005, 2001-2002 

EUPEAH, QLRICT-200202758, 2002-2005 


E. Stoyanova, National Oncology Center, Sofia, Bulgarien, Stipendium 2000-2002, Kooperationsprojekt: 

„Entwicklung von Enzymimmunoassays zum Nachweis von Autoantikörpern 

gegen modifizierte atherogene Low-Density-Lipoprotein“ 

S. Atanasova, Medical University of Sofia, Bulgarien, Eurogendis-Stipendium 2001-2002 


D. Bekyarov Dipl. Pharm., Dept. Clinical Chemistry, Medical Faculty, Stara Zagora, Bulgaria 


Dr. A. Igonin, I.M. Sechenov Medical Academy, Moscow, Russia 1999, 2002-2003 

Dr. D. Indjova-Hristova, Medical University of Sofia, Bulgaria 2001-2002 

Prof. Dr. Li Wang, DAAD, Beijing Medical University, China, 2000 


Abbott, Wiesbaden 

Applied Biosystems, Darmstadt 

Dade Behring, Schwalbach 

Hoffmann-LaRoche AG, Basel, Schweiz 

IMTEC GmbH, Berlin 

Merckle, Ulm 

Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz 

Pharma Cosmetic Research, Virginia, USA 

Wyeth GmbH, Münster 


N. von Ahsen, E. Schütz 

USPNo. 6,475,737, „Method of automatically selecting oligonucleotide hybridization probes“ 



2 API LC-MS/MS Geräte 

1 Q-Tof Ultima MALDI Mass Spectrometer 

1 LightCycler® real time PCR System 

1 Transgenomic d HPLC WAVE® System 

1 Li-Cor DNA sequencer 

265 7


Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG ALLGEMEINMEDIZIN 

Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GENERAL PRACTICE/FAMILY MEDICINE 


Prof. Dr. med. Michael M. Kochen MPH, FRCGP 


Kochen, Michael M. Prof. Dr. med., MPH, FRCGP mkochen@gwdg.de 39-2638 

Himmel, Wolfgang PD Dr. disc. pol. whimmel@gwdg.de 39-2648 


Chenot, Jean-François Dr. med., MPH jchenot@gwdg.de 39-6599 

Hummers-Pradier, Eva Dr. med. ehummer@gwdg.de 39-8360 

Scheidt-Nave, Christa Dr. med., MPH cscheid@gwdg.de 39-14226 


3 Drug Education Project 

3 Generika-Projekt 

3 Leitlinienentwicklung und Qualitätsbeurteilung in 

der Hausarztpraxis 

3 Fertilitätsstörungen in der Allgemeinarztpraxis 

3 Medizinische Versorgung in der Praxis (MedVip) 


3 Drug Education Project 

3 Generic Drugs Study 

3 Quality Management and Guidelines 

3 Involuntary Childlessness in Family Practice 

3 Patient Care in General Practice 

Humboldtallee 38 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-2638 Fax: +49-551-39-9530 iprimas@gwdg.de 

www.allgemeinmedizin.med.uni-goettingen.de

3 268 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG ALLGEMEINMEDIZIN Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GENERAL PRACTICE/FAMILY MEDICINE 

Einleitung 

Die Abteilung Allgemeinmedizin hat sich in den letzten Jahren 

sehr progressiv entwickelt. Mittlerweile werden 14 wissenschaftliche 

Mitarbeiter beschäftigt, darunter Fachärzte für 

Allgemeinmedizin, Ärzte in Weiterbildung zum Allgemeinarzt 

sowie Psychologen und Sozialwissenschaftler. An die Abteilung 

angeschlossen sind 15 Lehrbeauftragte für den universitären 

Unterricht und ein Verbund von etwa 120 niedergelassenen 

Hausärzten, die für die studentische Ausbildung im 

Rahmen des Blockpraktikums Allgemeinmedizin zur Verfügung 

stehen. 

Die Arbeitsschwerpunkte der Abteilung im Berichtszeitraum 

1999-2001 konzentrierten sich auf Forschung und Lehre im 

primärärztlichen Bereich - mit Betonung der rationalen Pharmakotherapie. 

Andere Schwerpunkte waren die Leitlinienentwicklung 

und -implementation, das Assessment von Behandlungsqualität, 

psychologische Aspekte der primärärztlichen 

Pharmakotherapie, Evaluation der Patientenzufriedenheit, 

Umgang mit ungewollter Kinderlosigkeit in der Hausarztpraxis 

und die Bedeutung der Familienmedizin als akademische Disziplin. 

Preface 

The Department of Family Medicine is a dynamic and progressive 

department, one of only a handful in Germany headed 

by a fully-tenured professor of Family Medicine. The members 

of the department include family physicians, interns and 

residents in family medicine with post-graduate education in 

public health (MPHs) and epidemiology (MSc), as well as psychologists 

and social scientists. 15 tutors in family medicine 

are affiliated with the department, as well as over 120 family 

medicine teaching practices. 

Departmental activities focus on research and teaching, 

with particular emphasis on rational pharmacotherapy in the 

primary care setting. Other research topics include practice 

guideline development (principles and implementation), quality 

of care assessment, psychosocial aspects of pharmacotherapy 

in primary care, assessment of patient satisfaction, 

management of involuntary childlessness in primary care, and 

the role of family medicine as an academic discipline. 

1. Drug Education Project 

Das Projekt wurde in fünf europäischen Ländern (Norwegen, 

Schweden, Niederlande, Slowakien, Deutschland) von Forschungseinrichtungen 

für Allgemeinmedizin, Pharmakotherapie 

und Gesundheitswissenschaften durchgeführt. Ziel war es, 

die rationale Arzneimitteltherapie von Asthma bronchiale und 

unkomplizierten Harnwegsinfekten entsprechend internationaler 

Richtlinien zu fördern. Hierzu wurden Verordnungen von 

Hausärzten bei diesen Krankheitsbildern erhoben. Vorstellungen 

und Kenntnisse der Hausärzte zu Asthma und Harnwegsinfekten 

werden mit Fragebogen erfasst. Ein Fortbil- 

dungsprogramm für kleine Gruppen von Ärzten wurde entwickelt, 

basierend auf Feedback über eigene Verordnungen und 

Diskussion von Fallvignetten. Die Akzeptanz und die Wirksamkeit 

dieser Fortbildung in Bezug auf die Verordnungen und 

die Kenntnisse der Ärzte wurden evaluiert. Ideen und Konzepte 

von Hausärzten vom Asthma bronchiale wurden qualitativ 

untersucht. 

1. Drug Education Project 

The trial was conducted in five European countries (Norway, 

Sweden, the Netherlands, Slovakia, Germany) by research departments 

for general practice, pharmacotherapy and health 

sciences. The aim was to promote rational drug therapy of asthma 

and uncomplicated urinary tract infections (UTI), in accordance 

with national guidelines. General practitioners’ prescriptions 

for patients with asthma or urinary tract infections 

were collected. General practitioners filled in knowledge and 

attitude questionnaires on asthma and UTI. A CME program for 

small groups of physicians was developed, based on audit and 

feedback on real prescribing and decision making in case vignettes. 

The effectiveness of the CME program was evaluated 

with regard to knowledge, attitudes and prescribing behaviour. 

General practitioners’ views and conceptions of asthma 

were studied in qualitative interviews. 


Dr. med. Eva Hummers-Pradier 


Prof. Dr. F.M. Haaijer-Ruskamp (int. Koordination), Prof. P Denig, Dr. CCM Veninga, Universität 

Groningen, NL 

Prof. M. Andrew, Dr. P. Lagerlov, Universität Oslo, Norwegen 

Prof. V. Diwan, Dr. R. Wahlström, Dr. C Stalsby Lundborg, Karolinska Institute, Stockholm, 

Schweden, 

Dr. M Muskova, S. Kopernicka, Universität Bratislava, Slovakai 


Hummers-Pradier E, Denig P, Oke T, Lagerløv P, Wahlström R, Haaijer-Ruskamp FM, DEP group 

(1999) General practitioners’ treatment of uncomplicated urinary tract infections - a clinical 

judgement analysis in four European countries. FAM PRACT, 16: 605-7. 

Hummers-Pradier E, Kochen MM (1999) Hausärztliches Vorgehen bei Patienten mit Asthma 

bronchiale. Z ALLGEMEINMED, 75: 375-80. 

Veninga CCM, Lagerløv P, Wahlström R, Muskova M, Denig P, Berkhof H, Kochen MM, Haaijer-Ruskamp 

FM, DEP-group (1999) Evaluating an educational intervention to improve the 

treatment of asthma in four European countries. AM J RESP CRIT CARE, 160: 1254-62. 

Hummers-Pradier E, Hinrichs I, Schroeter M, Kochen M (2000) Asthma bronchiale - Vorstellungen 

und Konzepte von Hausärzten. Z ÄRZTL FORTB QUALITÄTSS, 94: 379-87. 

Lagerløv P, Veninga CCM, Muskova M, Hummers-Pradier E, Stalsby Lundborg C, Andrew M, 

Haaijer-Ruskamp FM, DEP group (2000) Asthma management in five European countries - 

Doctors’ knowledge, attitudes and prescribing. EUR RESPIR J, 15: 25-9. 

Veninga CCM, Stalsby Lundborg C, Lagerløv P, Hummers-Pradier E, Denig P, Haaijer-Ruskamp 

FM, DEP group (2000) Treatment of uncomplicated urinary tract infections: exploring differences 

in adherence to guidelines between three European countries. ANN PHARMACOTHER, 

34: 19-26. 

Wahlström R, Lagerløv P, Lundborg CS, Veninga CCM, Hummers-Pradier E, Dahlgren LO, Denig 

P, DEP group (2001) Variations in general practitioners` views of asthma management 

in four European countries. SOC SCI MED, 53: 507-18.

2. Generika-Projekt 

Die Generikastudie ist eine kontrollierte, multizentrische Interventionsstudie, 

die bei 130 niedergelassenen Fachärzten für 

Allgemeinmedizin in sechs KV-Regionen Deutschlands durchgeführt 

wird. Ziele der Studie sind die Ermittlung des Ist-Bestandes 

der Verordnung von Generika in der hausärztlichen 

Praxis und eine durch Intervention veranlasste Veränderung 

des Verordnungsverhaltens, das auf mehreren Ebenen gemessen 

wird. 

An alle Ärzte wurde ein Fragebogen bezüglich Einstellungen 

und Erfahrungen zum Thema Generika verschickt. In drei der 

sechs KV-Bezirke fand im Frühjahr 2001 eine Intervention statt: 

Der Besuch eines Experten mit persönlichem Gespräch (halbstrukturiertes 

Interview), die Abgabe von Patienten–Informationsbroschüren, 

Literaturhinweisen sowie ökonomischen Daten 

zum Thema „Generika Verordnung in Deutschland“, das 

Angebot einer Telefonhotline zu pharmakologischen Fragen 

(Klinische Pharmakologie der Universität Tübingen) und ein 

Gesprächsleitfaden für Ärzte zum Thema „Das Umstellungsgespräch 

mit dem Patienten“. 

Über die Praxis-EDV der Ärzte wurden patientenbezogene 

Verordnungsdaten der letzten beiden Quartale 2000 (retrospektiv 

im Verhältnis zur Intervention) sowie der des Jahres 

2001 (prospektiv) erhoben. 

Erste Ergebnisse zeigen, dass die Studienärzte ihr Generika-Potential 

von rund 75% besser nutzen als der bundesweite 

Durchschnitt. 

2. Generic Drugs Study 

This study is a controlled intervention study, conducted in 130 

general practices in six districts in Germany. The aim of the 

study was to obtain an overview of the prescription of generic-drugs 

in German general practice, and to evaluate the effect 

of an intervention on prescribing behavior. 

Questionnaires on experiences and attitudes towards 

generic drug prescription were sent to the GPs. The intervention 

consisted of educational outreach visits by an expert discussing 

problems and experiences according to a semi-structured 

schedule and handing out patient-leaflets about generic 

drugs, literature about economic prescribing and a communication 

guideline focusing on “switching brand name 

drugs to generic drugs”. In addition, a hotline for pharmacological 

questions was offered by the Department of Clinical 

Pharmacology of the University of Tübingen. The control group 

received no intervention. 

Prescription data from electronic patient records (“BDT- 

Data-export”) were collected retrospectively from the last six 

months in 2000 and prospectively for the last six months in 

2001 following the intervention. A patient questionnaire to 

compare patient satisfaction in relation to generic drug prescription 

in both study groups was administered at the end 

of the study. 

First results show that GPs in our study used their generic 

potential up to 75 % better than the national average. 





Dr. Wilhelm Niebling, Lehrbereich Allgemeinmedizin, Universität Freiburg 

Prof. Dr. C Gleiter, Klinische Pharmakologie, Universität Tübingen 

Dr. T. Ledig, R. Jansen, Allgemeinarztpraxis, Ditzingen 


Fa. Ratiopharm, Ulm, 2000-2003 


Simmenroth-Nayda A, Hummers-Pradier E, Bjerre L, Himmel W, Kochen MM, Teilnehmer 

des V. Forschungskurses der DEGAM (2000) Umstellung von Originalpräparaten auf Generika 

– eine Pilotstudie. Z ALLGEMEINMED, 75: 57. 

Simmenroth- Nayda A, Niebling W, Bjerre LM, Gleiter C, Jansen R, Ledig T, Kochen MM, Hummers-Pradier 

E (2002) Empfehlungen zur Umstellung von Originalpräparaten auf Generika. 

Z ALLGEMEINMED, 78: 239-44. 

3. Leitlinienentwicklung und Qualitätsbeurteilung 

in der Hausarztpraxis 

Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin 

(DEGAM) hat nach internationalen Vorbildern damit 

begonnen, wissenschaftlich fundierte und zugleich praxiserprobte 

Leitlinien zu entwickeln. Leitlinien sind systematisch 

entwickelte Empfehlungen, die Grundlagen für die 

gemeinsame Entscheidung von Ärzten und deren Patienten zu 

einer im Einzelfall sinnvollen gesundheitlichen Versorgung darstellen. 

Die Leitlinien der DEGAM zielen auf die Beschreibung 

angemessenen, aufgabengerechten Handelns im Rahmen 

hausärztlicher bzw. allgemeinmedizinischer Grundversorgung. 

Untersucht werden in der Abteilung Gründe für Diskrepanzen 

zwischen EBM-Empfehlung und allgemeinärztlichem Handeln, 

um damit Modelle zur Beschreibung der internen Evidenz zu 

entwickeln. 

Eine Leitlinie zum „Brennen beim Wasserlassen“ ist bereits 

von der DEGAM autorisiert; eine weitere zu „Kreuzschmerzen“, 

die bereits in einer randomisierten kontrollierten Studie eingesetzt 

wird, steht kurz vor der Autorisierung. 

Die Umsetzung von Leitlinien und Empfehlungen in hausärztlichen 

Praxen wird untersucht, ebenso Gründe für Diskrepanzen 

zwischen EBM-Empfehlung und allgemeinärztlichem 

Handeln. Ziel ist die Entwicklung von Modellen zur Beschreibung 

der sogenannten internen Evidenz hausärztlichen Handelns, 

sowie die Entwicklung und Validierung von Qualitätsmaßen 

für die hausärztliche Versorgung. 

3. Quality Management and Guidelines 

The German Society for General Practice and Family Medicine 

(DEGAM) has begun to develop guidelines for General Practice 

which are both evidence based and tested in practice. 

Guidelines are systematically developed recommendations. 

They serve as a basis for shared decision-making by 

patient and physician in attempting to make appropriate 

healthcare choices for individual patients. DEGAM guidelines 

269 7


describe diagnostic and therapeutic procedures appropriate 

in a primary care or general practice setting. 

A guideline for urinary tract infection has been approved 

and a guideline for low back pain which is already used in 

randomized controlled study, will soon be approved by the 

DEGAM. 

The implementation of guidelines and recommendations in 

general practices, together with the reasons for discrepancies 

between EBM-recommendations and normal pratice, are 

being investigated. The aim is the development of models to 

describe the so-called internal evidence, as well as the development 

and validation of quality measures for general practitioner 

care. 



Dr. Jean-François Chenot, MPH 


Arbeitskreis Leitlinien der DEGAM, Geschäftsstellen der Universitäten Düsseldorf, Kiel, Hannover 

Dr. Wilhelm Niebling, Lehrbereich Allgemeinmedizin, Universität Freiburg (Rückenschmerz) 


BMBF, „Optimierung der hausärztlichen Versorgung von Patienten mit Kreuzschmerzen“, 

Kennziffer 01EM0113, 2002-2005 


Becker A, Hummers-Pradier E, Frösch A, Kochen MM (1999) Pharmakotherapie der Hypertonie. 


Hummers-Pradier E, Pelz J, Himmel W, Kochen MM and participants of the 1997 Freiburg/Göttingen 

General Practitioners` Research Course (1999) Treatment of respiratory tract 

infections - a study in 18 general practices in Gemany. EUR J GEN PRACT, 5: 15-20. 

Hummers-Pradier E, Gerlach FM, Kochen MM (2000) Von der wissenschaftlichen Evidenz zur 

praxisgerechten Leitlinie: Die Entstehung der Leitlinie „Brennen beim Wasserlassen“ (From 

scientific evidence to practice-based guideline: Developing the DEGAM-guideline „Dysuria“). 

ZALLGEMEINMED, 76: 94-7. 

Hummers-Pradier E, Kochen MM (2000) DEGAM-Leitlinie Nr. 1 „Brennen beim Wasserlassen“ 


Becker A, Seitz R, Jacobi E, Leidl R (2001) Kostenmessung durch Patientenbefragung: Pilotstudie 

zu einem Kostenwochenbuch. REHABILITATION, 40: 12-20. 

Bjerre LM, LeLorier J (2001) Do statins cause cancer? A meta-analysis of large randomized 

clinical trials. AM J MED, 110: 716-23. 

Himmel W, Hummers-Pradier E, Schümann H, Kochen MM (2001) The predictive value of 

asthma medications to identify individuals with asthma - a study in German general practices. 

BR J GEN PRACT, 51: 879-83. 

Hummers-Pradier, Kochen MM (2002) Urinary tract infections in adult general practice patients. 

BR J GEN PRACT, 52: 752-61. 

Becker A, Kögel K, Basler HD, Donner-Banzhoff N, Chenot JF, Maitra R, Kochen MM (2003) 

Kreuzschmerzpatienten in der hausärztlichen Praxis: Beschwerden, Behandlungserwartungen 

und Versorgungsdaten. Z ALLGEMEINMED, 79: 126-31. 

Chenot JF, Becker A, Niebling W, Kochen MM, Hildebrandt J, Pfingsten M, Keller S, Leonhardt 

C, Basler HD, Donner-Banzhoff N, Baum E (20039 Leitlinie Kreuzschmerzen: Wie viel 

Diagnostik und welche Therapien sind sinnvoll? Z ALLGEMEINMED, 79: 112-16. 

4. Fertilitätsstörungen in der 

Allgemeinarztpraxis 

Fertilitätsstörungen und ihre Auswirkungen werden in der 

hausärztlichen Praxis selten thematisiert und bleiben dort zu 

einem großen Teil unerkannt. Im Rahmen eines Verbundprojektes 

(gefördert vom Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft, 

Forschung und Technologie) haben wir in einer er- 

sten Förderphase (1994-1996) die Bedeutung ungewollter Kinderlosigkeit 

aus hausärztlicher Perspektive und die Wünsche 

betroffener Patienten an eine haus- und familienärztliche Betreuung 

erhoben. In der zweiten Förderphase (1997-1999) 

standen die Dokumentation familienrelevanter Ereignisse in 

der Hausarztpraxis (einschließlich Kinderwunsch) sowie die 

Ermittlung des Beratungsbedarfs bei Männern im Kontext von 

Familienplanung im Vordergrund. Parallel wurde ein allgemeinärztlicher 

Tätigkeitskatalog für die Integration des Hausarztes 

in die Betreuung von Kinderwunsch-Patienten erarbeitet 

und in Diskussionsforen evaluiert. Diese Handlungsempfehlungen 

sind im Internet zugänglich. (www.allgemeinmedizin.med.uni-goettingen.de/kinderwunsch/kinderwunsch.htm) 

4. Involuntary Childlessness in Family Practice 

The issue of involuntary childlessness is rarely discussed in 

family practice and, therefore, often remains unidentified. 

As part of a network project (funded by the Federal Ministry 

for Education, Science, Research and Technology) we tried 

to uncover the experiences, expectations and attitudes 

of family physicians and their patients towards the care 

of involuntarily childless couples in family practice (part I: 

1994-1996). 

In part II (1997-1999) we focused on the documentation 

of family-related problems (including the wish for a child) in 

family practice, as well as on male patients’ needs for care in 

case of family, fertility and sexual problems. In addition, we 

examined and defined opportunities and limits for a more active 

involvement of family physicians in counselling for infertility. 

These criteria were evaluated in panels and can be assessed 

via the Internet. (www.allgemeinmedizin.med.unigoettingen.de/kinderwunsch/kinderwunsch.htm) 


PD Dr. disc. pol. Wolfgang Himmel 


Prof. Dr. phil. Dr. med. J. Bengel, Psychologisches Institut, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg 

Prof. Dr. M. Berger, Pädiatrische Psychosomatik, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, 

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 

Prof. Dr. E. Brähler, Abteilung für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie, 

Universitätsklinikum Leipzig 

Prof. Dr. H. Kentenich, Frauenklinik der DRK Kliniken Westend, Berlin 

Prof. Dr. B. Strauß, Institut für Medizinische Psychologie, Universitätsklinikum Jena 

Prof. Dr. R. Verres, Abteilung für Medizinische Psychologie, Psychosomatische Klinik, Universitätsklinikum 

Heidelberg 


BMBF, Wissenschaft und Technologie, „Fertilitätsstörungen in der Allgemeinarztpraxis“, 

Kennzeichen 01 KY 9302/4, 1997-1999. 


Himmel W, Ittner E, Kron M, Kochen MM (1999) Comparing women´s views on family and 

sexual problems in family and gynecological practices. J PSYCHOSOM OBSTET GYNECOL, 

20: 127-35. 

Ittner E, Himmel W, Kochen MM (2000) Family physicians’ attitudes toward care of involuntarily 

childless patients. FAM MED, 32: 119-25.

Ittner E, Himmel W, Kochen MM (2000) Primärärztliche Versorgung infertiler Paare - Grenzen 

und Möglichkeiten. In: Strauß B (Hg.) Ungewollte Kinderlosigkeit. Psychologische Diagnostik, 

Beratung und Therapie. Hogrefe, Göttingen/Bern/Toronto/Seattle, 55-74. 

Ittner E, Himmel W, Kochen MM (2000) Ungewollte Kinderlosigkeit in der Hausarztpraxis: 

Beratungs- und Betreuungsbedarf. In: E Brähler, H Felder, B Strauß (Hg.) Fruchtbarkeitsstörungen 

(Jahrbuch der Medizinischen Psychologie, Bd. 17). Hogrefe, Göttingen, Bern, 

Toronto, Seattle, 229-44. 

Strauß B, Bettge S, Bindt C, Felder H, Gagel D, Goldschmidt S, Henning K, Ittner E (2000) 

Psychosomatik in der Reproduktionsmedizin – Teil I: Diagnostik. Z MED PSYCHOL, 9: 101-9. 

Strauß B, Bettge S, Bindt C, Felder H, Gagel D, Goldschmidt S, Henning K, Ittner E (2000) 

Psychosomatik in der Reproduktionsmedizin – Teil II: Belastungen durch ungewollte Kinderlosigkeit 

und Bewältigung der Sterilität nach erfolgreicher reproduktionsmedizinischer 

Behandlung. Z MED PSYCHOL, 9: 147-55. 

Aschka C, Himmel W, Ittner E, Kochen M (2001) Sexual problems of male patients in family 

practice. J FAM PRACT, 50: 773-8. 

Kochen MM, Himmel W, Ittner E, Kapmeyer A (2001) Verbesserung der psychosozialen 

und medizinischen Betreuung von Kinderwunschpatienten in der primärärztlichen Versorgung. 

(BMBF-Förderschwerpunkt „Fertilitätsstörungen“; 2. Förderphase; Endbericht), 

Göttingen, Hannover: Universitätsbibliothek und technische Informationsbibliothek., 

http://edok01.tib.uni-hannover.de/edoks/e001/236694103.pdf. 

Strauss B, Berger M, Bettge S, Bindt C, Felder H, Gagel D, Goldschmidt S, Henning K, Ittner 

E, Kentenich H, Ningel K, Stammer (2001) Psychosomatik in der Reproduktionsmedizin 

- Teil III: Beratung und Therapie. Z MED PSYCHOL, 10: 5-13. 

5. Medizinische Versorgung in der Praxis 

(MedViP) 

MedViP ist eine vom Bundesministerium für Bildung und Forschung 

(BMBF) geförderte Modellstudie zur Qualitätssicherung 

hausärztlicher Versorgung in Deutschland. Am Beispiel 

ausgewählter, häufiger und wichtiger Behandlungsanlässe 

(Asthma bronchiale und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen 

(COPD); Herzinsuffizienz; Harnwegsinfekt) soll Med- 

ViP Standards entwickeln, um Übergänge zwischen stationärer 

und hausärztlicher Versorgung zu erleichtern, evidenzbasierte 

Empfehlungen in die hausärztliche Praxis umzusetzen 

und die Ergebnisqualität hausärztlicher Versorgung anhand 

von klinischen Resultaten und Patientenzufriedenheit zu 

messen. 

Die Studie wird im KV-Bezirk Göttingen und im allgemeinärztlichen 

Qualitätspraxen-Netzwerk Freiburg in Kooperation 

zwischen niedergelassenen Allgemeinärzten bzw. hausärztlich 

tätigen Internisten (rund 150 Praxen) und verschiedenen 

universitären Einrichtungen durchgeführt. Die Basis für die 

Auswertung liefern medizinische Routinedaten, die in der Praxis-EDV 

erfasst sind und in anonymisierter Form über die Behandlungs-Daten-Träger-(BDT)-Schnittstelle 

exportiert werden 

können. Lebensqualität und Patientenzufriedenheit werden 

zusätzlich über standardisierte Fragebögen erhoben. 

5. Patient Care in General Practice 

MedViP is a primary health care research project funded by the 

German Ministry of Education and Research (BMBF). The study 

objective is to develop new concepts for primary health care 

provided by general practitioners (GPs) in Germany, in order to 

assure a high level of quality. Using the paradigm of selected, 

prevalent and important health conditions (asthma and 

chronic obstructive pulmonary disease (COPD); heart failure; 

urinary tract infections), the project aims to develop standard 

procedures, in order to facilitate the transition between in hos- 


pital and outpatient care, to implement evidence-based recommendations, 

and to measure quality of care based on clinical 

outcomes and patients’ satisfaction. 

The project is conducted in about 150 practices (GPs and 

general internists) in the KV-Bezirk Göttingen and the GP-Quality-Practice-Network, 

in cooperation with several universitybased 

research partners. Data analysis is based on medical 

data that is routinely entered in the computer and can be exported 

via the Behandlungs-Daten-Träger-(BDT)-interface after 

anonymisation. Additional data regarding quality of life and 

patient satisfaction will be obtained using standardised questionnaires. 



Dr. med. Christa Scheidt-Nave, MPH 


Prof. Dr. Burkert Pieske, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen 

Dr. Lutz Binder, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Jürgen Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen 

PD Dr. Christoph Herrmann-Lingen, Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie, Universität 

Göttingen 

Prof. Dr. Steffen M. Kühnel, Sozialwissenschaftliches Methodenzentrum, Universität Göttingen 


Dr. Zoe Keddie, Sowerby Centre for Health Informatics at Newcastle, University of Newcastle, 

GB 

124 Hausarztpraxen im Raum Göttingen 

46 Hausarztpraxen im Qualitätspaxennetz Freiburg (Dr. Harro Böckmann, Qualitätspraxen 

GmbH, Freiburg) 

Alfred Mueller, Micro Medical GmbH (Lungenfunktionsgerät) 

Dagmar Siebert, ratiopharm GmbH (Teilfinanzierung EDV-Programmierarbeiten) 

Prof. Dr. Georg Hess, Business Development, Medical Affairs, Roche Diagnostics GmbH (Finanzierung 

von Labormaterialien) 


BMBF, 016K0201, Forschung in der Allgemeinmedizin, Medizinische Versorgung in der 

Praxis, 2002-2005 


Hummers-Pradier E, Kochen MM (2002) Urinary tract infections in adult general practice pratients. 

BR J GEN PRACT, 52: 752-61. 

Hummers-Pradier E, Simmenroth-Nayda A, Scheidt-Nave C, Scheer N, Fischer T, Niebling 

W, Kochen MM (2003) Versorgungsforschung mit hausärztlichen Routinedaten. Sind BDT-Exporte 

geeignet? GESUNDHEITSWES, 65: 109-14. 




Buitkamp A, Dr. med., Implementation und Evaluierung eines Gesundheitsprojekts im Andenhochland 

Boliviens. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Schümann H, Dr. med., Markermedikamente in der Therapie des chronischen Asthma bronchiale 

- Eine pharmakoepidemiologische Untersuchung zum Verordnungsverhalten von Allgemeinärzten. 


Dieterich A, Dr. med., Modelle hausärztlicher Versorgung im Meinungsbild der Bevölkerung 

- Eine wissenschaftliche Telefonbefragung -. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Aschka C, Dr. med., Sexualle Funktionsstörungen bei Männern in der Hausarztpraxis. Dissertation 

Universität Göttingen 2002 

Frösch A, Dr. med., Untersuchung zum Asthma-Management an der Schnittstelle zwischen 

Hausarzt und einem Krankenhaus der Grundversorgung. Dissertation Universität Göttingen 


271 7


Sorns U, Dr. med., Patientenaufklärung und Stellenwert hausärztlicher Pharmakotherapien 

in kommunalen Krankenhäusern. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Goerke L, Mag. Päd. (MA), Probleme von Angehörigen psychiatrisch erkrankter Patienten und 

Möglichkeiten pädagogischer Betreuung vorund während stationärer Behandlung. Magisterarbeit 

Universität Göttingen 2001 


02.-04.05.1999, Forschungskurs „Hypertonie“, Abteilung Allgemeinmedizin in Zusammenarbeit 

mit dem Lehrbereich Allgemeinmedizin der Universität Freiburg und der Deutschen 

Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin, Freiburg 

02.-04.05.2000, Forschungskurs „Generika“, Abteilung Allgemeinmedizin, Freiburg 

02.-04.05.2001, Forschungskurs „Tinnitus“, Abteilung Allgemeinmedizin, Freiburg 


Gerlach FM, Abholz HH, Berndt M, Beyer M, Fischer GC, Helmich P, Hummers-Pradier E, Kochen 

MM, Wahle K: Deutscher Gesundheitspreis „Innovationen im Gesundheitswesen“ 1999 

für den DEGAM-Arbeitskreis Leitlinien. Konzept zur Entwicklung, Verbreitung, Implementierung 

und Evaluation von Leitlinien für die hausärztliche Praxis. (Strategies for the development, 

dissemination, implementation and evaluation of guidelines for general practice) 

Hannover, Düsseldorf: DEGAM, 1999 



Prof. Dr. med. Michael M. Kochen, MPH, FRCGP 

Universität Göttingen: 

Mitglied des Niedersächsischen Prüfungsamtes für den Erwerb der fachbezogenen Hochschulzugangsberechtigung 

Prüfungsbeauftragter für die fachbezogene Hochschulzugangsberechtigung (Immaturenprüfung) 

Mitglied der Kommission für Auslandsbeziehungen 

Mitglied der Studienkommission 

Mitglied der Arzneimittelkommission 

Mitglied der Akademie Ethik in der Medizin 

Außeruniversitär: 

Gutachter für den jährlichen ArzneiverordnungsReport (WIdO / Pharmakologie Univ. Heidelberg) 

Gutachter für das BMBF/DLR Kompetenznetzwerke für die Medizin (MedNet) 

Gutachter für das BMBF/DLR Kompetenznetzwerk „Demenz“ 

Gutachter für das BMBF/DLR Kompetenznetzwerk „Depression“ 

Gutachter für das BMBF/DLR Kompetenznetzwerk „Pflegeforschung“ 

Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin - DEGAM 

(1998-2001 Sektionssprecher „Studium/Fakultäten“, seit 2001 Sektionssprecher „Forschung“) 

Mitglied der Vereinigung der Hochschullehrer und Lehrbeauftragten für Allgemeinmedizin 

Mitglied der Gesellschaft für Arzneimittelepidemiologie und –anwendung (Deutsche Sektion 

der Drug Utilization Research Group der WHO) 

Mitglied der Gesellschaft für Medizinische Ausbildung (GAM) 

Mitglied der European Society of General Practice/Family Medicine 

Mitglied der European Academy of Teachers in General Practice 

Mitglied des European General Practice Research Network 

Mitglied des Royal College of General Practitioners, London 

Mitglied der International Working Group on Research Education (Brisbane Initiative) 


European General Practice Research Workshop: 

seit 2001 Nationale Vertreterin für Deutschland, Research Strategy Commitee 

seit 2002 im Executive Board 



seit 1984: Kartei der Praktischen Medizin, Hippokrates Verlag (Thieme-Gruppe), Stuttgart 

seit 1985: pharma-kritik, Infomed-Verlags-AG, Wil/Schweiz 

seit 1985: Zeitschrift für Allgemeinmedizin, Hippokrates Verlag (Thieme-Gruppe), Stuttgart 

seit 1994: arznei-telegramm, Arzneimittel-Verlagsgesellschaft, Berlin 

seit 1994: European Journal of General Practice, Mediselect Publishers, Appeldoorn/Niederlande 

seit 1998: Medizinische Ausbildung, Thieme Verlag, Stuttgart 

seit 1999: Zeitschrift für Ärztliche Fortbildung und Qualitätssicherung, Urban & Fischer, München 



Dr. Zoe Keddie, Sowerby Centre for Health Informatics, University of Newcastle (MedVip), 

Großbritannien 

EU-Projekt | European Research Projects 

EU, Förderprogamm Biomed II, Nr. BMH1-CT93-1377/ERBCIPD-CT94-0231, 1995-1997 


Ratiopharm GmbH & Co., Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm/Donautal 

Glaxo Welcome, jetzt: GlaxoSmithKline GmbH & Co KG, Leopoldstrasse 175, D-80804 München 

Lilly Deutschland GmbH, Saalburgstr. 153, 61350 Bad Homburg

Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ALLGEMEINCHIRURGIE 

Centre for Surgery DEPARTMENT OF GENERAL SURGERY 


Prof. Dr. med. Heinz Becker 


Becker, Heinz Prof. Dr. med. profh.becker@chirurgie-goettingen.de 39-6104 

Markus, Peter Prof. Dr. med. pmarkus@med.uni-goettingen.de 39-8700 

Müller-Dornieden, Annegret PD Dr. med. a.mueller@chirurgie-goettingen.de – 


Horstmann, Olaf Dr. med. ohorstmann@chirurgie-goettingen.de – 

Ghadimi, B. Michael Dr. med. mghadimi@surgery-goettingen.de – 

Langer, Claus Dr. med. clanger@chirurgie-goettingen.de – 

Stojanovic, Tomislav Dr. med. tstojan@gwdg.de – 

König, Sarah Dr. med. sarah.koenig@medizin.uni-goettingen.de – 

Leister, Ingo Dr. med. ileiste@chirurgie-goettingen.de – 

Krause, Petra Dr. rer. nat pkrause@chirurgie-goettingen.de – 

Wilhelm, Arne Dr. med. awilhelm@chirurgie-goettingen.de – 


3 Mikrometastasierung gastrointestinaler Karzinome 

3 Intravitalmikroskopie bei Dünndarm-, Herz- und 

Nierentransplantation und experimenteller 

Laparoskopie 

3 Genomik gastrointestinaler Tumoren: Molekulare 

Zytogenetik und Array Techniken, Hereditäre 

Krebssyndrome, Molekulargenetische Diagnostik 

3 Ursache und Therapie von Narbenhernien 

3 Leberregeneration, Differenzierung und 

Stammzellen 


3 Micrometastases in Gastrointestinal Malignancy 

3 Intravital Microscopy in Small Bowel-, Heartand 

Kidney Transplantation and Experimental 

Laparascopy 

3 Genomics of Gastrointestinal Tumours: Molecular 

Cytogenetics and Array Technologies, Hereditary 

Cancer Syndromes, Molecular Diagnostics 

3 Pathogenesis and Therapy of Incisional Hernia 

3 Liver Regeneration, Differentiation and Stem Cells 

Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel.: +49-551-39-6104 Fax: +49-551-39-6106 

chirurgie@med.uni-goettingen.de www.chirurgie-goettingen.de

3 274 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ALLGEMEINCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF GENERAL SURGERY 

1. Mikrometastasierung gastrointestinaler 

Karzinome 

Ein wesentliches Charakteristikum solider Tumoren besteht 

darin, dass es sich hierbei zunächst um eine auf das betroffene 

Organ lokalisierte Erkrankung handelt, die damit durch 

eine lokale Maßnahme wie die operative Entfernung prinzipiell 

heilbar ist. Allerdings kommt es im weiteren Verlauf der Krebserkrankung 

bekanntermaßen zu einer Verschleppung von Tumorzellen 

(Metastasierung) in Sekundärorgane. Da eine alleinige 

lokale Therapiemaßnahme nach stattgehabter Fernmetastasierung 

nicht sinnvoll ist, hat neben der Makro-Metastasierung 

das Interesse an einer okkulten Tumorzelldissemination 

(Mikrometastasierung) stark zugenommen. Ausgangspunkt 

der Überlegungen war, dass beispielsweise jeder 

dritte Patient mit einem auf die Darmwand lokalisierten Kolonkarzinom 

im weiteren Verlauf an den Folgen einer Tumorzelldissemination 

verstirbt, die zum Zeitpunkt der Operation 

nicht darstellbar war. Da zur Zeit eine Adjuvanstherapie bei auf 

die Darmwand beschränkten Kolonkarzinomen nicht empfohlen 

werden kann, diese Therapie aber die Prognose der o.g. 

30 % der Patienten bessern könnte, wird die klinische Relevanz 

der okkulten Tumorzelldisseminierung nicht nur zur besseren 

Prognosevorhersage rasch deutlich. 

Der Nachweis von Mikrometastasen geschieht heute mit 

Hilfe der Immunzytochemie oder der Polymerase-Kettenreaktion 

nach reverser Transkription (RT-PCR). Hiermit ist es möglich, 

eine Tumorzelle auf 10 5 bis 10 7 mononukleärer Zellen 

nachzuweisen. Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist es, gastrointestinale 

Karzinome auf die relative Häufigkeit und das Verteilungsmuster 

einer Mikrometastasierung hin zu untersuchen. 

Weiterhin sollten Mikrometastasen im Hinblick auf Ihren Phänotyp 

und Genotyp näher charakterisiert werden. Zudem soll 

überprüft werden, ob eine etwaige Mikrometastasierung prognostische 

Relevanz besitzt. 

Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe besteht in der 

Evaluation des Wächterlymphknotenkonzeptes (sentinel 

node) bei gastrointestinalen Karzinomen. Hierbei wird überprüft, 

ob das bei malignen Melanomen oder dem Mamma-Karzinom 

bereits in der Routine angewendete sentinel node Konzept 

auf gastrointestinale Karzinome übertragbar ist, um das 

Resektionsausmaß an die Schwere der Karzinomerkrankung 

zu adaptieren. 

1. Micrometastases of Gastrointestinal Cancers 

The major cause of death in gastrointestinal carcinoma is 

linked to distant metastasis, which is generally not detectable 

at the time of operation. There is increasing interest in early tumour 

cell dissemination of single cells, which may be detected 

by immunohistochemistry or molecular biology. In this way, 

it is possible to detect a single tumour cell among 10 5 to 10 7 

mononuclear cells. Therefore, this working group aims at describing 

the relative frequency of so -called micrometastasis 

in different organs of metastasis, as well as the prognostic 

impact of early tumour cell spread in gastrointestinal carcinomas. 

Furthermore, the phenotype and genotype of single tu- 

mour cells are investigated by immunohistochemical doublestaining 

and single cell PCR. 

The working group also focuses on sentinel node biopsy 

in gastrointestinal carcinomas, as there is evidence from other 

solid tumours that a tailored surgical approach to such carcinomas 

may be possible in future. 


Dr. med. O. Horstmann 


Prof. Dr. med. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. Rüschoff, Institut für Pathologie, Klinikum Kassel, 

Prof. Dr. med. Dr. h.c. P. M. Schlag, Robert-Rössle Klinik, Klinik für Chirurgie und Chirurgische 

Onkologie, Charite Campus Berlin-Buch 

2. Intravitalmikroskopie bei Dünndarm-, 

Herz- und Nierentransplantation und 

experimenteller Laparoskopie 

Intravitalmikroskopie bei Dünndarm-, Herz- und Nierentransplantation 

Die Analysen sollen den Einfluss der Leukozyten-Endothelzellwechselwirkung 

und deren Inhibition auf die Entwicklung 

der akuten Abstoßung in der experimentellen Transplantation 

an Dünndarm, Niere und Herz im Ratten und Mausmodell zeigen. 

Hierbei werden verschiedene Ansätze verfolgt: 

3 Störung der Aktivierung von Leukozyten an der Transplantatendothelzelloberfläche 

durch die Inhibition der STAT-1 

vermittelten Expression des CD40 Rezeptors 

3 Verhinderung der Adhäsion und/oder der Aktivierung von 

Leukozyten am Endothel des Transplantats durch Chemokinrezeptorblockade 

3 Messung der mikrozirkulatorischen Veränderungen während 

der akuten Abstoßung mit und ohne Intervention 

3 Einsatz von knock out Mausmodellen zur Untersuchung der 

verstärkten Transplantatvaskulopathie bzw. des Einflusses 

verschiedener Chemokinrezeptor knock out Modelle auf die 

Entwicklung der akuten Abstoßung an Herz und Niere. 

Intravitalmikroskopische Untersuchung der Adhäsion von Tumorzellen 

nach offener und laparoskopischer Chirurgie am 

Rattenmodell 

In der o.g. Studie wird an der Ratte intravitalmikroskopisch das 

Adhäsionsverhalten von Tumorzellen in der Leber, nach Injektion 

von Kolonkarzinomzellen in die Milz, bei unterschiedlichen 

operativen Vorgehensweisen, untersucht. Insbesondere 

wird hierbei die laparoskopische Chirurgie der konventionellen, 

offenen Chirurgie gegenübergestellt. 

Auswirkung des Pneumoperitoneums auf die fibrinolytische 

Aktivität des Mesothels und deren Interaktion mit Kolonkarzinomzellen 

Es wurde eine Kammer gebaut, in der kultivierte humane Mesothelzellen 

und verschiedene Kolonkarzinomzellinien unter 

den Bedingungen des Pneumoperitoneums untersucht werden 

können. Verschiedene Gase (He, CO2) werden unter Zu-

gabe von Antikörpern (gegen verschiedene Plasminaktivatoren), 

Zytokinen (TGF�, TNF) und Mediatoren (z.B. Aprotinin), 

welche in die Regulierung der Plasminaktivierung eingreifen, 

in ihren Auswirkungen auf das Mesothel evaluiert. 

2. Intravital Microscopy in Small Bowel-, 

Heart- and Kidney Transplantation and 

Experimental Laparascopy 

Intravital microscopy in small bowel-, heart- and kidney transplantation 

Our research focus is the experimental transplantation of rat 

small bowel and kidney and mouse heart and kidney. The main 

focus is to investigate the influence of leukocyte-endothelialcell 

interaction and its inhibition on the development of acute 

rejection. Different approaches are used, such as: 

3 Inhibition of the STAT-1 dependent CD40 expression on 

endothelial cells, thereby limiting T-cell activation on endothelial 

cells 

3 Blocking adhesion of leukocytes on endothelial cells by using 

chemokine-receptor antagonists 

3 Evaluation of microcirculatory changes during acute rejection 

using intravital microscopy 

3 Utilising knock out mouse models to evaluate transplant 

vasculopathy and the influence of different chemokine receptor 

knock outs on the development of acute rejection 

of mouse hearts and kidneys 

3 The evaluation of a new organoprotective solution during 

ischemia and reperfusion and investigating the microcirculatory 

changes during ischemia reperfusion – a new research 

focus currently in development 


Dr. Ingo Leister 

Dr. med. Tomislav Stojanovic 


Prof. Dr. M. Hecker, Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie, Universität Göttingen (CD40 

Expressionshemmung, verstärkte Transplantatvaskulopathie) 

Prof. H.-J. Gröne, Abteilung zelluläre und molekulare Pathologie, DKFZ, Heidelberg (Chemokinrezeptorblockade, 

Chemokin knock out Modelle an der Maus) 


Freistellung, Forschungsförderungsprogramm 2000 


Stojanovic T, Schlemminger R, Bedke J, Grone HJ, Heuser M, Leister I, Hecker M, Becker H, 

Markus PM (2000) In vivo changes in acute rejection of rat small bowel allografts. TRANS- 

PLANT P, 32(6): 1247-8. 




Lienenluke B, Stojanovic T, Fiebig T, Fayyazi A, Germann T, Hecker M (2001) Thalidomide 

impairment of trinitrobenzene sulphonic acid-induced colitis in the rat - role of endothelial 

cell-leukocyte interaction. BRIT J PHARMACOL, 133(8): 1414-23. 

Bedke J, Stojanovic T, Grone HJ, Heuser M, Scheele L, Proudfoot AE, Becker H, Markus PM, 

Hecker M (2002) Met-RANTES improves acute-rejection-induced microvascular injury in rat 

small bowel transplantation. TRANSPLANT P, 34(3): 1049. 

Samel ST, Neufang T, Mueller A, Leister I, Becker H, Post S (2002) A new abdominal cavity 

chamber to study the impact of increased intraabdominal pressure on microcirculation of 

gut mucosa by using video microscopy in rats. CRIT CARE MED, 30 (8): 1854-8. 


Leister I, Mbachu EM, Post S, Samel ST, Stojanovic T, Gutt CN, Becker H, Markus PM (2002) 

Vasoactive Intestinal Polypeptide and Gastrin-Releasing Peptide Attenuate Hepatic Microvasculatory 

Disturbances following Intestinal Ischemia and Reperfusion. DIGESTION, 

66(3): 186-92. 

StojanovicT, Bedke J, Grone HJ, Proudfoot AE, Becker H, Markus P, Hecker M (2002) Met-RAN- 

TES inhibition of mucosal perfusion failure in acute intestinal transplant rejection - role of 

endothelial cell-leukocyte interaction. J VASC RES, 39(1): 51-8. 

3. Genomik gastrointestinaler Tumoren: 

Molekulare Zytogenetik und Array 

Techniken, Hereditäre Krebssyndrome, 

Molekulargenetische Diagnostik 

Hereditäre Krebssyndrome, Molekulargenetische Diagnostik 

Das kolorektale Karzinom stellt eines der häufigsten Karzinomentitäten 

dar und die Pathogenese weist in vielen Fällen eine 

erbliche Disposition auf. Bei den vererbbaren kolorektalen Karzinomen 

steht das autosomal dominant vererbbare HNPCC- 

Syndrom an erster Stelle und wird für 5 %-10 % aller kolorektalen 

Karzinome verantwortlich gemacht. Charakteristisch ist 

das frühe Erkrankungsalter (im Mittel 44 Jahre), das bevorzugte 

Auftreten von Karzinomen im rechten Kolon, sowie häufig synchron 

und metachron erscheinende niedrig differenzierte Karzinome. 

Familien mit diesen Merkmalen werden dem HNPCCoder 

auch Lynch I-Syndrom (nach dem Erstbeschreiber) zugeordnet, 

wohingegen Familien, in denen auch extrakolische Karzinome 

in der Familie aufgetreten sind, dem HNPCC II-Syndrome 

zugeordnet werden. Die am häufigsten aufgetretenen 

Karzinome stellen dabei das Endometriumkarzinom, sowie 

das Magenkarzinom dar. 

Mit unseren Erhebungsdaten möchten wir die Bedeutung 

von speziellen Vorsorgeuntersuchungen und die Notwendigkeit, 

solche Patienten zu Kontrolluntersuchungen zu motivieren, 

nachdrücklich demonstrieren. 

Ein weiterer Studienschwerpunkt ist die Untersuchung, welche 

weiteren Tumoren dem HNPCC-Syndrom zugeordnet werden 

müssen und ob Proteine des Zellzyklus in Abhängigkeit 

einer Mutation des Mismatch-Repairsystems verändert exprimiert 

werden. 

Genomik gastrointestinaler Tumoren: Molekulare Zytogenetik 

und Array Techniken 

Das wissenschaftliche Interesse dieser Arbeitsgruppe sind 

chromosomale und subchromosomale Veränderungen gastrointestinaler 

Tumoren. Mit Methoden der molekularen Zytogenetik 

(Comparative Genomische Hybridisierung und Interphase-Zytogenetik) 

werden Fragestellungen zur Karzinogenese, 

chaotischer Mitosen, tumorspezifischen chromosomalen 

Alterationen und die klinische Umsetzung in eine Interphasezytogenetik 

zur verbesserten Diagnostik und prognostischen 

Abschätzung (Molecular Profiling) bearbeitet. Eine Projektgruppe 

untersucht die lymphogene und hepatische Metastasierung 

kolorektaler Karzinome. Diese Untersuchungen haben 

gleichermaßen eine große biologische und klinische Relevanz, 

da das Ziel die Entwicklung prediktiver Biomarker ist. Weiterhin 

wird in Zusammenarbeit mit dem National Institutes of Health, 

U.S.A. mit cDNA-Arrays die Radiochemotherapie-Resistenz 

bzw. -Empfindlichkeit untersucht. Eine andere Projekt- 

275 7


gruppe versucht durch Entwicklung und Anwendung der Interphase-FISH 

Technologie die Pankreaskarzinomdiagnostik 

durch Applikation von chromosomen- und gen-spezifischen 

Sonden zu verbessern. Diese werden ebenfalls benutzt um die 

Pankreaskarzinogenese chromosomal und subchromosomal 

zu charakterisieren. 

3. Genomics of Gastrointestinal Tumours: 

Molecular Cytogenetics and Array 

Technologies, Hereditary Cancer 

Syndromes, Molecular Diagnostics 

Hereditary cancer syndromes, molecular diagnostics 

Colorectal cancer is one of the most common neoplasms in humans 

and perhaps the most frequent form of hereditary neoplasia. 

The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome 

(HNPCC) is the most frequent form and accounts for approximately 

5 % to 10 % of the colorectal cancers. The syndrome 

is characterised by an autosomal dominant mode of 

inheritance with early onset age (44 years), a proclivity to the 

proximal colon, frequently with mucinous and signet ring cells 

and an increased of metachronous and synchronous colon 

cancers. Families displaying these characteristics are classified 

with the HNPCC or the Lynch-I syndrome, whereas families 

in which extra-colonic carcinoma have occurred are classified 

with the HNPCC II syndrome. The most common extra-colonic 

tumours are endometrial and gastric carcinomas. 

With our findings, we would like to emphatically emphasise 

the importance of informing family members of patient with 

HNPCC-syndrome about special preventive examinations and 

underline the need to motivate patients to follow through. 

Another focal point is the evaluation of the tumour-spectrum 

of HNPCC and the clarification of whether additional mutated 

proteins are involved in cell cycle regulation. 

Genomics of gastrointestinal tumours: molecular cytogenetics 

and array technologies 

The scientific interest of this group focuses on chromosomal 

and subchromosomal alterations ofgastrointestinal tumours. 

With molecular cytogenetic techniques, such as comparative 

genomic hybridisation and Interphase FISH, questions regarding 

carcinogenesis, chaotic mitosis, tumour-specific chromosomal 

alterations and their clinical application to improve 

diagnostics and prognostis are analysed. One group is involved 

in the cytogenetic characterisation of lymphatic and hepatic 

metastases formsof colorectal cancer. These examinations 

have both a great biological and clinical relevance, as the 

aim is to develop biomarkers. In this respect, we also work in 

close collaboration with the National Institutes of Health, 

U.S.A. to determine the mechanisms of radiochemoresistance 

versus radiochemosensitivity in rectal cancers using cDNAarrays. 

A different group is working on the development and 

implementation of interphase-FISH, using chromosome- and 

gene-specific probes in molecular pancreatic cancer diagnostics. 

Using these probes, the carcinogenesis of pancreatic cancers 

is also investigated. 


PD Dr. Annegret Müller-Dornieden 

Dr. med. B. Michael Ghadimi 


Prof. J. Rüschoff, Abteilung Pathologie, Klinikum Kassel 

Prof. R. Fishel, Molecular Genetics, Kimmel Cancer Centre , Philadelphia, USA 

Dr. T. Ried, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, USA 

Prof. Gert Auer, Karolinska Cancer Center, Stockholm, Schweden 


DFG Normalverfahren, Gh 14/2-1, 2002 (Dr. Ghadimi) 

Niedersächsisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur, 2002 (Dr. Ghadimi) 


Freistellung, Habilitationsstipendium 9/99-4/00 (Dr. Müller-Dornieden) 

Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000 (Dr. Ghadimi) 


Ghadimi BM, Schrock E, Walker RL, Wangsa D, Jauho A, Meltzer PS, Ried T (1999) Specific 

chromosomal aberrations and amplification of the AIB1 nuclear receptor coactivator gene 

in pancreatic carcinomas. AM J PATHOL, 154(2): 525-36. 

Müller A, Buehn K, Baraki K, Lotze M, Becker H (1999) Significance of collection and clinical 

consequences in HNPCC-patients. VISZERALCHIRURGIE, 34(3): 129-33. 

Ghadimi BM, Sackett DL, Difilippantonio MJ, Schrock E, Neumann T, Jauho A, Auer G, Ried 

T (2000) Centrosome amplification and instability occurs exclusively in aneuploid, but not 

in diploid colorectal cancer cell lines, and correlates with numerical chromosomal aberrations. 

GENE CHROMOSOME CANC, 27(2): 183-90. 

Ghadimi BM, Uhr J, Tucker T, Heselmeyer-Haddad K, Auer G, Ried T, Becker H (2001) [Interphase 

cytogenetics with DNA-probes for chromosome 8 to detect circulating tumor cells in 

breast cancer patients]. ZBL CHIR, 126(11): 922-5. 

Müller A, Beyser K, Arps H, Bolander S, Becker H, Ruschhoff J (2001) Genotype and phenotype 

of a new 2-bp deletion of hMSH2 at codon 233. VIRCHOWS ARCH, 439(2): 191-5. 

Phillips JL, Ghadimi BM, Wangsa D, Padilla-Nash H, Worrell R, Hewitt S, Walther M, Linehan 

WM, Klausner RD, Ried T (2001) Molecular cytogenetic characterization of early and late 

renal cell carcinomas in von Hippel-Lindau disease. GENE CHROMOSOME CANC, 31(1): 1-9. 

Ghadimi BM, Horstmann O, Jacobsen K, Feth J, Becker H (2002) Delay of diagnosis in pancreatic 

cancer due to suspected symptomatic cholelithiasis. SCAND J GASTROENTEROL 

37(12): 1437-9. 

Müller A, Edmonston TB, Corao DA, Rose DG, Palazzo JP, Becker H, Fry RD, Rueschoff J, Fishel 

R (2002) Exclusion of breast cancer as an integral tumor of hereditary nonpolyposis 

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Müller A, Fishel R (2002) Mismatch repair and the hereditary non-polyposis colorectal cancersyndrome 

(HNPCC). CANCER INVEST, 20(1): 102-9 

4. Ursache und Therapie von Narbenhernien 

Untersuchung des Einflusses der Netzstruktur auf die Einheilung 

bei unterschiedlichen alloplastischen Kunststoffnetzen 

zur Therapie von Narbenhernien. 

Hierzu wurden in vitro im zeitlichen Verlauf Unterschiede in der 

Morphologie und dem Wachstumsverhalten humaner Fibroblasten 

auf unterschiedlichen Netzen ultrastrukturell mittels 

Rasterelektronenmikroskop analysiert. 

Korrespondierend erfolgten im Tiermodell der Maus bei den 

gleichen Netzen, molekularbiologische Untersuchungen auf 

unterschiedliche Expressionsmuster regulatorischer Gene wie 

HSP 70, VEGF und TGF sowie verschiedener Matrix-Metalloproteinasen 

(MMP 1, 2, 3, 8, 9 12, 13, MT-MMP 1, 2, 3) und 

deren Inhibitoren (TIMP 1, 2, 3). Ergänzend wurden an korrespondierenden 

Schnittpräparaten histologische und immunhistochemische 

(AK-CD3 für Lymphozyten, AK-F4/80 für 

Makrophagen) Analysen vorgenommen.

Untersuchungen humaner Gewebeproben von Patienten mit 

und ohne postoperativer Narbenhernie auf Unterschiede in 

der Zusammensetzung der Extrazellulärmatrix 

Im Einzelnen werden analysiert: 

3 Kollagen I / III – Ratio 

3 Fibrillin I und II 

3 Decorin und Biglycan 

Durchführung einer klinischen, prospektiv randomisierten 

Studie: „Biomesh ® -P oder -NK- Netz zur Therapie der Bauchwandhernie“ 

zur Überprüfung der Schrumpfungstendenz von 

Kunststoffnetzen in der Therapie von Narbenhernien durch 

Markierung der Netze mit Röntgenkontraststreifen. 

Ein neu konstruiertes, materialreduziertes Netz (Biomesh ® -NK) 

wird getestet gegen ein anderes etabliertes Kunststoffnetz 

(Biomesh ® -P) hinsichtlich der Zielkriterien: Schrumpfung der 

Netze, Beeinträchtigung des körperlichen Wohlbefindens, 

Bauchwandbeweglichkeit nach Operation, Rate lokaler Wundkomplikationen 

sowie Rezidivquote. 

4. Pathogenesis and Therapy 

of Incisional Hernia 

Influence of the mesh structure on the biocompatibility of different 

polypropylene meshes in the therapy of incisional abdominal 

wall hernia. 

3 In vitro study on the cellular response of human fibroblasts, 

cultured on different polypropylene meshes using scanning 

electron microscopy. 

3 In vivo study of gene expressions using RT-PCR (HSP-70, 

VEGF, TGF-�, MMP-1, -2, -3, -8, -9, -12, -13, MT-MMP-1, -2, 

-3) during incorporation of different mesh types in mice. 

Corresponding histological as well as immunhistochemical 

analyses. 

Investigation of human tissue samples of patients with and 

without post-operative incisional hernia with regard to differences 

in extracellularmatrix 

The following individual aspects were analysed: 

3 Collagen I / III-ratio, 

3 Fibrillin I and II, 

3 Decorin and Biglycan. 

Conduction of a clinical prospective randomised trial “Biomesh-P1 

or NK1 in incisional hernia surgery” 

A newly constructed low-weight mesh is tested against a conventional, 

heavy-weight mesh to investigate the following aspects: 

mesh shrinkage over time, patient’s quality of life, mobility 

of the abdominal wall, complication- and recurrence rate. 


Dr. Claus Langer 


Prof. Dr. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Günther, Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen 


Prof. Dr. Herken, Abteilung Histologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Probst, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Grabbe, Abteilung Röntgendiagnostik I, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Brunner, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen 


Tyco Healthcare, Auftragsforschung, Forschungs- und Entwicklungsvertrag vom 14.12.2000 


Langer C, Flosman M, Kley C, Liersch T, Becker H (2001) Rezidive und Komplikationen nach 

Narbenhernien-Netzplastik Inzidenz, Ursache, Therapie. VISZERALCHIRURGIE, 36: 161-8. 

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Ghadimi BM, Langer C, Becker H (2002) Zum Karzinogeneserisiko von Biomaterialien in 

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5. Leberregeneration, Differenzierung 

und Stammzellen 

3 Integrationsmechanismen transplantierter Hepatozyten: 

Zell-zu-Zellverbindungen unter Regenerationsstimuli 

3 Analyse des Wachstums- und Differenzierungspotentials 

konditionierter, adulter Hepatozyten versus hepatischer 

Vorläuferzellen zur effektiven Repopulation der Leber im 

Rattenmodell 

3 Erhalt der Zelldifferenzierung durch Zell-Zell-Interaktion zwischen 

Parenchym- und Nichtparenchymzellen der Leber 

Adulte Hepatozyten zeigen nur unter bestimmten Stimulationsbedingungen 

in vitro und in vivo ihr Potenzial zur Proliferation. 

Deshalb sollen konditionierte Hepatozyten und 

Stammzellen evaluiert werden, da sie ein höheres Regenerationspotential 

aufweisen. Bisher ist über das in vivo Wachstums- 

und Differenzierungspotential transplantierter, hepatischer 

Vorläuferzellen nur sehr wenig bekannt. Das Ziel des geplanten 

Projektes ist daher, einerseits Hepatozyten durch gezielte 

Induktion mit konditionierenden Medien zur Proliferation 

in vitro zu stimulieren und Retrodifferenzierungsmerkmale 

der wachsenden Leberzellpopulationen zu prüfen. Andererseits 

sollen Vorläuferzellen der Leber durch Applikation von 

Chemotoxinen in vivo aktiviert und anschließend aus der Empfängerleber 

isoliert werden. Beide erzeugten Zellentitäten werden 

in das DPPIV (-) -F334 Rattenmodell transplantiert und ihr 

weiteres Schicksal wird anhand des Wachstumsverhaltens, der 

Differenzierung und Interaktion über Oberflächenadhäsionsmoleküle 

mit endogenen Zellen im Empfängergewebe vergleichend 

verfolgt. 

Der Einfluss gastrointestinaler Peptidhormone auf die Pankreasdurchblutung 

in vivo 

Die Durchblutung der Bauchspeicheldrüse unterliegt verschiedenen 

regulatorischen Mechanismen, wobei den gastrointestinalen 

Hormonen wie z.B. Somatostatin und Cerulein 

eine wichtige Rolle zukommt. Bei Erkrankungen des Pankreas 

spielt die Durchblutungsregulation eine wesentlich Rolle in 

der Pathogenese. So findet sich z.B. bei der akuten Pankreatitis 

eine Beeinträchtigung der Organ-Mikrozirkulation schon 

277 7


in der frühen Phase der Erkrankung. Beim Pankreaskarzinom 

liegt sogar eine Entkoppelung von der hormonellen Durchblutungsregulation 

vor. Aufgrund der komplexen und nicht genau 

bekannten Regulationsmechanismen stehen dem Kliniker 

nur ungenügende konservative oder operative Therapiestrategien 

in der Behandlung dieser Erkrankungen zur Verfügung. 

Folglich haben die akuten und chronisch nekrotisierende Pankreatitis 

Verlaufsformen mit letalem Ausgang in 15-25 % der 

Fälle. Die 5-Jahres Überlebensrate beim Karzinom beträgt sogar 

nur weniger als 1 %. 

Mittels intravitalmikroskopischen Untersuchungen sollen 

die Auswirkungen der „gastrointestinalen Peptidhormone“ VIP 

(Vasoaktives Intestinales Polypedtid), GRP (Gastrin Releasing 

Polypedtid) Neurotensin und CCK (Cholezystokinin) auf die 

Pankreasdurchblutung untersucht werden. 

Die Versuche werden an Ratten durchgeführt. Im ersten Teil 

der Experimente wird die Durchblutung am gesunden Tier 

untersucht. Anschließend soll die Wirkung der Hormone im 

Rahmen der akuten und chronischen Pankreatitis sowie beim 

Karzinom studiert werden. 

5. Liver Regeneration, Differentiation 

and Stem Cells 

3 Integration mechanisms of transplanted hepatocytes: Cellcell 

interconnection under the influence of regeneration 

stimuli 

3 Analysis of the growth- and differentiation potential of conditioned, 

adult hepatocytes versus hepatic precursor cells 

as an effective means of repopulation of the liver in the rat 

model 

3 Maintenance of cell differentiation in cell-cell-interaction 

between parenchymal and nonparenchymal cells of the liver 

Adult hepatocytes display their proliferative potential in vitro 

and in vivo only under certain stimulation conditions. Therefore, 

conditioned hepatocytes and stem cells should be evaluated, 

as they show a greater potential for regeneration. Very 

little is known at present about the in vivo growth- and differentiation 

potential of transplanted hepatic precursor cells. The 

aim of the proposed project is, on the one hand, the stimulation 

of hepatocytes into proliferation in vitro through the specific 

induction with conditioning media and to examine the 

retrodifferentiation characteristics of the growing liver cell population. 

On the other hand, precursor cells of the liver are to 

be activated in vivo through the application of chemotoxins, 

and subsequently isolated from the recipient liver. Both cell 

entities will be transplanted into the DPPIV (-) -F334 rat model. 

Growth behaviour, differentiation and interaction with endogenous 

cells via surface adhesion molecules will be utilised 

as a means to track their fate. 

The influence of gastrointestinal regulatory peptides on pancreas 

microcirculation in vivo 

Pancreatic circulation is influenced by various factors, in particular 

by gastrointestinal hormones. Somatostatin and CCK, 

for example, play an important role in the regulation of pancreatic 

blood flow. In the diseased pancreas, this regulation is 

essential for the pathology of the disease. For example, even 

in an early state of acute pancreatitis, there is a perfusion 

deficit in pancreatic microcirculation. In pancreatic carcinoma, 

there is a disrupted hormonal blood flow regulation. In general, 

although essential for the pathogenesis of various diseases 

of the pancreas, the mechanisms of blood flow regulation 

are complex and not thoroughly understood. This results 

in insufficient therapeutic strategies. Therefore, acute and 

chronic pancreatitis has a lethality rate of 10-25 %. The five 

year survival rate in cases with pancreatic carcinoma is less 

than 1 %. 

By means of intravital microscopy, we want to investigate 

whether gastrointestinal regulatory peptides as VIP (Vasoactive 

Intestinal Polypedtide), GRP (Gastrin Releasing Peptide), 

Neurotensin and CCK (Cholezystokinin) influence and modulate 

pancreatic microcirculation. 

Experiments will be undertaken in healthy rats, acute and 

chronic pancreatitis and in pancreatic carcinoma. 


Dr. med. Sarah König 

Dr. rer. nat. Petra Krause 

Prof. Dr. med. Peter M. Markus 

Dr. med. Arne Wilhelm 


Prof. Dr. rer. nat. Irmelin Probst, Department of Biochemistry I, University of Göttingen 

Dr. med. F. Alves, Department of Haematology and Oncology, University of Göttingen (fluorescence 

microscopy) 

Dr. med. G. Wulf, Department of Haematology and Oncology, University of Göttingen (analysis 

and sorting using FACS) 

Dr. med. M. Ochs, Department of Electron Microscopy, University of Göttingen (TEM investigations) 

Dr. E. Laconi, MD, Ph.D. University of Cagliari & Oncology Hospital „A Businco“, Cagliari, 

Italy (retrorsine model for the repopulation of the liver) 

PD Dr. Rainer Nustede, Klinik für Kinderchirurgie, MHH, Hannover 

PD Dr. Martin Schmitt, Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg 

Prof. Gebhard, Institut für Experimentelle Chirurgie, Universität Heidelberg 


DFG, Priority Program SPP 1109‚ Stem Cells (König/Markus), 2002 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000 (Dr. König) 

Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2002 (Dr. König) 

Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2002 (Dr. König) 

Ausgewählte Publikationen | Selected Publiations 

Markus PM, Becker H (1999) [Hepatocellular transplantation—from the beginning to clinical 

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Gatzemeier W, Dr. med., Studie „Behandlung des kleinen Mammakarzinoms“ - ihr Beitrag 

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auf die intestinale Mikrozirkulation nach Ischämie/Reperfusion - Eine intravitalmikroskopische 

Studie -. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

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Allgemeinchirurgie nach Einnahme von Acetylsalicylsäure. Dissertation Universität Göttingen 

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des Dünndarmes nach Ischämie-Reperfusion. Eine intravitalmikroskopische Studie. 


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Eine intravitalmikroskopische Studie -. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

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Schäfer N, Dr. med., Der Einfluss einer medikamentösen Reduktion der gastralen Säureproduktion 

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Singal A, Dr. med., Grenzen der intraoperativen Chemotherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms. 


Wüstner M, Dr. med., Stellenwert der Ultraschalldiagnostik bei Appendizitisverdacht. Dissertation 


Bahman I, Dr. med., Interventionelle Therapie von intraabdominellen zystischen Raumforderungen 

durch sonographisch gesteuerte perkutane Drainage. Dissertation Universität Göttingen 


Dietrich M, Dr. med. dent., Histologische Klassifizierung von Appendektomiepräparaten 

im Hinblick auf die Begründung der OP-Indikation. Dissertation Universität Göttingen 


Scheller F, Dr. med., Kotransplantation von fluoreszenzmarkierten Hepatozyten und Nicht- 

Parenchymzellen in die Milz von Ratten. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



Krause P, Dr. rer. nat., Ko-Kulturen von Hepatozyten und Nicht-Parenchym-Zellen der Leber, 



10.-11.11.2000, 4. Göttinger Laparoskopietage, Fundoplicatio, lap. Colon und endoskopische 

Leistenhernienchirurgie, Prof. H. Becker, Göttingen 

30.11.-01.12.2001, 5. Göttinger Laparoskopietage, Lap Cholecystektomie, TEM und Staginglaparaskopie, 

Prof. H. Becker, Göttingen 



B.M. Ghadimi 

Georg Heberer Award der Chiles Foundation, Portland, Oregon, USA und der Ludwig-Maximilian-Universität 

München 2000 

S. König 

Presentation price ‘Repopulation nach hepatozellulärer Transplantation – Integrationsmechanismen 

in der Empfängerleber’, German Association for the Study of the Liver (GASL) 



H. Becker 

Der Onkologe 

Viszeralchirurgie 

Langenbeck`s Archive of Surgery 

Zentralblatt für Chirurgie 

B.M. Ghadimi 

Analytical Cellular Pathology 



Dr. T. Ried, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, USA 

Prof. Gert Auer, Karolinska Cancer Center, Stockholm, Schweden 

E. Laconi, Oncology Hospital „A Businco“, University of Cagliari, Italy 

Prof. R. Fishel, Molecular Genetics, Kimmel Cancer Centre, Philadelphia, USA 

Stipendiaten/Stipendiatinnen | Scholarship Holders 

Marian Grade, DAAD, seit 2002 


Methods for detecting cancer cells, Erfinder: Thomas Ried, Jonathan Uhr, B. Michael Ghadimi, 

Evelin Schröck, Gert Auer US 200008588, Anmeldedatum 31.03.2000. 



Intravitalmikroskop 

Digitale Zytogenetik und FISH Workstation 

279 7


Zentrum Chirurgie ABTEILUNG TRANSPLANTATIONSCHIRURGIE (bis 4/2002) 

Centre for Surgery DEPARTMENT OF TRANSPLANT SURGERY (until 4/2002) 


Prof. Dr. med. Burckhardt Ringe (bis 31.03.2002) 

Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers 

Ringe, Burckhardt Prof. Dr. med. – 


Braun, Felix (bis 3/2002) Dr. med. tx-plant@med.uni-goettingen.de 

Lorf, Thomas (bis 3/2002) Dr. med. tlorf@med.uni-goettingen.de

3 282 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG TRANSPLANTATIONSCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF TRANSPLANT SURGERY 

Kurzdarstellung 

Die Abteilung Transplantationschirurgie wurde in 1994 neu 

gegründet und zum 1. April 2002 aus wirtschaftlichen Gründen 

aufgelöst. Die verbliebenen Aufgaben werden zukünftig 

von der Abteilung Allgemeinchirurgie wahrgenommen. 

In Forschung, Lehre und Krankenversorgung hatte die Abteilung 

ihre Schwerpunkte in der Transplantation abdominaler 

Organe sowie der Chirurgie des hepatobilären Systems. Sie 

war von 1998 bis 2000 am Sonderforschungsbereich 402 

„Molekulare und zelluläre Hepatogastroenterologie“ beteiligt. 

Abstract 

The Department of Transplant Surgery was founded in 1994 

and was dissolved on 1 st April 2002 for economic reasons. The 

remaining duties will be fulfilled in the future by the Department 

of General Surgery. 

In the areas of research, teaching and patient treatment, the 

Department concentrated on the transplantation of abdominal 

organs and the surgical treatment of the hepatobiliary 

system and was involved from 1998-2000 in the Collaborative 

Research Centre 402 “Molecular and Cellular Hepatogastroenterology”. 


Behr TM, Salib AL, Liersch T, Behe M, Angerstein C, Blumenthal RD, Fayyazi A, Sharkey RM, 

Ringe B, Becker H, Wormann B, Hiddemann W, Goldenberg DM, Becker W (1999) Radioimmunotherapy 

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Markowski M, Dr. med., Der Stellenwert der farbkodierten Duplexsonographie zur Erkennung 

von akuten Funktionsstörungen nach allogener Nierentransplantation unter besonderer 

Berücksichtigung der Abstoßungsproblematik. Dissertation Universität Göttingen 


Müller A, Dr. med., Infektionen nach Lebertransplantation. Dissertation Universität Göttingen 


Fuller T, Dr. med., Einfluß des löslichen P-Selektin-Liganden sPSGL auf den akuten Ischämie- 

/Reperfusionsschaden nach syngener Rattennierentransplantation. Dissertation Universität 


Hosseini S, Dr. med., Genotyp eines Poliovirus-Typ1-Stammes mit Resistenz gegen Pferdeseruminhibitoren. 


Laabs-Ellendorff R, Dr. med., Komplikationen nach Lebertransplantation. Dissertation Universität 


Morariu P, Dr. med., Die Wirkung von TNFa und Oxytocin auf die Steroidsekretion im jungen 

Corpus luteum des Göttinger Miniaturschweines in vivo. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Laabs S, Dr. med., Extrakorporale Dünndarmperfusion beim Schwein: Entwicklung und Standardisierung 

eines Modells. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Peters B, Dr. med., Pharmakokinetisches Monitoring des Immunsuppressivums Tacrolimus 

in der Frühphase nach Nieren- und Lebertransplantation. Dissertation Universität Göttingen 


Zentrum Chirurgie 

ABTEILUNG UNFALLCHIRURGIE, PLASTISCHE UND WIEDERHERSTELLUNGSCHIRURGIE 

Centre for Surgery 

DEPARTMENT OF TRAUMA SURGERY, PLASTIC AND RECONSTRUCTIVE SURGERY 


Prof. Dr. med. Klaus Michael Stürmer 


Stürmer, Klaus Michael Prof. Dr. med. ms.unfallchirurgie@med.uni-goettingen.de 39-2462 

Dresing, Klaus PD Dr. med. klaus.dresing@med.uni-goettingen.de 39-6986 


Folwaczny, Ewa Klara Dr. med. ewa@med.uni-goettingen.de 39-6108 

Fuchs, Michael Dr. med. dr.mafuchs@web.de 39-8989 

Frosch, Karl-Heinz Dr. med. karl-heinz.frosch@t-online.de 39-6108 


3 Patientenorientierte Forschung zur Qualitätssteigerung 

der Unfallbehandlung durch neue 

Therapieverfahren und Operationstechniken 

3 Implantatforschung: Maßgeschneiderte Osteointegration 

verschiedener Prothesen-Werkstoffe 

3 Bioprothetik: Selektive Stimulation adulter 

Stammzellen für den Knorpel- und Knochenersatz 

3 Thrombose: Embolie und Heparin-induzierte 

Thrombozytopenie - Risikoprofil und Prophylaxe in 

der Unfallchirurgie 

3 Leitlinien für das Unfallchirurgische Handeln – von 

der Monoverletzung bis zum Polytrauma 


3 Patient-related Research for Qualitative Advantage 

in Therapy of Trauma Patients Based on New 

Methods and Operative Techniques 

3 Implants: Custom-made Osteointegration of 

Different Prosthesis Materials 

3 Bioprosthesis: Selective Stimulation of Adult Mesenchymal 

Stem Cells for Bone and Joint Replacement 

3 Thrombosis: Embolism and Heparin-induced 

Thrombocytopenia - Risk and Prophylaxis in 

Trauma Surgery 

3 Guidelines in Trauma Surgery - from the Single 

Lesion up to the Polytrauma 


ms.unfallchirurgie@med.uni-goettingen.de www.unfallchirurgie.med.uni-goettingen.de

3 284 

Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UNFALLCHIRURGIE, PLASTISCHE UND WIEDERHERSTELLUNGSCHIRURGIE 

Centre for Surgery DEPARTMENT OF TRAUMA SURGERY, PLASTIC AND RECONSTRUCTIVE SURGERY 

Einleitung 

In der Klinik für Unfallchirurgie hat die Behandlung der Unfallopfer 

immer höchste Priorität. Die dabei auftretenden Probleme 

stehen aus der Natur der Sache heraus im Zentrum des 

wissenschaftlichen Interesses. Das komplizierte Zusammenspiel 

unterschiedlichster Verletzungen beim Polytrauma wird 

auf Basis genauer Dokumentation des Verletzungsmusters, der 

Abläufe von Diagnostik und Therapie sowie der Behandlungsergebnisse 

im Polytraumaregister analysiert. Die Ergebnisse 

fließen in Evidence basierte nationale S-3-Leitlinien für 

das Polytrauma und die Thromboseprophylaxe ein. 

Neue Operationsverfahren wurden für folgende Frakturformen 

entwickelt und evaluiert: Elastische Plattenosteosynthese 

für Schaftknochen, palmare Plattenosteosynthese des Radius, 

Schraubenosteosynthese des Fersenbeins und Knochendübelarthrodese 

der Sprunggelenke. Im Ganglabor (Fa. Otto 

Bock) werden die Resultate am Patienten objektiviert. 

Im Mittelpunkt der zell-, molekularbiologischen und tierexperimentellen 

Forschung steht der Knochen. Nach langjährigen 

Forschungen zur Osteosynthese und Frakturheilung liegt 

der Schwerpunkt heute in der Knochenneubildung aus adulten 

Stammzellen, dem Einwachsen in Implantatwerkstoffe, der 

Entwicklung biologischer osteocartilaginärer Sandwichimplantate 

und resorbierbarer Implantate. Dies wird in Zukunft 

durch Forschungen zur Osteoporose ergänzt, d.h. um die Analyse, 

Prophylaxe und Stimulation der Heilung von osteoporotischen 

Frakturen. 

An der Nahtstelle von Forschung und klinischer Anwendung 

ist seit 1995 die Entwicklung wissenschaftlich begründeter 

Leitlinien für die unfallchirurgische Diagnostik und Therapie 

ein besonderer Schwerpunkt der Abteilung. Die Methoden der 

Evidence basierten Medizin (EbM) und der Cochrane Collaboration 

erlauben gesicherte Aussagen. Im Auftrag der Deutschen 

Gesellschaft für Unfallchirurgie e.V. wurden bisher unter 

Leitung von Prof. Dr. K. M. Stürmer 20 nationale Leitlinien nach 

einem einheitlichen Muster auf S1 und S2 Stufe entwickelt und 

stehen momentan vor ihrer zweiten Novellierung. 

Preface 

The treatment of accident victims always has the highest priority 

in the Department of Trauma Surgery, Plastic and Reconstructive 

Surgery. Therefore, the specific traumatotherapy and 

its problems form the centre of our clinical scientific interest. 

In the “Polytraumaregister” of the German Association of Trauma 

Surgery (DGU), we analyse the complex injuries of polytraumatic 

patients and the work flow of polytrauma diagnostics 

and therapy. The summary of results of all trauma centres 

involved in the “Polytraumaregister” are complied in the 

national evidence based S3-Guidelines for Polytrauma. 

New operative techniques are developed and evaluated for 

the following fractures: Elastic plate osteosynthesis for long 

bones, palmar plate fixation for the distal radius, minimal-invasive 

screw osteosynthesis for the calcaneus and the pressfit 

bone dowel arthrodesis of the ankle or the subtalar joint. 

The treatment results are objectivised using gait analysis in the 

gait laboratory of the Otto Bock Company. 

The focus of our cell-biological, molecular-biological and 

animal-experimental research is the bone itself. In the past, 

we focused on fracture healing and osteosynthesis (materials, 

implants and operative techniques). Today, our main interest 

is bone regeneration from adult stem cells, osteointegration in 

different kinds of implant material and the development of 

biological osteocartilagic sandwich implants and absorbable 

implants. This research will be complemented by future studies 

on the topic of osteoporosis, i.e. the analysis, prophylaxis 

and stimulation of bone healing in osteoporosis. 

Since 1995, the development of scientifically improved national 

guidelines for diagnostics and therapy in trauma surgery 

forms another main point of our interest. The methods of evidence 

based medicine and of the Cochrane collaboration allow 

secure statements. On behalf of the German Association 

of Trauma Surgery (DGU), 20 national guidelines have been developed 

along a standardised model at the levels of S1 and 

S2, under the direction of Prof. Dr. K.M. Stürmer and are currently 

undergoing a second revision. 

1. Patientenorientierte Forschung zur Qualitätssteigerung 

der Unfallbehandlung durch neue 

Therapieverfahren und Operationstechniken 

25 % aller Arbeitsunfähigkeitszeiten entstehen durch Unfallverletzungen. 

Durch immer effektivere und differenziertere 

Therapien wird eine Verminderung der Behandlungsdauer und 

der bleibenden Unfallfolgen angestrebt. Die Trauma-Forschung 

befasst sich aus diesem Grund mit der ständigen Verbesserung 

der Operationstechniken, der Implantate und Werkstoffe 

sowie einer effektiveren Rehabilitation. 

Die Plattenosteosynthese von Frakturen wurde über drei 

Jahrzehnte in rigider, „absolut stabiler“ Technik durchgeführt. 

Dieses Verfahren war sehr komplikationsgefährdet. Die in Göttingen 

entwickelte „elastische Plattenosteosynthese“ erlaubt 

Mikrobewegungen im Frakturspalt und regt dadurch die Kallusbildung 

an. Sie ist signifikant komplikationsärmer. 

In einer prospektiven Studie bei der häufigsten Fraktur des 

Menschen, der distalen Radiusfraktur, wurde die Operationstechnik 

von der üblichen dorsalen Stabilisierung hin zur volaren 

T-Platten-Osteosynthese mit Operationszugang nach Melone 

standardisiert entwickelt. Dies erlaubt die frühfunktionelle 

Therapie mit deutlich besseren Behandlungsergebnissen. 

Eine weitere prospektive Studie prüfte ein kaum etabliertesVerfahren 

zur Stabilisierung der Schultereckgelenkluxation 

gegen drei etablierte Verfahren. Durch Modifikation der Operationstechnik 

konnte eine Überlegenheit des Balser-Platten- 

Verfahrens nachgewiesen werden. 

Bei Calcaneusfrakturen vom Typ joint depression galt aufgrund 

der Fragmentierung der Gelenkfläche des spongiösen 

Knochens die Platten-Osteosynthese als Therapie der Wahl. 

Die Trauma- und Operations-bedingte Kompromittierung der 

umgebenden Weichteile führte häufig zu langwierigen, komplizierten 

Heilungsstörungen. In einer 2002 beendeten Studie

zeigte sich die eigene, neu entwickelte Operationstechnik, die 

gering-invasive Schrauben-Osteosynthese, der anderen Methode 

überlegen. Bei fortgeschrittener Arthrose des oberen 

und unteren Sprunggelenks entwickelten wir eine neue Operationstechnik, 

die Knochen-Dübel-Arthrodese. 

In einer weiteren Studie wurden alle Patienten mit Unterschenkelfraktur 

auf Begleitverletzungen des Sprunggelenks 

(OSG) untersucht. Hintergrund ist, dass die restitutio ad integrum 

des Gelenkes entscheidend für das Behandlungsergebnis 

ist, aber wegen der Dominanz der Tibiafraktur gern übersehen 

wird. In 17% der Unterschenkelfrakturen fand sich eine 

behandlungsbedürftige Zusatzverletzung des OSG. 

Unfallchirurgische Operationen werden häufig unter intermittierender 

Durchleuchtung durchgeführt. Unsere klinische 

Forschung mit Einsatz hochempfindlicher Thermolumineszenzdetektoren 

zielt auf die Verbesserung des Strahlenschutzes 

des Patienten und Operationspersonals. 

Eine weiter Studie befasst sich mit der Nutzung biomechanischer 

Methoden zur Analyse funktioneller Defizite und Diskrepanzen 

zwischen subjektiven und objektiven Behandlungsergebnissen 

nach Verletzungen des Bewegungsapparates. 

Durch die Ganganalyse im Ganglabor wird die menschliche 

Lokomotion erfasst. Die Ergebnisse tragen zur Verbesserung 

der operativen und postoperativen Therapie bei und ermöglichen 

die Entwicklung neuer physiotherapeutischer Behandlungskonzepte. 

1. Patient-related Research for Qualitative Advantage 

in Therapy of Trauma Patients Based 

on New Methods and Operative Techniques 

25% of all cases of occupational disability result from injuries 

sustained in accidents. Increasingly effective and specialised 

therapies should produce a reduction in the duration of treatment 

and in the remaining traumatic lesions. For this reason, 

trauma research concentrates on the constant improvement of 

operative techniques, implants, biomaterials and efficiency of 

rehabilitation. 

In the last three decades plate-osteosynthesis was carried 

out using the rigid, „absolutely stable“ technique. This techniques 

has caused a lot of complications. The „elastic plateosteosynthesis“ 

was developed in Göttingen and allows micro-motions 

in the fracture line, which stimulate callus formation 

and fracture healing. In contrast to rigid technique, this 

technique produces significantly less complications. 

In a prospective study we developed a standardised operating 

technique on the most common fracture in elderly people, 

the fracture of the distal radius. The typical procedure for 

the reconstruction of these fracture is carried out using a 

dorsally placed plate osteosynthesis. In our technique, we 

changed this to the palmar plate osteosynthesis, using exposure 

according to Melone. With this method, we achieved an 

earlier mobilisation of the wrist and significantly better result. 

Another prospective study investigates a method, which has 

only just been established, to stabilise the luxation of the 

acromioclavicular joint, in comparison to three other well es- 


tablished methods. Through the modification of the operating 

technique, we were able to show the superiority of the Balserplate 

fixation method. 

The calcaneus fracture of the joint depression type is usually 

reconstructed by plate osteosynthesis due to the fragmentation 

of the joint surface. The compromising of the 

calcaneus’s surrounding tissue caused by the trauma and 

operation often results in disturbances and complications in 

the healing process. A study completed in 2002 showed an 

advantage of a new developed operating technique, the minimal-invasive 

screw osteosynthesis, in comparison to plate 

osteosynthesis. For advanced arthrodesis of the upper and 

lower ankle, we developed a special operating technique, the 

press-fit bone dowel arthrodesis. 

In a further study, we investigated all patients with a tibial 

fracture for additional injuries of the ankle joint. Because 

of the clinical dominance of the tibial fracture, the lesion of the 

ankle joint often goes unnoticed. In this investigation, we 

showed that the result of treatment substantially depends on 

the anatomical reconstruction of the ankle joint, which was seriously 

injured in 17 % of all patients, with tibial fractures. 

Operations in trauma surgery are often performed using 

intraoperative radiation. Our clinical research aims for the improvement 

of the X-ray protection of the patient and the medical 

personnel by using highly sensitive thermoluminescentdetectors. 

With the aid of biomechanical methods, we analyse the 

functional deficiency and differences between the subjective 

and objective treatment result following injuries. In a gait laboratory, 

we register the human locomotion using gait analysis.The 

results contribute to the improvement of surgical techniques, 

posttraumatic therapy and physiotherapy. 


Prof. Dr. med. K.M. Stürmer 


Dr. rer. nat. habil. S. Blumentritt, Dr. rer. nat. T. Schmalz, Otto Bock Orthopädische Industrie 

Duderstadt 

R. Junge, U. Classen, F. Vamvukakis, Zentrum für Rehabilitation Rainer Junge, Göttingen 

Dr. rer. nat. H. Modler, Ehemalige Abteilung für Medizinische Physik und Biophysik, Universität 

Göttingen 

Prof. Dr. rer. nat. Neugebauer, Abteilung Biochemie, Städt. Krankenhaus Merheim, Köln 


Fuchs M, Modler H, Schmid A, Dumont C, Stürmer KM (1999) Measuring intraoperative radiation 

exposure of the trauma surgeon. Measuring eye, thyroid gland and hand with highly 

sensitive thermoluminescent detectors. UNFALLCHIRURG, 102: 371-6. 

Fuchs M, Modler H, Schmid A, Stürmer KM (1999) Strahlenschutz im Operationssaal. OPE- 

RAT ORTHOP TRAUMATOL, 11: 328-33. 

Folwaczny EK, Stürmer KM (1999) Injury of the ankle joint in tibial fracture. A frequent, but 

undervalued combination. UNFALLCHIRURG, 102: 611-8. 

Vocke AK, Schmid A (1999) Prevention of skin and soft tissue entrapment in tibial segment 

transportation. INT ORTHOP, 23: 249-51. 

Dresing K, Stürmer KM (2000) Press-fit bone dowel arthrodesis of the ankle or the subtalar 

joint using diamont bone cutting system. Surgical technique and initial results in 10 

patients. UNFALLCHIRURG, 103: 645-55. 

Folwaczny EK,Yakisan D, Stürmer KM (2000) The Balser plate with ligament suture. A dependable 

method of stabilizing the acromioclavicular joint. UNFALLCHIRURG, 103: 731-40. 

Folwaczny EK, Stürmer KM (2001) Stabilization of the dislocated acromioclavicular joint with 

ligament suture and Balser hook plate. OPERAT ORTHOP TRAUMATOLOGY, 3: 198-206 

285 7

3 286 



Folwaczny EK, Stürmer KM (2001) Uncommon complications with the removal of intramedullary 

tibia-nails: Tibial shaft fissure and remaining of the nail. EUR J TRAUMA, 27: 184-90. 

Losch A, Meybohm P, Schmalz T, Fuchs M, Vamvukakis F, Dresing K, Blumentritt S, Stürmer 

KM (2002) Funktionelle Ergebnisse bei Freizeitsportlern in der dynamischen Ganganalyse 

1 Jahr postoperativ nach versorgter Sprunggelenksfraktur. SPORTVERL SPORTSCHADEN, 

16: 101-7. 

Vocke AK, Schmid A (2000) Osseous overgrowth after post-traumatic amputation of the lowerextremity 

in childhood. ARCH ORTHOP TRAUMA SURG, 120(7-8): 452-54. 

Losch A, Meybohm P, Schmalz T, Fuchs M, Stürmer KM (2002) How good are functional results 

of treatment of ankle fractures really? One year postoperative results mesured by 

electronic system. In: Schmidt R, Bensch S, Lipke K (Hg.) Chronic ankle instability. Libri Verlag, 

Ulm, 206-15. 

2. Implantatforschung: Maßgeschneiderte 

Osteointegration verschiedener Prothesen- 

Werkstoffe 

In einer Tierversuchsreihe im Graduiertenkolleg der DFG „Bioverträglichkeit 

und Grenzflächenenergien“ wurde unter Pressfit-Implantation 

von Probekörpern aus Aluminiumoxid (Al2O3), 

Titanoxid und Rein-Titan der Einfluss des Werkstoffes und einer 

definierten Porengröße, 150 µm, 300 µm , 450 µm und 

600 µm, auf das Einwachsverhalten des Knochens untersucht. 

Die Knochenneubildung wurde nach sechs Wochen sowie 

sechs und zwölf Monaten histomorphologisch, mikroradiographisch 

und planimetrisch mit dem Leica-Quantimet-System 

rechnergestützt ausgewertet. Das beschriebene Press-fit-Modell 

ist geeignet die Auswirkungen von Modifikationen der 

Oberflächeneigenschaften von Implantaten aufzuzeigen: Histomorphologisch 

konnten verschiedene Grundmuster der knöchernen 

Einheilung in bezug auf den Werkstoff-Knochenkontakt, 

die Knochenqualität, den Knochenumbau, die Anzahl einsprossender 

Gefäße sowie perivaskulärer oder zentraler Ossifikation 

in Abhängigkeit vom Porendurchmesser, der Porentiefe 

und dem Werkstoff selbst nachgewiesen werden. Als optimal 

erwiesen sich Porendurchmesser von 300µm bis 600µm 

und der Werkstoff Rein-Titan. Mit dem gleichen Tiermodell und 

in humaner Osteoblasten-Zellkultur wird im zweiten Schritt das 

Anwachsverhalten von Knochen an Implantatgrenzflächen aus 

Titan und Al2O3 in blind-endenden 300µm und 600µm Poren 

untersucht. Histomorphologisch, mikroradiographisch und 

planimetrisch wurden ebenfalls die o. g. Parameter untersucht. 

Durch Variation von Werkstoff und Oberflächenstruktur wird in 

der Endoprothetik langfristig eine längere Standzeit durch 

maßgeschneiderte Prothesen-Knochen-Interface erreicht werden 

können. 

Eine weitere klinische und experimentelle Studie verfolgt 

das Ziel, Probleme der mechanischen Stabilität, des Prozesses 

der Degradation sowie der Biokompatibilität von resorbierbaren 

Implantaten insbesondere bei großen Implantatvolumina 

zu lösen. Im Tiermodell wurde die biologische Antwort 

auf eine degradable Platten- und Schraubenosteosynthese 

aus Poly-L-lactid untersucht. Nach stabiler Wirbelkörperosteotomie 

beim Göttinger Miniaturschwein wurden die 

histomorphologischen Gewebeveränderungen auf das Implantat 

analysiert. Begleitend erfolgte die konventionelle Röntgenuntersuchung 

und die Computertomographie zur Beurteilung 

der intraossären Degradationsdynamik der resorbierbaren 

Schrauben. Auf der tierexperimentellen Studie aufbau- 

end wurde die Gewebeverträglichkeit und die Effizienz „selbstverstärkter“ 

resorbierbarer Implantate aus Poly-L-lactid zur 

Refixation von osteochondralen Fragmenten an Knie- und 

Sprunggelenk beim Menschen untersucht. 

2. Implants: Custom-made Osteointegration 

of Different Prosthesis Materials 

In a series of animal experiments conducted by the DFG Research 

Training Group “Biotolerance and interface energies”, 

the influence on the growth of the bone into press-fit implanted 

probes was analysed. The material of probes and the defined 

size of pores in the probes, 150 µm, 300 µm, 450 µm and 

600 µm were of special interest. Probes were made of aluminium 

oxide (Al2O3), titanium oxide and pure titanium. After 

6 weeks, 6 and 12 months, the growth of bone was evaluated 

histomorphologically, microradiographically and planimetrically 

with the PC-supported Leica-Quantimet-system. 

The described press-fit model is suitable to show the effects 

of modifications in surface properties: Histomorphology 

showed different basic patterns of bone growth concerning 

bone-material contact, bone quality, bone reconstruction, 

number of growing vessels, as well as perivascular or central 

ossification in relation to the pore diameter, pore depth and 

the material itself. Pore diameters of 300 µm and 600 µm 

and pure titanium achieved best results. In a second step, 

the growth of bone into blind-ending 300 µm and 600 µm 

pores of titanium and aluminium oxide implants was analysed 

with the same experimental set-up in animals and in osteoblast 

culture. The above mentioned parameters were also 

analysed histomorphologically, microradiographically and 

planimetrically. By using varying material and surface 

structure, a custom-made bone-prosthesis interface can be 

achieved, which, in the long term, could result in longer durability 

in endoprothetics. 

The aim of a further clinical and experimental investigation 

was to study the biomechanical characteristics, the process of 

degradation and the response of soft tissue, cancellous bone 

and articular cavity to absorbable implants for osteosynthesis. 

In a study on miniature pigs, the biological response to an 

osteosynthesis with biodegradable plates and screws made of 

poly-L-lactide was analysed. For this purpose, we examined 

the histomorphological reactions caused by the implants following 

an osteotomie of the lumbar spine. Moreover, we controlled 

the intraosseous reactions and dynamics of degradation 

of the absorbable screws, by means of x-ray examination 

and computed tomography. Building on the results of this investigation, 

we studied the biocompatibility and efficiency of 

self-reinforced biodegradable implants of poly-L-lactide for the 

fixation of osteochondral fragments of the knee and ankle joint 

in humans. 


Prof. Dr. med. K.M. Stürmer und PD Dr. med. K. Dresing 

Dr. med. M. Fuchs


Prof. Dr. ing. J. Breme, Lehrstuhl Metallische Werkstoffe, Universität des Saarlandes, Saarbrücken 

Dr. med. vet. K. Nebendahl, Zentrales Tierlabor, Universität Göttingen 

Prof. Dr. ing. E. Schneider, AO-Forschungsinstitut, Davos, Schweiz 

Dr. med. R. Vosshenrich, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen 


Frosch KH, Dresing K, Rudy T, Kauer F, Breme J, Stürmer KM (1999) Einwachsverhalten humaner 

Zellkulturosteoblasten in definierte Porenkanäle von Titan und Aluminiumoxidkeramiken.), 

Hft. UNFALLCHIR, 275: 217-8. 

Frosch KH, Barvencik F, Viereck V, Breme J, Stürmer KM (2000) Mineralisationsverhalten 

humaner Osteoblasten im dreidimensionalen Kulturmodell von Titan- und Keramikimplantaten. 

Hft. UNFALLCHIR, , 282: 211-2. 

Stürmer KM (2000) Potential advantages and limitations of minimally invasive plate fixation 

in the femur. TRAUMA UND BERUFSKRANKHEIT, 5: 8-12. 

Kock HJ, Stürmer KM (2001) Ein alternatives Modell zurstandardisierten Untersuchung der 

Heilung von Knochendefekten. OSTEOLOGIE 10: 148-56. 

Rudy T, Dresing K, Emmerich S, Stürmer KM (2001) Tierexperimentelle Untersuchungen zum 

quantitativen Einwachsverhalten des Knochens in Bohrkanäle keramischer Implantate aus 

Aluminiumoxid und Zirkonoxid im Kurz- und Langzeitversuch. Hft. UNFALLCHIR, 283: 

290-98 

Schwartz Z, Lohmann CH, Vocke AK, Sylvia VL, Cochran DL, Dean DD, Boyan BD (2001) Osteoblast 

response to titanium surface roughness and 1alpha,25-(OH)(2)D(3) is mediated 

through the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. J BIOMED MATER RES, 

56: 417-26. 

Dresing K (2002) Knochenwachstum in definierte Porenkanäle im Tierversuch. Cuvillier- 

Verlag, Göttingen. 

Rudy T, Dresing K, Urbach J, Stürmer KM (2002) Wächst der Knochen in definierte Porenkanäle 

von Implantaten aus Titan besser ein als in Aluminiumoxid? In: Siewert JR, Neugebauer 

E, Hartel W (Hg.) Chirurgisches Forum 2002 für experimentelle und klinische Forschung. 

Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 407-9. 

Stürmer KM (1999) Spontane oder Direkte Frakturheilung nach elastischer versus rigider 

Osteosynthese. OP J, 15: 9-14. 

3. Bioprothetik: Selektive Stimulation 

adulter Stammzellen für den Knorpel- 

und Knochenersatz 

Der Einsatz mesenchymaler Stammzellen zur Heilung von Knochen- 

und Knorpeldefekten bei Unfallopfern ist bisher wenig 

erforscht. Indikationen und Grenzen der Stammzelltherapie 

sind nahezu unbekannt. Ziel des vorliegenden Forschungsprojektes 

ist es, Möglichkeiten und Grenzen des Einsatzes von 

mesenchymalen Stammzellen in der Unfallchirurgie zu erforschen 

und entsprechende Biotechnologien von der Zellkultur 

über den Tierversuch bis hin zur sinnvollen und gezielten Anwendung 

beim Menschen zu entwickeln. 

Differenzierungsmechanismen von mesenchymalen Stammzellen 

zu Knorpel- und Knochengewebe werden zunächst in 

der Zellkultur untersucht. Durch Wachstumsfaktoren wie TGF-�, 

IGF-1, BMP-2 und OP-1 und geeigneten Kulturbedingungen 

kommt es zur Ausdifferenzierung der Zellen in die chondrogene 

oder osteoblastäre Reihe. Dem Trägermaterial und dessen 

Oberfächenstruktur wird darüber hinaus im Differenzierungsverhalten 

besondere Beachtung geschenkt. Insbesondere soll 

auf speziell konfigurierten Titanimplantaten in vitro eine hochdifferenzierte 

Knorpelschicht angezüchtet werden. Die 

Qualität des Knorpels wird mittels RT-PCR und in situ Hybridisierung 

von Collagen-I, Collagen-II sowie durch spezifische 

Proteoglycanfärbungen histologischer Schnitte bestimmt. 

Osteoblastäre Differenzierungsmechanismen, die besonders 

bei der Implantatverankerung als auch bei der Knochen- 


defektheilung von Bedeutung sind, werden mittels RT-PCR 

von Alkalischer Phosphatase, Collagen-I und Osteocalcin als 

auch durch Mikroradiographie histologischer Schnitte evaluiert. 

Die auf diese Weise in vitro optimierten Implantate werden 

anschließend im Tierversuch bei Kaninchen eingesetzt. 

Dazu werden einerseits die Knochendefektheilung und andererseits 

die Osseointegration von stammzellbesiedelten Titanimplantaten 

untersucht. Erfolgversprechende Resultate werden 

vor der Anwendung beim Menschen nochmals im Großtierversuch 

mit Milchschafen überprüft. Dabei ist das erste Ziel 

des Projektes, Teile des Kniegelenkes durch lebende, stammzellbesiedelte 

Implantate zu ersetzen. 

3. Bioprosthesis: Selective Stimulation of Adult 

Mesenchymal Stem Cells for Bone and Joint 

Replacement 

The use of mesenchymal stem cells in the treatment of bone 

and joint defects of trauma patients has undergone little research. 

The indications and limitations of stem cell therapy remain 

at present undefined. The goal of the present study is 

to examine the chances and limitations of stem cell therapy 

in trauma surgery and to develop biotechnological strategies 

from cell culture to animal experiments and translate these 

into reasonable clinical applications. 

Firstly, mechanisms of stem cell differentiation in cartilage 

and bone tissue are examined in cell culture models. By using 

growth factors, such as, TGF-�, IGF-1, OP-1 and BMP-2 in 

combination with specific culture conditions, a chondrogenic 

or osteogenic differentiation of the cells can be observed. Biomedical 

scaffolds and their surface characteristics are given 

particular attention in the study of the differentiation behaviour 

of the cells under various conditions. In particular, it is 

planned to generate a highly differentiated cartilage layer on 

special designed titanium implants. The quality of the engineered 

cartilage will be evaluated by RT-PCR and in situ hybridisation 

of Collagen type I and type II and Proteoglycan 

staining of histological sections. Mechanisms of osteoblastic 

differentiation, which are of particular interest in implant 

fixation and in the healing of bone defects, are examined by 

RT-PCR of Alkaline Phosphatase, Collagen type I and Osteocalcin 

and additional microradiographs of histological cross 

sections. 

Such in vitro optimised implants are be subsequently 

utilised and further improved in a rabbit model. Thereby, the 

healing of bone defects, as well as the osseointegration of 

stem cell coated titanium implants, are examined. Successful 

biotechnologies are further evaluated in a sheep model before 

clinical application. The primary goal is to step by step 

replace parts of the knee joint by living, stem cell coated titanium 

implants. 

287 7

3 288 




Dr. med. K.-H. Frosch 


Prof. Dr. ing. J. Breme, Lehrstuhl Metallische Werkstoffe Saarbrücken, Universität des Saarlandes 

Dr. med S. Gratz, Abteilung Nuklearmedizin, Universität Göttingen 

Dr. med. Lohmann, Department of Orthopaedics, The University of Texas Health Science CenteratSan 

Antonio, USA 

PD Dr. med. N. Miosge, Abteilung Histologie, Universität Göttingen 

Dr. H.J. Rolf, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. D. Schild, Molekulare Neurophysiologie, Universität Göttingen 

Dr. med. V. Viereck, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe, Universität Göttingen 


Else Kröner-Fresenius-Stiftung, 2000-2002 


Forschungsförderungsprogramm, Anschubfinanzierung 2000, „Tissue engineering mit Fibrinkleber 

und Osteoblasten zur Heilung von Knochendefekten“ 

Forschungsförderungsprogramm, Schwerpunktprogramm, 2001, „Stammzelldifferenzierung 

und Organregeneration“ 


Gratz S, Behe M, Boermann OC, Kunze E, Schulz H, Eiffert H, O`Reilly T, Behr TM, Angerstein 

C, Nebendahl K, Kauer F, Becker W (1999) TC-E-selectin binding peptide for imaging 

acute osteomyelitis in a novel rat model. NUCL MED COMMUN, 22: 1003-13. 

Rolf HJ, Fischer K, Kauer F, Enderle A (1999) Nachweis des Stofftransportes über das Blutgefäßsystem 

in den blankgefegten Geweihknochen durch monochrome Fluoreszenzmarkierung 

beim Damhirsch (Cervus dama). OSTEOLOGIE, 8(Suppl.1): 138-9. 

Frosch KH, Barvencik, F, Lohmann CH, Viereck, V, Breme J, Siggelkow H,Dresing K, Stürmer 

KM (2002) Migration, matrix production and lamellar bone formation of human osteoblast-like 

cells in porous titanium implants. CELLS TISSUES ORGANS; 170: 214-27. 

Frosch KH, Sondergeld I, Dresing K, Rudy T, Lohmann CH, Rabba J, Breme J, Stürmer KM (2002) 

Pluripotent mesenchymal precursor cells significantly enhance osseointegration of titanium 

implants. EUR J TRAUMA 2: 126. 

Viereck V, Emons G, Lauck V, Frosch KH, Blaschke S, Grundker C, Hofbauer LC (2002) Bisphosphonates 

Pamidronate and Zoledronic Acid Stimulate Osteoprotegerin Production by 

Primary Human Osteoblasts. BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN, 291: 680-6. 

Frosch KH, Sondergeld I, Dresing K, Rudy T, Lohmann CH, Rabba J, Breme J, Stürmer KM (2003) 

Autologous osteoblasts significantly enhance osseointegration of porous titanium implants. 

J Orthop Res, 21: 213-22. 

Frosch KH, Gröll C, Dresing K, Viereck V, Stürmer KM (2003) Knochendefektheilung mit mesenchymalen 

Vorläuferzellen – hat die osteogene Differenzierung der Zellen einen Einfluss 

auf die Heilung? In: Haas N, Neugebauer E, Bauer H (Hg.) Chirurgisches Forum 2003 für 

experimentelle und klinische Forschung. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 

209–11. 

4. Thrombose: Embolie und Heparin-induzierte 

Thrombozytopenie - Risikoprofil und Prophylaxe 

in der Unfallchirurgie 

Unfallchirurgische Patienten mit Verletzungen der Wirbelsäule, 

des Beckens und der unteren Extremitäten haben das höchste 

Thrombose- und Embolie-Risiko chirurgischer Patienten. 

Dies erfordert die obligate Verordnung von Thromboseprophylaxe 

mit unfraktioniertem (UFH) oder niedermolekularem 

Heparinen (NMH). In einer prospektiven Studie von 

1/1999-12/2000 erfassten wir, dass 77 % unserer stationären 

Patienten (n= 6713) länger als fünf Tage eine Thromboseprophylaxe 

mit NMH oder UFH erhielten. Diese Patienten wurden 

engmaschig auf klinische Thrombosezeichen untersucht. 

Bei 29 von 101 Patienten mit Thromboseverdacht bestätigte 

sich eine tiefe Beinvenenthrombose (TVT), dreimal kam es zur 

Lungenembolie (LE). Zusätzlich wurde das Blut dieser 101 Pa- 

tienten auf Heparin-Plättchenfaktor4-Komplex-Antikörper zum 

Ausschluss einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) 

Typ II untersucht. Die Inzidenz der HIT Typ II liegt in unserer Klinik 

bei 0,13 %. Jeder siebte Patient mit einer TVT nach Trauma 

hatte Heparin-Plättchenfaktor4-Komplex-Antikörper, d.h. 

eine immunologisch HIT Typ II. Keiner dieser Patienten zeigte 

das klinische Leitsymptom der HIT Typ II, nämlich den signifikanten 

Thrombozytenabfall. 

In einer weiteren, bereits 1993 begonnenen Studie zur HIT 

Typ II konnten wir in Kooperation mit dem Albert-Schweitzer- 

Krankenhaus Northeim nachweisen, dass die HIT Typ II nahezu 

ausschließlich unter UFH-Prophylaxe auftritt. Bei 40 von insgesamt 

35.331 Patienten konnten durchschnittlich 15,4 Tage 

nach erster Heparin-Gabe Heparin-Plättchenfaktor4-Komplex- 

Antikörper nachgewiesen werden. Wiederum hatte nur die 

Hälfte der Patienten eine Thrombozytopenie. HIT Typ II ist eher 

eine allergische Reaktion (des Immunsystems) auf Heparin, 

welche zu Thrombozyten-Aggregation führt, als ein eigenes 

Krankheitsbild. In der Unfallchirurgie ist das Leitsymptom der 

HIT Typ II die Thrombose unter Heparin. 

Aufgrund unserer breit angelegten Klinischen Studien erachten 

wir die von der Arzneimittelkommission der Deutschen 

Ärzteschaft geforderte zweimal wöchentliche Thrombozytenkontrolle 

zur Früherkennung von HIT Typ II aus folgenden Gründen 

für nicht sinnvoll: Inzidenz um 0,1 % bei stationären Patienten, 

kein Nachweis einer HIT Typ II in ambulanter Behandlung 

und allgemein Verdrängung von UFH durch NMH in 

der Prophylaxe. 

Auf Basis dieser klinischen Forschung ist die Abteilung federführend 

an den „Leitlinien zur stationären und ambulanten 

Thrombembolie-Prophylaxe in der Chirurgie“ der Deutschen 

Gesellschaft für Chirurgie 2000 und 2003 beteiligt. Die 

aktuelle Leitlinie 2003 folgt den Regeln der Evidenced based 

Medicine und wird interdisziplinär als bundesweite Leitlinie 

auf S3-Niveau (Klassifikation nach der Arbeitsgemeinschaft 

der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften 

(AWMF) erarbeitet. 

4. Thrombosis: Embolism and Heparin-induced 

Thrombocytopenia - Risk and Prophylaxis in 

Trauma Surgery 

Trauma patients with injury of spine, pelvis and of the lower 

extremity have the highest risk of thromboembolism. This requires 

the use of thrombosis prophylaxis with low molecular 

weight heparin (LMWH) or unfractionated heparin (UFH). In a 

prospective study conducted from January 1999 to December 

2000, we recorded that 77 % of our in-patients received 

LMWH or UFH for thrombosis prophylaxis over a period of more 

than five days. The patients were examined daily for clinical 

signs of thrombosis. In 29 out of 101 patients, the clinical suspicion 

of thrombosis was confirmed. Three patients developed 

pulmonary embolism. To exclude heparin-induced thrombocytopenia 

(HIT) II, we examined the patients blood for heparinplateletfactor4-complex-antibodies. 

In our institution, the incidence 

of HIT II is only 0,13 %. One in seven patients with

thrombosis in trauma surgery displayed heparin-plateletfactor4-complex-antibodies, 

i.e. an immunological reaction resembling 

HIT type II. None of these patients showed the classical 

indication of HIT II, namely the significant thrombocytopenia. 

In a further study in the field of HIT II, in cooperation with 

the Albert-Schweitzer-Krankenhaus Northeim, which was iniated 

in 1993,we were able to show that HIT II is very rarely 

caused by LMWH, but is almost exclusively caused by UFH. 

40 out of 35,331 patients showed heparin-plateletfactor4complex-antibodies 

after an average of 15,4 days following the 

first application of heparin. However, only 20 of them displayed 

the classical thrombocytopenia. HIT II is rather an immunological 

reaction to heparin, which causes aggregation 

of thrombocytes, than an individual syndrome. In trauma 

surgery, the classical sign of HIT II is thrombosis in patients 

treated with heparin. 

As a result of our extensive clinical studies on the subject, 

we consider the recommendation of “Arzneimittelkommission 

der Deutschen Ärzteschaft”, which requires twice-weekly controls 

for thrombocytes as a means for an early detection of 

HIT II, impractical for the following reasons: the incidence of 

HIT II lies at 0,1 % amongst in-patients, there was no identification 

of HIT II amongst out-patients and LMWH is replacing 

UFH as the first choice for thrombosis prophylaxis in trauma 

surgery. 

Our Department of Trauma Surgery has been involved in the 

development and revision of the “Guidelines for Clinical and 

Ambulant Thrombosis Prophylaxis in Surgery” in 2000 and 

2003. The current guidelines for 2003 are in accordance with 

the rules of evidence based medicine and are complied on 

an interdisciplinary basis as nationwide guidelines at the S3 

level (classification according to the AWMF). 


Dr.med. E. K. Folwaczny 


Prof. Dr. med. Encke, ehem. Direktor der Klinik für Allgemein- und Gefäßchirurgie, Johann 

Wolfgang Goethe Universität Frankfurt 

Prof. Dr. med. S. Haas, Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung, Klinikum 

rechts der Isar, München 

Prof. Dr. H. Riess, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie CVK, 

Charité, Berlin 

Prof. Dr. med. G.K. Zierott, Chirurgische Abteilung, Albert-Schweitzer Krankenhaus Northeim 


Folwaczny EK, Stürmer KM (1999) Atypical heparin-induced thrombocytopenia (HIT) – „Hepain-allergy“ 

with thrombocytosis. CHIRURG; 70: 588-94. 

Hensel J, Dresing K, Zierott GK, Stürmer KM (2000) Complications during inpatient thrombosis 

prophylaxis – experience from 40 patients with heparin-induced thrombocytopenia 

type II (HIT II). EUR J TRAUMA, 5: 226-32. 

Stürmer KM (Co-Autor) (2000) Leitlinien zur stationären und ambulanten Thrombembolie- 

Prophylaxe in der Chirurgie. Beilage zu den Mitteilungen der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie, 

Heft 3/2000. 

Folwaczny EK, Stürmer KM (2002) Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and thrombosis. 

Thrombosis as an early cardinal symptom of heparin allergy. CHIRURG, 73: 1197-204. 


5. Leitlinien für das Unfallchirurgische Handeln – 

von der Monoverletzung bis zum Polytrauma 

Das Präsidium der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie 

(DGU) hat 1995 beschlossen, Leitlinien zur Diagnostik und 

Therapie in der Unfallchirurgie zu erarbeiten und hat Prof. Dr. 

K. M. Stürmer mit der Ausarbeitung beauftragt. Hintergrund ist 

die Bitte des Sachverständigenrates für die Konzertierte Aktion 

im Gesundheitswesen in seinem Sondergutachten 1995 

für den Bundesminister für Gesundheit an die Arbeitsgemeinschaft 

der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften 

(AWMF), Leitlinien für Diagnostik und Therapie zu 

entwickeln. Leitlinien sollen Ärzten, Mitgliedern medizinischer 

Hilfsberufe, Patienten und interessierten Laien zur Information 

dienen und zur Qualitätssicherung beitragen. Die Leitlinien basieren 

auf umfangreichen Literaturrecherchen unter Anwendung 

der Methoden der Evidence basierten Medizin (EbM) und 

der Cochrane Collaboration, sowie der klinischen Erfahrung der 

Experten. Sie werden von der „Leitlinienkommission der DGU“ 

formuliert und vom Präsidialrat der DGU verabschiedet. In der 

bisher letzten, 3. Auflage (2001) der „Leitlinien Unfallchirurgie“ 

sind 18 Leitlinien formuliert und teilweise novelliert. In 

Kooperation mit anderen wissenschaftlichen Fachgesellschaften 

werden zusätzlich Leitlinien auf S3-Niveau zum Polytrauma 

und zur Thromboseprophylaxe formuliert. 

Von mehr als 640 jährlich im Schockraum der Göttinger Unfallchirurgie 

eingelieferten Patienten haben 205 einen Injury 

Severity Score (ISS) über 16 und sind nach internationalem 

Konsensus schwerstverletzt. In Kooperation mit dem Polytraumaregister 

der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie 

e.V. werden seit 1994 schwerstverletzte Patienten prospektiv 

erfasst und analysiert. Seitdem konnten über 1000 

Polytraumen im Göttinger Polytraumaregister dokumentiert 

werden. Untersucht werden Unfallursachen, Alter, Geschlecht, 

präklinisches Intervall, Transportmittel, primäres Zielkrankenhaus, 

Verletzungsmuster bzw. Schweregrad der Verletzungen, 

Operationen und deren Zeitpunkte, intensivmedizinische 

Behandlungsdauer, Beatmungsdauer, klinische Erstund 

Verlaufsuntersuchungen, apparative Diagnostik, Laborparameter 

und Vorerkrankungen der Patienten, Komplikationen 

und ggf. die Todesursache. 

Durch Hypovolämie kommt es beim polytraumatisierten Patienten 

zur Minderperfusion im Splanchnikusgebiet. In einer 

prospektiven Studie wurde bei diesen Patienten mit einem ISS 

größer 16 festgestellt, dass der Leberfunktionstest (MEGX) 

hoch mit dem Outcome nach Polytrauma korreliert. In diesem 

MEGX-Test wird der Metabolismus von Lidocain zu Monoethylglycinxylidid 

als empfindlicher Indikator für die Leberfunktion 

genutzt. 

5. Guidelines in Trauma Surgery – from the 

Single Lesion up to the Polytrauma 

In 1995, the presidency of the German Association of Trauma 

Surgery (DGU) decided to develop national guidelines for 

diagnostic and therapy in trauma surgery. Prof Dr. K.M. Stürmer 

289 7

3 290 



was charged with the elaboration of these guidelines. The 

background to this development was the request from the 

health service to the AWMF (the German scientific medical 

associations) to develop national guidelines for diagnostics 

and therapy. The guidelines should serve to inform doctors, 

medical assistants, patients and interested laymen and should 

improve the quality of treatment. The Guidelines are based 

on extensive literature research in accordance with the methods 

of evidence based medicine and the Cochrane Collaboration 

as well as on the clinical experience of experts. They 

have been formulated by the Guideline Committee of the DGU 

and approved by the presidency of the association. In the latest 

edition, the third edition (2001) of the “Guidelines of trauma 

surgery”, 18 guidelines have been formulated and have already 

been partly revised. In cooperation with other scientific 

associations, a further two guidelines are being developed 

on the S3-level on polytrauma and the thrombembolism in 

surgery. 

Annually, 205 out of over 640 patients treated in the emergency 

room of our Department of Trauma Surgery in Göttingen 

have an Injury Severity Score (ISS) of >16, which means 

they have suffered life-threatening injuries. Since 1994, all severely 

injured patients are entered and analysed in the “Polytraumaregister” 

of the German Association of Trauma Surgery. 

Since then, over 1000 patients have been entered in Göttingen. 

Cause of accident, age, gender, pre-clinical interval, transportation, 

initial clinic, seriousness of injury, operations and 

time of operation, duration of intensive care, duration of artificial 

respiration, physical examinations during the treatment, 

apparative diagnostics, laboratory findings, case history, complications 

and, if relevant, the cause of death are analysed. 

Polytrauma patients can suffer an insufficient blood supply 

in the visceral system, caused by hypovolemia. In a prospective 

study, we found in patients with an ISS>16, that a special 

liver function (MEGX) test had a high correlation with the patients’ 

outcome. In the MEGX test, the metabolism of lidocain 

to monoethylglycinxylidid is used as a sensitive indicator for 

the liver function. 


Prof. Dr. med. K.M. Stürmer 

PD Dr. K. Dresing 


Polytrauma-Register der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU), Köln 

Dr. med. V. Armstrong, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. M. Blauth, Universitätsklinik für Unfallchirurgie, Innsbruck, Österreich 

Prof. Dr. med. F. Bonnaire, Unfallchirurgie, Klinikum Friedrichstadt, Dresden 

PD Dr. med. C. Braun, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, St. Antonius-Hospital 

GmbH, Kleve 

Prof. Dr. med. W. Braun, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Augsburg 

Prof. Dr. med. H. Burchardi, Abteilung Intensiv- und Rettungsmedizin, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. U. Holz, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Katharinenhospital, 

Stuttgart 

Prof. Dr. med. P. Kirschner, Klinik für Unfallchirurgie, St. Vincent- und Elisabeth Krankenhaus, 

Mainz 

Prof. Dr. med. P. Lobenhoffer, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Henriettenstiftung, 

Hannover 

Prof. Dr. med. E. Kuderna, Wien, Österreich 

Prof. Dr. med. N.M. Meenen, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Chirurgische 

Klinik und Polyklinik Universitätsklinikum Hamburg 

Prof. Dr. rer. nat. E. Neugebauer, Abteilung Biochemie, Städtisches Krankenhaus Merheim, 

Köln 

Prof. Dr. med. M. Oellerich, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. A. Rüter, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Augsburg 

Prof. Dr. med. H.R. Siebert, Klinik für Unfall-, Hand-, Plastische- und Wiederherstellungschirurgie, 

Diakonie-Krankenhaus, Schwäbisch Hall 

Prof. Dr. med. E.G. Suren, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Städtisches Klinikum, 

Heilbronn 


Stürmer KM (Hg) (1999) Leitlinien der Unfallchirurgie. Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 

2. Auflage. 

Stürmer KM (1999) Evidenz-basierte Chirurgie. Implementierung von Studienergebnissen 

in die Leitlinien der Unfallchirurgie. DTSCH.GES.CHIR.KONGR. Bd 66: 90-795. 

Stürmer KM, Dresing K, Bonnaire M, Braun W, Lobenhoffer P, Meenen NM, Sieber H, Suren 

EG, Wittner B (2001) Recommended Guidelines for Diagnostics and Therapy in Trauma Surgery. 

Recommended Guidelines for Polytrauma. EUR J TRAUMA, 27: 137-50. 


EG, Wittner B (2001) Leitlinie Polytrauma. Leitlinien für die Unfallchirurgische Diagnostik 

und Therapie. UNFALLCHIRURG, 104: 902-12. 


EG, Wittner B (2001) Leitlinie Polytrauma. Leitlinien für die unfallchirurgische Diagnostik 

und Therapie der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie e. V. AKTUELLE TRAUMATOLO- 

GIE, 31: 44-54. 

Stürmer KM (Hg) (2001) Leitlinien der Unfallchirurgie. Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 

3. Auflage. 

Armstrong V, Dresing K, Leip CL, Burchardi H, Oellerich M, Stürmer KM (2002) Ein klinischer 

Test zur Verlaufsbeobachtung des Polytraumatisierten. Was bringt der MEGX-Test? 

Hft. UNFALLCHIR, 284: 98-9. 



Dresing K, Dr. med., Knochenwachstum in definierte Porenkanäle im Tierversuch. Habilitation 




Edlich M, Dr. med., Biomechanische Kenngrößen und Frakturheilung unter Fixateur externe 

an der Schafstibia. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Blum C, Dr. med. dent., Verletzungsmuster beim In-line-Skaten - Ursachen und Prophylaxe. 


Krause T, Dr. med., Abbaudynamik und Gewebereaktion biodegradabler Poly-L-lactid-Schrauben 

im Wirbelkörper eines Göttinger Miniatur-Schweines. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Michel A., Dr. med., Die Bedeutung der physiotherapeutischen Nachbehandlung für die Stabilität 

und Aktivität der Patienten nach vorderer Kreuzbandruptur und Ersatz durch Patellarsehnen-Transplantat. 


Urbach J, Dr. med. dent., Einwachsverhalten von Knochen in Titan- und Aluminiumoxid- 

Implantate in Porenkanäle mit definiertem Durchmesser im Kaninchenmodell. Dissertation 


Yakisan D, Dr. med., Vergleichende Untersuchung verschiedener operativer Therapieverfahren 

bei Akromioklavikulargelenk-Zerreißung im Hinblick auf Funktion und Lebensqualität. 


Wissenschaftliche Tagungen |Scientific Meetings 

21.04.1999, „Spezielle Probleme bei Verletzungen der Sprunggelenke: Begleitfrakturen, 

Fersenbeinbrüche, Arthrodesetechnik.“, 12. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung 

der Ärztekammer Niedersachsen, Göttingen 

30.06.1999, „Operations-Roboter: Von der virtuellen Realität zur realen Anwendung beim 

Gelenk- und Kreuzbandersatz.“, 13. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer 

Niedersachsen, Göttingen 

22.09.1999, „Problem-Wunden. Moderne Behandlungsmethoden und Verbandmaterialien.“, 

14. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen, 

Göttingen, 

17.05.2000, „Sportverletzungen des Kniegelenkes: „Neue Erkenntnisse zur Propriozeption 

und Kinematik im Hinblick auf die Therapie“, 15. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung 

der Ärztekammer Niedersachsen, Göttingen, 

18.10.2000, „Handchirurgie: Wiederherstellung und Replantation.“, 16. Unfallchirurgisches

Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen, Göttingen 

29.11.2000, „Quantensprung in der Endoprothetik? Roboterchirurgie.“, 1. Gemeinsame 

Göttinger Fortbildung Unfallchirurgie - Orthopädie, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen, 

Göttingen, 

03.03.2001, „Amputation – Chirurgische Technik, Rehabilitation und moderne Prothetik.“, 

2. Gemeinsame Göttinger Fortbildung Unfallchirurgie - Orthopädie, Fortbildung der Ärztekammer 

Niedersachsen, Göttingen, 

13.06.2001, „Verletzungen des oberen Sprunggelenks – Wo liegen die Gefahren?“, 17. Unfallchirurgisches 

Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen, Göttingen 

21.11.2001, „Polytrauma – Management, Diagnostik und Therapie des Schwerstverletzten.“, 

18. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen, 

Göttingen, 

12.06.2002, „Pentasaccharide – Paradigmenwechsel in der Thromboseprophylaxe?“, 

3. Gemeinsame Göttinger Fortbildung Unfallchirurgie - Orthopädie, Fortbildung der Ärztekammer 

Niedersachsen, Göttingen, 

28.02.-2.03.2002, AO Alumni Jahrestagung, German Chapter, Göttingen 


M. Teistler, MS, J. Dormeier, MD; K. Dresing, MD; O. Franzen, MD; C. R. Habermann, MD; J. 

Bergmann, MS: Radiologic Society of North America (RSNA) 2002 Exhibit Award Win: Cum 

Laude für „The Future Viewing Station: An Intuitive and Time-Saving User Interface beyond 

Keyboard and Mouse to Improve CT and MRI based Diagnosis“ 

Mitgliedschaften und Mitarbeiten in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen 

|Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees 

Prof. Dr. K.M. Stürmer 

Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU) seit 1978 

Mitglied des Geschäftsführenden Vorstandes DGU (Sekretär) 2000-2005 

Vorsitzender der Leitlinienkommission der DGU seit 1996 

Kommission „Zukunft“ der DGU und der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische 

Chirurgie (DGOOC) seit 1998 

Sprecher des Konvents der Unfallchirurgischen Ordinarien seit 1998 

Bundesgeschäftsstelle Qualitätssicherung – Unfallchirurgie/Orthopädie 

Internationale Arbeitsgemeinschaft für Osteosynthesefragen (AOI) seit 1995 

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGC) seit 1977 

Strukturkommission der DGC 

Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Sportverletzungen der DGC seit 1990 

Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Biomaterialien der DGC seit 1990 

Leitlinienkommission Thromboseprophylaxe der DGC seit 1998 

Vereinigung Nordwestdeutscher Chirurgen seit 1996 

Gesellschaft für Wirbelsäulenchirurgie seit 1991 

Deutsche Gesellschaft für Plastische und Wiederherstellungschirurgie seit 1994 

Deutsche Gesellschaft für Biomechanik seit 1998 

International Society of Computer Assisted Orthopaedic Surgery (CAOS) seit 2000 

Wissenschaftlicher Beirat des „Bayrischen Forschungsverbundes für Biomaterialien“ FOR- 

BIOMAT II 1999-2002 

Gutachter der DFG 

Gerhard Küntscher Kreis, Kiel seit 1984 

Deutsche Gesellschaft für Osteologie seit 1985 

Deutschsprachige Arbeitsgemeinschaft für Arthroskopie seit 1985 

„European Journal of Trauma“: Regelmäßige Begutachtung der Beiträge seit 1992 

„Der Chirurg“: Regelmäßige Begutachtung der Beiträge seit 2000 

„Cells Tissues Organs“: Regelmäßige Begutachtung der Beiträge seit 1999 

„Der Unfallchirurg“ : Regelmäßige Begutachtung der Beiträge seit 1995 

„Operative Orthopädie und Traumatologie“: Ständiger Mitarbeiter seit 1996 

PD Dr. K. Dresing 

Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU) 

Leitlinienkommission der DGU 

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGC) 

Arbeitsgemeinschaft Biomaterialien der DGC 

Notärzte Nordrhein-Westfalen 

Deutschsprachige Arbeitsgemeinschaft Arthroskopie 

AO Alumni 


Dr. med. E.K. Folwaczny 

Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie 

Leitlinienkommission Thromboseprohylaxe der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie 

Dr. med. K.-H. Frosch 


Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGC) 

Arbeitsgemeinschaft Biomaterialien der DGC 

Deutsche Gesellschaft für Osteologie 


Dr. med. M. Fuchs 



Herausgebertätigkeit |Editorial Work 

Prof. Dr. K.M. Stürmer 

Leitlinien der Unfallchirurgie. Thieme Verlag, Stuttgart, New York (2. Auflage 1999, 3. Auflage 

2001) 

Hefte zu „Der Unfallchirurg“ , Kongressband der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 

Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (2000, 2001 u. 2002) 



Prof. Dr. med. M. Blauth, Universitätsklinik für Unfallchirurgie, Innsbruck, Österreich 

Univ.-Doz. Dr. med. E. Kuderna, Ehemaliger Direktor Unfallkrankenhaus Wien, Österreich 

Dr. med. Lohmann, Department of Orthopaedics, The University of Texas Health, Science CenteratSan 

Antonio, USA 

Prof. Dr. Dr. B. Rahn, AO Research Institute, Davos, Switzerland 

Prof. Dr. ing. E. Schneider, AO Research Institute, Davos, Switzerland 

Dr. med. A.K. Vocke, Traumatologische Abteilung der Kinderchirurgischen und Orthopädischen 

Klinik des Baseler Kinderspitals, Switzerland 


orto-MAQUET GmbH&CoKG, Rastat 

DePuy Orthopädie GmbH, Sulzbach 

KERAMED Medizintechnik GmbH, Mörsdorf/Thüringen 

Otto Bock Orthopädische Industrie, Duderstadt 



CASPAR, Operationsroboter, orto-MAQUET 

LEICA DMR Microskop 

LEICA Quantimet 600 

SIEMENS Sono line elegra 

ZWICK Materialprüfung Z020 

291 7


Zentrum Chirurgie Abteilung Orthopädie 

Centre for Surgery Department of Orthopaedics 


Prof. Dr. med. Wolfgang Schultz (seit 01.10.2000) 

Prof. Dr. med. Hans-Georg Willert (Abteilungsdirektor bis 30.09.2000) 


Schultz, Wolfgang Prof. Dr. med. orthopaedie@med.uni-goettingen.de 39-2781 

Köster, Georg (bis 3/2003) PD Dr. med. koester@fachklinik-lorsch.de – 


Buchhorn, Gottfried H. Dipl.-Ing. gh-buchh@med.uni-goettingen.de 39-6905 

Schwarz, Gerhard Dr. med. drgerhardschwarz@gmx.de 39-2655 

König, Friedhelm Dr. med. fkoenig@uni-goettingen.de 39-2656 

Ernstberger, Thorsten Dr. med. Ernstberger@gmx.de 39-2656 

Lohmann, Christoph H. (bis 5/2001) Dr. med. – – 


3 Sportmedizin, arthroskopisches Operieren, 

Knorpeltransplantation und physikalische Therapie 

3 Endoprothetik und Biomaterial 

3 Exoprothesen und Orthesen 

3 Wirbelsäulenorthopädie und -implantate 

3 Beeinflussung von Osteoblasten durch 

Verschleißpartikel 


3 Sports Medicine, Arthroscopic Surgery, Cartilage 

Transplantation and Physiotherapy 

3 Endoprosthetics and Biomaterials 

3 Exoprosthetics and Orthotics 

3 Spine Surgery and Implants 

3 Effect of Wear Particles on Osteoblasts 


orthopaedie@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/Orthopaedie/

3 294 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ORTHOPÄDIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF ORTHOPAEDICS 

Einleitung 

Die Abteilung Orthopädie ist ausgerichtet auf die Diagnostik 

und Behandlung aller orthopädischen Erkrankungen einschließlich 

der Kinderorthopädie. Darüber hinaus bestehen 

spezielle Sektionen für a) Endoprothetik einschließlich des Implantatwechsels 

der Hüfte, des Knies, der Schulter und anderer 

Gelenke, b) Rheumatologie, c) Veränderungen an der Wirbelsäule 

und den Bandscheiben, d) Sportschäden, e) Knochentumore 

und Knochensystemerkrankungen und f) physikalische 

Therapie. 

Preface 

The Department for Orthopaedics concentrates on the diagnosis 

and treatment of all orthopaedic diseases of adults and 

children. Additional special task groups exist for i) joint arthroplasty 

including revision surgery of the hip, knee, shoulder and 

other joints, ii) rheumatology, iii) disorders of spine and discs, 

iv) sports traumata, v) bone tumours and systemic bone diseases, 

and vi) physiotherapy. 

1. Sportmedizin, Arthroskopisches Operieren, 

Knorpeltransplantation und physikalische 

Therapie 

Analyse von Knochen- und Knorpelveränderungen bei Sportschäden 

mit dem Ziel der Verhütung und Verbesserung der Behandlungsmethoden. 

Erprobung und Weiterentwicklung von sowohl arthroskopischen 

als auch konservativen Operationsmethoden hinsichtlich 

der benutzten Instrumente. Kritische Wertung auch in 

Hinsicht auf die postoperative Remobilisation der behandelten 

Gelenke. 

Knorpelregeneration und -reparation mit Knorpelzellenübertragung 

auf Knorpeldefekte in großen Gelenken; Anbindung 

der Stammzellenforschung an klinische Behandlungsmethoden. 

1. Sports Medicine, Arthroscopic, Surgery Cartilage 

Transplantation and Physiotherapy 

Analysis of degeneration of bone and cartilage induced by 

sports activity for prevention and improvement of methods 

of treatment. 

Testing and improvement of both arthroscopic and conventional 

operating methods with regard to instrumentation. 

Characterisation also in regard to post-operative remobilisation 

of treated joints. 

Regeneration and repair of cartilageous defects by means 

of cartilage cell transfer to defects in major joints; incorporation 

of stem-cell-research in clinical treatments. 


Prof. Dr. med. Wolfgang Schultz 


Schultz W, Gobel D (1999) Articular cartilage regeneration of the knee joint after proximal 

tibial valgus osteotomy: a prospective study of different intra- and extra-articular operative 

techniques. KNEE SURG SPORT TR A, 7(1): 29-36. 

Schultz W, Stinus H (2001) Sport- und Überlastungsschäden der unteren Extremitäten. In: 

Baumgartner R, Stinus H (Hg.) Die orthopädische Versorgung des Fußes. Thieme Verlag, Stuttgart, 

168-74. 

2. Endoprothetik und Biomaterial 

Klinische Erprobung und Bewertung von Implantaten und Instrumentarien 

für Gelenkendoprothetik: 

Abriebverhalten unterschiedlicher Materialien bei Gelenkendoprothesen 

von Knie- und Hüfte; Einfluss der Implantationstechnik 

und deren Qualität auf die dauerhafte Verankerung 

von Femurschaftverankerungen. 

Überprüfung der Körperverträglichkeit und Körperbeständigkeit 

von Implantatmaterialien: 

In vitro Reaktionen von Zelllinien auf künstlich erzeugte Abriebmaterialien 

von Prothesenwerkstoffen. 

Schadensfallanalyse von Gelenkendoprothesen unter besonderer 

Berücksichtigung der geweblichen Reaktionen der Implantatlager: 

Allergien bei Ganzmetall-Gelenkendoprothesen. Histologische 

Untersuchung von Interfacegeweben aus der Umgebung von 

Gelenkendoprothesen. 

2. Endoprosthetics and Biomaterials 

Clinical trials and assessment of devices and instruments used 

in joint arthroplasty: 

Wear behaviour of different materials for joint replacements of 

the knee and hip; Influences of implantation technique and its 

quality on long-term performance of femoral shaft anchoring 

devices. 

Examination of biocompatibility and biostability of materials 

intended for implants: 

In vitro reactions of cell cultures to artificially produced wear 

products of materials used for endoprostheses. 

Failure analysis of alloarthroplasties with special consideration 

of cellular reactions in the bearing host tissues: 

Allergic reactions to all-metal joint replacements. Histological 

examinations of interface tissues in the surroundings of 

joint replacements. 


Dipl.-Ing. Gottfried H. Buchhorn 

Dr. Gerhard Schwarz


Prof. Dr.-Ing. J. Kirchhoff, Fachbereich Physik, Mess- und Feinwerktechnik, Fachhochschule 

Göttingen 

PD Dr. med. A. Eckardt, Orthopädische Uni-Klinik Mainz 

Prof. Dr. Duschner, Institut für Angewandte Struktur und Microanalyse, Universität Mainz 


Willert HG, Buchhorn GH (1999) Osseointegration of cemented and noncemented implants 

in artificial hip replacement: long-term findings in man. J LONG-TERM EFF MED, 9(1-2): 113-30. 

Willert HG, Buchhorn GH (1999) The biology of the loosening of hip implants. In: Jacob R, Fulford 

P, Horan F (Hg.) European Instructional Course Lectures Vol 4. The British Socity of 

Bone and Joint Surgery, London, 58-82. 

Heinemann DE, Lohmann C, Siggelkow H, Alves F, Engel I, Koster G (2000) Human osteoblast-like 

cells phagocytose metal particles and express the macrophage marker CD68 in 

vitro. J BONE JOINT SURG BR, 82(2): 283-9. 

Lohmann CH, Schwartz Z, Koster G, Jahn U, Buchhorn GH, MacDougall MJ, Casasola D, Liu 

Y, Sylvia VL, Dean DD, Boyan BD (2000) Phagocytosis of wear debris by osteoblasts affects 

differentiation and local factor production in a manner dependent on particle composition. 

BIOMATERIALS, 21(6): 551-61. 

Willert HG, Buchhorn GH, Fayyazi A, Lohmann CH (2000) Histopathologische Veränderungen 

bei Metall/Metall-Gelenken geben Hinweise auf eine zellvermittelte Überempfindlichkeit - 

vorläufige Untersuchungsergebnisse von 14 Fällen. OSTEOLOGIE, 9: 165-79. 

von Knoch M, Engh CA SR, Sychterz CJ, Engh CA JR, Willert HG (2000) Migration of polyethylene 

wear debris in one type of uncemented femoral component with circumferential porous coating: 

an autopsy study of 5 femurs. J ARTHROPLASTY, 15(1): 72-8. 

von Knoch M, Buchhorn G, von Knoch F, Koster G, Willert HG (2001) Intracellular measurement 

of polyethylene particles. A histomorphometricstudy. ARCH ORTHOPTRAUM SU, 121(7): 399-402. 

Willert HG, Buchhorn GH, Fayyazi A, Lohmann (2001) Histopathological changes in tissues 

surrounding metal/metal joints - signs of delayed type hypersensitivity? In: Rieker C, Oberholzer 

S, Wyss U (Hg.) World tribology Forum in Arthroplasty. Huber Verlag, Bern, 147-66. 

Lohmann CH, Dean DD, Koster G, Casasola D, Buchhorn GH, Fink U, Schwartz Z, Boyan BD 

(2002) Ceramic and PMMA particles differentially affect osteoblast phenotype. BIOMATE- 

RIALS, 23(8): 1855-63. 

Hansen T, Otto M, Buchhorn GH, Scharnweber D, Gaumann A, Delank KS, Eckardt A, Willert 

HG, Kriegsmann J, Kirkpatrick CJ. New aspects in the histological examination of polyethylene 

wear particles in failed total joint replacements. ACTA HISTOCHEM 2002, 

104(3):263-9. 

3. Exoprothesen und Orthesen 

Exoprothesenentwicklung für Patienten mit unikompartimentaler 

Arthrose zur konservativen Behandlung von Achsenfehlstellungen. 

3. Exoprothetics and Orthotics 

Development of exoprostheses intended for patients with unicompartimental 

arthrosis in order to correct axial displacements. 


Prof. Dr. med. Wolfgang Schultz 

PD Dr. med. Siegmar Blumentritt 

Kooperation | Cooperation 

Fa. Otto-Bock, Technische Orthopädie, Duderstadt 

4. Wirbelsäulenorthopädie und -implantate 

Klinische Bewertung von Implantaten und Instrumentarien und 

klinische Auswertung operativer Strategien in der Wirbelsäulenchirurgie: 


3 Dynamische Abstützung von Wirbelsegmenten mit dem 

Dynesis-System. 

3 Anteriore Distraktion mit dem ADD (Ulrich-Zylinder) nach 

Vertebrectomie bei Tumor bedingter Instabilität der Wirbelsäule. 

3 Zehn-Jahres-Ergebnisse nach Behandlung von Wirbelsäulen 

Infektionen. 

4. Spine Surgery and Implants 

Clinical rating of implant devices and instruments and clinical 

evaluation of operating strategies in spine surgery: 

3 Dynamic stabilisation of vertebral segments with application 

of the Dynesis-System. 

3 The anterior distraction device ADD (“Ulrich-Zylinder”) after 

vertebrectomy in case of spinal instability resulting from 

tumours. 

3 Ten year follow up in treatment of spinal infection. 


Dr. Friedhelm König 

Dr. Thorsten Ernstberger 


Gratz S, Dorner J, Oestmann JW, Opitz M, Behr T, Meller J, Grabbe E, Becker W (2000) 67Gacitrate 

and 99Tcm-MDP for estimating the severity of vertebral osteomyelitis. NUCL MED COM- 

MUN, 21(1): 111-20. 

Konig FA, Dorner J, Fuchs M, Martell J (2000) [Pericardial tamponade during installation of 

a central venous catheter]. CHIRURG, 71(1): 98-100. 

5. Beeinflussung von Osteoblasten durch 

Verschleißpartikel 

Aus intraoperativ bei Primärversorgung mit Totalendoprothesen 

gewonnenem Knochen werden Osteoblastenkulturen 

angelegt. Deren Proliferation, Differenzierung, extrazelluläre 

Matrixproduktion und die lokalen regulatorischen Faktoren 

werden vor und nach Exposition mit Verschleißpartikeln untersucht. 

5. Effect of Wear Particles on Osteoblasts 

Cultures of osteoblasts are grown out of bone taken during 

primary application of total joint replacements. Their proliferation, 

differentiation, production of extracellular matrix and 

local regulatory factor are investigated before and after exposition 

to abrasion particles. 


PD Dr. med. Georg Köster 

Dr. med. Christoph H. Lohmann 


DFG, Normalverfahren, KO 2054 / 1-1 „Partikel regulieren Osteoblasten in vitro“, 2000-2002 

295 7

3 296 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ORTHOPÄDIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF ORTHOPAEDICS 



Köster G, Die Endoskopie des Implantatlagers (eine neue Methode zur in situ Analyse des 

Lockerungsmechanismus zementierter Schaftkomponenten sowie zur Optimierung der Operationstechnik 

beim Endoprothesenwechsel). Habilitation Universität Göttingen 2002. 



Kottmair S, Dr. med., Ein Vergleich verschiedener Operationsverfahren bei rheumatischer 

Vorfußdeformität. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Müller I, Dr. med., Langzeitergebnisse nach offenen oder arthroskopischen Meniskuseingriffen. 

Eine klinische und radiologische Nachuntersuchung. Dissertation Universität Göttingen 


Steinseifer A, Dr. med., Die intertrochantäre Varisationsosteotomie als prinzipielle Behandlungsmethode 

des MORBUS PERTHES - eine vergleichende Auswertung der Resultate 

mit verschiedenen Methoden der Beurteilung des röntgenologischen Ergebnisses. Dissertation 


von Knoch M, Dr. med., Morphometrische Bestimmung der Polyethylenbeladung von Makrophagen 

und Fremdkörperriesenzellen bei aseptischer Lockerung von Hüftendoprothesen. 


Hempfing A, Dr. med., Die Bedeutung des generellen sonographischen Neugeborenen-Screenings 

für die Prophylaxe und effektive Frühtherapie der Hüftdysplasie - eine Untersuchung 

an 10 064 Hüften. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Holtz O, Dr. med., Eine experimentelle Studie über den Einfluß der Knochendichte auf die 

Fixationsstärke transpedikulärer Schrauben unter Berücksichtigung der Insertionstiefe, des 

Schraubendurchmessers und der Krafteinleitung. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Neugebauer T, Dr. med., Die Zentrierung der Implantatkomponenten bei zementierten Hüftendoprothesen 

- klinische und radiologische Frühergebnisse eines neuen Endoprothesensystems. 


Rabenaldt T, Dr. med., Langzeiterfahrungen mit der Knietotalendoprothese nach Blauth an 

der Universitätsklinik Göttingen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Weber T, Dr. med., Ganganalytische Untersuchungen von Patienten mit valgisierender Tibiakopfosteotomie. 


Zelle B, Dr. med., Die instrumentierte, kombinierte dorsoventrale Spondylodese der Lendenwirbelsäule 

und des lumbosakralen Übergangs mit trikortikalem Knochenspan oder Carbon 

Cage. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

von Wilmsdorff H, Dr. med., Ganganalyse mit und ohne Einlagen bei Patienten mit unterem 

Fersensporn. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Janßen D, Dr. med., Revisionseingriffe an Kniegelenkendoprothesen. Dissertation Universität 



03.09.2000, Orthopädie zwischen Vergangenheit und Zukunft. Symposium anlässlich des 

Ausscheidens von Herrn Prof. Dr. H.-G. Willert aus dem Dienst, Ausrichter: Prof. Dr. A. Enderle, 

Göttingen. 

10.03.2001, Knochensystemerkrankungen und besondere Behandlungsverfahren. Symposium 

anlässlich des Ausscheidens von Herrn Prof. Dr. Enderle aus dem Dienst; Ausrichter: 

Prof. Dr. W. Schultz, Göttingen. 

30.09.2002, Knie-Symposium, Ausrichter: Prof. Dr. W. Schultz, Göttingen. 

27.11.2002, Die degenerative Wirbelsäulenerkrankung. Ausrichter: Prof. Dr. W. Schultz, Göttingen. 

07.12.2002, Sportorthopädie. Ausrichter: Prof. Dr. W. Schultz, Göttingen. 



Gottfried H. Buchhorn 

Wissenschaftlicher Beirat der Zeitschrift OSTEOLOGIE 


OTTO Bock GmbH, Duderstadt

Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UROLOGIE 

Centre for Surgery DEPARTMENT OF UROLOGY 


Prof. Dr. med. Rolf-Hermann Ringert 


Ringert, Rolf-Hermann Prof. Dr. med. rhringert@med.uni-goettingen.de 39-6166 

Zöller, Gerhard Prof. Dr. med. gzoeller@med.uni-goettingen.de 39-2641 


Heuser, Markus Dr. med. mheuser@gwdg.de 39-8653 

Seseke, Florian Dr. med. fseseke@gwdg.de 39-8656 

Thelen, Paul Dr. rer. nat. pthelen@gwdg.de 39-8651 


3 Nierenzellkarzinom 

3 Prostatakarzinom 

3 Obstruktive Uropathie 

3 (Tumor-)Neoangiogenese 


3 Renal Cell Carcinoma 

3 Prostate Cancer 

3 Obstructive Uropathy 

3 (Tumour-)Neoangiogenesis 


rhringert@med.uni-goettingen.de www.urologie.uni-goettingen.de

3 298 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UROLOGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF UROLOGY 

Einleitung 

Die Urologische Universitätsklinik Göttingen hat neben ihren 

Aufgaben in der Forschung und in der medizinischen Ausbildung 

von Studenten die Aufgaben einer Klinik der Maximalversorgung 

für den Raum Südniedersachsen. 

Schwerpunkte der Krankenversorgung sind die Behandlung 

von Tumorerkrankungen und die Behandlung urogenitaler Erkrankungen 

im Kindesalter. Diese Schwerpunkte spiegeln sich 

auch in der wissenschaftlichen Ausrichtung der Klinik wider. 

Hier stehen klinische und experimentelle Forschungen zum 

Nierenzellkarzinom, zum Prostatakarzinom, zur allgemeinen 

(Tumor-)Neoangiogenese und zur obstruktiven Uropathie im 

Kindesalter im Zentrum der wissenschaftlichen Arbeit. 

Ein Steinzentrum ermöglicht die Behandlung des Harnsteinleidens 

mit allen modernen Methoden. 

Die Erkrankungen des Mannes in seiner Reproduktionsphase 

und im Alter stellen in ambulanter und stationärer Behandlung 

einen weiteren Schwerpunkt dar. Hierzu besteht ein 

EU-Forschungsprojekt in Zusammenarbeit mit der Abteilung 

für Klinische und Experimentelle Endokrinologie zur Frage der 

Beeinflussung männlicher und weiblicher Urogenitalorgane 

durch Inhaltsstoffe von Pflanzen, die im Sinne selektiver Hormonmodulatoren 

wirken. 

Preface 

In addition to responsibilities in research and medical teaching, 

the Department of Urology focuses on patient care, providing 

maximal urological care for the catchment area of Southern 

Lower Saxony. Therapy of all relevant urological cancers, 

and treatment of paediatric urological malformations and diseases 

form the centre of its medical care focus. These points 

of medical care are reflected in the scientific research of the 

department. Research projects deal with clinical and experimental 

studies in renal cell carcinoma and in prostate carcinoma, 

with (tumour-)neo-angiogenesis and with clinical and 

experimental studies in paediatric obstructive uropathy. 

The department is fully equipped as a stone centre, enabling 

every kind of non-invasive and invasive treatment of 

nephrolithiasis. 

Diseases of men in their reproductive phase, as well as 

those of aging male, are dealt with as a further research focus. 

An EU-funded research project in cooperation with the Department 

of Clinical and Experimental Endocrinology investigates 

the influence of plant-based contents, which function as 

selective hormone modulators, on the male and female urogential 

organs. 

1. Nierenzellkarzinom 

Das Nierenzellkarzinom ist im Frühstadium durch Entfernung 

des Tumors oder auch der tumortragenden Niere heilbar. Die 

Prognose dieser Erkrankung ist im metastasierten Stadium 

schlecht. Nahezu alle Patienten erliegen der Erkankung in die- 

sem Stadium innerhalb der ersten 12-15 Monate. Eine systemische 

Therapie, wie z.B. die Behandlung mit Chemotherapeutika 

versagt bisher. Immuntherapeutische Behandlungsverfahren 

mit Gabe von Botenstoffen wie Interferon und Interleukin 

führen zu einem Ansprechen des Tumors. Wird eine 

komplette Remission erreicht, kann diese über lange Zeit anhalten. 

Diesem Ziel einer immunologischen Beeinflussung dient 

auch die Behandlung von Patienten mit einer Hybridvakzine, 

die aus allogenen dendritischen Zellen und autologen Tumorzellen 

durch Elektrofusion hergestellt wird. 

Erste Erfahrungen zeigen ein Ansprechen von Patienten, die 

in einer Phase I/II-Studie behandelt wurden. 

Nach Sicherstellung einer dem Arzneimittelgesetz gerechten 

Herstellung der Vakzine sind weitere Studien in Zukunft geplant. 

1. Renal Cell Carcinoma 

Renalcell carcinoma can be cured by resection of the tumour 

or radical tumour nephrectomy in the early stages of the disease. 

The prognosis of the disease in the metastatic stage is 

bad. Almost all patients will succumb to the disease within 

12-15 months without treatment. Systemic treatment using 

chemotherapeutic agents has so far proved unsuccessful. 

Standard immunotherapy using interferon, inetrleukin-2 

achieves a response in 15-40 % of patients. The duration of 

the response varies: In cases where a complete remission is 

achieved, this may last for longer periods. 

Immunotherapy, usin g a fusion-cell vaccine generated by 

electrofusion of allogenic mature dendritic cells with autologous 

tumour cells, has been tested in a phase I/II-study. First 

results have demonstrated a response in patients. 

After the generation of a Good Clinical Practice-vaccine, further 

studies are planned. 


Prof. Dr. med. R.-H. Ringert 


Prof. Dr. med. P. Walden, Berlin 

Dr. G. Stuhler, Tübingen 


Kugler A, Seseke F, Thelen P, Kallerhoff M, Müller GA, Stuhler G, Müller C, Ringert RH (1998) 

Autologous and allogenic hybrid cell vaccine in patients with metastatic renal cell carcinoma. 

BR J UROL, 82(4): 487-93. 

2. Prostatakarzinom 

Das Prostatakarzinom ist das häufigste urologische Malignom 

und steht für Männer aus westlichen Ländern an zweiter Stelle 

der karzinombedingten Todesfälle. Im Frühstadium ist sein 

Wachstum abhängig von Steroidhormonen. Beobachtungen, 

die zeigten, dass die Lebensweise und insbesondere die traditionelle 

asiatische Ernährungsweise mit einer Kost reich an

hormonartigen Pflanzeninhaltsstoffen einen präventiven Einfluss 

auf die Entstehung von Prostatakarzinomen hat, führten 

zu neuen Therapieansätzen. Pflanzeninhaltsstoffe mit hormonartiger 

Wirkung (Phytohormone) agieren als selektive Östrogen- 

bzw. Androgenrezeptor-Modulatoren (SERM bzw. SARM). 

Im Projekt (E)UROESTROGEN(E)S, ein von der europäischen 

Gemeinschaft geförderter Forschungsverbund, untersucht die 

Abteilung Urologie zusammen mit der Abteilung Klinische und 

Experimentelle Endokrinologie, Industriepartnern und weiteren 

europäischen Kooperationspartnern die Auswirkung bekannter 

und neu isolierter Phytohormone auf das Prostatakarzinom 

und die benigne prostatische Hyperplasie (BPH). Die 

Wirkungen der Phytohormone werden zum gegenwärtigen Zeitpunkt 

an hormonunabhängigen und an hormonabhängig 

wachsenden Zellkulturen sowie im Tiermodell untersucht. Bisher 

konnten proliferationshemmende und Apoptose-fördernde 

Effekte der Phytohormone festgestellt werden. Die verwendeten 

Methoden sind Echtzeit-RT-PCR, cDNA-Arrays, 

2D-Gelelektrophorese und spezifische Nachweisverfahren für 

die Proteinexpression. Neben den Phytohormonen werden 

auch Verbindungen untersucht, die als Inhibitoren der Histon- 

Deacetylasen wirken. Die Effekte dieser Stoffe am Prostatakarzinom 

sind Hemmung der Proliferation und Induktion von 

Apoptose. 

In Kooperation mit den Abteilungen Pathologie und Humangenetik 

werden Gene identifiziert, die beim kapselüberschreitenden 

Prostatakarzinom eine wesentliche Rolle spielen. 

Dabei werden die Techniken Laser-Mikrodissektion, RNA- 

Amplifikation, Echtzeit-RT-PCR und cDNA-Arrays zur Isolierung 

signifikanter Gene eingesetzt. 

Neben der Mitwirkung in (E)UROESTROGEN(E)S wird die Prostataforschung 

der Abteilung Urologie im Deutschen Prostatakarzinom 

Konsortium (DPKK) koordiniert. 

2. Prostate Cancer 

Prostate cancer is the most frequently diagnosed urological 

malignoma, and the second leading cause of male cancer 

deaths in western countries. Early-stage prostate cancer depends 

on steroid hormones. It is known that Asian life style 

and, in particular, the traditional Eastern diet, rich in hormonelike 

plant compounds, can exert a decisive role in the prevention 

of prostate cancer. Thus, new perspectives in anti-cancer 

therapies are derived from this hypothesis. Dietary hormones 

from plant sources (phytohormones) act as selective 

estrogen or androgen receptor modulators (SERM or SARM). 

In (E)UROESTROGEN(E)S, a research cooperation funded by 

the European community, the Department of Urology investigates 

the potential of phytohormones, in cooperation with the 

Department of Clinical and Experimental Endocrinology, industry 

partners and further European partners. The effects of 

established, as well as newly isolated phytohormones, on 

prostate cancer and benign prostatic hyperplasia are investigated. 

Experiments on hormone-dependent and hormone-independent 

cell cultures, as well as animal models, revealed 

anti-proliferative and pro-apoptotic effects arising from phytohormone 

treatments. The methods used in this research are 


real time RT-PCR, cDNA arrays, 2D-gel electrophoresis and specific 

protein activity assays. Furthermore, compounds acting 

as inhibitors of histone deacetylases are investigated. Their effects 

on prostate cancer are the impairment of proliferation 

and induction of apoptosis. 

In cooperation with the Departments of Pathology and Human 

Genetics, genes which play a significant role in capsule 

penetrating prostate cancersare identified. Techniques used 

in this research are laser capture microdissection, RNA amplification, 

real time RT-PCR and cDNA-arrays. 

In addition to the participation in the (E)UROESTROGEN(E)S 

project, prostate related research from the Department of Urology 

is co-ordinated by the German prostate consortium DPKK. 


Dr. rer. nat. Paul Thelen 


Dr. med. Bernhard Hemmerlein, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

Dr. rer. nat. Peter Burfeind, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 


(E)UROESTROGEN(E)S, QLK6-CT-200-00565, 2001-2004 


Anschubfinzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000 


Thelen P, Hemmerlein B, Kugler A, Seiler T, Ozisik R, Kallerhoff M, Ringert RH (1999) Quantification 

by competitive quantitative RT-PCR of VEGF121 and VEGF165 in renal cell carcinoma. 

ANTICANCER RES, 19(2C): 1563-5. 

Hemmerlein B, Kugler A, Ozisik R, Ringert RH, Radzun HJ, Thelen P (2001) Vascular endothelial 

growth factor expression, angiogenesis, and necrosis in renal cell carcinomas. VIR- 

CHOWSARCH, 439(5): 645-52. 

3. Obstruktive Uropathie 

Angeborene obstruktive Harntransportstörungen des oberen 

Harntraktes führen beim Menschen unbehandelt zu signifikanten 

Nierenschäden. Tiermodelle, bei denen eine Obstruktion 

durch operative Eingriffe initiiert wird, repräsentieren ungenügend 

die Situation der angeborenen Erkrankung. Dagegen 

wird im laufenden Projekt eine Rattenpopulation untersucht, 

bei der die Tiere eine angeborene Aufweitung des oberen 

Harntraktes aufweisen. Eigene, postnatal durchgeführte 

morphologische Untersuchungen der betroffenen Nieren zeigen 

das typische Bild der obstruktiven Uropathie bei diesen 

Tieren. Des Weiteren finden sich molekularbiologische Anzeichen 

für eine frühe Entwicklungsverzögerung der Niere bereits 

in einer Phase minimaler morphologischer Veränderung der 

betroffenen Niere. Weiterhin zeigten intravitalmikroskopische 

Untersuchungen der hydronephrotischen Nieren eine Abnahme 

der relativen Gefäßdichte korrespondierend mit einer Zunahme 

des intrarenalen Gefäßwiderstands. Die Befunde sind 

typisch für das Vorliegen einer renalen Obstruktion, so dass 

unter Berücksichtigung aller bisher an o.g. Tieren erhobenen 

Befunde ein repräsentatives Tiermodell zur Untersuchung der 

kongenitalen obstruktiven Uropathie vorliegt. 

299 7


Unser Projekt befasst sich mit der fetalen und postpartalen 

Entwicklung obstruierter Nieren, insbesondere mit der Rolle 

des Renin-Angiotensin-System, verschiedener Wachstumsfaktoren 

und Regulationsmechanismen der Apoptose. Ziel ist 

eine weitere Klärung des Pathomechanismus der kongenitalen 

obstruktiven Uropathie, um Anhaltspunkte für eine sinnvolle 

Terminierung intrauteriner oder postnataler operativer 

Eingriffe zur Korrektur der kongenitalen Harnabflussstörung zu 

gewinnen. Bisher durchgeführte Untersuchungen sind neben 

histomorphologischen, molekularbiologische Analysen auf 

RNA-Ebene. Weiterhin wurde ein Gene-Array zur differentiellen 

Analyse von etwa 15.000 verschiedenen Genen zwischen normaler 

Niere, obstruierter Niere und deren kontralateraler Seite 

durchgeführt, der derzeit noch ausgewertet wird. Geplant 

sind zur besseren Zuordnung der Genveränderungen zu den 

einzelnen funktionellen Kompartimenten (vaskulär, tubulär, 

interstitiell, Hohlsystem) der Niere Untersuchungen an Lasermikrodissektions-Präparaten. 

3. Obstructive Uropathy 

Congenital urinary outflow obstruction of the upper urinary 

tract will lead to significant renal damage, if left untreated. Animal 

models with ureteral obstruction caused by operative procedures 

do not satisfactorily represent the situation of the congenital 

disease. However, in an existing project, an inbred population 

of rats with spontaneous congenital unilateral hydronephrosis 

is studied. First morphological studies of these 

animals showed typical signs of obstructive uropathy in the affected 

kidneys. Furthermore, we found molecular evidence of 

an early impairment of the organ development of the affected 

kidney, which was already in a phase of minimal morphological 

alterations. In addition, in vivo fluorescence microscopy 

of the affected kidneys showed a decreased functional vascular 

density and an increased intrarenal vascular resistance. 

All the results are typical for obstructive uropathy. Thus, the 

animal model used seems to be highly representative animal 

model for congenital obstructive uropathy. 

The project focuses on the foetal and post-partal phase of 

the development of congenital obstructed kidneys, especially 

with regard to the Renin-Angiotensin-System, growth factor 

activities and apoptosis. The aim is to further clarify the 

pathogenesis of congenital obstructive uropathy with a view 

to finding indications of an optimal termination of possible intrauterine 

or postpartal operative interventions to correct the 

congenital urinary outflow obstruction. So far, we have investigated 

morphologic alterations of the affected organs and 

RNA-expression analysis. Recently, we have performed a genearray 

for a differential analysis using 15,000 different genes 

from normal rat kidneys compared to the hydronephrotic kidneys 

and their corresponding contralateral organ. In future 

studies, we plan to investigate the gene-expression of isolated 

cells from the different renal compartments (vascular, tubular 

and interstitial) obtained by laser microdissection, to clarify 

their involvement in the pathophysiology of congenital obstructive 

uropathy. 


Dr. med. Florian Seseke 


Dr. Bernhard Hemmerlein, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 


Seseke F, Thelen P, Hemmerlein B, Kliese D, Zoller G, Ringert RH (2000) Histologic and molecular 

evidence of obstructive uropathy in rats with hereditary congenital hydronephrosis. 

UROL RES, 28(2): 104-9. 




Seseke F, Thelen P, Heuser M, Zoller G, Ringert RH (2001) Impaired nephrogenesis in rats 

with congenital obstructive uropathy. J UROLOGY, 165(6 Pt 2): 2289-92. 

4. (Tumor-)Neoangiogenese 

Intravitalmikroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass 

die Blockierung neuroregulatorischer Peptidrezeptoren zu einer 

qualitativen Veränderung und Hemmung der Angiogenese 

in Nierenzellkarzinomsphäroiden im Modell der Rückenhautkammer 

von Nacktmäusen führt. Somit scheinen neuroregulatorische 

Peptide und ihre Rezeptoren in Nierenzellkarzinomen 

für die Angiogenese von Bedeutung zu sein. Im vorliegenden 

Forschungsvorhaben soll der Einfluss von neuroregulatorischen 

Peptiden und ihren Rezeptoren in vivo funktionell 

und morphologisch analysiert werden. Hierfür wird die Gefäßneubildung 

in Tumorzellsphäroiden, die in die Rückenhautkammer 

implantiert wurden, intravitalmikroskopisch und 

histologisch charakterisiert. Mittels kompetitiver Rezeptorblockade 

wird der Einfluss neuroregulatorischer Peptide, insbesondere 

von Gastrin releasing peptide und Neuromedin B 

auf die Angiogenese analysiert. Durch real-time RT-PCR wird 

die Rezeptor-mRNA quantifiziert. Mittels in situ-Hybridisierung 

und Immunhistochemie erfolgt die zelluläre Lokalisation von 

Transkripten und Proteinen. Die so gewonnenen Daten sollen 

an humanem Nierenkarzinomgewebe überprüft werden. 

Im orthotopen Nierenkarzinommodell wird der Einfluss der 

GRP-Rezeptor-Expression auf die Metastasierung analysiert. 

4. (Tumour-)Neoangiogenesis 

Intravital microscopical examinations have demonstrated a 

significant effect of neuroregulatory peptide receptor blocking 

agents on angiogenesis and microvascular perfusion in renal 

cell carcinoma spheroids implanted into dorsal skinfold chambers 

of nude mice. Thus, regulatory peptides may be important 

for tumor angiogenesis. This research focus investigates the 

influence of regulatory peptides and their receptors both in 

vitro and in vivo. For that purpose, angiogenesis in tumour 

spheroids implanted into the dorsal skinfold chamber is fluorescence-microscopically 

characterised. By means of a competitive 

receptor blockade, the influence of gastrin releasing 

peptide and neuromedin b on angiogenesis is investigated. 

Real-time RT-PCR is used to quantify receptor mRNA, in situ hybridisation 

and immunohistochemistry to localise the protein

transcripts. The results obtained are compared to those of human 

renal cell carcinoma. An orthotopic animal model is used 

to assess the influence of GRP receptor blockade on the formation 

of metastasis. 


Dr. med. Markus Heuser 


Dr. Bernhard Hemmerlein, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. MD Menger, Institut für klinisch-experimentelle Chirurgie, Universität des Saarlandes, 

Homburg(Saar) 




Heuser M, Gralla O, Pfaar O, Nustede R, Grone HJ, Post S (2000) Differential effects of neurotensin 

and cholecystokinin on intestinal microcirculation after ischemia-reperfusion. LAN- 

GENBECK ARCH SURG, 385(5): 357-62. 

Heuser M, Pfaar O, Gralla O, Grone HJ, Nustede R, Post S (2000) Impact of gastrin-releasing 

peptide on intestinal microcirculation after ischemia-reperfusion in rats. DIGESTION, 61(3): 

172-80. 

Heuser M, Popken O, Kleiman I, Post S (2000) Detrimental effects of octreotide on intestinal 

microcirculation. J SURG RES, 92(2): 186-92. 




Heuser M, Kleiman I, Popken O, Nustede R, Post S (2002) Evidence for non-neurotensin 

receptor-mediated effects of xenin (1-25)—focus on intestinal microcirculation. REGUL PEP- 

TIDES, 107(1-3): 23-7. 




Beste A, Dr. med., Die operative Korrektur der Hypospadie. Dissertation Universität Göttingen 


Buntrock S, Dr. med., Stellenwert und Bedeutung der Hodenbiopsie im Rahmen andrologischer 

Diagnostik. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Böning H, Dr. med., Prospektive Vergleichsstudie des Durchflusszytophotometers Facscan 

und des Einzelzellzytophotometers CAS200 am Beispiel menschlicher Harnblasenkarzinome. 


Dettenbach A, Dr. med., Mikrokalorimetrische Messungen zur Abstufung des Malignitätsgrades 

von Nierenzellkarzinomen im Vergleich mit histologischen und durchflusszytophotometrischen 

Untersuchungen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Hamonangan Nasoetion S, Dr. med., Ureterabgangsstenose: Retrospektive, deskriptive Vergleichsstudie 

der operativen versus konservativen Therapie. Dissertation Universität Göttingen 


Hähnel A, Dr. med., Pränatale Diagnostik und postoperative Verlaufsbeobachtung der obstruktiven 

Uropathie mittels verschiedener Nierenfunktionsparameter. Dissertation Universität 


Kersting S, Dr. med., DNA-Profile bei Karzinomen des Nierenbeckens und Harnleiters (retrospektive 

Studie). Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Melchior A, Dr. med., Vergleichende Untersuchung zur Wirkung von Zytostatika und Immunmodulatoren 

in vitro beim Übergangszellkarzinom der Harnblase anhand von MTT-Test 

und Mikrokalorimetrie. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Steuber T, Dr. med., Untersuchungen zur postoperativen Kontinenz nach radikaler retropubischer 

Prostatektomie am Krankengut der Urologischen Universitätsklinik Göttingen. Dissertation 


Thermann F, Dr. med., Naturlatexallergie bei Kindern mit neurogenen Blasenfunktionsstörungen. 


Behre J, Dr. med., Vergleichende mikrokalorimetrische Untersuchungen an Vollblut und Plasma 

beim Gesunden, bei Patienten mit entzündlichen und malignen Erkrankungen und bei 

Patienten vor und nach der Dialyse. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Ahlbrecht A, Dr. med., Diagnostik und Therapie der Hydrozele bei Kindern im 18. und 19. 

Jahrhundert. Dissertation Universität Göttingen 2001. 


Bode M, Dr. med., Immunhistochemische Analysen Multidrug-Resistenz-assoziierter Proteine 

im Wilms-Tumor und deren prognostische Bedeutung. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Seiler T, Dr. med., Quantitative Analyse der mRNA-Expression der VEGF121- und VEGF165- 

Varianten des Gefäßwachstumsfaktors VEGF mittels kompetitiver quantitativer RT-PCR (cqRT- 

PCR) am Beispiel des Nierenzellkarzinoms. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Lange K, Dr. med., Pathologie, Ätiologie, Diagnostik und Therapie der Progessiven Paralyse 

- Eine historische Betrachtung zu einem Grundstein des Entwicklungsprozesses der biologischen 

Forschung in der Psychiatrie. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Nordhoff C, Dr. med., Histologische Ergebnisse nach Injektion reiner versus in Alginat suspendierter 

autologer Fibroblasten in die Kaninchenharnblase. Dissertation Universität Göttingen 



15.01.2000: Steinmetaphylaxe bei Risikosteinbildnern, Abteilung Urologie, Universität Göttingen 

07.07.2001: Operationsseminar: Endoskopische Therapie des vesikorenalen Refluxes, Abteilung 

Urologie, Universität Göttingen, Arbeitskreis Kinderurologie der Deutschen Gesellschaft 

für Urologie, Göttingen 

17.11.2001: 2. Paul-Mellin-Gedächtnis-Symposium zum Thema Intersex, Abteilung Urologie, 

Universität Göttingen, Arbeitskreis Kinderurologie der Deutschen Gesellschaft für Urologie, 

Göttingen 

08.06.2002: 3. Paul-Mellin-Gedächtnis-Symposium, Rationale Diagnostik in der Kinderurologie 

am Beispiel ausgewählter Krankheitsbilder, Abteilung Urologie, Universität Göttingen, 

Arbeitskreis Kinderurologie der Deutschen Gesellschaft für Urologie, Göttingen 


Heuser M, Hemmerlein B, Zöller G, Ringert R-H, Peter-Bischoff-Preis der Vereinigung Norddeutscher 

Urologen 2002, Beeinflussung der Angiogenese und mikrovaskulären Perfusion 

durch den GRP-Antagonisten RC-3095 

Heuser M, Hemmerlein B, Zöller G, Ringert R-H, Posterpreis der DGU 2002, Beeinflussung 

der Angiogenese und mikrovaskulären Perfusion durch den GRP-Antagonisten RC-3095 



Deutsche Gesellschaft für Urologie 

Mitglied der Fort und Weiterbildungskommission 

Mitglied Arbeitskreis Kinderurologie 

Mitglied Arbeitskreis Bildgebende Untersuchungsverfahren in der Urologie 

Sprecher der Arbeitsgemeinschaft der Lehrstuhlinhaber in der Urologie 

Vereinigung Norddeutscher Urologen 

Nordrhein-Westfälische Gesellschaft für Urologie 

Mitteldeutsche Vereinigung für Urologie 

Griechisch-Deutsche Gesellschaft für Urologie 

European Association of Urology 

Member of the Examination Committee European Board of Urology 

Belgische Gesellschaft für Urologie 

American Urological Association 

Société International d´Urologie 

Deutsche Krebsgesellschaft 

Gesellschaft für Inkontinenz 


Prof. Dr. med. R.-H. Ringert 

Urologe A/B 

Aktuelle Urologie 



Prof. J.M. Fitzpatrick, Dr. R.W.G. Watson, Department of Urology, Mater Misericordiae Hospital, 

University College Dublin, Ireland 

Prof. J.Å. Gustafson, Prof. S. Mäkelä, Department of Medical Nutrition, Huddinge University 

Hospital, Stockholm, Sweden 

Prof. H. Klocker, Prof. G. Bartsch, Abteilung Urologie, Medizinische Fakultät der Universität 

Innsbruck, Österreich 

Prof. B.L. Sheppard, Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Dublin, Trinity 

Centre for Health Sciences, St. James´s Hospital, Dublin, Ireland 

301 7





Dr. M. Heuser, Forschungsstipendium Vereinigung Norddeutscher Urologen, 15.02.2001- 

15.05.2001 

Aufnehmendes Institut: Physiologie Universität Homburg/Saar 

Dr. T. Schlomm, Forschungsstipendium Vereinigung Norddeutscher Urologen, 01.02.2003- 

31.05.2003 

Aufnehmendes Institut: Gastroenteropathologie Göttingen / DKFZ Heidelberg Molekuargenetik 


Bionorica Arzneimittel GmbH, Neumarkt 

Agilent Technologies GmbH, Waldbronn 



Biorad i-Cycler 

Agiland Bio Analyzer 2100

Zentrum Chirurgie ABTEILUNG THORAX-, HERZ- UND GEFÄßCHIRURGIE 

Centre for Surgery DEPARTMENT OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR SURGERY 


Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Friedrich A. Schöndube (Abteilungsdirektor seit 01.08.2001) 

Prof. Dr. med. Wolfgang Ruschewski (kommissarischer Leiter 01.04.2001-31.07.2001) 

Prof. Dr. med. Harald Dalichau (Abteilungsdirektor bis 31.03.2001) 

Schwerpunktprofessur Kinderherzchirurgie | Special Professorship Paediatric Cardiac Surgery 

Prof. Dr. med. Wolfgang Ruschewski 


Schöndube, Friedrich (seit 8/2001) Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. schoendube@med.uni-goettingen.de 39-6001 

Dalichau, Harald (bis 3/2001) Prof. Dr. med. – – 

Ruschewski, Wolfgang Prof. Dr. med. wrusch@med.uni-goettingen.de 39-6003 

Mirzaie, Masoud PD Dr. med. mmirzai@gwdg.de 39-6011 


Dörge, Hilmar Dr. med. doerge@med.uni-goettingen.de 39-6005 

Großmann, Marius Dr. med. grossmann@med.uni-goettingen.de 39-6012 


3 Blutpumpen und extrakorporale Zirkulation 

3 Perioperative myokardiale Dysfunktion und 

Myokardprotektion 

3 Therapie von atrialen und ventrikulären 

Herzrhythmusstörungen 

3 Ultrastruktur biologischer Herzklappenprothesen 

und deren Veränderungen 

Schwerpunktprofessur Kinderherzchirurgie 


3 Blood Pumps and Extracorporal Circulation 

3 Perioperative Myocardial Dysfunction and 

Myocardial Protection 

3 Therapy of Atrial and Ventricular Rhythm 

Disturbances 

3 Changes of Ultrastructural Prostetic and Biological 

Valves 

Special Professorship Paediatric Cardiac Surgery 


thg@med.uni-goettingen.de http://thg.med.uni-goettingen.de/

3 304 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG THORAX-, HERZ- UND GEFÄßCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR SURGERY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Krankenversorgung, 

der Forschung und der Lehre. Durch den Abteilungsdirektorenwechsel 

im Verlauf des Jahres 2001 wurden bisherige Forschungsschwerpunkte 

sowohl thematisch erweitert, als auch 

methodisch ergänzt. Erweitert wurde der bisherige Forschungsschwerpunkt 

„Extrakorporale Zirkulation“ durch die 

systematische experimentelle Untersuchung von Blutpumpen. 

Ergänzt wurde der Forschungsschwerpunkt der „Organprotektion“ 

durch die systematische Untersuchung der perioperativen 

myocardialen Dysfunktion. Methodisch wurden 

zusätzlich zu der bisherigen klinischen Forschung ein Großtierlabor 

mit Etablierung molekularbiologischer, histomorphologischer 

sowie kontraktionsphysiologischer Methoden 

aufgebaut. Die klinische Forschung in der Gerätetherapie von 

Herzrhythmusstörungen wurde ergänzt durch tierexperimentelle 

Untersuchungen. Der Forschungsschwerpunkt der ultrastrukturellen 

Untersuchungen von biologischen Herzklappenprothesen 

und deren Degradation wurde fortgeführt. 

Preface 

The Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery has responsibilities 

in medical care, research and teaching. In 2001, 

the head of the department changed and, as a result, research 

topics were expanded systematically and new methods were 

applied. The existing research topic of extracorporal circulation 

was extended to animal experimental research of blood 

pumps and the topic of organ protection was enlarged by systematic 

investigation of perioperative myocardial dysfunction. 

In addition to clinical research, we established a laboratory for 

experiments with large animals, using methods of molecular 

biology, histomorphology and contractile physiology. Animal 

trials were also established to supplement clinical research 

in the device therapy of cardiorhythm disturbances. The research 

topic of ultrastructural investigations of biological heart 

valve prostheses and their degradation was continued. 

1. Blutpumpen und extrakorporale Zirkulation 

Die extrakorporale Zirkulation ist notwendig für 95% der herzchirurgischen 

Fälle. Des Weiteren ermöglicht sie eine sichere 

sowie komplikationsfreie Operation von Herzfehlern aller 

Schwierigkeitsgrade und aller Altersstufen. Sie ist damit die 

Grundvoraussetzung für die heutige Herzchirurgie. Ihre Auswirkungen 

auf die Organe, ihre Perfusion sowie die Aktivierung 

einer spezifischen Entzündungsreaktion stellen jedoch mögliche 

Limitationen dar und sind Ursache von Komplikationsmöglichkeiten. 

Die treibende Kraft der extrakorporalen Zirkulation 

sind Blutpumpen, wobei sowohl der Verdrängermechanismus 

(Rollerpumpen) als auch Turbinenmechanismus (Rotationspumpen) 

in Betracht kommen. Nachdem in den vergangenen 

Jahren überwiegend klinische Untersuchungen zu 

Auswirkungen der extrakorporalen Zirkulation durchgeführt 

wurden, werden jetzt im Tierexperiment systematisch unter- 

schiedliche Blutpumpen auf ihre langfristigen Einsatzmöglichkeiten 

untersucht. Hierzu werden die Pumpen im parakorporalen 

atrio-aortalen Linksherzbypass eingesetzt und über 

mehrere Tage hinweg betrieben. Ein Antikoagulationsprotokoll 

wird durchgeführt und verhindert thrombotische Ablagerungen 

an den Kanülenenden sowie im Bereich der Pumpe. Die 

Untersuchungen werden komplettiert durch systematische 

Aufarbeitung von Geweben aus Niere, Leber und Lunge. Derzeit 

wird eine methodische Fortführung der Blutpumpen durch 

pulsatile Perfusion betrieben. Des Weiteren sind neue innovative 

Pumpenkonzepte entwickelt worden. 

1. Blood Pumps and Extracorporal Circulation 

Extracorporal circulation is necessary in 95 % of all cardiac 

surgery cases and allows for safe and complication-free correction 

of congenital and acquired heart diseases of all difficulty 

levels and at all age groups. It is therefore a mandatory 

prerequisite for modern cardiac surgery. However, its impact 

on internal organs, their perfusion and the activation of a specific 

inflammatory reaction (SIRS) limits its use and may cause 

complications. The driving force of extracorporal circulation are 

blood pumps of either displacement (roller pump) or rotatory 

mechanism (rotational pumps). Following the conduction of 

mostly clinical studies on the impact of extracorporal circulation 

on different subsystems in recent years, systematically different 

blood pumps are being tested in animal experiments for 

their mid- to long-term use. The pumps are used as paracorporal 

left heart assist device in sheep for a duration of several 

days to up to one week. Anticoagulation protocoll is carried 

out and hinders thrombus formation within the pump and 

at the edges of the cannulae, which may be crucial. The investigations 

are completed by a systematic analysis of the 

tissue from lungs, liver and kidney. Currently, a methodical 

continuation of the blood pumps is being carried out through 

a pulsatile perfusion and new innovative pump concepts are 

being designed. 


Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Friedrich Schöndube 


Dipl. Ing. Oliver Marseille, Fa. MEDOS Medizintechnik, Stolberg 


Fa. MEDOS Medizintechnik, Stolberg 


Aleksic I, Buhre W, Baryalei MM, Reitmeier F, Tirilomis T, Weyland A, Dalichau H (2000) Haemodynamic 

changes during minimally invasive coronary artery bypass surgery using highdose 

esmolol. CARDIOVASC SURG, 8(3): 204-7. 

Buhre W, Buhre K, Aleksic I, Zenker D, Sonntag H, Weyland A (2000) Doppler-sonographic 

evidence of cerebral microembolism originating from a biventricular assist device. THO- 

RAC CARDIOV SURG, 48(5): 300-2. 

Busch T, Lotfi S, Sirbu H, Friedrich M, Dalichau H (2000) Intraoperative acute occlusion of 

aortic bifurcation during extracorporealcirculation. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 6(1): 51-3. 

Sirbu H, Busch T, Aleksic I, Friedrich M, Dalichau H (2000) Ischaemic complications with 

intra-aortic balloon counter-pulsation:incidence and management. CARDIOVASCSURG, 8(1): 

66-71.

Busch T, Sirbu H, Kazmaier S, Aleksic I, Friedrich M, Dalichau H, Buhre W (2001) Single atriocaval 

cannulation is associated with increased incidence of hypercirculatory failure after cardiopulmonary 

bypass. ANN THORAC CARDIOVASC SURG, 7(4): 210-5. 

Meyns B, Autschbach R, Boning A, Konertz W, Matschke K, Schondube F, Wiebe K, Fischer 

E (2002) Coronary artery bypass grafting supported with intracardiac microaxial pumps 

versus normothermic cardiopulmonary bypass: a prospective randomized trial. EUR J CAR- 

DIO-THORAC, 22(1): 112-7. 

Busch T (2001) Einfluß der extrakorporalen Zirkulation auf die Nierendurchblutung und Nierenfunktion 

unter Berücksichtigung verschiedener venöser Kanülierungsverfahren bei Patienten 

mit koronarer Herzkrankheit. Cuvillier Verlag, Göttingen. 

Tirilomis T, Kemper M, Benker C (2001) Welche Körpertemperatur wird bei verschiedenen 

Operationsverfahren verwendet? In: Bartels C, Babin-Ebell J, Boeken U, Doenst T, Feindt P, 

Gerdes A, Heiermann M, Schlensack C (Hg.) Extrakorporale Zirkulation - wissenschaftlich begründet? 

Steinkopff Verlag, Darmstadt, 225-38. 

Tirilomis T, Kemper M, Benker C (2001) Welche mittlere arterielle Perfusiondruck/-fluß wird 

an der HLM bei verschiedenen Temperaturen angestrebt? In: Bartels C, Babin-Ebell J, Boeken 

U, Doenst T, Feindt P, Gerdes A, Heiermann M, Schlensack C (Hg.) Extrakorporale Zirkulation 

- wissenschaftlich begründet? Steinkopff Verlag, Darmstadt, 243-9. 

Schöndube F, Steinke K, Alekutei H, Ballat C, Schmitto J, Dörge H, Marseille O (2003) Midterm 

run of the miniaturited MEDOS diagonalpump as left ventricular assist device in a sheep 

model. ARTIF ORGANS, 27(4): 328. 

2. Perioperative myokardiale Dysfunktion 

und Myokardprotektion 

Die myokardiale Organprotektion ist die wesentliche Voraussetzung 

eines operativen herzchirurgischen Eingriffs und wurde 

bislang in der Klinik durch kristalloide Lösungen (Brettschneider) 

sichergestellt. Auf dem Boden der langjährigen 

Expertise in Göttingen mit dieser Form der Protektion wurde 

einerseits die klinische Weiterentwicklung der Blutkardioplegie 

eingeführt und andererseits die perioperative myokardiale 

Dysfunktion untersucht. Diese ist Teil einer klinischen Situation, 

die sich bei Patienten nach Herzoperationen einstellen 

kann, und die als Kreislaufinstabilität bis hin zum kardiogenen 

Schock imponiert. Das Auftreten dieser Situation ist mit 

bisherigen Methoden nicht vorhersehbar. Es sind bislang 

keine prädisponierenden Faktoren, Auslöser und pathophysiologische 

Mechanismen bekannt. Während als Ursache für 

die postoperative Kreislaufinstabilität einerseits eine unspezifische 

Reaktion des Organismus auf die Herzoperation (SIRS; 

systemic inflammatory response syndrome) diskutiert wird, 

scheint eine sich entwickelnde myokardiale kontraktile Dysfunktion 

einen wesentlichen Anteil an der klinischen Symptomatik 

zu besitzen. In wenigen klinischen Studien wurde beschrieben, 

dass sich nach Herzoperationen eine progrediente 

Kontraktionsschwäche des Herzens entwickelt. Dies deckt 

sich auch mit eigenen klinischen Beobachtungen. In Vorarbeiten 

konnte eine ähnliche, progrediente Kontraktionsschwäche 

in Tierexperimenten demonstriert werden. Hier wurde 

durch eine koronare Mikroembolisation nur ein minimaler 

irreversibler, morphologischer Schaden gesetzt. Nach mehreren 

Stunden jedoch entwickelte sich langsam ein fast kompletter 

kontraktiler Funktionsverlust. Dabei war die myokardiale 

Durchblutung nicht beeinträchtigt (Perfusions-Kontraktions-Mismatch). 

Allerdings ging in diesen Experimenten der 

Kontraktionsverlust mit einer lokalen, inflammatorischen Reaktion 

einher; umgekehrt konnte die Unterdrückung der lokalen 

inflammatorischen Reaktion den Kontraktionsverlust 

fast vollständig aufheben. Es ist unklar, ob der postoperativen 

Kontraktionsschwäche ähnliche Mechanismen wie der hier beschriebenen, 

experimentell nach Mikroembolisation ausge- 


lösten kontraktilen Dysfunktion zugrunde liegen. Die Vermutung 

liegt allerdings nahe, dass postoperativ neben dem SIRS 

auch eine lokale, myokardiale Inflammation vorliegt und zu einem 

ähnlichen Phänomen führen kann. Dafür spricht auch das 

zeitlich verzögerte Eintreten nach der Operation. Zur Untersuchung 

dieses Zusammenhangs wurde mit einer neu eingerichteten 

apparativen Grundausstattung ein experimentelles 

Labor aufgebaut, in dem bei tierexperimentellen Untersuchungen 

an Großtieren (60-80 kg Körpergewicht) eine akute 

Rechtsherzinsuffizienz durch Nachlasterhöhung, sowie eine 

akute Linksherzinsuffizienz durch perioperativen ischämischen 

Myokardschaden hervorgerufen wurde. Erste Ergebnisse 

liegen vor und sind zur Zeit im Reviewprozess. 

2. Perioperative Myocardial Dysfunction 

and Myocardial Protection 

Myocardial protection is essential in cardiac surgery. To date, 

cristalloid cardioplegic (Brettschneider) solutions have been 

used in our clinic. On the basis of the longstanding expertise 

with this form of myocardial protection in Göttingen, we introduced 

and developed a new concept of blood cardioplegia 

and investigated mechanisms and sequelae of perioperative 

myocardial dysfunction, which is often observed clinically. 

This phenomenon occurs in patients following cardiac 

surgery, manifesting in a range of symptoms from a slight hemodynamic 

instability to cardiogenic shock. Currently, a prediction 

of this situation is not possible. Predisposing factors, 

mediators and pathophysiological mechanisms are also largely 

unknown. An unspecific inflammatory response (SIRS; systemic 

inflammatory response syndrome) resulting from cardiac 

surgery using cardiopulmonary bypass has been proposed as 

the cause for the hemodynamic instability. However, there is 

also evidence from a few studies indicating a causal role of a 

progredient contractile dysfunction in the developing hemodynamic 

instability. This supposition correlates with our own 

clinical and experimental observations. In previous experimental 

studies of coronary microembolization, we showed a 

progredient contractile dysfunction without a reduction in myocardial 

blood flow (perfusion-contraction-mismatch), which 

was associated with a local myocardial inflammatory response. 

Tumour necrosis factor-� was identified as an important 

mediator of the progredient myocardial dysfunction, which 

could be prevented by unspecific anti-inflammatory treatment 

with corticosteroids. To test the hypothesis that similar mechanisms 

are involved in postoperative myocardial dysfunction 

after cardiac surgery, experiments in pigs (60-80 kg body 

weight) have been performed in the newly equipped laboratory. 

We established experimental models of both acute right 

heart failure due to pressure load and of acute left heart failure 

due to ischemia/reperfusion/cardiopulmonary bypass. 

Mechanisms involved in the progredient myocardial dysfunction 

and possible thrapeutical strategies were investigated using 

an integrative approach. The first results are currently in review. 

305 7



Dr. med. Hilmar Dörge 


Anschubfinanzierung (Dr. Liakopoulos), Forschungsförderungsprogramm 2002 


Busch T, Sirbu H, Aleksic I, Friedrich M, Dalichau H (2000) Importance of cardiovascular interventions 

before surgery for abdominalaortic aneurysms. CARDIOVASC SURG, 8(1): 18-21. 

3. Therapie von atrialen und ventrikulären 

Herzrhythmusstörungen 

Die Behandlung ventrikulärer und supraventrikulärer Herzrhythmusstörungen 

wird hauptsächlich medikamentös und/ 

oder elektrisch (Kardioversion) durchgeführt. In der klinischen 

Forschung wurden zur Behandlung schneller Herzrhythmusstörungen 

unterschiedliche Geräte in Kooperation mit der Industrie 

(Medtronic, Guidant) eingesetzt. Kausal wird zur Behandlung 

maligner Herzrhythmusstörungen die Hochfrequenzstrom-Ablation 

eingesetzt. Bei dieser Technik wird zunächst 

ein intracardiales Elektrokardiogramm abgeleitet und 

der die Herzrhythmusstörungen auslösende Focus aufgesucht. 

Das an dieser Stelle gelegene pathologische Muskelgewebe 

kann mittels eines Hochfrequenzstroms denaturiert werden. 

Hierzu wird ein Wechselstrom mit einer Frequenz von 500 MHz 

verwendet und Energien von ca. 150-200 Joule freigesetzt. Dabei 

entsteht Wärme im Gewebe, durch die es zu einer Denaturierung 

der Eiweiße und langfristig zur Nekrose kommt. Die 

Ausbreitung und vor allem Wirkung von Ablationsströmen wurde 

bislang auf körperwarmes und durchblutetes Gewebe oder 

stoffwechselaktives Myocard untersucht. Derzeit wird eine pathophysiologische 

Analyse der Ausbreitung, Wirkung und damit 

Effizienz am kalten (10 °C) kardioplegisch stillgelegtem 

Herzen durchgeführt. Dazu wird im Tiermodell (Schwein) unter 

Zuhilfenahme einer extrakorporalen Zirkulation (HLM) ein 

kalter cardioplegischer Herzstillstand herbeigeführt. Am offenen 

Vorhofmyocard werden systematisch HF-Applikationen 

durchgeführt. Dabei können unter standardisierten Bedingungen 

die Elektrodenkonfiguration und verschiedene physikalische 

Einflussgrößen wie Wechselstromfrequenz und Temperaturverlauf 

geändert werden. Evaluiert wird insbesondere 

die Möglichkeit des phasenverschobenen Ansteuerns von multipolaren 

Ablationselektroden. 

Gleichzeitig wird an der Entwicklung einer multipolaren 

steuerbaren Elektrode gearbeitet, die sowohl Mapping- als 

auch Ablationsfunkionen zur Behandlung maligner ventrikelseitig 

gelegener Arrhythmieherde leisten kann. Die Bauart dieser 

Elektrode ermöglicht Operationen am geschlossenen Herzen 

mit oder ohne Unterstützung der Herz-Lungen Maschine. 

Mit einem ersten Prototyp dieser Elektrode wurden bereit 

erfolgreich mapping und Ablationsversuche durchgeführt. 

Allerdings sind weitere Untersuchungen und auch technische 

Veränderungen erforderlich. 

3. Therapy of Atrial and Ventricular 

Rhythm Disturbances 

The treatment of atrial or ventricular rhythm disturbances is 

largely carried out by medical and/or electrical cardioversion. 

In clinical research, different devices have been developed 

in cooperation with the industrial firms (Guidant, Medtronic). 

Causal treatment of malignant tachycardias is possible, using 

high frequency current ablation. In the use of this technique, 

the autonomic focus is first detected by ECG mapping 

and than ablated with a high frequency current. An alternating 

current is delivered by a frequency of 500 MHz with a mean energy 

of 150-200 Joule. This causes heat development in the tissue, 

which results in a protein denaturation followed by necrosis 

of the tissue. The spreading and, in particular, the effect 

of high frequency current has to date been investigated by 

using warm and perfusated tissue. At present, the pathophysiogical 

effect and distribution of HF to cold by cardioplegia 

arrested heart muscle is being investigated. In these tests, 

we induced a cold cardioplegic heart arrest in a porcine model 

using a heart lung machine. During cardioplegic arrest, multiple 

HF lesions are performed on surface of the muscle by 

changing the physical determinants, such as frequency or temperature. 

Of special interest in this setting is the phase – interference 

of multipolar electrodes. Histological studies show 

the structural changing’s of the tissue. 

At the same time, we are working on the development of 

a multipolar and steerable electrode with mapping and ablation 

features for the treatment of ventricular arrhythmogenic 

zones. The design of the electrode allows operations on the 

closed heart with or without heart-lung machine. A first prototype 

of the electrode is successfully tested by mapping and 

ablation features. However, further investigations and technical 

changes are necessary. 


Dr. med. Marius Großmann 


Fa. Medtronic, Düsseldorf 

Guidant GmbH & Co Medizintechnik KG, Gießen 


Aleksic I, Herse B, Busch T, Lotfi S, Sirbu H, Dalichau H (1999) Third degree atrio-ventricular-block 

caused by malignant non-Hodgkin’slymphoma: an unusual indication for epicardial 

pacing. CARDIOVASC SURG, 7(3): 378-80. 

Maier LS, Barckhausen P, Weisser J, Aleksic I, Baryalei M, Pieske B (2000) Ca(2+) handling 

in isolated human atrial myocardium. AM J PHYSIOL-HEART C, 279(3): H952-8. 

Sirbu H, Zenker D, Busch T (2001) Video-assisted thoracic surgical implantation of an endocardial 

pacemaker:A challenging procedure. J THORAC CARDIOV SUR, 122(3): 491-2. 

4. Ultrastruktur biologischer Herzklappenprothesen 

und deren Veränderungen 

Unter den behandlungsbedürftigen Herzklappenerkrankungen 

spielen die der Aortenklappe nicht nur aus prognostischen 

Gründen eine besondere Rolle. Für deren operative Behand-

lung kommt nur selten ein rekonstruktives Verfahren infrage. 

Für einen Aortenklappenersatz stehen grundsätzlich zwei verschiedene 

Typen von künstlichen Herzklappen zur Verfügung; 

nämlich mechanische Prothesen und biologische Herzklappen. 

Zur besseren Haltbarkeit bedarf das biologische Material 

einer gewebsschonenden Fixation, die ihrerseits Einflüsse auf 

das Degenerationsverhalten des Implantats hat. 

Zur Untersuchung von ultrastrukturellen Veränderungen des 

biologischen Materials in Folge von Fixationsverfahren wurden 

morphologische Untersuchungen an nativen humanen, nativen 

porcinen Aortenklappen sowie an kommerziell erhältlichen 

biologischen Aortenklappen durchgeführt. Dabei wurden 

konventionelle histologische Untersuchungen (Hämatoxylin-Eosin, 

Trichrom-Färbung nach Goldner, van Gieson-Färbung 

(Weigert`s Resochin-Fuchsin, Elastica-Färbung) und Alcian-Blau-Färbung) 

sowie raster- und transmissionselektronenmikroskopische 

Untersuchungen durchgeführt. Zudem 

wurde die Kalzifizierungstendenz dieser Klappen im subkutanen 

Rattenmodell bestimmt. Es konnten an allen biologischen 

Klappen ausgeprägte Destruktionen am Endothel sowie 

in der extrazellulären Matrix festgestellt werden. Ein Endothelüberzug 

war in den Klappen nicht nachweisbar. Die Veränderungen 

der extrazellulären Matrix betrafen hauptsächlich 

die Kollagenfasern, die eine partielle Destruktion ihrer tripelhelikalen 

Struktur bis hin zu einer beinahe vollständigen Destruktion 

ihrer Fasern aufwiesen. Im subkutanen Rattenmodell 

konnten biologische Klappen mit sehr niedrigen von denen mit 

sehr hohen Kalziumgehaltwerten unterschieden werden. Die 

Fixationsverfahren führen zu einer mehr oder weniger starken 

Destruktion der Ultrastruktur biologischer Klappen, die ihrerseits 

die Degeneration solcher Substitute begünstigen können. 

Diese Degeneration kann entweder durch ein gewebsschonendes 

Fixationsverfahren oder aber Verwendung eines 

Antikalzifizierungsverfahrens verhindert werden. 

4. Changes of Ultrastructural Prostetic 

and Biological Valves 

For aortic valve replacement there are two type of valves available, 

namely biological and mechanical valves. 

For better durability, the biological material requires a tissue-protecting 

fixation, which exerts an influence on the degeneration 

process of the implants. Different fixation methods 

and anti-calcification protocols may have profound effects on 

the susceptibility for calcium loading. Systematic morphological 

investigations by histological Haematoxylin-Eosin,- 

Trichrom-staining of Goldner, van Gieson-staining (Weigert’s 

Resochin-Fuchsin, Elastica-staining) and Alcian-blue-staining), 

scanning and transmission electron microscopical analyses 

on non-fixed human and porcine aortic valves and on commercially 

available biological valves were carried out. Furthermore, 

the calcification tendency of these valves was determined 

in a subcutaneous rat model The endothelial layer, 

studied in all valves, was desquamated from the basement 

membrane, exposing subendothelial collagen fibres as the 

predominant surface structure. Furthermore, most of the investigated 

biovalves showed a partial destruction of the ex- 


tracellular matrix. In addition to the loss of the endothelium 

in various biovalves, characteristic changes in the ultrastructure 

of collagen fibres were detectable. Fixation under high 

pressure lead to a significant alteration of the normal spiral 

shape of collagen fibres. Even fixation at low pressure may partially 

destroy collagen bundles. In our experimental animal 

model, low calcium contents were measured in Hancock-II ® , 

Mosaic ® and Freestyle ® valves (40 mg/g). Independently of the fixation techniques 

used, biovalves with an effective anti-calcification treatment, 

such as AOA and sodium dodecylsulphate, display a 

lower calcium content after subcutaneous implantation. The 

favourable effects of AOA pretreatment leads to a low calcium 

content in Mosaic ® valves. In contrast, toluidin blue pretreatment 

is not sufficient to prevent the calcification of the 

prostheses. 


PD Dr. Masoud Mirzaie 


Fa. Medtronic GmbH, Düsseldorf 

St. Jude Medical GmbH, Eschborn 


Mirzaie M, Meyer T, Schorn B, Schwartz P, Baryalei M, Rastan A, Lotfi S, Dalichau H (1999) 

Calcification tendency of various biological aortic valves in anexperimental animal model. 

CARDIOVASC SURG, 7(7): 735-41. 

Strauch JT, Baryalei MM, Aleksic I, Dalichau H (1999) Experiences with the Toronto SPV bioprosthesis 

after three yearsfollow-up. THORAC CARDIOV SURG, 47(1): 19-22. 

Mirzaie M, Meyer T, Saalmuller A, Dalichau H (2000) Influence of glutaraldehyde fixation 

on the detection of SLA-I and IIantigens and calcification tendency in porcine cardiac tissue. 

SCAND CARDIOVASC J, 34(6): 589-92. 

Mirzaie M, Meyer T, Schwartz P, Dalichau H (2000) Preimplant ultrastructure and calcification 

tendency of various biologicalaortic valves. J HEART VALVE DIS, 9(4): 576-82. 

Mirzaie M, Meyer T, Schwarz P, Lotfi S, Rastan A, Schondube F (2002) Ultrastructural alterations 

in acquired aortic and mitral valve disease as revealed by scanning and transmission 

electron microscopical investigations. ANN THORAC CARDIOVASC SURG, 8(1): 24-30. 

SCHWERPUNKTPROFESSUR 

KINDERHERZCHIRURGIE 

SPECIAL PROFESSORSHIP 

PAEDIATRIC CARDIAC SURGERY 


Die Schwerpunktprofessur Kinderherzchirurgie beschäftigt 

sich zum einen mit der Weiterentwicklung der primären Korrekturverfahren 

des gesamten Spektrums der komplexen angeborenen 

Herzfehler im Neugeborenen- und Säuglingsalter 

(z.B. Pulmonalatresie und Ventrikelseptumdefekt mit multifokaler 

Lungendurchblutung), zum anderen mit der Optimierung 

z.T. mehrfach wiederholter Revisionseingriffe im Erwachsenenalter 

nach Korrektur angeborener Herzfehler im Kindesalter 

(z.B. Pulmonalklappenersatz nach Korrektur einer Fallot’schen 

Tetralogie). 

In diesem Rahmen werden u.a. klinisch erprobt: 

3 Verfahren zur Prävention des capillary leakage- bzw. systemic 

inflammatory response-Syndroms (SIRS) nach An- 

307 7


wendung der Herz-Lungen-Maschine im Säuglingsalter wie 

die modifizierte Ultrafiltration (MUF), der Einsatz verbesserter 

Blutpumpen und neuer biokompatibler Materialien, 

die Reduktion der Fremdblutgabe (Prämedikation mit Erythropoietin) 

und die Drogenapplikation (Cortison, Thrombozytenfunktionsblocker, 

C1-Esterasehemmer etc.), 

3 Modifikationen der Fontan-Operation (z.B. totale cavopulmonale 

Anastomose mit extrakardialem Conduit und Fenestration) 

bei univentrikulärem Herzen, hypoplastischem 

Linksherzsyndrom und anderen komplexen Herzfehlern, 

3 die Pharmokotherapie der perioperativen pulmonalen 

Hypertonie (NO-Beatmung, Prostaglandin etc.) und 

3 der Einsatz verschiedener biologischer und künstlicher 

Implantate wie xenologer, homologer und autologer Herzklappen 

und klappentragender Conduits bei Erst- und 

Revisions-operationen (Aortoventrikuloplastik, Ross-Operation, 

Ross-Konno-Operation, Rekonstuktion des rechtsventrikulären 

Ausflußtrakts etc.). 

Abstract 

The Special Professorship Paediatric Cardiac Surgery is engaged 

in the further development of primary corrective surgery 

of the whole spectrum of complex congenital heart defects 

(e.g. pulmonary atresia, ventricular septal defect and multiple 

aortopulmonary collateral arteries) and the improvement of 

techniques of reoperation in adults after repair of congenital 

heart defects in infancy and childhood (e.g. pulmonary valve 

replacement after repair of tetralogy of Fallot). 

Within this scope following techniques are clinically approved: 

3 techniques to prevent the capillary leakage resp. systemic 

inflammatory response syndrome (SIRS) after use of extracorporeal 

circulation in newborns and young infants such 

as modified ultrafiltration (MUF), the use of improved blood 

pumps and new biocompatible materials, the reduction in 

use of foreign blood components (premedication with erythropoietin) 

and the administration of drugs (cortisol, 

platelet-activating factor inhibitors, C1-inhibitors etc.), 

3 modifications of the Fontan operation (e.g. total cavopulmonary 

anastomosis with extracardiac conduit and fenestration) 

in univentricular heart, hypoplastic left heart syndrome, 

and other complex congenital heart defects, 

3 pharmacologic treatment of perioperative pulmonary hypertension 

(NO, prostaglandin etc.), 

3 use of different biological and artificial implants such as 

xenologic, homologous, and autologous heart valves and 

valved conduits in primary surgery and reoperations (aortoventriculplasty, 

Ross operation, Ross-Konno procedure, 

right ventricular outflow tract reconstruction etc.). 


Prof. Dr. med. Wolfgang Ruschewski 


Busch T, Lotfi S, Sirbu H, Aleksic I, Ruschewski W (1999) Fatal pulmonary embolism after atrial 

septal defect closure in apaediatric patient. SCAND CARDIOVASC J, 33(3): 187-8. 

Motz R, Wessel A, Ruschewski W, Bursch J (1999) Reduced frequency of occlusion of aortopulmonary 

shunts in infants receiving aspirin. CARDIOL YOUNG, 9(5): 474-7. 

Heim A, Zeuke S, Weiss S, Ruschewski W, Grumbach IM (2000) Transient induction of cytokine 

production in human myocardial fibroblasts by coxsackievirus B3. CIRC RES, 86(7): 753-9. 

Tirilomis T, Busch T, Aleksic I, Ruschewski W, Criee CP, Dalichau H (2000) Pulmonary arteriovenous 

fistula drainage into the left atrium. THORAC CARDIOV SURG, 48(1): 37-9. 

Vollmann D, Ruschewski W, Unterberg C (2001) Aortic recoarctation as the source of arterial 

embolism 32 years after synthetic patch angioplasty. HEART, 86(4): 410. 

Buchhorn R, Hulpke-Wette M, Ruschewski W, Pregla R, Fielitz J, Hetzer R, Regitz-Zagrosek V 

(2002) Beta-receptor downregulation in congenital heart disease: a risk factor for complications 

after surgical repair? ANN THORAC SURG, 73(2): 610-3. 

Rose C, Castillo E, Wessel A, Grabbe E, Koch J, Ruschewski W, Bursch J (2002) [Morphological 

and functional MRI studies after correction of aorticisthmus stenosis]. Z KARDIOL, 91(2): 161-8. 



Calin Vicol C, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zum Perikardverschluß nach herzchirurgischen 

Eingriffen unter extrakorporaler Zirkulation. Habilitation Universität Göttingen 1999. 

Busch T, Dr. med., Einfluß der extrakorporalen Zirkulation auf die Nierendurchblutung und 

die Nierenfunktion unter Berücksichtigung verschiedener venöser Kanülierungstechniken 

bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Habilitation Universität Göttingen 2001. 

Aleksic I, Dr. med., Optimierung der Ergebnisse der orthotopen Herztransplantation mittels 

Modifikationen der chirurgischen Technik, der Empfängerauswahl und -behandlung sowie 

experimenteller Ansätze. Habilitation Universität Göttingen 2002. 



Fetzer A, Dr. med., Die stentlose FreestyleTM-Bioprothese als Aortenklappenersatz: Ergebnisse 

nach einem Jahr. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Reitmeier F, Dr. med., Die chirurgische Behandlung von Lungenmetastasen extrapulmonaler 

Primärtumoren. Eine retrospektive Analyse von 1982-1995. Dissertation Universität Göttingen 


Giannaris S, Dr. med., Einfluß von Dexamethason auf die perioperative Volumenkonstellation 

koronarchirurgischer Patienten. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

König J, Dr. med., Die Toronto-SPVTM-Bioprothese als Aortenklappenersatz: Ergebnisse nach 

2 Jahren. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Al-Kaissy R, Dr. med., Wertigkeit von Neopterin und Procalcitonin zur Erkennung und Differenzierung 

entzündlicher Komplikationen nach operativen Eingriffen. Dissertation Universität 

Göttingen. 

Kunkel M, Dr. med., Koronare Bypassoperationen im hohen Lebensalter - präoperatives 

Risikoprofil und postoperatives Überleben. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Rode O, Dr. med., Wertigkeit von Hämostaseparametern nach herzchirurgischen Eingriffen 

mit extrakorporaler Zirkulation. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Herztransplantation 2002 – Jahrestagung der Arbeitsgruppe „Thorakale Organtransplantation 

der Deutschen Gesellschaft für Kardiologe“, Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, 




Prof. F. Schöndube 

Thoracic Advisory Board, Eurotransplant 

Wiss. Beirat der Deutschen Herzstiftung 

Sprecher der Arbeitsgruppe „Thorakale Organtransplantation der Deutschen Gesellschaft 

für Kardiologie“ 

Vorsitzender der Organkommission Herz der Deutschen Transplantationsgesellschaft 

Prof. W. Ruschewski 

Wiss. Beirat der Deutschen Herzstiftung 

Fellow of the European Board of Thoracic and Cardiovascular Surgeons (FETCS) 


Prof. F. Schöndube 

Basic Research Cardiology 


Patent (Anmelde-) Nr. 198 34 087; Erfinder: PD Dr. M. Mirzaie „Wässrige Konservierungslösung 

und Verfahren zur Aufbewahrung tierischen Gewebes“; Anmeldedatum: 29.07.1998; 

Veröffentlichungsdatum: 30.03.2000

Zentrum Radiologie ABTEILUNG DIAGNOSTISCHE RADIOLOGIE 

Centre for Radiology DEPARTMENT OF DIAGNOSTIC RADIOLOGY 


Prof. Dr. med. Eckhardt Grabbe 


Grabbe, Eckhardt Prof. Dr. med. roe1@med.uni-goettingen.de 39-8965 

Fischer, Uwe Prof. Dr. med. ufischer@med.uni-goettingen.de 39-8875 


Funke, Matthias PD Dr. med. mfunke@med.uni-goettingen.de 39-8875 

Vosshenrich, Rolf PD Dr. med. roe1@med.uni-goettingen.de 39-8875 


3 Computertomographie (CT) 

3 Magnetresonanztomographie (MRT) 

3 Mammographie 


3 Computed Tomography (CT) 

3 Magnetic Resonance Imaging (MRI) 

3 Mammography 


roe1@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/roe1/

3 310 Zentrum Radiologie ABTEILUNG DIAGNOSTISCHE RADIOLOGIE Centre for Radiology DEPARTMENT OF DIAGNOSTIC RADIOLOGY 

Einführung 

Die Aufgaben der Abteilung Diagnostische Radiologie liegen 

sowohl in der Krankenversorgung als auch in der Forschung 

und Lehre. Schwerpunkte der Forschungstätigkeit sind die Evaluierung 

technischer Innovationen und die Weiterentwicklung 

bzw. Modifikation neuer Untersuchungstechniken und –strategien. 

Die Integration neuer Untersuchungsverfahren in die 

klinische Routine wird dabei von einem Qualitätsmanagementprozess 

begleitet, der die Anforderungen an die Bildqualität 

und den Strahlenschutz der Patienten sichert. Besondere 

Forschungsschwerpunkte der Abteilung sind die Computertomographie, 

die Magnetresonanztomographie und die 

Mammographie. 

Preface 

The Department of Diagnostic Radiology has responsibilities 

in medical care, research and teaching. The main research foci 

are the evaluation of technical innovations and the further development 

and modification of new techniques and strategies 

of examination. The integration of new examination protocols 

in clinical routine is accompanied by a quality management 

process, assuring image quality and radiation protection of the 

patients. Special research interests of the department include 

computed tomography, magnetic resonance imaging, and 

mammography. 

1. Computertomographie (CT) 

Basierend auf eigenen klinischen Studien zur zeitlichen Adaptierung 

des Spiralscans an den Kontrastmittelfluss konnte ein 

neues Verfahren zum semiautomatischen Tracking des 

Kontrastmittelbolus für die KM-gestützte Spiral-CT entwickelt 

werden. Das neue Verfahren wurde im klinischen Einsatz insbesondere 

bei vaskulären und parenchymatösen Untersuchungen 

überprüft und führte im Ergebnis zu einer Standardisierung 

und Optimierung der KM-gestützten Spiral-CT. Dabei 

wurde insbesondere den neuen Anforderungen durch die 

Mehrzeilen-Spiraltechnik Rechnung getragen. 

Im Rahmen von Phantomstudien wurden geeignete Scanparameter 

zur Detektion von fokalen Leberläsionen ermittelt. 

In klinischen Studien wurde außerdem geprüft, welche Kontrastmittel-volumina 

und -injektionsflüsse zur verbesserten 

Darstellung des Leberparenchyms benutzt werden sollten. Dabei 

wurden die unterschiedlichen Perfusionsphasen der Leber 

im Hinblick auf ihre Bedeutung für die Erkennbarkeit von Lebertumoren 

verglichen. Weiterhin wurde der Stellenwert der 

Spiral-CT nach peripherer-venöser Kontrastmittelapplikation 

in der praeoperativen Diagnostik von primären oder sekundären 

Lebertumoren untersucht und die hierbei erzielten Ergebnisse 

mit der MRT nach Applikation von para- und superparamagnetischen 

Kontrastmitteln verglichen. 

Mit Hilfe von Phantommessungen wurden die optimale 

Form der Kontrastmittelapplikation und die sinnvollen Scan- 

parameter für eine suffiziente Gefäßdarstellung in der Spiral- 

CT evaluiert. Auf dieser Basis wurde der Einsatz verschiedener 

Methoden zur Nachverarbeitung für eine multiplanare Darstellung 

der Gefäße bewertet. Hierbei erfolgte insbesondere 

auch die Überprüfung der volumenperspektivischen Darstellung 

der inneren Gefäßwand nach interventionellen Eingriffen 

und Stentimplatationen (sog. virtuelle Angioskopie). 

Mit der Verfügbarkeit von 8-Zeilen-Scannern und Röhrenrotationszeiten 

von 0,5 Sekunden wurden erstmals EKG-getriggerte 

Untersuchungen des Herzens zur artefaktfreien Darstellung 

der Koronararterien möglich. Nach Optimierung der 

Scanparameter sowie des Kontrastmittelinjektionsprotokolls 

wurde in einer klinischen Studie der Stellenwert dieses neuen 

Verfahrens zur Überprüfung der sogenannten „patency rate“ 

von Bypassgefäßen nach aortokoronarem Gefäßbypass untersucht. 

Ergänzend wurden dabei verschiedene Software-Algorithmen 

zur Visualisierung und Quantifizierung der Gefäßlumina 

evaluiert. 

1. Computed Tomography (CT) 

On the basis of various experimental and clinical studies on 

contrast material bolus dynamics, the Department of Diagnostic 

Radiology has developed an innovative semi-automatic 

bolus tracking procedure. This new technique has been introduced 

in many clinical applications and has been investigated 

in a large number of vascular and parenchymal CT examinations. 

The main results of these studies led to the implementation 

of standardised and optimised protocols to perform 

contrast enhanced CT examinations, in particular with the 

use of newly developed rapid multi-slice spiral CT techniques. 

Several phantom studies were performed to investigate the 

appropriate scanning parameters for the detection of focal 

liver lesions. In addition, clinical studies on contrast media 

volume and injection flow were initiated to optimise the 

parenchymal liver contrast. Another clinical study was performed 

to elucidate the significance of contrast enhanced spiral 

CT of primary and secondary liver tumours in comparison 

to MRI using Gadolinium and SPIO as contrast media. 

Further studies were performed focusing on injection and 

scanning parameters for spiral CT angiography. In this context 

various image reconstruction algorithms for the visualisation 

of the vessel anatomy and pathologic findings were investigated. 

In particular, virtual rendering techniques, such as 

virtual angioscopy, were used in the follow-up treatment of patients 

with vascular interventions and stent implantation. 

The introduction of 8 channel spiral CT scanners and the reduction 

of the rotation time under 500 milliseconds enables 

ECG triggered CT examinations of the beating heart to be performed. 

Imaging of coronary arteries, as well as coronary bypass 

grafts, is possible without disturbing motion artefacts. 

With optimised scanning parameters and adapted contrast injection 

protocols, a clinical study was performed to elucidate 

the patency rate of coronary bypass grafts. Additionally, different 

software procedures for vessel diameter quantification 

were applied.


PD Dr. med. Matthias Funke 


Hentschel T, Gross AJ, Grabbe E (1999) [Computerized tomography diagnosis of nephro-intestinal 

fistula]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(4): 339-40. 

Kopka L, Fischer U, Ringert RH, Grabbe E (1999) Helical computed tomography of renal lesions. 

CURR OPIN UROL, 9(2): 135-41. 

Kopka L, Grabbe E (1999) [Biphasic liver diagnosis with multiplanar-detector spiral CT]. 

RADIOLOGE, 39(11): 971-8. 

Muller C, Obenauer S, Kopka L, Grabbe E (1999) [The diagnosis of acute aortic diseases with 

multiplanar-detector CT using the spiral technic]. RADIOLOGE, 39(11): 979-87. 

Schorn C, Obenauer S, Funke M, Hermann KP, Kopka L, Grabbe E (1999) [Slice sensitivity 

profile and image pixel noise of multi-slice spiral CT in comparison with single slice spiral 

CT]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(3): 219-25. 

Schorn C, Visser H, Hermann KP, Alamo L, Funke M, Grabbe E (1999) [Dental CT: image quality 

and radiation exposure in relation to scan parameters]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 170(2): 

137-44. 

Funke C, Alamo L, Castillo E, Kopka L, Grabbe E (2000) [Multislice CT angiography: optimization 

of scan parameters in a vascular phantom]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 172 (11): 

927-33. 

Rodenwaldt J, Schorn C, Grabbe E (2000) [Virtual endoscopy of the upper airway with spiral 

CT]. RADIOLOGE, 40(3): 233-9. 

Muller C, Kopka L, Funke M, Funke C, Grabbe E (2001) [Diagnosis of lung embolism and 

underlying venous thrombosis in multi-slice spiral CT]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 173(6): 

528-35. 

2. Magnetresonanztomographie (MRT) 

Im Rahmen einer tierexperimentellen Studie wurde der Stellenwert 

neuartiger extrazellulärer Kontrastmittel (KM) erprobt. 

Besondere Aufmerksamkeit galt bei diesen grundlegenden 

Untersuchungen der MR-Angiographie der Aorta und der Nierenarterien. 

Zur Optimierung der KM-gestützten MR-Angiographie (MRA) 

für die Darstellung der Becken- und Beinarterien wurde der Prototyp 

einer dedizierten Oberflächenspule im Bereich der unteren 

Extremitäten angewendet. Es erfolgte ein Vergleich mit 

der herkömmlichen Körperspule und kommerziell erhältlichen 

Oberflächenspulen. Im Rahmen dieser Anwendungen wurde 

ferner die KM-Applikation hinsichtlich Volumen und Flussgeschwindigkeit 

optimiert. 

Mit Hilfe von klinisch relevanten Flussphantomen wurden 

Untersuchungen zur Detektierbarkeit von schmalkalibrigen 

Gefässen und zur Bewertung verschiedener Stenosearten und 

-graduierungen durchgeführt. Ferner erfolgten Phantomstudien 

zur Evaluierung verschiedener Stents hinsichtlich unterschiedlicher 

bildgebender Modalitäten in der MRA und der 

MRT. 

