BHG Forschungsbericht Research Report 1999-2002
BHG Forschungsbericht Research Report 1999-2002
BHG Forschungsbericht Research Report 1999-2002
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FORSCHUNGSBERICHT RESEARCH REPORT<br />
<strong>1999</strong>–<strong>2002</strong><br />
BEREICH HUMANMEDIZIN<br />
DER GEORG-AUGUST-UNIVERSITÄT GÖTTINGEN<br />
UNIVERSITÄTSKLINIKUM • MEDIZINISCHE FAKULTÄT
FORSCHUNGSBERICHT RESEARCH REPORT<br />
<strong>1999</strong>–<strong>2002</strong><br />
BEREICH HUMANMEDIZIN<br />
DER GEORG-AUGUST-UNIVERSITÄT GÖTTINGEN<br />
UNIVERSITÄTSKLINIKUM • MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Impressum<br />
Herausgeber<br />
Bereich Humanmedizin der<br />
Georg-August-Universität Göttingen<br />
Vorstand Forschung und Lehre<br />
Robert-Koch-Str. 42<br />
37075 Göttingen<br />
www.humanmedizin-goettingen.de<br />
Konzept und Redaktion<br />
Dr. Reiner Mansch, Dr. Claudia Rokohl, Cornelia Hönicke<br />
Referat Forschung<br />
Robert Koch Str. 42<br />
37075 Göttingen<br />
Tel: 0551 / 39 - 9907<br />
referat.forschung@med.uni-goettingen.de<br />
Englische Bearbeitung<br />
Christiane Hennecke M.A., Nina McGuinness<br />
Referat Internationale Beziehungen<br />
Layout<br />
Optex Werbeagentur GmbH, Göttingen<br />
Druck<br />
Media Print, Paderborn<br />
Titelfoto<br />
Riechepithel der Kaulquappe von Xenopus laevis<br />
Dr. Ivan Manzini, Abteilung Molekulare Neurophysiologie
10 VORWORT<br />
EINLEITUNG<br />
12 Der Bereich Humanmedizin<br />
der Georg-August-Universität Göttingen<br />
14 Das wissenschaftliche Profil<br />
des Bereichs Humanmedizin<br />
ÜBERSICHTEN<br />
20 Übersicht Zentren, Abteilungen<br />
und Schwerpunktprofessuren<br />
24 Übersicht theoretische Abteilungen<br />
26 Übersicht klinisch-theoretische Abteilungen<br />
28 Übersicht klinische Abteilungen<br />
30 Übersicht Schwerpunktprofessuren<br />
31 Übersicht Juniorprofessuren<br />
31 Übersicht interdisziplinäre Einrichtungen<br />
32 Übersicht An-Institute<br />
32 Übersicht Sonderforschungsbereiche (SFB)<br />
mit Sprecher/in im Bereich Humanmedizin<br />
33 Übersicht Graduiertenkollegs (GK)<br />
mit Sprecher/in im Bereich Humanmedizin<br />
ZENTREN UND ABTEILUNGEN<br />
Zentrum Anatomie<br />
35 Abteilung Anatomie<br />
mit Schwerpunkt Embryologie<br />
39 Abteilung Morphologie<br />
47 Abteilung Embryologie<br />
51 Abteilung Anatomie<br />
mit Schwerpunkt Neuroanatomie<br />
57 Abteilung Histologie<br />
65 Abteilung Elektronenmikroskopie<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie<br />
71 Abteilung Vegetative Physiologie und<br />
Pathophysiologie<br />
77 Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie<br />
83 Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
93 Abteilung Molekulare Neurophysiologie<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie<br />
97 Abteilung Biochemie I<br />
103 Abteilung Biochemie II<br />
111 Abteilung Molekularbiologie<br />
117 Abteilung Entwicklungsbiochemie<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Inhalt Table of Contents<br />
11 Foreword<br />
INTRODUCTION<br />
13 The “Bereich Humanmedizin”<br />
of the Georg-August-University Göttingen<br />
17 The Scientific Profile of the<br />
“Bereich Humanmedizin”<br />
OVERVIEWS<br />
22 Overview Centres, Departments<br />
and Special Professorships<br />
25 Overview Theoretical Departments<br />
27 Overview Clinical-Theoretical Departments<br />
29 Overview Clinical Departments<br />
30 Overview Special Professorships<br />
31 Overview Junior Professorship<br />
31 Overview Interdisciplinary Institutions<br />
32 Overview Affiliated Institutes<br />
32 Overview Collaborative <strong>Research</strong> Centres (SFB) with<br />
Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin”<br />
33 Overview <strong>Research</strong> Training Groups (GK) with<br />
Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin”<br />
CENTRES AND DEPARTMENTS<br />
Centre for Anatomy<br />
35 Department of Anatomy<br />
with Focus on Embryology<br />
39 Department of Morphology<br />
47 Department of Embryology<br />
51 Department of Anatomy<br />
with Focus on Neuroanatomy<br />
57 Department of Histology<br />
65 Department of Electron Microscopy<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology<br />
71 Department of Vegetative Physiology and<br />
Pathophysiology<br />
77 Department of Cardiovascular Physiology<br />
83 Department of Neuro- and Sensory Physiology<br />
93 Department of Molecular Neurophysiology<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology<br />
97 Department of Biochemistry I<br />
103 Department of Biochemistry II<br />
111 Department of Molecular Biology<br />
117 Department of Developmental Biochemistry<br />
5 7
3 6 Inhaltsverzeichnis Table of Contents<br />
Zentrum Pathologie<br />
123 Abteilung Pathologie<br />
129 Abteilung Gastroenteropathologie<br />
133 Abteilung Zytopathologie<br />
139 Abteilung Osteopathologie und<br />
Hämatopathologie<br />
143 Abteilung Neuropathologie<br />
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie<br />
151 Abteilung Molekulare Pharmakologie<br />
157 Abteilung Klinische Pharmakologie<br />
165 Abteilung Toxikologie<br />
Zentrum Hygiene und Humangenetik<br />
173 Abteilung Bakteriologie<br />
181 Abteilung Virologie<br />
187 Abteilung Spezielle Medizinische Mikrobiologie<br />
191 Abteilung Immunologie<br />
199 Abteilung Humangenetik<br />
209 Abteilung Immungenetik<br />
213 Abteilung Transfusionsmedizin<br />
Zentrum Innere Medizin<br />
217 Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie<br />
227 Abteilung Hämatologie und Onkologie<br />
237 Abteilung Kardiologie und Pneumologie<br />
247 Abteilung Nephrologie und Rheumatologie<br />
257 Abteilung Klinische Chemie<br />
267 Abteilung Allgemeinmedizin<br />
Zentrum Chirurgie<br />
273 Abteilung Allgemeinchirurgie<br />
281 Abteilung Transplantationschirurgie<br />
283 Abteilung Unfallchirurgie,<br />
Plastische- und Wiederherstellungschirurgie<br />
293 Abteilung Orthopädie<br />
297 Abteilung Urologie<br />
303 Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie<br />
Zentrum Radiologie<br />
309 Abteilung Diagnostische Radiologie<br />
315 Abteilung Neuroradiologie<br />
319 Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie<br />
325 Abteilung Nuklearmedizin<br />
331 Abteilung Klinische Strahlenbiologie<br />
und Klinische Strahlenphysik<br />
Zentrum Frauenheilkunde<br />
339 Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe<br />
347 Abteilung Klinische und Experimentelle<br />
Endokrinologie<br />
Centre for Pathology<br />
123 Department of Pathology<br />
129 Department of Gastroenteropathology<br />
133 Department of Cytopathology<br />
139 Department of Osteopathology and<br />
Hematopathology<br />
143 Department of Neuropathology<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology<br />
151 Department of Molecular Pharmacology<br />
157 Department of Clinical Pharmacology<br />
165 Department of Toxicology<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics<br />
173 Department of Bacteriology<br />
181 Department of Virology<br />
187 Department of Specific Medical Microbiology<br />
191 Department of Immunology<br />
199 Department of Human Genetics<br />
209 Department of Immunogenetics<br />
213 Department of Transfusion Medicine<br />
Centre for Internal Medicine<br />
217 Department of Gastroenterology and Endocrinology<br />
227 Department of Haematology and Oncology<br />
237 Department of Cardiology and Pneumology<br />
247 Department of Nephrology and Rheumatology<br />
257 Department of Clinical Chemistry<br />
267 Department of General Practice/Family Medicine<br />
Centre for Surgery<br />
273 Department of General Surgery<br />
281 Department of Transplant Surgery<br />
283 Department of Trauma Surgery,<br />
Plastic and Reconstructive Surgery<br />
293 Department of Orthopaedics<br />
297 Department of Urology<br />
303 Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery<br />
Centre for Radiology<br />
309 Department of Diagnostic Radiology<br />
315 Department of Neuroradiology<br />
319 Department of Radiotherapy and Radiation Oncology<br />
325 Department of Nuclear Medicine<br />
331 Department of Clinical Radiobiology<br />
and Clinical Radiation Physics<br />
Centre for Gynaecology<br />
339 Department of Gynaecology and Obstetrics<br />
347 Department of Clinical and Experimental<br />
Endocrinology
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin<br />
353 Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt<br />
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie<br />
361 Abteilung Pädiatrie II<br />
mit Schwerpunkt Neuropädiatrie<br />
369 Abteilung Pädiatrie III mit Schwerpunkt<br />
Pädiatrische Kardiologie und Intensivmedizin<br />
375<br />
Zentrum Augenheilkunde und<br />
Hals-Nasen-Ohrenheilkunde<br />
Abteilung Augenheilkunde<br />
379 Abteilung Strabologie und Neuroophtalmologie<br />
383 Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde<br />
389 Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie<br />
Zentrum Neurologische Medizin<br />
395 Abteilung Neurologie<br />
405 Abteilung Klinische Neurophysiologie<br />
413 Abteilung Neurochirurgie<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin<br />
419 Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie<br />
433 Abteilung Kinder und Jugendpsychiatrie<br />
und Psychotherapie<br />
439 Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie<br />
449 Abteilung Medizinische Psychologie<br />
455 Abteilung Medizinische Soziologie<br />
461 Abteilung Forensische Psychiatrie<br />
463 Abteilung Ethik und Geschichte<br />
der Medizin<br />
469<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und<br />
Kieferheilkunde<br />
Abteilung Prothetik<br />
475 Abteilung Zahnerhaltung,<br />
Präventive Zahnheilkunde und Parodontologie<br />
481 Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie<br />
487 Abteilung Kieferorthopädie<br />
493 Abteilung Zahnärztliche Chirurgie<br />
Zentrum Anaesthesiologie,<br />
Rettungs- und Intensivmedizin<br />
497 Abteilung Anaesthesiologie I<br />
507 Abteilung Anaesthesiologie II<br />
513 Abteilung Anaesthesiologie III<br />
517 Abteilung Anaesthesiologie IV<br />
521 Abteilung Anaesthesiologische Forschung<br />
529 Professur für Sportmedizin<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Centre for Child and Adolescent Health<br />
353 Department of Paediatrics I with Focus on<br />
Haematology and Oncology<br />
361 Department of Paediatrics II<br />
with Focus on Neuropaediatrics<br />
369 Department of Paediatrics III with Focus on<br />
Paediatric Cardiology and Intensive Care Medicine<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology<br />
375 Department of Ophthalmology<br />
379 Department of Strabismus<br />
and Neuroophthalmology<br />
383 Department of Otorhinolaryngology<br />
389 Department of Phoniatrics and Paedaudiology<br />
Centre for Neurological Medicine<br />
395 Department of Neurology<br />
405 Department of Clinical Neurophysiology<br />
413 Department of Neurosurgery<br />
Centre for Psychosocial Medicine<br />
419 Department of Psychiatry and Psychotherapy<br />
433 Department of Child and Adolescent Psychiatry<br />
and Psychotherapy<br />
439 Department of Psychosomatics and Psychotherapy<br />
449 Department of Medical Psychology<br />
455 Department of Medical Sociology<br />
461 Department of Forensic Psychiatry<br />
463 Department of Medical Ethics<br />
and History of Medicine<br />
469<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine<br />
and Craniomaxillofacial Surgery<br />
Department of Prosthodontics<br />
475 Department of Conservative Dentistry,<br />
Preventive Dentistry and Periodontology<br />
481 Department of Oral and Maxillofacial Surgery<br />
487 Department of Orthodontics<br />
493 Department of Oral Surgery<br />
497<br />
Centre for Anaesthesiology,<br />
Emergency and Intensive Care Medicine<br />
Department of Anaesthesiology I<br />
507 Department of Anaesthesiology II<br />
513 Department of Anaesthesiology III<br />
517 Department of Anaesthesiology IV<br />
521 Department of Anaesthesiological <strong>Research</strong><br />
529 Professorship for Sports Medicine<br />
7 7
3 8 Inhaltsverzeichnis Table of Contents<br />
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie<br />
533 Abteilung Medizinische Informatik<br />
539 Abteilung Medizinische Statistik<br />
543 Abteilung Genetische Epidemiologie<br />
549 Abteilung Bioinformatik<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und<br />
Rechtsmedizin und Dermatologie<br />
551 Abteilung Allgemeine Hygiene<br />
und Umweltmedizin<br />
557 Abteilung Arbeits- und<br />
Sozialmedizin<br />
565 Abteilung Rechtsmedizin<br />
571 Abteilung Dermatologie und Venerologie<br />
INTERDISZIPLINÄRE EINRICHTUNGEN<br />
580 DFG Forschungszentrum Molekularphysiologie<br />
des Gehirns (CMPB)<br />
582 European Neuroscience Institute (ENI)<br />
583 Institut für Multiple-Sklerose-Forschung<br />
584 Göttinger Zentrum für Molekulare<br />
Biowissenschaften (GZMB)<br />
AN-INSTITUTE<br />
587 Informationsverbund Dermatologischer Kliniken<br />
(IVDK)<br />
588 Akademie für Ethik in der Medizin e.V.<br />
NATIONALE UND INTERNATIONALE<br />
FORSCHUNGSVERBÜNDE<br />
590 Nationales Genomforschungsnetz –<br />
Herz-Kreislauf-Erkrankungen<br />
591 BMBF-Forschungsverbund –<br />
Medizinische Versorgung in der Praxis<br />
592 TSE-Koordinierungsstelle des Landes<br />
Niedersachsen und Forschergruppe<br />
Prionforschung<br />
593 Kompetenznetze des BMBF<br />
595 EUROLIFE Netzwerk<br />
SONDERFORSCHUNGSBEREICHE<br />
(SFB) MIT SPRECHER/IN IM<br />
BEREICH HUMANMEDIZIN<br />
598 SFB 271 – Molekulare Genetik<br />
morphoregulatorischer Prozesse<br />
600 SFB 402 – Molekulare und zelluläre<br />
Hepatogastroenterologie<br />
602 SFB 406 – Synaptische Interaktion in<br />
neuronalen Zellverbänden<br />
605 Nachwuchsgruppe im SFB 406<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology<br />
533 Department of Medical Informatics<br />
539 Department of Medical Statistics<br />
543 Department of Genetic Epidemiology<br />
549 Department of Bioinformatics<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental<br />
and Legal Medicine and Dermatology<br />
551 Department of General Hygiene<br />
and Environmental Health<br />
557 Department of Occupational Medicine<br />
and Public Health<br />
565 Department of Legal Medicine<br />
571 Department of Dermatology and Venerology<br />
INTERDISCIPLINARY INSTITUTIONS<br />
580 DFG <strong>Research</strong> Centre Molecular Physiology<br />
of the Brain (CMPB)<br />
582 European Neuroscience Institute (ENI)<br />
583 Institute for Multiple Sclerosis <strong>Research</strong><br />
584 Göttingen Centre of Molecular<br />
Lifesciences (GZMB)<br />
AFFILIATED INSTITUTES<br />
587 Information Network of Departments<br />
of Dermatology (IVDK)<br />
588 Academy for Ethics in Medicine e.V.<br />
NATIONAL AND INTERNATIONAL<br />
RESEARCH COOPERATIONS<br />
590 The National Genome <strong>Research</strong> Network –<br />
Cardiovascular Diseases<br />
591 BMBF <strong>Research</strong> Cooperation –<br />
Quality of Medical Care in General Practice<br />
592 TSE Coordination Centre of the State of<br />
Lower Saxony and Prion <strong>Research</strong> Group<br />
592 Networks of Competence Funded by the Federal<br />
Ministry of Education and <strong>Research</strong> (BMBF)<br />
595 EUROLIFE Network<br />
COLLABORATIVE RESEARCH CENTRES<br />
(SFB) WITH SPOKESPERSON IN THE<br />
“BEREICH HUMANMEDIZIN”<br />
598 SFB 271 – Molecular Genetics of<br />
Morphoregulatory Processes<br />
600 SFB 402 – Molecular and Cellular<br />
Hepatogastroenterology<br />
602 SFB 406 – Synaptic Interaction in<br />
Neuronal Networks<br />
605 Junior <strong>Research</strong> Group in the SFB 406
606 SFB 500 – Maligne Transformation und<br />
Tumorprogression<br />
608 SFB 523 – Protein- und Membrantransport<br />
zwischen zellulären Kompartimenten<br />
610 Nachwuchsgruppe im SFB 523<br />
612 SFB TR 2 – Biomechanische Phänotyp-Regulation<br />
im Herz-Kreislaufsystem<br />
GRADUIERTENKOLLEGS (GK) MIT<br />
SPRECHER/IN IM BEREICH HUMANMEDIZIN<br />
615 GK 60 – Molekularbiologische Analyse<br />
pathophysiologischer Prozesse<br />
616 GK 225 – Organisation und Dynamik<br />
neuronaler Netzwerke<br />
618 GK 242 – Molekulare Genetik der Entwicklung<br />
619 GK 335 – Klinische, zelluläre und molekulare<br />
Biologie innerer Organe<br />
621 GK 521 – Protein-Protein-Interaktionen beim<br />
intrazellulären Transport von Makromolekülen<br />
622 GK 632/1 – Neuroplastizität:<br />
Vom Molekül zum System<br />
624 GK 723 – Raumzeitliche Signalprozesse in<br />
Neuronen und zelluläre Biophysik<br />
STUDIENGÄNGE<br />
627 Human- und Zahnmedizin<br />
629 Internationaler Master/PhD Studiengang<br />
„Molecular Biology“<br />
630 Internationaler Master/PhD Studiengang<br />
„Neuroscience“<br />
631 Internationaler Studiengang<br />
Molekulare Medizin<br />
633 TEACHER TRAINING FÜR HABILITANDEN<br />
634 FORSCHERNACHWUCHSGRUPPEN<br />
637 GÖTTINGER FORSCHUNGSFÖRDERUNGS-<br />
PROGRAMM MEDIZIN<br />
638 KOMPETENZZENTRUM MEDIZINTECHNIK<br />
BIOTECHNOLOGIE UND MESSTECHNIK (MBM)<br />
639 DRITTMITTELAUFKOMMEN<br />
641 INTERNE FORSCHUNGSEVALUATION<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
606 SFB 500 – Malignant Transformation and<br />
Tumor Progression<br />
608 SFB 523 – Protein and Membrane Transport<br />
between Cellular Compartments<br />
610 Junior <strong>Research</strong> Group in the SFB 523<br />
612 SFB TR 2 – Biomechanical Phenotype Regulation<br />
in the Cardiovascular System<br />
RESEARCH TRAINING GROUPS (GK) WITH<br />
SPOKESPERSON IN THE MEDICAL FACULTY<br />
615 GK 60 – Molecular Biological Analysis of<br />
Pathophysiological Processes<br />
616 GK 225 – Organisation and Dynamics of<br />
Neuronal Networks<br />
618 GK 242 – Molecular Genetics of Development<br />
619 GK 335 – Clinical, Cellular and Molecular<br />
Biology of Internal Organs<br />
621 GK 521 – Protein-Protein-Interactions During the<br />
Intracellular Transport of Macromolecules<br />
622 GK 632/1 – Neuroplasticity:<br />
From Molecules to Systems<br />
624 GK 723 – Spatiotemporal Signal Processes in<br />
Neurons and Cellular Biophysics<br />
STUDY PROGRAMMES<br />
627 Study Programmes in Medicine and Dentistry<br />
629 International MSc/PhD Program<br />
Molecular Biology<br />
630 International MSc/PhD Program<br />
Neurosciences<br />
631 International Study Program<br />
Molecular Medicine<br />
633 TEACHER TRAINING FOR “HABILITANDEN”<br />
634 JUNIOR RESEARCH GROUPS<br />
637 GÖTTINGEN RESEARCH FUND MEDICINE<br />
638 CENTRE OF COMPETENCE MEDICAL<br />
TECHNOLOGY, BIOTECHNOLOGY AND<br />
METROLOGY (MBM)<br />
639 THIRD PARTY FUNDING<br />
641 INTERNAL EVALUATION OF RESEARCH<br />
9 7
3 10 Vorwort Foreword<br />
Vorwort<br />
Der vorliegende Bericht beschreibt die Forschung im Bereich Humanmedizin<br />
der Georg-August-Universität Göttingen für die Jahre<br />
<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>. Der Berichtszeitraum umfasst die ersten vier Jahre nach<br />
Einführung eines neuen Leitungsmodells für die Hochschulmedizin<br />
in Niedersachsen. Diese relativ lange Periode wurde gewählt, um für<br />
die im Frühjahr 2004 anstehende externe Forschungsevaluation<br />
durch die Wissenschaftliche Kommission des Landes Niedersachsen<br />
einen umfassenden und möglichst aktuellen Bericht vorlegen<br />
zu können.<br />
Die Jahre <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong> waren geprägt durch grundlegende Veränderungen<br />
in der Forschung des Bereichs Humanmedizin. Besonders<br />
hervorzuheben sind die Entscheidung für ein Forschungsprofil mit<br />
vier Schwerpunkten, die Einführung eines fakultätsinternen Forschungsförderungsprogramms<br />
und die erstmalige Durchführung einer<br />
fakultätsinternen Forschungsevaluation nach Aufbau eines Forschungscontrollings.<br />
Weiterhin wurden die örtlichen Kooperationen<br />
mit den naturwissenschaftlichen Fakultäten der Universität und den<br />
Max-Planck-Instituten für biophysikalische Chemie und experimentelle<br />
Medizin sowie dem Deutschen Primatenzentrum in Forschung<br />
und Lehre erheblich ausgebaut und eine hohe Zahl von Berufungen<br />
durchgeführt.<br />
Der vorliegende <strong>Forschungsbericht</strong> soll allen Interessierten einen<br />
Überblick über die aktuelle Organisationsstruktur und die Forschungsthemen<br />
der wissenschaftlichen Einrichtungen im Bereich<br />
Humanmedizin geben und erfüllt die Rechenschaftspflicht gegenüber<br />
dem Träger. Mit einer Darstellung in deutscher und englischer<br />
Sprache möchten wir der Internationalität der Forschung Rechnung<br />
tragen. Ich hoffe dass die klare Strukturierung und knappe Darstellung<br />
der Inhalte, ebenso wie das ansprechende Layout dazu beitragen<br />
werden, dass dieser Bericht eine interessierte Leserschaft<br />
findet.<br />
Prof. Dr. M. Droese<br />
Dekan und Vorstand Forschung und Lehre
Foreword<br />
This report describes the research activities in the „Bereich Humanmedizin”<br />
(Faculty of Medicine and University Hospital) of the<br />
Georg-August-University Göttingen in the years <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>. The reporting<br />
period encompasses the first four years following the introduction<br />
of a new management model for medical faculties in the<br />
State of Lower Saxony. This relatively long period was selected in order<br />
to provide a comprehensive and up-to-date report for the research<br />
evaluation due to take place through the Scientific Commission<br />
of the State of Lower Saxony in Spring 2004.<br />
The years <strong>1999</strong>-2000 were characterised by fundamental changes<br />
in the research undertaken at the “Bereich Humanmedizin”. Special<br />
mention must be given to the decision to implement a research profile<br />
with four research foci and to the first internal research evaluation,<br />
which was conducted following the establishment of a research<br />
controlling. In addition, local cooperation in the areas of research<br />
and education with the scientific faculties of the university,<br />
the Max-Planck Institutes for Biophysical Chemistry and Experimental<br />
Medicine and the German Primate Center saw significant expansion<br />
and a high number of professorship appointments were<br />
carried out.<br />
This research report aims to deliver an overview of the current organisational<br />
structure and the main areas of research of the individual<br />
institutions of the “Bereich Humanmedizin”. It further fulfils<br />
the reporting obligations of the “Bereich Humanmedizin” towards<br />
the responsible body. By presenting this report in both German<br />
and English, we aim to emphasise the international character<br />
of the research undertaken. I hope the clear structure, the concise<br />
presentation of the contents and the attractive layout aid this<br />
report in finding an interested readership.<br />
Prof. Dr. M. Droese<br />
Dean and Member of the Board of Directors<br />
<strong>Research</strong> and Education<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
11 7
3 12 Einleitung Introduction<br />
Der Bereich Humanmedizin der Georg-August-Universität Göttingen<br />
Der Bereich Humanmedizin der Georg-August-Universität<br />
umfasst die Medizinische Fakultät und das Universitätsklinikum.<br />
Die Einführung dieses Begriffs für die Medizinischen<br />
Einrichtungen der Universität Göttingen erfolgte<br />
im Jahre <strong>1999</strong> gleichzeitig mit der Etablierung eines<br />
neuen Leitungsmodells in Form eines hauptamtlichen,<br />
dreiköpfigen Vorstands. Dies geschah auf der Grundlage<br />
der „Experimentierklausel“ (§125a) im Niedersächsischen<br />
Hochschulgesetz (NHG) von 1998. Mit der Schaffung<br />
neuer Leitungs- und Organisationsstrukturen sollte<br />
u.a. erreicht werden, dass die seit Mitte der 90er Jahre<br />
von der Kultusministerkonferenz 1 und anderen Wissenschaftsorganisationen<br />
wie Wissenschaftsrat 2/3 und<br />
DFG 4 angemahnten Strukturveränderungen in der Medizin<br />
im Sinne einer Verbesserung von Forschung und<br />
Lehre umgesetzt werden können. Anders als in vielen anderen<br />
Bundesländern wo separate Leitungsgremien für<br />
Fakultät und Klinikum (Kooperationsmodell) geschaffen<br />
wurden, hat sich Niedersachsen für ein Integrationsmodell<br />
entschieden mit einem Vorstand, der für alle<br />
Belange der Medizinischen Einrichtungen zuständig ist.<br />
Die Hauptaufgabenbereiche der Institution sind in den<br />
drei Vorstandsressorts Forschung und Lehre (Vorstand 1),<br />
Krankenversorgung (Vorstand 2) sowie Wirtschaftsführung<br />
und Administration (Vorstand 3) abgebildet. Das<br />
Vorstandsmitglied für Forschung und Lehre ist gleichzeitig<br />
Dekan der Medizinischen Fakultät. Im Ressort Forschung<br />
und Lehre wurden mit der Bildung des Referats<br />
Forschung, des Referats Lehre und des Referats Internationale<br />
Beziehungen administrative Strukturen zur professionellen<br />
Unterstützung der Aufgaben in Forschung<br />
und Lehre neu geschaffen.<br />
Die Etablierung des Vorstands war sowohl ein Schritt<br />
zu mehr Autonomie gegenüber dem Träger, vertreten<br />
durch das Ministerium für Wissenschaft und Kultur<br />
(MWK), als auch zu größerer struktureller Autonomie der<br />
Medizin innerhalb der Universität. Ausdruck dieser Entwicklung<br />
ist auch, dass der Bereich Humanmedizin in<br />
2000 eine eigene Struktur- und Entwicklungsplanung für<br />
<strong>1999</strong>-2004 vorgelegt und in 2001 eigene Zielvereinbarungen<br />
mit dem Ministerium für die Jahre <strong>2002</strong>/2003<br />
abgeschlossen hat. Mit Beginn des Jahres 2003 ist die<br />
Universität einschließlich des Bereichs Humanmedizin in<br />
eine Stiftung öffentlichen Rechts umgewandelt worden.<br />
Diese Änderung der Rechtsform bedeutet einen weiteren<br />
Schritt zu mehr Autonomie der Hochschule. Dies wurde<br />
möglich durch die Novellierung des NHG im Juni <strong>2002</strong>,<br />
welches die Leitung des Bereichs Humanmedizin durch<br />
einen Vorstand fortschreibt.<br />
Der Berichtszeitraum für den vorliegenden <strong>Forschungsbericht</strong><br />
<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong> war nicht nur von strukturellen<br />
und organisatorischen Veränderungen, sondern auch<br />
von einem Generationswechsel in der Professorenschaft<br />
geprägt. Ausgehend von den in <strong>1999</strong> vorhandenen<br />
Abteilungen und Schwerpunktprofessuren werden bis<br />
2004 ca. 40 % der strukturrelevanten Professuren frei.<br />
Zwischen <strong>1999</strong> und <strong>2002</strong> wurden 16 Abteilungsdirektorinnen<br />
und Abteilungsdirektoren sowie eine Schwerpunktprofessorin<br />
neu berufen und es fanden Auflösungen,<br />
Umbenennungen, Zusammenlegungen und Neugründungen<br />
von Abteilungen statt.<br />
Durch eine konsequente Ausrichtung der Berufungen<br />
an der Struktur- und Entwicklungsplanung und dem wissenschaftlichen<br />
Profil der Fakultät erfolgten entscheidende<br />
Weichenstellungen für die Entwicklung und Zukunftsfähigkeit<br />
des Bereichs Humanmedizin in Forschung,<br />
Lehre und Krankenversorgung.<br />
1) Überlegungen zur Neugestaltung von Struktur und Finanzierung der Hochschulmedizin. Sekretariat der ständigen Konferenz der<br />
Kultusminister der Länder in der Bundesrepublik Deutschland. Beschluß der Kultusministerkonferenz vom 29. September 1995.<br />
2) Stellungnahme zur weiteren Entwicklung der Medizinischen Fakultät der Universität Göttingen. Wissenschaftsrat. Hamburg, Mai 1997.<br />
3) Empfehlungen zur Struktur der Hochschulmedizin-Aufgaben, Organisation, Finanzierung. Wissenschaftsrat, Köln, <strong>1999</strong>.<br />
4) Klinische Forschung. Denkschrift, Deutsche Forschungsgemeinschaft. Wiley-VCH, Weinheim, <strong>1999</strong>.
The “Bereich Humanmedizin” of the Georg-August-University<br />
comprises of the Faculty of Medicine and the University<br />
Hospital. This term was introduced for the medical<br />
institutions of the University of Göttingen in <strong>1999</strong><br />
at the same time as the establishment of a new management<br />
model in the shape of a full-time three pronged<br />
board of directors. The basis of this change flows from the<br />
“Experimental Clause” (§125a) of the Lower Saxony Higher<br />
Education Legislation of 1998. The creation of new<br />
management and organisational structures was intended<br />
to implement the structural changes in Medicine suggested<br />
in the mid-nineties by the conference of the Ministers<br />
for Culture and Education 1 and other scientific<br />
organisations, such as the “Wissenschaftsrat” 2/3 (Scientific<br />
Advisory Board) and the “Deutsche Forschungsgemeinschaft”<br />
(German <strong>Research</strong> Foundation) 4 with a view<br />
to improving research and education. Unlike many other<br />
federal states who opted for separate management<br />
committees for the Medical Faculty and the hospital<br />
(cooperation model), the State of Lower Saxony chose<br />
to implement an “integration model” with a Board of Directors<br />
responsible for allmatters relating to the medical<br />
institutions. The main activity areas of the institution are<br />
reflected in the three divisions of the Board of Directors:<br />
<strong>Research</strong> and Education (Directorate 1), Health Care (Directorate<br />
2) and Business and Administration (Directorate<br />
3). The member of the Board of Directors responsible<br />
for research and education also fills the role of Dean<br />
of the Medical Faculty. Within the Directorate for <strong>Research</strong><br />
and Education, administrative structures, in the form of<br />
the Departments of <strong>Research</strong>, Education and International<br />
Relations, have been created to ensure professional<br />
support for research and education.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
The “Bereich Humanmedizin” of the Georg-August-University Göttingen<br />
The establishment of the Board of Directors represented<br />
a step towards more independence from the responsible<br />
umbrella body, the Ministry for Science and<br />
Culture (MWK) and a larger degree of independence for<br />
the medical institutions within the University. This development<br />
is further reflected in the fact that the “Bereich<br />
Humanmedizin” presented its own structure and<br />
development plan for <strong>1999</strong>-2004 and, in 2001, concluded<br />
its own objectives for the period <strong>2002</strong>/2003 with<br />
the Ministry. At the start of 2003, the University, including<br />
the “Bereich Humanmedizin” was converted into a<br />
public trust. This change in the legal form signified a further<br />
step towards more autonomy for the University. This<br />
change was enabled by the amendment to the Lower Saxony<br />
Higher Education Legislation of June <strong>2002</strong>, which<br />
stipulates the management of the “Bereich Humanmedizin”<br />
through a Board of Directors.<br />
The reporting period for the current research report<br />
<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong> was defined not only by structural and organisational<br />
changes, but also by a new generation in the<br />
professorate. Based on the departments and special<br />
professorships present in <strong>1999</strong>, approximately 40 % of<br />
the structurally relevant professorships will become vacant<br />
by 2004. Between <strong>1999</strong> and <strong>2002</strong>, the positions of<br />
16 heads of department and one special professorship<br />
have been newly occupied and several departments were<br />
dissolved, re-named, combined or newly founded.<br />
Through the consequent alignment of appointments with<br />
the structural and development planning and the scientific<br />
profile of the faculty, decisive indicators have been<br />
fixed for the development and sustainability of the “Bereich<br />
Humanmedizin” in research, education and health<br />
care.<br />
13 7
3 14 Einleitung Introduction<br />
Das wissenschaftliche Profil des Bereichs Humanmedizin<br />
Einführung<br />
Das wissenschaftliche Profil des Bereichs Humanmedizin<br />
ist traditionell geprägt durch eine enge Verbindung von<br />
grundlagenorientierter klinischer und biomedizinischer<br />
Forschung 1 . Insbesondere die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft<br />
(DFG) geförderten Sonderforschungsbereiche<br />
(SFB) und Graduiertenkollegs (GK) sowie<br />
das seit <strong>2002</strong> geförderte DFG-Forschungszentrum sind<br />
Ausdruck dieser Ausrichtung. Im Berichtszeitraum wurden<br />
sechs Sonderforschungsbereiche und sieben Graduiertenkollegs<br />
mit Sprecherfunktion im Bereich Humanmedizin<br />
gefördert. Maßgeblich ergänzt wird das Forschungsprofil<br />
durch zahlreiche Einzelprojekte und Beteiligungen<br />
an nationalen und internationalen Forschungsverbünden<br />
wie dem Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN), Kompetenznetzen<br />
des Bundesministeriums für Bildung und<br />
Forschung (BMBF) und europäischen Forschungsprojekten.<br />
Zusätzlich prägend für das wissenschaftliche Profil<br />
des Bereichs Humanmedizin sind die örtlichen Forschungskooperationen<br />
mit den naturwissenschaftlichen<br />
Fakultäten der Universität, den Max-Planck-Instituten für<br />
biophysikalische Chemie und experimentelle Medizin sowie<br />
dem Deutschen Primatenzentrum. Als institutionalisierte<br />
Kooperationen sind neben dem DFG-Forschungszentrum<br />
Molekularphysiologie des Gehirns (CMPB), das<br />
European Neuroscience Institute (ENI), das Göttinger Zentrum<br />
für Molekulare Biowissenschaften (GZMB) sowie das<br />
von der gemeinnützigen Hertie-Stiftung geförderte Institut<br />
für Multiple-Sklerose-Forschung zu nennen.<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
In <strong>1999</strong> ist parallel zu einer Struktur- und Entwicklungsplanung<br />
für <strong>1999</strong>-2004 ein gezielter Prozess der Schwerpunkt-<br />
und Profilbildung eingeleitet worden. Nach breiter<br />
Diskussion in der Fakultät resultierte daraus im<br />
Jahre 2000 die Entscheidung für die vier profilbildenden<br />
Forschungsschwerpunkte:<br />
3 Neurowissenschaften<br />
3 Onkologie<br />
3 Organregeneration und Organentwicklung<br />
3 Pharmakogenetik<br />
Ziel der Profilbildung ist unter anderem eine Konzentrierung<br />
der für die Weiterentwicklung des wissenschaftlichen<br />
Profils zur Verfügung stehenden Ressourcen auf die „Stärken“<br />
der Fakultät, um im nationalen und internationalen<br />
Wettbewerb konkurrenzfähig zu bleiben. Im Rahmen der<br />
Profilbildung erfolgte auch eine Ausrichtung der Berufungen<br />
am wissenschaftlichen Profil der Fakultät. In 2001<br />
wurde darüber hinaus in das Göttinger Forschungsförderungsprogramm<br />
Medizin die Schwerpunktförderung als<br />
ein auf die gezielte Förderung der profilbildenden Forschungsschwerpunkte<br />
ausgerichtetes Förderinstrument<br />
aufgenommen. Zur Schwerpunkt- und Profilbildung gehörten<br />
auch die Schließung und Zusammenlegung von<br />
Abteilungen sowie die Abstimmung von Schwerpunkten<br />
in Forschung und Krankenversorgung mit der Medizinischen<br />
Hochschule Hannover.<br />
Neben den profilbildenden Schwerpunkten sind im Bereich<br />
Humanmedizin eine Reihe kleinerer, profilergänzender<br />
Forschungsschwerpunkte mit besonderem wissenschaftlichen<br />
Potenzial vorhanden. Hierzu gehören unter<br />
anderem die Steroidforschung, die Infektionsforschung,<br />
die Reproduktionsmedizin, Gesundheitswissenschaften,<br />
Polytrauma und Zell- und Immuntherapie.<br />
Schwerpunkt Neurowissenschaften<br />
Der Schwerpunkt Neurowissenschaften profitiert in besonderer<br />
Weise von den vor Ort günstigen Kooperationsmöglichkeiten<br />
mit den Fachbereichen Biologie und Physik<br />
der Universität, den neurowissenschaftlichen Einrichtungen<br />
der beiden Max-Planck-Institute für biophysikalische<br />
Chemie und experimentelle Medizin und dem Deutschen<br />
Primatenzentrum (DPZ). Die im Jahre <strong>2002</strong> erfolgte Bewilligung<br />
des DFG-Forschungszentrums Molekularphysiologie<br />
des Gehirns (CMPB), das mehrheitlich von Wissenschaftlern<br />
des Bereichs Humanmedizin getragen wird, ist<br />
Ausdruck für die national und international anerkannte Exzellenz<br />
des neurowissenschaftlichen Netzwerks in Göttingen.<br />
Zwischen <strong>1999</strong> und <strong>2002</strong> wurden im Bereich Humanmedizin<br />
fünf neurowissenschaftlich ausgerichtete<br />
Professuren in Klinik und Theorie neu besetzt. Dieser Generationswechsel<br />
ermöglichte eine weitere Stärkung und<br />
zukunftsorientierte Ausrichtung des Schwerpunkts. Nationale<br />
Kooperationen mit der Universität Bonn und der<br />
Humboldt-Universität Berlin sind die Basis des von der Gemeinnützigen<br />
Hertie Stiftung mit einer C4-Stiftungsprofessur<br />
im Bereich Humanmedizin geförderten Instituts für<br />
Multiple-Sklerose-Forschung. Eine besondere Rolle kommt<br />
auch dem im Jahre 2000 gegründeten European Neuroscience<br />
Institute (ENI) zu. Im ENI wird herausragend qualifizierten<br />
Nachwuchsgruppen die Möglichkeit gegeben,<br />
eingebettet in das lokale neurowissenschaftliche Umfeld,<br />
zu forschen. Das ENI soll darüber hinaus ein Nukleus für<br />
ein europäisches Forschungsnetzwerk in den Neurowissenschaften<br />
werden. Ebenfalls zum Schwerpunkt Neurowissenschaften<br />
gehören der Sonderforschungsbereich<br />
406 sowie die Graduiertenkollegs 632 und 723, Beteiligungen<br />
an den BMBF-Kompetenznetzen Schizophrenie<br />
und Demenz sowie die Forschung zum Thema Prion-Erkrankungen<br />
(BSE/CJD). Aufgrund der vorhandenen Expertise<br />
zum Thema Prion-Erkrankungen wurde 2001 mit<br />
Unterstützung des Landes im Bereich Humanmedizin die<br />
Koordinierungsstelle TSE für Niedersachsen eingerichtet.<br />
1) Stellungnahme zur weiteren Entwicklung der Medizinischen Fakultät der Universität Göttingen. Wissenschaftsrat. Hamburg, Mai 1997
Schwerpunkt Onkologie<br />
Der Schwerpunkt Onkologie befindet sich nach Auslaufen<br />
des SFB 500 im Jahr <strong>1999</strong> im Neuaufbau. Für diesen<br />
Prozess wurden durch die Neubesetzung der Leitungspositionen<br />
für die Abteilung Hämatologie und Onkologie<br />
im Jahre 2000 und die Abteilung Padiatrie I mit Schwerpunkt<br />
Hämatologie und Onkologie im Jahre <strong>2002</strong> gute<br />
Voraussetzungen geschaffen. Mit Besetzung der in das<br />
Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften<br />
(GZMB) eingebetteten Professur für Molekulare Onkologie<br />
wird der Schwerpunkt weiter gestärkt werden. Die Beteiligungen<br />
an zwei onkologischen Kompetenznetzen<br />
und die Einwerbung einer Nachwuchsgruppe bei der<br />
Deutschen Krebshilfe dokumentieren die positive Entwicklung<br />
der klinisch-onkologischen Forschung im Berichtszeitraum.<br />
Schwerpunkt Organregeneration und Organentwicklung<br />
Zum Schwerpunkt Organregeneration und Organentwicklung<br />
gehören Forschungsaktivitäten zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen<br />
ebenso wie Themen aus den Bereichen<br />
Stammzellforschung oder Entwicklungsbiologie.<br />
Einen entwicklungsbiologischen Fokus haben z.B. der<br />
SFB 271 (bis <strong>2002</strong>) und das Graduiertenkolleg 242. Die<br />
Forschung zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird seit 2001<br />
maßgeblich vom Sonderforschungsbereich TR2 getragen<br />
und mehrere Abteilungen des Bereichs Humanmedizin<br />
sind seit 2001 an einem Verbundprojekt im Rahmen des<br />
Nationalen Genomforschungsnetzes Herz-Kreislauf-Erkrankungen<br />
beteiligt. Das Thema Entwicklung und Regeneration<br />
der Leber wiederum ist im Rahmen des<br />
SFB 402 abgebildet. Im Jahre <strong>2002</strong> wurden die Forschungsaktivitäten<br />
in diesem Schwerpunkt gebündelt<br />
und ein Antrag auf Einrichtung eines SFB zum Thema<br />
„Vorläuferzellen bei Organentwicklung und Organregeneration“<br />
gestellt, der positiv begutachtet, jedoch nicht<br />
gefördert wurde.<br />
Im Bereich Neurorestauration bestehen Überschneidungen<br />
mit dem Forschungsschwerpunkt Neurowissenschaften.<br />
So ist im Rahmen des CMPB die Einrichtung<br />
einer Professur für Stammzellbiologie und einer Professur<br />
für Neurorestauration geplant.<br />
Schwerpunkt Pharmakogenetik<br />
Bei dem Schwerpunkt Pharmakogenetik handelt es sich<br />
um einen im Aufbau befindlichen Schwerpunkt des Bereichs<br />
Humanmedizin. Seine Entwicklung ist eng verbunden<br />
mit der in 2000 erfolgten Berufung des Direktors<br />
der Abteilung klinische Pharmakologie. Der Aufbau dieses<br />
Schwerpunkts wurde von der Fakultät durch die Einrichtung<br />
eines zentralen DNA-Mikroarray-Labors, das<br />
zwischenzeitlich zu einem leistungsfähigen Transkrip-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
tomanalyselabor ausgebaut wurde, unterstützt. Eine besondere<br />
Rolle spielen pharmakogenetische Fragestellungen<br />
zum Beispiel im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes<br />
Herz-Kreislauf-Erkrankungen und<br />
dem vom BMBF geförderten Forschungsverbund zur<br />
Medizinischen Versorgung in der Praxis. Die im Jahre<br />
2001 neu gegründete Abteilung Genetische Epidemiologie<br />
und die in <strong>2002</strong> neu gegründete Abteilung Bioinformatik<br />
nehmen in der Fakultät wichtige Querschnittsaufgaben<br />
wahr, von denen zunächst insbesondere die<br />
Schwerpunkte Pharmakogenetik sowie Organregeneration<br />
und Organentwicklung mit ihren unter anderem im<br />
Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes durchgeführten<br />
epidemiologischen Arbeiten profitiert haben.<br />
Internationalisierung<br />
Von zentraler Bedeutung für die Entwicklung des<br />
Forschungsprofils im Bereich Humanmedizin sind die<br />
Beteiligungen an internationalen, insbesondere europäischen<br />
Forschungs- und Entwicklungsprojekten und<br />
thematischen Netzwerken sowie die Ausbildung des<br />
wissenschaftlichen Nachwuchs nach internationalen<br />
Standards.<br />
Die Forschungsaktivitäten im Rahmen der von der EU<br />
geförderten Programme sind gekennzeichnet durch eine<br />
aktive Mitgliedschaft des Bereichs Humanmedizin am<br />
EUROLIFE-Netzwerk und die Beteiligung an Marie-Curie<br />
Training Sites sowie einzelnen FTE-Projekten innerhalb<br />
und außerhalb der Forschungsschwerpunkte. Im fünften<br />
Rahmenprogramm (1998-<strong>2002</strong>) wurden die europäischen<br />
Forschungsverbünde EURISKED, EURETHNET, NEU-<br />
ROPATHWAYS, NEUROPLASTICITY, CJD-Markers und EU-<br />
ROESTROGENES vom Bereich Humanmedizin koordiniert.<br />
Hervorzuheben ist weiterhin die starke Präsenz bei der<br />
Koordinierung oder Beteiligung an europäischen Forschungskooperationen<br />
zum Thema Endokrinologie (EU-<br />
ROSTERONE, EUPEAH, EURISKED und EUROESTROGE-<br />
NES), Prion-Erkrankungen (EUROCJD, CJD-Markers, PRIO-<br />
NET und SEEC-CJD), seltenen Erkrankungen (EURAMAN,<br />
EUROGLYCAN und SECRETORY PATHWAY DYNAMICS) und<br />
Medizinethik (EURETHNET, EVIBASE).<br />
Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses<br />
Die Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses erfolgt<br />
auf verschiedenen Ebenen. Die Beteiligung der Medizin<br />
an den internationalen Master und PhD-Studiengängen<br />
„Neuroscience“ und „Molecular Biology“ ebenso<br />
wie die geplante Einrichtung des grundständigen Studiengangs<br />
Molekulare Medizin zielen darauf ab, motivierte<br />
und gut ausgebildete Absolventen für die Medizinische<br />
Forschung zu gewinnen. Qualifizierte Promotionen<br />
werden im Rahmen von Graduiertenkollegs und Ma-<br />
15 7
3 16 Einleitung Introduction<br />
rie-Curie Training Sites unterstützt. Mit dem Göttinger Forschungsförderungsprogramm<br />
Medizin werden Wissenschaftlerinnen<br />
und Wissenschaftler insbesondere zu Beginn<br />
Ihrer Forschungslaufbahn durch Projektförderung<br />
oder Freistellung unterstützt. Mit dieser personenbezogenen<br />
Förderung soll auch ein Beitrag zur möglichst<br />
frühen Selbständigkeit des wissenschaftlichen Nachwuchses<br />
geleistet werden. Durch Unterstützung der Einrichtung<br />
von Forschernachwuchsgruppen wird die Selbständigkeit<br />
und Qualifikation von Nachwuchswissenschaftlerinnen<br />
und Nachwuchswissenschaftlern ebenfallsgefördert.<br />
So zielt die Einrichtung der im Jahre <strong>2002</strong><br />
von der Fakultät ausgeschriebenen „Forschernachwuchsgruppe<br />
in der Klinik“ auf eine gezielte Unterstützung<br />
der in der patienten- und krankheitsorientierten<br />
klinischen Forschung tätigen Nachwuchswissenschaftlerinnen<br />
und Nachwuchswissenschaftler ab. Mit der<br />
Einrichtung von Juniorprofessuren, den von der Fakultät<br />
jährlich vergebenen Habilitationsstipendien für Frauen<br />
und dem Teacher Training für Habilitanden fördert der<br />
Bereich Humanmedizin gezielt die Qualifikation zur<br />
Hochschullehrerin bzw. zum Hochschullehrer.<br />
Verwertung von Forschungsergebnissen<br />
Auch grundlagenwissenschaftlich orientierte Forschungseinrichtungen<br />
sollten zu einer bestmöglichen wirtschaftlichen<br />
Verwertung von Forschungsergebnissen beitragen.<br />
Die im Bereich Humanmedizin arbeitenden Wissenschaftlerinnen<br />
und Wissenschaftler werden dabei durch<br />
das im Jahre 2001 gegründete Kompetenzzentrum Medizintechnik<br />
Biotechnologie und Messtechnik (MBM)<br />
unterstützt. Aufgrund der im Bereich Humanmedizin<br />
vorhandenen Expertise können die Verwertung von<br />
Erfindungen und die Kooperation mit Industrieunternehmen<br />
zukünftig noch deutlich ausgebaut werden. Dies<br />
geschieht auch mit dem Ziel, die Rückflüsse aus diesen<br />
Aktivitäten für Grundlagenforschung und Nachwuchsförderung<br />
einzusetzen.<br />
Ausblick<br />
Die weitere Entwicklung des wissenschaftlichen Profils<br />
ab 2003 wird unter anderem geprägt sein durch Maßnahmen<br />
die im Berichtszeitraum bereits geplant bzw.<br />
begonnen wurden.<br />
Eine vorrangige Aufgabe im Schwerpunkt Neurowissenschaften<br />
wird in den nächsten Jahren die strukturelle<br />
Einbindung des DFG-Forschungszentrums „Molekularphysiologie<br />
des Gehirns“ (CMPB) in den nichtmedizinischen<br />
Bereich der Universität und den Bereich<br />
Humanmedizin sowie die Durchführung der damit verbundenen<br />
Berufungen sein. Die klinischen Neurowissenschaften<br />
werden ab 2003 im Bereich Bildgebung<br />
durch die Einrichtung einer MRT-Forschergruppe (3,5 Tesla<br />
MRT) in Kooperation mit der Max-Planck-Gesellschaft<br />
(MPG) eine deutliche Stärkung erfahren. Für 2004/2005<br />
ist die Beschaffung eines Tier-MRT geplant. Durch die Einrichtung<br />
einer von der Fakultät geförderten „Forschernachwuchsgruppe<br />
in der Klinik“ zum Thema Multiple<br />
Sklerose werden sowohl der Schwerpunkt als auch die in<br />
diesem Bereich tätigen Nachwuchswissenschaftlerinnen<br />
und Nachwuchswissenschaftler unterstützt.<br />
Der weitere Aufbau des Schwerpunkts Pharmakogenetik<br />
soll durch die Einrichtung einer C3-Professur für<br />
klinische Pharmakologie mit Schwerpunkt Pharmakogenetik/Pharmakogenomik<br />
in der Abteilung klinische Pharmakologie<br />
unterstützt werden. Weiterhin ist die Beantragung<br />
eines Graduiertenkollegs zum Thema „Die Rolle<br />
von genetischen Polymorphismen in der Onkologie“<br />
geplant.<br />
Vorbehaltlich einer Förderung durch die Deutsche<br />
Krebshilfe ist die Einrichtung eines interdisziplinären<br />
Palliativzentrums mit einer Stiftungsprofessur, einem<br />
Forschungszentrum, einer Akademie für Palliativmedizin<br />
und einer Tagesklinik geplant.<br />
Das fakultätsinterne Forschungsförderungsprogramms<br />
ist wichtig für die Förderung des wissenschaftlichen<br />
Nachwuchs, den Auf- und Ausbau der profilbildenden<br />
Forschungsschwerpunkte sowie die Steigerung des Drittmittelaufkommens<br />
und soll deshalb über den bisherigen<br />
finanziellen Umfang von 1,8 Mio. 1 pro Jahr hinaus ausgebaut<br />
werden. In 2003 wurden die Forschungsschwerpunkte<br />
Onkologie und Pharmakogenetik zur Förderung<br />
ausgeschrieben, für das Jahr 2004 ist eine Ausschreibung<br />
zu den Schwerpunkten Pharmakogenetik und Neurologie<br />
geplant. Die in <strong>2002</strong> erstmals ausgeschriebenen Sondermittel<br />
für innovative Geräte in der Forschung (1 Mio. 1/a)<br />
werden für zwei weitere Jahre zur Verfügung stehen und<br />
somit entscheidend zur Verbesserung der Forschungsinfrastruktur<br />
beitragen.<br />
Ab 2003 erhalten die Abteilungen den flexiblen Anteil<br />
ihrer Sachmittel aufgrund ihres Ergebnisses in der internen<br />
Forschungsevaluation. In den Folgejahren soll das<br />
Instrument der evaluationsbasierten, leistungsorientierte<br />
Mittelvergabe (LOM) auf die Investitions- und Personalmittel<br />
ausgeweitet werden.<br />
Als Ergänzung zu den Graduiertenkollegs und den<br />
Internationalen Studiengängen soll in 2004 ein fakultätsinternes<br />
Graduiertenprogramm etabliert werden, das<br />
perspektivisch Teil eines Graduiertenzentrums der Universität<br />
werden könnte. Weiterhin soll ein Konzept für die<br />
strukturelle Integration der Juniorprofessuren in der Fakultät<br />
erarbeitet werden.
The Scientific Profile of the “Bereich Humanmedizin”<br />
Introduction<br />
The scientific profile of the “Bereich Humanmedizin”<br />
(Faculty of Medicine and University Hospital) is traditionally<br />
characterised by a close connection between basicclinical<br />
and biomedical research. In particular, the Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Centres (SFB) and the <strong>Research</strong> Training<br />
Groups (GK) funded by the German <strong>Research</strong> Foundation<br />
(DFG), together with the DFG-<strong>Research</strong> Centre, also<br />
funded by the German <strong>Research</strong> Foundation since <strong>2002</strong>,<br />
are representative of this trend. In the reporting period,<br />
six Collaborative <strong>Research</strong> Centres and seven <strong>Research</strong><br />
Training Groups with Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin”<br />
received funding. The scientific profile is<br />
supplemented through numerous individual projects and<br />
participation in national and international research<br />
groups, such as the German National Genome <strong>Research</strong><br />
Network, Competence Networks of the Federal Ministry<br />
of Education and <strong>Research</strong> (BMBF) and European research<br />
projects. The regional research cooperation with<br />
the scientific faculties of the University, with the Max-<br />
Planck-Institutes for Biophysical Chemistry and Experimental<br />
Medicine and the German Primate Centre are also<br />
relevant for the scientific profile of the “Bereich Humanmedizin”.<br />
Institutionalised cooperation includes, in addition<br />
to the DFG-<strong>Research</strong> Centre “Molecular Physiology<br />
of the Brain” (CMPB), the European Neuroscience Institute<br />
(ENI), the Göttingen Centre of Molecular Life Sciences<br />
(GZMB) and the Institute for Multiple Sclerosis <strong>Research</strong>,<br />
funded by the Hertie Foundation.<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Parallel to a structure and development plan for <strong>1999</strong>-<br />
2004, a specific process for research focus and profile<br />
formation was introduced in <strong>1999</strong>. Following extensive<br />
discussions in the faculty the following four profile-forming<br />
research foci were selected in 2000:<br />
3 Neurosciences<br />
3 Oncology<br />
3 Organ Regeneration and Organ Development<br />
3 Pharmacogenetics<br />
This profile formation is intended to concentrate the<br />
resources available for profile development on the<br />
strengths of the “Bereich Humanmedizin”, in order to<br />
remain competitive on both the national and international<br />
field. In the framework of this profile formation,<br />
professorship appointments were aligned with the scientific<br />
profile in the faculty. Furthermore, support measures<br />
for the research foci were included in the “Göttingen<br />
<strong>Research</strong> Fund Medicine” to specifically promote and<br />
support the profile-forming research foci of the Faculty of<br />
Medicine. The dissolution and combination of departments<br />
in the faculty, together with the coordination of<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
focal points in research and health care with the Medical<br />
University in Hanover also form part of the profile and<br />
research foci formation. In addition to the above mentioned<br />
major focal points, the “Bereich Humanmedizin”<br />
avails of an array of smaller, profile-complementary<br />
research foci with notable scientific potential. These<br />
include steroid research, infection research, reproduction<br />
medicine, health sciences, poly trauma and cell and<br />
immune therapy, among others.<br />
<strong>Research</strong> Focus Neurosciences<br />
The research focus Neurosciences profits in particular<br />
from the favourable cooperation opportunities available<br />
locally with the Faculties of Biology and Physics at the<br />
university, with the neuroscience facilities of the Max-<br />
Planck-Institutes for Biophysical Chemistry and Experimental<br />
Medicine and with the German Primate Centre<br />
(DPZ). The grant received for the DFG <strong>Research</strong> Centre<br />
Molecular Physiology of the Brain (CMPB) in <strong>2002</strong>, the<br />
work of which is predominantly undertaken by scientists<br />
from the “Bereich Humanmedizin” reflects the nationally<br />
and internationally renowned excellence of the neuroscience<br />
network in Göttingen. In the “Bereich Humanmedizin”,<br />
five professorship positions in clinical and theoretical<br />
areas of neuroscience were newly filled between<br />
<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>. This new generation allowed a further<br />
strengthening of the research focus with a distinct forward-looking<br />
approach. Cooperation on a national level<br />
with the University of Bonn and the Humboldt-University<br />
of Berlin form the backbone of the non-profit Institute<br />
for Multiple Sclerosis <strong>Research</strong> at the “Bereich Humanmedizin”,<br />
funded by the Hertie Foundation. The European<br />
Neuroscience Institute (ENI), founded in 2000, also plays<br />
a significant role. At ENI, outstanding junior research<br />
groups are given the opportunity to undertake research,<br />
in the surroundings of the local neuroscience facilities.<br />
It is hoped that ENI will develop to form a nucleus for a<br />
European research network in the field of neurosciences.<br />
Activities within the research focus on Neurosciences<br />
also include the Collaborative <strong>Research</strong> Centre 406 and<br />
the <strong>Research</strong> Training Groups 632 and 723, participation<br />
in the competence networks “Schizophrenia” and “Dementia”<br />
and research on the theme “Prion Disease”<br />
(BSE/CJD). Based on the existing expertise in the area<br />
of Prion Disease, the TSE Coordination Centre was established<br />
in the “Bereich Humanmedizin” with support<br />
from the State of Lower Saxony.<br />
<strong>Research</strong> Focus Oncology<br />
The research focus Oncology is currently in the process<br />
of reorganisation and restructuring, following the phasing<br />
out of the Collaborative <strong>Research</strong> Centre 500 in <strong>1999</strong>.<br />
17 7
3 18 Einleitung Introduction<br />
A sound basis for the redevelopment process was created<br />
through the appointment of two new departmentalheads<br />
at the Department of Haematology and Oncology<br />
in 2000 and in the Department of Paediatrics I with<br />
focus on Haematology and Oncology in <strong>2002</strong>. A further<br />
strengthening of the research focus is expected to be<br />
achieved through the appointment of a professorship for<br />
Molecular Oncology, which will be based in the Göttingen<br />
Centre of Molecular Lifesciences (GZMB). Participation<br />
in two competence networks for Oncology and the<br />
sponsorship of a junior research group from the German<br />
Cancer Aid Foundation documents the positive development<br />
of clinical-oncological research in the reporting period.<br />
<strong>Research</strong> Focus Organ Regeneration and Organ Development<br />
The research focus Organ Regeneration and Organ Development<br />
encompasses a range of research activities on<br />
cardiovascular diseases, as well as themes from the areasofstem<br />
cell research or developmental biology. The<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Centre 271 (until <strong>2002</strong>) and the<br />
<strong>Research</strong> Training Group 242 both focus on developmental<br />
biology. The Collaborative <strong>Research</strong> Centre TR2,<br />
founded in 2001, has significantly contributed to research<br />
on cardiovascular diseases and several departments<br />
of the “Bereich Humanmedizin” have been involved<br />
in a group project under the framework of the<br />
National Genome <strong>Research</strong> Network Cardiovascular<br />
Diseases since 2001.<br />
The theme “Development and regeneration of the<br />
liver” is investigated in the framework of the Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Centre 402. In <strong>2002</strong> the research activities<br />
within the focus were combined. An application was<br />
submitted to establish a Collaborative <strong>Research</strong> Centre<br />
on the theme “Precursor cells in organ development and<br />
organ regeneration”, which, despite receiving a positive<br />
evaluation, was not selected for funding. The area of neurorestoration<br />
overlaps in some thematic areas with the<br />
research focus Neurosciences. For this reason, it is intended<br />
to create a professorship for stem cell biology and<br />
a professorship for neurorestoration within the CMPB.<br />
<strong>Research</strong> Focus Pharmacogenetics<br />
The research focus Pharmacogenetics is currently at a developmental<br />
stage. Its development is closely connected<br />
with the appointment of the Director of the Department<br />
of Clinical Pharmacology in 2000. In order to support the<br />
development of this focus, the Faculty of Medicine established<br />
a central DNA Microarray laboratory, which, in<br />
the meantime, has been converted to a highly efficient<br />
transcriptom analysis laboratory. Pharmacogenetic is-<br />
sues play an important role both in the framework of the<br />
National Genome <strong>Research</strong> Network cardiovascular diseases<br />
and in the research cooperation Quality of Medical<br />
Care in General Practice, funded by the Federal Ministry<br />
of Education and <strong>Research</strong>. The newly established Department<br />
of Genetic Epidemiology (2001) and Department<br />
of Bioinformatics (<strong>2002</strong>) undertake important<br />
cross-sectional work, from which the research foci Pharmacogenetics<br />
and Organ regeneration and development<br />
in particular have greatly profited to date.<br />
Internationalisation<br />
Participation and involvement in international and European<br />
research and development projects and thematic<br />
networks and the education of junior scientists according<br />
to international standards play a central role in<br />
the development of the research profile of the “Bereich<br />
Humanmedizin”. The research activities within the various<br />
EU funded programmes are defined through the<br />
active membership of the “Bereich Humanmedizin” in<br />
the EUROLIFE Network, participation in several Marie<br />
Curie Training Sites and individual RTD projects focusing<br />
on themes both within and beyond the main research<br />
foci. In the Fifth Framework Programme (1998-<strong>2002</strong>), the<br />
European research projects EURISKED, EURETHNET,<br />
NEUROPATHWAYS, NEUROPLASTICITY, CJD-Markers and<br />
EUROESTROGENES were coordinated by the “Bereich<br />
Humanmedizin”. A special emphasis is also accorded<br />
to the strong presence of the “Bereich Humanmedizin”<br />
as coordinator or participant in European research projects<br />
in the areas of Endocrinology (EUROSTERONE,<br />
EUPEAH, EURISKED and EUROESTROGENES), Prion Diseases<br />
(EUROCJD, CJD Markers, PRIONET and SEEC-CJD),<br />
rare diseases (EURAMAN, EUROGLYCAN and SECRETORY<br />
PATHWAY DYNAMICS) and medical ethics (EURETHNET,<br />
EVIBASE).<br />
Support and Promotion of Junior Scientists<br />
The support and promotion of junior scientists is undertaken<br />
on various levels. The aim of the participation of<br />
the Medical Faculty in the international Master and PhD<br />
study programmes “Neuroscience” and “Molecular Biology”<br />
and the planned establishment of the degree programme<br />
“Molecular Medicine” is to gain motivated and<br />
well trained graduates for medical research. Qualified<br />
doctoral training is supported in the <strong>Research</strong> Training<br />
Groups and Marie Curie Training Sites. The “Göttingen <strong>Research</strong><br />
Fund Medicine” provides support for scientists,<br />
especially at the beginning of their research career, in the<br />
form of project funding or a release from clinical duties.<br />
These individual support measures aim to aid the scientists<br />
in beginning independent research work at an ear-
ly stage in their careers. The establishment and support<br />
of junior research groups also helps to advance the level<br />
of independence and qualification of junior scientists.<br />
The faculty funded “Junior <strong>Research</strong> Group in the Clinic”,<br />
first announced in <strong>2002</strong>, aims at providing specific<br />
support for junior scientists active in patient and disease<br />
orientated clinical research. The “Bereich Humanmedizin”<br />
promotes the qualification of university lecturers<br />
through the establishment of junior professorships, annual<br />
grants from the Faculty for women (“Habilitationsstipendien”)<br />
and the teacher training programme for<br />
post-doctoral staff.<br />
Commercial Exploitation of <strong>Research</strong> Results<br />
It is essential for research institutions, even those which<br />
concentrate primarily on basic research, to ensure the<br />
best possible commercial exploitation of research results.<br />
The scientists of the “Bereich Humanmedizin” receive<br />
extensive support in the commercial exploitation<br />
of research results from the Centre of Competence Medical<br />
Technology, Biotechnology and Metrology (MBM),<br />
founded in 2001. It will be possible to significantly expand<br />
on the exploitation and commercialisation of inventions<br />
and industrial cooperation in the future, based<br />
on the level of expertise available in the “Bereich<br />
Humanmedizin”. The return from these commercialisation<br />
activities will partly flow into basic research and into<br />
the support and promotion of junior researchers.<br />
Future Perspective<br />
The further development of the scientific profile of the<br />
“Bereich Humanmedizin”, as of 2003, will be influenced<br />
by the measures implemented or planned during the reporting<br />
period.<br />
A central task within the research focus Neurosciences<br />
in the coming years will be the integration of the “Centre<br />
Molecular Physiology of the Brain” (CMPB) in the university<br />
and in the “Bereich Humanmedizin”, together with<br />
the implementation of the relevant professorship appointments.<br />
The clinical neurosciences will receive a significant<br />
boost in 2003 in the area of imaging technology<br />
through the establishment of a MRI-research group<br />
(3,5 Tesla MRI) in cooperation with the Max-Planck-Society<br />
(MPG). The acquisition of an animal MRI is planned<br />
for 2004/2005. The establishment of the “Junior <strong>Research</strong><br />
Group in the Clinic” focusing on the theme of Multiple<br />
Sclerosis provides support both for the research focus,<br />
as well as for junior scientists active in this field.<br />
Subject to the receipt of financial support from the<br />
German Cancer Aid Foundation, the establishment of an<br />
interdisciplinary palliative centre with a sponsored pro-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
fessorship, a research centre, an academy for palliative<br />
medicine and a day clinic are planned.<br />
The further expansion of the research focus Pharmacogenetics<br />
is to be supported by the creation of a C3-professorship<br />
with a focus on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics<br />
in the Department of Clinical Pharmacology.<br />
Furthermore, an application for a research training<br />
group on the theme “The role of genetic polymorphisms<br />
in Oncology” is planned.<br />
The internal research support programme „Göttingen<br />
<strong>Research</strong> Fund Medical“ is important for the support and<br />
promotion of junior scientists, the development and expansion<br />
of the profile-forming research foci and the improvement<br />
of third party funding. It is therefore planned<br />
to expand the existing annual budget of 1.8 Million1 for<br />
this programme. In 2003, applications for financial support<br />
of the research foci Oncology and Pharmacogenetics<br />
will be submitted and further applications for support<br />
for the research foci Neurology and Pharmacogenetics<br />
are planned for 2004. The specialfunding for innovative<br />
equipment in research (1 Million 1/a), first advertised<br />
in <strong>2002</strong>, will be made available for a further two years and<br />
will in this way decisively contribute to the improvement<br />
of the research infrastructure.<br />
As of 2003, the individual departments will receive the<br />
flexible share of their financial resources based on their<br />
performance in the internal research evaluation. In the<br />
following years, the instrument for the evaluation based,<br />
performance orientated distribution of resources (LOM)<br />
will be extended to include investment and human resources.<br />
In addition to the research training groups and the<br />
international study programmes, there are plans to establish<br />
an internal graduate programme in the Faculty<br />
in 2004, with a view to possibly becoming part of a graduate<br />
centre for the university. Furthermore, a concept for<br />
the structural integration of the junior professorships in<br />
the faculty will be developed.<br />
19 7
3 20 Übersichten Overviews<br />
Übersicht Zentren, Abteilungen und Schwerpunktprofessuren<br />
Zentrum 1 Anatomie<br />
3 Abteilung Anatomie<br />
mit Schwerpunkt Embryologie (seit 11/<strong>2002</strong>)<br />
3 Abteilung Morphologie (bis 10/<strong>2002</strong>)<br />
3 Abteilung Embryologie (bis 10/<strong>2002</strong>)<br />
3 Abteilung Anatomie<br />
mit Schwerpunkt Neuroanatomie (seit 11/2001)<br />
3 Abteilung Histologie<br />
3 Abteilung Elektronenmikroskopie<br />
Zentrum 2<br />
Physiologie und Pathophysiologie<br />
3 Abteilung Vegetative Physiologie und<br />
Pathophysiologie<br />
3 Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie<br />
3 Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
3 Abteilung Molekulare Neurophysiologie<br />
Zentrum 3<br />
Biochemie und Molekulare Zellbiologie<br />
3 Abteilung Biochemie I<br />
3 Abteilung Biochemie II<br />
Schwerpunktprofessur Molekulare Zellbiologie<br />
3 Abteilung Molekularbiologie<br />
3 Abteilung Entwicklungsbiochemie<br />
Zentrum 4 Pathologie<br />
3 Abteilung Pathologie<br />
3 Abteilung Gastroenteropathologie<br />
3 Abteilung Zytopathologie<br />
3 Abteilung Osteopathologie und Hämatopathologie<br />
3 Abteilung Neuropathologie<br />
Zentrum 5 Pharmakologie und Toxikologie<br />
3 Abteilung Molekulare Pharmakologie<br />
3 Abteilung Klinische Pharmakologie<br />
3 Abteilung Toxikologie<br />
Zentrum 6 Hygiene und Humangenetik<br />
3 Abteilung Bakteriologie (seit 5/<strong>1999</strong>)<br />
Schwerpunktprofessur<br />
Molekulare Medizinische Mikrobiologie<br />
3 Abteilung Virologie (seit 4/<strong>1999</strong>)<br />
3 Abteilung Spezielle Medizinische Mikrobiologie<br />
3 Abteilung Immunologie<br />
3 Abteilung Humangenetik<br />
Schwerpunktprofessur<br />
Molekulare Entwicklungsgenetik<br />
3 Abteilung Immungenetik<br />
3 Abteilung Transfusionsmedizin<br />
Zentrum 7 Innere Medizin<br />
3 Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie<br />
Schwerpunktprofessur Endokrinologie<br />
3 Abteilung Hämatologie und Onkologie<br />
3 Abteilung Kardiologie und Pneumologie<br />
3 Abteilung Nephrologie und Rheumatologie<br />
3 Abteilung Klinische Chemie<br />
3 Abteilung Allgemeinmedizin<br />
Zentrum 8 Chirurgie<br />
3 Abteilung Allgemeinchirurgie<br />
3 Abteilung Transplantationschirurgie (bis 4/<strong>2002</strong>)<br />
3 Abteilung Unfallchirurgie, Plastischeund<br />
Wiederherstellungschirurgie<br />
3 Abteilung Orthopädie<br />
3 Abteilung Urologie<br />
3 Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie<br />
Schwerpunktprofessur Kinderherzchirurgie<br />
Zentrum 10 Radiologie<br />
3 Abteilung Diagnostische Radiologie<br />
3 Abteilung Neuroradiologie<br />
3 Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie<br />
3 Abteilung Nuklearmedizin<br />
3 Abteilung Klinische Strahlenbiologie<br />
und Klinische Strahlenphysik (bis 9/2003)
Zentrum 11 Frauenheilkunde<br />
3 Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe<br />
3 Abteilung Klinische und Experimentelle<br />
Endokrinologie<br />
Zentrum 12<br />
Kinderheilkunde und Jugendmedizin<br />
3 Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt<br />
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie<br />
3 Abteilung Pädiatrie II mit Schwerpunkt<br />
Neuropädiatrie<br />
3 Abteilung Pädiatrie III mit Schwerpunkt<br />
Pädiatrische Kardiologie und Intensivmedizin<br />
Zentrum 13<br />
Augenheilkunde und<br />
Hals-Nasen-Ohrenheilkunde<br />
3 Abteilung Augenheilkunde<br />
Schwerpunktprofessur<br />
Netzhaut- und Glaskörperchirurgie<br />
3 Abteilung Strabologie und Neuroophtalmologie<br />
3 Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde<br />
3 Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie<br />
Zentrum 15 Neurologische Medizin<br />
3 Abteilung Neurologie<br />
3 Abteilung Klinische Neurophysiologie<br />
3 Abteilung Neurochirurgie<br />
Zentrum 16 Psychosoziale Medizin<br />
3 Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie<br />
Schwerpunktprofessur<br />
Psychopathologie und Neuropsychologie<br />
3 Abteilung Kinder- und Jugendpsychiatrie<br />
und Psychotherapie<br />
3 Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie<br />
3 Abteilung Medizinische Psychologie<br />
3 Abteilung Medizinische Soziologie<br />
3 Abteilung Forensische Psychiatrie<br />
3 Abteilung Ethik und Geschichte der Medizin<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Zentrum 17<br />
Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde<br />
3 Abteilung Prothetik<br />
3 Abteilung Zahnerhaltung, Präventive<br />
Zahnheilkunde und Parodontologie (seit 9/2000)<br />
3 Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie<br />
3 Abteilung Kieferorthopädie<br />
3 Abteilung Zahnärztliche Chirurgie<br />
Zentrum 18<br />
Anaesthesiologie, Rettungs- und<br />
Intensivmedizin<br />
3 Abteilung Anaesthesiologie I<br />
Schwerpunktprofessur Algesiologie<br />
3 Abteilung Anaesthesiologie II<br />
3 Abteilung Anaesthesiologie III<br />
3 Abteilung Anaesthesiologie IV (bis 2/2001)<br />
3 Abteilung Anaesthesiologische Forschung<br />
Zentrum 19<br />
Informatik, Statistik und Epidemiologie<br />
3 Abteilung Medizinische Informatik<br />
3 Abteilung Medizinische Statistik<br />
3 Abteilung Bioinformatik (seit 11/<strong>2002</strong>)<br />
3 Abteilung Genetische Epidemiologie (seit 10/2001)<br />
Zentrum 20<br />
Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und<br />
Rechtsmedizin und Dermatologie<br />
3 Abteilung Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin<br />
3 Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin<br />
3 Abteilung Rechtsmedizin<br />
3 Abteilung Dermatologie und Venerologie<br />
21 7
3 22 Übersichten Overviews<br />
Overview Centres, Departments and Special Professorships<br />
Centre 1 Anatomy<br />
3 Department of Anatomy with Focus on Embryology<br />
(since 11/<strong>2002</strong>)<br />
3 Department of Morphology (until 10/<strong>2002</strong>)<br />
3 Department of Embryology (until 10/<strong>2002</strong>)<br />
3 Department of Anatomy<br />
with Focus on Neuroanatomy (since 11/2001)<br />
3 Department of Histology<br />
3 Department of Electron Microscopy<br />
Centre 2 Physiology and Pathophysiology<br />
3 Department of Vegetative Physiology<br />
and Pathophysiology<br />
3 Department of Cardiovascular Physiology<br />
3 Department of Neuro- and Sensory Physiology<br />
3 Department of Molecular Neurophysiology<br />
Centre 3<br />
Biochemistry and Molecular Cell Biology<br />
3 Department of Biochemistry I<br />
3 Department of Biochemistry II<br />
Special Professorship Molecular Cell Biology<br />
3 Department of Molecular Biology<br />
3 Department of Developmental Biochemistry<br />
Centre 4 Pathology<br />
3 Department of Pathology<br />
3 Department of Gastroenteropathology<br />
3 Department of Cytopathology<br />
3 Department of Osteopathology and<br />
Hematopathology<br />
3 Department of Neuropathology<br />
Centre 5 Pharmacology and Toxicology<br />
3 Department of Molecular Pharmacology<br />
3 Department of Clinical Pharmacology<br />
3 Department of Toxicology<br />
Centre 6 Hygiene and Human Genetics<br />
3 Department of Bacteriology (since 5/<strong>1999</strong>)<br />
Special Professorship<br />
Molecular Medical Microbiology<br />
3 Department of Virology (since 4/<strong>1999</strong>)<br />
3 Department of Specific Medical Microbiology<br />
3 Department of Immunology<br />
3 Department of Human Genetics<br />
Special Professorship<br />
Molecular Developmental Genetics<br />
3 Department of Immunogenetics<br />
3 Department of Transfusion Medicine<br />
Centre 7 Internal Medicine<br />
3 Department of Gastroenterology and Endocrinology<br />
Special Professorship Endocrinology<br />
3 Department of Haematology and Oncology<br />
3 Department of Cardiology and Pneumology<br />
3 Department of Nephrology and Rheumatology<br />
3 Department of Clinical Chemistry<br />
3 Department of General Practice/Family Medicine<br />
Centre 8 Surgery<br />
3 Department of General Surgery<br />
3 Department of Transplant Surgery (until 4/<strong>2002</strong>)<br />
3 Department of Trauma Surgery, Plastic and<br />
Reconstructive Surgery<br />
3 Department of Orthopaedics<br />
3 Department of Urology<br />
3 Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery<br />
Special Professorship Paediatric Cardiac Surgery<br />
Centre 10 Radiology<br />
3 Department of Diagnostic Radiology<br />
3 Department of Neuroradiology<br />
3 Department of Radiotherapy and Radiation<br />
Oncology<br />
3 Department of Nuclear Medicine<br />
3 Department of Clinical Radiobiology and<br />
Clinical Radiation Physics (until 9/2003)
Centre 11 Gynaecology<br />
3 Department of Gynaecology and Obstetrics<br />
3 Department of Clinical and Experimental<br />
Endocrinology<br />
Centre 12 Child and Adolescent Health<br />
3 Department of Paediatrics I with Focus on<br />
Haematology and Oncology<br />
3 Department of Paediatrics II with Focus on<br />
Neuropaediatrics<br />
3 Department of Paediatrics III with Focus on<br />
Paediatric Cardiology and Intensive Care Medicine<br />
Centre 13<br />
Ophthalmology and Otorhinolaryngology<br />
3 Department of Ophthalmology<br />
Special Professorship Retinal and Vitreous Surgery<br />
3 Department of Strabismus and<br />
Neuroophthalmology<br />
3 Department of Otorhinolaryngology<br />
3 Department of Phoniatrics and Paedaudiology<br />
Centre 15 Neurological Medicine<br />
3 Department of Neurology<br />
3 Department of Clinical Neurophysiology<br />
3 Department of Neurosurgery<br />
Centre 16 Psychosocial Medicine<br />
3 Department of Psychiatry and Psychotherapy<br />
Special Professorship Psychopathology and<br />
Neuropsychology<br />
3 Department of Child and Adolescent Psychiatry<br />
and Psychotherapy<br />
3 Department of Psychosomatics and Psychotherapy<br />
3 Department of Medical Psychology<br />
3 Department of Medical Sociology<br />
3 Department of Forensic Psychiatry<br />
3 Department of Medical Ethics and History of<br />
Medicine<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Centre 17<br />
Dentistry and Oral Medicine<br />
and Craniomaxillofacial Surgery<br />
3 Department of Prosthodontics<br />
3 Department of Conservative Dentistry, Preventive<br />
Dentistry and Periodontology (since 9/2000)<br />
3 Department of Oral and Maxillofacial Surgery<br />
3 Department of Orthodontics<br />
3 Department of Oral Surgery<br />
Centre 18<br />
Anaesthesiology, Emergency<br />
and Intensive Care Medicine<br />
3 Department of Anaesthesiology I<br />
Special Professorship Algesiology<br />
3 Department of Anaesthesiology II<br />
3 Department of Anaesthesiology III<br />
3 Department of Anaesthesiology IV (until 2/2001)<br />
3 Department of Anaesthesiological <strong>Research</strong><br />
Centre 19<br />
Informatics, Statistics and Epidemiology<br />
3 Department of Medical Informatics<br />
3 Department of Medical Statistics<br />
3 Department of Bioinformatics (since 11/<strong>2002</strong>)<br />
3 Department of Genetic Epidemiology<br />
(since 10/2001)<br />
Centre 20<br />
Occupational, Social, Environmental<br />
and Legal Medicine and Dermatology<br />
3 Department of General Hygiene and Environmental<br />
Health<br />
3 Department of Occupational Medicine and Public<br />
Health<br />
3 Department of Legal Medicine<br />
3 Department of Dermatology and Venerology<br />
23 7
3 24 Übersichten Overviews<br />
Übersicht theoretische Abteilungen<br />
Abteilung Zentrum Seite<br />
Anaesthesiologische Forschung Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 521<br />
Anatomie mit Schwerpunkt Embryologie (seit 11/2001) Anatomie 35<br />
Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie (seit 11/2001) Anatomie 51<br />
Biochemie I Biochemie und Molekulare Zellbiologie 97<br />
Biochemie II Biochemie und Molekulare Zellbiologie 103<br />
Bioinformatik (seit 11/<strong>2002</strong>) Informatik, Statistik und Epidemiologie 549<br />
Elektronenmikroskopie Anatomie 65<br />
Embryologie (bis 10/<strong>2002</strong>) Anatomie 47<br />
Immungenetik Hygiene und Humangenetik 209<br />
Entwicklungsbiochemie Biochemie und Molekulare Zellbiologie 117<br />
Ethik und Geschichte der Medizin Psychosoziale Medizin 463<br />
Genetische Epidemiologie (seit 10/2001) Informatik, Statistik und Epidemiologie 543<br />
Herz- und Kreislaufphysiologie Physiologie und Pathophysiologie 77<br />
Histologie Anatomie 57<br />
Klinische Strahlenbiologie und Klinische Strahlenphysik<br />
(bis 9/2003)<br />
Radiologie 331<br />
Medizinische Informatik Informatik, Statistik und Epidemiologie 533<br />
Medizinische Psychologie Psychosoziale Medizin 449<br />
Medizinische Soziologie Psychosoziale Medizin 455<br />
Medizinische Statistik Informatik, Statistik und Epidemiologie 539<br />
Molekularbiologie Biochemie und Molekulare Zellbiologie 111<br />
Molekulare Neurophysiologie Physiologie und Pathophysiologie 93<br />
Molekulare Pharmakologie Pharmakologie und Toxikologie 151<br />
Morphologie (bis 10/<strong>2002</strong>) Anatomie 39<br />
Neuro- und Sinnesphysiologie Physiologie und Pathophysiologie 83<br />
Vegetative Physiologie und Pathophysiologie Physiologie und Pathophysiologie 71
Overview Theoretical Departments<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Department of Centre for Page<br />
Anaesthesiological <strong>Research</strong> Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 521<br />
Anatomy with Focus on Embryology (since 11/<strong>2002</strong>) Anatomy 35<br />
Anatomy with Focus on Neuroanatomy (since 11/2001) Anatomy 51<br />
Biochemistry I Biochemistry and Molecular Cell Biology 97<br />
Biochemistry II Biochemistry and Molecular Cell Biology 103<br />
Bioinformatics (since 11/<strong>2002</strong>) Informatics, Statistics and Epidemiology 549<br />
Cardiovascular Physiology Physiology and Pathophysiology 77<br />
Clinical Radiobiology and Clinical Radiation Physics<br />
(until 9/2003)<br />
Radiology 331<br />
Developmental Biochemistry Biochemistry and Molecular Cell Biology 117<br />
Electron Microscopy Anatomy 65<br />
Embryology (until 10/<strong>2002</strong>) Anatomy 47<br />
Genetic Epidemiology (since 10/2001) Informatics, Statistics and Epidemiology 543<br />
Histology Anatomy 57<br />
Immunogenetics Hygiene and Human Genetics 209<br />
Medical Ethics and History of Medicine Psychosocial Medicine 463<br />
Medical Informatics Informatics, Statistics and Epidemiology 533<br />
Medical Psychology Psychosocial Medicine 449<br />
Medical Sociology Psychosocial Medicine 455<br />
Medical Statistics Informatics, Statistics and Epidemiology 539<br />
Molecular Biology Biochemistry and Molecular Cell Biology 111<br />
Molecular Neurophysiology Physiology and Pathophysiology 93<br />
Molecular Pharmacology Pharmacology and Toxicology 151<br />
Morphology (until 10/<strong>2002</strong>) Anatomy 39<br />
Neuro- and Sensory Physiology Physiology and Pathophysiology 83<br />
Vegetative Physiology and Pathophysiology Physiology and Pathophysiology 71<br />
25 7
3 26 Übersichten Overviews<br />
Übersicht klinisch-theoretische Abteilungen<br />
Abteilung Zentrum Seite<br />
Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie 551<br />
Arbeits- und Sozialmedizin Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie 557<br />
Bakteriologie Hygiene und Humangenetik 173<br />
Diagnostische Radiologie Radiologie 309<br />
Gastroenteropathologie Pathologie 129<br />
Humangenetik Hygiene und Humangenetik 199<br />
Immunologie Hygiene und Humangenetik 191<br />
Klinische Chemie Innere Medizin 257<br />
Klinische Pharmakologie Pharmakologie und Toxikologie 157<br />
Klinische und Experimentelle Endokrinologie Frauenheilkunde 347<br />
Neuropathologie Pathologie 143<br />
Neuroradiologie Radiologie 315<br />
Osteopathologie und Hämatopathologie Pathologie 139<br />
Pathologie Pathologie 123<br />
Rechtsmedizin Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie 565<br />
Spezielle Medizinische Mikrobiologie Hygiene und Humangenetik 187<br />
Toxikologie Pharmakologie und Toxikologie 165<br />
Transfusionsmedizin Hygiene und Humangenetik 213<br />
Virologie Hygiene und Humangenetik 181<br />
Zytopathologie Pathologie 133
Overview Clinical-Theoretical Departments<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Department of Centre for Page<br />
Bacteriology Hygiene and Human Genetics 173<br />
Clinical and Experimental Endocrinology Gynaecology 347<br />
Clinical Chemistry Internal Medicine 257<br />
Clinical Pharmacology Pharmacology and Toxicology 157<br />
Cytopathology Pathology 133<br />
Diagnostic Radiology Radiology 309<br />
Gastroenteropathology Pathology 129<br />
General Hygiene and Environmental Health Occupational, Social, Environmental<br />
and Legal Medicine and Dermatology<br />
551<br />
Human Genetics Hygiene and Human Genetics 199<br />
Immunology Hygiene and Human Genetics 191<br />
Legal Medicine Occupational, Social, Environmental<br />
and Legal Medicine and Dermatology<br />
565<br />
Neuropathology Pathology 143<br />
Neuroradiology Radiology 315<br />
Occupational Medicine and Public Health Occupational, Social, Environmental<br />
and Legal Medicine and Dermatology<br />
557<br />
Osteopathology and Hematopathology Pathology 139<br />
Pathology Pathology 123<br />
Specific Medical Microbiology Hygiene and Human Genetics 187<br />
Toxicology Pharmacology and Toxicology 165<br />
Transfusion Medicine Hygiene and Human Genetics 213<br />
Virology Hygiene and Human Genetics 181<br />
27 7
3 28 Übersichten Overviews<br />
Übersicht klinische Abteilungen<br />
Abteilung Zentrum Seite<br />
Allgemeinchirurgie Chirurgie 273<br />
Allgemeinmedizin Innere Medizin 267<br />
Anaesthesiologie I Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 497<br />
Anaesthesiologie II Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 507<br />
Anaesthesiologie III Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 513<br />
Anaesthesiologie IV (bis 2/2001) Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 517<br />
Augenheilkunde Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 375<br />
Dermatologie und Venerologie Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie 571<br />
Forensische Psychiatrie Psychosoziale Medizin 461<br />
Gastroenterologie und Endokrinologie Innere Medizin 217<br />
Gynäkologie und Geburtshilfe Frauenheilkunde 339<br />
Hals-Nasen-Ohrenheilkunde Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 383<br />
Hämatologie und Onkologie Innere Medizin 227<br />
Kardiologie und Pneumologie Innere Medizin 237<br />
Kieferorthopädie Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 487<br />
Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie Psychosoziale Medizin 433<br />
Klinische Neurophysiologie Neurologische Medizin 405<br />
Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 481<br />
Nephrologie und Rheumatologie Innere Medizin 247<br />
Neurochirurgie Neurologische Medizin 413<br />
Neurologie Neurologische Medizin 395<br />
Nuklearmedizin Radiologie 325<br />
Orthopädie Chirurgie 293<br />
Pädiatrie I mit Schwerpunkt<br />
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie<br />
Kinderheilkunde und Jugendmedizin 353<br />
Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie Kinderheilkunde und Jugendmedizin 361<br />
Pädiatrie III mit Schwerpunkt<br />
Pädiatrische Kardiologie und Intensivmedizin<br />
Kinderheilkunde und Jugendmedizin 369<br />
Phoniatrie und Pädaudiologie Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 389<br />
Prothetik Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 469<br />
Psychiatrie und Psychotherapie Psychosoziale Medizin 419<br />
Psychosomatik und Psychotherapie Psychosoziale Medizin 439<br />
Strabologie und Neuroophtalmologie Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 379<br />
Strahlentherapie und Radioonkologie Radiologie 319<br />
Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie Chirurgie 303<br />
Transplantationschirurgie (bis 4/<strong>2002</strong>) Chirurgie 281<br />
Unfallchirurgie, Plastische und<br />
Wiederherstellungschirurgie<br />
Chirurgie 283<br />
Urologie Chirurgie 297<br />
Zahnärztliche Chirurgie Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 493<br />
Zahnerhaltung, Präventive Zahnheilkunde<br />
und Parodontologie (seit 9/2000)<br />
Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde 475
Overview Clinical Departments<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Department of Centre for Page<br />
Anaesthesiology I Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 497<br />
Anaesthesiology II Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 507<br />
Anaesthesiology III Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 513<br />
Anaesthesiology IV (until 2/2001) Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 517<br />
Cardiology and Pneumology Internal Medicine 237<br />
Child and Adolescent Psychiatry and Psychotherapy Psychosocial Medicine 433<br />
Clinical Neurophysiology Neurological Medicine 405<br />
Conservative Dentistry, Preventive<br />
Dentistry and Periodontology (since 9/2000)<br />
Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 475<br />
Dermatology and Venerology Occupational, Social, Environmental and 571<br />
Legal Medicine and Dermatology<br />
Forensic Psychiatry Psychosocial Medicine 461<br />
Gastroenterology and Endocrinology Internal Medicine 217<br />
General Practice/Family Medicine Internal Medicine 267<br />
General Surgery Surgery 273<br />
Gynaecology and Obstetrics Gynaecology 339<br />
Haematology and Oncology Internal Medicine 227<br />
Nephrology and Rheumatology Internal Medicine 247<br />
Neurology Neurological Medicine 395<br />
Neurosurgery Neurological Medicine 413<br />
Nuclear Medicine Radiology 325<br />
Ophthalmology Ophthalmology and Otorhinolaryngology 375<br />
Oral and Maxillofacial Surgery Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 481<br />
Oral Surgery Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 493<br />
Orthodontics Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 487<br />
Orthopaedics Surgery 293<br />
Otorhinolaryngology Ophthalmology and Otorhinolaryngology 383<br />
Paediatrics I with Focus on Haematology and Oncology Child and Adolescent Health 353<br />
Paediatrics II with Focus on Neuropaediatrics Child and Adolescent Health 361<br />
Paediatrics III with Focus on Paediatric Cardiology<br />
and Intensive Care Medicine<br />
Child and Adolescent Health 369<br />
Phoniatrics and Paedaudiology Ophthalmology and Otorhinolaryngology 389<br />
Prosthodontics Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery 469<br />
Psychiatry and Psychotherapy Psychosocial Medicine 419<br />
Psychosomatics and Psychotherapy Psychosocial Medicine 439<br />
Radiotherapy and Radiation Oncology Radiology 319<br />
Strabismus and Neuroophthalmology Ophthalmology and Otorhinolaryngology 379<br />
Thoracic and Cardiovascular Surgery Surgery 303<br />
Transplant Surgery (until 4/<strong>2002</strong>) Surgery 281<br />
Trauma Surgery, Plastic and Reconstructive Surgery Surgery 283<br />
Urology Surgery 297<br />
29 7
3 30 Übersichten Overviews<br />
Übersicht Schwerpunktprofessuren Overview Special Professorships<br />
Schwerpunktprofessur Abteilung, Zentrum Seite<br />
Algesiologie Abteilung Anaesthesiologie I<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin 497<br />
Endokrinologie Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie<br />
Zentrum Innere Medizin 217<br />
Kinderherzchirurgie Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie<br />
Zentrum Chirurgie 303<br />
Molekulare Entwicklungsgenetik Abteilung Humangenetik<br />
Zentrum Hygiene und Humangenetik 199<br />
Molekulare Medizinische Mikrobiologie Abteilung Bakteriologie<br />
Zentrum Hygiene und Humangenetik 173<br />
Molekulare Zellbiologie Abteilung Biochemie II<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie 103<br />
Netzhaut- und Glaskörperchirurgie Abteilung Augenheilkunde<br />
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde 375<br />
Psychopathologie und Neuropsychologie Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin 419<br />
Special Professorship Department of, Centre for Page<br />
Algesiology Department of Anaesthesiology I<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine 497<br />
Endocrinology Department of Gastroenterology and Endocrinology<br />
Centre for Internal Medicine 217<br />
Paediatric Cardiac Surgery Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery<br />
Centre for Surgery 303<br />
Molecular Cell Biology Department of Biochemistry II<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology 103<br />
Molecular Developmental Genetics Department of Human Genetics<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics 199<br />
Molecular Medical Microbiology Department of Bacteriology<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics 173<br />
Psychopathology and Neuropsychology Department of Psychiatry and Psychotherapy<br />
Centre for Psychosocial Medicine 419<br />
Retinal and Vitreous Surgery Department of Ophthalmology<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology 375
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Übersicht Juniorprofessuren Overview Junior Professorships<br />
Übersicht Interdisziplinäre Einrichtungen Overview Interdisciplinary Institutions<br />
Juniorprofessur Abteilung, Zentrum Seite<br />
Anatomie Abteilung Elektronenmikroskopie<br />
Zentrum Anatomie 65<br />
Arterioskleroseforschung Abteilung Kardiologie und Pneumologie<br />
Zentrum Innere Medizin 237<br />
Experimentelle Neuroinfektiologie Abteilung Neurologie<br />
Zentrum Neurologische Medizin 395<br />
Molekulare Zellbiologie Abteilung Biochemie II<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie 103<br />
Juniorprofessorship Department of, Centre for Page<br />
Anatomy Department of Electron Microscopy<br />
Centre for Anatomy 65<br />
Atherosclerosis <strong>Research</strong> Department of Cardiology and Pneumology<br />
Centre for Internal Medicine 237<br />
Experimental Neuroinfectiology Department of Neurology<br />
Centre for Neurological Medicine 395<br />
Molecular Cell Biology Department of Biochemistry II<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology 103<br />
Interdisziplinäre Einrichtung Seite<br />
DFG Forschungszentrum Molekularphysiologie des Gehirns (CMPB) 580<br />
European Neuroscience Institute (ENI) 582<br />
Institut für Multiple-Sklerose-Forschung 583<br />
Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (GZMB) 584<br />
Interdisciplinary Institutions Seite<br />
DFG <strong>Research</strong> Centre Molecular Physiology of the Brain (CMPB) 580<br />
European Neuroscience Institute (ENI) 582<br />
Institute for Multiple Sclerosis <strong>Research</strong> 583<br />
Göttingen Centre of Molecular Lifesciences (GZMB) 584<br />
31 7
3 32 Übersichten Overviews<br />
Übersicht An-Institute Overview Affiliated Institutes<br />
Übersicht Sonderforschungsbereiche (SFB) mit Sprecher/in im Bereich Humanmedizin<br />
Overview Collaborative <strong>Research</strong> Centres (SFB) with Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin”<br />
An-Institut Seite<br />
Informationsverbund Dermatologischer Kliniken (IVDK) 587<br />
Akademie für Ethik in der Medizin e.V. 588<br />
Affiliated Institute Seite<br />
Information Network of Departments of Dermatology 587<br />
Academy for Ethics in Medicine e.V. 588<br />
SFB Titel Seite<br />
SFB 271 (bis 12/<strong>2002</strong>) Molekulare Genetik morphoregulatorischer Prozesse 598<br />
SFB 402 Molekulare und zelluläre Hepatogastroenterologie 600<br />
SFB 406 Synaptische Interaktion in neuronalen Zellverbänden 602<br />
SFB 500 (bis 12/<strong>1999</strong>) Maligne Transformation und Tumorprogression 606<br />
SFB 523 Protein- und Membrantransport zwischen zellulären Kompartimenten 608<br />
SFB TR 2 Biomechanische Phänotyp-Regulation im Herz-Kreislaufsystem 612<br />
SFB Title Seite<br />
SFB 271 (until 12/<strong>2002</strong>) Molecular Genetics of Morphoregulatory Processes 598<br />
SFB 402 Molecular and Cellular Hepatogastroenterology 600<br />
SFB 406 Synaptic Interaction in Neuronal Networks 602<br />
SFB 500 (until 12/<strong>1999</strong>) Malignant Transformation and Tumor Progression 606<br />
SFB 523 Protein and Membrane Transport between Cellular Compartments 608<br />
SFB TR 2 Biomechanical Phenotype Regulation in the Cardiovascular System 612
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Übersicht Graduiertenkollegs (GK) mit Sprecher/in im Bereich Humanmedizin<br />
Overview <strong>Research</strong> Training Groups (GK) with Spokesperson in the “Bereich Humanmedizin”<br />
GK Titel Seite<br />
GK 60 (bis 4/2003) Molekularbiologische Analyse pathophysiologischer Prozesse 615<br />
GK 225 (bis 9/2000) Organisation und Dynamik neuronaler Netzwerke 616<br />
GK 242 Molekulare Genetik der Entwicklung 618<br />
GK 335 Klinische, zelluläre und molekulare Biologie innerer Organe 619<br />
GK 521 Protein-Protein-Interaktionen beim intrazellulären Transport von Makromolekülen 621<br />
GK 632/1 Neuroplastizität: Vom Molekül zum System 622<br />
GK 723 Raumzeitliche Signalprozesse in Neuronen und zelluläre Biophysik 624<br />
GK Title Seite<br />
GK 60 (until 4/2003) Molecular Biological Analysis ofPathophysiological Processes 615<br />
GK 225 (until 9/2000) Organisation and Dynamics of Neuronal Networks 616<br />
GK 242 Molecular Genetics of Development 618<br />
GK 335 Clinical, Cellular and Molecular Biology of Internal Organs 619<br />
GK 521 Protein-Protein-Interactions During the Intracellular Transport of Macromolecules 621<br />
GK 632/1 Neuroplasticity: From Molecules to Systems 622<br />
GK 723 Spatiotemporal Signal Processes in Neurons and Cellular Biophysics 624<br />
33 7
ZENTREN UND ABTEILUNGEN<br />
CENTRES AND DEPARTMENTS
Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT EMBRYOLOGIE (seit 11/<strong>2002</strong>)<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON EMBRYOLOGY (since 11/<strong>2002</strong>)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Christoph Viebahn (seit 01.11.<strong>2002</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Viebahn, Christoph Prof. Dr. med. christoph.viebahn@medizin.uni-goettingen.de 39-7001<br />
Männer, Jörg PD Dr. med. jmaenne@gwdg.de 39-7032<br />
Knabe, Wolfgang PD Dr. med. wknabe@gwdg.de 39-2354<br />
Kuhn, Hans-Jürg Prof. Dr. med. hkuhn2@gwdg.de 39-7035<br />
Schultz, Michael Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. mschult1@gwdg.de 39-7028<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Püschel, Bernd Dr. rer. nat. bernd.pueschel@medizin.uni-goettingen.de 39-7023<br />
Seidl, Wolfgang Dr. med. – 39-7034<br />
Malz, Cordula Dr. med. cmalz@gwdg.de 39-7017<br />
Schwartz, Peter Dr. phil. pschwar@gwdg.de 39-7027<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Die Körperachsen in der embryonalen<br />
Frühentwicklung beim Säuger<br />
3 Differenzierung der Keimzellen (Keimbahn)<br />
3 Göttinger Referenzzentrum der Humanembryologie<br />
(Blechschmidt-Sammlung)<br />
3 Embryologische Grundlagen der biomedizinischen<br />
Ethik<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 The Body Axes in the Early Mammalian Embryo<br />
3 Differentiation of Germ Cells (Germ Line)<br />
3 The Göttingen Reference Centre for Human<br />
Embryology (The Blechschmidt Collection)<br />
3 The Embryological Basis of Biomedical Ethics<br />
Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7001 Fax: +49-551-39-7043 altmann@gwdg.de
3 36<br />
Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT EMBRYOLOGIE<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON EMBRYOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung „Anatomie mit Schwerpunkt Embryologie“ ist mit<br />
Berufung des jetzigen Abteilungsdirektors Prof. Dr. med. Christoph<br />
Viebahn als Zusammenlegung der Abteilung „Morphologie“<br />
(Prof. Dr. med. Hans-Jürg Kuhn) und der Abteilung „Embryologie“<br />
(Prof. Dr. med. Gerd Steding) neu gegründet worden.<br />
Wegen der zeitlichen Nähe der Abteilungsneugründung<br />
zum Ende des Berichtszeitraumes sind für alle drei Abteilungen<br />
separate Berichte veröffentlicht.<br />
Preface<br />
The Department of Anatomy with Focus on Embryology was<br />
founded with the appointment of Prof. Dr. med. Christoph<br />
Viebahn as a merger of the Department of Morphology (Prof.<br />
Dr. med. Hans-Jürg Kuhn) and the Department of Embryology<br />
(Prof. Dr. med. Gerd Steding).<br />
Due to the short time interval between the restructuring of<br />
the departments and the closing date of this research report,<br />
a report for each department is published.<br />
1. Die Körperachsen in der embryonalen<br />
Frühentwicklung beim Säuger<br />
Die Mechanismen der Achsenbildung und der Mesoderminduktion<br />
während der ersten Wochen der Embryonalentwicklung<br />
stehen im Mittelpunkt dieses Forschungsschwerpunktes.<br />
Anhand des sogenannten „Vorderen Randbogens“ in der frühen<br />
Keimscheibe des Kaninchens sollen (1) funktionelle Zusammenhänge<br />
zwischen Transkriptionsfaktoren wie brachyury,<br />
goosecoid, ANF und Wachstumsfaktoren wie BMPs, Nodal,<br />
Activin bei der Ausbildung der Körperachsen aufgedeckt,<br />
(2) ein vollständiger Anlageplan des frühen Säugerembryos<br />
vor und während der Gastrulation etabliert, und (3) Signale der<br />
Kopforganisator-Aktivität isoliert werden, die im Vorderen<br />
Randbogen von Knoetgen et al. (<strong>1999</strong>) nachgewiesen werden<br />
konnte. Interdisziplinäre Berührungspunkte bestehen mit der<br />
Pathologie maligner Tumoren (epithelial-mesenchymale Umwandlung<br />
von metastasierenden Zellen) und Fehlbildungen<br />
der Körperachsen (siamesische Zwillinge, rechts-links-Asymmetrien<br />
und -Verwechslungen). Zu anderen Wirbeltierklassen<br />
(Vögel, Amphibien, Fischer) sollen phylogenetische Verwandtschaften<br />
bei der Achsendifferenzierung aufgedeckt werden;<br />
dadurch könnten möglicherweise weitere Mechanismen<br />
gefunden werden, die beim Säuger eine Rolle spielen.<br />
1. The Body Axes in the Early<br />
Mammalian Embryo<br />
Mechanisms of axis formation and mesoderm induction during<br />
the first few weeks ofembryonic development form the centre<br />
of this project. Using the rabbit as a model organism and<br />
the anterior marginal crescent (AMC) of the pre-primtive-streak<br />
embryonic disc as a landmark, we intend (1) to describe functional<br />
relationships between transcription factors (such as<br />
brachyury, goosecoid, ANF) and growth factors (BMPs, nodal,<br />
activin, etc.) during axis formation, (2) to establish a concise<br />
fate map in the late pre-streak stages of the mammalian embryonic<br />
disc, and (3) define signals responsible for the head<br />
organizer properties resident in the AMC as shown by Knoetgen<br />
et al. (<strong>1999</strong>). Interdisciplinary relationships exist with the<br />
pathology of malignant tumours (epithelio-mesenchymal<br />
transformation) and with malformations of the body axes<br />
(Siamese twins, left-right asymmetries). The results on mechanisms<br />
of axis differentiation in the mammalian embryo are<br />
compared to those of other vertebrate classes (birds, amphibia,<br />
fish) to reveal possible evolutionary relationships<br />
which might give clues as to further mechanisms which, for example,<br />
act as safeguards in mammalian development.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Christoph Viebahn<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Michael Kessel, MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
Dr. Bernhard Herrmann, MPI Freiburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Schwerpunkt 1027 „Evolution entwicklungsbiologischer Vorgänge“, 1997-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Viebahn C (<strong>1999</strong>) The anterior margin of the mammalian gastrula: Comparative and phylogenetic<br />
aspects of its role in axis formation and head induction. CURR TOP DEV BIOL 46:<br />
63-103.<br />
Viebahn C, Mitchell SM, Stortz C, Blum M (<strong>2002</strong>) Low proliferative and high migratory activity<br />
in the area of Brachyury expressing mesoderm progenitor cells in the gastrulating rabbit<br />
embryo. DEVELOPMENT, 129: 2355-65.<br />
2. Differenzierung der Keimzellen (Keimbahn)<br />
Die Differenzierung der Keimzellen wird mit Hilfe des Mitochondrien-assoziierten<br />
Epitopes „PG2“ untersucht, das von<br />
einem monoklonalen Antikörper erkannt wird. Dieses Epitop<br />
ist spezifisch für die Keimzellen des Kaninchens, sobald sie<br />
sich als primordiale Keimzellen aus dem Mesoderm abgliedern.<br />
In früheren Stadien wird das Epitop ähnlich dem Keimzell-spezifischen<br />
Transkriptionsfaktor Oct4 in nahezu allen Zellen<br />
des Embryos exprimiert. In diesem Projekt soll (1) das PG2-<br />
Epitop kloniert und biochemisch charakterisiert werden, (2)<br />
permanente Keimzelllinien vom Kaninchen in vitro etabliert<br />
werden, die für die gezielte Mutagenese eingesetzt werden<br />
können, und (3) Zeitpunkt und Abfolge der Differenzierungsschritte<br />
untersucht werden, die zur Etablierung der Keimbahn<br />
beim Säuger führen.<br />
2. Differentiation of Germ Cells (Germ Line)<br />
The differentiation of embryonic germ cells is investigated using<br />
the mitochondrium-associated epitope PG-2, which is de-
fined by a new monoclonal antibody. This epitope is specifically<br />
expressed in germ cells of the rabbit from their earliest<br />
appearance as primordial germ cells (PGC) during gastrulation.<br />
At earlier stages, this epitope is expressed - similar to the germ<br />
cell specific transcription factor Oct4 - in almost every cell of<br />
the embryo. This project aims at (1) cloning the epitope PG-<br />
2, (2) at isolating permanent embryonic germ cell lines for targeted<br />
mutagenesis in the rabbit and (3) determining the time<br />
point and mode of the establishment of the embryonic germ<br />
cell lineage in mammals.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Christoph Viebahn<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Thomas Braun, Institut für Physiologische Chemie, Universität Halle<br />
Prof. Dr. Joachim Schmoll, Klinik für Innere Medizin IV, Universität Halle (germ cell lines, cDNA<br />
expression libraries)<br />
Prof. Dr. Eckhardt Wolf, Institut für Molekulare Tierzucht im Genzentrum der Universität München<br />
(bovine cloned embryos)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Schwerpunkt 1109 „Embryonale und somatische Stammzellen - regenerative Zellsysteme<br />
für Zell- und Gewebeersatz“, 2001-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schäfer-Haas A, Viebahn C (2000) The germ cell epitope PG-2 is expressed in primordial germ<br />
cells and in the hypoblast of the gastrulating rabbit embryo. ANAT EMBRYOL, 202: 13-23.<br />
Ricken AM, Viebahn C (<strong>2002</strong>) Stage specific expression of the mitochondrial germ cell epitope<br />
PG2 during postnatal differentiation of rabbit germ cells. BIOL REPROD, 67: 196-203.<br />
3. Göttinger Referenzzentrum der Humanembryologie<br />
(Blechschmidt-Sammlung)<br />
Die von Erich Blechschmidt in den 50er Jahren des 20. Jahrhunderts<br />
begründete Sammlung von vollständigen Schnittserien<br />
menschlicher Embryonen soll bei hoher Auflösung<br />
photographiert und in digitaler Form Wissenschaftlern aus<br />
aller Welt zur Verfügung gestellt werden. Sobald die notwendigen<br />
strukturellen und finanziellen Bedingungen geschaffen<br />
sind, können interessierte Wissenschaftler mit einem spezifischen<br />
Projekt auf Antrag einzelne Schnittserien in Göttingen<br />
einsehen. Dieses Projekt wird in enger Abstimmung mit einer<br />
ähnlichen Initiative von Dr. Raymond Gasser, USA, durchgeführt,<br />
die auf den Schnittserien der Carnegie Collection of<br />
Human Embryos basiert.<br />
3. The Göttingen Reference Centre for Human<br />
Embryology (The Blechschmidt Collection)<br />
The Blechschmidt Collection of serially sectioned human embryos<br />
will be digitalised at high resolution and made available<br />
to the scientific community worldwide. Once the necessary infrastructure<br />
is created, individual series may be made accessible<br />
to visiting scientists with a specific research project, under<br />
conditions which have yet to be defined. This project will<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
be closely coordinated with a similar initiative based on the<br />
Carnegie Collection of Human Embryos, lead by Dr. Raymond<br />
Gasser, USA.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Christoph Viebahn<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Raymond Gasser, Louisiana State University, New Orleans, USA<br />
4. Embryologische Grundlagen der<br />
biomedizinischen Ethik<br />
Für das derzeit (im Jahr <strong>2002</strong>) in Deutschland gültige<br />
Embryonenschutzgesetz wurde die Vereinigung der Vorkerne<br />
(Syngamie) als Beginn des schutzwürdigen embryonalen Lebens<br />
festgelegt. Mit Bezug auf den wissenschaftlichen Fortschritt,<br />
aber auch in Abhängigkeit von religiösen oder weltanschaulichen<br />
Vorstellung werden auch andere Zeitpunkte der<br />
embryonalen Entwicklung als kritische Zäsuren definiert: (1)<br />
Das Eindringen des Spermiums in die Eizelle, wodurch andere<br />
Spermien ausgeschlossen, das Entwicklungsprogramm der<br />
Eizelle angestoßen und die erste Voraussetzung für eine Individualentwicklung<br />
geschaffen werden; (2) die erstmalige Verwendung<br />
(Transkription) der zygotischen „embryoeigenen“ nukleären<br />
genetischen Information im 2- bis 4-Zellstadium; (3)<br />
Beginn (6. Tag) oder Abschluss (14. Tag) der Implantation als<br />
Beginn der säugertypischen intrauterinen Entwicklung; (4) das<br />
Erscheinen des Primitivstreifens (etwa am 14. Tag), mit dem<br />
die Entwicklung eines selbstständigen Individuums festgelegt<br />
wird; (5) das Auftreten des Vorläufergewebes des Zentralnervensystems<br />
(Neurulation, 3. Woche) als Zeichen der ausgeprägten<br />
kognitiven Entwicklung des Menschen. Die Abteilung<br />
sieht es als eine ihrer Aufgaben an, mit der Darstellung naturwissenschaftlicher<br />
Grundlagen die öffentliche Diskussion<br />
über ethisch-moralische Fragen der modernen bio- und reproduktionsmedizinischen<br />
Möglichkeiten zu versachlichen.<br />
4. The Embryological Basis of<br />
Biomedical Ethics<br />
The current law for the protection of human embryos in Germany<br />
(Embryonenschutzgesetz) defines the unification of the<br />
pronuclei (syngamy) as the point from which on human embryonic<br />
life is to be protected from experimental or other research.<br />
Depending on the scientific progress or even religious<br />
or political ideas, other points of development are also declared<br />
to be criticial with regard to the protection of developing<br />
human life: (1) penetration of the oocyte by the spermium;<br />
(2) first transcription from the newly assembled embryonic<br />
nuclear DNA at the 2- to 4-cell stage; (3) start (on day 6 of<br />
development) or completion (day 14) of implantation as the<br />
beginning of intrauterine development typical for mammals;<br />
(4) the appearance of the primitive streak (on day 14) establishing<br />
the basis for the development of separate individuals<br />
37 7
3 38<br />
Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT EMBRYOLOGIE<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON EMBRYOLOGY<br />
or (5) formation of the neural tube (neurulation, week 3) as the<br />
hallmark of the high cognitive development of the human race.<br />
The Department intends to enlighten the public debate about<br />
the ethics and morale of modern biomedical and reproductive<br />
opportunities by describing the scientific facts of embryonic<br />
development.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Christoph Viebahn<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Schwerpunkt 1109 „Embryonale und somatische Stammzellen - regenerative Zellsysteme<br />
für Zell- und Gewebeersatz“, 2001-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Viebahn C (2003) Eine Skizze der embryonalen Frühentwicklung des Menschen. In: Damschen<br />
G, Schönecker D (Hg.) Der moralische Status menschlicher Embryonen. Walter de Gruyter,<br />
Berlin, New York, 269-77.<br />
Anhang | Appendix<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. C. Viebahn<br />
Member of the Editorial Board of the „European Journal of Morphology“ and „Nutrition,<br />
Growth and Development“<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Dr. Michael Kuehn, NIH, Bethesda, Maryland, USA<br />
Prof. Richard Gardner, Imperial Cancer <strong>Research</strong> Fund, Oxford, UK<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
international beantragt: Glasschneidegerät für Objektträger (WO 02/057747 A3)
Zentrum Anatomie ABTEILUNG MORPHOLOGIE (bis 10/<strong>2002</strong>)<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF MORPHOLOGY (until 10/<strong>2002</strong>)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Hans-Jürg Kuhn (bis 31.10.<strong>2002</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Knabe, Wolfgang PD Dr. med. wknabe@gwdg.de 39-2354<br />
Kuhn, Hans-Jürg (bis 10/<strong>2002</strong>) Prof. Dr. med. hkuhn2@gwdg.de 39-7035<br />
Schultz, Michael Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. mschult1@gwdg.de 39-7028<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Malz, Cordula Dr. med. cmalz@gwdg.de 39-7017<br />
Schwartz, Peter Dr. phil. pschwar@gwdg.de 39-7027<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Muster, Regulation und Funktion von Apoptose- und<br />
Proliferationsereignissen während der Frühentwicklung<br />
des Nervensystems<br />
3 Chemorezeptive Systeme von Vertebraten und ihre<br />
Ontogenese<br />
3 Geschichte, Entwicklung und Phänomenologie von<br />
Krankheiten vom Paläolithikum bis zur Frühneuzeit<br />
(Paläopathologie) sowie Biomineralisation<br />
3 Entwicklung und Auswertung von transmissionsund<br />
rasterelektronenmikroskopischen Verfahren<br />
und ihre Anwendung in der klinischen Forschung<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Kreuzbergring 36 D-7075 Göttingen Tel: +49-551-39-7001 Fax: +49-551-39-7043<br />
3 Pattern, Regulation and Function of Apoptotic and<br />
Proliferative Events in the Early Developing Nervous<br />
System<br />
3 Chemoreceptive Systems of Vertebrates and their<br />
Ontogeny<br />
3 History, Evolution and Phenomenology of Diseases<br />
from the Paleolithic to Early Modern Times (Paleopathology)<br />
and Biomineralisation<br />
3 Development and Evaluation of Transmission and<br />
Scanning Electron Microscopic Methods and their<br />
Application in Clinical <strong>Research</strong>
3 40 Zentrum Anatomie ABTEILUNG MORPHOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF MORPHOLOGY<br />
Einleitung<br />
Zu den für die Entwicklungsbiologie am leichtesten zugänglichen<br />
Wirbeltieren gehören seit langem das Haushuhn und<br />
die Labormaus. Die genetischen Grundlagen der Entwicklungsbiologie<br />
sind unter den Säugern für die Labormaus am<br />
besten bekannt geworden. Es zeigt sich jedoch, dass in der Ontogenese<br />
der Labornager auch nagerspezifische Autapomorphien<br />
zu beobachten sind; sie also nicht unkritisch als Modelle<br />
für alle Säuger einschließlich des Menschen eingesetzt werden<br />
können. Besonders für die Definition spezifischer Eigenschaften<br />
der menschlichen Embryonalentwicklung sind primatennähere<br />
Modelle erforderlich oder Modelle, die insgesamt<br />
ein breiteres Spektrum ursprünglicher (plesiomorpher)<br />
Säugermerkmale aufweisen. Die Abteilung untersucht deshalb<br />
seit einigen Jahren neben Labornagern auch die Ontogenese<br />
von Tupaia belangeri, einem aus Südostasien stammenden<br />
Kleinsäuger, der im Labor leicht zu halten und zu vermehren<br />
istund der heute in der experimentellen Physiologie und der<br />
Neurobiologie einen festen Platz einnimmt. Die Abteilung<br />
stützt sich dabei auf Serien von Semidünn- und Ultradünnschnitten<br />
exakt datierter Embryonen für die Transmissionselektronenmikroskopie<br />
und auf Präparate von Embryonen für<br />
die Rasterelektronenmikroskopie (Schwartz) sowie auf Paraffinschnittserien,<br />
die für die Immunhistochemie geeignet sind.<br />
Methodisch lag im Berichtszeitraum ein Schwerpunkt bei der<br />
Entwicklung computergestützter Verfahren zur Herstellung<br />
dreidimensionaler Rekonstruktionen nach Schnittserien (Knabe).<br />
Inhaltlich lagen Schwerpunkte bei der Aufklärung der Rolle<br />
des programmierten Zelltods und des Erythropoietinsystems<br />
für die Morphogenese des Nervensystems (Knabe) und bei der<br />
Ontogenese chemorezeptiver Systeme von Wirbeltieren (Malz).<br />
Ein davon unabhängiger Forschungsschwerpunkt befasst sich<br />
anhand von archaeologischen Skeletfunden mit der Geschichte<br />
von Krankheiten und ihrer Phänomenologie vom Paläolithikum<br />
bis zur frühen Neuzeit (Paläopathologie, Schultz).<br />
Preface<br />
In the field of the Developmental Biology of vertebrates, the<br />
most widely used organisms are the domestic chicken and the<br />
laboratory mouse. Among mammals, the genetic basis of the<br />
embryonic development is best known for the laboratory<br />
mouse. However, it has become evident that during the ontogeny<br />
of laboratory rodents autapomorphic characters specific<br />
for rodents are observed, so that rodents should not be<br />
considered to be apt models for all mammals including man.<br />
In particular, for the definition of the specific characters of<br />
human morphogenesis, models closer to Primates or models<br />
with a broader range of basal (plesiomorphic) mammalian<br />
characters are required. For thisreason, the Departmentof Morphology<br />
has been exploring, in addition to that of rodents, the<br />
embryonic development of Tupaia belangeri. Tupaia belangeri<br />
is easy to breed in the laboratory and is today firmly established<br />
in the fields of experimental physiology and neurobiology<br />
as an excellent research model. The Department uses se-<br />
ries of semithin and ultrathin sections of embryos of Tupaia<br />
belangeri, which are exactly dated, for transmission electron<br />
microscopy, preparations of embryos for scanning electron microscopy<br />
(Schwartz), as well as serial paraffin sections that can<br />
be used for immunohistochemistry. Among other activities in<br />
the Department, new computerised methods for three-dimensional<br />
reconstructions from serial sections were developed<br />
(Knabe). A major goal is the understanding of the role<br />
of the patterns of apoptosis and of the erythropoietin system<br />
for the morphogenesis of the nervous system (Knabe). The ontogeny<br />
of the chemoreceptive sensory systems of vertebrates<br />
is also a research focus (Malz). An independent research area<br />
is paleopathology (Schultz), which deals with the history of<br />
diseases from the paleolithic to the early modern age.<br />
1. Muster, Regulation und Funktion von Apoptose-<br />
und Proliferationsereignissen während<br />
der Frühentwicklung des Nervensystems<br />
Programmierter Zelltod nimmt eine Schlüsselstellung im Rahmen<br />
der Entwicklung des Zentralnervensystems ein. Für ein<br />
besseres Verständnis der Regulation und Funktion von Apoptoseprozessen<br />
müssen die räumlichen und zeitlichen Sequenzen<br />
ihres Auftretens im Gehirn sowie im peripheren Nervensystem<br />
bekannt sein. Der von uns gewählte Entwicklungszeitraum<br />
reicht von der Auffaltung der Neuralplatte bis<br />
zum Abschluss der Neurulation. Untersucht werden Embryonen<br />
von Tupaia belangeri (Scandentia) und der Labormaus.<br />
Methodisch stehen dreidimensionale Rekonstruktionen nach<br />
histologischen Schnittserien im Vordergrund. Der Nachweis<br />
apoptotischer Zellen erfolgt nach strukturellen Kriterien, mit<br />
der TUNEL-Methode sowie mit Antikörpern gegen aktivierte<br />
Caspase 3. Zunächst wurde in Kooperation mit der Firma Zeiss<br />
das Bildaufzeichnungssystem „Huge Image“ etabliert. Mit<br />
„Huge Image“ können dünne histologische Schnitte bei maximaler<br />
lichtmikroskopischer Auflösung eingescannt werden.<br />
Weitere methodische Vorarbeiten umfassten die Entwicklung<br />
eines Verfahrens zur Orientierung vektorisierter Serienschnitte<br />
unabhängig von embryonalen Konturen sowie die Einführung<br />
von Triangulationsalgorithmen zur schnellen Rekonstruktion<br />
großer embryonaler Oberflächen in das Rekonstruktionssystem.<br />
Unsere Rekonstruktionen von Tupaia-Embryonen<br />
weisen nach, dass fokal konzentrierte Apoptoseereignisse,<br />
die beispielsweise während der Entstehung des Augenbechers<br />
bei anderen Species beobachtet worden waren,<br />
Momentaufnahmen eines räumlich und zeitlich kontinuierlichen,<br />
weit ausgedehnteren Zelltodprozesses darstellen, der<br />
das gesamte Vorder- und Mittelhirn zeitgleich erfasst. Damit<br />
stellt sich die Frage nach der genetischen Regulation dieser<br />
Zelltodereignisse neu. Funktionell tragen sie offenbar auch zur<br />
Bilateralisation des Vorderhirns sowie zur Abgliederung des<br />
Vorderhirns vom Mittelhirn bei. Aktuell rekonstruieren wir<br />
Apoptosemuster im segmental gegliederten Rautenhirn, in<br />
neurogenen Plakoden und in den Kopfganglien. Außerdem<br />
analysieren wir simultan ablaufende Apoptose- und Proliferationsprozesse<br />
im zentralen und peripheren Nervensystem
des Kopfes. In einem abgetrennten Projekt untersuchen wir,<br />
inwieweit „physiologische Hypoxie“ und das durch Hypoxie induzierbare<br />
Erythropoietin-System zur Frühentwicklung des<br />
Nervensystems beitragen.<br />
1. Pattern, Regulation and Function of Apoptotic<br />
and Proliferative Events in the Early<br />
Developing Nervous System<br />
Programmed cell death plays a key role during the development<br />
of the central nervous system. To better understand both<br />
the regulation and function of these apoptotic events, knowledge<br />
of the spatial and temporal sequences of cell death<br />
events in the entire brain and in the peripheral nervous system<br />
is required. The developmental period under study starts<br />
with the elevation of the neural plate and ends when neurulation<br />
is complete. The animal models used are embryonic<br />
Tupaia belangeri (Scandentia) and laboratory mice. Methodologically,<br />
our approach focuses on three-dimensional reconstructions<br />
from histological serial sections. Diagnosis of apoptotic<br />
cells is based on structural criteria, TUNEL-staining and<br />
labelling with antibodies against cleaved caspase 3. In cooperation<br />
with ZEISS, we first established the scanning system<br />
“Huge Image”. “Huge Image” permits the scanning of thin histological<br />
sections from completely serially sectioned embryos<br />
at maximum light microscopical resolution. To build up realistic<br />
three-dimensional reconstructions, we introduced a procedure<br />
for the realignment of vectorised serial sections predominantly<br />
by external fiducials. Moreover, triangulation algorithms<br />
for the rapid reconstruction of large embryonic surfaces<br />
were integrated in the reconstruction system. Our reconstructions<br />
demonstrate that, in Tupaia, focal concentrations<br />
of apoptotic events, e.g. isolated appearing apoptotic<br />
foci which, in other species, were observed during optic cup<br />
formation, represent “phases” of a spatially and temporally<br />
continuous, much more extended cell death process which<br />
simultaneously passes through the entire forebrain and midbrain.<br />
So far, how cell death promoting genes contribute to the<br />
observed apoptotic patterns is largely unknown. Our findings<br />
support the view that apoptosis, among other functions, is<br />
involved in bilateralisation processes of the entire forebrain<br />
and in boundary formation between the forebrain and midbrain.<br />
We are currently reconstructing patterns of apoptosis<br />
in the transiently segmented hindbrain, in neurogenic placodes<br />
and in sensory ganglia. Moreover, we analyse sequences<br />
of simultaneously occurring apoptotic and proliferative<br />
events in the developing central and peripheral nervous<br />
system of the head. In a separate project, the way in which<br />
“physiological hypoxia” and the hypoxia-inducible erythropoietin<br />
system contribute to the early morphogenesis of the<br />
brain is investigated.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Wolfgang Knabe<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Guido Brunnett, Technische Universität Chemnitz(Triangulation für 3D-Rekonstruktion)<br />
Thomas Kietzmann, Biochemisches Institut, Göttingen (Hypoxie)<br />
Hannelore Ehrenreich, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen (Erythropoietin)<br />
Drittmittelförderung |Funding<br />
DFG, KN 525/1-1, 2000-2001<br />
DFG, KN 525/1-2 mit BR 1184/4-1, seit <strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
„Programmierter Zelltod und die früheste Makrophagenbesiedelung der Gehirn- und Augenanlage“,<br />
<strong>1999</strong>-2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Knabe W, Kuhn HJ (<strong>1999</strong>) The earliest invasion of macrophages into the developing brain<br />
and eye of the tree shrew Tupaia belangeri. ANAT EMBRYOL, 200: 393-402.<br />
Knabe W, Süss M, Kuhn HJ (2000) The patterns of cell death and of macrophages in the<br />
developing forebrain of the tree shrew Tupaia belangeri. ANAT EMBRYOL, 201: 157-68.<br />
Süss M, Knabe W, Kuhn H-J, Smolej V, Venus B (2000) Exakte Bilderfassung grosser Objekte<br />
am Beispiel histologischer Schnitte. GIT LABOR-FACHZEITSCHRIFT, 8: 948-9.<br />
Kietzmann T, Knabe W, Schmidt-Kastner R (2001) Hypoxia and hypoxia-inducible factor<br />
modulated gene expression in brain: involvement in neuroprotection and cell death. EUR<br />
ARCH PSY CLIN N, 251: 170-8.<br />
Knabe W, Washausen S, Brunnett G, Kuhn HJ (<strong>2002</strong>) Use of „reference series“ to realign<br />
histological serial sectionsfor three-dimensional reconstructions ofthe positions of cellularevents<br />
in the developing brain. J NEUROSCI METHODS, 121: 169-80.<br />
Süss M, Washausen S, Kuhn HJ, Knabe W (<strong>2002</strong>) High resolution scanning and three-dimensional<br />
reconstruction of cellular events in large objects during brain development. J NEU-<br />
ROSCI METHODS, 113: 147-58.<br />
2. Chemorezeptive Systeme von Vertebraten<br />
und ihre Ontogenese<br />
Die olfaktorische Plakode (Riechplakode) ist der Ursprung für<br />
drei wichtige Sinnessysteme: das olfaktorische System, das<br />
vomeronasale System und das Nervus terminalis-System. Bis<br />
heute ist unklar, welche Funktionen bei verschiedenen Wirbeltieren,<br />
einschließlich des Menschen, übereinstimmend einem<br />
der drei Systeme zugeordnet werden können, bzw. ob beispielsweise<br />
das olfaktorische System der einen Spezies die<br />
chemorezeptiven Wahrnehmungsfunktionen des Nervus terminalis<br />
einer anderen Spezies besitzt. Es geht bei allen drei<br />
Systemen um die Aufnahme von chemischen Signalen oder<br />
deren Modulation.<br />
Bei verschiedenen Fischen sowie an Embryonen und postnatalen<br />
Entwicklungsstadien von Tupaia belangeri wurde die<br />
Expression spezifischer immunhistochemischer Marker und<br />
Lektine untersucht, um die Entwicklung dieser Systeme, ihre<br />
zentralen Projektionen und ihre auch phylogenetisch relevanten<br />
morphologischen, insbesondere immunhistochemischen<br />
Charakteristika darzustellen. Erstmals wurden so<br />
FMRFamid-immunreaktive Nervus terminalis-Fasern in der Retina<br />
eines ancestralen Knochenfisches, Lepisosteus osseus,<br />
nachgewiesen, ebenso wie ein bei Tupaia belangeri in allen<br />
Derivaten der Riechplakode bereits pränatal existentes spezifisches<br />
Calretininverteilungsmuster als möglicher Hinweis<br />
auf vorgeburtliche Funktionsfähigkeit der immunreaktiven<br />
Neurone. In Kerngebieten des Vorderhirns von Oncorhynchus<br />
41 7
3 42 Zentrum Anatomie ABTEILUNG MORPHOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF MORPHOLOGY<br />
nerka, eines pazifischen Lachses, konnte ein Geschlechts-Dimorphismus<br />
nachgewiesen werden. Darüber hinaus sind<br />
innerhalb jeden Geschlechts zwei unterschiedliche „Muster“<br />
nachweisbar (intrasexueller Dimorphismus). Bei weiblichen<br />
Tupaia belangeri konnten verschiedene Ausprägungen einer<br />
Neuronensubpopulation im Vomeronasalorgan nachgewiesen<br />
werden; möglicherweise ist dies auf die graviditätsbedingt<br />
unterschiedliche Hormonlage der untersuchten Tiere zurückzuführen.<br />
Ob sich auch altersbedingt entsprechende zentralnervöse<br />
morphologische und/oder biochemische Veränderungen<br />
finden, wird in einer Lachsstudie in Kooperation mit der<br />
Neurotoxikologie untersucht.<br />
2. Chemoreceptive Systems of Vertebrates<br />
and their Ontogeny<br />
The olfactory placode gives rise to three important sensory systems:<br />
the olfactory system, the vomeronasal system and the<br />
nervus terminalis system. It is still unclear which function in<br />
different vertebrates , including humans, can be definitely attributed<br />
to one of the three systems or whether for example<br />
the sensory functions of the olfactory system in one species<br />
are comparable to that of the nervus terminalis in another<br />
species. All three systems are involved in perception and/or<br />
modulation of chemical signals.<br />
We studied the expression of specific lectins and immunohistochemical<br />
markers in various fish and in the prenatal<br />
and postnatal stages of Tupaia belangeri, which in all comparative<br />
studies on the developmental biology of primates,<br />
provides the best outgroup comparison available today and<br />
which is a well-established model for many aspects of embryology.<br />
The development, the central projections and phylogenetically<br />
relevant morphological aspects, identities and differences,<br />
were investigated in these derivates of the olfactory placode.<br />
For the first time, our experiments revealed the existence of<br />
FMRFamide-immunoreactive fibres in the retina of a nonteleost<br />
bony fish, Lepisosteus osseus and a prenatal existing<br />
pattern of calretinin immunoreactivity in all three systems in<br />
Tupaia belangeri, which may be an indication of activity and<br />
functioning of the marked neurons already in utero.<br />
In prosencephalic nuclei of the Pacific salmon Oncorhynchus<br />
nerka a structural sexual dimorphism was found.<br />
Moreover, within each gender two distinct organisational patterns<br />
were observed (intrasexual dimorphism). In a neuronal<br />
subpopulation of the vomeronasal sensory epithelium of female<br />
Tupaia belangeri different patterns were found, possiblycorrelated<br />
with changes in the hormonal status during pregnancy.<br />
The existence of morphological and/or biochemical<br />
changes due to aging phenomena in salmon is currently under<br />
study.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Cordula Malz<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
D. L. Meyer, Abteilung Neuroanatomie, Universität Göttingen<br />
Arun G. Jadhao, Forschungsstipendiat der A.-v.-Humboldt Stiftung, Nagpur, Indien<br />
Holger Jahn, Klinik f. Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Hamburg<br />
Mario Götz, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg<br />
Claudia Pinelli, Abteilung Zoologie, Universität Neapel, Caserta, Italien<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Malz CR, Jahn H, Meyer DL (<strong>1999</strong>) Centrifugal Phe-Met-Arg-Phe-NH2-like innervation of the<br />
retina in a non-teleost bony fish, Lepisosteus osseus. NEUROSCI LETT, 264: 33-6.<br />
Malz CR, Kindermann U (<strong>1999</strong>) Establishment of the FMRFamide-immunoreactive olfactoretinalis<br />
pathway during ontogeny of the rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). J BRAIN RES,<br />
39: 349-53.<br />
Malz CR, Kuhn H-J (<strong>1999</strong>) FMRFamide immunoreactivity and the invasion of adenohypophyseal<br />
cells into the neural lobe in the developing pituitary of the tree shrew, Tupaia belangeri.<br />
BRAIN RES, 834: 83-8.<br />
Malz CR, Schwartz P, Kuhn HJ (<strong>1999</strong>) Lectin binding sites in the vomeronasal organ and the<br />
olfactory epithelium of the tree shrew Tupaia belangeri. J BRAIN RES, 39: 481-7.<br />
Malz CR, Knabe W, Kuhn H-J (2000) Pattern of calretinin immunoreactivity in the main olfactory<br />
system and the vomeronasal system of the tree shrew, Tupaia belangeri. J COMP NEU-<br />
ROL, 420: 428-36.<br />
Jadhao AG, D´Aniello B, Malz CR, Pinelli C, Meyer DL (2001) Intrasexual and intersexual dimorphisms<br />
of the red salmon prosencephalon. CELL TISSUE RES, 304: 121-40.<br />
Malz CR, Knabe W, Kuhn HJ (<strong>2002</strong>) The prenatal development of calretinin immunoreactivity<br />
in the olfactory systems of the tree shrew Tupaia belangeri. ANAT EMBRYOL, 205: 83-97.<br />
Malz CR, Kuhn HJ (<strong>2002</strong>) Calretinin and FMRFamide immunoreactivity in the nervus terminalis<br />
of prenatal tree shrews (Tupaia belangeri). DEV BRAIN RES, 135: 39-44.<br />
3. Geschichte, Entwicklung und Phänomenologie<br />
von Krankheiten vom Paläolithikum bis<br />
zur Frühneuzeit (Paläopathologie) sowie<br />
Biomineralisation<br />
Geschichte, Entwicklung und Phänomenologie von Krankheiten<br />
vom Paläolithikum bis zur Frühneuzeit (Paläopathologie)<br />
Es werden Ursachen und Häufigkeiten von Krankheitsspuren<br />
an archäologischen Skeletfunden und rezenten pathologischen<br />
Präparaten vergleichend untersucht. Dabei stehen die<br />
Geschichte der Krankheiten vom Paläolithikum bis zur Frühneuzeit<br />
- insbesondere für die Zeit vor Beginn einer schriftlichen<br />
Überlieferung - sowie die jeweils üblichen ärztlichen<br />
Maßnahmen im Vordergrund. Ein weiteres Ziel der Untersuchungen<br />
ist es, die Morbiditäts- und Mortalitätsraten zwischen<br />
prähistorischen und historischen Populationen einerseits und<br />
heutigen Populationen (z.B. in Ländern der sogenannten Dritten<br />
Welt) andererseits zu vergleichen, um Rückschlüsse auf die<br />
Entwicklung bestimmter Krankheiten zu ziehen und die Abhängigkeit<br />
ihrer Phänomenologie und ihres Auftretens von äußeren<br />
Lebensbedingungen aufzuzeigen (z.B. Ernährung,<br />
Wohn- und Arbeitsverhältnisse, geographische und klimatische<br />
Faktoren sowie sanitäre und hygienische Gegebenheiten).<br />
Pathologisch veränderte Skelete werden makroskopisch,<br />
endoskopisch, röntgenologisch sowie licht- und rasterelektronenmikroskopisch<br />
untersucht. In ausgesuchten Fällen werden<br />
Knochenproben - in Kooperation mit dem Zentrum Biochemie<br />
- auf die Verteilung von kollagenen und nicht-kollagenen<br />
Proteinen der extrazellulären Matrix befundet. Schwerpunkte<br />
sind: 1. fossile Hominiden, 2. frühneolithische Acker-
auernpopulationen Mitteleuropas, 3. bronzezeitliche Populationen<br />
Mittel- und Osteuropas, Anatoliens und Ägyptens,<br />
4. germanische Populationen des Frühmittelalters, 5. byzantinische<br />
Populationen Anatoliens, 6. präkolumbische Populationen<br />
des nordamerikanischen Südwestens und Südostens<br />
sowie Mexikos.<br />
Biomineralisation<br />
Extrazellulären Matrixproteinen kommt ein wesentlicher Einfluss<br />
auf den Vorgang der Biomineralisation des Knochengewebes<br />
zu. Es wurden die Proteine der extrazellulären Knochenmatrix<br />
von rezentem gesunden Knochen aus sechs verschiedenen<br />
Altersgruppen isoliert. Nach elektrophoretischer<br />
Auftrennung erfolgte die Quantifizierung und Identifizierung<br />
dieser Proteine, die mit einer hierfür entwickelten Methode<br />
extrahiert wurden. Im Vordergrund der Untersuchungen standen<br />
die Abhängigkeit der Knochenmatrixproteinmuster vom<br />
biologischen bzw. chronologischen Lebensalter, die Aussagekraft<br />
unterschiedlicher Konzentrationen von Knochenmatrixproteinen<br />
sowie bestimmte Proteine, die zuvor noch nicht<br />
als Knochenmatrixproteine aufgefallen waren.<br />
3. History, Evolution and Phenomenology<br />
of Diseases from the Paleolithic to Early<br />
Modern Times (Paleopathology) and<br />
Biomineralisation<br />
History, evolution and phenomenology of diseases from the<br />
Paleolithic to Early Modern Times (Paleopathology)<br />
The causes and frequencies of vestiges of diseases in archaeological<br />
skeletons and recent pathological specimens<br />
have been examined in a comparative investigation, with special<br />
emphasis on the history of the diseases from the Paleolithic<br />
up to Early Modern Times, particularly for the period before<br />
written records and on the medical methods practised.<br />
A further aim of the investigations is to compare the morbidity<br />
and mortality rates between prehistoric and historical populations<br />
on the one hand, and modern populations (e.g. in<br />
third world countries) on the other, in order to be able to draw<br />
conclusions on the evolution of certain diseases and to show<br />
the dependence of their phenomenology and occurrence on<br />
external living conditions (nutrition, living and working conditions,<br />
geographical and climatic factors, as well as sanitary<br />
and hygienic circumstances). The skeletons have been examined<br />
macroscopically, endoscopically, by X-ray techniques and<br />
by light and scanning electron microscopic techniques. In specially<br />
chosen cases, bone samples will be studied in cooperation<br />
with the Centre for Biochemistry, with respect to collagenous<br />
and non-collagenous proteins of the extracellular matrix.<br />
Emphasis was placed on (1) fossil hominids, (2) Early Neolithic<br />
agricultural populations of central Europe, (3) Bronze<br />
Age populations from central and eastern Europe, Anatolia and<br />
Egypt, (4) Germanic populations of the early Middle Ages,<br />
(5) Byzantine populations from Anatolia and (6) pre-Columbian<br />
populations of the North American Southwest and Southeast<br />
and Mexico.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Biomineralisation<br />
Extracellular matrix proteins are highly susceptible to the<br />
process of biomineralisation of the bone tissue. The proteins<br />
of the extracellular bone matrix from recent, healthy bones<br />
from six different age groups were isolated. Following electrophoretic<br />
separation, these proteins, extracted by a method<br />
developed by Schmidt-Schultz and Schultz (in press), were<br />
identified and quantified. The main emphasis of these investigations<br />
was placed on the dependence of the bone matrix<br />
protein distribution on the biological and chronological age,<br />
the importance of the various concentrations of bone matrix<br />
proteins and certain other proteins, which previously had not<br />
been identified as bone matrix proteins.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. Michael Schultz<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
J. Bátora, Archäologisches Museum der Slowakischen Akademie der Wissenschaften in Nitra,<br />
Slowakei (bronzezeitliche Skeletfunde aus dem Nitratal)<br />
L. Beck, Museum and Department of Anthropology, University of Arizona, Tucson, USA (präkolumbische<br />
Skeletfunde aus dem Grasshopper-Pueblo, Arizona)<br />
S. Dusˇek, Thüringisches Landesamt für Denkmalpflege in Erfurt (neolithische Skeletfunde<br />
aus Thüringen)<br />
H. Eiffert, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen (aDNA-Erregernachweis)<br />
M. Frangipane, Dipartimento di Scienze Storiche, Universita´ di Roma „La Sapienza“, Italien<br />
(bronzezeitliche und byzantinische Skeletfunde vom Arslantepe, Malatya, Türkei)<br />
F. Gaballah, Department of Anatomy, Kasr el-Aini, University of Cairo und das Egyptian Museum<br />
in Cairo, Ägypten (altägyptische Königsmumien und Skeletfunde aus Tanis, Dahshur<br />
und Giza)<br />
G. Hotz, Anthropologische Sammlung des Naturhistorischen Museums Basel, Schweiz (Galler-Sammlung)<br />
U. Jaeger, Institut für Anthropologie und Humangenetik der Universität Jena (neolithische<br />
Skeletfunde aus Thüringen)<br />
N. Kanawati, Department of Egyptology, University of Sydney, Australien (altägyptische Skeletfunde<br />
aus Sakkara, Ägypten)<br />
K. Kreutz, Institut für Anthropologie der Universität Giessen (anthropologisch-paläopathologische<br />
Untersuchungen an germanischen Skeletfunden)<br />
C.S. Larsen, Department of Anthropology, University of Columbus, Ohio, USA (präkolumbische<br />
Skeletfunde aus Florida und dem nordamerikanischen Piedmont, Virginia und North<br />
Carolina, USA)<br />
J. Mansilla Lory, C.M. Pijuan Aguade, Direccíon de Antropología Física des Museo Nacional<br />
de Antropología [I.N.A.H.], Mexiko-Stadt, Mexiko (präkolumbische Skeletfunde aus Tlatilco,<br />
Teotihuacán, Jaina und Culhuacán, Mexiko)<br />
C.F. Merbs, Department of Anthropology, Arizona State University, Tempe, Arizona, USA (präkolumbische<br />
Skeletfunde von der Sundown-Site und vom Chavez Pass-Pueblo, Arizona)<br />
H. Parzinger, deutsches Archäologisches Institut Berlin (bronze- und eisenzeitliche Skeletfunde<br />
aus Kazakstan und Sibirien)<br />
B. Patzak, Pathologisch-Anatomisches Bundesmuseum in Wien, Österreich (Pathologische<br />
Lehr- und Schausammlung)<br />
I. Probst, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen (extrazelluläre Matrixproteine)<br />
W. Radt, Deutsches Archäologisches Institut Istanbul, Türkei (byzantinische Skeletfunde von<br />
Pergamon, Bergama, Türkei)<br />
K. Reichenmiller, Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde des Universitätsklinikums<br />
Tübingen (Dentinuntersuchungen)<br />
S. Saternus, Abteilung Rechtsmedizin, Universität Göttingen (Sammlungsexponate)<br />
W.-R. Teegen, Historisches Seminar, Professur für Ur- und Frühgeschichte der Universität<br />
Leipzig (anthropologisch-paläopathologische Untersuchungen an neolithischen und mittelalterlichen<br />
Skeletfunden)<br />
M. Teschler-Nicola, Anthropologische Abteilung des Naturhistorischen Museums Wien, Österreich<br />
(bronzezeitliche Skeletfunde aus dem Traisental, Österreich)<br />
R. Tyson, San Diego Museum of Man, California, USA (präkolumbische Skeletfunde von<br />
Paa-ko und Gran Quivira, New Mexico, USA)<br />
43 7
3 44 Zentrum Anatomie ABTEILUNG MORPHOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF MORPHOLOGY<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Reisebeihilfen „Grasshopper-Pueblo“: Schu396/18-1, <strong>1999</strong>; Schu396/19-1, 2000;<br />
Schu396/20-1, 2001; Schu396/21-1, <strong>2002</strong><br />
DFG, SPP-1117, seit 2001<br />
Bioanthropology Foundation, Isle of Man, British Isles, <strong>1999</strong>-2001<br />
Institute of Bioarchaeology, San Francisco, USA, 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schultz M (<strong>1999</strong>) Microscopic investigation in fossil hominoidea: a clue to taxonomy, functional<br />
anatomy, and the history of diseases. ANAT REC, 257: 225-32.<br />
Schultz M (<strong>1999</strong>) The role of tuberculosis in infancy and childhood in prehistoric and historic<br />
populations. In: Pálfi G, Dutour O, Deák J, Hutás I (Hg.) Tuberculosis past and present.<br />
Golden Book Publisher Ltd., Tuberculosis Foundation, Szeged, 501-7.<br />
Faerman M, Nebel A, Filon D, Thomas MG, Bradman N, Ragsdale BD, Schultz M, Oppenheim<br />
A (2000) From a dry bone to a genetic portrait: a case study of sickle cell anemia. AM<br />
J PHYS ANTHROPOL, 111: 153-63.<br />
Carli-Thiele P, Schultz M (2001) Wechselwirkungen zwischen Mangel- und Infektionskrankheiten<br />
des Kindesalters bei neolithischen Populationen. In: Lippert A, Schultz M, Shennan<br />
S, Teschler-Nicola M (Hg.) Mensch und Umwelt während des Spätneolithikums und der Frühbronzezeit<br />
in Mitteleuropa. Ergebnisse einer interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen<br />
Archäologie, Klimatologie, Biologie und Medizin. Marie Leidorf Verlag, Rahden/Westfalen,<br />
273-85.<br />
Schultz M (2001) Krankheit und Tod im Kindesalter bei bronzezeitlichen Populationen. In:<br />
Lippert A, Schultz M, Shennan S, Teschler-Nicola M (Hg.) Mensch und Umwelt während des<br />
Spätneolithikums und der Frühbronzezeit in Mitteleuropa. Ergebnisse einer interdisziplinären<br />
Zusammenarbeit zwischen Archäologie, Klimatologie, Biologie und Medizin. Marie<br />
Leidorf Verlag, Rahden/Westfalen, 287-305.<br />
Schultz M (2001) Mikroskopische Identifikation von Krankheiten an mazerierten Skeletfunden<br />
– Identification of diseases in macerated skeletal remains. In: Oehmichen M, Geserick<br />
G (Hg.) Osteologische Identifikation und Altersschätzung – Osteological identification<br />
and estimation of age. Schmidt-Römhild Verlag, Lübeck, 197-220.<br />
Schultz M (2001) Paleohistopathology of bone: a new approach to the study of ancient diseases.<br />
AM J PHYS ANTHROP (Supplement), 33: 106-47.<br />
Schultz M, Larsen CS, Kreutz K (2001) Diseases in Spanish Florida. Microscopy of porotic<br />
hyperostosis and interference about health. In Larsen CS (Hg.) Bioarchaeology of La Florida.<br />
The impact of colonialism. University Press ofFlorida, Gainesville, 207-25.<br />
Schultz M, Walker R, Strouhal E, Schmidt-Schultz TH (2001) Skeletal remains of Merinebti,<br />
Hefi and Iries. In: Kanawati N (Hg.) The Teti cemetery at Saqqara: the tombs of Shepsipuptah,<br />
Mereri (Merinebti), Hefi and others. Aries and Philipps Verlag, Warminster, 18-34.<br />
Frangipane M, Di Nocera GM, Hauptmann P, Morbidelli P, Palmieri A, Sadori L, Schultz M,<br />
Schmidt-Schultz T (<strong>2002</strong>) New symbols of a new power in a „royal“ tomb from 3000 BC<br />
Arslantepe, Malatya (Turkey). PALÉORIENT, 27: 105-39.<br />
4. Entwicklung und Auswertung von transmissions-<br />
und rasterelektronenmikroskopischen<br />
Verfahren und ihre Anwendung in der<br />
klinischen Forschung<br />
Elektronenmikroskopische Verfahren finden in der anatomischen<br />
und in der klinischen Forschung breite Anwendung. Im<br />
Zentrum und extern werden in vielfältigen Kooperationen für<br />
bestimmte Fragestellungen geeignete Verfahren entwickelt<br />
und verfügbar gemacht sowie die Auswertung der Ergebnisse<br />
unterstützt.<br />
4. Development and Evaluation of Transmission<br />
and Scanning Electron Microscopic Methods<br />
and their Application in Clinical <strong>Research</strong><br />
Electron microscopic techniques can be applied broadly in<br />
anatomical and clinical research. In our department, suitable<br />
techniques for specific problems are being developed. These<br />
techniques are made available for projects shared with several<br />
external cooperation partners, and evaluation of the results<br />
is supported.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Peter Schwartz<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H.W. Michelmann, Arbeitsgruppe Reproduktionsmedizin, Universität Göttingen<br />
ETöpfer-Petersen, Abteilung für Reproduktionsbiologie, Tierärztliche Hochschule Hannover<br />
(Interaktion von Eizellen und Spermien bei verschiedenen Species.)<br />
I. Probst, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen (Differenzierung von Hepatocyten unterverschiedenen<br />
Kulturbedingungen)<br />
D. Baykut, Kantonsspital Basel (Hämokompatibilitätsuntersuchungen verschiedener Oxygenatoren<br />
unter in-vivo Bedingungen)<br />
M. Mirzaie, Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, Universität Göttingen (Ultrastrukturvon<br />
natürlichen und künstlichen Herzklappen)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sachbeihilfe Mi 202/4-1, seit <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Baykut D, Hennes S, van Meegen W, Schwartz P, Krian A (<strong>1999</strong>) Uncoated and coated blood<br />
contact of a Hallow-fiber-oxygenator: an in-vitro comparison. J CRIT CARE,3: 13.<br />
Magerkurt C, Töpfer-Petersen E, Schwartz P, Michelmann HW (<strong>1999</strong>) Scanning electron microscopy<br />
analysis of the human zona pellucida: influence of maturity and fertilisation on<br />
morphology and sperm binding pattern. HUMAN REPROD, 14(4): 1057-66.<br />
Mirzaie M, Meyer T, Schorn B, Schwartz P, Baryalei M, Rastan A, Lotfi S, Dalichau H (<strong>1999</strong>)<br />
Calcification tendency of various biological aortic valves in an experimental animal model.<br />
CARDIOVASC SURG, 7(7): 735-41.<br />
Krause P, Markus PM, Schwartz P, Unthan-Fechner K, Pestel S, Fandrey J, Probst I (2000)<br />
Hepatocyte-supported serum free culture of rat liver sinusoidal endothelial cells. J. HEPA-<br />
TOL, 32(5): 718-26.<br />
Mirzaie M, Meyer T, Schwartz P, Dalichau H (2000) Preimplant ultrastructure and calcification<br />
tendency of various biological aortic valves. J HEART VALVE DIS, 9(4): 576-82.<br />
Töpfer-Petersen E, Sinowatz F, Hein S, Dostalova Z, Schwartz P, Ekhlasi-Hundrieser M, Hettel<br />
C (2000) The state of art and new concepts in gamet recognition. BOAR SEMEN PRESER-<br />
VATION, 4: 3-11.<br />
Baykut D, Bernet F, Wehrle J, Weichelt K, Schwartz P, Zerkowski HR (2001) New surface polymers<br />
for oxygenators: An in vitro hemocompatibility test of poly(2-methoxyethylacrylate). Eur<br />
J MED RES, 6(7): 297-305.<br />
Baykut D, Hennes S, Schwartz P, Zerkowski HR, Krian A (2001) Hämokompatibilitätsuntersuchungen<br />
verschiedener Oxygenatoren unter in-vivo Bedingungen. KARDIOTECHNIK, 10(1):<br />
8-13.<br />
Michelmann HW, Töpfer–Petersen E, Schwartz P, Gratz G, Magerkurth C (2001) Use of microbeads<br />
for the detection of binding sites on the human zona pellucida: a scanning electron<br />
microscopy (SEM) assay. ANDROLOGIA, 33(5): 266-71.<br />
Mirzaie M, Schwartz P, Meyer T, Rastan A, Lotfi S, Schöndube FA (<strong>2002</strong>) Ultrastrutural alterations<br />
in acquired aortic and mitral valve disease as revealed by scanning and transmission<br />
electron microscopical investigations. ANNALS OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR<br />
SURG, 8(1): 24-30.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Knabe W, Muster von Apoptose und Makrophagen in den Anlagen des Vorderhirns und der<br />
Augen. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Koca T, Dr. med., Die Gelenkerkrankungen in der bronzezeitlichen Population vom Lidar Höyük<br />
in Südostanatolien. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Konstantinou L, Dr. med., Ausprägung und Häufigkeit der Arthrose in den großen Extremitätengelenken<br />
der Skelete aus dem Ostteil des bajuwarischen Gräberfeldes von Straubing<br />
(Niederbayern). Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Teichmann G, Dr. med., Die Erkrankungen der Kinder der Gräberfelder von Grafendobrach<br />
(Oberfranken) und Peigen (Niederbayern) - Eine paläopathologische Untersuchung. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Siems H, Dr. med. dent., Ätiologie und Epidemiologie der Erkrankungen des Craniums bei<br />
der Erwachsenenpopulation aus dem Ostteil des bajuwarischen Gräberfeldes von Straubing<br />
(Niederbayern). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Asuming R, Dr. med. dent., Zur Korrelation von transversalen Schmelzhypoplasien und Harris-Linien<br />
als Stressindikatoren an Skeleten der frühmittelalterlichen Population von Barbing-Kreuzhof.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.
Schlomm T, Dr. med., Spuren pathologischer Prozesse an den menschlichen Schädeln aus<br />
dem frühmittelalterlichen Reihengräberfeld Barbing-Kreuzhof unter besonderer Berücksichtigung<br />
der unspezifischen und tuberkulösen Entzündungen im Bereich der Meningen<br />
und der pneumatischen Schädelräume. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Walter C, Dr. med. dent., Stomatologische Untersuchungen an Skeleten aus dem mittelalterlichen<br />
und frühneuzeitlichen Gräberfeld von Kirchberg/Niedenstein. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Wolf M, Dr. phil. nat., Ergebnisse makro- und mikroskopischer Untersuchungen an den römischen<br />
Brandgräbern von Rheinzabern (Rheinland-Pfalz), Dissertation Universität Frankfurt<br />
am Main <strong>1999</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Koel K, Dipl.-Biol., Anthropologische Untersuchung von vier hochmittelalterlichen Bestattungen<br />
aus dem Umfeld der kaiserlichen Grablege in der Stiftskirche von Königslutter,<br />
Diplomarbeit Technische Universität Braunschweig <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
M. Schultz<br />
Frühjahr <strong>1999</strong>, Symposium „Health and Diseases in Infancy from Prehistory to Early Modern<br />
Times“ auf dem Annual Meeting of the American Association of Physical Anthropologists<br />
(AAPA) in Columbus, Ohio, USA<br />
Sommer <strong>1999</strong>, Workshop „Paläopathologie VII - Sommerakademie der GfA“, am Zentrum<br />
Anatomie der Universität Göttingen<br />
Frühjahr 2000, zusammen mit dem Präsidenten der American Association of Physical Anthropologists<br />
(AAPA), Herrn Prof. Dr. C. L. Larsen, Symposium „Old World and New World Perspectives<br />
on Bioarchaeology“ auf dem Annual Meeting der AAPA in San Antonio, Texas (USA)<br />
Herbst 2000, 4. Kongress der Gesellschaft für Anthropologie (GfA) in Potsdam unter dem<br />
Thema „Homo – unsere Herkunft und Zukunft“<br />
Sommer 2001, Workshop „Paläopathologie VIII - Sommerakademie der GfA“, am Zentrum<br />
Anatomie der Universität Göttingen<br />
Frühjahr <strong>2002</strong>, 29 th Annual Meeting of the Paleopathology Association, Buffalo, New York,<br />
USA<br />
Sommer <strong>2002</strong>, Workshop „Methods, Techniques, Diagnoses and Interpretations in the Microscopic<br />
<strong>Research</strong> of Archaeological Bone“ (PPA), am Zentrum Anatomie der Universität Göttingen<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
W. Knabe<br />
Anatomische Gesellschaft<br />
Zentrum für Neurobiologie des Verhaltens („Systems Neuroscience“, Göttingen, Mitglied des<br />
Vorstands)<br />
C. Malz<br />
Anatomische Gesellschaft<br />
M. Schultz<br />
Anatomische Gesellschaft<br />
Gesellschaft für Anthropologie (GfA)<br />
Paleopathology Association (PPA)<br />
Gesellschaft für Archäozoologie und Prähistorische Anthropologie (GAPA), Referent für Histologie<br />
(seit 1998), Referent für Paläopathologie (seit 2001)<br />
Editorial Board des „Journal of Paleopathology“, Edigrafital S.p.A. - S.Atto - Teramo, Italia<br />
(seit 1986)<br />
Wissenschaftlicher Beirat der Anthropologischen Fachzeitschrift „HOMO - The Journal of Comparative<br />
Human Biology“, Fischer Verlag, Stuttgart/Jena (seit 1989)<br />
Vorsitzender der Gesellschaft für Anthropologie [GfA] (1996-1998, 1998-2000)<br />
Scientific Committee „The Past and Present of Leprosy“, Bradford, United Kingdom (<strong>1999</strong>)<br />
Scientific Committee des 13th European Meeting of the Paleopathology Association, Chieti,<br />
Italien (2000)<br />
Wissenschaftlicher Beirat der Interdisziplinären Zeitschrift für Knochen und Gelenke „Osteologie“,<br />
Verlag Hans Huber, Bern (seit 2000)<br />
Managing Editor von HOMO – The Journal of Comparative Human Biology, Fischer Verlag Jena<br />
(bis 2001)<br />
President der US-amerikanischen Paleopathology Association [PPA] (seit 2001)<br />
Scientific Committee des 14th European Meeting of the Paleopathology Association, Coimbra,<br />
Portugal (<strong>2002</strong>)<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
M. Schultz<br />
Beiträge zur Paläopathologie, Bd. 3: Wolf M (<strong>1999</strong>) Ergebnisse makro- und mikroskopischer<br />
Untersuchungen an den römischen Brandgräbern von Rheinzabern (Rheinland-Pfalz), Cuvillier<br />
Verlag, pp 167<br />
Beiträge zur Paläopathologie, Bd. 4: Zink A (<strong>1999</strong>): Kindersterblichkeit im frühen Mittelalter<br />
– Morphologische und paläopathologische Ergebnisse an der Skeletserie von Altenerding,<br />
Ldkr. Erding, Bayern. Cuvillier Verlag, Göttingen, pp 181<br />
4. Tagung der Gesellschaft für Anthropologie (GfA), Potsdam, 25.-28. September 2000. Kurzfassungen<br />
der Beiträge Homo 51, Suppl, S1-S160<br />
Schnittstelle Mensch – Umwelt in Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. Proceedings –<br />
3. Kongress der Gesellschaft für Anthropologie (GfA), Göttingen, 1.-3. Oktober 1998. Cuvillier<br />
Verlag, Göttingen, pp 449<br />
Homo – unsere Herkunft und Zukunft. Proceedings – 4. Kongress der Gesellschaft für Anthropologie<br />
(GfA), Göttingen, 25.-28. September 2000. Cuvillier Verlag, Göttingen, pp 589<br />
Beiträge zur Paläopathologie, Bd. 5: Beilner T (2001): Histomorphometrische Untersuchungen<br />
zur Osteoporosedisposition in frühmittelalterlichen Bevölkerungen. Cuvillier Verlag,<br />
Göttingen, pp 146<br />
Lippert A, Schultz M, Shennan S, Teschler-Nicola M (2001) Mensch und Umwelt während<br />
des Spätneolithikums und in der Frühbronzezeit in Mitteleuropa. Ergebnisse einer interdisziplinären<br />
Zusammenarbeit zwischen Archäologie, Klimatologie, Biologie und Medizin.<br />
Internationale Archäologie. Verlag Marie Leidorf GmbH, Rahden/Westfalen, pp 327<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
(Forschungsschwerpunkt 3: Schultz)<br />
Alexandra Kozak, Kiev (Töpfer-Stiftung, 2000, Institute for Bioarchaeology, San Francisco,<br />
<strong>2002</strong>)<br />
Jan Nováček, Brünn (Erasmus-Programm der EU, 2000, Promotionsstipendium der Universität<br />
Brünn, seit <strong>2002</strong>)<br />
Frank Rühli, Australien (Promotionsstipendium der Universität Adelaide, 2001)<br />
Nikolaos Roumelis, Stockholm (Promotionsstipendium der Universität Stockholm, 2001;<br />
Deutscher Akademischer Austauschdienst, seit <strong>2002</strong>)<br />
Dimitri Pozdniakov, Novosibirsk (Töpfer-Stiftung, 2001 bis <strong>2002</strong>)<br />
Tori Heflin, San Diego (Stipendium des San Diego Museum of Man, 2001)<br />
Jana Hlavová, Brünn (Erasmus-Programm der EU, <strong>2002</strong>)<br />
Michal Zivny, Brünn (Erasmus-Programm der EU, <strong>2002</strong>)<br />
Iveta Sˇamalová, Brünn (Erasmus-Programm der EU, seit <strong>2002</strong>)<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
(Forschungsschwerpunkt 2: Malz)<br />
Arun G. Jadhao, Alexander-von Humboldt-Stiftung, 1.02.-31.03.<strong>2002</strong><br />
45 7
3 46 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Anatomie ABTEILUNG EMBRYOLOGIE (bis 10/<strong>2002</strong>)<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF EMBRYOLOGY (until 10/<strong>2002</strong>)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
PD Dr. med. Jörg Männer (kommissarischer Leiter 01.04.2001-31.10.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. Gerd Steding (Abteilungsleiter bis 31.03.2001)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Steding, Gerd (bis 3/2001) Prof. Dr. med. –<br />
Männer, Jörg PD Dr. med. jmaenne@gwdg.de 39-7032<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Seidl, Wolfgang Dr. med. keine 39-7034<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Humanembryologie<br />
3 Analysen des morphologischen Phänotyps von<br />
Mausmutanten<br />
3 Entwicklung des kardiovaskulären Systems<br />
3 Morphogenese angeborener Fehlbildungen<br />
3 Computergestützte 3-D Rekonstruktionen menschlicher<br />
Embryonen nach histologischen Schnittserien<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Human Embryology<br />
3 Analyses of the Morphologic Phenotype of Mouse<br />
Mutants<br />
3 Development of the Cardiovascular System<br />
3 Morphogenesis of Congenital Malformations<br />
3 Computer-based 3-D Reconstructions of Human<br />
Embryos from Serial Histological Sections<br />
Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7032 Fax: +49-551-39-7043
3 48 Zentrum Anatomie ABTEILUNG EMBRYOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF EMBRYOLOGY<br />
Einleitung<br />
Als Teildisziplin der Anatomie befasst sich die Embryologie<br />
im besonderen mit den gestaltlichen Aspekten der Embryonalentwicklung.<br />
Der Schwerpunkt der „Göttinger“ Embryologie<br />
lag bis zum Ende des Berichtszeitraums im Bereich der Erforschung<br />
der Embryonalentwicklung des Menschen (Humanembryologie),<br />
die in vieler Hinsicht von der Embryonalentwicklung<br />
anderer Vertebraten abweicht. Humanembryologie<br />
wird als Grundlagenwissenschaft für die Fächer Human- und<br />
Zahnmedizin verstanden. Das gängige Lehrbuchwissen zur<br />
Anatomie menschlicher Embryonen beruht zu einem großen<br />
Teil auf Daten aus dem 19. Jahrhundert. Da diese Daten mit<br />
den damals zur Verfügung stehenden Techniken erhoben wurden,<br />
blieben viele Aspekte der menschlichen Embryonalentwicklung<br />
bis heute ungeklärt. Die Erforschung der Anatomie<br />
menschlicher Embryonen mittels moderner morphologischer<br />
Techniken sollte somit auch in Zeiten überwiegend molekular<br />
orientierter Forschung einen Platz in der medizinischen<br />
Grundlagenforschung haben.<br />
Preface<br />
As a sub-speciality of anatomy, embryology focuses in particular<br />
on the morphologic aspects of embryonic development.<br />
The main topic of the “Göttinger” embryology were studies<br />
on the development of the human embryo (human embryology),<br />
which differs in several aspects from the embryonic development<br />
of other vertebrates. Many aspects of our textbook<br />
knowledge on the anatomy of the human embryo are based on<br />
data from the 19 th century. Since these data have been compiled<br />
using the techniques of that time, many aspects of human<br />
embryology have remained unclear until today. Studies<br />
on the anatomy of human embryos by modern morphologic<br />
techniques should therefore be given their place in biomedical<br />
research, despite the current dominance of molecular oriented<br />
research.<br />
1. Humanembryologie<br />
Mit Hilfe rasterelektronischer Techniken wurden Entstehung<br />
und Entwicklung der Organe des Menschen untersucht.<br />
1. Human Embryology<br />
The formation and development of the organs were studied<br />
in human embryos by scanning electron microscopy.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. G. Steding<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Chilla R, Steding G (2001) Über Muskelanomalien in der Regio parotidea – ein Beitrag zur<br />
Parotischirurgie. LARYNGORHINOOTOLOGIE, 80: 748-9.<br />
Breitsprecher L, Fanghänel J, Waite P, Steding G, Gasser R (<strong>2002</strong>) Gibt es neue Erkenntnisse<br />
zur Embryologie und funktionellen Anatomie der humanen mimischen Muskulatur und<br />
der Oberlippe? Ein Beitrag zur Punktewahl, Hautschnittführung und Muskelrekonstruktion<br />
bei der primären Lippen-Nasen-Plastik. MUND KIEFER GESICHTSCHIR, 6: 102-10.<br />
2. Analysen des morphologischen Phänotyps<br />
von Mausmutanten<br />
In Zusammenarbeit mit der Abteilung Humangenetik der Universität<br />
Göttingen wurden Untersuchungen zur Charakterisierung<br />
des morphologischen Phänotyps diverser Mausmutanten<br />
durchgeführt.<br />
2. Analyses of the Morphologic Phenotype of<br />
Mouse Mutants<br />
The morphologic phenotypes of mutant mice were analysed in<br />
cooperation with the Department of Human Genetics of the<br />
University of Göttingen.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. G. Steding<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
W. Engel, M. Adham, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen (Phänotypanalysen)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Zimmermann S, Steding G, Emmen JM, Brinkmann AO, Nayernia K, Holstein AF, Engel W<br />
(<strong>1999</strong>) Targeted disruption of the insl3 gene causes bilateral cryptorchidism. MOL END-<br />
OCRINOL, 13: 681-91.<br />
Adham IM, Steding G, Thamm T, Bullesbach EE, Schwabe C, Paprotta I, Engel W (<strong>2002</strong>) The<br />
overexpression of the insl3 in female mice causes descent of the ovaries. MOL ENDOCRINOL,<br />
16: 244-52.<br />
3. Entwicklung des kardiovaskulären Systems<br />
Kardiovaskuläre Fehlbildungen finden sich bei etwa 1 % aller<br />
lebendgeborenen Neugeborenen und sind daher insbesondere<br />
in hochindustrialisierten Ländern von hoher klinischer Relevanz.<br />
Die in unserer Abteilung durchgeführten Untersuchungen<br />
zur Entwicklung des kardiovaskulären Systems konzentrieren<br />
sich auf zwei Bereiche: 1. die frühe Morphogenese<br />
des embryonalen Herzschlauchs und 2. die Strukturentwicklung<br />
des Herzens.<br />
Die Untersuchungen zur frühen Morphogenese des embryonalen<br />
Herzens konzentrierten sich u.a. auf die lückenlose<br />
Dokumentation der Form- und Lageveränderungen des<br />
schlauchförmigen Herzens von Hühnerembryonen während<br />
des so genannten „Cardiac loopings“ (Phase der Bildung der<br />
Herzschleife). Die mittels Rasterelektronenmikroskopie gewonnenen<br />
Daten konnten ältere Vorstellungen zur Bildung der<br />
Herzschleife revidieren.<br />
Einen besonderen Aspekt der frühen Formentwicklung des<br />
Herzens und anderer innerer Organe stellt die Entwicklung von<br />
rechts-links Asymmetrien dar. Die Bedeutung dieser Asymmetrien<br />
für die Normalentwicklung des kardiovaskulären Sys-
tems wird durch die Tatsache dokumentiert, dass Störungen<br />
der normalen Entwicklung der rechts-links Asymmetrien häufig<br />
mit schweren Herzfehlern assoziiert sind. Forschungen der<br />
letzten Jahre haben gezeigt, dass die Entwicklung der rechtslinks<br />
Asymmetrien im Embryo durch molekulare Signalkaskaden<br />
gesteuert wird, die ihren räumlichen Ursprung im so genannten<br />
Hensen Knoten haben. Die Frage, wie es zur Initiierung<br />
dieser Signalkaskaden kommt blieb jedoch unbeantwortet.<br />
Zur Klärung der Frage welche Rolle bestimmte strukturelle<br />
Besonderheiten des Hensen Knoten bei der Initiierung<br />
der rechts-links Signalkaskaden im Hühnerembryo spielen,<br />
wurden mehrere Untersuchungen u.a. in Zusammenarbeit mit<br />
Prof. Dr. B. Christ (Universität Freiburg) durchgeführt.<br />
Aspekte der Strukturentwicklung des embryonalen Herzens,<br />
insbesondere der Entwicklung des koronaren Gefäßsystems<br />
wurden mittels Wachtel-Huhn-Chimären untersucht.<br />
Hierbei ging es in erster Linie um die Klärung des Beitrags der<br />
extrakardialen Quelle des Epikards, der so genannten proepikardialen<br />
Serosa, zur Normalentwicklung des Herzens.<br />
3. Development of the Cardiovascular System<br />
Congenital malformations of the heart and great vessels are<br />
found in approximately 1 % of liveborn infants and are therefore<br />
of considerable clinical importance. The studies conducted<br />
in our department focussed on two aspects of development<br />
of the cardiovascular system: (1) the early morphogenesis<br />
of the embryonic heart; and, (2) the structural development<br />
of the heart.<br />
Our studies on the early morphogenesis of the heart focussed<br />
on the documentation of the positional and morphological<br />
changes of the tubular heart during the “cardiac looping”<br />
phase. The data obtained corrected some previous views<br />
on early cardiac morphogenesis.<br />
A special aspect of the early morphogenesis of the heart<br />
and other internal organs is the development of left-right (LR)<br />
asymmetries. The importance of LR asymmetries for the normal<br />
development of the cardiovascular system is shown by the<br />
fact that deviations from the normal pattern of morphologic LR<br />
asymmetries are frequently associated with severe malformations<br />
of the heart and great vessels. During the past years,<br />
molecular signalling cascades have been identified which control<br />
the embryonic development of LR asymmetries. These signalling<br />
cascades start from the area of Hensen’s node. However,<br />
the question of what initiates these signalling cascades<br />
has remained unanswered. We therefore conducted several<br />
studies to get insight into the role of some structural features<br />
of Hensen’s node in the initiation of the LR signalling cascades<br />
in chick embryos.<br />
Aspects of the structural development of the heart, in particular<br />
of the coronary vascular system, were studied by the<br />
creation of quail-chick chimeras. The main goal of these studies<br />
was to clarify the role of the extracardiac primordium of the<br />
epicardium, the so-called proepicardial serosa, in the normal<br />
development of the heart.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. J. Männer<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
B. Christ, Universität Freiburg (Hensen-Knoten, rechts-links Asymmetrien)<br />
R. Chapuli, JM Perez-Pomares, Universität Malaga, Spanien (Epikardentwicklung)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Männer J (<strong>1999</strong>) Does the subepicardial mesenchyme contribute myocardioblasts to the myocardium<br />
of the chick embryo heart? A quail-chick chimera study tracing the fate of the epicardial<br />
primordium. ANAT REC, 255: 212-26.<br />
Männer J (2000) Embryology of congenital ventriculo-coronary communications. a study<br />
on quail-chick chimeras. CARDIOL YOUNG, 10: 233-8.<br />
Männer J (2000) Cardiac looping in the chick embryo: a morphological review with special<br />
reference to terminological and biomechanical aspects of the looping process. ANAT REC,<br />
259: 248-62.<br />
Männer J (2001) Does an equivalent of the „ventral node“ exists in chick embryos. A scanning<br />
electron microscopic study. ANAT EMBRYOL, 203: 481-90.<br />
Männer J, Perez-Pomares JM, Macias D, Munoz-Chapuli R (2001) The origin, formation and<br />
developmental significance of the epicardium: a review. CELLS TISSUES ORGANS, 169:<br />
89-103.<br />
Dathe V, Gamel A, Männer J, Brand-Saberi B, Christ B (<strong>2002</strong>) Morphological left-right asymmetry<br />
of Hensen’s node precedes the asymmetric expresssion of Shh and Fgf8 in the chick<br />
embryo. ANAT EMBRYOL, 205: 343-54.<br />
4. Morphogenese angeborener Fehlbildungen<br />
Die Morphogenese der meisten menschlichen Fehlbildungen<br />
istbis heute ungeklärt. Der wichtigste Grund hierfür ist das Fehlen<br />
von Serien menschlicher Embryonen und Feten, die bestimmte<br />
Fehlbildungen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien<br />
zeigen. Theorien zur Morphogenese bestimmter Fehlbildungen<br />
beruhen daher meist auf Interpretationen der pathologischen<br />
Anatomie postnataler Fälle. Um Einblick in die<br />
Morphogenese menschlicher Fehlbildungen zu gewinnen<br />
sucht man nach Tiermodellen für bestimmte Fehlbildungen.<br />
Zur Gewinnung derartiger Tiermodelle wurden in unserem Labor<br />
verschiedene Substanzen auf ihre Teratogenität an Hühnerembryonen<br />
untersucht. Der morphologische Phänotyp der<br />
erzeugten Fehlbildungen wurde mit dem Phänotyp ähnlicher<br />
menschlicher Fehlbildungen verglichen. Die Morphogenese<br />
der Fehlbildungen wurde anhand von Serien von Embryonen<br />
unterschiedlicher Entwicklungsstadien möglichst lückenlos<br />
dokumentiert.<br />
4. Morphogenesis of Congenital Malformations<br />
The morphogenesis of most types of human congenital malformations<br />
has to date remained unclarified. The primary reason<br />
for this is the lack of series of human embryos and fetuses<br />
which display a given malformation at successive stages<br />
of development. Hypotheses on the morphogenesis of congenital<br />
malformations are therefore mainly based on interpretations<br />
of the pathologic anatomy of postnatal cases. The<br />
search for animal models which display specific malformations<br />
is one approach to get direct insight into the morphogenesis<br />
of congenital malformations. To obtain such models, we have<br />
tested several substances in our lab for their potential to induce<br />
malformations in chick embryos. The morphologic phe-<br />
49 7
3 50 Zentrum Anatomie ABTEILUNG EMBRYOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF EMBRYOLOGY<br />
notypes of the malformations induced were compared with<br />
similar malformations in human beings. The morphogenesis<br />
of these malformations was documented by studying series of<br />
embryos which showed these malformations at successive<br />
stages of development.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. J. Männer<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
D. Kluth, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg (Morphogenese von Kloakenexstrophien)<br />
Prof. R. Radlanski, Abteilung Experimentelle Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, FU Berlin<br />
(Morphogenese craniofacialer Fehlbildungen)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Männer J (2001) On the value of morphogenetic classifications of heart defects with double<br />
outlet right ventricle. CARDIOL YOUNG, 11: 689-91.<br />
Männer J, Jakob C, Steding G, Füzesi L (2001) Horseshoe lung: report on a new variant,<br />
- inverted horseshoe lung - with embryological reflections on the formal pathogenesis of horseshoe<br />
lungs. ANN ANAT, 183: 261-5.<br />
Männer J Seidl W Heinecke F, Hesse H (2003) Teratogenic effects of suramin on the chick embryo.<br />
ANAT EMBRYOL, 206: 229-37.<br />
Männer J, Heinicke F (2003) A model for left juxtaposition of the atrial appendages in the<br />
chick. CARDIOL YOUNG, 13: 152-60.<br />
Männer J, Kluth D (2003) A chicken model to study the embryology of cloacal exstrophy. J PE-<br />
DIATR SURG, 38: 678-81.<br />
5. Computergestützte 3-D Rekonstruktionen<br />
menschlicher Embryonen nach histologischen<br />
Schnittserien<br />
Unter Anwendung Computer gestützter Techniken wurde ein<br />
neues Verfahren zur Herstellung von 3-D Rekonstruktionen<br />
nach histologischen Schnittserien entwickelt.<br />
5. Computer-based 3-D Reconstructions of<br />
Human Embryos from Serial Histological<br />
Sections<br />
A new computer-based system was developed for the 3-D reconstruction<br />
of specimens from serial histological sections.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. W. Seidl<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Seidl W (2000) How to calculate the angle of oblique sectioning in serial reconstruction. ANN<br />
ANAT, 182: 95.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Männer J, Über die Beteiligung extrakardialer Gewebe an der normalen und gestörten Morphogenese<br />
des embryonalen Herzens. Habilitation Universität Göttingen 2000.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Wacker V, Dr. med. dent., Über die Eignung von Acrylverbindungen zur Darstellung des Gefäßsystems<br />
von Hühnerembryonen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Kim M, Dr. med. dent., Erste Formunterschiede bei den Gonaden der Maus - Rasterelektronenmikroskopische<br />
Untersuchungen an Embryonen des 10.-16. Tages der Entwicklung.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Westermann I, Dr. med. dent., Beschreibung eines menschlichen Embryos der dritten Woche.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
J. Männer<br />
Member of the Nucleus of the ESC (European Society of Cardiology) Working Group on Developmental<br />
Anatomy and Pathology
Zentrum Anatomie<br />
ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT NEUROANATOMIE (seit 11/2001)<br />
Centre for Anatomy<br />
DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON NEUROANATOMY (since 11/2001)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. rer. nat. Kerstin Krieglstein (seit 01.11.2001)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Krieglstein, Kerstin Prof. Dr. rer. nat. kkriegl@gwdg.de 39-7051<br />
Rickmann, Michael PD Dr. med. mrickma@gwdg.de 39-7014<br />
Roussa, Eleni PD Dr. med. dent. eroussa@gwdg.de 39-7068<br />
Balzer, Ivonne Prof Dr. rer. nat. ibalzer@med.uni-goettingen.de 39-14651<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Dünker, Nicole Dr. rer. nat. nduenke@gwdg.de 39-7082<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Regulation von Nervenzellüberleben<br />
3 Regulation von programmiertem Zelltod<br />
3 Neurogenese, Determinierung und Differenzierung<br />
distinkter Neuronpopulationen<br />
3 Bildung, Stabilisierung und Plastizität bestimmter<br />
Synapsenpopulationen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Regulation of Neuron Survival<br />
3 Regulation of Programmed Cell Death<br />
3 Neurogenesis, Determination and Differentiation of<br />
Select Neuron Populations<br />
3 Formation, Stabilisation and Plasticity of Defined<br />
Synaptic Populations<br />
Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7051 Fax: +49-551-39-14016 kkriegl@gwdg.de<br />
www.neuroanatomie.uni-goettingen.de/
3 52<br />
Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT NEUROANATOMIE<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON NEUROANATOMY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung „Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie“ ist<br />
mit Berufung der jetzigen Abteilungsdirektorin Prof. Dr. rer. nat.<br />
Kerstin Krieglstein als Zusammenlegung der Abteilung „Klinische<br />
Anatomie und Entwicklungsneurobiologie“ (Prof. Dr. med.<br />
Joachim R. Wolff) und der Abteilung „Neuroanatomie“ (Prof.<br />
Dr. med. Dietrich Meyer) neu gegründet worden.<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Forschung und<br />
Lehre. Die Forschung befasst sich mit den Grundlagen der Entwicklung<br />
des Nervensystems, sowie seiner Degeneration im<br />
Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen. Ein besseres Verständnis<br />
der molekularen, zellulären und suprazellulären Mechanismen<br />
der Entwicklung des Nervensystems, insbesondere<br />
der Mechanismen der Neurogenese, der Determinierung<br />
und Differenzierung distinkter Neuronpopulationen, Synaptogenese<br />
und der Regulation von neuronalem Überleben bzw.<br />
Tod, sollen Aufschluss geben über mögliche Fehlentwicklungen,<br />
die ursächlich mit der Entwicklung neurodegenerativer<br />
Krankheiten verbunden sein können. Methodisch werden alle<br />
modernen Techniken der Molekular- und Zellbiologie eingesetzt.<br />
Preface<br />
The Department of Anatomy with Focus on Neuroanatomy was<br />
founded with the appointment of Prof. Dr. med. Kerstin<br />
Krieglstein as a merger of the Department of Clinical Anatomy<br />
and Developmental Neurobiology (Prof. Dr. med. Joachim<br />
R. Wolff) and the Department of Neuroanatomy (Prof. Dr. med.<br />
Dietrich Meyer).<br />
The responsibilities of the Department are research and<br />
teaching. Departmental research focuses on the principles of<br />
nervous system development and its degeneration in neurodegenerative<br />
diseases. A better understanding of molecular,<br />
cellular and supracellular mechanisms of nervous system development,<br />
particular mechanisms involved in neurogenesis,<br />
determination and differentiation of distinct neuron populations,<br />
synaptogenesis and the regulation of neuron survival<br />
and death, will help to unravel causes of neurodegeneration.<br />
Our research involves all modern techniques of cell and molecular<br />
biology.<br />
1. Regulation von Nervenzellüberleben<br />
Ein zentrales Problem der Neurobiologie ist das Verständnis<br />
der Regulation von neuronalem Überleben in der Phase des<br />
ontogenetischen Zelltods, nach Verletzung und bei degenerativen<br />
Erkrankungen. Das klassische Neurotrophe Faktor-Konzept<br />
muss vor dem Hintergrund der Vielfalt von Faktoren und<br />
neurotropher Faktor-Quellen, die mittlerweile für das Überleben<br />
von Neuronen verantwortlich gemacht werden, deutlich<br />
erweitert werden. Das Zusammenspiel dieser Faktoren bei der<br />
trophen Kontrolle von Neuronen ist noch weitgehend unverstanden.<br />
Arbeiten aus unserem Labor erweitern die Defini-<br />
tion eines neurotrophen Faktors durch Zulassung der Möglichkeit,<br />
dass zwei Faktoren, die für sich alleine unwirksam<br />
erscheinen, in Kombination das volle neurotrophe Spektrum<br />
aufweisen: GDNF benötigt zur vollen Entfaltung seines neurotrophen<br />
Potentials die Kooperativität von TGF-� in vitro. Die<br />
Analyse des zugrundeliegenden Mechanismus zeigte, dass<br />
TGF-� sowohl für der Bereitstellung des GDNF-Rezeptors-�<br />
(GFR-�1) als auch für die Aktivierung des GDNF-Signalweges<br />
notwendig ist. Als Modellsystem wurden primäre parasympathische<br />
Neurone des Ciliarganglions (E8) des embryonalen<br />
Hühnchens gewählt.<br />
In dissoziierten Neuronkulturen führt die Behandlung mit<br />
GDNF nicht zu einer Phosphorylierung von ERK/MAPK. Nach<br />
Vorbehandlung der Zellen mit TGF-� jedoch bewirkt GDNF eine<br />
entsprechende Phosphorylierung. TGF-�-Behandlung kann<br />
durch Gabe des löslichen GFR-�1 ersetzt werden. Zur Entfaltung<br />
des neurotrophen Effekts von GDNF ist jedoch zusätzlich<br />
zur Phosphorylierung von ERK/MAPK auch die Aktivierung<br />
des PI-3-Kinaseweges notwendig. TGF-�-Behandlung ist jedoch<br />
für die Aktivierung des PI-3-Kinaseweges notwendig,<br />
auch wenn löslicher GFR-�1 substituiert wird. Darüber hinaus<br />
konnten wir an verschiedenen Läsionsmodellen zeigen, dass<br />
der GDNF/TGF-� Synergismus auch in vivo eine entscheidende<br />
Rolle spielt.<br />
1. Regulation of Neuron Survival<br />
A central problem in neurobiology is the understanding of the<br />
regulation of neuron survival during the period of ontogenetic<br />
cell death, lesion and neurodegenerative disease. The classic<br />
neurotrophic factor model must be revised against the<br />
background of diverse growth factors and their sources, which<br />
have been shown to be responsible for the survival of neurons.<br />
The way in which these neurotrophic factors work together in<br />
the regulation of neuron survival remains largely unknown.<br />
Work conducted in our laboratory has broadened the definition<br />
of a neurotrophic factor by including the possibility that<br />
two factors, seeimingly ineffective on their own, result in a very<br />
powerful activity when combined: GDNF requires the cooperative<br />
action of TGF-� to show its full spectrum of neurotrophic<br />
activity. Analysis of the underlying molecular mechanism<br />
showed that TGF-� is required for recruiting the GDNF-receptor-�<br />
(GFR-�1) as well as for the activation of the GDNF signalling<br />
pathway. The parasympathetic ciliary ganglionic neurons<br />
(chick, embryonic day 8) were chosen as a model. In dissociate<br />
neuron cultures GDNF treatment does not result in<br />
phosphorylation of of ERK/MAPK. Pretreatment with TGF-�,<br />
however, made GDNF dependent ERK/MAPK phosphorylation<br />
possible. TGF-� pretreatment can be replaced by applying soluble<br />
GFR-�1, suggesting that TGF-� acts to recruit the GFR-�1<br />
to signalling hot spots on the membrane. To ensure the neurotrophic<br />
effect of GDNF, activation of the PI-3-Kinase pathway<br />
is required in addition to ERK/MAPK. Here, TGF-� treatment<br />
is constantly necessary and can not be replaced by providing<br />
soluble GFR-�1. GDNF/TGF-� synergism has also been shown<br />
to be essential using various in vivo lesion paradigms.
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Kerstin Krieglstein<br />
Prof. Dr. Ivonne Balzer<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
K. Unsicker, Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften, Universität Heidelberg<br />
M. Saarma, Institute of Biotechnology, University Helsinki, Finland<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG Forschungszentrum CMPB <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schober A, Hertel R, Arumäe U, Farkas L, Jaszai J, Krieglstein K, Saarma M, Unsicker K (<strong>1999</strong>)<br />
GDNF rescues target-deprived spinal cord neurons but requires TGF-� as co-factor in vivo.<br />
J NEUROSCI, 19: 2008-215.<br />
Unsicker K, Suter-Crazzolara C, Krieglstein K (<strong>1999</strong>) Neurotrophic roles of GDNF and related<br />
factors. Handbook of Experimental Pharmacology, 134: 189-224.<br />
Strelau J, Sullivan A, Böttner M, Lingor P, Falkenstein E, Suter-Crazzolara C, Galter D, Jaszai<br />
J, Krieglstein K, Unsicker K (2000) GDF-15/MIC-1 is a novel trophic factor for midbrain dopaminergic<br />
neurons in vivo. J NEUROSCI, 20: 8597-603.<br />
Unsicker K, Krieglstein K (2000) Co-activation of TGF-� and cytokine signaling pathways are<br />
reguired for neurotrophic functions. CYTOKINE GROWTH F R, 11: 97-102.<br />
Peterziel H, Unsicker K, Krieglstein K (<strong>2002</strong>) Molecular Mechanisms Underlying the Cooperative<br />
Effect of Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor and Transforming Growth Factor<br />
Beta in Neurons. J CELL BIOL, 159: 157-69.<br />
2. Regulation von programmierten Zelltod<br />
Während der Entwicklung des Nervensystems sterben in großer<br />
Zahl Neurone durch ontogenetischen Zelltod. Die Regulation<br />
von neuronalem Überleben bzw. Tod erfordert die abgestimmte<br />
Aktion von Molekülgruppen, die sowohl zell-extrinsisch<br />
wie auch zell-intrinsisch agieren. Transformierende<br />
Wachstumsfaktoren-beta (TGF-�) sind wichtige Regulatoren<br />
von Zellwachstum und Differenzierung. Zur Aufklärung der Bedeutung<br />
von TGF-� für ontogenetischen Nervenzelltod haben<br />
wir endogenes TGF-� in Hühnchenembryonen durch Applikation<br />
von neutralisierenden Antikörpern und T�R-II Fusionsprotein<br />
reduziert bzw. eliminiert. Durch diese Behandlung wird<br />
der ontogenetische Zelltod von Ciliar-, Spinalganglien und spinalen<br />
Motoneuronen fast vollständig aufgehoben. Durch Gabe<br />
von exogenem TGF-� kann der Zelltod nachgeholt werden. Dies<br />
bedeutet, dass TGF-� im Gegensatz zu jedem anderen einzelnen<br />
Faktor in den o.g. Systemen eine Schlüsselrolle spielt. Ziel<br />
laufender Arbeiten ist es, den molekularen Mechanismus des<br />
TGF-�-induzierten neuralen Zelltods zu erarbeiten. Dazu gehört<br />
die Charakterisierung der TGF-�-abhängigen Signaltransduktion<br />
sowie die Überleitung der TGF-� Signalkaskade<br />
in die zellintrinsische Zelltodkaskade. Dieser molekulare Ansatz<br />
wird von einem systemischen begleitet, der die Bedeutung<br />
des TGF-�-abhängigen Zelltods in der Embryonalentwicklung<br />
und als Folge von Läsionen in vivo adressiert. Perspektivisch<br />
gesehen soll dieses Projekt in die neuroprotektive<br />
Therapie mittels Einsatz von TGF-�-Antagonisten bzw. Inhibitoren<br />
führen.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
2. Regulation of Programmed Cell Death<br />
During nervous system development, approximately half of the<br />
neurons generated undergo ontogenetic cell death. The regulation<br />
of neuronal survival versus neuron death requires the<br />
fine tuned action of sets of cell-extrinsic and cell-intrinsic acting<br />
molecules. TGF-�sare important regulators of cell growth<br />
and differentiation. To unravel the role of TGF-� for ontogenetic<br />
cell death, neutralisation of endogenous TGF-� was achieved<br />
in chick embryos by application of anti-panTGF-� antibodies<br />
actions. TGF-� immunoneutralisation resulted in lack of cell<br />
death of ciliary and dorsal root ganglionic neurons, as well as<br />
lumbar spinal motoneurons. Cell death could be reversed by<br />
delayed application of recombinant TGF-�. These findings put<br />
TGF-� on center stage to regulate neuron survival and death.<br />
The aim of current research is to characterise the molecular<br />
mechanism of TGF-� induced neural cell death. This includes<br />
characterisation of TGF-�-dependent signalling pathway feeding<br />
into the cell intrinsic genetic program of apoptosis. The<br />
molecular approach is accompanied by a systemic approach<br />
analysing the role of TGF-� during programmed cell death during<br />
development as well as following acute lesion in vivo.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Kerstin Krieglstein<br />
Dr. Nicole Dünker<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
E. de la Rosa, Biología Celular y del Desarrollo, Consejo Superior de Investigaciones Científicas,<br />
Madrid, Spain<br />
S. Larisch, Dept. Pathology, Rambam Medical Center, Haifa, Israel<br />
T. Doetschmann, Dep. of Molecular Genetics, University of Cincinnati, Ohio, USA<br />
C. Kalcheim, Dept. Anatomy & Cell Biol., Hebrew University, Hadassah Medical School, Jerusalem,<br />
Israel<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, Kr1477/8-1, 2000-<strong>2002</strong><br />
DFG, Forschungszentrum CMPB, <strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Krieglstein K, Richter S, Farkas L, Schuster N, Dünker N, Oppenheim RW, Unsicker K (2000)<br />
Reduction of endogenous transforming growth factor beta prevents ontogenetic neuron<br />
death. NAT NEUROSCI, 3: 1085-91.<br />
Dunker N, Schuster N, Krieglstein K (2001) TGF-beta modulates programmed cell death in<br />
the retina of the developing chick embryo. DEVELOPMENT, 128(11): 1933-42.<br />
Dunker N, Schmitt K, Schuster N, Krieglstein K (<strong>2002</strong>) The role of transforming growth factor<br />
beta-2, beta-3 in mediating apoptosis in the murine intestinal mucosa. GASTROENT-<br />
EROLOGY, 122(5): 1364-75.<br />
Dunker N, Schmitt K, Krieglstein K (<strong>2002</strong>) TGF-beta is required for programmed cell death<br />
in interdigital webs of the developing mouse limb. MECH DEVELOP, 113(2): 111-20.<br />
Schuster N, Bender H, Philippi A, Subramaniam S, Strelau J, Wang Z, Krieglstein K (<strong>2002</strong>)<br />
TGF-beta induces cell death in the oligodendroglial cell line OLI-neu. GLIA, 40(1): 95-108.<br />
53 7
3 54<br />
Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT NEUROANATOMIE<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON NEUROANATOMY<br />
3. Neurogenese, Determinierung und Differenzierung<br />
distinkter Neuronpopulationen<br />
Reife Neurone entstehen im Vertebraten-Nervensystem in stereotypischen<br />
Positionen innerhalb eines durch die dorsoventralen<br />
und anteriorposterioren Achsen des Neuralrohrs gebildeten<br />
Netzes. Neurale Progenitorzellen erwerben einen spezifischen<br />
Phänotyp entsprechend ihrer Position in diesem<br />
Netz. Signalzentren wie z.B. Deckplatte, Bodenplatte und Chorda<br />
dorsalis konnten für die Determinierung von Zellschicksalen<br />
entlang der DV-Achse verantwortlich gemacht werden, während<br />
Signalzentren wie z.B. die Prächordal-Platte, paraxiales<br />
Mesoderm oder die Mittelhirn-Nachhirn-Grenze für die Determinierung<br />
von Zellschicksalen entlang der AP-Achse verantwortlich<br />
zu sein scheinen. Als Moleküle, die für die Induktion<br />
von bestimmten Zellschicksalen bisher identifiziert wurden,<br />
sind sonic hedgehoc (SHH) und die Knochenwachstumsfaktoren<br />
(BMPs) für die Determinierung entlang der DV-Achse und<br />
FGF2, FGF8, Retinolsäure und Wnt1 entlang der AP-Achse zu<br />
nennen. Unsere Arbeitsgruppe interessiert sich für die molekularen<br />
Mechanismen, die zur Determinierung und Differenzierung<br />
distinkter Neuronpopulationen, wie z.B. mesencephaler<br />
dopaminerger Neurone im ventralen Mittelhirn gegenüber<br />
anderen dopaminergen Neuronen, bzw. gegenüber anderen<br />
ventralen Populationen (serotonerge Raphe-Neurone)<br />
führen. Darüber hinaus interessieren wir uns für die Charakterisierung<br />
der dazugehörigen somatischen neuralen Stammzellen.<br />
3. Neurogenesis, Determination and Differentiation<br />
of Select Neuron Populations<br />
Patterning of cell types appears to be organised on a Cartesian<br />
grid of positional information, the coordinates of which correspond<br />
with the AP and dorsoventral (DV) axes of the neural<br />
tube. Neural progenitors develop according to their position in<br />
this Cartesian grid. Determination of the fate of the cells along<br />
the DV axis is mediated by underlying mesodermal tissue (notochord),<br />
as well as the floor plate and the roof plate whichdevelop<br />
along the entire DV axis. Patterning and compartmentation<br />
into morphogenetic units along the AP axis involves signalling<br />
centres, such as the anterior neural ridge or the isthmic<br />
organiser. Molecules which induce specific cell fates are sonic<br />
hedgehog (Shh) and members of the TGF-� superfamily<br />
along the DV axis, and e.g. FGF-2, FGF-8, retinois acid and Wnt1<br />
along the AP axis. We are interested in understanding the molecular<br />
mechanisms which lead to the determination and differentiation<br />
of distinct neuron populations, such as dopaminergic<br />
neurons from the ventral midbrain versus other dopaminergic<br />
neuron populations and other ventral neuron populations<br />
e.g. serotonergic raphe neurons. Furthermore, we are interested<br />
in the characterisation of their corresponding somatic<br />
neural stem cells.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Kerstin Krieglstein<br />
PD Dr. E. Roussa<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
B. Legutko, Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences, Krakow, Poland<br />
U. Misgeld, Physiologisches Institut, Universität Heidelberg<br />
E. Schömig, Institut für Pharmakologie, Universität Köln<br />
Avihu Klar, Dept. Anatomy & Cell Biol., Hebrew University, Hadassah Medical School, Jerusalem,<br />
Israel<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, Forschergruppe, 2001-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Finotto S, Krieglstein K, Schober A, Deimling F, Lindner K, Bruhl B, Beier K, Metz J, Garcia-<br />
Arraras JE, Roig-Lopez JL, Monaghan P, Schmid W, Cole TJ, Kellendonk C, Tronche F, Schutz<br />
G, Unsicker K (<strong>1999</strong>) Analysis of mice carrying targeted mutations of the glucocorticoid receptor<br />
gene argues against an essential role of glucocorticoid signalling for generating adrenal<br />
chromaffin cells. DEVELOPMENT, 126(13): 2935-44.<br />
Galter D, Bottner M, Krieglstein K, Schomig E, Unsicker K(<strong>1999</strong>) Differential regulation of<br />
distinct phenotypic features of serotonergic neurons by bone morphogenetic proteins. EUR<br />
J NEUROSCI, 11(7): 2444-52.<br />
Specht H, Peterziel H, Bajohrs M, Gerdes HH, Krieglstein K, Unsicker K (2003) TGF-�2 is released<br />
from PC12 cells via the regulated pathway of secretion. MOL CELL NEUROSCI, 22(1):<br />
75-86.<br />
4. Bildung, Stabilisierung und Plastizität<br />
bestimmter Synapsenpopulationen<br />
Das Konzept dreiteiliger Synapsen, d.h. der Komplex von prä-,<br />
postsynatischem Element und Astroglialamellen hat erst kürzlich<br />
neue Aufmerksamkeit erhalten als gezeigt wurde, dass Astrozyten<br />
die Synaptogenese und synaptische Effektivität verstärken<br />
können. Morphologisch kann gezeigt werden, dass<br />
eine große Anzahl von Synapsen, so die axospine Synapsen<br />
des Neocortex, keinen direkten Kontakt mit der Astroglia besitzen,<br />
wogegen andere von Astroglialamellen umhüllt werden.<br />
Die sogenannten perineuronalen Netze sind diesbezüglich Extremfälle,<br />
da in ihnen auch das submembranöse Zytoskelet<br />
und die extrazelluläre Matrix spezialisiert sind. Wir haben synaptische<br />
und astrogliöse Moleküle in einem Model läsionsinduzierter<br />
synaptischer Plastizität und während der Differenzierung<br />
organotypischer Kulturen untersucht.<br />
Während der neuronalen Plastizität nach Durchtrennung<br />
des Nervus facialis von Ratten konnte eine dramatische Reorganisation<br />
des Neuropils in den Trigeminuskernen (veränderter<br />
Sensorik von den Barthaaren), im primär somatosensorischen<br />
Kortex, dem primären Motorkortex und dem Facialiskern<br />
selbst gezeigt werden. Morphologische Veränderungen<br />
dieser transsynaptisch induzierten Plastizität werden<br />
ab 1 Stunde nach Läsion im Neocortex sichtbar. Zuerst reagiert<br />
die Astroglia, wie an der Umverteilung von S100 Proteinen ersichtlich.<br />
Danach kann eine Abnahme des synaptischen Adhäsionsmeleküls<br />
Neuroligin-1 und lysosomale Degradation<br />
von Synapsen gezeigt werden. In den kortikalen Areae scheint<br />
die Reorganisation transient, wogegen im Facialiskern die Veränderungen<br />
lang anhalten und in „synaptic stripping“ der axosomatischen<br />
Synapsen auf den Motoneuronen enden. Deren<br />
Plasmamembran wird 3 Tage nach Läsion von Astoglialamellen<br />
bedeckt.
Wir haben ein Modell organotypischer Kulturen des Neocortex<br />
etabliert, das die Differenzierung perineuronaler Netze<br />
um die parvalbuminhaltigen GABAergen Interneurone einschließlich<br />
des spezalisierten submembranösen Zytoskelets<br />
und der extrazellulären Matrix erlaubt. Zur Zeit testen wir die<br />
Effekte von Neurotransmitteragenisten/ -antagonisten und<br />
Wachstumsfaktoren, die bei der Bildung dieser stabilen synaptischen<br />
Komplexe beteiligt sein können.<br />
4. Formation, Stabilisation and Plasticity<br />
of Defined Synaptic Populations<br />
The concept of tripartite synapses, i.e. the complex of pre-,<br />
postsynaptic elements and astroglial lamellae has only recently<br />
attracted new attention as it has been shown that astrocytes<br />
can boost synaptogenesis and synaptic efficacy. Morphology<br />
shows that large numbers of synapses, notably axospine<br />
synapses in neocortex are devoid of any direct astroglial<br />
contact, whereas others are engulfed by astroglial<br />
lamellae. The so called perineuronal nets are extreme cases in<br />
which the neuronal submembranous cytoskeleton and extracellular<br />
matrix are also specialised. We have studied the molecular<br />
outfit of synapses in a model of postlesion plasticity and<br />
during differentiation of organotypic cultures.<br />
During reactive neuroplasticity following transection of the<br />
facial nerve in rats, dramatic reorganisation of neuropil was<br />
shown in trigeminal nuclei (altered input from whiskers), primary<br />
somatosensory, primary motor and other cortical association<br />
areas and the facial nucleus itself. Morphological evidence<br />
for this transsynaptically induced reorganisation is evident<br />
extremely quickly (1h post lesion in cortical areas), starting<br />
with retraction of astroglial lamellae as evidenced by a redistribution<br />
of S100 proteins, and followed by decreasing<br />
amounts of the synaptic adhesion molecule neuroligin-1 and<br />
lysosomal degradation of synapses. In cortical areas reorganisation,<br />
the processes appear to be transient. In the facial nucleus,<br />
however, they are long lasting and during the process<br />
of “synaptic stripping”, the axiomatic synapses on motor neurons<br />
are degraded and the neuronal plasma membrane becomes<br />
covered by astroglial lamellae 3 days after lesion.<br />
We have been able to establish a culture model of organotypic<br />
slices of neocortex in which perineuronal nets (specialized<br />
neuronal submembranous and extracellular matrix<br />
plus astroglial lamellae) develop around synapses on parvalbumin<br />
containing GABAergic interneurons. Currently we are exploring<br />
the effects of neurotransmitter agonists/antagonist<br />
and growth factors which may be involved in the formation of<br />
these highly stable synaptic complexes.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Michael Rickmann<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Nils Brose, Molekulare Neurobiologie, Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin,<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. Melitta Schachner Camartin, Zentrum Molekulare Neurobiologie, Hamburg<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Europäisches Graduiertenkolleg „Neuroplasticity: From Molecules to Systems“, 2000-2003<br />
DFG, Forschungszentrum CMPB, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Augustin I, Korte S, Rickmann M, Kretzschmar HA, Sudhof TC, Herms JW, Brose N (2001)<br />
The cerebellum-specific Munc13 isoform Munc13-3 regulates cerebellar synaptic transmission<br />
and motor learning in mice. J NEUROSCI, 21(1): 10-7.<br />
Chao TI, Rickmann M, Wolff JR (<strong>2002</strong>) The synapse-astrocyte boundary: anatomical basis<br />
for an integrative role of glia in synaptic transmission. In: Volterra A, Magistretti PJ, Haydon<br />
PG (Hg.) The tripartite Synapse. Glia in Synaptic Transmission. Oxford University Press<br />
Verlag, Oxford, 3-23.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Roussa E, Expression und Lokalisation klonierter H + - und HCO3—Transporter in menschlichen<br />
und Rattenspeicheldrüsen und adaptive Veränderungen bei Störungen des Säure-Basen-<br />
Haushalts. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Gralla J, Dr. med., Veränderung der Vimentin- und GFAP-Expression im Tectum opticum verschiedener<br />
Entwicklungsstadien von Oncorhynchus nerka und Oncorhynchus kisutch. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Landgrebe M, Dr. med., Funktionelle und strukturelle Reorganisation somatotoper Repräsentationen<br />
im primären Motorkortex adulter Ratten nach Durchtrennung des Nervus facialis.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Preil J, Dr. med., Nachweis der heterogenen Organisation von typischen Glomeruli im Bulbus<br />
olfactorius principalis adulter Ratten. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Winter J, Dr. med., Elektronenmikroskopische Untersuchungen über die morphologischen<br />
Veränderungen der Riechschleimhaut während der Alterung von Oncorhynchus nerka. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Dammeyer C, Dr. med., Über die postnatale Entwicklung und den physiologischen Zelltod<br />
von Weiße-Substanz-Neuronen im Corpus callosum von Albinoratten. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Sulz M, Dr. med., Nachweis von innervierten Dendriten in der olfaktorischen Nervenfaserschicht<br />
des Bulbus olfactorius adulter Ratten. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wagner S, Dr. med., Embryonale und postnatale Entwicklung der serotoninergen Innervation<br />
im medullären Atemzentrum der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Zajaczek J, Dr. med., Verteilung des 5HT 1A-Rezeptors in den respiratorischen Arealen der<br />
Medulla oblongata während der prä- und postnatalen Entwicklung der Ratte. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Brauns C, Dr. med. dent., Bilaterale Asymmetrie der Habenula von Plattfischen (Pleuronectiformes)<br />
unterschiedlicher Verwandlungsrichtung. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Fackler I, Dr. med., Die regionale Spezialisierung des primären Riechsystems bei kaltblütigen<br />
Wirbeltieren. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Grande J, Dr. med., Embryonale Expression des 5HT1A-Rezeptors im Zentralen Nervensystem<br />
der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Heibert M, Dr. med., Alters- und zyklusabhängige Änderungen der Verteilung des wachstumsassoziierten<br />
Proteins GAP-43 im Bulbus olfactorius von weiblichen Ratten. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Ludwig N, Dr. med., Axonale Degeneration von afferenten Fasern im Nervensystem: Elektronenmikroskopische<br />
Untersuchungen am auditorischen System von Heuschrecken. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Günther S, Dr. rer. nat., 5HT 2 Rezeptor vermittelte Kontrolle des neonatalen medullären respiratorischen<br />
Netzwerks des Säugers. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Prof. Dr. K. Krieglstein erhielt den Saar-LB Preis 2001<br />
55 7
3 56<br />
Zentrum Anatomie ABTEILUNG ANATOMIE MIT SCHWERPUNKT NEUROANATOMIE<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ANATOMY WITH FOCUS ON NEUROANATOMY<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. K. Krieglstein<br />
Mitglied des Editorial Boards: Cell and Tissue <strong>Research</strong><br />
Section Editor: Journal of Neural Transmission<br />
Mitglied Auswahlausschuss für das Feodor-Lynen-Programm der Humboldt-Stiftung<br />
Projektkoordinatorin des DFG Forschungszentrums CMBP, Göttingen<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
T. Doetschmann, Dept. of Molecular Genetics, University of Cincinnati, Cincinatti, Ohio,<br />
USA<br />
Ch. Kalcheim, Hassadah Medical School, Hebrew University, Jerusalem, Israel<br />
S. Larisch, Dept. Pathology, Rambam Medical Center, Haifa, Israel<br />
B. Legutko, Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences, Krakow, Poland<br />
R. Mirsky/C. Jessen, Dept. Anatomy and Developmental Biology, University College London,<br />
UK<br />
E. de la Rosa, Biología Celular y del Desarrollo, Consejo Superior de Investigaciones Científicas,<br />
Madrid, Spain<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Herdis Bender, Graduiertenkolleg „Zelluläre Regulation und Wachstum“, 2001<br />
Kai Schmidt, Graduiertenkolleg „Zelluläre Regulation und Wachstum“, 2001<br />
Carsten Bonnemann, Graduiertenkolleg 632, <strong>2002</strong><br />
Firmenkooperation | Industrial Cooperation<br />
Biopharm GmbH, Heidelberg<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Konfokales LSM
Zentrum Anatomie ABTEILUNG HISTOLOGIE<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF HISTOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Rainer Herken<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Herken, Rainer Prof. Dr. med. rherken@gwdg.de 39-7050<br />
Miosge, Nicolai PD Dr. med. nmiosge@gwdg.de 39-12925<br />
Götz, Werner (bis 4/2001) Prof. Dr. med. wgoetz@gwdg.de 39-7054<br />
Quondamatteo, Fabio PD Dr. med. fquonda@gwdg.de 39-8982<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Zellbiologie von Komponenten der extrazellulären<br />
Matrix<br />
3 Entstehung und Funktion von Basalmembranen<br />
3 Zellbiologie des arthrotischen Gelenkknorpels<br />
3 Extrazelluläre Matrixkomponenten und<br />
Angiogenese<br />
3 Faktoren der normalen und gestörten<br />
embryonalen Entwicklung<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Kreuzbergring 36 D-37077 Göttingen Tel: +49-551-39-7050 Fax: +49-551-39-7067<br />
rherken@gwdg.de cmaelic@gwdg.de www.histology.med.uni-goettingen.de<br />
3 Cell Biology of Components of the Extracellular<br />
Matrix<br />
3 Formation and Function of Basement Membranes<br />
3 Cell Biology of the Articular Cartilage in<br />
Osteoarthritis<br />
3 Extracellular Matrix Components and Angiogenesis<br />
3 Factors which Influence Normal and Pathological<br />
Embryonic Development
3 58 Zentrum Anatomie ABTEILUNG HISTOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF HISTOLOGY<br />
Einleitung<br />
Basis der Forschungsschwerpunkte der Abteilung Histologie<br />
sind neben den langjährigen Erfahrungen in der allgemeinen<br />
und speziellen Histologie von Organen und Geweben insbesondere<br />
Erfahrungen in der Beurteilung der normalen und gestörten<br />
embryonalen Entwicklung sowie spezielle Kenntnisse<br />
und Erfahrungen in der Zellbiologie von Komponenten der<br />
extrazellulären Matrix, besonders des Stütz- und Bindegewebes.<br />
Neben den üblichen licht- und elektronenmikroskopischen<br />
Techniken zur Erfassung von Zell- und Gewebsveränderungen<br />
sind in der Abteilung Histologie insbesondere Techniken<br />
zur Lokalisation von Proteinen (Immunhistochemie, Immunogoldhistochemie)<br />
sowie der Lokalisation der Genexpression<br />
(in situ Hybridisierung, in situ RT-PCR) in Geweben<br />
etabliert. International gehört die Abteilung zu den wenigen<br />
Einrichtungen, in denen nicht nur Proteine sondern auch die<br />
Genexpression auf ultrastrukturellem Niveau lokalisiert werden<br />
können.<br />
Preface<br />
The main topics of research in the Department of Histology are<br />
based on years of experience in the judgement of the general<br />
and specific histology of organs and tissues, gained partially<br />
through the teaching of cell biology and histology. One main<br />
scientific topic of the department deals with investigations<br />
on normal and disturbed embryonic development, whether<br />
due to pharmacological or chemical substances or physical effects<br />
(classical teratology), and also on transgenic mice or gene<br />
knockouts. The second main theme deals with investigations<br />
into the cell biology of components of the extracellular matrix,<br />
particularly of the supporting and connective tissues and<br />
basement membranes. In addition to the usual light and electron<br />
microscopic techniques for the documentation of alterations<br />
in cells and tissues, techniques for the localisation of<br />
proteins (immunohistochemistry, immunogoldhistochemistry)<br />
as well as for the localisation of gene expression in tissue (in<br />
situ hybridisation, in situ RT-PCR) have been established in the<br />
Department of Histology. On an international scale, the department<br />
belongs to one of the few institutions in which not<br />
only proteins, but also gene expression, can be localised at<br />
the ultrastructural level in situ.<br />
1. Zellbiologie von Komponenten der<br />
extrazellulären Matrix<br />
Komponenten der extrazellulären Matrix, wie z.B, Kollagene<br />
und Proteoglycane, geben Geweben nicht nur mechanische<br />
Stabilität, sondern sind vor allem aktiv an der zellbiologischen<br />
Regulation der in diesen Geweben vorkommenden Zellen beteiligt.<br />
Über rezeptorvermittelte Vorgänge können sie einerseits<br />
die Proliferation, Migration und Differenzierung von Zellen<br />
regulieren und andererseits auch den Auf- und Abbau d.h.<br />
den turnover der extrazellulären Matrix selbst regulieren. In<br />
den letzten Jahren befassten wir uns dabei zum einen mit dem<br />
Regelkreis, in den die „insulin like growth factors“ (IGF’s), die<br />
„IGF-Bindungsproteine“ (IGFBP’s), die wiederum Komponenten<br />
der extrazellulären Matrix sind und als Zellmembranrezeptoren<br />
die IGF-Rezeptoren eingebunden sind. Unerwartet<br />
und derzeit noch schwer zu interpretieren war dabei der Befund,<br />
dass bei Kindern, die durch plötzlichen Kindstod verstarben,<br />
Veränderungen des IGF-Systems nachweisbar sind.<br />
Weiter konnten wir vor allem durch die ultrastrukturelle Lokalisation<br />
von Matrixkomponenten wie z.B. Tropoelastin,<br />
SMOC-1 oder BM-40 (osteonectin, SPARC) und die Darstellung<br />
der Interaktion mit anderen Matrixkomponenten zur Aufklärung<br />
der zellbiologischen Funktionen von Matrixkomponenten<br />
beitragen.<br />
Letzter Schritt des turnovers von Matrixkomponenten ist der<br />
Abbau dieser Komponenten durch entsprechende Enzyme.<br />
Hier konnten wir zeigen, dass Metalloproteinasen schon während<br />
der frühen Leberentwicklung des Menschen an der Regulation<br />
des Matrixturnovers und Cathepsin D der Odontoklasten<br />
an der Lockerung der Milchzähne beim Zahndurchbruch<br />
Cathepsin D beteiligt sind.<br />
1. Cell Biology of Components of the<br />
Extracellular Matrix<br />
Components of the extracellular matrix, for example, collagens<br />
and proteoglycans not only provide the tissue with mechanicalstability<br />
but, are particularly actively involved in the cell biological<br />
regulation of the cells found in these tissues. Through<br />
processes mediated by receptors they can, on the one hand,<br />
regulate proliferation, migration and differentiation of the cells<br />
and, on the other, they can directly regulate formation and<br />
breakdown, i.e. the turnover of the extracellular matrix. In recent<br />
years, we have been working on the control mechanisms,<br />
in which the “insulin-like growth factors” (IGF’s), the “IGF-binding<br />
proteins” (IGFBP’s) which are also components of the extracellular<br />
matrix and, as cell membrane receptors, IGF-receptors<br />
are involved. The discovery of alterations in the IGFsystem<br />
of children, who had died of “Sudden infant death”,<br />
was unexpected and is currently difficult to interpret.<br />
Furthermore, we can contribute, above all, through the ultrastructural<br />
localisation of matrix components such as tropoelastin,<br />
SMOC-1 or BM-40 (osteonectin, SPARC) and evidence<br />
of their interaction with other matrix components, to the clarification<br />
of their cell biological functions.<br />
The last step in the turnover of the matrix components is the<br />
breakdown of these components by the corresponding enzymes.<br />
Here, we were able to show that metalloproteinases<br />
are involved in the regulation of matrix turnover as early as during<br />
development of the human liver and that cathepsin D is involved<br />
in the odontoclasts in the loosening of milk teeth when<br />
the adult teeth come through.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Werner Götz<br />
PD Dr. med. Nicolai Miosge<br />
PD Dr. med. Fabio Quondamatteo
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. Giuliano Ramadori, PD Dr. Thomas Knittel, Abteilung Gastroenterologie und<br />
Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
Dr. Takako Sasaki und Dr. Rupert Timpl, MPI für Biochemie, Abteilung Proteinchemie, Martinsried<br />
PD Dieter P. Reinhardt, Abteilung Molekularbiologie MUL, Lübeck<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, 1997-2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Braulke T, Dittmer F, Götz W, v.Figura K (<strong>1999</strong>) Alteration in pancreatic immunoreactivity of<br />
insulin-like growth factor (IGF)-binding protein (IGFBP)-6 and in intracellular degradiation of<br />
IGFBP-3 in fibroblasts of IGF-II receptor/IGF-II-deficient mice. HORM METAB RES, 31: 235-41.<br />
Quondamatteo F, Knittel T, Mehde M, Ramadori G, Herken R (<strong>1999</strong>) Matrixmetalloproteinases<br />
(MMPs) in early human liver development. HISTOCHEM CELL BIOL, 112: 277-82.<br />
Sasaki T, Göhring W, Miosge N, Abrams WR, Rosenbloom J, Timpl R (<strong>1999</strong>) Tropoelastin binding<br />
to fibulins, nidogen-2 and other extracellular matrix proteins. FEBS LETT, 460: 280-4.<br />
Sasaki T, Miosge N, Timpl R (<strong>1999</strong>) Immunochemical and tissue analysis of protease generated<br />
neoepitopes of BM-40 which are correlated to higher affinity binding to collagens.<br />
MATRIX BIOLOGY, 18: 499-508.<br />
Debertin AS, Korwitz S, Tschernig T, Kleemann WJ, Götz W (2000) Tissue distribution of components<br />
of the insuline-like growth factor system in sudden infant death and controls. FO-<br />
RENSIC SCI INT, 113: 199-204.<br />
Götz W, Quondamatteo F, Ragotzki S, Affeldt J, Jäger A (2000) Localization of cathepsin D<br />
in human odontoclasts, a light and electron microscopical immunocytochemical study. CON-<br />
NECT TISS RES, 41: 185-94.<br />
Vannahme C, Smyth N, Miosge N, Gösling S, Frie C, Paulsson, Maurer P, Hartmann U (<strong>2002</strong>)<br />
Characterization of SMOC-1, a novel basement-membrane-associated modular calcium-binding<br />
protein. JBC, 277: 37977-86.<br />
2. Entstehung und Funktion von<br />
Basalmembranen<br />
Neben ihrer Funktion als biologische Filter ist die zellbiologische<br />
Hauptaufgabe von Basalmembranen die Regulation der<br />
Proliferation, Migration und Differenzierung von Zellen. Besonders<br />
wichtig werden diese Basalmembranfunktionen z.B.<br />
bei der embryonalen Entwicklungs- und Differenzierungsvorgängen,<br />
Gewebsregenerationen nach Gewebsdefekten und<br />
Steuerung bzw. Unterdrückung der Tumormetastasierung. Wie<br />
wir zeigen konnten, sehen Basalmembranen zwar im Elektronenmikroskop<br />
recht einheitlich aus, sind aber dennoch entsprechend<br />
ihrer jeweiligen zellbiologischen Funktionen biochemisch<br />
sehr unterschiedlich aufgebaut. Unsere Ergebnisse<br />
lassen den Schluss zu, dass die funktionelle Bedeutung des<br />
unterschiedlichen Basalmembranaufbaus darin besteht jeweils<br />
der Basalmembrankomponente, die für die spezifische<br />
zellbiologische Funktion wichtig ist, einen Kontakt mit den Zellen,<br />
die reguliert werden sollen, zu ermöglichen.<br />
Weiter gingen wir der Frage nach, warum in vivo Basalmembrankomponenten<br />
wie Laminine und Kollagen IV in Geweben<br />
vorkommen können und dennoch keine Basalmembran<br />
entsteht, während in vitro durch Selbstaggregation der Komponenten<br />
wie Lamininen oder Kollagen IV automatisch zur Entstehung<br />
basalmembranähnlicher Netzwerke führt. Durch<br />
Knockout-Experimente konnten wir zeigen, dass die Entstehung<br />
von Basalmembranen in vivo das Vorhandensein von<br />
Nidogen 1 oder 2 voraussetzt. Kollagen IV und Laminine können<br />
nicht aneinander binden sondern brauchen für die Entstehung<br />
einer Basalmembran die Nidogene als Linkermoleküle.<br />
Allerdings wird die Entstehung von Basalmembranen in<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
vivo nicht nur über die Expression bestimmter Basalmembrankomponenten<br />
reguliert, sondern auch über die Expression<br />
von Rezeptoren dieser Komponenten, den Integrinen. Durch<br />
Knockout-Experimente konnten wir belegen, dass es sowohl<br />
am Skelettmuskel wie an der Epidermis der Haut nicht mehr<br />
zur Basalmembranbildung kommt, wenn die anliegenden Zellen<br />
nicht die entsprechenden Integrine exprimieren.<br />
2. Formation and Function of<br />
Basement Membranes<br />
In addition to their function as biological filters, the main cell<br />
biological responsibility of basement membranes is the regulation<br />
of proliferation, migration and differentiation of the<br />
cells. These functions are particularly important in the areas of<br />
embryonic developmental and differentiation processes, tissue<br />
regeneration following tissue defects and control or suppression<br />
of tumor metastasis for example. As we were able<br />
to demonstrate, although basement membranes appear electron<br />
microscopically uniform, they are nevertheless biochemically<br />
very different from each other, according to their particular<br />
functions. Our results lead to the conclusion that the functional<br />
importance of the varying basement membrane structure<br />
lies in allowing the component required for a specific cell<br />
biological function to make contact with the cells to be regulated.<br />
Furthermore, we investigated why in vivo components such<br />
as laminin and collagen type IV can be present in tissue and<br />
form no basement membrane, while, in vitro, self-aggregation<br />
of these components automatically leads to the formation of<br />
a basement membrane-like network. By means of knockout experiments,<br />
we were able to demonstrate that the formation<br />
of a basement membrane in vivo depends on the presence of<br />
nidogen-1 or nidogen-2. Collagen type IV and laminin cannot<br />
bind to each other but require nidogens as link molecules for<br />
the formation of the basement membrane. However, the formation<br />
of a basement membrane in vivo is not only regulated<br />
by the expression of certain components but also by expression<br />
of receptors for these components, the integrins. With<br />
the help of knockout experiments, we were able to present evidence<br />
that in skeletal muscle as well as in the epidermis of<br />
the skin, a basement membrane can no longer be formed if the<br />
adjacent cells do not express the corresponding integrin.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Nicolai Miosge<br />
PD Dr. med. Fabio Quondamatteo<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Takako Sasaki und Dr. Rupert Timpl, MPI für Biochemie, Martinsried<br />
Prof. Dr. Reinhard Fässler, Dr. Cord Brakebusch, MPI für Biochemie, Abt. Molekulare Medizin,<br />
Martinsried<br />
Prof. Dr. med. Giuliano Ramadori, PD Dr. Thomas Knittel, Abteilung Gastroenterologie und<br />
Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, 1997-2000<br />
DFG, Normalverfahren, 2000-2001<br />
59 7
3 60 Zentrum Anatomie ABTEILUNG HISTOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF HISTOLOGY<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Miosge N, Quondamatteo F, Klenczar C, Herken R (2000) Nidogen-1: expression and ultrastructural<br />
localization during the onset of mesoderm formation in the early mouse embryo.<br />
J HISTOCHEM CYTOCHEM, 48: 229-38.<br />
Miosge N, Köther F, Heinemann S, Kohfeldt E, Herken R, Timpl R (2000) Ultrastructural colocalization<br />
of nidogen-1 and nidogen-2 with laminin-1 in murine kidney basement membranes.<br />
HISTOCHEM CELL BIOL, 113: 115-24.<br />
Murshed M, Smyth N, Miosge N, Karolat J, Krieg T, Paulsson M, Nischt R (2000) Absence<br />
of nidogen-1 does not affect murine basement membrane formation. J MOL CELL BIOL, 20:<br />
7007-12.<br />
Talts JF, Sasaki T, Miosge N, Göhring W, Mann K, Mayne R, Timpl R (2000) Structural and functional<br />
analysis of the recombinant G domain of laminin �4 chain and its proteolytic processing<br />
in tissues. J BIOL CHEM, 275: 35192-9.<br />
Brakebusch C, Grose R, Quondamatteo F, Ramirez A, Jorcano JL, Pirro A, Svensson M,. Herken<br />
R, Sasaki T, Timpl R, Werner S, Fässler R. (2000) Skin and hair follicle integrity is crucially<br />
dependent on �1 integrin expression on keratinocytes. EMBO J, 19: 3990-4003.<br />
Miosge N, Holzhausen S, Zelent C, Sprysch P, Herken R (2001) Nidogen-1 and nidogen-2<br />
are found in the same basement membranes during human embryonic development. HIS-<br />
TOCHEMICAL J, 33: 523-30.<br />
Sasaki T, Mann K, Miner J H, Miosge N, Timpl R (<strong>2002</strong>) Domain IV of mouse laminin �1 and<br />
�2 chains: Structure, glycosaminoglycan modification and immunochemical analysis of<br />
tissue contents. EUR J BIOCHEM, 269: 431-42.<br />
Willem M, Miosge N, Halfter W, Smyth N, Jannetti I, Burghart E, Timpl R, Mayer U (<strong>2002</strong>)<br />
Specific ablation of the nidogen-binding site in the laminin �1 chain interferes with kidney<br />
and lung development. DEVELOPMENT, 129: 2711-22.<br />
Schymeinsky J, Nedbal S, Miosge N, Pöschl E, Rao C, Beier DR, Skarnes WC, Timpl R, Bader<br />
BL (<strong>2002</strong>) Gene structure and functional analysis of the mouse nidogen-2 gene: Nidogen-2<br />
is not essential for basement membrane formation in mice. J MOL CELL BIOL, 22:<br />
6820-30.<br />
Miosge N, Sasaki T, Timpl R (<strong>2002</strong>) Evidence for nidogen-2 compensation of nidogen-1 deficiency<br />
in transgenic mice. MATRIX BIOL, 21: 611-21.<br />
3. Zellbiologie des arthrotischen<br />
Gelenkknorpels<br />
Gestörte Zell-Matrix-Interaktionen sind ursächlich für die Pathogenese<br />
der späten Gonarthrose. In deren Verlauf sind in der<br />
pathologisch veränderten extrazellulären Knorpelmatrix typischerweise<br />
drei Arten von Chondrozyten vorhanden: die noch<br />
gesunden Chondrozyten, welche fortschreitend degenerieren,<br />
die degenerierten Zellen, welche fortschreitend abgebaut werden<br />
und schließlich die fibroblastenartigen Chondrozyten, die<br />
diesem Prozess entzogen scheinen und daher in stetig größerer<br />
Zahl vorzufinden sind. Diese fibroblastenartigen Chondrozyten<br />
sind zwar an der Geweberegeneration selbst im fortgeschrittenen<br />
Stadium der Gonarthrose beteiligt, jedoch nur<br />
in soweit als sie Narbengewebe ausbilden, da sie – wie wir zeigen<br />
konnten – lediglich Kollagen Typ I anstatt des knorpeltypischen<br />
Kollagen Typ II synthetisieren. Zeigen konnten wir ferner,<br />
dass die fibroblastenartigen Chondrozyten allerdings auch<br />
die kleinen Proteoglycane Decorin und Biglycan produzieren,<br />
die ihrerseits physiologischerweise an der Bildung von Kollagen<br />
Typ II beteiligt sind. Diese multifunktionalen Fähigkeiten<br />
der fibroblastenartigen Chondrozyten, die damit in die Nähe<br />
von adulten chondrogenen Stammzellen rücken, sollten ein<br />
geeigneter Ausgangspunkt zur Modifikation dieser Zellen mit<br />
dem Ziel sein, knorpeltypisches Kollagen Typ II zu synthetisieren<br />
und damit zur Regeneration des Gelenkknorpels beizutragen.<br />
3. Cell Biology of the Articular Cartilage<br />
in Osteoarthritis<br />
Disturbances in cell-matrix interactions lead to the pathogenesis<br />
of late gonarthrosis. In the course of these disturbances,<br />
three types of chondrocytes are typically present in the pathologically<br />
altered extracellular matrix of the cartilage: healthy<br />
chondrocytes which continually degenerate, degenerated cells<br />
which are continually being degraded, and finally fibroblastlike<br />
chondrocytes which seem not to be influenced by this<br />
process and therefore are found in ever-increasing numbers.<br />
These fibroblast-like chondrocytes take part in the tissue regeneration<br />
even in advanced stages of gonarthrosis, but only<br />
in as much as they form scar tissue, since, as demonstrated,<br />
they only synthesise collagen type I and not collagen type II,<br />
typical for cartilage. However, we were further able to show that<br />
fibroblast-like chondrocytes also produce the small proteoglycans<br />
decorin and biglycan which physiologically are involved<br />
in the formation of collagen type II. These multifunctional<br />
abilities of the fibroblast-like chondrocytes, which therefore<br />
come close to adult chondrogenic stem cells, should present<br />
an ideal starting point for the modification of these cells<br />
with the aim of synthesizing the collagen type II typical for<br />
cartilage and in this way, to contribute to the regeneration of<br />
the joint cartilage.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Nicolai Miosge<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Peter Bruckner, Institut für Biochemie und Pathobiochemie, Universität Münster<br />
Prof. Dr. Schulz, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Stürmer, Abteilung Unfallchirurgie, Universität Göttingen<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Forschungsförderungsprogramm, Schwerpunktförderung <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bock C, Michaeli P, Bode C, Schultz W, Kresse H, Herken R, Miosge N (2001) The small proteoglycans<br />
decorin and biglycan in human articular cartilage of late stage osteoarthritis.<br />
OSTEOARTHRITIS AND CARTILAGE, 6: 654-63.<br />
4. Extrazelluläre Matrixkomponenten<br />
und Angiogenese<br />
In diesem Forschungsschwerpunkt werden die zellbiologischen<br />
Einflüsse von Matrixkomponenten auf die Angiogenese<br />
und den Funktionszustand von Kapillaren untersucht. Die drei<br />
Teilaspekte dieses Forschungsschwerpunktes sind die Einflüsse<br />
der Komponenten auf die Entstehung und die Funktion<br />
der Blut-Hirnschranke, die Einflüsse auf die Mikrogefäße der<br />
Leber und die Einflüsse auf die Tumorangiogenese sowie die<br />
Unterdrückung dieser Angiogenese.<br />
Wir konnten zeigen, dass die Funktionsfähigkeit der Blut-<br />
Hirnschranke ganz wesentlich mit der Entwicklung der Entstehung<br />
der Basalmembranen der Hirnkapillare in Zusammenhang<br />
steht.
Als Ausdruck dieser Funktionsfähigkeit dienten dabei neben<br />
der klassischen Peroxidasereaktion einerseits der Nachweis<br />
von ZO 1- Antigen, einem Protein der tight junctions und<br />
von Aquaporin-4. Entsprechende Störungen der normalen Entwicklung<br />
der Blut-Hirnschranke fanden sich bei mdx-Mäusen,<br />
d.h. Dystrophin-defizienten Mäusen, bei denen sich auch die<br />
Basalmembran der Kapillaren nicht normal entwickelte. Durch<br />
Gabe von LPS (Lipopolysaccharid) konnte die schon intakte<br />
Funktion der Blut-Hirnschranke wieder aufgehoben werden<br />
und auch diese Veränderung ließ sich mit einer Störung der Basalmembran<br />
der Kapillaren korrelieren.<br />
Weiter konnten wir zeigen, dass an der Entwicklung der<br />
Mikrogefäße der Leber zu den typischen Sinusoiden Basalmembrankomponenten<br />
(Laminine, Kollagen IV, Nidogene) beteiligt<br />
sind und TGF- �1 wiederum die Synthese dieser Basalmembrankomponeten<br />
in den Endothelzellen reguliert.<br />
An multiplen Myelomen konnten wir die Bedeutung der Basalmembrankomponente<br />
Laminin (Laminin 1) für die Tumorangiogenese<br />
belegen. In anderen Untersuchungen wiederum<br />
konnten wir zeigen, dass Endostatin, ein Fragment der Kollagene<br />
XV oder XVIII, von dem beschrieben ist, dass es die Tumorangiogenese<br />
unterdrückt, in erster Linie ein Bestandteil<br />
der elastischen Fasern der Gefäßwände ist, was wiederum seinen<br />
angeblichen zellbiologischen Effekt auf die Tumorangiogenese<br />
nur schwer erklären lässt.<br />
4. Extracellular Matrix Components<br />
and Angiogenesis<br />
In this research project, the cell biological effects of matrix<br />
components on angiogenesis and the functional state of capillaries<br />
are investigated. This project comprises three aspects,<br />
namely, the influence of the components on the origin and<br />
function of the blood-brain barrier, the influence on the microvessels<br />
of the liver and the influence on tumor-angiogenesis<br />
and suppression of this angiogenesis.<br />
We were able to demonstrate that the performance of the<br />
blood-brain barrier depends largely on the development of the<br />
basement membrane of the brain capillaries. Together with the<br />
classical peroxidase reaction, proof of the presence of the ZO<br />
1-antigen, a protein in tight junctions and aquaporin-4 served<br />
as evidence of this performance. Corresponding disturbance<br />
of the normal development of the blood-brain barrier was<br />
found in mdx mice, i.e. dystrophin-deficient mice, in which the<br />
basement membrane of the capillaries is not properly developed.<br />
Following a dose of LPS (lipopolysaccharide), an intact<br />
function of the blood-brain barrier was reversed and these<br />
changes could also be correlated with a disturbance in the<br />
basement membranes of the capillaries.<br />
Furthermore, we were able to show that the basement membrane<br />
components, laminin, collagen type IV, nidogen are involved<br />
in the development of the microvessels of the liver into<br />
the typical sinusoids whilst TGF-� regulates the synthesis of<br />
these basement membrane components in the endothelial<br />
cells.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
We were also able to show the importance of the basement<br />
membrane component, laminin (laminin-1), for tumor-angiogenesis<br />
in multiple myeloma. In further experiments, we<br />
showed that endostatin, a fragment of collagen type XV or type<br />
XVIII which have been thought to suppress tumor-angiogenesis,<br />
is first and foremost a component of the elastic fibres of<br />
the walls of the vessels which therefore makes its cell biological<br />
effect on tumor-angiogenesis difficult to explain.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Nicolai Miosge<br />
PD Dr. med. Fabio Quondamatteo<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. Luisa Roncali, Prof. Dr Beatrice Nico, Prof. Dr. Domenico Ribatti, Institut für Anatomie,<br />
Poliklinikum Universität Bari, Italien<br />
Dr. Takako Sasaki, Dr. Rupert Timpl, MPI für Biochemie, Martinsried<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, <strong>1999</strong>-2001<br />
Vigoni-Programm, 2001-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Quondamatteo F, Scherf C, Miosge N, Herken R (<strong>1999</strong>) Immunohistochemical localization<br />
of laminin, nidogen and type IV collagen during the embryonic and early fetal development<br />
of the human liver. HISTOCHEM CELL BIOL, 111: 39-47.<br />
Neubauer K, Krueger M, Quondamatteo F, Knittel T, Saile B, Ramadori G (<strong>1999</strong>) Transforming<br />
growth factor-beta 1 stimulates the synthesis of basement membrane proteins laminin, collagen<br />
type IV and entactin in rat liver sinusoidal endothelial cells. J HEPATOL, 31: 692-702.<br />
Ribatti D, Vacca A, Nico B, Quondamatteo F, Ria R, Minischetti M., Marzullo A, Herken R, Roncali<br />
L, Dammacco F (<strong>1999</strong>) Bone marrow angiogenesis and mast cell density increase simultaneosly<br />
with progression of human multiple myeloma. BR J CANCER, 79: 451-5.<br />
Vacca A, Ribatti D, Ruco L, Giacchetta F, Nico B, Quondamatteo F, Jurlaro M, Dammacco F<br />
(<strong>1999</strong>) Angiogenesis extent, macrophage density, increase simultaneously with pathological<br />
progression in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. BR J CANCER, 79: 965-70.<br />
Nico B, Quondamatteo F, Herken R, Marzullo R, Corsi P, Bertossi M, Russo G, Ribatti D, Roncali<br />
L (<strong>1999</strong>) Developmental expression of ZO-1 antigen in the mouse blood-brain barrier.<br />
DEV BRAIN RES, 114: 161-9.<br />
Miosge N, Sasaki T, Timpl R (<strong>1999</strong>) The angiogenesis inhibitor endostatin is a distinct component<br />
of elastic fibers of vessel walls. FASEB J, 13: 1743-50.<br />
Nico B, Quondamatteo F, Herken R, Blümchen T, Defazio G, Giorelli M, Livrea P, Marzullo A,<br />
Russo G, Ribatti D, Roncali L (2000) Interferon �-1a prevents the effects of lipopolysaccharide<br />
on embryonic brain microvessels. DEV BRAIN RES, 119: 231-42.<br />
Nicchia GP, Frigeri A, Liuzzi GM, Santacroce MP, Nico B, Procino G, Quondamatteo F, Herken<br />
R, Roncali L, Svelto M (2000) Aquaporin-4-containing astrocytes sustain a temperature-<br />
and mercury-insensitive swelling in vitro. GLIA, 31: 29-38.<br />
Nico B, Frigeri A, Nicchia GP, Quondamatteo F, Herken R, Errede M, Ribatti D, Svelto M, Roncali<br />
L (2001) Role of aquaporin-4 water channel in the development and integrity of the bloodbrain<br />
barrier. J CELL SCI, 114: 1297-1307.<br />
5. Faktoren der normalen und gestörten<br />
embryonalen Entwicklung<br />
Neben zahlreichen Dienstleistungen für andere Forschergruppen,<br />
die uns vor allem baten, Tiere mit Genknockouts auf pathologische<br />
Veränderung zu untersuchen, konzentrierten sich<br />
unsere eigenen Untersuchungen vor allem auf die Frage der<br />
Bedeutung der Glycosylierung von Proteinen für die Steuerung<br />
der normalen Entwicklung und der Rolle von Matrixkomponenten<br />
und dabei vor allem von Basalmembrankomponenten<br />
und deren Rezeptoren für die embryonale Entwicklung.<br />
In einer großen teratologischen Studie gingen wir des weiteren<br />
der Frage nach, ob die Exposition schwangerer Mäuse<br />
61 7
3 62 Zentrum Anatomie ABTEILUNG HISTOLOGIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF HISTOLOGY<br />
in statischen Magnetfeldern zwischen 2 T und 12 T Einfluss auf<br />
die embryonale und fetale Entwicklung hat. Die Zahl der fetalen<br />
Missbildungen nahm mit steigender Stärke des Magnetfeldes<br />
zwar leicht zu, erreichte aber bis zu einer Exposition<br />
mit 12T kein signifikantes Ausmaß. Das lässt den Schluss<br />
zu, dass ein signifikanter teratologischer Effekt statischer Magnetfelder<br />
oberhalb dieser Stärke von 12 Tesla liegen muss.<br />
Spektakulärstes Ergebnis unserer Untersuchungen des Einflusses<br />
der Glycosylierung war, dass es bei der Untersuchung<br />
einer Mausmutante (undulated, un/un), deren Gendefekt zu<br />
einer Störung der Wirbelsäulenentwicklung führt, auch in den<br />
Organen, deren Entwicklung nicht gestört war, eine ausgeprägte<br />
Veränderung des Glycosylierungsmusters nachweisbar<br />
war.<br />
Weiter konnten wir durch den Nachweis der Expression von<br />
Basalmembrankomponenten während der Mesodermentwicklung<br />
der Maus und der Leberentwicklung beim Menschen<br />
und der Fibrilline während der embryonalen Entwicklung zahlreicher<br />
Organe des Menschen deren mögliche Bedeutung für<br />
die Steuerung von Entwicklungsvorgängen belegen.<br />
5. Factors which Influence Normal and Pathological<br />
Embryonic Development<br />
In addition to numerous services provided for other research<br />
groups who mostly requested that we examine animals with<br />
gene knockouts with respect to pathological alterations, our<br />
own research concentrated mainly on the question of the importance<br />
of the glycosylation of proteins for the control of normal<br />
development and the role played by matrix components<br />
and particularly the role played by basement membrane components<br />
and their receptors in embryonic development. Moreover,<br />
in an extensive teratological study, we investigated<br />
whether the exposure of pregnant mice to static magnetic<br />
fields with strengths between 2 T and 12 T influences embryonic<br />
and foetal development. The number of foetal malformations<br />
did indeed increase slightly with increasing strength<br />
of the magnetic field, although not to any significant extent<br />
upon exposure up to 12 T. This leads to the conclusion that<br />
a significant teratological effect due to static magnetic fields<br />
can only occur at strengths greater than 12 Tesla.<br />
The most spectacular result of the investigation on the effect<br />
on glycosylation was that in a mouse mutant (undulated,<br />
un/un), whose gene defect leads to a spinal malformation, a<br />
pronounced alteration in the glycosylation pattern was observed<br />
also in organs whose development had not been disturbed.<br />
Moreover, through the detection of the expression of basement<br />
membrane components during murine mesoderm development<br />
and human liver development and of the fibrillins<br />
during the embryonic development of several human organs,<br />
we were able to show their probable importance for the control<br />
of developmental processes.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Nicolai Miosge<br />
PD Dr. med. Fabio Quondamatteo<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. A. Haase, Physikalisches Institut, Universität Würzburg<br />
PD Dr. D. Reinhardt, Abteilung Molekularbiologie, MUL Lübeck<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Bundesamt für Strahlenschutz, 1998-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Quondamatteo F, Scherf C, Miosge N, Herken R (<strong>1999</strong>) Immunohistochemical localization<br />
of laminin, nidogen and type IV collagen during the embryonic and early fetal development<br />
of the human liver. HISTOCHEM CELL BIOL, 111: 39-47.<br />
Miosge N, Quondamatteo F, Klenczar C, Herken R (2000) Nidogen-1: expression and ultrastructural<br />
localization during the onset of mesoderm formation in the early mouse embryo.<br />
J HISTOCHEM CYTOCHEM, 48: 229-38.<br />
Quondamatteo F, Zieger J, Götz W, Miosge N, Herken R (2000) Extensive glycosylation changes<br />
revealed by lectin histochemistry in morphologically normal prenatal tissues of the mouse<br />
mutant undulated (un/un). ANAT REC, 258: 243-51.<br />
Quondamatteo F, Reinhardt DP, Charbonneau NL, Pophal G, Sakai L, Herken R (<strong>2002</strong>) Fibrillin-1<br />
and fibrillin 2 in human embryonic and early fetal development. MATRIX BIOL, 21:<br />
637-46.<br />
Miosge N, Kluge JG, Studzinski A, Zelent C, Bode C, Sprysch P, Burgeson RE, Herken R (<strong>2002</strong>)<br />
In situ-RT-PCR and immunohistochemistry fort he localisation of the m RNA of the alpha 3<br />
chain of laminin and laminin-5 during human organogenesis. ANAT EMBRYOL, 205: 355-63.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Barth A, Dr. med., Der lektinhistochemische Nachweis spezifischer Kohlenhydrate im Perisinusoidalraum<br />
der normalen und zirrhotischen humanen Leber. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Barth S, Dr. med., Eine licht- und elektronenmikroskopische Untersuchung zur Lokalisation<br />
von Laminin, Kollagen IV und Nidogen in gesunder und zirrhotischer menschlicher Leber.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Gatzert K, Dr. med., Der Nachweis von Kollagen Typ I, IIA, IX und XI mit Hilfe der In-Situ-Hybridisierung<br />
in menschlichen Embryonen von der 6. bis zu 12. Schwangerschaftswoche. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Jacobsen K, Dr. med., Histologische und immunhistochemische Untersuchungen an skoliotischen<br />
Zwischenwirbelscheiben. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Köther F, Dr. med., Ultrastruktureller Nachweis der Anordnung des Laminin-1-Moleküls in<br />
verschiedenen Basalmembranen der Niere der Maus. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Schinner S, Dr. med., Eine immunhistochemische Studie über das Auftreten der Wachstumsfaktoren<br />
IGF-1 und IGF-2 sowie der Bindungsproteine IGF-BP-2 und IGF-BP-6 in Pankreas-<br />
und Pinealtumoren und Augen MSV-SV-40-transgener Mäuse. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Abdul-Malak O, Dr. med. dent., Licht- und elektronenmikroskopischer Nachweis von Endostatin<br />
der Kollagene Typ XV und Typ XVIII während der embryonalen und fetalen Entwicklung<br />
der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bock H, Dr. med., „Genexpression und Lokalisation der Proteoglykane Decorin und Biglycan<br />
im arthrotischen menschlichen Kniegelenksknorpel auf elektronenmikroskopischer Ebene<br />
und lichtmikroskopische Graduierung physiologischer Knorpelregeneration“. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Gülden N, Dr. med. dent., Ultrastrukturelle Lokalisation der Basalmembrankomponente<br />
Nidogen-1 in verschiedenen Geweben der adulten Maus. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Heinemann S, Dr. med., Eine methodische Untersuchung zur Aufklärung der Basalmembranarchitektur<br />
in vivo. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Pautke C, Dr. med., Elektronenmikroskopische Untersuchung der Basalmembran der Muskel-Sehnengrenze<br />
adulter, Integrin-a7-defizienter Mäuse. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Scherf C, Dr. med., Der immunhistochemische Nachweis von Laminin, Nidogen und Kollagen-Typ<br />
IV während der embryonalen und frühen fetalen menschlichen Leberentwicklung.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schwenke C, Dr. med., Elektronenmikroskopische Darstellung und Verteilung der Bande-3<br />
bei Hereditärer Sphärozytose. Dissertation Universität Göttingen 2000.
Stockhammer F, Dr. med., Genexpression von Kollagen Typ I und Kollagen Typ II in den verschiedenen<br />
Stadien der Gonarthrose. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Waletzko K, Dr. med. dent., Licht- und elektronenmikroskopische in-situ-Hybridisierung<br />
zur Lokalisation von Kollagen-Typ-I- und -Typ-II-mRNA in gesundem und arthrotischem<br />
menschlichen Gelenkknorpel. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bettex S, Dr. med., Immunhistochemische Untersuchungen zum Nachweis von Wachstumsfaktoren<br />
im ZNS von menschlichen Embryonen und Feten mit Neuralrohrdefekten.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Dietrich T, Dr. med., Immunhistochemische Untersuchung von Fibronectin und seinem Rezeptor<br />
a5�1D-Integrin am Muskel-Sehnen-Übergang bei a7-Integrin-Defizienten Mäusen mit<br />
Muskeldystrophie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Duwe-Jacobsen K, Dr. med., Untersuchungen zum Nachweis verschiedener Kollagene und<br />
von Elastin in Bandscheiben skoliotischer Wirbelsäulen. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Fahl T, Dr. med. dent., Genexpression und immunhistochemischer Nachweis von Nidogen-1<br />
am frühen Mausembryo Tag 7. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Kempkensteffen C, Dr. med., Eine licht- und elektronenmikroskopische Untersuchung zur<br />
Lokalisation der Basalmembrankomponente Laminin sowie der Integrinuntereinheiten a3<br />
und a6 in der zirrhotischen humanen Leber. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Pophal G, Dr. med. dent., Eine immunhistochemische Untersuchung zur Lokalisation von Fibrillin-1<br />
und Fibrillin-2 während der embryonalen und frühen fetalen Entwicklung des Menschen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Zech C, Dr. med., Die Bedeutung von a7-Integrin für die Anordnung der Basalmembrankomponenten<br />
der sich entwickelnden Muskel-Sehnen-Grenze der juvenilen Maus. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Dreher S, Dr. med., Immunhistochemischer Nachweis der kleinen Proteoglykane Decorin und<br />
Biglycan und des Decorin-Endozytoserezeptors in der menschlichen Nierenentwicklung. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Franke S, Dr. med., Genexpression von Decorin und Biglycan in den verschiedenen Stadien<br />
der Gonarthrose. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Kluge J, Dr. med., Nachweis der mRNA der a3-Kette von Laminin-5 und des Proteins Laminin-5<br />
während der Organogenese des Menschen in der Haut und im Gastrointestinaltrakt.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Krüger U, Dr. med., Eine Licht- und Elektronenmikroskopische Untersuchung zur Lokalisation<br />
von IGF-1, IGF-1-Rezeptor und IGF-BP1 in der Skelettmuskulatur von Schwein und<br />
Mensch. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Michaeli P, Dr. med., Genexpression der kleinen Proteoglykane Decorin und Biglycan im späten<br />
Stadium der Gonarthrose - eine Untersuchung auf ultrastruktureller Ebene. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mikulec Y, Dr. med., Immunhistochemische Nachweise von Komponenten des Insulin-like<br />
Growth Factor-Systems in Geweben MSV-SV40-large-T-transgener Mäuse. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Nielebock M, Dr. med., Elektronenmikroskopische Darstellung und Verteilung der Bande-<br />
3 bei splenektomierten Patienten mit einer hereditären Sphärozytose. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Scharif Arani N, Dr. med., Immunhistochemischer Nachweis von IGF-II sowie IGF-I-Rezeptor<br />
und deren Bindungsproteinen am Wilms-Tumor und an Nephroblastomatosen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Studzinski A, Dr. med., Bedeutung der a3-Kette von Laminin-5 für die Entwicklung der Niere<br />
und Lunge des Menschen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Textor C, Dr. med., Lokalisation von Endostatin Typ Kollagen XV und Endostatin Typ Kollagen<br />
XVIII in verschiedenen Organen der adulten Maus. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
von Knoch F, Dr. med., 3D-Rekonstruktion und histomorphologisch-morphometrische Analyse<br />
der Distraktionsosteogenese im Kaninchenmodell. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Prof. Dr. Domenico Ribatti, Institut für Anatomie Bari, Italien, April-Juni <strong>1999</strong><br />
Prof. Dr. Beatrice Nico, Institut für Anatomie Bari, Italien, April-Juni <strong>1999</strong>, Okt.-Nov. <strong>1999</strong><br />
Carmen Lossaso, Institut für Chemie und klinische Chemie, Kath. Universität Rom, Italien,<br />
Sept.-Dez. 2000, Mai-Juni 2001<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
63 7
3 64 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Anatomie ABTEILUNG ELEKTRONENMIKROSKOPIE<br />
Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ELECTRON MICROSCOPY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Joachim Richter<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Richter, Joachim Prof. Dr. med. jrichte@gwdg.de 39-7026<br />
Ochs, Matthias Jun. Prof. Dr. med. mochs@gwdg.de 39-7036<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Mühlfeld, Christian – – 39-7045<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Funktionelle Analyse der Ultrastruktur des<br />
pulmonalen Surfactantsystems<br />
3 Quantitative Phänotypanalyse der Lungen<br />
Surfactantprotein-defizienter Mäuse<br />
3 Strukturprotektion der Lunge bei experimentellen<br />
und klinischen Transplantationen<br />
3 Strukturelle und funktionelle Untersuchungen am<br />
ischämischen Herzen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Functional Analysis of the Ultrastructure of the<br />
Pulmonary Surfactant System<br />
3 Quantitative Phenotype Analysis of the Lungs of<br />
Surfactant Protein Deficient Mice<br />
3 Protection of Lung Structure in Experimental and<br />
Clinical Transplantation<br />
3 Structural and Functional Investigations on the<br />
Ischemic Heart<br />
Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7025 Fax: +49-551-39-7004 haltman@gwdg.de<br />
www.em-anatomie.uni-goettingen.de
3 66 Zentrum Anatomie ABTEILUNG ELEKTRONENMIKROSKOPIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ELECTRON MICROSCOPY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Elektronenmikroskopie liegen in<br />
der Forschung und Lehre. Die Forschung befasst sich mit funktioneller<br />
und klinischer Mikroanatomie. Einen inhaltlichen<br />
Schwerpunkt bilden Untersuchungen zur Ultrastruktur der Lunge<br />
und des Herzens unter physiologischen und pathologischen<br />
Bedingungen. Methodisch werden vor allem licht- (LM) und<br />
elektronenmikroskopische (EM) Techniken einschließlich energiefilternder<br />
Transmissionselektronenmikroskopie (EFTEM)<br />
und Immun-EM eingesetzt. Einen besonderen Schwerpunkt<br />
stellt die Quantifizierung der strukturellen Befunde mit stereologischen<br />
Methoden dar. In der Lehre sind die Mitarbeiter<br />
der Abteilung Elektronenmikroskopie an Unterrichtsveranstaltungen<br />
zu allen Teilaspekten der Anatomie beteiligt.<br />
Preface<br />
The Department of Electron Microscopy has research and<br />
teaching responsibilities. The research deals with functional<br />
and clinical microanatomy. A main focus concentrates on ultrastructural<br />
investigations on the lung and heart under physiological<br />
and pathological conditions. The methodology encompasses<br />
light (LM) and electron microscopical (EM) techniques<br />
including energy filtering transmission electron microscopy<br />
(EFTEM) and Immuno-EM. A special focus is on the<br />
quantification of the structural results with stereological methods.<br />
As regards teaching responsibilities, the members of the<br />
Department of Electron Microscopy are involved in teaching all<br />
aspects of human anatomy.<br />
1. Funktionelle Analyse der Ultrastruktur des<br />
pulmonalen Surfactantsystems<br />
Der Mensch atmet pro Tag mehr als 10.000 Liter Luft ein und<br />
aus. In den Lungen findet der Gasaustausch (d.h. die Sauerstoffaufnahme<br />
in bzw. die Kohlendioxydabgabe aus dem Blutgefäßsystem)<br />
statt. Die für die Diffusion der Atemgase zur Verfügung<br />
stehende Austauschoberfläche ist auf etwa 400-500<br />
Millionen Alveolen verteilt und ca. 120-140 m 2 groß (annähernd<br />
die Größe eines Tennisplatzes). Gleichzeitig ist die Austauschbarriere<br />
im Mittel nur 2,2 µm dick (ca. 50 mal dünner<br />
als ein Bogen Luftpostpapier). Diese große und zugleich empfindliche<br />
Oberfläche muss einerseits vor dem Kollabieren, d.h.<br />
vor Atelektasen, und andererseits vor dem Eindringen von eingeatmeten<br />
Krankheitserregern geschützt werden. Für beide<br />
Aufgaben ist das pulmonale Surfactantsystem wesentlich verantwortlich.<br />
Das Surfactantsystem der Lunge reduziert die Oberflächenspannung<br />
der Alveolen (surface active agent) und hat<br />
wichtige immunmodulatorische Funktionen. Surfactant besteht<br />
zu ca. 90% aus Lipiden (v.a. gesättigten Phospholipiden)<br />
und zu ca. 10% aus Proteinen (darunter den für die Regulation<br />
des Surfactantmetabolismus sowie die biophysikalischen und<br />
immunologischen Surfactantfunktionen wichtigen Surfac-<br />
tantproteinen SP-A, -B, -C und -D). Er bedeckt als dünner,<br />
elektronenmikroskopisch darstellbarer Film die Alveolaroberfläche,<br />
setzt dort an der Gas-Flüssigkeitsgrenze die Oberflächenspannung<br />
herab und bildet gleichzeitig eine erste Abwehrbarriere<br />
gegen eingeatmete Pathogene. Surfactant wird<br />
synthetisiert, gespeichert, sezerniert und zu einem großen Teil<br />
recycelt durch Typ-II-Pneumozyten des Alveolarepithels. Neben<br />
ihren Aufgaben im Surfactantmetabolismus sind Typ-II-<br />
Pneumozyten auch für die Differenzierung und Regeneration<br />
des Alveolarepithelsverantwortlich.<br />
Die strukturelle und funktionelle Integrität des Surfactantsystems<br />
ist somit eine Grundvoraussetzung für eine normale<br />
Lungenfunktion. Bei einer Reihe von Lungenerkrankungen tragen<br />
primäre oder sekundäre Alterationen des Surfactantsystems<br />
entscheidend zur Pathogenese bei. Im Rahmen dieses<br />
Schwerpunktes werden neue Methoden zur qualitativen und<br />
quantitativen Analyse der Ultrastruktur des Surfactantsystems<br />
unter physiologischen und pathologischen Bedingungen etabliert,<br />
die in anderen Projekten (siehe Schwerpunkte 2 und<br />
3) Anwendung finden. Dazu gehören 1.) der immunelektronenmikroskopische<br />
Nachweis von Surfactantproteinen an kryosubstituiertem<br />
Material, 2.) der Einsatz neuer stereologischer<br />
Methoden (design-based stereology) zur quantitativen Strukturanalyse<br />
der Lunge und des Surfactantsystems, 3.) die<br />
EFTEM-Analyse von Typ-II-Pneumozyten, 4.) die EM-Analyse<br />
isolierter Typ-II-Pneumozyten, sowie 5.) die EM-Analyse exogener<br />
Surfactantpräparate.<br />
1. Functional Analysis of the Ultrastructure of<br />
the Pulmonary Surfactant System<br />
Each day a human being inhales and exhales more than<br />
10,000 litres of air. Within the lungs, gas exchange (i.e. the uptake<br />
of oxygen into and the emission of carbon dioxyde out<br />
of the vasculature) takes place. The exchange surface for the<br />
diffusion of gases is distributed over approximately 400 to 500<br />
million alveoli and is as large as 120-140 m 2 (nearly the size<br />
of a tennis court). At the same time, the thickness of the exchange<br />
barrier is only about 2.2 µm (50 times thinner than a<br />
sheet of air-mail stationary). This large and delicate surface<br />
must be protected against collapse (i.e. atelectasis) as well<br />
as against invasion of pathogens. For both functions, the pulmonary<br />
surfactant system is principally responsible.<br />
The surfactant system of the lung reduces alveolar surface<br />
tension (surface active agent) and has important immunomodulatory<br />
functions. Surfactant consists of around 90 %<br />
lipids (mainly saturated phospholipids) and approximately<br />
10 % proteins (including the surfactant proteins SP-A, -B, -C<br />
and -D which have important functions in the regulation of surfactant<br />
metabolism as well as in the biophysical and immunological<br />
surfactant functions). Surfactant covers the alveolar<br />
surface as a thin film that can be visualised by electron microscopy,<br />
reduces surface tension at the air-liquid interface<br />
and simultaneously forms a first line of defence against inhaled<br />
pathogens. Surfactant is synthesised, stored, secreted<br />
and, to a large extent, recycled by type II pneumocytes of the
alveolar epithelium. In addition to their functions in surfactant<br />
metabolism, type II pneumocytes are also responsible for the<br />
differentiation and regeneration of the alveolar epithelium.<br />
Therefore, the structural and functional integrity of the surfactant<br />
system is a prerequisite for normal lung function. In<br />
a variety of lung diseases, primary or secondary alterations<br />
of the surfactant system contribute significantly to the pathogenesis<br />
of the disease. Within this research focus, new methods<br />
for the qualitative and quantitative ultrastructural analysis<br />
of the surfactant system in health and disease are established.<br />
These methods are applied in other projects (see research<br />
focus 2 and 3). Among these methods are 1.) the immunoelectron<br />
microscopical detection of surfactant proteins<br />
in freeze substituted material, 2.) the application of new stereological<br />
methods (design-based stereology) for the quantitative<br />
structural analysis of the lung and the surfactant system,<br />
3.) EFTEM analysis of type II pneumocytes, 4.) EM analysis of<br />
isolated type II pneumocytes, and 5.) EM analysis of exogenous<br />
surfactant preparations.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Jun. Prof. Dr. med. Matthias Ochs<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
F. Brasch, Institut für Pathologie, Universität Bochum<br />
S. Hawgood, Cardiovascular <strong>Research</strong> Institute, University of California San Francisco, USA<br />
E. Herting, Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt Pädiatrische Hämatologie und Onkologie,<br />
Universität Göttingen<br />
J. Nyengaard/H.J.G. Gundersen, Stereological <strong>Research</strong> Laboratory, University of Arhus, Denmark<br />
M. Rüdiger, Klinik für Neonatologie der Charité, Berlin<br />
P. Stevens, Klinik für Neonatologie der Charité, Berlin<br />
T. Wahlers, Klinik für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Universität Jena<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, Erstausstattung der Juniorprofessur für Anatomie, seit <strong>2002</strong><br />
NMWK, Erstausstattung der Juniorprofessur für Anatomie, seit <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Brasch F, ten Brinke A, Johnen G, Ochs M, Kapp N, Müller KM, Beers MF, Fehrenbach H,<br />
Richter J, Batenburg JJ, Bühling F (<strong>2002</strong>) Involvement of cathepsin H in the processing of<br />
the hydrophobic surfactant-associated protein C in type II pneumocytes. AM J RESPIR CELL<br />
MOL BIOL, 26: 659-70.<br />
Ochs M, Johnen G, Müller KM, Wahlers T, Hawgood S, Richter J, Brasch F (<strong>2002</strong>) Intracellular<br />
and intraalveolar localization of surfactant protein A (SP-A) in the parenchymal region<br />
of the human lung. AM J RESPIR CELL MOL BIOL, 26: 91-8.<br />
2. Quantitative Phänotypanalyse der Lungen<br />
Surfactantprotein-defizienter Mäuse<br />
Pulmonaler Surfactant bedeckt und stabilisiert eine große und<br />
empfindliche Oberfläche an der Schnittstelle zwischen Wirt<br />
und Umwelt. Aufgrund ihrer Lokalisation auf der Alveolaroberfläche<br />
sind Bestandteile des Surfactantsystems in idealer<br />
Weise als primäre Immunmodulatoren des Alveolarraums<br />
geeignet. Die Faktoren, die die Surfactanthomöostase und die<br />
alveoläre Entzündungsreaktion regulieren, hängen eng miteinander<br />
zusammen. So führen Störungen der pulmonalen Immunabwehr<br />
zu Entzündung und Surfactantschädigung und<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
vice versa. Die hydrophilen Surfactantproteine SP-A und SP-D<br />
gehören zur Proteinfamilie der Collectine (C-Typ-Lektine). Collectine<br />
sind an der angeborenen Immunabwehr beteiligt, indem<br />
sie als Opsonine für eine breite Palette von Pathogenen<br />
und Allergenen wirken und indem sie die Entzündungsreaktion<br />
des Wirts modifizieren. SP-D-defiziente Knockout-Mäuse<br />
entwickeln postnatal Störungen der Surfactanthomöostase,<br />
die mit einem Remodeling des Parenchyms im Sinne der<br />
Entwicklung eines destruktiven Lungenemphysems, einer<br />
Hyperplasie und Hypertrophie von Typ-II-Pneumozyten und einer<br />
Akkumulation abnorm großer Alveolarmakrophagen verbunden<br />
sind.<br />
In diesem Forschungsschwerpunkt werden Doppel-Knockout-Mäuse<br />
mit einer Defizienz von SP-A und SP-D bzw. einer<br />
Defizienz von SP-D und Granulozyten/Makrophagen-Colony-<br />
Stimulating-Factor (GM-CSF) mit licht- und elektronenmikroskopischen<br />
sowie stereologischen Methoden analysiert, um zu<br />
untersuchen, inwieweit das Parenchym-Remodeling in SP-Ddefizienten<br />
Mäusen durch das zusätzliche Fehlen von SP-A<br />
oder GM-CSF beeinflusst wird.<br />
2. Quantitative Phenotype Analysis of the<br />
Lungs of Surfactant Protein Deficient Mice<br />
Pulmonary surfactant covers and stabilises a large and delicate<br />
surface at the interface between the host and the environment.<br />
Due to their localisation on the alveolar surface, components<br />
of the surfactant system are uniquely well suited as<br />
primary immunomodulators in the alveolar space. The factors<br />
regulating pulmonary surfactant homeostasis and alveolar<br />
inflammatory responses are interrelated, with pertubations<br />
in pulmonary immune defences leading to inflammation and<br />
surfactant abnormalities and vice versa. The hydrophilic surfactant<br />
proteins SP-A and SP-D belong to the collectin (C-type<br />
lectin) protein family. Collectins participate in the innate immune<br />
response by acting as opsonins for a broad range of<br />
pathogens and allergens and by modifying the host inflammatory<br />
response. Gene-targeted mice deficient in SP-D develop<br />
postnatal abnormalities in surfactant homeostasis associated<br />
with tissue remodeling, including destructive emphysema<br />
development, hyperplasia and hypertrophy of type<br />
II pneumocytes and an accumulation of abnormally large alveolar<br />
macrophages.<br />
In the current project, double knockout mice deficient in SP-<br />
A and SP-D or deficient in SP-D and granulocyte macrophage<br />
colony stimulating factor (GM-CSF) are analysed by means of<br />
LM, EM and stereology to investigate how the parenchymal remodeling<br />
in SP-D deficient mice is influenced by the additional<br />
absence of either SP-A or GM-CSF.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Jun. Prof. Dr. med. Matthias Ochs<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
S. Hawgood, Cardiovascular <strong>Research</strong> Institute, University of California San Francisco, USA<br />
67 7
3 68 Zentrum Anatomie ABTEILUNG ELEKTRONENMIKROSKOPIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ELECTRON MICROSCOPY<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hawgood S, Ochs M, Jung A, Akiyama J, Allen L, Brown C, Edmondson J, Levitt S, Carlson E,<br />
Gillespie AM, Villar A, Epstein CJ, Poulain FR (<strong>2002</strong>) Sequential targeted deficiency of SP-A<br />
and -D leads to progressive alveolar lipoproteinosis and emphysema. AM J PHYSIOL (Lung<br />
Cell Mol Physiol), 283: L1002-L1010.<br />
3. Strukturprotektion der Lunge bei experimentellen<br />
und klinischen Transplantationen<br />
Bei 15-35% aller klinischen Lungentransplantationen kommt<br />
es in der frühen postoperativen Phase zu Dysfunktionen des<br />
Transplantats. Diesen liegt zumeist ein durch suboptimale<br />
Konservierungsbedingungen hervorgerufener Ischämie/Reperfusions(I/R)-Schaden<br />
zugrunde. Das Spektrum des I/R-<br />
Schadens, der klinisch durch ein intraalveoläres Ödem, eine<br />
Erhöhung des pulmonalarteriellen Drucks und eine Hypoxämie<br />
gekennzeichnet ist, reicht vom milden akuten Lungenschaden<br />
(ALI) bis zum schweren Acute respiratory distress syndrome<br />
(ARDS). Bei experimentellen und klinischen Lungentransplantationen<br />
ist der I/R-Schaden mit Alterationen der biochemischen<br />
Komposition, der biophysikalischen Funktion und<br />
der Ultrastruktur von Surfactant assoziiert.<br />
In diesem Projekt wurden und werden die ultrastrukturellen<br />
Grundlagen des I/R-Schadens der Lunge mit dem Ziel untersucht,<br />
bestehende Konzepte zur Lungenkonservierung bei<br />
Transplantationen zu verbessern. Hierzu werden die beim I/R-<br />
Schaden auftretenden Schäden der pulmonalen Parenchymarchitektur<br />
und des Surfactantsystems in einem isoliert perfundierten<br />
Rattenlungenmodell charakterisiert und mit Daten<br />
zur postischämischen Lungenfunktion korreliert. Bisherige<br />
Ergebnisse dieses Projektes konnten bereits erfolgreich in die<br />
Klinik übertragen werden.<br />
Nur mit einem elektronenmikroskopischen und stereologischen<br />
Ansatz lassen sich der intraalveoläre und der intrazelluläre<br />
Surfactantpool bei erhaltener Mikroorganisation und<br />
Lokalisation im Organ qualitativ und quantitativ untersuchen.<br />
Verschiedenen, ultrastrukturell differenzierbaren Surfactant-<br />
Subtypen können hierbei entsprechende Funktionszustände<br />
im Surfactantmetabolismus zugeordnet werden. Wir konnten<br />
zeigen, dass es beim I/R-Schaden zu einer Abnahme aktiver<br />
und einer Zunahme inaktiver intraalveolärer Surfactantformen<br />
kommt und dass der ultrastrukturelle Erhaltungsgrad aktiver<br />
Surfactantformen mit der postischämischen Lungenfunktion<br />
korreliert. Durch eine Differenzierung von Surfactant-Subtypen<br />
nach topographischer Assoziation mit dem Auftreten eines<br />
intraalveolären Ödems ließ sich zeigen, dass die beim I/R-<br />
Schaden auftretenden Surfactantalterationen nicht allein die<br />
Folge sondern vielmehr eine Ursache des intraalveolären<br />
Ödems sind.<br />
Mittelfristiges Ziel des Projektes ist es, die derzeit eingesetzten<br />
Strategien zur Lungenkonservierung insbesondere im<br />
Hinblick auf die Erhaltung der strukturellen und funktionellen<br />
Integrität des Surfactantsystems zu optimieren.<br />
3. Protection of Lung Structure in Experimental<br />
and Clinical Transplantation<br />
In 15-35 % of all clinical lung transplantations, graft dysfunction<br />
occurs in the early postoperative phase. This is mainly due<br />
to ischemia/reperfusion(I/R) injury, with the underlying mechanisms<br />
mostly related to inadequate preservation conditions.<br />
The spectrum of I/R injury, which is clinically characterised<br />
by intraalveolar edema formation, together with an increase in<br />
pulmonary artery pressure and hypoxemia, ranges from mild<br />
acute lung injury (ALI) to severe acute respiratory distress syndrome<br />
(ARDS). In experimental and clinical lung transplantation,<br />
I/R injury is associated with alterations in the biochemical<br />
composition, the biophysical function and the ultrastructure<br />
of surfactant.<br />
In the current project, the ultrastructural basis of lung I/R<br />
injury is investigated with the aim to improve current strategies<br />
for lung preservation in transplantation. To achieve this,<br />
lung parenchymal and surfactant alterations in I/R injury are<br />
characterised in an isolated perfused rat lung model and correlated<br />
with data on postischemic lung function. Results obtained<br />
so far have already been translated successfully into<br />
clinical practice.<br />
Only by means of EM and stereology can the intraalveolar<br />
as well as the intracellular surfactant pool be analysed qualitatively<br />
and quantitatively in its preserved microorganisation<br />
and localisation within the organ. Different surfactant subtypes<br />
that can be distinguished ultrastructurally correspond to different<br />
functional states within surfactant metabolism. We were<br />
able to show that I/R injury leads to a decrease in active and<br />
an increase in inactive intraalveolar surfactant subtypes. The<br />
degree of ultrastructural preservation of active subtypes correlates<br />
with postischemic lung function. Furthermore, the differentiation<br />
of surfactant subtypes according to their topographical<br />
association with intraalveolar edema fluid showed<br />
that surfactant alterations in I/R injury are not only the result,<br />
but rather a cause of intraalveolar edema formation.<br />
A medium-term goal of this project is the optimisation of<br />
current lung preservation strategies, in particular regarding the<br />
structural and functional integrity of the surfactant system.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Joachim Richter<br />
Jun. Prof. Dr. med. Matthias Ochs<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
T. Wahlers, Klinik für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universität Jena<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren (Ri 790/1-4 bis 1-5 sowie 2-1 bis 2-2), <strong>1999</strong>-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Fehrenbach A, Ochs M, Wittwer T, Cornelius J, Fehrenbach H, Wahlers T, Richter J (<strong>1999</strong>)<br />
Stereological estimation of the volume weighted mean volume of alveoli and acinar pathways<br />
in the rat lung to characterise alterations after ischaemia/reperfusion. J ANAT, 194:<br />
127-35.<br />
Fehrenbach A, Wittwer T, Cornelius J, Ochs M, Fehrenbach H, Wahlers T, Richter J (<strong>1999</strong>)<br />
Improvement of rat lung structure and function after preservation with Celsior. J SURG RES,<br />
82: 285-93.
Ochs M, Nenadic I, Fehrenbach A, Albes JM, WahlersT, Richter J, Fehrenbach H (<strong>1999</strong>) Ultrastructural<br />
alterations in intraalveolar surfactant subtypesafter experimental ischemia and<br />
reperfusion. AM J RESPIR CRIT CARE MED, 160: 718-24.<br />
WittwerT, Wahlers T, Fehrenbach A, Cornelius J, Elki S, Ochs M, Fehrenbach H, Albes JM,<br />
Haverich A, Richter J (<strong>1999</strong>) Combined use of prostacyclin and higher perfusate temperature<br />
further enhances the superior lung preservation by Celsior solution in the isolated rat lung.<br />
J HEART LUNG TRANSPLANT, 18: 684-92.<br />
Ochs M, Fehrenbach A, Fehrenbach H, Wahlers T, Richter J (2000) A stereological approach<br />
for the assessment of ultrastructural surfactant alterations in experimental and clinical lung<br />
transplantation. APPL CARDIOPULM PATHOPHYSIOL, 9: 279-81.<br />
Fehrenbach A, Ochs M, Wahlers T, Wittwer T, Schmiedl A, Elki S, Meyer D, Richter J, Fehrenbach<br />
H (2000) Beneficial effect of lung preservation is related to ultrastructural integrity<br />
of tubular myelin after experimental ischemia and reperfusion. AM J RESPIR CRIT CARE MED,<br />
161: 2058-65.<br />
Ochs M, Fehrenbach H, Nenadic I, Bando T, Fehrenbach A, Schepelmann D, Albes JM, Wahlers<br />
T, Richter J (2000) Preservation of intraalveolar surfactant in a rat lung ischaemia/reperfusion<br />
injury model. EUR RESPIR J, 15: 526-31.<br />
Ochs M (2001) Pulmonary surfactant preservation in experimental and clinical lung transplantation.<br />
In: Pandalai SG (Hg.) Recent research developments in respiratory and critical<br />
care medicine, <strong>Research</strong> Signpost, Trivandrum, 59-81.<br />
Ochs M, Fehrenbach H, Richter J (2001) Ultrastructure of canine type II pneumocytes during<br />
hypothermic ischemia of the lung - a study by means of conventional and energy filtering<br />
transmission electron microscopy and stereology. ANAT REC, 263: 118-26.<br />
Fehrenbach A, Fehrenbach H, Wittwer T, Ochs M, Wahlers T, Richter J (2001) Evaluation of<br />
pulmonary edema: stereological versus gravimetrical analysis. EUR SURG RES, 33: 270-8.<br />
4. Strukturelle und funktionelle Untersuchungen<br />
am ischämischen Herzen<br />
Lokale und globale Formen der Ischämie des Herzens sind heute<br />
wie je von großer klinischer Bedeutung in Kardiologie und<br />
Kardiochirurgie. Pharmakologische Beeinflussungen der maximal<br />
tolerierten Ischämiezeit des Herzens haben Qualität und<br />
Ausgang von Herzoperationen entscheidend verbessert und<br />
Raum für ausgedehntere und kompliziertere Techniken eröffnet.<br />
Im Rahmen dieses Forschungsschwerpunktes werden<br />
grundlagenorientierte Untersuchungen zur Ultrastruktur und<br />
Funktion des Arbeitsmyokards von Säugern unterschiedlichen<br />
Alters sowie zur Ischämieempfindlichkeit des Arbeitsmyokards,<br />
des Reizleitungssystems und des Kapillarendothels<br />
nach verschiedenen Protektionsverfahren durchgeführt. Ein<br />
neuer Forschungsansatz auf diesem Gebiet ist die Untersuchung<br />
der Ursachen der endogenen Hypoxietoleranz von neugeborenen<br />
Säugern, hier am Modell der Ratte. Dabei wird der<br />
Frage nachgegangen, ob körpereigene Opioide ähnlich wie bei<br />
Winterschläfern wesentlich für die Ischämietoleranz der Herzen<br />
neugeborener Säuger verantwortlich sind. Untersucht werden<br />
die Auswirkungen globaler Ischämie auf das Arbeitsmyokard<br />
der Ratte in der Neonatalperiode unter Normalbedingungen<br />
und unter pharmakologischer Beeinflussung durch<br />
Opioid-Rezeptor-Antagonisten und Substanzen mit blockierender<br />
Wirkung an mitochondrialen K + -Kanälen. Auf diese<br />
Weise kann vor der ischämischen Belastung der mögliche kardioprotektive<br />
Einfluss der körpereigenen Opioide in den neugeborenen<br />
Ratten inhibiert werden. Die bei den Versuchen gewonnenen<br />
Myokardproben werden mittels histochemischer<br />
und immunelektronenmikroskopischer sowie zur quantitativen<br />
Befunderhebung mittels moderner stereologischer Methoden<br />
untersucht. Durch diese unterschiedlichen Arbeitsverfahren<br />
kann zusätzlich ermittelt werden, welche Zellorganellen<br />
auf dem Wirkungsweg der Opioide von wesentlicher Be-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
deutung sind. Neben dem offensichtlichen biologisch-theoretischen<br />
Erkenntnisgewinn steht bei diesen Untersuchungen<br />
die längerfristige klinische Verwertbarkeit der Ergebnisse im<br />
Vordergrund.<br />
4. Structural and Functional Investigations on<br />
the Ischemic Heart<br />
Both local and global forms of myocardial ischemia are of great<br />
clinical importance in cardiology and cardiac surgery today.<br />
Pharmacological influences on the maximal cardiac ischemia<br />
time have helped to improve the quality and the outcome of<br />
cardiac surgery, thus making way for new and more complicated<br />
techniques.<br />
This research focus deals with basic examinations of the ultrastructure<br />
and function of mammalian myocardium at different<br />
growth stages and the myocardial sensitivity towards ischemia<br />
in the course of different cardioprotective procedures.<br />
A new research topic is the investigation of major causes of the<br />
endogenous tolerance towards hypoxia of newborn mammals,<br />
in this specific case using the model of the newborn rat. One<br />
working hypothesis is that endogenous opioids are responsible<br />
for the myocardial tolerance towards ischemia of newborn<br />
rats – as observed in hibernating animals. The effects<br />
of global ischemia on the newborn rat myocardium are examined<br />
both under normal conditions and under the pharmacological<br />
influence of naloxone, an opioid-receptor-antagonist<br />
and hydroxydecanoate, a potassium channel blocker. In this<br />
way the cardioprotective effect of the endogenous opioids can<br />
be inhibited. Myocardial tissues are investigated by histochemical,<br />
immunoelectron microscopic and modern stereological<br />
methods to gain quantitative data. The implication of<br />
these different procedures makes it possible to establish a<br />
model of how cardiac opioids display their cardioprotective effects.<br />
Apart from new theoretical informations about the biology<br />
of the newborn, it is hoped that our results will be of<br />
importance in future clinical research and practice.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Joachim Richter<br />
Christian Mühlfeld<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H. Dörge, M. Mirzaie, F. Schöndube, Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, Universität<br />
Göttingen<br />
A. Schmiedl, Zentrum Anatomie, Medizinische Hochschule Hannover<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Forschungsförderungsprogramm „Wissenschaftlicher Nachwuchs“ <strong>1999</strong>-2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Marten K, Schmiedl A, Schnabel PA, Richter J (<strong>1999</strong>) Structural protection of the myocardial<br />
capillary endothelium by different forms of cardiac arrest and subsequent global ischemia<br />
at 5 degrees C. THORAC CARDIOVASC SURGEON, 47: 205-12.<br />
Schmiedl A, Schnabel PA, Marten K, Kausch Blecken von Schmeling H, Richter J (<strong>1999</strong>)<br />
Electron microscopic stereology of endothelial cells and cardiomyocytes in artificially arrested<br />
canine hearts. MED ELECTRON MICROSC, 32: 151-60.<br />
Stoletzki S, Schmiedl A, Richter J (2000) Intercalated clear cells or pale cells in the sinus node<br />
of canine hearts? An ultrastructural study. ANAT REC, 260: 33-41.<br />
69 7
3 70 Zentrum Anatomie ABTEILUNG ELEKTRONENMIKROSKOPIE Centre for Anatomy DEPARTMENT OF ELECTRON MICROSCOPY<br />
Schmiedl A, Schnabel PA, Kausch Blecken von Schmeling H, Marten K, Richter J (2001) Swelling<br />
of capillary endothelial cells and cardiomyocytes in the ischaemic myocardium of artificially<br />
arrested canine hearts. J ELECTRON MICROSC, 50: 349-57.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Schmiedl A, Strukturprotektion des Myokards durch Kardioplegie-Stereologische Untersuchungen<br />
mittels konventioneller und energiefilternder Elektronenmikroskopie. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Marten K, Dr. med., Die Ultrastruktur des myokardialen Kapillarendothels nach verschiedenen<br />
Herzstillstandsverfahren und anschließender Ischämie in tiefer Hypothermie. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Schepelmann D, Dr. med., Zum Einfluß der Kaliumkonzentration der Euro-Collins-Lösung auf<br />
Struktur und Funktion der extrakorporal perfundierten Lunge der Ratte nach Ischämie und<br />
Reperfusion. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Will B, Dr. med., Die Ultrastraktur des Lungenparenchyms nach Organkonservierung mit<br />
Euro-Collins-Lösung in Klinik und Tierversuch. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Kausch-Blecken-von-Schmeling H, Dr. med., Der Einfluss verschiedener Herzstillstandsverfahren<br />
auf die Ultrastruktur des Arbeitsmyokards während Ischämie bei 5 °C. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Nenadic I, Dr. med., Der intraalveoläre Surfactant nach experimenteller hypothermer Ischämie<br />
und Reperfusion - Eine elektronenmikroskopische Untersuchung an isoliert perfundierten<br />
Lungen der Ratte. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
19.-25.08.2000, 18th European Stereology Course, M. Ochs, Göttingen<br />
5.05.2001, Protektion der Ultrastruktur von Herz und Lunge, M. Ochs, J. Richter, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
M. Ochs:<br />
<strong>1999</strong>, Nachwuchsförderpreis der Deutschen Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
S. Hawgood, Cardiovascular <strong>Research</strong> Institute, University of California San Francisco, USA<br />
J. Nyengaard / H.J.G. Gundersen, Stereological <strong>Research</strong> Laboratory, University of Arhus, Denmark<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Transmissionselektronenmikroskop Leo EM 900 mit Digitalkamera und Bildanalysesystem<br />
AnalySIS<br />
Analytisches Transmissionselektronenmikroskop Zeiss CEM 902 mit Bildanalysesystem AnalySIS/ESIVision<br />
Rasterelektronenmikroskop Zeiss DSM 960 mit EDX-System<br />
Kryosubstitutionsanlage Leica AFS<br />
Stereologie-Bildanalysesystem für die Lichtmikroskopie Olympus CAST
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie<br />
ABTEILUNG VEGETATIVE PHYSIOLOGIE UND PATHOPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology<br />
DEPARTMENT OF VEGETATIVE PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Gerhard Burckhardt<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Burckhardt, Gerhard Prof. Dr. med. gburckh@gwdg.de 39-5881<br />
Burckhardt, Birgitta PD Dr. phil. nat. bcburckhardt@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5880<br />
Krick, Wolfgang PD Dr. rer. nat krick@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5907<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Bahn, Andrew Dr. rer. nat. abahn@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5894<br />
Di Sole, Francesca Dr. rer. nat. sole@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-2092<br />
Hagos, Yohannes Dr. rer. nat. hagos@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5894<br />
Wolff, Natascha Dr. rer. nat. nwolff@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5901<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Regulation des renalen Na + /H + -Austauschers NHE-3<br />
durch Adenosin<br />
3 Anionenpermeabilität apikaler Membranen von<br />
proximalen Tubulusepithelzellen<br />
3 Funktionelle Charakterisierung des Natrium-<br />
Dicarboxylat-Cotransporters NaDC-3<br />
3 Funktionelle und molekulare Charakterisierung des<br />
Transporters für organische Anionen fROAT aus<br />
Flundernieren<br />
3 Charakterisierung des Transporters für organische Anionen<br />
(OAT1) aus Kaninchen- und Menschennieren<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Humboldtallee 23 37073 Göttingen Tel: 0551-39-5882 Fax: 0551-39-5883<br />
dawe@veg-physiol.med.uni-goettingen.de www.veg-physiol.med.uni-goettingen.de/<br />
3 Regulation of the Renal Na + /H + Exchanger NHE-3 by<br />
Adenosine<br />
3 Anion Permeability of Apical Membranes of Renal<br />
Proximal Tubule Cells<br />
3 Functional Characterization of the Sodiumdicarboxylate<br />
Cotransporter NaDC-3<br />
3 Functional and Molecular Characterization of the Organic<br />
Anion Transporter fROAT from Flounder Kidney<br />
3 Characterization of the Organic Anion Transporter<br />
OAT1 from Rabbit and Human Kidneys
3 72<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG VEGETATIVE PHYSIOLOGIE UND PATHOPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF VEGETATIVE PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung beschäftigt sich mit dem Transport von Natriumionen,<br />
Protonen und organischen Anionen durch luminale<br />
und basolaterale Membranen proximaler Nierentubuluszellen.<br />
Die Transportvorgänge werden in der nativen Membran<br />
mit Hilfe von Membranvesikeln oder – nach Klonierung der<br />
Transporter – in Zellen untersucht, die den zu charakterisierenden<br />
Transporter heterolog exprimieren. Ziele der Arbeiten<br />
sind: Aufklärung der Substratspezifität und der Triebkräfte des<br />
Transports; Nachweis einer Regulation der Transporteraktivität<br />
durch Proteinkinasen; Klonierung von Transportern; Nachweis<br />
von Aminosäureresten, die an der Substratbindung und -translokation<br />
oder an der Regulation der Transporteraktivität beteiligt<br />
sind.<br />
Preface<br />
We are working on the transport of sodium ions, protons, and<br />
organic anions across luminal and basolateral membranes of<br />
renal proximal tubule cells. Transport processes are being<br />
studied in the native membrane with the help of membrane<br />
vesicles or, in case of cloned transporters, in cells heterologously<br />
expressing the transporters of interest. Our goals are:<br />
delineation of substrate specificity and driving forces for transport;<br />
regulation of transporters by protein kinases; molecular<br />
cloning of transporters; detection of amino acid residues<br />
involved in binding and translocation of substrates or in regulation<br />
of transporter activity.<br />
1. Regulation des renalen Na + /H + -Austauschers<br />
NHE-3 durch Adenosin<br />
Die proximalen Nierentubuli resorbieren zwei Drittel des filtrierten<br />
Wassers und Kochsalzes (NaCl). Der Na + /H + -Austauscher,<br />
Isoform 3 (NHE-3), ist in der luminalen Membran der Tubuluszellen<br />
lokalisiert und spielt bei der Na + -Resorption eine<br />
entscheidende Rolle. Adenosin reguliert als autokrines Hormon<br />
die Na + -Resorption und damit das Volumen des Extrazellulärraumes<br />
und den Blutdruck. Außerdem wirkt Adenosin<br />
bei einer renalen Ischämie protektiv: durch die akute Hemmung<br />
des NHE-3 wird die Na + -Aufnahme in die Zellen verlangsamt,<br />
was zu einem geringeren ATP-Verbrauch der Na + ,<br />
K + -ATPase führt. Heute kennt man vier Subtypen von Adenosinrezeptoren,<br />
die kloniert und funktionell charakterisiert sind.<br />
Wir konnten zeigen, dass Adenosin den Ratten-NHE-3, der in<br />
distalen Tubuluszellen (A6-Zellen) von Xenopus laevis heterolog<br />
exprimiert wurde, sowohl über Proteinkinase C-gekoppelte<br />
A1-Adenosinrezeptoren in der luminalen als auch über Proteinkinase<br />
A-gekoppelte A2-Rezeptoren in der basolateralen<br />
Membran hemmt. Nach kurzer Inkubationszeit (15 min)<br />
hemmte Adenosin über die A2-Rezeptoren die Aktivität des<br />
NHE-3, nicht aber seine Expression an der Zelloberfläche. An<br />
der Aktivitätsabnahme waren zwei konservierte Serinreste des<br />
NHE-3 maßgeblich beteiligt. Nach längerer Inkubationszeit<br />
(30 min) nahm die Oberflächenexpression des NHE-3 ab. Folglich<br />
beruht die Hemmung des NHE-3 durch Adenosin auf einem<br />
Zweistufen-Prozess. Wir untersuchen nun den zellulären<br />
Mechanismus der Aktivitätssteuerung des NHE-3 über A1-Adenosinrezeptoren.<br />
1. Regulation of the Renal Na + /H + Exchanger<br />
NHE-3 by Adenosine<br />
Renalproximal tubules reabsorb two thirds of the filtered water<br />
and salts. The Na + /H + exchanger isoform NHE-3 is located<br />
in the luminal membrane of renal proximal tubule cells, takes<br />
up sodium ions from the lumen, and is critical for the salt absorption.<br />
Adenosine is an autocrine hormone that participates<br />
in the regulation of sodium absorption and, therefore, in the<br />
regulation of extracellular fluid volume and blood pressure.<br />
In addition, a rise in adenosine after renal ischemia is protective<br />
against renal cell damage: the acute inhibition of NHE-3<br />
by adenosine inhibits Na + entry which in turn greatly reduces<br />
the ATP-consumption of the Na + , K + -ATPase. To date, four<br />
adenosine receptor subtypes are cloned and characterized.<br />
We have shown that adenosine inhibits rat renal NHE-3 heterologously<br />
expressed in Xenopus laevis distal nephron<br />
A6 cells through both, the apical protein kinase C-coupled receptor<br />
A1 and the basolateral protein kinase-A-coupled receptor<br />
A2. The A2 receptor-mediated short-term (15 min) downregulation<br />
of NHE-3 was due to the inhibition of the intrinsic<br />
transport activity without a change in the amount of NHE-3 protein<br />
in the cell membrane. Thereby, two highly conserved serine<br />
residues served as targets for the protein kinase A. After<br />
prolonged (30 min) exposure to adenosine, the surface expression<br />
of NHE-3 decreased. Thus, down-regulation of NHE-<br />
3 consists of two consecutive steps. Presently, we are investigating<br />
the mechanism involved in the regulation of NHE-3<br />
through the A1 receptor.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Francesca Di Sole<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Valeria Casavola, Dept. General and Environmental Physiology, University of Bari,<br />
Italien<br />
Dr. Orson Moe, Dept. Internal Medicine, Div. Nephrology, University of Texas Southwestern<br />
Medical Center, Dallas, TX, USA<br />
Prof. Dr. Heini Murer, Physiologisches Institut, Universität Zürich, Zürich, Schweiz<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG Normalverfahren, <strong>1999</strong>-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Di Sole F, Casavola V, Mastroberardino L, Verrey F, Moe OW, Burckhardt G, Murer H, Helmle-Kolb<br />
C (<strong>1999</strong>) Adenosine inhibits the transfected Na + /H + exchanger NHE3 in Xenopus<br />
laevisrenal epithelial cells (A6/C1). J PHYSIOL-LONDON, 515 ( Pt 3): 829-42.<br />
Di Sole F, Guerra L, Bagorda A, Reshkin SJ, Albrizio M, Minoia P, Casavola V (2001) Naloxone<br />
Inhibits A6 Cell Na + /H + Exchange by Activating Protein Kinase C via the Mobilization of<br />
Intracellular Calcium. EXP NEPHROL, 9(5): 341-8.<br />
Wiederkehr MR, Di Sole F, Collazo R, Quinones H, Fan L, Murer H, Helmle-Kolb C, Moe OW<br />
(2001) Characterization of acute inhibition of Na/H exchanger NHE-3 by dopamine in opossum<br />
kidney cells. KIDNEY INT, 59(1): 197-209.
Bagorda A, Guerra L, Di Sole F, Helmle-Kolb C, Cardone RA, Fanelli T, Reshkin SJ, Gisler SM,<br />
Murer H, Casavola V. (<strong>2002</strong>) Reciprocal protein kinase A regulatory interactions between cystic<br />
fibrosis transmembrane conductance regulator and Na + /H + exchanger isoform 3 in a<br />
renal polarized epithelial cell model. J BIOL CHEM, 277: 21480-88.<br />
Bagorda A, Guerra L, Di Sole F, Helmle-Kolb C, Favia M, Jacobson KA, Casavola V, Reshkin<br />
SJ. (<strong>2002</strong>) Extracellular adenine nucleotides regulate Na + /H + exchanger NHE3 activity in A6-<br />
NHE3 transfectants by a cAMP/PKA-dependent mechanism. J MEMBR BIOL, 188: 249-59.<br />
Burckhardt G, Di Sole F, Helmle-Kolb C. (<strong>2002</strong>) The Na + /H + exchanger gene family. J NEPHROL.<br />
15: S3-S21.<br />
Di Sole F, Cerull R, Casavola V, Moe OW, Burckhardt G, Helmle-Kolb C. (<strong>2002</strong>) Molecular aspects<br />
of acute inhibition of Na + /H + exchanger NHE3 by A(2)-adenosine receptor agonists.<br />
J PHYSIOL, 541: 529-43.<br />
2. Anionenpermeabilität apikaler Membranen<br />
von proximalen Tubulusepithelzellen<br />
Proximale Tubulusepithelzellen sezernieren organische Anionen<br />
und sorgen so für ihre Ausscheidung mit dem Harn. Nach<br />
ihrer Aufnahme durch die basolaterale Membran müssen die<br />
organischen Anionen durch die luminale Membran oder „Bürstensaummembran“<br />
aus den Tubuluszellen in den Primärharn<br />
abgegeben werden. Die Anionenabgabe kann durch die innen<br />
negative, elektrische Membranpotentialdifferenz von ca. -70<br />
mV getrieben werden, wenn die luminale Zellmembran für die<br />
organischen Anionen ausreichend permeabel ist. Wir haben<br />
diesen Transportschritt mit Bürstensaummembranvesikeln<br />
aus Schweinenieren untersucht und als Testanionen radioaktiv<br />
markiertes Chlorid, p-Aminohippurat (PAH) und Urat eingesetzt.<br />
Wie die früher untersuchten luminalen Membranen<br />
der Darmzelllinie HT29 waren Bürstensaummembranvesikel<br />
aus Schweinenieren für Chlorid sehr gut permeabel. Die Permeabilität<br />
für PAH war vergleichbar groß, wies aber eine von<br />
der Chloridpermeabilität abweichende Empfindlichkeit für<br />
eine Reihe von Hemmstoffen auf, was für getrennte Transportwege<br />
für diese beiden Anionen spricht. Hingegen zeigten<br />
die Permeabilitäten für PAH und Urat die gleichen Charakteristika.<br />
Wir schließen aus diesen Experimenten, dass PAH und<br />
Urat einen gemeinsamen Transporter in der luminalen Membran<br />
benutzen. Dieser Transporter muss nun kloniert und in<br />
seiner Aminosäurensequenz aufgeklärt werden.<br />
2. Anion Permeability of Apical Membranes of<br />
Renal Proximal Tubule Cells<br />
Proximal tubule cells secrete organic anions and thus contribute<br />
to their efficient renal excretion. Having been taken<br />
up across the basolateral membrane, the organic anions leave<br />
the proximal tubule cells across the apical membrane, the so<br />
called brush-border membrane, and are disposed of with the<br />
primary urine. The exit of organic anions from tubule cells can<br />
be driven by the inside negative transmembrane electrical potential<br />
difference, provided the membrane is sufficiently permeable.<br />
We investigated the exit step with brush-border membrane<br />
vesicles isolated from pig kidneys, using radiolabeled<br />
chloride, p-aminohippurate (PAH), and urate as test anions.<br />
Porcine renal brush-border membrane vesicles exhibited a<br />
high permeability for chloride, a finding similar to earlier results<br />
with luminal membranes of an intestinal cell line, HT29.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
A comparably high permeability was found for PAH. However,<br />
the permeabilities for chloride and PAH showed different<br />
sensitivities towards inhibitors, indicating separate transport<br />
systems for these anions. As opposed, the permeabilities for<br />
PAH and urate exhibited the same inhibitor profile, suggesting<br />
a common transport system. It is now our task to clone the PAH<br />
and urate transporter and to delineate its amino acid sequence.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Wolfgang Krick<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hagos Y, Krick W, Burckhardt G (<strong>1999</strong>) Chloride conductance in HT29 cells: investigations<br />
with apical membranevesicles and RT-PCR. PFLUG ARCH EUR J PHY, 437(5): 724-30.<br />
Krick W, Wolff NA, Burckhardt G (2000) Voltage-driven p-aminohippurate, chloride, and urate<br />
transport in porcinerenal brush-border membrane vesicles. PFLUG ARCH EUR J PHY, 441(1):<br />
125-32.<br />
3. Funktionelle Charakterisierung des Natrium-<br />
Dicarboxylat-Cotransporters NaDC-3<br />
Di- und Tricarboxylate wie z. B. Succinat, �-Ketoglutarat und Citrat<br />
sind zwei- bzw. dreifach negativ geladene, sehr gut wasserlösliche<br />
Anionen, die zur Aufnahme in die Zellen auf Transportsysteme<br />
in der Zellmembran angewiesen sind. Aus früheren<br />
Versuchen weiß man, dass proximale Nierentubuluszellen<br />
mit zwei unterschiedlichen Dicarboxylattransportern<br />
ausgestattet sind. Der in der luminalen Bürstensaummembran<br />
lokalisierte Transporter transloziert drei Natriumionen mit einem<br />
Dicarboxylat. Das in der basolateralen Membran lokalisierte<br />
System co-transportiert ebenfalls drei Natriumionen mit<br />
einem Dicarboxylat, hat aber eine vergleichsweise hohe Affinität<br />
für Succinat und zeigt – im Gegensatz zum luminalen<br />
Transporter – eine pH-abhängige Aktivität sowie eine Hemmung<br />
durch 2,3-disubstituierte Dikarboxylate. Während die luminalen<br />
Natrium-Dicarboxylat-Transporter (NaDC-1) kloniert<br />
waren, gab es keine Hinweise auf die molekulare Identität des<br />
Transporters in der Basolateralmembran. In Zusammenarbeit<br />
mit Dr. Steffgen gelang die Klonierung des Cotransporters aus<br />
Flundernieren. Dieser als fNaDC-3 (f steht für Flunder) bezeichnete<br />
Transporter zeigte nach Expression in Xenopus laevis<br />
Oozyten eine hohe Affinität für Succinat, eine mit fallendem<br />
pH abnehmende Aktivität und eine Hemmung durch 2,3-Dimethylsuccinat.<br />
Der Cotransport von drei positiven (3 Na + ) und<br />
2 negativen Ladungen (Succinat 2– ) erzeugt einen Einwärtsstrom.<br />
In elektrophysiologischen Untersuchungen konnten wir<br />
nachweisen, dass die maximale Transportrate und die Affinität<br />
für Natrium-Ionen potentialabhängig sind, während die Affinität<br />
für Succinat vom Membranpotential unbeeinflusst blieb.<br />
Das 2,3-Dimethylsuccinat zeigte allerdings eine potentialabhängige<br />
Affinität, was auf spannungsabhängige Konformationsänderungen<br />
des Proteins bei Bindung des im Vergleich zu<br />
Succinat größeren Moleküls hinweist. 2,3-Dimercaptosuccinat<br />
wird in der Klinik als Antidot bei Schwermetallvergiftungen gegeben.<br />
Wir konnten nachweisen, dass 2,3-Dimercaptosuccinatvon<br />
NaDC-3 als Substrat akzeptiert wird. Daraus leiten wir<br />
ab, dass 2,3-Dimercaptosuccinat aus dem Blut über NaDC-3 in<br />
73 7
3 74<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG VEGETATIVE PHYSIOLOGIE UND PATHOPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF VEGETATIVE PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY<br />
die Nierenzellen aufgenommen wird und dort z.B. das gespeicherte<br />
Quecksilber binden und eliminieren kann. Eine weiteres<br />
Antidot, das 2,3-Dimercaptopropan-1-sulfonat wird<br />
ebenfalls vom NaDC-3 akzeptiert, womit diesem Transporter<br />
eine große Bedeutung bei der Elimination von Schwermetallen<br />
aus den Nieren zukommt.<br />
3. Functional Characterization of the<br />
Sodium-dicarboxylate Cotransporter NaDC-3<br />
Succinate, �-ketoglutarate and citrate are divalent or trivalent<br />
organic anions. Due to their high water solubility they can<br />
be taken up into cells only by the help of transporters located<br />
in the plasma membrane. It was known that renal proximal<br />
tubule cells are equipped with two different dicarboxylate<br />
transporters. The transporter located at the luminal membrane<br />
cotransports three sodium ions with one divalent dior<br />
tricarboxylate and in most species has a relatively low affinity<br />
for succinate. The transporter located at the basolateral<br />
membrane also translocates three sodium ions with one di- or<br />
tricarboxylate, but has a comparably high affinity for succinate.<br />
In addition, the basolateral, but not the luminal, transporter is<br />
pH dependent and interacts with 2,3-disubstituted succinates.<br />
At the onset of the studies, the luminal transporters were<br />
cloned (designated NaDC-1), but the molecular identity of the<br />
basolateral counterparts was unknown. In cooperation with Dr.<br />
Steffgen we cloned from flounder kidneys a novel transporter,<br />
designated fNaDC-3 (stands for flounder Na-Dicarboxylate<br />
Transporter). Following expression in Xenopus laevis oocytes<br />
fNaDC-3 exhibited a high affinity for succinate, a lower activity<br />
at acidic pH, and an inhibition by 2,3-dimethylsuccinate.<br />
The cotransport of three positive (3 Na + ) and two negative<br />
charges (succinate 2– ) results in the generation of an easily<br />
detectable inward current. Electrophysiologic studies revealed<br />
that the maximal transport rate and the affinity for sodium ions<br />
are voltage-dependent, whereas the affinity for sucinate was<br />
independent of membrane potential. As opposed, the affinity<br />
for 2,3-dimethylsuccinate was sensitive to membrane<br />
potential, suggesting a voltage-dependent conformational<br />
change of NaDC-3 to accomodate the relatively bulky 2,3-disubstituted<br />
succinate. 2,3-Dimercaptosuccinate is clinically<br />
used as a chelator in heavy metal poisoning. We demonstrated<br />
that 2,3-dimethylsuccinate is transported by NaDC-3. In addition,<br />
NaDC-3 also transported 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate,<br />
another antidot in clinical use. Thus, NaDC-3 appears<br />
to be involved in the uptake of chelators from the blood into<br />
proximal tubule cells. Once inside the cells the chelators avidly<br />
bind heavy metals and the chelate is excreted with the urine.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Birgitta Christina Burckhardt<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. Jürgen Steffgen, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Stephen H. Wright, Dept. Physiology, School of Medicine, University of Arizona,<br />
Tucson, AZ, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG Normalverfahren, <strong>1999</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Steffgen J, Burckhardt BC, Langenberg C, Kühne L, Müller GA, Burckhardt G, Wolff NA (<strong>1999</strong>)<br />
Expression cloning and characterization of a novel sodium-dicarboxylate cotransporter from<br />
winter flounder kidney. J BIOL CHEM, 274(29): 20191-6.<br />
Steffgen J, Tolan D, Beery E, Burckhardt G, Muller GA (<strong>1999</strong>) Demonstration of a Na + -dicarboxylate<br />
cotransporter in bovine adrenocortical cells. PFLUG ARCH EUR J PHY, 438(6): 860-4.<br />
Burckhardt BC, Steffgen J, Langheit D, Muller GA, Burckhardt G (2000) Potential-dependent<br />
steady-state kinetics of a dicarboxylate transporter cloned from winter flounder kidney.<br />
PFLUG ARCH EUR J PHY, 441(2-3): 323-30.<br />
Burckhardt BC, Drinkuth B, Menzel C, König A, Steffgen J, Wright SH, Burckhardt G. (<strong>2002</strong>)<br />
The renal Na + -dependent dicarboxylate transporter, NaDC-3, translocates dimethyl- and<br />
disulfhydryl-compounds and contributes to renal heavy metal detoxification. J AM SOC NE-<br />
PHROL, 13: 2628-2638.<br />
4. Funktionelle und molekulare Charakterisierung<br />
des Transporters für organische Anionen<br />
fROAT aus Flundernieren<br />
In den proximalen Tubuli der Nieren werden organische Anionen<br />
sezerniert. Neben dem Modellsubstrat p-Aminohippurat<br />
(PAH) gehören zu den sezernierten Anionen diverse Pharmaka<br />
wie z.B. �-Lactam-Antibiotika, Analgetika, Virostatika, ACE-<br />
Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Diuretika und Urikosurika.<br />
Diese Verbindungen nutzen Transporter, die in der basolateralen<br />
Membran der Tubuluszellen lokalisiert sind und ein<br />
organisches Anion aus dem Blut im Austausch gegen ein intrazelluläres<br />
Molekül �-Ketoglutarat in die Zellen aufnehmen. Wir<br />
haben die entsprechenden Transporter aus Flunder- und Menschennieren<br />
erstmals kloniert und nach Expression in Xenopus<br />
laevis Oozyten funktionell charakterisiert. Beim Austausch<br />
eines einwertigen PAH gegen ein zweiwertiges �-Ketoglutarat<br />
über den Renalen Organische-Anionen-Transporter der Flunder<br />
(fROAT) entsteht ein Einwärtsstrom. Neben PAH riefen die<br />
Diuretika Bumetanid, Ethacrynat und Tienilat einen Einwärtsstrom<br />
hervor. Furosemid induzierte dagegen keinen Strom,<br />
weswegen dieses Schleifendiuretikum über ein anderes Transportsystem<br />
sezerniert werden muss. Weiterhin konnten wir<br />
elektrophysiologisch nachweisen, dass das nephrotoxische<br />
und cancerogene Ochratoxin A von fROAT transportiert wird.<br />
fROAT kann diverse, chemisch nicht verwandte organische<br />
Anionen transportieren. Die an der Bindung und Translokation<br />
mono- und divalenter organischer Anionen beteiligten Aminosäuren<br />
des fROAT waren nicht bekannt. Durch gerichtete Mutagenese<br />
des fROAT wurden daher drei positiv geladene Aminosäuren,<br />
die bei allen OATs konserviert und die bei den strukturell<br />
verwandten Transportern für organische Kationen (OCTs)<br />
nicht vorkommen, verändert, und die Mutanten in Xenopus laevis<br />
Oozyten exprimiert. Dabei stellte sich heraus, dass ein Lysinrest<br />
in der 8. und ein Argininrest in der 11. Transmembranhelix<br />
für den Transport der divalenten Dicarboxylate von<br />
Bedeutung sind: die Mutanten waren nicht mehr in der Lage,<br />
einen PAH/Glutarat-Austausch durchzuführen, während der<br />
PAH/PAH-Austausch noch nachweisbar war. Wir schließen aus<br />
diesen Befunden, dass die 8. und 11. Transmembranhelix am<br />
Aufbau der Anionenbindungstasche beteiligt sind und dass es<br />
weitere, noch nicht identifizierte Aminosäurereste für die PAH-<br />
Bindung und -Translokation gibt.
4. Functional and Molecular Characterization of<br />
the Renal Organic Anion Transporter OAT1<br />
Renal proximal tubules secrete organic anions such as the<br />
model substrate p-aminohippurate and a variety of drugs including<br />
�-lactam antibiotics, non-steroidal anti-inflammatory<br />
drugs, antiviral drugs, ACE inhibitors, angiotensin receptor<br />
antagonists, diuretics and uricosurics. These anions share a<br />
transporter that is located in the basolateral membrane and<br />
takes up an organic anion from the blood in exchange for an<br />
intracellular molecule of �-ketoglutarate. We cloned the flounder<br />
Renal Organic Anion Transporter (fROAT) and expressed<br />
it in Xenopus laevis oocytes for functional characterization. The<br />
exchange of a monovalent PAH against a divalent �-ketoglutarate<br />
generates an inward current. Similar to PAH, the diuretics<br />
bumetanide, ethacrynate and tienilate elicited inward<br />
currents. Furosemide, however, did not induce a current, suggesting<br />
that this loop diuretic is secreted by an other transporter.<br />
The nephrotoxic and cancerogenic ochratoxin A was<br />
also transported by fROAT.<br />
fROAT interacts with organic anions of diverse chemical<br />
structure. To find out which amino acid residues in fROAT are<br />
involved in anion transport, we mutated three positively<br />
charged amino acids that are conserved in all OATs, but are not<br />
present in the structurally related transporters for organic<br />
cations (OCTs). These studies revealed that a lysine residue<br />
in transmembrane helix 8 and an arginine residue in transmembrane<br />
helix 11 are important for binding and translocation<br />
of �-ketoglutarate: the mutants were unable to perform<br />
PAH/glutarate exchange, whereas PAH/PAH exchange was still<br />
demonstrable. These data suggest that transmembrane helices<br />
8 and 11 are part of the binding pocket for divalent anions. Other,<br />
as yet unidentified parts of the fROAT protein are involved<br />
in binding and translocation of monovalent anions such as PAH.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Natascha A. Wolff<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Björn Friedrich, Abteilung Physiologie I, Universität Tübingen<br />
Prof. Dr. Florian Lang, Abteilung Physiologie I, Universität Tübingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG Graduiertenkolleg 335, 1997-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Burckhardt G, Wolff NA (2000) Structure of renal organic anion and cation transporters.<br />
AM J PHYSIOL-RENAL, 278(6): F853-66.<br />
Buckhardt G, Burckhardt BC, Wolff NA, Steffgen J (2000) Flounder renal transporters for paminohippurate<br />
(fROAT) and dicarboxylates (fNaDC-3). In: Suketa Y, Carafoli E, Ladunski<br />
M, Mikoshiba K, Okada Y, Wright EM (Hg.) Control and Diseases of Sodium Dependent Transport<br />
Proteins and Ion Channels. Elsevier Science BV Verlag, Amsterdam, 285-88.<br />
Burckhardt BC, Wolff NA, Burckhardt G (2000) Electrophysiologic characterization of an organic<br />
anion transporter clonedfrom winter flounder kidney (fROAT). J AM SOC NEPHROL, 11(1):<br />
9-17.<br />
Burckhardt G, Bahn A, Wolff NA (2001) Molecular physiology of renal p-aminohippurate<br />
secretion. NEWS PHYSIOL SCI, 16: 114-8.<br />
Wolff NA, Grunwald B, Friedrich B, Lang F, Godehardt S, Burckhardt G (2001) Cationic amino<br />
acids involved in dicarboxylate binding of the flounder renal organic anion transporter.<br />
J AM SOC NEPHROL, 12(10): 2012-8.<br />
Burckhardt G, Wolff NA, Bahn A. Molecular characterization of the renal organic anion transporter<br />
1. (<strong>2002</strong>) CELL BIOCHEM BIOPHYS, 36: 169-74.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
5. Charakterisierung des Transporters für<br />
organische Anionen (OAT1) aus Kaninchenund<br />
Menschennieren<br />
Proximale Nierentubuli sezernieren eine große Zahl organischer<br />
Anionen wie zum Beispiel p-Aminohippurat (PAH), �-Lactam-Antibiotika,<br />
Analgetika, Virostatika, Antihypertensiva,<br />
Diuretika und Urikosurica. An der Anionensekretion sind mehrere<br />
Transportsysteme in der basolateralen und der luminalen<br />
Membran der Epithelzellen der proximalen Tubuli beteiligt.<br />
Diese Transportsysteme liegen zum Teil in klonierter Form vor<br />
und können folglich nach heterologer Expression einzeln studiert<br />
werden. Der Beitrag eines einzelnen Transporters zur gesamten<br />
Anionensekretion kann dagegen nur in Experimenten<br />
an intakten Tubuli erfasst werden. Im Labor von S. H. Wright,<br />
Tucson, AZ, stehen isolierte proximale Tubuli aus der Kaninchenniere<br />
für Transportuntersuchungen zur Verfügung. Wir<br />
haben den Organische-Anionen-Transporter 1 (OAT1) aus<br />
Kaninchennieren kloniert, um seine Eigenschaften mit dem<br />
Anionentransport am isolierten Tubulus detailliert vergleichen<br />
zu können („Klon-Tubulus-Modell“). Der Kaninchen-OAT1<br />
(rbOAT1) besteht aus 551 Aminosäuren und ist den Orthologen<br />
von Mensch, Maus und Ratte eng verwandt. Seine Affinität<br />
für PAH ist höher als die Affinität des sekretorischen Systems<br />
in intakten Tubuli, was auf die Anwesenheit eines weiteren<br />
Transporters hinweist. Wie alle OAT1 tauscht der rbOAT1 PAH<br />
gegen Glutarat aus und wird durch den klassischen Hemmstoff<br />
Probenecid inhibiert. Der Schwermetall-Chelator 2,3-Dimercaptopropan-1-sulfonat<br />
(DMPS) wird von rbOAT1 transportiert.<br />
Die Affinität des rbOAT1 für DMPS ist gleich der Affinität für den<br />
DMPS-Transport in intakten Tubuli, sodass rbOAT1 das Transportsystem<br />
für die Aufnahme des Chelators in die Nierentubuluzellen<br />
ist. In der Zelle kann DMPS dank seiner hohen Affinität<br />
Quecksilber und andere zweiwertige Metallionen binden<br />
und wird als Chelat über die luminale Membran an den<br />
Urin abgegeben.<br />
Wir haben das Gen für den humanen OAT1 kloniert und<br />
mit Hilfe der „fluorescent in situ hybridisation“ (FISH) auf<br />
Chromosom 11q13.1 lokalisiert. Das 8,6 kb große Gen weist<br />
10 Exone und 9 Introne auf. Durch alternatives Spleißen im Bereich<br />
des 9. Exons entstehen vier Varianten, die alle in Nierenproben<br />
nachweisbar sind. Die Varianten OAT1-1 (563 Aminosäuren)<br />
und OAT1-2 (550 Aminosäuren) stellen funktionelle<br />
Transporter dar, während die Varianten 3 und 4 funktionslos<br />
sind. Die physiologische Bedeutung für die Expression<br />
unterschiedlicher Varianten ist noch unklar.<br />
5. Characterization of the Organic Anion Transporter<br />
OAT1 from Rabbit and Human Kidneys<br />
Renal proximal tubules secrete a large variety of organic anions<br />
including p-aminohippurate (PAH), �-lactam antibiotics,<br />
non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-viral drugs, antihypertensive<br />
drugs, diuretics and uricosurics. Several transport<br />
systems are involved in the process of secretion. Some<br />
of these transporters are cloned and can be studied separately<br />
following their heterologous expression. However, the contri-<br />
75 7
3 76<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG VEGETATIVE PHYSIOLOGIE UND PATHOPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF VEGETATIVE PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY<br />
bution of an individual transporter to overall anion secretion<br />
can only be appreciated from experiments with intact tubules.<br />
Since intact tubules isolated from rabbit kidneys are available<br />
in the lab of S. H. Wright, Tucson, AZ, we cloned the rabbitrenal<br />
OAT1 (rbOAT1) in order to compare its properties with<br />
those of anion secretion in the isolated tubule („clone-tubulemodel“).<br />
rbOAT is composed of 551 amino acids and shares<br />
high homologies with the orthologs from human, rat and<br />
mouse. Its affinity for PAH is higher than that of the secretory<br />
system in the intact tubule, suggesting the presence of yet<br />
another organic anion transporter. Similar to other orthologs,<br />
rbOAT1 is inhibited by probenecid and is capable to exchange<br />
PAH against glutarate. rbOAT1 translocates the heavy metal<br />
chelator, 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate (DMPS). Since<br />
the affinities for DMPS are similar for rbOAT1 and intact<br />
tubules, OAT1 is the transporter to take up the chelator from<br />
the blood into renal proximal tubule cells. Once within the<br />
cells, DMPS captures heavy metals such as mercury and the<br />
chelate is then expelled across the luminal membrane into the<br />
urine.<br />
We also cloned the gene of the human OAT1, which was<br />
located by fluorescent in situ hybridization (FISH) to chromosome<br />
11q13.1. The 8.6 kb gene showed 10 exons and 9 introns.<br />
Alternative splicing in the 9th exon yields four variants.<br />
OAT1-1 (563 amino acids) and OAT1-2 (550 amino acids) are<br />
functional transporters, whereas the variants 3 and 4 do not<br />
transport PAH. All four variants were detected in specimens<br />
from human kidneys. The physiological relevance of the occurence<br />
of several splice variants is unknown at present.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Andrew Bahn<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Lazlo Füzesi, Dr. Bastian Gunawan: Abteilung Gastroenteropathologie, Universität<br />
Göttingen<br />
Dr. Thorsten Enklaar, Dr. Dirk Prawitt, Prof. Dr. Bernhard Zabel, Kinderklinik, Universität Mainz<br />
Dr. D. S. Graber-Neufeld, Dr. K. K. Evans, Prof. Dr. Stephen H. Wright, Department of Physiology,<br />
College of Medicine, University of Arizona, Tucson, AZ, USA<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bahn A, Prawitt D, Buttler D, Reid G, Enklaar T, Wolff NA, Ebbinghaus C, Hillemann A, Schulten<br />
HJ, Gunawan B, Fuzesi L, Zabel B, Burckhardt G (2000) Genomic structure and in vivo<br />
expression of the human organic anion transporter 1 (hOAT1) gene. BIOCHEM BIOPH RES<br />
CO, 275(2): 623-30.<br />
Burckhardt G, Pritchard JB (2000) Organic anion and cation antiporters. In: Seldin DW, Giebisch<br />
G (Hg.) The Kidney: Physiology and Pathophysiology. Lippincott, Williams & Wilkins<br />
Verlag, Philadelphia, 193-222.<br />
Bahn A, Knabe M, Hagos Y, Rödiger M, Godehardt S, Graber-Neufeld DS, Evans KK, Burckhardt<br />
G, Wright SH. (<strong>2002</strong>) Interaction of the metal chelator 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate<br />
with the rabbit multispecific organic anion transporter 1 (rbOAT1). MOL PHARMACOL,<br />
62: 1128-1136.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Burckhardt BC, Elektrophysiologische Charakterisierung des Transporters für organische Anionen<br />
(fROAT) und des Na + -abhängigen Dikarboxylat-Transporters (fNaDC-3) in der basolateralen<br />
Membran aus den Nieren der Winterflunder (Pseudopleuronectes americanus). Habilitation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Krick W, Transport von Chlorid-Ionen und organischen Anionen in der Bürstensaummembran<br />
der proximalen Tubuli. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Weise S, Dr. med., Biochemische Charakterisierung der ecto-ATP-Diphosphohydrolase an<br />
Bürstensaummembranvesikeln aus Schweine- und Rattennieren. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Basoglu C, Dr. med., Einfluß von Bromsulfonphthalein auf Transportsysteme der Bürstensaummembran<br />
der Rattenniere. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Boldt M, Dr. med., Charakterisierung eines Einwärtsstromes nach Perfusion mit NH4Cl in Xenopus-laevis-Oozyten:<br />
Einfluß von NH3. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Hengst S, Dr. med., Photometrische Bestimmung des ATP-getriebenen Protonentransportes<br />
und der ATPase-Aktivität in Endosomen aus Schweinenieren. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Porth J, Dr. med., p-Aminohippurat-Efflux aus Bürstensaummembranvesikeln der Rattenniere.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Grünwald B, Dr. med., Auswirkungen des Austausches basischer Aminosäuren im Carrier für<br />
organische Anionen der Flunderniere (f(R)OAT) auf den Substrattransport. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Ludwig A, Dr. med., Osmolalitätsabhängigkeit des Ammoniumchlorid-induzierten Einwärtsstroms<br />
in Xenopus-laevis-Oozyten. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and others)<br />
Reid G, Dr. rer. nat., Characterization of a human renal organic anion transporter. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
19.-20.11.<strong>1999</strong>: Göttinger Transporttag <strong>1999</strong>, Prof. Dr. G. Burckhardt, Göttingen<br />
11.-12.11.2000: Göttinger Transporttag 2000, Prof. Dr. G. Burckhardt, Göttingen<br />
23.-24.11.<strong>2002</strong>: Göttinger Transporttag <strong>2002</strong>, Prof. Dr. G. Burckhardt, Göttingen<br />
22.-23.01.<strong>1999</strong> 2. Marburg-Göttinger-Transportkolloquium, G. Burckhardt, B. Kadenbach,<br />
E. Pelzinger, Rauischholzhausen<br />
17.-18.05.2001 3. Marburg-Göttinger-Transportkolloquium, G. Burckhardt, E. Pelzinger,<br />
R. Tampé, Rauischholzhausen<br />
Preise und Auszeichnungen | Honours and Awards<br />
Mitglied der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina, Halle, <strong>2002</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Committees and Boards<br />
Sprecher des Graduiertenkollegs 335 (1997-2006)<br />
Mitglied des Vorstandes des SFB 402 (1997-2003)<br />
Gutachterdes SFB 1701, Tübingen (05/<strong>1999</strong>)<br />
Gutachterdes Institutes für Physiologie und Balneologie, Innsbruck (05/2000)<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Dr. Valeria Casavola, Dept. General and Environmental Physiology, University of Bari,<br />
Italien<br />
Prof. Dr. Hitoshi Endou, Dept. Pharmacology, Kyorin University, Tokyo, Japan<br />
Dr. Orson Moe, Dept. Internal Medicine, Div. Nephrology, University of Texas Southwestern<br />
Medical Center, Dallas, TX, USA<br />
Prof. Dr. Heini Murer, Physiologisches Institut, Universität Zürich, Zürich, Schweiz<br />
Ivan Sabolić M.D. Ph.D., Institute for Medical <strong>Research</strong> and Occupational Health, Zagreb,<br />
Kroatien<br />
Prof. Dr. Stephen H. Wright, Dept. Physiology, School of Medicine, University of Arizona,<br />
Tucson, AZ, USA<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Glen Reid, Graduiertenkolleg 335, 06/1997–05/2000<br />
Nadiya Bakhiya, Graduiertenkolleg 335, 06/2001–05/2004<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Yuri Orlov, St. Petersburg, Graduiertenkolleg 335, 21.10.<strong>1999</strong> – 21.11.<strong>1999</strong><br />
Prof. Dr. Stephen H. Wright, Tucson, Graduiertenkolleg 335, 08.05.2000 – 24.05.2000<br />
Dr. Ivan Sabolić, Zagreb, Projekt HRV des BMBF, 22.-30.11.2000
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG HERZ- UND KREISLAUFPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF CARDIOVASCULAR PHYSIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. rer. nat. Markus Hecker<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Hecker, Markus Prof. Dr. rer. nat. hecker@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-9778<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Cattaruzza, Marco Dr. phil. nat. catta@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5891<br />
Wagner, Andreas H. (bis 9/<strong>2002</strong>) Dr. rer. nat. wagner@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-5891<br />
Krzesz, Robert Dr. rer. nat. krzesz@veg-physiol.med.uni-goettingen.de 39-12459<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Biomechanische Steuerung der Genexpression im<br />
Gefäßendothel – Bedeutung reaktiver Sauerstoffspezies<br />
3 Dehnungsinduzierte Expression des Endothelin<br />
B-Rezeptors in glatten Gefäßmuskelzellen –<br />
Molekulare Mechanismen und pathophysiologische<br />
Bedeutung<br />
3 Expression und Funktion von �-Importinen in<br />
glatten Gefäßmuskelzellen<br />
3 Leukozyten-Endothelzell-Interaktion – Bedeutung<br />
der CD40/CD154-vermittelten Wechselwirkung<br />
von Endothel- und T-Zellen in der Effektorphase<br />
chronisch entzündlicher Darmerkrankungen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-51–39-5896 Fax: +49-551–39-5895<br />
bolli@veg-physiol.med.uni-goettingen.de www.veg-physiol.med.uni-goettingen.de<br />
3 Biomechanical Control of Gene Expression in the<br />
Vascular Endothelium – Role of Reactive Oxygen<br />
Species<br />
3 Stretch-Induced Endothelin B Receptor Expression<br />
in Vascular Smooth Muscle Cells – Molecular<br />
Mechanisms and Pathophysiological Significance<br />
3 Expression and Function of �-Importins in<br />
Vascular Smooth Muscle Cells<br />
3 Leucocyte-Endothelial Cell Interaction – Role of<br />
the CD40/CD154-Mediated Interaction between<br />
Endothelial Cells and T-Cells in the Effector Phase<br />
of Chronic Inflammatory Bowel Diseases
3 78<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG HERZ- UND KREISLAUFPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF CARDIOVASCULAR PHYSIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Genereller Forschungsschwerpunkt der Abteilung Herz- und<br />
Kreislaufphysiologie ist die Aufklärung der Mechanismen, die<br />
zur Expression von Genen in Endothel- und glatten Muskelzellen<br />
führen, die an der Pathogenese von Herz-Kreislauferkrankungen,<br />
insbesondere der Arteriosklerose, beteiligt sind.<br />
Hierzu werden klassische physiologische Techniken mit modernen<br />
molekular- und zellbiologischen Methoden verknüpft.<br />
Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter der Abteilung sind u.a.<br />
als Projektleiter bzw. assoziierte Mitglieder in den an der Universität<br />
Göttingen angesiedelten Sonderforschungsbereichen<br />
TR2, 402 und 523 sowie im Graduiertenkolleg 335 tätig.<br />
Preface<br />
The general research focus of the Department is the unravelling<br />
of the mechanisms leading to gene expression in endothelial<br />
and smooth muscle cells which are involved in the<br />
pathogenesis of cardiovascular diseases, namely arteriosclerosis.<br />
To this end, classical physiological techniques are combined<br />
with modern molecular and cell biology methods. The<br />
scientists of the department are, among other activities, members<br />
or associate members of the Collaborative <strong>Research</strong> Centres<br />
TR2, 402 and 523 at the University of Goettingen as well<br />
as of the <strong>Research</strong> Training Group 335.<br />
1. Biomechanische Steuerung der Genexpression<br />
im Gefäßendothel – Bedeutung reaktiver<br />
Sauerstoffspezies<br />
In der Frühphase der Arteriosklerose könnte die Balance von<br />
Superoxidanionen (O2 - ) und Stickstoffmonoxid (NO) im Gefäßendothel<br />
eine wichtige Rolle bei der Expression von Chemokinen<br />
und Adhäsionsmolekülen spielen. Ein Ungleichgewicht<br />
in der Konzentration beider Radikale könnte darüber hinaus<br />
für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko von Frauen nach der<br />
Menopause bzw. von Männern bedeutsam sein. Ausgehend<br />
von Vorarbeiten zur Beeinflussung der Genexpression in vaskulären<br />
Zellen durch Antioxidantien untersuchen wir im Rahmen<br />
des Vorhabens, inwieweit die Balance zwischen NO und<br />
-<br />
O2 im Endothel bzw. in der Gefäßwand tatsächlich eine entscheidende<br />
Rolle bei der Expression proarteriosklerotischer<br />
Genprodukte spielt. Weiterhin soll gezeigt werden, dass es<br />
in der Frühphase dieser Gefäßerkrankung zu einer gesteigerten<br />
Expression Sauerstoffradikal-generierender Enzyme bzw.<br />
verminderten Expression Sauerstoffradikal-metabolisierender<br />
Enzyme im Endothel kommt. Besonderes Augenmerk wird der<br />
Frage gewidmet, inwieweit eine Erhöhung der Wandschubspannung<br />
- diese wird infolge der konsekutiven Steigerung der<br />
NO-Synthase-Expression als atheroprotektives Prinzip betrachtet<br />
- bzw. verstärkte Dehnung die Expression dieser Redoxenzyme<br />
in den Endothelzellen verändern. Hintergrund dieser<br />
Fragestellung ist, dass es an den Prädilektionsstellen für<br />
die Arteriosklerose, insbesondere an Gefäßverzweigungen, zu<br />
einem Abfall der Wandschubspannung bei gleichzeitiger möglicherweise<br />
dehnungsinduzierter Zunahme der Leukozytenadhäsion<br />
und -emigration kommt. Darüber hinaus analysieren<br />
wir die Transkriptionsfaktoren, die für die schubspannungsinduzierte<br />
Expression der endothelialen NO-Synthase<br />
verantwortlich sind.<br />
1. Biomechanical Control of Gene Expression<br />
in the Vascular Endothelium – Role of<br />
Reactive Oxygen Species<br />
In the early phase of arteriosclerosis, the balance between superoxide<br />
anions (O2 - ) and nitric oxide (NO) in the endothelium<br />
may play an important role in the expression of<br />
chemokines and adhesion molecules. An imbalance in the<br />
concentration of both radicals may also be responsible for<br />
the increased cardiovascular risk of postmenopausal women<br />
and men in the same age group. Based on preparatory work<br />
regarding the control of gene expression in vascular cells by<br />
antioxidans, we are investigating whether the balance between<br />
NO and O2 - in the endothelium and in the vessel wall,<br />
indeed plays a role in the expression of pro-arteriosclerotic<br />
gene products. In addition, we aim to demonstrate that in the<br />
early phase of this disease, there is an increased expression<br />
of enzymes generating reactive oxygen species (ROS) and/or<br />
a reduced expression of ROS-metabolising enzymes in the endothelium.<br />
Special emphasis will be placed on the question<br />
whether an increase in shear stress (viewed as an atheroprotective<br />
principle due to the consecutive increase in NO synthase<br />
expression) or increased stretching could alter redox enzyme<br />
expression in endothelial cells. The rationale for this<br />
approach is that arteriosclerosis typically occurs at arterial<br />
branches, i.e. sites where laminar shear stress decreases,<br />
while cyclic stretch, due to the low flow zone generated by distention<br />
of the vessel wall, promotes leukocytes adhesion and<br />
emigration. In addition, we analyse the transcription factors<br />
which are responsible for shear stress-induced expression of<br />
endothelial NO synthase.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Andreas H. Wagner<br />
Prof. Dr. Markus Hecker<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. B. Schieffer; SFB Transregio 2, Teilprojekt B4, Medizinische Hochschule Hannover<br />
Prof. Dr. Keith Channon, Department of Cardiovascular Medicine, John Radcliffe Hospital,<br />
University of Oxford, UK<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB Transregio 2 (Projekt B3), seit 2001<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000 (Dr. M. Cattaruzza)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Wagner AH, Koehler T, Rueckschloss U, Just I, Hecker M (2000) Improvement of nitric oxide-dependent<br />
vasodilatation by HMG-CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial<br />
superoxide anion formation. ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 20: 61-9.
Wagner AH, Schroeter MR, Hecker M (2001) 17beta-Estradiol inhibition of NADPH oxidase<br />
expression in human endothelial cells. FASEB J, 15: 2121-30.<br />
Wagner AH, Gebauer M, Güldenzoph B, Hecker M (<strong>2002</strong>) 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme<br />
A reductase-independet inhibiton of CD40 expression by atorvastatin in human endothelial<br />
cells. ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 22: 1784-9.<br />
2. Dehnungsinduzierte Expression des<br />
Endothelin B-Rezeptors in glatten Gefäßmuskelzellen<br />
– Molekulare Mechanismen<br />
und pathophysiologische Bedeutung<br />
Untersucht wird der Einfluss des transmuralen Druckes, d.h.<br />
einer Dehnung der Gefäßwand, auf das Endothelinsystem in<br />
Endothel- und glatten Muskelzellen. Endothelin-1 ist nicht nur<br />
ein hochwirksamer Vasokonstriktor, sondern auch ein potentesKo-Mitogen<br />
für glatte Gefäßmuskelzellen, welches primär<br />
vom Gefäßendothel auf bestimmte Reize hin freigesetzt wird.<br />
Die blutdruck-induzierte Steigerung der Endothelinsynthese<br />
im Zuge der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie<br />
(PTCA) oder in aortokoronaren Venenbypässen wird u.a. für die<br />
Restenose bzw. Stenosierung der betroffenen Gefäßabschnitte<br />
verantwortlich gemacht. Ausgehend von Befunden, dass in<br />
kultivierten ebenso wie in nativen Endothelzellen nach Dehnung<br />
die Synthese von Endothelin-1 stark zunimmt und in den<br />
glatten Muskelzellen der Endothelin B-Rezeptor verstärkt<br />
exprimiert wird, untersuchen wir die (patho) physiologische<br />
Bedeutung dieser veränderten Genexpression ebenso wie die<br />
hierbei zugrunde liegenden Mechanismen der Signalerkennung<br />
und -verarbeitung in Endothel- und glatten Muskelzellen.<br />
Aufbauend auf diesen Erkenntnissen konnte inzwischen ein<br />
auf dem Einsatz von Decoy-Oligodesoxynukleotiden basierender<br />
Therapieansatz für die genannten kardiovaskulären<br />
Komplikationen entwickelt werden.<br />
2. Stretch-Induced Endothelin B Receptor<br />
Expression in Vascular Smooth Muscle<br />
Cells – Molecular Mechanisms and<br />
Pathophysiological Significance<br />
Circumferential stretch of vascular cells, i.e. through elevated<br />
levels of blood pressure, influences the expression of the<br />
endothelin system. This system is essentially composed of<br />
the endothelium-derived peptide endothelin-1 (ET-1) and the<br />
two endothelin receptors A and B (ETA-R and ETB-R) expressed<br />
in endothelial cells (ETB-R) and smooth muscle cells (SMC,<br />
mainly ETA-R). ET-1 is not only a highly potent vasoconstrictor<br />
butalso a co-mitogen for SMC. The stretch- and/or blood pressure-induced<br />
increase in ET-1 secretion has been shown to<br />
be responsible at least in part for restenosis of coronary arteries<br />
following balloon angioplasty or remodelling and accelerated<br />
stenosis of vein grafts after aortocoronary bypass<br />
surgery.<br />
As cultured vascular cells react to cyclic stretch with increased<br />
endothelial ET-1 expression and ETB-R up-regulation<br />
in SMC, we set out to analyse the role of this stretch-induced<br />
gene expression in vascular remodeling and to characterise<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
cellular signal perception and transduction events leading to<br />
the differential expression of ET-1 and the ETB-R in endothelial<br />
cells and SMC, respectively.<br />
Based on results from these studies, we have successfully<br />
tested an experimental therapy approach based on decoy<br />
oligonucleotides for treating accelerated coronary restenosis<br />
following PTCA (pigs) and arterial remodelling (rabbits).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Marco Cattaruzza<br />
Prof. Dr. Markus Hecker<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Jun. Prof. Dr. med Matthias Ochs, Abteilung Elektronenmikroskopie, Universität Göttingen<br />
Prof. Arnd B. Buchwald, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Heiko E. van der Leyen, Abteilung Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule<br />
Hannover<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB Transregio 2 (Projekt B2), seit 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Cattaruzza M, Dimigen C, Ehrenreich H, Hecker M (2000) Stretch-induced endothelin B receptor-mediated<br />
apoptosis in vascular smooth muscle cells. FASEB J, 14: 991-8.<br />
Lauth M, Berger MM, Cattaruzza M, Hecker M (2000) Pressure-induced upregulation of<br />
preproendothelin-1 and endothelin B receptor expression in rabbit jugular vein in situ -<br />
implications for vein graft failure? ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 20: 96-103.<br />
Lauth M, Berger MM, Cattaruzza M, Hecker M (2000) Elevated perfusion pressure upregulatesendothelin-1<br />
and endothelin B receptor expression in the rabbit carotid artery. HYPER-<br />
TENSION, 35: 648-54.<br />
Lauth M, Wagner AH, Cattaruzza M, Orzechowski HD, Paul M, Hecker M (2000) Transcriptional<br />
control of deformation-induced preproendothelin-1 gene expression in endothelial<br />
cells. J MOL MED, 78: 441-50.<br />
Wagner AH, Krzesz R, Gao D, Schröder C, Cattaruzza M, Hecker M (2000) Decoy oligodeoxynucleotide<br />
characterization of transcription factors controlling endothelin-B receptor expression<br />
in vascular smooth muscle cells. MOL PHARMACOL, 58: 1341-8.<br />
Cattaruzza M, Eberhardt I, Hecker M (2001) Mechanosensitive transcription factors involved<br />
in endothelin B receptor expression. J BIOL CHEM, 276: 36999-37003.<br />
Lauth M, Cattaruzza M, Hecker M (2001) ACE inhibitor and AT1 antagonist blockade of deformation-induced<br />
gene expression in the rabbit jugular vein through B2 receptor activation.<br />
ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 21: 61-6.<br />
Buchwald AB, Wagner AH, Webel C, Hecker M (<strong>2002</strong>) Decoy oligodeoxynucleotide against activator<br />
protein-1 reduces neointimal proliferation after coronary angioplasty in hypercholesterolemic<br />
minipigs. J AM COLL CARDIOL, 39: 732-8.<br />
Cattaruzza M, Berger MM, Ochs M, Fayyazi A, Füzesi L, Richter J, Hecker M (<strong>2002</strong>) Deformation-induced<br />
endothelin B receptor-mediated smooth muscle cell apoptosis is matrix-dependent.<br />
CELL DEATH DIFF, 9: 219-26.<br />
Kelkenberg U, Wagner AH, Sarhaddar J, Hecker M, von der Leyen HE (<strong>2002</strong>) C/EBP decoy<br />
oligodeoxynucleotide inhibition of macrophage-rich vascular lesion formation in hypercholesterolemic<br />
rabbits. ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 22: 949-54.<br />
3. Expression und Funktion von �-Importinen<br />
in glatten Gefäßmuskelzellen<br />
Mechanische Deformation und entzündliche Stimuli, beispielsweise<br />
bei Bluthochdruck oder in der Arteriosklerose, gehören<br />
zu den wichtigsten pathophysiologischen Reizen, die<br />
auf glatte Gefäßmuskelzellen einwirken. Die Translokation<br />
aktivierter Effektorkinasen oder Transkriptionsfaktoren in den<br />
Kern glatter Gefäßmuskelzellen ist unter diesen – für die<br />
Pathophysiologie des Gefäßsystems bedeutenden – Bedingungen<br />
bisher kaum untersucht. Bei diesen Vorgängen spielen<br />
�-Importine eine wichtige Rolle: Diese Proteine binden an<br />
79 7
3 80<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG HERZ- UND KREISLAUFPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF CARDIOVASCULAR PHYSIOLOGY<br />
aktivierte Proteinkinasen oder Transkriptionsfaktoren und vermitteln<br />
so deren Transport in den Zellkern. Interessanterweise<br />
scheinen glatte Gefäßmuskelzellen auf spezifische Reize (z.B.<br />
zyklische Dehnung) mit einer Translokation distinkter �-Importin-Isoformen<br />
vom Zytosol in den Zellkern zu reagieren. Im<br />
Rahmen unseres Projektes sollen zwei Schwerpunkte untersucht<br />
werden. Zum einen wird die Stimulus-spezifische Expression<br />
einzelner �-Importin-Isoformen in glatten Gefäßmuskelzellen<br />
und deren Translokation in den Kern dieser<br />
Zellen als Antwort auf spezifische entzündliche bzw. mechanische<br />
Reize im Detail untersucht. Zum anderen interessiert<br />
uns im weiteren, welche aktivierten Proteine bei mechanischer<br />
Belastung durch �-Importine in den Zellkern transportiert werden,<br />
also welches die letztendlich für die Mechanotransduktion<br />
im Gefäßsystem verantwortlichen Effektormoleküle sind.<br />
3. Expression and Function of �-Importins<br />
in Vascular Smooth Muscle Cells<br />
Mechanical deformation (stretch) and inflammation, e.g. in hypertension<br />
or atherosclerosis, are two of the most powerful endogenous<br />
stimuli for vascular cells. The translocation of activated<br />
protein kinases and transcription factors into the nucleus<br />
of vascular smooth muscle cells (SMC) under conditions<br />
of mechanical stress or inflammation is to date only poorly<br />
understood. As these pathophysiologically relevant proteins<br />
cannot enter the nucleus by themselves, specific transport<br />
mediators, the �(�)-importins play an important role in this<br />
process. Interestingly, in vascular SMC distinct �-importin isoforms<br />
(�-importins 1, 3, 4, 5, 6, 7) seem to translocate to the<br />
nucleus upon activation by different stimuli.<br />
In the course of our project, we have two major aims. First,<br />
we further analyse the specificity of distinct �-importin isoforms<br />
for cyclic stretch and inflammation in vascular SMC. In<br />
the second part, we will analyse the cargo proteins transported<br />
by the �-importins into the nucleus upon exposure to these<br />
stimuli. With this analysis, we hope to characterise effector<br />
proteins (i.e. kinases and transcription factors) that are essentially<br />
responsible for the changes in gene expression and<br />
phenotype of vascular SMC during chronic inflammation and<br />
vascular remodelling.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Marco Cattaruzza<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Ulrich Walter und Mitarbeiter, Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie,<br />
Universität Würzburg<br />
Prof. Jürgen Wehland, GBF – Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH, Abt. Zellbiologie,<br />
Braunschweig<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, He 1587/8-1 (assoziiert an den SFB 523), <strong>2002</strong>-2004<br />
4. Leukozyten-Endothelzell-Interaktion –<br />
Bedeutung der CD40/CD154-vermittelten<br />
Wechselwirkung von Endothel- und T-Zellen<br />
in der Effektorphase chronisch entzündlicher<br />
Darmerkrankungen<br />
Das Gefäßendothel spielt eine wichtige Rolle bei subakuten<br />
bzw. chronischen Entzündungsprozessen, da es die Aktivität<br />
der glatten Muskelzellen in der Gefäßwand ebenso regulieren<br />
kann wie die Adhäsion von Thrombozyten und die Diapedese<br />
von Leukozyten, die sich in der Blutbahn befinden.<br />
Neben der klassischen Arteriosklerose zählen zu diesen Prozessen<br />
auch chronisch entzündliche Darmerkrankungen, vor<br />
allem der Morbus Crohn. Die Ätiologie und Pathogenese chronisch<br />
entzündlicher Darmerkrankungen ist immer noch weitgehend<br />
ungeklärt. Vermutet wird, auf dem Boden einer genetischen<br />
Prädisposition ausgelöst durch luminale (z.B. bakterielle)<br />
Antigene, eine Immunregulationsstörung mit einer<br />
Imbalance zwischen pro-inflammatorischen und anti-inflammatorischen<br />
Zytokinen. Hierbei wird in letzter Zeit verstärkt die<br />
primäre oder sekundäre Einbeziehung des intestinalen mikrovaskulären<br />
Systems als pathogenetischer Faktor diskutiert, bei<br />
der die aberrante Synthese von Adhäsionsmolekülen, Chemokinen<br />
und Sauerstoffradikalen durch die Zellen der Darmgefäßwand<br />
selbst, d.h. Endothel- und glatte Muskelzellen, im<br />
Vordergrund steht. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens<br />
untersuchen wir in einem Morbus Crohn-ähnlichen tierexperimentellen<br />
Modell die Leukozyten-Endothel-Interaktion<br />
mittels Intravitalmikroskopie und die Expression relevanter<br />
Genprodukte mit Hilfe verschiedener PCR- und immunhistochemischer<br />
Techniken. Parallel dazu wird die Zytokin-abhängige<br />
Expression pro-inflammatorischer Mediatoren und die<br />
hierbei beteiligten Transkriptionsfaktoren und Signalwege in<br />
kultivierten Endothel- und glatten Muskelzellen untersucht.<br />
Eine Schlüsselstellung kommt dabei dem CD40/CD154 Rezeptor/Ligand-System<br />
zu. Es ermöglicht aktivierten T-Helferzellen<br />
(diese exprimieren den Liganden) mit CD40-exprimierenden<br />
Endothelzellen zu kommunizieren und diese zu aktivieren.<br />
Auf der Basis der bisher gewonnenen Erkenntnisse arbeiten<br />
wir an einem molekularbiologischen Ansatz, der es ermöglichen<br />
soll, gezielt in diese CD40/CD154-vermittelte Interaktion<br />
von T-Helferzellen und Endothelzellen einzugreifen.<br />
4. Leucocyte-Endothelial Cell Interaction –<br />
Role of the CD40/CD154-Mediated Interaction<br />
between Endothelial Cells and T-Cells in<br />
the Effector Phase of Chronic Inflammatory<br />
Bowel Diseases<br />
The vascular endothelium plays an important role in subacute<br />
and chronic inflammatory diseases due to its modulatory<br />
effect on the activity of smooth muscle cells in the vessel<br />
wall, as well as the adhesion of platelets or the diapedeses<br />
of leucocytes circulating in the blood stream. In addition to<br />
classical arteriosclerosis, endothelial dysfunction may also be<br />
involved in the pathogenesis of chronic inflammatory bowel
diseases, such as Crohn’s Disease. Thus far, the etiology and<br />
pathogenesis of this chronic inflammatory bowel disease is still<br />
unclear. The current hypothesis is that based on a genetic<br />
predisposition, Crohn’s Disease is triggered by luminal (i.e.<br />
bacterial) antigens leading to an immunregulatory disorder<br />
characterised by an imbalance between pro-inflammatory and<br />
anti-inflammatory cytokines. In thiscontext, the potential role<br />
of the intestinal microvasculature, namely endothelial cells<br />
and smooth muscle cells, resulting in an increased expression<br />
of adhesion molecules and chemokines together with an increased<br />
formation of reactive oxygen species is also discussed.<br />
We investigate endothelial cell-leucocyte interaction<br />
by intravital microscopy as well as the expression of relevant<br />
gene products by RT-PCR and immunohistochemistry in an animal<br />
experimental model similar to Crohn’s Disease. Parallel<br />
to this, we are analysing the cytokine-dependent expression<br />
of pro-inflammatory mediators in cultured endothelial cells<br />
and smooth muscle cells and the signal transduction pathways<br />
and transcription factors involved therein. Special emphasis<br />
is placed on the CD40/CD154 receptor/ligand dyad which enables<br />
activated T-helper cells (expressing CD154) to communicate<br />
with and activate CD40 expressing endothelial cells. On<br />
the bases of the findings accumulated to date, we are working<br />
on a therapeutic molecular approach to target the<br />
CD40/CD154-mediated co-stimulation between T-helper cells<br />
and antigen presenting cells, including endothelial cells.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Markus Hecker<br />
Dr. RobertKrzesz<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. M. Oppermann , SFB 402 Teilprojekt B7, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402 (Projekt C9), seit 1998<br />
DFG, GK 335, seit 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Krzesz R, Wagner AH, Cattaruzza M, Hecker M (<strong>1999</strong>) Cytokine-inducible CD40 gene expression<br />
in vascular smooth muscle cells is mediated by nuclear factor kappaB and signal<br />
transducer and activation of transcription-1. FEBS LETT, 453(1-2): 191-6.<br />
Lienenlüke B, Germann T, Kroczek RA, Hecker M (2000) CD154 stimulation of interleukin-12<br />
synthesis in human endothelial cells. EUR J IMMUNOL, 30: 2864-70.<br />
Lienenlüke B, Stojanovic T, Fiebig T, Fayyazi A, Germann T, Hecker M (2001) Thalidomide<br />
impairment of trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in the rat - Role of endothelial<br />
cell-leukocyte interaction. BR J PHARMACOL, 133: 1414-23.<br />
Wagner AH, Gebauer M, Pollok-Kopp B, Hecker M (<strong>2002</strong>) Cytokine-inducible CD40 expression<br />
in human endothelial cells is mediated by interferon regulatory factor-1. BLOOD, 99:<br />
520-5.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Meyer J, Dr. med., N G -Hydroxy-L-Arginin im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritisund<br />
systemischem Lupus erythematodes als Index für eine verstärkte Stickstoffmonoxid-<br />
Synthaseaktivität oder -Expression. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Wachter R, Dr. med., Antiarteriosklerotische Eigenschaften von Nifedipin in der Gefäßwand<br />
- ein kalziumantagonistischer Effekt? Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Dimigen C, Dr. med., Dehnungsinduzierte Expression des Endothelinsystems in Gefäßzellen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Köhler T, Dr. med., HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verbessern die endothelabhängige<br />
NO-vermittelte Vasodilatation durch Hemmung der endothelialen Superoxidanionenbildung.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Berger M, Dr. med., Druckinduzierte Endothelin-B-Rezeptor-vermittelte Änderungen des Phänotyps<br />
glatter Muskelzellen - Pathophysiologische Bedeutung. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Gebauer M, Dr. med., Transkriptionelle Regulation der CD40-Rezeptor-Expression in humanen<br />
Endothelzellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Lauth M, Dr. rer. nat., Dehnungsinduzierte Genexpression in der Gefäßwand – Mechanismus<br />
und pathophysiologische Bedeutung, Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lienenlüke B, Dr. rer. nat., Bedeutung der Endothel-Lymphozyten-Wechselwirkung in der Pathogenese<br />
chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
M. Cattaruzza, R. Wachter, A.H. Wagner, M. Hecker: Wulf Vater – Dihydropyridine – Forschungspreis<br />
der Wulf Vater-Stiftung 2000.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. Markus Hecker<br />
American Heart Association<br />
American Physiological Society<br />
British Pharmacological Society,<br />
Deutsche Physiologische Gesellschaft<br />
Deutsche Gesellschaft für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie<br />
Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
British Journal of Pharmacology<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Wojciech Slodowski, Deutsche Gesellschaft für Anaesthesiologie und Intensivmedizin, 1998-<br />
<strong>1999</strong><br />
Wojciech Slodowski, Else Kröner-Fresenius-Stiftung 01/2001-04/2001<br />
Dingcheng Gao, Graduiertenkolleg 335, 04/2000-03/2003<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Tomislav Stojanovic, Abteilung Allgemeinchirurgie, Universität Göttingen<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Pfizer GmbH, Karlsruhe<br />
Astra Zeneca GmbH, Wedel<br />
Schering Deutschland AG, Berlin<br />
81 7
3 82 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie<br />
ABTEILUNG NEURO- UND SINNESPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology<br />
DEPARTMENT OF NEURO- AND SENSORY PHYSIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Diethelm W. Richter<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Richter, Diethelm W. Prof. Dr. med. d.richter@gwdg.de 39-5911/5912<br />
Keller, Bernhard Prof. Dr. rer. nat. bkeller1@gwdg.de 39-9677<br />
Schomburg, Eike D. Prof. Dr. med. eds@ukps.gwdg.de 39-5927<br />
Zippel, Hans Peter Prof. Dr. rer. nat. hpz@ukps.gwdg.de 39-5920<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Zhang, Weiqi Dr. med. zhang@ukps.gwdg.de 39-3767<br />
Hülsmann, Swen Dr. med. swen@ukps.gwdg.de 39-9592<br />
Mironov, Sergej L. PD Dr. rer. nat. slm@ukps.gwdg.de 39-5917<br />
Ponimaskin, Evgeni Dr. rer. nat. evgeni@ukps.gwdg.de 39-7097<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Signalwege G-Protein gekoppelter Rezeptoren<br />
3 Postnatale Entwicklung der inhibitorischen<br />
synaptischen Transmission<br />
3 Modulation der synaptischen Transmission durch<br />
Neuroglia<br />
3 Hypoxie-Reaktionen von Nervenzellen<br />
3 Molekularbiologie der intrazellulären Signalübertragung<br />
durch Serotoninrezeptoren<br />
3 Kalziumsignale und Neurodegeneration: Die<br />
besondere Verwundbarkeit von Motoneuronen in<br />
der amyotrophen Lateralsklerose (ALS)<br />
3 Spinale Kontrolle der Motorik<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Intracellular Signalling of G-Protein Coupled<br />
Receptors<br />
3 Postnatal Development of Synaptic Inhibition<br />
3 Modulation of Synaptic Transmission by Neuroglia<br />
3 Hypoxic Responses of Neurons<br />
3 Molecular Biology of Intracellular Signalling Through<br />
Serotonin Receptors<br />
3 Calcium Signalling and Neurodegeneration: The<br />
Selective Vulnerability of Motoneurones in Amyotrophic<br />
Lateral Sclerosis (ALS)<br />
3 Spinal Motor Control<br />
Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-0551-39-5911 / 5912 Fax: +49-551-39-6031<br />
rk@neuro-physiol.med.uni-goettingen.de www.neuro-physiol.med.uni-goettingen.de
3 84<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG NEURO- UND SINNESPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF NEURO- AND SENSORY PHYSIOLOGY<br />
1. Signalwege G-Protein gekoppelter<br />
Rezeptoren<br />
Differentielle Modulation durch heterogen exprimierte Serotoninrezeptoren<br />
Die Zellen des zentralen Nervensystems sind über Synapsen<br />
miteinander verbunden und kommunizieren, indem das Axon<br />
einer präsynaptischen Nervenzelle einen chemischen Überträgerstoff<br />
freisetzt, welcher Rezeptoren der innervierten postsynaptischen<br />
Nervenzelle aktiviert und damit dessen Membranpotential<br />
verändert. Die Effizienz der synaptischen Transmission<br />
läuft nicht immer konstant ab, sondern wird ständig<br />
modifiziert. Um die zentrale Verarbeitung von Informationen<br />
fein aufeinander abzustimmen und motorische Programme zu<br />
justieren, werden sogenannte Neuromodulatoren wirksam, die<br />
von speziellen Hirnregionen freigesetzt werden. Das hier genannte<br />
Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Modulation<br />
durch biogene Amine.<br />
Am isolierten, aber intakten Atemzentrum bzw. an dessen<br />
Nervenzellen im Hirnstamm oder an Nervenzellen des Hippokampus<br />
werden die Grundmechanismen der Modulation durch<br />
Serotonin untersucht. Diese serotonerge Modulation läuft<br />
rechtkomplex ab, da die Nervenzellen verschiedene Arten von<br />
Serotoninrezeptoren besitzen, die an unterschiedlichen Abschnitten<br />
der Nervenzellen lokalisiert sind und unterschiedliche<br />
intrazelluläre Signalwege benutzen.<br />
Molekulare Identifizierung der intrazellulären Signalwege<br />
Eine zweite Forschergruppe hat sich das Ziel gesetzt, die Molekularphysiologie<br />
der intrazellulären Signalwege im Detail zu<br />
beschreiben. Hier geht es darum, die Interaktion der Modulationsrezeptoren<br />
mit G-Proteinen und deren Zielproteinen wie<br />
der Adenylatzyklase und dessen Dynamik am Beispiel der verschiedenen<br />
Serotoninrezeptoren zu analysieren.<br />
1. Intracellular Signalling of G-Protein<br />
Coupled Receptors<br />
Differential neuromodulation through heterogenously expressed<br />
serotonin receptors<br />
The aim of this project is to understand the molecular processes<br />
determining modulation of synaptic processes in the central<br />
nervous system through G-protein coupled receptors. Central<br />
neurons are embedded in neuronal networks in which they<br />
communicate via synapses. At this place, presynaptic axons<br />
release a chemical transmitter which binds to transmitter receptors<br />
of the postsynaptic neuron to change their membrane<br />
potential. Other substances originating from other brain regions<br />
modulate these synaptic responses. These neuromodulators<br />
allow a fine-tuned central information processing to adjust<br />
the neuronal activity of nerve cells to the demand of the<br />
behavioural situation.<br />
In the present project, we analyse the cellular processes activated<br />
by biogenic amines, specifically those activated by the<br />
neuromodulator serotonin. Such serotonergic modulation of<br />
synaptic transmission is interesting, as neurons express a va-<br />
riety of different types of serotonin receptors that are positioned<br />
at heterogenous regions of a cell. As a model, we use<br />
the isolated, but functionally intact respiratory centre or its<br />
neurons, or alternatively cultivated hippocampal neurons of<br />
mice.<br />
Molecular identification of intracellular signal pathways<br />
A new researchgroup has been established that aims to<br />
analyse the specific signalling pathway of G-protein-coupled<br />
receptors and target proteins, such as the adenylyl cyclase.<br />
Specifically, we are interested to understand the intracellular<br />
signalling pathways of the various serotonin-receptors. Respective<br />
subtypes will be analysed in order to characterise the<br />
differences.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. D.W. Richter, Dr. D. Hess, Dr. T. Manzke<br />
Prof. Dr. D.W. Richter, P. Salonikidis<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Fred Wouters, European Neuroscience Institute (ENI), Göttingen<br />
Dr. Ulf Günther, Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 406, Teilprojekt C2, 1998-2003<br />
DFG, Forschungszentrum Molecular Physiology of the Brain, seit <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Pierrefiche O, Haji A, Bischoff A, Richter DW (<strong>1999</strong>) Calcium currents in respiratory neurons<br />
of the cat in vivo. PFLUG ARCH EUR J PHY, 438(6): 817-26.<br />
RichterDW, Schmidt-Garcon P, Pierrefiche O, Bischoff AM, Lalley PM (<strong>1999</strong>) Neurotransmitters<br />
and neuromodulators controlling the hypoxic respiratoryresponse in anaesthetized cats.<br />
J PHYSIOL-LONDON, 514 ( Pt 2): 567-78.<br />
Wilken B, Ramirez JM, Hanefeld F, Richter DW (2000) Aminophylline modulation of the mouse<br />
respiratory network changes duringpostnatal maturation. J APPL PHYSIOL, 89(5): 2015-22.<br />
Wilken B, Ramirez JM, Probst I, Richter DW, Hanefeld F (2000) Anoxic ATP depletion in neonatal<br />
mice brainstem is prevented by creatinesupplementation. ARCH DIS CHILD, 82(3):<br />
F224-7.<br />
Busselberg D, Bischoff AM, Paton JF, Richter DW (2001) Reorganisation of respiratory network<br />
activity after loss of glycinergicinhibition. PFLUG ARCH EUR J PHY, 441(4): 444-9.<br />
Haller M, Mironov SL, Richter DW (2001) Intrinsic optical signals in respiratory brain stem<br />
regions of mice: neurotransmitters, neuromodulators, and metabolic stress. J NEUROPHY-<br />
SIOL, 86(1): 412-21.<br />
Haller M, Mironov SL, Karschin A, RichterDW (2001) Dynamic activation of K(ATP) channels<br />
in rhythmically active neurons. J PHYSIOL-LONDON, 537(Pt 1): 69-81.<br />
Richter DW, Spyer KM (2001) Studying rhythmogenesis ofbreathing: comparison of in vivo<br />
and in vitro models. TRENDS NEUROSCI, 24(8): 464-72.<br />
Ponimaskin EG, Heine M, Joubert L, Sebben M, Bickmeyer U, Richter DW, Dumuis A (<strong>2002</strong>)<br />
The 5-hydroxytryptamine(4a) receptor is palmitoylated at two different sites and acylation<br />
is critically involved in regulation of receptor constitutive activity. J BIOL CHEM, 277(4):<br />
2534-46.<br />
Bickmeyer U, Heine M, Manzke T, Richter DW (<strong>2002</strong>) Differential modulation of Ih by 5-HT<br />
receptor in mouse CA1 hippocampal neurons. EUR J NEUROSCI, 16(2): 209-18.<br />
2. Postnatale Entwicklung der synaptischen<br />
Transmission in respiratorischen Neuronen<br />
Chloridströme<br />
Eine Aktivierung von Glyzin- und GABAA-Rezeptoren bewirkt<br />
in medullären inspiratorischen Neuronen der früh-postnatalen<br />
Maus eine Membrandepolarisation. Das Fehlen einer Cl - -
getragenen Hyperpolarisation wird durch eine Hyperpolarisation<br />
infolge einer GABAB-Rezeptor-vermittelten Aktivierung von<br />
postsynaptischen K + -Kanälen kompensiert. Nachdem die Cl - -<br />
getragene Hyperpolarisation nach dem fünften postnatalen<br />
Tag schließlich auftritt, übernehmen die GABAB-Rezeptoren die<br />
Funktion einer präsynaptischen Modulation.<br />
Chlorid-Konzentration<br />
Die transzelluläre Verteilung der Chlorid-Ionen beeinflusst die<br />
Funktion der G-Protein-gekoppelten Modulation von Ionenkanälen.<br />
Am Beispiel der bei hoher intrazellulärer Chlorid-Konzentration<br />
verminderten GABAB-Rezeptor-vermittelten Aktivierung<br />
von KIR-Kanälen untersuchen wir die ontogenetische<br />
Rolle der früh-postnatalen Absenkung der intrazellulären Chlorid-Konzentration.<br />
Rezeptorumbau<br />
GABAB-Rezeptoren sind an intrazelluläre Vesikel gebunden,<br />
in denen GABAB-Rezeptor-Proteine mit anderen Proteinen, wie<br />
z. B. CREB2/ATF4, kolokalisiert sind. Die Zahl dieser GABAB-Rezeptor<br />
immunopositiven Vesikel nimmt während der postnatalen<br />
Phase (5-60 Tage) stetig zu. Wir vermuten, dass die Kolokalisation<br />
der verschiedenen Proteine für den Prozess des<br />
„rezeptor trafficking“ wichtig ist.<br />
Neurexine<br />
Einfach- (SKO), Doppel- (DKO) und Trippel-knock-outs (TKO)<br />
der drei �-Neurexin-Gene zeigen eine reduzierte Überlebensrate.<br />
Besonders TKO-Mäuse sterben innerhalb der ersten zehn<br />
Stunden. Histologisch ist das Gehirn nicht wesentlich verändert,<br />
aber die Atmung der Mäuse ist deutlich gestört. An medullären<br />
respiratorischen Neuronen bleiben die Na + - und K + -<br />
Ströme unverändert, nur die spannungsabhängigen Ca 2+ -Ströme<br />
sind deutlich reduziert. Besonders betroffen sind die N-<br />
Typ-Ca 2+ -Ströme. Die Expression der Ca 2+ -Kanäle bleibt unverändert.<br />
Eine Reduktion der spontanen synaptischen Miniaturströme<br />
und der evozierten postsynaptischen Aktivitäten<br />
deuten an, dass eine Störung der synaptischen Transmission<br />
vorliegt.<br />
2. Postnatal Development of<br />
Synaptic Inhibition<br />
Chloride currents<br />
The activation of GABAA and glycine-receptors evokes a membrane<br />
depolarisation in respiratory neurons of early postnatal<br />
mice. The lack of chlorid-mediated hyperpolarisation is<br />
compensated through a GABAB-receptor-mediated postsynaptic<br />
hyperpolarisation, while GABAB-receptor-mediated<br />
presynaptic inhibition is not yet functional. After the fifth postnatal<br />
day, GABAA and glycine-receptor-mediated membrane<br />
hyperpolarisation emerges and both GABAB-receptor-mediated<br />
pre- and postsynaptic inhibitions are functional.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Intracellular chloride concentration<br />
The concentration of intracellular chloride has a strong impact<br />
on G-protein-coupled modulation of ion channels. The effect<br />
of GABAB-receptor activation by baclofen is reduced in neurons<br />
with high intracellular chloride concentration in comparison<br />
with neurons with low chloride. Our data suggests that the efficacy<br />
of the G-protein-coupled modulation of ion channels<br />
changes during postnatal decline of intracellular chloride concentration.<br />
Receptor-trafficking<br />
GABAB R1a/b and R2 are co-localised with other intracellular<br />
proteins, such as the transcription factor CREB2/ATF4 in intracellular<br />
vesicles. Quantification of immunocytochemical<br />
data revealed that the density of GABAB R-immunopositive<br />
vesicles increased in postnatal phase (from postnatal 5 to 60<br />
day). We believe that the co-localisation of GABAB R and<br />
CREB2/ATF4 plays an important role in regulation of intracellular<br />
GABAB-receptor-trafficking.<br />
�-neurexins<br />
Neurexins belong to a family of highly polymorph transmembrane<br />
proteins which appear to be involved in synaptic function.<br />
Single (SKOs), double (DKOs) and triple (TKOs) knock-outs<br />
of the three �-neurexin genes show an increased mortality<br />
rate, and TKOs die within several hours of birth, the ventilation<br />
being severely impaired. While Na + - and K + IR-currents appear<br />
to be unaffected, whole cell calcium currents in DKOs and TKOs<br />
are greatly reduced. Among all HVA-Ca ++ -currents studied (N-,<br />
P/Q-, and L-type), the N-type currents were mostly impaired,<br />
while binding sites for �-conotoxin GVIA remained unchanged.<br />
Our results suggest that �-neurexins play a key role in modulation<br />
of synaptic calcium channels, as the frequency and amplitudes<br />
of miniature postsynaptic currents and the amplitudes<br />
of evoked postsynaptic currents (ePSC) were severely reduced,<br />
while the failure rate in respiratory neurons increased.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Weiqi Zhang<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. S. Grillner, Karolinska Institute, Stockholm, Schweden<br />
Prof. Dr. P. Lipp, The Babraham Institute, Cambridge, UK<br />
Prof. Dr. L. Brodin, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden<br />
Prof. Dr. J.-M. Fritschy, Pharmakologisches Institut, Universität Zürich, Schweiz<br />
Prof. Dr. T. C. Südhof, University of Texas Southwestern, Center for Basic Neuroscience & HHMI,<br />
Dallas, USA<br />
Dr. J. Plomp, University of Leiden, The Netherlands<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 406, Teilprojekt A8, 1998-2003<br />
DFG, Forschungszentrum Molecular Physiology of the Brain, seit <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Oku Y, Hulsmann S, Zhang W, Richter DW (<strong>1999</strong>) Modulation of glycinergic synaptic current<br />
kinetics by octanol in mouse hypoglossal motoneurons. PFLUG ARCH EUR J PHY, 438(5):<br />
656-64.<br />
Zhang W, Elsen F, Barnbrock A, Richter DW (<strong>1999</strong>) Postnatal development of GABAB receptor-mediated<br />
modulation of voltage-activated Ca2+ currents in mouse brain-stem neurons.<br />
EUR J NEUROSCI, 11(7): 2332-42.<br />
85 7
3 86<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG NEURO- UND SINNESPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF NEURO- AND SENSORY PHYSIOLOGY<br />
Hulsmann S, Oku Y, Zhang W, Richter DW (2000) Metabolic coupling between glia and neurons<br />
is necessary for maintaining respiratory activity in transverse medullary slices of neonatal<br />
mouse. EUR J NEUROSCI, 12(3): 856-62.<br />
Ritter B, Zhang W (2000) Early postnatal maturation of GABAA-mediated inhibition in the<br />
brainstem respiratory rhythm-generating network of the mouse. EUR J NEUROSCI, 12(8):<br />
2975-84.<br />
Zhang W, Grillner S (2000) The spinal 5-HT system contributes to the generation of fictive<br />
locomotion in lamprey. BRAIN RES, 879(1-2): 188-92.<br />
Zhang W, Barnbrock A, Gajic S, Pfeiffer A, Ritter B (<strong>2002</strong>) Differential ontogeny of GABAB receptor-mediated<br />
pre- and postsynaptic modulation of GABA and Glycine transmission in respiratory<br />
rhythm-generating network of mouse. J PHYSIOL, 540(2): 435-46.<br />
3. Modulation der synaptischen Transmission<br />
durch Neuroglia<br />
Obwohl die Mehrheit der Zellen im Gehirn Gliazellen sind, werden<br />
die wesentlichen Aspekte des Verhaltens allein den Neuronen<br />
zugeschrieben. Wir untersuchen den Einfluss der Interaktion<br />
zwischen Gliazellen und Neuronen auf das vitale Verhalten<br />
der Atmung. Als Modell können wir dabei das neuronal<br />
gut charakterisierte Atemzentrum der Maus in einer akuten<br />
Schnittpräparation isolieren und damit auf der Ebene eines<br />
funktionellen Netzwerkes die Einflüsse von Gliazellen auf<br />
die neuronale Kontrolle der Atmung untersuchen. In diesem<br />
Projekt werden folgende Fragestellungen untersucht:<br />
3 Welche Bedeutung besitzen gliale Neurotransmittertransporter<br />
in diesem Netzwerk?<br />
3 In welchem Ausmaß beeinflusst die interastrozytäre Kopplung<br />
die Netzwerkaktivität?<br />
3 Welchen Einfluss hat die strukturelle Plastizität der Astroglia<br />
auf die neuronale Aktivität?<br />
3 Welche Auswirkung haben Störungen der Regulation des<br />
extrazellulären Kaliums?<br />
3. Modulation of Synaptic Transmission<br />
by Neuroglia<br />
The majority of cells in the human brain are glial cells, outnumbering<br />
neurons by a factor of ten. However, most behavioral<br />
aspects of life are attributed to neurons leaving a rather<br />
white spot of knowledge about the function of the different<br />
types of glial cells. Our group aims to identify and clarify the<br />
mechanisms that allow glial cells, e.g. astrocytes, to modulate<br />
and stabilize the most vital behavior of breathing. The neuronal<br />
network of the caudal medulla contains a small population<br />
of neurons in the pre-Bötzinger Complex, which generates the<br />
neuronal rhythm of breathing. Isolating this network in a slice<br />
preparation we address the following questions:<br />
3 What is the relevance of neurotransmitter transporters in<br />
this network?<br />
3 Do changes of interastrocytic coupling influence the network?<br />
3 How does structural plasticity of astrocytes modulate neuronal<br />
activity?<br />
3 Do changes of spatial buffering by astrocytes disturb the<br />
respiratory activity?<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Swen Hülsmann<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Heinrich Betz, Abteilung Neurochemie, MPI für Hirnforschung, Frankfurt<br />
PD Dr. F. Kirchhoff, Abteilung Neurogenetik, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Dr. Dr. I. Majoul, Prof. Dr. H.D. Söling, Abteilung Neurobiologie, MPI für biophysicalische Chemie,<br />
Göttingen<br />
Dr. C. Neusch, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. H. Straub, Prof. Dr. E.-J. Speckmann, Institut für Physiologie, Münster<br />
Dr. C. Greiner, Prof. H. Wassmann, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Münster<br />
Dr. D. v. Lewinski, PD. Dr. B. Pieske, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Dr. Y. Oku, Department of Thoracic Surgery, Kyoto University Hospital, Kyoto, Japan<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sachbeihilfe Hu797/2-1 und Hu 797/2-2, 1998-2000<br />
DFG, SFB 406, Teilprojekt C10, 1998-2003<br />
DFG, Forschungszentrum Molecular Physiology of the Brain, seit <strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hulsmann S, Greiner C, Kohling R, Wolfer J, Moskopp D, Riemann B, Lucke A, Wassmann<br />
H, Speckmann EJ (<strong>1999</strong>) Dimethyl sulfoxide increases latency of anoxic terminal negativity<br />
inhippocampal slices of guinea pig in vitro. NEUROSCI LETT, 261(1-2): 1-4.<br />
Hulsmann S, Kohling R, Greiner C, Moskopp D, Lucke A, Wassmann H, Speckmann EJ (<strong>1999</strong>)<br />
Neuroprotection by 21-aminosteroids: insights from latencies of anoxicterminal negativity<br />
in hippocampus slices of guinea pig. NEUROL RES, 21(3): 305-8.<br />
Oku Y, Hulsmann S, Zhang W, Richter DW (<strong>1999</strong>) Modulation of glycinergic synaptic current<br />
kinetics by octanol in mouse hypoglossal motoneurons. PFLUG ARCH EUR J PHY, 438(5):<br />
656-64.<br />
Greiner C, Schmidinger A, Hulsmann S, Moskopp D, Wolfer J, Kohling R, Speckmann EJ, Wassmann<br />
H (2000) Acute protective effect of nimodipine and dimethyl sulfoxide againsthypoxic<br />
and ischemic damage in brain slices. BRAIN RES, 887(2): 316-22.<br />
Hulsmann S, Oku Y, Zhang W, Richter DW (2000) Metabolic coupling between glia and neurons<br />
is necessary for maintaining respiratory activity in transverse medullary slices of neonatal<br />
mouse. EUR J NEUROSCI, 12(3): 856-62.<br />
Hulsmann S, Oku Y, Zhang W, Richter DW (2000) Metabotropic glutamate receptors and<br />
blockade of glial Krebs cycle depress glycinergic synaptic currents of mouse hypoglossal motoneurons.<br />
EUR J NEUROSCI, 12(1): 239-46.<br />
Seyfarth M, Richter DW, Huelsmann S (2001) Limited effects of glial transmitter uptake for<br />
glycinergic inhibition in mouse hypoglossal motoneurons. In: Elsner N, Kreutzberg GW (Hg.)<br />
Proceedings of the 4th Meeting of the German Neuroscience Society 2001, Volume II, 28th<br />
Göttingen Neurobiology Conference. Thieme Verlag, Stuttgart, 759.<br />
4. Hypoxie-Reaktionen von Nervenzellen<br />
Die Hypoxiereaktion von Säugetieren wird als biphasischer Verlauf<br />
dargestellt, bei dem primär eine Atemsteigerung und sekundär<br />
eine Atemdepression auftritt. Die Rhythmogenese der<br />
respiratorischen Aktivität hängt unmittelbar von Ca 2+ und K +<br />
Strömen ab, die über die verschiedenen intrazellulären Signalwege<br />
(cAMP/Adenylatzyklase/Proteinkinase A und Phospholipase<br />
C/IP3/Proteinkinase C) moduliert werden können.<br />
Die einzelnen Signalwege unter patho/physiologischen Bedingungen<br />
können über mehrere, gleichzeitig wirkende Faktoren<br />
parallel aktiviert werden. Wir haben die hypoxie-bedingten<br />
Änderungen der Funktionen von Na + , KATP, Ca 2+ und Ih<br />
Kanälen entdeckt. Diese Modulationen wurden durch die<br />
metabotropen Adenosin-, Glutamat- und GABAB-Rezeptoren<br />
hervorgerufen, die allesamt über G-Proteine und cAMP wirken.<br />
Genauso wichtig sind die anderen Faktoren wie Zellschwel-
lung, die Zytoskeletänderungen verursacht, und [ATP]i Abfall,<br />
die beide auf Ca 2+ Freisetzung, Na + und KATP Kanäle wirken.<br />
Eine wichtige Rolle spielen Mitochondrien, die nicht nur für<br />
die ATP Herstellung tätig sind, sondern auch bei der [Ca 2+ ]i<br />
Regulation teilnehmen, was die synaptischen [Ca 2+ ]i Änderungen<br />
bestimmt. Ca 2+ Aufnahme durch Mitochondrien aktiviert<br />
auch verschiedene Enzyme, wodurch die Energieansprüche<br />
mit ATP Produktion gekoppelt sind. Der Zusammenhang<br />
zwischen elektrischer Zellaktivität und mitochondrialer<br />
Funktion wurde mittels spezifischen Fluoreszenzproben eingeschätzt<br />
und die Änderungen in der mitochondrialen Energetik<br />
und in Ca 2+ Regulierung während Hypoxie werden festgestellt.<br />
Die Ereignisse sind wichtig um zu verstehen, wie sich<br />
mitochondriale Dysfunktion in vielen neuronalen Störungen,<br />
z. B. neurodegenerativen Krankheiten, oxidant-induzierten<br />
Stress und ischemischem Zelltod auswirken kann.<br />
4. Hypoxic Responses of Neurons<br />
The hypoxic reaction in mammals occurs in two phases, consisting<br />
of primary augmentation of respiratory rhythm with a<br />
following secondary depression. The respiratory rhythmogenesis<br />
depends mostly on Ca 2+ and K + currents, which are modulated<br />
through different intracellular signaling pathways<br />
(G-proteins, cAMP/Adenylatcyclase/PKA and Phospholipase<br />
C/IP3/PKC) and can be simultaneously activated through many<br />
factors. Hypoxia was found to induce specific changes in the<br />
operation of Na+, KATP, Ca2+ and Ih channels, which were mediated<br />
by activation of metabotropic adenosine-, glutamateand<br />
GABAB-receptors, acting on G-proteins und cAMP levels.<br />
The other factors such as cell swelling, changes in the structure<br />
of cytoskeleton, as well as [ATP]i depletion appeared to be<br />
equally important, because they affected Ca2+ release from<br />
internal stores, Na+ and KATP channels.<br />
Mitochondria play an important role, because besides ATPproduction<br />
they regulate also [Ca2+]i homeostasis, which determines<br />
synaptic [Ca2+]i changes. Ca2+ uptake by mitochondria<br />
activate different enzymes, thus coupling the energy<br />
demands with ATP production. The dependence of neuronal<br />
activity on mitochondrial function was studied using specific<br />
fluorescent probes, which allowed the correlatation the<br />
changes in mitochondrial energetics and in Ca2+ regulation<br />
during oxygen depletion. The results are important in the understanding<br />
of how mitochondrial dysfunction can participate<br />
in various neuronal disorders such as neurodegenerative diseases,<br />
oxidant-induced stress und ischemic cell death.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. S. Mironov<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
M. Duchen, UC London, UK (Mitochondrial function)<br />
A. Hermann, Universität Salzburg, Österreich (Calcium imaging, mKATP channels)<br />
A. van der Bliek, UCSD, San Diego, California, USA (Dynamin controls mitochodrial network)<br />
D. Klopfenstein, UCSF, San Francisco, California, USA (Kinesin motors)<br />
N. Soldatov, NIH, Baltimore, USA (Expression of Ca channels and their mutants)<br />
V. Pinelis, Moscow Institute of Pathophysiology, Russia (Pathological changes in mitochondria)<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 406, Teilprojekt C7, 1998-2003<br />
DFG, Graduiertenkolleg 723, Raumzeitliche Signalprozesse in Neuronen und zelluläre Biophysik,<br />
seit <strong>2002</strong><br />
INTAS, 99-01915, seit 2000<br />
DFG, Forschungszentrum Molecular Physiology of the Brain, seit <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Mironov SL, Richter DW (<strong>1999</strong>) Cytoskeleton mediates inhibition of the fast Na+ current in<br />
respiratory brainstem neurons during hypoxia. EUR J NEUROSCI, 11(5): 1831-4.<br />
Mironov SL, Langohr K, Richter DW (<strong>1999</strong>) A1 adenosine receptors modulate respiratory<br />
activity of the neonatal mouse via the cAMP-mediated signaling pathway. J NEUROPHY-<br />
SIOL, 81(1): 247-55.<br />
Mironov SL, Richter DW (2000) Hypoxic modulation of L-type Ca(2+) channels in inspiratory<br />
brainstem neurones: intracellular signalling pathways and metabotropic glutamate receptors.<br />
BRAIN RES, 869(1-2): 166-77.<br />
Mironov SL, Richter DW (2000) Intracellular signalling pathways modulate K(ATP) channels<br />
in inspiratory brainstem neurones and their hypoxic activation: involvement of metabotropic<br />
receptors, G-proteins and cytoskeleton. BRAIN RES, 853(1): 60-7.<br />
Mironov SL, Langohr K, Richter DW (2000) Hyperpolarization-activated current, Ih, in inspiratory<br />
brainstem neurons and its inhibition by hypoxia. EUR J NEUROSCI, 12(2): 520-6.<br />
Mironov SL, Richter DW (2001) Oscillations and hypoxic changes of mitochondrial variables<br />
in neurons of the brainstem respiratory centre of mice. J PHYSIOL-LONDON, 533(Pt 1):<br />
227-36.<br />
5. Intrazelluläre Signalübertragung durch<br />
Serotoninrezeptoren<br />
Mechanismen der Signaltransduktion mittels der G-Protein<br />
gekoppelten Rezeptoren bei der serotonergen Signalübertragung<br />
Bei diesem Projekt wird die Signaltransduktion über verschiedene<br />
Serotoninrezeptoren (u.a. 5-HT1A, 5-HT2, 5-HT4<br />
und 5-HT7) analysiert. Mittels Rezeptor-G-Protein „coupling<br />
assays“ sowie elektrophysiologischen Messungen wurde<br />
nachgewiesen, dass 5-HT1A und 5-HT4 Rezeptoren mit Gi- bzw.<br />
Gs-Protein gekoppelt sind. Für den 5-HT4 Rezeptor konnte zusätzlich<br />
das G13-Protein als neuer und bis jetzt noch nicht<br />
beschriebener Rezeptor-Partner identifiziert werden. In neuronalen<br />
Zellen führt die durch den 5-HT4 Rezeptor und G13-<br />
Protein initiierte, RhoA-gesteuerte Signalkaskade zur Kollapse<br />
des Wachstumskegels, Rückziehung der Neuriten und Abrundung<br />
der Zellen. Dies lässt vermuten, dass Serotonin nicht<br />
nur als klassischer Neurotransmitter wirkt, sondern auch bei<br />
der Regulation der neuronalen Architektur involviert ist.<br />
Aufklärung des funktionellen Beitrages an G-Proteine (G 12/<br />
13) und Rezeptoren (Serotoninrezeptoren) gebundener Fettsäuren<br />
bei der Signalumsetzung ins Zellinnere<br />
Hier konnte nachgewiesen werden, dass die G-Protein-Untereinheiten<br />
�12 und �13 durch kovalent-gebundene Palmitinsäure<br />
modifiziert sind. In funktioneller Hinsicht konnte gezeigt<br />
werden, dass die Kommunikation mit dem Thrombinrezeptor<br />
stark blockiert ist, wenn in G12/13-Proteinen die Palmitinsäure<br />
fehlte. Weiterhin wurde gezeigt, dass die Palmitoylierung<br />
bei der G13 vermittelten transformierenden Aktivität von<br />
großer Bedeutung ist.<br />
Für den Serotonin 5-HT4 Rezeptor wurde zum ersten Mal die<br />
umkehrbare Palmitoylierung nachgewiesen. Interessanterweise<br />
wurde diese Modifikation durch eine Agonist-Stimulation<br />
reguliert. Durch Expressionsanalyse von fettsäurefreien<br />
87 7
3 88<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG NEURO- UND SINNESPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF NEURO- AND SENSORY PHYSIOLOGY<br />
5-HT4-Mutanten wurde gezeigt, dass die Acylierung bei der<br />
Modulation von agonistunabhängiger, konstitutiver Rezeptoraktivierung<br />
eine sehr wichtige Rolle spielte. Auch der Phosphorylierungszustand<br />
und dadurch die Desensitisierung des<br />
Rezeptors wurde durch die Palmitoylierung beeinflusst.<br />
5. Molecular Biology of Intracellular Signalling<br />
Through Serotonin Receptors<br />
Characterisation of specific G-proteins and effectors involved<br />
in serotonin-mediated signal transduction via different serotonin<br />
receptors (i.e. 5-HT1A, 5-HT4, 5-HT7)<br />
In receptor/G-protein coupling assays as well as by electrophysiological<br />
measurements, 5-HT1A and 5-HT4 receptors<br />
were found to be coupled with Gi- and Gs-proteins. In addition,<br />
the 5-HT4 receptor was found to be coupled not only to the heterotrimeric<br />
Gs, but also to G13 protein. The activation of this<br />
signalling pathway leads to G13-mediated stimulation of the<br />
transcription factor SRE as well as to activation of small GT-<br />
Pases of the Rho family. The latter are known mediators of plasticity<br />
responses involving architectural remodeling of cells, e.g.<br />
neuritogenesis. In the case of the 5-HT-7 receptor, Dr. Ponimaskin’s<br />
group has demonstrated its coupling with heterotrimeric<br />
Gs proteins to activate the adenylate cyclase activity<br />
and thereby modulate the intracellular cAMP concentration.<br />
Furthermore, a heterotrimeric G12 protein was established<br />
as possible interaction partner for the 5-HT7 receptor.<br />
Role of post-translational hydrophobic protein modifications<br />
of signaling proteins (i.e. G-proteins of G12 family as well as<br />
serotonin receptors) in the regulation of signal transduction<br />
It was shown that both G12 and G13 subunits are modified<br />
by fatty acid palmitate. Functionally, a lack of palmitate in the<br />
G12 and G13 subunits results in drastically reduced coupling<br />
with a appropriate receptors. In addition, palmitoylation of<br />
G13 is required for Rho-dependent stress fibre formation and<br />
for its transforming activity. Furthermore, serototin 5-HT4 and<br />
5-HT7 receptors were found to undergo dynamic palmitoylation,<br />
whereas the acylation of the 5-HT1A receptor is a stable<br />
modification. The most distinctive finding is the ability of<br />
palmitoylation to modulate the agonist-independent constitutive<br />
receptor activity, which is known to be critically involved<br />
in several pathological disorders. Acylation of 5-HT1A was pivotal<br />
for the coupling and activation of Gi protein. This information<br />
provides a better understanding of how different serotonergic<br />
signalling pathways interact within the cell to produce<br />
the specific cellular response.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. E. Ponimaskin<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Tatyana Voyno-Yasenetskaya MD, Ph.D., University of Illinois, Department of Pharmacology,<br />
Chicago, USA<br />
Prof. Dr. Aline Dumuis, CNRS UPR 9023CCIPE, Centre CNRS-INSERM de Pharmacologie-Endocrinologie,<br />
Montpellier, France<br />
Prof. Dr. Michael F.G. Schmidt, Institut für Immunologie und Molekularbiologie, Fachbereich<br />
Veterinärmedizin, Freie Universität Berlin<br />
Prof. Dr. Melitta Schachner, Dr. Alexander Dityatev, Institut für Biosynthese Neuraler Strukturen,<br />
Universität Hamburg<br />
Dr. Stephan Sigrist, Dr. Fred Wouters, European Neuroscience Institute-Göttingen (ENI-G)<br />
PD Dr. Martin Oppermann, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, „Intrazelluläre Signalübertragung durch Serotoninrezeptor-Isoformen“ (PO732/1),<br />
4/01-3/04<br />
DFG, Forschungszentrum Molecular Physiology of the Brain, seit <strong>2002</strong><br />
DFG, Förderung im Rahmen des Kooperationsantrages zum Thema: „Bedeutung von multidomänen<br />
PDZD-Proteinen für die spezifische Rezeptorpräsentation während synaptischen<br />
Wachstums“ (SI849/1), 12/02-11/03<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ali A, Avalos RT, Ponimaskin E, Nayak DP (2000) Influenza virus assembly: effect of influenza<br />
virus glycoproteins on the membrane association of M1 protein. J VIROL, 74(18): 8709-19.<br />
Kozerski C, Ponimaskin E, Schroth-Diez B, Schmidt MF, Herrmann A (2000) Modification of<br />
the cytoplasmic domain of influenza virus hemagglutinin affects enlargement of the fusion<br />
pore. J VIROL, 74(16): 7529-37.<br />
Ponimaskin E, Bareesel KK, Markgraf K, Reszka R, Lehmann K, Gelderblom HR, Gawaz M,<br />
Schmidt MF (2000) Sendai virosomes revisited: reconstitution with exogenous lipids leads<br />
to potent vehicles for gene transfer. VIROLOGY, 269(2): 391-403.<br />
Ponimaskin E, Behn H, Adarichev V, Voyno-Yasenetskaya TA, Offermanns S, Schmidt MF<br />
(2000) Acylation of Galpha(13) is important for its interaction with thrombin receptor, transforming<br />
activity and actin stress fiber formation. FEBS LETT, 478(1-2): 173-7.<br />
Markgraf K, Muller K, Ponimaskin EG, Rudolph M, Schmidt MF, Herrmann A (2001) Lipid composition<br />
of virosomes modulates their fusion efficiency with cryopreserved bull sperm cells.<br />
Cloning, 3(1): 11-21.<br />
Ponimaskin E, Schmid MFG (2001) Fusogenic viral envelopes as Potent vehicles for gene<br />
transfer. CURRENT GENOMICS, 2: 261-7.<br />
Ponimaskin EG, Schmidt MF, Heine M, Bickmeyer U, Richter DW (2001) 5-Hydroxytryptamine<br />
4(a) receptor expressed in Sf9 cells is palmitoylated in an agonist-dependent manner.<br />
BIOCHEM J, 353(Pt 3): 627-34.<br />
Heine M, Ponimaskin E, Bickmeyer U, Richter DW (<strong>2002</strong>) 5-HT-receptor-induced changes<br />
of the intracellular cAMP levels monitored by a hyperpolarization-activated cation channel.<br />
PFLUG ARCH EUR J PHY, 443: 418-26.<br />
6. Kalziumsignale und Neurodegeneration: Die<br />
besondere Verwundbarkeit von Motoneuronen<br />
in der amyotrophen Lateralsklerose (ALS)<br />
Die amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative<br />
Erkrankung, die durch eine selektive Degeneration<br />
von Motoneuronen, gekennzeichnet ist. Während die molekularen<br />
Ursachen, die zu dieser Erkrankung führen, noch weitgehend<br />
unbekannt sind, spricht eine überwältigende Vielzahl<br />
von Beobachtungen dafür, dass Störungen in der Regulation<br />
des Botenstoffes Kalzium entscheidend zur ALS-Erkrankung<br />
beitragen. In der Forschungsgruppe werden in diesem Zusammenhang<br />
drei Fragen untersucht:<br />
3 Welche Bedeutung haben synaptisch vermittelte Kalziumsignale<br />
für die selektive Schädigung von Motoneuronen in<br />
der ALS?<br />
3 Welche zellspezifischen, kalziumabhängigen second-messenger<br />
Systeme sind an der Pathogenese der ALS-Erkrankung<br />
beteiligt?<br />
3 Welche neuroprotektiven Strategien lassen sich aus den<br />
Grundlagenerkenntnissen für die zukünftige, klinische Anwendung<br />
ableiten?
Das übergeordnete Ziel dieser Untersuchungen ist, anhand einer<br />
detaillierten Analyse der lokalen Kalziumsignale zu einer<br />
verbesserten Neuroprotektion bei humanen, neurodegenerativen<br />
Erkrankungen beizutragen.<br />
6. Calcium Signalling and Neurodegeneration:<br />
The Selective Vulnerability of Motoneurones<br />
in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)<br />
Amyotrophic lateral sclerosis (Als) is a devastating neurodegenerative<br />
disease, characterised by a selective degeneration<br />
of specific neurons, i.e. motoneurons. While the molecular<br />
events that lead to ALS are largely unknown, overwhelming evidence<br />
indicates that a disregulation of the cytosolic second<br />
messenger calcium is a critical factor. The research group addresses<br />
the following questions:<br />
3 What is the role of synaptically mediated calcium signals<br />
during selective degeneration of motoneurons in ALS?<br />
3 Which specific, Ca-dependent second messenger systems<br />
contribute to the pathogenesis of ALS?<br />
3 How can results from basic investigations be transferred<br />
into novel neuroprotective strategies?<br />
The overall objective of our research is to transform the detailed<br />
understanding of disrupted, Ca-dependent signal cascades<br />
in animal models of ALS into improved neuroprotective<br />
strategies in neurodegenerative disease.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
apl. Prof. Dr. B. Keller<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. W. Webb, Cornell University, USA (Multiphoton Microscopy)<br />
Prof. P. Seeburg, MPI Heidelberg (DFG, Ke 403/12-1 bis Ke 403/12-3)<br />
Prof. F. Edwards, University College London, UK (GRK, Neuroplastizität)<br />
Prof. J. Rothstein, Johns Hopkins University, Baltimore, USA (ALS-Modelle)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 406, Teilprojekt B3, 1998-2003<br />
DFG, KE 403/12-1, 02/97-06/99<br />
DFG, KE 403/12-2, 06/99-06/01<br />
DFG, KE 403/12-3, seit 06/01<br />
DFG, KE 403/14-1, 03/99-03/01<br />
DFG, KE 403/14-2, seit 03/01<br />
DFG, Graduiertenkolleg „Neuroplastizität“, seit <strong>1999</strong><br />
DFG, Graduiertenkolleg „Biophysik der Zelle“, seit 2001<br />
DFG, Forschungszentrum Molecular Physiology of the Brain, seit <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Frermann D, Keller BU, Richter DW (<strong>1999</strong>) Calcium oscillations in rhythmically active respiratory<br />
neurones in the brainstem of the mouse. J PHYSIOL-LONDON, 515(Pt 1): 119-31.<br />
Lips MB, Keller BU (<strong>1999</strong>) Activity-related calcium dynamics in motoneurons of the nucleus<br />
hypoglossus from mouse. J NEUROPHYSIOL, 82(6): 2936-46.<br />
Palecek J, Lips MB, Keller BU (<strong>1999</strong>) Calcium dynamics and buffering in motoneurones of the<br />
mouse spinal cord. J PHYSIOL-LONDON, 520 (Pt 2): 485-502.<br />
Hoyaux D, Alao J, Fuchs J, Kiss R, Keller B, Heizmann CW, Pochet R, Frermann D (2000)<br />
S100A6, a calcium- and zinc-binding protein, is overexpressed in SOD1 mutant mice, a<br />
model for amyotrophic lateral sclerosis. BIOCHIM BIOPHYS ACTA, 1498(2-3): 264-72.<br />
Keller BU (2000) Role of intracellular free calcium concentrations in motoneuron disease. In:<br />
Pochet R; Donato R; Haiech J; Heizmann C; Gerke V (Hg.) Calcium: The molecular basis of<br />
calcium action in biology and medicine. Kluwer Acad Publ Verlag, Dordrecht, 617-29.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
adewig T, Keller BU (2000) Simultaneous patch-clamp recording and calcium imaging in a<br />
rhythmically active neuronal network in the brainstem slice preparation from mouse. PFLUG<br />
ARCH EUR J PHY, 440(2): 322-32.<br />
Paarmann I, Frermann D, Keller BU, Hollmann M (2000) Expression of 15 glutamate receptor<br />
subunits and various splice variants in tissue slices and single neurons of brainstem<br />
nuclei and potential functional implications. J NEUROCHEM, 74(4): 1335-45.<br />
Vanselow BK, Keller BU (2000) Calcium dynamics and buffering in oculomotor neurones from<br />
mouse that are particularly resistant during amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-related motoneurone<br />
disease. J PHYSIOL-LONDON, 525 (Pt 2): 433-45.<br />
Trommershauser J, Titz S, Keller BU, Zippelius A (2001) Variability of excitatory currents<br />
due to single-channel noise, receptor number and morphological heterogeneity. J THEOR<br />
BIOL, 208(3): 329-43.<br />
7. Spinale Kontrolle der Motorik<br />
Interaktion in Reflexwegen von hochschwelligen Muskelafferenzen<br />
Vergleichende Untersuchung der multisensoriellen Konvergenz<br />
in den Reflexwegen von durch chemische Erregung (an der Katze<br />
durch intraarterielle Injektion von KCl und Bradykinin, am<br />
Menschen durch intramuskuläre Injektion einer konzentrierten<br />
Kochsalzlösung) aktivierte Gruppe III und IV Afferenzen aus<br />
dem Muskel an der Katze und am Menschen. Differenzierung<br />
zwischen der Wirkung von Gruppe III und Gruppe IV Muskelafferenzen<br />
mittels Blockade der Gruppe III Afferenzen durch<br />
Applikation von Tetrodotoxin (TTX) am Muskelnerven.<br />
Analyse nozizeptiver Reflexe<br />
Vergleichende Untersuchungen an der Katze und am Menschen<br />
zum Vorkommen und zur möglichen pathophysiologischen<br />
Bedeutung nozizeptiver Reflexwege mit positiver Rückkopplung.<br />
An der Katze Differenzierung der Auslösung von Reflexen<br />
durch A�- und C-Faser-Nozizeptoren, mittels Blockade<br />
der A-Fasern mit TTX (nur C-Fasern verfügen über TTX-resistente<br />
Natriumkanäle).<br />
Nozizeptive Projektion auf spinale Neurone<br />
Untersuchung der Konvergenz nozizeptiver A�- und C-Faser Afferenzen<br />
auf spinale Interneurone und Neurone der spinocerebellären<br />
Trakte, dabei wurde u.a. selektiv die Wirkungen nozizeptiver<br />
C-Fasern nach Blockade der A-Fasern mit TTX untersucht.<br />
Spinale Lokomotionsrhythmen an der Katze und am Menschen<br />
Tierexperimentell wurde eine Projektion spinal-lokomotorischer<br />
Rhythmen auf respiratorische Muskelgruppen und sympathische<br />
Efferenzen nachgewiesen. An Patienten mit schwerwiegenden<br />
Rückenmarksläsionen wurden die bei spinaler<br />
elektrischer Reizung auftretenden Lokomotionsbewegungen<br />
analysiert.<br />
C.S. Sherrrington als Physiologe und Philosoph<br />
Die Einflüsse von Sir C.S. Sherrington auf die Neurophysiologie<br />
sowie die von ihm aus der Befassung mit der Neurophysiolgie<br />
entwickelten philosophischen Schlussfolgerungen wurden<br />
untersucht.<br />
89 7
3 90<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG NEURO- UND SINNESPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF NEURO- AND SENSORY PHYSIOLOGY<br />
7. Spinal Motor Control<br />
Interactions in spinal reflex pathways from thin muscle afferents<br />
Comparative investigation of the multisensorial convergence<br />
in spinal reflex pathways from chemically activation group III<br />
and IV muscle afferents in the cat (activation of the afferents<br />
by intraarterial injection of KCl or bradykinin) and in humans<br />
(activation of the afferents by intramuscular injection of concentrated<br />
NaCl solution). Differentiation between the action of<br />
group III and group IV muscle afferents by blocking all myelinated<br />
fibres by application of TTX at the muscle nerve.<br />
Analysis of nociceptive Reflexes<br />
Comparative investigation on the occurrence and the possible<br />
functional relevance of nociceptive reflexes with positive feed<br />
back. In the cat, a differentiation of the evocation of reflexes<br />
from A�- and C-nociceptors was performed by blocking all Afibres<br />
with TTX (only C-fibres contain TTX resistant sodium channels).<br />
Nociceptive projection to spinal neurons<br />
Investigation on the convergence of nociceptive A�- and C-fibres<br />
afferents on spinal interneurones and neurones of the<br />
spinocerebelar tracts. The action of C-fibres, amongst others,<br />
was selectively investigated after blocking all A-fibres by TTX.<br />
Spinal locomotor rhythm in the cat and in humans<br />
In animal experiments, a projection of spinal locomotor<br />
rhythms onto spinal respiratory and sympathetic systems has<br />
been demonstrated. In patients with severe spinal lesions,<br />
locomotor movements, which could be evoked by electrical<br />
stimulation of the spinal cord were analysed.<br />
C.S. Sherrington - a physiologist and philosopher<br />
The influence of Sir C.S. Sherrington in neurophysiology, as<br />
well as his philosophical conclusions drawn from his dealings<br />
in neurophysiology were investigated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Eike D. Schomburg<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. K.-D. Kniffki, Physiologisches Institut, Universität Würzburg<br />
Dr. O.K. Andersen, Dr. T. Graven-Nielsen, Dr. D. Matre, Prof. Dr. L. Arendt-Nielsen, Institut<br />
für Sensomotorische Interaktion, Universität Aalborg, Dänemark<br />
PD Dr. J. Ellrich, Physiologisches Institut, Universität Erlangen<br />
Prof. Dr. S. Mense, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Heidelberg<br />
Dr. N. Wada, Department of Veterinary Physiology, Yamaguchi University, Japan<br />
Prof. Dr. E. Jankowska, Dr. K. Wiklund Fernström, Physiologisches Institut, Universität Göteborg,<br />
Schweden<br />
PD Dr. K. Dembowsky, Institut für Herz-Kreislaufforschung der Bayer AG, Wuppertal<br />
Dr. E. Yu. Shapkova, Surgical-Orthopedic Clinic for Children and Teenager, St. Petersburg,<br />
Russia<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SCHO 37/12-1, 02/01-01/03<br />
DFG, SCHO 37/12-2, 02/03-01/04<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schomburg ED, Steffens H, Kniffki KD (<strong>1999</strong>) Contribution of group III and IV muscle afferents<br />
to multisensorial spinal motor control in cats. NEUROSCI RES, 33: 195-206.<br />
Andersen OK, Graven-Nielsen T, Matre D, Arendt-Nielsen L, Schomburg ED (2000) Interaction<br />
between cutaneous and muscle afferent activity in polysynaptic reflex pathways - a<br />
human experimental study. PAIN, 84: 29-36.<br />
Ellrich J, Steffens H, Schomburg ED (2000) Neither a general flexor nor a withdrawal pattern<br />
of nociceptive reflexes evoked from the human foot. NEUROSCI RES, 37: 79-82.<br />
Schomburg ED, Jankowska E, Wiklund Fernstroem K (2000) Nociceptive input to ascending<br />
tract neurones forwarding information from low threshold cutaneous and muscle afferents<br />
in cats. NEUROSCI RES, 38: 117-20.<br />
Schomburg ED, Steffens H, Mense S (2000) Contribution of TTX-resistant C-fibres and A�fibres<br />
to nociceptive flexor-reflex and non-flexor-reflex pathways in cats. NEUROSCI RES,<br />
37: 277-87.<br />
Schomburg ED (2001) Sherrington, Sir Charles Scott (1857-1952)-Physiologist and Philosopher<br />
of the Nervous System. In: Smelser NJ; Baltes PB (Hg.) International Encyclopedia<br />
of the Social and Behavioral Sciences. Pergamon Press Verlag, Oxford, Vol 21, 14043-46.<br />
Schomburg ED, Steffens H, Dembowsky K (2001) Phrenic, intercostal and sympathetic activity<br />
related to fictive locomotor activity of limb muscles in spinal cats. ACTA PHYSIOL PHAR-<br />
MACOLBULG, 26: 151-4.<br />
Schomburg ED, Steffens H, Wada N (2001) Parallel nociceptive reflex pathways with negative<br />
and positive feed back functions to foot extensors in the cat. J PHYSIOL, 536: 605-13.<br />
Shapkova EYu, Schomburg ED (2001) Two types of motor modulation underlying human stepping<br />
evoked by spinal cord electrical stimulation (SCES). ACTA PHYSIOL PHARMACOL BULG,<br />
26: 155-7.<br />
Schomburg ED, Steffens H (<strong>2002</strong>) Only minor spinal motor reflex effects from feline group<br />
IV muscle nociceptors. NEUROSCI RES, 44: 213-23.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Paschke R, Dr. med. dent., Aktivität von Neuronen im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius<br />
auratus) bei epithelialer Applikation von hochrelevanten Geruchsstoffen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Gloger M, Dr. med., Antwortverhalten von zwei Typen von Schaltneuronen im Bulbus olfactorius<br />
des Goldfisches (Carassius auratus) bei Applikation von ovulatorischen Pheromonen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Hartog J, Dr. med., Antwortcharakteristikzweier Schaltneurone im Bulbus olfactorius des<br />
Goldfisches (Carassius auratus) bei epithelialer ipsi-, bi- und contralateraler Reizung mit relevanten<br />
Stimuli. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Kokemüller A, Dr. med. dent., Diskrimination und Kreuzadaptation von Mitralzellen im Bulbus<br />
olfactorius des Goldfisches (Carassius auratus) bei epithelialer Apllikation unbekannterRiechstoffe.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Korff V, Dr. med., Bei in-vivo-Blockaden von Sensoren im Riechepithel und von Glutamat-<br />
Rezeptoren im Bulbus olfactorius lassen sich beim Goldfisch (Carassius auratus) deutliche<br />
Effekte auf Schaltneurone registrieren. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Nasser S, Dr. med., Ableitungen von Schaltneuronen im Bulbus olfactorius des Goldfisches<br />
(Carassius auratus) bei epithelialer Applikation von präovulatorischen Pheromonen. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Wuttke A, Dr. med., Zur Funktion der Renshaw-Zellen als Vermittler im Zusammenspiel zwischen<br />
Bewegung und Haltung in der Motosensorik. Eine theoretische Studie. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Dolle H, Dr. med. dent., In-vivo-Ableitungen einzelner olfaktorischer Sinneszellen im Riechepithel<br />
des Goldfisches (Carassius auratus) bei Applikation von Aminosäuren. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Jakob U, Dr. med. dent., Kreuzadaptation von einzelnen Zellen im Riechepithel des Goldfisches<br />
(Carassius auratus) bei Applikation von Aminosäuren. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Kuipers U, Dr. med., Wirkung von Substratmangel auf extrazelluläre Kaliumaktivität und Protonenkonzentrationen<br />
im dorsalen Vaguskern in Hirnstammschnitten der Ratte. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Lüthje L, Dr. med., Kreuzadaptationen bei Applikation biologisch relevanter Reize: Antwortcharakteristik<br />
von Mitralzellen im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius auratus).<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Rindermann K, Dr. med. dent., Kreuzadaptationsexperimente bei Applikation biologisch relevanter<br />
und unbekannter Riechstoffe im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius<br />
auratus). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Wilcke S, Dr. med., Wirkung von „Schreckstoff“ und anderen Geruchsreizen auf die Schaltneurone<br />
im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius auratus). Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.