Im Rahmen verschiedener klinischer Studien wurden neuartige 

höher konzentrierte Kontrastmittel evaluiert. Hierbei 

handelte es sich um Dosisfindungsuntersuchungen und Vergleichstudien 

mit bereits etablierten MRT-Kontrastmitteln. 

In einer weiteren Studie wurde der Stellenwert der „allin-one“ 

MRT-Diagnostik im Rahmen des präoperativen Stagings 

von Pankreaskarzinomen evaluiert. Hierbei kamen 

insbesondere die Komponenten MR-Angiographie, MR-Choledochopankreatikographie 

und dynamische MRT der Bauchspeicheldrüse 

zum Einsatz. 


2. Magnetic Resonance Imaging (MRI) 

Animal studies were performed to evaluate new extra-cellular 

contrast materials in magnetic resonance angiography 

(MRA) of the abdominal aorta and the renal arteries. 

A prototype of a dedicated extremity coil was used for the 

optimisation of the contrast-enhanced (CE)-MRA of the peripheral 

arteries. A comparison with body coil and other surface 

coils was carried out. The dosage and flow rate of contrast 

material application were optimised. 

A phantom has been designed for the detection of small 

vessel diameters and the detection and the grading of 

stenoses. Other phantom studies were conducted to evaluate 

the visualisation of vascular stents by using different image 

modalities of MRI and MRA. 

In further clinical studies new higher concentrated contrast 

materials were evaluated. Different dosages in comparison 

with conventional MR contrast materials were examined. 

A prospective study was completed to define the value of 

a combined MRI examination protocol (contrast-enhanced 

MRI, MR angiography, MR cholangiopancreatography) in the 

preoperative assessment of relevant local tumour aspects in 

patients with suspected pancreatic cancer 


PD Dr. med. Rolf Vosshenrich 


Kopka L, Rodenwaldt J, Vosshenrich R, Fischer U, Renner B, Lorf T, Graessner J, Ringe B, Grabbe 

E (1999) Hepatic blood supply: comparison of optimized dual phase contrast-enhanced 

three-dimensional MR angiography and digital subtraction angiography. RADIOLOGY, 

211(1): 51-8. 

Obenauer S, Fischer U, Heuser M, Wilke R, Grabbe E (1999) [The optimization of MR cholangiopancreatography]. 

ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(6): 450-4. 

Rodenwaldt J, Kopka L, Castillo E, Fischer U, Grabbe E (1999) [The MR imaging of the vena 

cava system: a comparison of different technics]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(2): 100-5. 

Vosshenrich R, Kopka L, Rodenwaldt J, Castillo E, Grabbe E (1999) Gefäßversorgung der 

Leber - schnelle kontrastmittelgetsützte 3D-MR-Angiographie versus intraarterielle digitale 

Subtraktionsangiographie. MEDIZIN IM BILD, 4: 7-10. 

Baum F, Vosshenrich R, Fischer U, Castillo E, Grabbe E (2000) [Stent artifacts in 3D MR angiography: 

experimental studies]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 172(3): 278-81. 

Rodenwaldt J, Kopka L, Vosshenrich R, Fischer U, Grabbe E (2000) 3D MR angiography of 

the entire aorta: modified application of the body-phased array coil for a single-shot technique. 

EUR J RADIOL, 33(1): 41-9. 

Vosshenrich R, Engeroff B, Muller C, Fischer U, Grabbe E (2001) [Experimental evaluation 

of vessel diameter from 0.3 to 8 mm in CE MR angiography]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 173(9): 

842-7. 

Vosshenrich R, Fischer U, Grabbe E (2001) [MR-angiography in portal hypertension. State 

of the art]. RADIOLOGE, 41(10): 868-76. 

3. Mammographie 

Nach umfangreichen Phantomuntersuchungen wurde im November 

1999 die digitale Vollfeld-Mammographie mit einem 

Flachdetektor aus amorphem Silizium in der Abteilung eingeführt. 

In klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, 

dass das digitale System konventionellen Mammographiesystemen, 

die mit Film-Folien-Kombinationen arbeiten, bezüglich 

der Detektion und Bewertung mammographischer Läsionen 

überlegen ist. Desweiteren wurde in einer umfassen- 

311 7

3 312 Zentrum Radiologie ABTEILUNG DIAGNOSTISCHE RADIOLOGIE Centre for Radiology DEPARTMENT OF DIAGNOSTIC RADIOLOGY 

den Patientenstudie nachgewiesen, dass die Strahlenexposition 

der Patientinnen bei gleichzeitig verbesserter Bildqualität 

durch die digitale Technik reduziert werden kann. 

In Ergänzung zu dem digitalen Mammographiesystem wurde 

ein Programm zur computergestützten Auswertung der 

Mammogramme evaluiert. Der Computer übernimmt hierbei 

die Rolle eines Zweitbefunders, der auf Befunde hindeutet, die 

möglicherweise zunächst vom befundenden Radiologen übersehen 

wurden. Das computergestützte Detektionsverfahren ist 

in der Lage, bis zu 90 % auch kleinster, nicht-palpabler, allein 

mammographisch erfassbarer Karzinome automatisch zu 

detektieren. Problematisch ist derzeit jedoch, dass diese hohe 

Sensitivität mit einer relativ großen Zahl falsch positiver Befunde, 

d.h. einer niedrigen Spezifität erkauft wird. 

Ein anderer Ansatz zur Realisierung der digitalen Vollfeldmammographie 

basiert auf der Speicherfolien-Technik. Die 

Wertigkeit einer neuartigen Speicherfolie für die Mammographie, 

bei der das Lumineszenzlicht simultan von beiden Seiten 

der Folie mit einem nur 50 µm breiten Laserstrahl ausgelesen 

werden kann, wird derzeit evaluiert. 

3. Mammography 

After extensive phantom studies in November 1999, full-field 

digital mammography with an amorphous silicon based flatpanel 

detector was established in the Department of Diagnostic 

Radiology. Clinical studies proved the advantage of the 

digital system regarding to the detection and evaluation of 

mammographical lesions, compared to conventional screenfilm 

mammography. Furthermore, a comprehensive patient 

study showed a dose reduction with a simultaneously improved 

image quality, due to the digital technique. 

In addition to the digital mammography system, software 

for the computer aided diagnosis of mammograms was evaluated. 

The computer acts as a double reader, who points to 

findings, which the radiologist may at first have overseen. The 

computer aided diagnosis system is able to automatically detect 

up to 90% of even the smallest, non palpable, only mammograpically 

detectable carcinoma. However, this currently 

presents a problem in that this high sensitivity produces a 

great number of false positive findings, i.e. a low specificity. 

Another approach to realise full-field digital mammography 

based on computed radiography is based on the storage phosphor 

plate technique. The value of a new mammographic storage 

phosphor plate, using dual-side reading with a 50 µm laser 

beam is presently being evaluated. 


Prof. Dr. med. Uwe Fischer 


Hermann KP, Hundertmark C, Funke M, von Brenndorff A, Grabbe E (1999) [Direct digital magnification 

mammography with a large-surface detector made of amorphous silicon]. ROFO- 

FORTSCHR RONTG, 170(5): 503-6. 

Hermann KP, Obenauer S, Grabbe E (2000) [Radiation exposure in full-field digital mammography 

with a flat-panel x-ray detector based on amorphous silicon in comparison with 

conventional screen-film mammography]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 172(11): 940-5. 

Obenauer S, Hermann KP, Schorn C, Funke M, Fischer U, Grabbe E (2000) [Full-field digital 

mammography: a phantom study for detection of microcalcification]. ROFO-FORTSCHR 

RONTG, 172(7): 646-50. 

Obenauer S, Hermann KP, Schorn C, Fischer U, Grabbe E (2000) [Full-field digital mammography: 

dose-dependent detectability of breast lesions and microcalcinosis]. ROFO- 

FORTSCHR RONTG, 172 (12): 1052-6 

Fischer U (2001) [Conventional or digital mammography]. WIEN MED WOCHENSCHR, 

151(21-23): 552-5. 

Grabbe E, Fischer U, Funke M, Hermann KP, Obenauer S, Baum F (2001) [Value and significance 

of digital full-field mammography within the scope of mammography screening]. 

RADIOLOGE, 41(4): 359-65. 

Fischer U, Baum F, Obenauer S, Funke M, Hermann KP, Grabbe E (2002) [Digital full field 

mammography: comparison between radiographic direct magnification and digital monitorzooming]. 

RADIOLOGE, 42(4): 261-4. 

Hermann KP, Funke M, Grabbe E (2002) [Physical and technical aspects of digital mammography]. 

RADIOLOGE, 42(4): 256-60. 

Hermann KP, Obenauer S, Marten K, Kehbel S, Fischer U, Grabbe E (2002) Average glandular 

dose with amorphous silicon full-field digital mammography- Clinical results. ROFO- 

FORTSCHR RONTG, 174(6): 696-9. 

Hermann KP, Obenauer S, Funke M, Grabbe EH (2002) Magnification mammography: a comparison 

of full-field digital mammography and screen-film mammography for the detection 

of simulated small masses and microcalcifications. EUR RADIOL, 12(9): 2188-91. 



Funke M, Knochendichte und Knochenstruktur bei Osteoporose: Grundlagen, Methodik und 

aktueller Stand radiologischer Untersuchungsverfahren. Habilitation Universität Göttingen 

2000. 



Kahlen O, Dr. med., Die dynamische MR Mammographie nach diagnostischer oder therapeutischer 

Intervention. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Keßling C, Dr. med., Stereotaktische Punktion und präoperative Markierung in der Mammographie: 

Experimentelle und klinische Untersuchungen. Dissertation Universität Göttingen 


Luftner-Nagel S, Dr. med., Vergleich der Mikrokalkerkennung in Präparatradiographien von 

Mammastanzbiopsaten in 1,8 und 7facher Vergrößerung. Dissertation Universität Göttingen 


Margas A, Dr. med., Beurteilung der Spiral-CT-gestützten virtuellen Endoskopie der oberen 

Luftwege und des Gefäßsystems. Phantomuntersuchungen und erste klinische Ergebnisse. 


Puhl B, Dr. med., Optimierung der Computertomographie der Leber nach intravenöser 

Kontrastmittelgabe. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Bartkiewicz T, Dr. med., Phantomuntersuchungen zur Detektion von Mikrokalzifikationen 

mit der hoch auflösenden Vergrößerungsmammographie. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Freitag O, Dr. med., Messung der Knochendichte am Kalkaneus mit der Dual-Energie-Röntgenabsorptiometrie 

(DXA). Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Meier F, Dr. med., Kombinierter Einsatz von CTAP und CTA in der präoperativen Diagnostik 

intrahepatischer Herdbefunde. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Peters T, Dr. med., Direktradiographische Vergrößerungsmammographie (DIMA): Klinischer 

Stellenwert im Vergleich mit der konventionellen Mammographie. Dissertation Universität 


Schmidt C, Dr. med., Die Wertigkeit der Spiral-CT beim Nachweis renaler Raumforderungen 

sowie im präoperativen Staging von Nierenzellkarzinomen. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Wilke R, Dr. med., MR-Cholangiopankreatikographie - Technik, Optimierung und klinische 

Anwendung. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Volland M, Dr. med., Hochauflösende Magnetresonanztomographie zur Strukturanalyse des 

trabekulären Knochens am Beispiel desCalcaneus. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Hylak S, Dr. med., Elektrische Bioimpedanzmessung im Rahmen der bildgebenden Mammadiagnostik. 



Lehmann B, Dipl.-Ing., Ermittlung der Detective Quantum Efficiency (DQE) eines digitalen 

Röntgendetektors unter klinischen Bedingungen, Fachhochschule Gießen-Friedberg, Gießen, 

2001 

Marchot P, Dipl.-Ing., Ermittlung der detective quantum efficiency von digitalen Röntgendetektoren 

unter klinischen Bedingungen, Fachhochschule Gießen-Friedberg, Gießen, 2002


24.04.1999, XVII Göttinger Mamma-Symposium: Aktuelle Therapie des Mammakarzinoms, 

Abteilung Diagnostische Radiologie, Göttingen 

06.05.2000, XVIII Göttinger Mamma-Symposium: Klinische Erfahrungen mit der digitalen 

Vollfeldmammographies, Abteilung Diagnostische Radiologie, Göttingen 

05.05.2001, XVIX Göttinger Mamma-Symposium: Bildgebende Mammadiagnostik, Abteilung 

Diagnostische Radiologie, Göttingen 

27.04.2002, XX. Göttinger Mamma-Symposium: Pathomorphologie der Mamma – Strahlenexposition 

und Strahlenrisiko, Abteilung Diagnostische Radiologie, Göttingen 


Dr. Christina Hundertmark 

GE Medical Systems Coolidge Award 1999 

Dr. Matthias Funke 

Hans-Meyer-Stipendium der Röntgengesellschaft von Niedersachsen, Bremen und Sachsenanhalt 


Dr. Silvia Obenauer 

GE Medical Systems Coolidge Award 2001 

Hans-Meyer-Stipendium der Röntgengesellschaft von Niedersachsen, Bremen und Sachsenanhalt 



GE Medical Systems, Waukesha, Illinois, USA 

Siemens AG Medical Solutions, Erlangen 

Schering Deutschland GmbH, Berlin 



Mehrzeilen Spiral-CT (Light Speed, GE Medical Systems) 

Zwei 1,5 Tesla MRT Systeme (Sonata und Symphony, Siemens AG Medical Solutions) 

Digitales Vollfeldmammographiesystem (Senographe 2000D, GE Medical Systems) 


313 7


Zentrum Radiologie ABTEILUNG NEURORADIOLOGIE 

Centre for Radiology DEPARTMENT OF NEURORADIOLOGY 


Prof. Dr. med. Michael Knauth (seit 01.03.2003) 

Prof. Dr. med. (em.) Klaus Rittmeyer (bis 28.02.2003) 


Knauth, Michael (seit 3/2003) Prof. Dr. med. michael.knauth@med.uni-goettingen.de 39-6644 

Rittmeyer, Klaus (bis 2/2003) Prof. Dr. med. – – 


Mohr, Alexander Dr. med. alexander.mohr@med.uni-goettingen.de 39-9964 

Riegel, Antje Dr. med. antje.riegel@med.uni-goettingen.de 39-6661 


Roe3@med.uni-goettingen.de

3 316 Zentrum Radiologie ABTEILUNG NEURORADIOLOGIE Centre for Radiology DEPARTMENT OF NEURORADIOLOGY 


Die Aufgaben der Abteilung Neuroradiologie liegen in der Forschung, 

Lehre und Krankenversorgung. In der Forschung leistet 

die Abteilung insbesondere Unterstützung im Bereich Bildgebung 

für verschiedene Forschungsvorhaben wie z.B. dem 

Kompetenznetzwerk Schizophrenie und dem Kompetenznetzwerk 

Demenz. Weiterhin finden im Rahmen klinischer Studien 

Kooperationen mit dem Max-Planck-Institut für experimentelle 

Medizin in Göttingen, sowie den Abteilungen Neurologie, 

Neurochirurgie und der Psychiatrischen Klinik des Universitätsklinikums 

Göttingen statt. 

Die Abteilung Neuroradiologie war bis Ende Februar 2003 

durch Herrn Prof. Rittmeyer besetzt. Als Nachfolger ist Herr Prof. 

Knauth berufen worden. Die Forschungsschwerpunkte von 

Prof. Knauth, die er in die Abteilung einbringt, sind bildgebende 

Verfahren bei Resektion von Hirntumoren einschließlich 

intraoperative MRT, Akutdiagnostik des Schlaganfalles, sowie 

Risikofaktoren und Spätschäden bei Sporttauchern. Ein 

weiterer Schwerpunkt der Abteilung Neuroradiologie ist die 

endovaskuläre Therapie neurologischer (Gefäß-) Erkrankungen. 

Abstract 

The Department of Neuroradiology is responsible for (neuro-) 

radiologic diagnosis and endovascular therapy in “main specialties” 

of the university hospital (Neurology, Neurosurgery, 

ENT, Opthalmology, Neuropediatrics). A considerable amount 

of teaching work is also undertaken by the Department. Several 

research cooperations have been established, e.g. “Kompetenznetzwerk 

Schizophrenie”, “Kompetenznetzwerk Demenz” 

and clinical research cooperations with the Department 

of Neurology and the Department of Neurosurgery. Until February 

2003 the head of the Department of Neuroradiology was 

Prof. Rittmeyer headed the Department up to February 2003 

and as of. March 2003, Prof. Knauth has been appointed as 

new director of the Department. Prof. Knauth has introduced 

the following research foci to the Department: imaging technology 

in the resection of brain tumours, including intra-operative 

MRT, acute diagnosis of strokes, as well as risk factors 

and delayed trauma in sport divers. A further focus is the endovascular 

therapy of neurological diseases. 


Prof. Dr. Eckhardt Rüther, Kompetenznetzwerke Demenz und Schizophrenie, Abteilung Psychiatrie 

und Psychotherapie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Gabriela Stoppe, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Michael Buchfelder, Abteilung Neurochirurgie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Hilmar Prange, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich, Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen 

Prof. Dr. Jens Frahm, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen 


Degner D, Bleich S, Riegel A, Ruther E (1999) [Orofaciodigital syndrome—a new variant? Psychiatric, 

neurologic and neuroradiological findings]. FORTSCHR NEUROL PSYC, 67(12): 525-8. 

Funke M, Netsch T, Breiter N, Biehl M, Peitgen HO, Grabbe E (1999) [Computer-assisted visualization 

of digital mammography images]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(5): 359-63. 

Weih M, Kallenberg K, Bergk A, Dirnagl U, Harms L, Wernecke KD, Einhaupl KM (1999) 

[Attenuated stroke severity after prodromal TIA: a role for ischemic tolerance in the brain?] 

STROKE, 30: 1851-4. 

Degner D, Bleich S, Riegel A, Sprung R, Poser W, Ruther E (2000) [Follow-up study after enteral 

manganese poisoning: clinical, laboratory and neuroradiological findings]. NERVEN- 

ARZT, 71(5): 416-9. 

Kuhlmann T, Schroter A, Dechent P, Weber F, Rustenbeck HH, Fuzesi L, Bruck W, Ehrenreich 

H, Frahm J (2001) Diagnosis of a multifocal B cell lymphoma with preceding demyelinating 

central nervous system lesions by single voxel proton MR spectroscopy. J NEUROL NEU- 

ROSUR PS, 70(2): 259-62. 

Papos M, Pekrun A, Herms JW, Behr TM, Meller J, Rustenbeck HH, Kretzschmar HA, Becker 

W (2001) Somatostatin receptor scintigraphy in the management of cerebral malignant ectomesenchymoma: 

a case report. PEDIATR RADIOL, 31(3): 169-72. 

Rainov NG, Fels C, Droege JW, Schafer C, Kramm CM, Chou TC (2001) Temozolomide enhances 

herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir therapy of malignant glioma. CAN- 

CERGENE THER, 8(9): 662-8. 

Schafer C, Fels C, Brucke M, Holzhausen HJ, Bahn H, Wellman M, Visvikis A, Fischer P, Rainov 

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Doerr R, Dr. med., Gegenwärtiger Stellenwert der Schnittbildverfahren (MRT und CT) bei 

der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Seipelt M, Dr. med., Bildgebende Diagnostik alkoholbedingter morphologischer Veränderungen 

des Zentralnervensystems. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Tomkiewicz W, Dr. med., Stellenwert der modernen Bildgebung (CT und MRT) für die differentialdiagnostische 

Zuordnung verschiedener Ursachen von Schwerhörigkeit. Dissertation 


Javaheripour K, Dr. med., Granulomatöse Erkrankungen des ZNS, neuroradiologische Bildgebung, 

klinisches Spektrum und differentialdiagnostische Probleme. Dissertation Universität 


Wust C, Dr. med., Leukoaraiosis - eine differentialdiagnostische Herausforderung an die moderne 

Bildgebung (CT und MRT). Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Müller A, Dr. med., Volumenmessung am Hippokampus mittels der Magnetresonanztomographie 

zum Nachweis von Hirnatrophie bei alkoholabhängigen Patienten mit Hyperhomozysteinämie. 


Ranck G, Dr. med., Der Stellenwert der modernen Bildgebung (CT und MRT) bei der Langzeituntersuchung 

von Patienten mit Lithiummedikation im Hinblick auf mögliche zerebrale 

Veränderungen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Reichardt K, Dr. med., Sind die in der modernen Bildgebung bei behandelten Epilepsie- 

Patienten nachweisbaren Kleinhirnatrophien wirklich antiepileptikabedingt? Dissertation 


Hosse U, Dr. med., Beitrag der Magnetresonanztomographie zur Diagnostik und Therapieplanung 

bei Temporallappenepilepsie. Dissertation Universität Göttingen 2002.

Schühle K, Dr. med., Sinusvenenthrombose - eine differentialdiagnostische Herausforderung 

an die moderne Bildgebung: Rolle der Magnetresonanztomographie. Dissertation Universität 


Sehmisch S, Dr. med., Die Wertigkeit der Magnetresonanztomographie in Diagnostik und 

Therapie der Trigeminusneuralgie und des atypischen Gesichtsschmerzes. Dissertation Universität 



Prof. Michael Knauth 

Juni 1999: 2. Preis der Stiftung Deutsche Schlaganfallhilfe für die Arbeit „Paradoxe Gasembolien 

als Ursache ischämischer Hirnläsionen bei Sporttauchern“ 

Sept. 2000: Scientific Award der European Society of Neuroradiology für die Arbeit “Intraoperative 

MRI: the role of neuroradiology in the resection of brain tumors“ 

Okt. 2002: Heller-Mager-von-Schrötter-Preis der Gesellschaft für Tauch- und Überdruckmedizin 

für die Arbeit „Tauchmedizinische und tauchphysiologische Untersuchungen zur Rolle 

von Rechts-Links-Shunts“ 

Wissenschaftliche Kooperationen | Scientific Cooperations 

Prof. Dr. Rüther, Ictus Studie „The impact of treatment with acetylcholinesterase inhibitors 

on Europeans with Alzheimer’s Disease“ und „Zentrale Auswertung von Computer- bzw. Kernspintomogrammen 

im Rahmen des Kompetenznetzwerkes Schizophrenie“, Abteilung Psychiatrie 

und Psychotherapie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Stoppe, „Klinische Korrelate von Läsionen der weißen Substanz bei Patienten mit 

Alkoholkrankheit“, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Buchfelder, „Sandostatin LARa randomised,open label,multicenter study comparing 

the efficacy and safety of medical treatment with Sandostatin with that of surgical therapy 

in newly diagnosed acromegalic patients with microadenomas or macroadenomas“, 

Abt. Neurochirurgie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Dr. Ehrenreich, „Erytropoietin treatment for acute stroke multicenter trial“, Max 

Planck Institut für experimentelle Medizin, Göttingen 

Prof. Dr. Prange, „Erytropoietin treatment for acute stroke multicenter trial”, Abt. Neurologie, 




Philips Gyroscan NT MRT 1,5 Tesla 

Toshiba Xpress / GX SpiralCT 

Philips Integris 2000 DSAngiographie 


317 7


Zentrum Radiologie ABTEILUNG STRAHLENTHERAPIE UND RADIOONKOLOGIE 

Centre for Radiology DEPARTMENT OF RADIOTHERAPY AND RADIATION ONCOLOGY 


Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Clemens F. Hess 


Hess, Clemens F. Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. cfhess@med.uni-goettingen.de 39-6181 


Schmidberger, Heinz PD Dr. med. hschmbg@med.uni-goettingen.de 39-6191 

Weiss, Elisabeth Dr. med. eweiss@gwdg.de 39-8845 

Pradier, Olivier Dr. med. opradie@gwdg.de 39-8845 


3 Erarbeitung biologisch/medizinischer Grundlagen 

zum klinischen Einsatz multimodaler Therapiekonzepte 

3 Entwicklung prädiktiver Tests für eine 

individualisierte Therapieplanung 

3 Räumliche Präzision in der Strahlentherapie 

3 Klinische Studien zur multimodalen Therapie von 

Tumorerkrankungen 


3 Biological Basis of Combined Modality Treatments 

3 Development of Predictive Assays with Respect to 

Individual Treatment Planning 

3 Geometrical Accuracy in Radiotherapy 

3 Clinical Studies for Combined Modality Treatments 

of Tumours 


cfhess@med.uni-goettingen.de

3 320 



Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Krankenversorgung, 

der Forschung und der Lehre. Die Forschungsaktivitäten zielen 

auf eine Verbindung der klinischen Krankenversorgung mit den 

biologischen und physikalischen Grundlagen der Strahlentherapie. 

Es sollen Erkenntnisse der Grundlagenforschung für 

die klinische Anwendung in einer individualisierten Strahlentherapie 

nutzbar gemacht werden. 

Biologisch/medizinisch steht die Erarbeitung von Grundlagen 

zur klinischen Anwendung multimodaler Therapiekonzepte 

im Vordergrund. Daneben wird an der Entwicklung von 

Testszur Vorhersage der individuellen Strahlenreaktion gearbeitet. 

Physikalisch/technisch wurden wegweisende Untersuchungen 

zur räumlichen Präzision in der Strahlentherapie 

durchgeführt. Die Präzision der Dosisapplikation bei der 

Radiotherapie hat einen entscheidenden Einfluss auf die Lokalkontrolle 

und damit auf die dauerhafte Kuration einer 

Tumorerkrankung. 

Klinische Studien zur multimodalen Therapie von Tumorerkrankungen 

vervollständigen als vierter Schwerpunkt die 

Forschungsaktivitäten der Abteilung. Es wurden Kopf-Hals- 

Tumore, Bronchialkarzinome, Ösophaguskarzinome, Hodentumore 

und maligne Lymphome im Rahmen von klinischen 

Studien behandelt. 

Preface 

The Department of Radiotherapy and Radiation Oncology undertakes 

treatment, research, and teaching responsibilities. 

The research activities aim to connect clinical patient treatment 

with the biological and physical fundamentals of radiotherapy. 

The research focuses on the translation of basic research 

into clinical application, thereby considering principal aspects 

of individualised radiotherapy. The biological research involves 

the effects of combined modality treatment on normal 

and tumour cells, as well as the development of assays for 

the prediction of radiation responses. The physical research 

focuses on the accuracy of dose application. Geometrical accuracy 

is of significant importance for local tumour control, for 

the reduction of distant metastases, and thus for patient cure. 

A fourth focus is on clinical studies with respect to combined 

modality treatments. We investigated head and neck cancers, 

lung cancers, oesophageal cancers, testicular cancers, and 

malignant lymphoma in clinical studies. 

1. Erarbeitung biologisch/medizinischer 

Grundlagen zum klinischen Einsatz 

multimodaler Therapiekonzepte 

Durch den zunehmend verbreiteten Einsatz multimodaler Therapiekonzepte 

kommt es zu gleichzeitiger oder dicht aufeinanderfolgender 

Anwendung von Radiotherapie und systemischer 

Therapie. Es wurde gezeigt, dass kombinierte Therapien 

die Strahlenantwort von Tumoren und Normalgeweben verändern 

können. Im Berichtszeitraum wurde schwerpunktmäßig 

die strahlenmodifizierende Wirkung von Zytokinen (Interferone), 

und neuerer Zytostatika (Taxane, Topoisomerasehemmer) 

untersucht. Etablierte Tumorlinien, primäre Tumorzellen 

oder Normalgewebskulturen wurden unter Variation der 

Dosen und der zeitlichen Abfolgen einer Kombinationsbehandlung 

unterzogen. Ziel der Arbeiten ist es die Mechanismen 

der Interaktionen auf dem zellulären und dem subzellulären 

Niveau zu ergründen, um durch die Kenntnis von Interaktionsmechanismen 

Richtlinien für die klinische Anwendung 

von Kombinationstherapien zu erarbeiten. Als Endpunkte wurden 

das Überleben der Zellen im Koloniebildungstest, das Ausmaß 

der induzierten DNA-Schäden (Chromosomenaberrationen, 

DNA-Rejoining), das Ausmaß der induzierten Apoptosen 

und Veränderungen des Zellzyklus und der Zelldifferenzierung 

bestimmt. Die Beeinflussung der Reparaturmechanismen 

durch Interferon wurde in low dose rate-, split dose- und delayed-plating-Versuchen 

ermittelt. 

Es zeigte sich, dass Zellkulturen unterschiedlich stark durch 

eine Behandlung mit Zytokinen oder Zyzostatika sensibilisiert 

werden können, auch wiesen sie jeweils signifikante Unterschiede 

in ihrer intrinsischen Strahlensensitivität auf. Das Ausmaß 

einer Strahlensensibilisierung wurde in keinem Fall durch 

die alleinige zytotoxische Wirkung der entsprechenden Testsubstanz 

bestimmt. Die Beeinflussbarkeit der Strahlenreaktion 

war eher vom untersuchten Zelltyp und dem genetischen 

Repertoire der Zellen geprägt. Dennoch zeigten sich bei der 

Kombination von Beta-Interferon und Bestrahlung durchgehend 

synergistische Effekte, hingegen bei der Kombination 

von Taxol oder Topotecan und Bestrahlung überwiegend 

additive Effekte. Die Mechanismen der Interaktion der untersuchten 

Verbindungen und der Bestrahlung sind noch nicht 

völlig aufklärt, die Ergebnisse weisen aber auf eine Deregulation 

des Zellzyklus, eine vermehrte Apoptoseinduktion und 

Veräderungen in der Regulation der Reparatur strahleninduzierter 

Schäden als entscheidende Mechanismen hin. 

1. Biological Basis of Combined 

Modality Treatments 

Due to the increasingly common use of combined modality 

treatments, patients will receive radiotherapy and systemic 

therapy at the same time or within a short time period. It has 

been shown that combined modality treatment will modify the 

radiation response of tumours and normal tissue. From 1999 

to 2002, our work focused on the radiomodifying effects of cytokines 

(interferons), and newer classes of cytostatic drugs 

(taxanes, topoisomerase inhibitors). Established tumour cell 

lines, primary tumour cultures and normal tissue cultures received 

combined modality treatment, where doses, as well 

as the time courses of treatments, were changed. The aim of 

the studies was to clarify the mechanisms of interaction on the 

cellular and sub-cellular level. A deeper insight into the mechanisms 

of interaction between radiation and cytokines and radiation 

and cytostatic drugs should improve the clinical ap-

plication of combined modality treatment. The endpoints of 

the studies were the cellular survival in clonogenic assays, the 

amount of induced DNA-damage (chromosome aberrations, 

DNA-rejoining), the amount of induced apoptosis, and changes 

in the cell cycle and in cellular diffrentiation patterns. The influence 

of interferon on cellular repair mechanisms was tested 

in low dose rate-, split dose-, and delayed plating experiments. 

Treatment of the cell cultures with cytokines and cytostatic 

drugs resulted in different grades of sensitisation and the 

cultures showed significant differences in their intrinsic radiosensitivity. 

There was no correlation between the cytotoxicity 

of the drugs tested and their radiosensitising abilities. Induced 

changes in the radiation response were predominantly 

dependent on the type and the genetic repertoire of the cell. 

However, the combination of interferons and radiation mostly 

yielded supraadditive effects, whereas the combination of 

taxanes or topoisomerase inhibitors with radiation resulted in 

purely additive effects. As yet, the mechanisms of interaction 

between radiation and the drugs tested are not fully understood. 

However, our results indicate a deregulation of the cell 

cycle, an increased induction of apoptosis, and changes in the 

regulation of the repair of radiation induced DNA-damage as 

the predominant mechanisms. 


PD Dr. med. Heinz Schmidberger 

Dr. med. Olivier Pradier 


K. Dittmann, Sektion für Strahlenbiologie und Molekulare Umweltforschung, Universität 

Tübingen 

L. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Götttingen 


Pradier O, Laurent D, Schmidberger H, Rave-Frank M, Rubisch K, Krebeck M, Weiss E, Hess 

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Schmidberger H, Rave-Frank M, Lehmann J, Schweinfurth S, Pradier O, Hess CF (1999) Radiosensitizing 

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Schmidberger H, Rave-Frank M, Lehmann J, Schweinfurth S, Rehring E, Henckel K, Hess CF 

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2. Entwicklung prädiktiver Tests für eine 

individualisierte Therapieplanung 

Physikalisch ist die individualisierte Strahlentherapie durch 

die dreidimensionale Bestrahlungsplanung und eine optimierte 

räumliche Dosisapplikation auf hohem Niveau. 

Biologische Tests zur Vorhersage der Strahlenreaktion stehen 

noch am Anfang ihrer Entwicklung. Allerdings ist bekannt, 

dass neben etablierten klinischen Parametern wie Tumorgröße 

oder Invasionstiefe auch biologische Faktoren wie die Sauerstoffversorgung 

oder die individuelle (genetisch determinierte) 

Strahlensensitivität eine bedeutende Rolle spielen. Ein 

Zusammenhang zwischen strahleninduzierten Chromosomenaberrationen 

und der intrinsischen individuellen Strahlensensitivität 

lässt sich sowohl auf Grund ihrer Entstehung aus 

Fehlreparaturprozessen von DNA-Doppelstrangbrüchen, als 

auch ihrer Auswirkung auf Regulationsmechanismen innerhalb 

der Zelle annehmen. Aus Operations- oder Biopsiematerial 

konnten erfolgreich primäre Tumorzellen kultiviert und daraus 

permanente Kulturen etabliert werden. Die FISH-Technik zur 

Bestimmung von Chromosomenaberrationen im Tumormaterial 

wurde etabliert. Für viele Tumorzellkulturen ging eine erhöhte 

Strahlensensitivität mit einer erhöhten Aberrationsausbeute 

einher. 

Aus Hautstanzen wurden Kulturen dermaler Fibroblasten 

angelegt. In diesen Kulturen konnten wir zeigen, dass die 

Strahlenreaktion zusätzlich durch nicht unmittelbar mit der 

DNA-Reparatur korrelierte Endpunkte (Differenzierung, Zytokinproduktion) 

beeinflusst wird. Spender, deren Fibroblasten 

sich als besonders strahlenempfindlich erwiesen, zeigten teilweise 

auch unerwartete klinische Reaktionen sowie eine 

erhöhte Strahlensensitivität bei der Untersuchung ihrer 

Lymphozyten. An weiteren Blutkulturen von Tumorpatienten 

wurde die Rate an spontanen und an strahleninduzierten 

Chromosomenaberrationen bestimmt, mit dem Ziel den Zusammenhang 

zwischen genomischer Instabilität, die sich 

durch eine erhöhte Aberrationsrate manifestiert und der Entstehung 

therapieassoziierter Zweitmalignome zu prüfen. Es 

zeigte sich beispielsweise, dass Patienten mit testikulären Seminomen 

im Vergleich zu einer Kontrollpopulation signifikant 

erhöhte Raten an reziproken Translokationen hatten. Die Entwicklung 

therapieassoziierter Nebenwirkungen oder von Zweitmalignomen 

wird bei diesen Patienten weiter beobachtet. 

2. Development of Predictive Assays with 

Respect to Individual Treatment Planning 

Three dimensional treatment planning and geometrical accuracy 

determine the physically high level of individualised radiotherapy. 

Reliable biological tests to predict the radiation response 

are still in the early stages. It is known, however, that 

biological factors, such as the individual (genetically determined) 

radiosensitivity play an important role beneath established 

parameters like tumour volume, invasion depth, or 

oxygen supply. A correlation between the amount of radiation-induced 

chromosome aberrations and intrinsic individual 

321 7

3 322 



radiosensitivity can be expected based on the mechanisms 

of the aberration formation, as well as on their consequences. 

Since aberrations can be assumed to arise predominantly from 

unrepaired or misrepaired radiation-induced DNA doublestrand 

breaks, the yield of aberrations should be a manifestation 

of the cellular ability and acuity to cope with the radiation-induced 

DNA damage. Using operation- or biopsy material, 

we were able to establish primary tumour cell cultures 

and immortalised cell lines. The FISH-technique to determine 

chromosome aberrations was adapted to the tumour material. 

In most tumour cell lines, an increased aberration yield was 

correlated with increased radiation sensitivity. Using skin biopsies, 

we could show that in the fibroblast cell system, radiosensitivity 

is determined not only by processes directly involved 

in DNA-damage recognition and repair, but also by intracellular 

signalling cascades, which will lead to cytokin production 

and differentiation processes. Donors whose fibroblasts 

were remarkably radiosensitive showed unexpected clinical 

side-reactions and higher lymphocyte radiosensitivity. Further 

studies, using lymphocytes of cancer patients, focused 

on the relationship between genomic instability, represented 

by spontaneous and induced chromosome aberrations, and 

the occurrence of therapy-associated second cancers. We 

could show that patients with testicular seminoma had a significantly 

higher rate of reciprocal translocations than an unaffected 

control group. The development of therapy associated 

side effects or of second cancers for these patients is under 

investigation. 




P. Virsik-Köpp, Abteilung Klinische Strahlenbiologie und Klinische Strahlenphysik, Universität 

Göttingen 

H.-P. Rodemann, Sektion für Strahlenbiologie und Molekulare Umweltforschung, Universität 

Tübingen 

U. Oppitz, Abteilung Strahlentherapie, Universität Würzburg 

V. Rudat, Abteilung Strahlentherapie, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg 

N. Güven, Queensland Institute of Medical Research, Herston, Australien 


Virsik-Peuckert P, Rave-Frank M, Schmidberger H, Hess CF (1999) Differences in radiationinduced 

chromosome aberrations in different cell types of healthy individuals and cancer 

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3. Räumliche Präzision in der Strahlentherapie 

Die Präzision der Dosisapplikation bei der Radiotherapie hat 

einen entscheidenden Einfluss auf die Lokalkontrolle und sehr 

häufig auch auf die dauerhafte Kuration einer Tumorerkrankung. 

Sowohl patienten- als auch arztbedingte Faktoren können 

jedoch die räumliche Präzision beeinträchtigen. Verschiedene 

dieser Einflussfaktoren wurden untersucht. 

Eigene Untersuchungen zur Präzision der Lagerung bei Patientinnen 

mit gynäkologischen Tumoren ergaben, dass hinsichtlich 

der Zielvolumenerfassung die Lagerung der Patienten 

(Rückenlage, Bauchlage, Bauchlage mit Bauchbrett) keinen 

wesentlichen Einfluss hat. Es sollte daher die Bestrahlung 

in Bauchlage mit Bauchbrett bevorzugt werden, da diese Lagerung 

zur verbesserten Dünndarmschonung beiträgt. Hinsichtlich 

der Lagerungsgenauigkeit wurde weiterhin das konventionelle 

Laser-basierte System mit einem Lagerungssystem 

zur stereotaktischen Ganzkörperbestrahlung verglichen. Es 

zeigten sich hierbei keine relevanten Vorteile für das Stereotaxiesystem. 

Allerdings erlaubt das neue System, individuelle 

Patientenbewegungen inklusive Atemfrequenz und Atemamplitude 

sowie Time-Trends in der Bewegung quantitativ 

zu bestimmen und dadurch systematische Fehler zeitgerecht 

zu erkennen. 

Für die Präzision bei der Zielvolumenerfassung spielt die 

Organbewegung eine wesentliche Rolle. Es wurde deshalb die 

Uterusbeweglichkeit während einer Bestrahlungsserie untersucht. 

Obwohl sich insgesamt keine signifikanten Lageänderungen 

des Uterus ergaben, werden aufgrund unterschiedlicher 

individueller Schwankungen regelmäßige Schnittbildbasierte 

Feldkontrollen, z.B. mittels CT oder MRT empfohlen. 

Der grundlegende Schritt bei der Bestrahlungsplanung ist 

die Einzeichnung des klinischen Zielvolumens. Eine zu diesem 

Thema durchgeführte Untersuchung ergab eine erhebliche 

Variabilität hinsichtlich Größe und Lage der eingezeichneten 

klinischen Zielvolumina für verschiedene Untersucher. Beim 

Vergleich der verschiedenen Faktoren, die zur Gesamtpräzision 

beitragen, erscheint die Variabilität bei der Zielvolumendefinition 

für die Gesamtpräzision entscheidend zu sein. 

3. Geometrical Accuracy in Radiotherapy 

The accuracy of dose application is of significant importance 

for local tumour control and also very often for the reduction 

of distant metastases. Both patient- and physician-related factors 

may influence geometrical precision. A variety of these factors 

were examined. 

Our own analysis concerning the precision of patient positioning 

in patients with gynaecological tumours, showed that 

the positioning mode of the patient (supine, prone, prone with 

belly-board) has no major influence on the coverage of the targetvolume. 

Therefore, a prone position with belly-board is recommended 

since this position improves protection of the 

small intestine. With regard to positioning accuracy, we compared 

the conventional laser-based system with a system designed 

for stereotactic body irradiation. We found no relevant 

differences between the two systems with regard to positioning 

accuracy. However, the new system enables quantitative 

registration of individual patient movement including breathing 

frequency, breathing amplitude and time trends in patient 

movement. This allows early identification of systematic errors.

Organ movement plays a major role for the precision of target 

volume coverage. We therefore analysed the movement 

of the uterus during a radiation series. Although no significant 

changes in uterus position were identified, significant individual 

changes in the uterus position require repeated field 

controls using CT or MRI. 

The fundamental step of radiation therapy planning is the 

contouring of the clinical target volume. A study on this subject 

involving patients with gynaecological tumours resulted 

in a considerable variability concerning the magnitude and position 

of the contoured clinical target volumes for the participating 

physicians. Incomparing the different factors that influence 

the global geometrical precision in radiotherapy, the 

variability in target volume definition appears to play the most 

important role. 


Dr. med. Elisabeth Weiss 


Pradier O, Schmidberger H, Weiss E, Bouscayrol H, Daban A, Hess CF (1999) Accuracy of alignment 

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4. Klinische Studien zur multimodalen Therapie 

von Tumorerkrankungen 

Studien aus eigener Initiative (monozentrisch) 

3 Kombinationstherapie mit ionisierender Strahlung und Fludarabin 

bei fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen (Studie 

aktiv; Ethikantrag 5/2/99). 

3 Kombinationstherapie mit prolongierter Mitomycin C und 

5-FU Infusion simultan zur Radiotherapie ausgedehnter Tumore 

der Kopf-Hals-Region (Studie aktiv; Ethikantrag). 

3 Retrospektive Analyse der adjuvanten Radiotherapie nach 

Laserresektion fortgeschrittener Tumore der Kopf-Hals-Region. 


3 Retrospektive Analyse der Neoadjuvanten Radiochemotherapie 

bei fortgeschrittenen Karzinomen des Oesophagus. 

3 Retrospektive Analyse der Neoadjuvanten Radiochemotherapie 

mit Cisplatin bei den fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen. 

3 Rezidivanalyse nach kombinierter Chemo- und Strahlentherapie 

aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome. 

Multicenterstudien aus eigener Initiative 

3 Prospektiv randomisierte Phase III-Studie zur Behandlung 

von testikulären Seminomen im Stadium I: adjuvante Radiotherapie 

versus Carboplatin Chemotherapie (Studie abgeschlossen). 

3 Randomisierte Studie zur hochdosierten Radiochemotherapie 

mit Stammzelltransplantation vs. Melphalan-Doppeltransplantation 

beim Multiplen Myelom (Studie abgeschlossen). 

Multicenterstudien, an denen teilgenommen wird 

Maligne Lymphome 

3 Studien zum Morbus Hodgkin des Erwachsenen HD 10, 

HD 11, HD 12 (Studien abgeschlossen). 

3 Studie zum Morbus Hodgkin bei Kindern und Jugendlichen 

HD 95. 

3 Hochdosischemotherapie und Ganzkörperbestrahlung bei 

fortgeschrittenen niedrig malignen B-Zell-Lymphomen. 

3 Studien zu den hoch malignen NHL der DSHNHL (Deutsche 

Studiengruppe für die Therapie der hoch malignen Non- 

Hodgkin Lymphome). 

Hodentumore 

3 Multizentrische Beobachtungsstudie zur Strahlentherapie 

der Testikulären intraepithelialen Neoplasie (Studie abgeschlossen). 

Kopf-Hals-Tumore 

3 Adjuvante Radiotherapie versus Radiochemotherapie bei 

operierten Tumoren im Kopf-Hals-Bereich mit hohem Rezidivrisiko. 

Rektumkarzinome 

3 Adjuvante und Neoadjuvante Radiochemotherapie des 

Rektumkarzinoms (ARO/AIO/CAO-Studie) (Studie abgeschlossen). 

3 Kombinationstherapie von oralem Uracil/Ftorafur (UFT) plus 

Leukovorin und ionisierender Strahlung bei Patienten mit 

rezidivierten Rektumkarzinomen (Studie abgeschlossen). 

4. Clinical Studies for Combined Modality 

Treatments of Tumours 

Self-initiated monocentric studies 

3 Combined therapy of lung cancer with ionising irradiation 

and fludarabine. 

3 Combined therapy with comtinuous Mitomycin and 5-FU 

infusion and simultaneous radiotherapy in advanced head 

and neck cancer. 

323 7

3 324 



3 Retrospective analysis of adjuvant radiotherapy following 

laser surgery in advanced head and neck cancer. 

3 Retrospective analysis of neoadjuvant radio-chemotherapy 

in advanced esophageal cancer. 

3 Retrospective analysis of simultaneous radiation with low 

dose cisplatinum in advanced lung cancer. 

3 Patterns of recurrences after chemotherapy and radiotherapy 

in aggressive Non-Hodgkins-Lymphoma. 

Self-initiated multi-centric studies 

3 Prospective randomised study on the treatment of testicular 

seminoma in stage I: adjuvant radiotherapy versus Carboplatinum 

chemotherapy (Study closed). 

3 Randomised study on high dose radio-chemotherapy with 

stem cell rescue versus Melphalan double transplantation 

in multiple myeloma (Study completed). 

Participation in multi-centric studies 

Malignant Lymphoma 

3 German multi-centre studies on Hodgkin’s disease. 

3 German multi-centre studies on Hodgkin’s disease in children 

and adolescents (HD 95). 

3 High-dose therapy and TBI in advanced indolent lymphoma. 

3 Studies of the German study group for the treatment of aggressive 

Non Hodgkin`s lymphoma. 

Testicular cancer 

3 Multi-centre study on radiotherapy of testicular intraepithelial 

neoplasia. 

Head and Neck Cancer 

3 Adjuvant radiotherapy versus radio-chemotherapy in high 

risk head and neck cancer after surgery. 

Rectal Cancer 

3 Adjuvant versus neoadjuvant radio-chemotherapy in rectal 

cancer. 

3 Combined therapy with oral UFT plus leucovorin and ionising 

irradiation in recurrent rectal cancer. 



Dr. med. O. Pradier 


Bamberg M, Schmidberger H, Meisner C, Classen J, Souchon R, Weinknecht S, Schorcht J, 

Walter F, Engenhart-Cabillic R, Schulz U, Born H, Flink M (1999) Radiotherapy for stages I and 

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Heimpel H, Hess CF, Hohenberger W, Nagel GA, Schaefer HE (1999) Second Opinion in der 

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Pradier O, Hummers-Pradier E, Gaci Z, Jadaud D, Descrozailles JM, Gesta P, Germain T, Daban 

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Karstens JH, Becker H, Hess C, Raab R (2001) Adjuvant versus neoadjuvant radiochemotherapy 

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Schmidberger H, Die Modulation der Strahlensensitivität von menschlichen Tumorzellen 

durch Interferon-b. Habilitation Universität Göttingen 2000. 



Cepek S, Dr. med., Vergleichende Untersuchungen zur Kombinationswirkung von humanem 

und rekombinantem Interferon-b und Röntgenstrahlen auf Bronchialkarzinomzellen 

in vitro. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Glomme S, Dr. med., Experimentelle Untersuchung zur Wirkung von Topotecan und b-Interferon 

auf das Überleben von Glioblastomzellen bei Bestrahlung mit y-Strahlen - Ergebnisse 

von in vitro-Experimenten an der Glioblastomzellinie U-373 MG. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Hempen C, Dr. med., Strahlentherapie von Patienten mit Hirnmetastasen und primären Hirntumoren: 

Behandlungsergebnisse unter besonderer Berücksichtigung der Steroidmedikation. 


Kim S, Dr. med. dent., Bestimmung der enoralen neutrophilen Granulozyten bei Patienten 

mit Kopf- und Halstumoren unter Strahlentherapie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Rehring E, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zur Wirkung von Interferon-beta allein 

oder kombiniert mit Bestrahlung auf humane Lungenfibroblasten in vitro. Dissertation 


Bernardi M, Dr. med., Retrospektive Studie zur Radiotherapie bei testikulären Seminomen 

in den Stadien I, IIA, IIB und IIC. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Boumann A, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zur Kombinationswirkung von Interferon-beta 

und Röntgenstrahlung beim Oropharynx-Karzinom - Ergebnisse von in vitro-Experimenten 

an der Oropharynx-Karzinomzelllinie ZMK-1. Dissertation Universität Göttingen 


Jakob S, Dr. med., Hämatotoxische Nebenwirkungen der perkutanen Strahlentherapie bei 

verschiedenen Zielvolumina. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Nitsche M, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zu strahleninduzierten morphologischen 

Differenzierungsmustern und TGFb1 in humanen Hautfibroblasten: Vergleich zwischen 

gesunden Spendern und Tumorpatienten mit Früh- und Spätnebenwirkungen. Dissertation 


Pabst R, Dr. med., Subjektive Einschätzung von Therapiefolgen in der Behandlung des Morbus 

Hodgkin: Interindividuelle Variabilität und ihre klinische Bedeutung. Dissertation Universität 




Hofman-Hüther H, Dr. rer. nat., Wirkung schwerer Ionen auf strahlenresistente und strahlensensitive 

Tumorzellen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Martin T, Dipl.-Biol., Zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen zur Reparaturkapazität 

und Reparaturgenauigkeit von isolierten Tumorzellen. Diplomarbeit Universität 


EU-Projekt |European Research Projects 

TELEPLAN (IST-Programm), 2000-2001

Zentrum Radiologie ABTEILUNG NUKLEARMEDIZIN 

Centre for Radiology DEPARTMENT OF NUCLEAR MEDICINE 


PD Dr. med. Johannes Meller (kommissarischer Leiter seit 29.05.2002) 

Prof. Dr. med. Wolfgang Becker (Abteilungsdirektor, verstorben am 28.05.2002) 


Meller, Johannes PD Dr. med. jmeller@med.uni-goettingen.de 39-8512 

Luig, Heribert Prof. Dr. Dr. hluig@med.uni-goettingen.de 39-6392 

Becker, Wolfgang (verstorben 28.05.2002) Prof. Dr. med. – – 


Siefker, Ursula Dr. med. usiefker@med.uni-goettingen.de 39-8516 

Sahlmann, Carsten Oliver Dr. med. csahlmann@med.uni-goettingen.de 39-8517 


3 Entzündungsdiagnostik mit [18F]FDG 

3 Charakterisierung der funktionellen 

Schilddrüsenautonomie 

3 Radioimmuntherapie rezidivierender non-Hodgkin 

Lymphome 

3 Szintigraphische Abbildung mit Photonen- und 

Positronenstrahlern 


3 Diagnosis of Inflammatory Diseases with [18F]FDG 

3 Characterisation of Multinodular Toxic Goiter 

3 Radioimmunotherapy of Recurrent Non-Hodgkin`s 

Lymphoma 

3 Scintigraphic Imaging with Photon and Positron 

Emitters 


wscholl@med.uni-goettingen.de

3 326 Zentrum Radiologie ABTEILUNG NUKLEARMEDIZIN Centre for Radiology DEPARTMENT OF NUCLEAR MEDICINE 

Einführung 

Die Aufgabe der Abteilung Nuklearmedizin liegt in der Patientenversorgung, 

Forschung und Lehre. Die Forschung konzentriert 

sich auf die Entwicklung und den Einsatz neuer entzündungsaffiner 

Radiopharmazeutika und auf die Diagnostik 

und Therapie der funktionellen Schilddrüsenautonomie. Die 

Abteilung ist im Rahmen mehrerer multizentrischer Studien Referenzzentrum 

für die myeloablative und nicht-myeloablative 

Radioimmuntherapie bei Patienten mit rezidivierenden non- 

Hodgkin Lymphomen, die zusammen mit der hämatologischen/onkologischen 

Abteilung des Universitätsklinikums betreut 

werden. Zur Abteilung gehört eine ständige medizin-physikalische 

Arbeits- und Forschungsgruppe mit entsprechenden 

Aufgaben in der Patientenversorgung und dem Forschungsschwerpunkt 

„Szintigraphische Abbildung mit Photonen- und 

Positronenstrahlern“. 

Preface 

The Department of Nuclear Medicine has responsibilities in 

patient management, research and teaching. Departmental 

research is focused on the development and evaluation of new 

radiopharmaceuticals in the diagnosis of inflammation and infection. 

Further research activities deal with the diagnosis and 

therapy of multinodular toxic goiter. The Department of Nuclear 

Medicine is the reference centre of several multi-centre studies 

in the myeloablative and non-myeloablative radioimmunotherapy 

of patients with recurrent non-Hodgkin’s lymphoma, 

who are cared for in cooperation with the Department 

of Haematology and Oncology of our University. The Department 

avails of a working and research group for Medical 

Physics, which has corresponding responsibilities in patient 

care and in the research topic “Scintigraphic imaging with photon 

and positron emitters”. 

1. Entzündungsdiagnostik mit [ 18 F]FDG 

2-[ 18 F]Fluor-2’-Deoxyglucose ([ 18 F]FDG) ist ein mit dem Positronenstrahler 

18 Fmarkiertes Glukoseanalogon für die PET (Positronen-Emissions-Tomographie). 

[ 18 F]FDG wird wie Glukose 

über Glukosetransporter (GLUTs) über eine erleichterte Diffusion 

in Zellen transportiert und rasch in glukosestoffwechselaktive 

Organe und Gewebe aufgenommen. Über die Hexokinase 

wird [ 18 F]FDG in FDG-6-Phosphat metabolisiert, das ein 

schlechtes Substrat für die weiteren Enzyme der Glykolyse 

darstellt. In der Folge kommt es zu einer Akkumulation von 

FDG-6-Phosphat in den meisten Geweben insbesondere in 

malignen Tumoren und aktivierten Leukozyten. 

Die [ 18 F]FDG-PET wird üblicherweise beim Staging und 

Re-Staging von Malignomen eingesetzt. Tumorzellen zeichnen 

sich durch eine Steigerung des Glukosestoffwechsels aus und 

weisen üblicherweise eine hohe Hexokinaseaktivität auf. Bei 

einer Vielzahl von Tumoren werden zudem hochaffine Glukosetransporter-Isotypen, 

vor allem GLUT-1 überexprimiert. 

Entzündliche Gewebe zeigen in ihrem Glukosemetabolismus 

einige Ähnlichkeiten mit malignen Zellen. Eine mögliche 

Erklärung für die gesteigerte [ 18 F]FDG Aufnahme aktivierter 

Leukozyten ist unter anderem ebenfalls in der Überexpression 

bestimmter GLUT-Isotypen zu suchen. 

Unsere Arbeitsgruppe hat in den letzten Jahren den Wert 

der [ 18 F]FDG-PET bei der Diagnose verschiedener entzündlicher 

Entitäten, zunächst mit einem Hybrid-System und seit Beginn 

des letzten Jahres mit einem dedizierten System systematisch 

evaluiert. Bei allen Projekten wurde ein prospektiver 

Vergleich mit dem jeweiligen diagnostischen Referenzverfahren 

angestrebt. Bei Patienten mit Fieber unklarer Genese, chronischer 

Osteomyelitis und bei Aortitiden zeigte sich die 

[ 18 F]FDG-FDG PET dem jeweiligen Referenzverfahren überlegen. 

Zur Zeit evaluieren wir den Stellenwert der sequentiellen 

[ 18 F]FDG-FDG PET bei der Differentialdiagnose entzündlicher 

und tumoröser Prozesse. 

In vitro wird die Expression verschiedener GLUT-Isotypen 

durch Entzündungszellen als Antwort auf eine interleukininduzierte 

Stimulation untersucht und eine Korrelation zwischen 

dem jeweiligen Expressionsmuster und der jeweiligen [ 18 F]FDG- 

Aufnahme der Zellen hergestellt. 

Vorteilhaft an der [ 18 F]FDG-PET im Vergleich zu etablierten 

nuklarmedizinischen Verfahren bei der Entzündungsdiagnostik 

sind die relativ geringe Strahlenexposition (effektive Dosis: 

4-10 mSv), die im Vergleich zu anderen Radiopharmaka überlegene 

Tracerkinetik von [ 18 F]FDG und das überlegene Auflösungsvermögen 

der PET im Vergleich zu einer Gammakamera. 

1. Diagnosis of Inflammatory Diseases 

with [ 18 F]FDG 

2-[ 18 F]Fluor-2’-Deoxyglucose ([ 18 F]FDG) is a metabolic tracer, 

labelled with the positron emitter 18 F and used for Positron- 

Emission-Tomography (PET). Similar to D-glucose, [ 18 F]FDG is 

rapidly taken up by metabolic active cells and tissues by 

facilitated transport via glucose transporters (GLUTs) and is 

phosphorilated by hexokinase to FDG-6-phosphate. FDG-6phosphate 

can not be further metabolised by glycolytic enzymes 

and is therefore trapped in most of the tissues, especially 

in malignant tumours and activated leukozytes. 

[ 18 F]FDG-PET imaging is widely used in the staging and restaging 

of malignant disease. Tumour cells are characterised 

by a high glucose metabolism and usually by a high hexokinase 

activity. In addition, many tumours show an overexpression 

of distinct GLUT-isotypes, especially GLUT-1. 

Inflammatory cells share some similarities with tumour cells 

with regard to their glucose metabolism. One explanation for 

the increased [ 18 F]FDG-uptake of activated leucocytes may be 

the overexpression of GLUT-1. 

The value of [ 18 F]FDG-imaging in different inflammatory entities 

was systematically and prospectively evaluated in recent 

years by our group, both with a hybrid- and a full ring PET-system. 

We demonstrated that the results of [ 18 F]FDG-imaging in 

patients with fever of unknown origin, chronic osteomyelitis 

and aortitis were superior to the results of other diagnostic 

modalities.

Currently, our clinical work is focused on a sequential (dualtime)-PET-technique 

in the differential diagnosis between inflammatory 

and malignant diseases. 

In in vitro experiments we evaluate the expression pattern 

of different GLUT-isotyes by inflammatory cells through their 

response to interleukine-stimulation. This pattern can be correlated 

with the [ 18 F]FDG-uptake of granulocytes and mononuclear 

cells in vitro. 

The advantage of [ 18 F]FDG-PET-imaging in comparison to 

conventional scintigraphic procedures in the diagnosis of inflammation 

and infection is the relatively low radiation burden 

to the patient (effective dose: 4-10 mSv), the superior tracer 

kinetics of [ 18 F]FDG compared to other radiopharmaceuticals 

and the superior spatial resolution of a dedicated PET-system 

compared with a conventional gamma camera. 


PD Dr. Johannes Meller 


Prof. Dr. Rolf Vosshenrich, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Manfred Bähre, Nuklearmedizin, Medizinische Universität Lübeck 


Meller J, Altenvoerde G, Munzel U, Jauho A, Behe M, Gratz S, Luig H, Becker W (2000) Fever 

of unknown origin: prospective comparison of [18F]FDG imaging with a double-head 

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Meller J, Lehmann K, Altenvoerde G, Jauho A, Becker W (2000) [F-18-FDG PET for the detection 

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Meller J, Becker W (2001) Ergebnisse der Entzündungsdiagnostik mit [18F]2-Fluor-Deoxyglucose 

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Meller J, Becker W (2001) [Nuclear medicine diagnosis of patients with fever of unknown origin 

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Cheung WSK, Meller J, Vosshenrich R, Middel P, Becker W (2002) Ormond´s disease: appearance 

in [F-18]FDG PET imaging. NUKLEARMEDIZIN, 29: N44-N47. 

Meller J, Köster G, Liersch T, Siefker U, Lehmann K, Meyer I, Schreiber K, Altenvoerde G, BeckerW(2002) 

Chronic bacterial osteomyelitis- prospective comparison of 18 FDG- imaging 

with a double head coincidence camera (DHCC) and In-111 labeled autologous leucocytes. 

EUR J NUCL MED, 29: 53-60. 

Meller J, Sahlmann CO, Lehmann K, Siefker U, Meyer I, Schreiber K, Altenvoerde G, Becker 

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DIZIN, 29: 22-9. 

Meller J, Vosshenrich R, Grabbe E, Becker W (2003) Value of F-18-FDG-hybrid camera PET and 

MRI in early Takayasu Aortitis. EUR RADIOL, 13: 400-5. 

2. Charakterisierung der funktionellen 

Schilddrüsenautonomie 

Die Schilddrüsenautonomie ist in Iodmangelgebieten vier- bis 

fünffach häufiger als in Gebieten mit ausreichender Iodversorgung. 

Etwa 2 Millionen Menschen in Deutschland sind von 

der Krankheit betroffen. Formal unterteilt man die funktionelle 

Autonomie der Schilddrüse in unifokale, multifokale und 

disseminierte Formen. Molekularbiologische Arbeiten der letzten 

Jahre haben gezeigt, dass bei der Mehrzahl der unifokalen 

Autonomien in Iodmangelgebieten aktivierende somatische 

Mutationen am TSH-Rezeptor oder am nachgeschalteten GS� 

Protein vorliegen. 


Unsere Arbeitsgruppe hat sich vorwiegend mit der disseminierten 

Autonomie beschäftigt. Wir konnten belegen, dass 

bei einem Teil der Hyperthyreosen die ursprünglich als disseminierte 

Autonomien klassifiziert wurden, eine atypische Verlaufsform 

einer immunogenen Hyperthyreose vorliegt. Das 

Screening nach TSH-Rezeptor Mutationen hingegen verlief 

bislang negativ. Geplant sind weitere molekularbiologische 

Untersuchungen bei Patienten mit disseminierter Autonomie. 

Die quantitative Szintigraphie mit 99m TcO4 - ist bis jetzt die 

sensitivste und spezifischste Methode zur Diagnostik der Autonomie 

geblieben, da morphologische Verfahren in der funktionellen 

Charakterisierung von Schilddrüsenknoten versagen. 

Da eine lineare Korrelation zwischen autonomen Volumen und 

dem Technetium Uptake unter Suppression (TcTUs) besteht, 

kann der TcTUs zur Therapieplanung bei der Radioiodtherapie 

(RIT) eingesetzt werden. Ein solcher Ansatz ermöglicht eine 

erfolgreiche RIT bei mehr als 90 % der Patienten, wie wir unlängst 

zeigen konnten. 

2. Characterisation of Multinodular Toxic Goiter 

After Graves’ disease, thyroid autonomy (toxic multinodular 

goiter) is still the most frequent cause of hyperthyroidism in 

iodine deficiency areas. In these countries, thyroidal autonomy 

is four to five times more frequent than in areas with a sufficient 

iodine supply. In Germany approximately 2 million patients 

are affected. Thyroid autonomy can be further differentiated 

in focal (uni- and multifocal) or diffuse (disseminated) 

TSH-independent hyperfunction of the thyroid by quantitative 

thyroid scintigraphy with 99m TcO4 - . There is increasing evidence 

that in iodine deficiency areas, but not in countries with 

a normal iodine intake, the majority of solitary hyperfunctioning 

thyroid nodules may be of monoclonal origin. In these 

nodules, either constitutively activating thyrotropin receptor 

mutations or constitutively activating mutations of the GS� protein 

have been recognised. 

Our scientific interest is focused mainly on disseminated 

autonomy. In a study from our own institution, we re-evaluated 

patients originally classified as having disseminated autonomies 

and found that at least 22% of these cases displayed 

atypical Graves’ disease. Screening for constitutively activating 

thyrotropin receptor mutations TSH was negative in these 

patients. 

Quantitative thyroid scintigraphy with 99m - 

TcO4 remains the 

most sensitive and specific procedure in the diagnosis of thyroid 

autonomy, as morphologically based methods fail in the 

functional characterisation of thyroid nodules. 

Assuming a linear correlation between the global 99m-Tcpertechnetate 

thyroid uptake under suppression (TCTUs) and 

the autonomous volume, the TCTUs can be used in the pretherapeutic 

dosimetry prior to radioiodine therapy (RIT): We 

found that a TCTUs based dosimetric approach was successful 

in over 90 % of our patients with thyroid autonomy. 

327 7



PD Dr. Johannes Meller 


Prof. Dr. Ralf Paschke, Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, Universität Leipzig 

Prof. Dr. Martin Hüfner, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinolgie , Universität Göttingen 


Meller J, Becker W (1999) Scintigraphy with 99mTc-pertechnetate in the evaluation of functional 

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Meller J, Jauho A, Huefner M, Gratz S, Becker W (2000) Disseminated thyroid autonomy or 

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Meller J, Schreivogel I, Bergmann A, Morgenthaler N, Huefner M, Becker W (2000) [Clinical 

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Meller J, Wisheu S, Munzel U, Behe M, Gratz S, Becker W (2000) Radioiodine therapy for 

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Roth C, Meller J, Bobrzik S, Thal H, Becker W, Kulenkampff D, Lakomek M, Zappel H (2001) 

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Meller J, Hüfner M, Krohn K, Paschke R, Becker W (2002) Disssiminierte Autonomie (DISA): 

Eine TRAk- negative Autoimmunhyperthyreose? In: Mann K, Weinheimer B, Janßen OE (Hg.) 

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Meller J, Sahlmann CO, Schreiber K, Lehmann K, Meyer I, Altenvoerde G, Siefker U, Hüfner 

M, Becker W (2002) TcTUs zur Differenzierung einer autoimmunen Hyperthyreose: In vivo 

Quantifizierung funktionell intakter Natrium-Iodid Symporter. In: Mann K, Weinheimer B, 

Janßen OE (Hg.) Schilddrüse 2001. Walter de Gruyter, Berlin, 117-131. 

3. Radioimmuntherapie rezidivierender 

non-Hodgkin Lymphome 

Die Prognose von Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktären 

Non-Hodgkin-Lymphomen ist nach wie vor unbefriedigend. 

Während nicht radioaktiv markierte Antikörper in 

ihrer tumoriziden Wirkung beschränkt sind, vereinen Radioimmunkonjugate 

den direkt zytotoxischen Effekt monoklonaler 

Antikörper, die an bestimmte Oberflächenepitope von 

Tumorzellen binden, mit dem Effekt der � - -Strahlung, der durch 

ein geeignetes Radionuklid zur Antikörpermarkierung bewirkt 

wird. Lymphome eignen sich aufgrund ihrer hohen Strahlensensibilität 

und aufgrund ihres geringen interstitiellen Druckes 

bevorzugt zur RAIT. 

In einer Pilotstudie unserer Abteilung konnte gezeigt werden, 

dass durch eine myeloablative Radioimmuntherapie 

(RAIT) mit einem 131 I-markierten chimärisierten monoklonalen 

Anti-CD 20 Antikörper bei einem Teil dieser Patienten lang andauernde 

Remissionen zu erzielen sind. 

Im Rahmen einer Multicenterstudie wird zur Zeit die Durchführbarkeit 

und Toxizität einer Hochdosischemotherapie mit 

anschließender RAIT ( 131 I-Rituximab) und obligatem Stammzellsupport 

überprüft. 

In einer weiteren Phase I/II Studie bei Patienten mit rezidiviertem 

Non-Hodgkin-Lymphomen, kommt ein 90 Y-markierter 

humanisierter anti-CD22 Antikörper zum Einsatz. Eine Myeloablation 

ist hierbei nicht intendiert. Vorteilhaft an 90 Y-markierten 

Antikörpern ist der vergleichsweise kurze stationäre 

Aufenthalt der Patienten. 

3. Radioimmunotherapy of Recurrent 

Non-Hodgkin`s Lymphoma 

The prognosis for recurrent or refractory non-Hodgkin Lymphoma 

is poor. While the efficiency of non radioactive labelled 

monoclonal antibodies is limited, radioimmunoconjugates are 

more effective. They combine the cytotoxic effect of monoclonal 

antibodies, directed against distinct epitopes of tumour 

cells with the effects of � - -radiation emitted by the radionuclide, 

which is used for labelling. Lymphomas are especially 

suited for radioimmunotherapy, lymphomas as they are radiosensitive 

and have a low interstitial pressure, which enables 

the antibodies to enter the malignant tissue. 

In a pilot study conducted in our department, we demonstrated 

that myeloablative radioimmunotherapy (RAIT) with a 

chimeric 131 I-labelled anti-CD20 antibody may induce long lasting 

remission in patients with recurrent or refractory non- 

Hodgkin Lymphoma. 

We are now involved in a multi-centric study on the feasibility 

and toxicity of a high-dose chemotherapy followed by 

RAIT ( 131 I-Rituximab) and obligate stem cell support. In another 

phase I and II study using a multi-centric approach in patients 

with recurrent non-Hodgkin’s lymphoma, we evaluate the effects 

of an humanised, 90 Y-labelled anti-CD22 antibody. Myeloablation 

is not intended in the context of this study. 

One advantage of 90 Y-labelling compared with the labelling 

with 131 I is the relatively short duration of the patients’ stay 

at our inpatient facility. 


Dr. Ursula Siefker 

Dr. Carsten Oliver Sahlmann 


Prof. Dr. Lorenz Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen 

PD Dr. Frank Griesinger, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen 


Behr TM, Woermann B, Gramatzki M, Riggert J, Gratz S, Behe M, Griesinger F, Sharkey RM, 

Kolb HJ, Hiddemann W, Goldenberg DM, Becker W (1999) Low- versus high-dose radioimmunotherapy 

with humanized anti-CD22 or chimeric anti-CD20 antibodies in a broad spectrum 

of B cell-associated malignancies. CLIN CANCER RES, 5(10 Suppl): 3304-14. 

Griesinger F, Trümper L, Becker W (2001) Radioimmunoconjugates: therapy of non-Hodgkin 

lymphomas and colorectal carcinomas. INTERNIST, 42: 860-4, 866-73. 

4. Szintigraphische Abbildung mit Photonenund 

Positronenstrahlern 

Neuerungen zur Linearität und Homogenität der Gammakamera: 

Zur szintigraphischen Abbildung mit Gammaquanten, auch zur 

Tomographie, setzt die Nuklearmedizin Gammakameras ein. 

Der gebräuchlichste Kameratyp geht auf H. O. ANGER zurück; 

er blickt heute auf eine vierzigjährige Fortentwicklunggeschichte 

zurück. Der bis zu . m 2 große Detektorkristall der 

Kamera weist in ihn eindringenden Gammaquanten einen Bildort 

zu, er „ortet“ sie. Dazu ist er mit Sekundärelektronenver-

vielfachern (kurz „SEV“; engl. kurz „PMT“) ausgestattet, deren 

Eintrittsfenster die Detektorfläche bedecken. Zur Untersuchung 

wird dem Patienten ein Radiopharmakon verabreicht, 

das Gammaquanten aussendet. Diese erreichen den Detektorkristall 

durch eine von vielen Tausenden feiner Bohrungen 

in einem Bleikollimator. Jedes einzelne Quant, das mit dem 

Kristall wechselwirkt, löst eine Schar von Lichtblitzen aus, die 

von den SEV gesehen werden, und zwar mit abstandsabhängiger 

Intensität. Darauf beruht die Ortung. Dass das Ortungsproblem 

auch nach so vielen Jahren noch fortdauert, liegt an 

dem Missverhältnis zwischen der Größe der SEV – zu einer Kristallfläche 

von 30 cm 2 gehört lediglich 1 SEV – und der angestrebten 

Feinheit in der Bildgebung; hier geht es eher um wenige 

Millimeter. Insbesondere sind Verzerrungen ein Problem. 

Nach unserer neuen Sichtweise versuchen wir nicht, Verzerrungen 

zu vermeiden. Stattdessen vermessen wir die Ortung, 

so wie sie nach geringem Aufwand eben ist, in einem mm-Raster 

Punkt um Punkt und rücken jedes einzelne Gammaquant 

aus seinem IST-Bildort in seinen SOLL-Bildort. Die IST- zu- 

SOLL-Messung soll unserer Planung entsprechend in allen Betriebspausen 

der Gammakamera, z.B. zwischen zwei Untersuchungen, 

automatisch aufgefrischt werden können. So wäre 

die Gammakamera stets justiert, und es entfielen die kostspieligen 

Standzeiten zur Durchführung der gesetzlich vorgeschriebenen 

Konstanzprüfung, deren Sinn man ja nun ständig 

gerecht würde. Gleichzeitig wird mit der guten geometrischen 

Objektwiedergabe eine hohe Homogenität der Abbildung erzielt. 

Das neuartige Gerät wird auf der „Hannover Messe 2003“ 

als Exponat der Universität Göttingen gezeigt werden. 

Iterative Rekonstruktion für die Koinzidenz- Gammakamera: 

Die Forschungsgruppe verfügt über eine fünfzehnjährige Erfahrung 

in der Entwicklung von problemangepassten iterativ 

arbeitenden Verfahren zur tomographischen Rekonstruktion. 

Als von der Fachindustrie sogenannte „Koinzidenz-Gammakameras“ 

vorgestellt wurden, die zusätzlich zur Tomographie 

mit Einzelphotonen die Positronenstrahler-Tomographie leisteten, 

wurde ein entsprechendes Rekonstruktionsprogramm 

entwickelt und klinisch validisiert. In Zusammenarbeit mit der 

Nuklearmedizin der Medizinischen Universität zu Lübeck wurde 

eine Programmfassung gestaltet, die insbesondere kleine 

Aktivitätsanreicherungen aufzuspüren erlaubte. 

Computerunterstütztes 3D- Sehen für die szintigraphischtomographische 

Diagnostik: 

Ein Computer, ausgestattet mit einer Stereobrille, erlaubt den 

räumliche Anblick der Ergebnisse tomographischer Untersuchungen. 

Das Verteilungsmuster des inkorporierten Radiopharmakons 

wird als transparente Ansammlung leuchtender 

Punkte im Raum dargestellt. Wichtig ist die Möglichkeit, dreidimensionale 

Bereiche (ROI) zu definieren. Der Entwicklungsbericht 

wird der Universität Ilmenau als Dissertation vorgelegt 

werden. 


4. Scintigraphic Imaging with Photon 

and Positron Emitters 

Innovation in the Linearity and Homogeneity of Gammacamera 

Imaging: 

For four decades, attempts were made to achieve gammacamera 

scintigrams free of distortion by electronic means. 

An alternative approach was successful. With a scanning needle-beam, 

the actual displacement of the image of a point 

source is measured in a 1 mm-grid point by point. During the 

scintigraphic patient study, the place of each single event is 

corrected according to the measured displacement. In addition 

to the lack of distortion, a high grade of homogeneity is 

achieved. The new camera detector will be presented at the 

Hanover Messe 2003, as an exhibit of the University of Göttingen. 

Iterative reconstruction for the coincidence gammacamera: 

For the last fifteen years, the research group has been involved 

in the development of problem adapted iterative algorithms 

for nuclear medicine tomography. Following the introduction 

of the “coincidence gammacamera” which was capable ofperforming 

single photon as well as positron emitter tomography, 

we developed and clinically validated a corresponding 

computer program. In cooperation with the Medical University 

at Lübeck, the program was additionally optimised for 

the detection of small hot lesions. 

Computer-assisted 3D-Visualisation of tomograms: 

APC, equipped with shutter glasses, displays the pattern of the 

incorporated radiopharmaceutical as transparent cloud of light 

points. For diagnostic purposes, the 3D-regions-of-interest facility 

is especially useful. A report on the development will be 

submitted to the University of Ilmenau as a dissertation thesis. 


Prof. Dr. Dr. Heribert Luig 


Prof. Dr. med. Manfred Bähre, Nuklearmedizin, Medizinische Universität Lübeck 


DFG, Einzelförderung Lu 281/7-1 „Neuerungen zur Linearität und Homogenität sowie zur 

Bildimpulsstatistik der Gammakamera“, 1996-1999 



Behr TM, Von der nuklearmedizinischen Diagnostikzur Antigen- oder Rezeptorspezifischen 

Therapie CEA-exprimierender Tumoren. Habilitation Universität Göttingen 1999. 



Memtsoudis S, Dr. med., Radioimmuntherapie des kolorektalen Karzinoms mit 131I-markierten 

kompletten versus fragmentierten monoklonalen Anti-CEA-Antikörpern: Untersuchungen 

zur therapeutischen Effektivität, Toxizität und zum Einfluss der Dosis- und Dosisleistung 

im Vergleich zur Standard-Chemotherapie. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Westermann J, Dr. med. dent., Retrospektive Studie zur Erfassung des Normbereiches der 

ugJod/gKreatinin-Ausscheidung im Urin bei Schilddrüsenerkrankungen. Dissertation Universität 


329 7


Massat C, Dr. med. dent., Hirnperfusions-SPECT-Untersuchungen mit 99mTc-ECD mit einem 

3-Kopf-Gammakamera-System bei Patienten mit Demenzerkrankungen und leichten 

kognitiven Störungen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Möller G, Dr. med., Die klinische Bedeutung der iterativen Rekonstruktion ISA bei der Thallium-201-Myokard-SPECT. 


Salib A, Dr. med., Etablierung eines Lebermetastasenmodells humaner kolorektaler Karzinome 

in der Nacktmaus - Vergleich der therapeutischen Effektivität von Radioimmuntherapie 

und konventioneller Chemotherapie in „small volume disease“. Dissertation Universität 


Schönborn E, Dr. med., Diagnostische Richtigkeit der dynamischen BQS mit 99m-Tc-markierten 

autologen Erythrozyten bei ungeklärter gastrointestinaler Blutung. Dissertation Universität 


Wisheu S, Dr. med., Eine retrospektive Studie zur Evaluation des TCTUs-basierten Therapiekonzeptes 

der Radioiodtherapie bei der funktionellen Schilddrüsenautonomie. Dissertation 


Mann E, Dr. med. dent., Klinische Bedeutung der Hirnperfusions-SPECT mit 99mTc-ECD bei 

der Differentialdiagnose der Demenz. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Homayounfar T, Dr. med., Chromatographischer Nachweis endogen gebildeter radiojodgebundener 

Schilddrüsenhormone im Serum nach 131-Jod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten 

mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Jenner N, Dr. med., Targeting von Cholezystokinin-B-/Gastrin-Rezeptor-exprimierenden Tumoren 

mit radiomarkiertem Gastrin und verwandten Peptiden in vivo: Von der vorklinischen 

Entwicklung am Nacktmausmodell des humanen medullären Schilddrüsenkarzinoms 

zu initialen klinischen Ergebnissen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Radetzky S, Dr. med., Therapie des medullären Schilddrüsenkarzinoms mit kombinierter Radioimmunchemotherapie: 

Untersuchungen der Einflüsse von Doxorubicin auf die therapeutische 

Effektivität und Toxizität des 131-I-markierten Anti-CEA-Antikörpers. Dissertation 

Universität Göttingen 2002 



Engeland, U, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Optimierung eines Gammakameradetektors 

durch die Auswertung seiner verrauschten Antwort auf die Gammaquanten aus einer 

verfahrbaren Feinnadelstrahlquelle, Dissertation Universität Göttingen 2000 


20.01.99, Nuklearmedizinisches Seminar: Gibt es Indikationen für die Mammaszintigraphie, 

Göttingen 

28.04.99, Nuklearmedizinisches Seminar: PET-Untersuchungen in der Onkologie, Göttingen 

07.-08.05.99, Internat. Research Group on Immunoscintigraphy and Immunotherapie 

(IRIST), Göttingen 

16.06.99, Nuklearmedizinisches Seminar: Sentinel Node Scintigraphie, Göttingen 

25.-26.06.99, Jahrestagung der Gesellschaft für Nuklearmedizin Sachsen, Göttingen 

03.05.00, Nuklearmedizinisches Seminar: PET beim kolorektalen Karzinom, Göttingen 

31.05.00, Nuklearmedizinisches Seminar: Experimentelle und klinische Ergebnisse der 

Yttrium-90-DOTATOC-Therapie bei GEP-Tumoren, Göttingen 

05.07.00, Nuklearmedizinisches Seminar: F-18-FDG-Koinzidenz zum Staging und Restaging 

von Kopf-/Halstumoren, Göttingen 

03.-04.11.00, European School of Nuclear Medicine, 17. Seminar, Göttingen 

29.11.00, Nuklearmedizinisches Seminar: F-18-FDG-Koinzidenzuntersuchung bei entzündlichen 

Erkrankungen, Göttingen 

17.01.01, Nuklearmedizinisches Seminar: PET und SPECT beim Schilddrüsenkarzinom, Göttingen 

07.02.01, Nuklearmedizinisches Seminar: Molekulare Bildgebung zur Gentherapie, Göttingen 

04.07.01, Nuklearmedizinisches Seminar: Prävention der koronaren Restenose mit endoluminaler 

Radionuklidtherapie, Göttingen 

12.12.01, Nuklearmedizinisches Seminar: Klinik, nuklearmedizinische und kernspintomographische 

Diagnostik der Vaskulitis, Göttingen 


Uwe Engeland 

Philips-Forschungspreis 1999 der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Physik(DGMP) 



Prof. Dr. med. Wolfgang Becker 

Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin 

European Association of Nuclear Medicine (President 2000-2002) 

Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Herz- und Kreislaufforschung 

American Society of Nuclear Medicine 

Deutsche Röntgengesellschaft 

Association of physicians on radiation protection 

German Society of Sonography in Medicine (DEGUM) 

German Society of Endocrinology/Thyroid Section 

International Gastro-Surgical-Club (IGC) 

International Research Group in Immunoscintigraphy and immunotherapy (IRIST) 

International Society on Radiolabeled Blood Elements (ISORBE) 

PD Dr. med. Meller, Johannes 


German Society of Endocrinology/Thyroid Section 

Dr. med. Carsten Oliver Sahlmann 


Prof. Dr. Dr. Heribert Luig 

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Physik 

Dr. med. Klaus Lehmann 

International Society on Radiolabeled Blood Elements (ISORBE) 


Prof. Dr. med. Wolfgang Becker 

Editorial Board of the European Journal of Nuclear Medicine 

Editorial Board of the NuclearMedicine Communications 

Editorial Board of Nuklear Medizin 

Editorial Board of The Quaterly Journal of Nuclear Medicine 


Papos Miklos, MD, Albert Szent-Györgyi Medical University, Department of Nuclear Medicine, 

Szeged, Ungarn, 01.10.98-07.05.99 

Dr. William Cheung Shing Kee, Tuen Mun Hospital, Departmen. of Nuclear Medicine, Hong 

Kong, China, 01.08.01-31.01.02 

Prof. Dr. Irena Kostadinova, Clinical Center of Nuclear Medicine and Radiotherapy, Medical 

University, Sofia, Bulgaria, 01.11.01–31.12.01

Zentrum Radiologie 

ABTEILUNG KLINISCHE STRAHLENBIOLOGIE UND KLINISCHE STRAHLENPHYSIK 

Centre of Radiology 

DEPARTMENT OF CLINICAL RADIOBIOLOGY AND CLINICAL RADIATION PHYSICS 


Prof. Dr. phil. nat. Dieter Frankenberg 


Frankenberg, Dieter Prof. Dr. phil. nat. dfrank@med.uni-goettingen.de 39-6484 


Frankenberg-Schwager, Marlis Dr. phil. nat. dfrank@med.uni-goettingen.de 39-8622 


3 Molekulare und zelluläre Effekte nach Exposition 

subzellulärer Strukturen mit abgezählten 

ionisierenden Teilchen 

3 Molekulare und zelluläre Effekte von Photonen, 

Elektronen und ionisierenden Teilchen 

3 Die Bedeutung der verschiedenen Reparaturmechanismen 

bei der Prozessierung von DNA-Doppelstrangbrüchen 

unterschiedlicher Komplexität 

3 Cisplatin-induzierte DNA-Doppelstrangbrüche 

3 Der Einfluss von Hypoxie auf die Reparatur von 

strahleninduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen 


3 Molecular and Cellular Effects following Exposure of 

Subcellular Structures to Counted Ionizing Particles 

(Microbeam) 

3 Molecular and Cellular Effects of Photons, Electrons 

and Broad Beam Ionizing Particles 

3 Significance of the Different Repair Mechanisms in 

Processing DNA Double-strand Breaks of Varying 

Complexity 

3 Cisplatin Induced DNA Double-strand Breaks 

3 Effect of Hypoxia on the Rejoining of 

Radiation-induced DNA Double-strand Breaks 

Von-Siebold-Str. 3 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6484, -6485 Fax: +49-551-39-6153 

dfrank@med.uni-goettingen.de www.gwdg.de/~radbiol

3 332 

Zentrum Radiologie ABTEILUNG KLINISCHE STRAHLENBIOLOGIE UND KLINISCHE STRAHLENPHYSIK 

Centre of Radiology DEPARTMENT OF CLINICAL RADIOBIOLOGY AND CLINICAL RADIATION PHYSICS 

Einführung 

Die wesentlichen Aufgaben der Abteilung sind Forschung und 

Lehre. In der Forschung befasst sich die Abteilung mit den 

grundlegenden molekularen und zellulären Effekten der ionisierenden 

Strahlung in lebenden Zellen, insbesondere mit der 

Quantifizierung von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) und 

ihrer Reparatur in Abhängigkeit der submikroskopischen Struktur 

der Ionisationsverteilungen der verschiedenen Strahlenarten, 

des Sauerstoffpartialdruckesund von Defekten der Reparatur 

von DSB. Als strahlenschutzrelevante biologische Endpunkte 

werden sowohl Mutationen im HPRT-Gen einschließlich 

Mutationsspektren als auch neoplastische Zelltransformation 

in Abhängigkeit von der Strahlenqualität quantitativ 

erfasst. Für Cisplatin als eines der wichtigsten Zytostatika in 

der adjuvanten Strahlentherapie werden die Mechanismen der 

Beseitigung von Cisplatin erzeugten Interstrang-Vernetzungen 

untersucht. Während der letzten vier Jahre wurde in Zusammenarbeit 

mit der Physikalisch-Technischen Bundesanstalt 

(PTB) in Braunschweig eine Mikrostrahlanlage aufgebaut, 

die Ende 2002 in den Routinebetrieb ging. Mit ihr werden molekulare 

und zelluläre Strahleneffekte im Bereich niedriger Dosen 

bis herab zu einigen mGy untersucht. In der Lehre ist die 

Abteilung im Radiologiekurs beteiligt und bietet Spezialvorlesungen 

über DNA-Reparaturmechanismen und über Grundlagen 

der Klinischen Strahlenbiologie an. 

Preface 

The Department of Clinical Radiobiology and Clinical Radiation 

Physics is engaged in research and teaching. Departmental research 

concentrates on the molecular and cellular effects of 

ionising radiations, especially on DNA double-strand breaks 

(DSB) and their repair in dependence on the local distributions 

of ionisations of different radiation qualities, oxygenation and 

deficiencies in the pathways of DSB repair. Further topics are 

mutation inductions, including their molecular spectra and 

neoplastic cell transformation. For cisplatin, one of the most 

applied cytostatics in the adjuvant radiotherapy, the mechanisms 

of the removal of cisplatin-mediated interstrand 

crosslinks is investigated. During the last four years, a microbeam 

facility was established in close collaboration with 

the Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB) at Braunschweig, 

which went into routine use at the end of 2002. Using 

the microbeam facility, molecular and cellular effects on 

cells following exposure to low doses, ranging down to a few 

mGy. The department is involved in teaching to the Radiology 

Course and offers special lectures on DNA repair and the 

fundamentals of clinical radiobiology. 

1. Molekulare und zelluläre Effekte nach 

Exposition subzellulärer Strukturen mit 

abgezählten ionisierenden Teilchen 

Mikro-Ionenstrahlanlagen sind wichtige Forschungsinstrumente 

zur Untersuchung der Wirkung ionisierender Strahlung 

nach Durchgang eines einzelnen Teilchens (das ist die kleinstmögliche 

Dosis) durch subzelluläre Strukturen. Mikro-Ionenstrahlanlagen 

sind ideale Werkzeuge zur Untersuchung von Bystander-Effekten 

(d.h. Strahleneffekte in nicht getroffenen Zellen), 

der induzierbaren Reparatur und der genomischen Instabilität, 

die sowohl für die Strahlentherapie als auch für den 

Strahlenschutz höchst relevante Mechanismen im niedrigen 

Dosisbereich darstellen. Nur zwei Mikrostrahlanlagen für biologische 

Untersuchungen sind weltweit seit 1999 in Betrieb. 

Ende 1998 starteten die Physikalisch-Technische Bundesanstalt 

(PTB) in Braunschweig und die Abteilung Klinische Strahlenbiologie 

und Klinische Strahlenphysik den Aufbau einer 

Mikro-Ionenstrahlanlage in der Beschleuniger-Abteilung der 

PTB. In der zweiten Hälfte 2002 wurden die ersten Pilotexperimente 

durchgeführt, um Stabilität, Genauigkeit und Reproduzierbarkeit 

der Anlage zu testen. Die einzigartige ionenoptische 

Fokussierung der Teilchen erlaubt eine Zielgenauigkeit 

besser als 2 µm bei ausgezeichneter Stabilität. Es können etwa 

1000 Zellen pro Stunde gescannt und anschließend mit abgezählten 

Teilchen (1, usw.) bestrahlt werden. Die ersten experimentellen 

Daten über Induktion von DSB unter Benutzung 

von Immunofluoreszenz-Methoden, Zellabtötung und Bystander-Effekte 

sind in Übereinstimmung mit publizierten Daten. 

Mit Beginn des Jahres 2003 werden Bystander-Effekte im Rahmen 

eines EG-Konsortiums intensiv untersucht. 

1. Molecular and Cellular Effects after Exposure 

of Subcellular Structures to Counted 

Ionising Particles (Microbeam) 

Particle microbeams are important research instruments for 

the investigation of the effects of ionising radiation on living 

cells after passage of a single particle (i.e. the lowest possible 

dose) through subcellular structures. Particle microbeams 

are ideal tools to study bystander effects, i.e. radiation effects 

in cells not affected by ionising particles, inducible repair and 

genomic instability, which are most relevant for radiotherapy 

and radiation protection. Only two microbeams for biological 

research are in worldwide operation since 1999. At the end 

of 1998 the Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB) in 

Braunschweig and our Department began a cooperation to 

build up a particle focusing microbeam at the accelerator department 

of the PTB. In the second half of 2002, pilot experiments 

were conducted to check the stability, accuracy and reproducibility 

of the microbeam facility. The unique ion optical 

design allows targeting accuracy of about 2 µm with an 

excellent beam stability. At least one thousand cells can be 

scanned per hour for their precise position and irradiated with 

an exact number (1 etc.) of particles. The first experimental 

results concerning the induction of DNA double-strand breaks

using immunofluorescence methods, cell killing and bystander 

effects correspond with published results. Starting in 2003, 

bystander effects will be investigated extensively within a European 

consortium. 




H. J. Brede, U. Giesen, K.-D. Greif, Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB), Braunschweig 

M. Löbrich, Fachrichtung Biophysik, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar 

B. D. Michael, Gray Laboratory, Northwood, UK 


EU, „NAS-RADNA“ (FIGH-1999-00012), 1999-2003 

2. Molekulare und zelluläre Effekte von Photonen, 

Elektronen und ionisierenden Teilchen 

Detaillierte Kenntnisse über Art und Anzahl primärer strahleninduzierter 

DNA-Schäden und ihrer biologischen Konsequenzen 

wie Chromosomenveränderungen, Zellabtötung, Mutation 

und neoplastische Zelltransformation sind Voraussetzung 

für die Verbesserung der Strahlentherapie und Optimierung 

des Strahlenschutzes. In einer teilweisen Zusammenarbeit 

mit der Physikalisch-Technischen Bundesanstalt (PTB) in 

Braunschweig wurden DNA-Doppelstrangbrüche nach Bestrahlung 

von menschlichen Fibroblasten mit Protonen und Alphateilchen 

im LET-Bereich (LET: Linearer Energietransfer) von 

5 keV/µm bis 120 keV/µm quantitativ bestimmt. Als sogenannte 

Niedrig-LET-Strahlungen (Elektronenstrahlungen) wurden 

15 MeV Elektronen, 200 kVp und 29 kVp Röngtenstrahlen 

und 0.28 keV CK Photonen benutzt. Die Analysen der experimentellen 

Daten zeigten, dass bei gleichem LET die Relative 

Biologische Wirksamkeit (RBE) von Elektronenstrahlungen, 

Protonen und Alphateilchen für die Induktion von DSB signifikant 

verschieden waren. Die Gründe hierfür liegen in den 

verschiedenen Strukturen der Teilchenbahnen im nm-Bereich 

und in der Organisation der Chromosomen (Nukleosomen, 

30 nm Fiber, Schleifen). 

Als Strahlenkrebs relevante Endpunkte werden Mutationen 

des HPRT-Gens einschließlich Mutationsspektren und neoplastische 

Zelltransformation in menschlichen Zellen nach 

Bestrahlung mit 29 kVp Röntgenstrahlen wie sie in der Mammographie 

eingesetzt werden, mit 200 kVp Röntgenstrahlen 

und 60 Co Gammastrahlen bestimmt. Für HPRT-Mutationen nach 

Bestrahlung mit 200 kVp Röntgenstrahlung wurde im Bereich 

kleiner Dosen (≤0,5 Gy) eine Hyperradiosensitivität (HRS) beobachtet, 

die aufgrund induzierbarer Reparaturvorgänge von 

einer Strahlenresistenz oberhalb von 0,5 Gy abgelöst wurde. 

Die RBE von 29 kVp Röntgenstrahlen in Bezug auf 200 kVp 

Röntgenstrahlen ist stark dosisabhängig. Sie beträgt etwa 1 im 

Dosisbereich bis etwa 0,5 Gy und 3,5 bei 1 Gy und nimmt anschließend 

für höhere Dosen allmählich wieder ab. Diese Ergebnisse 

lassen vermuten, dass aufgrund der HRS die Rückextrapolation 

der epidemiologischen Daten der Überlebenden 


von Hiroshima und Nagasaki in den niedrigen Dosisbereich 

hinein unzulässig ist. Für die lineare Komponente der neoplastischen 

Zelltransformation wurden für 29 kVp Röntgenstrahlen 

in Bezug auf 200 kVp Röntgenstrahlen bzw. 60 Co Gammastrahlen 

RBE-Werte von 3,4 bzw. 6,8 bestimmt. Die Ergebnisse 

über Mutationen des HPRT-Gens und der neoplastischen 

Zelltransformation lassen vermuten, dass das Strahlenrisiko 

der Mammographie-Röntgenstrahlen unterschätzt wird. 

2. Molecular and Cellular Effects of Photons, 

Electrons and Broad Beam Ionising Particles 

Detailed knowledge of types and quantities of primary radiation 

induced DNA lesions and of their biological consequences, 

such as chromosomal aberrations, cell killing, mutation 

and neoplastic transformation, is a prerequisite for the 

improvement of radiotherapy and optimisation of radiation 

protection. Partly in cooperation with the Physikalisch-Technische 

Bundesanstalt (PTB) in Braunschweig, DNA doublestrand 

breaks (DSB), the most important radiation induced 

DNA lesions which can lead to the above mentioned biological 

consequences, were determined quantitatively in primary 

human fibroblasts, following exposure to protons and 

alpha particles in the LET range (LET: linear energy transfer) 

5keV/µm up to 120 keV/µm. Further studies were performed 

using different types and energies of low LET radiations 

(15 MeV electrons, 200 kVp x-rays, 29 kVp x-rays, 0.28 keV CK 

photons). The analyses of this experimental data showed that 

at equal LET the the Relative Biological Efficiencies (RBEs) of 

photons, electrons, protons and alpha particles for the induction 

of DSB varied significantly. The reasons for this lie in 

the different structures of the particle tracks at the nm scale 

and the organisation of the chromosomes (nucleosomes, 

30 nm fibres, loops). Mutations of the HPRT-gene, including 

their spectra and neoplastic cell transformation in human cells 

were determined as cancer relevant biological endpoints in human 

cells following exposure to 29 kVp x-rays used in mammography, 

200 kVp x-rays or 60 Co gamma rays. For HPRT-mutations 

induced by 200 kVp x-rays, hyperradiosensitivity (HRS) 

to low doses (≤ 0.5 Gy) was observed, which was followed 

by radioresistance due to inducible repair at higher doses. The 

RBE of 29 kVp x-rays relative to 200 kVp x-rays is heavily dose 

dependent. It amounts to approximately one in doses < 0.5 

Gy and approximately 3.5 at 1 Gy and decreases gradually for 

increasing doses. These results suggest that risk estimations 

by retrospective extrapolations of the epidemiological data 

of the survivors of Hiroshima and Nagasaki may be inadmissable 

due to the phenomenon of HRS in low doses. For the linear 

component of neoplastic transformation, RBE-values of 3.4 

and 6.8 were found for 29 kVp x-rays relative to 200 kVp 

x-rays or 60 Co gamma rays. These results obtained using radiation 

cancer relevant endpoints suggest an underestimation 

of the radiation risk of mammography x-rays. 

333 7

3 334 






H. J. Brede, U. Schrewe, Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB), Braunschweig 

P. Bryant, University of St. Andrews, Scotland 


EU, „EDICAR“ (FI4PCT95 0011), 1996-1999 


DFG, Normalverfahren, 2000- 2002 


Frankenberg D, Brede HJ, Schrewe UJ, Steinmetz C, Frankenberg-Schwager M, Kasten G, Pralle 

E (1999) Induction of DNA double-strand breaks by 1H and 4He lons in primary human 

skin fibroblasts in the LET range of 8 to 124 keV/microm. RADIAT RES, 151(5): 540-9. 

Greinert R, Thieke C, Detzler E, Boguhn O, Frankenberg D, Harder D (1999) Chromosome aberrations 

induced in human lymphocytes by 3.45 MeV alpha particles analyzed by premature 

chromosome condensation. RADIAT RES, 152(4): 412-20 

Harder D, Greinert R, Frankenberg D (2000) Characteristics of electrons in matter. In: Moriarty 

M, Mothersill C, Seymour C, Edington M, Ward JF, Fry RJM (Hg.) Radiation Research Vol. 2: 

Proc. 11 th Int. Congr. Radiat. Res. Lawrence July 18.-23.1999. Allen Press, Dublin, Irland, 

111-4. 

Frankenberg D, Brede HJ, Schrewe UJ, Steinmetz CH, Frankenberg-Schwager M, Kasten G, 

Pralle E (2000) Induction of DNA double-strand breaks in mammalian cells and yeast. ADV 

SPACE RES, 25(10): 2085-94. 

Frankenberg D, Frankenberg-Schwager M, Garg I, Pralle E, Greve B, Severin E, Göhde W (2002) 

Mutation induction and neoplastic transformation in human and human-hamster hybrid 

cells: dependence on photon energy and modulation in the low dose range. J RADIOL PROT, 

22: A17-20. 

Frankenberg D, Kelnhofer K, Bär K, Frankenberg-Schwager M (2002) Enhanced neoplastic 

transformation by mammographyx-rays relative to 200 kVp x-rays: Indication for a strong 

dependence of RBEM for various biological endpoints on photon energy. RADIATION RESE- 

ARCH, 157: 99-105. 

Frankenberg D, Kelnhofer K, Garg I, Bär K, Frankenberg-Schwager M (2002) Enhanced mutation 

and neoplastic transformation in human cells by 29 kVp relative to 200 kVp x-rays 

indicating a strong dependence of RBE on photon energy. RADIATION PROTECTION DOSI- 

METRY, 99: 261-4. 

Frankenberg-Schwager M, Garg I, Frankenberg D, Greve B, Severin E, Uthe DE, Göhde W 

(2002) Mutagenicity of low-filtered 30 kVp x-rays, mammography x-rays and conventional 

x-rays in cultured mammalian cells. INT J RADIAT BIOL, 78: 781-9. 

3. Die Bedeutung der verschiedenen Reparaturmechanismen 

bei der Prozessierung 

von DNA-Doppelstrangbrüchen unterschiedlicher 

Komplexität 

DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) sind bei weitem die wichtigsten 

strahleninduzierten DNA-Schäden, die zum Zelltod, zur 

Mutation oder neoplastischen Zelltransformation führen können. 

Ionisierende Strahlung induziert DSB unterschiedlicher 

Komplexität. Drei verschiedene Reparaturmechanismen stehen 

Säugerzellen zur Verfügung, DSB zu reparieren: nicht homologe 

Endverknüpfung (NHEJ), homologe Rekombination 

(HR) und Einzelstrangverknüpfung (single strand annealing, 

SSA). HR ist ein fehlerfreier, während NHEJ und SSA mit Fehlern 

behaftete Reparaturmechanismen sind. Die einzige Säugerzelllinie, 

für die isogene Mutanten für NHEJ, HR und SSA zur 

Verfügung stehen, ist die CHO-AA8-Zelllinie (Chineses Ovary 

cells) V-3 (NHEJ defekt, XRCC7-Komplementationsgruppe), 

irs1SF (HR defekt, XRCC3-Komplementationsgruppe) und 

UV41 (SSA defekt, ERCC1-Komplementationsgruppe). Mit synchronisierten 

Zellen, deren Synchronisationsgrad mittels FACS- 

Analysen kontrolliert wird, werden die Folgen der DSB-Repa- 

raturdefekte für das Zellüberleben in Abhängigkeit vom Zellzyklus 

(G1, S) und Komplexität der DSB (200 kVp Röntgenstrahlen: 

hauptsächlich einfache DSB; 0,28 keV CK Photonen: 

hauptsächlich isolierte komplexe DSB; 3.5 MeV Alphateilchen: 

hauptsächlich eng benachbarte komplexe DSB) untersucht. Einige 

wesentliche Ergebnisse, die bisher erhalten wurden, 

seien aufgeführt. 

3 NHEJ spielt bei der Reparatur einfacher und wahrscheinlich 

bis zu einem bestimmten Grad isolierter komplexer DSB 

eine wesentliche Rolle. 

3 Etwa 50 % aller DSB, die während der S-Phase durch Alphateilchen 

(im Wesentlichen eng benachbarte komplexe 

DSB) induziert werden, werden mit SSA repariert. 

3 SSA spielt bei der Reparatur von DSB, die durch 200 kVp 

Röntgenstrahlung und Alphateilchen in G1-Phase-Zellen induziert 

werden, keine Rolle. 

3 In CHO-AA8-Zellen, die während der S-Phase durch 200 kVp 

Röntgenstrahlung bzw. Alphateilchen induziert werden, ist 

die gesamte DSB-Reparatur mehr bzw. weniger effektiv im 

Vergleich zu G1-Phase-Zellen. 

Diese herausgegriffenen Ergebnisse zeigen die engen Wechselbeziehungen 

zwischen Komplexität der DSB, DSB-Reparaturmechanismen 

und Zellzyklus. Erst wenn die Datensätze für 

alle Parameter experimentell vorliegen, sind ausführliche 

quantitative Aussagen über diese Wechselbeziehungen möglich. 

3. Significance of the Different Repair 

Mechanisms in Processing DNA Doublestrand 

Breaks of Varying Complexity 

Ionising radiation induces DNA double-strand breaks (DSB) of 

different complexity. DSB are by far the most important DNA 

lesions leading to cell killing, mutation and neoplastic cell 

transformation. For their repair three different repair pathways 

are used by mammalian cells: non homologous end joining 

(NHEJ), homologous recombination (HR) and single strand annealing 

(SSA). HR is an error free, whereas NHEJ and SSA are 

error prone repair mechanisms. The only mammalian cell system 

providing isogenic mutants defective in HR, NHEJ or SSA 

is the Chinese hamster ovary cell line CHO-AA8 with the mutants 

V-3 (NHEJ defective, XRCC7-complementation group), 

irs1SF (HR defective, XRCC3-complementation group) and 

UV41 (SSA-defective, ERCC1-complementation group). Highly 

synchronised cells, controlled by FACS analyses, are used to 

investigate the consequences of the repair deficiencies for cell 

killing in dependence on cell cycle (G1 and S phase) and complexity 

of DSB (200 kVp x-rays: mainly simple DSB; 0.28 keV CK 

photons: mainly isolated complex DSB; 3.5 MeV alpha particles: 

mainly closely neighboured complex DSB). To date, the 

following selected results were obtained: 

3 NHEJ plays a significant role in the repair of simple DSB and 

probably to a certain extent in the repair of isolated complex 

DSB. 

3 About 50% of all DSB induced during S phase by alpha particles 

(mainly neighboured complex DSB) are repaired by 

SSA.

3 SSA plays no role in DSB repair in G1 phase following exposure 

to 200 kVp x-rays or alpha particles. 

3 Repair of DSB in CHO-AA8 cells in S phase following exposure 

to 200 kVp x-rays or alpha particles is more or less effective, 

respectively, compared with G1 phase cells. 

These results demonstrate the close interrelationship between 

complexity of DSB, pathways of DSB repair and cell cycle. As 

soon as all results are available, a comprehensive view of 

these interrelationships can be given. 


Dr. phil. nat. Marlis Frankenberg-Schwager 


DFG, Normalverfahren, seit 2000 

4. Cisplatin-induzierte DNA-Doppelstrangbrüche 

Cisplatin ist das am häufigsten eingesetzte Zytostatikum in der 

adjuvanten Strahlentherapie. Cisplatin induziert verschiedene 

Arten von DNA-Schäden. Unter diesen sind die Interstrang- 

Vernetzungen (ICLs) die kritischsten für die Zelle, da beide 

DNA-Stränge beteiligt sind. Die bei der Replikation nicht beseitigten 

ICLs sind für die Replikationsgabeln Stopp-Signale, 

was zur Bildung von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) führen 

kann. DSB können ebenfalls entstehen, wenn die Nukleotid- 

Exzisionsreparatur (NER) bei der Beseitigung von ICLs beide 

DNA-Stränge am Ort der ICLs gleichzeitig einschneidet. Deshalb 

wurde die Möglichkeit des Erscheinens von DSB bei der 

Beseitigung von ICLs experimentell untersucht. Da DSB schnell 

und effektiv repariert werden, ist es notwendig, die DSB-Reparatur 

zu hemmen. Wir benutzten deshalb eine Hefemutante, 

die in Bezug auf DSB-Reparatur durch homologe Rekombination 

(HR) temperaturabhängig ist. Die HR ist der bei weitem 

wichtigste Mechanismus für die DSB-Reparatur in Hefezellen 

und ist in dieser Mutante bei 36°C vollständig gehemmt, 

während sie bei 23°C stattfindet. Nach einer einstündigen Inkubation 

in Cisplatin bei 36 °C wurden Zellen dieser Mutante 

biszu 24 Stunden bei 36°C unter Wachstumsbedigungen gehalten. 

Es wurden während dieser Zeit DSB akkumuliert, was 

daraufhin deutet, dass HR für die komplette Beseitigung von 

ICLs notwendig ist. Wurden die Hefezellen nach der einstündigen 

Inkubation in Cisplatin bei 36 °C für 24 Stunden unter 

Nichtwuchsbedingungen bei 36 °C inkubiert, konnten keine 

DSB beobachtet werden. DSB traten erst auf, wenn die Hefezellen 

anschließend bei 36 °C unter Wuchsbedingungen gehalten 

wurden. Allerdings wurde nur noch die Hälfte der DSB 

beobachtet im Vergleich dazu, wenn die Zellen sofort bei 36°C 

unter Wuchsbedingungen inkubiert wurden. Dieses Ergebnis 

zeigt, dass unter Nichtwuchsbedingungen ICLs ohne DSB als 

Intermediate beseitigt werden. Im Säugerzellsystem gibt es 

keine Mutanten, die für die DSB-Reparatur vollständig defekt 

sind. Deshalb wurde Wortmannin zur Hemmung der Nicht Homologen 

Endverknüpfung (NHEJ), des wichtigsten Reparaturmechanismus 

in Säugerzellen benutzt, um DSB nach Cispla- 


tin-Behandlung zu akkumulieren. Sowohl wachsende als auch 

stationäre primäre menschliche Hautfibroblasten (HSF), primäre 

menschliche XPA-Hautfibroblasten, menschliche Kolonkarzinomzellen 

(HT-29) und menschliche Mammakarzinomzellen 

(MCF7) wurden in Cisplatin mit oder ohne Anwesenheit 

von Wortmannin bis zu 24 Stunden inkubiert. Wachsende 

HSF, HT-29 und MCF7 Zellen akkumulierten DSB nur bei Anwesenheit 

von Wortmannin. Stationäre HSF, HT-29 und MCF7 

Zellen akkumulierten dagegen keine DSB. Im Gegensatz zu 

HSF-Zellen akkumulierten wachsende XPA-Zellen, die im Erkennungsschritt 

des NER defekt sind, selbst bei der höchsten 

tolerablen Wortmannin-Konzentration keine DSB. Diese Ergebnisse 

lassen vermuten, dass der Erkennungsschritt des 

NER eine Voraussetzung ist für die Beseitigung von ICLs in 

wachsenden Zellen. 

4. Cisplatin Induced DNA Double-strand Breaks 

Cisplatin is the most frequently used cytostatic in adjuvant 

radiotherapy. Cisplatin induces several types of adducts, the 

interstrand crosslinks (ICLs) being the most critical ones, due 

to the involvement of both DNA strands. During replication, 

ICLs, which have not been removed, represent stop-signals for 

the replication forks and may lead to DNA double-strand 

breaks (DSB). DSB may also be observed when nucleotide excision 

repair (NER) processes start to remove the ICLs by two 

simultaneous incisions at the sites of the ICLs. Therefore, we 

investigated the possibility of the appearance of DSB as intermediates 

during the removal of ICLs. Since DSB are repaired 

quickly and efficiently, it is necessary to inhibit the repair of 

DSB. We used yeast mutant cells, which are temperature sensitive 

with respect to their ability to repair DSB by homologous 

recombination (HR), by far most important DSB repair pathway 

in yeast. At an incubation temperature of 36°C, these cells are 

not able to repair DSB, but at 23 °C they repair DSB. After the 

incubation of these cells at 36 °C for 1 h in cisplatin and a 

shift to growth conditions at 36 °C, DSB were accumulated, 

showing that complete removal of ICLs requires HR. Accumulation 

of DSB was not observed when cells were incubated in 

nongrowth medium at 36°C for 24 hours. The moving of these 

cells to growth medium after this treatment led to DSB. However 

the amount produced was only half that found in cells, 

which had constantly been incubated in growth medium at 

36°C. This result demonstrates that under non-growth conditions 

ICLs are removed without formation of DSB as intermediates. 

In the mammalian cell system, there are no cell lines which 

are totally incapable of DSB repair. Therefore, Wortmannin, 

an inhibitor of “non homologous endjoining” (NHEJ) the most 

important repair pathway in mammalian cells to repair DSB, 

was used to inhibit, at least in part, the repair of DSB in primary 

human skin fibroblasts (HSF), primary human XPA skin 

fibroblasts, human colon carcinoma cells (HT-29) and human 

mammacarcinoma cells (MCF7). Cisplatin treatment of growing 

HSF, HT-29 and MCF7 cells yielded DSB, which were accumulated 

in the presence of Wortmannin. In contrast, fol- 

335 7

3 336 



lowing cisplatin treatment of stationary HSF, HT-29 and MCF7 

cells in the presence of Wortmannin, no DSB were observed, 

showing that DSB are formed as intermediates in growing cells. 

In contrast to HSF cells, which are defective in the recognition 

step of NER, no accumulation of DSB was observed, even at 

the highest tolerable Wortmannin concentration used. This 

suggests that the recognition step of NER is a prerequisite for 

the removal of ICLs in growing cells. 






Frankenberg D, Hornung B, Pralle E, Ruis C, Wolf H, Frankenberg-Schwager M(1999) Inhibition 

of repair of radiation- or cisplatinum-mediated DNA double-strand breaks: enhancement 

of therapeutic benefit? EXPERIMENTELLE STRAHLENTHERAPIE UND KLINISCHE STRAH- 

LENBIOLOGIE, 8: 116-21. 

Frankenberg-Schwager M, Ruis C, Wolf H, Pralle E, Neumann C, Penninggers H, Frankenberg 

D(2000) Inhibition of rejoining of cisplatin-mediated DNA double-strand breaks in growing 

but not in resting human normal and cancer cells: enhancement of therapeutic benefit? 

RADIOTHER ONCOL, 56 (Suppl. 1): 110-1. 

5. Der Einfluss von Hypoxie auf die Reparatur 

von strahleninduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen 

Oxische und hypoxische primäre menschliche Hautfibroblasten 

(HSF1) und menschliche Kolonkazinomzellen (HT-29) wurden 

mit 200 kVp-Röntgenstrahlen so bestrahlt, dass gleichviele 

DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) pro Zelle induziert wurden. 

Anschließend wurden die Kinetiken der DSB-Reparatur 

unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen sowohl 

in suspendierten als auch in angehefteten Zellen verfolgt. Die 

in suspendierten HSF1-Zellen unter oxischen bzw. hypoxischen 

Bedingungen induzierten DSB wurden unter normoxischen Bedingungen 

mit etwa gleichen Halbwertszeiten repariert (8 Minuten 

für die schnelle und 3 Stunden für die langsame Komponente). 

Allerdings war der Anteil der unter Hypoxie induzierten 

DSB, die mit der langsamen Komponente repariert wurden, 

erhöht und führte zu einer weniger effizienten DSB-Reparatur. 

Ähnliche Effekte wurden bei HT-29-Zellen beobachtet. 

In suspendierten HSF1-Zellen, die unter Hypoxie bestrahlt und 

anschließend unter hypoxischen Reparatur-Bedingungen gehalten 

wurden, erfolgte DSB-Reparatur nur nach der langsamen 

Reparaturkomponente. Nach längeren Reparaturzeiten 

als 24 Stunden unter normoxischen oder hypoxischen Bedingungen 

nahm die Anzahl der DSB in hypoxisch bestrahlten Zellen 

zu, was auf die Bildung sekundärer DSB hinweist. Im 

Gegensatz zu suspendierten Zellen zeigten angeheftete HSF1und 

HT-29-Zellen, die unter hypoxischen Bedingungen sowohl 

bestrahlt als auch für die DSB-Reparatur inkubiert wurden, die 

gleiche Effektivität der DSB-Reparatur wie unter oxischen Bedingungen. 

Das Ausmaß der DSB-Reparatur war in angehefteten 

Zellen weitaus größer als in suspendierten Zellen. Lang 

andauernde Hypoxie erhöht den Anteil nekrotischer (HSF1) 

bzw. apoptotischer (HT-29) Zellen. 

5. Effect of Hypoxia on the Rejoining of Radiation-induced 

DNA Double-strand Breaks 

Isoeffect doses were chosen to induce DNA double-strand 

breaks (DSB) in hypoxic and oxic primary human skin fibroblasts 

HSF1) and human colon adenocarcinoma cells (HT-29) 

and the rejoining kinetics under normoxic or hypoxic conditions 

were measured in nonproliferating suspended or attached 

cells. DSBs induced in hypoxic or oxic HSF1 in suspension 

were rejoined under normoxic conditions with similar 

half-live values of about 8 min (initial rapid component) and 

3 hours (slow component). However in cells irradiated under 

hypoxia, the slowly rejoining fraction was increased, resulting 

in a less efficient rejoining of DSBs. A similar effect was observed 

for HT-29 cells. The rapid component of DSB rejoining 

was absent in suspended HSF1 irradiated and repair-incubated 

for 24 hours under hypoxic conditions. An increased 

yield of DSBs after prolonged hypoxic or normoxic postirradiation 

incubation was observed for irradiated hypoxic HSF1, 

pointing to the formation of secondary DSBs. Attached HSF1 

and HT-29 cells irradiated and repair-incubated under hypoxic 

conditions show the same efficiency of DSB rejoining as attached 

cells, treated under oxic conditions. The extent of DSB 

rejoining was much higher in attached cells compared to suspended 

cells. Prolonged hypoxia enhanced the fraction of 

necrotic (HSF1) or apoptotic (HT-29) cells. 






Hornung B, Dr. med., Untersuchungen zur Hemmung der Reparatur Cisplatin-induzierter 

DNS-Doppelstrangbrüche. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Bratke H, Dr. med., Strahleninduzierte Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten: 

Analyse der Wirkung von 241Am-Alphateilchen und Röntgenstrahlung mittels Fluoreszenz-in 

situ-Hybridisierung. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Drewniok C, Dr. med., Einfluss der Hypoxie auf Induktion und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen 

in angehefteten menschlichen Hautfibroblasten. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Greif G, Dr. med., Experimentelle Untersuchung über die Kinetik der Reparatur von DNS-Doppelstrangbrüchen 

nach Cisplatin-Behandlung in der Hefe Saccharomyces cerevisiae. Dissertation 


Langebrake U, Dr. med., Vergleichende Analyse von Chromosomenaberrationen in bestrahlten 

Lymphozyten und Fibroblasten derselben Spenderin. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Oursin P, Dr. med., Strahleninduzierte strukturelle Chromosomenaberrrationen in humanen 

Hautfibroblasten: Vergleich zwischen gesunden Spendern und einem Tumorpatienten mit 

ausgeprägter Frühreaktion. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Ruis C, Dr. med., Untersuchungen zur Wirkung von Cisplatin in Bezug auf die Kombinationstherapie 

mit ionisierender Strahlung. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Stahl U, Dr. med., Experimentelle Untersuchung der Induktion und Reparatur von DNA- 

Doppelstrangbrüchen nach Bestrahlung von oxischen bzw. hypoxischen menschlichen Hautfibroblasten 

mit niedrigen Dosen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Kelnhofer K, Dr. med. dent., Neoplastische Transformation menschlicher Hybridzellen nach 

Bestrahlung mit 29kVp- und 200kVp-Röntgenstrahlen. Dissertation Universität Göttingen 




Lauterbach M, Dr. rer. nat., Vielfachstreuung von energiereichen Elektronen in gasgefüllte 

Hohlräume. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Lehmann J, Dr. rer. nat., Material- und Geometrieeinflüsse auf das Verhalten von planparallelen 

Ionisationskammern für die klinische Elektronendosimetrie. Dissertation Universität 


Greif KD, Dr. rer. nat., Mikro-Ionenstrahl-Apparatur zur Exposition lebender Zellen. Dissertation 


Attia AMM, Dr. rer. nat., Induction of DNA double-strand breaks at various stages of the 

cell cycle using the comet assay. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


04.-06.10.2000, 4. Jahrestagung der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung, Bad 

Kissingen 

25.–27.09.2002, 6. Jahrestagung der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung, Göttingen 



D. Frankenberg 

Mitglied der Strahlenschutzkommission 

Scientific Adversary Committee 

Forschungszentrum Rossendorf 

Editorial Board der Zeitschrift „Radiation and Environmental Biophysics“ 


D. Frankenberg 

Proc. der 6. Jahrestagung der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung, Göttingen 

2002, ISBN 3-00-010245-0 


EDICAR, FI4PCT 95 0011, 1996-1999 

RADNA, FIGH-1999-00012, 1999-2003 


337 7


Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE 

Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS 


Prof. Dr. med. Günter Emons 


Augustin, Hellmut (bis 3/2001) PD Dr. med. vet. – – 

Emons, Günter Prof. Dr. med. emons@med.uni-goettingen.de 39-6501 

Hanf, Volker Prof. Dr. med. vhanf@med.ini-goettingen.de 39-6577 

Hinney, Bernd Prof. Dr. Dr. med. bhinney@med.uni-goettingen.de 39-6527 

Michelmann, Hans-Wilhelm Prof. Dr. sc. agr. hwmichel@med.uni-goettingen.de 39-6277 


Gründker, Carsten Dr. rer. nat. gruendker@mol-gyn.org 39-9810 

Hawighorst, Thomas Dr. med. thomas.hawighorst@med.uni-goettingen.de – 

Pauer, Hans-Ulrich Dr. med. hpauer@gwdg.de – 

Viereck, Volker Dr. med. viereck@med.uni-goettingen.de – 


3 Biologie der Gonadotropin-Releasing Hormon 

(GnRH) Systeme in gynäkologischen Karzinomen 

3 Neue Therapiekonzepte für Endometrium- und 

Ovarialkarzinom 

3 Osteoporose und Urogynäkologie 

3 Reproduktionsmedizin und Thrombophilie in der 

Schwangerschaft 

3 Funktionelle Analyse der Endothelzellen während 

der Angiogenese 


3 Biology of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) 

Systems in Gynaecological Cancers 

3 New Therapy Concepts for Endometrial and 

Ovarian Cancer 

3 Osteoporosis and Urogynaecology 

3 Reproductive Medicine and Thrombophilia in 

Pregnancy 

3 Functional Analysis of Endothelial Cells During 

Angiogenesis 


emons@med.uni-goettingen.de www.uni-frauenklinik-goettingen.de

3 340 Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS 

Einleitung 

In der Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe werden 

experimentelle und klinische Forschungsprojekte zu allen Bereichen 

des Faches durchgeführt: 1. gynäkologische Onkologie, 

2. Urogynäkologie, 3. Endokrinologie (Tumorendokrinologie, 

Knochenstoffwechsel), 4. Geburtshilfe (Hochdruckerkrankungen 

in der Schwangerschaft, Gerinnungsstörungen in 

der Schwangerschaft). Neben klinischen anwendungsorientierten 

Untersuchungen liegt der Schwerpunkt der wissenschaftlichen 

Aktivität der Abteilung auf der Grundlagenforschung, 

die im dafür konzipierten und gut ausgestaltetem 

Arbeitsbereich Molekulare Gynäkologie durchgeführt wird. Hier 

arbeiten Naturwissenschaftler und klinisch tätige Ärzte in sehr 

effektiver Weise zusammen an o.g. Projekten. Eine weitere 

Stärkung der kliniknahen Grundlagenforschung konnte durch 

Freistellung eines Klinikers für eine einjährige experimentelle 

Forschungstätigkeit in der Abteilung Humangenetik (Direktor 

Prof. Engel) erreicht werden. Daneben bestehen zahlreiche 

erfolgreiche lokale, nationale und internationale Kooperationen. 

Preface 

In the Department of Gynaecology and Obstetrics experimental 

and clinical research projects are performed with regard 

to all aspects of the discipline: 1. gynaecological oncology, 

2. uro-gynaecology, 3. endocrinology (endocrine oncology, 

bone metabolism), 4. disorders of pregnancy (hypertension, 

coagulation disorders). Apart from clinical studies, the scientific 

activity by the department is focused on basic and preclinical 

research, which is performed in the well- equipped 

Division of Molecular Gynaecology. Here, scientists cooperate 

with clinicians in a very efficacious and successful way. Our basic 

and preclinical research was further improved by the delegation 

of a clinician for one year to the Department of Human 

Genetics (Head: Prof. Engel) for an experimental research 

project. In addition we have successful local, national and international 

cooperations. 

1. Biologie der Gonadotropin-Releasing 

Hormon (GnRH) Systeme in 

gynäkologischen Karzinomen 

Die Expression von GnRH-I und seines Rezeptors als Teil eines 

autokrinen Regulationssystems der Zellproliferation konnte 

in einer Vielzahl von humanen Tumoren einschließlich Mamma-, 

Endometrium- und Ovarialkarzinomen gezeigt werden. 

Dosis-abhängige antiproliferative Effekte von GnRH-I Agonisten 

wurden in Zelllinien dieser Karzinome von verschiedenen 

Arbeitsgruppen beobachtet. GnRH-I Antagonisten zeigen in 

diesen Karzinomen ebenfalls deutliche antiproliferative Effekte. 

Das deutet darauf hin, dass die Dichotomie von GnRH-I 

Agonisten und Antagonisten beim GnRH-I System der Tumorzellen 

nicht gilt. Die klassische GnRH-I Rezeptor Signaltrans- 

duktion, wie sie aus der Hypophyse bekannt ist, ist nicht in die 

antiproliferativen Effekte der GnRH-I Analoga involviert. Vielmehr 

interagiert der GnRH-I Rezeptor mit der mitogenen Signaltransduktion 

von Wachstumsfaktoren und anderen mit Tyrosinkinase-Aktivität 

assoziierten Oncogenen durch Aktivierung 

einer Tyrosinphosphatase, was zur Downregulation der 

Zellproliferation führt. GnRH-I aktiviert auch Nukleus Faktor 

kappa B (NF�B) und schützt die Tumorzellen vor Apoptose. Des 

weiteren induziert GnRH-I den c-Jun N-terminal kinase/Activator 

protein-1 (JNK/AP-1) Signalweg unabhängig von den bekannten 

AP-1 Aktivatoren Proteinkinase C (PKC) und mitogen 

activated protein kinase (MAPK). Zusätzlich induziert GnRH-I 

JunD-DNA Bindung und verlangsamt den Zellzyklus. Wir denken, 

dass durch GnRH-I aktiviertes JunD als Modulator der Zellproliferation 

fungiert und mit den antiapoptotischen Mechanismen 

von GnRH-I kooperiert. 

Kürzlich konnten wir zeigen, dass humane Endometriumund 

Ovarialkarzinomzellen einen zweiten GnRH Rezeptor spezifisch 

für GnRH-II exprimieren. Die Proliferation dieser Zelllinien 

wird durch natürliches GnRH-II dosis- und zeitabhängig 

reduziert. Dabei ist dieser Effekt signifikant stärker als der antiproliferative 

Effekt von gleichen Dosen des GnRH-I Agonisten 

Triptorelin. In der GnRH-II Rezeptor positiven, aber GnRH-I Rezeptor 

negativen Zelllinien SK-OV-3 zeigte zwar GnRH-II aber 

nicht der GnRH-I Agonist Triptorelin antiproliferative Effekte. 

Dies deutet darauf hin, dass die antiproliferativen Effekte von 

GnRH-II nicht durch Kreuzreaktionen mit dem GnRH-I Rezeptor 

vermittelt werden. In der GnRH-I Rezeptor positiven, aber 

GnRH-II Rezeptor negativen Zelllinie EFO-27 besitzt der GnRH-I 

Agonist Triptorelin, nicht aber GnRH-II antiproliferative Wirkung. 

1. Biology of Gonadotropin-Releasing Hormone 

(GnRH) Systems in Gynaecological Cancers. 

The expression of GnRH-I and its receptor as a part of an autocrine 

regulatory system of cell proliferation has been demonstrated 

in a number of human malignant tumours, including 

cancers of the breast, ovary and endometrium. Dose-dependent 

antiproliferative effects of GnRH-I agonists in cell lines 

derived from these cancers have been observed by various 

investigators. GnRH-I antagonists also have marked antiproliferative 

activity in most breast, ovarian and endometrial cancer 

cell lines tested, indicating that the dichotomy of GnRH 

agonists and antagonists might not apply to the GnRH-I system 

in cancer cells. The classical GnRH-I receptor signal-transduction 

mechanisms, known to operate in the pituitary, are not 

involved in the mediation of antiproliferative effects of GnRH- 

I analogs in cancer cells. The GnRH-I receptor interacts rather 

with the mitogenic signal transduction of growth-factor receptors 

and related oncogene products associated with tyrosine 

kinase activity via activation of a phosphotyrosine phosphatase, 

resulting in downregulation of cancer cell proliferation. 

In addition, GnRH-I activates nucleus factor �B (NF�B) 

and protects the cancer cells from apoptosis. Furthermore, 

GnRH-I induces activation of the c-Jun N-terminal kinase/ac-

tivator protein-1 (JNK/AP-1) pathway independent of the 

known AP-1 activators, protein kinase (PKC) or mitogen activated 

protein kinase (MAPK/ERK). GnRH-I also induces 

JunD-DNA binding and extends cellcycle. We propose that JunD 

activated by GnRH-I acts as a modulator of cell proliferation 

and cooperates with the anti-apoptotic functions of GnRH-I. 

Recently we were able to show that human endometrial and 

ovarian cancer cells express a second GnRH receptor specific 

for GnRH type II (GnRH II). The proliferation of these cell lines 

is dose- and time-dependently reduced by native GnRH-II. 

These effects are significantly more potent than the antiproliferative 

effects of equimolar doses of GnRH-I agonist Triptorelin. 

In the GnRH-II receptor positive, but GnRH-I receptor 

negative ovarian cancer cell line SK-OV-3, native GnRH-II has 

antiproliferative effects. The GnRH-I agonist Triptorelin did not 

show these effects. This findings suggest that the antiproliferative 

effects of GnRH-II are not the result of a cross reaction 

with the GnRH-I receptor. In the GnRH-I receptor-positive but 

GnRH-II receptor-negative ovarian cancer cell line EFO-27, the 

GnRH-I agonist Triptorelin had antiproliferative effects. In this 

case, the native GnRH-II did not display antiproliferative effects. 


Dr. rer. nat. Carsten Gründker 



K.J. Catt, Endocrinology and Reproduction Research Branch. NIH, Bethesda, MD, USA 

H. Jarry, Abteilung Experimentelle und klinische Endokrinologie, Universität Göttingen 

Y. Koch, Weizmann Institute, Rehovot, Israel 

R.P. Millar, Medical Research Council, Edinburgh, Scotland 

C. Verschraegen, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, USA 


BMBF, 0310697A, 1.07.1997-31.12.2000 

German-Israeli Foundation for Scientific Research and Development, I-684-176.2/2000, 


DFG, Normalverfahren, GR 1895/2-1, 2002-2004 


Emons G, Weiß S, Ortmann O, Gründker C, Schulz KD (2000) Luteinizing hormone releasing 

hormone (LHRH) acts as a negative autocrine regulator of proliferation of human ovarian cancer. 

EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 142: 665-70. 

Gründker C, Schulz K, Günthert AR, Emons G (2000) Luteinizing hormone-releasing hormone 

induces nuclear factor kB-activation and inhibits apoptosis in ovarian cancer cells. JOURNAL 

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Gründker C, Völker P, Schulz KD, Emons G (2000) Luteinizing hormone-releasing hormone 

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Gründker C, Schlotawa L, Viereck V, Emons G (2001) Protein kinase C (PKC)-independent 

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Gründker C, Völker P, Emons G (2001) Antiproliferative signaling of LHRH in human endometrial 

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Gründker C, Günthert AR, Millar RP, Emons G (2002) Expression of gonadotropin-releasing 

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AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, 186: 171-9. 

2. Neue Therapiekonzepte für Endometriumund 

Ovarialkarzinome 

GnRH-I Rezeptor vermittelte Tumortherapie 

Der GnRH-I Rezeptor kann für die zellspezifische Chemotherapie 

mit zytotoxischen GnRH-I Analoga wie dem AN-152, bei 

dem das Chemotherapeutikum Doxorubicin kovalent an eine 

Seitenkette des GnRH-I Agionisten [D-Lys 6 ]GnRH-I gekoppelt 

ist, genutzt werden. In unseren Studien konnten wir die 

Rezeptor-vermittelte Wirkung von AN-152 in GnRH-I Rezeptor 

positiven Endometrium- und Ovarialkarzinomen in vivo zeigen. 

Intravenös appliziertes AN-152 ist deutlich weniger toxisch 

und hemmt das Tumorwachstum GnRH-I Rezeptor positiver 

Karzinome deutlich besser, als gleiche Dosen des Chemotherapeutikums 

Doxorubicin. In GnRH-I Rezeptor negativen Karzinomen 

zeigte AN-152 dagegen keine Wirkung. Diese Ergebnisse 

beweisen die Wirksamkeit und Effektivität der tumorzellspezifischen 

Chemotherapie bei GnRH-I Rezeptor exprimierenden 

Tumorzellen. Da die GnRH-I Rezeptordichte bei der 

Behandlung nicht abnimmt, ist eine wiederholte Anwendung 

der Therapie möglich. Die meisten (80 %) Endometrium- und 

Ovarialkarzinome exprimieren GnRH-I Rezeptoren, aber außer 

den reproduktiven Organen, welche normalerweise bei der 

chirurgischen Therapie entfernt werden, exprimieren keine anderen 

Organe und auch keine hämatopoetischen Stammzellen 

GnRH-I Rezeptoren. Daher sind zytotoxische GnRH-I Analoga 

wie AN-152 hocheffiziente Wirkstoffe für die tumorzellspezifische 

Chemotherapie von Endometrium- und Ovarialkarzinomen 

mit wenigen Nebenwirkungen. Unsere Ergebnisse 

stellen die Basis für weitere Untersuchungen in klinischen Studien. 

Phase II Multicenter Studien für die Behandlung metastasierender 

Endometriumkarzinome 

In Kooperation mit der AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische 

Onkologie) haben wir Phase II Multicenter Studien zur 

Behandlung von metastasierenden Endometriumkarzinomen 

mit dem Taxan Docetaxal (Uterus 4 Studie) und mit dem Antiöstrogen 

Fulvestrant (Uterus 5 Studie) initiiert. 

Untersuchungen in vitro zeigen, dass das Taxan Docetaxal 

weiniger toxisch ist und eine höhere Effektivität besitzt, als andere 

Taxane wie Paclitaxel. Bis jetzt wurden 24 Patientinnen 

in die Studie aufgenommen. 

Phase I und II Studien mit dem Antiöstrogen Fulvestrant 

werden seit 1991 durchgeführt. Die Tolerabilität und Antitumoreffektivität 

wurde aber im wesentlichen für die Behandlung 

des fortgeschrittenen Mammakarzinoms gezeigt. Auf- 

341 7


grund der bisherigen experimentellen und klinischen Ergebnisse 

ist Fulvestrant eine hochinteressante Substanz für Untersuchungen 

am Endometriumkarzinom. 

2. New Therapy Concepts for Endometrial 

and Ovarian Cancer 

GnRH-I receptor targeted tumor therapy 

The GnRH-I receptor can be utilized for targeted chemotherapy 

with cytotoxic GnRH-I analogs, such as AN-152, in which 

doxorubicin is linked to [D-Lys 6 ]GnRH-I. Our studies demonstrate 

receptor-mediated actions of the cytotoxic GnRH-I analog 

AN-152 in GnRH-I receptor positive endometrial and ovarian 

tumours in vivo. Intravenous administration of AN-152 is 

far less toxic and better inhibits the growth of GnRH-I receptorpositive 

tumours than equimolar doses of cytotoxic agent doxorubicin. 

In GnRH-I receptor-negative cancers, AN-152 has no 

anti-tumour activity. These results provide evidence of the effectivity 

of the principle of targeted cytotoxic chemotherapy for 

tumour cells expressing GnRH-I receptors. In addition, we 

could show that GnRH-I binding sites were only slightly reduced 

following AN-152 treatment. Therefore, repeated therapy 

is considered possible. The majority (80 %) of human 

endometrial and ovarian cancers express GnRH-I receptors. 

Additionally, apart from reproductive organs which are normally 

removed during surgical therapy, other organs and 

hematopoetic stem cells do not express GnRH-I receptors. 

Thus, cytotoxic GnRH-I analogs, such as AN-152, appear to 

be suitable drugs for a more efficacious and less toxic targeted 

chemotherapy for endometrial and ovarian cancers. Our 

findings provide the basis for a further evaluation in clinical 

trials. 

Phase II multi-centre studies in the treatment of metastatic 

endometrial carcinoma 

In cooperation with the AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische 

Onkologie), we initated a phase II multi-centre study 

to investigate the treatment ofmetastatic endometrial carcinoma 

with the taxane docetaxal (Uterus 4) and with the pure 

anti-estrogen Fulvestrant (Uterus 5). 

In vitro studies show that the taxane Docetaxal is less toxic 

and showed greater efficacy in endometrial carcinoma cells 

than other taxanes, such as Paclitaxel. To date, 24 patients 

have been enrolled in the study. 

Phase I and II studies for the clinical use of Fulvestrant have 

been conducted since 1991. Tolerability and antitumour efficacy 

have been demonstrated mainly with regard to the treatment 

of advance breast cancer. On account of the previous 

results, Fulvestrant seems to be a highly interesting substance 

for investigations concerning the endometrial carcinoma. 



Dr. rer. nat. Carsten Gründker 

Dr. med. Andreas R. Günthert 


M. Béhé, Nuklearmedizin, Universität Marburg 

T. Behr, Nuklearmedizin, Universität Marburg 

R. Kühne, Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin 

A. Nagy, Tulane University, New Orleans, LA, USA 

A.V. Schally, Tulane University, New Orleans, LA, USA 


Dr. Mildred Scheel Stiftung, Deutsche Krebshilfe, 10-1299, bis 31.12.2000 




Gründker C (2000) Cytotoxic luteinizing hormone-releasing hormone conjugates and its 

use in gynecological cancer therapy. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 143: 569-72. 

Westphalen S, Kotulla G, Kaiser F, Krauß W, Werning G, Elsässer HP, Nagy A, Schulz KD, Gründker 

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Gründker C, Völker P, Griesinger F, Ramaswamy A, Nagy A, Schally AV, Emons G (2002) Antitumor 

effects of cytotoxic LHRH analog AN-152 on human endometrial and ovarian cancers 

xenografted into nude mice. AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, 

18(7): 528-37. 

3. Osteoporose und Urogynäkologie 

Osteoporose 

Etablierung und Charakterisierung eines in vitro Modells zum 

Studium direkter und indirekter Effekte von Östrogenen und 

Östrogen-ähnlichen Substanzen in primären Osteoblasten (Östrogen 

Rezeptoren und Osteoblasten Differenzierung). Des weiteren 

Modulation von RANKL und Osteoprotegerin in Knochenzellen 

durch Zytokine, Wachstumsfaktoren, Hormone 

(SERMs und Phyto-SERMs) und Bisphospohonate. Differentielle 

Regulation des Osteoblasten-spezifischen Transkriptionsfaktors 

Cbfa1/Runx2 und der Osteocalcin Genexpression 

durch Vitamin D3, Dexamethason und lokaler Wachstumsfaktoren 

in primären humanen Osteoblasten. 

Urogynäkologie 

Verschiedene prospektive klinische Studien auf dem Gebiet 

der Urogynäkologie mit Fokus auf (Rück-)Bildung des Beckenbodens 

(Galileo 2000) und operative Behandlungsmodalitäten. 

3. Osteoporosis and Urogynaecology 

Osteoporosis 

The establishment and characterisation of an in vitro model to 

study direct and indirect effects of estrogens and estrogen-like 

compounds in primary human osteoblasts (including estrogen 

receptors and osteoblastic differentiation). Further, modulation 

of RANKL and osteoprotegerin in bone cells by cytokines, 

growth factors, hormones (SERMs and Phyto-SERMs)and bisphosphonates. 

Differential regulation of the osteoblast specific 

transcription factor Cbfa1/Runx2 and osteocalcin gene expression 

by vitamin-D3, dexamethasone and local growth factors 

in primary human osteoblasts.

Urogynecology 

Several prospective clinical studies in the field of urogynaecology 

focusing on pelvic floor (re-) education (Galileo 2000) 

and operative treatment modalities. 


Dr. med. Volker Viereck 


PD Dr. L.C, Hofbauer, Division of Gastroenterology and Endocrinology, Philipps-University, 

Marburg 

Prof. Dr. H. Dobnig, Department of Internal Medicine, Karl Franzens University Graz, Austria 

PD Dr. S. Hundertmark Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum Benjamin Franklin, 

University of Berlin 

PD Dr. W. Bader, Women’s Hospital of Universität Witten/Herdecke, Germany 

Dr. R. Lange, Office and German Red Cross Hospital, Alzey 

O. Sezer, U. Heider, Department of Oncology and Hematology, Charité Berlin 

PD R. Tunn, Dr. A. Gauruder-Burmester, Frauenklinik, Charité Berlin 


Eli Lilly International Foundation, „Effects and mechanisms of action of selective estrogen 

receptor modulators (SERMs) on the skeleton“, 1999-2000. 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000: „Einfluss von Estrogenen und 

Anti-Estrogenen (SERMs) auf die Osseointegration von Titanimplantaten: Molekularbiologische 

Untersuchungen an einem dreidimensionalen Kulturmodell humaner Osteoblasten“ 

Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2002: Stammzellforschung, „Regulation 

des RANKL-OPG-Systems durch Bisphosphonate in humanen mesenchymalen 

Stammzellen aus plazentarem Gewebe“ 




monocytic cells, dendritic cells, osteoclasts and osteoblasts. IMMUNOBIOLOGY, 202: 68-81. 

Frosch KH, Barvencik F, Lohmann C, Viereck V, Siggelkow H, Breme J, Dresing K, Stürmer K 

(2002) Migration, matrix production and lamellar bone formation of human osteoblastlike 

cells in porous titanium implants. CELLS TISSUES ORGANS, 170: 4. 

Frosch KH, Barvencik F, Lohmann CH, Viereck V, Siggelkow H, Breme J, Dresing K, Stürmer 

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Siggelkow H, Schenck M, Rohde M, Viereck V, Tauber S, Atkinson M, Hüfner M (2002) Prolonged 

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4. Fortpflanzungsmedizin und Thrombophilie 

in der Schwangerschaft 

Forschungsschwerpunkte der Arbeitsgruppe für Fortpflanzungsmedizin 

sind Störungen der Lutealphase, Störungen der 

Fertilisation und der Implantation sowie Diagnose und Therapie 

von Paaren mit habituellen Aborten. In Kooperation mit 

dem Institut für Anatomie und dem Deutschen Primatenzentrum 

ist die Arbeitsgruppe an der Forschung der Gameten- 


Interaktion, der in vitro Reifung und der Kryokonservierung von 

Ovar und Oocyten beteiligt. Bei Implantationsstörungen und 

habituellen Aborten ist die Untersuchung des Koagulationssystems 

und der Nachweis von Autoimmunkrankheiten (Kooperation 

mit der Abteilung für Immunologie) sehr wichtig. 

Wenn es bei wiederholten Misserfolgen nach Embryoübertragung 

oder bei Frauen mit habituellen Aborten einen Hinweis 

für eine immunologische Unfruchtbarkeit gibt, wird eine aktive 

Immuntherapie mit Lymphozyten des Partners ausgeführt. 

Störungen der Blutgerinnung im Sinne einer Thrombophilie 

können vererbt oder aber auch durch exogene Ursachen 

(z.B. Immobilisation, orale Kontrazeptiva, Adipositas u.ä.) bedingt 

sein. Die Schwangerschaft, in der das Gerinnungssystem 

schon aus physiologischen Gründen zugunsten gerinnungsfördernder 

Reaktionen verschoben ist, kann zu einer Demaskierung 

einer bisher unbekannten Thrombophilie mit Entwicklung 

von Thrombosen oder nachteiligen Schwangerschaftsausgängen 

im Sinne von habituellen Aborten oder Totgeburten 

führen. Im Zusammenhang mit einer gestörten 

Schwangerschaft haben die in der Normalbevölkerung häufig 

vorkommenden Mutationen in den Gerinnungsfaktoren II 

und V sowie die Faktor XII-Defizienz an wissenschaftlichem 

Interesse gewonnen. Die Grundlage hierfür bildet die Hypothese, 

dass bei Vorliegen einer Hyperkoagulabilität aufgrund 

einer angeborenen Hämostasestörung auch thrombotische 

Verschlüsse des Plazentagefäßbettes mit konsekutiven Mikrozirkulationsstörungen 

vorkommen können. Dennoch bleibt unverstanden, 

warum die vorliegenden klinischen Prävalenzstudien 

bezüglich des Zusammenhanges zwischen habituellen 

Aborten und der Häufigkeit der o.a. Gerinnungsdefekte 

(Faktor V-, Faktor II-Mutation, FXII-Defizienz) zu teilweise entgegengesetzten 

Aussagen kommen. Für die Faktor V Leiden 

Mutation wurde der Einfluss des fetalen Genotyps auf den 

Schwangerschaftsausgang postuliert. Des weiteren konnte im 

Tiermodell der Faktor V-knock-in Maus der Einfluss genetischer 

Modifikatoren bezüglich der Penetranz des Gendefektes nachgewiesen 

werden. Im Modellsystem der Maus kann die Bedeutung 

von Störungen des Gerinnungssystems für den Verlauf 

der Schwangerschaft untersucht werden. Um die biologische 

Funktion des Faktor XII-Gens aufzuklären, haben wir ein 

Faktor XII-knock-out Konstrukt generiert, welches das FXII-Gen 

der Maus in den Nachkommen ausschaltet. Wir wollen durch 

Einbringen des homolog rekombinierten Allels in unterschiedliche 

Mausstämme, die sich in ihrem genetischen 

Hintergrund voneinander unterscheiden, die Bedeutung des 

genetischen Hintergrundes für den Phänotyp analysieren. 

4. Reproductive Medicine and Thrombophilia 

in Pregnancy 

The main research foci of the Study Group of Reproductive 

Medicine are disorders of the luteal phase, failures of fertilisation 

and implantation, as well as diagnostic and therapy in 

couples with habitual miscarriages. In cooperation with the Institute 

of Anatomy and the German Primate Center, the Study 

Group is heavily involved in the research of gamete interaction 

343 7


and in vitro maturation and cryopreservation of ovarian material 

and oocytes. In cases of implantation failures or habitual 

miscarriages, the examination of the coagulation system 

and, in cooperation with the Department of Immunology, the 

detection of autoimmune disorders are most important. If 

there is an indication for immunological infertility in repeated 

failures following embryo transfer or in women with habitual 

miscarriages, active immune therapy is conducted, using 

the partner’slymphocytes. 

Disorders in blood coagulation in terms of a procoaguable 

state may be inherited or acquired (surgery, oral contraception, 

obesity etc.). Pregnancy, where blood coagulation tends physiologically 

to a more procoagulant state, may unmask a hitherto 

unrecognised thrombophilia with the development of venous 

thrombembolism or an adverse obstetric outcome, e.g. 

recurrent abortion or stillbirth. The association between thrombophilias 

and adverse pregnancy outcomes has led to increased 

scientific interest regarding common mutations of the 

coagulation Factor II and V, as well as the Factor XII deficiency. 

Therefore, it has been hypothesized that an inherited procoagulory 

defect could also lead to occlusion of placental vessels. 

However, there remains some confusion regarding the 

clinical implications of a Factor II and Factor V mutation as well 

as the Factor XII deficiency. On the one hand, several studies 

have found an association between these inherited thrombophilias 

and adverse pregnancy outcomes, including foetal 

loss. On the other hand, some studies did not observe a significant 

association. For the Factor V Leiden mutation, a significant 

influence of the foetal genotype was demonstrated. 

Furthermore, the modifying influence of the genetic background 

with regard to the penetrance of the gene defects was 

demonstrated for the Factor V Leiden mutation in the mouse 

model by Cui et al. and Eitzmann et al.. The relevance of coagulation 

disorders and their implications for pregnancy outcome 

can be investigated with the mouse model system. To 

study the biological function of the coagulation Factor XII (FXII) 

with regard to its impact in pregnancy complications, we generated 

a FXII knock out mouse. The progeny of the knock-out 

mouse do not express a functional FXII gene. We are especially 

interested in modifying factors/genes of a thrombophilic defect, 

which could be responsible for the wide variation in phenotypic 

expression. 


Prof. Dr. Dr. med. Bernd Hinney, 

Prof. Dr. sc. agr. Hans-Wilhelm Michelmann, 

Dr. med. Hans-Ulrich Pauer 


Prof. Dr. W. Engel, Dr. P. Burfeind, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 

PD Dr. B. Hemmerlein, Zentrum Pathologie, Universität Göttingen 

PD Dr. T. Legler, Abteilung Transfusionsmedizin, Universität Göttingen 

Frau Dr. P. Nayudu, Dt. Primatenzentrum, Göttingen 

Jun. Prof. Dr. M. Ochs, Zentrum Anatomie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. D. Rath, Institut für Tierzucht, Mariensee 

Dr. P. Schwartz, Abteilung Anatomie mit dem Schwerpunkt Embryologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. E. Töpfer-Petersen, Tierärztliche Hochschule Hannover 


DFG Normalverfahren, Mi 202/4-1, Strukturelle, funktionelle und biochemische Vorgänge 

an der porcinen Zona pellucida bei Reifung und Befruchtung mit unterschiedlich aufgearbeiteten 

Spermien, 2002-2004 


Freistellung, Forschungsförderungsprogramm 2001 



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5. Funktionelle Analyse der Endothelzellen 

während der Angiogenese 

Wichtige molekulare Faktoren der angiogenen Kaskade sind in 

den letzten Jahren identifiziert worden (frühe Vermittler: das 

VEGF-R/VEGF System; spätere Vermittler: das Tie/Angiopoietin 

System sowie das Eph/Ephrin System). 

Auf Grundlage unseres gegenwärtigen Verständnisses der 

angiogenen Kaskade sind die Versuche darauf ausgerichtet, 

Endothelzellen während der Angiogenese funktionell zu analysieren. 

Aufbauend auf der Einführung von speziellen analytischen 

und manipulatorischen in vitro und in vivo Techniken 

in unserem Labor, die die einzigartigen Möglichkeiten bieten, 

einzelne Schritte der angiogenen Kaskade wie auch zellulare 

Interaktionen zwischen Endothelzellen und muralen Zellen 

zu untersuchen, führen wir funktionelle Studien durch, die darauf 

ausgerichtet sind, die Tie/Angiopoietin und EpH/Ephrin 

Rezeptor/Ligand Systeme, wie auch das molekulare Zusammenspiel 

zwischen diesen Systemen besser zu verstehen.

5. Functional Analysis of Endothelial Cells 

During Angiogenesis 

Critical molecular determinants of the angiogenic cascade 

have been identified in recent years (early mediators: 

VEGF-R/VEGF system; later mediators: Tie/angiopoietin system, 

as well as Eph/Ephrin system). Based on our current understanding 

of the angiogenic cascade, the experiments are 

aimed at functionally analysing endothelial cells during angiogenesis. 

We work with a panel of specialided in vitro and 

in vivo analytical and manipulatory techniques established 

in our laboratory, which provide a unique approach to studying 

the individual steps of the angiogenic cascade, as well as 

cellular interactions between endothelial cells and mural cells. 

Using these techniques, we will perform functional studies 

aimed at better understanding the Tie/angiopoietin and the 

Eph/Ephrin receptor/ligand systems, as well as the molecular 

interplay between these systems. 


PD Dr. med. vet. Hellmut Augustin (bis März 2001) 

Dr. med. Thomas Hawighorst (ab Dezember 2002) 


Zusammenarbeit mit 18 Arbeitsgruppen im Rahmen des DFG Schwerpunktes Angiogenese 

(www.angiogenese.de) 


DFG, Schwerpunktprogramm Angiogenese (SSP1069), 1999-2003 


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Baron von Maydell B, Dr. med., Sonographische Untersuchung von Ovarialtumoren in der 

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Goede V, Dr. med., Vergleichende Untersuchungen zur physiologischen Reproduktionsangiogenese 

und pathologischen Tumorangiogenese. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Hickmann R, Dr. med., Vasoaktive Wirkungen von geburtshilflich eingesetzten Pharmaka an 

isolierten menschlichen Nabelschnurarterien. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Marschall B, Dr. med., Die Bedeutung basischer Aminosäuren des porcinen Akrosins bei der 

Bindung an Zona-pellucida-Glykoproteine. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Osterwald A, Dr. med., Vergleichende Untersuchungen über die Wirkung von Angiotensin 

II, Prostazyklin und seinem stabilen Analogon IloprostR an Nabelschnurarterien bei Präeklampsie 

und Normalschwangerschaft. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Paeger A, Dr. med., Veränderungen der Versorgungs- und Entgeltstrukturen im deutschen 

Gesundheitswesen: was kann Managed Care leisten? - eine vergleichende Analyse -. Dissertation 


Schmidt B, Dr. med., Lokalisation des Wehenursprungs bei Geburtseinleitung mit Prostaglandinen 

unter Verwendung der Vierkanaltokographie. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Trautmann K, Dr. med., Enzymatische Veränderungen im Plasma in Abhängigkeit vom Gestationsalter 

und unter der Geburt. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Weltz H, Dr. med., IL-1- und IL-8-Konzentrationen in Dezidua und Eihäuten sub partu. Dissertation 


Winter-Buerke S, Dr. med., Zur Therapie klimakterischer Beschwerden mit Cimicifuga racemosa 

und Rhaponticin beim östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinom. Dissertation Universität 


Zech G, Dr. med., Präoperative und intraoperative Diagnostik zur Dignitätsbeurteilung von 

zystischen Ovarialtumoren der Postmenopause. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Bieker W, Dr. med. dent., Klinische Bedeutung des Enddiastolischen Blockes und des Reverse 

Flow in der Geburtshilfe - Retrospektive Studie der Jahre 1987 - 1991. Dissertation 


Eberhard A, Dr. med., Quantitative Untersuchung des Angiogenesestatus maligner humaner 

Tumoren im Vergleich zu physiologischer Angiogenese im Ovar. Dissertation Universität 


Gebauer F, Dr. med., Komplikationserfassung und Häufigkeitsverteilung der operativen Therapie 

von zystischen Adnextumoren in der Postmenopause - Eine retrospektive Analyse 

der Jahre 1985 - 1997. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Jeong K, Dr. med., Immunhistochemische Untersuchungen der Extrazellularmatrix im Unteren 

Uterinsegment während Schwangerschaft und Geburt. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Klein N, Dr. med., Intra- und postoperative Komplikationen bei der Ovarialchirurgie in der 

Prämenopause. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Matthias M, Dr. med., Untersuchung von Endoglin als endothelialer Proliferationsmarker 

in humanen Tumoren. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

RoyS, Dr. med., Häufigkeit und Ausmaß von Lymphödemen des Arms nach brusterhaltender 

Therapie oder Mastektomie mit und ohne postoperative Strahlentherapie der Axilla. Dissertation 


Wagner B, Dr. med., Präoperative sonographische Dignitätsbeurteilung von Ovarialtumoren 

in der Prämenopause. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

345 7


Banzhaf A, Dr. med., Orale Chemotherapie mit Treosulfan bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom 

im Stadium III und IV nach klinischer Komplettremission. Dissertation Universität Göttingen 


Marenbach K, Dr. med., Die prognostische Bedeutung der immunhistochemischen Parameter 

nm23, HSP60 und HSP27 bei Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom. Dissertation 


Uebel T, Dr. med., Prognostische Relevanz des Tumorsuppressorgens P53 im Serum und 

Tumorgewebe bei Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom. Dissertation Universität Göttingen 


Werner C, Dr. med., Ovarielles Überstimulationssyndrom - Molekularbiologische Untersuchungen 

an humanen Granulosazellen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



Schmidt T, Dr. rer. nat., Differenzielle Genexpressionsanalyse aktivierter Endothelzellen. Dissertation 



11.-14.02.1999, 5 th International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction, 

B. Lunenfeld, G. Emons, et. al., Genf, Schweiz 

13.03.1999, Frühjahrssymposium Urogynäkologie, G. Emons, Göttingen 

18.03.2000, Perspektiven und Grenzen der modernen Reproduktionsmedizin, G. Emons, 

Göttingen 

08.-11.02.2001, 6 th International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human 

Reproduction, B. Lunenfeld, G. Emons, et. al., Genf, Schweiz 

10.03.2001, Frühjahrssymposium Aktuelle Therapie des Mammakarzinoms, G. Emons, Göttingen 

24.11.2001, Historische Entwicklung, aktueller Stand und künftige Perspektiven der Gynäkologie 

u. Geburtshilfe, G. Emons, Göttingen 

09.03.2002, Frühjahrssymposium zur Therapie des Ovarialkarzinoms, G. Emons, Göttingen 

26.06.2002, Konsensustreffen zur Hormonsubstitution nach Mammakarzinom, G. Emons, 

Göttingen 


PD Dr. Thomas Krauss 

Pfannenstiehl-Staude-Preis, Norddeutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, 

2000 

Dr. Volker Viereck 

Christian Lauritzen-Preis der Deutschen Menopausegesellschaft, 2001 

von Recklinghausen-Preis der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, 2002 



Prof. Dr. Emons 

Editorial Boards: 

European Journal of Endocrinology 

Endocrine Related Cancer 

Trends in Endocrinology and Metabolism 

Onkologie 

International Journal of Gynecological Cancer 

Gynäkologische Praxis 

Funktionen in Fachgesellschaften: 

Mitglied der Organkommission Ovar, Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie 

Mitglied der Organkommission Uterus, Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie 

Mitglied der Kommission Hormontoxikologie, Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie 

Prof. Dr. Michelmann 

Mitglied im Expertengremium des Forschungsverbundes „Psychosomatische Diagnostik und 

Beratung/Therapie bei Fertilitätsstörungen“ (BMBF-Förderschwerpunkt „Fertilitätsstörungen“) 

Mitglied des Vorstands der AG Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin 

in der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften 

(AWMF) 

Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin 

Prof. Dr. Dr. Hinney 

Mitglied der Arzneimittelkommission, Deutsche Ärzteschaft 

Prof. Dr. Hanf 

Mitglied der Organkommission Mamma 



Y. Koch, Weizmann Institute, Rehovot, Israel 

R.P. Millar, Medical Research Council, Edinburgh, Schottland 

A. Nagy, Tulane University, New Orleans, USA 

A.V. Schally, Tulane University, New Orleans, USA 

C. Verschraegen, MD Anderson Cancer Centre, University of Texas, Houston, USA 

EU-Projekt | European Research Projects 

EUROSTERONE, QLRI-CT-1999-00076 EUROSTERONE, 2000-2003 


Dr. Goran Dimitrov, Mazedonien, IGCS-Stipendium, 1/1999-6/2000 

Fr. Dr. Nesa Asnafy, Iran, Staatliches Stipendium Iran, 8/2000-2/2001 

Dr. Ayad Moslih, Vereinigte Arabische Emirate, Stipendium der U.A.E, 9/2001-10/2001. 


Dr. Mitko Gunev, Sofia, Bulgarien, 10/1998-10/1999 

Fr. Dr. V. Svitlana, Ukraine, 8/2001-11/2001 

Khairy Nasr Eldin Mohamed Ali, Elminia, Ägypten, Dissertation, 2000-2002 

Fr. Dr. Briliana Puspa, Indonesien, 9/2002-12/2002 


Asta Medica AG, Frankfurt 

Astra Zeneca AG, Wedel 

Aventis, Bad Soden a.Ts 

Ferring Pharmaceticals, Kopenhagen, Dänemark 

Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights 

Atraumatisches Uterus Operationsbesteck, DE0010208508A1, Anmelder Universität Göttingen, 

Erfinder Nia, Abdolhamid Huschmand, Anmeldung 2002, Markteinführung 2003 

Nadelschutz SpireCap, 3294-004 DE-27, Anmelder Universität Göttingen, Erfinder Nia, Abdolhamid 

Huschmand: Anmeldung 2002, Lizenzverhandlungen laufen 

Sicherheits- und Präzisionsskalpell, 3294-006 DE-2, Anmelder Universität Göttingen, Erfinder 

Nia, Abdolhamid Huschmand, Anmeldung 2002, Lizenzvergabe 2002 

Dip-Lock Katheter mit Rücklaufsperre, 3294-005 DE-2, Anmelder Universität Göttingen, 

Erfinder Nia, Abdolhamid Huschmand, Anmeldung 2002, Lizenzverhandlungen laufen 

GnRH-Rezeptor vermittelte Tumorzellspezifische Gentherapie, 02010650.6-2405 8 (EU-Anmeldung), 

Anmelder Universität Göttingen, Erfinder Grünker, Carsten, Emons, Günter, Nia, 

Abdolhamid Huschmand, Anmeldung 2002, Lizenzverhandlungen laufen 



DNA Sequenzer

Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG KLINISCHE UND EXPERIMENTELLE ENDOKRINOLOGIE 

Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL ENDOCRINOLOGY 


Prof. Dr. med. Wolfgang Wuttke 


Wuttke, Wolfgang Prof. Dr. med. ufkendo@med.uni-goettingen.de 39-6714 

Jarry, Hubertus Prof. Dr. rer. nat. hubjarry@med.uni-goettingen.de 39-6522 

Pitzel, Lutz PD Dr. rer. nat. lpitzel@med.uni-goettingen.de 39-2766 


Seidlová-Wuttke, Dana MUDr. med. seidlova@med.uni-goettingen.de 39-6521 

Rimoldi, Guillermo Dr. med. vet. guillermorimoldi@yahoo.com 39-6514 


3 Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) 

3 Endokrine Disrupturen (ED) 

3 Funktion des GnRH-Pulsgenerators 

3 Zellbiologie von ovariellen Granulosazellen und 

Lutealzellen, Hepatozyten, Lipozyten und von aus 

Osteoblasten und Osteoklasten etablierte Zell-Linien 

3 Physiologie und Pathophysiologie des 

Urogenitaltraktes 


3 Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) 

3 Endocrine Disrupters (ED) 

3 Function of GnRH Pulse Generator 

3 Cell Biology of Ovarian Granulosa and Luteal Cells, 

of Hepatocytes, Lipocytes and of Osteoblast and 

Osteoclast Derived Cell Lines 

3 Physiology and Pathophysiology of the Urogenital Tract 


ufkendo@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/KEE

3 348 



Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung Klinische und Experimentelle 

Endokrinologie liegen zu 50 % in Forschung und Lehre sowie 

zu 50% in der Krankenversorgung. Die Forschung befasst sich 

primär mit der Wirkung von Steroiden, in erster Linie von Sexualsteroiden 

im Zentralnervensystem, im Urogenitaltrakt, hier 

besonders in der Harnröhre und der Harnblase, im Skelettsystem 

und in anderen Organen, in denen die beiden Estrogenrezeptor-Subtypen 

(ER�, ER�) exprimiert werden. Es wird 

also ein multiorganischer Ansatz im Verständnis der Wirkung 

von Steroidhormonen verfolgt. Dazu wird mit zell- und molekularbiologischer 

Methodik sowie tierexperimentell gearbeitet, 

um neue selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren mit nur 

wünschenswerten Estrogeneigenschaften im ZNS, im Knochen, 

im HKS, im Urogenitaltrakt, aber ohne Wirkungen an der 

Mamma und im Uterus zu finden. Bei der Suche nach derartigen 

SERMs kommen in erster Linie Pflanzenextrakte, bei positiver 

Testierung auch deren rein dargestellte und chemisch 

charakterisierte Inhaltstoffe zur Anwendung. 

Preface 

The Department of Clinical and Experimental Endocrinology 

hasresponsibilities in teaching and research as well as in patient 

care. Research is primarily performed in the field of 

steroid action, with special focus on steroid hormone actions 

in the central nervous system, the urogenital tract (mainly the 

urethra and the urinary bladder), the skeletal system and in 

other organs which express both estrogen receptor subtypes 

(ER� and ER�). Thus, our aim is to understand the multiorganic 

actions of steroid hormones and to find new selective estrogen 

receptor modulators (SERMs), which have only desirable 

estrogenic effects in the CNS, the bone, the cardiovascular system 

and the urogenital tract, but no adverse effects in the 

mamma or the uterus. Cell biological and molecular biological 

methods as well as animal experiments are performed for that 

purpose. The main targets in the search for these type of 

SERMs are plant derived extracts. If proven to be valuable, 

the purified and chemically characterised pure active substances 

of the plant extracts can be applied. 

1. Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren 

(SERMs) 

Durch die Entdeckung eines zweiten Estrogenrezeptors, dem 

ER�, der alte wird jetzt ER� genannt, sowie zahlreicher 

Splicevarianten beider Rezeptorentypen und von Enhancerund 

Repressor-Molekülen beginnen wir zu verstehen, warum 

ein Estrogen in einigen Organen starke estrogene, in anderen 

dagegen keine oder gar estrogenantagonistische Wirkungen 

ausüben kann. Besonders interessant sind in diesem Zusammenhang 

pflanzliche Substanzen mit estrogener Wirkung 

(sogenannte Phytoestrogene), die derartige SERM-Eigenschaften 

haben, die wir deshalb Phyto-SERMs genannt haben. 

Ihre Wirkungen werden zunächst an reportergentransfizierten 

Zellen, später in ovarektomierten und orchidektomierten Tieren 

untersucht. Nach eingehender Charakterisierung im Tierexperiment 

und sich abzeichnender positiver Wirkung beim 

Menschen werden klinische Studien durchgeführt. 

1. Selective Estrogen Receptor Modulators 

(SERMs) 

The discovery of the second estrogen receptor ER�, the old 

receptor is now called ER�, as well as of several splice variations 

of both receptor types, and of enhancers and repressors, 

led to the understanding of the differential possible actions of 

estrogen in different organs. Estrogens can have a strong estrogenic 

action in one organ, and no or even an estrogen antagonistic 

action in another organ. In this context, plant derived 

substances with estrogenic actions (so called phytoestrogens) 

are of particular interest if they show such SERM effects. 

Such substances are then called phyto-SERMs. Their effects 

are first tested on reporter gene transfected cell lines and 

on ovariectomized and orchidectomized rats. Clinical studies 

will be performed following in-depth characterisation of the 

substances in animal experiments and transpiring positive results 

in humans. 



MUDr. med. Dana Seidlová-Wuttke 


R.-H. Ringert, P. Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen 

G. Emons, Abteilung Endokrinologie und Geburtshilfe; Universität Göttingen 

C. Hess, Abteilung Strahlentherapie und Radiologie, Universität Göttingen 

J.-A. Gustafsson, S. Mäkelä, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden 

E. Sheppard, Trinity Centre for HealthSciences, Dublin, Irland 

V. Christoffel, Bionorica AG, Neumarkt 

W. Elger, A. Hillisch, Jenapharm AG, Jena 


EU, (E)ROESTROGEN(E)S 2001-2004 

DFG, Normalverfahren, Tierexperimenteller Vergleich estrogener Wirkungen von Inhaltstoffen 

der Mariendistel mit denen von Estradiol-17beta, 2000-2003 


Wuttke W (1999) Xenoestrogene, selektive Estrogene, Endoestrogene und Estrogene ohne 

Ende. REPRODUKTIONSMEDIZIN, 15: 311-2. 

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Cimicifuga racemosa: A selective estrogen receptor modulator? In: Goran Samsioe, Sven 

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Cimicifuga racemosa in climacteric complaints. WIEN MED WOCHENSCHR, 152(15-16): 

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2. Endokrine Disruptoren (ED) 

EDs sind Substanzen mit hormoneller, häufig steroidaler und 

hier besonders häufig estrogener bzw. antiandrogener Wirkung 

in tierischen Mechanismen, die als industriell gefertigte 

Chemikalien in den Umlauf gebracht werden. Zahlreiche 

Herbizide und Pestizide, Weichmacher in Plastik, Sonnenschutzmittel 

aber auch in Genussmitteln (Wein und Bier) vorkommende 

Substanzen werden entweder direkt oder durch 

die Nahrungskette menschlichen und tierischen Organismen 

zugeführt und üben hier ihre hormonellen Wirkungen aus. Diese 

Substanzen sind bisher überwiegend auf reproduktionsbiologische/medizinische 

und genotoxische Wirkungen untersucht 

worden. Da Steroidhormone in fast allen Körperzellen 

tierischer und menschlicher Organismen wirken, ist zu vermuten, 

dass auch andere Organe außerhalb des Reproduktionstraktes 

von EDs beeinflusst werden. Diese multiorganischen 

Wirkungen von EDs werden mittels zell- und molekularbiologischer 

sowie tierexperimenteller Methodik erforscht. 

Wo möglich, wird auch die Wirkung einiger EDs (z.B. Sonnenschutzmittel, 

Resveratrol aus Rotwein, 8-Prenylnaringenin aus 

Hopfen) im Menschen untersucht. 

2. Endocrine Disrupters (ED) 

Endocrine Disrupters (EDs) are substances which show hormonal, 

quite often steroidal and especially estrogenic or antiandrogenic 

effects in animal systems. EDs are substances 

produced and introduced to the environment by the chemical 

industries. These herbicides, pesticides, flexibilizers (for 

plastic ware), UV-screens or even substances that occur in beer 

and wine are ingested by consumers either directly or indirectly 

via the food chain. The consequences of this uptake have been 

investigated primarily with respect to the effects on the reproductive 

system or genotoxic effects. However, steroid hormones 

have an effect on almost all cells in animal and human 

organisms and thus EDs can presumably also influence 

organs outside the reproductive tract. These multiorganic effects 

of EDs are investigated with molecular, cell biological and 

animal experimental methods. The effects of UV screens, 

Resveratrol (from red wine), 8-Prenylnaringenin (from hop) are 

analysed where possible. 




J.-A. Gustafsson, S. Mäkelä, Krolinska Institut, Huddinge University, Huddinge, Schweden 

S. Hillier, Centre for Reproductive Biology, University of Edingburgh, Schottland 

I. Huhtaniemi, Institute of Reproductive and Developmental Biology, London, England 

O. Jänne, Biomedicum Helsinki, University of Helsinki, Finnland 

J. Köhrle, Institute for Experimental Endocrinology, Humbold-Universität Berlin 

J. Tresguerres, Endocrinología Experimental, Fakultad des Medicina, Madrid, Spanien 

L.M. Malendowicz, Dept. of Histology and Embryology, K. Marcinkowski University of Medical 

Sciences, Poznan, Polen 


EU, EURISKED, 2002-2005 



Jarry H, Leonhardt S, Wuttke W, Spengler B, Christoffel V (1999) Auf der Suche nach dopaminergen 

Substanzen in Agni-casti-fructus-Präparaten: Warum eigentlich? ZEITSCHRIFT FÜR 

PHYTOTHERAPIE, 3: 150-2. 

Wuttke W, Jarry H, Seidlová D (1999) Endocrine Disrupters. REPRODUKTIONSMEDIZIN, 15: 

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Gorkow C, Wuttke W, März RW (2002) Effectiveness of Vitex agnus-castus preparations. WIEN 

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prolactin and dopamine levels and on hypothalamic and striatal catecholamine concentrations 

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3. Funktion des GnRH-Pulsgenerators 

Der GnRH-Pulsgenerator ist ein hypothalamisches Gebilde, das 

aus zahlreichen Nervenzellen mit unterschiedlichen Neurotransmitterqualitäten 

besteht, welche dafür sorgen, dass das 

Netzwerk von GnRH-Neuronen phasisch und synchronisiert aktiviert 

wird. Dadurch wird das sekretorische Produkt der GnRH- 

Neurone, das Dekapeptid GnRH in Pulsen zur Hypophyse geschickt. 

Dieses pulsatile Signal ist essentiell für optimale Funktion 

der Gonadotropin- (follikelstimulierendes Hormon, luteinisierendes 

Hormon) produzierenden Zellen und damit für die 

normale Funktion von Ovarien und Testes. Pubertät ist das 

Wiederingangkommen des hypothalamischen Pulsgenerators, 

der in der späten prä- und frühen postpartalen Periode schon 

funktionsfähig war, aus ungeklärten Gründen beim Kleinkind 

aber wieder abgestellt und beim pubertierenden Kind wieder 

angestellt wird. 

Zahlreiche intra- und extrakorporale Mechanismen können 

die normale Funktion des GnRH-Pulsgenerators bei adulten 

Menschen stören, so dass hypothalamisch bedingte sekundäre 

Hypogonadismen resultieren. Bei Frauen äußert sich das 

häufig als Amenorrhoe, beim Mann in gestörter Hodenfunktion. 

Deshalb werden mit zellbiologischer und tierexperimenteller 

Methodik die normale Funktion sowie pathologische Einflüsse 

auf diese Funktion an Ratten und Krallenaffen untersucht. 

3. Function of GnRH Pulse Generator 

The GnRH pulse generator is a hypothalamic structure consisting 

of numerous neurons with differential neurotransmitter 

characteristics. These neurons provide the phasic or synchronous 

activation pattern of the network of GnRH neurons. 

The secretory product of these neurons, the decapeptide 

GnRH, is thereby forwarded to the pituitary in pulses. The pulsatile 

signal is essential for the optimal function of the gonadotropin- 

producing cells (FSH, LH) and therefore also essential 

for the normal function of the ovaries and testes. Puberty 

represents the reactivation of the pituitary pulse generator, 

which is already functional in the late prenatal and early 

postnatal phase, but is, for unknown reasons, shut down 

in infants. 

Numerous intra- or extra-corporal mechanisms can disrupt 

the normal function of the GnRH pulse generator in the adult 

human, which results in secondary hypergonadism. In women, 

this often results in an amenorrhea, in men in a disturbed tes- 

349 7

3 350 



ticle function. Therefore, cell biological and animal experimental 

methods are employed to investigate the normal function 

and the pathological influences on this system in rodents 

and in marmosets. 


Prof. Dr. rer. nat. Hubertus Jarry 


Prof. Dr. Y. Koch, Dept. Neurobiology, Weizmann Institute, Rehovot, Israel 

Prof. Dr. Pablo Arias, Dept. Physiology University of Buenos Aires, Argentinien 

Dr. V. Christoffel, Bionorica AG, Neumarkt 

Dr. Paul Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen 

Dr. C. Roth, Universitätskinderklinik Bonn 


DFG, GK 289 „Perspektiven der Primatologie“, seit 1999 

GIF – Foundation „The role of GnRH II in reproduction and cancer“ 2000-2003 

DFG, Projekt gemeinsam mit Dr. Roth „ Regelmechanismen der Pubertät und deren Beeinflussung 

durch GnRH-Analoga, 1999-2002 


Jarry H, Heuer H, Schomburg L, Bauer K (2000) Prolactin-releasing peptides do not stimulate 

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Roth C, Leonhardt S, Seidel C, Lakomek M, Wuttke W, Jarry H (2000) GnRH antagonist cetrorelix 

prevents sexual maturation of peripubertal male rats. EXP CLIN ENDOCR DIAB, 108(5): 

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Roth C, Leonhardt S, Seidel C, Luft H, Wuttke W, Jarry H (2000) Comparative analysis of different 

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Roth C, Schmidberger H, Schaper O, Leonhardt S, Lakomek M, Wuttke W, Jarry H (2000) 

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4. Zellbiologie von ovariellen Granulosazellen 

und Lutealzellen, Hepatozyten, Lipozyten 

und von aus Osteoblasten und Osteoklasten 

etablierte Zell-Linien 

In zahlreichen Organen wirken Steroidhormone und möglicherweise 

endokrine Disruptoren an Zellen, die durch veränderte 

Sekretion von Wachstumsfaktoren, Zytokinen oder Steroiden 

benachbarte Zellen im Sinne der Parakrinie beeinflussen. 

Derartige Effekte können ansatzweise in vitro studiert werden, 

indem die zu untersuchenden Substanzen in Primärkul- 

turen oder an Zell-Linien hinsichtlich ihres Antwortverhaltens 

(Sekretion von Wachstumsfaktoren, Zytokinen oder Steroiden) 

getestet werden. Die sich daraus ergebenden Resultate können 

dann auf ihre parakrinen Effekte in vivo studiert werden. 

Im Fokus des Interesses stehen hierbei ovarielle Granulosaund 

Lutealzellen sowie Hepatozyten und Lipozyten sowie Osteoblasten- 

und Osteoklasten-abstammenden Zell-Linien. In 

allen Zellen konnte gezeigt werden, dass sie zahlreiche Steroidrezeptoren 

exprimieren und somit in ihrer Funktion durch 

Steroide beeinflussbar sind. Zur Untersuchung kommen selektive 

Hormonrezeptormodulatoren und endokrine Disruptoren, 

deren möglicherweise organselektiven Wirkungen in 

diesen Zellsystemen studiert werden sollen. 

4. Cell Biology of Ovarian Granulosa and Luteal 

Cells, of Hepatocytes, Lipocytes and of 

Osteoblast and Osteoclast Derived Cell Lines 

Steroid hormones or endocrine disrupters act on cells of numerous 

organs, which, in turn, can affect neighbouring cells in 

a paracrine manner through modified secretion of growth factors, 

cytokines or steroids. Basic knowledge of such effects can 

be gained through in vitro studies. The substances to be investigated 

are then tested on primary cell cultures or on cell 

lines with regard to their response (e.g. secretion of growth 

factors, cytokines or steroids). These results can then be transferred 

to the study of paracrine actions in vivo. The main focus 

points are ovarian granulosa and luteal cells, hepatocytes, 

lipocytes and derived cell lines of osteoblasts and 

osteoclasts. All cells were shown to express several steroid receptors 

and it was therefore demonstated that they are susceptible 

to steroids. Our investigations are aimed at selective 

hormone receptor modulators and endocrine disrupters, 

whose potential organ specific effects will be studied. 


PD Dr. rer. nat. Lutz Pitzel 


I. Probst, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen 

R. Meidan, Dept. of Animal Sciences, Hebrew University of Jerusalem, Israel 

D. Schams, Technische Universität München 


DFG, Schwerpunktprogramm Parakrinie, 1998-2001 

German/Israelian Foundation 1998-2001 


Hirsch B, Knoke I, Leonhardt S, Pitzel L, Jarry H, Wuttke W (1999) Stimulation of matrix-metalloproteinase-1 

and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 gene expression in rats by the 

preovulatory prolactin peak. EUR J ENDOCRINOL, 140(6): 583-9. 

Pitzel L, Knoke I, Theiling K, Wuttke W (1999) Paracrine regulation of luteal function in the 

pig. REPROD DOMEST ANIM, 34: 301-8. 

Pitzel L, Lüdemann S, Wuttke W (2000) Secretion and gene expression of metalloproteinases 

and gene expression of their inhibitors in porcine corpora lutea at different stages of 

the luteal phase. BIOL REPROD, 62(5): 1121-7. 

Wuttke W, Pitzel L, Seidlova-Wuttke D, Hinney B (2001) LH pulses and the corpus luteum: 

the luteal phase deficiency LPD). VITAM HORM, 63: 131-58.

5. Physiologie und Pathophysiologie 

des Urogenitaltraktes 

Estrogene üben einen proliferierenden Effekt auf das Endometrium 

und das Vaginalepithal aus. Das Urothel der Urethra 

und der Harnblase wird ebenfalls stimuliert, zusätzlich werden 

die Funktionen des Sphincter urethrae und des Detrusors 

durch gonadale Steroide bei weiblichen und männlichen Individuen 

reguliert. Bei Frauen mit Urge-Inkontinenz ist bekannt, 

dass Estrogene die Symptomatik verbessern können, 

beim Mann ist die Klinik der Inkontinenz und ihre Beeinflussbarkeit 

durch gonadale Steroide noch wenig erforscht. Tierexperimentelle 

Untersuchungen zum Studium der Inkontinenz 

gibt es an Ermangelung geeigneter Modelle wenig. In der Abteilung 

ist deshalb das Modell der ovarektomierten Ratte zum 

Studium von Sphincter- und Detrusoraktivität etabliert worden. 

Es konnte gezeigt werden, dass an diesem Modell die unter 

2 und 3 aufgeführten Substanzen (SERMs und endokrine 

Disruptoren) untersucht werden. 

5. Physiology and Pathophysiology 

of the Urogenital Tract 

Estrogens exert a proliferating effect on the endometrium and 

the vaginal epithelium. The urothelium lining the urethra and 

the urinary bladder is also stimulated by estrogens. In addition, 

sex steroids in both male and female individuals regulate 

the performances of the sphincter urethrae and the detrusor 

muscle. Women suffering from urge incontinence are known 

to demonstrate improved symptoms following estrogen treatment. 

The influence of sex steroids on male incontinence lacks 

in depth study to date. Animal experimental investigations are 

scarce, for want of appropriate models for incontinence. The 

department has therefore established an animal model which 

allows the investigation of sphincter and detrusor activity. Using 

the ovariectomized rat as a model, the substances listed 

in research focus 2. and 3. (SERMs and endocrine disrupters) 

are being tested. 


MUDr. Dana Seidlová-Wuttke 


EU, (E)UROESTROGEN(E)S 2001-2004 


Seidlová-Wuttke D, Heiden I, Jarry H, Christoffel V, Spengler B, Wuttke W (2000) Die Wirkung 

von Belamcanda Chinensis abstammenden Phyto-Östrogenen auf die Serum-LH-Spiegel 

und die Expression von östrogenregulierten Genen im Uterus und im Knochen der ovarektomierten 

Ratte. J MENOPAUSE, 2: 28-31. 

Fleckenstein G, Sattler B, Hinney B, Wuttke W, Osmers R, Emons G (2001) Androblastoma 

of the ovary: clinical, diagnostic and histopathologic features. ONKOLOGIE, 24(3): 286-91. 

Fleckenstein GH, Gunawan B, Brinck U, Wuttke W, Emons G (2002) Simultaneous sertoli 

cell tumor and adenocarcinoma of the tunica vaginalis testis in a patient with testicular 

feminization. GYNECOL ONCOL, 84(3): 460-3. 

Seidlová-Wuttke D, Jarry H, Viereck V, Heiden I, Christoffel V, Spengler B, Wuttke W (2001) 

Cimicifuga racemosa: A selective estrogen receptor modulator? In: Goran Samsioe, Sven 

Skouby (Hg.) Midlife Health - Current Concepts and Challenges for the Future. Elsevier Science 

BV Verlag, Amsterdam, 195-205. 





Kühn U, Dr. med., Untersuchungen zur Wirkungsweise endokrin aktiver Phytoextrakte auf 

die Steroidsekretion humaner Granulosazellen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Ludwig M, Dr. med., Effekte des Phytoextraktes Vitex agnus castus auf die Steroidsynthese 

porciner Luteal- und Granulosazellen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Mindermann A, Dr. med., Untersuchungen zum intralutealen Wirkmechanismus von Neuropeptid 

Y auf die Steroidsynthese zum Zeitpunkt der frühen und späten Lutealphase. Dissertation 


Scholz Y, Dr. med., Untersuchungen zur GABAergen Regulation des GnRH-Pulsgenerators. 


Zimmermann T, Dr. med., Expression von Estrogen- und Progesteronrezeptoren in porcinen 

Lutealzellen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Knof B, Dr. med., In-vivo-Messung follikulärer Matrixmetalloproteinasen beim Göttinger 

Miniaturschwein. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Morariu P, Dr. med., Die Wirkung von TNF� und Oxytocin auf die Steroidsekretion im jungen 

Corpus luteum des Göttinger Miniaturschweines in vivo. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Schulz D, Dr. med., Zell- und molekularbiologische Untersuchungen zur Wirkung von Zytokinen 

und Wachstumsfaktoren an Zellkulturen porciner großer Lutealzellen. Dissertation Universität 


Seiwerts H, Dr. med., Jeg-3, ein Zellmodell zur in-vitro-Untersuchung therapierelevanter 

Effekte des Brennesselwurzelextraktes (ExRU) in der Behandllung der benignen Prostatahyperplasie. 


Tolk J, Dr. med., Genexpression des Östrogen- und des Progesteronrezeptors im Hypothalamus 

und in der Hypophyse der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Rehmann B, Dr. med., Untersuchungen zur Genexpression von Steroidrezeptoren und Wachstumsfaktoren 

und zur Sekretion an Zellen des porcinen Gelbkörpers. Dissertation Universität 


Böning B, Dr. med., Veränderungen der Genexpression der hypothalamischen GnRH-, GABAund 

Glutamat-ergen Neurone während des Proöstrustages der Ratte. Dissertation Universität 


Enk T, Dr. med., Untersuchungen zum Einfluß von Substanz P auf die präovulatorische follikuläre 

Progesteronsekretion des Rattenovars. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Hesse O, Dr. med., Untersuchungen der Wirkungen eines phytoöstrogenhaltigen Belamcanda-sinensis-Extraktes 

auf ovarektomierte Ratten als Modell für postmenopausale Frauen. 


Toussaint N, Dr. med., Isolierung und Identifizierung neuer Diterpene als dopaminerge Wirkstoffe 

in Vitex agnus castus. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



Makhouly B, Dr. rer. nat., Molekularbiologische Untersuchungen zu zentralnervösen Alterungsprozessen 

der Reproduktionsfunktion in der weiblichen Ratte. Dissertation Universität 



Schlimme S, Dipl.-Biol., Untersuchungen zur Genexpression von Zytokinen-Faktoren in der 

Adenohypophyse. Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 


2001 Summerschool Endocrinology, Kloster Mehrerau, Bregenz 

2002 Summerschool Endocrinology, Kloster Mehrerau, Bregenz 

2001 Progress Report Meeting of the (E)UROESTROGEN(E)S-Programm, Innsbruck 

2002 Progress Report Meeting of the (E)UROESTROGEN(E)S-Programm, Palma, Mallorca 



W. Wuttke 

Mitglied des Heisenberg-Ausschusses der DFG bis 2001 

Koordinator des Schwerpunktprogramms „Parakrinie“ der DFG bis 2001 

Coordinator of the EU funded RTD project „(E)UROESTROGEN(E)S“ 2001-2004 

Coordinator of the EU fundet RTD project „EURISKED“ 2002 bis 2005 

Representative of the medical faculty of the University of Göttingen in the EUROSTERONE network. 

Editorial board Neuroendocrinology bis 2000 

Editorial board Clinical Endocrinology bis 2001 

351 7

3 352 



Editorial board Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes bis 2001 

Editorial board Biology of Reproduction ab 2001 

Editorial board Reproduktionsmedizin bis 2001 

Sprecher des DFG-Schwerpunktprogramms „Parakrinie“ bis 2001 

H. Jarry 

Editorial board Phytomedicine, seit 2002 



K. Kim, Dept of Mol. Biol., Seoul, South Corea 

R. Meidan, Dept. of Animal Sciences, Hebrew University of Jerusalem, Israel 

Prof. Dr. Jaime A. Moguilevsky, Universidad de Buenos Aires, Argentina 

Y. Koch, Dept. Neurobiol., Weizmann Institut, Rehovot, Israel 

Im Rahmen von EU-Projekten | In the Areas of EU Funded Projects 

Prof. E. Sheppard, Trinity Centre forHealthSciences, Dublin, Irland 

Prof. Dr. Olli Jänne, Biomedicum Helsinki, University of Helsinki, Finnland 

PhD Helmut Klocker, Department of Urology, Innsbruck, Österreich 

Prof. Ilpo T. Huhtaniemi Institute of Reproductive and Developmental Biology, London, England 

Prof. Jan-Ake Gustafsson, Karolinska Institute Novum, Huddinge University Hospital, Schweden 

Dr. Sari Mäkelä, University of Turku, Kiinamyllynkatu 10, Turku, Finnland 

Prof. L.K. Malendowicz, K. Marcinkowski University of Medical Sciences, Poznan, Polen 

Prof. Jesús Tresguerres, Universidad Complutense-Ciudad Universitaria, Madrid, Spanien 

Prof. Stephen G. Hillier, University of Edinburgh, Edinburgh, England 

PD Dr. Margret Schlumpf, Prof. Walter Lichtensteiger, University of Zürich, Schweiz 

Prof. Dr. Joram Feldon, Swiss Federal Institute of Technology, Zürich, Schweiz 

Prof. Dr. Bert ‘t Hart, Biomedical Primate Research Centre, Rijswijk, Niederlande 

Prof. E. Ronald deKloet PhD, Leiden University Medical Centre, Leiden, Niederlande 

Prof. Hans Forssberg MD, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden 



EURISKED, EVK21-CT-2002-00128, 2002-2005 

EUPEAH, QLRI-2002-02758, 2002-2006 


Sukwon Lee, DFG, 2001 

Christiane Köster-Patzlaw, Graduiertenkolleg, 2000-2002 

Oda Hesse, Graduiertenkolleg, 2001 


Dr. UENOYAMA, Yoshihisa, Japan, 1999 

Dr. Jae Young SEONG, Alexander von Humboldt-Stiftung, 1997-1999 


BIONORICA AG, Neumarkt 



Kleintier-Computer-Tomograph


ABTEILUNG PÄDIATRIE I MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE 

Centre for Child an Adolescent Health 

DEPARTMENT OF PAEDIATRICS I WITH FOCUS ON HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY 


Prof. Dr. med. Lothar Schweigerer (Abteilungsdirektor seit 1.05.2002) 

Prof. Dr. med. Max Lakomek (kommissarischer Leiter 1.10.2000-30.04.2002) 

Prof. Dr. med. (em.) Werner Schröter (Abteilungsdirektor bis 30.09.2000) 


Herting, Egbert Prof. Dr. med. eherting@med.uni-goettingen.de 39-6222 

Lakomek, Max Prof. Dr. med. max.lakomek@med.uni-goettingen.de 39-6214 

Pekrun, Arnulf Prof. Dr. med. apekrun@med.uni-goettingen.de 39-6285 

Schweigerer, Lothar Prof. Dr. med. Lothar.Schweigerer@med.uni-goettingen.de 39-6200 

Wilting, Jörg Prof. Dr. rer. nat. Joerg.Wilting@med.uni-goettingen.de 39-6270 

Witt, Olaf PD Dr. med. Owitt@gwdg.de 39-6265 


Becker, Jürgen Dr. rer. nat. Juergen.Becker@med.uni-goettingen.de 39-2575 

Diehl, Stefanie Dr. med. s.diehl@med.uni-goettingen.de 39-8061 

Erdlenbruch, Bernhard Dr. med. erdlenbr@med.uni-goettingen.de 39-6102 

Kugler, Wilfried Dr. rer. nat. wkugler@med.uni-goettingen.de 39-6216 

Papoutsi, Maria Dr. rer. nat. maria.papoutsi@med.uni-goettingen.de 39-8061 

Pavlakovic, Helena Dr. med. helena.pavlakovic@med.uni-goettingen.de 39-6296 

Ruehlmann, Michael Dr. med. ruehlmann@med.uni-goettingen.de 39-6223 

Stefan, Monica Dr. rer. nat. monica.stefan@med.uni-goettingen.de 39-2575 

Vockerodt, Martina Dr. rer. nat. mvocker@gwdg.de 39-2575 


3 Krankheiten aufgrund von Entwicklungsstörungen 

des Hämangioblasten 


pulmonaler Vorläuferzellen 


neuronaler Vorläuferzellen 


3 Diseases Resulting from Developmental Disruptions 

of the Hemangioblast 


of Lung Precursor Cells 


of Neuronal Precursor Cells 


Lothar.Schweigerer@med.uni-goettingen.de

3 354 

Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE I MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE 

Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS I WITH FOCUS ON HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY 

Einleitung 

Die pränatale Entwicklung des menschlichen Organismus wird 

durch komplexe, exakt abgestimmte Regulationsprozesse vermittelt. 

Das Ergebnis ist ein gesundes Kind. 

Sind die normalen embryonalen Entwicklungsprozesse jedoch 

gestört, so entstehen manchmal syndromale Krankheiten 

mit schwerwiegender, chronischer Behinderung der Kinder 

oder bösartige pädiatrische Tumoren mit letalem Ausgang. Ursachen 

und Mechanismen beider Krankheitsgruppen sind 

kaum bekannt. Tierexperimentelle Untersuchungen lassen jedoch 

vermuten, dass molekulare Störungen der Zell- und Gewebeentwicklung 

essentiell beteiligt sind. Auch Ergebnisse der 

grundlagenwissenschaftlichen Institutionen vor Ort (Universität 

und Max-Planck-Institute) haben wesentlich zu diesen Erkenntnissen 

beigetragen, wurden jedoch bislang auf klinischer 

Seite nicht umgesetzt. 

Mit der Neubesetzung der Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt 

Onkologie und Hämatologie im Mai 2002 wurden auch 

deren wissenschaftliche Aktivitäten stratifiziert. Bereits vorhandene 

und neu eingebrachte Interessen konzentrieren sich 

auf die Beziehung zwischen Embryonalentwicklung, kongenitalen 

Fehlbildungssyndromen und bösartigen pädiatrischen 

Tumoren. Grundlagenwissenschaftler und klinisch tätige Pädiater 

arbeiten dabei zusammen mit dem Ziel, die molekularen 

Mechanismen ausgewählter, entwicklungsbiologisch determinierter 

benigner und maligner Krankheiten des Kindesalters 

zu entschlüsseln und die gewonnenen Erkenntnisse klinisch 

umzusetzen. 

Die ausgesuchten Krankheiten entstammen den klinischen 

Abteilungsschwerpunkten. Der Hämangioblast ist die Vorläuferzelle 

der Hämatopoese und Angiogenese. Störungen der Hämatopoese 

(insbesondere Anämien, Immundefekte und Leukämien) 

und der Angiogenese (insbesondere Hämangiome, 

Gefäßmalformationen und Tumorvaskularisation) repräsentieren 

einen Schwerpunkt. Störungen der Entwicklung pulmonaler 

Vorläuferzellen (darunter insbesondere Lungendysplasien) 

stellen einen zweiten und Störungen der neuronalen Entwicklung 

(darunter insbesondere maligne Tumoren des peripheren 

und zentralen Nervensystems) einen dritten wissenschaftlichen 

Schwerpunkt. Die Krankheiten werden mittels verschiedener 

Verfahren (z.B. Erstellung von Gen- und Proteinexpressionsprofilen) 

besser definiert und klassifiziert, um zukünftig 

an den molekularen Ursachen ansetzende kausale Therapieverfahren 

(darunter antiangiogene und tumorzelldifferenzierende 

Ansätze) anwenden zu können. 

Die Konzentration auf die erwähnten Schwerpunkte bietet 

uns die Möglichkeit, zu den wissenschaftlichen Schwerpunkten 

der Fakultät (Vorläuferzellen/Organregeneration, Onkologie, 

Pharmakogenetik und Neurologie) und ihren Initiativen 

beizutragen. 

Preface 

The prenatal development of the human organism is mediated 

by complex, delicately regulated processes. The result is 

a healthy child. 

Disruption of normal development can result in syndromal 

diseases with severe and chronic disabilities of the children or 

in malignant paediatric tumours with lethal outcome. The causes 

and mechanisms of both disease entities are largely unknown. 

Experimental data obtained with animals suggest that 

molecular disruptions of cell and tissue development are 

causally involved. Results generated by local basic scientific 

institutes (university and Max-Planck institutes) have contributed 

essentially to these perceptions, but have not yet been 

applied clinically. 

With the reappointment to the Department for Paediatrics I 

with Focus on Haematology and Oncology in May 2002, our 

scientific focus was readjusted towards the relationship between 

embryonal development, congenital malformations and 

malignant paediatric tumours. The department teams up basic 

scientists and clinical paediatricians with the aim of delineating 

the molecular mechanisms of selected, developmentally 

coined benign and malignant diseases of childhood 

and to translate the obtained knowledge into clinical practice. 

The disease spectrum to be investigated is derived from the 

clinical foci of our department. The haemangioblast is the precursor 

cell to haematopoiesis and angiogenesis. Disruptions 

of haematopoiesis (in particular, anaemias, immune deficiency 

and leukaemias) and of angiogenesis (in particular, 

haemangioma, vascular malformations and tumour vascularisation) 

represent one focus. Disruptions of pulmonary precursor 

cells (including lung dysplasias) represent a second and 

disruptions of neurogenesis (in particular, malignant tumours 

of the peripheral and central nervous system) a third scientific 

focus. Using molecular techniques (for example, profiling 

of gene and protein expression), we aim at better defining 

and classifying the diseases in order to permit novel therapeutic 

approaches targeting the molecular basis of these diseases. 

Concentrating on these issues allows us the possibility to 

contribute to the scientific priority programmes of the Faculty 

of Medicine (i.e., precursor cells/organ regeneration, oncology, 

pharmacogenomics and neurology). 

1. Krankheiten aufgrund von Entwicklungsstörungen 

des Hämangioblasten 

Der Hämangioblast differenziert sich als Vorläuferzelle zunächst 

in den Hämatoblasten und den Angioblasten und danach 

weiter in ein hämatopoetisches sowie ein vaskuläres System. 

Hämatopoetisches System 

Die Abteilung betreut eines der bundesweit größten Klientel 

an Patienten mit genetisch-determinierten Störungen der Hämatopoese, 

darunter Patienten mit �-Thalassämie und Erythrozytenmembrandefekten 

(als Folge von Genmutationen 

von Ankyrin, Spektrin, Glucose-6-Phosphat-Isomerase, Pyruvat-Kinase, 

Triosephosphat-Isomerase und Diaphorase). Die 

Pathogenese der Krankheiten ist unklar und therapeutische 

Ansätze sind symptomatisch und oft wenig effektiv. Ziel unserer 

Arbeiten ist erstens ein besseres Verständnis der Pa-

thophysiologie und zweitens die Entwicklung innovativer, an 

den molekularen Ursachen orientierter Therapiekonzepte. Die 

Arbeiten werden in Kooperation mit innerdeutschen Partnern 

und im europaweiten Verbund durchgeführt. Stellvertretend 

für andere hämolytische Anämien versuchen wir im Falle der 

�-Thalassämie inaktive, aber funktionell intakte fötale Globingene 

mittels pharmakogenomischer Methoden zu reaktivieren, 

damit sie die defekten adulten Globinketten funktionell 

ersetzen können und so die Krankheitssymptome supprimieren. 

Vaskuläres System 

Die Mechanismen der normalen Blut- und Lymphgefäßentwicklung 

sind kaum definiert. Hämangioblasten differenzieren 

sich in Angioblasten, unreife Gefäßnetze und schließlich in 

funktionelle Blutgefäße. Diese Prozesse sind Ergebnis eines 

präzisen Zusammenspiels gefäßspezifischer Mediatoren und 

ihrer Rezeptoren, darunter Mitglieder des Ephrin-Signaltransduktionssystems. 

Sie instruieren die Differenzierung unreifer 

Endothelien in Venolen oder Arteriolen. Wird das System tierexperimentell 

gestört (z.B. durch Ausschalten des Liganden 

Ephrin-B2 oder des entsprechenden Rezeptors Eph-B4), so resultieren 

Blutgefäßmalformationen mit Aufhebung der venösarteriellen 

Grenzen und Spezifizierung. Ob Störungen des Ephrin-Signaltransduktionssystems 

an Gefäßmalformationen des 

Kindesalters beteiligt sind, ist bislang unklar. Wir konnten erstmals 

das Expressionsmuster von Ephrin-B2/Eph-B4 im venösen 

und arteriellen System des Menschen definieren. Lymphgefäße 

entwickeln sich erst später aus unreifen venösen Gefäßen 

oder eigenen Vorläuferzellen. Der Homeobox-Transkriptionsfaktor 

Prox-1 ist daran essentiell beteiligt. Entsprechend 

findet man ihn selektiv in Lymphgefäßen exprimiert. 

Auch die molekulare Pathogenese von Lymphgefäßmalformationen 

ist wenig untersucht. Möglicherweise spielen Alterationen 

von Prox-1 eine wichtige Rolle, denn das Ausschalten 

(„Knockout“) von Prox-1 ist im homozygoten Tier letal, im 

heterozygoten Tier mit fehlender Lymphgefäßentwicklung und 

intestinaler Lymphansammlung assoziiert. In Präparaten humaner 

Lymphgefäßmalformationen möchten wir die Prox-1 

cDNA sequenzieren und nach möglichen Mutationen durchsuchen. 

1. Diseases Resulting from Developmental 

Disruptions of the Hemangioblast 

The hemangioblast as a precursor cell initially develops into 

the hematoblast and the angioblast which subsequently give 

rise to the hematopoietic and the vascular systems, respectively. 

Haematopoietic system 

Within Germany, our department attends one of the largest 

groups of clients nationwide with genetically determined diseases, 

including �-thalassemia and defects of erythrocyte 

membranes (consequent to mutations of the ankyrin, spektrin, 

glucose-6-phosphate isomerase, pyruvate-kinase, triosephos- 


phate isomerase und diaphorase genes). The pathogenesis of 

these diseases is unclear and therapeutic approaches are 

symptomatic and often ineffective. The main aims of our work 

are to firstly better understand their pathophysiology, and secondly 

develop novel therapeutic concepts aimed at targeting 

the molecular disease causes. Our work is carried out in collaboration 

with partners within Germany or other European 

countries. Using �-thalassemia as an example for other 

haemolytic diseases and pharmacogenomic methods, we attempt 

to reactivate silent, but functional intact foetal globin 

genes in order to functionally replace the defect globin genes, 

thereby suppressing the disease symptoms. 

Vascular system 

The mechanisms of normal blood and lymph vessel development 

are ill-defined. Haemangioblasts differentiate into angioblasts, 

immature vascular networks and eventually into 

functional blood vessels. These processes are the result of a 

precise interplay of vessel-specific mediators and their receptors, 

including members of the ephrin signal transduction 

system. They instruct the differentiation of immature endothelium 

into venoles and arterioles. Experimental disruption 

of the system in animals (for example, by “knock-out” of 

the ligand ephrin-B2 or the respective receptor, Eph-B4) results 

in blood vessel malformations, with a loss of the venousarterial 

boundaries and specification. Whether or not alterations 

of the ephrin signal transduction system are responsible 

for vascular malformations of childhood has remained 

unclear. We have recently defined the expression pattern of 

ephrin-B2/Eph-B4 in the human arteriovenous system. Lymph 

vessels develop at a somewhat later point in time from immature 

venous vessels or separate precursor cells. The homeobox 

gene Prox-1is involved in an essential manner. As a consequence, 

it is selectively expressed in lymph vessels. The 

molecular pathogenesis of lymphatic malformations is seldom 

investigated. Alterations of Prox-1 may be causally involved as 

homozygous or heterozygous Prox-1 “knock-out” animals die 

in utero or lack lymphatic development and suffer from intestinal 

lymph accumulation. In specimens of human lymphatic 

vessel malformations, we will sequence and screen 

Prox-1 for possible mutations. 


Dr. Stephanie Diehl 

Dr. Wilfried Kugler 

Prof. Dr. Max Lakomek 

Dr. Maria Papoutsi 

Dr. Helena Pavlakovic 

Prof. Dr. Arnulf Pekrun 

Prof. Dr. Lothar Schweigerer 

Prof. Dr. Jörg Wilting 

PD Dr. Olaf Witt 


Prof. Dr. Kari Alitalo, Molecular Cancer Biology Laboratory, Biomedicum of the University 

of Helsinki, Finnland 

Dr. Lothar Germeroth, IBA-Technologies, Göttingen 

Dr. Jens Harborth, Arbeitsgruppe kombinatorische Biochemie, Max-Planck-Institut für biophysikalische 

Chemie, Göttingen 

355 7

3 356 



Dr. Jörg Hoheisel, Arbeitsgruppe für funktionelle Genomanalyse, Deutsches Krebsforschungszentrum 

Heidelberg 

Prof. Dr. Rüdiger Klein, Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Martinsried 

Dr. Hilary Muirhead, University of Bristol, UK 

Prof. Dr. Stanislav I. Tomarev, Laboratory of Molecular and Development Biology, National 

Eye Institute, National Institute of Health, Bethesda, USA 

Prof. Dr. Joan Luis Vives-Corrons, Hospital Clinic i provincial de Barcelona, Spanien 

Prof. Dr. Alberto Zanella, IRCCS Ospedale Maggiore, Mailand, Italien 


DFG, Normalverfahren, Plastizität des Endothels (Wi1452/6-1) 2000-2002 

DFG, Ausbildungsstipendium für Dr. S. Diehl, 2001-2003 

DFG, Normalverfahren, Molekularer Mechanismus der Butyrat-induzierten Differenzierung 

von Leukämiezellen (Wi1461/3), 2002-2004 

Dieter Schlag-Stiftung Hannover, Therapie der �-Thalassämie durch Valproinsäure, 2002- 

2003 

Elternhilfe für das krebskranke Kind e.V., Induktion von Tumordifferenzierung durch kurzkettige 

Fettsäurederivate, 2002-2003 

B. Braun-Stiftung Melsungen, Therapie der �-Thalassämie mit dem Histon-Deacetylase-Inhibitor 

Apicidin, 2003 

Jose Carreras-Stiftung, Identifizierung von Differenzierungsgenen in Leukämiezellen, Kleinprojekt, 

2003 



Freistellung, Forschungsförderungsprogramm 2002 


Kugler W, Laspe P, Stahl M, Schroter W, Lakomek M (1999) Identification of a novel promoter 

mutation in the human pyruvate kinase (PK) LR gene of a patient with severe haemolytic 

anaemia. BRIT J HAEMATOL, 105(3): 596-8. 

Kugler W, Willaschek C, Holtz C, Ohlenbusch A, Laspe P, Krugener R, Muirhead H, Schroter 

W, Lakomek M (2000) Eight novel mutations and consequences on mRNA and protein level 

in pyruvate kinase-deficient patients with nonspherocytic hemolytic anemia. HUM MU- 

TAT, 15(3): 261-72. 

Schweigerer L, Pavlakovic H, Havers W (2000) Infantile liver hemangiomatosis: evidence 

for molecular heterogeneity. J PEDIATR, 136(3): 419-20. 

Witt O, Sand K, Pekrun A (2000) Butyrate-induced erythroid differentiation of human K562 

leukemia cells involves inhibition of ERK and activation of p38 MAP kinase pathways. BLOOD, 

95(7): 2391-6. 

Pavlakovic H, Von Schutz V, Rossler J, Koscielniak E, Havers W, Schweigerer L (2001) Quantification 

of angiogenesis stimulators in children with solid malignancies. INT J CANCER, 

92(5): 756-60. 

Hagedorn M, Zilberberg L, Wilting J, Canron X, Carrabba G, Giussani C, Pluderi M, Bello L, 

Bikfalvi A (2002) Domain swapping in a COOH-terminal fragment of platelet factor 4 generates 

potent angiogenesis inhibitors. CANCER RES, 62(23): 6884-90. 

Wilting J, Papoutsi M, Christ B, Nicolaides KH, von Kaisenberg CS, Borges J, Stark GB, Alitalo 

K, Tomarev SI, Niemeyer C, Rossler J (2002) The transcription factor Prox1 is a marker for 

lymphatic endothelial cells in normal and diseased human tissues. FASEB J, 16(10): 1271-3. 

Witt O, Moenkemeyer S, Roenndahl G, Erdlenbruch B, Reinhardt D, Kanbach K, Pekrun A 

(2002) Induction of fetal hemoglobin expression by the histone-deacetylase inhibitor apicidin. 

BLOOD, online Oct 17: DOI 10.1182/blood-2002-08-2617. 


pulmonaler Vorläuferzellen 

Die Kinderklinik Göttingen repräsentiert eines der bundesweit 

größten neonatologischen Zentren mit über 300 Frühgeburten 

pro Jahr darunter über 80 Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht 

unter 1500 g. Limitierend bei der klinischen Versorgung 

immer unreiferer Frühgeborener ist jedoch die zu Atelektasen 

neigende Lunge, die zum Atemnotsyndrom führt. 

Künstliche Beatmung und präventive intratracheale Applikation 

von Surfactant sind hilfreich. In eigenen Untersuchungen 

wurden Inaktivationsmechanismen des Surfactant identifiziert, 

durch deren Ausschaltung die klinische Versorgung Früh- 

geborener verbessert wurde. Trotz dieser Maßnahmen bewirken 

Barotrauma und 02-Zufuhr bei unreifen Frühgeborenen oft 

einen irreversiblen morphologischen Lungenparenchym-Umbau. 

Diese so genannte bronchopulmonale Dysplasie ist assoziiert 

mit erheblicher Mortalität und Morbidität und repräsentiert 

eines der Hauptprobleme der Neonatologie. Fortschritte 

in der Behandlung und im klinischen „outcome“ der 

Patienten sind am ehesten durch ein verbessertes Verständnis 

der Lungenentwicklung zu erwarten. Bislang existieren jedoch 

kaum Untersuchungen zu den molekularen Determinanten 

normaler und pathologischer Lungenentwicklung. 

Am Modell von Drosophila (d) untersuchen wir derzeit die 

molekularen Mechanismen der Lungenentwicklung mittels gezielter 

Überexpression bzw. Ausschalten von d-Fibroblastenwachstumsfaktor 

(dFGF) in Trachealzellen. Damit möchten wir 

dFGF-modulierte Gene mittels cDNA-Expressionsprofilen identifizieren. 

Präliminäre Daten lassen den Nachweis einer Vielzahl 

dFGF-modulierter, bekannter oder unbekannter Zielgene 

erwarten. Unbekannte Gene mit potentieller funktioneller 

Relevanz werden kloniert. Ausgesuchte, signifikant überexprimierte 

bzw. supprimierte Gene werden mittels RNA- und 

Proteinexpressionsanalysen validiert und anschließend 

mittels in situ-Hybridisierung an Drosophila-Embryonen hinsichtlich 

ihrer zeitlichen und örtlichen Expression definiert. 

Dieser Aspekt wird zu einem späteren Zeitpunkt an Bronchialzellen 

Frühgeborener detailliert geprüft. Die Zellen können 

aus Bronchialaspirat beatmeter Frühgeborener einfach gewonnen 

werden und die Expression relevanter Gene mit sensitiven 

Methoden bestimmt werden. 

2. Diseases Resulting from Developmental 

Disruptions of Lung Precursor Cells 

The Children’s Hospital at the University of Göttingen represents 

one of the largest neonatal centres in Germany with over 

300 premature births per year, including more than 80 premature 

babies below 1500 g of birth weight. Clinical care of 

the increasingly immature infants is limited by the immature 

lung, which tends to collapse and eventually lead to respiratory 

distress syndrome. Artificial ventilation and preventive intratracheal 

application of surfactant are beneficial. We have 

successfully identified mechanisms which inactivate surfactant 

and thereby elaborated strategies to improve the clinical 

outcome of premature babies. In spite of these measures, 

barotrauma and the application of oxygen in immature infants 

often result in irreversible damage to the lung parenchyma. 

This complication is named bronchopulmonary dysplasia and 

is associated with severe morbidity and mortality and constitutes 

one of the main problems of neonatology. Progress in the 

treatment and outcome of the patients is most likely to be 

gained by a better understanding of lung development. However, 

little knowledge exists so far on the molecular basis of 

normal and pathological lung development. 

Using drosophila (d) as an experimental model, we examine 

the molecular mechanisms of lung development by targeted 

over-expression or knock-out of d-fibroblast growth fac-

tor (dFGF) in tracheal cells. Subsequently, we intend to identify 

dFGF-modulated genes, an approach which has been confirmed 

by preliminary data. Unknown genes with potential 

functional relevance will be cloned. Selected and significantly 

up- or down-regulated genes will be validated by RNA and 

protein expression analyses and subsequently by in situhybridisation 

in drosophila embryos in order to define their 

spatial and temporal expression patterns. All aspects will be 

re-evaluated in bronchial aspirate of premature infants, which 

can easily be obtained during routine intubation. 


Prof. Dr. Egbert Herting 

Dr. Markus Stahl 


PD Dr. Ahmed Mansouri, Abteilung Molekulare Zellbiologie, Max-Planck-Institut für biophysikalische 


PD Dr. Reinhard Schuh, Abteilung Molekulare Entwicklungsbiologie, Max-Planck-Institut 

für biophysikalische Chemie, Göttingen 

Prof. Dr. Bengt Robertson, Laboratory for Surfactant Research, Karolinska Institut, Stockholm, 

Schweden 


Deutscher Akademischer Austauschdienst (SP-333), Projektbezogener Wissenschaftleraustausch/Programm 

Nord, 2000 

DFG, Normalverfahren, Surfactantbehandlung bei neonataler Pneumonie und Mekoniumaspirations-Syndrom 

(HE 2072-2/2), 2000-2002 

Max-Planck-Gesellschaft, Fortbildungsstipendium für Dr. M. Stahl, 2002-2004 


Herting E, Gan X, Rauprich P, Jarstrand C, Robertson B (1999) Combined treatment with 

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Herting E, Stichtenoth G, Robertson B (2003) Syringes with rupper-coated plungers and 

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neuronaler Vorläuferzellen 

Neuronale Vorläuferzellen entwickeln sich in solche des peripheren 

und zentralen Nervensystems und bilden letztendlich 

Strukturen wie die Neuralleiste und die zentrale Neuroglia. 

Werden die unreifen Zellen in ihrer Entwicklung gestört, so können 

sie maligne entarten und zu Tumoren des peripheren oder 

zentralen Nervensystems, darunter Neuroblastome und Glioblastome 

werden. Unsere Abteilung beschäftigt sich wissenschaftlich 

insbesondere mit den Mechanismen der Entstehung 

und Progression des Neuroblastoms und mit Ansätzen zur Therapie 

des Neuroblastoms und maligner Tumoren des zentralen 

Nervensystems, insbesondere des Glioblastoms. 


Neuroblastom 

Das Neuroblastom ist das häufigste solide Malignom des Kindesalters. 

Es entspringt unreifen Zellen der Neuralleiste. Die 

Einteilung erfolgt in vier Stadien zunehmender Tumorausbreitung. 

Trotz Therapieintensivierung versterben weiterhin 40 % 

aller Neuroblastompatienten und ca. 80 % der Patienten des 

vierten Stadiums. Die Mechanismen der Entstehung und Progression 

des Neuroblastoms sind ungeklärt, doch scheint das 

N-myc-Onkogen einen wichtigen Beitrag zu leisten. Die N-myc- 

Amplifikation korreliert klinisch mit einer schlechten Prognose. 

Deshalb werden bereits jetzt Neuroblastompatienten mit 

N-myc-Amplifikation aggressiver behandelt als dies ohne 

N-myc-Amplifikation der Fall wäre. 

Wir haben erstmals mittels molekularer Transfektionsstudien 

nachweisen können, dass N-myc die Progression experimenteller 

Neuroblastome fördert, indem es die Angiogenese 

ermöglicht. Interessanterweise geschieht dies nicht – wie man 

eigentlich erwartet hätte – über die Verstärkung proangiogener 

Signale, sondern über die Abschwächung normalerweise 

vorhandener antiangiogener Signale, darunter Interleukin-6, 

leukemia inhibitory factor und activin-A. 

Wir konnten erstmals klinisch die Korrelation einer hohen 

Activin-A Expression mit günstiger Prognose nachweisen. Zur 

Untersuchung der Mechanismen haben wir mittels Transfektionsexperimenten 

in humanen Neuroblastomzellen eine erhöhte 

Activin-A-Expression erzeugt. Ein Vergleich der mittels 

Affymetrix ® Genchip-Analyse in den Activin-A und Kontrolltransfizierten 

Neuroblastomzellen erhaltenen Genexpressionsprofile 

zeigte einige Auffälligkeiten, insbesondere die Regulation 

von Zelladhäsions- und Homeoboxmolekülen. 

Neben Activin-A korreliert auch die Expression von TrkA mit 

günstiger Prognose von Neuroblastompatienten. Nach Erzeugung 

einer hohen TrkA-Expression mittels molekularer Transfektionsstudien 

konnten wir eine TrkA-vermittelte Hochregulation 

bislang unbekannter antiangiogener Moleküle beobachten, 

deren Reinigung wir nun anstreben. 

Eine verbesserte Behandlung des Neuroblastoms könnte 

zukünftig durch den Einsatz alternativer, innovativer Therapiestrategien 

erfolgen, darunter Antiangiogenese und immunologische 

Vakzination. Zur immuntherapeutischen Behandlung 

des Neuroblastoms haben wir mit der Herstellung eines 

Neuroblastom-spezifischen Impfstoffes begonnen. Er basiert 

auf der Verwendung autologer dendritischer Zellen, welche Tumorantigene 

in Form von Tumorzell-Lysat oder Tumorzell-tRNA 

transportieren und damit die Aktivierung von Immuneffektorzellen 

und schließlich die Eradikation von Neuroblastomen bewirken 

soll. 

Maligne Tumoren des ZNS 

Die Gruppe maligner Hirntumoren repräsentiert die häufigste 

Entität solider Malignome des Kindesalters. Die Prognose ist 

weiterhin schlecht, da chirurgische Maßnahmen aufgrund vitaler 

Gefährdung nicht radikal sein können und die Penetration 

von Chemotherapeutika in das zentrale Nervensystem aufgrund 

der Blut-Hirn-Schranke unzureichend ist. Zur Verbesserung 

der Therapie verfolgen wir mehrere Strategien: erstens die 

pharmakologische Öffnung der Blut-Hirn-Schranke, zweitens 

357 7

3 358 



die Entwicklung neuer, schrankengängiger Chemotherapeutika 

und drittens den Einsatz tumorzelldifferenzierender Agenzien. 

3 Mittels intraarterieller Applikation kurzkettiger Alkylglyzerine 

gelang uns in experimentellen Tiersystemen die Öffnung 

der Blut-Hirnschranke und damit die intrazerebrale 

Penetration pharmakologisch wirksamer Substanzen. Gute 

Steuerbarkeit und geringe Nebenwirkungsraten lassen auf 

die zukünftige klinische Nutzung diese Ansatzes hoffen. 

3 Wir konnten Erucylphosphocholin als neues tumorsupprimierendes 

Molekül identifizieren, welches die Bluthirnschranke 

überwindet, gegen konventionelle Chemotherapeutika 

resistente Tumorzellinien effektiv supprimiert und 

kaum Nebenwirkungen besitzt. Wir identifizieren gegenwärtig 

den Wirkmechanismus und untersuchen insbesondere 

die durch Erucylphosphocholin modulierten Signaltransduktionswege 

und Apoptosemechanismen. 

3 Die Induktion der Tumorzelldifferenzierung als therapeutische 

Option wird klinisch bereits bei der Promyelozytenleukämie 

angewandt. Unserer Arbeitsgruppe gelang der 

Nachweis von kurzkettigen Fettsäuren und deren Derivate 

(z.B. Valproat) und Histondeacetylaseinhibitoren als potente 

tumorzelldifferenzierende Agenzien. Die an diesem 

Differenzierungsprogramm beteiligten Gene werden derzeit 

mittels verschiedener Methoden identifiziert, darunter subtraktive 

cDNA-Hybridisierung und DNA-microarrays. 

3. Diseases resulting from Developmental 

Disruptions of Neuronal Precursor Cells 

Neuronal precursor cells develop into those of the peripheral 

and central nervous system, which eventually generate 

structures such as the neural crest or the central neuroglia. Disruption 

of the development of these immature cells can result 

into malignant transformation and the generation of tumours 

of the peripheral or central nervous system, including 

neuroblastomas and glioblastomas. Our department is interested 

in the mechanisms which contribute to the development 

and progression of neuroblastoma and in approaches to improve 

the therapy of neuroblastomas and central nervous system 

malignancies, including glioblastoma. 

Neuroblastoma 

Neuroblastoma is the most frequent solid malignancy of childhood. 

It originates from immature cells of the neural crest. It 

is classified into four stages of increasing tumour dissemination. 

Despite therapy intensification, approximately 40% of all 

neuroblastoma patients and 80% of fourth stage patients decease. 

The mechanisms leading to the generation and progression 

of neuroblastoma are unclear, but the N-myc oncogene 

may make a significant contribution. N-myc amplification 

correlates with anunfavourable prognosis. This feature has 

lead to clinical application in which neuroblastoma patients 

with N-myc amplification are receiving more intensive treatment 

than patients with normal N-myc. 

Using molecular transfection studies, we have demonstrated 

for the first time that N-myc facilitates progression of 

experimental neuroblastomas by permitting angiogenesis. 