Willms H, Dr. med. dent., Kreuzadaptation bei Apllikation von L-Aminosäuren: Antwortcharakteristik<br />
von Mitralzellen im Bulbus olfactorius des Goldfisches (Carassius auratus). Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Barnbrock A, Dr. med., Frühpostnatale Entwicklung der GABAB-Rezeptor-vermittelten präund<br />
postsynaptischen Inhibition im respiratorischen Netzwerk der Maus. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Conze-Hamadeh C, Dr. med. dent., Antwortverhalten und Kreuzadaptation im Bulbus olfactorius<br />
des Goldfisches (Carassius auratus) bei epithelialer Applikation von Arginin und<br />
Strukturanaloga. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hamadeh A, Dr. med., In-vivo-Ableitungen von einzelnen Sensoren im Riechepithel des Goldfisches<br />
(Carassius auratus) bei Applikation von L- und D-Aminosäuren. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Möller-de-Beer A, Dr. med. dent., In-vivo-Antworten einzelner Sinneszellen im Riechepithel<br />
des Goldfisches (Carassius auratus) bei mechanischer und chemischer Reizung. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Spauschus A, Dr. med., Molekulare Untersuchungen an einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanälen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Diethelm W. Richter<br />
Sprecher des Sonderforschungsbereichs 406<br />
Sprecher des DFG-Forschungszentrums Molekularphysiologie des Gehirns (CMPB)<br />
Stellvertretender Sprecher des European Neuroscience Institutes Göttingen (ENI-G)<br />
Beteiligung am BSc/PhD Studiengang Neurosciences<br />
Beteiligung am Marie-Curie-Trainingsite<br />
Beteiligung am Graduiertenkolleg 723 „Raumzeitliche Signalprozesse in Neuronen und<br />
zelluläre Biophysik“<br />
Mitglied der Deutschen Physiologischen Gesellschaft e.V.<br />
Mitglied der Neurowissenschaftlichen Gesellschaft e.V.<br />
Mitglied der Federation of European Neuroscience Societies (FENS)<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. med. Diethelm W. Richter<br />
European Journal of Physiology / Pflügers Archiv<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. A. Lev-Tov, Hebrew University Medical School Jerusalem, Israel<br />
Prof. P.M. Lalley, University of Wisconsin-Madison, USA<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
INTAS, 99-01915, weitere Teilnehmer: University of London, Kiev Institut für Physiologie,<br />
Moskau, seit 2000<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Prof. A. Lev-Tov, Hebrew University Medical School Jerusalem, Israel, 01/2000 und 07/2000<br />
Dr. Eitan Kremer, Hebrew University Medical School Jerusalem, Israel, 05-09/2000<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
npi-electronic GmbH, Tamm<br />
Cytocentrics CCS GmbH, Reutlingen<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
2-Photonen-Mikroskop<br />
Konfokales Laser-Scanning-Mikroskop mit Nahfeldoptik<br />
Taqman PCR-Gerät<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
91 7
3 92 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG MOLEKULARE NEUROPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF MOLECULAR NEUROPHYSIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Detlev Schild<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Schild, Detlev Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. dschild@gwdg.de 39-5915<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Nezlin, Leonid Dr. leon@ukps.gwdg.de 39-12201<br />
Manzini, Ivan PhD ivan@ukmn.gwdg.de 39-12202<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Neuronale Repräsentation chemosensorischer Reize<br />
3 Modulation und Plastizität synaptischer<br />
Transmission<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Neuronal Representation of Chemosensory Stimuli<br />
3 Modulation and Plasticity of Synaptic Transmission<br />
Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5915 Fax: +49-551-39-8399 sec@ukmn.gwdg.de<br />
www.ukmn.gwdg.de
3 94<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie ABTEILUNG MOLEKULARE NEUROPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Physiology and Pathophysiology DEPARTMENT OF MOLECULAR NEUROPHYSIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Unsere Forschung betrifft die sensorischen und synaptischen<br />
Mechanismen, die zur Entstehung der chemosensorischen<br />
Map im Gehirn führen. Es geht dabei sowohl um Transduktionsprozesse<br />
in olfaktorischen Sinneszellen als auch um die<br />
funktionelle Projektion von diesen zum Bulbus olfactorius und<br />
die Repräsentation von Molekülen in diesem Nervenzellverband.<br />
Preface<br />
The research in the department focuses on the sensory and<br />
synaptic mechanisms which determine the chemosensory<br />
map in the brain, in particular in the olfactory bulb. To this end,<br />
we analyse transduction mechanisms in sensory cells, as well<br />
as the functional projections from these onto the olfactory bulb<br />
and the representation of molecules in this neuronal network.<br />
1. Neuronale Repräsentation chemosensorischer<br />
Reize<br />
Alle Organismen interagieren mit ihrer Umwelt über chemische<br />
Reize. Das olfaktorische System von Vertebraten kann beispielsweise<br />
tausende von Reizen und Reizkombinationen detektieren.<br />
Es gibt dazu ca. 500 olfaktorische Rezeptorproteine<br />
(ORs). Anders als in anderen sensorischen Systemen ist die<br />
Repräsentation olfaktorischer Reize – also der OR-Liganden –<br />
im zentralen Nervensystem noch völlig ungeklärt.<br />
Wir untersuchen an einem relativ einfachen Vertebratenmodell,<br />
Xenopus laevis,<br />
3 welches die relevanten, wirksamen Stimuli sind,<br />
3 welche OR für deren Detektion verantwortlich sind,<br />
3 wie die Reize in den Sinneszellen transduziert werden,<br />
3 wie die Projektion zum olfaktorischen Bulb erstellt wird, wobei<br />
wir stadienabhängig mit Hilfe von patch clamp und Imaging<br />
die funktionellen und anatomischen Verbindungen in<br />
olfaktorischen Glomerula aufsuchen,<br />
3 wie die Reize in Muster von aktivierten Mitral- und Körnerzellen<br />
übertragen werden und wie diese reizabhängigen<br />
Muster aussehen.<br />
Als Methoden werden patch clamp (Zellkultur- und Gewebeschnitte),<br />
Ca 2+ -CCD-Imaging, Laserscanning-Mikroskopie, Fluoreszenzkorrelations-spektroskopie<br />
sowie Photolyse photolabiler<br />
Agonisten eingesetzt.<br />
1. Neuronal Representation of Chemosensory<br />
Stimuli<br />
All organisms interact with their environment through chemicalstimuli.<br />
The vertebrate olfactory system in particular is capable<br />
of detecting thousands of odorants and molecule mixtures.<br />
There appear to be about 500 olfactory receptor proteins<br />
(ORs) in humans, roughly 1% of all genes. Different from oth-<br />
er sensory systems, the representation of olfactory stimuli, i.e.,<br />
of the OR-ligands, in the central nervous system is as yet unknown.<br />
In the lower vertebrate Xenopus laevis, we examine:<br />
3 which odorants are competent stimuli,<br />
3 which kind of ORs are sensitive to such stimuli,<br />
3 how the odorants are transduced in ORcells,<br />
3 how the projection from receptor neurons to the olfactory<br />
bulb is established, i.e., we describe the connectivity in the<br />
olfactory glomerula, anatomically and functionally, using<br />
patch clamp and imaging methods,<br />
3 how stimuli are mapped to cellular activation patterns of<br />
mitral and granule cells.<br />
Methods used: patch clamp technique, cell culture and tissue<br />
slices, laser scanning microscopy, Ca 2+ -CCD-Imaging, photolysis<br />
of caged compounds and fluorescence correlation spectroscopy.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Ivan Manzini<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
W. Rössler, Morphology and odorant images, Würzburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Graduiertenkolleg 723, 10/01-09/04<br />
DFG, Schwerpunkt „Molekulare Sinnesphysiologie“, bis 2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Vogler C, Schild D (<strong>1999</strong>) Inhibitory and excitatory responses of olfactory receptor neurons<br />
of xenopus laevis tadpoles to stimulation with amino acids. J EXPERIMENTAL BIOLOGY, 202<br />
(Pt 8): 997-1003.<br />
Deitmer J, Schild D (2000) Ca 2+ und pH Inonenmessungen in Zellen und Geweben. Spektrum<br />
Akademischer Verlag, Heidelberg.<br />
Nezlin LP, Schild D. (2000) Structure of the olfactory bulb in tadpoles of Xenopus laevis. CELL<br />
TISSUE RES, 302(1): 21-9.<br />
Schild D (2000) Biophsikalische Grundlagen neuronaler Erregung. In: Apfelbach R, Eckert<br />
R (Hg) Tierphysiologie. Thieme Verlag, Stuttgart, 133-62.<br />
Schild D (2000) Membranen: Barrieren und selektiver Transport. In: Apfelbach R, Eckert R<br />
(Hg) Tierphysiologie. Thieme Verlag, Stuttgart, 104-32.<br />
Eberius C, Schild D (2001) Local photolysis using taperd quarz fibres. PFLUG ARCH EUR J PHY,<br />
443(2): 323-30.<br />
Manzini I, Rossler W, Schild D (<strong>2002</strong>) cAMP-independent responses of olfactory neurons<br />
in Xenopus laevis tadpoles and their projection onto olfactory bulb neurons. J PHYSIOL,<br />
545(Pt 2): 475-84.<br />
Manzini I, Schild D (2003) Multidrug resistance transporters in the olfactory receptor neurons<br />
of Xenopus laevis tadpoles. J PHYSIOL, 546 (Pt 2): 375-85.<br />
Czesnik D, Rossler W, Kirchner F, Gennerich A, Schild D (2003) Neuronal representation of<br />
odourants in the olfactory bulb of Xenopus laevis tadpoles. EUR J NEUROSCI, 17(1): 113-8.<br />
2. Modulation und Plastizität synaptischer<br />
Transmission<br />
Der olfaktorische Bulbus ist die erste und letzte Station im olfaktorischen<br />
System, in dem die gesamte olfaktorische Information<br />
abgebildet ist und bearbeitet wird. Dieses neuronale<br />
Netzwerk ist, wenngleich noch weitgehend unbekannt, relativ<br />
einfach, da es im wesentlichen nur zwei Typen von Synapsen<br />
besitzt. Hierbei handelt es sich um die primär afferenten<br />
Synapsen in Glomerula und reziproke Synapsen zwischen den<br />
Relayneuronen und den Interneuronen. Wir haben bisher vor-
wiegend an letzteren gearbeitet. Die Relayneurone erregen die<br />
Interneurone und diese hemmen ihrerseits die Relayneurone<br />
(laterale Hemmung). Wir haben die reziproke Transmission<br />
an sich, sowie die Modulation derselben durch Noradrenalin<br />
und NAAG gezeigt. Zur Zeit weisen alle Befunde darauf hin,<br />
dass die reziproken Synapsen in diesem System die Grundlage<br />
für eine Input-abhängige Filterung und Kontrastverschärfung<br />
darstellen.<br />
2. Modulation and plasticity of synaptic<br />
transmission<br />
The olfactory bulb is the first and last stage in the olfactory system<br />
where all the olfactory information as a whole is mapped<br />
and processed. The system is simple (yet not understood) as<br />
there are only two primary types of synapses, i.e., in olfactory<br />
glomerula and the reciprocal dendrites between relay- and<br />
interneurons. We have been studying primarily reciprocal<br />
synapses. Here, the relay neurons excite interneurons, which<br />
in turn inhibit relay neurons in their surroundings (lateral<br />
inhibition). We have shown that noradrenaline as well as<br />
N-acetylaspartylglutamate modulate the lateral inhibition at<br />
reciprocal synaspses. Our current understanding is that the<br />
reciprocal synapses in this system are the basis for an inputdependent<br />
spatial filter for contrast enhancement. Method<br />
used: identical to topic 1.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Leonid Nezlin<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
D. Restrepo, Transduction, Denver, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 406, Projekte A12 und B5, 01/01-12/03<br />
DFG, Forschungszentrum ZMPG, Projekt B12, seit <strong>2002</strong><br />
DFG, Forschungszentrum, Projekt „FCS in neurons, seit <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Rössler W, Oland LA, Higgins MR, Hildebrand JG, Tolbert LP (<strong>1999</strong>) Development of a gliarich<br />
axon-sorting zone in the olfactory pathway of the moth Manduca sexta. J NEUROSCIENCE,<br />
19(22): 9865-77.<br />
Rössler W, Randolph PW, Tolbert LP, Hildebrand JG (<strong>1999</strong>) Acons of olfactory receptor cells<br />
of trassexually grafted antennae induce development of sexually dimorphic glomeruli in<br />
Manduca sexta. J NEUROBIOL, 38(4): 521-41.<br />
Gennerich A, Schild D (2000) Fluorescence correlation spectroscopy in small cytosolic compartments<br />
depends critically on the diffusion model used. BIOPHYSICAL JOURNAL, 79(6):<br />
3294-306.<br />
Czesnik D, Nezlin L., Rabba J, Müller B, Schild D (2001) Noradreergic modulation of calcium<br />
currents and synaptic transmission in the olfactory bulb of Xenopus laevis tadpoles.<br />
EUR J NEUROSCIENCE, 13(6): 1093-100.<br />
Rössler W, Kuduz J, Schürmann FW, Schild D (<strong>2002</strong>) Aggregation of f-actin in olfactory glomeruli:<br />
a common feature of glomeruli across phyla. CHEM SENSES, 27(9): 803-10.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
PD Dr. Wolfgang Rössler auf eine C3-Professur, Biozentrum Würzburg.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Müller B, Dr. med., Alpha 2-Rezeptor-vermittelte Modulation von Calciumkanälen an Zellen<br />
des Bulbus olfactorius beim südafrikanischen Krallenfrosch Xenopus laevis. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Vogler C, Dr. med., Exzitatorische und inhibitorische Antworten von olfaktorischen Rezeptorzellen<br />
von Kaulquappen des südafrikanischen Krallenfrosches Xenopus laevis auf Stimulation<br />
mit Aminosäuren. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Peters F, Dr. med., Reizantworten olfaktorischer Rezeptorzellen im Gewebeschnitt des olfaktorischen<br />
Sinnesepithels der Xenopus-laevis-Larve. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Scheidweiler U, Dr. med., Gewebeschnittkultur des Bulbus olfactorius von Xenopus laevis<br />
- Eine neue Präparation für simultane Patch-clamp- und Imaging-Messungen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. D. Schild<br />
Deutsche Physikalische Gesellschaft<br />
Deutsche Physiologische Gesellschaft<br />
Biophysical Society<br />
AChems, European Chemoreception Organisation<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
J Exp Physiology<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Arne Gennerich, GK 723, 10/01-10/03<br />
Firmenkooperation | Industrial Cooperation<br />
Carl Zeiss, Göttingen<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Laser scanning microscope<br />
Scanning FCS<br />
95 7
3 96 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE I<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY I<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. rer. nat. Irmelin Probst (kommissarische Leiterin seit 11.05.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. rer. nat. Kurt Jungermann (Abteilungsdirektor, verstorben am 10.05.<strong>2002</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Probst, Irmelin Prof. Dr. rer. nat. iprobst@gwdg.de 39-5961<br />
Drabent, Birgit (seit 04/<strong>2002</strong>) PD Dr. rer. nat. bdrabden@gwdg.de 39-5946<br />
Kietzmann, Thomas PD Dr. med. tkietzm@gwdg.de 39-5952<br />
Schieferdecker, Henrike PD Dr. rer. nat. hschief@gwdg.de 39-5975<br />
Jungermann, Kurt (verstorben 10.05.<strong>2002</strong>) Prof. Dr. rer. nat. – –<br />
Huth, Walter (bis <strong>2002</strong>) Prof. Dr. med. – –<br />
Christ, Bruno (bis <strong>1999</strong>) Prof. Dr. rer. nat. – –<br />
Püschel, Gerhard (bis <strong>1999</strong>) Prof. Dr. med. – –<br />
Stümpel, Frank (bis 2001) PD Dr. med. – –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Regulation des hepatischen Stoffwechsels durch<br />
Prostanoid-vermittelte Zell-Zellkommunikation<br />
3 Kommunikation zwischen Parenchymzellen und<br />
Nichtparenchymzellen der Leber bei Abwehrreaktionen<br />
der Leber<br />
3 Regulation intestinaler Glucoseresorption durch<br />
Hormone und muskarinerge Nerven<br />
3 Sauerstoff als Modulator der Genexpression<br />
3 Intramitochondrialer Proteinabbau<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Regulation of Liver Metabolism by Prostanoid-<br />
Dependent Cell-Cell-Communication<br />
3 Communication between Parenchymal and Non-<br />
Parenchymal Liver Cells at Hepatic Defense<br />
Reactions<br />
3 Regulation of Intestinal Glucose Resorption by<br />
Hormones and Muscarinergic Nerves<br />
3 Oxygen as Modulator of Gene Expression<br />
3 Intramitochondrial Protein Degradation<br />
Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5961 Fax: +49-551-39-5960 iprobst@gwdg.de<br />
www.uni-bc.gwdg.de/bio_1/Bio_1.htm
3 98<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE I<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY I<br />
Einleitung<br />
Die Forschung der Abteilung konzentriert sich auf die Regulation<br />
des Stoffwechsels der Leber und der Glucoseresorption<br />
durch den Darm. Methodisch werden molekularbiologische,<br />
zellbiologische und das gesamte Organ und den gesamten<br />
Organismus erfassende Ansätze genutzt. Schwerpunkte<br />
der Forschung sind die hormonelle Regulation des hepatischen<br />
Stoffwechsels, die nervale Regulation der enteralen Glucoseresorption,<br />
Mechanismen der intrahepatischen Zell-Zell-Kommunikation<br />
(Differenzierung, Entzündung) und die Sauerstoffregulierte<br />
hepatische Genexpression.<br />
Preface<br />
The research of the Department focuses on hepatic metabolic<br />
regulation and on glucose resorption by the gut. Methods<br />
used comprise of techniques of molecular and cell biology as<br />
well as approaches using joint organ perfusions and the whole<br />
organism. <strong>Research</strong> aims at understanding the mechanisms of<br />
whole organisms. The research further aims at understanding<br />
the mechanisms of hormonal regulation of hepatic functions,<br />
nervous regulation of enteral glucose absorption, intrahepatic<br />
cell-cell-communication (differentiation, inflammation)<br />
and oxygen-regulated hepatic gene expression.<br />
1. Regulation des hepatischen Stoffwechsels<br />
durch Prostanoid-vermittelte Zell-Zellkommunikation<br />
Die fünf Prostanoide, PGD2, PGE2, PGF2�, PGI2 (Prostacyclin)<br />
und TXA2 (Thromboxan A2) integrieren in homöostatischen und<br />
inflammatorischen Regelkreisen als lokal in den Nichtparenchymzellen<br />
der Leber gebildete Signalsubstanzen die Funktionen<br />
der Parenchymzellen auf parakrine, die der Nichtparenchymzellen<br />
auf parakrine und autokrine Weise. Daran sind<br />
8 Subtypen von G-Protein-gekoppelten Prostanoidrezeptoren<br />
beteiligt, die als DP-, EP1-EP4-, FP-, IP- und TP-R bezeichnet<br />
werden. Diese Rezeptoren waren in den verschiedenen Zelltypen<br />
der Rattenleber unterschiedlich stark exprimiert. Kupfferzellen<br />
exprimierten die Gs-gekoppelten EP2-R und EP4-R. In<br />
einem Knockout Maus Modell konnte die parallele Beteiligung<br />
dieser beiden Gs-gekoppelten PGE2-R an der Rückkopplungshemmung<br />
der Lipopolysaccharid-induzierten TNF�-Bildung in<br />
Kupfferzellen nachgewiesen werden. Der Gq-gekoppelte FP-R<br />
wurde ausschließlich in Hepatocyten exprimiert, die aber keinen<br />
der Gs-gekoppelten exprimierten. Die Expression des FP-<br />
Rezeptors wurde durch das Akutphase-Zytokin IL-6 gehemmt,<br />
die dafür verantwortlichen Promotorelemente im FP-R-Gen<br />
konnten identifiziert werden. Im Gegensatz dazu induzierte<br />
IL-6 die Expression der Gs-gekoppelten EP2-R und EP4-R. Nach<br />
Induktion dieser Rezeptoren hemmte PGE2 die IL-6-induzierte<br />
Produktion von Akutphaseproteinen in Hepatocyten. Analyse<br />
von Rezeptorhybriden, in denen die C-terminale Domäne<br />
des Gi-gekoppelten, nicht-desensitierbaren EP3-R durch die<br />
C-terminale Domäne des Gs-gekoppelten, desensitierbaren<br />
EP4-R ersetzt worden war, zeigte, dass die C-terminale Domäne<br />
der Rezeptoren zwar nicht für die G-Protein-Kopplungsspezifität<br />
verantwortlich aber hinreichend und notwendig für<br />
die Kopplungskontrolle sowie die Agonisten-induzierte Phosphorylierung<br />
und Desensitierung war. Durch sequenzgerichtete<br />
Mutagenese wurde Beteiligung des His81 in der zweiten<br />
und Arg291 in der siebten Transmembrandomäne des FP-R an<br />
der Ligandbindung, die Bedeutung des Asp300 in der siebten<br />
Transmembrandomäne des FP-R für die G-Proteinkopplung<br />
sowie die Rolle potentieller Glycosylierungsstellen im EP3-R<br />
für dessen Insertion in die Plasmamembran nachgewiesen.<br />
1. Regulation of Liver Metabolism by Prostanoid-Dependent<br />
Cell-Cell-Communication<br />
The five prostanoids, PGD2, PGE2, PGF2� PGI2 (Prostacyclin) and<br />
TXA2 (Thromboxane A2) are formed locally in non-parenchymal<br />
liver cells. They integrate hepatocyte functions in a parakrine<br />
mode, non-parenchymal cell function in autokine and<br />
parakrine modes to control hepatic homeostasis and inflammation<br />
responses. Prostanoids act onto their target cells via<br />
eight G protein-coupled prostanoid receptor subtypes, called<br />
DP-, EP1-EP4-, FP-, IP- and TP-R. The expression level of these<br />
receptor subtypes differed among the different liver cell types.<br />
Kupffer cells expressed high levels of the Gs-coupled EP2-R<br />
and EP4-R. As shown in a knock out mouse model, both receptors<br />
contributed in parallel to the feed-back inhibition by<br />
PGE2 of lipopolysaccharide-induced TNF� formation in Kupffer<br />
cells. The Gq-coupled FP-R was expressed exclusively in hepatocytes.<br />
Its expression was suppressed by the acute phase<br />
cytokine IL-6. The responsible promoter region in the FP-R gene<br />
was identified. By contrast IL-6 induced the expression of the<br />
Gs-coupled EP2-R and EP4-R in hepatocytes. The de novo expression<br />
of these receptors allowed a PGE2-dependent inhibition<br />
of the IL-6-induced acute phase protein synthesis in hepatocytes.<br />
Analysis of hybrid receptors in which the C-terminal<br />
domain of the Gi-coupled, non-desensitizable EP3-R had been<br />
replaced by the C-terminal domain of the Gs-coupled, desensitizable<br />
EP4-R revealed that the C-terminal domain did not<br />
confer G protein coupling specificity but it was necessary and<br />
sufficient to confer agonist-induced desensitisation and phosphorylation.<br />
Site directed mutagenesis studies revealed the<br />
contribution of His81 and Arg291 in the second and seventh<br />
transmembrane domain, respectively, in FP-receptor ligand<br />
binding, the involvement of Asp300 in the seventh transmembrane<br />
domain of the FP-receptor in signal transduction as<br />
well as the requirement of N-glycosylation of the EP3-R for correct<br />
sorting to the plasma membrane.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Gerhard P. Püschel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. O. Götze, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. A. Ichikawa, Kyoto University, Japan
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402 (B6 ), 1997-2000<br />
DFG, GK 41 und GK 335 (I), 1997-2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Fennekohl A, Schieferdecker HL, Jungermann K, Puschel GP (<strong>1999</strong>) Differential expression<br />
of prostanoid receptors in hepatocytes, Kupffercells, sinusoidal endothelial cells and stellate<br />
cells ofrat liver. J HEPATOL, 30(1): 38-47.<br />
Neuschafer-Rube F, Oppermann M, Moller U, Boer U, Puschel GP (<strong>1999</strong>) Agonist-induced<br />
phosphorylation by G protein-coupled receptor kinases of the EP4 receptor carboxyl-terminal<br />
domain in an EP3/EP4 prostaglandin E(2)receptor hybrid. MOL PHARMACOL, 56(2):<br />
419-28.<br />
Püschel GP, Segi E, Fennekohl A, Sugimoto Y, Ikegami R, Katsuyama M, Ichikawa A (<strong>1999</strong>)<br />
Role of the EP2 and EP4 receptor in the prostaglandin E2-mediated feedback inhibition of<br />
lipopolysaccharide-induced TNFa formation in mouse Kupffercells. In: Wisse E, Knook D, Fraser<br />
R (Hg.) Cells of the Hepatoc Sinusoid. Kupffer Cell Foundation Verlag, Leiden, 260-2.<br />
Rehwald M, Neuschafer-Rube F, de Vries C, Puschel GP (<strong>1999</strong>) Possible role for ligand binding<br />
of histidine 81 in the second transmembrane domain of the rat prostaglandin F2alpha<br />
receptor. FEBS LETT, 443(3): 357-62.<br />
Boer U, Neuschafer-Rube F, Moller U, Puschel GP (2000) Requirement of N-glycosylation of<br />
the prostaglandin E2 receptor EP3beta for correct sorting to the plasma membrane but not<br />
for correct folding. BIOCHEM J, 350 Pt 3: 839-47.<br />
Fennekohl A, Lucas M, Puschel GP (2000) Induction by interleukin 6 of G(s)-coupled prostaglandin<br />
E(2) receptors inrat hepatocytes mediating a prostaglandin E(2)-dependent inhibition<br />
of thehepatocyte’s acute phase response. HEPATOLOGY, 31(5): 1128-34.<br />
Neuschafer-Rube F, Moller U, Puschel GP (2000) Structure of the 5’-flanking region of the<br />
rat prostaglandin F(2alpha) receptor gene and its transcriptional control functions in hepatocytes.<br />
BIOCHEM BIOPH RES CO, 278(2): 278-85.<br />
2. Kommunikation zwischen Parenchymzellen<br />
und Nichtparenchymzellen der Leber bei<br />
Abwehrreaktionen der Leber<br />
Endotoxine (Lipopolysaccharide, LPS) der Zellwände Gram-negativer<br />
Bakterien gelangen bei Störungen in der Barrierefunktion<br />
der Darmwand (z.B. Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen,<br />
Leberzirrhose) vermehrt über die Mesenterialvenen<br />
in die Pfortader und schließlich in die Leber. LPS löst<br />
selbst Entzündungsreaktionen aus, kann aber - durch Aktivierung<br />
des Komplementsystems – auch lokal Anaphylatoxine<br />
als weitere Entzündungsauslöser generieren. Die Leber ist<br />
daher ein primäres Zielorgan nicht nur für LPS sondern auch<br />
für Anaphylatoxine wie C5a.<br />
Es konnte gezeigt werden, dass in der Leber gesunder Ratten<br />
Anaphylatoxin C5a-Rezeptoren auf allen Nichtparenchymzellen<br />
(Kupfferzellen, Perisinusoidalzellen und Sinusoidale<br />
Endothelzellen), nicht jedoch auf Hepatocyten exprimiert<br />
werden. Trotzdem reguliert C5a – alleine oder gemeinsam mit<br />
LPS - auch Abwehrreaktionen der Hepatocyten wie eine vermehrte<br />
Glucose-Abgabe und eine veränderte Synthese von<br />
Akut-Phase-Proteinen. Da Hepatocyten selbst keine C5a-Rezeptoren<br />
exprimieren, werden diese Effektorfunktionen indirekt<br />
durch Freisetzung löslicher Mediatoren wie Prostanoide<br />
und Cytokine aus Nichtparenchymzellen vermittelt. Unter Entzündungsbedingungen<br />
- experimentell simuliert durch in vivo-<br />
Behandlung von Ratten mit proinflammatorischen Mediatoren<br />
– kommt es jedoch zur de novo-Expression funktioneller C5a-<br />
Rezeptoren in den Hepatocyten. Sie sind dann – anders als<br />
in der Normalsituation - direkt durch C5a stimulierbar.<br />
Das Projekt untersucht i.) die Regulation der veränderten<br />
Expression von C5a- aber auch LPS-Rezeptoren in Hepatocyten<br />
und Nichtparenchymzellen auf zellulärer und molekula-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
rer Ebene, sowie ii.) die Konsequenzen der veränderten Rezeptor-Expression<br />
für die Regulation C5a- und LPS-abhängiger<br />
Abwehrreaktionen der verschiedenen Zelltypen der Leber.<br />
2. Communication between Parenchymal and<br />
Non-Parenchymal Liver Cells at Hepatic<br />
Defense Reactions<br />
In disorders of the barrier function of the gastrointestinal tract<br />
(e.g. inflammatory bowel disease, liver cirrhosis) there is an<br />
enhanced leakage of bacterial endotoxin (lipopolysaccharide,<br />
LPS) via the mesenteric veins into the portal vein and finally<br />
into the liver. In the mesenteric-portal bed, LPS - itself a major<br />
trigger of inflammation – can activate the complement system<br />
and thereby lead to the generation of anaphylatoxins as<br />
another group of inflammatory elicitors. Thus, the liver is a primary<br />
target organ not only for LPS but also for anaphylatoxins<br />
such as C5a.<br />
It was shown that in livers of healthy rats anaphylatoxin C5a<br />
receptors were only expressed by nonparenchymal cells such<br />
as Kupffer cells, perisinusoidal (hepatic stellate) cells or sinusoidal<br />
endothelial cells, but not by hepatocytes. Nevertheless,<br />
C5a – alone or together with LPS - regulated also defense<br />
reactions of hepatocytes such as an enhanced glucose output<br />
and an altered synthesis of acute phase proteins. Since<br />
hepatocytes do not express C5a receptors, these effector functions<br />
were mediated indirectly by soluble mediators such as<br />
prostanoids and cytokines released from nonparenchymal<br />
cells. Under inflammatory conditions, mimicked by in vivo<br />
treatment of rats with proinflammatory mediators, functional<br />
C5a receptors were de novo expressed on hepatocytes. This<br />
allowed these cells to directly respond to C5a.<br />
The project will further characterise i.) the regulation of the<br />
altered expression of C5a- as well as of LPS-receptors in hepatocytes<br />
and nonparenchymal cells on the cellular and the<br />
molecular level and ii.) the consequences of the altered receptor<br />
expression on the regulation of C5a- and LPS-dependent<br />
defense reactions of the different cell types of the liver.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Henrike Schieferdecker<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
G. Schlaf, O. Götze, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
JG. Scharf, Abteilung Gastroenterologie, Universität Göttingen<br />
G.P. Püschel, Universität Potsdam<br />
R. Landmann, Universitätsspital Basel, Schweiz<br />
P. Bütikofer, Universität Bern, Schweiz<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402 (B4 ) seit 1997<br />
DFG, GK 335 (I) seit 1997<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
99 7
3 100<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE I<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY I<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Fennekohl A, Schieferdecker HL, Jungermann K, Puschel GP (<strong>1999</strong>) Differential expression<br />
of prostanoid receptors in hepatocytes, Kupffercells, sinusoidal endothelial cells and stellate<br />
cells ofrat liver. J HEPATOL, 30(1): 38-47.<br />
Schieferdecker HL, Pestel S, Puschel GP, Gotze O, Jungermann K (<strong>1999</strong>) Increase by anaphylatoxin<br />
C5a of glucose output in perfused rat liver via prostanoids derived from nonparenchymal<br />
cells: direct action of prostaglandins and indirect action of thromboxane A(2)<br />
on hepatocytes. HEPATOLOGY, 30(2): 454-61.<br />
Schlaf G, Rothermel E, Oppermann M, Schieferdecker HL, Jungermann K, Gotze O (<strong>1999</strong>) Rat<br />
complement factor I: molecular cloning, sequencing and expression in tissues and isolated<br />
cells. IMMUNOLOGY, 98(3): 464-74.<br />
Schlaf G, Schieferdecker HL, Rothermel E, Jungermann K, Gotze O (<strong>1999</strong>) Differential expression<br />
of the C5a receptor on the main cell types of rat liver as demonstrated with a novel<br />
monoclonal antibody and by C5a anaphylatoxin-induced Ca2+ release. LAB INVEST,<br />
79(10): 1287-97.<br />
Schieferdecker HL, Schlaf G, Koleva M, Gotze O, Jungermann K (2000) Induction of functional<br />
anaphylatoxin C5a receptors on hepatocytes by in vivo treatment of rats with IL-6.<br />
J IMMUNOL, 164(10): 5453-8.<br />
Mack C, Jungermann K, Gotze O, Schieferdecker HL(2001) Anaphylatoxin C5a Actions in<br />
Rat Liver: Synergistic Enhancement by C5a of Lipopolysaccharide-Dependent alpha(2)-Macroglobulin<br />
Gene Expression in Hepatocytes Via IL-6 Release from Kupffer Cells. J IMMU-<br />
NOL, 167(7): 3972-9.<br />
Schieferdecker HL, Schlaf G, Jungermann K, Gotze O (2001) Functions of anaphylatoxin C5a<br />
in rat liver: direct and indirect actions on nonparenchymal and parenchymal cells. INT IM-<br />
MUNOPHARMACOL, 1(3): 469-81.<br />
Koleva M, Schlaf G, Jungermann K, Götze O, Landmann R, Schieferdecker HL (<strong>2002</strong>) Induction<br />
of anaphylatoxin C5a receptors in rat hepatocytes by lipopolysaccharide in vivo: Mediation<br />
by interleukin-6 from Kupffer cells. GASTROENTEROLOGY, 122: 697-708.<br />
Pestel S, Jungermann K, Götze O, Schieferdecker HL (<strong>2002</strong>) Inhibition by prostaglandin E2<br />
of anaphylatoxin C5a- but not zymosan-induced prostanoid release from rat Kupffer cells.<br />
LAB INVEST, 84: 463-71.<br />
Schlaf G, Beisel B, Pollok-Kopp B, Schieferdecker HL, Demberg T, Götze O (<strong>2002</strong>) Constitutive<br />
expression and regulation of rat complement factor H in primary cultures of hepatocytes,<br />
Kupffer cells and two hepatoma cell lines. LAB INVEST, 82: 183-92.<br />
3. Regulation intestinaler Glucoseresorption<br />
durch Hormone und muskarinerge Nerven<br />
Der luminale Glucose-abhängige Glucose-Transporter 1 (SGLT1)<br />
transportiert Glucose und Galaktose in die Enterozyten. In der<br />
isolierten gemeinsamen Darm-Leber-Perfusion stimuliert portalverabreichtes<br />
Insulin die enterale Glucoseaufnahme in einer<br />
Atropin- und TTX-hemmbaren Weise. In Organperfusionssystemen<br />
und isolierten Enterozyten wurde die von Insulin<br />
ausgehende Signalkette untersucht. Als Signalkettenglieder<br />
der retrograd über hepatoenterale muskarinerge Nerven vermittelten<br />
Insulin-Wirkung wird Prostaglandin E2 vermutet, welches<br />
über EP2R und EP4R-Rezeptoren die enteralen cAMP-<br />
Spiegel hebt. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Glucagon<br />
37 (Enteroglucagon) und nicht pankreatisches Glucagon<br />
29 ebenfalls den SGLT1 über cAMP aktiviert.<br />
3. Regulation of Intestinal Glucose Absorption<br />
by Hormones and Muscarinic Nerves<br />
Intestinal glucose absorption occurs via the luminal Na + -dependent<br />
glucose transporter 1 (SGLT1). In the isolated jointly<br />
perfused small intestine – liver system portal insulin increased<br />
intestinal glucose and galactose uptake in an atropinand<br />
TTX-dependent manner. The mechanism whereby insulin<br />
stimulated SGLT1 activity was investigated in organ perfusion<br />
systems and isolated enterocytes. The retrograde insulin signal<br />
transmitted via hepatoenteral muscarinic nerves is pro-<br />
posed to be linked to SGLT1 through prostaglandin E2 acting<br />
at the enterocyte EP2R and EP4R receptors increasing cAMP.<br />
In addition glucagon 37 (enteroglucagon) rather than pancreatic<br />
glucagon 29 stimulated intestinal glucose uptake.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Frank Stümpel<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402 (B3), 1997-2001<br />
DFG, GK 335, 1997-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Jungermann K, Stumpel F (<strong>1999</strong>) Role of hepatic, intrahepatic and hepatoenteral nerves<br />
in the regulation of carbohydrate metabolism and hemodynamics of the liver and intestine.<br />
HEPATO-GASTROENTEROL, 46 Suppl 2: 1414-7.<br />
Scholtka B, Stumpel F, Jungermann K (<strong>1999</strong>) Acute increase, stimulated by prostaglandin<br />
E2, in glucose absorption via the sodium dependent glucose transporter-1 in rat intestine.<br />
GUT, 44(4): 490-6.<br />
Stumpel F, Kucera T, Jungermann K (<strong>1999</strong>) Impaired stimulation of intestinal glucose absorption<br />
via hepatoenteral nerves in streptozotocin-diabetic rats. AM J PHYSIOL, 277(2 Pt<br />
1): G285-91.<br />
Kucera T, Jungermann K, Stumpel F (2000) Impaired stimulation of intestinal glucose absorption<br />
by portal insulin via hepatoenteral nerves in chronically ethanol-intoxicated rats.<br />
FEBS LETT, 474(2-3): 223-7.<br />
Stumpel F, Scholtka B, Jungermann K (2000) Stimulation by portal insulin of intestinal glucose<br />
absorption via hepatoenteral nerves and prostaglandin E2 in the isolated, jointly perfused<br />
small intestine and liver of the rat. ANN NY ACAD SCI, 915: 111-6.<br />
Stumpel F, Burcelin R, Jungermann K, Thorens B (2001) Normal kinetics of intestinal glucose<br />
absorption in the absence of GLUT2: evidence for a transport pathway requiring glucose<br />
phosphorylation and transfer into the endoplasmic reticulum. P NATL ACAD SCI USA, 98(20):<br />
11330-5.<br />
4. Sauerstoff als Modulator der Genexpression<br />
Sauerstoff spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der<br />
Genaktivität. So wird z.B. die Expression des Erythropoietin-<br />
Gens und des Plasminogen Aktivator Inhibitor 1 (PAI-1) –Gens<br />
durch Hypoxie aktiviert. Bei der Übertragung des O2 Signals<br />
vom Sauerstoffsensor zu den Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren<br />
(HIF) scheinen die in einer intrazellulären,<br />
perinukleären Fenton-Reaktion gebildete Hydroxylradikale<br />
(OH•) beteiligt zu sein. Um die mögliche Interaktion OH• mit<br />
HIF´s zu untersuchen, wurden die cDNA´s von drei verschiedenen<br />
alpha-Untereinheiten der HIF, nämlich HIF-1�, HIF-2�<br />
und HIF-3� der Ratte, kloniert, sequenziert und exprimiert. Die<br />
Arbeiten zur Identifizierung des Kompartimentes und zur direkten<br />
Interaktion der HIF�-Untereinheiten mit den Hydroxylradikalen<br />
dauern zur Zeit an.<br />
Neben der Hypoxie können auch Hormone, Wachstumsfaktoren<br />
und Cytokine wie Insulin, Thrombin, PDGF, TGF-� und<br />
TNF� zu einem Anstieg des HIF-1� Proteinspiegels führen. Im<br />
Gegensatz dazu kann Glucose über den Transkriptionsfaktor<br />
USF zu einem „Antagonismus“ führen, wobei eine Kompetition<br />
zwischen HIF-1 und USF um die gleiche DNA-Bindungsstelle<br />
einen Verlust der Glucose-vermittelten Pyruvatkinase-<br />
Genaktivierung unter Hypoxie bedingt.<br />
Reziprok zur Hypoxie-vermittelten Genregulation werden<br />
Gene wie Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-1 (PCK-1) vermehrt<br />
unter Normoxie exprimiert. So konnte im PCK-1-Promotor<br />
ein Normoxie-responsives Element (NRE) im Bereich
-146/-139 identifiziert werden. Derartige Elemente findet man<br />
auch in den Promotoren der ebenfalls unter hohem pO2 verstärkt<br />
exprimierten Gene Tyrosin-Aminotransferase und Serin-<br />
Dehydratase. Die Arbeiten zur Identifizierung und Charakterisierung<br />
des NRE-bindenden Faktors dauern zur Zeit an.<br />
4. Oxygen as Modulator of Gene Expression<br />
Oxygen plays a pivotal role in the regulation of a number of<br />
genes. For example hypoxia enhances expression of erythropoietin<br />
and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Hydroxylradicals<br />
(OH•) which are intracellularly formed in a perinuclear<br />
Fenton reaction appear to be involved in the transmission<br />
of the O2 signal to hypoxia-inducible transcription factors<br />
(HIF). To test the possible interaction of OH• with HIF’s the<br />
cDNA’s of three different rat HIF �-subunits, HIF-1�, HIF-2� and<br />
HIF-3� were cloned, sequenced and expressed. Further studies<br />
are under way to identify the compartment in which the<br />
direct interaction of the HIF�-subunits with mit OH• take place.<br />
Beside hypoxia, hormones, growth and coagulation factors<br />
as well as cytokines such as insulin, thrombin, PDGF, TGF-� and<br />
TNF� can enhance HIF-1� protein levels. By contrast, glucose<br />
may act via the transcription factor USF as “antagonist”. Thereby<br />
USF competes with HIF-1 for the binding at the same DNAresponse<br />
element. Such a mechanism caused the loss of the<br />
glucose-mediated pyruvate kinase gene activation under hypoxia.<br />
Reciprocally to hypoxia, normoxia activates expression of<br />
the phosphoenolpyruvate carboxykinase-1 (PCK-1) gene. This<br />
induction was permitted at a normoxia-responsive element<br />
(NRE) located at -146/-139 bp of the PCK-1 promoter. Similar<br />
elements are found also in the promoters of the normoxia activated<br />
tyrosin aminotransferase and serin dehydratase genes.<br />
Currently studies are in progress to identify and to clone the<br />
transcription factor binding to the normoxia responsive elements.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Thomas Kietzmann<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Helmut Acker, Max-Planck Institut für Molekulare Physiologie, Dortmund<br />
Stephan Immenschuh, Universität Giessen<br />
Bernhard Brüne, Universität Kaiserslautern<br />
Agnes Görlach, Deutsches Herzzentrum, München<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402 (A1), seit 1997<br />
DFG, GK 335 (TP6), seit 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bratke J, Kietzmann T, Jungermann K (<strong>1999</strong>) Identification of an oxygen-responsive element<br />
in the 5’-flanking sequence of the rat cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase-1<br />
gene, modulating its glucagon-dependent activation. BIOCHEM J, 339 ( Pt 3): 563-9.<br />
Kietzmann T, Roth U, Jungermann K (<strong>1999</strong>) Induction of the plasminogen activator inhibitor-1<br />
gene expression by mild hypoxia via a hypoxia response element binding the hypoxia-inducible<br />
factor-1 in rat hepatocytes. BLOOD, 94(12): 4177-85.<br />
Jungermann K, Kietzmann T (2000) Oxygen: modulator of metabolic zonation and disease of<br />
the liver. HEPATOLOGY, 31(2): 255-60.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Kietzmann T, Fandrey J, Acker H (2000) Oxygen Radicals as Messengers in Oxygen-Dependent<br />
Gene Expression. NEWS PHYSIOL SCI, 15: 202-8.<br />
Gorlach A, Diebold I, Schini-Kerth VB, Berchner-Pfannschmidt U, Roth U, Brandes RP, Kietzmann<br />
T, Busse R (2001) Thrombin activates the hypoxia-inducible factor-1 signaling pathway<br />
in vascular smooth muscle cells: Role of the p22(phox)-containing NADPH oxidase. CIRC<br />
RES, 89(1): 47-54.<br />
Kietzmann T, Cornesse Y, Brechtel K, Modaressi S, Jungermann K (2001) Perivenous expression<br />
of the mRNA of the three hypoxia-inducible factor alpha-subunits, HIF1alpha,<br />
HIF2alpha and HIF3alpha, in rat liver. BIOCHEM J, 354(Pt 3): 531-7.<br />
Krones A, Jungermann K, Kietzmann T (2001) Cross-talk between the signals hypoxia and<br />
glucose at the glucose response element of the L-type pyruvate kinase gene. ENDOCRINO-<br />
LOGY, 142(6): 2707-18.<br />
Samoylenko A, Roth U, Jungermann K, Kietzmann T (2001) The upstream stimulatory factor-2a<br />
inhibits plasminogen activator inhibitor-1 gene expression by binding to a promoter<br />
element adjacent to the hypoxia-inducible factor-1 binding site. BLOOD, 97(9): 2657-66.<br />
Sandau KB, Zhou J, Kietzmann T, Brune B (2001) Regulation of the hypoxia-inducible factor<br />
1alpha by the inflammatory mediators nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha in<br />
contrast to desferroxamine and phenylarsine oxide. J BIOL CHEM, 276(43): 39805-11.<br />
Kietzmann T, Krones-Herzig A, Jungermann K (<strong>2002</strong>) Signalling cross-talk between hypoxia<br />
and glucose via hypoxia-inducible factor 1 and glucose response elements. BIOCHEM PHAR-<br />
MACOL, 64: 903-11.<br />
5. Intramitochondrialer Proteinabbau<br />
Die Biogenese der Mitochondrien (subzelluläre Organellen) erfordert<br />
eine kontinuierliche Synthese und Abbau, d.h. Umbau,<br />
mitochondrialer Proteine. Die in der Arbeitsgruppe entdeckte<br />
Coenzym A-Modifikation einer Reihe mitochondrialer Matrix–Proteine,<br />
z.B. der Acetyl-CoA Acetyltransferase, erwies sich<br />
als ein reversibler molekularer Mechanismus zur Kontrolle ihresproteolytischen<br />
Abbaus: in einem in vitro-System mit Matrix-Proteinen<br />
aus Mitochondrien der Leber konnte nachgewiesen<br />
werden, dass diese Proteine durch mitochondriale ATPabhängige<br />
Proteasen, z.B. Lon-ähnliche Protease, abgebaut,<br />
und dass die Coenzym A-Modifikation Proteine vor einem Abbau<br />
schützt. Demnach kann der reversible Prozess der Coenzym<br />
A-Modifikation in Abhängigkeit vom Energiestatus der Zelle<br />
(ATP/ADP-Verhältnis) die Abbaurate einer Reihe von mitochondrialen<br />
Matrix-Proteinen steuern. Die Vorstellung, dass<br />
die Matrix-Proteine, nach einem retrograden Transport in das<br />
Zytosol der Zelle, in den Proteasomen und/oder Lysosomen<br />
abgebaut werden, konnte in Experimenten mit kultivierten Hepatozyten<br />
nicht bestätigt werden.<br />
5. Intramitochondrial Protein Degradation<br />
The biogenesis of mitochondria (subcellular organelles) requires<br />
a continual synthesis and degradation, i.e. turnover,<br />
of mitochondrial proteins. The coenzyme A-modification of<br />
several mitochondrial matrix-proteins, e.g. of acetyl-CoA acetyltransferase,<br />
established by our working group, proved to be<br />
a reversible molecular mechanism for the control of their proteolytic<br />
degradation: With an in vitro system of matrix-proteins<br />
from hepatic mitochondria it is possible to show the degradation<br />
of matrix-proteins by mitochondrial ATP-dependent proteases,<br />
e.g. Lon-like protease. This degradation, however, is<br />
prevented by the coenzymeA-modification of proteins. Thus,<br />
the reversible process of a coenzyme A-modification suggests<br />
control over the degradation of proteins in dependence on the<br />
energy status (ATP/ADP-ratio) of the cell. The concept of a<br />
101 7
3 102<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE I<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY I<br />
degradation of mitochondrial matrix-proteins in proteasomes<br />
and/or lysosomes following a retrograde translocation of matrix-proteins<br />
into the cytosol could not be confirmed in experiments<br />
using a culture of hepatocytes.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Walter Huth<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Huth W, Rolle S, Wunderlich I (<strong>2002</strong>) Turnover of matrix proteins in mammalian mitochondria.<br />
BIOCHEM J 364: 275-84.<br />
Huth W (<strong>2002</strong>) Umgang mit der chemischen Energie der Nahrung. In: Schauder P, Ollenschläger<br />
G (Hg.) Ernährungs-Medizin, Prävention und Therapie. Urban&Fischer, München,<br />
Jena, 47-59.<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
PD Dr. Gerhard Püschel nahm <strong>1999</strong> einen Ruf auf eine C4-Professur für Ernährungswissenschaften<br />
an die Universität Potsdam an.<br />
Habilitationen<br />
Stümpel F, Regulation des hepatischen Glucose-Stoffwechsels und der intestinalen Kohlenhydrat-Resorption<br />
durch hepatische, intrahepatische und hepatoenterale Nerven in isolierten<br />
Organsystemen. Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kietzmann T, Sauerstoff als Modulator der zonierten Genexpression in der Leber. Hämproteine<br />
als O2-sensitiver Genelemente und Transkriptionsfaktoren. Habilitation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Pestel S, Dr. med. vet., Anaphylatoxin C5a-induzierte Glucose-Freisetzung aus Hepatozyten<br />
der Rattenleber: Vermittlung durch hämodynamische und hypoxieauslösende Wirkung<br />
von Thromboxan A2 aus Kupfferzellen. Dissertation Tierärztliche Hochschule Hannover <strong>1999</strong>.<br />
Yazici E, Dr. med., Beteiligung der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3-Kinase) und der Proteinkinase<br />
C an der Hemmung der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-Genexpression durch<br />
Interleukin 6 (IL6) in primär kultivierten Rattenhepatozyten. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Wagner C, Dr. med. dent., Prostanoid-vermittelte Steigerung der Glucosefreisetzung aus Hepatozyten<br />
der Rattenleber durch die Anaphylatoxine C3a und C5a. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Böer U, Dr. rer. nat., Charakterisierung der Bedeutung der N-Glykosylierung des Prostaglandin<br />
E2-Rezeptors EP3� für die subzelluläre Verteilung, die Stabilität und die Faltung des<br />
Rezeptorproteins. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Krones A, Dr. rer. nat., Zonierung des Glucagon-, Insulin- und �1B-adrenergen Rezeptors<br />
in der Leber. Differentielle Expression auf den verschiedenen Zelltypen der Leber und Modulation<br />
der Genexpression durch Glucose und O2 in kultivierten Rattenhepatocyten. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Baghbani S, Dr. rer. nat., Regulation des Abbaus der Phosphoenolpyruvat-CarboxykinasemRNA:<br />
Steigerung durch Insulin und Hemmung durch Fe-Komplexierung in kultivierten Rattenhepatozyten.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Krause P, Dr. rer. nat., Serumfreie Kokultivierung adulter Rattenhepatocyten mit Nichtparenchymzellen:<br />
Gegenseitiger Erhalt von Zellvitalität und Differenzierung. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Quaas M, Dr. rer. nat., Mechanismus der Hemmung der glucagon-stimulierten Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-1-Genexpression<br />
durch das proinflammatorische Cytokin Interleukin-6<br />
in primär kultivierten Rattenhepatozyten. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Fennekohl A, Dr. rer. nat., Einschränkung hepatischer Abwehrreaktionen während einer Entzündung<br />
durch Prostaglandin E2 über Gs-Protein-gekoppelte Prostaglandin E2-Rezeptoren.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Koleva M, Dr. rer. nat., De novo Induktion von Anaphylatoxin C5a-Rezeptoren in Hepatocyten<br />
der Ratte durch den Entzündungsauslöser Lipopolysaccharid in vivo. Vermittlung durch<br />
die Entzündungsmediatoren Interleukin-6 und -1�. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Roth U, Dr. rer. nat., Modulation der Insulin-abhängigen Glucokinase-Genexpression durch<br />
O2 in der Leber. Charakterisierung eines Hypoxie-/Insulin-responsiven, HIF1-p300, USF2<br />
und HNF4 bindenden Abschnitts im Promotor. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Mäck C, Dr. rer. nat., Interzelluläre Signaltransduktion durch Cytokine in der Leber: Induktion<br />
von Akut-Phase-Proteinen in Hepatocyten und Adhäsionsmolekülen in Sinusoidalen<br />
Endothelzellen durch Anaphylatoxin C5a- und LPS-abhängige Cytokin-Freisetzung aus Kupfferzellen,<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Kim JS, Dr. rer. nat., Isolation und Charakterisierung von Spleißvarianten des Glucagon-<br />
Rezeptors der Ratte, Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Cornesse Y, Dipl.-Biol., Klonierung, Sequenzierung und Untersuchung des Expressionsmusters<br />
des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1� aus Xenopus laevis und des Hypoxie-induzierbaren<br />
Faktors 2� der Ratte, Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Teichler S, Dipl.-Biol., Modulation der Glucagon-abhängigen Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-1-Genexpression<br />
durch Sauerstoff: Vermittlung durch die Transkriptionsfaktoren<br />
C/EBP� und cJun, Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Brecht M, Dipl.-Biol., Subzelluläre Lokalisation der das O2-Signal vermittelnden Fenton-<br />
Reaktion in HepG2-Zellen, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Dobriczikowski N, Dipl.-Biol., Lokalisierung der Expression von Rezeptoren der Glucagon-<br />
Rezeptor-Familie im Dünndarm der Ratte, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Mennerich D, Dipl.-Biol., Modulation der O2-abhängigen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-<br />
1 Genexpression mittels Überexpression von Superoxid-Dismutase, Glutathion-Peroxidase<br />
und Catalase in primären Hepatocyten und HepG2-Zellen, Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Bauer P, Dipl.-Biol., Differentielle Verwertung von Lactat und Wirkung von Prostaglandin F2�<br />
bei arteriellem und portalem Angebot in der perfundierten Rattenleber, Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hänig J, Dipl.-Biol., Modulation der O2-abhängigen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 Genexpression<br />
mittels Überexpression von Superoxid-Dismutase, Glutathion-Peroxidase und<br />
Catalase in primären Hepatocyten und HepG2-Zellen, Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. rer. nat. K. Jungermann, Sprecher SFB 402, 1994 bis <strong>2002</strong>
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE II<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY II<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Kurt von Figura<br />
Schwerpunktprofessur Molekulare Zellbiologie | Special Professorship Molecular Cell Biology<br />
Prof. Dr. rer. nat. Enno Hartmann (bis 31.03.2001)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Dierks, Thomas PD Dr. rer. nat. tdierks@gwdg.de 39-19706<br />
von Figura, Kurt Prof. Dr. med. Dr. h.c. kfigura@gwdg.de 39-5948<br />
Fischer von Mollard, Gabriele<br />
Nachwuchsgruppenleiterin<br />
PD Dr. rer. nat. gfische1@gwdg.de 39-5983<br />
Hartmann, Enno (bis 3/2001) Prof. Dr. rer. nat. ennohart@mdc-berlin.de –<br />
Höning, Stefan PD Dr. rer. nat shoenin@gwdg.de 39-2127<br />
Haucke, Volker<br />
Nachwuchsgruppenleiter<br />
PD Dr. rer. nat. vhaucke@gwdg.de 39-9854<br />
Körner, Christian PD Dr. rer. nat. ckoerne@gwdg.de 39-5902<br />
Lübke, Torben Jun. Prof. Dr. rer. nat. tluebke@gwdg.de 39-5932<br />
Saftig, Paul (bis 11/2001) PD Dr. rer. nat. psaftig@biochem.uni-kiel.de –<br />
Schu, Peter PD Dr. rer. nat. pschu@gwdg.de 39-5949<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Schmidt, Bernhard Dr. rer. nat. bschmid@gwdg.de 39-5951<br />
Landgrebe, Jobst Dr. med. jlandgr1@gwdg.de 39-2316<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Lysosomale Speicherkrankheiten<br />
3 Proteinsortierung<br />
3 Kongenitale Glykosylierungsstörungen<br />
3 Proteintransportprozesse an der Membran des<br />
rauhen endoplasmatischen Retikulums<br />
3 Proteom- / Transkriptomanalyse<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Lysosomal Storage Disorders<br />
3 Protein Sorting<br />
3 Congenital Disorders of Glycosylation<br />
3 Protein Transport at the Membrane of the Rough<br />
Endoplasmic Reticulum<br />
3 Proteome Analysis / Transcriptome Analysis<br />
Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5948 Fax: +49-551-39-5979 kfigura@gwdg.de<br />
www.uni-bc.gwdg.de/bio_2/bio_2.htm
3 104<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE II<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY II<br />
Einleitung<br />
In der Forschung liegen die Schwerpunkte der Abteilung auf<br />
den Gebieten der Biogenese und der Funktion von Lysosomen,<br />
ihren genetischen Störungen und der Sortierung von Proteinen<br />
am Beispiel sekretorischer, lysosomaler und synaptischer Proteine.<br />
Methodisch stehen molekulargenetische und zellbiologische<br />
Verfahren an Säuger- und Hefezellen sowie an transgenen<br />
Mäusen im Vordergrund. Ein Proteom- und ein Transkriptomanalyselabor<br />
werden als Servicelabors betrieben.<br />
Preface<br />
The biogenesis and function of lysosomes, lysosomal storage<br />
disorders and the sorting and transport of secretory, lysosomal<br />
and synaptic proteins represent the research focus of<br />
the groups working in the Biochemistry II department. Methods<br />
used in molecular and cell biology are applied to mammalian<br />
cells, baker’s yeast and transgenic mice. Laboratories<br />
for the analysis of proteoms and transcriptoms are provided<br />
as a service to other institutes.<br />
1. Lysosomale Speicherkrankheiten<br />
Lysosomale Speicherkrankheiten, die durch den Ausfall lysosomaler<br />
Hydrolasen bedingt sind, sind molekular weitgehend<br />
aufgeklärt. Die Arbeiten konzentrieren sich auf die Untersuchung<br />
der Pathogenese und Therapie lysosomaler Speicherkrankheiten<br />
an Mausmodellen, wie knock-out Mäusen für die<br />
�-Mannosidase, Arylsulfatase A und Kathepsin D, sowie Transkriptom-<br />
und Proteomanalysen von Patientenzellen sowie den<br />
molekularen Defekt bei der multiplen Sulfatasedefizienz. Die<br />
Biogenese von Sulfatasen wird zusätzlich in bakteriellen Systemen<br />
untersucht. Ausgehend von dem Kathepsin D-Projekt<br />
hat sich ein eigenständiges Alzheimer/Presenilinprojekt entwickelt.<br />
Die Funktion lysosomaler Membranproteine ist noch weitgehend<br />
unklar. Der Phaenotyp nach Ausschalten des Lamp<br />
II-Gens in der Maus hat überraschende Bezüge zu der schon<br />
länger beim Menschen beschriebenen Danon-Erkrankung und<br />
der Entwicklung von vermehrter Autophagozytose ergeben, so<br />
dass jetzt verstärkt knock-out Mäuse für lysosomale Membranproteine<br />
hergestellt werden. Wir erhoffen Aufschluss über<br />
die molekularen Grundlagen von Defekten zu bekommen, die<br />
primär nicht mit dem lysosomalen System in Verbindung gebracht<br />
werden. Der Phaenotyp Limp II-defizienter Mäuse (Taubheit,<br />
Hydronephrose, Myelinisierungsdefekte peripherer Nerven)<br />
belegten die Tragfähigkeit dieses Ansatzes.<br />
1. Lysosomal Storage Disorders<br />
The molecular bases of most of the lysosomal storage disorders<br />
caused by the deficiency of lysosomal hydrolases are<br />
known. Present work focuses on the pathogenesis of lysoso-<br />
malstorage disorders and their therapy. Mouse models such<br />
as knock-out mice for �-mannosidase, arylsulfatase A and<br />
cathepsin D are utilised as well as cell lines from patients<br />
which are analysed for their proteom and transcriptom. A special<br />
project addresses the molecular defect in multiple sulfatase<br />
deficiency and the biogenesis of sulfatases in prokaryotes.<br />
A project on presenilin dependent processing of the amyloid<br />
precursor protein and Alzheimer disease developed from<br />
the cathepsin D project.<br />
The function of lysosomal membrane proteins is largely unknown.<br />
The phenotypes of Lamp II deficient mice and that of<br />
Danon disease in man were shown to resemble each other<br />
closely. This has helped to establish Lamp II-deficiency as the<br />
molecular cause for Danon disease and for the increased autophagy<br />
observed in this disorder. Mice, deficient in lysosomal<br />
membrane proteins are generated to get clues to molecular<br />
defects in disorders which are not readily associated with<br />
lysosomes. The surprising phenotype of Limp II-deficient mice<br />
(deafness, hydronephrosis, demyelination of peripheral<br />
nerves) supports to the validity of this approach.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Thomas Dierks<br />
Prof. Dr. Kurt von Figura<br />
PD Dr. Paul Saftig (bis 11/2001)<br />
Dr. B. Schmidt<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. I. Usón, I. Boltes, Prof. Sheldrick, Institut f. Anorganische Chemie, Universität Göttingen<br />
Prof. I. Kertesz, Manchester, UK<br />
Prof. B. de Strooper, PD Dr. D. Hartmann, Leuven<br />
Prof. T. Beccari, Dr. S. Stinchi, Perugia<br />
Prof. Dr. Lüllmann-Rauch, Kiel<br />
Prof. Y. Uchiyama, Osaka, Japan<br />
Prof. V. Everts, Amsterdam<br />
Prof. Dr. E. Hunziker, Bern<br />
Prof. A. Boyde, Prof. S. Jones, London<br />
Dr. A. Hafner, Prof. W. Schmahl, München<br />
Prof. Dr. B. J. Poorthuis, Leiden, The Netherlands<br />
Prof. Tollersrud, Tromsö, Sweden<br />
Dr. E.-L. Eskelinen, Kiel<br />
Prof. G. Schwarzmann, Institut f. Organische Chemie, Universität Bonn<br />
Dr. K. Schilling, Dr. E. Weber, Institut für Biochemie, Universität Halle<br />
Dr. T. Moser, Abteilung HNO, Universität Göttingen<br />
Prof. R. d’Hooge, Dr. P. de Dynn, Univ. Antwerpen, Belgien<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, Fi 253/14-2, Nov. <strong>1999</strong>–Okt. 2000<br />
DFG, Normalverfahren, Fi 253/14-3, Nov. 2000–Okt. <strong>2002</strong><br />
DFG, Normalverfahren, Fi 253/14-4, Nov. <strong>2002</strong>–Okt. 2003<br />
DFG, Normalverfahren, Di 575/5-1, Okt. 2000–Sept. <strong>2002</strong><br />
DFG, Normalverfahren, Sa 683/1-2, Juli 1998–Dez. 2000<br />
DFG, Normalverfahren, Sa 683/1-3, Jan. 2001–Dez. 2001<br />
DFG, Graduiertenkolleg GK 521/1, Okt. <strong>1999</strong>–Sept. <strong>2002</strong><br />
DFG, Graduiertenkolleg GK 521/2, Okt. <strong>2002</strong>–Sept. 2005<br />
DFG, Graduiertenkolleg GK 60/3, Jan. <strong>1999</strong>–Dez. <strong>2002</strong><br />
Fonds der Chemischen Industrie, Sachbeihilfe, K. von Figura<br />
EU: Euraman, QLK3-CT-2001-0245, Okt. 2001–Sept. 2004<br />
VW-Stiftung: I/76098, Mai 2000–Juni <strong>2002</strong><br />
Subkooperationsvertrag VIB Leuven/Univ. Göttingen (Kooperation mit Bayer Leverkusen)
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Dierks T, Lecca MR, Schlotterhose P, Schmidt B, von Figura K (<strong>1999</strong>) Sequence determinants<br />
directing conversion of cysteine to formylglycine in eukaryotic sulfatases. EMBO J,<br />
18(8): 2084-91.<br />
Stinchi S, Lullmann-Rauch R, Hartmann D, Coenen R, Beccari T, Orlacchio A, von Figura K,<br />
Saftig P (<strong>1999</strong>) Targeted disruption of the lysosomal alpha-mannosidase gene results in<br />
mice resembling a mild form of human alpha-mannosidosis. HUM MOL GENET, 8(8):<br />
1365-72.<br />
Roth W, Deussing J, Botchkarev VA, Pauly-Evers M, Saftig P, Hafner A, Schmidt P, Schmahl<br />
W, Scherer J, Anton-Lamprecht I, Von Figura K, Paus R, Peters C (2000) Cathepsin L deficiency<br />
as molecular defect of furless: hyperproliferation of keratinocytes and pertubation of hair<br />
follicle cycling. FASEB J, 14(13): 2075-86.<br />
Saftig P, Hunziker E, Everts V, Jones S, Boyde A, Wehmeyer O, Suter A, von Figura K (2000)<br />
Functions of cathepsin K in bone resorption. Lessons from cathepsin K deficient mice. ADV<br />
EXP MED BIOL, 477: 293-303.<br />
Tanaka Y, Guhde G, Suter A, Eskelinen EL, Hartmann D, Lullmann-Rauch R, Janssen PM, Blanz<br />
J, von Figura K, Saftig P (2000) Accumulation of autophagic vacuoles and cardiomyopathy<br />
in LAMP-2-deficient mice. NATURE, 406(6798): 902-6.<br />
Boltes I, Czapinska H, Kahnert A, von Bulow R, Dierks T, Schmidt B, von Figura K, Kertesz MA,<br />
Uson I (2001) 1.3 A structure of arylsulfatase from Pseudomonas aeruginosa establishes<br />
the catalytic mechanism of sulfate ester cleavage in the sulfatase family. STRUCTURE, 9(6):<br />
483-91.<br />
Fey J, Balleininger M, Borissenko LV, Schmidt B, von Figura K, Dierks T (2001) Characterization<br />
of posttranslational formylglycine formation by luminal components of the endoplasmic<br />
reticulum. J BIOL CHEM, 276(50): 47021-8.<br />
von Bulow R, Schmidt B, Dierks T, von Figura K, Uson I (2001) Crystal structure of an enzyme-substrate<br />
complex provides insight into the interaction between human arylsulfatase<br />
A and its substrates during catalysis. J MOL BIOL, 305(2): 269-77.<br />
Eskelinen EL, Illert AL, Tanaka Y, Schwarzmann G, Blanz J, Von Figura K, Saftig P (<strong>2002</strong>) Role<br />
of LAMP-2 in lysosome biogenesis and autophagy. MOL BIOL CELL, 13(9): 3355-68.<br />
von Bulow R, Schmidt B, Dierks T, Schwabauer N, Schilling K, Weber E, Uson I, von Figura<br />
K (<strong>2002</strong>) Defective oligomerization of arylsulfatase a as a cause of its instability in lysosomes<br />
and metachromatic leukodystrophy. J BIOL CHEM, 277(11): 9455-61.<br />
2. Proteinsortierung<br />
Eukaryonte Zellen sind durch Lipid-Membranen in isolierte<br />
Kompartimente unterteilt. Diese werden allgemein als Organellen<br />
bezeichnet und erfüllen spezielle Funktionen. Sie zeichnen<br />
sich durch eine spezifische Protein- und Lipid-Zusammensetzung<br />
aus. Um diese Charakteristika einer Organelle<br />
zu erzeugen und aufrecht zu erhalten, müssen ihre Bausteine<br />
selektiv in diese Organellen transportiert werden. Da auch<br />
Proteine und Lipide zwischen den Organellen transportiert werden<br />
und nur transient in bestimmten Organellen vorkommen,<br />
müssen Bausteine des Organells von transienten Bestandteilen<br />
effektiv getrennt werden. Transport zwischen Organellen<br />
erfolgt durch Abschnürung von Membranbläschen, den Transportvesikeln<br />
von einer Organelle und Verschmelzung mit der<br />
Zielorganelle. Zur Proteinsortierung und Transport in diese Vesikel<br />
enthalten Proteine Sortierungssignale, die bestimmen,<br />
in welches Organell sie transportiert werden.<br />
In diesem Forschungsschwerpunkt werden die molekularen<br />
Mechanismen erforscht, die diesen Vorgängen zugrunde<br />
liegen. Dabei konzentrieren sich die Untersuchungen auf<br />
Transportwege zwischen Golgi, Plasmamembran, Endosomen<br />
und Lysosomen. Es wurde untersucht, wie lösliche lysosomale<br />
Enzyme mit Mannose-6-Phosphat-Resten als Sortierungssignal<br />
versehen werden, die von spezifischen Rezeptoren erkannt<br />
werden. Transport dieser Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren<br />
und die evolutionäre Konservierung der Aminosäuresequenz<br />
wurden analysiert. Sortierungssignale von Membranproteinen<br />
bestehen aus bestimmten Aminosäure-Kombinationen<br />
in ihren cytoplasmatischen Domänen, die an spezifi-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
sche Adaptorkomplexe wie AP-1, AP-2 oder AP-3 binden können.<br />
Diese Interaktionen sowie deren Regulation, insbesondere<br />
durch Phosphorylierungen wurden charakterisiert. Zur<br />
Untersuchung des AP-3 wurden dabei Pigmentzelllinien verwendet,<br />
da AP-3 für den Transport zu Melanosomen (Pigmentgranula)<br />
benötigt wird. Zur Untersuchung von AP-1 wurden<br />
Mäuse und Zelllinien erzeugt, denen Proteine dieses Komplexes<br />
fehlen. Adaptorproteine rekrutieren weitere Proteine<br />
wie Clathrin, was zur Abschnürung von Transportvesikeln mit<br />
einer Proteinhülle führt. Diese Vorgänge und der anschließende<br />
Verlust der Proteinhülle werden am Beispiel der Endocytose<br />
in Nervenendigungen mittels biochemischer, optischer<br />
und genetischer Verfahren in Ratten, Mäusen und Zelllinien<br />
untersucht. Anschließend müssen diese Transportvesikel<br />
ihre Zielmembran spezifisch erkennen und mit ihr verschmelzen,<br />
woran SNARE-Proteine beteiligt sind. Diese SNA-<br />
RE-Proteine werden in Hefezellen, kultivierten Säugerzellen<br />
und in knock-out Mäusen untersucht. Des weiteren werden<br />
in Hefe unterschiedliche Transportwege zur Vakuole/Lysosom<br />
untersucht, die dem Abbau von Materialien dient.<br />
2. Protein Sorting<br />
Eukaryotic cells are subdivided into isolated compartments by<br />
lipid membranes. These compartments are called organelles<br />
and serve specific functions. They are characterised by a specific<br />
protein and lipid composition. Selective transport to these<br />
organelles is required to generate and maintain these characteristics.<br />
Some proteins and lipidsare transported between<br />
organelles and are only transiently present in a certain organelle.<br />
Therefore, transient and resident components of an<br />
organelle have to be separated efficiently. Transport between<br />
organelles is mediated by budding of transport vesicles from<br />
one organelle and fusion with the target organelle. Proteins<br />
contain sorting signals which are required for sorting and<br />
transport into these vesicles.<br />
The molecular basis of these processes is investigated in<br />
this research focus. We investigate transport pathways between<br />
Golgi, plasma membrane, endosomes and lysosomes.<br />
It was studied how soluble lysosomal enzymes are modified<br />
with mannose-6-phosphate residues as sorting signals which<br />
are recognised by specific receptors. Transport of these mannose-6-phosphate<br />
receptors and the conservation of their<br />
amino acid sequence in evolution was analysed. Sorting signals<br />
of membrane proteins consist of specific amino acid sequences<br />
in their cytoplasmic domains which can bind adaptor<br />
proteins like AP-1, AP-2 or AP-3. These interactions and their<br />
regulation, especially by phosphorylation, were studied. Pigment<br />
cell lines were used to characterise AP-3 which is involved<br />
in transport to melanosomes (pigment granules). Mice<br />
and cell lines deficient for AP-1 were generated to study these<br />
proteins. Adaptor proteins recruit additional proteins like<br />
clathrin which leads to the budding of a transport vesicle coated<br />
with these proteins. These processes and the successive<br />
loss of the protein coat is studied using endocytosis in nerve<br />
terminals as a model system with biochemical, optical and ge-<br />
105 7
3 106<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE II<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY II<br />
netic techniques in rat, mice and cell lines. Afterwards, transport<br />
vesicles have to recognise their target membrane specifically<br />
and fuse with it. This is mediated by SNARE proteins.<br />
SNARE proteins are investigated in yeast, cultivated mammalian<br />
cells and knock out mice. In addition, different transport<br />
pathways to the yeast vacuole/lysosome are studied<br />
which functions in the degradation of material.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Thomas Braulke (bis 8/99)<br />
PD Dr. rer. nat Gabriele Fischer von Mollard<br />
Dr. phil. Volker Haucke (seit 5/00)<br />
PD Dr. rer. nat. Annette Hille-Rehfeld (bis 12/99)<br />
PD Dr. rer. nat. Stefan Höning<br />
PD Dr. rer. nat. Martin Horst (bis 4/99)<br />
PD Dr. rer. nat. Peter Schu<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Erwin Neher, Dr. Jürgen Klingauf, MPI für Biophysikalische Chemie, Abt. Membranbiophysik,<br />
Göttingen<br />
Dr. Reinhard Jahn, MPI für Biophysikalische Chemie, Abt. Neurobiologie, Göttingen<br />
Dr. Dirk Wenzel, MPI für Biophysikalische Chemie, Abt. Neurobiologie, Göttingen<br />
Dr. Stephen J. Moss, MRC & University College London, Dept. of Pharmacology, London, UK<br />
Dr. Edwin R. Chapman, University of Wisconsin, Dept. of Physiology, Madison (WI) USA<br />
Dr. Pietro De Camilli, Yale University School of Medicine, Dept. of Cell Biology, New Haven<br />
(CT) USA<br />
Dr. Morgan Sheng, RIKEN-MIT Neuroscience Center, Cambridge (MA), USA<br />
Dr. Kohji Takei, Okayama Graduate School of Medicine & Dentistry, Dept. of Neuroscience,<br />
Okayama, Japan<br />
Dr. K. Tomizawa, Dr. H. Matsui, Graduate School of Medicine & Dentistry, Dept. of Physiology,<br />
Okayama, Japan<br />
Dr. Hans-Dieter Schmitt, MPI für Biophysikalische Chemie, Abt. Molekulare Genetik, Göttingen<br />
Prof. Dr. Enno Hartmann, Universität Lübeck<br />
Dr. Afshin Fayyazi, Abt. Pathologie, Universität Göttingen<br />
Dr. Eeva-Liisa Eskelinen, Universität Kiel, Biochemisches Institut, Kiel<br />
Dr. O. Bakke, Division of Molecular Cell Biology, Universität Oslo, Norwegen<br />
Dr. Walter Hunziker, Institute of Molecular and Cell Biology, Singapore<br />
Dr. Mark Marsh, MRC Laboratory for Molecular Cell Biology, London, UK<br />
Dr. L. Walter, Abt. Immungenetik, Universität Göttingen<br />
Dr. D. Owen, Cambridge Institute for Medical <strong>Research</strong>, Universität Cambridge, England<br />
Dr. Markus Thali, Dept. of Microbiology and Molecular Genetics, University of Vermont, Burlington,<br />
USA<br />
Dr. Margaret Robinson, MRC, Cambridge, UK<br />
Dr. Peter van der Sluijs, University School of Medicine, Dept. of Cell Biology, Utrecht, NL<br />
Dr. Ludger Johannes, Institut Curie, Paris, Frankreich<br />
Dr. Ulrich Koszinowski, Ludwig-Maximilian Universität München<br />
Dr. Ira Mellman, Yale Medical School, New Haven, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 523 (TP A5, A6, B7, B8), 1996-2005<br />
DFG, GK 521, 2000-2005<br />
DFG, Normalverfahren, Schu 802/2-4, 2/1996-5/2003<br />
VW-Stiftung, Nachwuchsgruppen an deutschen Universitäten, 8/1998-7/2004<br />
Fonds der Chemischen Industrie, Sach- und Strukturbeihilfe<br />
EU, TMR <strong>Research</strong> Network Sorting of endosomal and lysosomal proteins by molecular machineries,<br />
1996-2001<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Zizioli D, Meyer C, Guhde G, Saftig P, von Figura K, Schu PV (<strong>1999</strong>) Early embryonic death<br />
of mice deficient in �-adaptin. J BIOL CHEM, 274: 5385–90.<br />
Meyer C, Zizioli D, Eskelinen EL, Hamann J, Saftig P, von Figura K, Schu P (2000) µ1A-deficiency:<br />
Embryonic lethality, loss of AP-1 binding and rerouting of mannose-6-phosphate<br />
receptors. EMBO J, 19: 2193-203.<br />
Tikkanen R, Denzer K, Geuze H, von Figura K, Höning S (2000) The dileucine motif within<br />
the tail of MPR46 is required for endosomal receptor sorting. TRAFFIC, 1: 631-40.<br />
Andrei-Selmer C, Knüppel A, Satyanarayana C, Heese C, Schu PV (2001) A new class of mutants<br />
deficient in dodecamerization of aminopeptidase 1 and vacuolar transport. J BIOL<br />
CHEM, 276: 11606-14.<br />
Dilcher M, Köhler B, Fischer von Mollard G (2001) Genetic interactions with the yeast Q-<br />
SNARE VTI1 reveal novel functions for the R-SNARE YKT6. J BIOL CHEM, 276: 34537-44.<br />
Fingerhut A, von Figura K, Höning S (2001) Binding of AP2 to sorting signals is modulated<br />
AP2 phosphorylation. J BIOL CHEM, 276: 5476–82.<br />
Walther K, Krauss M, Diril MK, Lemke S, Ricotta D, Höning, S, Kaiser S, Haucke V (2001)<br />
Human stoned B interacts with AP-2 and synaptotagmin and facilitates clathrin-coated vesicle<br />
uncoating. EMBO REP, 2: 634-40.<br />
Kreykenbohm V, Wenzel D, Antonin W, Atlachkine V, Fischer von Mollard G (<strong>2002</strong>) The SNA-<br />
REs vti1a and vti1b have different localization and SNARE complex partners. EUR J CELL BIOL,<br />
81: 273-80.<br />
Ricotta D, Conner SD, Schmid SL, von Figura K, Höning S (<strong>2002</strong>) Phosphorylation of the AP2<br />
mu subunit by AAK1 mediates high affinity binding to membrane protein sorting signals. J<br />
CELL BIOL, 156: 791-5.<br />
Rohde G, Wenzel D, Haucke V (<strong>2002</strong>) A phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate binding site<br />
within µ2-adaptin is required forclathrin-mediated endocytosis. J CELL BIOL, 158: 209-14.<br />
3. Kongenitale Glykosylierungsstörungen<br />
Kongenitale Glykosylierungsstörungen (CDG oder Congenital<br />
Disorders of Glycosylation) umfassen eine rasch wachsende<br />
Gruppe genetisch bedingter Störungen der N-Glykosylierung<br />
beim Menschen, die in den meisten Fällen zu multisystemischen<br />
Erkrankungen mit schweren neurologischen Störungen<br />
führen. Bei der Aufklärung der bislang bekannten 12 molekularen<br />
Defekte bei CDG war unsere Arbeitsgruppe in insgesamt<br />
sechs Fällen beteiligt. Die Defekte betreffen Schritte, die<br />
an der Biosynthese von GDP-Mannose (CDG-Ib) im Cytosol, an<br />
der Elongation des Dolicholpyrophosphat-verknüpften<br />
Man5GlcNAc2-Oligosaccharids im Lumen des endoplasmatischen<br />
Retikulums (CDG Ic, Id und Ig) sowie an der Elongation<br />
(CDG-IId) der Protein-verknüpften Oligosaccharide im Golgi beteiligt<br />
sind. Beim CDG-IIc konnten wir darüberhinaus feststellen,<br />
dass es aufgrund eines GDP-Fucosetransporterdefekts im<br />
Golgi zu einer generellen Störung der Fukosylierung von Glykanen<br />
kommt. Bei zwei der Erkrankungen wird unterdessen<br />
eine zumindest partiell erfolgreiche Therapie durch die orale<br />
Gabe der Einfachzucker Mannose (CDG-Ib) und Fukose (CDG-<br />
IIc) durchgeführt. Neben Untersuchungen zur Identifizierung<br />
neuer CDG-Typen, befassen wir uns zur Zeit u.a. mit der Herstellung<br />
einer Reihe von Mausmodellen für bekannte CDG-Typen<br />
an denen verschiedene Aspekte der Pathobiochemie sowie<br />
experimentelle Therapieverfahren analysiert werden sollen.<br />
Bislang gelang dies für die Phosphomannomutase II (CDG-<br />
Ia). Der Verlust dieses Enzyms führt bei der Maus zur Lethalität<br />
in der frühen Embryonalphase.<br />
3. Congenital Disorders of Glycosylation<br />
Congenital Disorders of Glycosylation (CDG) comprise a rapidly<br />
growing group of genetic disorders affecting N-glycosylation
in man, which lead in most cases to multisystemic disorders<br />
with severe neurologic phenotype. Our group participated in<br />
the identification of six of the twelve known molecular defects<br />
in CDG. The defects affect steps which are involved in the<br />
biosynthesis of GDP-mannose (CDG-Ib) in the cytosol, the elongation<br />
of the dolicholpyrophosphat-linked Man5GlcNAc2oligosaccharide<br />
in the lumen of the endoplasmic reticulum<br />
(CDG-Ic, Id und Ig) as well as in the elongation (CDG-IId) of protein-linked<br />
oligosaccharides in the Golgi. Moreover, we found<br />
in CDG-IIc the general underfucosylation of glycans that is<br />
caused by a deficiency in the Golgi GDP-fucose transporter.<br />
In two of the disorders an at least partially successful therapy<br />
by the oral administration of mannose (CDG-Ib) and fucose<br />
(CDG-IIc) is meanwhile carried out. Besides investigation of<br />
new CDG-types, we currently generate several mouse models<br />
for the known types of CDG, which should help to study aspects<br />
of pathobiochemistry as well as therapeutical approaches.<br />
So far we deleted the gene of phosphomannomutase<br />
II (CDG-Ia) in the mice, which caused early embryonic<br />
lethality.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Kurt von Figura<br />
PD Dr. Christian Körner<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Eric G. Berger, Universität Zürich<br />
Prof. Thomas Braulke, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg<br />
Dr. Ulrike Grieben, Otto Heubner Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Charité Berlin<br />
Prof. Folker Hanefeld, Abteilung Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie, Universität<br />
Göttingen<br />
Prof. Enno Hartmann, Universität Lübeck<br />
Prof. Peter H. Heidemann, Klinikum Augsburg<br />
Dr. Thierry Hennet, Universität Zürich, Schweiz<br />
Prof. Georg F. Hoffmann, Universitätskinderklinik Heidelberg<br />
Prof. Alfried Kohlschütter, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg<br />
Prof. Ludwig Lehle, Lehrstuhl f. Zellbiologie und Pflanzenphysiologie, Universität Regensburg<br />
Dr. Thorsten Marquardt, Klinik für Kinderheilkunde, Universität Münster<br />
Prof. Gert Matthijs, University of Leuven, NL<br />
Prof. Ulrich Stephani, Klinik für Neuropädiatrie, Kiel<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, Fi 253/15-1, 11/1998–10/2000<br />
DFG, Normalverfahren, Fi 253/15-2, ab 8/2001<br />
DFG, Normalverfahren, Ko 2152/1-1, ab 11/2001<br />
Europäisches Netzwerk Euroglycan, (QLG1-CT-2000-00047), 10/2000–9/2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Korner C, Linnebank M, Koch HG, Harms E, von Figura K, Marquardt T (<strong>1999</strong>) Decreased availability<br />
of GDP-L-fucose in a patient with LAD II with normal GDP-D-mannose dehydratase<br />
and FX protein activities. J LEUKOCYTE BIOL, 66(1): 95-8.<br />
Korner C, Knauer R, Stephani U, Marquardt T, Lehle L, von Figura K (<strong>1999</strong>) Carbohydrate<br />
deficient glycoprotein syndrome type IV: deficiency of dolichyl-P-Man:Man(5)GlcNAc(2)-PPdolichyl<br />
mannosyltransferase. EMBO J, 18(23): 6816-22.<br />
Lubke T, Marquardt T, von Figura K, Korner C (<strong>1999</strong>) A new type of carbohydrate-deficient glycoprotein<br />
syndrome due to a decreased import of GDP-fucose into the golgi. J BIOL CHEM,<br />
274(37): 25986-9.<br />
Marquardt T, Brune T, Luhn K, Zimmer KP, Korner C, Fabritz L, van der Werft N, Vormoor J, Freeze<br />
HH, Louwen F, Biermann B, Harms E, von Figura K, Vestweber D, Koch HG (<strong>1999</strong>) Leukocyte<br />
adhesion deficiency II syndrome, a generalized defect in fucose metabolism. J PEDI-<br />
ATR, 134(6): 681-8.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Hanefeld F, Korner C, Holzbach-Eberle U, von Figura K (2000) Congenital disorder of glycosylation-Ic:<br />
case report and genetic defect. NEUROPEDIATRICS, 31(2): 60-2.<br />
Lubke T, Marquardt T, Etzioni A, Hartmann E, von Figura K, Korner C (2001) Complementation<br />
cloning identifies CDG-IIc, a new type of congenital disorders of glycosylation, as a<br />
GDP-fucose transporter deficiency. NAT GENET, 28(1): 73-6.<br />
Hansske B, Thiel C, Lubke T, Hasilik M, Honing S, Peters V, Heidemann PH, Hoffmann GF, BergerEG,<br />
von Figura K, Korner C (<strong>2002</strong>) Deficiency of UDP-galactose:N-acetylglucosamine beta-<br />
1,4-galactosyltransferase I causes the congenital disorder of glycosylation type IId. J CLIN<br />
INVEST, 109(6): 725-33.<br />
Peters V, Penzien JM, Reiter G, Korner C, Hackler R, Assmann B, Fang J, Schaefer JR, Hoffmann<br />
GF, Heidemann PH (<strong>2002</strong>) Congenital disorder of glycosylation IId (CDG-IId) — a new entity:<br />
clinical presentation with Dandy-Walker malformation and myopathy. NEUROPEDIATRICS,<br />
33(1): 27-32.<br />
Shang J, Korner C, Freeze H, Lehrman MA (<strong>2002</strong>) Extension of lipid-linked oligosaccharides<br />
is a high-priority aspect of the unfolded protein response: endoplasmic reticulum stress<br />
in Type I congenital disorder of glycosylation fibroblasts. GLYCOBIOLOGY, 12(5): 307-17.<br />
Thiel C, Schwarz M, Hasilik M, Grieben U, Hanefeld F, Lehle L, Von Figura K, Korner C (<strong>2002</strong>)<br />
Deficiency of dolichyl-P-Man:Man7GlcNAc2-PP-dolichyl mannosyltransferase causes congenital<br />
disorder of glycosylation type Ig. BIOCHEM J, 367(Pt 1): 195-201.<br />
4. Proteintransportprozesse an der Membran<br />
des rauhen endoplasmatischen Retikulums<br />
Das endoplasmatische Retikulum und seine kontinuierliche<br />
Fortsetzung, die Kernmembran sind Ort verschiedener Transportprozesse,<br />
wie z.B. der Translokation von Proteinen in das<br />
Lumen des ER, der Integration von Proteinen in die ER-Membran<br />
oder dem Transport zwischen Kernplasma und Zytoplasma<br />
über die Kernporen. Wesentliche Komponenten und Mechanismen<br />
dieser Prozesse wurden in den letzten Jahren identifiziert.<br />
Im Mittelpunkt der Arbeiten im Berichtszeitraum standen<br />
verschiedene Fragestellungen, die auf eine bessere Verständnis<br />
dieser Prozesse Zielen. Folgende Ergebnisse wurden<br />
erbracht:<br />
3 Die Analyse der für die Bindung von Ribosomen an den<br />
Sec61-Komplex notwendigen strukturellen Elemente führte<br />
zur Hypothese, das bestimmte Domänen der RNA der<br />
großen ribosomalen Untereinheit entscheidend für die<br />
Interaktion sind.<br />
3 Untersuchungen zur Funktion von Komponenten des Signalpeptidasekomplexes<br />
zeigten, dass das Spc2p an der<br />
Interaktion zwischen SPC und Sec61-Komplex beteiligt ist.<br />
3 Es gelang die Existenz eines dem Sec62/63-Komplex der<br />
Hefen homologen Komplexes in dem ER der Säuger nachzuweisen.<br />
Erste Schritte für eine Analyse seiner Funktion<br />
in vitro wurden unternommen.<br />
3 Es wurden weitere Mitglieder aus der Familie der Importin-<br />
� ähnlichen Kernimportrezeptoren identifiziert. Die AG Görlich<br />
in Heidelberg analysierte in Kooperation mit unserer<br />
AG ihre Funktion beim Import bzw. Export bestimmter Substrate.<br />
3 In Kooperation mit der AG Köhler in Berlin wurde die Funktion<br />
verschiedener Isoformen des Importin-alpha in humanen<br />
Zellen untersucht. Dabei gelange der Nachweis,<br />
dass die verschiedenen Formen unterschiedliche Substrate<br />
bevorzugt in den Zellkern importieren. Weiterhin<br />
wurde nachgewiesen, dass die Expression einzelner Importinformen<br />
stress- und zellzyklusabhängig reguliert wird.<br />
107 7
3 108<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE II<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY II<br />
4. Protein Transport at the Membrane of the<br />
Rough Endoplasmic Reticulum<br />
The continuous membrane system of the endoplasmic reticulum<br />
and of the nuclear envelope are the site of several transport<br />
events, such as the translocation of proteins into the lumen<br />
of the ER, the integration of proteins into the ER membrane<br />
or passage through the nuclear pore. In the past years<br />
the main components and mechanisms of these transport<br />
events have been elucidated. Our work, focussing on various<br />
aspects of these transport events, has provided the following<br />
results:<br />
3 Analysis of the binding of ribosomes with the Sec61 complex<br />
led to the hypothesis that defined RNA domains of the<br />
large ribosomal subunit are critical for the binding.<br />
3 Analysis of the functional role of components of the signal<br />
peptidase complex demonstrated that Spc2p is involved<br />
in the interaction between SPC and the Sec61 complex.<br />
3 Evidence was provided for the existence of a complex in<br />
the mammalian ER that is homologous to the Sc62/63<br />
complex in yeast. The analysis of the in vitro function of this<br />
complex has been started.<br />
3 Additional members of importin �-like family of nuclear import<br />
receptors were identified. Their functional role for the<br />
nucleocytoplasmic import and export of substrates is analysed<br />
in collaboration with the group of D. Görlich, Heidelberg.<br />
3 In a collaboration with the group of M. Köhler, Berlin, the<br />
function of importin �-isoforms in human cells was investigated.<br />
We could show that the isoforms import preferentially<br />
different substrates and that their expression is<br />
regulated in the cell cycle and by stress conditions in a<br />
differential manner.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. rer. nat. Enno Hartmann (bis 3/2001)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. T.A Rapoport, Harvard Medical School, Boston<br />
Dr. D. Görlich, ZMBH, Heidelberg<br />
Dr. M. Köhler, Charité, Berlin<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, HA 2059/4-1, 1997-2001<br />
DFG, SFB 523, TP A9, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
DFG, Graduiertenkolleg GK 521/1, 10/<strong>1999</strong>–9/<strong>2002</strong><br />
Fond der Chemischen Industrie<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kohler M, Speck C, Christiansen M, Bischoff FR, Prehn S, Haller H, Gorlich D, Hartmann E<br />
(<strong>1999</strong>) Evidence for distinct substrate specificities of importin alpha family members in<br />
nuclear protein import. MOL CELL BIOL, 19(11): 7782-91.<br />
Paraskeva E, Izaurralde E, Bischoff FR, Huber J, Kutay U, Hartmann E, Luhrmann R, Gorlich<br />
D (<strong>1999</strong>) CRM1-mediated recycling of snurportin 1 to the cytoplasm. J CELL BIOL, 145(2):<br />
255-64.<br />
Schroder K, Martoglio B, Hofmann M, Holscher C, Hartmann E, Prehn S, Rapoport TA, Dobberstein<br />
B (<strong>1999</strong>) Control of glycosylation of MHC class II-associated invariant chain by translocon-associated<br />
RAMP4. EMBO J, 18(17): 4804-15.<br />
Schuenemann D, Amin P, Hartmann E, Hoffman NE (<strong>1999</strong>) Chloroplast SecY is complexed<br />
to SecE and involved in the translocation of the 33-kDa but not the 23-kDa subunit of the<br />
oxygen-evolving complex. J BIOL CHEM, 274(17): 12177-82.<br />
Yamaguchi A, Hori O, Stern DM, Hartmann E, Ogawa S, Tohyama M (<strong>1999</strong>) Stress-associated<br />
endoplasmic reticulum protein 1 (SERP1)/Ribosome-associated membrane protein 4<br />
(RAMP4) stabilizes membrane proteins during stress and facilitates subsequent glycosylation.<br />
J CELL BIOL, 147(6): 1195-204.<br />
Antonin W, Meyer HA, Hartmann E (2000) Interactions between Spc2p and other components<br />
of the endoplasmic reticulum translocation sites of the yeast Saccharomyces cerevisiae.<br />
J BIOL CHEM, 275(44): 34068-72.<br />
Lipowsky G, Bischoff FR, Schwarzmaier P, Kraft R, Kostka S, Hartmann E, Kutay U, Gorlich<br />
D (2000) Exportin 4: a mediator of a novel nuclear export pathway in higher eukaryotes.<br />
EMBO J, 19(16): 4362-71.<br />
Meyer HA, Grau H, Kraft R, Kostka S, Prehn S, Kalies KU, Hartmann E (2000) Mammalian<br />
Sec61 is associated with Sec62 and Sec63. J BIOL CHEM, 275(19): 14550-7.<br />
Prinz A, Behrens C, Rapoport TA, Hartmann E, Kalies KU (2000) Evolutionarily conserved binding<br />
of ribosomes to the translocation channel via the large ribosomal RNA. EMBO J, 19(8):<br />
1900-6.<br />
Prinz A, Hartmann E, Kalies KU (2000) Sec61p is the main ribosome receptor in the endoplasmic<br />
reticulum of Saccharomyces cerevisiae. BIOL CHEM, 381(9-10): 1025-9.<br />
5. Proteom- / Transkriptomanalyse<br />
Für die Proteomanalyse stehen ein MALDI-TOF-Massenspektrometer<br />
(Reflex III) und ein mit einer Nano-HPLC-Anlage (Ultimate)<br />
verbundenes ESI-Ionenfallen-Massenspektrometer<br />
(Esquire LC) zur Verfügung. Typischerweise werden Proteingemische<br />
über 2D-Gelelektrophorese aufgetrennt und die Proteinspots<br />
nach tryptischem Verdau analysiert. Die Projekte befassen<br />
sich mit der Erfassung des lysosomalen Proteoms, der<br />
Veränderung der Proteinexpression im Herzmuskelgewebe<br />
Lamp2-defizienter Mäuse und der Bildung einer posttranslationaler<br />
Modifikation im aktiven Zentrum von Sulfatasen.<br />
Für das Verständnis der Pathogenese lysosomaler Speicherkrankheiten<br />
und zur Analyse des Verhältnisses von Genotyp<br />
und Phaenotyp in Mausmutanten ist es notwendig,<br />
mRNA-Transkripte, die mit diesen Prozessen assoziiert sind,<br />
zu identifizieren. Dafür soll aus humanen Patientenzelllinien<br />
oder betroffenen Geweben mutanter Mäuse RNA isoliert und<br />
mit Hilfe von cDNA-Microarrays, die im Transkriptomlabor am<br />
Zentrum für Biochemie produziert werden, untersucht werden.<br />
Auf den Microarrays (sowohl Mensch als auch Maus) sollen<br />
nichtredundante Bibliotheken einer Größe von etwa 35.000-<br />
40.000 Klonen repräsentiert werden. Durch biostatistische<br />
und bioinformatische Auswertung erhaltene differentiell experimierte<br />
Gene sollen mit weiterführenden Methoden untersuchtwerden.<br />
Seit Inbetriebnahme des Labors (1.7.<strong>2002</strong>) wurde<br />
bis Ende <strong>2002</strong> das Labor in technischer Hinsicht etabliert<br />
(Geräte, EDV) und 32.000 cDNAs der Humanbibliothek aus<br />
bakteriellen Klonen produziert (inkl. Qualitätskontrolle).<br />
5. Proteome Analysis / Transcriptome Analysis<br />
For proteome analysis a MALDI-TOF mass spectrometer (Reflex<br />
III) and a Nano-HPLC facility (Ultimate) connected to an ESI-Iontrap<br />
mass spectrometer (Esquire LC) are available. Typically,<br />
protein mixtures are separated by two-dimensional gel-electrophoresis<br />
and protein spots are analysed after tryptic digest.<br />
The projects deal with the lysosomal proteome, with changes<br />
in the protein expression in heart tissue of Lamp2-deficient
mice and with the generation of a posttranslational modification<br />
in the active site of sulfatases.<br />
To deepen the understanding of the pathogenesis of lysosomal<br />
storage diseases and to analyse the relationship between<br />
genotype and phenotype in mouse mutants, mRNA transcripts<br />
that are associated with these processes have to be<br />
identified. For this purpose, RNA is to be prepared from human<br />
cell lines and tissues from mutant mice and to be analysed<br />
with the help of cDNA-microarrays. These arrays are to be produced<br />
at the microarray laboratory at the Centre for Biochemistry<br />
and Molecular Cell Biology. The microarrays shall contain<br />
non-redundant libraries with 35.000-40.000 cDNAs for<br />
both human and mouse. Differentially expressed genes identified<br />
by biostatistic and bioinformatic procedures shall be<br />
analysed with additional methods. From the launch of microarray<br />
laboratory (July 1, <strong>2002</strong>) to the end of <strong>2002</strong>, the lab<br />
was technically implemented (machines, IT) and 32.000 human<br />
cDNAs were produced from bacterial stocks (incl. quality<br />
control).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Jobst Landgrebe<br />
Dr. rer. nat. Torben Lübke<br />
Dr. rer. nat. Bernhard Schmidt<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Hasilik, Institut für physiologische Chemie, Universität Marburg<br />
Tecan Proteomics, Dr. G. Weber, Feldkirchner Str. 12a, 85551 Kirchheim<br />
Prof. Wattiaux, Universitaires Notre-Dame, Namur, Belgien<br />
Prof. Brunner, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen<br />
Prof. Wingender, Abteilung Bioinformatik, Universität Göttingen<br />
Prof. Saftig, Institut für Biochemie, Universität Kiel<br />
Drittmittel | Funding<br />
BMBF, Förderprogramm Biotechnologie, 031U204A, 2001-2004<br />
BMBF, NGFN, 01GS0107, 2001-2004<br />
DFG, Sachbeihilfe: MALDI-TOF-MS; Fi-253/16-1 (einmalige Zuwendung), 2000<br />
DFG, HBFG: cDNA Microarray-Anlage; HBFG-103-554 (Anschubfinanzierung), 8/<strong>2002</strong>-<br />
6/2003<br />
VW-Vorab, VWZN1491, <strong>2002</strong>-2006<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
Prof. Dr. Thomas Braulke, C3-Professur für Molekularbiologie und Pathophysiologie genetischer<br />
Krankheiten, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg (01.09.<strong>1999</strong>)<br />
Prof. Dr. Enno Hartmann, C4-Professur für Biochemie, Universität Lübeck (01.04.2001)<br />
PD Dr. Paul Saftig, C3-Professur für Biochemie, Universität Kiel (01.12.2001)<br />
Habilitationen<br />
Dierks T, Ca-Formglycin: eine neuartige Proteinmodifikation im aktiven Zentrum von Sulfatasen.<br />
Habilitation Universität Göttingen 2000.<br />
Höning S, Sortierung von Membranproteinen im Endocytoseweg. Habilitation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Körner C, Molekulare Grundlagen angeborener Störungen der Glykosylierung von Proteinen.<br />
Habilitation Universität Göttingen 2000.<br />
Saftig P, Analyse lysosomaler Proteine mit Hilfe von Knockout-Mäusen. Habilitation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Schu PV, Proteinsortierung durch den Adaptorprotein-Komplex 1 Clathrin umhüllter Transportvesikel.<br />
Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Fischer von Mollard G, Rolle der Vti1 SNARE-Proteine im Membrantransport in Hefe und Säugern.<br />
Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Zwad O, Dr. med., Proteolyse von IGF-Bindungsproteinen durch Cysteinproteasen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Meister T, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung von Kupffer-Zellen aus Mäusen mit<br />
einer Defizienz für die lysosomale saure Phosphatase (LAP) und die Tartrat-resistente saure<br />
Phosphatase-Typ 5 (TRAP). Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Miech C, Dr. med., Aminosäure-Modifikation im katalytischen Zentrum prokaryotischer Arylsulfatasen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Mühlhausen C, Dr. med., Untersuchungen zu Interaktionen von Adaptorkomplexen mit Leucin-haltigen<br />
Sortierungssignalen in lysosomalen und melanosomalen Membranproteinen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ulbrich E, Dr. med., Zucht und Analyse von Mäusen mit einer Defizienz der beiden Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Heinisch U, Dr. med., Fünf neue Mutationen im Arylsulfatase-A-Gen bei Patienten mit spätinfantiler<br />
Metachromatischer Leukodystrophie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Limbourg A, Dr. med., Untersuchungen über die Funktion der Aminosäurereste im katalytischen<br />
Zentrum der humanen Arylsulfatase A. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Wehmeyer O, Dr. med., In-vivo-Funktion der lysosomalen Cysteinproteinase Cathepsin-K.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Paul V, Dr. med., In-vitro-Proteolyse von metabolisch markierten Maus-Proteinen durch Maus-<br />
Lysosomen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Poppen R, Dr. med., Carbohydrate-deficient Glycoprotein Syndrome (CDGS) Typ Ia:Vergleichende<br />
Analyse von Glykoproteinen aus Kontroll- und Patientenfibroblasten. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Kübler B, Dr. rer. nat., Proteolyse von Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor Bindungsproteinen:<br />
Charakterisierung einer neuen Serumprotease und Analyse proteolytischer Fragmente<br />
in humanem Hämofiltrat. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Grimme S, Dr. rer. nat., Charakterisierung der IGF-II-Bindungsstelle des Mannose-6-phosphat/<br />
IGF-II-Rezeptors. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Guhde G, Dr. rer. nat., In vivo Funktionsanalyse des Lysosomen-assoziierten-Membranglykoproteins<br />
LAMP-2. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Storch S, Dr. rer. nat., Wechselwirkungen von Proteinen mit den zytoplasmatischen Domänen<br />
der Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Andrej-Selmer C, Dr. rer. nat., Isolation and characterization of Saccharomyces cerevisiae<br />
mutants for vacuolar import and autophagocytosis. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bülow R, Dr. rer. nat., Strukturanalyse zum Katalysemechanismus und zur Stabilität der Arylsulfatase<br />
A. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Fingerhut A, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Beeinflussung der Interaktion von AP2 mit<br />
cytoplasmatischen Rezeptordomänen durch die Phosphorylierung und Dephosphorylierung<br />
von AP2. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Meyer C, Dr. rer. nat., Funktionsanalyse des µ1-Adaptins im Maus „knock-out“ Modell. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Obermüller S, Dr. rer. nat., Recycling der sauren lysosomalen Phosphatase: Eingrenzung der<br />
Recycling-vermittelnden Aminosäuresequenz und Untersuchungen möglicher Sortierungsfaktoren,<br />
die zur Umsetzung des Recyclings benötigt werden. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Prinz A, Dr. rer. nat., Analyse der Bindung von Ribosomen an proteinleitende Kanäle der<br />
ER-Membran und der eubakteriellen Plasmamembran. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Suter A, Dr. rer. nat., Funktionen lysosomaler saurer Phosphatasen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Marquordt C, Dr. rer. nat., Posttranslationale Bildung von C�-Formylglycin in prokaryotischen<br />
Sulfatasen und die Rolle des Eisen-Schwefel-Proteins AtsB. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Satynarayana C, Dr. rer. nat., Requirement of HSP70s in the Cytosol to Vacuole Transport<br />
of Aminopeptidase 1 in Saccharomyces cerevisiae. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Lübke T, Dr. rer. nat., Congenital Disorder of Glycosylation (CDG)-IIc: Eine retrovirale Expressionsklonierung<br />
identifiziert das CDG-IIc Syndrom (Leukozyten Adhäsionsdefekt II) als<br />
eine GDP-Fukose Transporter Defizienz. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Meyer HA, Dr. rer. nat., Identifizierung und Charakterisierung evolutionär konservierter Komponenten<br />
des Protein-Translokationsapparates im Endoplasmatischen Retikulum. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Shalamanova-Malinowski LD, Dr. rer. nat., Insulin-like growth factor binding protein-6: Posttranslational<br />
modifications and sorting in polarized MDCK cells. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
109 7
3 110<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG BIOCHEMIE II<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY II<br />
Atlachkine V, Dr. rer. nat., Characterisation of Vti1b and Vti1a proteins and generation of<br />
knock-out mice. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Thiel C, Dr. rer. nat., Congenital Disorder of Glycosylation (CDG)-Ih. Identifizierung eines<br />
Defekts in der GDP-Man:Man1-2-GlcNAc2-PP-Dol Mannosyltransferase. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Voigt A, Dipl.-Biol., Expression humaner Arylsulfatase A in Nicht-Säuger-Zellen. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Platzer U, Dipl.-Biol., Analyse des Supressors der try-Deletion in Saccaromyces cerevisiae.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Herrmann I, Dipl.-Biol., Identifizierung funktioneller Domänen des µ1A-Adaptins. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Blanz, J, Dipl.-Biol., Korrektur der LAMP-2-Defizienz in kultivierten LAMP-2-defizienten Hepatozyten<br />
durch adenoviralen Gentransfer. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Kreykenbohm V, Dipl.-Biol., Vtila – Lokalisation und SNARE-Partner. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Schäfer M, Dipl.-Biol., Endosomale Sortierung des lysosomalen Membranglykoproteins<br />
Lamp1 in Abhängigkeit von dem Adaptorkomplex AP-3. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Rohde G, Dipl.-Biol., Untersuchung der Interaktion von µ2-Adaptin mit Phosphoinositol-<br />
Lipiden. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Gamp AC, Dipl.-Biol., In-vivo Funktionsanalyse des lysosomalen integralen Membranproteins<br />
Typ II (LIMP II): Charakterisierung der LIMP II-homozygot defizienten Maus. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Vaupel K, Dipl.-Biol., Endosomale Sortierung von humanen MPR46 Rezeptormutanten. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Müllers N, Dipl.-Biol., Interaktionspartner der N-Terminalen Domäne des SNARE-Proteins<br />
vti1b. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hellbusch C, Dipl.-Biol., Klonierung des murinen Golgi-GDP-Fucosetransporters und Herstellung<br />
von Targeting-Vektoren zurGenerierung eines Mausmodells für congenital Disorder<br />
of Glycosylation-IIc (CDG-IIc). Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
29.09.–01.10.<strong>1999</strong>, Transport of proteins and membranes in eukaryotic cells (SFB 523),<br />
Göttingen<br />
31.01.–02.02.2001, Structure of the nucleus and trafficking of RNPs in the Cell (SFB 523),<br />
Göttingen<br />
03.09.–05.09.2001, 5 th International Workshop on intracellular transport of proteins and<br />
vesicles (GRK 521), Kloster Ohrbeck, Osnabrück<br />
04.12.–06.12.<strong>2002</strong>, 2 nd international meeting on protein and membrane transport in the<br />
secretory pathway, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
K. von Figura<br />
Ehrendoktorwürde der Universität Namur, Belgien, <strong>2002</strong><br />
Otto-Warburg-Medaille der GBM, <strong>2002</strong><br />
C. Körner<br />
Wissenschaftspreis (Klinische Forschung) Smith Kline Beecham Stiftung, 2000<br />
Europäischer CDG-Förderpreis, 2000<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
K. von Figura<br />
Geschäftsführender Direktor des Göttinger Zentrums für Molekulare Biowissenschaften<br />
(GZMB), seit 1998<br />
Fachbeirat des Max-Planck-Instituts für Biochemie, Martinsried, 1994-2001<br />
Mitglied des Verwaltungsrats der GlaxoSmithKline-Stiftung, seit 1996<br />
Mitglied des Projektausschusses „Deutsch-Israelische Projektkooperation (DIP)“, seit 1997<br />
Mitglied der Forschungsfeldkommission „Neurobiologie der Max-Planck-Gesellschaft“,<br />
<strong>1999</strong>-2000<br />
Wiss. Beirat des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH), seit<br />
1998<br />
Mitglied der Senatskommission für klinische Forschung der DFG, seit <strong>1999</strong><br />
Wiss. Beirat des Zentrums für Klinische Forschung der Universität Münster (IZKF), seit 2000<br />
Wiss. Beirat des Zentrums für Molekulare Neurobiologie der Universität Hamburg (ZMNH),<br />
seit 2001<br />
Mitglied des Auswahlausschusses der Alexander-von-Humboldt-Stiftung für die Vergabe von<br />
Humboldt- und F.W. Bessel-Forschungspreisen, seit 2001<br />
Mitglied der Expertengruppe Hochschulplanung des Landes Mecklenburg-Vorpommern,<br />
2000–2001<br />
Mitglied der Expertenkommission „Strukturreform in der Berliner Hochschulmedizin“, <strong>2002</strong><br />
Wiss. Beirat des Rudolf-Virchow-Zentrums für Experimentelle Biomedizin/DFG Forschungszentrum,<br />
Universität Würzburg, seit <strong>2002</strong><br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
K. von Figura: EUR J CELL BIOL<br />
V. Haucke: BIOL CELL<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EU-Projekt, ERB4061PL95, 01.10.1996–31.05.<strong>2002</strong><br />
Euraman, QLK3-CT-2001-02458, 01.10.2001–30.09.2004<br />
Euroglycan, QLG1-CT-2000-00047, seit 01.10.2000<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Udaya L, Yerramalla, DAAD-Stipendium, 01.10.1997-31.07.<strong>1999</strong><br />
Suter Anke, Boehringer Ingelheim Fonds, 10.05.1997-31.10.<strong>1999</strong><br />
Satyanarayana Chitkala, Boehringer Ingelheim Fonds, 01.01.<strong>1999</strong>-31.12.2001<br />
Guruprasad Boehringer Ingelheim Fonds, 01.02.2001-31.01.2003<br />
Diril M. Kasim, Land Niedersachsen, Lichtenberg-Stipendium, seit 1.10.2001<br />
Jung Nadja, Land Niedersachsen, Lichtenberg-Stipendium, seit 1.10.<strong>2002</strong><br />
Dr. Dierks Thomas, DFG-Habilitationsstipendium, 1.07.1996-30.06.<strong>1999</strong><br />
GK 60<br />
Lübke, Torben (01.06.1998 - 14.06.<strong>1999</strong>)<br />
Illert, Anna-Lena (15.07.<strong>1999</strong> - 14.07.2000)<br />
Thiel, Christian (15.08.<strong>1999</strong>-14.08.2000)<br />
Padva, Michael (15.11.2000-30.04.<strong>2002</strong>)<br />
Borissenko, Ljudmila (16.01.2001-31.12.<strong>2002</strong>)<br />
Schulz, Stefanie (01.10.2001-31.10.<strong>2002</strong>)<br />
GK 521<br />
Reinert, Sabine (01.10.99-29.02.2000)<br />
Fingerhut, Anja (01.10.99-31.03.2000)<br />
Boulankina, Anna (01.06.00-31.05.2003)<br />
Kastning, Kathrin (seit 01.01.2001)<br />
Subha Suri (01.03.01-31.05.2001)<br />
Kreykenbohm, Vera (01.04.01-31.01.<strong>2002</strong>)<br />
Chidambaram, Subbulakshmi (seit 15.06.<strong>2002</strong>)<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Doris Ricotta, Universität Brecia, Italien, 05/2000-05/<strong>2002</strong><br />
Dr. Yoshitaka Tanaka, Universität Fukuoka, Japan, 06/1997-11/<strong>1999</strong><br />
Dr. Siva Kumar, Universität Hyderabad, Indien, 06-07/2000 und 05-06/2001<br />
Prof. Dr. Kohji Takei, Okayama Univ., Japan, 11-12/<strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
TKT, Cambridge/Mass., USA<br />
Merck, USA<br />
Bayer Leverkusen<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Massenspektrometer: MALDI-TOF-MS, NanoLC-ESI-Iontrap-MS<br />
Proteinsequenzer<br />
Biacore 3000<br />
Laserscan Mikroskop<br />
HTS-DNA Syntheseanlage
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG MOLEKULARBIOLOGIE<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF MOLECULAR BIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Detlef Doenecke<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Doenecke, Detlef Prof. Dr. med. ddoenec@gwdg.de 39-5972<br />
Albig, Werner PD Dr. rer. nat. walbig@gwdg.de 39-5971<br />
Drabent, Birgit (bis 3/<strong>2002</strong>) PD Dr. rer. nat. bdraben@gwdg.de 39-5959<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Happel, Nicole Dr. rer. nat. nhappel@gwdg.de 39-5968<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Organisation des menschlichen Histon-Gen-Clusters<br />
sowie Struktur und Expression der Histongene<br />
3 Evolution der Histon-Gene<br />
3 Kerntransport von Histonproteinen<br />
3 Chromatinstruktur und Apoptose<br />
3 Chromatinstruktur und männliche Keimzelldifferenzierung,<br />
funktionelle Untersuchung von<br />
H1-Histonen durch Genausschaltung<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Organisation of the Human Histone Gene Clusters,<br />
Structure and Expression of the Histone Genes<br />
3 Evolution of Histone Genes<br />
3 Nuclear Transport of Histone Proteins<br />
3 Chromatin Structure and Apoptosis<br />
3 Chromatin Structure and Male Germ Cell<br />
Differentiation, Functional Analysis of H1 Histones<br />
by Gene Disruption<br />
Humboldtallee 20 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5987 Fax: +49-551-39-5960 ddoenec@gwdg.de<br />
www.uni-bc.gwdg.de/Doenecke.htm
3 112<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG MOLEKULARBIOLOGIE<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF MOLECULAR BIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Molekularbiologie nimmt Aufgaben in der Lehre<br />
und in der Forschung wahr. Die Lehraufgaben betreffen Vorlesungen<br />
und Praktika für Studenten der Medizin und Zahnmedizin.<br />
Darüber hinaus sind die Mitglieder der Abteilung an<br />
der Lehre im Rahmen des internationalen MSc/PhD Studiengangs<br />
„Molecular Biology“ und an Praktika für Studierende der<br />
Biologie beteiligt. Die Forschung befasst sich mit der Genetik,<br />
Expression und Funktion von basischen chromosomalen<br />
Proteinen, den sogenannten Histonen. Die Expression der Histon-Gene<br />
und die Funktion der Histonproteine wurde im Berichtszeitraum<br />
in mehreren Modellsystemen, darunter an humanen<br />
Tumor-Zelllinien und bei der männlichen Keimzellentwicklung<br />
der Maus untersucht.<br />
Preface<br />
The Department of Molecular Biology has research and teaching<br />
responsibilities. The members of the department are involved<br />
in lectures and practical courses for students of medicine<br />
and dentistry. In addition, members of the department<br />
participate in the curricula of the international MSc/PhD program<br />
on “Molecular Biology” and in the biochemical courses<br />
for students of the biological faculty. <strong>Research</strong> of the department<br />
deals with the genetics, expression and function of the<br />
basic chromosomal proteins, the so-called histones. The expression<br />
of histone genes was in this period studied in model<br />
systems such as human tumour cell lines and the murine<br />
male germ cell development.<br />
1. Organisation der menschlichen Histon-Gen-<br />
Cluster sowie Struktur und Expression der<br />
Histongene<br />
Histone stellen die Haupt-Proteinkomponente des Chromatins<br />
dar. Die Familie der Histone besteht aus 5 Proteinklassen, die<br />
mit H1, H2A, H2B, H3 und H4 bezeichnet werden. Beim Menschen<br />
wurden 7 verschiedene H1-Gene und jeweils mehr als<br />
zehn Gene der übrigen vier Histonklassen, der sogenannten<br />
Core-Histone, gefunden. Diese Gene sind beim Menschen auf<br />
zwei große Gruppen (Cluster) auf Chromosom 6 und einem<br />
kleinen Cluster auf Chromosom 1 verteilt. Dies gilt aber nur für<br />
diejenigen Histongene, die in Koordination mit der DNA-Synthese<br />
exprimiert werden. Andere Gene, sogenannte Replacement-Histon-Gene<br />
sind solitär auf andere Chromosomen verteilt.<br />
Die Regulation der Expression der einzelnen Histone wird<br />
an Zellen in Kultur analysiert. Hier werden mit der Konstruktion<br />
von Expressionsvektoren mit <strong>Report</strong>erenzymen ausgewählte<br />
Promotorabschnitte einzelner Histone funktionell charakterisiert.<br />
Nach früheren Analysen zur Regulation von H1-Histon-<br />
Genen standen im Berichtszeitraum die Untersuchungen zur<br />
Kontrolle der Core-Histon-Gen-Expression im Vordergrund.<br />
1. Organisation of the Human Histone Gene<br />
Clusters, Structure and Expression of the<br />
Histone Genes<br />
Histones are the major protein component of chromatin. The<br />
family of histones consists of 5 protein classes, termed H1,<br />
H2A, H2B, H3 and H4. The human genome contains seven<br />
different H1 genes and more than 10 of each of the other four<br />
histone gene classes, the so-called core histone genes. These<br />
genes are organised in two major clusters on the short arm<br />
of chromosome 6 and one small cluster on the long arm of<br />
chromosome 1. This applies only to such genes that are expressed<br />
in coordination with DNA replication. The other genes<br />
are termed “replacement histone genes” and are located as<br />
solitary genes at other chromosomal loci. The regulation of expression<br />
of the individual histone genes has been studied in<br />
cultured human tumour cell lines. In these model systems,<br />
recombinant constructs with reporter gene expression plasmids<br />
and selected promoter portions of individual histone<br />
genes are used for the functional analysis of these promoters.<br />
Previous work focused on H1 gene promoters, during the<br />
period described here we concentrated on core histone genes.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Werner Albig<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
A. Poustka (Histon-Gencluster) Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg<br />
J. Kunz (Chromosomale Lokalisation von Histongenen) Institut für Humangenetik, Marburg<br />
J. und G. Stein, A. van Wijnen, University of Massachusetts Medical Center, Worcester, MA,<br />
USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, bis 2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Albig W, Trappe R, Kardalinou E, Eick S, Doenecke D (<strong>1999</strong>) The human H2A and H2B histone<br />
gene complement. BIOL CHEM, 380(1): 7-18.<br />
Trappe R, Doenecke D, Albig W (<strong>1999</strong>) The expression of human H2A-H2B histone gene pairs<br />
is regulated by multiple sequence elements in their joint promoters. BIOCHIM BIOPHYS ACTA,<br />
1446(3): 341-51.<br />
2. Evolution der Histongene<br />
Histone gehören zu den am stärksten konservierten Proteinarten.<br />
Während H1-Histonproteine eine gewisse Vielfalt aufweisen,<br />
sind beispielsweise die H4-Aminosäure-Sequenzen<br />
von Pflanzen und Säugetieren fast identisch. Im Gegensatz<br />
zum hohen Konservierungsgrad der einzelnen Gene und Proteine<br />
sind die Histon-Gen-Cluster bei niederen und höheren<br />
Eukaryonten unterschiedlich organisiert. In früheren Untersuchungen<br />
hatten wir Histongene von Säugern, Amphibien,<br />
Vögeln und Pflanzen vergleichend analysiert. In Zusammenarbeit<br />
mit einer Gruppe in Barcelona im Rahmen eines EU-Projektes<br />
wurden <strong>1999</strong> die Arbeiten zur Organisation von Histon-Gen-Clustern<br />
bei Mollusken (Mytilus edulis) abgeschlossen.<br />
Dabei konnte erstmals eine Trennung von H1-Histon- und<br />
Core-Histon-Gen-Clustern nachgewiesen werden.
2. Evolution of Histone Genes<br />
Histones are among the most conserved proteins in evolution.<br />
In contrast to the comparatively varied H1 histone sequences,<br />
the H4 sequences are nearly identical in plants and mammals.<br />
In contrast to the high degree of conservation of the individual<br />
genes and proteins, the organisation of histone gene clusters<br />
is different in lower and higher eukaryotes. In our previous<br />
studies we analysed and compared histone genes from mammals,<br />
amphibia, birds and plants. In collaboration with a group<br />
in Barcelona we analysed the histone gene clusters of a mollusc<br />
(Mytilus edulis) and completed these studies in <strong>1999</strong>. This<br />
work has for the first time described a separation between an<br />
H1 histone gene cluster and a cluster consisting solely of core<br />
histone gene repeats.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Werner Albig<br />
PD Dr. Birgit Drabent<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
L. Cornudella, E. Prats (Erstellung einer genomischen Mytilus-Genbibliothek) Department of<br />
Molecular and Cell Biology, CSIC, Barcelona, Spanien<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Drabent B, Kim JS, Albig W, Prats E, Cornudella L, Doenecke D (<strong>1999</strong>) Mytilus edulis histone<br />
gene clusters containing only H1 genes. J MOL EVOL, 49(5): 645-55.<br />
3. Kerntransport von Histonproteinen<br />
Histonproteine werden, wie alle Proteine, an Ribosomen im Cytoplasma<br />
synthetisiert. Sie müssen daher nach ihrer Synthese<br />
in das Kompartiment ihrer Funktion, den Zellkern, transportiert<br />
werden. Es ist bekannt, dass Kernproteine in ihrer Sequenz<br />
Abschnitte enthalten, die als sogenannte „nucleäre Lokalisations-Sequenzen“<br />
(NLS) den Kerntransport mit Hilfe spezifischer<br />
Kerntransportproteine (Importine) vermitteln. Es war<br />
zunächst nicht sicher, ob die vergleichsweise kleinen und basischen<br />
Histonproteine unabhängig vom Importin/NLS-System<br />
in den Kern diffundieren würden. Unsere Untersuchungen an<br />
H1-Histonen haben gezeigt, dass in diesen Molekülen sowohl<br />
die sehr basische C-terminale Domäne als auch ihr globulärer<br />
zentraler Anteil als NLS wirken können. Untersuchungen zur<br />
Rolle der Importine beim Import von H1-Histonen in den Zellkern<br />
haben erstmals gezeigt, dass für den nuclearen Transport<br />
dieser Proteinklasse ein Dimer aus zwei Importinen (Importin<br />
� und Importin 7) benötigt wird. Die Core-Histone H2A,<br />
H2B, H3 und H4 dagegen benötigen lediglich ein Protein aus<br />
der Importin-�-Familie für diesen Schritt.<br />
3. Nuclear Transport of Histone Proteins<br />
Histone proteins, like all other proteins, are synthesised at ribosomes<br />
in the cytoplasm. Thus, histones must be post-translationally<br />
transported into their functional compartment, i.e.<br />
the cell nucleus. The amino acid sequence of nuclear proteins<br />
contains a sequence motif that acts as a “nuclear localisa-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
tion signal” (NLS) and mediates the nuclear transport together<br />
with specific transport factors termed “importins”. Due to<br />
their small size histones might be considered to enter the nucleus<br />
simply by diffusion without any participation of the importin/NLS<br />
system. Our data obtained with the H1 system have<br />
shown that within these proteins both the very basic C-terminal<br />
domain and the globular central part of the protein can<br />
act as NLS. Our experiments on the role of importins in H1<br />
transport have shown for the first time that the nuclear transport<br />
of this class of proteins depends on an importin dimer<br />
consisting of importin � and importin 7. In contrast, the nuclear<br />
transport of the core histones needs just one molecule<br />
out of the importin �-family.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Werner Albig<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
D. Görlich, S. Jäkel u.a. (Rekombinante Faktoren, H1-Transport) Deutsches Krebsforschungszentrum<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 523, bis <strong>2002</strong><br />
DFG, Graduiertenkolleg 521, bis 2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Jakel S, Albig W, Kutay U, Bischoff FR, Schwamborn K, Doenecke D, Gorlich D (<strong>1999</strong>) The<br />
importin beta/importin 7 heterodimer is a functional nuclear import receptor for histone H1.<br />
EMBO J, 18(9): 2411-23.<br />
Baake M, Bauerle M, Doenecke D, Albig W (2001) Core histones and linker histones are<br />
imported into the nucleus by different pathways. EUR J CELL BIOL, 80(11): 669-77.<br />
Baake M, Doenecke D, Albig W (2001) Characterisation of nuclear localisation signals of<br />
the four human core histones. J CELL BIOCHEM, 81(2): 333-46.<br />
4. Chromatinstruktur und Apoptose<br />
Der Vorgang des programmierten Zelltods, die Apoptose, ist<br />
ein strikt kontrollierter Prozess, der für die Gewebshomöostase,<br />
für Entwicklungsprozesse und für die Eliminierung geschädigter<br />
Zellen benötigt wird. Die Apoptose ist unter anderem<br />
gekennzeichnet durch ein kondensiertes Chromatin verbunden<br />
mit einer charakteristischen Spaltung der chromosomalen<br />
DNA. Die apoptotische Zelle wird zu membranumschlossenen<br />
Partikeln fragmentiert, die von Makrophagen aufgenommen<br />
werden können. Bei der Untersuchung des Chromatins<br />
nach Apoptose-Induktion haben wir uns zunächst auf<br />
die H1-Histone konzentriert, von denen bekannt ist, dass sie<br />
an der Chromatinkondensierung beteiligt sind und dass ihr<br />
Bindungsort zwischen Nucleosomen, also am Ort der DNA-<br />
Spaltung, liegt. Es wurde ein Kapillarelektrophoresesystem<br />
aufgebaut, in dem die Auftrennung von H1-Subtypen und darüber<br />
hinaus auch von unterschiedlich phosphorylierten H1-<br />
Subtypen möglich ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Induktion<br />
der Apoptose durch verschiedenere Protokolle mit einer<br />
Dephosphorylierung von H1-Histonen einhergeht. Dieser<br />
Effekt ist jetzt Gegenstand weiterer Untersuchungen.<br />
113 7
3 114<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG MOLEKULARBIOLOGIE<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF MOLECULAR BIOLOGY<br />
4. Chromatin Structure and Apoptosis<br />
Apoptosis or Programmed Cell Death is a tightly regulated<br />
process that is involved in tissue homeostasis, in developmental<br />
processes and in the elimination of damaged cells. One<br />
characteristic feature of apoptosis is chromatin condensation<br />
together with a fragmentation of the chromosomal DNA. The<br />
apoptotic cell is fragmented into apoptotic bodies which subsequently<br />
are phagocytosed. Our analysis of the chromatin<br />
structure in apoptotic cells has focused on H1 histones, since<br />
these are known to participate in chromatin condensation and<br />
their binding site is the linker DNA between nucleosome core<br />
particles, i.e. the site of apoptotic DNA cleavage. We have established<br />
a capillary zone electrophoresis system that allows<br />
the separation of individual H1 histone subtypes and differentially<br />
phosphorylated H1 histones as well. We were able to<br />
show that several protocols for induction of apoptosis lead<br />
to a dephosphorylation of H1 histones in parallel with the other<br />
apoptotic events. Further investigations in relation to these<br />
effects are under way.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Nicole Happel<br />
PD Dr. Werner Albig<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
E. Günther, R. Dressel (Flow cytometry), Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen<br />
A. Olins, D. Olins, (Differentiation of HL-60-cells) Foundation for Blood <strong>Research</strong>, Scarborough,<br />
Maine, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, bis 2004<br />
DFG, Graduiertenkolleg 60, bis <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kratzmeier M, Albig W, Meergans T, Doenecke D (<strong>1999</strong>) Changes in the protein pattern of<br />
H1 histones associated with apoptotic DNA fragmentation. BIOCHEM J, 337(2): 319-27.<br />
Kratzmeier M, Albig W, Hanecke K, Doenecke D (2000) Rapid dephosphorylation of H1 histones<br />
after apoptosis induction. J BIOL CHEM, 275(39): 30478-86.<br />
Olins AL, Herrmann H, Lichter P, Kratzmeier M, Doenecke D, Olins DE (2001) Nuclear envelope<br />
and chromatin compositional differences comparing undifferentiated and retinoic acidand<br />
phorbol ester-treated HL-60 cells. EXP CELL RES, 268(2): 115-27.<br />
5. Chromatinstruktur und männliche Keimzelldifferenzierung,<br />
funktionelle Untersuchung<br />
von H1-Histonen durch Genausschaltung<br />
Während der männlichen Keimzellreifung kommt es zu lichtmikroskopisch<br />
sichtbaren Veränderungen der Chromatinstruktur.<br />
In früheren Untersuchungen hatte die Arbeitsgruppe<br />
testikulär exprimierte H1-Histongene des Menschen und<br />
der Maus isoliert und charakterisiert. Es konnte gezeigt werden,<br />
dass die Gene der Histone H1.1 und H1t stadienspezifisch<br />
exprimiert werden. Die im Testis der Maus beobachtete<br />
Verteilung der H1-Histone konnte auch an humanen Testis-<br />
Schnitten bestätigt werden. Zusätzlich zur Expression des<br />
H1.1-Gens im Testis konnte nachgewiesen werden, dass dieses<br />
Gen auch in Milz, Thymus und Leber der Maus exprimiert<br />
wird. Ausgehend von diesen spezifischen Verteilungsmustern<br />
wurden zur funktionellen Charakterisierung der Histone H1.1<br />
und H1t transgene Mäuse generiert, die jeweils für die entsprechenden<br />
Gene defizient waren. Die beiden resultierenden<br />
Mauslinien zeigten eine normale Entwicklung und waren fertil.<br />
In Testis beider Linien wurde eine normale Verteilung von<br />
Zellen der einzelnen Spermatogenese-Stadien festgestellt.<br />
Daraus und aus RNase-Protektionsversuchen wurde der<br />
Schluss gezogen, dass zumindest teilweise die Funktion der<br />
entsprechenden H1-Subtypen durch eine verstärkte Synthese<br />
der übrigen H1-Isoformen kompensiert wurde<br />
5. Chromatin Structure and Male Germ Cell<br />
Differentiation, Functional Analysis of<br />
H1 Histones by Gene Disruption<br />
During the differentiation of male germ cells, chromatin undergoes<br />
structural transitions that are visible in the light microscope.<br />
In previous investigations the group has isolated<br />
and characterised human and murine H1 histone genes that<br />
are expressed during spermatogenesis. It has been shown that<br />
the genes encoding histones H1.1 and H1t are expressed at<br />
specific stages of spermatogenesis. The pattern of testicular<br />
expression of these H1 histone genes observed in mouse testis<br />
was equally found in human testis sections. In addition to the<br />
expression of the H1.1 gene in the murine testis, it was shown<br />
that this gene is expressed in mouse liver, thymus and spleen<br />
as well. Based on these specific expression patterns the functional<br />
analysis of the H1.1 and H1t histones was done by generating<br />
transgenic mice that were deficient in the respective<br />
genes. The resulting two mouse lines showed normal development<br />
and were fertile. Testes of both lines showed a normal<br />
distribution of cells of the different stages of spermatogenesis.<br />
These results and additional data obtained by RNase-protection<br />
assays led to the conclusion that at least in part the<br />
function of the respective subtypes was compensated by an<br />
overexpression of the other H1 isoform genes.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Birgit Drabent<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
K. Steger, M. Bergmann u.a., Anatomisches Institut, Universität Halle (humane Spermatogenese)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 271, bis <strong>1999</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Steger K, Klonisch T, Gavenis K, Behr R, Schaller V, Drabent B, Doenecke D, Nieschlag E, Bergmann<br />
M, Weinbauer GF (<strong>1999</strong>) Round spermatids show normal testis-specific H1t but reduced<br />
cAMP-responsive element modulator and transition protein 1 expression in men with<br />
round-spermatid maturation arrest. J ANDROL, 20(6): 747-54.<br />
Drabent B, Saftig P, Bode C, Doenecke D (2000) Spermatogenesis proceeds normally in mice<br />
without linker histone H1t. HISTOCHEM CELL BIOL, 113(6): 433-42.<br />
Rabini S, Franke K, Saftig P, Bode C, Doenecke D, Drabent B (2000) Spermatogenesis in mice<br />
is not affected by histone H1.1 deficiency. EXP CELL RES, 255(1): 114-24.
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Albig W, Menschliche Histon-Gene. Habilitation Universität Göttingen 2000.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Kim J, Dr. med., Untersuchungen zur Organisation und Sequenz der H1-Histongene der Miesmuschel<br />
Mytilus edulis. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Meinl A, Dr. med. dent., Charakteristika der nukleosomalen Fragmentierung des Chromatins<br />
während der Apoptose. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schindehütte J, Dr. med., Prä- und postnatale Expression von H1-Histongenen in der Leber<br />
der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Trappe R, Dr. med., Die menschlichen Histon-Gene H2A und H2B - Struktur, Transkription,<br />
Regulation -. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Gavénis K, Dr. rer. nat., Untersuchungen zurChromatinstruktur während der humanen Spermatogenese.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Rabini S, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Funktion von Histon H1.1. Expression von H1-<br />
Subtypen in Testis, Milz, Thymus und Leber von H1.1-defizienten Mäusen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Baake M, Dr. rer. nat., Faktoren des Kerntransports von Core-Histonproteinen: strukturelle<br />
und funktionelle Analyse. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bäuerle M, Dr. rer. nat., Charakterisierung des Kerntransportsystems von Linker-Histonen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schliephake T, Dr. rer. nat., Beziehungen zwischen der Chromatinstruktur und der DNA-Fragmentierung<br />
während der Apoptose. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Hampe C, Dipl.-Biol., Differentielle Expression von menschlichen Histon-H4-Genen, Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Obermeyer N, Dipl.-Biol., Vergleich der H1-Histonphosphorylierung in humanen Tumorzellen<br />
mit unterschiedlicher Chromatinfragmentierung, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
28.-29.04.2000, Protein Interactions in Cellular Transport, Gradiertenkolleg 60 und 521,<br />
Göttingen<br />
03.-5.10.2001, 5 th International Workshop on Intracellular Transport of Proteins and Vesicles,<br />
Graduiertenkolleg 521, Ohrbeck<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
D. Doenecke<br />
Sprecher des Graduiertenkollegs 521<br />
Mitglied der Sachverständigenkommission beim Institut für Medizinische und Pharmazeutische<br />
Prüfungsfragen<br />
Mitglied des Wissenschaftlichen Beirates NBL-3-Projekt, Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität<br />
Halle<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen | International ScientificCooperations<br />
L. Cornudella, Department of Molecular and Cell Biology, CSIC, Barcelona, Spain<br />
A. van Wijnen, Department of Cell Biology, University of Massachusetts, Worcester, USA<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Matthias Baake, Graduiertenkolleg 521, 2001<br />
Marc Bäuerle, Graduiertenkolleg 521, <strong>1999</strong>-2000)<br />
Tessa Schliephacke, Graduiertenkolleg 60, 1997-2000<br />
Jörg Kahle, Graduiertenkolleg 521, seit 2001<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
115 7
3 116 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie<br />
ABTEILUNG ENTWICKLUNGSBIOCHEMIE<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology<br />
DEPARTMENT OF DEVELOPMENTAL BIOCHEMISTRY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. rer. nat. Tomas Pieler<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Pieler, Tomas Prof. Dr. rer. nat. tpieler@gwdg.de 39-5683<br />
Hollemann, Thomas PD Dr. rer. nat. thollem1@gwdg.de 39-14615<br />
Kühl, Michael (bis 3/<strong>2002</strong>)<br />
Nachwuchsgruppenleiter<br />
PD Dr. rer. nat. michael.kuehl@medizin.uni-ulm.de –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Chen, Yonglong Dr. rer. nat. ychen2@gwdg.de 39-14607<br />
Henningfeld, Kristine Dr. rer. nat. khennin1@gwdg.de 39-14607<br />
Rudt, Falko (verstorben 15.09.<strong>2002</strong>) Dr. rer. nat. – –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Nucleocytoplasmatischer Transport von RNA und<br />
Proteinen in Xenopus Oozyten<br />
3 Entwicklung von Pankreas und Leber in Xenopus<br />
Embryonen<br />
3 Primäre Neurogenese und Musterbildung im Gehirn<br />
von Xenopus Embryonen<br />
3 Augenentwicklung in Xenopus Embryonen<br />
3 Wnt-induzierte Signaltransduktionskaskaden und<br />
Herzentwicklung in Xenopus Embryonen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Nucleocytoplasmic TransportofRNA and Proteins in<br />
Xenopus Oocytes<br />
3 Pancreas and Liver Development in Xenopus<br />
Embryos<br />
3 Primary Neurogenesis and Patterning of the Brain in<br />
Xenopus Embryos<br />
3 Eye Development in Xenopus Embryos<br />
3 Wnt Signalling and Heart Development in Xenopus<br />
Embryos<br />
Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Göttingen Tel: +49-551-39-14612 Fax: +49-551-39-14614<br />
tpieler@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de/entwickl/pieler.htm
3 118<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG ENTWICKLUNGSBIOCHEMIE<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF DEVELOPMENTAL BIOCHEMISTRY<br />
Einleitung<br />
Die Forschungsthemen der Abteilung befassen sich mit unterschiedlichen<br />
Aspekten der Embryonalentwicklung von Vertebraten<br />
am Beispiel des südafrikanischen Krallenfrosches Xenopus<br />
laevis. Hierbei werden insbesondere frühe Musterbildungsprozesse<br />
in ihrer Bedeutung für die Genese unterschiedlicher<br />
Organe (Gehirn, Leber, Pancreas, Auge und Herz)<br />
untersucht. Zu diesem Zweck kommen sowohl experimentelle<br />
Methoden der klassischen embryologischen Forschung als<br />
auch molekulargenetische Ansätze bis hin zu der Erzeugung<br />
transgener Frösche zum Einsatz.<br />
Preface<br />
The research of the Department of Developmental Biochemistry<br />
is concerned with various aspects of vertebrate embryogenesis,<br />
using the South African clawed frog Xenopus laevis<br />
as an experimental model system. We are primarily interested<br />
in early patterning events, as these are relevant for organogenesis<br />
(brain, liver, pancreas, eye and heart). For this purpose,<br />
we use both classical embryological techniques, as well<br />
as modern approaches in the area of molecular genetics, including<br />
the generation of transgenic frogs.<br />
1. Nucleozytoplasmatischer Transport von<br />
RNA und Proteinen in Xenopus Oozyten<br />
Der bidirektionale Transport von RNA und Proteinen zwischen<br />
Cytoplasma und Zellkern unterliegt strengen Regulationsmechanismen.<br />
Beispielhaft wurden im Rahmen unserer Arbeiten<br />
zu dieser Thematik zwei Probleme analysiert: 1. Import/Export<br />
von kleinen extraribosomalen Ribonukleoproteinkomplexen<br />
(RNPs), die 5S ribosomale RNA enthalten<br />
(7S/5S RNPs), und 2. Transport und Identität von mRNAs, die<br />
am vegetalen Pol von Xenopus Oozyten lokalisiert werden. Bezüglich<br />
der 7S/5S RNPs konnten die am intrazellulären Transport<br />
dieser Partikel beteiligten Moleküle und Signale sowie die<br />
hier relevanten regulatorischen Prinzipien aufgeklärt werden.<br />
Insbesondere konnten wir als ein neues regulatorisches Prinzip<br />
die Maskierung von Kern-Lokalisationssignalen durch RNA-<br />
Bindung definieren. Als neu entwickeltes Projekt wurde die<br />
vegetale Lokalisation von mRNAs in Xenopus Oozyten entwickelt.<br />
Zunächst wurden unter Verwendung einer cDNA-Bank,<br />
die aus mikrodissektiertem vegetalen Pol erstellt wurde, eine<br />
Reihe neuer vegetal lokalisierter mRNAs identifiziert. In diesen<br />
RNAs wurden Lokalisationssignale, die für den Transport zum<br />
vegetalen Pol verantwortlich sind, mithilfe eines neu aufgebauten<br />
Mikroinjektionsassays identifiziert. In der Fortführung<br />
dieses Projektes sollen mithilfe eines Microarrays die Mehrzahl<br />
der unterschiedlichen vegetal lokalisierten mRNAs, sowie<br />
unter Verwendung transgener Frösche an dem vegetalen Transport<br />
beteiligte Proteine identifiziert werden.<br />
1. Nucleocytoplasmic Transport of RNA<br />
and Proteins in Xenopus Oocytes<br />
The bi-directional transport of RNA and proteins between nucleus<br />
and cytoplasma is strictly regulated. In this context, we<br />
have addressed two different problems: 1. Import/export of<br />
small extraribosomal ribonucleoprotein complexes (RNPs),<br />
that contain 5S ribosomal RNA (7S/5S RNPs), and 2. transport<br />
and identity of mRNAs, which localise to the vegetal pole of<br />
Xenopus oocytes. Cofactors and signals relevant for the intracellular<br />
transport of 7S/5S RNPs have been identified and<br />
the corresponding regulatory principles defined. As a novel<br />
regulatory mechanism for nucleocytoplasmic transport, we<br />
were able to define the masking of nuclear localisation signals<br />
by RNA binding. In a new project, we have studied RNA localisation<br />
to the vegetal pole of Xenopus oocytes. A number of<br />
novel vegetally localised mRNAs were identified by making use<br />
of a cDNA library generated from microdissected vegetal pole<br />
material. Localisation signalswere defined in several of these<br />
RNAs with the aid of aa newly established microinjection<br />
assay. In thecontinuation of this project, we aim at the identification<br />
of the majority of vegetally localised mRNAs using<br />
a DNA microarry. Furthermore, we aim to make use of transgenic<br />
frogs for the identification proteins involved in vegetal<br />
transport of mRNA.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Falko Rudt (verstorben am 15.09.<strong>2002</strong>)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Joel Yisraeli, Jerusalem, Israel<br />
Jobst Landgrebe, Transkriptom Labor der Medizinischen Fakultät, Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 523, Teilprojekt A1, 1996-2005<br />
DFG, Graduiertenkolleg 521, <strong>1999</strong>-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Claussen M, Rudt F, Pieler T (<strong>1999</strong>) Functional modules in ribosomal protein L5 for ribonucleoprotein<br />
complexformation and nucleocytoplasmic transport. J BIOL CHEM, 274(48):<br />
33951-8.<br />
Humbert-Lan G, Pieler T (<strong>1999</strong>) Regulation of DNA binding activity and nuclear transport<br />
of B-Myb inXenopus oocytes. J BIOL CHEM, 274(15): 10293-300.<br />
Wischnewski J, Solter M, Chen Y, Hollemann T, Pieler T (2000) Structure and expression of<br />
Xenopus karyopherin-beta3: definition of anovel synexpression group related to ribosome<br />
biogenesis. MECH DEVELOP, 95(1-2): 245-8.<br />
Rudt F, Pieler T (2001) Cytosolic import factor- and Ran-independent nuclear transport of<br />
ribosomal protein L5. EUR J CELL BIOL, 80(11): 661-8.<br />
Murdoch K, Loop S, Rudt F, Pieler T (<strong>2002</strong>) Nuclear export of 5S rRNA-containing ribonucleoprotein<br />
complexes requires CRM1 and the RanGTPase cycle. EUR J CELL BIOL, 81(10):<br />
549-56.<br />
2. Entwicklung von Pankreas und Leber<br />
in Xenopus Embryonen<br />
Pankreas und Leber entwickeln sich in Vertebraten aus einer<br />
Population gemeinsamer Vorläuferzellen im ventralen Endoderm.<br />
Wir analysieren die genetischen Netzwerke, die für diese<br />
Prozesse in Xenopus Embryonen verantwortlich sind, mit
dem Ziel, den Weg einer pluripotenten embryonalen Vorläuferzelle<br />
zu den unterschiedlichen differenzierten Zelltypen in<br />
Pankreas und Leber in vitro zu rekonstruieren. Da die Entwicklung<br />
von Pankreas und Leber in Xenopus bisher nicht systematisch<br />
untersucht worden ist, haben wir zunächst cDNA<br />
Banken aus Leber- und Pankreas Anlage erstellt und eine Expressionsmuster-Analyse<br />
von mehr als tausend zufällig ausgewählten<br />
Einzelklonen über whole mount in situ Hybridisierung<br />
durchgeführt. Diese Arbeiten haben einerseits zu einer<br />
Kollektion unterschiedlicher Leber- bzw. Pankreas-spezifischer<br />
Markergene geführt und andererseits eine Reihe von Kandidatengenen<br />
für die Regulation dieser Differenzierungsprozesse<br />
identifiziert, die jetzt einer genaueren funktionellen Analyse<br />
zugeführt werden. In diesem Kontext wurden erste transgene<br />
Frösche erzeugt, die GFP unter der Kontrolle Pankreasspezifischer<br />
Promotoren exprimieren. Dieser Ansatz ermöglicht<br />
in der Zukunft die zellspezifische ektopische Expression<br />
von putativen Regulatoren im Rahmen von Funktionsanalysen.<br />
Parallel wurde ein in vitro System zur Erzeugung von Leber- und<br />
Pankreaszellen aus pluripotenten embryonalen Vorläuferzellen<br />
von Xenopus Embryonen aufgebaut. Für die Erzeugung von<br />
pankreatischen Zellen ist in diesem System die Applikation<br />
von Retinsäure notwendig, ein Signal, von dem wir zeigen<br />
konnten, dass es auch im Embryo für die Pankreasentwicklung<br />
essentiell ist.<br />
2. Pancreas and Liver Development<br />
in Xenopus Embryos<br />
Pancreas and liver originate from a population of common precursor<br />
cells in the ventral endoderm of vertebrates. We analyse<br />
the genetic networks that are responsible for these processes<br />
in Xenopus embryos, with the aim of definnig in vitro protocols<br />
that reconstruct the path of a pluripotent embryonic precursor<br />
cell to the multiple differentiated all types found in pancreas<br />
and liver. Since the embryonic development of pancreas<br />
and liver has so far not been systematically analysed in Xenopus,<br />
we have first established cDNA libraries derived from the<br />
pancreas/liver Anlage and performed an expression pattern<br />
analysis by whole mount in situ hybridisation on over one thousand<br />
randomly selected clones. These studies have resulted<br />
in the definition of a collection of different pancreas- and liver-specific<br />
marker genes, and they have also resulted in the<br />
identification of several novel candidate regulators for pancreas<br />
and liver development, which are now in the process of<br />
being analysed in detail. In the same context, we have also<br />
generated a first series of transgenic frogs, which express GFP<br />
under the control of pancreas-specific promoters. This approach<br />
will allow cell-specific extopic expression of putative<br />
regulators of pancreas-/liver development in the context of<br />
functional studies. Parellel to this, we have established an in<br />
vitro system for the generation of liver and pancreas cells from<br />
pluripotent embryonic precursor cells of Xenopus embryos. We<br />
have found that the application of retinoic acid is required to<br />
induce pancreatic differentiation in this system. We have also<br />
been able to demonstrate that retinoic acid signalling is required<br />
for pancreas development in the living embryo.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Yonglong Chen<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. G. Ramadori, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402, Teilprojekt D3, 2001-2003<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Chen Y, Jurgens K, Hollemann T, Claussen M, Ramadori G, Pieler T (2003) Cell-autonomous<br />
and signal-dependent expression of liver and intestine marker genes in pluripotent precursor<br />
cells from Xenopus embryos. MECH DEVELOP, 120(3): 277-88.<br />
3. Primäre Neurogenese und Musterbildung<br />
im Gehirn von Xenopus Embryonen<br />
Xenopus Embryonen eignen sich besonders für die Analyse<br />
früher Musterbildungsprozesse. Im Prozess der primären Neurogenese<br />
erfolgt die Selektion neuronaler Vorläuferzellen aus<br />
Gruppen äquipotenter neural spezifizierter Zellen. Das genetische<br />
Netzwerk, das für diesen Selektionsprozess verantwortlich<br />
ist, besitzt in Insekten und Säugetieren dieselbe prinzipielle<br />
Architektur. In Vertebraten ist es aber bedingt durch<br />
wiederholte Genduplikationen zu einer Funktionsvielfalt der<br />
einzelnen beteiligten Regulatoren gekommen, die nur ansatzweise<br />
entschlüsselt ist. Wir haben eine Reihe verschiedener<br />
Zink Finger und bHLH Transkriptionsfaktoren sowie eine<br />
G-Protein regulierte Proteinkinase identifiziert, die an diesen<br />
Prozessen beteiligt sind. Zusätzlich führten wir Untersuchungen<br />
durch, die die Rolle von Retinsäure bei der gleichzeitig<br />
einsetzenden Musterbildung entlang der anterioposterioren<br />
Körperachse im sich entwickelnden zentralen Nervensystem<br />
beleuchten. Die differentielle Regulation der Expression der<br />
Schlüsselenzyme für die Retinsäure Biosynthese, RALDH2 und<br />
CYP26, definiert den Aufbau eines dynamischen Retinsäure<br />
Gradienten, der bezüglich der Ausbildung der unterschiedlichen<br />
molekularen Identitäten im zentralen Nervensystem<br />
eine zentral regulatorische Funktion besitzt.<br />
3. Primary Neurogenesis and Patterning<br />
of the Brain in Xenopus Embryos<br />
Xenopus embryos are particularly suited for the analysis of early<br />
patterning events. The selection of neuronal precursor cells<br />
from groups of equipotent neurally specified cells within the<br />
open neural plate occurs in a process that is referred to as<br />
primary neurogenesis. The genetic network that is responsible<br />
for this selection process has the same principal architecture<br />
in insects and mammals. However, in vertebrates, due to multiple<br />
events of gene duplication, a considerable diversity of<br />
regulators for this process has developed, which is only partially<br />
understood. We have identified a number of different Zinc<br />
finger and bHLH transcription regulators, as well as a G-pro-<br />
119 7
3 120<br />
Zentrum Biochemie und Molekulare Zellbiologie ABTEILUNG ENTWICKLUNGSBIOCHEMIE<br />
Centre for Biochemistry and Molecular Cell Biology DEPARTMENT OF DEVELOPMENTAL BIOCHEMISTRY<br />
tein regulated protein kinase, that are involved in the process<br />
of primary neurogenesis. In addition, we have analysed the<br />
role of retinoic acid in the context of the simultaneous patterning<br />
along the anteroposterior body axis in the developing<br />
central nervous system. The differential regulation of the<br />
expression of two key enzymes for retinoic acid biosynthesis,<br />
RALDH2 and CYP26, defines the generation of the different<br />
molecular identities that generate the different functional entities<br />
of the central nervous system.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Kristine Henningfeld<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Eric Bellefroid, Brüssel, Belgien<br />
Muriel Perron, Paris, Frankreich<br />
Dale Frank, Haifa, Israel<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 271, Teilprojekt B5, 1994-<strong>2002</strong><br />
DFG, Graduiertenkolleg GK 242, 1995-2005<br />
Niedersachsen-Israel Förderprogramm, 2000-2001<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hallonet M, Hollemann T, Pieler T, Gruss P (<strong>1999</strong>) Vax1, a novel homeobox-containing gene,<br />
directs development of the basalforebrain and visual system. GENE DEV, 13(23): 3106-14.<br />
Solter M, Koster M, Hollemann T, Brey A, Pieler T, Knochel W (<strong>1999</strong>) Characterization of a subfamily<br />
of related winged helix genes,XFD-12/12’/12“ (XFLIP), during Xenopus embryogenesis.<br />
MECH DEVELOP, 89(1-2): 161-5.<br />
Chen Y, Hollemann T, Pieler T, Grunz H (2000) Planar signalling is not sufficient to generate<br />
a specificanterior/posterior neural pattern in pseudoexogastrula explants fromXenopus<br />
and Triturus. MECH DEVELOP, 90(1): 53-63.<br />
Chen Y, Pollet N, Niehrs C, Pieler T (2001) Increased XRALDH2 activity has a posteriorizing<br />
effect on the central nervous system of Xenopus embryos. MECH DEVELOP, 101(1-2): 91-103.<br />
Koebernick K, Hollemann T, Pieler T (2001) Molecular cloning and expression analysis of<br />
the Hedgehog receptors XPtc1 and XSmo in Xenopus laevis. MECH DEVELOP, 100(2): 303-8.<br />
Souopgui J, Solter M, Pieler T (<strong>2002</strong>) XPak3 promotes cell cycle withdrawal during primary<br />
neurogenesis in Xenopus laevis. EMBO J, 21(23): 6429-39.<br />
4. Augenentwicklung in Xenopus Embryonen<br />
Die Entwicklung eines vielzelligen Organismus wird durch das<br />
Zusammenspiel spezifischer Transkriptionsfaktoren und anderer<br />
regulatorisch wirksamer Proteine und Moleküle bestimmt,<br />
die als Kontrollinstanzen die Differenzierung und Determinierung<br />
des Entwicklungsprogrammes steuern. Um die<br />
molekularen Mechanismen zu untersuchen und so das genetische<br />
Netzwerk verstehen zu lernen, mithilfe derer Transkriptionsfaktoren<br />
die Organo- bzw. Neurogenese steuern, eignet<br />
sich in besonderen Maße die molekulare Analyse der frühen<br />
Entwicklungsschritte des Auges. Schwerpunkt der bisherigen<br />
Arbeiten war die Frage, welche und wie Faktoren die frühen<br />
Musterbildungsprozesse steuern und wie Grenzen innerhalb<br />
des visuellen Systems zwischen den einzelnen Organbereichen<br />
(Gehirn, Sehnerv, Retina, Linse) molekular etabliert werden.<br />
Als Tiermodell dienen uns die Embryonen des Südafrikanischen<br />
Krallenfroschen Xenopus laevis, aus denen von uns<br />
eine Vielzahl von Faktoren isoliert werden konnten, wie u.a.<br />
die Transkriptionsfaktoren Xtll, Xpax6, Xsix3 und Xvax1, denen<br />
gemeinsam ist, dass sie während der Retinogenese exprimiert<br />
werden. Die Funktion dieser Faktoren wurde durch Mikroinjektion<br />
der entsprechenden synthetischen RNAs in sogenannte<br />
„gain-of-function“ und durch die Injektion dominant-negativer<br />
Konstrukte oder durch den Einsatz von Antisense Oligonukleotiden<br />
in „loss-of-function“ Experimenten untersucht. Durch<br />
diese Experimente konnte ein Beitrag zum Verständnis der molekularen<br />
Grundlagen zur Abgrenzung von Organbereichen<br />
innerhalb der Augenanlage geleistet werden.<br />
4. Eye Development in Xenopus Embryos<br />
The development of a multi-cellular organism is determined by<br />
the interaction of specific transcription factors and other regulatory<br />
proteins and molecules, which effectively guide the differentiation<br />
and determination of the developmental program.<br />
In order to examine the molecular mechanisms and therefore<br />
to understand the genetic network, which controls organoand/or<br />
neurogenesis, respectively, the analysis of the early<br />
steps of eye development has demonstrated to be very suitable.<br />
Emphasis of the past work has been to investigate, how<br />
and which molecules control the early events in pattern formation<br />
and how signalling boundaries within the visual system<br />
are established between the individual organ areas, such<br />
as brain, optic nerve, retina and lens. The embryos of the South<br />
African clawed frog Xenopus laevis serve us as an animal model,<br />
from which a number of different factors could be isolated,<br />
like the transcription factors Xtll, Xpax6, Xsix3 and Xvax1.<br />
These factors have in common that they are all expressed during<br />
retinogenesis. The function of these factors has been investigated<br />
by microinjection of the corresponding synthetic<br />
RNAs in a “gain of function” approach and by the injection of<br />
dominant negative constructs or by the employment of antisense<br />
oligonucleotides in “loss of function” experiments.<br />
These experiments have led to a first idea of how territories<br />
within the visual system are established on a molecular<br />
level.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Thomas Hollemann<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
E. Amaya (Dachshund proteins in early eye development) Wellcome Trust, Cambridge, UK<br />
J. C. Izpisua-Belmonte (7-DHCR function during embryogenesis) Salk Institute, USA<br />
P. Lindemann (Cholesterol-Homöstase during early development) Universität Halle<br />
A. McMahon (A Hedgehog gradient within the anterior neural plate) Harvard University,<br />
USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Graduiertenkolleg 242, 1995-2005<br />
DFG, Sachbeihilfe, HO 1879/3-1, <strong>2002</strong>-2004<br />
DFG, SFB 271, TP A13, 2000-<strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hallonet M, Hollemann T, Pieler T, Gruss P (<strong>1999</strong>) Vax1, a novel homeobox-containing gene,<br />
directs development of the basalforebrain and visual system. GENE DEV, 13(23): 3106-14.<br />
Bernier G, Panitz F, Zhou X, Hollemann T, Gruss P, Pieler T (2000) Expanded retina territory<br />
by midbrain transformation upon overexpressionof Six6 (Optx2) in Xenopus embryos. MECH<br />
DEVELOP, 93(1-2): 59-69.<br />
Hollemann T, Pieler T (2000) Xnkx-2.1: a homeobox gene expressed during early forebrain,<br />
lung andthyroid development in Xenopus laevis. DEV GENES EVOL, 210(11): 579-81.<br />
Zhou X, Hollemann T, Pieler T, Gruss P (2000) Cloning and expression of xSix3, the Xenopus<br />
homologue of murine Six3. MECH DEVELOP, 91(1-2): 327-30.<br />
Pommereit D, Pieler T, Hollemann T (2001) Xpitx3: a member of the Rieg/Pitx gene family<br />
expressed during pituitary and lens formation in Xenopus laevis. MECH DEVELOP, 102(1-2):<br />
255-7.<br />
5. Wnt-induzierte Signaltransduktionskaskaden<br />
und Herzentwicklung in Xenopus Embryonen<br />
Unsere Gruppe interessiert sich für intrazelluläre Signaltransduktionsprozesse,<br />
die durch Wachstumsfaktoren der Wnt Familie<br />
ausgelöst werden. Gleichzeitig untersuchen wir die Bedeutung<br />
dieser Signaltransduktionswege für frühe embryonale<br />
Entwicklungsprozesse im Frosch Xenopus laevis. Wnt Gene kodieren<br />
für eine Familie extrazellulärer Wachstumsfaktoren, von<br />
denen im Moment 19 Vertreter im menschlichen Genom identifiziert<br />
werden konnten. Aufgrund der hohen Zahl an Liganden<br />
ist es nicht verwunderlich, dass verschiedene Wnt Mitglieder<br />
unterschiedliche Signalwege aktivieren können, den<br />
Wnt/�-Catenin Weg, den Wnt/JNK Weg und den Wnt/Ca 2+ Weg.<br />
Eine Fehlregulation Wnt gesteuerter Signalwege führt u.a. zu<br />
Entartungsprozessen. Wir konnten in den letzten Jahren mit<br />
der Identifizierung der Calcium-Calmodulin-abhängigen Kinase<br />
II zur Charakterisierung des Wnt/Ca 2+ Weges beitragen.<br />
Gleichzeitig konnten wir belegen, dass der Wnt/Ca 2+ Weg in die<br />
Regulation von Zellwanderungsprozessen während der embryonalen<br />
Entwicklung involviert ist. Für den Wnt/JNK Weg<br />
konnten wir eine herausragende Funktion im Rahmen induktiver<br />
Prozesse während der Herzentwicklung aufdecken.<br />
5. Wnt Signalling and Heart Development<br />
in Xenopus Embryos<br />
Our group is interested in intracellular signaling cascades mediated<br />
by growth factors of the Wntfamily. In parallel we study<br />
the function of these factors during early development of the<br />
vertebrate embryo. As a model system we have choosen the<br />
frog Xenopus laevis. Wnt genes encode for secreted glycoproteins,<br />
19 of which are known based on the human genome<br />
data. Based on this rather high number of potential ligands<br />
it is not surprising that Wnts can activcate different intracellular<br />
signaling cascades: the Wnt/�-Catenin pathway, the<br />
Wnt/JNK pathway, and the Wnt/Ca 2+ pathway. A misregulation<br />
of Wnt signaling leads to cancer and thus is of medical<br />
interest. During the past years, we were able to show the involvement<br />
of calcium/calmodulin dependent kinase II in the<br />
Wnt/Ca 2+ pathway. Furthermore we were able to demonstrate<br />
a regulatory role of Wnt/Ca 2+ signaling during vertebrate gastrulation.<br />
For the Wnt/JNK pathway we were able to demonstrate<br />
an important role during inductive processes of early<br />
heart development.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Michael Kühl<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. W. Birchmeier, MDC Berlin<br />
Prof. Dr. J. Behrens, Universität Erlangen<br />
Prof. Dr. D. Wedlich, Universität Karlsruhe<br />
PD Dr. T. Brand, Universität Braunschweig<br />
Dr. Randall T. Moon, University of Washington School of Medicine, Seattle, USA<br />
Dr. Xi He, Harvard Medical School, Boston, USA<br />
Dr. Leonard Eisenberg, University of South Carolina, Charleston, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG-Nachwuchsgruppe SFB 271, 2000-<strong>2002</strong><br />
DFG Graduiertenkolleg 242, 2001 und <strong>2002</strong><br />
Fonds der chemischen Industrie, Habilitandenzuschuss<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kuhl M, Sheldahl LC, Park M, Miller JR, Moon RT (2000) The Wnt/Ca2+ pathway: a new vertebrate<br />
Wnt signaling pathway takes shape. TRENDS GENET, 16(7): 279-83.<br />
Kuhl M, Sheldahl LC, Malbon CC, Moon RT (2000) Ca(2+)/calmodulin-dependent protein<br />
kinase II is stimulated by Wnt and Frizzled homologs and promotes ventral cell fates in Xenopus.<br />
J BIOL CHEM, 275(17): 12701-11.<br />
Kuhl M, Geis K, Sheldahl LC, Pukrop T, Moon RT, Wedlich D (2001) Antagonistic regulation<br />
of convergent extension movements in Xenopus by Wnt/beta-catenin and Wnt/Ca2+ signaling.<br />
MECH DEVELOP, 106(1-2): 61-76.<br />
Pandur P, Kuhl M (2001) An arrow for wingless to take-off. BIOESSAYS, 23(3): 207-10<br />
Pukrop T, Gradl D, Henningfeld KA, Knochel W, Wedlich D, Kuhl M (2001) Identification of two<br />
regulatory elements within the high mobility group box transcription factor XTCF-4. J BIOL<br />
CHEM, 276(12): 8968-78.<br />
Semenov MV, Tamai K, Brott BK, Kuhl M, Sokol S, He X (2001) Head inducer Dickkopf-1 is<br />
a ligand for Wnt coreceptor LRP6. CURR BIOL, 11(12): 951-61.<br />
Hitz MP, Pandur P, Brand T, Kuhl M (<strong>2002</strong>) Cardiac specific expression of Xenopus Popeye-<br />
1. MECH DEVELOP, 115(1-2): 123-6.<br />
Pandur P, Lasche M, Eisenberg LM, Kuhl M (<strong>2002</strong>) Wnt-11 activation of a non-canonical<br />
Wntsignalling pathway is required for cardiogenesis. NATURE, 418(6898): 636-41.<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
PD Dr. Michael Kühl nahm einen Ruf auf eine C3 Professur für Biochemie der Universität Ulm<br />
an.<br />
Habilitationen<br />
Hollemann T, Untersuchungen zum genetischen Netzwerk der Augenentwicklung in Vertebraten.<br />
Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Kühl M, Beiträge zur Charakterisierung Wnt-induzierter Signalwege. Habilitation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
04.10.2001-08.10.2001, Third German-Italian Xenopus Meeting, Ausrichter: Prof. Pieler,<br />
Pontiguano (Siena) Italien<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Pieler: Mitglied im Panel Molekularbiologie der DFG<br />
121 7
3 122 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Pathologie ABTEILUNG PATHOLOGIE<br />
Centre for Pathology DEPARTMENT OF PATHOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Heinz-Joachim Radzun<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Radzun, Heinz-Joachim Prof. Dr. med. hradzun@med.uni-goettingen.de 39-8630<br />
Fayyazi, Afshin PD Dr. med. afayyazi@med.uni-goettingen.de 39-6865<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Hemmerlein, Bernhard Dr. med. hemmer@med.uni-goettingen.de 39-8639<br />
Middel, Peter Dr. med. pmiddel@med.uni-goettingen.de 39-6396<br />
Schweyer, Stefan Dr. med. sswyer@med.uni-goettingen.de 39-6395<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Makrophagenapoptose in granulomatösen<br />
Entzündungsreaktionen<br />
3 Funktion tumor-assoziierter Makrophagen (TAM) im<br />
Nierenzellkarzinom<br />
3 Cytokine und Chemokine bei Morbus Crohn<br />
3 Apoptosedefizienz in malignen Keimzelltumoren<br />
des Hodens<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Macrophage Apoptosis in Granulomatous Immune<br />
Reactions<br />
3 Function of Tumour-associated Macrophages (TAM)<br />
in Renal Cell Carcinoma<br />
3 Cytokines and Chemokines in Crohn’s Disease<br />
3 Deficiency of Apoptosis in Malignant Germ Cell<br />
Tumours of the Testis<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8630 Fax: +49-551-39-8633<br />
hradzun@med.uni-goettingen.de
3 124 Zentrum Pathologie ABTEILUNG PATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF PATHOLOGY<br />
Einleitung<br />
Aufgaben der Abteilung sind Krankenversorgung, Lehre und<br />
Forschung. Die Forschung hat ihren Schwerpunkt in der funktionellen<br />
Analyse von Makrophagen und dendritischen Zellen,<br />
die in entzündlichen Prozessen und Neoplasien untersucht<br />
wird. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Analyse der Apoptose<br />
und deren Induktion in Entzündungszellen sowie malignen<br />
Keimzelltumoren. Als Arbeitsweisen kommen neben molekularbiologischen<br />
Methoden in vitro vor allem solche zur Anwendung,<br />
die in histologischen Schnittpräparaten des Menschen<br />
die zelluläre Zuordnung der Gen- und Proteinexpression<br />
erlauben wie in situ-Hybridisierung und Immunhistochemie.<br />
Preface<br />
Besides clinical pathology and teaching the department of<br />
pathology is involved in research. One point of interest is the<br />
function of macrophages and dendritic cells, which are<br />
analysed in inflammatory and neoplastic diseases. A further<br />
research focus deals with the analysis of apoptosis and its<br />
induction during inflammatory processes and neoplastic transformation.<br />
Besides molecularbiological in vitro analysis, methods<br />
are applied, which allow the direct cellular estimation of<br />
gene and protein expression in human tissue as in situ hybridisation<br />
and immunohistochemistry.<br />
1. Makrophagenapoptose in granulomatösen<br />
Entzündungsreaktionen<br />
Granulomatöse Entzündungen stellen eine häufige und zugleich<br />
besondere Form der chronischen Abwehrreaktion dar,<br />
deren Entwicklung auf die Abgrenzung des Agens (Fremdmaterial,<br />
Noxen oder Erreger) vom übrigen Gewebe abzielt. Dabei<br />
kommt es zur Differenzierung und Akkumulation von Makrophagen<br />
als Monozyten-Abkömmlinge, die nicht nur das pathologische<br />
Agens phagozytieren und degradieren können,<br />
sondern durch die Produktion von Zytokinen (z.B. TNF-alpha),<br />
freien Radikalen (z.B. reactive oxygen intermediates und NO)<br />
und lytischen Enzymen (z.B. Proteasen) die entzündliche Reaktion<br />
amplifizieren und somit zur lokalen Gewebsdestruktion<br />
führen können. In mehreren Projekten zeigten wir, dass der<br />
programmierte Zelltod (Apoptose) von Makrophagen ein wichtiger<br />
Mechanismus in der Regulation unterschiedlicher granulomatöser<br />
Entzündungsreaktionen darstellt. Findet eine<br />
kontrollierte Makrophagenapoptose statt, heilen die Granulome<br />
unter Narbenbildung ab. Gerät die Apoptose von Makrophagen<br />
außer Kontrolle, kann es zur Destabilisierung der<br />
Granulome und somit zur Ausdehnung der Gewebsdestruktion,<br />
zum Organversagen und sogar zum Tode des Patienten<br />
kommen. Interessanterweise war die Apoptose von Makrophagen<br />
stets mit fehlender Expression des anti-apoptotischen<br />
Proteins bcl-2 und zugleich mit verstärkter Produktion von bax<br />
und TNF-alpha assoziiert. Diese Befundkostellation lässt vermuten,<br />
dass in Abwesenheit von bcl-2 das pro-apoptotische<br />
bcl-assoziierte x-Protein bax Homodimere bildet, die zu einer<br />
verstärkten Suszeptibilität von Makrophagen gegenüber einer<br />
TNF-alpha-induzierten Apoptose führen. Unter Berücksichtigung<br />
dieser Daten wurden weitere In-vitro- und In-vivo-Experimente<br />
etabliert, um genauere Aufschlüsse über die molekularen<br />
Mechanismen der Makrophagenapoptose als ein wichtiger<br />
Determinant der Gewebsdestruktion in verschiedenen<br />
granulomatösen Erkrankungen wie Tuberkulose, Sarkoidose,<br />
Katzenkratzkrankheit und Morbus Crohn gewinnen zu können.<br />
1. Macrophage Apoptosis in Granulomatous<br />
Immune Reactions<br />
Immunity to different agents ranging from harmless foreign<br />
bodies to aggressive microbes is often confined to granulomas,<br />
where a long-lasting conflict between the host and<br />
the agent may occur. The main actor in granulomatous immune<br />
reactions is the monocyte-derived cell population of<br />
macrophages. Once migrated into the granulomas, macrophages<br />
not only ingest the agent into vesicles, where they are<br />
degraded, but also produce different cytokines (e.g. TNF-alpha),<br />
release free radicals (e.g. reactive oxygen intermediates<br />
and NO) and secrete several lytic enzymes (e.g. proteases),<br />
thus causing inflammation, local tissue damage, systemic<br />
symptoms, and in some cases even death of the host. In several<br />
studies we were able to show that an important mechanism<br />
of regulating macrophage activation in granulomatous<br />
immune reactions is the programmed cell death (apoptosis).<br />
Our results, however, suggest that macrophage apoptosis is<br />
a double-edge sword, which not only restricts the destructive<br />
potential of macrophages but also, if it gets out of control, amplifies<br />
organ destruction and disease progress. Our conclusion<br />
that apoptotic macrophages do not express the anti-apoptotic<br />
protein bcl2, but express bax and TNF-alpha, suggests that<br />
in the absence of bcl2 the pro-apoptotic bcl-associated x protein<br />
bax dimerises with itself, thereby promoting macrophage<br />
susceptibility to TNF-alpha-induced apoptosis. In the light of<br />
these data we have designed further in vitro and in vivo experiments<br />
to investigate molecular mechanisms which control<br />
macrophage apoptosis and thereby the out-come of granulomatous<br />
diseases such as tuberculosis, sarcoidosis, cat-scratch<br />
disease and Crohn’s disease.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Afshin Fayyazi<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. G.H. Willert (Makrophagen bei Endoprothesenlockerung) Abteilung Orthopädie, Universität<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. U. Groß (Makrophagen in Granulomen) Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen<br />
Dr. rer. nat. Soruri (Makrophagen in Granulomen) Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Teilprojekt: Pathogenese der akuten und der chronischen Transplantatabstoßungsreaktionen,<br />
Assoziiertes Mitglied des SFB 402, 1998-2000
DFG, Teilprojekt CD40/CD154-mediated interaction of T lymphocytes and vascular cells in<br />
chronic inflammatory bowel disease, Mitglied des Graduiertenkollegs 335, 2000-2001<br />
Firma Sulzer, Schweiz, Industrieprojekt zur Rolle von Makrophagen bei der Lockerung der<br />
totalen Endoprothesen, <strong>1999</strong>-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Fayyazi A, Sandau R, Duong LQ, Gotze O, Radzun HJ, Schweyer S, Soruri A, Zwirner J (<strong>1999</strong>)<br />
C5a receptor and interleukin-6 are expressed in tissue macrophages and stimulated keratinocytes<br />
but not in pulmonary and intestinal epithelial cells. AM J PATHOL, 154(2):<br />
495-501.<br />
Fayyazi A, Schweyer S, Soruri A, Duong LQ, Radzun HJ, Peters J, Parwaresch R, Berger H (<strong>1999</strong>)<br />
T lymphocytes and altered keratinocytes express interferon-gamma and interleukin 6 in<br />
lichen planus. ARCH DERMATOL RES, 291(9): 485-90.<br />
Zwirner J, Fayyazi A, Gotze O (<strong>1999</strong>) Expression of the anaphylatoxin C5a receptor in nonmyeloid<br />
cells. MOL IMMUNOL, 36(13-14): 877-84.<br />
Fayyazi A, Eichmeyer B, Soruri A, Schweyer S, Herms J, Schwartz P, Radzun HJ (2000) Apoptosis<br />
of macrophages and T cells in tuberculosis associated caseous necrosis. J PATHOL,<br />
191(4): 417-25.<br />
Fayyazi A, Scheel O, Werfel T, Schweyer S, Oppermann M, Gotze O, Radzun HJ, Zwirner J (2000)<br />
The C5a receptor is expressed in normal renal proximal tubular but not in normal pulmonary<br />
or hepatic epithelial cells. IMMUNOLOGY, 99(1): 38-45.<br />
Fayyazi A, Schweyer S, Eichmeyer B, Herms J, Hemmerlein B, Radzun HJ, Berger H (2000)<br />
Expression of IFNgamma, coexpression of TNFalpha and matrix metalloproteinases and<br />
apoptosis of T lymphocytes and macrophages in granuloma annulare. ARCH DERMATOL RES,<br />
292(8): 384-90.<br />
Schweyer S, Hemmerlein B, Radzun HJ, Fayyazi A (2000) Continuous recruitment, co-expression<br />
of tumour necrosis factor-alpha and matrix metalloproteinases, and apoptosis<br />
of macrophages in gout tophi. VIRCHOWS ARCH, 437(5): 534-9.<br />
2. Funktion tumor-assoziierter Makrophagen<br />
(TAM) im Nierenzellkarzinom<br />
Makrophagen sind ein wesentlicher Bestandteil des Immuninfiltrates<br />
in malignen Tumoren. Sie sind eine potentiell tumorzytotoxisch<br />
wirksame Zellpopulation, die unter anderem<br />
Tumor-nekrose-Faktor-alpha (TNF-�) und Sauerstoffradikale<br />
sezernieren kann. Die Zytotoxizität von TAM in Nierenzellkarzinomen<br />
ist zu Gunsten wachstums- und metastasierungsfördernder<br />
Eigenschaften supprimiert. So wird ihre Fähigkeit, zytotoxische<br />
Konzentrationen von Sauerstoffradikalen zu sezernieren,<br />
unterdrückt. Die niedrige Konzentration von Sauerstoffradikalen<br />
stimuliert die Produktion von Metalloproteinasen in<br />
Nierenzellkarzinomzellen. Metalloproteinasen zerstören anatomische<br />
Barrieren und fördern somit die Tumormetastasierung.<br />
In bisherigen Untersuchungen konnten gezeigt werden,<br />
dass reife Makrophagensubtypen mit einem Tumorprogress<br />
assoziiert werden können. Diese Makrophagen produzieren<br />
eine Reihe von Wachstumsfaktoren wie z.B. VEGF, die die Angiogenese<br />
in malignen Tumoren vorantreiben, und darüberhinaus<br />
Matrixmetalloproteinasen. Diese Fähigkeit wird nochmals<br />
gesteigert unter Hypoxie und unter dem Einfluss nekrotischer<br />
Tumorzellen, die besonders in progredienten malignen<br />
Tumoren nachweisbar sind. Somit scheinen TAM im Nierenzellkarzinom<br />
eher das Tumorwachstun und die Metastasierung<br />
zu fördern und keine wesentliche Rolle in der Tumorrejektion<br />
zu spielen.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
2. Tumour-associated Macrophages (TAM)<br />
in Renal Cell Carcinoma<br />
Macrophages comprise an important component of the immune<br />
infiltrate in malignant tumours such as renal cell carcinomas.<br />
Macrophages potentially exert cytotoxic functions.<br />
They can secrete cytotoxic molecules such as TNF-� or radicaloxygen<br />
species (ROS). Such activated macrophages can be<br />
observed in renal cell carcinomas. However, the ROS producing<br />
capacity of TAM is suppressed in malignant tumours. Sublethal<br />
concentrations of ROS stimulate the secretion of matrix<br />
metallo-proteinases which lyse anatomical barriers and<br />
support metastasis. Recent observations show that certain mature<br />
macrophage subtypes are associated with tumour<br />
progress. These macrophages secrete VEGF and metalloproteinases<br />
enhanced by hypoxia and tumour necrosis particularly<br />
observed in aggressive tumours. Therefore, TAM in renal<br />
cell carcinomas are associated with tumour growth and spread<br />
and do not play a significant role in tumour host rejection.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Bernhard Hemmerlein<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. med. Markus Heuser, Dr. rer. nat. Paul Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Ku1204/1 <strong>1999</strong>-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Thelen P, Hemmerlein B, Kugler A, Seiler T, Ozisik R, Kallerhoff M, Ringert RH (<strong>1999</strong>) Quantification<br />
by competitive quantitative RT-PCR of VEGF121 and VEGF165 in renal cell carcinoma.<br />
ANTICANCER RES, 19(2C): 1563-5.<br />
Hemmerlein B, Markus A, Wehner M, Kugler A, Zschunke F, Radzun HJ (2000) Expression<br />
of acute and late-stage inflammatory antigens, c-fms, CSF-1, and human monocytic serine<br />
esterase 1, in tumor-associated macrophages of renal cell carcinomas. CANCER IMMUNOL<br />
IMMUN, 49(9): 485-92.<br />
Hemmerlein B, Scherbening J, Kugler A, Radzun HJ (2000) Expression of VCAM-1, ICAM-1,<br />
E- and P-selectin and tumour-associated macrophages in renal cell carcinoma. HISTOPA-<br />
THOLOGY, 37(1): 78-83.<br />
Hemmerlein B, Johanns U, Kugler A, Reffelmann M, Radzun HJ (2001) Quantification and<br />
in situ localization of MCP-1 mRNA and its relation to the immune response of renal cell<br />
carcinoma. CYTOKINE, 13(4): 227-33.<br />
Hemmerlein B, Kugler A, Ozisik R, Ringert RH, Radzun HJ, Thelen P (2001) Vascular endothelial<br />
growth factor expression, angiogenesis, and necrosis in renal cell carcinomas. VIR-<br />
CHOWSARCH, 439(5): 645-52.<br />
Heuser M, Seseke F, Zoller G, Gross AJ, Kugler A, Stojanovic T, Hemmerlein B, Ringert RH<br />
(2001) Differences in cortical microcirculation in the kidneys of unilaterally congenital hydronephrotic<br />
rats. MICROVASC RES, 62(2): 172-8.<br />
3. Cytokine und Chemokine bei Morbus Crohn<br />
Der Morbus Crohn ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung,<br />
der eine abnorm gesteigerte Th1 Immunantwort zu<br />
Grunde liegt. Für die Entstehung und Persistenz einer Th1 Immunantwort<br />
ist die Interaktion antigenpräsentierender Zellen<br />
mit T-Zellen von entscheidender Bedeutung. Die Interaktion<br />
dieser Zellpopulationen wird durch die Expression verschiedener<br />
Cytokine und Chemokine wesentlich beeinflusst. Wir<br />
konnten bei M. Crohn vermehrt reife myeloische dendritische<br />
125 7
3 126 Zentrum Pathologie ABTEILUNG PATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF PATHOLOGY<br />
Zellen nachweisen, die eine gesteigerte Expression von Chemokinen<br />
aufweisen, die zur Rekrutierung naiver und reifer<br />
T-Zellen bei M. Crohn beitragen. Darüber hinaus konnten wir<br />
bei M. Crohn eine gesteigerte Expression von Chemokinen wie<br />
Lymphotaktin und Interleukin-16 belegen, die teils über feed<br />
back Mechanismen der T-Zellen zu deren Rekrutierung führen.<br />
Anhand weiterer Untersuchungen soll die Expression von<br />
Osteopontin bei M. Crohn untersucht werden. Osteopontin<br />
wird eine übergeordnete polarisierende Wirkung in der Th1 Immunantwort<br />
aufgrund der Regulation der Cytokin- und Chemokinexpression<br />
antigenpräsentierender Zellen zugeschrieben.<br />
Wir konnten zeigen, dass sowohl bei aktivem M. Crohn<br />
wie auch im Mausmodell der chronischen Transferkolitis eine<br />
gesteigerte Expression von Osteopontin mRNA und Protein<br />
nachweisbar ist. Ziel ist es, die Basis für eine effektivere Therapie<br />
der chronischen, Th1 dominierten Autoimmunreaktion<br />
des M. Crohn durch die spezifische Inhibition von Osteopontin<br />
aufzuzeigen.<br />
3. Cytokines and Chemokines in<br />
Crohn’s Disease<br />
Crohn’s disease is a chronic inflammatory disorder, which is<br />
characterised by an abnormal Th1 immune response. For the<br />
induction and persistence of the Th1 immune response the interaction<br />
of antigen presenting cells and T-cells plays a pivotal<br />
role. This interaction is influenced by the expression of certain<br />
cytokines and chemokines. We were able to demonstrate an<br />
increased number of mature myeloid dendritic cells in Crohn’s<br />
disease showing an increased expression of chemokines responsible<br />
for the attraction of naïve and mature T-cells. Furthermore,<br />
we could show an increased expression of<br />
chemokines such as lymphotactin and interleukin-16, which<br />
promote the recruitment of T-cells at least by a feed back mechanism<br />
in Crohn’s disease. Further investigations are underway<br />
to clear the role of the cytokine Osteopontin in Crohn’s disease.<br />
For Osteopontin a superior regulatory function has been<br />
suggested in the induction and maintenance of a Th1 immune<br />
response. Our preliminary results provide strong evidence for<br />
an increased expression of Osteopontin mRNA and protein in<br />
active Crohn’s disease as well as in a mouse model of chronic<br />
transfer colitis. Aim of the study is to provide evidence for<br />
a more effective therapy of the chronic, Th1 dominated immune<br />
disorder observed in Crohn’s disease by specific inhibition<br />
of Osteopontin.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Peter Middel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD K. Reich (Differenzierung dendritischer Zellen) Abteilung Dermatologie und Venerologie,<br />
Universität Göttingen<br />
Dr. F. Leithäuser (Experimentelle Kolitis der Maus) Abteilung Pathologie des Klinikums Ulm<br />
Prof. M. Oppermann (Experimentelle Kolitis der Maus) Abteilung Immunologie, Universität<br />
Göttingen<br />
Dr. D. Raddatz (Steroidresistenz bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen) Abteilung<br />
Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Blaschke V, Reich K, Middel P, Letschert M, Sachse F, Harwix S, Neumann C (<strong>1999</strong>) Expression<br />
of the CD4+ cell-specific chemoattractant interleukin-16 in mycosis fungoides. J INVEST<br />
DERMATOL, 113(4): 658-63.<br />
Middel P, Hemmerlein B, Fayyazi A, Kaboth U, Radzun HJ (<strong>1999</strong>) Sinus histiocytosis with massive<br />
lymphadenopathy: evidence for its relationship to macrophages and for a cytokinerelated<br />
disorder. HISTOPATHOLOGY, 35(6): 525-33.<br />
Middel P, Lippert U, Hummel KM, Bertsch HP, Artuc M, Schweyer S, Radzun HJ (2000) Expression<br />
of lymphotoxin-alpha by keratinocytes: a further mediator for the lichenoid reaction.<br />
PATHOBIOLOGY, 68(6): 291-300.<br />
Middel P, Reich K, Polzien F, Blaschke V, Hemmerlein B, Herms J, Korabiowska M, Radzun<br />
HJ (2001) Interleukin 16 expression and phenotype of interleukin 16 producing cells in<br />
Crohn’s disease. GUT, 49(6): 795-803.<br />
Middel P, Thelen P, Blaschke S, Polzien F, Reich K, Blaschke V, Wrede A, Hummel KM, Gunawan<br />
B, Radzun HJ (2001) Expression of the T-cell chemoattractant chemokine lymphotactin<br />
in Crohn`s disease. AM J PATHOL, 159: 1751-61.<br />
Reich K, Heine A, Hugo S, Blaschke V, Middel P, Kaser A, Tilg H, Blaschke S, Gutgesell C,<br />
Neumann C (2001) Engagement of the Fc epsilon RI stimulates the production of IL-16 in Langerhans<br />
cell-like dendritic cells. J IMMUNOL, 167(11): 6321-9.<br />
4. Apoptosedefizienz in malignen Keimzelltumoren<br />
des Hodens<br />
Maligne Keimzelltumoren des Hodens (testicular germ cell tumors;<br />
TGCT) repräsentieren den häufigsten soliden Tumor des<br />
jungen Mannes zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Um<br />
auch außerhalb ihres Entstehungsortes überlebensfähig und<br />
gegenüber einer Matrix-bedingten Apoptose (Anoikie) resistent<br />
zu bleiben, modulieren TGCT ihr umgebendes Stroma. Eigene<br />
Untersuchungen konnten zeigen, dass TGCT IFN� endogen<br />
sezernieren und über die Induktion des CXC Chemokins<br />
IP-10 auf Tumor-assoziierten Gefäßendothelien zur Rekrutierung<br />
IFN�-positiver T-Lymphozyten in TGCT führen. Ob Lymphozyten<br />
zur Reduktion der Anoikie und somit zur Apoptose-<br />
Defizienz von TGCT beitragen, wird zur Zeit weiter untersucht.<br />
In Anbetracht der pro- und anti-apoptotischen Wirkungen von<br />
IFN� auf Tumorzellen zeigten eigene Untersuchungen, dass<br />
das endogenen IFN� keine Wirkung auf die Proliferation oder<br />
Apoptose neoplastischer Keimzellen aufweist. Experimente<br />
mit TGCT-Zellinien zeigten weiterhin, dass das endogene IFN�<br />
trotz IFN�-Rezeptor-Expression nicht in der Lage ist, den nachgeschalteten<br />
Transkriptionsfaktor Stat-1 (signal transducer and<br />
activators of transcription) zu phosphorylieren. Somit scheint<br />
die Resistenz der Tumorzellen gegenüber dem endogenen IFN�<br />
auf einem Defekt der Rezeptor-Transkriptionsfaktor-Signalüberleitung<br />
zu beruhen. Um mögliche Signaltransduktionswege<br />
zu charakterisieren, deren Inhibition bzw. Aktivierung zur<br />
Apoptose-Defizienz in TGCT führen, wurden TGCT-Zellinien auf<br />
Apoptose-regulierende Gene untersucht. Mittels cDNA Macroarray,<br />
real-time RT-PCR, Western blot, Caspase-Aktivitäts-<br />
Assay, In-situ-end-Labelling und Immunzytochemie konnte<br />
nachgewiesen werden, dass die Aktivierung des Mitogen-Activated<br />
Protein (MAP)-Kinase-Pathways bei der Apoptoseregulation<br />
von TGCT eine entscheidende Rolle spielt und eine der<br />
Ursachen der Apoptose-Defizienz in malignen Keimzellneoplasien<br />
sein könnte. Um die Regulation des MAP-Kinase-Pathways<br />
näher zu charakterisieren, sollen TGCT-Zellinien mittels<br />
speziellen cDNA-Microarray auf Gene untersucht werden, die
nach Aktivierung des MAP-Kinase-Pathways ihre Expression<br />
verändern. Die hierbei erhobenen in vitro Befunde sollen anschließend<br />
in situ auf ihre biologische Relevanz überprüft werden.<br />
4. Deficiency of Apoptosis in Malignant<br />
Germ Cell Tumours of the Testis<br />
Testicular germ cell tumours (TGCT) are the most common solid<br />
malignancy in young males from 20 to 40 years old. To survive<br />
outside their origin and become resistant to matrix-induced<br />
apoptosis (anoikis) TGCT modulate their surrounding<br />
stroma. Our studies revealed that TGCT secrete IFN� thus leading<br />
to induction of the CXC chemokine IP-10 in endothelial cells<br />
and thereby contributing to the recruitment of IFN�+ T lymphocytes.<br />
Whether lymphocytes may reduce the anoikis and<br />
thereby the apoptosis deficiency of TGCT is currently under<br />
investigation. Considering the pro- and anti-apoptotic effects<br />
of IFN� on tumour cells, our investigation showed that endogenous<br />
IFN� has no effect on proliferation and apoptosis<br />
in malignant germ cells. Studies with TGCT cell lines demonstrated<br />
that endogenous IFN� is unable to phosphorylate the<br />
downstream transcription factor Stat-1 (signal transducer and<br />
activators of transcription). It is tempting to speculate that<br />
despite IFN� secretion and IFN� receptor expression TGCT circumvent<br />
effects of the endogenous IFN� at the level of receptor/STAT<br />
signal transduction. To characterise signal transduction<br />
pathways involved in inhibition or activation of apoptosis<br />
TGCT cell lines were analysed for the expression of apoptosis-regulated<br />
genes by cDNA-Macroarray, real-time-RT-PCR,<br />
Western blot, Caspase-assays, In-situ-end-labeling and immunocytochemistry.<br />
It was possible to show that the mitogenactivated<br />
protein (MAP) kinase pathway plays an essential role<br />
in apoptosis regulation of TGCT and may contribute to the<br />
apoptosis deficiency in TGCT. To clarify the regulation of MAP<br />
kinase pathway TGCT cell lines will be analysed on differential<br />
gene expression after MAP kinase pathway activation by<br />
cDNA microarray. Thereafter, in vitro expressed genes will be<br />
proved on their biological relevance in TGCT in vivo.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Stefan Schweyer<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD J.G. Scharf (Analyse des IGF-Systems in malignen Keimzelltumoren) Abteilung Gastroenterologie<br />
und Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
PD S. Mihm (Chemokin-Analyse in malignen Keimzelltumoren) Abteilung Gastroenterologie<br />
und Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
Dr. P. Burfeind (DNA-Macroarray) Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
Dr. P. Thelen (Differenzierungsgene in malignen Keimzelltumoren) Abteilung Urologie, Universität<br />
Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schweyer S, Mihm S, Radzun HJ, Hartmann H, Fayyazi A (2000) Liver infiltrating T lymphocytes<br />
express interferon gamma and inducible nitric oxide synthase in chronic hepatitis Cvirus<br />
infection. GUT, 46(2): 255-9.<br />
Schweyer S, Fayyazi A (<strong>2002</strong>) Activation and apoptosis of macrophages in cat scratch disease.<br />
J PATHOL, 198(4): 534-40.<br />
Schweyer S, Soruri A, Baumhoer D, Peters J, Cattaruzza M, Radzun HJ, Fayyazi A (<strong>2002</strong>) Expression<br />
of CXC chemokine IP-10 in testicular germ cell tumours. J PATHOL, 197(1): 89-97<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Fayyazi A, Pathogenese der Tuberkulose-assoziierten käsigen Nekrose. Habilitation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Markus A, Dr. med., M-CSF, c-fms und HMSE-1 in tumorassoziierten Makrophagen im Nierenzellkarzinom.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Eichmeyer B, Dr. med., Apoptose von Makrophagen und T-Lymphozyten in Tuberkulose-assoziierter<br />
käsiger Nekrose. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schultz H, Dr. med., Makrophagen und entzündungsassoziierte Makrophagensubtypen<br />
bei akuter vaskulärer und tubulointerstitieller sowie chronischer Nierentransplantatabstoßung:<br />
Expression der Makrophagen-assoziierten Antigene Ki-M1P, MRP8, MRP14, 27E10<br />
sowie 25F9. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Duong L, Dr. med., Untersuchungen zur zellulären Expression und Lokalisation der Interleukin-6-mRNA<br />
im normalen Gewebe sowie bei natürlichen und T-Zell-vermittelten Immunantworten.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Stojanovic I, Dr. med., Untersuchung der in-situ-Expression der Ki-M9-mRNA im lymphatischen<br />
und extralymphatischen Gewebe von Mensch und Maus. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
H.J. Radzun<br />
Deutsche Gesellschaft für Pathologie<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
iOnGen AG, Göttingen<br />
Fresenius HemoCare, Bad Homburg<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Laser-Mikrodissektionsgerät<br />
Konfokales Lasermikroskop<br />
127 7
3 128 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Pathologie ABTEILUNG GASTROENTEROPATHOLOGIE<br />
Centre for Pathology DEPARTMENT OF GASTROENTEROPATHOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. László Füzesi<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Füzesi, László Prof. Dr. med. fuezesi@med.uni-goettingen.de 39-6858<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Gunawan, Bastian Dr. med. bastian.gunawan@med.uni-goettingen.de 39-8687<br />
Schulten, Hans-Jürgen Dr. rer. nat. hschult2@gwdg.de 39-8625<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Genetik von soliden Tumoren<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Genetics of Solid Tumours<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6858 Fax: +49-551-39-8687<br />
fuezesi@med.uni-goettingen.de
3 130 Zentrum Pathologie ABTEILUNG GASTROENTEROPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF GASTROENTEROPATHOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Forschung der Abteilung befasst sich mit der Charakterisierung<br />
genetischer Ereignisse in soliden Tumoren sowohl auf<br />
zytogenetischer bzw. molekular-zytogenetischer, als auch auf<br />
genexpressions- und molekulargenetischer Ebene und die Evaluation<br />
ihrer biologischen und klinischen Bedeutung in der<br />
Tumorentwicklung und -progression. Methodisch kommen<br />
klassische Zytogenetik, komparative genomische Hybridisierung<br />
(CGH), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), Multicolour-FISH<br />
(M-FISH), und Real-Time-PCR (RT-PCR) zum Einsatz.<br />
In enger Kooperation mit der Abteilung Molekulare Genom<br />
Analyse, DKFZ, Heidelberg, wird auch die cDNA-Microarray-<br />
Technologie zur Erfassung komplexer Genexpressionsmuster<br />
in Tumoren genutzt. Das Hauptinteresse gilt der Untersuchung<br />
von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), kolorektalen<br />
Karzinomen, epithelialen Nierentumoren, vor allem Nierenzellkarzinomen<br />
(NZK) und Wilmstumoren, endometrialen Tumoren<br />
und männlichen Mammakarzinomen.<br />
Preface<br />
The research of the Department of Gastroenteropathology<br />
deals with the characterisation of genetic events in solid tumours<br />
on the cytogenetic, molecular-cytogenetic, gene expression<br />
and molecular-genetic level and the evaluation of<br />
their biological and clinical significance with respect to tumour<br />
development and tumour progression. The methodology encompasses<br />
classical cytogenetics, comparative genomic hybridisation<br />
(CGH), fluorescence-in-situ-hybridisation (FISH),<br />
multicolour-FISH (M-FISH) and real time PCR (RT-PCR). In collaboration<br />
with the Group “Expression Profiling” at the Department<br />
of Molecular Genome Analysis, German Cancer <strong>Research</strong><br />
Center, we are also using the cDNA microarray approach<br />
for the generation of gene expression profiles in defined tumour<br />
types. The main interests focus on the analysis of gastrointestinal<br />
stromal tumors (GISTs), colorectal carcinomas,<br />
epithelial renal tumours, in particular renal cell carcinomas<br />
(RCCs) and Wilms tumors, endometrial tumours, and male<br />
breast cancer.<br />
1. Genetik von soliden Tumoren<br />
Zytogenetik und CGH von soliden Tumoren<br />
Die zytogenetische Arbeitsgruppe befasst sich mit der Identifizierung<br />
diagnostisch und prognostisch relevanter chromosomaler<br />
Aberrationen. Unter anderem konnten wir in GIST<br />
spezifische Muster von chromosomalen Veränderungen identifizieren,<br />
die mit unterschiedlichem klinischen Phänotyp<br />
korreliert waren. Darüber hinaus erlaubt uns die langjährige<br />
zytogenetische Charakterisierung von Nierenzellkarzinomen<br />
(NZK) wertvolle Einsichten in zytogenetische Pathways und<br />
deren prognostische Bedeutung. Interessante Ergebnisse<br />
sind u.a. die beobachteten stadienunabhängige Überlebensunterschiede<br />
zwischen klarzelligen NZK mit unterschiedlichem<br />
5q-Amplifikations-Status. Ähnliche Bemühungen werden gegenwärtig<br />
für endometriale Tumore und männliche Mammakarzinome<br />
unternommen. Ergänzend wird die M-FISH Technik<br />
zur Analyse von komplexen Karyotypen eingesetzt. So<br />
konnten u.a. in neu etablierten Melanomzelllinien komplexe<br />
und kryptische strukturelle Aberrationen identifiziert werden,<br />
welche mittels der klassischen Zytogenetik nicht aufzulösen<br />
waren.<br />
Die vorliegenden genetischen Ergebnisse bilden auch<br />
die Grundlage für eine derzeitige Kooperation mit dem Max-<br />
Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin (Dr. Martin<br />
Vingron) zur Entwicklung probabilistischer Baum-Modelle für<br />
die sequentielle zytogenetische Tumorprogression.<br />
Molekulare Tumorbiologie<br />
Eine weitere Arbeitsrichtung befasst sich mit Genexpressionsanalysen<br />
solider Tumoren unter Verwendung der quantitativen<br />
real-time RT-PCR. Zum einen werden tumorrelevante<br />
Gene (u.a. Gene für Metalloproteinasen, Zellzyklusgene und<br />
Onkogene) auf ihre Rolle in der Entstehung und Progression<br />
von unterschiedlichen Tumoren untersucht. Zum anderen stützen<br />
sich unsere Untersuchungen auf eigene genomische Vorarbeiten<br />
sowie in Kooperation mit dem DKFZ Heidelberg durchgeführte<br />
cDNA-Microarray Analysen. Gegenwärtig werden<br />
zwischen klarzelligen NZK mit unterschiedlichem 5q-Status<br />
differentiell exprimierte Gene mittels RT-PCR validiert. Die so<br />
identifizierten und verifizierten Gene helfen bei der Etablierung<br />
tumorrelevanter Marker und der Erweiterung unseres<br />
Verständnisses über die Entstehung und die Biologie von<br />
soliden Tumoren.<br />
1. Genetics of Solid Tumours<br />
Cytogenetics and CGH of Solid Tumours<br />
The cytogenetic group deals with the identification of diagnostically<br />
and prognostically relevant chromosomal aberrations.<br />
Among others, we have identified specific patterns of<br />
chromosomal changes in GISTs, correlating with distinct<br />
clinical phenotype. Furthermore, our longstanding cytogenetic<br />
experience of all major types of RCC provides us with detailed<br />
insights into cytogenetic pathways and their prognostic significance.<br />
Interesting results are among others the apparent<br />
stage-independent differences in survival among patients with<br />
clear cell RCCs with different 5q-amplification status. Similar<br />
efforts are being undertaken for endometrial tumors and male<br />
breast cancer. Complementarily, M-FISH is being utilized in the<br />
analysis of complex karyotypes. For example, this technique<br />
enabled the identification of complex and cryptic structural<br />
aberrations in a set of newly established melanoma cell lines,<br />
which could not be resolved by classical cytogenetics.<br />
Our genetic data are currently also forming the basis for a<br />
collaborative effort with the Max-Planck-Institute for Molecular<br />
Genetics, Berlin (Dr. Martin Vingron) to infer probabilistic<br />
tree models for the sequential cytogenetic progression of various<br />
tumours.
Molecular Tumour Biology<br />
Another research focus deals with gene-expression analyses<br />
in solid tumours using quantitative real-time RT-PCR for the<br />
evaluation of tumour associated genes (including genes encoding<br />
for metalloproteinases, cell cycle genes, and oncogenes)<br />
implicated in the development and progression of<br />
tumours. Other analyses are based on own data and on collaborative<br />
cDNA-microarray analyses. Currently, real-time RT<br />
PCR analyses are being performed to validate the gene differentially<br />
expressed between clear cell RCCs with different 5q<br />
status. The identification and verification of such genes will<br />
eventually help to establish tumour associated markers und<br />
further our knowledge of the development and biology of solid<br />
tumours.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Bastian Gunawan<br />
Dr. rer. nat. Hans-Jürgen Schulten<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
A. von Heydebreck, M. Vingron, Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin<br />
H. Sültmann, A. Poustka, Abteilung Molekulare Genomanalyse, Deutsches Krebsforschungszentrum,<br />
Heidelberg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, 2000-2001: „Bedeutung der chromosomalen Bruchpunktregion 6p in der Kanzerogenese<br />
des Endometriumstromasarkoms“<br />
Deutsche Krebshilfe e.V., Förderprogramm „Zelladhäsion, Migration und Invasion: Molekulare<br />
Grundlagen und klinische Bedeutung bei Tumorprogression und Metastasierung“,<br />
2003-2005: „Identifizierung von Metastase-assoziierten Genen in Nierenkrebs mit Hilfe von<br />
cDNA-Mikroarrays“<br />
BMBF, Förderprogramm „Deutsches Human Genom Projekt“, <strong>1999</strong>-2001, 2003-2004: „Erstellung<br />
von Genexpressionsprofilen von Tumor- und Normalgewebe mittels komplexer Hybridisierung<br />
und mathematischer Analyse der Expressionsmuster: Etablierung eines Expressionsreferenzsystems“<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000: „Untersuchungen zur Molekularzytogentik<br />
an Endometriumstromasarkomen, malignen Müller-Mischtumoren und Endometriumkarzinomen“<br />
(B. Gunawan)<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000: „Eruierung neuer PCR-Strategien<br />
zur Steigerung der Detektionsraten im Monoklonalitätsnachweis lymphoproliferativer<br />
Erkrankungen der B-Zell-Reihe des Gastrointestinaltraktes“ (C. Jakob)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Gunawan B, Bergmann F, Braun S, Hemmerlein B, Ringert RH, Jakse G, Füzesi L (<strong>1999</strong>) Polyploidization<br />
and losses of chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, and 17 in three cases of chromophobe<br />
renal cell carcinomas. CANCER GENET CYTOGENET, 110: 57-61.<br />
Boer JM, Huber W, Sültmann H, Wilmer F, von Heydebreck A, Haas S, Korn B, Gunawan B, Vente<br />
A, Füzesi L, Vingron M, Poustka A (2001) Identification and classification of differentially<br />
expressed genes in renal cell carcinoma by expression profiling on a global human 31,500<br />
element cDNA array. GENOME RES,11: 1861-70.<br />
Gunawan B, Mirzaie M, Schulten HJ, Heidrich B, Füzesi L (2001) Molecular cytogenetic analysis<br />
of two primary squamous cell carcinomas of the lung by multicolor fluorescence in<br />
situ hybridization (mFISH). VIRCHOWS ARCH, 439: 85-9.<br />
Gunawan B, Huber W, Holtrup M, von Heydebreck A, Efferth T, Poustka A, Ringert RH, Jakse<br />
G, Füzesi L (2001) Prognostic impacts of cytogenetic findings in clear cell renal cell carcinoma:<br />
gain of 5q31-qter predicts a distinct clinical phenotype with favorable prognosis.<br />
CANCER RES, 61: 7731-8.<br />
Gunawan B, Bergmann F, Höer J, Langer C, Schumpelick V, Becker H, Füzesi L (<strong>2002</strong>) Biological<br />
and clinical significance of cytogenetic abnormalities in low-risk and high-risk gastrointestinal<br />
stromal tumors. HUM PATHOL, 33: 316-21.<br />
Schulten HJ, Gunawan B, Hassmann R, Füzesi L, Hallermann C, Otto F, Noebel A (<strong>2002</strong>) Cytogenetic<br />
characterization of complex karyotypes in seven newly established melanoma cell<br />
lines by multiplex FISH and DAPI banding. CANCER GENET CYTOGENET, 133: 134-41.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Jacobs S, Dr. med., Immunhistochemische Expression und Mutation des E-Cadherin-Gens<br />
bei menschlichen Mammakarzinomen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Waldeck A, Dr. med., Optimierung des Nachweisesvon B- und T-Zell-Monoklonalität mittels<br />
Polymerase-Kettenreaktion an paraffineingebettetem Gewebe. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Maubach S, Dr. med., Telomeraseaktivitätsmessungen an epithelialen Nierentumoren. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Neuß M, Dr. med., Immunhistochemischer Expressionsnachweis und genetische Mutationsanalyse<br />
des E-Cadherin-Gens bei menschlichen Bronchialkarzinomen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Coenen A, Dr. med., Der Nachweis von Humanen Papillomviren der Typen 6, 11, 16 und<br />
18 in Larynxkarzinomen mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und Enzyme linked immunosorbent<br />
assay (ELISA). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Zagotis A, Dr. med. dent., Frequence of HPV - infection in oral squamous papillomas analysed<br />
by Polymerase Chain Reaction - Enzyme-Linked Immunosorbent Assay. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Mohamed-Youssef S, Dr. med., Die klinische Bedeutung der p53-Überexpression in Plattenepithelkarzinomen<br />
des Larynx. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bergmann F, Dr. med., Geno- und phänotypische Charakterisierung Gastrointestinaler Stromatumoren.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hassmann R, Dr. med., Multicolour-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung kombiniert mit DAPI-<br />
Bänderungsanalysen verbessert die Beschreibung komplexer Karyotypen bei sieben etablierten<br />
Zellinien kutaner maligner Melanome. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Holtrup M, Dr. med., Prognostische Bedeutung von klinisch-pathologischen Parametern und<br />
zytogenetischen Aberrationen beim klarzelligen Nierenzellkarzinom. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Quante G, Dr. med., Mutationsanalyse des P53-Gens bei menschlichen nicht-kleinzelligen<br />
Bronchialkarzinomen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Die vier besten Forschungsbeiträge <strong>2002</strong> „Genexpressionsanalyse von Nierenzellkarzinomen“<br />
Huber W, Gunawan B, Sueltmann H, von Heydebreck A, Vingron M, Füzesi L, Poustka<br />
A, Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie <strong>2002</strong><br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Naif S., Karadsheh, Ph.D., Professor and Chairman, Department of Biochemistry & Physiology,<br />
Faculty of Medicine, University of Jordan, Amman, Jordan, 2001<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
Erfindungsmeldung P 1050: „Identification and Classification of Differentially Expressed Genes<br />
in Renal Cell Carcinoma by Expression Profiling on a Global Human 31,500 Element<br />
cDNA“<br />
131 7
3 132 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Pathologie ABTEILUNG ZYTOPATHOLOGIE<br />
Centre for Pathology DEPARTMENT OF CYTOPATHOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Manfred Droese (beurlaubt seit 30.04.<strong>1999</strong>)<br />
Dr. med. Ilka Ruschenburg (kommissarische Leiterin seit 01.05.<strong>1999</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Droese, Manfred (beurlaubt seit <strong>1999</strong>) Prof. Dr. med. humed.V1@med.uni-goettingen.de 39-9902<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Ruschenburg, Ilka Dr. med. iruburg@med.uni-goettingen.de 39-6852<br />
Korabiowska, Monika MD, Dr. med. mkorab@med.uni-goettingen.de 39-6867<br />
Nagel, Holger Dr. med. hnagel@med.uni-goettingen.de 39-6397<br />
Schlott, Thilo Dr. rer. nat. tschlott@med.uni-goettingen.de 39-8673<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Expressionsanalysen follikulärer Adenome und<br />
follikulärer Karzinome der Schilddrüse<br />
3 Die Rolle von DNA-Reparatursystemen in der<br />
malignen Transformation und Progression von<br />
melanozytischen Tumoren<br />
3 Einsatz molekularer Parameter in der zytologischen<br />
Ergussdiagnostik<br />
3 Das Onkogen MDM2 in der zytologischen<br />
Diagnostik maligner Tumoren<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Expressional Analyses of Follicular Adenomas and<br />
Carcinomas of the Thyroid<br />
3 Role of DNA Repair Systems in the Malignant Transformation<br />
and Progression of Melanocytic Tumours<br />
3 Molecular Parameters in the Cytological Diagnosis<br />
of Serous Effusions<br />
3 Oncogene MDM2 in Cytological Diagnostics of<br />
Malignant Tumours<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6852 Fax: +49-551-39-8641<br />
iruburg@med.uni-goettingen.de
3 134 Zentrum Pathologie ABTEILUNG ZYTOPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF CYTOPATHOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Zytopathologie beziehen sich auf<br />
die Krankenversorgung, die Forschung und die Lehre. Die Forschung<br />
befasst sich primär mit klinischen Fragestellungen zur<br />
Verbesserung der zytologischen Diagnostik. Methodisch gesehen<br />
kommen sowohl morphologische als auch molekulargenetische<br />
Nachweisverfahren zur Anwendung. Diese dienen<br />
der Charakterisierung neuer Tumormarker, deren Nachweis am<br />
zytologischen Material Aussagen über das Vorliegen und den<br />
Verlauf einer Tumorerkrankung ermöglicht.<br />
Preface<br />
The Department of Cytopathology is involved in patient care,<br />
research, and teaching. The research activities are primarily<br />
connected to clinical problems demanding improvement of cytological<br />
diagnostics. In consequence, morphological as well<br />
as molecular genetical assays have been established to characterise<br />
novel tumour markers. The results of these assays<br />
help to improve tumour disease diagnostics and to predict the<br />
clinical outcome of patient treatment.<br />
1. Expressionsanalysen follikulärer Adenome<br />
und follikulärer Karzinome der Schilddrüse<br />
In der Zytopathologie kann die differentialdiagnostische Unterscheidung<br />
follikulärer Adenome von follikulären Karzinomen<br />
der Schilddrüse schwierig sein. Für die Diagnose fehlen spezifische<br />
Malignitätskriterien, wie sie in der Schilddrüsenhistologie<br />
z.B. in Form der Gefäßinvasion vorkommen. Aus diesem<br />
Grund ist es notwendig, neue, genetische Marker zu identifizieren,<br />
welche die zytologische Diagnostik ergänzen können.<br />
Die durchgeführten Studien richteten sich auf Gene, die<br />
eine differenzielle Expression in benignen und malignen Zellen<br />
zeigen, wie die MAGE/GAGE-Gene, die DNA-Mismatch-Reparaturgene<br />
MLH1, MSH2, PMS1, PMS2 und die Gene der Zellzyklusregulatoren<br />
p53, p63, RAD9 und GADD153. Daneben<br />
wurden verschiedene Mikrosatellitenmarker und der DNA-Ploidie-Status<br />
untersucht. Vorläufige Studien mit Paraffin-eingebetteten<br />
Geweben wiesen auf Unterschiede der MLH1-, MSH2-<br />
, PMS1- und GADD153- Proteinexpression zwischen follikulären<br />
Adenomen und follikulären Karzinomen der Schilddrüse<br />
hin. Nachfolgend wurde die mRNA-Expression der Gene in zytologischen<br />
Präparaten mittels RT-PCR untersucht. Die Analysen<br />
ergaben, dass der Verlust der MLH1- und MSH2-Genexpression<br />
mit dem Malignitätsgrad korrelierte. Zusätzlich<br />
wurde in den Proben eine differenzielle Aktivierung der<br />
MAGE/GAGE-Gene beobachtet. Mikrosatelliteninstabilitäten<br />
und der Status der DNA-Plodie hingegen waren für die Unterscheidung<br />
von geringerer Bedeutung. Zusammenfassend weisen<br />
die Befunde darauf hin, dass sich RT-PCR-Tests zum Nachweis<br />
von MLH1-, MSH2-, PMS1- und GADD153-mRNA als ergänzende<br />
Verfahren für die Differentialdiagnostik des follikulären<br />
Adenoms und follikulären Karzinoms der Schilddrüse eignen.<br />
1. Expressional Analyses of Follicular Adenomas<br />
and Carcinomas of the Thyroid<br />
In cytopathology, differential diagnostics of follicular adenomas<br />
and follicular carcinomas is not always possible due to<br />
missing criteria of malignancy, whereas such criteria can be<br />
shown in histopathology , for example in the invasion of blood<br />
vessels. Therefore, it is necessary to search for additional genetic<br />
markers, which find practical diagnostic application in<br />
cytopathology of follicular lesions of the thyroid. For this purpose<br />
we concentrated our attention on genes showing differential<br />
expression in benign and malignant cells as for example<br />
the MAGE/GAGE genes, DNA-mismatch repair genes MLH1,<br />
MSH2, PMS1, PMS2 and some cell cycle regulators including<br />
p53, p63, RAD9 and GADD153. Additionally, the presence of<br />
microsatellite instability and DNA-ploidy status was analysed.<br />
Preliminary studies performed on paraffin embedded tissues<br />
demonstrated highly significant differences in relation to<br />
MLH1, MSH2, PMS1 and GADD153 protein expression between<br />
follicular adenomas and follicular carcinomas of the thyroid.<br />
All these genes were up-regulated in the progression of<br />
thyroid lesions. As the next step, we established RT-PCR assays<br />
for analysis of the RNA expression of the genes applying<br />
RNA isolated from cytological specimens. RT-PCR analysis of<br />
the MLH1 and MSH2 expression on mRNA level demonstrated<br />
that the loss of gene expression correlated with the grade<br />
of malignancy. Additionally, differential activation of the<br />
MAGE/GAGE genes was observed in the samples. Microsatellite<br />
instability and DNA-ploidy status did not seem to play an<br />
important role for differential diagnostics. In summary, it is<br />
possible to support differential diagnostics of follicular adenomas<br />
and carcinomas of the thyroid with the help of PCRassays<br />
detecting mRNA-expression of MLH1, MSH2, PMS1 and<br />
GADD153.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. I. Ruschenburg<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
J. Stachura, Jagiellonische Universität, Krakau, Polen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Dr.-Mildred-Scheel-Stiftung für Krebsforschung, 1997-<strong>1999</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ruschenburg I, Kubitz A, Schlott T, Korabiowska M, Droese M (<strong>1999</strong>) MAGE-1, GAGE-1/-2<br />
gene expression in FNAB of classic variant of papillary thyroid carcinoma and papillary hyperplasia<br />
in nodular goiter. INT J MOL MED, 4: 445-8.<br />
Hofmann M, Ruschenburg I (<strong>2002</strong>) mRNA detection of tumor rejection genes BAGE, GAGE<br />
and MAGE in peritoneal fluid from patients with ovarian carcinoma as a potential diagnostictool.<br />
CANCER, 96: 187-93.<br />
2. Die Rolle von DNA-Reparatursystemen in der<br />
malignen Transformation und Progression<br />
von melanozytischen Tumoren<br />
Ein Grund für eine erhöhte genetische Mutationsrate kann die<br />
Störung von DNA-Reparatursystemen sein. Ein erhöhtes Risi-
ko, an Krebs zu erkranken, ist dann die Folge solcher Veränderungen.<br />
Deshalb wurden Studien durchgeführt, welche die<br />
prognostische Bedeutung von DNA-Mismatch-Reparaturgenen<br />
(MLH1, MSH2, PMS1, PMS2), GADD-Genen (GADD34,<br />
GADD45, GADD153), Ku-Genen (Ku70/80) und des Ploidiestatus<br />
bei Primärtumoren, Rezidiven und Metastasen zum Inhalt<br />
hatten. In einer retrospektiven Untersuchung an 106 Hautmelanomen<br />
ergab die Cox-Regression für MLH1, PMS1,<br />
GADD153 und KU70/80 eine prognostische Bedeutung. Der<br />
Verlust der mRNA-Expression von DNA-Mismatch-Reparaturgenen<br />
korrelierte in zytologischen Präparaten von Melanommetastasen<br />
signifikant mit der Zunahme einiger Ploidie-bezogenen<br />
Parameter. Bei Melanomen der Mundhöhlenschleimhaut<br />
wurde ein Verlust der Expression der Reparaturproteine<br />
MLH1, MSH2, Ku70, Ku80 und von GADD-Proteinen<br />
gefunden. Diese Ergebnisse belegen, dass Defekte der DNA-<br />
Mismatch-Reparatur- und GADD-Systeme auch unabhängig<br />
von UV-Exposition auftreten können und als bedeutsame Mechanismen<br />
der Tumorpathogenese und Tumorprogression gewertet<br />
werden können. Gleichzeitig konnte gezeigt werden,<br />
dass die parallele Untersuchung verschiedener Gewebeproben<br />
in einem Paraffinblock (Gewebe-Arrays) Reagenzien und<br />
Zeit sparte. Ein weiterer Vorteil war, dass alle Gewebe unter<br />
identischen Bedingungen gefärbt wurden. Zusammenfassend<br />
eignen sich Gewebe-Arrays für Expressionsanalysen mittels<br />
Immunhistochemie und In-situ-Hybridisierung, aber auch für<br />
die Bestimmung des DNA-Gehaltes mittels CAS200-Bildanalyse.<br />
2. Role of DNA Repair Systems in the Malignant<br />
Transformation and Progression of<br />
Melanocytic Tumours<br />
Defects in DNA-repair systems are connected with an increased<br />
rate of mutations and with increased risk of tumour-occurrence.<br />
The main focus of our research was to analyse various<br />
DNA-repair pathways (MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, GADD34,<br />
GADD45, GADD153, Ku70/80) in malignant melanomas of the<br />
skin and of the oral cavity. Cox regression confirmed the significant<br />
prognostic influence of MLH1, PMS1, GADD153 and<br />
Ku70/80 genes in cutaneous melanomas. Loss of MLH1 and<br />
MSH2 mRNA transcripts in cytological specimens of melanoma<br />
metastases correlated with the increase of ploidy related parameters.<br />
In oral melanomas the expression of MLH1, MSH2,<br />
Ku70/80 and GADD protein was partially lost. This fact suggests<br />
that defects of DNA-repair pathways in malignant<br />
melanomas are not dependent on UV-radiation and that they<br />
should be regarded as important factors in tumour pathogenesis.<br />
Simultaneous investigation of many different tumour<br />
probes in one paraffin block (tissue microarray) saved reagents<br />
and time. Additionally, we were able to stain all tumours during<br />
the same staining procedure. We were able to demonstrate<br />
that the tissue microarray technique is suitable for immunohistochemistry,<br />
in situ-hybridization and even analysis of DNAploidy<br />
status applying CAS200 image analyser.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Monika Korabiowska<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
C. Cordon-Cardo, Division of Molecular Pathology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,<br />
New York, USA<br />
H. Kaiser, Department of Pathology, University of Maryland, USA<br />
L. Ossowski, Institue for Cell Biology, Mount Sinai Hospital, University of New York, USA<br />
M. Osborn, Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen<br />
J. Svendsen, University of Bergen, Norwegen<br />
J. Stachura, Institute of Pathology, Jagiellonian University, Krakau, Polen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, 2000-<strong>2002</strong><br />
Memorial Sloan-Kettering Institute Foundation, 1998-2000<br />
New York Academy of Science, <strong>1999</strong>-2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Korabiowska M, Brinck U, Kotthaus I, Berger H, Droese M (2000) Comparative study of the<br />
expression of DNA mismatch repair genes, the adenomatous polyposis coli gene and growth<br />
arrest DNA damage genes in melanoma recurrences and metastases. MELANOMA RES, 10:<br />
537-44.<br />
Korabiowska M, Viehover M, Schlott T, Berger H, Droese M, Brinck U (2001) Relation between<br />
DNA ploidy-related parameters and the deletions in mismatch repair genes MLH1 and MSH2<br />
in lentigo maligna and malignant melanomas. ARCH DERMATOL RES, 293: 219-25.<br />
Korabiowska M, Ruschenburg I, Schlott T, Kubitz A, Brinck U, Droese M (2001) Relation between<br />
DNA ploidy status and the expression of the DNA mismatch repair genes MLH1 and<br />
MSH2 in cytological specimens of melanoma lymph node and liver metastases. DIAGN CY-<br />
TOPATHOL, 24: 157-62.<br />
Korabiowska M, Cordon-Cardo C, Betke H, Schlott T, Kotthaus M, Stachura J, Brinck U (<strong>2002</strong>)<br />
GADD 153 is an independent prognostic factor for melanoma: immunohistochemical and<br />
molecular genetic analysis. HISTOL HISTOPATHOL, 17: 805-11.<br />
Korabiowska M, Tscherny M, Stachura J, Berger H, Cordon-Cardo C, Brinck U (<strong>2002</strong>) Differential<br />
expression of DNA nonhomologous end-joining proteins Ku70 and Ku80 in melanoma<br />
progression. MOD PATHOL, 15: 426-33.<br />
3. Einsatz molekularer Parameter in der<br />
zytologischen Ergussdiagnostik<br />
Der Erguss der Pleura-, Perikard-, oder Peritonealhöhle tritt als<br />
Symptom unterschiedlicher Grunderkrankungen auf. Für das<br />
diagnostische Vorgehen, die Therapie und Abschätzung der<br />
Prognose der zugrundliegenden Erkrankung kommt der zytologischen<br />
Unterscheidung zwischen benignen und malignen<br />
Ergüssen eine entscheidende Bedeutung zu. Die zytologische<br />
Erkennung von Tumorzellen wird aufgrund von Überschneidungen<br />
morphologischer Kriterien mit reaktiven Mesothelzellen<br />
oder aufgrund geringer Zellzahlen erschwert, und die Herkunft<br />
der nachgewiesenen Tumorzellen ist oft nicht sicher bestimmbar.<br />
Zur Weiterentwicklung der immunzytologischen Diagnostik<br />
wurde der Einsatz neuer Antikörper getestet. Dabei<br />
erwies sich insbesondere ein Antikörper gegen das kalziumbindende<br />
Protein Calretinin als spezifischer Marker mesothelialer<br />
Zellen und als diagnostisch hilfreich. Die Aussagekraft<br />
immunzytologischer Verfahren ist jedoch bei geringen Tumorzellzahlen<br />
limitiert. Um die Sensitivität in solchen Fällen zu verbessern,<br />
bieten sich PCR-Verfahren an. Unter der Hypothese,<br />
dass eine Telomeraseaktivität mit Malignität korreliert, wurde<br />
ein RT-PCR-Verfahren zum Nachweis der mRNA der katalytischen<br />
Telomeraseuntereinheit (hTERT) entwickelt. Mit dieser<br />
Methode gelang in einem Großteil maligner Ergüsse der Nachweis<br />
von hTERT-mRNA, es fand sich jedoch auch eine uner-<br />
135 7
3 136 Zentrum Pathologie ABTEILUNG ZYTOPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF CYTOPATHOLOGY<br />
wartet hohe Expression in Ergüssen bei benigner Grunderkrankung,<br />
die sich auf beigemengte aktivierte Lymphozyten<br />
und proliferierte nicht-neoplastische Mesothelzellen zurückführen<br />
ließ, so dass die konventionelle RT-PCR für den diagnostischen<br />
Einsatz nicht geeignet ist. Dagegen konnte mit einem<br />
Real-time RT-PCR-Test anhand der GA733-2-Genexpression<br />
eine statistisch hochsignifikante Unterscheidung zwischen<br />
metastatischen malignen und benignen Ergüssen erzielt<br />
werden. Im Zellkulturexperiment erwies sich die PCR als sensitiver<br />
für die Erkennung von Tumorzellen als die Immunzytochemie.<br />
Auf Grundlage dieser Daten ist die Entwicklung eines<br />
automatisierten Verfahrens zum Screening von Ergüssen hinsichtlich<br />
metastatischer Karzinomzellen denkbar. Um bei serös<br />
metastasierten Tumoren Rückschlüsse auf mögliche Primärtumoren<br />
zu gewinnen, wurden komparative genomische<br />
Hybridisierungen (CGH) an malignen Ergüssen durchgeführt.<br />
Die mit dieser Methode nachweisbaren genetischen Muster<br />
liefern Zusatzinformationen sowohl für die problematische<br />
Unterscheidung zwischen reaktiven Mesothelzellen und malignen<br />
Mesotheliomen als auch hinsichtlich möglicher Primärtumoren<br />
bei metastasierten Karzinomen.<br />
3. Molecular Parameters in the Cytological<br />
Diagnosis of Serous Effusions<br />
Serous effusions may occur as a result of a wide variety of diseases.<br />
Cytological distinction between benign and malignant<br />
effusions is important for planning clinical management and<br />
therapy and is a considerable prognostic factor. Morphologicalsimilarities<br />
between metastatic carcinoma cells and reactive<br />
mesothelial cells as well as scarcity of tumour cells may<br />
lead to diagnostic errors. Furthermore, in many cases cytomorphology<br />
alone does not permit conclusions as to the primary<br />
tumour. Immunocytological stainings in a large series<br />
of benign and metastatic effusions using novel antibodies<br />
demonstrated that the calcium-binding protein calretinin is<br />
a specific antigen of mesothelial cells in effusion specimens<br />
and therefore is a valuable marker supporting the correct cytological<br />
diagnosis. However, the value of immunocytology is<br />
limited in cases with low numbers of atypical cells. Under the<br />
presumption that malignancy is associated with telomerase<br />
activity, RT-PCR was performed in effusions to detect mRNA<br />
of the catalytic subunit of telomerase (hTERT). hTERT mRNA expression<br />
was observed in most cases of malignant effusions<br />
as well as in a high percentage of benign effusions. The hTERT<br />
gene expression in benign effusions is due to intermingled<br />
lymphocytes and proliferating mesothelial cells and limits the<br />
diagnostic application of convential RT-PCR. Using a real-time<br />
RT-PCR assay for GA733-2 mRNA we were able to make highly<br />
significant discriminations between benign and malignant<br />
metastatic effusions and, in serial dilutions of cultured carcinoma<br />
cells, the RT-PCR is more sensitive in the detection of<br />
small amounts of carcinoma cells compared to immunostainings.<br />
On the basis of these results, an automated screening<br />
test for metastatic carcinoma cells in effusion specimens is<br />
conceivable. Assuming that cytogenetic imbalances are in part<br />
specific for distinct tumour types, comparative genomic hybridisation<br />
(CGH) analyses were performed in malignant effusions.<br />
The cytogenetic patterns detected by CGH analysis facilitate<br />
the distinction between reactive and malignant<br />
mesothelial cells and may elucidate the relation to a primary<br />
tumour.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Holger Nagel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
N. Freudenberg, Sektion Zytopathologie, Universität Freiburg<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Nagel H, Schlott T, Schulz M, Droese M (2001) Gene expression analysis of the catalytic<br />
subunit of human telomerase hEST2 in the differential diagnosis of serous effusions. DIAGN<br />
MOLPATHOL, 10: 60-5.<br />
Nagel H, Schulten HJ, Gunawan B, Brinck U, Füsezi L (<strong>2002</strong>) The potential value of comparative<br />
genomic hybridization (CGH) analysis in effusion- and fine needle aspiration cytology.<br />
MODERN PATHOL, 15: 818-25.<br />
4. Das Onkogen MDM2 in der zytologischen<br />
Diagnostik maligner Tumoren<br />
Aufgrund zytomorphologischer Kriterien allein ist bei bestimmten<br />
Entitäten eine Tumordiagnose oder eine Dignitätsbeurteilung,<br />
d.h. eine Unterscheidung gutartiger von bösartigen<br />
Tumoren, nicht möglich. Als supplementäres diagnostisches<br />
Verfahren eignet sich der Nachweis der Expression bzw.<br />
Veränderung bestimmter Gene. Zum Nachweis neuer Tumormarker<br />
wurde schwerpunktmäßig das humane Onkogen<br />
MDM2 untersucht, welches einen zentralen Regulator der Zellteilung,<br />
DNA-Reparatur und Apoptose kodiert. Genetische<br />
MDM2-Veränderungen gelten als Förderer der humanen Tumorgenese,<br />
sie können aber auch diagnostische oder prognostische<br />
Angriffspunkte darstellen, wie eigene Analysen belegen.<br />
Beispielsweise konnten in Weichteilsarkomen, Leukämien,<br />
Lymphomen, hepatozellulären Karzinomen und malignen<br />
Speicheldrüsentumoren teils spezifische Punktmutationen<br />
bzw. abnorme MDM2-mRNA-Varianten gefunden werden,<br />
die in normalen Zellen nicht auftraten. Für Harnblasenkarzinome<br />
ergab eine Quantifizierung des MDM2-mRNA-Spiegels,<br />
dass dieser mit dem Tumorstadium korrelierte. In Weichteilsarkomen<br />
ließ sich im Bereich des MDM2-Genlocus genetische<br />
Instabilität nachweisen, welche mit einer ungünstigen Prognose<br />
assoziiert war. Die Befunde führten zur Entwicklung von<br />
Hilfsverfahren, welche auf einer Kombination von PCR, automatischem<br />
DNA-Analyzer, Laser-Mikrodissektion und Realtime<br />
RT-PCR basierten. Die Techniken können auf zytologisches<br />
Material angewandt werden und erlauben einen sicheren<br />
Nachweis bestimmter malignen Zellen anhand ihres speziellen<br />
genetischen MDM2-Musters.