Interestingly, this does not occur – as would have been 

expected – by the up-regulation of proangiogenic signalling, 

but rather by the suppression of antiangiogenic molecules, 

including interleukin-6, leukaemia inhibitory factor and activin-A. 

We have shown for the first time a correlation between high 

activin-A expression and an excellent clinical outcome. To investigate 

the involved mechanisms, we have established a 

high activin-A expression in human neuroblastoma cell lines 

by utilising molecular transfection methodology. A comparison 

of the gene expression profiles of activin-A and controltransfected 

cells using Affymetrix ® gene chip analyses revealed 

intriguing differences, in particular with regard to some 

cell adhesion and homeobox molecules. 

In addition to activin-A, expression of TrkA correlates with 

favourable outcome of neuroblastoma patients. Upon generation 

of a high activin-A expression by molecular transfection 

studies, we were able to demonstrate for the first time a TrkAmediated 

up-regulation of novel antiangiogenic molecules, 

which we are currently purifying. 

In the future, the outcome of neuroblastoma patients could 

be improved by novel therapeutic strategies, including antiangiogenesis 

and immunological vaccination. As an immune 

therapeutic approach, we have initiated studies to generate 

a neuroblastoma-specific vaccine. These are based on the selection 

of autologous dendritic cells which transport tumour 

antigens either as tumour cell lysate or tRNA and thereby 

should lead to the eradication of neuroblastomas. 

Central nervous system malignancies 

Brain tumours constitute the largest group of solid malignancies 

of childhood. Prognosis is still poor as surgical approaches 

cannot be radical due to vital threat and penetration of 

chemotherapeutic drugs is insufficient due to the blood-brain 

barrier. To improve clinical outcome, we have developed several 

strategies: Firstly a pharmacological opening of the bloodbrain 

barrier, secondly, development of new chemotherapeutic 

drugs able to penetrate into the CNS and investigations to 

overcome the chemoresistance in brain tumour chemotherapy 

and thirdly application of tumour cell-differentiating drugs. 

3 Using animal models and intra-arterial administration of 

short chain alkylglycerols, we succeeded in opening the 

blood-brain barrier, permitting the intracerebral penetration 

of pharmacologically active drugs. The alkylglycerolmediated 

increase in drug delivery to the CNS could be 

modulated effectively and no adverse side effects were observed, 

suggesting the future clinical applicability of this 

approach. 

3 We identified erucylphosphocholine as a novel anti-neoplastic 

drug, which crosses the blood-brain barrier, is effective 

against tumour cell lines resistant to conventional 

cytostatic drugs and has few side effects. We are currently 

investigating its molecular mechanism(s) of action with 

a focus on signal transduction pathways and apoptotic 

mechanisms. 

3 Induction of tumour cell differentiation is currently in clinical 

use for promyelocytic leukaemia. We were able to iden-

tify short chain fatty acids and their derivatives, e.g. valproate, 

as well as histone deacetylase inhibitors as potent 

tumour cell-differentiating substances. Analyses to determine 

the genes responsible for this differentiation process, 

e.g. cDNA subtraction hybridisation and DNA microarrays, 

are currently underway. 


Dr. Jürgen Becker 

Dr. Bernhard Erdlenbruch 

Dr. Wilfried Kugler 

Prof. Dr. Max Lakomek 

Dr. Michael Ruehlmann 

Dr. Monica Stefan 

Dr. Martina Vockerodt 


Prof. Dr. Theodore Fotsis, Institut für Biochemie, Universität Ioannina, Griechenland 

Dr. Angelika Eggert, Kinderklinik, Universitätsklinikum Essen 

Prof. Dr. Hansjörg Eibl, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen 

Prof. Dr. Gert Fricker, Institut für pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Universität 

Heidelberg 

Prof. Dr. John Kirk, Queens University College of Pathology, Royal Victoria Hospital, Belfast, 

Ireland 

Dr. Andrea Lippoldt, Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin, Berlin-Buch 

Prof. Dr. Tarik Möröy, Institut für Zellbiologie (Tumorforschung), Universitätsklinikum Essen 

Prof. Dr. J. Hinrich Peters, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Richard A. Reisfeld, Scripps Research Institute, La Jolla, USA 

Dr. Walter Schulz-Schaeffer, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Hartwig Wolburg, Institut für Pathologie, Universität Tübingen 


DFG, Stipendium für Dr. Ruehlmann, 1999-2001 

Wilhelm-Sander-Stiftung, Activin-A, ein N-myc-regulierter Inhibitor der Angiogenese, 1999- 

2001 

German-Israeli Foundation, A novel antiangiogenic factor from neuroblastoma and a novel 

receptor for the antiangiogenic protein platelet factor-4, 1999-2002 

Deutsche Krebshilfe, Permeabilitätssteigerung der Blut-Hirn-Schranke mit Alkylglycerinen: 

Neue Konzepte für die Zytostatikatherapie maligner Hirntumoren, 2000-2002 

DFG, Schwerpunktprogramm „Angiogenese“, Interleukin-6 as an N-myc-regulated angiogenesis 

inhibitor, 2001-2003 

Deutsche Krebshilfe, TrkA-induzierte Inhibitoren der Endothelzellproliferation, 2002-2004 

Elternhilfe für das krebskranke Kind e.V., Angiogenesestimulatoren in Körperflüssigkeiten 

krebskranker Kinder, 2002-2004 

Volkswagenstiftung, VW-Vorab, 2003-2005 


Freistellung, Forschungsförderprogramm 2002 


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25.11.00, Neonatologisches Symposium, Prof. Dr. Egbert Herting, Universität Göttingen 

11.11.01, Neonatologisches Symposium Prof. Dr. Egbert Herting, Universität Göttingen 

23.11.02, Neonatologisches Symposium Prof. Dr. Egbert Herting, Universität Göttingen 

1998, 2002, 2003: Jahrestagungen der Arbeitsgruppe Experimentelle Neuroonkologie, Göttingen 


Prof. Dr. Jörg Wilting, Presidential award der International Society of Lymphology, Chennai, 

Indien (1999) 

Prof. Dr. Egbert Herting, Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neonatologie und pädiatrische 

Intensivmedizin (2001) 



Verschiedene Mitgliedschaften 


Prof. Dr. L. Schweigerer 

Angiogenesis 

In|Fo|Onkologie 

Prof. Dr. J. Wilting 

Lymphatic Research and Biology 

Microscopy and Research and Technique 

Prof. Dr. A. Pekrun 

Annals of Hematology 



Prof. Dr. Kari Alitalo, Molecular Cancer Biology Laboratory, Biomedicum of the University 

of Helsinki, Finnland 

Prof. Dr. Theodore Fotsis, Institut für Biochemie, Universität Ioannina, Griechenland 

Prof. Dr. Jan Johansson, Department of Veterinary Medical Chemistry, University of Uppsala, 

Schweden 

Prof. Dr. Richard A. Reisfeld, Scripps Research Institute, La Jolla, USA 

Prof. Dr. Bengt Robertson, Laboratory for Surfactant Research, Karolinska Institut, Stockholm, 

Schweden 

Prof. Dr. Stanislav I. Tomarev, Laboratory of Molecular and Development Biology, National 

Eye Institute, National Institute of Health, Bethesda, USA 


ENERCA (European Network for Rare Congenital Anaemias), PROJECT Ref. 2002/203439- 

00, Beteiligte Länder: Spanien, Dänemark, Belgien, Deutschland, Portugal, Schweden, UK, 

Vorprojekt 2002-2004 


Prof. Dr. Connie Jarstrand, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden, 2000 

Dr. Yuquin Wang, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden, 2001 

Dr. Anton van Kaam, Universität Rotterdam, The Netherlands, 2002 



Pulsating bubble surfactometer 

Real-time-PCR-Gerät (Taq-man)


ABTEILUNG PÄDIATRIE II MIT SCHWERPUNKT NEUROPÄDIATRIE 

Centre for Child and Adolescent Health 

DEPARTMENT OF PAEDIATRICS II WITH FOCUS ON NEUROPAEDIATRICS 


Prof. Dr. med. Jutta Gärtner (Abteilungsdirektorin seit 09.12.2002) 

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Folker Hanefeld (Abteilungsdirektor bis 08.12.2002) 


Gärtner, Jutta Prof. Dr. med paediatrie2@med.uni-goettingen.de 39-8035 

Hanefeld, Folker (bis 12/2002) Prof. Dr. med. Dr. h.c. hanefeld@med.uni-goettingen.de 39-8035 

Wilichowski, Ekkehard Prof. Dr .med. EWilich@med.uni-goettingen.de 39-6260 


Brockmann, Knut Dr. med. kbrock@med.uni-goettingen.de 39-2570 

Rostasy, Kevin Dr. med. krostasy@med.uni-goettingen.de 39-2570 

Pohl, Daniela Dr. med. dpohl@med.uni-goettingen.de 39-2570 

Huppke, Peter Dr. med. phuppke@med.uni-goettingen.de 39-2570 

Hunneman, Donald H. Ph. D. hunneman@med.uni-goettingen.de 39-5904 


3 Rett Syndrom 

3 Multiple Sklerose (MS) 

3 Leukenzephalopathien 

3 Mitochondriale Erkrankungen 

(Mitochondriopathien, mitochondriale Cytopathien) 

3 Myopathien des Kindes- und Jugendalters 


3 Rett Syndrome 

3 Multiple Sclerosis (MS) 

3 Leukencephalopathies 

3 Mitochondrial Disorders 

3 Myopathies in Childhood and Adolescence 


paediatrie2@med.uni-goettingen.de

3 362 

Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE II MIT SCHWERPUNKT NEUROPÄDIATRIE 

Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS II WITH FOCUS ON NEUROPAEDIATRICS 

Einleitung 

Das Hauptinteresse der Abteilung gilt angeborenen neurometabolischen, 

neurodegenerativen und neuromuskulären 

Krankheiten mit Manifestation im Kindesalter. Hierzu zählen 

peroxisomale und mitochondriale Stoffwechselkrankheiten, 

Erkrankungen der weißen Hirnsubstanz (Leukodystrophien) 

das Rett Syndrom sowie die breite Palette der Muskel- und 

Nervenerkrankungen. Zahlreiche der zugrunde liegenden biochemischen 

und molekularen Defekte konnten in den letzten 

Jahren identifiziert werden. Dennoch sind die für klinisch-medizinische 

Anwendungen wichtigen Kausalzusammenhänge 

zwischen Genläsion und Krankheitssymptomen der Patienten 

bis heute weitestgehend unbekannt. Die klinischen und grundlagenwissenschaftlichen 

Arbeiten der Abteilung befassen sich 

daher mit der Entwicklung von krankheitsspezifischen Markern 

sowie dem molekularen und zellbiologischen Verständnis der 

Pathoätiologie. Diese Arbeiten sollen zu einem verbesserten 

Verständnis der pathogenetischen Mechanismen der Bildung 

der weißen Hirnsubstanz und der Neurodegeneration führen 

und damit die Voraussetzungen zur Entwicklung rationaler 

Interventionsstrategien für diese Gruppe monogener Erbkrankheiten 

schaffen. 

Preface 

The principal interests of the department lie in the areas of 

neurometabolic, neurodegenerative and neuromuscular diseases 

in children. Amongst these interests, particular attention 

has centred on peroxysomal and mitochondrial metabolic 

diseases, as well as diseases affecting white brain matter, 

the Rett Syndrome and the broad spectrum of myopathies and 

neuropathies. Many of the basic biochemical and molecular 

defects involved in these diseases have been identified in recent 

years. Nevertheless, in most cases the relation between 

mutation and disease expression has remained obscure. The 

clinical and basic research activities of the department are 

aimed at discovering disease specific markers, as well as elucidating 

the molecular and biological mechanisms of the disease. 

These studies should lead to an improved understanding 

of the pathogenetic development of white matter and neurodegeneration 

and thereby to the development of rational 

treatment strategies for this group of monogene diseases. 

1. Rett Syndrom 

Seit mehr als 15 Jahren ist das Rett Syndrom ein Forschungsschwerpunkt 

in der Göttinger Kinderklinik. Das Rett Syndrom 

ist eine der häufigsten Ursachen mentaler Retardierung bei 

Mädchen, während es bei Jungen nur sehr selten auftritt. Nach 

zunächst normaler Entwicklung für die ersten 8-18 Monate 

kommt es zum Verlust bereits erlernter Fähigkeiten insbesondere 

der Sprache und der Handfunktion. Der Zustand der Patienten 

stabilisiert sich nach etwa sechs Monaten und bleibt 

für viele Jahre unverändert. Die Lebenserwartung ist wahrscheinlich 

nicht wesentlich reduziert. 

Seit 1999 weiß man, dass das Rett Syndrom durch Mutationen 

im MECP2-Gen verursacht wird. Seitdem wurde bei einer 

großen Zahl von Patientinnen die Diagnose molekulargenetisch 

gesichert. In Zusammenarbeit mit der Humangenetik 

konnten wir zeigen, dass Kenntnisse über die Art der Mutation 

und die Lage im Gen Aussagen über die zu erwartende Schwere 

des Krankheitsbildes zulassen, so dass Eltern betroffener 

Kinder jetzt besser beraten werden können. Wir fanden auch 

heraus, dass Mädchen mit Rett Syndrom sehr unterschiedlich 

stark betroffen sein können. Manche sprechen und laufen 

während andere diese Fähigkeiten nie erlernen oder sie wieder 

verlieren. Um bei der Frage zu helfen, bei welchen klinischen 

Merkmalen eine der zeit- und kostenaufwendigen genetischen 

Analysen für eine Patientin durchgeführt werden 

sollte, erstellten wir eine Checkliste. Mit Hilfe dieser Checkliste 

können jetzt Mädchen mit Verdacht auf das Vorliegen eines 

Rett Syndroms identifiziert werden, bei denen eine genetische 

Analyse erfolgsversprechend ist. 

Da bei 20 % der Mädchen mit den typischen klinischen 

Merkmalen eines Rett Syndroms keine Mutationen nachgewiesen 

werden können, haben wir bei diesen Mädchen andere 

Gene untersucht, deren Defekt aus pathophysiologischen Erwägungen 

ebenfalls zum Rett Syndrom führen könnte. Bisher 

konnten dabei keine Auffälligkeiten nachgewiesen werden. 

In gegenwärtig noch nicht abgeschlossenen Untersuchungen 

versuchen wir etwas darüber zu erfahren, auf welche Weise der 

Defekt vom MECP2 Gen zu dem Krankheitsbild führt. 

1. Rett Syndrome 

For more than 15 years, Rett Syndrome has been one of the 

main research topics in the paediatric department of Göttingen. 

Rett Syndrome is one of the most common causes of mentalretardation 

in girls. After an initial period of normal development 

lasting 8-18 months, the girls lose previously acquired 

abilities, in particular walking and hand function. Six months 

later, the regression stops and the patients remain stable for 

many years. The life expectancy is not reduced. 

In 1999, the first mutations in the MECP2 gene were described 

and since then the diagnosis of a large number of patients 

has been confirmed by genetic analysis. In cooperation 

with the Department of Human Genetics, we were able to show 

that the severity of the disease is influenced by the type and 

location of the mutations in the MECP2 gene. The results of our 

study allow a better counselling of the parents. We also found 

that the spectrum of phenotypes is wider than previously 

thought. Some girls walk and speak, while others never acquire 

these abilities or lose them in the phase of regression. 

To be able to decide if a genetic analysis should be performed 

in children suspected of having Rett Syndrome, we created a 

checklist to reduce the number of these labour intensive investigations. 

With the aid of this checklist, girls who are suspected 

of being affected with Rett’s Syndrome can be identified, 

for whom there are good chances of success with genetic 

analysis. In 20 % of girls with signs of classical Rett Syndrome, 

no mutations in the MECP2 gene can be found. We 

therefore assumed that there must be another gene locus for

Rett Syndrome and analysed other genes that are functionally 

connected to the MECP2 gene. However, no mutations have 

so far been found. Other investigations which are currently ongoing 

concentrate on the pathophysiology of Rett Syndrome 

as it is so far unknown how the gene defects results in this 

unique clinical phenotype. 


Dr. med. Peter Huppke 


Dr. F. Laccone, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 

Prof. Dr. B. Hagberg, Kinderklinik Göteborg, Schweden 




Huppke P, Laccone F, Kramer N, Engel W, Hanefeld F (2000) Rett syndrome: analysis of MECP2 

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2. Multiple Sklerose (MS) 

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung 

junger Erwachsener mit einer Prävalenz von 20-200 

pro 100.000 Einwohnern in Europa und Nordamerika. Kürzlich 

wurde gezeigt, dass neben Erwachsenen auch Jugendliche und 

Kinder an einer MS erkranken können. Der klinische Verlauf 

und die Prognose dieser Gruppe von Patienten ist allerdings 

noch nicht ausreichend untersucht worden. 

Der klinische Verlauf der MS ist charakterisiert durch eine 

schubhafte oder chronisch progressive Verlaufsform und führt 

häufig zu schweren Behinderungen. Neuropathologisch liegt 

der MS eine Entzündung des zentralen Nervensystems zugrunde, 

bei der die Oligodendrozyten, verantwortlich für den 

Erhalt der Myelinscheiden, das Hauptziel des entzündlichen 

Prozesses sind. 

Es wird angenommen, dass die MS vor allem eine autoimmunologische 

Erkrankung ist, dass aber genetische Einflüsse 

und Infektionen mit bestimmten Erregern eine weitere Rolle 

in der Pathogenese spielen. In der Vergangenheit wurden 

viele verschiedene Viren als mögliche Auslöser der MS in 

Betracht gezogen. Bis heute konnte aber noch kein kausaler 

Zusammenhang zwischen einem einzelnen Virus und der Entstehung 

der Erkrankung nachgewiesen werden. 


In der neuropädiatrischen Abteilung betreuen wir eine 

Gruppe von etwa 100 Kindern und Jugendlichen mit MS. Die 

meisten dieser Patienten wurden aus verschiedenen Teilen 

Deutschlands zu einer zweiten Meinung und Therapieberatung 

überwiesen. 

In den letzten drei Jahren bestand daher unser primäres 

Interesse in der Charakterisierung der klinischen Manifestation 

und des langfristigen Verlaufes von Kindern und Jugendlichen 

mit MS. Ein weiterer Aspekt ist die Beurteilung des 

klinischen Verlaufs unter immunmodulatorischer Therapie mit 

Hilfe von MRT-Untersuchungen des Schädels und anderen neuroradiologischen 

Untersuchungsmethoden. 

Laufende Studien untersuchen, ob Infektionen mit bestimmten 

Erregern (z.B. Epstein-Barr-Virus, Chlamydia pneumoniae) 

mit der Entstehung der kindlichen MS zusammenhängen 

oder in einzelnen Fällen einen akuten Schub auslösen 

können. 

Vor kurzem wurden humane endogene Retroviren, die in jedem 

menschlichen Chromosom vorkommen und ungefähr 7% des 

Genoms ausmachen, mit verschiedenen menschlichen Erkrankungen, 

insbesondere der MS in Verbindung gebracht. 

In Zusammenarbeit mit dem Robert-Koch-Institut in Berlin wird 

das Serum von Patienten mit einem akuten MS-Schub und verschiedenen 

Kontrollgruppen auf das Vorhandensein von 

mRNA-Sequenzen von verschiedenen humanen endogenen 

Retroviren untersucht. Ein weiteres Projekt versucht einen Zusammenhang 

zwischen bestimmten genetischen Faktoren und 

der Entwicklung der MS herzustellen. Insbesondere werden 

Familien, in denen verschiedene Mitglieder an der Erkrankung 

leiden, in die Studie mit einbezogen. 

2. Multiple Sclerosis (MS) 

Multiple sclerosis (MS) is the most common neurological disease 

of the young adult, with a prevalence in Europe and North 

America of between 20 and 200 per 100,000. Recently it was 

shown that MS can also affect adolescents and children, however 

the precise clinical course and later prognosis of this 

group of patients are only poorly investigated. 

The clinical course in general is characterised by relapsing/remitting 

episodes or a chronic progressive course, frequently 

leading to severe disability. MS is an inflammatory 

disease of the CNS, affecting primarily the oligodendrocytes, 

which are responsible for the maintenance of the myelin 

sheath. 

Current knowledge suggests that MS is primarily associated 

with autoimmunity, but that genetic background and infectious 

agents also play a role in the pathogenesis. Indeed, 

many viruses have been proposed as possible candidates but, 

as yet, none of them has been proven to play an etiological 

role. 

In the Neuropaediatric Department we care for a group of 

up to 100 adolescents and children with MS. Most of these patients 

were referred for a second opinion and advice on treatment 

options. Therefore, one focus of our research has been 

to characterise the clinical course, prognosis and long-term 

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outcome of this unique group of patients. Another aspect of 

our studies is to evaluate and monitor the response to immunomodulatory 

therapy using neuroradiological tools including 

MRI. 

Ongoing studies address the possibility of whether certain 

infections including mononucleosis or chlamydia pneumoniae 

are related to the development of MS or might trigger acute 

exacerbation in selected cases. 

Recently, human endogeneous retroviruses, which are 

present throughout each human chromosome and by some 

estimates comprise up to 7% of the genome, have been suggested 

to play a potential role in human diseases such as MS. 

In collaboration with the Robert-Koch-Institut in Berlin, the 

serum of patients with an acute exacerbation of MS and 

several control groups is studied for the presence mRNA of 

several human endogeneous retroviruses. Another project 

examines if genetic factors predispose to the development of 

MS, especially in families with several members affected with 

the disease. 


Dr. med. Daniela Pohl 

Dr. med. Kevin Rostasy 


Dr. Ellerbrock, Robert-Koch Institut, Berlin 

Prof. Dr. H. Eiffert, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. H. Reiber, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen 


Hertie Stiftung, 2003 


Ohlenbusch A, Pohl D, Hanefeld F (2002) Myelin oligodendrocyte gene polymorphisms and 

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Rostasy K, Reiber HO, Pohl D, Lange P, Ohlenbusch A, Eiffert H, Maass M, Hanefeld F (2003) 

Chlamydia pneumoniae in Children with MS: Frequency and Quantity of Intrathecal Antibodies. 

NEUROLOGY, 61: 125-8. 

3. Leukencephalopathien 

In Kooperation mit Prof. Dr. J. Frahm, Biomedizinische NMR- 

Forschungs GmbH am Max-Planck-Institut für biophysikalische 

Chemie Göttingen, haben wir die Protonen-Magnetresonanz- 

Spektroskopie (MRS) zur Charakterisierung von Leukoencephalopathien 

im Kindesalter eingesetzt. Internationale klinische 

Kooperationspartner sind dabei die Universitäts-Kinderkliniken 

Zagreb und Oslo. Die Ergebnisse der quantitativen 

lokalisierten Protonen MRS bei klassifizierten ebenso wie bei 

unklassifizierten genetisch-metabolischen Erkrankungen der 

weißen Substanz wurden analysiert. 

Die bei diesen Erkrankungen erhobenen MRS-Muster 

können in drei Gruppen mit absteigender Spezifität eingeteilt 

werden: (i) Pathognomonisch ist der MR-spektroskopische 

Nachweis akkumulierten Succinats in dystropher weißer Substanz 

für eine Defizienz der Succinatdehydrogenase, also des 

Komplex II der Atmungskette. Desgleichen ist die Demonstration 

erhöhter Konzentrationen für N-Acetylaspartat pathog- 

nomonisch für den M. Canavan, der biochemisch durch eine 

Defizienz der Acylaspartase gekennzeichnet ist. (ii) Charakteristisch 

ist der Verlust aller Metabolite in pathologisch signalgeänderter 

weißer Substanz für die Myelinopathia centralis 

diffusa/Leukoencephalopathy with vanishing white matter. 

(iii) Der Nachweis erhöhten myo-Inositols und Cholins in Verbindung 

mit vermindertem N-Acetylaspartat in dystropher weißer 

Substanz erlaubt die Zuordnung einer Leukoencephalopathie 

zur Gruppe der aktiv-demyelinisierenden Erkrankungen. 

Diese Gruppe ist ätiologisch und biochemisch heterogen 

und umfasst lysosomale (M. Krabbe, metachromatische 

Leukodystrophie) und peroxisomale (X-gebundene Adrenoleukodystropie) 

Erkrankungen ebenso wie primär axonale Degenerationen 

infolge Proteinspeicherung (Giant axonal neuropathy) 

oder den Morbus Alexander. MR-spektroskopisch abzugrenzen 

sind die Leukoencephalopathien mit primärer Hypomyelinisierung, 

wie der M. Pelizaeus-Merzbacher, durch verminderte 

Cholin-Konzentrationen in pathointenser weißer 

Substanz. 

3. Leukencephalopathies 

Localised proton magnetic resonance spectroscopy was used 

to characterise metabolic abnormalities in classified and unclassified 

white matter disorders in childhood. 

MRS patterns observed in childhood leukoencephalopathies 

can be subdivided into three major groups with 

descending specifity: (i) The MRS finding of accumulated 

succinate in dystrophic white matter is highly specific for a 

deficiency of succinate dehydrogenase (complex II of the 

respiratory chain). A further specific finding is an elevated 

concentration of N-acetylaspartate in white and gray matter, 

consistent with aspartoacylase deficiency in patients with 

Canavan’s disease. (ii) Progressive loss of all metabolites in 

abnormal appearing white matter is characteristic for a 

leukoencephalopathy first described in the last decade and 

termed Myelinopathia centralis diffusa or Leukoencephalopathy 

with vanishing white matter. (iii) The demonstration of 

increased choline-containing compounds and myo-Inositol, 

together with a decrease of N-acetylaspartate in dystrophic 

white matter, allows the assignment of a leukoencephalopathy 

to the group of disorderswith active demyelination, comprising 

lysosomal (Krabbe’s disease, metachromatic leukodystrophy) 

and peroxisomal (X-linked Adrenoleukodystrophy) 

disorders, axonal degenerations (Giant axonal neuropathy) 

and disorders of astrocytes (Alexander´s disease). A reduced 

concentration of choline, however implies hypomyelination, 

as it is found in Pelizaeus-Merzbacher disease. 


Dr. med. Knut Brockmann 


Prof. Dr. J. Frahm, Biomedizinische NMR-Forschungs GmbH, MPI für biophysikalische Chemie, 

Göttingen 

Prof. Dr. O. Skjeldal, Children´s Hospital, University of Oslo, Norwegen 

Prof. Dr. V. Mejaski-Bosnjak, Children´s Hospital, University of Zagreb, Kroatien


BMBF, für die Kooperation mit Zagreb, 2003 

DAAD, Reisestipendien für die Kooperation mit Oslo, 2003 


Pouwels PJ, Brockmann K, Kruse B, Wilken B, Wick M, Hanefeld F, Frahm J (1999) Regional 

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white matter: A proton MR spectroscopy finding characteristic for complex II deficiency. 

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4. Mitochondriale Erkrankungen (Mitochondriopathien, 

mitochondriale Cytopathien) 

Die Mitochondriopathien stellen eine klinisch, biochemisch 

und genetisch heterogene Gruppe von Stoffwechselerkrankungen 

dar, deren gemeinsames Merkmal die Alteration der 

ATP-Synthese durch Defekte der Enzymsysteme der oxidativen 

Phosphorylierung (Pyruvat-Dehydrogenase, Atmungskette) ist. 

Bedingt durch die ubiquitäre Bedeutung von ATP manifestieren 

sie sich als Multisystemerkrankungen. Im Kindesalter stehen 

zentralnervöse Störungen mit Abstand am häufigsten im 

Vordergrund. Mit einer Häufigkeit von 1:10.000 zählen die 

Mitochondriopathien zu den häufigsten neurometabolischen 

Erkrankungen in dieser Altersgruppe, verbunden mit einer 

hohen Morbiditäts- und Letalitätsrate. In den vergangenen 

15 Jahren hat sich die klinische und genetische Charakterisierung 

sowie Therapie von Mitochondriopathien anhand von 

über 250 Patienten zu einem wissenschaftlichen Schwerpunkt 

entwickelt. Im Vordergrund steht die Analyse der mitochondrialen 

DNA (mtDNA) sowie nukleärer Kandidaten-Gene (nDNA). 

Hierzu wurden neuartige molekulargenetische Methoden entwickelt 

und mit Erfolg eingesetzt. Bei Patienten mit mitochondrialen 

Syndromen (Kearns-Sayre-Syndram, MELAS, MERRF, 

NARP, Leigh-Syndrom) konnte durch die Identifikation spezifischer 

mtDNA-Defekte (Deletionen, Duplikationen, heteroplasmatische 

Punktmutationen) eine Korrelation mit dem klinischen 

Manifestationsgrad nachgewiesen werden. Durch 

„in situ“-Hybridisierungstechniken an Muskelschnitten konnte 

die Pathogenese der charakteristischen „ragged red fibers“ 

durch Nachweis von akkumulierten mtDNA-Deletionen erhellt 

werden. Des Weiteren gelang es durch die DNA-Sequenzanalyse 

von nukleären Kandidaten-Genen (SURF1) bei Patienten 


mit isolierter Cytochrom c-Oxidase-Defizienz zum Einen das 

klinische Spektrum exakt zu beschreiben, zum Anderen 

neue Prinzipien der molekularen Pathologie auf DNA- 

und Proteinebene (SURF1-kontrollierte Assemblierung des 

Cytochromc-Oxidase-Komplexes) aufzudecken. Die möglichst 

genaue biochemische und genetische Charakterisierung der 

Mitochondriopathien ist Voraussetzung für die Evaluation 

bestehender und Entwicklung neuer Therapieprinzipien. Im 

Rahmen einer multizentrischen Studie werden die derzeit angewandten 

Behandlungsschemata hinsichtlich Effektivität 

überprüft. Die Aufdeckung der genetischen Ursachen und deren 

Bedeutung für Pathogenese und klinischen Verlauf ist wesentliches 

Ziel der Forschungsbemühungen, insbesondere um 

den Weg zu effektiven Behandlungsstrategien zu eröffnen. 

4. Mitochondrial Disorders 

The mitchondrial disorders are a clinically, biochemically and 

genetically heterogenous group of metabolic diseases, whose 

common characteristic is the alteration of ATP-synthesis via defects 

in the enzymes of oxidative phosphorylation (pyruvat dehydrogenase, 

respiratory chain). Since ATP is essential for all 

cells, these diseases are multi-systemic, but in childhood the 

central nervous system is principally involved. With an incidence 

of 1:10,000, the mitochondrial diseases are among the 

most frequent neurometabolic diseases in children and have 

a high morbidity and lethality rate. In the past 15 years the clinical 

and genetic characterisation, as well as the therapy of the 

mitochondrial diseases, has become an important scientific 

area with over 250 patients seen in our department in this 

period. Work has concentrated on the sequencing of mitochondrial 

DNA (mtDNA) and related nuclear genes (nDNA). 

For theses purposes, new molecular genetic methods have 

successfully been developed. In patients with mitochondrial 

syndromes such as Kearns-Sayre syndrome, MELAS, MERRF, 

NARP and Leigh Syndrome, a correlation was shown between 

the clinical symptoms and the specific mtDNA defect (deletions, 

duplications and heteroplasmatic point mutations). The 

use of in situ hybridisation techniques in muscle was found 

to be especially useful in our understanding of the formation 

of “ragged red fibres” by demonstrating the accumulation of 

DNA deletions. The sequencing of the nuclear SURF 1 gene in 

patients with an isolated cytochrome c oxidase deficiency has 

allowed a clear definition of the clinical spectrum and has also 

helped our understanding of the molecular pathology of 

SURF-1 controlled assembly of the cytochrome c oxidase complex. 

A clear genetic and biochemical understanding of the mitochondrial 

disease is necessary for the evaluation of present 

therapies and the development of new strategies. Currently 

available therapies are presently being evaluated in a multicentre 

study. The elucidation of the genetic origin and its 

effect on the pathogenesis and clinical course is a major aim 

of our research, especially with the goal of developing effective 

therapy strategies. 

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Prof. Dr. med. Ekkehard Wilichowski 


Prof. Dr. E. Schon, Department of Neurology, Columbia University, New York, USA 

Prof. Dr. E. Shoubridge, Neurological Institute, McGill University Montreal, Canada 

Prof. Dr. M. Tulinius, Department of Pediatrics, Sahlgrenska University Hospital/Ostra, Goteborg, 

Schweden 

Prof. Dr. V. Mejaski-Bosnjak, Children´s Hospital, University of Zagreb, Kroatien 

Prof. Dr. D. Rating, Abteilung Pädiatrische Neurologie, Universitäts-Kinderklinik Heidelberg 

Prof. Dr. E. Mayatepek, Sektion Stoffwechsel, Universitäts-Kinderklinik Heidelberg 

Prof. Dr. J. Frahm, Biomedizinische NMR-Forschungs GmbH, MPI für biophysikalische Chemie, 

Göttingen 

Prof. Dr. P. Zwirner, Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie, Universität Göttingen 

Dr. Schulz-Schaeffer, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen 


DFG, Graduiertenkolleg 60, „Molekularbiologische Analyse pathophysiologischer Prozesse“, 



Borchert A, Wilichowski E, Hanefeld F (1999) Supplementation with creatine monohydrate 

in children with mitochondrial encephalomyopathies. MUSCLE NERVE, 22: 1299-300. 

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Tang Y, Schon EA, Wilichowski E, Vazquez-Memije ME, Davidson E, King ME (2000) Rearrangements 

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Cacic M, Wilichowski E, Mejaski-Bosnjak V, Hanefeld F, Fumic K, Lujic L, Marusic Della Marina 

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5. Myopathien des Kindes- und Jugendalters 

Die klinische, histologisch-immunhistochemische und genetische 

Analyse von Muskelerkrankungen des Kindes- und Jugendlichenalters 

stellt seit vielen Jahren ein Schwerpunkt der 

Forschung dar. Im Rahmen des Muskelzentrums Göttingen 

sind mittlerweile über 500 Patienten betreut worden. Mit Ausnahme 

der immunologisch vermittelten Dermatomyositiden 

sind alle übrigen Myopathien des Kindes- und Jugendlichenalters 

genetisch bedingt mit sehr variablen Schweregraden und 

Verlaufsformen der Muskelschwäche und allen Formen der 

motorischen Behinderung. Während bei den häufigsten Myopathien, 

den Dystrophinopathien (Duchenne´sche und Becker´sche 

Muskeldystrophie) und spinalen Muskelatrophien, 

die genetischen Defekte und deren Protein-Defizienzen bekannt 

sind, ist bei den übrigen progredienten Gliedergürtel- 

Muskeldystrophien und den heterogenen kongenitalen Formen 

(kongenitale Myopathien und Muskeldystrophien) die 

Ätiologie und Pathogenese weitgehend unklar. Mittels histologischer, 

immunhistochemischer und ultrastruktureller Methoden 

wurde Muskelbiopsatmaterial einer systematischen 

Analyse unterzogen und mit Hilfe spezifischer Antikörper auf 

Defizienzen oder Überschuss („Exzess-Myopathien“) von über 

40 Strukturproteinen der Muskelfaser und des umgebenden 

Bindegewebes untersucht. Dabei konnte eine Vielzahl von 

neuen Erkenntnissen zur Molekularpathologie gewonnen werden. 

So wurden bei einer Gruppe von kongenitalen Muskeldystrophien 

mit distaler Hypermobilität Veränderungen des 

Kollagen VI identifiziert. Bei Kindern, bei denen besonders früh 

im Rahmen der kongenitalen Muskelerkrankung die Atemmuskulatur 

oder die Rückenstrecker-Muskulatur betroffen 

sind, konnten ultrastrukturelle Phänomene („multi-/minicores“) 

und im weiteren Mutationen in verschiedenen Genen 

(Selenoprotein, Ryanodine-Receptor 1, Filamin) nachgewiesen 

werden. Auch in der Gruppe der progredienten Gliedergürtel- 

Muskeldystrophien ohne Dystrophinmangel wurde eine grosse 

Patientengruppe mit primären und sekundären (partiellen) 

Sarkoglykan-Defizienzen klinisch und genetisch charakterisiert 

und neue, klinisch relevante Erkenntnisse über die Genotyp-Phänotyp-Korrelation 

gewonnen. Schließlich konnte 

durch Genom-weite Kopplungsanalysen der Genlokus und das 

Kandidatengen zweier neu beschriebener, autosomal-dominant 

erblicher Myopathien identifiziert werden. Neben der Aufdeckung 

der molekularen Ätiopathogenese ist die Therapie der 

kausal bislang nicht behandlungsfähigen Muskelerkrankungen 

ein weiterer Forschungsschwerpunkt. So konnten wir im 

Rahmen von Therapiestudien erstmals signifikant positive Effekte 

auf die Muskelkraft durch das �-Sympathomimetikum 

Clenbuterol bei Patienten mit kongenitalen Myopathien und 

durch Kreatin bei gutartigen Gliedergürtel-Muskeldystrophien 

nachweisen. 

5. Myopathies in Childhood and Adolescence 

The clinical, histological, immunohistochemical and genetic 

analysis of muscle diseases in childhood and adolescence has 

been one of our principal research areas for a number of years. 

Presently, over 500 patients are cared for in the Göttingen Muscle 

Centre. With the exception of Dermatomyositis which have 

an immunological cause, all the other myopathies of childhood 

and adolescence have a genetic origin with extremely variable 

severity and course of disease. In the most frequent myopathies, 

the Dystrophinopathies (Duchenne and Becker muscular 

dystrophy), the genetic defect and the corresponding protein 

deficiency are known. In the other progressive limb 

girdle muscular dystrophies and the heterogenous congenital 

forms (congenital myopathies, congenital muscle dystrophy) 

the pathogenesis is largely unclear. Over 40 structural proteins 

in muscle biopsies have been systematically studied with 

histological, immunohistochemical and ultrastructure methods, 

using specific antibodies for identifying deciencies or 

excess (“excess myopathies”) of these proteins. This strategy 

resulted in a number of new insights into the molecular 

pathology of these muscle diseases of unknown origin. In a

group of congenital muscle dystrophies with distal hypermobility, 

we identified changes in collagen VI and are currently 

working on identifing the gene defect. Further groups of patients 

with congenital muscle disease whose respiratory or 

spinal muscles are affected at an early stage, show ultrastructural 

abnormalities (multi-/ minicores) and, subsequently, 

mutations in various genes (selenoprotein, ryanodinereceptor 

1, filamin). Furthermore, in the group of progressive 

muscular dystrophies without dystrophin deficiency, a large 

number of patients with primary and secondary sarcoglycan 

deficiency have been clinically and genetically characterised 

and new insights in the genotype-phenotype correlation have 

been gained. Finally, in two newly characterised autosomal 

dominant inherited myopathies, a genome-wide linkage analyses 

have been successfully performed to identify the gene locus 

and the candidate gene. In addition to the clarification of 

the pathogenesis of muscle diseases, the development of therapies 

is of central interest. In the course of therapeutic trials, 

significant positive effects were demonstrated on the muscular 

strength through clenbuterol in children with various congenital 

myopathies and in creatine in children with benign limb 

girdle muscular dystrophies. 


Dr. med. Carsten Bönnemann 

Prof. Dr. med. Ekkehard Wilichowski 


Prof. Dr. C. Bönnemann, Children´s Hospital of Philadelphia, USA 

Prof. Dr. H.-H. Goebel, Abteilung Neuropathologie, Universität Mainz 

Prof. Dr. C. Hübner, Dr. A. von Moers, Abteilung Neuropädiatrie, Charité Berlin 

Prof. Dr. R. Korintenberg, Abteilung Neuropädiatrie, Universitäts-Kinderklinik Freiburg 

Prof. Dr. T. Voit, Universitäts-Kinderklinik Essen 

Dr. J.S. Beckmann, Géneton, Paris, Frankreich 


Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM), 1999-2000 


Bönnemann CG, Hanefeld F (1999) DiagnostischesVorgehen bei sporadischen Muskeldystrophien 

vom Gliedergürteltyp im Kindesalter. MED GENETIK, 11: 517-24. 

Pelin K; Hilpela P; Donner K; Sewry C; Akkari PA; Wilton SD; Wattanasirichaigoon D; Bang ML; 

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Ferreiro A, Monnier N, Romero NB, Leroy JP, Bönnemann C, Straub V, Haenggeli CA, Voss 

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Arecessive form of central core disease, transiently presenting as multi-minicore disease, 


is associated with a homozygous mutation in the Ryr1 (ryanodine receptor 1) gene. ANN 

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Bönnemann CG, Thompson TG, v.d. Ven PFM, Goebel HH, Warlo I, Vollmers B, Reimann J, 

Herms J, Gautel M, Takada F, Beggs AH, Fürst DO, Kunkel LM, Hanefeld F, Schröder R (2003) 

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marker of core formation in muscle. J NEUROL SCI, 206: 71-8. 



Wilichowski E, Mitochondriozytopathien des Kindes- und Erwachsenenalters: Klinisches 

Spektrum und molekulargenetische Analyse des mitochondrialen Genoms. Habilitation Universität 


Bönnemann C, Die Erkrankungen des Sarkoglykankomplexes: Untersuchungen zu Genetik 

und Pathomechanismus. Habilitation Universität Göttingen 2001. 

Wilken B, Kreatin als Neuroprotektivum: Kreatinsupplementierung schützt das zentrale 

respiratorische Netzwerk. Habilitation Universität Göttingen 2001. 



Brandl A, Dr. med., Therapie mitochondrialer Zytopathien: Untersuchung der Wirkung von 

Thiamin, Riboflavin und Coenzym Q auf Fibroblastenkulturen betroffener Kinder. Dissertation 


Heesemann U, Dr. med., Multiple Sklerose im Kindesalter: Kernspintomographische Befunde 

und Verlaufsdynamik. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Borchert A, Dr. med., Mitochondriale DNA-Mutationen beim Kearns-Sayre-Syndrom - genetische 

und morphologische Konsequenzen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Küssner E, Dr. med., Mitochondriale Okulomyopathien im Kindes- und Erwachsenenalter - 

Spektrum der klinischen Manifestationsformen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Scholz K, Dr. med., Epilepsie bei Rett-Syndrom. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Hobbiebrunken E, Dr. med., Fahrradergometrie bei gesunden und muskelkranken Kindern 

ab 4 Jahren. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Schmitt B, Dr. med., Der klinische Verlauf der Multiplen Sklerose im Kindes- und Jugendalter. 


Wachter B, Dr. med., Clenbuteroltherapie bei kongenitalen Myopathien. Dissertation Universität 



24.-26.09.1999, 14. Kongress des Wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Gesellschaft 

für Muskelkranke, Göttingen 

26.-27.11.1999, Seminar „Der ungelöste Fall“, Göttingen 

12.-16.09.2001, 4 th Congress of the European Paediatric Neurology Society, Baden-Baden 

(President Prof. Hanefeld) 

09.02.2002, Symposium „Epilepsie und geistige Behinderung“, Göttingen 

14.09.2002, Symposium „Perspektiven der Neuropädiatrie“ (zu Ehren von Professor Hanefeld), 

Göttingen 

Preise und Auszeichnungen | Honours and Awards 

Prof. F. Hanefeld 

Peter-Emil-Becker-Preis 2000, Gesellschaft für Neuropädiatrie 

Käthe-Hammersen-Preis 2001, Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft 

2001 Honoured Professor of the Kazakh State Medical University, Almaty, Republic of Kazakhstan 

Dr. C. Bönnemann 

Sanofi-Winthrop-Myopathie-Preis 1999 



Prof. F. Hanefeld 

Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) 

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) 

Stiftung Michael 

Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) 

367 7

3 368 



Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) 

European Pediatric Neurology Society (EPNS) 

International Child Neurology Association (ICNA) 

Fachzeitschriften: Neuropediatrics, Pediatric Neurology, Brain and Development, European 

Journal of Pediatric Neurology 

Prof. E. Wilichowski 

Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) 

MITONET (Netzwerk für mitochondriale Medizin) 

Leitlinien-Kommission „Diagnostik und Therapie der Mitochondriopathien im Kindesalter“ 

der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrischer Stoffwechselstörungen (APS) 



Frau Prof. Boespflug-Tanguy, Faculte de Medecine, Clermont-Ferrand, France 

Frau Prof. Mejaski-Bosnjak, Department of Pediatrics, Children’s Hospital Zagreb, Croatia 

Frau Prof. Osawa, Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University, Tokio, Japan 

Frau Prof. Simmonds, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, UK 

Frau Prof. van der Knaap, Department of Child Neurology, Free University Medical Center, Amsterdam, 

The Netherlands 

Prof. Gabreels, Institute of Neurology, University Medical Centre Nijmegen, The Netherlands 

Prof. Hagberg, The Queen Silvia Children’s Hospital, Goteborg University, Goteborg, Sweden 

Prof. Moser, Kennedy Krieger Institute, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, USA 

Prof. Sanger, Prof. Trijbels, Prof. Wevers, University Medical Center Nijmegen, Department of 

Pediatrics, Nijmegen, The Netherlands 

Dr. Bönnemann, Children’s Hospital of Philadelphia, USA 

Dr. Skjeldal, Barneklinikken Rikshospitalet, Oslo, Norwegen 


Frau cand.med. Anne van Riesen, Graduierten-Kolleg (2000-2003) 


Frau Prof. Mejaski-Bosnjak, Department of Pediatrics, Children’s Hospital Zagreb, Croatia: 

15.-22.11.1998, 19.11.-01.12.1999, 01.-30.11.2000, 19.-24.08.2001, 23.-28.04.2001 

Frau Dr. Fumic, Department of Pediatrics, Children’s Hospital Zagreb, Croatia, 28.02.- 

13.03.1999, 20.03.-01.04.2000 

Frau Dr. Komura, Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University, Tokio, Japan, 

01.04.2001-31.03.2002 

Frau Dr. Samuratova, Republic Research Center of Maternity and Child Production, Alma-Ata, 

Kazakhstan, 16.09.-01.10.2000 

Dr. Alf Bjoernstad, Department of Pediatrics, Rikshospitalet, National Hospital University 

of Oslo, Oslo, Norway, 06.-20.11.1999, 29.09.-26.10.2000 


Fa. Serono, Unterschleißheim 

Fa. SKW Trostberg, Trostberg 



DNA-Sequenzierer (ABI Prism 377) 

Gaschromatograph-Massenspektrometer

Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE III MIT SCHWERPUNKT 

PÄDIATRISCHE KARDIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN 

Centre for Child an Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS III WITH FOCUS ON 

PAEDIATRIC CARDIOLOGY AND INTENSIVE CARE MEDICINE 


Prof. Dr. med. Thomas Paul (Abteilungsdirektor seit 01.10.2002) 

Prof. Dr. med. Armin Wessel (kommissarischer Leiter 06.09.2001-30.09.2002) 

Prof. Dr. med. Gerd Hausdorf (Abteilungsdirektor 01.04.2001-05.09.2001) 

Prof. Dr. med. (em.) Bürsch (Abteilungsdirektor bis 31.03.2001) 


Paul, Thomas Prof. Dr. med. tpaul@gwdg.de 39-6203 

Buchhorn, Reiner PD Dr. med. rbuchho@gwdg.de 39-6918 

Harms, Karsten Prof. Dr. med. kharms@med.uni-goettingen.de 39-6259 

Schiffman, Holger PD Dr. med. schiff@med.uni-goettingen.de 39-6262 

Hausdorf, Gerd (verstorben am 05.09.2001) Prof. Dr. med. – – 

Bürsch, Joachim (bis 3/2001) Prof. Dr. med. – – 

Wessel, Armin (bis 1/2003) Prof. Dr. med. – – 


Jux, Christian Dr. med. Dr.C.Jux@web.de 39-6101 

Sigler, Matthias Dr. med. sigler@web.de 39-6262 

Hulpke-Wette, Martin Dr. med. mhulpke@gwdg.de 39-6262 


3 Herzinsuffizienz bei angeborenen Herzfehlern – 

Pathophysiologie und Evidenz basierte Therapieempfehlungen 

3 Entwicklung und präklinische Testung von 

biodegradablen und mit autologen Zellen vorbesiedelten 

Implantaten für die Therapie von 

angeborenen Herz-Scheidewanddefekten 

3 Untersuchungen von Gewebereaktionen und Biokompatibilität 

von kardiovaskulären Implantaten 

3 Arzneimittelsicherheit bei Kindern 

3 Kardiale Resynchronisationstherapie bei Patienten 

mit Herzinsuffizienz und angeborenem Herzfehler 


3 Heart Failure in Congenital Heart Disease – 

Pathophysiology and Evidence Based Therapy 

3 Development and Pre-clinical Evaluation of 

Biodegradable and Autologous Cell-seeded 

Implants for the Treatment of Cardiac Congenital 

Septal Defects 

3 Biocompatibility Screening of Cardiovascular 

Implants 

3 Drug Safety in Children 

3 Cardiac Resynchronisation Therapy in Patients with 

Congenital Heart Defects and Congestive Heart 

Failure 

Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6203 Fax: +49-551-39-2561 tpaul@gwdg.de 

www.kinderherzklinik.de

3 370 

Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE III MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE KARDIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN 

Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS III WITH FOCUS ON PAEDIATRIC CARDIOLOGY AND INTENSIVE CARE MEDICINE 

1. Herzinsuffizienz bei angeborenen Herzfehlern 

– Pathophysiologie und Evidenz 

basierte Therapieempfehlungen 

Die pathophysiologischen Vorstellungen der Herzinsuffizienz 

haben sich im Verlauf der letzten 20 Jahre erheblich verändert. 

So wird die Herzinsuffizienz nicht mehr als einfaches Pumpversagen 

des Herzen angesehen, sondern als ein komplexes 

Syndrom mit Aktivierung unterschiedlicher Hormon- und Zytokin 

Systeme, die für das Fortschreiten der Erkrankung und 

die schlechte Prognose verantwortlich sind. Die häufigste Form 

der Herzinsuffizienz im Säuglingsalter wird nicht durch ein 

Pumpversagen des Herzen verursacht, sondern ist die Folge 

von Herzfehlern mit Links-Rechts-Shunt mit Lungenüberflutung 

und Volumenüberlastung des primär gesunden Herzmuskels. 

Unsere Arbeitsgruppe konnte auch bei diesen Patienten eine 

klinisch relevante Aktivierung von Zytokinen, des Renin-, Angiotensin-, 

Aldosteron Systems und eine Autonome Imbalance 

mit Sympathikusaktivierung nachweisen. Dieses veränderte 

pathophysiologische Verständnis der Herzinsuffizienz hat 

wichtige therapeutische Konsequenzen. So konnten wir in der 

prospektiv, randomisierten Studie „CHF-PRO-INFANT“ einen 

positiven Effekt einer zusätzlichen Betablockertherapie mit 

Propranolol auf die klinische Symptomatik, neurohumoraleund 

Immun-Aktivierung bei Säuglingen mit Links-Rechts-Shunt 

zeigen. Neben diesen klinischen und neurohumoralen Effekten 

beobachteten wir unter Propranololtherapie eine geringer 

ausgeprägte kardiale Hypertrophie und Unterschiede der 

myokardialen Genexpression (z.B. Beta- und Endothelinrezeptoren), 

die als wichtige Risikofaktoren für die Operation von 

angeborenen Herzfehlern angesehen werden. 

Im Jahr 2003 beginnt eine neue prospektive, randomisierte 

Studie, bei der wir den Effekt einer Betablockertherapie mit 

Bisoprolol auf die körperliche Leistungsfähigkeit, neurohumorale 

Aktivierung, Myokardfunktion und den kardialen Umbau 

(gemessen in der Kernspintomografie) bei Jugendlichen 

und Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern („BB-GUCH- 

Studie“) untersuchen werden. In einer weiteren Studie soll der 

Einfluss der kardialen Resynchronisation durch biventrikuläre 

Herzschrittmacher-Stimulation bei diesen Patienten überprüft 

werden. 

Diese klinischen Studien werden für Evidenz-basierte Therapieempfehlungen 

bei Kindern dringend benötigt, wie sie im 

Erwachsenenalter bereits seit Jahren vorliegen und erfolgreich 

angewendet werden. 

1. Heart Failure in Congenital Heart Disease – 

Pathophysiology and Evidence Based Therapy 

The conceptual model for heart failure has changed radically 

over the past twenty years. No longer a simple hemodynamic 

paradigm of pump dysfunction, heart failure is now characterised 

as a complex clinical syndrome with release of many 

neurohormones and cytokine, which are believed to be most 

responsible for clinical symptoms and progression of the disease. 

Congestive heart failure in infants with congenital heart 

disease is not usually caused by pump dysfunction, but is characterised 

by hemodynamic disturbances due to left-to-right 

shunts, pulmonary overcirculation, and volume overload. Recently 

published data from our group suggests that the “neurohormonal 

hypothesis” as well as the “cytokine hypothesis” 

of heart failure may be also valid for these patients. This 

change in the understanding of the pathophysiology of heart 

failure has important therapeutic implications. In the prospective 

randomised study “CHF-PRO-INFANT”, we demonstrated 

a beneficial effect of additional betablockade therapy with propranolol 

on clinical symptoms, neurohormonal- and immune 

activation in infants with left-to-right shunts, compared to a 

standard therapy with digoxin and diuretics. In addition to 

these clinical and neurohormonal benefits, we observed that 

propranolol treatment may in part prevent cardiac remodelling, 

indicated by less myocardial hypertrophy and a different myocardial 

gene expression (betareceptor- and endothelin expression), 

which are regarded as important risk factors for cardiac 

surgery in children with congenital heart disease. 

In 2003, we will begin a new prospective randomised study 

to evaluate the effect of betablockade therapy with bisoprolol 

on physical performance, neurohormonal activation, myocardial 

function and cardiac remodelling (measured by magnetic 

resonance tomography) in adult patients with congenital 

heart disease (“BB-GUCH-TRIAL”). A further prospective 

study is planned evaluate the effect of cardiac rechronisation 

therapy by biventricular pacing in this patient group. 

These clinical studies are urgently needed for an evidence 

based therapy in children with heart failure, such as that previously 

demonstrated in adults with heart failure. 


PD Dr. med. Reiner Buchhorn 


PD Dr. Harald Loppnow, Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität 

Halle-Wittenberg 

Prof. Dr. med. Vera Regitz-Zagrosek, Herz- und Gefäßchirurgie, Deutsches Herzzentrum Berlin 

Robert D. Ross, Children’s Hospital of Michigan, Wayne State University School for Medicine, 

Detroit, USA 


Buchhorn R, Hulpke-Wette M, Wessel A, Bursch J (1999) Beta-blocker therapy in an infant 

with pulmonary hypertension. EUR J PEDIATR, 158(12): 1007-8. 

Buchhorn R, Kießling C, Wessel A, Grunewald R, Hüfner M, Niedmann P, Bürsch J (2000) Neurohumorale 

Aktivierung bei Patienten mit congenitalen Vitien-Einfluss des Lebensalters, des 

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Buchhorn R, Ross RD, Hulpke-Wette M, Bartmus D, Wessel A, Schulz R, Bursch J (2000) Effectiveness 

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Buchhorn R, Bartmus D, Buhre W, Bursch J (2001) Pathogenetic mechanisms of venous 

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Buchhorn R, Geesmann M, Bursch J (2001) [Electrocardiographic signs of autonomic imbalance 

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Buchhorn R, Hammersen A, Bartmus D, Bursch J (2001) The pathogenesis of heart failure 

in infants with congenital heart disease. CARDIOL YOUNG, 11(5): 498-504. 

Buchhorn R, Hulpke-Wette M, Hilgers R, Bartmus D, Wessel A, Bursch J (2001) Propranolol 

treatment of congestive heart failure in infants withcongenital heart disease: The CHF-PRO- 

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Buchhorn R, Ross RD, Bartmus D, Wessel A, Hulpke-Wette M, Bursch J (2001) Activity of 

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(2002) Beta-receptor downregulation in congenital heart disease: a risk factor for complications 

after surgical repair? ANN THORAC SURG, 73(2): 610-3. 

2. Entwicklung und präklinische Testung von 

biodegradablen und mit autologen Zellen 

vorbesiedelten Implantaten für die Therapie 

von angeborenen Herz-Scheidewanddefekten 

Ziel des Projektes ist die Entwicklung vollständig biodegradierbarer 

Verschlusssysteme für die interventionelle (mittels 

Herzkathetertechniken durchgeführte) Behandlung von angeborenen 

Herzfehlern. 

Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte stellen die häufigsten 

Erkrankungen im Bereich der angeborenen Herzfehler dar. Die 

gegenwärtig verfügbaren Systeme zum interventionellen Verschluss 

dieser Defekte, die eine Herzoperation mittels Thorakotomie(-narbe) 

unter Einsatz einer Herzlungenmaschine 

überflüssig machen, bestehen aus einer Kombination von 

Metallrahmen und einer synthetischen Kunststoffbespannung 

bzw. –füllung (Dacron). Diese Konstrukte sollen für die Zeitspanne 

der natürlichen Lebenserwartung ihrer kindlichen 

Empfänger von ungefähr 70 Jahren als Fremdmaterial im Körper 

verbleiben. Im Gegensatz zu „biologischen Implantaten“ 

fehlen diesen Materialien jedoch wünschenswerte Eigenschaften, 

wie die Fähigkeit mit den Herzen des Empfängers 

mitzuwachsen und an Umbauvorgängen entsprechend den Erfordernissen 

des Körpers teilzunehmen. Dadurch ließen sich 

auch potentielle Langzeitkomplikationen wie Infektionen, 

Thromboembolien, Reibungsläsionen und Brüche innerhalb 

des Metallrahmens oder Rhythmusstörungen in dem sich mechanisch 

bewegenden/schlagenden Herzen reduzieren. Die 

Perspektive einer gänzlich neuen Generation von degradierbaren 

„biologischen Systemen“, denen nur eine temporäre 

Funktion zukommt und die sich auflösen, sobald autologes 

(körpereigenes) Gewebe seine mechanisch stabilisierende 

Aufgabe übernommen hat, erscheint deshalb faszinierend. 

Im Rahmen der Projektarbeit werden die konventionellen 

Herstellungmaterialien durch vollständig degradierende Substanzen 

ersetzt. Ein Verschlusssystem aus resorbierbaren 

Substanzen wird dabei nur als temporäres Gerüst für eine vorbesiedelte 

Zellschicht und früh vom Defektrand her zum implantierten 

System einwachsende autologe Zellen dienen. 

In unserem Produktdesign verfolgen wir das genannte Ziel 

durch den Einsatz korrodierender Metalle und elastischer polymerchemischer 

Verbindungen im Rahmen des Systems. Die 

Kunststoffbespannung des Systems wird durch ein Polymer 

und eine biologische Matrix ersetzt, die hydrolytisch bzw. enzymatisch 

gespalten und verdaut werden. In der Kombination 

von biodegradierbaren Materialien und für das Tissue Engineering 

entwickelten Zellkulturtechniken werden verbesserte 

zellbesiedelte Systeme im Rahmen des Projektes evaluiert. 

Darüber hinaus wird die Bedeutung verschiedener, in die degradierbaren 

Materialien eingebetteter Wachstumsfaktoren 

sowie anti-thrombogener Substanzen zur Verbesserung des 


Einwachsens und des Endothelialisierungsprozesses (Biokompatibilität) 

untersucht. Die prä-klinische Testung dieser 

Implantate erfolgt in einem bereits etablierten Schafmodell 

(katheter-interventionell geschaffener Vorhofseptumdefekt). 

2. Development and Pre-clinical Evaluation of 

Biodegradable and Autologous Cell-seeded 

Implants for the Treatment of Cardiac 

Congenital Septal Defects 

The aim of the project is the development of completely 

biodegradable devices for the interventional/transcatheter 

therapy of congenital heart defects. 

Atrial and ventricular septal defects account for the largest 

subgroups of inborn heart defects. Currently available devices 

for the interventional closure of these defects (avoiding the 

need for an operation with a thoracotomy and extracorporal 

bypass) consist of metal framework and synthetic fabrics. In 

their young recipients, these foreign body materials are supposed 

to stay in place for a life expectancy of approximately 

70 years. Contrary to “biological implants”, however, these 

materials lack several desirable abilities, such as the ability to 

grow along with the heart and to undergo a remodelling according 

to the body’s need, thereby reducing potential longterm 

complications (e.g. infections, thromboembolism, friction 

lesions, metal fractures, rhythm disturbances) in a mechanically 

moving/ beating heart. The perspective of a new 

generation of degradable “biological devices” which have a 

temporary function and disappear as soon as autologous tissue 

has taken over its stabilising function is therefore fascinating. 

In the developmental part of this project, the conventional 

device material is substituted by a completely biodegradable 

one. An occluder consisting of resorbable material will act 

only as a temporary scaffold for a pre-seeded cell layer and early 

ingrown cells from the implanted device periphery. 

In our product design we have approached this aim by using 

corroding metal and elastic polymers for the device framework. 

The fabric covering is substituted by polymers as well 

as biologic matrices, which can undergo hydrolytic or enzymatic 

digestion. Combining the use of biodegradable materials 

and cell culture techniques developed for tissue engineering, 

improved cellular pre-seeded devices are further evaluated. 

The impact of various growth factors embedded in the 

degradable device material for an improved ingrowth and antithrombotic 

substances for endothelialisation (biocompatibility) 

is investigated. An previously established sheep model 

is used for the pre-clinical testing of these implants. 


Dr. med. Christian Jux 


H. Bertram, Abteilung Pädiatrische Kardiologie, Medizinische Hochschule Hannover (Tierexperimentelle 

Untersuchungen) 

P. Wohlsein, M. Brügmann, Institut für Pathologie, Tiermedizinische Hochschule Hannover 

(Histopathologie) 

371 7

3 372 



J. Lock, Dept. PediatricCardiology, Children´s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA 

(Präklinische Evaluation) 

C. Ryan, E. Glaser, J. Wright, NMT Medical Inc., Boston, USA (Konstruktionstechnische Materialverarbeitung) 


BMBF, No. 03N4023 (Kompetenzzentrum „Kardiovaskuläre Implantate“), 2001-2004 

Industrielle Drittmittel NMT Medical Inc., Boston, USA 


Jux C, Bertram H, Wohlsein P, Bruegmann M, Fink C, Wueboldt P, Paul T, Hausdorf G (2001) 

Experimental pre-seeding of atrial septal occluder device with autologous cells. J INTERV 

CARDIOL 14: 309-12. 

Peuster M, Kaese V, Wuensch G, Wuebbolt P, Niemeyer M, Boekenkamp R, Fink C, Haferkamp 

H, Hausdorf G (2001) Dissolution of tungsten coils leads to device failure after transcatheter 

embolisation of pathologic vessels. HEART, 85(6): 703-4. 

Peuster M, Wohlsein P, Brugmann M, Ehlerding M, Seidler K, Fink C, Brauer H, Fischer A, 

Hausdorf G (2001) A novel approach to temporary stenting: degradable cardiovascular stents 

produced from corrodible metal-results 6-18 months after implantation into New Zealand 

white rabbits. HEART, 86(5): 563-9. 

Barlach S, Jux C (2002) Kompetenzzentrum für Kardiovaskuläre Implantate Medimplant Hannover. 

BIOMED TECH, 47(Suppl 1:Pt 2): 893-4. 

Jux C, Bertram H, Wohlsein P, Brügmann M, Wüboldt P, Fink C, Paul T, Hausdorf G (2002) 

Experimental ASD closure using autologous cell seeded interventional closure devices. CAR- 

DIOVASC RES, 53: 181-91. 

Peuster M, Fink C, von Schnakenburg C, HausdorfG(2002) Dissolution of tungsten coils does 

not produce systemic toxicity, but leads to elevated levels of tungsten in the serum and recanalization 

of the previously occluded vessel. CARDIOL YOUNG, 12(3): 229-35. 

von Schnakenburg C, Fink C, Peuster M (2002) Histology of a stented aortic segment with 

critical coarctation 10 months after implantation. CARDIOL YOUNG, 12(3): 288-9. 

3. Untersuchungen von Gewebereaktionen 

und Biokompatibilität von kardiovaskulären 

Implantaten 

Nur wenig ist bisher bekannt über die Gewebeverträglichkeit 

von Implantaten, die interventionell zur Therapie kardiovaskulärerer 

Malformationen eingesetzt werden. Zur Aufarbeitung 

der meist metallischen Implantate nach Explantation eignen 

sich die verfügbaren Standardmethoden nicht, da für die Einbettung 

das Implantat entfernt werden muss und somit die 

Grenzfläche von Implantat und umgebenden Gewebe zerstört 

wird. Unsere Arbeitsgruppe verwendet zur Einbettung Kunstharze 

(Methylmetacrylate), die nach Aushärtung mit einem 

Diamantmesser geschnitten und dann geschliffen werden, so 

dass das Implantat im umgebenden Gewebe belassen und 

im histologischen Schnitt auch die Grenzfläche beurteilt werden 

kann. Durch neue Materialien sind auch immunhistochemische 

Färbungen möglich. Von Interesse bei der Beurteilung 

sind insbesondere die lokale Entzündungsreaktion sowie der 

zeitliche Verlauf der Transformation des initial um das Implantat 

gebildeten thrombotischen Materials in Bindegewebe. 

Zudem wird auch mit Hilfe von elektronenmikroskopischen 

Verfahren die Oberfläche und dabei vor allem die Endothelialisierung 

untersucht. 

Mit einem standardisierten Schema zur Aufarbeitung der 

Implantate nach Explantation sind wertvolle Informationen zur 

Biokompatibilität von Implantaten und Implantatbeschichtungen 

zu erhalten, die Grundlage für die Weiterentwicklung 

von Implantaten in Zusammenarbeit mit werkstoffkundlichen 

Instituten und industriellen Partnern sind. 

3. Biocompatibility Screening of 

Cardiovascular Implants 

Interest in information on biocompatibility of implants, especially 

after interventional implantation, is increasing. Use of 

standard histology after embedding in paraffin is limited since 

metallic implants have to be removed during work-up, which 

results in the disruption of the specimen. In an alternative 

approach, we embed tissue blocs containing an implant in 

methylmetacrylate and process it first by sectioning it with a 

diamond cutter and the polising, thus leaving the implant 

in situ and saving the tissue/implant interface for detection 

of local inflammation. New methacrylate resins and embedding 

techniques allow for specific immunohistochemical staining 

of the specimens. Another important aspect of evaluation 

is the progress of organisation of thrombotic material which 

often surrounds the implant immediately after implantation. 

Scanning electron microscopy evaluates the endothelialisation 

of the vascular surface of the implant. 

With an optimal work-up of cardiovascular implants, ingrowths 

and endothelialisation, as well as inflammatory reactions 

in the surrounding tissue, can be characterised. This 

information serves as valuable basis for the optimisation of 

biocompatibility of implants and implant surfacing and provides 

the basis for a further development of implants in cooperation 

with other institutes and industrial partners. 


Dr. med. Matthias Sigler 


H. Thomas, Deutsches Wollforschungsinstitut (DWI), Aachen 

S. Habibi, Institut für Kunststoffverarbeitung (IKV), Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule 

(RWTH), Aachen 


Sigler M, Handt S, Seghaye MC, von Bernuth G, Grabitz RG (2000) Evaluation of in vivo biocompatibility 

of different types of devices for interventional closure of the patent ductus 

arteriosus in an animal model. HEART, 83: 570-3. 

Sigler M, Handt S, Grabitz G, Lê TP, von Bernuth G (2001) Chronic inflammation around intravascular 

implants in animal models. CARDIOLOGY IN THE YOUNG, 11(Suppl 1): 18. 

4. Arzneimittelsicherheit bei Kindern 

90 % aller in der Pädiatrischen Intensivtherapie eingesetzten 

Medikamente sind für Kinder in den einzelnen Entwicklungsund 

Alterstufen (Frühgeborene, Neugeborene, Säuglinge, 

Kleinkinder, Schulkinder und Jugendliche) weder zugelassen, 

noch hinsichtlich Resorption, Metabolismus und Wirkung ausreichend 

untersucht. Einige Medikamente werden sogar regelmäßig 

entgegen Ihrer Zulassung eingesetzt. Man kann bei 

der Arzneimitteltherapie von Kindern eher von einer Arzneimittelunsicherheit 

sprechen. 

Die Arbeitsgruppe Arzneimittelsicherheit versucht im Rahmen 

von Arzneimittelprüfungen entsprechend der good clinical 

practice-Richtlinien durch Untersuchungen der Pharmakokinetik, 

Pharmakodynamik, Populationskinetik und Phar-

makogenetik einzelner Arzneimittel die Arzneimittelsicherheit 

von einzelnen Patientengruppen zu verbessern. Anhand von 

Einzelfallbeobachtungen konnte gezeigt werden, dass 6 Monate 

alte Säuglinge mit supraventrikulären Tachykardien mit 

der vierfachen Dosis eines Erwachsenen des Antiarrhythmikums 

Sotalol behandelt werden mussten, um die zugrundeliegende 

Herzrhythmusstörung suffizient und ohne Nebenwirkungen 

behandeln zu können. Es schloss sich eine Arzneimittelprüfung 

(Phase II) zur Untersuchung der Pharmakokinetik 

und Pharmakodynamik bei Neugeborenen und Säuglingen, 

Kleinkindern, Schulkinder und Schulkindern mit supraventrikulären 

Tachykardien an, bei der Dosisempfehlungen 

für unterschiedliche Alters- und Entwicklungsstufen erarbeitet 

wurden. Bisher gab es keine Dosisempfehlungen des Herstellers 

für die Behandlung von Kindern mit Sotalol. 

Im Rahmen einer weiteren Arzneimittelprüfung (Phase II) 

wurde der Effekt einer präoperativen Erythropoietintherapie 

zur Förderung der eigenen Erythropoiese vor geplanter Herzlungenmaschinen 

(HLM)-operation untersucht. Die Patienten 

wurden intraoperativ zunächst an eine nicht mit Blut gefüllte 

HLM angeschlossen. Am Ende jeder Operation wurde eine modifizierte 

Ultrafiltration durchgeführt. Ziel der Studie war es den 

Patienten möglicherweise eine Fremdblutgabe zu ersparen. 

Die gewählte Erythopoietindosis war zu niedrig, um eine effektive 

Steigerung der Eigenhämatopoiese zu erwirken. Es 

konnte dennoch gezeigt werden, dass im Rahmen der Studie 

mehr als 70 % der Patienten ohne Fremdblutgabe erfolgreich 

operiert werden konnten. 

4. Drug Safety in Children 

90% of all drugs used in the treatment of patients in the field 

of paediatric intensive care medicine are not licensed for children. 

They are regularly used in an off-label and off-licence 

manner without sufficient data on pharmacocinetics and pharmacodynamics 

of these drugs in the different age groups 

(preterm and term newborn infants, infants and toddlers, children 

and adolescents). In general, there is a significant lack 

of safety in the drug treatment of children. 

The working group “Drug Safety in the Treatment of Children” 

tries to improve drug safety by performing drug trials 

on children, in accordance with the good clinical practice (GCP) 

guidelines by collecting data on pharmacokinetics, pharmacodynamics, 

population kinetics and pharmacogenetics. 

It was demonstrated that six month old infants with 

supraventricular tachykardia had to be treated with a quadruple 

dosage of that normally required for an adult of the antiarrhythmic 

drug Sotalol in order to treat the tachycardia sufficiently 

and without side effects. A subsequent drug trial in 

term newborn, infants, toddlers, children and adolescents with 

supraventricular tachycardia investigating pharmacokinetics 

and pharmacodynamics of Sotalol enabled us to develop 

dosage guidelines for the different age groups. Previously, 

there were no dosage guidelines for the treatment of children 

with Sotalol. 


Another drug trial investigated the effect of preoperative 

therapy with erythropoietin in order to avoid perioperative 

transfusion in open heart surgery for children with congenital 

heart disease. The patients were connected to a circuit 

primed without blood and every patient received modified ultrafiltration 

at the end of surgery. The chosen erythropoietin 

dose turned out to be too low in order to induce an effective 

erythropoiesis in these patients. Nevertheless, the study 

showed that more than 70 % of these patients could successfully 

undergo surgery without receiving blood products. 


Dr. med. Martin Hulpke-Wette 


PD Dr. med. Stephanie Läer, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum 

Hamburg-Eppendorf 


Hulpke-Wette M, Neubauer O, Buchhorn R, Wessel A, Bartmus D, Schulz R, Ruschewski W, 

Hanekop G, Bock H, Hilgers R, Bürsch J (2001) Avoiding perioperative transfusion in open 

heart surgery for children with congenital heart disease. EUR J ANAESTHESIOL, 18 

(Suppl 22): 68. 

Laer S, Meibohm B, Mir TS, Hulpke-Wette M (2001) Termination of automatic atrial tachycardia 

in an infant by adequate sotalol dosing. Indication of clinically relevant age-dependent 

pharmacokinetics of sotalol. EUR J CLIN PHARMACOL, 57(2): 181-2. 

Läer S, Wauer I, Behn F, Scholz H, Mir TS, Weil J, Meibohm B, Hulpke-Wette M (2001) Pharmacokinetics 

of sotalol in different age groupsofchildren with tachycardia. J PEDIATR PHAR- 

MACOL THER, 6: 50-9. 

Hulpke-Wette M, Buchhorn R (2002) BMS-193884 and BMS-207940 Bristol-Myers Squibb. 

CURR OPIN INVESTIG DRUGS, 3(7): 1057-61. 

5. Kardiale Resynchronisationstherapie 

bei Patienten mit Herzinsuffizienz und 

angeborenem Herzfehler 

Die kardiale Resynchronisationstherapie ist in den letzten Jahren 

als eine zuverlässige Therapiemodalität bei erwachsenen 

Patienten mit chronischer linksventrikulärer Dysfunktion auf 

der Grundlage einer ischämischen oder idiopathischen dilatativen 

Kardiomyopathie und einer intraventrikulären Leitungsverzögerung 

etabliert worden. Das Ziel der kardialen Resynchronisationstherapie 

ist es, durch eine atriale und synchronisierte 

biventrikuläre Stimulation den zeitlichen Ablauf 

zwischen atrialer und ventrikulärer Kontraktion zu optimieren 

und die linksventrikuläre systolische und diastolische Dysfunktion, 

verursacht durch einen Linksschenkelblock, zu verbessern 

bzw. zu verhindern. 

Die hämodynamischen Auswirkungen der kardialen Resynchronisationstherapie 

sind bislang bei erwachsenen Patienten 

mit einer Herzinsuffizienz der NYHA Klassen III-IV, einer 

linksventrikulären Auswurffraktion von weniger als 20 % 

und einer Verbreiterung des QRS-Komplexes von mehr als 

150 msec untersucht worden. 

In Anbetracht der überzeugenden Daten zum positiven 

kurzzeitigen wie auch mittelfristigen Effekt der kardialen Resynchronisationstherapie 

bei erwachsenen Patienten ergibt 

sich die Frage zum Stellenwert der kardialen Resynchronisationstherapie 

bei Patienten mit einem angeborenen Herzfeh- 

373 7

3 374 



ler. Die Effekte der kardialen Resynchronisationstherapie 

könnten darüber hinaus bei diesen jungen Patienten ausgeprägter 

sein sofern eine Progredienz des Pumpversagens des 

Systemventrikels vermieden und somit eine Herztransplantation 

aufgeschoben oder sogar entbehrlich sein könnte. 

Die Langzeitwirkungen der kardialen Resynchronisationstherapie 

bei Patienten mit einem angeborenen Herzfehler sind 

bislang nicht systematisch untersucht worden. Überzeugende 

Daten zum kurzfristigen Effekt der kardialen Resynchronisationstherapie 

in der früh-postoperativen Phase nach der Korrekturoperation 

eines angeborenen Herzfehlers liegen bereits 

vor. 

5. Cardiac Resynchronisation Therapy in 

Patients with Congenital Heart Defects 

and Congestive Heart Failure 

Within the last years, cardiac resynchronisation therapy (CRT) 

has emerged as a reliable modalitiy for adult patients with 

chronic left ventricular dysfuction due to ischemic heart disease 

or due to dilated cardiomyopathy and left ventricular conduction 

delay. Aim of CRT is based on atrial and biventricular 

stimulation to optimise the temporal relationship of atrial and 

ventricular contraction and to improve left ventricular systolic 

and diastolic dysfunction. 

Haemodynamic effects of CRT have been studied in adult 

patients with congestive heart failure (NYHA II-IV), left ventricular 

ejection fraction < 20 % and a QRS complex duration 

> 150 mesc. 

When we consider the convincing results of CRT in adult patients, 

it is clear that there is a need to investigate the value 

this therapy in patients with congenital heart defects. Effects 

of CRT may even be more pronounced in these young patients, 

providing the progress of systemic ventricular dysfunction and 

heart transplantation can be avoided. 

Long-time effects of CRT in patients with congenital heart 

defects have not yet been systematically studied. However, 

positive short-term effects of CRT in the early postoperative period 

after surgical repair of congenital heart defects have recently 

been published. 


Prof. Dr. med. Thomas Paul 


PD Dr. Jan Janousek, Pediatric Cardiology, Cardiocentrum, Prag, Tschechische Republik 


Janousek J, Vojtovic P, Chaloupecky V, Hucin B, Tlaskal T, Kostelka M, Reich O (2000) Hemodynamically 

optimized pacing temporary cardiac pacing after surgery for congenital heart 

defects. PACE PACING CLIN ELECTROPHYSIOL, 23: 1250-9. 

Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, Walker S, Varma C, Linde C, Garrigue S, Kappenberger L, 

Haywood GA, Santini M, Bailleul C, Daubert JC (2001) Effects of multisite biventricular pacing 

in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N ENGL J MED, 

344: 873-80. 

Janousek J, Vojtovic P, Hucin B, Tlaskal T, Gebauer R, Matejka T, Marek J, Reich O (2001) Resynchronization 

pacing is a useful adjunct to the management of acute heart failure after 

surgery for congenital heart defects. AM J CARDIOL, 88: 145-52. 



Buchhorn R, Die Bedeutung der neurohumoralen Aktivierung für die Symptomatik und Therapie 

der Herzinsuffienz bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern. Habilitation Universität 




Jantzen U, Dr. med., Angiokardiographische Quantifizierung rechtsventrikulärer Volumina 

bei angeborenen Herzfehlern - Vergleich planimetrischer und densitometrischer Methoden. 


Kühn A (1999) Der linksventrikuläre Ausflusstrakt bei atrioventrikulären Septumdefekten 

- Angiokardiographische Dimensionsmessungen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Leißner K, Dr. med., Größe, Funktion und Arbeitsbedingungen des linken Ventrikels bei chronischer 

Mitralinsuffizienz im Kindesalter. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Löber M, Dr. med., Nichtinvasive Bestimmung eines linksventrikulären Kontraktilitätsindex 

bei Kindern. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Jürries V, Dr. med., Eine neue röntgendensitometrische Methode zur Quantifizierung der obstruktiven 

Lungengefäßerkrankung bei Patienten mit angeborenem Herzfehler. Dissertation 


Gravenhorst V, Dr. med., Koronararterienanomalien beim Williams-Beuren-Syndrom und dem 

Syndrom der supravalvulären Aortenstenose. Dissertation Universität Göttingen 2001. 


PD Dr. med Reiner Buchhorn 

Maximilian Forschungspreis im Jahr 2000 (50 000 DM) der Elternvereinigung HERZKIND e.V. 


09.10.01, Forschungspreis zur Förderung der Arzneimittelsicherheit, Bundesverband Eltern 

herzkranker Kinder, Thema der Arbeit: Therapie von supraventrikulären Tachykardien mit 

Sotalol bei Kindern unterschiedlicher Altersstufen 




Mitglied der „European Society of Cardiology task force for the interpretation of the neonatal 

electrocardiogram“ 


Mitglied der Kommission für Arzneimittelsicherheit der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde 

und Jugendmedizin 

Stellvertretendes Mitglied in der Kommission für Arzneimittelsicherheit am Bundesinstitut 

für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) 

Bei der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products als Experte aufgeführt 

(Nach Empfehlung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) 



Mitherausgeber der Zeitschrift Klinische Pädiatrie 

PD Dr. med Reiner Buchhorn 

Evidenz-basierte Pädiatrie. Herzinsuffizienztherapie im Kindesalter. Ergänzungslieferung 

3+4/02, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, ISBN 3-13-131931-3, 2002 


MerckKgaA, Darmstadt, Förderung der BB-GUCH-Studie (FSP 1) 

NMTMedical Inc., Boston, Massachusetts, USA (FSP 2) 

PFM (Produkte für Medizintechnik) AG, Köln (FSP 3) 

Medtronic GmbH, Düsseldorf (FSP 5) 



BicorPlus / T.O.P. (Fa. Siemens), Anlage für Cardioangiographie und Intervention mit Hicor 

Bildverarbeitungssystem und Cathcor Messplatz 

CardioLab (Prucka Engineering, Inc), Elektrophysiologischer Messplatz 

LocaLisa (Medtronic), Intrakardiales Navigations System 

EnSite EC3000 (EndoCardialSolutions), Elektrophysiologischer Messplatz mit 3D-Darstellung

Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG AUGENHEILKUNDE 

Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF OPHTHALMOLOGY 


Prof. Dr. med. Martin Vogel 

Schwerpunktprofessur Netzhaut- und Glaskörperchirurgie | Special Professorship Retinal and Vitreous Surgery 

Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Jörgen Petersen 


Vogel, Martin Prof. Dr. med. pdmvogel@aol.com 39-6776 

Petersen, Jörgen Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. – 39-8720 


Quentin, Claus-Dieter Dr. med. – 39-6776 


3 Mikrochirurgie und Uveitis 

3 Netzhaut-Glaskörper-Chirurgie 

Schwerpunktprofessur Netzhautund 

Glaskörperchirurgie 


3 Microsurgery and Uveitis 

3 Retinal and Vitreous Surgery 

Special Professorship Retinal and Vitreous Surgery 


www.augenklinik.med.uni-goettingen.de

3 376 



Einleitung 

Die Universitäts-Augenklinik ist eine Klinik der Maximalversorgung. 

Sie ist in zwei Abteilungen unterteilt: in die Abteilungen 

Augenheilkunde (Direktor: Prof. Dr. M. Vogel) sowie 

Strabologie und Neuroophthalmologie (Direktor: Prof. Dr. H. 

Mühlendyck). Innerhalb der Abteilung Augenheilkunde besteht 

die Schwerpunktprofessur für Netzhaut- und Glaskörperchirurgie 

(Leiter: Prof. Dr. Dr. J. Petersen). Die Klinik verfügt 

über insgesamt 80 Betten, von denen 17 der Abteilung 

Strabologie und Neuroophthalmologie zugeordnet sind. Die 

Abteilung Augenheilkunde verfügt über 19 ärztliche Mitarbeiter. 

Pro Jahr werden ca. 3.600 Patienten operiert und ca. 

15.000 Patienten poliklinisch untersucht und behandelt. Die 

Abteilung unterhält ein Labor für ophthalmologische Pathologie 

und Elektrophysiologie sowie eine Poliklinik. Es werden 

Spezialambulanzen für Tumorpatienten, Kontaktlinsenanpassungen, 

Patienten mit Frühgeborenen-Retinopathie, Netzhautund 

Glaskörpererkrankungen sowie refraktive Keratoplastik 

abgehalten. Auf diese Weise wird gemeinsam mit der Abteilung 

Strabologie und Neuroophthalmologie das gesamte 

Spektrum der Augenheilkunde sowohl in der Krankenversorgung, 

als auch in der Lehre sowie der Ausbildung von Fachärzten 

abgedeckt. 

Preface 

The University Eye Clinic is divided into two departments: the 

Department of Ophthalmology (Head: Prof. Dr. M. Vogel) and 

the Department of Strabismus and Neuroophthalmology 

(Head: Prof. Dr. H. Mühlendyck). An associate professorship 

for retinal and vitreous surgery (Head: Prof. Dr. Dr. J. Petersen) 

forms part of the Department of Ophthalmology. The Eye Clinic 

has 80 beds, 17 of which are shared with the Department 

of Strabismus and Neuroophthalmology The Department of 

Ophthalmology has 19 medical staff. Approx. 3,600 patients 

are operated on annually and, in addition, approx. 15,000 

are treated on an outpatient basis. The department avails of 

a laboratory for ophthalmic pathology and electrophysiology 

and an outpatient clinic. Special clinics are in place for tumour 

patients, contact lenses, patients with premature retinopathy, 

retinal and vitreous surgery and refractive keratoplasty. Together 

with the Department of Strabismus and Neuroophthalmology, 

the whole spectrum of ophthalmology is covered 

both in patient treatment and in teaching. 

1. Mikrochirurgie und Uveitis 

Mikrochirurgie der Katarakt 

Funktionelle Ergebnisse nach Implantation einer Multifokal- 

Linse im Rahmen einer Kataraktoperation werden nach beidseitiger 

Implantation untersucht. Der Schwerpunkt liegt dabei 

auf der Erforschung der Blendung und des Kontrastsehvermögens. 

Im Rahmen einer prospektiven, für den Patienten verblindeten, 

Multicenter Studie wurde die subjektive Zufriedenheit 

der Patienten nach Multifokallinsen- versus Monofokal-Linsen- 

Implantation untersucht. 

Mikrochirurgie Glaukom 

Die Kombination eines Glaukoms mit einer simultan bestehenden 

Katarakt liegt besonders oft bei älteren Patienten vor. 

Zunächst eine Glaukom- und zu einem späteren Zeitpunkt die 

Katarakt-Operation vorzunehmen, war bisher die Methode der 

Wahl. In einer prospektiven Studie wurden 150 Patienten kombiniert 

operiert, d.h. in einem Eingriff wurde sowohl das Glaukom 

operiert als auch die Katarakt operativ entfernt. In den 

Nachuntersuchungen von bis zu 62 Monaten waren hinsichtlich 

der Glaukom- und Katarakt-Kontrollen gleich gute Ergebnisse 

festzustellen. Fazit: Die gleichzeitige Katarakt-Operation 

gefährdet nicht den Erfolg der Glaukom-Operation. 

In einer weiteren prospektiven Studie wird das neue Glaukomverfahren 

der „tiefen Sklerektomie“ kombiniert mit einer 

Katarakt-Operation untersucht. 

Refractive Chirurgie 

Die Korrektur einer Hornhautverkrümmung – sei sie angeboren 

oder nach einer Keratoplastik entstanden – ist durch die 

Implantation von torischen Intraokularlinsen im Rahmen einer 

Katarakt–Operation möglich. In einer offenen prospektiven 

Studie werden klinische und funktionelle Ergebnisse sowie 

Komplikationen untersucht. Zwischenergebnisse wurden bereits 

auf dem Kongress für Implantationschirurgie in Bremen 

(2000) vorgestellt. 

Uveitis 

Kammerwasseruntersuchungen bei Augen mit einer Uveitis 

können bei der Suche der Aetiologie der Uveitis von großem 

Nutzen sein. Ein Arbeitsdiagramm der Blut-Kammerwasserschranke 

wurde erarbeitet, um Schrankendefekte genau bestimmen 

zu können. 

Ergebnisse der Antikörperbestimmungen bei Toxoplasmose-Entzündungen 

der Netzhaut wurden auf dem Kongress der 

Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft vorgestellt und 

führten zu einer Publikation. 

Die Ergebnisse von Zoster-Antikörperbestimmungen zur 

Therapiekontrolle nach Acyclovirbehandlung wurden 1998 auf 

der Tagung der „American Academy of Ophthalmology“ vorgestellt. 

Untersuchungen zur Aetiologie der Heterochromiecyclitis 

Fuchs sind derzeit Gegenstand der Forschung. 

1. Microsurgery and Uveitis 

Microsurgery of Cataracts 

Functional results after implantation of a multifocal lens were 

examined following bilateral implantation. The focus here centres 

on the glare and the contracts ability. In a prospective, 

blind, multi-centre study, the individual satisfaction of patients

following the implantation of multifocal versus monofocal lenses 

was investigated. 

Microsurgery of glaucomas 

The combination of glaucoma and cataract is frequently seen 

in elderly patients. The typical method of treatment to date 

is to first perform the glaucoma operation and, at a later date, 

perform the cataract procedure. In a prospective study, 150 patients 

were surgically treated for cataract (phako and PC lens 

implantation) and glaucoma in one procedure. Follow-up examinations 

up to 62 months later revealed that the equally 

good results were achieved using the combined procedure. 

In a further prospective study, deep sclerectomie will be 

combined with phako and capsular bag lens implantation. 

Refractive surgery 

The correction of astigmatism – be it congenital or acquired after 

keratoplasty – may be corrected by implantation of a toric 

IOL during cataract surgery. In an open prospective study, we 

examined clinical and functional results and complications. 

Uveitis 

Examinations of the aqueous of eyes with uveitis can be very 

helpful when searching for the etiology of the uveitis. A working 

diagram was elaborated to determine the barrier defects. 

The results of antibody definition in toxoplasmosis infections 

of the retina and choroid were presented to the German Ophthalmological 

Society. 

The results of zoster antibody assays were reported at the 

1998 American Academy of Ophthalmology Meeting. 

Studies on the etiolgy of heterochromic cyclitis Fuchs are 

currently being investigated. 


Dr. med. Claus-Dieter Quentin 


Prof. H. Reiber, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen (Analytik der Kammerwasserstudien) 


Arens B, Freudenthaler N, Quentin CD (1999) Binocular function after bilateral implantation 

of monofocal and refractive multifocal intraocular lenses. J CATARACT REFR SURG, 25(3): 

399-404. 

Javitt J, Brauweiler HP, Jacobi KW, Klemen U, Kohnen S, Quentin CD, Teping C, Pham T, Knorz 

MC, Poetzsch D (2000) Cataract extraction with multifocal intraocular lens implantation: clinical, 

functional, and quality-of-life outcomes. Multicenter clinical trial in Germany and Austria. 

J CATARACT REFR SURG, 26(9): 1356-66. 

Quentin CD, Dittmer K, Lauritzen K, Langer F, Vogel M (2000) [Combined glaucoma and cataract 

operation with foldable posterior chamber lens implantation. Long-term outcome and 

complications]. OPHTHALMOLOGE, 97(11): 753-7. 

Quentin CD, Meyer-Riemann W, Genée D (2001) Torische Intraokularlinse zur Korrektur hoher 

Astigmatismen. In: Demeler, U (Hg.) Kongress der Deutschsprachigen Gesellschaft für 

Intraokularlinsen-Implantation und Refraktive Chirurgie (15.), Bierman-Verlag, Köln, 249-53. 

Yamin M, Quentin CD (2002) [Results and complications after deep sclerectomy]. OPH- 

THALMOLOGE, 99(3): 171-5. 


SCHWERPUNKTPROFESSUR 

NETZHAUT- GLASKÖRPERCHIRURGIE 

SPECIAL PROFESSORSHIP 

RETINAL AND VITREOUS SURGERY 

Katarakt-Entwicklung nach Ablatio-Chirurgie 

Bei Operationen am Hinterabschnitt des Auges beobachtet 

man als Spätkomplikation noch Monate oder Jahre nach den 

Eingriff eine langsam progrediente Eintrübung der Linse, vornehmlich 

des Linsenkernes. Dabei handelt es sich nicht etwa 

um eine direkte Traumatisierung der Linse bei der Netzhaut- 

Operation, sondern um eine protrahierte Fernwirkung unklarer 

Ursache. Um diese Operationsnebenwirkung gegenüber einer 

spontanen Alterskatarakt abgrenzen zu können, kann das 

nicht operierte Partnerauge als Vergleich dienen. In der Hoffnung, 

Hinweise auf den Wirkmechanismus der Katarakt-Entstehung 

und damit Aussicht auf Katarakt-Vermeidung zu bekommen, 

wurde nach Risiko-Faktoren mittels multipler logistischer 

Regressionsanalyse gesucht. Als signifikante Risikofaktoren 

wurden bisher ein höheres Lebensalter, Re-Operation 

wegen Re-Ablatio und unabhängig davon noch die pars-plana- 

Vitrektomie identifiziert. Die Linse unterliegt nach diesen Ereignissen 

einer beschleunigten Alterung, ohne dass bisher – 

wie auch bei der normalen Alterskatarakt – ein überzeugender 

Einblick in die Ereigniskette auf molekularer Ebene gelang. 

Frühgeborenen-Retinopathie 

Die Lebenserwartung extrem frühgeborener Kinder (24.-28. 

Schwangerschaftswoche) hat sich in den letzten zehn Jahren 

erheblich verbessert. Dadurch ist das Problem der Frühgeborenen-Retinopathie 

nach der ersten großen Welle in den 60er 

und 70er Jahren erneut angestiegen, so dass derzeit von einer 

„zweiten Epidemie“ der Erblindungen an Frühgeborenen-Retinopathie 

gesprochen wird. Dem kann effektiv mit einer zeitgerechten 

Koagulationsbehandlung der nicht vaskularisierten 

Netzhaut-Peripherie begegnet werden. Voraussetzung ist eine 

kompetente, augenärztliche Überwachung der Netzhaut-Entwicklung 

in den ersten Lebenswochen auf den Frühgeborenen- 

Intensivstationen. Hierfür wurden hauseigene Standards erarbeitet, 

durch Mitwirkung in der Fachgruppe der Deutschen 

Retinologischen Gesellschaft in eine entsprechende Behandlungs-Leitlinie 

eingebracht und in den ophthalmolgischen und 

pädiatrischen Fachverbänden verbreitet. Nebenher geht die 

Optimierung der Op-Indikation und der technischen Verfahren 

(Kryo, Laser) weiter, so dass das Erblindungsrisiko wegen traktiver 

Netzhautablösung bei Frühgeborenen-Retinopathie permanent 

gesenkt werden konnte. 

Weiterentwicklung der vitreoretinalen Operationstechnik 

Die derzeitigen Aktivitäten betreffen: 

3 Katarakt-Chirurgie an Augen mit Öl-Tamponade, optimiertes 

Linsen-Öl-interface 

3 Nachstar-Prävention 

3 Silikon-Tamponade als Standardverfahren bei Maculaloch- 

Chirurgie 

377 7

3 378 



3 Primäre pars-plana-Vitrektomie bei Pseudophakie-Ablatio 

3 Subretinale Chirurgie bei Massenblutungen aus Altersmaculopathie 

und Marcumar 

3 Netzhaut-Rotation, dabei insbesondere Optimierung der 

Bulbus-Gegenrotation 

Development of cataracts after retinal detachment surgery 

Following operations in the posterior portion of the eye, a progressive 

opacification of the lens, mainly of the lens nucleus, 

may be observed as a late complication months or years after 

surgery. This not caused by direct trauma of the lens during 

surgery, but rather by a slow development of unknown etiology. 

To differentiate this late complication following surgery 

from the development of age related cataract, the partner eye 

may serve as a control. With the aim of finding the cause of 

cataract development and thus possibly finding a means to 

prevent cataract formation, risk factors were examined using 

logistic regression analysis. Significant risk factors were advanced 

age, repeated surgery following the new development 

of retinal detachment and independent of these risks, pars 

plana vitrectomy. The lens is subjected to an accleration aging 

process, without giving any insight into the cause on a molecular 

level, as is also the case in age related cataracts. 

Retinopathy of Prematurity 

The life expectancy of premature babies (24.-28. weeks of gestation) 

has improved markedly within the last 10 years. This 

caused a renewed problem of retinopathy of prematurity following 

the first large wave of this disease in the sixties and seventies, 

so that a “second epidemic” of blindness by retinopathy 

of prematurity is often referred to. This can be effectively 

prevented by timely coagulation therapy of the non vascularised 

retinal periphery. A precondition for this is a competent, 

ophthalmological follow-up of the retinal development in 

the first weeks following birth on the prematurity intensive care 

units. Standards were developed in cooperation with specialists 

of the German Retinal Society, which were incorporated 

into therapeutic guidelines. These were made available to 

ophthalmological and paediatric societies throughout the 

country. The indication for surgery and the technical procedures 

(cryo, laser) were further improved, so that the risk of 

blindness due to traction retinal detachment in retinopathy 

of prematuritiy could be markedly reduced. 

Further development of vitreo-retinal operation techniques 

Present activities concern: 

3 Cataract surgery in eye with oil tamponade, optimal lensoil 

interface 

3 Prevention of capsular fibrosis 

3 Silicon oil temponade in surgery for macular holes 

3 Primary pars plana vitrectomy in eyes with pseudophakic 

retinal detachment 

3 Subretinal surgery in eyes with AMD and treatment with anticoagulants 

3 Rotation of the retina with improvement of counter rotation 

of the globe 


Prof. Dr. Dr. Jörgen Petersen 


Clemens S, Eckardt C, Gerding H, Grote A, Jandeck C, Kellner U, Lorenz B, Petersen J, Seiberth 

V, Stark N, Ulbig MW, Zubcov A, Jorch G, Pohlandt F (1999) [Ophthalmological screening 

studies in newborn infants. German Ophthalmological Society]. OPHTHALMOLOGE, 96(4): 

257-63. 

Meyer-Riemann W, Petersen J, Vogel M (1999) [An attempt to extract an intraretinal nematode 

located in the papillomacular bundle]. KLIN MONATSBL AUGENH, 214(2): 116-9. 




Eibl K, Dr. med., Neue Methoden der autologen Transplantation von retinalem Pigmentepithel 

am Schweineauge: Experimente an einem in-vitro-Modell. Dissertation Universität 


Bahlmann D, Dr. med., Gesichtsfelder nach operativer Entfernung von subretinalen Blutungen 

und neovaskulären Membranen bei altersabhängiger Makuladegeneration. Dissertation 


Hoffmann H, Dr. med., Katarakt als Spätkomplikation nach Netzhautchirurgie. Dissertation 




Prof. Dr. med. Martin Vogel: 

Gutachter für „Graefe´s Archives of Ophthalmology“ und „Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde“

Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 

ABTEILUNG STRABOLOGIE UND NEUROOPHTHALMOLOGIE 


DEPARTMENT OF STRABISMUS AND NEUROOPHTHALMOLOGY 


Prof. Dr. med. Hermann Mühlendyck 


Mühlendyck, Hermann Prof. Dr. med. mueldyck@med.uni-goettingen.de 39-6142 


3 Untersuchungen zur okulären Ursache und Behandlungsmöglichkeiten 

bei Lese-Rechtschreib-Störungen 

(LRS) und deren Abgrenzung zur Legasthenie 


3 Investigations on the Ocular Causes and the Treatment 

Possibilities for Cases ofReading and Writing 

Difficulties and their Differentiation from Dyslexia 


mueldyck@med.uni-goettingen.de

3 380 

Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG STRABOLOGIE UND NEUROOPHTHALMOLOGIE 

Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF STRABISMUS AND NEUROOPHTHALMOLOGY 

Einleitung 

Die Abteilung ist ein Zentrum für Patienten mit komplizierten 

angeborenen und vor allem auch erworbenen Störungen der 

Augenmotilität und des Binokularsehens. Im Mittelpunkt stehen 

dabei konservative und operative Maßnahmen zur Verbesserung 

der Sehschärfe, Korrektur der Kopfzwangshaltung 

beim kongenitalen Nystagmus, Diagnose und operatives 

Vorgehen bei Störungen an den schrägen Augenmuskeln 

(Jaensch-Brown-Syndrom, Bielschowsky-Kopfneige-Phänomen) 

sowie Sehstörungen (Asthenopien/Lesestörungen) beim 

latenten Schielen (Heterophorie/Pathophorie). Weiterhin bestehen 

enge Kooperationen zu anderen Abteilungen bei Störungen 

im Bereich der Orbita, wie z.B. der endokrinen Orbitopathie 

(EO), Orbita Tumoren und zentralnervösen Prozessen. 

Preface 

The department provides a treatment centre for patients with 

complicated, congenital and, in particular, acquired disturbances 

of eye-motility and binocular vision. The central foci 

are conservative and operative measures to improve visual 

acuity, the correction of anomalous head posture in congenital 

nystagmus and diagnosis and operative procedure in 

disturbances of oblique muscles (Jaensch-Brown-Syndrome, 

Bielschowsky-Head Inclination Phenomenon) and visual disturbances 

(asthenopia/reading problems) in the case of latent 

squint (heterophoria/pathophoria). The department works in 

close cooperation with other departments in cases of orbital 

disorders, such as endocrine ophthalmopathy (EO), orbital tumours 

and processes of the central nervous system. 

1. Untersuchungen zur okulären Ursache 

und Behandlungsmöglichkeiten bei 

Lese-Rechtschreib-Störungen (LRS) 

und deren Abgrenzung zur Legasthenie 

Beim Vorliegen einer LRS wird im allgemeinen als Ursache eine 

Legasthenie angenommen. Hierzu kann es aber auch aufgrund 

okulärer Störungen kommen. Zur Häufigkeit und Ursache sowie 

zu der Behandlung von okulär bedingten Lesestörungen 

einschließlich der Methode wie diese von einer Legasthenie 

abgegrenzt werden kann, haben wir eingehende Untersuchungen 


Zu einer okulär bedingten LRS kommt es vor allem bei Störungen 

der Akkommodation. Es hat sich gezeigt, dass auch 

schon bei Kindern eine Akkommodationsinsuffizienz, d.h. eine 

sogenannte Hypoakkommodation, vorliegen kann. In diesem 

Fall benötigen die Kinder zum beschwerdefreien Sehen, genauso 

wie Alterssichtige (Presbyope), eine Bifokal- bzw. sogar 

mit der Zeit eher eine Gleitsichtbrille. 

Ein besonderes Problem bei der Suche nach einer okulären 

Ursache ergibt sich aber darüber hinaus bei der Frage, welche 

Bedeutung hierbei einer latenten Schielstellung (Heterophorie) 

zukommt, die bei etwa 80 % der Bevölkerung anzu- 

treffen ist. Man muss dabei jedoch zwischen einer Heterophorie 

und einer Pathophorie differenzieren: Bei einer Heterophorie 

bereitet die Kompensation mit optimaler Refraktion keine 

Beschwerden. Diese ist deshalb als physiologisch anzusehen. 

Bei einer Pathophorie kommt es dagegen auch mit optimaler 

Refraktion im Zusammenhang mit der Kompensation 

zu ausgeprägten Beschwerden, was etwa bei 15 % der Patienten 

mit einer latenten Schielstellung der Fall ist. Die Art der 

Beschwerden hängt dabei davon ab, welcher von den drei 

möglichen unterschiedlichen Kompensationsmechanismen 

vorliegt: 

3 Fusion (dissoziierte Phorie) [Diplopie] 

3 Fusion und Fixationsdisparation (assoziierte Phorie, „Winkelfehlsichtkeit“?) 

[Asthenopie/Lesestörung?] 

3 Kompensation über akkommodative Konvergenz [Asthenopie/Lesestörung!] 

Die Diagnose und Therapie bei einer Kompensation über die 

akkommodative Konvergenz ist schwierig sowie sehr zeitaufwendig 

und trotz der Tatsache, dass dies unserer Erfahrung 

nach die häufigste Ursache für zu Lesestörungen führenden 

Beschwerden ist, bisher weitgehend unbekannt! 

1. Investigations on the Ocular Causes 

and the Treatment Possibilities for Cases 

of Reading and Writing Difficulties and 

their Differentiation from Dyslexia 

The manifestation of reading and writing difficulties is generally 

thought to be caused by dyslexia. However, these difficulties 

can also be caused by ocular disturbances. We performed 

detailed investigations on the frequency, cause and 

treatment of ocular based reading and writing difficulties and 

on the method used to differentiate these difficulties from 

dyslexia. 

Ocular based reading and writing difficulties are most often 

caused by accommodation disturbances. It has been 

shown that accommodation insufficiency, i.e. a so-called hypoaccommodation 

can occur even in young children. In such 

cases, the children require bifocal or even multi-focal glasses, 

just as in cases of presbyopia. 

A particular problem in the search for an ocular cause is presented 

by the question of the significance of a latent squint 

(heterophoria), which present in approximately 80 % of the 

population. In these cases, it is important to differentiate between 

heterophoria and pathophoria. In cases of heterophoria, 

the compensation with optimal refraction does not cause 

any complaints. Heterophorie can therefore be seen to be 

physiological. In contrast, patients with pathophoria, even 

with optimal refraction, may experience distinct difficulties related 

to the compensation, which occurs in approximately 

15 % of patients with a latent squint. The type of disturbance 

experienced depends on which one of the three possible different 

compensation mechanisms is present: 

3 Fusion (dissociated phoria) [diplopia] 

3 Fusion and fixation disparity (associated phoria) [asthenopia/ 

reading-writing problems?]

3 Compensation by accommodative convergence [asthenopia/reading-writing 

problems!] 

The diagnosis and treatment in cases of compensation by accommodative 

convergence is difficult and very time-consuming. 

Despite the fact that this is, according to our experiences, 

the most frequent cause for complaints resulting in reading difficulties, 

this compensation mechanism remains to date largely 

unknown! 




Happe W (1999) Physiologie und Pathophysiologie desLesevorgangs. In: Berufsverband der 

Orthoptistinnen Deutschlands eV (Hg.) Orthoptik Pleoptik, Fahner Verlag, Nürnberg, 14-23. 

Motsch, S, Mühlendyck H (2000) Frequency of reading disability caused by ocular problems 

in 9- and 10-year old children in a small town. STRABISMUS, 8 (4): 283-5. 

Motsch S, Mühlendyck H (2000) Visual impairment in exophoria compensated by accommodative 

convergence. In: Spiritus M (Hg.) Translations, 25 th Meeting. European Strabismological 

Association. Aeolus Press Science Publishers, SZ Lisse, The Netherlands, 232-5. 

Schäfer WD, Mühlendyck H (2000) Legasthenie und okulär bedingte Lesestörungen. In: Haase 

P (Hg.) Schreiben und Lesen lehren und lernen. Vorraussetzungen, Risikofaktoren, Hilfen 

bei Schwierigkeiten. Borgmann Verlag, Dortmund, 121-32. 

Motsch S, Mühlendyck H (2001) Differenzierung zwischen Legasthenie und okulär bedingten 

Lesestörungen. OPHTHALMOLOGE, 98: 660-4. 





Bielschowsky-Gesellschaft, Deutsche-Ophthalmologische Gesellschaft, The European Strabological 

Association, The International Strabismological Association 



Der Ophthalmologe, Springer Verlag 


381 7


Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 

ABTEILUNG HALS-NASEN-OHRENHEILKUNDE 


DEPARTMENT OF OTORHINOLARYNGOLOGY 


Prof. Dr. med. Wolfgang Steiner 


Steiner, Wolfgang Prof. Dr. med. wsteiner@med.uni-goettingen.de 39-2801 

Ambrosch, Petra (bis 4/2002) PD Dr.med. – – 

Hommerich, Christian P. Prof. Dr. med. cphomme@med.uni-goettingen.de 39-2847 

Laskawi, Rainer Prof. Dr. med. rlaskawi@med.uni-goettingen.de 39-9687 

Ellies, Maik PD Dr. med. – 39-8971 

Jäckel, Martin (bis 7/2001) PD Dr. med. – – 

Moser, Tobias PD Dr. med. tmoser@gwdg.de 39-2837 


Haid, Michael Dr. med. – 39-2839 

Rödel, Ralph Dr. med. – 39-8973 


3 Minimal-invasive Chirurgie von Tumoren des oberen 

Aerodigestivtraktes 

3 Erkrankungen der Speicheldrüsen und der caudalen 

Hirnnerven (Schwerpunkt: Nervus facialis) – Die Anwendung 

von Botulinum-Toxin im Kopf-Hals-Bereich 

3 Experimentelle und klinische Onkologie von Kopf- 

Hals-Tumoren 

3 Funktion der Haarzellen des Innenohres – 

Entstehungsmechanismen von Schwerhörigkeit 


3 Minimal-invasive Surgery for Cancer of the Upper 

Aerodigestive Tract 

3 Salivary Gland Diseases and Diseases of the Facial 

Nerve – The Use of Botulinum-toxin in the Head and 

Neck Region 

3 Experimental and Clinical Oncology of Head and 

Neck Tumours 

3 Function of Cochlear Hair Cells – Understanding 

Mechanisms of Hearing Loss 


wsteiner@med.uni-goettingen.de www.gwdg.de/~otorhino/

3 384 

Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG HALS-NASEN-OHRENHEILKUNDE 

Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF OTORHINOLARYNGOLOGY 

Einleitung 

Die HNO-Universitätsklinik Göttingen ist eine Klinik der Maximalversorgung, 

in der Untersuchungen, Behandlungen und 

Operationen des gesamten Fachgebiets durchgeführt werden. 

Darüber hinaus betreiben wir in unserer Klinik international renommierte 

Forschung mit verschiedenen Schwerpunkten, um 

als Universitätsklinik selbst den Fortschritt mitzugestalten und 

um Diagnostik und Behandlung ständig zu verbessern. In dieser 

Information möchten wir Ihnen die Forschungsschwerpunkte 

unserer Klinik vorstellen. 

Preface 

The Department of Otorhinolaryngology provides the full spectrum 

of services in the field of ENT/Head and Neck Surgery. The 

Department is internationally recognised for its achievements 

in minimal-invasive, organ-preserving laser surgery of head 

and neck cancer and undertakes further activities in clinical 

and basic research. The clinical use of botulinum toxin in otolaryngology 

has been pioneered in our department. Moreover, 

the Department avails itself of one of the world’s leading teams 

in the field of cochlear neurotransmission. 

1. Minimal-invasive Chirurgie von Tumoren 

des oberen Aerodigestivtraktes 

Das von Steiner Anfang der 80er Jahre entwickelte Konzept der 

organ- und funktionshaltenden transoralen Lasermikrochirurgie 

bei ausgedehnteren Tumoren des oberen Aerodigestivtraktes 

wurde seit 1986 bei über 2.000 Patienten der Göttinger 

HNO-Klinik angewandt. 

Die onkologischen und funktionellen Resultate – dargestellt 

in zahlreichen mehrsprachigen Publikationen einschließlich 

der englischsprachigen Operationslehre und Vorträgen weltweit 

sowie in regelmäßig an der Universitäts-HNO-Klinik Göttingen 

abgehaltenen Laser-Operationskursen – haben zu 

einer breiten internationalen Akzeptanz der Methode, insbesondere 

in den USA, beigetragen. 

Das neue Konzept in der Tumorbehandlung umfasst nicht 

nur die endoskopische Laserchirurgie, auch bei der Behandlung 

des zervikalen Lymphabflussgebietes stehen funktionserhaltende 

Verfahren, wie die von Steiner schon Ende der siebziger 

Jahre etablierte selektive Neck dissection (N0-N2) im 

Vordergrund chirurgischen Vorgehens. 

Die postoperative Strahlentherapie (+/- Chemotherapie), 

indiziert insbesondere bei fortgeschrittenen Tumorstadien, 

wird ebenfalls individuell unter Einsatz der modernen Strahlentherapiekonzepte, 

vertreten durch die Göttinger Strahlentherapeuten 

Professor Dr. Hess und Mitarbeiter, eingesetzt. 

Die Pionierarbeit Steiners findet international Anerkennung, 

sichtbar an der Verleihung von korrespondierenden und 

Ehrenmitgliedschaften sowie an der Einladung zu den renommiertesten 

lecturers in der Laryngologie sowie Kopf- und 

Hals-Chirurgie weltweit, auch in den USA. 

1. Minimal-invasive Surgery for Cancer 

of the Upper Aerodigestive Tract 

The concept of organ- und function preserving transoral laser 

microsurgery for moderate and advanced cancer of the upper 

aerodigestive tract was introduced at the beginning of the 

1980’s by Steiner. Over 2000 patients have been treated since 

1986 at the ENT-Department of the University of Göttingen. 

The oncological and functional results have been presented 

at numerous international meetings and published in different 

journals. 

A laser surgical manual has been edited in German and English. 

This manual provides a basic guideline for the laser courses 

which are carried out regularly in our hospital. This new surgical 

approach has found wide acceptance worldwide, also 

in the USA. 

In combination with this new surgical procedure we perform, 

if necessary, a selective neck dissection as an elective 

(N0) as well as a curative (N1-2) treatment. Individually adapted 

adjuvant radiotherapy is applied in advanced tumour 

stages in cooperation with Professor Dr. Hess and colleagues 

from the Department of Radiotherapy. 

Steiner’s pioneering work has found international recognition, 

which is reflected in honorary memberships awarded 

and in the invitation to join the circle of the most recognised 

lecturers in Laryngology and in Head and Neck Surgery worldwide. 


Prof. Dr. med. Wolfgang Steiner 

PD Dr. med. Petra Ambrosch 


M. Kron, Abteilung für Biometrie und Medizinische Dokumentation, Universität Ulm 

S. Veltmaat, Tumorzentrum, Universität Göttingen 


Steiner W, Ambrosch P (2000) Endoscopic Laser Surgery of the Upper Aerodigestive Tract. 

With Special Emphasis on Tumor Surgery. Thieme Verlag, New York. 

Ambrosch P, Kron M, Pradier O, Steiner W (2001) Efficacy of selective neck dissection: a 

review of 503 cases of elective and therapeutic treatment of the neck in squamous cell 

carcinoma of the upper aerodigestive tract. OTOLARYNG HEAD NECK, 124(2): 180-7. 

Ambrosch P, Rödel R, Steiner W (2001) Die transorale Lasermikrochirurgie des Larynxkarzinoms. 

Eine retrospektive Analyse von 657 Patientenverläufen. DER ONKOLOGE, 7: 505-12. 

Steiner W, Ambrosch P, Hess CF, Kron M (2001) Organ preservation by transoral laser microsurgery 

in piriform sinus carcinoma. OTOLARYNG HEAD NECK, 124(1): 58-67. 

2. Erkrankungen der Speicheldrüsen und der 

caudalen Hirnnerven (Schwerpunkt: Nervus 

facialis) – Die Anwendung von Botulinum- 

Toxin im Kopf-Hals-Bereich 

Eine normale Mimik ist Voraussetzung für eine ungestörte 

Kommunikation in allen Kulturen. Dabei ist ein minutiöses Zusammenspiel 

des Zentralnervensystems mit dem peripheren 

Nervensystem und der mimischen Muskulatur erforderlich. 

Ein klinisch-wissenschaftlicher Fokus dieser Arbeitsgruppe 

ist die Erforschung der normalen cortikalen Repräsentation

und die Auswirkung von Läsionen des Nervus facialis auf cortikale 

Strukturen des Gehirns. Auch werden Aspekte der Pathogenese 

der durch Borrelien bedingten Fazialisparese experimentell 

bearbeitet und ausgewertet. 

Ein weiterer wichtiger klinisch-experimenteller Schwerpunkt 

ist die Erforschung der Wirkung von Botulinum-Toxin A auf das 

HNO-relevante Autonome Nervensystem. Neben der breiten 

klinischen Anwendung von Botulinum-Toxin bei fazialen Dyskinesien 

wie z.B. dem Hemispasmus facialis, Blepharospasmus 

und Sykinesien nach einer Fazialisdefektheilung, wird 

auch die Wirkung der Substanz auf die Nasenschleimhaut, auf 

Schweißdrüsen und auf das Speicheldrüsengewebe untersucht. 

Dies hat insofern erhebliche klinische Relevanz, als dass 

eine große Anzahl von Patienten an Störungen wie der nasalen 

Hypersekretion (intrinsische Rhinitis, allergische Rhinitis) 

oder an einer Hypersalivation leiden. Hierzu werden experimentelle 

Untersuchungen wie auch klinische Studien durchgeführt. 

Eine ausgedehnte regelmäßige klinische Sprechstunde 

gewährleistet eine Betreuung der Patienten. 

2. Salivary Gland Diseases and Diseases of the 

Facial Nerve – The Use of Botulinum-toxin 

in the Head and Neck Region 

Normal facial expression is necessary for optimal communication. 

For this function, a minutely detailed interplay of different 

systems, such as the Central Nervous System (CNS), the 

Peripheral Nervous System (PNS) and the mimic musculature, 

is important. One focus of our group is to demonstrate the normalcortical 

representation patternsofthe mimic musculature 

and their changes following facial nerve lesions. In addition, 

experimental research is conducted in the field of Lyme disease. 

Another important scientific focus of our group concentrates 

on experimental and clinical work to gain knowledge 

about the effects of botulinum toxin type A on structures of the 

Autonomous Nerve system (sweat glands, nasal glands, salivary 

glands, lacrimal glands). This is of high clinical relevance, 

as a high number of patients are affected by these disorders. 

Experimental work and clinical studies are carried out in this 

field. 


Prof. Dr. med. Rainer Laskawi 

PD Dr. med. Maik Ellies 


H. Eiffert, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen 

W. Götz, Leiter Forschungslabor der Abteilung Kieferorthopädie, Universität Bonn 

R. Herken, F. Quondamatteo, Abteilung Histologie, Universität Göttingen 

E. Kruse, A. Olthoff, Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie, Universität Göttingen 

H. Nagel, T. Schlott, Abteilung Zytopathologie, Universität Göttingen 

P. Roggenkämper, Kommissarischer Direktor der Universitäts-Augenklinik Bonn 

A. Wolff, Abteilung Klinische Anatomie und Entwicklungsneurobiologie, Universität Göttingen 



Fa. Merz, Fa. Allergan, Frankfurt, AIP-Stelle, 2000-2001 und 2001-2003 


Laskawi R, Ellies M, Rödel R, Schoenebeck C (1999) Gustatory sweating: clinical implications 

and etiologic aspects. J ORAL MAXIL SURG, 57(6): 642-8; discussion 648-9. 

Ellies M, Laskawi R, Tormahlen G, Gotz W (2000) The effect of local injection of botulinum toxin 

A on the parotid gland of the rat: an immunohistochemical and morphometric study. J 

ORAL MAXIL SURG, 58(11): 1251-6. 

Landgrebe M, Laskawi R, Wolff JR (2000) Transient changes in cortical distribution of S100 

proteins during reorganization of somatotopy in the primary motor cortex induced by facial 

nerve transection in adult rats. EUR J NEUROSCI, 12(10): 3729-40. 

Rodel R, Laskawi R, Markus H (2000) Motor potentials of lower-lip mimetic muscles and distal 

arm muscles to cortical transcranial magnetic stimulation: the possibility of one-dimensional 

separation of two cortical representation areas. ORL J OTO-RHINO-LARY, 62(2): 

96-9. 

Rohrbach S, Olthoff A, Laskawi R, Giefer B, Gotz W (2001) Botulinum toxin type A induces 

apoptosis in nasal glands of guinea pigs. ANN OTO RHINOL LARYN, 110(11): 1045-50. 

Rödel RM, Laskawi R, Markus H (2001) Cortical representation of the orbicularis oculi muscle 

as assessed by transcranial magnetic stimulation (TMS). LARYNGOSCOPE, 111(11 Pt 1): 

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Schlott T, Nagel H, Laskawi R, Eiffert H, Droese M (2001) Genetic analysis of the human oncoprotein 

MDM2 in benign and malignant tumors of the salivary gland. PATHOBIOLOGY, 69(2): 

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Ellies M, Laskawi R, Rohrbach-Volland S, Arglebe C, Beuche W (2002) Botulinum toxin to 

reduce saliva flow: Selected indications for ultrasound guided toxin application into salivary 

glands. LARYNGOSCOPE, 112: 82-6. 

Laskawi R, Rohrbach S, Rödel R (2002) Surgical and nonsurgical treatment options in patients 

with movement disorders of the platysma. J ORAL MAXIL SURG, 60: 157-62. 

Rohrbach S, Olthoff A, Laskawi R, Götz W (2002) Neuronal nitric oxide synthase-immunoreactivity. 

A neuromodulating system independent of peripheral nasal gland denervation 

in guinea pig nasal mucosal tissue after treatment with botulinum toxin type A. OTHO- 

RHINO LARYNGOL, 64: 330-4. 

3. Experimentelle und klinische Onkologie 

von Kopf-Hals-Tumoren 

Experimentelle Onkologie von Kopf-Hals-Tumoren 

In Kooperation mit der Abteilung Zytopathologie der Universität 

Göttingen wurden morphologische Untersuchungen sowie 

LOH-Analysen zur Bestimmung der Klonalität metachroner 

Mehrfachtumoren des oberen Aerodigestivtraktes durchgeführt 

(1999-2000). Die überwiegende Anzahl der metachronen 

Zweitkarzinome scheint nach unseren Daten genetisch unabhängig 

vom Erstkarzinom zu entstehen, was für die Gültigkeit 

der Theorie der Feldkanzerisierung spricht. 

Klinische Onkologie von Kopf-Hals-Tumoren 

In Zusammenarbeit mit der Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin 

der Universität Göttingen wurde eine epidemiologische 

Querschnittsstudie zur Erforschung prädisponierender Faktoren 

für Mundhöhlen-, Rachen- und Kehlkopfkarzinome bei 

Bauarbeitern durchgeführt. Die endoskopische Untersuchung 

von 999 Bauarbeitern ergab eine deutliche Korrelation zwischen 

präkanzeroseverdächtigen Befunden und dem Alter sowie 

dem Alkoholkonsum, sowie den Hinweis auf ein gehäuftes 

Auftreten von präkanzeroseverdächtigen Befunden bei der 

genetischen Disposition GSTM1 negativ und NAT2 langsam. 

Bei der Berufsgruppe der Installateure konnte eine Verdreifachung 

an präkanzeroseverdächtigen Befunden nachgewiesen 

werden. Für Arbeitsstoffe ließen sich keine eindeutigen Zusammenhänge 

aufzeigen (Förderung durch die Bau-Berufsgenossenschaft 

Hannover). 

385 7

3 386 



3. Experimental and Clinical Oncology 

of Head and Neck Tumours 

Experimental Oncology of Head and Neck Tumours 

In cooperation with the Department of Cytopathology of the 

University of Göttingen, morphological studies and LOH analyses 

were performed for the assessment of clonality of 

metachronous multiple tumours ofthe upper aerodigestive 

tract (1999-2000). As shown by our data, the great majority 

of metachronous secondary carcinomas seem to develop genetically 

independent of the primary tumours, supporting the 

assumption that the theory of field cancerisation is valid. 

Clinical Oncology of Head and Neck Tumours 

In cooperation with the Department of Occupational Medicine 

and Public Health of the University Göttingen, an epidemiological 

cross-sectional study was performed in construction 

workers to identify factors predisposing for tumours of the oral 

cavity and for pharyngeal and laryngeal carcinomas. Endoscopical 

examinations on 999 construction workers revealed 

a clear correlation between precancerosis findings, age and 

alcohol consumption; it also gave an indication of an increased 

incidence of precancerosis-suspicious findings where 

a genetic disposition for negative GSTM1 and slow NAT2 are 

present. In the professional group of plumbers, precancerosissuspicious 

findings were three times as high. No clear connection 

could be demonstrated between these findings and 

the working materials used (supported by Bau-Berufsgenossenschaft 

Hannover). 


PD Dr. med. Petra Ambrosch 

PD Dr. med. Martin C. Jäckel 


Füzesi L, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen 

Ruschenburg I, Abteilung Zytopathologie, Universität Göttingen 

Hallier E, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen 

Pradier O, Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie, Universität Göttingen 


Jäckel MC, Dorudian MA, Marx D, BrinckU, Schauer A, Steiner W (1999) Spontaneous apoptosis 

in laryngeal squamous cell carcinoma is independent of bcl-2 and bax protein expression. 

CANCER CYTOPATHOL, 85(3): 591-9. 

Jäckel MC, Sellmann L, Dorudian MA, Youssef S, Füzesi L (2000) Prognostic significance of 

p53/bcl-2 co-expression in patients with laryngeal squamous cell carcinoma. LARYNGOS- 

COPE, 110(8): 1339-45. 

Jäckel MC, Mitteldorf C, Schweyer S, Füzesi L (2001) Clinical relevance of Fas (APO-1/CD95) 

expression in laryngeal squamous cell carcinoma. HEAD NECK-J SCI SPEC, 23(8): 646-52. 

Jäckel MC, Sellmann L, Youssef S, Dorudian MA, Füzesi L (2001) [Prognostic significance 

of expression of p53, bcl-2 and bax in squamous epithelial carcinoma of the larynx—a multivariate 

analysis]. HNO, 49(3): 204-11. 

Ruhnau P, Elliehausen HJ, Ambrosch P, Müller MM, Schulz TG, Seidel D, Böhm R, Bünger J, 

Hallier E (2001) Prädisponierende Faktoren bösartiger Neubildungen und deren Vorstufen 

in Mundhöhle, Rachen und Kehlkopf bei Beschäftigten in der Bauwirtschaft. VERH DT GES 

ARBEITSMED, 41: 455-9. 

4. Funktion der Haarzellen des Innenohres – Entstehungsmechanismen 

von Schwerhörigkeit 

Die Schwerhörigkeit ist die häufigste sensorische Behinderung 

des Menschen. Sie bedeutet trotz moderner Hilfsmittel häufig 

eine Benachteiligung der Patienten insbesondere angesichts 

der kommunikativen Anforderungen in der modernen 

Gesellschaft. Die Entstehungsmechanismen sind in vielen Fällen 

der vererbten als auch der erworbenen Schwerhörigkeit 

weitgehend ungeklärt. Die Fortschritte der molekularen Biologie, 

der Genetik und der Physiologie erlauben nun die Untersuchung 

der Ursachen der Schwerhörigkeit im Tiermodell. In 

den letzten Jahren sind einige für vererbte syndromale und 

nicht-syndromale Schwerhörigkeitsformen des Menschen verantwortliche 

Gendefekte identifiziert worden. Vergleichbare 

Defekte wurden auch in Genen von Mäusestämmen, die auf 

Grund spontaner Mutation schwerhörig sind oder bei denen 

die Schwerhörigkeit im genetischen Experiment erzeugt wurde, 

gefunden. Ziele unserer Arbeit sind ein besseres Verständnis 

der normalen Funktion der Haarzellen im Innenohr 

und die Aufklärung von Störungen der Haarzellfunktion, die 

zu Schwerhörigkeit führen. Dazu nutzen wir elektrophysiologische 

und optische Experimente an einzelnen Haarzellen normalhöriger 

oder schwerhöriger Mäuse. Mit Hilfe der patchclamp 

Technik können die Ionenkanäle, die Transmitterfreisetzung 

und in Kombination mit optischen Methoden auch die 

Konzentration zellulärer Signale (z.B. Kalziumionen) gemessen 

und manipuliert werden. Mit diesen Methoden haben wir 

grundlegende Eigenschaften der normalen Funktion innerer 

Haarzellen, insbesondere ihrer Transmitterfreisetzung, beschrieben. 

Diese Arbeiten bilden nun die Grundlage für Untersuchungen 

am kranken Organ, wobei sich unsere Untersuchungen 

zunächst auf Haarzellen von Mäusen mit genetisch 

bedingter Schwerhörigkeit konzentrieren. 

4. Function of Cochlear Hair Cells – 

Understanding Mechanisms of Hearing Loss 

Hearing loss is the most common sensory impairment in man. 

People with hearing loss often suffer from disadvantages with 

regard to the modern communication demands in society. The 

mechanisms which cause different forms of hereditary, as well 

as acquired hearing loss, are mostly unknown. In recent years, 

the field of genetics has managed to identify a number of 

genes, which when mutated, cause human hearing loss. In order 

to understand the role of the encoded proteins in development 

and the function of the cochlea, animal models have 

been identified or generated which enable detailed analysis 

of the specific pathology. At the same time, modern physiological 

techniques have enabled us to investigate the cellular 

mechanisms of hearing. Applying the patch-clamp technique 

and microfluorimetric imaging to mutants, which most 

likely bear defects in the function of their sensory cells, holds 

great potential for the future understanding of both the normal 

and pathological physiology of hearing.

Thereby, potential defects of ion channels, electromotility, 

homeostasis of the intracellular Ca 2+ concentration ([Ca 2+ ]i), 

as well as exo- and endocytosis of hair cells from mutant mice, 

can be identified. However, this work is still in the early stages. 

The aim of our group is to achieve a better understanding of 

the normal function of the hair cells and detection of pathologies 

that cause hearing loss. We have been able to describe 

basicproperties of normal hair cell function, especially of their 

transmitter release. This work forms the background for studies 

on the impaired inner ear. 


PD Dr. med. Tobias Moser 


E. Neher, Max-Planck-Institut f. Biophysikalische Chemie, Göttingen 

C. Petit, College de France, Paris 

B.L. Temple, University of Washington School of Medicine, Seattle 

J. Striessnig, Universität Innsbruck, Österreich 

E. Gundelfinger, IfN Magdeburg 

M. Eybalin, Inserm, Montpellier, Frankreich 

W. Stühmer / J. Klingauf, MPG, Göttingen 


DFG, Sachbeihilfe, 1999-2000 

DFG, SFB 523 (zusammen mit Prof. E. Neher), 1999-2001 

MPG, Tandemprojekt (zusammen mit Prof. E. Neher), 2000-2004 

DFG, SFB 406, 2000-2003 

DFG, „Zentrum für molekulare Physiologie des Gehirns“, 2002-2006 


Moser T, Beutner D (2000) Kinetics of exocytosis and endocytosis at the cochlear inner hair 

cell afferent synapse of the mouse. P NATL ACAD SCI USA, 97(2): 883-8. 

Beutner D, Moser T (2001) The presynaptic function of mouse cochlear inner hair cells during 

development of hearing. J NEUROSCI, 21(13): 4593-9. 

Beutner D, Voets T, Neher E, Moser T (2001) Calcium dependence of exocytosis and endocytosis 

at the cochlear inner hair cell afferent synapse. NEURON, 29(3): 681-90. 

Voets T, Moser T, Lund PE, Chow RH, Geppert M, Sudhof TC, Neher E (2001) Intracellular 

calcium dependence of large dense-core vesicle exocytosis in the absence of synaptotagmin 

I. P NATL ACAD SCI USA, 98(20): 11680-5. 

Voets T, Toonen RF, Brian EC, de Wit H, Moser T, Rettig J, Sudhof TC, Neher E, Verhage M (2001) 

Munc18-1 promotes large dense-core vesicle docking. NEURON, 31(4): 581-91. 

Gamp AC, Tanaka Y, Lullmann-Rauch R, Wittke D, D’Hooge R, De Deyn PP, Moser T, Maier 

H, Hartmann D, Reiss K, Illert AL, von Figura K, Saftig P (2003) LIMP-2/LGP85 deficiency 

causes ureteric pelvic junction obstruction, deafness and peripheral neuropathy in mice. 

HUM MOL GENET, 12(6): 631-46. 



PD Dr. P. Ambrosch auf den Lehrstuhl für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde der Universität Kiel 



Ambrosch P, Endoskopisch-zytologische Krebsfrüherkennung sowie Aspekte der Karzinogenese 

im oberen Aerodigestivtrakt. Habilitation Universität Göttingen 1999. 



Behrens T, Dr. med., Zur Therapie von Tracheal- und Ringknorpelstenosen. Dissertation 


Cieschinger W, Dr. med., Pharmakokinetik des Photosensibilisators Photosan 3 (R). Dissertation 



Koch L, Dr. med., Verlaufsbeobachtung von Patienten mit Epistaxis - eine retrospektive 

Analyse. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Lux U, Dr. med., Tracheobronchial- und Oesophagusfremdkörper: Eine Krankengutanalyse 

der Jahre 1982-1991 an der Universitäts-Hals-Nasen-Ohrenklinik Göttingen. Dissertation 


Meine C, Dr. med., Effektivität der Nachsorge bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen 

der Mundhöhle und des Oropharynx nach kurativer Lasermikrochirurgie - Eine Krankengutanalyse 

der Jahre 1986-1995. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Mrusek L, Dr. med. dent., Alloplastische und homologe/autologe Mittelohrprothesen - Ein 

klinischer Erfahrungsbericht. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Schwab S, Dr. med., Zur Therapie der gustatorischen Hyperhidrose (Frey-Syndrom) mit Botulinum-Toxin 

A nach Operationen an der Ohrspeicheldrüse - Eine retrospektive Analyse. 


Veltmaat S, Dr. med., Effektivität der Nachsorge der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen 

des Larynx und des Hypopharynx nach kurativer Lasermikrochirurgie - Eine Krankengutanalyse 

der Jahre 1986-1995. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Dorudian M, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Bedeutung der spontanen Apoptoserate 

sowie der Expression von Bcl-2 und Bax im Larynxkarzinom. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Hase H, Dr. med., Wundheilung an Larynx und Mandibula nach CO2-Lasereingriff - Eine 

tierexperimentelle Untersuchung an Kaninchen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Keßler K, Dr. med., Langzeitergebnisse nach chirurgischer Tracheotomie und perkutaner 

Dilatationstracheotomie - Eine retrospektive Analyse. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Linnenkohl F, Dr. med. dent., Die Laryngektomie zur primären Behandlung des Larynxkarzinoms 

- Eine retrospektive Analyse der Behandlungsfälle der Jahre 1966-1993. Dissertation 


Tormählen G, Dr. med. dent., Zur Wirkung von Botulinum-Toxin A auf das Speicheldrüsengewebe 


Weerda J, Dr. med., Ergebnisse der organerhaltenden Lasermikrochirurgie bei Plattenepithelkarzinomen 

des Sinus piriformis - Eine retrospektive Analyse der Krankheitsfälle der Jahre 

1986-1996. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Winkler M, Dr. med., Photodynamische Lasertherapie humaner Plattenepithelkarzinome mit 

dem gepulsten Excimer-Dye-Laser: Bedeutung reaktiver Sauerstoffe für die hämorrhagische 

Tumornekrose. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Wischerhoff G, Dr. med., Die Lasermikrochirurgie des Oropharynxkarzinoms - Eine retrospektive 

Analyse der Behandlungsfälle der Jahre 1986-1996. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Beutner D, Dr. med., Elektrophysiologische Charakterisierung derpräsynaptischen Funktion 

cochleärer innerer Haarzellen der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Dinkelacker V, Dr. med., Temperature Dependence of Vesicle Release and Replenishment. 


Dörge A, Dr. med., Transorale CO2-lasermikrochirurgische Larynxteilresektion im Vergleich 

zurLaryngektomie bei Stimmlippenkarzinomrezidiven nach primärer Strahlentherapie. Dissertation 


Huskamp K, Dr. med., Einfluss von Zeit, Alter und Geschlecht auf verschiedene Speichelparameter. 


Mrugalla S, Dr. med., Zur Rehabilitation nach Laryngektomie und laserchirurgischer Larynxteilresektion 

fortgeschrittener Larynxkarzinome unter besonderer Berücksichtigung der 

postoperativen Sprachverständlichkeit und Stimmqualität. Dissertation Universität Göttingen 


Wahn M, Dr. med., Die Therapie des chronischen Paukenergusses und der chronischen Mastoiditis 

unter besonderer Berücksichtigung ihrer Mikrobiologie. Dissertation Universität Göttingen 


Wahn U, Dr. med. dent., Zur Orbitadekompression bei der endokrinen Orbitopathie. Dissertation 



International Workshops on Head and NeckTumors, insgesamt 5 Workshops, 1999-2001 

Internationale Laser-Operationskurse, insgesamt 8 Kurse, 1999-2002 

Symposien 

1/2000 Aktuelle Aspekte der Therapie mit Botulinum-Toxin, Göttingen 

12.07.2000 Bildgebende Verfahren im Kopf-Hals-Bereich. Neue Entwicklungen, Göttingen 

14.-15.09.2001 „Signal Transduction in the Auditory System“, SFB 406 Göttingen 

11/2002 Aktuelle Aspekte der Therapie mit Botulinum-Toxin, Göttingen 


Prof. Dr. Wolfgang Steiner 

1999, Frank Lamberson Lectureship der University of Michigan 

387 7

3 388 



2000, Presidential Citation der American Society for Head and Neck Surgeons. „For the initiative, 

courage and skill he has demonstrated in the development of the technique of 

endoscopic resection of tumors of the upper aero-digestive tract“ 

2000, „Sholem Kay Lecture“ der South African Society of Otorhinolaryngology, Head and 

Neck Surgery 

2001, „The Philip Stell Lecture“ der North of England Otolaryngologic Society 

2002, Daniel Baker Lecture, der American Laryngological Association 

2002, Ogura Lectureship der Washington University School of Medicine, St. Louis 

PD Dr. Martin C. Jäckel 

1999, Förderpreis der Niedersächsischen Krebsgesellschaft für seine Untersuchungen zur 

prognostischen Bedeutung Apoptose-regulierender Gene bei Kopf-Hals-Karzinomen 

Prof. Dr. Rainer Laskawi 

„Prof.. Ludwig--Haymann--Preis 2002“ der Deutschen Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopfund 

Hals-Chirurgie 

Dr. Tobias Moser 

2001, Förderpreis der Deutschen Gesellschaft für Audiologie 

Alexios Martin, Prof. Dr. Wolfgang Steiner, PD. Dr. Christoph Hommerich 

1999, Rudolf-Schindler-Preis für den besten Videofilm beim XXIV. Kongress der Deutschen 

Gesellschaft für Endoskopie und bildgebende Verfahren e.V. 

Dr. Saskia Rohrbach, Prof. Dr. Rainer Laskawi 

„Videopreis 2002“ der Deutschen Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie 

Dr. Saskia Rohrbach, Dr. Arno Olthoff, Prof. Dr. Rainer Laskawi, Birgit Giefer, Prof. Dr. Werner 

Götz 

„Johannes--Zange--Publikationspreis 2002“ der Norddeutschen Gesellschaft für Otorhinolaryngologie 

und zervikofaciale Chirurgie für die Arbeit „Rohrbach S, Olthoff A, Laskawi R, 

Giefer B, Götz W (2001) Botulinum toxin A induces apoptosis in nasal glands of guinea 

pigs. Ann Otol Rhinol Laryngol 110:1045-50.“ 



P. Ambrosch 

Mitglied der American Academy of Otolaryngology – Head and Neck Surgery (seit 1999) 

R. Laskawi 

Schriftführer der Vereinigung der Nordwestdeutschen HNO-Ärzte (1993-2000) 

Schriftführer und Vorstandsmitglied der Norddeutschen Gesellschaft für Otorhinolaryngologie 

und zervikofaziale Chirurgie seit der Neugründung (seit 2001) 

Mitglied des Board of Directors der internationalen „Sir Charles Bell Society“ und Koordinator 

für Deutschland (seit 1992) 

Präsident der internationalen „Sir Charles Bell Society“ (seit 2001) 

W. Steiner 

Ernennung zum Fachgutachter für HNO-Heilkunde der Deutschen Forschungsgemeinschaft 

(seit 1999) 

Korrespondierendes Mitglied der American Society for Head and Neck Surgeons, der American 

Laryngological Association (ALA), der Österreichischen HNO-Gesellschaft 

Ehrenmitglied der Spanischen und Ungarischen HNO-Gesellschaft sowie der South African 

ENT Society und der South African Society of Head and Neck Oncology (2000) 

Präsident der Deutschen Gesellschaft für Endoskopie und bildgebende Verfahren (2001) 



D. Howard, The Royal Institute of Laryngology and Otology, London, Great Britain 

B. Pearson, Mayo Clinic Jacksonville, Jacksonville, FL, USA 

C. Petit, College de France, Paris, Frankreich 

B.L. Temple, University of Washington School of Medicine, Seattle, USA 

J. Striessnig, Universität Innsbruck, Österreich 

M. Eybalin, Inserm, Montpellier, Frankreich 


Regis Nouvian, Marie-Curie-Stipendiat, 11/02-4/03 

Vadim Zeeb, MPG-Stipendiat, 4/01-4/03 


Dr. Konstantinos Apostolopoulos, General State Hospital of Piraeus, Athen, Griechenland, 

8/2000-4/2001 

Dr. Furat T. El-Sameraie Jawad, Sadam College of Medicine, Baghdad, Irak, 5-6/2000 


Fa. Merz, Frankfurt 

Fa. Orfagen, Toulouse, Frankreich

Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde 

ABTEILUNG PHONIATRIE UND PÄDAUDIOLOGIE 


DEPARTMENT OF PHONIATRICS AND PAEDAUDIOLOGY 


Prof. Dr. med. Eberhard Kruse 


Kruse, Eberhard Prof. Dr. med. Ekruse@med.uni-goettingen.de 39-2858 

Kiese-Himmel, Christiane Prof. Dr. rer. nat. Dipl.-Psych. Ckiese@med.uni-goettingen.de 39-2844 


Stuermer, Ingo W. Dr. rer. nat. Dipl.-Biol. Stuermer@med.uni-goettingen.de 39-6772 


3 Spracherwerb und sensorische Voraussetzungen 

3 Neurolaryngologie: Innervation, Lähmungen und 

Motilitätsstörungen 

3 Physiologische und pathophysiologische Stimmfunktionsregulation 

und funktionale postoperative 

Stimmrehabilitation 

3 Uni- und bilaterale kindliche Hörstörungen und 

Sicherung des natürlichen Lautspracherwerbs 

3 Hörentwicklung und Verhaltensneurobiologie am 

Modelltier Wüstenrennmaus 


3 Language Acquisition and Sensory Presuppositions 

3 Neurolaryngology: Innervation, Pareses and 

Mobility Impairments 

3 Physiological and Pathophysiological Regulation of 

Voice and Functional Rehabilitation of Voice after 

Treatment 

3 Uni- and bilateral Hearing Impairments (HI) in 

Children and the Protection of the Oral Language 

Acquisition 

3 Sensory Development and Neuroethology in an 

Animal Model (Gerbil) 


phonpaed@med.uni-göttingen.de mi.med.uni-goettingen.de//PhonPaed/

3 390 

Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde ABTEILUNG PHONIATRIE UND PÄDAUDIOLOGIE 

Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF PHONIATRICS AND PAEDAUDIOLOGY 

Einleitung 

Die Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie wurde ab Oktober 

1990 mit Dienstantritt des jetzigen Abteilungsdirektors eigenständig 

etabliert und befasst sich als überregionale fachmedizinische 

Einrichtung für Kommunikationsstörungen in der 

Krankenversorgung und Lehre mit Funktionsstörungen der 

Stimme, des Sprechens, der Sprache, des Schluckens und der 

kindlichen Hörfähigkeit sowie deren Prävention. Klinisch versorgt 

sie somit altersbezogen ein Patientenspektrum von Neugeborenen 

bis Hochbetagten bei unstrittig hohen und tendenziell 

steigenden Prävalenzen der fachspezifischen Störungsbilder. 

Parallel konnte eine relativ umfangreiche und interdisziplinäre 

Forschungsaktivität aufgebaut werden in einem wissenschaftlichen 

Umfeld, das vielfältige Möglichkeiten und 

Chancen bietet zur Kooperation mit vorrangig örtlichen, aber 

auch nationalen und internationalen Forschungsinstitutionen. 

Alle aktuellen Forschungsschwerpunkte der Abteilung entsprechen 

in der Profilbildung des Bereichs Humanmedizin 

dem Schwerpunkt „Neurowissenschaften“. Aufgrund der klinischen 

und wissenschaftlichen Entwicklung zählt die Abteilung 

mittlerweile zu den national und international führenden 

und innovativsten fachspezifischen Einrichtungen. 

Preface 

In October 1990, with the appointment of the current Head 

of Department, the Department of Phoniatrics and Paedaudiology 

was established as an independent specialised clinicalunit 

of nationwide reputation in communication disorders. 

Current topics are the actual and preventive treatment of functional 

dysfunctions of voice and speech, hearing disorders in 

children and clinical characteristics of difficulties in swallowing, 

as well as clinical work and research in these fields. The 

specialisation of consultants is of increasing importance, as 

the range of patients now extends from neonates to the elderly. 

During the last decade, medical and scientific staff and faculties 

are working together in interdisciplinary projects on most 

of these topics, providing opportunities for scientific collaboration 

with other clinics and research groups on a local, nationwide 

and international scale. All research projects running 

in the department correspond and contribute to theprofile of 

Neurosciences, one of the central focal points of the Faculty 

of Medicine. Due to the clinical and scientific developments 

achieved, the department has gained international recognition 

and is still making progress in the development of innovative 

clinical projects. 

1. Spracherwerb und sensorische 

Voraussetzungen 

Sprache ist ein „funktionelles Endprodukt“ und als solches abhängig 

von biologischen, insbesondere sensorischen und sensomotorischen 

Vorentwicklungen. So erhält ein Säugling z.B. 

über Greifen und Tasten erste sensomotorische Informationen, 

aus denen er kognitive Repräsentationen als Vorstufe zur Symbolbildung 

konstruiert (präverbale Sprachentwicklung). Dieser 

theoretische Ansatz wurde im kontrollierten Gruppenvergleich 

daraufhin überprüft, ob bei sprachentwicklungsgestörten 

Kindern taktil-kinaesthetische Abweichungen vorliegen. 

Aufgrund gewonnener empirischer Evidenz wurden diagnostische 

Instrumentarien konstruiert, validiert und geeicht. Eines 

dieser Verfahren (DEF-TK) ist inzwischen marktfertig abgeschlossen. 

Als weitere sensorische Voraussetzung des natürlichen 

Lautspracherwerbs wird bei allen in der Abteilung diagnostizierten 

Kindern mit permanenten Hörstörungen nach der 

Versorgung mit Hörgeräten bzw. Cochlea-Implantaten bis zum 

Alter von 10 Jahren die Qualität des Spracherwerbs anhand 

selektiver Parameter entwicklungspsychologisch prospektiv 

und systematisch über Erstdiagnostik und Verlaufskontrollen 

erhoben, elektronisch dokumentiert („Göttinger Hör-Sprachregister“) 

und analysiert. 

Weitere Informationen unter: 

www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/taktil04.htm 



1. Language Acquisition and Sensory 

Presuppositions 

Oral language is a functional “end-product” and depends on 

biological, in particular, sensory and sensory-motoric preceding 

developmental lines. A baby receives its first sensory-motoric 

stimuli by grasping and touching (prelingual development). 

This information will be constructed as mental representations 

as one precondition for symbolisation. This theoretical 

approach has been investigated in a control group design 

to determine whether language impaired infants exhibit 

deficient tactile-kinesthetic functions. Based on the empirical 

evidence gained, diagnostic instruments (questionnaires 

and psychometric tests) were constructed, validated and standardised. 

In the meantime, one instrument development (DEF- 

TK) had been completed. 

All children up to an age of 10 years diagnosed in our Department 

as being permanently hearing impaired (HI) will psychologically 

tested with regard to the quality of their language 

development (baseline and several follow-ups). The aim is to 

check a further sensory condition for oral language development. 

All test results are electronically documented (“Göttinger 

Hör-Sprachregister”) and will be evaluated according to specific 

parameters of the HI. 


Prof. Dr. rer. nat. Dipl.-Psych. Christiane Kiese-Himmel 


Prof. Dr. Dr. h.c. F. Hanefeld, Abteilung Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie, Universität 

Göttingen 

Prof. Dr. M. Hasselhorn, Abteilung Pädagogische Psychologie und Entwicklungspsychologie, 

Universität Göttingen

PD Dr. Z. Penner, Fachbereich Sprachwissenschaft, Philosophische Fakultät der Universität 

Konstanz 

Petra Schulz, MA, Institut für Sprachwissenschaften, Humboldt-Universität Berlin 


Kiese-Himmel C, Schiebusch-Reiter U (1999) [Haptic form discrimination. Group comparison 

of children with normal speech development and former speech development disordered 

patients]. HNO, 47(1): 45-50. 

Wilke S, Kiese-Himmel C (1999) Göttinger Entwicklungstest der Taktil-Kinästhetischen Wahrnehmung 

(TAKIWA). HEILPÄDAGOGISCHE FORSCHUNG, 25: 140-8. 

Christen HJ, Hanefeld F, Kruse E, Imhauser S, Ernst JP, Finkenstaedt M (2000) Foix-Chavany-Marie 

(anterior operculum) syndrome in childhood: a reappraisal of Worster-Drought syndrome. 

DEV MED CHILD NEUROL, 42(2): 122-32. 

Götze B, Hasselhorn M, Kiese-Himmel C (2000) Phonolgisches Arbeitsgedächtnis, Wortschatz 

und morpho-syntaktische Sprachleistungen im Vorschulalter. SPRACHE KOGNIT, 

19 (1/2): 15-21. 

Kiese-Himmel C (2000) Diagnostischer Elternfragebogen zur taktil-kinästhetischen Responsivität 

im frühen Kindesalter (DEF-TK). Beltz Verlag, Göttingen, Bern, Toronto, Seattle. 

Kiese-Himmel C, Ohlwein S (2000) Die Sprachentwicklung sensorineural hörgestörter Kleinkinder. 

SPRACHE - STIMME - GEHÖR, 24: 169-76. 

Götze B, Kiese-Himmel C, Hasselhorn M (2001) Haptische Wahrnehmungs- und Sprachentwicklungsleistungen 

bei Kindergarten und Vorschulkindern. PRAXIS KINDERPSYCHOL KIN- 

DERPSYCHIATR 50: 640-48. 

Kiese-Himmel C (2001) Sprachentwicklung und haptische Wahrnehmung. In: Grunwald M, 

Beyer L (Hg.) Der bewegte Sinn. Grundlagen und Anwendungen der haptischen Wahrnehmung. 

Birkhäuser Verlag, Basel, 109-24 

Kiese-Himmel C, Ohlwein S (2002) Der Wortschatzumfang bei jungen sensorineural schwerhörigen 

Kindern. HNO, 50: 48-54. 

Kiese-Himmel C, Ohlwein S (2002) Die frühe Sprachentwicklung permanent hörgestörter 

Kinder im Verlauf. Rezeptiver und expressiver Sprachentwicklungsstand zu drei Messzeitpunkten. 


2. Neurolaryngologie: Innervation, Lähmungen 

und Motilitätsstörungen 

Die gängige Lehrmeinung, dass die laryngeale Innervation hinreichend 

bekannt und geklärt sei, hat sich erst kürzlich aus 

aktueller Kontroverse zwischen Schilddrüsen-Chirurgen und 

Anaesthesisten über die Art und Ursache postoperativer 

Bewegungsstörungen der Stimmlippen („Recurrensparese“) 

als unzutreffend erwiesen. Neuere chirurgische Halsoperationen 

(z.B. Carotis-Bypässe) haben zugleich zu Lähmungsvarianten 

der Stimmlippen geführt, die neuropathologisch mit den 

bisherigen Schemata ebenso wenig kompatibel sind wie weithin 

unbeachtete supraglottische Phonationsmechanismen mit 

Eigenmotilität der Taschenfalten in Abhängigkeit wiederum 

von differenten Innervationsstörungen. Moderne anatomische 

Präparations- und Analyseverfahren in Kombination mit phonoskopischen 

Hochgeschwindigkeits-Aufnahmen (4000 Bilder/sec.) 

physiologischer wie pathophysiologischer endolaryngealer 

Funktionsabläufe, paralleler objektiver Akustikanalyse, 

elektromyographischer Differential-Diagnostik, funktionsrelevanter 

transkortikaler Magnetstimulation und funktioneller 

cerebraler Bildgebung bieten spezielle Göttinger Forschungsperspektiven 

für eine Thematik von höchster Relevanz 

für die Regelung lebenswichtiger Funktionen des Schluckens 

mit Schutz vor Aspiration, der Stimmgebung, des Sprechens 

und der Atmung. 


www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/ 


2. Neurolaryngology: Innervation, Pareses 

and Mobility Impairments 

The common school of thought that laryngeal innervation has 

been adequately recognised and clarified has proven to be 

inaccurate in a current controversy between surgeons and 

anaesthesiologists about possible causes of postoperative vocal 

fold mobility impairment (i.e. “recurrenspareses”). 

In case of nerve injuries following surgical treatments (i.e. 

carotis-bypass, strumectomy), often laryngeal pareses, which 

cannot be routinely classified, occur. In addition, the compensatory 

and independent mobility of the ventricular folds 

and its innervation is not readily understood. 

Anatomical and immunhistochemical analyses combined 

with clinical studies (highspeed-glottography, objective voice 

analyses, endo- and extralaryngeal electromyography, transcranial 

magnetic stimulation, functional magnetic resonance 

imaging) should help to develop a better understanding of 

laryngeal mechanisms and its vital functions, such as airway 

protection, during swallowing and opening, during breathing, 

as well as in voice production. 



Dr. med. Arno Olthoff 


Prof. Dr. U. Braun, Abteilung Anaesthesiologie III, Universität Göttingen 

Prof. Dr. U. Jürgens, Abteilung Neurobiologie, Deutsches Primatenzentrum Göttingen 

PD Dr. med. A. Prescher, Abteilung Anatomie I, Universitätskliniken der RWTH Aachen 

Prof. Dr. W. Brück, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen 

PD Dr. M. Rickmann, Abteilung Anatomie mit dem Schwerpunkt Neuroanatomie, Universität 

Göttingen 


DFG, Graduiertenkolleg 289/2-99: „Perspektiven der Primatologie“, 2000-2002 


Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (1999) Akustische Stimmqualität unter verschiedenen 

Rahmenbedingungen. In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische 

Aspekte 6. Median-Verlag, Heidelberg, 34-9. 

Zimmert M, Zwirner P, Kruse E, Braun U (1999) Effects on vocal function and incidence of 

laryngeal disorder when using a laryngeal mask airway in comparison with an endotracheal 

tube. EUR J ANAESTH, 16(8): 511-5. 

Fröhlich M, Michaelis D, Lessing J, Strube HW, Kruse E (2000) „Breathiness measures“ in 

acoustic voice analysis. In: Braunschweig T(Hg.) Proceedings of the 4th International Workshop 

Advances in Quantitative Laryngoscopy, Voice and Speech Research. Universität Jena, 

Jena, 63-71. 

Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) Acoustic voice analysis by means of 

the hoarseness diagram. J SPEECH LANG HEAR R, 43(3): 706-20. 

Kiosses J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) Untersuchung von Stimmstörungen 

mit Merkmalskarten (Kohonen-Karten). In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrischpädaudiologische 


Lessing J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) A neural network based method 

to assess voice uality from continuous speech for different voice disorders. In: Braunschweig 

T (Hg.) Proceedings of the 4th International Workshop Advances in Quantitative 

Laryngoscopy, Voice and Speech Research. Universität Jena, Jena, 124-31. 

Jaeger M, Frohlich M, Hertrich I, Ackermann H, Schonle PW (2001) Dysphonia subsequent 

to severe traumatic brain injury: comparative perceptual, acoustic and electroglottographic 

analyses. FOLIA PHONIATR LOGO, 53(6): 326-37. 

Olthoff A, Koch M, Zeiß D, Laskawi R, Kruse E (2001) Funktionelle Ergebnisse nach laserchirurgischer 

dorsaler Glottiserweiterung bei paramedianem Stimmlippenstillstand. In: 

Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte 2000/2001. Median-Verlag, 

Heidelberg, 100-2. 

391 7

3 392 



Anderson S, Olthoff A, Kruse E (2002) Vollautomatische Glottisdetektion bei Hochgeschwindigkeitsaufnahmen. 

In: Gross M, Kruse E (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische 

Aspekte 2000/2001. Median-Verlag, Heidelberg, 34-6. 

Olthoff A, Schiel R, Prescher A, Kruse E (2002) Erste Ergebnisse einer anatomischen Studie 

zum Ramus internus des Nervus laryngeus superior. In: Gross M, Kruse E (Hg.) Aktuelle 

phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte 2000/2001. Median-Verlag, Heidelberg, 99-102. 

3. Physiologische und pathophysiologische 

Stimmregulation und Funktionale postoperative 

Stimmrehabilitation 

Im Unterschied zur Sprache ist die zentrale Regulation und Repräsentanz 

der intentionalen und reflektiven Stimmgebung 

des Menschen noch unbekannt. Ausgehend von dem Modell 

einer biologischen Regelkreissteuerung der Stimmfunktion 

gibt es über vielfältige klinische Evidenz in Diagnostik und Therapie 

hinaus mittlerweile objektive Belege für unsere phylogenetisch 

fundierte These von der Glottisfunktion als peripherem 

phonatorischen Messfühler und der Supraglottis als 

phonatorisch-kompensatorischem Kompartiment der Funktionssteuerung 

(„Laryngeale Doppelfunktion“). Periphere wie 

zentrale, im I. motorischen Neuron lokalisierte Erkrankungen 

der glottischen Funktion korrelieren in ihrem Ausmaß signifikant 

mit dem Grad der supraglottischen Kompensation bis hin 

zur Verlagerung des Phonationsmechanismus auf die supraglottischen 

Ebenen der Taschenfalten bzw. der Ary-Epiglottis. 

Hieraus resultiert ein weltweit führendes Konzept der systematischen 

individuell-optimalen Stimmrehabilitation („Göttinger 

Konzept“) in Abhängigkeit vom individuellen, onkologisch 

gebotenen Ausmaß der operativen Destruktion. Die jeweils 

erzielte und erzielbare ersatzphonatorische Stimmqualität 

wird in gleicher Weise mit dem „Göttinger Heiserkeits-Diagramm“ 

objektiv-akustisch mess- und kategorisierbar wie alle 

anderen Arten glottischer Physiologien und Pathophysiologien 

(Dysphonien). 


www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/ 

3. Physiological and Pathophysiological 

Regulation of Voice and Functional 

Rehabilitation of Voice after Treatment 

In contract to speech, the central regulation and representation 

of intentional and reflective production of human voice 

is mostly unknown. Our theory for the function of voice is 

based on a model of a biological control circuit. In this model 

of functional control, the glottis works as a peripheral phonatoric 

measuring instrument and the supraglottis as its phonatoric 

compensational counterpart (‘laryngeal double function’). 

Different observations in clinical diagnostics and therapy, as 

well as objective evidences, exist to verify our theory. Peripheral 

and centrally localised diseases (in the motoric neurons) 

of the glottal function correlated significantly with the grade of 

supraglottal compensation up to a shift of phonation mechanism 

to the supraglottal area of the ventricular folds or to 

the aryepiglottic area. This has resulted in a worldwide lead- 

ing concept of systematic individual-optimised voice rehabilitation 

(‘Goettingen concept’). This concept depends on the 

cancer categories and individual destructiveness of treatment. 

Using the Goettingen hoarseness diagram, the voice quality 

following rehabilitation and the different groups of phonation 

mechanisms with different grades of voice disorders can be 

determined and categorised in an objective way based on the 

acoustic signal. 




Dr. rer. nat. H. W Strube, Dipl.-Phys., III. Physikalisches Institut der Universität Göttingen 

Prof. Dr. W. Steiner, Abteilung HNO-Heilkunde, Universität Göttingen 

Prof. Dr. U. Jürgens, Abteilung Neurobiologie, Deutsches Primatenzentrum Göttingen 

Prof. Dr .med. Dr. rer. nat. U. Eysholdt, Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie der Universität 

Erlangen-Nürnberg 

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. B. Kollmeier, Institut für Psychoakustik, Universität Oldenburg 

Dr. med. M. Fuchs, HNO-Klinik, Universität Leipzig 


DFG, Kr 1469/5-1/2: „Stimmgüte aus fortlaufender Sprache“, 1999-2003 

DFG, Graduiertenkolleg 289/2-99: „Perspektiven der Primatologie“ 

Deutsche Krebshilfe e.V., 70-2282-Kr 3 „Postoperative Stimmrehabilitation etc.“, 1998- 

2001 

Deutsche Krebshilfe e.V., 70-2687-Kr 45 „Lebensqualität etc.“, 2000-2002 


Lessing J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (1999) Verwendung neuronaler Netze 

zur Stimmgütebeschreibung pathologischer Stimmen. In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische 


Lessing J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (1999) Akustische Stimmanalyse 

aus fortlaufender Sprache - Untersuchung von Tumorgruppen. In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische 


Fröhlich M, Michaelis D, Lessing J, Strube HW, Kruse E (2000) „Breathiness measures“ in 

acoustic voice analysis. In: Braunschweig T (Hg.) Proceedings of the 4th International Workshop 

Advances in Quantitative Laryngoscopy, Voice and Speech Research. Universität Jena, 

Jena, 63-71. 

Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) Acoustic voice analysis by means of 

the hoarseness diagram. J SPEECH LANG HEAR R, 43(3): 706-20. 

Kruse E (2000) The role of the phoniatrician in laser surgery of the larynx. In: Steiner W, 

Ambrosch P (Hg.) Endoscopic laser surgery of the upper aerodigestive tract. Thieme Verlag, 

Stuttgart, New York, 124-9. 

Lessing J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) A neural network based method 

to assess voice uality from continuous speech for different voice disorders. In: Braunschweig 

T (Hg.) Proceedings of the 4th International Workshop Advances in Quantitative 

Laryngoscopy, Voice and Speech Research. Universität Jena, Jena, 124-31. 

Olthoff A, Mrugalla S, Laskawi R, Kruse E (2000) Stimmqualität und Sprachverständlichkeit 

bei Einsatz von PROVOX-Stimmprothesen im Vergleich zu Ersatzphonationen nach Larynxteilresektion. 

In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte 

1999/2000. Median-Verlag, Heidelberg, 111-4. 

Jaeger M, Frohlich M, Hertrich I, Ackermann H, Schonle PW (2001) Dysphonia subsequent 

to severe traumatic brain injury: comparative perceptual, acoustic and electroglottographic 

analyses. FOLIA PHONIATR LOGO, 53(6): 326-37. 

Kruse E (2001) Systematik der konservativen Stimmtherapie. In: Böhme G (Hg.) Sprach-, 

Sprech-, Stimm- und Schluckstörungen. Band 2: Therapie. Urban & Fischer Verlag, München, 

Jena, 117-31. 

Anderson S, Olthoff A, Kruse E (2002) Vollautomatische Glottisdetektion bei Hochgeschwindigkeitsaufnahmen. 

In: Gross M, Kruse E (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische 

Aspekte 2000/2001. Median-Verlag, Heidelberg, 34-6.

4. Uni- und bilaterale kindliche Hörstörungen 

und die Sicherung des natürlichen 

Lautspracherwerbs 

Im Unterschied zu den erworbenen Hörstörungen der Erwachsenen, 

wirken sich angeborene oder frühkindlich erworbene 

Hörstörungen unmittelbar nachteilig auf die Sprachentwicklung 

dieser Kinder aus. Je besser jedoch die natürliche 

Lautsprache der Umgebung („Muttersprache“) erworben werden 

kann, um so leichter lässt sich der gesamte Bildungsweg 

individuell-optimal sichern und letztlich der soziale Status als 

Parameter der gelungenen oder auch misslungenen Integration. 

Somit erweist sich die bestmögliche Sicherung des natürlichen 

Lautspracherwerbs als das entscheidende und entwicklungskritische 

Kriterium jeglicher Therapie und Förderung. 

Dies gilt aus heutiger Sicht entgegen aller Lehrbuchmeinung 

auch für unilaterale Hörstörungen, deren deprivative Effekte 

tierexperimentell gestützt und auch bei Kindern bereits sehr 

früh u.a. elektrophysiologisch über ereigniskorrelierte Potentialableitungen 

zunehmend häufiger objektiviert werden können. 

Ungelöst ist allerdings u.a. bis heute das basale Problem 

der rechtzeitigen Erfassung (Neugeborenen-Hörscreening) und 

der Diagnostik innerhalb der kritischen Entwicklungsphase des 

ersten Lebenshalbjahres. 




4. Uni- and bilateral Hearing Impairments (HI) 

in Children and the Protection of the Oral 

Language Acquisition 

In contrast to HIs in adults, congenital or early acquired HIs 

in infancy have negative effects on the language development. 

The extent to which the natural oral language (native language) 

is be acquired is relevant for the safety of the whole way of 

life of a hearing impaired individual, including education, social 

status and integration. The best possible guarantee of 

the natural language development is therefore the decisive criterion 

for each therapy and promotion. Today, this is also 

recognised as being true for monaural HIs. Their deprivative 

effects were demonstrated shown in animal models (studies 

on mice). The early detection (newborn hearing screening) and 

diagnosis in the critical phonological period of the first six 

months of life, remains an unsolved problem. 



Prof. Dr. rer. nat. Dipl.-Psych. Christiane Kiese-Himmel 

Dr. rer. nat. Dipl.-Biol. Ingo W. Stuermer 


PD Dr. B. Zoll, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. M. Gross, Abteilung Audiologie und Phoniatrie, Universitätsklinikum Benjamin 

Franklin, Freie Universität Berlin 

Dr. med. A. Nickisch, Abteilung Audiologie und Phoniatrie, Kinderzentrum München 



DFG, Kr 1469/4-1/2: „Entwicklungsplastizität im Hörcortex“, 1997-2000 


Kiese-Himmel C (1999) Hörgestörte Kinder und ihr Spracherwerb. Eine empirische Analyse. 

Median-Verlag, Heidelberg. 

Stuermer IW, Ohl FW, Kruse E, Scheich H (1999) Tone evoked activity patterns in gerbil auditory 

cortex are influenced by acoustic stimulation during early development. ASSOC RES 

OTOLARYNGOL ABS, 22: 51. 

Kiese-Himmel C, Kruse E (2000) [Acceptance of wearing a hearing aid by children]. HNO, 

48(4): 309-13. 

Kiese-Himmel C, Ohlwein S, Kruse E (2000) [Acceptance of wearing hearing aids by children: 

a longitudinal analysis]. HNO, 48(10): 758-64. 

Kiese-Himmel C, Ohlwein S (2000) Die Sprachentwicklung sensorineural hörgestörter Kleinkinder. 


Stuermer W, Olthoff A, Kruse E (2000) Auswirkungen von unilateralen Hörstörungen - Ergebnisse 

tierexperimenteller Studien und Untersuchungen zum Richtungshören bei Kindern. 

In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte 1999/2000. Median-Verlag, 


Kiese-Himmel C, Kruse E (2001) Die unilaterale Hörstörung im Kindesalter. Eine empirische 

Analyse im Vergleich zur bilateralen Hörstörung. LARYNGO RHINO OTOL, 80(1): 18-22. 

Kiese-Himmel C, Kruse E (2001) Klinische Basisdaten und ausgesuchte sprachlich-kognitive 

Leistungen von unilateral hörgestörten Kindern. AKTUELLE PHONIATRISCH-PÄDAUDIO- 

LOGISCHE ASPEKTE, 8: 222-4. 

Zoll B, Petersen L, Kiese-Himmel CH, Gabriel P, Koch M, Rausch P, Wittkämper I, Kunz J, 

Berger R, Kruse E, Laccone F (2001) Häufigkeit von Connexin 26-Mutationen bei Patienten 

mit sensorineuraler Schwerhörigkeit. AKTUELLE PHONIATRISCH-PÄDAUDIOLOGISCHE AS- 

PEKTE, 8: 185-6. 

Kiese-Himmel C (2002) Unilateral sensorineural hearing impairment in childhood: Analysis 

of31 consecutive cases. INTERNATIONAL JOURNAL OF AUDIOLOGY, 41: 57-63. 

5. Hörentwicklung und Verhaltensneurobiologie 

am Modelltier Wüstenrennmaus 

Die Forschung in unserer Forschergruppe befasst sich mit der 

neuronalen Plastizität stimulusinduzierter Hirnaktivität im auditorischen 

Cortex und Mittelhirn nach frühzeitiger und reversibler 

auditorischer Deprivation (Atresie), Veränderung der 

tonotopen Ordnung im Hörcortex durch Stimulation in der 

Juvenilphase (Bildverarbeitung Fluoro-2-desoxyglucose). Entwicklung 

von Verhalten und Lokomotion in der Juvenilentwicklung. 

Open-Field- und Lernversuche. Allometrische Veränderungen 

von Teilgebieten der Hörbahn, von Hirnvolumen, 

Organgewichten und Körpermaßen durch die Domestikation. 

Neurodegenerationen im Nucleus cochlearis und Altersbestimmung 

an Schädelnähten, Untersuchung der genetischen 

und morphologischer Variabilität der Wüstenrennmaus im gesamten 

Verbreitungsgebiet (Feldforschung Mongolei). 


www.sinnesentwicklung.de 

5. Sensory Development and Neuroethology 

in an Animal Model (Gerbil) 

The research in our scientific based research group is focused 

on the plasticity of neuronal development in sensory systems. 

The main topics are: Neuronal Plasticity of stimulus-induced 

activity in the auditory cortex and the midbrain (Inferior colliculus) 

following reversible hearing loss, induced before onset 

of hearing in gerbils; modification of tonotopic maps in- 

393 7

3 394 



duced by early stimulation in juveniles (image processing of 

fluoro-2-deoxglucose neuronal activity mapping); development 

of behaviour and locomotion in juveniles; learning experiments 

and open field performance; allometric modification 

of brain size, organ weights, measurements and neuroanatomical 

defined brain nuclei in the auditory pathway, 

induced by domestication; neuronal degeneration in the nucleus 

cochlearis and age determination by skull suture analysis; 

investigation of genetic and morphological diversity of gerbils 

in the area of their natural distribution along with field 

research in Outer Mongolia. 


Dr. rer. nat. Dipl.-Biol. Ingo W. Stuermer 

Dr. rer.nat. Dipl.-Phys. Matthias Fröhlich (bis 12/2001) 


PD Dr. M. Rickmann, Abteilung Anatomie mit dem Schwerpunkt Neuroanatomie, Universität 

Göttingen 

Prof. Dr. R. Willmann, Institut für Zoologie und Anthropologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. H.-O. Reiber, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen 

PD Dr. Frank Ohl und Dr. W. Wetzel, Leibniz-Institut für Neurobiologie, Magdeburg 

Dr. O. Gleich, HNO-Klinik, Universitätsklinikum Regensburg 

Dr. Karsten Plotz, HNO-Klinik, Evangelisches Krankenhaus und Hörzentrum Oldenburg 

Dipl.-Biol. S. Arndt und D. Surjo, AG kognitive Neurobiologie, Universitätsklinikum Köln 

Prof. Dr. H. Hofer, Dr. St. Blottner, Dr. R. Frey, Leibniz-Institut für Zoo- und Wildtierforschung, 

Berlin 

Prof. D. Moore, PhD, Laboratory of Physiology, University of Oxford 

Dr. A. Kadner, Cognitive Science Laboratory, UCSD, San Diego, USA 

Dr. R. Samjaa, National University of Mongolia, Ulaan-Baatar 


DFG, Kr 1469/4-1/2: „Entwicklungsplastizität im Hörcortex“, 1997-2000 

Sachbeihilfe des Bundesamtes für Naturschutz: „Semi-Desert Mammology Expedition“, 



Stuermer IW, Ohl FW, Kruse E, Scheich H (1999) Moderate modification of acoustic input 

during early development affects stimulus-induced activity pattern in the auditory cortex 

of Mongolian gerbils (Merionesunguiculatus). MAMM BIOL, 64 (Suppl.): 30-1. 

Stuermer IW, Ohl FW, Kruse E, Scheich H (1999) Tone evoked activity patterns in gerbil auditory 

cortex are influenced by acoustic stimulation during early development. ASSOC RES 

OTOLARYNGOL ABS, 22: 51. 

Blottner S, Franz C, Rohleder M, Zinke O, Stuermer IW (2000) Higher testicular activity in 

domesticated laboratory gerbils compared to wild Mongolian gerbils (Meriones unguiculatus). 

J ZOOL, 250: 461-6. 

Gleich O, Schafer B, Kadow C, Stuermer IW, Strutz J (2000) Domestication differentially affects 

cochlear nucleus subdivisions in the gerbil. J COMP NEUROL, 428(4): 609-15. 

Stuermer W, Olthoff A, Kruse E (2000) Auswirkungen von unilateralen Hörstörungen - Ergebnisse 

tierexperimenteller Studien und Untersuchungen zum Richtungshören bei Kindern. 

In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte 1999/2000. Median-Verlag, 


Stuermer IW, Scheich H (2000) Early unilateral auditory deprivation increases 2-deoxyglucose 

uptake in contralateral auditory cortex of juvenile Mongolian gerbils. HEARING RES, 

146(1-2): 185-99. 

Neumann K, Maak S, Stuermer IW, von Lengerken G, Gattermann R (2001) Low microsatellite 

variation in laboratory gerbrils. J HERED, 92(1): 71-4. 

Stuermer IW, Froehlich M, Wagner T, Wetzel W (2001) Auditory learning of frequency modulated 

tones in domesticated and wild caught Mongolian gerbils (Meriones unguiculatus). 

ASSOC RES OTOLARYNGOL ABS, 24: 279-80. 

Stuermer IW, Maletzki I, Michaelis M, Kruse E, Rickmann M (2001) Morphometric comparison 

of neurodegeneration in the cochlear nucleus of domesticated Laboratory gerbils and 

offspring of wild Mongolian gerbils. ASSOC RES OTOLARYNGOL ABS, 24: 272. 

Stuermer IW (2003) Mongolische Wüstenrennmaus (Gerbil). In: Weiss J, Maess J, Nebendahl 

K (Hg.) Haus- und Versuchstierpflege, 2. Aufl, Enke-Verlag, Stuttgart, 75-80. 




Olthoff A, Dr. med., Zur Frage der Hörgeräteversorgung einseitig hörgestörter Kinder. Dissertation 


Schultz H, Dr. med., Makrophagen und entzündungsassoziierte Makrophagensubtypen 

bei akuter vaskulärer und tubulointerstitieller sowie chronischer Nierentransplantatabstoßung: 

Expression der Makrophagen-assoziierten Antigene Ki-M1P, MRP8, MRP14, 27E10 

sowie 25F9. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Tscherner T, Dr. med., Früherkennung und Frühtherapie permanenter Hörstörungen im Kindesalter 

- die Göttinger Studie -. Dissertation Universität Göttingen 2001. 



Michaelis D, Dr. rer. nat., Das Göttinger Heiserkeitsdiagramm - Entwicklung und Prüfung 

eines akustischen Verfahrens zur objektiven Stimmgütebeurteilung pathologischer Stimmen 



Illg T, Dipl.-Phys., Periodizitäten in Periodensequenzen aus gehaltener Phonation. Diplomarbeit 


Niemann J, Dipl.-Psych., Wahrnehmung und Arbeitsgedächtnisleistungen. Entwicklungspsychologische 

Analysen von Kindern im Alter von 3;0 bis 6;0. Diplomarbeit Universität Göttingen 


Götze B, Dipl.-Psych., Zur Rolle von phonologischem Arbeitsgedächtnis und haptischer Wahrnehmung 

in der Sprachentwicklung. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 

Bockmann AK, Dipl.-Psych., Konstruktion und Entwicklung eines Verfahrens zur Erfassung 

des expressiven Wortschatzes in der frühen Kindheit. Diplomarbeit Universität Göttingen 

2001. 

Maletzki I, Dipl.-Biol., Morphologie und pathologische Degenerationen des Nucleus cochlearis 

bei der Mongolischen Wüstenrennmaus (Meriones unguiculatus). Diplomarbeit Universität 


Reeh M, Dipl.-Psych., Persönlichkeit und andere psychologische Faktoren bei Patienten 

mit spasmodischer Dysphonie. Eine explorative Studie anhand eines prä-/posttherapeutischen 

Datenvergleichs nach Botulinum-Toxin-Injektionen. Diplomarbeit Universität Göttingen 

2001. 

Debuschewitz A, Winkler U, Dipl. Logopäden, Taktil-kinästhetische Responsivität bei dyslalischen 

Kindern. Diplomarbeit Opleiding Logpädie Hogeschool Zuyd-Heerlen/Niederlande 


Tittmann C, Dipl.-Biol., Altersabhängige Veränderungen am Schädel der Mongolischen Wüstenrennmaus 

(Meriones unguiculatus). Diplomarbeit Universität Göttingen, 2002. 


Dr. Ingo Stuermer 

Annelie-Frohn-Preis 2000 der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie 

(10.000 DM) 

Prof. Dr. C. Kiese-Himmel 

Poster-Preis 2000 der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie 



Prof. Dr. Ingo Titze, National Centre for Voice and Speech (NCVS), University of Iowa City, 

USA 

Dr. Krzystof Izdebski, Pacific Voice and Speech Foundation, San Francisco, USA 

Prof. Dr. U. Alku, Acoutic Laboratory, Helsinki University of Technology, Finnland 

Prof. D. Moore, Laboratory of Physiology, University of Oxford, UK 

Dr. Alexander Kadner, Cognitive Science Lab, University of California and San Diego, San Diego, 

USA 

Prof. R. Samjaa, National University of Mongolia, Ulaanbaatar, Mongolei 


Hogrefe Verlag für Psychologie, Göttingen 

Fa. Wolf, Knittlingen 

BAYER AG, Leverkusen

Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROLOGIE 

Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROLOGY 


Prof. Dr. med. Mathias Bähr (Abteilungsdirektor seit 1.04.2001) 

Prof. Dr. med. Klaus Felgenhauer (Abteilungsdirektor bis 31.03.2001) 


Bähr, Mathias Prof. Dr. med. mbaehr@gwdg.de 39-6603/6684 

Faßbender, Klaus Prof. Dr. med. klaus.fassbender@med.uni-goettingen.de 39-6715 

Kitze, Bernd PD Dr. med. bkitze@gwdg.de 39-6739 

Nau, Roland Prof. Dr. med. rnau@gwdg.de 39-8455 

Otto, Markus PD Dr. med. motto@gwdg.de 39-8404 

Prange, Hilmar Prof. Dr. med. hprange@gwdg.de 39-6657 

Reiber, Hans Otto Prof. Dr. med. – 39-6620 

Zerr, Inga PD Dr. med. izerr@aol.com 39-6636 

Joachim Gerber Jun. Prof. Dr. med. jgerber@gwdg.de 39-8434 

Felgenhauer, Klaus (bis 3/2001) Prof. Dr. med. – – 


3 Mechanismen neuronaler De- und Regeneration, 

Neuroprotektion 

3 Normales und pathologisches Altern des ZNS 

3 Bakterielle Entzündungen des zentralen 

Nervensystems 

3 Klinisch-wissenschaftliche Studien auf dem Gebiet 

der Neurologischen Intensivmedizin 

3 Humane spongiforme Enzephalopathien 


3 Mechanisms of Neuronal De- and Regeneration, 

Neuroprotektion 

3 Normal and Pathological Brain Ageing 

3 Bacterial Central Nervous System Infections 

3 Clinical Studies on Neurological Intensive Care 

3 Human Spongiform Encephalopathies 


neurolog@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/neurologie/

3 396 Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROLOGIE Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROLOGY 

Einleitung 

In der Neurologischen Klinik der Universität Göttingen werden 

auf drei Normalstationen, einer Stroke-/Monitor-Unit und 

einer Intensivstation Patienten aus dem gesamten Spektrum 

neurologischer Erkrankungen versorgt. Der wissenschaftliche 

Focus der Abteilung liegt auf einem besseren Verständnis der 

Entstehung neurologischer Erkrankungen mit dem Ziel, wichtige 

zelluläre und molekulare Mechanismen zu identifizieren 

und neue therapeutische Strategien zu entwickeln. 

Verschiedene Arbeitsgruppen unserer Klinik untersuchen 

die pathogenetischen Zusammenhänge und die sich daraus 

ergebenden therapeutischen Optionen von Trauma, Ischämien, 

Demenz bis hin zur neuroinfektiologischen und Prion- 

Erkrankungen. Gemeinsam ist allen Arbeitsgruppen ein besonderes 

molekularbiologisches und zellbiologisches Interesse, 

was u.a. eine enge Vernetzung und Kooperationen innerhalb 

der Klinik sowie mit vielen neurowissenschaftlichen Gruppen 

in und außerhalb von Göttingen möglich macht. 

Preface 

The Department of Neurology manages patients with all types 

of CNS disorders on three regular wards, one stroke-unit and 

one intensive care unit. The scientific focus of the Department 

is the characterisation of the pathogenic mechanisms which 

cause neurological diseases, in order to identify new targets 

for experimental therapies. 

The different research groups of our department study basal 

mechanisms and therapeutic options in trauma, cerebral ischemia, 

dementative diseases, and infectious diseases of the 

CNS, including prion diseases. Common to all groups is the 

deep interest in molecular and cellular biological methods, 

which allows networking and cooperation between the groups 

and with other research groups in Neuroscience in Göttingen 

and abroad. The major fields of research in our department are 

outlined below. 

1. Mechanismen neuronaler De- und 

Regeneration, Neuroprotektion 

Bei vielen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) 

kommt es zu Schäden der Axone und/oder der zugehörigen 

Nervenzellen. Die Folgen sind häufig irreversible Funktionsstörungen, 

da die strukturelle und funktionelle Plastizität und 

Regenerationsfähigkeit des adulten ZNS stark limitiert sind. 

Wir sind deshalb daran interessiert die zellulären und molekularen 

Grundlagen der neuronalen Degeneration, Zielstrukturen 

für eine Neuroprotektion und Grundlagen der Neuroregeneration 

anhand von Tiermodellen humaner ZNS Erkrankungen 

besser zu verstehen und damit eine Basis für experimentelle 

Therapieverfahren bei Patienten zu erarbeiten. Die 

Studien gliedern sich in folgende Bereiche: 

Molekulare Mechanismen der Neurodegeneration bei amyotropher 

Lateralsklerose (ALS) und Parkinson’scher Krankheit 

(Dr. Kermer, Dr. Neusch, Dr. Weishaupt) 

Mit verschiedenen in vitro und in vivo-Modellen (MPTP-Modell; 

mSOD-transgene Mäuse; BAG-1 transgene Maus) werden Signaltransduktionsmoleküle, 

die früh in der Zelltodkaskade wirken 

und damit möglicherweise molekulare Angriffspunkte für 

zukünftige Medikamente bieten, untersucht. Im Zentrum unseres 

Interesses stehen dabei momentan die Gruppe der Zyklin-abhängigen 

Kinasen (CDKs), insbesondere CDK5 und Mitglieder 

der Bcl-2 Familie. Wir konnten in mehreren Modellen 

nachweisen, dass eine Hemmung der CDK5-Aktivität und 

BAG-1 Überexpression zu einer deutlichen Zelltod-Reduktion 

führen. Außerdem untersuchen wir Störungen der Neuron-Glia 

Interaktion, speziell Membraneigenschaften von Gliazellen mit 

besonderem Fokus auf Glutamat- und Kaliumtransport an 

transgenen Mausmodellen neurodegenerativer Erkrankungen. 

Untersuchungen am Tiermodell für Multiple Sklerose (MS), 

der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelits (EAE) der 

Ratte (Dr. Diem) 

Wir konnten hier zeigen, dass es schon sehr früh im Krankheitsverlauf 

zusammen mit einer immun-vermittelten Entzündung 

des Sehnerven zu einer Degeneration von retinalen Ganglienzellen 

kommt. Durch Kombination elektrophysiologischer 

Untersuchungstechniken (visuell-evozierte Potentiale und 

Elektroretinogramme) mit histopathologischen Techniken sowie 

Western-Blot Analysen werden Kinetik und Mechanismen 

dieses frühen neuronalen Zelltodes untersucht. Ferner werden 

neuroprotektive Behandlungsstudien mit verschiedenen Zytokinen 

und trophischen Faktoren durchgeführt. In der Behandlung 

der MS etablierte Therapien, wie die Methylprednisolon-Stoßtherapie, 

werden auf mögliche neuroprotektive 

oder Zelltod-induzierende Wirkungen getestet. 

Modelle cerebraler Ischämien (Dr. Weise) 

Cerebrale Ischämien werden durch zwei Modelle (Faden-Okklusion 

der A.cerebri media und Applikation von autologen 

Fibrinthromben bei Mäusen) induziert. Dies führt in Abhängigkeit 

von der Zeitdauer der Ischämie und Ausmaß der Re-Perfusion 

zu apoptotischem und/oder nekrotischem Zelltod in 

den betroffenen Regionen. Wir untersuchen re-vaskularisierende 

(z.B. rtPA-Lyse) mit neuroprotektiven Therapieverfahren 

als Basis für die Entwicklung neuer Kombinations-Therapie- 

Strategien beim menschlichen Schlaganfall. 

Virale und nicht-virale Applikationsstrategien für neuroprotektive 

Faktoren (Dr. Dietz, Dr. Kügler) 

Verschiedene virale Vektorensysteme (Adeno-, Adeno-assoziierter-, 

Semiliki-Forest-, Lenti-Viren) wurden entwickelt, um 

eine Reihe von Transgenen in verschiedenen in vitro und in vivo 

Systemen zu exprimieren und deren Rolle bei Neurodegeneration 

und Neuroprotektion zu untersuchen. Als komplementären 

Ansatz setzen wir Proteintransduktionsdomänen (PTD) 

ein. Durch Fusion des HIV-abgeleiteten TAT-Proteins mit antiapoptotischen 

Proteinen konnten in verschiedenen in vitro und 

in vivo Modellen Neurone von dem programmierten Zelltod gerettet 

werden.

1. Mechanisms of Neuronal De- and 

Regeneration, Neuroprotection 

Many CNS disorders are characterised by axonal and neuronal 

damage. Such lesions often result in irreversible functional impairments 

of the respective patients, since the capacity of the 

adult CNS for self-repair of functional plasticity and regeneration 

is severely limited. We are therefore interested in studying 

and identifying the molecular and cellular basis of neuronal 

degeneration, targets for neuroprotection and a basis for CNS 

regeneration in animal models of relevant human CNS disorders. 

The studies are structured as follows 

Molecular mechanisms of neurodegeneration in amyotrophic 

lateral sclerosis and Parkinson’s disease (Dr. Kermer, Dr. 

Neusch, Dr. Weishaupt) 

With several in vitro and in vivo model systems (e.g. MPTPmodel, 

SOD transgenic mice, BAG-1 transgenic mice), upstream 

signal transduction molecules in the cell death cascade 

are identified and further characterised. We are especially interested 

in describing the role of CDK 5 and BAG-1 in neuronal 

cell death, as we have preliminary evidence of an involvement 

of these proteins in apoptotic cell death induction. 

In addition, we analyse disturbances of neuron-glia interactions, 

focussing on glutamate transport and potassium siphoning 

using transgenic mouse models as potential causes 

for neurodegeneration. 

Experimental Autoimmune Encephalomyelitis as an animal 

model for Multiple Sclerosis (Dr. Diem) 

We were able to demonstrate apoptotic retinal ganglion cell 

death in EAE rats with optic neuritis. Using electrophysiological 

(ERG, VEP) and histopathological techniques and westernblot 

analysis, the kinetics and mechanisms of this early neuronal 

cell death are investigated and immune-modulatory and 

neuroprotective strategies are carried out. In the treatment of 

MS, established therapies, such as Methylprednisolone therapy, 

are tested for possible neuroprotective or cell-death inducing 

effects. 

Cerebral Ischemia (Dr. Weise) 

Cerebral ischemia is induced by thromboembolic or thread occlusion 

of the middle cerebral artery in mice. Depending on the 

time of occlusion, apoptotic and/or necrotic cell death in the 

affected CNS regions is induced. We study the mechanisms 

of re-perfusion and application of various neuroprotective 

strategies on tissue preservation and the functional outcome 

in these animals. 

Viral and non-viral strategies for application of protective 

factors (Dr. Dietz, Dr. Kügler) 

Viralvector systems (Adeno-, Adeno-associated-, Semiliki-Forest-, 

or Lenti-Viral Vectors) are developed for transgene expression 

in various settings to examine the role of the respective 

factors in degeneration and neuroprotection. As a 

complementary approach, we use protein transduction domains 

for delivery of therapeutic proteins across the BBB in 


various animal models to interfere with apoptotic neuronal 

cell death cascades. Fusion proteins containing the HIV-TATsequence 

and anti-apoptotic proteins were able to rescue neurons 

from apoptotic cell death in various in vitro and in vivo 

model systems. 


Prof. Dr. med. Mathias Bähr 


Prof. Dr. Dr. H. Ehrenreich, MPI für Experimentelle Medizin, Göttingen 

PD Dr. S. Isenmann, Neurologische Klinik, Universität Tübingen 

Dr. T. Shishido, Nara Institute of Science and Technology, Laboratory of Molecular Oncology, 

Takayama, Ikoma, Nara, Japan 

Dr. B. Onteniente, INSERM U421, Créteil Cedex, Frankreich 

PD Dr. R. Weissert, Neurologische Klinik, Universität Tübingen 

PD Dr. M. Storch, Neurologische Klinik, Universität Graz, Österreich 

Prof. Dr. J.C. Reed, The Burnham Institute, La Jolla, CA, USA 

Prof. Dr. S.A. Lipton, The Burnham Institute, La Jolla, CA, USA 


DFG, Schwerpunktprogramm‚ Molekulare Grundlagen neuraler Reparaturmechanismen seit 

1998 

DFG, SFB 340 (zunächst), dann SFB 406 seit 2001 

DFG, Forschungszentrum für Molekularphysiologie des Gehirns, seit 2002 

Gemeinnützige Hertie-Stiftung, seit 2002 

EU, EUPEAH (Koordinator Prof. Fuchs, DPZ), seit 2002 

Boehringer, Ingelheim, seit 2000 



Kugler S, Meyn L, Holzmuller H, Gerhardt E, Isenmann S, Schulz JB, Bahr M (2001) Neuron-specific 

expression of therapeutic proteins: evaluation of different cellular promoters 

in recombinant adenoviral vectors. MOL CELL NEUROSCI, 17(1): 78-96. 

Meyer R, Weissert R, Diem R, Storch MK, de Graaf KL, Kramer B, Bahr M (2001) Acute neuronal 

apoptosis in a rat model of multiple sclerosis. J NEUROSCI, 21(16): 6214-20. 

Dietz GP, Kilic E, Bahr M (2002) Inhibition of neuronal apoptosis in vitro and in vivo using TATmediated 

protein transduction. MOL CELL NEUROSCI, 21(1): 29-37. 

Kilic E, Dietz GP, Hermann DM, Bahr M (2002) Intravenous TAT-Bcl-Xl is protective after middle 

cerebral artery occlusion in mice. ANN NEUROL, 52(5): 617-22. 

Kilic E, Hermann DM, Kugler S, Kilic U, Holzmuller H, Schmeer C, Bahr M (2002) Adenovirus-mediated 

Bcl-X(L) expression using a neuron-specific synapsin-1 promoter protects 

against disseminated neuronal injury and brain infarction following focal cerebral ischemia 

in mice. NEUROBIOL DIS, 11(2): 275-84. 

2. Normales und pathologisches Altern des ZNS 

Dieser Forschungsschwerpunkt hat die Untersuchung der Mechanismen 

der normalen Hirnalterung und der Neurodegeneration 

bei Demenz und zerebraler Ischämie zum Gegenstand. 

Es wird zunehmend deutlich, dass pathologische Proteinaggregation 

bzw. Prozessierung eine Schlüsselrolle nicht nur bei 

den meisten Demenz-Erkrankungen (Alzheimerkrankheit, frontotemporale 

Demenz u.a.), sondern auch bei vielen anderen 

neurodegenerativen Erkrankungen (Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit 

oder zerebelläre degenerative Erkrankungen, 

bis hin zu transmissiblen spongiformen Enzephalopathien) 

spielt. Es gibt zudem wichtige Hinweise, dass zerebrale 

Ablagerungen von aggregierten Proteinen, die diese neurodegenerativen 

Erkrankungen charakterisieren, eine starke 

inflammatorische Gewebeantwort provozieren. Eine chroni- 

397 7


sche gliale Reaktion auf diese Proteinaggregate mit Freisetzung 

von neurotoxischen Mediatoren könnte zur Neurodegeneration 

bei diesen Erkrankungen beitragen. Unsere Arbeitsgruppe 

studiert die biophysikalischen Bedingungen, welche 

Amyloidbildung im Neuropil fördern und untersucht Mechanismen 

der mikroglialen Aktivierung durch diese Proteinaggregate. 

Ein weiteres Interessengebiet ist die Bedeutung des 

Cholesterolmetabolismus bei der Alzheimerkrankheit und der 

möglichen günstigen therapeutischen Effekte von Statinen bei 

dieser Erkrankung. Schließlich haben wir einen weiteren 

Schwerpunkt auf dem Gebiet der zerebralen Mikro- und Makroangiopathien. 

Wir untersuchen molekulare Aspekte der 

ischämischen Neurodegeneration, die Bedeutung neuer Risikofaktoren 

und analysieren günstige und ungünstige Effekte 

rekanalisierender thrombolytischer Therapien. 

2. Normal and Pathological Brain Ageing 

Our group focuses on the mechanisms of neurodegeneration 

associated with normal brain ageing and with major age-related 

CNS diseases. The possibility that protein aggregation 

represents a key pathway common not only to the pathogenesis 

of most dementative diseases, e.g., Alzheimer`s disease, 

frontotemporal dementia, but also to further neurodegenerative 

diseases, such as Parkinson’s disease, Huntington’s 

disease, cerebellar degenerations, and even transmissible 

spongiform encephalopathies (TSE), represents a major focus 

of our research. Several lines of evidence suggest that the cerebral 

deposits of aggregated proteins which characterise such 

neurodegenerative diseases elicit a strong inflammatory host 

response. Upon activation, brain inflammatory cells, e.g. the 

microglial cells produce highly neurotoxic substances (e.g., nitric 

oxide, proteases or inflammatory cytokines). Chronic glial 

activation and release of neurotoxic mediators may contribute 

to neurodegeneration in these diseases. Our group studies the 

biophysical conditions which promote amyloid formation in 

the neuropil and aims to identify mechanisms of glial activation 

by these protein aggregates. A further project is dedicated 

to the role of the cholesterol metabolism in Alzheimer’s disease 

and the possible beneficial effects of statin treatment 

in this disease. Finally, we also have a strong interest in cerebral 

micro- (subcortical vascular encephalopathy) and macroangiopathy. 

We investigate molecular aspects of ischemic neurodegeneration, 

the role of novel vascular risk factors (e.g., homocysteine), 

and the benecial and adverse effects of thrombolytic 

therapies on coagulation and fibrinolysis. 


Prof. Dr. Klaus Faßbender 


Prof. P. Eikelenboom, Department of Psychiatry, Valeriusklinik Vrieje University, Amsterdam 

Prof. Dr. Dr. K. Beyreuther, Center of Molecular Biology, Heidelberg, Germany 

Prof. B. Grubeck-Lobenstein, Institute of Medical Aging Research, Austrian Academy of Science, 

Austria 

Prof. Dr. E. Gulbins, Institute of Molecular Biology University of Essen, Medical School, Germany 


EU, 5. Rahmenprogramm, Koordination des Projektes MANAD, 1999-2004 

DFG, Mikroglia Schwerpunkt, 2001-2003 

BMBF, „TSE-Therapie-Schwerpunkt“, 2002-2005 

Breuer Stiftung, 2003-2006 


Fassbender K, Mielke O, Bertsch T, Nafe B, Fröschen S, Hennerici M (1999) Homocysteine 

in cerebral macro- and micro-angiopathy. LANCET, 353: 1586-7. 

Ishii K, Muelhauser F, Liebl U, Picard M, Penke B, Bayer T, Hennerici M, Hartmann T, Beyreuther 

K, Fassbender K (2000) Subacute NO generation induced by Alzheimer’s �-amyloid 

in the living brain: reversal by inhibition of the inducible NO synthase. FASEB J, 14: 1485-9. 

Fassbender K, Simons M, Bergmann C, Stroick M, Lüthjohann D, Keller P, Runz H, Kühl S, von 

Bergmann K, Hennerici M, Beyreuther K, Hartmann T (2001) Simvastatin strongly reduces 

Alzheimer`s disease A�42 and A�40 levels in vitro and in vivo. PROC NATL ACAD SCI USA, 98: 

5856-61. 

3. Bakterielle Entzündungen des 

zentralen Nervensystems 

Tod in der Akutphase der Erkrankung und neurologische Spätschäden 

sind häufige Komplikationen einer bakteriellen Meningitis. 

Diese werden gemeinschaftlich verursacht durch 

1.) die systemische Entzündungsreaktion des Wirts (Einwanderung 

von Granulozyten und Monozyten in das zentrale Nervensystem 

(ZNS), Gefäßentzündung, Hirnschwellung und 

sekundäre zerebrale Durchblutungsstörungen, 2.) die Stimulation 

residenter Mikrogliazellen im ZNS durch bakterielle Produkte 

und 3.) direkte Neurotoxizität einiger Bakterienbestandteile. 

Die Arbeitsgruppe „ZNS-Infektionen“ hat die Mechanismen 

des neuronalen Zelltods im Berichtszeitraum mit 

Hilfe verschiedener Methoden untersucht. Es wurden Untersuchungen 

an Bakterienkulturen in vitro, Zellkulturen (Mikroglia, 

Neuronale Zellen, Organotypischen Kulturen der Formatio 

hippocampi), Tiermodellen (Kaninchen, Maus), sowie durch 

Nachuntersuchung von Patienten nach überstandener bakterieller 

Meningitis (Klinische Untersuchung, Neuropsychologie, 

Kernspintomographie) durchgeführt. Die neuronale Schädigung 

bei der bakteriellen Meningitis wird vermittelt durch freie 

Radikale, Proteasen, Zytokine, exzitatorische Aminosäuren 

und intrazellulären Kalzium-Einstrom. In vivo lässt sich sowohl 

auf messenger RNA- als auch auf Proteinebene eine Aktivierung 

verschiedener Caspasen beobachten. Die Therapie mit 

Proteinsynthese-hemmenden Antibiotika, die Bakterienzellen 

zwar töten, aber nicht lysieren, ist ein Ansatz, der an der Spitze 

der zytotoxischen Kaskade ansetzt. In Tiermodellen der bakteriellen 

Meningitis und Sepsis reduzieren bakterizide, die 

bakterielle Proteinsynthese hemmende Antibiotika im Vergleich 

zu �-Laktam-Antibiotika, die derzeit als Standardtherapie 

benutzt werden, Sterblichkeit und Neuronenschaden. 

3. Bacterial Central Nervous System Infections 

Death in the acute phase of the disease and persistent neurological 

sequels are frequent complications of bacterial 

meningitis. They are caused jointly by 1.) the systemic inflammatory 

reaction of the host (migration of granulocytes and 

monocytes into the central nervous system (CNS), vasculitis,

ain edema and secondary cerebral ischemia, 2.) this stimulation 

of resident microglia within the CNS by bacterial products 

and 3.) direct neurotoxicity of some of the bacterial components. 

The research group „CNS Infections“ has studied the 

mechanisms of neuronal injury using various methods. Experiments 

with bacterial cultures in vitro, cell cultures (microglia, 

neuronal cells, organotypic cultures of the hippocampalformation), 

animal models (rabbit, mouse), as well as follow-up 

examinations of survivors of bacterial meningitis (clinical 

status, neuropsychological examination, magnetic resonance 

tomography), were performed. Neuronal injury in bacterial 

meningitis is mediated by free radicals, proteases, cytokines, 

excitatory amino acids and intracellular calcium influx. 

In vivo, activation of various caspases occurs both on 

messenger RNA and protein level. Therapy using protein synthesis-inhibiting 

antibiotics, which kill bacteria without lysis, 

is an approach which sets in at the top of the noxious cascade. 

In animal models of bacterial meningitis and sepsis, bactericidal 

protein synthesis-inhibiting antibiotics reduce mortality 

and neuronal injury compared to �-lactam antibiotics, the 

current standard therapy. 


Prof. Dr. med. Roland Nau 

Jun. Prof. Dr. med. Joachim Gerber 


Prof. Dr. med. Wolfgang Brück, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen 

PD Dr. rer. nat. Sven Hammerschmidt, Gesellschaft für biologische Forschung Braunschweig, 

Department. Microbial Pathogenicity 

Dr. med. Ulrich Kuhnt, Abteilung Neurobiologie, Max-Planck-Institut für Biophysikalische 


Prof. Dr. Tim Mitchell, Division of Infection and Immunity, Institute of Biomedical and Life 

Sciences, University of Glasgow, UK 

Prof. Dr. Genadij Raivich, Perinatal Brain Repair Group, Gower Street Campus, University College 

London, UK 

PD Dr. med. Ralf-Renè Reinert, Abt. Medizinische Mikrobiologie u. Hygiene, Universität Aachen 

Dr. med. Gregor Zysk, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Virologie, Universität Düsseldorf 


DFG, Na 165/4-1, Na 165/4-2, 2000-2003 

DFG, Na 165/5-1, 2001-2003 

Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, 2001-2003 

Eli Lilly International Foundation, 2000-2002 


Bottcher T, Gerber J, Wellmer A, Smirnov AV, Fakhrjanali F, Mix E, Pilz J, Zettl UK, Nau R (2000) 

Rifampin reduces production of reactive oxygen species ofcerebrospinal fluid phagocytes 

and hippocampal neuronal apoptosis in experimental Streptococcus pneumoniae meningitis. 

J INFECT DIS, 181(6): 2095-8. 

Gerber J, Bruck W, Stadelmann C, Bunkowski S, Lassmann H, Nau R (2001) Expression of death-related 

proteins in dentate granule cellsin human bacterial meningitis. BRAIN PATHOL, 

11(4): 422-31. 

Schmidt H, Tlustochowska A, Stuertz K, Djukic M, Gerber J, Schutz E, Kuhnt U, Nau R (2001) 

Organotypic hippocampal cultures. A model of brain tissue damage in Streptococcus pneumoniae 

meningitis. J NEUROIMMUNOL, 113(1): 30-9. 

von Mering M, Wellmer A, Michel U, Bunkowski S, Tlustochowska A, Bruck W, Kuhnt U, Nau 

R (2001) Transcriptional regulation of caspases in experimental pneumococcal meningitis. 

BRAIN PATHOL, 11(3): 282-95. 

Wellmer A, Gerber J, Ragheb J, Zysk G, Kunst T, Smirnov A, Bruck W, Nau R (2001) Effect of 

deficiency of tumor necrosis factor alpha or both of its receptors on Streptococcus pneumoniae 

central nervous system infection and peritonitis. INFECT IMMUN, 69(11): 6881-6. 

Nau R, Brück W (2002) Neuronal injury in bacterial meningitis: mechanisms and implications 

for therapy. TRENDS NEUROSCI 25: 38-45. 


4. Klinisch-wissenschaftliche Studien auf dem 

Gebiet der Neurologischen Intensivmedizin 

3 Prognoseparameter bei Sepsis 

3 Neurogener Schock (DIVI-Projekt) 

3 Qualitätsicherung in der Intensivmedizin (DIVI-Projekt) 

3 Liquorpenetration kleinmolekularer Substanzen (Kompartmentmodelle) 

3 Klinische Therapiestudien (Erythropoietinstudie beim 

Schlaganfall; Flupirtinstudie bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) 

3 Neuroinfektiologie/Tropeninfektiologie 

3 Qualitätsstandards bei Infektionskrankheiten des ZNS 

3 Humorale Prädiktionsmarker für Leprareaktionen 

3 Gesetzlichkeiten der persistierenden Antikörperreaktion im 

Liquor 

4. Clinical Studies on Neurological 

Intensive Care 

3 Markers predicting outcome in sepsis in critical care patients 

3 Neurogenic shock (a interdisciplinary project in the field 

of critical care medicine) 

3 Quality standards in critical care medicine 

3 CSF penetration of substances with small molecular size 

3 Treatment studies (phase II-study on erythropoietin in 

stroke patientens; randomised double blind study on 

flupirtin in Creutzfeldt Jakob disease) 

3 Neurological infectious diseases, tropical infectious diseases 

3 Quality standards in infectious diseases of the CNS 

3 Predictive blood markers for leprosy reactions 

3 Persisting antibodies in CSF following viral and bacterial 

CNS diseases 


Prof. Dr. med. Hilmar Prange 


Prof. Brunner, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen 

Prof. Armstrong, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

DIVI-IAG „Schock“, Sprecher: Prof. Adams, Abt. Anaesthesiologie und Intensivmedizin, MMH 

und Nordstadtkrankenhaus Hannover 

DIVI-IAG „Qualitätssicherung“, Sprecher: Prof. Waydhas, Abteilung Unfallchirurgie, Universität 

Essen 

Prof. Dr. Buchfelder, Abteilung Neurochirurgie, Universität Göttingen 

Arbeitsgruppe der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie; Sprecher: Dr. Eberhard 

Kniehl Institut für Medizinische Mikrobiologie, Städtisches Klinikum Karlsruhe 

Dr. R. Ganapati, Bombay Leprosy Project, Sion-Chunabhatti, Mumbai/INDIA, J. Butenop, Ärzte 

ohne Grenzen (z.Zt. Gambia). 


Gesellschaft für Technische Zusammenarbeit (GTZ) bis 1999 


MacLean S, Stietenroth K, Prange H, Pai VV, Ganapati R (1999) Serum markers of treatment 

success in leprosy. INTERN J LEPROSY, 67: 19-23. 

Kniehl E, Dörries R, Geiss HK, Matz B, Neumann-Häfelin D, Pfister HW, Prange H, Schlüter 

D, Spellerberg B, Spencker FB (2001) Qualitätsstandards in der mikrobiologisch-infektio- 

399 7


logischen Diagnostik. In: Mauch H; Lütticken R (Hg.), Infektionen des Zentralnervensystems, 

Band 17 (MIQ 17 2001), Urban & Fischer Verlag, München, Jena, 1-77. 

Wilms S, Armstrong V, Prange H (2001) Procalcitonin als Infektionsparameter bei beatmeten 

neurologischen Patienten. AKT NEUROL, 28(Suppl.2): S147-8 

MacLean S, Wilms S, Prange H (2002) Markers predicting sepsis in neurointensive patients. 

SCAND J TRAUMA EMERG MED 10: 212-6. 

Meineke I, Freudenthaler S, Hofmann U, Schaeffeler E, Mikus G, Schwab M, Prange HW, GleiterCH, 

Brockmoller J (2002) Pharmacokinetic modelling of morphine, morphine-3-glucuronide 

and morphine-6-glucuronide in plasma and cerebrospinal fluid of neurosurgical 

patients after short-term infusion of morphine. BRIT J CLIN PHARMACO, 54(6): 592-603. 

Prange H, Ajaaj R, Reiber H (2002) Liquorbefunde bei Herpes simplex-Enzephalitis im Querund 

Längsschnitt. POSTER anlässlich der 19. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für 

Intensiv- und Notfallmedizin (ANIM), Kassel 24.-26.01. 

5. Humane spongiforme Enzephalopathien 

Epidemiologie and Diagnose (I. Zerr) 

Beginnend mit dem Jahr 1993 wurde an der Neurologischen 

Klinik die Forschungsgruppe zur Epidemiologie und Diagnostik 

der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit etabliert. Im Rahmen dieses 

Projektes werden folgende Schwerpunkte bearbeitet: 

3 Die Epidemiologie für ganz Deutschland wird durch eine aktive 

Surveillance erfasst. Dabei werden die gemeldeten Verdachtsfälle 

durch einen Arzt der Studiengruppe jeweils vor 

Ort untersucht. 

3 Risikofaktoren: Die Risikofaktoren der sporadischen CJK 

werden in einer Fallkontrollstudie untersucht. Schwerpunkte 

bilden dabei sowohl genetische Risikofaktoren als 

auch umweltbezogene Einflüsse. 

3 Diagnostik: Ein wesentlicher Focus der Forschungsgruppe 

besteht in der Etablierung und Verbesserung der Diagnostik; 

dabei gehen sowohl biochemische Parameter als auch 

die Elektroenzephalographie und bildgebende Verfahren in 

die klinische Diagnose mit ein. So konnten neuronale Marker 

in die diagnostischen Kriterien eingeführt werden. Das 

Labor der Forschungsgruppe ist zurzeit das WHO Referenzlabor 

für Liquordiagnostik bei spongiformen Enzephalopathien. 

3 Entwicklung diagnostischer Ansätze/Etablierung von Testmethoden 

zum Nachweis der abnormen Form des Prionproteins 

(PrP Sc ) in vivo im nicht neuronalen Gewebe. Am 

Erfolg versprechendsten scheint dabei der Nachweis der abnormen 

Form des Prionproteins mittels Kapillarelektrophorese 

zu sein. Weitere Versuchsansätze basieren auf dem 

Nachweis des abnormen Prionproteins in Blutzellen, Serum, 

Plasma und Urin. 

3 Arbeiten zur Funktion des zellulären Prionproteins im Zellkulturmodell 

und in vivo. 

3 Arbeiten zur klinisch-pathologischen Charakterisierung und 

Differentialdiagnostik anderer rasch verlaufender und atypischer 

Demenzen. 

Neurochemie und therapeutische Ansätze (M. Otto) 

Ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt in der neurochemischen 

Differentialdiagnose neurodegenerativer Erkrankungen. 

Methodisch gehen wir dabei so vor, dass wir mit proteomischem 

Methoden zunächst potentielle Marker im Liquor detektieren. 

Diese Marker werden zunächst charakterisiert und 

dann auf ihre differentialdiagnosische und pathophysiologi- 

sche Relevanz mit verschiedenen Techniken hin untersucht. 

Modellhaft haben wir uns zunächst auf die Creutzfeldt-Jakob- 

Krankheit konzentriert. Diese Methoden verwenden wir aber 

auch bei der Alzheimer-Erkrankung, Lewy-Body-Demenz und 

Schlaganfall. 

Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Etablierung therapeutischer 

Ansätze bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Eine 

erste Doppelblind-Studie hierzu ist gerade abgeschlossen worden. 

5. Human Spongiform Encephalopathies 

Human spongiform encephalopathies: epidemiology and 

diagnosis (I. Zerr) 

In 1993, surveillance of epidemiology and diagnostics of 

Creutzfeldt-Jakob disease was established at the Department 

of Neurology. Within this project, research is focused on the 

following aspects: 

3 Active epidemiological surveillance of CJD in Germany. 

Patients with suspected CJD are examined, usually in the 

referring hospital, by a research physician of the surveillance 

group. 

3 Risk factors: Potential risk factors of sporadic CJD are examined 

within a case-control-study. Genetic risk factors and 

environmental influences are focussed upon. 

3 Diagnostics: The establishment and improvement of clinicaldiagnosis 

forms the centre of the research; biochemical 

markers as well as electroencephalography and magnetic 

resonance imaging are included in the clinical diagnosis. 

Neuronal proteins were added to the previously established 

diagnostic criteria of CJD. The laboratory of the research 

group serves currently as WHO reference laboratory for cerebrospinal 

fluid diagnostics (detection of protein 14-3-3) 

in spongiform encephalopathies. 

3 Improvement of diagnostic methods/establishment and 

development of new tests for detection of the pathologic 

isoform of the prion protein (PrP Sc ) in vivo in non-neuronal 

tissue. Currently, the detection of the pathologic isoform of 

the prion protein by capillary electrophoresis appears very 

promising. Other tests are based on the detection of abnormal 

prion protein in blood cells, serum, plasma, and 

urine. 

3 Physiological function of the cellular prion protein in a cell 

culture model and in vivo. 

3 Differential diagnosis and clinicopathological characteristics 

of atypic dementia. 

Neurochemistry and therapeutical targets (M. Otto) 

The neurochemical differential diagnosis of neurodegenerative 

disease is one focus of our group. Using a proteomic approach, 

we search for potential markers in cerebrospinal fluid. 

These markers are characterised and further investigated for 

their differential diagnostic and pathophysiological relevance. 

As a model, we first concentrated on the differential diagnosis 

of Creutzfeldt-Jakob disease. However, we now use these 

methods for the diagnosis of Alzheimer’s disease, Lewy-body 

disease and also for stroke diagnosis.

Another focus of our group is to establish therapeutic approaches 

for Creutzfeldt-Jakob disease. The first placebo-controlled 

double blind study has recently been completed. 


PD Dr. med. I. Zerr 

PD Dr. med. M. Otto 


I. Zerr 

Prof. Dr. W. Bodemer, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen 

Prof. Dr. H. Kretzschmar, Referenzzentrum für Spongiforme Enzephalopathien, München 

Dr. Mary Jo Schmerr, Ames Laboratory, National Animal Disease Center, Ames, USA 

Prof. A. Aguzzi, Institut für Neuropathologie, Universität Zürich, Schweiz 

Prof. R. G. Will, CJD Surveillance Unit, Edinburgh, UK 

Dr. M.N. Ricketts, WHO, Geneve, Switzerland 

Prof. C.L. Masters, Dr. S. Collins, DepartmentofPathology, University of Melbourne, Australia 

Prof. K. Hess, Department of Neurology, University Hospital Zürich, Switzerland 

Prof. C. M. van Duijn, Department of Epidemiology & Biostatistics, University Rotterdam, NL 

Dr. D. Xiaping, Institute of Virology, Beijing, China 

Dr. Th. Funck, Resonic Instruments AG, Ditzingen 

M. Otto 

Prof. Jens Wiltfang, Psychiatrische Klinik, Erlangen 

Dr. Michael Beekes, Robert-Koch-Institut, Berlin 

Dr. Michael Baier, Robert-Koch-Institut, Berlin 

Prof. Adriano Aguzzi, Neuropathologie, Zürich 

Prof. Alastair Aitken, Department of Biological Science, Edinburgh 

Prof. John Collinge, Queens Square, London 


I. Zerr 

BMG, Epidemiologie und Frühdiagnose, 1993-2005 

BMBF, TSE-Diagnostik, 2001-2004 

BMBF, TSE-Diagnostik (Forschungsplattform), 2001-2006 

DFG, Zentrum für Molekularphysiologie des Gehirns, CMPB, 2002-2004 

DFG, TSE-Forschungskooperation, 2002-2004 

EU, CJD Markers, 2002-2005 

EU, SEEC-CJD, 2001-2004 

EU, QAMRIC, 1998-2001 

EU, CJD-Test, 1998-2001 

EU, EUROCJD, 1997-2000 und 2000-2003 

EU, PRIONET, 1997-2000 und 2000-2003 

WHO-Referenzlabor für Liquordiagnostik bei CJD, seit 2000 

RKI, Konsiliarlaboratorium für spongiforme Enzephalopathie (Klinische Diagnose und Epidemiologie), 

seit 1999 

M. Otto 

VerUm Stiftung, Untersuchung zur pathophysiologisch fundierten klinisch-chemischen Frühund 

Differentialdiagnostik dementieller Erkrankungen, 1997-1999 

Europäische Union, Diagnosis and Function of 14-3-3 Proteins in CJD (BMH4-CT98-6), 

1998 - 2002 

BMG, Labordiagnostische Verfahren zur Früherkennung der transmissiblen spongiformen 

Enzephalopathien (GZ: 325-4471-02/33), Konsiliarlabor, 1997 - 2004 

BMBF, Frühdiagnose transmissibler spongiformer Enzephalopathien durch Proteomanalyse, 

2002 - 2005 

BMBF, Follow-up and therapy study on patients with Creutzfeldt-Jakob disease, 2002 - 2005 

DFG, Proteomanalyse bei Neurodegenerativen Erkrankungen, dieses Projekt wird als Teilprojektes 

einer DFG-Förderung im Rahmen des Zentrums für Neurophysiologie des Gehirns 

(ZMPG) unterstützt (Sprecher: Prof. Dr. Richter), seit 2003 

Asta-Medica, Therapiestudie mit Flupirtin bei Patienten mit Creutzfeldt-Jakob Krankheit, 

1996 -2002 

Byk-Sangtec: Wertigkeit von S-100 beim Schlaganfall; Wertigkeit der S-100 Bestimmung bei 

Störung der Blut-Hirn-Schranke, seit 1996 



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Ferlemann K, Dr. med., Frühe prognostische Einschätzung des funktionellen Ergebnisses 

nach ischämischem Hirninfarkt der Arteria cerebri media; Entwicklung eines Prognosemodelles. 


Gerber J, Dr. med., Neuronale Zellschäden bei der experimentellen bakteriellen Meningitis 

und Möglichkeiten ihrer Beeinflussung durch antiinflammatorische Therapie. Dissertation 


Gräfe T, Dr. med., Kopf- und Nervenerkrankungen im Werk van Swietens (1700 - 1772). 


Kirchhof C, Dr. med., Molekulare und zellbiologische Aspekte der Follistatin-Expression in 

porcinen Endothelzellen der Aorta und zerebraler Kapillaren. Dissertation Universität Göttingen 


Metz M, Dr. med., Die Entwicklung von Autoantikörpern gegen intestinale alkalische Phosphatase 

bei Patienten mit Infektionen und erhöhter Entzündungsaktivität. Dissertation Universität 


Barchfeld S, Dr. med., Entwicklung eines Sandwich-ELISA; quantitative Untersuchungen zum 

Verhalten der Enzymkonzentration und -aktivität der Glutaminsynthetase im Kaninchenhirn 

bei Pneumokokkenmeningitis; Vergleich mit immunhistochemischen Daten. Dissertation 


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Gerhards J, Dr. med., Das Verhalten von Myoglobin an der Blut/Liquor-Schranke. Dissertation 


Heer C, Dr. med., Einfluss verschiedenartiger Antibiotika auf die Freisetzung bakterieller Teichon- 

und Lipoteichonsäuren bei der Anwendung gegen Streptococcus pneumoniae. Dissertation 


Heine H, Dr. med., Mortalität und Todesursachen bei MS im internationalen Vergleich am 

Beispiel Süd-Niedersachsen (Deutschland) und Hordaland (Norwegen). Dissertation Universität 


Krauß A, Dr. med., Was wird aus den „möglichen“ Fällen einer Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung? 


Lagemann A, Dr. med., Neurologische und neuropsychologische Symptome bei höhergradigen 

Veränderungen im Elektrolythaushalt. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Meisel S, Dr. med., Follistatin-mRNA-Nachweis in zerebralen Endothelzellen. Dissertation 


Mollenhauer B, Dr. med., Differentialdiagnosen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Dissertation 


Sadowski I, Dr. med., Liquorfiltration bei experimenteller Streptococcus-pneumoniae-Meningitis. 


Schneider O, Dr. med., Regulation der Follistatin-mRNA-Expression in porcinen Endothelzellkulturen 

durch bakterielle Bestandteile und das synthetische Glukokortikoid RU 28362. 


Stringaris A, Dr. med., Die Rolle von Trovafloxacin bei der Behandlung der experimentellen 

Pneumokokkenmeningitis am Kaninchen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Teut M, Dr. med., Altersbezogene Veränderungen der humoralen polyspezifischen Immunreaktion 

in Liquor und Serum junger Multiple-Sklerose-Patienten. Dissertation Universität 


Toppel S, Dr. med., Einfluss der Ernährungsform auf die Vitamin-C-Konzentration in Liquor 

und Serum neurologischer Intensivpatienten. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Ungefehr S, Dr. med., Die intrathekale polyspezifische und oligoklonale Immunreaktion 

bei Multipler Sklerose - Neuroimmunologische Reaktionsmuster -. Dissertation Universität 


Yushchenko M, Dr. med., Zusammenhang der Matrix-Metalloproteinase-9-Spiegel im Liquor 

cerebrospinalis mit der Zellzahl und der Blut-Liquor-Schrankenfunktion bei Patienten mit 

neurologischen Erkrankungen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Azeh I, Dr. med., Expression der Gelatinasen (MMP-2- und -9) bei Patienten mit verschiedenen 

neurologischen Erkrankungen und in einem tierexperimentellen Modell der bakteriellen 

Meningitis. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Elias B, Dr. med., Expression der messenger-RNA von Activin B in Endothelzellen: Beeinflussung 

durch Phorbol-12-myristat-13-acetat und Trans-Retinolsäure. Dissertation Universität 


Flachsbarth F, Dr. med., Auswirkung der Makrophagen-Depletion mittels Liposomen auf verschiedene 

Entzündungsparameter im Rahmen der experimentellen Pneumokokkenmeningitis. 


Göddecke M, Dr. med., Isolierung und Quantifizierung von Synaptophysin, einem integralen 

Membranprotein kleiner synaptischer Vesikel. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Henne S, Dr. med., Elektrophoretische Untersuchung der cerebralen Glutaminsynthetase bei 

experimenteller Meningitis. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Henze L, Dr. med., Produktion von Gelatinasen durch T-Lymphozyten unter Kulturbedingungen. 


JuxS, Dr. med., Erzeugung von Antikörpern gegen synthetische Peptide und die Erprobung 

ihrer Reaktionsfähigkeit mit Cholinacetyltransferase in verschiedenen Immunassays und 

in der Immunhistochemie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Koch K, Dr. med., Vergleich von Rifampicin und Ceftriaxon bei der Behandlung der experimentellen 

Pneumokokken-Meningitis. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Moshagen V, Dr. med., Expression der mRNA von Activin B in Endothelzellen: Beeinflussung 

durch Fetales Kälberserum, Forskolin, Transforming Growth Factor � und S. Pneumoniae. 


Olgemöller U, Dr. med., Untersuchung des Einflusses von Induktor und Inhibitor der zerebralen 

Glutaminsynthetase auf die neuronale Schädigung bei der experimentellen bakteriellen 

Meningitis. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Schmitz-Salue M, Dr. med., Quinupristin/Dalfopristin zur Behandlung der experimentellen 

Streptococcus-pneumoniae-Meningitis - Beeinflussung der entzündlichen Reaktion und 

Senkung der Konzentration der neuronenspezifischen Enolase im Vergleich zu Ceftriaxon. 


Abu-Aishah L, Dr. med., Eine longitudinale prospektive Studie zur pathogenetischen Bedeutung 

löslicher Adhäsionsmoleküle im peripheren Blut nach zerebraler Ischämie. Dissertation 


Adamus J, Dr. med., Gibt es neurologische oder psychiatrische Frühsymptome der Hashimoto-Enzephalopathie? 


Djukic M, Dr. med., Organotypische hippokampale Kulturen - ein Modell für Hirngewebsschäden 

bei Streptococcus-pneumoniae-Meningitis. Dissertation Universität Göttingen 


Ebert S, Dr. med., Follistatin bei der bakteriellen Meningitis - Untersuchungen von humanen 

Liquores und Gewebe aus einem Maus-Modell der experimentellen Pneumokokkenmeningitis. 


Jacobi C, Dr. med., Quantifizierung der intrathekalen Antikörpersynthese bei entzündlichen 

ZNS-Erkrankungen - Spezifische und polyspezifische Immunreaktion bei Herpes-simplex- 

Enzephalitis, subakuter sklerosierender Panenzephalitis und Multipler Sklerose. Dissertation 


Maier K, Dr. med., Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Gemifloxacin bei der Behandlung 

der experimentellen Pneumokokkenmeningitis am Kaninchenmodell. Dissertation 


Ragheb J, Dr. med., Die Rolle des Tumor-Nekrose-Faktors Alpha bei der Immunabwehr und 

Entzündungsreaktion nach Infektion mit Streptococcus pneumoniae. Dissertation Universität 



12.05.2000, „Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit als Modell für neurodegenerative Prozesse?“, 

Creutzfeldt-Jakob-Arbeitsgruppe, Göttingen 


Dr. med. Mathias v. Mering: Preis der Dr. Walter Freundlich und Luise Freundlich-Stiftung 

für die Arbeit „von Mering M, Wellmer A, Michel U, Bunkowski S, Tlustochowska A, Brück 

W, Kuhnt U, Nau R (2001) Transcriptional regulation of caspases in experimental pneumococcal 

meningitis, BRAIN PATHOL, 11: 282-295.“ 

Zerr I, et al: Vortragspreis der European Neurological Society, Tenth Meeting of the ENS, 

18.-22.6.2000, Jerusalem, Israel: „14-3-3 protein in neurological disorders“ 

Schröter A, Zerr I, et al: Posterpreis der European Neurological Society, Ninth Meeting of 

the ENS, 5.-9.06.1999, Mailand, Italien: „Magnetic resonance imaging (MRI) in Creutzfeldt-Jakob 

disease“ 


| Memberships and Activities in Scientific Boards andCommittees 

Prof. M. Bähr 

Mitglied des Editorial Boards: Journal of Neuroscience; Neuroforum, Neurodegenerative 

Diseases 

Mitglied des Vorstandes der Deutschen Neurowissenschaftlichen Gesellschaft 

Mitglied der Zentralen Ethikkommission für Stammzellforschung am RKI, Berlin 

Prof. K. Faßbender 

Mitglied des Editorial board: „Cerebrovascular diseases“ 

Prof. H. Prange 

Mitglied des wiss. Beirates der Zeitschrift „Aktuelle Neurologie“ 

Mitglied des UAW-Ausschusses der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (Sitz 

Köln) 

Regionalbeauftragter bei der Stiftung Deutsche Schlaganfallhilfe 

Interdisziplinäre Arbeitsgruppe „Qualitätssicherung in der Intensivmedizin“ 

Kommission „Leitlinien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 

Kommission Qualitätsstandards in der mikrobiologisch-infektiologischen Diagnostik: Infektionen 

des Zentralnervensystems; Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie. 

Task Force vCLK beim Robert-Koch-Institut: Die Varianten der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit 

(vCJK) – Epidemiologie, Erkennung, Diagnostik und Prävention unter besonderer Berücksichtigung 

der Risikominimierung einer iatrogenen Übertragung durch Medizinprodukte 

Interdisziplinäre Arbeitsgruppe Koma der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensivmedizin 

(DIVI) 

Prof. R. Nau 

Beirat Deutsche Gesellschaft für Neurologische Intensivmedizin 

PD I. Zerr 

EU: Working group „Blood-CJD Transmission“, Scientific Committee on Medicinal Products 

and Medical Devices (SCMPMD) 

EU: TSE Symposium Brüssel, EC Projekt-Koordinatoren, TSE Research symposium, CCAB, Brüssel, 

27.-28.10.1998: „What are the diagnostic and therapeutic strategies currently being 

developed?“ 

EU-Gutachter für TSE, Brüssel, Dezember 2000 

EU-Gutachter für Forschungsanträge, 5. Rahmenarbeitsprogramm: „Age-related illnesses 

and health problems“, Brüssel, März 2002 

„WHO consultation on diagnostic procedures for transmissible spongiform encephalopathies: 

need for reference reagents and reference panels“, Genf 22.-23.03.1999 (advisor) 

„WHO consultation on transmissible spongiform encephalopathies – epidemiology, diagnosis 

and prevention“, Bratislava, Slowakei, 21.-24.06.2000 (advisor) 

„WHO consultation on the revision of the vCJD case definition“, Edinburgh, 17.05.2001 (participant)

Mitglied der Arbeitsgruppe „Gesamtstrategie Blutversorgung angesichts vCJK“, Paul-Ehrlich-Institut 

Herausgebertätigkeit |Editorial Work 

Prange H, Bitsch A (Hg.) 

Infektionserkrankungen des Zentralnervensystems. Pathogenese, Diagnose und Therapie. 

Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 2001 

Notfallbuch Neurologie. Vom Syndrom zur Therapie. Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 2002 


EUPEAH (M. Bähr, R. Nau), 2002-2006 

EU, Koordinator: MANAD (K. Faßbender), 1999-2004 

EU, CJD Markers (I. Zerr), 2002-2005 

EU, SEEC-CJD (I. Zerr), 2001-2004 

EU, QAMRIC (I. Zerr), 1998-2001(I.Zerr) 

EU, CJD-Test (I. Zerr), 1998-2001(I.Zerr) 

EU, EUROCJD (I. Zerr), 1997-2000 und 2000-2003 

EU, PRIONET (I. Zerr), 1997-2000 und 2000-2003 

EU, Diagnosis and Function of 14-3-3 Proteins in CJD (BMH4-CT98-6) (M.Otto), 1997-2001 


Dr. Yang Liu (AG Faßbender) Zhejiang University, Hangzhon, China, 2002-2005 


Boehringer Ingelheim 


Serono GmbH, Unterschleißheim 

Biogen GmbH, Ismaning 

Bayer AG, Leverkusen 

Resonic Instruments AG, Ditzingen 


Dr. Paulo Koeberle, Alexander v. Humboldt Stiftung, seit 2001 (AG Bähr) 

Dr. med. Tobias Böttcher, Akademie für Naturforscher Leopoldina, 2000-2001 (AG Nau) 

Zerr I, Dorothea-Erxleben-Programm, 3/2001-2/2004 



Gerät für Kapillarelektrophorese (capillary electrophoresis), P/ACE TM MDQ, Beckman/Coulter 

Biacore R , Amersham 


403 7


Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG KLINISCHE NEUROPHYSIOLOGIE 

Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY 


Prof. Dr. med. Walter Paulus 


Paulus, Walter Prof. Dr. med. wpaulus@med.uni-goettingen.de 39-6650 

Trenkwalder, Claudia (bis 4/2003) Prof. Dr. med. – – 


Tergau, Frithjof Dr. med. ftergau@gwdg.de 39-8463 

Happe, Svenja Dr. med. shappe@gwdg.de 39-8453 


3 Extern induzierbare Neuroplastizität 

3 Parkinson-Syndrome und Bewegungsstörungen 

3 Epilepsie 


3 Externally Induced Neuroplasticity 

3 Parkinson Syndromes and Movement Disorders 

3 Epilepsy 

Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-396650 Fax: +49-551-398126 

mkurze@med.uni-goettingen.de www.neurologie.uni-goettingen.de/neurophysio.htm

3 406 



Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in Forschung, Lehre und Patientenversorgung. 

Es bestehen im Wesentlichen drei Forschungsschwerpunkte. 

Ein Forschungsschwerpunkt befasst 

sich mit extern induzierbarer Neuroplastizität, wobei sich die 

derzeitigen Forschungsansätze auf transkranielle Magnet- und 

Gleichstromstimulation beziehen. Das mittelfristige Ziel besteht 

darin, mit Hilfe dieser Verfahren Exzitabilitätsänderungen 

therapeutisch bei Erkrankungen zu nutzen, bei denen eine 

pathologische kortikale Erregbarkeit eine pathogenetische Rolle 

spielt, wie z.B. bei der Epilepsie, beim M. Parkinson oder bei 

chronischen Schmerzen. 

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt befasst sich mit Bewegungsstörungen 

im Allgemeinen sowie mit dem Parkinson- 

Syndrom und dem Restless-Legs-Syndrom im Speziellen. Methodisch 

werden hier vor allem Labormethoden, radiologische 

und nuklearmedizinische Bildgebung wie MRT und SPECT sowie 

die Polysomnographie genutzt. Außerdem werden experimentelle 

Therapieansätze mit embryonalen Stammzellen in 

Tiermodellen untersucht. Die Genetik des RLS stellt einen weiteren 

Forschungsinhalt dar. 

Zusätzlich betreibt die Abteilung den für das Land Niedersachsen 

einzigen Arbeitsbereich für prächirurgische Epilepsiediagnostik. 

Dies umfasst zum einen eine Spezialambulanz 

zur ambulanten Behandlung von schwer behandelbaren Epilepsien, 

zum anderen Überwachungsbetten zur prächirurgischen, 

zur non-invasiven und - in Zusammenarbeit mit der 

Neurochirurgischen Klinik - invasiven Intensivdiagnostik mit 

Langzeit-Video-EEG-Ableitung einschließlich Elektrokortikographie. 

Zur Frage der Operabilität von Patienten mit Epilepsie 

kommen in Zusammenarbeit mit anderen Abteilungen der Universität 

Göttingen radiologische, nuklearmedizinische sowie 

neuropsychologische Untersuchungsverfahren zur Anwendung. 

Aufbauend auf diese klinischen Bereiche umfassen wissenschaftliche 

Arbeiten dieser Arbeitsgruppe die Durchführungen 

von klinischen Prüfungen von Antiepileptika. Die Methoden 

der transkraniellen Magnetstimulation und auch der 

transkraniellen Gleichstromstimulation (s.o.) werden auf ihre 

Einsatzfähigkeit zur Therapie resistenter Epilepsiesyndrome 

untersucht, dabei werden zum einen tierexperimentelle Ansätze 

verfolgt, zum anderen wird im Rahmen multizentrischer 

deutschlandweiter Studien, die von der Abteilung koordiniert 

werden, der Einsatz dieser neuen Therapiemöglichkeiten 

untersucht. Außerdem sollen experimentelle Therapieansätze 

mit embryonalen Stammzellen im Epilepsie-Tiermodell verfolgt 

werden. 

Preface 

The Department of Clinical Neurophysiology has clinical, research 

and teaching responsibilities. In general, three main 

research foci exist. 

The first research focus deals with externally induced neuroplasticity, 

the main research approach for which is based on 

transcranial magnetic and direct current stimulation. The mid- 

dle-term objective here is to use changes in excitability obtained 

through this method for therapy with patients in whom 

cortical excitability plays a pathological role, as, for example, 

in epilepsy, Parkinson’s disease or in cases of chronic pain. 

Another research focus deals with movement disorders in 

general and Parkinsonian syndromes and the Restless Legs 

Syndrome in particular. The methodology encompasses laboratory 

methods, radiological and nuclear-medical imaging 

such as MRI and SPECT and polysomnography. Additionally, 

experimental therapeutical investigations with embryonic 

stem cells in animal models are performed. Another main research 

aspect is genetics in RLS. 

The Department of Clinical Neurophysiology is the only department 

in the Land of Lower Saxony carrying out pre-surgical 

epilepsy diagnostics. This includes, first of all, a special 

out-patient program for the care of difficult-to-treat epilepsies, 

and secondly, monitored beds for pre-surgical, non-invasive, 

as well as invasive intensive diagnostics with long-term video- 

EEG deduction, including electrocorticography - the latter in 

cooperation with the Neurosurgical Clinic. To address the question 

of operability of patients with epilepsy, we cooperate with 

other departments of the University of Göttingen to apply radiological, 

nuclear-medical and neurophysiological examination 

methods. Contributing to this clinical area, scientific work 

by this research group includes carrying out clinical testing 

of anti-epileptic drugs. The methods of transcranial magnetic 

stimulation and transcranial direct current stimulation (see 

above) are being investigated for their possible use as a substitute 

for drug therapy-resistant epilepsy syndromes. In pursuit 

of this, an approach using animal experimentation is being 

followed on the one hand, and on the other, the application 

of these new potential therapies are being studied as part 

of multi-centre, German-wide studies coordinated by this department. 

1. Extern induzierbare Neuroplastizität 

Transkranielle Magnetstimulation ermöglicht beim Menschen 

schmerzfrei kurze Stromflussimpulse im Hirngewebe durch die 

intakte Schädelkalotte hindurch auszulösen. Mit einem Einzelimpuls 

über dem motorischen Kortex kann man z.B. eine 

Muskelzuckung auslösen oder bei tonischer Muskelanspannung 

eine Innervationspause (sogenannte „silent period“) 

erzielen. Bei repetitiver Stimulation (rTMS) lassen sich Erregbarkeitsänderungen 

erzielen, die über die Stimulationsdauer 

hinaus anhalten. Hierbei bewirken hohe Stimulationsfrequenzen 

von >1 Hz eher eine Erregbarkeitszunahme, niedrige 

Stimulationsfrequenzen von < 1 Hz eher eine Erregbarkeitsabnahme. 

Die Nacheffekte sind derzeit eher kurz mit 

einer Dauer im Minutenbereich. Innerhalb der Patientenversorgung 

ist es das Ziel, längerfristige Veränderungen zu erzielen, 

um z.B. chronische Schmerzpatienten behandeln zu 

können. Hierzu wurde eine zweite Methode, die der transkraniellen 

Gleichstromstimulation (tDCS), eingeführt. Während 

bei rTMS Veränderungen über die pulsierte Stimulation und 

damit über Auslösen von Spikes erzielt werden, sind bei tDCS

Membranpotentialänderungen das primäre Ziel. Hierfür werden 

schwache Gleichströme durch die Kalotte appliziert, um 

das Ruhemembranpotential von kortikalen Neuronen entweder 

zu depolarisieren und damit die Zellen zu fazilitieren oder 

zu hyperpolarisieren und damit zu hemmen. Die bisherigen Experimente 

konnten zeigen, dass dieses möglich ist und dass 

die Nacheffektdauer der Stimulationsdauer proportional ist. 

Insbesondere konnten unter Natriumkanalblockade die bahnenden 

Nacheffekte selektiv unterdrückt werden. Die Kombination 

von rTMS und tDCS mit Neuropharmaka wird weitere selektive 

Auswirkungen auf die Cortexfunktion erlauben und wird 

ein Forschungsschwerpunkt der Abteilung in diesem Gebiet in 

den nächsten beiden Jahren sein. Parallel wird daran gearbeitet, 

auch durch rTMS Nacheffekte auf der Basis von Membranpotentialverschiebungen 

zu induzieren. Hierzu werden 

die physikalischen Stimulationseigenschaften modifiziert. 

Durch „asymmetrische“ Pulscharakteristika sollen bei rTMS 

die Nacheffekte in Amplitude und Dauer verbessert werden. 

1. Externally Induced Neuroplasticity 

Transcranial magnetic stimulation makes it possible to deliver 

short, painless, electric current impulses into brain tissue 

through the intact skullcap. With single-pulses over the motor 

cortex one can, for example, induce muscle contraction, 

or produce an innervation pause or so-called “silent period” 

in tonic muscle seizure. With repetitive stimulation (rTMS), 

changes in excitability lasting longer than the period of stimulation 

can be achieved, in which higher stimulation frequency 

of >1 Hz induces an increase in excitability and lower stimulation 

frequency causes a decrease in excitability. The after-effects 

are at present quite short, lasting around one minute. 

In the realm of patient care, our goal is to achieve longer-lasting 

changes in order to treat, for example, pain patients. For 

this purpose, a second method has been introduced, that of 

transcranial direct current stimulation (tDCS). While with rTMS, 

changes are achieved though pulsing stimulation and thus 

through activation of spikes, the primary objective with tDCS 

is to achieve changes in the membrane potential. For this purpose, 

a weak direct current is applied through the skull to 

either depolarize the resting membrane potential of cortical 

neurones and thus to facilitate the cellsor to hyperpolarize the 

resting membrane potential in order to inhibit them. Experiments 

performed so far show that this is possible and that 

the duration of after-effects is proportional to that of the stimulation. 

In particular, sodium channel blockade can be used 

to selectively suppress channelled after-effects. Combining 

rTMS and tDCS with neuroactive drugs will allow further selective 

effects on the cortex function and will become the research 

focus of the Department of Clinical Neurophysiology 

in this field in the next few years. In parallel, work will be carried 

out on the induction of after-effects on the basis of shifting 

membrane potential through rTMS. For this, the physical 

stimulation characteristics are modified. The aim will be to improve 

the amplitude and duration of rTMS after-effects through 

“asymmetric” pulse characteristics. 





Prof. Dr. David Brooks, Hammersmith Hospital, London, UK 

Prof. Dr. Helmut Buchner, Neurologische Klinik Recklinghausen 

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Neurologische Universitätsklinik Essen 

Prof. Dr. Jens Frahm, MPI für biophysikalische Chemie, MPI Göttingen 

Prof. Dr. Eberhard Fuchs, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen 

Prof. Grzegorz Hess, Ph.D, D.Sc., Dept. of Physiology, Krakow, Polen 

Prof. Hans-Peter Hoffmann, Ruhr-Universität Bochum 

Prof. Dr. Roger Lemon, Sobell Institue for Neurophysiology, UCL London, UK 

Prof. Dr. John Rothwell, Sobell Institute for Neurophysiology, UCL London, UK 

Drittmittelförderung |Funding 

DFG, Europäisches Graduiertenkolleg 632/ 1 „Neuroplasticity: From Molecules to Systems“, 

seit 2000, Koordination 

DFG, Einzelförderung „Transkranielle Gleichstromstimulation“, 2000-2002 

DFG, Einzelfördung „Monophasische versus biphasiche Magnetstimulation“, 2002-2004 

EU, Marie Curie Training Site „Transcranial Magnetic and Direct Current Stimulation“, 


VW Stiftung, Verbundprojekt „Neuroplasticity of Spatial Cognition“, 2001-2004, Koordination 

BMBF, „Dopamine producing cells in experimental models of Parkinson’s disease“, 2000- 

2004, Koordination 


Paulus W, Korinth S, Wischer S, Tergau F (1999) Differential inhibition of chromatic and achromatic 

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2. Parkinson-Syndrome und 

Bewegungsstörungen 

FP-CIT ([(123)I]-2 beta-carbomethoxy-3beta-(-4-iodophenyl)- 

N-(3-fluoropropyl)-nortropane) und IBZM-SPECT [(123J-(S)-2- 

Hydroxy-3-Jodo-&-Methoxy-N-((1-Ethyl-2-pirrolidinyl) Methyl) 

Benzamide))-(Single-Photon Emission Computed Tomography)] 

zur Darstellung der Dopamintransporter und -rezeptoren, 

der Low-dose-Apomorphintest und die differenzierte neuropsychologische 

Diagnostik werden in der Früh- und Differentialdiagnostik 

von Parkinson-Syndromen eingesetzt sowie deren 

Wertigkeit zur Diagnosesicherung überprüft. Zusätzlich 

407 7

3 408 



wird untersucht, in welchem Ausmaß nächtliche motorische 

Störungen mit der Neurodegeneration zusammenhängen. Ein 

weltweit erster Schlaffragebogen „PDSS“ (Parkinson’s Disease 

Sleep Scale) für Parkinson-Patienten wurde entwickelt und 

in Zusammenarbeit mit dem King’s College London validiert. 

Der diagnostische und therapeutische Einsatz von transkranieller 

Magnetstimulation bei Parkinson-Syndromen wird in 

Zusammenarbeit mit der AG TMS/tDCS (Transcranial Magnetic 

Stimulation/ transcranial Direct Current Stimulation) überprüft. 

Die Abteilung ist BMBF-gefördertes Regionalzentrum im Kompetenznetz 

M. Parkinson und nimmt an den jeweiligen Projekten 

zur Datenerfassung teil. Experimentelle Studien des 

M. Parkinson werden seit 2000 durchgeführt und sind auf die 

restaurative Therapie fokussiert. Ein Forschungsschwerpunkt, 

vom BMBF finanziert, beschäftigt sich mit der experimentellen 

Therapie von embryonalen Stammzellen, die zu dopaminergen 

Neuronen kultiviert und in Tiermodelle transplantiert werden, 

Kooperationspartner für Primatenmodelle ist das Deutsche 

Primatenzentrum. Hierbei etablierte die Abteilung das 

6-OHDA Parkinson Rattenmodell einschließlich der Verhaltenstestungen 

und untersucht die funktionelle Wirkung der dopaminergen 

Neurone, die aus murinen Stammzellen in der Abteilung 

Molekulare Zellbiologie des MPI für Biophysikalische 

Therapie hergestellt werden. Weiterhin werden immunologische 

Prozesse in Zusammenarbeit mit der Abteilung Immungenetik 

untersucht. Ein neuer Forschungszweig zum Thema 

mesenchymale humane Stammzellen und ihre Transplantation 

in das Parkinson-Modell wurde mit der Abteilung Hämatologie 

und Onkologie erarbeitet. Zahlreiche Therapiestudien zum 

Restless Legs Syndrom (RLS) werden in der Abteilung durchgeführt, 

meist als leitendes Zentrum. Gemeinsam mit der LMU 

München und der GSF erfolgt die genetische Untersuchung bei 

RLS. Eine Segregationsanalyse zeigte erstmals den Unterschied 

zwischen familiären und sporadischen RLS Patienten 

im Erkrankungsalter. Es konnte ein Lokus für RLS in einer großen 

bayerischen Familie detektiert werden (unveröffentlichte 

Daten) und es werden derzeit weitere molekulargenetische 

Eingrenzungen dieses Lokus durchgeführt. Der Einsatz von 

L-Dopa-Test, laborchemischer, neurophysiologischer und neuropsychologischer 

Diagnostik soll zur Diagnosesicherung und 

differentialdiagnostischen Klärung des RLS beitragen. In Kooperation 

mit München, Wien und London wurden nuklearmedizinische 

Untersuchungen bei idiopatischem RLS durchgeführt. 

Untersuchungen zu Diagnostik und Therapie des RLS 

im Kindesalter erfolgen in Zusammenarbeit mit der DGSM. Auf 

einem Workshop des NIH in Washington wurden neue Diagnosekriterien 

des RLS erarbeitet. Die AG-Leiterin ist Mitglied 

des Executive Committee des IRLSSG (International RLS Study 

Group) und an internationalen RLS Projekten leitend beteiligt. 

Epidemiologische Studien zum RLS werden in Zusammenarbeit 

mit der Universität Münster durchgeführt und 

haben zu einer Forschungsantragsstellung am NIH, Bethesda, 

USA, zu diesem Thema geführt. Seit Ende 2002 wird ein 

Rattenmodell zur Forschung dopaminerger Schlafstörungen 

etabliert und durch die Industrie gefördert. Ziel hierbei ist die 

Tag-Nachtrhythmik in Zusammenhang mit motorischen Störungen, 

z.B. dem RLS, und ihre pharmakologische Ansprechbarkeit 

zu untersuchen. 

2. Parkinson’s Syndromes and 

Movement Disorders 

FP-CIT- ([(123)I]-2 beta-carbomethoxy-3beta-(-4-iodophenyl)- 

N-(3-fluoropropyl)-nortropane) and IBZM-SPECT [(123J-(S)-2- 

Hydroxy-3-Jodo-&-Methoxy-N-((1-Ethyl-2-pirrolidinyl) Methyl) 

Benzamide))-(Single-Photon Emission Computed Tomography)] 

for the quantification of dopamine transporters and 

receptors, low-dose apomorphine testing and differentiated 

neuropsychological diagnostics for the early and differential 

diagnosis of Parkinson’s syndromes are applied and their value 

in determining diagnosis is evaluated. In addition, the extent 

to which nocturnal motor disturbances are linked to neurodegeneration 

is being investigated. The first sleep questionnaire 

worldwide for Parkinson’s patients was developed 

(PDSS; Parkinson’s Disease Sleep Scale) and validated in cooperation 

with King’s College London. Investigations on diagnostic 

and therapeutic application of transcranial magnetic 

stimulation to Parkinson’s syndromes are being carried out 

in cooperation with our TMS/tDCS (Transcranial magnetic stimulation/transcranial 

direct current stimulation) research group 

(AG TMS/tDCS). The Department of Clinical Neurophysiology 

is the BMBF-(German Federal Ministry of Edudcation and Research) 

supported regional center for a Parkinson information 

network and participates in its relevant projects for data 

acquisition. Experimental investigations of M. Parkinson have 

been carried out since 2000 and focus on restorative therapy. 

A main focus of research financed by the BMBF involves experimental 

therapy with embryonic stem cells, which are cultivated 

to dopaminergic neurons and transplanted into animal 

models; cooperation partner for primate models is the 

Deutsches Primatenzentrum (German Primate Center). The Department 

set up the 6-OHDA Parkinson rat model, which encompasses 

behavioural testing, and is investigating the functional 

effect of dopaminergic neurons developed from murine 

stem cells by the Department of Molecular Cell Biology at the 

Max Planck Institute for Biophysical Chemistry. Furthermore, 

immunological processes are being studied in cooperation 

with the Department of Immunogenetics. A new branch of research 

in the field of mesenchymal human stem cells and their 

transplantation into the Parkinson model was developed with 

the Department of Haematology and Oncology. Numerous therapy 

studies on Restless Legs Syndrome (RLS), many of which 

are headed by the Department of Clinical Neurophysiology, are 

carried out in this department. Genetic studies on RLS are being 

carried out in cooperation with the Ludwig-Maximilians- 

University in Munich and the GSF (Forschungszentrum für 

Umwelt und Gesundheit - German Research Center for Environment 

and Health). A segregation analysis has demonstrated 

for the first time the difference between familial and sporadic 

RLS patients at the age of disease onset. A locus for RLS 

in a large Bavarian family was found (unpublished data) and 

the further molecular-genetic limits of this locus are presently 

being defined. The use of L-Dopa-Tests, and chemical, neurophysiological 

and neuropsychological diagnostics should 

contribute towards the diagnosis and differential diagnostic 

clarification of RLS. Nuclear medicine investigations of idio-

pathic patients were performed in cooperation with Munich, 

Vienna and London. Investigations on the diagnostics and 

therapy of RLS in childhood are being carried out in cooperation 

with the DGSM (Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung 

und Schlafmedizin – German Society for Sleep Research and 

Sleep Medicine). At a workshop of the NIH (National Institutes 

of Health) in Washington, D.C., new diagnostic criteria for RLS 

were drawn up. The head of the RLS research group in Göttingen 

is a member of the Executive Committee of the IRLSSG (International 

RLS Study Group) and plays a leading role in international 

RLS projects. Epidemiological studies on RLS are 

being performed with the University of Münster and have led 

to a research application to the NIH, Bethesda, USA, on this 

topic. Since the end of 2002, a rat model for dopaminergic 

sleep disorders has been established and is supported by industry. 

The objective here is to investigate circadian rhythm 

in connection with motor disorders, for example RLS, and their 

responsiveness to drugs. 


Prof. Dr. med. Claudia Trenkwalder (bis 4/2003) 

Dr. med. Svenja Happe (seit 11/2002) 


Prof. W. Wuttke, Abteilung Klinische und experimentelle Endokrinologie, Universität Göttingen 

(Low-dose-Apomorphin-Test) 

PD J. Meller, Abteilung Nuklearmedizin, Universität Göttingen (SPECT) 

Prof. P. Gruss, PD A. Mansouri, MPI, Göttingen 

Prof. K. Tatsch, Klinik für Nuklearmedizin, LMU München (SPECT) 

Prof. W. Wurst, MPI, München 

Prof. Fuchs, PD G. Flügge, MPI, Göttingen 

Dr. J. Winkelmann, Gesellschaft für Strahlenforschung (GSF), München (Genetik, RLS) 

PD K. Berger, Zentrum für Epidemiologie und Sozialmedizin, Universität Münster (RLS und 

Parkinson Epidemiologie) 

Prof. J. Zeitlhofer, Neurologische Universitätsklinik, Wien, Österreich (SPECT, Motorik im 

Schlaf) 

Prof. Th. Gasser, Hertie-Stiftung für Hirnforschung (vormals Neurologie, Klinikum Großhadern, 

München), Universität Tübingen (RLS Genetik) 

Prof. D. Brooks, Cyclotron Unit, Imperial College School of Medicine, Hammersmith Hospital, 

London, UK (RLS, PET) 

Prof. R. Chaudhuri, King’s College, London, UK (PDSS; Schlaf und Parkinson) 


EU, Marie Curie Fellowship Stipendium, 2002-2005 

BMBF, Kompetenznetz Parkinson (Regionalzentrum, Leiter: W. Paulus), 1999-2002 und 


BMBF, Verbundprojekt:Forschungsverbund „Dopamin produzierende Zellen in experimentellen 

Modellen der Parkinson Erkrankung“ – Transplantation Dopamin produzierender Zellen 

und Verhaltensbeobachtung im Tiermodell der Parkinson Erkrankung (Projektleiterin: 

C. Trenkwalder), 2001-2004 

DFG, Graduiertenkolleg „Neuroplasticity – -From Molecules to Systems“, Projekt: PET bei 

RLS, S. v. Spiczak, 2002 

Industrieförderung durch diverse Firmen 


Freistellung, Forschungsförderungsprogramm 2001 (Dr. med. Svenja Happe), 




Schwarz J, Linke R, Kerner M, Mozley PD, Trenkwalder C, Gasser T, Tatsch K (2000) Striatal 

dopamine transporter binding assessed by [I-123]IPT and single photon emission computed 

tomography in patients with early Parkinson’s disease: implications for a preclinical 

diagnosis. ARCH NEUROL-CHICAGO, 57(2): 205-8. 


Friess E, Kuempfel T, Winkelmann J, Schmid D, Uhr M, Rupprecht R, Holsboer F, Trenkwalder 

C (2001) Increased growth hormone response to apomorphine in Parkinson disease compared 

with multiple system atrophy. ARCH NEUROL-CHICAGO, 58(2): 241-6. 

Baier PC, Winkelmann J, Hohne A, Lancel M, Trenkwalder C (2002) Assessment of spontaneously 

occurring periodic limb movements in sleep in the rat. J NEUROL SCI, 198(1-2): 

71-7. 

Chaudhuri KR, Pal S, DiMarco A, Whately-Smith C, Bridgman K, Mathew R, Pezzela FR, Forbes 

A, Hogl B, Trenkwalder C (2002) The Parkinson’s disease sleep scale: a new instrument 

for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson’s disease. J NEUROL NEU- 

ROSUR PS, 73(6): 629-35. 

Happe S, Trenkwalder C (2002) Movement disorders in sleep: Gilles de la Tourette syndrome, 

Huntington’s disease, and dystonia. SOMNOLOGIE, 6: 63-7. 

Hornyak M, Happe S, Trenkwalder C, Scholle S, Schlüter B, Kinkelbur J, and members of 

the study groups „movement disorders“ and „pediatrics“ of the German Sleep Society (2002) 

Restless legs syndrome in childhood: a consensus proposal for diagnostic criteria. SOM- 

NOLOGIE, 6: 133-7. 

Penzel T, Brandenburg U, Peter JH, Otto R, Hundemer HP, Lledo A, Wetter TC, Trenkwalder 

C (2002) A new design of a polysomnography-based multi-center treatment study for the 

restless legs syndrome. CLIN NEUROPHYSIOL, 113(4): 571-8. 

Sommer M, Kamm T, Tergau F, Ulm G, Paulus W (2002) Repetitive paired-pulse transcranial 

magnetic stimulation affects corticospinal excitability and finger tapping in Parkinson’s 

disease. CLIN NEUROPHYSIOL, 113(6): 944-50. 

Tribl GG, Asenbaum S, Klosch G, Mayer K, Bonelli RM, Auff E, Zeitlhofer J, Happe S (2002) 

Normal IPT and IBZM SPECT in drug naive and levodopa-treated idiopathic restless legs 

syndrome. NEUROLOGY, 59(4): 649-50. 

Winkelmann J, Muller-Myhsok B, Wittchen HU, Hock B, Prager M, Pfister H, Strohle A, Eisensehr 

I, Dichgans M, Gasser T, Trenkwalder C (2002) Complex segregation analysis of restless 

legs syndrome provides evidence for an autosomal dominant mode of inheritance in 

early age at onset families. ANN NEUROL, 52(3): 297-302. 

3. Epilepsie 

Ca. 600.000 Patienten in Deutschland leiden an einer pharmakoresistenten 

fokalen Epilepsie. Bisher besteht für diese 

Patienten nur die Hoffnung in der Entwicklung neuer Pharmaka 

oder in einem epilepsiechirurgischen Eingriff. Für einen 

erfolgreichen und nebenwirkungsarmen Eingriff werden 

notwendige neurophysiologische Untersuchungen in einem 

multidisziplinären Setting mit Ergänzung durch neuroradiologische, 

nuklearmedizinische, neuropsychologische sowie 

neurochirurgische Verfahren durchgeführt. Nicht-medikamentöse 

alternative Therapien zum operativen Vorgehen sind 

bisher nicht absehbar oder ihre Wirksamkeit ist, wie z.B. bei 

der Vagusnervstimulation, umstritten. Epileptogenes Gewebe 

zeichnet sich fast immer durch gestörte inhibitorische Mechanismen 

aus. In eigenen Untersuchungen wird die Wirksamkeit 

bereits etablierter und neu entwickelter Antiepileptika 

auf die kortikale Exzitabilität beim Menschen mit Methoden 

der transkraniellen Doppelstimulation untersucht. Es werden 

die repetitive transkranielle Magnetstimualtion (rTMS) und 

die transkranielle Gleichstromstiumlation (tDCS) als nicht-invasive 

Stimulationsverfahren auf Ihre Wirksamkeit zur Induktion 

plastischer kortikaler Exzitabilitätsänderungen zur Normalisierung 

der bei Epilepsie-Patienten fehlenden Inhibition 

oder übermäßigen Fazilitation untersucht. Dabei werden die 

zugrundeliegenden Mechanismen an Tiermodellen in Zusammenarbeit 

mit der Arbeitsgruppe von Prof. Löscher, Tierärztliche 

Hochschule Hannover, untersucht. Erste erfolgreiche 

Therapiestudien am Menschen sind von der Arbeitsgruppe publiziert 

worden. Derzeit werden weitere, z.T. deutschlandweit 

durchgeführte Studien von der Arbeitsgruppe koordiniert, um 

die optimalen Stimulationsparameter der TMS und der tDCS 

zu ermitteln. 

409 7

3 410 



3. Epilepsy 

Some 600,000 patients in Germany suffer from drug therapyresistant 

focal epilepsy. Until now, the only hope for such patients 

has been the development of new pharmaceutical treatments 

or epilepsy surgery. Neurophysiological examinations 

necessary for a successful operation with few side-effects are 

carried out in a multidiscipinary setting, reinforced by neurological, 

nuclear medical, neuropsychological and neurosurgical 

methods. Non-medication therapies as an alternative to 

operative procedures are not foreseeable at present, or their 

effectiveness is disputed, as in the case of vagus nerve stimulation. 

Epileptogenic tissue is almost always characterised by 

disturbed inhibitory mechanisms. In our studies, previously 

established and newly developed anti-epileptic drugs are 

being investigated for their influence on cortical excitability 

in humans in connection with transcranial double stimulation 

methods. As non-invasive methods, repetitive transcranial 

magnetic stimulation (rTMS) and trancranial direct current 

stimulation are being studied for their effacy in inducing plastic 

cortical excitability changes for the normalisation of lacking 

inhibition or excessive facilitation in epilepsy patients. The underlying 

mechanisms for this are under investigation in animal 

models, in cooperation with the research group of Prof. Löscher, 

of the Tierärztliche Hochschule Hannover (Veterinary College, 

Hanover). The first successful therapy studies on humans 

have been published by the research group. At present, further 

studies coordinated by this group – including some Germanwide 

studies – are being carried out to determine the optimal 

stimulation parameters of TMS and tDCS. 


Dr. med. Frithjof Tergau 


Dr. J. Meller, Abteilung Nuklearmedizin, Universität Göttingen 

Prof. Buchfelder, Abteilung Neurochirurgie, Universität Göttingen 

Prof. Rittmeyer, Abteilung Neuroradiologie, Universität Göttingen 

Dipl.-Psych S. Wolf, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen 

Prof. B.J. Steinhoff, Epilepsiezentrum Kehl, Kehl-Kork 

Prof. F. Rosenow, Arbeitsgruppe Epileptologie, Neurologische Universitätsklinik Marburg 

Prof. W. Löscher, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Tierärztliche Hochschule, Hannover 

Prof. J. Rothwell, MRC, The National Hospital of Neurology, London, UK 


EU, Marie Curie Training Site, Transcranial Magnetic and Direct Current Stimulation, 2002- 

2005 

DFG, Graduiertenkolleg „Neuroplasticity – From Molecules to Systems“, 2000-2006 

Fa. Medtronic, Düsseldorf, seit 2000 

Industrieförderung 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001 (Dr. F. Tergau) 


Tergau F, Naumann U, Paulus W, Steinhoff BJ (1999) Low-frequency repetitive transcranial 

magnetic stimulation improves intractable epilepsy. LANCET, 353(9171): 2209. 

Liebetanz D, Nitsche MA, Tergau F, Paulus W (2002) Pharmacological approach to the mechanisms 

of transcranial DC-stimulation-induced after-effects ofhuman motor cortex excitability. 

BRAIN, 125(Pt 10): 2238-47. 

Nitsche MA, Liebetanz D, Tergau F, Paulus W (2002) [Modulation of cortical excitability by 

transcranial direct current stimulation]. NERVENARZT, 73(4): 332-5. 

Reis J, Tergau F, Hamer HM, Muller HH, Knake S, Fritsch B, Oertel WH, Rosenow F (2002) 

Topiramate selectively decreases intracortical excitability in human motor cortex. EPILEPSIA 

OCT, 43(10): 1149-56. 

Sommer M, Lang N, Tergau F, Paulus W (2002) Neuronal tissue polarization induced by repetitive 

transcranial magnetic stimulation? NEUROREPORT, 13(6): 809-11. 

Sommer M, Wu T, Tergau F, Paulus W (2002) Intra- and interindividual variability of motor 

responses to repetitive transcranial magnetic stimulation. CLIN NEUROPHYSIOL, 113(2): 

265-9. 



Ziemann U, Exzitabilität des menschlichen Motorkortex unter Exposition mit Neuropharmaka 

und bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen: Nicht-invasive Messungen 

mittels transkranieller Magnetstimulation. Habilitation Universität Göttingen 1999. 



Doberenz C, Dr. med., Sonographische Flussvolumenbestimmung bei Patienten mit arteriosklerotischen 

Karotisobstruktionen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Heinemeyer O, Dr. med., Darstellung und Referenzwertermittlung der Durchmesser von Extremitätennerven 

und Vergleich zu Patienten mit hereditärer motorisch-sensorischer Neuropathie 

Typ 1 (HMSN 1): Eine Untersuchung mittels Sonographie. Dissertation Universität 


Höllge J, Dr. med., Einflüsse erschöpfender und nicht erschöpfender, aerober und anaerober 

Belastungen auf die kortikospinale Leitung: eine Magnetstimulationsstudie. Dissertation 


Kurth C, Dr. med., Automatische Erkennung epilepsietypischer und anfallstypischer EEG- 

Muster im Rahmen des prächirurgischen Video-EEG-Monitorings pharmakoresistenter Epilepsiepatienten 

durch eine Kohonen Feature Map. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Scheel A, Dr. med., Myosonographie in der Diagnostikvon Faszikulationen - eine Studie über 

172 Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Freudenthaler N, Dr. med., Neurophysiologische Methoden zur Früherfassung neurodegenerativer 

retinaler Prozesse in vivo. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Gruber V, Dr. med. dent., Auswirkungen medikamentöser antiepileptischer Therapie auf 

die visuelle Wahrnehmung von Patienten mit Epilepsien. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Hildebrandt J, Dr. med., Demonstration von fazilitatorischer I-Wellen-Interaktion mit Hilfe 

der transkraniellen magnetischen Doppelstimulation - Eine nicht-invasive Methode zur Messung 

von Exzitabilität im Motorkortex des Menschen -. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Lönnecker S, Dr. med., Differenzierte Effekte auf die Exzitabilität des humanen Motorkortex 

durch verschiedene Antiepileptika und Äthanol - Eine neurophysiologische Untersuchung 

mittels transkranieller Magnetstimulation. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Schwennicke A, Dr. med., Klinische, elektromyographische und sonographische Befunde 

bei fokalen Neuropathien. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Wenzel S, Dr. med., Muskelsonographischer und oberflächenelektromyographischer Nachweis 

von Faszikulationen bei Gesunden und bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen. 


Altmann M, Dr. med., Visuelle Inkrementschwellen zur Erfassung der dopaminergen retinalen 

Neurotransmission beim M. Parkinson und unter Neuroleptikatherapie. Dissertation 


Bargfrede M, Dr. med., Die quantitative sonographische Erfassung von peripheren Neuropathien 

im Vergleich mit klinischen und elektromyographischen Ergebnissen. Dissertation 


Harder T, Dr. med., Altersassoziierte Skelettmuskelatrophie, Gesamtkörperfettgehalt und 

Serumlipidstatus: Eine Querschnittsuntersuchung bei 67 Sportlerinnen und Sportlern. Dissertation 


Wenderhold W, Dr. med., Vergleichende Untersuchung der autonomen Innervation der Arme 

mittels sympathischer Hautreaktion und cw-Doppler-Ultraschall. Dissertation Universität 


Demmer I, Dr. med., Die Induktion transienter Skotome mittels transkranieller Magnetstimulation 

über dem visuellen Kortex bei gesunden Probanden. Dissertation Universität Göttingen 


Glatting M, Dr. med., Sensitivität und Spezifität der Elektronenzephalographie in der Diagnostik 

der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Dissertation Universität Göttingen 2002.


11.-14.06.2003, 2nd International Symposium on Transcranial Magnetic Stimulation and 

Direct Current Stimulation, Satellite Symposium of the German Neuroscience Meeting, DFG 

and DGKN, Göttingen 


Michael Nitsche, Alois Kornmüller Preis der Deutschen Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie, 

2001 



Deutsche Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie, 

Internationale Federation forClinical Neurophysiology 

Movement Disorder Society 

Deutsche Gesellschaft für Neurologie 

American Academy of Neurology 



Siehe oben, vor allem Koordination Europäisches Graduiertenkolleg 632/1 (DFG), First project 

period 01.09.00-31.08.03 


EU Marie Curie Training Site, Host Fellowship Contract No. HPMT-CT-2001.00413 (s.o.), Project 

period: 01.02.02 – 31.01.05 


Scholarships - Europäisches Graduiertenkolleg 632/1 

(Sprecher: Walter Paulus) Projektleiter in Klammern 

Anja-Karina Fischer (01.10.00-31.12.00; 01.12.02 – 31.03.03) (Prof. Dr. Fuchs; Prof. Dr. 

Paulus) 

Stephan Henning (1.2.03-31.8.03) (Prof. Dr. Paulus) 

Ekkard Hewer (01.10.00-31.12.00) (Prof. Dr. Paulus) 

Cornelia Klein (1.4.01-30.9.01) (Prof. Dr. Paulus) 

Nicolas Lang (1.12.00-31.8.01) (Prof. Dr. Paulus) 

David Liebetanz (1.9.00-31.8.01) (Prof. Dr. Paulus) 

Maren Nitsche (1.3.01-31.08.01) (Prof. Dr. Paulus) 

Jan Schindehütte (01.10.00-30.4.01) (Prof. Dr. Paulus) 

Keneuoe Thinyane (01.10.01 – 31.08.03) (Prof. Dr. Paulus, Prof. Dr. Fuchs) 

Sarah von Spiczak (01.10.00-31.12.00 + 01.08.01 – 31.07.02) (PD. Dr. Trenkwalder) 

Marie Curie Fellowships 

Agniezka Zahorodna, Polish Academy of Sciences, Kraków, Poland (01.05.02-31.10.02) 

Orsolya Bártfai, P_CS Medical University, Hungary (01.07.02-31.12.02) 

Michaela Jakoubkova, Charles University, Prague, Czech Rep. (01.07.02-31.12.02) 

Zsigmond Tamás Kinsces, Univ. of Szeged, Hungary (01.12.02-30.06.03) 


Patentanmeldung „Transcranielle Gleichstromstimulation“, Prof. Paulus, Anmeldedatum 

2000 


411 7


Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROCHIRURGIE 

Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROSURGERY 


Prof. Dr. med. Michael Buchfelder (seit 01.04.2002) 

Prof. Dr. med. Jürgen Jansen (kommissarischer Leiter 01.04.2001-31.03.2002) 

PD Dr. med. Herbert Kolenda (kommissarischer Leiter 01.10.1999-31.03.2001) 

Prof. Dr. med. Evangelos Markakis (Abteilungsdirektor 01.01.1998-30.09.1999) 


Buchfelder, Michael Prof. Dr. med. nchisekr@med.uni-goettingen.de 39-6033 

Jansen, Jürgen Prof. Dr. med. hjjansen@med.uni-goettingen.de 39-6036 

Ludwig, Hans-Christoph PD Dr. med. hludwig@gwdg.de 39-8741 

Verheggen, Raphaela PD Dr. med. raphaela.verheggen@med.uni-goettingen.de 39-8789 

Mursch, Kay (bis 6/2001) PD Dr. med. – 036458-51300 

Behnke-Mursch, Juliane (bis 12/1999) Prof. Dr. med. – 036458-51300 


Halatsch, Marc Dr. med. halatsch@med.uni-goettingen.de 39-8464 


3 Neuroonkologie 

3 Neurotraumatologie und Neuromonitoring 

3 Pharmakologie des zentral-nervösen Gefäßsystems 

3 Zervikogener Kopfschmerz 


3 Neurooncology 

3 Neurotraumatology and Neuromonitoring 

3 Pharmacology of the Cerebral Vessels 

3 Cervicogenic Headache 


nchisekr@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/nchi/

3 414 Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROCHIRURGIE Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROSURGERY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie umfassen 

die klinische Versorgung im Großraum Südniedersachsen 

sowie Forschung und Lehre. Die Schwerpunkte der Klinik 

sind Hirntumoroperationen (Neuronavigation, Stereotaxie), 

Operationen degenerativer und vaskulärer Prozesse, des Weiteren 

seit Frühjahr 2002 insbesondere die Chirurgie an der Hypophyse 

sowie von Tumoren der Mittellinie. Ferner hat die pädiatrische 

Neurochirurgie mit einem großen Einzugsgebiet einen 

besonderen Stellenwert. Die Klinik führt im Jahr ca. 2.000 

Operationen durch und behandelt etwa 2.000 stationäre und 

4.000-5.000 ambulante Patienten. Im wissenschaftlichen Forschungslabor 

wird mit Methoden der Molekularbiologie, Zellkultur 

und Elektronenmikroskopie an vier großen Schwerpunkten 

gearbeitet. Diese liegen im Bereich der Neuroonkologie, 

Neurotraumatologie, der Pharmakologie der Gefäße des 

Zentralen Nervensystems und dem cervikogenen Kopfschmerz. 

Preface 

The Division of Neurosurgery has responsibilities in clinical services, 

teaching and research. The foci of the clinic centre on 

operative procedures, in which brain tumours (neuronavigation, 

stereotactic procedures), degenerative diseases and vascular 

processes are treated. Since early 2002, the surgery on 

the pituitary and tumours of the midline and scull base are one 

of the main foci. A further focus is paediatric neurosurgery. 

About 2,000 operative procedures are performed per year and 

approximately 2,000 inpatients and between 4,000 and 5,000 

outpatients are treated. In the research department of the clinic, 

several groups work with cell culture- and molecularbiological 

methods. The department also avails of electronmicroscopic 

facilities. The main topics of scientific research are 

neurooncology, neurotraumatology, pharmacology of the cerebral 

vessels and cervicogenic headache. 

1. Neuroonkologie 

Die experimentelle neuroonkologische Forschungsaktivität der 

Abteilung richtet sich schwerpunktmäßig auf die molekularund 

zellbiologischen Grundlagen des Glioblastoms (WHO 

Grad IV) und der Hirnmetastasen. 

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) als Zielmolekül 

experimenteller Therapien für das Glioblastoma multiforme 

(GBM) 

Im GBM ist die Aktivität EGFR-abhängiger Signalwege infolge 

Genamplifikation, Überexpression, auto- respektive parakriner 

Ligandenstimulation oder konstitutiver mutationaler Rezeptoraktivierung 

(�EGFR) häufig gesteigert. Da diese funktionellen 

und strukturellen Alterationen des EGFR mit gesteigerter 

zellulärer Proliferation und Tumorigenität, apoptotischer 

Resistenz und schlechter Prognose einhergehen, wurden in unserem 

Labor verschiedene experimentelle Therapiestrategien 

(einschließlich Tyrosinkinase (TK)-Inhibitoren und Ribozymen) 

evaluiert oder entwickelt, im Rahmen derer Teile des EGFR oder 

seiner messenger (m)RNA als spezifische Zielmoleküle fungieren. 

Durch retrovirusvermittelten intrazellulären Transfer eines 

anti-�EGFR-Ribozyms konnte die �EGFR-Expression und die 

Ausprägung des �EGFR-assoziierten Phänotyps in humanen 

GBM-Zellen spezifisch und effizient inhibiert werden. Diese 

Strategie stellt somit einen möglicherweise aussichtsreichen 

gentherapeutischen Ansatz für eine molekular definierte GBM- 

Untergruppe dar. 

Andere Arbeiten mit einem experimentellen EGFR-TK-Inhibitor 

zeigten unter in vitro-Bedingungen, dass die verwendete 

Substanz therapeutisches Potential gegenüber GBM-Zelllinien 

im Bereich oder unterhalb der bei Patienten erreichbaren 

durchschnittlichen minimalen Plasmakonzentration besitzt. 

Insgesamt war die Suppression der Tumorigenität ein stärkerer 

Effekt als die Inhibition der Proliferation, eine Beobachtung, 

die das vorwiegende therapeutische Potential dieser Substanz 

eher im Bereich der Rezidivprophylaxe nach makroskopisch 

vollständiger Tumorentfernung als im Bereich der primär 

zytostatischen Therapie solider Tumore nahelegt. 

Hypoxieregulation 

Eine weitere neuroonkologische Schwerpunktsetzung ist die 

Untersuchung der metabolischen Situation in Astrozytomen 

und Glioblastomen und die Korrelation mit der Expression von 

angiogenen Zytokinen und NO. Die angiogenen Zytokine und 

NO sichern den Gliomen sowohl bei Proliferation als auch bei 

Migration Überlebensvorteile durch ihre Hypoxieregulation 

und modulieren den Grad des perifokalen Oedems. Aus diesem 

Grund wird nach den übergeordneten Regulativen der beteiligten 

Signalwege gesucht, die proliferative und migratorische 

Impulse integrieren. 

Einer der Schrittmacher des migratorischen Zellpools ist die 

Angiogenese sowie die Expression und Aktivierung des parakrinen 

Liganden-Rezeptoren Systems NO/VEGF-VEGF-R. An 

mehr als 500 Gliom-Resektaten korrelierte die Expression von 

iNOS II morphologisch – mittels der in Situ-Hybridisierung – 

und statistisch mit der Präsenz von Panmakrophagen. Die Expression 

von NO-synthetisierenden Enzymen steigt mit der 

Häufigkeit der Kapillarpräsenz und mit Zytokinen, die eine 

Membranintegration (PYK, FAK) vermitteln. Diese Arbeiten erlauben 

die genauere Differenzierung von Gliomen in ihren migratorischen 

und proliferativen Eigenschaften. 

1. Neurooncology 

The research focus of neurooncology deals with main topics of 

the genetic and cytological basis of growth and migration in 

glioblastoma and brain metastases. 

The epidermal growth factor receptor (EGFR) as a molecular 

target of experimental therapies in glioblastoma multiforme 

(GBM) 

In GBM, the expression and/or function of the EGFR is frequently 

altered, due to gene amplification, overexpression, 

auto- or paracrine ligand stimulation, or constitutive activa-

tion. Since these functional and structural alterations have 

been strongly implicated in increased cellular proliferation and 

tumorigenesis, decreased apoptosis, and poor prognosis, our 

laboratory has developed or evaluated several strategies, including 

ribozymes and tyrosine kinase (TK) inhibitors, to ultimately 

intercept cellular effects mediated by quantitatively 

and qualitatively aberrant EGFR. 

Our findings indicate that an anti-�EGFR ribozyme is capable 

of specifically inhibiting the expression of �EGFR and 

reversing the �EGFR-associated malignant phenotype of GBM 

cells. This strategy may constitute a promising gene therapeutic 

approach for a molecularly defined subgroup of GBM. 

In a different set of experiments, we have shown that a 

novel experimental EGFR-TK inhibitor possesses therapeutic 

potential against GBM cell lines in vitro, at or below the average 

minimal steady-state plasma concentration achievable 

in humans. Overall, suppression of anchorage-independent 

growth displayed a stronger effect than inhibition of proliferation, 

suggesting that this TK inhibitor may have a potential 

therapeutic role in preventing or delaying recurrences after 

gross total resection of GBM, rather than having cytostatic effects 

on established tumours. 

Regulation of tumour-hypoxia 

Another neurooncological focus is the investigation of the 

metabolic situation in astrocytomas and glioblastomas and its 

correlation to the expression of angiogenic cytokines and NO. 

The angiogenic cytokines as well as NO mediate survival advantages 

of gleoma during proliferation and migration by regulating 

hypoxia and modulating the degree of perifocal edema. 

For this reason, we seek upstream regulators of these signalling 

pathways which integrate proliferative and migratory 

impulses. One pace maker of the migratory cell pool is represented 

by angeogenesis as well as expression and activation 

of the paracrial ligand receptor system NO/VEGF-R. In more 

than 500 glioma specimens, the expression of iNOS II correlated 

morphologically – by methods of in situ hybridisation 

as well as statistically – to the presence of macrophages. It was 

shown that the expression of NO liberating enzymes increases 

with the occurrence of capillaries and with cytokines which 

integrate membrane functions by PYK and FAK. 

These works allow the more precise differentiation of 

gliomas according to their migratory and proliferatory properties. 


PD Dr. med. H.C. Ludwig 

Dr. med. M. Halatsch 


T. Ohnuma, MD, PhD, Division of Neoplastic Diseases, Mount Sinai Medical Center, One Gustave 

L. Levy Place, New York, NY 10029, USA 

PD Dr. Thomas Efferth, Virtueller Campus Rheinland-Pfalz, Mainz 

Prof. Dr. E. Gebhart, Institut für Humangenetik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen- 

Nürnberg 


Wilhelm Sander-Stiftung, NO-induziertes Perifokalödem, Infiltrationsverhalten und Tumorprogression 

menschlicher Glioblastome, 1996-1999 





Ludwig HC, Rausch S, Schallock K, Markakis E (1999) Expression of CD 73 (ecto-5’-nucleotidase) 

in 165 glioblastomas by immunohistochemistry and electronmicroscopic histochemistry. 

ANTICANCER RES, 19(3A): 1747-52. 

Halatsch ME, Schmidt U, Botefur IC, Holland JF, Ohnuma T (2000) Marked inhibition of glioblastoma 

target cell tumorigenicity in vitro by retrovirus-mediated transfer of a hairpin ribozyme 

against deletion-mutant epidermal growth factor receptor messenger RNA. J NEURO- 

SURG, 92(2): 297-305. 

Ludwig HC, Akhavan-Shigari R, Rausch S, Schallock K, Quentin C, Bockermann V, Kolenda 

H (2000) Expression of focal adhesion kinase (p125 FAK) and proline-rich tyrosine kinase 

2 (PYK2/CAKb) in cerebral metastases, correlation with VEGF-R-, ecNOS III-labelling and 

morphometric data. ANTICANCER RES, 20(3A): 1419-24. 

Ludwig HC, Ahkavan-Shigari R, Rausch S, Schallock K, Quentin C, Ziegler D, Bockermann V, 

Markakis E (2000) Oedema extension in cerebral metastasis and correlation with the expression 

of nitric oxide synthase isozymes (NOS I-III). ANTICANCER RES, 20(1A): 305-10. 

Ludwig HC, Feiz-Erfan I, Bockermann V, Behnke-Mursch J, Schallock K, Markakis E (2000) 

Expression of nitric oxide synthase isozymes (NOS I-III) by immunohistochemistry and DNA in 

situ hybridization. Correlation with macrophage presence, vascular endothelial growth factor 

(VEGF) and oedema volumetric data in 220 glioblastomas. ANTICANCER RES, 20(1A): 299-304. 

Halatsch ME (2001) Selected ribozyme-mediated inhibition of deletion-mutant epidermal 

growth factor receptor mRNA expression in human cancers - can a war be won by killing 

the messenger? SIGNAL, 2(2): 12-6. 

Halatsch ME, Schmidt U, Botefur IC, Holland JF, Ohnuma T (2001) Overexpression of deletionmutant 

epidermal growth factor receptor is associated with altered genotoxic stress-provoked 

p53 mRNA induction in a human glioblastoma cell line. ANTICANCER RES, 21(1A): 189-95. 

2. Neurotraumatologie und Neuromonitoring 

Durch die hohe Zahl an neurotraumatologischen Patienten und 

die interdisziplinäre intensivmedizinische Betreuung der Patienten 

hat sich ein weiterer Forschungschwerpunkt im Bereich 

der Neurotraumatologie herausgebildet. 

Die Phase der anhaltenden Bewusstlosigkeit nach einem 

Schädel Hirn Trauma erfordert Methoden, die neben dem intrakraniellen 

Druck den Grad des Hirnödems, der zerebralen 

Hyperämie, die Redox- und metabolische Situation des ZNS 

einschätzen und überwachen lassen. Auch in der Therapiephase 

der Hypervolämie, Hämodilution und Hypertension („triple 

H“) wird ein Monitoring der Erfolgsparameter angestrebt, 

da während des anhaltenden Komas keine sicheren klinischneurologischen 

Parameter generiert werden können. Die Dopplersonographie 

des arteriellen und venösen Systems, die invasive 

Perfusionsmessung mit der Xenon- oder Argon-Methode, 

die Gewebe-pO2-Messung und die online-Mikrodialyse 

sind Methoden, deren Integration zum multimodalen Monitoring 

die genannten Parameter für die Therapiesteuerung am 

Bett geeignet machen. Daneben sind experimentelle Ansätze 

zur online Messung der intrakraniellen Compliance durch 

Volumen-Provokation (BIPAP-Beatmung) Gegenstand des Forschungsschwerpunktes. 

2. Neurotraumatology and Neuromonitoring 

Due to the high number of patients with traumatic brain injury 

and the interdisciplinary intensive care of these patients, 

a further research focus in the area of Neurotraumatology has 

evolved during recent years. 

The coma phase following cranial brain trauma calls for 

methods which assess and monitor the grade of the cerebral 

415 7


edema, the cerebral hyperemia and the redox and metabolic 

situation of the ZNS, as well as the intracranial pressure. During 

this period and during the therapeutic procedures of hypervolaemia, 

haemodilution and hypertension (“triple H”), 

surrogate indicators of the neurological status must be monitored, 

since clinical parametersare absent during coma. Duplex 

sonography of the arteries and veins of the brain, invasive 

measurements like Argon/Xenon-perfusion, level of brain ptO2 

as well as metabolic monitoring by on-line microdialysis represent 

methods the integration of which into multimodal monitoring 

render the mentioned parameters suitable for guidance 

of therapy. Moreover, approaches to measure intracranial compliance 

during volume challenge induced by BIPAP-ventilation 

represent a research focus. 


PD Dr. med. HC Ludwig 

PD Dr. med. K. Mursch 


Dr. med. A. Timmermann, Zentrum Anästhesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin, Universität 

Göttingen 


Lang JK, Ludwig HC, Mursch K, Zimmerer B, Markakis E (1999) Elevated cerebral perfusion 

pressure and low colloid osmotic pressure as a risk factor for subdural space-occupying 

hygromas? SURG NEUROL, 52(6): 630-7. 

Buhre W, Weyland A, Buhre K, Kazmaier S, Mursch K, Schmidt M, Sydow M, Sonntag H (2000) 

Effects of the sitting position on the distribution of blood volume in patients undergoing neurosurgical 

procedures. BRIT J ANAESTH, 84(3): 354-7. 

Ludwig HC, Klingler M, Timmermann A, Weyland W, Mursch K, Reparon C, Markakis E (2000) 

The influence of airway pressure changes on intracranial pressure (ICP) and the blood flow 

velocity in the middle cerebral artery (VMCA). ANASTH INTENSIV NOTF, 35(3): 141-5. 

Mursch K, Bransi A, Vatter H, Herrendorf G, Behnke-Mursch J, Kolenda H (2000) Blood flow 

velocities in middle cerebral artery branches after subarachnoid hemorrhage. J NEUROI- 

MAGING, 10(3): 157-61. 

Mursch K (2001) Ultrasonography. J NEUROSURG, 94(4): 689. 

Mursch K, Wachter A, Radke K, Buhre W, Al-Sufi S, Munzel U, Behnke-Mursch J, Kolenda H 

(2001) Blood flow velocities in the basal vein after subarachnoid haemorrhage. A prospective 

study using transcranial duplex sonography. ACTA NEUROCHIR, 143(8): 793-9; discussion 

799-800. 

3. Pharmakologie des zentral-nervösen 

Gefäßsystems 

Untersuchungen an menschlichen Koronararterien bestätigen 

die Beteiligung von unterschiedlichen Serotonin-Rezeptoren 

-5-HT1B und 5-HT2A - bei der 5-HT induzierten Kontraktion. Dabei 

gelangte man zu folgenden Resultaten: 

3 Es gibt erhebliche individuelle d.h. patientenabhängige 

Unterschiede hinsichtlich der Reaktion menschlicher Koronararterien 

auf Serotoninagonisten bzw. -antagonisten. 

3 Durch ein entsprechendes experimentelles Design – (Untersuchung 

des hemmenden Effektes von Ketanserin in 

Gegenwart hoher Serotoninkonzentrationen) – gelingt eine 

differenzierte Untersuchung der durch unterschiedliche 

5-HT-Rezeptoren hervorgerufenen Effekte. 

Experimentelle Untersuchungen an menschlichen Temporalarterien 

zeigten, dass die Serotonin-induzierte Kontraktion variabel 

und in einem unterschiedlichen Ausmaß sowohl durch 

5-HT1B-, als auch 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Dieser 

Befund ist u.a. von pathophysiologischer Relevanz, weil bei 

einigen Migränepatienten nach Gabe von Sumatriptan 

(Imigran ® ) pectanginöse Beschwerden, ventrikuläre Tachyarrhythmien, 

Myokardinfarkt und Herzstillstand auftraten (Curtin 

et al., 1992; Ottervanger et al., 1993; Kelly, 1995). Von 

Göthert et al. wurde eine sogenannte Cys-124-Variante des 

menschlichen 5-HT1B -Rezeptor mittels molekularbiologischer 

Untersuchungen charakterisiert, die durch eine 2-3-fach höhere 

Affinität z. B. für 5-HT, 5-CT, Sumatriptan (Price et al., 

1997) aufweist. 

Die erhöhte Anspechbarkeit Cys-124 Variante des humanen 

(h) 5-HT1B -Rezeptors auf Serotoninagonisten bzw. -antagonisten 

{Nöthen et al. (1994), Brüss et al. (1998)} konnte 

mittels Ligandbindungsstudien bestätigt werden. Die Relevanz 

dieser Befunde kann pharmakologisch-funktionell durch den 

Nachweis einer erhöhten Ansprechbarkeit von Temporalarterien 

auf 5-HT und Sumatriptan - und Bestätigung einer Cys 124- 

Variante des h 5-HT1B-Rezeptors erfolgen. 

Zielparameter 

3 Ermittlung der EC50 von 5-HT und Sumatriptan 

3 Bestimmung der EC50 von Ketanserin und SB 224289 

(5-HT1B Rezeptorantagonist) 

3 Untersuchung der Effekte selektiver 5-HT1B-/5-HT1D- sowie 

5HT4- und 5-HT7-Rezeptorantagonisten (SB 224289, BRL 

15572, GR 113808 und SB 269970) 

3 rechnerische Analyse der über 5-HT1B- bzw. 5-HT2A-Rezeptoren 

vermittelten Vasokonstriktion 

3 Korrelation der experimentell-pharmakologischen Ergebnisse 

mit den Resultaten der molekularbiologischen Untersuchungen 

(Analyse der DNA Expression mittels PCR; 

Durchführung der Ligand-Bindungsstudien, Institut für 

Pharmakologie, Bonn) 

3 Untersuchungen von humanen splice variants an menschlichen 

Okzipialarterien (5-HT4- und 5-HT7-Rezeptoren; Cardiovascular 

Research Centre and Institute for Surgical Research 

University of Oslo) 

3. Pharamocology of Cerebral Vessels 

Investigations on human coronary arteries encourage the presumption 

that the 5-HT evoked contractions are caused by 5- 

HT1B- und 5-HT2A receptors. Thus, the following conclusions 

were drawn: 

3 There are significant individual i.e. patient-dependent differences 

concerning the reaction of human coronary arteries 

to Serotonin agonists or antagonists 

3 A special experimental design (investigation of effects of 

Ketanserin in the presence of high concentrations of Serotonin; 

a so-called surmountable) enabled us to differentiate 

between a the different 5-HAT receptor mediated effects. 

Experimental investigations on human temporal arteries 

demonstrated that the Serotonin-induced contraction can 

occure to a different degree and variably to 5-HT1B- und 5-HT2A

eceptors. The latter finding is extremely relevant and might 

explain the pharmacogenetic differences and the incidence of 

side effects (myocardial infarction, ventricular arrhythmia, 

angina pectoris). Via molecular biological techniques, Göthert 

and co-workers were able to characterise a so-called Cys-124variant 

of the human 5-HT1B -receptor exhibiting a two to threefold 

higher affinity for 5-HT, 5-CT or Sumatriptan. 

Recently, Bruss and co-workers could demonstrate that the 

Phe-124-Cys mutation modifies the pharmacological properties 

of the h5-HT1B receptor. 

The present study was designed to correlate the findings of 

ligand binding studies, detailed analysis of DNA-expression 

and the measurement of second messenger formation (Department 

of Pharmacology, Bonn) with the results of pharmacological 

experiments obtained on human temporal and occipital 

arteries. 

Therefore, we decided to investigate the following criteria: 

3 Calculation of the EC50 for 5-HT and Sumatriptan 

3 Investigation of the effects of selective 5-HT1B-/5-HT1D- as 

well as 5-HT4 - and 5-HT7- antagonists (SB 224289, BRL 

15572, GR 113808 und SB 269970) upon the 5-HT induced 

contraction on human temporal and occipital arteries 

3 The study of human splice variants (5-HT4 - und 5-HT7) of 

human occipital arteries (Cardiovascular Research Centre 

and Institute for Surgical Research University of Oslo) 

3 Analysis of the underlying mechanism causing the 5-hydroxytryptamine 

induced relaxation on human occipital arteries 


PD Dr. med. Raphaela Verheggen 


Prof. Dr. AJ Kaumann, Physiological Laboratory, University of Cambridge, UK 

Prof. Dr. FO Levy, MD, PhD, MSD Cardiovascular Research Center and Institute for Surgical Research 

University of Oslo; The National Hospital – Rikshospitalet; Oslo, Norwegen 

Prof. Dr. M. Göthert und PD Dr. M. Brüss, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität 

Bonn (gemeinsame Kooperation; Teilprojekt A2 SFB400 Antragsteller: Prof. Dr. M. 

Göthert, PD Dr. M. Brüss) 


Verheggen R (2000) Untersuchung der an der 5-HT-induzierten Kontraktion beteiligten Serotoninrezeptoren 

bei menschlichen Temporalarterien. Shaker Verlag, Aachen 

Verheggen R, Bumann K, Kaumann AJ (2002) BIBN4096BS is a potent competitive antagonist 

of the relaxant effects of alpha-CGRP on human temporal artery: comparison with 

CGRP(8-37). BRIT J PHARMACOL, 136(1): 120-6. 

4. Zervikogener Kopfschmerz 

Untersuchungen zum zervikogenen Kopfschmerz weisen auf 

die Pathogenese wie auch auf chirurgische Möglichkeiten der 

Behandlung des chronischen zervikogenen Kopfschmerzes 

hin. Die operative Therapie führt bei Patienten, die unter therapieresistenten 

chronischen zervikogenen Kopfschmerzen 

leiden, in etwa 80 % zur Beschwerdefreiheit. Als Auslösemechanismen 

werden vaskuläre oder Narben bedingte 

Kompression und Irritation oberer zervikaler Nervenwurzeln 

wie auch durch Bandscheibenprotrusion und Retrospondylo- 


sen bedingte Irritation des zervikalen Duralsackes dargestellt. 

Neben der ausführlichen Anamnese und klinischen Untersuchung 

haben sich an Nervenwurzel oder um Duralsack applizierte 

Lokalanästhetika für die Diagnostik sowohl bei der 

Lokalisation als auch zur Bestätigung des zervikogen Auslösemechanismus 

des Kopfschmerzes als sehr hilfreich erwiesen. 

Derartige Lokalanästhesien geben somit auch Auskunft 

über das postoperative Ergebnis. Abhängig von Art und Lokalisation 

des Auslösemechanismus des zervikogenen Kopfschmerzes 

werden die operativen Maßnahmen gewählt (Ganglionektomie, 

ventrale oder dorsale Dekompression des zervikalen 

Thekalsackes). Klinische prospektive Studien bestätigen 

sowohl sehr gute Kurzzeit- wie auch Langzeitergebnisse. 

4. Cervicogenic Headache 

The main subject of investigation was to investigate pathogenesis 

of Cervicogenic Headache (CeH), as well as the surgical 

treatment of patients suffering from long-lasting severe 

CeH and who were non-responsive to physical or drug therapy. 

Different diagnostic procedures and their significance in 

determining the advisability of surgery are examined. Trigger 

mechanisms evoking CeH (vascular or scar tissue compression 

of upper nerve roots, degenerative changes of the cervical 

spine with dura-compression caused by disc protrusion and 

retrospondylosis) were described. Dependent on the different 

triggermechanisms of CeH, different surgical techniques are 

evaluated to be effective for the treatment of CeH. Studies were 

performed to determine the clinical outcome and the long term 

results following different decompressive operations. About 

80% of our surgically treated patients suffering from long-lasting 

CeH were relieved of pain or showed improvement in the 

long term follow-up period (> 3 years). The recurrence of degenerative 

alterations with new irritation from pain-conducting 

structures is thought to be responsible for the recurrence 

of headache in about 20% of patients operated on. Further surgical 

approaches were effective for these patients. 


Prof. Dr. med. J. Jansen 


Cervicognic headache international study group: 

O. Sjaastad, MD PhD, Trondheim, Norway 

H. van Suijlekom, MD PhD, Maastricht, The Netherlands 

G. Bono, MD PhD, Pavia, Italy 

M. Berger, MD PhD, Innsbruck, Austria 

M. Vincent, MD PhD, Rio de Janeiro, Brazil 

H. Blume, MD PhD, Sioux City, USA 

K. Schellas, MD, St. Louis Park, USA 

M. Anthony, MD PhD, Sydney, Australia 


Jansen J (2000) Surgical treatment of non-responsive cervicogenic headache. CLIN EXP RHEU- 

MATOL, 18 (2 Suppl. 19): S67-70. 

417 7




Verheggen R, Untersuchung der an der 5-HT-induzierten Kontraktion beteiligten Serotoninrezeptoren 

bei menschlichen Temporalarterien. Habilitation Universität Göttingen 1999. 

Ludwig HC, Die Expression der Stickstoffoxid generierenden Isoenzyme in Astrozytomen 

(WHO Grad I-III) und Glioblastomen und die Modulation von Proliferation, Migration und 

Tumorprogression. Habilitation Universität Göttingen 2001. 

Mursch K, Untersuchungen zur Anwendung der transkraniellen Sonografie und der transkraniellen 

farbkodierten Duplexsonografie während der Therapie akuter neurochirurgischer 

Krankheitsbilder. Habilitation Universität Göttingen 2001. 



Sharifi A, Dr. med. dent., Langzeiterfahrungen mit der retroganglionären Glycerin-Rhizotomie 

in der Behandlung der idiopathischen Trigeminusneuralgie unter besonderer Berücksichtigung 

von differentialdiagnostischen Aspekten. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Dörffling C, Dr. med., Die Behandlung chronischer Schmerzen mit elektrischer Neurostimulation 

- Transkutane elektrische Neurostimulation (TENS), Spinal Cord Stimulation (SCS) 

und Deep Brain Stimulation (DBS) -. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Bantin F, Dr. med., Charakterisierung der serotonin-induzierten Kontraktion an menschlichen 

Temporalarterien unter Verwendung der 5-HT - Agonisten Sumatriptan und SK&F 103829 

und der 5-HT - Antagonisten Ketanserin und Methiothepin. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Feiz-Erfan I, Dr. med., Über die immunhistochemische Expression der Stickstoffmonoxid Synthasen 

in humanen Glioblastomen und ihre Korrelation mit morphometrischen Daten. Dissertation 


Schaefer M, Dr. med., Die Bedeutung trigeminusevozierter Potentiale in der Diagnostik 

und Differentialdiagnostik der idiopathischen und symptomatischen Trigeminusneuralgie 

und des atypischen Gesichtsschmerzes. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Wachter A, Dr. med., Einsatz der transkraniellen farbkodierten Duplexsonographie zur Messung 

der venösen Blutflussgeschwindigkeit bei Patienten nach Subarachnoidalblutung. Dissertation 


Hohmeister-Berger D, Dr. med., Verlauf der aneurysmatischen SAB - Eine vergleichende 

retrospektive Untersuchung zweier Behandlungsgruppen der neurochirurgischen Klinik der 

Universität Göttingen aus den Jahren 1980 - 1985 und 1991 - 1996. Dissertation Universität 


Müller C, Dr. med., Untersuchung der venösen Blutflussgeschwindigkeit unter Einsatz der 

transkraniellen farbkodierten Duplexsonographie bei Patienten nach Schädel-Hirn-Trauma. 


Rausch S, Dr. med., Expression von Proteinkinase C und Ekto-5’-Nukleotidase (CD73) in 

humanen Glioblastomen - Korrelation mit der Proliferation, Migration und Invasion. Dissertation 




T. Ohnuma, MD, PhD, Division of Neoplastic Diseases, Mount Sinai Medical Center, One Gustave 

L. Levy Place, New York, USA 

PD Dr. Thomas Efferth, Virtueller Campus Rheinland-Pfalz, Mainz 

Prof. Dr. E. Gebhart, Institut für Humangenetik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen- 

Nürnberg, 

Prof. Dr. AJ Kaumann, Physiological Laboratory, University of Cambridge, UK 

Prof. Dr. FO Levy MD, PhD, MSD Cardiovascular Research Centre and Institute for Surgical 

Research, University of Oslo; The National Hospital – Rikshospitalet; Oslo, Norwegen 

Cervicognic headache international study group (s. Forschungsschwerpunkt 4) 


21.-23.06.2002, Tagung der Cervicognic headache international study group”, Ausrichter 

Prof. Dr. J. Jansen, Göttingen 


Firma LISA Laser OHG, Katlenburg (Entwicklung eines neuen Medizinlasers)

Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE 

Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY 


Prof. Dr. med. Eckart Rüther 

Schwerpunktprofessur Psychopathologie und Neuropsychologie 

Special Professorship Psychopathology and Neuropsychology 

Prof. Dr. rer. nat. Eva Irle 


Rüther, Eckart Prof. Dr. med. eruethe@gwdg.de 39-6601 

Ehrenreich, Hannelore (bis 8/2002) Prof. Dr. med. Dr. med. vet. ehrenreich@em.mpg.de – 

Hüther, Gerald Prof. Dr. rer. nat. ghuethe@gwdg.de 39-6601 

Bandelow, Borwin Prof. Dr. med. Borwin.Bandelow@medizin.uni-goettingen.de 39-6607 

Müller, Peter Prof. Dr. med. pmuelle1@gwdg.de 39-6641 

Irle, Eva Prof. Dr. rer. nat. eirle@gwdg.de 39-8950 

Poser, Wolfgang Prof. Dr. med. wposer@gwdg.de 39-6677 

Pudel, Volker Prof. Dr.med. volker@pudel.de 39-6741 

Stoppe, Gabriela Prof. Dr. med. gstoppe@gwdg.de – 

Havemann-Reinecke, Ulla PD Dr. med., Dr. rer. nat. uhavema@gwdg.de 39-6672 


Cohrs, Stefan Dr. med. scohrs@gwdg.de – 

Rodenbeck, Andrea Dr. rer. nat. – 39-6601 

Degner, Detlef Dr. med. ddegner@gwdg.de 39-6612 

Weniger, Godehard Dr. med. gwenige@gwdg.de 39-6624 


3 Angstforschung 

3 Neurobiologie 

3 Schlafmedizin 

3 Schizophrenie / Sozialpsychiatrie 

3 Suchtmedizin 

3 Ernährungspsychologie 

Schwerpunktprofessur Psychopathologie und 

Neuropsychologie 

3 Kognitive Informationsverarbeitung und Cerebraler 

Cortex 


3 Anxiety Research 

3 Neurobiology 

3 Sleep Medicine 

3 Schizophrenia / Social Psychiatry 

3 Addiction Medicine 

3 Nutrition Psychology 

Special Professorship Psychopathology and 

Neuropsychology 

3 Cognitive Information Processing and Cerebral 

Cortex 

von-Siebold-Straße 5 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6610 /-6601 Fax: +49-551-39-2798 /-9337 

eruethe@gwdg.de www.gwdg.de/~ukyp/

3 420 



Einleitung 

Die Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie ist zuständig für 

Krankenversorgung, Forschung und Lehre. 

Die wissenschaftliche Tätigkeit der Abteilung umfasst ein 

weites Spektrum von psychiatrischen Krankheitsbildern: 

klinische und neurobiologische Erforschung der Angsterkrankungen, 

klinische, neurobiologische und neuropsychologische 

Untersuchungen von Demenzerkrankungen, klinische Erforschung 

von Schlafstörungen und neuen Therapien, sozialpsychiatrische 

Untersuchungen bei Schizophrenen, Untersuchungen 

neuer Therapien bei Alkohol- und Substanzabhängigkeit 

sowie klinische Erforschung von Essstörungen wie 

Adipositas. 

Preface 

The Department of Psychiatry and Psychotherapy has responsibilities 

in the areas of medical care, research and education. 

The scientific interest of the department covers a wide range 

of psychiatric disorders, including clinical and neurobiological 

research of anxiety disorders, clinical, neurobiological and 

neuropsychological research of dementia, clinical research in 

the treatment of sleep disorders, social psychiatric research in 

schizophrenia, investigation of new treatment strategies in alcohol 

and substance abuse and clinical research in eating disorders, 

such as adipositas. 

1. Angstforschung 

Neue Behandlungen für Angststörungen 

Panik- und Agoraphobieskala: Es wurde die weltweit erste 

Messskala für Panikstörung entwickelt, die international Anerkennung 

gefunden hat und in zahlreichen internationalen 

Multicenterstudien angewendet wurde. 

Clomipramin vs. Ausdauertraining vs. Placebo bei Panikstörung: 

Hilft Sport gegen Angst? Joggen war signifikant wirksamer 

als Placebo; das Medikament Clomipramin war jedoch 

noch wirksamer als Sport. In einer Nachfolgestudie wird die 

Kombinierbarkeit Paroxetin/Placebo kombiniert mit Ausdauertraining/psychologisches 

Placebo untersucht. 

Untersuchung neuer Behandlungsprinzipien bei Angststörungen 

in klinischen Doppelblindstudien: Moclobemid (reversibler 

MAO-A-Hemmer) bei Sozialer Angststörung; Onasetant 

(NK3-Antagonist) bei Panikstörung; Sertralin vs. Paroxetin 

(selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) bei Panikstörung; 

Paroxetin bei Sozialer Angststörung; Pregabalin (Modulator 

der Alpha-2-Delta-Untereinheit der Kalziumkanäle) bei 

Panikstörung. 

Neurobiologische Grundlagen der Angststörungen 

Untersuchung der HPA-(hypothalamus-pituitary-adrenal)-Achse 

bei Patienten mit Panikstörung: Speicheluntersuchung während 

einer Panikattacke; Stresshormone im Urin bei Panikstörung; 

24-Stunden-Verlauf der Cortisolwerte bei Panikstörung. 

Einfluss der Schwangerschaft und Postpartum-Periode auf 

den Verlauf einer Panikstörung: Panikpatientinnen stellten 

während der Schwangerschaft eine Besserung ihrer Panikstörung 

fest. Kurz nach der Geburt kam es dagegen zu einer Verschlechterung, 

die mit dem Abfall der Hormonwerte zusammenfiel. 

Panikstörung und Epilepsie: Patienten, die gleichzeitig Panikattacken 

und epileptische Anfälle haben, haben häufig einen 

Focus im Temporallappen. 

Psychosoziale Ursachen der Angststörungen 

Einfluss frühkindlicher Traumata auf Panikstörung, sozialer 

Angststörung und emotional instabiler Persönlichkeitsstörung 

(Borderline-Störung): Obwohl immer wieder behauptet wurde, 

dass frühkindliche Traumata psychiatrische Erkrankungen auslösen, 

wurde diese Fragestellung bisher nicht methodologisch 

reliabel untersucht. Es zeigte sich, dass bei allen Erkrankungen, 

vor allem bei der Borderline-Störung, Traumata wie Trennung 

von den Eltern oder sexueller Missbrauch, gehäuft auftreten. 

Es zeigte sich aber auch, dass familiäre psychiatrische 

Erkrankungen einen noch größeren Einfluss haben und somit 

Hinweise auf eine genetische Mitverursachung bestehen. 

Frühkindliche Traumata und Separationsangst: Wenn Panikpatienten 

in der Kindheit gehäuft Trennungsängste hatten, 

liegt das daran, dass sie auch gehäuft tatsächlich von ihren 

Eltern getrennt wurden? Paradoxerweise lautet die Antwort 

nein; beide Phänomena sind voneinander unabhängig – ein 

Hinweis, dass nicht nur psychosoziale, sondern auch biologische 

Einflüsse die Genese der Angsterkrankung mitbestimmen. 

1. Anxiety Research 

New treatment strategies in treating anxiety disorders 

Panic and Agoraphobia Scale: The Panic and Agoraphobia 

Scale, the first ever measuring scale for panic disorder, was 

developed. This instrument has been accepted worldwide and 

has been used in many international multi-centre trials. 

Clomipramine vs. exercise vs. placebo in panic disorder: 

is exercise effective in treating panic disorder? Jogging proved 

to be significantly more effective than a placebo; however, 

clomipramine was even more effective than exercise. In a consecutive 

study, combination treatment (Paroxetine/placebo 

vs. exercise/psychological placebo) was investigated. 

Examinations in double-blind trials with new treatment options 

for the treatment of anxiety disorders: moclobemide (reversible 

MAO-A inhibitor) in social anxiety disorder; onasetant 

(NK3 antagonist) in panic disorder; sertraline vs. paroxetine 

(selective serotonin-reuptake inhibitor) in panic disorder; 

paroxetine in social anxiety disorder; pregabaline (modulator 

of the alpha-2-delta-subunit of calcium channels) in panic 

disorder. 

Neurobiological basis of the anxiety disorders 

The HPA-(hypothalamus-pituitary-adrenal)axis in panic disorder 

was investigated: salivary cortisol during panic attacks; 

urinary stress hormones in panic disorder; 24-hour profile

of cortisol in panic disorder. In this subsequent study, the 

24-hour profile of cortisol in panic disorder was measured. A 

significant difference to healthy controls could mainly be 

demonstrated during the night-time. 

Influence of pregnancy and post-partum period on the 

course of panic disorder: in panic patients, an improvement of 

the anxiety disorder during pregnancy was demonstrated. During 

the postpartum period, there was a deterioration, coinciding 

with a drop in the hormonal values. 

Panic disorder and epilepsy: patients suffering from panic 

attacks and epilepsy often have a focus in their left temporal 

lobe. 

Psychosocial origins of the anxiety disorders 

Impact of early childhood traumatisation in panic disorder, social 

anxiety disorder, and borderline personality disorder: although 

it is a widespread opinion that psychiatric disorders 

are caused by early childhood traumatisation, this subject has 

not yet been reliably methodically investigated. A large group 

of patients with panic disorder, social anxiety disorder, and 

borderline personality disorder were compared with a healthy 

control group in initial tests. It was demonstrated that in all 

of these disorders, in particular in borderline personality disorder, 

traumatic events, such as separation from parents or 

sexual abuse, were more frequent. However, familial psychiatric 

disorders had a greater influence, giving evidence for a 

genetic contribution in these disorders. 

Early trauma and separation anxiety: when panic patients 

frequently displayed separation anxiety during childhood, is 

this because they had more actual separation experiences? 

Paradoxically, the answer is no. Both phenomena are independent. 

This provides evidence that not only psychosocial, 

but also biological influences may cause anxiety disorders. 


Prof. Dr. B. Bandelow 


Hisunoby Kaiya, MD, University of Tokyo, Japan 

Hüray Eidaner, MD, Dokuz Eylul Universität, Izmir, Türkei 

v. Starcevic, MD, University of New Mexico, USA 

v. Starcevic, MD, Universität Belgrad, Jugoslawien 

Dan J Stein, MD, Stellenbosch-Universität, Kapstadt, Südafrika 


Hoffman-La Roche, Basel, Soziale Phobie: Moclobemid v. Placebo, 2000-2001 

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obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders. WORLD J BIOL PSYCHIATRY, 3(4): 

171-99. 

2. Neurobiologie 

Die Forschungsaktivitäten der Arbeitsgruppe für neurobiologisch-psychiatrische 

Grundlagenforschung konzentrieren sich 

auf die Untersuchung entwicklungsneurobiologischer Phänomene 

(Vulnerabilität, Neuroplastizität, Neurodegeneration), 

auf die Aufklärung der Wirkungsmechanismen psychopharmakologischer 

Behandlungen (monoaminerge Systeme) und 

der Auswirkungen emotionaler Reaktionen (Angst, Stress) 

sowie auf die Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren 

(Demenzdiagnostik, Stressdiagnostik). Zur Bearbeitung dieser 

Fragestellungen werden klinische Untersuchungen, tierexperimentelle 

Modelle, Zell- und Gewebekulturen sowie neurochemische 

und molekularbiologische Verfahren eingesetzt. 

Besonders hervorzuheben sind die mit diesem interdisziplinären, 

multimodalen Ansatz gewonnenen Erkenntnisse über 

die Modulation der Ausreifung und der Funktion monoaminerger 

Systeme durch psychosoziale Faktoren und psychopharmakologische 

Behandlungen. 

Neurochemische Demenzdiagnostik 

Ein Schwerpunkt dieser interdisziplinär arbeitenden Gruppe 

liegt in der neurochemischen Differentialdiagnose neurodegenerativer 

Erkrankungen. Wir gehen dabei so vor, dass wir mit 

proteomischem Methoden zunächst potentielle Marker im 

Liquor detektieren. Diese Marker werden zunächst charakterisiert 

und dann auf ihre differentialdiagnostische und pathophysiologische 

Relevanz mit verschiedenen Techniken hin 

untersucht. Modellhaft haben wir uns zunächst auf die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit 

konzentriert. Diese Methoden verwenden 

wir nun aber auch bei der Alzheimer-Erkrankung, der Lewy- 

Body-Demenz sowie bei Schlaganfall. 

Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Untersuchung der Prozessierung 

des Amyloid-Precursor-Proteins (APP). Mit einem 

in der Arbeitgruppe entwickeltem Verfahren (Prof. Jens Wiltfang, 

jetzt Erlangen, und Dr. Hermann Esselmann) ist es möglich, 

neben den bekannten Fragmenten des APP zusätzlich 

Fragmente nachzuweisen und zu quantifizieren. 

421 7

3 422 



2. Neurobiology 

The interdisciplinary study group for basic neurobiologic-psychiaric 

research concentrates on the investigation of neurodevelopmental 

aspects of psychiatric disorders (vulnerability, 

neuroplasticity, neurodegeneration), on the identification 

of the therapeutic mechanisms of psychopharmacologicaltreatments 

(monoaminergic systems), at the consequences 

of emotional reactions (anxiety, stress-response) and on the 

elaboration of novel diagnostic procedures (biochemical markers 

of dementia and stress). In all these studies, a combination 

of various approaches is applied: clinical investigations, 

animal models, cell- and tissue cultures, neurochemical and 

molecular biological techniques. This multi-model approach 

is currently applied successfully in studies on the modulation 

of the maturation and function of monoaminergic systems by 

psychosocial factors and/or psychopharmacologic treatments. 

Neurochemical diagnosis of dementia 

The neurochemical differentialdiagnosis of neurodegenerative 

disease represents one focus of our interdisciplinary group. 

Using a proteomic approach, we attempt to detect potential 

markers in cerebrospinal fluid. These markers are characterised 

and furtherinvestigated with regard to their differential-diagnostic 

and pathophysiological relevance. As a model, 

we first concentrated on the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob 

disease. We now also use these methods for the 

diagnosis of Alzheimer’s disease, Lewy-body disease and for 

stroke. 

A further focus of our group is an investigation of amyloidprecursor 

processing (APP). Using a method established in our 

group (Prof. Jens Wiltfang, now University of Erlangen, and Dr 

Hermann Esselmann), we are able to detect and to quantify 

further APP fragments. 


Prof. Dr. Gerald Hüther 

PD Dr. Markus Otto (Abteilung Neurologie) 


Prof. Jens Wiltfang, Psychiatrische Klinik, Erlangen 

Dr. Michael Beekes, Robert-Koch-Institut, Berlin 

Dr. Michael Baier, Robert-Koch-Institut, Berlin 

Prof. Adriano Aguzzi, Neuropathologie, ETH, Zürich, Schweiz 

Prof. Alastair Aitken, Department of Biological Science, Edinburgh, UK 

Prof. John Collinge, Queens Square, London, UK 


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3. Schlafmedizin 

Im Schlafmedizinischen Zentrum werden die Mechanismen der 

Schlaf-Wach-Regulation und deren Pathophysiologie bei Gesunden 

und Patienten mit Schlaf-Wach-Störungen verschiedener 

Genese untersucht. Dabei wird auch der experimentell 

beeinflusste Schlaf gesunder Menschen als Modell für Schlafstörungen 

bei psychiatrischen Erkrankungen und deren Therapiemöglichkeiten 

herangezogen. 

Einen Schwerpunkt stellten die Untersuchungen zur Prävalenz 

und Diagnostik von Schlafstörungen, insbesondere 

nächtlicher Bewegungsstörungen, im Kindes- und Jugendalter 

dar. 

Als Pathomechanismus der Insomnie konnte aus den Ergebnissen 

mehrerer Studien ein psychoneuroendokriner Circulus 

vitiosus der Insomnie mit erhöhten abendlichen und 

nächtlichen Cortisol-Werten in Korrelation mit den Schlafparametern 

der nachfolgenden Nacht erarbeitet werden. Die Effizienz 

sedierender Antidepressiva in der Therapie der Insomnie 

wurde in zwei multizentrischen Studien nachgewiesen. 

In einer Expertenbefragung wurden die derzeit als schlafförderliche 

Substanzen genutzten Pharmaka vergleichend hinsichtlich 

der Kriterien eines idealen Schlafmittels evaluiert. Zur 

weiteren Prüfung pharmakologischer Wirkungen wurde eine 

experimentelle Schlaffragmentierung bei Gesunden als Modell 

eines insomnisch gestörten Schlafes verwendet. Ebenso wurde 

bei Schlafgesunden der Einfluss eines einwöchigen Heilfastens 

auf die Schlafkontinuität und neuroendokrine Parameter 

untersucht. 

Als Modell einer Depression wurde ein wiederholter Tryptophan-Depletions-Test 

herangezogen, um zu prüfen, ob sich

dadurch depressionstypische Schlafmuster sowie eine Aktivierung 

der HPA-Achse bei Gesunden simulieren lassen. Dabei 

wurde gleichzeitig auch der Einfluss einer antidepressiv 

wirksamen repetitiven transkraniellen Magnetstimulation geprüft. 

Erste Ergebnisse weisen hierbei auf geschlechtspezifische 

Unterschiede hin. Ferner wurden die neuroendokrinen 

Auswirkungen eines Schlafentzuges unter besonderer Berücksichtigung 

eines selektiven REM-Schlaf-Entzuges bei Gesunden 

und bei Patienten mit Schlaf-Wach-Störungen unterschiedlicher 

Genese untersucht. 

Bei Patienten mit schlafgebundenen Atmungsstörungen 

(SBAS) konnte gezeigt werden, dass das alleinige Vorliegen einer 

schweren SBAS keine Veränderungen in den biochemisch 

nachweisbaren Parametern einer cerebralen Schädigung bedingt. 

Die Bedeutung oxidativen Stresses in der physiologischen 

und pathologischen Schlafregulation sowie in der Eignung 

als biochemischer Marker einer cerebrovaskulären Schädigung 

wird als weiterer Schwerpunkt untersucht: Dabei konnte 

gezeigt werden, dass die Prostaglandin-D-Synthase an der 

physiologischen Schlafregulation beteiligt und bei hypersomnischen 

Zuständen verändert ist. Cerebrovaskuläre Provokationen 

als Modell der SBAS bewirkten keine Veränderungen 

in der zirkulierenden Endothelin-1-Konzentration. Weitere 

Aspekte des oxidativen Stresses in der Physiologie und Pathophysiologie 

des Schlafes werden untersucht. Für die Patientengruppe 

der leichten bis mittelschweren SBAS wurden 

weiterhin alternative Behandlungsverfahren evaluiert. 

3. Sleep Medicine 

The Centre of Sleep Research focuses on the mechanisms and 

pathophysiology of sleeping-waking regulation in patients with 

sleeping-waking disorders and healthy subjects. Experimental 

modifications of sleep in healthy subjects served as a model 

for sleep disturbance observed in different neuropsychiatric 

disorders. One research focus attempted to determine the 

prevalence and development of diagnostic criteria of sleep disorders 

in childhood and adolescence, particularly nocturnal 

movement disorders. 

In several studies examining the pathophysiology of primary 

insomnia, we were able to document humoral abnormalities 

which implicate a psycho-neuro-endocrinological 

vicious cycle of insomnia. An important aspect of this vicious 

cycle is the predictive value of elevated evening and nocturnal 

cortisol levels for the degree of sleep disturbance the following 

night. In addition to studies concerning the pathophysiology 

of primary insomnia, we were able to prove the efficacy 

of sedating antidepressants in the treatment of this disorder 

in two multi-centre studies. In an expert opinion poll, sleep 

promoting agents were evaluated in comparison to the criteria 

of an ideal hypnotic. Experimental sleep fragmentation was 

used to simulate insomniac’s sleep complaints in healthy subjects 

in order to investigate the potential hypnotic effects of 

different drugs. Furthermore, the influence of fasting on sleep 

continuity and on the neuro-endocrine parameters was studied 

in healthy subjects. 


In a further project, we studied the effects of tryptophan depletion, 

a well-known depression model, on sleep and the HPA 

axis in healthy subjects and the possible effects of repetitive 

transcranial magnetic stimulation (rTMS), a new but well documented 

antidepressive treatment strategy. The first results 

indicate gender specific effects. Furthermore, the effects of 

sleep deprivation and selective REM-sleep deprivation on neuroendocrine 

parameters were investigated in both healthy controls 

and patients with different sleep disorders. 

In patients with obstructive sleep apnea (OSA), it was 

shown that severe sleep related breathing events failed to 

demonstrate biochemically detectable parameters of cerebral 

injuries. We also focused on the role of oxidative stress in physiological 

and pathological sleep regulation and its suitability 

as a biochemical marker of cerebrovascular injuries: It was 

shown that prostaglandin-D-synthase is involved in physiological 

sleep regulation, but seems to be altered in hypersomnic 

patients. Cerebrovascular provocations as a model of 

OSA did not increase circulating endothelin-1-concentrations 

in healthy subjects. For patients with mild or moderate OSA, 

alternative treatment strategies were further evaluated. 


Dr. med. Stefan Cohrs 

Dr. rer. nat. Andrea Rodenbeck 


Prof. Dr. G. Hajak, Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Regensburg 

Prof. Dr. D. Riemann, PD Dr. U. Voderholzer, Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie, 

Universität Freiburg 

PD Dr. G. Mayer, Hephata Klinik Treysa, Schwalmstadt/Treysa 

Dr. Dr. Ludwig, Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universität Göttingen 

Dr. H. Tumani, Neurologische Abteilung, RKU Universität Ulm 

Dr. S. Bleich, Abteilung Psychiatrie, Universität Erlangen 

Prof. Dr. G.J. Dobos, Dr. A. Michalsen, Abteilung Innere Medizin V, Kliniken Essen-Mitte 

Prof. Dr. Wieland, Dr. Niedmann, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

PD Dr. Grunewald, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen 


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4. Schizophrenie / Sozialpsychiatrie 

Zur Behandlung schizophrener Psychosen wurden mehrjährige 

Untersuchungen durchgeführt und zusammengefasst zum 

Lehrbuch „Therapie der Schizophrenie – Integrative Behandlung 

in Klinik, Praxis und Rehabilitation“. In überregionalen 

Arbeitsgruppen wurden der Krankheitsverlauf der Schizophrenie, 

die Compliance der Patienten mit ihrer empfohlenen 

längerfristigen Therapie und Rückfallprophylaxe, die Krankheitskonzepte 

bei Patienten und Angehörigen sowie die Krankheitsverarbeitung, 

das Erleben der Medikation und der Umgang 

mit der erwarteten Prognose untersucht und publiziert. 

Die Dauer stationärer Behandlungszeiten Schizophrener pro 

Aufenthalt ist wesentlich zurückgegangen, die Zahl der Wiederaufnahmen 

ist aber erheblich gestiegen, am ehesten aufgrund 

unzureichender ambulanter Weiterbehandlung. 

In der Psychotherapie wurden Leitlinien zur psychotherapeutischen 

Gesprächsführung erarbeitet. 

Psychiatrie ist auch manchmal mit Rechtsfragen verknüpft, 

wenn z.B. gefährdete Patienten ohne ihre Zustimmung behandelt 

werden müssen. Durch unsere Erhebungen war festzustellen, 

dass sich im letzten Jahrzehnt unfreiwillige Behandlungen 

verdoppelt haben, trotz Verbesserung der prinzipiellen 

Behandlungsmöglichkeiten. 

Weitere Forschungsschwerpunkte waren neuentwickelte 

Psychopharmaka (neuere Antidepressiva und moderne atypische 

Antipsychotika), neue klinische Indikationen dieser 

Substanzen, die Langzeitbehandlung mit Lithium und dessen 

Risiken sowie die Relevanz der Bestimmung von Plasmaspiegeln 

(Therapeutisches Drug Monitoring). 

Ein weitere Schwerpunkt war die Erfassung von Medikamentennebenwirkungen 

im Rahmen des Projektes „Arzneimittelsicherheit 

in der Psychiatrie (AMSP)“ unter Leitung von 

Prof. Dr. E. Rüther. 

Daneben wurden endokrinologische (Schilddrüsenfunktionsstörungen) 

und bildgebende Untersuchungen (in Zusammenarbeit 

mit der Abteilung für Neuroradiologie) bei speziellen 

psychiatrischen Erkrankungen durchgeführt. 

4. Schizophrenia / Social Psychiatry 

Over several years, studies on the treatment of schizophrenic 

psychoses were conducted and summarised in the textbook 

“Therapie der Schizophrenie – Integrative Behandlung in 

Klinik, Praxis und Rehabilitation”. In multi-centre workgroups, 

issues including the course of illness in schizophrenia, compliance 

with the recommended long-term treatment and relapse 

prevention, illness concepts of patients and their relatives 

and coping with illness, perception of medication and 

coping with the expected prognosis have been investigated 

and published. The duration of inpatient treatment of schizophrenic 

patients was substantially reduced. However, the 

number of re-hospitalisations has increased, most probably 

due to insufficient outpatient care. 

Guidelines for psychotherapeutic discussion techniques 

have been developed. 

In psychiatry, legal problems are an issue, for example, 

when patients have to be treated against their own will. According 

to our investigations, the number of involuntary treatments 

has doubled in the past decade, in spite of the improvement 

of the principal treatments possibilities. 

Points of clinical research were modern, newly developed 

psychopharmacologic drugs (new antidepressant drugs and 

new atypical antipsychotics). 

New clinical indications, long term problems in lithium treatments 

and the relevance of therapeutic drug monitoring (TDM) 

were examined. 

A main point of interest was the evaluation of adverse drug 

reactions (ADR) in psychiatry. 

The investigations were conducted in cooperation with the 

AMSP Programme (“Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie”). 

Another field of research was the interaction between thyroid 

dysfunction and affective disorders and MRI investigations 

in cooperation with the Department of Neuroradiology. 


Prof. Dr. Peter Müller 

Dr. Detlef Degner 


Dr. S. Bleich, Psychiatrische Klinik, Universität Erlangen-Nürnberg 

Dr. R. Grohmann, Psychiatrische Klinik, LMU München 

PD Dr. Niedmann, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

PD Dr. S. Kropp, Psychiatrische Klinik, MHH Hannover 

Prof. Dr. R.R. Engel, Dr. R. Grohmann, Psychiatrische Klinik, LMU München 

PD Dr. S. Kropp, Psychiatrische Klinik, MHH Hannover 

PD Dr. I. Zerr, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen 

PD Dr. Meller, Abteilung Nuklearmedizin,Universität Göttingen 

Dr. A. Riegel, Abteilung Neuroradiologie, Universität Göttingen 


Müller P (1999) Therapie der Schizophrenie: integrative Behandlung in Klinik, Praxis und 

Rehabilitation. Thieme Verlag, Stuttgart, New York. 

Mueller P (1999) Neue PsychKGs: Liberale Absicht und reale Nachteile durch weiter eingeschränkte 

Rechte der betroffenen Patienten. RECHT UND PSYCHIATRIE, 17: 107-11. 

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Hongkong, London, Mailand, Paris, Singapur, Tokio.

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Diestelhors S, Koller M, Müller P (2001) Häufigkeit und Dauer stationärer Behandlungszeiten 

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Linden M, Godemann F, Gaebel W, Kopke W, Muller P, Muller-Spahn F, Pietzcker A, Tegeler J (2001) 

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CHIAT PRAX, 29: 388-91. 

5. Suchtmedizin 

Unsere Schwerpunkte liegen in der Erforschung von Ursachen, 

Risikofaktoren und der Therapie von süchtigem Verhalten (Alkohol, 

Benzodiazepinen, Opioiden) sowie ihrer Komorbidität. 

Die neurobiologischen Forschungen beziehen sich u.a. auf die 

Ursachen von individuell unterschiedlichen Vulnerabilitäten 

für süchtiges Verhalten mit Hilfe von pharmakogenetischen 

Studien sowie Verhaltensstudien an Ratten unter Berücksichtigung 

des dopaminergen zentralen Nervensystems und ihrer 

Gene (Polymorphismen des Promotorbereiches der Dopamin 

D2-Rezeptorgene). Diese Gene scheinen auch für eine unterschiedliche 

Response eines Individuums auf bestimmte 

Psychopharmaka (z.B. Neuroleptika) mit verantwortlich zu sein. 

Studien 

Klinische Studien zu biologischen Folgeschäden von Alkohol 

im Gehirn: „Klinische Korrelate von Läsionen der weißen Substanz 

bei Patienten mit Alkoholkrankheit“ sowie „Homocysteinsäure 

und ihre Bedeutung für Hirnatrophie bei alkoholabhängigen 

Patienten“. 

Klinische Studien zur Komorbidität von Sucht- (Alkohol, 

Opioide, Nikotin) und anderen psychiatrischen Erkrankungen 

(Schizophrenie, Angst- und depressiven Störungen) sowie 

Untersuchungen zur Verbesserung der Rezidivprophylaxe schizophrener 

Patienten im Kompetenznetzwerk Schizophrenie 

des BMBF. Diese Studien fanden in Zusammenarbeit mit dem 

Norddeutschen Suchtforschungsverbund (NSF e.V.) unter Leitung 

der Psychiatrischen Kliniken Göttingen und Hannover 

statt. Die bisherigen Ergebnisse zeigen eine hohe Komorbidität 

besonders von Angst- und depressiven Störungen (44 %) bei 

alkoholabhängigen Patienten. Die biologischen Grundlagen 

zu Möglichkeiten der medikamentösen Therapie dieser Störungen 

werden seit 2002 im Rahmen des CMPB- Projektes von 

der Deutschen Forschungsgemeinschaft näher untersucht. 

Entwicklungspsychobiologische Studie zur Langzeitwirkung 

von Alpha-Methylphenidat (Ritalin R ). Im Erwachsenenalter 

zeigten sich hinsichtlich der Häufigkeiten des Auftretens von 

Abhängigkeitserkrankungen zwischen der in der Kindheit und 

Jugend zur Therapie eines Hyperkinetischen Syndroms mit Ritalin 

R und der nicht medikamentös behandelten Gruppe keine 

signifikanten Unterschiede. Für die Frage einer Entwicklung 

von Abhängigkeit und eine Langzeitwirkung von Ritalin R ist jedoch 

das Untersuchungsalter der Probanden von Bedeutung. 


Die Arbeitsgruppe beteiligt sich an zwei internationalen 

Therapiestudien zur Rückfallprophylaxe alkoholabhängiger Patienten 

mit Neramexane, einem spezifisch wirksamen NMDA- 

Antagonisten. Erste Ergebnisse deuten in Richtung einer Wirksamkeit 

bei einer Untergruppe von Patienten hin. Katamnestische 

Studien von alkohol- und medikamentenabhängigen 

Patienten zeigten die hohe Wirksamkeit einer 6-wöchigen stationären 

Gruppenpsychotherapie. Zur Rückfallprophylaxe von 

Opioidabhängigen wurde eine medikamentöse Behandlungsstudie 

mit Naltrexon durchgeführt. An Methadon-Patienten 

wurde die Verträglichkeit von oralem Naloxon geprüft. 

20 mg Naloxon wurden vertragen, höhere Dosen führten zu Diarrhoe. 

Im Rahmen epidemiologischer Studien werden Risikofaktoren, 

Ursachen und Mortalität von Arzneimittelabhängigen 

(Benzodiazepine, Opioide) untersucht. 

Ein alternatives biopsychosoziales Therapiekonzept für 

suchtkranke alkoholische Patienten ist die ALITA-Studie. Bisher 

wurden 160 Alkoholiker mit einer Erfolgsrate von 50 % 

behandelt, trotz einer Negativselektion in Hinblick auf die 

Schwere der Alkoholabhängigkeit, Komorbidität und sozialer 

Probleme. Außerdem bietet ALITA eine einzigartige Möglichkeit, 

die alkoholbedingte Pathologie und Mechanismen der Erholung 

zu studieren. (www.alita-olita.de). 

5. Addiction Medicine 

Our main research foci are risk factors and the therapy of addictive 

behaviour (alcohol, benzodiazepines, opioids) 

Neurobiological research was conducted to study the mechanisms 

of individually different vulnerability for the development 

of addictive behaviour, using pharmacogenetic and 

behavioural studies in rats with special consideration of the 

central dopaminergic systems and their genes (polymorphisms 

of the promoter part of the dopamine D2-rezeptorgenes). 

These polymorphisms also seem to be important for 

individually different responses to other psychoactive drugs 

(e.g. neuroleptic drugs or others). 

Studies 

The following clinical studies of biological (toxic) effects of 

alcohol on brain were carried out; “Clinical correlates of white 

matter lesions in alcohol dependent patients” and “Homocysteinemia 

and brain atrophia in alcohol dependent patients”. 

As the comorbidity of addiction with other psychiatric 

diseases complicates the therapy of addiction and increases 

relapses, investigations on the comorbidity of addiction (alcohol, 

opioids, nicotine) with other psychiatric diseases, e.g. 

schizophrenia or anxiety-and depressive disorders, as well 

as studies on the prophylactic treatment procedures of schizophrenics 

are carried out. . These studies were completed in 

cooperation with the Northern German Substance Abuse Research 

Federation (NSF e.V.) headed by the Deaprtmetns of Psychiatry 

in Göttingen and Hanover. The results show a high 

(44 %) comorbidity of anxiety and depressive disorders in al- 

425 7

3 426 



cohol dependent patients. Studies on the neurobiological 

mechanisms of correspondent antidepressant drug have been 

iniated. 

Psychobiologically developmental research studies: in a 

long term study, the effects of alpha-methylphenidate (Ritalin 

R ) treatment administered in childhood or youth for attention 

hyperactivity disorder (ADHD) were investigated in adults. No 

significant differences were determined between the Ritalin R 

treated and non Ritalin R treated adult groups with respect to 

the frequency of the occurrence of addiction diseases. However, 

the results also show the age of the individuals studied 

as being an important factor for the development of dependence 

and the evaluation of possible long term effects of Ritalin 

R . 

We currently participate in two international drug therapy 

treatment studies for relapse prevention of alcohol dependent 

patients using neramexane treatment, a specific effective 

NMDA antagonist. The first results conclude neramexane to be 

effective in a subgroup of alcohol dependent patients. 

Catamnestic studies on alcohol and legal drug dependent patients 

showed a high effectivity of a six-week group psychotherapy. 

To try to prevent relapses in opioid dependent patients, 

a treatment study using naltrexone was completed. In 

methadone maintained patients, the effects of orally administered 

naloxone were studied. Doses of 20 mg of naloxon were 

tolerated in these patients, higher doses led to diarrhoea. 

in the framework of epidemiological studies, risk factors, 

causes and the mortality rate of legal drug (benzodiazepines, 

opioids) dependent patients are studied. 

OLITA (Outpatient Long-term Intensive Therapy for Alcoholics) 

represents an alternative biopsychosocial therapeutic 

concept for severely affected chronic alcoholics. Thus far, 

160 alcoholics have been treated with a follow-up success rate 

of over 50% abstinent patients, despite a “negative selection” 

with regard to severity of alcohol dependence, co-morbidity, 

and social detachment upon entering the program. In addition, 

OLITA offers a unique opportunity to study alcohol-induced 

pathology and mechanisms of recovery against a continuous 

controlled abstinence. We have found persistent alterations in 

many neuroendocrinological parameters, for example, persistent 

suppression of vasopressin levels upon alcohol abstinence, 

together with a chronic vasopressin deficiency syndrome 

and disturbed osmoregulation. The underlying “mechanisms 

of irreversibility” may be directly or indirectly related 

to the phenomenon of dependence, as well as of addictive behaviour. 

In parallel, the psychotherapeutic process-outcome 

research in OLITA combines the methods of interviews, questionnaires, 

video-based observations of behavior and neuropsychological 

testing. It comprises prospective studies on 

controlled long term abstinence, social reintegration, the 

course of psychiatric disorders, the improvement of neuropsychological 

functions, the development of communication, 

social interaction and problem-solving behaviour during 

therapy. We are currently in the process of expanding the 

OLITA study into a multi-centre neuropsychiatric project 

(www.alita-olita.de). 


PD Dr. Ursula Havemann-Reinecke 

Prof. Dr. Wolfgang Poser 

Dr. Detlef Degner 

Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich (ALITA) 


G. Riegel, Abteilung Neuroradiologie (Bildgebung bei alkoholabhängigen Patienten), Universität 

Göttingen 

A. Rothenberger, C. Höger, Abteilung Kinder und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie 

(Ritalin R-Studie), Universität Göttingen 

S. Bleich, Psychiatrische Klinik der Universität Erlangen (Homocystein-Studie, Nikotinabhängigkeit) 

G. Flügge, Deutsches Primatenzentrum Göttingen (DFG-CMPB-Studie „Transcriptional and 

behavioural effects of antidedepressive drugs“) 

S. Jacobs, Psychologisches Institut, Universität Göttingen (Nikotinstudie) 

U. Schneider, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der MH Hannover (Nikotinstudie, 

Norddeutscher Suchtforschungsverbund), 

C. Hiemke, U. Schmitt, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Mainz (Pharmakogenetische 

Untersuchungen zum dopaminergen System an Ratten) 

J. Vetulani, Institute for Pharmacology of the Polish Academy of Science, Krakow, Polen (DFG- 

CMPB-Studie „Transcriptional and behavioural effects of antidepressive drugs“) 


DFG, Center of Molecularphysiology of the brain (CMPB), seit 2002 

BMBF, Kompetenznetzwerk Schizophrenie, seit 2001 

BfArM/BMG, Studie zur Langzeitwirkung von Ritalin R , bis 2000 

Health Insurances, Göttingen, OLITA, 1994-2003 


Degner D, Poser W, Havemann-Reinecke U (2000) Besonderheiten von Opioid-Abhängigkeit 

und Entzug im Alter. In: Kretschmar C, Hirsch RD, Haupt M, Ihl R, Kortus R, Stoppe G, 

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Gesellschaft für Gerontopsychiatrie und Psychotherapie. Chudeck Druck, Bornheim- 

Sechterm Düsseldorf, Bonn, Saarbrücken, Göttingen, Hamburg, 318-21. 

Ehrenreich H, Krampe H, Wagner T, Jahn H, Jacobs S, S, Maul O, Sieg S, Driessen M, Schneider 

U, Kunze H, Rusteberg W, Havemann-Reinecke U, Rüther E, Poser W (2000) Outpatient 

long-term intensive therapy for alcoholics, „OLITA“: Re-considering severe alcoholism, disease 

and treatment. SUCHTMED, 2: 1-3. 

Havemann-Reinecke U, Hentschel F, Ott C, Feistel H (2000) Suchterkrankungen. In: Stoppe 

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Schneider U, Altmann A, Baumann M, Bernzen J, Bertz B, Bimber U, Broese T, Broocks A, 

Burtscheidt W, Cimander KF, Degkwitz P, Driessen M, Ehrenreich H, Fischbach E, Folkerts 

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Pabst Science Publishers, Lengerich, Berlin, Bremen, Riga, Rom, Viernheim, Wien, Zagreb, 

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Lojewski I, Wismann B, Poser W, Höger C, Rothenberger A, Havemann-Reinecke U (2002) 

Sind mit Methylphenidat therapierte Menschen einem erhöhten Missbrauchs-und Abhängigkeitsrisiko 

ausgesetzt? In Richter G, Rommelspacher H, Spies C (Hg): Alkohol, Nikotin, Kokain... 

und kein Ende? Suchtforschung, Suchtmedizin und Suchttherapie am Beginn des 

neuen Jahrzehnts. Pabst Science Publishers Lengerich, Berlin, Bremen, Riga, Rom, Viernheim, 

Wien, Zagreb, 457–63.

6. Ernährungspsychologie 

Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Erwachsenenalter 

zählen zu den drängendsten Gesundheitsproblemen unserer 

Zeit. Bereits jeder zweite Erwachsene und jedes fünfte 

Kind sind übergewichtig, jeder fünfte Erwachsene und jedes 

20. Kind sind manifest adipös. Adipositas ist nicht nur ein kosmetisches 

Problem, sondern Schrittmacher einer Vielzahl von 

Krankheiten, die erhebliche Morbidität und Mortalität in der 

Bevölkerung verursachen. 

Primäre Ursache für die rapide Zunahme der Adipositasprävalenz 

ist eine starke Veränderung der Lebensbedingungen, 

die durch einen drastischen Rückgang der körperlichen 

Aktivität im Berufsalltag und ein ständiges Überangebot an 

sehr energiedichten Lebensmitteln zu extrem niedrigen Preisen 

charakterisiert sind. Diese „toxischen Umweltfaktoren“ 

interagieren seit ca. 50 Jahren mit einem menschlichen Genom, 

das evolutionär auf Energiespeicherung in Phasen verfügbarer 

Nahrungsressourcen optimiert ist, um Reserven für 

kommende Notzeiten anzulegen. Der temporär evolutionäre 

Vorteil von Überernährung und Adipositas avanciert zum klar 

definierten Nachteil unter permanenten Überflussbedingungen. 

Tausende von energiereduzierten Diäten wurden erfunden, 

um dem evidenten Resultat einer längerfristig positiven Abweichung 

von Energieaufnahme gegenüber Energieverbrauch 

zu begegnen. Auch die professionelle Adipositasforschung hat 

in den letzten Jahrzehnten zu einer ständigen Optimierung von 

diätetischen, verhaltensmedizinischen, bewegungstherapeutischen 

und medikamentösen Strategien zur Gewichtsreduktion 

geführt und erhebliche Fortschritte auf der Suche nach den 

molekularen Regelmechanismen des Körpergewichts gemacht. 

Dennoch steigt die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas 

weiter, weil der Gewichtsverlust zumeist unter Alltagsbedingungen 

nicht stabilisiert werden kann und es zur Wiederzunahme 

kommt (sogenannter Jojo-Effekt). Nicht die Gewichtsreduktion 

per se, sondern die Gewichtsstabilisierung ist 

dasungelöste Problem der Adipositastherapie. Unklar ist, welche 

Strategien den Abnahmeerfolg am ehesten stabilisieren 

können, welche Patienten von welchen Strategien langfristig 

am besten profitieren und wie hoch der jeweilige ökonomische 

Aufwand ist. 

Die Ernährungspsychologische Forschungsstelle wird erstmals 

in einem breit angelegten Therapieversuch aktuelle Strategien 

zur langfristigen Gewichtsstabilisierung in Deutschland 

miteinander vergleichen. Die Patienten werden durch physiologische, 

molekularbiologische sowie psychologische Diagnoseverfahren 

in allen gewichtsrelevanten Parametern und 

Verhaltensweisen abgebildet, um zu beschreiben, welche Stabilisierungs-Strategien 

für welche Patienten wirksam sind. 

Durch diese Untersuchungen können der individuelle Langzeit-Therapieerfolg 

Adipöser verbessert und Morbidität und 

Mortalität wie auch die hohe psychosoziale Belastung des einzelnen 

gesenkt werden. Kosteneffizienz und der Ressourceneinsatz 

beim Management von Adipositas können so optimiert 

werden. 


6. Nutrition Psychology 

Overweight and obesity in children and adults is one of the 

most urgent health problems of our time. Every second adult 

and every fifth child are overweight, every fifth adult and every 

twentieth child are obese. Obesity is not only a cosmetic problem, 

but also an important etiologic factor in the development 

of chronic diseases which account for significant morbidity and 

mortality in the population. 

The primary cause of the rapid increase of obesity is rooted 

in important changes in living conditions and the environment. 

These changes are characterised by a dramatic decrease 

of physical activity and an oversupply of energy-dense food 

at very low prices. This “toxic environment”, which has existed 

for approximately 50 years, interferes with a human genome 

that is optimised to store body fat whenever excess food is 

available in order to prepare for the next period of famine. 

The temporary evolutionary advantage of over-nutrition and 

obesity turns into a clear disadvantage under permanent surplus-conditions. 

Thousands of energy-reduced diets have been created to 

combat the evident effects of a long term discrepancy between 

energy intake and usage.. Professional obesity research has 

also lead to an optimisation of dietetic, behavioural, pharmacological 

and physical activity strategies of weight reduction 

and much progress has been achieved in the search for 

the molecular regulation of body weight and food intake. 

Nevertheless, the prevalence of overweight and obesity is 

still on the increase, because the weight loss achieved can not 

be stabilised under free living conditions and is regained( the 

so-called yo-yo effect). Weight stabilisation following a major 

weight loss remains the unsolved problem of weight management, 

not the initial weight loss. It is still unclear which 

strategies help to stabilise a major weight loss, which patients 

profit best from which strategies and how much different stabilisation 

strategies will cost in relation to their long-term success. 

The Department of Obesity and Eating Behaviour Research 

will compare different current weight stabilisation strategies 

in a large randomised controlled trial in Germany. Participants 

in this study will be investigated using physiologic, genetic and 

psychologic methods to establish which stabilisation strategies 

work best for which patient. 

This trial should lead to a better understanding of long-term 

weight stabilisation and could help to increase long-term therapeutic 

outcomes of professional obesity therapy. 


Prof. Dr. rer. nat Volker Pudel 

Dr. med. Thomas Ellrott 


Anne Heughan, Becel Institute, Crawley, UK 

Nicolas von Ahsen, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

427 7

3 428 




Stifterverband für die Deutsche Wissenschaft, ongoing 

Fa. Hoffmann-La Roche, Grenzach 

Fa. Slimfast International, West Palm Beach, USA 

Wirtschaftliche Vereinigung Zucker, Bonn, ongoing 


von Ahsen N, Oellerich M, Armstrong VW, Schütz E (1999) Application of a thermodynamic 

nearest-neighbor model to estimate nucleic acid stability and optimize probe design: Prediction 

of melting points of different mutations of apolipoprotein B 3500 and factor V Leiden 

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on dose-adjusted cyclosporin. A trough concentrations or rejection incidence in stable 

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von Ahsen N, Wieland E, Adjarov D, Krastev Z, Oellerich M, Ivanova A (2001) The HFE gene 

S65C polymorphism is rare among Bulgarian porphyria cutanea tarda patients [letter]. JOUR- 

NAL OF HEPATOLOGY, 34: 484-5. 

SCHWERPUNKTPROFESSUR PSYCHOPATHO- 

LOGIE UND NEUROPSYCHOLOGIE 

SPECIAL PROFESSORSHIP PSYCHOPATHO- 

LOGY AND NEUROPSYCHOLOGY 

1. Kognitive Informationsverarbeitung 

und Cerebraler Cortex 

Für die Verhaltensanpassung von Menschen spielt das sogenannte 

implizite Lernen und Wissen eine erhebliche Rolle. Implizites 

Lernen betrifft Sachverhalte und Informationen, die 

ohne bewusste Aufmerksamkeitszuwendung gelernt werden. 

Personen mit Schädigungen der Basalganglien oder des prämotorischen 

Cortex haben hier häufig Schwierigkeiten. Es soll 

herausgefunden werden, welche Aspekte des impliziten Lernens 

von welchen Gehirnarealen gesteuert werden. 

Ein weiteres Ziel ist es, neurodegenerative Erkrankungen 

wie beispielsweise die Alzheimer-Demenz frühzeitiger als bisher 

möglich erkennen zu können. Hierzu werden ältere Personen 

mit kognitiven Problemen (‚mild cognitive impairment’; 

MCI), die ein erhöhtes Risiko haben, eine Demenz zu entwickeln, 

in einer computergenerierten Umgebung (,virtuelle Realität’; 

VR) untersucht. VR-Umgebungen erlauben es dem Benutzer, 

realitätsnah und intuitiv mit der computergenerierten 

Situation zu interagieren. Es besteht die Hoffnung, kognitive 

Defizite mittels solcher Umgebungen früher erkennen zu können 

als mit Hilfe der gängigen neuropsychologischen ‚Papier 

und Bleistift’-Testverfahren. Patienten mit MCI zeigen in VR- 

Umgebungen visuell-räumliche Defizite, die sich in ‚Papier und 

Bleistift’-Verfahren (noch) nicht abbilden lassen. Die Auswertung 

digitaler 3D-MRT-Aufnahmen, die erst seit wenigen Jahren 

möglich ist, weist bei MCI-Patienten auf pathologische Veränderungen 

von Temporallappenstrukturen hin, welche bei dementen 

Patienten häufig zuerst vom Krankheitsgeschehen betroffen 

sind. Zusammen mit in VR-Umgebungen gewonnenen 

Verhaltensbefunden könnte zukünftig so eine frühzeitigere 

Identifizierung von Personen mit neurodegenerativen Erkrankungen 

möglich werden. 

1. Cognitive Information Processing 

and Cerebral Cortex 

The aim of our research is to clarify the role of functionally defined 

cortical areas in emotional and implicit learning. Subjects 

with psychiatric or neurological diseases are subjected 

to neuropsychological tests of emotional or implicit learning. 

Cortical regions of interest (ROI’s) are the medial temporal lobe 

structures or heteromodal cortical areas. The volumes of these 

regions are determined by three-dimensional magnetic resonance 

imaging (3D-MRI) analysis. 

Special emphasis is laid on the early diagnosis of patients 

with neurodegenerative disorders. Patients who are diagnosed 

with a mild cognitive impairment (MCI) are examined using virtual 

reality (VR). We have constructed VR environments focusing 

on the orientation in parks and labyrinths and the learning 

of visuo-spatial cues. MCI patients were shown display visual-spacial 

deficits in the VR tasks, but not in the neuropsychological 

‘paper and pencil’-tests. Furthermore, we were able 

to demonstrate with 3D-MRI analysis that MCI patients display 

abnormalities in medial temporal lobe structures, which have 

been shown to be pathologically altered in the very early 

stages of Alzheimer’s disease. 


Prof. Dr. Eva Irle 

Dr. Godehard Weniger 


A. Bullinger, Psychiatrische Universitätsklinik, Basel, Schweiz 

C. Exner, Psychologisches Institut, Universität Marburg 

K. Herholz, MPI für Neurologische Forschung, Köln 

H.J. Markowitsch, Fakultät für Psychologie, Universität Bielefeld 

W. Paulus, Abteilung Klinische Neurophysiologie, Universität Göttingen 

O. Rienhoff, Abteilung Medizinische Informatik, Universität Göttingen 

U. Sachsse, Psychiatrisches Landeskrankenhaus Göttingen 


DFG, Schwerpunktprogramm „Mechanismen des assoziativen Lernens“ (SPP 198), IR 

15/6-3, 1999-2001 

DFG, Normalverfahren, IR 15/8-1, 1999-2001 

DFG, Normalverfahren, IR 15/8-2, 2001-2003 

DFG, Normalverfahren, RI 1000/1-1, 1999-2002 


Boucsein K, Weniger G, Mursch K, Steinhoff BJ, Irle E (2001) Amygdala lesion in temporal 

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Höschel K, Irle E (2001) Emotional priming of facial affect identification in schizophrenia. 

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Exner C, Weniger G, Irle E (2001) Implicit and explicit memory after focal thalamic lesions. 

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Wiltfang J, Untersuchungen zur neurochemischen Differentialdiagnostik du Pathophysiologie 

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Diestelhorst S, Dr. med., Entwicklung der Häufigkeit und Dauer stationärer Behandlungszeiten 

schizophrener Kranker über zwei Jahrzehnte in zwei psychiatrischen Krankenhäusern. 


Duwe H, Dr. med., Untersuchung zur hausärztlichen Versorgung depressiver alter Menschen 

unter besonderer Berücksichtigung der therapeutischen Kompetenz. Dissertation Universität 


Franke C, Dr. med., Regionale Veränderungen von biochemischen Markern der Dichte serotonerger 

Präsynapsen bei einem Tiermodell depressiver Erkrankungen. Dissertation Universität 


Gundacker I, Dr. med., Verlauf der Prolaktin-Plasmaspiegel unter Stimulationen der Stressachse 

bei ahlkoholkranken Männern zu verschiedenen Zeitpunkten der Abstinenz im Vergleich 

zu Gesunden. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Hornig C, Dr. med., Unterschiede der Patientencharakteristik von gerontopsychiatrischen 

Patientinnen und Patienten der Psychiatrischen Universitätsklinik und des Landeskrankenhauses 

in Göttingen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Huppertz C, Dr. med., Untersuchung zur hausärztlichen Versorgung depressiver alter Menschen 

unter besonderer Beachtung der diagnostischen Kompetenz. Dissertation Universität 


Köhler J, Dr. med., Simultane Bestimmung der Endothelin-1- und Vasopressin-Plasmaspiegel 

während spontaner Migräneattacken und im anfallsfreien Intervall. Dissertation Universität 


Lieder P, Dr. med., Endothelin-1-Plasmaspiegel und Regeneration von Leberwerten bei 

schwer alkoholkranken Patienten im Verlauf kontrollierter Abstinenz. Dissertation Universität 


Lund I, Dr. med., Die gerontopsychiatrische Diagnostik und Therapie im Vergleich zwischen 

integrierter Versorgung an der Universitätsklinik und separierter Versorgung am Landeskrankenhaus 

- eine retrospektive Studie in Göttingen -. Dissertation Universität Göttingen 


Muuß T, Dr. med. dent., Gebisszustand und Mundhygieneverhalten von Alkoholkranken zum 

Zeitpunkt der Entgiftung und im Verlauf der Abstinenz im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. 


Roth A, Dr. med., Auswirkungen des Konsums von Normalbier, Lightbier und alkoholfreiem 

Bier auf das Körpergewicht, die Trinkmenge, alkoholsensitive Blutparameter und auf subjektiv 

beurteilte Parameter. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Ruck A, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Antikörperbildung gegen Streptococcus mutans. 


Schlegel A, Dr. med., Einfluss von Testosteron und Orchiektomie auf die Dichte der Serotonintransporter 

im Rattenhirn. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Schmiemann G, Dr. med., Querschnittsstudie zur Entwicklung der psychosozialen Kompetenz 

von Medizinstudierenden im Studienverlauf. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Schreinert M, Dr. med., Langfristige Wirkungen von Antidepressiva auf präsynaptische Marker 

der serotonergen Innervation im Rattenhirn. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Schulz-Wendler J, Dr. med., Mortalität bei Alkoholkranken - Unterschiede zwischen Frauen 

und Männern. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Späth C, Dr. med., Polysomnographische Untersuchung zur Wirkung von Baldrian/Hopfen 

auf den Schlaf von Patienten mit psychophysiologischer Insomnie. Dissertation Universität 


Stender N, Dr. med., Effekte von intravenösem Corticotropin Releasing Factor Versus Stress 

auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse von Alkoholkranken zu verschiedenen 

Zeitpunkten der Abstinenz. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Weniger G, Dr. med., Dekodierung des emotionalen Gesichtsausdruckes bei floriden und residualen 

schizophrenen Patienten. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

von Heppe J, Dr. med., Metabolisch bedingte Schlafstörungen: Untersuchungen bei Patienten 

mit portosystemischer Enzephalopathie (PSE) am Modell des transjugulären intrahepatischen 

portosystemischen Stent-Shunts (TIPSS). Dissertation Universität Göttingen 1999. 


Darsow-Schütte K, Dr. med., „Einweisungen nach dem Psychisch-Kranken-Gesetz in Südniedersachsen 

- Erhebungen im Zeitraum zwischen 1988 und 1996“. Dissertation Universität 


Denecke V, Dr. med., Untersuchung zum Einfluss von akuter intravenöser und chronisch oraler 

Doxepingabe auf die Melatoninsekretion und den Schlaf von Gesunden und Patienten 

mit primärer Insomnie. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Fettkötter I, Dr. med., Der Einfluss von Serotonin auf die respiratorischen Burst aktivierter 

Mikrogliazellen und die Bedeutung eines dimeren Oxidationsproduktes von Serotonin für 

den verzögerten Neuronenuntergang nach primärer Hirnschädigung. Dissertation Universität 


Hennenkemper S, Dr. med., Gerontopsychiatrische Konsiliartätigkeit an der Universität Göttingen. 


Kudla D, Dr. med., Behandlungsstrategien zur Phasenprophylaxe bei affektiven und schizoaffektiven 

Störungen nach Lithiumintoxikation. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Maler J, Dr. med., Toxizität des Homocysteins an Primärkulturen hippokampaler Pyramidenneuronen 

und kortikaler Astrozyten - Zytoprotektion durch Vitamine. Dissertation Universität 


Neues G, Dr. med., Verordnungsgewohnheiten in der Psychopharmakatherapie affektiver 

Störungen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Ngassa E, Dr. med., Traditional Doctors and Psychiatry in the North West Province of Cameroon: 

The Case of Bafut and Njinikom. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Nonell A, Dr. med., „Der Rückfall des Alkoholabhängigen - Analyse des Rückfallgeschehens 

mit Survival-Methoden“. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Pauls J, Dr. med., Untersuchungen zum I/D Polymorphismus im Gen für das Angiotensin-Converting-Enzym 

bei affektiven Psychosen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Sandvoss V, Dr. med., Die 24-Stunden-Ausschüttung von Cortisol bei Patienten mit Panikstörung 

im Vergleich mit gesunden Kontrollpersonen - Messung mit Urin- und Salivaproben. 


Schmitt M, Dr. med., Zur Regeneration des Blutbildes bei Alkoholkranken unter Alkoholabstinenz: 

Verlaufsbeobachtung von Thrombozytenzahlen und Parametern des roten Blutbildes 

sowie Thrombopoietin- und Erythropoietin-Serumkonzentrationen. Dissertation Universität 


Späth C, Dr. med., Kindliche Traumatisierung bei Patienten mit Panikstörungen und Agoraphobie 

nach DSM-IV. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Stiens G, Dr. med., Untersuchung zum prädiktiven Wert der filialen Reife für die Betreuung 

demenzkranker alter Menschen durch ihre Kinder. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Wedekind D, Dr. med., Emotionale Stabilität und neuroendokrine Reagibilität: Beziehungen 

zwischen Persönlichkeitsmerkmalen und der Sekretion stress-sensitiver Hormone. Dissertation 


Wortelboer U, Dr. med., Krankheitsverarbeitung und Kausalattributionen psychiatrischer Patienten. 


Álvarez Tichauer G, Dr. med., Retrospektive Erfassung von Trennungsängsten in Kindheit und 

Adoleszenz bei Patienten mit Panikstörungen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Bahn E, Dr. med., Metabolisch bedingte elektroenzephalographische Veränderungen bei Patienten 

mit portosystemischer Enzephalopathie nach Implantation eines transjugulären 

intrahepatischen portosystemischen Stent-Shunts (TIPSS). Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Baur I, Dr. med., Psychiatrischer Maßregelvollzug - Einflussfaktoren auf die Unterbringungsdauer. 


Herzenstiel M, Dr. med., Osmolalität und Harnstoff bei abstinenten Alkoholikern - Eine Langzeitverlaufsuntersuchung. 


Knerlich F, Dr. med., Expressionsmuster inflammatorischer und proapoptotischer Mediatoren 

nach experimentellem Neurotrauma durch fokale Kälteapplikation bei der Ratte. Dissertation 


Krieg-Hartig C, Dr. med., Verlaufsuntersuchung zirkulierender Androgene und deren troper 

Hypophysenhormone bei abstinenten alkoholkranken Männern. Dissertation Universität 


Lenzing K, Dr. med., Kognitive Fähigkeiten bei Methadonpatienten: Ein Vergleich von Substituierten 

mit Patienten unter opioidfreier Behandlung. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Pruchniewicz P, Dr. med., Naltrexon bei Heroinabhängigkeit: Ergebnisse, Nebenwirkungen 

und Mortalität in einer retrospektiven Untersuchung von 248 Patienten. Dissertation Universität 


Tribukait H, Dr. med., Verlauf kognitiver Defizite im ersten Jahr nach einer Subarachnoidalblutung 

ohne Aneurysmanachweis: Bedeutung von Ätiologie und klinischen Faktoren. Dissertation 


Witte K, Dr. med., Intraorale Eliminierung des beim Zähneputzen freigesetzten Quecksilbers 

durch Komplexbildner. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Zimmermann A, Dr. med., Die portosystemische Enzephalopathie: Eine Verlaufsbetrachtung 

über drei Jahre bei Patienten mit transjugulärem intrahepatischem portosystemischem Stent- 

Shunt (TIPS). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Bethge S, Dr. med., Effektivität eines Edukationsprogrammes auf die diagnostische und therapeutische 

Entscheidungsfindung bei Schlafstörungen in der hausärztlichen Praxis. Dissertation 


429 7

3 430 



Dewes D, Dr. med., Langjährige Neuroleptikatherapie bei Schizophrenie oder schizoaffektiver 

Psychose und Entwicklung eines nächtlichen Myoklonie-Syndroms. Dissertation Universität 


Ertl A, Dr. med., Erprobung des Leitfadens zur Diagnostik und Therapie von Schlafstörungen 

(LDTS) als Mittel zur Qualitätssicherung in der Diagnostik und Therapie von Insomnien. 


Goering S, Dr. med., Krankheitsverarbeitung schizophrener Krankenhauspatienten. Dissertation 


Hause S, Dr. med., Einfluss von Methylphenidat auf die Ausreifung monoaminerger Systeme 

während der postnatalen Hirnentwicklung am Rattenmodell. Dissertation Universität 


Juny O, Dr. med., Eine Analyse des Begriffes Antrieb in ausgewählten psychiatrischen Schriften 

fünf repräsentativer, deutschsprachiger Psychiater des 20. Jahrhunderts. Dissertation 


Martin F, Dr. med., Die alkoholische Makrozytose im Verlauf kontrollierter Abstinenz. Dissertation 


Mihajlovic Z, Dr. med., Kognitiver Status von Kindern und Erwachsenen vor und nach Hirnstamm-Tumoroperationen. 


Neteler J, Dr. med., Aufmerksamkeitsleistungen von Kindern mit einer hyperkinetischen Störung 

im Vergleich zu gesunden Kindern und Kindern mit einer Teilleistungstörung. Dissertation 


Oldenburg J, Dr. med., Erforschung der Funktionen des astrozytären EndothelinB-Rezeptors 

unterVerwendung eines Subtraktionsmodells. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Riech S, Dr. med., Repetitive transkranielle Magnetstimulation - Die Auswirkungen auf den 

Schlaf und die Stimmung. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Saleh R, Dr. med. dent., Untersuchungen zum I/D-Polymorphismus im Gen für das Angiotensin-Converting-Enzym 

bei der Demenz vom Alzheimer-Typ. Dissertation Universität Göttingen 


Schink C, Dr. med., Klinischer Einsatz von Carbamazepin und Valproinsäure als Phasenprophylaktikum 

bei affektiven und schizoaffektiven Störungen. Dissertation Universität Göttingen 


Sehmer-Kurz K, Dr. med., Therapieerwartungen und Behandlungserfolge im Rahmen der stationären 

Depressionsbehandlung - ein Altersvergleich. Dissertation Universität Göttingen 


Snasel J, Dr. med., Wohnformen psychisch Kranker und Lebenszufriedenheit, Rehospitalisierungsdauer 

sowie Arbeitsfähigkeit im Kreis Höxter. Dissertation Universität Göttingen 


Tullius M, Dr. med., Die Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitoring in der Clozapintherapie 

- Eine retrospektive Krankenblattuntersuchung an 103 ambulanten und stationären 

Patienten -. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Wegerer V, Dr. med., Einfluss eines selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmers (Fluoxetin) 

auf die Ausreifung des serotonergen und noradrenergen Systems bei der Ratte. Dissertation 


Wicker M, Dr. med., Die Wirkung von Tiaprid auf das sich entwickelnde Gehirn am Ratten- 

Modell. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Wildberg J, Dr. med., S-100� bei Patienten mit Leberzirrhose und subklinischer portosystemischer 

Enzephalopathie. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



Boucsein K, Dr. rer. nat., Assoziatives Lernen emotionaler Gesichtsausdrücke bei Patienten 

mit einer unilateralen Amygdala-Läsion. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Exner C, Dr. rer. nat., Implizite Lern- und Gedächtnisleistungen bei Patienten mit Basalganglieninfarkten. 


Koschack J, Dr. rer. nat., Neuropsychologische Testleistungen bei Patienten mit Koronarer 

Herzkrankheit und ihr Zusammenhang mit morphologischen Auffälligkeiten im cranialen 

Kernspintomogramm. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Cordeiro G, Dipl.-Psych., Kognitive Leistungen und psychopathologische Symptomatik schizophrener 

Patienten. Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 

Koscholke E, Dipl.-Psych., Neuropsychologie und Psychopathologie nach vaskulären Thalamusläsionen. 


Kremp J, Dipl.-Psych., Emotionales Priming und neuropsychologische Testleistungen bei depressiven 

Patienten. Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 

Hellrung H, Dipl.-Psych., Gedächtnisentwicklung im Kindesalter: eine Untersuchung mit dem 

‚Selective Reminding’ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7-15 Jahren. Diplomarbeit 


Arnold M, Dipl.-Psych., Einfluss von Alter und Intelligenz auf implizites und explizites Lernen 

und Gedächtnis. Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 

Arnold N, Dipl.-Psych., Implizite Lern- und Gedächtnisleistungen bei Patienten mit vaskulär 

und degenerativ bedingten Kleinhirnläsionen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 

Gevensleben H, Dipl.-Psych., Emotionales Priming und neuropsychologische Testleistungen 

bei Panikpatienten. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 

Kayser A, Dipl.-Psych., Evaluation prädiktiver Faktoren für Anfallsfreiheit bei pharmakoresistenter 

Temporallappenepilepsie nach neurochirurgischer Behandlung. Diplomarbeit Universität 


Müller K, Dipl.-Psych., Auswirkungen von unilateralen Schädigungen desTemporallappens 

auf implizite Lernprozesse. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 

Buhtz F, Dipl.-Psych., Explizite und implizite Lern- und Gedächtnisleistungen bei Schizophreniepatienten. 


Jacobs N, Dipl.-Psych., Psychopathologie und Neuropsychologie bei traumatisierten Frauen 

mit dissoziativen Störungen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Mischke J, Dipl.-Psych., Geschlechtsunterschiede im Arbeitsgedächtnis: eine Studie mit 

ereigniskorrelierten Potentialen (EKP’s). Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Stechmann A, Dipl.-Psych., Kognitive Leistungen von Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit. 


Prischmann V, Dipl.-Psych., Art und Ausmaß von Gedächtnisdefiziten bei psychisch traumatisierten 

Frauen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Wagner T, Dipl.-Psych., Psychiatrische Komorbidität (Achse-I Störungen) bei Alkoholabhängigen 

im Verlauf einer ambulanten Therapie - eine prospektive Studie. Diplomarbeit Universität 


Wiermann J, Dipl.-Psych., Art und Ausmaß von expliziten und impliziten Lern- und Gedächtnisleistungen 

sowie deren Zusammenhang mit dem Resektionsausmaß bei Epilepsiepatienten 

mit unilateraler Temporallappenresektion. Diplomarbeit Universität Göttingen 

2001. 

David N, Dipl.-Psych., Kognitive Defizite und hippocampales Volumen bei Patienten mit 

Koronarer Herzkrankheit. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Galwas C, Dipl.-Psych., Hippocampusvolumen und explizite Gedächtnisleistungen bei Patientinnen 

mit Major Depression. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Heutelbeck K, Dipl.-Psych., Zur Regeneration kognitiver Funktionen bei männlichen Alkoholkranken 

im Langzeitverlauf kontrollierter Abstinenz. Diplomarbeit Universität Göttingen 


Lausen I, Dipl.-Psych., Hippocampusvolumen und psychopathologische Symptomatik bei 

Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung. Diplomarbeit Universität Göttingen 


Märtens K, Dipl.-Psych., Visuell-räumliche Informationsverarbeitungsleistungen in einer „virtual 

reality“-gestützten Navigationsaufgabe bei Patienten mit Mediaischämie. Diplomarbeit 


Mannfeld T, Dipl.-Psych., Kognitive Leistungsminderungn bei schizophrenen Patienten – Ergebnisse 

einer Längsschnittstudie. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Schoof S, Dipl.-Psych., Kognitive Beeinträchtigungen bei Brandverletzten mit posttraumatischer 

Symptomatik. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Karg K, Dipl.-Psych., Komorbidität bei mit Methadon substituierten Patienten. Diplomarbeit 

Universität Göttingen. 

Lüdecke I, Dipl.-Psych., Komorbidität bei heroinabhängigen Patienten. Diplomarbeit Universität 

Göttingen. 


1999-2002, Organisation von 6 Tagungen des Norddeutschen Suchtforschungsverbundes 

(NSF e.V.) in der Ärztekammer Hannover mit ca. jeweils 100 Teilnehmern 

Mai 2002, Arzt-Patienten-Seminar: „Der adipöse Patient in der Praxis“, Prof. Pudel, Göttingen 

2002, 10. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin, Prof. 

Dr. E. Rüther, Göttingen 

2001, 34. Jahrestagung der Deutschsprachigen Gesellschaft für Kunst und Psychopathologie 

des Ausdrucks, Prof. Dr. E. Rüther, Göttingen 

02.-06.09.2001, 44. Tagung des ICAA (International Council on Alcohol and Alcoholism), 

Heidelberg 

05.-07.11.2001, Mitorganisation der Fachkonferenz Sucht 2001 der Dt Hauptstelle für 

Suchtfragen (DHS e.V.), Braunschweig 

10.-12.04.2002, 14. Tagung der Wissenschaftlichen Tagung der DG Sucht, Berlin 

05.-06.12.2001, 1. Deutsche Buprenorphintagung, Potsdam 

November 1999, Tagung der Gesellschaft für Angstforschung, Garmisch-Partenkirchen, Organisator: 

Prof. Dr. B. Bandelow, 

November 2000, Tagung der Gesellschaft für Angstforschung, Wien, Organisator: Prof. Dr. B. 

Bandelow 

November 2001, Tagung der Gesellschaft für Angstforschung, Münster, Organisator: Prof. 

Dr. B. Bandelow 

November 2002,Tagung der Gesellschaft für Angstforschung, Hamburg, Organisator: Prof. 

Dr. B. Bandelow 

01.-06.07.2001, Symposium „The Dentate Gyrus: from Neurogenesis to Neuropsychiatry“, 

7 th World Congress of Biological Psychiatry“, organized by Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich 

and PD Dr. Anna-Leena Siren, Berlin

16.11.2001, German Research Council Graduate Program Symposium, Endogenous neuroprotective 

factors - novel approaches to treatment of CNS-disease, organized by Prof. Dr. 

Dr. Hannelore Ehrenreich and PD Dr. Anna-Leena Siren, Göttingen 

25.04.2001, International Symposium on Neuroprotection, Molecular-Cellular Basis of Novel 

Treatment Strategies for Neuropsychiatric Disease”, organized by Prof. Dr. Dr. Hannelore 

Ehrenreich and PD Dr. Anna-Leena Siren , MPI of Experimental Medicine, Göttingen. 


Dr. S. Cohrs 

Posterpreis der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin 2000 

Dr. A. Rodenbeck 

AGNP Preis für Kongress- und Forschungsreisen, 2000 

Prof. Volker Pudel 

Ehrenpreis der Dr. Rainer Wild-Stiftung 2001 

Dr. W. Jordan 

AGNP Preis für Kongress- und Forschungsreisen 2001 



Prof. Volker Pudel 

North American Association for the Study of Obesity 

European Association for the Study of Obesity 

International Association for the Study of Obesity 

Deutsche Gesellschaft für Ernährung 

Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin 

Akademie für Ernährungsmedizin Hannover 

Wehrmedizinischer Beirat des Bundesministeriums für Verteidigung 

Heinz Lohmann-Stiftung 

Europäische Akademie der Wissenschaft und Künste 

Academy for Eating Disorders 

Prof. Borwin Bandelow 

Vorsitzender der Gesellschaft für Angstforschung e.V. 

Secretary, World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Task Force on Guidelines 

for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic 

Stress Disorders 

Sachverständiger für das Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM) 

Außerordentliches Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 

Advisory-Board-Mitglied 

Pharmacopsychiatry 

Psychopharmakotherapie 

Psychiatry On-Line 

Current Psychiatric Research and Opinion 

Verhaltenstherapie 

Referee für 

Clinical Drug Investigation 

Drugs 

International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 

Journal of Affective Disorders 

Journal of Psychiatric Research 

Life Sciences 

Neuropsychobiology 

Psychiatry Research 

Prof. Gerald Hüther 

Member of the editorial board of Gerontology 

Member of the editorial board of Nutritional Neuroscience 

Dr. Andrea Rodenbeck 

Mitglied des Wissenschaftlichen Komitees der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung 

und Schlafmedizin 

Dr. Ulla Havemann-Reinecke 

elected representive speaker of the Scientific Kuratorium of the German Center on Addiction 

problems, 


elected member of the consultant and quality commission for substitution therapy of the 

sick fund community 

Leader of the managing board of the Northern German Substance Abuse Research Federation 

(NSF) 

Member of the AWMF - Guidelines of German Scientific Medical Associations for the Diagnostic 

and Therapeutic Procedures in Substance-Related Disorders, groupleader: „Postacute 

Treatment of Opioid-Related Disorders“ 

Member of the commission of the Ärztekammer for addictive physicians 

Member of foundation of the Center of Neurobiology of Behaviour of the University of Göttingen 

Member of German Society of Psychiatry, Psychotherapy and Therapy of Nervous diseases 

(DGPPN) 

Member of German Society of Pharmacology and Toxicology (DGPT) 

Member of German Society of Drug Research and Therapy (DGSucht) 

Member of European Behavioural Pharmacology Society (EBPS) 

Member of British Association for Psychopharmacology (BAP) 

Member of Assoc. of Neuropsychopharmakology (AGNP) 

Member of European Neuroscience Association (ENA) 

Prof. Wolfgang Poser 

Up to 2000 elected member of the consultant and quality commission for substitution therapy 

of the sick fund community for more than 10 years 

Member of the AWMF - Guidelines of German Scientific Medical Associations for the Diagnostic 

and Therapeutic Procedures in Substance-Related Disorders, groupleader: „Withdrawl 

from Sedatives and Hypnotics“ 

Member of the commission of the Medical board for addictive physicans 

Member of German Society of Psychiatry, Psychotherapy and Therapy of Nervous diseases 

(DGPPN) 

Member of German Society of Pharmacology and Toxicology (DGPT) 

Member of German Society of Drug Research and Therapy (DGSucht) 

Assoc. of Neuropsychopharmakology (AGNP) 

Member of the Matthias Gottschaldt-Stiftung 


Prof. Dr. Bandelow 

Editor-in-Chief „German Journal of Psychiatry“ 

Prof. Dr. Rüther 

Herausgeber der Somnologie 

Herausgeber der Pharmacopsychiatry 

Prof. Dr. Dr. Ehrenreich / Dr. Siren 

American Journal of Physiology, Neuroscience 

Journal of Neurochemistry 

Trends in Molecular Medicine 

Proceedings of the National Academy of Sciences 

Stroke 

Developmental Brain Research 

Brain Research 

FASEB Journal 

European Journal of Neuroscience 



Fred Hutchison Cancer Research Center Seattle, USA 

Becel Institute Crawley, UK 

ETH Zürich, Schweiz 

University of Luton, UK 

Stiftung Kindergesundheit, München 

Hisanoby Kaiya MD, University of Tokyo, Japan 

Hüray Fidaner, MD, Dokuz Eylul Universität, Izmir, Türkei 

Vladan Starcevic, MD, University of New Mexico, USA 

Vladan Starcevic, MD Universität Belgrad, Jugoslawien 

Stellenbosch-Universität, Kapstadt, Südafrika 

Prof. Christian Giaume, College de France, Paris, France 

Prof. Esther Shohami, School of Pharmacy, Hebrew University, Jerusalem, Israel 

431 7

3 432 



Dr. Maria Spatz, NINDS, NIH, Bethesda, MD, USA 

Prof. Luis-Miguel Garcia-Segura, Cajal Institute, Madrid, Spain 

Dr. Pietro Ghezzi, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milan, Italy 

Dr. Anthony Cerami, Kennenth S. Warren Laboratories, NY, USA 

Prof. Jack Price, Institute of Psychiatry, King’s College, London, UK 

Prof. Paul Thompson, UCLA, Los Angeles, CA, USA 


Rafal Rygula, Institute for Pharmacology of the Polish Academy of Science, Krakow, seit 2002 


Hoffmann-La Roche, Basel 

Science Capital, Freigerimt 

Von Mannstein, Solingen 

Wirtschaftliche Vereinigung Zucker 

Unilever Bestfoods, Hamburg 

Danone Institut für Ernährung, München 

Medice Pütter, Iserlohn 

Merz (Neramexane-Studie), Frankfurt/M. 

Mundipharma (Naloxon-Studie, Limburg 



Indirektes Kalorimeter (z. Z. defekt)


ABTEILUNG KINDER- UND JUGENDPSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE 


DEPARTMENT OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY 


Prof. Dr. med. Aribert Rothenberger 


Rothenberger, Aribert Prof. Dr. med. arothen@gwdg.de 39-6724 

Moll, Gunther (bis 9/2002) PD Dr. med. gmoll@gwdg.de 39-6454 


Banaschewski, Tobias Dr. med. tbanasc@gwdg.de 39-2957 

Höger, Christoph Dr. med. choeger@gwdg.de 39-2764 

Siniatchkin, Michael (bis 5/2003) Dr. med. msiniat@gwdg.de 39-6725 

Woerner, Wolfgang (bis 4/2003) Dr. phil. wwoerne@gwdg.de 39-2386 


3 Neurodynamik bei Kindern mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung 

(ADHS) und/ 

oder Tic-Störung (TS) 

3 Biopsychosoziale Faktoren bei Migräne im 

Kindesalter 

3 Normierung und Evaluation des „Strengths and 

Difficulties Questionnaire (SDQ)“ 

3 Versorgungsforschung in der Kinder- und 

Jugendpsychiatrie 

3 Entwicklungspsychopharmakologie 


3 Neurodynamics of Children with Attention- 

Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and/or Tic 

Disorder (TD) 

3 Biopsychosocial Factors of Migraine in Childhood 

3 Standardisation and Evaluation of the Strengths and 

Difficulties Questionnaire (SDQ) 

3 Provision Research in Child and Adolescent 

Psychiatry 

3 Developmental Psychopharmacology 

von-Siebold-Straße 5 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6727 Fax: +49-551-39-8120 

arothen@gwdg.de www.gwdg.de/~ukyk/

3 434 

Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG KINDER- UND JUGENDPSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE 

Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Patientenversorgung, 

der Forschung und der Lehre. Die Forschung befasst sich vorrangig 

mit dem pathophysiologischen Hintergrund kinderpsychiatrischer 

Störungen, wobei vor allem die Hyperkinetische 

Störung (HKS; auch Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung; 

ADHS, genannt) und Tic-Störungen (TS) im 

Vordergrund stehen. Schwerpunkte bei der Suche nach neurobiologischen 

Korrelaten und möglichen Ursachen für kinderund 

jugendpsychiatrische Auffälligkeiten lagen 1999-2002 

in der Erforschung langsamer ereignis-korrelierter Hirnpotentiale 

(EKP), der zentralnervösen Steuerung und Kontrolle motorischer 

Prozesse sowie in der Beschreibung der polysomnographisch 

erfassten Schlafarchitektur bei ADHS und/oder 

TS. 

Bereits begonnene Untersuchungsreihen (gemeinsam mit 

der Abteilung für Klinische Neurophysiologie) wurden mit neurophysiologischen 

Untersuchungstechniken wie der transkraniellen 

Magnetstimulation (TMS) fortgeführt. Ein von der Abteilung 

neu entwickeltes und fertiggestelltes Neurofeedbackverfahren 

wurde in Pilotphasen klinisch vorgeprüft. 

Bestehende Aktivitäten in der Therapie- und Versorgungsforschung 

und bei der systematischen Erfassung aller Patienten 

anhand einer Basisdokumentation fanden ihre Fortsetzung. 

Ebenso wurde die Evaluation verschiedener psychometrischer 

Instrumente zur Beschreibung von Verhaltensauffälligkeiten 

bei Kindern und Jugendlichen weitergeführt und die 

biopsychosoziale Forschung zur Migräne bei Kindern etabliert. 

Die tierexperimentellen Arbeiten zur Entwicklungspsychopharmakologie 

gaben international einen Anstoß zur weiteren, 

intensiveren Beschäftigung mit dem Thema. 

Preface 

The responsibilities of the department lie in the areas of patient 

care, research and teaching. The main research topics 

deal with the pathophysiological background of child psychiatric 

disorders, with a special focus on hyperkinetic disorder 

(also known as Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, 

ADHD), and tic disorders (TD). In the period 1999-2002 the 

search for neurobiological correlates und possible causes of 

child and adolescent psychiatric disturbances centred on the 

investigation of slow event-related brain potentials (ERP), on 

the central nervous control of motor processes and on the description 

of polysomnographically registered sleep architecture 

of ADHD and/or TD. 

Previously initiated investigation lines (in cooperation with 

the Department of Clinical Neurophysiology) were continued 

using neuro-physiological methods, such as transcranial magnetic 

stimulation (TMS). A neuro-feedback procedure, recently 

developed by our department, was clinically tested in pilot 

studies. 

Existing activities in therapy and provision research und 

in the systematic registration of all patients using a basic documentation 

system were continued. The evaluation of differ- 

ent psychometric instruments for the screening of behaviour 

disturbances in children and adolescents was also continued 

and bio-psychosocial research on migraine in children was established. 

Our work with animal models on developmental 

psychopharmacology gave rise to an international impetus for 

further, more intensive research in this field. 

1. Neurodynamik bei Kindern mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung 

(ADHS) und/oder Tic-Störung (TS) 

Ein Forschungsschwerpunkt lag in der Untersuchung von Prozessen 

frontokortikaler Verhaltenssteuerung bzw. Steuerungsdefiziten 

bei Kindern mit ADHS. Dabei wurden verschiedene 

Forschungsansätze mittels neuropsychologischer und 

neurophysiologischer Methodik verfolgt. Zur Untersuchung der 

Exzitabilität (Erregbarkeit) des motorischen Systems in vivo bei 

Kindern mit einer „allgemeinen“ motorischen Überaktivität 

(ADHS) wurde die Methode der transkraniellen Magnetstimulation 

(TMS) angewandt. Mit dieser Untersuchungsmethode 

gelang es, grundlegende Inhibitionsdefizite im motorischen 

Cortex bei Kindern mit ADHS aufzuzeigen, die sich auch in eigenen 

Studien mittels EKP finden ließen. Kinder mit „mustergeprägter“ 

motorischer Überaktivität (TS) zeigten dagegen 

eine generelle Inhibitionsstörung des motorischen Systems. 

Bei Komorbidität gab es additive Effekte. 

Um der Frage nach neurophysiologischen Korrelaten für Aufmerksamkeitsprozesse 

und deren Regulationsmechanismen 

nachzugehen, wurde u.a. die computergestützte Biosignalanalyse 

(Zeit-Frequenz-Methoden, sog. Wavelets) methodisch 

erweitert und angewendet. Anhand der Auswertungen der gefundenen 

EEG-Signale bzw. der ereigniskorrelierten Hirnpotentiale 

bei Kindern mit ADHS zeigten sich störungsspezifische 

Aktivitätsmuster sowie eine sehr frühzeitige und Kontext abhängige 

Störung der auditorischen zentralnervösen Informationsverarbeitung, 

die evtl. im Rahmen einer klinischen Diagnostik 

nutzbar gemacht werden können. Störungsspezifische 

Kontextabhängigkeit kognitiver Leistungen bei ADHS konnte 

auch in einer handlungspsychologischen Studie nachgewiesen 

werden. Schließlich zeigte sich bei der Komorbidität von 

Dyslexie und ADHS sprachlich-neuropsychologisch ein eher 

nicht additives Bild. 

Ergänzend fanden sich in einer multizentrischen EKP-Studie 

bei ADHS Beeinträchtigungen der automatischen Aufmerksamkeitsorientierung 

und der Vorbereitung für motorische 

Antwortprozesse. Damit sind Kinder mit ADHS sowohl 

in der Wahrnehmung von Reizen, deren Verarbeitung als auch 

in der Reaktion beeinträchtigt, wobei diese Prozesse offenbar 

weitgehend unabhängig voneinander betroffen sind und 

mangelhaft kompensiert werden können. 

Kinder und Erwachsene mit TS/ADHS weisen vielfach auch 

Schlafstörungen auf, weswegen polysomnographische Untersuchungen 

im Schlaflabor durchgeführt wurden. Die vorliegenden 

Befunde zum TS weisen aus, dass diese Gruppe von 

Patienten auch im Schlaf Tics zeigt, sich allgemein mehr bewegt 

als eine gesunde Kontrollgruppe und insgesamt einen

weniger erholsamen Schlaf zu haben scheint. Damit sind die 

Patienten mit TS über Tag eher müde, stressempfindlich und 

anfälliger für das Auftreten von Tics. 

1. Neurodynamics of Children with 

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder 

(ADHD) and/or Tic Disorder (TD) 

One research focus was the investigation of processes of frontocortical 

behaviour control and control deficits of children 

with ADHD. Different approaches were used with neuropsychological 

and neurophysiological methods. The method of 

transcranial magnetic stimulation was used to investigate the 

excitability of the motor system in vivo in children with a “general” 

motor hyperactivity (ADHD). With this method, we were 

able to show fundamental inhibition deficits in the motor cortex 

ofchildren with ADHD, which were also demonstrated in 

some of our studies with EKP. However, children with “pattern 

determined” motor hyperactivity (TD) showed a more general 

inhibitory disturbance of the motor system. In cases of comorbidity, 

additive effects were present. 

In order to find neurophysiological correlates for attention 

processes und their regulation mechanisms, the computer 

based biosignal-analysis (time-frequency-method, so-called 

wavelets) was methodologically extended and applied. The 

EEG-signal data and the event-related brain potentials of children 

with ADHD showed a disorder specific activation pattern, 

as well as a very early context dependent disturbance of the 

auditory central nervous information processing, which may 

prove useful in clinical diagnosis. Disorder specific context dependency 

of the cognitive performance in ADHD could also 

be in a behaviour-oriented psychological study. Finally, in the 

case of comorbidity of dyslexia and ADHD, no additive effects 

were found in the field of language and neuropsychology. 

Additionally, deficits of processes concerning automatic orientation 

and of preparation of motor response were discovered 

in a multi-centre ERP study in ADHD. Thus, children with 

ADHD have deficits in stimuli perception and stimuli processing, 

as well as in motor reaction, although these processes 

seem to be independently affected and are poorly compensated. 

As children and adults with TD/ADHD often display sleep 

disturbances, polysomnographic studies took place in the 

sleep laboratory. The findings concerning TD suggest that 

these patients also have tics while sleeping, show more general 

motor activity than healthy controls und seem to have a 

less restful sleep. As a result, patients with TD are more tired 

and prone to stress and tics during daytime. 



Dr. med. Tobias Banaschewski 

PD Dr. med. Gunther Moll 


Prof. Yordanova, Bulgarian Academy of Sciences, Institute of Physiology, Sofia, Bulgarien 


Prof. Paulus, Abteilung Klinische Neurophysiologie, Universität Göttingen 

Prof. Trott, Praxis für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Trott/Wirth, Aschaffenburg 

Prof. Hasselhorn, Psychologisches Institut, Universität Göttingen 

Prof. Hajak, Schlaflabor, Erwachsenenpsychiatrie, Universität Göttingen 

Prof. Schmidt, Zentralinstitut für seelische Gesundheit, Mannheim 

Prof. Steinhausen, Zentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Universität Zürich, Schweiz 


Tourette Syndrome Association, New York, Motor system excitability in Tourette syndrome: 

developmental aspects and comorbid obsessive-compulsive disorder, 2002-2003 

Klaus Tschira Stiftung, Heidelberg, Time-frequency and self-adapting methods for biomedical 

signal analysis. Innovative applications in child and adolescent psychiatry, 2001-2004 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000-2002 


Banaschewski T, Tiffin-Richards M, Hasselhorn M, Rothenberger A (2000) Komorbidität von 

hyperkinetischer Störung und Legasthenie am Beispiel phonologischer, semantischer und 

syntaktischer Sprachfähigkeiten bei Kindern. SPRACHE–STIMME–GEHÖR, 24: 106-12. 

Rothenberger A, Schmidt MH (2000) Die Funktionen des Frontalhirns und der Verlauf psychischer 

Stoerungen. Peter Lang Verlag, Frankfurt am Main. 

Heinrich H, Moll GH, Dickhaus H, Kolev V, Yordanova J, Rothenberger A (2001) Time-on-task 

analysis using wavelet networks in an event-related potential study on attention-deficit 

hyperactivity disorder. CLIN NEUROPHYSIOL, 112(7): 1280-7. 

Moll GH, Heinrich H, Trott GE, Wirth S, Bock N, Rothenberger A (2001) Children with comorbid 

attention-deficit-hyperactivity disorder and tic disorder: evidence for additive inhibitory 

deficits within the motor system. ANN NEUROL, 49(3): 393-6. 

Rothenberger A, Kostanecka T, Kinkelbur J, Cohrs S, Woerner W, Hajak G (2001) Sleep and 

Tourette syndrome. ADV NEUROL, 85: 245-59. 

Yordanova J, Banaschewski T, Kolev V, Woerner W, Rothenberger A (2001) Abnormal early stagesoftaskstimulus 

processing in children with attention-deficit hyperactivity disorder—evidence 

from event-related gamma oscillations. CLIN NEUROPHYSIOL, 112(6): 1096-108. 

Brandeis D, Banaschewski T, Baving L, Georgiewa P, Blanz B, Warnke A, Steinhausen HC, Rothenberger 

A, Scheuerpflug P (2002) Multicenter P300 brain mapping of impaired attention 

to cues in hyperkinetic children. J AM ACAD CHILD PSY, 41(8): 990-8. 

Gerjets P, Graw T, Heise E, Westermann R, Rothenberger A (2002) Handlungskontrolldefizite 

und störungsspezifische Zielintentionen beim Hyperkinetischen Syndrom – II. Empirische 

Befunde. ZEITSCHRIFT FÜR KLINISCHE PSYCHOLOGIE, 31: 99-109. 

Moll GH, Heinrich H, Rothenberger A (2002) Transcranial magnetic stimulation in child psychiatry 

– disturbed motor system excitability in hypermotoric syndromes. DEVELOPMEN- 

TALSCIENCES, 5: 381-91. 

Yordanova J, Kolev V, Heinrich H, Woerner W, Banaschewski T, Rothenberger A (2002) Developmental 

event-related gamma oscillations: effects of auditory attention. EUR J NEUROSCI, 

16(11): 2214-24. 

2. Biopsychosoziale Faktoren bei 

Migräne im Kindesalter 

Im Mittelpunkt des Forschungsprojektes zur Migräne im Kindesalter 

stand die Frage, ob Migräne eine Familienerkrankung 

istund ob sowohl genetische als auch psychosoziale Faktoren 

zur Pathogenese beitragen. Familien von Kindern mit Migräne 

wurden neurophysiologisch (mit ereignis-korrelierten Hirnpotentialen) 

sowie psycholinguistisch (Aufzeichnungen und 

Analysen von Familieninteraktionen in standardisierten Stressbedingungen) 

untersucht. Es wurde festgestellt, dass neurophysiologische 

Auffälligkeiten, die eine Migränebereitschaft 

darstellen und mit der Erkrankung pathogenetisch verbunden 

sind, sowohl einem genetischen Einfluss unterliegen als auch 

durch auffällige Eltern-Kind-Interaktionen mitbedingt werden 

können. Das Forschungsprojekt stützte das Modell, dass Migräne 

als biopsychosoziale Erkrankung eingestuft werden 

kann. 

435 7

3 436 



2. Biopsychosocial Factors of 

Migraine in Childhood 

This research project on migraine in childhood centres on the 

question whether migraine is a family-related disease and 

whether genetic and psychosocial factors contribute to the 

pathogenesis. The families of children who suffer from migraine 

were assessed neurophysiologically (with event-related 

brain potentials) and psycholinguistically (recording and 

analysis of family interactions under standardised stress conditions). 

The results showed that neurophysiological signs 

which represent a susceptibility for migraine and which are 

pathogenetically associated with the disease, are genetically 

influenced and may be additionally influenced by abnormalparent-child-interaction. 

The research project supports the 

hypothesis that migraine can be seen as a biopsychosocial disease. 


Dr. med. Michael Siniatchkin 


Prof. Greber, Abteilung Medizinische Psychologie, Universität Kiel 

Prof. Kröner-Herwig, Abteilung Klinische Psychologie, Universität Göttingen 


Siniatchkin M, Kropp P, Gerber WD (2001) Contingent negative variation in subjects at risk 

for migraine without aura. PAIN, 94(2): 159-67. 

Gerber WD, Stephani U, Kirsch E, Kropp P, Siniatchkin M (2002) Slow cortical potentials in 

migraine families are associated with psychosocial factors. J PSYCHOSOM RES, 52(4): 

215-22. 

Kropp P, Siniatchkin M, Gerber WD (2002) On the pathophysiologyofmigraine-links for „empirically 

based treatment“ with neurofeedback. APPL PSYCHOPHYS BIOF, 27(3): 203-13. 

Siniatchkin M, Gerber WD (2002) [Role of family in development of neurophysiological manifestations 

in children with migraine]. PRAX KINDERPSYCHOL K, 51(3): 194-208. 

3. Normierung und Evaluation des „Strengths 

and Difficulties Questionnaire (SDQ)“ 

Der SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaire) ist ein kürzlich 

entwickelter Fragebogen zu Verhaltensauffälligkeiten und 

-stärken bei Kindern und Jugendlichen. Anders als vergleichbare 

Instrumente enthält der SDQ für Eltern, Lehrer oder als 

Selbstbericht einen ausgewogenen Anteil an positiv formulierten 

Verhaltensaspekten. 

Jeweils fünf Items bilden Subskalen zu prosozialem Verhalten, 

Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsproblemen, emotionalen 

Problemen, externalisierenden Verhaltensauffälligkeiten 

und Problemen mit Gleichaltrigen. Mit dem deutschen 

Eltern-SDQ wurde an einer umfangreichen Feldstichprobe zunächst 

eine Normierungsstudie durchgeführt. Diese ergab eine 

sehr gute Übereinstimmung mit den englischen SDQ-Normen, 

wobei die faktorielle Struktur exakt repliziert wurde. In einer 

ersten deutschen Validierungsstudie wurde die Validität der 

Eltern- und Lehrerversionen belegt. 

Der SDQ ist für die Eingangsdiagnostik, Screening-Anwendungen, 

epidemiologische Erhebungen und zur Dokumentation 

von Therapie-Effekten, aber auch in der klinisch-experi- 

mentellen Forschung als praktikables und ökonomisches Instrument 

zur Quantifizierung kindlicher Verhaltensaspekte geeignet. 

3. Standardisation and Evaluation of the 

Strengths and Difficulties Questionnaire 

(SDQ) 

The SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaire) is a recently 

developed questionnaire for behavioural problems and 

strengths of children and adolescents. In contrast to comparable 

instruments, the SDQ for parents, teachers and self-reports 

contains a balanced degree of positively formulated behaviour 

attributes. There are subscales with 5 items each for 

prosocial behaviour, hyperactivity and attention problems, 

emotional problems, externalising behaviour and problems 

with peers. A large field study with the German Parent-SDQ was 

conducted to obtain normative data. The factorial structure 

was exactly replicated and a very good correspondence with 

the English SDQ norms was found. The validity of the parent 

and teacher questionnaire was verified in an initial German validation 

study. 

The SDQ is useful for assessment, screening, epidemiological 

survey and documentation of therapy effects, as well 

as for clinical experimental research and is a practical and economic 

instrument for the quantification of behaviour attributes 

in children. 


Dr. phil. Wolfgang Woerner 


Prof. Goodman, Institute of Psychiatry, London, UK 

Prof. Oepen, Viktoriastift, Bad Kreuznach 


LVARheinland-Pfalz, 2001-2003 


Klasen H, Woerner W, Wolke D, Meyer R, Overmeyer S, Kaschnitz W, Rothenberger A, Goodman 

R (2000) Comparing the German versions of the Strengths and Difficulties Questionnaire 

(SDQ-Deu) and the Child Behavior Checklist. EUR CHILD ADOLES PSY, 9(4): 271-6. 

Woerner W, Becker A, Friedrich C, Klasen H, Goodman R, Rothenberger A (2002) [Normal 

values and evaluation of the German parents’ version of Strengths and DIfficulties Questionnaire 

(SDQ): Results of a representative field study]. Z KINDER JUG-PSYCH, 30(2): 105-12. 

4. Versorgungsforschung in der 

Kinder- und Jugendpsychiatrie 

Die Arbeit im Demonstrationsprojekt Qualitätssicherung in 

der Psychosomatischen Grundversorgung wurde mit einer 

Publikation zu pädiatrischen Qualitätszirkeln, die von Kinderpsychiatern 

moderiert werden, abgeschlossen. Als weitere 

Thematik werden Fragestellungen zu Indikation und verlaufsbestimmenden 

Faktoren stationärer kinderpsychiatrischer Behandlungen 

bearbeitet.

4. Provision Research in Child and 

Adolescent Psychiatry 

The participation in a project on quality assurance in psychosomatic 

routine treatment was completed with a publication 

on paediatric quality circles, moderated by child and adolescent 

psychiatrists. Issues concerning indication and course determining 

factors of in-patient child psychiatric treatment are 

being further investigated. 


Dr. med. Christoph Höger 


Prof. R. Richter, Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie, UKE Hamburg 

Datenerhebung in Kooperation mit den Fachkliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie in 

Niedersachsen und Bremen 


HBMG, bis 2002 


Höger C, Witte-Lakemann G (1999) [Pediatric quality circles moderated by child psychiatrists—a 

suitable quality assurance measure in basic psychosomatic care?]. PRAX KINDER- 

PSYCHOL K, 48(10): 723-33. 

Höger C, Witte-Lakemann G, RothenbergerA(2001) [When should inpatient child and adolescent 

psychiatric treatment be terminated?]. Z KINDER JUG-PSYCH, 29(4): 274-81; quiz 

282-4. 

Höger C, Robatzek M (2002) Indikationen zur stationären Aufnahme: Eine kognitionspsychologische 

Untersuchung. In: Lehmkuhl U (Hg.) Seelische Krankheit im Kindes- und Jugendalter- 

Wege zur Heilung. Vandenhoeck & Ruprecht Verlag, Göttingen, 63-4. 

Höger C, Zieger H, Presting G, Witte-Lakemann G, Specht F, Rothenberger A (2002) Predictors 

of length of stay in inpatient child and adolescent psychiatry: failure to validate an evidence-based 

model. EUR CHILD ADOLES PSY, 11(6): 281-8. 

5. Entwicklungspsychopharmakologie 

Bei Kindern werden seit Jahrzehnten psychotrope Medikamente 

eingesetzt, die durch ihre zentralnervöse Wirkung nicht 

nur akute Effekte, sondern evtl. auch einen längerfristigen Einfluss 

auf das in Entwicklung befindliche Gehirn haben. Trotz 

der praktischen Relevanz ist bisher dieser Frage keine Aufmerksamkeit 

gewidmet worden, so dass unsere experimentellen 

Studien an Ratten eine Tür geöffnet haben. Es wurde zum 

einen die altersbezogene Veränderung der monoaminergen 

Transporter entlang der Lebenslinie von Wistar Ratten bestimmt, 

die zeigten, dass gerade in der Vor-Pubertät sich hochdynamische 

Entwicklungen vollziehen. Von daher ist es verständlich, 

dass eine subchronische Verabreichung von Fluoxetin 

(ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) nur bei Gabe 

in der Vor-Pubertät zu einer dauerhaften Erhöhung der Serotonintransporterdichte 

im frontalen Cortex der Ratte führte. 

Wurde Methylphenidat (ein Dopamin-Wiederaufnahmehemmer) 

verabreicht, erniedrigte sich die Dichte der Dopamintransporter 

im Striatum dauerhaft. Andere monoaminerge 

Systeme wurden in beiden Fällen nicht beeinflusst. Die eindeutige 

Bewertung dieser phasenspezifischen, substanzspezifischen, 

systemspezifischen und ortspezifischen langfristigen 

Effekte bedarf weiterer Untersuchungen. Sie weisen aber 


auf Chancen und Risiken hin, die mit einer Psychopharmakotherapie 

im Kindesalter verbunden sein könnten. 

5. Developmental Psychopharmacology 

For decades, psychotropic medication has been used in the 

treatment of children. These drugs not only have acute effects 

because of their central nervous impact but they may also have 

long-term influences on the developing brain. Despite its high 

practical relevance, this issue had not been addressed so far 

and our experimental studies in rats therefore opened new 

research perspectives. On the one hand, the age dependent 

changes of the dopamine transporter of Wistar rats were determined 

along the lifetime, which indicated that highly dynamic 

neuronal developments take place during the pre-pubertal 

stage. Thus, it is understandable that a subchronic 

dosage of fluoxetine (a serotonin reuptake inhibitor) even if 

only administered in pre-puberty resulted in a long-term increase 

of the serotonin transporter density in the frontal cortex 

ofthe rat. If methylphenidate (a dopamine reuptake inhibitor) 

was administered, there wasa persistent decrease of 

the density of the dopamine transporter in the striatum. In both 

cases, other monoaminergic systems were not influenced. For 

a clear assessment of these phase-specific, substance-specific, 

system-specific and region-specific longterm consequences, 

further research is necessary. However, the initial results 

refer to chances and risks that may be associated with 

a psychopharmacotherapy in childhood. 


PD Dr. med. Gunther Moll 



Prof. Hüther, Neurobiologisches Labor, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität 

Göttingen 


Wegerer V, Moll GH, Bagli M, Rothenberger A, Rüther E, Huether G (1999) Persistently increased 

density of serotonin transporters in the frontal cortex of rats treated with fluoxetine 

during early juvenile life. J CHILD ADOL PSYCHOP, 9(1): 13-24; discussion 25-6. 

Moll GH, Mehnert C, Wicker M, Bock N, Rothenberger A, Rüther E, Huether G (2000) Ageassociated 

changes in the densities of presynaptic monoamine transporters in different 

regions of the rat brain from early juvenile life to late adulthood. DEV BRAIN RES, 119(2): 

251-7. 

Moll GH, Hause S, Rüther E, Rothenberger A, Huether G (2001) Early methylphenidate administration 

to young rats causes a persistent reduction in the density of striatal dopamine 

transporters. J CHILD ADOL PSYCHOP, 11(1): 15-24. 

Moll GH, Rothenberger A, Rüther E, Huether G (2002) Entwicklungspsychopharmakologie 

in der Kinder- und Jugendpsychiatrie: Ergebnisse Tierexperimenteller Modelluntersuchungen 

an der Ratte. PSYCHOPHARMAKOTHERAPIE, 9: 19-24. 

Rothenberger A, Banaschewski T (2002) Towards a better drug treatment for patients in child 

and adolescent psychiatry. The European approach. EUR CHILD ADOLES PSY, 11(5): 243-6. 



Moll G, Transkranielle Magnetstimulation in der Kinder- und Jugendpsychiatrie: Exzitabilität 

des motorischen Systems bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen und Tic- 

Störungen. Habilitation Universität Göttingen 2001. 

437 7

3 438 





Bonkowski M, Dr. med., Fernseh- und Freizeitgewohnheiten in einer kinderund jugendpsychiatrischen 

Inanspruchnahmepopulation. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Moßdorf P, Dr. med., Erfahrungen von Eltern mit einer Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie 

und den Reaktionen des sozialen Umfelds - Erfahrungen von Mitarbeitern dieser 

Abteilung mit den Eltern. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Poggenburg I, Dr. med., Suizidale Handlungen von Kindern und Jugendlichen - Häufigkeit 

in einer Inanspruchnahmepolulation - Auslöser, soziale Zusammenhänge, Vorgehensweise, 

Reaktionen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Castro Frenzel U, Dr. med., Amplituden- & Topographie-Unterschiede ereigniskorrelierter 

Hirnpotentiale und Impulskontrolle bei Kindern mit Hyperkinetischem Syndrom und/oder 

Störungen des Sozialverhaltens. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Heipke S, Dr. med., Schlaf bei Kindern - ein polysomnographischer Vergleich von Schlafstadien, 

Motorik und Struktur des Nachtschlafes zwischen gesunden Kindern und Kindern 

mit einem Hyperkinetischen Syndrom. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Friedrich C, Dipl.-Psych., Normierung eines Screeninginstrumentes zur Erhebung von Verhaltensauffälligkeiten: 

Die deutsche Version des Elternfragebogens Strengths and Difficulties 

Questionnaire. Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 

Gorskowski I, Dipl.-Pysch., Fragebogen zum Tourette-Syndrom: Bisherige Ergebnisse, Kritische 

Betrachtungen und weitere Entwicklungen (Zur Lage des Tourette-Syndroms in Deutschland). 

Diplomarbeit Universität Göttingen 2001 


17.06.2000, Symposium „Sozialpsychiatrie“ zum 75. Geburtstag von Prof. Specht, Abteilung 

Kinder- und Jugendpsychiatrie/Psychotherapie, Universität Göttingen 

06.-08.10.2000, 50-jähriger Jubiläumskongress der Abteilung Kinder- und Jugendpsychiatrie/ 

Psychotherapie „Netzwerke für ADHS/ Tic/ Zwang“, Universität Göttingen 

30.11.-01.12.2000, VIII. Tagung Biologische Kinder- und Jugendpsychiatrie, Deutsche Gesellschaft 

für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, Göttingen 


PD Dr. med. G. Moll 

Hermann-Emminghaus-Preis, 2000 

Wissenschaftspreis der Deutschen Gesellschaft Zwangserkrankungen, 2000 

Dr. med. T. Banaschewski 

verschiedene Posterpreise 



Prof. Dr. med. A. Rothenberger (Auswahl) 

Co-editor: „European Child and Adolescent Psychiatry“ 

President: „European Board of Child and Adolescent Psychiatry/ Psychotherapy in UEMS“ 

Ehrenvorsitzender: „Tourette-Gesellschaft-Deutschland“ 

Vorsitzender: „Deutsche Gesellschaft Zwangserkrankungen“ 

Sprecher: „Kommission Entwicklungspsychopharmakologie DGKJPP“ 

Dr. med. M. Siniatchkin 

Wissenschaftlicher Beirat der „Tourette-Gesellschaft-Deutschland“ 

Dr. med. T. Banaschewski 

Wissenschaftlicher Beirat im „Bundesverband der Elterninitiativen zur Förderung hyperaktiver 

Kinder“ 

PD Dr. med. Moll 

Vorstand von „Deutsche Gesellschaft Zwangserkrankungen“ 



Prof. Steinhausen, Zentrum Kinder- und Jugendpsychiatrie, Zürich, Schweiz 

Prof. Goodman, Institute of Psychiatry, London, UK 

Prof. Yordanova, Academy of Sciences, Sofia, Bulgarien 


Anette Brink, Konrad-Adenauer-Stiftung, 1999-2001 


Prof. Dr. med. Vasil Kolev, Bulgarian Academy of Sciences, Institut of Physiology, Sofia, Bulgarien, 


Prof. Dr. med. Juliana Yordanova, Bulgarian Academy of Sciences, Institut of Physiology, 

Sofia, Bulgarien, (einige Monate pro Jahr) 1999-2002 


ESF-electronic, Göttingen (Neurofeedback-Systeme)

Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHOSOMATIK UND PSYCHOTHERAPIE 

Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHOSOMATICS AND PSYCHOTHERAPY 


Prof. Dr. med. Ulrich Rüger 


Herrmann-Lingen, Christoph PD Dr. med. cherrma@gwdg.de 39-6722 

Leibing, Eric PD Dipl.-Psych. Dr. rer. nat. eleibin@gwdg.de 39-6735 

Leichsenring, Falk Prof. Dipl.-Psych. Dr. rer. nat. fleichs@gwdg.de 39-8186 

Reich, Günter PD Dipl.-Psych. Dr. phil. greich@gwdg.de 39-5500 

Rüger, Ulrich Prof. Dr. med. urueger@gwdg.de 39-6606 

Schauenburg, Henning Prof. Dr. med. hschaue@gwdg.de 39-6704 

Staats, Herrmann PD Dr. med. hstaats@gwdg.de 39-4505 


Kuda, Manfred Dipl.-Psych. Dr. rer. nat. mkuda@gwdg.de 39-4591 

Sammet, Isa Dr. med. isammer@gwdg.de 39-8954 


3 Psychotherapieforschung 

3 Internistische und spezielle Psychosomatik 

3 Verhaltensmedizinische Psychosomatik 

3 Familientherapie und Essstörungen 

3 Persönlichkeitsstörungen 


3 Psychotherapy Research 

3 Psychosomatics in Internal Medicine and Other 

Medical Specialities 

3 Behavioural Medicine 

3 Family Therapy and Eating Disorders 

3 Personality Disorders 

von-Siebold-Straße 5 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6707 Fax: +49-551-39-4592 

hjacobs@gwdg.de www.psychosomatik.uni-goettingen.de

3 440 



Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie 

liegen in Forschung, Lehre und Krankenversorgung. Letztere 

bezieht sich auf die stationäre und ambulante Behandlung 

von Patienten mit Krankheitsbildern unseres Fachgebietes 

sowie die konsiliarische Diagnostik und Mitbehandlung 

von Patienten aus dem gesamten Klinikum. In Personalunion 

wird die ärztlich-psychologische Beratungsstelle für Studierende 

und Mitarbeiter der Universität geleitet. Die wissenschaftlichen 

Aufgaben der Beratungsstelle liegen vornehmlich 

in der Versorgungsforschung, entsprechende Publikationen 

sind im Forschungsschwerpunkt zwei aufgeführt. 

Die Lehre umfasst die Hauptvorlesung des Fachs, des 

Pflichtpraktikums und eine größere Zahl von Spezialveranstaltungen. 

Schließlich ist das Fach auch breit im interdisziplinären 

Lehrangebot im Rahmen von Hauptvorlesungen anderer 

Fächer eingebunden. 

Die Forschungsschwerpunkte sind dementsprechend breit 

gestreut und umfassen das gesamte Gebiet der Psychosomatischen 

Medizin und Psychotherapie, wobei neben grundlagenorientierter 

vor allem klinische und anwendungsbezogene 

Forschung im Mittelpunkt steht. Die bestehenden Forschungsvorhaben 

sind in fünf Forschungsschwerpunkten zusammengefasst. 

Der außerdem bestehende Forschungsschwerpunkt Methodik 

und Diagnostik ist aus Platzgründen nicht gesondert 

aufgeführt - die entsprechenden Arbeiten wurden vielmehr den 

anderen Forschungsschwerpunkten zugeordnet. Es handelt 

sich hierbei um die Entwicklung, Überprüfung und Implementierung 

von diagnostischen Instrumenten für Forschung 

und klinische Versorgung. 

Darüber hinaus beschäftigen sich die Mitarbeiter der Abteilung 

mit der Implementierung der wissenschaftlichen Ergebnisse 

in die klinische Praxis, vor allem durch die Mitarbeit 

bei der Leitlinien-Erstellung der AWMF (etwa „Somatoforme 

Störungen“, „Psychotherapie der Depression“, „Sozialmedizinische 

Begutachtung in Psychosomatik und Psychotherapie“) 

und der Herausgabe und Autorenschaft bei Lehrbüchern 

aus dem Fachgebiet (s. Anhang). 

Preface 

The Department of Psychosomatics and Psychotherapy is involved 

in research, teaching and patient care. Inpatient and 

outpatient care are provided for disorders in our field, conjoint 

treatment, liaison and consulting services are offered to patients 

within the university hospital. The medical and psychological 

counselling centre for students and members of the 

university is led by the head of the department. Scientific foci 

of the counselling centre are mainly centred in the area of application 

of services. The relevant publications are listed 

among research focus two. 

The Department’s teaching responsibilities comprise of the 

main lecture fielding the subject Psychosomatics and Psychotherapy, 

the compulsory practical course and a large num- 

ber of special interest lectures and seminars. In addition, the 

department is widely involved in interdisciplinary teaching 

within main lectures in other subjects. 

The research foci are thus broadly distributed and comprise 

the entire area of psychosomatic medicine and psychotherapy. 

Besides basic research, clinical and applied research are 

of special importance. The existing research projects can be 

summarised within five research foci. 

The additional focus “Methods and Diagnostics” is not listed 

separately due to limited space – the relevant publications 

in this area have been listed within the other research foci. 

These publications refer to the development, testing and implementation 

of diagnostic instruments for research and clinical 

work. In addition, the members of the department are involved 

in the implementation of scientific research into clinical 

practice, in particular through cooperation in the development 

of guidelines through the AWMF (e.g. “somatoform 

disorders”, “psychotherapy of depressive disorders”, “sociomedical 

expert advice in psychosomatics and psychotherapy”) 

and through the publishing and editing textbooks within the 

field (see appendix). 

1. Psychotherapieforschung 

Dieser Schwerpunkt ist breit angelegt und umfasst sowohl empirische 

„outcome“- als auch Prozessforschung im ambulanten 

und stationären Bereich, sowie Metaanalysen/Expertisen 

zur Wirksamkeit von Psychotherapie. Die empirischen und klinischen 

Ergebnisse werden in Lehrbüchern vermittelt (s. Anhang). 

3 Seit 2001 wird eine DFG-geförderte randomisierte, kontrollierte 

und manualisierte Therapiestudie zu den Wirkfaktoren 

psychodynamischer Kurzzeittherapie und kognitiver 

Verhaltenstherapie bei generalisierter Angststörung 

durchgeführt. Die Studie wird in wissenschaftlicher Kooperation 

mit anderen Universitäten und praktischer Kooperation 

mit niedergelassenen Psychotherapeuten durchgeführt 

(Leichsenring, Leibing). 

3 Im Rahmen einer Praxisstudie werden in Kooperation mit 

niedergelassenen Therapeuten die Ergebnisse längerer 

psychoanalytischer und psychodynamischer ambulanter 

Psychotherapien untersucht (Leichsenring, Staats). 

3 Die Methode des Zentrale-Beziehungs-Konflikt-Themas 

(ZBKT) wurde weiterentwickelt mit einem Schwerpunkt auf 

der Erfassung von Beziehungsmustern in Partnerschaften, 

gruppentherapeutischen Sitzungen und bei spezifischen 

Krankheitsbildern (Staats). 

3 Ziel der Evaluation von Prozess und Ergebnis ambulanter 

Gruppenpsychotherapien ist die Entwicklung differentialdiagnostischer 

Kriterien für Behandlungen in konzeptuell 

differenzierten Gruppen (Staats). 

3 Eine Untersuchung zum Interpersonellen Verhalten in ambulante 

Kurzzeit-Psychotherapie erbrachte deutliche 

Zusammenhänge zwischen interpersonellem Stil der Patienten 

und dem Therapieergebnis (Schauenburg). 

3 Die deutsche Version des Karolinska Psychodynamic Profile 

(KAPP) zur diagnostischen Erfassung psychodynami-

scher Konstrukte wurde entwickelt und überprüft (Schauenburg). 

3 Zur Erfassung klinisch relevanter und statistisch signifikanter 

Veränderungen in psychotherapeutischen Prozessen 

wurden Auswertungsstrategien für standardisierte Testverfahren 

(SCL-90R) überprüft (Schauenburg). 

3 Es konnte bei im Rahmen der Kassenärztlichen Versorgung 

ambulant durchgeführten Psychotherapien der Einfluss des 

Bildungsstandes der Patienten auf die Wahl des Behandlungsverfahrens 

und die Behandlungsdauer belegt werden 

(Rüger, Leibing). 

3 Mit dem in der Abteilung entwickelten Fragebogen zur Erfassung 

stationärer Therapieprozesse (SEB) werden bei stationären 

Patienten Verlaufsprozesse stationärer Psychotherapie 

erfasst. (Schauenburg, Sammet). 

3 Bei Studenten mit Studienzeitverlängerungen werden Ursachen 

und Begründungen für die Studienverzögerungen 

untersucht, allgemeine Beratungsangebote und spezifische 

Angebote für Subgruppen (studentische Eltern, Studenten 

mit chronischen psychischen Erkrankungen) entwickelt und 

evaluiert (Förderung durch die Bundesanstalt für Arbeit; 

Staats, Kuda). 

1. Psychotherapy Research 

This research focus encompasses a broad variety of projects. 

It covers empirical outcome and process research for in- and 

outpatient therapy and includes metaanalyses on the efficacy 

of psychotherapy for different disorders. Empirical results 

have been published in textbooks (see appendix). 

3 Since 2001, a comparative study (randomised, controlled 

and manualised) on the effects of psychodynamic versus 

cognitive short-term psychotherapy for general anxiety disorder 

(GAD) has been conducted. It is funded by the DFG 

(Leichsenring, Leibing) and conducted in cooperation with 

other universities and practicing psychotherapists. 

3 The results of long-term psychoanalytic and psychodynamic 

outpatient psychotherapies are investigated in a study, in 

cooperation with therapists in private practice (Leichsenring, 

Staats). 

3 The “central core relationship theme” was further developed 

with focus on partnership, group therapy and specific 

disorders (Staats).The aim of the evaluation of the 

process and outcome of outpatient group psychotherapy is 

the development of differential diagnostic criteria for the 

treatment in groups with specific theoretical concepts 

(Staats). 

3 A study on interpersonal behaviour found significant associations 

between interpersonal style and therapy outcome 

in outpatient short term psychotherapy (Schauenburg). 

3 The German version of the Karolinska Psychodynamic Profile 

(KAPP) was developed (Schauenburg). 

3 In order to register clinically relevant and statistically significant 

changes in psychotherapeutic processes, different 

evaluation strategies for the standardised testing methods 

(SCL-90R) were examined (Schauenburg) 


3 In cases of psychotherapeutic treatment funded by public 

health insurance, it was shown that the level of the patients’ 

education had an influence on the format and duration of 

treatment (Rüger, Leibing). 

3 The process of inpatient psychotherapy is continuously assessed 

by the questionnaire “Inpatient Experience Scale”, 

which was developed in our department. (Schauenburg, 

Sammet). 

3 In the counselling of long-term students we evaluate reasons 

for the delay in the studies and develop and evaluate 

specific interventions for subgroups (funded by Federal 

Labour Office, Staats, Kuda). 


Dipl.-Psych. Dr. M. Kuda 

PD Dipl.-Psych. Dr. E. Leibing 

Prof. Dipl.-Psych. Dr. F. Leichsenring 

PD Dipl.-Psych. Dr. G. Reich 

Prof. Dr. U. Rüger 

Dipl.-Psych. Dr. I. Sammet 

Prof. Dr. H. Schauenburg 

PD Dr. H. Staats 


P. Fassheber, Abteilung Wirtschafts- und Sozialpsychologie, Universität Göttingen 

J. Hoyer, Psychologisches Institut, TU Dresden 

M. Linden, Psychiatrische Klinik, FU Berlin 

L. Luborsky, T. D. Borkovec, Penn State University, USA 

A. Spitznagel, Institut für Psychologie, Justus-Liebig-Universität Giessen 

M. Strack, Georg-Elias-Müller-Institut für Psychologie, Universität Göttingen 


Deutsche Psychoanalytische Gesellschaft, Psychoanalyse-Studie, 1999-2004 

Deutsche Gesellschaft für Psychoanalyse, Psychotherapie, Psychosomatik und Tiefenpsychologie, 

Psychoanalyse-Studie, 1999-2004 

Universitätsbund Göttingen, Kohorten-Studie, 2000-2001 

Bundesanstalt für Arbeit, ABM, Generalisierte Angst, 2001-2003 

DFG, Normalverfahren, LE 1250/1-1, 2001-2005 


Albani C, Benninghofen D, Blaser G, Cierpka M, Dahlbender R, Geyer M, Körner A, Pokorny 

D, Staats H, Kächele H (1999) On the connection between affective evaluation of recollected 

relationship experiences and the severity of the psychic impairment. PSYCHOTHER RES, 9: 

452-67. 

Rüger U, Leibing E (1999) Bildungsstand und Psychotherapieindikation – Der Einfluss auf 

die Wahl des Behandlungsverfahrens und die Behandlungsdauer. PSYCHOTHERAPEUT, 44: 

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Schauenburg H, Sammet I (1999) Der Stationserfahrungsbogen – SEB Fragebogen zur Erfassung 

des Verlaufes stationärer Psychotherapien. PSYCHOSOM PSYCHOTHER MED 

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Schauenburg H, Strack M (1999) Measuring psychotherapeutic change with the Symptom 

Checklist 90R - SCL 90 R. PSYCHOTHERAP PSYCHOSOM, 68: 199-207. 

Weinryb R, Rössel R, Schauenburg H (1999) Eine deutsche Version des „Karolinska Psychodynamic 

Profile – KAPP“. PSYCHOTHERAPEUT, 44: 227-33. 

Schauenburg H, Sammet I, Kuda M, Strack M (2000) The Influence of Interpersonal Problems 

and Symptom Severity on the Duration and Outcome of Short term Psychodynamic Psychotherapy. 

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Schauenburg H, Sammet I, Strack M (2001) Verlauf der Symptombelastung und Vorhersage 

des Behandlungserfolges in der stationären Psychotherapie. Z PSYCHOSOM MED PSYCHO- 

THER 4: 380-95. 

Kersting A, Reutemann M, Staats H, Ohrmann P, Suslow T, Arolt V (2002) Wirkfaktoren ambulanter 

Gruppentherapie. Zur prädiktiven Validität des Gruppenerfahrungsbogen (GEB). 

PSYCHOTHER PSYCHOSOM MED PSYCHOL, 52: 294-3. 

Leichsenring F, Winkelbach C, Leibing E (2002) Die Generalisierte Angststörung - eine Übersicht. 

Z PSYCHOSOM MED PSYCHOTHER, 48: 235-55. 

441 7

3 442 



Ogrodniczuk J, Staats H (2002) Psychotherapie und Geschlecht der Patienten. Führen unterschiedliche 

Behandlungsansätze bei Männern und Frauen zu unterschiedlichen Ergebnissen? 

Z PSYCHOSOM MED PSYCHOTHER, 48: 270-85. 

2. Internistische und spezielle Psychosomatik 

Der Schwerpunkt befasst sich mit psychosomatischen Fragestellungen 

in der Inneren Medizin, insbesondere der Kardiologie, 

sowie in anderen somatischen Fachgebieten. Hier interessiert 

das Zusammenwirken von psychischen und körperlichen 

Einflussvariablen auf subjektives Befinden und Lebensqualität. 

Darüber hinaus wird die Frage behandelt, inwieweit 

und auf welchen Wegen psychosoziale Faktoren für 

objektive Verlaufsparameter der körperlichen Erkrankung von 

Bedeutung sind. Dies schließt neben klinisch-epidemiologischen 

auch psychophysiologische Untersuchungsdesigns ein. 

3 Untersuchungen zu Krankheitserleben, Lebensqualität und 

arrhythmischen Ereignissen bei Patienten mit implantierten 

Defibrillatoren, u.a. im Rahmen der prospektiven 

deutsch-österreichischen Multicenterstudie GAIMS. Zur 

weiteren Aufklärung psychosomatischer Mechanismen der 

Arrhythmieauslösung Nachfolgestudie zu psychischem Befinden, 

Herzfrequenzvariabilität und Hämodynamik in Ruhe 

und unter psychischer Stressbelastung bei Patienten mit 

implantierten Defibrillatoren (Herrmann-Lingen). 

3 Untersuchungen zur Beziehung des psychischen Befindens 

und der Persönlichkeit zu kardialen Beschwerden, gesundheitsbezogener 

Lebensqualität, somatischen und 

psychophysiologischen Befunden sowie zum Krankheitsverlauf 

bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit bzw. unauffälligem 

Koronarangiogramm im Quer- und Längsschnitt 

(Herrmann-Lingen). 

3 Zusammenhänge zwischen psychischem Befinden, neuroendokriner 

Aktivierung und Lebensqualität bei Patienten 

mit chronischer Herzinsuffizienz. Im Rahmen zweier BMBF- 

Projekte Erweiterung und Fortführung der Arbeiten mit insbesondere 

longitudinaler Untersuchung der Bedeutung 

psychosozialer Risikofaktoren sowie psychoendokriner und 

psychoimmunologischer Interaktionen (Herrmann-Lingen). 

3 Aktive Mitarbeit in der bundesweiten Statuskonferenz 

Psychokardiologie und Erstellung einer Expertise i.S. eines 

konsensual verabschiedeten systematischen Reviews zum 

Thema: Angst und Depressivität im Verlauf der koronaren 

Herzkrankheit (Herrmann-Lingen). 

3 Bindungsstil, psychophysiologische Reaktivität und koronare 

Herzerkrankung. An Patienten vor Herzkatheruntersuchung 

wird geprüft, ob der Bindungsstil zwischen Patienten 

mit und ohne signifikante KHK diskriminiert und 

welche physiologischen Mediatoren hierfür ggfs. identifiziert 

werden können (Herrmann-Lingen, Schauenburg). 

3 Klinische Relevanz eines Routinescreenings internistischer 

Klinikpatienten mittels Selbstbeurteilungsfragebogen. Hierbei 

fanden sich zahlreiche Beziehungen des Screeningbefunds 

zu körperlichen Beschwerdeangaben, Krankenhaus-Liegezeit 

und Mortalität (Herrmann-Lingen). 

3 Psychosoziale Aspekte in der Transplantationschirurgie. 

Interviewstudien zu ethischen und psychosozialen Fragen 

der Lebendnierenspende (Schauenburg). 

3 Psychoendokrinologie der Neurodermitis. Einzelverläufe 

bei Patienten mit Neurodermitis unter besonderer Berücksichtigung 

endokrinologischer Parameter und deren Beeinflussung 

durch individuell spezifische Belastungsfaktoren. 

Zeitreihenanalysen ergaben einen hochsignifikanten 

Einfluss psychosozialer Parameter auf den Verlauf der Neurodermitis 

bei dem untersuchten Patienten. Querschnittstudie 

zu Krankheitsschwere, Lebensqualität und Bindungsaspekten 

sowie zur Prävalenz alexithymer Persönlichkeitsmerkmale 

bei Neurodermitispatienten (Schauenburg). 

2. Psychosomatics in Internal Medicine 

and Other Medical Specialities 

The main focal point addresses the psychosomatic issues of 

internal medicine, particularly psychocardiology, as well as 

in other somatic fields. The effects of psychological and physical 

factors on the subjective well-being and quality of life represents 

a specific matter of interest. A further focus is directed 

towards the probable ways in which psychological aspects 

have an impact on objective somatic disease criteria in the 

course of disease. In addition to clinical-epidemiological designs, 

these issues also require psychophysiological study designs. 

3 Studies on illness experience, quality of life and arrhythmogenic 

events in patients with an AICD (Automatic Implanted 

Cardioverter Defibrillator) are conducted, within the 

prospective German-Austrian multi-centre study GAIMS, 

amongst others. For further investigation of psychosomatic 

mechanisms of triggering arrhythmias, a subsequent 

study was carried out on psychological well-being, heart 

rate variability and haemodynamics at rest and under conditions 

of psychological distress in patients with AICD (Herrmann-Lingen). 

3 Studies are carried out on the relationship between psychological 

well-being and personality factors in cardiac 

complaints, the health related quality of life, the somatic 

and psychophysiological findings, as well as the course of 

disease in patients with CHD or normal angiograms (normal 

coronary arteries) in cross-sectional and longitudinal designs 

(Herrmann-Lingen). 

3 Associations between psychological well-being, neuroendocrinological 

activation and the quality of life in patients 

with chronic heart failure are investigated. In the framework 

of two BMBF projects, the enlargement and continuation of 

work, in particular with a longitudinal investigation into the 

meaning of psychosocial risk factors and psychoendocrinological 

and psychoimmunological interaction is conducted 

(Herrmann-Lingen).

3 Active cooperation and contribution to the nationwide Status 

Conference Psychocardiology by providing an expert’s 

opinion of a consensually passed systematic review on 

the theme “Anxiety and depression in the course of CHD” 

(Herrmann-Lingen, Buss). 

3 Attachment pattern, psychophysiological reactivity and 

CHD. Patients awaiting coronary angiography are examined 

regarding the questions a) whether the attachment pattern 

is discriminated between patients with CHD vs. patients 

without CHD and b) whether certain physiological 

links could possibly be identified with it (Herrmann-Lingen, 

Schauenburg). 

3 Clinical relevance of a routine screening of internal in-patients 

using self-assessment questionnaires. In this context, 

numerous associations between the screening results 

and physical complaints, the duration of stay in hospital 

and mortality were found (Herrmann-Lingen). 

3 Psychosocial aspects in transplantation surgery. Interview 

based studies on ethical and psychosocial issues of live 

kidney donation (Schauenburg). 

3 Psychoendocrinology of neurodermitis. Single courses in 

patients with neurodermitis with a special focus on endocrinological 

parameters and the influence of individual 

specific distress factors on these. Analyses of time rows 

revealed a highly significant impact of psychosocial parameters 

on the course of neurodermitis in the patients examined. 

A cross-sectional study on disease severity, quality 

of life and aspects of attachment, as well as on the alexithymic 

features of personality in patients with neurodermitis 

was conducted (Schauenburg). 


PD Dr. Ch. Herrmann-Lingen 



S. Andreas, T. Meyer, B. Pieske, Unterberg et al., Abteilung Kardiologie und Pneumologie, 


G. Bergmann et al.: Psychosomatik Uni Heidelberg/Uni Graz, Österreich (Defibrillatoren) 

N. Biller-Andorno, Abteilung Ethik und Geschichte der Medizin, Universität Göttingen (Transplantation) 

C. Gutgesell, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen (Neurodermitis) 

G. Hüther, Neurobiologisches Labor, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität 

Göttingen (Neurodermitis, kardiale Psychophysiologie) 

M. M. Kochen et al., Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz) 

H. Reiber, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen (kardiale Psychophysiologie) 


Paul G. Unna-Stiftung, Neurodermitis, 1999-2001 

BMBF, Herzinsuffizienz, 2002-2005 

Fa. Medtronic, Düsseldorf, GAIMS, 1995-2001 

Fa. Medtronic, Düsseldorf, 2002-2005 


Gross M, Herrmann C (1999) Das Ulkusleiden - nur eine Infektionskrankheit? Z PSYCHOSOM 

MED PSYC, 45: 390-400. 

Herrmann C, Kaminsky B, Ruger U, Kreuzer H (1999) [Practicability and clinical relevance 

of routine psychological screening of patients in general internal medicine units]. PSYCHO- 

THER PSYCH MED, 49(2): 48-54. 


Riedemann C, Zerr I, Kropp S, Otto A, Poser S, Herrmann C (1999) Verlauf von Angst, Depressivität 

und Lebensqualität bei Angehörigen von Creutzfeldt-Jakob-Kranken (CJK). Z 

PSYCHOSOM MED PSYC, 45: 128-41. 

Herrmann C, Brand-Driehorst S, Buss U, Ruger U (2000) Effects of anxiety and depression on 

5-year mortality in 5057 patients referred for exercise testing. J PSYCHOSOM RES, 48: 455-62. 

Herrmann-Lingen C (2000) Biopsychosoziale Faktoren in Genese und Manifestation der 

Koronaren Herzkrankheit. Z PSYCHOSOM MED PSYC, 46: 315-30. 

Meyer T, Klemme H, Herrmann C (2000) Depression but not anxiety is a significant predictor 

ofphysicians assessments of medical status in physically ill patients. PSYCHOTHER 

PSYCHOSOM, 69: 147-54. 

Biller-Andorno N, Agich GJ, Doepkens K, Schauenburg H (2001) Who shall be allowed to give? 

Living organ donation and the concept of autonomy. THEOR MED BIOETH, 22(4): 351-68. 

Herrmann-Lingen C, Klemme H, Meyer T (2001) Depressed mood, physician-rated prognosis, 

and comorbidity as independent predictors of 1-year mortality in consecutive medical 

inpatients. J PSYCHOSOM RES, 50(6): 295-301. 

Meyer T, Klemme H, Herrmann-Lingen C (2002) Persistenz und Effekte von Depressivität und 

Angstsymptomatik bei internistischen Patienten im ersten Jahr nach stationärer Behandlung. 

Z PSYCHOSOM MED PSYC, 48: 174-91. 

3. Verhaltensmedizinische Psychosomatik 

Inhalt dieses Forschungsschwerpunktes sind Besonderheiten 

und Behandlungsmöglichkeiten bei Patienten mit somatoformen, 

Schmerz- und chronisch-körperlichen Erkrankungen unter 

verhaltensmedizinischem Aspekt. 

Es wurde das Bewältigungsverhalten von Patienten mit 

rheumatoider Arthritis und Fibromyalgie-Syndrom untersucht. 

Zur Erfassung relevanter Chronifizierungsfaktoren (Kognitionen) 

bei chronischen Schmerzen wurde die deutsche Version 

eines englischsprachigen Instruments (Rheuma-Kontroll-Skala) 

entwickelt und überprüft. 

Das Bewältigungsverhalten der beiden Krankheitsgruppen 

(Rheumatoide Arthritis und Fibromyalgiesyndrom) zeigt auf der 

einen Seite erwartungsgemäß erstaunliche Übereinstimmungen, 

auf der anderen Seite zeigen die Fibromyalgiepatienten 

deutlich ungünstigere Verarbeitungsformen und eine höhere 

Rate an psychischen Störungen. 

Außerdem wurde die Wirksamkeit verhaltensmedizinischer 

Interventionsverfahren überprüft. Hier zeigt das durchgeführte 

Schmerzbewältigungsprogramm durchaus positive Veränderungen 

im Bereich der Krankheitsbewältigung und der psychischen 

Befindlichkeit. Zumindest bei einem Teil der Patienten 

(psychische Komorbidität) scheinen aber klinisch relevante 

Änderungen nur über längere Psychotherapien erreichbar zu 

sein. 

Außerdem wird die Bedeutung weiterer Faktoren bei der 

Chronifizierung von Schmerz- und somatoformen Störungen 

untersucht, insbesondere kognitiver Variablen wie das der 

Kontrolle oder der Angst vor Bewegung (Fear-Avoidance- 

Beliefs). Es hat sich eine langjährige Kooperation mit der 

Schmerzambulanz etabliert. 

Die hohe Bedeutung kognitiver Faktoren bei der Aufrechterhaltung 

des Asthma bronchiales konnte im Rahmen einer 

kontrollierten Studie ebenfalls belegt werden. 

In einem multidisziplinären Kooperationsprojekt mit Förderung 

durch das BMBF wurde erstmals im Rahmen einer kontrollierten 

randomisierten Studie mit wissenschaftlichen Methoden 

die Effektivität von klassischer chinesischer Akupunktur 

mit Schein-Akupunktur (Akupunktur an unspezifischen 

Punkten) und konventioneller, konservativer Standardtherapie 

verglichen. 

443 7

3 444 



3. Behavioral Medicine 

This research focus deals with specific features and treatment 

possibilities in somatoform disorders, pain and chronic physical 

illness from the viewpoint of behavioral medicine. 

We studied coping behaviour of patients with rheumatoid 

arthritis and fibromyalgia-syndrome and developed the German 

version of the “Rheumatology Attitudes Index”, assessing 

relevant conditions of chronification in pain patients. 

The coping mechanisms in rheumatoid arthritis and fibromyalgia-syndrome 

patients is generally similar, however, 

fibromyalgia-patients show more maladaptive coping modes 

and a higher rate of psychological disorders. Furthermore, we 

examined the efficacy of cognitive-behavioural interventions 

in these patients. The conducted therapy program was successful 

in the areas of coping and psychological symptoms, 

but the patients with a comorbid psychological disorder 

showed only short-term clinically relevant improvements. 

In addition, we studied the role of other factors in the development 

of chronic pain and somatoform disorders, in particular 

the cognitive variables as “control” and “fear-avoidance-beliefs”. 

In this area, a longstanding cooperation with 

the Department of Algesiology has been established. 

The high significance of cognitive factors is asthmatic patients 

was demonstrated in a study. 

In a multidisciplinary research project we evaluated the effect 

of traditional acupuncture in chronic low back pain, using 

a randomised controlled design and compared the efficacy 

of classical Chinese acupuncture with pseudo-acupuncture 

(acupuncture of unspecific points) and the conventional, conservative 

standard therapy. 




R. Hilgers, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen 

G. Köster, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen 

M. Pfingsten, Schmerzambulanz im Zentrum Anästhesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin, 


G. Ramadori, U. Leonhardt, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität 

Göttingen 

G. Schüßler, St. Döring, Klinik für Medizinische Psychologie und Psychotherapie, Universität 

Innsbruck, Austria 


BMBF, im Rahmen UMR-Programm „Forschung und Entwicklung im Dienste der Gesundheit“, 

Projekt-Nr.: 01 KT 9407, (Akupunkturstudie) 1995-1999 


Hoyer J, Reusch A, Leibing E (1999) Ungenauigkeit der Interozeption und Abwendung der 

Aufmerksamkeit bei Atemwegserkrankungen: Asthma bronchiale versus chronisch obstruktive 

Bronchitis. VERHALTENSTHERAPIE, 9: 140-7. 

Leibing E, Hoyer J, Romatzki U, Ehlers A (1999) Die Rheuma-Kontroll-Skala (RKS) - Eine 

deutschsprachige Version des „Rheumatology Attitudes Index“ zur Erfassung wahrgenommener 

Konntrollierbarkeit rheumatischer Erkrankungen. VERHALTENSTHERAPIE, 9: 15-22. 

Leibing E, Pfingsten M, Bartmann U, Rüger U, Schüßler G (1999) Cognitive-behavioral treatment 

in unselected rheumatoid arthritis outpatients. CLIN J PAIN, 15: 58-66. 

Leibing E, Rüger U, Schüßler G (1999) Biographische Risiko-Faktoren und psychische Störungen 

bei Patienten mit Fibromyalgie-Syndrom. Z PSYCHOSOM MED PSYCHOTHER, 45: 142-56. 

Lingen R, Leibing E, Staedt J, Herrmann C, Schüssler G (2000) Objective measures and sub- 

jective perceptions of sleep in patients with fibromyalgia. Poster presented at the APS 58 th 

Annual Scientific Meeting in Savannah, March 2000. PSYCHOSOM MED, 62: 121 (Poster). 

Pfingsten M, Kröner-Herwig B, Leibing E, Kronshage U (2000) Validation of the german version 

of the fear-avoidance beliefs questionnaire. EUR J PAIN, 4: 259-66. 

Leibing E, Schüßler G (2001) Das Fibromyalgie-Syndrom. In: Kapfhammer HP, Gündel H (Hg.) 

Psychotherapie der Somatisierungsstörungen. Thieme Verlag, Stuttgart, 171-186. 

Pfingsten M, Leibing E, Kröner-Herwig B, Harter W, Hempel D, Kronshage U, Hildebrand J 

(2001) Fear-avoidance behavior and anticipation of pain in patients with chronic low back 

pain - a randomized controlled study. PAIN MED, 2(4): 259-66. 

Leibing E, Leonhardt U, Köster G, Goerlitz A, Rosenfeldt JA, Hilgers R, Ramadori G (2002) Acupuncture 

treatment of chronic low-back pain - a randomized, blinded, placebo-controlled 

trial with 9-months follow-up. PAIN, 96: 189-96. 

4. Familientherapie und Essstörungen 

Der Schwerpunkt Familientherapie und Essstörungen befasst 

sich mit der Erforschung familiärer Beziehungen bei Bulimie, 

Anorexie und Binge Eating Störung sowie der Untersuchung 

der Versorgungsrelevanz und Effektivität von Familientherapie 

und der Qualität von ambulanter Beratung und Therapie bei 

Essstörungen. Im Rahmen dieses Gesamtprojektes wurden 

bzw. werden folgende Bereiche näher untersucht: 

3 Methoden zur Erfassung von familiären Beziehungen auf 

verschiedenen Ebenen wurden in ihren Zusammenhängen 

erprobt und validiert. Es handelt sich um die Fragebogeninstrumente 

„Familienbögen“ (FB) und „Subjektives Familienbild“ 

(SFB), das „Global Assessment of Relational 

Functioning“ (GARF) und die „Göttinger Familieninteraktions-Skalen“ 

(GIS). 

3 Mit einem Modulsystem in der Basisdokumentation wurden 

Familientherapien in verschiedenen Institutionen in 

deutschsprachigen Ländern evaluiert. Katamnesen geben 

Aufschluss über die Effektivität. Inzwischen liegen Auswertungen 

über die Probleme von Familien, die Therapien 

aufsuchen, und über die Effekte von Familientherapien vor. 

3 Seit dem Jahresbeginn 2002 werden anhand eines Modulsystems 

in Kooperation mit dem Bundesfachverband 

Ess-Störungen (BFE) die Beratungs- und Therapieprozesse 

bei Essstörungen in ca. 25 ambulanten Beratungsstellen 

untersucht. Erfasst werden u.a. die jeweiligen Angebote 

und deren Inanspruchnahme, die Qualifikation der Beraterinnen 

und Therapeutinnen, soziale und klinische Merkmale 

der Klientinnen, Methoden und Ergebnisse von kurzen, 

mittelfristigen und langen Beratungen und Therapien 

sowie von Angehörigengruppen und katamnesische Daten. 