4. Oncogene MDM2 in Cytological Diagnostics<br />
of Malignant Tumours<br />
In cytology, morphologic criteria are sometimes insufficient for<br />
tumour diagnostics and for distinguishing benign from malignant<br />
tumors. Since the detection of abnormal gene expression<br />
and gene alterations (tumour markers) may serve as novel<br />
diagnostic adjuncts, we analysed human oncogene MDM2<br />
which codes for a central regulator of cell division, DNA repair<br />
and apoptosis. Genetic MDM2 changes promote human tumorigenesis<br />
and may also represent diagnostic and prognostic<br />
targets. In fact, sarcomas, leukemias, lymphomas, hepatocellular<br />
carcinomas and malignant tumours of the salivary<br />
gland revealed specific MDM2 point mutations or abnormal<br />
splicing transcripts of MDM2 mRNA, which were not present in<br />
normal cells. Additionally, we showed that the level of MDM2<br />
mRNA correlated with the staging of carcinomas of the urinary<br />
bladder and that genetic instability of MDM2 gene locus<br />
was associated with poor prognosis ofsarcoma patients.<br />
These findings provided sufficient ground for establishing novel<br />
assays based on PCR, automatic DNA analysis, laser microdissection<br />
and real-time RT-PCR. The tests were adapted<br />
to cytological material and helped to identify malignant cells<br />
by their specific genetical MDM2 pattern.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Thilo Schlott<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
J. Galbraith, DKML, University of Alberta, Kanada<br />
B. Knight, P. Hall, Department of Anatomical Pathology, Universität Kapstadt, Südafrika<br />
A. Soruri, Abt. Immunologie der Universität Göttingen<br />
H. Spring, Abt. Biomedizinische Strukturforschung, DKFZ, Heidelberg<br />
H. Taubert, Abt. Molekulare Pathologie, Universität Halle-Wittenberg<br />
W. Thasler, Zentrum für Leberzellforschung, Universität Regensburg<br />
S. Zeisler, Department of Nuclear Medicine and Radiobiology, University of Sherbrooke,<br />
Kanada<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, 2000-<strong>2002</strong><br />
Dr.-Mildred-Scheel-Stiftung für Krebsforschung, seit 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schlott T, Ahrens K, Ruschenburg I, Reimer S, Hartmann H, Droese M (<strong>1999</strong>) Different gene<br />
expression of MDM2, GAGE-1,-2 and FHIT in hepatocellular carcinoma and focal nodular<br />
hyperplasia. BRIT J CANCER, 80: 73-8.<br />
Schlott T, Nagel H, Laskawi R, Eiffert H, Droese M (2001) Genetic analysis of the human oncoprotein<br />
MDM2 in benign and malignant tumors of the salivary gland. PATHOBIOLOGY,<br />
69: 67-76.<br />
Schlott T, Scharf JG, Gorzel C, Middel P, Spring H (<strong>2002</strong>) Cirrhotic livers reveal genetic changes<br />
in the MDM2-P14ARF system of cell cycle regulators. BRIT J CANCER, 86: 1290-6.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Betke H, Dr. med. dent., Expression von Growth Arrest- and DNA-Damage Inducible Genes<br />
(GADD) und Tumorsuppressorgenen in Nävi und malignen Melanomen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Dengler H, Dr. med. dent., Die Expression der DNA-Mismatch-reparierenden Gene in der Progression<br />
pigmentierter Tumoren. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Steinacker A, Dr. med. dent., Zytokeratinexpression in der Progression des malignen Melanoms<br />
im Zusammenhang mit dem Ploidie-Status und der Patientenprognose. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Kotthaus I, Dr. med. dent., DNA-Reparatur-Gen-Expression, Ploidie-Parameter und Zytokeratine<br />
in Melanomrezidiven und -metastasen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
C. Cordon-Cardo, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA<br />
J. Galbraith, DKML, University of Alberta, Kanada<br />
P. Hall, University of Cape Town, Südafrika<br />
H. Kaiser, Department of Pathology, University of Maryland, USA<br />
B. Knight, University of Cape Town, Südafrika<br />
L. Ossowski, Mount Sinai Hospital, University of New York, USA<br />
J. Stachura, Jagiellonian University, Krakau, Polen<br />
J. Svendsen, University of Bergen, Norwegen<br />
S. Zeisler, University of Sherbrooke, Kanada<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. B. Knight, Universität Kapstadt (Januar 2000)<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Applied Biosystems, Langen<br />
137 7
3 138 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Pathologie ABTEILUNG OSTEOPATHOLOGIE UND HÄMATOPATHOLOGIE<br />
Centre for Pathology DEPARTMENT OF OSTEOPATHOLOGY AND HEMATOPATHOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Ekkehard Kunze<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Kunze, Ekkehard Prof. Dr. med. ekunze@med.uni-goettingen.de 39-6857<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Histiogenese nichturothelialer Karzinome der<br />
Harnblase<br />
3 Wirkung des galaktosid-spezifischen Mistellektins<br />
auf die Urothelkarzinogenese<br />
3 Alteration der Angiogenese in Harnblasenkarzinomen<br />
in Assoziation mit der Tumorprogression<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Histogenesis of Nonurothelial Carcinomas of the<br />
Urinary Bladder<br />
3 Effect of the Galactoside-specific Mistletoe Lectin on<br />
Urothelial Carcinogenesis<br />
3 Altered Angiogenic Pathways in Urinary Bladder<br />
Carcinomas Associated with Tumor Progression<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6857 Fax: +49-551-39-2233<br />
ekunze@med.uni-goettingen.de
3 140<br />
Zentrum Pathologie ABTEILUNG OSTEOPATHOLOGIE UND HÄMATOPATHOLOGIE<br />
Centre for Pathology DEPARTMENT OF OSTEOPATHOLOGY AND HEMATOPATHOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Osteopathologie und Hämatopathologie<br />
liegen überwiegend in der Krankenversorgung und der<br />
Lehre. Die Forschung befasst sich hauptsächlich mit der formalen<br />
und kausalen Pathogenese des Harnblasenkarzinoms<br />
unter Anwendung verschiedener methodischer Ansätze (Histopathologie,<br />
Immunhistochemie, Epidemiologie, Molekulargenetik).<br />
Die Forschungstätigkeit konzentrierte sich während<br />
der letzten vier Jahre auf die Erarbeitung eines Konzeptes zur<br />
Histiogenese nichturothelialer Karzinome der Harnblase sowie<br />
auf die Evaluation der Wirkung des immunmodulierenden galaktoid-spezifischen<br />
Mistellektins auf die zelluläre Immunabwehr<br />
und die chemisch induzierte Karzinogenese in der Harnblase<br />
der Ratte. Seit 2001 stehen in Kooperation mit der<br />
Abteilung Zytopathologie des Zentrums Pathologie molekulargenetische<br />
Untersuchungen an Transitionalzellkarzinomen<br />
des Menschen in Abhängigkeit von den verschiedenen Entwicklungsstadien<br />
und in Korrelation mit lebensstilbedingten<br />
sowie beruflichen Tumorrisikofaktoren im Vordergrund.<br />
Preface<br />
The Department of Osteopathology and Hematopathology predominantly<br />
undertakes patient care (clinical pathology) and<br />
teaching responsibilities. <strong>Research</strong> mainly focuses on the<br />
pathogenesis of carcinomas of the urinary bladder in humans<br />
and animals using various methods of investigation<br />
(histopathology, immunhistochemistry, epidemiology, molecular<br />
genetics). During the last four years, research work was<br />
focussed on the histogenesis of nonurothelial carcinomas of<br />
the urinary bladder and the evaluation of the effect of the immunomodulating<br />
galactoside-specific mistletoe lectin on the<br />
cellular immune response and chemically-induced carcinogenesis<br />
in the bladder of rats. Since 2001 moleculargenetic<br />
studies were performed in cooperation with the Department<br />
of Cytopathology of the Centre of Pathology, dealing with genetic<br />
alterations of transitional cell carcinomas related to the<br />
various developmental stages and associated with lifestyle<br />
and occupational bladder cancer risk factors.<br />
1. Histiogenese nichturothelialer Karzinome<br />
der Harnblase<br />
Zur Frage der formalen Pathogenese nichturothelialer Karzinome<br />
der Harnblase wurden 868 Transitionalzellkarzinome<br />
(TCC), mischdifferenzierte Transitionalzellkarzinome und<br />
reine nichturothelial differenzierte Karzinome vergleichsweise<br />
histopathologisch und immunhistochemisch untersucht. Es<br />
hat sich ergeben, dass 6,8 % der papillären und nichtpapillären<br />
(soliden) TCC Herde mit geänderten zellulären und strukturellen<br />
Differenzierungsmerkmalen – wie insbesondere mit<br />
einer plattenepithelialen sowie einer pseudoglandulären und<br />
echten glandulären Differenzierung – aufwiesen. Die kombinierten<br />
morphologischen und immunhistochemischen Untersuchungen<br />
haben zu der Erkenntnis geführt, dass sich Plat-<br />
tenepithelkarzinome sekundär aus präexistenten TCC auf dem<br />
Boden einer maligne transformierten Plattenepithelmetaplasie<br />
und Adenokarzinome mit oder ohne Schleimbildung aus<br />
pseudoglandulären bzw. echten glandulären Formationen entwickeln.<br />
Der metaplastische Entstehungsweg nichturothelialer<br />
Harnblasenkarzinome wurde durch immunhistochemische<br />
Befunde untermauert. Das hochmolekulare Zytokeratin 34�E12<br />
identifizierte Tumorzellen mit einer plattenepithelialen Differenzierung<br />
und hilft, die Histiogenese von Plattenepithelkarzinomen<br />
zu erklären. Die erstmals in einem Teil von TCC immunhistochemisch<br />
nachgewiesene Sekretion des MUC5AC-<br />
Apomucins könnte eine zentrale Rolle für die Entwicklung<br />
nichturachaler Schleim produzierender Adenokarzinome – insbesondere<br />
auch von Siegelringzellkarzinomen – spielen.<br />
Metaplastische phänotypische Varianten von Transitionalzellkarzinomen<br />
der Harnblase sollten nicht nur aus morphologischer,<br />
sondern auch aus klinischer Sicht als besondere Tumorentitäten<br />
betrachtet werden, da sich aus ihnen nichturotheliale<br />
Karzinome mit einer schlechteren Prognose entwickeln<br />
können.<br />
1. Histogenesis of Nonurothelial Carcinomas<br />
of the Urinary Bladder<br />
To gain more insight into the pathogenesis of nonurothelial<br />
carcinomas of the urinary bladder, the morphology and immunhistochemistry<br />
of 868 transitional cell carcinomas (TCC),<br />
mixed transitional cell and nonurothelial carcinomas, and pure<br />
nonurothelial carcinomas were comparatively studied. 6.8 %<br />
of papillary and nonpapillary (solid) TCC disclosed foci of altered<br />
cellular and architectural phenotypes, consisting of squamous<br />
epithelium, pseudoglandular formations, and true<br />
glands with or without mucus production. There is strong evidence<br />
that squamous cell carcinomas arise secondarily from<br />
a squamous metaplasia and adenocarcinomas from metaplastic<br />
glandular epithelium within pre-existing TCC following<br />
complete carcinogenic transformation of the initially blandlooking<br />
metaplastic tumor cells. The metaplastic origin of<br />
nonurothelial bladder carcinomas is supported by immunohistochemical<br />
findings. The high molecular weight cytokeratin<br />
34�E12 identifies tumor cells with squamous characteristics,<br />
helping to explain the development of squamous cell carcinomas.<br />
Secretion of MUC5AC apomucin is assumed to play a<br />
central role in the histogenesis of nonurachal mucus-producing<br />
adenocarcinomas, including signet ring cell carcinomas.<br />
Metaplastic phenotypic variants of TCC should be recognised<br />
as distinct tumor entities with the potential to transform into<br />
nonurothelial carcinomas and thus possibly implying a poorer<br />
clinical outcome than typical uniform TCC.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. E. Kunze<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kunze E, Francksen B, Schulz H (2001) Expression of MUC5AC apomucin in transitional cell<br />
carcinomas of the urinary bladder and its possible role in the development of mucus-secreting<br />
adenocarcinomas. VIRCHOWS ARCH, 439(5): 609-15.
Kunze E, Francksen B (<strong>2002</strong>) Histogenesisofnonurothelial carcinomas of the urinary bladder<br />
from pre-existent transitional cell carcinomas. A histopathological and immunohistochemical<br />
study. UROL RES, 30(1): 66-78.<br />
2. Wirkung des galaktosid-spezifischen Mistellektins<br />
auf die Urothelkarzinogenese<br />
Mistelextrakte, denen eine tumorhemmende Wirkung durch<br />
einen zytotoxischen und/oder einen immunologischen Mechanismus<br />
zugeschrieben wird, finden in der unkonventionellen<br />
Krebstherapie Anwendung, obgleich bisher keine kontrollierten<br />
randomisierten klinischen Studien zur Frage eines<br />
antineoplastischen Effektes der verschiedenen kommerziellen<br />
Mistelextrakte vorliegen. In einem Tierexperiment an Ratten<br />
wurde die Wirkung von hochgereinigtem galaktoid-spezifischen<br />
Mistellektin (Viscum album L. Agglutinin, VAA) auf die<br />
zelluläre Immunantwort und die mit N-butyl-N(4-hydroxybutyl)-Nitrosamin<br />
induzierte Karzinogenese in der Harnblase immunhistochemisch<br />
und histopathologisch untersucht. Nach<br />
einer Versuchszeit von 6 und 15 Monaten ließen sich keine statistisch<br />
signifikanten Unterschiede in der Tumorinzidenz nach<br />
Verabreichung des Karzinogens allein sowie nach zusätzlicher<br />
kontinuierlicher subkutaner Applikation von VAA feststellen.<br />
Immunzytochemische Untersuchungen mit quantitativer Bestimmung<br />
verschiedener immunkompetenter Zellen (z.B.<br />
T-Suppressorzellen, T-Helferzellen, natural Killerzellen, B-Lymphozyten)<br />
ergaben keine Hinweise dafür, dass das galaktosidspezifische<br />
Lektin eine substanzielle, biologisch relevante<br />
lokale zelluläre Immunantwort in der Wandung von Harnblasen<br />
mit oder ohne einem Tumorwachstum induziert. Die durchgeführten<br />
tierexperimentellen Untersuchungen haben damit<br />
in Übereinstimmung mit einer vorausgegangenen Untersuchung<br />
unter Verwendung von N-methyl-N-Nitrosoharnstoff als<br />
Karzinogen (Kunze et al. 1998, J Cancer Res Clin Oncol 124:<br />
73-87) zu dem Ergebnis geführt, dass das galaktosid-spezifische<br />
Mistellektin auch nach lang dauernder kontinuierlicher<br />
Einwirkung die chemisch induzierte Karzinogenese in der Harnblase<br />
nicht inhibiert und keine substanzielle lokale zelluläre<br />
Immunabwehr provoziert. Es erscheint sehr unwahrscheinlich,<br />
dass eine adjuvante Therapie mit Mistelextrakten oder VAA das<br />
Harnblasenkarzinom beim Menschen durch einen immunologischen<br />
Wirkungsmechanismus günstig beeinflusst.<br />
2. Effect of the Galactoside-specific Mistletoe<br />
Lectin on Urothelial Carcinogenesis<br />
Aqueous extracts from leaves of the European mistletoe are<br />
said to exert an anticancer efficacy by cytotoxic and/or immunological<br />
mechanisms. Although popular as an unconventional<br />
therapy modality, no controlled randomised clinical<br />
trials reliably documenting an antineoplastic potential of the<br />
various commercial mistletoe preparations are available. In<br />
animal experiments, the effect of highly purified galactosidespecific<br />
mistletoe lectin (Viscum album L. agglutinin, VAA) on<br />
the cellular immune response and N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-<br />
induced carcinogenesis was analysed in the uri-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
nary bladder of rats. Following an experimental time of 6 and<br />
15 months no statistically significant differences were observed<br />
between the tumor incidences after administration of<br />
the carcinogen alone and after additional continuous subcutaneous<br />
application of VAA. Quantitative immunocytochemicalanalysis<br />
of a panel of immune cells (e.g. T suppressor cells,<br />
T helper cells, natural killer cells, B lymphocytes) yielded no<br />
evidence for the ability of the lectin to provoke a substantial,<br />
biologically relevant, local cellular immune response in the<br />
wall of tumor-free and tumor-bearing bladders. From the current<br />
and a previous experiment using N-methyl-N-nitrosourea<br />
as carcinogen (Kunze et al. 1998; J Cancer Res Clin Oncol 124:<br />
73-87) it is obvious that galactoside-specific mistletoe lectin<br />
fails to inhibit development of chemically-induced urothelial<br />
carcinomas of the urinary bladder or to provoke a substantial<br />
local cellular immune response, even after long-term continuous<br />
administration. It seems highly unlikely that adjuvant<br />
treatment with mistletoe extracts or VAA might favourably influence<br />
bladder cancer in patients by immunological effector<br />
mechanisms.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. E. Kunze<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. H.-J. Gabius, Institut für Physiologische Chemie, Veterinärmedizinische Fakultät<br />
München (Herstellung und Reinigung des galaktosid-spezifischen Mistellektins)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kunze E, Schulz H, Adamek M, Gabius H-J (2000) Long-term administration of galactoside-specific<br />
mistletoe lectin in an animal model: no protection against N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced<br />
urinary bladder carcinogenesis in rats and no induction of a<br />
relevant local cellular immune response. J CANCER RES CLIN ONCOL, 126(3): 125-38.<br />
3. Alteration der Angiogenese in Harnblasenkarzinomen<br />
in Assoziation mit der Tumorprogression<br />
Um nähere Aufschlüsse über die molekulargenetischen Mechanismen<br />
und die biologische Bedeutung der Angiogenese<br />
in Harnblasenkarzinomen des Menschen zu erhalten, wurde<br />
die mRNA Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors<br />
(VEGF) sowie der Angiopoietine (Ang)-1 und -2<br />
in Transitionalzellkarzinomen (TCC) der menschlichen Harnblase<br />
in Abhängigkeit von den Tumorgraden und -stadien sowie<br />
in Korrelation zur Exposition gegenüber lebensstilbedingten<br />
und beruflichen Risikofaktoren analysiert. Mit der<br />
„real-time“ quantitativen RT-PCR konnte nachgewiesen werden,<br />
dass „high-stage“ muskelinvasive TCC die VEGF und<br />
Ang-2 mRNA in einer signifikant geringeren Quantität als „lowstage“<br />
superfiziale TCC exprimieren. Immunhistochemisch ließen<br />
„high-grade“, „high-stage“ TCC in einer substanziell geringeren<br />
Inzidenz Areale mit einer starken Proteinexpression<br />
(„hot spots“) von VEGF als „low-grade“, „low-stage“ Tumoren<br />
erkennen. Die Expression von Ang-1 mRNA war signifikant<br />
höher in „high-grade“, „high-stage“ als in „low-grade“, „lowstage“<br />
Karzinomen. Die vorliegenden Befunde sprechen für<br />
141 7
3 142<br />
Zentrum Pathologie ABTEILUNG OSTEOPATHOLOGIE UND HÄMATOPATHOLOGIE<br />
Centre for Pathology DEPARTMENT OF OSTEOPATHOLOGY AND HEMATOPATHOLOGY<br />
eine Induktion der Gefäßneubildung während der Früh- und<br />
eine Stagnation des vaskulären Remodelling während der<br />
Spätphasen der Harnblasenkarzinogenese. Die Änderung der<br />
mRNA Expression der Angiogenesefaktoren könnte ein molekulargenetisches<br />
Schlüsselereignis während der Urothelkarzinogenese<br />
darstellen und möglicherweise einen wichtigen<br />
Schritt in der Progression von Harnblasenkarzinomen mit Entwicklung<br />
eines aggressiveren Verhaltens beinhalten. Außerdem<br />
ergaben sich Hinweise dafür, dass der Tabakrauch und<br />
ein starker Kaffeekonsum sowie bestimmte berufliche Expositionen<br />
die Angiogenese in TCC beeinflussen.<br />
3. Altered Angiogenic Pathways in Urinary<br />
Bladder Carcinomas Associated with Tumor<br />
Progression<br />
To obtain insight into the signaling molecular pathways and<br />
biological role of bladder cancer angiogenesis, the mRNA<br />
expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF)<br />
and the angiopoietins (Ang)-1 and -2 was analysed in transitional<br />
cell carcinomas (TCC) of the human urinary bladder<br />
related to the tumor grades and stages, and the exposure<br />
to lifestyle and occupational risk factors. Using real-time quantitative<br />
reverse transcription-polymerase chain reaction, highstage<br />
muscle invasive TCC expressed the VEGF and Ang-2<br />
mRNA at a significantly lower level than low-stage superficial<br />
carcinomas. By immunohistochemistry, high-grade and highstage<br />
carcinomas displayed less frequently areas with a strong<br />
reactivity for the VEGF protein (“hot spots”) than low-grade,<br />
low-stage TCC. Ang-1 mRNA was expressed at a significantly<br />
elevated level in high-grade, high-stage TCC compared to lowgrade,<br />
low-stage carcinomas. The current data suggest induction<br />
of angiogenesis during early and stagnation of vascular<br />
remodeling during late stages of urinary bladder carcinogenesis.<br />
The changes of mRNA expression of the angiogenic<br />
mediators may represent a crucial event during urothelial carcinogenesis<br />
and possibly indicates an important step in the<br />
progression of bladder cancer to a more aggressive and malignant<br />
behaviour. There is some evidence that tobacco smoke<br />
and a high coffee consumption as well as certain hazardous<br />
occupational exposure may affect the angiogenic response<br />
of TCC.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. E. Kunze<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Else Kröner-Fresenius-Stiftung, Projektnummer: 133446609, 2001-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Koster G, Kunze E, von Knoch (<strong>1999</strong>) Surgical treatment of congenital clavicular pseudarthrosis.<br />
Z ORTHOP GRENZGEB, 137(5): 414-8.<br />
Obernauer S, Kunze E, Fischer U, Schmidberger H, Grabbe E (<strong>1999</strong>) Unusual chondrosarcoma<br />
of the larynx: CT findings. EUR RADIOL, 9(8): 1625-8.<br />
Gratz S, Behe M, Boerman OC, Kunze E, Schulz H, Eiffert H, O’Reilly T, Behr TM, Angerstein<br />
C, Nebendahl K, Kauer F, Becker W (2001) (99m) Tc-E-selection binding peptide for imaging<br />
acute osteomyelitis in a novel rat model. NUCL MED COMMUN, 22(9): 1003-13.<br />
Seseke F, Zoller G, Kunze E (2001) Clear cell adenocarcinoma of the male urethra in association<br />
with so-called nephrogenic metaplasia. UROL INT, 67(1): 104-8.<br />
Wulf GG, Schulz H, Hallermann C, Kunze E, Wörmann B (2001) Reactive polyclonal T-cell lymphocytosis<br />
mimicking Sezary syndrome in a patient with hairy cell leukemia. HAEMATOLO-<br />
GICA, 86(10): E27.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Schulz H, Dr. med., Histopathologische und immunhistochemische Untersuchungen zur Wirkung<br />
des galaktosid-spezifischen Lektins aus Viscum album L. auf die N-Methyl-N-Nitrosoharnstoff-induzierte<br />
Karzinogenese und die lokale zelluläre Immunabwehr in der Harnblase<br />
der Ratte. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schwalbe K, Dr. med., Induktion von Urothelkarzinomen in den Nierenbecken und Ureteren<br />
der Ratte durch einmalige intravesikale Instillation von N-Methyl-N-Nitrosoharnstoff. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Adamek M, Dr. med., Histopathologische und immunhistochemische Untersuchungen zur<br />
Wirkung des galaktosid-spezifischen Lektins aus Viscum album L. auf die N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-Nitrosamin-induzierte<br />
Karzinogenese und die lokale zelluläre Immunabwehr in der<br />
Harnblase der. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Francksen B, Dr. med., Histopathologische und immunhistochemische Untersuchungen zur<br />
formalen Pathogenese nichturothelialer Karzinome der Harnblase. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
iCycler<br />
Laser-Mikrodissektionsgerät<br />
Konfokale Lasermikroskopie
Zentrum Pathologie ABTEILUNG NEUROPATHOLOGIE<br />
Centre for Pathology DEPARTMENT OF NEUROPATHOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Brück (seit 01.08.<strong>2002</strong>)<br />
Dr. med. Walter J. Schulz-Schaeffer (kommissarischer Leiter 01.03.2001-31.07.<strong>2002</strong>)<br />
PD Dr. med. Jochen Herms (kommissarischer Leiter 01.05.2000-28.02.2001)<br />
Prof. Dr. med. Hans Kretzschmar (bis 30.04.2000)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Brück, Wolfgang Prof. Dr. med. wbrueck@med.uni-goettingen.de 39-2700<br />
Herms, Jochen (bis 2/2001) PD Dr. med. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Schulz-Schaeffer, Walter J. Dr. med. wjschulz@med.uni-goettingen.de 39-2707<br />
König, Fatima Dr. med. fkoenig@med.uni-gotttingen.de 39-2702<br />
Bahn, Erik Dr. med. Erik.Bahn@med.uni-gotttingen.de 39-8466<br />
Siebert, Heike Dr. med. hsiebert@med.uni-gotttingen.de 39-2702<br />
Stadelmann, Christine Dr. med. cstadelmann@med.uni-gotttingen.de 39-14340<br />
Merkler, Doron Dr. med. merkler@med.uni-gotttingen.de 39-6617<br />
Prinz, Marco Dr. med. mprinz@med.uni-gotttingen.de 39-14340<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Molekulare Regulation der Zellinvasion in das<br />
geschädigte Nervensystem<br />
3 Mechanismen der Myelinphagozytose durch<br />
Makrophagen/Mikroglia<br />
3 Immunpathologie und klinisch-pathologische<br />
Korrelation bei der Multiplen Sklerose<br />
3 Pathogenese der Axonschädigung bei der<br />
Autoimmunentmarkung<br />
3 Übertragbare spongiforme Enzephalopathien<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Molecular Regulation of Cell Invasion in the<br />
Damaged Nerve System<br />
3 Mechanisms of Myelin Phagocytosis by<br />
Macrophages/Microglia<br />
3 Immunopathology and Clinical-pathological<br />
Correlation in Multiple Sclerosis<br />
3 Pathogenesis of Axonal Damage through<br />
Autoimmune Demyelination<br />
3 Transmissible Spongiform Encephalopathies<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-2700 Fax: +49-551-39-8472<br />
neuropat@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/Neuropathologie/
3 144 Zentrum Pathologie ABTEILUNG NEUROPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF NEUROPATHOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in den Bereichen Forschung,<br />
Lehre, und Krankenversorgung. Im Bereich Krankenversorgung<br />
wird die komplette neuropathologische Diagnostik von Hirntumoren,<br />
Tumoren peripherer Nerven sowie der Muskel- und<br />
Nervenbiopsiediagnostik geleistet. Die Forschung befasst sich<br />
mit verschiedenen Aspekten entzündlicher und degenerativer<br />
Erkrankungen des Zentralnervensystems. Ein Schwerpunkt<br />
stellt die Multiple Sklerose dar, deren Ursachen, pathogenethische<br />
Grundlagen und immunologische Effektormechanismen<br />
untersucht werden. Diese Untersuchungen werden begleitet<br />
von verschiedenen Studien im Tiermodell der Multiplen<br />
Sklerose, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis.<br />
Gleichzeitig werden grundlegende Untersuchungen zu<br />
Mechanismen des Myelinabbaus durch Makrophagen sowie<br />
zum Phänomen der Wallerschen Degeneration im peripheren<br />
Nervensystem durchgeführt. Die Untersuchungen zu neurodegenerativen<br />
Erkrankungen befassen sich mit der Jakob-<br />
Creutzfeldt-Erkrankung sowie anderen übertragbaren spongiformen<br />
Enzephalopathien. In der Lehre werden schwerpunktmäßig<br />
die allgemeinen Grundlagen sowie die speziellen<br />
Aspekte der Neuropathologie im Rahmen der Vorlesungen,<br />
Praktika und Kurse des Zentrums Pathologie geleistet.<br />
Preface<br />
The tasks of the Department lie in the areas of research, teaching<br />
and patient care. Provision of patient care includes the carrying<br />
out of complete neuropathological diagnoses of brain tumours,<br />
tumours of the peripheral nervous system, as well as<br />
muscle and nerve biopsies. One area of research focuses on<br />
multiple sclerosis, its causes, pathogenetic basis, and immunological<br />
mechanisms. These investigations are accompanied<br />
by various studies in the animal model of multiple sclerosis,<br />
experimental autoimmune encephalomyelitis. At the<br />
same time, basic research is being carried out on the mechanisms<br />
of myelin degradation through macrophages, as well as<br />
on the phenomena of Wallerian degeneration in the peripheral<br />
nervous system. <strong>Research</strong> in neurodegenerative diseases<br />
focuses on Creutzfeldt-Jakob disease, as well as on other transmissible<br />
spongiform encephalopathies. Teaching encompasses<br />
not only general basics, but also the special aspects of<br />
neuropathology and involves lectures, practicals and courses<br />
of the Centre for Pathology.<br />
1. Molekulare Regulation der Zellinvasion<br />
in das geschädigte Nervensystem<br />
Grundlage dieser Arbeiten ist die Tatsache, dass mononukleäre<br />
Zellen des Monozyten-Makrophagensystems entscheidend<br />
am Myelinabbau während der Wallerschen Degeneration und<br />
bei demyelinisierenden Erkrankungen des peripheren und zentralen<br />
Nervensystems beteiligt sind. Mechanismen, mit denen<br />
diese Zellen in das geschädigte oder entzündete Nervensys-<br />
tem rekrutiert werden, werden erforscht. Die Wallersche Degeneration<br />
wird dabei als experimentelles Basismodell der<br />
Nervenschädigung benutzt. Ziel des Projektes ist die Darstellung<br />
der Expression, des zeitlichen Verlaufs, der funktionellen<br />
Bedeutung und der Regulation von Chemokinen nach Verletzungen<br />
des peripheren Nervensystems sowie die Identifikation<br />
der Chemokin-produzierenden Zellen. Diese Fragen werden<br />
mit tierexperimentellen, molekularbiologischen und immunhistochemischen<br />
Methoden bearbeitet. Die Expression<br />
der Chemokine wird auf mRNA-Ebene mittels RT-PCR dargestellt,<br />
auf Proteinebene mittels Immunhistochemie oder Western<br />
Blot. In Knock-out Modellen für Chemokine bzw. Chemokinrezeptoren<br />
untersuchen wir die funktionelle Bedeutung einzelner<br />
unserer Kandidatenmoleküle.<br />
Ein weiterer Bestandteil dieser Projekte ist die Definition<br />
der Rolle von Zytokinen bei der Zellinvasion sowie die Klärung<br />
der Mechanismen, die zur Schädigung der Blut-Nerv-Schranke<br />
führen. Matrix-Metalloproteinasen sind hierbei involviert<br />
und gerade von uns abgeschlossene Untersuchungen belegen<br />
deren wichtige Rolle beim Übertritt hämatogener Zellen über<br />
die Blut-Nerv-Schranke.<br />
1. Molecular Regulation of Cell Invasion<br />
in the Damaged Nerve System<br />
Underlying the direction of this research is the fact that<br />
mononuclear cells of the monocyte-macrophage system play<br />
a decisive role in myelin breakdown during Wallerian degeneration<br />
and in the demyelinating diseases of the peripheral<br />
and central nervous system. We investigate the mechanisms<br />
by which these cells are recruited into the damaged or inflamed<br />
nervous system. Wallerian degeneration is used as the<br />
experimental basis model for nerve damage. The objective of<br />
the project is to characterise the expression, time course, functional<br />
significance and regulation of chemokines following<br />
damage to the peripheral nervous system, as well as to identify<br />
chemokine-producing cells. Animal experiments and molecular-biological<br />
and imunnohistochemical methods are used<br />
to address these questions. The expression of chemokines is<br />
visualised at the mRNA level using RT-PCR, and at the protein<br />
level by means of immunohistochemistry or Western Blot. We<br />
are studying the functional significance of each of our candidate<br />
molecules using knock-out models for chemokines or<br />
chemokine receptors.<br />
A further component of this project is to define the role of<br />
cytokines in cell invasion as well as to clarify the mechanism<br />
that leads to damage of the blood-nerve barrier. Matrix metalloproteinases<br />
are involved in this and recently completed investigations<br />
confirm their important role in the passing of<br />
haematogenous cells through the blood-nerve barrier.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Heike Siebert<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Siebert H, Sachse A, Kuziel WA, Maeda N, Brück W (2000) The chemokine receptor CCR2<br />
is involved in macrophage recruitment to the injured peripheral nervous system. J NEURO-<br />
IMMUNOL, 110(1-2): 177-85.<br />
Siebert H, Dippel N, Mader M, Weber F, Brück W (2001) Matrix metalloproteinase expression<br />
and inhibition after sciatic nerve axotomy. J NEUROPATH EXP NEUR, 60(1): 85-93.<br />
Siebert H, Brück W (2003) The role of cytokines and adhesion molecules in axon degeneration<br />
after peripheral nerve axotomy: a study in different knockout mice. BRAIN RES,<br />
960(1-2): 152-6.<br />
2. Mechanismen der Myelinphagozytose<br />
durch Makrophagen / Mikroglia<br />
In verschiedenen in vitro Modellen untersuchen wir Mechanismen<br />
der Myelinerkennung durch Makrophagen und die<br />
pharmakologische Modulation dieses Prozesses. Makrophagen<br />
werden entweder mit peripherem oder zentralnervösem<br />
Myelin kokultiviert. Die Inhibition oder Stimulation der Myelinphagozytose<br />
wird morphometrisch quantifiziert. Die selektive<br />
Blockade von Oberflächenrezeptoren bzw. Liganden an<br />
der Myelinscheide hat zum Ziel, den genauen Rezeptormechanismus<br />
zu charakterisieren, der bei der Myelinphagozytose<br />
die entscheidende Rolle spielt.<br />
2. Mechanisms of Myelin Phagocytosis by<br />
Macrophages / Microglia<br />
Using various in vitro models, we investigate mechanisms of<br />
myelin recognition by macrophages and the pharmacological<br />
modulation of these processes. Macrophages are co-cultivated<br />
with either peripheral or central nervous myelin. The inhibition<br />
or stimulation of myelin phagocytosis is quantified morphometrically.<br />
The aim of selectively blockading surface<br />
receptors or ligands at the myelin sheath is to characterise precisely<br />
the receptor mechanisms that play a decisive role in<br />
myelin phagocytosis.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Heike Siebert<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Tanja Kuhlmann, Montreal Neurological Institute, Montreal, Canada<br />
Prof. Frauke Zipp, Institut für Neuroimmunologie, Charité Berlin<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Octapharma GmbH, seit 1998<br />
DFG, Normalverfahren, 2003-2006<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kuhlmann T, Brück W (<strong>1999</strong>) Immunoglobulins induce increased myelin debris clearance by<br />
mouse macrophages. NEUROSCI LETT, 275(3): 191-4.<br />
Kuhlmann T, Wendling U, Nolte C, Zipp F, Maruschak B, Stadelmann C, Siebert H, Brück W<br />
(<strong>2002</strong>) Differential regulation of myelin phagocytosis by macrophages/microglia, involvement<br />
of target myelin, Fc receptors and activation by intravenous immunoglobulins. J NEU-<br />
ROSCI RES, 67(2): 185-90.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
3. Immunpathologie und klinisch-pathologische<br />
Korrelation bei der Multiplen Sklerose<br />
Die Identifizierung histopathologisch distinkter Muster der Gewebezerstörung<br />
bei der Multiplen Sklerose bietet erstmals die<br />
Möglichkeit, der immunpathologischen Heterogenität bei der<br />
Erkrankung näherzukommen. Die Entzündungsreaktion führt<br />
zur Entmarkung, wobei eine variable Pathologie der Oligodendrozyten<br />
beobachtet wird. Proliferation von Vorläuferzellen<br />
führt zur Remyelinisierung, die in ca. 40% aller Plaques beobachtet<br />
wird. Eine detaillierte Untersuchung eines großen Patientenkollektivs<br />
mittels moderner immunpathologischer<br />
Methoden belegte die ausgesprochene Heterogenität in den<br />
Mustern der Entmarkung bei der MS. Alle aktiv entmarkenden<br />
Läsionen zeigten einen entzündlichen Prozess, der wesentlich<br />
durch T-Lymphozyten und Makrophagen geprägt ist.<br />
Trotz der Ähnlichkeiten in der Entzündungsreaktion konnten<br />
vier deutlich differente Muster der Myelindestruktion definiert<br />
werden: 1. Makrophagen-assoziierte Entmarkung, 2. Makrophagen-assoziierte<br />
Entmarkung mit Nachweis von Immunglobulinen<br />
und aktivierten Komplementkomponenten (Antikörper/Komplement-mediierte<br />
Entmarkung), 3. Entmarkung mit<br />
distaler Oligodendrogliopathie und Oligodendrozytenapoptose<br />
und 4. Primäre Oligodendrozytendegeneration in der periplaque-weißen<br />
Substanz. Diese pathologischen Befunde belegen<br />
die bekannte klinische, radiologische und genetische<br />
Heterogenität der Erkrankung und legen eine subtypen-basierte<br />
Therapie der MS nahe. Der Verlust von Axonen in MS-Plaques<br />
scheint entscheidend für das permanente neurologische<br />
Defizit der Patienten. In chronischen Plaques besteht eine Reduktion<br />
der Axondichte von ca. 60 %. Das Ausmaß der akuten<br />
Axonschädigung ist in frühen Stadien der Erkrankung am<br />
größten und korreliert mit der Entzündungsaktivität in den Plaques.<br />
Eine mögliche benefizielle Rolle der Entzündung zeigen<br />
neuere Studien, die eine Produktion neurotropher Faktoren<br />
durch Entzündungszellen belegen.<br />
Klinisch-pathologische Korrelation bei der Multiplen Sklerose<br />
Ziel des Projektes ist die immunologische und molekulare Charakterisierung<br />
von MS-Patienten, bei denen zu einem frühen<br />
Zeitpunkt ihrer Erkrankung eine Hirnbiopsie durchgeführt<br />
wurde. Die bioptisch gewonnene Läsion wird histopathologisch<br />
detailliert typisiert und die Befunde werden mit dem<br />
Krankheitsverlauf, der Therapieantwort, Läsionsprofilen in der<br />
Magnetresonanztomographie und -spektroskopie sowie serologischen<br />
und genetischen Markern korreliert. An der bundes-<br />
und US-weiten Studie nehmen verschiedene Kooperationszentren<br />
teil. Für die zentrale Koordination in Deutschland<br />
zeichne ich verantwortlich. Ziel des Projektes ist die Etablierung<br />
einer Therapie, die auf dem zugrunde liegenden Pathomechanismus<br />
der Entmarkung bei der MS basiert.<br />
145 7
3 146 Zentrum Pathologie ABTEILUNG NEUROPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF NEUROPATHOLOGY<br />
3. Immunopathology and Clinical-pathological<br />
Correlation in Multiple Sclerosis<br />
Identifying histopathologically distinct patterns of tissue destruction<br />
in multiple sclerosis offersusthe chance for the first<br />
time to come closer to the immunopathological heterogeneity<br />
of the disease. The inflammatory reaction leads to demyelination<br />
in which a variable pathology of the oligodendrocytes<br />
is observed. Proliferation of the progenitor cells leads<br />
to remyelination which can be observed in about 40 % of all<br />
plaques. A detailed study of a large number of patients using<br />
modern immunopathological methods confirms the pronounced<br />
heterogeneity of demyelination pattern in MS. All active<br />
demyelinating lesions display an inflammatory process<br />
that is fundamentally characterised by T-lymphocytes and<br />
macrophages. Despite the similarities in the inflammatory reaction,<br />
four distinctly different patterns of myelin destruction<br />
can be defined: 1) macrophage-associated demyelination,<br />
2) macrophage-associated demyelination with evidence of immunoglobulin<br />
and activated complement components (antibody/complement-mediated<br />
demyelination), 3) demyelination<br />
with distal oligodendrogliopathy and oligodendrocyte<br />
apoptosis, and 4) primary oligodendrocyte degeneration in the<br />
periplaque-white matter. These pathological findings substantiate<br />
the known clinical, radiological and genetic heterogeneity<br />
of the disease and suggest the need for a subtypebased<br />
therapy for MS. The loss of axons in MS plaques appears<br />
to be pivotal for the permanent neurological deficit in patients.<br />
In chronic plaques there is a reduction of the axon density of<br />
ca. 60%. The extent of acute axonal damage is greatest in the<br />
early stages of the disease and correlates with the inflammatory<br />
activity in the plaques. A possibly beneficial role of inflammation<br />
is suggested by new studies, which confirm the<br />
production of neurotrophic factors by inflammatory cells.<br />
Clinical-pathological correlation in multiple sclerosis<br />
The aim of the project is the immunological and molecular<br />
characterisation of MS patients for whom brain biopsies were<br />
carried out at an early point in their disease. The bioptically acquired<br />
lesion is histopathologically characterised in detail and<br />
the findings correlated with the course of the disease, the therapeutic<br />
response, lesion profiles in magnetic resonance tomography<br />
and spectroscopy, as well as with serological and<br />
genetic markers. Various centres of cooperation participate<br />
in the Germany-wide and U.S.-wide studies. The project’s aim<br />
is to establish a therapy that takes into account the pathomechanisms<br />
underlying demylinisation in multiple sclerosis.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Brück<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. C. Lucchinetti, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA<br />
Prof. Hans Lassmann, Institut für Hirnforschung, Wien Österreich<br />
PD Dr. Michael Sailer, Neurologische Klinik, Universität Magdeburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Gemeinnützige Hertie-Stiftung, 1994-2005<br />
Amerikanische MS-Society, 2000-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bitsch A, Bruhn H, Vougioukas V, Stringaris A, Lassmann H, Frahm J, Brück W (<strong>1999</strong>) Inflammatory<br />
CNS demyelination: histopathologic correlation with in vivo quantitative proton<br />
MR spectroscopy. AM J NEURORADIOL, 20(9): 1619-27.<br />
Bitsch A, Wegener C, da Costa C, Bunkowski S, Reimers CD, Prange HW, Brück W (<strong>1999</strong>) Lesion<br />
development in Marburg’s type of acute multiple sclerosis: from inflammation to demyelination.<br />
MULT SCLER, 5(3): 138-46.<br />
Kuhlmann T, Lucchinetti C, Zettl UK, Bitsch A, Lassmann H, Brück W (<strong>1999</strong>) Bcl-2-expressing<br />
oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions. GLIA, 28(1): 34-9.<br />
Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H (<strong>1999</strong>) A quantitative<br />
analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions. A study of 113 cases. BRAIN,<br />
122 ( Pt 12): 2279-95.<br />
Bitsch A, Kuhlmann, T, Da Costa C, Bunkowski S, Polak T, Brück W (2000) Tumour necrosis<br />
factor alpha mRNA expression in early multiple sclerosis lesions: correlation with demyelinating<br />
activity and oligodendrocyte pathology. GLIA, 29(4): 366-75<br />
Bitsch A, Schuchardt J, Bunkowski S, Kuhlmann T, Brück W (2000) Acute axonal injury in multiple<br />
sclerosis. Correlation with demyelination and inflammation. BRAIN, 123 (Pt6):<br />
1174-83.<br />
Burgmaier G, Schonrock LM, Kuhlmann T, Richter-Landsberg C, Brück W (2000) Association<br />
of increased bcl-2 expression with rescue from tumor necrosis factor-alpha-induced cell<br />
death in the oligodendrocyte cell line OLN-93. J NEUROCHEM, 75(6): 2270-6.<br />
Kuhlmann T, Brück W (2000) [Some aspects of histopathology in multiple sclerosis]. REV<br />
NEUROLOGIA, 30(12): 1208-12.<br />
Brück W, Herms J, Brockmann K, Schulz-Schaeffer W, Hanefeld F (2001) Myelinopathia centralis<br />
diffusa (vanishing white matter diseases): evidence of apoptotic oligodendrocyte degeneration<br />
in early lesion development. ANN NEUROL, 50(4): 532-6.<br />
Kuhlmann T, Schroter A, Dechent P, Weber F, Rustenbeck HH, Fuzesi L, Brück W, Ehrenreich<br />
H, Frahm J (2001) Diagnosis of a multifocal B cell lymphoma with preceding demyelinating<br />
central nervous system lesions by single voxel proton MR spectoscopy. J NEUROL NEU-<br />
ROSUR PS, 70(2): 259-62<br />
4. Pathogenese der Axonschädigung bei der<br />
Autoimmunentmarkung<br />
Die axonale/neuronale Pathologie nimmt bei der Multiplen<br />
Sklerose eine immer größere Bedeutung ein, die bei einzelnen<br />
Autoren sogar zu der Hypothese führt, bei der Multiplen Sklerose<br />
handele es sich um eine neurodegenerative Erkrankung.<br />
Die axonale Pathologie bestimmt die Entwicklung eines bleibenden<br />
neurologischen Defizits bei Patienten mit Multipler<br />
Sklerose. Axonverlust und akute axonale Schädigung sind seit<br />
der Erstbeschreibung der Krankheit bekannt und in neueren<br />
Studien im Detail untersucht. Die Pathogenese der Axonschädigung<br />
im Rahmen der Entmarkung ist ungeklärt. In dem<br />
vor kurzem begonnenen Projekt wird diese Fragestellung im<br />
Tiermodell der MS, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis<br />
(EAE), sowie an humanen MS-Läsionen untersucht.<br />
Die geplanten Untersuchungen ermöglichen es, wichtige<br />
Aussagen zur Pathogenese der Axonschädigung bei der<br />
MS zu liefern und zur Etablierung einer axon- bzw. neuroprotektiven<br />
Therapie der MS beizutragen.<br />
4. Pathogenesis of Axonal Damage through<br />
Autoimmune Demylinisation<br />
Axonal/neuronal pathology is taking on ever greater significance<br />
in the multiple sclerosis field, even leading some individual<br />
authors to the hypothesis that multiple sclerosis is a
neurodegenerative disease. The axonal pathology determines<br />
the development of a lasting neurological deficit in patients<br />
with multiple sclerosis. Axonal loss and acute axonal damage<br />
have been known since the earliest description of the disease,<br />
and have been investigated in detail in new studies. The<br />
pathogenesis of axonal damage as a result of demylination has<br />
not been explained. In the recently begun project, this question<br />
is being investigated through animal models of MS, experimental<br />
autoimmune encephalomyelitis (EAE) and human<br />
MS lesions. The planned studies should deliver important evidence<br />
on the pathogenesis of axon damage in MS and contribute<br />
towards establishing an axonal or neuroprotective therapy<br />
for MS.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Christine Stadelmann<br />
Dr. med. Marco Prinz<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Norbert Sommer, Neurologie, Universität Marburg<br />
Prof. Hans Lassmann, Institut für Hirnforschung, Wien Österreich<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, 2000-<strong>2002</strong><br />
Gemeinnützige Hertie-Stiftung, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Weishaupt A, Jander S, Brück W, Kuhlmann T, Stienekemeier M, Hartung T, Toyka KV, Stoll<br />
G, Gold R (2000) Molecular mechanisms of high-dose antigen therapy in experimental autoimmune<br />
encephalomyelitis: rapid induction of Th1-type cytokines and inducible nitric oxide<br />
synthase. J IMMUNOL, 165(12): 7157-63.<br />
5. Übertragbare spongiforme Enzephalopathien<br />
Pathophysiologie der Erregeraufnahme und Erregerausbreitung<br />
bei TSE<br />
Transmissible spongiforme Enzephalopathien sind neurodegenerative<br />
Erkrankungen bei Menschen und Tieren, die nach<br />
einer Jahre bis Jahrzehnte dauernden Inkubationszeit einen<br />
kurzen, fulminanten, immer mit dem Tod endenden klinischen<br />
Krankheitsverlauf zeigen. Scrapie, BSE (Bovine Spongiforme<br />
Enzephalopathie) und die Creutzfeldt-Jakob Krankheit zeigen<br />
dabei ein erst neuerdings erkanntes pathophysiologisches<br />
Krankheitsprinzip, indem ein Zelloberflächenprotein (das<br />
Prionprotein) neben seiner physiologischen Konformation<br />
auch in (vermutlich mehreren) pathologischen Konformationen<br />
im Körper vorkommen kann. Das Protein gewinnt mit seiner<br />
pathologischen Konformation zwei krankheitsrelevante Eigenschaften:<br />
es aggregiert und entzieht sich dadurch partiell<br />
dem körpereigenen Abbau und es kann dem physiologischen<br />
Prionprotein seine pathologische Konformation aufzwingen<br />
und sich dadurch vermehren. Neben sporadischem und hereditärem<br />
Auftreten können TSE akquiriert werden, also durch<br />
Einbringen des infektiösen Agens von außen in den Körper<br />
ausgelöst werden (BSE). Dabei können auch Artenbarrieren<br />
überwunden werden (neue Variante der Creutzfeldt-Jakob<br />
Krankheit beim Menschen). Um die Erregeraufnahme und<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
-ausbreitung im Körper verstehen zu können, wurde ein Hamster-Modell<br />
entwickelt, in dem nach oraler Erregeraufnahme<br />
die Erregerausbreitung während der Inkubationszeit gezeigt<br />
werden kann. Kleinste Mengen pathologischen Prionproteins<br />
in seiner topographischen Verteilung können mit dem derzeit<br />
sensitivsten morphologischen Detektionsverfahren, dem hier<br />
entwickelten PET blot Verfahren erkannt werden. An diesem<br />
Modell wird untersucht, von welchen Faktoren die Erregeraufnahme<br />
und Ausbreitung beeinflussen. Im Vergleich dazu wird<br />
untersucht, wieweit sich diese Erkenntnisse auf BSE in Rind<br />
übertragen lassen.<br />
Pathologische Proteinaggregation bei der Entwicklung neurodegenerativer<br />
Krankheiten<br />
Nachdem es zunächst das Ziel war, das Spektrum neurodegenerativer<br />
Erkrankungen und besonders der Prionkrankheiten<br />
zu erfassen und Einblicke in die physiologische Funktion<br />
des Prionproteins zu erhalten, wird jetzt der Mechanismus<br />
der Proteinaggregation in seiner Bedeutung für die Krankheitsentwicklung<br />
untersucht. Etliche neurodegenerative Erkrankungen<br />
gehen mit Ablagerungen von Proteinen des Nervensystems<br />
(z.B. Prionprotein, �-Synuclein, Amyloidprecursorprotein<br />
(APP), Tau-Protein) einher. Diese Ablagerungen entstehen<br />
durch die Aggregation von ursprünglich löslichen Proteinen.<br />
Dabei geht die Aggregation mit der Bildung intermolekularer<br />
�-Faltblattstränge einher. Das molekulare Verständnis<br />
der Aggregation von Proteinen ist insbesondere deshalb<br />
mangelhaft, weil eine Methode fehlt, die die Proteinaggregatstrukturen<br />
auf atomarer Ebene vergleichbar mit der NMR-<br />
Struktur- oder Röntgenstrukturanalyse von globulären Proteinen<br />
zu bestimmen vermag. Zudem ist weiterhin nicht geklärt,<br />
was der eigentliche Auslöser für den mit Proteinaggregatablagerungen<br />
einhergehenden Zelluntergang ist. In vorangegangenen<br />
Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die<br />
neutotoxische Wirkung eines aggregierten Prionproteinfragmentes<br />
von dem Vorhandensein physiologischen Prionproteins<br />
abhängt und dass ein neurotoxischer Effekt Mikrogliavermittelt<br />
ist. Jetzt werden am Beispiel des Prionproteins das<br />
Zustandekommen der pathologischen Proteinaggregationen,<br />
seine Bedeutung für pathophysiologische Prozesse und das<br />
Krankheitsgeschehen untersucht, sowie auf Struktureigenschaften<br />
beruhende Nachweisverfahren entwickelt.<br />
5. Transmissible Spongiform Encephalopathies<br />
Pathophysiology of the uptake and spread of the TSE causative<br />
agent<br />
Transmissible spongiform encephalpathies are neurodegenerative<br />
diseases in humans and animals which, following an<br />
incubation time of anything from one year up to decades, culminate<br />
in a short, fulminant clinical disease course invariably<br />
ending in death. Scrapie and BSE (Bovine Spongiform Encephalopathy)<br />
in animals and Creutzfeldt-Jakob disease in humans<br />
display an only recently recognised pathophysiological<br />
disease principle, in which a cell surface protein (the prion protein)<br />
can occur in the body not only in a physiological confor-<br />
147 7
3 148 Zentrum Pathologie ABTEILUNG NEUROPATHOLOGIE Centre for Pathology DEPARTMENT OF NEUROPATHOLOGY<br />
mation but also in (probably several) pathological conformations.<br />
In its pathological conformation, this protein acquires<br />
two disease- relevant characteristics: it accumulates and partially<br />
escapes from the body’s own degradation and it can force<br />
its pathological conformation onto the physiological prion protein<br />
and thus reproduce itself. In addition to its sporadic and<br />
hereditary occurrence, TSE can be acquired through uptake<br />
of the infectious agent from outside the body (BSE) and in doing<br />
so may breach a species barrier (new variant Creutzfeldt-<br />
Jakob disease in humans). To be able to understand how the<br />
causative agent enters the body and travels, a hamster model<br />
was developed to show the spread of the agent after oral<br />
ingestion and during the incubation period. The topographic<br />
spread of even minute amounts of the pathological prion protein<br />
can be recognised using the presently most sensitive morphological<br />
detection method - the PET blot method developed<br />
here. With our model we are investigating which factors influence<br />
the uptake and spread of the agent. As a comparison,<br />
we are also investigating to what extent these findings can<br />
be transferred to BSE in cattle.<br />
Pathological protein aggregation in the development of neurodegenerative<br />
diseases<br />
Following on the first objective, namely to assess the spectrum<br />
of neurodegenerative diseases, especially prion diseases, and<br />
to gain insights into the physiological function of the prion protein,<br />
we are now investigating the mechanisms of protein aggregation<br />
and its significance in the development of disease.<br />
A number of neurodegenerative diseases are associated with<br />
the deposition of proteins of the nervous system (e.g. prion<br />
protein, �-synuclein, amyloid precursor protein (APP) and tau<br />
protein). These accumulations occur through the aggregation<br />
of originally soluble proteins which are associated with the formation<br />
of intermolecular �-sheet structure. Present molecular<br />
understanding of protein aggregation is particularly poor because<br />
of lack of a method by which the protein aggregation<br />
structure at atomic level can be compared with the NMR structure<br />
or the X-ray structure analysisofglobular proteins. Moreover,<br />
it is still not clear what the actual causative agent is for<br />
the cell destruction that accompanies protein aggregate accumulation.<br />
In past studies, it could be shown that the neurotoxic<br />
effect of an aggregated prion protein fragment depends<br />
on the presence of physiological prion proteins and that a neurotoxic<br />
effect is mediated by microglia. Now, based on the example<br />
of the prion protein, the materialisation of pathological<br />
protein aggregations, their implications for pathophysiological<br />
processes and the development of disease, are being<br />
investigated, and detection methods based on structural characteristics<br />
are being developed.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Walter Schulz-Schaeffer<br />
Kooperationen |Cooperation<br />
M. Beekes, Ropert-Koch-Institut Berlin (Hamster-TSE-Modell)<br />
P. A. McBride, NPU Edinburgh, UK (Hamster-TSE-Modell)<br />
C. Farquhar, NPU Edinburgh, UK (experimentelle Tiermodelle)<br />
C. Lasmezas, CEA Paris, Frankreich (experimentelle Mäusemodelle)<br />
P. Parchi, Neurologie Universität Bologna, Italien (Biochemische PrP-Scrapie<br />
Typisierung)<br />
O. Jolois, Anatomie, Universität Liege, Belgien (Erregeraufnahme)<br />
B. Brenig/H.-P. Czerny/W. Wemheuer, Institut für Tiermedizin, Agrarwissenschaftliche Fakultät,<br />
Universität Göttingen (BSE)<br />
W. Bodemer, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen (Primatenmodelle)<br />
Prof. Dr. S. Poser, PD Dr. I. Zerr, Dr. B. Mollenhauer, Abt. Neurologie, Universität Göttingen<br />
Dr. H. Kratzin, Massenspektroskopie, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Prof. Dr. C. Griesinger, NMR-based Structural Biology, MPI für. biophys. Chemie, Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
MWK/VW-Stiftung, Förderung einer Nachwuchsforschergruppe „TSE Koordinierungsstelle“,<br />
2001-2006<br />
EU, PrPSc-n, EUROPATHWAYS (QLG3-CT-<strong>2002</strong>-81030), <strong>2002</strong>-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kropp S, Schulz-Schaeffer WJ, Finkenstaedt M, Riedemann C, Windl O, Steinhoff BJ, Zerr I,<br />
Kretzschmar HA, Poser S (<strong>1999</strong>) The Heidenhain variant of Creutzfeldt-Jakob disease. ARCH<br />
NEUROL-CHICAGO, 56(1): 55-61.<br />
Parchi P, Giese A, Capellari S, Brown P, Schulz-Schaeffer W, Windl O, Zerr I, Budka H, Kopp<br />
N, Piccardo P, Poser S, Rojiani A, Streichemberger N, Julien J, Vital C, Ghetti B, Gambetti P,<br />
Kretzschmar H (<strong>1999</strong>) Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular<br />
and phenotypic analysis of 300 subjects. ANN NEUROL, 46(2): 224-33.<br />
Windl O, Giese A, Schulz-Schaeffer W, Zerr I, Skworc K, Arendt S, Oberdieck C, Bodemer M,<br />
Poser S, Kretzschmar HA (<strong>1999</strong>) Molecular genetics of human prion diseases in Germany.<br />
HUM GENET, 105(3): 244-52.<br />
Bieschke J, Giese A, Schulz-Schaeffer W, Zerr I, Poser S, Eigen M, Kretzschmar H (2000) Ultrasensitive<br />
detection of pathological prion protein aggregates by dual-color scanning for intensely<br />
fluorescent targets. P NATL ACAD SCI USA, 97(10): 5468-73.<br />
Scaravilli F, Cordery RJ, Kretzschmar H, Gambetti P, Brink B, Fritz V, Temlett J, Kaplan C, Fish<br />
D, An SF, Schulz-Schaeffer WJ, Rossor MN (2000) Sporadic fatal insomnia: a case study.<br />
ANN NEUROL, 48(4): 665-8.<br />
Schulz-Schaeffer WJ, Fatzer R, Vandevelde M, Kretzschmar HA (2000) Detection of PrP(Sc)<br />
in subclinical BSE with the paraffin-embedded tissue (PET) blot. ARCH VIROL SUPPL, (16):<br />
173-80.<br />
Schulz-Schaeffer WJ, Tschoke S, Kranefuss N, Drose W, Hause-Reitner D, Giese A, Groschup<br />
MH, Kretzschmar HA (2000) The paraffin-embedded tissue blot detects PrP(Sc) early in the<br />
incubation time in prion diseases. AM J PATHOL, 156(1): 51-6.<br />
Zerr I, Schulz-Schaeffer WJ, Giese A, Bodemer M, Schroter A, Henkel K, Tschampa HJ, Windl<br />
O, Pfahlberg A, Steinhoff BJ, Gefeller O, Kretzschmar HA, Poser S (2000) Current clinical diagnosis<br />
in Creutzfeldt-Jakob disease: identification of uncommon variants. ANN NEUROL,<br />
48(3): 323-9.<br />
Kramer ML, Kratzin HD, Schmidt B, Romer A, Windl O, Leimann S, Hornemann S, Kretzschmar<br />
H (2001) Prion protein binds copper within the physiological concentration range. J BIOL<br />
CHEM, 276(20): 16711-9<br />
McBride PA, Schulz-Schaeffer WJ, Donaldson M, Bruce M, Diringer H, Kretzschmar HA, Beekes<br />
M (2001) Early spread of scrapie from the gastrointestinal tract to the central nervous<br />
system involves autonomic fibers of the splanchnic and vagus nereves. J VIROL, 75(19):<br />
9320-7.<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
Prof. Dr. Hans Kretzschmar hat zum 1.05.2000 einen Ruf an die LMU München angenommen<br />
Habilitationen<br />
Herms J, Zur Frage der Lokalisation und Funktion des Prionproteins in Neuronen. Habilitation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Burgmaier G, Dr. med. dent., Effekte von bcl-2 auf die Apoptose von Oligodendrozyten in<br />
vitro. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Giese A, Dr. med., Pathogenese des Nervenzellunterganges bei transmissiblen spongiformen<br />
Enzephalopathien (Prionkrankheiten). Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kiske S, Dr. med., Oligodendrozytenpathologie und Makrophagendifferenzierung bei der<br />
zentralen pontinen Myelinolyse. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.
Langendörfer C, Dr. med., Glutamataufnahme in Astrozyten: Einfluß von Prionprotein-Expression,<br />
oxidativem Streß und Kupfer. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Mews I, Dr. med., Axon- und Oligodendrozytenpathologie in klinisch stummen Multiple-Sklerose-Läsionen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schendel A, Dr. med., Muster des Zelltodes bei M.Alzheimer. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Wahlers A, Dr. med., Expression Apoptose-induktiver Proteine in Multiple-Sklerose-Läsionen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Behrens S, Dr. med., Makrophagen-/Mikroglia-Aktivierung in aktiven Multiple-Sklerose-<br />
Läsionen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Besinger A, Dr. med., Die Expression der Gene für Cu,ZnSuperoxiddismutase (SOD1) und<br />
MnSuperoxiddismutase (SOD2) im Gehirn der Maus und die Beziehung zur Genexpression<br />
und Funktion des Prionproteins (PrPC). Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Heinecke K, Dr. med. dent., Die Wirkung des Immunmodulators Linomid auf Migration und<br />
Myelinphagozytose bei der Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Sachse A, Dr. med. dent., Die Rolle der CC-Chemokinrezeptoren CCR2 und CCR5 bei der<br />
Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Tings T, Dr. med., Patch-Clamp-Untersuchung zur Funktion des Prionproteins bei der synaptischen<br />
Interaktion. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Vougioukas V, Dr. med., Die Rolle des interzellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM-1) bei<br />
der Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Werner K, Dr. med., Der Makrophagen-koloniestimulierende Faktor und sein Rezeptor in Multiple-Sklerose-Läsionen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wilkening M, Dr. med. dent., Untersuchung zur prognostischen Relevanz der c-erbB-2-Expression<br />
im Medulloblastom. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Gawlowski G, Dr. med., Expression von IL-6 in Multiple-Sklerose-Läsionen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Liefner M, Dr. med., Die Rolle des Tumor-Nekrosefaktor alpha (TNF-a) bei der Wallerschen<br />
Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Sachse T, Dr. med. dent., Effekte der TNF-a-Defizienz auf Zellinvasion und Myelinphagozytose<br />
bei der Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schuchardt J, Dr. med., Axonaler Schaden in der Pathogenese der Multiplen Sklerose. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Stehr C, Dr. med., Die Bedeutung des c-Jun-Proteins als Apoptosemarker im Gewebeschnitt.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Stiller T, Dr. med., Anwendung der Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung bei der Untersuchung<br />
von Aneuploidie in drei Tumorzellinien mit unterschiedlicher Strahlensensitivität. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Voss S, Dr. med., Zur Rolle der Astroglia in MS-Läsionen: Immunhistochemische Untersuchung<br />
mittels der Astrozytenmarker GFAP und S100. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Engelke S, Dr. med., Die Rolle der alpha-Naphthyl-Acetat-Esterasen (a-NA-Esterasen) beim<br />
Myelinabbau durch Makrophagen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Weinmeister P, Dr. med. dent., Wertigkeit des PET (paraffin-embedded tissue)-blot in der<br />
Diagnostik der Tauopathien und Synukleinopathien. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
International Society of Neuropathology<br />
Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie<br />
Neurowissenschaftliche Gesellschaft<br />
Editorial Board: Acta neuropathologica<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. C. Lucchinetti, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA<br />
Prof. H. Lassmann, Institut für Hirnforschung, Wien, Österreich<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
BIOMED 2 Contract Nr. CT PL 983265 „Cellular pathogenesis of prion diseases“, 1998-2001<br />
Contract Nr. 976051 „Structure, function and interactions…“, 1998-2001<br />
Contract Nr. 98-6046 „Diagnosis of transmissible spongiform encephalopathies…“, 1998-<br />
2001<br />
Contract Nr. 973314 „Relationship between conformation of PrP, infectivity and pathogenicity…“,<br />
1998-2001<br />
Contract BMH4-CT98-6015 „European centralized facility…“, 1998-2001<br />
Contract Fair J-CT98 7021 „Surveillance and diagnosis of ruminant TSE“, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Fa. Octapharma, Fa. Biogen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
149 7
3 150 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG MOLEKULARE PHARMAKOLOGIE<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF MOLECULAR PHARMACOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. rer. nat. Willhart Knepel<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Knepel, Willhart Prof. Dr. rer. nat. wknepel@med.uni-goettingen.de 39-5787<br />
Steinfelder, Hans-Jürgen Prof. Dr. med. hsteinfe@med.uni-goettingen.de 39-5777<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Oetjen, Elke Dr. med. eoetjen@med.uni-goettingen.de 39-5771<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Pankreasinselspezifische Gentranskription und<br />
orale Antidiabetika<br />
3 Regulation des Transkriptionsfaktors CREB durch<br />
Immunsuppressiva und Antidepressiva<br />
3 Arzneimittel-induzierte Apoptose als Konsequenz<br />
der Hemmung von Ser/Thr-Phosphatasen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Pancreatic Islet-Specific Gene Transcription and Oral<br />
Antidiabetic Drugs<br />
3 Regulation of the Transcription Factor CREB by<br />
Immunosuppressants and Antidepressants<br />
3 Drug-Induced Apoptosis as Consequence of the<br />
Inhibition of Ser/Thr-Phosphatases<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5781 Fax: +49-551-39-5699<br />
spinhoff@med.uni-goettingen.de
3 152<br />
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG MOLEKULARE PHARMAKOLOGIE<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF MOLECULAR PHARMACOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung untersucht molekulare Mechanismen der Gentranskription.<br />
Es werden Signalketten charakterisiert, welche<br />
von der Cytoplasmamembran bis in den Zellkern reichen und<br />
dort Gene ein- oder ausschalten. Es wird insbesondere untersucht,<br />
wie Arzneimittel mit diesen Mechanismen interferieren<br />
und so therapeutisch erwünschte oder unerwünschte Wirkungen<br />
erzielen. Zu den betrachteten Arzneimitteln zählen<br />
orale Antidiabetika, Immunsuppressiva wie Cyclosporin A und<br />
Tacrolimus sowie Antidepressiva. Weiterhin wird in der Abteilung<br />
auf dem Gebiet der arzneimittelinduzierten Apoptose<br />
geforscht.<br />
Preface<br />
The department studies molecular mechanisms of gene transcription.<br />
We characterise signalling pathways that begin at<br />
the plasma membrane and reach into the nucleus where they<br />
turn genes on or off. We are particularly interested in how drugs<br />
interfere with these mechanisms and in this way produce their<br />
effects, both desired and undesired. Drug classes studied include<br />
oral antidiabetic drugs, immunosuppressants like cyclosporin<br />
A and tacrolimus as well as antidepressants. Furthermore,<br />
drug-induced apoptosis is being investigated in the<br />
department.<br />
1. Pankreasinselspezifische Gentranskription<br />
und orale Antidiabetika<br />
Die Peptidhormone Insulin und Glucagon sind wesentliche Regulatoren<br />
des Blutzuckerspiegels. Sie werden in unterschiedlichen<br />
Zelltypen der Pankreasinseln gebildet. Ihre Synthese,<br />
Sekretion und Wirkung ist bei Diabetes mellitus gestört. Eine<br />
vertiefte Kenntnis der Regulation der Gene, welche für diese<br />
Peptidhormone kodieren, bildet die Grundlage für ein verbessertes<br />
Verständnis der Blutzuckerregulation, der Volkskrankheit<br />
Diabetes mellitus und ihrer Therapiemöglichkeiten.<br />
Die inselzellspezifische Aktivierung des Glucagon-Gens erfolgt<br />
vermutlich durch eine inselzellspezifische Kombination einer<br />
Vielzahl von synergistisch wirkenden Transkriptionsfaktoren.<br />
Durch transiente Transfektionsstudien an Zellkulturen, mit Hilfe<br />
von transgenen Mausmodellen sowie mit biochemischen<br />
Methoden wurde die Rolle des Paired Domain Transkriptionsfaktors<br />
Pax6 näher beschrieben und erstmals die Mitwirkung<br />
des durch Membrandepolarisation und Calciumeinstrom regulierten<br />
Transkriptionsfaktors NFAT und der Homeodomänen-<br />
Proteine Pbx/Prep aufgezeigt. Wesentlich für eine abgestimmte<br />
Regulation der Synthese und Sekretion der auf den<br />
Blutzucker gegensätzlich wirkenden Peptidhormone Insulin<br />
und Glucagon ist die Hemmung der Glucagon-Gentranskription<br />
und Sekretion durch Insulin. Durch Charakterisierung insulinresponsiver<br />
Elemente im Glucagon-Gen konnte eine zentrale<br />
Rolle des Transkriptionsfaktors Pax6 bei der Hemmung<br />
des Glucagon-Gens durch Insulin gezeigt werden. Pax6 ist<br />
weiterhin für die Wirkung oraler Antidiabetika entscheidend.<br />
Neue orale Antidiabetika aus der Gruppe der Thiazolidindione<br />
wie Rosiglitazon senken den Blutzuckerspiegel bei Typ II Diabetes<br />
mellitus über eine Bindung an den Transkriptionsfaktor<br />
PPAR�. Die Zielgene sind noch weitgehend unbekannt. Das<br />
Glucagon-Gen konnte als ein Zielgen der Thiazolidindione<br />
identifiziert werden. Thiazolidindione und PPAR� hemmen das<br />
Glucagon-Gen ohne DNA-Bindung durch Hemmung der Aktivität<br />
des Paired Domain Transkriptionsfaktors Pax6.<br />
1. Pancreatic Islet-Specific Gene Transcription<br />
and Oral Antidiabetic Drugs<br />
The peptide hormones insulin and glucagon are essential regulators<br />
of blood glucose levels. They are synthesised within<br />
distinct cell types of pancreatic islets. Their synthesis, secretion,<br />
and action is disturbed in diabetes mellitus. Insights into<br />
the regulation of the genes that encode these hormones form<br />
the basis for a better understanding of blood glucose regulation,<br />
the pathophysiology of the endemic disease diabetes<br />
mellitus, and therapeutic strategies. The islet cell-specific activation<br />
of the glucagon gene is thought to be conferred by<br />
an islet cell-specific combination of a great number of transcription<br />
factors acting synergistically. Using transient transfections<br />
of cultured cells, by generating suitable transgenic<br />
mouse lines and through biochemical techniques, the role of<br />
the paired domain transcription factor Pax6 was further characterised<br />
and an involvement of the membrane depolarisation-<br />
and calcium-regulated transcription facor NFAT and the<br />
homeodomain proteins Pbx/Prep was demonstrated. Crucial<br />
for the coordinated synthesis and secretion of insulin and<br />
glucagon, which alter blood glucose levels in opposite ways,<br />
is the inhibition by insulin of glucagon gene transcription and<br />
secretion. Mapping insulin-responsive elements in the<br />
glucagon gene revealed a decisive function of the transcription<br />
factor Pax6 in the inhibition by insulin of glucagon gene<br />
transcripton. Furthermore, Pax6 mediates the action of oral antidiabetic<br />
drugs. The new oral antidiabetic drugs of the thiazolidinedione<br />
class like rosiglitazone decrease blood glucose<br />
levels in type II diabetes mellitus through binding to the transcription<br />
factor PPAR�. The target genes are largely unknown.<br />
The glucagon gene was identified as a target gene for thiazolidinedione<br />
action. Thiazolidinediones and PPAR� inhibit<br />
glucagon gene transcription in a DNA-binding independent<br />
manner by inhibiting the activity of the transcription factor<br />
Pax6.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Willhart Knepel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
A. Barthel, Universitätsklinikum Düsseldorf<br />
R. Walther, Biochemisches Institut, Universität Greifswald<br />
T. Franke, Columbia University, New York, USA<br />
C. A. Heinlein und C. Chang, University of Rochester Medical Center, Rochester NY, USA<br />
T. G. Unterman, University of Illinois, Chicago, USA
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 402, bis 2003<br />
DFG, Graduiertenkolleg 335, bis 2006<br />
DFG, Normalverfahren, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Beimesche S, Neubauer A, Herzig S, Grzeskowiak R, Diedrich T, Cierny I, Scholz D, Alejel T,<br />
Knepel W (<strong>1999</strong>) Tissue-specific transcriptional activity of a pancreatic islet cell-specific<br />
enhancer sequence/Pax6-binding site determined in normal adult tissues in vivo using transgenic<br />
mice. MOL ENDOCRINOL, 13(5): 718-28.<br />
Furstenau U, Schwaninger M, Blume R, Jendrusch EM, Knepel W (<strong>1999</strong>) Characterization<br />
of a novel calcium response element in the glucagon gene. J BIOL CHEM, 274(9): 5851-60.<br />
Grzeskowiak R, Amin J, Oetjen E, Knepel W (2000) Insulin responsiveness of the glucagon<br />
gene conferred by interactionsbetween proximal promoter and more distal enhancer-like<br />
elements involvingthe paired-domain transcription factor Pax6. J BIOL CHEM, 275(39):<br />
30037-45.<br />
Herzig S, Fuzesi L, Knepel W (2000) Heterodimeric Pbx-Prep1 homeodomain protein binding<br />
to the glucagon gene restricting transcription in a cell type-dependent manner. J BIOL CHEM,<br />
275(36): 27989-99.<br />
Schinner S, Dellas C, Schröder M, Heinlein CA, Chang C, Fischer J, Knepel W (<strong>2002</strong>) Repression<br />
of glucagon gene transcription by peroxisome proliferator-activated receptor � through inhibition<br />
of Pax6 transcriptional activity. J BIOL CHEM, 277(3): 1941-8.<br />
2. Regulation des Transkriptionsfaktors CREB<br />
durch Immunsuppressiva und Antidepressiva<br />
Das basische-Region-Leucin-Zipper-Protein CREB ist der bestuntersuchte<br />
cAMP-abhängige Transkriptionsfaktor. Seine<br />
Aktivität wird auch durch Calcium-aktivierte und andere Signalwege<br />
reguliert. Es gibt gute Hinweise darauf, dass CREB<br />
langfristige Wirkungen vieler Medikamente vermitteln könnte,<br />
darunter die Immunsuppressiva Cyclosporin A und Tacrolimus<br />
sowie Antidepressiva. Cyclosporin A und Tacrolimus haben<br />
beispielsweise nach Organtransplantation eine große klinische<br />
Bedeutung als Immunsuppressiva. Sie hemmen über<br />
eine Blockade der Phosphatase Calcineurin nicht nur die Aktivierung<br />
des Transkriptionsfaktors NFAT sondern auch, wie wir<br />
früher zeigen konnten, die transkriptionelle Aktivität von CREB.<br />
Letztere Wirkung trägt vermutlich sowohl zur immunsuppressiven<br />
als auch zu unerwünschten Wirkungen dieser Medikamente<br />
bei. Der molekulare Mechanismus, über welchen Cyclosporin<br />
A und Tacrolimus die CREB-Aktivität blockieren, ist<br />
unklar. Es konnte die Promotorabhängigkeit ihrer Wirkung sowie,<br />
in laufenden Untersuchungen, ihre Wirkung auf den CREB-<br />
Coaktivator CBP gezeigt werden. Antidepressiva heben bei Patienten<br />
eine depressive Verstimmung erst nach längerer Behandlung<br />
auf. Diese verzögert eintretende klinische Wirkung<br />
könnte molekular mit einem unter der Therapie langsam sich<br />
entwickelnden neuen Muster der Genexpression im Gehirn als<br />
Grundlage einer neuronalen Adaptation erklärt werden. Laufende<br />
Untersuchungen an transgenen Mäusen geben Hinweise<br />
darauf, dass psychosozialer Stress und langfristige Behandlung<br />
mit Antidepressiva die Aktivität des Transkriptionsfaktors<br />
CREB im Gehirn steigert bzw. hemmt. CREB könnte damit einer<br />
der Transkriptionsfaktoren sein, welche die neuronale<br />
Adaptation und damit klinische Wirkung von Antidepressiva<br />
vermitteln.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
2. Regulation of the Transcription Factor CREB<br />
by Immunosuppressants and Antidepressants<br />
The basic region-leucine zipper protein CREB is the best characterised<br />
cAMP-dependent transcription factor. Its activity<br />
is regulated also by calcium-activated and other signalling<br />
pathways. Several lines of evidence suggest that CREB may<br />
mediate long-term effects of several drugs, including immunosuppressants<br />
like cyclosporin A and tacrolimus as well<br />
as antidepressants. Cyclosporin A and tacrolimus are clinically<br />
important immunosuppressants, in particular after organ<br />
transplantation. Through inhibition of calcineurin phosphatase<br />
activity they inhibit not only the activation of the transcription<br />
factor NFAT but also, as we have shown previously, the<br />
transcriptional activity of CREB. This latter effect may contribute<br />
to both, the immunsuppressive and undesired effects of these<br />
drugs. The molecular mechanism through which cyclosporin A<br />
and tacrolimus block CREB activity is unclear. It was now<br />
demonstrated that the action of cyclosporin A and tacrolimus<br />
on CREB activity depends on the promoter context and may be<br />
mediated through the CREB co-activator CBP. Antidepressant<br />
therapy is known to be associated with a lag phase before<br />
the onset of the clinically beneficial effects, consistent with<br />
slow onset adaptive changes that can be viewed as drug-induced<br />
neural plasticity and may be based, at the molecular level,<br />
on drug-induced changes in gene expression. Ongoing experiments<br />
in transgenic mice indicate that psychosocial stress<br />
and chronic antidepressant treatment stimulate or inhibit, respectively,<br />
CREB activity in the brain. CREB may thus be one of<br />
the transcription factors that mediate antidepressant-induced<br />
changes in gene expression leading to neuronal adaptation<br />
and the beneficial clinical effects.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Elke Oetjen<br />
Prof. Dr. Willhart Knepel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R. Blanchard, Honolulu, Hawaii, USA<br />
G. Flügge, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen<br />
R. Cortvrindt, Vrije Universiteit Brussel, Belgien<br />
I. Huhtaniemi, Universität Turku, Finnland<br />
G. Schütz, DKFZ, Heidelberg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 402, bis 2003<br />
DFG, Normalverfahren, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Siemann G, Blume R, Grapentin D, Oetjen E, Schwaninger M, Knepel W (<strong>1999</strong>) Inhibition<br />
of cyclic AMP response element-binding protein/cyclic AMP response element-mediated<br />
transcription by the immunosuppressive drugscyclosporin A and FK506 depends on the promoter<br />
context. MOL PHARMACOL, 55(6): 1094-100.<br />
Knepel W, Alejel T, Beimesche S, Cierny I, Krause D (<strong>2002</strong>) Effect of antidepressant drugs and<br />
psychosocial stress on CRE-directed reporter gene expression in the brain of transgenic mice.<br />
PHARMACOLOGIST, 44(2) Suppl 1: A254.<br />
153 7
3 154<br />
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG MOLEKULARE PHARMAKOLOGIE<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF MOLECULAR PHARMACOLOGY<br />
3. Arzneimittel-induzierte Apoptose<br />
als Konsequenz der Hemmung von<br />
Ser/Thr-Phosphatasen<br />
In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass natürliche<br />
Hemmstoffe der Ser/Thr-Phosphatasen PP1 und PP2A in verschiedenen<br />
Tumorzellen eine Apoptose zu induzieren vermochten.<br />
Konzentrationswirkungsanalysen legten nahe, dass<br />
hierfür insbesondere die Hemmung der PP2A verantwortlich<br />
war. Die Induktion einer Apoptose über dieses neue Prinzip<br />
könnte das Potential für eine Nutzung im Rahmen neuer Zytostatikatherapieregime<br />
beinhalten. Auf dieser Basis wurde<br />
auch die Möglichkeit einer Resistenzentwicklung gegen dieses<br />
neue Prinzip untersucht. Es zeigte sich, dass als hauptsächlicher<br />
Resistenzmechanismus die Entwicklung eines Multidrug-<br />
Resistenz-(MDR1)-Phänotyps mit verminderter Akkumulation<br />
der Toxine in den resistenten Zellen zu beobachten war.<br />
Dieser Mechanismus senkte die Empfindlichkeit für zwei der<br />
natürlichen Hemmstoffe, jedoch nicht für einen strukturell<br />
verschiedenen dritten Inhibitor. Das heißt: durch Wahl des entsprechenden<br />
Wirkstoffes lässt sich ein Wirkungsverlust des<br />
neuen Prinzips in MDR-Zellen umgehen. Im Rahmen der Experimente<br />
wurden neue Methoden zur Messung von Apoptosemarkern<br />
wie auch von Phosphataseaktivitäten in Zellextrakten<br />
entwickelt. Da die natürlichen Hemmstoffe in ihrer<br />
Verfügbarkeit wie auch ihrer Spezifität für einzelne Phosphatasesubtypen<br />
limitiert sind, untersuchten wir in Kooperation<br />
mit Prof. Eger, Universität Leipzig, das Potential synthetischer,<br />
niedermolekularer Hemmstoffe von Ser/Thr-Phosphatasen.<br />
Hierbei konzentrierten wir uns auf deren Eignung zur Hemmung<br />
der PP2A und das damit assoziierte pro-apoptotische<br />
Potential. In Strukturwirkungsanalysen konnten wir die gleiche<br />
zentrale Kernstruktur für beide Wirkungen identifizieren<br />
und darauf aufbauend Empfehlungen für zukünftige Synthesestrategien<br />
entwickeln. Im Rahmen der Schwerpunktförderung<br />
Onkologie der medizinischen Fakultät überprüften wir<br />
diese neue Substanzgruppe in humanen Tumorzellen mit verminderter<br />
Empfindlichkeit für etablierte Zytostatika. Im Unterschied<br />
zu Doxorubicin zeigten die neuen Verbindungen sowohl<br />
in MDR-Zellen wie auch in Zellen mit gestörter Apoptose durch<br />
Überexpression anti-apoptotischer Proteine eine erhaltene<br />
Wirksamkeit.<br />
3. Drug-Induced Apoptosis as Consequence<br />
of the Inhibition of Ser/Thr-Phosphatases<br />
In previous studies we were able to demonstrate that natural<br />
inhibitors of ser/thr-phosphatases PP1 and PP2A induce apoptosis<br />
in various tumour cells. The observed concentration-dependency<br />
suggested that this was mainly the consequence<br />
of PP2A inhibition. Induction of apoptosis by this new mechanism<br />
might provide the potential for the inclusion of these<br />
agents into future anti-cancer regimens. Based on these observations<br />
the development of resistance against this new<br />
principle was investigated. The main mechanism of resistance<br />
observed was the development of a Multidrug-Resistance<br />
(MDR1) phenotype resulting in a reduced accumulation of the<br />
toxins in the resistant cells. This mechanism reduced the sensitivity<br />
for two of the natural inhibitors but not for a third, structurally<br />
different agent. Thus, by choosing the respective agent<br />
a loss of effectiveness in MDR-cells can be circumvented. In<br />
the course of the experiments new techniques to study markers<br />
of apoptosis as well as measuring phosphatase activity<br />
in cellular extracts have been developed. Since the supply of<br />
the natural inhibitors is limited and the specificity of the available<br />
natural agents for the individual phosphatase subtypes<br />
is fairly low, we studied the potential of synthetic low molecular<br />
weight inhibitors of ser/thr-phosphatases. This work was<br />
done in cooperation with Prof. Eger, University of Leipzig. Main<br />
aspects were their suitability as inhibitors of PP2A and the<br />
associated pro-apoptotic potential. In structure activity studies<br />
we were able to identify the same essential core structure<br />
for both effects and recommendations for future synthesis<br />
strategies were formulated. In a project within the oncology research<br />
funding program of the Faculty of Medicine the new<br />
agents were tested for their suitability in human tumour cells<br />
with decreased sensitivity towards well established anti-cancer<br />
drugs. In contrast to doxorubicin the new agents retained<br />
their effectiveness in MDR cells as well as in tumour cells with<br />
compromised apoptosis by overexpression of anti-apoptotic<br />
proteins.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Hans Jürgen Steinfelder<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
K. Eger, Pharmazeutisches Institut, Universität Leipzig<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, Ste422/4-2, 1997-<strong>1999</strong><br />
DFG, Normalverfahren, Ste422/4-3, 2000-<strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Krautheim A, Rustenbeck I, Steinfelder HJ (<strong>1999</strong>) Phosphatase inhibitors induce defective<br />
hormone secretion in insulin-secreting cells and entry into apoptosis. EXP CLIN ENDOCR<br />
DIAB, 107(1): 29-34.<br />
Ritz V, Marwitz J, Sieder S, Ziemann C, Hirsch-Ernst KI, Quentin I, Steinfelder HJ (<strong>1999</strong>) Contribution<br />
of mdr1b-type P-glycoprotein to okadaic acid resistance in rat pituitary GH3 cells.<br />
N-S ARCH PHARMACOL, 360(2): 116-21.<br />
Sieder S, Richter E, Becker K, Heins R, Steinfelder HJ (<strong>1999</strong>) Doxorubicin-resistant LoVo<br />
adenocarcinoma cells display resistance to apoptosis induction by some but not all inhibitors<br />
of ser/thr phosphatases 1 and 2A. TOXICOLOGY, 134(2-3): 109-15.<br />
Fathi AR, Krautheim A, Kaap S, Eger K, Steinfelder HJ (2000) Michael adducts of ascorbic acid<br />
as inhibitors of protein phosphatase 2A and inducers of apoptosis. BIOORG MED CHEM LETT,<br />
10(14): 1605-8.<br />
Krautheim A, Brechlin P, Becker K, Winkler M, Steinfelder HJ (2000) Hamster pancreatic beta<br />
cell lines with altered sensitivity towards apoptotic signalling by phosphatase inhibitors.<br />
BRIT J PHARMACOL, 129(4): 687-94.<br />
Ritz V, Steinfelder HJ (2000) Spin column assay to study apoptotic DNA fragmentation in<br />
10(5)-10(6) adherently growing cells. ANAL BIOCHEM, 287(1): 183-5.<br />
Steinfelder HJ, Quentin I, Ritz V (2000) A fast and sensitive technique to study the kinetics<br />
and the concentration dependencies of DNA fragmentation during drug-induced apoptosis.<br />
J PHARMACOL TOXICOL, 43(1): 79-84.<br />
Fathi AR, Krautheim A, Lucke S, Becker K, Steinfelder HJ (<strong>2002</strong>) Non-radioactive technique<br />
to measure protein phosphatase 2A-like activity and its inhibition by drugs in cellular<br />
extracts. ANAL BIOCHEM, 310: 208-14.
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Krüger M, Dr. med., Zellspezifität der Wirkung von Immunsuppressiva Cyclosporin A und<br />
FK506 (Tacrolimus) auf die CREB/CRE-vermittelte Transkription. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Chilla M, Dr. med., Promotorspezifisch unterschiedliche Wirkungen des adenoviralen Proteins<br />
12S E1A auf die CRE/CREB-vermittelte Somatostatin-, Glukagon- und Insulingentranskription.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Jendrusch E, Dr. med., Funktionelle Charakterisierung eines zweiten Kalzium-responsiven<br />
Elementes im Glukagon-Gen der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Klinge L, Dr. med., Proteinkinase C-induzierte Aktivierung des Glucagon-Gens über den Raf<br />
Kinase - MEK - MAP Kinase-Signalweg. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Vorwerk H, Dr. med., Zellzyklusveränderungen bei der Induktion einer Apoptose durch<br />
Ser/Thr-Phosphatase-Hemmstoffe. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Weichert J, Dr. med., Genexpression und Proliferation hypophysärer Zellen bei Mutationen<br />
des zellspezifischen Transkriptionsfaktors Pit-1. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Dellas C, Dr. med., Pharmakologische Charakterisierung des Insulinsignalwegs zum Glukagongen<br />
und Vergleich zur Wirkung eines antidiabetisch wirksamen Thiazolidindions.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Jop D, Dr. med., Die durch cAMP und Calcium stimulierte Transkription des humanen Insulingens<br />
ist abhängig von dem Transkriptionsfaktor CREB und durch die Immunsuppressiva<br />
Cyclosporin A und FK506 hemmbar. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Amin Salim Salameh J, Dr. med., Vermittlung der Insulinresponsivität des Glukagongens<br />
durch eine Wechselwirkung zwischen proximalen Promotorelementen und distalen Enhancerelementen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Fathi A, Dr. med., Entwicklung eines nicht-radioaktiven Assays zur Messung von Serin-/Threonin-Phosphatasen<br />
und zur Charakterisierung neuer vollsynthetischer Hemmstoffe der PP2A.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Meyer A, Dr. med., Untersuchungen zur Aktivierung der Caspase-Kaskade bei der Medikamenten-induzierten<br />
Apoptose in p53-defizienten Leukämie-Zellinien. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Pape D, Dr. med., Funktionelle Charakterisierung der Wirkung des Immunsuppressivums Cyclosporin<br />
A auf die Interaktion des Transkriptionsfaktors CREB mit dem Koaktivator CBP. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Herzig S, Dr. rer. nat., Molekulare Charakterisierung von Glukagon-G3-Enhancer-bindenden<br />
Transkriptionsfaktoren in Pankreasinselzellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Grzeskowiak R, Dr. rer. nat., Involvement of the paired-domain transcription factor PAX6 in<br />
the regulation of glucagon gene transcription by insulin. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Ritz V, Dr. rer. nat., Resistenz gegen die apoptoseinduzierende Wirkung von Ser-/Thr-Phosphatasehemmstoffen<br />
in Tumorzellen: Mechanismen und Modulation. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Tahseen A, Dr. rer. nat., Wirkung von Antidepressiva und psychosozialem Stress auf die Expression<br />
eines CRE-abhängigen <strong>Report</strong>ergens im Gehirn transgener Mäuse. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Leinemann U, Dr. rer. nat., Charakterisierung eines neuen HNF3-responsiven Elementes<br />
im humanen Glukagon-Gen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
27.02.-2.03.<strong>2002</strong>: 46. Symposion der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, Göttingen<br />
(Tagungspräsident: W. Knepel)<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
W. Knepel<br />
Advisory Editorial Board Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology<br />
Gutachter DFG-Forschergruppen<br />
Vorstand Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
R. Cortvrindt, Vrije Universiteit Brussel, Belgien<br />
T. Franke, Columbia University, New York, USA<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
I. Huhtaniemi, Universität Turku, Finnland<br />
C. A. Heinlein, C. Chang, University of Rochester Medical Center, Rochester NY, USA<br />
T. G. Unterman, University of Illinois, Chicago, USA<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Tahseen Alejel, Friedrich-Ebert-Stiftung, 1997-2000<br />
Rafal Grzeskowiak, Graduiertenkolleg 335, 1997-2000<br />
Nikolaos Dimopoulos, Graduiertenkolleg 335, seit 2000<br />
155 7
3 156 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG KLINISCHE PHARMAKOLOGIE<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF CLINICAL PHARMACOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Jürgen Brockmöller (Abteilungsdirektor seit 01.11.2000)<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Poser (kommissarischer Leiter 01.01.<strong>1999</strong>-31.10.2000)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Brockmöller, Jürgen Prof. Dr. med. jurgen.brockmoller@med.uni-goettingen.de 39-5770/5311<br />
Poser, Wolfgang Prof. Dr. med. wposer@gwdg.de 39-6677<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Kaiser, Rolf Dipl.-Chem. Dr. med. rolf.kaiser@med.uni-goettingen.de 39-12727<br />
Meineke, Ingolf Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. imeineke@med.uni-goettingen.de 39-5796<br />
Vormfelde, Stefan Victor Dr. med. stefan.vormfelde@med.uni-goettingen.de 39-9651<br />
Wojnowski, Leszek Dr. med. leszek.wojnowski@med.uni-goettingen.de 39-5316<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Klinische Pharmakogenetik<br />
3 Molekulare Pharmakogenetik und Pharmakogenomik<br />
kardiovaskulärer Erkrankungen<br />
3 Pharmakogenetische Diagnostik mit Schwerpunkt<br />
onkologische Arzneitherapie<br />
3 Populations-Pharmakokinetik und<br />
-Pharmakodynamik<br />
3 Klinische Arzneimittelforschung<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Clinical Pharmacogenetics<br />
3 Molecular Pharmacogenetics and<br />
Pharmacogenomics of Cardiovascular Disease<br />
3 Pharmacogenetics with Focus on Cancer Drug<br />
Treatment<br />
3 Population Pharmacokinetics and<br />
Pharmacodynamics<br />
3 Clinical Drug <strong>Research</strong><br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5770 Fax: +49-0551-39-12767<br />
jurgen.brockmoller@med.uni-goettingen.de
3 158<br />
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG KLINISCHE PHARMAKOLOGIE<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF CLINICAL PHARMACOLOGY<br />
Einleitung<br />
Das Fach Klinische Pharmakologie untersucht die Anwendung,<br />
die Wirkung und die Nebenwirkungen von Arzneimitteln beim<br />
Menschen. Die klinische Pharmakologie ist damit eine Brückendisziplin<br />
zwischen der biomedizinischen Grundlagenforschung<br />
und der täglichen Anwendung von Medikamenten in<br />
der medizinischen Praxis.<br />
In der Klinischen Pharmakologie werden Methoden der<br />
klinischen Forschung am gesunden Probanden und am Patienten<br />
ebenso eingesetzt wie chemisch-instrumentalanalytische,<br />
biochemische, molekularbiologische und zellbiologische<br />
Methoden sowie mathematisch-statistische und epidemiologische<br />
Verfahren. Dies trägt wesentlich zur Entwicklung<br />
neuer Arzneimittel und zur Verbesserung der Therapie mit existierenden<br />
Arzneistoffen bei.<br />
Der wissenschaftliche Schwerpunkt der Abteilung ist die<br />
Pharmakogenetik, ein Forschungsgebiet, das den Einfluss der<br />
individuellen genetischen Ausstattung auf die Medikamentenwirkungen<br />
und Nebenwirkungen untersucht. Die Genomforschung<br />
hat eine unerwartet hohe individuelle genetische<br />
Variabilität beim Menschen aufgezeigt; im menschlichen Genom<br />
existieren etwa 5 Millionen so genannter Genpolymorphismen<br />
mit einer Häufigkeit zwischen 1 und 50% in der Bevölkerung.<br />
Diese erbliche Variabilität kann zu einer individuell<br />
sehr unterschiedlichen Reaktion der Menschen auf Arzneimittel,<br />
Nahrungsmittel, Strahlungen, bakterielle und virale Erreger<br />
sowie andere Umwelteinflüsse führen. Das langfristige<br />
Ziel der pharmakogenetischen Forschung der Abteilung Klinische<br />
Pharmakologie ist die Entwicklung wirksamer Arzneimittel,<br />
die nicht oder weniger von genetischer Variabilität betroffen<br />
sind. Daneben geht es darum, mittels einer pharmakogenetischen<br />
Diagnostik zu erreichen, dass der einzelne Patient<br />
eine individualisierte, auf ihn zugeschnittene Arzneitherapie<br />
erhält. Damit wird langfristig die Pharmakogenetik dazu beitragen,<br />
die Arzneitherapie effizienter und gleichzeitig nebenwirkungsärmer<br />
zu gestalten.<br />
Preface<br />
The discipline of Clinical Pharmacology is devoted to the study<br />
of the application, effects and adverse effects of drugs in humans<br />
by using specific scientific approaches. Clinical pharmacology<br />
is a bridging discipline between basic biomedical<br />
research and clinical therapy. Methods of clinical research,<br />
clinical epidemiology, analytical chemical, biochemical, molecular<br />
biological and cell biological methods as well as mathematics<br />
and biostatics are applied with the aim to develop new<br />
therapeutic principles and new drugs and to improve therapy<br />
with existing medications.<br />
Pharmacogenetics is the common research focus of our department.<br />
The Human Genome Project has revealed an extraordinarily<br />
high inter-individual genetic variability in humans.<br />
There are about 5 million of so-called polymorphisms in the<br />
human genome with frequencies between 1 and 50 %. This<br />
heritable variability results in differences in the response of<br />
humans to drugs, other foreign chemicals, foods, radiation,<br />
bacterial and viral pathogens and other environmental influences.<br />
The knowledge about the relation between variability<br />
in specific genes and drug effects in humans should ultimately<br />
result in new types of drugs which act with lower variability and<br />
greater efficacy. Another aim of pharmacogenetics is to develop<br />
diagnostic tools which may help in selecting the therapy<br />
which is most efficacious for a specific patient. It is also<br />
anticipated that prophylactic medications or procedures can<br />
be better adjusted to individual risks and requirements by use<br />
of pharmacogenetic diagnostics.<br />
Pharmacogenetic diagnostics will also allow predicting the<br />
risk for adverse drug events prior to therapy. In many therapeutic<br />
areas, the benefit of principally effective drugs is impaired<br />
by adverse drug events and according to recent studies,<br />
adverse drug events may be among the 10 most leading<br />
causes of death. Again, there is good evidence that some adverse<br />
drug events could be avoided by consideration of principles<br />
of clinical pharmacology and by consideration of individual<br />
genetic variability. Thereby, in a long term, pharmacogenetics<br />
will make drug therapy more effective and will reduce<br />
incidence and severity of adverse drug events.<br />
1. Klinische Pharmakogenetik<br />
Das gemeinsame Ziel der hier zusammengefassten Projekte ist<br />
die Klärung der medizinischen Bedeutung bekannter genetischer<br />
Polymorphismen. Dazu führen wir Studien an gesunden<br />
Probanden und an Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen<br />
durch. Diese Untersuchungen sollen aufzeigen, in<br />
welchen Therapiegebieten die pharmakogenetische Diagnostik<br />
zu einem medizinischen Gewinn führt. Wir gehen davon<br />
aus, dass in einigen therapeutischen Gebieten Gentests in Zukunft<br />
regelmäßig zur Optimierung der Arzneitherapie angewendet<br />
werden. Die Daten aus unseren Studien sollen dabei<br />
helfen, Gentest-basierte Dosierungsregeln zu entwickeln. Diese<br />
Ziele werden in 3 beispielhaften Untersuchungen verfolgt:<br />
1.) Probandenstudien zum Cytochrom-P450-2C9-Polymorphismus,<br />
2.) Klinische Studien an Patienten, die an Schizophrenie<br />
leiden, 3.) Studie (seit <strong>2002</strong>) zu Pharmakogenetik<br />
bei Asthma und chronischer Bronchitis.<br />
In der europäischen Bevölkerung finden sich zwei erbliche<br />
Varianten für das Enzym CYP2C9, die beide eine Allelhäufigkeit<br />
von etwa 10 % haben und mit reduzierter enzymatischer<br />
Aktivität einhergehen (Allele 2 und 3). Da jede Zelle 2 Allele<br />
dieser Gene trägt, kann man die Bevölkerung mittels eines<br />
Gentests in 6 Gruppen unterteilen, die durch Kombinationen<br />
der CYP2C9 Allele 2 und 3 sowie des normalen Alleles 1 definiert<br />
sind (1/1, 1/2, 2/2, 1/3, 2/3, 3/3). In einer Probandenstudie<br />
untersuchten wir den Einfluss dieser Genotypen auf<br />
Pharmakokinetik und Wirkung der Antirheumatika Diclofenac,<br />
Ibuprofen, und Celecoxib, der oralen Blutzucker-senkenden<br />
Pharmaka Tolbutamid, Glibenclamid und Nateglinid sowie des<br />
Cholesterin-senkenden Medikamentes Fluvastatin und des Gerinnungshemmers<br />
Phenprocoumon. Dabei zeigten unsere Studien<br />
einen großen Einfluss des Allels 3 auf die Verweildauer
der meisten dieser Medikamente im Körper. Darüber hinaus<br />
war auch die Wirkdauer bei Trägern der Variante verlängert<br />
bzw. verstärkt: So wirkte Ibuprofen bei Trägern der Allelkombination<br />
3/3 etwa 3mal länger als bei dem Rest der Stichprobe;<br />
lediglich bei dem Medikament Phenprocoumon schien der<br />
Polymorphismus im CYP2C9-Gen keinen wesentlichen Einfluss<br />
zu haben.<br />
Neuropsychiatrische Erkrankungen, chronische Lungenerkrankungen,<br />
kardiovaskuläre Krankheiten (siehe Schwerpunkt<br />
2) und Krebserkrankungen (siehe Schwerpunkt 3) sind<br />
Gebiete, in denen die individuell korrekte Arzneimitteldosierung<br />
von lebenserhaltender Bedeutung ist. Bei vielen dieser<br />
Erkrankungen vergehen einige Wochen bis Monate zwischen<br />
dem Beginn der Arzneitherapie und dem erkennbaren therapeutischen<br />
Erfolg. In diesen Fällen wäre es von besonderem<br />
Wert, wenn schon vor Therapiebeginn bekannt wäre, welche<br />
Patienten von der Arzneitherapie profitieren könnten. So konnten<br />
wir zeigen, dass es einen Zusammenhang zwischen den<br />
CYP2D6-Polymorphismen und der Wirksamkeit und Nebenwirkungen<br />
des antipsychotischen Medikamentes Haloperidol<br />
gibt. Dabei waren ultraschnelle Metabolisierer für CYP2D6 besonders<br />
zu schlechtem Ansprechen prädisponiert, während<br />
die genetisch bedingt langsamen Ausscheider viel mehr<br />
Nebenwirkungen hatten.<br />
1. Clinical Pharmacogenetics<br />
The common aim of pharmacogenetic research of the Department<br />
is to demonstrate the medical relevance of known genetic<br />
variations in clinical studies in healthy human volunteers<br />
and in patients suffering from various diseases. This research<br />
demonstrates the potential usefulness of pharmacogenetic diagnostics<br />
and the derived data are the fundament to develop<br />
the required algorithms how to apply pharmacogenetic<br />
knowledge in drug therapy. Our approaches to achieve these<br />
goals are illustrated in 3 examples: i) controlled clinical volunteers’<br />
studies on the impact of cytochrome P450 2C9 polymorphisms<br />
(CYP2C9), ii) naturalistic clinical studies in patients<br />
suffering from schizophrenia and iii) a pharmacogenetics study<br />
on asthma and chronic bronchitis in general medical practice.<br />
In European populations two variants in the gene coding for<br />
CYP2C9 exist with allele frequencies around 10 % and both<br />
variants are amino acid substitutions conferring reduced activity<br />
(alleles 2 and 3). Thus, the population can be divided into<br />
sixgroups with respect to the combination of the CYP2C9 alleles<br />
2 and 3 as well as the most frequent allele 1. We systematically<br />
exposed healthy human volunteers with these 6<br />
genotypes to well tolerated single doses of the antirheumatic<br />
drugs celecoxib, diclofenac and ibuprofen, of the antidiabetic<br />
drugs tolbutamide, glibenclamide, nateglinide, of the<br />
lipid lowering drug fluvastatin, and the anticoagulant phenprocoumon.<br />
Our studies showed significant effects of the<br />
CYP2C9 variants, particularly of variant 3 on the duration of action<br />
of most of the drugs studied except for phenprocoumon,<br />
where the difference was only a minor one. For instance, the<br />
duration of inhibition of prostaglandin synthesis due to ibuprofen<br />
was 3-times longer in carriers of the genotype 3/3 which<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
may be relevant for adverse events due to such drugs. These<br />
data may be used to develop CYP2C9 genotype based adjustments<br />
of drug dosage.<br />
Neuropsychiatric disease, therapy of pulmonary disease,<br />
cardiovascular disease (see focus 2) and oncology (see focus<br />
3) represent areas where the individually correctly<br />
adjusted drug dose is of vital importance. Also there is often<br />
a long delay between initiation of drug treatment and observation<br />
of a significant drug effect in the patient. Thus, it will<br />
be very useful to have markers which help to predict already<br />
at initiation of therapy which patient will benefit from which<br />
specific therapy. A significant impact of genetic polymorphisms<br />
in the enzyme CYP2D6 on efficacy and adverse events<br />
of the antipsychotic drug haloperidol was demonstrated by<br />
poor therapeutic response in the so called heritable ultra-rapid<br />
drug eliminators and by severe adverse events in the slow<br />
eliminators.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Jürgen Brockmöller<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Lorenz Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Michael M. Kochen, Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen<br />
Dr. Julia Kirchheiner, Prof. Dr. Ivar Roots, Institute für Klinische Parmakologie, Charité<br />
Berlin<br />
Dr. Dieter Eis, Umweltbundesamt, Berlin<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF-Verbundprojekt Pharmakogenetische Diagnostik, Verbesserung von Therapie und Arzneimittelentwicklung<br />
(Förderkennzeichen 01GG9845), <strong>1999</strong>-2003<br />
BMBFFörderung im Rahmen des Programms Qualitätsverbesserung der allgemeinärztlichen<br />
Pharmakotherapie (Förderkennzweichen 01GK0201), <strong>2002</strong>-2005<br />
Umweltbundesamt, Untersuchungen zu pharmakogenetischen Ursachen multipler Chemikalien-Überempfindlichkeit,<br />
<strong>2002</strong>-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Brockmöller J, Kirchheiner J, Meisel C, Roots I (2000) Pharmacogenetic diagnostics of cytochrome<br />
P450 polymorphisms in clinical drug development and in drug treatment. PHAR-<br />
MACOGENOMICS, 1(2): 125-51.<br />
Kaiser R, Tremblay PB, Schmider J, Henneken M, Dettling M, Müller-Oerlinghausen B, Uebelhack<br />
R, Roots I, Brockmöller J (2001) Serotonin transporter polymorphisms: no association<br />
with response to antipsychotic treatment, but associations with the schizoparanoid<br />
and residual subtypes of schizophrenia. MOL PSYCHIATR, 6(2): 179-85.<br />
Kirchheiner J, Brøsen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, Sjöqvist F, Spina E, Brockmöller<br />
J (2001) CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants:<br />
a first step towards subpopulation-specific dosages. ACTA PSYCHIAT SCAND, 104(3): 173-92.<br />
Brockmöller J, Kirchheiner J, Schmider J, Walter S, Sachse C, Müller-Oerlinghausen B, Roots<br />
I (<strong>2002</strong>) The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and<br />
on the outcome of haloperidol treatment. CLIN PHARMACOL THER, 72(4): 438-52.<br />
Kaiser R, Tremblay PB, Klufmöller F, Roots I, Brockmöller J (<strong>2002</strong>) Relationship between adverse<br />
effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor polymorphisms in patients<br />
with schizophrenia. MOL PSYCHIATR, 7(7): 695-705.<br />
Kaiser R, Tremblay PB, Roots I, Brockmöller J (<strong>2002</strong>) Validity of PCR with emphasis on variable<br />
number of tandem repeat analysis. CLIN BIOCHEM, 35(1): 49-56.<br />
Kirchheiner J, Bauer S, Meineke I, Rohde W, Prang V, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (<strong>2002</strong>)<br />
Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbutamide kinetics and the insulin and<br />
glucose response in healthy volunteers. PHARMACOGENETICS, 12(2): 101-9.<br />
Kirchheiner J, Brockmöller J, Meineke I, Bauer S, Rohde W, Meisel C, Roots I (<strong>2002</strong>) Impact<br />
of CYP2C9 amino acid polymorphisms on glyburide kinetics and on the insulin and glucose<br />
response in healthy volunteers. CLIN PHARMACOL THER, 71(4): 286-96.<br />
Kirchheiner J, Meineke I, Muller G, Roots I, Brockmöller J (<strong>2002</strong>) Contributions of CYP2D6,<br />
CYP2C9 and CYP2C19 to the biotransformation of E- and Z-doxepin in healthy volunteers.<br />
PHARMACOGENETICS, 12(7): 571-80.<br />
159 7
3 160<br />
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG KLINISCHE PHARMAKOLOGIE<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF CLINICAL PHARMACOLOGY<br />
Kirchheiner J, Meineke I, Freytag G, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (<strong>2002</strong>) Enantiospecific<br />
effects of cytochrome P450 2C9 amino acid variants on ibuprofen pharmacokinetics and<br />
on the inhibition of cyclooxygenases 1 and 2. CLIN PHARMACOL THER, 72(1): 62-75.<br />
2. Molekulare Pharmakogenetik und Pharmakogenetik<br />
kardiovaskulärer Erkrankungen<br />
Die Gene von einer Reihe biologisch wichtiger Proteine, die für<br />
Arzneimittelwirkungen und Nebenwirkungen bedeutsam sein<br />
können, werden systematisch auf Genpolymorphismen untersucht.<br />
Die gefundenen Varianten werden mit biochemischen<br />
und molekulargenetischen Methoden charakterisiert. Beispielhaft<br />
für diese Herangehensweise werden die Untersuchungen<br />
zum Cytochrom-P450-3A-Genlokus auf Chromosom 7<br />
dargestellt. Den auf diesem Genlocus kodierten Genen kommt<br />
eine überragende Bedeutung für Arzneimittelwirkungen zu, da<br />
etwa 50% aller heute verwendeten Medikamente von CYP3A-<br />
Enzymen metabolisiert werden. Zum CYP3A-Genlocus gehören<br />
die Enzyme CYP3A4, CYP3A5 und CYP3A7. Die Arbeitsgruppe<br />
hat in allen 3 Genen eine Reihe funktionell wichtiger<br />
Polymorphismen identifiziert und mit funktionellen enzymkinetischen<br />
Daten sowie mit mRNA und Proteinexpression in Beziehung<br />
gesetzt. Die molekulare Grundlage der variablen Expression<br />
von CYP3A5 wurde zeitgleich mit einer amerikanischen<br />
Arbeitsgruppe identifiziert und publiziert. Ebenso konnte<br />
die molekulare Basis der variablen Genexpression von<br />
CYP3A7 aufgeklärt werden. Die Enzyme CYP3A4, CYP3A5 und<br />
CYP3A7 haben zwar höchstwahrscheinlich erhebliche funktionelle<br />
Überlappungen, jedoch auch Unterschiede im Substrat-<br />
und Reaktionsspektrum. Dieser Aspekt ist Gegenstand<br />
unserer gegenwärtigen Untersuchungen. Derartige Daten sind<br />
wesentlich für unser Verständnis der biologischen Bedeutung<br />
der drei CYP3A-Enzyme und für den zukünftigen Einsatz einer<br />
Genotypisierung der gefundenen Varianten in der medizinischen<br />
Therapie. Arzneimittel aus der Gruppe der Zytostatika<br />
(z.B. Irinotecan, Etoposid), das weltweit für die Entstehung<br />
von Leberkrebs bedeutsame Pilzgift Aflatoxin B1 sowie Steroidhormone<br />
wie Testosteron werden in diesem Zusammenhang<br />
untersucht. Ein weiteres Projekt gilt der Erforschung der<br />
Haplotyp-Struktur im CYP3A-Genlocus.<br />
Mit ähnlichen Forschungsmethoden werden gegenwärtig<br />
die Gene der Topoisomerasen IIa und IIb, der Arzneistoff-Reduktasen<br />
AKR1A1 und CBR1 sowie des Rezeptors Erb2 untersucht.<br />
Die gesamte protein-kodierende DNA-Sequenz dieser<br />
Gene wird durch Sequenzanalyse auf Varianten hin untersucht<br />
und menschliche Gewebeproben werden hinsichtlich der Genexpression<br />
(mRNA), der Proteinexpression und Proteinfunktion<br />
untersucht.<br />
Die Arbeitsgruppe ist maßgeblich an einem pharmakogenomischen<br />
Forschungsschwerpunkt zu Pathogenese und Therapie<br />
der chronischen Herzinsuffizienz im Rahmen des Nationalen<br />
Genomforschungsnetzes beteiligt. Dabei geht es darum,<br />
Genpolymorphismen zu identifizieren, die mit dem Risiko der<br />
Entstehung einer Herzinsuffizienz, mit dem Voranschreiten der<br />
Erkrankung und mit dem Ansprechen auf die Therapie verknüpft<br />
sind. Letztlich werden die Ergebnisse dazu beitragen, Risikopatienten<br />
individuell besser angepasst behandeln zu können.<br />
2. Molecular Pharmacogenetics and Pharmacogenomics<br />
of Cardiovascular Disease<br />
Genes coding for a number of important proteins with potential<br />
relevance for drug effects and for adverse effects of drugs<br />
are systematically screened for genetic polymorphisms and<br />
the variants identified are characterised with biochemical and<br />
molecular genetic methods.<br />
Among these genes are those of the cytochrome P450 3A<br />
gene locus on chromosome 7. Heritable variability of these<br />
genes has a major medical impact since about 50% of all currently<br />
used drugs are metabolised by CYP3A enzymes. The<br />
CYP3A gene locus encompasses the genes coding for the enzymes<br />
CYP3A4, CYP3A5 and CYP3A7 and the CYP3A43 with<br />
unclear protein expression. The group has identified a number<br />
of functionally important polymorphisms in the 3 CYP3A genes<br />
and could correlate these polymorphisms with enzyme kinetic<br />
data and with mRNA and protein expression data. The molecular<br />
basis underlying the bimodal expression of CYP3A5 was<br />
discovered simultaneously with a group of American investigators.<br />
Also the molecular basis of the inter-individually variable<br />
expression of CYP3A7 could be elucidated. The enzymes<br />
CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7 probably have much functional<br />
overlap, but also specific differences with respect to substrate-<br />
and reaction specificity. This question is currently under<br />
investigation since such data is important in order to understand<br />
the biological impact of the three CYP3A enzymes.<br />
Such data is further indispensable for the anticipated future<br />
genotyping in daily medical practice. Medications belonging<br />
to the group of anti-cancer agents (irinotecan, etoposide), the<br />
fungus toxin aflatoxin B1, which is a major etiologic agent for<br />
liver cancer, and steroid hormones such as testosterone are<br />
investigated in this context. Another project studies the haplotype<br />
structure at the CYP3A gene locus<br />
Similar approaches are used to investigate the genes for<br />
topoisomerases 2a and 2b, the genes coding for foreign compound<br />
reductases AKR1A1 and CBR1 as well as the ErbB2<br />
gene. The entire protein-coding region of these genes is studied<br />
using DNA sequence analysis and gene expression<br />
(mRNA), protein expression and protein function is measured<br />
in human tissue samples.<br />
The group is a member of a major pharmacogenomic research<br />
project on the pathogenesis and therapy of heart failure<br />
which is funded by the National Genome <strong>Research</strong> Network<br />
(NGFN). The goal of the project is to identify gene polymorphisms<br />
underlying the individual risk to develop heart failure<br />
as well as predictors of progression of heart failure and response<br />
to therapy. Ultimately, the data gathered could contribute<br />
to an individually better adjusted therapy of heart failure.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Leszek Wojnowski<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. Ulrich M. Zanger, Dr. Margarete-Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie,<br />
Stuttgart<br />
Prof. C. Wild, Dr. P. Turner, University of Leed, UK
Dr. Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Schrappe, Dr. Stanulla, Abteilung pädiatrische Hämatologie und Onkologie, MHH Hannover<br />
Dr. Klaus Huse, Institut für Molekulare Biotechnologie, Jena<br />
Prof. W. Vogel, Dr. T. Paiss, Abteilung Humangenetik, Ulm<br />
Dr. M. Toliat, Max-Delbrück-Zentrum, Berlin<br />
Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, (NGFN), Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, WO 505/2-1, <strong>2002</strong>-2004<br />
BMBF, Nationales Genomforschungsnetz 01GS0107, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Eiselt R, Domanski TL, Zibat A, Mueller R, Presecan-Siedel E, Hustert E, Zanger UM, Brockmöller<br />
J, Klenk HP, Meyer UA, Khan KK, He YA, Halpert JR, Wojnowski L (2001) Identification and<br />
functional characterization of eight CYP3A4 protein variants. PHARMACOGENETICS, 11: 447-58.<br />
Gellner K, Eiselt R, Hustert E, Arnold H, Koch I, Haberl M, Deglmann CJ, Burk O, Buntefuss<br />
D, Escher S, Bishop C, Koebe HG, Brinkmann U, Klenk HP, Kleine K, Meyer UA, Wojnowski<br />
L(2001) Genomic organization of the human CYP3A locus: identification of a new, inducible<br />
CYP3A gene. PHARMACOGENETICS, 11: 111-21.<br />
Hustert E, Haberl M, Burk O, Wolbold R, He YQ, Klein K, Nuessler AC, Neuhaus P, Klattig J,<br />
Eiselt R, Koch I, Zibat A, Brockmöller J, Halpert JR, Zanger UM, Wojnowski L (2001) The genetic<br />
determinants of the CYP3A5 polymorphism. PHARMACOGENETICS, 11: 773-9.<br />
Hustert E, Zibat A, Presecan-Siedel E, Eiselt R, Mueller R, Fuss C, Brehm I, Brinkmann U,<br />
Eichelbaum M, Wojnowski L, Burk O (2001) Natural protein variants of pregnane X receptor<br />
with altered transactivation activity toward CYP3A4. DRUG METAB DISPOS, 29: 1454-9.<br />
Burk O, Tegude H, Koch I, Hustert E, Wolbold R, Glaeser H, Klein K, Fromm MF, Nuessler AK,<br />
Neuhaus P, Zanger UM, Eichelbaum M, Wojnowski L (<strong>2002</strong>) Molecular mechanisms of polymorphicCYP3A7<br />
expression in adult human liver and intestine. J BIOL CHEM, 277: 24280-8.<br />
Koch I, Weil R, Wolbold R, Brockmöller J, Hustert E, Burk O, Nuessler A, Neuhaus P, Eichelbaum<br />
M, Zanger U, Wojnowski L (<strong>2002</strong>) Interindividual variability and tissue-specificity in<br />
the expression of cytochrome P450 3A mRNA. DRUG METAB DISPOS, 30(10): 1108-14.<br />
Wojnowski L, Hustert E, Klein K, Goldammer M, Haberl M, Kirchheiner J, Koch I, Klattig J, Zanger<br />
U, Brockmöller J (<strong>2002</strong>) Re: modification of clinical presentation of prostate tumors by<br />
a novel genetic variant in CYP3A4. J NATL CANCER I, 94(8): 630-1; author reply 631-2.<br />
3. Pharmakogenetische Diagnostik mit Schwerpunkt<br />
in der onkologischen Arzneitherapie<br />
Die Arzneitherapie bösartiger Tumore ist eines der ersten medizinischen<br />
Therapiegebiete, in dem eine molekulargenetische<br />
pharmakogenetische Diagnostik bereits in der medizinischen<br />
Praxis eingesetzt wird. So wird schon heute die zytostatische<br />
Therapie einiger Tumore von der molekularen Diagnostik wie<br />
zum Beispiel von der Östrogenrezeptorexpression vor Therapie<br />
mit Antiöstrogenen oder dem ErbB2-Rezeptor-Status vor<br />
der Therapie mit Herceptin abhängig gemacht. Auch die Dosierung<br />
einiger Zytostatika wie Azathioprin oder 5-Fluoruracil<br />
wird in vielen Kliniken von einer pharmakogenetischen Diagnostik<br />
vor der Therapie abhängig gemacht.<br />
In Zusammenarbeit mit den hämatologischen Kliniken in<br />
Göttingen und Berlin haben wir eine Reihe von Forschungsprojekten<br />
initiiert, die das Ziel haben, erbliche Polymorphismen<br />
zu identifizieren, die Voraussagen über Wirkungen und<br />
Nebenwirkungen unterschiedlicher Zytostatika wie Melphalan,<br />
Doxorubicin und Cyclophosphamid erlauben. So untersucht<br />
die Arbeitsgruppe unter anderem die interindividuell sehr<br />
unterschiedliche Absorption und Verweildauer dieser Substanzen<br />
im menschlichen Körper.<br />
In der Tumor-Therapie geht es aber nicht nur um die zelltötenden<br />
Effekte auf die Tumorzellen, sondern es geht ganz<br />
wesentlich darum, für die Patienten und Patientinnen unter<br />
der Therapie eine möglichst hohe Lebensqualität zu gewähr-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
leisten. Daher ist die wissenschaftliche Erforschung der Nebenwirkungen<br />
der Zytostatikatherapie und der Behandlung dieser<br />
Nebenwirkungen ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe.<br />
Dazu gehören die durch Krebstherapie ausgelöste schwere<br />
Übelkeit und Erbrechen. Bei etwa 80% der Patienten kann diese<br />
Nebenwirkung heute durch Medikamente beherrscht werden.<br />
Es verbleiben allerdings 20 % der Patienten, die auf die<br />
Therapie nicht ansprechen. Wir konnten in einer klinischen<br />
Studie mit systematischen Untersuchungen zu Arzneistoffmetabolisierenden<br />
Enzymen, zu Serotonin-Rezeptoren (5-HT3-<br />
Rezeptoren) und zu Serotonin-Transportern zeigen, dass ein<br />
Teil der Fälle von unzureichender Wirkung auf definierten Genpolymorphismen<br />
beruht. Es sind aber damit erst etwa 10% der<br />
Fälle von fehlendem Ansprechen erklärt, so dass weitere Untersuchungen<br />
folgen müssen.<br />
Die durch Tumortherapie ausgelösten Herzerkrankungen<br />
sind unter Forschungsschwerpunkt 2 dargestellt. Weitere durch<br />
Zytostatika ausgelöste schwere Nebenwirkungen, die die Arbeitsgruppe<br />
pharmakogenetisch untersucht, betreffen die<br />
Nervenschädigungen (Polyneuropathie) und die schweren<br />
Schleimhautschäden in Mund und Magen-Darm-Trakt.<br />
Neben dem Schwerpunkt „onkologische Arzneitherapie“ ist<br />
die Arbeitsgruppe an der Pharmakogenetik einer Reihe weiterer<br />
Erkrankungen interessiert wie zum Beispiel der Parkinson’schen<br />
Erkrankung. Hier konnte gezeigt werden, dass typische<br />
Nebenwirkungen der Therapie dieser schwerwiegenden<br />
Nervenerkrankung mit einer Variante im Dopamin-Transporter<br />
zusammenhängen.<br />
3. Pharmacogenetic Diagnostics with Focus<br />
on Cancer Drug Treatment<br />
Drug therapy of malignant tumours is one of the first therapeutic<br />
areas where pharmacogenetics diagnostics is becoming<br />
medical reality. Therapy of some tumours is already guided<br />
by molecular diagnostics for expression of specific receptors<br />
(estrogen receptors prior to estrogen antagonistic therapy,<br />
ErbB2 receptor prior to therapy with Herceptin). Further, prior<br />
to medication with some conventional anti-cancer agents<br />
(azathioprin, 5-fluorouracil) pharmacogenetic diagnostics is<br />
applied with increasing frequency at several top medical centres<br />
worldwide. In close collaboration with the departments of<br />
haematology & oncology and cardiology we have initiated a<br />
number of research projects aimed at identifying inherited<br />
polymorphisms which allow the prediction of therapeutic efficacy<br />
and adverse events of cancer chemotherapeutics including<br />
melphalan and doxorubicin.<br />
In medical therapy of patients suffering from cancer, focus<br />
must not only be on maximising the killing of cancer cells, but<br />
it is essential to keep the patients’ quality of life as high as possible.<br />
This is particularly so in those areas where cancer<br />
chemotherapy does not result in a cure but merely in a prolongation<br />
of survival. Therefore our research also focuses on<br />
adverse events of cancer chemotherapy including the problem<br />
of severe and long-lasting nausea and vomiting experienced<br />
by many patients during chemotherapy. Nowadays, this suf-<br />
161 7
3 162<br />
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG KLINISCHE PHARMAKOLOGIE<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF CLINICAL PHARMACOLOGY<br />
fering can be relieved in about 80 % of patients with the appropriate<br />
drugs but there are still about 20 % for whom the<br />
therapy is inefficient and this is where we initiated a number<br />
of studies on possible causes. These include drug-metabolising<br />
enzymes, serotonin receptors (5-HT3-Receptors) and serotonin<br />
transporters. Indeed, we have demonstrated that several<br />
cases of inefficient antiemetic therapy are due to defined gene<br />
polymorphisms in a metabolising enzyme (CYP2D6) and in the<br />
B subunit of the serotonin receptor. However, these variants<br />
explained only about 10 % of the cases with poor response<br />
to antiemetic therapy and thus, investigations have to continue.<br />
Similar analyses are performed to achieve a better individual<br />
adjustment of analgesic therapy.<br />
Adverse events in the form of heart failure induced by cancer<br />
chemotherapy are also part of research focus 2. Other types<br />
of severe adverse events, which we are analysing from the perspective<br />
of pharmacogenetics, include nerve damage by<br />
chemotherapeutics (polyneuropathy) and severe mucositis<br />
in the oral cavity and in the gut, which are frequently caused<br />
by cytostatic drugs.<br />
Besides the focus on anti-cancer drug treatment our group<br />
is interested in pharmacogenetics of several other disorders.<br />
This includes drug therapy of Parkinson’s disease. We have<br />
shown that typical adverse events of drug therapy of Parkinson’s<br />
disease are strongly associated with a gene polymorphism<br />
in the dopamine transporter. This finding is consistent<br />
with the role of dopamine in Parkinson’s disease.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dipl.-Chem. Dr. med. Rolf Kaiser<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. Lorenz Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. Kurt Possinger, PD Dr. med. Orhan Sezer, Klinik für Hämatologie/Onkologie,<br />
Charité Berlin<br />
PD Dr. med. Andreas Kupsch, Neurologische Klinik, Charité Berlin<br />
Prof. Dr. med. Thomas Gasser, Neurologische Klinik, Universität Tübingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, Pharmakogenetische Diagnostik, <strong>1999</strong>-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kaiser R, Könneker M, Henneken M, Dettling M, Müller-Oerlinghausen B, Roots I, Brockmöller<br />
J (2000) Dopamine D4 receptor 48-bp repeat polymorphism: no association with response<br />
to antipsychotic treatment, but association with catatonic schizophrenia. MOL PSYCHI-<br />
ATRY, 5: 418-24.<br />
Kaiser R, Tremblay PB, Schmider J, Henneken M, Dettling M, Müller-Oerlinghausen B, Uebelhack<br />
R, Roots I, Brockmöller J (2001) Serotonin transporter polymorphisms: no association<br />
with response to antipsychotic treatment, but associations with the schizoparanoid<br />
and residual subtypes of schizophrenia. MOL PSYCHIATRY, 6: 179-85.<br />
Bauer S, Störmer E, Kaiser R, Tremblay PB, Brockmöller J, Roots I (<strong>2002</strong>) Simultaneous determination<br />
of ondansetron and tropisetron in human plasma using HPLC with UV detection.<br />
BIOMED CHROMATOGR, 16: 187-90.<br />
Kaiser R, Sezer O, Papies A, Bauer S, Schelenz C, Tremblay PB, Possinger K, Roots I, Brockmöller<br />
J (<strong>2002</strong>) Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor<br />
antagonists according to cytochrome P-450 2D6 genotypes. J CLIN ONCOL, 15(20):<br />
2805-11.<br />
Kaiser R, Tremblay PB, Klufmöller F, Roots I, Brockmöller J (<strong>2002</strong>) Relationship between adverse<br />
effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor polymorphisms in patients<br />
with schizophrenia. MOL PSYCHIATRY, 7: 695-705.<br />
Kaiser R, Tremblay PB, Roots I, Brockmöller J (<strong>2002</strong>) Validity of PCR with emphasis on variable<br />
number of tandem repeat analysis. CLIN BIOCHEM, 35: 49-56.<br />
Kaiser R, Muller-Oerlinghausen B, Filler D, Tremblay PB, Berghofer A, Roots I, Brockmöller<br />
J (<strong>2002</strong>) Correlation between serotonin uptake in human blood platelets with the 44-bp poly-<br />
morphism and the 17-bp variable number of tandem repeat of the serotonin transporter.<br />
AM J MED GENET, 114: 323-8.<br />
Kaiser R, Hofer A, Grapengiesser A, Gasser T, Kupsch A, Roots I, Brockmöller J (2003) L-Dopainduced<br />
adverse effects in PD and dopamine transporter gene polymorphism. NEUROLO-<br />
GY, 60(11): 1750-5.<br />
Tremblay PB, Kaiser R, Sezer O, Rösler N, Schelenz C, Possinger K, Roots I and Brockmöller<br />
J (2003) Variations in the 5-hydroxytryptamine type 3B receptor gene as predictors of the<br />
efficacy of antiemetic treatment in cancer patients. J CLIN ONCOLOGY, 21(11): 2147-55.<br />
4. Populations-Pharmakokinetik<br />
und -Pharmakodynamik<br />
Von besonderem Interesse in der klinischen Pharmakologie<br />
sind die Unterschiede in den Arzneimittel-Blutkonzentrationen<br />
und Arzneimittelwirkungen zwischen verschiedenen Individuen.<br />
Häufig ist es möglich, solche Unterschiede auf Einflussfaktoren<br />
wie genetische Variabilität, Geschlecht, Alter,<br />
Körpergewicht, Begleiterkrankungen, Begleitmedikation oder<br />
andere Umweltfaktoren zurückzuführen. Durch die Einbeziehung<br />
von diesen Daten in pharmakokinetisch-pharmakodynamische<br />
Modellrechnungen wird zum einen eine Verbesserung<br />
der Selektivität und Genauigkeit bei den Vorhersagen erreicht,<br />
zum anderen die Möglichkeit eröffnet, Aussagen über<br />
Situationen zu machen, die am Menschen noch gar nicht untersucht<br />
wurden. Ziel ist, dadurch zu konkreten Therapieempfehlungen<br />
zu gelangen, wie z.B. Alter, Geschlecht oder bestimmte<br />
genetische Polymorphismen in der medizinischen<br />
Therapie berücksichtigt werden sollte. Ebenso ist dies wesentlich<br />
für die systematische Planung weiterer Experimente<br />
am Menschen. In einigen Fällen ist es durch intelligente Datenanalyse<br />
sogar möglich, auf weitere Experimente zu verzichten<br />
oder Experimente wesentlich kostengünstiger zu gestalten.<br />
Ein wichtiges mathematisches Verfahren bei diesen Analysen<br />
nutzt das so genannte non-linear mixed effect modelling<br />
(NONMEM). Das Verfahren erlaubt sogar dann eine sinnvolle<br />
Auswertung von Studienbeobachtungen, wenn vom einzelnen<br />
Patienten nur wenige, im Extremfall nur eine Beobachtung zur<br />
Verfügung steht. Für Voraussagen zum einzelnen Patienten<br />
wird in diesen Fällen das Bayes-Prinzip angewendet, d.h. die<br />
Daten vom einzelnen Patienten werden mathematisch gewichtet<br />
zusammen mit allen bekannten Daten für individuelle<br />
Einschätzungen und Voraussagen verwendet. Diese Vorgehensweise<br />
könnte auch richtungweisend sein für die Algorithmen,<br />
mit denen in Zukunft im medizinischen Alltag aus genetischem<br />
Wissen Therapieempfehlungen erstellt werden.<br />
In den letzten Jahren wurden diese Methoden von uns für<br />
eine Reihe von Fragestellungen eingesetzt, unter anderem, um<br />
Faktoren zu ermitteln, die für die Wirkung der Rheuma-Medikamente<br />
Meloxicam oder Ibuprofen von Bedeutung sind. Die<br />
Beschreibung der Konzentrationsverläufe von Arzneimitteln<br />
wie Morphin und Haloperidol im Gehirn ist ein weiteres wichtiges<br />
Anwendungsgebiet pharmakokinetischer Modellierung.<br />
Einer derartigen mathematischen Beschreibung der biologischen<br />
Systeme wird mit der zunehmenden Fülle dar Daten immer<br />
mehr an Bedeutung zukommen und der prinzipielle Erfolg<br />
dieser Herangehensweise ist ja in vielen Bereichen aus Naturwissenschaft<br />
und Technik wie z.B. der Luft- und Raumfahrt<br />
bereits sehr gut belegt.
4. Population Pharmacokinetics<br />
and Pharmacodynamics<br />
Of particular interest in clinical pharmacology are the differences<br />
in drug concentrations and drug effects between individuals.<br />
Often it is possible to explain such differences by genetic<br />
variability, gender, age, body weight, concomitant disease,<br />
co-medication and other environmental influences. By<br />
including such factors in pharmacokinetic/pharmacodynamic<br />
modelling precision of predictions about drug effects in individual<br />
patients may be greatly improved and predictions are<br />
also possible for combinations and situations which have not<br />
been studied clinically. The medical aim is to derive therapeutic<br />
recommendations how to consider factors such as age,<br />
gender or specific genetic polymorphisms in drug therapy. In<br />
addition, such models allow a systematic planning of future<br />
clinical trials in humans and in some instances, it is even possible<br />
to omit clinical trials or at least to derive study designs<br />
with are much more focussed and cost-effective compared<br />
with traditional approaches.<br />
A frequently applied technique is the so-called nonlinear<br />
mixed effect modelling (implemented in a computer program<br />
called NONMEM). This method to analyse nonlinear relationships<br />
between various parameters has the great advantage<br />
to be applicable even with only one or few measurements per<br />
patient and even in situations where the instances of data<br />
differs from patient to patient. For prediction with respect to<br />
a single patient the Bayesian principle is applied, which means<br />
that data from an individual patient is mathematically weighted<br />
together with prior existing knowledge and with data of<br />
the other studied patients, to make individual estimations and<br />
predictions. This approach may also be a way how to apply<br />
pharmacogenetic knowledge in clinical practice in the future.<br />
These methods were applied for several clinical questions.<br />
One series of studies wanted to explore factors which modulate<br />
effects of the antirheumatic drugs meloxicam and ibuprofen.<br />
Description of concentration-time courses of morphin and<br />
haloperidol in the human brain was another focus of PK-PDmodelling.<br />
Such a mathematical description of biological systems<br />
will become increasingly important with the increasing<br />
amount of data and the principle success of this approach is<br />
unambiguously proven by the enormous success in many areas<br />
ofbasic and applied sciences such as aircraft and space<br />
technologies.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Ingolf Meineke<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. A. Humpe, Universität Göttingen, Zellkinetik von CD34-Zellen<br />
Dr. G. Heinemeyer, Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin,<br />
Pharmakokinetik von Blei (tierexperimentelle Untersuchungen)<br />
Prof. Dr. Gundert-Remy, Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin,<br />
Toxikokinetik von Xylol (tierexperimentelle Untersuchungen)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin, Analysen zur<br />
Toxikokinetik von Blei, 2001<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bouillon T, Kietzmann D, Port R, Meineke I, Hoeft A (<strong>1999</strong>) Population pharmacokinetics<br />
of piritramide in surgical patients. ANESTHESIOLOGY, 90: 7-15.<br />
Kornhuber J, Schultz A, Wiltfang J, Meineke I, Gleiter CH, Zochling R, Boissl KW, Leblhuber<br />
F, Riederer P (<strong>1999</strong>) Persistence of haloperidol in human brain tissue. AM J PSYCHIATRY, 156:<br />
885-90.<br />
Humpe A, Riggert J, Meineke I, Kurz M, Eil A, Storkebaum B, Binder C, Munzel U, Funke I,<br />
Hocker P, Wiesneth M, Köhler M (2000) A cell-kinetic model of CD34+ cell mobilization and<br />
harvest: development of a predictive algorithm for CD34+ cell yield in PBPC collections.<br />
TRANSFUSION, 40: 1363-70.<br />
Meineke I (2000) An add-in implementation of the RESAMPLING syntax under Microsoft<br />
EXCEL. COMPUT METHODS PROGRAMS BIOMED, 63: 99-104.<br />
Kirchheiner J, Meineke I, Freytag G, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (<strong>2002</strong>) Enantiospecific<br />
effects of cytochrome P450 2C9 amino acid variants on ibuprofen pharmacokinetics and<br />
on the inhibition of cyclooxygenases 1 and 2. CLIN PHARMACOL THER, 72: 62-75.<br />
Meineke I, Freudenthaler S, Hofmann U, Schaeffeler E, Mikus G, Schwab M, Prange HW, GleiterCH,<br />
Brockmöller J (<strong>2002</strong>) Pharmacokinetic modelling of morphine, morphine-3-glucuronide<br />
and morphine-6-glucuronide in plasma and cerebrospinal fluid of neurosurgical<br />
patients after short-term infusion of morphine. BR J CLIN PHARMACOL, 54: 592-603.<br />
Meyer-Barner M, Meineke I, Schreeb KH, Gleiter CH (<strong>2002</strong>) Pharmacokinetics of doxepin and<br />
desmethyldoxepin: an evaluation with the population approach. EUR J CLIN PHARMACOL,<br />
58: 253-7.<br />
Meineke I, Turck D (2003) Population pharmacokinetic analysis of meloxicam in rheumatoid<br />
arthritis patients. BR J CLIN PHARMACOL, 55: 32-8.<br />
Kirchheiner J, Meineke I, Steinbach N, Meisel C, Roots I, Brockmöller J (2003) Pharmacokinetics<br />
of diclofenac and inhibition of cyclooxygenases 1 and 2: no relationship to the CYP2C9<br />
genetic polymorphism in humans. BR J CLIN PHARMACOL, 55: 51-61.<br />
(Siehe auch Literatur unter Schwerpunkt 1 der Abteilung Klinische Pharmakologie)<br />
5. Klinische Arzneimittelforschung<br />
Zu diesem Schwerpunkt gehören pharmakokinetische wie<br />
pharmakodynamische Studien an gesunden Probanden und<br />
an Patienten, die Analyse von Arzneimittel-Wechselwirkungen<br />
sowie die Analyse von Pharmakokinetik und Arzneimittel-<br />
Wechselwirkungen bei speziellen Patientengruppen. Ein<br />
inhaltlicher Schwerpunkt der Arbeiten der Arbeitsgruppe bilden<br />
die Opioide, die mit molekular-pharmakologischen und<br />
klinisch-pharmakologischen Methoden untersucht werden.<br />
Einen großen Anteil hat dabei die substitutions-gestützte Therapie<br />
Opioidabhängiger, welche ein Forschungsgebiet darstellt,<br />
das in enger Kooperation mit der Abteilung Psychiatrie<br />
bearbeitet wird. Der Schwerpunkt Klinische Arzneimittelforschung<br />
führt in diesem Rahmen auch Klinische Arzneimittelstudien<br />
(Phase I bis IV) in Kooperation mit der Arzneimittelindustrie<br />
durch.<br />
Voraussetzung für derartige Kooperationen ist, dass es sich<br />
um wissenschaftlich neuartige Medikamente oder Therapieansätze<br />
handelt. Besondere Expertise besteht in der Entwicklung<br />
von Lösungsansätzen bei schwierigeren Fragestellungen,<br />
deren Ausarbeitung in Form von Studienprotokollen<br />
(auch als Auftragsarbeiten) und ggf. der Durchführung der geplanten<br />
Studie. Weitere langjährige Expertise betrifft pharmakokinetische<br />
Analysen, Untersuchungen zu Arzneimittel-<br />
Wechselwirkungen und Untersuchungen an besonderen Patientengruppen<br />
(Patienten mit Nierenerkrankungen, Patienten<br />
mit Suchterkrankungen).<br />
Inzwischen ist auch eine Probandendatenbank etabliert,<br />
die die Möglichkeit der schnellen Durchführung klinischer Studien<br />
auch mit größeren vorselektierbaren Probandengruppen<br />
(z.B. Raucher/Nichtraucher) eröffnet. Nicht zuletzt überschneiden<br />
sich hier die Interessen mit dem Forschungsschwerpunkt<br />
1 (Klinische Pharmakogenetik). Alle Probanden<br />
163 7
3 164<br />
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG KLINISCHE PHARMAKOLOGIE<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF CLINICAL PHARMACOLOGY<br />
haben ihr Einverständnis gegeben, dass von ihnen gelagertes<br />
genetisches Material zur Vorbereitung einer neuen Untersuchung<br />
ohne zusätzliche Rückfrage auf genetische Marker<br />
untersucht werden darf.<br />
5. Clinical Drug <strong>Research</strong><br />
The clinical trial unit is active in various fields of clinical pharmacology<br />
such as pharmacokinetic analyses, analysis of drugdrug<br />
interactions, analysis of pharmacokinetics and pharmacodynamics<br />
in special patient populations. A specific research<br />
interest is related to treatment with opioids, which have been<br />
studied with classical pharmacological techniques and with<br />
clinical pharmacological methods with particular emphasis on<br />
substitution therapy in opioid addiction, a topic which is<br />
analysed in close cooperation with the department of psychiatry.<br />
This unit also conducts clinical drug research (phase I to<br />
IV) in cooperation with the drug industry.<br />
Studies on innovative medications and therapeutic approaches<br />
are performed in strict adherence to the guidelines<br />
of good clinical practices. There is special expertise in development<br />
of solutions for complex and medically difficult problems,<br />
for which we offer expertise and develop specific solutions,<br />
study protocols and conduct of clinical trials. Additional<br />
specific expertise exists with respect to pharmacokinetic<br />
analysis, analysis of drug-drug-interactions and in the study of<br />
special patient populations such as patients with kidney disease<br />
and patients with opioid addiction.<br />
A database of volunteers interested in participating in clinical<br />
trials has been recently established. This database allows<br />
rapid access to probands with specified age, gender, lifestyle<br />
conditions and pharmacogenetic genotypes. All volunteers<br />
have given informed consent to the analysis of their DNA considering<br />
all relevant ethical and legal requirements with highest<br />
current standards.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Stefan Vormfelde<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. W. Poser, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. G.A. Müller, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Altana AG, Projektförderung, 2000-<strong>2002</strong><br />
Mundipharma GmbH, Projektförderung, 2001-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Vormfelde SV, Muck W, Freudenthaler SM, Heyen P, Schmage N, Kuhlmann J, Müller GA, Gundert-Remy<br />
UM, Gleiter CH (<strong>1999</strong>) Pharmacokinetics of cerivastatin in renal impairment are<br />
predicted by low serum albumin concentration rather than by low creatinine clearance. J CLIN<br />
PHARMACOL, 39: 147-54.<br />
Vormfelde SV, Poser W (<strong>1999</strong>) Mortality associated with New South Wales methadone programs.<br />
MED J AUST, 171: 442-3.<br />
Vormfelde SV, Poser W (2000) Hyperforin in extracts of St John’s wort (Hypericum perforatum)<br />
for depression. ARCH INTERN MED, 160: 2548-9.<br />
Vormfelde SV (2001) Safety of statins (hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitors):<br />
different mechanisms of metabolism and drug transport may have clinical relevance.<br />
ARCH INTERN MED, 161: 1012-3.<br />
Vormfelde SV, Poser W (2001) Death attributed to methadone. PHARMACOPSYCHIATRY, 34:<br />
217-22.<br />
Schmidt H, Vormfelde S, Klinder K, Gundert-Remy U, Gleiter CH, Skopp G, Aderjan R, Fuhr<br />
U (<strong>2002</strong>) Affinities of dihydrocodeine and its metabolites to opioid receptors. PHARMACOL<br />
TOXICOL, 91: 57-63.<br />
Vormfelde SV (<strong>2002</strong>) Enoxaparin or fondaparinux for thrombosis prevention after orthopaedic<br />
surgery. LANCET, 360: 1701.<br />
Schmidt H, Vormfelde SV, Walchner-Bonjean M, Klinder K, Freudenthaler S, Gleiter CH, Gundert-Remy<br />
U, Skopp G, Aderjan R, Fuhr U (2003) The role of active metabolites in dihydrocodeine<br />
effects. INT J CLIN PHARMACOL THER, 41: 95-106.<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
5.10. <strong>1999</strong>, Prof. Dr. Christoph Gleiter, Berufung an die Universität Tübingen, Abteilung<br />
Klinische Pharmakologie<br />
Habilitationen<br />
Siren AL, Expression of proinflammatory and vasoactive mediators in the injured brain.<br />
Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Palve M, Dr. med., Differences between Auditory and Contextual Fear Conditioning of C57BL/6<br />
Mice: The Effect of Protein Synthesis Inhibition. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bergener M, Dr. med., Adrenerge Modulation der renalen Erythropoetinproduktion. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Meyer-Barner M, Dr. med., Populationspharmakokinetik von Doxepin und Desmethyldoxepin.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
26.-27.04.<strong>2002</strong>, Recent insights in biotransformation and drug transport in toxicology, Zentrum<br />
für Pharmakologie und Toxikologie, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Prof. J. Brockmöller erhielt im Jahre 2000 den Friedrich-Hartmut-Dost-Preis der Deutschen<br />
Gesellschaft für Klinische Pharmakologie und Therapie<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. J. Brockmöller<br />
Mitglied Editorial Board von „International Journal of Clinical Pharmacology“ und „Pharmacogenetics“<br />
und „clinical Pharmacokinetics“<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. C. Wild, Dr. P. Turner, University of Leed, UK<br />
Department of pharmaceutical sciences, University of British Columbia, Vancouver, Kanada<br />
Erik G Jönsson, Department of Clinical Neuroscience, HUBIN project, Karolinska Institutet<br />
and Hospital, Stockholm, Sweden<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Herr Pierre Benoît-Tremblay, DFG Graduiertenkolleg Molekulare Grundlagen der Medizin,<br />
<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Wayne Riggs, University of British Columbia, Canada, 2001<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Altana AG, Konstanz<br />
Mundipharma, Limburg<br />
PharmPlanet, Mönchengladbach<br />
ClinPharm Cologne<br />
Schering AG, Berlin
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG TOXIKOLOGIE<br />
Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF TOXICOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Georg F. Kahl<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Kahl, Georg F. Prof. Dr. med. gkahl@med.uni-goettingen.de 39-5307<br />
Hirsch-Ernst, Karen I. PD Dr. rer. nat. khirsche@med.uni-goettingen.de 39-5775<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Desel, Herbert Dr. rer. nat. hdesel@med.uni-goettingen.de 39-14465<br />
Ziemann, Christina Dr. rer. nat. cziemann@med.uni-goettingen.de 39-2034<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Molekulare Mechanismen der Modulation der<br />
Expression Fremdstoff-metabolisierender Enzyme<br />
3 Regulation der mdr1 (multidrug resistance<br />
transporter 1) Genexpression<br />
3 Charakterisierung von Transportproteinen aus der<br />
Familie der ATP-binding cassette (ABC) Proteine<br />
3 Klinisch-toxikologische Analytik<br />
3 Epidemiologie akuter Vergiftungen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Molecular Mechanisms Involved in Regulation of<br />
Xenobiotic-Metabolising Enzyme Expression<br />
3 Regulation of mdr1 (Multidrug Resistance<br />
Transporter 1) Gene Expression<br />
3 Characterisation of Transporters Belonging to the<br />
ATP-Binding Cassette (ABC) Protein Superfamily<br />
3 Developments in Analytical Toxicology<br />
3 Epidemiology of Poisoning<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5307 Fax: +49-551-39-9652<br />
gkahl@med.uni-goettingen.de htaugs@med.uni-goettingen.de
3 166 Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG TOXIKOLOGIE Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF TOXICOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Toxikologie liegen in Forschung,<br />
Lehre und in der toxikologischen Analytik. Darüber hinaus obliegt<br />
das im Jahre 1995 etablierte Giftinformationszentrum-<br />
Nord (GIZ-Nord) der Länder Bremen, Hamburg, Niedersachsen<br />
und Schleswig-Holstein der Leitung durch den Abteilungsdirektor<br />
Prof. Dr. G. F. Kahl sowie der stellvertretenden Leitung<br />
durch Dr. H. Desel. Schwerpunkte der Forschung befassen sich<br />
mit dem Fremdstoffmetabolismus, insbesondere mit molekularen<br />
Mechanismen der Regulation der Expression Fremdstoffmetabolisierender<br />
Enzyme, mit der Charakterisierung von<br />
membranständigen Transportproteinen der ATP-binding cassette<br />
Superfamilie, die u.a. auch Transporter des multidrug resistance<br />
transporter (mdr) Typs umfasst, sowie mit der Fortentwicklung<br />
und Anwendung von Verfahren der klinisch-toxikologischen<br />
Analytik. Ein sich aus der Beratungstätigkeit des<br />
Giftinformationszentrums-Nord ergebender Schwerpunkt beschäftigt<br />
sich mit der Epidemiologie von Vergiftungen.<br />
Bei den experimentellen Untersuchungen kommen zellbiologische,<br />
molekularbiologische, proteinbiochemische und<br />
physiko-chemische analytische Methoden zum Einsatz. Im<br />
Rahmen der toxikologischen Analytik kann eine Vielzahl von<br />
organischen Verbindungen nachgewiesen werden. Hierzu gehören<br />
Arzneistoffe und deren Metabolite, Substanzen in Haushaltschemikalien,<br />
Pestizide, Lösemittel und Pflanzengifte. Methodisch<br />
erfolgen die Nachweise mit Hilfe von HPLC, GC, GC-MS<br />
oder immunologischen Verfahren.<br />
Preface<br />
The responsibilities of the Department of Toxicology comprise<br />
research, teaching and toxicological analyses. Furthermore,<br />
Prof. Kahl and Dr. Desel are in charge of the poison information<br />
centre of the federal states of Bremen, Hamburg, Lower<br />
Saxony and Schleswig-Holstein (Giftinformationszentrum-<br />
Nord; GIZ-Nord), established in 1995.<br />
Major research projects deal with xenobiotic metabolism,<br />
particularly with molecular mechanisms involved in regulation<br />
of xenobiotic metabolism in the liver, with the characterisation<br />
of transporter proteins belonging to the ATP-binding cassette<br />
superfamily and with the development of procedures required<br />
for clinical toxicological analysis. Furthermore, information obtained<br />
by the poison information centre provides the basis<br />
for ongoing projects dealing with the epidemiology of poisonings<br />
in Germany.<br />
Experimental procedures employed in the department include<br />
methods in cell biology, molecular biology, protein biochemistry<br />
and in physico-chemical analyses. Toxicological<br />
analyses encompass the detection of numerous organic compounds,<br />
e.g. drugs and their metabolites, ingredients of<br />
household chemical products, pesticides, solvents and toxic<br />
substances produced by plants. Detection and identification<br />
of compounds is achieved employing HPLC, GC, GC-MS or immunological<br />
methods.<br />
1. Molekulare Mechanismen der Modulation der<br />
Expression Fremdstoff-metabolisierender<br />
Enzyme<br />
Der Fremdstoff- (Xenobiotika-)metabolismus trägt zur Elimination<br />
der Mehrzahl von Arzneistoffen bei und stellt somit einen<br />
bestimmenden Faktor der Pharmakokinetik dar. Andererseits<br />
können Fremdstoff-metabolisierende Enzyme zur Aktivierung<br />
von reaktionsträgen Verbindungen zu reaktiven, toxischen<br />
(cancerogenen) Metaboliten führen. Wenn auch die Leber<br />
als ein Hauptorgan des Fremdstoffmetabolismus anzusehen<br />
ist, so wurde am Beispiel der Aktivierung des Nitrosamins<br />
NNK (4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon) zu cancerogenen<br />
Metaboliten demonstriert, dass Zellpopulationen<br />
der Lunge eine beachtliche metabolische Kapazität hinsichtlich<br />
der Biotransformation aufweisen.<br />
Ein lange bekanntes Phänomen liegt in der Induktion hepatischer<br />
Fremdstoff-metabolisierender Enzyme durch bestimmte<br />
Xenobiotika. Dieser Prozess wird als Adaptation des<br />
Organismus verstanden, da die Enzyminduktion zu einer<br />
schnelleren Elimination vieler Fremdstoffe (im Allgemeinen<br />
auch des Induktors) führt. Das Barbiturat Phenobarbital (PB)<br />
steht repräsentativ für eine Gruppe lipophiler Substanzen, die<br />
ein charakteristisches Spektrum an Xenobiotika-metabolisierenden<br />
Enzymen, das u.a. mehrere Cytochrom P450 und<br />
UDP-Glucuronosyltransferase Isoformen umfasst, induzieren.<br />
Die PB-abhängige Enzyminduktion von Cytochrom P450 Isoformen<br />
unterliegt einer Modulation in der Leber. So wird eine<br />
Hemmung der Induktion von CYP2B Enzymen im Rahmen der<br />
Leberregeneration sowie der Akut-Phase-Reaktion der Leber<br />
bzw. unter inflammatorischen Prozessen beobachtet. Von uns<br />
wurde ein Modell primär kultivierter Rattenhepatozyten etabliert,<br />
in dem die Induzierbarkeit von CYP2B Isoformen durch<br />
PB (eine hepatozytenspezifische Funktion, die in Zell-Linien<br />
nicht darstellbar ist) erhalten blieb. Als Hemmstoffe der Induktion<br />
wurden in diesen Primärkulturen das Cytokin EGF (epidermal<br />
growth factor) sowie reaktive Sauerstoffspezies identifiziert.<br />
Am Modell transfizierter primärer Hepatozytenkulturen<br />
der Ratte wurde über eine promoter mapping Strategie ein<br />
Bereich des CYP2B1 Promotors eingegrenzt, der sowohl eine<br />
Genaktivierung durch PB als auch eine Redox-Abhängigkeit<br />
bzw. eine Cytokin-abhängige Hemmung der Genaktivierung<br />
vermittelt. Laufende Untersuchungen konzentrieren sich auf<br />
die Indentifizierung der an der transkriptionellen Regulation<br />
beteiligten Transkriptionsfaktoren bzw. Koregulatoren sowie<br />
auf die Überprüfung der Übertragbarkeit der Befunde zur<br />
CYP2B1 Genregulation auf die Regulation anderer Gene, die<br />
durch Phenobarbital aktivierbar sind.<br />
1. Molecular Mechanisms Involved in<br />
Regulation of Xenobiotic-Metabolising<br />
Enzyme Expression<br />
Biotransformation contributes to elimination of the majority of<br />
drugs and thus constitutes an important determinant of pharmacokinetics.<br />
However, xenobiotic-metabolising enzymes may
also catalyse activation of relatively inert compounds to reactive,<br />
toxic (carcinogenic) metabolites. Although the liver is<br />
regarded as a major site of xenobiotic metabolism, experiments<br />
performed in cooperation with Prof. H. Foth demonstrated<br />
a remarkable capacity of cell populations of the lung to<br />
metabolise foreign compounds, as shown for the biotransformation<br />
of the nitrosamine NNK (4-(methylnitrosamino)-1-(3pyridyl)-1-butanone)<br />
to carcinogenic metabolites.<br />
The induction of hepatic xenobiotic-metabolising enzymes<br />
by particular foreign compounds is a phenomenon which has<br />
been known for decades. This process may be interpreted in<br />
terms of adaptation to exposure to xenobiotics, since enzyme<br />
induction leads to enhanced elimination of foreign compounds,<br />
usually also of the inducer itself. The barbiturate phenobarbital<br />
(PB) represents a group of lipophilic compounds<br />
which induce a characteristic spectrum of xenobioticmetabolising<br />
enzymes, including several cytochrome P450<br />
and UDP-glucuronosyl transferase isoforms. PB-dependent induction<br />
of cytochrome P450 enzymes in the liver is subject<br />
to modulation. During liver regeneration or the acute phase reaction<br />
of the liver a repression of induction of CYP2B isoforms<br />
is observed. We established a model system involving primary<br />
cultures of rat hepatocytes, in which inducibility by PB, which<br />
is a hepatocyte-specific function not observed in cell lines, was<br />
retained. Using this model system, we identified cytokines<br />
such as EGF (epidermal growth factor) or reactive oxygen<br />
species as inhibitors of PB-dependent induction. Employing<br />
a promoter mapping strategy with transiently transfected primary<br />
hepatocyte cultures, we delineated a region of the<br />
CYP2B1 promoter which confers both gene activation by phenobarbital<br />
and modulation of this gene activation by the cellular<br />
redox status or cytokines such as EGF. Current studies are<br />
focussed on identification of transcription factors and coregulators<br />
involved in PB-dependent gene expression and on clarifying<br />
whether mechanisms found to apply to the control of<br />
CYP2B1 gene activation may also apply to regulation of other<br />
PB-responsive genes.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Karen I. Hirsch-Ernst<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H. Foth, Institut für Umwelttoxikologie, Universität Halle-Wittenberg (Aktivität von Cytochrom<br />
P450 Enzymen in der Lunge und in der Population der Alveolar Typ II Zellen)<br />
J. Kapitulnik, Department of Pharmacology, Hebrew University of Jerusalem, Israel (Bestimmung<br />
der CYP1A Aktivität in vivo zur Identifiziertung von CYP1A Induktoren, die zur Unterstützung<br />
einer Bilirubin-Detoxifizierung, e.g. bei Crigler-Najjar Syndrom Typ I, eingesetzt werden<br />
könnten)<br />
T. Kietzmann, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen (Determinanten der zonierten<br />
Genexpression in der Leber)<br />
U. Zanger, J. Zukunft, Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart<br />
(Promotoraktivität von CYP2B Genen)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 402 Molekulare und Zelluläre Hepatogastroenterologie, Teilprojekt<br />
A2, seit 1994<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kietzmann T, Hirsch-Ernst KI, Kahl GF, Jungermann K (<strong>1999</strong>) Mimicry in primary rat hepatocyte<br />
cultures of the in vivo perivenous induction by phenobarbital of cytochrome P-450<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
2B1 mRNA: role of epidermal growth factor and perivenous oxygen tension. MOL PHARMA-<br />
COL, 56(1): 46-53.<br />
Schrader E, Klaunick G, Jorritsma U, Neurath H, Hirsch-Ernst KI, Kahl GF, Foth H (<strong>1999</strong>)<br />
High-performance liquid chromatographic method for simultaneous determination of [1methyl-14C]caffeine<br />
and its eight major metabolites in rat urine. J CHROMATOGR B, 726(1-<br />
2): 195-201.<br />
Jorritsma U, Schrader E, Klaunick G, Kapitulnik J, Hirsch-Ernst KI, Kahl GF, Foth H (2000)<br />
Monitoring of cytochrome P-450 1A activity by determination of the urinary pattern of caffeine<br />
metabolites in Wistar and hyperbilirubinemic Gunn rats. TOXICOLOGY, 144(1-3):<br />
229-36.<br />
Schrader E, Hirsch-Ernst KI, Scholz E, Kahl GF, Foth H (2000) Metabolism of 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone<br />
(NNK) in primary cultures of rat alveolar type II cells.<br />
DRUG METAB DISPOS, 28(2): 180-5.<br />
Heder AF, Hirsch-Ernst KI, Bauer D, Kahl GF, Desel H (2001) Induction of cytochrome P450<br />
2B1 by pyrethroids in primary rat hepatocyte cultures. BIOCHEM PHARMACOL, 62(1): 71-9.<br />
Hirsch-Ernst KI, Schlaefer K, Bauer D, Heder AF, Kahl GF (2001) Repression of phenobarbital-dependent<br />
CYP2B1 mRNA induction by reactive oxygen species in primary rat hepatocyte<br />
cultures. MOL PHARMACOL, 59(6): 1402-9.<br />
2. Regulation der mdr1 (multidrug resistance<br />
transporter 1) Genexpression<br />
Multidrug resistance transporter 1 (mdr1) Gene kodieren für<br />
membranständige Transportproteine, welche eine ATP-abhängige<br />
Ausschleusung eines breiten Spektrums an zumeist<br />
amphiphilen Kationen aus Zellen vermitteln. Ihre physiologische<br />
Expression in Exkretionsorganen wie Leber, Darm und<br />
Niere oder in Geweben mit Schrankenfunktion wie der Blut-<br />
Hirn-Schranke spricht für eine Schutzfunktion dieser Transporter<br />
gegenüber potentiell toxischen Endo- und Xenobiotika.<br />
Eine Überexpression von mdr1 Proteinen in Tumorzellen kann<br />
zur Ausprägung einer Chemotherapieresistenz beitragen.<br />
Da auch viele nicht-zytostatische Arzneistoffe einem mdr1abhängigen<br />
Transport unterliegen und somit die Aktivität von<br />
mdr1 Transportern ihre Pharmakokinetik beeinflussen kann,<br />
ist die Klärung von Mechanismen, die an der Regulation der<br />
mdr1 Expression beteiligt sind, von prospektiver pharmakotherapeutischer<br />
Bedeutung.<br />
Als Modellsystem für Untersuchungen zur Regulation der<br />
mdr1 Expression durch endogene Faktoren dienen primär kultivierte<br />
Rattenhepatozyten, die eine intrinsische Überexpression<br />
der mdr1b Isoform aufweisen. An diesen Zellen wurde<br />
mittels Northern-, Western- und Transportanalytik demonstriert,<br />
dass Zytokine wie EGF, IGF-I und TNF-�, der zelluläre<br />
Redoxstatus sowie Prostanoide als Modulatoren der<br />
mdr1b Expression fungieren. Speziell der Cyclooxygenase-2<br />
(COX-2)-abhängigen Freisetzung von PGE2 scheint dabei eine<br />
zentrale Rolle zuzukommen. COX-2-Inhibitoren könnten somit<br />
als Möglichkeit der Resistenzintervention im Rahmen der Tumortherapie<br />
in Frage kommen. Diese Möglichkeit wird derzeit<br />
an der Leukämiezelllinie HL-60 und an primären AML-Blasten<br />
mittels Vitalitätstests näher untersucht.<br />
Weitere Teilprojekte des Schwerpunkts konzentrieren sich<br />
auf die Bedeutung von DNA-Schädigung und der Aktivierung<br />
der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) bei der mdr1 Genaktivierung<br />
und auf die Klärung der an der COX-2-abhängigen Regulation<br />
der mdr1 Expression beteiligten Rezeptoren und Signaltransduktionswege.<br />
Hierzu werden neben Experimenten zur<br />
RNA- bzw. Proteinexpression sowie zur Transporteraktivität<br />
transiente Transfektionen primärer Rattenhepatozyten mit<br />
mdr1b-Promotor-<strong>Report</strong>ergenkonstrukten durchgeführt. Die-<br />
167 7
3 168 Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG TOXIKOLOGIE Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF TOXICOLOGY<br />
se Transfektionsversuche sollen die Charakterisierung von Promotorbereichen<br />
und Transkriptionsfaktoren, die an der Regulation<br />
der mdr1b Genexpression beteiligt sind, ermöglichen.<br />
2. Regulation of mdr1 (Multidrug Resistance<br />
Transporter 1) Gene Expression<br />
Multidrug resistance transporter 1 (mdr1) genes encode plasma<br />
membrane-situated transport proteins which mediate ATPdependent<br />
extrusion from cells of a wide range of amphiphilic<br />
cations. Physiological expression in excretory organs such as<br />
liver, colon or kidney or in tissues with a barrier function, e.g.<br />
the blood-brain-barrier, indicate that mdr1 transporters participate<br />
in protection against potentially toxic endo- and xenobiotics.<br />
Overexpression of mdr1 proteins in tumour cells contributes<br />
to the development of resistance against an array of<br />
cytostatic compounds. Since many non-cytostatic drugs also<br />
are subject to mdr1-dependent transport and thus mdr1 activity<br />
may influence their pharmacokinetics, elucidation and<br />
clarification of mechanisms involved in regulation of mdr1<br />
expression are of prospective pharmacotherapeutic relevance.<br />
To study the regulation of mdr1 expression by endogenous<br />
factors, we use primary rat hepatocyte cultures as a model system,<br />
as these cultures are characterized by intrinsic overexpression<br />
of the rat mdr1b isoform. Employing these cultures,<br />
we demonstrated via Nothern-, Western- and transport analyses<br />
that cytokines such as EGF, IGF-I and TNF-� as well as the<br />
cellular redox status and prostanoids function as modulators<br />
of functional mdr1b expression. In particular, cyclooxygenase-<br />
2 (COX-2)-dependent liberation of PGE2 seems to play a central<br />
role in modulation of mdr1b expression under cytokines.<br />
COX-2-specific inhibitors thus might serve to combat<br />
chemotherapy resistance of tumour cells. By means of viability<br />
assays this possibility is being investigated in the<br />
leukaemia cell line HL-60 and in primary AML-blasts.<br />
Further studies are focussed on the impact of DNA damage<br />
and activation of poly-ADP-ribose-polymerase (PARP) on<br />
mdr1 gene activation and on elucidation of prostanoid receptors<br />
and signal transduction pathways participating in COX-<br />
2-dependent regulation of mdr1 expression. In addition to<br />
analyses on mdr1b mRNA and protein expression, as well as<br />
on transport activity, experiments involving transient transfections<br />
of primary rat hepatocyte cultures with mdr1b-promoter-reporter<br />
gene constructs are being performed. Such<br />
transfection studies will facilitate characterisation of promoter<br />
regions and transcription factors involved in COX-2-dependent<br />
mdr1b gene regulation.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Christina Ziemann<br />
PD Dr. Karen I. Hirsch-Ernst<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
A. Bürkle, Lehrstuhl Molekulare Toxikologie, Universität Konstanz (DNA-Schädigung, mdr1b<br />
Expression und PARP)<br />
T. Kietzmann, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen (Sauerstoffpartialdruck und<br />
mdr1b Expression)<br />
A. Klein-Franke, Abteilung Pädiatrie I, Universität Göttingen (MDR1 und COX-2 Expression<br />
in Neuroblastomzellen)<br />
E. Oetjen, Abteilung Molekulare Pharmakologie, Universität Göttingen (CREB und mdr1b Expression)<br />
D. Reinhardt, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Universität Münster (MDR1 und COX-<br />
2 Expression bei AML)<br />
D. Schäfer, Kompetenzzentrum für Umweltmedizin, Mannheim (PGE2-Freisetzung)<br />
H.J. Steinfelder, Abteilung Molekulare Pharmakologie, Universität Göttingen (Phosphataseinhibitoren,<br />
PKA und mdr1)<br />
A. Sturm, UFZ-Umweltforschungszentrum Leipzig-Halle, Leipzig (P-Glykoprotein Expression<br />
in Fischhepatozyten)<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ritz V, Marwitz J, Sieder S, Ziemann C, Hirsch-Ernst KI, Quentin I, Steinfelder HJ (<strong>1999</strong>) Contribution<br />
of mdr1b-type P-glycoprotein to okadaic acid resistance in rat pituitary GH3 cells.<br />
N-S ARCH PHARMACOL, 360(2): 116-21.<br />
Ziemann C, Burkle A, Kahl GF, Hirsch-Ernst KI (<strong>1999</strong>) Reactive oxygen species participate<br />
in mdr1b mRNA and P-glycoprotein overexpression in primary rat hepatocyte cultures. CAR-<br />
CINOGENESIS, 20(3): 407-14.<br />
Hirsch-Ernst KI, Kietzmann T, Ziemann C, Jungermann K, Kahl GF (2000) Physiological oxygen<br />
tensions modulate expression of the mdr1b multidrug-resistance gene in primary rat<br />
hepatocyte cultures. BIOCHEM J, 350 Pt 2: 443-51.<br />
Sturm A, Ziemann C, Hirsch-Ernst KI, Segner H (2001) Expression and functional activity<br />
of P-glycoprotein in cultured hepatocytes from Oncorhynchus mykiss. AM J PHYSIOL-REG I,<br />
281(4): R1119-26.<br />
Ziemann C, Schäfer D, Rüdell G, Kahl GF, Hirsch-Ernst KI (<strong>2002</strong>) The cyclooxygenase system<br />
participates in functional mdr1b overexpression in primary rat hepatocyte cultures.<br />
HEPATOLOGY, 35(3): 579-88.<br />
3. Charakterisierung von Transportproteinen<br />
aus der Familie der ATP-binding cassette<br />
(ABC) Proteine<br />
Proteine der ATP-binding cassette (ABC) Superfamilie zeichnen<br />
sich durch das Vorhandensein von ein oder zwei konservierten<br />
Regionen aus, die an der Bindung und Hydrolyse von<br />
ATP beteiligt sind. Die meisten Vertreter dieser Proteinfamilie<br />
sind Transporter oder Bestandteile von ATP-abhängigen<br />
Transportsystemen. Frühere Funktionsstudien erbrachten Hinweise<br />
auf mdr1-verwandte intrazelluläre ABC Transporter in<br />
Hepatozyten, die an der Akkumulierung des mdr1 Substrats<br />
Rhodamin 123 beteiligt sein könnten. Ausgehend von diesen<br />
Befunden wurde in einem RT-PCR Ansatz mit degenerierten Primern<br />
nach neuen ABC Transporter mRNA Spezies gesucht. Es<br />
wurde zunächst die cDNA Sequenz eines neuen ABC Halbtransporters<br />
der Ratte identifiziert, der als „umat“ (Symbol<br />
Abcb6) bezeichnet wurde. Die immunologische Detektion des<br />
Transportproteins in primären Hepatozyten mittels eines Peptid-spezifischen<br />
Antiserums demonstrierte eine intrazelluläre<br />
Verteilung. Diese Lokalisation wurde an Coloncarzinom-<br />
Linien, die ein Abcb6-V5 Fusionsprotein überexprimierten, mit<br />
Antikörpern gegen das V5-Fremdepitop bestätigt. Die subzelluläre<br />
Lokalisation des Transporters und seine Verwandtschaft<br />
mit anderen ABC Proteinen, die an der Biometallhomöostase<br />
beteiligt sind, weisen darauf hin, dass Abcb6 Bestandteil<br />
eines Transportersystems darstellen könnte, welches eine<br />
Translokation von Metallionenkomplexen in intrazelluläre<br />
Kompartimente vermitteln könnte. Ein laufendes Projekt hat<br />
die Untersuchung von Wechselwirkungen des Abcb6 Halb-
transporters mit anderen Proteinen zum Gegenstand. Diese<br />
Interaktionen könnten für die Funktionalität, die Lokalisation<br />
sowie für die Substratspezifität des Abcb6-abhängigen Transportsystems<br />
von Bedeutung sein. Inzwischen wurden vollständige<br />
kodierende cDNA Sequenzen neuer Transporter aus<br />
der ABCA Subfamilie (ABCA5 des Menschen und Abca5 der<br />
Ratte) von uns kloniert. Einige bereits charakterisierte Vertreter<br />
der ABCA Subfamilie spielen eine Rolle in der Lipid-Homöostase.<br />
In laufenden Experimenten wird die subzelluläre<br />
Verteilung des Ratten-Abca5 untersucht, um eine Grundlage<br />
für spätere funktionelle Studien zu erarbeiten.<br />
In einem weiteren Projekt wurde die Beteiligung von ABC<br />
Transportern an der Ausbildung einer zellulären Resistenz<br />
gegenüber Arsenverbindungen untersucht.<br />
3. Characterisation of Transporters Belonging<br />
to the ATP-binding Cassette (ABC) Protein<br />
Superfamily<br />
Proteins belonging to the ATP-binding cassette (ABC) superfamily<br />
are characterised by the presence of one or two conserved<br />
regions which are involved in ATP binding and hydrolysis.<br />
Most ABC proteins are membrane-situated transporters<br />
or subunits of transporter systems. Former functional studies<br />
provided evidence for the participation of intracellular, mdr1related<br />
ABC transporters in accumulation of the mdr1 substrate<br />
rhodamine 123. To identifiy novel ABC transporter mR-<br />
NAs expressed in hepatocytes, an RT-PCR approach with degenerate<br />
primers was employed. We thus isolated a cDNA sequence<br />
corresponding to a novel rat ABC half-transporter,<br />
which was referred to as ”umat” (symbol: Abcb6). The transporter<br />
protein exhibited an intracellular localisation, demonstrated<br />
by the use of peptide-specific antibodies. This localization<br />
was confirmed in colon carcinoma cell lines overexpressing<br />
an Abcb6-V5 fusion protein, employing an antibody<br />
directed against the V5-epitope. The intracellular distribution<br />
and close relationship of Abcb6 to other ABC transporters<br />
involved in metal homeostasis suggest that Abcb6 might participate<br />
in sequestration of metal ion complexes into an<br />
intracellular compartment. Ongoing studies are focussed on<br />
interactions of Abcb6 with other proteins. These interactions<br />
are expected to be of relevance for transporter functionality,<br />
localisation and substrate specificity.<br />
In addition to isolation of Abcb6, full coding cDNA sequences<br />
corresponding to novel tranporters belonging to the<br />
ABCA subfamily (human ABCA5 and rat Abca5) were cloned.<br />
Individual, formerly characterised members of the ABCA subfamily<br />
are involved in lipid homeostasis. The subcellular distribution<br />
of ABCA5 and Abca5 is currently being investigated<br />
to provide a basis for future functional studies.<br />
Overexpression of several ABC transporters, particularly<br />
of individual members of the mrp (multidrug resistance-associated<br />
protein) group may lead to cellular resistance to arsenic<br />
compounds. A further project dealt with elucidation of<br />
the role of ABC transporters in development of cellular resistance<br />
against arsenic compounds.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Karen I. Hirsch-Ernst<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
T. W. Gebel, J. Beck, Abteilung Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin, Universität Göttingen<br />
(Rolle von ABC Transportern in der Ausbildung einer zellulären Arsenresistenz)<br />
A. Sturm, UFZ-Umweltforschungszentrum Leipzig-Halle (Charakterisierung von Fremdstofftransportierenden<br />
ABC Transportern in Fischen)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hirsch-Ernst KI, Ziemann C, Rustenbeck I, Kahl GF (2001) Inhibitors of mdr1-dependent transport<br />
activity delay accumulation of the mdr1 substrate rhodamine 123 in primary rat hepatocyte<br />
cultures. TOXICOLOGY, 167(1): 47-57.<br />
Gebel TW, Leister M, Schumann W, Hirsch-Ernst KI (<strong>2002</strong>) Low-level self-tolerance to arsenite<br />
in human HepG2 cells is associated with a depressed induction of micronuclei.<br />
MUTAT RES, 514(1-2): 245-55.<br />
4. Klinisch-toxikologische Analytik<br />
Die klinisch-toxikologische Analytik unter Einsatz moderner<br />
Analyseverfahren hat eine große und zunehmende Bedeutung<br />
bei der Diagnostik, der Therapiekontrolle und der Dokumentation<br />
von Vergiftungsfällen. Die dynamischen Veränderungen,<br />
einerseits des Spektrums der häufiger auftretenden Vergiftungen,<br />
andererseits der zur Verfügung stehenden Untersuchungsmethoden,<br />
macht eine laufende Optimierung der Methodik<br />
und Anpassung an den täglichen Bedarf erforderlich.<br />
Schwerpunkt der stoffbezogenen Entwicklungen im Berichtszeitraum<br />
waren Vergiftungen mit Glykolethern und mit<br />
Metformin. Für diese Analyten wurden notfalltaugliche<br />
Bestimmungsmethoden für biologisches Material entwickelt,<br />
erprobt und in die Routineanalytik übernommen. Sowohl für<br />
Glykolether (besonders für Diethylenglykol und Diethylenglykolmonoalkylether)<br />
als auch für Metformin werden heute regelmäßig<br />
Proben aus dem ganzen Bundesgebiet untersucht.<br />
Schwerpunkt der methodenbezogenen Entwicklungen war<br />
die Evaluation von immunchemischen Analyseverfahren – die<br />
an vielen Orten als einzige Untersuchungsmethoden bei akuten<br />
Vergiftungen zur Verfügung stehen – im Vergleich mit den<br />
aufwendigeren, aber verlässlicheren chromatographischen<br />
Verfahren.<br />
Schließlich wurden drei besonders ungewöhnliche Vergiftungsfälle<br />
detailliert analytisch untersucht und dokumentiert<br />
(Tollkirsche, Venlafaxin, Methanol).<br />
4. Developments in Analytical Toxicology<br />
Analytical toxicology plays an increasing role in diagnosis and<br />
treatment of intoxications. Recent changes in the spectrum<br />
of substances taken up frequently on the one hand, and<br />
changes in the development of analytical methods, on the other<br />
hand, lead to the need of continuing optimisation of appropriate<br />
methods for analytical emergency services.<br />
The focus of substance-oriented development of new methods<br />
has been on glycol ethers and metformin. For these analytes,<br />
methods for biological material have been developed,<br />
evaluated and integrated into lab routine procedures. For glycol<br />
ethers (especially for diethylene glycol and its monoalkyl<br />
169 7
3 170 Zentrum Pharmakologie und Toxikologie ABTEILUNG TOXIKOLOGIE Centre for Pharmacology and Toxicology DEPARTMENT OF TOXICOLOGY<br />
ether derivates) and for metformin, samples are frequently<br />
analysed for customers from all parts of Germany.<br />
In many hospitals, only immunochemical methods are<br />
available for toxicological analysis in case of intoxications.<br />
These methods are easy to handle, but interpretation of results<br />
is often difficult. Therefore, another focus of research was directed<br />
at the evaluation of immunochemical methods for toxicological<br />
analysis in comparison with chromatographical standard<br />
methods.<br />
Finally, in three unusual intoxications, toxicological analyses<br />
were performed in full detail and results have been published<br />
together with a collection of clinical data (Atropa belladonna,<br />
venlafaxin, methanol).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Herbert Desel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R. Nau, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen<br />
U. Oberdisse, M. Brockstedt, Giftnotruf Berlin<br />
M. Hermanns-Clausen, U. Stedtler, Vergiftungsinformationszentrale Freiburg<br />
A. Stürer, Beratungsstelle bei Vergiftungen, Mainz<br />
T. Zilker, Giftnotruf München<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Desel H, Stedtler U, Behrens A, Neurath H (2000) Kasuistik: Mischintoxikationen mit Metformin.<br />
TOXICHEM+KRIMTECH, 67: 4-7.<br />
Heindl S, Binder C, Desel H, Matthies U, Lojewski I, Bandelow B, Kahl GF, Chemnitius JM<br />
(2000) [Etiology of initially unexplained confusion of excitability in deadly nightshade poisoning<br />
with suicidal intent. Symptoms, differential diagnosis, toxicology and physostigmine<br />
therapy of anticholinergic syndrome]. DEUT MED WOCHENSCHR, 125(45): 1361-5.<br />
Desel H (2001) Bedside-Analytik bei Vergiftungen im Kindesalter. PADIATR PRAX, 59: 71-9.<br />
Weber F, Neurath H, Desel H, Kitze B, Prange H (2001) Rhabdomyolyse nach Aufnahme von<br />
Venlafaxin. AKTUEL NEUROL, 28: 132-4.<br />
Stedtler U, Ebbecke M, Schaper A, Neurath H, Desel H (<strong>2002</strong>),Vergiftung mit Methanol unbekannter<br />
Herkunft. TOXICHEM+KRIMTECH, 69 (2), 93-8.<br />
5. Epidemiologie akuter Vergiftungen<br />
Über die Häufigkeit von Vergiftungsfällen ist z.Zt. wenig bekannt.<br />
Gesetzliche Aufgabe der Giftinformationszentren in<br />
Deutschland zusammen mit dem Bundesinstitut für Risikobewertung,<br />
Berlin, ist eine Dokumentation der Häufigkeit von<br />
Vergiftungen (Chemikaliengesetz, § 16e). Von Bedeutung ist<br />
dabei die Zuordnung der Vergiftungen zu den ihnen zu Grunde<br />
liegenden Ursachen (Noxen), um besondere Gefahren<br />
durch einzelne Produkte oder Produktgruppen und mögliche<br />
Trendentwicklungen erkennen zu können. Ein wesentlicher Teil<br />
der wissenschaftlichen Arbeit im Giftinformationszentrum-<br />
Nord (GIZ-Nord) im Berichtszeitraum war daher der Produktdatenverwaltung<br />
(aktive Mitarbeit im Forschungs- und Entwicklungsprojekt<br />
„Toxikologischer Dokumentations- und Informationsverbund“<br />
(FuE TDI) des Bundesministeriums für Umwelt,<br />
Naturschutz und Reaktorsicherheit, Berlin und Bonn) und<br />
der Erarbeitung und Anwendung von Methoden zur Produktund<br />
Stoff-bezogenen Auswertung der Beratungsfälle gewidmet:<br />
Auf der Basis von Vorarbeiten in nationalen und internationalen<br />
Projekten (EVA, INTOX) wurde ein Verfahren zur<br />
Bewertung und Einstufung von Vergiftungsfällen und der sie<br />
verursachenden Noxen erarbeitet. Dieses Verfahren wurde im<br />
Berichtszeitraum für vier Jahresübersichtsanalysen auf die Gesamtzahl<br />
der jährlichen Anfragen im GIZ-Nord genutzt (Jahresberichte<br />
1998-2001).<br />
Teilmengen aller Anfragen konnten genutzt werden, um darüber<br />
hinaus detaillierte Berichte über Kindervergiftungsfälle<br />
in Niedersachsen, über Vergiftungen durch giftige Fische und<br />
über Symptome nach Exposition von Kindern gegenüber Pestiziden<br />
zu erstellen.<br />
5. Epidemiology of Poisoning<br />
Little is known about the frequency of intoxications in Germany.<br />
On a legal basis, German poison centres and the Federal<br />
Institute for Risk Assessment have to cooperate on documentation<br />
of poisoning cases; analyses should be focussed<br />
on products, substances, or on the biological organisms involved.<br />
An important part of the scientific work of the GIZ-Nord poison<br />
centre has included product data acquisition and distribution<br />
(cooperation with other German poison centres in the<br />
research project “Toxicological network for documentation and<br />
product information” funded by the Federal Ministry of the Environment,<br />
Natural Protection and Nuclear Safety) and the development<br />
of methods to prepare epidemiological analyses<br />
using the poison centre’s case database.<br />
On the basis of these methods, four annual reports of the<br />
poison centre’s work have been completed. Furthermore, three<br />
detailed analyses have been published on poisoning cases<br />
in children in Lower Saxony, on poisoning cases from fish, and<br />
on symptoms observed after exposure to pesticides.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Herbert Desel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
U. Gundert-Remy, G. Heinemeyer, A. Hahn, Bundesinstitut für Risikobewertung, Fachbereich<br />
8 – Chemikalienbewertung<br />
M. Tetzner, Giftnotruf Berlin<br />
F. Martens, Humboldt-Universität Berlin<br />
C. Seidel, Giftinformationszentrale Bonn<br />
G. Hüller, Giftinformationszentrum Erfurt<br />
M. Hermanns-Clausen, U. Stedtler, Vergiftungsinformationszentrale Freiburg<br />
S. Zabranski, Informationszentrum für Vergiftungen, Homburg/Saar<br />
A. Stürer, Beratungsstelle bei Vergiftungen, Mainz<br />
M. Ganzert, Giftnotruf München<br />
W. Mühlberg, Giftinformationszentrale Nürnberg<br />
J. Rosenbusch, Abteilung Anatomie Schwerpunkt Neuroanatomie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Forschungs- und Entwicklungsprojekt Toxikologischer Dokumentations- und Informationsverbund<br />
– FuE TDI (Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit),<br />
30.06.99-31.12.05<br />
Der Etat des Giftinformationszentrums-Nord der Länder Bremen, Hamburg, Niedersachsen<br />
und Schleswig-Holstein wird zu 100 % von den beteiligten Ländern getragen.