Das Modulsystem wurde auf mehreren Fachtagungen vorgestellt. 

4. Family Therapy and Eating Disorders 

The research on family therapy and eating disorders focuses 

on the family relationships of patients with bulimia nervosa, 

anorexia nervosa and binge eating disorder, the relevance and 

efficiency of family therapy in the psychotherapeutic supply 

and the quality of ambulant counselling and psychotherapy in 

eating disorders. Within the framework of this general project 

the following fields have been more closely investigated: 

3 Methods of the assessment of family relationships on dif-

ferent levels were tested and validated in their interrelationships. 

The questionnaires ‚Familienbögen’ (FB), ‚Subjektives 

Familienbild’ (SFB), the ,Global Assessment of Relational 

Functioning’ (GARF) and the ‚Göttinger Familieninteraktions-Skalen’ 

were evaluated. (GIS). 

3 With a set of modules for a basic documentation, family 

therapies in a variety of institutions in German speaking 

countries were evaluated. The outcome data gave an insight 

into the efficacy of the therapies. . Meanwhile, the data of 

problems experienced by families seeking therapy and information 

on the effects of family therapy are being 

analysed. 

3 Since the beginning of 2002 the processes of counselling 

and therapy of eating disorders in about 25 outpatient 

counselling centres are being surveyed in cooperation with 

the “Bundesfachverband Ess-Störungen” (BFE), by means 

of a module system of questionnaires. Among other data, 

the following information has been recorded: the counselling 

and treatment facilities of the centres involved and 

their utilisation, the qualification of counsellors and therapists, 

the social and clinical features of the clients, the 

methods and results of short, medium and long term counselling 

processes and therapies, as well those from family 

groups and outcome variables.. The module system was 

presented and discussed at several conferences. 



Kooperationpartner | Cooperations 

Bundesfachverband für Ess-Störungen, Kassel 

25 ambulante Beratungs- und Therapie-Einrichtungen für Esstörungen in der Bundesrepublik 


Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Familientherapie, Dachverband für Familientherapie und 

systemische Therapie, 1995-2000 

BMFFSJ, 2002-2004 

Stiftung Bildung und Behindertenförderung (Robert-Bosch-Stiftung), 2002-2004 


Reich G (1999) Familieninteraktionsforschung - neuere Entwicklungen. KONTEXT, 30: 149-62. 

Cierpka M, Wiegand-Grefe S, Zander B (2000) Mit welchen Problemen kommen Paare und 

Familien zu uns? FAMILIENDYNAMIK, 25: 70-94. 

Stasch M, Reich G (2000) [Interpersonal relation pattern in families with a bulimic member- 

interaction analysis]. PRAX KINDERPSYCHOL K, 49(3): 157-75. 

Cierpka M, Reich G (2001) Die familientherapeutische Behandlung von Anorexie und Bulimie. 

In: Reich G, Cierpka M (Hg.) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme Verlag, Stuttgart, 

128-55. 

Krüger C, Reich G, Buchheim P, Cierpka M (2001) Essstörungen: Diagnostik-Epidemiologie-Verläufe. 

In: Reich G, Cierpka M (Hg.) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme Verlag, 

Stuttgart, 24-42. 

Reich G (2001) Ambulante psychodynamische Therapie bei Bulimie und Anorexie. In: Reich 

G, Cierpka M (Hg.) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme Verlag, Stuttgart, 68-78. 

Reich G (2001) Psychodynamische Aspekte der Bulimie und Anorexie. In: Reich G, Cierpka 

M (Hg.) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme Verlag, Stuttgart, 51-67. 

Wiegand-Grefe S, Zander B, Balck F (2001) Zur Effektivität systemischer Therapie. KON- 

TEXT, 32: 290-304. 

Reich G, Buss C (2002) Familienbeziehungen bei Bulimia und Anorexia nervosa. FAMILI- 

ENDYNAMIK, 27: 231-58. 

Reich G, Killius U, Yamini A (2002) Geschwisterbeziehungen als eigenständiger Erfahrungsraum 

im familiären Kontext. KONTEXT, 33: 99-109. 


5. Persönlichkeitsstörungen 

Im Mittelpunkt dieses Forschungsschwerpunktes stehen konzeptuelle 

und empirische Untersuchungen zum Zusammenhang 

von kognitiven und affektiven Prozessen bei psychisch 

Gesunden, Patienten mit neurotischen Störungen, Borderline- 

Patienten und Schizophrenen. 

Die Evaluierung des in der Abteilung entwickelten Borderline-Persönlichkeits-Inventar 

(BPI) zur Diagnostik schwerer Persönlichkeitsstörungen 

wurde fortgesetzt. Die Untersuchungen 

- vor allem mit diesem Instrument - zeigen, dass kognitive und 

affektive Prozesse bei schweren psychischen Störungen eng 

miteinander verflochten sind. Dies gilt insbesondere auch für 

deviante Kognitionen (bizarre Logik, unrealistische Verbindungen, 

Vermeidung von Ambiguität) wie sie für Borderline- 

Patienten und Schizophrenen besonders charakteristisch sind. 

Anhand dieser Merkmale ist es möglich, differenzialdiagnostische 

Unterscheidungen mit hoher Treffsicherheit vorzunehmen. 

5. Personality Disorders 

Research in this area focuses on conceptual and empirical 

studies of the correlations between cognitive and affective 

processes in healthy subjects, patients with neurotic disorders, 

borderline patients and schizophrenics. The empirical 

evaluation of the Borderline Personality Inventory (BPI), which 

was developed in the Department of Psychosomatics and Psychotherapy, 

was continued. the results show that the cognitive 

and affective processes are closely connected. This is particularly 

true for deviant cognitions (bizarre logic, impossible 

combinations, avoidance of ambiguity), which are characteristic 

of borderline patients and schizophrenics. Using these 

variables, it is possible to discriminate between diagnostic 

groups with high accuracy. 




C. Chabrol, Centre d’ Etudes et de Recherche en Psychopathologie,Université de Toulouse- 

Le Mirail, France 

U. Sachsse, NLKH Göttingen 

U. Streeck, NLKH Tiefenbrunn 


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Staats H, Die Bestimmung von Beziehungsmustern und Zentralen Beziehungskonfliktthemen 

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Buss U, Dr. med., Zur Diskrepanz zwischen subjektiven Beschwerden und objektivem Koronarstatus 

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Dreger E, Dr. med., Zur Anwendungsvalidität der „Familienbögen“. Eine empirische Untersuchung 

zur Altersadäquatheit der „Familienbögen“ für 12-Jährige. Dissertation Universität 


Feldmann A, Dr. med., Wie unabhängig ist das zentrale Beziehungskonfliktthema von der 

Erhebungssituation? Eine Untersuchung zur Form des Beziehungsepisodeninterviews und 

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Kissner I, Dr. med., Ich-Funktionen: Konzept und Entwicklung eines diagnostischen Instruments. 


Kuhnigk O, Dr. med., Vergleich von Medizinstudierenden eines traditionellen Studienganges 

und eines Reformstudienganges - Unterschiede hinsichtlich Persönlichkeit, Befindlichkeit 

und Studienerfahrung innerhalb der vorklinischen Ausbildung. Dissertation Universität 


Radun D, Dr. med., Erleben der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), Einflussgrößen 

für deren Erfolg und Lebensqualität nach PTCA. Dissertation Universität Göttingen 


Schulze-Brüggemann K, Dr. med., Bulimische Patientinnen und ihre Geschwister - Eine Interaktionsstudie 

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Simon R, Dr. med., Der Einfluss der Familie auf die hausärztliche Betreuung des Patienten. 


Boencke F, Dr. med., Die Konstruktvalidität des Göttinger Stations-Erfahrungsbogens (SEB) 

zurVerlaufsabbildung des Patientenerlebens in der stationären Psychotherapie. Dissertation 


Freymann N, Dr. med., Zusammenhang zwischen Dysfunktionalität von Beziehungen und 

stereotypen Übertragungsbereitschaften sowie der Beeinträchtigung durch psychische und 

körperliche Symptomatik. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Haase J, Dr. med., Die Gewichtung von Pubertät und Adoleszenz in biographischen Anamnesen 

Erwachsener. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Heuerding M, Dr. med., Wie stabil ist das zentrale Beziehungskonfliktthema (ZBKT) im zeitlichen 

Verlauf? Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Klemme H, Dr. med., Psychisches Befinden, Komorbidität und Arztratings der Krankheitsschwere 

bei Patienten internistischer Allgemeinstationen: Querschnittsbefunde und ihre 

Bedeutung für den Einjahresverlauf. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Kraemer-Schatz U, Dr. med., Zentrale Beziehungswünsche und Persönlichkeitsstruktur: Eine 

empirische Untersuchung zum Inventar Zentraler Beziehungswünsche. Dissertation Universität 


May M, Dr. med., Welchen Einfluss haben Interviewform und Auswertungsverfahren in der 

Methode des Zentralen Beziehungskonfliktthemas? Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Huber M, Dr. med., Der Zusammenhang von affektiver Valenz in Erzählungen, Dysfunktionalität 

in Beziehungen und der Symptomatik bei essgestörten und bei depressiven Patientinnen. 


Klaßen M, Dr. med., Psychologisches Screening allgemeinmedizinischer Patienten mit der 

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2001. 

Galitzien A, Dr. med., Bindungsverhalten depressiver Patienten - Untersuchung zur Validität 

des Erwachsenen-Bindungsprototypen-Ratings (EBPR). Dissertation Universität Göttingen 


Grütering T, Dr. med., Die Erfassung psychodynamisch relevanter Persönlichkeitsmerkmale 

mit der deutschen Version des „Karolinska Psychodynamic Profile“ (KAPP). Dissertation 


Lindner M, Dr. med., Borderline-Persönlichkeitsstörung: Eine empirische Untersuchung 

mit dem Borderline-Persönlichkeits-Inventar. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Trubel M, Dr. med., Die Funktionalität der Abwehr im Zusammenhang mit der Rigidität in den 

Übertragungsbereitschaften und in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung bei 

psychoneurotisch-psychsomatisch gestörten jüngeren Frauen. Dissertation Universität Göttingen 


Walle J, Dr. med., Stationäre Psychotherapie aus der Sicht der Patienten - Eine Interview-Studie 

- Zur Bedeutung von Therapieerwartung und Beurteilung. Dissertation Universität Göttingen 



Kasten C, Dipl.-Psych., Zum Einfluss von Therapieerwartungen auf das Ergebnis stationärerPsychotherapie. 


Krähling M, Dipl.-Psych., Validierung eines Fragebogens zu Patientenerwartungen im interpersonellen 

Modell. Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 

Rabung S, Dipl.-Psych., Beziehungserleben in der stationären Psychotherapie - Eine empirische 

Untersuchung zum Zusammenhang zwischen Beziehungsverläufen, interpersonalen 

Zuneigungsmustern und Symptomveränderung. Diplomarbeit Universität Göttingen 


Rousparast B, Dipl.-Psych., Akupunktur und chronischer Rückenschmerz- eine Effektivitätsstudie. 


Altmann A, Dipl.-Psych., Psychiatrische Komorbidität bei Alkoholismus. Diplomarbeit Universität 


Andreas S, Dipl. Psych., Gibt es typische pathogene innere Überzeugungen bei Patienten mit 

unterschiedlichem Bindungsstil? Pilotstudie zur Erfassung von pathogenen Kognitionen? 


Joerns U, Dipl. Psych., Dimensionalität des Erlebens stationärer Psychotherapie. Diplomarbeit 


Meyer J, Dipl.-Psych., Zum Konzept des Person-Environment-Fit im organisationalen System 

der Universität. Eine Studie zur Wirkung fachspezifischer Anforderungen und personaler 

Voraussetzungen auf das Erleben und Verhalten im Studium. Diplomarbeit Universität 


Bartje C, Dipl.-Psych., Bindungsstile und ihr Einfluss auf den Verlauf stationärer Psychotherapien. 


Bunsendal S, Dipl.-Psych., Körperwahrnehmung bei Anorexia nervosa: Vom Köperschema 

zum multidimensionalen Körperbild. Diplomarbeit Universität Oldenburg 2002. 

Killius U, Dipl.-Psych., Essgestörte Patientinnen und ihre Geschwister – Unterschiede und 

Gemeinsamkeiten in der subjektiven Familiensicht. Diplomarbeit Universität Göttingen 


Solf M, Dipl. Soz.-päd., Interpersonelle Grenzen und Konflikte in Familien essgestörter 

Patientinnen: Eine Sekundäranalyse. Diplomarbeit Universität/Gesamthochschule Kassel 



11.-12.05.2001, Psychodynamische Psychotherapie bei somatoformen Störungen, Abteilung 

für Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen 

25.-26.10.2002, 10. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Psychotherapeutische 

Medizin (DGPM), Abteilung für Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen 

07.-09.06.2003, 3. Arbeitstagung des Bundesverbandes Psychoanalytische Paar- und Familientherapie 

e.V., Abteilung für Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen 



1. Preisträger des DKV Cochrane-Preises 2001 für die Arbeit „Acupuncture treatment of chronic 

low-back pain - a randomized, blinded, placebo-controlled trial with 9-months followup“ 

zusammen mit Koautoren 

1. Preisträger des Förderpreis Schmerzforschung 2002 der DGSS (Klinische Forschung) für 

die Arbeit „Fear-avoidance behavior and anticipation of pain in patients with chronic low 

back pain - a randomized controlled study“ zusammen mit M. Pfingsten et al. 



PD Dr. Ch. Herrmann-Lingen 

Wissenschaftlicher Beirat der Z Psychosom Med Psychother 

Editorial Board der „Psychosomatic Medicine“

Leitung der AG Psychosomatik in der Kardiologie im DKPM 

Mitglied im wissenschaftlichen Programmkomitee sowie im Council der American Psychosomatic 

Society 


Designiertes Mitglied im wissenschaftlichen Beirat des Regional Kooperativen Rheumazentrums, 

Göttingen 


Mitglied Wissenschaftlicher Beirat Psychotherapie an der Bundesärztekammer, Köln 

Mitglied der Sachverständigen-Kommission des Institutes für Medizinische und Pharmazeutische 

Prüfungsfragen (IMPP), Mainz 


Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat Bundesfachverband für Ess-Störungen (BFE) 


Wissenschaftlicher Sachverständiger im Arbeitsausschuss „Psychotherapie-Richtlinien“ 

beim Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen gemäß § 91 SGB V 

Leiter des Wissenschaftlichen Beirats der DGPM 

Kuratoriums-Mitglied der Heigl-Stiftung, Düsseldorf 


Mitglied des wissenschaftlichen Beirates der Zeitschrift „Psychotherapy Research“ 

Mitglied des wissenschaftlichen Beirates der Zeitschrift „Psychotherapeut“ 

European Book Review Editor „Psychotherapy Research“ 



Herausgeber und Schriftleiter der Zeitschrift für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie 


Herausgeber der Zeitschrift Kontext. Zeitschrift für Systemische Therapie und Familientherapie 



J. Denollet, Gesundheitspsychologie, Universität Antwerpen, The Netherlands 

R. Weinryb, Institute of Psychotherapy, Karolinska Institute, Stockholm, Schweden 

L. Luborsky, T. D. Borkovec, Penn State University, USA 

G. Bergmann et al., Psychosomatik, Universität Heidelberg / Universität Graz, Austria 

G. Schüßler, St. Döring, Klinik für Medizinische Psychologie und Psychotherapie, Universität 

Innsbruck, Austria. 

C. Chabrol, Centre d’ Etudes et de Recherche en Psychopathologie,Université de Toulouse- 

Le Mirail, France 


Prof. Dr. med. St. Döring, Klinik für Medizinische Psychologie und Psychotherapie, Universität 

Innsbruck, SS 2002 

Metaanalysen, Leitlinien und Expertisen, Lehrbücher 

Metaanalysis, Guidelines and Expertises, Textbooks 

Hager W, Leichsenring F, Schiffler A (2000) Wann ermöglicht eine Therapiestudie direkte Wirkungsvergleiche 

zwischen verschiedenen Therapieformen? PSYCHOTHER PSYCHOSOM MED 

PSYCHOL, 50: 51-62. 

Hoffmann N, Schauenburg H (Hg.) (2000) Psychotherapie der Depression. Thieme, Stuttgart 

Kröner-Herwig B (Federführung) unter Mitwirkung von Leibing E et al. (2002) Expertise zur 

Beurteilung der empirischen Evidenz des Psychotherapieverfahrens Verhaltenstherapie. Vorgelegt 

beim Wissenschaftlichen Beirat Psychotherapie, Eigendruck, Universität Göttingen 


Leichsenring F (2001) Comparative effects of short-term psychodynamic psychotherapy 

and cognitive-behavioral therapy in depression. A meta-analytic approach. CLIN PSYCHOL 

REV, 21: 401-419. 

Leichsenring F (2002) Zur Wirksamkeit psychodynamischer Therapie. Ein Überblick unter Berücksichtigung 

von Kriterien der Evidence-based Medicine. Z PSYCHOSOM MED PSYCHOTHER 

48: 139-162. 

Massing A, Reich G, Sperling E (1999) Die Mehrgenerationen-Familientherapie. Vandenhoeck 

& Ruprecht, Göttingen, 4. Auflage. 

Reich G, Cierpka M (Hg.) (2001) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme, Stuttgart, 

2. völlig neu bearbeitete Auflage 


Reimer C, Rüger U (2000) Psychodynamische Psychotherapien - Lehrbuch der tiefenpsychologisch 

orientierten Psychotherapien. Springer, Berlin. 

RügerU (2002) Tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapie. Z PSYCHOSOM MED PSYCHO- 

THER 48: 117-138 

Schauenburg H (Federführung) et al.: Leitlinien zurPsychotherapie der Depression, zertifiziert 

durch die Fachgesellschaften DGPM, DGPT, DKPM, AÄGP im Rahmen der AWMF. 

http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/index.html 

447 7


Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE PSYCHOLOGIE 

Centre for Psychological Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL PSYCHOLOGY 


Prof. Dr. phil. Hannes Friedrich (kommissarischer Leiter seit 01.07.1997) 


Friedrich, Hannes Prof. Dr. phil. medsoz@gwdg.de 39-8181 


Bahrs, Ottomar Dr. disc. pol. Dipl.-Sozialwirt Obahrs@gwdg.de 39-8195 

Henze, Karl-Heinz Dr. disc. pol. Dipl.-Psych. Khenze@gwdg.de 39-8191 


3 Arzt-Patienten-Kommunikation 

3 Qualitätsförderung 

3 Prävention, Gesundheitsförderung und 

Kooperationsforschung 

3 Evaluations- und Psychotherapieforschung 


Waldweg 37 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8192 Fax: +49-551-39-8194 

medpsych@gwdg.de www.gwdg.de/~psycho 

3 Doctor-Patient-Communication 

3 Quality Improvement 

3 Prevention, Health Promotion and 

Cooperation-Research 

3 Evaluation and Psychotherapy Research

3 450 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE PSYCHOLOGIE Centre for Psychological Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL PSYCHOLOGY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in Forschung und Lehre. In 

der Vorklinik angesiedelt, führt die Medizinische Psychologie 

mit einer Hauptvorlesung und einem Pflichtseminar in Grundlagen 

der psychosozialen Medizin ein. Das gemeinschaftlich 

mit der Abteilung für Medizinische Soziologie angebotene 

Seminar stellt Fragen der Bewältigung von Krisen und der 

Gestaltung der Patient-Arzt-Interaktion in den Vordergrund. 

Neben theoretischem Verständnis kommt dem Erfahrungslernen 

eine hohe Bedeutung zu. Wesentliches didaktisches Instrument 

ist die fallbezogene Gruppenarbeit. Darüber hinaus 

werden Seminare aus den jeweiligen Forschungsschwerpunkten 

angeboten. 

Die Forschungsaktivitäten der Abteilung sind interdisziplinär 

ausgerichtet und beziehen sich auf Gesundheits- und 

Krankheitsverhalten von Patienten und Angehörigen, auf Erforschung 

und Förderung professionellen Handelns (insbesondere 

im Bereich der ambulanten Versorgung), auf die Evaluation 

psychotherapeutischer Verfahren und Settings sowie 

auf die Implementierung von Verfahren zur Qualitäts- und 

Kooperationsförderung. Je nach Fragestellung finden bei der 

Dokumentation qualitative Methoden (narrative Interviews, 

leitfadengestützte biographische Interviews, Gruppendiskussionen, 

Videoaufzeichnungen) oder quantitative Methoden 

(Fragebögen, Tests) Anwendung, und die Datenauswertung bedient 

sich entsprechend hermeneutischer und/oder statistischer 

Methoden. 

Preface 

The Department is involved in research and teaching. During 

the pre-clinical part of medical education, the Department 

gives an introduction to the foundation of psychosocial medicine 

(lecture and seminar). The seminar, held in cooperation 

with the Department of Medical Sociology, explores mainly the 

themes of coping in crisis and the structure of doctor-patientinteractions. 

In addition to theoretical comprehension, empirical 

learning is of great importance. The main didactical tool 

is the case related group work. Furthermore, seminars are held 

in each of the respective research fields. The Department’s 

research activities have an interdisciplinary approach and deal 

with the health- and illness behaviour of patients and their relatives, 

the research and promotion of professional practice 

(especially in outpatient treatment), the evaluation of psychotherapeutic 

treatments and settings, as well as the implementation 

of measures for quality promotion and cooperation. 

According to the aim of the research, qualitative methods (narrative 

interviews, biographical interviews, group discussions, 

video documentations) or quantitative methods (questionnaires, 

tests) are applied. In the data analysis, hermeneutical 

and/or statistical methods are applied accordingly. 

1. Arzt-Patienten-Kommunikation 

Bei der empirischen Analyse von Interaktionsprozessen in 

unterschiedlichen therapeutischen Konstellationen wird der 

Rekonstruktion der Hausarzt-Patienten-Kommunikation besondere 

Bedeutung beigemessen. Im Rahmen der in sechs 

europäischen Ländern durchgeführten Vergleichsstudie Doctor-Patient-Interaction 

in six European countries (EUROCOM) 

wurden in Deutschland bei jedem tausendsten Hausarzt 20 

Gespräche konsekutiv aufgezeichnet und durch geschulte Kodierer 

nach dem international validierten Verfahren des Roter’s 

Interactional Analysis System (RIAS) kodiert. Aus anderen Perspektiven 

liegen auf dieselben Gespräche bezogene Daten vor 

(standardisierte Patientenbefragungen und Arzteinschätzungen). 

Insgesamt waren an der Studie knapp 3.900 Patienten 

(900 aus Deutschland) und 190 Hausärzte (43 aus Deutschland) 

beteiligt. Aus forschungslogischen (Vergleichbarkeit) und 

forschungsökonomischen Gründen (Zeit, Kosten) wurden 

quantitative Verfahren der Datenerhebung und -auswertung 

gewählt. Im Gruppenvergleich wurden länder- und gesundheitssystemspezifische 

Interaktionsstile ebenso deutlich wie 

arzt- und patienten(gruppen)spezifische Unterschiede. Im 

Rahmen von Qualitätszirkeltreffen und anderen Gruppendiskussionen 

wurde demgegenüber der Fokus auf das Prozessieren 

der Interaktion gelegt und damit auf die Rekonstruktion 

der innerhalb der Interaktion selbst erzeugten Strukturen. 

Mittels sequentieller Analysen lassen sich spezifische Kommunikationssituationen 

in unterschiedlichen Settings unterscheiden. 

Das Verfahren der Fallrekonstruktion im Videoseminar 

und eine Reihe der dabei verwandten dokumentierten 

Fälle haben sich auch in der Aus-, Fort- und Weiterbildung bewährt. 

Es bietet die Chance, noch ungenutzte Handlungsmöglichkeiten 

zu identifizieren und einen Beitrag für eine „Salutogenetische 

Orientierung in der hausärztlichen Praxis“ zu 

leisten. Darauf zielt die 2002 in Kooperation mit dem AOK 

Bundesverband begonnene multizentrische Studie, die am 

Beispiel von Behandlungssituationen mit Patienten mit Diabetes 

mellitus Typ II bzw. mit chronischen Atemwegserkrankungen 

in parallelen (Göttingen und Witten/Herdecke) videogestützten 

Qualitätszirkeln gesundheitsförderliche Potentiale 

zu eruieren sucht. Analysen von Vergleichsbeobachtungen 

sowie Patienten- und Arztbefragung (narrative Interviews) dienen 

der Validierung (Triangulation). 

1. Doctor-Patient-Communication 

In the empirical analysis of interaction processes in various 

therapeutic settings, the reconstruction of communication between 

General Practitioners (GP) and patients is of special significance. 

In the framework of the comparative study on Doctor-Patient-Interaction 

in six European countries (EUROCOM), 

one GP in every thousand in Germany has been involved. 20 

consecutive consultations were documented and coded by 

trained coders in accordance with the validated process of the 

Roter’s Interactional Analysis System (RIAS). Additional data 

from these documented consultationsisavailable (standard-

ised patient questionnaires, interviews with patients and evaluation 

from the GP). Altogether almost 3.900 patients (900 

from Germany) and 190 GPs (43 from Germany) took part in 

the study. Due to research logical (comparability) and economical 

reasons (time, costs), a quantitative approach has 

been chosen for the recording and evaluation. In a group comparison, 

country and health care system specific styles of 

interaction became apparent. Also doctor and patient group 

specific differences could be diagnosed. In Quality Circles and 

other discussion groups, the focus was set on the process of 

the interaction and therefore on the reconstruction of the structures 

generated within the interaction itself. Sequential analysis 

enables the differentiation of specific communication situations 

in various settings. The method of case reconstruction 

in video seminars and a range of similar documented cases 

has been tested in various training- and teaching settings. It 

bears the potential to identify unused scopes of action and 

to foster a “salutogenic orientation in the GPs practice”. This 

is the aim of a multi-centric study, begun in 2002 in cooperation 

with the AOK National Association (health insurance 

company). In this study, two parallel quality circles in Göttingen 

and Witten/Herdecke, working with video documentation, 

focus on consultations with patients with Diabetes Mellitus 

Type II and Asthma/COPD and try to identify salutogenic potentials 

in the consultations with these patients. In the next 

step, analysis of comparable observations, as well as narrative 

interviews with patients and doctors, are used for validation 

(triangulation). 


Dr. Ottomar Bahrs 


Prof. N. Schmacke, AOK Bundesverband, Bonn 

Prof. J. Szecsenyi, AQUA-Institut, Göttingen 

Dipl.-Betriebswirt P. Meister, E.F.N.M.U., Herdecke 

Prof. E. Göpel, Fachhochschule Magdeburg 

Dr. V. Kalitzkus, GeMeKo e.V., Göttingen 

Prof. G. Fischer, Medizinische Hochschule Hannover 

Prof. A. van den Brink-Muinen, NIVEL-Institut, Utrecht, Niederlande 

Prof. B. Hildenbrand, Universität Jena 

Prof. W. Fischer-Rosenthal, Universität/Gesamthochschule Kassel 

Dr. E. Hesse, Universität Münster 

Prof. P. Matthiessen, Universität Witten/Herdecke 


EU Biomed2, 1996-1999 

AQUA, 2000 

AOKBundesverband, 2002-2005 


Bahrs O (1999) Medikamentenverordnung in der Allgemeinpraxis – Pillen sind fast immer 

ein Thema. LANDÄRZTLICHE NACHRICHTEN, 10: 15. 

Bahrs O, Pohl D (1999) EUROCOM – eine vergleichende Analyse zur Hausarzt-Patient-Interaktion 

in 6 europäischen Ländern. BERICHTSHEFT DER ARBEITSGRUPPE SOZIALMEDIZIN UND 

ALLGEMEINMEDIZIN IN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR SOZIALMEDIZIN UND PRÄVEN- 

TION, 8: 1-15. 

Klingenberg A, Bahrs O, Szecsenyi J (1999) Wie beurteilen Patienten Hausärzte und ihre Praxen?. 

ZEITSCHRIFT FÜR ÄRZTLICHE FORTBILDUNG UND QUALITÄTSSICHERUNG (ZAEFQ), 93: 

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Van den Brink-Muinen A, Verhaak PFM, Bensing JM, Bahrs O, Deveugele M, Gask L, Mead 

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Van den Brink-Muinen A, Verhaak PFM, Bensing JM, Bahrs O, Deveugele M, Gask L, Mead 

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Sturm E, Bahrs O, Dieckhoff D, Fischer G, Hesse E, Jork K, Lichte T, Meister P, Mitzneck P, 

Peruzzo A (2000) Gesundheit fördern durch salutogene Leistungen. DER MENSCH, 20: 4-14. 

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Konitzer M, Bahrs O, Doering TH, Fischer GC (2000) The homoepathic remedy as an agent 

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Bahrs O (2002) Das Sprechstundengespräch beim Hausarzt aus der Sicht von PatientInnen 

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HILFEZEITUNG, 13: 9-10. 

Bahrs O, Pohl D (2002) Interaktionsaspekte des Verschreibungsprozesses in der Allgemeinpraxis. 


2. Qualitätsförderung 

Entwicklung, Erprobung und Implementierung von Verfahren 

zur Qualitätsförderung gewinnen auch im Gesundheitsbereich 

zunehmend an Bedeutung. Weil das gesundheitsbezogene 

professionelle Handeln in hohem Maße kontextbezogen und 

damit wenig standardisierbar ist, kommt es entscheidend darauf 

an, Qualitätsmessung, -bewertung und -förderung auf dezentraler 

Ebene unter Einbeziehung der Akteure und Nutzung 

ihres Expertenwissens durchzuführen. Vor diesem Hintergrund 

wurde das Konzept der ärztlichen Qualitätszirkel ausdifferenziert, 

dessen Breitenumsetzung unterstützt und die Übertragung 

auf weitere Bereiche im Gesundheitswesen erprobt. Mit 

dem von der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung 

(BZgA) geförderten Modellprojekt „Qualitätszirkel in der Gesundheitsförderung“ 

wurde eine Machbarkeitsstudie durchgeführt 

und ein Lehrgang für Moderatoren von Qualitätszirkeln 

entwickelt und erprobt. 

Dabei wurden von den beteiligten und autonom arbeitenden 

Moderatoren 12 neue Qualitätszirkel in unterschiedlichen 

Bereichen der Gesundheitsförderung neu initiiert und 1 Jahr 

lang organisiert. Die Projektgruppe führte eine initiale 3-tägige 

Schulung für die (angehenden) Moderatoren durch und 

begleitete deren Arbeit im Rahmen von insgesamt sechs weiteren 

1-tägigen Seminaren. Diese Seminare fungierten für die 

Moderatoren als Forum des Erfahrungsaustauschs und der 

Supervision, für die Projektgruppe zugleich auch als Medium 

der Datenerhebung und -interpretation. Im Rahmen der wissenschaftlichen 

Begleitung wurden Erwartungen und Bewertungen 

von Moderatoren und Qualitätszirkelteilnehmern 

eruiert und die Qualitätszirkeltreffen aus Sicht von Moderatoren 

und Teilnehmern (standardisierte Bewertungsbögen) 

und aus Sicht der Projektgruppe (teilnehmende Beobachtungen) 

dokumentiert. Die Ergebnisse zeigen, dass das Konzept 

als anwendbar und wirksam eingeschätzt wird, den Moderatoren 

eine große Bedeutung zukommt und eine über eine Eingangsschulung 

hinausgehende kontinuierliche Unterstützung 

der Moderatoren sinnvoll und erforderlich ist. 

451 7


2. Quality Improvement 

The development, testing and implementation of procedures 

for quality improvement are also of growing importance in the 

health care system. Health care related actions are highly contextual 

and therefore difficult to standardise. It is therefore important 

to carry out quality measurements, -assessments and 

-promotion on a decentralised level, together with the protagonists 

and their expertise. Against this background, the 

concept of the medical quality circles has been further differentiated. 

Their implementation has been promoted and the 

transfer to other areas in the health care system has been tested. 

A feasibility study has been carried out with the model project 

“Quality circles in the field of health promotion” (sponsored 

by the BZgA). In addition, a course for moderators of 

quality circles has been developed and tested. As a result 

twelve new quality circles in various fields of health care promotion 

have been initiated by independently working moderators. 

The project group carried out a 3-day-long training 

for (future) moderators and accompanied their work in a totalofsix 

further one and a half-days seminars. These seminars 

provided a forum of exchange for the moderators and their 

supervision. For the project group the seminar was also a medium 

for new research data and -interpretation. In the context 

of the scientific research, expectations and evaluations of the 

moderators and the participants of the quality circle were investigated. 

The quality circle has been documented both from 

the viewpoint of the moderators and participants (standardised 

evaluation sheets) and from the viewpoint of the study 

group (participant observation). The results showed that the 

concept proved to be usable and effective, that the moderators 

are of high importance and that the further support of 

the moderators is useful and essential. 





M. Lehmann, BZgA, Köln 

Prof. E. Göpel, Fachhochschule Magdeburg 

S. Heim, GeMeKo e.V., Göttingen 


BzgA, 1999-2002 


Bahrs O (1999) Gesundheit fördern im und durch Qualitätszirkel. DER MENSCH, 16/17: 

20-2. 

Bahrs O (2000) Modellprojekt Qualitätszirkel in der Gesundheitsförderung. IMPULSE, 26: 

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Bahrs O (2001) Qualitätszirkel. In: Dierks ML, Walter U, Windel I, Schwartz FW (Hg.) Forschung 

und Praxis der Gesundheitsförderung, Band 15: Qualitätsmanagement in der Gesundheitsförderung 

und Prävention – Grundsätze, Methoden und Anforderungen. Bundeszentrale 

für gesundheitliche Aufklärung, Köln, 151-62. 

Bahrs O, Gerlach FM, Szecsenyi J, Andres E (2001) Ärztliche Qualitätszirkel – Leitfaden für 

den Arzt in Praxis und Klinik, 4. erweiterte und überarbeitete Auflage. Deutscher Ärzte-Verlag, 

Köln. 

Bahrs O (2002) Bereichsrezension Medizinsoziologie/ Evaluationsforschung /Gesundheitssoziologie. 

SOZIOLOGISCHE REVUE, 25(3): 316-20. 

Bahrs O(2002) Qualität gemeinsam gestalten – Qualitätszirkel in der ambulanten Versorgung. 

BZGA FORUM SEXUALAUFKLÄRUNG UND FAMILIENPLANUNG, 2/3: 14-21. 

Bahrs O, Heim S (2002) Studienbrief „Qualitätszirkel in der ambulanten Versorgung“ im 

Rahmen der kooperativen Weiterbildung „Gesundheitsmanagement – Schwerpunkt „ambulante 

Versorgung“ der Hochschule Magdeburg-Stendal, Magdeburg. 

3. Prävention, Gesundheitsförderung 

und Kooperationsforschung 

In der öffentlichen Diskussion wird zunehmend die Bedeutung 

von Prävention und Gesundheitsförderung hervorgehoben, sei 

es als eigenständige Akzentuierung ärztlichen Handelns 

selbst, sei es als Förderung der Kooperation mit anderen an 

der gesundheitsbezogenen Versorgung beteiligten Berufsgruppen 

und mit Selbsthilfegruppen. Im Rahmen einer von der 

Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) in Auftrag 

gegebenen Bedarfserhebung wurde deutlich, dass insbesondere 

Hausärzte Prävention und Gesundheitsförderung 

zwar einerseits als ärztliche Aufgabe begreifen, sich zu deren 

Erfüllung andererseits wenig vorbereitet fühlen. An aufbereiteten 

Materialien für die ärztliche Fort- und Weiterbildung bestand 

daher erhebliches Interesse. Wirksamer noch als Mediennutzung 

ist die unmittelbare Erfahrung anderer Arbeitskonzepte, 

wie sie beispielsweise in fallbezogen arbeitenden 

interdisziplinären Qualitätszirkeln möglich ist. Der in Zusammenarbeit 

mit der Gesellschaft zur Förderung Medizinischer 

Kommunikation e.V. (GeMeKo) über insgesamt fast fünf 

Jahre durchgeführte „Interdisziplinäre Qualitätszirkel zur Versorgung 

von Patienten mit psychosozialen Problemen in der 

Region Göttingen“ leistete einen Beitrag zur regionalen Kooperationsförderung, 

zur Weiterentwicklung des Qualitätszirkelkonzepts, 

zur Selbsthilfeförderung und zur Bearbeitung 

spezifischer Themen (z.B Kontextbezogenheit von „Beratung“). 

Der berufsübergreifende Ansatz und die gezielte Stärkung 

der Patientenperspektive durch Einbeziehung von Patientenvertretern 

werden zunehmend aufgegriffen. So zielt 

auch das 2002 im Auftrag der BZgA begonnene Modellprojekt 

„Interprofessionelle Qualitätszirkel in der Pränataldiagnostik“, 

das in Zusammenarbeit mit der Universität Heidelberg 

durchgeführt wird, auf eine Verbesserung der Kooperation zwischen 

Medizinern und psychosozialen Beratern in Baden-Württemberg. 

Die wissenschaftliche Begleitung stützt sich u.a. auf Expertenbefragung, 

Interaktionsprotokolle von Qualitätszirkeltreffen, 

Auswertungen von Protokollen sowie auf Bedarfs- und 

Erwartungsanalysen bei Teilnehmern und Moderatoren. 

3. Studies in Prevention, Health Promotion 

and Cooperation 

In the public debate, the growing importance of prevention and 

health promotion is stressed – be it as autonomous accentuation 

of medical practice or as promotion of cooperation with 

other health care related professions and support groups. In 

the framework of a study from the BZgA it became apparent, 

that GPs in particular understand prevention and health pro-

motion on the one hand as a medical task, but on the other 

hand do not feel well-prepared enough to accomplish this. 

Therefore, there has been great interest in material for medical 

education and training. Even more effective than the use of 

media is the direct experience of other practice concepts, as 

in interdisciplinary quality circles working with case studies, 

for example. The “Interdisciplinary quality circle for the care of 

patients with psychosocial problems in the region of Göttingen” 

(in cooperation with GeMeKo e.V.) which ran for a duration 

of almost 5 years, contributed to promote cooperation 

for further development of the quality circle, to promote self 

help and to work with specific topics (for example, the contextuality 

of “counselling”). The interdisciplinary approach and 

the specific strengthening of the patients’ perspective are 

gaining more and more importance. On behalf of the BzgA, the 

project “Interprofessional quality circles in prenatal diagnostics” 

has been initiated in 2002 in cooperation with the University 

of Heidelberg. Its goal is the improvement of cooperation 

between doctors and psychosocial counsellors in Baden- 

Württemberg. The accompanying scientific study is based on 

expert polls, interaction protocols of quality circle meetings, 

analysis of protocols, as well as an analysis of demands and 

expectations of participants and moderators. 





M. Lehmann, B. Gaschina-Hergarten, BZgA, Köln 

Dr. M. Weiß, S. Heim, GeMeKo e.V., Göttingen 

Prof. Cierpka, PD A. Riehl-Emde Universität Heidelberg 


AQUA (Unterauftrag der BZgA), 1997-1999 

BZgA, 2002-2004 


Bahrs O, Nave-Ahmad M (1999) Selbsthilfegruppen im interdisziplinären Qualitätszirkel - 

Ein neuartiger Ansatz zur Förderung medizinischer Kommunikation. In: Deutsche Arbeitsgemeinschaft 

Selbsthilfegruppen e.V. (Hg.) Selbsthilfegruppenjahrbuch. Focus, Gießen, 53-9. 

Pohl D, Bahrs O (1999) Gesundheitsförderung und Prävention in der ärztlichen Fort- und 

Weiterbildung. Z ALLGEMEINMED, 75: 30-3. 

Bahrs O, Heim S, Nave M (2000) Patientenzentriert und interdisziplinär – Der Interdisziplinäre 

Qualitätszirkel Göttingen zur Versorgung von Patienten mit psychosozialen Problemen. 

DR MED MABUSE, 25(128): 20-4. 

Bahrs O, Heim S (2001) Kooperation zwischen Professionellen und Selbsthilfegruppen - 

ein Beispiel aus der praktischen Arbeit des Interdisziplinären Qualitätszirkels Göttingen zur 

Versorgung von Patienten mit psychosozialen Problemen. Z ALLG MED, 77(4): 202-6. 

Bahrs O, Heim S (2001) Die Interdisziplinäre Qualitätszirkel Göttingen: „Förderung salutogener 

Ressourcen im Beratungsgespräch“. DER MENSCH – FORUM FÜR ANTHROPOLOGI- 

SCHE MEDIZIN, 25/26: 39-40. 

Bulle B, Bahrs O (2001) Interdisziplinärer Qualitätszirkel: Patienten als Experten einbinden 

– ein Konzept zu mehr Qualität in der medizinischen Versorgung?. SPEKTRUM, 1: 39. 

Röslen M (2001) Gesundheitsförderung – Salutogenese als QM-System. PFLEGE BULLETIN, 

SUPPL ZURZEITSCHRIFT PFLEGERECHT, 6: 5. 

Bahrs O, Heim S (2002) Kooperation zwischen medizinischen Fachleuten und Selbsthilfegruppen: 

Der Interdisziplinäre Qualitätszirkel Göttingen. Niedersächsisches Ärzteblatt, (2), 

66-70. 

Bahrs O, Heim S (2002) Professionalisierung von Patienten – De-Professionalisierung von 

Helfern: Interdisziplinäres Lernen im Qualitätszirkel – Verbesserung der Versorgung von 

Patienten mit psychosozialen Problemen. GESUNDHEITSÖKONOMIE & QUALITÄTSMANAGE- 

MENT, 7 (2): 82-5. 


4. Evaluations- und Psychotherapieforschung 

In verschiedenen Evaluationsstudien wurde 

3 der Wirksamkeit des systemischen Behandlungsmodells in 

der Kinder- und Jugendpsychiatrie nachgegangen (B. Zander), 

3 der HADS als Screening-Instrument bewertet, 

3 die Stundenfrequenz in psychoanalytischen Behandlungen 

untersucht (K.-H. Henze). Hierbei zeigten die Ergebnisse 

u.a., dass den Einschätzungen über die Frequenz einer Behandlung 

häufig eine Charakterisierung von „besserer“ vs. 

„schlechterer“ Psychoanalyse zu Grunde liegt, wobei als 

zentrales Kriterium der Stand des, inhaltlich oft nicht näher 

umrissenen, psychoanalytischen Prozesses herangezogen 

wird. 

3 In einem aktuellen Vorhaben wird die Beendigung von 

psychoanalytischen Behandlungen untersucht. (K.-H. Henze) 

3 In einer neuen Studie werden die Effekte von Überleitungspflege 

evaluiert (K.-H. Henze, s. a. Abteilung für Medizinische 

Soziologie) 

4. Studies in Evaluation and Psychotherapy 

In various evaluation studies, the following have been assessed: 

3 Effectiveness of systemic models of treatment in child- and 

youth psychiatry (B. Zander) 

3 HADS as tool of screening 

3 Frequency of consultations in psychoanalytical treatment 

(K.-H. Henze). It became apparent that the assessment of 

the frequency of a treatment often is based in a characterisation 

of “better” or “worse” psychoanalysis, whereas the 

central criterion is the state of the psychoanalytic process, 

which is often not further differentiated. 

3 In a recent project, the termination of psychoanalytical 

treatments is analysed (K.-H. Henze). 

3 In a new project, the effect of transitional nursing care is 

evaluated (K.-H. Henze, see also the Department of Medical 

Sociology) 


Dr. Karl-Heinz Henze 

Dr. B. Zander 


Institut für Psychoanalyse und Psychotherapie, Göttingen 

Herr J. Reuter, Projektsteuerungsgruppe Überleitungspflege, Universität Göttingen 


Cierpka M, Zander B, Wiegand-Grefe S (1999) Therapieziele in der Familientherapie. In: Ambühl 

H, Strauß B (Hg.) Therapieziele. Hogrefe Verlag, Göttingen, 165-183. 

Heim ME, Kunert S, Özkan I (1999) Anxiety and depression in cancer patients – The HADSquestionnaire 

as screening instrument in cancer rehabilitation. EUR J CANCER, 35(4): 281. 

Cierpka M, Wiegand-Grefe S, Zander B (2000) Mit welchen Problemen kommen Paare und 

Familien zu uns? FAMILIENDYNAMIK, 25: 70-94. 

453 7


Zander B (2000) Evaluation eines systemischen Behandlungsmodells in der stationären Kinder- 

und Jugendpsychiatrie. Cuvillier Verlag, Göttingen. 

Henze, KH.; Stein S, Bielstein D, Hoven-Buchholz K (2002) Drei oder vier Stunden – das ist 

hier die Frage. Zur Stundenfrequenz in psychoanalytischen Behandlungen. FORUM PSYCHO- 

ANALYSE, 18: 72-90. 



EU, Biomed-II-research programme, contract no. BMH4-CT96-1515: „The Eurocommunication 

Study, an international comparative study in six European countries on doctor-patient 

communication in general practice.“ Koordiniert vom NIVEL-Institut (nederlands instituut 

voor onderzoek van de gezondheidszorg, Utrecht; A. van den Brink-Muinen, P. Verhaak, J. 

Bensing)

Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE SOZIOLOGIE 

Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL SOCIOLOGY 


Prof. Dr. phil. Hannes Friedrich 


Friedrich, Hannes Prof. Dr. phil. hfriedr1@gwdg.de 39-8181 


Ziegeler, Gerd Dr. disc. pol. gziegel@gwdg.de 39-8187 

Stemann-Acheampong, Susanne Dr. disc. pol. sustemann@gmx.de 39-8385 


3 Bewältigungsforschung bei chronisch Kranken und 

ihren Familien/Formen psychosozialer Bewältigung 

der Multiplen Sklerose 

3 Technikfolgenabschätzung in der Medizin 

3 Psychotherapieforschung 

3 Ethische Grundfragen in der Hochleistungsmedizin/ 

Sterben im Hospiz und auf der Palliativstation. Ein 

empirischer Vergleich zwischen Formen stationärer 

Betreuung schwerkranker sterbender Menschen 

3 Prozesse beruflicher Sozialisation in der Medizin/ 

Prozesse der Herausbildung fachlicher Identität bei 

Medizin- und Chemiestudenten in den ersten zwei 

Studienjahren 


Waldweg 37 D-37073 Göttingen Tel:+49-551-39-8181 Fax:+49-551-39-8013 

medsoz@gwdg.de www.gwdg.de/~sozio/ 

3 Research on Coping Processes of Chronically Sick 

Patients and their Families/Types ofPsychosocial 

Coping With Multiple Sclerosis 

3 Evaluation and Assessment of the Consequences of 

Technology in Medicine 

3 Psychotherapy Research 

3 Ethical Dimensions in High Tech Medicine/Dying in 

Hospice and Palliative Medicine and Care. An 

Empirical Comparison between Different Forms of 

Hospital Care of Severely Ill and Dying Patients 

3 Processes of Professional Socialisation in Medicine/ 

Processes of Establishing and Professional Identity 

of Medical and Chemistry Students during the 

First Two Years of Studying

3 456 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE SOZIOLOGIE Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL SOCIOLOGY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Forschung und in 

der Lehre, wobei letztere sowohl eine vorklinische Ausbildung 

als auch Angebote für Studenten der Sozialwissenschaften 

betrifft. Die Forschung konzentriert sich seit 20 Jahren auf 

Bewältigungsforschung bei chronisch Kranken; darüber hinaus 

ist in den letzten Jahren verstärkt den ethischen Grundlagen 

der strukturellen Bedingungen und den sozialen Folgen 

der Hochleistungsmedizin Aufmerksamkeit geschenkt worden. 

Neben Psychotherapieforschung ist ein weiterer Schwerpunkt, 

der sich mit Prozessen beruflicher Sozialisation von Medizinstudenten 

und Ärzten befasst, im Aufbau. 

Preface 

The scope of objectives and activities of the Institute of Medical 

Sociology encompasses the areas of research and student 

teaching. Teaching is offered to students in pre-clinical phase 

and to students of the social sciences. The research focus in 

the last 20 years has concentrated on research in the different 

areas of coping with chronic and severe illness, examining 

the individual patient, as well as the role of the family and medicine 

in this regard. In recent years, there has great emphasis 

been placed on research objectives regarding the ethical foundations 

of the structural conditions and determinants and social 

consequences of high-tech-medicine. In addition to psychotherapy 

research, a further focus centres on the process 

of professional socialisation of medical students and doctors. 

1. Bewältigungsforschung bei chronisch 

Kranken und ihren Familien/Formen psychosozialer 

Bewältigung der Multiplen Sklerose 

Nach verschiedenen Studien über das Leben mit chronischen 

Krankheiten wurde im Jahr 1999 eine Langzeitstudie abgeschlossen, 

die über einen Zeitraum von 10 Jahren 60 MS-Kranke 

und ihre Angehörigen vom Zeitpunkt der Diagnose an begleitete. 

Erkenntnisleitende Fragestellung war die nach der 

Ausgestaltung der sozialen Wirklichkeit „Krankheit“ und damit 

nach den Determinanten des Bewältigungsprozesses. Ausgehend 

von dem entwickelten Muster sozialer Identität auf seiten 

der Kranken wurden solche Determinanten wie Arbeitsund 

Lebenssituation, Qualität familiärer Beziehungen, Erfahrungen 

im Medizinsystem bzw. die Rolle der behandelnden 

Ärzte in die Untersuchung einbezogen, um Macht oder Ohnmacht 

der Betroffenen im alltäglichen Umgang mit ihrer Krankheit 

verstehen zu können. 

1. Research on Coping Processes of Chronically 

Sick Patients and their Families/Types of 

Psychosocial Coping With Multiple Sclerosis 

Following various empirical projects on living with chronic illness, 

a long term study was completed whereby 60 patients 

with multiple sclerosis and their families were accompanied 

for a period of ten years. The major line of inquiry comprised 

the question of how the families organise their social reality 

with the illness and what the determining factors with regard 

to the coping processes are. Against the background of structured 

patterns of psychosocial identity of the patients, determinants, 

such as the living and working situation, the quality 

of family dynamics, experiences with the medical system, 

the role of the doctors attending the patient were assessed and 

analysed, in particular with a view to understanding the scope 

of allo- and autoplastic adaptation and power and helplessness 

in everyday life. 


Dr. G. Ziegeler 


Ziegeler G (1999) Leben mit einer Multiplen Sklerose. Zur Rolle und Funktion von Ärzten 

bei der psychosozialen Bewältigung. In: DMSG (Hg.), Tagungsband Patientenforum. Gerhards 

Verlag, Düsseldorf, 20-35. 

Ziegeler Gerd (2000) Mein Partner hat MS. Zur Frage alltäglicher Belastungen für Angehörige 

von MS-Kranken. AKTIV, 2000(3): 5-14. 

Ziegeler G; Friedrich H (2002) Multiple Sklerose – Das einzig Sichere an ihr ist ihre Unzuverlässigkeit! 

Eine Langzeitstudie über Formen der psychosozialen Bewältigung einer chronischen 

Krankheit. VAS Verlag, Frankfurt/M. 

2. Technikfolgenabschätzung in der Medizin 

Medizintechnologie und ihre sozialen Folgen – dargestellt am 

Beispiel der Pränataldiagnostik 

Im Vordergrund stand die Abschätzung der psychosozialen 

Auswirkung von Pränataldiagnostik und ihrer gesellschaftlichen 

Funktion. Die mittels qualitativer, retrospektiver Befragung 

von Frauen mit ihren Partnern, einer Longitudinalbefragung 

und Gesprächen mit Ärzten erhobenen Daten wurden mit 

hermeneutischen Methoden analysiert. Es wurde herausgearbeitet, 

dass die Untersuchungsverfahren ungeachtet ihrer 

medizinischen Bedeutung einen verborgenen rituellen Sinn 

haben, der ihre Anwendung stärker prägt, als den Beteiligten 

bewusst ist. Pränataldiagnostik fügt sich so als Angebot zur 

Angstbewältigung in den Rahmen eines Übergangsritus ein, 

der zwischen der Schwangeren und dem betreuenden Arzt abläuft. 

Stellenwert, Einfluss und Bedeutung der Medizintechnik in der 

Onkologie 

Medizintechnische Verfahren werden in der Onkologie zur ätiologischen 

Forschung, Diagnose und Therapie in großem Umfang 

eingesetzt. Die Erfolge der Onkologie sind auf den 

genannten Gebieten jedoch relativ – wurden und werden doch 

in sie die größten Hoffnungen hinsichtlich eines eindeutigen

medizinischen Erfolges gesetzt. Das Projekt wird daher untersuchen, 

welchen Stellenwert die Medizintechnik in den verschiedenen 

Praxisfeldern der Onkologie hat, wie dadurch 

deren Krankheitsauffassung, Behandlungskonzepte, Handlungsmöglichkeiten, 

Versionen des Selbstverständnisses und 

der Arzt-Patient-Beziehung beeinflusst werden und welche 

Bedeutung sie dabei erhält. Eng damit verknüpft ist auch die 

Frage nach Schlussfolgerungen für mögliche künftige Entwicklungen 

in der Onkologie. 

Von Interesse ist die interdependente Beeinflussung von 

Medizintechnik und Onkologie gerade auch dort, wo sich 

Krebserkrankungen als relativ „technikresistent“ erweisen, 

denn gerade dann wird ein medizintechnisches Orientierungsprimat 

in Frage gestellt. In diesem Zusammenhang sollen 

neben den offiziellen und manifesten Bedeutungen der 

Medizintechnik im „Kampf gegen den Krebs“ auch ihre latenten 

Bedeutungs- und Zuschreibungsinhalte untersucht und 

herausgearbeitet werden. 

2. Evaluation and Assessment of the 

Consequences of Technology in Medicine 

Medical Technology and its Social Consequences – The Case 

of Prenatal Diagnostics 

The main goal was the assessment of the psycho-social effects 

of prenatal diagnosis and its social function. 

The data collected through qualitative retrospective interviews 

with pregnant women, their partners and through a longitudinal 

questionnaire and interviews with doctors was 

analysed using hermeneutic methods. 

It was discovered that the methods of prenatal diagnosis, 

aside from their medical relevance, seem to have a hidden 

ritual meaning, which affects their application to a greater extent 

that the participants are conscious of. Prenatal diagnosis 

reduces anxieties and is part of a “rite de passage” between 

the pregnant women and the gynaecologist. 

The Place, Influence and Meaning of Medical Technology in 

the Speciality of Oncology. 

Medical technology plays a very important role in oncology. 

It is used in all areas of research, and for diagnostic and therapeutic 

purposes. Oncological success is however limited – 

when compared to the high hopes of curative success. 

This project aims at assessing the impact of medical technology 

on the different fields of oncology. We examine how the 

concepts of illness, therapy, the possibilities of medical action, 

different concepts of self-image and the doctor patient 

relationship are affected by this and what relevance this has. 

Closely connected with these investigations, we also consider 

the question of the consequences of possible future developments 

in oncology. 

The interdependence of medical technology and oncology 

is of interest, especially where tumour diseases prove to 

be resistant to technical methods, as the primary medico-technical 

orientation will have to be questioned here. In this regard, 

the manifest and official meanings of medical technology “in 


the war against cancer”, together with its latent contents of 

meaning and ascription in oncological practice, will be examined. 


Dr. K.-H. Henze 

Dr. S. Stemann-Acheampong 


Henze K-H, Stemann-Acheampong S (1999) Medizintechnologie und ihre sozialen Folgen, 

dargestellt am Beispiel „Pranataldiagnostik“: Ergebnisse und Folgerungen. In: Arbeitsgemeinschaft 

sozialwissenschaftliche Technik und Forschung Niedersachsen (Hg.): Die Ergebnisse 

im Überblick. Göttingen, 215-32. 

Friedrich H, Henze KH, Stemann-Acheampong S (1999) Der Entscheidungsprozess der Pränataldiagnostik 

und seine Rahmenbedingungen. PSYCHOMED, 11(2): 95-101. 

Henze K-H, Stemann-Acheampong S (2000) Psychosoziale Voraussetzungen und Folgen 

der Pränataldiagnostik. In: Ev. Konferenz für Familien- und Lebensberatung e.V. (Hg.) Beratung 

und Begleitung für Frauen und Paare im Zusammenhang mit vorgeburtlicher Diagnostik– 

im interdisziplinären Dialog. Materialien zur Beratungsarbeit. Berlin, Nr. 15, 24-44. 


Niedersächisches Vorab der Volkswagenstiftung (2002-2004) 

3. Psychotherapieforschung 

Vergleichende Analyse der ambulanten psychotherapeutischen 

Versorgungssituation für Erwachsene und Kinder / Jugendliche 

in den KV-Bezirken Göttingen und Kassel 

Vor dem Hintergrund einer Diskussion über die im Gefolge des 

1999 in Kraft getretenen Psychotherapeutengesetzes veränderten 

Kriterien der Bedarfsplanung und der Zulassungs- und 

Honorierungspraxis versucht das Vorhaben, einen differenzierten 

Aufschluss über den tatsächlichen Versorgungsbedarf 

an ambulanter Psychotherapie zu ermitteln. Neben die systematische 

Erfassung von Störungsbildern, Therapieverfahren, 

von Prävalenzraten in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen 

und von Finanzierungsformen der Therapien wird auch versucht, 

die Spezifik und Heterogenität der Arbeitssituation 

niedergelassener Psychotherapeuten zu berücksichtigen. 

Das psychosomatische Konsilium im allgemeinen Akutkrankenhaus 

Ziel des Vorhabens ist, einen in die Klinik integrierten psychotherapeutischen 

Konsiliar- und Liaison-Dienst wissenschaftlich 

zu begleiten. Erkenntnisabsicht ist, die Qualität dieses 

Dienstes im Hinblick auf die Förderung der Kommunikation 

zwischen Patienten, Ärzten und Pflegepersonal zu evaluieren. 

Dabei werden sowohl die Interaktionsprozesse zwischen Patienten 

und Professionellen als auch Themen und Interaktion 

der therapeutischen Prozesse im besonderen in die Analyse 

einbezogen. 

457 7

3 458 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE SOZIOLOGIE Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL SOCIOLOGY 

3. Psychotherapy Research 

Comparative Analysis of the Out-patient Delivery of Psychotherapy 

for Adults and Children / Adolescents in the Regions 

of Göttingen and Kassel. 

Against the background of the discussion on the changes in 

the criteria of requirement planning and professional licenses 

resulting from the psychotherapy legislation of 1999, this 

project attempts to establish a differential insight into the 

actual care needs of outpatient psychotherapy. Neurotic, psychosomatic, 

psychosocial illnesses and severe personality disturbances 

were assessed. The different types of psychotherapy, 

prevalence of morbidity in different populations and the 

means of financing therapies were examined. The heterogeneous 

work conditions of the practicing psychotherapists were 

studied. 

The Psychosomatic Liaison Service in the General Hospital 

The intention of this project is to analyse the practice of the 

psychosomatic service integrated in the general hospital. The 

quality of the service with regard to the improvement of the 

communication between patients, doctors and nursing staff is 

to be evaluated. The processesofinteraction between patents 

and professionals, as well as themes and interaction within 

the therapeutic process will be analysed. 


Prof. Dr. H. Friedrich 


Ev. Krankenhaus Weende, Göttingen, 1995-2005 


Friedrich H (2000) Psychotherapie als soziale Institution und ihre gesellschaftliche Funktion. 

In: Strauß B, Geyer M (Hg.) Psychotherapie in Zeiten der Veränderung. Westdeutscher 

Verlag, Wiesbaden, 194-209. 

4. Ethische Grundfragen in der Hochleistungsmedizin 

/ Sterben im Hospiz und auf der 

Palliativstation. Ein empirischer Vergleich 

zwischen Formen stationärer Betreuung 

schwerkranker sterbender Menschen 

Im Bereich der stationären Betreuung schwerstkranker bzw. 

sterbender Menschen bestehen zwei modellhafte Konzepte 

(Hospiz versus Palliativstation). Das Hauptziel der empirischen 

Analyse ist der Vergleich der beiden - nicht-disjunkten - Konzepte 

einschließlich ihres theoretischen Selbstverständnisses 

bzw. der ihnen zugrunde liegenden (latenten) ideologischen 

Verortung, der alltäglichen Arbeitspraxis und ihrem Kontext sowie 

ihres Beitrags zum Wandel der gesellschaftlichen Einstellung 

zum Tod. Damit handelt es sich bei dem Vorhaben um 

eine erste vergleichende empirische Arbeit in diesem Bereich 

innerhalb der Medizinsoziologie. 

4. Ethical Dimensions in High Tech Medicine / 

Dying in Hospice and Palliative Medicine and 

Care. An Empirical Comparison between 

Different Forms of Hospital Care of 

Severely Ill and Dying Patients 

Two different models exist for caring for seriously ill or dying 

patients in inpatient care: hospice and palliative wards. The 

main goal of the empirical analysis is to compare the two concepts. 

The analysis of the theoretical basis, the underlying ideologies, 

the daily work and the impact to the social attitude 

to dying and death are included. This project represents the 

first comparative empirical investigation in this field of Medical 

Sociology. 


Dr. K.-H. Henze, Abteilung Medizinische Psychologie, Universität Göttingen 


DFG, Normalverfahren, 2002-2004 

5. Prozesse beruflicher Sozialisation in der 

Medizin / Prozesse der Herausbildung fachlicher 

Identität bei Medizin- und Chemiestudenten 

in den ersten zwei Studienjahren 

Die erkenntnisleitende Absicht dieses Vorhabens zielt auf die 

Rekonstruktion und Ausdifferenzierung der sozialisatorischen 

Prozesse in den ersten vier Semestern an der Hochschule. Dabei 

gilt es zu untersuchen, welche als notwendig erachteten 

Einstellungen, Qualifikationen und Verhaltensweisen von Beginn 

an entwickelt bzw. erworben werden, um sich als Mitglied 

einer medizinischen bzw. der Fakultät für Chemie verhalten zu 

können. Damit gemeint ist im Grunde die Frage nach den Bedingungen 

und dem prozesshaften Verlauf des Erwerbs einer 

fachspezifischen Identität, im Sinne fachkultureller Denk-, 

Wahrnehmungs-, Wertungs- und Handlungsschemata, nach 

denen künftige Situationen wahrgenommen und klassifiziert 

werden und so, in Lebensstil, Handlung und Denkweisen zum 

Ausdruck kommen, die Fachkultur Medizin bzw. Fachkultur 

Chemie reproduzieren helfen. Unterhalb dieser Ebene einer 

fachkulturellen Passung ist auch zu fragen, welches die spezifischen 

Bewältigungs- und Anpassungsstrategien auf Seiten 

der Studierenden sind in der Auseinandersetzung mit sowie 

der Aneignung von Kenntnissen und Methoden des Fachs 

ebenso wie von deren Entscheidungsstrukturen, deren Konfliktbehandlung, 

Problemdefinition und -lösungsmuster. Da 

die Studenten zudem nicht unsozialisiert in die Hochschule 

eintreten, wird im Rahmen eines Studiums nicht nur eine (möglicherweise 

konflikthafte) Abgleichung zwischen präformierten 

Bildern, Vorstellungen und Erwartungen bezüglich der Medizin 

und ihres Studiums im besonderen erfolgen, sondern die 

Ausbildung fachlicher Identität ist auch zu denken vor dem 

Hintergrund der Lösung lebensphasenspezifischer Probleme 

bzw. der Überprüfung lebensweltlicher Erfahrung im Studium.

5. Processes of Professional Socialisation in 

Medicine / Processes of Establishing and 

Professional Identity of Medical and Chemistry 

Students During the First Two Years of 

Studying 

The objective of this study is to reconstruct and differentiate 

the process of socialisation during the first four semesters at 

university. We assess which attitudes, qualifications and behaviour 

patterns are seen to be necessary, in order to behave 

as a member of the Faculty of Medicine or the Faculty of Chemistry. 

Here we wish to determine the conditions and the 

process of acquiring a subject-specific identity in the context 

of stereotypical thinking, perception, judgment and behaviour, 

which help reproduce the professional culture of the medical 

und chemical entities. We also investigate what specific strategies 

of coping and adapting are adopted by the students in regard 

to the challenges and requirements of their relevant disciplines. 

These strategies require the development of abilities 

of learning, memorizing, and thinking in typical patterns; of 

making decisions resolving conflicts and defining problems. 

Students have already been ‘socialised’ prior to entering university. 

Therefore, their methods of matching and integrating 

their different life styles and preceptions concerning the requirements, 

conflicts and impact of their academic accomplishments 

were of interest. 


Dr. G. Ziegeler 




Cakiroglu N, Dr. med., „Epilepsie als soziale Abweichung? Formen psychosozialer Krankheitsbewältigung 

bei Kindern und Jugendlichen“. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Piechnick B, Dr. med., Subjektive Einschätzung der Brustkrebserkrankung im Verlauf sowie 

Aspekte der Krankheitsbewältigung (Coping). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Schröder A, Dr. med., Divergenz zwischen Anspruch und Reichweite Medizinischer Entwicklungshilfe. 

Eine medizin-soziologische Untersuchung. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Steuber C, Dr. med., Zwischen Normalität und Bedrohung - Formen psychosozialer Krankheitsbewältigung 

bei Familien mit einem epilepsiekranken Kind. Dissertation Universität 


Krebs F, Dr. med., Arbeitssituation und Arbeitsbelastungen des nichtärztlichen Rettungsdienstpersonals 

im ländlichen Bereich. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Hofheinz I, Dipl. SA, Disease Management – Anspruch und Wirklichkeit eines innovativen 

Konzeptes zur Versorgung chronisch Kranker am Beispiel des Diabetes Mellitus. Diplomarbeit 



459 7


Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG FORENSISCHE PSYCHIATRIE 

Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF FORENSIC PSYCHIATRY 


Prof. Dr. med. Gunter Heinz 


Heinz, Gunter Prof. Dr. med. – 0551-4022100 


3 Qualitätskontrolle psychiatrischer Begutachtung 

3 Entwicklung und klinische Erprobung eines EDVgestützten 

Dokumentationssystems von Daten zur 

Maßregelunterbringung 


3 Quality Control of Psychiatric Expert Testimony 

3 Development and Clinical Evaluation of a 

Computer Based Documentation System for Data 

from Psychiatric Indefinite Detention 

Rosdorfer Weg 70 D-37081 Göttingen Tel: +49-551-4022101 Fax: +49-551-4022110

3 462 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG FORENSISCHE PSYCHIATRIE Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF FORENSIC PSYCHIATRY 

Einleitung 

Zu den Aufgaben gehören u.a. die stationäre und ambulante 

Behandlung forensischer Patienten, Erstellung von Gutachten 

zu allen Fragen aus dem gesamten Gebiet psychiatrischer 

Begutachtung sowie Lehre und Forschung auf diesem Gebiet. 

Die Abteilung hat am Niedersächsischen Landeskrankenhaus 

Göttingen angegliedert 75 Behandlungsplätze für forensischpsychiatrische 

Patienten (§ 63 StGB). 

Preface 

The responsibilities of the Department of Forensic Psychiatry 

involve, amongst others, the inpatient and outpatient treatment 

of mentally ill offenders, expert psychiatric evaluation, 

teaching and research in forensic psychiatry. The Department 

is equipped with 75 treatment places for mentally ill offenders 

(§ 63 StGB) at the Lower Saxony State Hospital Göttingen. 

1. Qualitätskontrolle psychiatrischer 

Begutachtung 

Qualitätskontrolle psychiatrischer Begutachtung, Fehlerquellen 

in psychiatrischen Gutachten 

1. Quality Control of Psychiatric 

Expert Testimony 

Quality control of psychiatric expert testimony, sources of errors 

in psychiatric expert opinion. 




Heinz G (2000) Fehlerquellen im psychiatrischen Gutachten. In: Venzlaff U, Foerster K (Hg.) 

Psychiatrische Begutachtung. Urban & Fischer Verlag, München, 103-10. 

2. Entwicklung und klinische Erprobung eines 

EDV-gestützten Dokumentationssystems von 

Daten zur Maßregelunterbringung 

Entwicklung und klinische Erprobung eines EDV-gestützten Dokumentationssystems 

zur Erfassung von Basisdaten und Daten 

aus der laufenden psychiatrischen Maßregelbehandlung 

(Verlaufsdiagnostik), zur Evaluation der angewandten psychotherapeutischen 

und soziotherapeutischen Verfahren (Qualitätskontrolle) 

sowie zur Gewinnung trennschärferer Prädiktoren 

für zukünftiges Verhalten (Gefährlichkeitsprognose). 

2. Development and Clinical Evaluation of a 

Computer Based Documentation System for 

Data from Psychiatric Indefinite Detention 

Development and clinical evaluation of a computer-based documentation 

system for basic data and relevant information 

from the forensic process, the evaluation of psychotherapeutic 

and socio-therapeutic treatment (quality control), as well 

as the identification of essential predictors of dangerous behaviour 

(dangerousness prognosis). 




Pozsar C, Schlichting M, Krukenberg J (1999) Sexualstraftäter in der Maßregelbehandlung. 

MONATSCHRIFT FÜR KRIMINOLOGIE UND STRAFRECHTSKUNDE, 2: 94-103. 

Pozsar C (2001) Nach der Maßregelbehandlung gemäß § 63 StGB. Praxis der ambulanten 

und stationären Nachbetreuung. RECHT UND PSYCHIATRIE, 19: 82-8. 

Stolpmann G (2001) Psychiatrische Maßregelbehandlung. Hogrefe Verlag, Göttingen.


ABTEILUNG ETHIK UND GESCHICHTE DER MEDIZIN 


DEPARTMENT FOR MEDICAL ETHICS AND HISTORY OF MEDICINE 


Prof. Dr. med. Claudia Wiesemann 


Wiesemann, Claudia Prof. Dr. med. cwiesem@gwdg.de 39-9006 

Zimmermann, Volker Prof. Dr. med. Dr. phil. vzimmer@gwdg.de 39-9009 

Biller-Andorno, Nikola (beurlaubt seit 10/02) PD Dr. med. Dr. phil. – – 


Dahl, Matthias (bis 3/2002) Dr. med. – – 

Fangerau, Heiner Dr. med. hfanger@gwdg.de 39-9577 

Frewer, Andreas (bis 12/2002) Dr. med. – – 

Lenk, Christian Dr. phil. clenk@gwdg.de 39-4186 

Conradi, Elisabeth (bis 12/2001) Dr. phil. econrad@gwdg.de – 


3 Ethische Aspekte der „Evidenz-basierten Medizin“ 

3 Medizinethik in der Pädiatrie; Forschung an 

3 

Minderjährigen: Bedingungen – Gefahren – Grenzen 

Moralische Argumente, moralische Strategien; 

Geschlechterdifferenz und die Konstruktion des 

moralischen Diskurses in der Medizin 

3 Aufbau eines nationalen und internationalen 

3 

Informationsnetzwerkes Ethik in der Medizin und 

den Biowissenschaften 

Die Rolle der Zwangsarbeiter an der Medizinischen 

Fakultät Göttingen 



hengel@gwdg.de www.med.uni-goettingen.de/egm/ 

3 Ethical Issues of Evidence Based Practice in 

Medicine and Health Care 

3 Medical Ethics and Paediatrics; Research with 

Minors: Conditions – Dangers – Limits 

3 Moral Arguments, Moral Strategies; Gender and the 

Construction of Moral Discourse in Medicine 

3 Development of an European Information Network 

Ethics in Medicine and Biotechnology 

3 The Role of Forced Labourers at the Faculty of 

Medicine in Göttingen

3 464 

Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG ETHIK UND GESCHICHTE DER MEDIZIN 

Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT FOR MEDICAL ETHICS AND HISTORY OF MEDICINE 

1. Ethische Aspekte der 

„Evidenz-basierten Medizin“ 

„Evidence Based Medicine“ und „Cost Effectiveness“ gewinnen 

auch in Europa zunehmend an Bedeutung für die medizinische 

Praxis und Entscheidungen im Gesundheitswesen. 

Dieses von der Europäischen Kommission geförderte Projekt 

zielt auf eine Bestandsaufnahme und Analyse ethischer Aspekte 

dieser Entwicklung in verschiedenen Ländern Europas. 

Dabei geht es zentral darum, die Wertvorstellungen, die den 

Versuchen einer Rationalisierung der medizinischen Versorgung 

mittels evidenz-basierter Standards und Richtlinien zugrunde 

liegen, explizit zu machen. Erst dadurch kann die notwendige 

öffentliche Debatte ermöglicht und einer eventuellen 

Benachteiligung vulnerabler Gruppen (insbesondere ältere 

und chronisch kranke Patienten) begegnet werden. Im Rahmen 

des Projekts werden mehrere Workshops sowie eine Abschlusskonferenz 

stattfinden. 

1. Ethical Issues of Evidence Based Practice 

in Medicine and Health Care 

Evidence based medicine and cost effectiveness are increasingly 

important for medical practice and decision-making in 

public health care in Europe. This project is supported by the 

European Commission and its purpose is to collect and analyse 

ethical aspects of this development in several European countries. 

The most important point is to name the moral concepts 

which underlie the attempts of rationalising medical health 

care, on the grounds of evidence based standards and guidelines. 

Only on the basis of this information can the necessary 

public debate be possible and discrimination against disadvantaged 

people (e.g. elderly patients or patients with chronic 

diseases) be prevented. In the course of this project, several 

workshops and a final conference will take place. 


PD Dr. Nikola Biller-Andorno 

Dr. Christian Lenk 


Prof. Dr. Ruud ter Meulen, Instituut voor Gezondheidsethiek, Universität Maastricht, Niederlande 

(Koordination) 

Dr. Donna Dickenson, Imperial College School of Medicine, London, UK 

Dr. Paolo Vineis, Institute for Scientific Interchange, Torino, Italien 

Prof. Dr. Reidar K. Lie, Department of Philosophy, University of Bergen, Norwegen 


European Commission, The Fifth Framework Programme, 2000-2003 


Biller-Andorno N (2002) Evidenz-basierte Gesundheitsversorgung - kritische Nachfragen vor 

medizinethischem Hintergrund. WIENER MEDIZINISCHE WOCHENSCHRIFT, 152(5/6): 161-4. 

Biller-Andorno N (2002) Medizinethische Implikationen einer evidenz-basierten Gesundheitsversorgung. 

In: Brand A, v. Engelhardt D, Simon A, Wehkamp KH (Hg.) Individuelle Gesundheit 

versus Public Health? LIT Verlag, Münster, 113-25. 

Biller-Andorno N, Lie R, Ter Meulen R (2002) Evidence-Based Medicine as an instrument 

for rational health policy. HEALTH CARE ANALYSIS 10(4): 261-75. 

Biller-Andorno N, Lenk C (2003) Using Evidence Based Medicine in Psychotherapy: towards 

better and fairer treatment? In: Ter Meulen R, Biller-Andorno N, Lenk C, Lie R (Hg.) Ethical 

Issues of Evidence-based Practice in Medicine and Health Care. Springer Verlag, Heidelberg, 

New York. 

Lenk C, Biller-Andorno N (2003) Evidenz-basierte Medizin und selektive Benachteiligung. In: 

Kettner M (Hg.) Wirtschaftsethik in der Medizin, Physica Verlag, Heidelberg. 

TerMeulen R, Biller-Andorno N, Lie R, Lenk C (2003) Ethical Issues of Evidence-based Practice 

in Medicine and Health Care. Springer Verlag, Heidelberg, New York. 

2. Medizinethik in der Pädiatrie; 

Forschung an Minderjährigen: 

Bedingungen – Gefahren – Grenzen 

Kinder gehören zu den besonders schutzbedürftigen Personengruppen 

in unserer Gesellschaft. In Deutschland sind daher 

Studien an Kindern nur sehr eingeschränkt zugelassen. 

Hieraus ergeben sich jedoch weitreichende ethische Probleme: 

Zum einen werden kranke Kinder langfristig vom medizinischen 

Fortschritt benachteiligt; zum anderen setzt man sie 

insofern erhöhten Risiken aus, als dass neue Medikamente, 

die unter kontrollierten klinischen Bedingungen an Kindern 

nicht getestet werden dürfen, kranken Kindern ungeprüft gegeben 

werden. 

Das Forschungsprojekt der Abteilung Ethik und Geschichte 

der Medizin untersucht daher die Frage, unter welchen Bedingungen 

medizinische Studien an Kindern ethisch vertretbar 

erscheinen. Hierbei werden verschiedene Positionen der 

internationalen Diskussion analysiert und auf ihre praktische 

Umsetzbarkeit hin überprüft. Zugleich werden in einem empirischen 

Teil Einstellungen und Erfahrungen von Eltern, Pflegepersonal 

und Ärzten erhoben, die an Studien mit Kindern 

beteiligt sind. 

2. Medical Ethics and Paediatrics; Research 

with Minors: Conditions – Dangers – Limits 

In our society, children are especially in need of protection. 

Clinical studies with children are therefore restricted in Germany. 

However, there are important ethical problems which 

result from this restriction. Advances in medical sciences are 

not necessarily applicable to sick children children are subjected 

to higher risks because new drugs will be given to them 

without controlled clinical trials. 

In this research project, we critically discuss conditions under 

which clinical trials with children may be justifiable. Various 

arguments in the international debate are analysed and 

tested for their practical relevance. Furthermore, perspectives 

of parents and health care providers on clinical trials with children 

are evaluated in an empirical study. 


Dr. Matthias Dahl 

Prof. Claudia Wiesemann 


VW-Stiftung, 1998-2003


Dahl M (2000) Die Tötung behinderter Kinder in der Anstalt Am Spiegelgrund 1940 bis 1945. 

In: Gabriel E, Neugebauer W (Hg.) NS-Euthanasie in Wien. Böhlau-Verlag, Wien, Köln, Weimar, 

75-92. 

Dahl M (2000) Vollständig bildungs- und arbeitsunfähig: Kinder-Euthanasie während des 

Nationalsozialismus und die Sterbehilfe-Debatte. In: Frewer A, Eickhoff C (Hg.) Euthanasie 

und die aktuelle Sterbehilfe-Debatte. Die historischen Hintergründe medizinischer Ethik. 

Campus Verlag, Frankfurt a. M., New York, 144-76. 

Dahl M (2000) Wenn nicht zugelassene Medikamente gegeben werden und doch das Richtige 

getan wird - Das Problem medizinischer Studien an Kindern. KINDERKRANKEN- 

SCHWESTER, 19(12): 492-4. 

Wiesemann C (2000) Die ethische Bewertung fremdnütziger Forschung in der Kinder- und 

Jugendmedizin. In: Wiesing U, Simon A, von Engelhardt D (Hg.) Ethik in der medizinischen 

Forschung. Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 71-82. 

Dahl M (2001) Aussonderung und Vernichtung - Der Umgang mit „lebensunwerten“ Kindern 

während des Dritten Reiches und die Rolle der Kinder- und Jugendpsychiatrie. PRAX KIN- 

DERPSYCHOL K, 50(3): 170-91. 

Dahl M (2001) Diagnostik, Selektion und Ausgrenzung : Die unheilige Allianz von Jugendpsychiatrie 

und Jugendhilfe in der NS-Zeit am Beispiel des Jugend-KZ Moringen. In: Fegert 

J M, Späth K, Salgo L (Hg.) Freiheitsentziehende Maßnahmen in Jugendhilfe und Jugendpsychiatrie. 

Votum-Verlag, Münster, 9-25. 

Dahl M, Frese H (2001) Das Provinzial-Erziehungsheim in Göttingen und die praktische 

Umsetzung des Gesetzes zur Verhütung erbkranken Nachwuchses. MEDIZIN, GESELLSCHAFT 

UND GESCHICHTE, 20: 99-136. 

Dahl M (2001) Ethische Probleme in der Forschung mit nicht Einwilligungsfähigen. Tagungsreihe 

der Deutschen Alzheimer Gesellschaft e.V. B, Band 2, Brücken in die Zukunft: 687-92. 

Dahl M, Wiesemann C (2001) Forschung an Minderjährigen im nationalen Vergleich : Bilanz 

und Zukunftsperspektiven. ETHIK IN DER MEDIZIN, 13: 87-110. 

Wiesemann C (2002) Missbrauch der Forschung am Menschen im 19. und 20. Jahrhundert 

aus sozialhistorischer Perspektive. In: Horn S, Malina P (Hg.) Medizin im Nationalsozialismus 

- Wege der Aufarbeitung. Pressestelle und Verl. der Österr. Ärztekammer, Wien, 252-60. 

3. Moralische Argumente, moralische 

Strategien; Geschlechterdifferenz 

und die Konstruktion des moralischen 

Diskurses in der Medizin 

Im Rahmen des Niedersächsischen Forschungsverbunds für 

Frauen-/ Geschlechterforschung in Naturwissenschaft, Technik 

und Medizin führen die Abteilung Ethik und Geschichte der 

Medizin sowie die Sozial- und Kommunikationspsychologie an 

der Universität Göttingen gemeinsam ein zweijähriges interdisziplinäres 

Forschungsprojekt durch. 

Untersucht wird die Struktur moralischer Diskurse in der 

Pflege- und Medizinethik. Dies geschieht in einem ersten 

Schritt mittels einer systematischen Analyse moralischer Argumentationen 

deutschsprachiger Fach- und Lehrbuchliteratur 

der Medizin und Pflege. 

Auf diese Weise zeichnet sich ein Spektrum an moralischen 

Argumenten zu ausgewählten Konflikten ab, das wiederum als 

Basis für die Entwicklung eines Fragebogens dient. Mithilfe des 

Fragebogens und anhand von Gruppendiskussionen erfolgt 

dann eine Datenerhebung an samples von Medizinstudierenden 

und PflegeschülerInnen. 

In der Studie geht es zentral um die Frage, ob sich einerseits 

Autorinnen und Autoren der Fachliteratur sowie andererseits 

Studierende und Auszubildende in ausgewählten medizinethischen 

Fällen auf ihr Geschlecht beziehen. Von Interesse ist 

hier auch, wie geschlechtsbezogene Argumente im Vergleich 

zu anderen moralischen Argumenten wahrgenommen und bewertet 

werden. Es spielt eine Rolle, auf welche Weise Frauen 

und Männer sich und andere als Individuen mit moralischen 

Überzeugungen konstruieren und wie sie sich dazu unausgesprochener 

Hierarchien bedienen oder sogar neue erzeugen. 


Die Untersuchung erhält Brisanz dadurch, dass die moderne 

Medizin zugleich daran beteiligt ist, Geschlechterdifferenz 

herzustellen und sie zu eliminieren. In der medizinischen 

und pflegerischen Praxis wird der menschliche Körper entlang 

gesellschaftlicher Vorstellungen als ‘männlich’ oder ‘weiblich’ 

kategorisiert. Gleichzeitig fordert die Medizinethik eine Orientierung 

an universalen Standards und verunmöglicht somit geradezu 

einen argumentativen Bezug auf das Geschlecht. 

3. Moral Arguments, Moral Strategies; 

Gender and the Construction of Moral 

Discourse in Medicine 

The Department of Ethics and History of Medicine and the 

Department of Social and Communicational Psychology at the 

University Göttingen are carrying out an interdisciplinary project 

in cooperation with the Lower Saxony Association for 

Women and Gender Research in Science, Technology and Medicine. 

The aim is to examine the structure of moral debates in 

health-care and medical ethics. The main question is, if and 

how authors of specialised literature and medical students refer 

to their gender when discussing selected cases in medical 

ethics. The perception and assessment of gender specific 

arguments in comparison to that of other moral arguments 

is also of special interest. It is important to examine how 

women and men understand themselves as moral individuals 

and how they refer to unspoken hierarchies or even create 

new ones. 

The study is given a highly-charged nature by the fact that 

modern medicine is simultaneously involved in the creation 

and elimination of gender differences. In the practice of medical 

and health-care, the human body is categorised according 

to societal expectations as “male” or “female”. At the same 

time, the field of medical ethics calls for an orientation towards 

universal standards and thereby renders an argumentative reference 

to gender virtually impossible. 


Dr. Elisabeth Conradi 


Prof. Dr. phil. Margarete Boos und Dipl.-Psych. Christina Sommer, Abteilung für Sozial- und 

Kommunikationspsychologie, Universität Göttingen 


Niedersächsisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur, 1999-2001 


Biller N (1999) Zum moralischen Status des menschlichen Embryos in der (re)produktionsmedizinischen 

Forschung. In: Frewer A, Winau R (Hg.) Ethische Fragen zu Beginn des 

Lebens. Palm & Enke Verlag, Erlangen, Jena, 14-39. 

Biller-Andorno N (2001) Harris, John, Holm, Soren (eds.): The Future of Human Reproduction. 

MEDICINE, HEALTH CARE AND PHILOSOPHY, 4: 105. 

Biller-Andorno N (2001) Gerechtigkeit und Fürsorge : zur Möglichkeit einer integrativen 

Medizinethik. Campus Verlag, Frankfurt a.M., New York. 

Biller-Andorno N (2001) Historisch-kulturelle Kontingenzen vs. allgemeingültige Standards 

- Zur Frage einer universellen Medizinethik. In: Frewer A, Neumann J (Hg.) Medizingeschichte 

und Medizinethik : Kontroversen und Begründungsansätze 1900-1950. Campus Verlag, 

Frankfurt a.M., New York, 385-400. 

465 7

3 466 

Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG ETHIK UND GESCHICHTE DER MEDIZIN 

Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT FOR MEDICAL ETHICS AND HISTORY OF MEDICINE 

Biller-Andorno N, Andorno R (2001) Justice and equity in transplantation medicine. J INT BIO- 

ETHIQUE, 12(3): 33-44. 

Conradi E (2001) Take Care : Grundlagen einer Ethik der Achtsamkeit. Campus Verlag, Frankfurt, 

New York. 

Wiesemann C (2001) Die Debatte um den moralischen Status des Embryos : eine Auseinandersetzung, 

die in die Irre führt? REPRODUKTIONSMEDIZIN, 17: 289-99. 

4. Aufbau eines nationalen und internationalen 

Informationsnetzwerkes Ethik in der Medizin 

und den Biowissenschaften 

Gemeinsam mit der Informations- und Dokumentationsstelle 

Ethik in der Medizin (IDEM) und der Akademie für Ethik in der 

Medizin koordiniert die Abteilung seit Januar diesen Jahres das 

EU-Projekt „European Information Network Ethics in Medicine 

and Biotechnology (EURETHNET)“. 18 Partnerinstitute aus 

9 europäischen Staaten werden im Laufe der nächsten drei 

Jahre ein Internet-Portal errichten, das mehrsprachige Datenbanken 

zu Literatur, Forschungsprojekten und Experten zugänglich 

macht. Bereits existierende Informationssysteme in 

den einzelnen Ländern werden dabei integriert; neue Systeme 

werden aufgebaut. 

Ein im Februar 2003 eingereichter Ergänzungsantrag zur Integration 

von 8 weiteren Partnern aus EU-Beitrittskandidatenländern 

wurde von der Europäische Kommission bewilligt. 

Die Europäische Kommission hat dazu aufgerufen, die inhaltliche 

Ausrichtung des 6. Forschungsrahmenprogramms 

durch Interessensbekundungen für Integrierte Projekte und Exzellenznetzwerke 

aktiv mitzugestalten. Die Abteilung ist diesem 

Aufruf gefolgt und hat eine Interessensbekundung für ein 

Exzellenznetzwerk „Information network and knowledge base 

ethics in medicine and biotechnology“ eingereicht. 

Die Förderung durch das BMBF zielt darauf ab, im Rahmen 

eines Kooperationsvertrags zwischen drei deutschen Einrichtungen 

eine Literaturdatenbank Ethik in den Biowissenschaften 

am Deutschen Referenzzentrum Ethik in den Biowissenschaften, 

Bonn, zu errichten. Göttingen bringt in diese Kooperation 

die Literaturdatenbank ETHMED ein und entwickelt 

zusammen mit dem Bonner Partner sowie dem Tübinger Zentrum 

für Ethik in den Biowissenschaften einen Thesaurus zum 

Thema. 

4. Development of an European Information 

Network Ethics in Medicine and Biotechnology 

The project “European Information Network Ethics in Medicine 

and Biotechnology (EURETHNET)” takes place in cooperation 

with the information and documentation database “Ethics in 

Medicine (IDEM)” of the German Academy for Ethics in Medicine. 

18 cooperation partners from 9 European countries will 

in the course of the next three years construct an internet portal 

which will provide an accessible multilingual database on 

literature, research projects and experts. Existing information 

systems will be integrated and new systems will be implemented. 

Seven new partners from the Newly Associated States 

will be integrated as of 2003. 

The European Commission has published a call for Expressions 

of Interest for Integrated Projects and Networks of 

Excellence, giving research institutions an opportunity to actively 

influence the potential content of the Sixth Framework 

Programme. In response to thiscall the Department submitted 

an Expression of Interest for a Network of Excellence “Information 

network and knowledge base ethics in medicine and 

biotechnology”. 

A project funded by the German Ministry of Education and 

Science aims at developing a Bioethics literature database 

at the German Reference Centre for Ethics in the Life Sciences 

in Bonn. Göttingen has contributed the literature database 

ETHMED to this project and is currently developing a thesaurus 

on this theme, in cooperation with Bonn and the Centre for 

Ethics in the Life Sciences in Tübingen. 


Dr. A. Simon (Akademie für Ethik in der Medizin e.V.) 

Dr. H. Fangerau 


Dr. A. Simon, Akademie für Ethik in der Medizin e.V., Göttingen 

Prof. Dr. L. Honnefelder, DRZE, Bonn 

Prof. Dr. E.M. Engels, IZEW, Tübingen 


BMBF, 2001-2003 

European Commission, the 5 th framework programme, 2002-2004 


Fangerau H, Raphael S, Winterer S, Simon A (2002) Bericht aus der Werkstatt Teil 1: Ein 

Beispiel für die Nutzung bioethischer Infrastruktur. ZEITSCHRIFT FÜR MEDIZINISCHE ETHIK; 

48(4): 402-14. 

5. Die Rolle der Zwangsarbeiter an der 

Medizinischen Fakultät Göttingen 

Wenig bekannt ist bisher die Tatsache, dass Zwangsarbeiter 

des NS-Staates auch im medizinischen Bereich eingesetzt wurden; 

auch die Krankenversorgung von Zwangsarbeitern ist 

noch nicht systematisch untersucht worden. In einer Pilotstudie, 

die vom Universitätsklinikum Göttingen unterstützt wird, 

soll die Rolle der Zwangsarbeiter an der Medizinischen Fakultät 

für die Zeit des Nationalsozialismus untersucht werden. Ziel 

des Projektes ist die medizin- und sozialhistorische Erforschung 

von Ausmaß und Form ihres Einsatzes, die auch als 

Grundlage für die Entschädigungsansprüche Betroffener notwendig 

ist. 

5. The Role of Forced Labourers at the 

Faculty of Medicine in Göttingen 

It is not commonly known that during the National Socialist 

Regime people sentenced to hard labour were used as labourers 

in hospitals. The health care of these people has also not 

been systematically investigated. The University Hospital in

Göttingen supports a pilot study which analyses the role of 

people sentenced to hard labour during National Socialism. 

The aim of this project is to examine the extent and form of the 

employment of these labourers. This is also necessary as a basis 

for claims for compensation for those affected. 


Prof. V. Zimmermann 

Dr. A. Frewer 


Förderung durch den Vorstand des Bereichs Humanmedizin 2001 


Frewer A (2000) Medizin und Moral in Weimarer Republik und Nationalsozialismus. Die Zeitschrift 

„Ethik“ unter Emil Abderhalden. Campus Verlag, Frankfurt a.M, New York. 

Frewer A (2001) Entwicklungsprozesse auf dem Weg zur Moral des NS-Staates : Diskussionen 

im Spiegel der Zeitschrift „Ethik“ 1922-1938. In: Frewer A, Neumann Josef N (Hg.) Medizingeschichte 

und Medizinethik: Kontroversen und Begründungsansätze 1900-1950. 

Campus Verlag, Frankfurt, New York, 143-66. 

Frewer A, Gottschalk K, Mälzig U, Zimmermann V (2001) Zwangsarbeit und Medizin im „Dritten 

Reich“. DTSCH ÄRZTEBL, 98: 2866-70. 

Frewer A, Gottschalk K, Zimmermann V (2001) Zwangsarbeit in der Klinik: Göttinger Universitätsmedizin 

im Nationalsozialismus. NIEDERS ÄRZTBL, 74: 19-23. 

Frewer A, Neumann Josef N (2001) Medizingeschichte und Moral : Medizinethik 1900-1950 

in historischer Analyse. In: Frewer A, Neumann Josef N (Hg.) Medizingeschichte und Medizinethik: 

Kontroversen und Begründungsansätze 1900-1950. Campus Verlag, Frankfurt, 

New York, 11-8. 



Biller-Andorno N, Autonomie, Gerechtigkeit und Fürsorge. Zur Kontextualisierung ethischer 

Prinzipien in der Transplantationsmedizin. Habilitation Universität Göttingen 2002. 



Gehrke C, Dr. med., Die Patientenbriefe der Mathilde von Berenhorst (1808 - 1874) - Edition 

und Kommentar einer Krankengeschichte von 1832 - 1833. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Hilbert J, Dr. med. dent., Oralchirurgie retrospektiv - Betrachtung der militärischen und zivilen 

Symbiose auf dem Gebiet der zahnärztlichen Chirurgie bis zur Gegenwart und deren 

Konsequenz für Sanitätsstabsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr. Dissertation Universität 


Eggert B, Dr. med. dent., Zielscheibe oder Schutzzeichen? Das rote Kreuz. Dissertation Universität 


Riemann A, Dr. med., Krankheitsverarbeitung am Beispiel des französischen Schriftstellers 

Hervé Guibert. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Schlemm S, Dr. med., Aufbegehren als verpflichtendes Lebenskonzept - Analyse des Freitodes 

Jean Amérys aus Biographie und Werk. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Stroeve S, Dr. med., Rudolf Stich - Göttinger Chirurg von 1911 bis 1945. Dissertation Universität 



02.-04.10.2002, Das Kind als Patient. Ethische Konflikte zwischen Autonomie und Fürsorge; 

Jahrestagung der Akademie für Ethik in der Medizin e.V. 2002; Tutzing 

März 2002, International conference „The impact of genetic knowledge on human life“, 

Tagung des BMBF in Zusammenarbeit mit dem Referenzzentrum Ethik in den Biowissenschaften, 

dem Interfakultären Zentrum für Ethik in den Wissenschaften, dem Institut für Wissenschaft 

und Ethik in Bonn und dem Deutschen Humangenomprojekt 

Sept. 2001, „Health and the Child. Care and Culture in History“, 5th Conference of the European 

Association of the History of Medicine and Health, Geneva, Italien 

30.09.-04.10.2001, Bestechend oder Bestechlich: Wissenschaft zwischen Sponsoring und 

Korruption; Kongress 2001; Ethik-Forum, Mannheim 

Nov. 2001, International Symposium „The Uses of Maternity Hospitals in the 18th and 19th 

Centuries. The Goettingen ‘Accouchierhaus’ of 1751 in Comparative Perspective“ (zus. mit 

J. Schlumbohm, Max-Planck-Institut für Geschichte), Göttingen 


01.-02.12. 2000, Medizingeschichte und Medizinethik 1900 – 1950. Historische Kontroversen 

um die Moral -Begründungsansätze zur Medizinethik; Abteilung Ethik und Geschichte 

der Medizin, Universität Göttingen, Halle (Saale) 

21.-25.10. 2000, Ethik in der Medizin: Patientenverfügungen; Workshop im Rahmen der gemeinsamen 

Jahrestagung der Deutschen und Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie 

und Onkologie, Abteilung Ethik und Geschichte der Medizin, Universität Göttingen, Graz, 

Österreich 

Juni 2000, Kolloquium „Organtransplantation aus kulturwissenschaftlicher Perspektive“, 

zus. mit B. Hauser-Schäublin, Institut für Völkerkunde, Universität Göttingen, Göttingen 



C. Wiesemann 

Präsidentin der Akademie für Ethik in der Medizin e. V. 

Stellvertretende Vorsitzende der Ethikkommission der Universität Göttingen. 

Secretary des Wissenschaftlichen Beirats der „European Association for the History of Medicine 

and Health“. 

Mitglied der zentralen Ethikkommission für Stammzellforschung 

N. Biller 

Mitglied des wissenschaftlichen Beirates der „European Association for Philosophy of Medicine 

and Health“ 



Siehe EU-Projekte 


EURETHNET: European Information Network Ethics in Medicine and Biotechnology (2002- 

2004) 

EVIBASE: Ethical issues of evidence based practice in medicine and health care (2000-2003) 


Dr. Roberto Andorno, Humboldtstipendiat (2000-2002) 


Dr. Roberto Andorno, DAAD-Gastprofessor für International Bioethics, 2002-2003 

467 7


Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 

ABTEILUNG PROTHETIK 

Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 

DEPARTMENT OF PROSTHODONTICS 


Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Alfons Hüls 


Hüls, Alfons Prof. Dr. med. Dr. med. dent. prothet2@med.uni-goettingen.de 39-2852 

Patyk, Alfred Prof. Dr. med. dent., Dipl.-Chem. ajpatyk@med.uni-goettingen.de 39-8337 


Bornemann, Gido Dr. med. dent. gbornem@gwdg.de 39-9683 

Lenz, Michael Dr. med. dent. mlenz@med.uni-goettingen.de 39-8324 


3 In vitro und in vivo Evaluation vollkeramischer 

Restaurationen 

3 Physikochemische Eigenschaften von 

�-Tricalciumphosphat als Knochenersatzmaterial 

3 Implantatpositionierung unter prothetischen 

Aspekten 

3 Wirkung von fluorhaltigen Prophylaxemitteln auf 

Zahnersatzmaterialien 


3 In vitro and in vivo Evaluation of All-ceramic 

Restaurations 

3 Physicochemical Properties of �-tricalciumphosphate 

as a Bone Substitute 

3 Implant Position from a Prosthetic Viewpoint 

3 Effects of Prophylactic Agents Containing Fluor on 

Dental Materials 


prothet2@med.uni-goettingen.de

3 470 

Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG PROTHETIK 

Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF PROSTHODONTICS 

Einleitung 

Die Abteilung Prothetik ist im Jahre 2000 als Zusammenlegung 

der Abteilungen „Prothetik I“ (Prof. Dr. med. dent. em. Lutz WR 

Kobes) und „Prothetik II“ (Prof. Dr. med., Dr. med. dent. Alfons 

Hüls) entstanden. 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Lehre, Krankenversorgung 

und Forschung. Der Schwerpunkt besteht in der 

Ausbildung von Studierenden in den vorklinischen sowie klinischen 

Abschnitten. Der Fokus in der Krankenversorgung liegt 

in der Rehabilitation des Kauorgans auf implantatgestütztem 

Zahnersatz, der Restauration mit metallfreien Werkstoffen und 

der Behandlung von Patienten mit Funktionsstörungen. Im wesentlichen 

bezieht sich der Forschungsschwerpunkt auf die 

Weiterentwicklung sowie Langzeituntersuchungen von vollkeramischem 

Zahnersatz, die Licht- und Farbwirkung vollkeramischer 

Massen sowie dentale Computer Aided Design- und 

Computer Aided Manufacturing- (CAD/CAM) Technologien. 

Weitere Forschungsschwerpunkte bestehen in der Untersuchung 

von Knochenersatzmaterialien und deren physikochemische 

Eigenschaften sowie Nachuntersuchungen der Implantatplatzierung 

am Kieferphantom unter prothetischen Aspekten. 

Preface 

The Department of Prosthodontics was founded in the 2000 

by a merger of the Department of Prosthodontics I (Prof. Dr. 

med. dent. em. Lutz WR Kobes) and the Department of Prosthodontics 

II (Prof. Dr. med., Dr. med. dent. Alfons Hüls). 

The Department undertakes responsibilities in teaching, 

dental treatment and research. 

The main emphasis is on the training of students in both 

preclinical and in clinical stages. The dental treatment is focused 

on the rehabilitation of the stomatognatic system, implant 

supported reconstructions using all-ceramic materials 

and the treatment of the patients with dysfunctions in the maxillo-mandibulary 

system. 

The main research focus is the further development and 

longterm tests of fullyall-ceramic restaurations, the investigation 

of the light and colour effect of all-ceramic substances 

and the use of dental Computer Aided Design and Computer 

Aided Manufacturing (CAD/CAM) technology. 

Further research focus consists in analysis of bone substitutes 

and their physical and chemical properties as well as 

tests after implant positioning in jaw phantom from a prosthetic 

point of view. 

1. In vitro und in vivo Evaluation 

vollkeramischer Restaurationen 

In vitro Untersuchungen zur marginalen Passgenauigkeit und 

zum statischen Bruchlastverhalten von vollkeramischen Restaurationen 

In einem standardisiertem Versuch werden vollkeramische 

Restaurationen nach Kriterien der evidenz-basierten Medizin 

auf ihre marginale Passgenauigkeit und deren statisches 

Bruchlastverhalten untersucht. Unterschiedliche vollkeramische 

Technologien sind hierzu getestet worden: 1. In-Ceram; 

2. Cerec; 3. Celay; 4. Empress; 5. Cercon; 6. Procera. In weiteren 

Untersuchungen sollen die Daten in einer Meta-Analyse 

statistisch ausgewertet werden. 

Dreidimensionale Innenpassungsanalyse CAD/CAM gefertigterRestaurationen 

Für die klinische Beurteilung festsitzender vollkeramischer 

Restaurationen ist neben der marginalen Passgenauigkeit die 

Innenpassung der Kronen und Brücken ein weiteres zentrales 

Kriterium. Die interne Passung CAD/CAM gefertigter 

Kronen wurde in Studien mehrfach analysiert. Dabei wurden 

jeweils Schnittbilder hergestellt und zweidimensional ausgewertet. 

Eine exakte Analyse der internen Fugenbreite der Restaurationen 

war nicht möglich. 

Ziel unserer Forschungsgruppe ist es, die Innenpassung 

von CAD/CAM gefertigtem festsitzendem Zahnersatz in einer 

in vitro Studie dreidimensional zu evaluieren. Interne Passungenauigkeiten 

sollen qualitativ und quantitativ über den 

gesamten präparierten Stumpf dreidimensional ermittelt 

werden. 

Klinische Langzeituntersuchung metallfreier Restaurationen 

mit dem CERCON Verfahren; Titel: „Klinische Studie mit konventionell 

zementierten vollkeramischen Brückenkonstruktionen“ 

Ziel der Studie ist es, die bislang gewonnenen klinischen 

Erkenntnisse mit dem Vollkeramiksystem „CERCON“ zu ergänzen. 

Dabei ist die Frage zu klären, inwiefern ein materialbedingtes 

Versagen des Gerüstwerkstoffes bei konventioneller 

Zementierung mit einem Zinkoxidphosphatzement 

verhindert werden und eine ausreichende Langzeitstabilität 

erreicht werden kann. Zudem soll kontrolliert werden, ob der 

Verbund zwischen Gerüst- und Verblendmaterial auch unter 

klinischen Bedingungen ausreichend stabil ist und ein mechanisches 

Versagen ausgeschlossen werden kann. Weiterhin 

wird überprüft inwieweit die Farbeinstellung des Verblendmaterials 

unter klinischen Langzeitaspekten den Anforderungen 

an hochwertige prothetische Versorgungen im Seitenzahnbereich 

genügt. 

Klinische Langzeituntersuchungen metallfreier Restaurationen 

mit dem In-Ceram Verfahren 

Seit April 1989 werden Patienten mit In-Ceram-Restaurationen 

verschiedenster Ausführungsformen (Frontzahn- und Seitenzahnkronen 

/ Frontzahn- und Seitenzahnbrücken) versorgt. Da 

alle Restaurationen der regelmäßigen Nachkontrolle unterliegen, 

können somit für diese vollkeramische Technologie wichtige 

klinische Langzeitdaten gesammelt und wissenschaftlich 

ausgewertet werden. Dies dient der Qualitätssicherung und es 

ist damit mittel- sowie langfristig möglich gezielte Qualitätsverbesserungen 

für bestimmte Anwendungsbereiche (z.B. Seitenzahnbrücken) 

zu erzielen.

1. In vitro and in vivo Evaluation of 

All-ceramic Restaurations 

In vitro tests of marginal fit and static relation between fracture 

and burden of all-ceramic restaurations 

In a standardised experiment, all-ceramic restaurations were 

examined according to evidence based medicine criteria on 

their marginal fit and static relation between fracture and burden. 

Different all-ceramic technologies were tested: 1. In-Ceram; 

2. Cerec; 3. Celay; 4. Empress; 5. Cercon; 6. Procera. Further 

experiments will be conducted to statistically evaluate the data 

in a meta-analysis. 

Three dimensional analysis of the inner surface fit of CAD/CAM 

made restaurations 

A central criterion for the clinical evaluation of fixed all-ceramic 

restaurations is not only the marginal fit, but also the inner surface 

fit of crowns and bridges. The inner fit of CAD/CAM made 

crowns were analysed in numerous studies. Pictures of section 

preparations were produced and evaluated two dimensionally. 

An exact analysis of the internal gap was not possible. 

The aim of our research team is to evaluate the inner fit of 

CAD/CAM -produced fixed restaurations three dimensionally 

in an in vitro study. The inner surface fits will be determined 

three dimensionally, qualitatively and quantitatively over the 

entire prepared stump. 

Clinical longterm examination of all-ceramic restaurations 

using CERCON-technology 

Title: A clinical study about conventionally cemented allceramic 

fixed-partial-dentures (FPD’s) 

The purpose of this study is to complement the clinical findings 

obtained to date using the all-ceramic technology “CER- 

CON”. The question which arises is to what extent is it possible 

to prevent a material failure of the framework material by 

using conventional cementation with a zinc oxyphosphate cement 

and to what extent is a sufficient long term stability 

achieved. In addition, we will examine whether the connection 

between framework and veneer material is stable enough under 

clinical conditions and whether a mechanical failure can 

be ruled out. Furthermore, examinations will be conducted to 

determine to what extent the colour choice of the veneer material 

satisfies the requirement for a high-quality prosthetic 

treatment on posterior teeth. 

Clinical long term tests on all-ceramic restaurations using the 

In-Ceram technology 

Since April 1989, our department has been treating patients 

using different In-Ceram restaurations, such as crowns and 

bridges for anterior, as well as for posterior teeth. As all restaurations 

are subject to regular recall, important clinical long term 

data can be collected and scientifically evaluated. This aids 

quality assurance and it is therefore possible to achieve medium- 

and long-term quality improvement in a particular application 

field (for example, posterior fixed-partial-dentures) 



Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Alfons Hüls 

Dr. med. dent. Gido Bornemann (außer CERCON-Verfahren und In-Ceram Verfahren) 


R.G. Luthard, Abteilung Poliklinik für zahnärztliche Prothetik der Technischen Universität 

Carl-Gustav Carus, Dresden 

T. Ertl, Leiter klinische Forschung, Degu Dent, Hanau 


Degu Dent, Hanau, 2000-2006 


Hüls A, Brinkmann U, Rinke S (1999) Beschleunigte Verfahren für die konventionelle Herstellung 

von In- Ceram Kronen. QUINTESSENZ ZAHNTECH, 25: 419-23. 

Hüls A, Rinkes (1999) AU-Ceramic Restorations: Clinical Experience and Perspectives of 

Development. In Preti G (HG) Advances in Clinical Prosthodontics, Piccia Nuova Libraria, 

Padova, 19-44 

Rinke S, Schulz–Fincke V, Schröder H, Hüls A, Schäfers F, Bischoff H, (1999) In-vitro Bruchfestigkeitsprüfung 

metallfreier dreigliedriger Frontzahnbrücken. INTERDIZPL J PROTH ZAHN- 

HEILKD, 2: 465-73. 

Lenz M, Patyk A, Kobes LWR (2000) Randschlussverhalten von vollkeramischen Kronen in 

Abhängigkeit von der geometrischen Form des Stumpfes. ZWR ZAHNÄRZTL RUNDSCHAU, - 

WELT, 109: 154-9. 

Bornemann G, Lemelson S, Claas H, Luthardt R (2001) Analyse der internen 3D - Passgenauigkeit 

von Vollkeramikkronen (Cerec - 3). DTSCH ZAHNÄRZTL Z, 56(10): 619-22. 

Bornemann G, Lemelson S, Luthardt RG (2002) Innovative Method for the Analysis of the 

Internal 3D Fitting Accuracy of CEREC-3 Crowns. INT J COMPUT DENT, 5: 177-82. 

Bornemann G, Wehle J, Rinke S, Hüls A (2002) Prospective klinische Studie zur Bewährung 

vollkeramischer Seitenzahnbrücken (CERCON) –erste Ergebnisse-. DGZPW Jahrestagung, 

Dresden. 

Bornemann G, Rinke S, Hüls A (2003) Prospective clinical trial with conventionally luted 

Zirconia – based fixed partial dentures –18 month results IADR Abstract, INT J DENT RES, 

0842. 

Rudolph H, Bornemann G, Quaas S, Schöne C, Weber A, Benzinger S, Luthardt RG (2002) 

Innovatives Modell zur Prüfung der internen und okklusalen Passgenauigkeit CAD/CAMgefertigter 

Restaurationen. DTSCH ZAHNÄRZTL Z, 57: 540-4. 

2. Physikochemische Eigenschaften von �-Tricalciumphosphat 

als Knochenersatzmaterial 

Knochenersatzmaterialien stellen neben dem autologen 

Knochen in der dento-alveolären Implantologie atrophierter 

Areale ein wichtiges Hilfsmittel dar. Vor ca. 20 Jahren wurden 

erstmalig Calciumphosphatverbindungen klinisch als Knochenersatzmaterialien 

eingesetzt. Aufgrund der hohen Resorptionsrate 

im Rahmen der lokalen Remodellation des Knochens 

hat sich heutzutage die �-Phase durchgesetzt. Von besonderer 

Bedeutung für die Reaktion des Knochenlagers ist 

der chemische Reinheitsgrad, die Kristallinität und die Mikrostruktur 

des Substitutes. 

In dieser Studie wurden �-TCP-Präparate (Cerasorb ® , Bioresorb 

® und Biovision ® ) bezüglich ihrer Kristallinität, äußeren 

Porosität und chemischen Zusammensetzung untersucht 

(REM, Druckfestigkeit, Schliffbilder, Röntgendiffraktometrie). 

2. Physicochemical Properties of �-tricalciumphosphate 

as a Bone Substitute 

In addition to autologous bone, bone substitutes are an important 

appliance in dentoalveolar implantology of atrophic 

areas. Calcium phosphate compounds were first used clini- 

471 7

3 472 



cally asbone substitution materials approximately twenty 

years ago. Because of its high resorption rate in the process 

of local bone remodelation, the �-phase is most commonly 

used nowadays. The physicochemical properties of the bone 

substitute, such as chemical purity, crystallinity and microstructure 

are of great significance in the reaction of the 

embedding bone. 

In this study, three commercial �-TCP preparations (Cerasorb 

® , Bio-Resorb ® and Biovision ® ) were examined with regard 

to their crystallinity (Scanning Electron Microscopy), external 

porosity (Section Preparations) and chemical composition 

(X-Ray-Diffraction). 


Prof. Dr. med. dent., Dipl.-Chem. Alfred Patyk 


Prof. Dr. med. Dr. med. dent. H.G. Jacobs, Abteilung Zahnärztliche Chirurgie, Universität Göttingen 


Fa. Oraltronics, Bremen, 2001-2002 


Jacobs HG, Patyk AJ, Engelke W (2001) Ein neues Knochenersatzmaterial im Test. IMPLAN- 

TOLOGIE JOURNAL, 5(3): 18-21. 

Patyk AJ, Pehrsson K, Hüls A, Jacobs HG (2001) The Physico-chemical Qualities of �-Tricalciumphospates. 

J DENT RES, 80 (IADR Abstracts) 0342. 

Patyk AJ, Pehrsson K, Hüls A, Jacobs HG (2001) The Physico-chemical Qualities of �-Tricalciumphospates. 

Int Poster J DENT ORAL MED, 4 No 97. 

3. Implantatpositionierung unter 

prothetischen Aspekten 

Zielsetzung dieser Nachuntersuchung war die Evaluierung der 

Operationsergebnisse postgraduierter Operationskurse. Hierbei 

wurde die Insertion von Implantaten unter Idealbedingungen 

am Knochenphantom unter Verwendung einer Operationsschablone 

simuliert Die Analyse bezog sich auf die Aufdeckung 

möglicher Fehlerquellen sowie verschiedener Faktoren, 

die auf die Implantatpositionierung Einfluss nehmen. 

In einer weiteren Untersuchung wurde die Knochenqualität im 

Hinblick auf die Insertion von dentalen Implantaten simuliert. 

Daraus lassen sich Rückschlüsse auf die Belastungsfähigkeit 

der Implantate schließen und in Abhängigkeit von der prothetischen 

Konzeption ableiten. 

3. Implant Position from a 

Prosthetic Viewpoint 

The purpose of this test was to evaluate the operation results 

of the post-graduated surgery course. The insertion of the implants 

was simulated on bonelike material using a surgical 

template. The analysis was based on the disclosure of possible 

failures and for the investigation of the influence of certain 

factors on implant position. 

In a further test, the bone quality during the insertion of implants 

was simulated. Conclusions were reached on the exertion 

capability of the implants from a prosthetic point of view. 


Dr. med. dent. Michael Lenz 

Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Wilfried Engelke, Abteilung Zahnärztliche Chirurgie, Universität 

Göttingen 


Fa. Oraltronics, Bremen 




Bohne T, Patyk A, Engelke W (1999) Quantifizierung der mechanischen Eigenschaften eines 

Knochenphantoms zur Simulation implantologischer Eingriffe. Das Göttinger Unterkiefer 

Implantationstrainingsmodell. Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL, 15: 203-8. 

Engelke W, Klotz S, Fasshauer A, Jacobs HG (2002) Spätresultate vertikal augmentierter Kammabschnitte 

mit Hydroxylapatit im Vicrylschlauch und simultaner Implantatinsertion. 

Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL, 18(4): 226-31. 

Lenz M, Engelke W (2002) Evaluierung der Operationsergebnisse postgraduierter Implantationskurse 

auf der Basis des Göttinger ITM Modells. Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL, 18: 218-24. 

4. Wirkung von fluorhaltigen Prophylaxemitteln 

auf Zahnersatzmaterialien 

Unter den Prophylaxemaßnahmen zur Kariesprävention gebührt 

der Anwendung von Fluoriden ein hoher Stellenwert. 

Im Bereich der lokalen Fluoridapplikation stehen Trägersubstanzen 

wie Spüllösungen, Lacke, Gele und Zahnpasten zur Verfügung. 

Die in den Prophylaxemitteln enthaltenen Fluoridionen 

sind mit verschiedenen kationischen Partnern assoziiert. 

Dabei kommen sowohl Ionen wie Na + , K + und Sn 2+ aus dem anorganischen 

als auch Aminderivate aus dem organischen Bereich 

zur Anwendung. Die Aminfluoride zeigen in Lösung einen 

niedrigeren pH-Wert als anorganische Fluoride und reagieren 

aggressiver mit ihrer Umgebung. Gerade diese, bezüglich der 

Kariesprotektivität durchaus positive Eigenschaft, kann sich 

speziell bei hohen Fluoridkonzentrationen desintegrativ auf 

die im Mund befindlichen Zahnersatzmaterialien auswirken. 

Untersucht wurde destruktiver Einfluss dieser Präparategruppe 

auf Befestigungszemente, Titanrestaurationen, Dentalkeramik 

und Komposite. 

4. Effects of Prophylactic Agents Containing 

Fluor on Dental Materials 

The use of fluorides plays an important role among the prophylactic 

means for the prevention of caries. Carrier substances, 

such as mouthrinse solutions, polishes, gels and 

toothpaste are available for local fluoride application. Fluoride 

ions contained in prophylactic agents are associated with different 

cations, such as anorganic Na + , K + and Sn 2+ , as well as 

anorganic aminogroups. In solution, the aminofluorides show 

a lower pH-value than the anorganic fluorides and react more 

aggessively with their environment. This characteristic in par-

ticular, whilst having a positive effect on protection against 

caries, can have destructive influence on intraoral dental materials, 

especially at high fluor concentration. The destructive 

effect of these substances was tested on cements, titanium 

restaurations, dental ceramic and composites. 


Prof. Dr. med. dent., Dipl.-Chem. Alfred Patyk 


Prof. Dr. med. dent. T. Attin, Abteilung Zahnerhaltung, Präventive Zahnheilkunde und Parodontologie, 


Prof. Dr. med. Dr. med. dent. H.A. Merten, Dr. rer. nat. H. Rolf, Prof. Dr. med. Dr. med. dent. 

K.G. Wiese, Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universität Göttingen 


Fa. Oraltronics, Bremen, 2001-2002 




Bausdorf C, Dr. med. dent., Untersuchung zur Auswirkung einer Argon/Vakuum-Brennatmosphäre 

auf die Verbundfestigkeit bei drei titankeramischen Systemen. Dissertation Universität 


Bläsche I, Dr. med. dent., Langzeitstudie über die prothetische Versorgung in einer durchschnittlichen 

Zahnarztpraxis im Raum Westthüringen vor und nach 1990. Dissertation Universität 


Bubenheim S, Dr. med. dent., Bruchfestigkeit und Randschlussverhalten bei In-Ceram(R)- 

Kronen mit reparierten Hartkerngerüsten. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Hannemüller M, Dr. med. dent., Belastungsanalysen an unterschiedlichen Suprakonstruktionen 

bei der prothetisch-implantologischen Versorgung des zahnlosen Unterkiefers - Eine 

In-vitro-Studie mit Hilfe der Dehnungsmessstreifentechnik. Dissertation Universität Göttingen 


Husung A, Dr. med. dent., Desintegration dentaler Befestigungszemente durch fluoridhaltige 

Prophylaxemittel - Eine rasterelektronenmikroskopische Studie -. Dissertation Universität 


KottuczP, Dr. med. dent., Umbruch und Kontinuität für Patient und Zahnarzt - Aspekte des 

Übergangs aus der zahnärztlichen Versorgung der ehemaligen DDR unter besonderer Berücksichtigung 

präventiver Strategien. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Krömer S, Dr. med. dent., Optische und mikroanalytische Untersuchung der Grenzzone von 

Titan-Keramik-Verbundkörpern. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Ponte A, Dr. med. dent., Elektromagnetische Untersuchung zur Koordination und Bewegungsmorphologie 

von Zunge und Unterkiefer beim Sprechvorgang des Zahnlosen. Dissertation 


Steinberg J, Dr. med. dent., Untersuchungen zum Einfluss der okklusalen Stabilität auf die 

Standregulation des Menschen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Claas H, Dr. med. dent., Vergleichende In-vitro-Untersuchungen zur Herstellung von Computerkronen 

(CEREC II) aus verschiedenen keramischen Werkstoffen. Dissertation Universität 


Friedrich K, Dr. med. dent., Untersuchung zur Farbverteilung und Merkmalen der Gingiva und 

Alveolarmukosa als Grundlage zur Prothesenbasisindividualisierung. Dissertation Universität 


Frobenius H, Dr. med. dent., Qualitätsbeurteilung von CEREC II(R)/IN-CERAM(R)-Computerkronen 

in Abhängigkeit von der marginalen Schnittiefe. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Hofmann J, Dr. med. dent., Entwicklung und Bau eines prothesen- und mundähnlichen 

Modelles mit miniaturisierten Kau- und Abzugsmaschinen zur Testung prothetischer Präzisionsattachments. 


Homann E, Dr. med. dent., Entwicklung eines neuen künstlichen Kauguts zur Bestimmung 

der Kaueffektivität - Werkstoffkundliche Untersuchungen und klinische Erprobung. Dissertation 


Krantz C, Dr. med. dent., Vergleichende In-vitro-Untersuchungen zur Korrosionsbeständigkeit 

von sechs verschiedenen Wurzelschrauben. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Lambert C, Dr. med. dent., Einfluss des Bleichens auf das Dentin. Dissertation Universität 



Sachse C, Dr. med. dent., Kalibrierung einer Messapparatur mit Hilfe der Dehnungsmessstreifentechnik 

für vergleichende In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Krafteinleitung in 

Implantate. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Schwarzenstein A, Dr. med. dent., Prothetische Verbindungselemente im Belastungstest: 

Untersuchung von zwei konfektionierten prothetischen Konstruktionselementen nach axialer 

und paraxialer Belastung. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Wolf C, Dr. med. dent., In-vitro-Evaluationen kopiergefräster, adhäsiv befestigter Prämolarenkronen 

aus Feldspatkeramik. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Zeuch U, Dr. med. dent., Horizontale Auslenkung von Pfeilerzähnen durch Belastung eines 

Freiendsattels eines Modellgussgerüstes mit zwei Bonwillklammern - Eine In-vitro-Studie. 


Bornemann G, Dr. med. dent., Zur Überlebenswahrscheinlichkeit von metallischen und 

metallkeramischen Einzelzahnrestaurationen - Eine retrospektive Langzeitstudie -. Dissertation 


Dähnhardt J, Dr. med. dent., A comparison of properties of denture base resins cured in 

air and cured in a monomer-enriched atmosphere. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Eder M, Dr. med. dent., Untersuchung zum Einfluss von Naturlatex-Handschuhen auf das 

Abbindeverhalten additionsvernetzender Silikone. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Edinger Ralf, Dr. med. dent., Einfluß geometrischer Parameter auf das marginale Adaptationsverhalten 

vollkeramischer Inlay-Prüfkörper. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Edler von Schwertführer H, Dr. med. dent., Untersuchung einer Modifkation der Korrekturabformtechnik. 


Ivens C, Dr. med. dent., In-vitro-Untersuchungen zur Qualitätsbeurteilung von kopiergefrästen 

Frontzahnkronen aus Feldspatkeramik. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Janssen de Wall J, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Dimensionsgenauigkeit implantatprothetischer 

Meistermodelle bei Verwendung unterschiedlicher Abformmaterialien. Dissertation 


Kobes H, Dr. med. dent., Das Potentialverhalten der Mm. masseteres beim Zahnlosen unter 

Einsatz konventioneller und implantatgetragener Totalprothesen - Eine elektromyographische 

Studie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Mollinedo Sandoval T, Dr. med. dent., Kokablätterkonsum in Zusammenhang mit beobachteter 

Kariesresistenz - Eine klinisch- und mikrobiologisch-experimentelle Studie. Dissertation 


Ryll S, Dr. med. dent., Die Passgenauigkeit vollkeramischer okklusaler Inlays in Abhängigkeit 

von der geometrischen Form des Prüfkörpers. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Salge P, Dr. med. dent., Die horizontale Auslenkung von Pfeilerzähnen bei Belastung einer 

Chromkobalt-Molybdän-Modellgussprothese mit Rillen-Schulter-Geschieben als Verankerungselement 

- Eine in-vitro-Studie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Schröder H, Dr. med. dent., Untersuchungen zur statischen Bruchfestigkeit metallfreier, dreigliedriger 

Frontzahnbrücken. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Schulz-Fincke V, Dr. med. dent., Vergleichende Qualitätsbeurteilung von Einzelzahnrestaurationen 

aus Titan und einer Edelmetall-Legierung. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Behi F, Dr. med. dent., Vergleichende in-vitro-Untersuchungen zur marginalen Passung sowie 

statischen Bruchfestigkeit vollkeramischer Einzelkronen der Vollkeramik-Systeme In-Ceram®Zirkonia, 

IPS Empress®II und Procera®AllCeram. Dissertation Universität Göttingen 


Stoltenberg H, Dr. med. dent., Untersuchung der Auswirkungen von verschiedenen Dihydratkristallen 

auf die Expansion und Abbindegeschwindigkeit eines Superhartgipses. Dissertation 


Wittlinger K, Dr. med. dent., Farbmetrische Untersuchungen herstellungs- und verarbeitungsbedingter 

Farbschwankungen an Dentalkeramiken. Dissertation Universität Göttingen 



28-29.10.2002, „Topographie und Profilometrie der Oberfläche im Bereich der Medizin und 

Zahnmedizin“, Patyk, A Veranstaltung und wissenschaftliche Leitung einer Tagung, Universität 

Göttingen gemeinsam mit der Mahr GmbH, Göttingen 


Dr. med. dent. Mareike Buzello 

Posterpeis bei der Gemeinschaftstagung der DGZMK und DGI, 2001 



Prof. Patyk 

Wissenschaftlichen Beirat ZWR das deutsche Zahnärzteblatt 


Prof. Dr. Seung-Mi Jeong, Chosun University, Susuk-fu, Gwangju, Korea, 2002–2003 

473 7

3 474 




Degu Dent, Hanau 

Oraltronics, Bremen 

DMG, Hamburg 

Dentatus AB, Schweden 


Patyk A (1999), Duales Trägersystem zur Schmelzkonditionierung in der Bracket-Adhäsivtechnik, 

Patent Nr.: 19821818. vom 11.10.1999, Deutsches Patentamt, München 



2 Universalprüfmaschinen 

Perthometer 

Cerec 3 

Cercongeräte

Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNERHALTUNG, PRÄVENTIVE 

ZAHNHEILKUNDE UND PARODONTOLOGIE (seit 9/2000) 

Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF 

CONSERVATIVE DENTISTRY, PREVENTIVE DENTISTRY AND PERIODONTOLOGY (since 9/2000) 


Prof. Dr. med. dent. Thomas Attin (seit 1.09.2000) 


Attin, Thomas Prof. Dr. med. dent. thomas.attin@med.uni-goettingen.de 39-2884 

Mausberg, Rainer Prof. Dr. med. dent. rainer.mausberg@med.uni-goettingen.de 39-2878 

Hülsmann, Michael Prof. Dr. med. dent. michael.huelsmann@med.uni-goettingen.de 39-2855 

Visser, Heiko PD Dr. med. dent. heiko.visser@med.uni-goettingen.de 39-9742 


Buchalla, Wolfgang Dr. med. dent. buchalla@med.uni-goettingen.de 39-12902 


3 Prävention und Therapie von Zahnhartsubstanzveränderungen 

3 Endodontologie 

3 Epidemiologie und Klinik parodontaler 

Erkrankungen 


3 Prevention and Therapy of Dental Hard Tissue 

Alterations 

3 Endodontology 

3 Epidemiology and Clinical Aspects of Periodontal 

Diseases 


zahnerhaltung@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/ZMK/erhalt

3 476 

Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNERHALTUNG, PRÄVENTIVE ZAHNHEILKUNDE UND PARODONTOLOGIE 

Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF CONSERVATIVE DENTISTRY, PREVENTIVE DENTISTRY AND PERIODONTOLOGY 

Einleitung 

Die Abteilung „Zahnerhaltung, Präventive Zahnheilkunde und 

Parodontologie“ ist mit Berufung des jetzigen Abteilungsdirektors 

Herrn Prof. Dr. med. Thomas Attin unter Zusammenlegung 

der Abteilung „Zahnerhaltung“ und der Abteilung „Parodontologie“ 

neu gegründet worden. 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Lehre, Krankenversorgung 

und Forschung. Die Forschung befasst sich mit 

Grundlagen und Therapieansätzen der Zahnerhaltung, Präventiven 

Zahnheilkunde, Endodontologie und Parodontologie. 

Dabei werden die Grundlagen und Prävention säure- bzw. kariesinduzierter 

Zahnhartsubstanzveränderungen sowie deren 

Therapie durch restaurative Maßnahmen untersucht. Die Forschung 

im Bereich der Endodontologie befasst sich mit Untersuchungen 

zur Optimierung der Wurzelkanaltherapie. Im Bereich 

der Parodontologie liegt ein Schwerpunkt auf der epidemiologischen 

Erfassung von Parodontalerkrankungen und 

ihrer Verbindung zu spezifischen Allgemeinerkrankungen. Es 

bestehen drei Forschungsschwerpunkte, ein weiterer, der sich 

mit der Enzymologie des Speichels beschäftigt, ist im Aufbau. 

Preface 

The Department of Conservative Dentistry, Preventive Dentistry 

and Periodontology was founded with the appointment of Prof. 

Dr. med. Thomas Attin as joining of the Department of Conservative 

Dentistry and the Department of Periodontology. 

The department has responsibilities in education, treatment 

of patients and research. Departmental research deals 

with aspects of basic science and therapies in the fields of conservative 

and preventive dentistry, endodontology and periodontology. 

One focus lies in investigations regarding prevention 

and treatment of acid- and caries-induced dental hard 

tissue alterations. The projects in endodontology deal with 

evaluation and development of optimized treatment modalities. 

In periodontology, epidemiological studies and investigations 

with regard to the interaction between risk factors for 

periodontal diseases and systemic diseases are the focus of 

interest. There are currently three main research foci, with a 

fourth in the area of the action and the kinetics of salivary enzymes 

in development. 

1. Prävention und Therapie von 

Zahnhartsubstanzveränderungen 

Zahnhartsubstanzveränderungen sind häufig säurebedingter 

Natur. Dabei spricht man von einer Erosion, falls der Defekt 

durch freie Säuren (z.B. Magensäure, Säuren in Lebensmitteln) 

entstanden ist. Liegen die Säuren als Stoffwechselprodukt von 

Bakterien vor, so wird der entstandene Hartsubstanzschaden 

als Karies bezeichnet. Zahnerosionen und Karies können sowohl 

den Zahnschmelz als auch das Dentin betreffen. Bei Erosionen 

wird der durch die Säure bereits initiierte Zahnhartsubstanzverlust 

zusätzlich durch mechanische, abrasive Ein- 

flüsse (z.B. Zähnebürsten, Nahrungszerkleinerung) deutlich 

erhöht. Fluoridanwendungen können nachgewiesenermaßen 

die Entstehung und Progression von Karies hemmen. Weniger 

ist über den Einfluss von Fluorid auf Erosionen und Abrasionen 

bekannt. Die Untersuchungen zum Fluoridierungseffekt 

auf Erosionen bzw. Abrasionen werden in in-situ- und in 

in-vitro-Versuchen an Proben extrahierter, sterilisierter Zähne 

vorgenommen. Dazu wurde ein neues in-vitro-Modell (sog. 

künstlicher Mund) etabliert, in dem die Überspülung der Zahnoberflächen 

durch Speichel computergestützt simuliert wird. 

Der bei der Erosion entstandene Zahnhartsubstanzabtrag wird 

mit einer Oberflächenanalyse der Proben ermittelt. Zur Bestimmung 

der Interaktion von Fluorid mit den Zahnoberflächen 

werden Fluoridanalysen an pulverisiertem Zahnmaterial vorgenommen. 

Die De- und Remineralisationsvorgänge der Zahnhartsubstanzen 

und die damit verbundenen Änderungen des 

Mineralgehaltes der Zähne werden mit mikroradiografischen 

Verfahren ausgewertet. Dieses Verfahren und das Verfahren 

der quantitativen lichtinduzierten Fluoreszenz-Bestimmung 

(QLF) dienen auch dazu, die Progression von Kariesläsionen in 

vitro zu quantifizieren. Versuche werden unternommen, das 

Verfahren der QLF auch zur Anwendung in der Mundhöhle zu 

etablieren. Ein von Mitgliedern der Abteilung neu entwickeltes 

Verfahren zur Kariesentfernung (FACE: Fluorescence aided caries 

excavation) wird an Zahnproben in vitro mit herrschenden 

Standards vergleichend untersucht. Dabei wird die Effektivität 

mit histologischen und mikrobiologischen Verfahren evaluiert. 

In-vivo-Studien zu dieser Methode sind in Planung. Die möglichen 

Wirkungen der Freisetzung von Materialbestandteilen 

aus Restaurationswerkstoffen werden durch vergleichende 

Studien im Zellkulturlabor systematisch untersucht. Weitere 

Arbeitsschwerpunkte im Zellkulturlabor sind Untersuchungen 

zu synthetischen Gewebeklebern. Zahnhartsubstanzschäden 

können auch durch Aufhellungsverfahren der Zähne mit peroxidhaltigen 

Präparaten auftreten. Dabei spielt die freigesetzte 

Menge an Peroxid eine Rolle. Der Einfluss des Speichels 

auf die Degradation von Peroxiden und die Kinetik des Peroxidabbaus 

in der Mundhöhle werden in einem in-situ-Modell 

überprüft. 

1. Prevention and Therapy of Dental 

Hard Tissue Alterations 

Dental hard tissue alterations are often induced by acids. 

Dental erosion is defined as loss of dental hard tissue due to 

acids (e.g. gastric acid, dietary acids) without involvement of 

bacteria. In contrast, carious lesions are characterised as demineralisations 

due to acids produced by bacteria. Both erosions 

and carious lesions can affect enamel and dentin. In case 

of erosions, loss of dental hard tissue is increased by abrasive 

influences, such as the brushing of teath. There is evidence 

that fluoridation measures can hamper the development 

and progression of carious lesions. However, little is 

known about the influence of fluorides on dental erosion and 

abrasion. The investigations dealing with the efficacy of fluoride 

on erosion and abrasion are conducted in in-vitro- and

in-situ-studies using specimens prepared from extracted and 

sterilized teeth. A novel in-vitro-model (so called “artificial 

mouth”) was designed and constructed allowing for continuous 

rinsing of tooth specimens with saliva or erosive substances. 

Loss of dental hard tissue is assessed by computer 

assisted profilometric analysis of the surface of the samples. 

For determination of fluoride interaction with teeth, fluoride 

analysis of ground dental hard tissue is performed. Mineral 

loss or gain due to de- and remineralisation of the dental hard 

tissues is quantified with microradiography. Microradiography 

and quantitative lightinduced fluorescence (QLF) are also used 

for assessing progression of carious lesion in vitro. Investigations 

are performed to modify the use of QLF in order to allow 

for routine intraoral use. 

Zytotoxicity tests of restorative materials are performed as 

comparative studies in cell culture media. In addition tests 

on biocompatibility of synthetic tissue glues are conducted. 

A new method for visualisation of residual caries was designed 

by members of the group. The method called FACE 

(Fluorescence aided caries excavation) is being tested in 

in-vitro-studies and in-vivo-studies are planned. The efficacy 

of this new approach is determined with histological and microbiological 

means. 

Peroxide releasing substances designed for bleaching of 

teeth might affect the dental hard tissue as well. The amount 

of released peroxide here appears to be of great importance. 

The influence of salivary enzymes on degradation and release 

of peroxides is being tested in an in-situ-model. 


Prof. Dr. med. dent. Thomas Attin 

Dr. med. dent. Wolfgang Buchalla 


A. Lussi, Abteilung Zahnerhaltung Universität Bern, Bern, Schweiz (Zahnerosionsschäden) 

R. Zech, Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen (Peroxid/Peroxidase des 

Speichels) 

M. Lagerweij, CEP, ACTA, Amsterdam, NL (Fluoridforschung) 

G. K. Stookey, Indiana University, Indianapolis, USA (Kariesdiagnostik, Quantitative Laserfluoreszenzmessung) 

D. T. Zero, Indiana University, Indianapolis, USA (Fluoridforschung) 

U. Groß, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen (orale Mikroorganismen) 


DFG, Normalverfahren, AT 26/1-1, seit 1999 

Fa. Hager & Werken, Duisburg 

Fa. GABA, Therwil, Schweiz 

Fa. Procter & Gamble, Cincinnati, USA 

Fa. DeTrey Dentsply, Konstanz 

Fa. Ultradent, Salt Lake City, USA 

Fa. Vivadent, Schaan, Liechtenstein 


Visser H, Bönig M, Grzyb G (1999) In-vitro-Zytotoxizität galliumhaltiger Dentallegierungen. 

ACTA MED DENT HELV, 109: 102-6. 

Attin T, Buchalla W, Putz B (2001) In vitro evaluation of different remineralization periods 

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Attin T, Opatowski A, Meyer C, Zingg-Meyer B, Buchalla W, Monting JS (2001) Three-year 

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Buchalla W, Lennon A, van der Veen M, Stookey GK (2002) Optimal camera and illumination 

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Lennon AM, Buchalla W, Switalski L, Stookey GK (2002) Residual caries detection using visible 

fluorescence. CARIES RES, 36: 315-9. 

2. Endodontologie 

Im Forschungsschwerpunkt Endodontologie werden zur Zeit 

die folgenden Fragestellungen/Themen bearbeitet: 

3 Maschinelle Wurzelkanalaufbereitung: Vergleichende Studien 

zur klinischen Anwendung rotierender Systeme (u.a. 

Nickel-Titan-Systeme) zur maschinellen Wurzelkanalaufbereitung 

anhand eines standardisierten Untersuchungsmodells 

3 Vergleichende Untersuchungen zur postendodontischen 

Versorgung mit neuartigen glasfaserverstärkten Kunststoffstiften 

3 Experimentelle und klinische Studien zur Problematik und 

Prognose endodontischer Revisionen 

3 Untersuchungen zur Bakteriologie infizierter Wurzelkanäle 

3 In-vivo-Studie zur Wirksamkeit zweier medikamentöser Einlagen 

3 Untersuchungen zur Cadmium- und Bleibelastung durch 

Wurzelkanalfüllungen mit Guttapercha und zur Nickelbelastung 

bei der Wurzelkanalaufbereitung mit rotierenden 

NiTi-Instrumenten 

3 Dichtigkeit von Wurzelkanalfüllungen 

3 Anwendung von Chelatoren in der endodontischen Therapie 

3 Epidemiologische und juristische Aspekte der Endodontologie 

2. Endodontology 

The main topics of the current endodontic research are as follows: 

3 Root canal preparation with rotary nickel-titanium systems 

using a standardized model 

3 Comparative studies on postendodontic restoration using 

fibre-reinforced intracanal posts 

3 Experimental and clinical studies on problems and prognosis 

of endodontic retreatment 

3 Investigations of the bacteriological status of infected root 

canals 

3 In-vivo-study on the effectiveness of two intracanal medications 

477 7

3 478 



3 Investigation of the cadmium- and lead-release of gutta-percha 

root canal fillings 

3 Investigation of the nickel-release by rotary nickel-titanium 

instruments 

3 Apical and coronal leakage of root canal fillings 

3 Use of chelating agents in endodontic therapy 

3 Epidemiological and legal aspects of endodontic therapy 


Prof. Dr. Michael Hülsmann 

Prof. Dr. med. dent. Thomas Attin 


J. Siqueira, University of Rio de Janeiro, Brasilien (Bakteriologie) 


Fa. VDW, München 

Fa. RIEMSER Arzneimittel AG, Riems 

Fa. Lege artis, Dettenhausen 

Fa. Loser, Leverkusen 


Hülsmann M, Schinkel I (1999) Influence of several factors on success or failure in the removal 

of fractured instrumentsfrom the root canal. ENDOD DENT TRAUMATOL, 15: 252-8. 

Hülsmann M, Hahn W (2000) Complications during root canal irrigation - Literature review 

and case reports. INT ENDOD J, 33: 186-93. 

Hülsmann M, Schade M (2000) Die Wurzelkanalaufbereitung mit dem maschinellen Nickel-Titan-System 

HERO 642. ENDODONTIE, 9: 181-93. 

Hülsmann M, Schade M, Schafers F (2001) A comparative study of root canal preparation 

with HERO 642 and Quantec SC rotary Ni-Ti instruments. INT ENDOD J, 34(7): 538-46. 

Hülsmann M (2001) Die Aufbereitung des Wurzelkanals. In: Heidemann D (Hg.) Endodontie. 

Urban & Fischer Verlag, München, 79-122. 

Attin T, Buchalla W, Zirkel C, Lussi A (2002) Clinical evaluation of the cleansing properties 

of the noninstrumental technique for cleaning root canals. INT ENDOD J, 35: 929-33. 

Hülsmann M, Heckendorff M, Schäfers F (2002) A comparative evaluation of three chelatorpastes. 

INT ENDOD J, 35: 668-89. 

Rödig T, Hülsmann M, Mühge M, Schäfers F (2002) Quality of preparation of oval distal root 

canals in mandibular molars using nickel-titanium instruments. INT ENDOD J, 35: 919-28. 

Versümer J, Hülsmann M, Schäfers F (2002) A comparative study of root canal preparation 

using Lightspeed and ProFile. 04 rotary NiTi-Instruments. INT ENDOD J, 35: 37-46. 

3. Epidemiologie und Klinik parodontaler 

Erkrankungen 

Der parodontologisch orientierte Forschungsschwerpunkt der 

Abteilung befasst sich u. a. mit der Bearbeitung epidemiologischer 

Fragestellungen sowie klinischen Untersuchungen zu 

den Wechselwirkungen zwischen Allgemeinerkrankungen und 

bakteriell bedingten Infektionserkrankungen des Zahnhalteapparats 

(Parodontitis). Neben epidemiologischen Studien zur 

Prävalenz der Parodontitis bei jüngeren Erwachsenen finden 

inzwischen zunehmend auch ältere Erwachsene und vor allem 

Risikogruppen Berücksichtigung. Die Ergebnisse stellen zum 

einen den Ausgangspunkt zur Erarbeitung zielgruppenorientierter 

Präventionsstrategien im engeren Sinne, d.h. auf die 

Mundgesundheit bezogen, dar. Der zweite Aspekt, die Wechselwirkungen 

zwischen Allgemeinerkrankungen und Parodontitis 

betreffend, gewinnt jedoch zunehmend an Bedeutung: 

Früherkennung und in der Folge präventives Eingreifen eröffnen 

hier eine weitreichende Dimension. So verdichten sich die 

Hinweise, dass parodontopathogene Bakterien (gram-negative, 

anaerobe bzw. mikroaerophile Stäbchen sowie Spirochäten) 

und ihre Stoffwechselprodukte bzw. Entzündungsmediatoren, 

die lokal im Parodont freigesetzt werden, in den 

Kreislauf gelangen können und dort andere schon vorhandene 

Erkrankungen (Koronare Herzkrankheiten, respiratorische Erkrankungen, 

Arteriosklerose, Osteoporose, Risikoschwangerschaft 

u.a.) ungünstig beeinflussen bzw. Sekundärreaktionen 

auslösen können. Die Parodontitis selbst kann somit ein Risiko 

für den allgemeinen Gesundheitszustand bedeuten: So 

gibt es inzwischen zahlreiche Hinweise dafür, dass die Parodontitis 

nicht nur eine Komplikation des Diabetes mellitus darstellt, 

sondern selbst die Ausprägung dieser Erkrankung verstärkt 

und dessen Kontrolle erschwert. 

In Fortsetzung eines Forschungsprojekts zur parodontologischen 

Röntgendiagnostik werden Messungen zur Computertomographie 

(CT), zur Digitalen Volumentomographie (DVT) 

und zur digitalen Panoramaschichtaufnahme durchgeführt. 

Dies erfolgt in enger Kooperation mit der Zahnklinik der Universität 

Leipzig. Die Bildgüte digitaler Zahnaufnahmen wird 

in Receiver Operating Characteristics-Studien untersucht. 

Durch Auswertung von Röntgenaufnahmen wird der Zusammenhang 

von entzündlichen Parodontalerkrankungen und 

Veränderungen im Bereich der Kieferhöhlen untersucht. Panoramaschichtaufnahmen 

von Parodontitis-Patienten zeigen 

gegenüber parodontal gesunden Personen eine deutlich erhöhte 

Prävalenz von Affektionen der Kieferhöhlen (Oddsratio 

1,77). 

3. Epidemiology and Clinical Aspects 

of Periodontal Diseases 

The research focus in periodontology in the department deals 

with epidemiological studies and clinical investigations concerning 

the interaction between medical problems and bacterial 

infections of the periodontal tissues (periodontitis). In 

addition to epidemiological studies evaluating the prevalence 

of periodontitis in young adults, older people and in particularisk 

groups are of increasing interest. While the first aspect 

leads to special strategies in oral health care programmes the 

second aspect gains more and more significance: Early detection 

of periodontitis (and subsequent treatment) would 

open a far-reaching dimension. Meanwhile there are ever-increasing 

inductions that periopathogenic bacteria (gram-negative, 

anaerobic and microaerophilic rods as well as spirochetes), 

their metabolites or inflammatory mediators when 

released locally, may enter the circulation and influence preexisting 

diseases or cause secondary reactions (coronaryheart-disease, 

respiratory diseases, arteriosclerosis, osteoporosis, 

pre-term delivery etc.). Thus, periodontitis itself may 

be a health risk: There are also some strong indications that 

periodontitis is not only a complication of diabetes mellitus, 

but that italso influences both the severity and the control 

of diabetes mellitus. 

Our systematic research in periodontal radiography investigations 

into computed tomography (CT), digital volume to-

mography (DVT) and digital panoramic radiography is carried 

out in close cooperation with the Dental Clinic of the Universität 

Leipzig. The diagnostic value of digital intraoral radiography 

was scrutinized by receiver operating characteristicsstudies. 

By analysing radiographs the association of periodontitis 

with affections of the maxillary sinus is investigated. 

Panoramic radiographs of periodontitis patients show a higher 

prevalence of disorders of the maxillary sinus in comparison 

with periodontal healthy patients (odds-ratio 1,77). 


Prof. Dr. med. dent. Rainer Mausberg 

PD Dr. med. dent. Dipl.-Phys. Heiko Visser 


R. Nau, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen (Apoplex / Parodontitis) 

G. Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen (KHK / Parodontitis) 

M. Köhler, Abteilung Transfusionsmedizin, Universität Göttingen (KHK / Parodontitis) 

H. Minne, Kurklinik „Der Fürstenhof“, Bad Pyrmont (Osteoporose / Parodontitis) 

G. Emons, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe, Universität Göttingen (Frühgeburten / 

Parodontitis) 

G. A. Müller, Nierentransplantationsambulanz, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, 

Universität Göttingen (Nierentransplantation bzw. immunsuppressive Therapie / Parodontitis) 

H. Ehrenreich, Abteilung Psychiatrie und Phsychotherapie, Universität Göttingen (Alkoholkrankheit 

/ Parodontitis) 

E. Quellhorst, Nephrologisches Zentrum Hannoversch-Münden (Dialyse / Parodontitis) 

B. Willms, Diabeteszentrum Bad Lauterberg (Diabetes mellitus / Parodontitis) 

H. Hirsch, Röntgenabteilung, Zahnklinik Universität Leipzig 


Schorn C, Visser H, Hermann KP, Alamo L, Funke M, Grabbe E (1999) [Dental CT: image quality 

and radiation exposure in relation to scan parameters]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 170(2): 

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Hornecker E, Stolpe M, Mausberg R (2000) Zur zahnärztlichen Betreuung von Kindern während 

Chemotherapie. ORALPROPHYLAXE, 22: 22, 33-43. 

Mausberg R (2000) Diabetes und Zahngesundheit. PROPHYLAXE DIALOG, 1: 5-6. 

Visser H, Hermann KP, Bredemeier S, Kohler B (2000) [Dose measurements comparing conventional 

and digital panoramic radiography]. MUND KIEFER GESICHTSCHIR, 4(4): 213-6. 

Visser H, Pfeiffer M (2000) Überempfindliche Zahnhälse und freiliegende Dentintubuli - 

Ergebnisse einer klinisch-rasterelektronenmikroskopischen Studie. PARODONTOLOGIE, 

11(4): 315-27. 

Hornecker E (2001) Langzeitkasuistik eines Patienten mit Nierentransplantat. PARODON- 

TOLOGIE, 12: 249-58 

Hornecker E (2001) Komplexer Behandlungsfall einer Patientin mit Endokarditisrisiko. PA- 

RODONTOLOGIE, 12: 413-26. 

Pasler FA, Visser H (2001) Qualitätssicherung bei Panoramaschichtaufnahmen. ZWR ZAHN- 

ÄRZTLICHE RUNDSCHAU, -WELT, 110(7/8): 505-13. 

Visser H, Pehrsson K (2001) Parodontologisch-implantologische Behandlung einer schweren 

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Visser H, Rodig T, Hermann KP (2001) Dose reduction by direct-digital cephalometric radiography. 

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Krantz-Schäfers C, Keck F, Hornecker E, Mausberg R, Arglebe C, Attin T (2002) Kann die Speichelchemie 

Hinweise auf das Vorliegen einer aggressiven Parodontitis geben? Eine Fallkontrollstudie. 

ZWR ZAHNÄRZTLICHE RUNDSCHAU, -WELT, 111(12): 671-5. 




Butterbrodt T, Dr. med. dent., Orales Gesundheitsverhalten, Parodontalzustand und Effizienz 

der persönlichen Plaquebeseitigung bei 29-45-jährigen Soldaten der Bundeswehr 

in den Teilstreitkräften Heer, Luftwaffe und Marine. Dissertation Universität Göttingen 1999. 


Jaeger G, Dr. med. dent., Parodontale Befunde und Labordiagnostik des peripheren Blutes 

bei Blutspendern. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Rellermeier I, Dr. med. dent., Viermonatige Feldstudie zur Mundgesundheit, zum Zahnpflegeverhalten 

und zum zahnärztlichen Behandlungsbedarf auf einem Schiff der Bundesmarine 

unter Einsatzbedingungen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Schinkel I, Dr. med. dent., Der Einfluß verschiedener Faktoren auf den Erfolg oder Mißerfolg 

bei der Entfernung frakturierter Wurzelkanalinstrumente. Dissertation Universität Göttingen 


Stolpe M, Dr. med. dent., Untersuchungen zu den stomatotoxischen Wirkungen der antineoplastischen 

Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen. Dissertation Universität Göttingen 


Versümer J, Dr. med. dent., Die maschinelle Aufbereitung des Wurzelkanals mit Nickel-Titan- 

Instrumenten - Eine vergleichende Untersuchung der maschinellen Wurzelkanalaufbereitung 

mit dem Lightspeed- und dem ProFile .04-System -. Dissertation Universität Göttingen 


Bittner A, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Zytotoxizität unterschiedlicher Dentalamalgame 

unter besonderer Berücksichtigung der Legierungsbestandteile. Dissertation Universität 


Bredemeier S, Dr. med. dent., Untersuchungen zurStrahlenexposition des Patienten bei 

konventionellen und digitalen Panoramaschichtaufnahmen. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Cakir L, Dr. med. dent., Mundhygieneverhalten und Gebißzustand von organtransplantierten 

Patienten. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Herz A, Dr. med. dent., Bewertung verschiedener Prophylaxe - Modelle im Rahmen der truppenzahnärztlichen 

Versorgung der Bundeswehr. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Keck F, Dr. med. dent., Veränderungen im Speichel und Blutserum bei Patienten mit rasch 

fortschreitender Parodontitis. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Kohlschmidt B, Dr. med. dent., Entwicklung und Anwendung einer Methode zur quantitativen 

Auswertung von Laserinzisionen in mineralisierten Geweben. Dissertation Universität 


Schade M, Dr. med. dent., Eine vergleichende Studie der maschinellen Wurzelkanalpräparation 

mit den Nickel-Titan-Aufbereitungssystemen Quantec Series 2000 und HERO 642. 


Schultz K, Dr. med. dent., Histomorphometrische Untersuchung von Weichgewebsinzisionen 

mit dem CO2-Laser und dreidimensionale Rekonstruktion der erzeugten Inzisionen. Dissertation 


Greßmann G, Dr. med. dent., Eine vergleichende in-vitro-Studie zur maschinellen Wurzelknalaufbereitung 

mit den Nickel-Titan-Systemen HERO 642 und Flex Master. Dissertation 


Mühge M, Dr. med. dent., Die maschinelle Aufbereitung des Wurzelkanals mit Nickel-Titan-Instrumenten 

- Eine vergleichende Untersuchung der maschinellen Aufbereitung von 

distalen Wurzelkanälen unterer Molaren mit den Systemen Lightspeed, ProFile .04 und Quantec. 


Pfau H, Dr. med. dent., Mundhygieneverhalten und Gebißzustand von jugendlichen Typ-1- 

Diabetikern mit intensivierterInsulintherapie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Rottwinkel Y, Dr. med. dent., Die maschinelle Wurzelkanalpräparation mit Nickel-Titan-Instrumenten 

in zwei unterschiedlichen Instrumentenkombinationen. Dissertation Universität 


Zeng D, Dr. med. dent., Vergleich von konventionellem Zahnfilm, Speicherfolie und APS-Sensorsystem 

für die parodontologische Röntgendiagnostik - Eine ROC-Studie. Dissertation Universität 


von Hammerstein-Loxten H, Dr. med. dent., Übereinstimmung von endodontischem Behandlungsbedarf 

und endodontischem Versorgungsgrad in neun deutschen Zahnarztpraxen. 


Bahrke N, Dr. med. dent., Auswirkungen des Erbium: YAG-Lasers auf Zahnwurzeloberflächen 

im Vergleich zu anderen Instrumenten für die Parodontalbehandlung - Eine in-vitro-Studie. 


Crasselt C, Dr. med. dent., Juristische Probleme in der restaurativen Zahnheilkunde. Dissertation 


Heckendorff M, Dr. med. dent., Vergleichende In-Vitro-Untersuchung der Wirkung unterschiedlicher 

Chelatorpräparate in der Endodontie. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Herbst U, Dr. med. dent., Eine vergleichende In-vitro-Studie zur maschinellen Wurzelkanalaufbereitung 

mit den Nickel-Titan-Systemen LightSpeed und Quantec SC. Dissertation Universität 


Hör D, Dr. med. dent., Die Messgenauigkeit von Endometriegeräten nach dem Impedanzen-quotientenverfahren 

unter klinischen Bedingungen. Dissertation Universität Göttingen 


Janssen U, Dr. med. dent., Vergleichende In-Vitro-Untersuchung zum Bruchlastverhalten der 

Wurzelstiftsysteme Luscent Anchor(R) und Perma-Tex(R). Dissertation Universität Göttingen 


Putz B, Dr. med. dent., Der Abrasionswiderstand von erodiertem Dentin nach unterschiedlich 

langen Remineralisationszeiten. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Umlauf J, Dr. med. dent., Ein anthropomorphes Phantom bezahnter Kieferabschnitte für 

die parodontologische Röntgendiagnostik. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

479 7

3 480 




06.-09.07.1999, 4. Symposium für Sanitätsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr, wissenschaftliche 

Leitung: Rainer F. Mausberg, Strausberg 

02.-05.05.2000, 5. Symposium für Sanitätsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr, wissenschaftliche 


29.05.-01.06.2001, 6. Symposium für Sanitätsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr, wissenschaftliche 


02.-05.04.2002, 7. Symposium für Sanitätsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr, wissenschaftliche 



| Memberships and Activities in Scientific Committees and Boards 

T. Attin: 

Mitglied des Beirats „Präventive Zahnheilkunde“ der Deutschen Gesellschaft für Zahnerhaltung 

Editorial Board, Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift 

Editorial Board, Oralprophylaxe 

R. F. Mausberg: 

Obergutachter für Parodontologie der KZBV 

Arbeitskreis für Epidemiologie und Public Health der DGP 

H. Visser 

Redaktionsmitglied Fachzeitschrift „Parodontologie“ 

Wissenschaftlicher Beirat der Fachzeitschrift „Implantologie“ 

Wissenschaftlicher Beirat der Fachzeitschrift „Zahnärztliche Welt – Das Deutsche Zahnärzteblatt“ 

M. Hülsmann 

Sprecher des Beirats „Endodontologie“ der Deutschen Gesellschaft für Zahnerhaltung (DGZ) 

Deutsche Gesellschaft für Zahnerhaltung (DGZ) 

Deutsche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (DGZMK) 

European Society of Endodontology 

American Association of Endodontists 


M. Hülsmann 

Redaktion „Endodontie“, Quintessenz-Verlag 

Editorial Board des International Endodontic Journal 



A. Lussi, Abteilung Zahnerhaltung Universität Bern, Bern, Schweiz (Zahnerosionsschäden) 

M. Lagerweij Abteilung Kariologie und Endodontologie, ACTA, Amsterdam, The Netherlands 

(Fluoridforschung) 

G. K. Stookey, Indiana University, Indianapolis, USA (Kariesdiagnostik, Quantitative Laserfluoreszenzmessung) 

D. T. Zero, Indiana University, Indianapolis, USA (Fluoridforschung) 

J. Siqueira, University of Rio de Janeiro, Brasilien (Bakteriologie) 


Procter & Gamble, Cincinnati, USA 

DeTrey Dentsply, Konstanz 

Vivadent, Schaan, Liechtenstein 

GABA, Therwil, Schweiz 

VDW, München 

Lege artis, Dettenhasusen 

Riemser, Insel Riems 

Dentatus, Schweden 

KaVo, Biberach 

Loser, Leverkusen 



Mikroradiografie 

Quantitative Laserfluoreszenz 

Rasterelektronenmikroskop (gemeinsam mit Institut für Anatomie und Arbeitsmedizin)


ABTEILUNG MUND-, KIEFER- UND GESICHTSCHIRURGIE 


DEPARTMENT OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY 


Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Henning Schliephake (Abteilungsdirektor seit 01.07.2001) 

Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Karl-Günter Wiese (kommissarischer Leiter 01.10.2000-30.06.2001) 

Prof. Dr. med. Dr. med. dent. (em.) Hans-Georg Luhr (Abteilungsdirektor bis 30.09.2000) 


Schliephake, Henning Prof. Dr. med. Dr. med. dent. schliephake.henning@med.uni-goettingen.de 39-8306 

Wiese, Karl Günter Prof. Dr. med. Dr. med. dent. wiese@med.uni-goettingen.de 39-8364 

Merten, Hans-Albert Prof. Dr. med. Dr. med. dent. – 39-2880 

Hönig, Johannes Prof. Dr. med. Dr. med. dent. jfhoenig@med.uni-goettingen.de 39-2854 

Luhr, Hans-Georg 

(bis 9/2000) 

Prof. Dr. med. Dr. med. dent. – – 


Rolf, Hans Joachim Dipl.-Biol. Dr. rer. nat. hrolf@uni-goettingen.de 39-2835 

Ludwig, Arwed Dr. med. Dr. med. dent. – 39-2850 


3 Gewebetechnologische Herstellung von Knochenersatz 

3 In vivo-Induktion von Knochenneubildung durch 

osteogene Wachstums- und Differenzierungsfaktoren 

3 Cervidenzellen als Modellsystem für in vitro- 

Osteogenese und Remodeling - Einfluss von 

Hormonen und Wachstumsfaktoren auf Osteogenese 

und Knochenumbau 

3 Eigenschaften und Biokompatibilität von klinischen 

Werkstoffen und Entwicklung biologisch aktiver 

Implantatoberflächen 

3 Einfluss von skeletalen Umstellungsosteotomien des 

Gesichtsschädels und elektrischer Nervstimulation 

auf die sonomorphologischen Charakteristika der 

Kaumuskulatur 


3 Tissue Engineered Production of Bone Grafts 

3 Osteoinduction in vivo through Osteogenic 

Polypeptide Growth Factors 

3 Cervid Antler Cells as a Model System for in vitro 

Osteogenesis and Remodelling - Influence of 

Hormones and Growth Factors on Osteogenesis 

and Bone Remodelling 

3 Test of Biocompatibility and Properties of Alloplastic 

Implant Materials or Medical Devices and Development 

of Biomimetic Surface Coating of Dental Implants 

3 Effect of Orthognatic Surgery and Nerve Stimulation on 

the Morphology and Structure of Masticatory Muscles 

in 3D-Ultrasound Imaging 


schliephake.henning@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/mkg/

3 482 

Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG MUND-, KIEFER- UND GESICHTSCHIRURGIE 

Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtchirurgie 

liegen im Bereich Lehre, Forschung und Krankenversorgung. 

Dabei sind die Dozenten der Abteilung sowohl in der 

medizinischen als auch der zahnmedizinischen Lehre engagiert. 

Ein wichtiger klinischer Schwerpunkt liegt in der rekonstruktiven 

Chirurgie. Daher ist der Hauptschwerpunkt der Forschung 

im Bereich der Rekonstruktion bei angeborenen und 

erworbenen Fehlbildungen und/oder Defekten zu finden. Methodisch 

werden dabei in Kulturen aus primären Knochenmarkstromazellen 

und primären Cervidenzellen die Expressionsmuster 

verschiedener osteogener Markermoleküle analysiert 

und der Einfluss verschiedener Trägermaterialien für die 

3D-Gewebekultur in vitro und in vivo untersucht. Zudem werden 

neue Applikationsformen osteogener Wachstumsfaktoren 

erforscht und die Simulation biologischer Signale auf Implantatoberflächen 

durch organische Beschichtungen erprobt. 

Ein weiterer Schwerpunkt ist die Anti-Aging Forschung durch 

experimentelle Untersuchung des Einflusses von Insulinrezeptoren 

im Fettgewebe auf die Verteilung von Fettgewebe, Alterung 

und die Lebensspanne. 

Preface 

The department undertakes responsibilities in teaching, research 

and medical/surgical treatment in the head and neck 

area. A major research focus is reconstructive surgery. Tissue 

engineered growth of bone is one of the main activities using 

three dimensional culturing of marrow stroma cells. The effect 

of carriers and the enhancement of osteogenic differentiation 

through matrix coating of carriers is evaluated in vitro 

and in vivo. Furthermore, slow release carriers for osteogenic 

growth factors are developed and new growth factors tested in 

vivo. The evaluation of biomimetic coating of dental implants 

and testing of biomaterials is performed in vivo and in vitro. 

Considerable research activity is centred on antler cells, which 

are used as a model system for in vitro osteogenic differentiation 

in micromass cultures. Finally, the effects of insulin receptors 

in fatty tissue on fat distribution, aging and longevity 

are analysed. 

1. Gewebetechnologische Herstellung 

von Knochenersatz 

Aus chirurgischer Sicht hat eine Reihe von experimentellen Studien 

in den vergangenen Jahren an verschiedenen Modellen 

eine beschleunigte knöcherne Regeneration in skeletalen Defekten 

durch die Implantation osteogener Zellen gezeigt. So 

ließ sich sowohl durch xenogene Transplantation humaner mesenchymaler 

Stammzellen (MSZ) im immundefizienten Rattenmodell 

als auch durch autogene Transplantation caniner 

und feliner MSZ eine beschleunigte Heilung von Femur- und 

Unterkieferdefekten nachweisen. Die histologisch verifizierten 

experimentellen Ergebnisse haben dabei zwar signifikant stärkere 

Knochenneubildung in den mit MSZ besiedelten Gerüs- 

ten gezeigt, die Rolle der Lagerleistung blieb dabei jedoch unklar 

und eine eigene Transplantatfunktion der Konstrukte, die 

der biologischen Signalfunktion der Matrix autogener Knochentransplantate 

vergleichbar wäre, erscheint nach wie vor 

zweifelhaft. Im Rahmen eines DFG geförderten Forschungsprojektes 

werden humane Knochenmarkstromazellen kultiviert 

und die Eignung verschiedener mineralischer und organischer 

Trägermaterialien für die dreidimensionale Kultur 

untersucht. Der Einfluss von Matrixbeschichtungen der Trägermaterialien, 

des adenoviralen Transfers von Genen osteogener 

Wachstumsfaktoren in den Gerüsten sowie verschiedene 

Techniken der Kultivierung auf die osteogenetischen Eigenschaften 

der Konstrukte wird darüber hinaus experimentell 

in vivo untersucht. 

1. Tissue Engineered Production of Bone Grafts 

A number of experimental approaches have demonstrated 

enhanced osseous regeneration in skeletal defects using 

transplantation of mesenchymal stem cells (MSCs) in various 

scaffolds. Both xenogenic transplantation in immunodeficient 

rodent models and autogenous transplantation of canine and 

feline MSCs into femoral and mandibular defects resulted in 

accelerated bone healing. Histomorphometric results have 

shown significantly increased bone formation in scaffolds containing 

MSCs. However, the role of the recipient host tissue remains 

unclear and a graft function of the seeded scaffolds 

comparable to the signalling effect of natural bone matrix appears 

to be doubtful. The aim of this DFG funded project is to 

determine the effect of different carriers on in vitro behaviour 

of human marrow stroma cells and to assess the effect of matrix 

coating of the carriers, the use of cells recombinant for 

osteogenic growth factors and different modes of culturing 

on in vivo osteogenesis, following the transplantation of seeded 

scaffolds in a rodent model. 


Prof. Dr. Dr. H. Schliephake 


Prof. Dr. Hubert Mayer, Dr. Volker Jäger, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, Braunschweig 


DFG, Normalverfahren, SCHL 368/9-1 und SCHL 368/10-1, 2002-2004 


Bertram H, Schliephake H, Rohde M, Mayer H (1999) rhBMP-2 Enhances Osteoblastic Differentiation 

of Primary Human Mesenchymal Stromal Cells. CALCIFIED TISSUE INTERNATIO- 

NAL, 64(Suppl. 1): 65. 

Schliephake H, Bertram H, Lindenmaier W, Rohde M, Mayer H, Planck H (1999) In-vitro engineering 

of human bone marrow derived mesenchymal stem cells (msc) for tissue engineered 

growth of bone. INT J ORAL MAXILLOFAC SURGERY, (Suppl. 28): 107. 

Kramer FJ, Meyer M, Schliephake H (2000) In-vivo Applikation aufgereinigter Überstände fetaler 

und postnataler Osteoblastenkulturen: Erste Ergebnisse. MUND-KIEFER-GESICHTS- 

CHIRURGIE, 4: 485-9. 

Schliephake H, Bertram H, Lindenmaier W, Rohde M, Mayer H, Planck H (2000) In-vitro Manipulation 

und Transfektion von primären humanen Osteoprogenitorzellen mit BMP2 für die 

gewebetechnologische Herstellung von Knochen. MUND-KIEFER-GESICHTSCHIRURGIE, 

4: 470-3.

Schliephake H, Knebel JW, Aufderheide M, Tauscher M (2001) Use of cultivated osteoprogenitor 

cells to increase bone formation in segmental mandibular defects: an experimental 

pilot study in sheep. INT J ORAL MAX SURG, 30(6): 531-7. 

2. In vivo-Induktion von Knochenneubildung 

durch osteogene Wachstums- und 

Differenzierungsfaktoren 

Osteogene Wachstums- und Differenzierungsfaktoren haben 

ein hohes Potential in vivo- Knochenneubildung zu induzieren 

und dadurch eine rasche, knöcherne Ausheilung von skelettalen 

Defekten zu erreichen, die spontan nicht heilen. Dabei 

sind in den vergangenen Jahren eine Reihe neuer Faktoren entdeckt 

und isoliert worden, die eine knochenbildende (osteogene) 

Wirkung haben. Unklar ist, neben der Wahl des am 

besten geeigneten Zytokins, dabei noch die Frage der Trägermaterialien 

zur gezielten Applikation und gleichzeitigen Definition 

einer zu regenerierenden Form. Im Rahmen zweier Forschungsansätze 

in zwei Arbeitgruppen wird daher einerseits 

an einem suinen Modell der Einsatz eines neuen Wachstumsfaktors 

(GDF5) bei der Aufbauplastik des Kieferkammes 

untersucht. Dabei werden auch systemische Wirkungen des 

lokal applizierten Zytokins überprüft. Andererseits wird ein resorbierbares, 

zu langsamer Freisetzung fähiges Trägermaterial 

entwickelt, das unter Freisetzung der rekombinanten 

Wachstumsfaktoren (BMP2) eine dem ursprünglichen Implantat 

kongruente knöcherne Form generiert. Durch in vitro 

Charakterisierung der Degradationsgeschwindigkeit und der 

Freisetzung der Wachstumsfaktoren werden die Eigenschaften 

des Trägers optimiert und anschließend in vivo experimentell 

getestet. Parallel dazu werden autogene Wachstumsfaktorkonzentrate 

aus Thrombozyten klinisch und experimentell auf 

ihre Fähigkeit getestet Knochenneubildung zu induzieren. 

2. Osteoinduction in vivo through Osteogenic 

Polypeptide Growth Factors 

Osteogenic growth factors have displayed a high potential to 

accomplish repair of skeletal defects that do not heal spontaneously. 

A number of osteogenic cytokines have been identified 

and purified during recent years. The choice of the most 

suitable cytokines and the ideal carrier have not yet been identified. 

Two groups are involved in this research topic, investigating 

two different aspects: i.) A novel osteogenic growth factor 

(GDF5) is tested in a porcine model for sinus floor augmentation. 

These experiments also assess systemic side effects 

of the locally applied cytokine. ii.) An absorbable slow release 

carrier loaded with BMP2 is developed and tested for 

its ability to induce bone formation in a controlled manner in 

an anatomically preformed shape. Furthermore, autogenous 

platelet derived growth factors are tested clinically for their 

ability to enhance bone formation. 


Prof. Dr. Dr. H.-A. Merten 




Dr. Herbert Weich, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, Braunschweig 


DFG, Normalverfahren, SCHL 368/9-1 und SCHL 368/10-1, 2002-2004 

Industriedrittmittel, Zeitraum 2001-2003 


Schliephake H, Tschakaloff A, Dard M, Pfefferle H (2000) Kontrollierte Freisetzung von Wachstumsfaktoren 

aus Polylactidkörpern. MUND-KIEFER-GESICHTSCHIRURGIE, 4: 474-8. 

Schliephake, H (2002) Bone Growth Factors in Maxillofacial Skeletal Reconstruction. INT J 

ORAL MAXILLOFAC SURG, 31: 469-84. 

3. Cervidenzellen als Modellsystem für in vitro- 

Osteogenese und Remodeling – Einfluss 

von Hormonen und Wachstumsfaktoren auf 

Osteogenese und Knochenumbau 

Der jährlich regenerierende Geweihknochen von Hirschen (Cerviden) 

wird von unserer Arbeitsgruppe als Modellsystem zum 

Studium der Knochenbildung und des Knochenumbaus benutzt. 

Die Basis unserer Zellkultur-Experimente (in vitro-Untersuchungen) 

ist die Tatsache, dass Stammzellen aus dem Geweihknochen 

auch in der Kulturschale eine außergewöhnliche 

Regenerationskapazität und ein großes morphogenetisches 

Potenzialzeigen. Neben einem extrem raschen Wachstum haben 

sie auch die Fähigkeit zur Bildung größerer Mengen an Faktoren 

für spezifische autokrine und parakrine Regulationsmechanismen. 

Durch die Analyse und Charakterisierung der Geweihzellkulturen 

werden wichtige Informationen zur Übertragung 

und Etablierung eines vergleichbaren Systems auf der Basis 

adulter humaner mesenchymaler Stammzellen erwartet. 

Mit den gewonnenen Informationen sollen bisher bekannte 

Grenzen der in vitro–Knochenerzeugung, wie die Apoptose der 

differenzierten Zellen und die fehlende Fähigkeit zur Bildung 

dreidimensionaler Strukturen, überwunden oder aufgehoben 

werden. Die Experimente werden sowohl unter dem Aspekt der 

grundlagenwissenschaftlich orientierten als auch der anwendungsorientierten 

Forschung durchgeführt, um die Versorgung 

von Patienten zu verbessern. 

Im Rahmen dieses Forschungsschwerpunktes werden von 

uns unter anderem die folgenden Themen bearbeitet: 

3 Morphologie sowie Physiologie des regenerierenden und 

des blanken Geweihknochens der Cerviden 

3 Hormonale Regulation der Osteogenese und des „bone remodeling“ 

3 Immunhistochemische Lokalisation von Hormonen und 

verschiedenen hormonellen Faktoren 

3 Immunhistologische Lokalisation von Nervenfasern im Knochen 

3 Einfluss von Hormonen und Wachstumsfaktoren auf Cervidenzellkulturen 

3 Vergleichende Untersuchungen an Knochenzellkulturen verschiedener 

Spezies 

3 Besiedelungsexperimente mit Cervidenzellen und biokompatiblen 

Werkstoffen 

483 7

3 484 



3. Cervid Antler Cells as a Model System for 

in vitro Osteogenesis and Remodelling - 

Influence of Hormones and Growth Factors 

on Osteogenesis and Bone Remodelling 

The annual regenerating antler of cervids is used to study osteogenesis 

and bone remodelling. Our cell culture experiments 

are based on the fact that stem cells derived from cervid antlers 

exhibit extraordinary proliferation rates and have a high morphogenetic 

potential. They are also capable of developing 

large amounts of factors involved in specific mechanisms of 

autocrine and paracrine regulation. The experiments deal with 

basic and clinical research with the aim of improving the medical 

treatment of patients. 

Within the scope of our research we examine the following 

themes: 

3 Morphology and physiology of the regenerating hard antler 

bone 

3 Hormonal regulation of osteogenesis and bone remodelling 

3 Immunocytochemical localisation of hormones and different 

hormonal factors 

3 Immunohistological localisation of nerve fibres in the bone 

3 Influence of hormones and growth factors on cervid antler 

cell cultures 

3 Comparative investigations on bone cell cultures of different 

species 

3 Colonisation of biocompatible materials by cervid antler 

bone cells 


Dipl.-Biol. Dr. rer. nat. Hans J. Rolf 


Prof. Dr. med. G. A. Bubenik, College of Biological Science, Dep. of Zoology, Universität 

Guelph, Ontario, Kanada 

Dr. H. Wölfel, Institut für Wildbiologie und Jagdkunde, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Horst Kierdorf, Institut für Biologie und Chemie, Universität Hildesheim 

Prof. Dr. med. dent. Dipl.-Chem. A. Patyk, Abteilung Prothetik, Universität Göttingen 


Rolf HJ, Enderle A (1999) Hard fallow deer antler: a living bone till antler casting? ANAT REC, 

255(1): 69-77. 

Rolf HJ, Fischer K, Kauer F, Enderle A (1999) Intravenous application of a fluorescent marker 

in proof of substance transport into the polished antler in fallow deer (Cervus dama). INT 

J MAMMALIAN BIOL, Suppl. to Vol. 64: 25-6. 

Rolf HJ, Fischer K, Kauer F, Enderle A (1999) Nachweis des Stofftransportes über das Blutgefäßsystem 

in den blankgefegten Geweihknochen durch monochrome Fluoreszenzmarkierung 

beim Damhirsch (Cervus dama). OSTEOLOGIE, 8(Suppl. 1): 138-9. 

Rolf HJ, Fischer K, Düwel FW, Kauer F, Enderle A (2000) New aspects on the morphology 

and physiology of polished deer antlers. ADVANCES IN ETHOLOGY, 35(Suppl.): 46. 

Rolf HJ, Fischer K, Düwel FW, Kauer F, Enderle (2001) Histomorphology and physiology of 

„living“ hard antlers: evidence for substance transport into polished antlers via the vascular 

system. In: Sim JS, Sunwoo HH, Hudson RJ, Leon BT (Hg.) Antler Science and Product 

Technology. Part I, Antler Biology. ASPTRC – Antler Science and Product Technology Research 

Centre, Edmonton, Canada, 97-108. 

Rolf HJ, Siggelkow H, Wiese KG, Bubenik GA (2002) Effects of sex steroids on primary antler 

cell cultures. EXP CLIN ENDOCRINOL & DIABETES, 110(Suppl. 1): 53. 

Rolf HJ, Siggelkow H, Wiese KG, Bubenik GA (2002) In vitro – Experimente zum Proliferationsverhalten 

von Zellen aus regenerierenden Geweihknochen unter dem Einfluss von Sexualsteroiden. 

OSTEOLOGIE, 11(Suppl. 1): 156. 

4. Eigenschaften und Biokompatibilität von 

klinischen Werkstoffen und Entwicklung 

biologisch aktiver Implantatoberflächen 

Klinische, gewebekompatible Werkstoffe haben in der Medizin 

große Bedeutung erlangt. Die klinische Anwendung neuer 

Materialien setzt die Prüfung der Biokompatibilität voraus. 

In der Abteilung wurden daher Verfahren zum Testen von neuen 

Biomaterialien etabliert, die sowohl Untersuchungen an 

Zellkulturen als auch in Tierversuchen (Maus, Ratte, Göttinger 

Mini-Schwein) beinhalten. Besondere Erfahrung liegt bei 

der Prüfung von Knochenersatzmaterialien und Kunststoffen 

vor. Insbesondere die Biokompatibilitätsprüfung von in situ 

quellbaren Kunststoffen (Hydrogele) bringt gewisse Schwierigkeiten 

bei den Experimenten mit sich, die bei anderen Stoffklassen 

nicht anfallen. In der Abteilung wurden umfangreiche 

Untersuchungen zur Gewebeexpansion mit einem im Gewebe 

expandierenden Kunststoff durchgeführt. Die Verwendung 

dieses Materials hat sich bereits klinisch bei der Expansion der 

rudimentären Lidspalte sowie der knöchernen Orbita beim Anoder 

Mikrophthalmus und bei schwierig zu deckenden Hautdefekten 

an den Extremitäten durchgesetzt. 

Die Entwicklung biologisch aktiver Implantatoberflächen ermöglicht 

die Unterstützung und Beschleunigung der periimplantären 

Knochenregeneration. Im Rahmen dieses mit Mitteln 

des BMBF geförderten Forschungsprojektes werden einerseits 

knochenähnliche Oberflächen durch Beschichtung mit 

mineralisiertem Kollagen auf enossalen Implantaten getestet. 

Andererseits werden Adhäsionsmoleküle (RGD-Peptide) und 

osteogene Wachstumsfaktoren auf unterschiedlichen Beschichtungen 

mit Matrixbestandteilen (Decorin, Kollagen, 

Chondroitinsulfat) im experimentellen Modell untersucht. 

Auch die periimplantäre Weichteilregeneration wird durch zervikale 

Kollagenbeschichtung moduliert. Dabei werden die Knochenregeneration 

und Knochenkontaktrate histomorphometrisch 

bestimmt und die periimplantäre Faserarchitektur rasterelektronenmikroskopisch 

untersucht. 

4. Test of Biocompatibility and Properties 

of Alloplastic Implant Materials or Medical 

Devices and Development of Biomimetic 

Surface Coating of Dental Implants 

In recent years, much activity has been devoted in medicine to 

developing new implant materials and medical devices. Prior 

to the clinical use of a medical device or implant, a biocompatibility 

test must be carried out. The department has 

gained special experience in biocompatibility tests combining 

cell cultures and animal trials. In particular, the testing of expandable 

materials, such as hydrogels, is challengingcompared 

to experiments with other classes of materials. A wide 

range of research was conducted in the department with a remarkable 

copolymer, which was found to be highly biocompatible 

and suitable as a self inflating tissue expander. The material 

was successfully used as a tissue expander in patients 

with anophthalmos and donor defects of the forearm flap.

The development of biologically active surfaces is likely to 

improve periimplant bone regeneration and accelerate osseointegration. 

This BMBF funded research project seeks to 

develop biomimetic surfaces made of mineralised collagen layers, 

which are bound to the titanium surface of dental implants 

to increase bone-implant contacts. In addition, adhesion molecules 

(RGD peptides) and osteogenic growth factors (BMP2) 

are bound to coatings of various matrix components (Decorin, 

Collagen, Hyaluronic acid) on titanium surfaces. Periimplant 

soft tissue regeneration is also modulated by cervical collagen 

coating. Bone regeneration and bone-implant contacts are 

quantified histomorphometrically and the periimplant fibrous 

architecture is analysed by means of SEM. 


Prof. Dr. Dr. K.-G. Wiese 



Prof. Dr. med. H. Peters, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. H. J. Radzun, PD Dr. med. Fayyazzi, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. dent. Dipl.-Chem. A. Patyk, Abteilung Prothetik, Universität Göttingen 

Dr. Scharnweber, Institut für Werkstoffwissenschaften, Universität Dresden 

PD Dr. Dr. M. Dard, Herr Sewing, Biomet Merck, Darmstadt 


BMBF, Zeitraum 2002 - 2004 


Wiese KG, Vogel M, Guthoff R, Gundlach KK (1999) Treatment of congenital anophthalmos 

with self-inflating polymer expanders: a new method. J CRANIO MAXILL SURG, 27(2): 72-6. 



monocytic cells, dendritic cells, osteoclasts and osteoblasts. IMMUNOBIOLOGY, 202(1): 68-81. 

Bacskulin A, Vogel M, Wiese KG, Gundlach K, Hingst V, Guthoff R (2000) New osmotically 

active hydrogel expander for enlargement of the contracted anophthalmic socket. GRAEF 

ARCH CLIN EXP, 238(1): 24-7. 

Berge SJ, Wiese KG, von Lindern JJ, Niederhagen B, Appel T, Reich RH (2001) Tissue expansion 

using osmotically active hydrogel systems for direct closure of the donor defect of the 

radial forearm flap. PLAST RECONSTR SURG, 108(1): 1-5, discussion 6-7. 

Wiese KG, Heinemann DE, Ostermeier D, Peters JH (2001) Biomaterial properties and biocompatibility 

in cell culture of a novel self-inflating hydrogel tissue expander. J BIOMED 

MATER RES, 54(2): 179-88. 

Schliephake H., Scharnweber D, Dard M, Rössler S, Sewing A, Hoogestraat D (2002) The 

effect of RGD peptide coating of titanium implants on periimplant bone formation in the 

alveolar crest - an experimental pilot study in dogs. CLIN ORAL IMPL RES, 13: 312-9. 

Schliephake, HD, Scharnweber M. Dard S, Rössler A, Sewing, Hüttmann C (2003) Biological 

performance of biomimetic calcium phosphate coating of titanium implants in the mandible. 

J BIOMED MATER RES, 69: 225-34. 

5. Einfluss von skeletalen Umstellungsosteotomien 

des Gesichtsschädels und elektrischer 

Nervstimulation auf die sonomorphologischen 

Charakteristika der Kaumuskulatur 

In dieser Arbeitsgruppe wird die 3D-Sonographie in mehreren 

Unterprojekten eingesetzt und evaluiert: Der Einfluss von 

Umstellungsosteotomien bei Patienten mit Dysgnathien und 

obstruktiven schlafbezogenen Atmungsstörungen sowie der 

Elektromyostimulation auf die Kaumuskulatur mittels 3D-Sonographie 

wird untersucht. Hierdurch sollen morphologische 


und volumetrische Veränderungen der Muskulatur als auch 

Reaktionsmuster erforscht werden. Weiterhin werden durch 

die Kombination einer 3D-Workstation mit einem Farbduplexultraschallgerät 

sowie durch den gleichzeitigen Einsatz von 

Ultraschallsignalverstärkern die Gefäße bei Lymphknoten detektiert. 

Anhand der dreidimensionalen Aufzeichnung der Gefäße 

werden Gefäßmuster identifiziert und Kriterien entwickelt 

um entzündlich von metastatisch veränderten Lymphknoten 

unterscheiden zu können. 

5. Effect of Orthognatic Surgery and 

Nerve Stimulation on the Morphology 

and Structure of Masticatory Muscles 

in 3D-Ultrasound Imaging 

This project is devided into two subprojects. Firstly, 3D ultrasound 

is used to analyse the morphologic and volumetric 

changes of masticatory muscles in patients undergoing orthognatic 

surgery changes for correction of skeletal malocclusion 

and for obstructive sleep apnoea. Parallel to this, the 

effect of electrical nerve stimulation on the muscles using 

3D-ultrasound is evaluated. Secondly, vessels in cervical 

lymph nodes are detected by combination of a 3D-work 

station with a colour duplex device, which allows threedimensional 

documentation of vessels within and around 

lymph nodes. The three-dimensional imaging is used to identify 

vascular patterns and define criteria which allow the discrimination 

between inflammatory and metastatic changes 

in cervical lymph nodes. 


Dr. Dr. A. Ludwig 


Ludwig A, Verhey JF (2000) Transfer of sonographical Data to a Head Mounted Display (HMD) 

- Advantages for Head and Neck Surgery. In: Lemke HU, Vannier MW, Inamura K, Farman 

AG, Doi K (Hg.) Proceedings of the 14th International Congress and Exhibition, Computer 

Assisted Radiology and Surgery (CAR 2000). Elsevier Science BV Verlag, Amsterdam, 60-5. 

Moritz JD, Ludwig A, Oestmann JW (2000) Contrast-enhanced color Doppler sonography for 

evaluation of enlarged cervical lymph nodes in head and neck tumors. AM J ROENTGENOL, 

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Wiltfang J, Schultze-Mosgau S, Merten HA, Kessler P, Ludwig A, Engelke W (2000) Endoscopic 

and ultrasonographic evaluation of the maxillary sinus after combined sinus floor augmentation 

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Ludwig A, Moritz JD (2001) Ultraschallsignalverstärker. In: Sader R, Norer B, Horch HH (Hg.) 

Lehrbuch der Ultraschalldiagnostik im Kopf-Halsbereich. Einhorn-Presse Verlag, Reinbek/Hamburg, 

434-40. 

Merten HA, Ludwig A, Hönig JF, Wiltfang J, Schliephake H (2001) Assistierte Knochenregeneration 

mit Knochenaufbaumaterialien. Tierexperimentelle und klinische Untersuchungen 

zur Knochendefektfüllung mit der beta Trikalziumphosphat-keramik Cerasorb. IMPLANTO- 

LOGIE JOURNAL, 5: 50-62. 

Kirchhoff L, Ludwig A, Schliephake H (2002) Changes in muscular morphology after orthognathic 

surgery - a prospective sonographic study. J CRANIO MAXILLOFAC SURG, 

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Ludwig A, Materna T, Wiese KG, Merten HA (2002) Minimal-invasive Therapie odontogener 

Abszesse im Kopf-Hals-Bereich mittels sonographisch kontrollierter Drainage. DTSCH ZAHN- 

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Ludwig A, Merten HA, Wiltfang J, Engelke W, Wiese KG (2002) Visualisierung von postoperativen 

Veränderungen des Sinus maxillaris nach Sinuslift. ZAHNÄRZTL WELT (ZWR), 111: 446-53. 

Ludwig A, Merten HA, Wiltfang J, Engelke W, Wiese KG (2002) Evaluation der B-scan-Sonographie, 

3D-Sonographie, Röntgendiagnostik und Sinuskopie zur Kontrolle der Kieferhöhle 

nach Sinusbodenelevation. MUND KIEFER GESICHTSCHIR, 6: 341-5. 

485 7

3 486 



Ludwig A, Merten H-A, Wiese KG, Hönig JF, Schliephake H (2002) What are the gains of platelet 

rich plasma (PRP) in combination with tricalciumphosphate ceramics (TCP) in sinuslift? 

Human histomorphological results. J CRANIO MAXILLOFAC SURG, 30(Suppl 1): 229-30. 




Grotemeier M, Dr. med. dent., Ultraschalluntersuchung der Tibia des Göttinger Minischweines 

bei Umbauvorgängen durch ein Zystenmodell. Dissertation Universität Göttingen 


Palm A, Dr. med. dent., Alloplastische Überbrückung von Stirnbeindefekten mit korallinen 

Hydroxylapatitkeramik-Blöcken (Interpore 200(R)) beim Göttinger Miniaturschwein. Dissertation 


Rack R, Dr. med. dent., Elektromyographische Untersuchung des Musculus masseter und 

Musculus digastricus vor und nach Korrektur der mandibulären Prognathie durch Oberkiefervorverlagerung. 


Schreyer G, Dr. med. dent., Prä- und postoperative elektromyographische Untersuchungen 

bei Dysgnathiepatienten nach Unterkieferumstellungsosteotomie. Dissertation Universität 


Hausamen M, Dr. med. dent., Tierexperimentelle Untersuchungen über dynamische Umbauvorgänge 

an der Tibia des Göttinger Minischweines anhand eines expandierenden Zystenmodelles. 


Schmidt C, Dr. med. dent., Klinik, Diagnostik und Therapie von Fossa-Canina-Abszessen - 

Eine retrospektive Untersuchung aus der Kieferchirurgischen Abteilung der Universitätsklinik 

Göttingen (1982-1996). Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Teuteberg K, Dr. med., Art und Umfang kraniofazialer Verletzungen kiefer-gesichtschirurgischer 

Patienten der Georg-August-Universität zu Göttingen zwischen 1985 und 1995 - Eine 

retrospektive Studie. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Wilms A, Dr. med. dent., Die Neurosensibilitätsrate des Nervus trigeminus nach monound 

bimaxillären Umstellungsosteotomien (Eine klinische Untersuchung). Dissertation Universität 


Freiberg K, Dr. med. dent., Fritz König (1866-1952) - Leben, Werk und Hintergründe des 

beruflichen Werdegangs. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Trümper S, Dr. med. dent., Langzeitergebnisse der operativen Versorgung zentraler und zentrolateraler 

Mittelgesichtsfrakturen mit interner kraniofazialer Drahtaufhängung oder Miniplattenosteosynthese. 


Dorn A, Dr. med. dent., Klinische Nachuntersuchung isolierter Jochbeinfrakturen unter besonderer 

Berücksichtigung der Symmetrie des Mittelgesichtes bei unterschiedlicher operativer 

Therapie mittels „Ein-, Zwei- oder Dreipunkt-Fixation“. Dissertation Universität Göttingen 


Engel C, Dr. med. dent., Die Bedeutung des Altersdeszensus des Hyoids für die ästhetischplastische 

Chirurgie - Eine retrospektive Studie. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Ludwig A, Dr. med. dent., Experimentelle Untersuchungen von osmotisch-aktiven Gewebeexpandern 

am Miniaturschwein: sonographische Kontrolle des Expansionsverhaltens, 

Messung der Hautdehnung und Hautdurchblutung. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Nitsch A, Dr. med. dent., Experimentelle und klinische Untersuchungen mit einem neuen 

synthetischen Gewebekleber (Dermabond (R)). Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Sander M, Dr. med. dent., Funktionelle und ästhetische Ergebnisse im Vergleich bei unilateralen 

Lippenplastiken nach Millard und Pfeifer - Eine klinische Studie. Dissertation Universität 


Schilling M, Dr. med. dent., Risikoprofil postoperativer Wundheilungsstörungen im Mundund 

Kieferbereich bei Patienten mit Diabetes mellitus -Eine retrospektive Untersuchung der 

Jahre 1981-1996. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


1996–2003, Leitung des biannual workshops des Arbeitskreises der cranio-facialen Osteologie 

innerhalb der Deutschen Gesellschaft für Osteologie (Prof. Dr. Dr. Johannes Franz 

Hönig) 



Tagungspreis auf dem Cleft 2000 Meeting der International Cleft Lip Palate Foundation, 

Zürich, 2000 

Leibinger Preis auf dem 15 th Congress of the European Association of Cranio-Maxillofacial 

Surgery, Edinburgh, 2000 




Stellvertretender Sprecher der Sektion Chirurgie in der VHZMK (Verein der Hochschullehrer 

der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde), seit Sept. 2002 

Vize-Präsident der Deutschen Gesellschaft für Implantologie (DGI), seit Dez. 2002 

Prof. Dr. Dr. J. F. Hönig 

Leitung der European Association of Aesthetic Plastic Facial Surgeons, 1999 u. 2000 



Schriftleitung der Zeitschrift Implantologie, seit Jan. 2000 

Abstract-Editor des International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 1996 – 2003 

Editor der Section Research and Development des Int. Journal of Oral and Maxillofacial 

Surgery, seit Jan. 2000 

Mitglied im redaktionellen Beirat der Zeitschrift Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, seit Juni 


Mitglied im redaktionellen Beirat der Deutschen Zahnärztlichen Zeitschrift, seit Juli 2002 

Prof. Dr. Dr. J. F. Hönig 

Mitglied im Editorial Board des International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Section: 

Aesthetic and Reconstructive Surgery, seit 1998 

Handbuch der Geriatrie und Gerontologie – Leitfaden für Praktiker und Kliniker; Deutsche 

Krankenhaus Verlagsgesellschaft


ABTEILUNG KIEFERORTHOPÄDIE 


DEPARTMENT OF ORTHODONTICS 


Prof. Dr. med. dent. Dietmar Kubein-Meesenburg 


Kubein-Meesenburg, Dietmar Prof. Dr. med. dent. kubein@med.uni-goettingen.de 39-8344 

Schwestka-Polly, Rainer (bis 3/2002) Prof. Dr. med. dent. – – 


Dathe, Henning Dr. rer. nat. Dipl.-Phys. hdathe1@gwdg.de 39-8341 


3 Allgemeine Biomechanik menschlicher Gelenke 

3 Biomechanik der Mandibula 

3 Entwicklung von Behandlungskonzepten zu 

kieferorthopädischen Fragestellungen 


3 General Biomechanics of Human Joints 

3 Biomechanics of the Mandible 

3 Development of Drafts of Treatment to Orthodontic 

Questions 


kubein@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/ZMK/kfo

3 488 

Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG KIEFERORTHOPÄDIE 

Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORTHODONTICS 

Einleitung 

Alle Gelenke des menschlichen Organismus weisen im Grunde 

dasselbe Funktionsprinzip auf: Eine Konvexität bewegt sich 

an oder in einer Konkavität oder Konvexität. Dieses Prinzip trifft 

auf das stomatognathe System (Kiefergelenke, konvex/konkave 

Abstützung der Höcker im Seitenzahnbereich, palatinale 

Konkavitäten der Oberkieferfrontzähne mit Konvexitäten der 

Inzisalkanten der Unterkieferfrontzähne und konkav-konvexe 

interdentale Abrasionen) ebenso zu wie auf alle anderen 

Gelenksysteme. Aus diesem Grund liegt das Hauptarbeitsgebiet 

der Abteilung auf dem Gebiet der Biomechanik der 

Gelenke im Allgemeinen und speziell auf dem Gebiet der Biomechanik 

der Mandibula und des Zahnbogens. 

Die Zusammenarbeit mit Prof. Dr. rer. nat. H. Nägerl (ehem. 

IV. Physikalisches Institut, Universität Göttingen), als Mitglied 

der Forschungsgruppe Biomechanik Göttingen/Greifswald 

wird seit dessen Pensionierung in freier Zusammenarbeit 

weitergeführt. 

Preface 

All joints of the human organism display basically the same 

functional principle: a convexity moves in or at a concavity or 

convexity. This principle can be found in the stomatognathic 

system (TMJ, convex/concave strut of the cusps in posterior 

teeth, palatal concavities of the upper incisors with convexities 

of the incisor’s edge of the lower incisors and concave-convex 

interdental abrasion), as well as all other joint systems. 

Therefore, the main research topic of the department centres 

on the area of the biomechanics of the joints in general and 

in particular in the area of the biomechanics of the mandible 

and the dental arch. The cooperation with Prof. Dr. Nägerl as 

a member of the research group Biomechanics Göttingen/ 

Greifswald has been continued following his retirement. 

1. Allgemeine Biomechanik 

menschlicher Gelenke 

Wirbelsäule (Nägerl H, Mansour M, Spiering S, Kubein-Meesenburg 

D): 

Analyse der Bewegungsstrukturen von Hals-, Thorax-, und Lendensegmenten 

und die Identifikation der kinematischen Funktion 

ihrer anatomischen Komponenten (Facetten/Uncovertebralgelenke, 

Bandscheibe, Bänder, etc.). Als erste Arbeitsgruppe 

im internationalen Vergleich ist es uns gelungen, die 

Präzision des Messverfahrens so zu steigern, dass wir eine 

„Momentaufnahme“ der Bewegung festhalten und so die Gesamtbewegung 

in differentiell kleine Einzelbewegungen unterteilen 

können. Durch diese konnten erstmalig Bewegungen um 

eine „momentane Schraubachse“ bestimmt werden mit einer 

bisher unerreichten Auflösung. 

Erstmalig wurde der Nachweis erbracht, dass die Anordnung 

und Krümmungsmorphologie der Wirbelbogengelenke 

die Bewegungsstrukturen im Thorax- und Lendenbereich de- 

terminieren. Bestätigung der von uns für die Biomechanik 

weiterentwickelten Theorie der dimeren Ketten. 

Die instantaneous helical axis (IHA) bilden eine komplexe 

Folge von einzelnen Achsen, die nur in ihrer Gesamtheit die 

Segmentbewegung bestimmen. Die Annahme einer einzigen 

Drehachse pro Bewegungsform, die in der klinischen Praxis immer 

noch genutzt wird, ist deshalb falsch. Die IHAs der Halswirbelsäule 

liegen nicht senkrecht zu den Wirbelkörperflächen, 

sondern zeigen eine charakteristische, belastungsastabhängige 

Neigung. Diese Ergebnisse werden Operationsverfahren 

und die Entwicklung von Bandscheibenprothesen beeinflussen. 

Menschlicher Finger (Nägerl H, Albus G, Burfeind C, Knösel M, 

Kubein-Meesenburg D): 

Morphologische Vermessungen zeigen, dass die Interphalangealgelenke 

vier und das Fingergrundgelenk fünf kinematische 

Freiheitsgrade unterscheiden. In Flexion-Extension stellt jedes 

Fingergelenk eine überschlagene dimere Kette mit 2 Freiheitsgraden 

dar. Damit ist die übliche Annahme widerlegt, 

dass die Fingergelenke in Flexion-Extension Scharniere mit 

einem Freiheitsgrad seien. Wir konnten das Problem „Fingerstellung 

als Funktion äußerer und muskulärer Kräfte“ allein 

durch die Vorgabe der morphologischen Daten ohne weitere 

Zusatzannahmen lösen. 

Kniegelenk (Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Knösel M, Stühmer 

C, Thomsen M, Dathe H, Spiering S): 

Mit Hilfe eines neu von uns speziell für das Knie entwickelten 

Goniometers konnten wir nachweisen, dass unsere artspezifischen 

Funktionsbeschreibungen des Knies der in vivo und 

in vitro erhebbaren Kinematik entspricht. Die daraufhin von 

uns konstruierte Endoprothese sowie Orthese, die dem natürlichen 

Knie funktionell entsprechen, wurden patentiert und 

sind klinisch zugelassen. Erste Implantierungen werden bereits 


Hüfte (Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Thomsen M): 

Entwicklung patentierter Hüftendoprothesen mit vier und fünf 

Freiheitsgraden. 

Mechanik des Ellbogens und des Sprunggelenkes (Hansen 

C, Strempel F, Kubein-Meesenburg D, Nägerl H): 

Krümmungsmorphologie der Gelenkflächen im Ellbogen und 

im oberen Sprunggelenk. Entwicklung entsprechender Endoprothesen. 

1. General Biomechanics of Human Joints 

Human Vertebral Column (Nägerl H, Mansour M, Spiering S, 


Experimental analysis of the kinematic structure of the cervical-, 

thoracal- and lumbar spine and identification of the kinematic 

function of its anatomical components (e.g. joints, intervertebral 

disc and ligaments…) are conducted. Internationally, 

we are the first group to improve the precision of our

measurement procedure to an extent, which allows the performance 

of snap shots of spinal motion. This enables us to 

dissect the total movement in differentially small intervals. 

In this way, we could determine 3-dimensional movement in 

relation to instaneous helical axis (IHA) with a previously unachieved 

resolution. 

It was proven that the spatial arrangement and the curvature 

of the spinal joints dominates the spatial structure of 

spinal motion. We were able to experimentally substantiate 

the theory of dimeric chains, which we had further developed 

and adapted to biomechanical application. We were also able 

to describe the biomechanical properties of the lumbar spine 

with mathematical models. The instantaneous helical axes 

(IHA) form a complex sequence of individual rotational axes 

which determine spinal motion in the sum of their differentially 

small movements. The commonly held idea of a single rotational 

axis, still used in clinical practice, does therefore incorrect. 

The IHAs of cervical vertebrae movement show a characteristic, 

load dependant tilting. These results will be influential 

in the improvement of surgical techniques and in the 

development of a novel type of prothesis of the intervertebral 

disc. 

Human Finger (Nägerl H, Albus G, Burfeind C, Knösel M, 


Morphological measurements show that the interphalangeal 

joints distinguish four and the metacarpophalangeal-joint five 

kinematic degrees of freedom. In inflection-extension, every 

finger joint represents a skipped dimere chain with two degrees 

of freedom. This disproves the usual assumption that the 

finger joints are in inflection-extension hinges with only one 

degree of freedom. We were able to solve the problem “finger 

position as a function of exterior and muscular forces” solely 

through the guidelines set by the morphological data, without 

the use of any additional hypotheses. 

Knee Joint (Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Knösel M, Stühmer 

C, Thomsen M, Dathe H, Spiering S): 

With the aid of goniometers specially developed for the knee, 

we demonstrated that our type-specific functional descriptions 

of the knee correspond with kinematics raised in vivo and in 

vitro. As a result of these findings, we constructed a new endoprosthesis 

and an orthesis, which functionally correspond 

to the natural knee. These have been patented and clinically 

approved.. The first implantations are currently being carried 

out. 

Hip (Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Thomsen M): 

Development of patented hip-endoprotheses with four and five 

freedom degrees 

Mechanics of the Elbow and the Talocruralis Joint (Hansen C, 

Strempel F, Kubein-Meesenburg D, Nägerl H): 

Curvature morphology of the joint surfaces in the elbow and in 

the articulatio talocruralis. Development of a new endoprosthesis. 



Prof. Dr. D. Kubein-Meesenburg 

Prof. Dr. Nägerl 


Prof. Dr. H. Nägerl, IV. Physikalisches Institut (bis 2001), Göttingen 

Dr. V. Nägerl, MPI Neurobiologie, Martinsried 

C. Burandt, IV. Physikalisches Institut, Göttingen 

Dipl.-Phys. V. Bockermann, F. Kalscheuer, C. Lee, Dr. M. Mansour, MPI für biophys. Chemie, 

Göttingen (Wirbelsäule) 

PD Dr. M. Hanschke, Anatomisches Institut, Universität Greifswald (Finger) 

Dipl. Ing. A. Thieme, aap Implantate AG, Berlin 

Dr. J. Muschiol, HJS, München 

Herr Hasenpusch, Otto Bock HealthCare, Duderstadt 

PD Dr. M. Thomsen, Orthopädische Klinik, Universität Heidelberg 

Dr. A. Überall, Fa. KaVo, Leutkirch 

T. Güttler, Fa. Aesculap, Tuttlingen 

Prof. Dr. J. Fanghänel, OÄ Dr. B. Miehe, Anatomisches Institut, Universität Greifswald 

Prof. Dr. P. Adam, Dipl.-Ing. C. Abicht, Technisches Institut der Universität Jena 

Prof. Dr. Stürmer, PD Dr. K. Dresing, Abteilung Unfallchirurgie, Plastische und Wiederherstelllungschirurgie, 

Universität Göttingen (Knie) 

Prof. Dr. J. Jansen, Dipl.-Phys. V. Bockermann, Abteilung Neurochirurgie, Universität Göttingen 

(Wirbelsäule) 

Prof. Dr. W. Viöl, Fachhochschule Göttingen 

Arbeitsgemeinschaft Biomechanik | Research Group Biomechanics 

Dr. J. Planert, Dipl.-Phys. V. Bockermann, Dr. J. Hunze, F. Ach, Dr. D. Ihlow, cand. Phys. C. 

Balzer, Dipl.-Phys. S. Spiering, Stud. Ass. M. Cronau, Stud. Ass. H. Burfeind, AiP F. Jensch, 

Dr. F. Kalscheuer, AiP C. Lee, A. D. Katerij, Dr. M. Mansour (alle MPI für Biophysikalische 

Chemie), Dr. G. Heine, ZÄ N. Fiedler, ZA R. Perplies, ZÄ G. Albus, ZA C. Stühmer, ZA M. Knösel, 

ZÄ V. Spalek, ZÄ F. Strempel, cand. med. dent. U. Nitsch, cand. med. dent. S. Fricke, cand. 

med. dent. J. Zech 


DFG, Normalverfahren, Schw 427/2-1, 2001-2003 


Thomsen M, Burandt C, Gortz A, Dathe H, Meesenburg DK, Spiering S, Gortz W, Nagerl H 

(1999) An optical method for determining deformation and form changes in polyethylene 

surfaces of explanted acetabular cups of hip endoprostheses. BIOMED TECH, 44(9): 247-54. 

Thomsen M, Gortz A, Nagerl UV, Kubein-Meesenburg D, Gortz W, Fanghanel J, Nagerl H (2000) 

Bending vibrations of the femur and the oscillatory behavior of a cemented femoral hip 

endoprosthesis. J BIOMECH ENG-T ASME, 122(4): 416-22. 

Kubein-Meesenburg D, Abicht C, Dathe H, Adam P, Thomsen M, Fanghänel J, Nägerl H (2001) 

The functional HJS-knee-endoprosthesis with roll-off articular surfaces during the stance 

phase. J OF BIOMECHANICS, 34: 69 (abstract). 

Nägerl H, Kalscheuer AK, Kubein-Meesenburg D, Jensch F, Fanghänel J (2001) The functional 

significance of the uncovertebral joint. In: Vogel R (Hg.) Aspects of Teratology. Tectum Verlag, 

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Thomsen M, Aldinger P, Gortz W, Lukoschek M, Lahmer A, Honl M, Birke A, Nagerl H, Ewerbeck 

V (2001) The importance to generate robot-assisted milled cavities for total hip 

replacement. A comparative experimental study: manual versus robotic preparation. 

UNFALLCHIRURG, 104(8): 692-9. 

Thomsen M, Breusch SJ, Schneider U, Kubein-Meesenburg D, Nagerl H (2001) Developments 

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UNFALLCHIRURG, 104(11): 1061-7. 

Gortz W, Nagerl UV, Nagerl H, Thomsen M (2002) Spatial micromovements of uncemented 

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Mansour M, Kubein-Meesenburg D, Fanghänel J, Nägerl H (2002) The biomechanical role 

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Thomsen MN, Breusch SJ, Aldinger PR, Gortz W, Lahmer A, Honl M, Birke A, Nagerl H (2002) 

Robotically-milled bone cavities: a comparison with hand-broaching in different types of 

cementless hip stems. ACTA ORTHOP SCAND, 73(4): 379-85. 

Thomsen M, Mannel H, Spiering S, Dathe H, Kubein-Meesenburg D, Nagerl H (2002) Biomechanics 

of the tibiofemoral joint and knee braces. ORTHOPADE, 31(9): 914-20. 

489 7

3 490 



2. Biomechanik der Mandibula 

Grundlagenforschung und klinische Anwendung von neu entwickelten 

Mess- und Analysemethoden zur Biomechanik der 

Unterkieferbewegung (Schwestka-Polly R, Thieme K M, Dathe 

H, Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Spiering S, Lohrmann B, 

Hansen C): 

Aufbauend auf den Ergebnissen der bisherigen Arbeiten zur 

Biomechanik von Gelenken, wurde für die Untersuchung der 

Struktur rein neuromuskulär gesteuerter Unterkieferbewegungen 

ein Mess- und Analyseverfahren entwickelt. Zunächst 

konnte gezeigt werden, dass im ungestörten stomatognathen 

System die freie Unterkieferbewegung durch Drehungen um 

zwei Achsen beschrieben werden kann, die neuromuskulär angesteuert 

werden und ortskonstant kranial und anterior der 

Kiefergelenke liegen. Es zeigte sich, dass Dysgnathie-Patienten 

Störungen der Koordination der Drehungen um diese Achsen 

aufweisen und dass eine kieferorthopädisch-chirurgische 

Therapie zu einer Harmonisierung der Struktur der Unterkieferbewegung 

führt, entsprechend unbehandelten störungsfreien 

Kl.-I-Probanden. 

Entwicklung eines neuen optischen Messgeräts zur Registrierung 

der Unterkieferbewegung. Anwendung des optischen 

6-D-Messsystems: Therapieverfolgung bei verschiedenen Dysgnathiegruppen 

und Vergleich mit dem herkömmlichen Ultraschallmesssystem. 

6-D-Messung der freien Unterkieferbewegung 

in vivo. Vergleich von Klasse-I-Probanden mit Dysgnathie- 

Patienten. Einfluss kieferorthopädisch-chirurgischer Therapie 

auf die neuromuskulär gesteuerte Mandibulabewegung. 

Biomechanik des Zahnbogens und der Zahnbewegung (Kubein-Meesenburg 

D, Nägerl H, Dathe H, Spiering S, Ihlow D, 

Hansen C, Lohrmann B, Cronau M, Knösel M): 

Die strukturelle Analyse des Zahnbogens als Reihenschaltung 

von Gelenken lässt die Instabilität heutiger Zahnbögen als 

Reihenschaltung labiler Ketten erkennen. Dazu im Gegensatz 

steht der strukturelle Befund der Reihenschaltung der Fingergelenke 

als Kette aus stabilen Ketten; entsprechende Befunde 

zeigen Steinzeitgebisse. 

3 Frontzahn-Engstand: Morphologie und biomechanische 

Theorie des Frontzahnengstandes in normalen und Abrasionsgebissen. 

Es wurde ein Lagemess-System entwickelt, 

mit dem Asymmetrien der Zahnbewegung in mesialer/distaler 

Richtung, wie sie bei Patienten mit Engständen vorliegen, 

nachgewiesen werden können. Die Kenntnis der Differenzen 

von benötigten Drehmomenten weist eine interdentale 

Vorspannung nach mesial im Zahnbogen nach. Resultierend 

sind die kieferorthopädisch angewandten Kraftsysteme 

und therapeutischen Ansätze zu modifizieren. 

3 Entwicklung einer Methode zur Prophylaxe eines Frontzahn- 

Engstandes nach kieferorthopädischer Behandlung. Es 

konnte ein Katalog zur empfohlenen Retentionszeit und -art 

nach abgeschlossener orthodontischer Zahnbewegung vorgelegt 

werden. Resultierend werden ultraschallbetriebene 

Abrasionsverfahren entwickelt, die die Langzeitstabilität 

des Zahnbogens erhöhen soll. Patent angemeldet. 

3 Initiale Zahnbewegung: In-vivo-Messungen an Inzisivi und 

Implantaten. Allgemeine Theorie zur Statik von Synarthrosen. 

Selektive Beeinflussung des Eruptionsverhaltens unterer 

Canini und Prämolaren. 

2. Biomechanics of the Mandible 

Basic Research and Clinical Application of new Measuring 

Methods and Analysis Methods of the Biomechanics of the 

Mandible Movement (Thieme K M, Dathe H, Kubein-Meesenburg 

D, Nägerl H, Lohrmann B, Hansen C): 

Based on the results of previous research on the biomechanics 

of joints, a measuring and analysis methods were developed 

for the examination of the structure of purely neuro-muscular 

guided mandible movements. It was shown that the free 

mandible movement in the undisturbed stomatognathic system 

can be described by rotations of two axes, which steered 

in a neuro-muscular fashion and are located cranial and anterior 

of the TMJ. It was shown that dysgnathic patients display 

disturbances of the coordination of the rotations around these 

two neuro-muscular axes. Combined orthodontic/orthognathic-surgical 

therapy leads to a harmonisation of the structure 

of the mandible movement, similar to that witnessed in 

Kl.-I-persons without symptoms and without orthodontic treatment. 

The results of the research in this area are published 

in a postdoctoral thesis (Schwestka Polly). In continuation of 

this research, a new optical measuring instrument for the registration 

of mandible movement was developed. 

The following activities are also conducted: Development 

of a new optical measurement system to register lower jaw 

movement, application of the optical 6-D-measuring system; 

following the therapy of different dysgnathic groups and comparison 

with the conventional ultra-sonic measuring system; 

6-D measurement of the free mandible movement in vivo; Comparison 

of Angle-class-I test persons with dysgnathic patients; 

Influence of combined orthodontic/orthognathic-surgical therapy 

on the neuro-muscular guidance of the mandible movement. 

Biomechanics of the Dental Arch and the Tooth Movement 

(Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Dathe H, Spiering S, Ihlow 

D, Hansen C, Lohrmann B, Cronau M, Knösel M): 

The structural analysis of the dental arch as a serial connection 

of joints/dimeric link chains (in contrast to parallel connection 

in the knee and in the spinal column etc.) shows the 

instability of current dental arches as a serial connection of 

unstable chains. In contrast to these unstable chains, structural 

findings of the serial connection of the finger joints stand 

as a chain of stable dimeric overlapping link chains; corresponding 

findings show dental arches from stone age men. 

3 Anterior crowding: Morphology and biomechanical theory 

of the anterior crowding in normal and abrasive dental arches. 

Internal preliminary tensions in the dental arch, in vivo 

measurements. A 3-D measuring system was developed 

to prove asymmetries of tooth movement in mesial/distal 

direction, especially in patients with anterior crowding. The

knowledge of the differences of required torques proves an 

interdental preliminary tension towards mesial in the dentalarch. 

As a result, the applied orthodontic force systems 

and therapeutic attempts will be modified. 

3 Development of a method to prevent anterior crowding after 

orthodontic treatment. A catalogue was submitted of the 

recommended time, methods and type of retention following 

completed active orthodontic therapy. As a result, 

ultrasonic “enamel stripping methods” are being developed, 

which should raise the long time stability of the dental 

arch. A patent has been registered. 

3 Initial tooth movement: In-vivo measurements of incisors 

and implants. General theory on the statics of synarthroses. 

Selective influencing of the eruption behaviour of lower 

canini and bicuspids. 


Prof. Dr. D. Kubein-Meesenburg 

Prof. Dr. H. Nägerl 


Kubein-Meesenburg D, Nagerl H, Schwestka-Polly R, Thieme KM, Fanghanel J, Miehe B (1999) 

Functional conditions of the mandible: theory and physiology. ANN ANAT, 181(1): 27-32. 

Miehe B, Fanghanel J, Kubein-Meesenburg D, Nagerl H, Schwestka-Polly R (1999) Masticatory 

musculature under altered occlusal relationships—a model study with experimental 

animals. ANN ANAT, 181(1): 37-40. 

Nägerl H, Kubein-Meesenburg D, Schwestka-Polly R, Thieme KM, Fanghanel J, Miehe B (1999) 

Functional condition of the mandible: physical structures of free mandibular movement. ANN 

ANAT, 181(1): 41-4. 

Schwestka-Polly R, Kubein-Meesenburg D, Nagerl H, Fanghanel J, Miehe B (1999) Alteration 

of the functional condition of the mandible during clinical treatment. ANN ANAT, 181(1): 

45-50. 

Schwestka-Polly R (2000) Funktionsoptimierung von Unterkieferbewegungen durch kieferorthopädisch-chirurgische 

Behandlungen. Quintessenz Verlag, Berlin 

Ihlow D, Kubein-Meesenburg D, Heine G, Hunze J, Planert J, Nägerl H (2001) Die Biomechanik 

des Zahnbogens und die funktionelle Entstehung des Frontzahn-Engstandes. In: Vogel R (Hg.) 

Aspects of Teratology. Tectum Verlag, Marburg, 254-62. 

Schwestka-Polly R, Ihlow D, Kubein-Meesenburg D, Fanghanel J, Nagerl H (2001) Functional 

improvement of the mandibular neuromuscular guidance by orthodontic-surgical treatment. 

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Ihlow D, Kubein-Meesenburg D, Hunze J, Dathe H, Planert J, Schwestka-Polly R, Nagerl H 

(2002) Curvature morphology of the mandibular dentition and the development of concaveconvex 

vertical stripping instruments.PG - 274-82. J OROFAC ORTHOP, 63(4): 274-82. 

Kubein-Meesenburg D, Fanghänel J, Schwestka-Polly R, Nägerl H (2002) Form und Funktion 

des Kiefergelenkes: Gelenkführung und Okklusion; Drehachsenspiel und Bedeutung 

für die kieferorthopädische Therapie. Abstractband der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft 

für Kieferorthopädie, Hamburg, 14. 

Kubein-Meesenburg D (2003) Das Kiefergelenk-Articulatio temporomandibularis. In: Fanghänel 

J, Pera F, Anderhuber F, Nitsch R (Hg.) Waldeyer, Anatomie des Menschen, Walter de 

Gruyter, Berlin, New York, 15-110. 

3. Entwicklung von Behandlungskonzepten zu 

kieferorthopädischen Fragestellungen 

Für die kieferorthopädisch-chirurgische Behandlung von ausgeprägten 

dentofazialen Anomalien wurde ein Verfahren für 

die dreidimensionale gelenkbezügliche Einstellung von Kiefersegmenten 

nach biomechanischen Kriterien bei der Operationssimulation 

an Modellen entwickelt. Wesentlicher Bestandteil 

dieses Verfahrens ist die Anwendung des „Modell- 

Repositionierungs-Instrumentes“. Die Anmeldung von Patenten 

in Deutschland und den Vereinigten Staaten von Ameri- 


ka wurde durch das „Erfinderzentrum Norddeutschland, Hannover“ 

gefördert. 

Für Umstellungsosteotomien des Oberkiefers wurde zur 

Übertragung der in der Modelloperation eingestellten Position 

der Zahnbögen zueinander und zum restlichen Schädel während 

der Operation auf den Patienten nach biomechanischen 

Kriterien ein Konzept unter Anwendung der „3-D-Doppelsplint- 

Methode“ entwickelt. Dieses Verfahren wurde in der Göttinger 

Klinik bisher bei über 250 Patienten erfolgreich angewandt. 

Weiterhin wurden Untersuchungen zu klinischen kieferorthopädischen 

Fragestellungen (Einstellung der zweiten Molaren, 

Distalbissbehandlung, Behandlung von Patienten mit 

Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Biomechanik der Zahnbewegung, 

kieferorthopädisch-endodontologische Fragestellungen) 

durchgeführt. Vergleichende Untersuchungen zum Therapieerfolg 

bei Klasse-II-Patienten mit kombiniert kieferorthopädisch-chirurgischem 

Eingriff und bei konventionellem Vorgehen. 

Untersuchungen zur Langzeitstabilität der Zahnbogenform. 

Technische Neuentwicklungen: Verfahren zur Entfernung 

festsitzenden Zahnersatzes unter der Bedingung des Wiederverwendens 

desselben. Künstliches Abrasionsverfahren im 

Zahnbogen. 

3. Development of Drafts of Treatment 

to Orthodontic Questions 

For the combined orthodontic-surgical treatment of distinct 

dentofacial abnormalities, a procedure was developed for the 

three-dimensional joint-related set-up of jaw segments in accordance 

with biomechanical criteria in surgical simulation on 

model casts. An essential component of this procedure is the 

application of the “Modell-Repositionierungsinstrument”. The 

registration of patents in Germany and the United States of 

America were funded by the “Erfinderzentrum Norddeutschland, 

Hannover”. 

For LeFort-1-osteotomies of the maxilla, a concept in accordance 

with bio-mechanical criteria using the “3-D double 

split pin method” was developed to transfer the position of 

dental arches, already set in the model operation, to each other 

and to the rest of the skull during the operation on the patient. 

This procedure has applied successfully in over 250 cases 

in the clinic of Göttingen. 

Examinations with regard to clinical orthodontic questions 

(setting of the second molars, distal bite treatment, treatment 

of patients with cleft-palate, biomechanics of the tooth movement, 

orthodontic-endodontological questions) were conducted. 

Comparative examinations of the success of therapy 

between class-II-patients with combined orthodontic-surgical 

treatment and those with conventional treatment are carried 

out. Examinations on the long-time-stability of the tooth curve 

form are also conducted. The following new technical developments 

have been achieved: Procedures for the removal of 

crowns and bridges under the condition of re-using the same 

material. Artificial abrasive procedure in the dental arch. 