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Desel H, Sydow A, Wagner R (<strong>2002</strong>) Vergiftungen im Kindes- und Jugendalter in Niedersachsen<br />
im Jahr 2000. In: Niedersächsisches Ministerium für Frauen, Arbeit und Soziales<br />
(Hg.) Niedersächsischer Kinder- und Jugend-Gesundheitsbericht, Hannover, 100-3.<br />
Schaper A, Ebbecke M, Rosenbusch J, Desel H (<strong>2002</strong>) Fischvergiftung. DEUTSCHES ÄRZTE-<br />
BLATT 99, A 1151-A 1158.<br />
Desel H (<strong>2002</strong>) Health Effects from Exposure to Pesticides in Germany. In: Bundesinstitut für<br />
gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (Hg.) Workshop on Exposure<br />
of Children to Substances used as Ingredients in Pesticides, Berlin 27.-29. September 2001.<br />
Berlin, 30-4.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Hirsch-Ernst KI, Charakterisierung von ATP-binding cassette (ABC) Transportsystemen in<br />
Hepatocyten der Ratte: Modulation der Expression des multidrug resistance Transporters<br />
mdr1b und Identifizierung neuer ABC Transportergene. Habilitation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Zarnow K, Dr. med., Möglichkeiten zur Reduzierung oder zum Ersatz von in DIN-Normen<br />
vorgeschriebenen Tierversuchen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Stedtler U, Dr. med., Bestimmung oxidierter und konjugierter Nikotinmetabolite bei inhalativer<br />
und transdermaler Nikotinaufnahme unter Alltagsbedingungen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Heder A, Dr. rer. nat., Pyrethroid-Protein Wechselwirkungen und ihre Bedeutung für die Toxizität<br />
von Pyrethroiden. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bauer D, Dr. rer. nat., Regulation der Promotor-Aktivierung des Cytochrom-P450-2B1-<br />
(CYP2B1)-Gens durch Wachstumsfaktoren und durch den Redox-Status in primären Hepatozytenkulturen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Barnewitz K, Dipl.-Biol., Regulation der Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase UGT2B1<br />
mRNA-Expression in Hepatozyten der Ratte, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
26.-27.04.<strong>2002</strong>, Symposium anlässlich des 65. Geburtstags von Prof. Dr. G.F. Kahl: „Recent<br />
insights in biotransformation and drug transport in toxicology“, Zentrum Pharmakologie und<br />
Toxikologie, Universität Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Naunyn-Schmiedeberg Preis der Deutschen Gesellschaft für Experimentelle und Klinische<br />
Pharmakologie und Toxikologie (2001) für den Beitrag „Nutzung stabil transfizierter LoVo-<br />
Kolonkarzinomlinien zur Klärung der Funktion desABC-Halbtransporters Umat“ („Elucidation<br />
of the function of the ABC half-transporter umat employing umat-transfected LoVo colon<br />
carcinoma cell lines“), Hirsch-Ernst KI, Abdul Jalil Y, Schmitz-Salue C<br />
2. Posterpreis, Falk Workshop (Aachen 25. und 26. Januar 2001) für den Beitrag „Charakterization<br />
of the ubiquitously expressed mammalian ABC half-transporter umat in hepatocytes“,<br />
Hirsch-Ernst KI, Schmitz-Salue C, Abdul Jalil Y, Gaini-Rahimi S, Schäfer A, Ernst<br />
B-P, Awuah D, Kahl GF<br />
Preis für die beste klinische Falldarstellung im Rahmen der 168. Tagung der Vereinigung<br />
Nordwestdeutscher Chirurgen (Hamburg 6.-8. Dezember 2001): „Kokain Body Packing –<br />
eine seltene Indikation zur Laparatomie“ A. Schaper, R. Hofmann, C. Langer, M. Ebbecke<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
G. F. Kahl<br />
Leitung des Giftinformationszentrums-Nord, getragen von den Bundesländern Bremen, Hamburg,<br />
Niedersachsen und Schleswig-Holstein (seit 1995)<br />
Mitglied der Tierschutzkommission der Bezirksregierung Braunschweig<br />
Mitglied des Arbeitskreises Gesundheit und Umwelt der Ärztekammer Niedersachsen<br />
Mitglied der Expertengruppe Toxikologie der Störfallkommission des Bundesministeriums<br />
für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit<br />
Beauftragter des Landesprüfungsamts für den 2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung<br />
Vertrauensdozent der Studienstiftung des deutschen Volkes<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
H. Desel<br />
Mitglied der Kommission „Erkennung und Behandlung von Vergiftungen“ des Bundesinstituts<br />
für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV), Berlin<br />
Gesamtkoordinator (Sprecher der Steuerungsgruppe) des Forschungs- und Entwicklungsprojektes<br />
„Toxikologischer Dokumentations- und Informationsverbund“ (FuE TDI) des<br />
Bundesministeriums für Umwelt, Naturschutzund Reaktorsicherheit, Berlin und Bonn<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
J. Kapitulnik, Department of Pharmacology, Hebrew University of Jerusalem, Israel<br />
S. Garcia, Programa de Prevención y Control de las Intoxicationes, Ministerio de Salud y<br />
Acciòn Socila, Buenos Aires, Argentinien<br />
C. M. Lopez, O.E. Roses, Departimento de Toxicologia y Quimica Legal, Facultad de Farmacia<br />
y Bioquimica, Buenos Aires, Argentinien<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Dipl. Chem. Daniel Bauer, Promotionsstipendium der Friedrich-Ebert-Stiftung, April 2000-<br />
Oktober 2001<br />
Dipl. Chem. Frauke Petry, Promotionsstipendium, Studienstiftung des deutschen Volkes (German<br />
National Merit Foundation), seit April <strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
GIZ-Nord: Industrieverband Körperpflege und Waschmittel (IKW), Frankfurt<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) Anlage<br />
171 7
3 172 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG BAKTERIOLOGIE (seit 5/<strong>1999</strong>)<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF BACTERIOLOGY (since 5/<strong>1999</strong>)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Uwe Groß (seit 01.05.<strong>1999</strong>)<br />
Schwerpunktprofessur Molekulare Medizinische Mikrobiologie<br />
Special Professorship Molecular Medical Microbiology<br />
Prof. Dr. med. Reinhard Rüchel<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Borg-von Zepelin, Margarete PD Dr. med. mborg@gwdg.de 39-5807<br />
Eiffert, Helmut Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. heiffer@gwdg.de 39-5823<br />
Groß, Uwe Prof. Dr. med. ugross@gwdg.de 39-5801<br />
Reichard, Utz PD Dr. med. ureicha@gwdg.de 39-5856<br />
Rüchel, Reinhard Prof. Dr. med. rrueche@gwdg.de 39-5855<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Bohne, Wolfgang Dr. rer. nat. wbohne@gwdg.de 39-5869<br />
Lüder, Carsten Dr. rer. nat. clueder@gwdg.de 39-5869<br />
Lugert, Raimond Dr. phil. nat. rlugert@gwdg.de 39-5869<br />
Schmidt-Ott, Ruprecht Dr. med. rschmid1@gwdg.de 39-5873<br />
Weig, Michael Dr. med. mweig@gwdg.de 39-7099<br />
Zimmermann, Ortrud Dipl.-Biol. ozimmer@gwdg.de 39-5863<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Pathogenese bakterieller Erreger<br />
3 Toxoplasmose<br />
3 Mykologie<br />
3 Klinische Mikrobiologie<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Pathogenesis of Bacteria<br />
3 Toxoplasmosis<br />
3 Mycology<br />
3 Clinical Microbiology<br />
Kreuzbergring 57 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5806 Fax: +49-551-39-5861 aaurin@gwdg.de<br />
www.gwdg.de/~sekbak02/
3 174 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG BAKTERIOLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF BACTERIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Bakteriologie besteht seit dem 1.05.<strong>1999</strong> und<br />
ist ebenso wie die Abteilung „Virologie“ aus der Abteilung<br />
„Medizinische Mikrobiologie“ (Abteilungsdirektor Prof. Dr. R.<br />
Thomssen) hervorgegangen.<br />
Die Abteilung ist im Bereich der Krankenversorgung, Forschung<br />
und Lehre für die gesamte Medizinische Mikrobiologie<br />
mit Ausnahme der Virologie verantwortlich. Dementsprechend<br />
werden für alle Bereiche bakteriologische, parasitologische<br />
und mykologische Themen abgedeckt, wobei ein besonderes<br />
Interesse für interdisziplinäre Ansätze in Zusammenarbeit mit<br />
klinischen Einrichtungen besteht. Die einzelnen Forschungsaktivitäten<br />
konzentrieren sich dabei auf Untersuchungen zur<br />
Pathogenese klinisch-relevanter Erreger. Zur Abteilung gehört<br />
die Schwerpunktprofessur für Molekulare Medizinische Mikrobiologie,<br />
die aufgrund thematischer Überschneidungen aber<br />
in den <strong>Forschungsbericht</strong> der gesamten Abteilung integriert<br />
wurde.<br />
Preface<br />
In <strong>1999</strong> the Department of Bacteriology similarly to the Department<br />
of Virology originated from the Department of Medical<br />
Microbiology (Head of Department Prof. Dr. R. Thomssen).<br />
The department is responsible for the discipline of Medical<br />
Microbiology without Virology in the fields of health care, research<br />
and teaching. Therefore, bacteriological, parasitological<br />
and mycological aspects form the focus of the department<br />
with a special emphasis on interdisciplinary projects in collaboration<br />
with clinical departments. The research activities<br />
concentrate on the pathogenesis of clinically relevant<br />
pathogens. The Special Professorship for Molecular Medical<br />
Microbiology also belongs to the department and the summary<br />
of the research activities of this area has been integrated into<br />
the departmental report, as a result of thematic overlaps.<br />
1. Pathogenese bakterieller Erreger<br />
Pathogenese der Neuroborreliose (AG Eiffert)<br />
Die Lyme–Borreliose wird durch Borrelia burgdorferi verursacht<br />
und ist die häufigste zeckenübertragene Infektionskrankheit<br />
der nördlichen Hemisphäre. Problematisch ist vor allem<br />
die Entwicklung neurologischer Krankheitsbilder (Neuroborreliose),<br />
deren Pathogenese bislang ungeklärt ist. Klinische<br />
Beobachtungen weisen darauf hin, dass bei einem Teil der Fälle<br />
die Infektion des ZNS nicht hämatogen verursacht ist, sondern<br />
auf einer primären distalen Neuritis beruht, die sich retrograd<br />
zu einer Meningoradikulitis entwickelt. Zur Prüfung dieser<br />
Hypothese wird die periphere Fazialisparese als Modellerkrankung<br />
herangezogen. Die resultierenden Erkenntnisse<br />
tragen dazu bei, die Pathogenese neurologischer Infektionskrankheiten<br />
besser zu verstehen und damit neue Therapiekonzepte<br />
zu entwickeln.<br />
Mechanismen der neuronalen Schädigung bei der experimentellen<br />
Pneumokokken-Meningitis (AG Eiffert)<br />
Streptococcus pneumoniae gilt derzeit als der häufigste ambulant<br />
erworbene Meningitis-Erreger. Patienten, die an einer<br />
bakteriellen Meningitis versterben, weisen Nekrosen im Hippocampus<br />
und Neocortex sowie apoptotische Neuronenuntergänge<br />
im Gyrus dentatus auf. Die Mechanismen dieser<br />
neuronalen Schädigung werden im Tierversuch, in organotypischen<br />
Zellkulturen und an menschlichem Autopsiematerial<br />
untersucht. Mit Hilfe von bakteriellen knock-out-Mutanten (z.B.<br />
Pneumolysin-, Hyaluronidase-, Neuraminidase-defizient), sowie<br />
mit Gen-defizienten Mäusen wird untersucht, welche Erregereigenschaften<br />
für den Neuronenschaden entscheidend<br />
sind und welche Entzündungsreaktionen des Wirts dabei eine<br />
Rolle spielen. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse sollen auch<br />
für innovative diagnostische und therapeutische Ansätze genutzt<br />
werden.<br />
Untersuchungen zum Typ-III-Sekretionssystem von Chlamydia<br />
pneumoniae (AG Groß/Lugert)<br />
Chlamydia pneumoniae ist ein gramnegatives, obligat intrazelluläres<br />
Bakterium, das vor allem respiratorische Erkrankungen<br />
verursacht. Das Genom von C. pneumoniae kodiert für<br />
12 Gene des Typ-III-Sekretionssystems. Dieses System dient<br />
durch Sekretion von bakteriellen Effektorproteinen in die Wirtszelle<br />
der Kommunikation zwischen Erreger und Wirt. Aufgrund<br />
ihrer Homologie zu eukaryotischen Signaltransduktionsfaktoren<br />
modulieren die bakteriellen Effektoren Signalwege der<br />
Wirtszelle. In dem Projekt wird neben der Kinetik der Expression<br />
ausgewählter Gene des Typ-III- Sekretionssystems von<br />
C. pneumoniae vor allem die Interaktion der bakteriellen Effektoren<br />
mit Wirtszellfaktoren auf molekularer Ebene charakterisiert.<br />
Diese Arbeiten sollen langfristig zur Entwicklung neuer<br />
Interventionsstrategien der Chlamydien-Infektion beitragen.<br />
1. Pathogenesis of Bacteria<br />
Pathogenesis of Neuroborreliosis (Eiffert)<br />
Lyme borreliosis is the most common tick-borne infectious disease<br />
in the northern hemisphere. One problem caused by disease<br />
is the development of neurological symptoms with a yet<br />
to be definied pathogenesis. Clinical observations may result<br />
in the hypothesis that the infection of the central nervous system<br />
- at least in some cases - is not caused by haematogenic<br />
spread of Borrelia burgdorferi, but isdue primarily to a distal<br />
neuritis, which develops into meningoradiculoneuritis. To<br />
prove this hypothesis, peripheral facial palsy is used as a model.<br />
It is expected that the experiments will result in a better understanding<br />
of the pathogenesis ofneuroborreliosis and in<br />
new concepts for therapy.<br />
Mechanisms of Neuronal Damage in Experimental Pneumococcal<br />
Meningitis (Eiffert)<br />
Streptococcus pneumoniae is the most common causative<br />
agent of environmentally acquired meningitis. In patients who<br />
die of bacterial meningitis, necroses in neocampus and neo-
cortex, as well as apoptotic damage of neurons, can be detected.<br />
The reasons for these lesions are investigated in animal<br />
models, in organotypic cell culture systems and in autopsy<br />
material of human origin. Using knock-out mutants of pneumococci<br />
(e.g. pneumolysin-, hyaluronidase-, neuraminidasedeficient)<br />
and gene-deficient mice, we will investigate which<br />
properties of the bacteria are essential for the damage of the<br />
neurons. Additionally, the role of the host’s inflammation reaction<br />
will be analysed in this context. The results of our investigations<br />
should result in new concepts of diagnosis and<br />
therapy in CNS infections.<br />
Examination of the type III secretion system of Chlamydia<br />
pneumoniae (Groß/Lugert)<br />
Chlamydia pneumoniae is a gramnegative, obligate intracellular<br />
bacterium, which causes respiratory diseases, in particular.<br />
The genome of Chlamydia pneumoniae provides the<br />
codes for 12 genes of the type III secretion system. This system<br />
enables bacteria to inject effector proteins into the host<br />
cell. These proteins resemble eukaryotic factors with signal<br />
transduction functions, which lead to interference with eukaryotic<br />
signalling pathways. In addition to the kinetics of expression<br />
of selected genes of the type III secretion system,<br />
we examine the communication between pathogen and host<br />
cell proteins on the molecular level. The results of this project<br />
should lead to the development of innovative intervention<br />
strategies against Chlamydia infection.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Helmut Eiffert<br />
Prof. Dr. Uwe Groß<br />
Dr. phil. nat. Raimond Lugert<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H.-J. Christen, Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover (kindliche Neuroborreliose)<br />
D.J.P. Ferguson, University of Oxford, UK (Chlamydien)<br />
F. Hanefeld, Kinderklinik der Georg-August-Universität Göttingen (kindliche Neuroborreliose)<br />
U. Kuhnt, Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen (Zellbiologie)<br />
R. Laskawi, Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Universität Göttingen (Tiermodel Fazialisparese)<br />
F.-R. Matuschka, Institut für Pathologie, Charité Berlin (Tiermodel, Zecken)<br />
R. Nau, Abt. Neurologie, Universität Göttingen (Klinischer Partner, Modelle,Zellkulturen)<br />
A. Spielman, Department of Tropical Public Health, Boston, USA (Borrelien-Isolate)<br />
B. Wilske, Max von Pettenkofer-Institut, München (Borrelien-Isolate, monoklonale AK)<br />
G. Zysk, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universität Düsseldorf (knock-out Mutanten)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Schwerpunktprogramm 1131 (Groß), <strong>2002</strong>-2004<br />
DFG, Normalverfahren (Nau/Eiffert), 2000-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
RichterD, Endepols S, Ohlenbusch A, Eiffert H, Spielman A, Matuschka FR (<strong>1999</strong>) Genospecies<br />
diversity of Lyme disease spirochetes in rodent reservoirs. EMERG INFECT DIS, 5(2): 291-6.<br />
Suedkamp M, Lissel C, Eiffert H, Flesch M, Boehm M, Mehlhorn U, Thomssen R, de Vivie<br />
ER (<strong>1999</strong>) Cardiac myocytes of hearts from patients with end-stage dilatedcardiomyopathy<br />
do not contain Borrelia burgdorferi DNA. AM HEART J, 138(2 Pt 1): 269-72.<br />
Wilke M, Eiffert H, Christen HJ, Hanefeld F (2000) Primarily chronic and cerebrovascular course<br />
of Lyme neuroborreliosis: case reports and literature review. ARCH DIS CHILD, 83(1): 67-71.<br />
Wilske B, Zöller L, Brade V, Eiffert H, Göbel UB, Stanek G (2000) MIQ Lyme-Borreliose. In:<br />
Mauch H, Lütticken R, Gatermann S (Hg.) Qualitätstandards in der mikrobiologisch-infektiologischen<br />
Diagnostik. Urban & Fischer Verlag, München, Jena, 1-59.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Christen HJ, Eiffert H (2001) Schwangerschaft und Lyme Borreliose häufige Fragen und Antworten.<br />
NIEDERS ÄRZTBL, 9: 10-2.<br />
Gerber J, Eiffert H, Fleischer H, Wellmer A, Munzel U, Nau R (2001) Reduced release of DNA<br />
from streptococcus pneumoniae after treatment with rifampin in comparison to spontaneous<br />
growth and ceftriaxone treatment. EUR J CLIN MICROBIOL, 20(7): 490-3.<br />
Christen HJ, Eiffert H (<strong>2002</strong>) Infektionen des zentralen Nervensystems. In: Aksu F (Hg.) Diagnostik<br />
und Therapie neurologischer Erkrankungen im Kindesalter. Uni-Med Verlag, Bremen,<br />
London, Boston, 204-17.<br />
Nau R, Eiffert H (<strong>2002</strong>) Modulation of release of proinflammatory bacterial compounds by<br />
antibacterials: potential impact on course of inflammation and outcome in sepsis and meningitis.<br />
CLIN MICROBIOL REV, 15(1): 95-110.<br />
Wellmer A, Zysk G, Gerber J, Kunst T, von Mering M, Bunkowski S, Eiffert H, Nau R (<strong>2002</strong>)<br />
Decreased virulence of a pneumolysin-deficient strain of Streptococcus pneumoniae in<br />
murine meningitis. INFECT IMMUN, 70(11): 6504-8.<br />
2. Toxoplasmose<br />
Die Toxoplasmose wird durch den eukaryontischen Einzeller<br />
Toxoplasma gondii verursacht und stellt weltweit eine der häufigsten<br />
parasitären Infektionserkrankungen dar. Akute Infektionen<br />
verlaufen meist subklinisch. Die Parasiten wandeln sich<br />
dann vom vermehrungsfähigen Tachyzoitenstadium in eine Ruheform<br />
(Bradyzoiten innerhalb von Zysten) um und können dadurch<br />
lebenslang in Muskelgewebe und Gehirn ihrer Wirte<br />
überdauern. Die Grundlage dieser Persistenz wird von uns in<br />
mehreren Aspekten untersucht.<br />
Stadienspezifische Gene in Toxoplasma gondii (AG Bohne)<br />
Ziel unserer Untersuchungen istes, den Differenzierungsprozess<br />
zwischen Tachyzoiten und Bradyzoiten von Toxoplasma<br />
auf molekularer Ebene zu verstehen. Hierzu werden stadienspezifisch<br />
regulierte Gene identifiziert und ihre Bedeutung<br />
für Differenzierung und Persistenz des Parasiten ermittelt. Zur<br />
Zeit wird eine P-Typ Protonen-ATPase untersucht, die stadienspezifisch<br />
auf der Oberfläche der Ruhestadien (Bradyzoiten)<br />
exprimiert wird. Durch Herstellung einer „knock-out“ Mutante<br />
ist eine funktionelle Analyse dieses Gens für den Differenzierungsprozess<br />
möglich geworden.<br />
Induktion von Toxoplasma-spezifischen Wirtszellgenen (AG<br />
Bohne)<br />
In vergleichenden Untersuchungen wurde mit DNA-Arrays das<br />
Genexpressionsprofil von Fibroblasten erstellt, die mit Toxoplasmen,<br />
Salmonellen oder Chlamydien infiziert wurden. Hierdurch<br />
wurden Wirtszellgene identifiziert, deren Expression<br />
ausschließlich durch T. gondii moduliert wird und Hinweise auf<br />
bislang unbekannte, spezifische Wirtszell-Parasit Interaktionen<br />
geben könnte.<br />
Modulation der Immunantwort gegen T. gondii (AG Lüder)<br />
Eine effektive Immunabwehr des Parasiten basiert auf einer<br />
T-Zell-vermittelten Immunität. Wir konnten jedoch nachweisen,<br />
dass T. gondii die Expression von MHC Klasse II-Molekülen in<br />
verschiedenen antigen-präsentierenden Zellen vermindert und<br />
dadurch eine CD4-T-Zell-Antwort inhibiert. In Zellkulturmodellen<br />
mit Mausmakrophagen haben wir gezeigt, dass die Expression<br />
von MHC II und verwandten Genen durch Inhibierung<br />
der IFN-gamma-stimulierten Signaltransduktionskaskade verhindert<br />
wird. Zur Zeit werden die Mechanismen dieses Immunevasionsmechanismus<br />
eingehend untersucht.<br />
175 7
3 176 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG BAKTERIOLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF BACTERIOLOGY<br />
Inhibierung der Apoptose (Programmierter Zelltod) durch Toxoplasma<br />
(AG Groß/Lüder)<br />
Alsintrazellulärer Parasit ist die Integrität der Wirtszelle für Toxoplasma<br />
von großer Bedeutung. Wir konnten nachweisen,<br />
dass T. gondii einen frühzeitigen Wirtszelltod durch Inhibierung<br />
der Wirtszellapoptose unterbinden kann. Eine Analyse<br />
von Apoptose-Signalkaskaden zeigte, dass T. gondii die Expression<br />
von mindestens zwei unterschiedlichen Regulatoren<br />
der Wirtszellapoptose verändert. Es sollen nun die für die<br />
Wirtszellmodulation verantwortlichen Komponenten des Parasiten<br />
identifiziert werden.<br />
2. Toxoplasmosis<br />
Toxoplasmosis is transmitted by the protozoan parasite Toxoplasma<br />
gondii and regarded as one of the most common parasitic<br />
diseases worldwide. However, the acute infection is subclinical<br />
and the parasites are able to differentiate from the<br />
replicative tachyzoite into the dormant bradyzoite stage, which<br />
enables them to survive for the lifetime of their host in brain<br />
and muscle tissue. The characteristics of this persistence are<br />
investigated by us in several aspects.<br />
Stage specific genes in Toxoplasma gondii (Bohne)<br />
The aim of our research is to understand the differentiation<br />
process between tachyzoites and bradyzoites at the molecular<br />
level. Stage specifically regulated genes are identified and<br />
their contribution for differentiation and persistence is investigated.<br />
Currently, we are analysing a P-type proton-ATPase,<br />
which is stage specifically expressed at the surface of bradyzoites.<br />
The generation of a “knock-out” mutant allows the functional<br />
characterisation of this gene for the differentiation<br />
process.<br />
Induction of Toxoplasma-specific host cell genes (Bohne)<br />
A comparative analysis of gene expression profiles was performed<br />
by DNA-array hybridisation from fibroblasts infected<br />
with Toxoplasma, Salmonella or Chlamydia. This allowed the<br />
identification of host cell genes which are pathogen specifically<br />
induced by T. gondii and could be indicative for novel parasite-host<br />
cell interactions.<br />
Modulation of the immune response against T. gondii (Lüder)<br />
An efficient immune response against the parasite relies on<br />
T cell-mediated immunity. However, we have shown that<br />
T. gondii down-regulates the expression of MHC class II-molecules<br />
in different antigen-presenting cells, thereby inhibiting<br />
an efficient CD4 T cell-response. Cell cultures with murine<br />
macrophages revealed that expression of MHC class II and related<br />
genes is decreased through interference of T. gondii with<br />
the IFN-gamma-regulated signal transduction cascade. The<br />
exact mechanisms of this immune evasion strategy are currently<br />
being investigated in detail.<br />
Inhibition of host cell apoptosis (programmed cell death) by<br />
Toxoplasma (Groß/Lüder)<br />
Intracellular development of T. gondii may depend on the integrity<br />
of its host cell. Using different in vitro models of apoptosis,<br />
we have shown that T. gondii is able to inhibit such host<br />
cell death. Analyses of apoptosis-regulating signalling cascades<br />
revealed that the parasite interferes with at least two different<br />
regulators of apoptosis in human-derived cell lines. The<br />
parasite molecules responsible for this parasite-host-interaction<br />
will now be identified and characterised.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Wolfgang Bohne<br />
Prof. Dr. med. Uwe Groß<br />
Dr. rer. nat. Carsten Lüder<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
D.J.P. Ferguson, Nuffield Department of Pathology, University of Oxford (Elektronenmikroskopie)<br />
M. Giraldo-Velasquez, Abt. Neurologie,Universität Göttingen (Untersuchung Primärer ZNS-<br />
Zellen)<br />
G. Häcker, Institut für medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der TU München<br />
(Apoptose)<br />
M. Köster, H. Hauser, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, Braunschweig (STAT1-<br />
GFP-Chimäre)<br />
A. Kröger, H. Hauser, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, Braunschweig (Rolle von<br />
IRF-1)<br />
H. Moll, Institut für Molekulare Infektionsbiologie, Würzburg (Dendritische Zellen)<br />
W. Walter, M. J. Maeurer, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universität<br />
Mainz (Veränderte MHC-Genexpression)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Schwerpunktprogramm 1004 (Groß), 1997-<strong>2002</strong><br />
DFG, Schwerpunktprogramm 1004 (Bohne), <strong>1999</strong>-2003<br />
DFG, Schwerpunktprogramm 1004 (Lüder), 2000-2004<br />
DFG, Schwerpunktprogramm 1131 (Bohne), <strong>2002</strong>-2004<br />
DFG, Schwerpunktprogramm 1131 (Lüder), <strong>2002</strong>-2004<br />
DFG SFB 479, (Groß), <strong>1999</strong>-2000<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung (Bohne), Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bohne W, Holpert M, Groß U (<strong>1999</strong>) Stage differentiation of the protozoan parasite Toxoplasma<br />
gondii. IMMUNOBIOLOGY, 201(2): 248-54.<br />
Goebel S, Lüder CGK, Groß U (<strong>1999</strong>) Invasion by Toxoplasma gondii protects human-derived<br />
HL-60 cells fromactinomycin D-induced apoptosis. MED MICROBIOL IMMUN, 187(4): 221-6.<br />
Lüder CGK, Giraldo-Velásquez M, Sendtner M, Gross U (<strong>1999</strong>) Toxoplasma gondii in primary<br />
ratCNS cells: differential contribution ofneurons, astrocytes, and microglial cells for the<br />
intracerebraldevelopment and stage differentiation. EXP PARASITOL, 93(1): 23-32.<br />
Gail M, Groß U, Bohne W (2001) Transcriptional profile of Toxoplasma gondii-infected human<br />
fibroblasts as revealed by gene-array hybridization. MOL GENET GENOMICS, 265: 905-12.<br />
Goebel S, Groß U, Lüder CGK (2001) Inhibition of host cell apoptosis by Toxoplasma gondii<br />
is accompanied by reduced activation of the caspase cascade and alterations of poly(ADPribose)<br />
polymerase expression. J CELL SCI, 114: 3495-505.<br />
Holpert M, Lüder CGK, Groß U, Bohne W (2001) Bradyzoite-specific expression of a P-type<br />
ATPase in Toxoplasma gondii. MOL BIOCHEM PARASITOL, 112: 293-6.<br />
Lüder CGK, Seeber F (2001) Toxoplasma gondii and MHC-restricted antigen presentation:<br />
on degradation, transport and modulation. INT J PARASITOL, 31: 1355-69.<br />
Lüder CGK, Bohne W, Soldati D (2001) Toxoplasmosis: a persisting challenge. TRENDS PA-<br />
RASITO, L 17: 460-3.<br />
Lüder CGK, Groß U, Lopes MF (2001) Intracellular protozoan parasites and apoptosis: diverse<br />
strategies to modulate parasite-host interactions. TRENDS PARASITOL, 17: 480-6.<br />
Lüder CGK, Walter W, Beuerle B, Maeurer MJ, Groß U (2001) Toxoplasma gondii down-regulates<br />
MHC class II gene expression and antigen presentation by murine macrophages<br />
via interference with nuclear translocation of STAT1alpha. EUR J IMMUNOL, 31: 1475-84.
3. Mykologie<br />
Adhärenz von Candida (AG Borg-von Zepelin)<br />
Als fakultativ pathogene opportunistische Infektionserrreger<br />
besiedeln Candida Hefen nicht nur die menschlichen Schleimhäute,<br />
sondern sie rufen auch schwere systemische Infektionserkrankungen<br />
hervor. Um die Interaktion von Candida Hefen<br />
mit Komponenten der Immunabwehr zu untersuchen, wurden<br />
in vitro Modelle mit verschiedenen Zellsystemen (Epithel,<br />
Endothel, Makrophagen) etabliert. Innerhalb dieser Modelle<br />
wird einerseits die Expression bestimmter Virulenzfaktoren<br />
des Pilzes (z.B. die sekretorischen Aspartatproteinasen, Sap)<br />
charakterisiert, andererseits werden mögliche Auswirkungen<br />
auf die Wechselwirkung zwischen Pilz und Wirtszelle bei Einsatz<br />
neuer therapeutischer Strategien untersucht.<br />
Aspergillus-Mykosen (AG Reichard)<br />
Pilz-Proteasen als mögliche pharmakologische Zielmoleküle<br />
stehen im Zentrum dieses Projekts, da sie als potentielle Virulenzfaktoren<br />
von Aspergillus angesehen werden. Sekretorische<br />
und zelluläre Proteasen des Pilzes wurden von uns biochemisch<br />
charakterisiert und gereinigt. Zur Funktionsanalyse<br />
wurden die entsprechenden Gene deletiert; die dabei erhaltenen<br />
Mutanten werden nun im Hinblick auf eine eventuelle<br />
Virulenzminderung getestet. Um infektionsrelevante Komponenten<br />
des Pilzes zu identifizieren, untersuchen wir im 2D-Immunoblot<br />
und im Immuno-Screening Aspergillus cDNA-Banken<br />
mit Patientenseren. Bereits identifizierte Antigene werden<br />
zur Zeit rekombinant hergestellt und sollen im Tierversuch auf<br />
eine Eignung als Impfstoff geprüft werden.<br />
Diagnostik und Pathogenese von invasiven Mykosen (AG Rüchel)<br />
(i) Optische Aufheller sind Diaminostilbene, die für die fluoreszenzmikroskopische<br />
Diagnostik von Mykosen Verwendung<br />
finden. Wir zeigten, dass ein typischer Aufheller im Tier nicht<br />
toxisch ist und sich zur vitalen Mykosediagnostik mit bildgebenden<br />
Verfahren eignet. Dazu wurde der Aufheller mit einem<br />
gebräuchlichen Radionuklid iodiert. Dieses neue Radiodiagnostikum<br />
war im Tier in der Lage, bei i.v.-Anwendung tiefliegende<br />
Mykoseherde zu erkennen. (ii) Invasive Zygomykosen<br />
bedrohen vor allem Diabetiker. Typische Nekrosen bei Zygomykose<br />
entstehen durch Gerinnsel, die sich um die Pilze in<br />
Blutgefässen bilden. Wir haben Proteinasen von entsprechenden<br />
Isolaten untersucht und ein Subtilisin identifiziert,<br />
das Fibrinogen parakoaguliert und vermutlich die blockierende<br />
Gerinnung auslöst. Ziel dieser Untersuchung ist die Identifizierung<br />
von therapeutisch verwendbaren Subtilisin-Inhibitoren,<br />
die die pathologische Blutgerinnung hemmen.<br />
Zellwandaufbau bei Candida (AG Weig)<br />
Die opportunistischen Hefen Candida albicans und C. glabrata<br />
verursachen beim immunsupprimierten Patienten meist tödlich<br />
verlaufende, systemische Infektionen. Sowohl für die Pathogenese<br />
als auch als Zielstruktur zur Entwicklung neuer Antimykotika<br />
kommt der Zellwand der Hefen eine zentrale Rolle zu.<br />
Diese besteht, neben makromolekularen Kohlenhydratanteilen<br />
(beta-1,3-Glukan, beta-1,6-Glukan, Chitin) aus einer Viel-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
zahl von Mannoproteinen. Zellwandproteine übernehmen<br />
essentielle Aufgaben für den Pilz, sind kovalent in die Zellwand<br />
eingebunden und z. T. hoch glykosyliert. In unserer Arbeitsgruppe<br />
werden mittels biochemischer und molekularer Methoden<br />
(u.a. 2-D-Gelelektrophorese, Q-TOF-MS) Zellwandproteine<br />
identifiziert und deren Funktion charakterisiert.<br />
3. Mycology<br />
Adherence of Candida (Borg-von Zepelin)<br />
Candida yeasts are facultative opportunistic pathogenic microorganisms.<br />
They colonise human mucosa. However, Candida<br />
yeasts are also able to cause severe systemic infections.<br />
For the study of the interaction of Candida with components of<br />
the immune defence, in vitro models with different cell systems<br />
(epithelia, endothelia, macrophages) have been established.<br />
In these models, the expression of virulence factors<br />
of Candida yeasts (e.g. secretory aspartic proteases, Sap) is<br />
analysed. On the other hand, possible modifications on the interaction<br />
of yeasts with the host cells are studied, when new<br />
therapeutic strategies are proven.<br />
Invasive Aspergillosis (Reichard)<br />
The project focuses on fungal proteinases, which are regarded<br />
as potential virulence factors and thus, potential drug targets.<br />
Secreted and cellular proteinases had been purified and<br />
biochemically characterised. In order to explore their biological<br />
function, the corresponding.proteinase genes were deleted<br />
and mutants will now be tested for virulence. With a view to<br />
finding further fungal proteins which are relevant for pathogenesis,<br />
immunoscreening on fungal proteins separated by<br />
2D-electrophoresis and on an Aspergillus cDNA expression<br />
library is performed using patients’ sera. Antigens which have<br />
already been identified by this latter method are then expressed<br />
recombinantly and will be tested as potential vaccine<br />
candidates in an animal model.<br />
Diagnosis and pathogenesis of invasive mycoses (Rüchel)<br />
(i) Optical brighteners are diaminostilbenes, several of which<br />
are suitable for use as diagnostic agents in fluorescence microscopy<br />
of mycoses. We demonstrated that a typical optical<br />
brightener is non-toxic and retains its specificity of binding fungalelements<br />
in living mice. Consequently, the brightener was<br />
labelled with a diagnostically approved radioiodide. This new<br />
radiodiagnostic agent was suitable following parenteral application<br />
for the detection, by scintigraphy, of deep seated mycotic<br />
foci in the living host. (ii) Invasive zygomycoses (syn. mucormycoses)<br />
particularly threaten diabetic patients. Upon zygomycosis,<br />
typical necroses are triggered by blood clotting,<br />
which develops in the vicinity of fungal elements that preferentially<br />
invade blood vessels. We investigated the proteinases<br />
of respective fungal isolates and were able to identify a subtilisin-like<br />
enzyme which causes paracoagulation of human fibrinogen<br />
and possibly initiates the aforementioned coagulation.<br />
The aim of this study is to identify potentially therapeutic<br />
subtilisin-inhibitors that might prohibit the notorious blood<br />
coagulation during zygomycosis.<br />
177 7
3 178 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG BAKTERIOLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF BACTERIOLOGY<br />
Analysis of the cell wall in yeasts (Weig)<br />
Opportunistic yeasts, such as Candida albicans and C. glabrata,<br />
cause life threatening systemic infections in the immunocompromised<br />
host. The cell wall of Candida spp. is an essential<br />
cell organelle important for morphological plasticity and<br />
pathogenesis. Therefore, it is an attractive target for antifungal<br />
drug development. Carbohydrates, such as beta-1,3-Glucan,<br />
beta-1,6-Glucan and Chitin constitute the structural backbone<br />
of fungal cell walls. In addition, numerous mannoproteins<br />
are covalently linked to the backbone. The cell wall proteins<br />
mediate fundamental features to the wall and thereby<br />
make it a highly dynamic organelle. In our group, we identify<br />
and characterise cell wall proteins using biochemical and molecular<br />
tools (i.e. 2-D-elecrophoresis, Q-TOF-MS-analysis)<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Margarete Borg-von Zepelin<br />
PD Dr. med. Utz Reichard<br />
Prof. Dr. med. Reinhard Rüchel<br />
Dr. med. Michael Weig<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
S. Blaschke, W. Schillinger, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen, M. Don, St. AnsgarKrankenhaus<br />
Höxter, M. Carrascosa-Porras, Universitätshospital Laredo, Spanien (Analyse<br />
von Fällen bestimmter invasiver Mykosen)<br />
F. Klis, P. de Groot, SILS, Fungal research group, University of Amsterdam, Netherlands (Candida-Zellwand)<br />
S. Krappmann, Abteilung Molekulare Genetik, Universität Göttingen (Klonierung von Aspergillus-Antigenen)<br />
H. Laatsch, B. Torp, Organische Chemie, Universität Göttingen, M. Behe, Universität Marburg<br />
(Modifikation u. Markierung von Optischen Aufhellern)<br />
M. Monod, Service de Dermatologie, Universitätsklinik Lausanne, Schweiz (Rekombinante<br />
Herstellung von Antigenen und Untersuchung zur Virulenz von Mutanten-Stämmen, gentechnisch<br />
expremierte Proteinantigene)<br />
F.M. Müller, Universität Heidelberg (Mykosen bei Kindern).<br />
C. Schoen, Universität Würzburg, M. Monod, Universität Lausanne / Schweiz, M. Ntefidou,<br />
N. Weinstock, St. Vincentius Krankenhaus Karlsruhe, HD Kratzin, Max Planck Institut für<br />
Experimentelle Medizin, Göttingen (Charakterisierung von Zygomyzeten-Proteinasen und<br />
deren Einwirkung auf die Blutgerinnung)<br />
K. Tintelnot, Robert Koch Institut Berlin, (Untersuchungen zur Pathogenität von Candida<br />
dubliniensis)<br />
O. Valerius, Abteilung Molekulare Mikrobiologie und Genetik, Universität Göttingen (MAL-<br />
DI-Analysen)<br />
J. Wehland, L. Jänsch, L. Kärst, Abteilung Zellbiologie, GBF, Braunschweig (Candida-Zellwand<br />
und MALDI-Analysen)<br />
R. Würzner, Institute for Hygiene and Social Medicine, University of Innsbruck, Österreich<br />
(therapeutische Ansätze zur Bekämpfung von Candida Infektionen)<br />
G. Wulf, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen (Analyse von Patientenseren<br />
und -Daten)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, seit 2000 (Reichard)<br />
Josè Carreras-Leukämie-Stiftung e.V. (Kleinprojektförderung), 2001 (Reichard)<br />
MSD-Forschungsförderprogramm „Mykologie 2001“, <strong>2002</strong> (Weig)<br />
Firma MSD, (Borg-von Zepelin)<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung (Weig), Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Borg-von Zepelin M, Meyer I, Thomssen R, Wurzner R, Sanglard D, Telenti A, Monod M (<strong>1999</strong>)<br />
HIV-Protease inhibitors reduce cell adherence of Candida albicans strains by inhibition of<br />
yeast secreted aspartic proteases. J INVEST DERMATOL, 113: 747-51.<br />
Rüchel R, Schaffrinski M (<strong>1999</strong>) Versatile fluorescent staining of fungi in clinical specimens<br />
by using the optical brightener Blankophor. J CLIN MICROBIOL, 37: 2694-6.<br />
Borg-von Zepelin M, Zaschke K, Groß U, Monod M, Müller FMC (<strong>2002</strong>) Effect of Micafungin<br />
(FK463) on Candida albicans adherence to epithelial cells. CHEMOTHERAPY, 48: 148-53.<br />
Borg-von Zepelin M, Niederhaus T, Gross U, Seibold M, Monod M, Tintelnot K (<strong>2002</strong>) Adherence<br />
of different Candida dubliniensis Isolates in the presence of fluconazole. AIDS, 16:<br />
1237-44.<br />
Reichard U, Cole GT, Hill TW, Rüchel R, Monod M (2000) Molecular characterization and influence<br />
on fungal development of ALP2, a novel serine proteinase from Aspergillus fumigatus.<br />
INT J MED MICROBIOL, 290: 549-58.<br />
Reichard U, Cole GT, Rüchel R, Monod M (2000) Molecular cloning and targeted deletion<br />
of PEP2 which encodes a novel aspartic proteinase from Aspergillus fumigatus. INT J MED MI-<br />
CROBIOL, 290: 85-96.<br />
Reichard U, Hung CY, Thomas PW, Cole GT (2000) Disruption of the gene which encodes a<br />
serodiagnostic antigen and chitinase of the human fungal pathogen Coccidioides immitis.<br />
INFECT IMMUN, 68: 5830-8.<br />
Rüchel R, Schaffrinski M, Seshan KR, Cole GT (2000) Vital Staining of fungal elements in deepseated<br />
mycotic lesions during experimental murine mycoses using the parenterally applied<br />
optical brightener Blankophor. MED MYCOL, 38: 231-7.<br />
Schoen C, Reichard U, Monod M, Kratzin HD, Rüchel R (<strong>2002</strong>) Molecular cloning of an extracellular<br />
aspartic proteinase from Rhizopus microsporus and evidence for its expression<br />
during infection. MED MYCOL, 40: 61-71.<br />
Weig M, Haynes K, Kurzai O, Rogers T, Frosch M, Mühlschlegel F (2001) The Candida glabrata<br />
CGG 1-3 gene family is required for growth and morphogenesis. MICROBIOLOGY, 147:<br />
2007-19.<br />
4. Klinische Mikrobiologie<br />
Innerhalb dieses Schwerpunktes wird eine intensive Zusammenarbeit<br />
zwischen Medizinischer Mikrobiologie und Klinik<br />
auf den Gebieten der klinisch-relevanten Bakterien, Parasiten<br />
und Pilze angestrebt, wobei die Thematik einzelner Projekte<br />
aktualitätsabhängig ein Höchstmaß an Flexibilität aufweisen<br />
muss.<br />
Nationales Referenzzentrum (NRZ) für Systemische Mykosen<br />
und Nationales Konsiliarlabor für Toxoplasmose (AG Groß)<br />
Aufgrund der Expertise wurde die Abteilung für Bakteriologie<br />
vom Bundesgesundheitsministerium bzw. dem Robert-Koch-<br />
Institut als nationale Anlaufstelle für klinische Fragestellungen<br />
bei Systemmykosen und Toxoplasmose ernannt. In dieser Hinsicht<br />
sind vor allem epidemiologische Aspekte und die Verbesserung<br />
diagnostischer Ansätze von Interesse.<br />
Plasmide in Campylobacter jejuni (AG Schmidt-Ott)<br />
Beim Menschen ist Campylobacter jejuni einer der häufigsten<br />
bakteriellen Durchfallerreger und darüber hinaus die häufigste<br />
Ursache des Guillain-Barré Syndroms. Für die Pathogenese<br />
spielen vermutlich immunpathologische Effekte und Zellinvasivität<br />
eine wichtige, aber bisher nicht genau definierte<br />
Rolle. Um die Bedeutung bakterieller Plasmide für Antibiotikaresistenz<br />
und Pathogenese zu klären, haben wir die Prävalenz<br />
von Plasmiden und deren Assoziation mit Antibiotikaresistenzen<br />
bei klinschen C. jejuni Isolaten aus dem Göttinger<br />
Raum untersucht. Neunundzwanzig Prozent der klinischen Isolate<br />
beherbergen Plasmide unterschiedlicher Größe, wobei lediglich<br />
die Resistenz gegen Tetrazyklin signifikant mit Plasmiden<br />
assoziiert war, was von Bedeutung für die horizontale<br />
Ausbreitung der Tetrazyklinresistenz in der Tierhaltung ist. Die<br />
Bedeutung eines von uns identifizierten plasmidgebundenen<br />
Type IV Sekretionssystem-Homologs für die Pathogenese von<br />
C. jejuni ist Gegenstand aktueller Untersuchungen der Arbeitsgruppe.
Epidemiologische Dynamik bakterieller Infektionskrankheiten<br />
(AG Groß/Zimmermann)<br />
(a) Die Abteilung versucht im Rahmen eines Entwicklungshilfeprojekts<br />
bakteriologische Diagnostik in Ghana zu etablieren.<br />
Dabei wurde u.a. gezeigt, dass multiresistente Salmonella<br />
Typhi für einen überwältigenden Anteil von Septikämien verantwortlich<br />
sind. Da es aus Afrika bisher nur wenige Berichte<br />
über das Auftreten multiresistenter S. Typhi-Stämme gibt, soll<br />
nun die genetische Basis für die Multiresistenz geklärt werden.<br />
(b) Staphylococcus aureus kann u.a. die vordere Nasenhöhle<br />
gesunder Menschen besiedeln. Aus dieser Kolonisierung kann<br />
es beim abwehrgeschwächten Patienten zu schwersten Infektionen<br />
bis hin zu Sepsis und Tod kommen. Aktuell wird die<br />
Verbreitung von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus<br />
(MRSA) in der nicht-hospitalisierten Gesamtpopulation untersucht,<br />
um Wirtsfaktoren zu erkennen, die die Kolonisation mit<br />
Staphylococcus aureus/MRSA determinieren.<br />
4. Clinical Microbiology<br />
A close cooperation between Medical Microbiology and clinical<br />
disciplines is aimed for in this research focus. Based on<br />
topicality, the projects concentrating on clinically relevant bacteria,<br />
parasites and fungi will be handled in a flexible way.<br />
National Reference Center (NRC) for Systemic Mycoses and National<br />
Consulting Laboratory for Toxoplasmosis (Groß)<br />
The Department of Bacteriology was appointed as the national<br />
expert for clinically relevant aspects of systemic mycoses<br />
and toxoplasmosis by the Federal Ministry of Health and the<br />
Robert-Koch-Institute. In this respect, epidemiology and improvement<br />
of diagnosis are of particular interest.<br />
Role of plasmids in Campylobacter jejuni (Schmidt-Ott)<br />
Campylobacter jejuni is a major enteral pathogen in humans.<br />
Moreover, it is the most frequent cause of the Guillain Barré<br />
syndrome. Immunopathology and invasion into enterocytes<br />
are thought to play a key role in C. jejuni virulence, although<br />
the precise mechanisms of pathogenesis have not been elucidated.<br />
In order to determine the role of bacterial plasmids<br />
for antibiotic resistance and pathogenesis, we have investigated<br />
the prevalence of plasmids in C. jejuni isolated from<br />
patients in the region of Göttingen, including their association<br />
with antibiotic resistance. Twenty-nine percent of clinical C. jejuni<br />
isolates harbour plasmids of various sizes. There was a<br />
significant association of plasmids with tetracycline resistance,<br />
which has important implications for the horizontal<br />
transfer of antibiotic resistance in animal breeding. The significance<br />
of a plasmid encoded homologue of type IV secretion<br />
systems for the pathogenesis of C. jejuni is currently<br />
being investigated in our group.<br />
Dynamics in epidemiology of infectious diseases (Groß/Zimmermann)<br />
(a) The department is developing a concept to establish a bedside<br />
bacteriology diagnostics in hospitals in Ghana. It could<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
be shown that multiresistant S. Typhi strains are responsible<br />
for most of the cases of septicemia. Because multiresistant<br />
S. Typhi is rarely reported in Africa, we will attempt to determine<br />
the genetic basis of resistance in these strains.<br />
(b) Staphylococcus aureus can colonise the anterior noses of<br />
healthy people. In the immunocompromised patient, this<br />
colonisation can lead to severe sepsis and even death. We are<br />
currently investigating the spread of Methicillin-resistant<br />
Staphylococcus aureus (MRSA) in the community, in an attempt<br />
to recognise host factors, which determine colonisation<br />
with Staphylococcus aureus/MRSA.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Uwe Groß<br />
Dr. med. Ruprecht Schmidt-Ott<br />
Dipl.-Biol. Ortrud Zimmermann<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
R. de Ciman, St. Francis Xavier Hospital Assin Foso, Ghana (Salmonellen)<br />
G. Enders, Diagnostisches Labor Stuttgart (Toxoplasmose)<br />
K. Fleischer, Missionsärztliches Institut Würzburg (Salmonellen)<br />
F.M. Müller, Universität Heidelberg (Mykosen bei Kindern)<br />
A. Stich, Missionsärztliches Institut Würzburg (Salmonellen)<br />
K. Tintelnot, RKI Berlin (Mykosen)<br />
H. Tschäpe, RKI, Bereich Wernigerode, NRZ für Salmonellen und andere Enteritiserreger (Salmonellen)<br />
W. Wackernagel, Genetik, FB Biologie, Geo- und Umweltwissenschaften, Universität Oldenburg<br />
(Salmonellen)<br />
W. Witte, Robert-Koch-Institut, Bereich Wernigerode, Nationales Referenzzentrum für Stapylokokken<br />
(MRSA)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMG (NRZ für Systemische Mykosen), <strong>2002</strong>-2004 (Groß)<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung (Schmidt-Ott), Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Martius JA, Roos T, Gora B, Oehler MK, Schrod L, Papadopoulos T, Groß U (<strong>1999</strong>) Risk factors<br />
associated with early-onset sepsis in premature infants. EUR J OBSTET GYNECOL REPROD<br />
BIOL, 85: 151-8.<br />
Sobanjo BAO, Ferguson DJP, Groß U (<strong>1999</strong>) Primary acquired toxoplasmosis in a five-year old<br />
child with perinatal human immunodeficiency virus type 1 infection. PED INFECT DIS J, 18:<br />
477-9.<br />
Weig M, Werner E, Frosch M, Kasper H (<strong>1999</strong>) Limited effect of refined carbohydrate dietary<br />
supplementation on colonization of the gastrointestinal tract of healthy volunteers by Candida<br />
albicans. AMERICAN J CLIN NUTRIT, 69: 1170-3.<br />
Groß U, Lüder CGK, Hendgen V, Heeg C, Sauer I, Weidner A, Krczal D, Enders G (2000) Comparative<br />
IgG-antibody profile between mother and child (CGMC test) for diagnosis of congenital<br />
toxoplasmosis. J CLIN MICROBIOL, 38: 3619-22.<br />
Müller FM, Weig M, Peter J, Walsh TJ (2000) Azole cross-resistance to Ketoconazole, Fluconazole,<br />
Itraconazole and Voriconazole in clinical Candida albicans isolates from HIV-infected<br />
children with oropharyngeal candidiasis. J ANTIMICROB CHEMOTHER, 46: 338-40.<br />
Groß U, Roos T, Friese K (2001) Toxoplasmose in der Schwangerschaft. DT ÄRZTEBLATT, 98:<br />
A3293-300.<br />
Robert A, Hedman K, Luyasu V, Zufferey J, Bessières MH, Blatz RM, Candolfi E, Decoster A,<br />
Enders G, Groß U, Guy E, Hayde M, Ho-Yen D, Johnson J, Lécollier B, Naessens A, Pelloux<br />
H, Thulliez P, Petersen E (2001) Primary infection with Toxoplasma gondii: a multicentre evaluation<br />
of serodiagnostic strategies. EUR J CLIN MICROBIOL INFECT DIS, 20: 467-74.<br />
Weig M, Müller FM (2001) Synergism of Voriconazole and Terbinafine against clinical isolates<br />
of Candida albicans from HIV-infected Patients suffering oropharyngeal candidiasis.<br />
ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER, 45: 966-8.<br />
Weig M, Frosch M, Tintelnot K, Haas A, Groß U, Linsmeier B, Heesemann J (2001) Use of<br />
recombinant mitogillin for improved serodiagnosis of Aspergillus fumigatus-associated diseases.<br />
J CLIN MICROBIOL, 39: 1721-30.<br />
179 7
3 180 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG BAKTERIOLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF BACTERIOLOGY<br />
Henke MO, de Hoog S, Groß U, Zimmermann G, Kramer D, Weig M (<strong>2002</strong>) Human deep<br />
tissue infection with an entomopathogenic Beauveria species. J CLIN MICROBIOL, 40:<br />
2698-707.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Reichard U, Endoproteasen des Schimmelpilzes Aspergillus fumigatus. Habilitation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Hermann C, Dr. med., Charakteristika der mikrobiellen Populationen in verschiedenen Untersuchungsmaterialien<br />
von Patienten des Göttinger Klinikums 1986-1988. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bauer C, Dr. med., Herstellung und Charakterisierung Tachyzoiten-spezifischer monoklonaler<br />
Antikörper aus der Ratte gegen Toxoplasma gondii, Dissertation Universität Würzburg 2000.<br />
Eggert H, Dr. med., Toxoplasma gondii: Herstellung und Charakterisierung bradyzoitenspezifischer<br />
monoklonaler Antikörper aus der Ratte, Dissertation Universität Würzburg 2000.<br />
Meyer I, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Adhärenz von Candida albicans an epithelialen<br />
Zellen (Vero-Linie) - Beeinflussung der Candida-Adhärenz durch den Zusatz von HIV-<br />
Proteinase-Inhibitoren. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schoen C, Dr. med., Molekulare Klonierung und Sequenzierung der sekretorischen Aspartatprotease<br />
Rmap aus Rhizopus microsporus. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schröder J, Dr. med., Über die Eignung des Fluoreszensfarbstoffes Blankophor zur in vivo-Diagnostik<br />
und Therapie systemischer Mykosen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Teichmann K, Dr. med., Untersuchungen zur humoralen Immunantwort nach Infektion mit<br />
Borrelia burgdorferi bei Patienten sowie Tieren. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Dittrich C, Dr. med., Ultrastrukturelle Untersuchungen von Toxoplasma gondii, Universität<br />
Würzburg 2001<br />
Felbinger R., Dr. med., Untersuchungen zur Interaktion von Toxoplasma gondii mit Makrophagen<br />
unterschiedlicher Tierspezies. Dissertation Universität Würzburg <strong>2002</strong>.<br />
Haberland K, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zur Assoziation von Candida albicans<br />
mit anderen Candida-Arten in klinischen Untersuchungsmaterialien. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Linsmeier B, Dr. med., Etablierung eines serologischen Testsystems auf der Basis von monoklonalen<br />
Antikörpern zum Nachweis von zirkulierendem Mitogillin bei Aspergillus fumigatus-assoziierten<br />
Erkrankungen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Niederhaus T, Dr. med., Beiträge zur Adhärenz verschiedener Candida-Spezies an epitheloiden<br />
Zellen (Vero-Linie) – Einfluss der sekretorischen Aspartat-Proteinasen auf das Adhärenzverhalten,<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Pohl F, Dr. med., Der Einfluss von Chemotherapeutika auf Stadiendifferenzierung und Replikation<br />
bei Toxoplasma gondii, Dissertation Universität Würzburg <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Karsten A, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Pathogenese der peripheren Fazialisparese<br />
bei Lyme-Borreliose. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Goebel S, Dr. rer. nat., Mechanismen der Toxoplasma gondii – vermittelten Inhibierung der<br />
Apoptose in humanen Wirtszellinien. Dissertation Universität Würzburg 2000.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Lang C, Master-Arbeit, Identification of parasite requirements for down-regulation of MHC<br />
class II molecules in murine macrophages by Toxoplasma gondii, Masters/PhD program Molecular<br />
Biology Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
07.-08.04.2000: Interdisciplinary Forum on Aspergillosis, DGHM, Göttingen<br />
21.-25.05.2001: International Congress on Toxoplasmosis, DGHM, Freising<br />
15.-16.02.<strong>2002</strong>: 34. Tagung der Arbeitsgemeinschaft Klinische Mykologie, DMykG, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Weig M<br />
MSD-Preis, Mykologie 2001<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Borg-von Zepelin M<br />
DIN–Kommission - Antimykotikatestung, Editorial Board Mycoses<br />
Groß U<br />
Beirat im Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Parasitologie (DGP)<br />
Mitglied im Verwaltungsausschuss der COST Aktion 857 Apicomplexian Biology in the Post-<br />
Genomic Era<br />
Zentrale Kommission für die Biologische Sicherheit (ZKBS)<br />
Editorial Board Parasitology <strong>Research</strong><br />
Vorsitzender der DGHM-Fachgruppe Eukaryontische Krankheitserreger (1996-2000)<br />
Rüchel R<br />
Kommission Infektionsepidemiologie des Robert-Koch-Instituts, Berlin<br />
Editorial Board Medical Mycology, Mycoses<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
M. Carrascosa-Porras, Universitätshospital Laredo, Spanien (Analyse von Fällen bestimmterinvasiver<br />
Mykosen)<br />
R. de Ciman, St. Francis Xavier Hospital Assin Foso, Ghana (Salmonellen)<br />
D.J.P. Ferguson, Nuffield Department of Pathology, University of Oxford, UK (Elektronenmikroskopie)<br />
F. Klis, P. de Groot, SILS, Fungal reseach group, University of Amsterdam, The Netherlands<br />
(Candida-Zellwand)<br />
M. Monod, Universitätsklinik Lausanne, Service de Dermatologie, Schweiz (Rekombinante<br />
Herstellung von Antigenen)<br />
C.Schoen, Univ. Wuerzburg, M Monod, Univ. Lausanne / Schweiz; M.Ntefidou und N. Weinstock,<br />
St.Vincentius<br />
A. Spielman, Department of Tropical Public Health, Boston, USA (Borrelien-Isolate)<br />
R. Würzner, Institute for Hygiene and Social Medicine, University of Innsbruck, Innsbruck,<br />
Österreich (therapeutische Ansätze zur Bekämpfung von Candida Infektionen)<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Christine Lang, Georg-Christoph Lichtenberg Stipendium des Landes Niedersachsen, 2001-<br />
2004<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
LaserScan Mikroskop<br />
LightCycler
Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG VIROLOGIE (seit 4/<strong>1999</strong>)<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF VIROLOGY (since 4/<strong>1999</strong>)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Gerhard Hunsmann (seit 1.12.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. Otto Götze (kommissarischer Leiter bis 30.11.<strong>2002</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Hunsmann, Gerhard Prof. Dr. med. ghunsma@gwdg.de 39-5810<br />
Bruß, Volker PD Dr. rer. nat. vbruss@gwdg.de 39-5759<br />
Heermann, Klaus-Hinrich PD Dr. med. Dipl. Chem. kheerma@gwdg.de 39-5800<br />
Köchel, Heinrich Georg PD Dr. rer. nat. hkoechel@gwdg.de 39-5815<br />
Götze, Otto Prof. Dr. med. ogoetze@gwdg.de 39-5821<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Krone, Bernd Dr. rer. nat. Dr. med. bkrone@gwdg.de 39-5758<br />
Uy, Angela Dr. rer. nat. auy@gwdg.de 30-5805<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Molekularbiologie des Hepatitis B Virus<br />
3 Die Hantavirusinfektion in Nordwestdeutschland<br />
3 Paraspezifische Wirkungen der Pockenschutz- und<br />
der Tuberkuloseschutzimpfung<br />
3 Epidemiologie der Infektion mit humanen<br />
Papillomviren (HPV)<br />
3 Einfache, universelle und spezifische Isolierung von<br />
Zielmolekülen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Molecular Biology of the Hepatitis B Virus<br />
3 The Hantavirus Infection in North-West Germany<br />
3 Para-specific Actions of the Vaccinations against<br />
Smallpox and Tuberculosis<br />
3 Epidemiology of Genital Human Papillomavirus<br />
(HPV) Infection<br />
3 Easy Versatile and Specific Isolation of Targets<br />
Molecules<br />
Kreuzbergring 57 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5810 Fax: +49551-39-4471 ghunsma@gwdg.de<br />
www.gwdg.de/~virologe/
3 182 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG VIROLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF VIROLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung „Virologie“ besteht seit dem 1.04.<strong>1999</strong> und ist<br />
ebenso wie die Abteilung „Bakteriologie“ aus der Abteilung<br />
„Medizinische Mikrobiologie“ (Abteilungsdirektor Prof. Dr. R.<br />
Thomssen) hervorgegangen.<br />
Das Forschungsprogramm der Abteilung umfasst Arbeiten<br />
über humanpathogene RNA- und DNA-Viren aus drei Familien:<br />
dem Hepatitis-B-Virus aus den Hepadnaviren, dem Hantavirus<br />
von den Bunyaviren und den humanen Papillomviren der Papillomviren.<br />
Hinzu kommt ein Projekt zur Erfassung und Aufklärung<br />
paraspezifischer Effekte von präventiven Impfstoffen,<br />
insbesondere auf die Häufigkeit später auftretender maligner<br />
Erkrankungen. Schließlich soll in einem neuen Ansatz zur<br />
Extraktion und Sammlung von Nukleinsäuren aus klinischen<br />
Proben die Diagnose viraler Infektionen vereinfacht werden.<br />
Preface<br />
In <strong>1999</strong> the Department of Virology just like the Department of<br />
Bacteriology was formed by the Department of Medical Microbiology<br />
(Head of Department Prof. Dr. R. Thomssen).<br />
The research program of the department comprises projects<br />
on three families of medically important RNA- and DNAviruses,<br />
from hepadnaviridae the hepatitis B virus, from<br />
bunyaviridae, the hantavirus, and from the papillomaviridae<br />
the human papillomaviruses. A further project is focussed on<br />
paraspecific effects of vaccination, namely the influence on<br />
risks of specific cancers later in life. Another project aims to<br />
simplify and improve the technique of nucleic acid amplification<br />
widely used to diagnose human virus infections by proprietary<br />
template isolation method.<br />
1. Molekularbiologie des Hepatitis B Virus<br />
Das Hepatitis B Virus (HBV) ist ein medizinisch bedeutsamer<br />
Krankheitserreger, der beim Menschen akute und chronische<br />
Infektionen der Leber verursachen kann und mit der Entstehung<br />
des hepatozellulären Karzinoms assoziiert ist. Das Viruspartikel<br />
hat eine sphärische Gestalt und besteht aus einem<br />
ikosaedrischen Nukleokapsid sowie einer lipidhaltigen Hülle,<br />
die drei Oberflächenproteine trägt. Im Inneren des Nukleokapsids<br />
befindet sich das virale DNA-Genom, das durch reverse<br />
Transkription aus einem RNA-Vorläufermolekül gebildet<br />
wird und eine viruseigene DNA-Polymerase. Die beiden Hauptstrukturelemente<br />
des Virus (Kapsid und Hülle) entstehen zunächst<br />
getrennt voneinander, das Kapsid im Cytosol und die<br />
Hüllproteine als transmembrane Peptide in den Membranen<br />
des Endoplasmatischen Retikulums. Bei der Entstehung neuer<br />
Viren interagieren diese beiden Strukturen in Form einer<br />
Knospung.<br />
Die Arbeitsgruppe hat in den letzten Jahren Aminosäureseitenketten<br />
im Hüll- und Kapsidprotein kartiert, die an der<br />
Umhüllung des Nukleokapsids (Knospung) beteiligt sind. Es<br />
zeigte sich, dass hierbei eine kurze lineare Domäne des gro-<br />
ßen Hüllproteins L mit einer relativ kleinen Region auf der Oberfläche<br />
der Kapside spezifisch interagiert. Des Weiteren wurde<br />
gefunden, dass Kapside direkt nach ihrer Bildung (zu diesem<br />
Zeitpunkt enthalten sie das RNA-Vorläufermolekül des<br />
DNA-Genoms) noch nicht umhüllt werden können. Vielmehr<br />
muss erst die virale DNA durch reverse Transkription im Inneren<br />
des Kapsids gebildet werden, um das Partikel für die Knospung<br />
kompetent zu machen. Offensichtlich ist die DNA-Synthese<br />
im Lumen des Kapsids mit einer Änderung der Partikeloberfläche<br />
verknüpft.<br />
1. Molecular Biology of the Hepatitis B Virus<br />
The hepatitis B virus (HBV) is a medically important pathogen<br />
causing acute and chronic infections of the human liver which<br />
are associated with the development of hepatocellular carcinoma.<br />
The virus particle has a spherical shape and consists<br />
of an icosahedral nucleocapsid and a lipid-containing envelope<br />
carrying three surface proteins. The nucleocapsid holds<br />
the viral DNA genome which is synthesized by reverse transcription<br />
of an RNA precursor and a viral DNA polymerase.<br />
The two main substructures of the virus (capsid and envelope)<br />
are generated separately from each other, the capsid in the cytosol<br />
and the surface proteins as transmembrane peptides in<br />
the membranes of the endoplasmic reticulum. During the formation<br />
of the progeny virus both substructures interact with<br />
each other to facilitate budding.<br />
In recent years the research group identified amino acid<br />
side chains in the envelope and capsid proteins which participate<br />
in nucleocapsid envelopment (budding). It was shown<br />
that a small linear domain of the large envelope protein L<br />
specifically interacts with a relatively small region on the surface<br />
of capsids. Furthermore, it was shown that newly formed<br />
capsids containing only the RNA precursor of the viral DNA<br />
genome cannot the enveloped. Rather, viral DNA has to be synthesised<br />
first by reverse transcription in order to render the<br />
capsid competent for budding. Apparently, DNA synthesis<br />
within the capsid triggers an alteration of the particle surface.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Volker Bruß<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
John Tavis, Dept. of Molecular Microbiology and Immunology, St. Louis University, USA<br />
Wolfram Gerlich, Abt. Medizinische Virologie, Universität Gießen<br />
Eberhard Hildt, Robert-Koch-Institut, Berlin<br />
Peter Hans Hofschneider, MPI für Biochemie, Martinsried<br />
T. S. Benedict Yen, Dept. of Pathology, University of California, San Francsico, USA<br />
Michael Geissler, Abt. für Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402 „Zelluläre und molekulare Hepatogastroenerologie“, 1994-2003<br />
DFG, Graduiertenkolleg 521 „Protein-Protein-Interaktionen beim intrazellulären Transport“,<br />
<strong>1999</strong>-2005
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Geissler M, Bruss V, Michalak S, Hockenjos B, Ortmann D, Offensperger WB, Wands JR, Blum<br />
HE (<strong>1999</strong>) Intracellular retention of hepatitis B virus surface proteins reduces interleukin-<br />
2 augmentation after genetic immunizations. J VIROL, 73(5): 4284-92.<br />
Koschel M, Thomssen R, Bruss V (<strong>1999</strong>) Extensive mutagenesis of the hepatitis B virus<br />
core gene and mapping of mutations that allow capsid formation. J VIROL, 73(3): 2153-60.<br />
Koschel M, Oed D, Gerelsaikhan T, Thomssen R, Bruss V (2000) Hepatitis B virus core gene<br />
mutations which block nucleocapsid envelopment. J VIROL, 74(1): 1-7.<br />
Ponsel D, Bruss V (2003) Genetic mapping of amino acid residues on the hepatitis B virus<br />
capsid surface involved in envelopment. J Virol, 77: 416-22.<br />
Hourioux C, Kneser J und Bruss V (<strong>2002</strong>) Construction of human hepatitis B viruses carrying<br />
the putative virus receptor ligand (pre-S1 domain) of a woodchuck hepatitis virus. INTER-<br />
VIROL, 45: 233-6.<br />
2. Die Hantavirusinfektion in<br />
Nordwestdeutschland<br />
Die Hantavirusinfektion ist eine weltweit verbreitete Anthropozoonose,<br />
deren medizinische Bedeutung stark von lokalen<br />
Gegebenheiten abhängig ist. Dies trifft vor allem für das regionale<br />
Vorkommen von Virusreservoiren zu als auch auf das<br />
fokale Vorkommen unterschiedlicher Hantavirusstämme. Unter<br />
Einsatz der rekombinanten DNA-Technologie wurde eine<br />
biologisch sichere Hantavirusdiagnostik aufgebaut. Mit Hilfe<br />
klassischer und neuerer Verfahren der Virologie, wie dem Plaque-Reduktions-Neutralisationstest,<br />
der Nukleinsäureamplifikation<br />
und der Sequenzierung wurde eine Grundlage für zukünftige<br />
Untersuchungen zum Vorkommen humanpathogener<br />
Virusstämme im Tierreservoir geschaffen.<br />
In Nordwestdeutschland erkrankten 80 Patienten ausnahmslos<br />
an Infektionen mit Viren vom Serotyp Puumala. Die<br />
Symptomatik und der klinische Verlauf waren sehr variabel.<br />
Sie entsprachen weitgehend den klassischen Verläufen der<br />
aus Skandinavien bekannten Nephropathia epidemica und wichen<br />
deutlich von der in den Balkanländern beobachteten<br />
Form ab. In Longitudinaluntersuchungen bis über 12 Jahre wurden<br />
zwei chronisch verlaufende Erkrankungen entdeckt. Umfangreiche<br />
serologische und seroepidemiologische Untersuchungen<br />
an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz bzw.<br />
nach Nierentransplantation konnten zeigen, dass in Nordwestdeutschland<br />
der Hantavirusinfektion eine signifikante Bedeutung<br />
für chronische Nierenerkrankungen nicht zukommt.<br />
Die Durchseuchung der Bevölkerung in Nordwestdeutschland<br />
mit Hantaviren wurde auf 4,1 % hochgerechnet.<br />
2. The Hantavirus Infection in<br />
North-Western Germany<br />
The hantavirus infection is an anthropozoonosis distributed<br />
all over the world. However, the medical importance of this<br />
infection depends on local factors. These are, for example, the<br />
presence of regional reservoirs for the viruses and the focal<br />
distribution of different virus strains. Using recombinant DNA<br />
technology a biologically safe hantavirus diagnostic technique<br />
was established. Classic and modern virologial techniques,<br />
such as the plaque reduction neutralisation assay, nucleic acid<br />
amplification and sequencing, were employed to detect virus<br />
strains pathogenic for humans within animal reservoirs.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
In North-Western Germany 80/80 patients were infected<br />
with the Hanta virus serotyp Puumala. The symptomatic and<br />
clinical disease courses were highly variable. In general they<br />
presented Nephropathia epidemica known from Scandinavian<br />
countries. These courses differ from hantavirus infections on<br />
the Balkans. Longitudinal investigations over up to 12 years<br />
exhibited two cases of chronic infection. Further investigations<br />
of patients with chronic renal failure and patients after renal<br />
transplantation have shown that in North-Western Germany<br />
the hantavirus infection does not significantly contribute to<br />
chronic renal diseases. It was calculated that 4,1% of the population<br />
in North-Western Germany has been exposed to hantavirus.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Dr. med. Bernd Krone<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bergmann F, Krone B, Bleich S, Prange H, Paulus W (<strong>2002</strong>) Encephalitis due to a hantavirus<br />
infection. J INFECTION, 45(1): 58-9.<br />
3. Paraspezifische Wirkungen der Pockenschutzund<br />
der Tuberkuloseschutzimpfung<br />
In Kooperation mit der Hautklinik der Universität wird über Zusammenhänge<br />
zwischen Infektionserkrankungen sowie der<br />
Pockenschutz- und der Tuberkuloseschutzimpfung einerseits<br />
und dem Risiko an einem Malignen Melanom zu erkranken andererseits<br />
gearbeitet. Offenbar gibt es einen Schutzmechanismus<br />
des natürlichen Immunsystems gegen das Maligne Melanom,<br />
der durch geeignete mikrobielle Stimuli erst induziert<br />
werden muss. Paraspezifische Einflüsse von Impfungen hatte<br />
man namentlich am Beispiel der BCG-Impfung zu objektivieren<br />
versucht. Dies war jedoch nicht überzeugend gelungen,<br />
weil sich in verschiedenen Untersuchungen scheinbar widersprüchliche<br />
Befunde ergaben. Es konnte nun am Beispiel des<br />
Risikos, an einem Malignen Melanom zu erkranken, gezeigt<br />
werden, dass sich die Einflüsse der Vaccinia- und der BCG-Impfung<br />
nicht kumulativ verhalten, sondern dass in der Altersgruppe<br />
bis 50 Jahre bereits eine der beiden Impfungen den<br />
Schutzmechanismus vollständig aktiviert. Die scheinbaren<br />
Widersprüche zwischen den Ergebnissen früherer epidemiologischer<br />
Arbeiten zu einem möglichen protektiven Effekt der<br />
BCG-Impfung im Hinblick auf maligne Erkrankungen konnten<br />
als Folge des Nichtbeachtens der Pockenschutzimpfung erklärt<br />
werden. Eine Arbeit über das Makrophagengangliosid LM1,<br />
daszu einer Rückbildung des malignen Phänotyps bei einigen<br />
Tumorzelllinien führt, wirft etwas Licht auf den tumorprotektiven<br />
Mechanismus, der durch Impfungen und bestimmte Infektionen<br />
aktiviert werden kann. Über eine differentielle Genexpressionsanalyse<br />
konnten Ansatzpunkte für weitergehende<br />
Laboruntersuchungen gefunden werden.<br />
183 7
3 184 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG VIROLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF VIROLOGY<br />
3. Para-specific Actions of the Vaccinations<br />
Against Smallpox and Tuberculosis<br />
In cooperation with the University Dermatology Clinic associations<br />
between vaccinations against smallpox and/or tuberculosis<br />
and the risk to acquire malignant melanoma were<br />
analysed. Obviously a protective mechanism exists activated<br />
by appropriate microbial stimuli. Years earlier numerous researchers<br />
had tried to proof such an effect of the vaccination<br />
with Bacille Calmette-Guérin (BCG). However, this could never<br />
be demonstrated convincingly because of conflicting evidence.<br />
It was shown on the example of the risk of malignant<br />
melanoma which could be associated inversely to frequently<br />
given vaccinations with vaccinia virus or BCG that the influence<br />
of both vaccinations is not cumulative: in the age group of up<br />
to 50 years one vaccination was sufficient to provide protection<br />
at maximum level. The conflicting results obtained in earlier<br />
investigations on the association of BCG vaccination and<br />
protection against diverse malignancies can be explained by<br />
ignoring the influence of vaccinia vaccination. Investigations<br />
into the potential role of the macrophage ganglioside LM1 may<br />
shed some light on the protective mechanism induced by<br />
some infections or vaccinations. LM1 can reduce the malignant<br />
phenotype in some cultured tumor cell lines. A differential<br />
display of active genes has exhibited candidates which<br />
may be involved in the protective mechanism.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Dr. med. Bernd Krone<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. K.F. Kölmel, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen<br />
Dr. J.M. Grange, Public Health, University College London<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 500, <strong>1999</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher<br />
C, Lambert D, Shafir R, Schneider D, Kokoschka EM, Kleeberg UR, Uter W, Gefeller O (<strong>2002</strong>)<br />
Inverse association between melanoma and previous vaccinations against tuberculosis and<br />
smallpox: results of the FEBIM study. J INVEST DERMATOL, 119(3): 570-5.<br />
Schaade L, Kleines M, Krone B, Hausding M, Ritter K (2000) Enhanced transcription of the<br />
s-adenosylhomocysteine hydrolase gene precedes Epstein-Barr virus lytic gene activation<br />
in ganglioside stimulated lymphoma cells. MED MICROBIOL IMMUN, 189(1): 13-8.<br />
4. Epidemiologie der Infektion mit humanen<br />
Papillomviren (HPV)<br />
Die Infektion mit humanen Papillomviren ist eine der häufigsten<br />
Ursachen für genitale Erkrankungen. Obwohl die meisten<br />
Infektionen benigner Natur sind, sind persistierende Infektionen<br />
der Auslöser für die Entwicklung des Zervixkarzinoms<br />
und anderer anogenital lokalisierter Tumoren. Im Rahmen unserer<br />
eigenen Untersuchungen in Bezug auf die Häufigkeit der<br />
HPV-Typen erwiesen sich 100% Patienten aus Niedersachsen<br />
mit prämalignen und malignen Zervixläsionen als HPV-positiv.<br />
Bis zu 60% waren positiv für HPV-16. Dagegen waren lediglich<br />
20 % normaler Kontrollen HPV positiv. IgG-Antikörper in Patientenseren<br />
reagierten spezifisch mit virusähnlichen Partikeln,<br />
die durch Expression des L1-Gens in Insektenzellen produziert<br />
worden waren. Antikörper gegen das E7-Protein von<br />
HPV-16 und HPV-18 waren bei Krebspatienten mit einer signifikant<br />
höheren postoperativen Überlebenszeit verbunden.<br />
Damit könnte E7 neben L1 der meistversprechende Kandidat<br />
für eine therapeutische Vakzine sein, die Patienten vor postoperativen<br />
Rückfällen schützen könnte.<br />
4. Epidemiology of Genital Human Papillomavirus<br />
(HPV) Infection<br />
Human papillomavirus (HPV) infection is frequently sexually<br />
transmitted. Although most infections are benign, persistent<br />
infection is associated with the development of cervical and<br />
other anogenital cancers. Our studies on the prevalence of HPV<br />
types among female patients from Lower Saxony revealed that<br />
biopsy materials from praeneoplastic and neoplastic lesions<br />
were up to 100% positive for HPV DNA. Up to 60% were positive<br />
for HPV-16. In contrast, only 20% of normal cervical sampleswere<br />
found to be positive. IgG antibodies in patient sera<br />
reacted specifically with virus like particles produced by expressing<br />
the L1 gene of HPV-16, -18 and -31 in transfected<br />
insect cells. In addition, antibodies directed against HPV-16<br />
and -18, E7 were associated with a prolonged postoperative<br />
survival time. Therefore, in addition to L1, E7 may represent<br />
the most promising candidate antigen to be included into a<br />
therapeutic vaccine that may protect patients from postoperative<br />
cancer relapses.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Heinrich Georg Köchel<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Graduiertenkolleg 60, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
5. Einfache, universelle und spezifische<br />
Isolierung von Zielmolekülen<br />
Für die sichere Untersuchung viraler Nukleinsäure in unterschiedlichen<br />
klinischen Probenmaterialien entwickelten wir<br />
eine universelle Plattform mit möglichst wenigen Manipulationsschritten.<br />
Die Proben werden in hoch konzentrierten Guanidinhydrochlorid<br />
mit Hilfe einer Serinprotease vollständig denaturiert.<br />
Die Zielnukleinsäure wird anschließend an einen biotinylierten<br />
capture-Primer hybridisiert. Das Biotin wird dann an<br />
Streptavidin gebunden, das wiederum an magnetisierbare Partikel<br />
fixiert ist. Diese Partikel werden durch ein von außen angelegtes<br />
Magnetfeld an der Gefäßwand fixiert und Kontaminationen<br />
und interferierende Substanzen können weggewaschen<br />
werden.<br />
Nach der Automatisierung mit einem von uns verbesserten,<br />
kommerziell erhältlichen Pipettierroboter wurde die Methode<br />
in Zusammenarbeit mit der Abteilung Transfusionsmedi-
zin erfolgreich zum Screening von Blutspenden auf HCV-RNA<br />
angewendet. Mit allen eingeführten Verbesserungen erhielten<br />
wir in der Routineanwendung eine Kontaminationsrate von<br />
0,0997 %, obwohl nur weniger als eine von 20.000 Spenden<br />
positiv waren. Wenn wir 10 6 Genomäquivalente pro ml (HBV<br />
DNA) über der Nachweisgrenze alternativ zu negativen Proben<br />
testeten, fanden wir keinerlei Kontaminationen. In einem ähnlichen<br />
Experiment mit Parvovirus B19 DNA wurde die Konzentration<br />
auf 10 9 Genomäquivalente pro ml erhöht und die<br />
Kontaminationsrate stieg auf mehr als 1 % an.<br />
Um die Kreuzkontaminationen weiter zu reduzieren und um<br />
größere Probenmengen verarbeiten zu können, patentierten<br />
wir eine neuartige Isolationstechnik. Mit einem Magnetstab,<br />
der durch eine Transferschutzhülle ummantelt ist, können die<br />
magnetisierbaren Partikel auch aus großen Volumina (bis ~50<br />
ml) eingesammelt werden. Die Partikel werden anschließend<br />
in dem Reaktionsgemisch für die nachfolgenden Reaktionen<br />
dadurch wieder abgegeben, dass zunächst der Magnetstab<br />
und dann die Schutzhülle entfernt werden.<br />
Diese Isolationsmethode hat viele Vorteile: (1) Große Probenkapazität;<br />
(2) Empfindlichkeit, Spezifität und Effizienz;<br />
(3) Breite Einsatzmöglichkeiten an unterschiedlichsten Probenmaterialien;<br />
(4) Reduktion von Kreuzkontaminationen;<br />
(5) Erhöhung der Laborsicherheit; (6) Leichte Durchführbarkeit;<br />
(7) Geringe Geräte- und Reagenzien-Kosten; (8) Geringe<br />
Anfälligkeit.<br />
5. Easy, Versatile and Specific Isolation<br />
of Targets<br />
We have combined liquid phase hybrid capture target extraction<br />
and real-time PCR to develop a versatile platform comprising<br />
the lowest possible number of manipulation steps for<br />
a safe detection of viral genomes in a wide range of clinical<br />
samples. Samples are biologically inactivated by complete denaturation<br />
with highly concentrated guanidine thiocyanate and<br />
a serine protease. The liberated target nucleic acids were then<br />
hybridized to biotinylated capture primers. Biotins of the<br />
primers are then bound to densely streptavidin-coated magnetic<br />
beads to captured target RNA or DNA. Subsequently the<br />
beads are collected by a plastic-sheeted magnetic tip and<br />
washed to eliminate contaminating and interfering molecules.<br />
Finally, the tip magnet is withdrawn to release the beads directly<br />
employed in a PCR amplification reaction. This technique<br />
is suitable for automation with a commercially available pipetting<br />
robot.<br />
We successfully used a precursor of this method to screen<br />
individual blood donations for HCV RNA in cooperation with<br />
the department of Blood Transfusion. In the routine blood bank<br />
setting all our improvements reduced the frequency of cross<br />
contamination to 0.0997 %.<br />
The target handling with the magnetic tips combines he following<br />
advantages, (i) high sample throughput; (ii) minimum<br />
target loss and degradation; (iii) efficiency and versatility;<br />
(iv) excellent sensitivity and specificity; (v) applicable to a wide<br />
sample range (clinical, environmental); (vi) usable in labora-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
tory and under field conditions; (vii) reduction of cross-contamination<br />
and biohazard; (viii) easy to learn; (ix) low hardware<br />
and reagent costs; (x) physically robust and compact.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Klaus-Hinrich Heermann<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Heermann KH, Gerlich WH, Chudy M, Schaefer S, Thomssen R (<strong>1999</strong>) Quantitative detection<br />
of hepatitis B virus DNA in two international reference plasma preparations. Eurohep<br />
Pathobiology Group. J CLIN MICROBIOL, 37(1): 68-73.<br />
Legler TJ, Kohler M, Heermann KH (<strong>1999</strong>) High-throughput extraction, amplification, and detection<br />
(HEAD) of HCV-RNA in individual blood donations. J CLIN VIROL, 13(1-2): 95-103.<br />
Legler TJ, Riggert J, Simson G, Wolf C, Humpe A, Munzel U, Uy A, Kohler M, Heermann KH<br />
(2000) Testing of individual blood donations for HCV RNA reduces the residual risk of transfusion-transmitted<br />
HCV infection. TRANSFUSION, 40(10): 1192-7.<br />
Saldanha J, Gerlich W, Lelie N, Dawson P, Heermann K, Heath A (2001) An international<br />
collaborative study to establish a World Health Organization international standard for hepatitis<br />
B virus DNA nucleic acid amplification techniques. VOX SANG, 80(1): 63-71.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Büchner J, Dr. med., Charakterisierung virus-ähnlicher Partikel des humanen Papillomvirus<br />
Typ 18 nach Expression der Kapsidproteine mit rekombinanten Baculoviren. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Singelmann H, Dr. med., Nachweis humaner Papillomviren in Abstrichen der Cervix uteri:<br />
Partielle molekulare Charakterisierung und Korrelation mit serologischen Markern sowie der<br />
Dignität zervikaler Läsionen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bastian R, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung der Varicella-Zoster-Virus-spezifischen<br />
Antigene p32, p36 und gp45 und ihre Verwendung für eine erregerspezifische Diagnostik.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bielefeld M, Dr. med., Einfluß von gerichteten Mutationen im kleinen Hepatitis-B-Virus-Hüllprotein<br />
auf seine partielle N-Glykosylierung. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Hein W, Dr. med., Hämolyse bei infektiöser Mononukleose durch bispezifische Autoantikörper<br />
gegen Triosephosphat-Isomerase und CD-44-Antigen. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Hosseini, SH, Dr. med., Genotyp eines Poliovirus-Typ1-Stammes mit Resistenz gegen Pferdeseruminhibitoren.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ringewaldt N, Dr. med., Expression und Regulation der Matrixmetalloproteinasen 2 und 9<br />
bei der Wallerschen Degeneration. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schmidbauer W, Dr. med., Serologische und epidemiologische Analyse von Infektionen<br />
und Erkrankungen durch einheimische Hantaviren. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Walter R, Phänotypische und molekulare Untersuchungen zur Neolactogangliosid-LM1-induzierten<br />
Teilungshemmung und Differenzierung von Lymphomzellen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000<br />
Choryza T, Dr. med., Die diagnostische Bedeutung der PräS1-Domäne des großen Hüllproteins<br />
des Hepatitis-B-Virus bei verschiedenen Verlaufsformen der Hepatitis B. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Gemsa K, Dr. med., Nachweis der Transmission von Hepatitis C in einer Hämodialysestation<br />
durch Sequenzanalyse der HVR1 und NS5-Region des HCV-Genoms. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Heine N, Dr. med., Funktion und Wirkung von Autoantikörpern gegen Alkalische Phosphatase<br />
bei bakteriellen Infektionen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Ritter K, Dr. med., Nachweis und Charakterisierung von HBsAg-negativen HBV-Trägern bei<br />
Blutspendern. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Stieger K, Dr. med., Zustandsformen des Hepatitis-C-Virus in menschlichen Seren. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Christiansen H, Dr. med., Nukleotid-Sequenzen von Hepatitis-B-Virus-DNA-Isolaten Hepatitis-B-seronegativer<br />
Patienten mit Verdacht auf Lebererkrankung. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Pinkenburg O, Dr. rer. nat., Untersuchung zum Kapsidassambly des humanen Papillomvirus-Typ<br />
31. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lieder D, Dr. rer. nat., Untersuchung der Reifung des Hepatitis B Virus Nukleokapsids. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
185 7
3 186 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG VIROLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF VIROLOGY<br />
Schläger M, Dr. rer. nat., Bedeutung des cytosolischen Teils des großen Hüllproteins für<br />
die Umhüllung des Hepatitis B Virus Nukleokapsids. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Burger S, Dipl.-Biol., Expression des Hepatitis B Virusgenoms in Nicht-Hepatomzellen unterKontrolle<br />
eines heterologen Promoters. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
Dr. Bruß<br />
29.09.–03.10.<strong>2002</strong>, „Molecular Biology of Hepatitis B Viruses“, Organisatoren: Dr. VolkerBruß,<br />
Dr. Chiaho Shih, University of Texas, Asilomar, Pacific Grove, California, USA<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Dr. Christophe Hourioux, Universität Tours, Association pour la Recherche sur le Cancer, 2000<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
Dr. Heermann<br />
European Patent, MAGNETIC PIN FOR CONCENTRATING AND SEPARATING PARTICLES, EP 0 995<br />
069 B1, administered on <strong>2002</strong>-10-30; International Publication No WO 99/004239<br />
(28.01.<strong>1999</strong> Gazette <strong>1999</strong>/04); first application of patent 1998-07-15.<br />
United States Patent, MAGNETIC PIN FOR CONCENTRATING AND SEPARATING PARTICLES, US<br />
6 403 038 B1; Publication date <strong>2002</strong>-06-11
Zentrum Hygiene und Humangenetik Abteilung Spezielle Medizinische Mikrobiologie<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics Department of Specific Medical Microbiology<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Werner Büttner<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Büttner, Werner Prof. Dr. med. wbuettn@gwdg.de 39-5929<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Veres-Molnar, Susanne Dr. med. – 39-5934<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Onkogene Zelltransformation durch das<br />
menschliche Adenovirus des Typs 9<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Oncogenic Cell Transformation by Human<br />
Adenovirus Type 9<br />
Humboldtallee 34 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5928 Fax: +49-551-39-5747<br />
wbuettn@gwdg.de
3 188 Zentrum Hygiene und Humangenetik Abteilung Spezielle Medizinische Mikrobiologie<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics Department of Specific Medical Microbiology<br />
Onkogene Zelltransformation durch das<br />
menschliche Adenovirus des Typs 9<br />
Die menschlichen Adenoviren werden auf der Basis ihrer Onkogenität<br />
und ihrer haemagglutinierenden und morphologischen<br />
Charakterika in die Subgenera A bis F eingeteilt. Subgenus<br />
A besteht aus den hoch onkogenen Serotypen 12, 18<br />
und 31. Das schwach onkogene Subgenus B enthält die Serotypen<br />
3, 7, 11 und weitere. Subgenus C gilt als nicht onkogen.<br />
Mitglieder von Subgenus C, die Serotypen 2 und 5, gehören<br />
zu den molekular am besten untersuchten Adenoviren<br />
und DNA-Tumorviren. Zur Gruppe D (Serotypen 8, 9, 10, 13,<br />
15, 17, 19, 20, 22-30, 33, 36-39, 42-47, 49, 51) gehört der von<br />
uns bearbeitete Serotyp 9. Gruppe E, ebenfalls nicht onkogen,<br />
hatals Vertreter nur den Serotyp 4. Das Subgenus F schließlich<br />
besteht aus den Serotypen 40 und 41, den sogenannten enteralen<br />
Adenoviren.<br />
Die Subgenera A (hoch onkogen) und B (schwach onkogen)<br />
der Adenoviren sind im Tier onkogen und erzeugen nach subkutaner<br />
Injektion hoher Dosen des gereinigten Virus Wochen<br />
biswenige Monate nach der Virusgabe im neugeborenen Nager<br />
Tumoren (Fibrosakrome). Es ist wahrscheinlich, dass die<br />
ersten Schritte der onkogenen Transformation, also der Induktion<br />
eines malignen Tumors im Tier, die gleichen sind, wie<br />
die initialen molekularen Veränderungen der Zelle bei der Zelltransformation<br />
in vitro. Die Zelltransformation in vitro ist im<br />
Gegensatz zu Untersuchungen am lebenden Tier experimentell<br />
gut zugängig und dient deshalb als wichtiges Modell der<br />
Tumorentstehung im Tier. Die Zelltransformation adhärenter<br />
Fibroblasten in vitro führt zu einer Veränderung der Biologie<br />
der betroffenen Zellen in folgender Weise: (I) die transformierten<br />
Zellen werden in Kultur unsterblich (immortalisiert),<br />
(II) sie können sich freischwimmend ohne Anheftung an das<br />
Kulturgefäß vermehren, (III) sie brauchen weniger Wuchsfaktoren<br />
z.B. Serum, und (IV) sie verändern ihr Zytoskelett und<br />
ihre Oberfläche. Wichtige Schlüsselmoleküle bei der Auslösung<br />
der Zelltransformation sind zwei Zellzyklus-regulierende<br />
Proteine: (I) das zelluläre Retiniblastomaprotein Rb und<br />
(II) das zelluläre Protein p53. Bei den Adenoviren des Subgenus<br />
C und des Subgenus A sind die viralen Proteine identifiziert<br />
worden, die mit diesen beiden Schlüsselproteinen interagieren.<br />
Es handelt sich um virale Proteine der frühen Region<br />
E1 der Adenoviren; das E1A-Protein interagiert mit dem Retinoblastoma-Protein,<br />
das E1B-Protein 55K bindet an das zelluläre<br />
p53-Protein, das E1B 19K-Protein wirkt antiapoptotisch.<br />
Interessant ist die Beobachtung, dass Adenovieren des Serotyps<br />
9 des Subgenus D bei der Ratte drei Monate nach der<br />
subkutanen Injektion einen Mammatumor hervorrufen können.<br />
Diese streng Oestrogen-abhängigen Mammatumore entwickeln<br />
nur weibliche Tiere, männliche Ratten bleiben frei von<br />
Tumoren dieses Typs. Diese Mammatumore sind Fibroadenome.<br />
Tumore vom Typ des Fibroadenoms sind -! nota bene- der<br />
häufigste gutartige Tumor bei jungen Frauen. Bei der Entstehung<br />
dieser Mammatumoren der Ratte nach der Injektion des<br />
Adenovirus Typ 9 ist die klassische, transformierende Region<br />
E1 nicht oder nur untergeordnet beteiligt. Es wird angenommen,<br />
dass Proteine des frühen Region E4 (z.B. das Protein E4<br />
ORF1) das Adenovirus Typ 9 für die Bildung dieser Mammatumore<br />
entweder allein oder im Zusammenspiel mit noch unbekannten<br />
Genregionen verantwortlich ist. Der exakte Mechanismus<br />
dieser Tumorentstehung ist bisher nicht geklärt.<br />
Wir sind überzeugt, dass dieses virale Mammatumormodell<br />
von Bedeutung für das Verständnis bestimmter Formen des<br />
menschlichen Brustkrebses sein könnte.<br />
Um die Funktion der offensichtlich für die Tumorentstehung<br />
wichtigen Regionen E1 und E4 besser verstehen zu können,<br />
haben wir experimentelle Ansätze entwickelt, um die genetischen<br />
Elemente dieser Region genauer zu charakterisieren und<br />
die zugehörigen Proteine sowie Mutanten dieser Proteine in<br />
rekombinanter Form zu exprimieren und ihre Wechselwirkung<br />
mit anderen viralen und zellulären Proteinen zu untersuchen.<br />
Oncogenic Cell Tranformation by<br />
Human Adenovirus Type 9<br />
Based on oncogenicity, haemagglutinating and morphologicalcharacteristics.<br />
human adenovirus are divided into six subgenera<br />
A-F.<br />
Subgenus A consists of the highly oncogenic serotypes 12,<br />
18 and 31. The weakly oncogenic subgenus B comprises the<br />
serotypes 3, 7, 11 amongst others. Subgenus C is non-oncogenic.<br />
However, the adenovirus serotypes 2 and 5, members<br />
of subgenus C, are among the best characterised DNA tumour<br />
viruses.<br />
The group D of the adenoviruses is composed of serotypes<br />
8, 9, 10 and others (Serotypes 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20,<br />
22-30, 33, 36-39, 42-47, 49, 51). Serotype 9 of Group D forms<br />
the main focus of our interest. The group E adenoviruses are<br />
non-oncogenic and consist of only one serotype (serotype 4).<br />
Finally. The subgroup F adenoviruses are comprised of<br />
serotypes 40 and 41, the so called enteric adenoviruses.<br />
The subgenera A (highly oncogenic) and B (weakly oncogenic)<br />
of the adenoviruses are oncogenic in the animal and induce<br />
tumours (fibrosarcomas) within a period of several weeks<br />
to a few months following the injection of the purified virus into<br />
newborn hamsters and other newborn rodents. It is assumed<br />
that the initial molecular events of oncogenic transformation<br />
in the adenovirus infected animal are identical to the first biochemical<br />
changes in the explanted cells in culture. This is important,<br />
as cell transformation in vitro is more accessible and<br />
more suitable for experiments than the analysis of molecular<br />
changes in the developing tumour in a host animal. Cell transformation<br />
in vitro, therefore, serves as model for tumorigenesis<br />
in the animal. Cell transformation of adherent fibroblasts<br />
in culture results almost immediately (within minutes to hours<br />
after infection) in conspicuous changes to the physiology of<br />
the cell, e.g. (a) the transformed cells become immortalised<br />
(b) the cells require decreased amounts the growth medium<br />
(e.g. serum), (c) they lose their anchorage dependence and<br />
grow freely in suspension and finally (d) the cytoskeletal organisation<br />
of the cells becomes grossly disturbed. The key molecules<br />
on the induction of cellular transformation are cell cycle<br />
regulatory proteins: the retinoblastoma protein and the cel-
lular protein p53. The retinoblastoma protein interacts with the<br />
E1A protein of the early region E1 of adenovirus and deactivates<br />
it. The cellular p53 protein binds with the E1B 55K protein,<br />
a protein of the early E1B region. The adenoviral early<br />
region E1B 19K protein induces apoptosis.<br />
It is a noteworthy observation that the subtype D adenoviruses,<br />
in particular serotype 9, induce malignant mammary<br />
tumours in rats three months after subcutaneous injection<br />
of virus by a mechanism, which apparently depends primarily<br />
on the early region E4 of these adenoviruses and barely, if<br />
at all, involves the E1 region. The developing mammary tumours<br />
are strictly oestrogen dependent and develop only in<br />
the female animals. These tumours are histologically fibroadenomas.<br />
Human fibroadenomas on the breast, closely<br />
resembling the adenovirus type 9 induced tumours, are most<br />
common benign tumours of the breast in young women.<br />
In the classical adenovirus tumour models, the early region<br />
E1 is indispensable for the induction of the tumours. In the<br />
adenovirus type 9 associated mammary tumour of the rat, on<br />
the other hand, it is thought that proteins of the early region<br />
E4, in particular the protein E4 ORF 1 (either alone or in cooperation<br />
with other to date unidentified viral gene products),<br />
is responsible for tumour induction. The mechanism eliciting<br />
the tumour is not yet known. We believe that the adenovirus<br />
type 9 mammary tumour model could be of significance in<br />
unravelling important aspects of the biology of certain kinds<br />
of human breast cancer.<br />
To better understand the functional significance of the early<br />
regions E1 and E4, we have developed experimental approaches<br />
to characterise the genetic elements of this region<br />
and to express the relevant proteins, together with mutants<br />
of these proteins in recombinant form, in order to study their<br />
interactions with cellular and other viral proteins.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Werner Büttner<br />
Dr. med. Susanne Veres-Molnar<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Wossidlo K, Dr. med., Klonierung und Sequenzierung zweier HIV-1-Isolate (Mutter und Tochter)<br />
und Bestimmung von Resistenzmutationen für diagnostische Zwecke. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
189 7
3 190 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNOLOGIE<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Otto Götze<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Götze, Otto Prof. Dr. med. ogoetze@gwdg.de 39-5821<br />
Peters, J. Hinrich Prof. Dr. med. hpeters@gwdg.de 39-5817<br />
Oppermann, Martin Prof. Dr. med. mopperm@gwdg.de 39-5822<br />
Zwirner, Jörg PD Dr. med. jzwirne@gwdg.de 39-5811<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Soruri, Afsaneh Dr. rer. nat. asoruri@gwdg.de 39-5421<br />
Schlaf, Gerald Dr. rer. nat. gschlaf1@gwdg.de 39-5877<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Funktionen und Kontrolle des Komplementsystems<br />
3 Dendritische Zellen: Ontogenese und adoptive<br />
Tumortherapie. Antigenbeladung durch<br />
biodegradierbare Mikrosphären<br />
3 Funktion und Regulation von Chemokin-Rezeptoren<br />
3 Anaphylatoxine an der Schnittstelle zwischen<br />
angeborener und erworbener Immunität<br />
3 Rolle dendritischer Zellen bei der Induktion der<br />
zellulären Immunantwort<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Functions and Control of the Complement System<br />
3 Dendritic Cells: Ontogenesis and Adoptive<br />
Immunotherapy against Tumors. Antigen-Loading<br />
Using Biodegradable Microspheres<br />
3 Function and Regulation of Chemokine Receptors<br />
3 Anaphylatoxins at the Interface of Innate and<br />
Adaptive Immunity<br />
3 Role of Dendritic Cells in the Induction of Cellular<br />
Immunity<br />
Kreuzbergring 57 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5812 Fax: +49-551-39-5843 rdoehne@gwdg.de
3 192 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNOLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Immunologie liegen in der Forschung,<br />
der Lehre und der Krankenversorgung. In der Forschung<br />
werden physiologische und pathophysiologische Funktionen<br />
des Komplementsystems bearbeitet, die Funktion und Regulation<br />
von Chemokinrezeptoren untersucht und die Ontogenese<br />
und Funktionen von dendritischen Zellen des Immunsystems<br />
analysiert.<br />
Preface<br />
The Department of Immunology has responsibilities in research,<br />
in teaching and in laboratory diagnostics. Department<br />
research focuses on the physiological and pathophysiological<br />
functions of the complement system, the functions and regulation<br />
of chemokine receptors and the ontogenesis and functions<br />
of dendritic cells of the immune system.<br />
1. Funktionen und Kontrolle des<br />
Komplementsystems<br />
Das potenziell schädliche Komplementsystem steht unter strikter<br />
Kontrolle. Es existieren Hinweise, dass das System an der<br />
Pathogenese experimenteller chronisch entzündlicher Erkrankungen<br />
beteiligt ist und eine Rolle bei der Auslösung des Ischämie-/Reperfusionsschadens<br />
spielt. Verantwortlich dafür sind<br />
proinflammatorische Peptide, die bei der Aktivierung des Systems<br />
entstehen (C3a, C5a), und Kontrollproteine, die Faktoren<br />
I und H (FI, FH). Diese regulieren das System herunter und spielen<br />
eine wichtige Rolle bei seiner Homöostase. Mit Hilfe von<br />
monoklonalen Antikörpern gegen Ratten-C5a und seinen Rezeptor<br />
sowie rekombinantem C5a wurde die Expression des<br />
Rezeptors auf Leberzelltypen analysiert. IL-6 induzierte eine de<br />
novo Expression des C5aR auf Hepatozyten. Hepatische Sternzellen/Ito-Zellen<br />
exprimierten ebenfalls C5aR. Die Stimulation<br />
der Zellen mit C5a führte zu einer Heraufregulation von Fibronectin<br />
aber nicht von anderen Matrixproteinen. Die Proteine FH<br />
und FI werden z.Zt. rekombinant exprimiert. Sie sollen als Regulatoren/Inhibitoren<br />
des Systems, auch in vivo, bei der Analyse<br />
entzündlicher Erkrankungen der Ratte eingesetzt werden.<br />
FH besteht aus 20 Domänen (SCR, short consensus repeats).<br />
Publizierte Befunde legen den Schluss nahe, dass für<br />
eine Inhibition des Systems die ersten sieben SCR ausreichen.<br />
FI, das zweite Kontrollprotein, ist eine Protease, die das aktivierte<br />
C3-Molekül (C3b) dann durch Proteolyse inaktiviert,<br />
wenn FH an C3b gebunden hat. Die Transkripte von FH und FI<br />
wurden aus einer Rattenleber cDNA-Phagenbank isoliert und<br />
sequenziert. Untersuchungen zur FI-spezifischen mRNA-Expression<br />
ergaben, dass die zuvor beschriebenen extrahepatischen<br />
Expressionen dieses Proteins offenbar nicht existieren.<br />
Es konnte gezeigt werden, dass die Expression von FI in<br />
primär in vitro kultivierten Hepatozyten der Ratte und in zwei<br />
Hepatomlinien durch das Zytokin IL-6 heraufreguliert wird. IFN-<br />
� erwies sich als ein effektiver Induktor der Expression FH-spezifischer<br />
mRNA und des FH-Proteins. In Kupfferzellen konnte<br />
auch LPS in niedrigen Konzentrationen die Expression von FH<br />
induzieren. Die Ergebnisse zeigten, dass proinflammatorische<br />
Zytokine und Endotoxin (LPS) die Komplement-Homöostase<br />
unter entzündlichen Bedingungen neu einstellen und damit<br />
auch unter diesen Bedingungen eine unkontrollierte Aktivierung<br />
des Komplementsystems verhindert wird.<br />
1. Functions and Control of the<br />
Complement System<br />
The potentially harmful complement system is strictly regulated.<br />
There are clear indications that the system participates<br />
in the pathogenesis of experimental chronic inflammatory diseases<br />
and in the induction of ischemia/reperfusion damage.<br />
These pathological consequences are caused by proinflammatory<br />
peptides (C3a, C5a) and controlling proteins, the factors<br />
I and H (FI, FH). These proteins downregulate the system<br />
and play an important role in its homeostatic control. Using<br />
monoclonal antibodies against rat C5a and its receptor, as well<br />
as recombinant C5a, the expression of the receptor on cells<br />
of the liver was analysed. IL-6 induced a de novo expression of<br />
C5aR on hepatocytes. Hepatic stellate cells/Ito cells also express<br />
C5aR. The stimulation of these cells with C5a led to an<br />
upregulation of fibronectin, but not of other matrix proteins.<br />
The proteins FH and FI are currently expressed by recombinant<br />
technologies. They will be used as regulators/ inhibitors of the<br />
system, also in vivo, in the analysis of inflammatory diseases<br />
of the rat.<br />
FH consists of 20 domains (SCR, short consensus repeats).<br />
Previous studies showed that the first 7 SCR of FH are sufficient<br />
for an inhibition of the system. FI, the second controlling<br />
protein, is a protease which cleaves/inactivates activated<br />
C3 (C3b) when FH has bound to C3b. Transcripts of FH and FI<br />
were isolated from a rat liver cDNA bank and were sequenced.<br />
Investigations of the FI-specific mRNA expression showed that<br />
the protein is not expressed extrahepatically. The synthesis<br />
of FI is restricted to hepatocytes (HC) whereas the synthesis<br />
of FH was also demonstrated in Kupffer cells (KC). We could further<br />
show that the expression of FI in primary in vitro cultivated<br />
HC of the rat and in two hepatoma lines is upregulated by IL-6.<br />
IFN-� was an effective inducer of the expression of FH-specific<br />
mRNA and of the FH-protein. Low concentrations of LPS were<br />
able to induce the expression of FH in KC. The results of these<br />
studies show that proinflammatory cytokines and endotoxin<br />
(LPS) can shift the homeostasis of the complement system under<br />
inflammatory conditions and that an uncontrolled activation<br />
of the system is thereby inhibited.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Otto Götze<br />
Dr. rer. nat. Gerald Schlaf<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H. Schieferdecker, Abteilung Biochemie und Molekulare Zellbiologie, Universität Göttingen<br />
(Projekt: C5a-Wirkung und Verteilung des C5aR auf Leberzellen)<br />
R. Landmann, Department Forschung, Basel, Schweiz (LPS-Wirkung auf Leberzellen)<br />
R. Quigg, Section of Nephrology, University of Chicago, USA (Expression von FH in der Niere)
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402 (Teilprojekt B5), seit 1995<br />
DFG, GK 335 (Teilprojekt E), seit 1997<br />
DFG, Normalverfahren GO 410/7-2, bis <strong>1999</strong><br />
DFG, SFB 416 (Teilprojekt B10), bis <strong>2002</strong><br />
DFG, Normalverfahren GO 410/7-3, bis <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schlaf G, Rothermel E, Oppermann M, Schieferdecker HL, Jungermann K, Götze O (<strong>1999</strong>) Rat<br />
complement factor I: molecular cloning, sequencing and expression in tissues and isolated<br />
cells. IMMUNOLOGY, 98(3): 464-74.<br />
Schlaf G, Schieferdecker HL, Rothermel E, Jungermann K, Götze O (<strong>1999</strong>) Differential expression<br />
of the C5a receptor on the main cell types of rat liver as demonstrated with a novel<br />
monoclonal antibody and by C5a anaphylatoxin-induced Ca2+ release. LAB INVEST,<br />
79(10): 1287-97.<br />
Rothermel E, Götze O, Zahn S, Schlaf G (2000) Analysis of the tissue distribution of the rat<br />
C5a receptor and inhibition of C5a-mediated effectsthrough the use of two MoAbs. SCAND<br />
J IMMUNOL, 52(4): 401-10.<br />
Schieferdecker HL, Schlaf G, Koleva M, Götze O, Jungermann K (2000) Induction of functional<br />
anaphylatoxin C5a receptors on hepatocytes by in vivo treatment of rats with IL-6. J IM-<br />
MUNOL, 164(10): 5453-8.<br />
Mack C, Jungermann K, Götze O, Schieferdecker HL(2001) Anaphylatoxin C5a Actions in<br />
Rat Liver: Synergistic Enhancement by C5a of Lipopolysaccharide-Dependent alpha(2)-Macroglobulin<br />
Gene Expression in Hepatocytes Via IL-6 Release from Kupffer Cells. J IMMU-<br />
NOL, 167(7): 3972-9.<br />
Schieferdecker HL, Schlaf G, Jungermann K, Götze O (2001) Functions of anaphylatoxin C5a<br />
in rat liver: direct and indirect actions on nonparenchymal and parenchymal cells. INT IM-<br />
MUNOPHARMACOL, 1(3): 469-81.<br />
Schlaf G, Demberg T, Beisel N, Schieferdecker HL, Götze O (2001) Expression and regulation<br />
of complement factors H and I in rat and human cells: some critical notes. MOL IM-<br />
MUNOL, 38(2-3): 231-9.<br />
Schlaf G, Demberg T, Koleva M, Jungermann K, Götze O (2001) Complement factor I is upregulated<br />
in rat hepatocytes by interleukin-6 but not by interferon-gamma, interleukin-1beta,<br />
or tumor necrosis factor-alpha. BIOL CHEM, 382(7): 1089-94.<br />
Demberg T, Pollok-Kopp B, Gerke D, Götze O, Schlaf G (<strong>2002</strong>) Rat complement factor H: molecular<br />
cloning, sequencing and quantification with a newly established ELISA. SCAND J<br />
IMMUNOL, 56(2): 149-60.<br />
Koleva M, Schlaf G, Landmann R, Götze O, Jungermann K, Schieferdecker HL (<strong>2002</strong>) Induction<br />
of anaphylatoxin C5a receptors in rat hepatocytes by lipopolysaccharide in vivo: mediation<br />
by interleukin-6 from Kupffer cells. GASTROENTEROLOGY, 122(3): 697-708.<br />
Schlaf G, Beisel N, Pollok-Kopp B, Schieferdecker H, Demberg T, Götze O (<strong>2002</strong>) Constitutive<br />
expression and regulation of rat complement factor H in primary cultures of hepatocytes,<br />
Kupffer cells, and two hepatoma cell lines. LAB INVEST, 82(2): 183-92.<br />
Schlaf G, Schmitz M, Rothermel E, Jungermann K, Schieferdecker HL, Götze O (2003) Expression<br />
and induction of anaphylatoxin C5a receptors in the rat liver. HISTOL HISTOPATHOL,<br />
18(1): 299-308.<br />
2. Dendritische Zellen: Ontogenese und<br />
adoptive Tumortherapie. Antigenbeladung<br />
durch biodegradierbare Mikrosphären<br />
Die Ontogenese der follikulären dendritischen Zelle (FDC) ist<br />
weiterhin ungeklärt: Erst durch ihre Züchtung aus den Vorstufen<br />
wird sie entsprechend ihrer Bedeutung für die Antikörperantwort<br />
(und die Infektion mit Viren) in ihrer Funktion erforscht<br />
werden können. Als Ursprungszelle wurden sowohl periphere<br />
Zellen (Leukozyten, speziell Monozyten) als auch mesenchymale<br />
Stammzellen diskutiert. Wir unternehmen es, die<br />
Entwicklung von Monozyten rückzuverfolgen mit dem Ziel, im<br />
Pool der Vorläuferzellen die Vorstufe zu finden, die sich zu einer<br />
FDC differenzieren lässt. Wir sehen hierin gleichzeitig einen<br />
Beitrag zur Erforschung somatischer Stammzellen, ausgehend<br />
von unserer frühen Beobachtung, dass Zellen der<br />
monozytären Reihe Eigenschaften somatischer Stammzellen<br />
besitzen. Gleichzeitig untersuchen wir, ob somatische Vorläuferzellen<br />
der myeloiden Reihe in der Kultur expandiert wer-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
den können. Solche Zellen könnten für eine adoptive somatische<br />
Zelltherapie und viele immunologische Anwendungen<br />
genutzt werden.<br />
Die Antigenaufnahme und -prozessierung myeloider dendritischer<br />
Zellen (DC) wird durch Einkapselung des Antigens in<br />
biodegradierbare Mikrosphären kontrolliert. Diese eignen sich<br />
ebenfalls zur kontrollierten Abgabe von fördernden Zytokinen<br />
(IL-12). Beide Maßnahmen dienen der Stabilisierung der Funktion<br />
von dendritischen Zellen, wie sie für die adoptive Immuntherapie<br />
von Tumoren nützlich erscheint.<br />
Die Effektorphase der aktiven Immuntherapie wird mitbestimmt<br />
durch die begleitende Aktivierung von NK-Zellen. Es<br />
wird ein in-vitro-System aufgebaut, das durch die Kokultur beider<br />
Zelltypen die Expansion der NK-Zellen zum Ziel hat.<br />
Mikrocarrier werden biotechnologisch in der Massenzellkultur<br />
eingesetzt, um in adhärent wachsenden Zellen virale<br />
Impfstoffe herzustellen. Bisher werden synthetisch hergestellte<br />
Mikrocarrier eingesetzt, die einen erheblichen Kostenfaktor<br />
darstellen und zudem meist nicht biodegradierbar sind.<br />
Wir haben Lignozellulose in ihrer pflanzlichen Zellstruktur<br />
belassen und chemisch so weit modifiziert, dass sie eine<br />
wachstumsfreundliche Oberfläche mit allen Eigenschaften<br />
mikroporöser Mikrocarrier tragen. Sie befinden sich bereits<br />
in der scaling-up-Phase.<br />
2. Dendritic Cells: Ontogenesis and Adoptive<br />
Immunotherapy against Tumors. Antigen-<br />
Loading Using Biodegradable Microspheres<br />
Follicular dendritic cells represent a particular subset of DC<br />
whose ontogenesis is still unknown. They serve an important<br />
function in initiating and sustaining the specific antibody-response,<br />
including the immunological memory. They will be<br />
grown in culture only after their ontogenesis has been discovered.<br />
It is still unclear whether they derive directly from<br />
mesenchymal stem cells or from later stages of the myeloid lineage.<br />
Following the development of monocytes we will undertake<br />
to detect the precursor of follicular dendritic cells<br />
which, at the same time, may contribute to our understanding<br />
of somatic stem cells. These studies are based on our early<br />
observation of a possible pluripotent nature of monocytes.<br />
Precursors of myeloid cells may be candidates for a somatic<br />
cell therapy. We will undertake to propagate these cells in culture.<br />
Their properties may be utilized in manifold immunological<br />
applications.<br />
Antigen uptake and intracellular delivery is controlled by<br />
encapsulating the antigens into biodegradable polymeric microspheres,<br />
leading to a controlled intracellular release. The<br />
same principle will be used for a sustained release of cytokines.<br />
Both principles are regarded to be advantageous for<br />
the stabilisation of the Th1-directed activity of DC rendering<br />
them more resistant against tumor-derived suppressor mechanisms.<br />
The effector phase of DC leads to a concomitant stimulation<br />
of NK cells. An in-vitro system has been designed to enhance<br />
this pathway.<br />
193 7
3 194 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNOLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY<br />
Microcarriers are substrates for attaching cells. Synthetic<br />
microcarriers are widely used for growing cells infected with<br />
viruses for vaccine production. We have replaced synthetic microcarriers<br />
by biodegradable material of plant origin, sustaining<br />
the cellular structure. Lignocellulose has been chemically<br />
modified in order to allow cells to attach and grow. The resulting<br />
microporous microcarriers are currently being in the<br />
scaling-up phase.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. J. Hinrich Peters<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Dirk Lorenzen, DC-Gesellschaft für Dendritische Zelltherapie, Göttingen<br />
Dr. Dagmar Heinemann, Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
PD Dr. Heide Siggelkow, Prof. Dr. M. Hüfner, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie,<br />
Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 500 (Teilprojekt C4), bis <strong>1999</strong><br />
DFG, SFB 416 (Teilprojekt B6), seit <strong>1999</strong><br />
DFG, Normalverfahren PE 192/10-1, seit 2000<br />
Niedersächsische Krebsgesellschaft e.V., seit 2000<br />
Gesellschaft für Biologische Krebsabwehr, seit 2001<br />
DC-Gesellschaft für Dendritische Zelltherapie, seit <strong>1999</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Heinemann DE, Siggelkow H, Ponce LM, Viereck V, Wiese KG, Peters JH (2000) Alkaline phosphatase<br />
expression during monocyte differentiation. Overlapping markers as a link between<br />
monocytic cells, dendritic cells, osteoclasts and osteoblasts. IMMUNOBIOLOGY, 202(1):<br />
68-81.<br />
Soruri A, Fayyazi A, Neumann C, Schlott T, Jung T, Matthes C, Zwirner J, Riggert J, Peters JH<br />
(2001) Ex vivo generation of human anti-melanoma autologous cytolytic T cells by dentriticcell/melanoma<br />
cell hybridomas. CANCER IMMUNOL IMMUN, 50(6): 307-14.<br />
Wiese KG, Heinemann DE, Ostermeier D, Peters JH (2001) Biomaterial properties and biocompatibility<br />
in cell culture of a novel self-inflating hydrogel tissue expander. J BIOMED<br />
MATER RES, 54(2): 179-88.<br />
3. Funktion und Regulation von<br />
Chemokin-Rezeptoren<br />
Chemokine und Chemokin-Rezeptoren steuern die gerichtete<br />
Wanderung von Leukozyten unter basalen Bedingungen und<br />
sind bei akuten entzündlichen Reaktionen für die Rekrutierung<br />
dieser Zellen in das Gewebe hinein verantwortlich. Chemokin-<br />
Rezeptoren sind Mitglieder der Genfamilie G Protein-gekoppelter<br />
Rezeptoren (GPCR) und übernehmen wichtige Funktionen<br />
bei der Hämatopoese, Angiogenese und Tumorentstehung.<br />
Im Mittelpunkt der eigenen Untersuchungen standen Mechanismen<br />
der Signaltransduktion nach Ligand-Bindung an<br />
den Modellrezeptor (und HIV-Korezeptor) CCR5. Es konnte gezeigt<br />
werden, dass die Ligand-gebundene Form von CCR5 ein<br />
Substrat für zwei verschiedene Klassen von Serin/Threonin<br />
Proteinkinasen, Protein Kinase C (PKC) und GPCR Kinasen<br />
(GRK) ist. Ligand-induzierte Rezeptor-Phosphorylierung ermöglicht<br />
die Bindung des zytoplasmatischen Adaptorproteins<br />
�-Arrestin, wodurch die G Protein-vermittelte zelluläre Aktivierung<br />
abgeschaltet wird. Zugleich initiiert �-Arrestin durch<br />
Bindung des phosphorylierten Rezeptors an Clathrin die CCR5<br />
Endozytose. Die Bedeutung post-translationaler Modifikatio-<br />
nen (Phosphorylierung, Palmitoylierung) des CCR5-Carboxyterminus<br />
für weitere CCR5-vermittelte zelluläre Funktionen<br />
(Chemotaxis, Sekretion lysosomaler Enzyme) wurde nachgewiesen.<br />
Aufbauend auf der Identifizierung von vier carboxyterminalen<br />
Serinen als exklusiven Phosphorylierungsstellen<br />
auf CCR5 wurde gezeigt, dass zwei intakte (in ihrer Position jedoch<br />
variable) Phosphorylierungsstellen die minimale Voraussetzung<br />
für eine hochaffine Bindung von �-Arrestin an<br />
CCR5 darstellen. Eine in der Genfamilie hochkonservierte Sequenz<br />
im Bereich der zweiten zytoplasmatischen Rezeptordomäne<br />
wurde als weitere phosphorylierungsunabhängige<br />
�-Arrestin Bindungsstelle identifiziert. Es wurden phosphospezifische<br />
Antikörper hergestellt, mit denen die PKC- und GRKvermittelte<br />
CCR5 Phosphorylierung in hoher zeitlicher und<br />
räumlicher Auflösung dargestellt werden konnte. In Zusammenarbeit<br />
mit anderen Arbeitsgruppen wurde die Übertragbarkeit<br />
dieser Befunde auf andere GPCR nachgewiesen.<br />
Die Bedeutung von Chemokinen und Chemokin-Rezeptoren<br />
für die Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen<br />
(CED) ist Thema eines weiteren Forschungsschwerpunktes.<br />
Es wurde ein tierexperimentelles CED Modell<br />
durch Transfer von CD45RB hi CD4 + T-Zellen in SCID Mäuse etabliert.<br />
Durch Analyse der Gewebeexpression eines weiten Spektrums<br />
muriner Chemokine und Chemokinrezeptoren im zeitlichen<br />
Verlauf sowie durch Verabreichung spezifischer Antagonisten<br />
wird untersucht, welche Chemokine an der Rekrutierung<br />
und lokalen Aktivierung von Lymphozyten in der Darmschleimhaut<br />
beteiligt sind. In einer klinisch-epidemiologischen<br />
Studie wurde nachgewiesen, dass sich die Genfrequenz des<br />
nicht funktionellen CCR5�32 Allels bei Patienten mit M.Crohn<br />
von der Verteilung in einer gesunden Kontrollpopulation nicht<br />
unterscheidet.<br />
3. Function and Regulation of<br />
Chemokine Receptors<br />
Chemokines and chemokine receptors regulate the directed<br />
migration of leukocytes under basal conditions and are responsible<br />
for the recruitment of these cells to inflammatory<br />
sites. Chemokine receptors are members of the G protein-coupled<br />
receptor (GPCR) superfamily and have important roles<br />
in hematopoiesis, angiogenesis and tumorigenesis.<br />
The focus of our studies is directed at mechanisms of<br />
signal transduction after ligand binding to the model receptor<br />
and HIV coreceptor CCR5. It was shown that the ligandbound<br />
form of CCR5 is a substrate for two different classes<br />
of serin/threonin protein kinases, protein kinase C (PKC) and<br />
GPCR kinases (GRK). Ligand-induced receptor phosphorylation<br />
enables the subsequent binding of the cytoplasmic adaptor<br />
protein �-arrestin, which uncouples / desensitizes the receptor.<br />
�-arrestin also initiates CCR5 endocytosis by coupling the<br />
phosphorylated receptor to clathrin. The significance of posttranslational<br />
modifications (phosphorylation, palmitoylation)<br />
of the CCR5 carboxyterminus for other CCR5-mediated cellular<br />
functions (chemotaxis, secretion of lysosomal enzymes) was<br />
investigated. The identification of four carboxylterminal serine
esidues as the exclusive CCR5 phosphorylation sites enabled<br />
us to demonstrate that at least two phosphorylation sites at<br />
variable positions are required for high affinity binding of<br />
�-arrestin to CCR5. A highly conserved sequence within the<br />
second intracellular loop was identified as an additional<br />
�-arrestin binding site. Phosphospecific antibodies were generated<br />
which allowed to identify PKC- and GRK-mediated CCR5<br />
phosphorylation with high temporal and spatial resolution.<br />
In collaborative studies, we demonstrated that this general<br />
paradigm also applies to other GPCR.<br />
In a separate project, we sought to determine the significance<br />
of chemokines and chemokine receptors in the pathogenesis<br />
of inflammatory bowel disease (IBD). We established<br />
an IBD model in mice by transfer of CD45RB hi CD4 + T cells into<br />
SCID mice. The analysis of the tissue expression of a wide spectrum<br />
of murine chemokines and chemokine receptors at different<br />
time points and investigation of the effects of specific<br />
antagonists allowed us to identify those chemokines that contribute<br />
to the recruitment and local activation of lymphocytes<br />
in the intestinal mucosa. In a separate study, we demonstrated<br />
that the gene frequency of the nonfunctional CCR5�32<br />
allele in patients with Crohn’s disease does not differ from<br />
healthy controls.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Martin Oppermann<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
M. Göke, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Hochschule Hannover<br />
H. Herfarth, Innere Medizin, Universität Regensburg<br />
S. Höning, Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen<br />
F. T. Lin, Howard Hughes Medical Institute, Duke University, Durham, U.S.A<br />
M. Mack, Medizinische Poliklinik, Ludwig Maximilians Universität München<br />
I. Majoul, Max Planck Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
A. Press, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
A. Proudfoot, Serono Pharmaceutical <strong>Research</strong> Institute, Genf, Schweiz<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren OP 42/7-1, bis <strong>1999</strong><br />
DFG, SFB 523 (Teilprojekt A10), seit <strong>1999</strong><br />
DFG, SFB 402 (Teilprojekt B7), seit 2001<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm <strong>1999</strong>-2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Oppermann M, Mack M, Proudfoot A, Olbrich H (<strong>1999</strong>) Differential effects of CC chemokines<br />
on CC chemokine receptor CCR5 phosphorylation and identification of phosphorylation<br />
sites on the CCR5 carboxyl-terminus. J BIOL CHEM, 274: 8875-85.<br />
Olbrich H, Proudfoot A, Oppermann M (<strong>1999</strong>) Chemokine-induced phosphorylation of CC chemokine<br />
receptor 5 (CCR5). J LEUK BIOL, 65: 281-5.<br />
Langkabel P, Zwirner J, Oppermann M (<strong>1999</strong>) Ligand-induced phosphorylation of anaphylatoxin<br />
receptors C3aR and C5aR is mediated by G protein-coupled receptor kinases. EUR J IM-<br />
MUNOL, 29: 3035-46.<br />
Lhotta K, König P, Mayer G, Oppermann M (2000) Glomerular cells do not express the C5a<br />
receptor in human glomerulonephritis. NEPHROL DIAL TRANSPLANT, 15: 1888.<br />
Kraft K, Olbrich H, Majoul I, Mack M, Proudfoot A, Oppermann M (2001)Characterization<br />
of sequence determinants within the carboxyl-terminal domain of chemokine receptor CCR5<br />
which regulate signaling and receptor internalization. J BIOL CHEM, 276: 34408-18.<br />
Herfarth H, Pollok-Kopp B, Press A, Oppermann M (2001) Polymorphism of CC chemokine<br />
receptors CCR5 and CCR2 in Crohn’s disease. IMMUNOL LETT, 77: 113-7.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Chakrabarti S, Oppermann M, Gintzler AR (2001) Chronic morphine induces the concomitant<br />
phosphorylation and altered association of multiple signaling proteins: A novel mechanism<br />
for modulating cell signaling. PROC NATL ACAD SCI USA, 98: 4209-14.<br />
Mokros T ,Rehm A, Droese J, Oppermann M, Lipp M, Höpken UE (<strong>2002</strong>) Surface expression<br />
of the human cytomegalovirus encoded chemokine receptor US28 is regulated by ligandindependent<br />
phosphorylation. J BIOL CHEM, 277: 45122-28.<br />
Hüttenrauch F, Nitzki A, Lin FT, Höning S, Oppermann M (<strong>2002</strong>) �-Arrestin binding to chemokine<br />
receptor CCR5 requires multiple C-terminal receptor phosphorylation sites and a conserved<br />
Asp-Arg-Tyr sequence motif. J BIOL CHEM, 277: 30769-77.<br />
Pollok-Kopp B, Schwarze K, Baradari VK, Oppermann M (2003) Analysis ofligand-stimulated<br />
CC chemokine receptor 5 (CCR5) phosphorylation in intact cells using phosphosite-specific<br />
antibodies. J BIOL CHEM, 278(4): 2190-8.<br />
4. Anaphylatoxine an der Schnittstelle zwischen<br />
angeborener und erworbener Immunität<br />
Das Komplementsystem stellt ein erstes Bollwerk des Immunsystems<br />
gegen eindringende Mikroorganismen dar. Im<br />
Laufe seiner Aktivierung werden die Anaphylatoxine C3a und<br />
C5a freigesetzt, die als chemotaktisch wirksame Entzündungsmediatoren<br />
wirken. Unter Verwendung eines neu etablierten<br />
SCID Mausmodels konnten wir in Zusammenarbeit mit<br />
der Arbeitsgruppe von Frau Dr. Soruri zeigen, dass humane<br />
Monozyten/Makrophagen durch C3a in vivo chemotaktisch angelockt<br />
werden. Neben diesen Phagozyten konnten wir auch<br />
aktivierte T Lymphozyten als Zielzellen von C3a etablieren. Obwohl<br />
die genaue Funktion dieser Interaktion noch Gegenstand<br />
intensiver Forschungstätigkeit ist, belegt sie das enge Zusammenspiel<br />
zwischen Anaphylatoxinen als Teil der angeborenen<br />
Immunantwort und Lymphozyten als Protagonisten des<br />
adaptiven Schenkels der Immunität. Im Falle des Anaphylatoxins<br />
C5a konnten wir keine direkten Effekte auf Lymphozyten<br />
nachweisen, stattdessen wirkt C5a mittelbar über dendritische<br />
Zellen, die als Schaltstellen der Immunantwort wirken.<br />
Unsere Ergebnisse belegen, dass C5a über die Induktion von<br />
TNF-� und Prostaglandinen in vivo die Differenzierung dendritischer<br />
Zellen aus Monozyten bewirkt. Ferner kann C5a<br />
inflammatorische dendritische Zellen an den Ort einer Entzündung<br />
locken und ihre Maturierung einleiten. In Tiermodellen<br />
von Sepsis, Asthma, Tumoren sowie Entzündungen des<br />
rheumatoiden Formenkreises werden zur Zeit verschiedene<br />
Funktionen der Anaphylatoxine bei komplexen, pathophysiologisch<br />
relevanten Immunreaktionen näher beleuchtet.<br />
4. Anaphylatoxins at the Interface of<br />
Innate and Adaptive Immunity<br />
The complement system represents a first bastion of the immune<br />
system against invading microorganisms. In the course<br />
of its activation the anphylatoxins C3a and C5a are released,<br />
which function as chemotactically active inflammatory mediators.<br />
Using a novel SCID mouse model, we could demonstrate,<br />
in collaboration with Dr. Soruri, that human monocytes/macrophages<br />
are recruited chemotactically by C3a in<br />
vivo. In addition to these phagocytes activated T lymphoyctes<br />
were established as target cells of C3a. Although the exact<br />
function of this interaction is still a matter of intensive research<br />
efforts, our findings demonstrate the close interaction be-<br />
195 7
3 196 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNOLOGIE Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY<br />
tween anaphylatoxins as part of the innate immune response<br />
and lymphocytes as protagonists of the adaptive leg of immunity.<br />
In the case of C5a, no direct effects on lymphocytes<br />
were found. Instead C5a acts indirectly via dendritic cells which<br />
play a fundamental role in initiating and amplifying immune<br />
responses. Our results demonstrate that C5a causes in vivo<br />
the differentiation of dendritic cells from monocytes via the induction<br />
of TNF-� and prostaglandins. Furthermore, C5a can recruit<br />
inflammatory dendritic cells to the sites of inflammation<br />
and induce their maturation. In animal models of sepsis, asthma,<br />
tumor and inflammatory rheumatoid diseases different<br />
functions of anaphylatoxins in complex pathophysiologically<br />
relevant immune reactions are currently being investigated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Jörg Zwirner<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
K. Schäkel, Universität Dresden (Inflammatorische dendritische Zellen)<br />
J.E. Gessner, Medizinische Hochschule Hannover (C5a Funktionen bei Immunkomplex Erkrankungen)<br />
T. Werfel, Medizinische Hochschule Hannover (Anaphylatoxin Rezeptoren auf Lymphozyten)<br />
J. Köhl, University of Cincinnatti, USA (C5a Funktionen beim Asthma)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren ZW 38/3-1, <strong>1999</strong>-2001<br />
DFG, Normalverfahren ZW 38/4-1, seit 2001<br />
DFG, Normalverfahren ZW 38/3-3, seit <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schäkel K, Kannagi R, Kniep B, Goto Y, Mitsuoka C, Zwirner J, Soruri A, von Kietzell M, Rieber<br />
E (<strong>2002</strong>) 6-SulfoLacNAc, a novel carbohydrate modification of PSGL-1, defines inflammatory<br />
type of human dendritic cells. IMMUNITY, 17(3): 289-301.<br />
Shushakova N, Skokowa J, Schulman J, Baumann U, Zwirner J, Schmidt RE, Gessner JE (<strong>2002</strong>)<br />
C5a anaphylatoxin is a major regulator of activating versus inhibitory FcgammaRs in immune<br />
complex-induced lung disease. J CLIN INVEST, 110(12): 1823-30.<br />
Werfel T, Kirchhoff K, Wittmann M, Begemann G, Kapp A, Heidenreich F, Götze O, Zwirner J<br />
(2000) Activated human T lymphocytes express a functional C3a receptor. J IMMUNOL,<br />
165(11): 6599-605.<br />
Soruri A, Kiafard Z, Dettmer C, Riggert J, Köhl J, Zwirner J (2003) Interleukin-4 downregulates<br />
anaphylatoxin receptors in monocytes and dendritic cells and impairs anaphylatoxin-induced<br />
migration in vivo. J IMMUNOL, 170(6): 3306-14.<br />
5. Rolle dendritischer Zellen bei der Induktion<br />
der zellulären Immunantwort<br />
Dendritische Zellen (DC) spielen bei der Induktion einer zellulären<br />
Immunantwort eine zentrale Rolle. Als professionelle<br />
antigenpräsentierende Zellen sind sie in der Lage, exogen angebotene<br />
lösliche Antigene aufzunehmen, zu prozessieren<br />
und den T-Lymphozyten zu präsentieren. Um diese Funktionen<br />
ausfüllen zu können, müssen DC nach der Antigen-Aufnahme<br />
zu den nächst gelegenen Lymphknoten wandern. Dort treten<br />
sie mit den T-Lymphozyten in Interaktion.<br />
In unseren Vorarbeiten wurde gezeigt, dass die aus Monozyten<br />
mit Hilfe von GM-CSF und IL-4 generierten DC (MoDC)<br />
in vitro eine T-Zell-Aktivierung gegen Tumorzellen auslösen<br />
können. Diese aktivierten T-Lymphozyten sind in der Lage, die<br />
Tumorzellen in vitro zu töten. Außerdem wurde gezeigt, dass<br />
der Einsatz von IL-4 bei der Generierung von DC in vitro die Ana-<br />
phylatoxin-Rezeptoren auf diesen Zellen herunterreguliert und<br />
damit eine Wanderungsdefizienz dieser Zellen in vivo bewirkt.<br />
Die Bedeutung von chemotaktisch aktiven Proteinen wie Chemokinen<br />
und Defensinen für die Wanderung und Differenzierung<br />
dendritischer Zellen und Monozyten wurde in unserer<br />
Arbeitsgruppe untersucht. Es wurde festgestellt, dass diese<br />
Proteine eine zentrale Bedeutung für die Anlockung und Differenzierung<br />
dendritischer Zellen und Monozyten in vivo haben.<br />
Ziel unserer Arbeiten ist die Beantwortung der Fragen, (1)<br />
welche Signale in vitro zur Reifung und Differenzierung von DC<br />
beitragen und (2) ob durch den gezielten Einsatz von chemotaktisch<br />
aktiven Proteinen und Differenzierung dendritischer<br />
Zellen in vivo eine tumorspezifische Immunantwort induziert<br />
werden kann.<br />
5. Role of Dendritic Cells in the Induction<br />
of Cellular Immunity<br />
Dendritic cells (DC) play a central role in the induction of cellular<br />
immunity. As professional antigen-presenting cells, they<br />
are capable to capture, process and present soluble antigens<br />
to T lymphocytes. To perform these functions, DC must transport<br />
antigens to neighbouring lymph nodes, where they contact<br />
T lymphocytes. In previous work we showed that monocyte-derived<br />
dendritic cells (MoDC) generated under treatment<br />
with GM-CSF and IL-4 in vitro are capable of inducing immunity<br />
against tumor cells resulting in tumor cell lysis in vitro. Furthermore,<br />
we demonstrated that IL-4 reduces the expression<br />
level of anaphylatoxin receptors on DC, thus resulting in a migration<br />
deficiency of DC in vivo. Furthermore, we studied the<br />
effect of chemotactic substances such as chemokines and defensins<br />
on the migration and differentiation of DC. We were<br />
able to show that these substances play an important role in<br />
the recruitment and differentiation of monocytes and DC in<br />
vivo. Further aims of our project are (1) to determine which signals<br />
are involved in the differentiation and maturation of DC,<br />
and (2) whether a specific anti-tumor immune response may<br />
be induced by use of chemotactic proteins and the differentiation<br />
of DC.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Afsaneh Soruri<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
A. Fayyazi, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
T. Schlott, Abteilung Zytopathologie, Universität Göttingen<br />
U. Lippert, MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
H. Hänßle, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen<br />
R. Forstmann, Institut für Peptidforschung, Hannover<br />
S. Krause, Universität Regensburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Niedersächsische Krebsgesellschaft e.V., seit 2000<br />
DFG, Normalverfahren ZW 38/4-1, seit 2001<br />
DFG, Normalverfahren PE 192/10-1, bis <strong>2002</strong><br />
Institut für Peptidforschung, <strong>2002</strong>
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schlott T, Scharf JG, Soruri A, Fayyazi A, Griesinger C, Albrecht C, Eiffert H, Droese M (2001)<br />
Fragments of human oncoprotein MDM2 reveal variable distribution within and on cultivated<br />
human hepatoma cells. BIOCHEM BIOPH RES CO, 283(4): 956-63.<br />
Soruri A, Fayyazi A, Neumann C, Schlott T, Jung T, Matthes C, Zwirner J, Riggert J, Peters JH<br />
(2001) Ex vivo generation of human anti-melanoma autologous cytolytic T cells by dentriticcell/melanoma<br />
cell hybridomas. CANCER IMMUNOL IMMUN, 50(6): 307-14.<br />
Krause SW, Neumann C, Soruri A, Mayer S, Peters JH, Andreesen R (<strong>2002</strong>) The treatment<br />
of patients with disseminated malignant melanoma by vaccination with autologous cell<br />
hybrids of tumor cells and dendritic cells. J IMMUNOTHER, 25(5): 421-8.<br />
Schäkel K, Kannagi R, Kniep B, Goto Y, Mitsuoka C, Zwirner J, Soruri A, von Kietzell M, Rieber<br />
E (<strong>2002</strong>) 6-Sulfo LacNAc, a novel carbohydrate modification of PSGL-1, defines an inflammatory<br />
type of human dendritic cells. IMMUNITY, 17(3): 289-301.<br />
Schweyer S, Soruri A, Baumhoer D, Peters J, Cattaruzza M, Radzun HJ, Fayyazi A (<strong>2002</strong>) Expression<br />
of CXC chemokine IP-10 in testicular germ cell tumours. J PATHOL, 197(1): 89-97.<br />
Soruri A, Schweyer S, Radzun HJ, Fayyazi A (<strong>2002</strong>) Mycobacterial antigens induce apoptosis<br />
in human purified protein derivative-specific alphabeta T lymphocytes in a concentration-dependent<br />
manner. IMMUNOLOGY, 105(2): 222-30.<br />
Soruri A, Kiafard Z, Dettmer C, Riggert J, Köhl J, Zwirner J (2003) Interleukin-4 downregulates<br />
anaphylatoxin receptors in monocytes and dendritic cells and impairs anaphylatoxin-induced<br />
migration in vivo. J IMMUNOL, 170(6): 3306-14.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Hollmann K, Dr. med., Antigenpräsentation in der Tumorimmunologie - Aktivierung und Suppression<br />
dendritischer Zellen bei der spezifischen Primärantwort gegen das Mammakarzinom.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Wittig A, Dr. med., Ein neues ELISA-Verfahren zur Quantifizierung der Komplementaktivität<br />
im Serum. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Sandau R, Dr. med., Charakterisierung des Expressionsmusters des Rezeptors für das Anaphylatoxin<br />
C5a. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Rogge S, Dr. med., Rekombinante Herstellung der humanen Komplementprotein-Fragmente<br />
Ba und C3a in eukaryotischen und prokaryotischen Expressionssystemen. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Olbrich H, Dr. rer. nat., Die Regulation chemotaktischer Leukozytenrezeptoren durch G Protein-gekoppelte<br />
Rezeptorkinasen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Djalali Bazzaz F, Dr. rer. nat., Herstellung von katalytischen monoklonalen Antikörpern.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Heise D, Dr. rer. nat., Alternative Wege der funktionellen Aktivierung humaner Dendritischer<br />
Immunzellen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Langkabel P, Dipl.-Biol., Phosphorylierung und Desensibilisierung der chemotaktischen Leukozytenrezeptoren<br />
C3aR und C5aR durch G Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Demberg T, Dipl.-Biol., Induktion und Regulation des Komplementproteins Faktor I. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Hovey RL, Dipl.-Biol., Funktionelle Konsequenzen der Mutagenese des membrangebundenen<br />
Chemokinrezeptors CCR5 - Charakterisierung der Palmitoylierung des CCR5 Rezeptors.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Beisel N, Lehramt, Expression und Regulation des Komplementproteins Faktor H. Diplomarbeit<br />
Göttingen Universität 2001.<br />
Dettmer C, Dipl.-Biol., Einfluss verschiedener Cytokinkonzentrationen auf die Differenzierung<br />
von dendritischen Zellen und die Immunantwort. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Schmitz M, Dipl.-Biol., Induktion profibrotischer Zytokine und extrazellulärer Matrixproteine<br />
in Hepatischen Sternzellen (Ito-Zellen) durch das Anaphylatoxin C5a. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Baradari V, Dipl.-Biol., Untersuchungen zur Lokalisation der Phosphorylierung und Dephosphorylierung<br />
des Chemokinrezeptors CCR5. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Esser S, Dipl.-Biol., Die funktionelle Bedeutung des konservierten ‘DRY’-Motivs in der zytoplasmatischen<br />
Region des Chemokin-Rezeptors CCR5. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Klages K, Dipl.-Biol., Expression des LPS-Rezeptors in seiner löslichen (sCD14) oder membranständigen<br />
(mCD14) Form in primär kultivierten Hepatozyten und Kupfferzellen der Rattenleber.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
24.-25.03.2000: Workshop Tumorvakzinierung mit Dendritischen Zellen, Abteilung Immunologie,<br />
Universität Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Prof. O. Götze: Goldene Ehrenmedaille des European Complement Network (2001)<br />
Dr. A. Soruri: Novartis Stiftung für Klinische Forschung (2001)<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. O. Götze, Prof. M. Oppermann: Gutachter Deutsche Forschungsgemeinschaft<br />
Prof. M. Oppermann: Gutachter Wellcome Trust<br />
Prof. M. Oppermann: Gutachter The Elly Board Trust<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. O. Götze, Prof. J.H. Peters: Immunobiology, Urban & Fischer Verlag<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Dr. Janos Szebeni, Walter Reed Army Institute of <strong>Research</strong>, Silver Spring, Maryland, USA<br />
Dr. Philippe Gasque, Dept. of Medical Biochemistry, University of Wales, Cardiff, UK<br />
Dr. Häkan Aldskogius, Biomedical Center, University of Uppsala, Schweden<br />
Dr. John D. Lambris, Protein Chemistry Laboratory, University of Pennsylvania, Philadelphia,<br />
USA<br />
Prof. Franco Tedesco, Dept. Physiology and Pathology, University of Triest, Italien<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Demberg, Thorsten (GRK 335) 15.12.2000-30.09.2003<br />
Ananieva, Olga (Universitätsbund Göttingen e.V.) 01.07.-15.08.2001<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Mare Suigom, Dept. of Immunology, University of Tartu, Estland, 01.07.-26.09.<strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
BASF AG, Ludwigshafen<br />
Gambro GmbH, Hechingen<br />
IMTEC GmbH, Berlin<br />
Aventis Pharma Deutschland GmbH, Frankfurt<br />
DC-Gesellschaft für Dendritische Zelltherapie<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
J.H. Peters: Verfahren zur Trennung nicht-adhärenter Zellen von adhärenten Zellen. Anmeldedatum:<br />
27.05.<strong>2002</strong>, Veröffentlichungsnummer: 10223536.8, Deutsche Patentanmeldung<br />
<strong>2002</strong><br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Fluoreszenz-aktivierter Zell-Sortierer FACS Star+ (Fa. Becton Dickinson)<br />
Durchflusszytometer EPICS XL 3 (Fa. Coulter)<br />
197 7
3 198 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG HUMANGENETIK<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF HUMAN GENETICS<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Engel<br />
Schwerpunktprofessur Molekulare Entwicklungsgenetik | Special Professorship Molecular Developmental Genetics<br />
Prof. Dr. med. Heidi Hahn<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Engel, Wolfgang Prof. Dr. med. wengel@gwdg.de 39-7590<br />
Hahn, Heidi Prof. Dr. med. hhahn@gwdg.de 39-14010<br />
Adham, Ibrahim PD Dr. agr. iadham@gwdg.de 39-7536<br />
Kohlhase, Jürgen PD Dr. med. jkohlha@gwdg.de 39-7592<br />
Reiß, Jochen PD Dr. rer. nat. jreiss@gwdg.de 39-12926<br />
Zoll, Barbara PD Dr. med. bzoll1@gwdg.de 39-9011<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Böhm, Detlef Dr. rer. nat. dboehm@gwdg.de 39-19669<br />
Burfeind, Peter Dr. rer. nat. pburfei@gwdg.de 39-7596<br />
Laccone, Franco Dr. med. flaccon@gwdg.de 39-9019<br />
Meins, Moritz Dr. med. mmeins@gwdg.de 39-9015<br />
Nayernia, Karim Dr. agr. knayern@gwdg.de 39-19669<br />
Neesen, Jürgen Dr. rer. nat. jneesen@gwdg.de 39-7599<br />
Sancken, Ulrich Dr. rer. nat. usancke@gwdg.de 39-9028<br />
Sauter, Simone Dr. med. ssauter@gwdg.de 39-9016<br />
Schlüter, Gregor Dr. rer. nat. gschlue@gwdg.de 39-7588<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Molekulare und funktionelle Analysen genetisch<br />
bedingter Erkrankungen<br />
3 Molekulare Genetik von Tumorerkrankungen<br />
3 Genetik und Therapie der Molybdän-Cofaktor-Defizienz<br />
3 Molekulargenetische Analyse der männlichen<br />
Keimzelldifferenzierung<br />
3 Evaluation von Verfahren zur Risikopräzisierung von<br />
fetalen Chromosomenaberrationen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Molecular and Functional Analyses of Genetic<br />
Diseases<br />
3 Molecular Tumour Genetics<br />
3 Genetics and Therapy of Molybdenum Cofactor<br />
Deficiencies<br />
3 Molecular Analysis of Male Germ Cell Differentiation<br />
3 Evaluation of Risk Assessment Methodologies for<br />
Foetal Chromosome Aberrations<br />
Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-7590 Fax: +49-551-39-9303 wengel@gwdg.de<br />
www.humangenetik.gwdg.de
3 200 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG HUMANGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF HUMAN GENETICS<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in Forschung, Lehre und<br />
Krankenversorgung. Im Mittelpunkt der Forschung steht die<br />
molekulare Analyse der normalen Variabilität des Menschen<br />
und genetisch bedingter Störungen von Entwicklung und Differenzierung.<br />
Die dabei isolierten Gene werden mit Hilfe von<br />
Tiermodellen (transgene und knock-out Mäuse) auch auf ihre<br />
genauen Funktionen hin untersucht. Bei geeigneten genetisch<br />
bedingten Erkrankungen werden therapeutische Strategien<br />
(Substitution; Gentherapie) entwickelt und zunächst im Mausmodell<br />
evaluiert. Neben den im Folgenden dargestellten Forschungspunkten<br />
sind derzeit weitere im Aufbau. Im Rahmen<br />
eines neuen Sonderforschungsbereiches entsteht eine Arbeitsgruppe,<br />
die sich mit der Isolierung und molekularen Charakterisierung<br />
von spermatogonialen Stammzellen beschäftigt.<br />
Diese Arbeiten haben langfristig zum Ziel, bei infertilen<br />
Männern therapeutische Ansätze zu erarbeiten. Mit Hilfe des<br />
Zentrums für Molekularphysiologie des Gehirns ist es gelungen,<br />
molekulare und funktionelle Analysen von solchen Genen<br />
zu intensivieren, die spezifisch im Kleinhirn oder Hippocampus<br />
exprimiert werden. Die von uns erzeugten Tiermodelle zeigen<br />
Bewegungsstörungen (Ataxien) und Störungen des Verhaltens.<br />
Diese Gene und die vor- und nachgeschalteten Partner<br />
kommen als Kandidatengene für entsprechende hereditäre<br />
Erkrankungen des Menschen und gegebenenfalls für Therapieansätze<br />
in Frage. Letztlich hat sich eine Arbeitsgruppe<br />
etabliert, die sich mit den genetischen Ursachen geistiger Retardierung<br />
beschäftigt. Bei 30-40% aller Patienten mit geistiger<br />
Retardierung sind genetische Defekte dafür ursächlich.<br />
Im Mittelpunkt der Forschung steht hier die Frage nach der<br />
Bedeutung von subtelomeren Deletionen, die nur durch molekulare<br />
Methoden erkennbar sind. Solche sollen bei bis zu<br />
10% der Patienten bestehen. Die Analyse solcher Deletionen<br />
ermöglicht die Charakterisierung der verantwortlichen Gene<br />
und ist im Rahmen der genetischen Beratung von unmittelbarer<br />
Relevanz für die Familien.<br />
Preface<br />
The department is engaged in research, education of students<br />
and patient care. Our research is focused on the molecular<br />
analysis of normal human variability and genetic disturbances<br />
of development and differentiation. Isolated genes are<br />
analysed in detail with respect to their functional properties<br />
using animal models (transgenic and knock-out mice). For suitable<br />
genetic diseases, therapeutic strategies (substitution;<br />
gene therapy) are being developed and initial evaluation of<br />
such strategies are carried out in the mouse. Further research<br />
foci, in addition to those outlined below, are currently being<br />
established. A new research group will be established as part<br />
of a new Collaborative <strong>Research</strong> Centre and will concentrate on<br />
isolation and molecular characterisation of spermatogonial<br />
stem cells. This research has the long-term goal to develop<br />
therapeutic strategies for infertile men. The “Centre for Molecular<br />
Physiology of the Brain” has allowed us to intensify the<br />
molecular and functional analyses of genes specifically expressed<br />
in the cerebellum or the hippocampus. Animal models<br />
for these genes created by our group show disorders of<br />
movement and behaviour. These genes and their upstream/<br />
downstream interaction partners are considered to represent<br />
candidate genes for hereditary human diseases and may prove<br />
to be suitable for application of therapeutic strategies. Another<br />
group was established focusing on the genetic causes of mental<br />
retardation (MR). Genetic defects are thought to be<br />
causative in 30-40% of patients with mental retardation. This<br />
research group is currently concentrating on the effect of subtelomeric<br />
deletions, which can only be detected by molecular<br />
methods and are presumed to occur in 10% of patients with<br />
MR. The analysis of such deletions will lead to the characterisation<br />
of the genes involved and is of direct relevance for the<br />
genetic counselling of affected families.<br />
1. Molekulare und funktionelle Analysen<br />
genetisch bedingter Erkrankungen<br />
Mehrere Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit Untersuchungen<br />
zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei neurologischen und<br />
kardiovaskulären Erkrankungen sowie bei angeborenen Fehlbildungssyndromen.<br />
An neurologischen Erkrankungen sind zu<br />
nennen die Hereditäre Spastische Paraplegie (HSP), eine sowohl<br />
klinisch als auch genetisch heterogene Gruppe neurodegenerativer<br />
Erkrankungen mit den charakteristischen Symptomen<br />
Hyperreflexie, Spastik und Schwäche der unteren Extremitäten.<br />
Die mit 70-80 % häufigste Form der Erkrankung<br />
ist die autosomal dominante HSP, wobei in unserer Arbeitsgruppe<br />
die Gene SPG3 und SPG4 hinsichtlich der Genotyp-Phänotyp-Korrelation<br />
untersucht werden. Eine weitere schwerpunktmäßig<br />
unersuchte Erkrankung ist das Rett-Syndrom,<br />
verursacht durch Mutationen des MECP2-Gens. Hier besteht<br />
unser wissenschaftliches Interesse ebenfalls in der Analyse<br />
von Genotyp-Phänotyp-Beziehungen, aber auch in der Entwicklung<br />
neuer Methoden zur Mutationsanalyse. Hinsichtlich<br />
kardiovaskulärer Erkrankungen bestehen Forschungsschwerpunkte<br />
zur Genese der Hypertrophen Kardiomyopathie (HCM)<br />
durch Mutationen in Genen sarkolemmaler Proteine (v.a.<br />
�-Myosin-heavy-chain und kardiales Troponin T). Bei der HCM<br />
kommt es zu einer primären Hypertrophie des Myokards. Es<br />
besteht ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen und<br />
plötzlichen Herztod. Hinsichtlich der Genese der Myokardinsuffizienz<br />
werden Assoziationsstudien bei Patienten nach Myokardinfarkt<br />
und nach Chemotherapie durchgeführt. Weitere<br />
Projekte untersuchen die Entwicklung einer Doxorubicin induzierten<br />
Kardiomyopathie bei Mäusen. Wir beschäftigen uns<br />
weiterhin mit autosomal-dominant vererbten angeborenen<br />
Fehlbildungssyndromen. Für zwei dieser Syndrome, das Townes-Brocks-Syndrom<br />
und das Okihiro-Syndrom, haben wir die<br />
ursächlich mutierten Gene (SALL1 und SALL4) erstmals beschrieben.<br />
Das Townes-Brocks-Syndrom ist gekennzeichent<br />
durch eine Kombination von Analatresie, triphalangealen Daumen/<br />
präaxialer Polydaktylie und Ohrmuscheldysplasie sowie<br />
weiteren Anomalien, das Okihiro-Syndrom dagegen durch eine
Kombination radialer Extremitätenfehlbildungen mit einer Duane-Anomalie<br />
und ggf. weiteren Fehlbildungen. Unsere Forschung<br />
befasst sich nach Isolierung der Krankheitsgene nun<br />
mit der Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Ein weiteres untersuchtes<br />
Fehlbildungssyndrom ist das Noonan-Syndrom (NS1).<br />
Beim NS1 bestehen neben Herzfehlern (Pulmonalstenose und<br />
Myokardhypertrophie) typische faciale Dysmorphien, Kleinwuchs<br />
und verschiedene weitere fakultative Symptome. Neben<br />
den Studien zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation werden<br />
in unserer Arbeitsgruppe Tiermodelle für die genannten Erkrankungen<br />
erzeugt und untersucht, wobei sowohl transgene<br />
als auch Knock-out-Mäuse hergestellt werden. Weitere Studien<br />
untersuchen Protein-Protein-Interaktionen der Produkte<br />
der genannten Gene, um deren Funktion genauer zu verstehen.<br />
1. Molecular and Functional Analyses<br />
of Genetic Diseases<br />
Several research groups are working on the genotype-phenotype<br />
correlations in neurological and cardiovascular diseases,<br />
as well as in congenital inherited malformation syndromes.<br />
Among the neurological diseases investigated are the Hereditary<br />
Spastic Paraplegia (HSP), a clinical and genetical heterogeneous<br />
group of neurodegenerative diseases characterised<br />
by hyperreflexia, spasticity and weakness of the lower<br />
extremities. The most common form (70-80 %) is inherited<br />
in an autosomal dominant fashion, and here our group focuses<br />
on the implicated genes SPG3 and SPG4, with respect to genotype-phenotype<br />
correlation. Another focus is Rett syndrome,<br />
caused by mutations in the MECP2 gene. Here, our scientific<br />
interest is concentrated not only on the genotype-phenotype<br />
correlations, but also on the development of novel techniques<br />
for mutation analysis. With respect to cardiovascular diseases,<br />
the main areas of research are investigations on the pathogenesis<br />
of hypertrophic cardiomyopathy (HCM), caused by mutations<br />
in genes for sarcolemmal proteins (�-myosine-heavychain<br />
and cardial Troponine T). HCM leads to a primary hypertrophy<br />
of the myocard. There is an associated increased risk<br />
for arrhythmias and sudden cardiac death. With respect to the<br />
pathogenesis of myocardial insufficiency, association studies<br />
are performed with patients who previously had suffered myocardial<br />
infarction or had been treated with chemotherapy. Further<br />
projects investigate the development of Doxorubicin induced<br />
cardiomyopathy in mice. Another main focus of our<br />
group are congenital autosomal-dominantly inherited malformation<br />
syndromes. For two of these, the Townes-Brocks syndrome<br />
and Okihiro syndrome, our group has for the first time<br />
described the causative mutated genes (SALL1 and SALL4).<br />
The Townes-Brocks syndrome is characterised by a combination<br />
of imperforate anus, triphalangeal thumbs and/or<br />
preaxial polydactyly and dysplastic ears, together with further<br />
anomalies. The Okihiro syndrome is characterised by a<br />
combination of radial malformations of the upper extremities<br />
with a Duane anomaly and further possible malformations.<br />
After the isolation of the disease genes, our research now<br />
focuses on genotype-phenotype correlations. A further mal-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
formation syndrome investigated by our group is the Noonan-<br />
Syndrom (NS1). NS1 is characterised by congential heart defects<br />
(pulmonal stenosis and myocard hypertrophy), typical facial<br />
dysmorphic features, small stature and other anomalies.<br />
In addition to studies on genotype-phenotype correlation, our<br />
group creates animal models (transgenic and knock-out mice)<br />
to study the pathogenesis of the above named diseases. Further<br />
studies investigate protein-protein-interactions of the<br />
gene products involved, in order to improve our understanding<br />
of their functions.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Jürgen Kohlhase<br />
Dr. med. Franco Laccone<br />
Dr. rer. nat. Jürgen Neesen<br />
Dr. med. Simone Sauter<br />
Dr. rer. nat. Gregor Schlüter<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
J. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen (kardiovaskuläre<br />
Erkrankungen)<br />
K. Chowdhury, MPI für Biophysikalische Chemie, Göttingen (Mausmodelle für kardiovaskuläre<br />
Erkrankungen)<br />
T. Deufel, Abteilung Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik, FSU Jena (HSP)<br />
K. Devriendt, Institute for Human Genetics, Leuven, Belgien (Townes-Brocks-Syndrom)<br />
G. Flügge, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen (Mausmodelle für neurologische Erkrankungen)<br />
G. Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen (kardiovaskuläre<br />
Erkrankungen)<br />
B. Ivandic, Abteilung Kardiologie, Universität Heidelberg (kardiovaskuläre Erkrankungen)<br />
A. Kispert, Institut für Molekularbiologie, Medizinische Hochschule Hannover (Okihiro-Syndrom)<br />
M. Köhler, Institut für Humangenetik, Universität Würzburg (Mausmodelle für neurologische<br />
Erkrankungen)<br />
B. Lorenz, Abteilung Ophthalmologische Genetik, Universität Regensburg (Okihiro-Syndrom,<br />
Duane-Anomalie)<br />
R. Michaelis, Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC, USA (Townes-Brocks-Syndrom)<br />
D. Ravine, Institute of Human Genetics, University Hospital of Wales, Cardiff, UK (neurogenetische<br />
Erkrankungen)<br />
M. Rauchman, Renal Division, Washington University, St. Louis, MO, USA (Townes-Brocks-<br />
Syndrom)<br />
W. Reardon, National Centre for Medical Genetics, Dublin, Irland (Okihiro-Syndrom)<br />
O. Riess, Institut für Medizinische Genetik, Universität Tübingen (neurogenetische Erkrankungen)<br />
M. Rickmann, Anatomisches Institut, Universität Göttingen (Mausmodelle für neurologische<br />
Erkrankungen)<br />
H. Schwegler, Anatomisches Institut, Universität Magdeburg (Mausmodelle für neurologische<br />
Erkrankungen)<br />
W. Strätling, Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie, Abteilung für Zelluläre<br />
Signaltransduktion, Universität Hamburg (neurogenetische Erkrankungen)<br />
D. Wieczorek, B. Horsthemke, Institut für Humangenetik, Universität Essen (Townes-Brocks-<br />
Syndrom, Goldenhar-Syndrom)<br />
R. Winter, Institute of Child Health, Great Ormond Street Hospital, London, UK (Okihiro-<br />
Syndrom, Townes-Brocks-Syndrom)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, 1998-<strong>2002</strong><br />
DFG, Normalverfahren, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
DFG, Graduiertenkolleg 242, <strong>2002</strong>-2005<br />
Wilhelm-Sander-Stiftung, <strong>1999</strong>-2004<br />
Fritz-Thyssen-Stiftung, 2000-<strong>2002</strong><br />
VW-Stiftung, Schwerpunktprogramm Konditionale Mutagenese, 1997-2000<br />
DFG, Zentrum für Molekularphysiologie des Gehirns, <strong>2002</strong>-2004<br />
BMBF, NGFN-Initiative, Gebiet Herzkreislauferkrankungen, Standort Göttingen, 2001-2004<br />
Elternhilfe für das Rett-Syndrom, <strong>2002</strong>-2003<br />
201 7
3 202 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG HUMANGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF HUMAN GENETICS<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kohlhase J, Hausmann S, Stojmenovic G, Dixkens C, Bink K, Schulz-Schaeffer W, Altmann<br />
M, Engel W (<strong>1999</strong>) SALL3, a new member of the human spalt-like gene family, maps to<br />
18q23. GENOMICS, 62(2): 216-22.<br />
Kohlhase J, Taschner PE, Burfeind P, Pasche B, Newman B, Blanck C, Breuning MH, ten Kate<br />
LP, Maaswinkel-Mooy P, Mitulla B, Seidel J, Kirkpatrick SJ, Pauli RM, Wargowski DS, Devriendt<br />
K, Proesmans W, Gabrielli O, Coppa GV, Wesby-van-Swaay E, Trembath RC, Schinzel AA, Reardon<br />
W, Seemanova E, Engel W (<strong>1999</strong>) Molecular analysis of SALL1 mutations in Townes-<br />
Brocks syndrome. AM J HUM GENET, 64(2): 435-45.<br />
Huppke P, Laccone F, Kramer N, Engel W, Hanefeld F (2000) Rett syndrome: analysis of MECP2<br />
and clinical characterization of 31 patients. HUM MOL GENET, 9(9): 1369-75.<br />
Kohlhase J (2000) SALL1 mutations in Townes-Brocks syndrome and related disorders. HUM<br />
MUTAT, 16(6): 460-6.<br />
Schlüter G, Boinska D, Nieman-Seyde SC (2000) Evidence for translational repression of<br />
the SOCS-1 major open reading frame by an upstream open reading frame. BIOCHEM BIOPH<br />
RES CO, 268(2): 255-61.<br />
Netzer C, Rieger L, Brero A, Zhang CD, Hinzke M, Kohlhase J, Bohlander SK (2001) SALL1,<br />
the gene mutated in Townes-Brocks syndrome, encodes a transcriptional repressor which<br />
interacts with TRF1/PIN2 and localizes to pericentromeric heterochromatin. HUM MOL GE-<br />
NET, 10(26): 3017-24.<br />
Trappe R, Laccone F, Cobilanschi J, Meins M, Huppke P, Hanefeld F, Engel W (2001) MECP2<br />
mutations in sporadic cases of Rett syndrome are almost exclusively of paternal origin. AM<br />
J HUM GENET, 68(5): 1093-101.<br />
Boehm D, Schwegler H, Kotthaus L, Nayernia K, Rickmann M, Kohler M, Rosenbusch J, Engel<br />
W, Flugge G, Burfeind P (<strong>2002</strong>) Disruption of PLC-beta1-mediated signal transduction<br />
in mutant mice causes age-dependent hippocampal mossy fiber sprouting and neurodegeneration.<br />
MOL CELL NEUROSCI, 21: 584-601.<br />
Kohlhase J, Heinrich M, Schubert L, Liebers M, Kispert A, Laccone F, Turnpenny P, Winter<br />
RM, Reardon W (<strong>2002</strong>) Okihiro syndrome is caused by SALL4 mutations. HUM MOL GENET,<br />
11: 2979-87.<br />
Sauter S, Miterski B, Klimpe S, Bönsch D, Schöls L, Visbeck A, Papke T, Hopf HC, Engel W,<br />
Deufel T, Epplen JT, Neesen J (<strong>2002</strong>) Mutation analysis of the Spastin gene (SPG4) in patients<br />
in Germany with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. HUM MUTAT, 20:<br />
127-32.<br />
2. Molekulare Genetik von Tumorerkrankungen<br />
Krebs definiert eine Vielzahl von Erkrankungen, welchen eine<br />
unangemessene Vermehrung von Zellen infolge Hyperproliferation<br />
zugrunde liegt. In der letzten Zeit wird immer deutlicher,<br />
dass Krebsentstehung mit Genen oder Signalwegen in Verbindung<br />
gebracht werden kann, die während der Embryonalentwicklung<br />
eine wichtige Rolle spielen. Dies lässt die Vermutung<br />
zu, dass der Verlust der positionellen Information einer<br />
Zelle ein wichtiger Schritt bei der Entstehung von Tumoren<br />
ist. Gegenwärtig untersuchen wir die Rolle von zwei Signalwegen,<br />
nämlich die der Sonic hedgehog (SHH) – und IGF<br />
– Signalkaskaden bei der Entstehung und Progression von soliden<br />
Tumoren. Beide Signalwege sind für die Regulation von<br />
Musterbildung, Proliferation, Überleben und von Wachstum<br />
des sich entwickelnden Embryos wichtig. Dasselbe gilt für den<br />
ausgewachsenen Organismus. Weiterhin konnten wir für beide<br />
Signalwege eine Interaktion während der Tumorentwicklung<br />
nachweisen.<br />
Unser erstes Forschungsziel ist die Aufklärung der molekularen<br />
und zellulären Basis der Initiationsereignisse während<br />
der Tumorentstehung, die dann in einen Zusammenhang mit<br />
der Embryonalentwicklung gebracht werden soll. Da man Tumore<br />
auch als Organe ansehen kann, die sich normalerweise<br />
nicht entwickeln, obwohl das Potenzial hierzu immer vorhanden<br />
ist, möchten wir zeigen, dass dieses Potenzial in adulten<br />
Stammzellen zu finden ist, welche in höchstwahrscheinlich al-<br />
len adulten Geweben anzutreffen sind. Das zweite Ziel ist die<br />
Aufklärung der Funktion der beiden genannten Signalwege<br />
während der Tumorentstehung. Mittels moderner molekularbiologischer<br />
Methoden (wie z.B. Quantitative RT-PCR, cDNA<br />
Array Analyse nach Laser-assistierter Mikrodissektion oder<br />
siRNA Technologie) wollen wir die Zielgene der genannten Signalwege<br />
und ihre Interaktion mit anderen Signalwegen identifizieren.<br />
Untersucht werden solide Tumoren wie Medulloblastome<br />
und Rhabdomyosarkome, welche mit Mutationen im<br />
SHH-Signalweg assoziiert werden, und das Prostatakarzinom,<br />
welches mit der Fehlfunktion des IGF-Signalwegs in Verbindung<br />
gebracht wird.<br />
Jedes Individuum hat einen einzigartigen genetischen<br />
Hintergrund, welcher zusammen mit anderen Faktoren die<br />
Wahrscheinlichkeit an einer bösartigen Krankheit zu erkranken,<br />
beeinflusst. Unser drittes Ziel ist daher, diejenigen Gene<br />
zu identifizieren, welche ein Individuum gegenüber solchen<br />
Tumoren, die durch Fehlfunktion der SHH- und/oder IGF-Signalkaskade<br />
entstehen, empfänglich macht. Um diese Gene zu<br />
identifizieren, benutzen wir Mausmodelle.<br />
2. Molecular Tumour Genetics<br />
The term cancer defines a multitude of diseases which share<br />
an inappropriate increase in number of cells, often due to hyperproliferation.<br />
There is growing body of evidence that links<br />
cancer with genes and pathways which are required for normal<br />
embryonic patterning. This gives rise to the supposition that<br />
the loss of positional information of a cell represents an important<br />
step in tumour formation. We currently are investigating<br />
the role of two signalling pathways, the Sonic hedgehog<br />
(SHH)– and the IGF–signalling pathway, in the formation and<br />
progression of several solid tumours. Both pathways are important<br />
in regulating patterning, proliferation, survival and<br />
growth in the embryo and the adult and recently, we were able<br />
to demonstrate interaction between these two pathways.<br />
Our first research goal is to elucidate the molecular and cellular<br />
bases of the initiation events of cancer and place them in<br />
a developmental context. Because tumours can be seen as<br />
organs which normally do not develop, although the potential<br />
of their development continuously exists, we suggest that<br />
this potential could reside in stem cells, which are present in<br />
many, if not all adult tissues. Our second research goal is to<br />
characterise the role of the mentioned pathways in tumour development<br />
by identification of their cellular targets and by dissection<br />
of other interacting signalling molecules. The identified<br />
targets could serve as molecular diagnostics, as well as<br />
targets for therapeutic intervention. Various different approaches<br />
are used, employing a number of modern gene discovery<br />
and gene validation techniques (e.g. TaqMan QRT-PCR,<br />
cDNA array analysis after laser-assisted microdissection of<br />
small groups of cells and siRNA technology) to examine solid<br />
tumours, including medulloblastoma, rhabdomyosarcoma<br />
which are associated with mutations of the SHH and prostate<br />
cancer which is connected to malfunctioning in the IGF signalling<br />
pathway.
Each individual has a unique genetic background that determines,<br />
among other things, the probability of developing<br />
malignant disease. Our third focus is to identify genes that<br />
influence individual susceptibility to tumours with abnormal<br />
SHH or IGF signalling. Both germ line mutations and common<br />
allelic variants can play a role in determining this disposition<br />
and we use the mouse as a model system to map and identify<br />
genes which contribute to the individual disposition.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Peter Burfeind<br />
Prof. Dr. med. Heidi Hahn<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
M. J. Brownstein, Laboratory of Genetics, NIMH/NHGRI, National Institutes of Health, Bethesda,<br />
MD, USA (Mutationsanalyse des GCH Gens bei psychiatrischen Erkrankungen)<br />
J. Chang-Claude, Unit of Genetic Epidemiology, Division of Clinical Epidemiology, Deutsches<br />
Krebsforschungszentrum, Heidelberg (Brustkrebsrisko und Polymorphismen im Tumorsuppressor<br />
PTCH)<br />
AM. Dunning, CRC Department of Oncology, Strangeways <strong>Research</strong> Laboratory, Worts Causeway,<br />
Cambridge UK (Brustkrebsrisko und Polymorphismen im Tumorsuppressor PTCH)<br />
S. Emmert, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen (Analyse des<br />
Gens PTCH in Basaliomen)<br />
B. Hemmerlein, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen (Untersuchung von Rhabdomyosarkomen<br />
im Mausmodell)<br />
S. Izraeli, Department of Pediatric Hematology Oncology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer,<br />
Israel (Untersuchung der Interaktion zwischen den SIL- und SHH- Signalwegen)<br />
H. Jarry, Abteilung Klinische und Experimentelle Endokrinologie, Universität Göttingen (endokrinologische<br />
Analysen bei Hypophysentumoren)<br />
S. Levanat, Division of Molecular Medicine, Ruder Boskovic Institute, Zagreb, Croatia (Analyse<br />
des Gens PTCH in Dermoiden)<br />
A. Meinhardt, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Giessen (Histologie bei Testespräparaten)<br />
G. Miller, Veterinary Resources Program, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA<br />
(Untersuchung von Rhabdomyosarkomen im Mausmodell)<br />
S. Pazzaglia, ENEA Casaccia, Biotec., Rom, Italien (Analyse von Medulloblastomen im Mausmodell)<br />
L. Quintanilla-Fend, GSF Institut für Pathologie, Neuherberg (Untersuchung von Rhabdomyosarkomen<br />
und Medulloblastomen im Mausmodell)<br />
R.-H. Ringert, P. Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen (Genexpression in Tumorzellen)<br />
1M. Rosemann, GSF Institut für Pathologie, Neuherberg (Identifizierung von Suszeptibilitätsgenen<br />
für kindliche Tumoren)<br />
W. Saeger, Institut für Pathologie, Marienkrankenhaus, Hamburg (Immunhistochemie bei<br />
Tumoren)<br />
J. Schmidtke, Institut für Humangenetik, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover (TSPY<br />
bei Tumoren)<br />
W. Schulz-Schaeffer, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen (Histologie bei Hypophysentumoren)<br />
M. Wirth, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH, Molekulare Biotechnologie,<br />
Braunschweig (Rolle des SHH-Signalwegs bei viraler Infektion)<br />
L. Wojnowksi, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen (konditionelle Mutagenese<br />
des Gens PTCH)<br />
W. Wurst, MPI für Psychiatrie, Abteilung Molekulare Neurogenetik, München, (konditionelle<br />
Mutagenese des Gens PTCH)<br />
A. Zimmer, AG Molekulare Neurobiologie, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Medizinische<br />
Einrichtungen der Universitäts-Klinik Bonn, Bonn (Analyse der Funktion des Gens<br />
PTCH im Mausmodell)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, BioFuture 0311868, <strong>1999</strong>-2004<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 500, 1996-<strong>1999</strong><br />
DFG, Normalverfahren, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
DFG, Graduiertenkolleg 242, <strong>2002</strong>-2005<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hahn H, Wojnowski L, Miller G, Zimmer A (<strong>1999</strong>) The patched signaling pathway in tumorigenesis<br />
and development: lessonsfrom animal models. J MOL MED, 77: 459-68.<br />
Hahn H, Wojnowski L, Specht K, Kappler R, Calzada-Wack J, Potter D, Zimmer A.M, Müller<br />
U, Samson E, Quintinilla-Martinez L, Zimmer A (2000) Patched target IGF2 is indispensable<br />
for the formation of medulloblastoma and rhabdomyosarcoma. JBC, 275(37): 28341-4.<br />
Tascou S, Nayernia K, Samani A, Schmidtke J, Vogel T, Engel W, Burfeind P (2000) Immortalization<br />
of murine male germ cells at a discrete stage of differentiation by a novel directed<br />
promoter-based selection strategy. BIOL REPROD, 63: 1555-61.<br />
Izraeli S, Lowe LA, Bertness VL, Campaner S, Hahn H, Kirsch IR, Kuehn MR (2001) Genetic<br />
evidence that Sil is required for the sonic hedgehog response pathway. GENESIS, 31(2):<br />
72-7.<br />
Tascou S, Nayernia K, Meinhardt A, Schweyer S, Engel W, Trappe R, Burfeind P (2001) Targeted<br />
expression of SV40 large T antigen (TAg) induces a transient enhancement of spermatocyte<br />
proliferation and apoptosis. MOL. HUM. REPROD, 12: 1123-231.<br />
Tascou S, Nayernia K, Uedelhoven J, Böhm D, Jalal R, Ahmed M, Engel W, Burfeind P (2001)<br />
Isolation and characterization of differentially expressed genes in invasive and non-invasive<br />
immortalized murine male germ cells in vitro. INT J ONCOLOGY, 18: 567-74.<br />
Calzada-Wack J, Schnitzbauer U, Walch A, Wurster KH, Kappler R, Nathrath M, Hahn H (<strong>2002</strong>)<br />
Analysis of the PTCH coding region in human rhabdomyosarcoma. HUM MUTAT, 20(3): 233-4.<br />
Calzada-Wack J, Kappler R, Schnitzbauer U, Richter T, Nathrath M, Rosemann M, Wagner<br />
SN, Hein R, Hahn H (<strong>2002</strong>) Unbalanced overexpression of the mutant allele in murine Patched<br />
mutants. CARCINOGENESIS, 23(5): 727-34.<br />
Pazzaglia S, Mancuso M, Atkinson M, Tanori, M, Rebessi S, Di Majo V, Covelli V, Hahn H,<br />
Saran A (<strong>2002</strong>) High Incidence of Medulloblastoma Following X Ray-Irradiation of Newborn<br />
ptch Heterozygous Mice. ONCOGENE, 21(49): 7580-4.<br />
Pharoah PD, Oliveira C, Machado JC, Keller G, Vogelsang H, Laux H, Becker KF, Hahn H, Paproski<br />
SM, Brown LA, Caldas C, Huntsman D (<strong>2002</strong>) CDH1 c-160a promotor polymorphism<br />
is not associated with risk of stomach cancer. INT J CANCER, 101(2): 196-7.<br />
3. Genetik und Therapie der Molybdän-<br />
Cofaktor-Defizienzen<br />
Die Molybdän-Cofaktor-Defizienzen sind seltene autosomalrezessive<br />
Erbkrankheiten (OMIM 252 150, 603707, 603708,<br />
603 930), die meist zum Tod im frühen Kindesalter führen.<br />
Erste Anzeichen sind Gedeihstörungen und therapieresistente<br />
Krämpfe, später entwickeln sich oft ektope Augenlinsen und<br />
cerebrale Atrophien. In einem von 1993-2001von der DFG geförderten<br />
Forschungsprojekt wurden die an der Biosynthese<br />
des Molybdän-Cofaktors beteiligten menschlichen Gene identifiziert<br />
und charakterisiert. Krankheitsverursachende Mutationen<br />
wurden in den Genen MOCS1, MOCS2 und Gephyrin gefunden.<br />
Auffällig ist, dass sowohl MOCS1 als auch MOCS2 eine<br />
bicistronische Architektur aufweisen, d.h. offene Leserahmen<br />
für je zwei verschiedene Proteine kodieren. Gephyrin ist für seine<br />
zusätzliche Rolle bei der Synapsenbildung als „Neuroprotein“<br />
bekannt. Seit Anfang <strong>2002</strong> steht uns ein murines knockout-Tiermodell<br />
(MOCS1-) für die Molybdän-Cofaktor-Defizienz<br />
zur Verfügung. An diesem Tiermodell werden derzeit sowohl<br />
die Pathogenese als auch mögliche Therapiekonzepte für diese<br />
bis jetzt nicht heilbare Krankheit erforscht. Bei der Therapie<br />
erarbeiten wir gleichzeitig eine Behandlungsmöglichkeit mit<br />
biochemischen Vorstufen des Molybdän-Cofaktors, welche im<br />
Tiermodell bereits sehr erfolgreich ist, als auch gentherapeutische<br />
Konzepte. Aus Sicherheitsgründen arbeiten wir bei der<br />
Gentherapie grundsätzlich mit Plasmid-Vektoren. Die Transfektionsrate<br />
dieser Vektorklasse liegt zwar unter der von vi-<br />
203 7
3 204 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG HUMANGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF HUMAN GENETICS<br />
ralen Vektoren, kann aber dadurch erhöht werden, dass man<br />
die kodierten - therapeutisch wirksamen - Proteine mit einer<br />
Translokationssequenz versieht, welche eine Versorgung auch<br />
nicht transfizierter Zellen aus produzierenden Zellen heraus<br />
ermöglicht.<br />
3. Genetics and Therapy of Molybdenum<br />
Cofactor Deficiencies<br />
The molybdenum cofactor deficiencies are rare autosomal recessive<br />
inherited diseases (OMIM 252 150, 603707, 603708,<br />
603 930), which in most cases lead to early childhood death.<br />
The first symptoms are a failure to thrive and seizures which<br />
are unresponsive to therapy. At later stages, ectopic lenses and<br />
cerebral atrophies often develop. In a DFG-sponsored project<br />
(1993-2001), we have identified and characterised the human<br />
genes participating in the biosynthesis of molybdenum cofactor.<br />
Disease-causing mutations have been identified in the<br />
genes MOCS1, MOCS2 and Gephyrin. A startling phenomenon<br />
is the bicistronic nature of both the MOCS1 and the MOCS2<br />
gene, i.e. they both encode for two different proteins. Gephyrin<br />
is known mainly for its additional function in the formation<br />
of synaptic receptor clusters. Since <strong>2002</strong>, we avail of a murine<br />
knockout animal model (MOCS1-) for molybdenum cofactor<br />
deficiencies. Using this model, we currently investigate the<br />
pathogenesis, as well as possibilities of therapeutic concepts<br />
for this hitherto incurable disease. In this project, we investigate<br />
both the delivery of biochemical precursors of molybdenum<br />
cofactor as well as gene therapy concepts.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Jochen Reiss<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
M. Kneussel, MPI für Hirnforschung, Frankfurt (Synapsenstrukturen)<br />
J. Sass, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Freiburg<br />
(Metabolismus bei Molybdän-Cofaktor-Defizienz)<br />
G. Schwarz, Institut für Pflanzenbiologie, Technische Universität Braunschweig (Biochemie<br />
des Molybdän-Cofaktors)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, 1993-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Reiss J, Christensen E, Dorche C (<strong>1999</strong>) Molybdenum cofactor deficiency: First prenatal genetic<br />
analysis. PRENAT DIAGN, 19: 386-8.<br />
Reiss J, Cohen N, Stallmeyer B, Mendel RR, Dorche C (<strong>1999</strong>) Human molybdopterin synthase<br />
gene: Genomic structure and mutations in molybdenum cofactor deficiency type B. AM<br />
J HUM GENET, 64: 706-11.<br />
Stallmeyer B, Drugeon G, Reiss J, Haenni AL, Mendel RR (<strong>1999</strong>) Human molybdopterin synthase<br />
gene: Identification of a bicistronic transcript with overlapping reading frames. AM J<br />
HUM GENET, 64: 698-705.<br />
Stallmeyer B, Schulze J, Schwarz G, Nerlich A, Reiss J, Kirsch J, Mendel RR (<strong>1999</strong>) The neurotransmitter<br />
receptor-anchoring protein gephyrin reconstitutes molybdenum cofactor biosynthesis<br />
in bacteria, plants, and mammalian cells. PROC NATL ACAD SCI USA, 96: 1333-8.<br />
Finckh U, von der Kammer H, Velden J, Michel T, Andresen B, Deng A, Müller-Thomsen T,<br />
Zuchowski K, Menzer G, Mann U, Papassotiropoulos A, Heun R, Zurdel J, Holst F, Benussi<br />
L, Stoppe G, Reiss J, Miserez AR, Staehelin HB, Rebeck GW, Hyman BT, Binetti G, Hock C, Growdon<br />
JH, Nitsch RM (2000) Genetic association of the Cystatin C gene with late-onset Alzheimer<br />
disease. ARCH NEUROL, 57: 1579-83.<br />
Shalata A, Mandel H, Dorche C, Zabot MT, Shalev S, Hugeirat Y, Arieh D, Ronit Z, Reiss J,<br />
Anbinder Y, Cohen N (2000) Prenatal diagnosis and carrier detection for molybdenum cofactor<br />
deficiency type A in Northern Israel using polymorphic DNA markers. PRENAT DIAGN,<br />
20: 7-11.<br />
Menzer G, Müller-Thomsen T, Meins W, Alberici A, Binetti G, Hock C, Nitsch RM, Stoppe G,<br />
Reiss J, Finckh U (2001) Non-replication of association between Cathepsin D genotype and<br />
late onset Alzheimer disease. AM J MED GENET, 105: 179-82.<br />
Reiss J, Gross-Hardt S, Christensen E, Schmidt P, Mendel RR, Schwarz G (2001) A mutation<br />
in the gene for the neurotransmitter receptor-clustering protein Gephyrin causes a novel form<br />
of molybdenum cofactor deficiency. AM J HUM GENET, 68: 208-13.<br />
Gross-Hardt S, Reiss J (<strong>2002</strong>) The bicistronic MOCS1 gene has alternative start codons on<br />
two mutually exclusive exons. MOL GENET METAB, 76: 340-3.<br />
Lee HJ, Adham IM, Schwarz G, Kneussel M, Sass JO, Engel W, Reiss J (<strong>2002</strong>) Molybdenum<br />
cofactor-deficient mice resemble the phenotype of human patients. HUM MOL GENET, 11:<br />
3309-17.<br />
4. Molekulargenetische Analyse der männlichen<br />
Keimzelldifferenzierung<br />
Weltweit sind 15% aller Paare ungewollt kinderlos und dabei<br />
ist in 40 % der Fälle die Infertilität auf den männlichen Partner<br />
zurückzuführen. Die Ursachen männlicher Infertilität können<br />
auf verschiedenen Ebenen realisiert sein: Entwicklung der<br />
männlichen Reproduktionsorgane und Keimzellen sowie der<br />
Interaktion von Spermien und Eizelle. Auf der Ebene der testikulären<br />
Entwicklung können z. B. infertile Patienten mit Kryptorchismus<br />
(Verbleib der Testes im Abdomen oder im Leistenkanal)<br />
herangezogen werden. Bei der Maus konnten wir zeigen,<br />
dass der Funktionsverlust des Insl3-Gens (gehört zur Familie<br />
der Insulin-ähnlichen Gene) zum abdominalen Kryptorchismus<br />
führt. Das Gen ist für den Descensus testis während<br />
der Embryonalentwicklung wichtig. Da es weitere Gene in der<br />
Familie der Insulin-ähnlichen Gene gibt, wird derzeit deren<br />
Funktion mit Hilfe von Knock-out Mäusen untersucht.<br />
Auf der Ebene der Entwicklung und Funktion der männlichen<br />
Keimzellen können Störungen ebenfalls männliche Infertilität<br />
bedingen. Das reife, befruchtungsfähige Spermium<br />
steht am Ende eines komplexen Differenzierungsprozesses,<br />
der als Spermatogenese bezeichnet wird, und an dem etwa<br />
2000-3000 Gene beteiligt sind. Viele dieser Gene werden stadienspezifisch<br />
exprimiert. Mutationen in diesen Genen können<br />
die Ursache für Störungen der Anzahl, Morphologie und<br />
Beweglichkeit der Spermien sein. Die meisten dieser Gene<br />
sind bislang unbekannt bzw. ihre Funktionen sind nicht geklärt.<br />
Solche Gene werden von uns isoliert, charakterisiert und<br />
ihre Funktionen werden mit Hilfe von Knock-out und transgenen<br />
Mäusen analysiert. Die Kenntnis dieser Gene und ihre<br />
Funktion wird einerseits dazu beitragen, die Differenzierung<br />
der männlichen Keimzellen besser verstehen zu lernen und andererseits<br />
helfen, die Ursachen männlicher Infertilität abzuklären.<br />
Letztlich interessieren wir uns für die Gene, deren Proteine<br />
für die Interaktion von Eizelle und Spermium beim Befruchtungsvorgang<br />
wichtig sind. Im Mittelpunkt des Interesses<br />
stehen dabei die Gene der sogenannten ADAM-Familie. Für<br />
zwei dieser Gene konnte zumindest bei der Maus bereits gezeigt<br />
werden, dass sie für die Befruchtung eine essentielle Rolle<br />
spielen. Molekulargenetische Analysen bei infertilen Paaren<br />
werden zeigen, ob diese Gene auch für die Fertilität des<br />
Menschen von Bedeutung sind.
4. Molecular Analysis of Male Germ Cell<br />
Differentiation<br />
15 % of couples worldwide are infertile and in approximately<br />
40 % of the cases, the cause of infertility lies with the male<br />
partner. The causes of male infertility can be studied on different<br />
levels: the development of male reproductive organs<br />
and germ cells, as well as the sperm-egg interaction. At the level<br />
of reproductive tract, infertility can be due to cryptorchid<br />
testes. In the mouse, we have found that the inactivation of<br />
the Insl3-gene (member of the insulin-like family) results in the<br />
abdominal cryptorchidism. Other members of this gene family<br />
are currently studied in our laboratories using transgenic<br />
and knock-out mice to elucidate the function of these genes.<br />
Male infertility can also be caused by dysfunction at the<br />
level ofmale germ cell differentiation. Spermatogenesis is a<br />
highly complex differentiation process, producing sperm which<br />
are able to reach and to penetrate the oocyte. Approximately<br />
2000-3000 genes are involved in this process. Many of these<br />
genes are expressed in a stage specific manner and mutations<br />
in these genes can alter number, morphology and motility of<br />
sperm. However, the function of many of these genes has remained<br />
unclear to date. We have isolated some of these genes<br />
and analysed the function of these, using transgenic and<br />
knock-out mice. The knowledge of the function of these genes<br />
may contribute to our understanding of the molecular basis<br />
of male germ cell differentiation and help to clarify the genetic<br />
causes of male infertility.<br />
At the level of sperm-egg interaction, we are interested in<br />
the proteins involved in this process. We concentrate on the<br />
analysis of genes belonging to the ADAM-family. For two of<br />
these proteins, we have demonstrated their essential role in<br />
the fertilisation process. Further investigations are necessary<br />
to prove whether these genes are also important for human<br />
fertility.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. agr. Ibrahim Adham<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Engel<br />
Dr. agr. Karim Nayernia<br />
Dr. rer. nat. Jürgen Neesen<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
A. Agoulnik, Department of Molecular and Cell Biology, Baylor College of Medicine, Houston,<br />
USA (Analyse des Insl3-Rezeptors)<br />
H.H. Arnold, Institut für Zell- und Molekularbiologie, Technische Universität Braunschweig<br />
(Molekulare Analyse der Lis-gene-trap Maus)<br />
G. Aumüller, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universität Marburg (Elektronenmikroskopie<br />
bei infertilen Mäusen)<br />
B. Baccetti, Department of Pediatrics, Obstetrics, and Reproductive Medicine, University<br />
of Siena, Siena, Italien (Analyse des HOOK1-Gens bei infertilen Männern)<br />
A. Brinkmann, Department of Endocrinology and Reproduction, Erasmus University, Rotterdam,<br />
Niederlande (Analyse der Gubernaculumentwicklung bei Insl3 -/- Mäusen)<br />
H.J. Glander, Abteilung Dermatologie, Universität Leipzig (Mutationsanalyse bei Männern<br />
mit Oligoasthenozoospermie)<br />
G. Haidl, Abteilung Dermatologie, Universität Bonn (Analyse des HOOK1-Gens bei infertilen<br />
Männern)<br />
S. Hoyer-Fender, Abteilung Entwicklungsbiologie, Universität Göttingen (Analyse des HOOK1-<br />
Gens der Maus<br />
R. Jones, The Babraham Institute, Cambridge, UK (Funktion von Akrosin)<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
K. Kleene, Department of Biology, University of Massachusetts, Boston, MD, USA (Funktion<br />
des Smcp-Gens)<br />
M. Korabiowska, Abteilung Zytopathologie, Universität Göttingen (Analyse der Pelota -/- Mäuse)<br />
K. Krieglstein, Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie, Universität Göttingen<br />
(Histologische Analyse des Cerebellums bei der nax-Maus)<br />
H. Kühn, Institut für Biochemie, Humboldt Universität Berlin (PHGPx und männliche Infertilität)<br />
A. Meinhardt, Abteilung Anatomie und Zellbiologie, Universität Giessen, Giessen (Histologie<br />
und Elektronenmikroskopie bei Infertilität)<br />
T. Nuesslein, Kinderklinik der Ruhr-Universität Bochum, Bochum (Untersuchung der azh-<br />
Mäuse)<br />
M. Ochs, Abteilung Elektronenmikroskopie, Universität Göttingen (Analyse der MDHC7-<br />
Knock-out Mäuse)<br />
H. Omran, Abteilung Kinder- und Jugendmedizin, Universität Freiburg (Charakterisierung der<br />
Funktion axonemaler Dyneine)<br />
J. Schmidtke, Institut für Humangenetik, Medizinische Hochschule Hannover (Analyse von<br />
TSPY bei der Maus)<br />
U. Schreiber, Abteilung Dermatologie, Universität Jena (Mutationsanalyse bei Männern mit<br />
Oligoasthenozoospermie)<br />
C. Schwabe, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of South Carolina,<br />
Charleston, USA (Analyse der transgenen Insl2: Insl3 Mäuse)<br />
K. Spanel-Borowski, Anatomisches Institut, Universität Leipzig (Analyse der Follikelentwicklung<br />
bei Insl3 -/- Mäusen)<br />
G. Steding, Abteilung Embryologie, Universität Göttingen (Analyse der transgenen Insl2: Insl3<br />
Mäuse)<br />
D. Theegarten, Abteilung Pathologie, Ruhr- Universität Bochum (Analyse der MDHC7-Knockout<br />
Mäuse)<br />
D. Wolley, Department of Physiology, School of Medical Sciences, University of Bristol, UK<br />
(Analyse der MDHC7-Knock-out Mäuse)<br />
G. Wulf, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen (Facs-Analyse und Sortierung<br />
von gewebespezifischen Stammzellen)<br />
X. Xu, McLaughlin <strong>Research</strong> Institute, Boston, USA (Analyse der MDHC7-Knock-out Mäuse)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 271, 1994-<strong>2002</strong>; Sprecher: Prof. Dr. W. Engel<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 500, 1996-2000<br />
DFG, Graduiertenkolleg 242, 1996-2005<br />
DFG, Normalverfahren, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
DFG, Zentrum für Molekularphysiologie des Gehirns, <strong>2002</strong>-2004<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Nanda I, Shan Z, Schartl M, Burt DW, Köhler M, Nothwang H, Grutner F, Paton IR, Windsor<br />
D, Dunn I, Engel W, Staeheli P, Mizuno S, Haaf T. Schmid M (<strong>1999</strong>) 300 million years of conserved<br />
synteny between chicken Z and human chromosome 9. NAT GENET, 21: 258-9.<br />
Shamsadin R, Adham IM, Nayernia K, Heinlein UA, Oberwinkler H, Engel W (<strong>1999</strong>) Male mice<br />
deficient for germ-cell cyritestin are infertile. BIOL REPROD 61: 1445-51.<br />
Zimmermann S, Steding G, Emmen JM, Brinkmann AO, Nayernia K, Holstein AF, Engel W<br />
Adham IM (<strong>1999</strong>) Targeted disruption of the Insl3 gene causes bilateral cryptorchidism. MOL<br />
ENDOCRINOL, 13: 681-91.<br />
Adham IM, Nayernia K, Burkhardt-Göttges E, Topaloglu O, Dixkens C, Holstein AF, Engel W<br />
(2001) Teratozoospermia in mice lacking the transition protein 2 (Tnp2). MOL HUM REPROD,<br />
7: 13-20.<br />
Neesen J, Kirschner R, Ochs M, Schmiedl A, Habermann B, Müller C, Holstein AF, Nuesslein<br />
T, Adham I, Engel W (2001) Disruption of an inner arm dynein heavy chain gene results<br />
in asthenozoospermia and reduced ciliary beat frequency. HUM MOL GENET, 10:<br />
1117-28.<br />
Pires-daSilva A, Nayernia K, Engel W, Torres M, Stoykova A, Chowdhury K, Gruss P (2001)<br />
Mice deficient for spermatid perinuclear RNA-binding protein show neurologic, spermatogenic,<br />
and sperm morphological abnormalities. DEV BIOL, 233: 319-28.<br />
Adham IM, Steding, G, Thamm T, Bullesbach EE, Schwabe C, Paprotta I, Engel W (<strong>2002</strong>)<br />
The overexpression of the Insl3 in female mice causes descent of the ovaries. MOL END-<br />
OCRINOL, 16: 244-52.<br />
Mendoza-Lujambio, I, Burfeind P, Dixkens C, Meinhardt A, Hoyer-Fender S, Engel W, Neesen<br />
J (<strong>2002</strong>) The Hook1 gene is non-functional in the abnormal spermatozoon head shape<br />
(azh) mutant mouse. HUM MOL GENET, 11: 1647-58.<br />
205 7
3 206 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG HUMANGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF HUMAN GENETICS<br />
Nayernia K, Adham IM, Shamsadin R, Müller C, Sancken U, Engel W (<strong>2002</strong>) Proacrosin deficient<br />
mice and zona pellucida modifications in an experimental model of multifactorial<br />
infertility. MOL HUM REPROD, 8: 434-40.<br />
Nayernia K, Adham IM, Burkhardt-Göttges E, Neesen J, Rieche M, Wolf S, Sancken U, Kleene<br />
K, Engel W (<strong>2002</strong>) Astenozoospermia in mice with targeted deletion of the sperm mitochondrion-associated<br />
cysteine-rich protein (Smcp) gene. MOL CELL BIOL, 22: 3046-52.<br />
5. Evaluation von Verfahren zur Risikopräzisierung<br />
von fetalen Chromosomenaberrationen<br />
In Deutschland werden jährlich schätzungsweise 2000 Kinder<br />
mit einer numerischen Chromosomenaberration geboren. Mit<br />
einem Anteil von 1000-1500 überwiegen Neugeborene mit einer<br />
Trisomie 21 (Down-Syndrom). Solche Aneuploidien lassen<br />
sich bereits beim Feten durch eine pränatale Chromosomenanalyse<br />
diagnostizieren. Dieser Diagnostik geht jedoch ein invasiver<br />
Eingriff (Amniozentese, Chorionzottenbiopsie) voraus,<br />
der mit einem Abortrisiko von 0,5-1 % behaftet ist und daher<br />
eine Indikation erfordert. Das mütterliche Alter (Schwangere<br />
ab dem 35. Lebensjahr) gilt als die mit Abstand häufigste Indikation,<br />
identifiziert aber nur etwa die Hälfte aller fetalen<br />
Aneuploidien. Gleichzeitig erzeugt eine solche Indikation<br />
durch die zunehmende Zahl Schwangerer in dieser Altersgruppe<br />
(aktuell 18-20 % in Deutschland) eine potentiell sehr<br />
hohe Amniocenteserate. Es werden biochemische Methoden<br />
und wahrscheinlichkeitstheoretische Algorithmen evaluiert,<br />
die das Risiko für fetale Chromosomenstörungen bei Schwangeren<br />
aller Altersgruppen präzisieren. Verglichen mit der Altersindikation<br />
bewirken Verbesserungen solcher Methoden<br />
eine deutliche Reduktion invasiver Eingriffe und vergrößern<br />
gleichzeitig den Anteil detektierter fetaler Chromosomenanomalien.<br />
Auf Wunsch erhalten so auch Frauen unter 35 Jahren<br />
Zugang zur pränatalen Diagnostik. Schwangere über 35<br />
Jahren, die ihr altersgemäßes Risiko nicht als ausschließlichen<br />
Grund für eine Amniocentese akzeptieren möchten, erhalten<br />
durch präzisere Methoden der Risikoabschätzung Hilfen bei<br />
ihrer Entscheidungsfindung. Generell zeigt sich, dass sich das<br />
Risiko für fetale Chromosomenanomalien nach entsprechender<br />
Präzisierung meist als deutlich geringer erweist als es dem<br />
Alter der Frauen oder dem nach Amniocentese zu erwartenden<br />
Abortrisiko entspricht.<br />
5. Evaluation of Risk Assessment Methodologies<br />
for Foetal Chromosome Aberrations<br />
In Germany, approximately 2000 children born per year areaffected<br />
by aneuploidy, with a predominance of these infants<br />
affected by Down syndrome (1000-1500 per year). Such aneuploidies<br />
can be detected in the foetus by prenatal chromosomal<br />
analysis. However, this diagnosis requires invasive procedures,<br />
such as amniocentesis or chorionvillus-sampling,<br />
which are associated with a 0.5-1% risk of subsequent abortion.<br />
Hence, an indication for such prenatal procedures is necessary.<br />
The advanced maternal age (35 years and older) is the<br />
most frequent reason for amniocentesis in Germany. However,<br />
the use of this indication would only identify approximately<br />
half of all foetal aneuploidies and would simultaneously<br />
increase the amniocentesis rate dramatically, as because<br />
18-20% of all pregnant women in Germany at the present time<br />
fall within this age bracket. Methods and algorithms on the basisofbiochemical<br />
markers are evaluated in order to calculate<br />
more precisely the risk of foetal chromosomal disorders. Compared<br />
with the use of maternal age as a sole indication, improvements<br />
in our field of study make it possible both to reduce<br />
the amniocentesis rate and to identify a significantly<br />
higher number of affected pregnancies.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Ulrich Sancken<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
L. Cole, Department of Obstetrics and Gynecology, University of New Mexico, Albuquerque,<br />
USA (ITA im Urin)<br />
A. Igout, Biochimie Générale et Biochimie Humaine et Pathologique, Laboratoire d’Endocrinologie<br />
Expérimentale, Université de Liége, Liége Frankreich (PGH in Schwangerschaften<br />
mit Aneuploidie)<br />
105 Kliniken, pränatalmedizinische Zentren und Frauenarztpraxen im Rahmen der ITA-<br />
Studie<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Sancken U, Bartels I (<strong>1999</strong>) Der sogenannte Triple-Test. Ergebnisse und Erfahrungen aus<br />
einer 10jährigen Laborroutine. REPRODUKTIONSMEDIZIN, 15: 276-84.<br />
Sancken U, Bartels I, Louwen F, Eiben B (<strong>1999</strong>) A retrospective evaluation of second-trimester<br />
serum screening for fetal trisomy 18: Experience of two laboratories. PRENAT DIAGN, 19:<br />
947-54.<br />
Schaeffer HJ, Sancken U, Eiben B, Opper C, Jung A (2001) Comparison of five commercial<br />
PAPP-A assays. FETAL DIAGN THER, 16: 459-61.<br />
Sancken U, Bartels I (2001) Biochemical screening for chromosomal disorders and neural<br />
tube defects (NTD): is adjustment of maternal alpha-fetoprotein (AFP) still appropriate in<br />
insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM)? PRENAT DIAGN, 21: 383-6.<br />
Sancken U, Bartels I (2001) Preliminary data on an association between blood groups and<br />
serum markers used for the so-called ‘triple screening’: free oestriol MoM values are decreased<br />
in rhesus-negative (Rh-) women. PRENAT DIAGN, 21: 194-5.<br />
Sancken U (<strong>2002</strong>) ITA-Screening-Studie bei Schwangeren im 1. und 2. Trimenon. Evaluation<br />
des ITA (Invasive Trophoblast Antigen) im Serum und Urin schwangerer Frauen als Marker<br />
zur individuellen Risikopräzisierung für fetale Chromosomenanomalien. FRAUENARZT,<br />
43: 816-8.<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
PD Dr. med. Stefan Klaus Bohlander, C3-Professur für Molekulare Hämatologie und Onkologie,<br />
Ludwigs-Maximilian Universität München (2001)<br />
Habilitationen<br />
Bohlander SK, Analyse genetischer Veränderungen bei Leukämien. Habilitation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Mansouri A, Funktionelle Analyse der Pax-Gene. Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Reiss J, Genetische Grundlagen der Molybdän-Cofaktor-Defizienz. Habilitation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bartels I, Zur Relevanz der Chromosomenanalyse aus Chorionzotten zur Bestimmung des fetalen<br />
Karyotyps. Habilitation Universität Göttingen 2000.<br />
Adham IM, Die Bedeutung des Leydig Insulin-ähnlichen Faktors (INSL3) für den Descensus<br />
testis. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Kohlhase J, Genetische Grundlagen des Townes-Brocks-Syndroms. Habilitation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Rieche M, Dr. med., Untersuchungen zur Bedeutung des Mitochondrial Capsule Selenoproteins<br />
für die Fertilität beim Menschen und bei der Maus. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.