491 7

3 492 




Prof. Dr. Kubein-Meesenburg 

Prof. Dr. Schwestka-Polly 

Prof. Dr. (em.) Luhr, Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universität Göttingen 


H. Nägerl, IV. Physikalisches Institut (bis 2001), Göttingen 

Prof. Dr. Charles Burstone, Department of Orthodontics, University of Connecticut Health 

Center, Farmington, USA 


Schwestka-Polly R, Kubein-Meesenburg D, Luhr HG (1999) Results of the application of the 

Goettingen concept for three-dimensional repositioning of the maxilla in orthognathic surgery. 

MUND KIEFER GESICHTSCHIR, 3(3): 123-30. 

Singer S, Singer D, Schiffmann H, Schwestka-Polly R, Merten H A (1999) Frühe Distraktionsosteogenese 

der Mandibula bei einem Säugling mit Nager-Syndrom. MONATSSCHR KIN- 

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Schwestka-Polly R (2000) Funktionsoptimierung von Unterkieferbewegungen durch kieferorthopädisch-chirurgische 

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Grohmann U (2001) Kieferorthopädische Apparaturen. Bildatlas. Steinkopff-Verlag, Darmstadt 

Ihlow D, Nägerl H, Lohrmann B, Grohmann U, Kubein-Meesenburg D: Retentionskatalog 

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Kubein-Meesenburg D, Ihlow D, Dathe H, Cronau M, Heine G, Lohrmann B, Fanghänel J , 

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Kubein-Meesenburg D, Ihlow D, Fanghänel J, Nägerl H (2002) Roll-Gleitverhalten in Gelenksystemen. 

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184(2): 107-8. 



Prof. Dr. med. dent. R. Schwestka-Polly: Ruf an die Medizinische Hochschule (C4-Professur) 

Hannover, 2002 



Zwielich G, Dr. med. dent., Makroskopische Formveränderungen der Meniskenaufhängungen 

im Tibiofemoralgelenk. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Hansen C, Dr. med. dent., Zur Biomechanik des oberen Sprunggelenks. Dissertation Universität 


Kalscheuer A, Dr. med., Kinematik des Halswirbelsäulensegments C3/C4 unter systematischer 

Vorlastvariation. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Lohrmann B, Dr. med. dent., Klinische Relevanz kieferorthopädischer Analyseverfahren - 

Sensitivität, Reliabilität und Validität. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Mansour M, Dr. med., Die biomechanische Funktion der Articulationes zygapophysiales 

der Lendenwirbelsäule - Eine 6-D-Analyse der Bewegungsstrukturen des Segments L3/4. 


von Allwörden K, Dr. med. dent., Kinematische Untersuchungen zur biomechanischen Funktionsweise 

der Articulatio cubiti des Hausschweins. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



Dathe H, Dr. rer. nat., Der elastisch aufgehängte starre Körper. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 


Cronau M, Stud.-Ass., Messung einer möglichen Vorspannung im Zahnbogen. Staatsexamensarbeit 


Kramer S, Stud.-Ref., Untersuchung der Relevanz verschiedener anatomischer Daten für 

die Statik und quasistatische Bewegung des menschlichen Fingers. Staatsexamensarbeit 


Weber T, Dipl.-Ing., Optimierung eines optischen 3-D-Messverfahrens für medizinische Explantate. 

Diplomarbeit Fachhochschule Göttingen 2002. 


M. Thomsen, C. Burandt, A. Görtz, H. Dathe, D. Kubein-Meesenburg, S. Spiering, W. Görtz, 

H. Nägerl: 3. Preis im Wettbewerb um den Publikationspreis 1999 der Stiftung der Orthopädischen 

Universitätsklinik Heidelberg. 

B. Miehe, D. Kubein-Meesenburg, H. Nägerl, J. Fanghänel: Tagungsbestpreis der Arbeitsgemeinschaft 

für Funktionslehre „Das Kiefergelenk-Teil eines biokybernetischen Regelkreises: 

(Er-)Kenntnisse und Kenntnislücken“. Greifswald/Göttingen 2001. 



Prof. Dr. Charles Burstone, Department of Orthodontics, University of Connecticut Health 

Center, Farmington, USA 


aap Implantate AG, Berlin 

Aesculap, Orthopaedic Division, Tuttlingen 

Otto Bock HealthCare GmbH, Duderstadt 

HJS-Gelenk-System GmbH, München 

Arbeitsgemeinschaft Biomechanik |Research Group Biomechanics 

Prof. Dr. D. Kubein-Meesenburg, Prof. Dr. H. Nägerl 

OÄ Dr. B. Lohrmann, OÄ Dr. C. Hansen, Dr. rer. nat. Dipl.-Phys. H. Dathe, Dr. J. Planert, Dipl.- 

Phys. V. Bockermann, Dr. J. Hunze, F. Ach, Dr. D. Ihlow, cand. Phys. C. Balzer, Dipl.-Phys. S. 

Spiering, Stud. Ass. M. Cronau, Stud. Ass. H. Burfeind, AiP F. Jensch, Dr. F. Kalscheuer, AiP 

C. Lee, A D. Katerij, Dr. M. Mansour (MPI f. Biophysikal. Chemie), Dr. G. Heine, ZÄ N. Fiedler, 

ZA R. Perplies, ZÄ G. Albus, ZA C. Stühmer, ZA M. Knösel, ZÄ V. Spalek, ZÄ F. Strempel, 

cand. med. dent. U. Nitsch, cand. med. dent. S. Fricke, cand. med. dent. J. Zech 

Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights 

Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „(DE) Künstliches Gelenk“ (Anmeldedatum: 08.12.1992, 

Veröffentlichungsdatum 15.10.2000, Veröffentlichungsnummer AT0000196838E) 

Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „(DE) Künstliches Gelenk zum Ersatz der menschlichen Kniescheibe“ 

(Anmeldedatum: 16.02.1994, Veröffentlichungsdatum 15.09.1999, Veröffentlichungsnummer 

AT0000183631E) 

Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Ihlow D. „Static link chain“ (Anmeldedatum: 07.12. 2001, 

Veröffentlichungsdatum 01.07.2002, Veröffentlichungsnummer AT0200226285A) 

Kubein-Meesenburg D, Ihlow D, Nägerl H „ (DE) Zahnschleifkörper zur Behandlung eines Engstandes 

von Zähnen“ (Anmeldedatum: 13.09.1999, Veröffentlichungsdatum 19.07.2001, 

Veröffentlichungsnummer DE0019943868C2) 

Kubein-Meesenburg, D, Ihlow D, Nägerl H „Statische Gelenkkette“ (Anmeldedatum: 

18.12.00, Veröffentlichungsdatum 06.06.02, Veröffentlichungsnummer DE 0010063149C1) 

Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „(DE) Künstliches Gelenk (EN) Artificial joint (FR) Articulation 

artificielle“ (Anmeldedatum: 08.12.1992, Veröffentlichungsdatum 11.10.2000, Veröffentlichungsnummer 

EP0000734701B1) 

Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „ (DE) Künstliches Gelenk zum Ersatz der menschlichen 

Kniescheibe (EN)...“ (Anmeldedatum: 16.02.1994, Veröffentlichungsdatum 25.08.1999, 

Veröffentlichungsnummer EP0000691830B1) 

Kubein-Meesenburg D, Ihlow D, Nägerl H „Dental abrading body for treating tooth crowding“ 

(Anmeldedatum: 13.03.2002, Veröffentlichungsdatum 26.09.2002, Veröffentlichungsnummer 

US2002137009A1) 

Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „Exoprosthesis for the human knee-joint“ (Anmeldedatum: 

22.05.00, Veröffentlichungsdatum 03.09.02, Veröffentlichungsnummer US0006443994B1) 

-Meesenburg D, Nägerl H „Artificial condyle for the human hip-joint“ (Anmeldedatum: 

11.01.00, Veröffentlichungsdatum 06.11.01, Veröffentlichungsnummer US0006312471B1) 

Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „Artificial joint, in particular endoprosthesis for replacing 

natural…“ (Anmeldedatum: 17 02. 1998, Veröffentlichungsdatum 19.09.2000, Veröffentlichungsnummer 

US0005879390A) 

Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „Artificial Joint“ (Anmeldedatum: 30.08.1996, Veröffentlichungsdatum 

09.03.1999, Veröffentlichungsnummer US0005879390A) 

Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „Static link chain“ (Anmeldedatum: 07.12.2001, Veröffentlichungsdatum 

27.06.2002, Veröffentlichungsnummer WO2002050451A1) 

Kubein-Meesenburg, D, Nägerl H „(DE) Exoprothese für das menschliche Kniegelenk (EN) 

Exoprosthesis for...“ (Anmeldedatum: 17.11.1998, Veröffentlichungsdatum 22.03.2002, 

Veröffentlichungsnummer WO1999026564A1)


ABTEILUNG ZAHNÄRZTLICHE CHIRURGIE 


DEPARTMENT OF ORAL SURGERY 


Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Dr. h.c. H.G. Jacobs 


Jacobs, Hans-Georg Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Dr. h.c. hgjacobs@med.uni-goettingen.de 39-2856 

Engelke, Wilfried Prof. Dr. med. Dr. med. dent wengelke@med.uni-goettingen.de 39-8303 


Sennhenn-Kirchner, Sabine Dr. med. dent. se.ki@med.uni-goettingen.de 39-8311 


3 Endoskopische und minimalinvasive Techniken in 

der Oralchirurgie 

3 Dekontaminationswirkung verschiedener 

chemischer Agenzien auf Titanoberflächen 

3 Temperaturverläufe im periimplantären Knochen 

während und nach Laserkontamination 


3 Endoscopic and Minimally Invasive Techniques in 

Oral Surgery 

3 Decontamination of Titanium Surfaces by Various 

Chemical Agents 

3 Temperature Changes in Peri-Implant Bone During 

and After Laser Decontamination 


hgjacobs@med.uni-goettingen.de

3 494 

Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNÄRZTLICHE CHIRURGIE 

Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORAL SURGERY 

1. Endoskopische und minimalinvasive 

Techniken in der Oralchirurgie 

Endoskopische Oralchirurgie 

Ziel des Projektes ist die Anwendung endoskopischer Techniken 

in verschiedenen Bereichen der zahnärztlichen Chirurgie 

einschließlich der Implantologie, ausgehend von der Entwicklung 

der minimalinvasiven Sinusliftoperation. 

Die Anwendung der endoskopischen Operationstechnik 

wurde auf verschiedene Anwendungsbereiche ausgedehnt, so 

z.B. auf die minimalinvasive Behandlung von Mukozelen im 

Sinus maxillaris. Weiterhin sind qualitätssichernde Maßnahmen 

zur Anwendung bestimmter Augmentationsmaterialien 

im Zusammenhang der subantroskopisch laterobasalen Sinusbodenaugmentation 

sowie eine 5-Jahres-Untersuchung auf 

der Basis des Göttinger Patientenkollektivs durchgeführt worden. 

Im Hinblick auf den Nutzen der Endoskopie in der Diagnostik 

des Knochenlagers für Implantate wurde eine systematische 

Vorgehensweise bei der Evaluierung des Knochenlagers 

mit der Stützimmersionsendoskopie beschrieben. Dabei 

sind Risikofaktoren, die durch die Stützimmersionsendoskopie 

neu dokumentiert werden konnten, erstmals beschrieben 

worden. 

Schließlich wurde die Untersuchung des Mesopharynx mit 

Hilfe der flexiblen Videopharyngoskopie und Anwendung im 

Bereich der Behandlung von Schnarchen und obstruktiver 

Schlafapnoe publiziert. 

Mikrofixation und Sofortbelastung 

Das Projekt Mikrofixation und Sofortbelastung von dentalen 

Implantaten basiert auf dem bereits 1996 publizierten Konzept 

der primären Alveolarextensionsplastik mit Mikroosteosynthese. 

Hierbei wurde ein neues Konzept entwickelt (subgingivale 

Satellitenimplantate), das eine Stabilisierung von 

enossalen Implantaten mit Hilfe von Mikroosteosynthesen erlaubt. 

Darauf basierend wurde ein prospektives Forschungsprojekt 

zur Sofortbelastung dentaler Implante durch Optimierung 

ihrer Primärstabilität mit kortikaler Mikrofixation im April 2001 

durch die Ethik-Kommission der Universität genehmigt. Die 

Studie umfasst die Versorgung von Patienten mit zahnlosen 

Unterkiefern über 2 interforaminale Implantate im Eckzahnbereich 

und Stabilisierung über Satellitenimplantate mit Sofortbelastung 

über Kugelanker. Methodische Aspekte sowie 

in-vitro-Untersuchungen wurden bereits publiziert. Die Studie 

ist prospektiv für 5 Jahre angelegt. 

1. Endoscopic and Minimally Invasive 

Techniques in Oral Surgery 

Endoscopic oral surgery 

The objective of the project is the application of endoscopic 

techniques in various areas of dental surgery, including implantology, 

based on the development of the minimally invasive 

sinus lift operation. 

The use of endoscopic surgical technique has been extended 

to other applications, for example the minimally invasive 

treatment of mucoceles in the maxillary sinus. In addition, 

quality control measures were carried out with regard 

to the use of certain augmentation materials for subantroscopic 

laterobasal sinus floor augmentation, together with a 

five-year audit of the patients treated in Göttingen. 

Regarding the use of endoscopy to evaluate the bone bed 

for implants, we describe a systematic procedure using support 

immersion endoscopy. Using this technique we were also 

able to identify and document new risk factors for the first time. 

Finally, our study of the mesopharynx with the aid of flexible 

video pharyngoscopy and its application in the treatment 

of snoring and obstructive sleep apnea has been published. 

Microfixation und immediate loading 

The project “Microfixation and immediate loading” of dental 

implants is based on the concept of primary alveolar extension 

plastic with microosteosynthesis published in 1996. A new approach 

was developed for this - subgingival satellite implants, 

which permit stabilization of enossal oral dental implants using 

microosteosynthesis. 

Based on this background, a prospective research project 

focusing on immediate loading of dental implants and the 

optimising of their primary stability via cortical microfixation 

was approved by the University of Göttingen’s Ethics Committee 

in April 2001. The study involves the treatment of patients 

with edentate mandibles by implanting interforaminal 

implants in the region of the canines and stabilizing these 

through satellite implants with ball-anchorage immediate 

loading. Methodological aspects as well as in vitro studies 

have already been published. This study is planned for 5 years. 


Prof. Dr. Dr. Wilfried Engelke 


Prof. Dr. Oscar A. Decco, Eva Peron 411-CC:21, Diamante, Nationaluniversität de Entre Rios, 

Argentinien 


Entwicklung von Endoskopischen Techniken: 

Fa. Karl Storz, Tuttlingen 


Fa. Bego Semados, Bremen 

Fa. Friadent, Mannheim 


Engelke W (2000) Subantroscopical, Laterobasal Sinus Floor Augmentation (SALSA). ENDO 

WORLD DENT, 3-E: 1-12. 

Sennhenn-Kirchner S, Engelke W, Jacobs HG (2000) Minimalinvasive Behandlung von Mukozelen 

im Sinus maxillaris. Laserchirurgische Therapie vor Sinuslift-Operationen. LASER 

JOURNAL, 1: 7-8. 

Engelke W, Jacobs HG (2000) Cortical support for Immrdiate Loading of Dental Implants. 

INT MAG ORAL IMPLANTOL, 1: 16-22. 

Engelke W (2001) Die Stützimmersionsendoskopie - ein neues Instrument zur Diagnostik 

des Implantatlagers. ENDO WORLD DENT, 4: 1-3. 

Engelke W (2001) Sofortbelastung einzeln stehender Implantate mit subgingivalen Satellitenimplantaten. 

IMPLANTOLOGIE JOURNAL, 5: 42-8.

Engelke W, Kühn A (2001) Knochenzylinder atraumatisch entnehmen. Untersuchungen über 

die Temperaturentwicklung der Peripherie und im Kern von Knochentransplantaten bei der 

Verwendung ausgewählter Trepanfräsen. IMPLANTOLOGIE JOURNAL, 3: 8-16. 

Engelke W, Stahr S, Schwarzwäller W (2002) Enhancement of Primary Stability of Dental 

Implants Using Cortical Satellite Implants. IMPLANT DENTISTRY, 11: 52-7. 

Engelke W, Hoch G (2002) Neue Einsichten ins Knochenlager. Die systematische endoskopische 

Untersuchung des Implantatlagers. IMPLANTOLOGIE JOURNAL, 6: 34-6. 

Engelke W (2002) Die Untersuchung von Implantatkavitäten mit der Stützimmersionsendoskopie. 

Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL 18: 36-40. 

Engelke W, Schwarzwaller W, Behnsen A, Jacobs HG (2003) Subantroscopic laterobasal sinus 

floor augmentation (SALSA): an up-to-5-year clinical study. INT J ORAL MAX IMPL, 18(1): 135-43. 

2. Dekontaminationswirkung verschiedener 

chemischer Agenzien auf Titanoberflächen 

Die Behandlung der Implantatoberflächen mit Laserlicht gehört 

zu den neuen Methoden der Periimplantitistherapie. Hierbei 

werden photothermische Effekte erzielt, wodurch dem 

Laserlicht bakterienreduzierende bis hin zu sterilisierende 

Effekte zugeschrieben werden. 

Der in der vorliegenden Studie eingesetzte Dioden-Halbleiterlaser 

Ora 01 I.S.T. (Oralia, Konstanz), ein Gallium-Aluminium-Arsenid-Injektionslaser, 

emittiert im nahen Infrarot und 

istzudem mit einem speziell zur Dekontamination von Zahnund 

Implantatoberflächen programmierten Lasermodus ausgestattet. 

Eine Wellenlänge von 810 nm wird besonders gut an 

dunklen Oberflächen absorbiert. Eindringtiefe, horizontale 

und vertikale thermische Reaktionen bei Einhalten der vom 

Hersteller vorgesehenen Parameter im Dekontaminationsprogramm 

(1 Watt Leistung bei 20 Sekunden Applikationsdauer) 

ist im Vergleich mit CO2- und Nd:YAG-Lasern gering. 

Für die Hauptversuche wurden Prüfkörper hergestellt, in deren 

Gewinde ITI-Plasmaflame-beschichtete Implantate (Straumann) 

zentriert eingeschraubt werden konnten. Die Prüfkörper 

dienten zur Simulation periimplantärer Knochendefekte 

mit vestibulärem Fenster. 

Zur Versuchsdurchführung wurden die Titanplättchen und 

die in den Prüfkörpern inserierten Implantate mit den Testkeimen 

Staphylococcus aureus, Streptococcus sanguis, Streptococcus 

mutans, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Prevotella 

intermedia, Bacillus subtilis kontaminiert. Um diese applizieren 

zu können, wurden Keimsuspensionen in NaCl bzw. 

1 ml künstlichen Speichel gegeben. 

Die Testkeime reagierten unterschiedlich sensibel auf die 

verschiedenen Substanzen. Die insgesamt stärkste Sensibilität 

zeigte Prevotella intermedia. Dieses Bakterium lässt sich 

mit allen Substanzen auf den Titanplättchen bereits nach 

15 Sekunden vollständig abtöten und weist auch auf den Implantaten 

nach 15 Sekunden eine Reduktionsrate zwischen 

98,53 % und 99,99 % auf. Am wenigsten sensibel erwiesen 

sich Bacillus subtilis Sporen, die auch nach 5 Minuten noch 

in größerer Anzahl vorhanden waren. Alle Substanzen bewirkten 

eine deutliche Keimreduktion. Diese lag in den Prüfkörperversuchen 

bei allen Testkeimen, mit Ausnahme der Bacillus 

subtilis Sporen, bereits nach kurzer Substanzeinwirkung 

bei 90 % und erreichte häufig 100 %. Die 100%ige Keimabtötung 

wurde auf den Titanplättchen mit allen Mitteln nach 

unterschiedlich langer Wirkzeit erreicht. Eine Ausnahme bildeten 

auch hier lediglich Bacillus subtilis Sporen. 


2. Decontamination of Titanium Surfaces 

by Various Chemical Agents 

Laser treatment of implant surfaces is one of the new approaches 

to treating peri-implant inflammation. It induces photothermal 

effects, whereby the effects attributed to the laser 

beam are from reducing the bacterial load to sterilization. 

The diode laser used in this study (Ora-Laser 01 I. S. T. 

Oralia, Konstanz), is a gallium-aluminium-aresenide injection 

laser which emits in the near infrared and is equipped with a 

specially programmed mode for decontaminating tooth and 

implant surfaces. The wavelength of 810 nm is strongly absorbed 

by dark surfaces. Penetration depth, and horizontal 

and vertical thermal reactions are low compared with CO2 and 

Nd:YAG lasers, provided the users adheres to the parameters 

recommended by the manufacturer for the decontamination 

program (1 watt for 20 seconds). 

For the main experiments, test bodies were produced with 

threads into which ITI plasma-sprayed implants (Straumann) 

could be screwed. The test bodies served to simulate peri-implant 

bone defects with a vestibular window. 

In the experiment, titanium platelets and the implants inserted 

into the test bodies were contaminated with the test 

bacteria Staphylococcus aureus, Streptococcus sanguis, Streptococcus 

mutans, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Prevotella 

intermedia, and Bacillus subtilis. The bacterial suspensions 

were added to normal saline or to one milliliter artificial 

saliva for application. 

The test bacteria reacted with different degrees of sensitivity 

to the various substances. Prevotella intermedia exhibited 

the greatest overall sensitivity. This bacterium was killed 

completely by all substances on the titanium platelet in just 

15 seconds, and on the implant there was also a reduction 

of bacterial load between 98.53 % and 99.99 %. bacterium 

Bacillus subtilis spores proved to be the least sensitive, and 

they were still present in large numbers even after 5 minutes. 

All substances caused a definite reduction of bacterial load. 

In the test body experiments, this was around 90% for all test 

bacteria (except for Bacillus subtilis spores) after a short exposure 

to the chemical substances, and up to 100% in some 

cases. All agents produced complete eradication of bacteria 

on the titanium platelets after varying lengths of application 

time. Again, the only exception were the Bacillus subtilis 

spores. 


Dr. Sabine Sennhenn-Kirchner 


Fa. Straumann, Waldenström/Schweiz bzw. Freiburg/Deutschland 



Sennhenn-Kirchner S, Aufenanger J, Jacobs HG (2002) Effektivität der Dekontaminationswirkung 

von Diodenlicht auf rauhen Implantatoberflächen. Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL, 18 (1): 

23-8. 

495 7

3 496 

Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNÄRZTLICHE CHIRURGIE 

Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORAL SURGERY 

3. Temperaturverläufe im periimplantären Knochen 

während und nach Laserkontamination 

An Probekörpern aus Rinderknochen wurden definierte periimplantäre 

Defekte an Implantaten definierter Länge und definierten 

Durchmessers präformiert. Mit Hilfe einer eigens für 

diese in-vitro-Studie entwickelten Hardware-Software-Kombination 

erfolgte die Ableitung der Temperaturen während der 

Oberflächendekontamination der Implantate an 10 unterschiedlichen 

intraossären Stellen im Probekörper. 

Die Laserbehandlung der Implantatoberflächen erfolgte mit 

dem I-Programm des Ora-Lasers I.S.T., welcher auch an Patienten 

eingesetzt wird. 

Das I-Programm wird nach den Ergebnissen der vorhergehenden 

Arbeit modifiziert angewendet und somit die in der 

o.g. Arbeit aufgeworfene Fragestellung nach Definition und Tolerierbarkeit 

der durch Verlängerung der Bestrahlungsdauer 

entstehenden Temperaturen im periimplantären Knochen bearbeitet. 

3. Temperature Changes in Peri-Implant Bone 

During and After Laser Decontamination 

In test bodies from bovine bones, defined defects were induced 

around implants of defined length and diameter. Using 

a hardware-software combination specially developed for 

this in vitro study, we recorded the temperatures at ten different 

locations in the test bodies during surface decontamination 

of the implants. 

The implant surface was laser treated with the I-Program 

of the Ora Laser I.S.T., which we also use on our patients. 

The I-Program was used in a manner modified according 

to the results of previous work, to answer the questions regarding 

the temperatures in peri-implant bone resulting from 

the increased duration of the laser application and how they 

are tolerated. 


Dr. Sabine Sennhenn-Kirchner 


Fa. Straumann, Waldenström/Schweiz bzw. Freiburg/Deutschland 





Hartog A, Dr. med. dent., Beitrag zur Dynamik des velopharyngealen Sphinkters bei LKG- 

Patienten während der Artikulation auf der Basis digitalisierter videoendoskopischer Befunde. 


Nülsen M, Dr. med. dent., Radiologische Querschnittuntersuchung zur vertikalen Implantatlagerdimension 

(VILD) von Oberkiefer und Unterkiefer. Dissertation Universität Göttingen 


Chun Y, Dr. med. dent., Die Artikulationsmotorik von Zungenspitze und Unterkiefer bei Dysarthrophonie. 


Klotz S, Dr. med. dent., Entwicklung und erste Anwendung eines intraoralen Elektromyostimulationssystems 

zur Therapie des obstruktiven Schlafapnoesyndroms. Dissertation Universität 


Otto A, Dr. med. dent., Dichtigkeitsvergleich zwischen prä- und intraoperativer Wurzelfüllung 

in Verbindung mit der Wurzelspitzenresektion - Eine In-vitro-Studie -. Dissertation Universität 


Ciellas R, Dr. med. dent., Röntgenbildbetrachtungsgeräte und Röntgenbildbetrachtungsbedingungen 

in zahnärztlichen Praxen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Emde M, Dr. med. dent., Eine Modifzierung der transversalen Panoramaschichtaufnahmetechnik 

zur erweiterten radiologischen Beurteilung der Unterkieferweisheitszahnregion. Dissertation 


Kühn A, Dr. med. dent., In-vitro-Untersuchungen über die Temperaturentwicklung in der 

Peripherie und im Kern von Knochentransplantaten bei der Verwendung ausgewählter Trepanfräsen. 


Mehl F, Dr. med. dent., Sensorgestützte Orofaziale Funktionsdiagnostik (SOFD) - Entwicklung 

und Erprobung eines neuen Verfahrens. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Petersen O, Dr. med. dent., Normative Untersuchungen zur Artikulationsbewegung der Zunge 

bei der Bildung ausgewählter Lautsequenzen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Aufenanger J, Dr. med. dent., Dekontaminationswirkung von Diodenlaserlicht auf rauhe Titanoberflächen 

in vitro - Eine mikrobiologische Studie. Dissertation Universität Göttingen 




Bruns T, Dr. rer. nat., Dynamische, dreidimensionale Modellierung aktiver, muskulärer Weichgewebsstrukturen 

mit der Finite-Elemente-Methode. Dissertation Universität Göttingen 




Prof. Dr. med. Dr. med. Dent. Dr. h.c. (UNFV) H.G. Jacobs 

DGI, DGZMK, ICOI 

Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Wilfried Engelke 

DGPP, DGZMK, DGI, DGZI, ICOI, AO (USA)

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 

ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE I 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 

DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY I 


Prof. Dr. med. Dr. h.c. Dietrich Kettler 

Schwerpunktprofessur Algesiologie | Special Professorship Algesiology 

Prof. Dr. med. Jan Hildebrandt 


Kettler, Dietrich Prof. Dr. med. Dr. h.c. dkettle@gwdg.de 39-6050/6051 

Crozier, Thomas Allen Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. tcrozie@gwdg.de 39-8824 

Kietzmann, Daniela PD Dr. med. danielakietzmann@yahoo.com 39-8824 

Klockgether-Radke, Adelbert PD Dr. med. – 39-8824 

Mohr, Michael (z.Zt. beurlaubt) Prof. Dr. med. m.mohr@bremen-diako.de 0421/61021001 

Saur, Petra Prof. Dr. med. psaur@gwdg.de 39-6052 

Hildebrandt, Jan Prof. Dr. med. jhildebr@med.uni-goettingen.de 39-6120 

Pfingsten, Michael PD Dr. rer. biol. hum. Dipl.-Psych. michael.pfingsten@med.uni-goettingen.de 39-8711 


Beck, Dietmar Dr. med. dbeck@gwdg.de 39-9528 

Ensink, Franz Bernhard Maria Dr. med. fensink@gwdg.de 39-4519 

Günther, Ulf Dr. med. guenther@ukps.gwdg.de 39-8824 

Hanekop, Gerd Gunnar Dr. med. ghaneko@gwdg.de 39-8824 

Roessler, Markus Dr. med. mroessl1@gwdg.de 39-8824 

Strube, Joachim Dr. med. pain@med.uni-goettingen.de 39-6100 

Heise, Daniel Dr. med. dheise1@gwdg.de 39-8824 

Bahr, Jan Dr. rer. biol. hum. Dipl.-Soz. jbahr@gwdg.de 39-8825 

Schmid, Oliver Dr. med. o.schmid@t-online.de 39-8824 


3 Pharmakologische Aspekte der Wirkungen von 

Anaesthetika und Adjuvantien 

3 Notfall- und Rettungsmedizin 

3 Evaluation des Magnesiumstatus und der 

Spurenelemente 

3 Palliativmedizin 

3 Einfluss von Anaesthetika und Muskelrelaxantien 

auf die Vasomotorik isolierter Koronararterien- 

Segmente 

Schwerpunktprofessur Algesiologie 

3 Teilnahme am Deutschen Forschungs-Verbund 

Rückenschmerz (BMBF) mit zwei voneinander 

unabhängigen Projekten 

3 Qualitätssicherung in der Schmerztherapie: Entwicklung 

standardisierter Erhebungsinstrumente, 

Dokumentation und Leitlinien-gestütztes Vorgehen 


3 Pharmacological Aspects of Anaesthesia 

3 Emergency Medicine 

3 Evaluation of Magnesium and Trace Elements 

3 Palliative Care 

3 Effect of Anaesthetics and Neuromuscular 

Blockers on Vasomotion of Isolated Coronary 

Artery Segments 

Special Professorship Algesiology 

3 Participation in the German Back Pain Research 

Network with two Independent Projects 

3 Quality Management in Pain Therapy: 

Development of a Standardised Pain 

Questionnaire, Documentation and Guidelines 


dkettle@gwdg.de www.zari.de

3 498 

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE I 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY I 

Einleitung 

Der Schwerpunkt des Zentrums Anaesthesiologie, Rettungsund 

Intensivmedizin liegt im Bereich der klinischen Forschung. 

Aufgrund der abteilungsübergreifenden Zuordnung von Mitarbeiterinnen 

und Mitarbeitern innerhalb des Zentrums bestehen 

vielfältige Kooperations- und Koordinationsbeziehungen 

zwischen den einzelnen Abteilungen. Dieses ermöglicht 

eine Erweiterung des jeweiligen Leistungsspektrums und eine 

höhere Flexibilität im Einsatz von Ressourcen. Eine zentrumsallgemeine, 

abteilungsübergreifende Rolle in Beratung, Koordination 

und Anregung der klinischen Forschung spielt dabei 

die klinisch-theoretische Abteilung „Anaesthesiologische 

Forschung“. 

Preface 

Research work in the four departments of the Centre for Anaesthesiology, 

Emergency and Intensive Care Medicine focuses 

primarily on clinical investigations. The departments co-ordinate 

their research, and co-operation is close between them, 

as staff are not assigned to individual departments. This permits 

each department to expand its capacity and allows a high 

degree of flexibility in the use of resources. The department 

“Anaesthesiological Research”, a clinical-theoretical department, 

has a super-ordinate role in initiating, advising and coordinating 

the clinical research. 

1. Pharmakologische Aspekte der Wirkungen 

von Anaesthetika und Adjuvantien 

Methoden und Pharmaka für die Optimierung der Anaesthesie, 

insbesondere der total intravenösen Anaesthesie, sind 

Gegenstand dieses Projektkomplexes. Ein Ansatz beschäftigt 

sich mit Pharmakologie und Klinik neuerer Pharmaka. 

In einer pharmakokinetisch/pharmakodynamischen Untersuchung 

soll ein Algorithmus entwickelt werden, der die angepasste 

und kostensparende Anwendung von Propofol ohne 

Neuromonitoring, aber trotzdem ohne intraoperative Awareness 

ermöglicht. Hierzu werden definierte klinische Endpunkte 

mit EEG- und pharmakokinetischen Daten aus der computergesteuerten 

Propofolapplikation korreliert. In einer weiteren 

Untersuchung wurde die Wirkung neuerer Muskelrelaxantien 

auf Zwerchfell und Skelettmuskulatur untersucht. 

Untersuchungen zum Einfluss der Anaesthesie auf Stressmediatoren, 

insbesondere der Hitzeschockproteine (hsp), sind 

ein weiterer Teil des Komplexes. Es wird untersucht, ob das 

Operationstrauma die Expression von induzierbaren hsp stimuliert, 

und falls ja, wie die Induktionskinetik ist, ob die Induktion 

auf der Transkriptions- oder Posttranskriptionsebene 

stattfindet und ob Opioide sie beeinflussen. 

Darüber hinaus wird der Einfluss von Antiemetika und anderen 

Faktoren auf die postoperative Übelkeit und das Erbrechen 

(PONV) untersucht. 

Das respiratorische Netzwerk ist ein spontanaktives Netzwerk 

im Bereich des Hirnstamms, das periodische Entladungsaktivitäten 

für inspiratorische, post-inspiratorische und 

exspiratorische Atembewegungen produziert. Bei der Rhythmogenese 

dieser rhythmischen Aktivitäten scheinen inhibitorische 

Interaktionen zwischen den Neuronen eine essentielle 

Rolle zu spielen. Im Vordergrund stehen spät- und postinspiratorische 

glycinerge Hemmprozesse, die den Wechsel der Aktivität 

von der inspiratorischen zur postinspiratorischen Phase 

regeln. 

In einem gemeinsamen Projekt mit der Abteilung Neuround 

Sinnesphysiologie wurde die funktionelle Bedeutung serotonerger 

Neurone in diesen synaptischen Hemmungen 

untersucht. 

Weiterhin wurde experimentell untersucht, inwieweit diese 

verschiedenen spezifischen Serotonin-Rezeptor-Subtypen geeignet 

sind, respiratorische Störungen pharmakologisch zu 

stabilisieren. Insbesondere die durch Opioide hervorgerufene 

Atemdepression spielte bei diesen Untersuchungen eine zentrale 

Rolle. An juvenilen Ratten wurden außerdem die Auswirkungen 

einzelner Serotonin-Rezeptor-Subtyp-Agonisten auf 

das nozizeptive System überprüft. 

1. Pharmacological Aspects of Anaesthesia 

Methods and drugs for optimising the management of anesthesia, 

in particular, total intravenous anesthesia, are the subject 

of this project. One issue is the pharmacology and clinical 

effects of newer drugs. 

Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies are under way 

to develop algorithms which will allow the rational and costsaving 

application of propofol without cerebral monitoring, 

while still preventing intraoperative awareness. To this end, 

defined clinical end-points are correlated with EEG and pharmacokinetic 

data obtained from the computer-controlled infusion 

of the drug. This forms part of a study on the cost effectiveness 

of intravenous anesthesia. A further study defined 

the differential effects of newer neuromuscular blocking 

agents on the diaphragm and skeletal muscles. 

Studies on the effect of anesthesia on stress mediators, 

particularly the heat shock proteins (hsp) are a further part 

of the complex. We are studying whether surgical trauma stimulates 

the expression of inducible hsp, and if so, what the induction 

kinetics are, whether the induction takes place at the 

transcriptional or posttranscriptional level and whether opioids 

interfere with induction. 

An important aspect is the prevention of postoperative nausea 

and vomiting. 

The respiratory network is a spontaneous neuronal network 

in the lower brainstem of mammals, which produces periodic 

discharge activities for inspiratory, post-inspiratory and 

exspiratory breathing movements. The mutual synaptic inhibition 

of involved neurons seems to play an essential role in 

the rhythmogenesis. The respiratory cycle is predominantly determined 

by glycinergic inhibitory processes which regulate 

the switch from the inspiratory to post-inspiratory phase.

In a joint project with the Department of Neuro- and Sensory 

Physiology, the functional relevance of serotonergic processes 

within these synaptic inhibitions has been investigated. 

Another aim of our research is to assess which serotonin receptor 

subtypes appear to be suitable for pharmacological 

treatment of different respiratory disturbances in humans. So 

far, our interest has been particulary focused on opioid respiratory 

depression, studied in juvenile Sprague Dawley rats. 

Our model allows for simultaneous studies on spontaneous 

respiratory drive and spinal nociceptive reflexes. 


Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Thomas Allen Crozier 

Dr. med. Ulf Günther 

PD Dr. med. Daniela Kietzmann 

PD Dr. med. Adelbert Klockgether-Radke 

Prof. Dr. med. Petra Saur 


Prof. Dr. med. D.W. Richter, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Laskawi, Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Mühlendyck, Abteilung Strabologie und Neuroophtalmologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Emons, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe, Universität Göttingen 

Prof. Dr. E. Günther und Dr. R. Dressel, Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen 

Prof. Dr. H. Becker und Dr. T. Neufang, Abteilung Allgemeinchirurgie, Universität Göttingen 


GlaxoSmithKline und Organon Teknika, Hamburg 

B. Braun Stiftung, Melsungen 

Firma Datex, Duisburg 

2. Notfall- und Rettungsmedizin 

Mit dem Projekt „RufAn“ (Reanimation unter fernmündlicher 

Anleitung) wird ein System implementiert, durch das Hilfesuchende 

nach einem Notruf vom Personal der Rettungsleitstelle 

telefonisch Anleitungen zur kardiopulmonalen Reanimation 

erhalten („Telefon-HLW“). 

Ziele der Studie sind eine Verkürzung des therapiefreien 

Intervalls bei einem außerklinischen Atem-/Kreislaufstillstand 

bis zum Eintreffen des Rettungsdienstes, eine Überprüfung, 

ob mit telefonischer Anleitung von Hilfesuchenden zur Herz- 

Lungen-Wiederbelebung durch Disponenten der Rettungsleitstelle 

die Anzahl der Ersthelfer-Reanimationen erhöht werden 

kann und ob auf eine künstliche Beatmung (Mund-zu-Mundoder 

Mund-zu-Nase) bei der Wiederbelebung durch Ersthelfer 

verzichtet werden kann, bis der Rettungsdienst eintrifft. 

Weiterhin werden Studien zu ACE-Hemmern in der Vormedikation 

auf den Reanimationserfolg, zur Thrombolyse unter 

Reanimation bei beobachtetem Kreislaufstillstand, zum präklinischen 

Atemwegsmanagement durch Notärzte, zur Dokumentation 

und Analyse von Daten außerklinischer Reanimationsversuche 

nach dem Utstein-Style und zu prognostischen 

Prädiktoren der aktuellen anoxischen Hirnschädigung durchgeführt. 

In einem weiteren Projekt wurde der Reanimationserfolg bei 

Bewohnern von Senioreneinrichtungen, die einen Kreislauf- 


stillstand erlitten, analysiert. Die Ergebnisse erlaubten die 

Schlussfolgerung, dass bei einem hohen Prozentsatz der Einsätze 

in Senioreneinrichtung primär nur noch der Sterbeprozess 

oder der Tod festgestellt werden konnte. Wenn Wiederbelebungsversuche 

begonnen wurden, so war der Erfolg angesichts 

des niedrigen Anteils und der schlechten neurologischen 

Verfassung der aus der Klinik entlassenen Patienten äußerst 

gering. 

Eine weitere Untersuchung analysierte Faktoren, welche 

grundsätzlich die notärztliche Entscheidung, im Einzelfall auf 

einen Wiederbelebungsversuch zu verzichten oder die Bemühungen 

einzustellen, beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen, 

dass die notärztliche Entscheidung, keinen Wiederbelebungsversuch 

durchzuführen oder diesen bei Erfolglosigkeit 

zu beenden, in der Regel auf eindeutigen Kriterien beruht, 

wie sichere Todeszeichen, tödliche Verletzungen oder ein therapeutisch 

nicht mehr beeinflussbarer Herztod. In Einzelfällen 

weichen Notärzte von dieser Regel ab und ihre Entscheidung 

basiert auf anderen, eher individuell zu bewertenden Kriterien 

(Alter, Vorerkrankungen, Angaben von Angehörigen). 

Eine aktuelle Untersuchung analysiert den Stellenwert von 

Patientenverfügungen in der präklinischen Notfallmedizin. 

Gleichzeitig wird eine Gruppe von Bewohnern von Senioreneinrichtungen, 

die eine Patientenverfügung verfasst hatten, zu 

den Zielen und der Umsetzung solcher Verfügungen bei einem 

akut vital bedrohlichen Notfall befragt. 

Darüber hinaus wurde eine Bestandsaufnahme der Sterbehilfeproblematik 

in Europa erstellt, einschließlich der gesetzlichen 

Grundlagen und Rechtsprechung. 

2. Emergency Medicine 

In the project “RufAn” (“Telephone CPR”), a system was implemented 

to enable those seeking help to receive telephone 

CPR instructions from personnel of emergency dispatch centres. 

The effectiveness of bystander telephone CPR and of the 

necessity of artificial ventilation by bystanders until arrival of 

the EMS team were investigated, both related to outcome. The 

aim of the study is to shorten the interval without therapy in 

out-of-hospital cardiac arrests until arrival of the EMS and to 

examine whether the rate of bystander initiated CPR attempts 

may be increased by telephone CPR instruction and whether 

artificial ventilation (mouth-to-mouth or mouth-to-nose) during 

bystander CPR may be omitted until arrival of the EMS. 

Furthermore, studies in emergency medicine with regard 

to the following aspects were conducted: influence of chronic 

ACE-inhibitor medication on the success of resuscitation; 

thrombolysis under cardiopulmonary resuscitation of patients 

with witnessed collapse; preclinical airway management by 

emergency physicians; documentation and analysis of out-ofhospital 

resuscitation attempts according to the Utstein style 

and to prognostic predictors of existent anoxic brain damage. 

One project analysed the success of resuscitation in cases 

where residents of old people’s homes suffered cardiac arrest. 

The results showed that in the large majority of cases, the 

patients were either declared dead or were dying when the 

499 7

3 500 



emergency physician arrived. In the few cases in which resuscitation 

was commenced, the success rate was extremely 

low and the neurological outcome of the patients upon discharge 

from the hospital was very poor. 

A further study analysed the basic factors influencing the 

emergency physician’s decision whether to start resuscitation 

or not, and when to terminate the efforts. The results show 

that, as a rule, the decision not to resuscitate or to terminate 

resuscitation was based on unequivocal criteria, such as positive 

signs of death, lethal injuries, or cardiac arrest refractory 

to therapy. In individual cases, emergency physicians depart 

from this rule based their decision on other, more individualised 

criteria, such as age, concomitant disease or information 

from next of kin. A current project analyses the significance 

of living wills in pre-hospital emergency care. Residents 

of old people’s homes who had drawn up a living will are 

interviewed with regard to the intention and the implementation 

of such wills in acute, life-threatening emergencies. In 

addition, a survey of European attitudes to medically assisted 

suicide, including legal principles and legal practice, was 

conducted. 


Dr. med. Markus Roessler 

Dr. med. Daniel Heise 

Dr. rer. biol. hum. Dipl.-Soz. Jan Bahr 

Dr. med. Oliver Schmid 


Dr. med. Dr. rer. nat. B. Dirks, Klinik für Anaesthesiologie, Sektion Notfallmedizin, Universität 

Ulm 

Dr. med. K. Wilhelm, Rettungsdienst Dachauer Land 

Dr. med. F. Kirstein, Rettungsdienst der Stadt Braunschweig 


Deutsche Herzstiftung, 2001-2003 

Laerdal Foundation for Acute Medicine, 2001-2003 


Bahr J, Panzer W, Rode H, Schmid O, Heise D, Hein S, Schäfer N, Kettler D, Klingler H. (2001) 

Projekt RUFAN: Reanimation unter fernmündlicher Anleitung. RETTUNGSDIENST, 24: 

346-348. 

3. Evaluation des Magnesiumstatus 

und der Spurenelemente 

Einen Forschungsschwerpunkt stellt die Evaluation des Magnesiumstatus 

dar. Durch den Vergleich der Magnesiumbestimmung 

anhand eines Laborgerätes EASY-ST mit der Standardmethode 

der Atomabsorptionsspektroskopie stellte sich 

die Methylthymolblau-Spektrophotometrie als unzureichend 

genaue Messmethode heraus. Daraus entstand die Notwendigkeit 

zur Weiterentwicklung des EASY-ST-Messgerätes. Es 

werden weiterhin Untersuchungen zum Magnesiummangel 

und dessen Zusammenhang zu anderen Elektrolyten an Ausdauersportlern 

und Patienten der anaesthesiologischen Intensivstation 

durchgeführt. Hierbei wird ein oraler Magnesiumbelastungstest 

auf seine Validität geprüft. Aus den Ergeb- 

nissen können Empfehlungen zur Substitution von Magnesium 

und anderen Elektrolyten abgeleitet werden. Weiterhin wird an 

Patienten mit Spinalanaesthesie an Hand von Magnesiummessungen 

im Liquor, den Erythrozyten und des Plasmas der 

Zusammenhang der Magnesiumkonzentration mit dem postspinalen 

Kopfschmerz geprüft. Damit wird einer Fragestellung 

nachgegangen, die seit langer Zeit bisher unbeantwortet blieb, 

obwohl pathophysiologische Parallelen zum Migränekopfschmerz 

nahe liegen. 

Ein Anschlussprojekt stellt die Überprüfung des Zusammenhangs 

zwischen der Konzentration von Magnesium, 

Kupfer, Chrom, Selen und Mangan in den Kompartimenten 

Plasma, Erythrozyten, Vollblut, Urin und Liquor einerseits und 

der Dehnfähigkeit von Muskelgruppen andererseits dar. Für 

diese Untersuchung wurden valide und reliable Verfahren zur 

Messung der lumbalen und muskulären „range of motion“ entwickelt, 

die erstmals eine Korrelation dieser Aspekte möglich 

machen. 

3. Evaluation of Magnesium and Trace Elements 

One main research topic deals with the evaluation of serum 

magnesium. A comparison of serum magnesium measurements 

using a laboratory devise (EASY-ST ® ) with those of standard 

atomic absorption spectroscopy showed that the methylthymol 

blue spectrophotometric method was not sufficiently 

accurate. This led to an improvement of the EASY-ST ® device. 

This was followed by studies on magnesium deficiency and its 

relationship with other electrolytes in endurance athletes and 

intensive care patients. In this context, the validity of an oral 

magnesium tolerance test was studied and recommendations 

for substituting magnesium and other electrolytes were derived 

from the results. 

Magnesium concentrations were measured in the spinal fluid 

of patients undergoing spinal anaesthesia and a connection 

with post spinal puncture headache was sought. A follow-up 

project studied the relationship between the concentrations 

of magnesium, copper, chromium, selenium and manganese 

in plasma, erythrocytes, whole blood, urine and spinal fluid 

and the elasticity of muscle groups. Valid and reliable methods 

were developed for measuring the lumbar and muscular 

range of motion, which allowed a correlation of these aspects 

for the first time. 




Dr. Paul Dieter Niedmann, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 


Verla-Pharm, Tutzing 


Saur P (2001) Evaluation und Bedeutung des Magnesiumstatus. Shaker Verlag, Aachen. 

Saur P, Joneleit M, Tölke H, Pudel V, Niedmann PD, Kettler D (2002) Evaluation des Magnesiumstatus 

bei Ausdauersportlern. DTSCH Z SPORTMED, 3: 72-8.

4. Palliativmedizin 

Angaben über Akzeptanz und Bedarf palliativmedizinischer 

Versorgungsformen orientierten sich in Deutschland bisher 

eher an Schätzungen als an repräsentativ erhobenem Zahlenmaterial. 

Ziel einer Untersuchung ist die Ermittlung des 

Kooperationsverhaltens von Ärzten mit Palliativstationen sowie 

eine orientierende Abschätzung des speziellen stationären 

Versorgungsbedarfs von Tumorpatienten. Darüber hinaus 

wird die Lebensqualität von sterbenden Tumorpatienten und 

ihren versorgenden Angehörigen auf Palliativstationen im Vergleich 

zur ambulanten und stationären medizinischen Regelversorgung 

untersucht. 

Zielgruppen der Aktivitäten des Projektes SUPPORT waren 

neben den betroffenen Patienten selbst und ihren Angehörigen 

alle in die medizinische, pflegerische und psychosoziale 

Versorgung involvierten Berufsgruppen, Dienste und Organisationen. 

SUPPORT verfolgte neben der übergeordneten Maxime 

einer verbesserten Lebensqualität für Palliativpatienten 

als strategische Interventionen die Umsetzung von Qualitätszirkelarbeit 

und die Etablierung eines mobilen Palliative-Care- 

Teams. Die Teammitglieder standen auf Anforderung durch terminal 

kranke Patienten, deren Angehörige, sowie durch ihre 

behandelnden Ärzte und betreuenden Pflegedienste koordinierend, 

beratend und bei Bedarf auch praktisch unterstützend 

zur Verfügung. Durch dieses Angebot wurde palliativmedizinisches 

Expertenwissen auch „in der Fläche” für die ambulante 

Patientenversorgung verfügbar, wobei die Betreuung 

der betroffenen Patienten in deren häuslichem Umfeld stets 

in Kooperation mit den Hausärzten und ambulanten Pflegediensten 

erfolgte. 

Zusätzlich zur praktischen Arbeit erfolgte im Rahmen des 

Projektes eine intensive Qualitätssicherung. 

4. Palliative Care 

References to the acceptance and requirement of palliative 

care treatment in Germany are to date based rather on estimates 

than on representative figures. The aim of the study is 

to establish the pattern of cooperation with palliative care 

wards, as well as to estimate the future requirement of in-patient 

and out-patient palliative care. Additionally, the quality 

of life of dying cancer patients and their relatives/carers are 

compared between a specialist palliative care unit and the regular 

medical system. 

In order to approach this widespread problem in a defined 

study region, a task force of the Department of Anaesthesiology, 

Emergency and Intensive Care medicine (ZARI) initiated 

the SUPPORT project in 1995 with the financial support of the 

Lower Saxony Medical Association which ran until mid-2002. 

In addition to patients and families, the SUPPORT project targeted 

all professional groups, services and organisations involved 

in medical, nursing and psychosocial care. SUPPORT 

pursued both the super-ordinate maxim of improving quality 

of life for palliative care patients and the implementation of 

quality circles and the establishment of a mobile palliative care 

team, as a strategically intervention. 


Team members were available for coordination, advice and, 

if necessary, for practical support upon request from the terminally 

ill patients, their families or their physicians and nursing 

services. This offer made expert knowledge in palliative 

medicine available to ambulatory patient care on a wide basis. 

The actual care of patients in their homes was always conducted 

in cooperation with the patient’s physician and the 

home nursing services. 

Intensive quality control of the project was conducted in addition 

to the practical work. 


Dr. med. Dietmar Beck 

Dr. med. Franz Bernhard Ensink 

Dr. med. Gerd-Gunnar Hanekop 


Prof. Dr. E. Klaschik, Universität Bonn, PD Dr. L. Radbruch, Universität Köln, Arbeitskreis Forschung 

der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin 

Dr. A. Simon, Akademie für Ethik in der Medizin e.V., Göttingen 

Apothekerkammer Niedersachsen, Hannover 

Prof. Dr. H. Eckel, Ärztekammer Niedersachsen, Hannover 

Dr. O. Bahrs, Prof. Dr. J. Szecsenyi, AQUA: Institut für angewandte Qualitätsförderung und 

Forschung im Gesundheitswesen GmbH, Göttingen 

Prof. Dr. Nagel, Hanns-Lilje-Stiftung, Hannover 

Prof. Dr. Ryschlik, Institut für Empirische Gesundheitsökonomie, Burscheid 

E. Granisch, Kassenärztliche Vereinigung Niedersachsen, Hannover 

Kontakt-, Informations- und Beratungsstelle im Selbsthilfebereich am Gesundheitszentrum, 

Göttingen 

Fachbereich Sozialwesen, Universität Gesamthochschule Kassel 


BMG, Modellprogramm zur besseren Versorgung von Krebspatienten (Aktenzeichen: FB 2- 

43332-50/11), 1996-2000 

QualitätsInitiative - Niedersächsischer Verein zur Förderung der Qualität im Gesundheitswesen 

e.V., Hannover, 1998-2002 


Beck D, Kettler D (1999) Involvement of an anaesthetic department in terminal therapy. CUR- 

RENT OPINION IN ANAESTHESIOLOGY, 12: 235-9. 

Ensink FBM, Steinmetz U, Bautz MT, Miesner A, Geiling B, Hilgers R, Hanekop GG (1999) 

Gesundheitsökonomisch relevantes Zwischenergebnis eines Modellprojekts der Ärztekammer 

Niedersachsen zur Qualitätssicherung der palliativmedizinischen Versorung terminal 

kranker Patienten. GESUNDH. ÖKNOMISCHES QUALITÄTSMANAGEMENT, 4: 163-8. 

Hanekop GG, Beck D, Ensink FBM (1999) Ätiologie und Klassifikation von Tumorschmerzen. 

TUMORDIAGN THER, 20: 97-101. 

Andres E, Bautz MT, Broge B, Ensink FBM, Steinmetz U, Szecsenyi J (2000) Qualitätszirkelarbeit 

zur Tumorschmerztherapie: Erste Ergebnisse aus dem Projekt SUPPORT. Z ALLG MED, 

76: 145-9. 

Hanekop GG, Bautz MT, Ensink FBM (2000) Bewährtes und Neues in der medikamentösen 

Tumorschmerztherapie. In: Aulbert E; Klaschik E; Pichlmayer H (Hg.) Palliativmedizin - Verpflichtung 

zur Interdisziplinarität [Beiträge zur Palliativmedizin: Bd. 3]. Schattauer Verlag, 

Stuttgart, 165-81. 

Hanekop GG, Bautz MT, Kettler D, Ensink FB (2000) [Basics of drug therapy of cancer pain]. 

ZEITSCHRIFT FÜR ÄRZTLICHE FORTBILDUNG UND QUALITÄTSSICHERUNG, 94(7): 549-62. 

Hanekop GG, Ensink FB, Bautz MT, Kettler D (2000) [Pain therapy in palliative medicine]. 

INTERNIST, 41(7): 633-40. 

Ensink FB, Bautz MT, Hanekop GG (2001) Optimierung der ambulanten palliativmedizinischen 

Betreuung terminal kranker Tumorpatienten am Beispiel SUPPORT - ethisch zu präferierende 

Alternative zur Forderung nach aktiver Sterbehilfe. ANASTH INTENSIV NOTF, 36(9): 

530-7. 

Ensink FBM, Steinmetz U, Bautz MT, Kettler D, Hanekop GG (2001) SUPPORT: Ein Projekt 

zur Verbesserung der amulanten palliativmedizinischen Versorgung terminal erkrankter 

Tumorpatienten in einer Modellregion. In: Heimerl K, Heller A (Hg.) Eine große Vision in 

kleinen Schritten. Lambertus Verlag, Freiburg, 93-103. 

Ensink FBM, Bautz MT, Voss MC, Görlitz A, Hanekop GG (2002) Palliativmedizinische Betreuung 

von Tumorpatienten in Niedersachsen - Indikatoren der Strukturqualität. SCHMERZ, 

16: 255-62. 

501 7

3 502 



5. Einfluss von Anaesthetika und Muskelrelaxanzien 

auf die Vasomotorik isolierter 

Koronararterien-Segmente 

Der Tonus der arteriellen Gefäße wird von zahlreichen Faktoren 

bestimmt. Eine wichtige Rolle bei der Regulation der Gefäßweite 

spielt das Endothel, das eine Vielzahl vasoaktiver 

Substanzen freisetzen kann. Die bekanntesten dilatierenden 

Produkte sind EDRF, EDHF und PGI2, wichtige vasokonstriktorische 

Substanzen sind TXA2 und ET-1. Wird eine Allgemeinanaesthesie 

bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen 

durchgeführt, ist von Interesse, ob und in welcher Weise die 

dabei benutzten Anaesthetika in die Gefäßregulation der Koronarien 

eingreifen. Ziel des Forschungsvorhabens war es, die 

Effekte der wesentlichen Anaesthetikagruppen auf isolierte 

Koronararterien in vitro zu prüfen. 

Dazu wurde das Modell der isolierten Gefäßringe benutzt. 

Unmittelbar post mortem wurde bei Schweinen ein Streifen Myokard 

entnommen, der Ramus interventricularis anterior der 

linken Kranzarterie freipräpariert, in Ringe unterteilt und in die 

Versuchsapparatur eingespannt, die es erlaubt, die Gefäßwandspannung 

kontinuierlich über proportional arbeitende 

Dehnungsmessstreifen-Kraftaufnehmer zu messen und aufzuzeichnen. 

In einigen Fällen standen auch menschliche Koronarien 

zur Verfügung, die von explantierten Herzen im Rahmen 

einer Herztransplantation entnommen wurden. Zur Aufklärung 

der Wirkmechanismen der Effekte von Anaesthetika 

auf den Tonus der Koronargefäße wurden Präparate mit intaktem 

und zerstörtem Endothel getrennt untersucht. Weiterhin 

wurden verschiedene Signaltransduktionswege mit Hemmsubstanzen 

blockiert, unter ihnen die NO-Synthese, die Prostaglandinsynthese 

sowie verschiedene Kalium- und Calcium- 

Kanäle. 

Während einige der untersuchten Pharmaka-Gruppen den 

Tonus der Koronargefäße kaum beeinflussten, unter ihnen 

Opioide und Muskelrelaxanzien, führten andere zu erheblichen 

Reduktionen der Gefäßwandspannung. Zu ihnen gehören 

Midazolam, Thiopental, Propofol und Ketamin. Für Propofol 

und Midazolam konnte eine Hemmung des BkCa++ -Kanals 

als möglicher Wirkmechanismus der Gefäßdilatation identifiziert 

werden, bei Ketamin ergab sich ein stereoselektiver Effekt 

der Substanz mit einer schwächer dilatierenden S(+)-Form 

im Vergleich zu Ketamin-Razemat. 

Die Resultate müssen generell unter der Prämisse interpretiert 

werden, dass sie auf in vitro-Versuchen an isolierten 

Gefäßen basieren. Sie liefern jedoch ein umfangreiches Datenmaterial 

zum direkten Einfluss von Anaesthetika auf den 

Tonus von Koronarien tierischen und menschlichen Ursprungs, 

das Einstufungen der Substanzen auch unter klinischen Aspekten 

zulässt. 

5. Effect of Anaesthetics and Neuromuscular 

Blockers on Vasomotion of Isolated 

Coronary Artery Segments 

Arterial vessel tone is determined by numerous factors. The endothelium, 

which can release a large variety of vasoactive substances, 

plays an important role in the regulation of vessel 

diameter. The best known dilatory products are EDRF, EDHF 

and PGI2, while TXA2 und ET-1 are important vasoconstrictory 

substances. In cardiovascular risk patients undergoing general 

anaesthesia, it is of interest to whether and through which 

mechanisms the applied anaesthetics affect the vascular regulation 

of the coronary arteries. The aim of our research was to 

study the effects of the relevant groups of anaesthetics on isolated 

coronary arteries in vitro using a model of isolated vessel 

rings. 

A strip of myocard was removed from domestic pigs immediately 

post mortem. The anterior interventricular branch of 

the left coronary artery was dissected and cut into rings. These 

were affixed to an apparatus in which the vessel wall tension 

is continuously recorded with tension-force transducers. Human 

coronary arteries were occasionally available for study 

from hearts explanted in the course of heart transplantations. 

The effects of anaesthetics on vascular tone were studied separately 

in coronary arteries with intact and destroyed endothelium 

in order to elucidate their mechanism of action. 

In addition, various signal transduction pathways, including 

NO-synthesis, prostaglandin synthesis and various potassium 

and calcium channels, were blocked with inhibitors. 

While some of the drug groups studied, i.a. opioids and 

neuromuscular blockers, had virtually no effect on the vascular 

tone of coronary arteries, others caused a marked reduction 

of vessel wall tension. Among these were midazolam, 

thiopental, propofol and ketamine. Inhibition of the 

BkCa++-channel was identified as a possible mechanism for the 

vasodilatory action of propofol and midazolam. Ketamine was 

stereospecific with S(+)-ketamine exhibiting a weaker dilatory 

effect than the racemate. 

These results must to be interpreted with the explicit understanding 

that they are based on in vitro studies of isolated 

vessels. On the other hand, they offer comprehensive data 

on the direct effect of anaesthetics on the vascular tone of 

human and porcine coronary arteries, which permit a classification 

of the substances under clinical aspects. 


PD Dr. med. Adelbert Klockgether-Radke 


Prof. Dr. G. Hellige, Abteilung Anaesthesiologische Forschung, Universität Göttingen 


Klockgether-Radke AP, Gravemann J, Kettler D, Hellige G (2000) Influence of opioids on the vasculartone 

of isolated porcine coronary artery segments. ACTA ANAESTH SCAND, 44(9): 1134-7. 

Klockgether-Radke AP, Frerichs A, Kettler D, Hellige G (2000) Propofol and thiopental attenuate 

the contractile response to vasoconstrictors in human and porcine coronary artery segments. 

EUR J ANAESTH, 17(8): 485-90. 

Klockgether-Radke AP, Haemmerle A, Kettler D, Hellige G (2000) Do muscle relaxants influence 

vascular tone in isolated coronary artery segments? EUR J ANAESTH, 17(8): 481-4.

SCHWERPUNKTPROFESSUR ALGESIOLOGIE 

SPECIAL PROFESSORSHIP ALGESIOLOGY 

Einleitung 

Die Schmerzambulanz bzw. der Schwerpunkt Algesiologie ist 

eine seit 1978 bestehende Institution, in der zur Zeit jährlich 

ca. 1.200 Patienten mit vorwiegend chronischen Schmerzen 

behandelt werden. Es handelt sich um eine interdisziplinäre 

Einrichtung mit vier Ärzten (zwei ständige Algesiologen, zwei 

Anaesthesisten in Rotation), zwei Psychologen, zwei Physiotherapeuten, 

einem Sporttherapeuten, einer Krankenschwester 

sowie zwei Arzthelferinnen. 

Zum Behandlungsumfang gehören zum einen vorwiegend 

somatisch ausgerichtete Interventionen (medikamentöse Therapie, 

Nervenblockaden, Physiotherapie), wobei diagnostische 

und therapeutische Nervenblockaden mit Bildwandlerkontrolle 

(C-Bogen) durchgeführt werden. Daneben besteht 

auch die Möglichkeit psychologischer Diagnostik und psychotherapeutischer 

Behandlungen (verhaltenstherapeutisch ausgerichtete 

Einzel- und Gruppenbehandlung). Eine Besonderheit 

stellt die Durchführung kombinierter Verfahren dar, in denen 

somatische und psychologische Interventionen gekoppelt 

sind (s.u., sog. „multimodale“ und „interdisziplinäre“ Behandlung). 

Die Göttinger Schmerzambulanz ist in Deutschland federführend 

an der Konzeption und Überprüfung derartiger Programme 

für Patienten mit chronischen Rückenschmerzen inkl. 

der Identifikation von psychosozialen Risikofaktoren beteiligt. 

Die hier entwickelte Therapieform hat Modellcharakter und 

wurde inzwischen auf viele therapeutische Einrichtungen übertragen. 

Die weitere Adaptation und Optimierung dieser Programme 

ist wichtiger Forschungsgegenstand der Göttinger 

Schmerzambulanz. 

Preface 

The Pain Clinic with scientific focus on pain research was established 

in 1978. Nearly 1.200 patients are treated annually, 

most with chronic pain syndromes. The Pain Clinic is an interdisciplinary 

unit with four physicians (two algesiologists 

as permanent staff, two anaesthesists in rotation), two psychologists, 

two physical therapists, a sport therapist, a nurse 

and two doctor’s assistants. 

Therapy modalities, on the one hand, comprise somatic interventions 

such as drug therapy, nerve blocks or physiotherapy, 

whilst diagnostic and therapeutic nerve blocks are carried 

out with x-ray controls. One the other hand, psychological diagnostic 

and therapeutic procedures are offered, especially 

with cognitive-behavioural therapy. A special feature of the 

Pain Clinic is a combined therapy with somatic and psychological 

interventions (multimodal, interdisciplinary treatment). 

For several years we have gathered complex scientific and 

clinical experience with the conceptualisation and evaluation 

of activity treatment programmes for lower back pain, including 

the identification of psychosocial risk factors. These pro- 


grammes have been transferred to several clinical institutions. 

The further improvement and adaptation of these programmes 

continues to be the main scientific focus of the Pain Clinic. 

1. Teilnahme am Deutschen Forschungs- 

Verbund Rückenschmerz (BMBF) mit zwei 

voneinander unabhängigen Projekten 

Primäres Ziel der multimodalen Behandlung von Patienten mit 

chronischen Rückenschmerzen ist die Wiederherstellung der 

Funktions- und Arbeitsfähigkeit („functional restoration“). Diese 

Behandlung wird ambulant und wohnortnah durchgeführt. 

Eine wichtige Fragestellung ist dabei die Identifikation von 

Chronifizierungs- und Risikofaktoren. Hier wurde gezeigt, dass 

Angst vor Schmerz und das daraus resultierende Vermeidungsverhalten 

(= fear-avoidance) wichtige kognitiv-behaviorale 

Dimensionen bei der Entwicklung des chronischen Bewegungsschmerzes 

sind. 

Hauptziel einer Studie zur Implementierung Leitlinienorientierter 

Behandlung bei Patienten mit Rückenschmerzen 

in den ambulanten Versorgungsbereich ist es, die Effektivität 

der Implementierung einer evidenzbasierten Leitlinie und motivierender 

Beratung (motivational counseling) auf den Krankheitsverlauf 

und die körperliche Aktivität der Patienten mit 

lumbalen Rückenschmerzen zu untersuchen. 

Das Ziel einer weiteren Studie ist die Entwicklung einer Testbatterie 

funktioneller Leistungs- und Verhaltenstests zur Quantifizierung 

der Funktionskapazität von Patienten mit Rückenschmerzen. 

Der Stellenwert der gemessenen Funktionskapazität soll vor 

dem Gesamtgeschehen des Syndroms Rückenschmerz dargestellt 

und in seiner Beziehung zum Schmerzerleben der Patienten, 

zu ihrer objektiven körperlichen Leistungsfähigkeit 

(Kraft, Ausdauer, Koordination, Beweglichkeit), zu ihrem subjektiven 

Beeinträchtigungserleben (Disability), zu ihrer psychischen 

Beeinträchtigung (auch im Hinblick auf Angst-Vermeidungs-Einstellungen 

und entsprechendem Verhalten) und 

zum somatischem Befund (Diagnose) untersucht werden. 

Zudem soll die Nutzbarkeit der quantifizierten Funktionskapazität 

als steuerndes Element einer aktiven, multimodalen 

Behandlung sowie als Effektivitätsparameter und als prognostisches 

Kriterium untersucht werden. Schließlich sollen 

Durchführbarkeit und Nutzen des Funktionstests als ökonomisches, 

handhabbares, standardisiertes Instrumentarium in 

der Praxis analysiert werden. 

1. Participation in the German Back 

Pain Research Network with two 

Independent Projects 

The main focus of the multimodal treatment of patients with 

chronic low back pain is the restoration of functional abilities 

and working capability. The treatment is carried out in an outpatient 

setting. 

503 7

3 504 



Identification of risk factors is essential to avoid the chronification 

process. According to our results, fear of pain and the 

resulting avoidance of (painful) activities are suspected to be 

a major cognitive-behavioural contributor to the development 

of chronic lower back pain. 

Little research on low back pain has been conducted in German 

general practice. Thus, there is a pressing need to study 

the frequency, prognosis, patterns of care, effectiveness of 

interventions and of dissemination processes to improve the 

quality of care. 

The aim of a further study is to develop a comprehensive 

battery of simple and objective functional tests for the functional 

performance to evaluate the relationship between disability, 

physical capacity and physical impairment, to analyse 

whether tests of functional performance can identify patients 

with low and high disability as well as patients at risk, to examine 

whether functional performance can distinguish between 

patients with back pain from persons without back pain 

and to analyse whether tests of functional performance are 

of prognostic value. For the management of low-back patients, 

the measurement of functional performance is of major importance 

to control the physical part of treatment, regardless 

of non-physical influences on current functional incapacity. The 

measurement of functional performance can represent a link 

between the patient, doctor and physiotherapist, by implementing 

a more time-contingent therapy of functional restoration, 

and may help to compare different approaches in physiotherapy 

in their ability to improve the patients’ functional status 

and the outcome of rehabilitation. 



PD Dr. M. Pfingsten 


Prof. Dr. med. M. Kochen, Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen 


Prof. G. Waddell, The Glasgow Nuffield Hospital, Glasgow, Scotland 

Prof. J. Klaber-Moffett, Institute of Rehabilitation, University of Hull, United Kingdom 

Prof. Dr. B. Kröner-Herwig, Georg-Elias-Müller-Institut für Psychologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Johan Vlaeyen, Department of Medical, Clinical and Experimental Psychology, Maastricht 

University, The Netherlands 

Prof. Dr. H.D. Basler, Institut für Medizinische Psychologie, Philipps-Universität Marburg 

Prof. Dr. Erika Baum, Abteilung für Allgemeinmedizin, Präventive- und Rehabilitative Medizin, 

Phillips-Universität Marburg 

Dr. med. Gerd Müller, Rücken-Zentrum Am Michel, Hamburg 

Dr. med. Markus Quante, Abteilung Orthopädie, Allg. Krankenhaus Barmbeck, Hamburg 

Prof. Elisabeth Ljunggren, Dr. L.I. Strand, Department of Physiotherapy Science, University 

of Bergen, Norway 


Primärkassen, 1999-2002 

BMG-Projekt, KR 756/10-1, 1998-2000 

BMBF im Deutschen Forschungs Verbund RückenSchmerz (DFRS); Förderschwerpunkt „Forschungsverbünde 

für Schmerzforschung“; Projekt C1; 2002-2005 


Seeger D (1999) Work-Hardening – eine Kombination aus Rückenschule, Ergonomie, Training 

und Koordinationsschulung. ORTHOP PRAX, 35: 297-307. 

Hildebrandt J (2000) Rückenschmerz. MED MONATSSCHR PHARM, 23: 252-60. 

Pfingsten M, Kröner-Herwig B, Leibing E, Kronshage U, Hildebrandt J (2000) Validation of the 

German version of the Fear Avoidance Beliefs Questionnaire (FABQ). EUROP J PAIN, 4: 259-66. 

Pfingsten M, Strube J, Seeger D (2000) Wandel in der Behandlung von Rückenschmerzen. 

DT ÄRZTEBL, 97: 2467-8. 

Saur P, Pfingsten M, Hahn J, Straub A, Kettler D, Schöps P, Hildebrandt J (2000) Evaluation 

of the lifting capacity of patients with chronic low back pain in multiprofessional rehabilitation 

programs. INT J SPORTS MED, 1: 23-5. 

Bigos SJ, McKnee JE, Holland JP, Holland CL, Hildebrandt J (2001) Back pain – the uncomfortable 

truth. SCHMERZ, 15: 430-4. 

Pfingsten M (2001) Multimodale Verfahren – auf die Mischung kommt es an. SCHMERZ, 

15: 492-8. 

Pfingsten M, Hildebrandt J (2001) Die Behandlung chronischer Rückenschmerzen durch 

ein intensives Aktivierungskonzept (GRIP) eine Bilanz von 10 Jahren. AINS, 36: 580-9. 

Pfingsten M, Leibing E, Harter W, Kroener-Herwig B, Hempel D, Kronshage U, Hildebrandt J 

(2001) Fear-avoidance behavior and anticipation of pain in patients with chronic low back 

pain – a randomized controlled study. PAIN MED, 2: 259-66. 

Pfingsten M, Schöps P, Seeger D, Saur P, Hahn J, Hildebrandt J (2001) Training von Arbeitsbewegungen 

– notwendiger Bestandteil multimodaler Behandlungskonzepte für Patienten 

mit chronischen Rückenschmerzen. PHYS MED REHAB KUR, 11: 16-22. 

2. Qualitätssicherung in der Schmerztherapie: 

Entwicklung standardisierter Erhebungsinstrumente, 

Dokumentation und Leitliniengestützte 

Vorgehensweise 

Seit mehreren Jahren sind Hildebrandt und Pfingsten in verschiedenen 

Arbeitsgruppen der Fachgesellschaft DGSS (Deutsche 

Gesellschaft zum Studium des Schmerzes) im Bereich der 

Qualitätssicherung tätig. Die Arbeiten konzentrierten sich auf 

4Punkte: 

3 Erstellung eines Patientenfragebogens für eine umfassende 

Schmerzbeschreibung, zur Erfassung der Krankheitsgeschichte 

sowie psychischer Beeinträchtigungen, 

3 Aufstellung eines sowohl somatischen als auch psychologischen 

Klassifikationssystems für Schmerzerkrankungen 

(Multi-axiale Schmerz-Klassifikation, MASK), 

3 Konzeption und Umsetzung eines EDV-Patientendokumentationsprogrammes 

zur Erfassung, Steuerung und 

Überprüfung des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens, 

sowie 

3 Evaluation schmerztherapeutischer stationärer und ambulanter 

Einrichtungen in Deutschland (Struktur- und Prozessqualität). 

Im Rahmen einer EU-COST-Action (B13) von 1999-2004 zur 

Entwicklung von Leitlinien in der Diagnostik und Therapie von 

Rückenschmerzen ist Hildebrandt Deutscher Delegierter im 

Management-Committee und Co-Chairman der Working-Group 

„Chronic Back Pain.“ Die Hauptzielpunkte dieser Cost-Action 

sind: 

3 Entwicklung europäischer Leitlinien zur Prävention, Diagnose 

und Behandlung nicht-spezifischer Rückenschmerzen 

3 Sicherstellung einer Evidenz-basierten Grundlage aufgrund 

der Analyse systematischer Reviews und bestehender klinischer 

Leitlinien 

3 Definition eines multidisziplinären Zugangs; Initiierung einer 

Zusammenarbeit zwischen med. Disziplinen national 

und in den einzelnen europäischen Ländern 

3 Sicherstellung der Implementierung dieser Leitlinien in 

ganz Europa.

2. Quality Management in Pain Therapy: 

Development of a Standardised Pain Questionnaire, 

Documentation and Guidelines 

For several years, Hildebrandt and Pfingsten have been active 

in different working-groups of the German Algesiologic Association 

(DGSS), dealing with quality management. Four specific 

focuses can be differentiated: 

3 Establishing a comprehensive pain questionnaire which implements 

a pain description, course of disease, and psychological 

disabilities, 

3 Establishing a somatic and psychological system for the 

classification of pain syndromes 

3 Conceptualisation of a computerised documentation system 

for registration, control and evaluation of diagnostic 

and therapeutic procedures 

3 Quality evaluation of German pain treating facilities (structure 

and process quality) 

Hildebrandt is the German delegate in the Management- 

Committee and Co-Chairman of the Working-Group “Chronic 

Back Pain” in the framework of the EU-COST-Action B13 

(1999-2004) for the development of guidelines for the management 

of back pain. The primary objective of these European 

evidence-based guidelines is to provide a set of recommendations 

that can support existing and future national and international 

guidelines. These guidelines intend to improve the 

management of acute non-specific low back pain patients 

(adults) in primary care in Europe, by: 

3 Providing recommendations on the clinical management of 

acute non-specific low back pain 

3 Ensuring an evidence-based approach through the use of 

Cochrane (and other) systematic reviews and existing clinical 

guidelines 

3 Providing recommendations that are generally acceptable 

for all health professions in all participating countries 

3 Enabling a multidisciplinary approach; stimulating collaboration 

between primary care providers/consistency across 

providers, countries. 



PD Dipl.-Psych. Dr. Michael Pfingsten 


Prof. Dr. med. C. Maier, Klinikum Bergmannsheil, Ruhr-Universität Bochum 

Prof. Dr. H.U. Gerbershagen, Schmerz-Zentrum Mainz 

Dr. Gabriele Lindena, Clara-Institut für Klinische Forschung, Kleinmachnow (Berlin) 

Prof. Dr. Holger Ursin, Department of Biological Psychology, University of Bergen, Norwegen 


Klinger R, Hasenbring M, Pfingsten M, Hürter A, Maier Ch, Hildebrandt J (2000) Die Multiaxiale 

Schmerzklassifikation MASK. Deutscher Schmerzverlag, Hamburg. 

Pfingsten M, Hildebrandt J, Wille T (2000) Chronifizierungsausmaß von Schmerzerkrankungen. 

SCHMERZ, 14: 10-7. 

Hildebrandt J (2001) Relevanz von Nervenblockaden bei der Diagnose und Therapie von 

Rückenschmerzen – Ist die Qualität entscheidend? SCHMERZ, 15: 474-83. 

European Commission COST B13 Management Committee (2002). European guidelines for 

the management of low back pain. ACTA ORTHOP SCAND (Suppl), 73: 20-5. 


Lindena G, Diener HC, Hildebrandt J, Klinger R, Maier C, Schöps P, Tronnier V (2002) Leitlinien 

in der Schmerzbehandlung. SCHMERZ, 16: 194-204. 

Maier C, Hildebrandt J, Klinger R, Heinrich-Eberl C, Lindena G (2002) Morphine responsiveness, 

efficacy and tolerability in patients with non-tumor associated pain. PAIN, 97: 

223-33. 

Nagel B, Gerbershagen HU, Lindena G, Pfingsten M (2002) Entwicklung und empirische Überprüfung 

des Deutschen Schmerzfragebogens der DGSS. SCHMERZ, 16: 263-70. 



Kietzmann D, Untersuchungen zum Einfluss intravenöser Anästetika, Sedativa und Opiode 

auf die Katecholaminfreisetzung aus der Nebenniere in vitro und in vivo. Habilitation Universität 


Klockgether-Radke A, Einfluss von Anaesthetika und Muskelrelaxanzien auf die Vasomotorik 

isolierter Koronararterien-Segmente. Habilitation Universität Göttingen 2001. 

Pfingsten M, Vermeidungsverhalten und Krankheitsüberzeugungen im Chronifizierungsprozess 

von Rückenschmerzen. Habilitation Universität Göttingen 2001. 



Busch M, Dr. med., Die Entscheidung im Rettungsdienst, auf Wiederbelebungsbemühungen 

zu verzichten oder diese bei ausbleibendem Erfolg abzubrechen: Ergebnisse einer Notarztbefragung. 


Fischer A, Dr. med., Relevanz psychosozialer Aspekte in der Tumorschmerztherapie aus Sicht 

behandelnder Ärzte in Südniedersachsen, unter besonderer Berücksichtigung von Fortbildungsverhalten 

und Dauer ärztlicher Tätigkeit. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Hahn J, Dr. med., Hebefähigkeit und ‘Arbeitsspezifische’ Untersuchungen an Patienten mit 

chronischen Rückenschmerzen im Vergleich zu Probanden. Dissertation Universität Göttingen 


Kasi B, Dr. med., Untersuchungen zur ergometrischen Ausdauerkapazität von Patienten 

mit chronischen lumbalen Rückenschmerzen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Langenbeck M, Dr. med., Die totale intravenöse Anaesthesie mit Sufentanil-Midazolam bei 

ausgedehnten abdominellen Operationen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Lüder H, Dr. med., Patienten-kontrollierte Analgesie: Postoperative Schmerzintensität und 

Opioidbedarf nach laparoskopischen Cholezystektomien in Abhängigkeit vom Narkoseverfahren 

und von einer Basisanalgesie mit einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum. Dissertation 


Mascher C, Dr. med., Inhibition der Katecholaminsekretion aus bovinen chromaffinen Zellen 

durch Propofol und Methohexital. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Müller J, Dr. med., Die Wirkung von Midazolam bei der Dämpfung hämdynamischer, endokriner 

und metabolischer Stressreaktionen insbesondere in der Aufwachphase. Dissertation 


Schmid J, Dr. med., Die Praxis der präklinischen Herz-Lungen-Wiederbelebung: Ergebnisse 

einer Fragebogenerhebung. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Ahrens D, Dr. med., Die Kohlendioxid-Resorption und Beeinflussung der Lungenmechanik 

bei endoskopischen Hernioplastiken. Transperitonealer versus extraperitonealer Zugang. 


Gramsch K, Dr. med., Kenntnisse und Einstellungen zur Schmerztherapie in der Palliativmedizin 

bei Studierenden der Medizinischen Fakultät an der Universität Göttingen. Dissertation 


Höster N, Dr. med., Demographie, Tumorepidemiologie und Behandlungscharakteristika von 

178 konsekutiv behandelten Patienten der Palliativstation Göttingen. Dissertation Universität 


Paul S, Dr. med., Langzeitüberleben und Lebensqualität nach außerklinischer Reanimation 

unter besonderer Berücksichtigung der Ersthelfer-Beteiligung. Dissertation Universität 


Eßer B, Dr. med., Vergleich der postoperativen Vigilanz und der Entlassungsfähigkeit nach 

Anaesthesie mit Remifentanil oder Alfentanil in Kombination mit Propofol. Dissertation Universität 


Feistner P, Dr. med., Aufwachverhalten nach postoperativer Langzeitsedierung bei Patienten 

mit Alkoholabusus. Vergleich zweier Analgosedierungsverfahren: Midazolam/Piritramid 

bzw. Propofol/Piritramid. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Haase M, Dr. med., Wirkungen der Benzodiazepine Midazolam, Flunitrazepam und des Benzodiazepinrezeptorantagonisten 

Flumazenil auf die Katecholaminausschüttung boviner kultivierter 

Nebennierenmarkszellen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Günther U, Dr. med., Untersuchung von vier Varianten der Stabilen Seitenlage auf Durchblutungseinschränkungen 

und subjektive Beschwerden im unten liegenden Arm. Dissertation 


Joneleit M, Dr. med., Untersuchung zur Evaluation des Magnesiumstatus bei Ausdauersportlern 

unter besonderer Berücksichtigung des intravenösen Magnesium-Belastungstests. 


505 7

3 506 



Link J, Dr. med., Klinische, multizentrische Untersuchung zum Aufwachverhalten und der 

Verträglichkeit von Sevofluran-, Isofluran- und Halothannarkosen. Dissertation Universität 


Prall A, Dr. med., Studentische Kentnisse über Palliativmedizin im inter- und intrauniversitären 

Vergleich. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Ronneberger-Engel R, Dr. med., Wissen und Einstellungen niedersächsischer Apotheker zu 

Tumorschmerztherapie und Palliativmedizin. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Schmid O, Dr. med., Validierung einer telefonischen Anleitung zur Reanimation durch Leitstellenpersonal 

an Ersthelfer als Beobachter eines plötzlichen Herz-Kreislauf-Stillstandes. 


Schröder R, Dr. med., Zusammenarbeit von niedergelassenen Ärzten und organisiertem Rettungsdienst 

bei der präklinischen Versorgung von Notfallpatienten - Eine Untersuchung 

zur Verzahnung der ärztlichen Versorgungssysteme in einer ländlichen Region. Dissertation 


Terp L, Dr. med., Ergebnisse organisierter anaesthesiologischer Schmerztherapie - Eine multizentrische 

Studie. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Wernstedt T, Dr. med., Sterbehilfe in Europa. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Wiese C, Dr. med., Ausbildungsüberprüfung von Teilnehmern des Kurses „Lebensrettende 

Sofortmaßnahmen am Unfallort“ in Theorie und Praxis - Vergleich zweier praktischer Ausbildungsschemata 

(ERC 1992 vs. ILCOR 1997). Dissertation Universität Göttingen 2002. 


1999-2002, Kolloquium des Zentrums Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 

(wissenschaftlicher Leiter), wöchentlich im Semester, Göttingen 

28.-30.09.2000, Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin (Kongresspräsident), 

Göttingen 

09.-10.05.2001, Symposium „Rückenschmerz“; Deutsche Schmerzstiftung, Stadthalle Göttingen 

05.-08.06.2001, Europäischer Congress of Anaesthesiology (Kongresspräsident), Florenz 

08.09.2001, Symposium 130 Jahre Anaesthesie, Göttingen 

19.10.2002, Symposium „Beatmung in der Intensivmedizin“, Göttingen 


26.11.2001, Prof. Dr. D. Kettler, James E. Eckenhoff Annual Honorary Lecture Department 

of Anaesthesiology, University of Philadelphia/USA 

26.09.2002, Pfingsten et al, Förderpreis für klinische Schmerzforschung 2002 der Deutschen 

Gesellschaft zum Studium des Schmerzes e.V. (DGSS): 1. Preis (5.000 ), verliehen 

auf dem Dt. Schmerzkongress in Aachen, Übergabe durch Bundespräsident Dr. Johannes 

Rau , Fear-Avoidance Behavior and Anticipation of Pain – A Randomized Controlled Study 



Prof. Dr. med. D. Kettler 

Bundesärztekammer (Kommission für Notfall- und Katastrophenmedizin -1995) 

Deutsche Gesellschaft für Anaesthesiologie und Intensivmedizin 

Berufsverband Deutscher Anaesthesisten 

Deutsche Akademie für anaesthesiologische Fortbildung 

European Academy of Anaesthesiology (Senatsmitglied -1995) 

American Society of Anesthesiologists 

European Association of Cardiovascular Anaesthesiologists 

Deutscher Beirat für Erste Hilfe und Wiederbelebung bei der Bundesärztekammer 

Deutscher Rat für Erste Hilfe und Wiederbelebung bei der Bundesärztekammer (Sprecher 

2001) 

Sachverständigenbeirat Krankenversicherung beim Bundesgesundheitsminister 

European Resuscitation Council (Executive Committee) ab Juni 1996 Treasurer and Board 

Member 

European Regional Section des Weltbundes der Anaesthesisten (ERS/WFSA) 

1994-1998 Generalsekretär 

Confederation of the European National Societies of Anaesthesiology (Präsident) 

CENSA 1998-2002 

Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP) 2002 – Vizepräsident 

Prof. Dr. med. J. Hildebrandt 

Co-Chairman der Working Group „Chronic Low Back Pain“ der Europäischen COST B 13 Gruppe 

(Leitlinien zur Rückenschmerzbehandlung) 

Mitglied des Management-Kommittees der Europäischen Arbeitsgruppe „Chronic Low Back 

Pain – Guidelines for its Management“. 

Sprecher der Kommission „Qualitätssicherung“ der Deutschen Gesellschaft zum Studium 

des Schmerzes e.V. 

2. Vorsitzender der Deutschen Schmerzstiftung 

Mitglied der International Society for the Study of the Lumbar Spine (ISSLS) 

PD Dr. Pfingsten 

Sprecher der deutschen Arbeitsgruppe BACK (Bundesarbeitsgemeinschaft chronischer Kreuzschmerz) 

zur Etablierung von Leitlinien in Bezug auf die Durchführung von „Functional Restoration 

Programmen“ 

Sprecher der Ad-hoc-Kommission Deutscher Schmerzfragebogen der Deutschen Gesellschaft 

zum Studium des Schmerzes e.V. (DGSS) 

Mitglied der Ausbildungskommission der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes 

e.V. (DGSS) 

Beirat der Deutschen Schmerzstiftung 


Prof. Dr. med. D. Kettler 

Leiter des Redaktionskomitees „Empfehlungen zur kardiopulmonalen Reanimation“, Standardwerk 

herausgegeben von der Bundesärztekammer, Reanimation – Empfehlungen für 

die Wiederbelebung, Deutscher Ärzteverlag, Köln, 2. Auflage 2000 

Palliativmedizin 



Prof. Leon Drobnik, Departments of Anaesthesiology Posen, Polen 

Prof. Janus Andres, Departments of Anaesthesiology Krakau, Polen 

Dr. Manekuleh, Departments of Anaesthesiology Addis Abeba, Äthiopien 


Lilith Harutjunyan, ZARI-Drittmittel, DAAD, 15.10.2000-31.01.2003 

Maria Nikova, ZARI-Drittmittel, 1.04.2000-31.03.2001 

Justyna Pryjma-Gorska, ZARI-Drittmittel, 1.05.2002-30.04.2003 

Amadeusz Ziarkowski, ZARI-Drittmittel, 1.04.2000-30.09.2001 


Burmeister-Rother, University of Addis Abeba, Äthiopien, 15.04.-15.09.1999 


B Braun, Melsungen 

COST B 13, EU (siehe Forschungsschwerpunkt 2). 


US 5777206, Kahle G, Schulze T, Zuechner K, Method and measuring device for determining 

the water content of a gas. 

PCT/DE97/00444, Lammers L, Cornelius-Lorenz K, Züchner K, Device and process for monitoring 

parameters of an artificial respiration system. 

DE 19729739, Kriesmer T, Züchner K, Verfahren zur Entfernung von CO2 in Rückatemsystemen 

[EN] Process to remove carbon dioxide from respiratory gases in medical esp. anaesthetic 

application. 



Anaesthesie-Simulatoren, SIM-MAN und Eagle


ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE II 


DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY II 


Prof. Dr. med. Dr. h.c. Dietrich Kettler (kommissarischer Leiter seit 01.10.2002) 

Prof. Dr. med. Hilmar Burchardi (bis 30.09.2002) 


Burchardi, Hilmar (bis 9/2002) Prof. Dr. med. hburcha@gwdg.de 39-8826 

Neumann, Peter PD Dr. med. pneuman@gwdg.de 39-8863 

Rathgeber, Jörg (bis 5/2000) Prof. Dr. med. – – 

Kettler, Dietrich Prof. Dr. med. Dr. h.c. dkettler@gwdg.de 39-6050/6051 


Mörer, Onnen – omoerer@gwdg.de – 

Hinz, José Dr. med jhinz@gwdg.de 39-8790 


3 Assistierende Beatmungsverfahren in der 

Intensivmedizin 

3 Dynamik von alveolärem Kollaps und Rekruitment 

und Ventilationsverteilung unter verschiedenen 

Beatmungsverfahren 

3 Kosten in der Intensivmedizin 

3 Bayesianisches Lernen, Befindlichkeit und 

Schmerzerleben auf der Intensivstation 

3 Atemgaskonditionierung 


3 Partial Mechanical Ventilatory Support in ICU 

Therapy 

3 Dynamics of Alveolar Collapse and Recruitment 

and Ventilation Distribution During Different 

Ventilatory Modes 

3 Costs in Intensive Care Medicine 

3 Bayesian Learning, Suffering and Pain in the 

Intensive Care Unit 

3 Conditioning Inspired Gases 


www.zari.de

3 508 

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE II 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY II 

1. Assistierende Beatmungsverfahren 

in der Intensivmedizin 

Traditionell werden Patienten mit einem schweren akuten Lungenversagen 

kontrolliert beatmet, während assistierende Beatmungsverfahren 

der Entwöhnung von der Beatmung vorbehalten 

sind. Sydow und Mitarbeiter konnten allerdings 1994 

zeigen, dass die assistierende Beatmung zu einer signifikanten 

Verbesserung des Gasaustausches im Vergleich zur kontrollierten 

Beatmung führt. Darüber hinaus scheinen assistierende 

Beatmungsverfahren auch positive hämodynamische 

Effekte im Vergleich zur kontrollierten Beatmung zu haben. 

Tierexperimentell haben wir die Mechanismen untersucht, die 

zu einer Verbesserung des Gasaustausches unter assistierender 

Beatmung führen. Dabei wurden statische und dynamische 

computertomographische Untersuchungen, Ventilations-Perfusionsszintigraphie 

sowie die elektrische Impedanztomographie 

(EIT) eingesetzt. In einer klinischen Studie untersuchen 

wir zum gegenwärtigen Zweitpunkt, ob es eine Dosis-Wirkungsbeziehung 

zwischen dem Spontanatmungsanteil und 

HZV-Veränderungen während assistierender Beatmung gibt. 

1. Partial Mechanical Ventilatory Support 

in ICU Therapy 

Traditionally, patients with acute severe respiratory failure are 

treated with controlled mechanical ventilation, while partial 

ventilatory support is used for the withdrawal of patients from 

the respirator. However, as early as 1994, Sydow and colleagues 

were able show that partial ventilatory support significantly 

improves gas exchange, in comparison to controlled 

mechanical ventilation. Furthermore, partial ventilatory support 

seems to be associated with better haemodynamics than 

controlled mechanical ventilation. Using an animal model, we 

investigated the mechanisms which improve gas exchange 

during partial ventilatory support. Static and dynamic computed 

tomography, ventilation-perfusion scintigraphy, as well 

as electrical impedance tomography, were applied. In an ongoing 

clinical investigation, we are studying whether a doseresponse 

relationship exists between the amount of spontaneous 

breathing and cardiac output during partial ventilatory 

support. 


PD Dr. med. Peter Neumann 

Dr. med. José Hinz 


Prof. Hellige, Abteilung Anaesthesiologische Forschung, Universität Göttingen 

Prof. Putensen, Abteilung für Anästhesie und operative Intensivmedizin, Universität Bonn 

Prof. Hedenstierna, Abteilung für Klinische Physiologie, Universität Uppsala, Schweden 


Hinz J, Neumann P, Hahn G, Maripuu E, Andersson LG, Hellige G, Burchardi H, Hedenstierna 

G (2000) Electrical impedance tomography measures ventilation distribution: a comparison 

with ventilation scintigraphy. INTENSIVE CARE MED, 26(Suppl 3): 292. 

Hinz J, Neumann P, Hahn G, Maripuu E, Andersson L, Hellige G, Burchardi H, Hedenstierna 

G (2001) Vergleich von Ventilationsverteilungen gemessen mit Elektrischer-Impedanz-Tomographie 

und Ventilationsszintigraphie. ANÄSTHESIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN, 42: 

480. 

Neumann P, Hedenstierna G (2001) Ventilatory support by continuous positive airway pressure 

breathing improves gas exchange as compared with partial ventilatory support with AirwayPressure 

Release Ventilation. ANESTH ANALG, 92: 950–58. 

Zinserling J, Wrigge H, Neumann P, Magnusson A, Putensen C, Hedenstierna G (2001) Effect 

of spontaneous breathing during ventilatory support on CT lung density and atelectasisformation 

in pigs. AM J RESPIR CRIT CARE MED, 163 (5): A682. 

Neumann P, Burchardi H, Klockgether-Radke A (2002) Moderne Konzepte der maschinellen 

Beatmung. ANÄSTHESIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN, 43: 714-24. 

2. Dynamik von alveolärem Kollaps und 

Rekruitment und Ventilationsverteilung 

unter verschiedenen Beatmungsverfahren 

Das akute Lungenversagen ist durch eine sauerstoffrefraktäre 

Hypoxämie als Folge eines intrapulmonalen rechts-links 

Shunts gekennzeichnet. Durch die Beatmung mit positivem 

end-exspiratorischem Druck (PEEP) kommt es zur Wiedereröffnung 

von Alveolen und somit in der Regel zu einer Verbesserung 

des Gasaustausches. Dabei reichen die inspiratorischen 

Atemwegsdrücke zumindest teilweise aus, um Atelektasen 

zu rekrutieren, während mittels PEEP ein erneuter Kollaps 

von Alveolen in der Exspiration verhindert werden muss. 

Das zyklische Kollabieren und Wiedereröffnen von Atelektasen 

während mechanischer Beatmung wird auch mit sekundären 

beatmungsbedingten Lungenschäden in Verbindung gebracht. 

Die Kenntnis der Dynamik von alveolärem Kollaps und Rekruitment 

ist wichtig, um die Beatmung zu optimieren. Dabei 

muss die Inspirationszeit lang genug und der Inspirationsdruck 

hoch genug gewählt werden, um Atelektasen zu eröffnen, ferner 

muss der PEEP hoch genug und die Exspirationszeit so kurz 

gewählt werden, damit die Entstehung von Atelektasen verhindert 

wird. Die oben beschriebenen Phänomene haben wir 

mittels dynamischer Computertomographie im Tierexperiment 

und einer klinischen Studie untersucht. 

Schon beim Lungengesunden ist die intrapulmonale Ventilationsverteilung 

nicht homogen, sondern nimmt von den 

Lungenspitzen in Richtung Zwerchfell zu. Darüber hinaus findet 

sich auch eine schwerkraftabhängige Komponente der Ventilationsverteilung. 

Bei Lungenerkrankungen kommt es durch 

Einengungen im Bereich der Atemwege und durch Veränderungen 

der regionalen Lungencompliance zu weiteren Veränderungen 

der Ventilationsverteilung, die sich zum einen über 

dasVentilations-Perfusionsverhältnis auf den Gasaustausch 

auswirken, aber zum Beispiel auch die Entstehung von Resorptionsatelektasen 

in schlecht belüfteten Lungenarealen erklären 

können. Durch die elektrische Impedanztomographie 

kann die regionale Belüftung der Lungen und – durch die hohe 

zeitliche Auflösung der Methode (bis zu 100 Hz) – auch die regionale 

Ventilation erfasst werden. Die Aussagekraft dieser 

Methode wurde von uns mittels Ventilationsszintigraphie evaluiert 

und in klinischen sowie tierexperimentellen Untersuchungen 

eingesetzt, um den Einfluss verschiedener Beatmungsstrategien 

auf die Ventilationsverteilung zu untersuchen.

2. Dynamics of Alveolar Collapse and 

Recruitment and Ventilation Distribution 

During Different Ventilatory Modes 

Acute respiratory failure is characterised by severe hypoxemia 

which cannot be corrected solely by the administration of oxygen. 

This is due to intrapulmonary shunt caused by atelectasis. 

Mechanical ventilation with positive end-expiratory pressure 

(PEEP) can usually ameliorate hypoxemia. The applied inspiratory 

airway pressures are usually sufficient to partially recruit 

atelectasis, while PEEP is used to prevent re-collapse of 

alveoli during expiration. Cyclic alveolar collapse and recruitment 

during mechanical ventilation has also been associated 

with secondary ventilator-induced lung injury. The knowledge 

of the dynamics of alveolar collapse and recruitment is 

important in order to optimise mechanical ventilation. This can 

be done by choosing an inspiratory time interval long enough 

and an inspiratory airway pressure high enough to facilitate recruitment, 

as well as by choosing a PEEP level high enough and 

an expiratory time interval short enough to prevent the formation 

of atelectasis. We have studied the above mentioned 

phenomena in an animal model of ARDS, as well as in a clinical 

study by dynamic CT-scanning. 

Even in healthy human subjects, ventilation is not distributed 

homogeneously throughout the lungs, but increases from 

the apex to the base and is, in addition, influenced by gravitational 

forces. In the diseased lungs, airway obstruction and 

changes of the regional lung compliance further influence the 

ventilation distribution and may affect gas exchange via the 

ventilation-perfusion relation. Furthermore, the formation of 

atelectasis by reabsorption of gas from the lungs may partially 

be explained by the ventilation distribution. Electrical impedance 

tomography (EIT) is able to measure the regional lung 

aeration and due to the high time resolution (100 Hz) EIT may 

also be used to assess regional ventilation. As a first step, we 

have evaluated EIT by ventilation scintigraphy and subsequently 

used EIT in experimental and clinical studies to investigate 

the influence of different ventilatory strategies on the 

ventilation distribution. 


PD Dr. med. Peter Neumann 






Neumann P, Burchardi H (2001) Airway Pressure Release Ventilation. Is it time for changing 

the concept? In: Vincent JL (Hg.) Yearbook of intensive care Medicine, Springer Verlag, 

471-7. 

Neumann P, Hedenstierna G (2001) Ventilation-perfusion distributions in different porcine 

lung injury models. ACTA ANAESTHESIOLOGICA SCANDINAVICA, 45(1): 78–86. 

Wrigge H, Neumann P, Zinserling J, Magnusson A, Putensen C, Hedenstierna G (2001) Gas 

distribution during spontaneous breathing with airway pressure release ventilation in oleic 

acid lung injury. AM J RESPIR CRIT CARE MED, 163(5): A682. 

Hinz J, Hahn G, Neumann P, Sydow M, Mohrenweiser P, Hellige G, Burchardi H (2002) Endexpiratory 

lung impedance changes enables bedside monitoring of end-expiratory lung volume 

change. INTENSIVE CARE MED, Online Publikation: DOI 10.1007/s00134-002-1555-4. 


Neumann P, Golisch W, Strohmeyer A, Buscher H, Burchardi H, Sydow M (2002) Influence 

of different release times on spontaneous breathing pattern during Airway Pressure Release 

Ventilation. INTENSIVE CARE MED, 28(12): 1742–9. 

Schmid A, Burchardi H, Clouth J, Schneider H (2002) Burden of illness imposed by severe 

sepsis in Germany. EUR J HEALTH ECON, 3: 77-82. 

3. Kosten in der Intensivmedizin 

Seit einigen Jahren sind wir mit Hilfe eines eigen-entwickelten 

Patientendaten-Management-Systems (PDMS) in der Lage, 

die Patienten-zugeordneten Kosten der Intensivbehandlung 

exakt zu erfassen. So wurden in verschiedenen Studien die direkten, 

variablen Kosten der Intensivmedizin erfasst, sowohl 

insgesamt als auch für spezielle Diagnosegruppen, wie Infektionen, 

Sepsis, Trauma und nach Herzchirurgie. Zur Zeit 

werden sowohl monozentrische als auch multizentrische 

Kostenanalysen durchgeführt, mit denen Argumente für eine 

leistungsgerechtere Entgeltung der intensivmedizinischen 

Leistung im Rahmen des neuen G-DRG-Vergütungssystems gesammelt 

werden. 

3. Costs in Intensive Care Medicine 

Due to a sophisticated, custom-made patient data management 

system, we have for many years been able to calculate 

patient-related costs of intensive care. Several studies have 

been performed to analyse the direct variable costs of intensive 

care patient in general, as well as in connection to specific 

diseases, such as infections, sepsis, trauma, and following 

cardiac-surgery. At present, we are carrying out large a monocentre 

as well as multi-centre observational cost analyses, 

demonstrating the actual costs of intensive care in order to collect 

evidence for a fair reimbursement in the new DRG prospective 

payment system in Germany. 


Onnen Mörer 






Moerer O, Schmid A, Hofmann M, Herklotz A, Reinhart K, Werdan K, Schneider H, Burchardi 

H (2002) Direct costs of severe sepsis in three German intensive care units based on 

retrospective electronic patient record analysis ofresource use. INTENSIVE CARE MED, 

28: 1440-6. 

4. Bayesianisches Lernen, Befindlichkeit und 

Schmerzerleben auf der Intensivstation 

In einem DFG-geförderten Projekt werden Entscheidungsprozesse 

von Ärzten auf einer Intensivstation analysiert. Ausgangspunkt 

der Studie ist die Hypothese, dass in die Entscheidungen 

der Ärzte neben objektiven Informationen über 

509 7

3 510 

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE II 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY II 

den Zustand der Patienten auch eine subjektive Einschätzung 

über deren Überlebenschancen eingeht. Eine weitere Hypothese 

lautet, dass die Informationsverarbeitung über die Zeit 

dem Theorem von Bayes genügt. Das bedeutet, dass Ärzte, anstatt 

sich vollständig auf neue Informationen zu verlassen, bei 

ihren Entscheidungen eine Gewichtung von alten und neuen 

Informationen vornehmen. Es wird somit die Frage bearbeitet, 

ob die subjektive Einschätzung der Erfolgschancen einer Intensivbehandlung 

bei schwerkranken Patienten durch den behandelnden 

Arzt einen Einfluss auf die Auswahl der Diagnostik 

und der Therapie hat. Darüber hinaus wird untersucht, ob 

die Einschätzung der Ärzte sicherer ist als die Prognose durch 

moderne Schweregrads-Scoresysteme. 

Darauf aufbauend werden Interaktionsmodelle mit intubierten 

und tracheotomierten Patienten entwickelt und untersucht, 

die eine differenzierte Kommunikation mit diesen Patienten 

und die Erhebung von Schmerzempfinden, Angst, Depression 

und anderen Befindlichkeitsstörungen erstmals ermöglichen. 

4. Bayesian Learning, Suffering and Pain 

in the Intensive Care Unit 

Decision processes of intensive care physicians are analysed 

in a project supported by the DFG. The starting point of the 

study was the hypothesis that physicians base their decisions 

on objective information on the patients’ condition, as well 

as on a subjective assessment of their probability of survival. 

A second hypothesis proposes that temporal information processing 

satisfies Bayes theorem. This means that physicians 

do not depend solely on new information, but base their 

decisions on a weighted evaluation of both old and new information. 

The question is therefore whether the attending 

physician’s subjective assessment of the chances of success 

of intensive therapy of a critically ill patient influences the 

choice of diagnostic and therapeutic measures. In addition, 

the study investigates whether the physician’s assessment 

is more accurate than the prognosis given by modern severity 

scoring systems. 

On the basis of the results, models of interaction with intubated 

or tracheotomied patients are to be developed, which 

would allow a more differentiated communication with these 

patients and enable to the gathering of information on pain, 

anxiety, depression and other complaints 


Prof. Dr. med. Petra Saur, Abteilung Anaesthesiologie I, Universität Göttingen 


Prof. Dr. Stefan Felder, Institut für Sozialmedizin, Universität Magdeburg 


DFG, Normalverfahren, BU 376/5-1, 2001-2003 

5. Atemgaskonditionierung 

Die Konditionierung der Atemgase beschäftigt sich mit der Anfeuchtung, 

Anwärmung und Reinheit der Atemgase, insbesondere 

bei intubierten und tracheotomierten Patienten. Die 

Untersuchungen beziehen sich auf die Bestimmung der 

physiologisch erforderlichen Feuchte und Temperaturen der 

Atemgase und auf Methoden zur Bestimmung der Filtrationsleistung 

von Atemsystem-Filtern. Weiterhin werden die Wechselwirkungen 

gängiger Befeuchtungssysteme mit beatmeten 

Patienten untersucht sowie Kenndaten zur Bewertung dieser 

Systeme ermittelt, welche Grundlage von internationalen Standards 

auf deutscher (DIN), europäischer (CEN) und internationaler 

(ISO) Ebene darstellen. 

5. Conditioning Inspired Gases 

Conditioning deals with the humidifying, warming and 

purifying of inspired gases, particularly in intubated or trachetomied 

patients. The study is concerned with determinations 

of the physiological requirements for humidity and 

temperature of inspired gases and methods for measuring the 

filter capacity of breathing system filters. In addition, it is 

intended to study the interaction of standard humidifiers with 

ventilated patients and also to determine characteristics for 

the evaluation of these systems, which shall provide the 

basis for international standards at the national (DIN), European 

(CEN) and international (ISO) levels. 


Prof. Dr. Jörg Rathgeber 


Schiffmann H, Singer S, Singer D, von Richthofen E, Rathgeber J, Zuchner K (1999) Determination 

of airway humidification in high-frequency oscillatory ventilation using an artificial 

neonatal lung model. Comparison of a heated humidifier and a heat and moisture exchanger. 

INTENS CARE MED, 25(9): 997-1002. 

Baum J, Züchner K, Hölscher U, Sievert B, Stange HG, Gruchmann T, Rathgeber J (2000) Klimatisierung 

von Narkosegasen beim Einsatz unterschiedlicher Patientenschlauchsysteme. 

ANAESTHESIST, 49: 402-11. 

Rathgeber J, Kahle G, Schulze G, Züchner K (2000) Schnelle Messung des Wasserdampfpartialdrucks 

im Sättigungsbereich mit einem neuartigen Hybrid-Feuchtesensor. BIOMED 

TECH, 45: 288-92. 

Rathgeber J, Betker T, Zuchner K (2001) Wassergehaltsmessungen im Tracheobronchialsystem 

beatmeter Patienten bei Verwendung unterschiedlicher Befeuchtersysteme. ANASTH 

INTENSIV NOTF, 36(9): 560-5. 

Rathgeber J, Kazmaier S, Penack O, Zuchner K (2002) Evaluation of heated humidifiers for 

use on intubated patients: a comparative study of humidifying efficiency, flow resistance, 

and alarm functions using a lung model. INTENS CARE MED, 28(6): 731-9. 



Neumann P, Experimentelle und klinische Untersuchung zur Dynamik von alveolärem Kollaps 

und Rekruitment während maschineller Beatmung. Habilitation Universität Göttingen 2002. 



Bauck A, Dr. med., Anwendung des Schweregradscoringsystems SAPS II: Ergebnisse eines 

Vergleiches zweier prospektiver Studien auf den anästhesiologischen Intensivstationen des 

Klinikums Göttingen für die Jahre 1991 und 1995. Dissertation Universität Göttingen 1999.

Hinz J, Dr. med., Endexspiratorisches Volumen und ventilatorische Inhomogenität eines 

bikompartimentellen Lungenmodelles berechnet mit Hilfe der Faltungsmethode. Dissertation 


Schwarze H, Dr. med., Qualitätssicherung in der präklinischen Notfallmedizin mit der Hilfe 

von Algorithmen für Tracerdiagnosen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Strohmeyer A, Dr. med., Einfluss unterschiedlicher Drucknachlasszeiten auf die Atemmechanik, 

den transpulmonalen Druck und das endexspiratorische Volumen bei beatmeten 

Patienten unter besonderer Berücksichtigung des akuten Lungenversagens. Dissertation 


Büchner Gabriele, Dr. med., Die Einflüsse von konstanter und dynamischer inspiratorischer 

Durckunterstützung auf Atemmuster und Atemarbeit von Patienten während der Entwöhnung 

von der maschinellen Beatmung. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Maltzan B, Dr. med., Fortschritte in der Intensivmedizin - Eine retrospektive Untersuchung 

auf Grundlage einer statistischen Analyse der Patienten der anästhesiologischen Intensivstationen 

des Universitätsklinikums Göttingen der Jahre 1974 bis 1993. Dissertation Universität 



Prof. Dr. Burchardi 

Fellow of the Royal College of Anaesthetists (FRCA), 1998 

Honorary Member of the Collège Francais des Anesthésistes Réanimateur, 1999 

Award ASCCA(Am Soc Crit Care Anaesth) and SCCM (Soc Crit Care Med), 2001 

Inhaber der silbernen Ehrennadel der DGAI, 2002 



Prof. Dr. Burchardi 

Generalsekretär der Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensivmedizin und Notfallmedizin 

(DIVI) 

Editorial Board: Current Opinion in Critical Care, Rapid Science Publishers, Philadelphia 

Monaldi Archives for Chest Diseases, Salvatore Maugeri Foundation Publications, Pavia 

Advisory Board: Intensive Care Medicine, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg 

Advisory Board: Intensivmedizin und Notfallmedizin, Steinkopff Verlag, Darmstadt 

Mitgliedschaften 

Deutsche Gesellschaft für Anaesthesiologie und Intensivmedizin (DGAI) 

Berufsverband Deutscher Anaesthesisten (BDA) 

Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensivmedizin und Notfallmedizin (DIVI) 

Deutsche Gesellschaft für internistische Intensivmedizin 

European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 

European Academy of Anaesthesiology (EAA) 

European Respiratory Society (ERS) 

American Thoracic Society (ATS) 

Society of Critical Care Medicine (SCCM) 


Burchardi H, Larsen R, Schuster HP, Suter PM (Hg.): Intensivmedizin. 8. Aufl. Springer Verlag, 

Berlin, Heidelberg, 2001. 

Eckart J, Forst H, Burchardi H (Hg.): Intensivmedizin, Vol 1-4. EcoMed Verlag, Landsberg, 

2001. 

Becker HF, Schönhofer B, Burchardi H (Hg.): Nicht-invasive Beatmung. Blackwell Wissenschafts-Verlag, 

Berlin, Wien, 2002. 





511 7



ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE III 


DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY III 


Prof. Dr. med. Ulrich Braun 


Braun, Ulrich Prof. Dr. med. ubraun@gwdg.de 39-8822 


Bräuer, Anselm Dr. med. abraeue@gwdg.de 39-8822 

Eich, Christhoph Dr. med. ceich@t-online.de 39-8822 

Hirn, Andreas Dr. med. ahirn@gwdg.de 39-8822 

Perl, Thorsten Dr. med. tperl@gwdg.de 39-8822 

Timmermann, Arnd Dr. med. atimmer@web.de 39-8822 


3 Perioperative Hypothermie 

3 Atemwegsmanagement 


3 Perioperative Hypothermia 

3 Airway Management 


ubraun@gwdg.de www.zari.de

3 514 

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE III 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY III 

1. Perioperative Hypothermie 

Eine perioperative Hypothermie ist eine der häufigsten Komplikationen 

bei Durchführung einer Allgemeinnarkose und 

beinhaltet einige medizinische Risiken, von welchen intraoperativ 

vor allem die reversible Thrombozytenfunktionsstörung 

mit verlängerter Blutungszeit und vermehrten intraoperativen 

Blutverlusten im Vordergrund steht. 

Postoperativ erhöht eine Hypothermie bei Patienten mit koronarer 

Herzkrankheit signifikant das Risiko für Arrhythmien, 

Myokardischämien und instabile Angina pectoris. Des Weiteren 

prädisponiert eine perioperative Hypothermie zu Wundheilungsstörungen. 

Eine effektive Verhinderung der perioperativen Hypothermie 

ist nur durch das Verständnis und die gezielte Beeinflussung 

des Wärmeflusses zwischen Körperoberfläche und 

Umgebung möglich. Das Wissen über die Wärmeaustauschvorgänge 

und deren Manipulation ist seit vielen Jahrzehnten 

bekannt. Die Anwendung dieses Wissens sorgt selbst unter extremsten 

Umweltbedingungen wie beim Tiefseetauchen oder 

in der Raumfahrt dafür, dass Menschen normotherm bleiben. 

Im Gegensatz dazu werden chirurgische Patienten unter gefahrlos 

erscheinenden Umweltbedingungen regelhaft hypotherm. 

Um das Wissen über den Wärmeaustausch für die spezielle 

Situation im OP nutzen zu können, ist es notwendig, die Wärmeaustauschvorgänge 

unter den im OP spezifischen Bedingungen 

zu erfassen. Dies ist durch Messungen des Wärmeaustausches 

bei Probanden oder mit Hilfe eines Modells möglich, 

da hiermit gezielt einzelne Faktoren betrachtet und manipuliert 

werden können. 

Zusätzlich werden klinische Untersuchungen zum Themenkomplex 

perioperative Hypothermie an Patienten durchgeführt. 

1. Perioperative Hypothermia 

Perioperative hypothermia is still a very common problem during 

anaesthesia and is associated with various medical risks. 

Intraoperatively, the disturbed function of thrombocytes causes 

a prolongation of the bleeding time and this can increase 

intraoperative blood loss. 

In the postoperative phase, hypothermic patients with coronary 

heart disease have a significant higher risk of arrhythmias, 

myocardial ischemia and unstable angina pectoris. Furthermore, 

perioperative hypothermia can lead to a higher incidence 

of surgical wound infection and to a longer hospitalisation 

of the patients. 

The physical principles of the mechanisms of environmentalheatexchange 

and their susceptibility to manipulation have 

been known for decades. The application of this knowledge 

hasmade it possible for man to remain normothermic even under 

extreme thermal conditions, e.g. in the ocean depths and 

outer space. In contrast, surgical patients become hypothermic 

under relatively mild environmental conditions. 

During long surgical operations, perioperative hypothermia 

can only be avoided if the patient’s heat loss is offset by an 

equal heat gain, either from metabolic heat production or from 

an external heat source. It is important to understand the principles 

of heat exchange between the body surface and the 

environment, in order to control the heat losses of the patient. 

To apply this physical principle to surgical patients, the heat 

exchange must be measured under the specific conditions in 

the O.R. Volunteer and manikin studies allow single factors 

to be changed in a systematic way without any risk to patients. 

Additionally, we are performing various clinical studies in 

the field of perioperative hypothermia. 



Dr. med. Anselm Bräuer 

Dr. med. Thorsten Perl 


Prof. M.J.M. English, Department of Anaesthesia, Montreal General Hospital and McGill University, 

Montreal, Canada 

Prof. Dr. W. Weyland, Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin, Evangelisches Bethesda-Krankenhaus, 

Essen 


Fa. Fa Smiths-Medical Deutschland GmbH, Kirchseeon 

Fa. Mallinckrodt, Hennef/Sieg 


Schuhmann MU, Suhr DF, v Gösseln HH, Bräuer A, Jantzen JP, Samii M (1999) Behaviour of 

local brain temperature and temperature of standard monitoring sites during posterior fossa 

surgery. J NEUROSURG ANESTH, 11: 90-5. 

Bräuer A, Martin JD, Schuhmann MU, Braun U, Weyland W (2000) Genauigkeit der Blasentemperaturmessung 

bei intraabdominallen Eingriffen. ANAESTHESIOL INTENSIVMED NOT- 

FALLMED SCHMERZTHER, 35: 435-39. 

Bräuer A, Perl T, Wittkopp E, Braun U, Weyland W (2000) Stellenwert eines reflektierenden 

Isolationsmaterials (Thermadrape ® ) zur Verhinderung intraoperativer Hypothermie. ANASTH 

INTENSIV NOTF, 35(12): 756-62. 

Weyland W, Bräuer A (2001) Arbeitstechniken und –verfahren. Wärmekonservierung. In: 

Kochs E, Krier C, Buzello W, Adams HA (HG.) Anästhesiologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 

409-12. 

Weyland W, Bräuer A (2001) Überwachung von Organsystemen und Arzneimitteltherapie. 

Temperatur. In: Kochs E, Krier C, Buzello W, Adams HA (Hg.) Anästhesiologie. Georg Thieme 


Bräuer A, English MJM, Sander H, Timmermann A, Braun U, Weyland W (2002) Construction 

and evaluation of a manikin for perioperative heat exchange. ACTA ANAESTHESIOL 

SCAND, 46: 43-50. 

Bräuer A, English MJM, Steinmetz N, Lorenz N, Perl T, Braun U, Weyland W (2002) Comparison 

of forced-air warming systems with upper body blankets using a copper manikin of the 

human body 

ACTA ANAESTHESIOL SCAND, 46: 965-72. 

2. Atemwegsmanagement 

Es gibt eine Reihe von neuen Methoden zur Freihaltung der 

Atemwege für den elektiven und notfallmäßigen Einsatz. Die 

Kehlkopfmaske wurde mit einem Zugang zum Ösophagus modifiziert 

(Proseal-Version der Larynxmaske). Hier stellt sich die 

Frage, ob dieses neue Instrument die gleichen wenig invasiven 

Anwendungskriterien erfüllt wie die klassische Kehlkopfmaske 

und ob sich aus der modifizierten Form Unterschiede 

ergeben.

2. Airway Management 

There is a range of new methods for airway management for 

routine and emergency application. The laryngeal mask has 

been modified with a tube providing access to the oesophageus. 

The question is whether this instrument (Prosealversion 

of the laryngeal mask airway) is as equally non-invasive 

as the classical laryngeal mask and whether there are 

differences of application as a result of the modified shape 

of the instrument. 



Dr. med. Arnd Timmermann 

Dr. med. Christoph Eich 

Dr. med. Andreas Hirn 


A. Brain, LMA Research Centre, Royal Berkshire Hsopital, Great Britain 

Prof. Dr. C. Krier, Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin, Katharinenhospital 

Stuttgart 

Prof. Dr. V. Hempel, Klinik für Anästhesie und Wiederbelebung, Krankenanstalten Konstanz 


LMA-Vertriebs GmbH, Windhagen 


Braun U, Zerbst M, Füllekrug B, Gentzel I, Hempel V, Leier M, Peters T, Hobbensiefken G, Klein 

U, Heuser D, Weyland A, Rey D, Weirich C, Krier C (2002) Ein Vergleich der Larynxmaske (LMA) 

vom Typ „Proseal“ gegen die Standard-Larynxmaske bei anästhesierten, nicht relaxierten 

Patienten. ANAESTHESIOL INTENSIVMED NOTFALLMED SCHMERZTHER,37: 727-33. 




Hahnenkamp K, Dr. med., Der Einfluss verschiedener Narkoseverfahren auf den Okulokardialen 

Reflex. Untersuchung bei ophthalmochirurgischen Eingriffen im Kindesalter. Dissertation 


Heinzel R, Dr. med., Kreislauffunktion in induzierter Langzeithypothermie beim Läuferschwein 

- Experimentelle Untersuchungen zum Vergleich verschiedener Konzepte zur Steuerung 

des Säure-Basen-Haushaltes. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Gerhardt D, Dr. med., Der Einfluss von Endotrachealtubus und Larynxmaske auf das postoperative 

Erbrechen nach Strabismus-Operationen bei Kindern. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Hunold M, Dr. med., Retrospektive Darstellung der anästhesiologischen Betreuung in der 

Zahnheilkunde im Universitätsklinikum Göttingen (1990 - 1994). Dissertation Universität 


Schweda M, Dr. med., Einfluss von Atropin auf den okulokardialen Reflex bei ophthalmochirurgischen 

Eingriffen im Kindesalter. Dissertation Universität Göttingen 2000. 


16.-17.3.2001 Airway Mangement Kongress – Neue Erkenntnisse und Lehrmethoden, Göttingen 



Prof. Dr. U. Braun 

Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin 

Berufsverband deutscher Anästhesisten 

Society for Airway Management 




A. Ovassapian, Department of Anaesthesia and Critical Care, University of Chicago, USA 

A.P. Reed, Department of Anaesthesiology, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA 


LMAVertrieb, Windhagen 

Karl Storz, Tuttlingen 

515 7



ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE IV (bis 2/2001) 


DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY IV (until 2/2001) 


Prof. Dr. med. (em.) Hans Sonntag (bis 31.03.2001) 


Sonntag, Hans (bis 3/2001) Prof. Dr. med. hsonnta@gwdg.de 39-8824 


Hanekop, Gerd-Gunnar Dr. med. ghaneko@gwdg.de 39-2995 

Kazmaier, Stephan Dr. med. skazmai@gwdg.de 39-2995 

Mielck, Frank Dr. med. fmielck@gwdg.de 39-2230 

Radke, Oliver Dr. med. oradke@gwdg.de 39-2995 


3 Myokardiale Perfusion 

3 Zerebrale Perfusion 


3 Myocardial Perfusion 

3 Cerebral Perfusion 


www.zari.de

3 518 

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE IV 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY IV 

1. Myokardiale Perfusion 

Dieser Forschungsschwerpunkt beschäftigt sich einerseits mit 

der Neuentwicklung von Methoden zur Erfassung der Myokardperfusion 

und Perfusionsinhomogenität, andererseits 

setzt er diese wie auch bereits etablierte Verfahren ein, um den 

Einfluss von Medikamenten oder Änderungen des Säure- 

Basenhaushalts auf die Myokardperfusion zu erfassen. 

Auf der Grundlage der Indikatordilutionstheorie wurde eine 

massenspektrometrische Messtechnik entwickelt, die es erlaubt, 

simultan arterielle und organvenöse Indikatordilutionskurven 

ohne größeren Blutverlust zu registrieren und 

durch eine neu programmierte Software zeitnah auszuwerten. 

Nach Evaluation und Validierung der Messmethode an einem 

Modell erfolgte der Vergleich mit einem in der klinischen Forschung 

angewendeten Verfahren zur Erfassung der Organdurchblutung 

– der modifizierten Kety-Schmid-Technik – in 

einer ersten klinischen Studie. Derzeit erfolgt die Entwicklung 

von Kathetern, die die Erfassung von Indikatordilutionskurven 

ohne Blutverlust ermöglichen, als ein weiterer Schritt zu einem 

kontinuierlich anwendbaren Messverfahren für die klinische 

Forschung und Routine. 

Um zur Reduktion der perioperativen Ischämiegefährdung 

des Myokards beitragen zu können, ist es von entscheidender 

Bedeutung, die Effekte von Anaesthetika auf die Myokardperfusion 

und den myokardialen Stoffwechsel zu kennen. Unter 

anderem wurden die Effekte aller klinisch verwendeten 

Opioide diesbezüglich an diesem Zentrum untersucht, von 

Morphin bis Remifentanil. Ebenso sind Untersuchungen zum 

Einfluss der Sympathikolyse durch hohe thorakale PDA durchgeführt 

worden und auch noch weitere geplant. Hierbei sind 

alle Studien mit der Kety-Schmid-Technik, modifiziert nach 

Bretschneider, durchgeführt worden. Nach ausreichender klinischer 

Validierung der Single-Breath-inert-gas-Technik (ohne 

Blutverlust) soll diese die bisherige Messtechnik ersetzen, um 

bei geringerer Patientenbelastung einen besser auswertbaren, 

erweiterten Datensatz zu erhalten. 

Die Berechnung des koronararteriellen Perfusionsdrucks 

basiert in den meisten Untersuchungen auf der Differenz zwischen 

dem stromaufwärts herrschenden Druck und dem 

stromabwärts, hinter dem Kapillarsystem ermittelten Druck. 

Hierbei wird der stromaufwärts herrschende Druck durch den 

mittleren diastolischen arteriellen Druck repräsentiert. Als 

Äquivalent des stromabwärts herrschenden Drucks wird oft der 

Druck im Sinus coronarius bzw. der rechtsatriale Druck verwendet. 

Die Ergebnisse aus Untersuchungen zum „vaskulären 

Wasserfall“ lassen den Schluss zu, dass die konventionelle Berechnung 

des koronaren Perfusionsdrucks potentiell zu einer 

Überschätzung führt. In der Folge kommt es dann auch zu einer 

fehlerhaften Berechnung des koronararteriellen Widerstands. 

Es ist geplant, mittels der Bestimmung von instantanen 

diastolischen Druck-Fluss-Beziehungen den effektiven 

stromabwärtsgerichteten Druck in Koronarbypässen zu erfassen. 

1. Myocardial Perfusion 

On the one hand, this research focus deals with developing 

methods for measuring myocardial blood flow and perfusion 

inhomogeneity. Secondly, the methods are used in combination 

with established techniques to study the effect of drugs 

or changes of acid-base status on myocardial blood flow. 

On the basis of the indicator dilution theory, a mass spectroscopic 

method was developed which permits the simultaneous 

registration of arterial and venous indicator dilution 

curves without significant blood loss and through the use of 

newly-developed software allows the evaluation of the results 

in quasi real-time. The method was evaluated and validated in 

a model setup, and was then compared in a preliminary clinical 

study with a standard method used in clinical research 

to measure organ blood flow (modified Kety-Schmid method). 

Catheters which permit the registration of indicator dilution 

curves without blood loss are currently under development 

as a further step towards a continuous measuring method for 

clinical research and routine patient care. 

Knowledge of how anesthetics affect myocardial blood flow 

and metabolism is a prerequisite for reducing the risk of perioperative 

myocardial ischemia. In this context, all clinically 

relevant opioids from morphine to remifentanil were studied 

in our department. Investigations of the influence of thoracic 

sympatholysis with epidural block have been carried out and 

further investigations are planned. These were all performed 

using the Kety-Schmid method with the Bretschneider modification. 

The single-breath inert gas technique (without blood 

loss) is intended to replace the present method following adequate 

clinical validation. This new technique will deliver more 

comprehensive data, which can be more readily analysed, with 

considerably less impact on the patient. 

The calculation of coronary perfusion pressure is usually 

based on the difference between upstream pressure and 

downstream pressure measured beyond the capillary bed. Upstream 

pressure is taken as mean diastolic arterial pressure. 

Coronary sinus or right atrial pressure is usually taken to represent 

downstream pressure. The results of studies on the 

Starling resistor (“vascular waterfall”) show that conventional 

methods of calculating coronary perfusion pressure tend 

to result in overestimated values. This results in an incorrect 

calculation of coronary artery resistance. It is planned to register 

the effective driving pressure in coronary artery bypasses 

by measuring instantaneous diastolic pressure-flow relationships. 


Dr. med. Stephan Kazmaier 


Dr. med. Oliver Radke 

Prof. Dr. med. Hans Sonntag 


Prof. Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. med. Andreas Hoeft, Martin Scholz, Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und 

spezielle Intensivmedizin, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

Prof. Dr. med. Andreas Weyland, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Klinikum Oldenburg 

GmbH 

PD Dr. med. Wolfgang Buhre, Klinik für Anästhesiologie, RWTH Aachen 


Deutsche Stiftung Umwelt 

McSpi, Drittmittelförderung Hirnstoffwechsel 


Rieke H, Kazmaier S, Lange H, Weyland A, Sonntag H (1999) [Does method of anesthesia modify 

postoperative ischemia incidence? A study of patients after aortocoronary bypass operations]. 

ANAESTHESIOL REANIM, 24(5): 120-9. 

Kazmaier S, Hanekop GG, Buhre W, Weyland A, Busch T, Radke OC, Zoelffel R, Sonntag H 

(2000) Myocardial consequences of remifentanil in patients with coronary artery disease. 

BRIT J ANAESTH, 84(5): 578-83. 

Kazmaier S, Rathgeber J, Buhre W, Buscher H, Busch T, Mensching K, Sonntag H (2000) Comparison 

of ventilatory and haemodynamic effects of BIPAP and S-IMV/PSV for postoperative 

short-term ventilation in patients after coronary artery bypass grafting. EUR J ANAESTH, 

17(10): 601-10. 

Weyland A, Buhre W, Grund S, Ludwig H, Kazmaier S, Weyland W, Sonntag H (2000) Cerebrovascular 

tone rather than intracranial pressure determines the effective downstream 

pressure of the cerebral circulation in the absence of intracranial hypertension. J NEURO- 

SURG ANESTH, 12(3): 210-6. 

2. Zerebrale Perfusion 

Eine modifizierte Kety-Schmidt-Technik wird als Referenzmethode 

zur Bearbeitung von Fragestellungen, die sich mit Effekten 

von intravenösen und inhalativen Narkotika auf das 

Gehirn beschäftigen, eingesetzt. Dieses Verfahren erlaubt die 

Erfassung sowohl der Hirndurchblutung als auch des zerebralen 

Metabolismus und eignet sich daher besonders dazu, 

Wirkungen von Medikamenten auf das Gehirn unter verschiedenen 

Bedingungen zu untersuchen. 

Die transkranielle Dopplersonographie (TCD) als nicht-invasives 

Verfahren wird aufgrund ihrer Detektionscharakteristik 

bei Fragestellungen eingesetzt, die sich besonders durch 

dynamische Veränderungen der zerebralen Perfusion auszeichnen. 

Mit diesem Instrument werden vorwiegend Untersuchungen 

durchgeführt, bei denen schnelle Veränderungen 

der zerebralen Hämodynamik nach Beendigung der extrakorporalen 

Zirkulation im Vordergrund stehen. 

Basierend auf einem Doppelindikator-Verdünnungsverfahren 

ist eine neue, bettseitig einsetzbare Methode zur Messung 

der Hirndurchblutung entwickelt worden. Diese transzerebrale 

Doppelindikator-Technik (TCID) wurde nicht nur validiert, 

sondern für den klinischen Einsatz weiterentwickelt. Der Einsatz 

dieses neuen Überwachungsverfahrens sowohl in der 

neurochirurgischen als auch in der kardioanaesthesiologischen 

Intensivtherapie ist in Vorbereitung. 

2. Cerebral Perfusion 

A modified Kety-Schmidt technique is used as a reference 

method in order to deal with questions concerning the effects 

of intravenous and inhalational narcotics on the brain. This 

technique permits the measurement of cerebral blood flow and 

metabolism and therefore is an intriguing approach to detect 

the effects of drugs on the brain under various conditions. 


The transcranial Doppler-sonography (TCD) is a non-invasive 

monitoring tool, used for its detection characteristics, in 

cases which predominantly display dynamical changes of 

cerebral perfusion. This instrument is therefore mainly used in 

examinations in which fast alterations of cerebral hemodynamics 

following the termination of extracorporeal circulation 

are prominent. 

Based on the double-indicator dilution technique, a new 

bedside approach to assess cerebral blood flow was developed. 

This transcerebral double-indicator technique (TCID) was 

not only validated, but also further developed to meet clinical 

requirements. The implementation of this new technique 

in the field of neurosurgical and cardio-thoracic intensive care 

is currently in preparation. 


Dr. med. Frank Mielck 


T. Busch, Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, Universität Göttingen 

A. Hoeft, G. Wietasch, Abteilung Anaesthesiologie und operative Intensivmedizin, Universität 

Bonn, (Dilutionsverfahren) 

E. Schmid, W. Baulig, Institut für Anästhesiologie, Anästhesie für Herz- und große Gefäßchirurgie, 

Universität Zürich, (COLD) 

Prof. Dr. med. Andreas Weyland, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Klinikum Oldenburg 

GmbH 


DFG, SFB Organdurchblutung 

Drittmittelförderung Hirnstoffwechsel 


Mielck F, Stephan H, Weyland A, Sonntag H (1999) Effects of one minimum alveolar anesthetic 

concentration sevoflurane on cerebral metabolism, blood flow, and CO2 reactivity 

in cardiac patients. ANESTH ANALG, 89(2): 364-9. 

Mielck F, Wietasch G, Weyland A, Buhre W, Meier-Theile C, Hoeft A, Sonntag H (2001) Reliability 

of cerebral blood flow measurements by transcerebral double-indicator dilution technique. 

EUR J ANAESTH, 18(10): 653-61. 

Wietasch G, Mielck F, Scholz M, von Spiegel T, Stephan H, Hoeft A (2000) Bedside assessment 

of cerebral blood flow by double indicator dilution technique. ANESTHESIOLOGY, 92: 

367–75. 




Grabowski M, Dr. med., Untersuchung zur Belastung des Notarztes im außerklinischen Rettungsdienst: 

Eine Analyse verschiedener Einsatzphasen mittels EKG-Überwachung. Dissertation 


Radke O, Dr. med., Effekte von Remifentanil und Remifentanil/Propofol auf die systemische 

Hämodynamik, Myokarddurchblutung und -metabolismus bei Patienten mit koronarer 

Herzkrankheit. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Rittmeyer O, Dr. med., Nebenwirkungen von 6% Hydroxyethylstärke (200/05) und 3% flüssigmodifizierter 

Gelatine beim perioperativen Volumenersatz. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Yamin M, Dr. med., Entwicklung und Evaluation eines Kreislaufmodells anhand direkter und 

indirekter Organdurchblutungsmessmethoden. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Auerswald M, Dr. med., Herzfrequenzänderungen bei Notärzten im bodengebundenen Rettungsdienst 

- Eine Analyse bezogen auf ausgewählte Diagnosegruppen. Dissertation Universität 


Burmester R, Dr. med., Einfluss der hohen thorakalen Epiduralanaesthesie auf die myokardiale 

Kontraktilität und Durchblutung, den myokardialen Sauerstoffverbrauch und Metabolismus 

sowie die systemische Hämodynamik bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 

im Rahmen einer aorto-k. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

519 7

3 520 

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE IV 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY IV 


2001, EACTA, Congress organizer Prof. Dr. med. Hans Sonntag, Weimar 



Prof. Dr. med. Hans Sonntag 

McSPI/IREF: Scientific Subgroup: Physiology/Pharmacology 

Dr. med. Stephan Kazmaier 

DGAI; Arbeitskreis Kardioanaesthesie; Gruppe Qualitätssicherung innerhalb des Arbeitskreises 

Kardioanaesthesie; Gruppe Leitlinien innerhalb des Arbeitskreises Kardioanaesthesie 

Dr. med. Oliver C. Radke 

DGAI; Arbeitskreis Kardioanaesthesie 


DGAI; Arbeitskreis Kardioanaesthesie; DGSS; IASP; DGP; Stellvertretender Vorsitzender 

des Arbeitskreises Forschung innerhalb der DGP. 



McSPI/IREF 

Prof. Dr. med. Edith R. Schmid, Abteilung Herzanästhesie des Zentrums Anästhesiologie, 

Universitätsspital Zürich, Schweiz 

Prof. Dr. med. Leon Drobnik, Abteilung Anästhesie, Universitätsklinikum Posen, Polen 


Amin Mohammed Yussuf, Nigeria, DAAD-Stipendiat, 1995-1999 


Lilith Harutjunyan, ZARI-Drittmittel, DAAD, 15.10.2000-31.01.2003 

Maria Nikova, ZARI-Drittmittel, 1.04.2000-31.03.2001 

Amadeusz Ziarkowski, ZARI-Drittmittel, 1.04.2000-30.09.2001 



Zwillingsmassenspektrometer, Fa. Balzers, Liechtenstein 

HP-Sonos 4500 TEE 

HP-Sonos 5500 TEE


ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGISCHE FORSCHUNG 


DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGICAL RESEARCH 


Prof. Dr. med. Gerhard Hellige 


Hellige, Gerhard Prof. Dr. med. ghellig@gwdg.de 39-5908 

Vetterlein, Friedrich Prof. Dr. med. fvetterl@med.uni-goettingen.de 39-5308 

Frerichs, Inéz PD Dr. med. isipink@gwdg.de 39-5919 


Hahn, Günter Dr. biol. hum., Dipl.-Ing. ghahn@gwdg.de 39-9730 

Dudykevych, Taras Dr. Ing. tdudyke@gwdg.de 39-8829 


3 Entwicklung eines anwendungsspezifisch 

optimierten Impedanz-Tomographie-Systems 

3 Nicht-invasive klinische Untersuchungen der 

regionalen Lungenventilation mittels funktioneller 

elektrischer Impedanztomographie 

3 Gravitationsabhängige Veränderungen der 

Verteilung der regionalen Lungenventilation– 

Untersuchungen in Schwerelosigkeit 

3 Entwicklung von Therapieschemata für die 

Behandlung des Nierenversagens nach großen 

Weichteilverletzungen 

3 Projekte externer Habilitanden 


3 Development of an Application Optimised 

Impedance Tomography System 

3 Non-invasive Clinical Studies on Regional Lung 

Ventilation by Means of Functional Electrical 

Impedance Tomography 

3 Gravity-dependent Changes in Distribution of 

Regional Lung Ventilation in Weightlessness 

3 Development of Therapeutic Schemes for the 

Treatment of Renal Insufficiency Following Large 

Soft Tissue Injuries 

3 Projects of External Post Docs 


ghellig@gwdg.de www.mi.med.uni-goettingen.de/zari/

3 522 

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGISCHE FORSCHUNG 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGICAL RESEARCH 

Einleitung 

Mit ihrer Verlagerung aus dem Zentrum Physiologie in die Klinik 

im Jahr 1993 ist die frühere Abteilung für Experimentelle 

Kardiologie entsprechend ihrer neuen Ansiedlung im Zentrum 

Anaesthesie in „Abteilung für Anaesthesiologische Forschung“ 

umbenannt worden. Sie ist gleichzeitig Teil des neu etablierten 

Herzzentrums. Als klinisch-theoretische Forschungseinrichtung 

sieht sie ihre Aufgabe einerseits in der selbständigen 

Durchführung klinisch orientierter Forschung gegebenenfalls 

in Kooperation mit klinischen Abteilungen. Andererseits steht 

sie zur methodischen und experimentellen Unterstützung der 

Forschungsprojekte von Mitarbeitern klinischer Abteilungen 

zur Verfügung. Dieses Angebot beinhaltet auch eine passagere 

Integration dieser Wissenschaftler mit der Möglichkeit, eigene 

Fragestellungen unter Nutzung der methodischen und personellen 

Ressourcen der Abteilung sowie der dort etablierten 

Modelle zu bearbeiten. 

Die Kernarbeitsfelder liegen im Bereich Kreislauf, Herz und 

Lunge, wobei sowohl pathophysiologische und pharmakologische 

Aspekte behandelt werden. Ein weiterer relevanter 

Schwerpunkt ist die Entwicklung und Validierung neuer apparativer 

Methoden zur Diagnostik und Therapie. Dementsprechend 

setzen sich die wissenschaftlichen Mitarbeiter aus 

Medizinern, Physiologen, Pharmakologen und Ingenieuren zusammen. 

Eine enge Verzahnung mit klinischen Wissenschaftlern 

ist u.a. in der von der Abteilung etablierten „EIT-Group 

Goettingen“ gegeben, in der verschiedene interne und externe 

klinische Abteilungen gemeinsam an der Methodenentwicklung 

und Validierung der Elektrischen Tomographie als 

Verfahren zum Monitoring der regionalen Lungenfunktion arbeiten. 

Preface 

The former Department of Experimental Cardiology was transferred 

to the University Hospital from the Centre of Physiology 

in 1993 and became part of the Centre of Anaesthesiology, 

Emergency and Intensive Care Medicine. In accordance with 

its new orientation, it was renamed the Department of Anaesthesiological 

Research. Additionally it is part of the newly established 

Heart Center. On the one hand, this clinical-theoretical 

research unit performs independent clinically oriented 

research projects, occasionally in cooperation with clinical 

departments. On the other hand, it provides the methodological 

and experimental support for research projects initiated 

by co-workers of clinical departments. This broad research 

orientation allows scientists from outside the department the 

possibility to follow their own research projects within the departmental 

activities, using the methodological and personal 

resources of the department, including established technical 

models. 

The core activities of the department are located in the 

fields of cardiovascular and pulmonary research and are related 

to both pathophysiological and pharmacological issues. 

Other major activities of the department include the devel- 

opment and validation of new diagnostic and therapeutic 

methods. For this reason, the staff of the department consists 

of specialists of different research orientations, such as medical 

doctors, physiologists, pharmacologists and engineers. 

The existing close cooperation with clinically active researchers 

manifests itself in different ways, e.g. the “EIT-Group 

Goettingen”. This research group was established within the 

department and unites different internal and external clinical 

departments in their common activity to develop, validate and 

establish electrical tomography as a tool for monitoring regional 

lung function. 

1. Entwicklung eines anwendungsspezifisch 

optimierten Impedanz-Tomographie-Systems 

Systementwicklung 

Die technologische Entwicklung eines innovativen Impedanz- 

Tomographie-Systems diente primär der Verbesserung der 

biowissenschaftlichen Forschungsmöglichkeiten unter Weltraumbedingungen. 

Durch die Erstellung einer hochwertigen 

EIT-Einheit auf der Basis neuer Digitaltechnologien werden 

valide Messungen auch unter elektronisch gestörten Umgebungsbedingungen 

ermöglicht. Der Bedarf für ein entsprechenden 

System wurde durch Aufnahme des Gerätedesigns in 

das primäre Cardiolab-Konzept für die Internationale Raumstation 

ISS dokumentiert. Das Impedanz-Tomographie-System 

ist grundsätzlich für eine nicht-invasive Beurteilung von 

regionaler Lungenfunktion, Kreislaufparametern und Flüssigkeitsverschiebungen 

geeignet. 

Mit der vorgesehenen technischen Umsetzung sind gleichzeitig 

Systeme (Goe MF I und II) entstanden, die auch die hohen 

Anforderungen von für medizinische Zwecke erfolgreich 

einsetzbaren EIT-Geräten erfüllen und u.a. in einer nachfolgenden, 

durch die Abteilung organisierten multizentrischen 

Anwendungsstudie hinsichtlich des intensivmedizinischen 

Monitorings der regionalen Lungenfunktion eingesetzt werden. 

Das Vorhaben ist ein Spin-off der DLR-geförderten Entwicklung 

in terrestrische Anwendungen in der Medizin. 

Entwicklung eines Patientenmonitors 

Der einfache, momentane Zugang zu klinisch relevanten Parametern 

der regionalen Lungenfunktion ist die entscheidende 

Voraussetzung für die klinische Akzeptanz der Elektrischen 

Impedanztomographie EIT als Monitoringverfahren in der 

intensivmedizinischen Beatmungstherapie. Ziel des Projektes 

istdaher die Entwicklung eines ohne spezifische EIT- oder EDV- 

Kenntnisse einsetzbaren virtuellen Lungenfunktionsmonitors. 

Basierend auf den zur Steuerung, Datenerfassung und 

-auswertung entwickelten Software-Tools sollen automatisch 

bidirektionale Interaktion zwischen PC und EIT-System, 

Datenmanagement, Skalierung, Autoreferenzierung und Informationsvisualisierung 

ermöglicht werden. Quasi instantan 

sind tomographische Darstellungen verschiedener Lungenfunktionsparameter 

(funktionelle EIT) verfügbar und im Zeitverlauf 

zu verfolgen. Eine fortlaufende Qualitäts- und 

Plausibilitätskontrolle der Daten sichert die Validität der Information.

1. Development of an Application Optimised 

Impedance Tomography System 

System development 

The improvement of bioscientific research possibilities under 

space conditions is the primary goal of the development of 

an innovative impedance tomography system. The construction 

of a high-quality EIT unit on the basis of new digital technology 

will enable valid measurements even in an electrically 

noisy environment. The need for such a unit is documented 

by the incorporation of the designed device into the initial 

Cardiolab concept of the International Space Station (ISS). 

The impedance tomography system is primarily suitable for the 

non-invasive assessment of regional lung function, circulation 

parameters and fluid shifts. 

Along with the intended technological realization, impedance 

tomography systems (Goe MF I and II), satisfying the strict 

demands for medical application, were constructed. These 

devices will be used amongst others in a multi-centre study, 

organised by the department, on the feasibility of EIT use in 

monitoring regional lung function in intensive care medicine. 

This project is a spin-off of the DLR-funded development in terrestrial 

application in medicine. 

Development of a patient monitor 

A simple, instantaneous access to clinically relevant parameters 

of regional lung function is the decisive prerequisite for 

the clinical acceptance of electrical impedance tomography 

(EIT) as a monitoring technique in intensive care ventilation 

therapy. The aim of this project is the development of a virtual 

lung function monitor suitable for users without specific 

EIT and computer knowledge. 

The developed software tools for control, data acquisition 

and evaluation enable an automatic bi-directional interaction 

between the PC and the EIT system, data management, scaling, 

autoreference and information visualisation. Tomographic 

representations of various lung function parameters (functional 

EIT) can be acquired almost instantaneously and their 

time courses followed. An ongoing quality and plausibility 

check of the data ensures the validity of information. 


Dr. biol. hum. Dipl.-Ing. Günter Hahn 

Dr. Ing. Taras Dudykevych 


Prof. G. Ruyters, Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt, Bonn 

E. Zech, Fa. E.S.F., Göttingen 

Prof. R. Kress, Mathematisches Institut, Universität Göttingen 

Prof. U. Weihs, Fachhochschule Hildesheim/Holzminden, Fachbereich Forstwirtschaft und 

Umweltmanagement, Göttingen 


BMBF/DLR, Entwicklung von Technologien für biowissenschaftliche Forschung unter Weltraumbedingungen, 



Hahn G, Beer M, Frerichs I, Dudykevych T, Schroder T, Hellige G (2000) A simple method to 


check the dynamic performance of electrical impedance tomography systems. PHYSIOL 

MEAS, 21(1): 53-60. 

Hahn G, Thiel F, Dudykevych T, Frerichs I, Gersing E, Schroder T, Hartung C, Hellige G (2001) 

Quantitative evaluation of the performance of different electrical tomography devices. BIO- 

MEDTECH, 46(4): 91-5. 

2. Nicht-invasive klinische Untersuchungen der 

regionalen Lungenventilation mittels funktioneller 

elektrischer Impedanztomographie 

Der pulmonale Gasaustausch kann bei maschinell beatmeten 

Patienten durch das Auftreten von Atelektasen und/oder 

Überblähung beeinträchtigt werden, die zusätzlich mit einem 

erhöhten Risiko von sekundärer Lungenschädigung und Pneumonie 

einhergehen können. Der Gold-Standard zur Detektion 

von Atelektasen, Lungenüberblähung oder Pneumonie ist die 

computertomographische (CT) Thorax-Untersuchung. Eine CT- 

Untersuchung der beatmeten intensivmedizinischen Patienten 

ist jedoch mit einigen Nachteilen verbunden: sie kann nur 

punktuell durchgeführt werden, erfordert den Transport des 

Patienten zum Untersuchungsort und geht mit einer Strahlenbelastung 

einher. 

Die im Forschungsschwerpunkt 1. weiterentwickelte elektrische 

Impedanztomographie (EIT) ist ein neues nicht-invasives 

Untersuchungsverfahren, das in der Zukunft in der klinischen 

Umgebung als eine Methode zum kontinuierlichen 

Monitoring der lokalen Lungenfunktion direkt am Krankenbett 

eingesetzt werden könnte. Dies belegen zahlreiche experimentelle 

und klinische Studien aus unserer Arbeitsgruppe die 

unter der Nutzung der eigenen technischen Geräteentwicklungen, 

Goe MF I und II, durchgeführt wurden. 

Untersuchungen an erwachsenen intensivmedizinischen Patienten 

In der prospektiven internationalen Multicenterstudie McFEIT 

soll die Fähigkeit von EIT, die regionale Lungenfunktion bei beatmeten 

Patienten zu erfassen, unter der Nutzung des Göttinger 

Impedanztomographen Typ Goe-MF II überprüft werden 

und mit den computertomographischen Untersuchungen 

verglichen werden. Diese Studie bildet die Grundlage und ist 

die Voraussetzung für den späteren klinischen Einsatz von EIT 

zum Patienten-Monitoring und zur effektiveren Steuerung der 

Therapie. Durch eine Analyse der gepoolten Primärdaten der 

EIT-Messungen und der basalen Patientendaten wird in einer 

Substudie (Dr. Ing. T. Dudykevych) die Anwendbarkeit der 

Methodik in Abhängigkeit von Messbedingungen, Patienteneigenschaften 

und Erkrankungen analysiert und bewertet. 

Weitere Studien zur Validierung der klinischen Aussagekraft 

der Methodik an Intensiv- und COPD-Patienten laufen in Kooperation 

mit den entsprechenden klinischen Abteilungen. 

Untersuchungen an Früh- und Neugeborenen 

Bei dem Vorhaben wird die Möglichkeit einer nicht-invasiven 

Beurteilung der regionalen Lungenventilation bei beatmeten 

und spontanatmenden Früh- und Neugeborenen mittels der 

elektrischen Impedanztomographie (EIT), evaluiert. Insbesondere 

die Früh- und Neugeborenen mit bekannt hoher Strah- 

523 7

3 524 



lensensitivität ihrer Gewebe würden von einer Reduktion der 

Strahlenbelastung bei Einsatz der EIT und konsekutiv reduzierter 

Anwendung der konventionellen bildgebenden Methoden 

profitieren. 

Im Rahmen des Forschungsvorhabens sollen Früh- und 

Neugeborene mit der funktionellen EIT untersucht und die 

gewonnenen EIT-Tomogramme und -Parameter mit den im Rahmen 

des etablierten Monitorings auf der Intensivstation 

erhobenen Daten verglichen werden. Die funktionelle EIT könnte 

zukünftig auch bei maschineller Beatmung der Kinder als 

ein kontinuierliches Ventilationsmonitoring angewendet werden 

und somit die Information über den sofortigen Effekt von 

therapeutischen und pflegerischen Maßnahmen auf die Lungenventilation 

liefern. So könnte z.B. eine Überblähung der 

Lunge, die mit der Gefahr eines pulmonalen interstitiellen Emphysems 

oder eines Pneumothorax verbunden ist, schneller 

diagnostiziert werden. 

2. Non-invasive Clinical Studies on Regional 

Lung Ventilation by Means of Functional 

Electrical Impedance Tomography 

The pulmonary gas exchange of artificially ventilated patients 

can be compromised by the occurrence of atelectasis and/or 

overinflation, which may be additionally accompanied by an 

increased risk of secondary lung injury and pneumonia. The 

gold standard in the detection of atelectasis, pulmonary overinflation 

or pneumonia is the chest examination by computed 

tomography (CT). However, the CT examination of mechanically 

ventilated intensive care patients is associated with 

certain disadvantages: it can be only be performed once in a 

time, it requires the transport of the patient and increases the 

radiation load. 

The developed electrical impedance tomography (EIT) (see 

Research Focus 1) is a new non-invasive examination technique, 

which may be applied in the clinical surroundings in the 

future as a method for continuous monitoring of local lung 

function directly at the bedside. This has been proven by multiple 

experimental and clinical studies of our research group 

using our own technical developments, the Goe MF I and II 

devices. 

Studies on adult intensive care patients 

The aim of the prospective international multicenter study 

McFEIT is to check the ability of EIT to assess the regional lung 

function in artificially ventilated patients using the Göttingen 

impedance tomography device Goe-MF II and to compare the 

findings with computed tomography examinations. This study 

provides the basis and a prerequisite for the later clinical application 

of EIT in patient monitoring and effective therapy control. 

The applicability of the method depending on the measuring 

conditions, patient characteristics and disease will be 

analysed and evaluated in a sub-study (Dr. Ing. T. Dudykevych) 

on the basis of the pooled primary data of EIT measurements 

and patient data analysis. Further studies on the validation 

of the method’s clinical relevance in intensive care and COPD 

patients are in progress in cooperation with corresponding 

clinical departments. 

Studies on preterm and term neonates 

The aim of this project is the evaluation of the possibility to 

non-invasively assess regional lung ventilation by electrical impedance 

tomography (EIT) in spontaneously breathing and 

mechanically ventilated preterm and term neonates. Preterm 

and term neonates exhibit a high tissue sensitivity to radiation. 

Therefore, this patient group could especially benefit from 

the possible clinical application of EIT accompanied by the less 

frequent use of conventional imaging techniques and reduced 

radiation load. 

Within the frame of this research project, preterm and term 

neonates should be examined by the functional EIT and the acquired 

EIT tomograms and parameters compared with the data 

obtained by established conventional monitoring techniques 

used in the ICU. The functional EIT may become a useful tool 

for continuous monitoring of ventilation in mechanically 

ventilated infants, providing instantaneous information on the 

immediate effect of elicited therapeutic and nursing measures 

on lung ventilation. For instance, the rapid diagnosis of lung 

overinflation, which is often associated with an increased risk 

of pulmonary interstitial emphysema and pneumothorax, 

could be achieved in this way. 


Prof. Dr. med. G. Hellige 

Dr. med. J. Hinz (Abt. Anaesthesiologie I) 

PD Dr. med. I. Frerichs 


Prof. H. Burchardi, Abteilung Anaesthesie III (Intensivmedizin), Universität Göttingen 

PD Dr. J. H. Schiffmann, Abteilung Pädiatrie III mit Schwerpunkt pädiatrische Kardiologie 

und Intensivmedizin, Universität Göttingen 

Prof. R. Criée, Abteilung für Pneumologie, Ev. Krankenhaus Göttingen-Weende 

PD Dr. M. Funke, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen 

Prof. M. Quintel, Institut für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Universität 

Mannheim 

Prof. C. Putensen, Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Spezielle Intensivmedizin, 

Universität Bonn 

Prof. M. Ranieri, Università degli Studi di Torino, Dip. Discipline Medico-Chirurgich, Sez. 

Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Giovanni Battista, Turin, Italien 

Dr. K.G. Hickling, Department of Intensive Care, Gold Coast Hospital, Southport, Queensland, 

Australien 


Frerichs I, Hahn G, Hellige G (1999) Bestimmung der regionalen Ventilation bei einseitiger 

Lungenschädigung mittels funktioneller elektrischer Impedanztomographie. INTENSIV- UND 

NOTFALLBEHANDLUNG, 24: 87-92. 

Frerichs I, Hahn G, Hellige G (1999) Thoracic electrical impedance tomographic measurements 

during volume controlled ventilation-effects of tidal volume and positive end-expiratory 

pressure. IEEE T MED IMAGING, 18(9): 764-73. 

Frerichs I, Hahn G, Schiffmann H, Berger C, Hellige G (1999) Monitoring regional lung ventilation 

by functional electrical impedance tomography during assisted ventilation. ANN 

NY ACAD SCI, 873: 493-505. 

Frerichs I (2000) Electrical impedance tomography (EIT) in applications related to lung and 

ventilation: a review of experimental and clinical activities. PHYSIOL MEAS, 21(2): R1-21. 

Dudykevych T, Gersing E, Thiel F, Hellige G (2001) Impedance analyser module for EIT and 

spectroscopy using undersampling. PHYSIOL MEAS, 22(1): 19-24. 

Frerichs I, Schiffmann H, Hahn G, Hellige G (2001) Non-invasive radiation-free monitoring of 

regional lung ventilation in critically ill infants. INTENS CARE MED, 27(8): 1385-94.

Frerichs I, Hinz J, Herrmann P, Weisser G, Hahn G, Quintel M, Hellige G (2002) Regional 

lung perfusion as determined by electrical impedance tomography in comparison with electron 

beam CT imaging. IEEE T MED IMAGING, 21(6): 646-52. 

Frerichs I, Hinz J, Herrmann P, Weisser G, Hahn G, Dudykevych T, Quintel M, Hellige G (2002) 

Detection of local lung air content by electrical impedance tomography compared with electron 

beam CT. J APPL PHYSIOL, 93(2): 660-6. 

3. Gravitationsabhängige Veränderungen der 

Verteilung der regionalen Lungenventilation 

– Untersuchungen in Schwerelosigkeit 

Das Gravitationsfeld der Erde übt auf verschiedenste Funktionen 

des Körpers relevante Einflüsse aus. Hierzu gehören 

das Herzkreislaufsystem, der Flüssigkeitshaushalt und die Atmung. 

Bekannte Probleme sind das schwerkraftbedingte Kollabieren 

in Orthostase oder regionale Störungen der Lungenentfaltung 

bei Immobilisation durch schwere Erkrankungen. 

Andererseits bedingt auch der Wegfall der Schwerkraft bei 

Raumfahrtmissionen Probleme, die u.a. durch Entgleisungen 

im Flüssigkeitshaushalt des Körpers und Störungen der Kreislaufregulation 

zu erklären sind. 

Unter Einsatz der im Forschungsschwerpunkt 1. entwickelten 

nicht-invasiven elektrischen Impedanztomographie-Systeme 

Goe MF I und II ist eine Bestimmung der akuten Veränderungen 

der topographischen Verteilung der Lungenventilation, 

der Lungendurchblutung sowie des pulmonalen Blut- und 

Flüssigkeitsvolumens in Abhängigkeit von unterschiedlichen 

Gravitationszuständen möglich. Der Parabelflug bietet mit den 

Phasen der normalen Gravitation, der Schwerelosigkeit und 

der erhöhten Gravitation ideale Bedingungen, um den Schwerkrafteinfluss 

im Akutexperiment an gesunden Probanden zu 

studieren. 

Die EIT-Messungen ermöglichten erstmalig die quasi kontinuierliche 

Erfassung regionaler gravitationsbedingter Veränderungen 

der Lungenfunktion und -durchblutung auf dem 

Hintergrund eines erniedrigten und erhöhten Blut- und Flüssigkeitsvolumens 

im Brustkorb. Die Information über das Ausmaß 

und die Dynamik der Vorgänge zeichnet sich durch eine 

hohe klinische Relevanz aus. Sie ist über die Raumfahrtmedizin 

hinausgehend insbesondere für das Grundverständnis 

des Einflusses der Erdbeschleunigung auf die Lungen- und 

Kreislauffunktion bei liegenden Patienten mit gegebenenfalls 

gestörtem Flüssigkeitshaushalt relevant und hat unter Umständen 

auch praktische Konsequenzen für die Optimierung 

therapeutischer und pflegerischer Maßnahmen bei Schwerkranken. 

3. Gravity-dependent Changes in Distribution of 

Regional Lung Ventilation in Weightlessness 

The gravity field of the earth influences several body functions. 

Among others, the cardiovascular system, the fluid balance 

and ventilation are affected. The collapse in orthostasis and 

regional disorders of lung inflation due to immobilisation in 

the course of severe diseases are the well-known gravity-related 

clinical problems. On the other hand, the loss of the gravity 

effect during space flights may also lead to problems re- 


sulting from the disorders of fluid balance and regulation of 

blood circulation. 

The acute changes in the topographical distribution of lung 

ventilation and perfusion, as well as pulmonary blood and fluid 

volume shifts, which occur during different gravity states, 

may be assessed by the non-invasive electrical impedance tomography 

systems Goe MF I and II (see Research Focus 1). The 

parabolic flights offer the possibility to study the acute effect 

of gravity in healthy human subjects during phases of normal 

gravity, weightlessness and increased gravity. 

The EIT measurements enabled for the first time an almost 

continuous examination of regional gravity-dependent 

changes in lung function and pulmonary perfusion on the background 

of either decreased or increased thoracic blood and 

fluid volume. The information on the extent and dynamics of 

these changes possesses a high clinical relevance beyond 

space medicine. It deepens our basic knowledge of the gravity 

effects on pulmonary and circulatory functions in bed bound 

patients, who may possibly be suffering from fluid balance disorders. 

It may have a practical impact on the optimisation of 

therapeutic and nursing activities in severely ill patients. 



PD Dr. med. I. Frerichs 


Dr. U. Friedrich, Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Bonn 


DLR, Bonn, Parabolflug-Kampagnen, 1999, 2000 


Frerichs I, Dudykevych T, Hinz J, Bodenstein M, Hahn G, Hellige G (2001) Gravity effects on 

regional lung ventilation determined by functional EIT during parabolic flights. J APPL 

PHYSIOL, 91(1): 39-50. 

Dudykevych T, Frerichs I, Hahn G, Hinz J, Thiel F, Hellige H (2001) Application of EIT for studying 

gravity effects on lung ventilation and LBNP induced fluid shifts during parabolic flights. 

In: Grimnes S; Martinsen OG; Bruvoll H (Hg.) unipub forlag (Verlag), Oslo, Norwegen, 445-9. 

Frerichs I, Hinz J, Dudykevych T, Bodenstein M, Hahn G, Hellige G (2001) Effect of weightlessness 

on regional lung ventilation determined by functional EIT. In: Grimnes S; Martinsen 

OG; Bruvoll H (Hg.) unipub forlag (Verlag), Oslo, Norwegen, 439-44. 

4. Entwicklung von Therapieschemata 

für die Behandlung des Nierenversagens 

nach großen Weichteilverletzungen 

Ausgangspunkt der experimentellen Untersuchungen bildete 

der Befund, dass es bei großen Weichteilverletzungen mit 

Muskelquetschungen durch Flüssigkeitsverlust und Freisetzung 

von Myoglobin aus der verletzten Muskulatur zur Entwicklung 

eines akuten Nierenversagens kommen kann. Diese 

Situation kann im Akutexperiment durch Blutentzug und 

Myoglobininfusion simuliert werden. Durch Einsatz von Intravitalfarbstoffen 

und von Mikrosphären konnte gezeigt werden, 

dass sich unter dieser Bedingung in der Niere eine extrem starke 

Ischämie durch Vasokonstriktion entwickelt und dass es 

gleichzeitig, speziell durch das intravasale Myoglobin bedingt, 

525 7

3 526 



im Gesamtkreislauf zu einer verstärkten Zentralisation mit Verkürzung 

der Überlebenszeit kommt. 

Um die genannte Effekte an der Niere näher zu charakterisieren, 

werden neben den in vivo-Experimenten Untersuchungen 

an der isoliert perfundierten Niere durchgeführt. Auch 

dasisolierte Organ reagiert auf Senkung des Perfusionsdrucks 

und freies Myoglobin mit einer schweren Funktionsstörung, die 

der Akutphase des Kreislaufschocks entspricht. Ziel der Untersuchungen 

in diesem Modell ist die vergleichende Wertung 

verschiedener Interventionen zur Durchbrechung der Entwicklung 

eines akuten Nierenversagens. Durch Zugabe von 

speziesfremdem Serum kann an der isolierten Niere auch ein 

Zustand erzeugt werden, der der Spätphase des traumatischen 

Schocks hinsichtlich Aktivierung des Komplementsystems entspricht. 

An diesem modifizierten Modell werden verschiedene 

Substanzen (u.a. ein löslicher Komplementrezeptor) mit inhibitorischer 

Wirkung auf diese Aktivierung untersucht. 

4. Development of Therapeutic Schemes 

for the Treatment of Renal Insufficiency 

Following Large Soft Tissue Injuries 

The starting point of our experiements centres on the finding 

that fluid loss and release of myoglobin from injured skeletalmuscle 

following large soft tissue injuries with muscle contusion 

lead to acute renal insufficiency. These conditions can 

be experimentally simulated through blood withdrawal and 

myoglobin administration. Under these conditions, the use 

of intravital staining agents and microspheres revealed that 

kidneys suffer from an extremely severe ischaemia due to vasoconstriction 

with a simultaneously occurring centralisation of 

systemic circulation and decreased survival rate which can 

be mainly attributed to the effect of intravascular myoglobin. 

To characterise the stated renal effects in detail, examinations 

on isolated perfused kidneys are performed along with 

experiments under in vivo conditions. The fall in perfusion 

pressure and free myoglobin lead to a severe functional disturbance 

of the isolated organ, corresponding to the acute 

phase of hypovolemic shock. The aim of the experiments in 

this model is the comparative evaluation of different interventions 

intended to stop the development of acute renal insufficiency. 

The administration of serum of another species induces 

a functional disturbance of isolated kidneys, which, with 

respect to complement activation, corresponds with the late 

phase of traumatic shock. The inhibitory effect of several substances 

(e.g., soluble complement receptor) on this activation 

process will be tested in this model. 


Prof. Dr. med. Friedrich Vetterlein 


Bundesministerium des Inneren, Zentralstelle für Zivilschutz, 2000-2002 


Fuller TF, Sattler B, Binder L, Vetterlein F, Ringe B, Lorf T (2001) Reduction of severe ischemia/reperfusion 

injury in rat kidney grafts by a soluble P-selectin glycoprotein ligand. TRANS- 

PLANTATION, 72(2): 216-22. 

5. Projekte externer Habilitanden 

1. Einfluss von Anaesthetika auf die Vasomotorik isolierter 

Koronararterien-Segmente 

Im Hinblick auf die Narkoseführung bei Patienten mit kardialen 

Vorerkrankungen wird die Wirkung von Injektions- und Lokalanaesthetika 

sowie von Analgetika und Muskelrelaxanzien 

auf die Vasomotorik von Koronarsegmenten mit intakter und 

gestörter Endothelfunktion untersucht. 

Schweine-Koronarien werden intakt oder artifiziell endothelgeschädigt 

untersucht; menschliche Koronarien aus explantierten 

Herzen weisen den dem jeweiligen Krankheitsbild 

entsprechenden Umbau der Gefäßwand auf. Die isolierten 

Koronarringe werden in Organbäder gebracht und mit Kraftaufnehmern 

verbunden, um die direkten Effekte der in der Anaesthesie 

gebräuchlichen Medikamente auf den Gefäßtonus 

und ggf. ihre Endothelabhängigkeit zu untersuchen. Mit Hilfe 

von Hemmsubstanzen für Signal-Transduktionswege werden 

verschiedene vasoaktive Prinzipien (NO, Eikosanoide, Kalium-Kanäle, 

Calcium-Kanäle u.a.) blockiert, um Aufschluss 

über Wirkmechanismen der genannten Anaesthetika hinsichtlich 

der Tonusbeeinflussung der glatten Gefäßmuskulatur 

zu erhalten. 

2. Die Ontogenese der neonatalen Myokardfunktion 

Am Modell des isolierten, antegrad perfundierten Kaninchenherzen 

(„working heart“) wurden die positiv inotropen Effekte 

verschiedener Pharmaka quantifiziert und zwischen neugeborenen, 

heranwachsenden und reifen Herzen differenziert. 

In einer Kooperation mit Prof. Dr. M. Böhm konnten die Funktionsparameter 

mit molekularbiologischen Daten korreliert 

werden. Insbesondere gelang es die Bedeutung des Na + -Ca 2+ - 

Austauschers und der sarkoplasmatischen Ca 2+ -ATPase für die 

neonatale Myokardfunktion zu charakterisieren. Ziel unserer 

experimentellen Untersuchungen ist es insbesondere, die Bedeutung 

des trans-sarkolemmalen Ca 2+ -Transportes für den 

Ca 2+ -Transienten und die Kraftentfaltung näher zu charakterisieren. 

Hierzu werden die Effekte verschiedener positiv inotroper 

Medikationen auf das insuffiziente neonatale Herz registriert 

und durch gezielte pharmakologische Interventionen 

die funktionelle Bedeutung des Na + -Ca 2+ -Austauschers für den 

Ca 2+ -Transienten und die elektromechanische Kopplung analysiert. 

Des Weiteren interessieren uns Veränderungen in der 

Genexpression der Kalzium-Transportproteine nach „myocardial 

stunning“. 

5. Projects of External Post Docs 

1. Influence of anaesthetic agents on the vascuar tone of 

isolated coronary artery segments 

In this project, the effect of intravenous and local anaesthetics, 

as well as that of analgetic and muscle paralytic agents 

on the vascular tone of coronary artery segments with intact 

and disturbed endothelial function is studied. These effects 

are of relevance to patients suffering from cardiac diseases 

and undergoing general anaesthesia. Porcine coronary arteries 

with intact or artificially disturbed endothelium function

are studied. Human coronary arteries of explanted hearts exhibit 

different degrees of endothelium malfunction corresponding 

with the cardiac disease present. The contractile 

force of the isolated coronary artery rings is continuously 

measured in an organ bath to study the effects of various 

anaesthetic agents on the blood vessel tone and their dependence 

on the endothelial function. Further, the effect of 

anaesthetics on the vascular muscle tone is characterised in 

detail by the administration of agents blocking the signal transduction 

of multiple vasoactive substances (nitric oxide, 

eicosanoids, potassium and calcium channels, etc.) 

2. Ontogenesis of the neonatal myocardial function 

The positive inotropic effects of different pharmaceutical 

agents have been studied in a model of the isolated, antegrade-perfused 

rabbit heart (“working heart”) and the differences 

between the neonatal, developing and developed 

hearts were quantified. The functional parameters were correlated 

with the molecular biological data obtained in cooperation 

with Prof. Dr. M. Böhm. The characterisation and significance 

of the Na + -Ca 2+ exchanger and the sarcoplasmic Ca 2+ - 

ATPase in the neonatal myocardial function represent the main 

findings of this study. 

The aim of our experimental study is to characterise the significance 

of the transsarcolemmal Ca 2+ transport in the Ca 2+ 

gradient and force development. The effects of different positive 

inotropic agents on the failing neonatal myocardium will 

be followed and the functional importance of the Na + - Ca 2+ 

exchanger for the establishment of the Ca 2+ gradient and electro-mechanical 

coupling analysed by selected pharmacological 

interventions. A further area of interest is the gene expression 

of calcium transport proteins after “myocardial stunning”. 


PD Dr. med. Adalbert Klockgether-Radke (Abt. Anaesthesiologie I) 

Prof. Dr. med. Gerhard Hellige (Projekt 1) 

PD Dr. med. Jan Holger Schiffmann, Abteilung Pädiatrie III mit Schwerpunkt pädiatrische Kardiologie 

und Intensivmedizin 

Prof. Dr. med. Gerhard Hellige (Projekt 2) 


Prof. Dr. M. Böhm, Abteilung Innere Medizin/Kardiologie, Universität Homburg/Saar 


Klockgether-Radke AP, Gravemann J, Kettler D, Hellige G (2000) Influence of opioids on the 

vascular tone of isolated porcine coronary artery segments. ACTA ANAESTH SCAND, 44(9): 

1134-7. 

Klockgether-Radke AP, Frerichs A, Kettler D, Hellige G (2000) Propofol and thiopental attenuate 

the contractile response to vasoconstrictors in human and porcine coronary artery segments. 

EUR J ANAESTH, 17(8): 485-90. 

Klockgether-Radke AP, Haemmerle A, Kettler D, Hellige G (2000) Do muscle relaxants influence 

vascular tone in isolated coronary artery segments? EUR J ANAESTH, 17(8): 481-4. 

Schiffmann H, Gleiss J, von Hirscheydt A, Schroder T, Kahles H, Hellige G (2001) Effects of 

epinephrine on the myocardial performance and haemodynamics of the isolated rat heart 

during moderate hypothermia - importance of calcium homeostasis. RESUSCITATION, 50(3): 

309-17. 

Schiffmann H, Flesch M, Hauseler C, Pfahlberg A, Bohm M, Hellige G (2002) Effects of different 

inotropic interventions on myocardial function in the developing rabbit heart. BA- 

SICRES CARDIOL, 97(1): 76-87. 




Frerichs I, Elektrische Impedanztomographie ein nicht-invasives Verfahren zum Monitoring 

der regionalen Lungenventilation. Habilitation Universität Göttingen 2001. 

Schiffmann JH, Die pharmakologische Beeinflussung der neonatalen Myokardfunktion. Habilitation 


Klockgether-Radke A, Einfluss von Anästhetika und Muskelrelaxanzien auf die Vasomotorik 

isolierter Koronararterien-Segmente. Habilitation Universität Göttingen 2001. 



Frerichs A, Dr. med., Einfluss anaesthesiologischer Pharmaka auf die Vasomotorik intakterund 

endothelgeschädigter Koronararteriensegmente. Dissertation Universität Göttingen 


Vogel B, Dr. med., Randomisierte, doppelblinde und multizentrische Vergleichsstudie über 

die Nebenwirkungen von ionischem und nicht-ionischem Kontrastmittel in der Kardiologie 

(K.I.K.). Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Hagemann I, Dr. med., In-vitro-Untersuchungen zum Einfluss von Ketamin auf die koronare 

Vasomotorik vom Menschen und vom Schwein. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Kurpitz M, Dr. med., Einsatz der funktionellen elektrischen Impedanztomographie (f-EIT) am 

beatmeten Patienten zur Beurteilung der regionalen Lungenventilation. Dissertation Universität 


Lehmann S, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Effektivität wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung 

in der Detonisierung der Kaumuskulatur im Vergleich mit konventionellen physikalischtherapeutischen 

Verfahren. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Lossdörfer S, Dr. med. dent., Wirkungen des Opioid-Rezeptor-Agonisten Fentanyl und des 

Opioid-Rezeptor-Antagonisten Naloxon bei systemischer und lokaler epikardialer Zufuhr auf 

den Bradykinin-induzierten exzitatorischen Herzreflex an der anästhesierten Ratte. Dissertation 


Süchting A, Dr. med. dent., Der Einfluss ionischer und nicht-ionischer Röntgenkontrastmittel 

auf das ionisierte Magnesium - Urografin® 76 %, Solutrast® 370 und Imeron® 400 

im Vergleich unter Berücksichtigung enthaltener Chelatbildner -. Dissertation Universität 


Schmidt P, Dr. med., Bewegtbilddarstellung der pulmonalen Ventilationskinetik mit Hilfe der 

Elektrischen Impedanztomographie. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Bodenstein M, Dr. med., Untersuchungen über die Anwendbarkeit der funktionellen elektrischen 

Impedanztomographie bei langzeitbeatmeten Patienten. Entwicklung von Methoden 

zur Analyse und zur Reparatur gestörter Messungen. Dissertation Universität Göttingen 


Noorani Najafi F, Dr. med., Infrarot-A-Durchlässigkeit verschiedener Abdeckmaterialien: Invitro-Untersuchungen 

und In-vivo-Anwendungen. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Wiludda E, Dr. med., Die Wirkung des Na+-Kanal-Modulators BDF 9148 auf postischämisch 

funktionsgestörtes neonatales und adultes Myokard. Dissertation Universität Göttingen 





CARDIOLAB Module Science Team (DLR, CNES) 



Prof. Dr. med. M. Ranieri, Università degli Studi di Torino, Dip. Discipline Medico-Chirurgich, 

Sez. Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Giovanni Battista, Turin, Italien 

Dr. K.G. Hickling, Dept. of Intensive Care, Gold Coast Hospital, Southport, Queensland, Australien 


Fa. Astrium, Bremen 

Fa. Dräger, Lübeck 

Fa. Viasys, Höchheim 

527 7



PROFESSUR FÜR SPORTMEDIZIN 


PROFESSORSHIP FOR SPORTS MEDICINE 


Niklas, Andrée Prof. Dr. med., Dr. rer. nat. aniklas@gwdg.de 39 5692 

Weitere Arbeitsgruppenmitglieder | Other Group Members 

Hillmer-Vogel, Ursula Dr. med. uhillmer@sport.uni-goettingen.de 39-5922 

Thegeder, Harald Dipl. Sportl. hthegede@sport.uni-goettingen.de 39-5684 

Hottowitz, Ralf Dipl.- Ing. rhottowi@sport.uni-goettingen.de 39-5922 

Sprangerweg 2 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5692 Fax: +49-551-39-5641 

aniklas@gwdg.de www.mi.med.uni-goettingen.de/sportmedizin

3 530 

Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin PROFESSUR FÜR SPORTMEDIZIN 

Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine PROFESSORSHIP FOR SPORTS MEDICINE 


Das Fachgebiet der Sportmedizin beinhaltet zwei große Aufgabenbereiche: 

Die orthopädisch-traumatologische Sportmedizin 

und die internistisch-leistungsphysiologische Sportmedizin. 

Darüber hinaus sind aus sportwissenschaftlicher Sicht 

die folgenden Bereiche zu nennen: Der Leistungs- und Breitensport, 

der Behinderten- und Therapiesport sowie Prävention 

und Rehabilitation. 

Die Professur befasst sich mit folgenden Forschungsschwerpunkten: 

3 Präventive und rehabilitative Sport-, Arbeits- und Hyperbarmedizin 

3 Leistungsphysiologie: Die Spiroergometrie ist eine Untersuchungsmethode 

der Sport- und Arbeitsmedizin zur Prüfung 

der allgemeinen körperlichen Leistungsfähigkeit, der 

Funktion des kardio-pulmonalen Systems und des Stoffwechsels 

unter definierten Belastungsbedingungen. 

3 Biomedizintechnik in der Leistungsmedizin – Messtechnik: 

Dieser Forschungsschwerpunkt erfordert eine Zusammenarbeit 

zwischen Medizin, exakten Naturwissenschaften und 

Trainingswissenschaften. 

3 Biomechanik in der rehabilitativen Medizin und im Behindertensport: 

Biomechanische Messmethoden werden sowohl 

in der Sport- als auch in der rehabilitativen Medizin 

zur Objektivierung von unterschiedlichen Bewegungsabläufen 

und –mustern benötigt. Sie dienen der Evaluation 

des motorischen Lernens, von Operationsergebnissen, der 

prothetischen Versorgung sowie der funktionellen Leistungsfähigkeit. 

3 Sportartspezifische Leistungsdiagnostik – Schwimmen, 

Tauchen: Die sportartspezifische Leistungsdiagnostik ist 

nicht auf den Wettkampf- und Leistungssport begrenzt sondern 

dient vor allem der Evaluation der funktionellen Leistungsfähigkeit 

im Alltag und im Beruf z.B. während und 

nach einer rehabilitativen oder sekundär präventiven Therapie. 

3 Leistungsdiagnostik für den Behindertensport: Schwimmen, 

Ski alpin (Nationalmannschaft der Behinderten) 

Abstract 

The field of Sports Medicine centres around two main areas: 

Orthopaedic- traumatic sports medicine and performance 

physiology. In the past, the team has worked with the full spectrum 

of the athletic population, from international elite athletes 

to mass sports, from disabled sport to therapeutic sport, 

as well as sport as a preventive and rehabilitative measure. 

Our research focuses on: 

3 Preventive and Rehabilitative Sports Medicine, Work Physiology, 

and Hyper Baric Medicine 

3 Performance Physiology: Spiroergometry is an examination 

method used in sports and industrial medicine to test the 

general physical efficiency, the function of the cardio-pulmonary 

system and the metabolism under defined levels 

of endurance. 

3 Development and Evaluation of Biomedical Devices: This 

research focus is based on cooperation between medicine, 

natural sciences, and sport sciences. 

3 Biomechanics in Rehabilitative Medicine and Sports for the 

Physically Handicapped: Biomechanical measuring methods 

are required both in sports- and in rehabilitative medicine. 

They help to evaluate the motor learning process, as 

well as the functional efficiency of post-operative motor patterns. 

3 Performance Diagnostics in Swimming and SCUBA-Diving: 

The sport specific performance diagnosis is not limited to 

elite and competitive sports but serves, e.g., the evaluation 

of the functional efficiency in every day situations, as well 

as after rehabilitative or secondary preventive therapy. 

3 Performance Diagnosis for the Physically Handicapped in 

Swimming and in Alpine Skiing (including the German National 

Physically Disabled Team) 


ChA Dr. Dr. H.W. Buhmann, Fachklinik für Orthopädie und Innere Medizin, Heilbad Heiligenstadt 

ChADr. Kasprowski, Brunswiek – Klinik der LVA Braunschweig, Bad Pyrmont 

ChADr. St. Nolte, Krankenhaus für Sportverletzte Lüdenscheid-Hellersen 

Dr. M. Almeling, Tinitus Klinik Grosse Allee GmbH, Bad Arolsen 

Dr. M. Almeling, Druckkammerzentrum am Rotkreuz-Krankenhaus, Kassel 

ChADr. M. Heim, Sonnenberg Klinik, Bad Sooden-Allendorf 

R. Junge, Rehabilitationszentrum R. Junge, Göttingen 

A. Jacobs, Ambulantes Reha-Zentrum, Braunschweig 

Frau Dipl. Ing. Claus, Brandschutz- und Rettungsamt der Hansestadt Rostock 

P. Lampe, Dr. A. Bauer, Zentrale Einrichtung für den Hochschulsport, Göttingen 

Deutscher Behinderten Sportverband (DBS), Duisburg 


DARA / DLR, Bonn: Einsatz von Immunsensoren zur Erfassung von Myoglobin und FABP im 

Serum und im Harn zur Diagnostik von Trainingswirkungen, 1996–1999 

Braun AG, Kronberg im Taunus: Comparison of energy expenditure measured by heat flow 

and indirect calorimetry, 1998–1999 

Preussen Elektra AG; PE-Kraftwerk Wilhelmshaven (KWWh): Gesund, weil ich es so will, 

1998–2000 

LVA Braunschweig: Pilotstudie zum FP „Evaluation funktioneller Leistungsfähigkeit (EFL) nach 

S. Isernhagen“, 2002–2003 

LVABraunschweig: Adjuvanter Einsatz objektivierender Parameter in der arbeitsplatzbezogenen 

medizinischen Rehabilitation, 2003 


Broocks A, Meyer T, George A, Hillmer-Vogel U, Meyer D, Bandelow B, Hajak G, Bartmann 

U, Gleiter CH, Ruther E (1999) Decreased neuroendocrine responses to meta-chlorophenylpiperazine 

(m-CPP) but normal responses to ipsapirone in marathon runners. NEURO- 

PSYCHOPHARMACOL, 20(2) 150-61. 

Niklas, A (1999) Sinnesphysiologie, Hormonsystem. In: Badtke G (Hrg.) Lehrbuch der Sportmedizin. 

UTB Verlag, Heidelberg, Leipzig, 109-57. 

Niklas, A (1999) Leistungsdiagnostik für Schwimmtaucher unter besonderer Berücksichtigung 

der Paraplegiker. In: Roggenbach HJ (Hrg.) Tauchmedizinische Fortbildung 5. Stephani 

Naglschmid Verlag, Stuttgart, 77-88. 

Almeling M, Niklas A (2000) Die HBO-Therapie. Archimedes Verlag, Friedland. 

Bandelow B, Broocks A, Pekrun G, George A, Meyer T, Pralle L, Bartmann U, Hillmer-Vogel 

U, Ruther E (2000) The use of the panic and agoraphobia scale (P & A) in a controlled clinical 

trial. PHARMACOPSYCHIATRY, 33(5) 174-81. 

Niklas, A (2000) Laborbelastungsverfahren zur Verifizierung der Tauchtauglichkeit behinderter 

und nichtbehinderter Schwimmtaucher. In: Tirpitz D, Schipke JD, van Laak U (Hrg.) 

Tauchmedizin 6. Haefner Verlag, Heidelberg, 166-74. 

Thegeder, H (2000) Gesundheitsbildung durch Bewegung. Spiel und Sport. In: Becker S, 

Veelken L, Wallraven K (Hrg.) Handbuch Altenbildung. Leske + Budrich /BRO Verlag, Opladen, 

281-87.

Niklas A (2001) Thermische Wirkungen des Wassers beim Sporttauchen von Paraplegikern 

und Amputierten vor und nach Belastung. In: Roggenbach HJ (Hrg.) Tauchmedizinische Fortbildung 

6. Stephani Naglschmid Verlag, Stuttgart, 60-6. 

Niklas A (2002) Medizinische Leistungsdiagnostik von Schwimmtauchern unter besonderer 

Berücksichtigung der Belastbarkeit bei eingeschränkter Leistungsfähigkeit. In: Ohlert, H, 

Beckmann, J. (Hrg.) Sport ohne Barrieren. Karl Hofmann Verlag, Schondorf,181-9. 

Schega L, Schlothauer U, Gründer J, Altmann C, Hottowitz R, Almeling M, Niklas A (2002) 

Leistungsbestimmung während Unterwasserergometrie: Vergleichende Verfahren. In: Hartmann 

B (Hrg.), AquaEvidence in Medicine and SportScience. Eickstädt Unternehmensberatung, 

Coppenbrügge, CD-ROM, 18 S. 



Witten F, Dr. med., Blutdruckverhalten beim Tauchen. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Wildenau G, Dr. med., Über den Einsatz von Myoglobin und h-Fatty Acid Binding Protein in 

Plasma und Harn zur Diagnostik von Trainingswirkungen. Dissertation Universität Göttingen 


Sportwissenschaftliche Dissertationen (Dr. disc. pol.) 

Doctorate Theses (Dr. disc. pol.) 

Harter W, Dr. disc. pol., Die Dynamik des Hebens in der Kritik als Gefährdungsbedingung am 

Arbeitsplatz – Objektivierung der Belastung durch Heben anhand der Bewegung in die Rumpfextension. 


Köcher L, Dr. disc. pol., Evaluation von Maßnahmen der postoperativen Versorgung von 

Patienten mit vorderen Kreuzbandrupturen unter sportwissenschaftlichen Gesichtspunkten. 


Ludwig H, Dr. disc. pol., Evaluation von Maßnahmen der postoperativen Versorgung von 

Patienten mit vorderen Kreuzbandrupturen unter sportwissenschaftlichen Gesichtspunkten. 


Hohmann HJ, Dr. disc. pol., Ausgesuchte Aspekte der sportlichen Leistungsfähigkeit unter 

genetischen und phylogenetischen Gesichtspunkten. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Lottmann A, Dr. disc. pol., Untersuchung zur Optimierung der Belastungssteuerung im Krafttraining 

durch Kombination verschiedener Methoden der trainingsbegleitenden Leistungsdiagnostik. 



Die nachfolgenden wissenschaftlichen Arbeiten stellen eine Auswahl von insgesamt 31 

Arbeiten dar: 

Bode C, MA, HBO bei Sportverletzungen – Wirkungsmechanismen und Wirkungen der hyperbaren 

Oxygenation bei stumpfen Verletzungen, Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 

Fischer C, Staatsprüfung f. LA-Gym., Förderung der physischen Leistungsfähigkeit von Mitarbeitern 

eines Kraftwerks im Rahmen einer präventiven Interventionsmaßnahme, Diplomarbeit 


Schäfer, Anne-Martina, MA, Modellvorstellungen über aktuelle und zukünftige Strukturen, 

Aufgaben, Organisationsformen der Wasserrettung an der Ostseeküste von Ahlbeck bis 

Flensburg, Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 

Weimar A, MA, Plötzlicher Herztod im Sport bei jungen Sportlern unter 35 Jahren – eine 

Betrachtung aus sportwissenschaftlicher Sicht, Diplomarbeit Universität Göttingen 2000. 

Jahns N, Staatsprüfung f. LA-Gym., Leistungsdiagnostische Untersuchungsmethoden für 

Sport- und Berufstaucher, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Peschel J, Staatsprüfung f. LA-Gym., Wirkungen muskulärer Aktivität auf Typ II Diabetes 

mellitus unter Berücksichtigung des Krafttrainings, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Klingebiel K, MA, Therapeutisches Reiten als sporttherapeutische Maßnahme bei der Behandlung 

abhängigkeitserkrankter Menschen, Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Pahl R, MA, Dephingestützte Therapie, Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 

Wüpper C, Staatsprüfung f. LA-Gym., Experimentelle Untersuchungen des Gasstoffwechsels 

bei körperlicher Arbeit – Ein Methodenvergleich (Einzelatemzuganalyse Fa. CORTEX versus 

Douglassack-Methode, Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 


30.08–01.09.2000, Sportmedizinische Aspekte des Wassersports, Deutsche Gesellschaft 

für Sportmedizin und Prävention (DGSP), Göttingen / Wilhelmshausen, (Jährlich wiederkehrende 

Veranstaltung) 

01.11.–03.11.2002, Sport zur Prävention, Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention 

(DGSP), Göttingen, (Jährlich wiederkehrende Veranstaltung) 


Hillmer-Vogel, Ursula, Ehrung durch die Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention 

(DGSP) im Rahmen des 35. Kongresses der DGSP, 27.09.2001 


Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen 

Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees 

Niklas, Andree 

Gesellschaft für Tauch- und Überdruckmedizin 

Gesellschaft für Physikalische Medizin und Rehabilitation 

Verbandsarzt Landesschützenverband Sachsen-Anhalt 

Medizin.-fachlicher Beirat im Landesverband Sachsen-Anhalt e.V. im Bundesverband Deutscher 

Schwimmmeister e.V. 

Präsidium der Internationalen Tauchlehrerakademie e.V. Münster 

Hillmer-Vogel, Ursula 

Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention (DGSP): Mitglied in der Sektion Frauen-Sportmedizin 

Sportärztebund Niedersachsen (SÄBN): Vorstandsmitglied 



Prof. M.P. Brincat, Division of Baromedicine, Medical School, University of Malta, Guardamangia, 

Malta 

Mad Shark Diving Center Malta, Mistra Village, Malta 

Dr. M. Sagiv, Wingate Institut, Natanja, Israel 

Dr. Aage Radmann, Malmö Högskola, Malmö, Schweden 


CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig 

Otto Bock HealthCare GmbH, Duderstadt, Göttingen 


Hillmer-Vogel U, Hottowitz R (2001) Schwimmschnorchel zur Atemgasanalyse. Schutzrecht 

DE-19959453 A1, Patentschrift (13.06.2001), Deutsches Patent- und Markenamt. 

Droste T, Wegener R, Witten F, Almeling M, Hottowitz R (2001) Umgebungsdruck gesteuertes 

Exspirationsventil. Schutzrecht DE-10005843 A1, Patentschrift (16.08.2001), Deutsches 

Patent- und Markenamt. 



Ergometriesysteme: 

Laufbandergometer, Spezialanfertigung zur Leistungsdiagnostik (Rollstuhlsportler, Radrennsportler, 

Läufer). 

531 7


Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG MEDIZINISCHE INFORMATIK 

Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF MEDICAL INFORMATICS 


Prof. Dr. med. Otto Rienhoff 


Rienhoff, Otto Prof. Dr. med. haegar@med.uni-goettingen.de 39-3431 


Giese, Karl Dr. rer. nat. karl.giese@med.uni-goettingen.de 39-6984 

Modler, Herbert Dr. rer. nat. hmodler@med.uni-goettingen.de 39-2759 

Piccolo, Ursula Dipl.-Psych. upicco@med.uni-goettingen.de 39-8224 

Verhey, Janko Dr. rer. nat. verhey@med.uni-goettingen.de 39-8227 


3 Technologiebewertung neuer IT-Verfahren im 

Gesundheitswesen 

3 Management von IT-Verfahren im 



3 Technology Assessment of New IT-Technologies for 

Health 

3 Management of IT-Resources for Health 


mi@ med.uni-goettingen.de http://informatik.med.uni-goettingen.de

3 534 



Einleitung 

Die Abteilung Medizinische Informatik hat in den Berichtsjahren 

ihre Arbeiten auf dem Gebiet der Virtuellen und Augmented 

Reality fortgeführt. In den Hintergrund getreten sind 

Projekte zur ärztlichen Fortbildung. Die über viele Jahre bearbeiteten 

Themen zur Sicherheitsinfrastruktur sind mit dem Projekt 

„Mitarbeiterausweis Meta Directory“ an die Arbeitsgruppe 

Sicherheit des Medizinischen Rechenzentrums (MRZ) übergeben 

worden. Dieses führt die ursprünglich forschungsmäßig 

bearbeiteten Themen nun in der Routine weiter. Im Berichtszeitraum 

hat sich die Kombination der Fächer im Zentrum 

in Verbindung mit den neuen Fachstudiengängen sowie dem 

Transferzentrum Medizintechnik außerordentlich bewährt. 

Eine wesentliche Aufgabe der Abteilung besteht in der 

Unterstützung und Beratung der verschiedenen Abteilungen 

des Klinikums und des Medizinische Rechenzentrums (MRZ) 

bei der Etablierung sogenannter Forschungsnetze. Sie unterstützt 

das MRZ beim Aufbau einer entsprechenden Dienstleistungsgruppe. 

Im Berichtszeitraum konnten so drei Forschungsnetze 

für Göttingen mit mehreren Millionen Euro akquiriert 

werden. 

Preface 

During the years under review, the Department of Medical Informatics 

has shifted its research focus into the areas of virtual 

and augmented reality. Projects dealing with vocational 

training for physicians have taken a back seat. Research 

themes on security infrastructure, which have been conducted 

over many years, have been passed on to the security team 

of the Medical Computer Centre (MCC), who continue this work 

in the project “Mitarbeiterausweis Meta Directory”. During the 

reporting period, the combination of thematic areas in the Centre 

Informatics, Statistics and Epidemiology, coupled with new 

courses of studies and the Medical Techniques Transfer Network 

has proved itself to be greatly beneficial. 

The Department of Medical Informatics provides advisory 

and supporting services to other departments in the hospital 

and to the MCC in the establishment of so called Research 

Networks. The Department is currently aiding the MCC in the 

development of a relevant service unit. In recent years, the 

activities of the department have already acquired several million 

Euro for the Medical School for the implementation and 

support of IT-infrastructure of three research networks. 

1. Technologiebewertung neuer IT-Verfahren 

im Gesundheitswesen 

Virtuelle Realität (VR)-Techniken bei neurologischen und 

psychiatrischen Krankheitsbildern 

In Zusammenarbeit mit klinischen Abteilungen wurden zwei 

VR-Testszenarien entwickelt und bis zu einer ersten Serie von 

Patientenuntersuchungen konsolidiert. Bei den Ergebnissen 

überrascht, dass für bestimmte Krankheitsbilder (z.B. Epilep- 

sien) die diagnostische Effizienz höher als erwartet ist, während 

bei einigen anderen neurologischen Symptomen (z.B. Demenz) 

die Leistungsfähigkeit des Testverfahrens im Vergleich 

zu anderen Instrumenten noch geprüft werden muss. Ein mit 

umfangreichen Vorbereitungen vorangetriebenes neues Vorhaben 

untersucht, inwieweit VR-Verfahren bei verhaltensauffälligen 

Jugendlichen diagnostisch und therapeutisch genutzt 

werden können. Hier starten erste Feldversuche im Jahr 2003. 

Augmented Reality (AR)-Techniken 

Bei der laserinduzierten Thermotherapie (LITT) handelt es sich 

um ein minimal-invasives Verfahren zur lokalen Tumordestruktion. 

Dabei wird ein Lichtleiter mit aufgesetztem Diffusor 

unter bildgebender Kontrolle in den Tumor eingebracht und 

dasTumorgewebe durch Erhitzung verödet. Seit 2002 wird daran 

gearbeitet, eine laserinduzierte Thermotheraphie unter 

Ultraschallkontrolle für den Kopf-Hals-Bereich zu entwickeln 

und zu evaluieren. Die Abteilung Medizinische Informatik hat 

dabei die Aufgabe übernommen, eine Bestrahlungsplanung 

für diesen durch inhomogene Gewebestrukturen gekennzeichneten 

Bereich unter Berücksichtigung von Lichtausbreitungs- 

und Wärmetransportprozessen zu entwickeln. 

Multimodale Registrierungen 

Visualisierungstechniken im Operationssaal speziell für Eingriffe 

im Kopf-Hals-Bereich werden seit dem Jahr 2000 bearbeitet. 

Dazu werden Daten aus verschiedenen bildgebenden 

Systemen zu einem Bild fusioniert („multimodale Registrierung“). 

Erste Registrierungen von US und MR Daten aus dem 

Kopf-Hals-Bereich sind durchgeführt worden, und mit Hilfe eines 

biomechanischen Modells sollen Ultraschall-Bilddaten 

aus verschiedenen anatomischen Regionen mit den High-End- 

Systemen des Brigham and Women’s Hospital, Boston multimodal 

registriert werden. Weiter werden zur Verbesserung der 

Therapieplanung morphologische und funktionelle Bilddaten, 

z.B. MR und SPECT, durch Maximierung der „mutual information“ 

fusioniert. 

Biosensoren 

Die technische Entwicklung ermöglicht in immer stärkerem 

Maße die Erfassung von biologischen Parametern mit speziellen 

Sensoren, die durch ihren miniaturisierten Aufbau und 

ihre Integration in das tägliche Leben (z.B. Kleidung) vom Patienten 

unbeachtet für eine länger dauernde Verlaufskontrolle 

eingesetzt werden können. Die Abteilung Medizinische Informatik 

kooperiert u.a. mit der Firma Sartorius (Wäge-Technologie) 

in einem Projekt mit dem Ziel, Bewegungsmuster bettlägeriger 

Patienten als Vitalparameter zur Verlaufskontrolle der 

Krankheitsentwicklung zu gewinnen. 

Aufbau des Transferzentrums „Medizintechnik, Biotechnologie 

und Messtechnik“ 

Die Einrichtung ist damit beauftragt, wirtschaftliche Verwertungen 

von Forschungsergebnissen zu initiieren und zu 

betreuen. Die Abteilung Medizinische Informatik war an der 

Gründung des Kompetenzzentrums im Jahre 2001 und dessen 

weiterer Entwicklung maßgeblich beteiligt. Zur Zeit wird es als

Drittmittelprojekt geführt. Das Land Niedersachsen und die 

Europäische Union fördern den Aufbau der Transferleistungen 

des Kompetenzzentrums MBM mit mehreren Millionen Euro. 

1. Technology Assessment of New 

IT-Technologies for Health 

Virtual Reality (VR)-techniques for Neurological and Psychiatric 

Diseases 

In cooperation with clinical departments two VR test settings 

were been developed and refined for an initial series of patient 

examinations. that the results surprisingly showed that the diagnostic 

efficiency of the test product was higher than expected 

for certain disease patterns (e.g. epilepsy), whereas for 

other neurological symptoms (e.g. dementia), the performance 

of the test procedure was not immediately apparent and the 

results have still to be correlated with those of other testing 

instruments. A new extensively prepared project is set to investigate 

the extent to which VR could be applied as a useful 

diagnostic and therapeutical tool for young patients with behavioural 

problems. The first test runs are scheduled to start 

in 2003. 

Augmented Reality (AR-) Techniques 

Laser induced thermotherapy (LITT) is a minimally invasive procedure 

for the local destruction of tumours. It uses a light fibre 

with a mounted diffusor, which under image control is brought 

into the tumour to induce necrosis in the tumor tissue by heat 

deposition. Since 2002, research work has been carried out to 

develop and assess the laser induced thermotherapy under ultrasound 

control for the head-neck-region. The Department 

of Medical Informatics has undertaken the task of developing 

dosimetric planning for the head and neck region, which is 

characterised by inhomogenous tissue, taking the light and 

heat transport processes into consideration. 

Multi-modal Registration 

Visualisation techniques in the operation room to increasing 

the quality of surgical procedures, in particular for operations 

in the head-neck region, are in development since the year 

2000. Such techniques are aimed to fuse data from different 

medical imaging systems into one image (“multimodal registration”). 

The first registrations of ultrasound and MR datasets 

originating from the head-neck region have been already conducted. 

These activities were funded by a DFG grant. With the 

aid of a biomechanical model, ultrasound image data from different 

anatomical regions will be registered with the high-end 

computing systems available at the Brigham and Women’s 

Hospital, (Boston) facilities. Furthermore, in order to increase 

the quality of treatment planning, morphological and functional 

3D image data, such as MR and SPECT volume datasets, 

will be registered through maximisation of “mutual information”. 

Advances in technological development have enabled to an 

ever increasing extent the measurement of biological parameters 

using special sensors. Due to their minute size. these 


sensors are very practical, as they could be easily incorporated 

into every day life of the patient (e.g. clothes) without the 

patient noticing them and could therefore be used for a long 

term monitoring. The Department of Medical Informatics cooperates 

with the Sartorius AG (weighing technology) in a project 

aimed at capturing the movement patterns of bedridden 

patients as vital parameters for observing the course of the disease. 

Foundation of a Transfer Centre “Medical Technology, Biotechnology 

and Measurement Techniques” 

The centre is involved with the initiation and coordination of 

the economic exploitation of the results of medical research. 

The Department of Medical Informatics played a decisive role 

in the establishment of the transfer centre 2001 and in its subsequent 

development. The centre is currently managed by the 

department as a third-party funded project has received several 

million Euro from State of Lower Saxony and the European 

Union for a three year start-up period. 


Dipl.-Psych. Ursula Piccolo 

Dr. rer. nat. Karl Giese 

Dr. rer. nat. Janko Verhey 

Dr. rer.nat. Herbert Modler 


Prof. Dr. E. Irle, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen 

Dr. A. Ludwig, Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universität Göttingen 

Dr. H. Strik, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen 

Dr. C. Fels, Abteilung Neuroradiologie, Universität Göttingen 

Dr. G. Göttinger, Med. Dienst, Niedersächsisches Justizministerium, Hannover 

Dr. F. Mohebbi, Niedergelassene Ärztin in Göttingen 

Dr. R. Lemor, Leiter der Arbeitsgruppe „Biomedizinische Ultraschallforschung“, Dipl.-Ing. 

P. K. Weber, Leiter der Arbeitsgruppe „Ultraschall Systementwicklung“, Fraunhofer-Institut 

für Biomedizinische Technik, St. Ingbert 

Prof. Dr. R. Kikinis, Surgical Planning Laboratory und Prof. Dr. F. Jolesz, Department of Radiology 

Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital (BWH), Boston, MA, USA 


DFG, RI 1000/1-1, 1999-2002 

DFG, Einzelförderung, Kongressreise: KON 1171/2000 VE 239/1-1 am 16.3.2000 

DFG, Einzelförderung, Forschungsaufenthalt 1.2.-30.4.2001 am Brigham and Women’s Hospital, 

Harvard Medical School, VE 239/2-2 

DFG, Einzelförderung, Forschungsaufenthalt 1.2.-30.4.2003 am Brigham and Women’s Hospital, 

Harvard Medical School, VE 239/3-1. 


Kesztyues T, Mehlitz M, Schilken E, Weniger G, Wolf S, Piccolo U, Irle E, Rienhoff O (2000) Preclinical 

evaluation of a virtual reality neuropsychological test system: occurence of side effects. 

CYBERPSYCHOL BEHAV, 3: 343-50. 

Verhey JF, Ludwig A (2000) First experiences with transfer of digital data to a head-mounted 

display (HMD) in head and neck surgery. MINIM INVASIV THER, 3/4: 348-9. 

Verhey JF, Ludwig A (2000) First experiences with transfer of digital sonographic data to a 

head-mounted display (HMD) in head and neck surgery. ULTRASOUND MED BIOL, 9: 348-9. 

Ludwig A, Verhey JF (2000) Transfer of sonographical data to a head-mounted display (HMD) 

- Advantages for head and neck Surgery. In: Lemke HU, Vannier MW, Inamura K, Farman 

AG, Doi K (Hg.) Proceedings of the 14th International Congress and Exhibition, Computer 

Assisted Radiology and Surgery (CAR 2000). Elsevier Science BV Verlag, Amsterdam, 60-5. 

Ludwig A, Verhey JF (2001) Display tool incorporates vital presurgical images. DIAGNOSTIC 

IMAGING EUROPE, 17: 31-9. 

Verhey J, Ludwig A, Rexilius J, Warfield SK., Mamisch C, Kikinis R, Westin CF, Seibel R, Rienhoff 

O (2002) Multimodale nicht-rigide Registrierung von Ultraschall und MR Bilddaten unter 

Verwendung eines biomechanischen Modells. In: Meiler M, Saupe D, Kruggel F, Han- 

535 7

3 536 



dels H, Lehmann T (Hg.) Bildverarbeitung für die Medizin 2002 - Algorithmen Systeme Anwendungen. 

Informatik aktuell. Springer Verlag, Heidelberg, 310-3. 

Verhey JF, Ludwig A, Rexilius J, Warfield S, Mamisch TC, Kikinis R, Westin CF, Seibel RM, 

Rienhoff O (2002) Multimodal nonrigid registration of ultrasound and MR data using a biomechanical 

model. EUR RADIOL, 12(Suppl 1): 153. 

2. Management von IT-Verfahren im 


IT-gestützte Forschungsprozesse 

Seit 1998 ist der Abteilungsleiter eingebunden in die Maßnahmen 

zur strategischen Entwicklung der IT-Forschungsinfrastruktur 

in Deutschland. Dies betrifft vor allem die Kompetenznetze 

und Transregio SFBs des Forschungsministeriums 

und der Deutschen Forschungsgemeinschaft. Aus diesen Arbeiten 

hat sich ein eigenes Projekt entwickelt, das die Strategien 

der Industrie-Länder zur Beschleunigung der medizinischen 

Forschungsprozesse vergleicht. Diese Arbeiten werden 

ergänzt durch ähnliche Untersuchungen im Auftrage der 

DFG. 

CIO-Konzepte im Gesundheitswesen 

International ist keine ideale Lösung für das Management von 

IT-Prozessen im Gesundheitswesen gefunden worden. In 

Deutschland ist der IT-Einsatz im Gesundheitswesen im internationalen 

Vergleich besonders uneffizient. Im Rahmen verschiedener 

Untersuchungen wird geprüft, welche Organisations-, 

Fort- bzw. Ausbildungsmodelle hier Abhilfe schaffen 

könnten. Die Arbeiten unterstützen die Weiterentwicklung des 

Curriculums Medizinische Informatik - Health Information Officer. 

Studiengang „Medizinische Informatik –HIO“ 

Das zunächst für den sechssemestrigen Bachelor-Studiengang 

entwickelte Curriculum „Medizinische Informatik – Health Information 

Officer“ baut auf dem traditionellen, international 

konsentierten Medizin-Informatik-Curriculum auf - akzentuiert 

es jedoch in Richtung auf strategisches und operationales IT- 

Management. Das Curriculum wird seit Oktober 2002 in dem 

Arbeitskreis 1 „Health and Medical Informatics Education“ der 

International Medical Informatics Association (IMIA) eingebracht, 

um den internationalen Studentenaustausch zu fördern. 

2. Management of IT-Resources for Health 

IT-aided Research Processes 

Since 1998, the Head of Department has been involved with 

the strategic development of IT-research-infrastructure in Germany, 

more specifically with the development of compentence 

networks and transregio-SFB’s of the BMBF and the DFG. Based 

on this work, a specific project has already been initiated, 

which compares the strategies of industrial countries to accelerate 

research processes. This work is complemented by 

similar investigations initiated by the DFG. 

CIO-Concepts for Health 

Several different approaches in IT-management can be observed 

internationally, yet there no ideal solution for the management 

of IT-processes in the health sector has been found 

to date. In Germany, the IT-deployment has shown itself to be 

especially inefficient when compared with that in other developed 

countries. Different studies evaluating organisational 

and educational models are being carried out to investigate 

which models may offer a suitable remedy to this problem. This 

work supports the continuing development of the curriculum 

“Medical Informatics – Health Information Officer”. 

Curriculum “Medical Informatics – HIO” 

This curriculum, developed initially for the six semester bachelor 

course, is founded on the internationally consented curriculum 

for medical informatics, but with a special emphasis 

on strategic and operational IT-management. Since October 

2002, the curriculum has been encompassed in the Working 

Group 1 “Health and Medical Informatics Education” of the International 

Medical Informatics Association (IMIA) to promote 

the international exchange of students. 


Prof. Dr. Otto Rienhoff 


Herr M. Haase, IBM Business Consulting Services, Düsseldorf 

Prof. Dr. T. Tolxdorff, Abteilung Medizinische Informatik, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, 

Berlin 


BMBF, GF 2.1 Internationales Benchmarking Projekt TMF, 2002-2003 

BMBF, 01 GI 0102 Kompetenznetz Demenzen - Vertikales Netz, 2002-2004 


Rienhoff O (1999) Archivierung in verteilten Krankenhaussystemen - Stand der Debatte. 

In: Steyer G, Engelhorn M, Fabricius W, Löhr KP, Tolxdorff T (Hg.) TELEMED ‘99 - Telematik 

im Gesundheitswesen, Tagungsband zur 4. Fortbildungsveranstaltung und Arbeitstagung. 

FU Berlin Verlag, Berlin, 8-9. 

Rienhoff O (1999) Datenschutz im Konflikt zwischen Individual- und Gemeinwohl - Vermittlungsansätze 

der Medizinischen Informatik im internationalen Vergleich. In: Hamm R, 

Möller KP (Hg.) Datenschutz und Forschung. Nomos Verlagsgesellschaft, Baden-Baden, 

44-53. 

Rienhoff O (2000) Kommunikative Dinosaurier. KLINIKMANAGEMENT AKTUELL, 13-6. 

Rienhoff O (2000) Retooling practitioners in the information age. STUD HEALTH TECHNOL 

INFORM, 76: 11-22. 

Rienhoff O, Laske C, van Eecke P, Wenzlaff P, Piccolo U (2000) A Legal Framework for Security 

in European Health Care Telematics. IOS Press Verlag, Amsterdam. 

Rienhoff O (2001) CIO - Chief Information Officer - Ein Führungsmodell und dessen Konsequenzen. 

KRANKENHAUSUMSCHAU, 11: 1012-3. 

Rienhoff O (2001) Digitales Krankenhaus - Signale an die Mitarbeiter. KLINIKMANAGEMENT 

AKTUELL, 8: 70-3.



Dr. med. Tibor Kesztyüs, C2-Professur an der Fachhochschule Ulm, Fachbereich Informatik, 

zum 1.9.2000. 



Sax U, Dr. rer. nat., Modellierung ausgewählter Sicherheitsaspekte der „ambulant-stationären 

Verzahnung“ im deutschen Gesundheitswesen, Dissertation Universität Göttingen 



28.-29.08.2001, Chief Information Officer (CIO) – Neues Berufsfeld im Gesundheitswesen, 

Workshop, Universität Göttingen 



O. Rienhoff 

Sprecher des Koordinierungsrates der „Telematikplattform Medizinische Forschungsnetze“ 

Mitglied der Kommission für Rechenanlagen der Deutschen Forschungsgemeinschaft 

Seit 1999 Ehrenmitglied der International Medical Informatics Association (IMIA) 

Seit 2000 International Associate (Fellow) der American Medical Informatics Association 

Korrespondierendes Mitglied der South African Informatics Group (jetzt: South African Health 

Informatics Association) und der Brazilian Society of Informatics in Health, jetzt: Brazilian 

Society of Health Informatics (SBIS) 

Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie 

(GMDS) 


O. Rienhoff 

Mitherausgeber der folgenden Serien bzw. Zeitschriften: 

Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, vormals Medizinische Informatik 

und Statistik (MMV) 

Methods of Information in Medicine (Schattauer) 

Studies in Health Technology and Informatics (IOS) 

International Journal of Medical Informatics (Elsevier) 

Computer Methods and Programs in Biomedicine (Elsevier) 


EU- 931 411.3 Synapses Federated Health Record Server, 1996-1999 

EU-IS-97247 „G7-Enable“- Enabling Mechanisms for Health Interworking, 1999-2000 


Im Berichtszeitraum haben neun DAAD/IAESTE-Stipendiaten von Universitäten in Brasilien, 

China, Kolumbien, Süd-Afrika, Tajikistan und Ukraine 3-monatige Praktika in der Abteilung 

Medizinische Informatik durchgeführt. 


Laser- und Medizin-Technologie GmbH (LMTB), Berlin, 

Sartorius AG, Göttingen, Dipl.-Ing. V. Knappe und Dipl.-Ing. D. Schädel 


537 7


Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG MEDIZINISCHE STATISTIK 

Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF MEDICAL STATISTICS 


Prof. Dr. rer. nat. Edgar Brunner 


Brunner, Edgar Prof. Dr. rer. nat. brunner@ams.med.uni-goettingen.de 39-4991 

Hilgers, Reinhard Prof. Dr. rer. nat. hilgers@ams.med.uni-goettingen.de 39-4988 


Langer, Frank (bis 1/1999) Dr. rer. nat. Langer_Frank@Lilly.com – 

Domhof, Sebastian (bis 3/2002) Dr. rer. nat. sebastian.domhof@sap.com – 

Munzel, Ullrich (bis 2/2001) Dr. rer. nat. ullrich.munzel@viatris.de – 

Siemer, Alexander (bis 6/2002) Dr. rer. nat. alexander.siemer@bc.boehringer-ingelheim.com – 


3 Nichtparametrische Verfahren für Verlaufsdaten 

3 Rangverfahren für ordinale Daten 

3 Klinische Studien nach gesetzlichen Anforderungen 


3 Nonparametric Procedures for Longitudinal Data 

3 Rank Procedures for Ordered Categorical Data 

3 Clinical Trials In Accordance With Legal Standards 

Humboldtallee 32 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-4990/4991 Fax: +49-551-39-4995 

brunner@ams.med.uni-goettingen.de www.ams.med.uni-goettingen.de

3 540 



Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Forschung, der Lehre 

und in der Beratung und Unterstützung der Mitglieder der 

Medizinischen Fakultät in Fragen der Biostatistik, d.h. bei der 

Planung, Durchführung, Analyse und Interpretation der Ergebnisse 

von Experimenten, Versuchen und Studien. 

In der Zusammenarbeit mit klinischen Einrichtungen werden 

auch Aufgaben der Logistik und eines Biometrischen 

Zentrums für klinische Studien übernommen. Dabei sind die 

zunehmenden nationalen und internationalen gesetzlichen Anforderungen 

hinsichtlich der Qualitätssicherung zu integrieren. 

In der eigenen methodischen Forschung befassen wir uns 

mit der Entwicklung von statistischen Analyseverfahren für Daten, 

bei denen keine Normalverteilung angenommen werden 

kann, insbesondere Verlaufsdaten. Dabei wird besonders Wert 

darauf gelegt, dass die Verfahren auch bei relativ kleinen Stichprobenumfängen 

anwendbar sind. Zur Durchführung der Rechnungen 

wird Software entwickelt, die bei unserer Beratung eingesetzt 

wird. 

Derzeit werden zwei neue Schwerpunkte aufgebaut: (1) Methoden 

der Biostatistik zur Planung und Analyse von cDNA- 

Chip Experimenten und (2) Statistische Methoden zur Bewertung 

der Zuverlässigkeit von bildgebenden Verfahren bei mehreren 

Readern. 

Preface 

Research, teaching and statistical consulting represent the 

main tasks of the Department of Medical Statistics. In statistical 

consulting, support is provided for the members of the 

Medical Faculty regarding questions in designing, performing 

and analysing experiments, trials and studies. 

In collaboration with clinical departments, logistic tasks 

and the function as a biometric centre for clinical trials are 

undertaken. The growing national and international legal standardswith 

regard to quality assurance must be integrated here. 

Our main interest in research is the development of appropriate 

procedures for the analysis of data where the normal 

distribution cannot be assumed. In particular, it is important 

that such procedures should also be applicable in the case 

of small sample sizes. To enable the extensive computations, 

software programs are developed and applied in our consulting 

practice. 

At present, two new topics are in development: (1) Statistical 

methods for the designs and analysis of cDNA-microarray 

experiments and (2) statistical methods for the assessment of 

the accuracy of diagnostic procedures, in particular when several 

readers are involved. 

1. Nichtparametrische Verfahren 

für Verlaufsdaten 

Zur Auswertung einfacher Versuche existieren seit vielen Jahren 

so genannte nichtparametrische Verfahren, insbesondere 

Rangverfahren, falls keine Normalverteilung für die erhobenen 

Daten angenommen werden kann. Viele Laborexperimente, 

Tierversuche und Studien mit Probanden und Patienten haben 

aber eine komplizierte Struktur, wie zum Beispiel Verlaufsdaten 

oder Versuche mit Messwiederholungen am selben Individuum. 

In Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen 

Kooperationspartnern wurden daher auch für komplexe 

Versuche, insbesondere für longitudinale Daten Verfahren entwickelt, 

die nicht die Normalverteilung voraussetzen. Diese 

Verfahren basieren auf den Rängen der Beobachtungen. Dazu 

war die Entwicklung einer allgemeinen Theorie notwendig, die 

auch die Einbeziehung von gleichen Messwerten (Daten mit 

Bindungen) gestattet. Ganz besonders wurde Wert darauf gelegt, 

dass nicht nur Verfahren entwickelt wurden, die bei sehr 

großen Stichprobenumfängen anzuwenden sind sondern dass 

auch gute Approximationen für kleine Stichprobenumfänge zur 

Verfügung stehen. Zur Durchführung der umfangreichen Rechnungen 

wurden sowohl eigene Makros in SAS-IML entwickelt 

als auch in Zusammenarbeit mit der Firma SAS, dem weltweit 

führenden Hersteller statistischer Software, in einer Standardprozedur 

eine Option zur Berechnung der Statistiken und 

p-Werte entwickelt. Die Software wird auf der Homepage der 

Abteilung zur Verfügung gestellt und sowohl in der Industrie 

als auch an anderen Universitäten zur Analyse biologischer 

und medizinischer Studien eingesetzt. 

Die grundlegende mathematische Theorie wurde in hochrangigen 

statistischen Zeitschriften publiziert Die Anwendung 

dieser Theorie auf spezielle Versuchsanlagen und Beispiele in 

der Medizin und Forstwissenschaft wurde nachfolgend in zahlreichen 

angewandten statistischen Zeitschriften und in zwei 

Büchern veröffentlicht. 

1. Nonparametric Procedures for 

Longitudinal Data 

For many years so-called nonparametric procedures, in particular 

rank procedures, have been available for the analysis 

of simple experiments, if the normal distribution cannot be assumed. 

However, in many laboratory and animal experiments, 

as well as studies with probands and patients, the structure of 

the design is rather complex, for example in the case of time 

curves or experiments with repeated measures on the same 

subject. In the course of the past 10 years, statistical procedures 

which do not assume the normal distribution have been 

developed for the analysis of such complex designs in cooperation 

with national and international partners. In order to derive 

these procedures which are based on observation rankings, 

it was necessary to develop a unified theory which also 

allows the inclusion of equal measurements (data with ties). 

Particular importance was attached not only to the development 

of procedures which can be applied in case of large sample 

sizes, but also to the achievement of satisfactory approximations 

for small sample sizes. To perform the extensive computations, 

macros in SAS-IML were developed and, in cooperation 

with the world-leading statistical software producer 

SAS (Cary, USA), an option in a SAS-standard procedure was

developed and is now available for the computation of statistics 

and p-values. The software is available on the department’s 

home page and is used in the industry and other universities 

for the analysis of biological and medical trials. 