Willoh-Angenendt R, Dr. med., Zur molekulargenetischen Diagnostik der Chorea Huntington:<br />
PCR am Genlocus D4S127. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Burfeind C, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung des spermatozytenspezifisch exprimierten<br />
Gens TSGK-1 der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Hausmann S, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung von SALL3, einem weiteren humanen<br />
Gen mit Ähnlichkeit zu spalt von Drosophila melanogaster. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Ishaqzay S, Dr. med., Der Einfluss verschiedener Faktoren auf die Konzentrationen von humanem<br />
Choriongonadotropin (HCG), unkonjugiertem Östriol (uE3) und Alpha-Fetoprotein<br />
(AFP) im Serum schwangerer Frauen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Moghadam SMG, Dr. med., Evaluierung des Plazenta-Growth-Hormons (hPGH) und der Insulinlike-Growth-Faktor-Bindungsproteine-<br />
1 und -3 (IGFBP- 1 und -3) im Serum schwangererFrauen<br />
als potentielle Marker zur Detektion fetaler Chromosomenaberrationen und Organfehlbildungen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Breckle R, Dr. med., Klonierung und Charakterisierung des Gens der axonemalen leichten<br />
Dyneinkette mp28. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Drenckhahn J, Dr. med., Molekulare Analyse des humanen tctex2-Gens und Untersuchungen<br />
zu Mutationen in diesem Gen bei Männern mit Fertilitätsstörungen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Heine G, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung Tpx-1-ähnlicher Gene der Maus. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Wilhelm C, Dr. med., Untersuchung zum TGF-beta-Signalweg bei niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Haferkorn, C, Herstellung eines „Knock-out“-Konstrukts für Transitionsprotein 1 und Untersuchung<br />
zur Funktion von Transitionsprotein2, Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Janke A, Dr. med., Identifizierung des neuen Fusionspartners ABL-related gene (ARG) von<br />
ETV6 in einer Zellinie der Akuten Lymphoblastischen Leukämie. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Kraszucka K, Dr. rer. nat., Isolierung und Charakterisierung von differentiell exrimierten<br />
Genen, dia an der Keimzell/Sertoli-Zell Interaktion beteiligt sind. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Shamsadin AR, Dr. rer. nat., Zur Funktion von Cyritestin und Akrosin bei der Spermien-Eizell<br />
Interaktion. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Altmann ME, Dr. rer. nat., Ein Gen für ein neues Ubiquitin-konjugierendes Enzym: Genomische<br />
Organisation, Expression und Funktion. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Dörr S, Dr. rer. nat., Physikalische und transkriptionelle Kartierung der mit dem Russell-<br />
Silver-Syndrom assoziirten Chromosomenregion 17q23-q24. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Kreutzberger J, Dr. rer. nat., Molekulare Charakterisierung schwerer axonemaler Dyneinketten.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Oh C, Dr. rer. nat., Isolierung und Charakterisierung des tetisspezifisch exprimierten Gens<br />
HASH der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ahmed MBM, Dr. rer. nat., Die Potenz der primordialen Keimzellen zur malignen Transformation<br />
und Isolierung und Charakterisierung von Mitgliedern einer neuen Genfamilie, die<br />
in invasiven immortalisierten Keimzellen überexprimiert sind. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Buck A, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Bedeutung der sal-ähnlichen Gene bei der Maus.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Böhm D, Dr. rer. nat., Phänotypische und molekulare Analyse einer Maus mit Insertionsmutation<br />
und axonaler Reorganisation im Hippocampus. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Grzmil P, Dr. rer. nat., Analysis of genes involved in male mammalian fertilization using the<br />
gene-trap method: characterization of the human cyritestin gene. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Kämper M, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur regulierbaren transgenen Expression von Ribozymen<br />
und „Antisense“-Transkripten mit dem Ziel einer Reduktion der Prm3-Expression.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Mendoza-Lujambio I, Dr. rer. nat., Molecular characterisation of the male germ cell expressed<br />
genes Hiik1 ans TSEP 22. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Pasche B, Dr. rer. nat., Promotoranalyse und Expressionsstudien der murinen und nhumanen<br />
fork head homologen Gene Foxq1 und FOXQ1. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Putnik J, Dr. rer. nat., Die funktionelle Charakterisierung des ETS-Transkriptionsfaktors ETV6.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Sallam MAAH, Dr. rer. nat., Expression und function of mouse Pelota gene. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Tascou S, Dr. rer. nat., Die Suszeptibilität der prämeiotischen und meiotischen männlichen<br />
Keimzelle zur malignen Transformation. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Topaloglu Ö, Dr. rer. nat., Zur Transkriptions- und Translationskontrolle des Gens für Transitionsprotein<br />
2. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Wilhelm C, Dr. rer. nat., Die Isolierung und Charakterisierung der cDNA und des Gens Metr-<br />
1 der Maus, einem Vertreter der Bruno-like Genfamilie und Analysen zur Expression. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Thamm T, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Regulation des Insl3 Gens. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Grzmil M, Dr. rer. nat.,Isolation and functional analysis of differentially expressed genes<br />
in human prostate cancer. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mannan, Ashraf-ul, Dr. rer. nat., Elucidation of Theg gene role in spermatogenesis and characterization<br />
of a novel spontaneous mutation named „nax“ in mouse. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Boinska D, Dr. rer. nat., Zur Expression und Funktion von Prm3: ein ungewöhnliches Protamin.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Gläsner J, Dipl.-Biol., Identifizierung von Protein-Interaktionspartnern von CALM (Clathrin<br />
Assembly Lymphoid Myeloid leukemia gene), einem in Leukämien rearrangierten Gen. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Archangelo L, Dipl.-Biol., Zur Analyse der Struktur der 5’-Region des Msal-2-Gens der Maus.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schlickum S, Dipl.-Biol., Charakterisierung eines neuen Gens der Maus aus der elav-Familie.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Yaylaoglu S, MSc, Isolation and characterisation of the mouse homologue of the human<br />
SOX20 gene. Diplomarbeit Universität Ankara, Türkei 2000.<br />
Witt K, Dipl.-Biol., Untersuchungen zum 5’ Bereich des Gens Foxq1. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Bolcun E, MSc, Characterization of four new genes playing a role in sperm-egg fusion. Diplomarbeit<br />
Universität Krakau, Polen 2000.<br />
Batjargal G, Dipl.-Biol., Isolation and characterization of embryonic development related<br />
gene of mice. Diplomarbeit National University of Mongolia, Ulaanbaatar, Mongolei 2000.<br />
Tumurbaatar I, Dipl.-Biol., Isolation and characterization of NBL8 gene, a member of the<br />
band 4.1 superfamily. Diplomarbeit National University of Mongolia, Ulaanbaatar, Mongolei<br />
2000.<br />
Osiak A, MSc, Isolierung und Charakterisierung von Mpum1, einem murinen Gen mit Ähnlichkeit<br />
zum Gen Pumilio von Drosophila melanogaster. Diplomarbeit Universität Warschau,<br />
Warschau, Polen 2000.<br />
Shirneshan K, Dipl.-Biol., Charakterisierung einer t(X;15)(p11.3;q26)-Translokation bei einem<br />
Kind mit multiplen Fehlbildungen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Rieger L, Dipl.-Biol., Charakterisierung von Protein-Interaktionspartnern von SALL1. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Kang TW, Dipl.-Biol., Untersuchungen zur Proliferation und Invasivität der transformierten<br />
Spermatogonien-Zelllinie GC-1. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Kiemann K, Dipl.-Biol., Zur intrazellulären Lokalisation und funktionellen Charakterisierung<br />
des Genproduktes von etr2 der Maus. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Mißbach J, Dipl.-Biol., Zur Struktur und chromosomalen Lokalisation des metr2-Gens. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Tiede S, Dipl.-Biol., Molekulare Analyse des tctex2-Gens und Evaluation als Kandidaten-Gen<br />
für die „Primäre Ziliäre Dyskinesie“. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Janssen A, Dipl.-Biol., Klonierung und Charakterisierung Magen-exprimierter forkhead-Gene.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Rzymski T, MSc, Knock-out constructs for Adam 25 (Testase2) and Adam 27. Diplomarbeit<br />
Universität Torun, Polen 2001.<br />
Malik M, Dipl.-Biol., Erstellen von PTD (Protein-Transduktions-Domäne)-Konstrukten als<br />
Transfersystem. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Preuß T, Dipl.-Biol., Analysen zur Expression, subzellulären Lokalisation und zur Funktion<br />
eines putativen peroxisomalen Proteins der Maus. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Heinrich M, Dipl.-Biol., Isolierung und Charakterisierung des Gens SALL4 bei Mensch und<br />
Maus. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Müller N, Dipl.-Biol., Zur Funktion und Regulation des Atf7-Gens. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Gille M, Dipl.-Biol., Molekulargenetische Analysen bei zwei Spontanmutanten der Maus. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Vogel C, Dipl.-Biol., Funktionsanalysen eines neuen chromatinbindenden Proteins. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diaconu MS, MSc, The PHGPx gene in oligoasthenozoospermia and expression studies in<br />
testis. Diplomarbeit Universität Bukarest, Rumänien <strong>2002</strong>.<br />
Nica G, MSc, Functional analysis of the murine calgizzarin gene and expression studies in<br />
ovarian tissues. Diplomarbeit Universität Bukarest, Rumänien <strong>2002</strong>.<br />
Dashzeveg O, Dipl.-Biol., Isolation and characterization of mouse dynein �-heavy chain gene.<br />
Diplomarbeit Mongolian National University, Ulaanbaatar <strong>2002</strong>.<br />
207 7
3 208 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG HUMANGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF HUMAN GENETICS<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
13.11.<strong>1999</strong>, Fehlgeburten, Ursachen und Therapieansätze, Institut für Humangenetik, Göttingen<br />
16.11.<strong>2002</strong>, Aktuelle Aspekte der Pränataldiagnostik, Institut für Humangenetik, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Dr. rer. nat. Hans-Jürgen Schulten, Preis der Werner G. Gehring Stiftung <strong>1999</strong><br />
Dr. med. Matthias von Mehring, Preis der Werner G. Gehring Stiftung <strong>1999</strong><br />
Dipl. Biol. Murat Yaylaoglu, Franz von Leydig-Preis der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin<br />
<strong>1999</strong><br />
Prof. Dr. Dr. Peter Emil Becker, Gaetano-Conte-Preis 2000<br />
PD Dr. Jochen Reiss, Habilitationspreis des Vereins der Freunde und Förderer der Medizinischen<br />
Fakultät der Georgia Augusta zu Göttingen e.V. 2001<br />
PD Dr. Ibrahim Mohamed Adham, Preis der Deutschen Gesellschaft für Andrologie <strong>2002</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Engel<br />
Sprecher des Sonderforschungsbereichs Molekulare Genetik morphoregulatorischer Prozesse<br />
(1994 - <strong>2002</strong>)<br />
Mitglied im Arbeitskreis Präimplantationsdiagnostik des Wissenschaftlichen Beirates der<br />
Bundesärztekammer<br />
Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat der Deutschen Huntington-Hilfe e.V.<br />
Präsident der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (bis <strong>1999</strong>)<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Engel<br />
Associate Editor bei der Zeitschrift Human Reproduction<br />
Mitherausgeber der ZeitschriftReproduktionsmedizin (bis 2000)<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
A. Agoulnik, Department of Molecular and Cell Biology, Baylor College of Medicine, Houston,<br />
M.J. Brownstein Laboratory of Genetics, NIMH/NHGRI, National Institutes of Health, Bethesda,<br />
Maryland, USA<br />
B. Baccetti Department of Pediatrics, Obstetrics and Reproductive Medicine, University of<br />
Siena, Siena, Italien<br />
J. Blouin, Division of Medical Genetics, University of Geneva, Genf, Schweiz<br />
A. Brinkmann, Endocrinology and Reproduction, Erasmus University, Rotterdam, Niederlande<br />
L. Cole, University of New Mexico, Department of Obstetrics and Gynecology, Albuquerque,<br />
USA<br />
K. Devriendt, Institute of Human Genetics, Leuven, Belgien<br />
C. Dorche, Hospital Debrousse, Lyon, Frankreich<br />
AM. Dunning, CRC Department of Oncology, Strangeways <strong>Research</strong> Laboratory, Cambridge UK<br />
A. Igout, Universite de Liége, Biochimie Générale et Biochimie Humaine et Pathologique, Laboratoire<br />
d’Endocrinologie Expérimentale, Liége, Frankreich<br />
S. Izraeli, Department of Pediatric Hematology Oncology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer,<br />
Israel<br />
J. Johnson, Duke University, Durham, NC, USA<br />
R. Jones, The Babraham Institute, Cambridge, UK<br />
K. Kleene, Department of Biology, University of Massachusetts, Boston, Massachusetts, USA<br />
S. Levanat, Division of Molecular Medicine, Ruder Boskovic Institute, Zagreb, Kroatien<br />
R. Michaelis, Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC, USA<br />
G. Miller, Veterinary Resources Program, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland,<br />
USA<br />
S. Pazzaglia, ENEA Casaccia, Biotec., S. Maria di Galeria, Rom, Italien<br />
D. Ravine, Institute of Human Genetics, Cardiff, UK<br />
RM. Rauchman, Renal Division, Washington University, St. Louis, MO, USA<br />
W. Reardon, National Centre for Medical Genetics, Dublin, Irland<br />
C. Schwabe, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of South Carolina,<br />
Charleston, USA<br />
R. Winter, Institute of Children Health, Great Ormond Street Hospital, London, UK<br />
D. Woolley, Department of Physiology, University of Bristol, Bristol, UK<br />
X. Xu, McLaughlin <strong>Research</strong> Institute, Boston University, Boston, USA<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Rashni Ahuja, DAAD, 1.6.2000 - 31.8.2000<br />
Aline Augustin Adamy, DAAD, 1.10.2000 - 31.12.2000<br />
Regine Bauer, Graduiertenkolleg 242, <strong>2002</strong> - 2004<br />
Manal Bayomi Mahmoud Ahmed, Ägyptische Regierung, 1997 - <strong>2002</strong><br />
Tina Cepo, DAAD, 1.9.2001-30.11.2001<br />
Eva Herrero-Herranz, Erasmus, 12.11.2001 - 15.12.2001<br />
Razieh Jalal, staatliches Stipendium des Iran, 26.09.1998 - 31.03.<strong>1999</strong><br />
Lukasz Jaroszyski, Graduiertenkolleg 242, <strong>2002</strong> - 2004<br />
Vasha Kakkar, DAAD, 04.09.<strong>2002</strong> - 31.11.<strong>2002</strong><br />
Mohammed Kashif, Graduiertenkolleg 242, <strong>2002</strong> - 2004<br />
Janchiv Khulan, DFG, 01.09.<strong>2002</strong> - 21.11.<strong>2002</strong><br />
Zoryana Kovalchuk, DAAD, 1.7.2000 - 30.9.2000<br />
Meenal Kumar, DAAD, 01.09.1998 - 28.02.<strong>1999</strong><br />
Lina Malinouskaya, Graduiertenkolleg 242, <strong>2002</strong> - 2004<br />
Ashraf-ul Mannan, Graduiertenkolleg 242, <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Irene Mendoza-Lujambio, DAAD, 07.07.1997 - 24.06.<strong>1999</strong><br />
Mohammad Ghafouri Moghadam, Iranische Regierung, 1997 - 2000<br />
Parisa Monfared, Stipendium der Firma Yasmin International London, 01.02.<strong>2002</strong>-<br />
15.06.<strong>2002</strong><br />
Fabio de Araujo Feio Nobre, DAAD, 31.8.<strong>1999</strong> - 29.11.<strong>1999</strong><br />
Joanna Nowakowska, DAAD, 01.10.1998 - 31.07.<strong>1999</strong><br />
Changkyu Oh, Graduiertenkolleg 242, 1997 - 2000<br />
Bastian Pasche, Graduiertenkolleg 242, 1997-2000<br />
Roser Ufartes, Erasmus, 1.7.<strong>2002</strong> - 31.9.<strong>2002</strong><br />
Chikago Sakata, DAAD, 1.8.<strong>2002</strong> - 31.10.<strong>2002</strong><br />
Mahmoud Ahmed Abdel-Hafiez, Sallam, Ägyptische Regierung, 1997 - <strong>2002</strong><br />
Anja Sharma, DAAD, 1.7.<strong>1999</strong> - 30.9.<strong>1999</strong><br />
Monita Sharma, DAAD, 1.7.2001 - 31.12.2001<br />
Sema Singh, DAAD, 1.9.1998 - 28.2.<strong>1999</strong><br />
Sandra Vilar, Erasmus, 1.6.<strong>2002</strong> - 15.7.<strong>2002</strong><br />
Marcin Zbylut, Erasmus, 2.3.2000 - 6.4.2000<br />
Lucienne Maria Zanchetta, DAAD, 1.10.2001 - 31.12.2001<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Karim Nayernia, Universität Teheran, Teheran, Iran, 3.7.2000 - 2.10.2000<br />
Dr. Hans-Ulrich Pauer, Universität Göttingen, Freistellung, Forschungsförderungsprogramm<br />
<strong>2002</strong><br />
Dipl.-Biol. Waldemar Wojciechowski, Universität Torun, Polen, 26.4.2000 - 16.5.2000<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Beckman Coulter, Krefeld<br />
Demeditec, Kiel<br />
Nichols Institute Diagnostics, Bad Vilbel<br />
Perkin Elmer/Wallac, Turku, Finnland<br />
Quest Diagnostics, San Juan Capistrano, CA USA<br />
Roche Diagnostics, Penzberg<br />
Seqlab, Göttingen<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
GMS 417 Arrayer (MWG)<br />
Mega BACE 1000 (Amersham)<br />
Wave Fragment Analysis System (Transgenomics)
Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNGENETIK<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOGENETICS<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Eberhard Günther<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Günther, Eberhard Prof. Dr. med. eguenth@gwdg.de 39-5850<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Walter, Lutz Dr. rer. nat. lwalter@gwdg.de 39-5854<br />
Dressel, Ralf Dr. med. rdresse@gwdg.de 39-5884<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Genomische und genetische Struktur sowie<br />
Funktion und Evolution des MHC<br />
3 Funktion von HSP70-Genen in der Immunantwort<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Genomic and Genetic Structure, Function and<br />
Evolution of the MHC<br />
3 Function of HSP70 Genes in the Immune Response<br />
Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5851 Fax: +49-551-39-5852 imgensk@gwdg.de<br />
www.immungenetik.uni-goettingen.de/
3 210 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOGENETICS<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Forschung und Lehre.<br />
Die Forschung befasst sich mit genetischen Grundlagen des<br />
Immunsystems und der Immunreaktion. Sie konzentriert sich<br />
dabei auf den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) und<br />
die Funktion bestimmter in diesem Komplex gelegener Gene,<br />
so vor allem der Hitzeschockgene der HSP70-Familie. Methodisch<br />
werden in den Untersuchungen molekulargenetische,<br />
zelluläre und den gesamten Organismus erfassende<br />
Ansätze genutzt. Es bestehen im wesentlichen zwei Forschungsschwerpunkte,<br />
ein dritter, der sich mit der Immunreaktion<br />
gegen transplantierte Vorläuferzellen befasst, ist im<br />
Aufbau.<br />
Preface<br />
The Department of Immunogenetics undertakes both research<br />
and teaching responsibilities. The research deals with the genetic<br />
basis of the immune system and of immune reactions<br />
and focusses on the major histocompatibility complex (MHC)<br />
and the function of certain MHC-linked genes, mainly genes<br />
belonging to the family of heat shock proteins (HSP) of 70 kDa.<br />
The methodology encompasses molecular genetics as well<br />
as approaches using cells and whole organisms. Two main<br />
research foci exist and a third one dealing with immune reactions<br />
against transplanted stem and progenitor cells is currently<br />
being established.<br />
1. Genomische und genetische Struktur sowie<br />
Funktion und Evolution des MHC<br />
Der MHC-Genkomplex findet sich bei den Wirbeltieren von den<br />
Knorpelfischen an. Er übt eine zentrale Funktion bei der Entwicklung<br />
des Immunsystems und dem Zustandekommen einer<br />
Immunantwort aus. So kontrolliert er u.a. über die sogenannten<br />
Klasse-I- und Klasse-II-Gene die antigenspezifische,<br />
adaptive Immunantwort, nimmt aber über bestimmte Gene<br />
auch Einfluss auf das natürliche Immunsystem. Die eigenen<br />
Untersuchungen werden in zwei Tiermodellen vorgenommen,<br />
der Ratte (Rattus norvegicus) und einigen Vertretern der nichthumanen<br />
Primaten.<br />
Für den MHC der Ratte, den RT1-Komplex, ist ein 4 Mb umfassendes<br />
Contig aus PAC- und BAC-Klonen des Genoms des<br />
Inzuchtstammes BN erstellt worden, und es wurden damit alle<br />
MHC-Gene der Ratte physikalisch kartiert. Mit Ausnahme der<br />
Klasse-I-Multigenfamilie finden sich für fast alle Gene homologe<br />
Partner an der gleichen Position, d. h. orthologe Gene, im<br />
MHC des Menschen (HLA-Komplex). Das RT1-Contig ist Grundlage<br />
der vor dem Abschluss stehenden Sequenzierung des<br />
Ratten-MHC. Zur globalen Charakterisierung der insgesamt<br />
über 120 funktionellen Gene und der vielen Mitglieder der<br />
Klasse-I-Multigenfamilie werden Expressionsuntersuchungen<br />
vorgenommen. Dazu wurde auch ein MHC-Gen-Makroarray<br />
etabliert, ein entsprechender Microarray wird erstellt. Es wer-<br />
den verschiedene Gewebe und Inzuchtstämme mit unterschiedlichem<br />
MHC-Genotyp zur Expressionsanalyse herangezogen.<br />
Weiterhin werden erkrankte Gewebe bei bestimmten<br />
durch den MHC kontrollierten experimentellen Erkrankungen<br />
analysiert. Die gezielte Untersuchung bestimmter<br />
MHC-Gene konzentriert sich auf die Expression von Klasse-I-<br />
Genen im Gehirn, die Funktion des Sacm2l-Gens, das homolog<br />
zum Hefegen Vps52 ist, und die im MHC duplizierten Komplementgene<br />
C4.<br />
Im Primatenmodell werden vor allem Fragen der Evolution<br />
der Klasse-I-Gene sowie die Funktion der Klasse-I-verwandten<br />
MIC-Gene untersucht, wobei der Rhesusaffe und Prosimier<br />
(Microcebus murinus, Lemur catta in Madagaskar sowie Nycticebus<br />
pygmaeus in Asien) im Vordergrund stehen.<br />
1. Genomic and Genetic Structure, Function<br />
and Evolution of the MHC<br />
The MHC is found in vertebrates from cartilagenous fish onwards<br />
and has a central role in the development of the immune<br />
system and in the establishment of an immune response.<br />
The so-called class I and class II genes control the<br />
antigen-specific adaptive immune response. Certain class I<br />
and other genes of the MHC are involved in innate immunity.<br />
The research of our department uses two animal models,<br />
the laboratory rat (Rattus norvegicus) and certain nonhuman<br />
primates.<br />
We have established a complete physical map of the rat<br />
MHC, the RT1 complex, based on a clonal contig of overlapping<br />
BAC and PAC clones which encompasses about 4 Mb and<br />
is derived from the inbred strain BN. This contig is the basis<br />
for sequencing the RT1 complex which is almost complete.<br />
Homologs of all RT1 genes can be found at corresponding<br />
positions in the human MHC (HLA complex), except for members<br />
of the class I multigene family. To characterise the total<br />
of over 120 functional genes and also the distinct class I<br />
genes of the RT1 complex, expression analyses have been initiated.<br />
For this purpose, we have already established a<br />
macroarray which contains specific probes for all RT1 genes<br />
and a corresponding microarray is currently in construction.<br />
Different tissues and inbred rat strains carrying different MHC<br />
genotypes are used for the development of the RT1 gene expression<br />
profile. Thisanalysis is extended to diseased tissues<br />
in certain experimental diseases which are controlled by the<br />
MHC. The specific analysis of distinct MHC genes concentrates<br />
on the expression of class I genes in the brain, the function of<br />
Sacm2l which is a homolog of the yeast Vps52 gene, as well<br />
as function and evolution of the duplicated complement C4<br />
genes.<br />
In the nonhuman primate model, we analyse the evolution<br />
of class I genes and the function of the class I-related MIC<br />
genes, using mainly the rhesus macaque and malagasy (Microcebus<br />
murinus, Lemur catta) and asian (Nycticebus pygmaeus)<br />
prosimians.
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Lutz Walter<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R. Bontrop, Biomedical Primate <strong>Research</strong> Center, Rijswijk, Niederlande (Analyse des Rhesusaffen-MHC)<br />
E. Fuchs, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen (Klasse-I-Gene bei Tupaia)<br />
H. Himmelbauer, P. Hurt, R. Sudbrak, R. Reinhardt, H. Lehrach, MPI für Molekulare Genetik,<br />
Berlin (Ratten-MHC-Sequenzierung)<br />
S. Höning, Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen (Funktionelle Analyse des SACM2L-<br />
Proteins)<br />
H. Inoko, T. Shiina, Tokai University, Isehara, Japan, (Ratten-MHC-Sequenzierung, MIC-Gene<br />
des Rhesusaffen)<br />
G. Levan, CMB-Genetics, Göteborg University, Schweden (Genkartierung in der Ratte)<br />
R. Weissert, Neurologische Klinik, Universität Tübingen (genetische Analyse der EAE)<br />
E. Zimmermann, Tierärztliche Hochschule Hannover (Analyse des Mausmaki-MHC)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Graduiertenkolleg 289, 1997-2005<br />
EU, „Rat Genome Mapping“, BIO4, 1996-2000<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Seo JW, Bontrop R, Walter L, Günther E (<strong>1999</strong>) Major histocompatibility complex-linked MIC<br />
genes in rhesus macaques and other primates. IMMUNOGENETICS, 50: 358-62.<br />
Walter L, Günther E (2000) Physical mapping and evolution of the centromeric class I genecontaining<br />
region of the rat MHC. IMMUNOGENETICS, 51: 829-37.<br />
Dressel R, Walter L, Günther E (2001) Genomic and functional aspects of the rat MHC, the<br />
RT1 complex. IMMUNOL REV, 184: 82-95.<br />
Ioannidu S, Walter L, Dressel R, Günther E (2001) Physical map and expression profile of<br />
genes of the telomeric class I gene region of the rat MHC. J IMMUNOL, 166: 3957-65.<br />
Seo JW, Walter L, Günther E (2001) Genomic analysis ofMIC genes in rhesus macaques.<br />
TISSUE ANTIGENS, 58: 159-65.<br />
Flügge P, Fuchs E, Günther E, Walter L (<strong>2002</strong>) MHCclass I genes of the tree shrew Tupaia<br />
belangeri. IMMUNOGENETICS, 53: 984-8.<br />
Walter L, Hurt P, Himmelbauer H, Sudbrak R, Günther E (<strong>2002</strong>) Physical mapping of the<br />
major histocompatibility complex class II and class III regions of the rat. IMMUNOGENE-<br />
TICS, 54: 268-75.<br />
Walter L, Stark S, Helou K, Flügge P, Levan G, Günther E (<strong>2002</strong>) Identification, characterization<br />
and cytogenetic mapping of a yeast Vps54 homolog in rat and mouse. GENE, 285:<br />
213-20.<br />
Flügge P, Zimmermann E, Hughes AL, Günther E, Walter L (<strong>2002</strong>) Characterization and phylogenetic<br />
relationship of prosimian MHC class I genes. J MOL EVOL, 55: 768-75.<br />
Sudbrak R, Reinhardt R, Hennig S, Lehrach H, Günther E, Walter L (2003) Comparative and<br />
evolutionary analysis of the rhesus macaque extended MHC class II region. IMMUNOGE-<br />
NETICS, 54: 699-704.<br />
2. Funktion von HSP70-Genen in der<br />
Immunantwort<br />
Hitzeschockproteine üben in der Zelle eine Chaperonfunktion<br />
aus, die nach Stress, wie z.B. Hitzeschock, dem Schutz bzw.<br />
der Renaturierung von Proteinen dient. In den letzten Jahren<br />
hatsich herausgestellt, dass bestimmte Hitzeschockgene auch<br />
eine wichtige Rolle bei der Antigenpräsentation und der Aktivierung<br />
des natürlichen Immunsystems spielen.<br />
Die eigenen Untersuchungen zur zellbiologischen Funktion<br />
des MHC-kodierten HSP70-1-Gens ergaben, dass dessen Überexpression<br />
die Suszeptibilität von Tumorzellen gegenüber<br />
zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) des Immunsystems erhöht.<br />
Dies ließ sich sowohl an einer HSP70-defekten Zelllinie durch<br />
Beladung mit rekombinantem HSP70 als auch mit einer Zell-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
linie zeigen, in der mittels des Tet-On-Systems HSP70 konditional<br />
induzierbar ist. Interessanterweise ist dieser Suszeptibilitätseffekt<br />
nur bei akuter, nicht aber chronischer Überexpression<br />
zu beobachten. Zur Zeit wird dem molekularen Mechanismus<br />
dieses Phänomens nachgegangen. Zur Aufklärung<br />
seiner Spezifität werden rekombinante Teilproteine von HSP70<br />
sowie andere Mitglieder der HSP70-Familie eingesetzt, die<br />
auch in Bindungsstudien von HSP70 an Monozyten Verwendung<br />
finden. Weiterhin werden mit Hilfe von DNA-Array-Analysen<br />
Gene ermittelt, die nach akuter HSP70-Anschaltung ihre<br />
Expression ändern. Die Wirkung einer HSP70-Überexpression<br />
in Tumorzellen wird auch im Mausmodell in vivo untersucht.<br />
Hier zeigt sich eine aktivierende Wirkung auf die NK-Zellaktivität.<br />
An Rhesusaffen wird die Expression und Rolle von MICund<br />
HSP70-Genen in einem Infektionsmodell, der SIV-Infektion,<br />
analysiert.<br />
Im Kontext der Untersuchungen zur Suszeptiblität von Zielzellen<br />
gegenüber CTL werden Mauszellen untersucht, die einen<br />
Defekt des Mannose-6-Phophat-Rezeptors MPR300 aufweisen.<br />
2. Function of HSP70 Genes in the<br />
Immune Response<br />
Heat shock proteins function as molecular chaperones and<br />
protect or re-naturate proteins after stress, e.g. heat shock.<br />
In recent years, certain heat shock genes were shown to also<br />
play an important role in antigen presentation and in the activation<br />
of the innate immune system.<br />
Our studies on the function of the MHC-encoded HSP70-1<br />
gene in cells revealed that overexpression increases susceptibility<br />
of tumor cells against cytotoxic T lymphocytes (CTL) of<br />
the adaptive immune system. This was shown with a HSP70defective<br />
cell line, loaded with recombinant HSP70, as well as<br />
in a cell line in which HSP70 could be induced conditionally by<br />
the Tet-On system. Interestingly, this effect on susceptibility<br />
occurred only during acute but not in permanent overexpression.<br />
The molecular mechanism of this phenomenon is currently<br />
being investigated. Its specificity is studied by testing<br />
single domains of HSP70 and other members of the HSP70<br />
family. These reagents are also used to study the binding of<br />
heat shock proteins to human monocytes. Furthermore, genes<br />
are identified by DNA array analyses, which are transcriptionally<br />
regulated after acute HSP70 induction. The effect of HSP70<br />
overexpression in tumor cells isalso being investigated in vivo<br />
in a mouse model. An increase of NK cell activity has been<br />
observed.<br />
The role of HSP70 (and also MIC) genes is furthermore being<br />
studied in an infection model, the SIV infection of rhesus<br />
macaques.<br />
In the context of analysing susceptibilty of target cells to<br />
CTL, mouse cells which are deficient in the mannose 6-phosphate<br />
receptor MPR300 are being studied.<br />
211 7
3 212 Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG IMMUNGENETIK Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF IMMUNOGENETICS<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Ralf Dressel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
T. Herrmann, Universiät Würzburg (retrovirale HSP70-Transduction)<br />
K. von Figura, Universität Göttingen, C. J. Froelich, Northwestern University Evanston, USA<br />
(zelluläre Zytotoxizität)<br />
G. Hunsmann, C. Stahl-Henning, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen (Rolle von HSP70und<br />
MIC-Genen bei der SIV-Infektion von Rhesusaffen)<br />
T. Wölfel, W. Herr, Universität Mainz(Melanompeptid-spezifische T-Zellen)<br />
G. Multhoff, Universität Regensburg (HSP70 – NK-Zell-Interaktion)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, seit 2000<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 500, <strong>1999</strong><br />
DFG, Graduiertenkolleg 60, <strong>1999</strong>-2001<br />
Dr. Mildred Scheel Stiftung für Krebsforschung, seit 2001<br />
Gesellschaft für AIDS-Forschung, <strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Dressel R, Günther E (<strong>1999</strong>) Heat induced expression of MHC-linked HSP70 genes in lymphocytes<br />
varies at the single cell level. J CELL BIOCHEM, 72: 558-69.<br />
Dressel R, Lübbers M, Walter L, Herr W, Günther E (<strong>1999</strong>) Enhanced susceptibility to cytotoxicT<br />
lymphocytes without increase of MHC class I antigen expression after conditional overexpression<br />
of heat shock protein 70 in target cells. EUR J IMMUNOL, 29: 3925-35.<br />
Dressel R, Elsner L, Quentin T, Walter L, Günther E (2000) Heat shock protein 70 is able to<br />
prevent heat shock-induced resistance of target cells to cytotoxicT lymphocytes. J IMMUNOL,<br />
164: 2362-71.<br />
Dressel R, Walter L, Günther E (2001) Genomic and functional aspects of the rat MHC, the<br />
RT1 complex. IMMUNOL REV, 184: 82-95.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Friedrich H, Dr. med., Die drei MHC-gekoppelten Hitzeschockproteingene der Ratte - Charakterisierung<br />
der 5’-flankierenden Regionen und Untersuchungen zur Expression im Testis.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Seo J, Dr. med., Isolierung und Charakterisierung von MHC-Klasse-I-verwandten (MIC)-Genen<br />
in Macaca mulatta und nicht-humanen Primaten. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Friedmann I, Dr. med., Immunantwort gegen das stressinduzierbare Hitzeschockprotein<br />
70 bei der Ratte. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Ioannidu S, Dr. rer. nat., Physikalische Kartierung der RT1-C/M-Region des Haupthistokompatibilitätskomplexes<br />
der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Quentin T, Dr. rer. nat., Differenzierung von Thymocyten bzw. T-Lymphocyten in vitro. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Flügge P, Dipl.-Biol. Charakterisierung von MHC-Klasse-I-Genen des Grauen Mausmakis (Microcebus<br />
murinus), Diplomarbeit Universität Hannover 2000.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
11.09.2001: Immunobiology of heat shock protein Hsp70 - From experimental studies to<br />
clinical application, Graduiertenkolleg 60, Göttingen<br />
08.06.<strong>2002</strong> Rattenmodelle, Abteilung Immungenetik, Göttingen<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
E. Günther<br />
Mitglied DFG-Senatskommission für tierexperimentelle Forschung<br />
Mitglied International Committee on Genetic Nomenclature for Mice<br />
Chairman International Rat Genome and Nomenclature Committee<br />
Mitglied Advisory Committee Rat Genome Database (Milwaukee)<br />
Editorial Board Immunogenetics, Journal of Experimental Animal Science<br />
Editorial Advisory Board Immunobiology<br />
Gutachter Sonderforschungsbereiche 217, 466, 455, 545, 571<br />
Gutachter Graduiertenkollegs 386, 520<br />
Sprecher des SFB 500 (1998-<strong>1999</strong>)<br />
Sprecher des Graduiertenkollegs 60 (1993-<strong>2002</strong>)<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
R. Bontrop, Biomedical Primate <strong>Research</strong> Center, Rijswijk, Niederlande<br />
H. Inoko, T. Shiina, Tokai University, Isehara, Japan<br />
C. J. Froelich, Northwestern University, Evanston, USA<br />
G. Levan, CMB-Genetics, Universität Göteborg<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
RatGenome mapping BIO4-CT96-0562, 1996-2000<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Jost Degenhardt, Graduiertenkolleg 60, 2001<br />
Perris Flügge, Graduiertenkolleg 289, seit 2000<br />
Ilja Friedmann, Graduiertenkolleg 60, 1997-<strong>1999</strong><br />
Sascha Liese, Graduiertenkolleg 60, 2000-2001<br />
Jung Won Seo, Graduiertenkolleg 289, 1997-<strong>1999</strong><br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Prof. H. Ginsburg, Technion, Haifa, Israel, <strong>1999</strong>-2000<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Seqlab GmbH, Göttingen
Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG TRANSFUSIONSMEDIZIN<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF TRANSFUSION MEDICINE<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Michael Köhler<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Köhler, Michael Prof. Dr. med. mkoehler@gwdg.de 39-8690<br />
Legler, Tobias J. PD Dr. med. tlegler@med.uni-goettingen.de 39-8543<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Riggert, Joachim Dr. med. jriggert@med.uni-goettingen.de 39-6548<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Periphere Blutstammzellen<br />
3 Herstellung von Blutkomponenten<br />
3 Molekulare Transfusionsmedizin<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Peripheral Blood Stem Cells<br />
3 Preparation of Blood Components<br />
3 Molecular Transfusion Medicine<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37070 Göttingen Tel: +49-551-39-8690 Fax: +49-551-39-8691<br />
mkoehler@med.uni-goettingen.de www.gwdg.de/~ukhhtrns/Abteilungshomepage.html
3 214<br />
Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG TRANSFUSIONSMEDIZIN<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF TRANSFUSION MEDICINE<br />
Einleitung<br />
Die Aufgabe der Abteilung ist, das Fachgebiet Transfusionsmedizin<br />
in Krankenversorgung, Lehre und Forschung zu vertreten.<br />
Die Abteilung verfügt über einen Blutspendedienst mit<br />
umfassender Herstellung von Arzneimitteln (Blutkomponenten),<br />
eine Blutbank, immunhämatologische Labors sowie Einrichtungen<br />
zur direkten Patientenversorgung, wie z.B. zur Herstellung<br />
von Stammzell-Konzentraten und zur ambulanten Diagnostik<br />
immunhämatologischer und hämostaseologischer<br />
Erkrankungen Die Forschung befasst sich dementsprechend<br />
mit der Verbesserung der Herstellung von Blutkomponenten<br />
durch Filtrations- und Apherese- Methoden. Ein weiterer<br />
Schwerpunkt ist die Verbesserung der Sicherheit der Blutkomponenten,<br />
vor allem durch molekularbiologische Methoden,<br />
wie Hepatitis-Virus-Diagnostik mittels Nukleinsäureamplifikationstests<br />
(NAT). Im Laborsegment werden neben der<br />
„klassischen“ immunhämatologischen Diagnostik neue Methoden<br />
beforscht, derzeit vor allem die Diagnostik im Rh-System<br />
mit PCR und Sequenzierung.<br />
Preface<br />
The main responsibility of the Department of Transfusion Medicine<br />
is the representation of this field in patient care, teaching,<br />
science and research. The department consists of a blood<br />
donation service with complete preparation of blood components,<br />
a blood bank, immune-haematological laboratories,<br />
and direct patient care (e.g. preparation of stem cells for transplantation<br />
and ambulatory care). The research of the department<br />
is thus focused on the improvement of blood component<br />
preparation, e.g. by means of filtration or new apheresis techniques.<br />
A further topic is the amelioration of blood safety in<br />
particular by molecular methods, such as the detection of hepatitis<br />
C virus RNA through NAT. A major research area is laboratory<br />
diagnostics, by means of classical and modern methods,<br />
especially the clinical genotyping of the Rh blood group<br />
system.<br />
1. Periphere Blutstammzellen<br />
Die Transplantation von peripheren Blutstammzellen, durch<br />
Apherese-Techniken gewonnen, aufgearbeitet und angereichert,<br />
ist eine mittlerweile weit verbreitete und akzeptierte<br />
Therapieoption bei Patienten mit verschiedensten hämatologischen<br />
und onkologischen Erkrankungen. In mehreren Studienreihen<br />
wurde die Ausbeute mit verschiedenen Techniken<br />
der Apherese, die klinischen Einflüsse auf die Ausbeute, die<br />
Effekte der Kryopräservierung sowie die Verträglichkeit und<br />
Ergebnisse beim Patienten untersucht. Anhand der entsprechenden<br />
Ergebnisse ließen sich Zeitpunkt und Umfang der Gewinnung<br />
peripherer Stammzellen optimieren. Hierdurch konnten<br />
die Erfolgsaussichten für die Patienten gesteigert und die<br />
Belastung gesenkt werden.<br />
1. Peripheral Blood Stem Cells<br />
Transplantation of peripheral blood stem cells (PBSC) is a<br />
widely acknowledged technique for the treatment of various<br />
haematological or malignant diseases. PBMCs are obtained by<br />
apheresis techniques. Several studies were performed in order<br />
to investigate the technical and clinical influences on the<br />
yield, the effects of cryopreservation and the tolerability and<br />
efficacy of PBMC production and transplantation. From the<br />
respective results, the point in time and the extent of the harvest<br />
procedure of PBSC were optimised. As a result, the<br />
chances of success were increased and the strain for the patients<br />
were reduced.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Michael Köhler<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
L. Trümper und Mitarbeiter, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen<br />
R. Hilgers, E. Brunner und Mitarbeiter, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen<br />
I. Meineke, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen<br />
M. Wiesneth, Abteilung Transfusionsmedizin, Universitätsklinik Ulm<br />
P. Höcker und Mitarbeiter, Abteilung Transfusionsmedizin, Universitätsklinik Wien, Österreich<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Gambro BCT, Martinsried, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Humpe A, Riggert J, Munzel U, Repas-Humpe LM, Vehmeyer K, Brunner E, Wormann B, Kohler<br />
M (<strong>1999</strong>) A prospective, randomized, sequential, crossover trial of large-volume versus<br />
normal-volume leukapheresis procedures: effect on progenitor cells and engraftment.<br />
TRANSFUSION, 39(10): 1120-7.<br />
Humpe A, Riggert J, Meinecke I, Kurz M, Eil A, Storkebaum B, Binder C, Munzel U, Funke I,<br />
Höcker P, Wiesneth M, Köhler M (2000) A cell-kinetic model of CD34+ cell mobilization and<br />
harvest: development of a predictive algorithm of CD34+ cell yield in PBPC collections. TRANS-<br />
FUSION, 40: 1363-70.<br />
Humpe A, Riggert J, Munzel U, Kohler M (2000) Aprospective, randomized, sequential crossover<br />
trial of large-volume versus normal-volume leukapheresis procedures: effects on serum<br />
electrolytes, platelet counts, and other coagulation measures. TRANSFUSION, 40(3): 368-74.<br />
Humpe A, Riggert J, Koch S, Legler TJ, Munzel U, Kohler M (2001) Prospective, randomized,<br />
sequential, crossover trial of large-volume vs. normal-volume leukapheresis procedures: effects<br />
on subpopulations of CD34(+) cells. J CLIN APHERESIS, 16(3): 109-13.<br />
Humpe A, Riggert J, Wolf C, Binder C, Kohler M (2001) Successful transplantation and engraftment<br />
of peripheral blood stem cells after cryopreservation, positive and negative purging<br />
procedures, and a second cryopreservation cycle. ANN HEMATOL, 80(2): 109-12.<br />
2. Herstellung von Blutkomponenten<br />
Blutkomponenten können mittels Vollblut- oder Blutbestandteilspende<br />
(d.h. Apherese) gewonnen werden. Zur Erhöhung<br />
der Reinheit der Arzneimittel können Filtrationsschritte in die<br />
Herstellung integriert werden. Hier sind vor allem die Leukozytenreduktion<br />
und deren Nachweis für diese Blutkomponenten<br />
von besonderer Bedeutung. Die Untersuchungen der<br />
Arbeitsgruppe ergaben eine bessere Qualität der leukozytendepletierten<br />
Blutprodukte und damit einer Verlängerung der<br />
Lagerdauer. Derzeit werden vor allem Methoden der Pathogen-<br />
Reduzierung (Virusinaktivierung) hinsichtlich ihrer Auswirkungen<br />
auf die pharmazeutische Qualität einzelner Blutkomponenten<br />
erforscht.
2. Production of Blood Components<br />
Blood components can either be produced from whole blood<br />
donations or by apheresis techniques. In order to increase the<br />
purity of these pharmaceuticals filtration steps can be introduced.<br />
In particular, the leukocyte reduction and the detection<br />
methods for small numbers of leukocytes in the resulting blood<br />
components are important. Special focuses of research are different<br />
pathogen reduction methods (i.e. virus inactivation<br />
methods) for blood components. The investigations of the research<br />
group resulted in an improved quality of leukodepleted<br />
blood components and made it possible to extend the duration<br />
of storage.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Joachim Riggert<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
W.R. Mayr und Mitarbeiter, Universitätsklinik Wien, Österreich<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Legler TJ, Riggert J, Dove G, Kohler M (<strong>1999</strong>) Quantitative PCR for counting residual white<br />
blood cells in blood products. TRANSFUS SCI, 20(2): 107-11.<br />
Riggert J, Hagchenas D, Seyfert UT (<strong>1999</strong>) Determination of IgG subclasses 1-4 in plasmapheresis<br />
donors. VOX SANG, 77(2): 107-8.<br />
Riggert J (2000) [Improvement of the coagulation potential in whole blood through leukocyte<br />
depletion]. ANASTH INTENSIV NOTF, 35(10): 645-8.<br />
Riggert J, Humpe A, Legler TJ, Wolf C, Simson G, Kohler M (2001) Filtration of methylene bluephotooxidized<br />
plasma: influence on coagulation and cellular contamination. TRANSFUSION,<br />
41(1): 82-6.<br />
Soli M, Blanco L, Riggert J, Martinez-Clavel A, Lucas C, Lunghi M, Belloni M, Wolf C, van<br />
Waeg G, Antoon M (2001) A multicentre evaluation of a new filtration protocol for leucocyte<br />
depletion of high-haematocrit red blood cells collected by an automated blood collection<br />
system. VOX SANG, 81(2): 108-12.<br />
Guber SE, Neumuller J, Schwartz DW, Kohler M, Mayr WR (<strong>2002</strong>) Removal of T and B lymphocytes<br />
by in-line filtration: evaluation of the efficiency of a polyester filter type (Pall WBF-<br />
2) by flow cytometric counting. VOX SANG, 83(3): 234-8.<br />
3. Molekulare Transfusionsmedizin<br />
Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich zum einen mit der Entwicklung<br />
von Methoden zur molekularbiologischen Blutgruppenbestimmung<br />
am Beispiel des Rh-Systems und zum anderen<br />
mit dem Nachweis viraler Erreger in Blutspenden.<br />
Mit sequenzspezifischer Polymerasekettenreaktion und Sequenzierung<br />
aus genomischer DNA wurden neue RHD Allele<br />
identifiziert und charakterisiert. Die klinische Bedeutung dieser<br />
Arbeiten liegt in der Möglichkeit, nach molekularbiologischer<br />
Charakterisierung bei Patienten mit unklaren serologischen<br />
Blutgruppenbefunden eine genaue Zuordnung zu treffen,<br />
ob diesen Patienten Rh positive (D+) Erythrozytenkonzentrate<br />
erhalten können, oder ob im Falle von Schwangeren<br />
eine Anti-D-Prophylaxe indiziert ist. Ferner ist die Genotypisierung<br />
der Partner von Anti-D immunisierten Frauen mit Kinderwunsch<br />
für die genetische Beratung von Bedeutung. Wir<br />
konnten zeigen, dass bei polytransfundierten Kindern mit angeborenen<br />
chronischen Anämien die Rh Genotypisierung den<br />
serologischen Methoden überlegen ist und wendeten unsere<br />
Methoden für die pränatale Bestimmung fetaler Blutgruppen-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
eigenschaften an. Die nicht-invasive Pränataldiagnostik ist ein<br />
wichtiger Bestandteil unserer Forschung.<br />
In Kooperation mit der Abteilung Virologie der Universität<br />
Göttingen wurde ein NAT Verfahren für das HCV-RNA Screening<br />
von Blutspenden aufgebaut. Kernpunkt der Fragestellung war<br />
der Aufbau eines empfindlichen, nahezu kontaminationsfreien,<br />
automatisierten und qualitätskontrollierten Hochdurchsatz-NAT-Verfahrens.<br />
Da zum Zeitpunkt dieser Arbeiten<br />
diese Techniken keineswegs in Spendeeinrichtungen etabliert<br />
waren, trugen unsere Arbeiten zur Einführung des generellen<br />
HCV-RNA Screenings in Deutschland bei. Die Weiterentwicklung<br />
der Virus-NAT ist weiterhin ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe.<br />
3. Molecular Transfusion Medicine<br />
This research group developed methods for the prediction of<br />
the Rh phenotype with molecular methods and for the detection<br />
of viral nucleic acids in blood donations.<br />
New RHD alleles were determined from genomic DNA using<br />
allele specific polymerase chain reaction and sequencing.<br />
These tools are of clinical importance for patients with doubtful<br />
serological results. The molecular characterisation allows<br />
correct decision making on transfusion therapy and provision<br />
of Rh prophylaxis. Furthermore, the discrimination of<br />
RhD+/RhD+ from RhD+/RhD- in the partners of D-mothers with<br />
anti-D is important to estimate the risk for hemolytic disease<br />
of the foetus/newborn. In polytransfused children with chronic<br />
hemolytic anemia, we could demonstrate that Rh genotyping<br />
is more precise than serology. Our methods proved to be<br />
reliable in a study, testing foetal blood group for amnion DNA.<br />
Additionally, non-invasive prenatal diagnosis is a main topic<br />
in our current research.<br />
In cooperation with the Department of Virology of the University<br />
of Göttingen, we developed a NAT screening assay for<br />
the detection of hepatitis C RNA in blood donations. We established<br />
a sensitive, automated, and quality controlled highthroughput<br />
NAT assay with a very low rate of contaminations.<br />
At the beginning of this study, this technique had previously<br />
not been established in any blood bank facility and we thus<br />
contributed to the subsequent implementation of HCV-RNA as<br />
a routine screening parameter in many countries. The improvement<br />
of virus-NAT assays remains an important focus of<br />
this research group.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Tobias J. Legler<br />
Kooperationen | Cooperations (national)<br />
A. Döscher, E.K. Petershofen, DRK- Blutspendedienst NSTOB, Institut Oldenburg<br />
W. Engel, U. Pauer, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
K.H. Heerman und Mitarbeiter, Abteilung Virologie, Universität Göttingen<br />
D. Kulenkampff, R. Osmers, U. Pauer, A. Suren, G. Emons, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe,<br />
Universität Göttingen<br />
M. Lakomek, A. Pekrun, W. Schröter, M. Repas-Humpe, Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt<br />
pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen<br />
U. Munzel, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen (bis 2/2001)<br />
215 7
3 216<br />
Zentrum Hygiene und Humangenetik ABTEILUNG TRANSFUSIONSMEDIZIN<br />
Centre for Hygiene and Human Genetics DEPARTMENT OF TRANSFUSION MEDICINE<br />
C.M. Nübling, G. Unger, Paul-Ehrlich Institut, Langen<br />
G. Pindur, Abteilung Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin, Universität Homburg/Saar<br />
D. Raddatz, G. Ramadori, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Legler TJ, Eber SW, Lakomek M, Lynen R, Maas JH, Pekrun A, Repas-Humpe M, Schroter W,<br />
Kohler M (<strong>1999</strong>) Application of RHD and RHCE genotyping for correct blood group determination<br />
in chronically transfused patients. TRANSFUSION, 39(8): 852-5.<br />
Legler TJ, Kohler M, Heermann KH (<strong>1999</strong>) High-throughput extraction, amplification, and detection<br />
(HEAD) of HCV-RNA in individual blood donations. J CLIN VIROL, 13(1-2): 95-103.<br />
Humpe A, Legler TJ, Nubling CM, Riggert J, Unger G, Wolf C, Heermann KH, Kohler M (2000)<br />
Hepatitis C virus transmission through quarantine fresh-frozen plasma. THROMB HAEMOS-<br />
TASIS, 84(5): 784-8.<br />
Legler TJ, Riggert J, Simson G, Wolf C, Humpe A, Munzel U, Uy A, Kohler M, Heermann KH<br />
(2000) Testing of individual blood donations for HCV RNA reduces the residual risk of transfusion-transmitted<br />
HCV infection. TRANSFUSION, 40(10): 1192-7.<br />
Legler TJ, Wiemann V, Ohto H, Matuda I, Obara T, Uchikawa M, Kohler M (2000) D(Va) category<br />
phenotype and genotype in Japanese families. VOX SANG, 78(3): 194-7.<br />
Legler TJ, Maas JH, Kohler M, Wagner T, Daniels GL, Perco P, Panzer S (2001) RHD sequencing:<br />
a new tool for decision making on transfusion therapy and provision of Rh prophylaxis.<br />
TRANSFUSION MED, 11(5): 383-8.<br />
Legler TJ, Lynen R, Maas JH, Pindur G, Kulenkampff D, Suren A, Osmers R, Kohler M (<strong>2002</strong>)<br />
Prediction of fetal Rh D and Rh CcEe phenotype from maternal plasma with real-time polymerase<br />
chain reaction. Transfus Apheresis Sci, 27(3): 217-23.<br />
Shao CP, Maas JH, Su YQ, Kohler M, Legler TJ (<strong>2002</strong>) Molecular background of Rh D-positive,<br />
D-negative, D(el) and weak D phenotypes in Chinese. VOX SANG, 83(2): 156-61.<br />
Perco P, Shao CP, Mayr WR, Panzer S, Legler TJ (2003) Testing for the D zygosity with three<br />
different methods revealed altered Rhesus boxes and a new weak D type. TRANSFUSION,<br />
43(3): 335-9<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Legler TJ, Rhesus-Blutgruppenbestimmung mit molekularbiologischen Methoden. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Brandes C, Dr. med., Prävalenz und Inzidenz von irregulären erythrozytären Antikörpern<br />
bei Anwendung moderner Testverfahren. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lange S, Dr. med., Auswirkungen von Eigenblutspende, Vollblutspende und Thrombapherese<br />
auf das Immunsystem der Spender. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Maas J, Dr. med., Rhesus-Genotypisierung mit Polymerasekettenreaktion (PCR) und Ligasekettenreaktion.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Repas-Humpe L, Dr. med., Eine prospektiv randomisierte cross-over-Studie zur Frage der<br />
Effizienz und Sicherheit von großvolumigen gegenüber normalvolumigen Blutstammzellseparationen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bernbeck B, Dr. med., Untersuchungen zur Sensitivität der Bestimmung von erythrozytären<br />
IgG-Antikörpern mittels Gelzentrifugationstest und Durchflußzytometrie. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Olsson I, Dr. med. dent., Granulozytenfunktion und Verteilung der Lymphozyten-Subpopulationen<br />
bei Patienten mit „Early Onset-Parodontitis“. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Wiemann V, Dr. med., Rhesus-CDE-Genotypisierung in der Pränataldiagnostik und molekularbiologische<br />
Charakterisierung von D-Varianten. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Goepfert J, Dr. med., Elution der HLA-Klasse-I-Antigene von der Thrombozytenoberfläche<br />
durch Ansäuerung mit einer Zitronensäurelösung. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Storkebaum B, Dr. med., Die Kinetik peripherer CD34-positiver Zellen und deren Subtypen<br />
während großvolumiger Stammzellseparationen bei hämatologischen und onkologischen<br />
Patienten. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bustami N, Dr. med., RHD-Genotypisierung mit sequenzspezifischer Polymerasekettenreaktion<br />
bei Individuen mit weak D und C-/E-positivem, D-negativem Phänotyp. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Döhlinger S, Dr. med., Durchflußzytometrische Untersuchung der Kryostabilität von Thrombozytenantigenen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schemionek S, Dr. med., Analyse des Erythrozytenkonzentratverbrauches bei chirurgischen<br />
Eingriffen im Klinikum Göttingen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Shao C, Dr. med., Molecular background of Rh D-positive, D-negative, Del and weak D phenotypes<br />
in Chinese. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
10.03.<strong>1999</strong>, 18. Sektionssitzung, Sektion Hämostaseologie, Münster<br />
30.06.<strong>1999</strong>, 19. Sektionssitzung, Sektion Hämostaseologie, Darmstadt<br />
05.10.<strong>1999</strong>, 20. Sektionssitzung, Sektion Hämostaseologie, Münster<br />
07.06.2000, 21. Sektionssitzung, Sektion Hämostaseologie, Hagen<br />
13./14. April 2000, 5. Arbeitsgruppentagung, Arbeitsgruppe Molekulare Transfusionsmedizin,<br />
Oldenburg<br />
15./16. Februar 2001, 6. Arbeitsgruppentagung, Arbeitsgruppe Molekulare Transfusionsmedizin,<br />
Göttingen<br />
15. März <strong>2002</strong>, 7. Arbeitsgruppentagung, Arbeitsgruppe Molekulare Transfusionsmedizin,<br />
Kassel<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
T.J. Legler, M. Köhler, K.H. Heermann haben für die Arbeit: „High-throughput extraction, amplification,<br />
and detection (HEAD) of HCV-RNA in individual blood donations“ den DGTI-<br />
Preis <strong>1999</strong>: „Sicherheit von Blutprodukten durch PCR-Testung“ erhalten, Deutsche Gesellschaft<br />
für Immunhämatologie und Transfusionsmedizin (DGTI)<br />
M. Köhler, Ehrenprofessur des hämatologischen Zentrums der Russischen Akademie der medizinischen<br />
Wissenschaften. Moskau, 2001<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
T. Legler<br />
Leiter Arbeitsgruppe Molekulare Transfusionsmedizin der DGTI<br />
Mitglied Sektion 5 „Immunhämatologie, Gentechnik“ der DGTI<br />
J. Riggert<br />
Obmann Sektion 7 „Hämostaseologie“ der DGTI<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
S. Eber, Kinderspital/Hämatologie, Zürich, Schweiz<br />
J.P. Cartron, Unité INSERM, Paris, Frankreich<br />
G.L. Daniels, Bristol Institute for Transfusion Sciences, Bristol, UK<br />
T. Dovc, P. Rozman, Centre for Transfusion Medicine of the Republic of Slovenia<br />
N. Eicher, Blutspendedienst SRK-Bern AG, Schweiz<br />
G.F. Fischer, G. Koermoeczi, W.R. Mayr, J. Neumüller, S. Panzer, P. Perco, D.W. Schwartz, Universätsklinik<br />
Wien, Österreich<br />
C. Gassner, Universitätsklinik Innsbruck, Österreich<br />
G. Lanzer, T. Wagner, Universitätsklinik Graz, Österreich<br />
S. Lukin, Kirov <strong>Research</strong> Institute of Hematology and Blood Transfusion, Kirov, Rußland<br />
I. Matuda, T. Obara, M. Uchikawa, Japanese Red Cross Blood Centres Japan<br />
H. Ohto, Fukushima Medical University, Fukushima, Japan<br />
C.P. Shao, Y.Q. Su, Shenzen Institute of Transfusion Medicine, Shenzhen, China<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Chao-Peng Shao, Verein zur Förderung und Entwicklung in der Transfusionsmedizin e.V.,<br />
2001-<strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Gambro BCT, Martinsried<br />
Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim<br />
Seqlab GmbH, Göttingen
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG GASTROENTEROLOGIE UND ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GASTROENTEROLOGY AND ENDOCRINOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Giuliano Ramadori<br />
Schwerpunktprofessur Endokrinologie | Special Professorship Endocrinology<br />
Prof. Dr. med. Michael Hüfner<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Ramadori, Giuliano Prof. Dr.med. Dr. h.c. gramado@med.uni-goettingen.de 39-6300<br />
Hüfner, Michael Prof. Dr. med. mhuefner@med.uni-goettingen.de 39-8902<br />
Schwörer, Harald Prof. Dr. med. hschwoer@med.uni-goettingen.de 39-6326<br />
Nolte, Wilhelm PD Dr. med. Wil.nolte@med.uni-goettingen.de 39-12814<br />
Scharf, Jens-Gerd PD Dr. med. jscharf@med.uni-goettingen.de 39-8589<br />
Siggelkow, Heide PD Dr. med., MHM hsiggel@med.uni-goettingen.de 39-8932<br />
Mihm, Sabine PD Dr. rer. nat. smihm@med.uni-goettingen.de 39-8946<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Armbrust, Thomas Dr. med. tarmbru@gwdg.de 39-6333<br />
Saile, Bernhard Dr. med. bsaile@gwdg.de 39-6333<br />
Neubauer-Saile, Katrin Dr. med. kneubau@gwdg.de 39-8946<br />
Batusic, Danko Dr. med. dbatusi@gwdg.de 39-6365<br />
Raddatz, Dirk Dr. med. draddat@gwdg.de 39-8909<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Portale Hypertension<br />
3 Pathomechanismen der Leberschädigung und<br />
der Leberfibrogenese<br />
3 Pathogenese der chronischen Hepatitis C Virus (HCV)<br />
Infektion<br />
3 Pathomechanismen von chronisch entzündlichen<br />
Darmerkrankungen<br />
3 Bedeutung des hepatischen IGF-System für die<br />
Pathogenese der Leberfibrose sowie des<br />
hepatozellulären Karzinoms<br />
Schwerpunktprofessur Endokrinologie<br />
3 Differenzierung und Funktion des humanen<br />
Osteoblasten<br />
3 Knochenstoffwechsel bei sekundären Osteoporosen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Portal Hypertension<br />
3 Pathomechanisms of Liver Injury and Liver<br />
Fibrogenesis<br />
3 Pathogenesis of Chronic HCV-Infection<br />
3 Pathomechanisms of Inflammatory Bowel Disease<br />
3 Role of the IGF Axis in Liver Fibrogenesis and<br />
Hepatocellular Carcinoma<br />
Special Professorship Endocrinology<br />
3 Differentiation and Function of the Human Osteoblast<br />
3 Bone Metabolism in Secondary Osteoporosis<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6301 Fax: +49-551-39-8596<br />
gramado@med.uni-goettingen<br />
www.gwdg.de/%7eegogoll/neue_seite_1.htm www.mi.med.uni-goettingen.de/Endokrinologie/
3 218<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG GASTROENTEROLOGIE UND ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GASTROENTEROLOGY AND ENDOCRINOLOGY<br />
1. Portale Hypertension<br />
Seit Oktober 1993 wird in unserer Abteilung ein neuartiges<br />
interventionelles Shuntverfahren für die Behandlung der Portalen<br />
Hypertension angewandt, bei dem über einen transjugulären<br />
Zugang mittels invasiver Kathetertechniken ein Intrahepatischer<br />
Portosystemischer Stent-Shunt (TIPS) geschaffen<br />
wird. Hierdurch gelingt es, den Pfortaderhochdruck zu senken<br />
und Komplikationen der Portalen Hypertension wie Varizenblutungen<br />
und Aszitesbildung wirksam zu therapieren. Die<br />
so behandelten Patienten wurden in eine prospektive Studie<br />
eingebunden. Das Augenmerk galt dabei nicht nur dem Erfolg<br />
des Verfahrens in der Behandlung der akuten Varizenblutung<br />
und der Aszitesbildung sowie der Prophylaxe der Rezidivblutung,<br />
sondern auch dem Auftreten einer Shuntinsuffizienz sowie<br />
einer portosystemischen Hepatischen Enzephalopathie.<br />
Weiterhin wurden metabolisch-hormonelle Untersuchungen<br />
bei Zirrhosepatienten durchgeführt. In drei prospektiven klinischen<br />
Studien untersuchten wir 1. Endothelin-1; 2. Sexualsteroide<br />
und 3. Leptin bei Leberzirrhose-Patienten im Kontext<br />
der Portalen Hypertension sowie in Abhängigkeit von der<br />
Shuntanlage und der Senkung des Pfortaderhochdrucks.<br />
Weitere klinisch-endokrinologische Untersuchungen befassten<br />
sich mit der Wirkung einer Wachstumshormonsubstitutionsbehandlung<br />
(mit rekombinantem menschlichem<br />
Wachstumshormon) auf das Schlafverhalten.<br />
1. Portal Hypertension<br />
As of October 1993 a new interventional shunt procedure for<br />
the treatment of Portal Hypertension has been established in<br />
our Department, creating a Transjugular Intrahepatic Portosystemic<br />
Stent-Shunt (TIPS) via invasive catheter techniques.<br />
Thereby, portal decompression can be achieved and complications<br />
of portal hypertension, such as variceal bleedings and<br />
ascites, can be successfully treated. Patients were recruited<br />
for a prospective study. Further evaluation demonstrated not<br />
only the success of the shunt procedure in the treatment and<br />
prevention of variceal bleeding and of ascites, but also the detection<br />
of shunt insufficiency and the manifestation of portosystemic<br />
hepatic encephalopathy. Furthermore, metabolic<br />
and hormonal investigations were performed in cirrhotic patients.<br />
In three prospective clinical studies we investigated<br />
1. endothelin-1; 2. sexual steroids and 3. leptin in the context<br />
of portal hypertension and reduction of portal pressure<br />
due to shunt implantation.<br />
Further clinical and endocrinological investigations referred<br />
to the effect of a substitution therapy with growth hormone<br />
(with recombinant human growth hormone) on sleep behaviour.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Wilhelm Nolte<br />
Kooperaionen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. Jens Wiltfang, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Erlangen<br />
Prof. Dr. med. Karl-Heinz Scholz, Prof. Dr. med. Arnd Buchwald, Abteilung Kardiologie und<br />
Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Wiltfang J, Nolte W, Otto M, Wildberg J, Bahn E, Figulla HR, Pralle L, Hartmann H, Ruther E,<br />
Ramadori G (<strong>1999</strong>) Elevated serum levels of astroglial S100� in patients with liver cirrhosis<br />
indicate early and subclinical portal-systemic encephalopathy. METAB BRAIN DIS, 14(4):<br />
239-51.<br />
Nolte W, Ehrenreich H, Wiltfang J, Pahl K, Unterberg K, Kamrowski-Kruck H, Schindler CG,<br />
Figulla HR, Buchwald AB, Hartmann H, Ramadori G (2000) Systemic and splanchnic endothelin-1<br />
plasma levels in liver cirrhosis before and after transjugular intrahepatic portosystemic<br />
shunt (TIPS). LIVER, 20(1): 60-5.<br />
Nolte W, Schindler CG, Figulla HR, Wuttke W, Hüfner M, Hartmann H, Ramadori G (2001)<br />
Increase of serum estradiol in cirrhotic men treated by transjugular intrahepatic portosystemic<br />
stent shunt. J HEPATOL, 34: 818-24.<br />
Siggelkow H, Melzer A, Nolte W, Karsten K, Höppner W, Hüfner M (2001) Presentation of a<br />
kindred with familial medullary thyroid carcinoma and Cys611Phe mutation of the RET proto-oncogene<br />
demonstrating low grade malignancy. EUR J ENDOCRINOL, 144: 467-73.<br />
Bahn E, Nolte W, Kurth C, Ramadori G, Rüther E, Wiltfang J (<strong>2002</strong>) Quantification of the<br />
electroencephalographic theta/alpha ratio for the assessment of portal-systemic encephalopathy<br />
following implantation of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS).<br />
METAB BRAIN DIS, 17: 19-28.<br />
Nolte W, Rädisch C, Rodenbeck A, Wiltfang J, Hüfner M (<strong>2002</strong>) Polysomnographic findings<br />
in 5 adult patients with pituitary insufficiency before and after cessation of human growth<br />
hormone replacement therapy. CLIN ENDOCRINOL, 56: 805-10.<br />
Opitz T, Buchwald AB, Lorf T, Awuah D, Ramadori G, Nolte W (2003): The transjugular intrahepatic<br />
portosystemic stent-shunt (TIPS) as rescue therapy for complete Budd-Chiari syndrome<br />
and portal vein thrombosis. Z GASTROENTEROL, 41(5): 413-8.<br />
2. Pathomechanismen der Leberschädigung<br />
und der Leberfibrogenese<br />
Reparaturprozesse der geschädigten Leber: Charakterisierung<br />
und Regulation von Proliferation und Apoptose in hepatischen<br />
Sternzellen (HSC) und Leber-Myofibroblasten (MF)<br />
Unter dem Einfluss von fibrogenen und inflammatorischen Mediatoren<br />
wie auch von Wachstumsfaktoren kommt es zur Aktivierung<br />
der im Sinusoid gelegenen hepatischen Sternzellen<br />
(HSC). Bis vor kurzem war man der Auffassung, dass aktivierte<br />
HSC durch Matrixproduktion die Haupteffektorzellen bei der<br />
Reparatur von Leberschäden darstellen und für die bindegewebige<br />
Narbenbildung verantwortlich sind. In den letzten Jahren<br />
mehrten sich jedoch die Anhaltspunkte, dass neben den<br />
aktivierten HSC in ähnlicher Weise auch aktivierte Leber-Myofibroblasten<br />
(MF) aus dem Portalfeld und dem perizentralen<br />
Bereich an den Reparaturvorgängen beteiligt sind. Da beide<br />
Zelltypen morphologisch sehr ähnlich sind und in ähnlicher<br />
Weise sogenannte HSC-Marker wie smooth- muscle alpha actin<br />
(SMA) und Desmin exprimieren, war eine Differenzierung<br />
in vitro schwierig. Wir konnten zeigen, dass das Kulturverhalten<br />
einen entscheidenden Unterschied zwischen aktivierten<br />
HSC und MF darstellt. Während sich MF beinahe unbegrenzt<br />
subkultivieren lassen, tritt bei aktivierten HSC eine<br />
Spontanapoptose auf, die eine weitere Subkultivierung unmöglich<br />
macht. Als Hauptmechanismus hierbei fand sich das<br />
CD95/CD95L System. Weiterhin haben wir dargelegt, dass die<br />
profibrogenen Mediatoren TNF-� und TGF-� auf aktivierte HSC<br />
eine antiapoptotische Wirkung über unterschiedlich Apoptose-Regulationssysteme<br />
(NFkB; bcl-System, p53/p1 WAF1 -<br />
System) haben. Wir konnten zeigen, dass HSC in situ zwar<br />
DNA synthetisieren, was (im Gegensatz zur bisherigen Lehrmeinung)<br />
jedoch nicht zur Proliferation sondern zur Endoreplikation<br />
mit Polyploidie führt. Unsere in vivo Untersuchungen
legen die Hypothese nahe, dass im Modell der chronischen Leberschädigung,<br />
die letztlich zur Leberzirrhose führt, sowohl<br />
aktivierte HSC (am Septenrand) als auch MF an der Septenbildung<br />
beteiligt sind. Weiter zu charakterisieren bleibt die<br />
spezifische Bedeutung von HSC und MF im Rahmen der Leberinflammation<br />
und Leberfibrogenese sowie die Bedeutung<br />
der Nachbarschaft zu Entzündungszellen für die Apoptose und<br />
Proliferation von HSC und MF. Schließlich sollen HSC und MF<br />
im Humansystem charakterisiert werden.<br />
Leberregeneration<br />
Ziel unseres Projektes ist die Identifizierung von Genen, die für<br />
die Regeneration der adulten Leber und/oder für die embryonale<br />
Leberentwicklung von Bedeutung sind. Letztendlich sollten<br />
die so identifizierten Faktoren für die Erzeugung und Vermehrung<br />
funktionstüchtiger Hepatozyten, beispielsweise aus<br />
Vorläuferzellen, in vitro genutzt werden. Zum Studium der Leberregeneration<br />
in vivo benutzen wir die akute Leberschädigung<br />
durch Gabe von CCl4 sowie 70 % partielle Hepatektomie.<br />
Um gezielt auch adulte Stammzellen oder stammzell-ähnliche<br />
Vorläuferzellen in der Leber zu untersuchen, benutzen wir<br />
ein tierexperimentelles Modell (2-AAF + partielle Hepatektomie),<br />
bei dem die Leber nicht über reife Hepatozyten, sondern<br />
nur über hepatische Stammzellen („Ovalzellen“) regeneriert.<br />
Die Genexpression in den verschiedenen Tiermodellen der Leberregeneration<br />
wurde mittels cDNA Arrays untersucht. Somit<br />
wurde eine Reihe von Genen identifiziert, die nur während<br />
der Leberregeneration differentiell exprimiert werden,<br />
und die bislang im Rahmen der Leberregeneration unbekannt<br />
waren. Auch konnten einige Gentranskripte nachgewiesen werden,<br />
die bisher nicht in der Leber gefunden wurden. Mit Hilfe<br />
von anderen Methoden (Northern Blot Hybridisierungen und<br />
Real-Time PCR) werden zur Zeit die Kandidaten-Gene verifiziert.<br />
Pathomechanismen der Leberentzündung: Rolle von Adhäsionsmolekülen<br />
Gewebsschädigungen führen zur Freisetzung von Mediatoren,<br />
die eine Adhäsion von Entzündungszellen an Endothelzellen<br />
gefolgt von der Migration der Entzündungszellen durch die<br />
Endothelzellschicht induzieren. Solche Adhäsionsvorgänge<br />
werden durch die Interaktion von Adhäsionsmolekülen ermöglicht.<br />
Schädigungsvorgänge in der Leber unterscheiden<br />
sich von solchen in anderen Organen unter anderem dadurch,<br />
dass die Sinusoide durch spezialisierte Lebersinusendothelzellen<br />
ausgekleidet sind. PECAM-1 (CD31) ein Mitglied der<br />
Familie der Immunglobulinadhäsionsmoleküle scheint für die<br />
Transmigration durch das Gefäßendothel entscheidend zu<br />
sein. Die genauen Mechanismen hierbei sind jedoch unklar.<br />
Wir konnten zeigen, dass im Modell der CCl4-induzierten Leberschädigung<br />
eine frühe Hochregulation der Expression von<br />
ICAM-1 der Ansammlung von Entzündungszellen und schließlich<br />
der Entwicklung von Nekrosen vorausgeht. Parallel dazu<br />
wird PECAM-1 sowohl in den mononukleären Zellen als auch<br />
in den Sinusendothelzellen vermindert exprimiert. Wir haben<br />
verschiedene inflammatorische Zytokine (TNF-� und INF-�)<br />
identifiziert, die zu einer verminderten Expression von PE-<br />
CAM-1, jedoch zu einer parallel vermehrten Expression von<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
ICAM-1 führen. Wir identifizieren nun Faktoren, die aus den<br />
durch CCl4 „gestressten“ Hepatozyten freigesetzt werden und<br />
dann zu einer Akkumulation von inflammatorischen Zytokinen<br />
wie TNF-� und INF-� führen sowie Faktoren, die im Rahmen von<br />
Reparationsvorgängen die Restitution ad integrum induzieren,<br />
indem sie weitere Transmigrationsvorgänge inhibieren und<br />
den normalen Blutfluss ermöglichen und so auch einen therapeutischen<br />
Ansatz bieten würden. Dazu bedienen wir uns<br />
der CCl4 induzierten Leberschädigung sowie verschiedener<br />
Mausmodelle (TNF-�- und INF-� knock-out, PECAM-1- und<br />
ICAM-1 knock-out) sowie Untersuchungen an isolierten Leberzellen<br />
und verschiedener Transmigrationsmodelle.<br />
2. Pathomechanisms of Liver Injury and<br />
Liver Fibrogenesis<br />
Repair processes of the damaged liver: Characterisation and<br />
regulation of proliferation and apoptosis in hepatic stellate<br />
cells (HSC) and liver myofibroblasts (MF)<br />
Hepatic stellate cells (HSC) along the hepatic sinusoids are activated<br />
under the influence of fibrogenic and inflammatory mediators,<br />
as well as growth hormones. Until recently, HSC were<br />
suggested to be the main effectors in matrix protein synthesis<br />
during hepatic fibrotic scar formation and repair. However,<br />
evidence accumalted in recent years suggests that in addition<br />
to the HSC, a further cell population, namely the liver<br />
myofibroblast (MF) of the portal field and the pericenral region,<br />
may also be of major importance for these processes. Since<br />
both cell types share strong morphological similarities and<br />
both express so-called “HSC markers” as smooth-muscle-alpha-actin<br />
and desmin, it is extremely difficult to distinguish<br />
between these two cell types. However, we were able to show<br />
differences in culture behaviour of both cells types. MF can easily<br />
be passaged and kept in prolonged culture, whereas activated<br />
HSC undergo spontaneous apoptosis, rendering further<br />
passaging practically impossible. We identified the CD95/<br />
CD95L system as the major mechanism responsible for this difference<br />
in culture behaviour. We demonstrated that the profibrogenic<br />
mediators TNF-� and TGF-� both exert an anti-apoptotic<br />
effect on activated HSC, which is a result of their effect on<br />
different apoptosis regulating systems (NFkB; bcl-System,<br />
p53/p1 WAF1 -system). We could further show, that in situ HSC<br />
synthesise DNA, which – in contrast to the previous school of<br />
thought – does not lead to a proliferation, but to endoreplication<br />
and polyploidy. Our in vitro studies suggest the hypothesis<br />
that both cell types MF, as well as activated HSC (at<br />
the margins of fibrotic septa), are involved in the formation<br />
of fibrotic septa in the model for chronic liver damage. However,<br />
the difference in the specific function of both cell types,<br />
together with the role of the neighbouring inflammatory cells<br />
for apoptosis and proliferation of HSC and MF must still be clarified.<br />
Finally, these cell types must be characterised in the human<br />
liver.<br />
219 7
3 220<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG GASTROENTEROLOGIE UND ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GASTROENTEROLOGY AND ENDOCRINOLOGY<br />
Liver regeneration<br />
The aim of our studies is the identification of genes which may<br />
play an important role in liver regeneration and/or liver development.<br />
The factors identified should then be used to generate<br />
hepatocytes in vitro, e.g. from embryonic or adult progenitor<br />
cells. In order to study live renegeration in vivo, we have<br />
established relevant animal models of liver regeneration:<br />
acute liver injury by CCl4, and 70 % partial hepatectomy. Furthermore,<br />
we established an animal model to study liver regeneration<br />
via adult hepatic stem cells, so-called “oval cells”<br />
(2-AAF and partial hepatectomy). We studied the gene expression<br />
in these models using cDNA arrays. Using this approach,<br />
we have identified several genes which are differentially<br />
expressed during liver regeneration. Some of these genes<br />
were previously unknown in the framework of liver regeneration.<br />
Other methods (Northern blots, Real-time PCR) are being<br />
used to verify these candidate genes.<br />
Pathomechanisms of liver injury: role of adhesion molecules<br />
Tissue damage results in the liberation of cytokines, which<br />
lead to the adhesion of inflammatory cells to the endothelium,<br />
followed by the transmigration of the inflammatory cells<br />
through the endothelial barrier. These processes are based on<br />
the interaction of adhesion molecules. PECAM-1 is a member<br />
of the family of immunoglobulin adhesion molecules and appears<br />
to be of major importance for transmigration processes.<br />
However, the exact mechanisms remain to be clarified. Inflammatory<br />
processes in the liver differ from other organs,<br />
since the liver possesses sinusoids lined by specialised sinusoidal<br />
endothelial cells. We demonstrated that in the model<br />
of CCl4 induced liver injury there is an early up-regulation<br />
of ICAM-1 expression, followed by the accumulation of inflammatory<br />
cells preceding the development of hepatocellular<br />
necrosis. We identified inflammatory cytokines (TNF-� and<br />
IFN-�) which induce a down-regulation of PECAM-1 and a parallel<br />
up-regulation of ICAM-1. We are currently identifying factors<br />
released by CCl4 “stressed” hepatocytes which induce the<br />
accumulation of TNF-� and IFN-�. We also examine factors<br />
which are important for repair mechanisms in their inhibition<br />
of prolonged transmigration and the facilitation of normal<br />
blood flow and which therefore could be useful for important<br />
new therapeutic approaches. In these studies, we use the<br />
CCl4 induced liver damage in the rat and in the mouse, together<br />
with different mouse models (TNF-� and IFN-� knock-out,<br />
PECAM-1- and ICAM-1 knock-out) and in vitro studies on isolated<br />
liver cells and different models of transmigration.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Bernhard Saile<br />
Dr. med. Danko Batusic<br />
Dr. med. Katrin Neubauer-Saile<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. C.F. Hess, PD Dr. med. Schmidberger, Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie,<br />
Universität Göttingen (Identifizierung von Pathomechanismen der Strahlen<br />
induzierten Leberschädigung)<br />
Prof. Dr. rer. nat. T. Pieler, PD Dr. T. Hollemann, Dr. Y. Chen, Abteilung Entwicklungsbiochemie,<br />
Universität Göttingen<br />
Dr. rer. nat. B. Spielbauer, Prof. Dr. rer. nat. T. Pieler, Abteilung Entwicklungsbiochemie,<br />
Universität Göttingen (Genexpressionsanalyse mittels Microarray)<br />
Dr. rer. nat. Thilo Schlott, Abteilung Zythopathologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402 Projekt C6, 2001-2003<br />
DFG, SFB 402, Teilprojekt „Entwicklung und Regeneration der Leber“, 2001-2003<br />
DFG, GK 355 „Klinische, Zelluläre und Molekulare Biologie Innerer Organe“, 2000-2003<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Freistellung, Forschungförderungsprogramm 2000<br />
Anschubfinanzierung, Forschungförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Schwerpunktförderung, Forschungförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Saile B, Matthes N, Knittel T, Ramadori G (<strong>1999</strong>) Transforming growth factor beta and tumor<br />
necrosis factor alpha inhibit both apoptosis and proliferation of activated rat hepatic<br />
stellate cells. HEPATOLOGY, 30: 196-202.<br />
Neubauer K, Ritzel A, Saile B, Ramador G (2000) Decrease of platelet-endothelial cell adhesion<br />
molecule 1 - gene-expression in inflammatory cells and in endothelial cells in the<br />
rat liver following CCl4-administration and in vitro after treatment with TNF-alpha. IMMUMOL<br />
LETT, 74: 153-64.<br />
Neubauer K, Wilfling T, Ritzel A, Ramadori G (2000) PECAM-1 expression in sinusoidal endothelial<br />
cells of the liver. J HEPATOL, 32: 921-32.<br />
Saile B, Matthes N, El Armouche H, Neubauer K, Ramadori G (2001) The bcl, NFkappaB and<br />
p53/p21WAF1 systems are involved in spontaneous apoptosis and in the anti-apoptotic effect<br />
of TGF-beta or TNF-alpha on activated hepatic stellate cells. EUR J CELL BIOL, 80(8): 554-61.<br />
Armbrust T, Batusic D, Xia L, Ramadori G (<strong>2002</strong>) Early gene expression of hepatocyte growth<br />
factor in mononuclear phagocytes of rat liver after administration of carbon tetrachloride.<br />
LIVER, 22(6): 486-94.<br />
Saile B, Matthes N, Neubauer K, Eisenbach C, El Armouche H, Dudas J, Ramadori G (<strong>2002</strong>)<br />
Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells differ in CD95-mediated apoptosis and<br />
in their response to TNF-alpha. AM J PHYSIOL GASTROINTEST LIVER PHYSIOL, 283:<br />
G435-44.<br />
Saile B, Eisenbach C, El Armouche H, Neubauer K, Ramadori G (2003) Antiapoptotic effect<br />
of interferon-alpha on hepatic stellate cells (HSC): A novel pathway of IFN-alpha signal transduction<br />
via Janus kinase 2 (JAK2) and caspase-8. EUR J CELL BIOL, 82: 31-41.<br />
3. Pathogenese der chronischen Hepatitis C<br />
Virus (HCV) Infektion<br />
Das Hepatitis C Virus (HCV) verursacht akute und häufig auch<br />
eine chronische, progrediente Leberschädigung. Eine Infektion<br />
birgt ein signifikantes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose<br />
und die Entstehung eines hepatozellulären Carcinoms.<br />
Eine HCV-bedingte Leberzirrhose ist weltweit die häufigste<br />
Indikation für eine Lebertransplantation.<br />
Obwohl seit der Entdeckung des Erregers vor 12 Jahren beachtliche<br />
Fortschritte in der Diagnostik und der molekularen<br />
Virologie erzielt worden sind, sind die Pathogenese der Erkrankung<br />
sowie der Aktivierungsstatus der angeborenen, natürlichen<br />
antiviralen Abwehr, wie sie u.a. durch Interferone<br />
vom Typ I (IFN) vermittelt wird, noch weitgehend unklar. Das<br />
Fehlen eines Kleintiermodells sowie die Schwierigkeit, kultivierte<br />
Zellen experimentell zu infizieren, erschweren den Zugang<br />
zum Verständnis pathogenetischer Mechanismen. Erst<br />
<strong>1999</strong> ist es gelungen, Klone einer humanen Hepatomlinie zu<br />
generieren, in denen HCV Genome dauerhaft repliziert werden.<br />
Die chronische Hepatitis C wird mit humanem rekombinanten<br />
IFN-�2a, einem von 15 im humanen Genom codierten<br />
IFN, behandelt. Etwa 50 % der Patienten profitieren von der<br />
Therapie mit einer Viruselimination. Es ist bisher noch nicht<br />
klar, ob HCV in der Lage ist, eine ausreichende IFN Antwort
zu induzieren und ob der Wirt in dieser Hinsicht wirklich Unterstützung<br />
braucht.<br />
Die Herstellung einer subtrahierten Bibliothek aus HCV-infiziertem<br />
Lebergewebe und aus vergleichbar geschädigtem,<br />
nicht infiziertem Gewebe ergab eine präferentiell verstärkte Expression<br />
von IFN-regulierten Genen, so dass eine Aktivierung<br />
von IFN durch HCV vermutet wurde. Auf der anderen Seite enthielt<br />
die subtrahierte Bibliothek trotz Redundanz weder weitere<br />
bekannte IFN-regulierte Gene noch eines der Gene aus der<br />
IFN-Familie selbst.<br />
Eine unter Verwendung degenerierter Primerpaare durchgeführte<br />
Quantifizierung der Gesamtheit der IFN-spezifischen<br />
Transkripte (IFNn) mittels kompetitiver RT/PCR in Patienten mit<br />
HCV-Infektion, mit HBV-Infektion, mit Lebererkrankungen<br />
nicht-viraler Genese und mit gesunder Leber bestätigt das Fehlen<br />
einer HCV-assoziierten hepatischen IFN Induktion in einer<br />
repräsentativen Gruppe von Patienten. Korrespondierende<br />
RNA-Präparationen aus peripheren Blutzellen hingegen von<br />
Patienten mit Hepatitis C wiesen gegenüber Kontrollkollektiven<br />
deutlich höhere Mengen an IFN auf, so dass die erhöhte<br />
hepatische Expression einzelner IFN-regulierter Gene durch IFN<br />
aus der Peripherie verursacht sein könnte.<br />
Parallel zu den Arbeiten an Patientenmaterial untersuchen<br />
wir in Kooperation mit dem Institut für Molekulare Virologie<br />
in Heidelberg an den oben erwähnten Klonen den Einfluss des<br />
Virus auf die zelluläre Genexpression in vitro. Erste Ergebnisse<br />
deuten an, dass HCV selbst auch in den Hepatomzellen nicht<br />
in der Lage ist, IFN zu induzieren. Zusammen mit den in vivo<br />
erhobenen Daten stützen sie die Hypothese, dass Leberzellen<br />
schlechte IFN Produzenten sind und auf diese Weise zur Etablierung<br />
einer chronischen Infektion beitragen.<br />
3. Pathogenesis of Chronic HCV-Infection<br />
The Hepatitis C virus infection is a major cause of chronic liver<br />
disease. An estimated 200 million people worldwide are infected<br />
with the virus. Infection is a proven risk factor for the development<br />
of liver cirrhosis and of hepatocellular carcinoma.<br />
End-stage liver disease caused by HCV has become the most<br />
common indication for liver transplantation.<br />
Since the molecular cloning of the virus 12 years ago, considerable<br />
advances have been made in the fields of diagnostics<br />
and molecular virology. However, knowledge of virus-host<br />
interactions is still limited due to the lack of an appropriate animal<br />
model and the difficulty in infecting liver cells experimentally.<br />
A cell culture system was developed only recently<br />
in <strong>1999</strong>, allowing the replication of subgenomic and genomic<br />
HCV-RNA in a human hepatoma cell line.<br />
Chronic infection is treated with human recombinant IFN-�2a,<br />
one member out of the 15 member strong family of type I interferons<br />
(IFN). Approximately half of the patients benefit from<br />
therapy in terms of a sustained virus eradication. To date, it<br />
has not been shown whether HCV itself induces a sufficient IFN<br />
response or whether there is really a need to support the host<br />
in this respect.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
The approach comparing gene expression in HCV versus<br />
non-HCV infected liver tissue using the technique of suppression<br />
subtractive hybridisation revealed a preferentially enhanced<br />
expression of some IFN-regulated genes. Indicating ongoing<br />
IFN regulated processes in chronic HCV infection, this<br />
data allow us to suggest that HCV might be an IFN inductor in<br />
liver cells. However, in spite of the redundancy of the subtracted<br />
library, neither further IFN-regulated genes nor IFNs<br />
itself were found to be present.<br />
To quantify the whole entity of IFN specific transcripts (IFNn),<br />
competitive RT/PCR assays were performed using a degenerated<br />
primer pair. Analysing representative groups of patients<br />
with chronic hepatitis C, hepatitis B, liver disorders unrelated<br />
to viral infections, and with healthy livers, a lack of a HCVassociated<br />
enhancement of hepatic IFN expression was confirmed.<br />
However, corresponding RNA preparations from peripheral<br />
blood cells from patients with hepatitis C were found<br />
to contain significantly higher amounts of IFNn-specific transcripts,<br />
when compared to healthycontrols. Thus, hepatic expression<br />
of IFN-regulated genes might be mediated by IFNs derived<br />
from peripheral blood.<br />
We are also investigating the effect of HCV on gene expression<br />
directly by usage of the above mentioned replicon<br />
system. Together with the data raised from patients’ liver tissues,<br />
preliminary data supports the view that hepatocytes are<br />
poor IFN producers and that they contribute in this way to the<br />
establishment of a persistent viral infection.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Sabine Mihm<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R. Bartenschlager, M. Frese, Institut für Molekulare Virologie, Universität Heidelberg<br />
S. Schweyer, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402 „Zelluläre und Molekulare Hepatogastroenterologie“, seit 1996<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Mihm S, Monazahian M, Grethe S, Fechner C, Ramadori G, Thomssen R (<strong>1999</strong>) Serum ratio<br />
of �-GT/ALT rather than ISDR variability is predictive for virological responsiveness to IFN-<br />
� in patients infected by HCV genotypes 1a, 1b, and 3a. J MED VIROL, 58: 227-34.<br />
Wietzke P, Schott P, Braun F, Mihm S, Ramadori G (<strong>1999</strong>) Clearance of HCV RNA in a chronic<br />
hepatitis C virus-infected patient during acute hepatitis B virus superinfection. LIVER,<br />
19: 348-53.<br />
Meier V, Mihm S, Ramadori G (2000) MxA gene expression in peripheral blood mononuclear<br />
cells of interferon-� treated, chronically hepatitis C virus-infected patients. J MED VI-<br />
ROL, 62: 318-26.<br />
Mihm S, Monazahian M, Grethe S, Meier V, Thomssen R, Ramadori G (2000) Lack of clinical<br />
evidence for involvement of hepatitis C virus ISDR variability in PKR-mediated cellular<br />
antiviral responses. J MED VIROL, 61: 29-36.<br />
Schweyer S, Mihm S, Radzun HJ, Hartmann H, Fayyazi A (2000) Liver infiltrating T lymphocytes<br />
express interferon gamma and inducible nitric oxids synthase in chronic hepatitis C virus<br />
infection. GUT, 46: 255-9.<br />
Patzwahl R, Meier V, Ramadori G, Mihm S (2001) Enhanced expression of interferon-regulated<br />
genes in the liver of patients with chronic hepatitis C virus infection: Detection by<br />
suppression subtractive hybridization. J VIROL, 75: 1332-8.<br />
Frese M, Schwärzle V, Barth K, Krieger N, Lohmann V, Mihm S, Haller O, Bartenschlager R<br />
(<strong>2002</strong>) Interferon-� inhibits replication of subgenomic and genomic hepatitis C virus RNAs.<br />
HEPATOLOGY, 35: 694-703.<br />
221 7
3 222<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG GASTROENTEROLOGIE UND ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GASTROENTEROLOGY AND ENDOCRINOLOGY<br />
4. Pathomechanismen von chronisch<br />
entzündlichen Darmerkrankungen<br />
Glukokortikoidwirkung und Glukokortikoidresistenz bei chronisch<br />
entzündlichen Darmerkrankungen<br />
Glukokortikoide stellen ein wichtiges Standbein der Therapie<br />
bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen dar. In vielen<br />
Fällen kommt es jedoch nicht zum gewünschten Therapieerfolg.<br />
Es besteht eine Glukokortikoidresistenz. Die Aufklärung<br />
möglicher Mechanismen einer solchen Glukokortikoidresistenz<br />
stellt die zentrale Fragestellung des Forschungsschwerpunktes<br />
dar. Das gegenwärtige Projekt beschäftigt sich 1. mit<br />
der Frage des Einflusses von Entzündungsmediatoren wie der<br />
Zyto- und Chemokine auf die Glukokortikoid-vermittelte Signaltransduktion<br />
in intestinalen Epithel- und Entzündungszellen<br />
und 2. mit der Frage des Einflusses von Glukokortikoiden<br />
auf die Expression von Entzündungsmediatoren. Um diese Fragen<br />
zu beantworten werden Zellkulturexperimente in etablierten<br />
intestinalen Zelllinien durchgeführt. Gleichzeitig wird<br />
die Expression von Zytokinen und Faktoren, die an der Glukokortikoid-vermittelten<br />
Signaltransduktion beteiligt sind an<br />
klinischem Material von Patienten mit chronisch entzündlichen<br />
Darmerkrankungen untersucht. Aus den gewonnen Erkenntnissen<br />
sollen neue Therapiestrategien für Patienten mit chronisch<br />
entzündlichen Darmerkrankungen entwickelt werden,<br />
die einen sparsameren Einsatz von Glukokortikoiden z.B.<br />
durch eine frühzeitige Therapie mit Immunsuppressiva erlauben.<br />
Nachweis von Melatonin im menschlichen Gastrointestinaltrakt<br />
sowie seine Modulation unter physiologischen und pathophysiologischen<br />
Bedingungen<br />
Das Neurohormon Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin)<br />
wird aus der Aminosäure Tryptophan synthetisiert und von der<br />
Glandula pinealis in einem zirkadianem Rhythmus in das Blut<br />
sezerniert. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass<br />
der Melatoningehalt des Darmes höher ist als der in der Gl.<br />
pinealis und dass die enterochromaffinen Zellen der Dünndarmmukosa<br />
wahrscheinlich Melatonin synthetisieren können.<br />
Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen auch, dass<br />
Melatonin die gastrointestinale Motilität und Sekretion moduliert.<br />
Weiterhin ist Melatonin ein potenter Radikalfänger. Wir<br />
haben gefunden, dass Melatonin im gesamten Gastrointestinaltrakt<br />
(Ösophagus bis Rektum) vorkommt. Weiterhin konnte<br />
Melatonin in der Leber (Biopsien, Resektate) und in der Galle<br />
(Gewinnung mittels ERCP) nachgewiesen werden; pro Tag<br />
werden ca. 50 ng Melatonin biliär in den Darm ausgeschieden.<br />
Ein peripher-portal venöser Gradient scheint zu existieren. Diese<br />
Untersuchungen deuten darauf hin, dass Melatonin einen<br />
Mediator der Interorgan-Kommunikation zwischen Darm und<br />
Leber darstellt.<br />
4. Pathomechanisms of Inflammatory<br />
Bowel Disease<br />
Mechanisms of Glucocorticoid action and Glucocorticoid resistance<br />
in Inflammatory Bowel Disease<br />
Glucocorticoids are a mainstay in the treatment of inflammatory<br />
bowel disease. However, in many cases, patients are resitant<br />
to a glucocorticoid therapy. The main issue of this research<br />
focus is to reveal the molecular mechanisms involved<br />
in glucocorticoid resistance. The current project deals with the<br />
question of 1. the influence of inflammatory mediators, such<br />
as cytokines and chemokines on glucocorticoid receptor mediated<br />
signaltransduction in intestinal epithelial- and immune<br />
cells and 2. with the influence of glucocorticoid therapy on<br />
cyto- and chemokine expression in the context of chronic inflammatory<br />
bowel diseases. In order to answer these questions,<br />
cell culture experiments in established intestinal cell<br />
lines are conducted. Parallel to this, components involved in<br />
glucocorticoid mediated signal transduction are characterised<br />
in clinical material taken from patients with chronic inflammatory<br />
bowel diseases. The aim of this work is to develop therapy<br />
strategies minimising glucocorticoid side-effects, e.g.<br />
through early treatment using immunosuppressive drugs.<br />
Detection of melatonin in the human gastrointestinal tract:<br />
modulation under physiological and pathophysiological conditions<br />
The neurohormone melatonin (N-acetyl-methoxytryptamine)<br />
is synthesised from the amino acid tryptophan and secreted<br />
from the pineal gland into the blood in a circadian rhythm.<br />
Animal experiments demonstrated that the melatonin content<br />
of the gut is higher than that of the pineal gland and that the<br />
enterochromaffin cells of the intestinal mucosa can probably<br />
synthesise melatonin. Animal experiments also revealed a<br />
modulation of intestinal motility and secretion by melatonin.<br />
Furthermore, melatonin acts as potent scavenger of free radicals.<br />
We demonstrated the distribution of melatonin in the<br />
whole gastrointestinal tract (oesophagus-rectum). Melatonin<br />
was also present in liver tissue, as well as in the bile (collection<br />
via ERCP procedure). The biliary secretion of melatonin<br />
into the intestine amounts to about 50 ng/24h. A periperalportal<br />
venous gradient seems to be present for melatonin.<br />
These results suggest that melatonin may be a mediator of<br />
inter-organ communication between gut and liver.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Dirk Raddatz<br />
Prof. Dr. med. Harald Schwörer<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. med. Peter Middel, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. Gerald Huether, Dipl.-Biol. Michael Messner, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie,<br />
Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, GK 335 „Klinische, Zelluläre und Molekulare Biologie Innerer Organe“, 2003-2006
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Raddatz D, Toth S, Schworer H, Ramadori G (2001) Glucocorticoid receptor signaling in the<br />
intestinal epithelial cell lines IEC-6 and Caco-2: evidence of inhibition by interleukin-1beta.<br />
INT J COLORECTAL DIS, 16(6): 377-83.<br />
Schworer H, Bohn M, Waezsada SY, Raddatz D, Ramadori G (2001) Successful treatment<br />
of megacolon associated with colitis with a nitric oxide synthase inhibitor. AM J GAS-<br />
TROENTEROL, 96(7): 2273-4.<br />
Messner M, Huether G, Lorf T, Ramadori G, Schwörer H (2001) Presence of melatonin in<br />
human hepatobiliary –gastrointestinal tract. LIFE SCI, 69: 543-51.<br />
5. Bedeutung des hepatischen IGF-System für<br />
die Pathogenese der Leberfibrose sowie des<br />
hepatozellulären Karzinoms<br />
Die Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (insulin-like growth<br />
factors, IGF-I/-II) sind endokrin, autokrin und parakrin aktive<br />
Peptide, die an der Regulation von Metabolismus, Wachstums-,<br />
Differenzierungs- und Reparaturprozessen beteiligt sind<br />
und ihre Wirkungen durch Bindung an Zellmembranrezeptoren<br />
(IGF-I-, IGF-II/ Mannose 6-Phosphat- [IGF-II/M6P] und Insulin-Rezeptor)<br />
vermitteln. IGF-I und -II sind im Blut und anderen<br />
Kompartimenten zum überwiegenden Teil nicht-kovalent<br />
an spezifische Carrier-Proteine (IGF-Bindungsproteine,<br />
IGFBP) gebunden. Bislang sind sechs IGFBP (IGFBP-1 bis -6)<br />
kloniert und sequenziert worden, die IGF-I/-II mit hoher Affinität<br />
binden können und auf diese Weise die biologischen Wirkungen<br />
der IGF modulieren können. Darüberhinaus konnten<br />
weitere IGFBP-ähnliche Proteine (IGFBP-related proteins:<br />
IGFBP-rP 1-9) identifiziert werden, die IGF lediglich mit geringerer<br />
Affinität binden und deren physiologische bzw. pathophysiologische<br />
Funktion noch unklar ist. Da die meisten IGFBP<br />
eine höhere Affinität zu den IGF haben als die Rezeptoren, ist<br />
die Freisetzung von IGF aus der IGFBP-Bindung eine wesentliche<br />
Voraussetzung für eine IGF-IGF-Rezeptor-Interaktion. Untersuchungen<br />
der letzten Jahre haben ergeben, dass die limitierte<br />
Proteolyse von IGFBP durch Proteasen der wichtigste Mechanismus<br />
zur Freisetzung von IGF ist. Zusammenfassend wird<br />
dasAusmaß der IGF-abhängigen biologischen Wirkungen durch<br />
Wechselwirkung von vier Komponenten (den IGF, den Rezeptoren,<br />
den Bindungsproteinen und den Proteasen) bestimmt.<br />
Beim Menschen spielt die Leber eine zentrale Rolle für die<br />
IGF-Homöostase, da die Leber das Hauptsyntheseorgan für<br />
IGF-I und einige IGFBP im Gesamtorganismus ist. Zum einen<br />
beschäftigt sich der Forschungsschwerpunkt mit dem Expressionsmuster<br />
und der Regulation von einzelnen Komponenten<br />
des IGF-Systems in den unterschiedlichen Leberzellpopulationen<br />
(Hepatozyten, Kupfferzellen, Hepatische Sternzellen,<br />
Lebermyofibroblasten). Zum anderen wird die Rolle des hepatischen<br />
IGF-System für die Pathogenese der Leberfibrose sowie<br />
des hepatozellulären Karzinoms untersucht.<br />
5. Role of the IGF Axis in Liver Fibrogenesis<br />
and Hepatocellular Carcinoma<br />
The insulin-like growth factors I and II (IGF-I and -II), their receptors<br />
and binding proteins constitute a family of cellular<br />
modulators that play essential roles in the regulation of me-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
tabolism, growth and development. The insulin-like and cellproliferative<br />
effects of the IGFs are mediated by the IGF-I and<br />
insulin receptor. The role of the mannose 6-phosphate<br />
(M6P)/IGF-II receptor for transport of lysosomal enzymes and<br />
for binding and internalization of IGF-II has been well characterized,<br />
however, its role in signal transduction in response<br />
to IGF-II is still under debate. The biological actions of the IGFs<br />
are modulated by specific IGF-binding proteins (IGFBPs), which<br />
not only regulate bioavailability of the circulating growth factors<br />
butcan also inhibit or enhance the actions of IGFs on cells.<br />
So far, six distinct high affinity IGFBPs have been identified that<br />
differ in molecular mass, binding properties for IGFs and posttranslational<br />
modifications such as phosphorylation and glycosylation.<br />
Abundance of IGFBPs can be regulated at the level<br />
of gene expression as well as by limited proteolytic processing.<br />
This project focuses on studies on expression and regulation<br />
of distinct IGF axis components in different liver cell populations<br />
(hepatocytes, Kupffer cells, hepatic stellate cells,<br />
liver myofibroblasts). Furthermore, the role of the hepatic IGF<br />
axis in liver fibrogenesis and in development of hepatocellular<br />
carcinoma is investigated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Jens-Gerd Scharf<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. rer. nat. Thomas Braulke, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf, Kinderklinik-Biochemie,<br />
Hamburg<br />
Prof. Dr. med. Frank Dombrowski, Abteilung für Pathologie, Magdeburg<br />
Prof. Dr. med. vet. Eckhard Wolf, Dr. rer. nat. Andreas Hoeflich, Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht,<br />
München<br />
Dr. med. Stefan Schweyer, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Dr. rer. nat. Thilo Schlott, Abteilung Zythopathologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Scha 700/1-2, 1995-2001<br />
DFG, Sonderforschungsbereich 402 „Zelluläre und Molekulare Hepatogastroenterologie“,<br />
1994-2000<br />
DFG, GK 355 „Klinische, Zelluläre und Molekulare Biologie Innerer Organe“, 2000-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Scharf JG, Schneider G (<strong>1999</strong>) Ultrastructural characterization of isolated rat Kupffer cells by<br />
X-ray microscopy. J MICROSC, 193: 250-7.<br />
Scharf JG, Ramadori G, Dombrowski F (2000) Analysis of the IGF axis in preneoplastic foci<br />
and hepatocellular neoplasms developing after low-number pancreatic islet transplantation<br />
into the livers of streptozotocin diabetic rats. LAB INVEST, 80: 1399-411.<br />
Shalamanova L, Kübler B, Scharf JG, Braulke T (2000) Ligand blotting: iodinated vs biotinylated<br />
IGF. GROWTH HORM IGF RES, 10: 294.<br />
Scharf JG, Braulke T, Hartmann H, Ramadori G (2001) Regulation of the components of the<br />
high molecular weight IGF binding protein complex in cocultures of rat hepatocytes and Kupffercells<br />
by 3´,5´-cyclic adenosine monophosphate. J CELL PHYSIOL, 186: 425-36.<br />
Schlott T, Scharf JG, Soruri A, Fayyazi A, Griesinger C, Eiffert H, Droese M (2001) Fragments<br />
of human oncoprotein MDM2 reveal variable distribution within and on cultivated human<br />
hepatoma cells. BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN, 283: 956-63.<br />
Lelbach A, Scharf JG, Ramadori G (2001) Regulation of insulin-like growth factor-I and insulin-like<br />
growth factor binding protein-1, -3 and -4 in cocultures of rat hepatocytes and<br />
Kupffer cells by interleukin-6. J HEPATOL, 35: 558-67.<br />
Shalamanova L, Kübler B, Scharf JG, Braulke T (2001) Madin-Darby canine kidney cells secrete<br />
two distinct insulin-like growth factor binding protein-6-degrading proteases. AM J<br />
PHYSIOL ENDOCRINOL METAB, 281: E1221-9.<br />
Zwad O, Kübler B, Roth W, Scharf JG, Saftig P, Peters C, Braulke T (<strong>2002</strong>) Decreased intracellular<br />
degradation of insulin-like growth factor binding protein-3 in cathepsin L-deficient<br />
fibroblasts. FEBS LETT, 510: 211-5.<br />
223 7
3 224<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG GASTROENTEROLOGIE UND ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GASTROENTEROLOGY AND ENDOCRINOLOGY<br />
Schlott T, Scharf JG, Spring H, Gorzel C, Middel P, Droese M (<strong>2002</strong>) Cirrhotic livers reveal<br />
genetic changes in the MDM2-P14ARF system of cell cycle regulators. BR J CANCER, 86:<br />
1290-6.<br />
Kübler B, Draeger C, John H, Andag U, Scharf JG, Forssmann WG, Braulke T, Ständker L (<strong>2002</strong>)<br />
Isolation and characterization of circulating fragments of the insulin-like growth factor binding<br />
protein-3. FEBS LETT, 518: 124-8.<br />
SCHWERPUNKTPROFESSUR ENDOKRINOLOGIE<br />
SPECIAL PROFESSORSHIP ENDOCRINOLOGY<br />
1. Differenzierung und Funktion des<br />
humanen Osteoblasten<br />
Der Osteoblast spielt eine zentrale Rolle im Knochenstoffwechsel.<br />
Er ist somit auch für das pathophysiologische Verständnis<br />
von Knochenstoffwechselstörungen insbesondere<br />
der Osteoporose von großer Bedeutung - nicht zuletzt als mögliches<br />
Ziel therapeutischer Interventionen. In der Knochenzellfunktionseinheit<br />
steuert der Osteoblast den Osteoklasten<br />
mit Hilfe der Synthese Osteoklasten hemmender bzw. stimulierender<br />
Proteine.<br />
Wir untersuchen drei verschiedene humane Zellkulturmodelle:<br />
die Tumorzellinie HOS 58, die immortalisierte Zellinie<br />
AHTO und normale Osteoblasten, die sog. primären humanen<br />
Osteoblasten aus Operationsmaterial. Das Differenzierungverhalten<br />
unter unterschiedlichen Kulturbedingungen<br />
wurde – orientiert an einem gut untersuchten Rattenprimärkulturmodell<br />
– für das primäre humane Modell und die<br />
HOS 58-Zellinie charakterisiert. Wir möchten hierdurch Einblick<br />
erhalten in wichtige Regulationspunkte der Knochenzelldifferenzierung<br />
und -funktion sowie der möglichen Störung dieses<br />
Systems unter bestimmten Krankheitsbedingungen. Als ein<br />
besonderes Problem bei der Verwendung von Primärkulturen<br />
aus Patientenmaterial zeigte sich eine hohe Variabilität der<br />
Ergebnisse. Die Heterogenität der Primärkulturen erwies sich<br />
insgesamt als zu groß, um zum jetzigen Zeitpunkt krankheitsspezifische<br />
Analysen durchzuführen zu können. Zur<br />
genaueren Analyse dieser Heterogenität untersuchten wir<br />
Subpopulationen isoliert mit magnetischer Zellsortierung<br />
(MACS) bzw. nach Fluoreszenz aktivierter Zellsortierung<br />
(FACS-Sort) bezüglich des Differenzierungspotentials. Hierbei<br />
werden die Genexpression und Transkription charakteristischer<br />
Proteine (Alkalische Phosphatase, Osteocalcin, Kollagen<br />
I, Core binding Factor Alpha 1), Proteine der Osteoblasten-<br />
Osteoklasteninteraktion (Osteoprotegerin, Rezeptor-Aktivator<br />
von NF�B Ligand) und Proteine der Adipozytendifferenzierung<br />
(PPAR�, Lipoproteinlipase LPL, AP2-Lipase, Fetttropfen) untersucht.<br />
Bei den sog. osteoblastenähnlichen Zellen handelt es<br />
sich nach kürzlichen Untersuchungen am ehesten um mesenchymale<br />
Vorläuferzellen, die unter entsprechenden Differenzierungsmedien<br />
sowohl zu Adipozyten als auch zu Osteoblasten<br />
differenzieren können. Diese Prozesse sind von großer<br />
klinischer Relevanz, da auf Grund klinischer Beobachtungen<br />
die Hypothese formuliert wurde, dass die Entwicklung der<br />
Altersosteoporose durch ein Missverhältnis der adipogenen<br />
zur osteoblastären Differenzierung entsteht.<br />
1. Differentiation and Function of the<br />
Human Osteoblast<br />
The osteblast plays a central role in bone metabolism and is<br />
therefore very important for the pathophysiological understanding<br />
of bone diseases, osteoporosis in particular, not least<br />
as possible target for therapeutical intervention. In the bone<br />
metabolic unit, osteoblasts influence osteoclasts by synthesis<br />
ofosteoclasts with stimulating or inhibiting proteins.<br />
We investigate three different human cell culture models,<br />
the human osteosarcoma cell line HOS 58, the immortalised<br />
cell line AHTO and normal primary osteoblast (pHOB) isolated<br />
from bone biopsy specimen from operations. The differentiation<br />
under different culture conditions was investigated<br />
in HOS 58 and pHOB according to data in normal rat osteoblasts,<br />
a well characterised differentiation system. We hope<br />
to gain an insight into important regulatory points during bone<br />
cell differentiation and function, as well as into possible impairments<br />
in certain diseases. A specific problem of primary<br />
osteoblasts from different patients is the considerable variability<br />
in results. The heterogeneity of the primary osteoblasts<br />
proved to be too large to allow a realisation of disease specific<br />
differences at this point in time. In order to thoroughly analyse<br />
this heterogeneity, we investigated osteoblast subpopulations<br />
isolated by magnetic cell sorting (MACS) or fluorescence activated<br />
cell sorting (FACS-Sort), with regard to their differentiation<br />
potential. Here we measured gene expression and protein<br />
synthesis of characteristic osteoblastic proteins (alkaline<br />
phosphatase, osteocalcin, collagen I, core binding factor alpha<br />
1), proteins of osteoblast-osteoclast-interaction (osteoprotegerin,<br />
receptor-activator of NF�B ligand) and of adipogenesis<br />
(PPAR�, lipoproteinlipase LPL, AP2, lipid droplets). Recently<br />
it was shown that these so-called osteoblast-like cells<br />
probably represent mesenchymal stem cells which differentiate<br />
into adipocytes or osteoblasts depending on the stimulatory<br />
conditions used. This process is of great clinical relevance<br />
in view of a current hypothesis that the development<br />
of osteoporosis of the elderly is caused by a preferential adipogenic<br />
instead of osteogenic differentiation of mesenchymal<br />
precursor cells.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. H. Siggelkow<br />
Prof. Dr. med. M. Hüfner<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Manfred Rohde, GBF-Braunschweig (EDX-Analyse, Elektronenmikroskopie)<br />
Volker Viereck, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe, Universität Göttingen (Steroidhormonrezeptoren)<br />
Karl-Heinz Frosch, Abteilung Unfallchirurgie, Universität Göttingen (Bereitstellung von Knochenproben)<br />
Wolfgang Schultz, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen (Bereitstellung von Knochenproben)<br />
Abderahim Lomri, Hopital Lariboisiere, Paris (Entwicklung der AHTO-Zelllinie)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Varta AG, <strong>1999</strong><br />
OssacurGmbH, 2001-<strong>2002</strong><br />
FAZIT-Stiftung Gemeinnützige Verlagsgesellschaft mbH, 2001-<strong>2002</strong>
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Siggelkow H, Rebenstorff K, Kurre W, Niedhart C, Engel I, Schulz H, Atkinson MJ, Hüfner M<br />
(<strong>1999</strong>) Development of the osteoblast phenotype in primary human osteoblasts during time<br />
in culture. J CELL BIOCHEM, 75(1): 22-35.<br />
Siggelkow H, Schenck M, Rohde M, Viereck V, Tauber T, Atkinson MJ, Hüfner M (<strong>2002</strong>) Prolonged<br />
culture of HOS 58 human osteosarcoma cells with 1,25-(OH)2-D3, TGF-beta and<br />
Dexamethason reveals physiological regulation of alkaline phosphatase, dissociated osteocalcin<br />
gene expression and protein synthesis and lack of mineralization. J CELL BIOCHEM,<br />
85(2): 279-94.<br />
Viereck V, Siggelkow H, Tauber S, Raddatz D, Schutze N, Hufner M (<strong>2002</strong>) Differential regulation<br />
of Cbfa1/Runx2 and osteocalcin gene expression by vitamin-D3, dexamethasone, and<br />
local growth factors in primary human osteoblasts. J CELL BIOCHEM, 86(2): 348-56.<br />
Ponce L, Kluever A, Frosch KH, Huefner M, Siggelkow H (<strong>2002</strong>) Development of alkalinenegative<br />
and alkaline-positive human osteoblasts in culture under osteogenic conditions:<br />
expression of adipocytic and osteoblastic markers. OSTEOLOGIE, 11(Suppl.1): 76.<br />
2. Knochenstoffwechsel bei sekundären<br />
Osteoporosen: Histomorphometrie und<br />
lokale Zytokinproduktion bei metabolischen<br />
Osteopathien – Prophylaxe der Osteoporose<br />
nach Lebertransplantation – Osteoporose<br />
bei Crohn und Colitis<br />
Sekundäre Osteoporosen sind ein Begleitproblem verschiedener<br />
primär rheumatologischer, gastroenterologischer oder<br />
endokrinologischer Erkrankungen, die auch unter dem Begriff<br />
„Metabolische Osteopathien“ zusammengefasst werden. Die<br />
Pathomechanismen werden nur sehr unvollständig verstanden,<br />
und hier liegt eines unserer besonderen Interessengebiete.<br />
In einer kooperativen klinisch-experimentellen Studie<br />
bei metabolischen Osteopathien wurden klinische Angaben<br />
und Laborparameter sowie die Knochenhistomorphometrie<br />
analysiert. Parallel wurden Zellkulturen aus einem Teil der Knochenbiopsie<br />
etabliert und die Zytokine Interleukin-1, TNF-alpha<br />
und Interleukin 6 als auch die Proteine der Osteoblasten-Osteoklasteninteraktion<br />
mittels semiquantitativer PCR<br />
bzw. als Protein gemessen. Die klinischen Ergebnisse und die<br />
histomorphometrischen Daten wurden zu den Ergebnissen der<br />
Zellkultur korreliert.<br />
Patienten mit chronischer Lebererkrankung stellen eine Risikogruppe<br />
für eine Osteoporose dar. Die Lebertransplantation<br />
und die sich daran anschließende immunsuppressive Behandlung<br />
erhöhen dieses Risiko weiter. In einer prospektiven,<br />
randomisierten, einfach blinden Untersuchung wurde die Wirkung<br />
des Bisphosphonates Pamidronat auf die Osteoporose<br />
nach Lebertransplantation untersucht. Erste preliminäre Daten<br />
zeigen, dass die aktuelle Form der Immunsuppression weniger<br />
negative Effekte auf den Knochen ausübt und (zusätzlich)<br />
Pamidronat die Knochendichte erhalten kann.<br />
In einer Querschnittsuntersuchung wurden 86 Patienten mit<br />
Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa bezüglich des Knochenstoffwechsels<br />
und der Knochendichte (DXA und Ultraschall)<br />
untersucht. B/d der Patienten wiesen eine Osteoporose<br />
und B/d eine Osteopenie auf. Als Ursache für die Osteoporose<br />
werden systemische Osteoklasten-stimulierende Faktoren<br />
diskutiert, die im Rahmen der Grunderkrankung gebildet<br />
werden. Wir untersuchen deshalb z.Z. wie der Knochenstoffwechsel<br />
bei Patienten mit einem akuten Schub des Morbus<br />
Crohn beeinflusst wird. Hierbei werden Patienten mit einem<br />
akuten Schub vor immunsuppressiver Therapie hinsichtlich zir-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
kulierender Faktoren z.B. Interleukin-1, TNF-alpha und Interleukin<br />
6 und bezüglich des Knochenstoffwechsels untersucht.<br />
Die Daten werden verglichen mit der Situation in Remission<br />
nach Beendigung der immunsuppressiven Therapie.<br />
2. Bone Metabolism in Secondary Osteoporosis:<br />
Histomorphometric Findings and Local<br />
Cytokine Production in Metabolic Bone<br />
Disease – Osteoporosis Prophylaxis after<br />
Liver Transplantation – Osteoporosis in<br />
Chronic Inflammatory Bowel Disease<br />
Secondary osteoporosis is an accompanying problem of several<br />
rheumatologic gastroenterologic and endocrine diseases<br />
which can also be summarised under the term “metabolic<br />
bone diseases”. The pathophysiology of these types of osteoporosis,<br />
one of our main fields of interest, is only partially<br />
understood. In a cooperative clinical and experimental study<br />
of metabolic bone diseases, clinical data, laboratory parameters<br />
and bone histomorphometric data were analysed. Parellel<br />
to this, primary cultures from part of a bone biopsy were<br />
established. The cytokines IL-1, IL-6 and TNF-a, as well as the<br />
regulatory proteins osteoprotegerin and RANKL, were measured<br />
by semiquantitative PCR and protein determination. The<br />
clinical and histomorphometric data were then correlated with<br />
in vitro cytokine production.<br />
Patients with chronic liver disease are at high risk of developing<br />
osteoporosis. Liver transplantation and the succeeding<br />
immunosuppressive therapy further increases this<br />
risk. In a prospective randomised study, we have investigated<br />
whether prophylactic treatment by the bisphosphonate<br />
pamidronate can reduce the incidence of osteoporosis in this<br />
group of patients. Preliminary data shows that the modern<br />
form of immunosuppression containing only small amounts of<br />
steroids is less deleterious for the bone. It was further shown<br />
that pamidronate can prevent further bone loss.<br />
In a crossectional study of 86 patients with chronic inflammatory<br />
bowel disease, bone metabolism and bone density<br />
were investigated by DXA and ultrasound. B/d of the patients<br />
showed osteoporosis and B/d showed osteopenia. Osteoclast<br />
stimulating factors are discussed as an underlying reason for<br />
those high skeletal risk, which might be produced by the inflammation.<br />
Therefore, we are currently investigating bone metabolism<br />
and osteoblast function in patients with acute Crohns<br />
disease before beginning immunosuppression therapy, with<br />
a view to determining circulating factors, such as IL-1, IL-6 and<br />
TNF-�. The data will be compared to the situation in remission<br />
following completion of the immunosuppression therapy.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. H. Siggelkow<br />
Prof. Dr. med. M. Hüfner<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Ullrich Munzel, Abteilung für Statistik, Viatris GMBH, Frankfurt (Spezielle statistische Auswertungen)<br />
225 7
3 226<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG GASTROENTEROLOGIE UND ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GASTROENTEROLOGY AND ENDOCRINOLOGY<br />
Gert Hein, Thorsten Eidner, Gabriele Lehmann, Friedrich-Schiller-Universiät Jena (Knochenbiopsie,<br />
Histomorphometrie)<br />
Matthias Funke, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen (Knochendichtemessung)<br />
Burkhardt Ringe, Abteilung Transplantationschirugie, Universität Göttingen (bis 4/02) (Kooperation<br />
bei Lebertransplantierten)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Novartis Pharma GmbH, 1997-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Siggelkow H, Schnell R, Press A, Hennies B, Funke M, Ramadori G, Hüfner M (<strong>2002</strong>) Vergleichende<br />
Querschnittsuntersuchung der Knochendichte von Patienten mit entzündlichen<br />
Darmerkrankungen mit DXA und Ultraschall. OSTEOLOGIE, 9 (Suppl 1): 29.<br />
Pfaffe A, Horn F, Funke M, Ringe B, Hüfner M, Siggelkow H (<strong>2002</strong>) DXA an Hüfte und Wirbelsäule,<br />
Ultraschall am Calcaneus und Knochendichte mittels MRT an Patienten vor Lebertranplantation.<br />
OSTEOLOGIE, 11(Suppl 1): 33.<br />
Siggelkow H, Eidner T, Lehmann G, Viereck V, Raddatz D, Munzel U, Hein G, Hüfner M (2003)<br />
Cytokines, osteoprotegerin and RANKL in vitro and histomorphometric indices of bone formation<br />
in patients with different bone diseases. J BONE MINER RES, 18(3), 529-38.<br />
Habilitationen<br />
Nolte W, Der Tranjuguläre Intrahepathische Portosystemische Stent Shunt (TIPS) zur Behandlung<br />
der Portalen Hypertension, Klinische Ergebnisse und Untersuchungen zur Pathophysiologie.<br />
Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Scharf JG, Modulation von Hormonwirkungen durch Bindungsproteine. Charakterisierung<br />
der Biosynthese von Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren und IGF-Bindungsproteinen in<br />
der Leber. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Siggelkow H, Differenzierung humaner Osteoblasten in vitro. Habilitation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Bensch M, Dr. med., Biologische Wirkung von Hexadecylphosphocholin auf die Megakaryozytopoese<br />
in humanen Megakaryozyten und akzessorischen Knochenmarkszellen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bönsch S, Dr. med., Untersuchung eines ambulanten Programms zur Gewichtsreduktion mit<br />
stark kalorienreduzierter Formulakost (OPTIFAST (R)). Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hauptmann I, Dr. med., Intestinales pH-Milieu bei Patienten mit Morbus Crohn. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hauptmann L, Dr. med., Intestinales pH-Milieu bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lüders S, Dr. med., Zur Wirkung von Hexadecylphosphocholin auf die Phospholipase A2<br />
in der Zellmembran von humanen Leukämiezellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Müller L, Dr. med., Effekt von Tumor-Nekrose-Faktor-a auf die Regulation der Proliferation,<br />
Differenzierung und Genexpression Hepatischer Sternzellen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Müller R, Dr. med., Das Funktionsverhalten von Schilddrüsenautonomien nach Jodkontamination<br />
und dessen prophylaktische Beeinflussung durch Thyreostatika - Eine kontrollierte,<br />
randomisierte, klinische Studie. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Ochmann E, Dr. med., Klinisch retrospektive Untersuchung perkutaner Fremdblutexpositionen<br />
an der Georg-August-Universität Göttingen im Zeitraum von 1991 - 1995. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Rebenstorff K, Dr. med., Proliferations- und Differenzierungsverhalten der humanen Osteosarkomzellinie<br />
HOS-58 nach multipler Passagierung und humaner Osteoblasten unter dem<br />
Einfluss von Vitamin D. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schönherr M, Dr. med., Retrospektive Analyse eines Patientenkollektivs mit Leberzirrhose<br />
und oberen gastrointestinalen Blutungen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Stolz E, Dr. med., Zum Stellenwert der ernährungsmedizinischen Sekundärprävention bei<br />
1071 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzerkrankung. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Xia L, Dr. med., Zur Pathogenese der Leberschädigung: Zytokinexpression in Kupffer-Zellen<br />
in regenerierender Rattenleber nach CCI4-Behandlung. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Aurisch S, Dr. med., Zelltypspezifische Expression von Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)<br />
und Neural Cell Adhesion Molecule (N-CAM) in hepatischen Sternzellen (HSC) der Rattenleber.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Behrens E, Dr. med., Einfluss des Schilddrüsenstoffwechsels auf die Leptinplasmaspiegel<br />
und die Leptin-mRNA-Expression im Fettgewebe. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Dinter C, Dr. med., Bedeutung der Hepatischen Sternzelle als proinflammatorisches Element<br />
im Rahmen der Leberentzündung: Expression und Regulation von Zelladhäsionsmolekülen<br />
in Hepatischen Sternzellen der Ratte in vitro und Induktions-/Deinduktionskinetik nach<br />
Leberschädigun. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Kobold D, Dr. med., Lebermyofibroblasten und Hepatische Sternzellen der Ratte. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Krüger M, Dr. med., Beitrag sinusoidaler Endothelzellen der Ratten- und Meerschweinchenleber<br />
zur Synthese von Matrixproteinen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Martini I, Dr. med., „Ambulante, strukturierte Schulung von Typ-2-Diabetikern - Charakteristika<br />
der Schulungsteilnehmer, Einfluss auf den HbA1c-Wert, den Body-mass-index und<br />
das diabetesrelevante Wissen“. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Mehde M, Dr. med., Zelluläre Lokalisation und Regulation von Matrixmetalloproteinasen und<br />
deren Gewebsinhibitoren in Leberzellen in vitro und nach Leberschädigung in vivo. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Philippi M, Dr. med., Demographische, klinische und laborchemische Daten HIV-infizierter<br />
und Aids-erkrankter Patienten im Zentrum Innere Medizin des Göttinger Universitätsklinikums<br />
von 1984 bis 1992. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wilfling T, Dr. med., Zur Pathogenese der Leberentzündung: Expression der Adhäsionsmoleküle<br />
ICAM-1, PECAM-1 und LFA-1 bei der Tetrachlorkohlenstoff- induzierten akuten Leberschädigung.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bockemühl M, Dr. med., Zytokin- und Glukokortikoidrezeptor-mRNA-Expression bei chronisch-entzündlichen<br />
Darmerkrankungen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Eckhardt-Peters K, Dr. med., Portosystemische Enzephalopathie bei Patienten mit portaler<br />
Hypertension und Transjugulärem Intrahepatischem Stent-Shunt (TIPSS). Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Engel I, Dr. med., Optimierung der Methode der Durchflußzytometrie und der Magnetischen<br />
Zellsortierung für humane Knochenzellkulturen. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Fellmer P, Dr. med., Expression und Regulation von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1<br />
(PAI-I) in Leberzellen in vitro und nach experimenteller Leberschädigung in vivo. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Meyer J, Dr. med. dent., Wertigkeit von biochemischen Knochenstoffwechselparametern<br />
in der klinischen Routine. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Näther M, Dr. med., Fettstoffwechselstörungen bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose und<br />
Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Ottleben M, Dr. med., Untersuchungen zum sensitiven Nachweis des metastasierenden<br />
hepatozellulären Karzinoms im peripheren Blut durch RT-PCR von Albumin- und hepatischer<br />
Lipase-mRNA. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Pahl K, Dr. med., Systemische und splanchnische Endothelin-1-Konzentrationen bei Patienten<br />
mit Leberzirrhose vor und nach transjugulärem portosystemischem Stent-Shunt<br />
(TIPSS). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Patzwahl R, Dr. med., Etablierung einer Methode zur Untersuchung differentieller Genexpression,<br />
ihre Anwendung zur Untersuchung einer chronisch Hepatitis-C-Virus-infizierten Leber<br />
und Identifizierung verstärkt exprimierter Gene. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Wiehle F, Dr. med., Einfluss von parenteral verabreichten Lipidemulsionen auf die zelluläre<br />
Immunantwort in der unmittelbaren postoperativen Phase - Untersuchungen an humanen<br />
peripheren Lymphozyten in vitro -. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Eisenbach K, Dr. med., Einfluss von Interferon-a und Interferon-y auf Apoptose- und Zellzyklusregulation<br />
als Parameter der Populationshomöostase in Hepatischen Sternzellen - Ein<br />
neuartiger Signaltransduktionsweg für IFN-a über JAK-2 und Caspase 8. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hinck G, Dr. med., Charakterisierung eines autoimmundominanten Epitops auf dem Thyreoglobulin<br />
und dessen Bedeutung bei Autoimmun-Thyreopathien. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Lomp M, Dr. med., Einfluss einer Interferon-alpha-Therapie auf den Zuckerstoffwechsel -<br />
Untersuchungen an Patienten mit einer Virushepatitis. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Ritzel A, Dr. med., Zur Pathogenese der Leberentzündung: Expression des Adhäsionsmoleküls<br />
PECAM-1 in Mononukleären Zellen in vivo bei der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten<br />
akuten Leberschädigung sowie in vitro unter dem Einfluss von TNF-alpha. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schenck R, Dr. med., Einfluss von 1,25-(OH)2-Vitamin D3, Transforming-Growth-Factor-ß und<br />
Dexamethason auf die Differenzierung der humanen Osteosarkomzellinie (HOS-58) in vitro.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Sievers S, Dr. med., Über den Einfluss von Hexadecylphosphocholin auf die Phosphocholinbiosynthese<br />
von humanen Burkitt-Lymphom-Zellen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Waezsada S, Dr. med., Nachweis von Serotonin (5-HT)-Rezeptoren auf humanen intestinalen<br />
Tumorzellen sowie die funktionelle Bedeutung ihrer Aktivierung für die DNA-Synthese.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wenzel S, Dr. med., Retrospektive Untersuchung von 256 Patienten mit Hepatitis-C-Virusinfektion<br />
- Charakterisierung des Patientenkollektivs und Evaluation hinsichtlich Klinik<br />
und Diagnostik der Leberzirrhose sowie Analyse von Prognosefaktoren. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wirtz M, Dr. med., Der Einfluss des transjugulären intrahepatischen portosystemischen<br />
Stent-Shunts (TIPS) auf die Plasma-Leptinkonzentrationen bei Leberzirrhose. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Zumhasch U, Dr. med., Der Transjuguläre Intrahepatische Portosystemische Stent-Shunt<br />
(TIPS) in der Behandlung von Komplikationen des Pfortaderhochdrucks unter besonderer<br />
Berücksichtigung der Nierenfunktion. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Lorenz Trümper (seit 1.11.2000)<br />
Prof. Dr. med. Günter Brittinger (kommissarischer Leiter 01.05.<strong>1999</strong>-31.10.2000)<br />
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann (kommissarischer Leiter 1.10.1998-30.04.<strong>1999</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Schwoch, Gerhild Prof. Dr. rer.nat. gschwoch@gwdg.de 39-6991<br />
Binder, Claudia PD Dr. med. cbinder@med.uni-goettingen.de 39-2331<br />
Alves, Frauke PD Dr. med. falves@gwdg.de 39-8535<br />
Glass, Bertram Prof. Dr. med. b.glass@med.uni-goettingen.de 39-6669<br />
Griesinger, Frank PD Dr. med. fgriesi@gwdg.de 39-6303<br />
Kube, Dieter PD Dr. rer. nat. dkube@gwdg.de 39-8535<br />
Trümper, Lorenz Prof. Dr. med. lorenz.truemper@med.uni-goettingen.de 39-8534<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Wulf, Gerald Dr. med. gwulf@med.uni-goettingen.de 39-8535<br />
Bäsecke, Jörg Dr. med. jbaesec@gwdg.de 39-8535<br />
Vehmeyer, Katalin Dr. med. kvehmey@gwdg.de 39-8535<br />
Jung, Wolfram Dr. med. wolfram.jung@med.uni-goettingen.de 39-8558<br />
Haase, Detlef PD Dr. med. haase-bovenden@t-online.de 39-8535<br />
Schroers, Roland Dr. med. R.Schroers@medizin.uni-goettingen.de 39-8535<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Tumorinvasion und Metastasierung<br />
3 Immungenetik maligner Lymphome<br />
3 Leukämogenese und Zytogenetik<br />
3 Zelluläre Therapie und Stammzellen<br />
3 Klinische Studien in der Onkologie<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Mechanisms of Tumour Invasion and Metastasis<br />
3 Immunogenetics of Malignant Lymphoma<br />
3 Leukemogenesis and Cytogenetics<br />
3 Cellular Therapy and Stem Cells<br />
3 Clinical Trials in Oncology<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8535 Fax: +49-551-39-8587<br />
haematologie.onkologie@medizin.uni-goettingen.de www.gwdg.de/~haemonk
3 228 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
Einleitung<br />
Der wissenschaftliche Schwerpunkt der Abteilung Hämatologie<br />
und Onkologie liegt in der Erforschung der Prozesse, die<br />
die Transformation, Metastasierung und Invasion maligner<br />
Tumoren sowie die Kontrolle maligner Tumoren durch das Immunsystem<br />
bestimmen und in der Übertragung der gewonnenen<br />
Erkenntnisse in klinisch anwendbare Verfahren. Ein spezieller<br />
Schwerpunkt liegt auf Tumoren des hämatopoetischen<br />
und lymphatischen Systemes, bei den epithelialen Tumoren<br />
insbesondere bei Bronchialkarzinomen, Pankreas- und Mammakarzinomen<br />
als Modellsystemen. Für diese grundlagenbezogenen<br />
Untersuchungen werden in Kooperation mit den anderen<br />
Abteilungen des Bereiches Humanmedizin wie auch der<br />
Universität und der Max-Planck-Institute innovative Verfahren<br />
der Transkriptom- und Proteomanalyse eingesetzt. Zur<br />
Übertragung der Ergebnisse in die klinische Anwendung ist<br />
eine aktive Klinische Studieneinheit geschaffen worden, die<br />
Studien der Phasen I-III nach den Kriterien der Guten Klinischen<br />
Praxis (GCP) durchführt bzw. die Teilnahme an internationalen<br />
Studien begleitet.<br />
Preface<br />
The scientific focus of the Department of Haematology and Oncology<br />
lies in evaluation of the biologic processes that govern<br />
transformation, metastasis and invasiveness of malignant<br />
tumours, as well as the response of the immune system to tumours,<br />
ultimately leading to a transfer of this knowledge into<br />
clinically applicable strategies. These studies focus on haematological<br />
tumours, especially lymphomas; bronchial carcinomas,<br />
breast and pancreatic tumours serve as model entities<br />
among the solid tumours. For these basic science studies, innovative<br />
techniques of transcriptome and proteome analysis<br />
have been established in close cooperation with other institutes<br />
of the university and the Max Planck institutes. A clinical<br />
trials unit has been established to coordinate and participate<br />
in Phase I-III trials, according to GCP guidelines.<br />
1. Tumorinvasion und Metastasierung<br />
Dieser Forschungsschwerpunkt befasst sich mit Mechanismen<br />
der Tumorprogression, insbesondere der Untersuchung von<br />
einzelnen Schritten der Metastasierungskaskade solider Tumoren.<br />
Dazu zählt einerseits die Analyse der funktionellen Bedeutung<br />
verschiedener Metastasierungs-assoziierter Gene sowie<br />
die Überprüfung der Effizienz entsprechender neu entwickelter<br />
Therapieansätze. Andererseits liegt der Fokus auf der<br />
Interaktion zwischen Tumorzellen und dem umgebenden benignen<br />
Stroma und der Aufklärung der Rolle der für das Gewebe-Remodeling<br />
im Rahmen der Invasion verantwortlichen<br />
Matrix-Metalloproteasen (MMPs).<br />
Dazu wurde in der Arbeitsgruppe (AG) von Frau PD Dr. F.<br />
Alves das orthotope SCID-Mausmodell für das Pankreas-Adenokarzinom<br />
und das nicht kleinzellige Lungenkarzinom eta-<br />
bliert. Es ermöglicht die in vivo Analyse der Eigenschaften humaner<br />
Tumorzellen bzgl. Proliferation, Adhäsion und Invasion<br />
sowie der Beeinflussung dieser Mechanismen durch präklinische<br />
Therapeutika wie z.B. MMP-Inhibitoren. Im SCID-Maus-<br />
Modell wurde auch die Rolle der Discoidin Domain-Rezeptoren<br />
(DDR) für Invasion und Metastasierung mit DDR1 überexprimierenden<br />
Tumorzellen untersucht, u.a. mit der Frage, ob<br />
sie sich als Zielmoleküle für die Antitumor-Therapie eignen.<br />
In DDR1 knock-out Mäusen wurde gezeigt, dass sie einen Differenzierungs-<br />
und Proliferationsdefekt in der Brustdrüse aufweisen.<br />
Außerdem wurden zwei neue Isoformen von DDR1,<br />
DDR1d und DDR1e als kinase-defiziente Rezeptoren identifiziert.<br />
Von der AG um Frau PD Dr. C. Binder wurde ein Ko-Kulturund<br />
Mikroinvasions-Modell entwickelt, das die Untersuchung<br />
der Wechselwirkungen zwischen stromalen Zellen, speziell Fibroblasten<br />
und Makrophagen, und Tumorzellen erlaubt. Dabei<br />
ergab sich, dass die Ko-Kultur mit Mamma-Carcinom-Zellen<br />
in Makrophagen zu einer TNF-�-abhängigen Hochregulation<br />
von MMPs und zu verstärkter Invasivität der Tumorzellen führt.<br />
Zur weiteren Abklärung der Rolle von TNF-� und der MMP-<br />
Aktivierungskaskade werden Versuche im Maus-Modell (TNF-<br />
�-Knock-out und MMP-14-knock-out) im Rahmen europäischer<br />
Kooperationen durchgeführt. Daneben beschäftigt sich die<br />
Gruppe mit der Bedeutung des Hormons Relaxin für die Tumorprogression,<br />
wobei auch hier ein invasionsfördernder Effekt<br />
gezeigt wurde, der zur Zeit in vivo am SCID-Maus-Modell<br />
überprüft wird.<br />
Darüber hinaus widmet sich die AG Prof. Schwoch der Aufklärung<br />
von Mechanismen cAMP-vermittelter Zellregulation.<br />
Hier werden, gestützt durch den Nachweis der cAMP-abhängigen<br />
Proteinkinase PKA in Mitochondrien, Grundlagenfragen<br />
bearbeitet, die neben Substraten und Funktionen auch das Enzym<br />
selber betreffen. Die Rolle der PKA bei der Kontrolle normalen<br />
und malignen Wachstums wird weiterhin untersucht.<br />
Hier konnten charakteristische Veränderungen der PKA und der<br />
Phosphorylierung bestimmter Zellkernproteine vor dem Anstieg<br />
der DNA-Synthese nachgewiesen werden. Weitere Untersuchungen<br />
eingrenzbarer Targets und Funktionen können dazu<br />
dienen, spezifische Angriffspunkte des cAMP bei der Wachstumskontrolle<br />
zu finden.<br />
1. Mechanisms of Tumour Invasion<br />
and Metastasis<br />
This research focus concerns mechanisms of tumour progression,<br />
especially the elucidation of the multi-step process of<br />
metastasis formation in solid tumours. Subtopics are the<br />
analysis of the functional relevance of various metastasisassociated<br />
genes and the evaluation of respective, newly<br />
developed therapeutic tools. Another point of interest is the<br />
interaction between tumour cells and the surrounding benign<br />
stroma, as well as the role of matrix metalloproteases (MMPs)<br />
which are involved in tissue remodelling during invasion.<br />
In this context, the scientific team of PD Dr. F. Alves established<br />
the orthotopic SCID-mouse model for pancreas adeno-
carcinomas and non-small-cell lung cancer. The model is used<br />
to analyse in vivo the biological behaviour of tumour cells with<br />
regard to proliferation, adhesion and invasion and to study the<br />
influence of pre-clinical therapeutic compounds, such as MMPinhibitors,<br />
on these mechanisms. In the same model, the role<br />
of the discoidin domain receptors (DDR) for invasion and metastasis<br />
together with their potential value as a target for innovative<br />
anti-tumour therapies were evaluated using DDR1-overexpressing<br />
tumour cells. In DDR1 knock-out mice, a defective<br />
proliferation and differentiation of the mammary gland was<br />
demonstrated. Furthermore, two new isoforms of DDR1, DDR1d<br />
and DDR1e, were identified as kinase-deficient receptors.<br />
In the team of PD Dr. C. Binder, a co-culture and microinvasion<br />
model was developed, which allows the investigation<br />
of the interactions between stromal cells, especially fibroblasts<br />
and macrophages, and tumour cells. There was evidence<br />
that co-culture with breast cancer cells results in a TNF-�-dependent<br />
upregulation of MMPs in the macrophages as well<br />
as in enhanced invasiveness of the tumour cells. To further elucidate<br />
the role of TNF-� and the MMP activation cascade,<br />
experiments in various mouse models (TNF-� knock-out and<br />
MMP-14 knock-out) are performed within the scope of European<br />
parterships. Another focus is the potential impact of the<br />
hormone relaxin for tumour progression. In vitro, RLX was<br />
shown to foster malignant invasion, an effect which is currently<br />
being investigated in vivo in the SCID-mouse.<br />
The group of Prof. Schwoch is engaged in the elucidation of<br />
mechanisms of cAMP-mediated cell regulation. Following the<br />
detection ofcAMP-dependent protein kinase in mitochondria,<br />
basic research analyses the molecular characteristics, specific<br />
substrates and functions of the here localized enzyme. An<br />
additional interest is the role of cAMP in the control of normal<br />
and malignant growth. Corresponding alterations in nuclear<br />
cAMP-dependent protein kinases and in the phosphorylation<br />
state of special nuclear proteins were found during a<br />
cAMP-mediated in vivo stimulation of growth and during a<br />
cAMP-induced inhibition of lymphoma cell proliferation. These<br />
results and further studies could help to find specific points of<br />
attack in the cAMP-controlled regulation of cellular growth.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Frauke Alves<br />
PD Dr. med. Claudia Binder<br />
Prof. Dr. rer. nat. Gerhild Schwoch<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Wolfgang Vogel, Department of LaboratoryMedicine and Pathobiology, University of Toronto,<br />
Canada<br />
Dr. M. Gishizky, Sugen Inc., San Francisco, USA<br />
Prof. Hadassa Degani, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel<br />
Prof. W. Stühmer, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Prof. L. F. Tietze, Abteilung Organische Chemie, Universität Göttingen<br />
Dr. H.-W. Krell, Roche Pharma GmbH, Penzberg<br />
Prof. Dr. S. Rosewicz, Medizinische Klinik, Charité Berlin<br />
PD Dr. Dr. H. Augustin, Tumorklinik Freiburg<br />
Prof. Dr. A. Einspanier, Abteilung Veterinärmedizin, Universität Leipzig<br />
Prof. Karl Tryggvason, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden<br />
Prof. Fran Balkwill, Imperial Cancer <strong>Research</strong> Foundation, London, UK<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, „Interaktion von Stromazellen – hämatopoetische Vorläuferzellen bei Myelodysplastischen<br />
Syndromen: Bedeutung in der malignen Transformation“, FKZ 01 GB 9602,<br />
5/97-4/2000<br />
Roche Pharma GmbH, „Einfluss von Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren auf Tumorinvasion<br />
und Metastasierung im orthotopen SCID-Mausmodell für Pankreaskarzinome“, seit<br />
1998<br />
Deutsche Krebshilfe, „Einfluss von Interaktionen zwischen Tumorzellen und Komponenten<br />
des Stromas auf die Tumorizidie von Makrophagen und die Regulation des Fas-Rezeptor-Liganden-Systems“,<br />
10-1270-Bi I, 1998-2001<br />
Roche Pharma GmbH, „Immunhistochemische Analyse der Expression von Matrix-Metalloproteinasen<br />
in verschiedenen Tumorentitäten“, seit 2000<br />
Roche Pharma GmbH, „Antitumorigenic effect of rhu PEG-NK4 in the orthotopic PancTu1 pancreas<br />
cancer model“, seit 2001<br />
Deutsche Krebshilfe, „Funktionelle Analyse der Rezeptortyrosinkinasen DDR1 und DDR2 bei<br />
Tumorinvasion und Metastasierung“, 10-1154-AL I, 10-1154-AL II (10-1632), 4/2001-3/2003<br />
Leidenberger-Müller-Stiftung, „Einfluss des Hormons Relaxin auf tumorumgebendes Stroma<br />
und Tumorzell-Dissemination“, <strong>2002</strong><br />
DFG, SFB 416: Chemische und biologische Synthese und Transformation von Naturstoffen<br />
und Naturstoff-Analoga – Teilprojekt A2: „Design und Synthese von Derivaten des Antibiotikums<br />
CC-1065 für eine selektive Krebstherapie“, 1/2003-12/2005<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001: „Funktionelle Bedeutung<br />
des Discoidin Domain Rezeptors DDR1b, und seiner Tyrosinkinasedefizienten Isoform,<br />
DDR1d, bei Tumorentstehung und Tumorprogression von Mammakarzinomen“<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001: „Einfluss des Hormons Relaxin<br />
auf tumorumgebendes Stroma und Tumorzell-Dissemination“.<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Vogel W, Brakebusch C, Fässler R, Alves F, Ruggiero F, Pawson T (2000) Discoidin Domain<br />
Receptor 1 ist activated independent of �1 integrin. J BIOL CHEM, 275: 5779-84 .<br />
Alves F, Borchers U, Padge B, Augustin H, Nebendahl K, Kloppel G, Tietze LF (2001) Inhibitory<br />
effect of a matrix metalloproteinase inhibitor on growth and spread of human pancreatic<br />
ductal adenocarcinoma evaluated in an orthotopic severe combined immunodeficient<br />
(SCID) mouse model. CANCER LETT, 165(2): 161-70.<br />
Alves F, Contag S, Missbach M, Kaspareit J, Nebendahl K, Borchers U, Heidrich B, Streich<br />
R, Hiddemann W (2001) An orthotopic model of ductal adenocarcinoma of the pancreas<br />
in severe combined immunodeficient mice representing all steps of the metastatic cascade.<br />
PANCREAS, 23(3): 227-35.<br />
Alves F, Saupe S, Ledwon M, Schaub F, Hiddemann W, Vogel WF (2001) Identification of<br />
two novel, kinase-deficient variants of discoidin domain receptor 1: differential expression<br />
in human colon cancer cell lines. FASEB J, 15(7): 1321-3.<br />
Binder C, Binder L, Gurlit L, Einspanier A (2001) High serum concentrations of relaxin correlate<br />
with dissemination of breast cancer. In: Tregear GW, Ivell R, Bathgate RAD, Wade JD<br />
(Hg.) Relaxin 2000. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Netherlands, 429-35.<br />
Vogel WF, Aszodi A, Alves F, Pawson T (2001) Discoidin domain receptor 1 tyrosine kinase<br />
has an essential role in mammary gland development. MOL CELL BIOL, 21(8): 2906-17.<br />
Binder C, Hagemann T, Husen B, Schulz M, Einspanier A (<strong>2002</strong>) Relaxin enhances in vitro<br />
invasiveness of breast cancer cell lines by upregulation of matrix metalloproteases. MOL<br />
HUM REPROD, 8: 789-96.<br />
Hagemann T, Schulz M, Jahns-Streubel G, Trümper L, Binder C (<strong>2002</strong>) Co-culture of macrophages<br />
and breast cancer cells leads to induction of matrix metalloproteases and increased<br />
invasiveness. Meeting Proceeding of the 7 th Annual Meeting of the European Haematology<br />
Association, Monduzzi Editore S.p.A., Bologna, 117-22.<br />
Tietze LF, Feuerstein T, Fecher A, Haunert F, Panknin O, Borchers U, Schuberth I, Alves F (<strong>2002</strong>)<br />
Proof of principle in the selective treatment of cancer by antibody-directed enzyme prodrug<br />
therapy: the development of a highly potent prodrug. ANGEW CHEM INT ED ENGL, 41(5):<br />
759-61.<br />
Hagemann T, Gunawan B, Schulz M, Fuzesi L, Binder C (2001) mRNA expression of matrix<br />
metalloproteases and their inhibitors differs in subtypes of renal cell carcinomas. EUR J CAN-<br />
CER, 37(15): 1839-46.<br />
2. Immungenetik Maligner Lymphome<br />
Die Arbeitsgruppe Immungenetik beschäftigt sich mit Analysen<br />
zur Tumor-Wirt Wechselbeziehung bei der Entstehung und<br />
Aufrechterhaltung maligner Lymphome. Hierbei wird durch die<br />
Arbeit mit Zelllinien des Burkitt und Hodgkin Lymphoms (i) die<br />
Rolle des onkogene Epstein-Barr Virus, seines Einflusses auf<br />
229 7
3 230 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
die Expression zellulärer Gene im Prozess der Zelltransformation<br />
und die Mechanismen der Deregulation von Signalwegen<br />
untersucht. (ii) Damit eng verbunden ist die Analyse der Struktur<br />
und Regulation des Interleukin-10 bei malignen Lymphomen,<br />
sowie der Einfluss polymorpher Elemente des Interleukin-10<br />
Genes auf dessen Expression in der Norm und Pathologie.<br />
(iii) Konstitutiv aktivierten STAT-Molekülen wird eine zentrale<br />
Bedeutung hinsichtlich eines onkogenen Potentials auch<br />
in Lymphomen beigemessen. Die funktionelle Bedeutung dieser<br />
permanenten Aktivierung für die Pathogenese von Lymphomen<br />
ist jedoch noch weitestgehend unklar, weshalb wir<br />
untersuchen, welche STAT-regulierten Faktoren welchen Einfluss<br />
auf die Proliferation und das Überleben der Lympomzellen<br />
haben (Hodgkin Lymphom). Durch STAT3 regulierte Gene<br />
werden auf mRNA- und Proteom-Ebene identifiziert und charakterisiert.<br />
Durch Einsatz von siRNA wird die pathophysiologische<br />
Bedeutung von STAT3 und seiner Zielgene bei Lymphomerkrankungen<br />
untersucht. Ziel ist die Identifizierung<br />
funktionell wichtiger STAT3-regulierter Gene bei malignen Lymphomen<br />
und ihrer Charakterisierung als diagnostische, prognostische<br />
Faktoren oder Targets für neue spezifischere Lymphomtherapien.<br />
Desweiteren wird mit verschiedenen PCR-Methoden<br />
der klinisch-prognostische Stellenwert der minimal residuellen<br />
Erkrankung bei Lymphomen untersucht. U.a. sind<br />
hier Methoden der globalen Genexpressionsanalyse einzelner<br />
Tumorzellen etabliert.<br />
2. Immunogenetics of Malignant Lymphoma<br />
The immunogenetic group is involved in the investigation of<br />
tumour-host interactions in the process of malignant transformation<br />
of lymphatic cells. Using cell lines derived from<br />
Burkitt or Hodgkin lymphoma we are (i) the role of the oncogenetic<br />
Epstein-Barr virus, the influence of viral genes on the<br />
expression of cellular genes during cell transformation as well<br />
as mechanisms of deregulation of signalling pathways are<br />
analysed. (ii) Based on this study the immunogenetic group<br />
is analysing the structure and regulation of the interleukin-<br />
10 gene in malignant lymphomas, as well as the role of polymorphic<br />
elements of the interleukin-10 gene for gene expression<br />
in healthy and pathophysiologic conditions. (iii) Constitutively<br />
activated STAT molecules play a central role in the<br />
transformation of lymphatic cells. However, the functional role<br />
of this permanent activation is still unknown and for this reason,<br />
we examine which influenceSTAT3 regulated genes have<br />
on cell proliferation and survival in Hodgkin lymphomas. This<br />
investigation includes transcription and proteom analysis. Using<br />
siRNA techniques, we attempt to identify target genes of<br />
STAT3 to determine their pathophysiological role in lymphoma<br />
development. The aim of this work is to identify and characterise<br />
new diagnostic or prognostic parameters to describe<br />
new targets for therapy of malignant lymphomas. Furthermore,<br />
the clinical relevance of minimal residual disease in malignant<br />
lymphoma is being evaluated using different PCR methods,<br />
which include the global gene expression analysis of single tumour<br />
cells.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Dieter Kube<br />
Dr. med. Wolfram Jung<br />
Prof. Dr. med. Lorenz Trümper<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Grant Gallagher, PhD, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Newark, NJ, USA<br />
Dr. Gordon Langsley, Departement de Parasitologie, Institut Pasteur, Paris Cedex 15, France<br />
Prof. Dr. T.W.J. Huizinga, Leiden University Medical Center, RC, The Netherlands<br />
Dr. Joanna B. Wilson, University of Glasgow, G11 6NU, UK<br />
Dr. Jean-Christophe Renauld, Ludwig Institute for Cancer <strong>Research</strong>, Brussels, Belgium<br />
Rocío Hassan, National Institute of Cancer (INCa), Rio de Janeiro, Brazil<br />
Prof. Dr. med. PG. Kremsner, PD Dr. Mo Klinkert, Dr. Adrian Luty, Institut für Tropenmedizin,<br />
Tuebingen<br />
Dr. Cornelia Platzer, Institute of Anatomy II, Jena<br />
Elliott Kieff, MD, PhD, Channing Laboratory, BWH and Harvard University, Boston, MA, USA<br />
Prof. Dr. Friedemann Horn, Max-Buerger-Forschungszentrum, Universität Leipzig<br />
PD Dr. Christoph Klein, Institut für Immunologie, LMU München<br />
Prof. Dr. Reza Parwaresch, Institut für Hämatopathologie, Christian Albrechts Universität Kiel<br />
Dr. Brian Skinnider, British Columbia Cancer <strong>Research</strong> Center BCCA, Vancouver, B.C., USA<br />
Prof. Tak W. Mak, Ontario Cancer Institute, Toronto, Canada<br />
Prof. Jürgen Wienands, Abteilung Molekulare Biochemie, Universität Bielefeld<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU-Biomed II, „Molecular diagnosis of minimal residual disease in malignant lymphoma“,<br />
1997-2001<br />
Wilhelm Sander Stiftung Tr1-3: „Molekulargenetische Diagnostik des Pankreaskarzinoms“,<br />
1996-<strong>1999</strong><br />
DFG, SFB 399 „Molekularpathologie der Proliferation“, Projekt A8: Einzelzellanalyse des<br />
Morbus Hodgkin, 1998-2001<br />
Deutsche Krebshilfe, 70-2405-Kn2, „Molekulargenetische Diagnostik bei malignen Lymphomen“,<br />
1998-2003<br />
DFG, „Transkriptionsregulation des IL-10 durch das Epstein-Barr Virus“, 12/99-08/02<br />
DFG, „IL-10 Haplotypen bei Malaria“, 04/00-12/02<br />
Wilhelm-Sander-Stiftung, „Führt die Infektion menschlicher B Lymphozyten mit dem Epstein-<br />
Barr Virus zu einer Induktion von Interleukin-10 in Abhängigkeit von definierten DNA-Sequenzvariationen<br />
innerhalb des Interleukin-10 Genlokus?“, 11/2001-10/2003<br />
DFG, EBV (LMP1) aktivierte Signalwege bei malignen Lymphomen: STAT und SOCS!,<br />
01/2003-12/2004<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kube D, Laser H, von Knethen A, Tesch H (<strong>1999</strong>) The AT-rich region between -56 to -68<br />
is important for the promoter activity of Interleukin-10 in Epstein-Barr Virus positive<br />
Burkitt’s lymphoma cells. GENES & IMMUNITY, 1: 105-14.<br />
Joos S, Kupper M, Ohl S, von Bonin F, Mechtersheimer G, Bentz M, Trümper L, Lichter P (2000)<br />
Genomic imbalances including amplification of the tyrosine kinase gene JAK2 in CD30+ Hodgkin<br />
cells. CANCER RES, 60: 549-52; 112: 768-75.<br />
Bentz M, Trumper L (2001) Workshop report: „Genetics and immunology of aggressive NHL“.<br />
ANN HEMATO, 80 Suppl (3): B5-B7.<br />
Kube D, Holtick U, Vockerodt M, Ahmadi T, Haier B, Behrmann I, Heinrich PC, Diehl V, Tesch<br />
H (2001) STAT3 is constitutively activated in Hodgkin cell lines. BLOOD, 98(3): 762-70.<br />
Kube D, Rieth H, Eskdale J, Kremsner PG, Gallagher G (2001) Structural characterization of<br />
the distal 5‘ flanking region of the Interleukin-10 gene. GENES & IMMUNITY, 2(4): 181-90.<br />
Kupper M, Joos S, von Bonin F, Daus H, Pfreundschuh M, Lichter P, Trumper L (2001) MDM2<br />
gene amplification and lack of p53 point mutations in Hodgkin and Reed-Sternberg cells: results<br />
from single-cell polymerase chain reaction and molecular cytogenetic studies. BR J HAE-<br />
MATOL, 112(3): 768-75.<br />
Skinnider BF, Elia AJ, Gascoyne RD, Trumper LH, von Bonin F, Kapp U, Patterson B, Snow<br />
BE, Mak TW (2001) Interleukin 13 and interleukin 13 receptor are frequently expressed by<br />
Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. BLOOD, 97(1): 250-5.<br />
Vockerodt M, Haier B, Buttgereit P, Tesch H, Kube D (2001) The Epstein-Barr Virus Latent<br />
Membrane Protein 1 induces Interleukin-10 in Burkitts lymphoma cells but not in Hodgkins<br />
cells involving the p38/SAPK2 pathway. VIROLOGY, 280: 183-98.
Skinnider BF, Elia AJ, Gascoyne RD, Patterson B, Trumper L, Kapp U, Mak TW (<strong>2002</strong>) Signal<br />
transducer and activator of transcription 6 is frequently activated in Hodgkin and Reed-Sternberg<br />
cells of Hodgkin lymphoma. BLOOD, 99(2): 618-26.<br />
Vockerodt M, Belge G, Kube D, Irsch J, Siebert R, Tesch H, Diehl V, Wolf J, Bullerdiek J, Staratschek-Jox<br />
A (<strong>2002</strong>) An unbalanced translocation involving chromosome 14 is the probable<br />
cause for loss of potentially functional rearranged immunoglobulin heavy chain genes<br />
in the Epstein-Barr virus-positive Hodgkin’s lymphoma-derived cell line L591. BRIT J HAE-<br />
MATOL, 119(3): 640-6.<br />
3. Leukämogenese und Zytogenetik<br />
Therapieinduzierte akute myeloische Leukämien (t-AML) und<br />
myelodysplastische Syndrome (t-MDS) stellen die schwersten<br />
Langzeit-Komplikationen der Therapie maligner Erkrankungen<br />
dar. Die Beantwortung der Frage nach Risikofaktoren<br />
wie DNS-Reparaturdefekten und Defizienzen für Fremdstoffmetabolisierende<br />
Enzyme hat für die Entstehung therapieinduzierter<br />
Zweitmalignome eine große Relevanz. Hierzu werden<br />
in einer prospektiven Studie bei 3000 Patientinnen mit<br />
Chemo-/Strahlentherapie bei Mammakarzinom Fremdstoffmetabolisierende<br />
Enzymsysteme in Kollaboration mit der Abteilung<br />
für Sozial- und Umweltmedizin untersucht. Weiterhin<br />
wird in dieser Patientengruppe die Inzidenz von Sekundärneoplasien<br />
ermittelt und die aufgetretenen therapieassoziierten<br />
Leukämien genetisch, immunologisch und funktionell<br />
charakterisiert (Hector-Stiftung, Haase/Schulz). In einem weiteren<br />
Projekt wird die Rolle der Hoch-Dosis-Therapie in der<br />
Induktion von Sekundärleukämien bei Patienten mit low grade<br />
NHL (BMBF, Griesinger/Haase) und aggressiven NHL (Hector-Stiftung,<br />
Griesinger/Bäsecke) überprüft. In diesem Projekt<br />
wird besonderer Wert auf die Früherkennung von Sekundärleukämien<br />
mittels quantifizierbarer genetischer/immunologischer<br />
Analysen gelegt (Real-Time-PCR, FISH, FACS, Zytogenetik).<br />
In einem weiteren vom BMBF geförderten Verbundprojekt<br />
wird die prognostische Bedeutung von Chromosomenanomalien<br />
bei MDS untersucht (BMBF, Haase). In diesen Verbund hat<br />
eine prospektiv randomisierte multizentrische Phase III Studie<br />
Eingang gefunden, die von Dr. Haase koordiniert wird und in<br />
der die Wirksamkeit von Amifostin bei niedrig Risiko MDS im<br />
Vergleich mit „best supportive care“ untersucht wird (s. Therapiestudien).<br />
In einem weiteren Projekt werden Schritte der Leukämogenese<br />
bei AML mit einer t(8;21) bzw. einem AML1-ETO Fusionstranskript<br />
untersucht. Hierzu werden in ein NOD/SCID<br />
Maus Modell retroviral transfizierte humane CD34+ Stammzellen<br />
transplantiert. Erste Ergebnisse weisen auf eine Expansion<br />
einer myeloischen Progenitorzellpopulation in den<br />
Mäusen hin (Carreras-Stiftung, Bäsecke).<br />
Ein weiteres Projekt beschäftigt sich mit der Etablierung<br />
von Leukämie-spezifischen Immunphänotypen bei kindlicher<br />
AML zur Detektion von minimaler leukämischer Resterkrankung<br />
(BMBF, Griesinger). Diese Untersuchungen wurden komplementiert<br />
durch die Untersuchung von neuen genetischen<br />
und potentiell therapeutischen Zielgenen (FLT3-ITD und Punktmutationen).<br />
In enger Kooperation mit der Humangenetik ist<br />
die Identifikation von zwei neuen genetischen Alterationen<br />
(ETV6-ARG, BCR-JAK2) bei ALL bzw. CML gelungen, diese Ver-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
änderungen wurden im Rahmen des Graduiertenkollegs (Griesinger)<br />
bearbeitet. Die weitere genetische und funktionelle<br />
Analyse ist geplant.<br />
3. Leucemogenesis and Cytogenetics<br />
Therapy induced acute myeloid leukemias (t-AML) and<br />
myelodysplastic syndromes (t-MDS) represent the most severe<br />
long term complications of anti-neoplastic therapy. The search<br />
for risk factors, i.e. DNA-repair defects and deficiencies of xenobiotic<br />
metabolising enzymes is of utmost relevance for the<br />
understanding of the pathogenesis of therapy induced malignancies.<br />
To this end, 3000 patients with breast cancer treated<br />
with chemo-radiotherapy will be studied in a prospective<br />
multi-centre study, in collaboration with the Department of<br />
Occupational Medicine, for constitutional alterations of xenobiotic<br />
metabolising enzymes. Additionally, the incidence of<br />
secondary neoplasia will be determined. All t-AML/t-MDS<br />
occurring in this group will be characterised genetically, immunologically<br />
and functionally (Hector-Foundation, Haase/<br />
Schulz). In a further project, the impact of high dose chemotherapy<br />
for the induction of t-AML/t-MDS is being investigated<br />
in patients with low-grade NHL (Federal Ministry for Education<br />
and <strong>Research</strong> (BMBF), Griesinger/Haase) and in patients<br />
with aggressive NHL (Hector Foundation, Griesinger/Bäsecke).<br />
This project has a special focus on the early detection of t-<br />
AML/t-MDS by the quantitative genetic and immunologic<br />
analysis of pre-leukemic cell clones (Real-Time-PCR, FISH,<br />
FACS, Cytogenetics).<br />
In an additional BMBF project, the prognostic relevance of<br />
chromosome abnormalities in MDS is evaluated on a multicentric<br />
scale. In this context, a prospective randomised Phase<br />
III multi-centre study (coordinated by Dr. Haase) evaluates the<br />
efficiency of amifostin vs. best supportive care in low-risk MDS<br />
(s. therapy studies).<br />
Multi-step leukemogenesis is the focus of a project, in<br />
which the impact of the t(8;21)/AML1-ETO fusion transcript<br />
is being evaluated (Carreras Foundation, Bäsecke). To this end,<br />
retrovirally transfected human CD34+ progenitor cells are<br />
transplanted into NOD/SCID mice, resulting in an expansion<br />
of early myeloid progenitor cells.<br />
The detection of minimal residual disease in childhood AML<br />
is evaluated using multicolour immunophenotyping in a multi-centre<br />
project (BMBF, Griesinger). These studies are accompanied<br />
by the analysis of novel and potentially therapeutic<br />
genetic targets, i.e. FLT3 ITD and point mutations. In close<br />
collaboration with the Department of Human Genetics, two<br />
novel genetic alterations have been identified (ETV6-ARG,<br />
BCR-JAK2) in an ALL and a CML. These novel fusion genes are<br />
currently studied at the genomic and proteomic level (Post-<br />
Doctoral Fellowship Programme, Griesinger).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Frank Griesinger<br />
Dr. med. Detlef Haase<br />
Dr. med. Jörg Bäsecke<br />
231 7
3 232 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. rer. nat. Thomas Schulz, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. Stefan Bohlander, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen (aktuelle<br />
Adresse: Medizinische Klinik und Poliklinik III, LMU, Großhadern, München)<br />
PD Dr. med. U. Germing, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Düsseldorf<br />
PD Dr. med. Martin Dreyling, Medizinische Klinik und Poliklinik III, LMU, Großhadern, München<br />
Dr. med. Susanne Schnittger, Medizinische Klinik und Poliklinik III, LMU, Großhadern, München<br />
Prof. Dr. med. W.D. Ludwig, Robert-Rössle Klinik, Charité Berlin<br />
Dr. med. Dirk Reinhardt, Abteilung Pädiatrie, Universität Münster<br />
Dr. Carol Stocking, Pette-Institut, Universität Hamburg<br />
Prof. Dr. med. Winfried Gassmann, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Krankenhaus Siegen<br />
Michel Zwaan, MD, Department of Pediatric Hematology/Oncology, VU University Medical<br />
Center, De Boelelaan, HV Amsterdam, The Netherlands<br />
Prof. Dr. rer. nat. Christa Fonatsch, Institut für Medizinische Biologie, Universität Wien, Österreich<br />
Dr. med. K. Waga, Department of Hematology, Dokkyo University School of Medicine, Tochigi,<br />
Japan<br />
Dr. med. M. Dworzak, St. Anna Kinderspital, Wien, Österreich<br />
Dr. med. Ondrej Hrusak, Abteilung Immunologie, Universität Prag, Tschechische Republik<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Graduiertenkolleg Griesinger, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Essex, Drittmittelförderung der MDS-Therapiestudie, <strong>1999</strong>-2003<br />
BMBF, Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie, <strong>1999</strong>-2004<br />
Carreras Stiftung, AML-1-ETO in der Leukämogenese, 2000-2003<br />
BMBF, Kompetenznetz Maligne Lymphome, 2000-2005<br />
BMBF, Kompetenznetz Akute und Chronische Leukämien, 2000-2005<br />
Hector Stiftung, Sekundärleukämien nach Mammakarzinom, 2001-2004<br />
Hector Stiftung, Sekundärleukämien nach NHL, 2001-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schnittger S, Kinkelin U, Schoch C, Heinecke A, Haase D, Haferlach T, Buchner T, Wormann<br />
B, Hiddemann W, Griesinger F (2000) Screening for MLL tandem duplication in 387 unselected<br />
patients with AML identify a prognostically unfavorable subset of AML. LEUKEMIA,<br />
14(5): 796-804.<br />
Fasching K, Panzer S, Haas OA, Borkhardt A, Marschalek R, Griesinger F, Panzer-Grumayer<br />
ER (2001) Presence of N regions in the clonotypic DJ rearrangements of the immunoglobulin<br />
heavy-chain genes indicates an exquisitely short latency in t(4;11)-positive infant acute<br />
lymphoblastic leukemia. BLOOD, 98(7): 2272-4.<br />
Vehmeyer K, Haase D, Alves F (2001) Increased peripheral stem cell pool in MDS: an indication<br />
of disease progression? LEUKEMIA RES, 25(11): 955-9.<br />
Yilmaz A, Kaufmann CC, Binder C, Wormann B, Haase D (2001) Effects of amifostine in a<br />
patient with an advanced-stage myelodysplastic syndrome. ANN HEMATOL, 80(1): 53-7.<br />
Basecke J, Cepek L, Mannhalter C, Krauter J, Hildenhagen S, Brittinger G, Trumper L, Griesinger<br />
F (<strong>2002</strong>) Transcription of AML1/ETO in bone marrow and cord blood of individuals<br />
without acute myelogenous leukemia. BLOOD, 100(6): 2267-8.<br />
Basecke J, Feuring-Buske M, Brittinger G, Schaefer UW, Hiddemann W, Griesinger F (<strong>2002</strong>)<br />
Transcription of AML1 in hematopoietic subfractions of normal adults. ANN HEMATOL, 81(5):<br />
254-7.<br />
Basecke J, Griesinger F, Trumper L, Brittinger G (<strong>2002</strong>) Leukemia- and lymphoma-associated<br />
genetic aberrations in healthy individuals. ANN HEMATOL, 81(2): 64-75.<br />
Griesinger F, Janke A, Podleschny M, Bohlander SK (<strong>2002</strong>) Identification of an ETV6-ABL2<br />
fusion transcript in combination with an ETV6 point mutation in a T-cell acute lymphoblastic<br />
leukaemia cell line. BRIT J HAEMATOL, 119(2): 454-8.<br />
Haase D, Binder C, Bunger J, Fonatsch C, Streubel B, Schnittger S, Griesinger F, Westphal<br />
G, Schoch C, Knopp A, Berkovicz D, Krieger O, Wormann B, Hilgers R, Hallier E, Schulz T (<strong>2002</strong>)<br />
Increased risk for therapy-associated hematologic malignancies in patients with carcinoma<br />
of the breast and combined homozygous gene deletions of glutathione transferases<br />
M1 and T1. LEUKEMIA RES, 26(3): 249-54.<br />
Reinhardt D, Langebrake C, Creutzig U, Vormoor J, Brune C, Thorwesten M, Ingiliz P, Hrusak<br />
O, Dworzak M, Griesinger F (<strong>2002</strong>) [Minimal residual disease in acute myeloid leukemia<br />
in children—standardization and evaluation of immunophenotyping in the AML-BFM-<br />
98 study]. KLIN PADIATR, 214(4): 179-87.<br />
4. Zelluläre Therapie und Stammzellen<br />
Die Arbeitsgruppe bearbeitet Themen aus dem Feld der Immuntherapie<br />
maligner Erkrankungen speziell der Lympho/Hämatopoese<br />
sowie Fragestellungen zur Anwendung von adulten<br />
und embryonalen Stammzellen (nur murine Modelle) zum<br />
Organersatz. Die Projekte zur Immuntherapie haben die Rolle<br />
und Verwendungsmöglichkeiten natürlicher Killerzellen im<br />
Kontext der allogenen Stammzelltransplantation zum Inhalt<br />
(Forschungsverbund Krebshilfe, Glass/Hasenkamp). Es werden<br />
Arbeiten in Tiermodellen (Maus), in vitro Assays mit humanen<br />
Zellen und begleitende Untersuchungen zu klinischen<br />
Stammzelltransplantationen durchgeführt. In Pilotversuchen<br />
werden Möglichkeiten zur genetischen Manipulation humaner<br />
NK-Zellen mittels adenoviralem Gentransfer evaluiert (Schroers,<br />
Hasenkamp, Glass). Weitere Projekte befassen sich mit der<br />
Vakzinierung gegen Tumorzellen nach allogener Stammzelltransplantation<br />
im Tiermodell (Glass) und mit der T-Helferzell-<br />
Antwort nach Vakzinierung in humanen in vitro Modellen Max<br />
Eder (Nachwuchsgruppe Krebshilfe, Schroers). Das Projekt zur<br />
Identifikation T-Helferzell-Antigenen befasst sich mit der Serinproteinase<br />
3 die bei myeloischen Leukämien überexprimiert<br />
wird. Es soll in der Formulierung klinischer Phase I/II Studien<br />
münden. Aspekte der humoralen Immuntherapie von Lymphomen<br />
- Antikörper und Radiatio - werden in Kooperation mit<br />
der Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie durchgeführt<br />
(Industrieförderung, Glass/Dingeldein/Schmidberger).<br />
Die wesentlichen immunologischen Arbeitstechniken werden<br />
von der Arbeitsgruppe beherrscht und zum Teil weiterentwickelt.<br />
Ein besonderer Schwerpunkt liegt in der Anwendung von<br />
nicht-radioaktiven Techniken zur Erfassung zellulärer Immunantwort<br />
(ELISPOT, Durchflusszytometrie, Proliferationsassays)<br />
sowie der Analyse von T-Helferzellantworten (Methoden<br />
der „reversen Immunologie“). Die Arbeitsgruppe ist eingebunden<br />
in die SFB-Initiative 1965 zum Thema adulte und embryonale<br />
Stammzellen. Es wird eine Zellsorter-Einheit als Service<br />
für diese Initiative aufgebaut und betrieben (Wulf, Trümper).<br />
Möglichkeiten zur Kultivierung und Differenzierung humaner<br />
adulter Stammzellen sind vorhanden. Diese werden genutzt<br />
für Projekte zur Transdifferenzierung von Stammzellen<br />
aus der Plazenta und der Rolle von TGF-� bei der Differenzierung<br />
von Stammzellen (Wulf). In Vorbereitung des SFB 1965<br />
werden in Kooperation mit der Abteilung Immungenetik Versuche<br />
zur Immunogenität embryonaler Stammzellen der Maus<br />
und daraus entwickelter früher Progenitoren der Hämatopoese<br />
durchgeführt (Fakultätsinterne Förderung, Glass/Wulf).<br />
4. Cellular Therapy and Stem Cells<br />
Immunotherapy of lympho/hematopoetic malignancies and<br />
organ regeneration by stem cell technologies (adult stem cells<br />
– human and murine models, embryonic stem cells – murine<br />
models) are the main topics of thisgroup. Projects in the field<br />
of immunotherapy cover the role and potential application of<br />
Natural Killer (NK) cells in the context of allogeneic hematopoetic<br />
stem cell transplantation. (Forschungsverbund Krebshil-
fe, Glass/Hasenkamp). Experiments in murine Transplantation<br />
and tumor models comprise part of this work. Assays with human<br />
NK cells and tumor target, as well as analysis of immunoreactivity<br />
after clinical transplantation, translate results<br />
into clinical practice. Pilot trials evaluate the potential of adenoviral<br />
gene transfer into NK cells as therapeutic option<br />
(Schroers/Hasenkamp/Glass). Anti-tumor vaccination after allogeneic<br />
stem cell transplantation in a murine plasmocytoma<br />
model represents the topic of an additional project (Glass).<br />
MHC Class II dependent T-Helper(Th)-antigens were characterised<br />
in a project using in vitro assays with human T cells and<br />
dendritic cells. This project identifies Th epitopes of the serinproteinase<br />
3. Serinproteinase 3 shows an exceptionally high<br />
level of expression in human myeloid leukemia blasts. This<br />
project may lead to a clinical Phase I/II study of vaccination<br />
in acute myeloid leukemia. Humoral immunotherapy in conjunction<br />
with radiotherapy is evaluated in human in vitro assays.<br />
This projects runs in co-operation with the Department<br />
of Radiotherapy and Radiation Oncology (Roche Ltd, Glass/<br />
Dingeldein/Schmidberger) Essential immunological techniques<br />
are established and will be further optimised by the<br />
group. A special focus is the development of non-radioactive<br />
methods for the assessment of cellular immune activity<br />
(ELISPOT, flowcytometry, proliferation assay) and the analysis<br />
ofTh responses, including the definition of relevant epitopes<br />
(“reverse immunology”). The group is involved in the<br />
SFB-Initiative 1965 “Precursor cells in organ development and<br />
regeneration”. A central service unit for this initiative runs a<br />
cell sorting device (FACSvantage, Wulf, Trümper). Possibilities<br />
for maintenance and differentiation of murine embryonic<br />
and human adult stem cells are available and were used in<br />
projects dealing with transdifferentiation of stem cells obtained<br />
from the placenta and dealing with the role of TGF-�<br />
in stem cell differentiation (Wulf). In preparation of SFB 1965<br />
and in co-operation with the Department of Immunogenetics,<br />
current experiments investigate the immunogenicity of embryonic<br />
stem cells of the mouse and their hematopoetic descendents<br />
(internal funding from the Faculty of Medicine,<br />
Glass/ Wulf).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Bertram Glass<br />
Dr. med. Gerald Wulf<br />
Dr. med. Roland Schroers<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. med. Lutz Uharek, Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Leipzig<br />
PD Dr. med. Markus Uhrberg, Abteilung Stammzelltherapie, Universitätsklinikum Düsseldorf<br />
Prof. Dr. J. Steinmann, Abteilung Immunologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein<br />
PD Dr. H. Schmidberger, Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. Ralf Dressel, Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Deutsche Krebshilfe, „Immuntherapie maligner Erkrankungen durch allogene Stammzelltransplantation“,<br />
2001-2003<br />
Industrieförderung durch Hoffmann La Roche, „Interaktion von Strahlung und dem anti-CD20<br />
monoklonalen Antikörper Rituximab bei malignen B-NHL“, 2003<br />
Deutsche Krebshilfe Bonn, Max-Eder-Nachwuchsgruppenprogramm, 2003-2006<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001 „Modulation von Proliferation<br />
und Differenzierungspotential somatischer Stammzellen mittels transienter Expression eines<br />
dominant-negativen TGF� II Rezeptors“<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong> „Immunigenität und Engraftment<br />
multipotenter Progenitorzellen am Beispiel des hämatopetischen Systems“<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm<strong>2002</strong> „Zentrale Einrichtung zur<br />
Gewinnung, Separation und Kultur von Stammzellen“<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Dreger P, Glass B, Seyfarth B, Humpe A, Claviez A, von Neuhoff N, Suttorp M, Schoch R,<br />
Schmitz N (2000) Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation as salvage treatment<br />
for patients with indolent lymphoma or CLL after failure of autologous SCT. BONE<br />
MARROW TRANSPLANT, 26(12): 1361-2.<br />
Wulf GG, Jackson KA, Goodell MA (2001) Somatic stem cell plasticity: current evidence and<br />
emerging concepts. EXP HEMATOL, 29(12): 1361-70.<br />
Wulf GG, Wang RY, Kuehnle I, Weidner D, Marini F, Brenner MK, Andreeff M, Goodell MA (2001)<br />
A leukemic stem cell with intrinsic drug efflux capacity in acute myeloid leukemia. BLOOD,<br />
98(4): 1166-73.<br />
Zeis M, Uharek L, Hartung G, Glass B, Steinmann J, Schmitz N (2001) Graft-vs-leukemia activity<br />
and graft-vs-host disease induced by allogeneicTh1-and Th2-type CD4(+) T cells in mice.<br />
HEMATOL J, 2(2): 136-44.<br />
Claviez A, Glass B, Dreger P, Suttorp M (<strong>2002</strong>) Elevated blood drug levels obtained from<br />
indwelling silicon catheters during oral cyclosporine A administration. BONE MARROW<br />
TRANSPL, 29(6): 535-6.<br />
Jackson KA, Majka SM, Wulf GG, Goodell MA (<strong>2002</strong>) Stem cells: a minireview. J CELL BIO-<br />
CHEM, 38 (Suppl): 1-6.<br />
Schroers R, Davis CM, Wagner HJ, Chen SY (<strong>2002</strong>) Lentiviral transduction of human T-lymphocytes<br />
with a RANTES intrakine inhibits human immunodeficiency virus type 1 infection.<br />
GENE THER, 9(13): 889-97.<br />
Schroers R, Huang XF, Hammer J, Zhang J, Chen SY (<strong>2002</strong>) Identification of HLA DR7-restricted<br />
epitopes from human telomerase reverse transcriptase recognized by CD4+ T-helper cells.<br />
CANCER RES, 62(9): 2600-5.<br />
Wulf GG, Luo KL, Goodell MA, Brenner MK (2003) Anti-CD45-mediated cytoreduction to facilitate<br />
allogeneic stem cell transplantation. BLOOD, 101(6): 2434-9.<br />
5. Klinische Studien in der Onkologie<br />
Die Behandlung onkologischer Patienten erfolgt aus Gründen<br />
der Qualitätssicherung im Rahmen sogenannter klinischer Studien:<br />
als Therapieoptimierungsstudie oder Zulassungsstudie<br />
der Phase III bei der Optimierung und Erprobung neuartiger,<br />
aber schon überprüfter Therapieverfahren oder als Studien der<br />
Phasen I oder II bei neuen Therapieverfahren. Die Durchführung<br />
dieser Studien folgt der Deklaration von Helsinki und richtetsich<br />
nach den Regeln der guten klinischen Praxis. Zur Durchführung<br />
solcher Studien ist an der Abteilung eine Klinische<br />
Studieneinheit eingerichtet worden. Neben der Teilnahme an<br />
nationalen und internationalen Studien aller Phasen werden<br />
eigene Studien mit und ohne Unterstützung der pharmazeutischen<br />
Industrie durchgeführt. Ein besonderer Schwerpunkt<br />
liegt hier auf Studien bei malignen Lymphomen und Bronchialkarzinomen.<br />
Die Leitung nationaler Studien zur Hochdosisoder<br />
Immuntherapie aggressiver Lymphome wird im Rahmen<br />
der Deutschen Studiengruppe Hochmaligne Lymphome<br />
DSHNHL (gefördert durch die Deutsche Krebshilfe), deren Leitungsgremium<br />
B. Glass und L. Trümper angehören, wahrgenommen.<br />
Diese Studiengruppe ist derzeit eine der weltweit<br />
aktivsten Lymphomstudiengruppen. Im Rahmen der EBMT werden<br />
Stammzelltransplantationsstudien mit autologen und allogenen<br />
Stammzellen bei malignen Lymphomen entworfen<br />
und durchgeführt. Für Patienten mit Bronchialkarzinom werden<br />
für alle Stadien eigene und internationale Studien ange-<br />
233 7
3 234 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
boten. Hier steht im Rahmen des Tumorzentrums eine interdisziplinäre<br />
Sprechstunde ILKA zur Verfügung, die patientenbezogen<br />
die optimale Therapieform evaluiert. Die Logistik zur<br />
Betreuung und Leitung dieser Studien wird zukünftig die Übertragung<br />
wissenschaftlicher Ergebnisse z.B. aus der Immuntherapiearbeitsgruppe<br />
in die klinische Anwendung ermöglichen.<br />
5. Clinical Trials in Oncology<br />
The treatment of patients with cancer is usually performed<br />
within the framework of clinical trials – for scientific reasons<br />
as well as for reasons of quality control. The conduct of these<br />
trials is regulated by the rules ofGCP – good clinical practice<br />
– and the declaration of Helsinki. The Department of Haematology<br />
and Oncology has established an active clinical trials<br />
unit which conducts, designs and participates in numerous trials<br />
of phases I-III. A special focus is placed on trials in malignant<br />
lymphoma and bronchial carcinoma. In lymphoma, the<br />
department is member of the Steering Committee of the German<br />
High Grade NHL Trial Group, one of the most active trial<br />
groups in this disease worldwide. In close cooperation with<br />
the EBMT, B. Glass coordinates trials in autologous and allogeneic<br />
stem cell transplants in lymphoma. Similarly, trials are<br />
offered for patients with bronchial carcinoma, where an active<br />
site group clinic has been established within the Tumour Centre<br />
in Göttingen. An interdisciplinary meeting ILKA is available<br />
within the framework of the Tumour Centre, which evaluates<br />
the optimal therapy for the patients. The logistics of organising<br />
and coordinating these studieswill allow the translation of<br />
scientific results, for example those of the immune therapy<br />
group, into clinical practice in the future.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Lorenz Trümper<br />
Prof. Dr. med. Bertram Glass<br />
PD Dr. Frank Griesinger<br />
Dr. med. Detlef Haase<br />
Dr. med. Wolfram Jung<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non Hodgkin Lymphome DSHNHL, Göttingen, Hamburg,<br />
Homburg<br />
BMBF Kompetenznetz Maligne Lymphome,<br />
AML-Studiengruppe, Ulm<br />
Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom, Tübingen<br />
Myelodysplasie Studiengruppe Göttingen<br />
BMBF Kompetenznetz Leukämien<br />
BMBF Kompetenznetz Pädiatrische Leukämien<br />
EBMT-G (European Bone Marrow Transplantation Group)<br />
Deutsche Arbeitsgemeinschaft Knochenmark- und Stammzelltransplantation<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, Kompetenznetze in der Medizin (s. oben)<br />
Deutsche Krebshilfe, DSHNHL-Studiengruppe, 1995-2005<br />
Deutsche Krebshilfe, Tr-3, „Prognostische Faktoren bei aggressiven Lymphomen“, 2003-2004<br />
Industrieförderung für eigene Studien durch AMGEN Germany, Hoffman La Roche, Medac<br />
Schering Oncology, Sanofi, Aventis Pharma, Chugai u.a.<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Behr TM, Wormann B, Gramatzki M, Riggert J, Gratz S, Behe M, Griesinger F, Sharkey RM, Kolb<br />
HJ, Hiddemann W, Goldenberg DM, Becker W (<strong>1999</strong>) Low- versus high-dose radioimmunotherapy<br />
with humanized anti-CD22 or chimeric anti-CD20 antibodies in a broad spectrum<br />
of B cell-associated malignancies. CLIN CANCER RES, 5 (10 Suppl): 3304s-3314s.<br />
Renner C, Trumper L, Pfreundschuh M (2000) Tumour vaccines: a new immunotherapeutic<br />
approach in oncology. ANN HEMATOL, 79: 651-9.<br />
Schmits R, Glass B, Trumper L, Pfreundschuh M (2001) Therapeutic strategies for aggressive<br />
lymphomas: the trials of the DSHNHL. ANN HEMATOL, 80 (3 Suppl): B77-83.<br />
Behr TM, Griesinger F, Riggert J, Gratz S, Behe M, Kaufmann CC, Wormann B, Brittinger G,<br />
Becker W (<strong>2002</strong>) High-dose myeloablative radioimmunotherapy of mantle cell non-Hodgkin<br />
lymphoma with the iodine-131-labeled chimeric anti-CD20 antibody C2B8 and autologous<br />
stem cell support. Results of a pilot study. CANCER CYTOPATHOL, 94(4 Suppl):<br />
1363-72.<br />
Kaiser U, Uebelacker I, Abel U, Birkmann J, Trumper L, Schmalenberg H, Karakas T, Metzner<br />
B, Hossfeld DK, Bischoff HG, Franke A, Reiser M, Muller P, Mantovani L, Grundeis M, Rothmann<br />
F, von Seydewitz CU, Mesters RM, Steinhauer EU, Krahl D, Schumacher K, Kneba M,<br />
Baudis M, Schmitz N, Pfab R, Koppler H, Parwaresch R, Pfreundschuh M, Havemann K (<strong>2002</strong>)<br />
Randomized study to evaluate the use of high-dose therapy as part of primary treatment<br />
for „aggressive“ lymphoma. J CLIN ONCOL, 20(22): 4413-9.<br />
Trumper L, Menges M, Daus H, Kohler D, Reinhard JO, Sackmann M, Moser C, Sek A, Jacobs<br />
G, Zeitz M, Pfreundschuh M (<strong>2002</strong>) Low sensitivity of the ki-ras polymerase chain reaction<br />
for diagnosing pancreatic cancer from pancreatic juice and bile: a multicenter prospective<br />
trial. J CLIN ONCOL, 20(21): 4331-7.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Griesinger F, Akute Lymphatische Leukämie: Proteusoder Kentaur. Untersuchungen zum<br />
Differenzierungspotential und zu Mechanismen der malignen Transformation bei All. Habilitation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Binder C, Bedeutung der induzierbaren NO-Synathase sowie des Glukosestoffwechsels für<br />
die Tumornekrosefaktor a-induzierte Apoptose. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Alves F, Discoidin-Domain Rezeptortyrosinkinasen als mögliche Zielmoleküle therapeutischer<br />
Strategien in der Behandlung maligner Tumore. Habilitation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Beine H, Dr. med., Detektion intrazellulärer GM-CSF-Produktion in leukämischen Blasten bei<br />
Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mittels Mehrparameter-Durchflußzytometrie.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Henne G, Dr. med., Etablierung einer Methode zur intrazellulären IL-1�-Bestimmung mit<br />
gleichzeitiger Detektion von Oberflächenantigenen: Anwendung dieser Methode bei leukämischen<br />
Blasten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kern W, Dr. med., Frühzeitige Erfassung der Nephrotoxizität unter einer Therapie mit Cisplatin<br />
und deren Zusammenhang mit der Pharmakokinetik. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Lange A, Dr. med., Bedeutung der Nachsorge für die Prognose des Mammakarzinoms. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Liersch T, Dr. med., Großvolumige, isovolämische Erythrozytapherese (EA) in der Behandlung<br />
der Polycythaemia vera. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Maienborn A, Dr. med., Hyperkoagulabilität und Thrombophilie durch Abfall und/oder Verbrauch<br />
des Inhibitorpotentials bei ausgewählten Patientenkollektiven. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Nesemann J, Dr. med., Immunphänotypische Charakterisierung der Philadelphia- Chromosom-positiven<br />
akuten lymphatischen Leukämie des Erwachsenen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Titgemeyer J, Dr. med., Immunphänotypische Bestimmung der Expression von Zytokinrezeptoren<br />
bei akuter myeloischer Leukämie (AML). Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Wucherpfennig B, Dr. med., Die Bedeutung des SimpliRED-Testes und der aPTT zur Erfassung<br />
einer Thrombophilie. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Zach J, Dr. med., Quantitative Bestimmung der Thymidylat-Synthase in RNA-Extrakten aus<br />
Kolon-Karzinomen und anderen Geweben mittels kompetitiver PCR und Genescanning. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Dedroogh V, Dr. med., Plasmakonzentration von Endotoxin zur Früherkennung und zum<br />
Monitoring von Fieber unklarer Genese, Bakteriämie/Fungämie, Sepsis, Pneumonie und anderen<br />
klinisch dokumentierten Infektionen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ferrari T, Dr. med., AML1/ETO-Fusionstranskript in lymphohämatopoetischen Subpopulationen<br />
bei Patienten mit t(8;21) AML in kompletter Remission. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.
Hein W, Dr. med., Nephelometrische Bestimmung derLeichtketten und des Kappa/Lambda-<br />
Quotienten in der Urindiagnostik bei Monoklonalen Gammopathien. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Jürgens B, Dr. med., Nachweis disseminierter Tumorzellen im peripheren Blut und Knochenmark<br />
von Patientinnen mit Mammakarzinom: Vergleich der immunzytologischen Färbung<br />
gegen Zytokeratin 18 und des Transkriptnachweises von PTHrP mittels RT-PCR. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Klaus M, Dr. med., Aufklärung von komplex aberranten Karyotypen bei Patienten mit AML<br />
oder MDS mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) unter besonderer Berücksichtigung<br />
der Rearrangements der Chromosomen 5, 7 und 17. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Lemme J, Dr. med. dent., Zur Bedeutung und Häufigkeit der Faktor-XII- und der Lupus-Antikoagulans-Bestimmung<br />
für die Diagnotik einer Thrombophilie - Auswertungen der Befunde<br />
des Blutgerinnungslabors vom 1. September 1992 bis 30. Juli 1996. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Mariß K, Dr. med., Optimierung der Kultivierungsbedingungen für die Fluoreszenz-in-situ-<br />
Hybridisierung an Interphasen und Metaphasen bei der chronischen myeloischen Leukämie<br />
(CML). Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schweiger C, Dr. med., Molekularbiologischer Nachweis der Transkripte von Parathyroid Hormone-related<br />
Protein, Zytokeratin 8 und 19 bei Patienten mit Bronchialkarzinom. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Wegendt C, Dr. med., Modulation des Ara-C-Metabolismus durch Nucleosidanaloga und hämatopoetische<br />
Wachstumsfaktoren. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Biethahn S, Dr. med., Der JAK/STAT-Signalweg in der AML: Proteinexpression im Vergleich zur<br />
normalen Granulopoese und Auswirkungen des JAK-Inhibitors AG490 auf das Proliferationsverhalten<br />
von AML-Zellinien. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bäsecke J, Dr. med., Transkriptionsfaktoren in der frühen Hämatopoese. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Dedroogh M, Dr. med., Plasmakonzentrationen von Endotoxinen und Immunglobulinen<br />
gegen die Endotoxin-Kernregion bei neutropenischen Patienten in schwerer Sepsis oder septischem<br />
Schock. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Droese J, Dr. med., Molekulargenetische Charakterisierung klonaler Immunglobulin- und<br />
T-Zell-Rezeptor-Rearrangements und quantitative Bestimmung von Minimaler Resterkrankung<br />
bei erwachsenen Patienten mit ALL. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Faulhaber M, Dr. med., In-vitro-Wirkung von MGDF (megakaryocyte growth and development<br />
factor) auf die Megakaryopoese bei myelodysplastischen Syndromen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Hilling H, Dr. med., Chemotherapie in den Stadien IIIB und IV des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms<br />
mit Docetaxel und Carboplatin. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Höcht E, Dr. med., Telomeraseaktivität in CD34+-Vorläuferzellen bei Patienten mit akuter<br />
myeloischer Leukämie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Kinkelin U, Dr. med., Inzidenz und Prognose von MLL-Tandemduplikationen bei 199 unselektionierten<br />
Patienten mit AML. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Klebe S, Dr. med., Nachweis von Transkripten für Parathormon-related Protein (PTHrP) in peripheren<br />
Blutstammzellpräparaten von Patientinnen mit Hochrisiko-Mammakarzinom. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Koch B, Dr. med., Regeneration der Hämatopoese nach Hochdosis-Radiochemotherapie und<br />
Autologer Peripherer Blutstammzelltransplantation (APBSZT). Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Maeck L, Dr. med., Genetische Instabilität beim Myelodysplastischen Syndrom: Mikrosatellitenanalyse<br />
myelodysplastischer Knochenmarksaspirate und immunhistochemische Detektion<br />
des hMSH2-Proteins in Zellen der normalen und myelodysplastischen Hämatopoese.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Opitz F, Dr. med., Meropenem-Monotherapie im Vergleich mit einer Kombinationstherapie<br />
aus Ceftazidim und Amikacin für die empirische Behandlung von neutropenischen Patienten<br />
mit Fieber bei soliden Tumoren und hämatologischen Grunderkrankungen. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Pförtner J, Dr. med., Zur Pharmakokinetik von Cytarabin:Ein HPLC-Assay zur Quantifizierung<br />
der intrazellulären Metabolite. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schütz S, Dr. med., Identifikation eines Leukämie-assoziierten Immunphänotyps bei Patienten<br />
mit akuter myeloischer Leukämie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Simon G, Dr. med., Der Einfluss von Interleukin-3 auf Thrombozyten nach Chemotherapie.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Vasarhelyi E, Dr. med., Immunphänotypische Charakterisierung persistierender leukämischer<br />
Blasten bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in hämatologischer kompletter<br />
Remission und im Rezidiv. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Voß S, Dr. med., Einfluß der endogenen blastären Proliferationsaktivität auf Parameter der<br />
Ara-C-Pharmakologie in der Therapie der akuten myeloischen Leukämien. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Wilhelm C, Dr. med., Untersuchung zum TGF-beta-Signalweg bei niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Arvanitidu S, Dr. med., Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor in der Behandlung<br />
der Akuten Myeloischen Leukämie. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Berndzen H, Dr. med., Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms mit Bendamustin<br />
und Mitoxantron - BENNO -. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Bonnekessen K, Dr. med., Die t (14;18)-Chromosomentranslokation und Immunglobulin-<br />
Schwerkettengen-Rearrangements bei hochmalignen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen -<br />
Nachweis und klinische Bedeutung. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Cepek L, Dr. med., AML1/ETO-Fusionstranskript bei Patienten ohne Akute myeloische Leukämie<br />
und t(8;21). Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Friedrich C, Dr. med., Immunphänotyp sekundärer akuter myeloischer Leukämien. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hagemann T, Dr. med., Untersuchung der mRNA-Expression von Mitgliedern der Bcl-2-Familie<br />
in Mamma-Karzinomen und ihres Bezuges zu weiteren prognostischen Parametern.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Henzler M, Dr. med., Kombinationstherapie von Paclitaxel mit einem Platin-Derivat in der<br />
Behandlung des metastasierten oder rezidivierten Mamma- bzw. Kopf-Hals-Karzinoms. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hübler K, Dr. med., Charakterisierung von Tumorsuppressorregionen in Mantelzell-Lymphomen<br />
mittels PCR-gestützter Genotypisierung. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Jahn H, Dr. med., Untersuchung der Effekte von „Parathyroid Hormone related Protein“<br />
(PTHrP) und „Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor“ (GM-CSF) auf das Wachstum<br />
von Mammakarzinomzellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naupold J, Dr. med., Etablierung einer neuen HPLC-Methode zur Messung von Docetaxel und<br />
pharmakokinetische Betrachtung von Docetaxel und Paclitaxel in Taxan/Carboplatin-Kombinationschemotherapien<br />
bei NSCLC. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schüttrumpf S, Dr. med., Einfluß der Aminoglykosidspitzenspiegel auf das Therapieansprechen<br />
in der antibiotischen Behandlung von neutropenischen hämatologischen Patienten.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Siggelkow A, Dr. med., In-vitro-Kultivierung niedrigmaligner Non-Hodgkin-Lymphome im<br />
CD40-System. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Contag, S, Dr. med. Vet., Untersuchung der Funktion der Rezeptortyrosinkinasen DDR1 und<br />
DDR2 bei der Tumorprogression nach orthotopem Transfer humaner Pankreaskarzinomzellen<br />
in scid/scid-Mäuse, Dissertation Tierärztliche Hochschule Hannover <strong>1999</strong>.<br />
Borchers U, Dr. rer.nat., Mechanism of tumor progression: Valuation of selective targets<br />
for the development of novel strategies in the therapy of solid tumors. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
16.06.2001 Nationales Symposium „Therapie Maligner Lymphome“, Göttingen<br />
08.-09.03.<strong>2002</strong> International Symposium, „Radioimmunotherapy in Lymphoma“, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Dr. med. D. Haase, PD Dr. rer. nat. T. Schulz<br />
Forschungspreis der H.W. & J. Hector-Stiftung <strong>1999</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
L. Trümper<br />
GutachterSFB 432, Klinische Forschergruppe B-Zell Entwicklung<br />
GutachterLeukemia <strong>Research</strong> Fund, DFG, Wilhelm-Sander-Stiftung, Deutsche Krebshilfe<br />
Mitglied Wissenschaftlicher Beirat der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie<br />
Leiter der Arbeitsgruppe Qualitätssicherung in der Onkologie der DGHO und AIO<br />
Vorstandsmitglied Bezirksärztekammer Südniedersachsen<br />
Mitglied Engerer Vorstand Kompetenznetz Maligne Lymphome<br />
Vorstandsmitglied Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Lymphome DSHNHL<br />
Active Corresponding member of AACR, ASCO, ASH<br />
C. Binder<br />
Mitglied der Arbeitsgruppe Infektionen (AGIHO) in der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie/Onkologie<br />
F. Alves<br />
Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie<br />
Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V.<br />
Mitglied der Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Gentherapie<br />
F. Griesinger<br />
Corresponding Member American Society of Clinical Oncology und der American Society of<br />
Hematology<br />
235 7
3 236 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
Mitglied der Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), Deutsche Gesellschaft für Hämatologie<br />
und Onkologie (DGHO), Arbeitsgemeinschaft Innere Medizin (AIO), International<br />
Association for the Study of Lung Cancer<br />
D. Haase<br />
Mitglied des Expertengremiums für Zytogenetik im Kompetenznetz Akute und chronische<br />
Leukämien<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
L. Trümper<br />
Editorial Board Annals of Hematology, Onkologie; Herausgeber Medizinische Klinik<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
TakW. Mak, Ontario Cancer Institute, Toronto, Canada<br />
Wolfgang Vogel, Department. of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto,<br />
Canada<br />
M. Gishizky, Sugen Inc., San Francisco, USA<br />
Fran Balkwell, ICRF London, UK<br />
Hadassah Degani, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel<br />
X.P. Lu and G.M. Wulf, Harvard Medical Institutes, Boston, USA<br />
N. Inagaki, Akita University, Hondo, Japan<br />
H. Shuman, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA<br />
M.A. Goodell, Baylor College of Medicine, Houston, USA<br />
M.K. Brenner, Baylor College of Medicine, Houston, USA<br />
AndreaVellardi, Universita di Perugina, Italien<br />
John Field, Roy Lung Cancer Center, Liverpool, UK<br />
Elliot Kieff, Harvard Medical School, Boston, USA<br />
Grant Gallagher, School of Medicine, U. New Jersey, USA<br />
Jean Christophe Renaud, LICR, Bruxelles/Brussels, Belgium<br />
T.W.J. Huizinga, Leiden, The Netherlands<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
Biomed-2, „Molecular diagnosis of lymphoma“, 1997-2001<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Dr. Jörg Bäsecke, Jose Carreras Stiftung, 2001-<strong>2002</strong><br />
Dr. Torsten Hagemann, Novartis Foundation, <strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
AMGEN GmbH, München<br />
Roche Pharma/Forschung GmbH, Penzberg und Grenzach<br />
GE Imaging, Buc, France<br />
Aventis Strassbourg, France<br />
Essex Pharma, München<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Flow cytometry core facility<br />
(dual laser FACSvantage SE sorter, FACScan, MACS)<br />
DNA sequencer, cell culture and molecular biology equipment
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KARDIOLOGIE UND PNEUMOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CARDIOLOGY AND PNEUMOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Gerd Hasenfuß<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Hasenfuß, Gerd Prof. Dr. med. hasenfus@med.uni-goettingen.de 39-6351<br />
Konstantinides, Stavros Prof. Dr. med. skonstan@med.uni-goettingen.de 39-8927<br />
Pieske, Burkert Prof. Dr. med. pieske@med.uni-goettingen.de 39-8925<br />
Hermann, Hans-Peter PD Dr. med. phermann@med.uni-goettingen.de 39-2920<br />
Andreas, Stefan Prof. Dr. med. sandreas@med.uni-goettingen.de 39-8921<br />
Unterberg-Buchwald, Christina Prof. Dr. med. unterberg@med.uni-goettingen.de 39-6372<br />
Schäfer, Katrin Jun. Prof. Dr. med. katrin.schaefer@med.uni-goettingen.de 39-12575<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Kögler, Harald Dr. med. hkogler@med.uni-goettingen.de 39-6380<br />
Maier, Lars Dr. med. lmaier@med.uni-goettingen.de 39-9481<br />
Guan, Kaomei Dr. rer. nat. kguan@med.uni-goettingen.de 39-12667<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Phänotypregulation bei Herzinsuffizienz<br />
3 Zelluläre und molekulare Pathophysiologie der<br />
Herzinsuffizienz<br />
3 Organregeneration bei Herzinsuffizienz<br />
3 Pneumologie<br />
3 Thrombose – Fibrinolyse – Atherosklerose<br />
3 Elektrophysiologie<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Phenotype Regulation in Heart Failure<br />
3 Cellular and Molecular Pathophysiology of Heart<br />
Failure<br />
3 Organ Regeneration in Heart Failure<br />
3 Pneumology<br />
3 Thrombosis – Fibrinolysis - Atherosclerosis<br />
3 Electrophysiology<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6351 Fax: +49-551-39-6389<br />
hasenfus@med.uni-goettingen.de www.herzzentrum-goettingen.de
3 238<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KARDIOLOGIE UND PNEUMOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CARDIOLOGY AND PNEUMOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Kardiologie und Pneumologie liegen<br />
in Forschung, Lehre und Krankenversorgung. Die Forschung<br />
befasst sich mit vier übergeordneten Themenschwerpunkten.<br />
Hauptschwerpunkt ist die molekulare Analyse und Entwicklung<br />
neuer Therapiestrategien bei Herzinsuffizienz. Dies<br />
beinhaltet die Analyse der veränderten Gen- und Protein-<br />
Expression bei Herzinsuffizienz und die Analyse der gestörten<br />
Funktion, insbesondere im Hinblick auf den Calcium-Stoffwechsel.<br />
Diese Projekte werden teilweise im Rahmen des<br />
Sonderforschungsbereichs „Biomechanische Phänotypregulation<br />
im Herzkreislaufsystem SFB-Transregio II“ durchgeführt.<br />
Der Schwerpunkt umfasst auch die Analyse der genetischen<br />
Prädisposition zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz, durchgeführt<br />
im Rahmen des Genomnetzes Herzkreislauf, Standort<br />
Göttingen (NGFN). Der Schwerpunkt Herzinsuffizienz umfasstdaneben<br />
den adenoviralen Gentransfer und die Stammzelltherapie<br />
zur Organregeneration. Weitere übergeordnete<br />
Schwerpunktthemen sind die Atherosklerose und Atherothrombose<br />
sowie die Entwicklung einer Restenose nach<br />
Gefäßaufweitung. Schließlich sind weitere Themenschwerpunkte<br />
die Pneumologie und die Elektrophysiologie.<br />
Preface<br />
The Department of Cardiology and Pneumology is active in patient<br />
care, research and teaching. <strong>Research</strong> focuses on 4 major<br />
topics. Major topic (1) is molecular analysis and development<br />
of treatment strategies for heart failure. This includes<br />
analysis of altered gene and protein expression in heart failure<br />
and functional analysis in relation to calcium cycling. These<br />
projects are performed within the Sonderforschungsbereich<br />
[special research area] “Biomechanical phenotype regulation<br />
in the cardiovascular system” as project program grant of the<br />
DFG. In addition, the department performs analyses of genetic<br />
predisposition for the development of heart failure and the<br />
search for modifier and susceptibility genes. This research is<br />
performed within the German National Genome Network. The<br />
focal point ‘Heart Failure’ also includes adenoviral gene transfer<br />
regarding gene therapy as well as the development of adult<br />
and embryonic stem cell strategies for organ regeneration.<br />
A second major focal point is atherosclerosis and atherothrombosis<br />
as well as the development of restenosis after angioplasty.<br />
The other major research thematics are pneumology<br />
and clinical electrophysiology.<br />
1. Phänotypregulation bei Herzinsuffizienz<br />
Bei der Herzinsuffizienz kommt es einerseits zum direkten Zelluntergang,<br />
z.B. durch einen Myokardinfarkt, andererseits zum<br />
Umbau der primär nicht geschädigten Herzmuskelzellen durch<br />
die vermehrte mechanische Belastung sowie durch hormonelle<br />
Einflüsse (Phänotypregulation). Die Phänotypveränderungen<br />
sind für das Verständnis der Pathophysiologie und der Ent-<br />
wicklung neuer Therapieverfahren relevant. Mehrere Arbeitsgruppen<br />
untersuchen im Tiermodell und im menschlichen<br />
Myokard, das über die Herztransplantations-Chirurgie erhalten<br />
wird, die Veränderungen des Phänotyps auf der Ebene der<br />
veränderten Genexpression (Transkription) sowie auf der Ebene<br />
der veränderten Proteinexpression (Translation). Die veränderte<br />
Gen- und Proteinexpression führt zur Funktionsänderung<br />
der Herzmuskelzelle, die durch biophysikalische Untersuchungen<br />
von einzelnen Herzmuskelzellen oder Zellverbänden<br />
(Papillar-Muskel) erfasst wird. Gleichzeitig werden Änderungen<br />
im Calcium-Stoffwechsel ermittelt. Die analysierten<br />
Expressionsveränderungen werden überprüft, indem die entsprechenden<br />
Proteine durch einen adenoviralen Gentransfer<br />
im Herzmuskel überexprimiert werden und die funktionellen<br />
Veränderungen erfasst werden. Es werden die Mechanismen<br />
und Signaltransduktionswege analysiert, die für die Änderungen<br />
des Phänotyps verantwortlich sind. Hierbei wird der<br />
Einfluss einer mechanischen Belastung untersucht. Zusätzlich<br />
wird der Einfluss von Hormonen (Katecholamine), von Sauerstoffradikalen<br />
und anderen körpereigenen Substanzen, die bei<br />
der Herzinsuffizienz vermehrt gebildet werden, analysiert. Da<br />
die Entwicklung, der Verlauf und das therapeutische Ansprechen<br />
der Herzinsuffizienz von der genetischen Veranlagung<br />
eines Patienten abhängen, werden diese prädisponierenden<br />
Faktoren durch Sequenzierung und Bestimmung von Polymorphismen<br />
in Kandidaten-Genen im Rahmen des Genomforschungsnetzes<br />
analysiert.<br />
1. Phenotype Regulation in Heart Failure<br />
There are 2 major problems leading to congestive heart failure.<br />
First, loss of myocytes due to necrosis or apoptosis and secondly,<br />
remodelling of the remaining, primarily not damaged<br />
myocytes through haemodynamic or hormonal influences<br />
(phenotype-regulation). Several working groups of the department<br />
are interested in studying the alteration of the phenotype<br />
in animal models as well as in human myocardium at<br />
the level of gene transcription as well as translation. The functional<br />
consequences of altered gene and protein expression<br />
are evaluated in biophysical experiments performed in isolated<br />
myocytes or multicellular preparations. In particular, intracellular<br />
calcium cycling is a focus of interest. Adenovirusmediated<br />
gene transfer is used to overexpress proteins of interest<br />
and to perform structure function analysis. The group<br />
is interested in analysis of signal transduction pathways as a<br />
consequence of 1) altered mechanical load as well as 2) hormonal<br />
or cytokine influence. Furthermore, the group is interested<br />
in evaluation of susceptibility and modifier genes for<br />
heart failure. This is done by analysis of gene polymorphisms<br />
in candidate genes from patients with heart failure.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. G. Hasenfuß<br />
Dr. H. Kögler
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. G. Smith, University of Glasgow, UK<br />
Prof. Holtz, Institut für Pathophysiologie, Universität Halle<br />
Prof. Isenberg, Prof. Gallitelli, Institut für Physiologie, Universität Halle<br />
Prof. Chen, Department of Physiology, Loyola University of Chicago, USA<br />
Prof. v. Figura, Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sonderforschungsbereich Transregio 2, 2001-2003<br />
DFG, Graduiertenkollegs, GK 60: <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>; GK 335: 2000-2003; GK 521: <strong>1999</strong>-2005<br />
DFG Normalverfahren, PR 620/1-1: 2001-2003; HA 1233/6-1: <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
BMBF, Genomnetz Herz-Kreislauf, Standort Göttingen, 2001-2004<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001 und <strong>2002</strong><br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001 und <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hasenfuss G, Schillinger W, Lehnart SE, Preuss M, Pieske B, Maier LS, Prestle J, Minami K,<br />
Just H (<strong>1999</strong>) Relationship between Na+-Ca2+-exchangerprotein levels and diastolic function<br />
of failing human myocardium. CIRCULATION, 99(5): 641-8.<br />
Janssen PM, Zeitz O, Hasenfuss G (<strong>1999</strong>) Transient and sustained impacts of hydroxyl radicals<br />
on sarcoplasmic reticulum function: protective effects of nebivolol. EUR J PHARMA-<br />
COL, 366(2-3): 223-32.<br />
Neubauer S, Remkes H, Spindler M, Horn M, Wiesmann F, Prestle J, Walzel B, Ertl G, Hasenfuss<br />
G, Wallimann T (<strong>1999</strong>) Downregulation of the Na(+)-creatine cotransporter in failing human<br />
myocardium and in experimental heart failure. CIRCULATION, 100(18): 1847-50.<br />
Prestle J, Dieterich S, Preuss M, Bieligk U, Hasenfuss G (<strong>1999</strong>) Heterogeneous transmural<br />
gene expression of calcium-handling proteins and natriuretic peptides in the failing human<br />
heart. CARDIOVASC RES, 43(2): 323-31.<br />
Dieterich S, Bieligk U, Beulich K, Hasenfuss G, Prestle J (2000) Gene expression of antioxidative<br />
enzymes in the human heart: increased expression of catalase in the end-stage failing<br />
heart. CIRCULATION, 101(1): 33-9.<br />
Baudet S, Weisser J, Janssen AP, Beulich K, Bieligk U, Pieske B, Noireaud J, Janssen PM,<br />
Hasenfuss G, Prestle J (2001) Increased basal contractility of cardiomyocytes overexpressing<br />
protein kinase C epsilon and blunted positive inotropic response to endothelin-1.<br />
CARDIOVASC RES, 50(3): 486-94.<br />
Janssen PM, Schillinger W, Donahue JK, Zeitz O, Emami S, Lehnart SE, Weil J, Eschenhagen<br />
T, Hasenfuss G, Prestle J (<strong>2002</strong>) Intracellular beta-blockade: overexpression of Galpha(i2)<br />
depresses the beta-adrenergic response in intact myocardium. CARDIOVASC RES, 55(2):<br />
300-8.<br />
Schillinger W, Schneider H, Minami K, Ferrari R, Hasenfuss G (<strong>2002</strong>) Importance of sympathetic<br />
activation for the expression of Na+-Ca2+ exchanger in end-stage failing human myocardium.<br />
EUR HEART J, 23(14): 1118-24.<br />
Zeitz O, Maass AE, Van Nguyen P, Hensmann G, Kogler H, Moller K, Hasenfuss G, Janssen<br />
PM (<strong>2002</strong>) Hydroxyl radical-induced acute diastolic dysfunction is due to calcium overload<br />
via reverse-mode Na(+)-Ca(2+) exchange. CIRC RES, 90(9): 988-95.<br />
2. Zelluläre und molekulare Pathophysiologie<br />
der Herzinsuffizienz<br />
Herzinsuffizienz ist durch gestörte kontraktile Funktion charakterisiert.<br />
Wir untersuchen am isolierten menschlichen<br />
Myokard und im Vergleich im Tiermodell die Ursachen der<br />
kontraktilen Dysfunktion auf multizellulärer, zellulärer und<br />
subzellulärer Ebene. Dabei stehen mögliche Veränderungen<br />
der elektro-mechanischen Kopplung (elektrophysiologische<br />
Defekte, Veränderungen der intrazellulären Ionenhomöostase)<br />
sowie zugundeliegende molekulare Veränderungen (Expression<br />
und Aktivität wesentlicher an der elektro-mechanischen<br />
Kopplung beteiligter Funktionsproteine, z.B. SERCA2a,<br />
Na + /Ca 2+ -Austauscher, Na + -H + -Austauscher) im Zentrum unseres<br />
Interesses. Ziel ist es, die Bedeutung derartiger subzellulärer<br />
Veränderungen für die gestörte systolische und diastolische<br />
kontraktile Funktion im hypertrophierten und insuf-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
fizienten menschlichen Myokard zu charakterisieren. Aus der<br />
Kenntnis derartiger funktionell bedeutsamer molekularer Defekte<br />
können sich in der Zukunft neue therapeutische Ansatzpunkte<br />
in der Behandlung der Herzinsuffizienz ergeben.<br />
Wesentliche Aspekte unserer wissenschaftlichen Arbeiten<br />
konzentieren sich auf die gestörte elektro-mechanische Kopplung<br />
sowie eine veränderte Ca 2+ -, Na + -, und H + -Homöostase.<br />
So konnten wir beispielsweise zeigen, dass es am insuffizienten<br />
menschlichen Herzmuskelgewebe zu erheblichen Störungen<br />
des intrazellulären Ca 2+ Stoffwechsels kommt, die sowohl<br />
für die reduzierte systolische Kraftentwicklung (verminderte<br />
systolische Ca 2+ Konzentration mit verminderter Aktivierung<br />
der kontraktilen Proteine), aber auch die diastolische<br />
Dysfunktion (reduzierte diastolische Ca 2+ -Elimination mit vermehrter<br />
diastolischer Ankopplung) verantwortlich sind. Zusätzlich<br />
zeigen sich charakteristische elektrophysiologische<br />
Veränderungen, die auch an der Arrhythmiegenese beteiligt<br />
sind. Derartige funktionelle Veränderungen können auf ein<br />
gestörtes Aktivitäts- und Genexpressionsmuster der oben genannten<br />
funktionell relevanten Proteine zurückgeführt werden<br />
(z.B. verminderte Expression der SERCA2a). Mechanistische<br />
Ansatzpunkte umfassen die Erarbeitung des Zeitverlaufs dieser<br />
Veränderungen im Tiermodell, sowie die Identifizierung der<br />
an der Phänotypänderung beteiligten pathpophysiologischen<br />
Stimuli (z.B. biomechanischer oder neuroendokriner Stress)<br />
und deren intrazelluläre Signaltransduktion. Identifizierte zentrale<br />
molekulare Defekte werden in vitro und im Tiermodell<br />
durch gentherapeutische Ansätze (Adenoviraler Gentransfer)<br />
auf einen potentiellen therapeutisch-klinischen Nutzen hin<br />
untersucht.<br />
2. Cellular and Molecular Pathophysiology<br />
of Heart Failure<br />
Heart failure is characterised by altered contractile function.<br />
We investigate the underlying mechanisms for contractile dysfunction<br />
on the multicellular, cellular and subcellular levels<br />
in isolated human myocardium and animal models of heart<br />
failure. We focus on potential alterations in excitation-contraction<br />
coupling, ion homoeostasis (Ca 2+ , Na + , H + ), and electrophysiological<br />
properties as wellasunderlying molecular defects<br />
(eg. expression and function of major ion handling proteins,<br />
such as SERCA2a, Na + /Ca + -exchange, Na + /H + -exchange).<br />
Our aim is to define the role of such subcellular changes for defective<br />
systolic and diastolic function of hypertrophied and failing<br />
myocardium. Knowledge of such functionally relevant<br />
molecular defects may provide new therapeutic approaches in<br />
the future.<br />
So far, we were able to demonstrate that both Ca 2+ and Na +<br />
handling, crucial for normal excitation-contraction coupling,<br />
are profoundly altered in the failing human heart. Reduced systolic<br />
Ca 2+ transients, associated with elevated diastolic Ca 2+<br />
and Na + , underlie systolic and diastolic contractile dysfunction.<br />
These changes in ion homeostasis also contribute to electrophysiological<br />
instability and increased tendency for arrhythmias.<br />
We identified a reduced SERCA2a activity and ex-<br />
239 7
3 240<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KARDIOLOGIE UND PNEUMOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CARDIOLOGY AND PNEUMOLOGY<br />
pression, as well as an increased Na + /Ca 2+ -exchange expression<br />
as molecular counterparts responsible for these changes.<br />
We are currently investigating temporal course and pattern of<br />
these changes during transition from hypertrophy to failure<br />
in both animal models and in human myocardium. We also assess<br />
pathophysiological stimuli involved in induction of these<br />
phenotype changes (e.g., wall stress, growth factors, neuroendocrine<br />
peptides). Furthermore, we are currently establishing<br />
gene therapy protocols to restore normal phenotypes<br />
and contractile function in animal models of chronic heart failure.<br />
We hope this approach may be a potential therapeutic approach<br />
in the future.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Burkert Pieske<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Don Bers, Department of Physiology, Loyola University Chicago, USA<br />
Prof. Dr. Steve Houser, Department of Physiology, Temple University, Philadelphia, USA<br />
Prof. Dr. Litsa Kranias, Department of Biochemistry, University of Cincinnatti, USA<br />
Prof. Dr. Thomas Eschenhagen, Pharmakologie, Universität Hamburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, PI 414-1 und 414/2, <strong>2002</strong>-2004<br />
BMBF, „Früherkennung der Herzinsuffizienz“, <strong>2002</strong>-2004<br />
BMBF, „Kompetenznetz Herzinsuffizienz – Diastolische Dysfunktion“, 2003-2006<br />
BMBF, „Kompetenznetz Herzinsuffizienz – Molekulare Grundlagen“, 2003-2006<br />
Ernst und Bertha Grimmke –Stiftung, „Subzelluläre Na + -Homöostase“, 2003<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001 und <strong>2002</strong><br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001 und <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Pieske B, Beyermann B, Breu V, Loffler BM, Schlotthauer K, Maier LS, Schmidt-Schweda S, Just<br />
H, Hasenfuss G (<strong>1999</strong>) Functional effects of endothelin and regulation of endothelin receptors<br />
in isolated human nonfailing and failing myocardium. CIRCULATION, 99(14): 1802-9.<br />
Pieske B, Maier LS, Bers DM, Hasenfuss G (<strong>1999</strong>) Ca2+ handling and sarcoplasmic reticulum<br />
Ca2+ content in isolated failing and nonfailing human myocardium. CIRC RES, 85(1):<br />
38-46.<br />
Maier LS, Braunhalter J, Horn W, Weichert S, Pieske B (<strong>2002</strong>) The role of SR Ca(2+)-content<br />
in blunted inotropic responsiveness of failing human myocardium. J MOL CELL CARDIOL,<br />
34(4): 455-67.<br />
Pieske B, Kockskamper J (<strong>2002</strong>) Alternans goes subcellular: a „disease“ of the ryanodine receptor?<br />
CIRC RES, 91(7): 553-5.<br />
Pieske B, Maier LS, Piacentino V 3rd, Weisser J, Hasenfuss G, Houser S (<strong>2002</strong>) Rate dependence<br />
of [Na+]i and contractility in nonfailing and failing human myocardium. CIRCU-<br />
LATION, 106(4): 447-53.<br />
3. Organregeneration bei Herzinsuffizienz<br />
Mehrere Arbeitsgruppen beschäftigen sich mit dem Thema Organregeneration<br />
bei Herzinsuffizienz. Entsprechend dem Pathomechanismus<br />
der Herzinsuffizienz ergeben sich für die Organregeneration<br />
zwei Hauptansatzpunkte. Erstens die Korrektur<br />
des veränderten Phänotyps und zweitens der Ersatz der<br />
untergegangenen Zellen<br />
Die Korrektur des Phänotyps kann einerseits pharmakologisch<br />
und biochemisch in Angriff genommen werden, dementsprechend<br />
werden Untersuchungen an isolierten Zellen und<br />
an multizellulären Präparaten durchgeführt um den Einfluss<br />
dieser Interventionen auf die Funktion zu analysieren. Andererseits<br />
kann molekular eine Korrektur des Phänotyps durch<br />
Gentransfer erreicht werden. Die Arbeitsgruppe hat eine Technik<br />
zum effizienten adenoviralen Gentransfer in multizelluläres<br />
Herzmuskelgewebe entwickelt und eine Kulturtechnik erarbeitet,<br />
die es ermöglicht, das Muskelgewebe nach dem adenoviralen<br />
Gentransfer zu untersuchen. In mehreren Studien<br />
wurden Adenoviren mit entsprechenden Genen hergestellt, die<br />
funktionelle Veränderung nach Gentransfer wird überprüft.<br />
Mehrere Projekte beschäftigen sich mit der Organregeneration<br />
durch Zelltransplantation. Hier werden sowohl Untersuchungen<br />
mit embryonalen Stammzellen als auch mit adulten<br />
Stammzellen durchgeführt. Hier werden menschliche Stammzellen<br />
und Stammzellen aus verschiedenen Tiermodellen verwendet.<br />
Im Reagenzglas werden diejenigen Faktoren analysiert,<br />
die dazu führen, dass sich aus den Stammzellen Herzmuskelzellen<br />
entwickeln. Dies erfolgt durch Inkubation der<br />
Zellen in verschiedenen Chemikalien als auch durch Co-Inkubation<br />
der Zellen mit erwachsenen oder neonatalen Herzmuskelzellen.<br />
Weiterhin wird in einem in vivo Modell die<br />
Stammzell-Transplantation nach Herzinfarkt analysiert. Hierbei<br />
wird durch Verschluss einer Herzkranzarterie mit einem<br />
Katheterballon am „Göttinger Minischwein“ ein Herzinfarkt<br />
induziert. Anschließend werden nach Wiedereröffnung des Gefäßes<br />
Stammzellen, die zuvor am gleichen Tier entnommen<br />
wurden und durch genetische Veränderungen markiert wurden,<br />
appliziert. Anschließend wird das Schicksal dieser<br />
Stammzellen histologisch und funktionell untersucht. Die Genexpression<br />
der Stammzellen in der Differenzierungsphase zur<br />
Herzmuskelzelle wird mittels Gen-Chip-Analysen untersucht.<br />
3. Organ Regeneration in Heart Failure<br />
Several groups are interested in developing organ regeneration<br />
strategies. According to the pathophysiological mechanisms<br />
there are 2 main foci in myocardial organ regeneration.<br />
First, correction of the altered phenotype and secondly, cell<br />
transplantation.<br />
Correction of the phenotype can be performed pharmacologically<br />
or biochemically on the one hand or using gene transfer<br />
on the other. The group has developed a technique for highly<br />
efficient adenoviral gene transfer in multicellular myocardial<br />
preparations. Furthermore, a technique to study gene transfer<br />
in multicellular preparations in a long-term culture system<br />
has been developed. A number of genes of interest have been<br />
cloned into adenoviruses and functional consequence of adenovirus-mediated<br />
gene transfer has been studied. One group<br />
is interested in organ regeneration by cell transplantation.<br />
Studies with embryonal and adult stem cells are performed.<br />
There are two approaches: The in vitro approach aims to transdifferentiate<br />
embryonal or adult stem cells in cardiomyocytes<br />
using different chemical substances as well as co-culture with<br />
other cells. The in vivo approach uses a pig model of myocardial<br />
infarction. Stem cells are applied using coronary catheterisation<br />
and intracoronary injection of stem cells which have
een obtained from the same animal two weeks before. Proliferation<br />
and differentiation of stem cells are studied in the<br />
myocardium. Transcriptome analysis of stem cells is done by<br />
gene array techniques.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. G. Hasenfuß<br />
Dr. med. T. Seidler<br />
Dr. rer. nat. K. Guan<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. A. Wobus, IPK, Gatersleben<br />
Prof. J. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen<br />
Prof. G. Smith, Institute of Biomedical and Life Sciences, University of Glasgow, UK<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Grant Na/Ca-exchanger HA 1233/6-1, <strong>1999</strong>-2000<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001 und <strong>2002</strong><br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001 und <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hermann HP, Pieske B, Schwarzmuller E, Keul J, Just H, Hasenfuss G (<strong>1999</strong>) Haemodynamic<br />
effects of intracoronary pyruvate in patients with congestive heart failure: an open study.<br />
LANCET, 353(9161): 1321-3.<br />
Hermann HP, Zeitz O, Keweloh B, Hasenfuss G, Janssen PM (2000) Pyruvate potentiates inotropic<br />
effects of isoproterenol and Ca(2+) in rabbit cardiac muscle preparations. AM J<br />
PHYSIOL-HEART C, 279(2): H702-8.<br />
Janssen PM, Datz N, Zeitz O, Hasenfuss G (2000) Levosimendan improves diastolic and<br />
systolic function in failing human myocardium. EUR J PHARMACOL, 404(1-2): 191-9.<br />
Lehnart SE, Janssen PM, Franz WM, Donahue JK, Lawrence JH, Marban E, Prestle J, Hasenfuss<br />
G (2000) Preservation of myocardial function after adenoviral gene transfer in isolated<br />
myocardium. AM J PHYSIOL-HEART C, 279(3): H986-91.<br />
Schillinger W, Janssen PM, Emami S, Henderson SA, Ross RS, Teucher N, Zeitz O, Philipson<br />
KD, Prestle J, Hasenfuss G (2000) Impaired contractile performance of cultured rabbit ventricular<br />
myocytes after adenoviral gene transfer of Na(+)-Ca(2+) exchanger. CIRC RES, 87(7):<br />
581-7.<br />
Zeitz O, Rahman A, Hasenfuss G, Janssen PM (2000) Impact of beta-adrenoceptor antagonists<br />
on myofilament calcium sensitivity of rabbit and human myocardium. J CARDIOVASC<br />
PHARM, 36(1): 126-31.<br />
Prestle J, Janssen PM, Janssen AP, Zeitz O, Lehnart SE, Bruce L, Smith GL, Hasenfuss G (2001)<br />
Overexpression of FK506-binding protein FKBP12.6 in cardiomyocytes reduces ryanodine<br />
receptor-mediated Ca(2+) leak from the sarcoplasmic reticulum and increases contractility.<br />
CIRC RES, 88(2): 188-94.<br />
Hasenfuss G, Maier LS, Hermann HP, Luers C, Hunlich M, Zeitz O, Janssen PM, Pieske B (<strong>2002</strong>)<br />
Influence of pyruvate on contractile performance and Ca(2+) cycling in isolated failing human<br />
myocardium. CIRCULATION, 105: 194-199.<br />
Wobus AM, Guan K, Yang HT, Boheler KR (<strong>2002</strong>) Embryonic stem cells as a model to study<br />
cardiac, skeletal muscle, and vascular smooth muscle cell differentiation. METHODS MOL<br />
BIOL, 185: 127-56.<br />
4. Pneumologie<br />
Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz weisen häufig<br />
nächtliche Atmungsstörungen auf, die mit einer erhöhten Mortalität<br />
assoziiert sind. Um die Prävalenz dieser Atemstörungen<br />
zu evaluieren, untersuchen wir unter Beteiligung der Deutschen<br />
Gesellschaft für Schlafmedizin und Schlafforschung multizentrisch<br />
200 Patienten polysomnographisch. Weiter wird ein<br />
Kollektiv mit diastolischer Dysfunktion untersucht. Unter unserer<br />
Leitung wird eine randomisierte, placebokontrollierte,<br />
multizentrische Studie zur Therapie der Cheyne-Stokes Atmung<br />
mittels nächtlicher Sauerstoffapplikation bei Patienten mit<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Herzinsuffizienz über drei Monate durchgeführt. Eingeschlossen<br />
werden 66 Patienten, der Endpunkt ist die körperliche Leistungsfähigkeit.<br />
Der Effekt des atrialen Overdrive-Pacing wird<br />
in zwei Studien evaluiert.<br />
Die Prävalenz der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung<br />
(COPD) wird in Zukunft deutlich zunehmen. Etwa im Jahr<br />
2020 wird die COPD nach den kardiovaskulären Erkrankungen<br />
die häufigste Todesursache darstellen. Wir beschrieben kürzlich<br />
mit der Mikroneurographie eine ausgeprägte sympathische<br />
Aktivierung bei Patienten mit respiratorischer Partialinsuffizienz.<br />
Weiter zeigten wir für Theophyllin einen sympathoexitatorischen<br />
Effekt, der die epidemiologisch beschriebene<br />
Exzess- Mortalität der Substanz bei kardial erkrankten<br />
Patienten zu erklären vermag.<br />
Die sympathische Aktivierung hat vielfältige negative Wirkungen,<br />
die die Symptomatik der respiratorischen Insuffizienz<br />
aggravieren. Diesbezügliche Therapieansätze untersuchen wir<br />
in einem Maus-Modell und einer klinischen Studie. Die neutrophile<br />
Elastase spielt in der Pathogenese der COPD beim<br />
Menschen eine wesentliche Rolle. Es wird daher ein COPD-Modell<br />
mittels trachealer Applikation pankreatischer Elastase zur<br />
Quantifizierung organspezifischer Folgen der neurohumoralen<br />
Aktivierung benutzt. In der klinischen Studie werden 60 Patienten<br />
mit COPD randomisiert, placebokontrolliert und doppeltblind<br />
mit einem AT1 Blocker behandelt und die Lungenfunktion,<br />
die Muskelkraft und die Lebensqualität untersucht.<br />
Die Herzinsuffizienz ist ein Risikofaktor für die Entstehung<br />
der Pneumonie. Das Surfactant-System ist in der Pathogenese<br />
der Pneumonie wesentlich beteiligt. Am Herzinsuffizienz Modell<br />
der Maus wird daher folgende Hypothese untersucht: Die<br />
Herzinsuffizienz führt zu einem interstitiellem und alveolärem<br />
Ödem mit konsekutiver Alteration des Surfactant, insbesondere<br />
des SF-A, und begünstigt so das Auftreten einer Pneumonie.<br />
Die sympathische Aktivität zeigt eine große interindividuelle<br />
Varianz und eine bemerkenswerte intraindividuelle Konstanz.<br />
Dies legt einen genetischen Hintergrund nahe. Daher<br />
werden bei bereits mikroneurographisch untersuchten Probanden<br />
Polymorphismen adrenerger Rezeptoren (�1, �2 und<br />
�2) und der Enzyme des Katecholaminstoffwechsels (Monoaminooxidase,<br />
Catechol-O-Methyltransferase) analysiert. In<br />
einer weiteren Studie wird nach Polymorphismen, die das Auftreten<br />
einer Bleomycin induzierten Lungenschädigung prädiktieren,<br />
unter Nutzung der Daten der BAGCOPP Studie gesucht<br />
(Bleomycin-Hydrolase, Surfactant-Protein C, Plasminogen<br />
Aktivator Inhibitor, Interleukine).<br />
4. Pneumology<br />
Patients with chronic heart failure often suffer from sleep disordered<br />
breathing. Such sleep disordered breathing is associated<br />
with increased mortality in these patients. With support<br />
from the Deutsche Gesellschaft für Schlafmedizin und Schlafforschung<br />
(German Sleep Society) we evaluate 200 patients<br />
with chronic heart failure by polysomnography to evaluate the<br />
prevalence of sleep disordered breathing. Patients with dias-<br />
241 7
3 242<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KARDIOLOGIE UND PNEUMOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CARDIOLOGY AND PNEUMOLOGY<br />
tolic dysfunction are also investigated. A randomised placebo<br />
controlled multicentre study on therapy of Cheyne-Stokes respiration<br />
with nocturnal oxygen in patients with heart failure<br />
in 66 patients is conducted. In two studies we evaluate the<br />
effects of atrial overdrive-pacing. The prevalence of chronic obstructive<br />
pulmonary disease (COPD) will markedly increase in<br />
the next years. In the year 2020 COPD will be the disease with<br />
the second most frequent cause of death. We recently described<br />
pronounced sympathetic activation in patients with<br />
COPD. Furthermore we showed that Theophyllin has a<br />
sypathoexitatory effect that might explain the excess-mortality<br />
described in epidemiologic studies on patients with cardiac<br />
comorbidity.<br />
Sympathetic activation has multiple negative effects that<br />
might aggravate COPD. Therapeutic concepts concerning this<br />
target are evaluated in an animal model and a clinical study.<br />
Neutrophil elastase plays an important role in pathogenesis of<br />
human COPD. Therefore we developed a COPD mouse model<br />
with tracheal application of pancreatic elastase for the quantification<br />
of organ-specific effects of neurohumoral activation<br />
in COPD.<br />
Heart failure is an important risk factor for pneumonia. Surfactant<br />
is essential in the pathogenesis of pneumonia. In the<br />
murine aortic banding model with chronic heart failure we<br />
therefore investigate whether heart failure with pulmonary<br />
oedema leads to alteration in surfactant production and thereby<br />
in the development of pneumonia.<br />
Sympathetic activity evaluated by microneurography shows<br />
large interindividual variance but intraindividual stability. This<br />
suggests a genetic influence. Therefore we analyzed polymorphism<br />
of adrenergic receptors (�1, �2 and �2) and of enzymes<br />
(Monoaminooxidase, Catechol-O-Methyltransferase).<br />
Bleomycin induces interstitial lung disease. We evaluate polymorphism<br />
that might predict lung disease following bleomycin<br />
for treatment of lymphoma.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. S. Andreas<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. L. Bernardi, Abteilung Kardiologie, Universität Pavia, Italien (Baroreflex, HRV)<br />
Prof. Dr. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen (Polymorphismus)<br />
Prof. C.-P. Criée, Abteilung Pneumologie, KKH Weende, Göttingen (COPD)<br />
PD Dr. Ch. Herrmann, Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
(HRV, QOL)<br />
Prof. Herting, Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und Onkologie,<br />
Universität Göttingen (Surfactant-Analyse)<br />
PD Dr. G. Noll, Abteilung Kardiol. Forschung, Universität Zürich, Schweiz (Mikroneurographie)<br />
PD Dr. Welte, Bereich Pneumologie, Universität Magdeburg (Pneumonie)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, An 260/2-2, 2001-2003<br />
Deutsche Stiftung für Herzforschung, 2001-2004<br />
Deutsche Atemwegsliga, Forschungsstipendium für Dr. G. Hagenah, <strong>2002</strong>-2003<br />
Fa. Sanofi-Synthelabo, Berlin<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Andreas S (<strong>1999</strong>) Nocturnal insights in chronic heart failure. EUR HEART J, 20(16): 1140-1.<br />
Andreas S (2000) Central sleep apnea and chronic heart failure. SLEEP, 23(Suppl 4): 220-3.<br />
Andreas S, Heindl S, Wattky C, Moller K, Ruchel R (2000) Diagnosis of pulmonary aspergillosis<br />
using optical brighteners. EUR RESPIR J, 15(2): 407-11.<br />
Grimpen F, Kanne P, Schulz E, Hagenah G, Hasenfuß G, Andreas S (2000) Endothelin-1<br />
plasma levels are not elevated in patients with obstructive sleep apnoea. EUR RESPIR J, 15(2):<br />
320-5.<br />
Heindl S, Dodt C, Krahwinkel M, Hasenfuß G, Andreas S (2001) Short term effect of continuous<br />
positive airway pressure on muscle sympathetic nerve activity in patients with chronic<br />
heart failure. HEART, 85(2): 185-90.<br />
Heindl S, Lehnert M, Criée CP, Hasenfuß G, AndreasS(2001) Marked sympathetic activation<br />
in patients with chronic respiratory failure. AM J RESP CRIT CARE, 164(4): 597-601.<br />
5. Thrombose – Fibrinolyse – Atherosklerose<br />
Atherosklerose ist ein chronischer Entzündungs- und Wundheilungsprozess<br />
der Gefäßwand, dessen gefürchtete Komplikation<br />
die Ruptur eines atherosklerotischen Plaques mit nachfolgender<br />
Thrombose darstellt. Das Plasminogen-/Plasminoder<br />
fibrinolytische System spielt eine wichtige Rolle bei der<br />
Pathophysiologie von Erkrankungen, die mit Gewebsverletzung<br />
und Wundheilung einhergehen, möglicherweise auch bei<br />
der Atherosklerose und Atherothrombose. Mit Hilfe des Eisenchlorid-Modells<br />
einer experimentellen Endothelverletzung an<br />
der A. carotis der Maus untersuchen wir mittels histochemischer<br />
und molekularbiologischer Techniken die Bedeutung<br />
bestimmter fibrinolytischer Faktoren (tPA, uPA, PAI-1) für den<br />
vaskulären Wundheilungsprozess und die Neointimabildung.<br />
Bei Wildtyp- und Knockoutmäusen konnten wir zeigen, dass<br />
tPA die Neointimabildung durch Förderung der Fibrinolyse<br />
reduziert, während uPA für die Zellmigration in der Gefäßwand<br />
im Rahmen der Thrombusorganisation von Bedeutung ist.<br />
Bei hypercholesterinämischen Apolipoprotein E-Knockout-<br />
(ApoE-/-) Mäusen konnten wir kürzlich die pathophysiologische<br />
Bedeutung des in der Gefäßwand exprimierten PAI-1 für<br />
die erhöhte Thrombogenität bei Hypercholesterinämie und für<br />
die Progression der Atherosklerose nachweisen. An kultivierten<br />
glatten Muskelzellen untersuchen wir die Bedeutung von<br />
PAI-1 und uPA für die Migration und Proliferation glatter Muskelzellen<br />
und durch Knochenmarkstransplantation bei der<br />
Maus die Beteiligung hämatopoetischer Vorläuferzellen an der<br />
Akkumulation glatter Muskelzellen in der Neointima und am<br />
Wachstum atherosklerotischer Plaques. Basierend auf unseren<br />
Erkenntnissen werden die Möglichkeiten einer lokal begrenzten<br />
therapeutischen Beeinflussung des fibrinolytischen<br />
Systems mittels Antisense-Oligonukleotiden oder RNAi zunächst<br />
ebenfalls im Tiermodell evaluiert. In weiteren experimentellen<br />
und klinischen Projekten wird die lipidunabhängige,<br />
„direkte“ anti-atherothrombotische Wirkung der HMG-CoA-<br />
Reduktase-Inhibitoren (Statine) sowie die Wirkung eines mehrwöchigen<br />
Ausdauertrainings und einer Lebensstilmodifikation<br />
auf die Entwicklung und Progression der Atherosklerose untersucht.<br />
Diese Studien sollen zum besserem Verständnis der pathophysiologischen<br />
Grundlagen der Atherothrombose und<br />
Progression der Atherosklerose beitragen.<br />
Atherosklerose und Atherothrombose treten häufig im Zusammenhang<br />
mit Adipositas und dem metabolischen Syndrom<br />
auf. Kürzlich konnten wir zeigen, dass das Adipozytenhormon<br />
Leptin eine direkte, rezeptor-vermittelte Wirkung auf<br />
die Thrombozytenaggregation und arterielle Thrombose hat.<br />
Mit Hilfe von Leptinbindungsstudien und Rezeptoranalysen
wird aktuell der intrazelluläre Signalweg von Leptin bei der<br />
Thrombozytenaggregation erforscht. Ausserdem untersuchen<br />
wir bei Leptin-defizienten (ob/ob) und Leptin-Rezeptor-defizienten<br />
(db/db) Mäusen, welche Pathomechanismen für die<br />
Wirkung von Leptin auf die Neointimabildung nach Endothelverletzung<br />
eine Rolle spielen. Ziel ist ein besseres pathophysiologisches<br />
Verständnis der Zusammenhänge zwischen Adipositas<br />
und kardiovaskulärer Mortalität.<br />
5. Thrombosis – Fibrinolysis – Atherosclerosis<br />
Atherosclerosis is a chronic inflammatory and wound healing<br />
process in the vessel wall. Rupture and thrombosis of advanced<br />
atherosclerotic lesions is the most feared clinical complication<br />
of the disease. The fibrinolytic (plasminogen-plasmin)<br />
system is involved in the pathophysiology of several diseases<br />
which are characterised by tissue injury and remodelling,<br />
possibly including atherosclerosis and atherothrombosis.<br />
We are thus applying the ferric chloride model of carotid<br />
artery injury in the mouse to investigate the pathomechanisms<br />
of atherosclerosis progression, particularly the role of the fibrinolytic<br />
factors tPA, uPA and PAI-1, in vascular wound healing<br />
and neointima formation. Our recent studies in wild-type<br />
and knockout mice showed that tPA reduces neointima formation<br />
through its effects on intravascular thrombolysis,<br />
whereas uPA directly promotes cell migration in the vessel wall.<br />
Furthermore, we demonstrated the importance of vascular<br />
(over)expression of PAI-1 for the prothrombotic phenotype of<br />
hypercholesterolemic apolipoprotein E-knockout mice, and for<br />
the progression of atherosclerotic lesions in these animals.<br />
Apart from studying the effects of PAI-1 and uPA on the migration<br />
and proliferation of vascular smooth muscle cells in<br />
culture, the feasibility and potential therapeutic implications<br />
of local modulation of fibrinolytic activity using anti-sense<br />
oligonucleotides or RNAi is currently investigated in an animal<br />
model. In addition, we are performing bone marrow transplantation<br />
experiments in the mouse to study the involvement<br />
of circulating hematopoietic stem cells in the pathophysiology<br />
of neointima formation (smooth muscle cell accumulation)<br />
after injury and the development of atherosclerotic plaques.<br />
Further experimental and clinical projects focus on the direct<br />
anti-atherothrombotic effects of statins, and the effects of<br />
physical training and lifestyle modification on the development<br />
and progression of atherosclerosis.<br />
Atherosclerosis and atherothrombosis are frequently associated<br />
with obesity and the metabolic syndrome. We recently<br />
demonstrated that the adipocyte hormone leptin has a direct,<br />
receptor-mediated effect on platelet aggregation and arterial<br />
thrombosis. We are currently in the process of identifying the<br />
leptin receptor on platelets and the intracellular signaling pathways<br />
by which leptin exerts its prothrombotic effects. Moreover,<br />
the effects of leptin on neointima formation after vascular<br />
injury are investigated using leptin-deficient ob/ob and<br />
leptin receptor-deficient db/db mice. We expect that these<br />
studies will improve our understanding of the link between<br />
obesity and mortality due to cardiovascular disease.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Jun. Prof. Dr. med. Katrin Schäfer<br />
Prof. Dr. med. Stavros Konstantinides<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. David Loskutoff, The Scripps <strong>Research</strong> Institute, Department of Cellular Biology,<br />
Division of Vascular Biology, La Jolla, California, USA (Untersuchung der Signaltransduktion<br />
der prothrombotischen Wirkung von Leptin)<br />
Prof. Dr. Bernard Lebleu, Institut Genétique Moléculaire, Montpellier Université, Frankreich<br />
(Herstellung und Untersuchung der Wirksamkeit von AS-ODN und RNAi)<br />
PD Dr. Gustav Dobos, Klinikum Essen-Mitte (Einfluss einer Lebensstilmodifikation auf das<br />
kardiovaskuläre Risiko)<br />
Prof. Dr. Michael Oellerich, Dr. Lutz Binder, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
(Untersuchung prognostischer Parameter bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit<br />
oder Lungenembolie)<br />
Drittmittel | Funding<br />
DFG, Scha 808/3-1, 2001-2003<br />
EU, Marie-Curie Fellowship, <strong>2002</strong>-2003<br />
Fa. Boehringer, Ingelheim<br />
Fa. Astra-Zeneca, Macclesfield, Cheshire, UK<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Konstantinides S, Schafer K, Koschnick S, Loskutoff DJ (2001) Leptin-dependent platelet<br />
aggregation and arterial thrombosis suggestsa mechanism for atherothrombotic disease in<br />
obesity. J CLIN INVEST, 108(10): 1533-40.<br />
Konstantinides S, Schafer K, Loskutoff DJ (2001) The prothrombotic effects of leptin: possible<br />
implications for the risk of cardiovascular disease in obesity. ANN NY ACAD SCI, 947:<br />
134-41, discussion 141-2.<br />
Konstantinides S, Schafer K, Thinnes T, Loskutoff DJ (2001) Plasminogen activator inhibitor-1<br />
and its cofactor vitronectin stabilize arterial thrombi after vascular injury in mice. CIR-<br />
CULATION, 103(4): 576-83.<br />
Schafer K, Fujisawa K, Konstantinides S, Loskutoff DJ (2001) Disruption of the plasminogen<br />
activator inhibitor 1 gene reduces the adiposity and improves the metabolic profile of<br />
genetically obese and diabetic ob/ob mice. FASEB J, 15(10): 1840-2.<br />
Cattaruzza M, Schafer K, Hecker M (<strong>2002</strong>) Cytokine-induced down-regulation of zfm1/splicing<br />
factor-1 promotes smooth muscle cell proliferation. J BIOL CHEM, 277(8): 6582-9.<br />
Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W (<strong>2002</strong>) Heparin plus alteplase<br />
compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N ENGL J<br />
MED, 347(15): 1143-50.<br />
Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, Kasper W, Hruska N, Jackle S, Binder L (<strong>2002</strong>) Importance<br />
of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients with acute pulmonary<br />
embolism. CIRCULATION, 106(10): 1263-8.<br />
Konstantinides S, Schafer K, Loskutoff DJ (<strong>2002</strong>) Do PAI-1 and vitronectin promote or inhibit<br />
neointima formation? The exact role of the fibrinolytic system in vascular remodeling<br />
remains uncertain. ARTERIOSCL THROMB VASC BIOL, 22(12): 1943-5.<br />
Schafer K, Konstantinides S, Riedel C, Thinnes T, Muller K, Dellas C, Hasenfuss G, Loskutoff<br />
DJ (<strong>2002</strong>) Different mechanisms of increased luminal stenosis after arterial injury in mice<br />
deficient for urokinase- or tissue-type plasminogen activator. CIRCULATION, 106(14):<br />
1847-52.<br />
6. Elektrophysiologie<br />
Die chronische Herzinsuffizienz ist häufig mit atrialen und ventrikulären<br />
Herzrhythmusstörungen verbunden, wobei die Patienten<br />
häufig unter Vorhofflimmern und unter ventrikulären<br />
Herzrhythmusstörungen leiden. Diese Patienten haben ein hohes<br />
Risiko, einen plötzlichen Herztod zu erleiden. Die Therapie<br />
mit Kardiovertern-Defibrillatoren (ICDs) gilt heutzutage als<br />
etabliertes und bestes Therapiekonzept, um die Patienten vor<br />
lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen zu bewahren. Darüber<br />
hinaus sind in den letzten Jahren für Patienten mit deut-<br />
243 7
3 244<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KARDIOLOGIE UND PNEUMOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CARDIOLOGY AND PNEUMOLOGY<br />
lich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und intraventrikulären<br />
Leitungsstörungen (Schenkelblock) Geräte entwickelt<br />
worden, die über eine Stimulierung des rechten und<br />
linken Ventrikels eine Resynchronisierung des elektrischen Ablaufes<br />
im Herzen ermöglichen. Um die Therapie mit diesen Geräten<br />
zu optimieren, werden von Seiten der herstellenden Firmen<br />
neue diagnostische und therapeutische Algorithmen in<br />
die Geräten implementiert, die wir in unseren Patientenkollektiven<br />
untersuchen. Wir haben dabei einen Schwerpunkt auf<br />
die Diskriminierung supraventrikulärer von ventrikulären<br />
Rhythmusstörungen gelegt und untersuchen hier in Kooperation<br />
mit anderen Zentren ein neues QRS-Breitenkriterium.<br />
Unter unserer Leitung wird eine multizentrische Studie durchgeführt,<br />
in dem der Algorithmus PR-Logic, der ebenfalls zur Diskriminierung<br />
supraventrikulärer von ventrikulären Rhythmusstörungen<br />
dient, eingehend untersucht wird.<br />
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, bei denen<br />
ein biventrikuläres System implantiert wird, untersuchen wir<br />
multizentrisch unter unserer Leitung den Zusammenhang zwischen<br />
Herzfrequenzvariabilität, körperliche Belastungsfähigkeit<br />
und der Lebensqualität.<br />
Unter unserer Leitung wird darüber hinaus eine Stimulationsstudie<br />
bei Patienten mit Schlafapnoe durchgeführt.<br />
Die Therapie von Vorhofflimmern ist nach wie vor ein wesentliches<br />
klinisches Problem in der Kardiologie. Neben der<br />
Therapie mit Antiarrhythmika und der interventionellen Therapie<br />
mittels Katheterablation hat sich in den letzten Jahren<br />
ein neues Konzept entwickelt, das auf der präventiven und therapeutischen<br />
Stimulation der Vorhöfe beruht. Dazu haben wir<br />
an einer multizentrischen Studie über präventives und therapeutisches<br />
Pacing bei Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz<br />
teilgenommen. Jetzt untersuchen wir monozentrisch randomisiert,<br />
welche speziellen präventiven und therapeutischen<br />
Stimulationsformen bei Patienten mit paroxysmalem und persistierendem<br />
Vorhofflimmern die günstigsten Varianten darstellten.<br />
Zusammen mit der Abteilung Psychosmatik untersuchen wir<br />
sympatikotone und vagale Effekte bei herzinsuffizienten Patienten<br />
mit Rhythmusstörungen, die sich psychischem Stress<br />
unterziehen.<br />
6. Electrophysiology<br />
Chronic heart failure is often combined with atrial and ventricular<br />
arrythmias. In addition patients often suffer from atrial<br />
fibrillation and have a higher risk of a cardiac death. The routinely<br />
used therapeutically [optimal/ideal] concept in this situation<br />
is implantation of a cardioverter defibrillator (ICD) to<br />
avoid potentially lethal arrhythmias.<br />
During the last years, special devices with biventricular pacing<br />
were implanted in patients with reduced left ventricular<br />
function and complete intraventricular block. These advices<br />
resynchronise the electrical excitation of the heart. In order<br />
to optimise device therapy new diagnostic and therapeutic<br />
algorithms were implemented in ICDs and biventricular devices<br />
in our centre. We are evaluating some special algorithms<br />
of these devices for discrimination between supraventricular<br />
and ventricular arrhythmias. In patients with a one chamber<br />
ICD QRS-criteria such as QRS width and now the new wavelet<br />
criterion are evaluated. In patients with dual chamber ICDs the<br />
PR-Logic algorithm is under evaluation.<br />
In patients with chronic heart failure who underwent implantation<br />
of a biventricular device, we look for R-R-interval<br />
variability of the heart and the relation to quality of life.<br />
In 2003 we begin to evaluate the effects of atrial overdrive<br />
pacing in patients with apnoea.<br />
Atrial fibrillation is still an important problem that is far<br />
away from complete solution. Therapy with antiarrhythmic<br />
drugs and interventional therapy with ablation are important<br />
therapeutical options as well as the new concept of preventive<br />
and therapeutic stimulation of the atria. To further evaluate the<br />
effect of preventive and therapeutic atrial stimulation we participated<br />
in a multicentre study. Our centre now investigates<br />
which forms of preventative and therapeutic stimulation of the<br />
atria are most effective in patients with paroxysmal and persistant<br />
atrial fibrillation.<br />
In cooperation with the Department of Psychosomatics we<br />
look for sympathical and vagal influences and reactions in<br />
patients with chronic heart failure who are under stress test.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. C. Unterberg-Buchwald<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. Ch. Hermann, Abteilung Psychosmatik und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
(Herzfrequenzanalyse, Polidiophlas)<br />
Prof. C.-P. Criée, Abteilung Pneumologie, Krankenhaus Weende, Göttingen (Schlafapnoe)<br />
Dr. Mermi, Städtische Kliniken Dortmund<br />
Drittmittel | Funding<br />
Fa. Medtronic, Düsseldorf<br />
Fa. Guidant, Gießen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Unterberg C, Stevens J, Vollmann D, Hasenfuss G, Buchwald AB (2000) Long-term clinical<br />
experience with the EGM width detection criterion for differentiation of supraventricular<br />
and ventricular tachycardia in patients with implantable cardioverter defibrillators. PACE,<br />
23(11 Pt 1): 1611-7.<br />
Israel CW, Hugl B, Unterberg C, Lawo T, Kennis I, Hettrick D, Hohnloser SH (2001) Pace-termination<br />
and pacing for prevention of atrial tachyarrhythmias: results from a multicenter<br />
study with an implantable device for atrial therapy. J CARDIOVASC ELECTR, 12(10): 1121-8.<br />
Unterberg C, Israel C, Hügl B, Lawo T, Stevens J, Vollmann D (2001) Ventrikuläre Tachykardien<br />
bei einem Vorhoftherapiegerät (AT500) zur Behandlung von Vorhofflimmern/-flattern.<br />
HERZSCHR UND ELEKTROPHYS, 12: 129-30.<br />
Vollmann D, Ruschewski W, Unterberg C (2001) Aortic recoarctation as the source of arterial<br />
embolism 32 years after synthetic patch angioplasty. HEART, 86(4): 410.<br />
Vollman D, Stevens J, Möller C, Buchwald AB, Unterberg C (2001) Automatisches atriales<br />
Antitachy-Pacing zur Terminierung von Vorhofflattern: Effektivitätsanalyse bei Patienten<br />
mit einem neuartigen DDDRP-Schrittmachersystem. HERZSCHR UND ELEKTROPHYS, 12:<br />
127-8.<br />
Gillis AM, Unterberg-Buchwald C, Schmidinger H, Massimo S, Wolfe K, Kavaney DJ, Otterness<br />
MF, Hohnloser SH (<strong>2002</strong>) Safety and efficacy of advanced atrial pacing therapies for atrial<br />
tachyarrhythmias in patients with a new implantable dual chamber cardioverter-defibrillator.<br />
J AM COLL CARDIOL, 40(9): 1653-9.<br />
Vollmann D, Luthje L, Gortler G, Unterberg C (<strong>2002</strong>) Inhibition of bradycardia pacing and<br />
detection of ventricular fibrillation due to far-field atrial sensing in a triple chamber implantable<br />
cardioverter defibrillator. PACE, 25(10): 1513-6.<br />
Vollmann D, Stevens J, Zenker D, Krieglstein H, Unterberg C (<strong>2002</strong>) 1-year performance of<br />
a defibrillation lead with a small electrode surface for high impedance pacing: a randomized,<br />
controlled study. PACE, 25(11): 1577-82.
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Hermann HP, Die Bedeutung von Pyruvat für die Herzfunktion: klinische und experimentelle<br />
Untersuchungen. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Göring J, Dr. med., Neointimaproliferation nach intrakoronarer Stentimplantation bei Minischweinen:<br />
Vergleich vierer antikoagulatorischer Behandlungsregime. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Haro K, Dr. med., Nächtliche Sauerstoff- und Kohlendioxidgabe bei Patienten mit Herzinsuffizienz<br />
und Cheyne-Stokes-Atmung. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kriebel T, Dr. med., Untersuchungen über die Wirkungen von Interleukin-6, Interferon-y<br />
und Interferon-� am Modell des isoliert perfundierten Rattenherzens nach Langendorff. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Möller K, Dr. med., Sekretionsstudien an Parotisazinuszellen des Meerschweinchens in<br />
Primärkultur: Die Rolle von Proteinkinase C bei der carbacholstimulierten und von Proteinkinase<br />
A bei der isoproterenolstimulierten Amylasesekretion. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Plock E, Dr. med., Über den Einfluss von Sauerstoff auf die Atmung, die Herzfrequenz und<br />
den arteriellen Kohlendioxidpartialdruck bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz<br />
im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Uher T, Dr. med., Beteiligung phosphorylierter membranassoziierter Proteine bei der Thrombozytenaktivierung.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Wittmann G, Dr. med., Einsatz kardialer Assistenzsysteme bei Hochrisiko-PTCA und Reanimation.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Drescher T, Dr. med., Der Einfluss von Diltiazem auf die akute Virusmyokarditis der Maus<br />
unterbesonderer Berücksichtigung der Mikrozirkulation. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Gabriel R, Dr. med., Fluoreszenzgesteuerte experimentelle Excimer-Laserangioplastie bei<br />
308 nm mit einer Ein-Laser-Methode. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Neufert C, Dr. med., Individuelle Triggermechanismen und Kurz-Lang-Kurz-Sequenzen vor<br />
Beginn ventrikulärer Tachykardien. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wattky C, Dr. med., Früherkennung invasiver Mykosen mit dem optischen Aufheller Blankophor-P-Flüssig.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Grimpen F, Dr. med., Endothelin-1-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit obstruktiver<br />
Schlafapnoe. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Kopp M, Dr. med., Einfluss der CPAP-Therapie auf Atmung, Blutdruck und das sympathische<br />
Nervensystem bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Lehnert M, Dr. med., Muskelsympathische Nervenaktivität bei Patienten mit chronischer respiratorischer<br />
Insuffizienz. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Ragab S, Dr. med., Intraaortale Ballongegenpulsation in der interventionellen Kardiologie<br />
- Eine Analyse des Einsatzes bei 427 konsekutiven Patienten. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Römer T, Dr. med., Pathophysiologische Aspekte des Vorhofflimmerns: Implikationen für<br />
interventionelle Kathetermaßnahmen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Knauf M, Dr. med. dent., Klinisch-pharmakologische Studie zur Klassifikation von Xipamid.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Kussebi N, Dr. med., Quantifizierung des mRNS-Gehaltes des FK506-bindenden Proteins<br />
FKBP12.6 in humanem Myokard mittels kompetitiver RT-PCR. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Seidler T, Dr. med., Structural Examination of Amino-Terminal Natriuretic Peptides. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Siegel U, Dr. med., Untersuchung der Wirkungen von Cyclosporin A und Pyruvat auf die<br />
Kontraktionskraft und den Energiestoffwechsel isolierter Herzmuskeltrabekel. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
Symposien<br />
17.-19.06.<strong>1999</strong>, „Molecular approaches to the therapy of heart failure“<br />
22.-23.06.2001, Göttinger Herzinsuffizienzseminare „State of the Art“ in Diagnostik und<br />
Therapie<br />
05.-07.10.2001, Göttinger Herzinsuffizienzseminare „State of the Art“ in Diagnostik und<br />
Therapie<br />
23.-25.11.2001, Göttinger Herzinsuffizienzseminare „State of the Art“ in Diagnostik und<br />
Therapie<br />
02.03.<strong>2002</strong>, Göttinger Herzinsuffizienzseminare „State of the Art“ in Diagnostik und Therapie<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
13.04.<strong>2002</strong>, Göttinger Herzinsuffizienzseminare „State of the Art“ in Diagnostik und Therapie<br />
05.-08.05.<strong>2002</strong>, „Sodium and the heart“<br />
Kardiologische Samstagvormittage<br />
03.07.<strong>1999</strong>, Live Demonstration aus dem Herzkatheterlabor<br />
08.04.2000, Häufige Herzrhythmusstörungen in der Praxis<br />
21.10.2000, Kardiovaskuläre und pulmonale Notfälle<br />
24.03.2001, Herz-Kreislauferkrankungen bei älteren Patienten<br />
08.09.2001, Therapie von Herzrhythmusstörungen<br />
16.03.<strong>2002</strong>, Prävention der koronaren Herzkrankheit<br />
14.09.<strong>2002</strong>, Lungenembolie und pulmonale Hypertonie<br />
Einmal monatlich Mittwoch 18.30-20.30 Uhr, Qualitätszirkel der Abteilung Kardiologie<br />
und Pneumologie<br />
Wöchentlich Montags 17.00-18.00 Uhr, Vorträge auswärtiger Wissenschaftler, Montagsseminare<br />
der Abteilung Kardiologie und Pneumologie<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Prof. Dr. Stavros Konstantinides<br />
The Knoll William Harvey Prize, verliehen von der International Society on Thrombosis and<br />
Haemostasis für herausragende Forschung auf dem Gebiet der venösen Thromboembolie,<br />
2001<br />
Dr. Dirk v. Lewinski<br />
Ludolph-Brauer-Posterpreis der Nordwestdeutschen Gesellschaft für Innere Medizin, 2001<br />
„Trainee Abstract Award“ der American Heart Association, 2001<br />
Dr. Tim Seidler<br />
„Trainee Abstract Award“ der American Heart Association, <strong>2002</strong><br />
Dr. Gerrith Hagenah<br />
Förderpreis der Deutschen Atemwegsliga, <strong>2002</strong><br />
Nils Teucher<br />
Forschungspreis der Deutschen Stiftung für Herzforschung <strong>2002</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. G. Hasenfuß<br />
Europäischer Vertreter des Basic Cardiovascular Sciences Executive Committee der American<br />
Heart Association. Fellow der American Heart Association 2001, F.A.H.A. Mitglied im<br />
Council der International Society for Heart <strong>Research</strong> (2001). Ordentliches Mitglied der Akademie<br />
der Wissenschaften zu Göttingen (<strong>2002</strong>).<br />
Sprecher des Sonderforschungsbereichs SFB Transregio 2 der Georg-August-Universität (seit<br />
1/2001). Sprecher des Standorts Göttingen, Nationales Genomforschungsnetz Herz-Kreislauf<br />
(seit 4/2001).<br />
Arbeitsgruppen „Herzinsuffizienz“ und „Myokardiale Funktion und Energetik“ der Deutsche<br />
Gesellschaft für Kardiologie. Arbeitsgruppen „Myocardial Function“ und „Heart Failure“<br />
der European Society of Cardiology.<br />
Prof. Dr. S. Konstantinides<br />
Arbeitsgruppe „Pulmonary Circulation“ der European Society of Cardiology. Mitglied im<br />
„Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology“ der American Heart Association.<br />
Arbeitsgruppe „Kardiovaskuläre Hämostase und Fibrinolyse“ der Deutschen Gesellschaft<br />
für Kardiologie. Mitglied in der Arbeitsgemeinschaft „Lungenembolie“<br />
Prof. Dr. S. Andreas<br />
Arbeitsgruppe „Kreislauf und Schlaf“ der Deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin und<br />
Schlafforschung. Sektion „Kardiovaskuläre Interaktion“ der Deutschen Gesellschaft für<br />
Pneumologie. Working Group „Sleep and breathing“ der European Respiratory Society.<br />
Working Group „Cardiac rehabilitation and exercise physiology“ der European Society of<br />
Cardiology.<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Hasenfuß<br />
Editorial Boards: Circulation <strong>Research</strong>, Circulation, Cardiovascular <strong>Research</strong>, Journal of Molecular<br />
and Cellular Cardiology, Basic <strong>Research</strong> in Cardiology, Clinical Cardiology, Zeitschrift<br />
für Kardiologie<br />
245 7
3 246<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KARDIOLOGIE UND PNEUMOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CARDIOLOGY AND PNEUMOLOGY<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Dr. Kenneth R. Chien, Institute of Molecular Medicine, University of California San Diego, USA<br />
Dr. Seigo Izumo, Cardiovascular Division, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Shahriyar Emami (cand. med. dent.; GK 60; 1.10.99-31.10.2000)<br />
Stefan Wagner (cand. med.; GK 60; 15.1.2001-31.7.<strong>2002</strong>)<br />
Nils Teucher (cand. med.; GK 521; 1.4.2000-31.7.<strong>2002</strong>)<br />
Darya Zibrova (MSc in Biologie; GK 335; 1.3.2001-29.2.2004)<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Iris Schuster, Universität Montpellier, Frankreich<br />
Deborah Reynolds, Universität Glasgow, Schottland<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Orion Pharma, Espoo, Finnland<br />
Berlin Chemie, Heidelberg<br />
Bayer Vital AG, Leverkusen<br />
Schering AG, Berlin<br />
Aventis Pharma, Frankfurt a.M.
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG NEPHROLOGIE UND RHEUMATOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF NEPHROLOGY AND RHEUMATOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Professor Dr. med. Gerhard A. Müller<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Mueller, Gerhard Anton Prof. Dr. med. gmueller@med.uni-goettingen.de 39-6331<br />
Grunewald, Rolf-Willi Prof. Dr. med. wgrune@med.uni-goettingen.de 39-6331<br />
Grupp, Clemens PD Dr. med. cgrupp@gwdg.de –<br />
Strutz, Frank PD Dr. med. fstrutz@gwdg.de 39-6981<br />
Steffgen, Jürgen (bis 6/2000) PD Dr. med. jsteffgen@gmx.de –<br />
Reuss-Borst, Monika A. (bis 3/2001) Prof. Dr. med. m.reuss-borst@t-online.de –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Blaschke, Sabine Dr. med. sblasch@gwdg.de 39-8910<br />
Schettler, Volker Dr. med. vschett@gwdg.de 39-9559<br />
Schulz, Egbert Dr. med. egbertschulz@aol.com –<br />
Scheel, Alexander Dr. med. ascheel@gwdg.de 39-9559<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Pathogenese und Therapie der Nieren- und<br />
Hochdruckkrankheiten<br />
3 Autoimmunerkrankungen – Rheumatoide Arthritis (RA)<br />
3 Nierenzellkarzinom<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Pathogenesis and Therapy of Kidney Diseases and<br />
Arterial Hypertension<br />
3 Autoimmune Disorders – Rheumatoid Arthritis (RA)<br />
3 Renal Cell Carcinoma<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6331 Fax: +49-551-39-8906<br />
gmueller@med.uni-goettingen.de www.gwdg.de/nephro/
3 248<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG NEPHROLOGIE UND RHEUMATOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF NEPHROLOGY AND RHEUMATOLOGY<br />
Einführung<br />
Die Abteilung Nephrologie und Rheumatologie befasst sich<br />
in ihren wissenschaftlichen Schwerpunkten mit grundlagenund<br />
klinisch-orientierter Forschung im Bereich der Pathogenese<br />
und Therapie von Nieren- und Hochdruckkrankheiten sowie<br />
von Autoimmunerkrankungen. Erforscht werden molekulare<br />
und zellbiologische Grundlagen der chronischen Niereninsuffizienz,<br />
der Immunologie des renalen Karzinoms sowie<br />
immunologische und zelluläre Mechanismen der Rheumatoiden<br />
Arthritis.<br />
Die Grundlagen-orientierten Projekte analysieren molekulare<br />
und zelluläre Prozesse der renalen Fibrogenese, der<br />
physiologischen Regulation renaler Transportfunktionen, genetische<br />
Grundlagen von Hochdruckerkrankungen, sowie<br />
T-Zell-abhängige Zytokin- und Chemokinveränderungen der<br />
Rheumatoiden Arthritis.<br />
Die Abteilung verfügt über methodische Expertise und technische<br />
Voraussetzungen für zell- und molekularbiologische<br />
Analyseverfahren. Derzeit werden Proteom-Techniken wie<br />
SELDI und Massenspektrometrie mittels MALDI-TOF aufgebaut.<br />
In den klinisch-orientierten wissenschaftlichen Programmen<br />
werden neue Therapieverfahren zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms<br />
sowie für die Prävention bzw. Reversion von<br />
progressiven Nierenerkrankungen auf der Basis eines besseren<br />
Verständnisses zellulärer Regeneration bzw. Entstehung<br />
tubulointerstitieller Schäden der Nieren entwickelt. Dialyseund<br />
Aphereseverfahren werden zur Verbesserung der Behandlung<br />
von Nieren- sowie zur Immunmodulation bei Autoimmunerkrankungen<br />
durch Aufbau neuer Immun-Apheresetechniken<br />
optimiert. Ferner werden neue Laser-Scan Methoden zur Darstellung<br />
und Quantifizierung von Entzündungsreaktionen vor<br />
allem für die Früherkennung und Verlaufskontrolle der Rheumatoiden<br />
Arthritis etabliert und evaluiert.<br />
Beim renalen Karzinom werden neue Verfahren der individuellen<br />
Zell-Vakzinierung zur Induktion bzw. Verstärkung von<br />
Immunreaktionen gegen maligne Zellen erprobt. Durch unsere<br />
Vorarbeiten konnte zur Etablierung von GMP-Kriterien für die<br />
Vakzineherstellung eine vertraglich geregelte Kooperation mit<br />
der Firma Fresenius und dem Bereich Humanmedizin Göttingen<br />
(<strong>BHG</strong>) erreicht werden. Dadurch wurden bauliche Voraussetzungen<br />
geschaffen, die für solche neuen Therapieformen<br />
heute unerlässlich sind und inzwischen auch anderen Abteilungen<br />
des <strong>BHG</strong> neue innovative Zelltherapiemöglichkeiten eröffnen.<br />
Die von unserer Abteilung ausgearbeiteten Konzepte<br />
können modellhaft für Kooperationen zwischen Industrie und<br />
Klinik vor allem in den neu zu gestaltenden Strukturen der Stiftungsuniversität<br />
erprobt werden.<br />
In der klinisch-wissenschaftlichen Weiterentwicklung von<br />
Diagnostik und Therapie progressiver Nierenerkrankungen<br />
werden derzeit Studien mit Zytokinen bzw. Antagonisten vorbereitet.<br />
Für die etablierten Aphereseverfahren wurde ein Applikations-<br />
und Servicezentrum (ASZ) als GmbH mit der Firma<br />
Fresenius und dem <strong>BHG</strong> als Gesellschafter gegründet. Zur Qualitätssicherung<br />
wurden eine externe Zertifizierung der Dialysebehandlungen<br />
eingeleitet und Apheresestandards entwickelt.<br />
Im Bereich der Rheumatologie konnte im Jahr <strong>2002</strong> in<br />
Übereinstimmung mit der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie<br />
ein Regional Kooperatives Rheumazentrum an der<br />
Abteilung Nephrologie und Rheumatologie des <strong>BHG</strong> eingerichtet<br />
werden. Dieses Zentrum fördert die klinische und wissenschaftliche<br />
Zusammenarbeit zwischen den beteiligten Abteilungen<br />
des <strong>BHG</strong> einerseits und den niedergelassenen Ärzten,<br />
Rheuma- und Rehabilitationskliniken andererseits und<br />
verbessert die Versorgung der Patienten. Ferner bündelt es<br />
Ressourcen und gestattet Transparenz.<br />
Preface<br />
The main foci of the basic and clinical research of the Department<br />
of Nephrology and Rheumatology are in the field of<br />
pathogenesis and therapy of kidney diseases, arterial hypertension,<br />
autoimmune disorders and renal cell carcinomas<br />
(RCC).<br />
In particular, molecular and cell-biological studies of chronic<br />
renal insufficiency, immunology of the RCC, of immunological<br />
and cellular changes in rheumatoid arthritis (RA) are performed.<br />
The experimental research projects deal with the molecular<br />
and cellular processes of renal fibrogenesis, the physiological<br />
regulation of renal transport functions, the genetic basis<br />
of arterial hypertension and T-cell mediated changes in the<br />
cytokine and chemokine expression profile during RA.<br />
For these scientific projects, the department has established<br />
a broad spectrum of different techniques and is technically<br />
equipped to perform all cellular and molecular biological<br />
analyses. At present, the department is concentrating on<br />
the establishment of proteome techniques, such as SELDI and<br />
massspectrometry (MALDI-TOF) for clinical studies. Clinical research<br />
focuses on the generation of new therapeutic strategies<br />
for RCC and on the prevention or reversion of progressive<br />
renal disorders.<br />
Extracorporeal therapeutic procedures (dialysis, apheresis)<br />
are optimised for the treatment of renaldisorders and for the<br />
immune modulation of autoimmune diseases. Furthermore,<br />
new techniques in immune apheresis will be developed. In addition,<br />
novel laser scan techniques and methods for the detection<br />
and the quantification of joint inflammation in early RA<br />
and follow-up studies are established and evaluated.<br />
New methods of individual cell vaccination for the induction<br />
and the amplification of immune reactions against malignant<br />
cells are tested for the treatment of RCC. As a result<br />
of our previous work in this area, the Fresenius Company established<br />
a contractual cooperation with the “Bereich Humanmedizin<br />
Göttingen” (<strong>BHG</strong>) to generate relevant immune<br />
therapies and to support research in this field. Fresenius has<br />
established a specialised unit at the University Hospital Göttingen<br />
to produce cell therapeutics in accordance with GMP criteria.<br />
This has also opened new and innovative cell therapeutic<br />
opportunities for other departments at the <strong>BHG</strong>. This concept<br />
could be used as a model for cooperations between industry,<br />
the medical faculty and the clinic, especially within the new<br />
structures of the university as a foundation.
New diagnostic tools, as well as clinical trials for progressive<br />
renal diseases including distinct cytokines and relevant antagonists,<br />
will be performed.<br />
For the application of apheresis, the Application and Service<br />
Centre (ASZ) was founded as a “GmbH” (Limited Company)<br />
by the Fresenius Company and the <strong>BHG</strong>. To guarantee clinical<br />
quality standards, an external certification of the dialysis<br />
treatment procedures has been initiated and apheresis<br />
standards have been developed.<br />
For the standardisation of the clinical procedures for the diagnosis<br />
and treatment of RA and other rheumatoid joint, bone,<br />
muscle and vessel diseases, we established a Regional Cooperative<br />
Centre for Rheumatology under the auspices of the<br />
German Society of Rheumatology in <strong>2002</strong>. This centre promotes<br />
the clinical and scientific cooperation between the departments<br />
involved in the <strong>BHG</strong>, on one hand, and that between<br />
the resident doctors and the rheumatic and rehabilitation clinics<br />
on the other. This new Centre is coordinated by the Department<br />
of Nephrology and Rheumatology.<br />
1. Pathogenese und Therapie der Nieren-<br />
und Hochdruckkrankheiten<br />
Pathophysiologie und Therapie der chronisch progredienten<br />
Niereninsuffizienz<br />
Die Inzidenz der terminalen Niereninsuffizienz nimmt weltweit<br />
mit steigender Tendenz zu. Renale interstitielle Fibrose und<br />
Glomerulosklerose sind gemeinsame Endstrecken einer Vielzahl<br />
von Nierenerkrankungen, die letztlich zum Verlust der Organfunktion<br />
führen. Unsere Arbeitsgruppen analysieren die<br />
Pathophysiologie der tubulointerstitiellen Fibrose und versuchen,<br />
neue therapeutische Alternativen zu entwickeln. Ein<br />
Schwerpunkt der Forschung liegt auf der Analyse der epithelial-mesenchymalen<br />
Transformation (EMT, phänotypische Umwandlung<br />
einer tubulären Epithelzelle in eine mesenchymale<br />
interstitielle Zelle). Dieser Prozess kann durch eine Reihe<br />
profibrotischer Zytokine induziert und durch die Unterbrechung<br />
der Integrität der tubulären Basalmembran begünstigt<br />
werden. Jüngst konnten wir zeigen, dass BMP-7 („bone morphogenetic<br />
protein-7“) die EMT verhindern kann. Aktuell werden<br />
die Signaltransduktionsmechanismen dieses Transformationsprozesses<br />
analysiert. Ferner werden Interaktionen zwischen<br />
interstitiellen Fibroblasten und tubulären Epithelzellen<br />
untersucht. Hierzu wurden spezifische Verfahren zur Isolierung<br />
der einzelnen Zelltypen entwickelt, um Primärkulturen<br />
anlegen zu können. Darüber hinaus werden derzeit Untersuchungen<br />
zur Rolle und zum potentiellen therapeutischen<br />
Einsatz von mesenchymalen Stammzellen für akute und chronische<br />
renale Schädigungsmodelle durchgeführt.<br />
Regulation von renalen Transportvorgängen<br />
Renale Zellen sind großen osmotischen Schwankungen unterworfen.<br />
Die Regulation des Zellvolumens erfolgt u.a. durch organische<br />
Osmolyte (Sorbit, Inosit, Betain, Glycerophosphorylcholin<br />
und Taurin). Wir konnten alle vier Substanzen in den<br />
Sammelrohrzellen von Rattennieren nachweisen. Organische<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Osmolyte sind für die rasche, aber auch für die Adaptation<br />
an lang andauernde Änderungen der extrazellulären Osmolarität<br />
relevant. Derzeit werden Analysen zur pathophysiologischen<br />
Bedeutung der organischen Osmolyte bei der diabetischen<br />
Nephropathie und zur Osmoregulation von Zellen der<br />
dicken aufsteigenden Henle’schen Schleife der äußeren Medulla<br />
durchgeführt.<br />
In einem weiteren Projekt gelang die Klonierung des basolateralen<br />
Na+-Dicarboxylatcotransporters fNaDC-3 durch<br />
Expressionsklonierung sowie die funktionelle Charakterisierung.<br />
Erstmals konnte die Existenz eines Natrium-Dicarboxylatcotransportsystems<br />
in bovinen Nebennierenrindenzellen<br />
nachgewiesen werden. Im Rahmen des GK 335 wurden Transportsysteme<br />
für organische Anionen in den Zellen der Nebennierenrinde<br />
und ihre mögliche Rolle bei der Freisetzung von<br />
Steroidhormonen untersucht. Die funktionellen Untersuchungen<br />
legen eine Beteiligung dieses Transportproteins bei der<br />
Freisetzung von Steroiden nahe.<br />
Genetik der arteriellen Hypertonie<br />
Die arterielle Hypertonie ist eine Volkskrankheit, die zu schweren<br />
Endorganschäden führt und mit erheblichen Kosten für das<br />
Gesundheitssystem verbunden ist. Primäre Formen werden<br />
von sekundären unterschieden, denen eine multifaktorielle<br />
Pathogenese zugrunde liegt, wobei genetische Faktoren von<br />
Bedeutung sind. Deshalb wurde das Vorkommen verschiedener<br />
Genpolymorphismen bei Patienten mit essentieller Hypertonie<br />
und bei gesunden Kontrollpersonen (Endothelin-1,<br />
ECE-1, Erythropoietin und ENOS) untersucht. Weitergehende<br />
Untersuchungen, vor allem in Familien mit einer gehäuften<br />
Inzidenz der Erkrankung, werden derzeit durchgeführt.<br />
Extrakorporale Verfahren<br />
In der Abteilung werden sowohl Dialyse- als auch Aphereseverfahren<br />
hinsichtlich der Biokompatibilität weiterentwickelt.<br />
Neben einer Vielzahl von Faktoren spielen reaktive Sauerstoffverbindungen<br />
(ROS) (Superoxidanionen, Hydroxylradikale,<br />
Wasserstoffperoxide) für die endotheliale Dysfunktion, die<br />
Atherogenese und für den Funktionsverlust von Leukozyten<br />
eine Rolle. Radikalneutralisierende Enzyme (FRSE) schützen<br />
vor ROS induzierten zellulären Schäden. Deshalb wurde an<br />
Leukozyten von Dialyse- und Apheresepatienten im Vergleich<br />
zu einem gesunden Kontrollkollektiv die quantitative mRNA-<br />
Expression der FRSE Superoxiddismutase (SOD-1 und SOD-2),<br />
Glutathionperoxidase (GPx1-4), Glutathionreduktase (GSSG-R)<br />
und Katalase (CAT) untersucht. Ferner wurden mittels quantitativer<br />
RT-PCR verschiedene Stressgene (egr-1, c-fos, c-jun,<br />
HSP70) gemessen.<br />
1. Pathogenesis and Therapy of Kidney<br />
Diseases and Arterial Hypertension<br />
Pathophysiology and Therapy of Chronic Progressive Renal<br />
Disease<br />
End-stage renal failure is steadily increasing world-wide. Renal<br />
interstitial fibrosis and glomerulosclerosis are final com-<br />
249 7
3 250<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG NEPHROLOGIE UND RHEUMATOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF NEPHROLOGY AND RHEUMATOLOGY<br />
mon pathways of a number of chronic disease processes, resulting<br />
in loss of organ function. Our group analyses the pathophysiology<br />
of tubulointerstitial fibrosis with a view to developing<br />
potential novel therapeutic strategies. One main focus<br />
of our research has been the process of epithelial-mesenchymal<br />
transformation (EMT). The process is induced by certain<br />
profibrotic cytokines (e.g. FGF-2, TGF-�), as well as by the disruption<br />
of the tubular basement membrane. Recently, we were<br />
able to demonstrate the inhibition of this process by bone morphogenetic<br />
protein (BMP-7). Currently, we are analysing the<br />
signal transduction mechanisms of EMT.<br />
A second focus is the interaction between the tubular epithelial<br />
cells and the fibroblasts. To study tubulointerstitial interactions,<br />
we developed specific techniques to isolate and<br />
cultivate different renal cell types. A novel focus of our research<br />
program is the investigation of the role of mesenchymal stem<br />
cells in animal models of acute and chronic renal failure. Use<br />
of mesenchymal stem cells may represent a promising new<br />
therapeutic approach for irreversible organ failure.<br />
Regulation of Renal Transport Functions<br />
High alterations of renal extracellular osmolarity need specific<br />
additional organic compounds, which do not interfere with<br />
metabolic pathways and cellular function. These are sorbitol,<br />
inositol, betain, glycerophosphoryl choline, and taurin and can<br />
be detected in nearly all mammalian and human kidneys. Our<br />
experiments confirm that all these organic osmolytes are also<br />
present in rat renal inner medullary collecting duct cells. Investigations<br />
on the cellular physiology demonstrated that the<br />
intracellular concentration of the organic osmolytes can occur<br />
very rapidly. In addition to these mechanisms, a cooperation<br />
between interstitial cells and inner medullary collecting<br />
duct cells also appears to be possible. At present, we are<br />
investigating the relevance of organic osmolytes in the pathogenesis<br />
of diabetic nephropathy.<br />
In a further project we were able to identify a clone encoding<br />
for the Na+-dicarboxylate cotransporter fNaDC-3, which<br />
could be functionally characterised and localised in the basolateral<br />
membrane by specific antibodies. A Na + -dicarboxylate<br />
transporter was demonstrated in bovine adrenocortical<br />
cells. The results of the functional examinations suggest that<br />
this transport protein is involved in secretion of steroids from<br />
adrenocortical cells.<br />
Genetics of Arterial Hypertension<br />
Arterial hypertension is a common multi-factorial disease,<br />
which can lead to severe organ damage and is therefore associated<br />
with considerable costs for the health care system.<br />
It occurs as a primary or, more often, as a secondary disease,<br />
which is also known as essential hypertension and has an increased<br />
incidence in families. Genetic factors seem to be of<br />
importance in this disease. We analysed gene polymorphisms<br />
of endothelin-1, ECE-1, erythropoietin and ENOS in patients<br />
with essential hypertension and in healthy controls. At present,<br />
further analyses are being performed, in particular, in<br />
families with numerous members suffering from arterial hypertension.<br />
Extracorporeal Systems<br />
In the department, the quality and biocompatibility of dialysis<br />
and apheresis procedures are further developed and improved.<br />
In addition to numerous other factors, reactive oxygen<br />
species (ROS) (superoxide anions, hydroxyl radicals, hydrogen<br />
peroxide) play a role and lead to atherosclerosis, endothelial<br />
and leukocyte dysfunctions, which are responsible for patients’<br />
high risk of infection, morbidity and mortality. The lack<br />
of functional defense systems against oxidative stress has<br />
been associated with cell damage, dysfunction, necrosis and<br />
apoptosis. For this reason, we analysed the quantitative mRNA<br />
expression of the FRSE superoxide dismutase (SOD-1 and<br />
SOD-2), glutathione peroxidase (GPX 1-4), glutathione reductase<br />
(GSSG-R), and catalase (CAT) in leukocytes of patients<br />
treated by haemodialysis or apheresis. To elucidate proinflammatory<br />
signal transduction pathways and to monitor the<br />
effects of oxidative stress, stress genes (egr-1, c-fos, c-jun,<br />
HSP70) are also investigated by quantitative RT-PCR. The results<br />
are compared with healthy controls.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Frank Strutz und PD Dr. med. Clemens Grupp<br />
Prof. Dr. med. Rolf Willi Grunewald und PD Dr. med. Jürgen Steffgen<br />
Dr. med. Egbert Schulz<br />
Dr. med. Volker Schettler<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
M. Zeisberg, R. Kalluri, Center of Matrix Biology, Harvard Medical School, Boston, USA<br />
K. Sharma, Jefferson University, Philadelphia, USA<br />
E.G. Neilson, Vanderbilt University, Nashville, USA<br />
R. Goldschmeding, UMC Utrecht, Netherlands<br />
H. Okada, Saitama Medical College, Saitama, Japan<br />
PD Dr. Liliane Schäfer, Abteilung Nephrologie, Universität Münster<br />
Prof. Dr. med. R.K. Kinne, PD Dr. H. Hentschel, Max Planck Institut für molekulare Physiologie,<br />
Dortmund<br />
PD Dr. med. P. Jehle, Sektion Nephrologie, Universitätsklinik Ulm<br />
Prof. Dr. G. Burckhardt, Abteilung Vegetative Physiologie und Pathophysiologie, Universität<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. S. Bornstein, Abteilung Endokrinologie, Universität Düsseldorf<br />
Prof. Dr. phil. G. Unterberger, Zentrum für Therapie und Beratung, FH Holzminden/Göttingen/Hildesheim,<br />
Hildesheim<br />
PD Dr. med. B. Pieske, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. C. Hermann, Abteilung Psychosomatik, Universität Göttingen<br />
PD Dr. med. F. Ruschitzka, Abteilung Kardiologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz<br />
Prof. Dr. med. J. Schrader, Med. Klnink, St. Josef-Hospital Cloppenburg<br />
Prof. Dr. med. Eberhard Wieland, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
B. Stegmayr, University Hospital, Norrlands Universitets Sjukhus, Umeå, Sweden<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Graduiertenkolleg 60, Molekularbiologische Analyse pathophysiologischer Prozesse,<br />
<strong>1999</strong>-2001<br />
DFG, Einzelförderung Str 388/3-1, 1997-2001<br />
DFG, Ausbildungsstipendium M. Zeisberg, <strong>2002</strong>-2003<br />
Diamed, Forschungsprojektförderung, <strong>1999</strong>-laufend<br />
DFG, Gr 916/2-1, <strong>1999</strong>0-2001<br />
DFG, Ste 435-2-4, <strong>1999</strong>-2000<br />
DFG, Graduiertenkolleg 335, Klinische, zelluläre und molekulare Biologie innerer Organe,<br />
1998- laufend<br />
Fa. Takeda, Aachen, Candesartan bei Hypertonie und terminaler Niereninsuffizienz<br />
Fa. Novartis, Basel, Endothelin-1-, Erythropoietin-, ECE-1- und ENOS-Polymorphismen bei<br />
essentieller Hypertonie
Fa. Braun, Melsungen, ASLA-Studie<br />
Fa. Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Immunapherese bei Rheumatoider Arthritis<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Schwerpunktförderung (M. Zeisberg) Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Freistellung (PD Dr. F. Strutz), Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Schwerpunktförderung (PD Dr. F. Strutz), Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Anschubfinanzierung (PD Dr. C. Grupp), Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Anschubfinanzierung (Dr. H. Mattes) Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Steffgen J, Burckhardt BC, Langenberg C, Kühne L, Müller GA, Burckhardt G, Wolff NA (<strong>1999</strong>)<br />
Expression cloning and characterization of a novel sodium-dicarboxylate cotransporter from<br />
winter flounder kidney. J BIOL CHEM, 274: 20191-96.<br />
Steffgen J, Tolan D, Beéry E, Burckhardt G, Müller GA (<strong>1999</strong>) Demonstration of a Na + -Dicarboxylate<br />
cotransporter in bovine adrenocortical cells. PFLÜGERS ARCH, 438: 860-64.<br />
Schettler V, Methe H, Schuff-Werner P, Müller GA, Wieland E (2000) Acute effect of H.E.L.P.<br />
treatment on radical scavenging enzyme activities, total glutathione concentrations in granulocytes,<br />
and selenium in plasma. EUR J CLIN INVEST, 1: 26-32.<br />
Schulz E, Bech JN, Pedersen W, Müller GA for the study group (2000) A randomized, double-blind,<br />
parallel study of the safety and the antihypertensive efficacy of Losartan compared<br />
to Captopril in patients with mild to moderate hypertension and impaired renal function.<br />
CLINICAL DRUG INVESTIGATION, 19(3): 183-94.<br />
Grunewald RW, Fahr, M, Fiedler GM, Müller GA (2001) Volume regulation of thick ascending<br />
limb of Henle cells: significance of organic osmolytes. EXP NEPHROL, 9: 81-9.<br />
Grunewald RW, Schüttert JB, Oppermann M, Eckstein A, Müller GA (2001) Polarized function<br />
of thick ascending limb of Henle cells in volume regulation. KIDNEY INT, 60: 2290-8.<br />
Grupp C, John H, Hemprich U, Singer A, Munzel U, Müller GA (2001) Identification of nucleated<br />
cells in urine using lectin staining. AM J KIDNEY DISEASES, 37: 84-93.<br />
Grupp C, Troche I, Klass C, Köhler M, Müller GA (2001) A novel model to study renal myofibroblast<br />
formation in vitro. KIDNEY INTERNATIONAL, 59: 543-53.<br />
Strutz F, Zeisberg M, Renziehausen A, Raschke B, Becker V, Müller GA (2001) Transforming<br />
growth factor (TGF)- �1 induces proliferation in human renal fibroblasts via induction of<br />
basic fibroblast growth factor (FGF-2). KIDNEY INT, 59: 579-92.<br />
Strutz F, Zeisberg M, Ziyadeh FN, Yang CQ, Kalluri R, Muller GA, Neilson EG (<strong>2002</strong>) Role of<br />
basic fibroblast growth factor-2 in epithelial-mesenchymal transformation. KIDNEY INT, 61:<br />
1714-28.<br />
2. Autoimmunkrankheiten – Rheumatoide<br />
Arthritis (RA)<br />
Immunologie der RA: Funktion T-Zell-assoziierter Zytokine und<br />
Chemokine für die Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis<br />
Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche<br />
Gelenkerkrankung unklarer Ätiologie, die histopathologisch<br />
durch eine Infiltration mit Makrophagen-ähnlichen Synoviozyten<br />
(sog. Typ A-Synoviozyten), eine Proliferation von Fibroblasten-ähnlichen<br />
Synoviozyten (sog. Typ B-Synoviozyten) und<br />
eine Akkumulation von aktivierten CD4 + T-Lymphozyten in der<br />
Synovialmembran charakterisiert ist. Während Synoviozyten<br />
durch die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und matrixdegradierender<br />
Enzyme zur Gelenkdestruktion beitragen,<br />
ist die Rolle der T-Lymphozyten im Sinne einer aggressiven<br />
(pro-inflammatorischen) oder protektiven (anti-inflammatorischen)<br />
Funktion bisher nicht geklärt.<br />
Ziel des Forschungsschwerpunktes ist es, die funktionelle<br />
Bedeutung der T-Lymphozyten für die Pathogenese der RA auf<br />
der Ebene T-Zell-assoziierter Chemokine und Zytokine zu analysieren,<br />
um die Rolle aktivierter T-Lymphozyten in der Initiation<br />
und Perpetuation des chronisch-inflammatorischen Prozesses<br />
der RA zu charakterisieren.<br />
Für die Bearbeitung des Projekts steht durch eine enge Kooperation<br />
innerhalb des Regional Kooperativen Rheumazen-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
trums Göttingen ein umfangreiches Probenkollektiv zur Verfügung.<br />
Darüberhinaus sind sämtliche Methoden zur Analyse<br />
der T-Zell spezifischen Zytokine und Chemokine bei RA etabliert.<br />
Insbesondere wurden Techniken der quantitativen Echtzeit-RT-PCR<br />
und der Mikrodissektion entwickelt.<br />
Bisher wurde die Expression und funktionelle Bedeutung<br />
des T-Zell-spezifischen Zytokins Interleukin-16 (IL-16), des<br />
CX3C-Chemokins Fractalkine (CX3CL1) und des C-Chemokins<br />
ATAC/Lymphotaktin (XCL1) untersucht. Mit Hilfe des Tiermodells<br />
der Kollagen-Typ II-induzierten Arthritis soll nun in vivo<br />
die Bedeutung der T-Zell-assoziierten Chemokine für die Initiation<br />
und Perpetuation der chronischen Arthritis durch longitudinale<br />
Studien zur Chemokin-Expression analysiert und<br />
der therapeutische Effekt einer lokalen oder systemischen Applikation<br />
von Chemokin-Inhibitoren untersucht werden.<br />
Der Forschungsschwerpunkt erlaubt damit neben einer<br />
weiterführenden Charakterisierung der Rolle aktivierter T-Lymphozyten<br />
für die Pathogenese der RA langfristig möglicherweise<br />
die Entwicklung neuer, T-Zell-gerichteter Therapiestrategien.<br />
Neue bildgebende Verfahren zur Frühdiagnostik der RA: Laserscan-Technologie<br />
Die konventionelle Röntgenaufnahme ist derzeit die Standardmethode<br />
bei der Detektion und Quantifizierung der destruktiven<br />
RA. Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRT)<br />
und Ultraschalldiagnostik können Informationen über Weichteilveränderungen<br />
(Synovitis) und Tenosynovitiden erkannt<br />
werden. Zur objektiven Quantifizierung der bestehenden Synovitis<br />
und Beurteilung der therapeutischen Effizienz besteht<br />
jedoch der Bedarf nach weiteren bildgebenden Verfahren. Das<br />
Institut für Medizinische Physik und Lasermedizin (FU Berlin)<br />
hat ein neues Laserverfahren zur Detektion der Synovitis an<br />
proximalen Interphalangealgelenken entwickelt. Es handelt<br />
sich dabei um ein neues Durchleuchtungsverfahren, bei dem<br />
ein Laser im nahen Infrarotbereich (675nm) oberhalb des zu<br />
untersuchenden proximalen Interphalangealgelenks (PIP) positioniert<br />
ist, unterhalb des Gelenks befindet sich eine sensible<br />
Kamera, die Streuungs- und Absorptionskoeffizienten detektiert<br />
und ein diaphanoskopisches Summationsbild auf den<br />
Monitor projiziert. Diese werden mit Hilfe eines Neuronalen<br />
Netzes (NN) ausgewertet. Erste vielversprechende Ergebnisse<br />
bei RA-Patienten zeigen, dass mit dem Laserscanverfahren<br />
im Vergleich zur klinischen Untersuchung nach Evaluierung<br />
durch ein NN sehr valide Aussagen zum Status der Entzündungsaktivität<br />
im Verlauf der Erkrankung getroffen werden können.<br />
Weitere Studien im Vergleich zu MRT und Sonographie<br />
werden derzeit mit diesem Verfahren und einer Weiterentwicklung<br />
mit optischer Tomographie durchgeführt.<br />
251 7
3 252<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG NEPHROLOGIE UND RHEUMATOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF NEPHROLOGY AND RHEUMATOLOGY<br />
2. Autoimmune Disorders - Rheumatoid<br />
Arthritis (RA)<br />
Immunology of RA: Function of T-cell Associated Cytokines and<br />
Chemokines for the Pathogenesis in Rheumatoid Arthritis<br />
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory joint<br />
disease of unknown etiology. The histopathology of RA synovial<br />
tissue is characterised by an infiltration of synovial<br />
macrophages (type A-synoviocytes), a proliferation of fibroblast-like<br />
synoviocytes (type B synoviocytes) and an accumulation<br />
of activated CD4 + T lymphocytes within the synovial<br />
membrane. Whereas synoviocytes perpetuate the process of<br />
chronic joint destruction by production of proinflammatory cytokines<br />
and matrix-degrading enzymes, the role of T-lymphocytes<br />
with respect to aggressive (proinflammatory) or protective<br />
(antiinflammatory) function remains unclear.<br />
The present research project focuses on the functional role<br />
of activated T lymphocytes for the chronic inflammatory<br />
process in RA and investigates this through analysis of T cellassociated<br />
chemokines and cytokines.<br />
Due to the close cooperation within the “Regional Kooperatives<br />
Rheumazentrum Göttingen” a large sample collection<br />
is available in the laboratory of the Department of Nephrology<br />
and Rheumatology. All methods for analysis of T-cell specific<br />
cytokines and chemokines are established. In particular,<br />
a method of quantitative real-time RT-PCR in small tissue<br />
samples and a method of microdissection and single cell RT-<br />
PCR analysis have been developed.<br />
To date, the expression and functional role of the T-cell specific<br />
cytokine interleukin-16 (IL-16), the CX3C-chemokine<br />
fractalkine (CX3CL1) and the C-chemokine ATAC/lymphotactin<br />
(XCL1) have been characterised. In vivo, T-cell-associated<br />
chemokine expression and therapeutic effects of local or systemic<br />
chemokine inhibitor application will now be analysed by<br />
longitudinal studies in the mouse model of collagen-type II-induced<br />
arthritis. The research project may thus promote the development<br />
of T-cell directed therapeutic strategies.<br />
Novel Imaging Techniques for the Diagnosis of Early RA: Laserscan<br />
Technology<br />
Conventional radiography represents the standard method for<br />
the identification of destructive rheumatoid arthritis (RA). Other<br />
imaging procedures, such as ultrasound or magnetic resonance<br />
imaging (MRI), offer possible alternatives for uncovering<br />
early evidence of arthritis and its progression. For exact<br />
quantification of synovitis and the assessment of therapeutic<br />
effects, novel diagnostic strategies must be established.<br />
A laser-based imaging technique has been developed by<br />
the Institute of Medical Physics and Laser Medicine (FU Berlin,<br />
Germany). By using a laser device which is positioned above<br />
the finger joint and a sensitive camera which visualises the<br />
scattered light distribution below the joint, optical characteristics<br />
of normal and inflamed joints can be detected and<br />
processed through a picture software program evaluated by<br />
a Neural Network (NN). The new laser-imaging technique allows<br />
the transillumination of PIP joints and – compared to a<br />
precise clinical examination – gives extremely accurate infor-<br />
mation about the inflammatory status of the joint after processing<br />
through an NN. Our results indicate that laser imaging<br />
may provide additional information in the early diagnosis<br />
and follow-up of inflammatory joint processes. Additional studies<br />
comparing the laser images to MRI and ultrasound in a larger<br />
patient group are currently being evaluated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Sabine Blaschke<br />
Dr. med. Alexander K. Scheel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. med. Gerhard Schwarz, Prof. Dr. W. Schultz, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. K. Reich, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen<br />
Dr. med. Peter Middel, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Dr. med. Volker Viereck, Abteilung Gynäkologie, Universität Göttingen<br />
Dr. rer. nat. Brigitte Dorner, Prof. R. Kroczek, Abteilung Molekulare Immunologie, Robert-Koch<br />
Institut Berlin<br />
Dr. med. Klaus-M. Hummel, Medizinische Klinik II, Universität Dresden<br />
Prof. Dr. G. Klein, Prof. Dr. C. A. Müller, Sektion für Transplantationsimmunologie und Immunhämatologie,<br />
Universität Tübingen<br />
Prof. Dr. G.-R. Burmester, Dr. M. Backhaus, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie<br />
und klinische Immunologie, Charité Berlin<br />
Prof. Dr. J. Beuthan, U. Netz, Abteilung für Medizinische Physik und Lasermedizin, Freie<br />
Universität Berlin<br />
Prof. Dr. A. Hielscher, Dr. A. Klose, Department of Biomedical Engineering, Columbia University<br />
New York, USA<br />
A. Schwaighofer, Dr. V. Tresp, Siemens AG, München/Universität Graz, Österreich<br />
Dr. K.G. Herrmann, Abteilung für Röntgendiagnostik, Charité Berlin<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Ausbildungsstipendium, Anaylse der autoantigenen T-Zell Antwort bei organ-spezifischen<br />
T-Zell vermittelten Autoimmunerkrankungen am Beispiel der experimentellen allergischen<br />
Enzephalomyelitis, Dr. med. Beate Berner, 2000<br />
DFG, Einzelförderung, Hu 673/2-1; 2-2, Mechanismen der Rheumatoiden Knochendestruktion:<br />
Bedeutung der synovialen Fibroblasten und Osteoklasten, <strong>1999</strong>-2001<br />
Fa. Pfizer, Freiburg, Forschungsprojektförderung<br />
Kompetenznetz für Rheumatologie (gefördert vom BMBF), Stipendium für einen sechsmonatigen<br />
Forschungsaufenthalt an der Charité Universitätsklinik Rheumatologie, Berlin,<br />
10/<strong>2002</strong>-3/2003<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung (Dr. med. S. Blaschke), Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Anschubfinanzierung (Dr. med. Beate Berner), Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Freistellung (Dr. med. A. Scheel), Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Berner B, Akca D, Jung T, Muller GA, Reuss-Borst MA (2000) Analysis of Th1 and Th2 cytokine<br />
expressing CD4+ and CD8+ T cells in rheumatoid arthritis by flow cytometry. J RHEU-<br />
MATOL, 27(5): 1128-35.<br />
Berner B, Wolf G, Hummel KM, Muller GA, Reuss-Borst MA (2000) Increased expression of<br />
CD40 ligand (CD154) on CD4+ T cells as a marker of disease activity in rheumatoid arthritis.<br />
ANN RHEUM DIS, 59(3): 190-5.<br />
Blaschke V, Reich C, Blaschke S, Zipprich S, Neumann C (2000) Rapid quantitation of proinflammatory<br />
and chemoattractant cytokine expression in small tissue samples and monocyte-derived<br />
dendritic cells: validation of a new quantitative real-time RT-PCR technology. J<br />
IMMUNOL METHODS, 246: 79-90.<br />
Petrow PK, Hummel KM, Schedel J, Franz JK, Klein CL, Muller-Ladner U, Kriegsmann J, Cheny<br />
PL, Prince CW, Gay RE, Gay S (2000) Expression of osteopontin messenger RNA and protein<br />
in rheumatoid arthritis: effects of osteopontin from articular chondrocytes and synovial<br />
fibroblasts. ARTHRITIS RHEUM, 43: 1597-605.<br />
Blaschke S, Schulz H, Schwarz G, Blaschke V, Müller GA, Reuss-Borst MA (2001) Interleukin-16<br />
(IL-16) expression in relation to disease activity in rheumatoid arthritis. J RHEUMA-<br />
TOL, 28: 12-21.<br />
Cunnane G, Fitzgerald O, Hummel KM, Youssef PP, Gay RE, Gay S, Bresnihan B (2001) Synovial<br />
tissue protease gene expression and joint erosions in early rheumatoid arthritis. AR-<br />
THRITIS RHEUM 44(8): 1744-53.
Middel P, Thelen P, Blaschke S, Polzien F, Reich K, Blaschke V, Wrede A, Hummel KM, Gunawan<br />
B, Radzun HJ (2001) Expression of the T-cell chemoattractant chemokine lymphotactin<br />
in Crohn`s disease. AM J PATHOL, 159(5): 1751-61.<br />
Reich K, Heine A, Hugo S, Blaschke V, Middel P, Kaser A, Tilg H, Blaschke S, Gutgesell C,<br />
Neumann C (2001) Engagement of the Fc epsilon RI stimulates the production of IL-16 in Langerhans<br />
cell-like dendritic cells: J IMMUNOL; 167(11): 6321-9.<br />
Scheel AK, Krause A, Mesecke-von Rheinbaben I, Metzger G, Rost H, Tresp V, Mayer P, Reuss-<br />
Borst M, Müller GA (<strong>2002</strong>) Assessment of proximal finger joint inflammation in patients with<br />
rheumatoid arthritis using a novel laser-based imaging technique. ARTHRITIS RHEUM, 46(5):<br />
1177–84.<br />
3. Nierenzellkarzinom<br />
Entwicklung von Immuntherapien beim Nierenzellkarzinom<br />
– Hybrid-Zell-Vakzinierung<br />
Die mittlere Einjahres-Überlebensrate von Patienten mit<br />
metastasiertem Nierenzellkarzinom liegt bei etwa 50 %. Eine<br />
anerkannte, erfolgversprechende Therapie steht für diese<br />
Patienten derzeit noch nicht zur Verfügung. Aufgrund veränderter<br />
Antigenexpressionsmuster, insbesondere durch Herunterregulierung<br />
von MHC-Klasse II Molekülen, entgehen diese<br />
Krebszellen wahrscheinlich der körpereigenen Immunabwehr.<br />
Ausgehend von tierexperimentellen Voruntersuchungen<br />
haben wir in Kooperation mit unseren urologischen Kollegen<br />
und Frau Prof. Dr. C.A. Müller, Sektion für Transplantationsimmunologie<br />
und Immunhämatologie der Universität Tübingen<br />
versucht, das Immunsystem der betroffenen Patienten<br />
mittels intrakutaner Impfungen gegen den körpereigenen Tumor<br />
zu aktivieren. Der Impfstoff wurde individuell durch<br />
Elektrofusion autologer Tumorzellen mit allogenen dendritischen<br />
Zellen hergestellt und sofort letal bestrahlt. Mit dieser<br />
Hybridzellvakzine wurden im Rahmen von individuellen Heilversuchen<br />
Patienten behandelt, die nahezu ausschließlich im<br />
Progress ihrer Erkrankung waren und zuvor die verschiedensten<br />
Therapiemodalitäten durchlebt hatten. Eine Reihe dieser<br />
Patienten profitierte von diesem Vakzinierungskonzept. Die<br />
Nebenwirkungen waren im allgemeinen gering. Sie betrafen<br />
vor allem Hautrötungen und gelegentlich erhöhte Körpertemperaturen.<br />
Im Rahmen der Entwicklung dieses zellulären Therapiekonzeptes<br />
soll eine multizentrische klinische Studie zur<br />
Behandlung des Nierenzellkarzinoms mittels Hybridzellvakzinierung<br />
durchgeführt werden. Die Fusionseffizienz zur Herstellung<br />
der Hybridzellvakzine wird derzeit in Kooperation mit<br />
Prof. Dr. Neumann, Universität Bielefeld, verbessert.<br />
I-SCAN-Projekt<br />
Im BMBF geförderten Verbundprojekt I-SCAN werden unter Zuhilfenahme<br />
von „Proteomics-Techniken“ mikroanalytische Methoden“<br />
zur individuellen Charakterisierung der malignen Zellen<br />
bei Patienten mit Nierenzellkarzinom entwickelt. Im I-SCAN-<br />
Verbund werden hierzu oberflächen-modifizierte Nanopartikel,<br />
die vom Fraunhofer-Institut Stuttgart hergestellt werden,<br />
durch Einbringen spezifischer immunologischer Liganden zur<br />
Proteom/Immunom Analyse von Nierenkarzinomzellen eingesetzt.<br />
Es werden „Protein Arrays“ entwickelt, die für eine<br />
ortsaufgelöste massenspektrometrische Analyse von Proteinen<br />
- wie sie von der am Verbund beteiligten Gruppe an der<br />
Universität Gießen - eingesetzt werden können. Diese Entwicklungen<br />
sollen dazu dienen, bisherige Proteinanalysen von<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Tumorzellen in 2-D Gelen zu miniaturisieren und in ihrer Aussagefähigkeit<br />
für das Vorkommen spezifischer Proteine in klinischen<br />
Proben zu erhöhen. Die Abteilung beteiligt sich am<br />
Verbund durch Bereitstellung klinischer Materialien sowie<br />
durch Durchführung spezifischer massenspektrometrischer<br />
Analysen. Hierzu werden Tumorzelllinien etabliert oder durch<br />
Laser-Mikrodissektion Tumorzellen gewonnen, die in ihrem<br />
Proteinprofil bzw. immunogenen Strukturen charakterisiert<br />
werden sollen.<br />
3. The Renal Cell Carcinoma, an<br />
Immunogenic Tumour<br />
New Immunological Therapeutic Strategies for Renal Cell Cancer-<br />
Hybrid-cell-vaccination<br />
The average rate of survival of over one year in patients with<br />
metastatic renal cell carcinoma (RCC) lies at approximately<br />
50%. There is currently no successful recognised therapy available<br />
to treat these patients. It is generally accepted that RCC<br />
cells differ in their antigen expression, particularly with regard<br />
to a reduced or lack of MHC-class II antigen expression leading<br />
to an escape from the immune surveillance. Based on previous<br />
animal experiments, we attempted to activate the patients’<br />
immune system with the use of intra-cutaneous vaccinations<br />
against the tumour, in cooperation with our urologists<br />
and Prof. C.A. Müller, Section for Immunhaematology and<br />
Transplantation Immunology, University Tübingen. The vaccine<br />
was produced by electrofusion of autologous tumour cells with<br />
allogeneic dendritic cells. Following fusion, the cells were<br />
lethally x-rayed. Several patients with progressive metastatic<br />
RCC, who had previously undergone different therapeutic procedures,<br />
consented to this treatment, which uses intra-cutaneous<br />
injections of the hybrid cell vaccine. A number of these<br />
patients benefited from our hybrid cell vaccination concept.<br />
The side effects were generally low and mainly consisted of occasional<br />
elevation of body temperature and skin rash. In the<br />
framework of the development of this cellular therapy concept,<br />
a multi-centre study on the treatment of renal cell carcinoma<br />
using hybrid cell vaccine is to be conducted. The fusion efficiency<br />
is currently being improved in a collaboration with Prof.<br />
Dr. E. Neumann, University of Bielefeld.<br />
I-SCAN Project<br />
The aim of this multidisciplinary research project is to develop<br />
new and highly efficient procedures for proteome analysis.<br />
Microanalytical methods for the characterisation of the<br />
renal cell carcinoma (RCC) immunome are developed on the<br />
basisofprotein arrays, MALDI-time of flight and MALDI-Fourier-Transform-mass<br />
spectrometry “I-SCAN”. Surface-modified<br />
nanocytes produced by the Fraunhofer Institute in Stuttgart,<br />
are used with specific ligands for Proteome /Immunome analysis<br />
of RCC. Protein-Arrays are developed, which can be used<br />
for locally resolved protein analysis by mass-spectrometry,<br />
such as that used in the partner group from the University of<br />
Gießen. The department contributes to the project through the<br />
preparation of clinical material, the expansion of human cell<br />
253 7
3 254<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG NEPHROLOGIE UND RHEUMATOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF NEPHROLOGY AND RHEUMATOLOGY<br />
lines, as well as by mass-spectrometrical analysis. Tumour cell<br />
lines are established from primary tumour material and primary<br />
malignant cells are specifically collected from tissues using<br />
laser-microdissection and are subjected to protein profiling.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Gerhard A. Müller<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. C.A. Müller, Dr. rer. nat. Th. Flad, Section for Transplantationimmunology and<br />
Immunhaematology, Eberhard-Karls-University Tübingen<br />
Prof. Dr. med. R.H. Ringert, Abteilung Urologie, Universität Göttingen<br />
Dr. med. W. Schott, Nephrologisches Zentrum Niedersachsen, Hannoversch Münden<br />
Prof. Dr. med. R. Harzmann, Abteilung Urologie, Zentralkrankenhaus Augsburg<br />
Prof. Dr. rer. nat. E. Neumann, Faculty of Chemistry, University Bielefeld<br />
Dr. rer. nat. H. Beck, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. B. Spengler, Institut für Anorganische und Analytische Chemie, Universität Gießen<br />
Prof. Dr. H. Brunner, Fraunhoferinstitut Stuttgart<br />
PD Dr. Th. Gottwald, Fa. Fresenius Company, Bad Homburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Fresenius, Bad Homburg<br />
Dr. Mildred Scheel Stiftung, MHC Klasse I/II assoziierte Tumorpeptide auf renalen Carcinomzellen:<br />
Charakterisierung und Stimulation der zellulären Immunantwort in vitro und<br />
in vivo, 2000-2001<br />
BMBF, Entwicklung mikroanalytischer Methoden für die Charakterisierung des Immunoms<br />
renaler Karzinome auf der Basis von Proteinarrays, MALDI Flugzeit- und MALDI-Fourier-Transform<br />
Massenspektrometrie (I-SCAN), 2001-laufend<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm, 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Brasanac D, Markovic-Lipkovski J, Hadzi-Dzokic J, Muller GA, Muller CA (<strong>1999</strong>) Immunohistochemical<br />
analysis of HLA class II antigens and tumor infiltrating mononuclear cells in renal<br />
cell carcinoma: correlation with clinical and histopathological data. NEOPLASMA, 46(3):<br />
173-8.<br />
Brasanac D, Muller CA, Muller GA, Hadzi-Dzokic J, Markovic-Lipkovski J (<strong>1999</strong>) HLA-class I antigen<br />
expression in renal cell carcinoma: histopathological and clinical correlation. J EXP CLIN<br />
CANCER RES, 18(4): 505-10.<br />
Markovic-Lipkovski J, Brasanac D, Muller CA, Muller GA (2001) Cadherins and integrins in<br />
renal cell carcinoma: an immunohistochemical study. TUMORI, 87(3): 173-8.<br />
Blaschke S, Müller CA, Markovic-Lipkovski J, Puch S, Miosge N, Becker V, Müller GA, Klein<br />
G (<strong>2002</strong>) Expression of cadherin-8 in renal cell carcinoma and fetal kidney. INT J CANCER,<br />
101(4): 327-34.<br />
Müller CA, Markovic-Lipkovski J, Klatt T, Gamper J, Schwarz G, Beck H, Deeg M, Kalbacher<br />
H, Widmann S, Wessels JT, Becker V, Müller GA, Flad T (<strong>2002</strong>) Human alpha defensins HNPs-<br />
1,-2, and –3 in renal cell carcinoma: influences on tumor cell proliferation. AM J PATHOL,<br />
160: 1311-24.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Grunewald RW, Osmotische Regulation renaler Sammelrohrzellen der inneren Medulla:<br />
Physiologie und Pathophysiologie des Diabetes mellitus. Habilitation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Steffgen J, Anionen in Niere und Nebenniere. Habilitation Universität Göttingen 2000.<br />
Grupp C, Untersuchung tubulointerstitieller Interaktionen in der Rattenniere in vitro. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Strutz F, Untersuchungen zur Bedeutung von FGF-2 für die renale Fibrogenese. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Ahrens M, Dr. med., Wegenersche Granulomatose: Retrospektive Analyse der Krankheitsverläufe<br />
von 20 Patienten im Zeitraum August 1987 bis Januar 1998. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Grude M, Dr. med., Bedeutung der Kontaktaktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems durch<br />
Polyacrylnitril-Dialysemembranen für das Auftreten anaphylaktoider Reaktionen während<br />
der Hämodialyse - in vivo-Untersuchungen am Schafmodell. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Hemprich U, Dr. med., Urinzytologisches Monitoring mittels Lektinfärbung im klinischen Einsatz.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hermann M, Dr. med., Die Effekte von Endothelin auf Hämodynamik, Nierenfunktion und<br />
dasGerinnungssystem im Akuten Endothelin-induzierten Nierenversagen unter Hemmung<br />
der Fibrinolyse und der Prostaglandinsynthese beim Schwein sowie therapeutische Ansätze<br />
mit Nifedipin, Hirudi. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Alex H, Dr. med., Untersuchungen über Endothelin-1 als prognostischen Marker im akuten<br />
Nierenversagen und bei der Sepsis- sowie hinsichtlich seines Verhaltens im Bezug auf<br />
die Eicosanoidsynthese und das Gerinnungssystem beim Menschen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Ehrhardt M, Dr. med., Experimentelle Untersuchung des Sorbittransportes an interstitiellen<br />
Fibroblasten der menschlichen Niere. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Fahr M, Dr. med., Experimentelle Untersuchung der Volumenregulation in epithelialen Zellen<br />
der dicken aufsteigenden Henle’schen Schleife der Kaninchenniere. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Rohrbach-Volland S, Dr. med., Nachweis eines Probenecid-hemmbaren Anionen-Austauschers,<br />
der an der Freisetzung von Cortisol und cAMP aus und der Aufnahme von p-Aminohippursäure<br />
in Nebennierenrindenzellen vom Rind beteiligt ist. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Schots J, Dr. med., Untersuchungen zur osmotischen Regulation von Metabolismus und<br />
Transport des organischen Osmolytes Betain in epithelialen Zellen des proximalen Tubulus<br />
der Kaninchenniere. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Troche I, Dr. med., Transformation renaler Fibroblasten zu Myofibroblasten: Effekt auf die<br />
Synthese interstitieller Kollagene. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Heller G, Dr. med., Prognostische Signifikanz der Bestimmung von Anti-Endotoxinantikörpern<br />
bei internistischen Patienten mit Sepsis-Syndrom. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
John H, Dr. med., Lektinfärbung zellulärer Elemente - eine neue urinzytologische Methode.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Kochsiek T, Dr. med., Studie zur therapeutischen Beeinflussbarkeit von renalen Fibroblasten<br />
durch Pentoxifyllin, Pentifyllin und y-Interferon. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Oppermann M, Dr. med., Untersuchungen zum Cholintransport und seiner osmotischen Regulation<br />
an Zellen des dicken aufsteigenden Teils der Henle’schen Schleife der Kaninchenniere.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Tolan D, Dr. med. dent., Darstellung und Charakterisation eines Dicarboxylattransporters<br />
in der bovinen Nebennierenrinde. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Zeisberg M, Dr. med., Die Bedeutung des Basic Fibroblast Growth Factors bei der renalen<br />
Fibrogenese. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bielefeld B, Dr. med., Die Rolle der Apoptose bei der Progression chronischer Nierenerkrankungen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Geyer A, Dr. med., Intrazelluläre durchflusszytometrische Analyse von Th1/Th2-Zytokin-exprimierenden<br />
CD4- und CD8-positiven T-Lymphozyten - Ein Vergleich zwischen Patienten mit<br />
Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) und gesunden Kontrollpersonen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Halperin-Krasemann K, Dr. med., Endotoxinspiegel und Anti-Endotoxin-Antikörper bei chronischen<br />
Dialysepatienten. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Klein B, Dr. med., Retrospektive deskriptive Analyse des Auftretens und Verlaufs von Nierenmanifestationen<br />
bei der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasisarthritis. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Köhler M, Dr. med., Untersuchung der Rolle von Transforming Growth Factor �1, und von verschiedenen<br />
Glykoproteinen der extrazellulären Matrix bei der Transformation renaler Fibroblasten<br />
zu Myofibroblasten in vitro. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Langenberg C, Dr. med., Funktionelle Charakterisierung des basolateralen Natrium-Dicarboxylat-Cotransporters<br />
fNaDC-3 im proximalen Tubulus der Winterflunderniere. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Reiße C, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zum Harnstofftransport und zur Volumenregulation<br />
an epithelialen Zellen der dicken aufsteigenden Henleschen Schleife der<br />
Kaninchenniere. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Sahlmann C, Dr. med., Transforming Growth Factor-beta1 als prognostischer Marker für<br />
das Auftreten einer diabetischen Nephropathie. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Siemers G, Dr. med., Untersuchungen über die Effekte von Pentoxifyllin, Pentifyllin und Interferon-y<br />
auf Proliferation und Matrixsynthese von humanen Nierenfibroblasten. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Claus A, Dr. rer. nat., Zellbiologie der Knochenresorption - Osteoklasten und aktivierte Fibroblasten<br />
im Resorptionsassay. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong><br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Oezdemir K, Dipl.-Biol., Diplomarbeit Universität Göttingen 2000<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
06.03.<strong>1999</strong>, Patientenforum „Mobil trotz Rheuma“, Göttingen<br />
13.03.<strong>1999</strong>, Symposium: Internistische Intensivmedizin, Göttingen<br />
20.3.<strong>1999</strong>, Rheumatologie Symposium: Aktuelle Therapiestrategien bei rheumatischen Erkrankungen,<br />
Göttingen<br />
19.-24.04.<strong>1999</strong>, Deutsche Nierenwoche, Göttingen<br />
15.05.<strong>1999</strong>, II. Göttinger Hypertonie-Symposium: Die Bedeutung des Renin-Angiotensin-<br />
Systemen – Diagnostik und Therapie der renovaskulären Hypertonie, Göttingen<br />
04.-05.06.<strong>1999</strong> Junge Niere, Bad Mergentheim<br />
02.02.2000, III. Göttinger Hypertonie-Symposium: Alternative Wege in der Hochdrucktherapie,<br />
Göttingen<br />
11.03.2000, Rheumatologie Symposium, Göttingen<br />
06.-13.05.2000, Deutsche Hochdrucktage, Göttingen<br />
01.-04.06.2000, ECM 2000 – 2nd Göttingen Meeting on Renal Fibrosis and Extracellular<br />
Matrix, Nörten-Hardenberg<br />
10.-16.09.2000, Deutsche Nierenwoche, Göttingen<br />
02-03.2.2001, 127. Tagung der Nordwestdeutschen Gesellschaft für Innere Medizin, Hamburg<br />
Februar 2001, Symposium: Ergebnisse des HGT, Göttingen<br />
03.03.2001, Rheumatologie Symposium: Diagnostik und Therapie der Spondylarthropathien,<br />
Göttingen<br />
29.11.2001, Rheumaforum, Göttingen<br />
08.12.2001, IV. Göttinger Hypertonie-Symposium: Ist Hochdrucktherapie noch bezahlbar?,<br />
Göttingen<br />
08.06.<strong>2002</strong>, Rheumatologie Symposium, Rheumatoide Arthritis – Innovative Diagnostik<br />
und Therapie“, Göttingen<br />
28.09.<strong>2002</strong>, Novel therapeutic strategies for chronic progressive renal disease, Düsseldorf<br />
30.09.<strong>2002</strong>, No acute impact of hemodialysis treatment on free radical scavenging enzyme<br />
gene expression in white blood cells, Kongress für Nephrologie, Düsseldorf<br />
17.05 und 07.12.<strong>2002</strong>, Göttinger Expertengespräche für die Lipidapherese, Göttingen<br />
01.10.<strong>2002</strong>, State of the Art: Therapeutische Apherese, Kongress für Nephrologie, Düsseldorf<br />
14.-20.10.<strong>2002</strong>, Deutsche Nierenwoche, Göttingen<br />
11.12.<strong>2002</strong>, Nephrologisch-hypertensiologischer Mittwoch Abend: Zwischen Anspruch und<br />
Realität – Klinische Erfahrungen mit AT-1-Rezeptorantagonisten, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Schulz, E.<br />
Young investigator’s award, 17th congress of the International society of hypertension,<br />
Amsterdam, The Netherlands, 7-11.06.1998.<br />
Young investigator’s award, Tagung der Deutschen Hochdruckliga, Bielefeld, 29.11-2.12.2001<br />
Langenberg, C.<br />
Young Investigator`s Award, Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin 2000<br />
Becker, V.<br />
Posterpreis Nordwestdeutsche Gesellschaft für Innere Medizin 2000<br />
Zeisberg, M.<br />
Posterpreis Nordwestdeutsche Gesellschaft für Innere Medizin 2001<br />
Preis der Deutschen Dialysegesellschaft <strong>2002</strong><br />
Benöhr, P.<br />
Posterpreis Deutsche Gesellschaft für Nephrologie <strong>2002</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Deutsche Hochdruckliga (Prof. Dr. G.A.. Müller, Dr. E. Schulz)<br />
Dachverband für Nieren- und Hochdruckkrankheiten (Prof. Dr. G.A. Müller)<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Deutsche Gesellschaft für Nephrologie (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C Grupp, Prof. R.W. Grunewald,<br />
PD Dr. J. Steffgen, PD Dr. F. Strutz, Dr. Koziolek)<br />
International Society of Nephrology (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C. Grupp, PD Dr. F. Strutz)<br />
Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (Prof. Dr. G.A. Müller)<br />
Deutsche Gesellschaft für internistische Intensivmedizin (Prof. Dr. G.A. Müller, Dr. S. Blaschke)<br />
Nordwestdeutsche Gesellschaft für Innere Medizin (Prof. Dr. G.A. Müller)<br />
Deutsche Gesellschaft für Osteologie (Prof. Dr. G.A. Müller)<br />
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für klinische Nephrologie (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C.<br />
Grupp)<br />
Deutschen Lipid Liga (Dr. V. Schettler)<br />
European Dialysis and Transplantation Association (Prof. Dr. G.A. Müller)<br />
Society for Free Radical <strong>Research</strong> (Dr. V. Schettler)<br />
World Apheresis Association (Dr. V. Schettler)<br />
Deutsche Stiftung für Organtransplantation (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C. Grupp)<br />
Deutsche Gesellschaft für Transplantation (Prof. Dr. G.A. Müller, PD Dr. C. Grupp)<br />
Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (Dr. S. Blaschke, Dr. A. Scheel, Dr. V. Thiem)<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. G. A. Müller<br />
Kidney International<br />
Clinical Nephrology<br />
Kidney and Blood Pressure <strong>Research</strong><br />
PD Dr. F. Strutz<br />
Journal of the American Society of Nephrology<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. D’Amico, San Carlo Borromeo Hospital, Milan, Italy<br />
Prof. Daha, Prof. deKloet, University Hospital Leiden, The Netherlands<br />
Prof. Davies, Royal Infirmary, Cardiff, UK<br />
Prof. Doran, University College, Dublin, Ireland<br />
Prof. Egido, Fundacion Jiminez Diaz, Madrid, Spain<br />
Prof. Feldon, Swiss Federal Institute of Technology, Zurich, Schweiz<br />
Prof. Forssberg, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden<br />
Dr. Goldschmeding, UMC Utrecht, The Netherlands<br />
Prof. Hillier, University of Edinburgh, UK<br />
Prof. Holthofer, Institue of Pathology, University of Helsinki, Finland<br />
Prof. Imai, 1 st Dept. of Medicine, Osaka University, Japan<br />
Prof. Kalluri, Dr. Zeisberg, Center of Matrix Biology, Harvard Medical School, Boston, USA<br />
Prof. Kerjaschki, Institute of Pathology, University of Vienna, Austria<br />
Dr. Klass, Emory University, Atlanta, USA<br />
Prof. Neilson, Vanderbilt University, Nashville, USA<br />
Dr. Okada, Saitama Medical College, Japan<br />
Prof. Rees, Institute of Medical Sciences, Foresterhill, Aberdeen, UK<br />
Prof. Ronco, Hopital Tenon, Paris, France<br />
PD Ruschitzka, Abteilung Kardiologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz<br />
Prof. Schena, Instituto die Nefrologia, Bari, Italy<br />
Prof. Sharma, Jefferson University, Philadelphia, USA<br />
B. Stegmayr, University Hospital, Norrlands Universitets Sjukhus, Umeå, Sweden<br />
Prof. t’Hart, Biomedical Primate <strong>Research</strong> Centre, Rijswihk, The Netherlands<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EU, Concerted Action BMH4-CT98-3631: „Chronic Inflammation leading to scarring, the major<br />
mechanism for kidney failure“, Professor Dr. G.A. Müller (Antragsteller), <strong>1999</strong>-2001<br />
EU, „Common Molecular Pathways in Progression of Kidney Disease“ (QLRT-2001-01215),<br />
Professor Dr. G. A. Müller (Hauptantragsteller), PD Dr. F. Strutz, seit 1.10.<strong>2002</strong><br />
EU, „Steroid hormone programing in early life and its impact on adult health“ (QOL-<br />
2001-14.4), Professor Dr. G. A. Müller (Hauptantragsteller), PD Dr. F. Strutz, seit 1.01.2003<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
M. Zeisberg, DFG, Graduiertenkolleg 60, 1998<br />
M. Heeg, DFG, Graduiertenkolleg 60, 1998-2000<br />
255 7
3 256<br />
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG NEPHROLOGIE UND RHEUMATOLOGIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF NEPHROLOGY AND RHEUMATOLOGY<br />
K. Oezdemir, DFG Graduiertenkolleg 60, 2000-2001<br />
Dr. R. Vasko, Comenius Universitya Bratislawa, Erasmus, 2001<br />
Prof. Dr. J. Markovic-Lipkovski, Humboldt Foundation, Belgrade, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
M. Rastaldi, University of Milano, Italien, <strong>1999</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Amgen, München (PD Dr. F. Strutz, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Diamed, Köln, (Dr. S. Blaschke, PD Dr. C. Grupp, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Pfizer, Freiburg, (Dr. S. Blaschke, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Bayer, Köln, (Dr. S. Blaschke, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Takeda, Aachen, (Dr. E. Schulz, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Novartis, Basel, (Dr. E. Schulz, Dr. B. Berner, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Fresenius Medical Care (Hemocare), Bad Homburg, (Dr. V. Schettler, Dr. S. Blaschke, Prof. Dr.<br />
G. A. Müller)<br />
Siemens AG, Erlangen, München, Laserscan (Dr. A. Scheel, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Sanofi (PD Dr.C. Grupp, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Hoffmann La Roche (PD Dr. C. Grupp, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Rösch (Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
PPD Germany (Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Hospal (PD Dr. C. Grupp, Prof. Dr. G. A. Müller)<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
„Umfangsmessung der PIP-Gelenke und Integration im optischen Rheumascanner zur Frühdiagnostik<br />
der chronischen Polyarthritis“ (00 E 8508)<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Laser Capture Microdissection-Mikroskop<br />
MALDI-TOF<br />
ABI (Applied Biosystems) Prism 310 Genetic Analyzer<br />
FACSCalibur (Becton Dickinson)<br />
Laserscan<br />
Laser-Optische Tomographie (sagittal und transversal)<br />
Sonographiegerät Accuson
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KLINISCHE CHEMIE<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL CHEMISTRY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Michael Oellerich<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Oellerich, Michael Prof. Dr. med. Dr. h.c. michael.oellerich@med.uni-goettingen.de 39-8561<br />
Wieland, Eberhard (bis 12/<strong>2002</strong>) Prof. Dr. med. e.wieland@katharinenhospital.de –<br />
Armstrong, Victor William Prof. Dr. rer. nat. varmstro@med.uni-goettingen.de 39-8549<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
von Ahsen, Nicolas Dr. med. nahsen@gwdg.de 39-6379<br />
Binder, Lutz Dr. med. lbinder@med.uni-goettingen.de 39-8072<br />
Shipkova, Maria (bis 3/2003) Dr. med. m.shipkova@katharinenhospital.de –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Pharmakokinetik, -dynamik und -genetik der<br />
Immunsuppressiva<br />
3 Cytochrom P450 3A vermittelter Metabolismus von<br />
Lidocain als Marker der hepatischen Funktion<br />
3 Entwicklung von Genotypisierungsassays auf dem<br />
LightCycler PCR-Gerät und Untersuchungen zu<br />
funktionellen Konsequenzen von Mutationen in<br />
der 3’ nicht kodierenden Region<br />
3 „Early response“ Gene, oxidativer Stress und<br />
Entzündung<br />
3 Marker der kardialen Zellschädigung und der<br />
neuroendokrinen Aktivierung<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Pharmacokinetics, -dynamics and -genetics of<br />
Immunosuppressive Drugs<br />
3 Cytochrome P450 3A Mediated Lidocaine<br />
Metabolism as a Marker of Hepatic Function<br />
3 Development of Genotyping Assays with the<br />
LightCycler PCR-System and Studies into the<br />
Functional Consequences of Mutations in the<br />
3’ Non-Coding Region<br />
3 “Early Response” Genes, Oxidative Stress and<br />
Inflammation<br />
3 Markers of Myocardial Damage and<br />
Neuroendocrine Activation<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8561 Fax: +49551-39-8551<br />
michael.oellerich@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/Zentrallabor
3 258 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KLINISCHE CHEMIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL CHEMISTRY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung vertritt das Fach Klinische Chemie in der Forschung<br />
und Lehre innerhalb der Medizinischen Fakultät und<br />
betreibt in der Krankenversorgung das Zentrallabor der Universitätsklinik.<br />
Das Routineangebot umfasst ein umfangreiches<br />
Methodenspektrum und eine rund um die Uhr verfügbare<br />
Notfallanalytik zusammen mit einem Konsiliar- und Bereitschaftsdienst.<br />
Gegenwärtig werden pro Jahr 4,7 Millionen Analysen<br />
bei Patienten durchgeführt. Es ist unser Ziel, Laborbefunde<br />
im Sinne von TQM unter besonderer Berücksichtigung<br />
von Qualität, Geschwindigkeit und Kosteneffizienz zu erstellen.<br />
Darüber hinaus streben wir die kontinuierliche Weiterentwicklung<br />
unserer Dienstleistungen und analytischen Techniken<br />
an.<br />
Ein Forschungsschwerpunkt der Abteilung liegt im Bereich<br />
des Drug Monitoring, dem Metabolismus und der Wirkung von<br />
Medikamenten und der Pharmakogenetik, speziell in Bezug<br />
auf Immunsuppressiva. Weitere Forschungsthemen sind u.a.<br />
die Entwicklung von Genotypisierungsassays in der Molekularen<br />
Diagnostik, der oxidative Stress sowie biochemische<br />
Marker bei Myokardschädigung und Herzinsuffizienz. In der<br />
Abteilung besteht eine besondere Expertise für die Erstellung<br />
von Protokollen pharmakokinetischer Studien, die Spiegelbestimmung<br />
bei zahlreichen Medikamenten und die Datenerfassung<br />
im Rahmen klinischer Studien. Es wird ein breites<br />
Spektrum analytischer Techniken einschließlich Massenspektrometrie<br />
und multiplex real-time PCR angeboten<br />
(www.mi.med.uni-goettingen.de/Zentrallabor).<br />
Preface<br />
The Department of Clinical Chemistry has not only research and<br />
teaching responsibilities within the Faculty of Medicine but<br />
is responsible in the field of patient care as the Central Laboratory<br />
of the University Hospital, offering a comprehensive routine<br />
and 24 hour urgent service supported by consultant staff.<br />
Currently, we perform approximately 4,700,000 analyses per<br />
year on patients. Our objective is to provide clinical chemical<br />
reports in the context of TQM with particular attention to<br />
quality, speed and economy. The department is also committed<br />
to the continued development of both its service and its<br />
analytical methodology.<br />
A major research focus of the department is basic and applied<br />
clinical research in the field of therapeutic drug monitoring,<br />
drug metabolism, drug action and pharmacogenetics,<br />
in particular with regard to the immunosuppressive drugs.<br />
Further research interests include development of genotyping<br />
assays in molecular diagnostics, oxidative stress as well<br />
as markers of myocardial damage and cardiac insufficiency.<br />
The department has considerable expertise in the design<br />
of protocols for pharmacokinetic studies, measurement of a<br />
wide variety of different drugs and data processing for clinical<br />
trials and offers a broad spectrum of analytical techniques<br />
including mass spectrometry and multiplex real-time PCR<br />
(www.mi.med.uni-goettingen.de/Zentrallabor).<br />
1. Pharmakokinetik, -dynamik und -genetik<br />
der Immunsuppressiva<br />
Die therapeutische Wirkung und auch unerwünschte Nebenwirkungen<br />
von zahlreichen Medikamenten werden wesentlich<br />
durch interindividuelle Unterschiede im Stoffwechsel beeinflusst.<br />
Ein Forschungsschwerpunkt der Abteilung ist es, genetische<br />
und exogene Faktoren näher zu untersuchen, um so<br />
eine optimierte medikamentöse Therapie für den einzelnen<br />
Patienten zu ermöglichen. Für Untersuchungen des Medikamentenstoffwechsels,<br />
sowohl in vivo als auch in vitro, sowie<br />
für den Nachweis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen<br />
(PK/PD) Zusammenhängen ist die Bestimmung von<br />
Medikamenten- und Metabolitenkonzentrationen erforderlich.<br />
Zusätzlich können Strukturen neuer Metabolite mittels der<br />
entsprechenden in der Abteilung vorhandenen Gerätesysteme<br />
aufgeklärt werden. Der Schwerpunkt liegt hier vor allem in<br />
der Untersuchung von etablierten (Ciclosporin, Tacrolimus,<br />
Azathioprin) und neuen immunsuppressiven Medikamenten<br />
(Mycophenolsäure, Sirolimus, Everolimus). Die Abteilung<br />
nahm zusammen mit klinischen Partnern an einer multizentrischen<br />
PK/PD-Studie von Mycophenolsäure (MPA) bei Kindern<br />
mit Nierentransplantation teil, um Wege zur Therapieoptimierung<br />
zu finden und Nebenwirkungen zu minimieren. Im<br />
Fall der MPA wurden zwei neue Metabolite identifiziert und<br />
näher charakterisiert. Einer der Metabolite, das Acylglucuronid<br />
von MPA (AcMPAG), zeigte sowohl immunsuppressive als<br />
auch proinflammatorische Eigenschaften. Dieser Metabolit bildet<br />
Proteinaddukte mit dem Albumin transplantierter Patienten<br />
unter Mycophenolatmofetil(MMF)-Therapie. Dieser Metabolit<br />
ist wahrscheinlich an der Entstehung von unerwünschten<br />
Wirkungen beteiligt und wird zur Zeit im Rattenmodell näher<br />
untersucht. Unter der Anwendung von 2D SDS-PAGE und<br />
MALDI-TOF-MS konnten weitere Zielproteine in der Rattenleber<br />
und Rattendickdarm identifiziert werden, welche mit AcMPAG<br />
Addukte bilden. Unter der MMF Behandlung differenziell regulierte<br />
Gene werden mittels eines Rattenleber cDNA Mikroarrays<br />
untersucht.<br />
Genetische Polymorphismen von Transportern und Enzymen,<br />
die für den Stoffwechsel der imunsuppressiven Medikamente<br />
bedeutsam sind, werden untersucht, um festzustellen,<br />
ob a priori Genotypisierung bei der Optimierung von therapeutischen<br />
Effekten oder Vermeidung von unerwünschten<br />
Wirkungen hilfreich sein kann.<br />
1. Pharmacokinetics, -dynamics and -genetics<br />
of Immunosuppressive Drugs<br />
Inter-individual variability in drug metabolism and disposition<br />
is an important determinant of the therapeutic efficacy or toxic<br />
effects of numerous drugs. A major focus of the department<br />
is directed towards investigating those factors (genetic, endogenous<br />
and exogenous) that are responsible for this variability,<br />
and to develop new and improved protocols aimed at<br />
optimising drug therapy in individual patients. Investigation<br />
of drug metabolism and disposition, both in vitro and in vivo,
as well as the elucidation of pharmacokinetic/pharmacodynamic<br />
(PK/PD) relationships requires quantification of the parent<br />
drugs and their metabolites. Identification of new metabolites<br />
necessitates the application of appropriate instrumentalanalysis.<br />
The department has been predominantly active in<br />
studying both established (cyclosporine, tacrolimus, azathioprine)<br />
as well as new immunosuppressive drugs (mycophenolic<br />
acid, sirolimus, everolimus). To better understand and<br />
optimise therapy with MPA, the department has participated<br />
together with clinical partners in multicenter PK/PD studies<br />
of this drug in pediatric renal transplant recipients. In the case<br />
of mycophenolic acid (MPA), two new metabolites could<br />
be identified and characterised. One of these metabolites,<br />
the acyl glucuronide was found to possess both immunosuppressive<br />
as well as pro-inflammatory properties. This<br />
metabolite was also found to form protein adducts with<br />
albumin in transplant recipients treated with mycophenolate<br />
mofetil (MMF). The potential toxicside-effects of this metabolite<br />
are the subject of further investigation in a rat model. Using<br />
2D SDS-PAGE and MALDI-TOF-MS, we were able to identify<br />
protein targets for AcMPAG in rat liver and colon tissue. A rat<br />
liver cDNA microarray has also been established to investigate<br />
gene regulation in animals under treatment with MMF. Genetic<br />
polymorphisms of immunosuppressive drug metabolising<br />
enzymes and transporters are being studied to determine<br />
whether prospective genotyping can aid in either optimising<br />
therapeutic efficacy or avoiding toxicity.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Maria Shipkova<br />
Prof. Dr. rer. nat. V.W. Armstrong<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. M. Oellerich<br />
Kooperation |Cooperations<br />
B. Tönshoff, University Childrens Hospital Heidelberg (PK/PD of MPA in pediatric renal transplant<br />
recipients)<br />
H. Beck, Department of Nephrology and Rheumatology, University of Göttingen (Identification<br />
of protein targets of AcMPAG by MALDI-TOF-MS)<br />
H.J. Gröne Department of Cellular and Molecular Pathology, Deutsches Krebsforschungszentrum,<br />
Heidelberg (Immunohistochemistry of tissues from rats treated with MMF)<br />
B. Spielbauer, Department of Developmental Biology, University of Göttingen (cDNA Microanalysis<br />
of tissues from rats treated with MMF)<br />
M.J. Barten and J.S. Gummert, Department of Cardiac Surgery, University of Leipzig (Pharmacodynamic<br />
monitoring of cyclosporine, tacrolimus and MPA)<br />
M. Kiel, Department of BMT and Hematology/Oncology, Idar-Oberstein (PK/PD of MPA in stem<br />
cell transplant recipients)<br />
C.P. Strassburg, Department of Gastroenterology and Hepatology, Medizinische Hochschule<br />
Hannover (Glucuronide/glucoside conjugation of MPA by human liver, kidney and intestinal<br />
microsomes)<br />
H. Tedesca Silva, Hospital do Rime Hipertensão, Sao Paulo, Brazil (PK/PD of MPA in adult<br />
renal transplant recipients)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Hoffmann-La Roche AG, Basel, Schweiz<br />
Fa. Merckle, Ulm<br />
Fa. Novartis, Basel, Schweiz<br />
Fa. Wyeth GmbH, Münster<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung (Dr. Shipkova), Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Shipkova M, Armstrong VW, Wieland E, Niedmann PD, Schutz E, Brenner-Weiss G, Voihsel M,<br />
Braun F, Oellerich M (<strong>1999</strong>) Identification of glucoside and carboxyl-linked glucuronide conjugates<br />
of mycophenolic acid in plasma of transplant recipients treated with mycophenolate<br />
mofetil. BRIT J PHARMACOL, 126(5): 1075-82.<br />
Oellerich M, Shipkova M, Schutz E, Wieland E, Weber L, Toshoff B, Armstrong VW (2000) Pharmacokinetic<br />
and metabolic investigations of mycophenolic acid in pediatric patients after<br />
renal transplantation: implications for therapeutic drug monitoring. German Study Group on<br />
Mycophenolate Mofetil Therapy in Pediatric Renal Transplant Recipients. THER DRUG MONIT,<br />
22(1): 20-6.<br />
Schutz E, von Ahsen N, Oellerich M (2000) Genotyping of eight thiopurine methyltransferase<br />
mutations: three-color multiplexing, „two-color/shared“ anchor, and fluorescence-quenching<br />
hybridization probe assays based on thermodynamic nearest-neighbor probe design.<br />
CLIN CHEM, 46(11): 1728-37.<br />
Armstrong VW, Oellerich M (2001) New developments in the immunosuppressive drug monitoring<br />
of cyclosporine, tacrolimus, and azathioprine. CLIN BIOCHEM, 34(1): 9-16.<br />
Shipkova M, Strassburg CP, Braun F, Streit F, Grone HJ, Armstrong VW, Tukey RH, Oellerich<br />
M, Wieland E (2001) Glucuronide and glucoside conjugation of mycophenolic acid by human<br />
liver, kidney and intestinal microsomes. BRIT J PHARMACOL, 132(5): 1027-34.<br />
von Ahsen N, Richter M, Grupp C, Ringe B, Oellerich M, Armstrong VW (2001) No influence<br />
of the MDR-1 C3435T polymorphism or a CYP3A4 promoter polymorphism (CYP3A4-V allele)<br />
on dose-adjusted cyclosporin A trough concentrations or rejection incidence in stable<br />
renal transplant recipients. CLIN CHEM, 47(6): 1048-52.<br />
Oellerich M, Armstrong VW (<strong>2002</strong>) Two-hour cyclosporine concentration determination: an<br />
appropriate tool to monitor neoral therapy? THER DRUG MONIT, 24(1): 40-6.<br />
Shipkova M, Armstrong VW, Weber L, Niedmann PD, Wieland E, Haley J, Tonshoff B, Oellerich<br />
M (<strong>2002</strong>) Pharmacokinetics and protein adduct formation of the pharmacologically active<br />
acyl glucuronide metabolite of mycophenolic acid in pediatric renal transplant recipients.<br />
THER DRUG MONIT, 24(3): 390-9.<br />
Streit F, Armstrong VW, Oellerich M (<strong>2002</strong>) Rapid liquid chromatography-tandem mass spectrometry<br />
routine method for simultaneous determination of sirolimus, everolimus, tacrolimus,<br />
and cyclosporin A in whole blood. CLIN CHEM, 48(6 Pt 1): 955-8.<br />
Weber LT, Shipkova M, Armstrong VW, Wagner N, Schutz E, Mehls O, Zimmerhackl LB, Oellerich<br />
M, Tonshoff B (<strong>2002</strong>) The pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship for total<br />
and free mycophenolic Acid in pediatric renal transplant recipients: a report of the german<br />
study group on mycophenolate mofetil therapy. J AM SOC NEPHROL, 13(3): 759-68.<br />
2. Cytochrom P450 3A vermittelter<br />
Metabolismus von Lidocain als Marker<br />
der hepatischen Funktion<br />
Die P450 Cytochrome sind Hämproteine, die von einer Reihe<br />
verwandter Gene kodiert werden. Sie sind verantwortlich für<br />
den Abbau zahlreicher Xenobiotika, darunter Medikamente,<br />
Bestandteile in Nahrungsmitteln und Gifte, sowie körpereigener<br />
Substanzen, wie Steroide und Gallensäuren. Den größten<br />
Anteil der P450 Cytochrome macht das CYP 3A4 aus. Es<br />
ist in Leber und Dünndarm exprimiert. Veränderungen seiner<br />
katalytischen Aktivität sind bedeutsam für die Bioverfügbarkeit<br />
und Interaktion von Medikamenten. Die Umwandlung von<br />
Lidocain durch hepatisches CYP3A4 in seinen Hauptmetaboliten<br />
Monoethylglycinxylidid (MEGX) bildet die Basis für einen<br />
dynamischen Leberfunktionstest. Obwohl klinisch zunächst<br />
im Bereich der Transplantation eingesetzt, findet der<br />
MEGX-Test auch Anwendung bei der Überwachung der hepatischen<br />
Dysfunktion in anderen Gebieten, vor allem bei kritisch<br />
kranken Patienten. Zahlreiche Schädigungsmuster wie Trauma,<br />
Schock oder Sepsis können Verläufe auslösen, die zu<br />
einem sogenannten Multiple Organ Dysfunction Syndrome<br />
(MODS) führen. Eine verminderte Sauerstoffversorgung kann<br />
Ischämien des Darmepithels verursachen und fördert wahrscheinlich<br />
die intestinale Permeabilität mit zunehmender<br />
Translokation von Bakterien und deren Abbauprodukten. Aktiviertes<br />
Endothel und bakterielle Translokation bewirken die<br />
Aktivierung oder Freisetzung von Mediatoren, die eine über-<br />
259 7
3 260 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KLINISCHE CHEMIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL CHEMISTRY<br />
schießende und anhaltende systemische Entzündungsreaktion<br />
verursachen, mit daraus folgendem MODS sowie der Schädigung<br />
von zunächst unbeeinträchtigten Geweben und Organsystemen.<br />
Um die beteiligten pathobiochemischen Prozesse<br />
besser zu verstehen, wird von der Abteilung die Rolle der<br />
hepatischen Dysfunktion (gemessen mittels MEGX-Test) bei der<br />
Pathogenese von MODS bei Intensivpatienten nach Polytrauma<br />
oder mit Sepsis näher untersucht. Die ersten Ergebnisse von<br />
Patienten mit Sepsis zeigen, dass es eine hochsignifikante Korrelation<br />
zwischen dem Ergebnis des MEGX-Tests und der Entzündungsreaktion<br />
gibt. Unsere Daten lassen vermuten, dass<br />
eine verstärkte Entzündungsantwort zu einer beeinträchtigten<br />
Leberfunktion führt, die wiederum vermutlich mit hepatischem<br />
Hypermetabolismus und Sauerstoffmangel einhergeht.<br />
Die CYP3A Enzyme werden von zahlreichen Substanzen induziert,<br />
wie z.B. natürlich vorkommenden oder synthetischen<br />
Glukokortikoiden (z.B. Dexamethason). Innerhalb des in einem<br />
EU Rahmenprogramm geförderten Projektes „Glucocorticoid<br />
hormone progamming in early life and its impact on<br />
adult health (EUPEAH)“ untersuchen wir, ob die vorgeburtliche<br />
Glukokortikoid-Gabe die CYP3A Expression der Nachkommen<br />
beeinflusst, so wie man dies bereits für andere Leberenzyme<br />
zeigen konnte.<br />
2. Cytochrome P450 3A Mediated Lidocaine<br />
Metabolism as a Marker of Hepatic Function<br />
Cytochrome P450s constitute a multigene family of hemoproteins<br />
responsible for the metabolism of numerous xenobiotics<br />
including therapeutic drugs, environmental chemicals and dietary<br />
constituents, as well as endogenous compounds such as<br />
steroids and bile acids. CYP 3A is the most abundant P-450 expressed<br />
in human liver and small intestine and variations in<br />
its catalytic activity are important in issues of bioavailability<br />
and drug-drug interactions. The hepatic conversion of lidocaine<br />
through CYP 3A to its primary metabolite monoethylglycinexylidide<br />
(MEGX) is the basis of a real-time dynamic test<br />
of liver function. Although its original clinical use was in the<br />
field of liver transplantation, the MEGX test is also finding<br />
application as an assessment of hepatic function in other<br />
areas, particularly in the critically ill. Several pathologic conditions<br />
such as trauma, shock or sepsis can initiate a cascade<br />
of events that culminate in multiple organ dysfunction syndrome<br />
(MODS). Impaired oxygen delivery can cause ischemia<br />
of the gut epithelium presumably resulting in an increased<br />
intestinal permeability with a continued translocation of bacteria<br />
or their products. Activation of the endothelium and bacterial<br />
translocation result in an activation or release of mediators<br />
causing an uncontrolled persistent systemic inflammatory<br />
response with subsequent remote tissue injury and<br />
MODS. To further elucidate the pathobiochemical processes<br />
involved we are studying the role of hepatic dysfunction as assessed<br />
by the MEGX test in the pathogenesis of MODS in ICU<br />
patients after polytrauma or with sepsis. Initial data from patients<br />
with sepsis have shown that there is a highly significant<br />
correlation between MEGX test results and the inflam-<br />
matory response. Our data suggest that the enhanced inflammatory<br />
response leads to an impairment of hepatic function,<br />
which we hypothesise, is related to hypermetabolic activity<br />
in the liver and hepatic oxygen debt.<br />
CYP3A enzymes are induced by a variety of compounds<br />
including naturally occurring and synthetic glucocorticoids<br />
(e.g. dexamethasone). Within the framework of an EU supported<br />
project “Glucocorticoid hormone programming in early<br />
life and its impact on adult health (EUPEAH)” we are investigating<br />
whether pre-natal glucocorticoid exposure can alter<br />
CYP3A expression in offspring, as has been shown for other<br />
hepatic enzymes.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. rer. nat. Victor W. Armstrong<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Michael Oellerich<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
S. Brown, University of Texas, Southwestern Medical Center, USA (Lidocaine and MEGX in<br />
lipoaspirates)<br />
E.S. El-Desoky, Assuit University, Egypt (liver function in schistosomiasis).<br />
K. Dresing, Dept. of Casualty Surgery and H. Burchardi, Dept. of Anaesthesiology, University<br />
of Göttingen (liver function in polytrauma patients)<br />
H. Fuchs, German Primate Centre, Göttingen (Effect of pre-natal glucocorticoid exposure<br />
on CYP3A expression)<br />
C. Grupp, Dept. of Nephrology and Rheumatology, University of Göttingen (Impact of CYP und<br />
MDR polymorphisms on Cyclosporine therapy)<br />
A. Igonin, Dept. of Clinical Pharmacology, IM. Sechenov Academy, Moscow, Russia (hepaticdysfunction<br />
in sepsis)<br />
C. Spies, Dept. of Anaesthesiology and Intensive Care, Charité Berlin (liver function in septic<br />
shock).<br />
D.A. Svinarov, Medical University, Sofia, Bulgarien (CYP3A expression in a pig liver perfusion<br />
model)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DAAD, <strong>2002</strong>-2003<br />
EUPEAH QLRICT-<strong>2002</strong>02758, <strong>2002</strong>-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
El Desoky ES, Ahmed AM, Nafeh MA, Ahmed HA, Schutz E, Armstrong VW, Oellerich M (<strong>1999</strong>)<br />
Assessment of liver function by the MEGX test in patients with schistosomiasis and cirrhosis.<br />
CLIN BIOCHEM, 32(3): 207-12.<br />
Igonin AA, Armstrong VW, Shipkova M, Kukes VG, Oellerich M (2000) The monoethylglycinexylidide<br />
(MEGX) test as a marker of hepatic dysfunction in septic patients with pneumonia.<br />
CLIN CHEM LAB MED, 38(11): 1125-8.<br />
Oellerich M, Armstrong VW (2001) The MEGX test: a tool for the real-time assessment of<br />
hepatic function. THER DRUG MONIT, 23(2): 81-92.<br />
Streit F, Niedmann PD, Shipkova M, Armstrong VW, Oellerich M (2001) Rapid and sensitive<br />
liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for determination of monoethylglycinexylidide.<br />
CLIN CHEM, 47(10): 1853-6.<br />
Wieland E, Shipkova M, Schutz E, Braun F, Niedmann P, Armstrong VW, Ringe B, Svinarov<br />
DA, Oellerich M (2001) Preliminary report on the effect of xenoperfusion with human blood<br />
on cyclosporin A metabolism and cytochrome-P-4503A4-mRNA expression in a pig liver perfusion<br />
model. CLIN BIOCHEM, 34(1): 53-7.<br />
3. Entwicklung von Genotypisierungsassays<br />
auf dem LightCycler PCR Gerät und Untersuchungen<br />
zu funktionellen Konsequenzen von<br />
Mutationen in der 3’ nicht kodierenden Region<br />
Die Abteilung Klinische Chemie beschaffte im Sommer <strong>1999</strong><br />
ein LightCycler „rapid cycle real-time PCR“ System. Dieses<br />
Gerät ermöglicht die DNA Amplifikation und Genotypisierung
von Punktmutationen mittels Gensonde im geschlossenen<br />
System ohne post-PCR Schritte wie z.B. Restriktionsverdau und<br />
Gelelektrophorese. Zu dieser Zeit waren keine kommerziellen<br />
Assays für den Mutationsnachweis verfügbar, so dass diese<br />
für die Routinediagnostik konsekutiv von der Arbeitsgruppe<br />
entwickelt wurden. Dabei zeigte es sich, dass Ergebnisse<br />
zum Schmelzverhalten der amplifizierten DNA aus der physikalischen<br />
Chemie (thermodynamisches „nearest-neighbor“<br />
Modell) für den LightCycler Anwendung finden konnten.<br />
Die a priori Berechnung der Gensonden-Schmelztemperatur,<br />
im Falle des Wildtyps und von verschiedenen Mutationen,<br />
ermöglicht eine rasche und kosteneffiziente Assay Optimierung.<br />
Im Falle suboptimalen Gensondendesigns ist die Trennschärfe<br />
des Assays (Diskriminierung Wildtyp/Mutation) häufig<br />
ungenügend. Die Anpassung des thermodynamischen Modells<br />
für die spezifischen Bedingungen der real-time PCR auf<br />
dem LightCycler erfolgte durch die experimentelle Ermittlung<br />
und der anschließenden Modellierung von Korrekturfaktoren<br />
für die Magnesium-, dNTP-, PCR-Produkt- und DMSO Konzentration<br />
im Assay. Eine Computersoftware, die diese Korrekturfaktoren<br />
berücksichtigt und automatisch bei gegebener<br />
DNA Sequenz optimale Gensonden sucht, wurde zusammmen<br />
mit Dr. Ekkehard Schütz (ehemals Abteilung Klinische Chemie,<br />
jetzt: ChronixBiomedical GmbH, Göttingen) entwickelt. Für dieses<br />
Verfahren wurde ein US Patent erteilt (USP No. 6,475,737,<br />
„Method of automatically selecting oligonucleotide hybridization<br />
probes“). Das europäische Patent ist beantragt.<br />
Weitere Anwendungen auf dem LightCycler beschäftigen<br />
sich mit der Sondenhybridisierung bei einem Insertions-<br />
Deletions-Polymorphismus und dem Aufbau von Color-Multiplex-PCRs.<br />
Eine Auswahl relevanter Parameter wird für die<br />
Routinediagnostik in der Krankenversorgung vorgehalten.<br />
Diese Parameter wurden unter verschiedenen wissenschaftlichen<br />
Fragestellungen validiert (z.B. Faktor V Leiden, MTHFR,<br />
Apo-B3500, UGT1A1), z.T. in Kooperation mit klinischen Arbeitsgruppen<br />
(z.B. �1-Antitrypsin, HFE, HPA-5, MDR1).<br />
Der zweithäufigste monogenetische Thromboserisikofaktor<br />
bei Kaukasiern ist die 1996 erstbeschriebene G20210A<br />
Mutation in der 3‘ nicht kodierenden Region des Prothrombingens.<br />
Die Mutation liegt direkt an der Position („cleavage<br />
site“), an der bei der prä-mRNA Prozessierung der poly-A<br />
Schwanz synthetisiert wird. Diese Mutation wird auch auf dem<br />
LightCycler nachgewiesen und ihr Pathomechanismus wird von<br />
der Arbeitsgruppe untersucht. Hierzu werden Zellen mit unterschiedlichen<br />
Genotypen mit einem <strong>Report</strong>ergenplasmid stabil<br />
transfiziert. Die Auswirkung der Mutationen wird durch Untersuchung<br />
der Genprodukte (mRNA und Protein) beurteilt.<br />
3. Development of Genotyping Assays with the<br />
LightCycler PCR-System and Studies into<br />
the Functional Consequences of Mutations<br />
in the 3’ Non-Coding Region<br />
The Department of Clinical Chemistry acquired a LightCycler<br />
“rapid cycle real-time PCR” system in the summer of <strong>1999</strong>. This<br />
apparatus allows DNA amplification and genotyping of point<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
mutations with a gene probe in a closed system, without post-<br />
PCR steps (e.g. restriction enzyme digestion and gel electrophoresis).<br />
The research group developed routine diagnostic<br />
procedures for several clinically relevant mutations. For this<br />
purpose we applied the data on melting behaviour of amplified<br />
DNA derived from physical chemistry studies (thermodynamic<br />
nearest neighbour model) to the LightCycler application.<br />
The a priori estimation of the gene probe melting temperature<br />
in the case of the wild-type and various mutations allows<br />
a rapid and cost effective assay optimisation. In the case of<br />
sub-optimal gene probe design, the resolution of the assay<br />
(discrimination of wildtype from mutation) is often inadequate.<br />
The adaptation of the thermodynamic model to the particular<br />
conditions of real-time PCR on the LightCycler was achieved<br />
through the experimental determination and subsequent<br />
modelling of correction factors for magnesium, dNTP-, PCRproduct<br />
and DMSO concentrations in the assay. Together with<br />
Dr. Ekkehard Schütz (formerly Dept. of Clinical Chemistry, now<br />
Chronix Biomedical GmbH, Göttingen) a computer software<br />
could be developed that automatically calculates the optimal<br />
gene probe sequences for a given DNA taking into account<br />
the correction factors. A US patent has been granted for this<br />
software (USP No. 6,475,737, “Method of automatically<br />
selecting oligonucleotid hybridization probes”) and a European<br />
patent has been submitted.<br />
Further applications on the LightCycler include probe hybridization<br />
by an insertion deletion polymorphism and the development<br />
of colour multiplex PCRs. Several relevant polymorphisms<br />
are offered in our routine diagnostic. The assays<br />
for these polymorphisms were applied to various research projects<br />
(e.g. factor V Leiden, MTHFR, Apo-B3500, UGT1A1), also<br />
in cooperation with other clinical research groups (�1-antitrypsin,<br />
HFE, HPA-5, MDR1).<br />
The second most common monogenetic risk factor for<br />
thrombosis in Caucasians is the G20210A mutation in the 3‘<br />
non-coding region of the prothrombin genes, which was first<br />
described in 1996. This mutation occurs at a cleavage site involved<br />
in pre-mRNA processing and synthesis of the poly-A tail.<br />
A method for the detection of this mutation was established<br />
on the LightCycler and its pathomechanism is being investigated.<br />
For this purpose cells with various genotypes were stablytransfected<br />
with a reporter gene plasmid. The consequence<br />
of the mutation on the production of gene products (mRNA and<br />
protein) is being studied.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Nicolas von Ahsen<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
S. Bleich, Klinik mit Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Erlangen<br />
(Bedeutung von Genpolymorphismen für Hyperhomozysteinämie bei Alkoholikern)<br />
H. Ehrenreich, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen (Expressionsanalytik bei Hypoxie<br />
regulierten Genen)<br />
A. Ivanova, St. Ivan Rilski, Universitätsklinik Sofia, Bulgarien (HFE Polymorphismen und Porphyrie<br />
Manifestation)<br />
E. Ketzschmar, Institut für Transfusionsmedizin, Duisburg (HPA-5 Genotypisierung)<br />
D.A. Scott, University of Manitoba, Canada, (�1-Antitrypsin bei Periodontitis)<br />
C.T. Wittwer, University of Utah, USA (Thermodynamisches Modelling der real-time PCR)<br />
261 7
3 262 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KLINISCHE CHEMIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL CHEMISTRY<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EUROGENDIS, Stockholm, Schweden<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ivanova A, von Ahsen N, Adjarov D, Krastev Z, Oellerich M, Wieland E (<strong>1999</strong>) C282Y and H63D<br />
mutations in the HFE gene are not associated with porphyria cutanea tarda in Bulgaria.<br />
HEPATOLOGY, 30(6): 1531-2.<br />
Schutz E, von Ahsen N (<strong>1999</strong>) Spreadsheet software for thermodynamic melting point prediction<br />
of oligonucleotide hybridization with and without mismatches. BIOTECHNIQUES,<br />
27(6): 1218-22, 1224.<br />
von Ahsen N, Oellerich M, Armstrong VW, Schutz E (<strong>1999</strong>) Application of a thermodynamic<br />
nearest-neighbor model to estimate nucleic acid stability and optimize probe design: prediction<br />
of melting points of multiple mutations of apolipoprotein B-3500 and factor V with<br />
a hybridization probe genotyping assay on the LightCycler. CLIN CHEM, 45(12): 2094-101.<br />
von Ahsen N, Schutz E, Armstrong VW, Oellerich M (<strong>1999</strong>) Rapid detection of prothrombotic<br />
mutations of prothrombin (G20210A), factor V (G1691A), and methylenetetrahydrofolate<br />
reductase (C677T) by real-time fluorescence PCR with the LightCycler. CLIN CHEM, 45(5):<br />
694-6.<br />
von Ahsen N, Lewczuk P, Schutz E, Oellerich M, Ehrenreich H (2000) Prothrombin activity and<br />
concentration in healthy subjects with and without the prothrombin G20210A mutation.<br />
THROMB RES, 99(6): 549-56.<br />
von Ahsen N, Oellerich M, Schutz E (2000) Use of two reporter dyes without interference<br />
in a single-tube rapid-cycle PCR: alpha(1)-antitrypsin genotyping by multiplex real-time<br />
fluorescence PCR with the LightCycler. CLIN CHEM, 46(2): 156-61.<br />
von Ahsen N, Oellerich M, Schutz E (2000) DNA base bulge vs unmatched end formation<br />
in probe-based diagnostic insertion/deletion genotyping: genotyping the UGT1A1 (TA)(n)<br />
polymorphism by real-time fluorescence PCR. CLIN CHEM, 46(12): 1939-45.<br />
Kretzschmar E, von Ahsen N, Trobisch H (2001) Rapid genotyping of human platelet antigen<br />
5 with fluorophore-labelled hybridization probes on the LightCycler. BRIT J HAEMATOL,<br />
114(2): 397-9.<br />
von Ahsen N, Wittwer CT, Schutz E (2001) Oligonucleotide melting temperatures under PCR<br />
conditions: nearest-neighbor corrections for Mg(2+), deoxynucleotide triphosphate, and dimethyl<br />
sulfoxide concentrations with comparison to alternative empirical formulas. CLIN<br />
CHEM, 47(11): 1956-61.<br />
Scott DA, von Ahsen N, Palmer RM, Wilson RF (<strong>2002</strong>) Analysis of two common alpha1-antitrypsin<br />
deficiency alleles (PI*Z and PI*S) in subjects with periodontitis. J CLIN PERIODONTOL,<br />
29(12): 1118-21.<br />
4. „Early response“ Gene, oxidativer<br />
Stress und Entzündung<br />
Oxidativer Stress und Entzündung werden in der Pathogenese<br />
von akuten und chronischen Erkrankungen als kausale Faktoren<br />
diskutiert. Der direkte Nachweis für das Vorliegen eines<br />
oxidativen Stresses kann über die Analytik von Lipidperoxidationsprodukten<br />
(Aldehyde, Isoprostane) oder über einen<br />
Verbrauch von Antioxidanzien (Vitamin E, Coenzym Q-10, Glutathion)<br />
erfolgen. Indirekte Verfahren konzentrieren sich auf<br />
Genexpressionsanalysen. In unserem Labor wurden RT-PCR<br />
Verfahren für das LightCycler-System etabliert und quantitativ<br />
die mRNA-Expression der Radikalfängerenzyme (FRSEA)<br />
Superoxiddismutase (SOD-1 und SOD-2), Glutathionperoxidase<br />
(GPx 1-4), Glutathionreduktase (GSSG-R) und Katalase in<br />
Zellen und Geweben nachgewiesen. Um proinflammatorische<br />
Signaltransduktionswege näher zu beleuchten, erfolgt die Analyse<br />
von Stressgenen (egr-1, c-fos, c-jun) und von Transkriptionsfaktoren<br />
(Egr-1, AP-1, NF-kappa B) ebenfalls mit RT-PCR<br />
und Gelshiftanalyse (EMSA).<br />
Die Arbeitgruppe hat sich auf die folgenden Fragestellungen<br />
konzentriert:<br />
3 In der Pathogenese der Atherosklerose, welche die führende<br />
Todesursache in westlichen Industrienationen darstellt,<br />
spielen Hypercholesterolämie und oxidativer Stress<br />
eine wichtige Rolle. Oxidativer Stress führt zur oxidativen<br />
Modifikation von Low Density Lipoproteinen (ox-LDL) und<br />
Störung der Endothelfunktion. Das Vorliegen einer enzymatischen<br />
LDL-Modifikation mit Proteasen und Esterasen<br />
(E-LDL) konnte in vivo ebenfalls gezeigt werden. Ox-LDL und<br />
E-LDL besitzen proinflammatorische Eigenschaften, was wir<br />
in vitro mit Monozytenkulturen zeigen konnten. Die Hypothese,<br />
dass pränatale Glukokortikoidgabe zu oxidativem<br />
Stress und Atherosklerose führen, wird in einem Modell<br />
untersucht (EUPEAH QLRICT-<strong>2002</strong>02758).<br />
3 Die extrakorporale Behandlung von Blutplasma findet im<br />
Rahmen der Hämodialyse und der LDL-Apherese Anwendung.<br />
Beide Verfahren führen zur Freisetzung von Sauerstoffradikalen<br />
durch Aktivierung von Granulozyten. Die Genexpression<br />
der FRSEA und von Stressgenen wurde vor,<br />
während und nach extrakorporaler Therapie in Leukozyten<br />
untersucht und mit der von gesunden Probanden verglichen.<br />
3 Der Ischämie-/Reperfusionsschaden (IRS) spielt im Rahmen<br />
der Organtransplantation eine Rolle. Die molekularen<br />
Mechanismen, der typischerweise auftretenden Entzündungsreaktion,<br />
wurden im Modell der isoliert perfundierten<br />
Schweineleber untersucht (DFG-SFB 402: in Kooperation<br />
mit E. Schütz und M. Oellerich, Abteilung Klinische Chemie<br />
sowie mit F. Braun und B. Ringe, Abteilung Transplantationschirurgie,<br />
Universität Göttingen). Als Interventionsstrategien<br />
wurden das Benzochinonantioxidanz Idebenon<br />
und der Adenosin-A2-Agonist CGS21680 eingesetzt.<br />
3 Der Effekt einer Sepsis auf die Expression der FRSEA-mRNA<br />
und von Stressgenen in Leukozyten wird in einem vom<br />
DAAD finanzierten Projekt untersucht. Die quantitative Analyse<br />
und das Muster der Genexpression sollen eine Risikoabschätzung<br />
für den Ausgang einer Sepsis oder einer systemischen<br />
nicht bakteriellen Entzündungsreaktion (SIRS)<br />
gestatten.<br />
4. “Early Response” Genes, Oxidative<br />
Stress and Inflammation<br />
Oxidative stress and inflammation are implicated in the pathogenesis<br />
of acute and chronic diseases. Direct approaches to<br />
assess oxidative stress involve measurement of lipid peroxidation<br />
products (aldehydes, isoprostanes) or decreased antioxidant<br />
(vitamin E, coenzyme Q-10, glutathione) concentrations.<br />
Indirect approaches focus on gene expression analysis.<br />
RT-PCR protocols (LightCycler) were established to quantify<br />
mRNA expression of the free radical scavenging enzymes<br />
(FRSEA) superoxide dismutase (SOD-1 and SOD-2), glutathione<br />
peroxidase (GPX 1-4), glutathione reductase (GSSG-R), and<br />
catalase. To elucidate proinflammatory signal transduction<br />
pathways, analysis of stress genes (egr-1, c-fos, c-jun) and
proinflammatory transcription factors (Egr-1, AP-1, NF-kappa B)<br />
are being investigated using quantitative RT-PCR and electrophoretic<br />
mobility shift assays (EMSA).<br />
The group has concentrated on the following four issues:<br />
3 Atherosclerosis is the leading cause of death in industrialized<br />
societies and hypercholesterolemia and oxidative<br />
stress are among the most relevant risk factors. Increased<br />
oxidative stress is linked to oxidative modification of low<br />
density lipoproteins (ox-LDL) and impaired function of vascular<br />
endothelial cells. Enzymatic modification of LDL by esterases<br />
and proteases (E-LDL) hasalso been shown to occur<br />
in vivo. Ox-LDL and E-LDL possess proinflammatory<br />
properties, as we were able to show on an in vitro model<br />
with monocyte cell cultures. The proposed link between prenatal<br />
glucocorticoid exposure, oxidative stress, and atherosclerosis<br />
is being examined in a model, funded within<br />
the framework of the EU (EUPEAH).<br />
3 Extracorporeal therapies such as LDL-apheresis and hemodialysis<br />
may cause oxidative stress due to activation of<br />
blood phagocytes leading to the production of oxygen radicals.<br />
Expression of FRSEA mRNA and stress genes were followed<br />
in blood leukocytes before, during and after extracorporeal<br />
therapy and data compared to healthy controls.<br />
3 Ischemia reperfusion injury (IRI), occurs during organ transplantation.<br />
Molecular mechanisms of the inflammatory<br />
reaction caused by IRI were studied in an isolated pig liver<br />
perfusion model (DFG-SFB 402: in cooperation with E.<br />
Schütz and M. Oellerich, Department of Clinical Chemistry<br />
as well as F. Braun and B. Ringe, Institute for Transplantation<br />
Surgery, Georg-August-University, Göttingen). Intervention<br />
strategies included the use of a benzochinone antioxidant<br />
(idebenone) and an adenosine-A2-agonist<br />
(CGS21680).<br />
The effect of sepsis on expression of FRSEA mRNA and stress<br />
genes in blood leukocytes is being investigated in a DAAD<br />
funded project. Investigation of the magnitude and pattern<br />
of gene expression will allow risk assessment of outcome in<br />
patients suffering form bacterial sepsis or a non bacterial systemic<br />
inflammatory reaction syndrome (SIRS).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Eberhard Wieland<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
E. Stoyanova, National Oncology Center, Sofia, Bulgaria (atherosclerosis)<br />
V. Schettler, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen (atherosclerosis,<br />
extracorporeal therapy)<br />
A. Igonin, Dept. of Clinical Pharmacology, Moscow (sepsis)<br />
W. Schößler, IMTEC GmbH Berlin (atherosclerosis)<br />
J. Lewis, PharmaCosmetix <strong>Research</strong>, Virginia, USA (antioxidants)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB 402, D1, 1998-2001<br />
DAAD, <strong>2002</strong>-2003<br />
EUPEAH, QLRICT-<strong>2002</strong>02758, <strong>2002</strong>-2005<br />
IMTEC Berlin, Programm Meilenstein, <strong>1999</strong>-2001<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schettler V, Methe H, Staschinsky D, Schuff-Werner P, Muller GA, Wieland E (<strong>1999</strong>) Review:<br />
the oxidant/antioxidant balance during regular low density lipoprotein apheresis. THER<br />
APHER, 3(3): 219-26.<br />
Wieland E, Dorweiler B, Bonitz U, Lieser S, Walev I, Bhakdi S (<strong>1999</strong>) Complement activation<br />
by oxidatively modified low-density lipoproteins. EUR J CLIN INVEST, 29(10): 835-41.<br />
Wieland E, Oellerich M, Braun F, Schutz E (2000) c-fos and c-jun mRNA expression in a pig<br />
liver model of ischemia/reperfusion: effect of extended cold storage and the antioxidant idebenone.<br />
CLIN BIOCHEM, 33(4): 285-90.<br />
Diedrich F, Renner A, Rath W, Kuhn W, Wieland E (2001) Lipid hydroperoxides and free radical<br />
scavenging enzyme activities in preeclampsia and HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes,<br />
and low platelet count) syndrome: no evidence for circulating primary products of<br />
lipid peroxidation. AM J OBSTET GYNECOL, 185(1): 166-72.<br />
Stoyanova E, Tesch A, Armstrong VW, Wieland E (2001) Enzymatically degraded low density<br />
lipoproteins are more potent inducers of egr-1 mRNA than oxidized or native low density<br />
lipoproteins. CLIN BIOCHEM, 34(6): 483-90.<br />
Martin R, Fitzl G, Mozet C, Martin H, Welt K, Wieland E (<strong>2002</strong>) Effect of age and hypoxia/reoxygenation<br />
on mRNA expression of antioxidative enzymes in rat liver and kidneys. EXP<br />
GERONTOL, 37(12): 1481-7.<br />
Wieland E, Schettler V, Armstrong VW (<strong>2002</strong>) Highly effective reduction of C-reactive protein<br />
in patients with coronary heart disease by extracorporeal low density lipoprotein apheresis.<br />
ATHEROSCLEROSIS, 162(1): 187-91.<br />
5. Marker der kardialen Zellschädigung und der<br />
neuroendokrinen Aktivierung<br />
Kardiale Troponinisoformen in der Risikostratefizierung der<br />
akuten Lungenembolie<br />
Der Nachweis einer kardiomyozytären Schädigung besitzt einen<br />
hohen Stellenwert in der Diagnostik kardiovaskulärer Erkrankungen.<br />
Als überlegene biochemische Marker erweisen<br />
sich die kardiospezifischen Isoformen der Troponine I und T.<br />
Durch sie wurde eine deutliche Verbesserung der Spezifität<br />
beim „Q-Wellen“-Myokardinfarkt erreicht. Die Verbesserung<br />
der Sensitivität ermöglicht inzwischen die Erkennung leichter<br />
Troponinerhöhungen bei geringgradigem Kardiomyozytenuntergang.<br />
Dies gestattete die Erfassung einer neuen koronaren<br />
Hochrisikogruppe und die Neudefinition des akuten Myokardinfarkts.<br />
Gleichzeitig konnten geringgradige Troponinerhöhungen<br />
nicht koronarer Ursache nachgewiesen werden. Untersucht<br />
wurde die Bedeutung kardialer Troponinerhöhungen bei Lungenembolien.<br />
Erhöhungen des kardiospezifischen Troponins<br />
I oder T korrelierten mit der echokardiographisch nachgewiesenen<br />
rechtsventrikulären Dysfunktion signifikant. Entscheidend<br />
war die Korrelation mit Mortalität und kompliziertem<br />
Verlauf während des stationären Aufenthalts. Der negative<br />
prädiktive Wert der Troponine für größere klinische Komplikationen<br />
lag bei 92 bzw. 93%. Hohe Troponinwerte waren im<br />
Vergleich zu mäßig erhöhten Troponinen mit einer signifikant<br />
höheren Zahl in der Klinik verstorbener Patienten, mit vermehrten<br />
Komplikationen und Lungenembolierezidiven assoziiert.<br />
Die Untersuchungsergebnisse belegen die besondere<br />
Rolle der kardialen Isoformen der Troponine im Hinblick auf<br />
eine Optimierung der Behandlungsstrategie bei akuter Lungenembolie.<br />
Evaluation neuroendokriner Marker zur Diagnose und Verlaufskontrolle<br />
einer asymptomatischen Ventrikelfunktionsstörung<br />
Die Diagnose einer Herzinsuffizienz allein auf der Basis einer<br />
klinischen Untersuchung ist von eingeschränkter Validität.<br />
263 7
3 264 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG KLINISCHE CHEMIE Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL CHEMISTRY<br />
Dies gilt insbesondere für die noch asymptomatischen Formen<br />
einer linksventrikulären Dysfunktion, für die eine Verbesserung<br />
der Letalität bei frühzeitiger Behandlung gezeigt wurde.<br />
Einfache Diagnoseverfahren sind für die Früherkennung einer<br />
asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion von geringem<br />
Nutzen. Weitergehende diagnostische Möglichkeiten<br />
ergeben sich aus der Untersuchung neuroendokriner und inflammatorischer<br />
Marker. Diese spielen für Ausprägung und<br />
Progress der Erkrankung eine Rolle und stellen möglicherweise<br />
ein Bindeglied zu körperlichem und seelischem Befinden dar.<br />
Im Vordergrund des Interesses stehen gegenwärtig die natriuretischen<br />
Peptidhormone ANP und BNP sowie deren N-terminalen<br />
Propeptidfragmente.<br />
Ziel ist die Evaluation von Markern der neuroendokrinen Aktivierung,<br />
insbesondere des Nt-proBNPs, zur Früherkennung,<br />
Therapiestratifizierung und prognostischen Einschätzung der<br />
linksventrikulären Dysfunktion, weiterhin die Analyse des<br />
Zusammenhangs zwischen neuroendokriner bzw. inflammatorischer<br />
Aktivierung und Befindlichkeit. Zielgruppe sind Patienten<br />
mit Risikoprofil für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz,<br />
aber ohne klinische Manifestation der Erkrankung.<br />
5. Markers of Myocardial Damage and<br />
Neuroendocrine Activation<br />
Cardiac troponins in risk stratification of acute pulmonary embolism<br />
Detection of myocardial damage is imperative for diagnosis<br />
of cardiovascular disease. Cardiac isoforms of troponin I (cTnI)<br />
and T (cTnT) are superior biochemical markers that allow a significant<br />
improvement in the diagnosis of “Q-Wave” myocardial<br />
infarction. Because of their high sensitivity these markers detect<br />
minor myocardial necroses, thereby identifying a new<br />
coronary high-risk group, that has led to the redefinition of myocardial<br />
infarction.<br />
Minor elevations of cardiac tropinin levels are also observed<br />
in non-coronary disease. We investigated the importance<br />
of cTnI and cTnT in acute pulmonary embolism. Increases<br />
in these troponins were associated with echocardiographically<br />
documented right ventricular dysfunction. Moreover, a significant<br />
correlation was found between these elevations and<br />
overall mortality and complicated in-hospital course. The negative<br />
predictive value for major clinical events was 92 to 93%.<br />
High troponin concentrations were associated with a significantly<br />
greater hospital mortality, and with an increased number<br />
of complications and reoccurrence of pulmonary embolism.<br />
The results suggest that cTnI and cTnT will be novel<br />
tools for optimising the management strategy of patients with<br />
acute pulmonary embolism.<br />
Evaluation of neuroendocrine markers for diagnosis and control<br />
of the course of asymptomatic ventricular dysfunction.<br />
Clinical examination and simple diagnostic procedures are of<br />
limited value for diagnosis of cardiac insufficiency. This is particularly<br />
so for asymptomatic left ventricular dysfunction, for<br />
which an improved outcome has been observed when treat-<br />
ed early. Neuroendocrine and inflammatory markers offer new<br />
diagnostic potential. These markers play a role in the progression<br />
and extent of the disease and may represent a link<br />
to the physical and psychological constitution of the patient.<br />
Initially our interest is focussed on the natriuretic peptide hormones<br />
ANP and BNP and their N-terminal propeptide fragments.<br />
Our aim is the evaluation of markers of neuroendocrine<br />
activation, in particular Nt-proBNP, for the early recognition,<br />
therapy stratification and prognostic estimation of left ventricular<br />
dysfunction, as well as the analysis of the relationship<br />
between neuroendocrine and inflammatory markers and<br />
patient well-being. The target group are patients with a risk profile<br />
for the development of cardiac insufficiency or with a manifestation<br />
of the disease.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Lutz Binder<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
M. M. Kochen, D. Wetzel, Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen<br />
C. Herrmann-Lingen, Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
G. Hess, J.M. Schenk, Roche Diagnostics, Mannheim<br />
A. Geibel, Abteilung Kardiologie und Angiologie, Albert-Ludwig-Universität Freiburg<br />
M. Olschewski, Abteilung Mediz. Biometrie u. Informatik, Albert-Ludwig-Universität Freiburg<br />
W. Kaspar, Innere Abteilung, St.-Josefs-Hospital Wiesbaden<br />
H. Butz, Bayer Diagnostics, Fernwald<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, AZ: GF GK 01 06 65; Pharmakotherapie bei Herzinsuffizienz an der ambulant-stationären<br />
Schnittstelle, <strong>2002</strong>-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB (2000) Cardiac troponin I elevation in<br />
acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction. J AM COLL CAR-<br />
DIOL, 36(5): 1632-6.<br />
Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, Kasper W, Hruska N, Jackle S, Binder L (<strong>2002</strong>) Importance<br />
of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients with acute pulmonary<br />
embolism. CIRCULATION, 106(10): 1263-8.<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
Prof. Dr. E. Wieland, ab 01.01.2003, Ärztlicher Direktor des Instituts für Klinische Chemie<br />
und Laboratoriumsmedizin, Katharinenhospital, Klinikum Stuttgart<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Breuer U, Dr. med., Untersuchungen zurLysinbindungsfähigkeit des Lipoprotein(a) mit Hilfe<br />
der Lysin-Sepharose-Affinitätschromatographie. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Vogel A, Dr. med., Einfluß der Thiazolidindione Pioglitazon und Troglitazon auf Glucosemetabolismus<br />
und Mitogenese in 3T3-L1-Adipozyten. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Vogl I, Dr. med., Lipidperoxidation in extrakorporalen Kreisläufen am Beispiel der Herz-<br />
Lungen-Maschine. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Dreiss A, Dr. med., Das Benzochinon-Antioxidans Idebenon unterdrückt den leukozytenvermittelten<br />
Radikalschaden am sinusoidalen Endothel im Modell der isoliert perfundierten<br />
Schweineleber. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Staschinski D, Dr. med., Untersuchungen zur Oxidierbarkeit von Low-Density-Lipoproteinen<br />
unter der Behandlung mit dem H.E.L.P.-System. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Pyerin E, Dr. med., Der Einfluß von Insulin und oralen Antidiabetika auf die Glucoseaufnahme<br />
in mononukleäre Zellen von Nicht-Diabetikern und Typ-2-Diabetikern. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.
Richter M, Dr. med., Der Einfluss des Cytochrom-P450-3A4-V-Polymorphismus auf den Ciclosporin-Stoffwechsel<br />
nierentransplantierter Patienten. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Shipkova M, Dr. med., Untersuchungen zum Metabolismus des Immunsuppressivums Mycophenolsäure.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Stoyanova E, Dr. med., Untersuchungen zur Pathogenese der Atherosklerose: Effekt modifzierter<br />
Low-Density-Lipoproteine (LDL) auf die Genexpression von c-fos und c-jun in Mono-<br />
Mac-6-Zellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Zwerger B, Dr. med., Effekt der kalten Ischämie und der anschließenden Reperfusion auf das<br />
hepatische Cytochrom-P450 3A4 am Modell der isoliert perfundierten Schweineleber und<br />
Einfluß des Antioxidans Idebenon. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
18.–20.11.<strong>2002</strong>, Kongress für Laboratoriumsmedizin <strong>2002</strong>, Kongresspräsident: M. Oellerich,<br />
Wissenschaftliche Organisation: V.W. Armstrong, E. Wieland, Düsseldorf<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
M. Oellerich<br />
IATDMCT Award in recognition of exceptional contributions to the implementation of the<br />
goals of the society, Cairns <strong>1999</strong><br />
IATDMCT C.E. Pippenger Award, Washington 2001<br />
Canadian Society of Clinical Chemists Travelling Lectureship Award, Jasper <strong>2002</strong><br />
V.W. Armstrong<br />
American Society for Clinical Chemistry Outstanding Speaker Award, <strong>2002</strong><br />
N. von Ahsen<br />
IFCC Young Scientist Best Poster Award, Kyoto <strong>2002</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
M. Oellerich<br />
Präsident der Deutschen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin,2001-<strong>2002</strong><br />
Präsident der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin<br />
e.V., seit 2003<br />
Past President IATDMCT, <strong>1999</strong>-2001<br />
Editorial Board Clinical Chemistry, International Journal of Laboratory Medicine and Molecular<br />
Diagnostics<br />
Editorial Board Therapeutic Drug Monitoring, a Journal devoted to Therapeutic Drug Monitoring<br />
and Clinical Drug Toxicology<br />
Vertreter des Vorstandsmitglieds für Forschung und Lehre, seit <strong>1999</strong><br />
Eurolife Steering Committee, seit <strong>1999</strong><br />
<strong>Research</strong> Committee George-August-University, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Council Faculty of Medicine, seit 1993<br />
Victor W. Armstrong<br />
Councillor, IATDMCT Council, 2001-2003<br />
Editorial Board Therapeutic Drug Monitoring, a Journal devoted to Therapeutic Drug Monitoring<br />
and Clinical Drug Toxicology<br />
Editorial Board Clinical Biochemistry<br />
Fachredakteur Laboratoriumsmedizin, Journal of Laboratory Medicine<br />
Gutachter Göttinger Forschungsförderungsprogramm Medizin<br />
Stellvertr. Promoter des Promotionsausschusses, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen,<br />
seit 2000<br />
E. Wieland<br />
Leiter der Arbeitsgruppe „Oxidativer Stress“ in der DGKC und DGLM<br />
Editorial Board Folia Medica Bulgaria, Editorial Board<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
M. Oellerich<br />
European Editor-in-Chief, Therapeutic Drug Monitoring, seit 2003<br />
Associate Editor Clinical Biochemistry, seit 1996<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
A.A. Igonin, V.G. Kukes, I.M. Sechenov Medical Academy, Moscow, Russia<br />
S.Brown, University of Texas, Southwestern Medical Center, USA<br />
H.T. e Silva Filho, Brazil<br />
D.A. Scott University of Manitoba, Canada<br />
E. Stoyanova, National Oncology Center, Sofia, Bulgaria<br />
D.A. Svinarov, Alexander University Hospital, Faculty of Medicine, Sofia, Bulgarien<br />
C.T. Wittwer University of Utah, Salt Lake City, USA<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EUROGENDIS, QLGA-CT-200-6005, 2001-<strong>2002</strong><br />
EUPEAH, QLRICT-<strong>2002</strong>02758, <strong>2002</strong>-2005<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
E. Stoyanova, National Oncology Center, Sofia, Bulgarien, Stipendium 2000-<strong>2002</strong>, Kooperationsprojekt:<br />
„Entwicklung von Enzymimmunoassays zum Nachweis von Autoantikörpern<br />
gegen modifizierte atherogene Low-Density-Lipoprotein“<br />
S. Atanasova, Medical University of Sofia, Bulgarien, Eurogendis-Stipendium 2001-<strong>2002</strong><br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
D. Bekyarov Dipl. Pharm., Dept. Clinical Chemistry, Medical Faculty, Stara Zagora, Bulgaria<br />
<strong>2002</strong>-2003<br />
Dr. A. Igonin, I.M. Sechenov Medical Academy, Moscow, Russia <strong>1999</strong>, <strong>2002</strong>-2003<br />
Dr. D. Indjova-Hristova, Medical University of Sofia, Bulgaria 2001-<strong>2002</strong><br />
Prof. Dr. Li Wang, DAAD, Beijing Medical University, China, 2000<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Abbott, Wiesbaden<br />
Applied Biosystems, Darmstadt<br />
Dade Behring, Schwalbach<br />
Hoffmann-LaRoche AG, Basel, Schweiz<br />
IMTEC GmbH, Berlin<br />
Merckle, Ulm<br />
Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz<br />
Pharma Cosmetic <strong>Research</strong>, Virginia, USA<br />
Wyeth GmbH, Münster<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
N. von Ahsen, E. Schütz<br />
USPNo. 6,475,737, „Method of automatically selecting oligonucleotide hybridization probes“<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
2 API LC-MS/MS Geräte<br />
1 Q-Tof Ultima MALDI Mass Spectrometer<br />
1 LightCycler® real time PCR System<br />
1 Transgenomic d HPLC WAVE® System<br />
1 Li-Cor DNA sequencer<br />
265 7
3 266 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG ALLGEMEINMEDIZIN<br />
Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GENERAL PRACTICE/FAMILY MEDICINE<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Michael M. Kochen MPH, FRCGP<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Kochen, Michael M. Prof. Dr. med., MPH, FRCGP mkochen@gwdg.de 39-2638<br />
Himmel, Wolfgang PD Dr. disc. pol. whimmel@gwdg.de 39-2648<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Chenot, Jean-François Dr. med., MPH jchenot@gwdg.de 39-6599<br />
Hummers-Pradier, Eva Dr. med. ehummer@gwdg.de 39-8360<br />
Scheidt-Nave, Christa Dr. med., MPH cscheid@gwdg.de 39-14226<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Drug Education Project<br />
3 Generika-Projekt<br />
3 Leitlinienentwicklung und Qualitätsbeurteilung in<br />
der Hausarztpraxis<br />
3 Fertilitätsstörungen in der Allgemeinarztpraxis<br />
3 Medizinische Versorgung in der Praxis (MedVip)<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Drug Education Project<br />
3 Generic Drugs Study<br />
3 Quality Management and Guidelines<br />
3 Involuntary Childlessness in Family Practice<br />
3 Patient Care in General Practice<br />
Humboldtallee 38 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-2638 Fax: +49-551-39-9530 iprimas@gwdg.de<br />
www.allgemeinmedizin.med.uni-goettingen.de
3 268 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG ALLGEMEINMEDIZIN Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GENERAL PRACTICE/FAMILY MEDICINE<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Allgemeinmedizin hat sich in den letzten Jahren<br />
sehr progressiv entwickelt. Mittlerweile werden 14 wissenschaftliche<br />
Mitarbeiter beschäftigt, darunter Fachärzte für<br />
Allgemeinmedizin, Ärzte in Weiterbildung zum Allgemeinarzt<br />
sowie Psychologen und Sozialwissenschaftler. An die Abteilung<br />
angeschlossen sind 15 Lehrbeauftragte für den universitären<br />
Unterricht und ein Verbund von etwa 120 niedergelassenen<br />
Hausärzten, die für die studentische Ausbildung im<br />
Rahmen des Blockpraktikums Allgemeinmedizin zur Verfügung<br />
stehen.<br />
Die Arbeitsschwerpunkte der Abteilung im Berichtszeitraum<br />
<strong>1999</strong>-2001 konzentrierten sich auf Forschung und Lehre im<br />
primärärztlichen Bereich - mit Betonung der rationalen Pharmakotherapie.<br />
Andere Schwerpunkte waren die Leitlinienentwicklung<br />
und -implementation, das Assessment von Behandlungsqualität,<br />
psychologische Aspekte der primärärztlichen<br />
Pharmakotherapie, Evaluation der Patientenzufriedenheit,<br />
Umgang mit ungewollter Kinderlosigkeit in der Hausarztpraxis<br />
und die Bedeutung der Familienmedizin als akademische Disziplin.<br />
Preface<br />
The Department of Family Medicine is a dynamic and progressive<br />
department, one of only a handful in Germany headed<br />
by a fully-tenured professor of Family Medicine. The members<br />
of the department include family physicians, interns and<br />
residents in family medicine with post-graduate education in<br />
public health (MPHs) and epidemiology (MSc), as well as psychologists<br />
and social scientists. 15 tutors in family medicine<br />
are affiliated with the department, as well as over 120 family<br />
medicine teaching practices.<br />
Departmental activities focus on research and teaching,<br />
with particular emphasis on rational pharmacotherapy in the<br />
primary care setting. Other research topics include practice<br />
guideline development (principles and implementation), quality<br />
of care assessment, psychosocial aspects of pharmacotherapy<br />
in primary care, assessment of patient satisfaction,<br />
management of involuntary childlessness in primary care, and<br />
the role of family medicine as an academic discipline.<br />
1. Drug Education Project<br />
Das Projekt wurde in fünf europäischen Ländern (Norwegen,<br />
Schweden, Niederlande, Slowakien, Deutschland) von Forschungseinrichtungen<br />
für Allgemeinmedizin, Pharmakotherapie<br />
und Gesundheitswissenschaften durchgeführt. Ziel war es,<br />
die rationale Arzneimitteltherapie von Asthma bronchiale und<br />
unkomplizierten Harnwegsinfekten entsprechend internationaler<br />
Richtlinien zu fördern. Hierzu wurden Verordnungen von<br />
Hausärzten bei diesen Krankheitsbildern erhoben. Vorstellungen<br />
und Kenntnisse der Hausärzte zu Asthma und Harnwegsinfekten<br />
werden mit Fragebogen erfasst. Ein Fortbil-<br />
dungsprogramm für kleine Gruppen von Ärzten wurde entwickelt,<br />
basierend auf Feedback über eigene Verordnungen und<br />
Diskussion von Fallvignetten. Die Akzeptanz und die Wirksamkeit<br />
dieser Fortbildung in Bezug auf die Verordnungen und<br />
die Kenntnisse der Ärzte wurden evaluiert. Ideen und Konzepte<br />
von Hausärzten vom Asthma bronchiale wurden qualitativ<br />
untersucht.<br />
1. Drug Education Project<br />
The trial was conducted in five European countries (Norway,<br />
Sweden, the Netherlands, Slovakia, Germany) by research departments<br />
for general practice, pharmacotherapy and health<br />
sciences. The aim was to promote rational drug therapy of asthma<br />
and uncomplicated urinary tract infections (UTI), in accordance<br />
with national guidelines. General practitioners’ prescriptions<br />
for patients with asthma or urinary tract infections<br />
were collected. General practitioners filled in knowledge and<br />
attitude questionnaires on asthma and UTI. A CME program for<br />
small groups of physicians was developed, based on audit and<br />
feedback on real prescribing and decision making in case vignettes.<br />
The effectiveness of the CME program was evaluated<br />
with regard to knowledge, attitudes and prescribing behaviour.<br />
General practitioners’ views and conceptions of asthma<br />
were studied in qualitative interviews.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Eva Hummers-Pradier<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. F.M. Haaijer-Ruskamp (int. Koordination), Prof. P Denig, Dr. CCM Veninga, Universität<br />
Groningen, NL<br />
Prof. M. Andrew, Dr. P. Lagerlov, Universität Oslo, Norwegen<br />
Prof. V. Diwan, Dr. R. Wahlström, Dr. C Stalsby Lundborg, Karolinska Institute, Stockholm,<br />
Schweden,<br />
Dr. M Muskova, S. Kopernicka, Universität Bratislava, Slovakai<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hummers-Pradier E, Denig P, Oke T, Lagerløv P, Wahlström R, Haaijer-Ruskamp FM, DEP group<br />
(<strong>1999</strong>) General practitioners’ treatment of uncomplicated urinary tract infections - a clinical<br />
judgement analysis in four European countries. FAM PRACT, 16: 605-7.<br />
Hummers-Pradier E, Kochen MM (<strong>1999</strong>) Hausärztliches Vorgehen bei Patienten mit Asthma<br />
bronchiale. Z ALLGEMEINMED, 75: 375-80.<br />
Veninga CCM, Lagerløv P, Wahlström R, Muskova M, Denig P, Berkhof H, Kochen MM, Haaijer-Ruskamp<br />
FM, DEP-group (<strong>1999</strong>) Evaluating an educational intervention to improve the<br />
treatment of asthma in four European countries. AM J RESP CRIT CARE, 160: 1254-62.<br />
Hummers-Pradier E, Hinrichs I, Schroeter M, Kochen M (2000) Asthma bronchiale - Vorstellungen<br />
und Konzepte von Hausärzten. Z ÄRZTL FORTB QUALITÄTSS, 94: 379-87.<br />
Lagerløv P, Veninga CCM, Muskova M, Hummers-Pradier E, Stalsby Lundborg C, Andrew M,<br />
Haaijer-Ruskamp FM, DEP group (2000) Asthma management in five European countries -<br />
Doctors’ knowledge, attitudes and prescribing. EUR RESPIR J, 15: 25-9.<br />
Veninga CCM, Stalsby Lundborg C, Lagerløv P, Hummers-Pradier E, Denig P, Haaijer-Ruskamp<br />
FM, DEP group (2000) Treatment of uncomplicated urinary tract infections: exploring differences<br />
in adherence to guidelines between three European countries. ANN PHARMACOTHER,<br />
34: 19-26.<br />
Wahlström R, Lagerløv P, Lundborg CS, Veninga CCM, Hummers-Pradier E, Dahlgren LO, Denig<br />
P, DEP group (2001) Variations in general practitioners` views of asthma management<br />
in four European countries. SOC SCI MED, 53: 507-18.
2. Generika-Projekt<br />
Die Generikastudie ist eine kontrollierte, multizentrische Interventionsstudie,<br />
die bei 130 niedergelassenen Fachärzten für<br />
Allgemeinmedizin in sechs KV-Regionen Deutschlands durchgeführt<br />
wird. Ziele der Studie sind die Ermittlung des Ist-Bestandes<br />
der Verordnung von Generika in der hausärztlichen<br />
Praxis und eine durch Intervention veranlasste Veränderung<br />
des Verordnungsverhaltens, das auf mehreren Ebenen gemessen<br />
wird.<br />
An alle Ärzte wurde ein Fragebogen bezüglich Einstellungen<br />
und Erfahrungen zum Thema Generika verschickt. In drei der<br />
sechs KV-Bezirke fand im Frühjahr 2001 eine Intervention statt:<br />
Der Besuch eines Experten mit persönlichem Gespräch (halbstrukturiertes<br />
Interview), die Abgabe von Patienten–Informationsbroschüren,<br />
Literaturhinweisen sowie ökonomischen Daten<br />
zum Thema „Generika Verordnung in Deutschland“, das<br />
Angebot einer Telefonhotline zu pharmakologischen Fragen<br />
(Klinische Pharmakologie der Universität Tübingen) und ein<br />
Gesprächsleitfaden für Ärzte zum Thema „Das Umstellungsgespräch<br />
mit dem Patienten“.<br />
Über die Praxis-EDV der Ärzte wurden patientenbezogene<br />
Verordnungsdaten der letzten beiden Quartale 2000 (retrospektiv<br />
im Verhältnis zur Intervention) sowie der des Jahres<br />
2001 (prospektiv) erhoben.<br />
Erste Ergebnisse zeigen, dass die Studienärzte ihr Generika-Potential<br />
von rund 75% besser nutzen als der bundesweite<br />
Durchschnitt.<br />
2. Generic Drugs Study<br />
This study is a controlled intervention study, conducted in 130<br />
general practices in six districts in Germany. The aim of the<br />
study was to obtain an overview of the prescription of generic-drugs<br />
in German general practice, and to evaluate the effect<br />
of an intervention on prescribing behavior.<br />
Questionnaires on experiences and attitudes towards<br />
generic drug prescription were sent to the GPs. The intervention<br />
consisted of educational outreach visits by an expert discussing<br />
problems and experiences according to a semi-structured<br />
schedule and handing out patient-leaflets about generic<br />
drugs, literature about economic prescribing and a communication<br />
guideline focusing on “switching brand name<br />
drugs to generic drugs”. In addition, a hotline for pharmacological<br />
questions was offered by the Department of Clinical<br />
Pharmacology of the University of Tübingen. The control group<br />
received no intervention.<br />
Prescription data from electronic patient records (“BDT-<br />
Data-export”) were collected retrospectively from the last six<br />
months in 2000 and prospectively for the last six months in<br />
2001 following the intervention. A patient questionnaire to<br />
compare patient satisfaction in relation to generic drug prescription<br />
in both study groups was administered at the end<br />
of the study.<br />
First results show that GPs in our study used their generic<br />
potential up to 75 % better than the national average.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Eva Hummers-Pradier<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Wilhelm Niebling, Lehrbereich Allgemeinmedizin, Universität Freiburg<br />
Prof. Dr. C Gleiter, Klinische Pharmakologie, Universität Tübingen<br />
Dr. T. Ledig, R. Jansen, Allgemeinarztpraxis, Ditzingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Ratiopharm, Ulm, 2000-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Simmenroth-Nayda A, Hummers-Pradier E, Bjerre L, Himmel W, Kochen MM, Teilnehmer<br />
des V. Forschungskurses der DEGAM (2000) Umstellung von Originalpräparaten auf Generika<br />
– eine Pilotstudie. Z ALLGEMEINMED, 75: 57.<br />
Simmenroth- Nayda A, Niebling W, Bjerre LM, Gleiter C, Jansen R, Ledig T, Kochen MM, Hummers-Pradier<br />
E (<strong>2002</strong>) Empfehlungen zur Umstellung von Originalpräparaten auf Generika.<br />
Z ALLGEMEINMED, 78: 239-44.<br />
3. Leitlinienentwicklung und Qualitätsbeurteilung<br />
in der Hausarztpraxis<br />
Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin<br />
(DEGAM) hat nach internationalen Vorbildern damit<br />
begonnen, wissenschaftlich fundierte und zugleich praxiserprobte<br />
Leitlinien zu entwickeln. Leitlinien sind systematisch<br />
entwickelte Empfehlungen, die Grundlagen für die<br />
gemeinsame Entscheidung von Ärzten und deren Patienten zu<br />
einer im Einzelfall sinnvollen gesundheitlichen Versorgung darstellen.<br />
Die Leitlinien der DEGAM zielen auf die Beschreibung<br />
angemessenen, aufgabengerechten Handelns im Rahmen<br />
hausärztlicher bzw. allgemeinmedizinischer Grundversorgung.<br />
Untersucht werden in der Abteilung Gründe für Diskrepanzen<br />
zwischen EBM-Empfehlung und allgemeinärztlichem Handeln,<br />
um damit Modelle zur Beschreibung der internen Evidenz zu<br />
entwickeln.<br />
Eine Leitlinie zum „Brennen beim Wasserlassen“ ist bereits<br />
von der DEGAM autorisiert; eine weitere zu „Kreuzschmerzen“,<br />
die bereits in einer randomisierten kontrollierten Studie eingesetzt<br />
wird, steht kurz vor der Autorisierung.<br />
Die Umsetzung von Leitlinien und Empfehlungen in hausärztlichen<br />
Praxen wird untersucht, ebenso Gründe für Diskrepanzen<br />
zwischen EBM-Empfehlung und allgemeinärztlichem<br />
Handeln. Ziel ist die Entwicklung von Modellen zur Beschreibung<br />
der sogenannten internen Evidenz hausärztlichen Handelns,<br />
sowie die Entwicklung und Validierung von Qualitätsmaßen<br />
für die hausärztliche Versorgung.<br />
3. Quality Management and Guidelines<br />
The German Society for General Practice and Family Medicine<br />
(DEGAM) has begun to develop guidelines for General Practice<br />
which are both evidence based and tested in practice.<br />
Guidelines are systematically developed recommendations.<br />
They serve as a basis for shared decision-making by<br />
patient and physician in attempting to make appropriate<br />
healthcare choices for individual patients. DEGAM guidelines<br />
269 7
3 270 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG ALLGEMEINMEDIZIN Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GENERAL PRACTICE/FAMILY MEDICINE<br />
describe diagnostic and therapeutic procedures appropriate<br />
in a primary care or general practice setting.<br />
A guideline for urinary tract infection has been approved<br />
and a guideline for low back pain which is already used in<br />
randomized controlled study, will soon be approved by the<br />
DEGAM.<br />
The implementation of guidelines and recommendations in<br />
general practices, together with the reasons for discrepancies<br />
between EBM-recommendations and normal pratice, are<br />
being investigated. The aim is the development of models to<br />
describe the so-called internal evidence, as well as the development<br />
and validation of quality measures for general practitioner<br />
care.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Eva Hummers-Pradier<br />
Dr. Jean-François Chenot, MPH<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Arbeitskreis Leitlinien der DEGAM, Geschäftsstellen der Universitäten Düsseldorf, Kiel, Hannover<br />
Dr. Wilhelm Niebling, Lehrbereich Allgemeinmedizin, Universität Freiburg (Rückenschmerz)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, „Optimierung der hausärztlichen Versorgung von Patienten mit Kreuzschmerzen“,<br />
Kennziffer 01EM0113, <strong>2002</strong>-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Becker A, Hummers-Pradier E, Frösch A, Kochen MM (<strong>1999</strong>) Pharmakotherapie der Hypertonie.<br />
Z ALLGEMEINMED, 75: 613-6.<br />
Hummers-Pradier E, Pelz J, Himmel W, Kochen MM and participants of the 1997 Freiburg/Göttingen<br />
General Practitioners` <strong>Research</strong> Course (<strong>1999</strong>) Treatment of respiratory tract<br />
infections - a study in 18 general practices in Gemany. EUR J GEN PRACT, 5: 15-20.<br />
Hummers-Pradier E, Gerlach FM, Kochen MM (2000) Von der wissenschaftlichen Evidenz zur<br />
praxisgerechten Leitlinie: Die Entstehung der Leitlinie „Brennen beim Wasserlassen“ (From<br />
scientific evidence to practice-based guideline: Developing the DEGAM-guideline „Dysuria“).<br />
ZALLGEMEINMED, 76: 94-7.<br />
Hummers-Pradier E, Kochen MM (2000) DEGAM-Leitlinie Nr. 1 „Brennen beim Wasserlassen“<br />
Z ALLGEMEINMED, 76: 35-48.<br />
Becker A, Seitz R, Jacobi E, Leidl R (2001) Kostenmessung durch Patientenbefragung: Pilotstudie<br />
zu einem Kostenwochenbuch. REHABILITATION, 40: 12-20.<br />
Bjerre LM, LeLorier J (2001) Do statins cause cancer? A meta-analysis of large randomized<br />
clinical trials. AM J MED, 110: 716-23.<br />
Himmel W, Hummers-Pradier E, Schümann H, Kochen MM (2001) The predictive value of<br />
asthma medications to identify individuals with asthma - a study in German general practices.<br />
BR J GEN PRACT, 51: 879-83.<br />
Hummers-Pradier, Kochen MM (<strong>2002</strong>) Urinary tract infections in adult general practice patients.<br />
BR J GEN PRACT, 52: 752-61.<br />
Becker A, Kögel K, Basler HD, Donner-Banzhoff N, Chenot JF, Maitra R, Kochen MM (2003)<br />
Kreuzschmerzpatienten in der hausärztlichen Praxis: Beschwerden, Behandlungserwartungen<br />
und Versorgungsdaten. Z ALLGEMEINMED, 79: 126-31.<br />
Chenot JF, Becker A, Niebling W, Kochen MM, Hildebrandt J, Pfingsten M, Keller S, Leonhardt<br />
C, Basler HD, Donner-Banzhoff N, Baum E (20039 Leitlinie Kreuzschmerzen: Wie viel<br />
Diagnostik und welche Therapien sind sinnvoll? Z ALLGEMEINMED, 79: 112-16.<br />
4. Fertilitätsstörungen in der<br />
Allgemeinarztpraxis<br />
Fertilitätsstörungen und ihre Auswirkungen werden in der<br />
hausärztlichen Praxis selten thematisiert und bleiben dort zu<br />
einem großen Teil unerkannt. Im Rahmen eines Verbundprojektes<br />
(gefördert vom Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft,<br />
Forschung und Technologie) haben wir in einer er-<br />
sten Förderphase (1994-1996) die Bedeutung ungewollter Kinderlosigkeit<br />
aus hausärztlicher Perspektive und die Wünsche<br />
betroffener Patienten an eine haus- und familienärztliche Betreuung<br />
erhoben. In der zweiten Förderphase (1997-<strong>1999</strong>)<br />
standen die Dokumentation familienrelevanter Ereignisse in<br />
der Hausarztpraxis (einschließlich Kinderwunsch) sowie die<br />
Ermittlung des Beratungsbedarfs bei Männern im Kontext von<br />
Familienplanung im Vordergrund. Parallel wurde ein allgemeinärztlicher<br />
Tätigkeitskatalog für die Integration des Hausarztes<br />
in die Betreuung von Kinderwunsch-Patienten erarbeitet<br />
und in Diskussionsforen evaluiert. Diese Handlungsempfehlungen<br />
sind im Internet zugänglich. (www.allgemeinmedizin.med.uni-goettingen.de/kinderwunsch/kinderwunsch.htm)<br />
4. Involuntary Childlessness in Family Practice<br />
The issue of involuntary childlessness is rarely discussed in<br />
family practice and, therefore, often remains unidentified.<br />
As part of a network project (funded by the Federal Ministry<br />
for Education, Science, <strong>Research</strong> and Technology) we tried<br />
to uncover the experiences, expectations and attitudes<br />
of family physicians and their patients towards the care<br />
of involuntarily childless couples in family practice (part I:<br />
1994-1996).<br />
In part II (1997-<strong>1999</strong>) we focused on the documentation<br />
of family-related problems (including the wish for a child) in<br />
family practice, as well as on male patients’ needs for care in<br />
case of family, fertility and sexual problems. In addition, we<br />
examined and defined opportunities and limits for a more active<br />
involvement of family physicians in counselling for infertility.<br />
These criteria were evaluated in panels and can be assessed<br />
via the Internet. (www.allgemeinmedizin.med.unigoettingen.de/kinderwunsch/kinderwunsch.htm)<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. disc. pol. Wolfgang Himmel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. phil. Dr. med. J. Bengel, Psychologisches Institut, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg<br />
Prof. Dr. M. Berger, Pädiatrische Psychosomatik, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin,<br />
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf<br />
Prof. Dr. E. Brähler, Abteilung für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie,<br />
Universitätsklinikum Leipzig<br />
Prof. Dr. H. Kentenich, Frauenklinik der DRK Kliniken Westend, Berlin<br />
Prof. Dr. B. Strauß, Institut für Medizinische Psychologie, Universitätsklinikum Jena<br />
Prof. Dr. R. Verres, Abteilung für Medizinische Psychologie, Psychosomatische Klinik, Universitätsklinikum<br />
Heidelberg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, Wissenschaft und Technologie, „Fertilitätsstörungen in der Allgemeinarztpraxis“,<br />
Kennzeichen 01 KY 9302/4, 1997-<strong>1999</strong>.<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Himmel W, Ittner E, Kron M, Kochen MM (<strong>1999</strong>) Comparing women´s views on family and<br />
sexual problems in family and gynecological practices. J PSYCHOSOM OBSTET GYNECOL,<br />
20: 127-35.<br />
Ittner E, Himmel W, Kochen MM (2000) Family physicians’ attitudes toward care of involuntarily<br />
childless patients. FAM MED, 32: 119-25.