The basic statistical theory has been published in highranking 

statistical journals The application of this theory in 

special designs and examples in medicine and forestry were 

subsequently published in two books and in several applied 

statistical journals. 


Dr. rer. nat. Frank Langer (bis 1999) 

Dr. rer. nat. Sebastian Domhof (bis 2002) 


Manfred Denker, Institut für Mathematische Stochastik, Universität Göttingen 

Axel Munk, Holger Dette, Institut für Mathatische Stochastik, Ruhr-Universität Bochum 

Michael G. Akritas, Seven F. Arnold, Department of Statistics, Penn State University, State 

College, USA 

Madan L. Puri, Department of Mathematics, Indiana University, Bloomington, USA 


DFG, „Nichtparametrische Analyse Longitudinaler Daten“ (Br-655/11-1-2-3), 1995-2002 


Brunner E, Langer F (1999) Nichtparametrische Analyse longitudinaler Daten. Oldenbourg 

Verlag, München. 

Brunner E, Munzel U, Puri ML (1999) Rank-Score Tests in Factorial Designs with Repeated 

Measures. J MULTIVARIATE ANAL, 70: 286-317. 

Ruther E, Degner D, Munzel U, Brunner E, Lenhard G, Biehl J, Vogtle-Junkert U (1999) Antidepressant 

action of sulpiride. Results of a placebo-controlled double-blind trial. PHAR- 

MACOPSYCHIATRY, 32(4): 127-35. 

Brunner E, Puri ML (2001) Point and Interval Estimators for Nonparametric Treatment Effects 

in Design with Repeated Measures. In: Saleh AKM (Hg.) Data Analysis from Statistical Foundations: 

Festschrift in Honor of Donald A.S. Fraser. Nova Science Publishers, New York, 167-78. 

Brunner E, Domhof S, Langer F (2002) Nonparametric Analysis of Longitudinal Data in Factorial 

Experiments. Wiley-VCH Verlag, New York. 

Domhof S, Brunner E, Osgood W (2002) Rank Procedures for Repeated Measures with Missing 

Values. SOCIOLOGICAL METHODS AND RESEARCH, 30: 367-93. 

2. Rangverfahren für ordinale Daten 

Ordinale Daten, insbesondere geordnet kategoriale Daten sind 

nicht-metrische Beobachtungen, die man aber anordnen kann, 

wie zum Beispiel Beobachtungen auf einer Graduierungsskala. 

Solche Daten treten in der Medizin überall dort auf, wo Ergebnisse 

nicht quantitativ fassbar sind sondern durch einen 

Rater oder Reader auf einer Graduierungsskala eingestuft werden. 

Besonders in der Psychologie und Psychiatrie sowie bei 

der Beurteilung von Schmerzen, Lebensqualität oder bei der 

Einstufung von Diagnosen bei bildgebenden Verfahren spielen 

diese Daten in der Medizin eine große Rolle. 

Die in den letzten zehn Jahren entwickelten Rangverfahren 

zur Analyse von Daten, bei denen keine Normalverteilung 

angenommen werden kann, können auch zur Analyse von ordinalen 

Daten angewendet werden. Die in diesen Verfahren 

verwendeten Ränge verwenden exakt die in ordinalen Daten 

enthaltene Information, dass die Daten nur der Größe nach geordnet 

werden können. Die Rangverfahren bieten gegenüber 

den auf der Theorie der verallgemeinerten linearen Modelle 


basierenden Proportional-Odds-Modelle mehrere Vorteile: 

(1) die Anzahl der Kategorien der Graduierungsskala spielt bei 

den Rangverfahren keine Rolle, (2) die Rangverfahren können 

auch für kleine Stichprobenumfänge in guter Näherung verwendet 

werden, (3) eine restriktive Modellannahme, wie z.B. 

dasProportional-Odds-Modell wird nicht benötigt und (4) nicht 

oder nur gering besetzte Kategorien der Graduierungsskala 

verursachen keine Schwierigkeiten bei der Berechnung der 

Statistiken. 

Diese Verfahren wurden bereits bei der Datenanalyse für 

zahlreiche Forschungsprojekte angewendet. 

Die Methodik dieser Rangverfahren und die Anwendung auf 

spezielle Versuchsanlagen in der Medizin wurden in mehreren 

Publikationen in angewandten statistischen Journalen und in 

einem Lehrbuch publiziert. 

2. Rank Procedures for Ordered 

Categorical Data 

Ordinal data, especially ordered categorical data, represent 

non-metric observations which can be ordered, e.g., on a grading 

scale. In medicine, such data is observed in cases where 

the result cannot be measured by quantitative methods. The 

results are rated on a grading scale by a reader or a judge. This 

type of data is frequently used in Psychology, Psychiatry, in 

pain research, in the assessment of life quality or in diagnostic 

trials. 

Ranking procedures developed in the past ten years for 

the analysis of data, where the normal distribution cannot be 

assumed, can also be used to analyse ordered categorical 

data. The ranking used in this procedure uses the information 

contained in the data exactly, so that the data can only 

be ordered according to size. Ranking methods offer several 

advantages over the proportional-odds procedures, which are 

based on the theory of generalized linear models: (1) the number 

of the categories on a grading scale plays no role in the 

ranking procedure (2) they can also be applied in the case of 

small samples, (3) they do not need restrictive assumptions, 

such as proportional odds, and (4) categories with few or no 

observations do not cause computational difficulties. These 

ranking procedures have already been applied for the analysis 

ofnumerous research projects. 

The statistical methodology underlying these rank procedures, 

as well as its application in special designs and examples, 

has been published in several papers in theoretical and 

applied statistical journals and the methodology has been 

worked out in detail in a textbook. 


Dr. rer. nat. Ullrich Munzel (bis 2001) 

Dr. rer. nat. Alexander Siemer (bis 6/2002) 


Manfred Denker, Institut für Mathematische Stochastik, Universität Göttingen 

Michael G. Akritas, Seven F. Arnold, Department of Statistics, Penn State University, State 

College, USA 

Wayne Osgood, Department. of Sociology, Penn State University, State College, USA 

541 7

3 542 



Madan L. Puri, Department. of Mathematics, Indiana University, Bloomington, USA 

Ajit C. Tamhane, Department of Statistics, Northwestern University, Evanston Illinois, USA 

Dieter Hauschke, Byk-Gulden, Konstanz 

Klaus-Dieter Wernecke, Abteilung Biometrie, Charité, Berlin 


DFG, „Ordinale Daten“ (Br-655/12-1), 1998-2003 




Brunner E, Munzel U, Puri ML (1999) Rank-Score Tests in Factorial Designs with Repeated 

Measures. J MULTIVARIATE ANAL, 70: 286-317. 

Munzel U (1999) Linear rank score statistics when ties are present. STAT PROBABIL LETT, 

41: 389-95. 

Munzel U (1999) Nonparametric methods for paired samples. STAT NEERL, 53: 277-86. 

Brunner E, Langer F (2000) Nonparametric analysis of ordered categorical data in designs 

with longitudinal observations and small sample sizes. BIOMETRICAL J, 42: 663-75. 

Brunner E, Munzel U (2000) The nonparametric Behrens-Fisher-Problem: Asymptotic theory 

and a small sample approximation. BIOMETRICAL J, 42: 17-25. 

Brunner E, Munzel U, Puri ML (2001) The multivariate nonparametric Behrens-Fisher-problem. 

J STAT PLAN INFER, 108(1-2): 37-53. 

Brunner E, Munzel U (2002) Nichtparametrische Datenanalyse. Springer, Berlin. 

Munzel U, Brunner E (2002) An Exact Paired Rank Test. BIOMETRICAL J, 44(5): 584-93. 

Munzel U, Tamhane AC (2002) Nonparametric Multiple Comparisons in Repeated Measures 

Designs for Data with Ties. BIOMETRICAL J, 44(6): 762-79. 

Munzel U, Hauschke D (2003). A nonparametric test for proving noninferiority in clinical 

trials with ordered categorical data. PHARMACEUTICAL STATISTICS, 2: 31-7 

3. Klinische Studien nach gesetzlichen 

Anforderungen 

Klinische Studien sind eine wichtige Quelle der Forschung zur 

Effizienz und Sicherheit neuer therapeutischer und diagnostischer 

Verfahren. Sie unterliegen in der heutigen Zeit allerdings 

komplexen regulatorischen Anforderungen. Es bedeutet 

daher eine große Herausforderung, solche Studien unter den 

Randbedingungen eines Universitätsklinikums durchzuführen. 

Die Abteilung hat seit vielen Jahren umfangreiche Erfahrung 

in der Umsetzung klinischer Fragestellungen in biometrisch 

fundierte Designs sowie der praktischen Durchführung nach 

den regulatorischen Erfordernissen. 

3. Clinical Trials In Accordance 

With Legal Standards 

Clinical Trials are an important source of research for efficiency 

and safety of new therapeutic and diagnostic methods. But 

at present they are restricted by high and complex regulatory 

standards. Thus it is a major challenge to plan and conduct 

such studies under the conditions of an institution of maximal 

care. 

Since many years the department is experienced in the development 

of biometrical sound designs for clinical issues and 

the realization according to regulatory requirements. 


Prof. Dr. R. Hilgers 



PD Dr. rer. nat. Olaf Gefeller, C4-Stelle für „Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik“, 

Universität Erlangen-Nürnberg zum 1.1.1999 



Domhof S, Dr. rer. nat., Nichtparametrische relative Effekte. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Kulle B, Dr. rer. nat., Nichtparametrische Cross-Over-Verfahren. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Siemer A, Dr. rer. nat., Die statistische Auswertung von ordinalen Daten bei zwei Zeitpunkten 

und zwei Stichproben. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


Kulle B, Dipl.-Math., Nichtparametrisches Behrens-Fisher-Problem im Mehrstichprobenfall. 


Schwarz J, Dipl.-Math., Vergleich von Verfahren zur Analyse dichotomer Daten. Diplomarbeit 


Domhof S, Dipl.-Math., Rangverfahren mit unbeschränkten Scorefunktionen in faktoriellen 

Versuchsplänen. Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 

Siemer A, Dipl.-Math., Die Berücksichtigung von heterogen verteilten Kovariablen in einem 

nichtparametrischen Modell. Diplomarbeit Universität Göttingen 1999. 

Bergmann M, Dipl.-Math., Analyse longitudinaler Daten mit Hilfe von Wachstumskurven. Diplomarbeit 


Christophliemk O, Dipl.-Math., Die Transformationsmethode im gemischten linearen Modell 

mit Kovariablen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Köhler K, Dipl.-Math., Unverzerrte Schätzer für die relativen Effekte im nichtparametrischen 

gemischten Modell. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

von Somnitz M, Dipl.-Math., Vergleich von nichtparametrischen Testverfahren im verbundenen 

Mehrstichprobenfall. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001. 

Boysen L, Dipl.-Math., Analyse von intrindividuellen Effekten bei longitudinalen Daten. Diplomarbeit 


Werner C, Dipl.-Math., Dimensionsstabile Approximation für Verteilungen von zufälligen quadratischen 

Formen im Repeated Measures Design. Diplomarbeit Universität Göttingen 2002. 


R. Hilgers 

DKV-Cochrane-Preis 2001 zusammen mit den Abteilungen Orthopädie, Gastroenterologie 

und Endokrinologie, Psychosomatik und Psychotherapie 



E. Brunner 

Gemeinsame Kommission der GMDS und der Internat. Biom. Gesellschaft-DR zur Vergabe 

des Zertifikates „Biometrie in der Medizin“ 


E. Brunner 

Associate Editor des Journal of Statistical Planning and Inference 



Michael G. Akritas, Department of Statistics, Penn State University, State College, USA 

Seven F. Arnold, Department. of Statistics, Penn State University, State College, USA 

Arne Bathke, Department. of Statistics, University of Kentucky, USA 

Madan L. Puri, Department. of Mathematics, Indiana University, Bloomington, USA 


Madan L. Puri, Dept. of Mathematics, Indiana University, Bloomington, USA, Juni 2000, Alexander 

von Humboldt Stiftung 


Dr. J. Kaufmann, Schering AG, Division of Biometry, Berlin


ABTEILUNG GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE (seit 10/2001) 


DEPARTMENT OF GENETIC EPIDEMIOLOGY (since 10/2001) 


Prof. Dr. Heike Bickeböller (seit 01.10.2001) 


Bickeböller, Heike Prof. Dr. hbickeb@gwdg.de 39-14019 


3 Genetisch Epidemiologisches Methodenzentrum 

(GEM) 

3 Krankheitsorientierte Genomforschung im 

Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN) 

3 Familienstudie zur Untersuchung des Einflusses von 

Genen für metabolisierende Enzyme und zellzyklusrelevante 

Gene auf die Suszeptibilität für Lungenkrebs 

im jungen Alter (LUCY) 

3 Statistische Methoden für Longitudinalstudien in 

der genetischen Epidemiologie 

3 Statistische Methoden für Assoziationsstudien von 

Kandidatengenen oder Kandidatengenregionen 


3 Centre of Excellence for Genetic Epidemiological 

Methods (GEM) 

3 Disease Specific Genome Research within the German 

National Genome Research Network (NGFN) 

3 A Family Study to Investigate the Role of Genes for 

Metabolising Enzymes and Cell-cycle Relevant 

Genes for the Susceptibility to Lung Cancer in the 

Young (LUCY) 

3 Statistical Methods for Longitudinal Genetic 

Epidemiological Studies 

3 Statistical Methods for Association Studies to Investigate 

Candidate Genes or Candidate Gene Regions 


erink@gwdg.de www.genepi.med.uni-goettingen.de

3 544 

Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE 

Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF GENETIC EPIDEMIOLOGY 

Einleitung 

Die Abteilung Genetische Epidemiologie ist im Bereich Humanmedizin 

der Georg-August-Universität Göttingen Mitglied 

des interdisziplinären Zentrums für Informatik, Statistik und 

Epidemiologie und weiterhin Mitglied im fakultätsübergreifenden 

Zentrum für Statistik. Sie wurde im September 2001 

gegründet und ist die erste eigenständige universitäre Einrichtung 

dieses Fachgebiets in Deutschland. Abteilungsdirektorin 

ist Frau Prof. Dr. Heike Bickeböller. Derzeit sind weitere 

vier Wissenschaftler/innen, fünf technische Mitarbeiter/innen, 

und sechs studentische Hilfskräfte/ bzw. Medizindoktoranden/innen 

beschäftigt. 

Forschungsschwerpunkte sind die Untersuchung genetischer 

Einflüsse bei komplexen Erkrankungen und die Entwicklung 

statistischer Verfahren hierfür. Ziel ist es, die Auswirkungen 

der individuellen genetischen Zusammensetzung 

auf Krankheitsentstehung, Verlauf, Prognose und Therapie 

auch im Wechselspiel mit Umweltfaktoren wie zum Beispiel 

Rauchen besser verstehen zu können. In Kooperationen im Nationalen 

Genomforschungsnetz (NGFN) werden beispielsweise 

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems 

erforscht. Die Abteilung deckt damit nicht nur die klassische 

Epidemiologie ab, sie hat auch große Bedeutung für die 

klinische Forschung. 

In der Abteilung wurde eines von sechs bundesweit von der 

Regierung geförderten Genetisch Epidemiologischen Methodenzentren 

(GEM) eingerichtet. In enger interdisziplinärer Kooperation 

betreuen wir Projekte mit hoher medizinischer Relevanz, 

um mit vorhandenem Know-how und neuen Technologien 

die internationale Wettbewerbsfähigkeit der krankheitsorientierten 

Genomforschung in Deutschland zu erhöhen. 

Preface 

Founded in September 2001 as the first ever independent university 

institute in its field in Germany, the Department of Genetic 

Epidemiology of the „Bereich Humanmedizin“ at Georg- 

August-University Göttingen is the newest department in the 

interdisciplinary Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology. 

Furthermore, the department is also a member of 

the inter-faculty Centre for Statistics of the University. Headed 

by Prof. Dr. Heike Bickeböller, the department currently employs 

four scientific staff, five technical staff and six student 

assistants and medical doctoral students. 

Research in the department focuses on the investigation 

into the influence of genetics on complex diseases and the development 

of statistical methods for these investigations. The 

aim is to improve our understanding of the effect of the genetic 

make-up of individuals on the origin of a disease, its course, 

prognosis and treatment, as well as the interplay with environmental 

factors such as smoking, for example. Research is 

being carried out for instance into cardiovascular disease and 

diseases of the nervous system within the National Genome 

Research Network (NGFN) involving numerous co operations. 

Not only does the department cover the classical field of epidemiology, 

it also has an important role to play in clinical research. 

Within the framework of a major nationwide initiative funded 

by the Federal Ministry of Education and Research (BMBF), 

the Department of Genetic Epidemiology in Göttingen is the 

site of one of the six national Centres of Excellence for Genetic 

Epidemiological Methods (GEM). In close interdisciplinary 

co operation with each other and the specific project coordinators, 

the GEMs oversee and provide advice for all epidemiological 

and statistical aspects for projects particularly relevant 

to the field of medicine. Thus, with all the available knowhow 

and new technologies our aim is to increase the international 

competitiveness of disease oriented genome research 

in Germany. 

1. Genetisch Epidemiologisches 

Methodenzentrum (GEM) 

Das GEM Göttingen ist eines von sechs bundesweit geförderten 

Genetisch Epidemiologischen Methodenzentren. Kurz zusammengefasst 

sind die Forschungsziele und Aufgaben der 

genetisch-epidemiologischen Methodenzentren: i) Ausarbeitung 

von standardisierten Verfahrensprotokollen (SOPs = Standard 

Operational Procedures) für genetische Studien komplexer 

Krankheiten, ii) Etablierung von Qualitätsmanagementverfahren 

für die Kommunikation der verschiedenen Kompetenzzentren 

untereinander und Koordination des Studienflusses, 

iii) Entwicklung neuer biometrischer Methoden in der 

Genetischen Epidemiologie und deren Implementierung in 

Software und iv) Erstellung und Nutzung einer gemeinsamen 

Datenbank. Die Entwicklung neuer biometrischer Methoden 

ist auch in unseren weiteren Forschungsschwerpunkten (Statistische 

Methoden für Longitudinalstudien und Assoziationsstudien) 

integriert. 

Besonders intensiv beschäftigt sich GEM Göttingen mit einem 

internet-basierten dynamischen Datenbankmanagement- 

System als Infrastruktur für multizentrische interdisziplinäre 

Studien. Dieses soll den zeitlich nahen Zusammenhang neu 

eingegebener Daten mit der gesamten Datenbank erstellen 

und dem Benutzer Online-Kontrolle bzw. Übersicht über aktuelle 

Daten geben. Hierzu wird eine Internet-Schnittstelle 

etabliert, an die Applikationen wie Statistik-Programme und 

Datenbankabrufe angeschlossen werden können und die die 

nötigen Sicherheitsstufen gewährleistet. 

Einen weiteren Fokus stelltdas Datenbankmanagement für 

Familien dar, welches eine besondere Herausforderung in genetisch-epidemiologischen 

Studien darstellt. Die Rekrutierung 

nicht nur der Patienten, sondern auch die der Familienangehörigen 

muss so effizient wie möglich sein. Dies kann durch 

die Entwicklung von SOPs (z.B. Mahnsystem) und durch ein 

Datenbankmanagement erreicht werden, das eine frühzeitige 

und effiziente Verlaufskontrolle ermöglicht. Hierzu sollen 

allgemeine Standards entwickelt werden.

1. Centre of Excellence for Genetic 

Epidemiological Methods (GEM) 

Göttingen is one of the six nationally funded Centres of Excellence 

for Genetic Epidemiological Methods (GEM). Quickly 

summarised, the research aims and tasks of the GEMs are: 

i) the preparation of standard operational procedures (SOPs) 

for genetic studies into complex diseases, ii) the establishment 

of quality assurance procedures for the communication between 

individual centres of competence and for the coordination 

of the study in question, iii) the development of novel 

biometric methods in genetic epidemiology and their implementation 

in software packages und iv) the creation and utilisation 

of a common database. The development of novel biometric 

methods is also integrated into further research aims of 

the department, such as statistical methods for longitudinal 

and association studies. 

GEM Göttingen is furthermore deeply involved in the development 

of an Internet-based dynamic database management 

system as the infrastructure necessary for multi-centric 

interdisciplinary studies. This system will need to be capable 

of portraying the relation of newly input data with the rest 

of the database, provide the user with online data quality assurance 

and an overview of the latest data. Essential for this 

is the development of an interface via Internet, which will allow 

the user to access the database and export or import data 

to and from other applications such as statistical analysis software 

while guaranteeing the necessary security levels for the 

data. 

A further point of focus is the aspect of database management 

for the recruitment of families, which is a major challenge 

in genetic epidemiological studies. The recruitment of not only 

patients, but also their family members, must be kept as efficient 

as possible. This may be achieved through the development 

of SOPs and adequate database management, enabling 

the study coordinators to monitor the course of the 

study in a timely and efficient manner. 


H. Bickeböller 


M. P. Baur, Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie, Rheinische 

Friedrich-Wilhelms Universität Bonn (GEM- Bonn) 

M. Krawczak, Institut für Medizinische Informatik und Statistik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, 

Campus Kiel (GEM-Kiel) 

J. Reich, K. Rhode, Institut für Bioinformatik, Max Delbrück Center für Molekulare Medizin 

(GEM-Berlin) 

H. Schäfer, Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, Philipps-Universität Marburg 

(GEM-Marburg) 

H. E. Wichmann, Institut für Epidemiologie, GSF Neuherberg (GEM- München) 

A. Ziegler, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität zu Lübeck (GEM- 

Lübeck) 


BMBF, Gesundheitsforschung, seit 1.1.2002 


2. Krankheitsorientierte Genomforschung im 

Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN) 

Das GEM Göttingen ist als Teil der Technologie-Plattformen im 

NGFN eingebunden und unterstützt derzeit zahlreiche krankheitsorientierte 

NGFN-Projekte: 

Das NGFN-Netz für Herz-Kreislauf Erkrankungen – Standort 

Göttingen 

Der Netzwerkstandort Göttingen umfasst insgesamt fünf wissenschaftliche 

Teilprojekte zum Thema Herzinsuffizienz. Einige 

dieser Studien sind Teil bereits laufende klinischer Studien. 

Hier ist das GEM Göttingen für die statistische Betreuung 

der Teilstudien verantwortlich. Das GEM Göttingen unterstützt 

weitere Studien bei der Erstellung von Erhebungsbögen, bei 

der Einrichtung effizienter Studienlogistik, und beim Aufbau 

eines studieninternen Qualitätsmanagements, wie Erfolgsoder 

Ablaufkontrollen und koordiniert das Datenmanagement. 

Ebenso ist das GEM Göttingen für alle statistischen Aspekte 

bei Studiendesign, Analyse, Interpretation sowie Publikation 

verantwortlich und in die Planung von Folgeuntersuchungen 

eingebunden. 

Das NGFN-Netz für Herz-Kreislauf Erkrankungen – Standort 

München 

Das GEM Göttingen ist verantwortlich für alle statistischen/methodischen 

Aspekte der drei am Standort München 

durchgeführten Teilprojekte zum Thema Herzrhythmusstörungen. 

Die Aufgaben werden in enger Zusammenarbeit mit dem 

GEM München bearbeitet, in dessen Verantwortung alle epidemiologischen 

Aspekte fallen. 

Das NGFN-Netz für Erkrankungen des Nervensystems – Standort 

München 

Das GEM Göttingen ist verantwortlich für alle statistischen/methodischen 

Aspekte in allen vier Teilprojekten zu den 

Themen Alzheimer, Parkinson, Prionen-Erkrankungen und affektive 

Störungen. Die Aufgaben werden in enger Zusammenarbeit 

mit dem GEM München bearbeitet, in dessen Verantwortung 

die Familienrekrutierung einschließlich des Datenmanagements 

fallen. 

2. Disease specific Genome Research within 

the German National Genome Research 

Network (NGFN) 

GEM Göttingen is an integral element of the NGFN Technology 

Platform and is currently supporting the following NGFN projects: 

NGFN cardiovascular disease network – Göttingen 

At present there are 5 sub-projects on the subject of heart 

failure being carried out in Göttingen. Some of these studies 

are components of ongoing clinical trials. GEM Göttingen provides 

support here by taking responsibility for the statistical 

aspects of these sub-projects. GEM Göttingen supports further 

545 7

3 546 



studies with the development of questionnaires and efficient 

study logistics. This includes quality management features, 

such as progress controls for follow-up procedures. Furthermore, 

GEM Göttingen is also responsible for database management. 

GEM Göttingen is similarly responsible for all the statistical 

aspects concerning study design, analysis, interpretation 

and publication, as well as being fully integrated in the 

planning of follow-up investigations. 

NGFN cardiovascular disease network – Munich 

GEM Göttingen is responsible for all the statistical and methodical 

aspects of all the 3 sub-projects on cardiac arrhythmias. 

This work is carried out in close co-operation with GEM 

Munich, which is responsible for the epidemiological aspects. 

NGFN neurological disorder network – Munich 

GEM Göttingen is responsible for all the statistical and methodical 

aspects of all 4 sub-projects on the subjects of 

Alzheimer’s, Parkinson’s, prion diseases and affective disorders. 

This work is being carried out in close co operation with 

GEM Munich, which is responsible for the family recruitment 

unit as well as database management of the sub-projects. 




T. Gasser, Zentrum für Neurologie, Hertie-Institute for Clinical Brain Research, Department 

of Neurodegenerative Disorders, Universitätsklinikum Tübingen (Parkinson) 

G. Hasenfuss, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz) 

L. Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz) 

J. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz) 

W. Engel, G. Schlüter, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz) 

F. Holsboer, E. Binder, MPI für Psychiatrie München (Affective Störungen) 

S. Kääb , Medizinische Klinik I, Klinikum Großhadern, LMU München (Herz-Rhythmusstörungen) 

M. Dugas, IBE, Klinikum Großhadern, LMU München (Herz-Rhythmusstörungen, Bioinformatik) 

H. Kretzschmar, O. Windl, Institut für Neuropathologie, Klinikum Großhadern, LMU München 

(Prionen Erkrankungen) 

A. Kurz, M. Riemenschneider, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Technische Universität 

München (Alzheimer) 

T. Meitinger, Institut für Humangenetik, GSF Neuherberg (Humangenetik, Bioinformatik) 

H.-E. Wichmann, Institut für Epidemiologie, GSF Neuherberg (Humangenetik, Epidemiologie) 


BMBF, Nationales Genomforschungsnetz, Standort Göttingen seit 1.1.2002, davor GSF München 

3. Familienstudie zur Untersuchung des 

Einflusses von Genen für metabolisierende 

Enzyme und zellzyklus-relevante Gene 

auf die Suszeptibilität für Lungenkrebs 

im jungen Alter (LUCY) 

Lungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache bei Männern 

in Deutschland. Bei jungen Patienten wurde eine familiäre 

Häufung nachgewiesen. Eine Kombination von Rauchen und 

genetischer Disposition begünstigt möglicherweise einen frühen 

Erkrankungsbeginn. Für einige Kandidatengene wird eine 

Prädisposition zum Lungenkrebs vermutet. Die Analyse dieser 

Gene, speziell bei jungen Patienten, ist daher der nächste 

Schritt, um die genetische Disposition für diese Subpopulation 

genauer zu untersuchen. In einer Studie werden speziell 

Polymorphismen in Genen für fremdstoffmetabolisierende Enzyme, 

Tumorsupressor- und Onkogenen, apoptose- und zellzyklus-relevanten 

Genen, DNA-Reparatur-Genen und Genen 

der Matrix-Metalloproteinasen sowie deren Wechselwirkung 

untereinander und mit Tabakrauchen untersucht. Multizentrisch 

werden Lungenkrebspatienten mit einem Erkrankungsalter 

von höchstens 50 Jahren und ihre Eltern und Geschwister 

rekrutiert. Signifikante Assoziationen der Fall-Kontroll-Studie 

(mit bereits rekrutierten Bevölkerungskontrollen und Indexprobanden 

ohne Familienangehörige) sollen in der Familienstudie 

mit Familien repliziert werden, um ein hohes Maß 

an Validierung zu erreichen. Im Zwischenbericht August 2002 

wurden 97 Familien statistisch untersucht. Es ergaben sich erste 

mögliche Hinweise für genetische Effekte und Gen-Tabakrauch-Interaktionen. 

Wegen der noch geringen Fallzahl wurde 

auf die Untersuchung von Gen-Gen-Interaktionen verzichtet. 

3. A Family Study to Investigate the Role of 

Genes for Metabolising Enzymes and Cellcycle 

Relevant Genes for the Susceptibility 

to Lung Cancer in the Young (LUCY) 

Lung cancer is the most common cancer-related cause of death 

in the male population in Germany. Familial aggregation is 

greater in the case of young patients, with the combination 

of smoking and genetic disposition perhaps favouring the early 

onset of disease. Predisposition to cancer is suspected for 

a number of candidate genes. Thus, the analysis of these 

genes, particularly in young patients, is the next step necessary 

in order to examine the genetic disposition of this subpopulation 

more closely. We are studying polymorphisms in 

genes for metabolising enzymes, tumour suppressor and 

oncogenes, apoptosis and cell-cycle relevant genes, DNA repair 

genes and matrix-metalloproteinase genes, as well as their 

interaction between each other and tobacco smoking. Lung 

cancer patients with an age at onset of disease of no greater 

than 50 years, their parents and their siblings are being recruited 

on a multi-centre scale. We aim to replicate the significant 

associations of the case-control study (in which the 

population controls and index probands without family members 

have already been recruited) with families in the family 

study, in order to reach a high degree of validation. 97 families 

were examined statistically as part of the interim report 

in August 2002. Our results displayed first possible indications 

of genetic effects and gene-tobacco interactions. We dispensed 

with the investigation into gene-gene interactions at 

this point in time, however, owing to the still too small number 

of cases.




G. Sybrecht, Innere Medizin V, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar 

E. Meese, Institut für Humangenetik, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar 

H.-E. Wichmann, V. Zietemann, T. Illig, Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, 

Biometrie und Epidemiologie, Ludwig Maximilians-Universität München 


DFG, Einzelförderung, seit 1.4.2002 Göttingen, davor TU München 

4. Statistische Methoden für Longitudinalstudien 

in der genetischen Epidemiologie 

Auf dem Gebiet der genetischen Epidemiologie gibt es laufend 

neue Herausforderungen an statistische Methoden zur Datenanalyse. 

In zunehmendem Maße müssen zum Erkenntnisgewinn 

über Krankheiten ordinale Bebachtungen (ordinale 

Phänotypen, z.B. verschiedene Schweregrade einer Herzinsuffizienz) 

und longitudinale Phänotypen (z.B. wiederholte Beobachtungen 

des Therapieverlaufs über die Zeit) betrachtet 

werden. Dies ist insbesondere auch bei pharmakogenetischen 

Studien besonders wichtig. 

Wenige statistische Verfahren der genetischen Epidemiologie 

lassen seit kürzester Zeit die Analyse derart erhobener 

Daten zu. Keine Methode hat sich jedoch bislang etabliert oder 

als ausreichend und effizient gezeigt. Die Abteilung hat sich 

daher zum Ziel gesetzt, entsprechende Methoden für ordinale 

und longitudinale Phänotypen zu entwickeln und zu erproben. 

In der Abteilung wurde eine nichtparametrische Faktorenanalyse 

für longitudinale Daten an unabhängigen Geschwisterpaaren 

entwickelt, bei der die quadratische Differenz 

der Beobachtungen an den Geschwistern (Phänotypen) durch 

den IBD-Status modelliert wird. 

4. Statistical Methods for Longitudinal 

Genetic Epidemiological Studies 

The field of genetic epidemiology provides statistical methods 

for data analysis with endless new challenges. To an increasing 

extent we need to consider both ordinal observations (ordinal 

phenotypes, such as varying degrees of severity of heart 

failure) and longitudinal phenotypes (such as repeated observations 

of the course of treatment with time). This is particularly 

important when dealing with pharmacogenetic studies. 

Only a few statistical techniques in genetic epidemiology 

have allowed us to analyse such data recently. However, none 

of these methods has either established itself or shown itself 

to be efficient or sufficient. Thus, the department has set the 

aim to develop and test respective methods for ordinal and longitudinal 

phenotypes. So far, the non-parametric factor analysis 

for longitudinal data for independent sib pairs has been developed, 

with which the quadratic differences of observations 

in the sibs (phenotypes) is modelled by the IBD-status. 





J. Barrett J, G. Crockford, Cancer Research UK, University of Leeds, UK 

G. Chen, National Human Genome Center, Howard University, Washington, USA 

J. Cui, Centre of Genetic Epidemiology, University of Melbourne, Australia 

E.W. Daw, Department of Epidemiology, University of Texas, Houston, USA 

K. Jacobs, C. Gray-McGuire, T. Wang, Department of Epidemiology and Biostatistics, Case 

Western Reserve University, Cleveland, USA 

K. James, Department of Preventive Medicine and Biometrics, University of Colorado, Denver, 

USA 

K. Kopciuk, D. Pinnaduawage, Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital, 

Toronto, Kanada 


BMFM, Gesundheitsforschung, seit 1.1.2002-30.06.2004 

National Institute of General Medical Science NIGMS (Grant Identification: GM31575), 2003 

5. Statistische Methoden für Assoziationsstudien 

von Kandidatengenen oder 

Kandidatengenregionen 

Für die Untersuchung der Assoziation zwischen Erkrankung 

und genetischen Markern in Kandidatengenen oder Kandidatengenregionen 

stehen eine Reihe von statistischen Methoden 

zur Verfügung. Bei der Interpretation der Ergebnisse müssen 

jedoch gesetzte Annahmen, wie das Hardy-Weinberg- 

Gleichgewicht (HWE) für Kontrollen oder das Zugrundeliegen 

einer genetisch nahezu homogenen Bevölkerung, geprüft 

werden. In der Abteilung werden derzeit mehrere methodische 

Aspekte weiterentwickelt. Beispiele sind die Schätzung wichtiger 

genetischer Parameter aus Familienstichproben und die 

Berücksichtigung inhomogener Populationsstrukturen bei Fall- 

Kontroll-Studien. Themen zukünftiger Forschung sind Haplotypanalysen 

und Gen-Umwelt-Interaktion. 

Als Beispiel für die Schätzung wichtiger genetischer Parameter 

aus Familienstichproben sei die Schätzung von Allel- 

Häufigkeiten in der Population auf Basis von Familienstichproben 

genannt. Ziel ist es, Familienstichproben mit Fall-Kontrollstichproben 

unterschiedlicher Bevölkerungen vergleichen 

zu können (externe Validität). Mit den entwickelten Methoden 

können auch in Familienstudien Annahmen wie HWE methodisch 

einwandfrei überprüft werden. Auch bedingte Schätzer 

für Rekombinationsraten sind möglich. 

Fall-Kontroll-Studien werden in der genetischen Epidemiologie 

zum Aufdecken von Assoziationen zwischen einer Erkrankung 

und einem in der Nähe eines Krankheitslokus liegenden 

Markers eingesetzt. Jedoch können bei inhomogenen 

Populationsstrukturen scheinbare Assoziationen auftreten. 

Um die Existenz dieser Populationsstruktur beim statistischen 

Testen zu berücksichtigen, stehen im Wesentlichen zwei Verfahren 

zur Verfügung: „Genomic Controls“ und „Structured Association“. 

Beide Verfahren, bei denen zusätzliche unabhängige 

Marker genotypisiert werden müssen, werden mit dem 

Ziel einer Powerabschätzung in der Abteilung verglichen und 

weiterentwickelt. 

547 7

3 548 



5. Statistical Methods for Association Studies 

to Investigate Candidate Genes or Candidate 

Gene Regions 

A wide range of statistical methods is available for the investigation 

into the association between disease and genetic 

markers in candidate genes and candidate gene regions. However, 

set assumptions, such as Hardy-Weinberg-Equilibrium 

(HWE), or taking a genetically almost homogeneous population 

as a basis need to be validated when interpreting the results. 

Several methodical aspects are being further developed. 

Examples are the estimation of important genetic parameters 

from family samples and the consideration of population heterogeneity 

in case control studies. Themes of future research 

are haplotype analysis and gene environment interaction. 

An example of the estimation of important genetic parameters 

from family samples is the estimation of allele frequencies 

in the population based on family samples. The aim 

is the comparability of family with case control samples from 

different populations (external validity). Similarly, assumptions 

such as HWE may be tested adequately in families with 

the developed methods and recombination fraction can be estimated. 

Case control studies are employed in genetic epidemiology 

to expose associations between a disease and a marker 

located in the vicinity of a disease locus. However, ostensible 

associations may appear in heterogeneous population 

structures. Essentially, we have two methods, with which we 

maytake the existence of such population structures into consideration 

during statistical testing: “Genomic Controls” (Devlin 

& Roeder, 1999) and “Structured Associations” (Pritchard 

et al, 2000). Additional independent markers need to be genotyped 

in both techniques. Both these methods will be further 

developed in the department with the aim of estimating their 

respective capabilities and will compared with one another under 

simulation conditions. 




F. Clerget-Darpoux, INSERM U. 155, Paris, Frankreich (Gen-Umwelt-Interaktion, gene environment 

interaction) 

I. Pigeot, BIPS, Bremen (Gen-Umwelt-Interaktion, gene environment interaction) 



02.-04.09.2001, Jahrestagung der Internationalen Genetisch Epidemiologischen Gesellschaft 

IGES (wissenschaftlicher und organisatorischer Vorsitz), Garmisch-Partenkirchen 

21.-26.07.2002, 21.te Internationale Biometrische Konferenz IBC 2002 (wissenschaftlicher 

Vorsitz des Themenschwerpunktes: Identifikation und Analyse von Kandidatengenen bei 

komplexen Erkrankungen), Freiburg 

02.-04.09.2001, Annual conference of the International Genetic Epidemiology Society IGES 

(Scientific and Local Chair), Garmisch-Partenkirchen 

21.-26.07.2002, 21.th International Biometric Conference IBC 2002 (Chair of Invited Session 

I-7: Identification and Analysis of Candidate Genes for Complex Diseases) , Freiburg 




Vorsitz, AG „Populationsgenetik und Genomanalyse“, IBG-DR, 1996-2001 

Sprecherin, AG-Leiter der IBG-DR, 1998-1999 

Wissenschaftliches Komitee, IGES, 1998-2001 

Beirat der IBG-DR, seit 1999 

Editorial Advisory Committee der International Biometrics Society (IBS), seit 1999 

Sprecherin der AG „Genetische Epidemiologie“, DAE, 1999-2001 

Stellvertretende Abgesandte der IBG-DR in der DAE, seit 2000 

Stellvertretende Sprecherin „Projektgruppe Bioinformatik“ von GMDS und IBG-DR, seit 2001 

Board Mitglied, IGES, seit 2002 

Mitglied der Ethikkommission der Universität Göttingen, seit 2002 

Frauenbeauftragte des Zentrums für Statistik, Universität Göttingen, seit 2002 

B. Kulle 

Web-Master der Arbeitsgruppe ‚Bioinformatik’ der IBG-DR, seit 2001 



F. Clerget-Darpoux, INSERM U. 155, Paris, Frankreich 

E. Thompson, Department of Statistics, University of Washington, Seattle, USA 

G. Utermann, Institut für Med. Biologie und Humangenetik, Universität Innsbruck, Österreich 


S. Wilson, Centre for Mathematics and its Applications, Australian National University, Canberra, 

Australien, 2002


ABTEILUNG BIOINFORMATIK (seit 11/2002) 


DEPARTMENT OF BIOINFORMATICS (since 11/2002) 


Prof. Dr. rer. nat. Edgar Wingender (seit 15.11.2002) 


Wingender, Edgar Prof. Dr. rer. nat. e.wingender@med.uni-goettingen.de 39-14912 


Crass, Torsten Dr. rer. nat. torsten.crass@med.uni-goettingen.de 39-14919 

Haubrock, Martin Dipl.-Inform. martin.haubrock@med.uni-goettingen.de 39-14915 

Michael, Holger Dr. rer. nat. hom@med.uni-goettingen.de 39-14918 

Goldschmidtstraße 1 D-37077 Göttingen Tel: +49-551-39-14912 Fax: +49-551-39-14914 

bioinformatik@med.uni-goettingen.de www.bioinf.med.uni-goettingen.de/

3 550 

Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG BIOINFORMATIK 

Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF BIOINFORMATICS 


Die Abteilung Bioinformatik ist im November 2002 neu gegründet 

worden. 

Sie beschäftigt sich in erster Linie mit Problemen der Strukturierung 

biologischen Wissens in Form von Datenbanken und 

Ontologien, insbesondere im Bereich der eukaryoten Genregulation. 

Es werden grundsätzliche theoretische Untersuchungen 

über die Eigenschaften regulatorischer Netzwerke im 

Hinblick auf ihre Anwendung bei der kausalen Interpretation 

entsprechender experimenteller Daten durchgeführt. Die bereits 

vorhandenen Ressourcen hierzu werden ausgebaut und 

um die Modellierung endokriner Regulationsnetze ergänzt. Die 

aus diesen Arbeiten entstehenden Werkzeuge (Datenbanken, 

Programme) werden nach entsprechender Validierung als 

Internet-basierte Dienste zur Verfügung gestellt. 

Diese Arbeiten werden durch eine Reihe von Drittmittelprojekten 

ergänzt: So befasst sich die Abteilung mit der 

Modellierung und Simulation regulatorischer Netzwerke auf 

verschiedenen Komplexitätsebenen (Deutsches Humangenom-Projekt 

2) sowie der bioinformatischen Beschreibung und 

Identifizierung regulatorischer Genombereiche (Bioinformatik- 

Kompetenzzentrum „Intergenomics“). Die zentrale Web-Koordination 

des Helmholtz-Netzwerkes für Bioinformatik liegt 

in unserer Abteilung. Des Weiteren werden wir uns an einem 

europäischen Projekt mit ähnlicher Aufgabenstellung beteiligen. 

Gemeinsam mit den Universitäten Beijing und Nanjing 

(China) werden wir demnächst mit der Analyse eukaryoter Promotoren 

und regulatorischer Netzwerke im Zusammenhang 

mit bestimmten Krankheitsbildern beginnen (DFG). 

Abstract 

The Department of Bioinformatics has been newly established 

in November 2002. 

Its work focusses primarily on problems of structuring 

biological knowledge as databases and ontologies, in particular 

in the field of eukaryotic gene regulation. Basic theoreticalinvestigations 

on the properties of regulatory networks are 

carried out with regard to the application on the causal interpretation 

of corresponding experimental data. The existing 

tools will be expanded and complemented by modeling of endocrine 

networks. After validation, the tools that result from 

these efforts (databases, programs) will be made available 

as Internet-based services. 

These activities are complemented by a number of external 

grant projects: We are dealing with modeling and simulation 

of regulatory networkss on different levels of complexity (German 

Human Genome Project) and with the bioinformatic description 

and identification of regulatory genome regions 

(Bioinformatics Competence Center “Intergenomics”). We care 

about the central Web-coordination of the Helmholtz Network 

for Bioinformatics, and will participate in a European project 

with similar goals. Together with the Universities of Beijing and 

Nanjing, we are going to launch a project for the analysis of eukayotic 

promoters in the context of certain diseases (DFG). 


Michael Tysiak, BIOBASE GmbH, Wolfenbüttel 

Dr. Helmut Blöcker, Abt. Genomanalyse / GBF, Braunschweig 

Prof. Dr. Dieter Jahn, Inst. Mikrobiologie, TU Braunschweig 

Prof. Dr. Thomas Lengauer, Max-Planck-Institut für Informatik, Saarbrücken 

Dr. Ralf Schneider, AG BIODV/GSF, Oberschleißheim 

Prof. Dr. Dietmar Schomburg, Institut für Biochemie, Universität Köln 

Dr. Xin Chen, College of Life Sciences, Beijing University, China 

Dr. Jin Wang, Dept of Biochemistry, Nanjing University, China 

Dr. Takako Takai-Igarashi, Tokyo University, Japan 


BMBF, DHGP2: Gene Regulatory Networks, 1999-2004 

BMBF, NGFN/Bioinf. Center: Intergenomics, 2001-2006 

BMBF, HNB (Helmholtz Netzwerk für Bioinformatik), 2000-2003 

DFG, Sino-German Center for Science Promotion, 2003-2005 



E. Wingender 

Editor-in-Chief of „In Silico Biology“ 

Scientific Advisory Board „CUBIC“ (Cologne University Bioinformatics Center) 


Shelest E, Kel A, Goessling E, Wingender E (2002) Prediction of potential C/EBP/NF-kappaB 

composite elements using matrix-based search methods. IN SILICO BIOL, 3(1): 7. 

Matys V, Fricke E, Geffers R, Gossling E, Haubrock M, Hehl R, Hornischer K, Karas D, Kel AE, 

Kel-Margoulis OV, Kloos DU, Land S, Lewicki-Potapov B, Michael H, Munch R, Reuter I, Rotert 

S, Saxel H, Scheer M, Thiele S, Wingender E (2003) TRANSFAC: transcriptional regulation, 

from patterns to profiles. NUCLEIC ACIDS RES, 31(1): 374-8. 

Kloos DU, Choi C, Wingender E (2002) The TGF-beta—Smad network: introducing bioinformatic 

tools. TRENDS GENET, 18(2): 96-103. 

Liebich I, Bode J, Reuter I, Wingender E (2002) Evaluation of sequence motifsfound in scaffold/matrix-attached 

regions (S/MARs). NUCLEIC ACIDS RES, 30(15): 3433-42. 

Kel AE, Kel-Margoulis O V, Farnham P J, Bartley SM, Wingender E, Zhang MQ (2001) Computerassisted 

Identification of Cell Cycle-related Genes: New Targets for E2F Transcription Factors. 

J Mol Biol, 309: 99-120.

Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie 

ABTEILUNG ALLGEMEINE HYGIENE UND UMWELTMEDIZIN 

Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology 

DEPARTMENT OF GENERAL HYGIENE AND ENVIRONMENTAL HEALTH 


Prof. Dr. med. Hartmut Dunkelberg 


Dunkelberg, Hartmut Prof. Dr. med. hdunkel1@gwdg.de 39-4959 

Gebel, Thomas (bis 10/2001) PD Dr. rer. nat. – – 


Beck, Jens Dr. rer. nat. jbeck@gwdg.de 39-4972 

Zietz, Björn Dr. med. bzietz@gwdg.de 39-4971 


3 Gesundheitliche Bedeutung der Schwermetalle 

Kupfer und Blei im Trinkwasser 

3 Vorkommen von Legionellen in Wassersystemen 

und Typisierung von Legionellen 

3 Untersuchungen zum Metabolismus und der 

Genotoxizität des Arsens in vivo und in vitro 

3 Gesundheitliche Bedeutung von Schadstoffen in der 

Innenraumluft 

3 Entwicklung eines standardisierten hygienischmikrobiologischen 

Verfahrens zur Überprüfung der 

Barrierewirksamkeit von Sterilgutverpackungen 


Windausweg 2 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-4959 Fax: +49-551-39-4957 

hdunkel1@gwdg.de www.gwdg.de/~hygiene 

3 Health Aspects of the Heavy Metals Copper and Lead 

in Drinking Water 

3 Occurrence of Legionella in Water Systems and 

Typing of Legionella 

3 Investigations on the Metabolism and the 

Genotoxicity of Arsenic in vivo and in vitro 

3 Health Implications of Indoor Air Pollutants 

3 A Test Method for Assessing the Microbial Barrier 

of Packaging Materials and Systems for Medical 

Devices

3 552 

Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG ALLGEMEINE HYGIENE UND UMWELTMEDIZIN 

Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF GENERAL HYGIENE AND ENVIRONMENTAL HEALTH 

1. Gesundheitliche Bedeutung der Schwermetalle 

Kupfer und Blei im Trinkwasser 

In verschiedenen Untersuchungen wurde eine Kupferexposition 

mit der Erkrankung an einer frühkindlichen Leberzirrhose, 

der Non-Indian Childhood Cirrhosis (NICC), in ursächlichen Zusammenhang 

gebracht. Bei der NICC handelt es sich um eine 

frühkindliche, feinknotige Leberzirrhose bei Säuglingen und 

kleineren Kindern, die von einem außergewöhnlich hohen Kupfergehalt 

in der Leber begleitet wird. Beim Schwermetall Blei 

sind zahlreiche akut- und chronisch toxische Effekte auf den 

Menschen beschrieben worden. Dies gilt besonders auch für 

Kinder. Die Aufnahme von Kupfer und Blei durch das Trinkwasser 

in Deutschland ist in hohem Maße beeinflusst durch 

Korrosion von Rohrleitungsmaterialien. In den letzten Jahren 

und Jahrzehnten sind in Deutschland viele Bleileitungen gegen 

Rohre aus anderen Materialien ausgetauscht worden, insbesondere 

aus Kupfer. Ein Ziel dieses Forschungsschwerpunktes 

ist es, die aktuelle Trinkwasserbelastung mit Kupfer 

und Blei über das öffentliche Wasserversorgungssystem zu ermitteln 

und die Exposition der empfindlichsten Bevölkerungsgruppe, 

den Kindern, abzuschätzen. Ein weiteres Ziel des 

Forschungsschwerpunktes ist es, im Rahmen einer epidemiologischen 

Erhebung den Gesundheitszustand von Säuglingen 

zu untersuchen, die über ihr Trinkwasser überdurchschnittlich 

mit Kupfer exponiert waren. Das Studiengebiet erstreckt sich 

einerseits auf das südliche Niedersachsen (Deutschland) und 

auf das Stadtgebiet von Berlin (Deutschland). Insgesamt wurden 

im Studiengebiet im südlichen Niedersachsen (Göttingen 

und Umgebung) Wasserproben aus 1674 Haushalten mit 

Säuglingen untersucht. Im Studienteil Berlin wurde bei insgesamt 

2944 Haushalten mit Säuglingen das Leitungswasser 

auf Kupfer und Blei hin untersucht. Bei Auftreten einer erhöhten 

Kupferkonzentration (über 0,8 mg/l) in einem Haushalt 

und Vorliegen einer definierten Minimumaufnahme des 

Wassers bei den betroffenen Säuglingen wurde eine kinderärztliche 

Untersuchung angeregt bzw. empfohlen. Zusammenfassend 

kann man sagen, dass sich in dieser epidemiologischen 

Erhebung kein Hinweis auf eine gesundheitliche Gefährdung 

durch an die öffentliche Wasserversorgung angeschlossene 

Hausinstallationen aus Kupfer ergab. Weiterführend 

wird im Forschungsschwerpunkt u.a. die Rolle des Enzyms 

Diaminoxidase als möglicher Indikator für die erhöhte Kupferexposition 

untersucht. Andere Parameter liefern hierbei nur 

eingeschränkt verwendbare Werte. 

1. Health Aspects of the Heavy Metals 

Copper and Lead in Drinking Water 

Copper in drinking water has been associated with a form of 

early childhood liver cirrhosis, called Non-Indian Childhood 

Cirrhosis (NICC). NICC is an early childhood disease, which 

accompanies an excessive accumulation of copper in the liver 

and leads finally to liver cirrhosis. For the heavy metal lead, 

there are many acute and chronic adverse effects known in human 

beings. This is especially true for infants and children. 

In Germany, the intake of copper and lead through drinking wa- 

ter is commonly due to metal corrosion of the user’s plumbing. 

In the last years and decades, many lead pipes in Germany 

were replaced by pipes made of alternative materials, especially 

copper installations. An aim of this research focus is to 

assess the present state of drinking water contamination in 

the public water supply system and the resulting copper and 

lead exposure in infants, the most sensitive population group. 

Another aim of this research focus is to assess whether an elevated 

copper intake through tap water can cause liver damage 

in early childhood. The areas investigated extends from 

the region of southern Lower Saxony, Germany, and to the city 

area of Berlin, Germany. In total, water samples from 

1674 households with infants were tested for copper in the 

part of the study performed in southern Lower Saxony (Göttingen 

and area). In the part performed in Berlin , water samples 

from a total of 2944 households with infants were tested 

for copper. In this part of the study, 2619 composite samples 

taken independently of initially drawn screening samples 

were collected. Families who had an elevated copper concentration 

(at or above 0.8 mg/l) in one or both of the composite 

samples and a defined minimum ingestion of tap water 

by their infant were recommended to undergo a paediatric examination. 

From the results of the epidemiological part of this 

research focus, no indication of a hazard due to copper pipes 

connected to public water supplies could be found. In continuation 

of this research focus, the role of the enzyme diamine 

oxidase as an indicator of copper intake is investigated, among 

other themes. Other known parameters have so far not yet given 

rise to sufficient results as an indicator of copper intake. 


Dr. med. Björn Zietz 


Prof. Dr. med. M. Lakomek, Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt Pädiatrische Hämatologie 

und Onkologie, Universität Göttingen 


Umweltbundesamt, UFOPLAN, 1996-2001 


Dassel de Vergara J, Zietz B, Schneider HB, Dunkelberg H (1999) Determination of the extent 

of excessive copper concentrations in the tap water of households with copper pipes 

and an assessment of possible health hazards for infants. EUR J MED RES, 4(11): 475-82. 

Gahnz G, Gebel T, Kevekordes S, Schlaadt E, Bolten C, Dunkelberg H (1999) Studies on the 

influence of the copper content in the drinking water on the newborn copper burden and 

transaminase activity. ZBL HYG UMWELTMED, 202(6): 501-11. 

Zietz B, Dassel de Vergara J, Schneider H, Dunkelberg H (1999) Zusammenhang zwischen 

dem Kupfergehalt im Trinkwasser für die Säuglingsernährung und dem Risiko einer frühkindlichen 

Leberschädigung: Projektskizze einer prospektiven Studie. UMWELTMEDIZIN IN 

FORSCHUNG UND PRAXIS, 5: 304-5. 

Zietz B, Dassel de Vergara J, Schneider H, Kessler B, Dunkelberg H (1999) Prevalence of 

elevated copper concentrations in tap water in two areas of Germany used for infant feeding 

and possible health implications. EUR J MED RES, 4(7): 298. 

Dassel de Vergara J, Zietz B, Dunkelberg H (2000) Gesundheitliche Gefährdung ungestillterSäuglinge 

durch Kupfer in Haushalten mit kupfernen Trinkwasserleitungen. BUNDES- 

GESUNDHEITSBLATT, 43: 272-8. 

Zietz B, Dassel de Vergara J, Kevekordes S, Dunkelberg H (2001) Lead contamination in tap 

waterofhouseholds with children in Lower Saxony, Germany. THE SCIENCE OF THE TOTAL EN- 

VIRONMENT, 275: 19-26. 

Zietz B, Paufler P, Keßler-Gaedtke B, Dunkelberg H (2001) Bleiverunreinigung von Trinkwasser 

bedingt durch Leitungssysteme in Berlin. UWSF - ZEITSCHRIFT FÜR UMWELTCHEMIE UND ÖKO- 

TOXIKOLOGIE, 13: 153-7.

Zietz B, Dieter HH, Schneider H, Lakomek M, Keßler-Gaedtke B, Dunkelberg H (2003) Epidemiological 

investigation on chronic copper toxicity to children exposed via the public drinking 

watersupply. THE SCIENCE OF THE TOTAL ENVIRONMENT, 302: 127-44 

2. Vorkommen von Legionellen in Wassersystemen 

und Typisierung von Legionellen 

Das Bakterium Legionella pneumophila wurde im Jahre 1977 

als Erreger der Legionärskrankheit, einer akuten Form der 

Pneumonie, entdeckt. Benannt wurde der Erreger nach der dieser 

Entdeckung vorausgegangenen Epidemie während eines 

Veteranentreffens der American Legion. Darauf folgend wurden 

zahlreiche Serogruppen und weitere Legionellenarten entdeckt. 

Die durch Legionella spp. ausgelösten Krankheiten umfassen 

eine akute pneumonische Form (Legionärskrankheit) 

und eine erkältungsähnliche namens Pontiak-Fieber. Auch 

Wundinfektionen wurden beschrieben. Wichtige Übertragungswege 

sind kontaminierte Warmwasserversorgungen, 

Kühltürme, Whirlpools und Beatmungsgeräte. Untersuchungen 

von Proben aus Flüssen, Seen und Böden haben ergeben, 

dass Legionellen regelhafte Bewohner von natürlichen Gewässern 

sind. Ziel des Forschungsschwerpunktes ist es, das 

Vorkommen und die Verbreitung von Legionellen im künstlichen 

Habitat der Wasserversorgungssysteme zu untersuchen 

und zu charakterisieren. Eine Teilfrage dabei ist, wie Warmwasserversorgungssysteme 

von Legionellen kolonisiert werden 

und z.B. ob Druckzonen im öffentlichen Wasserversorgungssystem 

dabei eine Rolle spielen. Ein anderes Ziel des 

Forschungsschwerpunktes ist, eine molekulare Typisierungsmethode 

für Legionellen zu entwickeln und zu testen. Weiterhin 

werden im Schwerpunkt weitere, bisher nicht im Focus stehende, 

Wassersysteme als mögliches Habitat von Legionellen 

und mögliche Infektionsquelle für den Menschen untersucht. 

2. Occurrence of Legionella in Water Systems 

and Typing of Legionella 

The bacterium Legionella pneumophila was first recognized as 

the aetiological agent of Legionnaire’s disease in 1977 following 

an epidemic of acute pneumonia at an American Legion 

convention in Philadelphia. The name of the bacterium is derived 

from this epidemic outbreak. Since then, many different 

serogroups and related species of this bacterium have 

been detected. In addition to the Legionnaire’s disease, which 

is an acute pneumonia, Legionella is known to be the causative 

factor of Pontiac fever and, occasionally, of wound infections. 

Important transmission paths are contaminated warm water 

supplies, cooling towers, evaporative condensers, whirlpool 

spas and respiratory therapy equipment. Surveys of lakes, 

ponds, streams, and soils have indicated that this bacterium 

is also a common inhabitant of natural waters. This research 

focus aims to investigate and characterise the frequency of occurrence 

and the spread of Legionellaceae in the human-made 

environment of water supply systems. One question in this 

regard is how warm water systems are colonised by Legionella 

and whether pressure zones in the public water supply sys- 


tems play a role in this colonisation. Another aim of this research 

focus is to develop and test a molecular typing system 

for Legionellaceae. Additionally, water systems which have 

not yet been investigated are studied as a potential habitat for 

the bacterium and as a potential infection source for human 

beings. 


Dr. med. Björn Zietz 


Zietz B, Wiese J, Brengelmann F, Dunkelberg H (2001) Presence of Legionellaceae in warm 

watersupplies and typing of strains by polymerase chain reaction. EPIDEMIOL INFECT, 126(1): 

147-52. 

Zietz B, Wiese J, Lück PC, Helbig J, Dunkelberg H (2002) Epidemiological typing of Legionella 

pneumophila serogroup 5 strains. In: Marre R, Aabu Kwaik Y, Bartlett C, Cianciotto N, 

Fields BS, Frosch M, Hacker J, Lück PC (Hg.) Legionella. ASM Press, Washington, 364-8. 

3. Untersuchungen zum Metabolismus und der 

Genotoxizität des Arsens in vivo und in vitro 

Arsen kann bei chronischer oraler oder inhalativer Aufnahme 

Krebs in der Haut oder Lunge hervorrufen und wird mit einem 

erhöhten Krebsrisiko in Harnblase, Leber und Niere in Zusammenhang 

gebracht. Die Abteilung Allgemeine Hygiene und 

Umweltmedizin führt nationale und internationale epidemiologische 

Studien sowie Laboruntersuchungen an Zellkulturen 

durch. Beides soll zum Verständnis der Dosis-Wirkungsbeziehung 

des Arsens und der Bedeutung der darauf Einfluss nehmenden 

Faktoren beitragen. Untersuchtes Heilwasser eines 

Kurortes in Deutschland enthielt erhöhte Konzentrationen an 

Arsen von (134±7) µg L -1 . Die Arsen-Konzentrationen im Urin 

der untersuchten Konsumenten, die täglich eine Menge von 

0,5 L des Heilwassers zu sich nahmen, lag aber im Bereich 

einer durchschnittlichen Belastung in Deutschland von 4 µg L -1 , 

vermutlich wegen verminderter Resorption des Arsens aus 

dem stark eisenhaltigen Wasser. In Gebieten Nordchiles wurden 

im Trinkwasser Konzentrationen von 250 bis 1087 µg L -1 

Arsen festgestellt, was zu einer zehnfach erhöhten Menge an 

Arsenmetaboliten im Urin von betroffenen Personen gegenüber 

dem deutschen Durchschnittswert führte. Im Süden Thailands 

war die im Urin gemessene Körperbelastung sogar im 

Schnitt 30 Mal höher. Die unterschiedlich hohen Belastungen 

werden mit der genotoxischen Wirkung anhand von Mikrokernzählungen 

in Schleimhaut und Lymphozyten in Beziehung 

gesetzt. Aus der Literatur und aus eigenen Laborstudien mit 

menschlichen Lymphozyten oder V79 Hamsterzellen ist bekannt, 

dass gleichzeitig zugegebenes Antimon oder Selen den 

Metabolismus und die Genotoxizität von Arsen vermindern 

kann. An stark metabolisierenden Rattenleberzellen wurde von 

uns festgestellt, dass die Metabolisierung von Arsen auch bei 

einer Vorbehandlung der Zellen mit Antimon verringert wurde, 

nicht aber mit Selen. Eine signifikante Einflussnahme der 

beiden Elemente auf die Genotoxizität des Arsens im beobachteten 

niedrigen Konzentrationsbereich im Mikrokerntest 

wurde weder für die Vorbehandlung noch für die gleichzeitige 

Inkubation beobachtet. Es werden Untersuchungen zum 

553 7

3 554 



zeitlichen Verlauf der Wirkung von Selen und Antimon auch auf 

neu entdeckte stark toxische reduzierte Arsenmetabolite 

durchgeführt. Weiterhin konnten wir feststellen, dass Arsenresistente 

menschliche HepG2 Zellen bezüglich der arseninduzierten 

Mikrokernbildung robuster waren als die nicht-resistenten 

Zellen. Der Mechanismus ist Gegenstand weiterer 

Untersuchungen. 

3. Investigations on the Metabolism and the 

Genotoxicity of Arsenic in vivo and in vitro 

The oral or inhaled intake of arsenic can cause cancer in the 

skin or the lung and is associated with an increased risk of cancer 

in the bladder, liver, and kidneys. The Department of General 

Hygiene and Environmental Medicine conducts national 

and international epidemiological studies and laboratory experiments 

with cell cultures. Both should contribute to the understanding 

of the dose-response relationship for arsenic and 

the significance of its influencing factors. Water from a mineral 

spring in a spa in Germany was found to contain elevated concentrations 

of arsenic of (134±7) µg L -1 . However, the arsenic 

concentration in the urine of examined consumers, who drank 

about 0.5 L mineral water daily, was in the range of the average 

level in Germany of 4 µg L -1 , presumably due to a reduced 

resorption of arsenic from the water, which had high levels 

of iron. In areas of Northern Chile with a high mining activity, 

concentrations of 250 to 1087 µg L -1 arsenic were observed 

in drinking water, which led to a tenfold increase in the amount 

of arsenic metabolites in the urine of affected people, compared 

to the German average value. In a tin mining area in Thailand, 

the physical contamination measured in the urine was 

as much as 30 times higher. The different levels of contamination 

seem to be related to the genotoxic effect indicated by 

micronuclei formation in buccal cells and lymphocytes. From 

literature on the subject and from our own laboratory studies 

with human lymphocytes and V79 hamster cells, it has been 

shown that co-incubations with antimony or selenium can reduce 

the metabolism and the genotoxicity of arsenic. With 

strong metabolising rat hepatocytes, we observed that the metabolism 

of arsenic was reduced following a pre-treatment with 

antimony, but not with selenium. A significant influence of 

both elements on the genotoxicity of arsenic was observed neither 

for the pre-treatment nor for the co-incubations in the examined 

low concentration range using the micronucleus test. 

Examinations on the course of the effect of antimony and selenium 

on recently discovered strongly toxic reduced arsenic 

metabolites are also be conducted. Furthermore, we observed 

that arsenic tolerant human HepG2 cells were more robust 

against micronuclei formation than normal cells. The mechanism 

is currently the subject of further investigations. 


PD Dr. rer. nat. Thomas Gebel (bis 10/2001) 

Dr. rer. nat. Jens Beck 


R. Nilsson, Department of Genetic and Cellular Toxicology, Stockholm University, Schweden 

(Probenbeschaffung Thailand) 

R. Marcos, Department de Genetica e Microbiologia, Universitat Autonoma de Barcelona, 

Spain (Probenbeschaffung Nordchile, Mikrokernbestimmung Nordchile) 


EU, ASRISK (QLK4-1999-01142), 2000-2004 


Gebel TW (1999) Arsenic and drinking water contamination. SCIENCE, 283(5407): 1458-9. 

Gebel TW (1999) Umweltmedizin und Toxikologie des Metalloids Antimon. UMWELTMEDIZIN 

IN FORSCHUNG UND PRAXIS, 4: 259-67. 

Gebel TW (2000) Confounding variables in the environmental toxicology of arsenic. TOXI- 

COLOGY, 144(1-3): 155-62. 

Gebel TW (2001) Genotoxicity of arsenical compounds. INT J HYG ENVIRON HEALTH, 203(3): 

249-62. 

Gebel TW (2001) Unanswered questions in arsenic toxicology. J ENVIRON PATHOL TOXICOL 

ONCOL, 20(4): 299-309. 

Gebel T, Becher H (2001) Arsen VI-3. In: Wichmann HE, Schlipköter HW, Füllgraf G (Hg.) Handbuch 

der Umweltmedizin. Ecomed Verlag, Landsberg, 1-27. 

Gebel TW (2002) Arsenic methylation is a process of detoxification through accelerated excretion. 

INT J HYG ENVIRON HEALTH, 205(6): 505-8. 

Gebel TW, Leister M, Schumann W, Hirsch-Ernst K(2002) Low-level self-tolerance to arsenite 

in human HepG2 cells is associated with a depressed induction of micronuclei. MU- 

TATRES, 514(1-2): 245-55. 

4. Gesundheitliche Bedeutung von 

Schadstoffen in der Innenraumluft 

Ein Westeuropäer hält sich etwa 70-90 % seines Lebens in 

Innenräumen auf. Luftverunreinigungen in diesen Innenräumen 

kommen durch die Atmung in engem Kontakt mit dem 

menschlichen Körper und können Reizungen der oberen Atemwege, 

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel usw. verursachen 

(„Sick Building Syndrom“, SBS). Zu diesen Verunreinigungen 

zählen unter anderem flüchtige organische Verbindungen 

(VOC) oder biologische Partikel (Schimmelpilze, Bakterien, Milbenausscheidungen). 

In einer Fallstudie untersuchte die Abteilung 

„Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin“ die Induktion 

einer kindlichen Vitiligo durch die Emission von p-tert-Butylphenol 

aus PAK-haltigen Parkettkleber. Die analysierten 

Mengen an p-tert-Butylphenol im Parkettkleber und an Abbauprodukten 

der PAKs im Urin des Patienten waren aber zu 

gering, um einen kausalen Zusammenhang zwischen Krankheit 

und Schadstoffemission abzuleiten. Eine Arbeit zur Quantifizierung 

von Milbenallergenen in Innenräumen ergab, dass 

eine Bestimmung der Allergene in der Luft sinnvoller ist als die 

oft praktizierte Quantifizierung in Teppichen und Matratzen, 

weil sie die Aufnahmewege besser repräsentiert. Die Methode 

unter Benutzung von monoklonalen Antikörpern erreicht 

die erforderlichen Nachweisgrenzen. In der Abteilung wurde 

eine Methode zur Bestimmung eines breiten Spektrums von 

flüchtigen organischen Schadstoffen (Siedepunkt 50-260 °C) 

in Innenräumen mit Hilfe der Gaschromatographie-Massenspektrometrie 

(GC-MS) etabliert. Die der Analyse vorausgehende 

Sammlung der Schadstoffe auf Sorbensmaterialien wurde 

für verschiedene Problemstellungen bzgl. Siedepunkt und 

Polarität der VOC optimiert. In einer eigenen Studie in Wohnungen 

von Patienten, die über Beschwerden durch Raumluft 

klagten, wurden Aromate, Alkane und verschiedenen Ter-

pene gemessen. In einem Fall wurde eine vergleichsweise 

hohe Konzentration an a-Pinen festgestellt, das vermutlich aus 

den vorhandenen Holzmöbeln emittierte, aber nicht als gesundheitsschädlich 

angesehen werden kann. Die Gesamtmenge 

an VOCs überstieg kaum den vorgeschlagenen Zielwert 

von 300 µg m -3 . Von Mikroorganismen, wie z.B. Schimmelpilzen, 

emittierte spezifische flüchtige Verbindungen (MVOC) 

können ein Indikator für einen Befall sein. In einer eigenen Studie 

in einem Kompostwerk wurden hohe Konzentrationen an 

Schimmelbestandteilen und flüchtiger Ester und Terpene in 

der Luft gefunden. Diese geruchsintensiven Ester und Terpene 

werden zwar von Schimmelpilzen emittiert, können aber auch 

aus der Kompostsubstanz selbst freigesetzt werden. Mit einer 

optimierten Methode werden derzeit Mikroorganismen 

und MVOCs in Wohnungen und Ställen von Bauernhöfen untersucht, 

deren Besitzer über Atembeschwerden klagen. 

4. Health Implications of Indoor Air Pollutants 

West Europeans spend 70-90 % of their lifetime in buildings. 

Pollution of the indoor air comes in close contact with the human 

body through respiration and can cause irritation in the 

upper respiratory tract, headache, fatigue and dizziness (Sick 

Building Syndrome, SBS). Pollutants consistofvolatile organic 

compounds (VOC) or biological particles (mould, bacteria, 

house dust mite excretions), for example. In a case study, the 

Department of General Hygiene and Environmental Medicine 

examined the induction of infant vitiligo by emissions of p-tertbutylphenol 

from PAH-containing parquet glue. However, the 

analysed amount of p-tert-butylphenol in the glue and the 

metabolites of the PAH in the urine of the patient were too 

low to derive a causal relationship between the illness and the 

emissions. A study on the quantification of house dust mite allergens 

in indoor air showed that the determination of the airborne 

allergen is more useful than the often practiced quantification 

in carpets and mattresses, as it better represents the 

ingestion path. The method using monoclonal antibodies delivered 

the required detection limits. A method for the determination 

of a broad spectrum of volatile organic compounds 

(boiling point 50-260 °C) in indoor air was established using 

gaschromatography-massspectrometry (GC-MS). The collection 

of pollutants on sorbents prior to the analysis was optimised 

with respect to boiling point and polarity of the compounds 

of interest. In a study on apartments of patients, who 

complained about the air quality, we measured aromatic compounds, 

alkanes, and different kinds of terpenes. In one case, 

we found a comparatively high amount of a-pinene, probably 

emitted from furniture, but which could not be demonstrated 

to be harmful. The sum of VOCs barely exceeded the proposed 

target value of 300 µg m -3 . Specific volatile organic compounds 

emitted by microorganisms, such as mould (MVOC) can be an 

indicator for their existence. In our own study in a compost 

facility, we found high amounts of airborne mould particles 

and volatile esters and terpenes. These odorous esters and terpenes 

may be released either from the mould or from the compost 

substances. With an optimised method, microorganisms 


and MVOCs are examined in the dwellings and in the farm 

stalls, whose owners have complained of breathing complaints. 


Dr. rer. nat. Jens Beck 

Kooperationen | Cooperation 

Prof. Dr. med. Ernst Hallier, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen 


Paufler P, Gebel T, Dunkelberg H (2001) Quantification of house dust mite allergens in ambient 

air. REVIEWS ON ENVIRONMENTAL HEALTH, 16(1): 65-81. 

Paufler P, Zietz B, Dunkelberg H (2001) Zur Frage der Induktion einer kindlichen Vitiligo durch 

p-tert-Butylphenol in PAK-haltigen Parkettklebern – ein Fallbericht. UMWELTMEDIZIN IN FOR- 

SCHUNG UND PRAXIS, 6(3): 131-6. 

5. Entwicklung eines standardisierten 

hygienisch-mikrobiologischen Verfahrens 

zur Überprüfung der Barrierewirksamkeit 

von Sterilgutverpackungen 

Medizinprodukte sollen sicher und von hoher Qualität sein. In 

Bezug auf die Sterilisation beschreibt die Europäische Norm 

EN 554 detailliert, wie entsprechende Geräte validiert und 

überwacht werden sollen. Die Validierung der Verfahren zur Bereitstellung 

von Sterilgütern gemäß der Europäischen Norm 

EN 554, die Routineüberwachung von Prozessparametern und 

die Qualitätssicherung der Dampfsterilisation haben somit ein 

hohes Qualitätsniveau erreicht. Welche Verpackungsart jedoch 

die Sterilität unter gegebenen Bedingungen der Praxis und der 

Umwelt sichert, bleibt solange unklar, bis ein geeignetes Messverfahren 

zur Überprüfung der Barrierewirksamkeit vorgelegt 

wird. 

Die Anforderungen der Europäischen Norm EN 556-1, dass 

für ein in der Endpackung sterilisiertes Medizinprodukt die theoretische 

Wahrscheinlichkeit einer Unsterilität kleiner oder 

gleich 1 x 10 -6 ist, dürfte nur bei sehr sorgsamer Handhabung 

erfüllt werden. 

Das vorrangige Ziel unserer Studie bestand daher in der Entwicklung 

eines geeigneten bakteriologischen Testverfahrens 

zur Bestimmung der Barrierewirksamkeit von Sterilgutverpackungen. 

Der Test beruht auf der Mitsterilisation von Nährbodenschalen 

in Sterilgutverpackungen, die am Ende der Prüfperiode 

zur Bestimmung der Rekontamination kultiviert und 

ausgewertet werden. Als ein „final pack test“ schließt das Verfahren 

eine Lücke in der Qualitätssicherung von Sterilgütern. 

5. A Test Method for Assessing the 

Microbial Barrier of Packaging Materials 

and Systems for Medical Devices 

Medical products should be safe and of a high quality. With 

regard to the sterilisation, EN 554 describes in detail how the 

appropriate devices are to be validated and monitored on a 

regular basis. With the validation of the treatment of sterile ma- 

555 7

3 556 



terials according to EN 554 and the continuous routine controls 

of process parameters, the quality assurance of steam 

sterilisation has reached a high level. 

Exactly which type of packaging can guarantee a reliable 

sterility in practice under given environmental conditions will 

remain unclear until a suitable test method to test that barrier 

effectivity has been found. The requirements of the European 

norm EN 556-1 that the theoretical probability of the contamination 

of a sterile packaged product lies at a maximum 

of 1 x 10 –6 may only be met with very careful handling. 

The primary objective of this study was to develop a microbial 

test method to ascertain the passage of airborne bacteria 

through the medical device packaging system following 

sterilisation. The test is based on the co-sterilisation in the sterile 

packing of petri dishes containing nutrient agar, which were 

investigated for re-contamination at the end of the test. As a 

final pack test, the procedure effectively closes a gap in the 

quality assurance chain for sterile materials. 


Prof. Dr. med. Hartmut Dunkelberg 


Dunkelberg H, Wedekind S (2002) A new method for testing the effectiveness of the microbial 

barrier properties of packaging materials for sterile products, BIOMED TECH 47(11): 

290-3. 



Gebel T, Umwelthygiene des Elementes Antimon. Habilitation Universität Göttingen 1999. 



Grahl K, Dr. med., Zur gentoxischen Aktivität von Nitromoschusverbindungen im SOS-Chromotest. 


Burghaus C, Dr. med., Untersuchungen zur Gentoxizität ausgewählter Naturstoffe im SOS- 

Chromotest. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Dassel de Vergara J, Dr. med., Risikoabschätzung des Zusammenhanges zwischen dem Kupfergehalt 

des Trinkwassers und der Erkrankung einer frühkindlichen Leberzirrhose. Dissertation 


Esch T, Dr. med., Bestimmung von Vorgängen zum aktiven Erhalt der zellulären Autonomie 

und Organisation mit Hilfe des Schwesterchromatid-Austausch-Verfahrens. Dissertation Universität 


Burmester G, Dr. med., Umweltepidemiologische Untersuchung von Kindern im Hettstedter 

Raum: Eine kleinräumige Analyse des Bleigehaltes im Boden und dessen Einfluss auf 

den Blutbleispiegel. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Kollow G, Dr. med., Erstmaliger Nachweis von Borrelia Burgdorferi in Schildzecken Neuseelands. 


Kuppe M, Dr. med., „Pillen gegen Armut“ - Explorative Feldstudie im Auroville Health Centre 

und in Tamil Nadu (Südindien). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Laatzen M, Dr. med., Toxoplasmose-Prävalenz bei Kindern mit Hydrocephalus in Botswana. 


Lantzsch H, Dr. med., Genotoxizität ausgewählter Metall-/Halbmetallverbindungen im SOS- 

Chromotest. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Ohler V, Dr. med., Die Durchseuchung von Frauen im reproduktiven Alter in der Region Mérida 

(Yucatán/Mexiko) mit Toxoplasmose und ein Vergleich mit einem Göttinger Kollektiv. 


Spielberger J, Dr. med., Untersuchung zur Gentoxizität ausgewählter Naturstoffe im Mikrokerntest. 


Groß M, Dr. med., Ergebnisse der Behandlung von Nervenfunktionsverlusten bei Lepra mit 

Prednisolon. Dissertation Universität Göttingen 2002. 



Wiese J, Dr. rer. nat., Eignung der PCR-Typisierung von Legionellen für epidemiologische 

Fragestellung. Dissertation Universität Göttingen, 2001. 


PD Dr. rer. nat. Thomas Gebel 

Preis der Gesellschaft für Hygiene und Umweltmedizin verliehen in Leipzig im Jahr 1999, dotiert 

mit 3.000 DM für die Arbeit: „Suppression of arsenic-induced chromosome mutagenicity 

by antimony“. 



Prof. Dr. med. H. Dunkelberg 

RKI-Komission „Methoden und Qualitätssicherung in der Umweltmedizin“ 

Beraterkreis zur Umsetzung des Aktionsprogramms Umwelt und Gesundheit am BMG 



R. Nilsson, Department of Genetic and Cellular Toxicology, Stockholm University, Schweden 

R. Marcos, Departement de Genetica e Microbiologia, Universitat Autonoma de Barcelona, 

Spain 


ASRISK, QLK4-1999-01142, 1999-2003 


Hasgekar, Nalini, Ministerium für Wissenschaft und Kultur in Niedersachsen, 2000-2002 



Inductive Coupled Plasma Mass Spectrometer, Elan DRC II, Perkin Elmer 

GCQ plus Mass Spectrometer, Fa. Thermo Quest 

Finnigan


ABTEILUNG ARBEITS- UND SOZIALMEDIZIN 


DEPARTMENT OF OCCUPATIONAL MEDICINE AND PUBLIC HEALTH 


Prof. Dr. med. Ernst Hallier 


Hallier, Ernst Prof. Dr. med. ehallie@gwdg.de 39-4950 

Bünger, Jürgen PD Dr. med. jbuenge@gwdg.de 39-2080 

Schulz, Thomas PD Dr. rer. nat. tschulz1@gwdg.de 39-8046 


Heutelbeck, Astrid Dr. med. aheutel@gwdg.de 39-6189 

Müller, Michael Dr. rer. nat. mmuelle3@gwdg.de 39-8044 

Westphal, Götz Dr. rer. nat. gwestph@gwdg.de 39-6193 


3 Genetisch determinierte Dispositionsfaktoren für die 

Entstehung von Berufskrankheiten und umweltbedingten 

Erkrankungen 

3 Genotoxizität und sonstige Gesundheitsrisiken 

neuer industrieller Technologien und neuer 

Rohstoffe 

3 Gesundheitsrisiken durch Mikroorganismen und ihre 

Metabolite für Beschäftigte in der Abfallwirtschaft 

3 Neuentwicklung von Parametern des biologischen 

Monitoring 

3 Entwicklung und Evaluation effektiver Strategien der 

Gesundheitsförderung 



ehallie@gwdg.de www.gwdg.de/%7Earbmed/ 

3 Genetically Determined Factors of Individual 

Susceptibility to Occupational and Environmental 

Diseases 

3 Genotoxicity and other Health Risks from Novel 

Industrial Technologies and Raw Materials 

3 Health Risks from Micro-organisms and their 

Metabolites for Employees of Waste Treatment 

Industries 

3 Development of Parameters of Biological Monitoring 

3 Development and Evaluation of Effective Strategies 

in Worksite Health Promotion

3 558 

Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG ARBEITS- UND SOZIALMEDIZIN 

Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF OCCUPATIONAL MEDICINE AND PUBLIC HEALTH 

Einleitung 

Die Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin versieht Aufgaben in 

Forschung, Lehre, Krankenversorgung und Dienstleistungen im 

Rahmen des Öffentlichen Gesundheitswesens. In der Krankenversorgung 

stehen ambulante Untersuchungen zur Diagnostik 

von Berufskrankheiten sowie arbeitsund umweltbedingten 

Erkrankungen im Vordergrund. Die Dienstleistungen 

umfassen arbeitsplatz- und umweltbezogene Messungen sowie 

die Beratung von Behörden und anderen regelsetzenden 

Gremien, u.a. bei der Aufstellung von Grenzwerten. Diese Aufgabenstellung 

bedingt auch in der Forschung ein Nebeneinander 

von grundlagenorientierten und anwendungsbezogenen 

Untersuchungen. 

Preface 

The Department of Occupational Medicine and Public Health 

has responsibilities in research, teaching, medical care and 

public health services. Patients are diagnosed for occupational 

and environmental diseases. Services in public health include 

the measurement of toxic substances at various workplaces 

and in the environment and providing expertise for ministries 

and other public authorities, e.g. concerning occupational and 

environmental limit values. As a consequence of these public 

obligations, both basic research and practical research are 

performed. 

1. Genetisch determinierte Dispositionsfaktoren 

für die Entstehung von Berufskrankheiten 

und umweltbedingten Erkrankungen 

Wenn eine Gruppe von Personen am Arbeitsplatz oder in der 

Umwelt den gleichen Noxen ausgesetzt sind, können die Auswirkungen 

auf die individuelle Gesundheit dennoch sehr 

unterschiedlich sein. Ein möglicher Grund hierfür können interindividuelle 

Unterschiede in der Stoffwechselkapazität sein. 

Für viele Enzyme des Fremdstoffmetabolismus sind genetische 

Polymorphismen beschrieben worden, die zum Teil erhebliche 

Auswirkungen haben können. Hierzu wurden sowohl molekularepidemiologische 

Untersuchungen beim Menschen als 

auch tierexperimentelle und in vitro-Untersuchungen durchgeführt. 

N-Acetyltransferasen (NAT) können para-substituierte Arylamine 

(sogenannte para-Stoffe wie para-Phenylendiamin) 

durch N-Acetylierung entgiften oder durch N-O-Acetylierung giften. 

Für NAT1 und NAT2 sind unterschiedlich aktive Varianten 

bekannt. Um der Frage nachzugehen, ob mehr oder weniger 

aktive Varianten von NAT eine para-Stoffallergie begünstigen 

können, führten wir in Kooperation mit dem Informationsverbund 

Dermatologischer Kliniken (IVDK) und der Universitäts- 

Hautklinik molekular-epidemiologische Untersuchungen zur 

para-Stoffallergie und genetischen Polymorphismen von 

N-Acetyltransferasen (NAT1 und NAT2) durch. In einer Fall- 

Kontroll Studie wurden 88 Personen mit Allergien gegen para- 

Stoffe hinsichtlich genetischer Polymorphismen in NAT1 und 

NAT2 mit einem Kontrollkollektiv (n=123) verglichen. Verschiedene 

Hinweise auf eine Entgiftung von Thiomersal durch 

Glutathion-S-Transferasen (GST) liegen vor. Für GSTT1 sind 

15-20% der mitteleuropäischen Bevölkerung defizient und für 

GSTM1 etwa 50 %. Um zu prüfen, ob GSTT1 oder GSTM1 Defizienzen 

eine Sensibilisierung gegen Thiomersal begünstigen, 

führten wir in Kooperation mit dem IVDK eine Fall-Kontroll Studie 

an Personen mit Sensibilisierung gegen Thiomersal (n=91) 

durch. Thiomersal-Sensibilisierte waren signifikant häufiger 

GSTM1 negativ als Kontrollpersonen oder Patienten mit Allergien 

gegen para-Stoffe. Die funktionelle Relevanz dieser Befunde 

wird dadurch unterstützt, dass wir mit „Reverse-Transcription“-PCR 

NAT2 und GSTM1 in humanen dendritischen Zellen, 

Keratinozyten und Hautbiopsien nachweisen konnten. 

Wechselwirkungen zwischen Thiomersal und GSTT1 konnten 

wir auf enzymatischer Ebene mit Hemmversuchen zeigen. Analoge 

Versuche mit GSTM1 zeigten eine effektivere Hemmung 

von GSTM1 durch Thiomersal (unveröffentlichte Daten). 

Weitere molekularepidemiologische Studien betrafen genetische 

Polymorphismen pro- und antiinflammatorischer 

Zytokine als mögliche immunologische Risikofaktoren für das 

allergische Kontaktekzem und Enzympolymorphismen als Dispositionsfaktor 

im Rahmen maligner hämatologischer Erkrankungen. 

Der Zusammenhang zwischen Genotyp und Phänotyp der 

Deletionspolymorphismen von Glutathion-S-transferasen wurde 

anhand von menschlichen Lebergewebsproben und in Proben 

von nicht-menschlichen Primaten erforscht. 

1. Genetically Determined Factors of Individual 

Susceptibility to Occupational and Environmental 

Diseases 

When a group of people is exposed to toxic chemicals at the 

workplace or in the environment, the effects on individual 

health can vary considerably. Interindividual differences in 

metabolic capacity are a possible reason for this. Genetic polymorphisms 

have been revealed for a number of enzymes involved 

in xenobiotic metabolism. Molecular epidemiology 

studies, animal experiments and in vitro investigations were 

performed to elucidate the mechanisms underlying the differences 

in individual susceptibility. 

Para-substituted arylamines can be detoxified by N-acetylation 

or toxified by N-O-acetylation. For NAT1 and NAT2 differently 

active alleles are known. Therefore, we investigated 

contact sensitisation to para-substituted arylamines and genetic 

polymorphisms of N-acetyltransferases (NAT1 and NAT2), 

in cooperation with the IVDK and the Department of Dermatology 

of the University of Göttingen. In a case control study 

concerning differently active allelic variants of NAT1 und NAT2, 

we investigated 88 patients with contact sensitisation to parasubstituted 

arylamines in comparison to a healthy control 

group (n=123) However, only a weak association of the paracompound 

allergy to variant NAT2 alleles was observed.

Thimerosal is widely used as a preservative in vaccines. A 

thimerosal detoxfication via glutathione S-transferases was 

proposed. In order to elucidate whether GSTT1 or GSTM1 deficiencies 

can predispose for thimerosal sensitisation, we conducted 

a case control study in cooperation with the IVDK. 

Thimerosal-sensitised individuals (n=91) significantly proved 

to be more frequently GSTM1 negative than control individuals 

or patients with contact allergy to para-aryl-compounds. 

Evidence for a functional relevance of these findings was provided 

by experiments which showed NAT2 and GSTM1 expression 

in human dendritic cells, keratinocytes and skin biopsies 

by reverse transcription-PCR. Furthermore, we were able 

to show enzymatic interactions between thimerosal and GSTT1 

in inhibition experiments. GSTM1 was more efficiently inhibited 

by thimerosal (preliminary data). 

In another molecular epidemiology study, genetic polymorphisms 

of pro- und antiinflammatory cytokines were investigated 

as possible immunologic risk factors for allergic 

contact dermatitis. 

The connections between genotype and phenotype in glutathione-S-transferase 

polymorphisms were investigated in 

human liver tissue samples and in samples from non-human 

primates. 


PD Dr. rer. nat. Thomas Schulz 

Dr. rer. nat. Götz Westphal 


D. Haase, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen 

A. Schnuch, Informationsverbund Dermatologischer Kliniken (IVDK), Göttingen 

C. Neumann und K. Reich, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen 

A. Ziegler, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität Lübeck 

K. Mätz-Rensing, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen 

H. Bolt, Institut für Arbeitsphysiologie, Universität Dortmund 

PD Dreyling, Medizinische Klinik, LMU München 

R. Stahlmann, Institut für klinische Pharmakologie und Toxikologie, FU Berlin 

RJ Edwards, Dept. Of Clinical Pharmacology, Imperial College, London, UK 

R. Thier, School of Biomedical Sciences, University of Queensland, Australien 



P.G. Unna-Stiftung, 1996-1999 

GEPA, 1996-2003 

Hectorstiftung, 2002-2004 


Reich K, Westphal G, Schulz T, Muller M, Zipprich S, Fuchs T, Hallier E, Neumann C (1999) 

Combined analysis of polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 

promoter regions and polymorphic xenobiotic metabolizing enzymes in psoriasis. J INVEST 

DERMATOL, 113(2): 214-20. 

Schulz TG, Hallier E (1999) Die Bedeutung von genetischen Polymorphismen Fremdstoffmetabolisierender 

Enzyme in der Arbeitsmedizin. ARBEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UM- 

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Riecke K, Schulz TG, Shakibaei M, Krause B, Chahoud I, Stahlmann R (2000) Developmental 

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Westphal GA, Reich K, Schulz TG, Neumann C, Hallier E, Schnuch A (2000) N-acetyltransferase 

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Westphal GA, Schnuch A, Schulz TG, Reich K, Aberer W, Brasch J, Koch P, Wessbecher R, Szliska 

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Reich K, Garbe C, Blaschke V, Maurer C, Middel P, Westphal G, Lippert U, Neumann C (2001) 

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Ruhnau P, Elliehausen HJ, Ambrosch P, Müller MM, Schulz TG, Seidel D, Böhm R, Bünger J, 

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Schulz TG, Ruhnau P, Hallier E (2001) Lack of correlation between CYP2A6 genotype and smoking 

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Haase D, Binder C, Bünger J, Fonatsch C, Streubel B, Schnittger S, Griesinger F, Westphal 

G, Schoch C, Knopp A, Berkovicz D, Krieger O, Wörmann B, Hilgers R, Hallier E, Schulz T (2002) 

Increased risk for therapy-associated hematologic malignancies in patients with carcinoma 

of the breast and combined homozygous gene deletions of glutathione transferases 

M1 and T1. LEUKEMIA RES, 26(3): 249-54. 

2. Genotoxizität und sonstige Gesundheitsrisiken 

neuer industrieller Technologien 

und neuer Rohstoffe 

Dieselmotoren sind wegen ihres guten Wirkungsgrades im Vergleich 

zu Benzinaggregaten vor allem im Transportwesen unverzichtbar. 

Allerdings sind ihre Partikelemissionen mit den 

anhaftenden polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen 

(PAK) als kanzerogen eingestuft. Der Einfluss von neuen 

und modifizierten Kraftstoffen aus fossilen und erneuerbaren 

Quellen auf die Mutagenität und Zytotoxizität von partikulären 

Dieselmotoremissionen wurde von unserer Arbeitsgruppe an 

verschiedenen Fahrzeugen und Motoren mit und ohne Abgasnachbehandlung 

durch einen Oxidationskatalysator untersucht. 

Sowohl schwefelreduzierte fossile Kraftstoffe als auch 

Pflanzenölmethylester (Biodiesel) reduzierten die Emissionen 

von Ruß und PAK. Die Mutagenität wurde immer deutlich vermindert, 

während die Zytotoxizität durch höhere Carbonyl- 

Emissionen zum Teil anstieg. In einer erst kürzlich abgeschlossenen 

Studie wurden unter bestimmten Rahmenbedingungen 

paradoxe Wirkungen des Katalysators mit Anstieg 

der Mutagenität durch die Abgasnachbehandlung gefunden. 

Die Ursachen dieses unerwarteten Effekts werden in laufenden 

Experimenten untersucht. Weitere laufende Forschungsvorhaben 

gelten dem Einfluss völlig neuer Kraftstoffformulierungen 

(Syn-Fuels, Sun-Fuels) auf die Dieselmotoremissionen. 

Untersuchungen des Einflusses verschiedener Additive auf die 

Mutagenität und Zytotoxizität von Benzinmotoremissionen 

zeigten, dass die Additivierung von Otto-Kraftstoffen mit geeigneten 

kurzkettigen, sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstoffen 

wie MTBE und ETBE (reformulierte Kraftstoffe) zur Reduktion 

von Gesundheitsrisiken durch Benzinmotorabgase führt. 

Diese ersten Ergebnisse müssen durch weitere Studien untermauert 

werden. 

Weitere Untersuchungen betrafen Untersuchungen zum 

Metabolismus und zu genotoxischen Effekten von N-Nitrosodiethylamin, 

welches sich insbesondere in einigen Korrosionsinhibitoren 

befindet, und Thiomersal, einem Konservierungsstoff 

in Impfstoffen und anderen Medizinprodukten. Neben 

dem Ames-Test kamen cytogenetische Verfahren (u.a. der 

in vitro-Mikrokerntest) zum Einsatz. 

559 7

3 560 



2. Genotoxicity and Other Health Risks 

from Novel Industrial Technologies and 

Raw Materials 

Diesel engines are indispensable for transportation due to 

their favorable efficiency factor in comparison to gasoline 

units. However, their particle emissions are considered to be 

carcinogenic in combination with adsorbed polycyclic aromatic 

hydrocarbons (PAH). The influence of new and modified fuels 

from fossil and renewable sources on mutagenicity and 

cytotoxicity of diesel engine particles were investigated by our 

group in different vehicles and engines with and without 

exhaust after treatment, using an oxidation catalyst. Both 

sulphur-reduced fossil fuels and plant oil methyl esters 

(biodiesel) reduced emissions of soot and PAH. The mutagenicity 

was reduced in all experiments, while the cytotoxicity 

partly increased due to higher emissions of carbonyls. In a 

recently completed study, the paradox effects of the catalyst 

exhaust follow-up treatment, leading to an increase of mutagenicity, 

were observed under certain conditions. The reasons 

for this unexpected effect are being investigated in ongoing 

experiments. Additional ongoing research projects concern the 

effect of new fuel formulae (Syn-Fuels, Sun-Fuels) on diesel engine 

emissions. 

Investigations of the influence of different additives on the 

mutagenicity and cytotoxicity of gasoline engines showed that 

blends of gasoline with useful short chain oxygen containing 

hydrocarbons, such as MTBE and ETBE (reformulated fuels), 

lead to a reduction of health risks from gasoline engine exhaust. 

These preliminary results are to be confirmed by further 

studies. 

In additional studies, the metabolism and genotoxic effects 

of N-nitrosodiethylamine, which is often present in corrosion 

inhibitors, and thimerosal, a preservative in vaccines and other 

medical products, were investigated. The Ames-test and cytogenetic 

methods, such as the in vitro micronucleus test, were 

implemented. 


PD Dr. med. Jürgen Bünger 

Dr. rer. nat. Götz Westphal 


G. Reinhard, Excor Korrosionsforschung GmbH, Dresden 

G. Knothe, U.S. Department of Agriculture, Peoria, IL, USA 

J. Krahl, Fachhochschule, Coburg 

A. Munack, Bundesforschungsanstalt für Landwirtschaft, Braunschweig 

L. Schumacher, University of Missouri, Columbia, MO, USA 

H. Tschöke, Otto-von-Guericke-Universität, Magdeburg 

W. Steiger, Volkswagen AG, Wolfsburg 


Niedersächsisches Ministerium für Landwirtschaft, „Nachwachsende Rohstoffe“, 3 Projekte, 

1996-2004 

BMBF, 2 Projekte, 1999-2001, 

Volkswagen AG/FNR/UFOP, 1 Projekt, 2001-2002 


Bünger J, Krahl J, Baum K, Schröder O, Müller M, Westphal G, Ruhnau P, Schulz TG, Hallier 

E(2000) Cytotoxic and mutagenic effects, particle size and concentration analysis of diesel 

engine emissions using biodiesel and petrol diesel as fuel. ARCH TOXICOL, 74(8): 490-8. 

Bünger J, Müller MM, Krahl J, Baum K, Weigel A, Hallier E, Schulz TG (2000) Mutagenicity 

of diesel exhaust particles from two fossil and two plant oil fuels. MUTAGENESIS, 15(5): 

391-7. 

Golka K, Kiesswetter E, Kieper H, Blaszkewicz M, Hallier E, Thier R, Sietmann B, Bolt HM, Seeber 

A (2000) Psychological effects upon exposure to polyhalogenated dibenzodioxins and 

dibenzofurans. CHEMOSPHERE, 40(9-11): 1271-5. 

Reinhard G, Lautner S, Hallier E (2000) Abschätzung des Gefährdungsrisikos beim Umgang 

mit flüchtigen Korrosionsin-hibitoren. ZBL ARBEITSMED, 50: 404-10. 

Westphal GA, Bünger J, Schulz TG, Müller MM, Hallier E (2000) Mutagenicity of N-nitrosodiethylamine 

in the Ames test with S. typhimurium TA1535 is due to volatile metabolites 

and is not dependent on cytochrome P4502E1 induction. ARCH TOXICOL, 74(10): 638-41. 

Gebel TW, Müller MM, Westphal GA, Hallier E (2001) Genotoxicity of N-nitrosodicyclohexylamine 

in V79 cells in the sister chromatid exchange test and the single cell gel assay. ARCH 

TOXICOL, 75(10): 604-8. 

Westphal GA, Müller MM, Herting C, Bünger J, Hallier E (2001) Genotoxic effects of N-nitrosodicyclohexylamine 

in isolated human lymphocytes. ARCH TOXICOL, 75(2): 118-22. 

Westphal GA, Müller MM, Herting C, Hallier E (2001) Mögliche Gefährdung durch Nitrosamine 

in Korrosionsschutzmitteln. VERH DT GES ARBEITSMED, 41: 331-3. 

Krahl J, Bünger J, Schröder O, Munack A, Knothe G (2002) Exhaust Emissions and Health 

Effects of Particulate Matter from Agricultural Tractors Operating on Rapeseed Oil Methyl 

Ester. J AM OIL CHEM SOC, 79(7): 717-24. 

Krahl J, Munack A, Schroder O, Bünger J, Bahadir M (2002) Environmental and health impacts 

due to biodiesel exhaust gas. FRESEN ENVIRON BULL, 11(10B): 823-8. 

3. Gesundheitsrisiken durch Mikroorganismen 

und ihre Metabolite für Beschäftigte in der 

Abfallwirtschaft 

Ein in den letzten 10 Jahren entstandener und rasch expandierender 

Wirtschaftszweig ist die Abfallwirtschaft (z.B. Kompostierung, 

Recycling). Die Beschäftigten sind an ihren Arbeitsplätzen 

hohen Konzentrationen von Mikroorganismen 

(„biologische Arbeitsstoffe“), vor allem von thermophilen Actinomyceten 

und Schimmelpilzen, ausgesetzt. Gesundheitsrisiken 

durch Infektionen, Allergien und toxische Wirkungen 

wurden an Biomüllentsorgern, Wertstoffsortierern und Kompostierern 

untersucht. Erhöhte Risiken für Erkrankungen der 

Haut und der oberen Atemwege fanden sich vor allem bei Kompostierern, 

in geringerem Ausmaß auch bei Wertstoffsortierern. 

Die spezifischen IgG-Antikörper gegen verschiedene in 

den Anlagen in hohen Konzentrationen auftretende Actinomyceten 

und Schimmelpilze wurden im Rahmen eines biologischen 

Monitorings untersucht. Diese Antikörper, die auf ein 

Risiko der Erkrankung an exogen allergischer Alveoloitis hinweisen, 

waren bei den exponierten Personen gegenüber Kontrollkollektiven 

signifikant erhöht. Die Wertigkeit dieser Befunde 

wird in Längsschnittstudien überprüft. 

In einer kürzlich abgeschlossenen Studie fand sich eine signifikante 

Verschlechterung der Lungenfunktion bei Beschäftigten 

von Kompostierungsanlagen innerhalb der Nachbeobachtungsphase 

von bislang 5 Jahren. Für diesen Effekt sind 

möglicherweise mit den Schimmelpilzsporen inhalierte Mykotoxine 

verantwortlich. Dieser Hypothese wird in z.Zt. laufenden 

Experimenten weiter nachgegangen. 

Auch in einer umweltmedizinischen Studie werden die gesundheitlichen 

Effekte von mikrobiologischen Emissionen aus 

Kompostierungsanlagen untersucht. Hier stehen neben der

Geruchsbelästigung allergologische und toxikologische Risiken 

im Vordergrund des Interesses. 

In neuen Untersuchungen werden derzeit Belastungen 

durch mikrobiell kontaminierten Kühlschmiermitteln und 

durch Rinderhaare und andere Allergene in der Landwirtschaft 

erforscht. 

3. Health Risks from Micro-organisms 

and their Metabolites for Employees 

of Waste Treatment Industries 

Waste management industries represent a rapidly expanding 

branch of industry, which has developed in the last 10 years. 

The employees are exposed to high concentrations of micro 

organisms (“biological agents”), especially thermophilic actinomycetes 

and moulds at their workplaces. Health risks from 

infections, allergies, and toxic effects were investigated in 

biowaste collectors, recycling waste sorters, and compost 

workers. Increased risks for disorders of the skin and the upper 

airways were observed in compost workers and, to a lesser 

extent, in recycling waste sorters. The specific antibodies 

against certain actinomycetes and moulds occurring in high 

concentrations at the plants were determined with biological 

monitoring. These antibodies, pointing to an increased risk 

of exogen allergic alveolitis, were elevated in exposed individuals 

compared with control groups. The impact of these 

results will be controlled in further studies. 

In a recently finished study, a significant reduction of lung 

function was observed in employees of compost plants after a 

follow-up of 5 years. Mycotoxins inhaled with mould spores 

are possibly responsible for this effect. This hypothesis will be 

investigated in ongoing experiments. 

The health effects of microbiological emissions from compost 

plants are also investigated in an environmental study. 

Interest is focused on allergic and toxicological risks, in addition 

to odour nuisance. 

Currently, investigations on the health risks of contaminated 

cooling fluids and lubricants in the metal industry and 

on allergic diseases in agricultural workers are also being performed. 




M. Antlauf-Lammers, Arbeitsmedizinischer Dienst, Hamburg 

P.M. Bittighofer und C. Grüner, Landesgesundheitsamt Baden-Württemberg, Stuttgart 

T. Eikmann, Institut für Hygiene und Umweltmedizin, Justus-Liebig-Universität, Gießen 


R. Kessel, Institut für Arbeitsmedizin, Universität Lübeck 

B. Schappler-Scheele, staatlicher Gewerbearzt, Niedersächsisches Landesamt für Ökologie, 

Hannover 


BMA, „Gesundheitliche Gefährdung von Arbeitnehmern in Sortieranlagen“, 04.002, 

1996-2000 

BMA, „Tumorerkrankungsrisiken durch Mikroorganismen am Arbeitsplatz, F1498, 

1998-2000 


BMBF, „Mikroorganismenemissionen im Umfeld von Kompostieranlagen“, 1491157A, 


Med. Universität Lübeck: Inhalative Belastung durch luftgetragene Mikroorganismen sowie 

Erfassung des Sensibilisierungsgrades und arbeitsmedizinischer Befunde bei Müllfahrern, 


BMA (jetzt: BMWA), „Gesundheitsrisiken in Kompostanlagen, F5184, 2000-2003 


Müller M, Bünger J, Hallier E (1999) Mycotoxin spectra as a biochemical parameter for occupational 

and environmental mold exposure. In: Johanning E (Hg.) Bioaerosol, Fungi, and 

Mycotoxins: Health effects, assessment, prevention and control. Mount Sinai School of Medicine, 

New York, 418-22. 

Bunger J, Antlauf-Lammers M, Westphal G, Muller M, Hallier E (1999) [Immunological reactions 

and health complaints in biological refuse personnel and composting by biological 

aerosol exposure]. SCHRIFTENR VER WASSER BODEN LUFTHYG, 104: 141-8. 

Bünger J, Antlauf-Lammers M, Töpken M, Schulz TG, Hallier E (1999) Bioaerosolexposition 

und Gesundheitsbeschwerden von Mitarbeitern bei der Biomüllabfuhr und in Kompostanlagen. 

VERH DT GES ARBEITSMED, 39: 515-7. 

Bünger J, Müller M, Ruhnau P, Schulz T, Westphal G, Dreeßen B, Stalder K, Hallier E (1999) 

Erfassung von Exposition und Gesundheitsrisiken durch luftgetragene biologische Arbeitsstoffe 

in der Abfallwirtschaft. ZBL ARBEITSMED, 49: 182-90. 

Bünger J, Müller M, Stalder K, Hallier E (1999) Immunological biomonitoring in the assessment 

of exposure to airborne fungi from waste handling. In: Johanning E (Hg.) Bioaerosol, 

Fungi, and Mycotoxins: Health effects, assessment, prevention and control. Mount Sinai 

School of Medicine, New York, 112-8. 

Herr C, Bittighofer PM, Bünger J, Eikmann T, Fischer AB, Gruner C, Idel H, zur Nieden A, 

Palmgren U, Seidel HJ, Velcovsky HG (1999) [Effect of microbial aerosols on the human]. 

SCHRIFTENR VER WASSER BODEN LUFTHYG, 104: 403-81. 

Trepkau HD, Senkpiel K, Görg S, Schauer M, Kim JS, Bünger J, Kessel R (1999) Sensibilisierungsstatus 

und arbeitsmedizinisch-pneumologische Befunde vor und nach der Schicht bei 

Bio- und Hausmüllwerkern. VERH DT GES ARBEITSMED, 39: 213-6. 

Bünger J, Antlauf-Lammers M, Schulz TG, Westphal GA, Müller MM, Ruhnau P, Hallier E (2000) 

Health complaints and immunological markers of exposure to bioaerosols among biowaste 

collectors and compost workers. OCCUP ENVIRON MED, 57(7): 458-64. 

Bünger J, Ruhnau P, Grüner C, Bittighofer PM, Antlauf-Lammers M, Pethran A, Paduch S, Hallier 

E (2000) Spezifische IgG-Antikörper gegen Actinomyceten und Schimmelpilze als Biomarker 

einer Exposition durch Bioaerosole. ARBEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UMWELT- 

MEDIZIN, 35: 270-3. 

Bünger J, Schappler-Scheele B, Hallier E (2002) Gesundheitsrisiken von Beschäftigten in 

Kompostierungsanlagen durch organische Stäube: Drop-out-Analyse der Kohorte nach fünf 

Jahren Follow-up. VERH DT GES ARBEITSMED, 42: 216-19. 

4. Neuentwicklung von Parametern 

des Biologischen Monitoring 

Beim biologischen Monitoring handelt es sich um die Erfassung 

der individuellen Belastung mit Gefahrstoffen durch Analyse 

von Blut- oder Harnproben. Ein vorrangiges Ziel der 

Arbeitsgruppe ist es, ausgehend von den Ergebnissen der 

Grundlagenforschung validierte Standardverfahren für die Toxikologie, 

die Arbeits- und die Umweltmedizin im Rahmen des 

Biological Monitoring zu entwickeln. So wurden Methoden zur 

Phänotypisierung von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen 

wie der humanen N-Acetyltransferase (NAT-2) und der humanen 

Glucose-6-Posphat-Dehydrogenase (G-6-PDH) etabliert 

und validiert sowie zwei neue Verfahren zur Phänotypisierung 

der humanen Glutathion-S-Transferase T1 (hGSTT1-1) entwickelt 

und validiert. Weitere Methodenentwicklungen umfassten 

die Messung der Enzymaktivität der Neuropathy Target 

Esterase (NTE) ex vivo nach einer Organophosphatexposition 

sowie den Nachweis des Metaboliten Bromid und des Albuminadduktes 

S-Methylcystein nach einer Methylbromidexposition. 

Neue Standardverfahren zur Bestimmung der Confounder 

Rauchen (Cotinin als Metabolit des Nikotins) und Alkohol 

(Carbohydrate Deficient Transferrin (CDT)) wurden ebenfalls 

konzipiert. 

561 7

3 562 



Weitere Forschungsarbeiten beinhalteten toxikokinetische 

Untersuchungen über die polymorph exprimierte Glutathion- 

S-transferase T1. Dabei konnte die enzymatische Umsetzung 

von Methylbromid und Methylchlorid zum ersten Mal mit Hilfe 

eines produktspezifischen Verfahrens untersucht werden. 

Die Arbeiten wurden inzwischen auf die homologen Reihen der 

Ethyl- und Propylhalogenide ausgedehnt. Analoge Untersuchungen 

konnten zeigen, dass halogenierte Ethene wie Tetraund 

Trichlorethen keine Substrate der erythrozytären hGSTT1-1 

sind. Weitere Forschungsarbeiten belegten die Inhibition der 

hGSTT1-1 durch Thiomersal (IC50: 3 mmol/L). Auch SH-reaktive 

Metallionen wie Blei (Pb 2+ ), Arsen (As 3+ ), Antimon (Sb 3+ ), 

Cadmium (Cd 2+ ), Quecksilber (Hg 2+ ) und Kupfer (Cu 2+ ) führten 

zu irreversiblen Hemmungen der hGSTT1-1. Dabei waren die 

IC50-Werte von Kupfer (Cu 2+ ) und Quecksilber (Hg 2+ ) (1 bzw. 4-5 

mmol/L) vergleichbar mit der IC50 von Thiomersal. 

4. Development of Parameters 

of Biological Monitoring 

Biological monitoring involves the measurement of toxic chemicals 

or their metabolites in human blood and urine samples. 

A major goal of the research group is to develop and validate 

“standard operating procedures” for Biological Monitoring in 

toxicological, occupational and environmental settings, based 

on the results of basic research. Methods for phenotyping the 

human N-acetyl transferase 2 (NAT-2), the human glucose-6phosphate 

dehydrogenase (G-6-PDH) and the de novo development 

of two phenotyping methods for the human glutathione 

S-transferase T1 (hGSTT1-1) have been established 

and validated. In addition, a method for the determination of 

the neuropathy target esterase activity (NTE) ex vivo, following 

exposure to organophosphorus compounds, and methods 

for the detection of the metabolite bromide ion and the albumin 

adduct S-methyl cysteine, following methyl bromide exposure, 

were developed. Standard operating procedures for 

the confounding factors smoking (cotinine determination) and 

alcohol (measurement of carbohydrate deficient transferrin 

(CDT)) were also devised. 

Our research activities also included the development of 

a new assay for the HPLC-fluorescence detection of the 

metabolite S-methyl glutathione in erythrocyte lysate. For the 

first time, the enzymatic turnovers of methyl bromide and 

methyl chloride could be determined with a product specific 

assay. Our scientific work is currently being extended to the 

halogenated ethyl- and propyl derivatives. Analogous experiments 

with halogenated ethenes, such as tetrachloro- and 

trichloroethene demonstrated no substrate activities of these 

compounds towards the erythrocytic hGSTT1-1. Other experiments 

revealed the inhibition of the hGSTT1-1 by thimerosal. 

In addition, SH-reactive metal ions like lead (Pb 2+ ), arsenic 

(As 3+ ), antimony (Sb 3+ ), cadmium (Cd 2+ ), mercury (Hg 2+ ) and 

copper (Cu 2+ ) inhibited the hGSTT1-1 activity irreversibly. The 

IC50-values of copper (Cu 2+ ) and mercury (Hg 2+ ) were comparable 

to the IC50-value of thimerosal. 


Dr. rer. nat. Michael Müller 


A.L. Buchwald, Department of Emergency Medicine, Santa Cruz, Kalifornien, USA 

M. L. Zeise ,Universidad Santiago, Chile 

J. Angerer, Institut für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin der Universität Erlangen-Nürnberg 

G. Leng und J. Lewalter, Institut für Biologisches Monitoring, BAYER AG, Leverkusen-Bayerwerk 



Volkswagen-Stiftung, 1998-2001 


Müller M, Reinhold P, Lange M, Zeise M, Jurgens U, Hallier E (1999) Photometric determination 

of human serum bromide levels - a convenient biomonitoring parameter for methyl 

bromide exposure. TOXICOL LETT, 107(1-3): 155-9. 

Müller M, Ruhnau P, Caumanns C, Böhm R, Hallier E (1999) Cotininbestimmung aus dem Humanurin 

mit GC/MS zur Objektivierung des Confounders Rauchen in potentiell belasteten 

Kollektiven. VERH DT GES ARBEITSMED, 39: 651-3. 

Voss M, Müller M, Heise C, Schulz TG, Hallier E (1999) Einfache und schnelle Bestimmung 

der individuellen Aktivität der Glutathiontransferase T1 in menschlichem Blut. VERH DT 

GES ARBEITSMED, 39: 585-7. 

Epe B, Hallier E, Hempel K, Lutz WK, Neumann HG, Rüdiger HW (2000) Bewertung von Genotoxizitätsmarkern 

für ein Biomonitoring am Arbeitsplatz. ARBEITSMEDIZIN, SOZIALME- 

DIZIN, UMWELTMEDIZIN, 35: 301-2. 

Hallier E, Westphal G (2000) UDS-Tests und COMET-Assay: Anwendung im Biomonitoring. AR- 

BEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UMWELTMEDIZIN, 35: 517-24. 

Buchwald AL, Müller M (2001) Late confirmation of acute methyl bromide poisoning using 

S-methylcysteine adduct testing. VET HUM TOXICOL, 43(4): 208-11. 

Müller MM, Barraza X, Reinhold P, Westphal G, Bünger J, Zeise M, Hallier E (2001) Bestimmung 

des Plasmabromidspiegels als arbeitsund umweltmedizinische Belastungsparameter. 


Müller M, Voss M, Heise C, Schulz T, Bünger J, Hallier E (2001) High-performance liquid chromatography/fluorescence 

detection of S-methylglutathione formed by glutathione-S-transferase 

T1 in vitro. ARCH TOXICOL, 74(12): 760-7. 

Müller M, Westphal G, Vesper A, Bünger J, Hallier E (2001) Inhibition of the human erythrocytic 

glutathione-S-transferase T1 (GST T1) by thimerosal. INT J HYG ENVIR HEAL, 

203(5-6): 479-81. 

Ruhnau P, Müller M, Hallier E, Lewalter J (2001) Ein validiertes photometrisches Verfahren 

für die Bestimmung der Neuropathy Target Esterase Aktivität in humanen Lymphozyten. UM- 

WELTMEDIZIN IN FORSCHUNG UND PRAXIS, 6: 101-3. 

Müller M, Bünger J, Voss M, Westphal G, Ruhnau P, Hallier E (2002) Phenotyping of human 

glutathione S-transferase hGSTT1-1: a comparison of two ex vivo routine procedures. ARCH 

TOXICOL, 76(11): 634-42. 

5. Entwicklung und Evaluation effektiver 

Strategien der betrieblichen Gesundheitsförderung 

Etwa ein Drittel ihrer Zeit verbringen erwachsene Menschen bei 

der Arbeit. Die dortigen Bedingungen haben einen entscheidenden 

Einfluss auf ihre Gesundheit. 1986 formulierte die 

WHO in der Ottawa-Charta die Ziele der Gesundheitsförderung 

und die Voraussetzungen für ein gesundheitsförderndes Handeln: 

„Gesundheitsförderung schafft sichere, anregende, befriedigende 

und angenehme Arbeits- und Lebensbedingungen“. 

In der „Luxemburger Deklaration“ (1997) verpflichteten 

sich viele große europäische Unternehmen, den Geist der 

Ottawa-Charta an ihren Arbeitsplätzen aktiv umzusetzen. In einem 

umfassenden Forschungsansatz wurden in Zusammenarbeit 

mit einem großen norddeutschen Energieversorger und 

mehreren Abteilungen der hiesigen medizinischen Fakultät

Maßnahmen der betrieblichen Gesundheitsförderung (BGF) 

aus den Bereichen Ernährung, physische Aktivität und Rauchentwöhnung 

entwickelt und in einer zweijährigen Kohortenstudie 

evaluiert. 

5. Development and Evaluation of Effective 

Strategies in Worksite Health Promotion 

Adults spend one third of their lifetime at work. Working conditions 

have a major influence on their health. In 1986 the 

WHO formulated in the Ottawa-Charter the aims of health promotion 

and prerequisites of health promoting actions: “Health 

promotion generates living and working conditions that are 

safe, stimulating, satisfying and enjoyable” (WHO 1986). In 

the “Luxemburg Declaration” (1997) many large European 

companies committed themselves to an active implementation 

of the spirit of the Ottawa-Charter at their workplaces. In 

a broad research project, measures of worksite health promotion 

in the areas of nutrition, physical activity, and smoking 

cessation were developed, together with a major Northern 

German power supplier and several departments of the local 

medical faculty, and evaluated in a two-year cohort study. 



Dr. med. A. Heutelbeck 



A. Niklas, Institut für Sportwissenschaften, Universität Göttingen 

V. Pudel, Ernährungspsychologische Forschungsstelle, Universität Göttingen 

A. Fiege, PreussenElektra (jetzt: eon), Hannover 


PreussenElektra (jetzt: eon), Hannover 


Heutelbeck A, Bünger J, Ruhnau P, Schulz TG, Hallier E (1999) Darstellung und Interpretation 

von Lungenfunktionswerten der Belegschaft eines Betriebes der Energiewirtschaft. VERH DT 

GES ARBEITSMED, 39: 477-8. 

Visser M, Bünger J, Hallier E (1999) Impulslärm bestimmt das Gehörschadensrisiko von Müllwerkern. 

ARBEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UMWELTMEDIZIN, 34: 194-9. 

Heutelbeck A, Bünger J, Ruhnau P, Kott J, Görlitz A, Ellrott T, Pudel V, Niklas A, Hilgers R, 

Hallier E (2000) Evaluierung von Interventionsmöglichkeiten in der betrieblichen Gesundheitsförderung. 


Ruhnau P, Bünger J, Heutelbeck A, Görlitz A, Hilgers R, Meier W, Fiege A, Tschentscher H, Reutemann 

SK, Hallier E (2000) Pilotstudie zur betrieblichen Gesundheitsförderung in der Energiewirtschaft. 


Bünger J, Ruhnau P, Görlitz A, Bünger S, Hilgers R, Hallier E (2001) Bewertung von Interventionen 

zur betrieblichen Gesundheitsförderung mit Hilfe eines international evaluierten 

Lebensqualitätsfragebogens. VERH DT GES ARBEITSMED, 41: 491-5. 

Hallier E, Angerer J, Drexler H, Filser JG, Lewalter J, Stork J (2001) Biologische Leitwerte. 

ARBEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UMWELTMEDIZIN, 36: 6-9. 

Heutelbeck A, Scheuermann H, Lüschow C, Hallier E (2001) Untersuchung von Rinderallergikern 

in Norddeutschland unter Berücksichtigung der Arbeitsverhältnisse, der Karenzmaßnahmen 

und des klinischen Verlaufs. VERH DT GES ARBEITSMED, 41: 370-1. 

Bünger J, Ruhnau P, Görlitz A, Bünger S, Hilgers R, Hallier E (2002) Wirkung betrieblicher 

Gesundheitsförderung auf die subjektive gesundheitsbezogene Lebensqualität der Beschäftigten. 

ERGO MED, 26: 34-43. 




Schulz TG, Zur Eignung von Primaten als Tiermodell in der Toxikologie unter besonderer 

Berücksichtigung der polyhalogenierten Dibenzodioxine. Habilitation Universität Göttingen 

2001. 

Bünger J, Zyto- und Genotoxizität von partikulären Dieselmotoremissionen bei Verbrennung 

verschiedener Mineralöl- und Pflanzenölkraftstoffe. Habilitation Universität Göttingen 




Visser M, Dr. med., Gehörschäden durch impulshaltigen Lärm bei Müllwerkern. Dissertation 


Kusche M, Dr. med., Induzierbarkeit der Glutathion-S-Transferase-T1-1durch Phenobarbital 

und �-Naphthoflavon in Leber, Niere und Lunge von Ratten und Mäusen. Dissertation 


Bünger S, Dr. med., Der Einfluss individueller betrieblicher Gesundheitsförderung auf die 

gesundheitsbezogene Lebensqualität der Mitarbeiter eines Kraftwerkes (Evaluation des 

SF-36 in einer Interventionsstudie). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Krause B, Dr. med., Untersuchungen von mikrosomalen Cytochromen P450 in der Leber 

von Rhesusaffen (Macaca mulatta). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Büchner I, Dr. med., Beeinflussung kardiovaskulärer Risikofaktoren durch Interventionsmaßnahmen 

der betrieblichen Gesundheitsförderung. Dissertation Universität Göttingen 


Hübner S, Dr. med., Nachweis der Glutathion-S-Transferase T1 in Leber, Lunge und Niere 

der Maus nach Gabe von Phenobarbital und �-Naphthoflavon. Dissertation Universität Göttingen 


Reinhold P, Dr. med., Bromidbestimmung in humanem Blutserum - in vitro und in vivo nach 

Methylbromidexposition. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Ruhnau C, Dr. med., Fremdstoff-metabolisierende Enzyme in der Lunge von Marmosetaffen 

(Callithrix jacchus). Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Weigel A, Dr. med., Direktvergleich der Mutagenität von Motoremissionen im Betrieb mit 

Rapsölmethylester, Sojaölmethylester und zwei fossilen Dieselkraftstoffen im Ames-Test. 




Dreessen B, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Substratspezifität und Enzymkinetik der 

menschlichen erythrozytären Glutathion-Transferase _H63 [Theta] anhand von Haloalkenen. 



PD Dr. Thomas Schulz, Forschungspreis der Hector-Stiftung, 2000 



E. Hallier 

Mitglied der DFG-Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe 

Mitglied des Ausschuss für Gefahrstoffe beim Bundesminister für Wirtschaft und Arbeit sowie 

Vorsitzender des Unterausschusses „Arbeitsmedizin“ 

Mitglied des Ärztlichen Sachverständigenbeirats, Sektion „Berufskrankheiten“, des Bundesministeriums 

für Gesundheit und soziale Sicherung 

Mitglied des Wissenschaftlichen Beirats der Bundesärztekammer, Ständiger Arbeitskreis 

„Gesundheitsschäden durch Umwelteinflüsse“ 

Mitglied des Landesarbeitskreises für Arbeitssicherheit, Regionaler Arbeitskreis Göttingen, 

bei den Niedersächsischen Ministerien für Frauen, Arbeit und Soziales 

Mitglied des Wissenschaftlichen Beirats des Berufsgenossenschaftlichen Forschungsinstituts 

für Arbeitsmedizin 

Sachverständiger des Instituts für Medizinische und Pharmazeutische Prüfungsfragen (IMPP) 

Mitglied des Vorstandes der International Society for Environmental Medicine (ISEM) 

Mitglied des Vorstandes der GEPA 

J. Bünger 

Mitglied des Ausschusses für Biologische Arbeitsstoffe, Unterausschuss „Arbeitsmedizin“, 

beim Bundesminister für Wirtschaft und Arbeit 

Mitglied des Ausschusses für Gefahrstoffe, Unterausschuss „Arbeitsmedizin“, beim Bundesminister 

für Wirtschaft und Arbeit 

Mitglied Kommission „Reinhaltung der Luft“ beim DIN-Normenausschuss des VDI 

563 7

3 564 



M. Müller 

Mitglied der DFG-Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe 

Mitglied der Kommission „Reinhaltung der Luft“ beim DIN-Normenausschuss des VDI 

Mitglied der Ständigen Konferenz für Katastrophenvorsorge und Katastrophenschutz, Projektgruppe 

„Chemisch-biologische Risiken und Gefahrenlagen“ 

T. Schulz 

Sachverständiger der Kommission „Human-Biomonitoring“ des Umweltbundesamtes 

Mitglied der Arbeitsgruppen „Grenzwerte für Stäube“ und „Analysen in biologischem Material“ 

der DFG-Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe 

Mitglied der Beratungskommission der Sektion Toxikologie der Deutschen Gesellschaft für 

klinische und experimentelle Pharmakologie und Toxikologie 



A.L. Buchwald, Department of Emergency Medicine, Santa Cruz, Kalifornien, USA 

R. Garnier, Universität Paris, Frankreich 

M. L. Zeise, Universidad Santiago, Santiago, Chile 

RJ Edwards, Dept. Of Clinical Pharmacology, Imperial College, London, UK 

R. Thier, School of Biomedical Sciences, University of Queensland, Australien 

G. Knothe, U.S. Department of Agriculture, Peoria, IL, USA 

L. Schumacher, University of Missouri, Columbia, MO, USA 


Dr. F. Pancetti, Universidad Santiago, Santiago, Chile, September 2002 


Volkswagen AG, Wolfsburg 

PreussenElektra, (jetzt: eon), Hannover 



HPLC-Elektrosprayionisierung-Ionenfalle-Massenspektrometer


ABTEILUNG RECHTSMEDIZIN 


DEPARTMENT OF LEGAL MEDICINE 


Prof. Dr. med. Klaus-Steffen Saternus 


Saternus, Klaus-Steffen Prof. Dr. med. ksatern@gwdg.de 39-4942 

Kernbach-Wighton, Gerhard PD Dr. med. gkernba@gwdg.de 39-4940 

Kijewski, Harald PD Dr. rer. nat. Dr. med. – 39-4905 

Kleineke, Jochen Prof. Dr. med. jkleine2@gwdg.de 39-2943 


3 Plötzlicher Kindstod (SID), Verlust, Tod, 

Thanatologie 

3 Biomechanik, Traumatologie, Ballistik 

3 Arztrecht 

3 Umweltmedizin, Umweltchemie, Alkoholismus 

3 Verkehrsmedizin 


Windausweg 2 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-4910 Fax: +49-551-39-4986 

ksatern@gwdg.de www.ifr-goettingen.de 

3 Sudden Infant Death (SID), Bereavement, Death, 

Thanatology 

3 Biomechanics, Traumtology, Ballistics 

3 Medical Law 

3 Environmental Medicine, Environmental Chemistry, 

Alcoholism 

3 Traffic Medicine

3 566 

Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG RECHTSMEDIZIN 

Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF LEGAL MEDICINE 

Einleitung 

Die Rechtsmedizin dient in einem großen Bereich (Nordhessen 

bis Celle) in der praktischen Arbeit und in der Forschung 

den Erfordernissen der Inneren Sicherheit und der Rechtspflege. 

Das Forschungsspektrum entfaltet sich in der angewandten 

Forschung sehr breit. 

In der Lehre will sie eine Brückenfunktion zwischen Medizin 

und Recht wahrnehmen. 

Preface 

The Department of Legal Medicine in Göttingen is active in 

practical work in a large catchment area from North Hessia to 

Celle, the north of Lower Saxony, and is engaged in research 

work regarding the requirements of internal security and the 

enforcement of legal norms. The research comprises a great 

variety of topics mostly pertinent to applied research. 

In teaching classes for medical and law students, forensic 

medicine is believed to build a bridge between medical and 

legal sciences. 

1. Plötzlicher Kindstod (SID), Verlust, 

Tod, Thanatologie 

In kontinuierlicher Fortsetzung der eigenen Untersuchungen 

seit 1982 zur Bauchlage als Belastungsfaktor bei SID – ein Ansatz, 

der inzwischen breite Akzeptanz gefunden hat – wurde 

in unserer Arbeitsgruppe der Stellenwert propriozeptiver Afferenzen 

bei physiologischer Beanspruchung der oberen Kopfgelenke 

im Hinblick auf kardiale Effekte polygraphisch untersucht. 

Damit wurde ein weiterer Belastungsfaktor herausgearbeitet. 

In unserem sozialmedizinischen Ansatz bei der Trauerbegleitung 

von Angehörigen nach Verlust eines Kindes stellte sich 

die Frage der Begleitungsvernetzung von der Akutphase unter 

Notfallbedingungen bis zum Erleben einer neuen Schwangerschaft 

und dem Leben mit einem nachgeborenen Kind. 

Zur Beantwortung der psychosozialen Betreuung bei 

Schwangerschaft nach SID wurde eine Langzeitstudie aus den 

Dokumentationen der eigenen Langzeitbegleitung erstellt, 

flankiert durch Befragungen von Hebammen im Rahmen einer 

Doktorarbeit. Drei weitere Doktorarbeiten (eine davon mit 

Abschluss in 2003) thematisieren die Akutsituation. 

1. Sudden Infant Death (SID), Bereavement, 

Death, Thanatology 

In continuation of our former investigations (since 1982) 

demonstrating the sleeping position on the belly as an additional 

risk factor for babies developing SID, a finding which 

is now generally accepted, our group began polygraphic investigations 

on the importance of proprioceptive afferences of 

the upper joints of the head during physiological strain for 

the development of cardiac effects. These appear to represent 

an additional risk factor for SID. 

In the social-medical approach of counselling parents following 

the death of their child in the acute situation and during 

the time of mourning, we have extended our time of availability 

from the acute phase to the experience of a new pregnancy 

and the life with the newborn child. To evaluate the effects 

of psycho-social care during pregnancy after SID, we began 

a longitudinal study using our case reports, flanked by additional 

interviews with the midwife involved as part of a medical 

thesis. Three doctoral theses (one to be completed 2003) 

follow up the acute situation. 




R. Amberg, Institut für Rechtsmedizin, Universität Mainz (Nachweis von Superantigenen von 

Streptokokken und Staphylokokken bei SID). 

H. Böhnel, Abteilung Tropenhygiene, Universität Göttingen (Botulismustoxin bei SID) 

U. Groß, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen (Bakteriologischer und mykologischer 

Nachweis bei SID) 

T. Fuchs, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen 


Saternus KS (1999) Arteria vertebralis, Halswirbelsäule und Plötzlicher Kindstod (SID) In: 

Biedermann H (Hg.) Manualtherapie bei Kindern. Indikationen und Erfahrungen: Ein Querschnitt. 

Enke Verlag, Stuttgart, 113-21. 

Saternus KS, Walter-Humke S, Helmerichs J (1999) Der Plötzliche Kindstod (SID) eine Indikation 

für Reanimation? NOTFALLMEDIZIN, 25: 510-3. 

Helmerichs J (2000) Psychologische Aspekte. In: Kurz R, Kenner T, Poets CF (Hg.) Der plötzliche 

Säuglingstod. Springer Verlag, Berlin, 113-27. 

Helmerichs J, Saternus KS (2000) Psychosoziale Betreuung einer erneuten Schwangerschaft 

nach Plötzlichem Säuglingstod (SID) - Ergebnisse einer Langzeitstudie in 115 Familien. Z GE- 

BURTSH NEONATOL, 204: 99-105. 

Helmerichs J, Reumann S, Saternus KS (2001) Plötzlicher Säuglingstod : Empfehlungen zum 

Umgang mit betroffenen Eltern und Geschwistern in der Akutsituation. In: Müller-Lange J 

(Hg.) Handbuch Notfallseelsorge. Stumpf und Kossenday, Edewecht, Wien, 104–116. 

Koch LE, Koch H, Graumann-Brunt S, Stolle D, Ramirez JM, Saternus KS (2002) Heart rate 

changes in response to mild mechanical irritation of the high cervical spinal cord region 

in infants. FORENSIC SCI INT, 128: 168-76. 

Kernbach-Wighton G (2003) 4.15 Funktionelle Todesursachen und ihr Nachweis. In: Madea 

B (Hg.) Praxis Rechtsmedizin. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, 239-44. 

Saternus KS (2003) Plötzlicher Kindstod. In: Madea, B (Hg.) Praxis Rechtsmedizin. Springer, 

Berlin, Heidelberg, New York, 244-47. 

Kernbach-Wighton G, Oehmichen M, Saternus KS (2003) Fatal outcome of varicella in children. 

LEGAL MEDICINE, 5: 233-36. 

2. Biomechanik, Traumatologie, Ballistik 

Biomechanik/Traumatologie 

Im Vordergrund der biomechanischen Untersuchungen (Makropräparation, 

röntgenologisch fassbare Spongiosaarchitektur 

und Degeneration; Einsatz der Äquidensitentechnik) steht 

die Charakterisierung eines bestimmten Gelenktyps (symphyseale 

Junctur) im Alternsgang sowie die Frage nach dem 

Vorliegen eines Geschlechtsdimorphismus. Dazu wurde einmal 

die Symphyse (Pubis) untersucht und zum anderen das 

Sternoclaviculargelenk. Die Ergebnisse der Symphysenuntersuchung 

liefern eine Erklärung für die Oberflächenmorphologie, 

die bisher der forensischen Altersbestimmung zugrundegelegen 

hat.

Auch das sehr komplex aufgebaute Sternoclaviculargelenk 

lässt sich mit einem neuen funktionellen Ansatz beschreiben. 

Seine Charakterisierung erfolgte über Feinfokusaufnahmen 

(Abteilung Diagnostische Radiologie) in der Beurteilung der 

Spongiosaarchitektur. Dabei wurde am Manubrium sterni zwischen 

zwei verschiedenen Prinzipien der Krafteinleitung unterschieden, 

nämlich einmal die Drehung von zwei Ankern um 

eine Knorpellinse und zum anderen das bekannte Bild der Gliederkette 

aus straffen Juncturen. Diese Untersuchungen haben 

Niederschlag in einer Habilitationsschrift sowie in einer Doktorarbeit 

gefunden. 

Bei den traumatologischen Untersuchungen wurde in interdisziplinärer 

Zusammenarbeit einmal der Modus der Verletzung 

der symphysealen Juncturen untersucht, zum anderen 

aber galt die Aufmerksamkeit speziell dem Schütteltrauma des 

Säuglings und dem damit verwandten Schleudertrauma der 

HWS. Dazu wurden kinetische Ketten herausgearbeitet. 

Es ist ein rechtsmedizinisches Anliegen, dieses diagnostische 

Vorgehen aus der Biomechanik in die Klinik zu transportieren. 

Ballistik 

Physik und Wundmorphologie sind bei der konventionellen 

Schussabgabe gut charakterisiert. Das gilt jedoch nicht bei Verwendung 

von Hochgeschwindigkeitsmunition. Hier sind viele 

Fragen offen, selbst basale. Deshalb wurden qualitativ und 

quantitativ Stoßwelleneffekte in Abhängigkeit vom Wassergehalt, 

letztlich von der Schalleitungsgeschwindigkeit des Zielmediums 

über kurze Zeitaufnahmen untersucht. 

Diese Untersuchungen haben Niederschlag in drei Doktorarbeiten 

gefunden. Mehrere Gemeinschaftspublikationen sind 

in Vorbereitung. 

2. Biomechanics, Traumatology, Ballistics 

Biomechanics, Traumatology 

In our biomechanical investigations special emphasis is 

placed on the characterisation of two defined types of junctions, 

the symphyseal junction and the sterno-clavicular joint 

examining age-dependency and sexual-dimorphism. By morphological 

examination (macropreparation, X-ray diagnosis of 

architecture of spongiosa and visualisation of equidensites) 

of the symphysis pubis we were able to clarify the surface morphology 

used up till now for forensic age determination. 

The functional examination of the composite morphology 

of the sterno-clavicular joint gave a new insight into the development 

of a sterno-costo-clavicular joint. We described a 

functional adaptation of this joint at the manubrium sterni, 

as visualised by focus microscopy (Department of Diagnostic 

Radiology) of the architecture of spongiosa. Two different principles 

were recognised to adopt these forces: by rotation of two 

anchors around a cartilaginous lens versus a formation of a 

linked chain of tight junctions. These results are part of a habilitation 

and doctoral thesis. 

In addition, in interdisciplinary cooperation by using these 

methods we have focussed on alterations of the cervical spine 


in the shaken-baby and the related ‘whiplash’ syndrome. We 

were able to formulate kinetic chains and it is our forensic request 

to pass on this diagnostic protocol from biomechanics 

to clinical trial. 

Ballistics 

The mechanics of missile damage including shot wound morphology 

following injury with conventional weapons seem to 

be well characterised. This however is not the case when highspeed 

ammunition is used. We investigated qualitatively and 

quantitatively shock-wave effects during high-speed interaction 

of bullets with targets of distinct sonic conductance using 

high-speed photography. These investigations are part of three 

doctoral theses. 



PD Dr. med. Gerhard Kernbach-Wighton 

PD Dr. rer. nat. Dr. med. Harald Kijewski 


U. Fischer, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen (Erstellung von Feinfokusaufnahmen 

der Spongiosaarchitektur; Biomechanik) 

J. Koebke, Anatomisches Institut, Universität zu Köln (Erstellung von Äquidensitenbildern; 

Biomechanik) 

R. Mettin, 3. Physikalisches Institut, Universität Göttingen (Hochgeschwindigkeitsaufnahmen 

zum Nachweis von Cavitation, Wundballistik) 

M. Oehmichen, Institute für Rechtsmedizin Lübeck und Kiel (Nachweis neurotraumatologischer 

Marker, Biomechanik, Traumatologie) 


Obenauer S, Herold T, Fischer U, Fadjasch G, Koebke J, Grabbe E, Saternus KS (1999) Evaluation 

experimentell erzeugter Verletzungen der oberen Halswirbelsäule mit digitaler Röntgentechnik, 

Computertomogaphie und Magnetresonanztomographie. FORTSCHR RÖNT- 

GENSTR, 171: 473-9. 

Saternus KS, Kernbach-Wighton G, Moritz JD (1999) Die Typen der Bandscheibenverletzung. 

H UNFALLCHIR, 271: 65-82. 

Saternus KS, Koebke J (1999) Die Anulus-fibrosus-Schädigung der Bandscheibe C2/3 bei 

der Schraubenosteosynthese der Densfraktur. H UNFALLCHIR, 271: 157-67. 

Vock R, Trauth W, unter weiterer Mitarbeit von Althoff H, Betz P, Bonte W, Gerling I, Graw M, 

Hartge K, Hilgermann R, Höhmann E, Kampmann H, Kleemann WJ, Kleiber M, Krämer M, Lange 

E, Lasczkowski G, Leukel H, Lignitz E, Madea B, Metter D, Pedal I, Pollak S, Ramms M, 

Scheller M, Schellmann B, Schlang C, Schmidt V, Springer E, Varchmin-Schultheiss K, Weiler 

G, Wilske J (1999) Tödliche Kindesmisshandlung (durch physische Gewalteinwirkung) 

in der Bundesrepublik Deutschland im Zeitraum 1.1.1985 bis 2.10.1990. ARCH KRIMI- 

NOL, 203: 72-85. 

Kernbach-Wighton G (2000) Morphologie und Traumatologie der Symphyse. Habilitation Universität 

Göttingen 

Kijewski H, Kropp S (2000) Dichotomien bei der Rekonstruktion von Schussverletzungen. 

KRIMINALISTIK, 54: 748-51. 

Saternus KS, Kernbach-Wighton G, Oehmichen M (2000) The shaking trauma in infants - 

kinetic chains. FORENSIC SCI INT, 109: 203-13. 

Kernbach-Wighton G (2001) Die Symphysis pubica - Makro- und Mikromorphologie sowie 

traumatische Aspekte. Cuvillier-Verlag, Göttingen. 

Saternus KS, Salamat B, Kernbach-Wighton G (2001) Höhen-Breiten-Index der Symphyse als 

Altersparameter. In: Oehmichen M, Geserick G (Hg) Osteologische Identifikation und Altersschätzung. 

Research in Legal Medicine Vol 26, Schmidt-Römhild Verlag, Lübeck, 123-37. 

Saternus KS (2003) Schleudertrauma. In: Madea, B (Hg.) Praxis Rechtsmedizin. Springer, 

Berlin, 293-99. 

567 7

3 568 



3. Arztrecht 

Erhebung zur Risikoaufklärung multimorbider Patienten: 

Bereits kurzzeitig nach der Aufklärung über konkret mitgeteilte 

Risiken bestand daran bei den Patienten kaum noch eine 

Erinnerung. Dagegen ist der Stellenwert dieses Teils der Aufklärung 

auf der ärztlichen Seite hoch. Ausführliche Aufklärung 

führt zu einer hohen Ablehnungsrate medizinisch indizierter 

Eingriffe; gemeint ist damit nicht die Überaufklärung. 

Entsprechend stellt die ärztliche Risikoaufklärung eine Gratwanderung 

zwischen milder Bevormundung (Paternalismus) 

und der Förderung autonomer Entscheidungen des/der Patienten 

dar. 

Beschlagnahme Toter durch die Ermittlungsbehörden: 

In einem eigenen Ansatz wird der Beschlagnahme toter Menschen 

nachgegangen und dabei entgegen herrschender Meinung 

und Praxis eine ablehnende Sicht vertreten. Danach lassen 

sich tote Menschen nicht unter dem Rechtsbegriff Gegenstände 

subsumieren (eigener Rechtsstatus). Hier müsste wie 

beim Lebenden die Gewahrsamsnahme greifen. 

Einsichtnahme Obduktionsprotokoll: 

Die Einsichtnahme in Krankenunterlagen, einschließlich des 

Obduktionsprotokolls, wünschen Angehörige nach dem Tod 

eines Patienten nicht selten. Grundsätzlich ist die Privatsphäre 

eines Menschen (Patienten) auch gegenüber Angehörigen 

rechtlich geschützt. Das gilt auch unter Bejahung von Resten 

des Persönlichkeitsrechts (fortwirkend) nach dem Tod. Dabei 

ist die innere Sicht eines Menschen ein schützenswertes Gut. 

Während nämlich auf der ärztlichen Seite der sachliche Blick 

den Untersuchungsbefunden bei der Obduktion gilt, stellt 

zwangsläufig die emotionale Näherung durch Angehörige des 

Toten bei demselben Vorgang (Obduktion) und denselben Befunden 

gegenüber eine Indiskretion dar. 

Dieser Ansatz Indiskretion stellt aus der hier entwickelten 

Sicht eine Verpflichtung des/der Arztes/Ärztin dar, sich dem 

verbreiteten „das-steht-mir-zu“-Argument kritisch entgegen zu 

stellen. 

3. Medical Law 

Investigations on the information about risks among patients 

with multi-morbidity: 

Patients retained hardly any memory of the clarification of concrete 

risks shortly after the clarification had taken place. In 

comparison, the value of this part of the clarification is high for 

the medics involved. A detailed clarification of the risks leads 

to a high refusal rate of medical treatment; even without an 

overly detailed clarification. 

Accordingly, the medical information and clarification of 

risks represent a tightrope walk between a mild paternalism 

and the support of autonomous decisions by the patients. 

Seizure of deceased by the investigating department: 

In our own approach, the seizure of the deceased is pursued 

and contrary to current opinion and practice, a negative opin- 

ion is held of this practice. Accordingly, dead humans should 

not be subsumed under the legal term of objects (own legal 

status). In such cases, the procedure of taking into custody 

should be applied as in the case of living persons. 

Access to the autopsy protocol: 

Access to the medical reports, including the autopsy protocol, 

is often requested by the relatives following the death of a 

patient. However, the privacy of the patient is principally protected 

by law and this also applies for the relatives. This is also 

relevant under affirmation of a remaining personality right 

(continuous effect) after death . In this way, the inner opinions 

of a human being can be seen as a good worth being protected. 

Whereas medical staff have the objective sight of the 

investigational findings of an autopsy on the medical side, 

an emotional approach by relatives of the deceased concerning 

the same event (autopsy) and its findings inevitably represents 

a kind of indiscretion. 

This approach of indiscretion based on the above opinion, 

presents doctors with a duty to critically oppose the common 

widespread argument of „this-is-my-lawful-right“. 





B. Madea, Institut für Rechtsmedizin, Universität Bonn (Analyse von Medizin-Schadensfällen) 


BMG, Bonn 2002 - 2004 


Saternus KS, Kernbach-Wighton G (1999) Ärztliche Aufklärung und Behaltensleistung bei älteren 

und alten Patienten. Festschrift für Erwin Deutsch zum 70. Geburtstag. Carl Heymanns 

Verlag, Köln, Berlin, Bonn, München. 

Saternus KS (2000) Der Umgang mit der menschlichen Leiche aus der Sicht des Rechtsmediziners. 

In: Wellmer HK, Bockenheimer G (Hg.) Zum Umgang mit der Leiche in der Medizin. 

Rechtsmedizinische Forschungsergebnisse Vol 23, Schmidt-Römhild Verlag, Lübeck, 

211-7. 

Saternus KS, Kernbach-Wighton G (2000) Kindesmisshandlung und ärztliche Verantwortlichkeit. 

In: Nowak R (Hg.) Festschrift für Prof. Dr. med. Günter Reinhardt. Institut für Rechtsmedizin, 

Ulm. 

Saternus KS (2003) Die Obduktion als Hilfsangebot. In: Amelung K, Beulke W, Lilie H, Rosenau 

H, Rüpping H, Wolfslast G (Hg.) Strafrecht, Biorecht, Rechtsphilosophie. Festschrift 

für Hans-Ludwig Schreiber. C. F. Müller Verlag, Heidelberg, 795-807. 

4. Umweltmedizin, Umweltchemie, 

Alkoholismus 

In Fortsetzung vorangehender Untersuchungen zur Gefährdung 

durch Stäube und Formaldehyd wurde die Kontamination 

durch andere Sägetechniken analysiert. 

In Zusammenarbeit mit der Neurologischen Klinik erfolgten 

Untersuchungen zum chronischen Manganismus. 

Der erstmalige Einsatz der FTIR-Technik (FTIR-Mikroskopie 

(M)) eröffnete in der forensischen Chemie neue Möglichkeiten. 

Mittels FTIR-M konnten C0-Hb-Banden sogar an einzelnen 

Erythrozyten dargestellt werden. „Klassische“ Model-

le zur endogenen C0-Hb-Bildung wurden widerlegt. Der Einfluss 

des Rauchens und Passivrauchens wurde modellhaft 

untersucht. Der nucleophile Angriff von anorganischen Liganden 

auf das Zentralatom der Hämoproteide wurde systematisch 

untersucht und zahlreiche neue Banden dargestellt. Die 

Untersuchungen wurden jetzt auf organische Liganden (Acrylamid 

u.a.) ausgedehnt. 

Die systematische Untersuchung von mikromorphologischen 

Haarveränderungen nach Schwermetallvergiftungen ermöglichte 

in Verbindung mit Bleibestimmungen an Einzelhaaren 

(TXRF) die Diagnose einer Bleivergiftung bei dem Dichter 

Heinrich Heine. 

Systematische Untersuchungen der Schwermetallgehalte 

in Haaren von Fledermäusen belegten regionale Unterschiede 

der Schwermetallbelastungen. 

Pharmakokinetische Modelluntersuchungen auf der Grundlage 

der Laplace-Transformation lieferten neue Informationen 

zur Pharmakokinetik von Opiaten. 

Systematische Untersuchungen der Möglichkeiten und 

Grenzen der Ion-Trap-Massenspektrometrie eröffnen neue analytische 

Möglichkeiten. 

Fortsetzung der Untersuchungen zur Kinetik kurzkettiger aliphatischer 

Alkohole und Ketone. 

4. Environmental Medicine, Environmental 

Chemistry, Alcoholism 

In continuation of previous examinations on the possible dangers 

arising from exposure to dusts and formaldehyde, the 

amount of contamination caused by saw-dust was investigated 

using different saw techniques. 

In cooperation with the Department of Neurology , a case 

of chronic manganism was investigated. 

The use of FTIR-Microscopy opened new analytic possibilities. 

Using FTIR-M, we were able to show CO-Hb bands with 

single erythrocytes. In this way, “classical” models of endogenous 

CO-Hb formation could be disproved. When the nucleophilic 

attack on the centre atom of the hemoproteids by inorganic 

ligands was investigated more systematically, several 

new bands were shown. These investigations are now extended 

to organic ligands (acrylamide etc.). 

The measurement of micromorphologic changes in the composition 

of hair following poisoning from heavy metals allowed 

the determination of Pb in single hairs (TXRF) and the unique 

discovery that Heinrich Heine had been poisoned by Pb. 

By means of this technique, we were able to show regional 

differences in bats by comparing the heavy metal concentration 

in their hair. Through studies on the kinetics of opiate 

metabolism, new insights into pharmacodynamics of these 

substances were obtained in a model system by use of the 

Laplace transformation. 

Systematic investigation on the use and limits of ion-trap 

mass-spectroscopy has opened new analytic possibilities. 

The investigation of pharmacokinetics of short- and medium-chain 

aliphatic alcohols and ketones is being continued. 



PD Dr. rer. nat. Dr. med. Harald Kijewski 


Prof. Dr. med. Jochen Kleineke 


H. Ehrenreich, Max-Plank-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen (Patientenrekrutierung 

und Betreuung im Rahmen des ALITA-Projektes) 

W. Poser und E. Rüther, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen (Klinische 

Patientenbetreuung und Datengewinnung) 


Bleich S, Degner D, Sprung R, Riegel A, Poser W, Rüther E (1999) Chronic manganism: Fourteen 

years of follow-up. J NEUROPSYCH AND CLIN NEUROSCI, 11(1): 117. 

Saternus KS, Kernbach-Wighton G (1999) On the contamination of ambient air by preparations 

carried out with a band-saw. FORENSIC SCIENCE INTERNATIONAL, 104: 163-71. 

Kijewski H, Hofmann M, Henze O, Hoffmann J, Hoffmeister A, Frisch S, Briese BH (2000) Möglichkeiten 

und Grenzen des Einsatzes der Fourier-Transform-Infrarot (FTIR)-Spektrometrie zur 

Kohlenoxid-Hämoglobin-(CO-Hb)-Bestimmung. In: Oehmichen M (Hg) Rechtsmedizinische 

Forschungsergebnisse. Schmidt-Römhild Verlag, Lübeck, 365-95. 

Kijewski H, Huckenbeck W, Reus U (2000) Krankheit und Tod des Dichters Heinrich Heine 

aus der Sicht neuer spurenkundlicher Untersuchungen. RECHTSMEDIZIN, 10: 207-11. 

Hasselblatt M, Martin F, Maul O, Kernbach-Wighton G, Ehrenreich H (2001) Persistent macrocytosis 

in longterm abstinent alcoholics. JAMA, 286: 2946. 

Jungheim M, Kijewski H (2002) Möglichkeiten und Grenzen des Einsatzes der Ion Trap Massenspektrometrie 

in der Forensischen Chemie - ein methodischer und kasuistischer Beitrag. 

Vortrag 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Rechtsmedizin, Rostock-Warnemünde, 

24.-28. September 2002. 

Wirasuta IMAG, Thoben M, Duchstein HJ, Saternus KS, Kijewski H (2002) Möglichkeiten 

und Grenzen der Rechnerischen Simulation der Pharmakokinetik des Heroins im menschlichen 

Körper. Vortrag 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Rechtsmedizin, Rostock-Warnemünde, 

24.-28. September 2002. 

Kijewski, H (2003) Nichtmetallische anorganische Gifte. In: Madea B, Brinkmann B (Hg.) 

Handbuch gerichtliche Medizin. SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg, New York, 238-51. 

5. Verkehrsmedizin 

Einschränkung von Fahrtüchtigkeit bzw. -tauglichkeit beruhen 

z.B. auf Substanzgebrauch (Alkohol, Medikamente, Drogen) 

oder Erkrankungen und Alternsvorgängen. Aufgrund der Bewusstseinsstörungen 

besteht bei Hypoglykämien hohes Gefahrenpotential. 

Neben der Analyse typischer Symptomkonstellationen 

wurde ein Verfahren zur Objektivierung des Kohlenhydratstoffwechsel-Zustandes 

zum Unfall- bzw. Blutentnahmezeitpunkt 

entwickelt. Ein Summenwert (Glukose/Laktat) 

ermöglicht verlässliche Rückschlüsse, und zwar einerseits 

hinsichtlich der Verifikation einer mutmaßlichen Hypoglykämie, 

andererseits auch bezüglich einer möglichen Entlastung. 

Ein Modell zur ärztlichen Beratung älterer Verkehrsteilnehmer 

wird mit dem Institut für Psychologie der Universität Bremen 

entwickelt. Dieses Drittmittelprojekt zielt einerseits auf 

verkehrsmedizinisch relevante Erkrankungen, weiterhin auf 

typische Alternsveränderungen mit Einfluss auf die Verkehrstauglichkeit. 

Ein weiterer Schwerpunkt ist die adäquate Einordnung erforderlicher 

Medikationen. Beteiligt sind zahlreiche klinische 

Disziplinen (u.a. Innere Medizin, Psychiatrie, Neurologie, Ophthalmologie, 

Orthopädie). Die Strategie analysiert die persönliche 

Situation, zeigt Behandlungswege auf und verfolgt 

Möglichkeiten einer Kompensation von Ausfällen zur Mobilitätssicherung. 

569 7

3 570 



5. Traffic Medicine 

The capability to drive a vehicle is impaired under the influence 

of alcohol, drugs and drugs of abuse, but may also be 

reduced during illness and in aged persons. Disorders, which 

may influence the consciousness of the driver, i.e. a hypoglycaemic 

state, may represent a high risk of potential danger. 

In addition to the analysis of classified symptoms, we developed 

a method to evaluate the state of carbohydrate metabolism 

at the time of an accident and at the time of the taking 

of the blood-sample. The sum of glucose and lactate may 

be used for verification of hypoglycaemia, but also possibly for 

exoneration. 

In cooperation with the Institute for Psychology (University 

of Bremen), we developed a model for medically advising 

senior drivers. This funded project is concerned with disorders 

of specific importance from the point of safe participation in 

traffic and with typical changes which occur in old age and 

affect the ability to drive safely. 

A further focal point is the adequate classification of required 

medication in cooperation with other clinical disciplines 

(Internal Medicine, Psychiatry, Neurology, Ophthalmology, 

Orthopaedics, and others). The strategy analyses the 

personal situation, demonstrates treatment methods and investigates 

possibilities to minimize the risk due to hampered 

mobility. 




H. J. Henning, W. Kemmnitz, V. Breunig-Lyriti, Institut für Psychologie, Universität Bremen 

(Verkehrssicherheitsberatung älterer Menschen) 

H. R. Henrichs, Diabetologisches Zentrum am Christlichen Krankenhaus Quakenbrück (Analyse 

klinischer Diabeteskontrollmarker) 

K. Püschel, Institut für Rechtsmedizin, Universität Hamburg (Fallanalysen bei Störungen des 

Kohlenhydratstoffwechsels) 


Bundesanstalt für Straßenwesen, BAST, Bergisch Gladbach 1999-2003 


Schmidt U, Römhild W, Sprung R, Stiller D, Wolf M, Krause D (2000) Zur Prävalenz von Drogen 

in Blutalkoholproben verkehrsauffälliger Kraftfahrer. BLUTALKOHOL, 37: 119-25. 

Ast FW, Kernbach-Wighton G, Kampmann H, Koops E, Püschel K, Kleemann WJ (2001) Fatal 

aviation accidents in Lower Saxony from 1979 to 1996. FORENSIC SCI INT, 119: 68-71. 

Kernbach-Wighton G, Kemmnitz W, Breunig-Lyriti V, Henning HJ (2001) Verkehrssicherheitsberatung 

älterer Menschen. BERICHTE BAST M, 133: 145-51. 

Kernbach-Wighton G, Püschel K (2001) Hypoglykämie-Diagnostik bei Kraftfahrern. BERICH- 

TE BAST M, 133: 138-40. 

Kernbach-Wighton G, Sprung R, Püschel K (2001) On the diagnosis of hypoglycemia in car 

drivers - including a review of the literature. FORENSIC SCI INT, 115: 89-94. 

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in traffic delinquents. LEGAL MEDICINE, 5: 237-39. 



Kernbach-Wighton G, Morphologie und Traumatologie der Symphyse. Habilitation Universität 




Fricke C, Dr. med., Der Plötzliche Säulingstod - Die Rolle von ev.-luth. Pfarrern in der Trauerbegleitung 

betroffener Eltern. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Grunewald F, Dr. med., Die räumliche Beziehung zwischen der Sutura sagittalis und dem 

Sinus sagittalis superior im Säuglings- und Kleinkindalter. Dissertation Universität Göttingen 


Falck J, Dr. med., Der Plötzliche Säuglingstod - Die Rolle von Bestattern in der Trauerbegleitung 

betroffener Eltern. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Klatt C, Dr. med., Charakterisierung von Schussspuren mittels Fourier-Transformations-Infrarot-Mikroskopie 

(FTIR-M). Dissertation Universität Göttingen 2001. 

v.Rothkirch und Panthen C, Dr. med., Folgeschwangerschaft nach Plötzlichem Säuglingstod 

(SID) aus der Sicht der Hebammen. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Müller-Groh S, Dr. med., Zulässigkeit der Verwendung von Patientenbildern in der humanmedizinischen 

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Nennstiel K, Dr. med., Morphologie und Traumatologie desSternoklavikulargelenkes. Dissertation 




Hartmann R, Dr. rer. nat., Deskription der Schwermetallgehalte in Knochen, Organen und 

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Biologischen Fakultät). Dissertation Universität Göttingen 2000. 


09.10.1999, Forensische Wertigkeit von Blutalkoholmarkern, Gemeinschaftsveranstaltung 

der Niedersächsischen Institute für Rechtsmedizin, Göttingen 

21.10.2000, Symposion Elektrotod, Institut für Rechtsmedizin, Göttingen 

17.11.2001, Todesfälle bei Fixierung hilfloser Personen in Klinik und Gewahrsam, Arbeitsgemeinschaft 

Forensische Psychopathologie und Ethik der Deutschen Gesellschaft für Rechtsmedizin, 

Göttingen 

26.10.2002, Verhandlungsfähigkeit, Arbeitsgemeinschaft Forensische Psychopathologie 

und Ethik der Deutschen Gesellschaft für Rechtsmedizin, Göttingen 




Vorsitzender des Ärztevereins Göttingen 


Prof. Dr. med. Klaus-Steffen Saternus: 

Research in Legal Medicine (Mitherausgeber) 

Rechtsmedizin (Mitherausgeber) 

Der Notarzt (Beirat) 

Rettungsmedizin (Beirat) 

PD Dr. rer. nat. Dr. med. Harald Kijewski: 

Rechtsmedizin (Beirat) 


I Made Agus Gelgel Wirasuta, DAAD, seit 2000 


Dr. Saeed Al-Ghamdi, Rechtsmedizinisches Zentrum zu Riyadh, Saudi-Arabien, 1997-2001


ABTEILUNG DERMATOLOGIE UND VENEROLOGIE 


DEPARTMENT OF DERMATOLOGY AND VENEROLOGY 


Prof. Dr. med. Christine R. Neumann 


Fuchs, Thomas Prof. Dr. med. fuchsth@med.uni-goettingen.de 39-6406 

Gutgesell, Carsten (bis 12/2002) PD Dr. med. – – 

Neumann, Christine Prof. Dr. med. chne@med.uni-goettingen.de 39-6401 

Kölmel, Klaus Prof. Dr. med. kkoelmel@med.uni-goettingen.de 39-6081 

Reich, Kristian PD Dr. med. kreich@gwdg.de 39-6410 

Schauder, Silvia Prof. Dr. med. schauder@med.uni-goettingen.de 39-4477 

Rünger, Thomas (bis 1/1999) Prof. Dr. med. – – 


Bertsch, Hans Peter Dr. med. derhigoe@med.uni-goettingen.de 39-9970 

Emmert, Steffen Dr. med. semmert@gwdg.de 39-6410 

Hallermann, Christian (bis 3/2003) Dr. med. challermann@gmx.de 39-6410 

Hänßle, Holger Dr. med. holger_haenssle1@yahoo.de 39-7095 

Kretschmer, Lutz Dr. med. lkre@med.uni-goettingen.de 39-6416 

Lippert, Undine (bis 5/2002) Dr. med. – – 

Vente, Claudia (bis 10/2001) Dr. med. – – 

Mößner, Rotraut Dr. med. rmoessn@gwdg.de – 


3 Psoriasis und allergisches Kontaktekzem 

3 Atopische Dermatitis / Atopische Erkrankungen 

3 Das maligne Melanom der Haut 

3 DNA-Reparaturmechanismen und Karzinogenese 

3 Primär-kutane Lymphome der Haut 


3 Psoriasis and Allergic Contact Eczema 

3 Atopic Dermatitis / Atopic Diseases 

3 Malignant Melanoma of the Skin 

3 DNA-repair Mechanisms and Carcinogenesis 

3 Primary Cutaneous Lymphomas of the Skin 

von-Siebold-Straße 3 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6400/6401 Fax: +49-551-39-6841 

chne@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/hautklinik

3 572 

Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG DERMATOLOGIE UND VENEROLOGIE 

Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF DERMATOLOGY AND VENEROLOGY 

Einleitung 

Die Aufgaben der Abteilung liegen sowohl in der Versorgung 

von Patienten mit Erkrankungen der Haut als auch in der Forschung 

und Lehre. Die Klinik verfügt grundsätzlich über die 

Möglichkeiten, das gesamte vielfältige Spektrum der dermatologischen 

Erkrankungen zu diagnostizieren und zu behandeln. 

Neben einer vollstationären und teilstationären Betreuung 

findet die ambulante Krankenversorgung schwerpunktmäßig 

in Spezialambulanzen statt. Diese werden von Oberärzten 

und Fachärzten mit spezieller Expertise für das jeweilige 

Erkrankungsspektrum geleitet. 

Preface 

The responsibilities of the Department of Dermatology and 

Venerology include the treatment of patients with dermatological 

diseases, as well as responsibilities in research and 

teaching. The dermatological clinic is principally equipped to 

diagnose and treat the whole spectrum of dermatological diseases. 

In addition to in-patient care, patients are cared for on 

an out-patient basis, mainly in specialised units. These are supervised 

by clinicians with special expertise in the relevant disease 

spectrum. 

1. Psoriasis und allergisches Kontaktekzem 

Die Schuppenflechte (Psoriasis) betrifft ca. 2 % der Bevölkerung 

und zeigt teilweise schwere, lebenslange Verläufe mit 

destruierenden Gelenkveränderungen, die resistent gegen 

klassische Therapien sind. In den letzten Jahren wurden in der 

Hautklinik Göttingen mehrere große, multizentrische Therapiestudien 

mit „biological response modifiern“ einschließlich 

Makrolid-Immunsuppressiva bei verschiedenen Formen der 

Schuppenflechte durchgeführt. Begleitend wurden experimentelle 

Untersuchungen auf zellulärer und molekularer Ebene 

zur Analyse der Wirkmechanismen der jeweiligen Substanzen 

vorgenommen. Gleichzeitig wurden aufgrund der starken 

therapeutischen Beeinflussbarkeit der Psoriasis durch bestimmte 

Zytokine und Antizytokine ausgedehnte molekularepidemiologische 

Untersuchungen zum Vorkommen von Zytokin/Zytokinrezeptorpolymorphismen 

vorgenommen und mit 

dem Ansprechen auf den jeweiligen „biological response modifier“ 

korreliert. Hier ergaben sich klare Korrelationen zu natürlich 

in der Bevölkerung vorkommenden Polymorphismen 

des Tumor-Nekrose-Faktor-alpha, Interleukin-10-Promotor Regionen 

und dem Ansprechen auf Interleukin-10. Einzelne Polymorphismen 

ließen sich verschiedenen Formen der Psoriasis 

(Früh- und Spätmanifestation) zuordnen. 

Auch beim allergischen Kontaktekzem, einer weit verbreiteten 

berufsdermatologisch/volkswirtschaftlich relevanten 

Erkrankung wurden entsprechende, Pathomechanismus orientierte 

Polymorphismen von Zytokinen und Fremdstoff-metabolisierenden 

Enzymen untersucht. Es wurden Hinweise für 

relevante Assoziationen mit der Susceptibilität für eine Sen- 

sibilisierung z.B. gegen Paraphenylendiamine, eine weit verbreitete 

Stoffgruppe, gefunden. 

1. Psoriasis and Allergic Contact Eczema 

Psoriasis affects approximately 2%of the general population 

and may in some cases runs a severe life-long course, including 

destructive joint disease and resistance to classical 

therapies. In recent years, several large multi-centre studies 

have been carried out at the Department of Dermatology, applying 

biological response modifiers which include macrolide 

immunosuppressive agents. These studies were accompanied 

by investigations at the cellular and molecular level, in order 

to analyse the mechanisms of action of the therapeutic substances. 

As a strong influence of certain cytokines and anti-cytokines 

on the clinical course of psoriasis was found, we initiated 

extensive molecular epidemiological investigations on 

genetic polymorphisms of these factors and on their correlation 

with the clinical response. A clear correlation with certain 

polymorphisms of tumour necrosis factor-alpha, Interleukin-10 

promotor regions and the clinical response to interleukin-10 

were observed. Certain polymorphisms were 

shown to be related to distinct clinical forms of psoriasis. 

Polymorphisms of metabolising enzymes and cytokines 

were also investigated in allergic contact dermatitis, a relatively 

frequent dermatosis causing significant morbidity and 

we found evidence for relevant associations with the susceptibility 

for contact allergy, for example to paraphenylendiamine, 

a widely distributed chemical. 


PD Dr. Kristian Reich 


Dr. G. Westphal, PD Dr. Th. Schulz, Prof. E. Hallier, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität 

Göttingen 

Philip Matern, Dr. R. Kaiser, Prof. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität 

Göttingen 

Dr. I. R. König, Prof. A. Ziegler, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität 

Lübeck 

PD Dr. A. Schnuch, Informationsverbund Dermatologischer Kliniken (IVDK), Göttingen 

Dr. M. Brück, Prof. C. Garbe, Hautklinik, Universität Tübingen 

Dr. D. Thaci, Hautklinik, Universität Frankfurt 


DFG, Re 1475/1-1, 2000-2002 

Gesellschaft für Erforschung und Prävention von Allergien (GEPA 

P.G. Unna-Foundation, Schering-Plough, ESSEX Pharma, Medimmune, Biogen, Centocor 

Umweltbundesamt, 1999-2002 


Reich K, Westphal GA, Schulz TG, Müller M, Zipprich S, Fuchs Th, Hallier E, Neumann Ch 

(1999) Combined analysis of polymorphisms of the tumor necrosis factor-� and interleukin- 

10 promoter regions and polymorphic xenobiotic metabolizing enzymes in psoriasis. 

J INVEST DERMATOL, 113: 214-20. 

Vente C, Reich K, Rupprecht R, Neumann Ch (1999) Erosive mucosal lichen planus, response 

to topical treatment with tacrolimus. BR J DERMATOL, 140: 138-41. 

Westphal GA, Reich K, Schulz TG, Neumann Ch, Hallier E, Schnuch A (2000) N-acetyltransferases 

1 and 2 polymorphisms in para-substituted arylamine-induced contact allergy. 

BR J DERMATOL, 142: 1121-7.

Westphal GA, Schnuch A, Schulz TG, Reich K, Aberer W, Brasch J, Koch P, Wessbecher R, Szliska 

C, Bauer A, Hallier E (2000) Homozygous gene deletions of the glutathione S-transferases 

M1 and T1 are associated with thimerosal sensitization. INT ARCH OCCUP ENVIRON 

HEALTH, 73: 384-8. 

Reich K, Garbe C, Blaschke V, Maurer C, Middel P, Westphal G, Lippert U, Neumann Ch (2001) 

Response of psoriasis to interleukin-10 is associated with suppression of cutaneous type 

1 inflammation, downregulation of the epidermal IL-8/CXCR2 pathway and normalization of 

keratinocyte maturation. J INVEST DERMATOL, 116: 319-29. 

Reich K, Mössner R, König IR, Westphal G, Ziegler A, Neumann Ch (2002) Promoter polymorphisms 

of the genes encoding tumor necrosis factor-� and interleukin-1� are associated 

with different subtypes of psoriasis characterized by early and late disease onset. 

J INVEST DERMATOL, 118: 155-63. 

2. Atopische Dermatitis / Atopische 

Erkrankungen 

Die atopische Dermatitis (Neurodermitis) ist die oft chronisch 

verlaufende Hautmanifestation atopischer Krankheiten (Asthma/Heuschnupfen) 

die durch eine genetisch fixierte Überproduktion 

von spezifischem IgE gegen natürliche Umweltallergene 

charakterisiert sind. Auch bei der atopischen Dermatitis 

handelt es sich um eine Erkrankung des Immunsystems. 

In den vergangenen Jahren standen die aberrante T-Zell-Reaktion 

mit einem IgE-induzierenden Zytokinmuster im Mittelpunkt 

unseres Forschungsinteresses. Wie unsere eigenen DFGgeförderten 

Arbeiten zeigen, bestehen diese Defekte schon 

auf dem Niveau der „naiven“ T-Zellen, lassen sich aber mittels 

bestimmter Zytokine und unter bestimmten costimulatorischen 

Bedingungen partiell korrigieren (Arbeitsgruppenleiter: 

PD Thomas Jung, 1998 ausgeschieden). In der letzten Zeit haben 

wir uns zunehmend der Frage der Bedeutung der dendritischen 

Zellen zugewandt, die als Präsentatoren für die Atopiker-Allergene 

eine entscheidende Rolle bei der frühzeitigen 

Prägung der Besonderheiten der atopischen Lymphozyten-Antwort 

spielen. 

Insbesondere wurde die Chemokin- und Chemokinrezeptorexpression 

von dendritischen Zellen der Haut untersucht 

(sogenannte Langerhans Zellen). Die IgE-Rezeptor-vermittelte 

Signaltransduktion von dendritischen Zellen von Atopikern 

war von vorrangigem Interesse. Die ersten Ergebnisse zeigten, 

dass dendritischen Zellen über diesenWeg Interleukin-16, ein 

wichtiges T-Helfer-Zell-Chemokin und weitere Chemokine produzieren 

und somit ein Bindeglied zwischen der IgE-vermittelten 

Sofort-Typ-Reaktion und der T-Zell-Reaktion der neurodermitischen 

Ekzemhaut darstellen. 

Entsprechend den Untersuchungen bei der Psoriasis werden 

auch bei der atopischen Dermatitis Kandidatengene in Assoziationsstudien 

sowie familienbasierten Untersuchungen 

bezüglich Polymorphismen fremdstoffmetabolisierender Enzyme 

und Zytokin-Genpolymorphismen untersucht. 

Zum Verständnis der Bedeutung der exogenen Allergen-Exposition 

für die Entstehung und die Unterhaltung der atopischen 

Dermatitis wurde die Bedeutung der Elimination von 

Hausstaubmilbenantigen mittels klinischer Studien analysiert. 

Es zeigte sich, dass der Atopie-Patch-Test mit Antigen der Hausstaubmilbe 

kein Korrelat für den Schweregrad der Hauterkrankung 

darstellt und auch nicht als Indikator für die Wirksamkeit 

einer Hausstaubmilben-Elimination gelten kann. Als 

Indikator für eine Atopie-spezifische Hautreaktion identifi- 


zierten wir die Produktion proinflammatorischer Zytokine von 

atopischen Keratinozyten. 

Die Pathogenese der genannten chronisch entzündlichen 

Dermatosen hat neben dem T-Zell- und Dendriten-vermittelten, 

streng immunspezifischen Aspekt weitere zelluläre Effektorkomponenten. 

Mastzellen spielen in der Initialphase der Psoriasis 

und der Neurodermitis eine bisher allerdings noch nicht 

besonders klare Rolle. Auch Mastzellen verfügen über die Fähigkeit, 

immunmodulatorische Zytokine zu sezernieren und 

mittels ihrer Membranstrukturen costimulatorische Signale zu 

vermitteln. In der Abteilung werden sowohl Aspekte der Expression 

und Wirkung der Stimulation der Histaminrezeptoren 

auf Zellen des Immunsystems als auch die Rolle von costimulatorischen 

Molekülen der Mastzellmembran bearbeitet. 

Darüber hinaus werden in enger Kooperation mit dem Max 

Planck Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen, am 

Mastzell-Model molekulare Exozytosemechanismen untersucht. 

Diejenigen Mastzell-Untersuchungen, die sich mit der 

Expression von costimulatorischen Molekülen und ihren Liganden 

beschäftigen, haben einen direkten Bezug zu den o.g. 

Untersuchungen an dendritischen Zellen. 

Klinisch-allergologische Fragestellungen der Abteilung werden 

in Kooperationen mit entsprechenden Informationsverbünden 

(z.B. IVDK) bearbeitet, die an der epidermiologischen 

Überwachung von Kontaktallergien arbeiten. Darüber hinaus 

ist unsere allergologische Ambulanz ein für das Institut für 

Experimentielle Pathologie Wien, bei der dort betriebenen 

Analyse von Latexallergenen. Die klinisch-wissenschaftliche 

Bearbeitung chronisch-entzündlicher Dermatosen umfasst die 

differenzierte Erfassung photoallergischer Reaktionen (vertreten 

durch Frau Prof. S. Schauder). 

2. Atopic Dermatitis / Atopic Diseases 

Atopic dermatitis is the skin manifestation of atopic diseases 

(asthma / allergic rhinitis) which often run a chronic course. 

Typically, these diseases are characterised by an over-production 

of specific IgE against natural environmental allergens. 

Also atopic dermatitis is a disease of the immune system. In 

the past years an aberrant T-cell cytokine reaction, inducing 

IgE, were of interest. These defects are already apparent at the 

level ofthe naïve T-cell and we showed that they can be corrected. 

We now addressed the role of dendritic cells, which are 

important presenters of allergens and which play a decisive 

part in the early determination of the aberrant atopic lymphocyte 

response. Chemokine and chemokine receptor expression 

of dendritic cells of the skin (so-called Langerhans 

cells) and signal transduction in dendritic cells of atopic individuals 

is of primary interst. Early results show that these 

cells produce interleukin-16, an important T-helper cell 

chemokine and other chemokines via the IgE-receptor pathway. 

Thus, this mechanism is an important link between the 

IgE-mediated immediate type reaction such as asthma/rhinitis 

and the T-cell reaction observed in the skin of atopic dermatitis. 

573 7

3 574 



Corresponding to the investigations in psoriasis, candidate 

genes for polymorphisms and metabolising enzymes are also 

investigated in atopic dermatitis in association studies and 

family-based studies. 

To understand the relevance of exogenous provocation by 

allergens for the development and chronicity of atopic dermatitis, 

we analysed the clinical response to the elimination 

of house-dust mite antigen. We could show that the atopy 

patch test with house-dust mite antigen does not correlate with 

the severity of the skin disease and is also not an indicator 

for the measure of house-dust elimination procedures. As a 

specific trait of atopic skin reactions, we identified the ability 

of atopic keratinocytes to produce inflammatory cytokines. 

In addition to T-cell and dendritic cell-based immunospecific 

components, the pathogenesis of the above-mentioned 

chronic inflammatory dermatoses also involves other important 

effector mechanisms. Mast-cells have been found to play 

a role in psoriasis, as well as in atopic dermatitis, although 

their precise function is not yet clear. Mast cells are able to 

secrete immunomodulatory cytokines and can act via co-stimulatory 

signals. In our Department, several aspects of mast cell 

research are considered, including the analysis of histamin receptors 

and the analysis of co-stimulatory molecules. Moreover, 

in cooperation with the Max-Planck-Institute Göttingen 

(Prof. R. Jahn), the molecular mechanisms of exocytosis are investigated. 

The investigations dealing with the expression of 

co-stimulatory molecules and their ligands in the mast cell system 

are directly related to the above-mentioned investigations 

of dendritic cells. 

The clinically related investigations include the cooperation 

with groups working on the epidemiology of allergic diseases 

e.g. IVDK. The allergy outpatient clinic of our Department cooperates 

with the Institute for Experimental Pathology, Vienna, 

in the field of analysis of latex and other allergens. The 

differential diagnosis of photoallergic and phototoxic reactions, 

supervised by Prof. S. Schauder, also belongs to the clinical 

scientific spectrum of chronic inflammatory skin-diseases. 



PD Dr. Thomas Jung (ausgeschieden 1998) 

Prof. Dr. Christine Neumann 

PD. Dr. Carsten Gutgesell 

Prof. Thomas Fuchs 

Dr. Undine Lippert 


Dr. P. Middel, Prof. H. J. Radzun, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

Dr. A. Kaser, Prof. H. Tilg, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie, Universität Innsbruck, 

Österreich 

Dr. I. R. König, Prof. A. Ziegler, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität 

Lübeck 

Dr. G. Westphal, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen 

Prof. Valenta, Institut für Experimentelle Pathologie, Wien, Österreich 

PD Dr. A. Schnuch, IVDK, Universität Göttingen 

Prof. Beate Henz, Charité Campus Rudolf Virchow, Berlin 

Prof. R. Jahn, Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen 

Dr. P. Middel, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

Dr. A. Soruri, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 


DFG, Graduiertenkolleg 60, 1999 bis 2002 




Ball T, FuchsT, Sperr WR, Valent P, Vagelista L, Kraft D, Valenta R (1999) B cell epitopes of 

the major timothy grass pollen allergy, phl p 1, revegene fragmentation as candidates for 

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Geier J, Gefeller O, Wiechmann K, Fuchs T (1999) Patch test reactions at D4, D5 and D6. 

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3. Das maligne Melanom der Haut 

In den skandinavischen Ländern und in den USA ist das Melanom 

mittlerweile der häufigste maligne Tumor innerhalb der 

Altersgruppe von 30-45 Jahren. Es zeigt eine hohe primäre 

Chemotherapieresistenz und frühzeitige Metastasierungspotenz. 

Die Kenntnis genetischer Risikofaktoren als auch Umweltfaktoren 

sowie Früherkennung sind von eminenter Bedeutung. 

Das Melanom wird in der Hautklinik Göttingen in verschiedener 

Hinsicht wissenschaftlich bearbeitet. Es werden 

epidemiologische Untersuchungen zur Frage der Assoziation 

mit phänotypischen Risikofaktoren, u.a. auch der Assoziation 

mit Expositionsfaktoren durchgeführt. Seit Jahren werden Daten 

über ein computergestütztes, longitudinal geführtes Früherkennungsprogramm 

für Hochrisikopatienten erfasst. Therapiestudien 

inklusive immunologischer Vakzinierung werden 

in Kooperationen entwickelt (ADO / EADO / EORTC). 

Die relativ neue Technik der Entfernung des sogenannten 

Wächterlymphknotens (Sentinel-Lymphknotens) bietet eine 

Chance, lymphogene Mikrometastasen frühzeitig zu detektieren. 

Wir erarbeiteten in den letzten Jahren in großem Umfang 

klinische Parameter von Patienten mit makro- und mikrometastasierten 

lymphogenen Metastasen und in Kooperation 

mit der Abteilung Nuklearmedizin des Klinikums Göttingen 

neue und differenzierte Techniken der Lymphabstromszintigraphie. 

In einer multizentrischen Studie wurde der vermutete 

Überlebensvorteil der Entfernung frühmetastasierter Wäch-

terlymphknoten erstmals untersucht. Bei Fragen hinsichtlich 

möglicher prädiktiver Parameter des Primärtumors für eine 

lymphogene Metastasierung und für das Überleben interessiert 

uns der phänotypische und genotypische Unterschied 

zwischen früh lymphogen metastasierten Melanomzellen und 

den Zellen des Primärtumors. Folgende zellbiologische Untersuchungen 

werden am Melanom durchgeführt: 

3 Untersuchungen zur Bedeutung von PPARs (Peroxysome- 

Proliferator-Activated-Receptors). Diese weit verbreitete Rezeptorengruppe 

für Agonisten mit vielfältigen Effekten 

könnte u.a. bei der Entstehung und bei der Therapie des 

malignen Melanoms eine Bedeutung haben. Die eigene 

Arbeitsgruppe hat gezeigt, dass die Ligation von PPAR-gamma 

Melanomzellen in ihrer Proliferationsfähigkeit hemmt. 

Derzeit ist die Bedeutung von Polymorphismen in den PPAR- 

Genen für die UV-induzierte kutane Entzündungsreaktion 

von Interesse, da neben der genetischen Susceptibilität 

UV-Licht ein wesentlicher Parameter für die Entstehung des 

Melanoms ist. 

3 Untersuchungen zur Relevanz von DNA-Reparatur-Mechanismen 

für die Entstehung der Melanome. Hier sind Arbeiten 

am Material größerer Kollektive von Hochrisikopatienten 

im Gange, die versuchen, DNA-Reparatur-Genvarianten 

und ihre mRNA-Splice-Varianten mit dem Auftreten 

des Melanoms zu korrelieren. 

3. Malignant Melanoma of the Skin 

In Scandinavia and in the United States melanoma has meanwhile 

become the most frequent malignant tumour in the agegroup 

30-45 years. Melanoma shows a high primary chemoresistance 

and early metastasises. Thus, knowledge of genetic 

factors, environmental factors and early detection are of great 

importance. Malignant melanoma research has several aspects 

in the Department of Dermatology in Göttingen, including 

epidemiological investigationsexamining the associations 

with phenotypic risk factors and associations with exogenous 

factors. For many years data are stored in an early detection 

surveillance programme for longitudinal control of high risk patients. 

Therapy studies are performed in cooperation with several 

institutions (ADO, EADO, EORTC) 

The so-called sentinel lymphnode technique offers the 

chance to detect early micrometastases in the lymphnodes. In 

recent years, a large project has been conducted collecting 

clinical parameters of patients with macroscopic and microscopic 

metastases to the lymphnodes and more sophisticated 

techniques for detection of sentinels by radionucleotide 

were developed in cooperation with the Department of Nuclear 

Medicine, Göttingen. The hypothesised improvement of overall 

survival by elimination of the sentinel lymphnode is investigated 

in a large multi-centre study. Another study is engaged 

in the detection of new phenotypic and genotypic predictive 

parameters already apparent in the primary tumour, 

which might indicate early lymphogenic metastases. Two types 

of molecular and cell biological investigations are in progress: 

3 Peroxysome proliferator activated receptors (PPARs) are a 


group of receptors which, when ligated, exert pleiotropic 

effects. Recent work of our group has shown that the ligation 

of PPAR-gamma inhibits the proliferative activity of 

melanoma cells. Since UV-light is an important parameter 

for the development of malignant melanoma, we investigate 

polymorphisms in the PPAR-genes which are able to 

influence UV-induced cutaneous inflammation. 

3 DNA-repair mechanisms following UV-exposure are of interest. 

Material from a large collection of high risk patients 

is being investigated with a view to determining the correlations 

between DNA-repair gene variants, their mRNAsplice 

variants and the risk for melanoma. 


Prof. Dr. Klaus Kölmel 

Dr. Holger Hänßle 

Dr. Claudia Vente 


Dr. Lutz Kretschmer 

Dr. Hans Peter Bertsch 


Dr. Rotraut Mössner 


Prof. O. Gefeller, Medizin-Statistik, Universität Erlangen 

PD Dr. J. Meller, Abteilung Nuklearmedizin, Universität Göttingen 

Dr. Hans Stratz, Universität Augsburg 

Prof. Helmut Bräuninger, Dr. Matthias Möhrle, Hautklinik, Universität Tübingen 

S. Ferone, MD, Department of Immunology, Roswell Park Center Institute, Buffalo/NY, USA 

Prof. F.A. Bahmer, Krankenhaus St. Jürgen Straße, Bremen 

Prof. L. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen 

Dr. P. Middel, Prof. H. J. Radzun, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen 

Dr. R. Kaiser, Prof. J. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen 

Fr. Dr. C. Berking, Prof. M. Volkenandt, Hautklinik, Universität München 

Prof Herlyn, The Wistar Institute, Philadelphia, Pennsylvania, USA 

PD Dr. Krause, Prof. Andreesen, Abteilung Hämato-Onkologie, Universität Regensburg 

Dr. Afsaneh Soruri, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 

Prof. Hauser, Gesellschaft für Biologische Forschung, Braunschweig 


Deutsche Krebsgesellschaft, 1999-2000 

Niedersächsische Krebsgesellschaft 

National Cancer Institute (NIH) 

DFG, Graduiertenkolleg 60, 1999-2002 




Kretschmer L, Preusser KP, Marsch WC, Neumann C (2000) Prognostic factors of overall survival 

in patients with delayed lymph node dissection for cutaneous malignant melanoma. 

MELANOMA RES, 10(5): 483-9. 

Mastrangelo G, Rossi CR, Pfahlberg A, Marzia V, Barba A, Baldo M, Fadda E, Milan G, Kölmel 

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A population-based case-control study. EUR J EPIDEMIOL, 16(9): 777-82. 

Kretschmer L, Neumann C, Preusser KP, Marsch WC (2001) Superficial inguinal and radical 

ilioinguinal lymph node dissection in patients with palpable melanoma metastases to 

the groin – an analysis of survival and local recurrence. ACTA ONCOL, 40(1) 72-8. 

Soruri A, Fayyazi A, Neumann C, Schlott T, Jung T, Matthes C, Zwirner J, Riggert J.; Peters JH 

(2001) Ex vivo generation of human anti-melanoma autologous cytolytic T cells by dendriticcell/melanoma 

cell hybridomas. CANCER IMMUNOL IMMUNOTHER, 50(6): 307-14. 

575 7

3 576 



Atzpodien J, Neuber K, Kamanabrou D, Fluck M, Bröcker EB, Neumann C, Rünger TM, Schuler 

G, von den Driesch P, Müller I, Paul E, Ptzelt T, Reitz M (2002) Combination chemotherapy 

with or without s.c. IL-2 and IFN-alpha: resultsofa prospectively randomized trial of the 

Cooperative Advanced Malignant Melanoma ChemoimmunotherapyGroup (ACIMM). BRIT J 

CANCER, 86(2): 179-84. 

Kölmel KF, Kulle B, Lippold A, Seebacher C (2002) Survival probabilities and hazard functions 

of malignant melanoma in Germany 1972-1996, an analysis of 10433 patients. Evolution 

of gender differences and malignancy. EUR J CANCER, 38(10): 1388-94. 

Krause SW, Neumann C, Soruri, A, Mayer S, Peters JH, Andreesen R (2002) The treatment 

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of tumor cells and dendritic cells. J IMMUNOTHER, 25(5): 421-8. 

Kretschmer L, Preusser KO, Neumann C (2002) Locoregional cutaneous metastasis in patients 

with therapeutic lymph node dissection for malignant melanoma: risk factors and pronostic 

impact. MELANOMA RES, 12(5); 499-504. 

Moessner R, Schulz U, Krüger U, Middel P, Schinner S, Füzesi L, Neumann C, Reich K (2002) 

Agonists of peroxisome proliferator-activated receptor gamma inhibit cell growth in malignant 

melanoma. J INVEST DERMATOL, 119(3): 576-82. 

Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher 

C, Lambert D, Shafir R, Schneider D, Kokoschka EM, Kleeberg UR, Uter W, Gefeller O (2002) 

Inverse association between melanoma and previous vaccinations against tuberculosis and 

smallpox: results of the FEVIM study. J INVEST DERM, 119(3): 570-5. 

4. DNA-Reparaturmechanismen 

und Karzinogenese 

Die Tatsache dass DNA-Reparaturmechanismen bzw. ihre Defekte 

für die epitheliale Karzinogenese, d.h. die Entstehung 

von Plattenepithelcarcinomen, aber auch für Melanome eine 

bedeutende Rolle spielen, lässt sich beispielhaft an den verschiedenen 

Formen des Xeroderma pigmentosum demonstrieren. 

Hierbei handelt es sich um eine genetische Erkrankungsgruppe 

mit unterschiedlichen klinischen Varianten denen 

jeweils unterschiedliche Nukleotidexzisionsreparaturdefekte 

zu Grunde liegen und die multiple Hauttumore entwickeln. 

Die Arbeitsgruppe verfügt über ein größeres Spektrum 

an zellulären und molekularbiologischen Testsystemen um 

mittels Mutationsanalysen und Komplementationsgruppenbestimmungen 

eine differenzierte, molekulargenetische Diagnostik 

mit dem Ziel einer Phänotyp/Genotyp-Korrelation bei 

diesen angeborenen Nukleotid Exzisions-Reparaturdefektsyndromen 

durchzuführen. Diese Testsysteme eignen sich 

auch, um Gentoxizitätsuntersuchungen sowohl für Chemotherapeutika 

als auch arbeitsmedizinische Stoffe anzustellen. 

Die individuelle DNA-Reparaturfähigkeit und ihr Zusammenhang 

mit der Entstehung sekundärer Neoplasien, z.B. nach 

Chemotherapie, wird derzeit bei Leukämiepatienten untersucht. 

4. DNA-repair Mechanisms and Carcinogenesis 

The different forms of Xeroderma pigmentosum exemplify the 

fact that DNA-repair is crucially involved in the pathogenesis 

of squamous cell carcinoma and in melanoma. Xeroderma pigmentosum 

comprises clinically different genetic diseases, 

caused by various defects of nucleotide excision repair. Patients 

with XP develop an increased number of different skin 

tumours. The group avails of a large spectrum of molecular and 

cellular test systems, including mutation analysis, the assessment 

of complementation groups and others, enabling 

them to perform sophisticated analyses of phenotype/genotype 

correlations of this disease group. These test systems are 

also suitable for the investigation of the genotoxicity of 

chemotherapeutics, as well as environmental agents. In addition, 

the individual capacity to repair DNA may predispose 

for the development of secondary neoplasms, for example following 

exposure to chemotherapy. This theory is currently being 

examined in leukaemia patients. 


Dr. Steffen Emmert 

Prof. Dr. Thomas Rünger (1999 ausgeschieden) 


Dr. K. H. Kraemer, National Institute of Health, Bethesda, USA 

Prof. Dr. Hannoch Slor, Department of Human Genetics, Tel Aviv, Israel 

Prof. Dr. T.M. Rünger, Department of Dermatology, Boston, USA 

Dr. Bäseke, Prof. L. Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen 

Prof. E. Hallier, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen 


DFG, Em 63/3-1, 2001-2003 


Anschubfinanzierung, Forschungsförderprogramm 2001 (Dr. S. Emmert) 


Emmert S, Kobayashi N, Kahn SG, Kraemer KH (2000) The xeroderma pigmentosum group 

Cgene leads to selective repair of cyclobutane pyrimidin dimers rather that 6-4 photoproducts. 

PROC NAT ACAD SCI USA, 97: 2151-6. 

Ruenger TM, Emmert S, Schadendorf D, Diem C, Epe B, Hellfritsch D (2000) Alterations of 

DNA repair in melanoma cell lines resistant to cisplatin, fotemustine, or etoposide. 

J INVEST DERM, 114: 34-9. 

Runger TM, Moller K, Jung T, Dekant B (2000) DNA-damage formation, DNA repair, and survival 

after exposure of DNA repair-proficient and nucleotide excision repair-deficient human 

lymphoblasts to UVA1 and UVB. INT J RADIAT BIOL, 76(6): 789-97. 

Slor H, Batko S, Khan SG, Sobe T, Emmert S, Khadavi A, Frumkin A, Busch DB, Albert RB, Kraemer 

KH (2000) Clinical, cellular and molecular features of an Israeli xeroderma pigmentosum 

family with a frameshift mutation in the XPC gene: sun protection prolongs life. J INVEST 

DERM, 115: 974-80. 

Emmert S, Schneider TD, Khan SG, Kraemer KH (2001) The human XPG gene: gene architecture,alternative 

splicing and single nucleotide polymorphisms. NUCL ACIDS RES, 29: 

1443-52. 

Emmert S, Slor H, Busch DB, Batko S, Albert BA, Coleman D, Khan SG, Abu-Libdeh B, Di- 

Giovanna JJ, Cunningham BB, Lee M, Crollick J, Inui H, Ueda T, Hedayati M, Grossmann L, 

Shahlavi T, Cleaver J, Kraemer KH (2002) Relationship of neurologic degeneration to genotype 

in three xeroderma pigmentosum group G patients. J INVEST DERM, 118: 972-82. 

5. Primär-kutane Lymphome der Haut 

Lymphome, die sich primär an der Haut manifestieren, sind relativ 

seltene Tumore. Sie lassen sich in sehr verschiedene 

Untergruppen einteilen, von denen die meisten einen deutlich 

gutartigeren, d.h. langsameren Verlauf haben als die entsprechenden 

primär nodalen Lymphome. Dennoch gibt es, außer 

möglicherweise für das „large cell anaplastische Lymphom 

der Haut“, keine kurative Therapie. Die Pathogenese primär 

kutaner Lymphome, insbesondere ihre molekularen Aberrationsspektren 

und Charakteristika, sind bisher sehr wenig 

verstanden. Die Arbeitsgruppe hat sich deshalb nach anfänglichen 

Untersuchungen zur Pathogenese kutaner T-Zell-Lymphome 

(gefördert innerhalb eines SFB-Programmes) auf die 

weniger heterogenen, kutanen B-Zell-Lymphome konzentriert. 

Von diesen scheint es klinisch zwei unterschiedliche Ver-

laufsformen zu geben, die sich histologisch kaum unterscheiden. 

Wir konnten mittels CGH und FISH-Technik zeigen, 

dass die meist am Kopf und oberen Thorax lokalisierte Form 

ein chromosomales Aberrationsspektrum aufweist, das eindeutig 

von der schneller wachsenden Form des Unterschenkels 

differiert. Die Aufklärung der funktionellen Bedeutung der 

unterschiedlichen molekularen Muster, insbesondere ihre Bedeutung 

für die Tumorprogression bleibt eine zukünftige Aufgabe. 

5. Primary Cutaneous Lymphomas of the Skin 

Lymphomas which arise primarily in the skin are relatively rare 

tumours. They can be grouped into various different types, 

most of them displaying a long clinical course. Although this 

means a more benign course, with the exception of the socalled 

large cell anaplastic lymphoma of the skin, there is no 

curative therapy. The pathogenesis of the primary cutaneous 

lymphomas and the characteristics of their molecular aberrations 

are poorly understood. Funded within a Collaborative 

Research Centre, the group originally had concentrated on the 

pathogenesis of cutaneous T-cell lymphomas and more recently 

has focused on the less heterogeneous cutaneous B-cell 

lymphomas. Here, two clinically distinct variants, which can 

not be discerned histologically, appear to exist. Applying CGHand 

FISH-techniques, we were able to show that cutaneous 

B-cell lymphoma of head and neck displays a different chromosomal 

aberration spectrum than cutaneous B-cell lymphoma 

of the lower leg. The functional significance of these 

molecular mechanisms, in particular their significance for tumour 

progression must to be elucidated in the future. 


Dr. Christian Hallermann 



Prof. Rein Willemze, Academish Ziekenhuis, Department of Dermatology, Amsterdam, Netherlands 

Prof. L. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen 

PD Dr. R. Siebert, Institut für Genetik, Universität Kiel 




Blaschke V, Reich K, Middel P, Letschert F, Sachse F, Harwix S, Neumann Ch (1999) Expression 

of the CD4+ cell-specific chemottractant Interleukin-16 in cutaneous T-cell lymphoma. 

J INVEST DERM, 113: 658-63. 

Harwix S, Zachmann K, Neumann Ch (2000) T-cell clones from early-stage cutaneous T-cell 

lymphoma show no polarized Th-1 or Th-2 cytokine profile. ARCH DERM RES, 292: 1-8. 

Harwix S, Günzl HJ, Blaschke V, Zachmann K, Neumann Ch (2001) Inability of culture the malignant 

T-cell-clone from the skin of primary cutaneous T-cell lymphoma as proven by TCRgamma-chain 

gene sequencing. ARCH DERM RES, 293: 139-46. 

Schulten HJ, Gunawan B, Otto F, Hassmann R, Hallermann Ch, Noebel A, Füzesi L (2002) 

Cytogenetic characterization of complex karytypes in seven established melanoma cell lines 

by multiplex fluorescence in situ hybridization and DAPI banding. CANCER GENETICS AND CY- 

TOGENETICS, 133: 134-41. 




Prof. Thomas Rünger hat 1999 die Stelle eines Associate Professors am Department of Dermatology, 

Boston University School of Medicine, USA angenommen. 


Jung T, Untersuchungen zur Cytokindysregulation bei Patienten mit Atopischer Dermatitis. 


Schnuch A, Klinisch-epidemiologische Überwachung desallergischen Kontaktekzems. Habilitation 


Reich K, Genetische und funktionelle Untersuchungen zur Bedeutung von Zytokinen für die 

Immunpathogenese chronisch entzündlicher Dermatosen. Habilitation Universität Göttingen 


Gutgesell C, Untersuchungen zur Bedeutung von Hausstaubmilbenallergenen als Provokationsfaktoren 

der atopischen Dermatitis. Habilitation Universität Göttingen 2002. 



Mößner R, Dr. med., Mechanismen und pathogenetische Bedeutung der Interferon-gamma- 

Defizienz bei der atopischen Dermatitis: Untersuchungen an einem in-vitro-Differenzierungsmodell 

für T-Zellen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Witzak-Agah K, Dr. med., Die Bedeutung kostimulatorischer Signale für die defekte IFN-y- 

Produktion der T-Zellen von Patienten mit atopischer Dermatitis. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Hellerich G, Dr. med., Unverträglichkeit von Lokalanästhetika - Eine Untersuchung zur Situation 

von Patienten nach allergologischer Diagnostik und Beratung. Dissertation Universität 


Hugo S, Dr. med., Untersuchungen zur Bedeutung der Produktion des T-Zell-chemoattraktiven 

Zytokins IL-16 in dendritischen Zellen für die Immunpathogenese der atopischen Dermatitis. 


Schulz S, Dr. med., Untersuchungen zur Auswirkung von Hausstaubmilbenantigen auf die 

Expansion von CLA+ skin-homing-Lymphozyten bei der atopischen Dermatitis. Dissertation 


Stoltenberg M, Dr. med., Zur Sterblichkeit am kutanen invasiven malignen Melanom unter 

besonderer Berücksichtigung der Geschlechterverteilung. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Dieckhoff K, Dr. med., Untersuchung der Transkription des IL-2-Gens bei Patienten mit Atopischer 

Dermatitis. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Feldbinder S, Dr. med., Hausstaubmilben-Sanierung: Eine prospektive, placebokontrollierte 

Doppel-Blind-Studie zur klinischen Wirkung bei erwachsenen Patienten mit atopischer 



30.01.1999, 2. Interdisziplinäre Allergologische Wintertagung, Universitäts-Hautklinik, Göttingen 

04.09.1999, Wissenschaftliches Symposium anlässlich des 70. Geburtstags von Prof. Dr. S. 

Marghescu zum Thema Psoriasis, Malignes Melanom, Universitäts-Hautklinik, Göttingen 

24.01.2000, 3. Interdisziplinäre Allergologische Wintertagung, Universitäts-Hautklinik, Göttingen 

01.07.2000, 1. Sommersymposium der Hautklinik zum Thema Urlaubsdermatosen und 

Ulcus cruris, Universitäts-Hautklinik, Göttingen 

18.11.2000, 1 Klinisch-dermatohistopathologische Konferenz zum Thema Kutane Lymphome, 

Universitäts-Hautklinik, Göttingen 

27.01.2001. 4. Interdisziplinäre Allergologische Wintertagung, Universitäts-Hautklinik, Göttingen 

23.06.2001, 2. Sommersymposium der Hautklinik zum Thema Therapie und Früherkennung 

des Malignen Melanoms, Universitäts-Hautklinik, Göttingen 

17.11.2001, 2. Klinisch-dermatohistopathologische Konferenz zum Thema Kutane Langerhanszell-Histiozytosen 

und andere Histiozytosen der Haut, Universitäts-Hautklinik, Göttingen 

26.01.2002, 5. Interdisziplinäre Allergologische Wintertagung, Universitäts-Hautklinik, Göttingen 


PD Dr. Reich 

Herbert-Herxheimer-Preis 2002 (anteilig) 

577 7

3 578 



Dr. Rotraut Mößner 

Posterpreis der European Society for Dermatological Research (ESDR) 2002 „Agonists of 

peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma inhibit cell growth in malignant 

melanoma” 

Sabine Zipprich-Hugo 

Doktorandenpreis 2002, Verein der Freunde und Förderer der Medizinischen Fakultät Göttingen 

e.V. 

Dr. Markus Zutt 

Posterpreis 2002 




WBGU - Wissenschaftlicher Beirat für globale Umweltveränderungen der Bundesregierung, 

bis 2000 

ESDR – European Society for Dermatological Research 

ADF – Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung 

DDG – Deutsche Dermatologische Gesellschaft 

DGfI – Deutsche Gesellschaft für Immunologie 

Deutsche Krebsgesellschaft 

EORTC- Melanoma Group – European Organization for Research and Treatment of Cancer 

EORTC-Lymphoma Group – European Organization for Research and Treatment of Cancer 

EAACI – European Academy of Allergology and Clinical Immunology 

DGAI – Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie 

EADV – European Academy of Dermatology and Venerology 

Kuratorium des Deutschen Krebsforschungszentrums, Heidelberg 

Wissenschaftlicher Beirat des Deutschen Krebsforschungszentrums, Heidelberg 

Advisory Board Annals of Hematology 

Advisory Board Allergologie 

Gutachter für die Wellcome Trust 

Gutachter für DFG (Einzelverfahren) 

Gutachter DLR (Projektträger Gesundheitsforschung des BMBF) seit 1997 durchgehend 

Gutachter für Sonderforschungsbereich 1954 „Strategien zur Immunintervention 

PD Dr. Reich 

Gutachter für die DFG (Einzelverfahren) 

Mitglied der Arbeitsgruppe Psoriasis der ADF 

Mitglied der Faculty „Seminars on Psoriasis“, Internationals CME-Programm der University 

of Alabama, USA 

Medical Consultant für die Entwicklung von biologischen Therapien in der Dermatologie 

für verschiedene pharmazeutische Unternehmen 

Dr. Emmert 

Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF) 

Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) 

Deutsche Krebsgesellschaft / Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (DKG / ADO) 

European Organization for Research and Treatment of Cancer – melanoma kooperative group 

(EORTC) 

DNA-Reparatur Netzwerke e.V. 

Universitätsbund Göttingen e.V. 

Prof. Dr. Fuchs 

Mitglied der Arbeitsgruppe „Allergenliste“ der Gruppe „Fortentwicklung toxikologischer Prüfmethoden 

im Rahmen des Chemikaliengesetzes“, BgVV Berlin (bis 12/2001) 

Mitglied der Arbeitsgruppe „Haut und Allergie“ der MAK-Kommission der DFG (bis 6/2001) 

Präsident des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen 

Mitglied: European Surveillance System on Contact Allergies (ESSCA) 

Prof. Dr. Kölmel 

Mitglied der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention 

Mitglied der Section Epidemiologie der Melanoma Cooperative Group der EORTC 


Prof. Dr. Fuchs 

Allergologie (Schriftleitung) 

Dermatologie in Beruf und Umwelt (Schriftleitung) 

Allergo Journal: assoziierter Herausgeber für den Ärzteverband Deutscher Allergologen 



Prof. Rein Willemze, Academish Ziekenhuis, Department of Dermatologie, Amsterdam, Netherlands 

Prof. Dr. Kenneth H. Kraemer, National Institutes of Health, National Cancer Institute, Bethesda/Maryland, 

USA 

Dr. S. Ferrone, MD, Department of Immunology, Roswell Park Center Institute, Buffalo/NY, 

USA 

Prof. Herlyn, The Wistar Institute, Philadelphia/Pennsylvania, USA 

Prof. Dr. Hanoch Slor, Department of Human Genetics, Tel Aviv University School of Medicine, 

Israel 

Prof. Dr. Thomas Rünger, Department of Dermatology, Boston University School of Medicine, 

Maryland, USA 

Dr. N. Pimpinelli, Department of Human Pathology and Oncology, University of Florence, 

Italy 

Prof. A. Eggermont, Dr. Dang. D., Hoed-Klinik, Rotterdam, The Netherlands 

Prof. Valenta, Institut für Experimentelle Pathologie, Universität Wien, Österreich 

Prof. Dr. Aberer, Hautklinik der Universität Graz, Österreich

INTERDISZIPLINÄRE EINRICHTUNGEN 

INTERDISCIPLINARY INSTITUTIONS

3 580 Interdisziplinäre Einrichtungen Interdisciplinary Institutions 

DFG Forschungszentrum MOLEKULARPHYSIOLOGIE DES GEHIRNS (CMPB) 

DFG Research Centre MOLECULAR PHYSIOLOGY OF THE BRAIN (CMPB) 

Sprecher/in | Spokesperson 


Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie 

Förderzeitraum | Funding Period: erste Förderperiode: 10/2002 - 9/2006 

Sekretariat | Office 

Markus Dietrich CMPB Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen 

Tel: +49-551-39-12208 Fax: + 49-551-39-12207 cmpb-office@cmpb.org www.cmpb.org 


Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat zu rasanten Fortschritten 

auf den Gebieten der molekularen, zellulären und 

integrativen Neurobiologie geführt. So hat die Beschreibung 

ganzer Genome höherer Organismen neue Untersuchungskonzepte 

und die Vision angeregt, in einem nächsten Schritt 

definierte molekulare Reaktionen und Wechselwirkungen auch 

in lebenden neuralen Zellen bestimmen und deren funktionelle 

Bedeutung für die Physiologie und Pathologie erforschen 

zu können. 

Das Konzept des „Centre Molecular Physiology of the Brain“ 

(CMPB) geht davon aus, dass die molekularen Prozesse nicht 

nur Grundlagen für spezifische zelluläre Funktionen darstellen, 

sondern letztlich auch die komplexen Funktionen einer dynamischen 

und plastischen Anpassung von Netzwerkfunktionen 

bedingen, letztlich sogar die Entwicklung des gesamten 

Gehirns. Ambition des CMPB ist es daher, mit einer detaillierten 

Beschreibung von Funktionen auf der Ebene einzelner Moleküle 

zu beginnen, um zu einer molekularen Definition von 

Funktionsabläufen in Zellen und Netzwerken zu gelangen. Das 

CMPB stellt damit Fragen nach der funktionellen Bedeutung 

der Interaktionen zwischen definierten Molekülen bei der Steuerung 

physiologischer Funktionen und definiert dieses Forschungsgebiet 

als Molekularphysiologie des Gehirns. 

Eine interdisziplinäre Kooperation der verschiedenen Fachkompetenzen 

ist nicht nur in der Grundlagenforschung, sondern 

auch für die anspruchsvolle Zielsetzung einer klinischen 

Anwendung der Forschungsergebnisse bei der Entwicklung 

neuartiger Therapiestrategien, insbesondere für die Behandlung 

von psychiatrischen, neurologischen und neurodegenerativen 

Erkrankungen sowie für Maßnahmen zur Neuroprotektion 

notwendig. Die im CMPB gebündelte Forschung umfasst 

daher (1) Transkriptom- und Proteomanalysen physiologisch 

und pathophysiologisch interessanter Modellorganismen, 

(2) die Entwicklung biophysikalischer Methoden, um die 

Reaktion, Interaktion und Funktionsdynamik einzelner Mole- 

küle in individuellen Zellen unter physiologischen und pathophysiologischen 

Bedingungen direkt verfolgen zu können, 

(3) die molekulare und funktionelle Analyse der Zellproliferations- 

und Differenzierungsprozesse, die zu einer normalen 

oder gestörten Hirnentwicklung führen und (4) die molekulare 

Ursachenanalyse für pathophysiologische Störungen, wie 

sie bei neurodegenerativen Prozessen und psychiatrischen 

Fehlfunktionen auftreten. Die anwendungsbezogenen Forschungsaktivitäten 

haben das Ziel, innovative Therapiestrategien 

und neue Wege der Neuroprotektion und Neuroregeneration 

zu entwickeln. 

Aufbauend auf einer interdisziplinären und integrativen Forschung 

möchte das CMPB also die bereits vorhandenen und 

neu erworbenen Expertisen bündeln, um die Neurowissenschaften 

von der „workbench“ zur „bedside“ und vom Molekül 

zur Therapie voranzutreiben. 

Abstract 

Research during the last decade has led to major advances 

in molecular, cellular and systems neurobiology. In particular, 

the recent description of the complete human genome has 

revolutionised research concepts in neuroscience and prepared 

the ground for comprehensive analyses of the physiology 

and pathophysiology of molecular reactions and interactions 

in nerve cells. 

The scientific concept of the “Centre Molecular Physiology 

of the Brain” is based on the fact that such molecular processes 

represent not only key features of basic cellular processes 

but also form the functional basis of brain development 

and of the complex characteristics of neuronal networks in the 

entire brain, both under physiological and pathophysiological 

conditions. Consequently, the central aim of the Centre Molecular 

Physiology of the Brain is the detailed analysis of defined 

molecular processes and interactions in nerve cell function, 

a research focus we term Molecular Physiology, and the

application of the corresponding knowledge to tackle the 

greatest challenge of modern neuroscience: the development 

of therapies for psychiatric, neurological and neurodegenerative 

disorders. 

Research areas covered by the Centre Molecular Physiology 

of the Brain include (1) the transcriptomic and proteomic 

analysis of physiologically and pathophysiologically relevant 

model organisms, (2) the development of new biophysical methods 

to study molecular reactions and interactions within nerve 

cells and the application of these methods to the functional 

characterisation of molecular reactions and protein-protein 

interactions in physiological and pathophysiological processes, 

(3) the molecular and functional analysis of cell proliferation 

and differentiation during normal and aberrant brain 

development, and (4) the analysis of the molecular pathophysiology 

of neurodegenerative processes and psychiatric 

dysfunctions, combined with the development of therapeutic 

approaches to neuroprotection and neuroregeneration. By 

synergistically combining these research areas, the Centre Molecular 

Physiology of the Brain integrates neuroscience research 

from molecules to therapeutic strategies and from the 

bench to the bedside. 

Beteiligte Einrichtungen, Kooperationen 

Participating Institutions, Cooperations 

Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen 

Abteilung Neuroanatomie 


Abteilung Molekulare Neurophysiologie 

Abteilung Klinische Neurophysiologie 


Abteilung Neurologie 

Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie 

Abteilung Humangenetik 

Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 

Abteilung Entwicklungsbiochemie 

Abteilung Biochemie II 

Fakultät für Physik, Universität Göttingen 

Institut für Theoretische Physik 

Institut für Röntgenphysik 

Fakultät für Biologie, Universität Göttingen 

Abteilung Molekulare Mikrobiologie und Genetik 

Interdisziplinäre Einrichtungen, Universität Göttingen 

Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften 

European Neuroscience Institute Göttingen (ENI) 

Institut für Multiple-Sklerose-Forschung 

Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen 

Abteilung für Neurobiologie 

Abteilung für Molekularbiologie 

Abteilung für Membranbiophysik 

Abteilung für Molekulare Zellbiologie 

Biomedizinische NMR Forschungs GmbH 

Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen 

Abteilung Molekulare Neurobiologie 

Forschungsgruppe Klinische Neurowissenschaften 

Abteilung Neurogenetik 

Abteilung Molekulare Biologie Neuronaler Signale 

Deutsches Primatenzentrum, Göttingen 

Abteilung Klinische Neurobiologie 

581 7


EUROPÄISCHES KOMPETENZZENTRUM NEUROWISSENSCHAFTEN 

EUROPEAN NEUROSCIENCE INSTITUTE (ENI) 


Prof. Dr. rer. nat. Erwin Neher 

MPI für biophysikalische Chemie 

Stellvertreter/in | Vice Spokesperson 



Nachwuchsgruppenleiter/innen | Junior Research Group Leaders 

Dr. rer. nat. Fred Wouters 

PD Dr. med. Harald Neumann 

PD Dr. rer. nat. Marjan Rupnik 

Dr. rer. nat. Stephan Sigrist 

Koordination | Coordinators 

Wiebke Heinrich, Dagmar Thomitzek European Neuroscience Institute Göttingen 


eni@gwdg.de www.eni.gwdg.de 


Das ENI ist eine im Jahr 2000 gegründete Einrichtung des 

Bereichs Humanmedizin in Kooperation mit den Max-Planck- 

Instituten für biophysikalische Chemie und für experimentelle 

Medizin. Es wird finanziell von der Schering AG unterstützt. 

Derzeit arbeiten am ENI vier Nachwuchsgruppen. Eine Erweiterung 

auf sechs bis acht europäische Gruppen ist geplant. 

Die Forschungsaktivitäten am ENI-Göttingen sind folgenden 

Forschungsgebieten zuzuordnen: 

3 Entwicklungsneurobiologie / Zelluläre Biophysik 

3 Synaptische Plastizität 

3 Neuroendokrinologie 

3 Neuroimmunologie 

Ziel ist die Einrichtung eines europaweiten Kompetenznetzwerks, 

das aus der Kooperation mit anderen Kompetenzzentren 

resultiert. 

Abstract 

The European Neuroscience Institute Göttingen (ENI-G) was 

founded in 2000 by the “Bereich Humanmedizin” of the Georg-August-University 

Göttingen and the Max-Planck Institutes 

for Biophysical Chemistry and for Experimental Medicine. It 

is financially supported by Schering AG. 

Currently, ENI houses four independent research groups. 

An expansion from these four groups to six to eight groups is 

planned. Research activities of ENI-G encompass the following 

scientific areas: 

3 Developmental Neurobiology / Cell Biophysics 

3 Synaptic Plasticity 

3 Neuroendocrinology 

3 Neuroimmunology 

The objective is to establish a Europe-wide network of competence 

in the area of Neurosciences, resulting from the cooperation 

with other European centres of competence. 

Nachwuchsgruppenleiter/innen | Junior Research Group Leaders 

Dr. Fred Wouters, fred.wouters@gwdg.de, Tel. 39-12368 

Migration und strukturelle Plastizität von Neuronen Migration and Structural Plasticity of Cells 

Dr. Harald Neumann, hneumann1@gwdg.de, Tel. 39-12341 

Interaktion zwischen Immun- u. Nervenzellen Interactions between Immune Cells and Neurons 

Dr. Marjan Rupnik, mrupnik@gwdg.de, Tel. 39-12348 

Funktionelle Entwicklung in neuroendokrinem Gewebe Development of Function in Neuroendocrine 

Tissue 

Dr. Stephan Sigrist, ssigris@gwdg.de, Tel. 39-12350 

Molekuläre und zelluläre Mechanismen synaptischer Plastizität in der Fruchtfliege Drosophila 

Molecular and Cellular Mechanisms of Synaptic Plasticity in Drosophila

Beteiligte Wissenschaftler/innen / Vorstand 

Scientific Members / Managing Board 

Prof. Dr. Mathias Bähr, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Manfred Droese, Vorstand V1, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Herbert Jäckle, Vize-Präsident der Max-Planck-Gesellschaft 

Prof. Dr. Erwin Neher, MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen 

Prof. Dr. Diethelm W. Richter, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen 

Herr Christian Rochford, European Neuroscience Institute, Göttingen 

Herr Heiko Röhse, European Neuroscience Institute, Göttingen 

Dr. Bernd Seilheimer, Schering AG, Berlin 

Dr. Stephan Sigrist, European Neuroscience Institute, Göttingen 

Prof. Dr. Walter Stühmer, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen 

Institut für MULTIPLE-SKLEROSE-FORSCHUNG 

Institute for MULTIPLE SCLEROSIS RESEARCH 


Prof. Dr. Mathias Bähr 



Wissenschaftlicher Beirat |Scientific Advisory Board 

Förderzeitraum | Funding Period: 6/2002 - 6/2008, 

gefördert durch die Gemeinnützige Hertie-Stiftung funded by the Hertie Foundation 


Abteilung Neurologie Robert-Koch Str. 40 D-37075 Göttingen 

Tel: +49-551-39-6684 Fax: +49-551-39-8405 neurolog@med.uni-goettingen.de 


Sowohl in demyelinisierenden wie auch in entzündlichen Läsionen 

von Patienten mit Multiple Sklerose (MS) zeigen sich 

Schwellungen und Durchtrennungen von Axonen. Das Ausmaß 

der axonalen Schäden und der damit im Zusammenhang stehenden 

neuronalen Degeneration scheint für persistierende 

neurologische Defizite bei MS Patienten verantwortlich zu sein. 

Auch wenn die axonale Schädigung in der Assoziation mit Demyelinisierung 

und Entzündungsprozessen auftritt, ist der primäre 

Mechanismus bislang nicht bekannt. Die im Institut für 

Multiple Sklerose-Forschung zusammengefassten Arbeitsgruppen 

untersuchen in interdisziplinären Projekten die molekularen 

Mechanismen der axonalen, neuronalen und Myelin-Schädigung. 

Sowohl in Zellkulturen wie auch in in vivo Tiermodellen 

und bei Patienten mit Multipler Sklerose wird den 

Fragen nachgegangen, inwieweit der Verlust von Myelin, Mikrogliaaktivierung 

oder Invasion zytotoxischer T-Zellen für axonale 

Schäden verantwortlich sind. An einem Modell der MS, der experimentellen 

autoimmunen Enzephalomyelitis, werden an 

Mäusen, Ratten und nicht-humanen Primaten die molekularen 

Mechanismen der Demyelinisierung und die axonale Pathologie 

untersucht sowie neue Behandlungsstrategien validiert. 

Prof. Dr. Frances Ashcroft, Oxford University 

Prof. Dr. Beat Gähwiler, Universität Zürich 

Prof. Dr. Uwe Heinemann, Universitätsklinikum Charité, Berlin 

Prof. Dr. Jacopo Meldolesi, Università di Milano 

Prof. Dr. José Lopez-Barneo, Universidad de Sevilla 

Prof. Dr. Bert Sakmann, MPI für medizinische Forschung, Heidelberg 

Prof. Dr. Björn Wallmark, Schering AG, Berlin 

Prof. Dr. Borivoj Vojnovic, Gray Cancer Institute, Northwood 

Prof. Dr. Martin Schwab, Universität Zürich 

Zusätzlich werden neue protektive und Reparaturstrategien 

mit Oligodendrozyten und Neuronen in Zellkulturuntersuchungen 

und in Tiermodellen durchgeführt. Ein spezieller 

Fokus der Arbeit wird auf Zellersatztherapien mit Oligodendrozytenvorläufern 

aus Stammzellen sein. Des Weiteren 

werden virale Vektorsysteme, die anti-entzündliche und neuroprotektive 

Moleküle exprimieren, auf ihre Wirksamkeit zur 

Verhinderung der Neurodegeneration getestet. Wir erhoffen 

uns von diesen experimentellen Studien Hinweise auf neue 

therapeutische Ansätze der Multiplen Sklerose, speziell durch 

Kombination immunmodulatorischer und protektiver Ansätze. 

Um die Basis für Therapiestudien zu schaffen, werden parallel 

dazu klinische, neurophysiologische und bildgebende 

Verfahren, speziell in der Kernspinresonanztomographie (MRT) 

und Kernspinspektroskopie (MRS), entwickelt, um nicht invasivFasertrakte 

und axonale Verbindungen in den betroffenen 

Hirnregionen darzustellen. Die MRS wird eingesetzt, um Metabolitenprofile 

zu detektieren, die zwischen neuroaxonalen 

Schäden, Demyelinisierung und Gliazellproliferation differenzieren 

können. Wir erwarten uns von der Übertragung dieser 

Methoden auf nicht-humane Primaten und MS Patienten 

neue Kriterien für klinische Verlaufsuntersuchungen und Evaluierung 

neuroprotektiver Therapiestrategien. 

583 7


Abstract 

Transection of axons and spheroid formation has been observed 

in demyelinated and inflammatory lesions of multiple 

sclerosis (MS). The axonal pathology and related neuronal degeneration 

appears to be responsible for the persistent neurological 

deficits seen in MS patients. Although the axonal 

lesion is closely associated with the demyelinating and inflammatory 

process, the primary mechanism is not known. The 

research groups of the Institute for Multiple Sclerosis Research 

examine the molecular mechanisms of axonal, neuronal and 

myelin damage. The question of whether myelin loss, microglia 

activation or cytotoxic T cells are responsible for the axonal 

damage will be studied in vitro as well as in vivo in animal 

models and in MS patients. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis 

(EAE) in mice, rats and nonhuman primates 

serves as a model for MS to study the molecular mechanisms 

of demyelination and axonal pathology. Further, new protective 

and repair strategies ofoligodendrocytes and neurons will 

be analysed in cultured brain slices and in rat and non-human 

primate EAE models. A special focus will be the cell replacement 

of oligodendrocytes by stem cells. In addition, viral 

vectors expressing anti-inflammatory and neuroprotective molecules 

will be applied to prevent axonal damage and neurodegeneration. 

These experimental studies should guide the 

way for a new approach in MS therapy by combining immunomodulatory 

therapies with cell replacement and gene expression 

via viral vectors. 

In vivo assessments of the functional, structural and metabolic 

alterations associated with MS will be performed by clinical, 

neurophysiological monitoring and neuroimaging exploiting 

recent developments in magnetic resonance imaging 

(MRI) and spectroscopy (MRS). In particular, manganese-enhanced 

MRI and diffusion tensor imaging will be used to noninvasively 

map the axonal connectivity of the affected brain 

with additional access to individual fibre tracking. Parallel to 

this, MRS will be instrumental in detecting metabolite profiles 

which distinguish between neuroaxonal damage, demyelination, 

and glial proliferation (e.g., astrocytosis) and even 

contribute to study the viability of cell transplants. Pertinent 

methods are applicable not only to mice and rats but may be 

directly extended to non-human primate EAE models and MS 

patients. Thus, successful experimental approaches and therapeutic 

regimens may be transferred to routine clinical applications 

using identical MRI/MRS-derived criteria for followup 

evaluations of the disease, its course, and therapy. 

Beteiligte Einrichtungen und Kooperationspartner 

Participating Institutions and Cooperations 

Abteilung Neurologie und Neuropathologie, Universitätsklinikum Göttingen 

Biomedizinische NMR Forschungs-GmbH am Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, 

Göttingen 

Abteilung für Neurogenetik, Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen 

Deutsches Primatenzentrum (DPZ), Labor für Klinische Neurobiologie, Göttingen 

Neuroimmunologische Forschungsgruppe am Europäischen Neurowissenschaftlichen Institut 

(ENI), Göttingen 

Hertie-Institut für rekonstruktive Neurobiologie, Universität Bonn 

Neuroimmunologische Forschungsgruppe, Abteilung für Neurologie, Universitätsklinik Charité, 

Berlin


Das Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften 

(GZMB) ist eine fakultätsübergreifende Initiative molekularbiologisch 

orientierter Arbeitsgruppen der Georg-August- 

Universität Göttingen, die sich im Bereich von Forschung und 

Lehre die folgenden Ziele gesetzt haben: 

3 Intensivierung der Forschung durch Bildung und Förderung 

von Zentren, 

3 abteilungsübergreifende Nutzung aufwendiger technischer 

Einrichtungen, 

3 Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses durch Etablierung 

von selbstständigen Nachwuchsgruppen, 

3 Entwicklung neuer Curricula mit dem Ziel, integrierte Lehrangebote 

für die Studierenden aus den beteiligten Fakultäten 

zu schaffen. 

In einem im Jahre 2003 fertiggestellten neuen Gebäude im 

Nordbereich der Universität werden insgesamt sechs Abteilungen 

aus dem Bereich Humanmedizin und der Fakultät für 

Biologie zusammengeführt. Der Einzug von fünf dieser Abteilungen 

ist mit Neuberufungen verbunden; die zwei noch ausstehenden 

Berufungen sollten im Verlauf des Jahres 2004 abgeschlossen 

werden können. 

Mit der Fertigstellung des Neubaus hat das GZMB ein räumliches 

Zentrum erhalten, in dem auch der im Jahre 2000 neu 

eingerichtete Master/PhD Studiengang „Molecular Biology“, 

der von den Abteilungen des GZMB gemeinsam mit Dozenten 

der am Ort ansässigen Max-Planck-Institute getragen wird, 

mit seiner Koordinationsstelle, sowie Seminar- und Vorlesungsräumen 

beheimatet ist. 

Abstract 

The Göttingen Centre of Molecular Lifesciences (GZMB) is an 

initiative consisting of groups working in the area of molecular 

biology and coming from four different faculties of the 


GÖTTINGER ZENTRUM FÜR MOLEKULARE BIOWISSENSCHAFTEN (GZMB) 

GÖTTINGEN CENTRE OF MOLECULAR LIFESCIENCES (GZMB) 





Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Göttingen Tel: +49-551-39-14612 Fax: +49-551-39-14614 

tpieler@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de/bio_2/GZMB/gzmbintro.htm 

Georg-August-University Göttingen. The GZMB has the following 

goals: 

3 Intensification of research activities by the formation and 

advancement of centres 

3 common utilisation of high-end technologies 

3 support of young scientists by the establishment of independent 

junior research groups 

3 establishment of novel curricula with the aim of offering 

integrated teaching for students from all cooperating faculties 

In 2003, a new laboratory building was finished that will house 

six different groups from the faculty of medicine and biology. 

Five of these six groups are novel appointments. Two of 

these positions will be filled in the course of the year 2004. 

This new research and teaching facility has created a centre 

for the forthcoming activities of the GZMB. The building 

already houses the administration, as well as lecture and seminar 

rooms for the novel Master/PhD program “Molecular 

Biology” which is an initiative of the GZMB groups together 

with scientists from the Max-Planck-Institutes in Göttingen. 

Abteilungen im GZMB – Neubau | Departments in the GZMB Building 

Abteilung Entwicklungsbiochemie, Prof. Pieler, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen 

Abteilung Biochemie der Pflanze, Prof. Feussner, Biologische Fakultät, Universität Göttingen 

Abteilung Molekulare Strukturbiologie, Prof. Ficner, Biologische Fakultät, Universität Göttingen 

Abteilung Stammzellbiologie, N.N., Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen 

Abteilung Molekulare Onkologie, N.N., Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen 

Abteilung Entwicklungsbiologie, Prof. Wimmer, Biologische Fakultät, Universität Göttingen 

Am GZMB beteiligte Einrichtungen | Participating Institutions 


Biologische Fakultät, Universität Göttingen 

Fakultät für Chemie, Universität Göttingen 

Fakultät für Agrarwissenschaften, Universität Göttingen 

585 7

AN-INSTITUTE 

AFFILIATED INSTITUTES


Der Informationsverbund Dermatologischer Kliniken (IVDK) ist 

ein An-Institut der Universität Göttingen im Bereich Humanmedizin. 

Es wurde zur Erfassung und wissenschaftlichen Auswertung 

der Kontaktallergien als multizentrisches Projekt unter 

Beteiligung von zunächst 15 Universitäts-Hautkliniken der 

Bundesrepublik Deutschland im Jahre 1988 gegründet. Die 

Zentrale des Projektes wurde an der Universitäts-Hautklinik 

Göttingen eingerichtet. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kooperieren 

42 Hautkliniken im IVDK. 

Seit 1994 wird der IVDK von der Gesellschaft zur Förderung 

der Erforschung und Prävention beruflich und außerberuflich 

bedingter allergischer Erkrankungen e.V. (G.E.P.A.) getragen. 

Förderer dieser Gesellschaft sind Industrieverbände. 

Darüber hinaus tragen oder trugen umfangreiche Forschungsaufträge 

des Umweltbundesamtes, der Berufsgenossenschaften, 

der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, 

des Bundesgesundheitsministers und des Niedersächsischen 

Sozialministers zur Finanzierung der Zentrale bei. 

Die Zentrale des IVDK ist Initiator und Organisator für den 

Aufbau eines analog strukturierten europäischen Datenverbundes 

mit der Beteiligung von Kliniken aus 13 Ländern 

(www.essca-dc.org). Das Projekt wird von der EU gefördert. 

Der IVDK ist ein epidemiologisches Überwachungssystem, 

das durch fortlaufendes Monitoring die Daten und Informationen 

erzeugt und bereit stellt, die für die Prävention der Kontaktallergien 

erforderlich sind. Mitglieder sind Hautkliniken im 

deutschsprachigen Raum. Es werden Daten von allen epikutan 

getesteten Patienten mit der Alldat/IVDK Software erfasst 

und in der IVDK-Zentrale ausgewertet, derzeit ca. 10.000 Patienten 

pro Jahr. Bis heute liegen Daten von über 100.000 Patienten 

vor. Sie dienen weiterhin der Beratung von regulatorischen 

Behörden, Berufsgenossenschaften, der Industrie, und 

den Medien. Mit Veröffentlichungen und Beratungen sollen 

diese Einrichtungen in ihrem Ziel unterstützt werden, die Zahl 

allergischer Erkrankungen zu vermindern und damit die Gesundheit 

der Bevölkerung vor Schaden zu bewahren. 


INFORMATIONSVERBUND DERMATOLOGISCHER KLINIKEN (IVDK) 

An-Institut der Universität Göttingen im Bereich Humanmedizin 

INFORMATION NETWORK OF DEPARTMENTS OF DERMATOLOGY 

Affiliated Institute of the University of Göttingen at the “Bereich Humanmedizin” 

Leiter/in | Head 

PD Dr. Axel Schnuch 


von-Siebold-Str. 3 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6456 Fax: +49-551-39-6095 

aschnuch@med.uni-goettingen.de www.ivdk.org 

Abstract 

The Information Network of Departments of Dermatology for 

the surveillance and scientific evaluation of contact allergies 

(IVDK) was founded in 1988 by 15 Dermatological University 

Hospitals in the Federal Republic of Germany as a multi-centre 

project. The central office of the project was established at the 

University Skin Hospital in Goettingen. Currently, 42 dermatological 

departments cooperate within the framework of the 

IVDK. Since 1994, the IVDK has been supported by the Society 

for Research and Prevention of Occupation and Non-occupation 

Related Allergies (G.E.P.A.). This Society receives funding 

from several industry associations. Furthermore, research 

projects conducted on behalf of the Federal Environmental Protection 

Agency (UBA), employers liability insurances (Berufsgenossenschaften), 

and different ministries contribute to the 

funding of the central office. 

The IVDK is currently organising a similar network of dermatological 

departments on a European level, involving partners 

from 13 countries (www.essca-dc.org). This project is 

financially supported by the EU. 

The IVDK is an epidemiological surveillance system which 

continuously monitors contact allergy. It is comprised of members 

from dermatological hospitals in Germany, Austria and 

Switzerland. The data of all patch-tested patients is recorded 

and evaluated in the central office, currently at the rate of approximately 

10,000 patients per year. To date, the data of over 

100.000 patients has been recorded and stored. This data can 

then serve to help the prevention of contact allergy. Furthermore, 

the IVDK offers evidence-based advice to regulatory institutions, 

employers liability insurances, the industry, and the 

media. Through the use of publications and advisory sessions, 

these institutions shall be supported in their aim to reduce the 

incidence of allergic diseases and to promote public health. 


Frau Dr. E. Rosskamp, Umweltbundesamt Berlin 

Prof. Dr. E. Hallier, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen 

Prof. Dr. W. Uter, Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, 

Universität Erlangen 

587 7

3 588 AN-Institute Affiliated Institutes 

AKADEMIE FÜR ETHIK IN DER MEDIZIN e.V. 

An-Institut der Universität Göttingen im Bereich Humanmedizin 

ACADEMY FOR ETHICS IN MEDICINE 

Affiliated Institute of the University of Göttingen at the “Bereich Humanmedizin” 

Präsident/in | President 

Prof. Dr. med. Claudia Wiesemann 

Geschäftsstelle | Office 


praesident@aem-online.de simon@aem-online.de www.aem-online.de/main.htm 


Die 1986 gegründete Akademie für Ethik in der Medizin e.V. 

(AEM) ist eine interdisziplinäre und interprofessionelle medizinethische 

Fachgesellschaft. Sie versteht sich als unabhängiges 

Forum für unterschiedliche Standpunkte und Überzeugungen. 

Unter ihren Mitgliedern finden sich Ärzte, Pflegekräfte, 

Philosophen, Theologen, Juristen sowie Angehörige weiterer 

Professionen. 

Die Geschäftsstelle der AEM ist seit November 1997 An- 

Institut der Universität Göttingen. 

Die AEM hat sich zum Ziel gesetzt, den öffentlichen wie 

auch den wissenschaftlichen Diskurs über ethische Fragen in 

der Medizin, den Heilberufen und im Gesundheitswesen zu 

fördern. Dazu führt sie wissenschaftliche Projekte durch, organisiert 

Tagungen und Symposien, richtet zur Bearbeitung von 

Spezialthemen Arbeitsgruppen ein und gibt die Zeitschrift 

„Ethik in der Medizin“ (Springer-Verlag) heraus. 

1992 wurde an der AEM die Informations- und Dokumentationsstelle 

Ethik in der Medizin (IDEM) eingerichtet. IDEM ist 

Kooperationspartner des Deutschen Referenzzentrums für 

Ethik in den Biowissenschaften (DRZE). Seit Januar 2002 koordiniert 

IDEM in Zusammenarbeit mit der Abteilung Ethik und 

Geschichte der Medizin der Universität Göttingen den Aufbau 

eines europäischen Informations- und Datenbanknetzwerkes 

zur Ethik in der Medizin und Biotechnologie (EURETHNET). 

Abstract 

Established in 1986, the Academy for Ethics in Medicine (AEM) 

is an interdisciplinary and inter-professional society for medical 

ethics. The Academy functions as an independent forum 

for critical discussion. Its members include physicians, 

nursing staff, philosophers, theologians, lawyers and members 

of other professions. 

The AEM aims to promote the public as well as the academic 

discourse on ethical issues in medicine, the health professions 

and the health care system. To this effect, it carries 

out research projects, organises conferences and symposia, 

launches working groups to deal with special topics, and 

publishes the journal “Ethik in der Medizin” (Springer Publishers). 

In 1992, the Information and Documentation Centre for 

Ethics in Medicine (IDEM) was established at the AEM. IDEM is 

a partner organisation of the German Reference Centre for 

Ethics in the Life Sciences (DRZE). Since January 2002, IDEM 

in collaboration with the Department for Medical Ethics and 

History of Medicine has been active as the coordinating unit 

for the establishment of a European information and database 

network on ethics in medicine and biotechnology (EU- 

RETHNET).

NATIONALE UND INTERNATIONALE FORSCHUNGSVERBÜNDE 

NATIONAL AND INTERNATIONAL RESEARCH COOPERATIONS

3 590 Nationale und internationale Forschungsverbünde National and International Research Cooperations 

Nationales Genomforschungsnetz HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN (Standort Göttingen) 

The National Genome Research Network CARDIOVASCULAR DISEASES (Göttingen) 


Prof. Dr. Gerd Hasenfuß 

Abteilung Kardiologie und Pneumologie 

Projekt-Koordination | Project Coordination 

Dr. Leszek Wojnowski 

Abteilung Klinische Pharmakologie 

Förderzeitraum | Funding Period: 2001 - 2004 


Frau Christiane Preuss Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen 

Tel: +49-551-39-12767 Fax: +49-551-39-6970 


Göttingen ist ein aktiver Teilnehmer des Netzwerkes „Herz- 

Kreislauf-Erkrankungen“ des Nationalen Genomforschungsnetzes. 

Der Schwerpunkt des Standortes liegt auf den genetischen 

Determinanten der Herzinsuffizienz (HI) und ihrer 

Therapieantwort. Die folgenden drei Aspekte der HI werden 

untersucht: 1) HI nach Anthrazyklinexposition, 2) HI nach Myokardinfarkt 

und 3) die Variabilität der Antwort auf medikamentöse 

HI-Therapie, insbesondere auf B-Blocker. Die Untersuchungen 

erfolgen an Patientenkollektiven und in geeigneten 

Zellkultur- und Mausmodellen. Die in klinischen Studien 

gefundenen Assoziationen werden in Modellsystemen validiert. 

Umgekehrt liefern die Tiermodelle Kandidatengene für 

den genetischen Screen. Ziel der Projekte ist die Identifizierung 

von Genvarianten, die ein besonders hohes Risiko mit 

sich bringen. Diese Varianten könnten in der Zukunft zur Optimierung 

von präventiven Maßnahmen und zur Therapieoptimierung 

eingesetzt werden. 

Abstract 

Göttingen is an active participant of the “Cardiovascular 

Diseases Network” of the National Genome Research Network. 

The node focuses on the genetic determinants of heart failure 

(HF), in particular on three following aspects: 1) HF following 

exposure to anthracyclines, 2) HF following myocardial infarction 

and 3) the variability of the response to HF treatments, 

with a special emphasis on B-blockers. The investigations are 

carried in cohorts of appropriate patients and in suitable cell 

culture and mouse models. The associations found in clinical 

studies are validated in the appropriate model systems. 

The latter, in turn, are the source of candidates for the genetic 

screen. The goal of the project is the identification of gene 

variants which increase an individual’s risk to HF. Such variants 

can be used as diagnostics to select the appropriate preventive 

and therapeutic measures. 

Beteiligte Einrichtungen | Participating Institutions 

Göttingen 

Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen 

Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen 

Abteilung klinische Pharmakologie, Universität Göttingen 

Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen 

Abteilung Genetische Epidemiologie, Universität Göttingen 

Abteilung Bioinformatik, Universität Göttingen 

Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 

Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen 

MPI für Experimentelle Medizin 

MPI für Biophysikalische Chemie 

Andere 

Abteilung Pathophysiologie, Universität Essen 


Institut für Molekulare Biotechnologie, Jena 

Max-Delbrück-Centrum, Berlin 

Deutsches Ressourcenzentrum für Genomforschung, Berlin 

Institut für Klinische Pharamakologie, Stuttgart 

Universität Bonn 

Universität Heidelberg 

Universität Leipzig 

Gesellschaft für Strahlenforschung, München 

Kompetenznetz Maligne Lymphome, Köln 

GEM, Göttingen 

Berlin-Chemie AG, Berlin


Seit Anfang 2002 fördert das BMBF im Rahmen der Förderinitiative 

„Forschung in der Allgemeinmedizin“ eine gemeinsam 

mit der Universität Freiburg entwickelte und durchgeführte 

Modellstudie zur Stärkung und Qualitätssicherung der hausärztlichen 

Versorgung. 

Medizinische Versorgung in der Praxis (MedViP) soll die 

Zukunft der hausärztlichen Versorgung in Deutschland aus der 

Praxis heraus mitgestalten. Dies soll beispielhaft in den drei 

hausärztlichen Versorgungsbereichen Asthma bronchiale/ 

chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Harnwegsinfekt 

und Herzinsuffizienz geschehen. 

Patientinnen und Patienten mit diesen Erkrankungen/Beschwerden 

kommen häufig in die Hausarztpraxis. Sie sind in 

besonderem Maße auf gute Betreuung angewiesen, um Komplikationen 

und gefährliche Verläufe abzuwenden und um die 

Lebensqualität zu verbessern. Eine Beurteilung der Versorgungsqualität 

nach objektiven Kriterien (z. B. Leitlinienempfehlungen), 

aber auch aus Patientensicht ist hier besonders 

wichtig. Die Basis für die Auswertung liefern medizinische 

Routinedaten, die in der Praxis-EDV erfasst sind und die in 

anonymisierter Form über die Behandlungs-Daten-Träger- 

(BDT)-Schnittstelle exportiert werden können. Lebensqualität 

und Patientenzufriedenheit werden zusätzlich über standardisierte 

Fragebögen erhoben. 

MedViP beschäftigt sich mit folgenden Fragen: 

3 Wie kann die Qualität der Behandlung von Patientinnen und 

Patienten mit Herzinsuffizienz, Asthma bronchiale oder 

COPD am besten beurteilt und wenn nötig verbessert werden? 

3 Welche Bedeutung haben genetische Polymorphismen für 

den Krankheitsverlauf und den Behandlungserfolg bei Patientinnen 

und Patienten mit Asthma bronchiale oder 

COPD? 


BMBF-Forschungsverbund MEDIZINISCHE VERSORGUNG IN DER PRAXIS 

BMBF Research Cooperation QUALITY OF MEDICAL CARE IN GENERAL PRACTICE 

Projektleiter/in | Principal Investigator 


Abteilung Allgemeinmedizin 

Förderzeitraum | Funding Period: 2002 - 2005 


Ines Lautenbach, Rita Rivera Humboldtallee 38 D-37073 Göttingen 

Tel: +49-551-39-14221 Fax: +49-551-39-14222 ilauten@gwdg.de rrivera1@gwdg.de 

www.medvip.uni-goettingen.de www.allgemeinmedizin.med.uni-goettingen.de/ 

3 Wie lassen sich Leitlinienempfehlungen (z.B. Leitlinie 

„Brennen beim Wasserlassen“) am besten in den Praxisalltag 

einbinden und an die individuellen Bedürfnisse der 

Patientinnen und Patienten anpassen? 

3 Welche Probleme gibt es bei der Versorgung von Patientinnen 

und Patienten mit Herzinsuffizienz an der ambulantstationären 

Schnittstelle und wie lässt sich die Früherkennung 

dieser schweren Erkrankung verbessern? 

Die Studie ist durch die Ethikkommission und die Datenschutzbeauftragten 

der Universitäten Göttingen und Freiburg 

genehmigt worden. Die Förderungsdauer durch das BMBF 

beträgt maximal sechs Jahre; nach drei Jahren erfolgt eine 

Zwischenbegutachtung. 

Abstract 

MedViP is a research project in general practice/family medicine 

funded by the German Ministry of Education and Research 

(BMBF) since 2002. The objective of the project is to develop 

new concepts for primary health care provided by general practitioners 

(GPs) in Germany, in order to assure a high level of 

quality. 

Using the paradigm of selected prevalent and important 

health conditions (asthma and chronic obstructive pulmonary 

disease (COPD); chronic heart failure; urinary tract infections), 

the project aims to develop standard procedures, to 

facilitate the transition between in-hospital and outpatient 

care, to implement evidence-based recommendations, and to 

measure the quality of care based on clinical outcomes and 

patients’ satisfaction. 

Data analysis is based on medical data that are routinely 

entered in GPs’ computers and exported via the Behandlungs- 

Daten-Träger-(BDT)-interface after been made anonymous. Additional 

data regarding quality of life and patient satisfaction 

will be obtained by standardised questionnaires. 

591 7


The project aims to address the following questions: 

3 Can we evaluate and monitor the quality of care in patients 

with asthma/COPD or chronic heart failure based on electronic 

medical record data and standardised questionnaires 

which include patients’ perspective? 

3 Do genetic polymorphisms modify the responsiveness to 

topical steroids in patients with asthma/COPD and does 

this influence the course of disease? Do patients with asthma 

and COPD accept genetic testing? 

3 Do German general practitioners accept clinical guidelines 

and can we demonstrate an effect on clinical outcomes in 

a cluster randomised pre-test/post-test intervention trial? 

3 Can we improve the interaction between in-hospital and 

outpatient care for patients with heart failure and are serum 

markers such as NT-pro-BNP apt for early diagnosis of the 

disease at sub-clinical stages? 

The ethics committees and the data protection officers at the 

Universities of Göttingen and Freiburg have approved the study. 

Funding by the BMBF has been approved for three years 

with the potential of extension for another three years after 

evaluation. 

Beteiligte Institutionen und Kooperationspartner 

Participating Institutions and Cooperations 

TSE-KOORDINIERUNGSSTELLE 

des Landes Niedersachsen und Forschergruppe Prionforschung 

TSE COORDINATION CENTRE 

of the State of Lower Saxony and Prion Research Group 

Leiter/in | Head 

Dr. Walter Schulz-Schaeffer 

Abteilung Neuropathologie 


Prof. Dr. Michael M. Kochen, Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Burkert Pieske, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen 

Dr. Lutz Binder, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Jürgen Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Christoph Herrmann-Lingen, Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie, Universität 

Göttingen 

Prof. Dr. Steffen M. Kühnel, Sozialwissenschaftliches Methodenzentrum, Universität Göttingen 


Dr Zoe Keddie, Sowerby Centre for Health Informatics at Newcastle, University of Newcastle, 

Großbritannien 

124 Hausarztpraxen im Raum Göttingen 

46 Hausarztpraxen im Qualitäts-Praxennetz Freiburg (Dr. Harro Böckmann, QualitätspraxenGmbH, 

Freiburg) 

Alfred Mueller, Micro Medical GmbH (Lungenfunktionsgeräte) 

Dagmar Siebert, ratiopharm GmbH (Teil-Finanzierung EDV-Programmierarbeiten) 

Prof. Dr. Georg Hess, Business Development, Medical Affairs, Roche Diagnostics GmbH (Finanzierung 

von Labormaterialien) 


Dr. Uwe Hahmann Abteilung Neuropathologie 

Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6305 Fax: +49-551-39-8472 

uhahmann@med.uni-goettingen.de wjschulz@med.uni-goettingen.de www.prionforschung.de 


Die Koordinierungsstelle für TSE-Forschung in Niedersachsen 

wurde vom Ministerium für Wissenschaft und Kultur des Landes 

Niedersachsen initiiert und ist seit Juni 2001 in der Abteilung 

Neuropathologie der Universität Göttingen etabliert. 

Aufgabe der Koordinierungsstelle ist es, die niedersächsischen 

Forschungsaktivitäten bei Transmissiblen Spongiformen 

Enzephalopathien (TSE) zu bündeln und zu vernetzen. Zu den 

Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien gehören u.a. 

die Creutzfeldt-Jakob Erkrankung des Menschen, BSE bei Rindern 

und Scrapie bei Schafen. 

Die Koordinierungsstelle bietet den in Niedersachsen 

arbeitenden Wissenschaftlern Informationen und Hilfestellungen 

für die Förderung der TSE-Forschung an und stellt eine 

Plattform für den Informationsaustausch und fächerübergreifende 

wissenschaftliche Kooperationen dar. An diesem Gedanken- 

und Erfahrungsaustausch sind regelmäßig Forschergruppen 

aus den Abteilungen Neuropathologie, Neurologie, 

Psychiatrie und Neuropädiatrie der Medizinischen Fakultät und

des Tierärztlichen Instituts der Universität Göttingen, des Deutschen 

Primatenzentrums Göttingen, des Instituts für Tierzucht 

und Vererbungsforschung der Tierärztlichen Hochschule (TiHO) 

Hannover und der Klinik für kleine Klauentiere sowie des Instituts 

für Bioprozess- und Analysenmesstechnik in Heiligenstadt 

beteiligt. Eine Webseite der Koordinierungsstelle informiert 

fachlich über das Thema Prionkrankheiten und stellt die 

wissenschaftlichen Aktivitäten der niedersächsischen Arbeitsgruppen 

dar. 

Gleichzeitig mit der Koordinierungsstelle ist in der Abteilung 

Neuropathologie unter der Leitung von Dr. Schulz-Schaeffer 

eine Forschergruppe eingerichtet worden. Die Forschergruppe 

untersucht die Mechanismen der Aufnahme und Ausbreitung 

des Krankheitserregers im Körper sowie die Übertragungswege 

und den Krankheitsverlauf bei Prionerkrankungen. 

Die Koordinierungsstelle und die Forschergruppe werden 

vom Land Niedersachsen aus dem Niedersächsischen Vorab 

(Volkswagen Stiftung) gefördert. 

Objectives 

The Coordination Centre for TSE Research in Lower Saxony, 

initiated by the Ministry of Science and Culture of the Land of 

Lower Saxony, has been established since June 2001 at the Institute 

of Neuropathology at the University of Göttingen. 

The centre’s task is to centralise and coordinate the 

research activities involving Transmissible Spongiform Encephalopathies 

(TSE) in Lower Saxony. Transmissible Spongiform 


Encephalopathies include Creutzfeldt-Jakob disease in humans, 

BSE in cattle and scrapie in sheep. 

The Coordination Centre offers the scientists working in 

Lower Saxony information and support for the promotion of 

TSE research and represents a platform for the exchange of 

information and interdisciplinary scientific cooperation. The 

following groups participate regularly in this exchange of knowledge 

and experience: research groups in the Faculty of Medicine’s 

Departments of Neuropathology, Neurology, Psychiatry 

and Neuropaediatrics, the Veterinary Institute of the University 

of Göttingen, the German Primate Center, the Institute 

of Animal Breeding and Genetics from the School of Veterinary 

Medicine, Hannover (Tierärztliche Hochschule Hannover 

- TiHO), and the TiHO’s clinic for swine and small ruminant 

animals, together with the Institutes for Bioprocessing 

and Analysis Technology in Heiligenstadt. The Coordination 

Centre’s website provides information on prion diseases and 

presents the scientific work of the Lower Saxony research 

groups. 

With the Coordination Centre, a research group headed by 

Dr. Schulz-Schaeffer has been established in the Institute of 

Neuropathology. This research group investigates the mechanisms 

involved in the uptake and distribution of the disease 

agent in the body, as well as the routes of transmission and 

the disease course of prion diseases. 

The Coordination Centre and the Prion Research Group are 

financially supported by the State of Lower Saxony and the 

Volkswagen Stiftung (Niedersächsiches Vorab). 

Kompetenznetze des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) 

Networks of Competence Funded by the Federal Ministry of Education and Research (BMBF) 


Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) 

fördert seit 1999 Kompetenznetze in der Medizin. Mit der Einrichtung 

von Kompetenznetzen wird der Aufbau überregionaler 

medizinischer Netzwerke zu definierten Krankheitsbildern, 

die durch eine hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet 

sind, gefördert. Die besten Einrichtungen der Forschung und 

Versorgung bringen ihre Kompetenz und Infrastruktur in diese 

Netzwerke ein. Ziel der Kooperation ist ein deutlicher Mehrwert 

im Hinblick auf Qualität und Ergebnisorientierung von Forschung, 

ärztlicher Aus- und Weiterbildung und Gesundheitsversorgung. 

Mehrere Abteilungen des Bereichs Humanmedizin sind als 

Zuwendungsempfänger oder Kooperationspartner an Kompetenznetzen 

des BMBF beteiligt (siehe Tabelle). 

Für das Kompetenznetz „Demenzen“ nimmt Prof. Rüther, 

Abt. Psychiatrie und Psychotherapie, die Funktion des stellvertretenden 

Sprechers wahr und eines von drei Laborzentren 

für neurochemische Demenzdiagnostik ist in Göttingen 

angesiedelt. 

Gegenstand der Förderung der Kompetenznetze ist auch der 

Aufbau einer effizienten Kommunikationsstruktur und interdisziplinären 

Arbeitskultur. So wird sowohl für das Kompetenznetz 

„Demenzen“ als auch für das Kompetenznetz „Angeborene 

Herzfehler“ der Bereich Telematik und Infodienste 

von der Betriebseinheit Informationstechnologie und der Abteilung 

Medizinische Informatik des Bereichs Humanmedizin 

betreut. Weiterhin ist Prof. Rienhoff, Abteilung Medizinische 

Informatik, Sprecher des Koordinierungsrates Telematikplatform 

Medizinischer Forschungsnetze (TMF) und leitet ein 

Benchmarking-Projekt zum Vergleich kollaborativer Forschungsförderung 

in verschiedenen Ländern. 

593 7


Kompetenznetz Projektleitung in Göttingen von - bis 

Kompetenznetz Schizophrenie: Optimierung der Prof. Dr. M. Kochen 1999–2002 

Schizophreniebehandlung in der Allgemeinarztpraxis Abteilung Allgemeinmedizin 

Kompetenznetz Schizophrenie: Prof. Dr. E. Rüther 2001–2004 

Teilprojekt Universität Göttingen Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie 

Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome: Prof. Dr. L. Trümper 2001–2004 

Verschiedene Projekte Abteilung Hämatologie und Onkologie 

Kompetenznetz Hepatitis: Prof. Dr. G. Ramadori 2002–2004 

Teilprojekt Fibrogenese Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie 

Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie Prof. Dr. L. Trümper 

Abteilung Hämatologie und Onkologie 

2001–2004 

Kompetenznetz Demenzen Prof. Dr. E. Rüther (Stellvertretender Sprecher) 


2002–2004 

Kompetenznetz Demenzen, Bereich Telematik Prof. Dr. O. Rienhoff 

Betriebseinheit Informationstechnologie und 

Abteilung Medizinische Informatik 

2002–2004 

Kompetenznetz Angeborene Herzfehler, Prof. Dr. O. Rienhoff 2003–2006 

Bereich Telematik und Infodienste Betriebseinheit Informationstechnologie und 


Abstract 

The Federal Ministry of Research and Education (BMBF) supports 

networks of competence in medicine since 1999. 

These networks aim to establish a nationwide research and 

communication infrastructure, in which the most competent 

institutions pool their resources and expertise in studies on 

diseases characterised by a high rate of morbidity and mortality. 

The goal of the cooperation is the attainment of clear 

added value with regard to the quality and results in research, 

medical education and training and health care. Several departments 

of the “Bereich Humanmedizin” participate in various 

networks of competence (see below table). Within the 

network of competence “Dementia” Prof. Rüther, Department 

of Psychiatry and Psychotherapy, undertakes the function of 

vice-spokesperson and one of three centres for the neurochemical 

diagnosis of dementia is located in Göttingen. 

The funding of competence networks provides resources to 

establish an efficient communication infrastructure and an 

interdisciplinary working culture. The necessary IT-infrastructure 

for the competence networks “Dementia” and “Congenital 

Cardiac Defects” is provided by the Department of Medical 

Informatics, in cooperation with the I.T. centre of the 

medical faculty. Furthermore, Prof. Rienhoff, Department of 

Medical Informatics, is spokesperson for the Steering Committee 

of the Telematic Platform of Medical Research Networks 

(TMF) and coordinates a benchmarking project, which compares 

collaborative research funding in different countries. 

Network of Competence Project Leader in Göttingen From - To 

Network of Competence Schizophrenia: Prof. Dr. M. Kochen 1999-2002 

Optimisation of Treatment in General Practice Department of General Practice/Family Medicine 

Network of Competence Schizophrenia: Prof. Dr. E. Rüther 2001-2004 

Sub-project University of Göttingen Department of Psychiatry and Psychotherapy 

Network of Competence Malignant Lymphomas: Prof. Dr. L. Trümper 2001-2004 

Various projects Department of Haematology and Oncology 

Network of Competence Hepatitis: Prof. Dr. G. Ramadori 2002-2004 

Sub-project Fibrogenesis Department of Gastroenterology and Endocrinology 

Network of Competence Paediatric Oncology Prof. Dr. L. Trümper 

Department of Haematology and Oncology 

2001-2004 

Network of Competence Dementia Prof. Dr. E. Rüther (Stellvertretender Sprecher) 

Department of Psychiatry and Psychotherapy 


Network of Competence Dementia: Telematics Prof. Dr. O. Rienhoff 

I.T. Centre of the Faculty of Medicine and 

Department of Medical Informatics 


Network of Competence Congenital Cardiac Defects: Prof. Dr. O. Rienhoff 2003-2006 

Telematics and information services I.T. Centre of the Faculty of Medicine and 

Department of Medical Informatics


EUROLIFE Netzwerk 

NETZWERK DER EUROPÄISCHEN UNIVERSITÄTEN IM DEN LEBENSWISSENSCHAFTEN 

EUROLIFE Network 

NETWORK OF EUROPEAN UNIVERSITIES IN LIFE SCIENCES 

Wissenschaftliche/r Repräsentant/in Göttingen | Scientific Representative Göttingen 


Abteilung Klinische Chemie 

Ansprechspartner/in Administration | Administrative Official 

Christiane Hennecke, M.A. 

Referat Internationale Beziehungen 


Department of International Relations Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen Tel.: +49 551 39 8770 

christiane.hennecke@med.uni-goettingen.de moeller@med.uni-goettingen.de 


Das EUROLIFE-Netzwerk besteht aus sieben renommierten Universitäten 

in Europa, deren Gemeinsamkeit in einer überdurchschnittlichen 

Forschungsinfrastruktur und einer herausragenden 

internationalen Reputation besteht. 

Der Bereich Humanmedizin Göttingen (BHG) kooperiert im 

Rahmen des EUROLIFE Netzwerks sowohl in Forschung und 

Lehre als auch im administrativen Bereich. 

Ziel des Netzwerks ist die Förderung der gemeinsamen Forschung, 

der Austausch von Wissenschaftlern, Doktoranden 

Lehrpersonal und Verwaltungsmitarbeitern zur Generierung 

neuer Forschungsprojekte, zur gemeinsamen Curriculumentwicklung, 

und zur Optimierung der Vertragsabwicklung von 

gemeinsamen Projekten. 

Darüber hinaus bietet es den Mitgliedern eine strategische 

Plattform, um auf politischer Ebene gemeinsame Forschungsprojekte 

frühzeitig den entsprechenden Entscheidungsträgern 

zu präsentieren. 

Ziele von EUROLIFE: 

3 Förderung multinationaler Zusammenarbeit im Bereich Forschung 

und Lehre 

3 Sicherstellung der europäischen Dimension bei den gemeinsamen 

Aktivitäten der akademischen Institutionen 

3 Förderung der gegenseitigen Anerkennung von Forschungsund 

Ausbildungsaktivitäten in den europäischen Mitgliedsstaaten 

3 Sicherstellung der Nachhaltigkeit und Relevanz durch 

besonderes Monitoring und Qualitätsmanagement der 

EUROLIFE-Projekte 

Forschungskooperationen 

Die EUROLIFE Institutionen kooperieren in einer Vielzahl von 

Forschungsinitiativen innerhalb des Forschungsrahmenprogramms 

der Europäischen Kommission. Im fünften Forschungsrahmenprogramm 

(1998-2002) koordiniert der BHG 

zwei EUROLIFE RTD Forschungskonsortien „EURISKED“ und 

„EUROESTROGENES“. Ein drittes EUROLIFE RTD Projekt „EU- 

PEAH“ wird vom Deutschen Primatenzentrum in Göttingen in 

enger Zusammenarbeit mit dem BHG koordiniert. Der BHG ist 

des weiteren als Partner am thematischen Forschungsnetzwerk 

„EUROSTERONE“ beteiligt. 

EUROLIFE fungiert ferner als „External Advisory Board“ für 

die EU-Kommission und wird zu ausgewählten Fragestellungen 

konsultiert. 

Zusätzlich ist der BHG in dem vom Karolinska Institutet koordinierten 

Marie Curie Training Site Projekt „EUROGENDIS“ 

(Genetic Basis of Disease - Training Opportunities for European 

PhD Students) aktiv. Forschungsschwerpunkte: a) Neurowissenschaften 

b & c) Krebserkrankungen und Signaltransduktion 

d) Herz- und Kreislauferkrankungen e) Immunologie, 

ansteckende Erkrankungen und Epidemiologie f) Entwicklungsbiologie 

g) Endokrine Erkrankungen und Metabolismus 

f) Genetische Erkrankungen. 

Dieses Trainingsprogramm ermöglicht den Zugang zu qualifizierter 

Forschungsausbildung und hochkarätigen Forschungsinfrastrukturen 

für ausgewählte PhD Stipendiaten an 

den sieben EUROLIFE Universitäten. 

Kooperationen in der Lehre 

Mit Unterstützung des ERASMUS-Programms entwickelt die 

EUROLIFE Gruppe einen additiven europäischen Graduiertenabschluss 

im Bereich Lebenswissenschaften, um die Anerkennung 

akademischer Zeugnisse und eine Harmonisierung 

595 7


der Forschungsausbildungsinhalte zu unterstützen und um der 

gemeinsamen Ausbildung von Graduierten eine europäische 

Dimension zu verleihen. 

Die Ziele des Projektes sind: 1. die Entwicklung eines Curriculums 

für ein gemeinsames European Postgraduate Training 

Programm in der Biomedizin, 2. die Etablierung eines gemeinsamen 

Ausbildungsstandard für biomedizinische Promotionsstudiengänge 

innerhalb Europas, 3. eine größere 

Auswahl an Graduiertenkursen anbieten zu können, 4. ein europäisches 

Austauschnetzwerk für PhD Studenten zu ermöglichen 

und 5. die Entwicklung einer europäischen Dimension 

in den Lebenswissenschaften und der Identifizierung und Verbesserung 

der Wahrnehmung von geografischen und kulturellen 

Unterschieden in den bestehenden Curricula. 

Dieses Projekt hat sich bereits sehr erfolgreich erwiesen 

und ist aktuell im dritten Projektjahr. 

Abstract 

The EUROLIFE Network is comprised of seven prestigious European 

universities, whose common interest is founded in an 

exceptional research infrastructure and an excellent international 

reputation. Within the network, the “Bereich Humanmedizin 

Göttingen“ (BHG) cooperates with the six further partner 

universities both in the fields of research and education, 

as well as in administrative matters. The network aims to facilitate 

collaborative research, the exchange of researchers and 

research students and the creation of new research opportunities. 

Furthermore it provides a strategic framework for the 

member universities to pursue agendas that would be beyond 

their individual capabilities, capitalising on the established 

reputation and operational reach of each member. 

EUROLIFE objectives are: 

3 To promote trans-national interactions at a European level 

in research and education. 

3 To ensure that the activities of academic institutions have 

a European dimension. 

3 To foster coherence of research and training activities in different 

member states. 

3 To achieve a greater effectiveness of research and training 

activities through the detailed monitoring and quality management 

of EUROLIFE projects. 

Research Collaborations 

The EUROLIFE institutions collaborate in various research initiatives 

within the European Commission Framework Programmes. 

Under the Fifth Framework Programme (1998-2002), 

the BHG coordinates two EUROLIFE RTD research consortia, 

“EURISKED” and “EUROESTROGENES”. A third RTD project 

“EUPEAH” is coordinated by the German Primate Center in Göttingen 

in close cooperation with the BHG. The BHG is also involved 

as a participant in the EUROLIFE thematic research network, 

“EUROSTERONE”. 

EUROLIFE also acts as an “External Advisory Board” for the 

European Commission and advises on selected matters and 

questions in this function. 

In addition, the BHG is active in the EUROLIFE Marie Curie 

Training Site “EUROGENDIS” (Genetic Basis of Disease – Training 

Opportunities for European Ph.D. students), which is coordinated 

by the Karolinska Institutet. The research areas covered 

are: a) Neuroscience, b&c) Cancer and signal transduction, 

d) Cardiovascular disease, e) Immunology, infectious diseases 

and epidemiology, f) Development, g) Endocrine diseases 

and metabolism h) Genetic diseases. This training programme 

allows access to training, and use of equipment and facilities 

for selected Ph.D. fellows at the seven universities involved 

in the EUROLIFE group. 

Teaching Collaborations 

The EUROLIFE group have been working on the development 

of a European doctorate qualification in the life sciences with 

support from the ERASMUS Programme, with the aim of facilitating 

a sharing of learning and transfer of academic credit 

between the members of the EUROLIFE network, thus giving 

a European dimension to postgraduate training. The general 

aims of the project are: 1) to develop a curriculum for a common 

European Postgraduate Training Programme in biomedicine 

2) to create a common standard of education for biomedical 

doctoral studies within Europe, 3) to provide a broader 

selection of postgraduate courses, 4) to facilitate a European 

exchange network for PhD students, 5) to develop a European 

dimension of life science and to identify and improve 

understanding of the geographically and culturally different 

structures of the existing curricula. This project has proven to 

be most successful and is currently in its third year. 

EUROLIFE Mitglieder |EUROLIFE Partners 

Bereich Humanmedizin, Georg-August-University Göttingen (BHG), Germany 

University of Edinburgh, United Kingdom 

Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden 

University Medical Center, Leiden 

European University Pole of Montpellier Languedoc-Roussillon, France 

Trinity College Dublin, Ireland 

Leopold-Franzens-University of Innsbruck, Austria 

Ausgewählte Projekte | Selected Projects 

EURISKED; (2002-2005); EVK1-CT-2002-00128; „Multi-organic Risk Assessment of Endocrine 

Disrupters“ , Coordinator BHG: Prof. Dr. W. Wuttke, Department of Clinical and Experimental 

Endocrinology 

EUROESTROGENES; (2001-2004); QLK6-CT-2000-00565; „Oestrogens and age-related urogenital 

diseases: Basic and clinical approaches“, Coordinator BHG: Prof. Dr. W. Wuttke, Department 

of Clinical and Experimental Endocrinology 

EUPEAH; (2003-2007); QLRI-CT-2002-02758; „Glucocorticoid hormone programming in early 

life and its impact on adult health“; Coordinator DPZ Göttingen, BHG Participant: Prof. 

Dr. W. Wuttke, Department of Clinical and Experimental Endocrinology, Prof. Dr. M. Oellerich, 

Prof. Dr. med. V. Armstrong, Department of Clinical Chemistry, Prof. Dr. G.A. Müller, Department 

of Nephrology, Prof. Dr. R. Nau, Department of Neurology 

EUROSTERONE; (2000-2003); QLRI-CT-1999-00762; „Steriods in Healht and Disease“, Coordinator 

University of Edinburgh, BHG Participant: Prof. Dr. W. Wuttke, Department of Clinical 

and Experimental Endocrinology 

EUROGENDIS; (2001-2004); QLGA-CT-2000-60005; Eurolife Postgraduate Training Programme 

on the Genetic Basis of Disease; Coordinator Karolinksa Institutet, BHG Participant: 

Prof. Dr. M. Oellerich, Department of Clinical Chemistry

SONDERFORSCHUNGSBEREICHE 

COLLABORATIVE RESEARCH CENTRES

3 598 Sonderforschungsbereiche Collaborative Research Centres 

Sonderforschungsbereich 271 

MOLEKULARE GENETIK MORPHOREGULATORISCHER PROZESSE 

Collaborative Research Centre 271 

MOLECULAR GENETICS OF MORPHOREGULATORY PROCESSES 




Nachwuchsgruppenleiter/in | Group Leader for Young Scientists 

PD Dr. rer. nat. Michael Kühl (bis 3/2002) 


Beginn der Förderung | Funded Since: 1/1994 

Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 1/2000 - 12/2002 


Manuela Manafas Abteilung Humangenetik 

Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-9024 Fax: +49-551-39-9303 wengel@gwdg.de 

www.humangenetik.gwdg.de/SFB/index.htmlwww.humangenetik.gwdg.de/Kolleg/Graduiertenkolleg.htm 

Zielsetzung 

Der Sonderforschungsbereich hat sich zum Ziel gesetzt, die 

Weitergabe und die Verarbeitung von biologischen Informationen 

in Zellen im Rahmen morphologischer Prozesse auf molekularer 

Ebene zu beschreiben und die relevanten Mechanismen, 

denen bei der Determination und Differenzierung eine 

wesentliche Rolle zukommt, ansatzweise zu verstehen. Aus 

diesem Grund sind die verschiedenen Projekte auf mehreren 

Ebenen angesetzt. Mehrere Projekte befassen sich mit der 

räumlichen und zeitlichen Aktivität individueller Gene, die für 

morphogenetische Prozesse verantwortlich sein können. In einigen 

anderen Projekten werden einzelne genetische Elemente, 

die morphoregulatorischen Prozessen zu Grunde liegen, 

einer molekularen Analyse zugeführt. In weiteren Projekten 

werden Faktoren mit definierter biochemischer Funktion 

und morphoregulatorischem Potential analysiert. Durch die 

Einbeziehung verschiedener Organismen sollen gemeinsame 

molekulare und funktionelle Prinzipien erkennbar werden. 

Objective 

The objective of the Collaborative Research Centre is to describe 

the transmission and working of biological information 

in the cells within morphological processes on molecular levels 

and to create a basic level of understanding of the relevant 

mechanisms which play an essential role for determina- 

tion and differentiation. For this reason, the various projects 

were set up on several levels. 

Several projects are concerned with the spatial and timely 

activities of individual genes which can be responsible for 

the morphogenetic processes. In some of the other projects, 

single genetic elements, which form the basis for morphoregulatory 

processes, undergo a molecular analysis. In further 

projects, factors with defined biochemical function and morphoregulatory 

potential are analysed. Through the inclusion 

of various organisms, it should be possible to recognise the 

common molecular and functional principles. 

Teilprojekte der letzten Förderperiode | Projects 

Projektbereich A: Identifizierung und Characterisierung von 

Faktoren mit morphoregulatorischem Potential |Project Area 

A: Identification and Characterisation of Factors with Morphoregulatory 

Potential 

A1 

Untersuchungen zur Rolle der Nkx Transkriptionsfaktoren in 

der Organogenese von Vertebraten | Investigations on the Role 

of Nkx Genes in Organogenesis of Vertebrates 

Prof. Dr. Hans-Henning Arnold 

Abteilung Zell- und Molekularbiologie, TU Braunschweig

A2 

Ral-abhängige Morphogenese während der Drosophila-Frühentwicklung 

| Ral-dependent Morphogenesis in Drosophila 

during Early Development 

Prof. Dr. Herbert Jäckle 

MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen 

A3 

Frühe Entwicklung und Funktion des Endoderms 

Early Development and Function of the Endoderm 

Prof. Dr. Michael Kessel 


A9 

Die Rolle von Forkhead-verwandten Genen in der Entwicklung 

des Säugernervensystems | The Role of Forkhead Genes in the 

Development of the Mouse Brain 

Prof. Dr. Peter Gruss 


A10 

Funktion Spermatogenese-spezifischer Gene bei der Maus 

The Function of Spermtogenesis-specific Genes in the Mouse 

Prof. Dr. Wolfgang Engel 


A12 

Molekulare Grundlage der embryonalen Wachstumskontrolle 

Molecular Basis of Growth Control in Embryos 

Prof. Dr. Gregor Eichele 

MPI für experimentelle Endokrinologie, Hannover 

A13 

Definition der Linsenanlage in Xenopus laevis 

Definition of the Lens Anlage in Xenopus laevis 

PD Dr. Thomas Hollemann 

Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen 

A14 

Molekulare Analyse der Morphogenese der Dauerlarve von 

Caenorhabditis elegans | Molecular Analysis of the Morphogenesis 

of the Dauer Larva of Caenorhabditis elegans 

Dr. Ekkehard Schulze 

Abteilung Entwicklungsbiologie, Universität Göttingen 

A15 

Kontrolle der Ausrichtung und Anheftung der Muskeln an der 

Epidermis des Drosophila-Embryos 

Control of Directed Outgrowth and Attachment of Muscles to 

the Epidermis of Drosophila Embryos 

Dr. Gerd Vorbrüggen 



Projektbereich B: Molekulare Mechanismen morphoregulatorischer 

Prozesse | Project Area B: Molecular Mechanisms 

of Morphoregulatory Processes 

B5 

Identifizierung und funktionelle Charakterisierung morphoregulatorisch 

wirksamer Proteine in der frühen Embryonalentwicklung 

von Xenopus | Analysis of Developmental Control Genes 


Prof. Dr. Tomas Pieler 


B8 

Die Morphogenese tubulärer Netzwerke während der Entwikklung 

des Tracheensystems von Drosophila melanogaster 

Tubular Network Formation during Drosophila Tracheal Development 

PD Dr. Reinhard Schuh 


B10 

Molekulare Kontrolle der frühen kardialen Organogenese 

Molecular control of early cardiac organogenesis 

PD Dr. Thomas Brand 

Abteilung Zell- und Molekularbiologie, TU Braunschweig 

B11 

Die Rolle der Ubiquitinligase Nedd4 in der Entwicklung des 

Säugernervensystems 

Synaptogenesis in the Mammalian Central Nervous System 

Prof. Dr. Nils Brose, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen 

B12 

Molekulare Mechanismen der Segmentierung bei Vertebraten 

Molecular Mechanisms of Segmentation in Vertebrates 

Prof. Dr. Armin Gossler 

Institut f. Molekularbiologie, Medizinische Hochschule Hannover 

B15 

Morphogenese in Caenorhabditis elegans | Caenorhabditis 

elegans – a Model System for Morphogenetic Movements 

Prof. Dr. Ralf Schnabel, Institut für Genetik, TU Braunschweig 

Projektbereich C: Nachwuchsgruppe 

Project Area C: Junior Research Group 

C2 

Wnt und Frizzled induzierte Aktivierung Ca2 + -regulierter Signalkaskaden 

und ihre Bedeutung für die mesodermale und 

neurale Differenzierung | Characterisation of Wnt Signalling 

Pathways and their Role in Mesodermal and Neural Patterning 

PD Dr. Michael Kühl 


Tagungen | Meetings 

11./12.10.2002, Drittes Symposium des Sonderforschungsbereichs 271, „Molecular genetics 

of morphoregulatory processes – From stem cells to complex cellular network“, Göttingen 

599 7



MOLEKULARE UND ZELLULÄRE HEPATOGASTROENTEROLOGIE 


MOLECULAR AND CELLULAR HEPATOGASTROENTEROLOGY 


Prof. Dr. med., Dr. h.c. Giuliano Ramadori 

Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie 

Prof. Dr. rer. nat. Kurt Jungermann 

(Abteilung Biochemie I, bis 5/2002) 


Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 1/2001 - 12/2003 


Gabriela Brodkorb Abteilung Biochemie I 


gramado@med.uni-goettingen.de www.uni-bc.gwdg.de/sfb402/index.html 

Zielsetzung 

Der Sonderforschungsbereich stellt sich die Aufgabe, das Verständnis 

der Pathogenese hepatogastrointestinaler Erkrankungen 

sowie der Pathomechanismen der Leberentwicklung 

und Regeneration auf zellulärer und molekularer Ebene zu vertiefen 

und damit die Grundlagen für eine kausale Therapie zu 

verbessern. Insbesondere werden die endokrine, parakrine, 

autokrine und nervale Regulation des Aufbaus und der Funktion 

von Leber, Darm und Pankreas bearbeitet. Die Forschung 

soll den Normalzustand und Erkrankungen bei Versuchstieren 

und Menschen erfassen. Untersuchungen zur Regulation der 

Genexpression, zur Funktion von Rezeptoren und Signalketten 

zwischen den Organen sowie zwischen den verschiedenen Zellen 

eines Organs bilden die Grundlagen für das Studium von 

viralen Infektionsmechanismen, entzündlichen Erkrankungen 

und sich in Folge entwickelnden, zytokingesteuerten Reparatur 

bzw. Fibrosierungsprozessen und des Funktionserhalts des 

erkrankten Organs. Schwerpunkt der Forschung sind virale Hepatitiden, 

fibrotische Lebererkrankungen und entzündliche 

Darmerkrankungen. Weiterhin werden die gemeinsamen Signalwege 

bei der Leberentwicklung und Leberregeneration auf 

molekularer Ebene untersucht. 

Objective 

The aim of the Collaborative Research Centre is to deepen the 

understanding of the pathogenesis ofhepatogastroenterological 

diseases, as well that as of liver development and rege- 

neration, at the molecular and cellular level and to thus improve 

the basis for causal therapies. The endocrine, paracrine, 

autocrine and nervous regulation of the structure and function 

of liver, intestine and pancreas are investigated. Studies 

are conducted in normal and diseased states with experimental 

animals and humans. Investigations on the regulation 

of gene expression, on the function of receptors and on signalling 

chains between organs, as well as between the different 

cells of an organ, form the basis for the study of the mechanisms 

of viral infections, inflammatory diseases and cytokine-controlled 

fibrogenesis, as well repair processes and fibrogenesis. 

Our research concentrates on viral hepatitis, fibrotic 

liver disease and inflammatory bowel disease. Moreover, 

common pathways between liver development and liver 

regeneration are studied within the Collaborative Research Programme. 


Projektbereich A: Genexpression 

Project Area A: Gene Expression 

A1 

Modulation der Genaktivierung durch Sauerstoff. Zonierung 

der Hormon-gesteuerten Aktivierung des Phosphoenolpyruvat- 

Carboxykinase- und Glucokinase-Gens im Leberparenchym 

Modulation of Gene Activation by Oxygen. Zonation of the Hormon-dependent 

Activation of the Phosphoenolpyruvate Car-

oxykinase Gene and the Glucokinase Gene in Liver Parenchyma 

PD Dr. T. Kietzmann, Prof. Dr. K. Jungermann 

Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen 

A2 

Modulation des Xenobiotikastoffwechsels der Leber. Mechanismen 

der Hemmung der Phenobarbital-abhängigen Aktivierung 

des Cytochrom P450 2B1 (CYP2B1) Gens durch Cytokine 

| Modulation of Xenobiotic Metabolism in Liver. Cytokine 

Mediated Inhibition of the Phenobarbital-dependent Cytochrome 

2B1 (CYP2B1) Gene Activation 

PD Dr. K. Hirsch-Ernst 

Abteilung Toxikologie, Universität Göttingen 

A3 

Regulation pankreasinselspezifischer Gene. Molekulare Mechanismen 

der Regulation der Glucagon-Gentranskription 

durch Pax6 und deren Bedeutung in der Maus in vivo 

Regulation of Pancreatic Island-specific Gene Expression. Molecular 

Mechanisms in the Regulation of the Glucagon Gene 

Transcription by Pax6 in Mice 

Prof. Dr. W. Knepel 

Abteilung Molekulare Pharmakologie, Universität Göttingen 

A8 

Intrazelluläre Schutzmechanismen bei oxidativem Stress in der 

Leber Molekulare. Mechanismen der Regulation des Hämbindenden-Protein 

23 Gens | Intracellular Protection against 

Oxidative Stress in the Liver. Molecular Mechanisms in the 

Regulation of the Heme-binding Protein 23 Gene Expression 

Dr. Stephan Immenschuh 

Insitut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Gießen 

Projektbereich B: Rezeptoren, Hormon-bindende Proteine 

Project Area B: Receptors, Hormone-binding Proteins 

Nervale Kommunikation zwischen Leber und Darm. Regulation 

der intestinalen Kohlenhydrat-Resorption durch portales Insulin 

über hepatoenterale Nerven, Hormone und parakrine 

Faktoren 

Communication between Liver and Intestine by Nerves. Regulation 

of Intestinal Carbohydrate Resorption by Portal Insulin 

via Hepatoenteral Nerves, Hormones and Paracrine Factors 

PD Dr. F. Stümpel 


B4 

Zell-Zell-Kommunikation in der Leber. Regulation C5a-abhängiger 

Abwehrreaktionen von Hepatocyten und Nichtparenchymzellen 

bei experimentellen Entzündungen 

Cell-cell Communication in the Liver. Regulation of C5a-dependent 

Defence Mechanisms in Hepatocytes and Non-parenchymal 

Cells during Inflammation 

PD Dr. H. Schieferdecker, Prof. Dr. K. Jungermann 



B5 

Das Komplementsystem in Leber und Darm. Funktionen der 

Komplementregulatoren Faktor I und Faktor H und der Anaphylatoxine 

bei experimentellen Erkrankungen der Ratte 

The Complementsystem in the Liver and the Intestine. Functions 

of the Complement Regulatory Factors I and H and Anaphylatoxins 

during Inflammation 

Prof. Dr. O. Götze 

Abteilung Immunologie, Universität Göttingen 

B7 

Molekularbiologie und Funktion von Chemokin-Rezeptoren. 

Chemokine und Chemokin-Rezeptoren in der Pathogenese 

chronisch entzündlicher Darmerkrankungen 

Molecular Biology and Function of Chemokine Receptors. Chemokines 

and Chemokine Receptors in the Pathogenesis of 

Chronic Inflammatory Bowel Disease 

Prof. Dr. M. Oppermann 


Projektbereich C: Entzündung, Biomatrix 

Project Area C: Inflammation, Biomatrix 

C1 

Pathogenese der chronischen Hepatitis C Virus Infektion. Identifizierung 

differentiell exprimierter Gene in der Leber: Bedeutung 

für die Pathogenese und Rückschlüsse auf die Aktivierung 

wirtseigener antiviraler Mechanismen | Pathogenesis 

of the Chronic Hepatitis C Virus Infection. Identification of Differentially 

Expressed Genes in the Liver: Implications for Pathogenesis 

and Activation of Antiviral Host Reaction. 

PD Dr. S. Mihm 

Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität 

Göttingen 

C2 

Morphogenese des Hepatitis B Virus. Die Rolle der Hüllproteine 

und die Reifung des Nukleokapsids 

Morphogenesis of the Hepatitis B Virus. Role of Envelope Proteins 

and Maturation of the Nucleocapsid 

PD Dr. V. Bruß 

Abteilung Virologie, Universität Göttingen 

C6 

Reparaturprozesse in der geschädigten Leber. Charakterisierung 

und Regulation von Zellwachstum und Apoptose in hepatischen 

Sternzellen (HSC) und Leber-Myofibroblasten (MFB) 

Regeneration Processes in the Damaged Liver. Characterisation 

and Regulation of Cell Growth and Apoptosis in Hepatic 

Stellate Cells (HSC) and Liver Myofibroblasts. 

Prof. Dr. G. Ramadori, Dr. B. Saile 

Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität 

Göttingen 

601 7


C9 

Leukozyten-Endothelzell-Interaktion. Bedeutung der CD40/ 

CD154-vermittelten Wechselwirkung von Endothel- und T-Zellen 

in der Effektorphase chronisch entzündlicher Darmerkrankungen 

| Leucocyte-endothelial Eell Interaction. Role of the 

CD40/CD154-mediated Interaction of Endothelial and T-cells 

in the Effectory Phase of Chronic Inflammatory Bowel Disease 

Prof. Dr. M. Hecker 

Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie, Universität Göttingen 

Projektbereich D: Transplantation, Regeneration 

Project Area D: Transplantation, Regeneration 

D3 

Molekulare Mechanismen bei Proliferation und Differenzierung 

von Hepatozyten im Verlauf der embryonalen Leberentwicklung 

und bei der Regeneration der adulten Leber in Vertebraten 

Development and Regeneration of the Liver. Molecular Mechanisms 

of Proliferation and Differentiation of Hepatocytes 

during Liver Embryogenesis and Regeneration of Adult Liver in 

Vertebrates 

Prof. Dr. T. Pieler 


Prof. Dr. G. Ramadori, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, 




SYNAPTISCHE INTERAKTION IN NEURONALEN ZELLVERBÄNDEN 


SYNAPTIC INTERACTION IN NEURONAL NETWORKS 




Nachwuchsgruppenleiter/in | Junior Research Group Leader 

Dr. med. Markus Missler 





Andreas Bock Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie 


sfb406-office@neuro-physiol.med.uni-goettingen.de www.sfb406.uni-goettingen.de 

Zielsetzung 

Das Zentralnervensystem besteht aus neuronalen Netzwerken, 

in und zwischen denen hochspezialisierte Nervenzellen über 

synaptische Verbindungen interagieren. In diesen Netzwerken 

werden spezifische Informationen in zeitlich-räumlichen Aktivitätsmustern 

der individuellen Neurone kodiert und synaptisch 

übertragen. Durch die interaktive Kooperation synapti- 

16.–17. November 2001, Joint-Symposium: Cytokines meet Hepatogastroenterology - Basic 

aspects and novel therapeutic strategies, Göttingen 

Gemeinsame Tagung mit dem SFB 566 „Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige 

Signalwege als therapeutische Zielstrukturen“, Hannover 

scher Einzelprozesse erfolgt schließlich eine integrative Verarbeitung, 

die zellspezifisch erfolgt und durch neuromodulatorische 

Prozesse modifiziert werden kann. Diese Leistungen 

einzelner oder gekoppelter Neuronenverbände ermöglicht eine 

dynamische Anpassung komplexer Netzwerkfunktionen und 

damit des „Verhaltens“ des Organismus. 

Der zentrale Ansatz des Forschungsprogramms „Synaptische 

Interaktion in neuronalen Zellverbänden“ fokussiert auf

analytische Untersuchungen der Prozesse, die zur Stabilisierung 

und dynamischen Anpassung der synaptischen Kopplung 

identifizierter Neurone in funktionell intakten Neuronenverbänden 

führen. Damit versteht sich der Sonderforschungsbereich 

als Beginn einer integrativen Betrachtungsweise des 

Zentralnervensystems, wobei die Analysen auf der unteren 

Ebene der Elementarmechanismen einsetzen. In einer ersten 

Zielsetzung muss deshalb eine logische Klammer von den molekularen 

Faktoren und der biophysikalischen Funktion von 

Synapsen bis hin zur Integration synaptischer Informationen 

in Zellen und im Gewebsverband gelegt werden. 

Dabei sollen die Grundmechanismen der Bildung, spezifischen 

Elimination und Reorganisation von synaptischen Kontakten, 

der synaptischen Transmission und deren Modulation 

sowie der konkrete Beitrag definierter Membraneigenschaften 

zur Steuerung von Synapsen und Netzwerkfunktionen aufgeklärt 

werden. Dieser Versuch, unser Verständnis über die Bedeutung 

der synaptischen Interaktionsmöglichkeiten in Netzwerken 

zu vertiefen, setzt die Kenntnis der strukturellen Organisation 

der Netzwerke voraus und bedingt damit die Auswahl 

relativ einfacher Netzwerke. Die Forschungsergebnisse 

des Sonderforschungsbereichs sollten es ermöglichen, die 

biophysikalischen und molekularbiochemischen Mechanismen 

und Funktionsweisen einfacher Netzwerke zu verstehen. 

Objective 

The central nervous system consists of neuronal networks within 

which and between which highly specialised nerve cells 

interact through synaptic connections. In these networks, information 

is coded in the space-time patterns of activity of 

the individual neurons and transmitted through synapses. By 

the mutual interaction of individual synaptic processes, integration 

of the information is achieved in a cell-specific manner 

that can be modified by neuromodulatory processes. The synaptic 

interactions within isolated or coupled neuronal cell assemblies 

allow a dynamic adaptation of complex network functions, 

leading ultimately to a „behavioural response“ of the organism. 

The Collaborative Research Centre „Synaptic Interactions in 

Neuronal Networks“, focuses on the analytical investigation 

of the processes that contribute to the stabilisation and dynamic 

adaptation of the synaptic coupling of identified neurons 

in functionally intact neural networks. The research centre 

is developing an integrative approach to the central nervous 

system based on the analysis of elementary mechanisms 

at the lowest level. An initial goal is therefore establishing the 

logical rules of connection between the fundamental functions 

of synapses, up to synaptic information processing in cells, cell 

assemblies and networks. 

To this end, it will be necessary to understand the mechanisms 

of synapse formation and elimination, reorganisation of 

synaptic connections, and the basic mechanisms of synaptic 

transmission and its modulation. In addition, the actual contribution 

of particular membrane properties to the control of 

synapse and network functions must be clarified. This attempt 

to deepen our understanding of the significance of synaptic 


interactions within networks depends on knowledge of the network 

structure and, therefore, forces us to choose relatively 

simple networks. This research should help us understand the 

functional operation of these simple networks. 


Projektbereich A: Bildung und Reorganisation von Synapsen 

Project Area A: Synaptogenesis and Reorganisation of Synapses 

A1 

Munc13-Proteine als essentielle Priming-Faktoren in der Transmittersekretion: 

Molekulare Mechanismen und deren Regulation 

| Munc13 Proteins as Essential Priming Factors in Transmitter 

Release: Molecular Mechanisms and their Regulation 

PD Dr. N. Brose 

MPI für experimentelle Medizin, Göttingen 

A8 

Die Entwicklung der GABA-B-ergen Inhibition in der perinatalen 

Periode | Development of GABAB-mediated Inhibition during 

Early Postnatal Period 

Dr. W. Zhang 

Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen 

A11 

Eigenschaften der afferenten Synapse innerer Haarzellen der 

Maus vor und nach Beginn des Hörens 

Properties of the Afferent Synapse of Mouse Inner Hair Cells 

before and after Onset of Hearing 

Dr. T. Moser 

Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Universität Göttingen 

A12 

Glomeruläre Organisationsprinzipien synaptischer Interaktionen 

im Bulbus Olfaktorius | Principles of Glomerular Organisation 

of Synaptic Interactions in the Olfactory Bulb 

Prof. Dr. W. Rössler 

Abteilung Molekulare Neurophysiologie, Universität Göttingen 

A13 

Regulation und Freisetzung von TGF-� in neuronalen Netzverbänden 

| Regulation and Release of TGF-� in Neuronal Networks 

Prof. Dr. K. Krieglstein 

Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie 


Projektbereich B: Grundlagen der synaptischen Transmission 

Project Area B: Mechanisms of Synaptic Transmission 

B1 

Vesikeldynamik und Mechanismen der Exozytose 

Exocytosis and Synaptic Vesicle Dynamics 

Dr. R. Schneggenburger, Prof. Dr. E. Neher 


603 7


B3 

Glutamatrezeptor-vermittelte Kalziumsignale in identifizierten 

Hirnstamm-Neuronen: synaptische Modulation und kalziumabhängige 

Neurotoxizität | Glutamatereceptor Mediated 

Calcium Signalling in Identified Neurons of the Brain Stem: 

Synaptic Modulation and Calcium-dependent Neurotoxicity 

PD Dr. B. Keller 


B5 

Funktionsanalyse dendrodendritischer Synapsen im Bulbus 

Olfaktorius | Analysis of the Functions of Dendrodendritic Synapses 

in the Olfactory Bulb 

Prof. Dr. Dr. D. Schild 

Abteilung Molekulare Neurophysiologie, Universität Göttingen 

B8 

Die Rolle SNARE-Protein-regulierender Mechanismen in der 

Neurotransmitterfreisetzung | Mechanisms involved in the 

Regulation of SNARE Proteins in Neurotransmitter Release 

Dr. D. Bruns, Prof. Dr. R. Jahn 


B9 

Optische Messungen der präsynaptischen Aktivität im ZNS: 

Vesikelbewegung und Vesikelfreisetzung 

Optical Measurements of Presynaptic Activity in the CNS: 

Vesicle Movement and Fusion 

Dr. J. Klingauf 


B10 

Modulation der Endozytose durch den EAG-Kaliumkanal 

Modulation of Secretion by the EAG Potassium Channel 

Prof. Dr. W. Stühmer 

MPI für experimentelle Medizin, Göttingen 

B11 

Die Rolle der AMPA-Rezeptor-Desensitisierung in der synaptischen 

Transmission zentraler Neuronen 

The Role of AMPA Receptor Desensitisation on Synaptic Transmission 

at a Central Synapse 

PD Dr. Ch. Rosenmund 


Projektbereich C: Modulation von synaptischen Interaktionen 

Project Area C: Modulation of Synaptic Processes and Transmission 

C2 

Differenzierte Modulation durch heterogen exprimierte Rezeptor-Isoformen 

| Differential Modulation through Heterogenously 

Expressed 5-HT Receptor Isoforms 

Prof. Dr. D. W. Richter 


C4 

Regulation von Monoaminrezeptoren in neuronalen Zellverbänden 

Regulation of Monoamine Receptor Expression in the Brain 

PD Dr. G. Flügge 


C7 

Modulation von Synapsen durch Zellorganelle 

Modulation of Synapses through Intracellular Organelles 

PD Dr. S. L. Mironov, Prof. Dr. D. W. Richter 


C9 

Molekulare Mechanismen der Synapsenbildung und synaptischen 

Modulation | Molecular Mechanisms of Synapse Formation 

and Modulation 

Dr. M. Missler 


C10 

Modulation der synaptischen Transmission durch Neuroglia 

Modulation of Synaptic Transmission by Neuroglia 

Dr. S. Hülsmann 


C11 

Zelluläre und molekulare Grundlagen von Regenerationsvorgängen 

im ZNS |Cellular and Molecular Basis of Regenerative 

Processes in the CNS 

Prof. Dr. M. Bähr 

Abteilung Neurologie, Universität Göttingen 

Bereich Z: Zentraler Bereich | Central Area 

Z1 

SFB-Sekretariat und zentrale Serviceleistungen 

Secretary and Central Service 

Prof. Dr. D. W. Richter, A. Bock 



26. Mai 1999: Satellite-Symposium „Molecular determinants of synaptic transmission“, MPI 

für experimentelle Medizin, Göttingen 

14. und 15. September 2001: „Signal transduction in the audiotory system“, MPI für biophysikalische 

Chemie, Göttingen


Synapsen im Zentralnervensystem repräsentieren zum einen 

aus struktureller Sicht eine spezialisierte Form der Zell-Zelladhäsion 

und zum anderen aus funktioneller Sicht den Ort der 

Neurotransmission, an dem die Informationen von einem Neuron 

zum anderen weitergegeben werden. Uns geht es dabei im 

besonderen um das Problem, ob und wenn ja, wie diese beiden 

Aspekte von Synapsen miteinander verknüpft sind. Der 

wesentliche Befund unserer Arbeiten im Berichtszeitraum bestand 

in dem Nachweis, dass eine Familie von synaptischen 

Zelloberflächenproteinen (Neurexine) in der Tat essentiell sind 

für die effiziente Exozytose und damit für die erfolgreiche Kommunikation 

zwischen Nervenzellen. Wir konnten zeigen, dass 

Neurexine präsynaptisch lokalisiert sind, und sowohl präsynaptisch 

als auch über einen transsynaptischen Signalweg die 

postsynaptischen spannungsabhängigen Kalziumkanäle in ihrer 

Aktivität regulieren können. In einem weiteren Projekt beschäftigen 

wir uns mit Neurexophilinen, einem sezernierten Liganden 

der �-Neurexine, der wiederum lokal exprimiert die 

Funktion der Neurexine modulieren könnte. Schließlich haben 

wir ergänzend zu diesen Projekten einen Screening-Versuch 

nach neuen, an der Synapsenbildung beteiligten Proteinen begonnen, 

bei dem wir in einem sogenannten Differential-Display 

Verfahren charakteristische Stadien der Synaptogenese 

auf ihre differentiell exprimierten mRNAs untersuchen. Das 

für unsere Untersuchungen angewendete Methodenspektrum 

umfasst molekularbiologische, neurogenetische, morphologische 

und (in Kollaboration) elektrophysiologische Techniken. 

Abstract 

Synapses of the central nervous system combine two different 

aspects: From a structural point of view, they represent a spe- 


Nachwuchsgruppe im Sonderforschungsbereich 406 

MOLEKULARE MECHANISMEN DER SYNAPSENBILDUNG UND -MODULATION 

Junior Research Group in the Collaborative Research Centre 406 

MOLECULAR MECHANISMS OF SYNAPSE FORMATION AND MODULATION 


Dr. med. Markus Missler 


Förderperiode | Funding Period: 1999 - 2004 


Zentrum Physiologie und Pathophysiologie Humboldtallee 23 37073 Göttingen 

Tel: +49-551-39-12807 Fax: +49-551-39-12809 mmissle1@gwdg.de 

cialised form of cell-cell adhesion/recognition sites, and functionally 

they maintain neurotransmission, thereby sustaining 

the flow of information from one neuron to the next. Our group 

is particularly interested in studying the question of whether 

these two aspects of synapses are related to each other. In a 

recent major finding, we demonstrated that a family of synaptic 

cell adhesion molecules (neurexins) is indeed essential for efficient 

regulated exocytosis and is therefore required for a successful 

communication between neurons. We were able to 

show that (i) neurexins are presynaptically localised, and (ii) 

they regulate the activity of presynaptic as well as that of postsynaptic 

high-voltage activated calcium channels – the latter 

via an hitherto unknown transsynaptic signalling pathway. 

Further activities in the laboratory include functional analysis 

ofneurexophilins, a secreted ligand of �-neurexins. Expression 

patterns of neurexophilins show a localised distribution 

in specific subpopulations of neurons, which may utilise 

neurexophilins to modulate the �-neurexin function. In addition, 

we have started a screening test to identify novel genes 

involved in synaptogenesis using a so-called differential 

display approach to examine differentially expressed mRNAs 

at characteristic stages of development. Our investigations rely 

on molecular biological, neurogenetic, morphological and (in 

our collaborations) electrophysiological methods. 

Wissenschaftliche Mitarbeiter/innen |Scientific Staff 

Dr. rer. nat. Astrid Rohlmann 

Dr. rer. nat. Vassilis Beglopoulos 

Dipl. Biol. Henriette Masius 

Sam Saffavi-Abbasi (cand. med.) 

Niels Busche (cand. med. dent.) 


Mohiuddin Ahmad M.Sc, Lichtenberg-Stipendium, 10/2002 

605 7



M.Sc. Michele Sons, Department of Physiology, University of Leiden, The Netherlands, 

08/2002–12/2002 

M.Sc. John Balog, Biophysical Research Center, Szeged, Ungarn, 09/2001-02/2002 


PD Dr. Kurt Gottmann, Lehrstuhl Zellphysiologie, Ruhr-Universität Bochum 

Prof. Dr. Jaap Plomp, Department of Physiology, University of Leiden, Medical Center, The Netherlands 

Prof. Dr. Tom Südhof, Center for Basic Neuroscience & HHMI, Dallas, Texas, USA 


MALIGNE TRANSFORMATION UND TUMORPROGRESSION 


MALIGNANT TRANSFORMATION AND TUMOR PROGRESSION 



Abteilung Immungenetik 


Förderperiode | Funding Period: 1/1996 - 12/1998, 1999 


Missler M (2003) Synaptic cell adhesion goes functional. TRENDS NEUROSCI, 26: 176-8. 

Missler M, Zhang W, Rohlmann A, Kattenstroth G, Hammer RE, Gottmann K, Südhof TC (2003) 

�-Neurexins couple Ca 2+ -channels to synaptic vesicle exocytosis. NATURE, 423: 939-48. 

Verhage M, Maia AS, Plomp JJ, Brussard AB, Heeroma JH, Vermeer H, Toonen R, Hammer 

RE, van den Berg T, Missler M, Geuze HJ, Südhof TC (2000) Synaptic assembly of the brain 

in the absence of neurotransmitter secretion. SCIENCE, 287: 864-9. 


G. Bruns Abteilung Immungenetik 

Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5850 Fax: +49-551-39-5852 

Zielsetzung 

Der Sonderforschungsbereich „Maligne Transformation und 

Tumorprogression“ hatte zum Ziel, zu einem besseren Verständnis 

der molekularen und funktionellen Mechanismen beizutragen, 

die der Entstehung und Progression bösartiger Erkrankungen 

zu Grunde liegen. Ein besonderer Schwerpunkt lag 

dabei auf sekundären Transformationsereignissen und gegengerichteten 

physiologischen Kontroll- und Abwehrmechanismen, 

deren Zusammenwirken das biologische Verhalten maligner 

Tumoren entscheidend bestimmt. Dieses Konzept umfasste 

neben Untersuchungen zu den molekularen Abläufen 

der initialen Transformation und Progression Analysen zur Hierarchie 

und Gewebsspezifität transformierender Ereignisse 

und ihren funktionellen Auswirkungen wie Induktion von 

Angiogenese, Änderung der klonogenen Potenz von Einzelzellen, 

Aktivierung oder Hemmung physiologischer Selektionsprozesse, 

z.B. durch Apoptose, sowie Studien zur immunologischen 

Abwehr und Resistenzentwicklung und solche 

zur physiologischen Bedeutung der diese Abläufe steuernden 

Gene und ihrer Produkte. 

Objective 

The aim of the Collaborative Research Centre “Malignant transformation 

and tumor progression“ was to promote the understanding 

of the molecular and functional mechanisms that 

form the basis of development and progression of malignant 

diseases. The program focused in particular on secondary 

transformation events and reactive physiological control and 

defence mechanisms, the interaction of which determines decisively 

the biological behaviour of malignant tumors. In addition 

to studies on the molecular mechanisms of initial transformation 

and progression, this concept included analyses 

of the hierarchy and tissue specificity of transforming events 

and their functional consequences, such as the induction of 

angiogenesis, the change of clonogenic potential of single 

cells, the activation or inhibition of physiological selection processes, 

e.g. by apoptosis, as well as studies on the immune 

defence and development of resistance and studies of the 

physiological significance of the genes and their products 

which control these pathways.


Projektbereich A: Initiale Ereignisse der malignen Transformation 

Project Area A: Initial Events of Malignant Transformation 

A1 

Molekulare Grundlagen akuter Leukämien mit 11q23 Translokationen 

und ihre Korrelation mit Topoisomerase II Inhibitor 

Exposition | Molecular Basis of Acute Leukemias with 

11q23 Translocations und their Correlation to Exposition to Topoisomerase 

II Inhibitors 

Dr. Frank Griesinger, Prof. Dr. Bernhard Wörmann 

Abteilung Hämatologie u. Onkologie, Universität Göttingen 

A2 

Funktion der TEL- und STL-Gene in der Leukämogenese 

Function of the TEL and STL Genes in Leukemogenesis 

Dr. Stefan Bohlander, Dr. Karim Nayernia 


A3 

Die Potenz männlicher Keimzellen zur malignen Transformation 

in Abhängigkeit vom Differenzierungsstadium 

The Potential of Male Germ Cells for Malignant Transformation 

in Relation to the Stage of Differentiation 

Dr. Karim Nayernia, Prof. Dr. Wolfgang Engel 


Projektbereich B: Sekundäre tumorzellinhärente Ereignisse 

und Tumorprogression | Project Area B: Secondary Tumor Cell 

Inherent Events and Tumor Progression 

B1 

Bedeutung der induzierbaren NO-Synthase sowie antagonistischer 

antioxidativer Systeme für die Resistenz von Tumorzellen 

gegenüber TNF-� | The Significance of Inducible NO Synthase 

and of Antagonistic Anti-oxidative Systems for the Resistance 

of Tumor Cells to TNF-� 

Prof. Dr. Michael Oellerich, Dr. Claudia Binder 

Abteilung Klinische Chemie, Abteilung Hämatologie u. Onkologie, 


B4 

Beziehung zwischen den molekularen Mechanismen der Zytostatikaresistenz 

und der zellulären Stressantwort 

Relationship between Molecular Mechanisms of Resistance to 

Cytostatic Drugs and the Cellular Stress Response 

Prof. Dr. Dr. Michael Kneba, PD Dr. Bertram 

Abteilung Hämatologie u. Onkologie, Universität Göttingen 

B5 

Die Rolle der Chromatinstruktur bei der Apoptose humaner 

Tumorzellen | The Role of Chromatin Structure in Apoptosis of 

Human Tumor Cells 

Prof. Dr. Detlef Doenecke, Dr. Werner Albig 

Abteilung Molekularbiologie 


Projektbereich C: Externe Determinanten der Transformation 

und Tumorprogression | Project Area C: External Determinants 

of Transformation and Tumor Progression 

C1 

SIV-assoziierte Lymphome in Rhesusaffen als Modell zum Studium 

der Tumorentstehung unter einer viral induzierten Immunsuppression 

| SIV-associated Lymphomas in Rhesus Monkeys 

as a Model for Studying Tumor Development under Virally 

Induced Immunosuppression 

Prof. Dr. Wolfgang Hiddemann, Prof. Dr. Gerhard Hunsmann, 

Prof. Dr. Walter Bodemer, Abteilung Hämatologie und Onkologie, 


C2 

Epidermale Faktoren in der Pathogenese und Progression primär 

kutaner T-Zell-Lymphome | Epidermal Factors in the Pathogenesis 

and Progression of Cutaneous T cell Lymphomas 

Prof. Dr. Christine Neumann, Dr. Hans Günzl 

Abteilung Dermatologie u. Venerologie 

C3 

Molekulare Analyse tumorangiogener Endothelzellen 

Molecular Analysis of Tumorangiogenic Endothelial Cells 

PD Dr. Hellmut Augustin, Prof. Dr. Rüdiger Osmers 

Abteilung Gynäkologie u. Geburtshilfe, Universität Göttingen 

C4 

Autologe dendritische Zellen und die spezifische Immunantwort 

gegen akute myeloische Leukämie 

Autologous Dendritic Cells and the Specific Immune Response 

to Acute Myeloic Leukemia 

Prof. Dr. J. Hinrich Peters, Prof. Dr. Klaus Ritter, Prof. Dr. Bernhard 

Wörmann, Abteilung Immunologie, Abteilung Medizinische 

Mikrobiologie, Abteilung Hämatologie u. Onkologie, Universität 

Göttingen 

C5 

Bedeutung von Hitzeschockgenen für die Immunreaktion gegen 

Tumorzellen | Significance of Heat Shock Genes for the Immune 

Reaction against Tumor Cells 

Prof. Dr. Eberhard Günther, Dr. Ralf Dressel 

Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen 

C6 

Struktur und Wirkungsweise zytostatisch aktiver Ganglioside 

aus Makrophagen | Structure and Mode of Action of Cytostatically 

Active Gangliosides Derived from Macrophages 

Prof. Dr. Klaus Ritter, Prof. Dr. Reiner Thomssen 

Abteilung Medizinische Mikrobiologie 

C7 

Nachweis, Synthese und biologische Charakterisierung von 

Gangliosid-Lactonen als tumorassoziierte Antigene 

Proof, Synthesis and Biological Characterisation of Ganglioside-lactones 

as Tumor-associated Antigens 

Prof. Dr. Lutz-F. Tietze, Dr. Frauke Alves 

Institut für Organische Chemie, Abteilung Hämatologie u. Onkologie 

Im Jahre 1999 wurden die Teilprojekte A2, A3, B5, C3, C4, C5 

weiter gefördert. In 1999, funding was continued for projects 

A2, A3, B5, C3, C4 and C5. 

607 7



PROTEIN- UND MEMBRANTRANSPORT ZWISCHEN ZELLULÄREN KOMPARTIMENTEN 


PROTEIN AND MEMBRANE TRANSPORT BETWEEN CELLULAR COMPARTMENTS 


Prof. Dr. med. Dr. h.c. Kurt von Figura 


Nachwuchsgruppenleiter/innen | Junior Research Group Leader 

PD Dr. phil. Volker Haucke 



Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 07/1999 - 12/2002 


Cornelia Jordan Abteilung Biochemie II 


kfigura@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de/bio_2/sfb523/ 

Zielsetzung 

Die eukaryoten Zellen erzielen ihre hohe Leistungsvielfalt nicht 

zuletzt dadurch, dass sie ihre verschiedenen Funktionen auf 

räumlich, oft durch Membranen abgegrenzte subzelluläre 

Kompartimente verteilen. Die subzelluläre Kompartimentalisierung 

erfordert Mechanismen, die den gerichteten Transport 

von Molekülen wie Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren zwischen 

diesen Kompartimenten ermöglichen. In den Projekten 

des Sonderforschungsbereichs 523 werden der Transport 

von Proteinen und RNA durch die Kernporen, die Retention und 

Sortierung von Membranproteinen innerhalb des Sekretionsund 

des Endocytoseweges sowie die Bildung, der Transport 

und die Fusion von Transportvesikeln untersucht. 

Objective 

Eukaryotic cells achieve their high functional diversity by 

compartimentalisation, which locates specific functions to 

cellular sub-compartments that are often delineated by membranes. 

Compartimentalisation depends on mechanisms that 

allow a directed trafficking of molecules such as proteins, 

lipids or nucleic acids between the different cellular compartments. 

Projects in the Collaborative Research Centre 523 

focus on the transport of proteins and RNA across the nucle- 

ar pore, the retention and sorting of membrane proteins within 

the secretory and endocytic route and the formation, transport 

and fusion of transport vesicles. 


Projektbereich A: Protein- und RNA-Sortierung 

Project Area A: Sorting of Proteins and RNA 

A1 

Regulation des nucleocytoplasmatischen Transportes vonRNA 

und Proteinen in Xenopus Oozyten 

Regulation of the Nucleocytoplasmic Transport of RNA and Proteins 

in Xenopus Oocytes 

Prof. Dr. T. Pieler 


A 2 

Regulation des Imports von Histonen in den Zellkern 

Regulation of the Nuclear Import of Histones 

PD Dr. W. Albig, Prof. Dr. D. Doenecke 

Abteilung Molekularbiologie, Universität Göttingen

A4 

Mechanismen der Retention von integralen Membranproteinen 

im ER und Golgi von Saccharomyces cerevisiae 

Mechanisms of Retention of Integral Membrane Proteins in the 

ER and Golgi of Saccaromyces Cerevisiae 

Dr. D. Schmitt 

MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Genetik 

A5 

Sortierungssignale in Membranproteinen und ihr Interaktion 

mit zytoplasmatischen Rezeptoren | Membrane Protein Sorting 

Signals and their Interaction with Cytoplasmic Receptors 

PD Dr. S. Höning, Prof. Dr. K. v. Figura 


A6 

Funktion des AP-1 Komplexes für die intrazelluläre Proteinsortierung 

Role of AP-1 Complex for Intracellular Protein Sorting 

PD Dr. P. V. Schu 


A7 

Charakterisierung und Funktionsanalyse pflanzlicher Clathrinund 

COP-coated Vesikel | Characterisation and Functional Analysis 

of Clathrin- and COP-coated Vesicles in Plants 

Dr. S. Holstein, Prof. Dr. D. G. Robinson 

Albrecht-von Haller-Institut, Abteilung Strukturelle Zellphysiologie, 

Göttingen 

A8 

Biosynthese und nucleo-cytoplasmatischer Transport von Usn 

RNPs 

Biosynthesis and Nucleo-cytoplasmic Transport of U snRNPs 

Prof. Dr. R. Lührmann 

MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Zelluläre Biochemie, 

Göttingen 

A9 

Proteintransport durch die Membran des rauhen endoplasmatischen 

Retikulums | Protein Translocation across the Membrane 

of the Rough Endopasmic Reticulum 

Prof. Dr. E. Hartmann 


A10 

Mechanismen der Endozytose von chemotaktischen Leukozytenrezeptoren 

| Mechanisms for Endocytosis of Chemotactie 

Leukocyte Receptors 

Prof. Dr. M. Oppermann 



Projektbereich B: Vesikulärer Transport 

Project Area B Vesicle Mediated Transport 

B1 

Struktur und Funktion von Komponenten des vesikulären 

Transports zwischen endosomalen und Golgi-Kompartimenten 

Endocytosis in Yeast: Identification and Molecular Analysis 

of Components Involved in Late Endocytic Transport Processes 

Prof. Dr. D. Gallwitz 

MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Genetik, 

Göttingen 

B4 

Funktionsuntersuchungen zur Rolle synaptischer Proteine bei 

der Exozytose | Role of Synaptic Proteins for Endocytosis 

Prof. Dr. E. Neher, Dr. T. Moser 

MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Membranbiophysik, 

Göttingen 

B5 

Charakterisierung elementarer Prozesse bei der Exo- und Endocytose 

in Pflanzen | Characterisation of Basic Mechanisms 

of Exo- and Endocytosis in Plants 

PD Dr. G. Thiel 

Albrecht-von Haller-Institut, Abteilung Strukturelle Zellphysiologie, 

Göttingen 

B6 

Molekulare Mechanismen der Membranfusion 

Molecular Mechanisms of Membrane Fusion 

Prof. Dr. R. Jahn 

MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Neurobiologie, 

Göttingen 

B7 

Charakterisierung der SNARE-Proteine mVti1 und mVti1b durch 

Herstellung defizienter Mäuse 

Characterisation of the SNARE proteins mVti1 and mVti1b 

through the Generation of Knock-out Mice 

PD Dr. G. Fischer von Mollard 


B8 

Regulation der Biogenese synaptischer Vesikel (Nachwuchsgruppe) 

| Regulation of the Biogenesis of Synaptic Vesicles 

(Young Scientists Group) 

PD Dr. V. Haucke 



29.09.-01.10.1999, Symposium des SFB 523, „Transport of Proteins and Membranes in Eukaryotic 

Cells”, Göttingen 

31.01.-02.02.2002, Symposium des SFB 523, „Structure of the Nucleus and Trafficking 

of RNPs in the Cell”, Göttingen 

04.-06.12.2002, Second International Meeting on Protein and Membran Transport in the 

Secretory Pathway, Göttingen 

609 7


Nachwuchsgruppe im Sonderforschungsbereich 523 

BIOGENESE SYNAPTISCHER VESIKEL 

Junior Research Group in the Collaborative Research Centre 523 

SYNAPTIC VESICLE BIOGENESIS 


Dr. phil. Volker Haucke 


Förderperiode | Funding Period: 01/2003 - 04/2005 


Abteilung Biochemie II Humboldtallee 23 37073 Göttingen Tel: +49-551-39-9854 Fax: +49-551-39-12198 

vhaucke@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de/bio_2/HAUCKE/start.htm 


Mein Labor beschäftigt sich mit der Biogenese synaptischer 

Vesikel(SVs) an reifen Synapsen und während der neuronalen 

Differenzierung. Einen Hauptweg der Bildung synaptischer Vesikelstellt 

die clathrin-abhängige Endozytose (CME) dar. CME 

vermittelt die konstitutive und ligandeninduzierte Internalisierung 

membranständiger Rezeptoren in Neuronen und nichtneuronalen 

Zellen. Wir untersuchen regulatorische Mechanismen 

des clathrin-vermittelten Membranverkehrs an chemischen 

Synapsen. Aufbauend auf unserer Identifizierung des 

akzessorischen Endozytose-Proteins StnB/Stonin 2 im Gehirn 

versuchen wir dessen Funktion zu verstehen, in dem wir einerseits 

stnB/stonin 2 knock-out Mäuse und andererseits dominant-negative 

Mutanten dieses Faktors untersuchen. Ferner 

möchten wir die Mechanismen entschlüsseln, durch die synaptische 

Membranproteine wie das SV-Protein Synaptotagmin 

und die postsynaptischen Rezeptoruntereinheiten GluR2 und 

GABAAR-�3 auf regulierbare Weise endozytiert werden können. 

Wir benutzen hierbei RNA-Interferenz (RNAi) und dominantnegative 

Ansätze, um die Rolle von Clathrin an Synapsen zu 

verstehen. Darüber hinaus sind wir an der Aufklärung der 

dreidimensionalen Raumstruktur dieser neuen Endozytose- 

Signale in Komplexen mit Komponenten der Endozytose- 

Maschinerie durch Röntgenstrukturanalyse interessiert. 

Die regulierte Internalisierung synaptischer Membranproteine 

wird von lokalisierten Veränderungen der Lipidzusammensetzung 

der Membran begleitet. Dies betrifft einerseits 

Phosphoinosit-Lipide, welche durch einen kürzlich von uns 

charakterisierten Syntheseweg, der durch kleine G-Proteine gesteuert 

wird, synthetisiert werden. Außerdem scheint Cholesterin 

durch die Sequestrierung von Membranproteinen und 

Lipiden in cholesterinreiche Mikrodomänen an diesen Vorgängen 

beteiligt zu sein. Solche Mikrodomänen werden zur 

Zeit in meiner Gruppe hinsichtlich ihrer genauen Protein- und 

Lipidzusammensetzung mittels Proteomanalyse charakterisiert. 

Schließlich interessieren wir uns für die Mechanismen 

der Biogenese synaptischer Vesikel während der neuronalen 

Differenzierung von pluripotenten P19 und embryonalen 

Stammzellen der Maus in vitro. 

Wir hoffen, dass unsere Forschung zu einem besseren Verständnis 

des clathrin-vermittelten Membranverkehrs an Synapsen 

sowie der molekularen Ursachen neurodegenerativer 

Erkrankungen wie Morbus Huntington beitragen wird. 

Abstract 

Our laboratory is interested in the biogenesis of synaptic vesicles 

(SVs) at mature synapses and during neuronal differentiation. 

One major route through which SVs are formed is 

through clathrin-mediated endocytosis (CME). CME mediates 

the constitutive and regulated internalisation of membrane 

proteins in both neuronal and non-neuronal cells. We currently 

aim to dissect regulatory mechanisms involved in clathrin-mediated 

membrane traffic at chemical synapses. Based on our 

recent identification of the brain-enriched endocytotic accessory 

protein stnB/stonin 2 we will attempt to investigate its 

function by creating stnB/stonin 2 knock-out mice and by studying 

dominant-negative stnB/stonin 2 mutants. Moreover, 

we intend to unravel the mechanisms by which synaptic membrane 

proteins, such as the synaptic vesicle (SV) protein synaptotagmin 

and the postsynaptic receptor subunits GluR2 and 

GABAAR-�3, are targeted for regulated internalisation. To this 

end, RNA interference (RNAi) and dominant-negative approaches 

are used to dissect the role of clathrin and adaptors in 

endocytosis at synapses. In addition to the described functional 

and biochemical studies, we are analysing the structu-

e of these novel receptor internalisation motifs bound to components 

of the endocytosis machinery by x-ray crystallography. 

Regulated internalisation of synaptic membrane proteins is 

also accompanied by localised changes in lipid composition. 

These include phosphoinositides which are synthesised by 

a small G-protein regulated pathway, recently characterised by 

our group, and by cholesterol. Cholesterol has been hypothesised 

to sequester both proteins and lipids into cholesterolenriched 

microdomains. Such domains are being characterised 

in our laboratory with regard to their protein and lipid composition 

by proteomic approaches. Finally, SV biogenesis during 

neuronal differentiation of embryonic stem and pluripotent 

P19 cells in vitro is studied 

Our research is expected to provide novel insights into 

clathrin-mediated membrane traffic at synapses and hopefully 

maycontribute to our understanding of neurodegenerative disorders, 

including Morbus Huntington. 

Wissenschaftliche Mitarbeiter/innen | Scientific Staff 

Dr. Michael Krauß, Postdoc 

Junyong Jia, PhD Student 

Kathrin Kastning, PhD Studentin 

Kristin Walther, PhD Studentin 

Stefanie Thiel, TA 


M. Kasim Diril, Lichtenberg Stipendiat, Land Niedersachsen, seit 10/2001 

Nadja Jung, Lichtenberg Stipendiatin, Land Niedersachsen, seit 10/2002 



Professor Dr. Kohji Takei, Okayama University, Japan, 11-12/2002 


International 

Prof. Dr. Edwin R. Chapman, University of Wisconsin at Madison, WI, USA 

Prof. Dr. Pietro De Camilli, Yale University School of Medicine & Howard Hughes Medical 

Institute, New Haven, CT, USA 

Prof. Dr. Axel T. Brünger, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA 

Prof. Dr. Steve Moss, MRC Laboratory of Molecular Cell Biology, University College London, 

London, England 

Prof. Dr. Edwin R. Chapman, University of Wisconsin at Madison, WI, USA 

Dr. David J. Owen, CIMR & Wellcome Trust Research Laboratory, Cambridge, England 

Prof. Dr. Kohji Takei, Okayama University School of Medicine, Okayama, Japan 

National 

Dr. Jürgen Klingauf, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen; Prof. Dr. Erwin 

Neher, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen; Prof. Dr. Reinhard 

Jahn, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen; Dr. Rudolf Bauerfeind, Institut 

für Zellbiologie, Medizinische Hochschule Hannover; PD Dr. Walter Nickel, Universität 

Heidelberg; Dr. Britta Brügger, Universität Heidelberg; Prof. Dr. G. Burckhardt, Zentrum 

Physiologie, Universität Göttingen. 


Haucke V, De Camilli P (1999) AP-2 recruitment to synaptotagmin stimulated by tyrosine-based 

endocytic motifs. SCIENCE, 285: 1268-71. 

Haucke V, Wenk MR, Chapman ER, Farsad K, De Camilli P (2000) Dual interaction of synaptotagmin 

with �2 and �-adaptin facilitates clathrin coated pit nucleation. EMBO J, 19: 

6011-9. 

Takei K, Haucke V (2001) Clathrin-mediated endocytosis: membrane factors pull the trigger. 

TRENDS CELL BIOL, 11: 385-91. 

Rohde G, Wenzel D, Haucke V (2002) A phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate binding site 

within �2-adaptin is required for clathrin-mediated endocytosis. J CELL BIOL, 158: 209-14. 

611 7


Sonderforschungsbereich Transregio 2 

BIOMECHANISCHE PHÄNOTYP-REGULATION IM HERZ-KREISLAUFSYSTEM 

Collaborative Research Centre Transregio 2 

BIOMECHANICAL PHENOTYPE REGULATION IN THE CARDIOVASCULAR SYSTEM 


Prof. Dr. med. Gerd Hasenfuß 


Stellvertetende/r Sprecher/in | Vice-Spokesperson 

Prof. Dr. rer. nat. Markus Hecker 

Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie 




Bettina Bolli Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie 


bolli@veg-physiol.med.uni-goettingen.de www.herzzentrum-goettingen.de 

Zielsetzung 

Die hämodynamische Last in den Gefäßen und im Herzen 

selbst stellt einen entscheidenden Stimulus für die Genexpression 

dar. Pathologische Veränderungen der Last, z.B. im 

Rahmen einer arteriellen Hypertonie, führen zu einer Veränderung 

der Genexpression und damit zu strukturellen und 

funktionellen Umbauvorgängen (Phänotypveränderung), die 

für die Entwicklung von Herz-Kreislauferkrankungen von wesentlicher 

Bedeutung sind. Ziel des Sonderforschungsbereichs 

ist es, die durch hämodynamische Last induzierte Phänotypveränderung 

auf der Ebene der Signalerkennung, der Signalübermittlung 

und der Signalverarbeitung auf zellulärem Niveau 

zu analysieren. Ein Teil der Projekte beschäftigt sich mit den 

lastinduzierten Veränderungen der Blutgefäße, ein weiterer 

Teil mit den Veränderungen am Herzmuskel selbst. In diesem 

Transregio Sonderforschungsbereich sind Arbeitsgruppen aus 

der Georg-August-Universität Göttingen, der Medizinischen 

Hochschule Hannover und der Martin-Luther-Universität Halle 

vernetzt. Sprecheruniversität ist die Georg-August-Universität 

Göttingen. 

Objective 

The hemodynamic load to which the blood vessels and the heart 

itself are exposed represent a decisive stimulus for changes 

in gene expression. Pathophysiological changes in he- 

modynamic load, e.g. in the course of arterial hypertension, 

trigger corresponding changes in gene expression and, as a 

consequence, structural and functional remodelling processes 

(phenotypic changes), which are of great importance for 

the development of cardiovascular diseases. The primary objective 

of the Collaborative Research Centre is to analyse the 

phenotypic changes induced by the altered hemodynamic load 

in vascular cells on the level of signal perception, transduction 

and processing. Some of the participating projects deal with 

load-induced alterations in blood vessels, others with corresponding 

changes in the cardiac muscle itself. The Collaborative 

Research Centre provides a network for various research 

groups located at the University of Göttingen, the Medical University 

of Hannover and the University of Halle. The Collaborative 

Research Centre is coordinated by the University of Göttingen. 


Projektbereich A: Sensormechanismen |Sensor Mechanisms 

A1 

Mechanisch-induzierte Transkriptionsaktivierung über Ca-vermittelte 

Signalwege | Mechanical Activation of Transcription 

through Calcium-dependent Signalling 

Prof. Dr. M. F. Gallitelli 

Julius-Bernstein-Institut, Universität Halle/Saale

A2 

Signaltransduktion und Focal adhesions – Die Rolle der PKS- 

Isoformen | Signal Transduction and Focal Adhesions – the 

Role of PKC Isoforms 

Dr. F. Güler 

Abteilung Nephrologie, Medizinische Hochschule Hannover 

Prof. Dr. H. Haller 

Abteilung Nephrologie, Medizinische Hochschule Hannover 

A3 

Bedeutung dehnungsaktivierter Kationenkanäle für die Phänotypmodulation 

kardiovaskulärer Zellen 

The Relevance of Stretch-activated Cation Channels for the 

Phenotype Modulation of Cardiovascular Cells 

Prof. Dr. G. Isenberg 

Julius-Bernstein-Institut, Universität Halle/Saale 

Assoziiertes Teilprojekt |Associated Sub-project 

Dehnungsabhängige Aktivierung des Na + /H + -Austauschers am 

menschlichen Myokard: funktionelle und trophische Konsequenzen 

Stretch-dependent activation of the Na + /H + Exchanger in Human 

Myocardium: Functional and Trophical Consequences 

Prof. Dr. B. Pieske 


Projektbereich B: Mechanotransduktion 

Mechanotransduction 

B1 

Belastungsmodulierte Apoptose-Regulation im Myokard: Interaktion 

von Mitochondrien mit autokrin regulierten Signalen 

über Wnt/frizzled/Beta-Catenin | Load-dependent Modulation 

of Myocardial Apoptosis: Interaction of Mitochondria with 

Autocrin Regulated Signals via Wnt/frizzled/Beta-Catenin 

Prof. Dr. M. Hatzfeld 

Zentrale AG Molekularbiologie, Universität Halle/Saale 

Prof. Dr. J. Holtz 

Institut für Pathophysiologie, Universität Halle/Saale 



B2 

Dehnungsinduzierte Expression des Endothelin B-Rezeptors 

in glatten Gefäßmuskelzellen – Molekulare Mechanismen und 

pathophysiologische Bedeutung | Stretch-induced Endothelin 

B Receptor Expression in Vascular Smooth Muscle Cells: Molecular 

Mechanisms and Pathophysiological Significance 

Dr. M. Cattaruzza 



B3 

Biomechanische Steuerung der Genexpression im Gefäßendothel 

– Bedeutung reaktiver Sauerstoffspezies 

Biomechanical Control of Gene Expression in Vascular Endothelium 

– Significance of Reactive Oxygen Species 

Dr. A.H. Wagner 


Prof. Dr. M. Hecker 


B4 

Bedeutung von dehnungsinduzierten Signalkaskaden und deren 

nachgeschaltete Genexpression für das Gefaßremodeling 

Role of Stretched Induced Signalling and Subsequent Changes 

in Gene Expression for Vascular Remodelling 

PD Dr. B. Schieffer 

Abteilung Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule 

Hannover 

Projektbereich C: Phänotypregulation | Phenotype Regulation 

C1 

Biomechanische und parakine molekulare Mechanismen der 

arteriovenösen Differenzierung von Endothelzellen 

Biomechanical and Paracrine Molecular Mechanisms of Arteriovenous 

Differentiation of Endothelial Cells 

PD Dr. H. Morawietz 

Institut für Pathophysiologie, Universität Halle/Saale 

Prof. Dr. H. Augustin 

Klinik für Tumorbiologie, Institut für Molekulare Onkologie, 

Freiburg 

C2 

Regulation des myokardialen Phänotyps im Monocrotalin- 

Ratten-Modell der Herzhypertrophie und Insuffizienz 

Regulation of Myocardial Phenotype in the Monocrotalin Rat 

Model of Cardiac Hypertrophy and Insufficiency 

Prof. Dr. O.E. Brodde 

Institut für Pathophysiologie und Klinik für Nephrologie, Universitätsklinikum 

Essen 

C4 

Abhängigkeit der Expression Ca 2+ -regulierender Proteine von 

Vor- und Nachlast – funktionelle Konsequenzen 

Dependence of the Expression of CA 2+ -regulating Proteins of 

Pre- and afterload Effects on the Expression of Proteins Involved 

in Calcium Homeostasis – Functional Consequences 



613 7

GRADUIERTENKOLLEGS 

RESEARCH TRAINING GROUPS


Dieses Graduiertenkolleg befindet sich 1999 bis 2002 in der 

dritten und damit letzten Förderperiode mit einer anschließenden 

Auslauffinanzierung. Das Graduiertenkolleg wurde von 

Arbeitsgruppen aus klinischen, klinisch-theoretischen und vorklinischen 

Abteilungen der Medizinischen Fakultät der Georg- 

August-Universität getragen. Es wendete sich an diplomierte 

Naturwissenschaftler sowie an Mediziner nach der ersten bzw. 

dritten ärztlichen Prüfung. Die überwiegende Zahl der Stipendiatinnen 

und Stipendiaten waren Mediziner im klinischen Teil 

ihres Studiums. Das Graduiertenkolleg hatte zum Ziel, die molekularbiologische 

Ausbildung und Forschung in der Medizin 

durch wissenschaftlich relevante Doktorarbeiten in geeigneten 

Arbeitsgruppen unter besonderer Betreuung durch das 

Graduiertenprogramm zu gewährleisten. Gemeinsam war allen 

Projekten der Einsatz molekularbiologischer Methoden und 

Konzepte sowie eine krankheitsbezogene Orientierung der Fragestellung. 

Gegenstand des Forschungsprogramms im Berichtszeitraum 

waren die molekulare Pathogenese bei CDG-Syndrom, 

multipler Sulfatasedefizienz, mitochondrialen Erkrankungen, 

atopischer Dermatitis, akuter lymphatischer Leukämie, Herzmuskelinsuffizienz, 

renaler Fibrose und papillomvirusassoziierte 

Tumorgenese sowie Immuntherapie mit dendritischen 

Zellen, Neuroprotektion, Neurotrauma, intrazelluläre Proteinsortierung, 

Apoptose, Glukocorticoidresistenz und ferner Endotheline, 

Endothelinrezeptoren und molekulare Chaperone. 

Das begleitende Studienangebot bestand aus Methodenkursen, 

Seminarvorträgen, thematisch auf Projekte des Graduiertenkollegs 

fokussierten Minisymposien, Präsentation der 

eigenen Arbeit graduiertenkollegsintern und auf Kongressen. 


Graduiertenkolleg 60 

MOLEKULARBIOLOGISCHE ANALYSE PATHOPHYSIOLOGISCHER PROZESSE 

Research Training Group 60 

MOLECULAR BIOLOGICAL ANALYSIS OF PATHOPHYSIOLOGICAL PROCESSES 





Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 5/1999 - 4/2002 (anschließende Auslauffinanzierung bis 4/2003) 

Zahl der Stipendien während der letzten Periode | Number of Scholarships: 11 


Frau G. Röder (bis 30.04.2002), Frau G. Bruns (ab 01.05.2002) Abteilung Immungenetik 

Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5851 Fax: +49-551-39-5852 imgensk@gwdg.de 

Die Doktorandinnen und Doktoranden sollten dadurch über 

das eigene Spezialgebiet hinaus in die molekulare Medizin 

eingeführt werden. 

Abstract 

In 1999-2000 this Research Training Group has been in its third 

and thus last period with residual funding to complete the thesis 

projects. The Research Training Group consisted of clinical 

and preclinical departments of the Medical Faculty of the 

Georg-August-University. It was open to students with diploma 

in life sciences and to students of medicine after the first 

or third part of the medical examination. Most were medical 

students in the clinical part of their studies. The main intention 

of the programme was the improvement of molecular biological 

training and research in medicine by carrying out doctoraltheses 

in appropriate groups in the framework of the research 

training program. The individual thesis projects all focused 

on the methodology and concepts of molecular biology 

to study diseases. 

Subject of the various projects in the past three years were 

the molecular pathogenesis of CDG syndrome, multiple sulfatase 

deficiency, mitochondrial diseases, atopic dermatitis, 

acute lymphatic leukemia, heart failure, renal fibrosis, papilloma 

virus-associated cancer, as well as aspects of immunotherapy, 

neurotrauma, neuroprotection, apoptosis, glucocorticoid 

resistance, and furthermore endothelins, endothelin 

receptors and molecular chaperones. 

The accompanying training program intended to guide the 

students into the broader field of molecular medicine beyond 

their own research topic, and included courses in various 

615 7

3 616 Graduiertenkollegs Research Training Groups 

methods, seminars, minisymposia devoted to special topics 

of the research program, presentation of own data inside the 

Research Training Group and at conferences. 

Beteiligte Wissenschaftler/innen |Participating Scientists 

Prof. Dr. D. Doenecke, Abteilung Molekularbiologie; Prof. Dr. S. Eber, Abteilung Kinderheilkunde 

(bis 2000); Prof. Dr. K. von Figura, Abteilung Biochemie II; PD Dr. F. Griesinger, Abteilung 

Hämatologie und Onkologie; Prof. Dr. E. Günther, Abteilung Immungenetik; Prof. 

Dr. F. Hanefeld, Abteilung Kinderheilkunde, Schwerpunkt Neuropädiatrie; Prof. Dr. G. Hasenfuß, 

Abteilung Kardiologie und Pneumologie; PD Dr. H. G. Köchel, Abteilung Virologie; 

Prof. Dr. H. A. Kretzschmar, Abteilung Neuropathologie (bis 1999); Prof. Dr. G. A. Müller, 

Abteilung Nephrologie und Rheumatologie; Frau Prof. Dr. C. Neumann, Abteilung Dermatologie 

und Venerologie; Prof. Dr. P. Rieckmann, Abteilung Neurologie (bis 1999); Prof. Dr. 

D. Söling, Abteilung Klinische Biochemie, danach Abteilung Neurobiologie, MPI für Biophysikalische 

Chemie; Prof. Dr. R. Thomssen, Abteilung Medizinische Mikrobiologie (bis 

1999); Prof. Dr. E. Wilichowski, Abteilung Kinderheilkunde, Schwerpunkt Neuropädiatrie, 

alle Universität Göttingen, Frau Prof. Dr. Dr. H. Ehrenreich, Arbeitsgruppe Klinische Neurowissenschaften, 

MPI für Experimentelle Medizin, Göttingen 

Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (1999-2002) 

Baros D, Dr. med., Mutationsscreening bei Chronischer Granulomatose (CGD) durch single 

strand conformational analysis (SSCP). Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Grimme S, Dr. rer. nat., Charakterisierung der IGF-II-Bindungsstelle des Mannose-6-phosphat/IGF-II-Rezeptors. 


Wolde M, Dr. rer. nat., Functional and structural characterization of microsomal lysophosphatidate 

acyltransferase from bovine brain. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Pinkenburg O, Dr. rer. nat., Untersuchung zum Kapsidassembly des humanen Papillomvirus-Typ 


Borchert A, Dr. med., Mitochondriale DNA-Mutationen beim Kearns-Sayre-Syndrom – genetische 

und morphologische Konsequenzen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Ioannidu S, Dr. rer. nat., Physikalische Kartierung der RT1-C/M-Region des Haupthistokompatibilitätskomplexes 


Miech C, Dr. med., Aminosäure-Modifikation im katalytischen Zentrum prokaryotischer Arylsulfatasen. 


Suter A, Dr. rer. nat., Funktionen lysosomaler saurer Phosphatasen. Dissertation Universität 


Droese JNC, Dr. med., Molekulargenetische Charakterisierung klonaler Immunglobulin- und 

T-Zell-Rezeptor-Rearrangements und quantitative Bestimmung von Minimaler Resterkrankung 

bei erwachsenen Patienten mit ALL. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Lübke T, Dr. rer. nat., Congenital Disorder of Glycosylation (CDG)-IIc: Eine retrovirale Expressionsklonierung 

identifiziert das CDG-IIc Syndrom (Leukozyten Adhäsionsdefekt II) als 

eine GDP-Fukose Transporter Defizienz. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Öczan R, Dr. med., Assoziation von Ankyrindefekten und Ankyrinpolymorphismen bei hereditärer 

Sphärozytose: Verteilung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Dissertation Universität 


Schliephacke T, Dr. rer. nat., Beziehungen zwischen der Chromatinstruktur und der DNA- 

Fragmentierung während der Apoptose. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Limbourg A, Dr. med., Untersuchungen über die Funktion der Aminosäurereste im katalytischen 

Zentrum der humanen Arylsulfatase A, Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Zeisberg M, Dr. med., Die Bedeutung des Basic Fibroblast Growth Factors bei der renalen 

Fibrose. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Bonnekessen K, Dr. med., Die t(14;18)-Chromosomentranslokation und Immunglobulin- 

Schwerkettengen-Rearrangements bei hochmalignen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen – 

Nachweis und klinische Bedeutung. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Dieckhoff K, Dr. med., Untersuchung der Transkription des IL-2-Gens bei Patienten mit Atopischer 


Friedmann I, Dr. med., Immunantwort gegen das stressinduzierbare Hitzeschockprotein 

70 bei der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Thiel C, Dr. rer. nat., Congenital Disorder of Glycosylation (CDG)-Ih. Identifizierung eines 

Defekts in der GDP-Man: Man1-2-GlcNAc2-PP-Dol Mannosyltransferase. Dissertation Universität 


Graduiertenkolleg 225 ORGANISATION UND DYNAMIK NEURONALER NETZWERKE 

Research Training Group 225 ORGANISATION AND DYNAMICS OF NEURONAL NETWORKS 


Prof. Dr. med. (em.) Joachim R. Wolff 

Abteilung Neuroanatomie 


Ende der Förderung | End of Funding: 9/2001 (Auslauffinanzierung) 

Zahl der Stipendien während der letzten Periode | Number of Scholarships: 8 (5 während der Auslauffinanzierung) 


Besteht nicht mehr | does not exist anymore 

Anfragen jetzt richten an | please direct requests to: 

Prof. Dr. med. (em.) Joachim R. Wolff Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie 

Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7066 Fax: +49-551-39-14016 jwolff@gwdg.de 


Dieses Graduiertenkolleg (GK) ist 10 Jahre von der DFG gefördert 

worden. Das Hauptziel war der divergierenden Entwicklung 

der Neurowissenschaften durch interdisziplinäre 

Kooperation bei der Forschungsausbildung entgegenzuwirken. 

Das schloss eine Beteiligung von 14 Kollegiumsmitgliedern 

aus drei Fakultäten und zeitweilig zwei MPIs sowie eine überwiegend 

bilaterale Betreuung der insgesamt 61 Doktoranden 

durch Mediziner, Biologen und Physiker ein. Der Erfolg die-

ses GKs ist daran abzulesen, dass ähnliche Zielsetzungen inzwischen 

durch Neugründung eines neurowissenschaftlichen 

Masters- und Promotions-Studiengangs, durch ein internationales 

GRK mit mehr klinischer Orientierung, durch Einbindung 

von Neurowissenschaftlern in andere GKs und durch mehrere 

Kooperationen von Nachwuchsgruppen verfolgt werden, die 

ins ENI bzw. in den SFB 406 eingebunden sind. Das Studienprogramm 

bestand aus einem wöchentlichen Seminar, zu dem 

überwiegend die Doktoranden Vortragende ausgewählt haben, 

Methodenkursen in Göttinger und auswärtigen Labors (mit Einzelfallförderung), 

jährlichen Professionalitätstrainingskursen 

und Berichtskolloquien und zweijährlichen Symposien, auf denen 

in Göttingen schwach vertretene Themenkreise von auswärtigen 

Dozenten behandelt wurden. 

Abstract 

For 10 years, the German Science Foundation (DFG) funded this 

Research Training Group which integrated research groups with 

molecular, cellular and systems orientation. The main aim was 

to counteract divergent developments in Neurosciences by interdisciplinary 

cooperation of 14 members of three faculties 

(Medicine, Biology and Physics) of the Georg-August University 

and the two Max-Planck-Institutes for Experimental Medicine 

and Biophysical Chemistry in Göttingen. This enabled cooperation 

in the education of a total of 61 doctoral students 

and about 30 young postdocs byexperts from different fields 

of neuroscience. Success of this education programme contributed 

to the foundation of a Masters and Graduate Training 

Programme for Neuroscience, an International Graduate 

School with neurological orientation, integration of neuroscientists 

into other Research Training Groups, and a number of 

cooperating junior research groups, which are located at the 

European Neuroscience Institute (ENI) and a neuroscientific 

Collaborative Research Centre (SFB 406). The study program 

consisted of a weekly seminar, for which the students selected 

speakers following a journal club, laboratory courses in different 

research methods (usually located in Göttingen, but on 

occasion in external laboratories), annual professional training 

courses and progress report colloquia, and one symposium 

on a topic that is not strongly represented in Göttingen every 

two years. 


Beteiligte Wissenschaftler/innen | Participating Scientists 

Prof. Dr. K. Ballanyi, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie; Prof. Dr. N. Elsner, I. Zoologisches 

Institut; Prof. Dr. R. Hustert, I. Zoologisches Institut; PD Dr. B. Keller, Abteilung Neuro- 

und Sinnesphysiologie; Prof. Dr. R. Kree, Institut für Theoretische Physik, PD Dr. R. Lakes-Harlan, 

I. Zoologisches Institut; Prof. Dr.. D.L. Meyer, Abteilung Neuroanatomie; Prof. Dr. 

D.W. Richter, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie; PD Dr. M. Rickmann, Abteilung Anatomie 

mit Schwerpunkt Neuroanatomie; Prof. Dr. D. Schild, Abteilung Molekulare Neurophysiologie; 

Prof. Dr. F.W. Schürmann, I. Zoologisches Institut; Prof. Dr. W. Stühmer, MPI Experimentelle 

Medizin; Prof. Dr. J.R. Wolff, Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie; 

Prof. Dr. A. Zippelius, Institut für Theoretische Physik, alle Göttingen 

Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (1999-2003) 

Paarmann I, Dr. rer. nat., Zellspezifische Expression von Glutamatrezeptoren in identifizierten 

Neuronen sowie Versuche zur pharmakologischen Rezeptordifferenzierung. Dissertation Universität 


Frermann D, Dr. rer. nat., Calcium-Oszillationen in rhythmisch aktiven Interneuronen im respiratorischen 

System der Maus. Dissertation Universität Bielfeld 1999. 

Gralla J, Dr. med., Veränderungen der Vimentin- und GFAP-Expression im Tectum opticum 

verschiedener Entwicklungsstadien von Oncorhynchus nerka und Oncorynchus kisutch. Dissertation 


Lips M, Dr. rer. nat., Elektrophysiologische und microfluometische Untersuchungen zur Ca ++ - 

Homöostase in Hirnstamm-Neuronen der Maus. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Schütze H, Dr. rer. nat., Elektrophysiologische Untersuchungen zur neuronalen Mustergenese 

der Stridulation bei der Feldheuschrecke Stenobothrus rubicundus (gemar 1817). Dissertation 


Binding V, Dr. rer. nat., Biomembranen an Grenzflächen und in synaptischer Geometrie. Dissertation 


Ladewig T, Dr. rer. nat., Kalziumsignale in rhythmisch aktiven Motoneuronen der Maus. 

Dissertation Universität Hohenheim 2000. 

Stölting H, Dr. rer. nat., Morphologie und Physiologie der tympanalen auditorischen Systeme 

und des evolutionären Vorläuferorgans bei Fliegen. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Trommershäuser J, Dr. rer. nat., A semimicroscopic model of synaptic transmission and plasticity. 


Vanselow B, Dr. rer. nat., Glutamatrezeptoren und Kalziumhomöostase in Hirnstamm-Motoneuronen 


Wenzel B, Dr. rer. nat., Pharmakologische Untersuchungen intrazellulärer Signalwege im Gehirn 

und ihre Bedeutung für die Kontrolle der Heuschreckenstridulation. Dissertation Universität 


Bustami HP, Dr. rer. nat., Rhythmogenese im isolierten ZNS von Heuschrecken. Dissertation 


Fackler R, Dr. rer. nat., Die regionale Spezialisierung des primären Riechsystems bei kaltblütigen 

Wirbeltieren. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Hecht T, Dr. rer. nat., Konnektivität Serotonin-immunoreactiver Neuronen im Riechfasersystem 

des Terminalgangions der Grille Gryllus bimaculatus. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Heibert M, Dr. med., Alters- und zyklusabhängige Änderungen der Verteilung des wachstumsassoziierten 

Proteins GAP43 im Bulbus olfactorius von weiblichen Ratten. Dissertation 


Heine M, Dr. rer. nat., Modulation der synaptischen Transmission durch Serotoninrezeptoren 

in Neuronen des Hippocampus der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Safavi-Abbasi S, Dr. med., Beziehungen zwischen Zytoskelett-Reorganisation und Protein- 

Expression in kultivierten Astrozyten. Dissertation Universität Göttingen 2003. 

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Graduiertenkolleg 242 MOLEKULARE GENETIK DER ENTWICKLUNG 

Research Training Group 242 MOLECULAR GENETICS OF DEVELOPMENT 





Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 4/2002 - 3/2005 



Manuela Manafas Abteilung Entwicklungsbiochemie Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Göttingen 

Tel: +49-551-39-14613 Fax: +49-551-39-14614 mmanafa@gwdg.de 

www.humangenetik.gwdg.de/Kolleg/Graduiertenkolleg.htm 


Die Verfügbarkeit der kompletten genomischen Sequenzinformation 

verschiedener Modellorganismen der molekularen 

Entwicklungsbiologie (C. elegans, Drosophila, Arabidopsis und 

Maus), sowie des Menschen, definiert den Beginn einer neuen 

naturwissenschaftlichen Forschungsepoche, die postgenomische 

Ära. Ihr primäres Ziel ist die Definition der funktionellen 

Netzwerke, über die die einzelnen Gene miteinander 

verschaltet sind. Wie solche genetischen Netzwerke embryonale 

Entwicklung ermöglichen, ist Thema dieses Graduiertenkollegs. 

Die klassischen Prinzipien embryonaler Differenzierung 

sind zweifach definiert: a) die asymmetrische Verteilung 

maternaler, informationstragender Substanzen, und b) Zell- 

Zell Kommunikation mittels extrazellulärer Signalmoleküle. 

Beide Wege münden in eine differentielle Regulation der Genexpression, 

meist auf der Ebene der Transkription. Die aktuelle 

Forschung, und so auch die Projekte des Graduiertenkollegs, 

haben es sich zum Ziel gesetzt, an solchen Prozessen 

beteiligte Signalmoleküle, deren Rezeptoren, sowie Elemente 

der intrazellulären Signaltransduktion bis hin zu den 

durch diese regulierten Transkriptionsfaktoren funktionell zu 

charakterisieren. Die Tatsache, dass in den Arbeitsgruppen die 

wichtigsten Modellsysteme der experimentellen Embryologie, 

wie Fliege, Maus, Frosch, Fisch, Wurm, Huhn und auch die 

Pflanze, etabliert sind, ermöglicht insbesondere die Berücksichtigung 

vergleichender, systemübergreifender Fragestellungen. 

So ist es auch ein besonderes Anliegen dieses Graduiertenkollegs, 

innerhalb des Studienprogramms den systemvergleichenden 

Aspekt besonders zu betonen. Dabei wird 

den Stipendiaten die Möglichkeit gegeben, sich in spezialisierten 

Vorlesungen, Seminaren und Praktika einen detaillierten 

Einblick in die unterschiedlichen experimentellen Modellsysteme 

der experimentellen Embryologie zu erwerben. 

Darüber hinaus soll durch regelmäßige, öffentliche Präsentation 

und Diskussion der Einzelprojekte die Fähigkeit zum wissenschaftlichen 

Diskurs gezielt gefördert werden. 

Abstract 

The availability of the complete genomic DNA sequence information 

for the major model systems in developmental biology 

(C. elegans, Drosophila, Arabidopsis and mouse) including 

man, opens a new chapter in biological science. The 

primary goal is the definition of genetic networks, which define 

the relevant functional correlations of individual genes. 

The focus of this graduate programme is how such networks 

regulate embryogenesis. Classic principles of embryonal differentiation 

include a) the asymmetric distribution of maternal 

information in the zygote, and b) cell-cell communication 

via extracellular signalling molecules. Both avenues result in 

differential regulation of gene expression, mostly on the level 

of transcription. Current research intends to define and functionally 

characterise signalling molecules, their receptors, elements 

of the corresponding signal transduction pathways 

and regulated transcription factors. The relevant model systems 

of experimental embryology are represented in our graduate 

programme: fly, mouse, frog, fish, worm and plants. This 

allows a comparative approach in the individual projects that 

go beyond the limitations of each individual system. Thus, it 

is one primary intention of this graduate programme to emphasise 

the comparison of the different systems by specialized 

lectures, seminars and practical courses. Students involved 

in the programme report regularly on the progress of 

their projects in meetings with the other students and scientists 

of the Research Training Group.


Dr. Wolfgang Dröge-Laser, Albrecht-von-Haller-Institut, Abteilung Entwicklungsphysiologie, 

Göttingen 

Prof. Dr. Wolfgang Engel, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Christiane Gatz, Albrecht-von-Haller-Institut, Abteilung Entwicklungsphysiologie, 

Göttingen 

Prof. Dr. Heidi Hahn, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 

PD Dr. Thomas Hollemann, Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen 

PD Dr. Sigrid Hoyer-Fender, Abteilung Entwicklungsbiologie, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Herbert Jäckle, MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Entwicklungsbiologie, 

Göttingen 

Prof. Dr. Michael Kessel, MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Zellbiologie, 

Göttingen 

PD Dr. Jürgen Kohlhase, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 

Prof. Dr. Tomas Pieler, Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen 

Dr. Erez Raz, MPI für biophysikalische Chemie, AG Keimzellentwicklung, Göttingen 

PD Dr. Reinhard Schuh, MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Entwicklungsbiologie, 

Göttingen 

Dr. Ekkehard Schulze, Abteilung Entwicklungsbiologie, Universität Göttingen 

Dr. Gerd Vorbrüggen, MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Entwicklungsbiologie, 

Göttingen 

PD Dr. Barbara Zoll, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen 


Böttger T, Molekulare Spezifikation von Körperachsen im Wirbeltierembryo. Dissertation Universität 



Chen C, Control of cell migration and branch morphogenesis during Drosophila tracheal 

development. Dissertation Universität Berlin 1999. 

Cordes R, Molekulargenetische Untersuchung zurmännlichen Keimzellentwicklung von Drosophila 

melanogaster. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Henrich T, Enhancer trapping in Medaka using the reconstructes transposon „Sleeping Beauty”. 

Dissertation Universität Heidelberg 1999. 

Pflanz R, Untersuchungen zur Funktion des homeotischen Gens caudal in der Darmentwicklung 

von Drosophila. Dissertation TU Braunschweig 1999. 

Abrell S, Studien zur Identifizierung von Genen in Krüppel-abhängigen Entwicklungswegen 

und zur Krüppel-assoziierten Funktion von capricious in der Motoneuronenentwicklung 

von Drosophila melanogaster. Dissertation Universität Mainz 2000. 

Koebernick K, Identifikation und funktionelle Analyse von Elementen der Hedgehog-Signaltransduktionskaskade 

in Xenopus laevis. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Oh C, Isolierung und Charakterisierung des testisspezifisch exprimierten Gens HASH der 

Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Ossipova O, Identification and functional characterization of two Sp1-related proteins from 

Xenopus laevis. Dissertation Gesamthochschule Kassel 2000. 

Jendrusik M, H1-Histon-Varianten bei Caenorhabditis elegans, III. Zoologisches Institut. Dissertation 


Heinekamp T, Charakterisierung der Funktion des pflanzlichen bZip Transkriptionsfaktors 

G/HBF1 bei der Blütenbildung. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Kuhlmann M, Funktionsanalyse der Domänenstruktur des Tabak bZIP-Transkriptionsfaktors 

BZI-1, Albrecht-von-Haller-Institut. Dissertation Göttingen 2002. 

Pasche B, Funktionsanalyse des HFH1 like-Gens. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Souopgui J, Identifikation und funktionelle Charakterisierung von Genen der neuronalen Differenzierung 

in Xenopus laevis. Dissertation Universität Göttingen 2002 

Wittler L, Untersuchungen zur Abgrenzung von Neuralplatte und Epidermisanlage im Hühnchen, 

MPI für biophysikalische Chemie. Dissertation Universität Göttingen 2002. 


KLINISCHE, ZELLULÄRE UND MOLEKULARE BIOLOGIE INNERER ORGANE 


CLINICAL, CELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY OF INTERNAL ORGANS 


Prof. Dr. med. Gerhard Burckhardt 

Abteilung Vegetative Physiologie und Pathophysiologie 





Frau Ulrike Fischer Sekretariat des GK 335 Humboldtallee 23 D- 37073 Göttingen 

Tel: +49-551-399540 Fax: +49-551-3912460 fischer@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 

www.veg-physiol.med.uni-goettingen.de/grk/grk.htm 


Das Graduiertenkolleg führt Biologen und andere Naturwissenschaftler 

nach Abschluss ihres Studiums in theoretische 

und klinische Fragestellungen und Methoden der medizinischen 

Forschung ein. Am Kolleg sind vorklinische, klinisch-theoretische 

und klinische Abteilungen der Medizinischen Fa- 

kultät beteiligt. Die das Kolleg tragenden Wissenschaftler/innen 

kommen aus den Disziplinen Biochemie, Gastroenterologie, 

Immunologie, Kardiologie, Pathologie, Pharmakologie, 

Physiologie und Nephrologie. Die Forschungsprojekte 

sind den vier Schwerpunkten Rezeptoren/Signaltransduktion, 

Transportprozesse, Regulation der Genexpression 

und Entzündungs- und Reparationsvorgänge zugeordnet. In 

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organbezogenen Vorlesungen sowie methodischen und klinischen 

Praktika befassen sich die Stipendiatinnen und Stipendiaten 

mit Funktion und Klinik des Herz-Kreislaufsystems, 

der Leber, des Darmes, der Nieren und der endokrinen Steuerung 

der Organfunktion des Menschen. Die Veranstaltungen 

werden in englischer Sprache abgehalten, da das GK 335 

mehrheitlich mit Stipendiatinnen und Stipendiaten aus dem 

Ausland besetzt ist. 

Thematisch lehnt sich das GK an den SFB 402 „Molekulare 

und zelluläre Hepatogastroenterologie“ an. GK 335 und SFB 

402 entwickeln gemeinsam die Integration von Theoretikern 

und Klinikern in Lehre und Forschung weiter und bieten Stipendiatinnen 

und Stipendiaten ein interdisziplinäres, organbezogenes 

Lehr- und Fortbildungsprogramm auf dem Gebiet 

der Biomedizin. 

Abstract 

The Research Training Group Clinical, Cellular and Molecular 

Biology of Internal Organs started in April 1997. During the first 

and second three-years terms, eleven postgraduate students 

were enrolled. A teaching programme in English as well as the 

possibility to submit the doctoral thesis, and to pass examinations, 

in English rendered the programme internationally attractive. 

Indeed, in each term, most students (10 out of 11) 

were from outside Germany. 

The purpose of the Research Training Group is to train biologists 

and other life scientists in the investigation of biomedical 

problems at the levels of clinical biology, cellular biology, 

and molecular biology. The research programmes include 

studies in physiology, biochemistry, molecular biology, 

endocrinology, immunology, and internal medicine. The education 

programme consists of lectures, practical courses and 

workshops. The lectures deal with function and dysfunction of 

human inner organs; the practical courses teach laboratory 

techniques applied in the Research Training Group and introduce 

the students to the daily clinical work on patients. The 

workshops offer opportunities for students to present their 

own results. 

The foci of the Research Training Group and those of the Collaborative 

Research Centre 402 „Molecular and Cellular Hepatogastroenterology“ 

partially overlap. Lectures and seminars 

common to both the Research Training Group and the Collaborative 

Research Centre foster the interaction between basic 

and clinical medicine and broaden the experience and education 

of all participants. 


Prof. Dr. Gerhard Burckhardt, Abteilung Vegetative Physiologie und Pathophysiologie; Dr. 

Afshin Fayyazi, Abteilung Pathologie; Prof. Dr. Otto Götze, Abteilung Immunologie; Prof. Dr. 

Gerd Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie; Prof. Dr. Markus Hecker, Abteilung 

Herz- und Kreislaufphysiologie; Dr. Stephan Immenschuh, Abteilung Gastroenterologie 

und Endokrinologie; Prof. Dr. Kurt Jungermann (Sprecher des SFB 402), Abteilung Biochemie 

I; PD Dr. Thomas Kietzmann, Abteilung Biochemie I; Prof. Dr. Willhart Knepel, Abteilung 

Molekulare Pharmakologie; Prof. Dr. Gerhard A. Müller, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie; 

Dr. Jürgen Prestle, Abteilung Kardiologie und Pneumologie; Prof. Dr. Dr. h.c. Giuliano 

Ramadori, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie; Dr. Jens-Gerd Scharf, Abteilung 

Gastroenterologie und Endokrinologie; Dr. Henrike Schieferdecker, Abteilung Biochemie 

I; PD Dr. Harald Schwörer, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie; PD Dr. 

Frank Stümpel, Abteilung Biochemie I, alle Universität Göttingen 


Herzig S, Dr. rer. nat., Molekulare Charakterisierung von Glukagon-G3-Enhancer-bindenden 

Transkriptionsfaktoren in Pankreasinselzellen. Dissertation Universität Göttingen 1999. 

Krause P, Dr. rer. nat., Serumfreie Kokultivierung adulter Rattenhepatocyten mit Nichtparenchymzellen: 

Gegenseitiger Erhalt von Zellvitalität und Differenzierung. Dissertation Universität 


Krones A, Dr. rer. nat., Zonierung des Glucagon-, Insulin- und �1B-adrenergen Rezeptors 

in Leber Differentielle Expression auf den verschiedenen Zelltypen der Leber und Modulation 

der Genexpression durch Glucose und O2 in kultivierten Rattenhepatozyten. Dissertation 


Grzeskowiak R, Dr. rer. nat., Involvement of the paired-domain transcription factor Pax6 in 

the regulation of glucagons gene transcription by insulin. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Lienenlüke BM, Dr. rer. nat., Bedeutung der Endothel-Lymphozyten-Wechselwirkung in der 

Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Dissertation Universität Göttingen 

2000. 

Mbachu EM, Dr. rer. nat., Effect of Intravenous Administration of VIP, GRP and a Combination 

of L – Asorbic Acid, DL –� Tocopherol and DMSO of Liver Dysfunction and Microcirculatory 

Disturbances Following Injuries Sustained during the Reestablishment of Blood Flow to 

the Rat Small Intestine. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Quaas M, Dr. rer. nat., Mechanismus der Hemmung der Glucagon-stimulierten Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-1-Genexpression 

durch das proinflammatorische Cytokin Interleukin 

6 in primär kultivierten Rattenhepatozyten. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Reid G, Dr. rer. nat., Characterization of a human renal organic anion transporter. Dissertation 


Tóth S, Dr. rer. nat., Glucocorticoid receptor signalling and the effect of interleukin 1� on 

glucocorticoid mediated gene expression in intestinal epithelial cell lines Caco-2 and IEC- 

6. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Beèry EK, Dr. rer. nat., Cloning and characterization of organic anion transport systems in 

the adrenal cortex and their role in steroid release. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Fennekohl A, Dr. rer. nat., Einschränkung hepatischer Abwehrreaktionen während einer Entzündung 

durch Prostaglandin E2 über Gs-Protein-gekoppelte Prostaglandin E2-Rezeptoren. 


Koleva M, Dr. rer. nat., De novo Induktion von Anaphylatoxin C5a-Rezeptoren in Hepatocyten 

der Ratte durch den Entzündungsauslöser Lipopolysaccarid in vivo Vermittlung durch die 

Entzündungsmediatoren Interleukin-6 und 1�. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Roth U, Dr. rer. nat. Modulation der Insulin-abhängigen Glucakinase-Genexpression durch 

O2 in der Leber. Charakterisierung eines Hypoxie-/Insulin-responsiven, HIF1-p300, VSF2 und 

HNF4 bindenden Abschnitts im Promotor. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Shalamanova-Malinowski, Dr. rer. nat., Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-6: Posttranslational 

modifications and sorting in polarized MDCK cells. Dissertation Universität Göttingen 

2001. 

Kim J-S, Dr. rer. nat., Isolation und Charakterisierung von Spleißvarianten des Glucagon- 

Rezeptors der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2002. 

Mäck C, Dr. rer. nat., Interzelluläre Signaltransduktion durch Cytokine in der Leber Induktion 

von Akut-Phase-Proteinen in Hepatocyten und Adhäsionmolekülen in Sinusoidalen Endothelzellen 

durch Anaphylatoxin C5a- und LPS-abhängige Cytokin-Freisetzung aus Kupfferzellen. 

Dissertation Universität Göttingen 2002.


Dieses Graduiertenkolleg wurde 1999 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft 

eingerichtet. Die erste Förderperiode 

reichte bis zum Herbst 2002; ein Fortsetzungsantrag wurde positiv 

beschieden und am 1.10.2002 wurde eine zweite dreijährige 

Förderperiode begonnen. An dem Kolleg sind Wissenschaftlerinnen 

und Wissenschaftler aus den Fakultäten für Medizin 

und Biologie sowie aus den Max-Planck-Instituten für Biophysikalische 

Chemie und für Experimentelle Medizin beteiligt. 

Das Programm richtet sich in erster Linie an diplomierte 

Naturwissenschaftlerinnen und Naturwissenschaftler, aber 

auch an Medizinerinnen und Mediziner. Das Graduiertenkolleg 

hat zum Ziel, neben der fachspezifischen Ausbildung auf 

dem Gebiet der Doktorarbeit den Doktorandinnen und Doktoranden 

eine breite Ausbildung auf den übrigen Gebieten der 

beteiligten Institute zu geben. 

Das Programm beschäftigt sich mit der Regulation intrazellulärer 

Transportprozesse in eukaryonten Zellen. Die Projekte 

schließen ein: den Transport von Makromolekülen in den 

Zellkern, vesikuläre Transportprozesse zwischen endoplasmatischem 

Retikulum, Golgi-Apparat, Plasmamembran und Lysosomen 

sowie endo- und exozytotische Regulationsschritte. 

Die verwendeten Untersuchungssysteme umfassen Hefen, 

Pflanzen, Viren und Säugerzellen, das Methodenspektrum 

schließt biochemische, zellbiologische, molekularbiologische 

und biophysikalische Methoden ein. 

Das Studienprogramm des Kollegs umfasst methodisch 

orientierte Praktika, Vorträge von auswärtigen Gastwissenschaftlern 

und Mitgliedern des Kollegiums sowie von betei- 



PROTEIN-PROTEIN-INTERAKTIONEN BEIM INTRAZELLULÄREN TRANSPORT 

VON MAKROMOLEKÜLEN 


PROTEIN-PROTEIN-INTERACTIONS DURING THE INTRACELLULAR TRANSPORT 

OF MACROMOLECULES 


Prof. Dr. med. Detlef Doenecke 


Beginn der Förderung | Funded Since: 10/1999 

Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 10/2002 - 9/2005 



A. Thiel Abteilung Biochemie II Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen 

Tel: +49-551-39-5947 Fax: +49-551-39-5979 athiel@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de 

ligten Doktorandinnen und Doktoranden. Hinzu kommen Berichtskolloquien 

und ein vom Kolleg organisiertes größeres 

Symposium. 

Abstract 

This Research Training Group was established in 1999 by the 

“Deutsche Forschungsgemeinschaft” (DFG). The first funding 

period lasted until the end of September 2002. The application 

for a second funding period was successful, and a second 

3-year funding period began in October 2002. The members 

of the programme are scientists from the faculties of Medicine 

and Biology and from the Max-Planck-Institutes for Biophysical 

Chemistry and Experimental Medicine, respectively. The 

programme is mainly open to students with diploma in natural 

sciences, but also to medical students. It is the aim of 

the programme to provide a broad education, not just in the 

immediate field of the respective thesis work but also in the 

topics of the other participating groups. 

The programme deals with the regulation of intracellular 

transport processes in eukaryotic cells. The list of projects includes: 

the transport of macromolecules from the cytoplasm 

into the nucleus, vesicular transport processes between the 

endoplasmic reticulum, the Golgi apparatus, the plasma membrane 

and lysosomes as well as the regulation of individual 

steps of endocytosis and exocytosis. The experimental systems 

include yeast, plants, viruses and mammalian cells in culture, 

they are investigated using methods in the fields of 

biochemsitry, molecular and cell biology as well as biophysics. 

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The study programme consists of practical courses, lectures 

given by external speakers, by faculty members and by student 

members of the program. In addition, internal colloquia and 

a symposium are being organised by the members of the Research 

Training Group. 


PD Dr. W. Albig, Abteilung Molekularbiologie (ab 2002); Prof. Dr. G. Braus, Abteilung Molekulare 

Mikrobiologie; Prof. Dr. N. Brose, Abteilung Neurogenetik, MPI für Experimentelle Medizin 

(ab 2002); PD Dr. V. Bruß, Abteilung Virologie; Prof. Dr. D. Doenecke, Abteilung Molekularbiologie; 

Prof. Dr. K. von Figura, Abteilung Biochemie II (bis 2002); PD Dr. G. Fischer von 

Mollard, Abteilung Biochemie II; Prof. Dr. D. Gallwitz, Abteilung Molekulare Genetik, MPI 

für Biophysikalische Chemie (bis 2002); Prof. Dr. C. Gatz, Abteilung Allgemeine und Entwicklungsphysiologie 

der Pflanze; Prof. Dr. E. Hartmann, Abteilung Biochemie II (bis 2001); 

Prof. Dr. G. Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie; Prof. Dr. V. Haucke, Abteilung 

Biochemie II (ab 2001); PD Dr. S. Höning, Abteilung Biochemie II (ab 2002); Prof. Dr. R. Jahn, 

Abteilung Neurobiologie, MPI für Biophysikalische Chemie; Prof. Dr. R. Lührmann, Abteilung 

Zelluläre Biochemie, MPI für Biophysikalische Chemie (ab 2002); Prof. Dr. E. Neher und Dr. 

J. Sörensen, Abteilung Membranbiophysik, MPI für Biophysikalische Chemie; Prof. Dr. T. Pieler, 

Abteilung Entwicklungsbiochemie; Prof. Dr. D. Robinson und Dr. S. Holstein, Abteilung 

Strukturelle Zellphysiologie (bis 2001); PD Dr. P. Schu, Abteilung Biochemie II (ab 2002), alle 

Göttingen. 


Fingerhut A, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Beeinflussung der Interaktion von AP2 mit 

cytoplasmatischen Rezeptordomänen durch die Phosphorylierung und Dephosphorylierung 

von AP2. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Scheuß V, Dr. rer. nat., Untersuchung der Rolle der Ca-Konzentration bei der Signaltransduktion 

über neuromuskuläre Synapsen. Dissertation Universität Göttingen 2000. 

Baake M, Dr. rer. nat., Faktoren des Kerntransports von Core-Histonproteinen: Strukturelle 

und funktionelle Analye. Dissertation Universität Göttingen 2001. 

Bäuerle M, Dr. rer. nat., Charakterisierung des Kerntransport-Systems von Linker-Histonen. 


Graduiertenkolleg 632/1 NEUROPLASTIZITÄT: VOM MOLEKÜL ZUM SYSTEM 

Research Training Group 632/1 NEUROPLASTICITY: FROM MOLECULES TO SYSTEMS 








Christine Crozier Abteilung Klinische Neurophysiologie Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen 

Tel: +49-551 39-12631 Fax: +49-551 39-8126 Ccrozier@med.uni-goettingen.de www.neuroplasticity.gwdg.de 


Dieses Graduiertenkolleg befindet sich in der ersten Förderperiode 

seit September 2000. Es integriert Arbeitsgruppen aus 

dem Bereich Humanmedizin, den Max-Planck-Instituten für experimentelle 

Medizin und biophysikalische Chemie, sowie 

dem Deutschen Primatenzentrum. Es wendet sich an diplomierte 

Naturwissenschaftler sowie Mediziner nach der ersten 

bzw. dritten ärztlichen Prüfung. Zahlenmäßig dominieren Medizinstudenten 

während des Studiums. Es sind jedoch andere 

Fachrichtungen wie z.B. Psychologie, Biochemie und Pharmachemie 

vertreten. Das Graduiertenkolleg hat zum Ziel, interdisziplinär 

Grundlagenwissen über Neuroplastizität mit klinischen 

Anwendungsbereichen zu verknüpfen und den Mitgliedern 

zu vermitteln. Gemeinsam ist allen Projekten und Lehrinhalten 

„Neuroplastizität, vom Molekül zum System“. Gegenstand 

des Forschungsprogramms sind derzeit Mechanismen 

der intrazellulären Neurotransmission über Kalzium, der Synaptogenese, 

der Signalkaskaden zellulärer Kommunikation im 

Nervensystem, der humanen Neuroplastizität, erforscht durch 

Methoden wie transkranialle Magnet- und Stromstimulation, 

der Veränderung kortikaler Areale im Rahmen von neuroplastischen 

Veränderungen mittels bildgebender Verfahren wie 

Kernspintomographie und Positronen-Emissions-Tomographie 

und andere. Neben regelmäßigen wöchentlichen Veranstaltungen 

werden Methoden- und Rhetorikkurse, Minisymposien, 

Präsentation der eigenen Arbeit graduiertenkollegsintern und 

auf Kongressen durchgeführt. 

Der besondere Charme dieses Graduiertenkollegs liegt in 

dem obligat vorgesehenen halb- bis ganzjährigen Auslandsaufenthalt 

am University College London. Ziel dieses Auslandsaufenthaltes 

ist es, mit komplementären Methoden wissenschaftliche 

Fragestellungen umfassender lösen zu können. 

Die Kommunikation mit den in London befindlichen Graduiertenkolleg-Mitgliedern 

findet über Videotransmission der in 

Göttingen stattfindenden Veranstaltungen statt. Regelmäßige 

„Summer Schools“ zu bestimmten Themen komplettieren 

das Lehrangebot. Hier lässt sich auch eine intensive wissen-

schaftliche Kommunikation mit in der Regel ausländischen Forschern 

auf dem betreffenden Gebiet herstellen. 

Abstract 

This Research Training Group is presently in the first project period, 

which began in September, 2000. It integrates research 

groups from the “Bereich Humanmedizin”, the Max Planck Institutes 

for Experimental Medicine and for Biophysical Chemistry, 

as well as the German Primate Center. It is designed to 

attract MSc-level students from the natural sciences and medical 

students with 1 st to 3 rd state medical examinations. At present, 

medical students are in the majority, but students from 

other subjects, such as psychology, biochemistry and pharmachemistry, 

are also members. The aim of the Research Training 

Group is to combine basic knowledge of neuroplasticity 

with clinical applications and to convey this to the students. 

The topic of “Neuroplasticity: From Molecules to Systems” is 

common to all of the student projects and to the teaching programme. 

The research programme presently focuses on mechanisms 

of intracellular neurotransmission through calcium, 

synaptogenesis, signal cascades of cellular communication in 

the nervous system, and human neuroplasticity, investigated 

using methods such as transcranial magnetic and current 

stimulation, and the alteration of cortical areas in the scope of 

neuroplastic changes using visualization methods such as 

magnetic resonance imaging and positron emission tomography, 

amongst others. In addition to regular weekly meetings, 

methodology and rhetoric courses, and minisymposiums, the 

students present their work within the group as well as at public 

forums, such as congresses. 

The special attraction of this Research Training Group lies 

in the obligatory six-to-twelve-month research period abroad, 

at University College, London. The aim of this period abroad 

is to provide the students with a broader range of complementary 

methods with which to approach and solve scientific 

questions. Events and lectures taking place in Göttingen are 

conveyed to members of this Research Training Group in London 

via live video transmission. To round off the teaching programme, 

annual Summer Schools on selected topics are held. 

These are characterised by an intensive scientific exchange 

with the invited researchers in the relevant fields, many of 

whom come from abroad. 


Project Leaders in Göttingen 

Prof. Dr. Nils Brose, Max-Planck-Institute for Experimental Medicine, Göttingen 

PD Dr. Michael Rickmann, Department of Anatomy with Focus on Neuroanatomy, University 

of Göttingen 


Prof. Dr. Jens Frahm, Max-Planck-Institute for Biophysical Chemistry: Biomed. NMR GmbH 

at MPI for Biophysical Chemistry, Göttingen 

Prof. Dr. Eberhard Fuchs, German Primate Center GmbH, Göttingen 

Prof. Dr. Folker Hanefeld, Department of Paediatrics II with Focus on Neuropediatrics, University 

of Göttingen 

Prof. Dr. Bernhard Keller, Department of Neuro- and Sensory Physiology, University of Göttingen 

Prof. Dr. Klaus-Armin Nave, Max-Planck-Institute for Experimental Medicine, Department 

of Neurogenetics, Göttingen 

Prof. Dr. Walter Paulus (Spokesperson), Department of Clinical Neurophysiology, University 

of Göttingen 

Project Leaders in London 

Prof. David J. Brooks, Hammersmith Hospital, London, MRC Cyclotron Unit 

Dr. Frances A. Edwards, University College, London, Department of Neurophysiology 

Prof. Roger N. Lemon, University College, London, Institute of Neurology, Sobell Department 

of Neurophysiology 

Prof. John Rothwell, University College, London, MRC Human Motor and Balance Unit 

Dr. Robert Surtees, Neuroscience Unit, Institute for Child Health and Great Ormond Street 

Hospital for Children, University College London 

Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (1999 - 2002) 

Lang N, Dr. med., Wirkmechanismen von Riluzole an spannungsaktivierten muskulären 

Natriumkanälen. Dissertation Medizinische Hochschule Hannover 2001. 

Liebetanz D, Dr. med., Der primäre olfaktorische Cortex beim mikrosmatischen Primaten Callitrhix 

jacchus und seine differenten ventral-striatalen Projektionen. Dissertation Philipps- 

Universität Marburg 2002. 

Schindehütte J, Dr. med., Prä- und postnatale Expression von H1-Histongenen in der Leber 


Summer-Schools 

June 23–30, 2001, Tuscana, Italy: GRK Summer School 

Guest teachers (not affiliated with the GK 632) 

Dr. Gregorz Hess (Institute of Zoology, Jagiellonian University, Krakow, Poland), 

Prof. John Donoghue, (Department of Neuroscience, Brown University, Providence, Rhode Island, 

USA) 

Prof. Apostolos Georgopoulos (Veteran’s Affairs Medical Center, Brain Sciences Center, Minneapolis, 

MN, USA) 

Guest teachers (GK partners from the UCL, UK) 

Prof. John Rothwell (Institute of Neurology, University College London, UK) 

Dr. Francis Edwards (Department of Physiology, University College, London) 

Guest teachers (GK members from the University Göttingen) 

Prof. Dr. Bernhard Keller (Department of Neurophysiology, University of Göttingen) 

Prof. Dr. Walter Paulus (Department of Clinical Neurophysiology, University of Göttingen 

and head of the Graduiertenkolleg) 

Dr. Andrea Antal (Hungarian guest scientist atthe Department of Clinical Neurophysiology 

in Göttingen) 

July 6–13, 2002, Amboise, France , GK Summer School 

Guest teachers (not affiliated with the GK 632) 

Dr. Donald Phinney, University Health Science Center, Tulane University,Oklahoma, U.S., Mesenchymal 

stem cells- biology and therapeutic applications 

Dr. Patrik Brundin, Section for Neuronal Survival, Wallenberg Neuroscience Center, Lund, 

Sweden, Neural transplantation in Parkinson’s disease has an exciting future 

Dr. Leonora Buzanska, Laboratory of Molecular Neuropathology, Department of Neurochemistry 

Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland, Human neural stem cells - sources, 

differentiation and transdifferentiation 

Prof. John Priestley, Department of Neuroscience, Queen Mary University of London, Regulation 

of adult dorsal root ganglion cells by neurotrophic factors 

Dr. Nick Ward, Wellcome Deptarment of Imaging Neuroscience, University College London, Translating 

princples of brain plasticity into clinical interventions : the role of functional imaging 

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RAUMZEITLICHE SIGNALPROZESSE IN NEURONEN UND ZELLULÄRE BIOPHYSIK 


SPATIOTEMPORAL SIGNAL PROCESSES IN NEURONS AND CELLULAR BIOPHYSICS 


Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Detlev Schild 






Stefanie Ludwig Abteilung Molekulare Neurophysiologie Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen 

Tel: +49-551-39-8331 Fax: +49-551-39-8399 dschild@gwdg.de http://grk.ukmn.gwdg.de 


Das Graduiertenkolleg „Raumzeitliche Signalprozesse in Neuronen 

und zelluläre Biophysik“ ist im Oktober 2001 gestartet. 

Gemeinsamer Nenner und gemeinsames Ziel aller Projekte 

ist, die Wirkungsweise und Interaktionen einzelner Moleküle 

zu messen sowie ihre Wirkungen auf die Gesamtfunktion 

einer Zelle zu verstehen. Dazu werden Messmethoden benötigt, 

die die Beobachtung molekularer Wechselwirkungen 

mit möglichst hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung erlauben, 

also CCD-imaging, Laserrastermikroskopie (2- oder 

1-Photonenabsorption), Fluoreszentkorrelationsspektroskopie, 

Nahfeldoptik sowie Elektronen- und Atomkraftmikroskopie. 

Die Kombination mit patch clamp-Methoden erlaubt dabei 

oft die Verbindung von Einzelprozessen zur ganzen Zelle 

herzustellen. 

Unter diesen Prämissen haben sich in diesem Graduiertenkolleg 

Hochschullehrer der medizinischen, physikalischen 

und biologischen Fakultäten der Universität Göttingen sowie 

der Max-Planck-Institute für Biophysikalische Chemie und für 

Experimentelle Medizin zusammengeschlossen. In allen Projekten 

geht es um raumzeitliche Prozesse, überwiegend Signalprozesse 

in Neuronen, aber auch die zugrundeliegenden 

Organisationsprozesse an Membranen und in Zellen. In allen 

Projekten werden Methoden der Membranbiophysik oder der 

zellulären Biophysik, vor allem moderne optische Methoden 

eingesetzt. Diese enge Verquickung von Methoden und Inhalten 

führt Physik-, Biologie- und Medizinstudenten zusammen. 

Die Doktoranden des Graduiertenkollegs werden interdisziplinär 

auf dem Grenzgebiet zwischen Neurobiologie und 

Biophysik ausgebildet, wobei der Unterricht in Seminaren und 

in den beteiligten Laboren z.T. wechselseitig durch die Stu- 

denten selbst geschieht, d.h. Physiker unterrichten Biologen/Mediziner 

und umgekehrt. 

Abstract 

The Research Training Group „Spatiotemporal Signal Processing 

in Neurons and Cellular Biophysics“ was started in October 

2001. The goal of all projects is to study interactions 

between single molecules and their impact upon cellular function. 

To this end methods are required that allow highest temporal 

and spatial resolution, i.e. CCD-imaging, laser scanning 

microscopy (1- or 2-photon absorption), fluorescence correlation 

spectroscopy, near field optics as well as electron and 

X-ray microscopy. Combining these methods with the patch 

clamp technique often allows interpretations in the context 

of the whole cell. 

Professors and lecturers of the following institutions actively 

participate in the Research Training Group: Medical 

School, Faculty of Biology, Faculty of Physics, Max-Planck-Institute 

for Biophysical Chemistry, Max-Planck-Institute for Experimental 

Medicine and the European Neuroscience Institute. 

The projects focus on the experimental and theoretical analysis 

ofspatiotemporal signalling in neurons as well as the underlying 

process in membranes and cells. All projects take 

advantage of modern optical methods. Combining methods 

and experimental approaches in various ways and in different 

projects leads to new collaborations between the participating 

laboratories. 

Teaching is either lab-oriented (e.g. in optics or molecular 

biology), or it is done in conjunction with guest speakers. It 

is partly reciprocal, i.e. the physics PhD-students teach the

iologists/medical students the basics and applications of 

their field, and vice versa. 


Prof. Dr. rer. nat. B. Keller, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Dr. rer. nat. J. Klingauf, 

MPI für Biophysikalische Chemie, Prof. Dr. rer. nat. A. Zippelius, Institut für Theoretische Physik, 

Prof. Dr. med. D.W. Richter, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Prof. Dr. rer. nat. 

W. Stühmer, MPI für experimentelle Medizin, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. D. Schild, Abteilung 

Molekulare Neurophysiologie, Prof. Dr. rer. nat. Heinrich, Institut für Zoologie und Anthropologie, 

Prof. Dr. rer. nat. F.-W. Schürmann, Zoologisches Institut, Dr. rer. nat. U. Kaatze, 

Drittes Physikalisches Institut, Prof. Dr. rer. nat. R. Kree, Institut für Theoretische Physik, 

Prof. Dr. rer. nat. T. Heimburg, MPI für biophysikalische Chemie, alle Göttingen, Dr. F. Wouters, 

European Neuroscience Institute 

Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (1999 - 2002) 

Heine M, Dr. rer. nat., Modulation der synaptischen Transmission durch Serotoninrezeptoren 

in CA1-Neuronen des Hippocampus der Maus. Universität Göttingen 2002. 


625 7

STUDIENGÄNGE 

STUDY PROGRAMMES

Studiengänge HUMAN- UND ZAHNMEDIZIN 

Study Programmes in MEDICINE AND DENTISTRY 

Prodekan für Studium und Lehre | Vice-Dean for Student Affairs 

Prof. Dr. med. Gerhard Hellige 

Abteilung Anaestesiologische Forschung 

Referat Lehre | Administrative Department of Education 

Dr. med. Peter-Ulrich Haders 


In den Studiengängen Humanmedizin und Zahnmedizin sind 

an der Medizinischen Fakultät der Universität Göttingen ca. 

3.100 Studierende der Humanmedizin und 600 Studierende 

der Zahnmedizin immatrikuliert. In jedem Jahr beginnen ca. 

600 Humanmediziner und ca. 90 Zahnmediziner mit ihrem Studium, 

wobei etwa 280 der 600 Studienplätze in der Humanmedizin 

Teilstudienplätze sind, die nur für ein Studium in den 

vorklinischen Semestern berechtigen und mit dem Bestehen 

der Ärztlichen Vorprüfung beendet sind. Im Berichtszeitraum 

haben jährlich 350-400 Studierende der Humanmedizin sowie 

70-90 Studierende der Zahnmedizin ihr Studium abgeschlossen. 

Sämtliche organisatorischen und koordinativen Aktivitäten 

im Umfeld der studentischen Lehre sind im 1999 gegründet 

ReferatLehre gebündelt. Mit der Gründung und Etablierung eines 

„Servicezentrums für Studierende“, das dem Referat für 

Lehre angegliedert ist, wurde die Grundlage für eine dienstleistungsorientierte 

Abwicklung aller administrativen Aufgaben 

im Zusammenhang mit der Koordination der Lehrveranstaltungen, 

des Prüfungswesens und der Organisation des 

„Praktischen Jahres“ geschaffen. 

Seit 1996 werden die scheinpflichtigen Lehrveranstaltungen 

im Studiengang Humanmedizin mithilfe eines von den Studierenden 

auszufüllenden Fragebogens kontinuierlich evaluiert. 

Die Ergebnisse werden fakultätsöffentlich bekannt gemachtund 

aufgrund der Evaluationsergebnisse offensichtlich 

gewordenen Schwachstellen durch Diskussion in den Gremien 

der Fakultät beseitigt. 

Im Jahr 2002 fand im Studiengang Zahnmedizin eine durch 

die Unternehmensberatung ScienceConsult begleitete externe 

Evaluation statt. Die Empfehlungen der externen Gutachter haben 

dazu geführt, dass in der Studienkommission ein Aus- 



Referat Lehre Dr. med. Peter-Ulrich Haders 

Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen Tel.: +49-551-39-5300 Tel.: +49-551-39-5908 

haders@med.uni-goettingen.de ghellig@gwdg.de www.humanmedizin-goettingen.de/lehre/lehr_wurzel.html 

schuss Zahnmedizin etabliert wurde. Erstes Ziel der Arbeit dieses 

Ausschusses wird eine Reform des Curriculums im Zahnmedizinstudium 

sein. 

Mit der Verabschiedung der Änderung der Approbationsordnung 

für Ärzte (ÄAppO) am 26.06.2002 stehen für die Medizinischen 

Fakultäten grundlegende Reformen ihrer Curricula 

im Studiengang Humanmedizin an. Ziele sind z.B. eine stärkere 

Verzahnung von theoretischen und klinischen Lehrinhalten 

sowie eine fallbezogene bzw. problemorientierte Herangehensweise. 

Hierzu wird dem Kleingruppenunterricht künftig 

eine größere Bedeutung zukommen. Als Leitmodell für die 

Umstellung des klinischen Unterrichts in krankheits- bzw. 

themenbezogene Module kann das seit dem WS 2001/2002 

bestehende Curriculum „Kardiopulmonale Lehre“ dienen. 

Unter Auflösung der Fächergrenzen wird der Unterricht interdisziplinär 

unter dem Leitgedanken einzelner Krankheitsbilder 

gestaltet. In der Vorklinik wird eine verstärkte Abstimmung der 

Naturwissenschaften mit dem korrespondierenden medizinischen 

Grundlagenfach in sog. „integrierten Praktika“ sowie ein 

kontinuierlicher Ausbildungsstrang „Einführung in die Klinische 

Medizin“ die Reformbestrebungen leiten. 

Im Bereich der multimedialen Unterstützung der Lehre 

haben sich in der Medizinischen Fakultät seit Mitte der 90er 

Jahre verschiedene Lernstudios (Chirurgie, Klinische Chemie, 

Anatomie) sowie ein Lernzentrum Herz-Kreislauf-Gefäße etabliert, 

die perspektivisch zu einem Trainingszentrum für ärztliche 

Basisfertigkeiten zusammengeführt werden sollen. Mit 

der Anschaffung computergesteuerter Simulatoren (z.B. für 

Herzauskultation, endoskopische Untersuchungen, Notfallbehandlungen, 

Narkose) wurden Investitionen getätigt, die 

langfristig eine Entlastung von Lehrpersonal und Patienten 

bringen können. 

627 7

3 628 Studiengänge Study Programmes 

Abstract 

Approximately 3100 students of Medicine and 600 students 

of Dental Science are currently enrolled at the Faculty of Medicine 

of the University of Göttingen. Every year approx. 600 

medical students and approx. 90 dentistry students begin their 

studies, although around 280 of the 600 places in Medicine 

are partial study places for the pre-clinical semesters and end 

with the successful completion of the Pre-clinical Examination. 

During the reporting period 350-400 medical students and 

70-90 dentistry students graduated each year. 

All coordination and organisational activities in the surrounding 

field of student education are concentrated in the administrative 

Department of Education (“Referat Lehre”), which 

was established in 1999. With the establishment of the affiliated 

Student Service Centre (“Servicezentrum für Studierende”), 

the foundation was laid for a service-oriented completion 

of all administrative tasks associated with the co-ordination 

of the courses, the examinations system, and the organisation 

of the Practical Year (“Praktisches Jahr”). 

The compulsory courses in Medicine have been subject to 

continuous evaluation since 1996, through the use of a questionnaire 

completed by the students. The results are published 

within the Faculty and obvious weak spots are addressed in 

the Faculty Committees. 

In 2002, an external evaluation was carried out in the Dentistry 

study programme by the management consultancy ScienceConsult. 

The recommendations of the external consultants 

resulted in the establishment of a Committee for Dental Medicine 

within the Study Commission. One of the primary aims of 

this committee will be the reform of the curriculum in Dental 

Science. 

With the passing of the reforms in the “Approbationsordnung 

für Ärzte” (ÄAppO) on 26 th June 2002, fundamental 

changes will need to be made to the medical curricula in universities 

throughout Germany. The goals of the reforms include, 

for example, a stronger connection between theoretical 

and clinical courses, together with a case-related or problem 

oriented approach. Consequently, a greater importance will be 

attached to small group instruction. The existing curriculum in 

Cardiopulmonary Education (“Kardiopulmonale Lehre”), introduced 

in the winter semester 2001/2002, may serve as a 

model in the changeover of the clinical courses to illness or 

theme-based modules. Following the removal of strict subject 

borders, course instruction will be arranged in an interdisciplinary 

manner concentrating on the central theme of individual 

syndromes of an illness. In pre-clinical studies, the 

Faculty of Medicine aims to achieve a closer coordination of 

the natural sciences with the corresponding medical foundations 

in so-called “integrated practical courses”, together with 

a continuous training strand “Introduction to Clinical Medicine”. 

Several multimedia educational studios (Surgery, Clinical 

Chemistry, Anatomy), together with a „Heart-Circulation-Vascular“ 

Training Centre, have been established in the last ten 

years. It is intended to combine these facilities to create a training 

centre for basic medical activities. The computer-controlled 

simulators (e.g. for heart auscultation, endoscopic examinations, 

emergency treatment and anaesthesia) used in these 

studios should be able to lessen the burden on both teaching 

staff and patients in the long term.

Internationaler Master/PhD Studiengang „MOLECULAR BIOLOGY“ 

International MSc/PhD Program MOLECULAR BIOLOGY 

Studienkoordinator/in | Program Coordinator 

Dr. Steffen Burkhardt 


Zum WS 2000/2001 hat die Universität Göttingen zusammen 

mit der Max-Planck-Gesellschaft den internationalen Master/ 

PhD Studiengang „Molecular Biology“ (Molekulare Biologie) 

eingerichtet, an dem Abteilungen des Bereichs Humanmedizin 

maßgeblich beteiligt sind (siehe unten). Der Intensivstudiengang 

führt Absolventen mit einem Bachelor of Science 

(BSc) oder äquivalenten Studienleistungen innerhalb von 18 

Monaten zum Master of Science (MSc) und innerhalb von vier 

Jahren zum PhD beziehungsweise Dr. rer. nat. Der Studiengang 

ist zugleich eine International Max Planck Research School. 

Ziel des Studiengangs ist es, das Studium zu internationalisieren, 

die Studienzeit zu verkürzen und eine forschungsnahe 

Ausbildung zu gewährleisten. 

Maximal 20Studierende werden pro Jahr aufgenommen. 

Sämtliche Veranstaltungen sind englischsprachig. Durch die 

Aufhebung der Semesterstruktur und die Integration verschiedener 

Fächer in ein einheitlich aufgebautes Lehrangebot 

wird die Studienzeit verkürzt. Der Studiengang qualifiziert für 

eine spätere berufliche Tätigkeit in den molekularen und zellulären 

Biowissenschaften. Das Studium ist in zwei Teile gegliedert: 

das erste Studienjahr schließt mit einer schriftlichen 

und zwei mündlichen Prüfungen ab, die für die Abfassung der 

„Master’s Thesis“, einer sechsmonatigen wissenschaftlichen 

Arbeit, qualifizieren. Die Erstellung der „Master’s Thesis“ kann 

für besonders qualifizierte Studierende entfallen, so dass sie 

direkt in den dreijährigen Promotionsstudiengang überwechseln 

können. Die Promotion wird durch ein „Thesis-Committee“ 

begleitet. 

Abstract 

In October 2000, the University of Goettingen together with the 

Max-Planck-Society introduced the international MSc/PhD Programme 

“Molecular Biology”, in which the “Bereich Humanmedizin” 

is strongly involved. The graduate programme in Molecular 

Biology is an intensive, research oriented training pro- 



Coordination Office Georg August University Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Goettingen 

Tel. +49-551-39-12110/12111 Fax. +49-551-39 3811 

gpmolbio@gwdg.de http://www.gpmolbio.uni-goettingen.de/ 

gramme and leads students from BSc to MSc level within 18 

months, or from BSc to PhD level within 4 years. The programme 

also functions as an International Max Planck Research 

School. 

The programme aims to offer an international study programme 

with a shorter duration of study and to guarantee research-related 

education. A maximum of 20 students will be 

admitted to the programme each year. The language of instruction 

is English. The typical semester structure applied in 

German universities has been replaced by a modular training 

programme during the first year, covering course work which 

would usually require three semesters. 

Students who achieve good or excellent results at the end 

of the first year qualify for direct admission to a three-year doctoral 

programme in one of the participating research groups 

without being required to complete a Master’s thesis. Alternatively, 

students may conclude the programme with a sixmonth 

Master’s thesis project, leading to a Master of Science 

(MSc) degree. 

Beteiligte Institutionen | Participating Institutions 



Agrarwissenschaftliche Fakultät, Universität Göttingen 

Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (GZMB), Göttingen 

Max-Planck-Institute für Biophysikalische Chemie 

Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen 


Abteilung Biochemie I 




Abteilung Molekulare Pharmakologie 


Abteilung Bakteriologie 



629 7

3 630 Studiengänge Study Programmes 

Internationaler Master/PhD Studiengang „NEUROSCIENCES“ 

International MSc/PhD Program NEUROSCIENCES 


Dr. Dorothee Wegener 


Coordination Office Georg August University Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Goettingen 

Tel. +49-551-39-12110/ 12111/ 12307 Fax. +49-551-39-3811 gpneuro@gwdg.de www.gpneuro.uni-goettingen.de/ 


Zum WS 2000/2001 hat die Universität Göttingen zusammen 

mit der Max-Planck-Gesellschaft den internationalen Master/ 

PhD Studiengang „Neurosciences“ (Neurowissenschaften) eingerichtet, 

an dem Abteilungen des Bereichs Humanmedizin 

maßgeblich beteiligt sind (siehe unten). Der Studiengang führt 

Absolventen mit einem Bacholor of Science (BSc) oder äquivalenten 

Studienleistungen innerhalb von 18 Monaten zum 

Master of Science (MSc) und innerhalb von vier Jahren zum PhD 

beziehungsweise Dr. rer. nat. Studierende der Medizin können 

nach einem erfolgreichen Abschluss des Medizinstudiums und 

des PhD Studiengangs die Verleihung des Titels „Medical 

Doctor – Doctor of Philosophy“ (MD-PhD) beantragen. 

Ziel des Studiengangs ist es, das Studium zu internationalisieren, 

die Studienzeit zu verkürzen und eine forschungsnahe 

Ausbildung zu gewährleisten. Der Studiengang ist zugleich 

eine International Max Planck Research School. 

Maximal 20 Studierende werden pro Jahr aufgenommen. 

Sämtliche Veranstaltungen sind englischsprachig. Durch eine 

Aufhebung der Semesterstruktur und die Integration verschiedener 

Fächer in ein einheitlich aufgebautes Lehrangebot 

wird die Studienzeit verkürzt. Das Studium ist in zwei Teile 

gegliedert: das erste Studienjahr schließt mit einer schriftlichen 

und zwei mündlichen Prüfungen ab, die für die Abfassung 

der „Master’s Thesis“, einer sechsmonatigen wissenschaftlichen 

Arbeit, qualifizieren. Die Erstellung der „Master’s 

Thesis“ kann für besonders qualifizierte Studierende entfallen, 

so dass sie direkt in den dreijährigen Promotionsstudiengang 

überwechseln können. Die Promotion wird durch ein 

„Thesis-Committee“ begleitet. 

Abstract 

In October 2000, the University of Goettingen together with the 

Max-Planck-Society introduced the international MSc/PhD Programme 

“Neurosciences”, in which the “Bereich Humanmedizin” 

is strongly involved. The graduate programme in 

“Neurosciences” is an intensive, research oriented training 

program, which leads students from BSc to MSc level within 

18 months, or from BSc to PhD level within 4 years. Medical 

students who successfully complete a medical degree and the 

PhD Programme are given the opportunity to apply for the 

title of MD-PhD. The programme also functions as an International 

Max Planck Research School. 

The programme aims to offer an international study programme 

with a shorter duration of study and to guarantee 

research-related education. A maximum of 20 students will be 

admitted to the programme each year. The language of instruction 

is English. The typical semester structure applied in 

German universities has been replaced by a modular training 

programme in the first year, covering course work which would 

usually require three semesters. 

Students who achieve good or excellent results at the end 

of the first year qualify for direct admission to a three-year doctoral 

programme in one of the participating research groups 

without being required to complete a Master’s thesis. Alternatively, 

students may conclude the programme with a sixmonth 

Master’s thesis project, at the end of which a Master 

of Science (MSc) degree will be awarded. 





European Neuroscience Institut (ENI), Göttingen 

Max-Planck Institute für Biophysikalische Chemie, Göttingen 

MaxPlanck Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen 

Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen: 




Abteilung Medizinische Statistik 



Abteilung Pädiatrie II 




Abteilung Unfallchirurgie, Plastische- und Wiederherstellungschirurgie 

Abteilung Klinische und Experimentelle Endokrinologie

Internationaler Studiengang MOLEKULARE MEDIZIN 

International Study Program MOLECULAR MEDICINE 


Erik Meskauskas 


Um der zunehmenden Bedeutung der molekularen Forschung 

in der Medizin Rechnung zu tragen, bietet der Bereich Humanmedizin 

ab dem WS 2003/2004 den grundständigen, 

international ausgerichteten Bachelor-Studiengang „Molekulare 

Medizin“ an, welcher drei Studienjahre umfasst und den 

international anerkannten Abschluss „Bachelor of Science“ ermöglicht. 

Die Kapazität beträgt 20 Studierende pro Studienjahr. 

Die Lehre im Bachelorstudiengang „Molekulare Medizin“ 

erfolgt bilingual in englischer oder deutscher Sprache. 

Der grundständige Bachelor-Studiengang ist Bestandteil 

des international ausgerichteten BSc-/MSc-/PhD-Gesamtkonzeptes 

„Molekulare Medizin“. Der aufbauende MSc-/PhD- 

Studiengang „Molekulare Medizin“ wird voraussichtlich zum 

WS 2006/2007 erstmals angeboten. Die Lehre im Master- 

/PhD-Studiengang soll ausschließlich in englischer Sprache 

erfolgen. 

Die Zulassung zum Bachelorstudium wird durch erfolgreiche 

Teilnahme an einem Auswahlverfahren erlangt, in welchem 

die Bewerberinnen und Bewerber einen Multiple-Choice-Test 

sowie Auswahlgespräche mit Lehrenden absolvieren. 

Das Studienangebot richtet sich an Studierende, die sich 

für eine naturwissenschaftlich fundierte Ausbildung als Grundlage 

für eine Tätigkeit in der medizinischen Forschung interessieren. 

Abstract 

Due to the increasing importance of molecular-scientific research 

in the medical field, the “Bereich Humanmedizin” will 

introduce a new international Bachelor programme “Molecular 

Medicine” at the beginning of the winter semester 2003- 

2004. The basic Bachelor Programme lasts three years and 

concludes with the degree Bachelor of Science (BSc). 20 Students 

will be admitted to the programme each year. The courses 

will be taught through German or English. 

The subsequent Master’s Programme lasts 18 months and 

concludes with the degree Master of Science (MSc). The Master’s 

Programme will first be available at the beginning of the 



Koordinationsstelle Molekulare Medizin Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen Tel: +49-551-39-12955 

Fax: +49-551-39-6994 molmed@med.uni-goettingen.de www.molmed.humanmedizin-goettingen.de 

winter semester 2006-2007. The language of instruction will 

be English. Graduates holding Master’s degree will be given 

the opportunity to begin a dissertation project afterwards. 

The selection for admission to the Bachelor programme is 

based on the successful participation in an assessment 

process, in which applicants must complete a multiple-choice 

examination and an interview with the programme tutors. 

The programme is aimed at students interested in a science 

based training programme as a foundation for a career in medical 

research. 






Abteilung Histologie 


Abteilung Biochemie I 




Abteilung Genetische Epidemiologie 

Abteilung Bakteriologie 



Abteilung Gatroenteropathologie 

Abteilung Klinische und Experimentelle Endokrinologie 


Abteilung Hämatologie und Onkologie 


Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie 

Darüber hinaus werden sich im Rahmen von Wahlmodulen voraussichtlich weitere Abteilungen 

beteiligen. Im Modul „Praktikum Spezielle Molekularmedizinische Methoden 

1und 2“ werden sich mehrere Abteilungen mit Laborkapazitäten in der Vermittlung einzelner 

Labormethoden beteiligen. 

In addition, further departments are likely to be involved in the elective modules. Several 

departments with laboratory capacity will be involved in the teaching of individual laboratory 

methodology in the framework of the practical module “Specail Molekular Medicine 

Methods 1 and 2”. 

631 7

TEACHER TRAINING FÜR HABILITANDEN 

TEACHER TRAINING FOR “HABILITANDEN” 

FORSCHERNACHWUCHSGRUPPEN 

JUNIOR RESEARCH GROUPS 

GÖTTINGER FORSCHUNGSFÖRDERUNGSPROGRAMM MEDIZIN 

GÖTTINGEN RESEARCH FUND MEDICINE 

KOMPETENZZENTRUM MEDIZINTECHNIK, 

BIOTECHNOLOGIE UND MESSTECHNIK (MBM) 

CENTRE OF COMPETENCE MEDICAL TECHNOLOGY, 

BIOTECHNOLOGY AND METROLOGY 

DRITTMITTELAUFKOMMEN 

THIRD PARTY FUNDING 

INTERNE FORSCHUNGSEVALUATION 

INTERNAL EVALUATION OF RESEARCH

TEACHER TRAINING FÜR HABILITANDEN 

TEACHER TRAINING FOR “HABILITANDEN” 

Programmleitung | Programme Coordinator 

Dr. med. Peter-Ulrich Haders 

Referat Lehre | Administrative Department of Education 

Dr. med. Peter-Ulrich Haders Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen 

Tel.: +49-551-39-5300 haders@med.uni-goettingen.de 


Nach einer einjährigen Pilotphase hat der Bereich Humanmedizin 

der Universität Göttingen zum WS 2001/2002 das 

Projekt „Teacher Training für Habilitanden“ in das Weiterbildungsangebot 

für den wissenschaftlichen Nachwuchs übernommen. 

Ziel ist die frühzeitige Vorbereitung auf die Lehrtätigkeit 

und langfristig eine Qualitätsverbesserung der Lehre im 

Medizin- und Zahnmedizinstudium. Teilnahmeberechtigt sind 

Habilitierende, die aktiv an der studentischen Lehre beteiligt 

sind. Das Programm findet mit einer Teilnehmergruppe von 

12 Personen über ein Jahr statt und stützt sich auf drei Säulen: 

1. Durchführung von Seminaren, 2. Durchführung von Lehrhospitationen 

mit Feedback, 3. Durchführung einer „Generalprobe“ 

für die Lehrprobe im Habilitationsverfahren. Die erfolgreiche 

Teilnahme am Programm wird mit einem Zertifikat 

der Fakultät bescheinigt. 

Die bislang durchgeführten Kurse wurden auf zwei Ebenen 

evaluiert: 1. Evaluation der Einzelseminare und 2. Evaluation 

des Gesamtprogramms nach Abschluss des Gesamtkurses. 

Sämtliche Teilnehmer bewerteten die Veranstaltung als Kompetenzgewinn 

bezüglich ihrer Lehrtätigkeit sowie als persönliche 

Bereicherung. Der Blick über die Fachgrenzen hinweg in 

andere Bereiche öffnet die Bereitschaft, neue Formen der Lehre 

auszuprobieren und zu integrieren. 


Abstract 

Following a one year pilot phase, the project Teacher Training 

for „Habilitanden“ was included in the training programme for 

junior scientists at the “Bereich Humanmedizin” of the Georg- 

August-University Göttingen. 

The aim of the project is the early preparation of „Habilitanden“ 

for teaching activities and the long-term improvement 

of the quality of the lectures and educational methods in the 

medical and dental science courses. Post-doctoral staff, who 

are active in student teaching, may take part in the teacher 

training programme. 

The programme takes place over the period of one year 

with a group of 12 participants and is based upon three main 

focal points: 1. Conduction of seminars, 2. “Sit-ins” on classes 

with feedback, 3. A “dress rehearsal” for the teaching 

assessment which must be carried out in the course of the 

„Habilitanden“ (post-doctoral qualification). Successful participation 

in the Teacher Training Programme is certified by the 

“Bereich Humanmedizin”. 

The courses which have been completed to date have been 

evaluated on two levels: 1. The evaluation of the individual 

seminars and 2. The evaluation of the entire programme following 

completion of the course. 

All participants found the course to be personally rewarding 

as well as beneficial as regards their competence in teaching 

activities. The move away from the borders of specialised 

disciplines into other areas opens up the possibility for the participants 

to experiment with and to integrate new teaching 

methods. 

633 7

3 634 Forschernachwuchsgruppen Junior Research Groups 

FORSCHERNACHWUCHSGRUPPEN 

JUNIOR RESEARCH GROUPS 


Der Bereich Humanmedizin unterstützt nachdrücklich die 

Einwerbung und Einrichtung selbstständiger Forschernachwuchsgruppen. 

Sie sind sowohl für die Stärkung der jeweiligen 

Forschungsbereiche als auch für die Förderung des wissenschaftlichen 

Nachwuchses von besonderer Bedeutung. 

Im Berichtszeitraum 1999-2002 wurden am Bereich Humanmedizin 

und am European Neuroscience Institute (ENI) 

acht Nachwuchsgruppen gefördert. 

Der Forschungsschwerpunkt der in der Abteilung Biochemie 

II arbeitenden Nachwuchsgruppe „Homöostase des endosomalen 

Apparats in Säugerzellen“ wird bei der Abteilung beschrieben. 

Die Gruppe wird im Programm „Nachwuchsgruppen 

an Universitäten“ der VW-Stiftung noch bis 2004 gefördert. 

Im Jahre 2001 sind neu ausgebaute Räumlichkeiten für drei 

Nachwuchsgruppen in der Humboldtallee 23 fertiggestellt worden. 

Diese wurden zunächst von den damals drei Nachwuchsgruppen 

der Sonderforschungsbereiche 271, 406 und 

523 bezogen. Die im Rahmen des SFB 271 eingerichtete Nachwuchsgruppe 

„Wnt und Frizzled induzierte Aktivierung Ca 2+ - 

regulierter Signalkaskaden und ihre Bedeutung für die mesodermale 

und neurale Differenzierung“ (siehe Abteilung Entwicklungsbiochemie) 

wurde eingestellt, da ihr Leiter PD Dr. 

M. Kühl in 2001 auf eine Professur nach Ulm berufen wurde. 

Eine ausführliche Darstellung der beiden noch laufenden 

Nachwuchsgruppen im SFB 406 und 523 findet sich bei den 

jeweiligen Sonderforschungsbereichen. 

Am European Neuroscience Institute (ENI) arbeiten derzeit 

vier Nachwuchsgruppen (siehe ENI). Zwei dieser Gruppen 

werden von der Max-Planck-Gesellschaft und je eine von der 

Firma Schering und dem Bereich Humanmedizin finanziert. 

Im Jahre 2002 wurden vier weitere Nachwuchsgruppen bewilligt, 

die ab 2003 ihre Arbeit aufnehmen (siehe Tabelle). Zwei 

dieser Gruppen werden von der DFG gefördert. Eine im Rahmen 

des „Emmy Noether-Programms“ und eine im Rahmen 

des Zentrums für Molekularphysiologie des Gehirns (CMPB). 

Ebenfalls in 2003 neu eingerichtet wird eine von der Deutschen 

Krebshilfe innerhalb des „Max-Eder-Nachwuchsgruppenprogramms“ 

geförderte Nachwuchsgruppe. Diese Gruppe 

wird zusätzlich aus dem fakultätsinternen Forschungsförderungsprogramm 

unterstützt. 

Zur Förderung der klinischen Forschung hat der Bereich 

Humanmedizin in 2002 intern eine „Forschernachwuchsgruppe 

in der Klinik“ ausgeschrieben, mit dem Ziel durch diese 

Fördermaßnahme die Voraussetzungen für die Einwerbung 

einer klinischen Forschergruppe bei der DFG zu schaffen. Nach 

einem internen Wettbewerb unter Beteiligung externer Gutach- 

ter wurde ein Konzept, bei dem die Abteilungen Neurologie 

und Neuropathologie eng miteinander kooperieren, zur Förderung 

ausgewählt. 

Abstract 

The “Bereich Humanmedizin” strongly supports the establishment 

of independent Junior Research Groups. Such groups 

help to strengthen the respective research areas and provide 

significant support in the training of young scientists. A total 

of eight Junior Research Groups in the “Bereich Humanmedizin” 

and at the European Neuroscience Institute (ENI) received 

funding in the period 1999-2002. 

A full description of the research focus of the Junior Research 

Group in the Department of Biochemistry II “Homeostasis 

of the Endosomal Apparatus in Mammalian Cells” is 

available under the report of the department. This group receives 

funding within the VW Foundation programme “Junior 

Research Groups at Universities” until 2004. 

New rooms and facilities for three Junior Research Groups 

at Humboldtallee 23 were completed in 2001. Three Junior 

Research Groups from the Collaborative Research Centers 271, 

406 and 523 were able to occupy the new facilities. The laboratory 

of the Junior Research Group within the Collaborative 

Research Center 271 with the research focus “Wnt and Frizzled 

induced activiation Ca 2+ -regulated signal cascades and their 

relevance for the mesodermal and neural differentiation” (see 

Dept. of Developmental Biochemistry) has been closed as a result 

of the group leader`s transfer to a professorship in Ulm 

in 2001. A full description of the two remaining Junior Research 

Groups affiliated to the Collaborative Research Centers 406 

and 523 may be found in the reports of the respective Collaborative 

Research Centers. 

Four Junior Research Groups are currently working at the European 

Neuroscience Institute (ENI). Two of these groups are 

funded by the Max-Planck-Society, one group receives funding 

from Schering AG and the final group is funded by the “Bereich 

Humanmedizin”. 

In 2002, four additional groups received approval for sponsorship 

and will begin their work in 2003 (see table). Two of 

these groups will be funded by the German Research Council. 

The first group is funded under the “Emmy Noether-Program” 

and the second group will be established within the 

“Centre for Molecular Physiology of the Brain” (CMPB). 

A third group funded by the German Cancer Aid under the 

“Max-Eder-Junior Research Group Program” will also begin 

work in 2003. This group will receive supplementary funding 

from the “Göttingen research fund”.

In order to promote and supportclinical research, the “Bereich 

Humanmedizin” announced a funding programme “Junior 

Research Group within the Clinic” in 2002. This grant aims 

to lay the basis for a potential future funding of a “Clinical 

Forschernachwuchsgruppen 


Research Group” by the German Research Council. Following 

an internal competition involving external reviewers, a concept 

involving close cooperation between the Departments of 

Neurology and Neuropathology was chosen for funding. 

Thema Mittelgeber Leitung | Abteilung/Einrichtung seit bis 

Homöostase des endosomalen VW-Stiftung PD Dr. Gabriele Fischer von Mollard 8/98 7/04 

Apparats in Säugerzellen „Nachwuchsgruppen 

an Universitäten“ 


Wnt und Frizzled induzierte Deutsche Forschungs- PD Dr. Michael Kühl 1/00 3/02 

Aktivierung Ca 2+ -regulierter gemeinschaft (DFG) Abteilung Entwicklungsbiochemie 

Signalkaskaden und ihre 

Bedeutung für die mesodermale 

und neurale Differenzierung 


Molekulare Mechanismen der Deutsche Forschungs- Dr. Markus Missler 5/00 5/04 

Synapsenbildung und gemeinschaft (DFG) Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie 

synaptischen Interaktion Sonderforschungsbereich 406 

Regulation der Biogenese Deutsche Forschungs- PD Dr. Volker Haucke 5/00 12/05 

synaptischer Vesikel gemeinschaft (DFG) Abteilung Biochemie II 


Migration und strukturelle Bereich Dr. Fred Wouters 7/01 7/06 

Plastizität von Neuronen Humanmedizin European Neuroscience Institute (ENI) 

Interaktion zwischen Schering AG Dr. Harald Neumann 4/01 4/06 

Immun- und Nervenzellen European Neuroscience Institute (ENI) 

Entwicklung funktioneller Eigen- Max-Planck-Gesellschaft Dr. Marjan Rupnik 12/00 12/05 

schaften in endokrinen Geweben (MPG) European Neuroscience Institute (ENI) 

Molekulare Mechanismen synap- Max-Planck-Gesellschaft Dr. Stephan Sigrist 2/01 2/06 

tischer Plastizität in Drosophila (MPG) European Neuroscience Institute (ENI) 

Bedeutung der subzellulären Ca 2+ - Deutsche Forschungsge- Dr. Lars Maier 1/03 12/04 

Homöostase für die Induktion von meinschaft (DFG) „Emmy Abteilung Kardiologie und Pneumologie, 

Myokardhypertrophie und -insuffizienz Noether-Programm“ Herzzentrum Göttingen 

Cytoskelett-Motorproteine Deutsche Forschungs- Dr. Dieter Klopfenstein 5/03 4/08 

gemeinschaft (DFG) DFG-Forschungszentrum CMPB 

Induktion von CD 8+ und CD 4+ T-Zell Deutsche Krebshilfe Dr. Roland Schroers 3/03 2/06 

antworten gegen die Proteinase 3 „Max-Eder- Abteilung Hämatologie und Onkologie 

als potentielle immuntherapeutische Nachwuchsgruppen- 

Strategie bei myeloischen Leukämien programm“ 

Neuronale und axonale Läsionen bei Bereich Dr. Ricarda Diem 10/03 9/06 

der Multiplen Sklerose als Hauptur- Humanmedizin Abteilung Neurologie 

sachen des persistierenden neuro- Abteilung Neuropathologie 

logischen Defizits: Pathomechanismen, 

prädisponierende Faktoren, 

Früherkennung und Therapiestrategien 

635 7

3 636 Forschernachwuchsgruppen | Göttinger Forschungsförderungsprogramm Medizin Junior Research Groups | Göttingen Research Fund Medicine 

Junior Research Groups 

Title Funding Organisation Group Leader | Department/Institute from to 

Homeostasis of the Endosomal VW-Foundation PD Dr. Gabriele Fischer von Mollard 8/98 7/04 

Apparatus in Mammalian Cell “Junior Research 

Groups at Universities” 

Dept. of Biochemistry II 

Wnt and Frizzled induced German Research PD Dr. Michael Kühl 1/00 3/02 

activation of Ca 2+ -regulated Foundation Dept. of Developmental Biochemistry 

signal cascades and their 

relevance for the mesodermal 

and neural differentiation 

Collaborative Research Center 271 

Molecular Mechanisms of German Research Dr. Markus Missler 5/00 5/04 

Synapse Formation and Foundation Dept. of Neuro- and Sensory Physiology 

Modulation Collaborative Research Center 406 

Synaptic vesicle biogenesis German Research PD Dr. Volker Haucke 5/00 12/05 

Foundation Dept. of Biochemistry II 

Collaborative Research Center 523 

Migration and structural “Bereich Dr. Fred Wouters 7/01 7/06 

plasticity of cells Humanmedizin” European Neuroscience Institute (ENI) 

Interactions between immune Schering AG Dr. Harald Neumann 4/01 4/06 

cells and neurons European Neuroscience Institute (ENI) 

Development of function in Max-Planck-Society Dr. Marjan Rupnik 12/00 12/05 

neuroendocrine tissue European Neuroscience Institute (ENI) 

Molecular and cellular Max-Planck-Society Dr. Stephan Sigrist 2/01 2/06 

mechanisms of synaptic 

plasticity in Drosophila 

European Neuroscience Institute (ENI) 

Effects of subcellular German Research Dr. Lars Maier 1/03 12/04 

Ca 2+ -homeostasis on myocardial Foundation “Emmy Dept. of Cardiology and Pneumology, 

hypertrophy and heart failure Noether-Programm” Heart Center Göttingen 

Cytoskeleton-Motorproteins German Research Dr. Dieter Klopfenstein 5/03 4/08 

Foundation Center for Molecular Physiology 

of the Brain (CMPB) 

Stimulation of CD 8+ and CD 4+ 

German Cancer Aid Dr. Roland Schroers 3/03 2/06 

T cell reponses against “Max-Eder-Junior Abt. Hämatologie und Onkologie 

proteinase 3 for immunotherapy Research Group 

of myeloid leukemias Program” 

Neuro- and Axondegeneration “Bereich Dr. Ricarda Diem 10/03 9/06 

in Multiple Sclerosis: Humanmedizin” Dept. of Neurology 

Molecular Mechanisms, Dept. of Neuropathology 

Risk Factors, Diagnosis and 

Therapeutic Strategies

GÖTTINGER FORSCHUNGSFÖRDERUNGSPROGRAMM MEDIZIN 

GÖTTINGEN RESEARCH FUND MEDICINE 

Sprecher/in Gutachterausschuss Forschungsförderungsprogramm 

Spokesperson of the Board of Reviewers 

Prof. Dr. med. Jutta Gärtner (seit 5/2003) 

Abteilung Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie 

Prof. Dr. med. Wolfgang Engel (bis 5/2003) 



Das Göttinger Forschungsförderungsprogramm Medizin soll 

den wissenschaftlichen Nachwuchs gezielt fördern, das Drittmittelaufkommen 

steigern und Leistungsanreize in der Forschung 

schaffen. Seit 2000 können einmal jährlich Anträge auf 

eine fakultätsinterne Förderung von Projekten und Freistellungen 

gestellt werden. In der ersten Förderperiode 2000 standen 

1,53 Mio. 1 und ab 2001 stehen jährlich 1,79 Mio. 1 für 

das Programm zur Verfügung. 

Junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bis 35 Jahre 

können für innovative Projekte mit Aussicht auf anschließende 

Drittmittelförderung eine Anschubfinanzierung beantragen. 

In der Regel erfolgt die Förderung zunächst für ein Jahr 

mit der Möglichkeit auf Verlängerung. Mitarbeiter aus klinischtheoretischen 

und klinischen Abteilungen, die nicht älter als 

38 Jahre sein sollten, können für bis zu zwölf Monate eine Freistellung 

von ihren klinischen Aufgaben erhalten, um sich voll 

der Bearbeitung eines Forschungsprojektes widmen zu können. 

Ab 2003 wird es eine Anschubfinanzierung und Freistellung 

speziell für Rückkehrer aus dem Ausland geben. 

In 2001 wurde das Programm um eine Schwerpunktförderung 

erweitert, die eine gezielte Förderung von Projekten innerhalb 

der profilbildenden Forschungsschwerpunkte zum Ziel 

hat. In der Förderperiode 2001 wurden Projekte aus den 

Schwerpunkten Onkologie sowie Organregeneration und Organentwicklung 

gefördert. In 2002 wiederum Projekte aus dem 

Schwerpunkt Organregeneration und Organentwicklung. Für 

die Förderperiode 2003 können Anträge zu Projekten aus den 

Schwerpunkten Onkologie und Pharmakogenetik gestellt werden. 

Bestandteil des Programms ist auch die sogenannte Ergänzungsausstattung 

bei der, ohne Antragsverfahren, jährlich 

ein Drittmittelbonus auf die im Vorjahr verausgabten Drittmittel 

an die Abteilungen ausgeschüttet wird. Der für die Ergän- 


Referat Forschung | Administrative Department of Research 

Dr. Reiner Mansch Robert-Koch-Str. 42 D-37075 Göttingen Tel.: +49-551-39-9907 Fax.: +49-551-39-5665 

referat.forschung@med.uni-goettingen.de www.humanmedizin-goettingen.de/orga/orga_human_r1_02.html 

zungsausstattung jährlich bereitgestellte Betrag lag zwischen 

250.000 und 500.000 1 und wird jährlich neu festgelegt. 

Abstract 

The Göttingen Research Funding Programme in Medicine aims 

at supporting young scientists, increasing the amount of third 

partyfunding and stimulating the research activities within the 

Faculty of Medicine. Since 2000, faculty members may annually 

apply for an inter-faculty funding of research projects or for 

an exemption from clinical duties for the duration of a research 

project. In the first funding period in 2000, 1.53 Million1 were 

made available for the programme. This increased to 1.79 Million 

1 annually from 2001. 

Young scientists up to the age of 35 may apply for initial 

financing (“Anschubfinanzierung”) from the faculty for innovative 

research projects which have the possibility of attaining 

subsequent third party funding. Normally, the internal financing 

will be made available for the initial period of one year, 

with the possibility of an extension for a further twelve months. 

Employees from clinical departments up to the age of 38, may 

apply for a release from their clinical duties (“Freistellung”), in 

order to fully devote their time to their research project. As 

of 2003, scientists returning to Göttingen (“Rückkehrer”) following 

a research period (minimum twelve months) of abroad 

may also apply for both of these support measures offered 

by the funding programme. 

In 2001, the research funding programme was extended 

to include financial support for particular projects which fall 

under the profiled research foci of the faculty (“Schwerpunktförderung”). 

In 2001, projects from the research areas of Oncology 

and Regeneration and Development of Organs were 

supported. In 2002, projects falling under the research focus 

Regeneration and Development of Organs were funded. A call 

637 7

3 638 

Göttinger Forschungsförderungsprogramm Medizin | Kompetenzzentrum Medizintechnik, Biotechnologie und Messtechnik (MBM) | Drittmittelaufkommen 

Göttingen Research Fund Medicine | Centre of Competence Medical Technology, Biotechnology and Metrology | Third Party Funding 

for proposals from the research foci Oncology and Pharmacogenetics 

has been announced for the funding period 2003. 

The programme also includes a fourth element, known as 

“Ergänzungsausstattung” (Supplementary Funding). This priority 

rewards the success of the departments in attaining third 

KOMPETENZZENTRUM MEDIZINTECHNIK, BIOTECHNOLOGIE UND MESSTECHNIK (MBM) 

CENTRE OF COMPETENCE MEDICAL TECHNOLOGY, BIOTECHNOLOGY AND METROLOGY 

Vorstand | Board of Directors 

Prof. Dr. med. Otto Rienhoff 


Prof. Dr. rer. nat. Gerhard Hellige 

Abteilung Anaesthesiologische Forschung 

Prof. Dr. rer. nat. Hans-Joachim Fritz 

Abteilung Molekulare Genetik und Präparative Molekularbiologie, Fachbereich Biologie 

Stephan Ferneding 

Geschäftsführer der Nanofilm Technologie GmbH 

Dipl.-Kfm. Klaus Fischer 

Vorstand des Bereichs Humanmedizin für Wirtschaftsführung und Administration 



Ute Schirmer Robert-Koch-Str. 40 D- 37 075 Göttingen Tel: +49-(0)551-39-12740 Fax: +49-(0)551-39-12739 

KompMedTec@med.uni-goettingen.de www.kompetenzzentrum-mbm.de 


Das Kompetenzzentrum Medizintechnik, Biotechnologie, 

Messtechnik (MBM) ist eine Transfereinrichtung der Georg-August-Universität 

Göttingen im Bereich Humanmedizin. Mit der 

Gründung des MBM beschreitet die Universität Göttingen seit 

2001 neue Wege: Patente und Forschungsergebnisse werden 

aktiv vermarktet, das intellektuelle Eigentum der Universität 

für die wirtschaftliche Verwertung gesichert und die Forscher 

und Wissenschaftler durch eine betriebswirtschaftlich orientierte 

Einrichtung bei diesen Themen strategisch und operativ 

begleitet. Seit Januar 2002 konnte das Wirkungsfeld für die 

Molekulare Biotechnologie über den Bereich Humanmedizin 

hinaus auf die Gesamtuniversität erweitert werden. 

Die Mitarbeiter des MBM unterstützen Forscher bei der 

Verwertung insbesondere der Auslizenzierung ihrer Forschungsergebnisse, 

indem sie Kontakte zur Industrie vermitteln. 

Gemeinsam mit der Innovationsgesellschaft des Landes 

Niedersachsen werden Erfindungen nach ökonomischen und 

rechtlichen Gesichtpunkten bewertet und ggf. als Patent angemeldet. 

Das MBM sucht geeignete Kooperations- oder 

party financing through the payment of a bonus on the amount 

of third party funding earned in the previous year. The foreseen 

annual amount for this bonus program lies between 250.000 

and 500.000 1 and is subject to annual review. 

Vertragspartner, begleitet Vertragsverhandlungen und bereitet 

in Zusammenarbeit mit verschiedenen spezialisierten 

Rechtsanwaltskanzleien die Vertragsabschlüsse und die anschließende 

Verwertung vor. Darüber hinaus fördert das MBM 

durch eine offensive Kommunikations- und Vermittlungspolitik 

die Kontakte zwischen den Wissenschaftlern der Universität 

und regionalen sowie überregionalen Unternehmen. Veranstaltungen, 

die Kontakte ermöglichen und vertiefen und in 

Fachthemen einführen, runden das Dienstleistungsspektrum 

des MBM ab. 

Das MBM wird durch eine Anschubfinanzierung des Landes 

Niedersachsen und den EFRE-Fonds der EU für die Dauer von 

drei Jahren gefördert. Danach ist die Gründung einer eigenen 

Gesellschaft geplant. 

Abstract 

The Centre of Competence for Medical Technology, Biotechnology 

and Metrology (MBM) is a technology transfer office 

of the Faculty of Medicine, Georg-August-University Göttingen. 

The University of Göttingen has taken on a new direction with

the establishment of the MBM in 2001: Patents and other research 

results and know-how are actively marketed, intellectual 

property is protected and secured for commercialisation 

and scientists are strategically and objectively supported by 

this new economically oriented task force. In January 2002, the 

responsibilities of the MBM were extended to cover aspects of 

molecular biotechnology for the entire University. 

The MBM team members support researchers in the exploitation 

and commercialisation of their research results, by 

establishing and mediating close ties to the industry. In cooperation 

with Innovationsgesellschaft Universität Hannover 

mbH, the MBM evaluates inventions and assists in filing patent 

applications. The MBM then looks for suitable co-operation 

or contracting parties and accompanies negotiations of license 

agreements. In cooperation with different specialised 

legalsolicitors, they prepare the conclusion of these contracts 

and check the follow-up aspects of their utilisation. Further- 

DRITTMITTELAUFKOMMEN 

THIRD PARTY FUNDING 


Das Drittmittelaufkommen des Bereichs Humanmedizin ist in 

den Jahren 1999 bis 2002 deutlich gestiegen (siehe Tabelle). 

Die im Haushaltsjahr 2002 verausgabten Drittmittel beliefen 

sich auf 25,1 Mio. 1. Dies ist gegenüber dem Haushaltsjahr 

1999 eine Steigerung um 47%. Die Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft 

(DFG-Sonderforschungsbereiche, DFG- 

Forschungszentrum, DFG-Graduiertenkollegs, DFG-Einzelanträge) 

haben im Jahre 2002 mit 28% den höchsten Anteil am 

Drittmittelaufkommen, gefolgt von Zuwendungen der Bundesministerien 

(BMBF, BMG, Sonstige BM) mit einem Anteil von 

18 %. Drittmittel der Europäischen Union machten 3 % und 

Mittel von Stiftungen (Volkswagen-Stiftung, Deutsche Krebshilfe, 

Sonstige Stiftungen) 5% der Gesamtsumme in 2002 aus. 

Die Drittmittelzuweisungen des Landes aus dem Niedersächsischen 

Vorab hatten einen Anteil von 12 % und sonstige Zuweisungen 

des Landes einen Anteil von 10 %. Über Auftragsforschung 

(z.B. Aufträge, Klinische Studien, Firmenkooperationen) 

wurden 12 % der Drittmittel in 2002 eingeworben. 

Spenden machten 8 % und sonstige Mittelgeber 4 % aus. 


more, the MBM promotes contacts between scientists of the 

university and surrounding regional enterprises through active 

communication and procurement policies. The organisation 

of meetings and events to enable and to deepen contacts and 

form an introduction to specialised topics, round off the service 

spectrum of the MBM. 

The MBM is financed for three by the State of Lower Saxony 

and the EFRE fund of the European Community. Following 

this, it is planned to establish the MBM as a separate university 

spin-off company. 

Ansprechpartner/innen |Contact 

Dr. B. Schwien, Medizin- und Messtechnik Medicine and Metrology, Tel: 39–12742 

Dr. J.P. Horst, Biotechnologie Biotechnology, Tel: 39–12920 

T. Siegmüller, Informationsveranstaltungen, Öffentlichkeitsarbeit 

Tel: 39-12743 

Public Relations, 

Abstract 

A significant increase in the amount of third party funding received 

by the “Bereich Humanmedizin” is evident between 

1999 and 2002 (see table). In 2002, third party funding totalled 

25.1 Million1 for the year. This represented an increase 

of 47% from the total third party funding received in 1999. The 

German Research Foundation (DFG-Collaborative Research 

Centres, DFG-Research Centre, DFG-Research Training Groups, 

DFG-Individual contracts) contributed the largest share of this 

external funding (28 %), followed by the Federal Ministries 

(BMG, BMBF, Other Federal Ministries) with 18 %. Research 

funding received from the European Union (EU) amounted to 

3% and grants from Research Foundations (Volkswagen Foundation, 

German Cancer Aid, Other Foundations) comprised 5% 

of the total sum for 2002. Third party contributions obtained 

from the “Niedersächsisches Vorab” totalled 12 % and other 

grants from the State of Lower Saxony contributed a share of 

10 %. Commissioned research, for example, grants for commissioned 

contracts, clinical trials and industrial cooperations 

amounted to 12% of the external funding received. Donations 

made up a share of 8% and other grants contributed 4% of the 

total third party funding in 2002. 

639 7

3 640 Drittmittelaufkommen | Interne Forschungsevaluation Third Party Funding | Internal Evaluation of Research 

Drittmittel 2002 | Third Party Funding 2002 

Spenden 

Donations 

8 % 

10 % 

Land 

Niedersachsen 

State of Lower 

Saxony 

Stiftungen 

Foundations 

5 % 

Sonstige 

Other 

4 % 

12 % 

Niedersächsisches 

Vorab 

“Niedersächsisches 

Vorab” Grant 

Europäische Union 

European Union 

3 % 

12 % 

Auftragsforschung 

Commissioned 

Research 

Deutsche Forschungsgemeinschaft 

German Research 

Foundation 

28 % 

18 % 

Bundesministerien 

Federal Ministries 

Drittmittelgeber | Third Party Funding Contributors in 2 

1999 2000 2001 2002 

DFG (Sonderforschungsbereiche) 

DFG (Collaborative Research Centres) 

3.635.186 3.242.899 3.437.656 2.986.072 

DFG (Forschungszentrum) | DFG (Research Centre) 738.387 

DFG (Graduiertenkollegs) | DFG (Research Training Groups) 652.044 680.197 744.287 738.689 

DFG (Einzelanträge) | DFG (Individual contracts) 2.571.402 3.304.993 3.150.937 2.679.524 

Bundesministerium für Gesundheit (BMG) 

Federal Ministry of Health (BMG) 

735.810 604.813 297.918 529.701 

Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) 

Federal Ministry of Education and Research (BMBF) 

953.270 665.976 1.146.987 3.585.497 

Sonstige Bundesministerien | Other Federal Ministries 713.189 802.712 433.012 294.188 

Europäische Union (EU) | European Union 723.358 718.533 550.408 772.639 

Volkswagen-Stiftung | Volkswagen Foundation 358.089 286.501 297.843 324.923 

Deutsche Krebshilfe | German Cancer Aid 370.348 319.823 347.263 390.941 

Sonstige Stiftungen | Other Foundations 508.850 491.499 349.821 647.813 

Land Niedersachsen | State of Lower Saxony 480.259 747.333 2.648.837 2.404.957 

Niedersächsisches Vorab | “Niedersächsisches Vorab” Grant 886.467 1.663.795 904.053 2.957.072 

Auftragsforschung | Commissioned Research 1.783.876 1.522.919 2.152.331 3.069.793 

Spenden | Donations 1.774.500 2.111.362 2.635.195 2.000.873 

Sonstige | Other 932.860 1.102.095 1.037.262 936.221 

Gesamt | Total 17.079.508 18.265.450 20.133.810 25.057.290

INTERNE FORSCHUNGSEVALUATION 

INTERNAL EVALUATION OF RESEARCH 

Forschungscontrolling | Research Controlling 

Cornelia Hönicke 

Dr. Claudia Rokohl 


Der Bereich Humanmedizin hat im Jahre 2001 nach Vorbereitung 

durch einen Planungsausschuss und Beschluss des 

Fakultätsrats im Jahr 2000 erstmals eine interne Forschungsevaluation 

der Abteilungen für den Zeitraum 1998-2000 durchgeführt. 

Als Werkzeug für die Erfassung und Bearbeitung der 

Daten, insbesondere Publikationen, wurde die Software 

FACTScience etabliert. Die Ergebnisse wurden nach einer fakultätsinternen 

Diskussion im WS 2001/2002 im August 2002 

zu einem Bericht zusammengefasst und den Abteilungsdirektionen 

zur Verfügung gestellt. Die Evaluation wird jährlich 

fortgeführt; die Ergebnisse des Jahres 2001 liegen vor. 

Die Forschungsevaluation soll die interne Transparenz und 

den Wettbewerb fördern. Des Weiteren kann sie Ausgangspunkt 

für Stärken-/Schwächenanalysen sein und eröffnet die 

Möglichkeit Effizienzanalysen der eingesetzten Ressourcen 

vornehmen zu können. 

Eine vergleichende Erfassung und Bewertung von Forschungsleistungen 

setzt ein Evaluationsverfahren voraus, das 

der thematischen Heterogenität der Fächer sowie den unterschiedlichen 

Rahmenbedingungen in den klinischen, klinischtheoretischen 

und theoretischen Fächern Rechnung trägt. 

Gleichzeitig muss sich eine interne Forschungsevaluation, die 

auch Grundlage für eine leistungsorientierte Ressourcensteuerung 

sein soll, auf wenige, quantifizierbare Leistungsindikatoren 

beschränken. Die Medizinische Fakultät hat Publikationen 

und Drittmittel als Indikatoren zur Bewertung der Forschungsleistungen 

der Abteilungen des Bereichs Humanmedizin 

ausgewählt. 

Das zur Bewertung der Publikationsleistungen angewandte 

Verfahren lehnt sich an einen Vorschlag der Arbeitsgemeinschaft 

der Wissenschaftlichen und Medizinischen Fachgesellschaften 

(AWMF) zur Evaluierung publizierter Forschungsbeiträge 

in der Medizin an. Die Bewertung der Journalbeiträge 

erfolgte mittels der jährlich im Journal Citation 

Report (JCR) des Institute for Scientific Information (ISI) veröffentlichten 

Impact-Faktoren (IF). Um Unterschiede zwischen 


Referat Forschung | Administrative Department of Research 

Dr. Reiner Mansch Robert-Koch-Str. 42 D-37075 Göttingen Tel.: +49-551-39-9907 Fax.: +49-551-39-5665 

mansch@med.uni-goettingen.de crokohl@med.uni-goettingen.de cornelia.hönicke@med.uni-goettingen.de 

den Fächern zu berücksichtigen, wurde eine fachspezifische 

Gewichtung dieser Impact-Faktoren vorgenommen. Die nicht 

im JCR gelisteten Journale sowie Buchbeiträge und Monographien 

erhielten eine äquivalente Bewertung. 

Bei den Drittmitteln wurden die in einem Kalenderjahr pro 

Abteilung verausgabten Drittmittel zu Grunde gelegt. Entsprechend 

der Qualität ihres Begutachtungsverfahrens sind 

die Drittmittelgeber in drei Kategorien eingeteilt und mit Faktoren 

gewichtet worden. 

Um die unterschiedliche personelle Ausstattung der Abteilungen 

zu berücksichtigen, wurden die Drittmittelausgaben 

und Publikationsleistungen zur Zahl der Planstellen für Forschung 

und Lehre in Bezug gesetzt. 

Auf Basis der erhobenen Evaluationsdaten wurde im Februar 

2003 ein in der Forschungskommission beratenes, evaluationsbasiertes 

Modell der leistungsorientierten Mittelvergabe 

(LOM) vorgestellt und vom Fakultätsrat befürwortet. Mit 

diesem Modell soll ein Einstieg in die leistungsorientierte 

Mittelvergabe der Sachmittel erfolgen. Ab 2003 werden Sachmittel 

nach dem neuen Verteilungsmodell vergeben. Entsprechende 

Konzepte für die Personal- und Investitionsmittel in 

Forschung und Lehre sollen folgen. 

Abstract 

In 2001 the “Bereich Humanmedizin” performed an internal 

evaluation of research in the departments for the period 1998- 

2000. The methodological concept of this internal evaluation 

had been proposed by a planning committee and was agreed 

to by the faculty in 2000. In order to collect and process the relevant 

data, especially publications, the software FACTScience 

was established. The results were summarised in a report and 

published in August 2002 for internal use only following critical 

discussion during the winter semester 2001/2002. The 

evaluation will be carried out on a yearly basis. The results 

for 2001 have been available since January 2003. The internal 

evaluation of research aims at increasing transparency with- 

641 7

3 642 Drittmittelaufkommen Internal Evaluation of Research 

in the faculty and stimulating scientific competition. Furthermore, 

the evaluation can be used as a basis for the analysis 

of strengths and weakness and provides the faculty with the 

possibility of analysing the efficiency of each department. 

In order to carry out a comparative registration and evaluation 

of research activities, an evaluation procedure is required, 

which takes into account the heterogeneous nature 

of the different disciplines within the medical faculty and the 

varying general conditions in clinical, clinical-theoretical and 

theoretical departments. At the same time, an internal research 

evaluation should be restricted to a few, easily quantifiable, 

indicators. The “Bereich Humanmedizin” opted to 

base its evaluation procedure on publications and third party 

funding, using these elements as indicators for the evaluation 

of research in the departments. 

The procedure used to assess the quality of publications 

follows a proposal from the “Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftlich 

Medizinischer Fachgesellschaften” (AWMF). The 

evaluation of journal articles as proposed by the AWMF is 

based on the Journal Impact Factor (IF), published annually 

by the Institute for Scientific Information (ISI) in the Journal 

Citation Report (JCR). In order to allow for the differences between 

disciplines, the impact factor for each publication is 

divided by the mean impact factor of the category in which the 

journal is listed in the JCR. This “weighting” balances the specific 

differences in publication culture between the disciplines. 

Book contributions, monographs and journals which are not 

listed in the JCR are scored using an equivalent evaluation. 

The assessment of the third party funding is based on the 

total amount of third party funding received by each department 

per calendar year. The suppliers of the third party funding 

are divided into three categories and “weighted” according 

to the quality of the evaluation process of the respective 

research organisations. 

In order to take differing numbers of personnel in each department 

into account, the amount of funding and the score 

reached for publications is set off against the number of permanent 

positions within the department. 

On the basis of the results of the internal evaluation, the 

faculty agreed to implement a result-orientated model for the 

allocation of resources in February 2003. As of 2003, resources 

for consumables will be allocated according to this new model. 

Similar concepts for the allocation of human resources and 

investment resources are expected to follow. 

Zahl der für die interne Forschungsevaluation 

bewerteten Publikationen 

1998 1999 2000 2001 Gesamt 

Journalbeiträge* 882 910 859 861 3.512 

Monographien 12 16 28 14 70 

Buchbeiträge 130 114 139 170 553 

Gesamt 1.024 1.040 1.026 1.045 4.135 

*(JCR-gelistet und ungelistet) 

Number of publications assessed in the 

internal research evaluation 

1998 1999 2000 2001 Total 

Journal articles* 882 910 859 861 3.512 

Monographs 12 16 28 14 70 

Book Chapters 130 114 139 170 553 

Total 1.024 1.040 1.026 1.045 4.135 

*(JCR-listed and unlisted)

Georg-August-Universität Göttingen 

Stiftung Öffentlichen Rechts 

Bereich Humanmedizin 

Universitätsklinikum • Medizinische Fakultät 

Robert-Koch-Straße 40 


Tel: 0551 / 39 - 9910 

Fax: 0551 / 39 - 9960 

www.humanmedizin-goettingen.de

BHG Forschungsbericht Research Report 1999-2002

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