Ittner E, Himmel W, Kochen MM (2000) Primärärztliche Versorgung infertiler Paare - Grenzen<br />
und Möglichkeiten. In: Strauß B (Hg.) Ungewollte Kinderlosigkeit. Psychologische Diagnostik,<br />
Beratung und Therapie. Hogrefe, Göttingen/Bern/Toronto/Seattle, 55-74.<br />
Ittner E, Himmel W, Kochen MM (2000) Ungewollte Kinderlosigkeit in der Hausarztpraxis:<br />
Beratungs- und Betreuungsbedarf. In: E Brähler, H Felder, B Strauß (Hg.) Fruchtbarkeitsstörungen<br />
(Jahrbuch der Medizinischen Psychologie, Bd. 17). Hogrefe, Göttingen, Bern,<br />
Toronto, Seattle, 229-44.<br />
Strauß B, Bettge S, Bindt C, Felder H, Gagel D, Goldschmidt S, Henning K, Ittner E (2000)<br />
Psychosomatik in der Reproduktionsmedizin – Teil I: Diagnostik. Z MED PSYCHOL, 9: 101-9.<br />
Strauß B, Bettge S, Bindt C, Felder H, Gagel D, Goldschmidt S, Henning K, Ittner E (2000)<br />
Psychosomatik in der Reproduktionsmedizin – Teil II: Belastungen durch ungewollte Kinderlosigkeit<br />
und Bewältigung der Sterilität nach erfolgreicher reproduktionsmedizinischer<br />
Behandlung. Z MED PSYCHOL, 9: 147-55.<br />
Aschka C, Himmel W, Ittner E, Kochen M (2001) Sexual problems of male patients in family<br />
practice. J FAM PRACT, 50: 773-8.<br />
Kochen MM, Himmel W, Ittner E, Kapmeyer A (2001) Verbesserung der psychosozialen<br />
und medizinischen Betreuung von Kinderwunschpatienten in der primärärztlichen Versorgung.<br />
(BMBF-Förderschwerpunkt „Fertilitätsstörungen“; 2. Förderphase; Endbericht),<br />
Göttingen, Hannover: Universitätsbibliothek und technische Informationsbibliothek.,<br />
http://edok01.tib.uni-hannover.de/edoks/e001/236694103.pdf.<br />
Strauss B, Berger M, Bettge S, Bindt C, Felder H, Gagel D, Goldschmidt S, Henning K, Ittner<br />
E, Kentenich H, Ningel K, Stammer (2001) Psychosomatik in der Reproduktionsmedizin<br />
- Teil III: Beratung und Therapie. Z MED PSYCHOL, 10: 5-13.<br />
5. Medizinische Versorgung in der Praxis<br />
(MedViP)<br />
MedViP ist eine vom Bundesministerium für Bildung und Forschung<br />
(BMBF) geförderte Modellstudie zur Qualitätssicherung<br />
hausärztlicher Versorgung in Deutschland. Am Beispiel<br />
ausgewählter, häufiger und wichtiger Behandlungsanlässe<br />
(Asthma bronchiale und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen<br />
(COPD); Herzinsuffizienz; Harnwegsinfekt) soll Med-<br />
ViP Standards entwickeln, um Übergänge zwischen stationärer<br />
und hausärztlicher Versorgung zu erleichtern, evidenzbasierte<br />
Empfehlungen in die hausärztliche Praxis umzusetzen<br />
und die Ergebnisqualität hausärztlicher Versorgung anhand<br />
von klinischen Resultaten und Patientenzufriedenheit zu<br />
messen.<br />
Die Studie wird im KV-Bezirk Göttingen und im allgemeinärztlichen<br />
Qualitätspraxen-Netzwerk Freiburg in Kooperation<br />
zwischen niedergelassenen Allgemeinärzten bzw. hausärztlich<br />
tätigen Internisten (rund 150 Praxen) und verschiedenen<br />
universitären Einrichtungen durchgeführt. Die Basis für die<br />
Auswertung liefern medizinische Routinedaten, die in der Praxis-EDV<br />
erfasst sind und in anonymisierter Form über die Behandlungs-Daten-Träger-(BDT)-Schnittstelle<br />
exportiert werden<br />
können. Lebensqualität und Patientenzufriedenheit werden<br />
zusätzlich über standardisierte Fragebögen erhoben.<br />
5. Patient Care in General Practice<br />
MedViP is a primary health care research project funded by the<br />
German Ministry of Education and <strong>Research</strong> (BMBF). The study<br />
objective is to develop new concepts for primary health care<br />
provided by general practitioners (GPs) in Germany, in order to<br />
assure a high level of quality. Using the paradigm of selected,<br />
prevalent and important health conditions (asthma and<br />
chronic obstructive pulmonary disease (COPD); heart failure;<br />
urinary tract infections), the project aims to develop standard<br />
procedures, in order to facilitate the transition between in hos-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
pital and outpatient care, to implement evidence-based recommendations,<br />
and to measure quality of care based on clinical<br />
outcomes and patients’ satisfaction.<br />
The project is conducted in about 150 practices (GPs and<br />
general internists) in the KV-Bezirk Göttingen and the GP-Quality-Practice-Network,<br />
in cooperation with several universitybased<br />
research partners. Data analysis is based on medical<br />
data that is routinely entered in the computer and can be exported<br />
via the Behandlungs-Daten-Träger-(BDT)-interface after<br />
anonymisation. Additional data regarding quality of life and<br />
patient satisfaction will be obtained using standardised questionnaires.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Eva Hummers-Pradier<br />
Dr. med. Christa Scheidt-Nave, MPH<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Burkert Pieske, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Dr. Lutz Binder, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Jürgen Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. Christoph Herrmann-Lingen, Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie, Universität<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. Steffen M. Kühnel, Sozialwissenschaftliches Methodenzentrum, Universität Göttingen<br />
Dr. Wilhelm Niebling, Lehrbereich Allgemeinmedizin, Universität Freiburg<br />
Dr. Zoe Keddie, Sowerby Centre for Health Informatics at Newcastle, University of Newcastle,<br />
GB<br />
124 Hausarztpraxen im Raum Göttingen<br />
46 Hausarztpraxen im Qualitätspaxennetz Freiburg (Dr. Harro Böckmann, Qualitätspraxen<br />
GmbH, Freiburg)<br />
Alfred Mueller, Micro Medical GmbH (Lungenfunktionsgerät)<br />
Dagmar Siebert, ratiopharm GmbH (Teilfinanzierung EDV-Programmierarbeiten)<br />
Prof. Dr. Georg Hess, Business Development, Medical Affairs, Roche Diagnostics GmbH (Finanzierung<br />
von Labormaterialien)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, 016K0201, Forschung in der Allgemeinmedizin, Medizinische Versorgung in der<br />
Praxis, <strong>2002</strong>-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hummers-Pradier E, Kochen MM (<strong>2002</strong>) Urinary tract infections in adult general practice pratients.<br />
BR J GEN PRACT, 52: 752-61.<br />
Hummers-Pradier E, Simmenroth-Nayda A, Scheidt-Nave C, Scheer N, Fischer T, Niebling<br />
W, Kochen MM (2003) Versorgungsforschung mit hausärztlichen Routinedaten. Sind BDT-Exporte<br />
geeignet? GESUNDHEITSWES, 65: 109-14.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Buitkamp A, Dr. med., Implementation und Evaluierung eines Gesundheitsprojekts im Andenhochland<br />
Boliviens. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schümann H, Dr. med., Markermedikamente in der Therapie des chronischen Asthma bronchiale<br />
- Eine pharmakoepidemiologische Untersuchung zum Verordnungsverhalten von Allgemeinärzten.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Dieterich A, Dr. med., Modelle hausärztlicher Versorgung im Meinungsbild der Bevölkerung<br />
- Eine wissenschaftliche Telefonbefragung -. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Aschka C, Dr. med., Sexualle Funktionsstörungen bei Männern in der Hausarztpraxis. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong><br />
Frösch A, Dr. med., Untersuchung zum Asthma-Management an der Schnittstelle zwischen<br />
Hausarzt und einem Krankenhaus der Grundversorgung. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
271 7
3 272 Zentrum Innere Medizin ABTEILUNG ALLGEMEINMEDIZIN Centre for Internal Medicine DEPARTMENT OF GENERAL PRACTICE/FAMILY MEDICINE<br />
Sorns U, Dr. med., Patientenaufklärung und Stellenwert hausärztlicher Pharmakotherapien<br />
in kommunalen Krankenhäusern. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Goerke L, Mag. Päd. (MA), Probleme von Angehörigen psychiatrisch erkrankter Patienten und<br />
Möglichkeiten pädagogischer Betreuung vorund während stationärer Behandlung. Magisterarbeit<br />
Universität Göttingen 2001<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
02.-04.05.<strong>1999</strong>, Forschungskurs „Hypertonie“, Abteilung Allgemeinmedizin in Zusammenarbeit<br />
mit dem Lehrbereich Allgemeinmedizin der Universität Freiburg und der Deutschen<br />
Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin, Freiburg<br />
02.-04.05.2000, Forschungskurs „Generika“, Abteilung Allgemeinmedizin, Freiburg<br />
02.-04.05.2001, Forschungskurs „Tinnitus“, Abteilung Allgemeinmedizin, Freiburg<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Gerlach FM, Abholz HH, Berndt M, Beyer M, Fischer GC, Helmich P, Hummers-Pradier E, Kochen<br />
MM, Wahle K: Deutscher Gesundheitspreis „Innovationen im Gesundheitswesen“ <strong>1999</strong><br />
für den DEGAM-Arbeitskreis Leitlinien. Konzept zur Entwicklung, Verbreitung, Implementierung<br />
und Evaluation von Leitlinien für die hausärztliche Praxis. (Strategies for the development,<br />
dissemination, implementation and evaluation of guidelines for general practice)<br />
Hannover, Düsseldorf: DEGAM, <strong>1999</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Michael M. Kochen, MPH, FRCGP<br />
Universität Göttingen:<br />
Mitglied des Niedersächsischen Prüfungsamtes für den Erwerb der fachbezogenen Hochschulzugangsberechtigung<br />
Prüfungsbeauftragter für die fachbezogene Hochschulzugangsberechtigung (Immaturenprüfung)<br />
Mitglied der Kommission für Auslandsbeziehungen<br />
Mitglied der Studienkommission<br />
Mitglied der Arzneimittelkommission<br />
Mitglied der Akademie Ethik in der Medizin<br />
Außeruniversitär:<br />
Gutachter für den jährlichen Arzneiverordnungs<strong>Report</strong> (WIdO / Pharmakologie Univ. Heidelberg)<br />
Gutachter für das BMBF/DLR Kompetenznetzwerke für die Medizin (MedNet)<br />
Gutachter für das BMBF/DLR Kompetenznetzwerk „Demenz“<br />
Gutachter für das BMBF/DLR Kompetenznetzwerk „Depression“<br />
Gutachter für das BMBF/DLR Kompetenznetzwerk „Pflegeforschung“<br />
Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin - DEGAM<br />
(1998-2001 Sektionssprecher „Studium/Fakultäten“, seit 2001 Sektionssprecher „Forschung“)<br />
Mitglied der Vereinigung der Hochschullehrer und Lehrbeauftragten für Allgemeinmedizin<br />
Mitglied der Gesellschaft für Arzneimittelepidemiologie und –anwendung (Deutsche Sektion<br />
der Drug Utilization <strong>Research</strong> Group der WHO)<br />
Mitglied der Gesellschaft für Medizinische Ausbildung (GAM)<br />
Mitglied der European Society of General Practice/Family Medicine<br />
Mitglied der European Academy of Teachers in General Practice<br />
Mitglied des European General Practice <strong>Research</strong> Network<br />
Mitglied des Royal College of General Practitioners, London<br />
Mitglied der International Working Group on <strong>Research</strong> Education (Brisbane Initiative)<br />
Dr. med. Eva Hummers-Pradier<br />
European General Practice <strong>Research</strong> Workshop:<br />
seit 2001 Nationale Vertreterin für Deutschland, <strong>Research</strong> Strategy Commitee<br />
seit <strong>2002</strong> im Executive Board<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. med. Michael M. Kochen, MPH, FRCGP<br />
seit 1984: Kartei der Praktischen Medizin, Hippokrates Verlag (Thieme-Gruppe), Stuttgart<br />
seit 1985: pharma-kritik, Infomed-Verlags-AG, Wil/Schweiz<br />
seit 1985: Zeitschrift für Allgemeinmedizin, Hippokrates Verlag (Thieme-Gruppe), Stuttgart<br />
seit 1994: arznei-telegramm, Arzneimittel-Verlagsgesellschaft, Berlin<br />
seit 1994: European Journal of General Practice, Mediselect Publishers, Appeldoorn/Niederlande<br />
seit 1998: Medizinische Ausbildung, Thieme Verlag, Stuttgart<br />
seit <strong>1999</strong>: Zeitschrift für Ärztliche Fortbildung und Qualitätssicherung, Urban & Fischer, München<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Dr. Zoe Keddie, Sowerby Centre for Health Informatics, University of Newcastle (MedVip),<br />
Großbritannien<br />
EU-Projekt | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EU, Förderprogamm Biomed II, Nr. BMH1-CT93-1377/ERBCIPD-CT94-0231, 1995-1997<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Ratiopharm GmbH & Co., Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm/Donautal<br />
Glaxo Welcome, jetzt: GlaxoSmithKline GmbH & Co KG, Leopoldstrasse 175, D-80804 München<br />
Lilly Deutschland GmbH, Saalburgstr. 153, 61350 Bad Homburg
Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ALLGEMEINCHIRURGIE<br />
Centre for Surgery DEPARTMENT OF GENERAL SURGERY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Heinz Becker<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Becker, Heinz Prof. Dr. med. profh.becker@chirurgie-goettingen.de 39-6104<br />
Markus, Peter Prof. Dr. med. pmarkus@med.uni-goettingen.de 39-8700<br />
Müller-Dornieden, Annegret PD Dr. med. a.mueller@chirurgie-goettingen.de –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Horstmann, Olaf Dr. med. ohorstmann@chirurgie-goettingen.de –<br />
Ghadimi, B. Michael Dr. med. mghadimi@surgery-goettingen.de –<br />
Langer, Claus Dr. med. clanger@chirurgie-goettingen.de –<br />
Stojanovic, Tomislav Dr. med. tstojan@gwdg.de –<br />
König, Sarah Dr. med. sarah.koenig@medizin.uni-goettingen.de –<br />
Leister, Ingo Dr. med. ileiste@chirurgie-goettingen.de –<br />
Krause, Petra Dr. rer. nat pkrause@chirurgie-goettingen.de –<br />
Wilhelm, Arne Dr. med. awilhelm@chirurgie-goettingen.de –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Mikrometastasierung gastrointestinaler Karzinome<br />
3 Intravitalmikroskopie bei Dünndarm-, Herz- und<br />
Nierentransplantation und experimenteller<br />
Laparoskopie<br />
3 Genomik gastrointestinaler Tumoren: Molekulare<br />
Zytogenetik und Array Techniken, Hereditäre<br />
Krebssyndrome, Molekulargenetische Diagnostik<br />
3 Ursache und Therapie von Narbenhernien<br />
3 Leberregeneration, Differenzierung und<br />
Stammzellen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Micrometastases in Gastrointestinal Malignancy<br />
3 Intravital Microscopy in Small Bowel-, Heartand<br />
Kidney Transplantation and Experimental<br />
Laparascopy<br />
3 Genomics of Gastrointestinal Tumours: Molecular<br />
Cytogenetics and Array Technologies, Hereditary<br />
Cancer Syndromes, Molecular Diagnostics<br />
3 Pathogenesis and Therapy of Incisional Hernia<br />
3 Liver Regeneration, Differentiation and Stem Cells<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel.: +49-551-39-6104 Fax: +49-551-39-6106<br />
chirurgie@med.uni-goettingen.de www.chirurgie-goettingen.de
3 274 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ALLGEMEINCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF GENERAL SURGERY<br />
1. Mikrometastasierung gastrointestinaler<br />
Karzinome<br />
Ein wesentliches Charakteristikum solider Tumoren besteht<br />
darin, dass es sich hierbei zunächst um eine auf das betroffene<br />
Organ lokalisierte Erkrankung handelt, die damit durch<br />
eine lokale Maßnahme wie die operative Entfernung prinzipiell<br />
heilbar ist. Allerdings kommt es im weiteren Verlauf der Krebserkrankung<br />
bekanntermaßen zu einer Verschleppung von Tumorzellen<br />
(Metastasierung) in Sekundärorgane. Da eine alleinige<br />
lokale Therapiemaßnahme nach stattgehabter Fernmetastasierung<br />
nicht sinnvoll ist, hat neben der Makro-Metastasierung<br />
das Interesse an einer okkulten Tumorzelldissemination<br />
(Mikrometastasierung) stark zugenommen. Ausgangspunkt<br />
der Überlegungen war, dass beispielsweise jeder<br />
dritte Patient mit einem auf die Darmwand lokalisierten Kolonkarzinom<br />
im weiteren Verlauf an den Folgen einer Tumorzelldissemination<br />
verstirbt, die zum Zeitpunkt der Operation<br />
nicht darstellbar war. Da zur Zeit eine Adjuvanstherapie bei auf<br />
die Darmwand beschränkten Kolonkarzinomen nicht empfohlen<br />
werden kann, diese Therapie aber die Prognose der o.g.<br />
30 % der Patienten bessern könnte, wird die klinische Relevanz<br />
der okkulten Tumorzelldisseminierung nicht nur zur besseren<br />
Prognosevorhersage rasch deutlich.<br />
Der Nachweis von Mikrometastasen geschieht heute mit<br />
Hilfe der Immunzytochemie oder der Polymerase-Kettenreaktion<br />
nach reverser Transkription (RT-PCR). Hiermit ist es möglich,<br />
eine Tumorzelle auf 10 5 bis 10 7 mononukleärer Zellen<br />
nachzuweisen. Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist es, gastrointestinale<br />
Karzinome auf die relative Häufigkeit und das Verteilungsmuster<br />
einer Mikrometastasierung hin zu untersuchen.<br />
Weiterhin sollten Mikrometastasen im Hinblick auf Ihren Phänotyp<br />
und Genotyp näher charakterisiert werden. Zudem soll<br />
überprüft werden, ob eine etwaige Mikrometastasierung prognostische<br />
Relevanz besitzt.<br />
Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe besteht in der<br />
Evaluation des Wächterlymphknotenkonzeptes (sentinel<br />
node) bei gastrointestinalen Karzinomen. Hierbei wird überprüft,<br />
ob das bei malignen Melanomen oder dem Mamma-Karzinom<br />
bereits in der Routine angewendete sentinel node Konzept<br />
auf gastrointestinale Karzinome übertragbar ist, um das<br />
Resektionsausmaß an die Schwere der Karzinomerkrankung<br />
zu adaptieren.<br />
1. Micrometastases of Gastrointestinal Cancers<br />
The major cause of death in gastrointestinal carcinoma is<br />
linked to distant metastasis, which is generally not detectable<br />
at the time of operation. There is increasing interest in early tumour<br />
cell dissemination of single cells, which may be detected<br />
by immunohistochemistry or molecular biology. In this way,<br />
it is possible to detect a single tumour cell among 10 5 to 10 7<br />
mononuclear cells. Therefore, this working group aims at describing<br />
the relative frequency of so -called micrometastasis<br />
in different organs of metastasis, as well as the prognostic<br />
impact of early tumour cell spread in gastrointestinal carcinomas.<br />
Furthermore, the phenotype and genotype of single tu-<br />
mour cells are investigated by immunohistochemical doublestaining<br />
and single cell PCR.<br />
The working group also focuses on sentinel node biopsy<br />
in gastrointestinal carcinomas, as there is evidence from other<br />
solid tumours that a tailored surgical approach to such carcinomas<br />
may be possible in future.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. O. Horstmann<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. med. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. Rüschoff, Institut für Pathologie, Klinikum Kassel,<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. P. M. Schlag, Robert-Rössle Klinik, Klinik für Chirurgie und Chirurgische<br />
Onkologie, Charite Campus Berlin-Buch<br />
2. Intravitalmikroskopie bei Dünndarm-,<br />
Herz- und Nierentransplantation und<br />
experimenteller Laparoskopie<br />
Intravitalmikroskopie bei Dünndarm-, Herz- und Nierentransplantation<br />
Die Analysen sollen den Einfluss der Leukozyten-Endothelzellwechselwirkung<br />
und deren Inhibition auf die Entwicklung<br />
der akuten Abstoßung in der experimentellen Transplantation<br />
an Dünndarm, Niere und Herz im Ratten und Mausmodell zeigen.<br />
Hierbei werden verschiedene Ansätze verfolgt:<br />
3 Störung der Aktivierung von Leukozyten an der Transplantatendothelzelloberfläche<br />
durch die Inhibition der STAT-1<br />
vermittelten Expression des CD40 Rezeptors<br />
3 Verhinderung der Adhäsion und/oder der Aktivierung von<br />
Leukozyten am Endothel des Transplantats durch Chemokinrezeptorblockade<br />
3 Messung der mikrozirkulatorischen Veränderungen während<br />
der akuten Abstoßung mit und ohne Intervention<br />
3 Einsatz von knock out Mausmodellen zur Untersuchung der<br />
verstärkten Transplantatvaskulopathie bzw. des Einflusses<br />
verschiedener Chemokinrezeptor knock out Modelle auf die<br />
Entwicklung der akuten Abstoßung an Herz und Niere.<br />
Intravitalmikroskopische Untersuchung der Adhäsion von Tumorzellen<br />
nach offener und laparoskopischer Chirurgie am<br />
Rattenmodell<br />
In der o.g. Studie wird an der Ratte intravitalmikroskopisch das<br />
Adhäsionsverhalten von Tumorzellen in der Leber, nach Injektion<br />
von Kolonkarzinomzellen in die Milz, bei unterschiedlichen<br />
operativen Vorgehensweisen, untersucht. Insbesondere<br />
wird hierbei die laparoskopische Chirurgie der konventionellen,<br />
offenen Chirurgie gegenübergestellt.<br />
Auswirkung des Pneumoperitoneums auf die fibrinolytische<br />
Aktivität des Mesothels und deren Interaktion mit Kolonkarzinomzellen<br />
Es wurde eine Kammer gebaut, in der kultivierte humane Mesothelzellen<br />
und verschiedene Kolonkarzinomzellinien unter<br />
den Bedingungen des Pneumoperitoneums untersucht werden<br />
können. Verschiedene Gase (He, CO2) werden unter Zu-
gabe von Antikörpern (gegen verschiedene Plasminaktivatoren),<br />
Zytokinen (TGF�, TNF) und Mediatoren (z.B. Aprotinin),<br />
welche in die Regulierung der Plasminaktivierung eingreifen,<br />
in ihren Auswirkungen auf das Mesothel evaluiert.<br />
2. Intravital Microscopy in Small Bowel-,<br />
Heart- and Kidney Transplantation and<br />
Experimental Laparascopy<br />
Intravital microscopy in small bowel-, heart- and kidney transplantation<br />
Our research focus is the experimental transplantation of rat<br />
small bowel and kidney and mouse heart and kidney. The main<br />
focus is to investigate the influence of leukocyte-endothelialcell<br />
interaction and its inhibition on the development of acute<br />
rejection. Different approaches are used, such as:<br />
3 Inhibition of the STAT-1 dependent CD40 expression on<br />
endothelial cells, thereby limiting T-cell activation on endothelial<br />
cells<br />
3 Blocking adhesion of leukocytes on endothelial cells by using<br />
chemokine-receptor antagonists<br />
3 Evaluation of microcirculatory changes during acute rejection<br />
using intravital microscopy<br />
3 Utilising knock out mouse models to evaluate transplant<br />
vasculopathy and the influence of different chemokine receptor<br />
knock outs on the development of acute rejection<br />
of mouse hearts and kidneys<br />
3 The evaluation of a new organoprotective solution during<br />
ischemia and reperfusion and investigating the microcirculatory<br />
changes during ischemia reperfusion – a new research<br />
focus currently in development<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Ingo Leister<br />
Dr. med. Tomislav Stojanovic<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. M. Hecker, Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie, Universität Göttingen (CD40<br />
Expressionshemmung, verstärkte Transplantatvaskulopathie)<br />
Prof. H.-J. Gröne, Abteilung zelluläre und molekulare Pathologie, DKFZ, Heidelberg (Chemokinrezeptorblockade,<br />
Chemokin knock out Modelle an der Maus)<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Freistellung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Stojanovic T, Schlemminger R, Bedke J, Grone HJ, Heuser M, Leister I, Hecker M, Becker H,<br />
Markus PM (2000) In vivo changes in acute rejection of rat small bowel allografts. TRANS-<br />
PLANT P, 32(6): 1247-8.<br />
Heuser M, Seseke F, Zoller G, Gross AJ, Kugler A, Stojanovic T, Hemmerlein B, Ringert RH<br />
(2001) Differences in cortical microcirculation in the kidneys of unilaterally congenital hydronephrotic<br />
rats. MICROVASC RES, 62(2): 172-8.<br />
Lienenluke B, Stojanovic T, Fiebig T, Fayyazi A, Germann T, Hecker M (2001) Thalidomide<br />
impairment of trinitrobenzene sulphonic acid-induced colitis in the rat - role of endothelial<br />
cell-leukocyte interaction. BRIT J PHARMACOL, 133(8): 1414-23.<br />
Bedke J, Stojanovic T, Grone HJ, Heuser M, Scheele L, Proudfoot AE, Becker H, Markus PM,<br />
Hecker M (<strong>2002</strong>) Met-RANTES improves acute-rejection-induced microvascular injury in rat<br />
small bowel transplantation. TRANSPLANT P, 34(3): 1049.<br />
Samel ST, Neufang T, Mueller A, Leister I, Becker H, Post S (<strong>2002</strong>) A new abdominal cavity<br />
chamber to study the impact of increased intraabdominal pressure on microcirculation of<br />
gut mucosa by using video microscopy in rats. CRIT CARE MED, 30 (8): 1854-8.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Leister I, Mbachu EM, Post S, Samel ST, Stojanovic T, Gutt CN, Becker H, Markus PM (<strong>2002</strong>)<br />
Vasoactive Intestinal Polypeptide and Gastrin-Releasing Peptide Attenuate Hepatic Microvasculatory<br />
Disturbances following Intestinal Ischemia and Reperfusion. DIGESTION,<br />
66(3): 186-92.<br />
StojanovicT, Bedke J, Grone HJ, Proudfoot AE, Becker H, Markus P, Hecker M (<strong>2002</strong>) Met-RAN-<br />
TES inhibition of mucosal perfusion failure in acute intestinal transplant rejection - role of<br />
endothelial cell-leukocyte interaction. J VASC RES, 39(1): 51-8.<br />
3. Genomik gastrointestinaler Tumoren:<br />
Molekulare Zytogenetik und Array<br />
Techniken, Hereditäre Krebssyndrome,<br />
Molekulargenetische Diagnostik<br />
Hereditäre Krebssyndrome, Molekulargenetische Diagnostik<br />
Das kolorektale Karzinom stellt eines der häufigsten Karzinomentitäten<br />
dar und die Pathogenese weist in vielen Fällen eine<br />
erbliche Disposition auf. Bei den vererbbaren kolorektalen Karzinomen<br />
steht das autosomal dominant vererbbare HNPCC-<br />
Syndrom an erster Stelle und wird für 5 %-10 % aller kolorektalen<br />
Karzinome verantwortlich gemacht. Charakteristisch ist<br />
das frühe Erkrankungsalter (im Mittel 44 Jahre), das bevorzugte<br />
Auftreten von Karzinomen im rechten Kolon, sowie häufig synchron<br />
und metachron erscheinende niedrig differenzierte Karzinome.<br />
Familien mit diesen Merkmalen werden dem HNPCCoder<br />
auch Lynch I-Syndrom (nach dem Erstbeschreiber) zugeordnet,<br />
wohingegen Familien, in denen auch extrakolische Karzinome<br />
in der Familie aufgetreten sind, dem HNPCC II-Syndrome<br />
zugeordnet werden. Die am häufigsten aufgetretenen<br />
Karzinome stellen dabei das Endometriumkarzinom, sowie<br />
das Magenkarzinom dar.<br />
Mit unseren Erhebungsdaten möchten wir die Bedeutung<br />
von speziellen Vorsorgeuntersuchungen und die Notwendigkeit,<br />
solche Patienten zu Kontrolluntersuchungen zu motivieren,<br />
nachdrücklich demonstrieren.<br />
Ein weiterer Studienschwerpunkt ist die Untersuchung, welche<br />
weiteren Tumoren dem HNPCC-Syndrom zugeordnet werden<br />
müssen und ob Proteine des Zellzyklus in Abhängigkeit<br />
einer Mutation des Mismatch-Repairsystems verändert exprimiert<br />
werden.<br />
Genomik gastrointestinaler Tumoren: Molekulare Zytogenetik<br />
und Array Techniken<br />
Das wissenschaftliche Interesse dieser Arbeitsgruppe sind<br />
chromosomale und subchromosomale Veränderungen gastrointestinaler<br />
Tumoren. Mit Methoden der molekularen Zytogenetik<br />
(Comparative Genomische Hybridisierung und Interphase-Zytogenetik)<br />
werden Fragestellungen zur Karzinogenese,<br />
chaotischer Mitosen, tumorspezifischen chromosomalen<br />
Alterationen und die klinische Umsetzung in eine Interphasezytogenetik<br />
zur verbesserten Diagnostik und prognostischen<br />
Abschätzung (Molecular Profiling) bearbeitet. Eine Projektgruppe<br />
untersucht die lymphogene und hepatische Metastasierung<br />
kolorektaler Karzinome. Diese Untersuchungen haben<br />
gleichermaßen eine große biologische und klinische Relevanz,<br />
da das Ziel die Entwicklung prediktiver Biomarker ist. Weiterhin<br />
wird in Zusammenarbeit mit dem National Institutes of Health,<br />
U.S.A. mit cDNA-Arrays die Radiochemotherapie-Resistenz<br />
bzw. -Empfindlichkeit untersucht. Eine andere Projekt-<br />
275 7
3 276 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ALLGEMEINCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF GENERAL SURGERY<br />
gruppe versucht durch Entwicklung und Anwendung der Interphase-FISH<br />
Technologie die Pankreaskarzinomdiagnostik<br />
durch Applikation von chromosomen- und gen-spezifischen<br />
Sonden zu verbessern. Diese werden ebenfalls benutzt um die<br />
Pankreaskarzinogenese chromosomal und subchromosomal<br />
zu charakterisieren.<br />
3. Genomics of Gastrointestinal Tumours:<br />
Molecular Cytogenetics and Array<br />
Technologies, Hereditary Cancer<br />
Syndromes, Molecular Diagnostics<br />
Hereditary cancer syndromes, molecular diagnostics<br />
Colorectal cancer is one of the most common neoplasms in humans<br />
and perhaps the most frequent form of hereditary neoplasia.<br />
The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome<br />
(HNPCC) is the most frequent form and accounts for approximately<br />
5 % to 10 % of the colorectal cancers. The syndrome<br />
is characterised by an autosomal dominant mode of<br />
inheritance with early onset age (44 years), a proclivity to the<br />
proximal colon, frequently with mucinous and signet ring cells<br />
and an increased of metachronous and synchronous colon<br />
cancers. Families displaying these characteristics are classified<br />
with the HNPCC or the Lynch-I syndrome, whereas families<br />
in which extra-colonic carcinoma have occurred are classified<br />
with the HNPCC II syndrome. The most common extra-colonic<br />
tumours are endometrial and gastric carcinomas.<br />
With our findings, we would like to emphatically emphasise<br />
the importance of informing family members of patient with<br />
HNPCC-syndrome about special preventive examinations and<br />
underline the need to motivate patients to follow through.<br />
Another focal point is the evaluation of the tumour-spectrum<br />
of HNPCC and the clarification of whether additional mutated<br />
proteins are involved in cell cycle regulation.<br />
Genomics of gastrointestinal tumours: molecular cytogenetics<br />
and array technologies<br />
The scientific interest of this group focuses on chromosomal<br />
and subchromosomal alterations ofgastrointestinal tumours.<br />
With molecular cytogenetic techniques, such as comparative<br />
genomic hybridisation and Interphase FISH, questions regarding<br />
carcinogenesis, chaotic mitosis, tumour-specific chromosomal<br />
alterations and their clinical application to improve<br />
diagnostics and prognostis are analysed. One group is involved<br />
in the cytogenetic characterisation of lymphatic and hepatic<br />
metastases formsof colorectal cancer. These examinations<br />
have both a great biological and clinical relevance, as the<br />
aim is to develop biomarkers. In this respect, we also work in<br />
close collaboration with the National Institutes of Health,<br />
U.S.A. to determine the mechanisms of radiochemoresistance<br />
versus radiochemosensitivity in rectal cancers using cDNAarrays.<br />
A different group is working on the development and<br />
implementation of interphase-FISH, using chromosome- and<br />
gene-specific probes in molecular pancreatic cancer diagnostics.<br />
Using these probes, the carcinogenesis of pancreatic cancers<br />
is also investigated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Annegret Müller-Dornieden<br />
Dr. med. B. Michael Ghadimi<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. J. Rüschoff, Abteilung Pathologie, Klinikum Kassel<br />
Prof. R. Fishel, Molecular Genetics, Kimmel Cancer Centre , Philadelphia, USA<br />
Dr. T. Ried, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, USA<br />
Prof. Gert Auer, Karolinska Cancer Center, Stockholm, Schweden<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG Normalverfahren, Gh 14/2-1, <strong>2002</strong> (Dr. Ghadimi)<br />
Niedersächsisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur, <strong>2002</strong> (Dr. Ghadimi)<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Freistellung, Habilitationsstipendium 9/99-4/00 (Dr. Müller-Dornieden)<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000 (Dr. Ghadimi)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ghadimi BM, Schrock E, Walker RL, Wangsa D, Jauho A, Meltzer PS, Ried T (<strong>1999</strong>) Specific<br />
chromosomal aberrations and amplification of the AIB1 nuclear receptor coactivator gene<br />
in pancreatic carcinomas. AM J PATHOL, 154(2): 525-36.<br />
Müller A, Buehn K, Baraki K, Lotze M, Becker H (<strong>1999</strong>) Significance of collection and clinical<br />
consequences in HNPCC-patients. VISZERALCHIRURGIE, 34(3): 129-33.<br />
Ghadimi BM, Sackett DL, Difilippantonio MJ, Schrock E, Neumann T, Jauho A, Auer G, Ried<br />
T (2000) Centrosome amplification and instability occurs exclusively in aneuploid, but not<br />
in diploid colorectal cancer cell lines, and correlates with numerical chromosomal aberrations.<br />
GENE CHROMOSOME CANC, 27(2): 183-90.<br />
Ghadimi BM, Uhr J, Tucker T, Heselmeyer-Haddad K, Auer G, Ried T, Becker H (2001) [Interphase<br />
cytogenetics with DNA-probes for chromosome 8 to detect circulating tumor cells in<br />
breast cancer patients]. ZBL CHIR, 126(11): 922-5.<br />
Müller A, Beyser K, Arps H, Bolander S, Becker H, Ruschhoff J (2001) Genotype and phenotype<br />
of a new 2-bp deletion of hMSH2 at codon 233. VIRCHOWS ARCH, 439(2): 191-5.<br />
Phillips JL, Ghadimi BM, Wangsa D, Padilla-Nash H, Worrell R, Hewitt S, Walther M, Linehan<br />
WM, Klausner RD, Ried T (2001) Molecular cytogenetic characterization of early and late<br />
renal cell carcinomas in von Hippel-Lindau disease. GENE CHROMOSOME CANC, 31(1): 1-9.<br />
Ghadimi BM, Horstmann O, Jacobsen K, Feth J, Becker H (<strong>2002</strong>) Delay of diagnosis in pancreatic<br />
cancer due to suspected symptomatic cholelithiasis. SCAND J GASTROENTEROL<br />
37(12): 1437-9.<br />
Müller A, Edmonston TB, Corao DA, Rose DG, Palazzo JP, Becker H, Fry RD, Rueschoff J, Fishel<br />
R (<strong>2002</strong>) Exclusion of breast cancer as an integral tumor of hereditary nonpolyposis<br />
colorectal cancer. CANCER RES, 62(4): 1014-9.<br />
Müller A, Fishel R (<strong>2002</strong>) Mismatch repair and the hereditary non-polyposis colorectal cancersyndrome<br />
(HNPCC). CANCER INVEST, 20(1): 102-9<br />
4. Ursache und Therapie von Narbenhernien<br />
Untersuchung des Einflusses der Netzstruktur auf die Einheilung<br />
bei unterschiedlichen alloplastischen Kunststoffnetzen<br />
zur Therapie von Narbenhernien.<br />
Hierzu wurden in vitro im zeitlichen Verlauf Unterschiede in der<br />
Morphologie und dem Wachstumsverhalten humaner Fibroblasten<br />
auf unterschiedlichen Netzen ultrastrukturell mittels<br />
Rasterelektronenmikroskop analysiert.<br />
Korrespondierend erfolgten im Tiermodell der Maus bei den<br />
gleichen Netzen, molekularbiologische Untersuchungen auf<br />
unterschiedliche Expressionsmuster regulatorischer Gene wie<br />
HSP 70, VEGF und TGF sowie verschiedener Matrix-Metalloproteinasen<br />
(MMP 1, 2, 3, 8, 9 12, 13, MT-MMP 1, 2, 3) und<br />
deren Inhibitoren (TIMP 1, 2, 3). Ergänzend wurden an korrespondierenden<br />
Schnittpräparaten histologische und immunhistochemische<br />
(AK-CD3 für Lymphozyten, AK-F4/80 für<br />
Makrophagen) Analysen vorgenommen.
Untersuchungen humaner Gewebeproben von Patienten mit<br />
und ohne postoperativer Narbenhernie auf Unterschiede in<br />
der Zusammensetzung der Extrazellulärmatrix<br />
Im Einzelnen werden analysiert:<br />
3 Kollagen I / III – Ratio<br />
3 Fibrillin I und II<br />
3 Decorin und Biglycan<br />
Durchführung einer klinischen, prospektiv randomisierten<br />
Studie: „Biomesh ® -P oder -NK- Netz zur Therapie der Bauchwandhernie“<br />
zur Überprüfung der Schrumpfungstendenz von<br />
Kunststoffnetzen in der Therapie von Narbenhernien durch<br />
Markierung der Netze mit Röntgenkontraststreifen.<br />
Ein neu konstruiertes, materialreduziertes Netz (Biomesh ® -NK)<br />
wird getestet gegen ein anderes etabliertes Kunststoffnetz<br />
(Biomesh ® -P) hinsichtlich der Zielkriterien: Schrumpfung der<br />
Netze, Beeinträchtigung des körperlichen Wohlbefindens,<br />
Bauchwandbeweglichkeit nach Operation, Rate lokaler Wundkomplikationen<br />
sowie Rezidivquote.<br />
4. Pathogenesis and Therapy<br />
of Incisional Hernia<br />
Influence of the mesh structure on the biocompatibility of different<br />
polypropylene meshes in the therapy of incisional abdominal<br />
wall hernia.<br />
3 In vitro study on the cellular response of human fibroblasts,<br />
cultured on different polypropylene meshes using scanning<br />
electron microscopy.<br />
3 In vivo study of gene expressions using RT-PCR (HSP-70,<br />
VEGF, TGF-�, MMP-1, -2, -3, -8, -9, -12, -13, MT-MMP-1, -2,<br />
-3) during incorporation of different mesh types in mice.<br />
Corresponding histological as well as immunhistochemical<br />
analyses.<br />
Investigation of human tissue samples of patients with and<br />
without post-operative incisional hernia with regard to differences<br />
in extracellularmatrix<br />
The following individual aspects were analysed:<br />
3 Collagen I / III-ratio,<br />
3 Fibrillin I and II,<br />
3 Decorin and Biglycan.<br />
Conduction of a clinical prospective randomised trial “Biomesh-P1<br />
or NK1 in incisional hernia surgery”<br />
A newly constructed low-weight mesh is tested against a conventional,<br />
heavy-weight mesh to investigate the following aspects:<br />
mesh shrinkage over time, patient’s quality of life, mobility<br />
of the abdominal wall, complication- and recurrence rate.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Claus Langer<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Günther, Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Prof. Dr. Herken, Abteilung Histologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Probst, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Grabbe, Abteilung Röntgendiagnostik I, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Brunner, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Tyco Healthcare, Auftragsforschung, Forschungs- und Entwicklungsvertrag vom 14.12.2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Langer C, Flosman M, Kley C, Liersch T, Becker H (2001) Rezidive und Komplikationen nach<br />
Narbenhernien-Netzplastik Inzidenz, Ursache, Therapie. VISZERALCHIRURGIE, 36: 161-8.<br />
Langer C, Kley C, Neufang T, Liersch T, Becker H (2001) [Problem of recurrent incisional hernia<br />
after mesh repair of the abdominal wall]. CHIRURG, 72(8): 927-33<br />
Langer C, Neufang T, Kley C, Schonig KH, Becker H (2001) [Standardized sublay technique<br />
in polypropylene mesh repair of incisional hernia. A prospective clinical study]. CHIRURG,<br />
72(8): 953-7.<br />
Ghadimi BM, Langer C, Becker H (<strong>2002</strong>) Zum Karzinogeneserisiko von Biomaterialien in<br />
der Hernienchirurgie. CHIRURG, 8: 833-7.<br />
5. Leberregeneration, Differenzierung<br />
und Stammzellen<br />
3 Integrationsmechanismen transplantierter Hepatozyten:<br />
Zell-zu-Zellverbindungen unter Regenerationsstimuli<br />
3 Analyse des Wachstums- und Differenzierungspotentials<br />
konditionierter, adulter Hepatozyten versus hepatischer<br />
Vorläuferzellen zur effektiven Repopulation der Leber im<br />
Rattenmodell<br />
3 Erhalt der Zelldifferenzierung durch Zell-Zell-Interaktion zwischen<br />
Parenchym- und Nichtparenchymzellen der Leber<br />
Adulte Hepatozyten zeigen nur unter bestimmten Stimulationsbedingungen<br />
in vitro und in vivo ihr Potenzial zur Proliferation.<br />
Deshalb sollen konditionierte Hepatozyten und<br />
Stammzellen evaluiert werden, da sie ein höheres Regenerationspotential<br />
aufweisen. Bisher ist über das in vivo Wachstums-<br />
und Differenzierungspotential transplantierter, hepatischer<br />
Vorläuferzellen nur sehr wenig bekannt. Das Ziel des geplanten<br />
Projektes ist daher, einerseits Hepatozyten durch gezielte<br />
Induktion mit konditionierenden Medien zur Proliferation<br />
in vitro zu stimulieren und Retrodifferenzierungsmerkmale<br />
der wachsenden Leberzellpopulationen zu prüfen. Andererseits<br />
sollen Vorläuferzellen der Leber durch Applikation von<br />
Chemotoxinen in vivo aktiviert und anschließend aus der Empfängerleber<br />
isoliert werden. Beide erzeugten Zellentitäten werden<br />
in das DPPIV (-) -F334 Rattenmodell transplantiert und ihr<br />
weiteres Schicksal wird anhand des Wachstumsverhaltens, der<br />
Differenzierung und Interaktion über Oberflächenadhäsionsmoleküle<br />
mit endogenen Zellen im Empfängergewebe vergleichend<br />
verfolgt.<br />
Der Einfluss gastrointestinaler Peptidhormone auf die Pankreasdurchblutung<br />
in vivo<br />
Die Durchblutung der Bauchspeicheldrüse unterliegt verschiedenen<br />
regulatorischen Mechanismen, wobei den gastrointestinalen<br />
Hormonen wie z.B. Somatostatin und Cerulein<br />
eine wichtige Rolle zukommt. Bei Erkrankungen des Pankreas<br />
spielt die Durchblutungsregulation eine wesentlich Rolle in<br />
der Pathogenese. So findet sich z.B. bei der akuten Pankreatitis<br />
eine Beeinträchtigung der Organ-Mikrozirkulation schon<br />
277 7
3 278 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ALLGEMEINCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF GENERAL SURGERY<br />
in der frühen Phase der Erkrankung. Beim Pankreaskarzinom<br />
liegt sogar eine Entkoppelung von der hormonellen Durchblutungsregulation<br />
vor. Aufgrund der komplexen und nicht genau<br />
bekannten Regulationsmechanismen stehen dem Kliniker<br />
nur ungenügende konservative oder operative Therapiestrategien<br />
in der Behandlung dieser Erkrankungen zur Verfügung.<br />
Folglich haben die akuten und chronisch nekrotisierende Pankreatitis<br />
Verlaufsformen mit letalem Ausgang in 15-25 % der<br />
Fälle. Die 5-Jahres Überlebensrate beim Karzinom beträgt sogar<br />
nur weniger als 1 %.<br />
Mittels intravitalmikroskopischen Untersuchungen sollen<br />
die Auswirkungen der „gastrointestinalen Peptidhormone“ VIP<br />
(Vasoaktives Intestinales Polypedtid), GRP (Gastrin Releasing<br />
Polypedtid) Neurotensin und CCK (Cholezystokinin) auf die<br />
Pankreasdurchblutung untersucht werden.<br />
Die Versuche werden an Ratten durchgeführt. Im ersten Teil<br />
der Experimente wird die Durchblutung am gesunden Tier<br />
untersucht. Anschließend soll die Wirkung der Hormone im<br />
Rahmen der akuten und chronischen Pankreatitis sowie beim<br />
Karzinom studiert werden.<br />
5. Liver Regeneration, Differentiation<br />
and Stem Cells<br />
3 Integration mechanisms of transplanted hepatocytes: Cellcell<br />
interconnection under the influence of regeneration<br />
stimuli<br />
3 Analysis of the growth- and differentiation potential of conditioned,<br />
adult hepatocytes versus hepatic precursor cells<br />
as an effective means of repopulation of the liver in the rat<br />
model<br />
3 Maintenance of cell differentiation in cell-cell-interaction<br />
between parenchymal and nonparenchymal cells of the liver<br />
Adult hepatocytes display their proliferative potential in vitro<br />
and in vivo only under certain stimulation conditions. Therefore,<br />
conditioned hepatocytes and stem cells should be evaluated,<br />
as they show a greater potential for regeneration. Very<br />
little is known at present about the in vivo growth- and differentiation<br />
potential of transplanted hepatic precursor cells. The<br />
aim of the proposed project is, on the one hand, the stimulation<br />
of hepatocytes into proliferation in vitro through the specific<br />
induction with conditioning media and to examine the<br />
retrodifferentiation characteristics of the growing liver cell population.<br />
On the other hand, precursor cells of the liver are to<br />
be activated in vivo through the application of chemotoxins,<br />
and subsequently isolated from the recipient liver. Both cell<br />
entities will be transplanted into the DPPIV (-) -F334 rat model.<br />
Growth behaviour, differentiation and interaction with endogenous<br />
cells via surface adhesion molecules will be utilised<br />
as a means to track their fate.<br />
The influence of gastrointestinal regulatory peptides on pancreas<br />
microcirculation in vivo<br />
Pancreatic circulation is influenced by various factors, in particular<br />
by gastrointestinal hormones. Somatostatin and CCK,<br />
for example, play an important role in the regulation of pancreatic<br />
blood flow. In the diseased pancreas, this regulation is<br />
essential for the pathology of the disease. For example, even<br />
in an early state of acute pancreatitis, there is a perfusion<br />
deficit in pancreatic microcirculation. In pancreatic carcinoma,<br />
there is a disrupted hormonal blood flow regulation. In general,<br />
although essential for the pathogenesis of various diseases<br />
of the pancreas, the mechanisms of blood flow regulation<br />
are complex and not thoroughly understood. This results<br />
in insufficient therapeutic strategies. Therefore, acute and<br />
chronic pancreatitis has a lethality rate of 10-25 %. The five<br />
year survival rate in cases with pancreatic carcinoma is less<br />
than 1 %.<br />
By means of intravital microscopy, we want to investigate<br />
whether gastrointestinal regulatory peptides as VIP (Vasoactive<br />
Intestinal Polypedtide), GRP (Gastrin Releasing Peptide),<br />
Neurotensin and CCK (Cholezystokinin) influence and modulate<br />
pancreatic microcirculation.<br />
Experiments will be undertaken in healthy rats, acute and<br />
chronic pancreatitis and in pancreatic carcinoma.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Sarah König<br />
Dr. rer. nat. Petra Krause<br />
Prof. Dr. med. Peter M. Markus<br />
Dr. med. Arne Wilhelm<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. rer. nat. Irmelin Probst, Department of Biochemistry I, University of Göttingen<br />
Dr. med. F. Alves, Department of Haematology and Oncology, University of Göttingen (fluorescence<br />
microscopy)<br />
Dr. med. G. Wulf, Department of Haematology and Oncology, University of Göttingen (analysis<br />
and sorting using FACS)<br />
Dr. med. M. Ochs, Department of Electron Microscopy, University of Göttingen (TEM investigations)<br />
Dr. E. Laconi, MD, Ph.D. University of Cagliari & Oncology Hospital „A Businco“, Cagliari,<br />
Italy (retrorsine model for the repopulation of the liver)<br />
PD Dr. Rainer Nustede, Klinik für Kinderchirurgie, MHH, Hannover<br />
PD Dr. Martin Schmitt, Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg<br />
Prof. Gebhard, Institut für Experimentelle Chirurgie, Universität Heidelberg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Priority Program SPP 1109‚ Stem Cells (König/Markus), <strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000 (Dr. König)<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong> (Dr. König)<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong> (Dr. König)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publiations<br />
Markus PM, Becker H (<strong>1999</strong>) [Hepatocellular transplantation—from the beginning to clinical<br />
application]. CHIRURG, 70(2): 162-8.<br />
Markus PM, Becker H (<strong>1999</strong>) Die Regeneration der Leber oder warum Prometheus überlebte.<br />
VISZERALCHIRURGIE, 34: 117-22.<br />
Krause P, Markus PM, Schwartz P, Unthan-Fechner K, Pestel S, Fandrey J, Probst I (2000)<br />
Hepatocyte-supported serum-free culture of rat liver sinusoidal endothelial cells. J HEPATOL,<br />
32(5): 718-26.<br />
Markus PM, König S, Krause P, Becker H (2000) Die Leberregeneration. DER ONKOLOGE, 6 (4):<br />
348-55.<br />
Ries K, Krause P, Solsbacher M, Schwartz P, Unthan-Fechner K, Christ B, Markus PM, Probst<br />
I (2000) Elevated expression of hormone-regulated rat hepatocyte functions in a new serumfree<br />
hepatocyte-stromal cell coculture model. IN VITRO CELL DEV-AN, 36(8): 502-12.
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Müller-Dornieden A, Untersuchungen zur Problematik internationaler klinischer und molekulardiagnostischer<br />
Kriterien zur Erfassung von HNPCC- (hereditary nonpolyposis colorectal<br />
cancer syndrome) Patienten. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Deike P, Dr. med. dent., Die chirurgische Therapie des komplizierten gastroduodenalen Ulkus<br />
unter besonderer Berücksichtigung der Infektion mit Helicobacter pylori - Eine retrospektive<br />
Analyse des Patientenguts der Chirurgischen Universitätsklinik Göttingen von 1991-<br />
1994. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Funk A, Dr. med., Prognostische Faktoren beim Ösophaguskarzinom: Plattenepithelkarzinom<br />
versus Adenokarzinom. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Gatzemeier W, Dr. med., Studie „Behandlung des kleinen Mammakarzinoms“ - ihr Beitrag<br />
zur brusterhaltenden Therapie in der Bundesrepublik Deutschland und ihre Stellung im internationalen<br />
Vergleich. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
König S, Dr. med., Selektive intraportale Transplantation von Fluoreszenz-(DiI-)gefärbten Hepatozyten.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Gralla O, Dr. med., Einflussnahme der neuroregulatorischen Peptide Neurotensin und Cholecystokinin<br />
auf die intestinale Mikrozirkulation nach Ischämie/Reperfusion - Eine intravitalmikroskopische<br />
Studie -. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Heidrich T, Dr. med. dent., Problematik der Operationsplanung elektiver Eingriffe der<br />
Allgemeinchirurgie nach Einnahme von Acetylsalicylsäure. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Pfaar O, Dr. med., Die Bedeutung des regulatorischen TetradekapeptidesGRP für die Mikrozirkulation<br />
des Dünndarmes nach Ischämie-Reperfusion. Eine intravitalmikroskopische Studie.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bedke J, Dr. med., Die akute Abstoßungsreaktion des Dünndarmtransplantates der Ratte -<br />
Eine intravitalmikroskopische Studie -. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Breul M, Dr. med., Erfassung und molekulargenetische Untersuchungen bei Patienten mit<br />
Verdacht auf ein HNPCC-Syndrom. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Frambach T, Dr. med., Die Beeinflussung der Durchblutung experimenteller Lebermetastasen<br />
durch arterielle Okklusion oder Embolisation. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Heinrich A, Dr. med., Postoperative infektiöse Komplikationen in der Abdominalchirurgie.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Honnicke K, Dr. med., Hepatozelluläre Transplantation unter Immunsuppression mit Cyclosporin<br />
A und FK 506. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Ly J, Dr. med., Diagnose, Therapie und Prognose des Magenkarzinoms - Eine retrospektive<br />
Analyse des Patientengutes der Chirurgischen Unviersitätsklinik Göttingen (1984 - 1993).<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schäfer N, Dr. med., Der Einfluss einer medikamentösen Reduktion der gastralen Säureproduktion<br />
durch Omeprazel bzw. Ranitidin auf die postprandiale Gallenblasenkontraktion<br />
und die Plasmakonzentrationen gastroenteropankreatischer Peptide. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Singal A, Dr. med., Grenzen der intraoperativen Chemotherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Wüstner M, Dr. med., Stellenwert der Ultraschalldiagnostik bei Appendizitisverdacht. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Bahman I, Dr. med., Interventionelle Therapie von intraabdominellen zystischen Raumforderungen<br />
durch sonographisch gesteuerte perkutane Drainage. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Dietrich M, Dr. med. dent., Histologische Klassifizierung von Appendektomiepräparaten<br />
im Hinblick auf die Begründung der OP-Indikation. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Scheller F, Dr. med., Kotransplantation von fluoreszenzmarkierten Hepatozyten und Nicht-<br />
Parenchymzellen in die Milz von Ratten. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Krause P, Dr. rer. nat., Ko-Kulturen von Hepatozyten und Nicht-Parenchym-Zellen der Leber,<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
10.-11.11.2000, 4. Göttinger Laparoskopietage, Fundoplicatio, lap. Colon und endoskopische<br />
Leistenhernienchirurgie, Prof. H. Becker, Göttingen<br />
30.11.-01.12.2001, 5. Göttinger Laparoskopietage, Lap Cholecystektomie, TEM und Staginglaparaskopie,<br />
Prof. H. Becker, Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
B.M. Ghadimi<br />
Georg Heberer Award der Chiles Foundation, Portland, Oregon, USA und der Ludwig-Maximilian-Universität<br />
München 2000<br />
S. König<br />
Presentation price ‘Repopulation nach hepatozellulärer Transplantation – Integrationsmechanismen<br />
in der Empfängerleber’, German Association for the Study of the Liver (GASL)<br />
<strong>2002</strong><br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
H. Becker<br />
Der Onkologe<br />
Viszeralchirurgie<br />
Langenbeck`s Archive of Surgery<br />
Zentralblatt für Chirurgie<br />
B.M. Ghadimi<br />
Analytical Cellular Pathology<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Dr. T. Ried, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, USA<br />
Prof. Gert Auer, Karolinska Cancer Center, Stockholm, Schweden<br />
E. Laconi, Oncology Hospital „A Businco“, University of Cagliari, Italy<br />
Prof. R. Fishel, Molecular Genetics, Kimmel Cancer Centre, Philadelphia, USA<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen | Scholarship Holders<br />
Marian Grade, DAAD, seit <strong>2002</strong><br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
Methods for detecting cancer cells, Erfinder: Thomas Ried, Jonathan Uhr, B. Michael Ghadimi,<br />
Evelin Schröck, Gert Auer US 200008588, Anmeldedatum 31.03.2000.<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Intravitalmikroskop<br />
Digitale Zytogenetik und FISH Workstation<br />
279 7
3 280 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Chirurgie ABTEILUNG TRANSPLANTATIONSCHIRURGIE (bis 4/<strong>2002</strong>)<br />
Centre for Surgery DEPARTMENT OF TRANSPLANT SURGERY (until 4/<strong>2002</strong>)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Burckhardt Ringe (bis 31.03.<strong>2002</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers<br />
Ringe, Burckhardt Prof. Dr. med. –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Braun, Felix (bis 3/<strong>2002</strong>) Dr. med. tx-plant@med.uni-goettingen.de<br />
Lorf, Thomas (bis 3/<strong>2002</strong>) Dr. med. tlorf@med.uni-goettingen.de
3 282 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG TRANSPLANTATIONSCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF TRANSPLANT SURGERY<br />
Kurzdarstellung<br />
Die Abteilung Transplantationschirurgie wurde in 1994 neu<br />
gegründet und zum 1. April <strong>2002</strong> aus wirtschaftlichen Gründen<br />
aufgelöst. Die verbliebenen Aufgaben werden zukünftig<br />
von der Abteilung Allgemeinchirurgie wahrgenommen.<br />
In Forschung, Lehre und Krankenversorgung hatte die Abteilung<br />
ihre Schwerpunkte in der Transplantation abdominaler<br />
Organe sowie der Chirurgie des hepatobilären Systems. Sie<br />
war von 1998 bis 2000 am Sonderforschungsbereich 402<br />
„Molekulare und zelluläre Hepatogastroenterologie“ beteiligt.<br />
Abstract<br />
The Department of Transplant Surgery was founded in 1994<br />
and was dissolved on 1 st April <strong>2002</strong> for economic reasons. The<br />
remaining duties will be fulfilled in the future by the Department<br />
of General Surgery.<br />
In the areas of research, teaching and patient treatment, the<br />
Department concentrated on the transplantation of abdominal<br />
organs and the surgical treatment of the hepatobiliary<br />
system and was involved from 1998-2000 in the Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Centre 402 “Molecular and Cellular Hepatogastroenterology”.<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Behr TM, Salib AL, Liersch T, Behe M, Angerstein C, Blumenthal RD, Fayyazi A, Sharkey RM,<br />
Ringe B, Becker H, Wormann B, Hiddemann W, Goldenberg DM, Becker W (<strong>1999</strong>) Radioimmunotherapy<br />
of small volume disease of colorectal cancer metastatic to the liver: preclinical<br />
evaluation in comparison to standard chemotherapy and initial results of a phase I clinical<br />
study. CLIN CANCER RES, 5(10 Suppl): 3232s-3242s.<br />
Hanack U, Lorf T, Binder L, Braun F, Oestmann JW, Sattler B, Ringe B (<strong>1999</strong>) Surgical treatment<br />
of cholangiocellular carcinoma. SWISS SURG, 5(3): 111-5.<br />
Kopka L, Rodenwaldt J, Vosshenrich R, Fischer U, Renner B, Lorf T, Graessner J, Ringe B, Grabbe<br />
E (<strong>1999</strong>) Hepatic blood supply: comparison of optimized dual phase contrast-enhanced<br />
three-dimensional MR angiography and digital subtraction angiography. RADIOLOGY,<br />
211(1): 51-8.<br />
Oldhafer KJ, Bornscheuer A, Fruhauf NR, Frerker MK, Schlitt HJ, Ringe B, Raab R, Pichlmayr<br />
R (<strong>1999</strong>) Rescue hepatectomy for initial graft non-function after liver transplantation. TRANS-<br />
PLANTATION, 67(7): 1024-8.<br />
Schlitt HJ, Neipp M, Weimann A, Oldhafer KJ, Schmoll E, Boeker K, Nashan B, Kubicka S,<br />
Maschek H, Tusch G, Raab R, Ringe B, Manns MP, Pichlmayr R (<strong>1999</strong>) Recurrence patterns<br />
of hepatocellular and fibrolamellar carcinoma after liver transplantation. J CLIN ONCOL, 17(1):<br />
324-31.<br />
Shipkova M, Armstrong VW, Wieland E, Niedmann PD, Schutz E, Brenner-Weiss G, Voihsel M,<br />
Braun F, Oellerich M (<strong>1999</strong>) Identification of glucoside and carboxyl-linked glucuronide conjugates<br />
of mycophenolic acid in plasma of transplant recipients treated with mycophenolate<br />
mofetil. BRIT J PHARMACOL, 126(5): 1075-82.<br />
Yamada K, Gianello PR, Ierino FL, Fishbein J, Lorf T, Shimizu A, Colvin RB, Sachs DH (<strong>1999</strong>)<br />
Role of the thymus in transplantation tolerance in miniature swine: II. Effect of steroids<br />
and age on the induction of tolerance to class I mismatched renal allografts. TRANSPLAN-<br />
TATION, 67(3): 458-67.<br />
Fuller TF, Sattler B, Binder L, Vetterlein F, Ringe B, Lorf T (2001) Reduction of severe ischemia/reperfusion<br />
injury in rat kidney grafts by a soluble P-selectin glycoprotein ligand. TRANS-<br />
PLANTATION, 72(2): 216-22.<br />
Ringe B, Braun F, Schutz E, Fuzesi L, Lorf T, Canelo R, Oellerich M, Ramadori G (2001) A novel<br />
management strategy of steroid-free immunosuppression after liver transplantation:<br />
efficacy and safety of tacrolimus and mycophenolate mofetil. TRANSPLANTATION, 71(4):<br />
508-15.<br />
von Ahsen N, Richter M, Grupp C, Ringe B, Oellerich M, Armstrong VW (2001) No influence<br />
of the MDR-1 C3435T polymorphism or a CYP3A4 promoter polymorphism (CYP3A4-V allele)<br />
on dose-adjusted cyclosporin A trough concentrations or rejection incidence in stable<br />
renal transplant recipients. CLIN CHEM, 47(6): 1048-52.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Markowski M, Dr. med., Der Stellenwert der farbkodierten Duplexsonographie zur Erkennung<br />
von akuten Funktionsstörungen nach allogener Nierentransplantation unter besonderer<br />
Berücksichtigung der Abstoßungsproblematik. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Müller A, Dr. med., Infektionen nach Lebertransplantation. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Fuller T, Dr. med., Einfluß des löslichen P-Selektin-Liganden sPSGL auf den akuten Ischämie-<br />
/Reperfusionsschaden nach syngener Rattennierentransplantation. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Hosseini S, Dr. med., Genotyp eines Poliovirus-Typ1-Stammes mit Resistenz gegen Pferdeseruminhibitoren.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Laabs-Ellendorff R, Dr. med., Komplikationen nach Lebertransplantation. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Morariu P, Dr. med., Die Wirkung von TNFa und Oxytocin auf die Steroidsekretion im jungen<br />
Corpus luteum des Göttinger Miniaturschweines in vivo. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Laabs S, Dr. med., Extrakorporale Dünndarmperfusion beim Schwein: Entwicklung und Standardisierung<br />
eines Modells. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Peters B, Dr. med., Pharmakokinetisches Monitoring des Immunsuppressivums Tacrolimus<br />
in der Frühphase nach Nieren- und Lebertransplantation. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.
Zentrum Chirurgie<br />
ABTEILUNG UNFALLCHIRURGIE, PLASTISCHE UND WIEDERHERSTELLUNGSCHIRURGIE<br />
Centre for Surgery<br />
DEPARTMENT OF TRAUMA SURGERY, PLASTIC AND RECONSTRUCTIVE SURGERY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Klaus Michael Stürmer<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Stürmer, Klaus Michael Prof. Dr. med. ms.unfallchirurgie@med.uni-goettingen.de 39-2462<br />
Dresing, Klaus PD Dr. med. klaus.dresing@med.uni-goettingen.de 39-6986<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Folwaczny, Ewa Klara Dr. med. ewa@med.uni-goettingen.de 39-6108<br />
Fuchs, Michael Dr. med. dr.mafuchs@web.de 39-8989<br />
Frosch, Karl-Heinz Dr. med. karl-heinz.frosch@t-online.de 39-6108<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Patientenorientierte Forschung zur Qualitätssteigerung<br />
der Unfallbehandlung durch neue<br />
Therapieverfahren und Operationstechniken<br />
3 Implantatforschung: Maßgeschneiderte Osteointegration<br />
verschiedener Prothesen-Werkstoffe<br />
3 Bioprothetik: Selektive Stimulation adulter<br />
Stammzellen für den Knorpel- und Knochenersatz<br />
3 Thrombose: Embolie und Heparin-induzierte<br />
Thrombozytopenie - Risikoprofil und Prophylaxe in<br />
der Unfallchirurgie<br />
3 Leitlinien für das Unfallchirurgische Handeln – von<br />
der Monoverletzung bis zum Polytrauma<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Patient-related <strong>Research</strong> for Qualitative Advantage<br />
in Therapy of Trauma Patients Based on New<br />
Methods and Operative Techniques<br />
3 Implants: Custom-made Osteointegration of<br />
Different Prosthesis Materials<br />
3 Bioprosthesis: Selective Stimulation of Adult Mesenchymal<br />
Stem Cells for Bone and Joint Replacement<br />
3 Thrombosis: Embolism and Heparin-induced<br />
Thrombocytopenia - Risk and Prophylaxis in<br />
Trauma Surgery<br />
3 Guidelines in Trauma Surgery - from the Single<br />
Lesion up to the Polytrauma<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-2462 Fax: +49-551-39-8991<br />
ms.unfallchirurgie@med.uni-goettingen.de www.unfallchirurgie.med.uni-goettingen.de
3 284<br />
Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UNFALLCHIRURGIE, PLASTISCHE UND WIEDERHERSTELLUNGSCHIRURGIE<br />
Centre for Surgery DEPARTMENT OF TRAUMA SURGERY, PLASTIC AND RECONSTRUCTIVE SURGERY<br />
Einleitung<br />
In der Klinik für Unfallchirurgie hat die Behandlung der Unfallopfer<br />
immer höchste Priorität. Die dabei auftretenden Probleme<br />
stehen aus der Natur der Sache heraus im Zentrum des<br />
wissenschaftlichen Interesses. Das komplizierte Zusammenspiel<br />
unterschiedlichster Verletzungen beim Polytrauma wird<br />
auf Basis genauer Dokumentation des Verletzungsmusters, der<br />
Abläufe von Diagnostik und Therapie sowie der Behandlungsergebnisse<br />
im Polytraumaregister analysiert. Die Ergebnisse<br />
fließen in Evidence basierte nationale S-3-Leitlinien für<br />
das Polytrauma und die Thromboseprophylaxe ein.<br />
Neue Operationsverfahren wurden für folgende Frakturformen<br />
entwickelt und evaluiert: Elastische Plattenosteosynthese<br />
für Schaftknochen, palmare Plattenosteosynthese des Radius,<br />
Schraubenosteosynthese des Fersenbeins und Knochendübelarthrodese<br />
der Sprunggelenke. Im Ganglabor (Fa. Otto<br />
Bock) werden die Resultate am Patienten objektiviert.<br />
Im Mittelpunkt der zell-, molekularbiologischen und tierexperimentellen<br />
Forschung steht der Knochen. Nach langjährigen<br />
Forschungen zur Osteosynthese und Frakturheilung liegt<br />
der Schwerpunkt heute in der Knochenneubildung aus adulten<br />
Stammzellen, dem Einwachsen in Implantatwerkstoffe, der<br />
Entwicklung biologischer osteocartilaginärer Sandwichimplantate<br />
und resorbierbarer Implantate. Dies wird in Zukunft<br />
durch Forschungen zur Osteoporose ergänzt, d.h. um die Analyse,<br />
Prophylaxe und Stimulation der Heilung von osteoporotischen<br />
Frakturen.<br />
An der Nahtstelle von Forschung und klinischer Anwendung<br />
ist seit 1995 die Entwicklung wissenschaftlich begründeter<br />
Leitlinien für die unfallchirurgische Diagnostik und Therapie<br />
ein besonderer Schwerpunkt der Abteilung. Die Methoden der<br />
Evidence basierten Medizin (EbM) und der Cochrane Collaboration<br />
erlauben gesicherte Aussagen. Im Auftrag der Deutschen<br />
Gesellschaft für Unfallchirurgie e.V. wurden bisher unter<br />
Leitung von Prof. Dr. K. M. Stürmer 20 nationale Leitlinien nach<br />
einem einheitlichen Muster auf S1 und S2 Stufe entwickelt und<br />
stehen momentan vor ihrer zweiten Novellierung.<br />
Preface<br />
The treatment of accident victims always has the highest priority<br />
in the Department of Trauma Surgery, Plastic and Reconstructive<br />
Surgery. Therefore, the specific traumatotherapy and<br />
its problems form the centre of our clinical scientific interest.<br />
In the “Polytraumaregister” of the German Association of Trauma<br />
Surgery (DGU), we analyse the complex injuries of polytraumatic<br />
patients and the work flow of polytrauma diagnostics<br />
and therapy. The summary of results of all trauma centres<br />
involved in the “Polytraumaregister” are complied in the<br />
national evidence based S3-Guidelines for Polytrauma.<br />
New operative techniques are developed and evaluated for<br />
the following fractures: Elastic plate osteosynthesis for long<br />
bones, palmar plate fixation for the distal radius, minimal-invasive<br />
screw osteosynthesis for the calcaneus and the pressfit<br />
bone dowel arthrodesis of the ankle or the subtalar joint.<br />
The treatment results are objectivised using gait analysis in the<br />
gait laboratory of the Otto Bock Company.<br />
The focus of our cell-biological, molecular-biological and<br />
animal-experimental research is the bone itself. In the past,<br />
we focused on fracture healing and osteosynthesis (materials,<br />
implants and operative techniques). Today, our main interest<br />
is bone regeneration from adult stem cells, osteointegration in<br />
different kinds of implant material and the development of<br />
biological osteocartilagic sandwich implants and absorbable<br />
implants. This research will be complemented by future studies<br />
on the topic of osteoporosis, i.e. the analysis, prophylaxis<br />
and stimulation of bone healing in osteoporosis.<br />
Since 1995, the development of scientifically improved national<br />
guidelines for diagnostics and therapy in trauma surgery<br />
forms another main point of our interest. The methods of evidence<br />
based medicine and of the Cochrane collaboration allow<br />
secure statements. On behalf of the German Association<br />
of Trauma Surgery (DGU), 20 national guidelines have been developed<br />
along a standardised model at the levels of S1 and<br />
S2, under the direction of Prof. Dr. K.M. Stürmer and are currently<br />
undergoing a second revision.<br />
1. Patientenorientierte Forschung zur Qualitätssteigerung<br />
der Unfallbehandlung durch neue<br />
Therapieverfahren und Operationstechniken<br />
25 % aller Arbeitsunfähigkeitszeiten entstehen durch Unfallverletzungen.<br />
Durch immer effektivere und differenziertere<br />
Therapien wird eine Verminderung der Behandlungsdauer und<br />
der bleibenden Unfallfolgen angestrebt. Die Trauma-Forschung<br />
befasst sich aus diesem Grund mit der ständigen Verbesserung<br />
der Operationstechniken, der Implantate und Werkstoffe<br />
sowie einer effektiveren Rehabilitation.<br />
Die Plattenosteosynthese von Frakturen wurde über drei<br />
Jahrzehnte in rigider, „absolut stabiler“ Technik durchgeführt.<br />
Dieses Verfahren war sehr komplikationsgefährdet. Die in Göttingen<br />
entwickelte „elastische Plattenosteosynthese“ erlaubt<br />
Mikrobewegungen im Frakturspalt und regt dadurch die Kallusbildung<br />
an. Sie ist signifikant komplikationsärmer.<br />
In einer prospektiven Studie bei der häufigsten Fraktur des<br />
Menschen, der distalen Radiusfraktur, wurde die Operationstechnik<br />
von der üblichen dorsalen Stabilisierung hin zur volaren<br />
T-Platten-Osteosynthese mit Operationszugang nach Melone<br />
standardisiert entwickelt. Dies erlaubt die frühfunktionelle<br />
Therapie mit deutlich besseren Behandlungsergebnissen.<br />
Eine weitere prospektive Studie prüfte ein kaum etabliertesVerfahren<br />
zur Stabilisierung der Schultereckgelenkluxation<br />
gegen drei etablierte Verfahren. Durch Modifikation der Operationstechnik<br />
konnte eine Überlegenheit des Balser-Platten-<br />
Verfahrens nachgewiesen werden.<br />
Bei Calcaneusfrakturen vom Typ joint depression galt aufgrund<br />
der Fragmentierung der Gelenkfläche des spongiösen<br />
Knochens die Platten-Osteosynthese als Therapie der Wahl.<br />
Die Trauma- und Operations-bedingte Kompromittierung der<br />
umgebenden Weichteile führte häufig zu langwierigen, komplizierten<br />
Heilungsstörungen. In einer <strong>2002</strong> beendeten Studie
zeigte sich die eigene, neu entwickelte Operationstechnik, die<br />
gering-invasive Schrauben-Osteosynthese, der anderen Methode<br />
überlegen. Bei fortgeschrittener Arthrose des oberen<br />
und unteren Sprunggelenks entwickelten wir eine neue Operationstechnik,<br />
die Knochen-Dübel-Arthrodese.<br />
In einer weiteren Studie wurden alle Patienten mit Unterschenkelfraktur<br />
auf Begleitverletzungen des Sprunggelenks<br />
(OSG) untersucht. Hintergrund ist, dass die restitutio ad integrum<br />
des Gelenkes entscheidend für das Behandlungsergebnis<br />
ist, aber wegen der Dominanz der Tibiafraktur gern übersehen<br />
wird. In 17% der Unterschenkelfrakturen fand sich eine<br />
behandlungsbedürftige Zusatzverletzung des OSG.<br />
Unfallchirurgische Operationen werden häufig unter intermittierender<br />
Durchleuchtung durchgeführt. Unsere klinische<br />
Forschung mit Einsatz hochempfindlicher Thermolumineszenzdetektoren<br />
zielt auf die Verbesserung des Strahlenschutzes<br />
des Patienten und Operationspersonals.<br />
Eine weiter Studie befasst sich mit der Nutzung biomechanischer<br />
Methoden zur Analyse funktioneller Defizite und Diskrepanzen<br />
zwischen subjektiven und objektiven Behandlungsergebnissen<br />
nach Verletzungen des Bewegungsapparates.<br />
Durch die Ganganalyse im Ganglabor wird die menschliche<br />
Lokomotion erfasst. Die Ergebnisse tragen zur Verbesserung<br />
der operativen und postoperativen Therapie bei und ermöglichen<br />
die Entwicklung neuer physiotherapeutischer Behandlungskonzepte.<br />
1. Patient-related <strong>Research</strong> for Qualitative Advantage<br />
in Therapy of Trauma Patients Based<br />
on New Methods and Operative Techniques<br />
25% of all cases of occupational disability result from injuries<br />
sustained in accidents. Increasingly effective and specialised<br />
therapies should produce a reduction in the duration of treatment<br />
and in the remaining traumatic lesions. For this reason,<br />
trauma research concentrates on the constant improvement of<br />
operative techniques, implants, biomaterials and efficiency of<br />
rehabilitation.<br />
In the last three decades plate-osteosynthesis was carried<br />
out using the rigid, „absolutely stable“ technique. This techniques<br />
has caused a lot of complications. The „elastic plateosteosynthesis“<br />
was developed in Göttingen and allows micro-motions<br />
in the fracture line, which stimulate callus formation<br />
and fracture healing. In contrast to rigid technique, this<br />
technique produces significantly less complications.<br />
In a prospective study we developed a standardised operating<br />
technique on the most common fracture in elderly people,<br />
the fracture of the distal radius. The typical procedure for<br />
the reconstruction of these fracture is carried out using a<br />
dorsally placed plate osteosynthesis. In our technique, we<br />
changed this to the palmar plate osteosynthesis, using exposure<br />
according to Melone. With this method, we achieved an<br />
earlier mobilisation of the wrist and significantly better result.<br />
Another prospective study investigates a method, which has<br />
only just been established, to stabilise the luxation of the<br />
acromioclavicular joint, in comparison to three other well es-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
tablished methods. Through the modification of the operating<br />
technique, we were able to show the superiority of the Balserplate<br />
fixation method.<br />
The calcaneus fracture of the joint depression type is usually<br />
reconstructed by plate osteosynthesis due to the fragmentation<br />
of the joint surface. The compromising of the<br />
calcaneus’s surrounding tissue caused by the trauma and<br />
operation often results in disturbances and complications in<br />
the healing process. A study completed in <strong>2002</strong> showed an<br />
advantage of a new developed operating technique, the minimal-invasive<br />
screw osteosynthesis, in comparison to plate<br />
osteosynthesis. For advanced arthrodesis of the upper and<br />
lower ankle, we developed a special operating technique, the<br />
press-fit bone dowel arthrodesis.<br />
In a further study, we investigated all patients with a tibial<br />
fracture for additional injuries of the ankle joint. Because<br />
of the clinical dominance of the tibial fracture, the lesion of the<br />
ankle joint often goes unnoticed. In this investigation, we<br />
showed that the result of treatment substantially depends on<br />
the anatomical reconstruction of the ankle joint, which was seriously<br />
injured in 17 % of all patients, with tibial fractures.<br />
Operations in trauma surgery are often performed using<br />
intraoperative radiation. Our clinical research aims for the improvement<br />
of the X-ray protection of the patient and the medical<br />
personnel by using highly sensitive thermoluminescentdetectors.<br />
With the aid of biomechanical methods, we analyse the<br />
functional deficiency and differences between the subjective<br />
and objective treatment result following injuries. In a gait laboratory,<br />
we register the human locomotion using gait analysis.The<br />
results contribute to the improvement of surgical techniques,<br />
posttraumatic therapy and physiotherapy.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. K.M. Stürmer<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Dr. rer. nat. habil. S. Blumentritt, Dr. rer. nat. T. Schmalz, Otto Bock Orthopädische Industrie<br />
Duderstadt<br />
R. Junge, U. Classen, F. Vamvukakis, Zentrum für Rehabilitation Rainer Junge, Göttingen<br />
Dr. rer. nat. H. Modler, Ehemalige Abteilung für Medizinische Physik und Biophysik, Universität<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. rer. nat. Neugebauer, Abteilung Biochemie, Städt. Krankenhaus Merheim, Köln<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Fuchs M, Modler H, Schmid A, Dumont C, Stürmer KM (<strong>1999</strong>) Measuring intraoperative radiation<br />
exposure of the trauma surgeon. Measuring eye, thyroid gland and hand with highly<br />
sensitive thermoluminescent detectors. UNFALLCHIRURG, 102: 371-6.<br />
Fuchs M, Modler H, Schmid A, Stürmer KM (<strong>1999</strong>) Strahlenschutz im Operationssaal. OPE-<br />
RAT ORTHOP TRAUMATOL, 11: 328-33.<br />
Folwaczny EK, Stürmer KM (<strong>1999</strong>) Injury of the ankle joint in tibial fracture. A frequent, but<br />
undervalued combination. UNFALLCHIRURG, 102: 611-8.<br />
Vocke AK, Schmid A (<strong>1999</strong>) Prevention of skin and soft tissue entrapment in tibial segment<br />
transportation. INT ORTHOP, 23: 249-51.<br />
Dresing K, Stürmer KM (2000) Press-fit bone dowel arthrodesis of the ankle or the subtalar<br />
joint using diamont bone cutting system. Surgical technique and initial results in 10<br />
patients. UNFALLCHIRURG, 103: 645-55.<br />
Folwaczny EK,Yakisan D, Stürmer KM (2000) The Balser plate with ligament suture. A dependable<br />
method of stabilizing the acromioclavicular joint. UNFALLCHIRURG, 103: 731-40.<br />
Folwaczny EK, Stürmer KM (2001) Stabilization of the dislocated acromioclavicular joint with<br />
ligament suture and Balser hook plate. OPERAT ORTHOP TRAUMATOLOGY, 3: 198-206<br />
285 7
3 286<br />
Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UNFALLCHIRURGIE, PLASTISCHE UND WIEDERHERSTELLUNGSCHIRURGIE<br />
Centre for Surgery DEPARTMENT OF TRAUMA SURGERY, PLASTIC AND RECONSTRUCTIVE SURGERY<br />
Folwaczny EK, Stürmer KM (2001) Uncommon complications with the removal of intramedullary<br />
tibia-nails: Tibial shaft fissure and remaining of the nail. EUR J TRAUMA, 27: 184-90.<br />
Losch A, Meybohm P, Schmalz T, Fuchs M, Vamvukakis F, Dresing K, Blumentritt S, Stürmer<br />
KM (<strong>2002</strong>) Funktionelle Ergebnisse bei Freizeitsportlern in der dynamischen Ganganalyse<br />
1 Jahr postoperativ nach versorgter Sprunggelenksfraktur. SPORTVERL SPORTSCHADEN,<br />
16: 101-7.<br />
Vocke AK, Schmid A (2000) Osseous overgrowth after post-traumatic amputation of the lowerextremity<br />
in childhood. ARCH ORTHOP TRAUMA SURG, 120(7-8): 452-54.<br />
Losch A, Meybohm P, Schmalz T, Fuchs M, Stürmer KM (<strong>2002</strong>) How good are functional results<br />
of treatment of ankle fractures really? One year postoperative results mesured by<br />
electronic system. In: Schmidt R, Bensch S, Lipke K (Hg.) Chronic ankle instability. Libri Verlag,<br />
Ulm, 206-15.<br />
2. Implantatforschung: Maßgeschneiderte<br />
Osteointegration verschiedener Prothesen-<br />
Werkstoffe<br />
In einer Tierversuchsreihe im Graduiertenkolleg der DFG „Bioverträglichkeit<br />
und Grenzflächenenergien“ wurde unter Pressfit-Implantation<br />
von Probekörpern aus Aluminiumoxid (Al2O3),<br />
Titanoxid und Rein-Titan der Einfluss des Werkstoffes und einer<br />
definierten Porengröße, 150 µm, 300 µm , 450 µm und<br />
600 µm, auf das Einwachsverhalten des Knochens untersucht.<br />
Die Knochenneubildung wurde nach sechs Wochen sowie<br />
sechs und zwölf Monaten histomorphologisch, mikroradiographisch<br />
und planimetrisch mit dem Leica-Quantimet-System<br />
rechnergestützt ausgewertet. Das beschriebene Press-fit-Modell<br />
ist geeignet die Auswirkungen von Modifikationen der<br />
Oberflächeneigenschaften von Implantaten aufzuzeigen: Histomorphologisch<br />
konnten verschiedene Grundmuster der knöchernen<br />
Einheilung in bezug auf den Werkstoff-Knochenkontakt,<br />
die Knochenqualität, den Knochenumbau, die Anzahl einsprossender<br />
Gefäße sowie perivaskulärer oder zentraler Ossifikation<br />
in Abhängigkeit vom Porendurchmesser, der Porentiefe<br />
und dem Werkstoff selbst nachgewiesen werden. Als optimal<br />
erwiesen sich Porendurchmesser von 300µm bis 600µm<br />
und der Werkstoff Rein-Titan. Mit dem gleichen Tiermodell und<br />
in humaner Osteoblasten-Zellkultur wird im zweiten Schritt das<br />
Anwachsverhalten von Knochen an Implantatgrenzflächen aus<br />
Titan und Al2O3 in blind-endenden 300µm und 600µm Poren<br />
untersucht. Histomorphologisch, mikroradiographisch und<br />
planimetrisch wurden ebenfalls die o. g. Parameter untersucht.<br />
Durch Variation von Werkstoff und Oberflächenstruktur wird in<br />
der Endoprothetik langfristig eine längere Standzeit durch<br />
maßgeschneiderte Prothesen-Knochen-Interface erreicht werden<br />
können.<br />
Eine weitere klinische und experimentelle Studie verfolgt<br />
das Ziel, Probleme der mechanischen Stabilität, des Prozesses<br />
der Degradation sowie der Biokompatibilität von resorbierbaren<br />
Implantaten insbesondere bei großen Implantatvolumina<br />
zu lösen. Im Tiermodell wurde die biologische Antwort<br />
auf eine degradable Platten- und Schraubenosteosynthese<br />
aus Poly-L-lactid untersucht. Nach stabiler Wirbelkörperosteotomie<br />
beim Göttinger Miniaturschwein wurden die<br />
histomorphologischen Gewebeveränderungen auf das Implantat<br />
analysiert. Begleitend erfolgte die konventionelle Röntgenuntersuchung<br />
und die Computertomographie zur Beurteilung<br />
der intraossären Degradationsdynamik der resorbierbaren<br />
Schrauben. Auf der tierexperimentellen Studie aufbau-<br />
end wurde die Gewebeverträglichkeit und die Effizienz „selbstverstärkter“<br />
resorbierbarer Implantate aus Poly-L-lactid zur<br />
Refixation von osteochondralen Fragmenten an Knie- und<br />
Sprunggelenk beim Menschen untersucht.<br />
2. Implants: Custom-made Osteointegration<br />
of Different Prosthesis Materials<br />
In a series of animal experiments conducted by the DFG <strong>Research</strong><br />
Training Group “Biotolerance and interface energies”,<br />
the influence on the growth of the bone into press-fit implanted<br />
probes was analysed. The material of probes and the defined<br />
size of pores in the probes, 150 µm, 300 µm, 450 µm and<br />
600 µm were of special interest. Probes were made of aluminium<br />
oxide (Al2O3), titanium oxide and pure titanium. After<br />
6 weeks, 6 and 12 months, the growth of bone was evaluated<br />
histomorphologically, microradiographically and planimetrically<br />
with the PC-supported Leica-Quantimet-system.<br />
The described press-fit model is suitable to show the effects<br />
of modifications in surface properties: Histomorphology<br />
showed different basic patterns of bone growth concerning<br />
bone-material contact, bone quality, bone reconstruction,<br />
number of growing vessels, as well as perivascular or central<br />
ossification in relation to the pore diameter, pore depth and<br />
the material itself. Pore diameters of 300 µm and 600 µm<br />
and pure titanium achieved best results. In a second step,<br />
the growth of bone into blind-ending 300 µm and 600 µm<br />
pores of titanium and aluminium oxide implants was analysed<br />
with the same experimental set-up in animals and in osteoblast<br />
culture. The above mentioned parameters were also<br />
analysed histomorphologically, microradiographically and<br />
planimetrically. By using varying material and surface<br />
structure, a custom-made bone-prosthesis interface can be<br />
achieved, which, in the long term, could result in longer durability<br />
in endoprothetics.<br />
The aim of a further clinical and experimental investigation<br />
was to study the biomechanical characteristics, the process of<br />
degradation and the response of soft tissue, cancellous bone<br />
and articular cavity to absorbable implants for osteosynthesis.<br />
In a study on miniature pigs, the biological response to an<br />
osteosynthesis with biodegradable plates and screws made of<br />
poly-L-lactide was analysed. For this purpose, we examined<br />
the histomorphological reactions caused by the implants following<br />
an osteotomie of the lumbar spine. Moreover, we controlled<br />
the intraosseous reactions and dynamics of degradation<br />
of the absorbable screws, by means of x-ray examination<br />
and computed tomography. Building on the results of this investigation,<br />
we studied the biocompatibility and efficiency of<br />
self-reinforced biodegradable implants of poly-L-lactide for the<br />
fixation of osteochondral fragments of the knee and ankle joint<br />
in humans.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. K.M. Stürmer und PD Dr. med. K. Dresing<br />
Dr. med. M. Fuchs
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. ing. J. Breme, Lehrstuhl Metallische Werkstoffe, Universität des Saarlandes, Saarbrücken<br />
Dr. med. vet. K. Nebendahl, Zentrales Tierlabor, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. ing. E. Schneider, AO-Forschungsinstitut, Davos, Schweiz<br />
Dr. med. R. Vosshenrich, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Frosch KH, Dresing K, Rudy T, Kauer F, Breme J, Stürmer KM (<strong>1999</strong>) Einwachsverhalten humaner<br />
Zellkulturosteoblasten in definierte Porenkanäle von Titan und Aluminiumoxidkeramiken.),<br />
Hft. UNFALLCHIR, 275: 217-8.<br />
Frosch KH, Barvencik F, Viereck V, Breme J, Stürmer KM (2000) Mineralisationsverhalten<br />
humaner Osteoblasten im dreidimensionalen Kulturmodell von Titan- und Keramikimplantaten.<br />
Hft. UNFALLCHIR, , 282: 211-2.<br />
Stürmer KM (2000) Potential advantages and limitations of minimally invasive plate fixation<br />
in the femur. TRAUMA UND BERUFSKRANKHEIT, 5: 8-12.<br />
Kock HJ, Stürmer KM (2001) Ein alternatives Modell zurstandardisierten Untersuchung der<br />
Heilung von Knochendefekten. OSTEOLOGIE 10: 148-56.<br />
Rudy T, Dresing K, Emmerich S, Stürmer KM (2001) Tierexperimentelle Untersuchungen zum<br />
quantitativen Einwachsverhalten des Knochens in Bohrkanäle keramischer Implantate aus<br />
Aluminiumoxid und Zirkonoxid im Kurz- und Langzeitversuch. Hft. UNFALLCHIR, 283:<br />
290-98<br />
Schwartz Z, Lohmann CH, Vocke AK, Sylvia VL, Cochran DL, Dean DD, Boyan BD (2001) Osteoblast<br />
response to titanium surface roughness and 1alpha,25-(OH)(2)D(3) is mediated<br />
through the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. J BIOMED MATER RES,<br />
56: 417-26.<br />
Dresing K (<strong>2002</strong>) Knochenwachstum in definierte Porenkanäle im Tierversuch. Cuvillier-<br />
Verlag, Göttingen.<br />
Rudy T, Dresing K, Urbach J, Stürmer KM (<strong>2002</strong>) Wächst der Knochen in definierte Porenkanäle<br />
von Implantaten aus Titan besser ein als in Aluminiumoxid? In: Siewert JR, Neugebauer<br />
E, Hartel W (Hg.) Chirurgisches Forum <strong>2002</strong> für experimentelle und klinische Forschung.<br />
Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 407-9.<br />
Stürmer KM (<strong>1999</strong>) Spontane oder Direkte Frakturheilung nach elastischer versus rigider<br />
Osteosynthese. OP J, 15: 9-14.<br />
3. Bioprothetik: Selektive Stimulation<br />
adulter Stammzellen für den Knorpel-<br />
und Knochenersatz<br />
Der Einsatz mesenchymaler Stammzellen zur Heilung von Knochen-<br />
und Knorpeldefekten bei Unfallopfern ist bisher wenig<br />
erforscht. Indikationen und Grenzen der Stammzelltherapie<br />
sind nahezu unbekannt. Ziel des vorliegenden Forschungsprojektes<br />
ist es, Möglichkeiten und Grenzen des Einsatzes von<br />
mesenchymalen Stammzellen in der Unfallchirurgie zu erforschen<br />
und entsprechende Biotechnologien von der Zellkultur<br />
über den Tierversuch bis hin zur sinnvollen und gezielten Anwendung<br />
beim Menschen zu entwickeln.<br />
Differenzierungsmechanismen von mesenchymalen Stammzellen<br />
zu Knorpel- und Knochengewebe werden zunächst in<br />
der Zellkultur untersucht. Durch Wachstumsfaktoren wie TGF-�,<br />
IGF-1, BMP-2 und OP-1 und geeigneten Kulturbedingungen<br />
kommt es zur Ausdifferenzierung der Zellen in die chondrogene<br />
oder osteoblastäre Reihe. Dem Trägermaterial und dessen<br />
Oberfächenstruktur wird darüber hinaus im Differenzierungsverhalten<br />
besondere Beachtung geschenkt. Insbesondere soll<br />
auf speziell konfigurierten Titanimplantaten in vitro eine hochdifferenzierte<br />
Knorpelschicht angezüchtet werden. Die<br />
Qualität des Knorpels wird mittels RT-PCR und in situ Hybridisierung<br />
von Collagen-I, Collagen-II sowie durch spezifische<br />
Proteoglycanfärbungen histologischer Schnitte bestimmt.<br />
Osteoblastäre Differenzierungsmechanismen, die besonders<br />
bei der Implantatverankerung als auch bei der Knochen-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
defektheilung von Bedeutung sind, werden mittels RT-PCR<br />
von Alkalischer Phosphatase, Collagen-I und Osteocalcin als<br />
auch durch Mikroradiographie histologischer Schnitte evaluiert.<br />
Die auf diese Weise in vitro optimierten Implantate werden<br />
anschließend im Tierversuch bei Kaninchen eingesetzt.<br />
Dazu werden einerseits die Knochendefektheilung und andererseits<br />
die Osseointegration von stammzellbesiedelten Titanimplantaten<br />
untersucht. Erfolgversprechende Resultate werden<br />
vor der Anwendung beim Menschen nochmals im Großtierversuch<br />
mit Milchschafen überprüft. Dabei ist das erste Ziel<br />
des Projektes, Teile des Kniegelenkes durch lebende, stammzellbesiedelte<br />
Implantate zu ersetzen.<br />
3. Bioprosthesis: Selective Stimulation of Adult<br />
Mesenchymal Stem Cells for Bone and Joint<br />
Replacement<br />
The use of mesenchymal stem cells in the treatment of bone<br />
and joint defects of trauma patients has undergone little research.<br />
The indications and limitations of stem cell therapy remain<br />
at present undefined. The goal of the present study is<br />
to examine the chances and limitations of stem cell therapy<br />
in trauma surgery and to develop biotechnological strategies<br />
from cell culture to animal experiments and translate these<br />
into reasonable clinical applications.<br />
Firstly, mechanisms of stem cell differentiation in cartilage<br />
and bone tissue are examined in cell culture models. By using<br />
growth factors, such as, TGF-�, IGF-1, OP-1 and BMP-2 in<br />
combination with specific culture conditions, a chondrogenic<br />
or osteogenic differentiation of the cells can be observed. Biomedical<br />
scaffolds and their surface characteristics are given<br />
particular attention in the study of the differentiation behaviour<br />
of the cells under various conditions. In particular, it is<br />
planned to generate a highly differentiated cartilage layer on<br />
special designed titanium implants. The quality of the engineered<br />
cartilage will be evaluated by RT-PCR and in situ hybridisation<br />
of Collagen type I and type II and Proteoglycan<br />
staining of histological sections. Mechanisms of osteoblastic<br />
differentiation, which are of particular interest in implant<br />
fixation and in the healing of bone defects, are examined by<br />
RT-PCR of Alkaline Phosphatase, Collagen type I and Osteocalcin<br />
and additional microradiographs of histological cross<br />
sections.<br />
Such in vitro optimised implants are be subsequently<br />
utilised and further improved in a rabbit model. Thereby, the<br />
healing of bone defects, as well as the osseointegration of<br />
stem cell coated titanium implants, are examined. Successful<br />
biotechnologies are further evaluated in a sheep model before<br />
clinical application. The primary goal is to step by step<br />
replace parts of the knee joint by living, stem cell coated titanium<br />
implants.<br />
287 7
3 288<br />
Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UNFALLCHIRURGIE, PLASTISCHE UND WIEDERHERSTELLUNGSCHIRURGIE<br />
Centre for Surgery DEPARTMENT OF TRAUMA SURGERY, PLASTIC AND RECONSTRUCTIVE SURGERY<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. K.-H. Frosch<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. ing. J. Breme, Lehrstuhl Metallische Werkstoffe Saarbrücken, Universität des Saarlandes<br />
Dr. med S. Gratz, Abteilung Nuklearmedizin, Universität Göttingen<br />
Dr. med. Lohmann, Department of Orthopaedics, The University of Texas Health Science CenteratSan<br />
Antonio, USA<br />
PD Dr. med. N. Miosge, Abteilung Histologie, Universität Göttingen<br />
Dr. H.J. Rolf, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. D. Schild, Molekulare Neurophysiologie, Universität Göttingen<br />
Dr. med. V. Viereck, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Else Kröner-Fresenius-Stiftung, 2000-<strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Forschungsförderungsprogramm, Anschubfinanzierung 2000, „Tissue engineering mit Fibrinkleber<br />
und Osteoblasten zur Heilung von Knochendefekten“<br />
Forschungsförderungsprogramm, Schwerpunktprogramm, 2001, „Stammzelldifferenzierung<br />
und Organregeneration“<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Gratz S, Behe M, Boermann OC, Kunze E, Schulz H, Eiffert H, O`Reilly T, Behr TM, Angerstein<br />
C, Nebendahl K, Kauer F, Becker W (<strong>1999</strong>) TC-E-selectin binding peptide for imaging<br />
acute osteomyelitis in a novel rat model. NUCL MED COMMUN, 22: 1003-13.<br />
Rolf HJ, Fischer K, Kauer F, Enderle A (<strong>1999</strong>) Nachweis des Stofftransportes über das Blutgefäßsystem<br />
in den blankgefegten Geweihknochen durch monochrome Fluoreszenzmarkierung<br />
beim Damhirsch (Cervus dama). OSTEOLOGIE, 8(Suppl.1): 138-9.<br />
Frosch KH, Barvencik, F, Lohmann CH, Viereck, V, Breme J, Siggelkow H,Dresing K, Stürmer<br />
KM (<strong>2002</strong>) Migration, matrix production and lamellar bone formation of human osteoblast-like<br />
cells in porous titanium implants. CELLS TISSUES ORGANS; 170: 214-27.<br />
Frosch KH, Sondergeld I, Dresing K, Rudy T, Lohmann CH, Rabba J, Breme J, Stürmer KM (<strong>2002</strong>)<br />
Pluripotent mesenchymal precursor cells significantly enhance osseointegration of titanium<br />
implants. EUR J TRAUMA 2: 126.<br />
Viereck V, Emons G, Lauck V, Frosch KH, Blaschke S, Grundker C, Hofbauer LC (<strong>2002</strong>) Bisphosphonates<br />
Pamidronate and Zoledronic Acid Stimulate Osteoprotegerin Production by<br />
Primary Human Osteoblasts. BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN, 291: 680-6.<br />
Frosch KH, Sondergeld I, Dresing K, Rudy T, Lohmann CH, Rabba J, Breme J, Stürmer KM (2003)<br />
Autologous osteoblasts significantly enhance osseointegration of porous titanium implants.<br />
J Orthop Res, 21: 213-22.<br />
Frosch KH, Gröll C, Dresing K, Viereck V, Stürmer KM (2003) Knochendefektheilung mit mesenchymalen<br />
Vorläuferzellen – hat die osteogene Differenzierung der Zellen einen Einfluss<br />
auf die Heilung? In: Haas N, Neugebauer E, Bauer H (Hg.) Chirurgisches Forum 2003 für<br />
experimentelle und klinische Forschung. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York,<br />
209–11.<br />
4. Thrombose: Embolie und Heparin-induzierte<br />
Thrombozytopenie - Risikoprofil und Prophylaxe<br />
in der Unfallchirurgie<br />
Unfallchirurgische Patienten mit Verletzungen der Wirbelsäule,<br />
des Beckens und der unteren Extremitäten haben das höchste<br />
Thrombose- und Embolie-Risiko chirurgischer Patienten.<br />
Dies erfordert die obligate Verordnung von Thromboseprophylaxe<br />
mit unfraktioniertem (UFH) oder niedermolekularem<br />
Heparinen (NMH). In einer prospektiven Studie von<br />
1/<strong>1999</strong>-12/2000 erfassten wir, dass 77 % unserer stationären<br />
Patienten (n= 6713) länger als fünf Tage eine Thromboseprophylaxe<br />
mit NMH oder UFH erhielten. Diese Patienten wurden<br />
engmaschig auf klinische Thrombosezeichen untersucht.<br />
Bei 29 von 101 Patienten mit Thromboseverdacht bestätigte<br />
sich eine tiefe Beinvenenthrombose (TVT), dreimal kam es zur<br />
Lungenembolie (LE). Zusätzlich wurde das Blut dieser 101 Pa-<br />
tienten auf Heparin-Plättchenfaktor4-Komplex-Antikörper zum<br />
Ausschluss einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT)<br />
Typ II untersucht. Die Inzidenz der HIT Typ II liegt in unserer Klinik<br />
bei 0,13 %. Jeder siebte Patient mit einer TVT nach Trauma<br />
hatte Heparin-Plättchenfaktor4-Komplex-Antikörper, d.h.<br />
eine immunologisch HIT Typ II. Keiner dieser Patienten zeigte<br />
das klinische Leitsymptom der HIT Typ II, nämlich den signifikanten<br />
Thrombozytenabfall.<br />
In einer weiteren, bereits 1993 begonnenen Studie zur HIT<br />
Typ II konnten wir in Kooperation mit dem Albert-Schweitzer-<br />
Krankenhaus Northeim nachweisen, dass die HIT Typ II nahezu<br />
ausschließlich unter UFH-Prophylaxe auftritt. Bei 40 von insgesamt<br />
35.331 Patienten konnten durchschnittlich 15,4 Tage<br />
nach erster Heparin-Gabe Heparin-Plättchenfaktor4-Komplex-<br />
Antikörper nachgewiesen werden. Wiederum hatte nur die<br />
Hälfte der Patienten eine Thrombozytopenie. HIT Typ II ist eher<br />
eine allergische Reaktion (des Immunsystems) auf Heparin,<br />
welche zu Thrombozyten-Aggregation führt, als ein eigenes<br />
Krankheitsbild. In der Unfallchirurgie ist das Leitsymptom der<br />
HIT Typ II die Thrombose unter Heparin.<br />
Aufgrund unserer breit angelegten Klinischen Studien erachten<br />
wir die von der Arzneimittelkommission der Deutschen<br />
Ärzteschaft geforderte zweimal wöchentliche Thrombozytenkontrolle<br />
zur Früherkennung von HIT Typ II aus folgenden Gründen<br />
für nicht sinnvoll: Inzidenz um 0,1 % bei stationären Patienten,<br />
kein Nachweis einer HIT Typ II in ambulanter Behandlung<br />
und allgemein Verdrängung von UFH durch NMH in<br />
der Prophylaxe.<br />
Auf Basis dieser klinischen Forschung ist die Abteilung federführend<br />
an den „Leitlinien zur stationären und ambulanten<br />
Thrombembolie-Prophylaxe in der Chirurgie“ der Deutschen<br />
Gesellschaft für Chirurgie 2000 und 2003 beteiligt. Die<br />
aktuelle Leitlinie 2003 folgt den Regeln der Evidenced based<br />
Medicine und wird interdisziplinär als bundesweite Leitlinie<br />
auf S3-Niveau (Klassifikation nach der Arbeitsgemeinschaft<br />
der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften<br />
(AWMF) erarbeitet.<br />
4. Thrombosis: Embolism and Heparin-induced<br />
Thrombocytopenia - Risk and Prophylaxis in<br />
Trauma Surgery<br />
Trauma patients with injury of spine, pelvis and of the lower<br />
extremity have the highest risk of thromboembolism. This requires<br />
the use of thrombosis prophylaxis with low molecular<br />
weight heparin (LMWH) or unfractionated heparin (UFH). In a<br />
prospective study conducted from January <strong>1999</strong> to December<br />
2000, we recorded that 77 % of our in-patients received<br />
LMWH or UFH for thrombosis prophylaxis over a period of more<br />
than five days. The patients were examined daily for clinical<br />
signs of thrombosis. In 29 out of 101 patients, the clinical suspicion<br />
of thrombosis was confirmed. Three patients developed<br />
pulmonary embolism. To exclude heparin-induced thrombocytopenia<br />
(HIT) II, we examined the patients blood for heparinplateletfactor4-complex-antibodies.<br />
In our institution, the incidence<br />
of HIT II is only 0,13 %. One in seven patients with
thrombosis in trauma surgery displayed heparin-plateletfactor4-complex-antibodies,<br />
i.e. an immunological reaction resembling<br />
HIT type II. None of these patients showed the classical<br />
indication of HIT II, namely the significant thrombocytopenia.<br />
In a further study in the field of HIT II, in cooperation with<br />
the Albert-Schweitzer-Krankenhaus Northeim, which was iniated<br />
in 1993,we were able to show that HIT II is very rarely<br />
caused by LMWH, but is almost exclusively caused by UFH.<br />
40 out of 35,331 patients showed heparin-plateletfactor4complex-antibodies<br />
after an average of 15,4 days following the<br />
first application of heparin. However, only 20 of them displayed<br />
the classical thrombocytopenia. HIT II is rather an immunological<br />
reaction to heparin, which causes aggregation<br />
of thrombocytes, than an individual syndrome. In trauma<br />
surgery, the classical sign of HIT II is thrombosis in patients<br />
treated with heparin.<br />
As a result of our extensive clinical studies on the subject,<br />
we consider the recommendation of “Arzneimittelkommission<br />
der Deutschen Ärzteschaft”, which requires twice-weekly controls<br />
for thrombocytes as a means for an early detection of<br />
HIT II, impractical for the following reasons: the incidence of<br />
HIT II lies at 0,1 % amongst in-patients, there was no identification<br />
of HIT II amongst out-patients and LMWH is replacing<br />
UFH as the first choice for thrombosis prophylaxis in trauma<br />
surgery.<br />
Our Department of Trauma Surgery has been involved in the<br />
development and revision of the “Guidelines for Clinical and<br />
Ambulant Thrombosis Prophylaxis in Surgery” in 2000 and<br />
2003. The current guidelines for 2003 are in accordance with<br />
the rules of evidence based medicine and are complied on<br />
an interdisciplinary basis as nationwide guidelines at the S3<br />
level (classification according to the AWMF).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr.med. E. K. Folwaczny<br />
Kooperationen |Cooperation<br />
Prof. Dr. med. Encke, ehem. Direktor der Klinik für Allgemein- und Gefäßchirurgie, Johann<br />
Wolfgang Goethe Universität Frankfurt<br />
Prof. Dr. med. S. Haas, Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung, Klinikum<br />
rechts der Isar, München<br />
Prof. Dr. H. Riess, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie CVK,<br />
Charité, Berlin<br />
Prof. Dr. med. G.K. Zierott, Chirurgische Abteilung, Albert-Schweitzer Krankenhaus Northeim<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Folwaczny EK, Stürmer KM (<strong>1999</strong>) Atypical heparin-induced thrombocytopenia (HIT) – „Hepain-allergy“<br />
with thrombocytosis. CHIRURG; 70: 588-94.<br />
Hensel J, Dresing K, Zierott GK, Stürmer KM (2000) Complications during inpatient thrombosis<br />
prophylaxis – experience from 40 patients with heparin-induced thrombocytopenia<br />
type II (HIT II). EUR J TRAUMA, 5: 226-32.<br />
Stürmer KM (Co-Autor) (2000) Leitlinien zur stationären und ambulanten Thrombembolie-<br />
Prophylaxe in der Chirurgie. Beilage zu den Mitteilungen der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie,<br />
Heft 3/2000.<br />
Folwaczny EK, Stürmer KM (<strong>2002</strong>) Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and thrombosis.<br />
Thrombosis as an early cardinal symptom of heparin allergy. CHIRURG, 73: 1197-204.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
5. Leitlinien für das Unfallchirurgische Handeln –<br />
von der Monoverletzung bis zum Polytrauma<br />
Das Präsidium der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie<br />
(DGU) hat 1995 beschlossen, Leitlinien zur Diagnostik und<br />
Therapie in der Unfallchirurgie zu erarbeiten und hat Prof. Dr.<br />
K. M. Stürmer mit der Ausarbeitung beauftragt. Hintergrund ist<br />
die Bitte des Sachverständigenrates für die Konzertierte Aktion<br />
im Gesundheitswesen in seinem Sondergutachten 1995<br />
für den Bundesminister für Gesundheit an die Arbeitsgemeinschaft<br />
der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften<br />
(AWMF), Leitlinien für Diagnostik und Therapie zu<br />
entwickeln. Leitlinien sollen Ärzten, Mitgliedern medizinischer<br />
Hilfsberufe, Patienten und interessierten Laien zur Information<br />
dienen und zur Qualitätssicherung beitragen. Die Leitlinien basieren<br />
auf umfangreichen Literaturrecherchen unter Anwendung<br />
der Methoden der Evidence basierten Medizin (EbM) und<br />
der Cochrane Collaboration, sowie der klinischen Erfahrung der<br />
Experten. Sie werden von der „Leitlinienkommission der DGU“<br />
formuliert und vom Präsidialrat der DGU verabschiedet. In der<br />
bisher letzten, 3. Auflage (2001) der „Leitlinien Unfallchirurgie“<br />
sind 18 Leitlinien formuliert und teilweise novelliert. In<br />
Kooperation mit anderen wissenschaftlichen Fachgesellschaften<br />
werden zusätzlich Leitlinien auf S3-Niveau zum Polytrauma<br />
und zur Thromboseprophylaxe formuliert.<br />
Von mehr als 640 jährlich im Schockraum der Göttinger Unfallchirurgie<br />
eingelieferten Patienten haben 205 einen Injury<br />
Severity Score (ISS) über 16 und sind nach internationalem<br />
Konsensus schwerstverletzt. In Kooperation mit dem Polytraumaregister<br />
der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie<br />
e.V. werden seit 1994 schwerstverletzte Patienten prospektiv<br />
erfasst und analysiert. Seitdem konnten über 1000<br />
Polytraumen im Göttinger Polytraumaregister dokumentiert<br />
werden. Untersucht werden Unfallursachen, Alter, Geschlecht,<br />
präklinisches Intervall, Transportmittel, primäres Zielkrankenhaus,<br />
Verletzungsmuster bzw. Schweregrad der Verletzungen,<br />
Operationen und deren Zeitpunkte, intensivmedizinische<br />
Behandlungsdauer, Beatmungsdauer, klinische Erstund<br />
Verlaufsuntersuchungen, apparative Diagnostik, Laborparameter<br />
und Vorerkrankungen der Patienten, Komplikationen<br />
und ggf. die Todesursache.<br />
Durch Hypovolämie kommt es beim polytraumatisierten Patienten<br />
zur Minderperfusion im Splanchnikusgebiet. In einer<br />
prospektiven Studie wurde bei diesen Patienten mit einem ISS<br />
größer 16 festgestellt, dass der Leberfunktionstest (MEGX)<br />
hoch mit dem Outcome nach Polytrauma korreliert. In diesem<br />
MEGX-Test wird der Metabolismus von Lidocain zu Monoethylglycinxylidid<br />
als empfindlicher Indikator für die Leberfunktion<br />
genutzt.<br />
5. Guidelines in Trauma Surgery – from the<br />
Single Lesion up to the Polytrauma<br />
In 1995, the presidency of the German Association of Trauma<br />
Surgery (DGU) decided to develop national guidelines for<br />
diagnostic and therapy in trauma surgery. Prof Dr. K.M. Stürmer<br />
289 7
3 290<br />
Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UNFALLCHIRURGIE, PLASTISCHE UND WIEDERHERSTELLUNGSCHIRURGIE<br />
Centre for Surgery DEPARTMENT OF TRAUMA SURGERY, PLASTIC AND RECONSTRUCTIVE SURGERY<br />
was charged with the elaboration of these guidelines. The<br />
background to this development was the request from the<br />
health service to the AWMF (the German scientific medical<br />
associations) to develop national guidelines for diagnostics<br />
and therapy. The guidelines should serve to inform doctors,<br />
medical assistants, patients and interested laymen and should<br />
improve the quality of treatment. The Guidelines are based<br />
on extensive literature research in accordance with the methods<br />
of evidence based medicine and the Cochrane Collaboration<br />
as well as on the clinical experience of experts. They<br />
have been formulated by the Guideline Committee of the DGU<br />
and approved by the presidency of the association. In the latest<br />
edition, the third edition (2001) of the “Guidelines of trauma<br />
surgery”, 18 guidelines have been formulated and have already<br />
been partly revised. In cooperation with other scientific<br />
associations, a further two guidelines are being developed<br />
on the S3-level on polytrauma and the thrombembolism in<br />
surgery.<br />
Annually, 205 out of over 640 patients treated in the emergency<br />
room of our Department of Trauma Surgery in Göttingen<br />
have an Injury Severity Score (ISS) of >16, which means<br />
they have suffered life-threatening injuries. Since 1994, all severely<br />
injured patients are entered and analysed in the “Polytraumaregister”<br />
of the German Association of Trauma Surgery.<br />
Since then, over 1000 patients have been entered in Göttingen.<br />
Cause of accident, age, gender, pre-clinical interval, transportation,<br />
initial clinic, seriousness of injury, operations and<br />
time of operation, duration of intensive care, duration of artificial<br />
respiration, physical examinations during the treatment,<br />
apparative diagnostics, laboratory findings, case history, complications<br />
and, if relevant, the cause of death are analysed.<br />
Polytrauma patients can suffer an insufficient blood supply<br />
in the visceral system, caused by hypovolemia. In a prospective<br />
study, we found in patients with an ISS>16, that a special<br />
liver function (MEGX) test had a high correlation with the patients’<br />
outcome. In the MEGX test, the metabolism of lidocain<br />
to monoethylglycinxylidid is used as a sensitive indicator for<br />
the liver function.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. K.M. Stürmer<br />
PD Dr. K. Dresing<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Polytrauma-Register der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU), Köln<br />
Dr. med. V. Armstrong, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. M. Blauth, Universitätsklinik für Unfallchirurgie, Innsbruck, Österreich<br />
Prof. Dr. med. F. Bonnaire, Unfallchirurgie, Klinikum Friedrichstadt, Dresden<br />
PD Dr. med. C. Braun, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, St. Antonius-Hospital<br />
GmbH, Kleve<br />
Prof. Dr. med. W. Braun, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Augsburg<br />
Prof. Dr. med. H. Burchardi, Abteilung Intensiv- und Rettungsmedizin, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. U. Holz, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Katharinenhospital,<br />
Stuttgart<br />
Prof. Dr. med. P. Kirschner, Klinik für Unfallchirurgie, St. Vincent- und Elisabeth Krankenhaus,<br />
Mainz<br />
Prof. Dr. med. P. Lobenhoffer, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Henriettenstiftung,<br />
Hannover<br />
Prof. Dr. med. E. Kuderna, Wien, Österreich<br />
Prof. Dr. med. N.M. Meenen, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Chirurgische<br />
Klinik und Polyklinik Universitätsklinikum Hamburg<br />
Prof. Dr. rer. nat. E. Neugebauer, Abteilung Biochemie, Städtisches Krankenhaus Merheim,<br />
Köln<br />
Prof. Dr. med. M. Oellerich, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. A. Rüter, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Augsburg<br />
Prof. Dr. med. H.R. Siebert, Klinik für Unfall-, Hand-, Plastische- und Wiederherstellungschirurgie,<br />
Diakonie-Krankenhaus, Schwäbisch Hall<br />
Prof. Dr. med. E.G. Suren, Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Städtisches Klinikum,<br />
Heilbronn<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Stürmer KM (Hg) (<strong>1999</strong>) Leitlinien der Unfallchirurgie. Thieme Verlag, Stuttgart, New York,<br />
2. Auflage.<br />
Stürmer KM (<strong>1999</strong>) Evidenz-basierte Chirurgie. Implementierung von Studienergebnissen<br />
in die Leitlinien der Unfallchirurgie. DTSCH.GES.CHIR.KONGR. Bd 66: 90-795.<br />
Stürmer KM, Dresing K, Bonnaire M, Braun W, Lobenhoffer P, Meenen NM, Sieber H, Suren<br />
EG, Wittner B (2001) Recommended Guidelines for Diagnostics and Therapy in Trauma Surgery.<br />
Recommended Guidelines for Polytrauma. EUR J TRAUMA, 27: 137-50.<br />
Stürmer KM, Dresing K, Bonnaire M, Braun W, Lobenhoffer P, Meenen NM, Sieber H, Suren<br />
EG, Wittner B (2001) Leitlinie Polytrauma. Leitlinien für die Unfallchirurgische Diagnostik<br />
und Therapie. UNFALLCHIRURG, 104: 902-12.<br />
Stürmer KM, Dresing K, Bonnaire M, Braun W, Lobenhoffer P, Meenen NM, Sieber H, Suren<br />
EG, Wittner B (2001) Leitlinie Polytrauma. Leitlinien für die unfallchirurgische Diagnostik<br />
und Therapie der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie e. V. AKTUELLE TRAUMATOLO-<br />
GIE, 31: 44-54.<br />
Stürmer KM (Hg) (2001) Leitlinien der Unfallchirurgie. Thieme Verlag, Stuttgart, New York,<br />
3. Auflage.<br />
Armstrong V, Dresing K, Leip CL, Burchardi H, Oellerich M, Stürmer KM (<strong>2002</strong>) Ein klinischer<br />
Test zur Verlaufsbeobachtung des Polytraumatisierten. Was bringt der MEGX-Test?<br />
Hft. UNFALLCHIR, 284: 98-9.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Dresing K, Dr. med., Knochenwachstum in definierte Porenkanäle im Tierversuch. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Edlich M, Dr. med., Biomechanische Kenngrößen und Frakturheilung unter Fixateur externe<br />
an der Schafstibia. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Blum C, Dr. med. dent., Verletzungsmuster beim In-line-Skaten - Ursachen und Prophylaxe.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Krause T, Dr. med., Abbaudynamik und Gewebereaktion biodegradabler Poly-L-lactid-Schrauben<br />
im Wirbelkörper eines Göttinger Miniatur-Schweines. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Michel A., Dr. med., Die Bedeutung der physiotherapeutischen Nachbehandlung für die Stabilität<br />
und Aktivität der Patienten nach vorderer Kreuzbandruptur und Ersatz durch Patellarsehnen-Transplantat.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Urbach J, Dr. med. dent., Einwachsverhalten von Knochen in Titan- und Aluminiumoxid-<br />
Implantate in Porenkanäle mit definiertem Durchmesser im Kaninchenmodell. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Yakisan D, Dr. med., Vergleichende Untersuchung verschiedener operativer Therapieverfahren<br />
bei Akromioklavikulargelenk-Zerreißung im Hinblick auf Funktion und Lebensqualität.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen |Scientific Meetings<br />
21.04.<strong>1999</strong>, „Spezielle Probleme bei Verletzungen der Sprunggelenke: Begleitfrakturen,<br />
Fersenbeinbrüche, Arthrodesetechnik.“, 12. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung<br />
der Ärztekammer Niedersachsen, Göttingen<br />
30.06.<strong>1999</strong>, „Operations-Roboter: Von der virtuellen Realität zur realen Anwendung beim<br />
Gelenk- und Kreuzbandersatz.“, 13. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer<br />
Niedersachsen, Göttingen<br />
22.09.<strong>1999</strong>, „Problem-Wunden. Moderne Behandlungsmethoden und Verbandmaterialien.“,<br />
14. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen,<br />
Göttingen,<br />
17.05.2000, „Sportverletzungen des Kniegelenkes: „Neue Erkenntnisse zur Propriozeption<br />
und Kinematik im Hinblick auf die Therapie“, 15. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung<br />
der Ärztekammer Niedersachsen, Göttingen,<br />
18.10.2000, „Handchirurgie: Wiederherstellung und Replantation.“, 16. Unfallchirurgisches
Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen, Göttingen<br />
29.11.2000, „Quantensprung in der Endoprothetik? Roboterchirurgie.“, 1. Gemeinsame<br />
Göttinger Fortbildung Unfallchirurgie - Orthopädie, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen,<br />
Göttingen,<br />
03.03.2001, „Amputation – Chirurgische Technik, Rehabilitation und moderne Prothetik.“,<br />
2. Gemeinsame Göttinger Fortbildung Unfallchirurgie - Orthopädie, Fortbildung der Ärztekammer<br />
Niedersachsen, Göttingen,<br />
13.06.2001, „Verletzungen des oberen Sprunggelenks – Wo liegen die Gefahren?“, 17. Unfallchirurgisches<br />
Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen, Göttingen<br />
21.11.2001, „Polytrauma – Management, Diagnostik und Therapie des Schwerstverletzten.“,<br />
18. Unfallchirurgisches Kolloquium, Fortbildung der Ärztekammer Niedersachsen,<br />
Göttingen,<br />
12.06.<strong>2002</strong>, „Pentasaccharide – Paradigmenwechsel in der Thromboseprophylaxe?“,<br />
3. Gemeinsame Göttinger Fortbildung Unfallchirurgie - Orthopädie, Fortbildung der Ärztekammer<br />
Niedersachsen, Göttingen,<br />
28.02.-2.03.<strong>2002</strong>, AO Alumni Jahrestagung, German Chapter, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
M. Teistler, MS, J. Dormeier, MD; K. Dresing, MD; O. Franzen, MD; C. R. Habermann, MD; J.<br />
Bergmann, MS: Radiologic Society of North America (RSNA) <strong>2002</strong> Exhibit Award Win: Cum<br />
Laude für „The Future Viewing Station: An Intuitive and Time-Saving User Interface beyond<br />
Keyboard and Mouse to Improve CT and MRI based Diagnosis“<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeiten in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
|Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. K.M. Stürmer<br />
Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU) seit 1978<br />
Mitglied des Geschäftsführenden Vorstandes DGU (Sekretär) 2000-2005<br />
Vorsitzender der Leitlinienkommission der DGU seit 1996<br />
Kommission „Zukunft“ der DGU und der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische<br />
Chirurgie (DGOOC) seit 1998<br />
Sprecher des Konvents der Unfallchirurgischen Ordinarien seit 1998<br />
Bundesgeschäftsstelle Qualitätssicherung – Unfallchirurgie/Orthopädie<br />
Internationale Arbeitsgemeinschaft für Osteosynthesefragen (AOI) seit 1995<br />
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGC) seit 1977<br />
Strukturkommission der DGC<br />
Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Sportverletzungen der DGC seit 1990<br />
Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Biomaterialien der DGC seit 1990<br />
Leitlinienkommission Thromboseprophylaxe der DGC seit 1998<br />
Vereinigung Nordwestdeutscher Chirurgen seit 1996<br />
Gesellschaft für Wirbelsäulenchirurgie seit 1991<br />
Deutsche Gesellschaft für Plastische und Wiederherstellungschirurgie seit 1994<br />
Deutsche Gesellschaft für Biomechanik seit 1998<br />
International Society of Computer Assisted Orthopaedic Surgery (CAOS) seit 2000<br />
Wissenschaftlicher Beirat des „Bayrischen Forschungsverbundes für Biomaterialien“ FOR-<br />
BIOMAT II <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Gutachter der DFG<br />
Gerhard Küntscher Kreis, Kiel seit 1984<br />
Deutsche Gesellschaft für Osteologie seit 1985<br />
Deutschsprachige Arbeitsgemeinschaft für Arthroskopie seit 1985<br />
„European Journal of Trauma“: Regelmäßige Begutachtung der Beiträge seit 1992<br />
„Der Chirurg“: Regelmäßige Begutachtung der Beiträge seit 2000<br />
„Cells Tissues Organs“: Regelmäßige Begutachtung der Beiträge seit <strong>1999</strong><br />
„Der Unfallchirurg“ : Regelmäßige Begutachtung der Beiträge seit 1995<br />
„Operative Orthopädie und Traumatologie“: Ständiger Mitarbeiter seit 1996<br />
PD Dr. K. Dresing<br />
Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU)<br />
Leitlinienkommission der DGU<br />
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGC)<br />
Arbeitsgemeinschaft Biomaterialien der DGC<br />
Notärzte Nordrhein-Westfalen<br />
Deutschsprachige Arbeitsgemeinschaft Arthroskopie<br />
AO Alumni<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Dr. med. E.K. Folwaczny<br />
Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie<br />
Leitlinienkommission Thromboseprohylaxe der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie<br />
Dr. med. K.-H. Frosch<br />
Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU)<br />
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGC)<br />
Arbeitsgemeinschaft Biomaterialien der DGC<br />
Deutsche Gesellschaft für Osteologie<br />
Deutschsprachige Arbeitsgemeinschaft Arthroskopie<br />
Dr. med. M. Fuchs<br />
Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGU)<br />
Deutschsprachige Arbeitsgemeinschaft Arthroskopie<br />
Herausgebertätigkeit |Editorial Work<br />
Prof. Dr. K.M. Stürmer<br />
Leitlinien der Unfallchirurgie. Thieme Verlag, Stuttgart, New York (2. Auflage <strong>1999</strong>, 3. Auflage<br />
2001)<br />
Hefte zu „Der Unfallchirurg“ , Kongressband der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie,<br />
Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (2000, 2001 u. <strong>2002</strong>)<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Dr. med. M. Blauth, Universitätsklinik für Unfallchirurgie, Innsbruck, Österreich<br />
Univ.-Doz. Dr. med. E. Kuderna, Ehemaliger Direktor Unfallkrankenhaus Wien, Österreich<br />
Dr. med. Lohmann, Department of Orthopaedics, The University of Texas Health, Science CenteratSan<br />
Antonio, USA<br />
Prof. Dr. Dr. B. Rahn, AO <strong>Research</strong> Institute, Davos, Switzerland<br />
Prof. Dr. ing. E. Schneider, AO <strong>Research</strong> Institute, Davos, Switzerland<br />
Dr. med. A.K. Vocke, Traumatologische Abteilung der Kinderchirurgischen und Orthopädischen<br />
Klinik des Baseler Kinderspitals, Switzerland<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
orto-MAQUET GmbH&CoKG, Rastat<br />
DePuy Orthopädie GmbH, Sulzbach<br />
KERAMED Medizintechnik GmbH, Mörsdorf/Thüringen<br />
Otto Bock Orthopädische Industrie, Duderstadt<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
CASPAR, Operationsroboter, orto-MAQUET<br />
LEICA DMR Microskop<br />
LEICA Quantimet 600<br />
SIEMENS Sono line elegra<br />
ZWICK Materialprüfung Z020<br />
291 7
3 292 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Chirurgie Abteilung Orthopädie<br />
Centre for Surgery Department of Orthopaedics<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Schultz (seit 01.10.2000)<br />
Prof. Dr. med. Hans-Georg Willert (Abteilungsdirektor bis 30.09.2000)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Schultz, Wolfgang Prof. Dr. med. orthopaedie@med.uni-goettingen.de 39-2781<br />
Köster, Georg (bis 3/2003) PD Dr. med. koester@fachklinik-lorsch.de –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Buchhorn, Gottfried H. Dipl.-Ing. gh-buchh@med.uni-goettingen.de 39-6905<br />
Schwarz, Gerhard Dr. med. drgerhardschwarz@gmx.de 39-2655<br />
König, Friedhelm Dr. med. fkoenig@uni-goettingen.de 39-2656<br />
Ernstberger, Thorsten Dr. med. Ernstberger@gmx.de 39-2656<br />
Lohmann, Christoph H. (bis 5/2001) Dr. med. – –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Sportmedizin, arthroskopisches Operieren,<br />
Knorpeltransplantation und physikalische Therapie<br />
3 Endoprothetik und Biomaterial<br />
3 Exoprothesen und Orthesen<br />
3 Wirbelsäulenorthopädie und -implantate<br />
3 Beeinflussung von Osteoblasten durch<br />
Verschleißpartikel<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Sports Medicine, Arthroscopic Surgery, Cartilage<br />
Transplantation and Physiotherapy<br />
3 Endoprosthetics and Biomaterials<br />
3 Exoprosthetics and Orthotics<br />
3 Spine Surgery and Implants<br />
3 Effect of Wear Particles on Osteoblasts<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-30775 Göttingen Tel: +49-551-39-2782 Fax: +49-551-39-5562<br />
orthopaedie@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/Orthopaedie/
3 294 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ORTHOPÄDIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF ORTHOPAEDICS<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Orthopädie ist ausgerichtet auf die Diagnostik<br />
und Behandlung aller orthopädischen Erkrankungen einschließlich<br />
der Kinderorthopädie. Darüber hinaus bestehen<br />
spezielle Sektionen für a) Endoprothetik einschließlich des Implantatwechsels<br />
der Hüfte, des Knies, der Schulter und anderer<br />
Gelenke, b) Rheumatologie, c) Veränderungen an der Wirbelsäule<br />
und den Bandscheiben, d) Sportschäden, e) Knochentumore<br />
und Knochensystemerkrankungen und f) physikalische<br />
Therapie.<br />
Preface<br />
The Department for Orthopaedics concentrates on the diagnosis<br />
and treatment of all orthopaedic diseases of adults and<br />
children. Additional special task groups exist for i) joint arthroplasty<br />
including revision surgery of the hip, knee, shoulder and<br />
other joints, ii) rheumatology, iii) disorders of spine and discs,<br />
iv) sports traumata, v) bone tumours and systemic bone diseases,<br />
and vi) physiotherapy.<br />
1. Sportmedizin, Arthroskopisches Operieren,<br />
Knorpeltransplantation und physikalische<br />
Therapie<br />
Analyse von Knochen- und Knorpelveränderungen bei Sportschäden<br />
mit dem Ziel der Verhütung und Verbesserung der Behandlungsmethoden.<br />
Erprobung und Weiterentwicklung von sowohl arthroskopischen<br />
als auch konservativen Operationsmethoden hinsichtlich<br />
der benutzten Instrumente. Kritische Wertung auch in<br />
Hinsicht auf die postoperative Remobilisation der behandelten<br />
Gelenke.<br />
Knorpelregeneration und -reparation mit Knorpelzellenübertragung<br />
auf Knorpeldefekte in großen Gelenken; Anbindung<br />
der Stammzellenforschung an klinische Behandlungsmethoden.<br />
1. Sports Medicine, Arthroscopic, Surgery Cartilage<br />
Transplantation and Physiotherapy<br />
Analysis of degeneration of bone and cartilage induced by<br />
sports activity for prevention and improvement of methods<br />
of treatment.<br />
Testing and improvement of both arthroscopic and conventional<br />
operating methods with regard to instrumentation.<br />
Characterisation also in regard to post-operative remobilisation<br />
of treated joints.<br />
Regeneration and repair of cartilageous defects by means<br />
of cartilage cell transfer to defects in major joints; incorporation<br />
of stem-cell-research in clinical treatments.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Schultz<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schultz W, Gobel D (<strong>1999</strong>) Articular cartilage regeneration of the knee joint after proximal<br />
tibial valgus osteotomy: a prospective study of different intra- and extra-articular operative<br />
techniques. KNEE SURG SPORT TR A, 7(1): 29-36.<br />
Schultz W, Stinus H (2001) Sport- und Überlastungsschäden der unteren Extremitäten. In:<br />
Baumgartner R, Stinus H (Hg.) Die orthopädische Versorgung des Fußes. Thieme Verlag, Stuttgart,<br />
168-74.<br />
2. Endoprothetik und Biomaterial<br />
Klinische Erprobung und Bewertung von Implantaten und Instrumentarien<br />
für Gelenkendoprothetik:<br />
Abriebverhalten unterschiedlicher Materialien bei Gelenkendoprothesen<br />
von Knie- und Hüfte; Einfluss der Implantationstechnik<br />
und deren Qualität auf die dauerhafte Verankerung<br />
von Femurschaftverankerungen.<br />
Überprüfung der Körperverträglichkeit und Körperbeständigkeit<br />
von Implantatmaterialien:<br />
In vitro Reaktionen von Zelllinien auf künstlich erzeugte Abriebmaterialien<br />
von Prothesenwerkstoffen.<br />
Schadensfallanalyse von Gelenkendoprothesen unter besonderer<br />
Berücksichtigung der geweblichen Reaktionen der Implantatlager:<br />
Allergien bei Ganzmetall-Gelenkendoprothesen. Histologische<br />
Untersuchung von Interfacegeweben aus der Umgebung von<br />
Gelenkendoprothesen.<br />
2. Endoprosthetics and Biomaterials<br />
Clinical trials and assessment of devices and instruments used<br />
in joint arthroplasty:<br />
Wear behaviour of different materials for joint replacements of<br />
the knee and hip; Influences of implantation technique and its<br />
quality on long-term performance of femoral shaft anchoring<br />
devices.<br />
Examination of biocompatibility and biostability of materials<br />
intended for implants:<br />
In vitro reactions of cell cultures to artificially produced wear<br />
products of materials used for endoprostheses.<br />
Failure analysis of alloarthroplasties with special consideration<br />
of cellular reactions in the bearing host tissues:<br />
Allergic reactions to all-metal joint replacements. Histological<br />
examinations of interface tissues in the surroundings of<br />
joint replacements.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dipl.-Ing. Gottfried H. Buchhorn<br />
Dr. Gerhard Schwarz
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr.-Ing. J. Kirchhoff, Fachbereich Physik, Mess- und Feinwerktechnik, Fachhochschule<br />
Göttingen<br />
PD Dr. med. A. Eckardt, Orthopädische Uni-Klinik Mainz<br />
Prof. Dr. Duschner, Institut für Angewandte Struktur und Microanalyse, Universität Mainz<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Willert HG, Buchhorn GH (<strong>1999</strong>) Osseointegration of cemented and noncemented implants<br />
in artificial hip replacement: long-term findings in man. J LONG-TERM EFF MED, 9(1-2): 113-30.<br />
Willert HG, Buchhorn GH (<strong>1999</strong>) The biology of the loosening of hip implants. In: Jacob R, Fulford<br />
P, Horan F (Hg.) European Instructional Course Lectures Vol 4. The British Socity of<br />
Bone and Joint Surgery, London, 58-82.<br />
Heinemann DE, Lohmann C, Siggelkow H, Alves F, Engel I, Koster G (2000) Human osteoblast-like<br />
cells phagocytose metal particles and express the macrophage marker CD68 in<br />
vitro. J BONE JOINT SURG BR, 82(2): 283-9.<br />
Lohmann CH, Schwartz Z, Koster G, Jahn U, Buchhorn GH, MacDougall MJ, Casasola D, Liu<br />
Y, Sylvia VL, Dean DD, Boyan BD (2000) Phagocytosis of wear debris by osteoblasts affects<br />
differentiation and local factor production in a manner dependent on particle composition.<br />
BIOMATERIALS, 21(6): 551-61.<br />
Willert HG, Buchhorn GH, Fayyazi A, Lohmann CH (2000) Histopathologische Veränderungen<br />
bei Metall/Metall-Gelenken geben Hinweise auf eine zellvermittelte Überempfindlichkeit -<br />
vorläufige Untersuchungsergebnisse von 14 Fällen. OSTEOLOGIE, 9: 165-79.<br />
von Knoch M, Engh CA SR, Sychterz CJ, Engh CA JR, Willert HG (2000) Migration of polyethylene<br />
wear debris in one type of uncemented femoral component with circumferential porous coating:<br />
an autopsy study of 5 femurs. J ARTHROPLASTY, 15(1): 72-8.<br />
von Knoch M, Buchhorn G, von Knoch F, Koster G, Willert HG (2001) Intracellular measurement<br />
of polyethylene particles. A histomorphometricstudy. ARCH ORTHOPTRAUM SU, 121(7): 399-402.<br />
Willert HG, Buchhorn GH, Fayyazi A, Lohmann (2001) Histopathological changes in tissues<br />
surrounding metal/metal joints - signs of delayed type hypersensitivity? In: Rieker C, Oberholzer<br />
S, Wyss U (Hg.) World tribology Forum in Arthroplasty. Huber Verlag, Bern, 147-66.<br />
Lohmann CH, Dean DD, Koster G, Casasola D, Buchhorn GH, Fink U, Schwartz Z, Boyan BD<br />
(<strong>2002</strong>) Ceramic and PMMA particles differentially affect osteoblast phenotype. BIOMATE-<br />
RIALS, 23(8): 1855-63.<br />
Hansen T, Otto M, Buchhorn GH, Scharnweber D, Gaumann A, Delank KS, Eckardt A, Willert<br />
HG, Kriegsmann J, Kirkpatrick CJ. New aspects in the histological examination of polyethylene<br />
wear particles in failed total joint replacements. ACTA HISTOCHEM <strong>2002</strong>,<br />
104(3):263-9.<br />
3. Exoprothesen und Orthesen<br />
Exoprothesenentwicklung für Patienten mit unikompartimentaler<br />
Arthrose zur konservativen Behandlung von Achsenfehlstellungen.<br />
3. Exoprothetics and Orthotics<br />
Development of exoprostheses intended for patients with unicompartimental<br />
arthrosis in order to correct axial displacements.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Schultz<br />
PD Dr. med. Siegmar Blumentritt<br />
Kooperation | Cooperation<br />
Fa. Otto-Bock, Technische Orthopädie, Duderstadt<br />
4. Wirbelsäulenorthopädie und -implantate<br />
Klinische Bewertung von Implantaten und Instrumentarien und<br />
klinische Auswertung operativer Strategien in der Wirbelsäulenchirurgie:<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
3 Dynamische Abstützung von Wirbelsegmenten mit dem<br />
Dynesis-System.<br />
3 Anteriore Distraktion mit dem ADD (Ulrich-Zylinder) nach<br />
Vertebrectomie bei Tumor bedingter Instabilität der Wirbelsäule.<br />
3 Zehn-Jahres-Ergebnisse nach Behandlung von Wirbelsäulen<br />
Infektionen.<br />
4. Spine Surgery and Implants<br />
Clinical rating of implant devices and instruments and clinical<br />
evaluation of operating strategies in spine surgery:<br />
3 Dynamic stabilisation of vertebral segments with application<br />
of the Dynesis-System.<br />
3 The anterior distraction device ADD (“Ulrich-Zylinder”) after<br />
vertebrectomy in case of spinal instability resulting from<br />
tumours.<br />
3 Ten year follow up in treatment of spinal infection.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Friedhelm König<br />
Dr. Thorsten Ernstberger<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Gratz S, Dorner J, Oestmann JW, Opitz M, Behr T, Meller J, Grabbe E, Becker W (2000) 67Gacitrate<br />
and 99Tcm-MDP for estimating the severity of vertebral osteomyelitis. NUCL MED COM-<br />
MUN, 21(1): 111-20.<br />
Konig FA, Dorner J, Fuchs M, Martell J (2000) [Pericardial tamponade during installation of<br />
a central venous catheter]. CHIRURG, 71(1): 98-100.<br />
5. Beeinflussung von Osteoblasten durch<br />
Verschleißpartikel<br />
Aus intraoperativ bei Primärversorgung mit Totalendoprothesen<br />
gewonnenem Knochen werden Osteoblastenkulturen<br />
angelegt. Deren Proliferation, Differenzierung, extrazelluläre<br />
Matrixproduktion und die lokalen regulatorischen Faktoren<br />
werden vor und nach Exposition mit Verschleißpartikeln untersucht.<br />
5. Effect of Wear Particles on Osteoblasts<br />
Cultures of osteoblasts are grown out of bone taken during<br />
primary application of total joint replacements. Their proliferation,<br />
differentiation, production of extracellular matrix and<br />
local regulatory factor are investigated before and after exposition<br />
to abrasion particles.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Georg Köster<br />
Dr. med. Christoph H. Lohmann<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, KO 2054 / 1-1 „Partikel regulieren Osteoblasten in vitro“, 2000-<strong>2002</strong><br />
295 7
3 296 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG ORTHOPÄDIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF ORTHOPAEDICS<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Köster G, Die Endoskopie des Implantatlagers (eine neue Methode zur in situ Analyse des<br />
Lockerungsmechanismus zementierter Schaftkomponenten sowie zur Optimierung der Operationstechnik<br />
beim Endoprothesenwechsel). Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Kottmair S, Dr. med., Ein Vergleich verschiedener Operationsverfahren bei rheumatischer<br />
Vorfußdeformität. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Müller I, Dr. med., Langzeitergebnisse nach offenen oder arthroskopischen Meniskuseingriffen.<br />
Eine klinische und radiologische Nachuntersuchung. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Steinseifer A, Dr. med., Die intertrochantäre Varisationsosteotomie als prinzipielle Behandlungsmethode<br />
des MORBUS PERTHES - eine vergleichende Auswertung der Resultate<br />
mit verschiedenen Methoden der Beurteilung des röntgenologischen Ergebnisses. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
von Knoch M, Dr. med., Morphometrische Bestimmung der Polyethylenbeladung von Makrophagen<br />
und Fremdkörperriesenzellen bei aseptischer Lockerung von Hüftendoprothesen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hempfing A, Dr. med., Die Bedeutung des generellen sonographischen Neugeborenen-Screenings<br />
für die Prophylaxe und effektive Frühtherapie der Hüftdysplasie - eine Untersuchung<br />
an 10 064 Hüften. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Holtz O, Dr. med., Eine experimentelle Studie über den Einfluß der Knochendichte auf die<br />
Fixationsstärke transpedikulärer Schrauben unter Berücksichtigung der Insertionstiefe, des<br />
Schraubendurchmessers und der Krafteinleitung. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Neugebauer T, Dr. med., Die Zentrierung der Implantatkomponenten bei zementierten Hüftendoprothesen<br />
- klinische und radiologische Frühergebnisse eines neuen Endoprothesensystems.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Rabenaldt T, Dr. med., Langzeiterfahrungen mit der Knietotalendoprothese nach Blauth an<br />
der Universitätsklinik Göttingen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Weber T, Dr. med., Ganganalytische Untersuchungen von Patienten mit valgisierender Tibiakopfosteotomie.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Zelle B, Dr. med., Die instrumentierte, kombinierte dorsoventrale Spondylodese der Lendenwirbelsäule<br />
und des lumbosakralen Übergangs mit trikortikalem Knochenspan oder Carbon<br />
Cage. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
von Wilmsdorff H, Dr. med., Ganganalyse mit und ohne Einlagen bei Patienten mit unterem<br />
Fersensporn. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Janßen D, Dr. med., Revisionseingriffe an Kniegelenkendoprothesen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
03.09.2000, Orthopädie zwischen Vergangenheit und Zukunft. Symposium anlässlich des<br />
Ausscheidens von Herrn Prof. Dr. H.-G. Willert aus dem Dienst, Ausrichter: Prof. Dr. A. Enderle,<br />
Göttingen.<br />
10.03.2001, Knochensystemerkrankungen und besondere Behandlungsverfahren. Symposium<br />
anlässlich des Ausscheidens von Herrn Prof. Dr. Enderle aus dem Dienst; Ausrichter:<br />
Prof. Dr. W. Schultz, Göttingen.<br />
30.09.<strong>2002</strong>, Knie-Symposium, Ausrichter: Prof. Dr. W. Schultz, Göttingen.<br />
27.11.<strong>2002</strong>, Die degenerative Wirbelsäulenerkrankung. Ausrichter: Prof. Dr. W. Schultz, Göttingen.<br />
07.12.<strong>2002</strong>, Sportorthopädie. Ausrichter: Prof. Dr. W. Schultz, Göttingen.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Gottfried H. Buchhorn<br />
Wissenschaftlicher Beirat der Zeitschrift OSTEOLOGIE<br />
Firmenkooperation | Industrial Cooperation<br />
OTTO Bock GmbH, Duderstadt
Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UROLOGIE<br />
Centre for Surgery DEPARTMENT OF UROLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Rolf-Hermann Ringert<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Ringert, Rolf-Hermann Prof. Dr. med. rhringert@med.uni-goettingen.de 39-6166<br />
Zöller, Gerhard Prof. Dr. med. gzoeller@med.uni-goettingen.de 39-2641<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Heuser, Markus Dr. med. mheuser@gwdg.de 39-8653<br />
Seseke, Florian Dr. med. fseseke@gwdg.de 39-8656<br />
Thelen, Paul Dr. rer. nat. pthelen@gwdg.de 39-8651<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Nierenzellkarzinom<br />
3 Prostatakarzinom<br />
3 Obstruktive Uropathie<br />
3 (Tumor-)Neoangiogenese<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Renal Cell Carcinoma<br />
3 Prostate Cancer<br />
3 Obstructive Uropathy<br />
3 (Tumour-)Neoangiogenesis<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6166 Fax: +49-551-39-6165<br />
rhringert@med.uni-goettingen.de www.urologie.uni-goettingen.de
3 298 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UROLOGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF UROLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Urologische Universitätsklinik Göttingen hat neben ihren<br />
Aufgaben in der Forschung und in der medizinischen Ausbildung<br />
von Studenten die Aufgaben einer Klinik der Maximalversorgung<br />
für den Raum Südniedersachsen.<br />
Schwerpunkte der Krankenversorgung sind die Behandlung<br />
von Tumorerkrankungen und die Behandlung urogenitaler Erkrankungen<br />
im Kindesalter. Diese Schwerpunkte spiegeln sich<br />
auch in der wissenschaftlichen Ausrichtung der Klinik wider.<br />
Hier stehen klinische und experimentelle Forschungen zum<br />
Nierenzellkarzinom, zum Prostatakarzinom, zur allgemeinen<br />
(Tumor-)Neoangiogenese und zur obstruktiven Uropathie im<br />
Kindesalter im Zentrum der wissenschaftlichen Arbeit.<br />
Ein Steinzentrum ermöglicht die Behandlung des Harnsteinleidens<br />
mit allen modernen Methoden.<br />
Die Erkrankungen des Mannes in seiner Reproduktionsphase<br />
und im Alter stellen in ambulanter und stationärer Behandlung<br />
einen weiteren Schwerpunkt dar. Hierzu besteht ein<br />
EU-Forschungsprojekt in Zusammenarbeit mit der Abteilung<br />
für Klinische und Experimentelle Endokrinologie zur Frage der<br />
Beeinflussung männlicher und weiblicher Urogenitalorgane<br />
durch Inhaltsstoffe von Pflanzen, die im Sinne selektiver Hormonmodulatoren<br />
wirken.<br />
Preface<br />
In addition to responsibilities in research and medical teaching,<br />
the Department of Urology focuses on patient care, providing<br />
maximal urological care for the catchment area of Southern<br />
Lower Saxony. Therapy of all relevant urological cancers,<br />
and treatment of paediatric urological malformations and diseases<br />
form the centre of its medical care focus. These points<br />
of medical care are reflected in the scientific research of the<br />
department. <strong>Research</strong> projects deal with clinical and experimental<br />
studies in renal cell carcinoma and in prostate carcinoma,<br />
with (tumour-)neo-angiogenesis and with clinical and<br />
experimental studies in paediatric obstructive uropathy.<br />
The department is fully equipped as a stone centre, enabling<br />
every kind of non-invasive and invasive treatment of<br />
nephrolithiasis.<br />
Diseases of men in their reproductive phase, as well as<br />
those of aging male, are dealt with as a further research focus.<br />
An EU-funded research project in cooperation with the Department<br />
of Clinical and Experimental Endocrinology investigates<br />
the influence of plant-based contents, which function as<br />
selective hormone modulators, on the male and female urogential<br />
organs.<br />
1. Nierenzellkarzinom<br />
Das Nierenzellkarzinom ist im Frühstadium durch Entfernung<br />
des Tumors oder auch der tumortragenden Niere heilbar. Die<br />
Prognose dieser Erkrankung ist im metastasierten Stadium<br />
schlecht. Nahezu alle Patienten erliegen der Erkankung in die-<br />
sem Stadium innerhalb der ersten 12-15 Monate. Eine systemische<br />
Therapie, wie z.B. die Behandlung mit Chemotherapeutika<br />
versagt bisher. Immuntherapeutische Behandlungsverfahren<br />
mit Gabe von Botenstoffen wie Interferon und Interleukin<br />
führen zu einem Ansprechen des Tumors. Wird eine<br />
komplette Remission erreicht, kann diese über lange Zeit anhalten.<br />
Diesem Ziel einer immunologischen Beeinflussung dient<br />
auch die Behandlung von Patienten mit einer Hybridvakzine,<br />
die aus allogenen dendritischen Zellen und autologen Tumorzellen<br />
durch Elektrofusion hergestellt wird.<br />
Erste Erfahrungen zeigen ein Ansprechen von Patienten, die<br />
in einer Phase I/II-Studie behandelt wurden.<br />
Nach Sicherstellung einer dem Arzneimittelgesetz gerechten<br />
Herstellung der Vakzine sind weitere Studien in Zukunft geplant.<br />
1. Renal Cell Carcinoma<br />
Renalcell carcinoma can be cured by resection of the tumour<br />
or radical tumour nephrectomy in the early stages of the disease.<br />
The prognosis of the disease in the metastatic stage is<br />
bad. Almost all patients will succumb to the disease within<br />
12-15 months without treatment. Systemic treatment using<br />
chemotherapeutic agents has so far proved unsuccessful.<br />
Standard immunotherapy using interferon, inetrleukin-2<br />
achieves a response in 15-40 % of patients. The duration of<br />
the response varies: In cases where a complete remission is<br />
achieved, this may last for longer periods.<br />
Immunotherapy, usin g a fusion-cell vaccine generated by<br />
electrofusion of allogenic mature dendritic cells with autologous<br />
tumour cells, has been tested in a phase I/II-study. First<br />
results have demonstrated a response in patients.<br />
After the generation of a Good Clinical Practice-vaccine, further<br />
studies are planned.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. R.-H. Ringert<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. P. Walden, Berlin<br />
Dr. G. Stuhler, Tübingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kugler A, Seseke F, Thelen P, Kallerhoff M, Müller GA, Stuhler G, Müller C, Ringert RH (1998)<br />
Autologous and allogenic hybrid cell vaccine in patients with metastatic renal cell carcinoma.<br />
BR J UROL, 82(4): 487-93.<br />
2. Prostatakarzinom<br />
Das Prostatakarzinom ist das häufigste urologische Malignom<br />
und steht für Männer aus westlichen Ländern an zweiter Stelle<br />
der karzinombedingten Todesfälle. Im Frühstadium ist sein<br />
Wachstum abhängig von Steroidhormonen. Beobachtungen,<br />
die zeigten, dass die Lebensweise und insbesondere die traditionelle<br />
asiatische Ernährungsweise mit einer Kost reich an
hormonartigen Pflanzeninhaltsstoffen einen präventiven Einfluss<br />
auf die Entstehung von Prostatakarzinomen hat, führten<br />
zu neuen Therapieansätzen. Pflanzeninhaltsstoffe mit hormonartiger<br />
Wirkung (Phytohormone) agieren als selektive Östrogen-<br />
bzw. Androgenrezeptor-Modulatoren (SERM bzw. SARM).<br />
Im Projekt (E)UROESTROGEN(E)S, ein von der europäischen<br />
Gemeinschaft geförderter Forschungsverbund, untersucht die<br />
Abteilung Urologie zusammen mit der Abteilung Klinische und<br />
Experimentelle Endokrinologie, Industriepartnern und weiteren<br />
europäischen Kooperationspartnern die Auswirkung bekannter<br />
und neu isolierter Phytohormone auf das Prostatakarzinom<br />
und die benigne prostatische Hyperplasie (BPH). Die<br />
Wirkungen der Phytohormone werden zum gegenwärtigen Zeitpunkt<br />
an hormonunabhängigen und an hormonabhängig<br />
wachsenden Zellkulturen sowie im Tiermodell untersucht. Bisher<br />
konnten proliferationshemmende und Apoptose-fördernde<br />
Effekte der Phytohormone festgestellt werden. Die verwendeten<br />
Methoden sind Echtzeit-RT-PCR, cDNA-Arrays,<br />
2D-Gelelektrophorese und spezifische Nachweisverfahren für<br />
die Proteinexpression. Neben den Phytohormonen werden<br />
auch Verbindungen untersucht, die als Inhibitoren der Histon-<br />
Deacetylasen wirken. Die Effekte dieser Stoffe am Prostatakarzinom<br />
sind Hemmung der Proliferation und Induktion von<br />
Apoptose.<br />
In Kooperation mit den Abteilungen Pathologie und Humangenetik<br />
werden Gene identifiziert, die beim kapselüberschreitenden<br />
Prostatakarzinom eine wesentliche Rolle spielen.<br />
Dabei werden die Techniken Laser-Mikrodissektion, RNA-<br />
Amplifikation, Echtzeit-RT-PCR und cDNA-Arrays zur Isolierung<br />
signifikanter Gene eingesetzt.<br />
Neben der Mitwirkung in (E)UROESTROGEN(E)S wird die Prostataforschung<br />
der Abteilung Urologie im Deutschen Prostatakarzinom<br />
Konsortium (DPKK) koordiniert.<br />
2. Prostate Cancer<br />
Prostate cancer is the most frequently diagnosed urological<br />
malignoma, and the second leading cause of male cancer<br />
deaths in western countries. Early-stage prostate cancer depends<br />
on steroid hormones. It is known that Asian life style<br />
and, in particular, the traditional Eastern diet, rich in hormonelike<br />
plant compounds, can exert a decisive role in the prevention<br />
of prostate cancer. Thus, new perspectives in anti-cancer<br />
therapies are derived from this hypothesis. Dietary hormones<br />
from plant sources (phytohormones) act as selective<br />
estrogen or androgen receptor modulators (SERM or SARM).<br />
In (E)UROESTROGEN(E)S, a research cooperation funded by<br />
the European community, the Department of Urology investigates<br />
the potential of phytohormones, in cooperation with the<br />
Department of Clinical and Experimental Endocrinology, industry<br />
partners and further European partners. The effects of<br />
established, as well as newly isolated phytohormones, on<br />
prostate cancer and benign prostatic hyperplasia are investigated.<br />
Experiments on hormone-dependent and hormone-independent<br />
cell cultures, as well as animal models, revealed<br />
anti-proliferative and pro-apoptotic effects arising from phytohormone<br />
treatments. The methods used in this research are<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
real time RT-PCR, cDNA arrays, 2D-gel electrophoresis and specific<br />
protein activity assays. Furthermore, compounds acting<br />
as inhibitors of histone deacetylases are investigated. Their effects<br />
on prostate cancer are the impairment of proliferation<br />
and induction of apoptosis.<br />
In cooperation with the Departments of Pathology and Human<br />
Genetics, genes which play a significant role in capsule<br />
penetrating prostate cancersare identified. Techniques used<br />
in this research are laser capture microdissection, RNA amplification,<br />
real time RT-PCR and cDNA-arrays.<br />
In addition to the participation in the (E)UROESTROGEN(E)S<br />
project, prostate related research from the Department of Urology<br />
is co-ordinated by the German prostate consortium DPKK.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Paul Thelen<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. med. Bernhard Hemmerlein, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Dr. rer. nat. Peter Burfeind, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
(E)UROESTROGEN(E)S, QLK6-CT-200-00565, 2001-2004<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Thelen P, Hemmerlein B, Kugler A, Seiler T, Ozisik R, Kallerhoff M, Ringert RH (<strong>1999</strong>) Quantification<br />
by competitive quantitative RT-PCR of VEGF121 and VEGF165 in renal cell carcinoma.<br />
ANTICANCER RES, 19(2C): 1563-5.<br />
Hemmerlein B, Kugler A, Ozisik R, Ringert RH, Radzun HJ, Thelen P (2001) Vascular endothelial<br />
growth factor expression, angiogenesis, and necrosis in renal cell carcinomas. VIR-<br />
CHOWSARCH, 439(5): 645-52.<br />
3. Obstruktive Uropathie<br />
Angeborene obstruktive Harntransportstörungen des oberen<br />
Harntraktes führen beim Menschen unbehandelt zu signifikanten<br />
Nierenschäden. Tiermodelle, bei denen eine Obstruktion<br />
durch operative Eingriffe initiiert wird, repräsentieren ungenügend<br />
die Situation der angeborenen Erkrankung. Dagegen<br />
wird im laufenden Projekt eine Rattenpopulation untersucht,<br />
bei der die Tiere eine angeborene Aufweitung des oberen<br />
Harntraktes aufweisen. Eigene, postnatal durchgeführte<br />
morphologische Untersuchungen der betroffenen Nieren zeigen<br />
das typische Bild der obstruktiven Uropathie bei diesen<br />
Tieren. Des Weiteren finden sich molekularbiologische Anzeichen<br />
für eine frühe Entwicklungsverzögerung der Niere bereits<br />
in einer Phase minimaler morphologischer Veränderung der<br />
betroffenen Niere. Weiterhin zeigten intravitalmikroskopische<br />
Untersuchungen der hydronephrotischen Nieren eine Abnahme<br />
der relativen Gefäßdichte korrespondierend mit einer Zunahme<br />
des intrarenalen Gefäßwiderstands. Die Befunde sind<br />
typisch für das Vorliegen einer renalen Obstruktion, so dass<br />
unter Berücksichtigung aller bisher an o.g. Tieren erhobenen<br />
Befunde ein repräsentatives Tiermodell zur Untersuchung der<br />
kongenitalen obstruktiven Uropathie vorliegt.<br />
299 7
3 300 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UROLOGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF UROLOGY<br />
Unser Projekt befasst sich mit der fetalen und postpartalen<br />
Entwicklung obstruierter Nieren, insbesondere mit der Rolle<br />
des Renin-Angiotensin-System, verschiedener Wachstumsfaktoren<br />
und Regulationsmechanismen der Apoptose. Ziel ist<br />
eine weitere Klärung des Pathomechanismus der kongenitalen<br />
obstruktiven Uropathie, um Anhaltspunkte für eine sinnvolle<br />
Terminierung intrauteriner oder postnataler operativer<br />
Eingriffe zur Korrektur der kongenitalen Harnabflussstörung zu<br />
gewinnen. Bisher durchgeführte Untersuchungen sind neben<br />
histomorphologischen, molekularbiologische Analysen auf<br />
RNA-Ebene. Weiterhin wurde ein Gene-Array zur differentiellen<br />
Analyse von etwa 15.000 verschiedenen Genen zwischen normaler<br />
Niere, obstruierter Niere und deren kontralateraler Seite<br />
durchgeführt, der derzeit noch ausgewertet wird. Geplant<br />
sind zur besseren Zuordnung der Genveränderungen zu den<br />
einzelnen funktionellen Kompartimenten (vaskulär, tubulär,<br />
interstitiell, Hohlsystem) der Niere Untersuchungen an Lasermikrodissektions-Präparaten.<br />
3. Obstructive Uropathy<br />
Congenital urinary outflow obstruction of the upper urinary<br />
tract will lead to significant renal damage, if left untreated. Animal<br />
models with ureteral obstruction caused by operative procedures<br />
do not satisfactorily represent the situation of the congenital<br />
disease. However, in an existing project, an inbred population<br />
of rats with spontaneous congenital unilateral hydronephrosis<br />
is studied. First morphological studies of these<br />
animals showed typical signs of obstructive uropathy in the affected<br />
kidneys. Furthermore, we found molecular evidence of<br />
an early impairment of the organ development of the affected<br />
kidney, which was already in a phase of minimal morphological<br />
alterations. In addition, in vivo fluorescence microscopy<br />
of the affected kidneys showed a decreased functional vascular<br />
density and an increased intrarenal vascular resistance.<br />
All the results are typical for obstructive uropathy. Thus, the<br />
animal model used seems to be highly representative animal<br />
model for congenital obstructive uropathy.<br />
The project focuses on the foetal and post-partal phase of<br />
the development of congenital obstructed kidneys, especially<br />
with regard to the Renin-Angiotensin-System, growth factor<br />
activities and apoptosis. The aim is to further clarify the<br />
pathogenesis of congenital obstructive uropathy with a view<br />
to finding indications of an optimal termination of possible intrauterine<br />
or postpartal operative interventions to correct the<br />
congenital urinary outflow obstruction. So far, we have investigated<br />
morphologic alterations of the affected organs and<br />
RNA-expression analysis. Recently, we have performed a genearray<br />
for a differential analysis using 15,000 different genes<br />
from normal rat kidneys compared to the hydronephrotic kidneys<br />
and their corresponding contralateral organ. In future<br />
studies, we plan to investigate the gene-expression of isolated<br />
cells from the different renal compartments (vascular, tubular<br />
and interstitial) obtained by laser microdissection, to clarify<br />
their involvement in the pathophysiology of congenital obstructive<br />
uropathy.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Florian Seseke<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Bernhard Hemmerlein, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Seseke F, Thelen P, Hemmerlein B, Kliese D, Zoller G, Ringert RH (2000) Histologic and molecular<br />
evidence of obstructive uropathy in rats with hereditary congenital hydronephrosis.<br />
UROL RES, 28(2): 104-9.<br />
Heuser M, Seseke F, Zoller G, Gross AJ, Kugler A, Stojanovic T, Hemmerlein B, Ringert RH<br />
(2001) Differences in cortical microcirculation in the kidneys of unilaterally congenital hydronephrotic<br />
rats. MICROVASC RES, 62(2): 172-8.<br />
Seseke F, Thelen P, Heuser M, Zoller G, Ringert RH (2001) Impaired nephrogenesis in rats<br />
with congenital obstructive uropathy. J UROLOGY, 165(6 Pt 2): 2289-92.<br />
4. (Tumor-)Neoangiogenese<br />
Intravitalmikroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass<br />
die Blockierung neuroregulatorischer Peptidrezeptoren zu einer<br />
qualitativen Veränderung und Hemmung der Angiogenese<br />
in Nierenzellkarzinomsphäroiden im Modell der Rückenhautkammer<br />
von Nacktmäusen führt. Somit scheinen neuroregulatorische<br />
Peptide und ihre Rezeptoren in Nierenzellkarzinomen<br />
für die Angiogenese von Bedeutung zu sein. Im vorliegenden<br />
Forschungsvorhaben soll der Einfluss von neuroregulatorischen<br />
Peptiden und ihren Rezeptoren in vivo funktionell<br />
und morphologisch analysiert werden. Hierfür wird die Gefäßneubildung<br />
in Tumorzellsphäroiden, die in die Rückenhautkammer<br />
implantiert wurden, intravitalmikroskopisch und<br />
histologisch charakterisiert. Mittels kompetitiver Rezeptorblockade<br />
wird der Einfluss neuroregulatorischer Peptide, insbesondere<br />
von Gastrin releasing peptide und Neuromedin B<br />
auf die Angiogenese analysiert. Durch real-time RT-PCR wird<br />
die Rezeptor-mRNA quantifiziert. Mittels in situ-Hybridisierung<br />
und Immunhistochemie erfolgt die zelluläre Lokalisation von<br />
Transkripten und Proteinen. Die so gewonnenen Daten sollen<br />
an humanem Nierenkarzinomgewebe überprüft werden.<br />
Im orthotopen Nierenkarzinommodell wird der Einfluss der<br />
GRP-Rezeptor-Expression auf die Metastasierung analysiert.<br />
4. (Tumour-)Neoangiogenesis<br />
Intravital microscopical examinations have demonstrated a<br />
significant effect of neuroregulatory peptide receptor blocking<br />
agents on angiogenesis and microvascular perfusion in renal<br />
cell carcinoma spheroids implanted into dorsal skinfold chambers<br />
of nude mice. Thus, regulatory peptides may be important<br />
for tumor angiogenesis. This research focus investigates the<br />
influence of regulatory peptides and their receptors both in<br />
vitro and in vivo. For that purpose, angiogenesis in tumour<br />
spheroids implanted into the dorsal skinfold chamber is fluorescence-microscopically<br />
characterised. By means of a competitive<br />
receptor blockade, the influence of gastrin releasing<br />
peptide and neuromedin b on angiogenesis is investigated.<br />
Real-time RT-PCR is used to quantify receptor mRNA, in situ hybridisation<br />
and immunohistochemistry to localise the protein
transcripts. The results obtained are compared to those of human<br />
renal cell carcinoma. An orthotopic animal model is used<br />
to assess the influence of GRP receptor blockade on the formation<br />
of metastasis.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Markus Heuser<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Bernhard Hemmerlein, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. MD Menger, Institut für klinisch-experimentelle Chirurgie, Universität des Saarlandes,<br />
Homburg(Saar)<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Heuser M, Gralla O, Pfaar O, Nustede R, Grone HJ, Post S (2000) Differential effects of neurotensin<br />
and cholecystokinin on intestinal microcirculation after ischemia-reperfusion. LAN-<br />
GENBECK ARCH SURG, 385(5): 357-62.<br />
Heuser M, Pfaar O, Gralla O, Grone HJ, Nustede R, Post S (2000) Impact of gastrin-releasing<br />
peptide on intestinal microcirculation after ischemia-reperfusion in rats. DIGESTION, 61(3):<br />
172-80.<br />
Heuser M, Popken O, Kleiman I, Post S (2000) Detrimental effects of octreotide on intestinal<br />
microcirculation. J SURG RES, 92(2): 186-92.<br />
Heuser M, Seseke F, Zoller G, Gross AJ, Kugler A, Stojanovic T, Hemmerlein B, Ringert RH<br />
(2001) Differences in cortical microcirculation in the kidneys of unilaterally congenital hydronephrotic<br />
rats. MICROVASC RES, 62(2): 172-8.<br />
Heuser M, Kleiman I, Popken O, Nustede R, Post S (<strong>2002</strong>) Evidence for non-neurotensin<br />
receptor-mediated effects of xenin (1-25)—focus on intestinal microcirculation. REGUL PEP-<br />
TIDES, 107(1-3): 23-7.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Beste A, Dr. med., Die operative Korrektur der Hypospadie. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Buntrock S, Dr. med., Stellenwert und Bedeutung der Hodenbiopsie im Rahmen andrologischer<br />
Diagnostik. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Böning H, Dr. med., Prospektive Vergleichsstudie des Durchflusszytophotometers Facscan<br />
und des Einzelzellzytophotometers CAS200 am Beispiel menschlicher Harnblasenkarzinome.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Dettenbach A, Dr. med., Mikrokalorimetrische Messungen zur Abstufung des Malignitätsgrades<br />
von Nierenzellkarzinomen im Vergleich mit histologischen und durchflusszytophotometrischen<br />
Untersuchungen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hamonangan Nasoetion S, Dr. med., Ureterabgangsstenose: Retrospektive, deskriptive Vergleichsstudie<br />
der operativen versus konservativen Therapie. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Hähnel A, Dr. med., Pränatale Diagnostik und postoperative Verlaufsbeobachtung der obstruktiven<br />
Uropathie mittels verschiedener Nierenfunktionsparameter. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kersting S, Dr. med., DNA-Profile bei Karzinomen des Nierenbeckens und Harnleiters (retrospektive<br />
Studie). Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Melchior A, Dr. med., Vergleichende Untersuchung zur Wirkung von Zytostatika und Immunmodulatoren<br />
in vitro beim Übergangszellkarzinom der Harnblase anhand von MTT-Test<br />
und Mikrokalorimetrie. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Steuber T, Dr. med., Untersuchungen zur postoperativen Kontinenz nach radikaler retropubischer<br />
Prostatektomie am Krankengut der Urologischen Universitätsklinik Göttingen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Thermann F, Dr. med., Naturlatexallergie bei Kindern mit neurogenen Blasenfunktionsstörungen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Behre J, Dr. med., Vergleichende mikrokalorimetrische Untersuchungen an Vollblut und Plasma<br />
beim Gesunden, bei Patienten mit entzündlichen und malignen Erkrankungen und bei<br />
Patienten vor und nach der Dialyse. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ahlbrecht A, Dr. med., Diagnostik und Therapie der Hydrozele bei Kindern im 18. und 19.<br />
Jahrhundert. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Bode M, Dr. med., Immunhistochemische Analysen Multidrug-Resistenz-assoziierter Proteine<br />
im Wilms-Tumor und deren prognostische Bedeutung. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Seiler T, Dr. med., Quantitative Analyse der mRNA-Expression der VEGF121- und VEGF165-<br />
Varianten des Gefäßwachstumsfaktors VEGF mittels kompetitiver quantitativer RT-PCR (cqRT-<br />
PCR) am Beispiel des Nierenzellkarzinoms. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Lange K, Dr. med., Pathologie, Ätiologie, Diagnostik und Therapie der Progessiven Paralyse<br />
- Eine historische Betrachtung zu einem Grundstein des Entwicklungsprozesses der biologischen<br />
Forschung in der Psychiatrie. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Nordhoff C, Dr. med., Histologische Ergebnisse nach Injektion reiner versus in Alginat suspendierter<br />
autologer Fibroblasten in die Kaninchenharnblase. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
15.01.2000: Steinmetaphylaxe bei Risikosteinbildnern, Abteilung Urologie, Universität Göttingen<br />
07.07.2001: Operationsseminar: Endoskopische Therapie des vesikorenalen Refluxes, Abteilung<br />
Urologie, Universität Göttingen, Arbeitskreis Kinderurologie der Deutschen Gesellschaft<br />
für Urologie, Göttingen<br />
17.11.2001: 2. Paul-Mellin-Gedächtnis-Symposium zum Thema Intersex, Abteilung Urologie,<br />
Universität Göttingen, Arbeitskreis Kinderurologie der Deutschen Gesellschaft für Urologie,<br />
Göttingen<br />
08.06.<strong>2002</strong>: 3. Paul-Mellin-Gedächtnis-Symposium, Rationale Diagnostik in der Kinderurologie<br />
am Beispiel ausgewählter Krankheitsbilder, Abteilung Urologie, Universität Göttingen,<br />
Arbeitskreis Kinderurologie der Deutschen Gesellschaft für Urologie, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Heuser M, Hemmerlein B, Zöller G, Ringert R-H, Peter-Bischoff-Preis der Vereinigung Norddeutscher<br />
Urologen <strong>2002</strong>, Beeinflussung der Angiogenese und mikrovaskulären Perfusion<br />
durch den GRP-Antagonisten RC-3095<br />
Heuser M, Hemmerlein B, Zöller G, Ringert R-H, Posterpreis der DGU <strong>2002</strong>, Beeinflussung<br />
der Angiogenese und mikrovaskulären Perfusion durch den GRP-Antagonisten RC-3095<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Deutsche Gesellschaft für Urologie<br />
Mitglied der Fort und Weiterbildungskommission<br />
Mitglied Arbeitskreis Kinderurologie<br />
Mitglied Arbeitskreis Bildgebende Untersuchungsverfahren in der Urologie<br />
Sprecher der Arbeitsgemeinschaft der Lehrstuhlinhaber in der Urologie<br />
Vereinigung Norddeutscher Urologen<br />
Nordrhein-Westfälische Gesellschaft für Urologie<br />
Mitteldeutsche Vereinigung für Urologie<br />
Griechisch-Deutsche Gesellschaft für Urologie<br />
European Association of Urology<br />
Member of the Examination Committee European Board of Urology<br />
Belgische Gesellschaft für Urologie<br />
American Urological Association<br />
Société International d´Urologie<br />
Deutsche Krebsgesellschaft<br />
Gesellschaft für Inkontinenz<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. med. R.-H. Ringert<br />
Urologe A/B<br />
Aktuelle Urologie<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. J.M. Fitzpatrick, Dr. R.W.G. Watson, Department of Urology, Mater Misericordiae Hospital,<br />
University College Dublin, Ireland<br />
Prof. J.Å. Gustafson, Prof. S. Mäkelä, Department of Medical Nutrition, Huddinge University<br />
Hospital, Stockholm, Sweden<br />
Prof. H. Klocker, Prof. G. Bartsch, Abteilung Urologie, Medizinische Fakultät der Universität<br />
Innsbruck, Österreich<br />
Prof. B.L. Sheppard, Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Dublin, Trinity<br />
Centre for Health Sciences, St. James´s Hospital, Dublin, Ireland<br />
301 7
3 302 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG UROLOGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF UROLOGY<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
(E)UROESTROGEN(E)S, QLK6-CT-200-00565, 2001-2004<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Dr. M. Heuser, Forschungsstipendium Vereinigung Norddeutscher Urologen, 15.02.2001-<br />
15.05.2001<br />
Aufnehmendes Institut: Physiologie Universität Homburg/Saar<br />
Dr. T. Schlomm, Forschungsstipendium Vereinigung Norddeutscher Urologen, 01.02.2003-<br />
31.05.2003<br />
Aufnehmendes Institut: Gastroenteropathologie Göttingen / DKFZ Heidelberg Molekuargenetik<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Bionorica Arzneimittel GmbH, Neumarkt<br />
Agilent Technologies GmbH, Waldbronn<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Biorad i-Cycler<br />
Agiland Bio Analyzer 2100
Zentrum Chirurgie ABTEILUNG THORAX-, HERZ- UND GEFÄßCHIRURGIE<br />
Centre for Surgery DEPARTMENT OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR SURGERY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Friedrich A. Schöndube (Abteilungsdirektor seit 01.08.2001)<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Ruschewski (kommissarischer Leiter 01.04.2001-31.07.2001)<br />
Prof. Dr. med. Harald Dalichau (Abteilungsdirektor bis 31.03.2001)<br />
Schwerpunktprofessur Kinderherzchirurgie | Special Professorship Paediatric Cardiac Surgery<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Ruschewski<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Schöndube, Friedrich (seit 8/2001) Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. schoendube@med.uni-goettingen.de 39-6001<br />
Dalichau, Harald (bis 3/2001) Prof. Dr. med. – –<br />
Ruschewski, Wolfgang Prof. Dr. med. wrusch@med.uni-goettingen.de 39-6003<br />
Mirzaie, Masoud PD Dr. med. mmirzai@gwdg.de 39-6011<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Dörge, Hilmar Dr. med. doerge@med.uni-goettingen.de 39-6005<br />
Großmann, Marius Dr. med. grossmann@med.uni-goettingen.de 39-6012<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Blutpumpen und extrakorporale Zirkulation<br />
3 Perioperative myokardiale Dysfunktion und<br />
Myokardprotektion<br />
3 Therapie von atrialen und ventrikulären<br />
Herzrhythmusstörungen<br />
3 Ultrastruktur biologischer Herzklappenprothesen<br />
und deren Veränderungen<br />
Schwerpunktprofessur Kinderherzchirurgie<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Blood Pumps and Extracorporal Circulation<br />
3 Perioperative Myocardial Dysfunction and<br />
Myocardial Protection<br />
3 Therapy of Atrial and Ventricular Rhythm<br />
Disturbances<br />
3 Changes of Ultrastructural Prostetic and Biological<br />
Valves<br />
Special Professorship Paediatric Cardiac Surgery<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6001 Fax: +49-551-39-6002<br />
thg@med.uni-goettingen.de http://thg.med.uni-goettingen.de/
3 304 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG THORAX-, HERZ- UND GEFÄßCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR SURGERY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Krankenversorgung,<br />
der Forschung und der Lehre. Durch den Abteilungsdirektorenwechsel<br />
im Verlauf des Jahres 2001 wurden bisherige Forschungsschwerpunkte<br />
sowohl thematisch erweitert, als auch<br />
methodisch ergänzt. Erweitert wurde der bisherige Forschungsschwerpunkt<br />
„Extrakorporale Zirkulation“ durch die<br />
systematische experimentelle Untersuchung von Blutpumpen.<br />
Ergänzt wurde der Forschungsschwerpunkt der „Organprotektion“<br />
durch die systematische Untersuchung der perioperativen<br />
myocardialen Dysfunktion. Methodisch wurden<br />
zusätzlich zu der bisherigen klinischen Forschung ein Großtierlabor<br />
mit Etablierung molekularbiologischer, histomorphologischer<br />
sowie kontraktionsphysiologischer Methoden<br />
aufgebaut. Die klinische Forschung in der Gerätetherapie von<br />
Herzrhythmusstörungen wurde ergänzt durch tierexperimentelle<br />
Untersuchungen. Der Forschungsschwerpunkt der ultrastrukturellen<br />
Untersuchungen von biologischen Herzklappenprothesen<br />
und deren Degradation wurde fortgeführt.<br />
Preface<br />
The Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery has responsibilities<br />
in medical care, research and teaching. In 2001,<br />
the head of the department changed and, as a result, research<br />
topics were expanded systematically and new methods were<br />
applied. The existing research topic of extracorporal circulation<br />
was extended to animal experimental research of blood<br />
pumps and the topic of organ protection was enlarged by systematic<br />
investigation of perioperative myocardial dysfunction.<br />
In addition to clinical research, we established a laboratory for<br />
experiments with large animals, using methods of molecular<br />
biology, histomorphology and contractile physiology. Animal<br />
trials were also established to supplement clinical research<br />
in the device therapy of cardiorhythm disturbances. The research<br />
topic of ultrastructural investigations of biological heart<br />
valve prostheses and their degradation was continued.<br />
1. Blutpumpen und extrakorporale Zirkulation<br />
Die extrakorporale Zirkulation ist notwendig für 95% der herzchirurgischen<br />
Fälle. Des Weiteren ermöglicht sie eine sichere<br />
sowie komplikationsfreie Operation von Herzfehlern aller<br />
Schwierigkeitsgrade und aller Altersstufen. Sie ist damit die<br />
Grundvoraussetzung für die heutige Herzchirurgie. Ihre Auswirkungen<br />
auf die Organe, ihre Perfusion sowie die Aktivierung<br />
einer spezifischen Entzündungsreaktion stellen jedoch mögliche<br />
Limitationen dar und sind Ursache von Komplikationsmöglichkeiten.<br />
Die treibende Kraft der extrakorporalen Zirkulation<br />
sind Blutpumpen, wobei sowohl der Verdrängermechanismus<br />
(Rollerpumpen) als auch Turbinenmechanismus (Rotationspumpen)<br />
in Betracht kommen. Nachdem in den vergangenen<br />
Jahren überwiegend klinische Untersuchungen zu<br />
Auswirkungen der extrakorporalen Zirkulation durchgeführt<br />
wurden, werden jetzt im Tierexperiment systematisch unter-<br />
schiedliche Blutpumpen auf ihre langfristigen Einsatzmöglichkeiten<br />
untersucht. Hierzu werden die Pumpen im parakorporalen<br />
atrio-aortalen Linksherzbypass eingesetzt und über<br />
mehrere Tage hinweg betrieben. Ein Antikoagulationsprotokoll<br />
wird durchgeführt und verhindert thrombotische Ablagerungen<br />
an den Kanülenenden sowie im Bereich der Pumpe. Die<br />
Untersuchungen werden komplettiert durch systematische<br />
Aufarbeitung von Geweben aus Niere, Leber und Lunge. Derzeit<br />
wird eine methodische Fortführung der Blutpumpen durch<br />
pulsatile Perfusion betrieben. Des Weiteren sind neue innovative<br />
Pumpenkonzepte entwickelt worden.<br />
1. Blood Pumps and Extracorporal Circulation<br />
Extracorporal circulation is necessary in 95 % of all cardiac<br />
surgery cases and allows for safe and complication-free correction<br />
of congenital and acquired heart diseases of all difficulty<br />
levels and at all age groups. It is therefore a mandatory<br />
prerequisite for modern cardiac surgery. However, its impact<br />
on internal organs, their perfusion and the activation of a specific<br />
inflammatory reaction (SIRS) limits its use and may cause<br />
complications. The driving force of extracorporal circulation are<br />
blood pumps of either displacement (roller pump) or rotatory<br />
mechanism (rotational pumps). Following the conduction of<br />
mostly clinical studies on the impact of extracorporal circulation<br />
on different subsystems in recent years, systematically different<br />
blood pumps are being tested in animal experiments for<br />
their mid- to long-term use. The pumps are used as paracorporal<br />
left heart assist device in sheep for a duration of several<br />
days to up to one week. Anticoagulation protocoll is carried<br />
out and hinders thrombus formation within the pump and<br />
at the edges of the cannulae, which may be crucial. The investigations<br />
are completed by a systematic analysis of the<br />
tissue from lungs, liver and kidney. Currently, a methodical<br />
continuation of the blood pumps is being carried out through<br />
a pulsatile perfusion and new innovative pump concepts are<br />
being designed.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Friedrich Schöndube<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dipl. Ing. Oliver Marseille, Fa. MEDOS Medizintechnik, Stolberg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. MEDOS Medizintechnik, Stolberg<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Aleksic I, Buhre W, Baryalei MM, Reitmeier F, Tirilomis T, Weyland A, Dalichau H (2000) Haemodynamic<br />
changes during minimally invasive coronary artery bypass surgery using highdose<br />
esmolol. CARDIOVASC SURG, 8(3): 204-7.<br />
Buhre W, Buhre K, Aleksic I, Zenker D, Sonntag H, Weyland A (2000) Doppler-sonographic<br />
evidence of cerebral microembolism originating from a biventricular assist device. THO-<br />
RAC CARDIOV SURG, 48(5): 300-2.<br />
Busch T, Lotfi S, Sirbu H, Friedrich M, Dalichau H (2000) Intraoperative acute occlusion of<br />
aortic bifurcation during extracorporealcirculation. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 6(1): 51-3.<br />
Sirbu H, Busch T, Aleksic I, Friedrich M, Dalichau H (2000) Ischaemic complications with<br />
intra-aortic balloon counter-pulsation:incidence and management. CARDIOVASCSURG, 8(1):<br />
66-71.
Busch T, Sirbu H, Kazmaier S, Aleksic I, Friedrich M, Dalichau H, Buhre W (2001) Single atriocaval<br />
cannulation is associated with increased incidence of hypercirculatory failure after cardiopulmonary<br />
bypass. ANN THORAC CARDIOVASC SURG, 7(4): 210-5.<br />
Meyns B, Autschbach R, Boning A, Konertz W, Matschke K, Schondube F, Wiebe K, Fischer<br />
E (<strong>2002</strong>) Coronary artery bypass grafting supported with intracardiac microaxial pumps<br />
versus normothermic cardiopulmonary bypass: a prospective randomized trial. EUR J CAR-<br />
DIO-THORAC, 22(1): 112-7.<br />
Busch T (2001) Einfluß der extrakorporalen Zirkulation auf die Nierendurchblutung und Nierenfunktion<br />
unter Berücksichtigung verschiedener venöser Kanülierungsverfahren bei Patienten<br />
mit koronarer Herzkrankheit. Cuvillier Verlag, Göttingen.<br />
Tirilomis T, Kemper M, Benker C (2001) Welche Körpertemperatur wird bei verschiedenen<br />
Operationsverfahren verwendet? In: Bartels C, Babin-Ebell J, Boeken U, Doenst T, Feindt P,<br />
Gerdes A, Heiermann M, Schlensack C (Hg.) Extrakorporale Zirkulation - wissenschaftlich begründet?<br />
Steinkopff Verlag, Darmstadt, 225-38.<br />
Tirilomis T, Kemper M, Benker C (2001) Welche mittlere arterielle Perfusiondruck/-fluß wird<br />
an der HLM bei verschiedenen Temperaturen angestrebt? In: Bartels C, Babin-Ebell J, Boeken<br />
U, Doenst T, Feindt P, Gerdes A, Heiermann M, Schlensack C (Hg.) Extrakorporale Zirkulation<br />
- wissenschaftlich begründet? Steinkopff Verlag, Darmstadt, 243-9.<br />
Schöndube F, Steinke K, Alekutei H, Ballat C, Schmitto J, Dörge H, Marseille O (2003) Midterm<br />
run of the miniaturited MEDOS diagonalpump as left ventricular assist device in a sheep<br />
model. ARTIF ORGANS, 27(4): 328.<br />
2. Perioperative myokardiale Dysfunktion<br />
und Myokardprotektion<br />
Die myokardiale Organprotektion ist die wesentliche Voraussetzung<br />
eines operativen herzchirurgischen Eingriffs und wurde<br />
bislang in der Klinik durch kristalloide Lösungen (Brettschneider)<br />
sichergestellt. Auf dem Boden der langjährigen<br />
Expertise in Göttingen mit dieser Form der Protektion wurde<br />
einerseits die klinische Weiterentwicklung der Blutkardioplegie<br />
eingeführt und andererseits die perioperative myokardiale<br />
Dysfunktion untersucht. Diese ist Teil einer klinischen Situation,<br />
die sich bei Patienten nach Herzoperationen einstellen<br />
kann, und die als Kreislaufinstabilität bis hin zum kardiogenen<br />
Schock imponiert. Das Auftreten dieser Situation ist mit<br />
bisherigen Methoden nicht vorhersehbar. Es sind bislang<br />
keine prädisponierenden Faktoren, Auslöser und pathophysiologische<br />
Mechanismen bekannt. Während als Ursache für<br />
die postoperative Kreislaufinstabilität einerseits eine unspezifische<br />
Reaktion des Organismus auf die Herzoperation (SIRS;<br />
systemic inflammatory response syndrome) diskutiert wird,<br />
scheint eine sich entwickelnde myokardiale kontraktile Dysfunktion<br />
einen wesentlichen Anteil an der klinischen Symptomatik<br />
zu besitzen. In wenigen klinischen Studien wurde beschrieben,<br />
dass sich nach Herzoperationen eine progrediente<br />
Kontraktionsschwäche des Herzens entwickelt. Dies deckt<br />
sich auch mit eigenen klinischen Beobachtungen. In Vorarbeiten<br />
konnte eine ähnliche, progrediente Kontraktionsschwäche<br />
in Tierexperimenten demonstriert werden. Hier wurde<br />
durch eine koronare Mikroembolisation nur ein minimaler<br />
irreversibler, morphologischer Schaden gesetzt. Nach mehreren<br />
Stunden jedoch entwickelte sich langsam ein fast kompletter<br />
kontraktiler Funktionsverlust. Dabei war die myokardiale<br />
Durchblutung nicht beeinträchtigt (Perfusions-Kontraktions-Mismatch).<br />
Allerdings ging in diesen Experimenten der<br />
Kontraktionsverlust mit einer lokalen, inflammatorischen Reaktion<br />
einher; umgekehrt konnte die Unterdrückung der lokalen<br />
inflammatorischen Reaktion den Kontraktionsverlust<br />
fast vollständig aufheben. Es ist unklar, ob der postoperativen<br />
Kontraktionsschwäche ähnliche Mechanismen wie der hier beschriebenen,<br />
experimentell nach Mikroembolisation ausge-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
lösten kontraktilen Dysfunktion zugrunde liegen. Die Vermutung<br />
liegt allerdings nahe, dass postoperativ neben dem SIRS<br />
auch eine lokale, myokardiale Inflammation vorliegt und zu einem<br />
ähnlichen Phänomen führen kann. Dafür spricht auch das<br />
zeitlich verzögerte Eintreten nach der Operation. Zur Untersuchung<br />
dieses Zusammenhangs wurde mit einer neu eingerichteten<br />
apparativen Grundausstattung ein experimentelles<br />
Labor aufgebaut, in dem bei tierexperimentellen Untersuchungen<br />
an Großtieren (60-80 kg Körpergewicht) eine akute<br />
Rechtsherzinsuffizienz durch Nachlasterhöhung, sowie eine<br />
akute Linksherzinsuffizienz durch perioperativen ischämischen<br />
Myokardschaden hervorgerufen wurde. Erste Ergebnisse<br />
liegen vor und sind zur Zeit im Reviewprozess.<br />
2. Perioperative Myocardial Dysfunction<br />
and Myocardial Protection<br />
Myocardial protection is essential in cardiac surgery. To date,<br />
cristalloid cardioplegic (Brettschneider) solutions have been<br />
used in our clinic. On the basis of the longstanding expertise<br />
with this form of myocardial protection in Göttingen, we introduced<br />
and developed a new concept of blood cardioplegia<br />
and investigated mechanisms and sequelae of perioperative<br />
myocardial dysfunction, which is often observed clinically.<br />
This phenomenon occurs in patients following cardiac<br />
surgery, manifesting in a range of symptoms from a slight hemodynamic<br />
instability to cardiogenic shock. Currently, a prediction<br />
of this situation is not possible. Predisposing factors,<br />
mediators and pathophysiological mechanisms are also largely<br />
unknown. An unspecific inflammatory response (SIRS; systemic<br />
inflammatory response syndrome) resulting from cardiac<br />
surgery using cardiopulmonary bypass has been proposed as<br />
the cause for the hemodynamic instability. However, there is<br />
also evidence from a few studies indicating a causal role of a<br />
progredient contractile dysfunction in the developing hemodynamic<br />
instability. This supposition correlates with our own<br />
clinical and experimental observations. In previous experimental<br />
studies of coronary microembolization, we showed a<br />
progredient contractile dysfunction without a reduction in myocardial<br />
blood flow (perfusion-contraction-mismatch), which<br />
was associated with a local myocardial inflammatory response.<br />
Tumour necrosis factor-� was identified as an important<br />
mediator of the progredient myocardial dysfunction, which<br />
could be prevented by unspecific anti-inflammatory treatment<br />
with corticosteroids. To test the hypothesis that similar mechanisms<br />
are involved in postoperative myocardial dysfunction<br />
after cardiac surgery, experiments in pigs (60-80 kg body<br />
weight) have been performed in the newly equipped laboratory.<br />
We established experimental models of both acute right<br />
heart failure due to pressure load and of acute left heart failure<br />
due to ischemia/reperfusion/cardiopulmonary bypass.<br />
Mechanisms involved in the progredient myocardial dysfunction<br />
and possible thrapeutical strategies were investigated using<br />
an integrative approach. The first results are currently in review.<br />
305 7
3 306 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG THORAX-, HERZ- UND GEFÄßCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR SURGERY<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Hilmar Dörge<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung (Dr. Liakopoulos), Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Busch T, Sirbu H, Aleksic I, Friedrich M, Dalichau H (2000) Importance of cardiovascular interventions<br />
before surgery for abdominalaortic aneurysms. CARDIOVASC SURG, 8(1): 18-21.<br />
3. Therapie von atrialen und ventrikulären<br />
Herzrhythmusstörungen<br />
Die Behandlung ventrikulärer und supraventrikulärer Herzrhythmusstörungen<br />
wird hauptsächlich medikamentös und/<br />
oder elektrisch (Kardioversion) durchgeführt. In der klinischen<br />
Forschung wurden zur Behandlung schneller Herzrhythmusstörungen<br />
unterschiedliche Geräte in Kooperation mit der Industrie<br />
(Medtronic, Guidant) eingesetzt. Kausal wird zur Behandlung<br />
maligner Herzrhythmusstörungen die Hochfrequenzstrom-Ablation<br />
eingesetzt. Bei dieser Technik wird zunächst<br />
ein intracardiales Elektrokardiogramm abgeleitet und<br />
der die Herzrhythmusstörungen auslösende Focus aufgesucht.<br />
Das an dieser Stelle gelegene pathologische Muskelgewebe<br />
kann mittels eines Hochfrequenzstroms denaturiert werden.<br />
Hierzu wird ein Wechselstrom mit einer Frequenz von 500 MHz<br />
verwendet und Energien von ca. 150-200 Joule freigesetzt. Dabei<br />
entsteht Wärme im Gewebe, durch die es zu einer Denaturierung<br />
der Eiweiße und langfristig zur Nekrose kommt. Die<br />
Ausbreitung und vor allem Wirkung von Ablationsströmen wurde<br />
bislang auf körperwarmes und durchblutetes Gewebe oder<br />
stoffwechselaktives Myocard untersucht. Derzeit wird eine pathophysiologische<br />
Analyse der Ausbreitung, Wirkung und damit<br />
Effizienz am kalten (10 °C) kardioplegisch stillgelegtem<br />
Herzen durchgeführt. Dazu wird im Tiermodell (Schwein) unter<br />
Zuhilfenahme einer extrakorporalen Zirkulation (HLM) ein<br />
kalter cardioplegischer Herzstillstand herbeigeführt. Am offenen<br />
Vorhofmyocard werden systematisch HF-Applikationen<br />
durchgeführt. Dabei können unter standardisierten Bedingungen<br />
die Elektrodenkonfiguration und verschiedene physikalische<br />
Einflussgrößen wie Wechselstromfrequenz und Temperaturverlauf<br />
geändert werden. Evaluiert wird insbesondere<br />
die Möglichkeit des phasenverschobenen Ansteuerns von multipolaren<br />
Ablationselektroden.<br />
Gleichzeitig wird an der Entwicklung einer multipolaren<br />
steuerbaren Elektrode gearbeitet, die sowohl Mapping- als<br />
auch Ablationsfunkionen zur Behandlung maligner ventrikelseitig<br />
gelegener Arrhythmieherde leisten kann. Die Bauart dieser<br />
Elektrode ermöglicht Operationen am geschlossenen Herzen<br />
mit oder ohne Unterstützung der Herz-Lungen Maschine.<br />
Mit einem ersten Prototyp dieser Elektrode wurden bereit<br />
erfolgreich mapping und Ablationsversuche durchgeführt.<br />
Allerdings sind weitere Untersuchungen und auch technische<br />
Veränderungen erforderlich.<br />
3. Therapy of Atrial and Ventricular<br />
Rhythm Disturbances<br />
The treatment of atrial or ventricular rhythm disturbances is<br />
largely carried out by medical and/or electrical cardioversion.<br />
In clinical research, different devices have been developed<br />
in cooperation with the industrial firms (Guidant, Medtronic).<br />
Causal treatment of malignant tachycardias is possible, using<br />
high frequency current ablation. In the use of this technique,<br />
the autonomic focus is first detected by ECG mapping<br />
and than ablated with a high frequency current. An alternating<br />
current is delivered by a frequency of 500 MHz with a mean energy<br />
of 150-200 Joule. This causes heat development in the tissue,<br />
which results in a protein denaturation followed by necrosis<br />
of the tissue. The spreading and, in particular, the effect<br />
of high frequency current has to date been investigated by<br />
using warm and perfusated tissue. At present, the pathophysiogical<br />
effect and distribution of HF to cold by cardioplegia<br />
arrested heart muscle is being investigated. In these tests,<br />
we induced a cold cardioplegic heart arrest in a porcine model<br />
using a heart lung machine. During cardioplegic arrest, multiple<br />
HF lesions are performed on surface of the muscle by<br />
changing the physical determinants, such as frequency or temperature.<br />
Of special interest in this setting is the phase – interference<br />
of multipolar electrodes. Histological studies show<br />
the structural changing’s of the tissue.<br />
At the same time, we are working on the development of<br />
a multipolar and steerable electrode with mapping and ablation<br />
features for the treatment of ventricular arrhythmogenic<br />
zones. The design of the electrode allows operations on the<br />
closed heart with or without heart-lung machine. A first prototype<br />
of the electrode is successfully tested by mapping and<br />
ablation features. However, further investigations and technical<br />
changes are necessary.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Marius Großmann<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Medtronic, Düsseldorf<br />
Guidant GmbH & Co Medizintechnik KG, Gießen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Aleksic I, Herse B, Busch T, Lotfi S, Sirbu H, Dalichau H (<strong>1999</strong>) Third degree atrio-ventricular-block<br />
caused by malignant non-Hodgkin’slymphoma: an unusual indication for epicardial<br />
pacing. CARDIOVASC SURG, 7(3): 378-80.<br />
Maier LS, Barckhausen P, Weisser J, Aleksic I, Baryalei M, Pieske B (2000) Ca(2+) handling<br />
in isolated human atrial myocardium. AM J PHYSIOL-HEART C, 279(3): H952-8.<br />
Sirbu H, Zenker D, Busch T (2001) Video-assisted thoracic surgical implantation of an endocardial<br />
pacemaker:A challenging procedure. J THORAC CARDIOV SUR, 122(3): 491-2.<br />
4. Ultrastruktur biologischer Herzklappenprothesen<br />
und deren Veränderungen<br />
Unter den behandlungsbedürftigen Herzklappenerkrankungen<br />
spielen die der Aortenklappe nicht nur aus prognostischen<br />
Gründen eine besondere Rolle. Für deren operative Behand-
lung kommt nur selten ein rekonstruktives Verfahren infrage.<br />
Für einen Aortenklappenersatz stehen grundsätzlich zwei verschiedene<br />
Typen von künstlichen Herzklappen zur Verfügung;<br />
nämlich mechanische Prothesen und biologische Herzklappen.<br />
Zur besseren Haltbarkeit bedarf das biologische Material<br />
einer gewebsschonenden Fixation, die ihrerseits Einflüsse auf<br />
das Degenerationsverhalten des Implantats hat.<br />
Zur Untersuchung von ultrastrukturellen Veränderungen des<br />
biologischen Materials in Folge von Fixationsverfahren wurden<br />
morphologische Untersuchungen an nativen humanen, nativen<br />
porcinen Aortenklappen sowie an kommerziell erhältlichen<br />
biologischen Aortenklappen durchgeführt. Dabei wurden<br />
konventionelle histologische Untersuchungen (Hämatoxylin-Eosin,<br />
Trichrom-Färbung nach Goldner, van Gieson-Färbung<br />
(Weigert`s Resochin-Fuchsin, Elastica-Färbung) und Alcian-Blau-Färbung)<br />
sowie raster- und transmissionselektronenmikroskopische<br />
Untersuchungen durchgeführt. Zudem<br />
wurde die Kalzifizierungstendenz dieser Klappen im subkutanen<br />
Rattenmodell bestimmt. Es konnten an allen biologischen<br />
Klappen ausgeprägte Destruktionen am Endothel sowie<br />
in der extrazellulären Matrix festgestellt werden. Ein Endothelüberzug<br />
war in den Klappen nicht nachweisbar. Die Veränderungen<br />
der extrazellulären Matrix betrafen hauptsächlich<br />
die Kollagenfasern, die eine partielle Destruktion ihrer tripelhelikalen<br />
Struktur bis hin zu einer beinahe vollständigen Destruktion<br />
ihrer Fasern aufwiesen. Im subkutanen Rattenmodell<br />
konnten biologische Klappen mit sehr niedrigen von denen mit<br />
sehr hohen Kalziumgehaltwerten unterschieden werden. Die<br />
Fixationsverfahren führen zu einer mehr oder weniger starken<br />
Destruktion der Ultrastruktur biologischer Klappen, die ihrerseits<br />
die Degeneration solcher Substitute begünstigen können.<br />
Diese Degeneration kann entweder durch ein gewebsschonendes<br />
Fixationsverfahren oder aber Verwendung eines<br />
Antikalzifizierungsverfahrens verhindert werden.<br />
4. Changes of Ultrastructural Prostetic<br />
and Biological Valves<br />
For aortic valve replacement there are two type of valves available,<br />
namely biological and mechanical valves.<br />
For better durability, the biological material requires a tissue-protecting<br />
fixation, which exerts an influence on the degeneration<br />
process of the implants. Different fixation methods<br />
and anti-calcification protocols may have profound effects on<br />
the susceptibility for calcium loading. Systematic morphological<br />
investigations by histological Haematoxylin-Eosin,-<br />
Trichrom-staining of Goldner, van Gieson-staining (Weigert’s<br />
Resochin-Fuchsin, Elastica-staining) and Alcian-blue-staining),<br />
scanning and transmission electron microscopical analyses<br />
on non-fixed human and porcine aortic valves and on commercially<br />
available biological valves were carried out. Furthermore,<br />
the calcification tendency of these valves was determined<br />
in a subcutaneous rat model The endothelial layer,<br />
studied in all valves, was desquamated from the basement<br />
membrane, exposing subendothelial collagen fibres as the<br />
predominant surface structure. Furthermore, most of the investigated<br />
biovalves showed a partial destruction of the ex-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
tracellular matrix. In addition to the loss of the endothelium<br />
in various biovalves, characteristic changes in the ultrastructure<br />
of collagen fibres were detectable. Fixation under high<br />
pressure lead to a significant alteration of the normal spiral<br />
shape of collagen fibres. Even fixation at low pressure may partially<br />
destroy collagen bundles. In our experimental animal<br />
model, low calcium contents were measured in Hancock-II ® ,<br />
Mosaic ® and Freestyle ® valves (40 mg/g). Independently of the fixation techniques<br />
used, biovalves with an effective anti-calcification treatment,<br />
such as AOA and sodium dodecylsulphate, display a<br />
lower calcium content after subcutaneous implantation. The<br />
favourable effects of AOA pretreatment leads to a low calcium<br />
content in Mosaic ® valves. In contrast, toluidin blue pretreatment<br />
is not sufficient to prevent the calcification of the<br />
prostheses.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Masoud Mirzaie<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Medtronic GmbH, Düsseldorf<br />
St. Jude Medical GmbH, Eschborn<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Mirzaie M, Meyer T, Schorn B, Schwartz P, Baryalei M, Rastan A, Lotfi S, Dalichau H (<strong>1999</strong>)<br />
Calcification tendency of various biological aortic valves in anexperimental animal model.<br />
CARDIOVASC SURG, 7(7): 735-41.<br />
Strauch JT, Baryalei MM, Aleksic I, Dalichau H (<strong>1999</strong>) Experiences with the Toronto SPV bioprosthesis<br />
after three yearsfollow-up. THORAC CARDIOV SURG, 47(1): 19-22.<br />
Mirzaie M, Meyer T, Saalmuller A, Dalichau H (2000) Influence of glutaraldehyde fixation<br />
on the detection of SLA-I and IIantigens and calcification tendency in porcine cardiac tissue.<br />
SCAND CARDIOVASC J, 34(6): 589-92.<br />
Mirzaie M, Meyer T, Schwartz P, Dalichau H (2000) Preimplant ultrastructure and calcification<br />
tendency of various biologicalaortic valves. J HEART VALVE DIS, 9(4): 576-82.<br />
Mirzaie M, Meyer T, Schwarz P, Lotfi S, Rastan A, Schondube F (<strong>2002</strong>) Ultrastructural alterations<br />
in acquired aortic and mitral valve disease as revealed by scanning and transmission<br />
electron microscopical investigations. ANN THORAC CARDIOVASC SURG, 8(1): 24-30.<br />
SCHWERPUNKTPROFESSUR<br />
KINDERHERZCHIRURGIE<br />
SPECIAL PROFESSORSHIP<br />
PAEDIATRIC CARDIAC SURGERY<br />
Kurzdarstellung<br />
Die Schwerpunktprofessur Kinderherzchirurgie beschäftigt<br />
sich zum einen mit der Weiterentwicklung der primären Korrekturverfahren<br />
des gesamten Spektrums der komplexen angeborenen<br />
Herzfehler im Neugeborenen- und Säuglingsalter<br />
(z.B. Pulmonalatresie und Ventrikelseptumdefekt mit multifokaler<br />
Lungendurchblutung), zum anderen mit der Optimierung<br />
z.T. mehrfach wiederholter Revisionseingriffe im Erwachsenenalter<br />
nach Korrektur angeborener Herzfehler im Kindesalter<br />
(z.B. Pulmonalklappenersatz nach Korrektur einer Fallot’schen<br />
Tetralogie).<br />
In diesem Rahmen werden u.a. klinisch erprobt:<br />
3 Verfahren zur Prävention des capillary leakage- bzw. systemic<br />
inflammatory response-Syndroms (SIRS) nach An-<br />
307 7
3 308 Zentrum Chirurgie ABTEILUNG THORAX-, HERZ- UND GEFÄßCHIRURGIE Centre for Surgery DEPARTMENT OF THORACIC AND CARDIOVASCULAR SURGERY<br />
wendung der Herz-Lungen-Maschine im Säuglingsalter wie<br />
die modifizierte Ultrafiltration (MUF), der Einsatz verbesserter<br />
Blutpumpen und neuer biokompatibler Materialien,<br />
die Reduktion der Fremdblutgabe (Prämedikation mit Erythropoietin)<br />
und die Drogenapplikation (Cortison, Thrombozytenfunktionsblocker,<br />
C1-Esterasehemmer etc.),<br />
3 Modifikationen der Fontan-Operation (z.B. totale cavopulmonale<br />
Anastomose mit extrakardialem Conduit und Fenestration)<br />
bei univentrikulärem Herzen, hypoplastischem<br />
Linksherzsyndrom und anderen komplexen Herzfehlern,<br />
3 die Pharmokotherapie der perioperativen pulmonalen<br />
Hypertonie (NO-Beatmung, Prostaglandin etc.) und<br />
3 der Einsatz verschiedener biologischer und künstlicher<br />
Implantate wie xenologer, homologer und autologer Herzklappen<br />
und klappentragender Conduits bei Erst- und<br />
Revisions-operationen (Aortoventrikuloplastik, Ross-Operation,<br />
Ross-Konno-Operation, Rekonstuktion des rechtsventrikulären<br />
Ausflußtrakts etc.).<br />
Abstract<br />
The Special Professorship Paediatric Cardiac Surgery is engaged<br />
in the further development of primary corrective surgery<br />
of the whole spectrum of complex congenital heart defects<br />
(e.g. pulmonary atresia, ventricular septal defect and multiple<br />
aortopulmonary collateral arteries) and the improvement of<br />
techniques of reoperation in adults after repair of congenital<br />
heart defects in infancy and childhood (e.g. pulmonary valve<br />
replacement after repair of tetralogy of Fallot).<br />
Within this scope following techniques are clinically approved:<br />
3 techniques to prevent the capillary leakage resp. systemic<br />
inflammatory response syndrome (SIRS) after use of extracorporeal<br />
circulation in newborns and young infants such<br />
as modified ultrafiltration (MUF), the use of improved blood<br />
pumps and new biocompatible materials, the reduction in<br />
use of foreign blood components (premedication with erythropoietin)<br />
and the administration of drugs (cortisol,<br />
platelet-activating factor inhibitors, C1-inhibitors etc.),<br />
3 modifications of the Fontan operation (e.g. total cavopulmonary<br />
anastomosis with extracardiac conduit and fenestration)<br />
in univentricular heart, hypoplastic left heart syndrome,<br />
and other complex congenital heart defects,<br />
3 pharmacologic treatment of perioperative pulmonary hypertension<br />
(NO, prostaglandin etc.),<br />
3 use of different biological and artificial implants such as<br />
xenologic, homologous, and autologous heart valves and<br />
valved conduits in primary surgery and reoperations (aortoventriculplasty,<br />
Ross operation, Ross-Konno procedure,<br />
right ventricular outflow tract reconstruction etc.).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Ruschewski<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Busch T, Lotfi S, Sirbu H, Aleksic I, Ruschewski W (<strong>1999</strong>) Fatal pulmonary embolism after atrial<br />
septal defect closure in apaediatric patient. SCAND CARDIOVASC J, 33(3): 187-8.<br />
Motz R, Wessel A, Ruschewski W, Bursch J (<strong>1999</strong>) Reduced frequency of occlusion of aortopulmonary<br />
shunts in infants receiving aspirin. CARDIOL YOUNG, 9(5): 474-7.<br />
Heim A, Zeuke S, Weiss S, Ruschewski W, Grumbach IM (2000) Transient induction of cytokine<br />
production in human myocardial fibroblasts by coxsackievirus B3. CIRC RES, 86(7): 753-9.<br />
Tirilomis T, Busch T, Aleksic I, Ruschewski W, Criee CP, Dalichau H (2000) Pulmonary arteriovenous<br />
fistula drainage into the left atrium. THORAC CARDIOV SURG, 48(1): 37-9.<br />
Vollmann D, Ruschewski W, Unterberg C (2001) Aortic recoarctation as the source of arterial<br />
embolism 32 years after synthetic patch angioplasty. HEART, 86(4): 410.<br />
Buchhorn R, Hulpke-Wette M, Ruschewski W, Pregla R, Fielitz J, Hetzer R, Regitz-Zagrosek V<br />
(<strong>2002</strong>) Beta-receptor downregulation in congenital heart disease: a risk factor for complications<br />
after surgical repair? ANN THORAC SURG, 73(2): 610-3.<br />
Rose C, Castillo E, Wessel A, Grabbe E, Koch J, Ruschewski W, Bursch J (<strong>2002</strong>) [Morphological<br />
and functional MRI studies after correction of aorticisthmus stenosis]. Z KARDIOL, 91(2): 161-8.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Calin Vicol C, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zum Perikardverschluß nach herzchirurgischen<br />
Eingriffen unter extrakorporaler Zirkulation. Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Busch T, Dr. med., Einfluß der extrakorporalen Zirkulation auf die Nierendurchblutung und<br />
die Nierenfunktion unter Berücksichtigung verschiedener venöser Kanülierungstechniken<br />
bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Aleksic I, Dr. med., Optimierung der Ergebnisse der orthotopen Herztransplantation mittels<br />
Modifikationen der chirurgischen Technik, der Empfängerauswahl und -behandlung sowie<br />
experimenteller Ansätze. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Fetzer A, Dr. med., Die stentlose FreestyleTM-Bioprothese als Aortenklappenersatz: Ergebnisse<br />
nach einem Jahr. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Reitmeier F, Dr. med., Die chirurgische Behandlung von Lungenmetastasen extrapulmonaler<br />
Primärtumoren. Eine retrospektive Analyse von 1982-1995. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Giannaris S, Dr. med., Einfluß von Dexamethason auf die perioperative Volumenkonstellation<br />
koronarchirurgischer Patienten. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
König J, Dr. med., Die Toronto-SPVTM-Bioprothese als Aortenklappenersatz: Ergebnisse nach<br />
2 Jahren. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Al-Kaissy R, Dr. med., Wertigkeit von Neopterin und Procalcitonin zur Erkennung und Differenzierung<br />
entzündlicher Komplikationen nach operativen Eingriffen. Dissertation Universität<br />
Göttingen.<br />
Kunkel M, Dr. med., Koronare Bypassoperationen im hohen Lebensalter - präoperatives<br />
Risikoprofil und postoperatives Überleben. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Rode O, Dr. med., Wertigkeit von Hämostaseparametern nach herzchirurgischen Eingriffen<br />
mit extrakorporaler Zirkulation. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
Herztransplantation <strong>2002</strong> – Jahrestagung der Arbeitsgruppe „Thorakale Organtransplantation<br />
der Deutschen Gesellschaft für Kardiologe“, Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie,<br />
Universität Göttingen<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. F. Schöndube<br />
Thoracic Advisory Board, Eurotransplant<br />
Wiss. Beirat der Deutschen Herzstiftung<br />
Sprecher der Arbeitsgruppe „Thorakale Organtransplantation der Deutschen Gesellschaft<br />
für Kardiologie“<br />
Vorsitzender der Organkommission Herz der Deutschen Transplantationsgesellschaft<br />
Prof. W. Ruschewski<br />
Wiss. Beirat der Deutschen Herzstiftung<br />
Fellow of the European Board of Thoracic and Cardiovascular Surgeons (FETCS)<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. F. Schöndube<br />
Basic <strong>Research</strong> Cardiology<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
Patent (Anmelde-) Nr. 198 34 087; Erfinder: PD Dr. M. Mirzaie „Wässrige Konservierungslösung<br />
und Verfahren zur Aufbewahrung tierischen Gewebes“; Anmeldedatum: 29.07.1998;<br />
Veröffentlichungsdatum: 30.03.2000
Zentrum Radiologie ABTEILUNG DIAGNOSTISCHE RADIOLOGIE<br />
Centre for Radiology DEPARTMENT OF DIAGNOSTIC RADIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Eckhardt Grabbe<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Grabbe, Eckhardt Prof. Dr. med. roe1@med.uni-goettingen.de 39-8965<br />
Fischer, Uwe Prof. Dr. med. ufischer@med.uni-goettingen.de 39-8875<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Funke, Matthias PD Dr. med. mfunke@med.uni-goettingen.de 39-8875<br />
Vosshenrich, Rolf PD Dr. med. roe1@med.uni-goettingen.de 39-8875<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Computertomographie (CT)<br />
3 Magnetresonanztomographie (MRT)<br />
3 Mammographie<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Computed Tomography (CT)<br />
3 Magnetic Resonance Imaging (MRI)<br />
3 Mammography<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8966 Fax: +49-551-39-9606<br />
roe1@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/roe1/
3 310 Zentrum Radiologie ABTEILUNG DIAGNOSTISCHE RADIOLOGIE Centre for Radiology DEPARTMENT OF DIAGNOSTIC RADIOLOGY<br />
Einführung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Diagnostische Radiologie liegen<br />
sowohl in der Krankenversorgung als auch in der Forschung<br />
und Lehre. Schwerpunkte der Forschungstätigkeit sind die Evaluierung<br />
technischer Innovationen und die Weiterentwicklung<br />
bzw. Modifikation neuer Untersuchungstechniken und –strategien.<br />
Die Integration neuer Untersuchungsverfahren in die<br />
klinische Routine wird dabei von einem Qualitätsmanagementprozess<br />
begleitet, der die Anforderungen an die Bildqualität<br />
und den Strahlenschutz der Patienten sichert. Besondere<br />
Forschungsschwerpunkte der Abteilung sind die Computertomographie,<br />
die Magnetresonanztomographie und die<br />
Mammographie.<br />
Preface<br />
The Department of Diagnostic Radiology has responsibilities<br />
in medical care, research and teaching. The main research foci<br />
are the evaluation of technical innovations and the further development<br />
and modification of new techniques and strategies<br />
of examination. The integration of new examination protocols<br />
in clinical routine is accompanied by a quality management<br />
process, assuring image quality and radiation protection of the<br />
patients. Special research interests of the department include<br />
computed tomography, magnetic resonance imaging, and<br />
mammography.<br />
1. Computertomographie (CT)<br />
Basierend auf eigenen klinischen Studien zur zeitlichen Adaptierung<br />
des Spiralscans an den Kontrastmittelfluss konnte ein<br />
neues Verfahren zum semiautomatischen Tracking des<br />
Kontrastmittelbolus für die KM-gestützte Spiral-CT entwickelt<br />
werden. Das neue Verfahren wurde im klinischen Einsatz insbesondere<br />
bei vaskulären und parenchymatösen Untersuchungen<br />
überprüft und führte im Ergebnis zu einer Standardisierung<br />
und Optimierung der KM-gestützten Spiral-CT. Dabei<br />
wurde insbesondere den neuen Anforderungen durch die<br />
Mehrzeilen-Spiraltechnik Rechnung getragen.<br />
Im Rahmen von Phantomstudien wurden geeignete Scanparameter<br />
zur Detektion von fokalen Leberläsionen ermittelt.<br />
In klinischen Studien wurde außerdem geprüft, welche Kontrastmittel-volumina<br />
und -injektionsflüsse zur verbesserten<br />
Darstellung des Leberparenchyms benutzt werden sollten. Dabei<br />
wurden die unterschiedlichen Perfusionsphasen der Leber<br />
im Hinblick auf ihre Bedeutung für die Erkennbarkeit von Lebertumoren<br />
verglichen. Weiterhin wurde der Stellenwert der<br />
Spiral-CT nach peripherer-venöser Kontrastmittelapplikation<br />
in der praeoperativen Diagnostik von primären oder sekundären<br />
Lebertumoren untersucht und die hierbei erzielten Ergebnisse<br />
mit der MRT nach Applikation von para- und superparamagnetischen<br />
Kontrastmitteln verglichen.<br />
Mit Hilfe von Phantommessungen wurden die optimale<br />
Form der Kontrastmittelapplikation und die sinnvollen Scan-<br />
parameter für eine suffiziente Gefäßdarstellung in der Spiral-<br />
CT evaluiert. Auf dieser Basis wurde der Einsatz verschiedener<br />
Methoden zur Nachverarbeitung für eine multiplanare Darstellung<br />
der Gefäße bewertet. Hierbei erfolgte insbesondere<br />
auch die Überprüfung der volumenperspektivischen Darstellung<br />
der inneren Gefäßwand nach interventionellen Eingriffen<br />
und Stentimplatationen (sog. virtuelle Angioskopie).<br />
Mit der Verfügbarkeit von 8-Zeilen-Scannern und Röhrenrotationszeiten<br />
von 0,5 Sekunden wurden erstmals EKG-getriggerte<br />
Untersuchungen des Herzens zur artefaktfreien Darstellung<br />
der Koronararterien möglich. Nach Optimierung der<br />
Scanparameter sowie des Kontrastmittelinjektionsprotokolls<br />
wurde in einer klinischen Studie der Stellenwert dieses neuen<br />
Verfahrens zur Überprüfung der sogenannten „patency rate“<br />
von Bypassgefäßen nach aortokoronarem Gefäßbypass untersucht.<br />
Ergänzend wurden dabei verschiedene Software-Algorithmen<br />
zur Visualisierung und Quantifizierung der Gefäßlumina<br />
evaluiert.<br />
1. Computed Tomography (CT)<br />
On the basis of various experimental and clinical studies on<br />
contrast material bolus dynamics, the Department of Diagnostic<br />
Radiology has developed an innovative semi-automatic<br />
bolus tracking procedure. This new technique has been introduced<br />
in many clinical applications and has been investigated<br />
in a large number of vascular and parenchymal CT examinations.<br />
The main results of these studies led to the implementation<br />
of standardised and optimised protocols to perform<br />
contrast enhanced CT examinations, in particular with the<br />
use of newly developed rapid multi-slice spiral CT techniques.<br />
Several phantom studies were performed to investigate the<br />
appropriate scanning parameters for the detection of focal<br />
liver lesions. In addition, clinical studies on contrast media<br />
volume and injection flow were initiated to optimise the<br />
parenchymal liver contrast. Another clinical study was performed<br />
to elucidate the significance of contrast enhanced spiral<br />
CT of primary and secondary liver tumours in comparison<br />
to MRI using Gadolinium and SPIO as contrast media.<br />
Further studies were performed focusing on injection and<br />
scanning parameters for spiral CT angiography. In this context<br />
various image reconstruction algorithms for the visualisation<br />
of the vessel anatomy and pathologic findings were investigated.<br />
In particular, virtual rendering techniques, such as<br />
virtual angioscopy, were used in the follow-up treatment of patients<br />
with vascular interventions and stent implantation.<br />
The introduction of 8 channel spiral CT scanners and the reduction<br />
of the rotation time under 500 milliseconds enables<br />
ECG triggered CT examinations of the beating heart to be performed.<br />
Imaging of coronary arteries, as well as coronary bypass<br />
grafts, is possible without disturbing motion artefacts.<br />
With optimised scanning parameters and adapted contrast injection<br />
protocols, a clinical study was performed to elucidate<br />
the patency rate of coronary bypass grafts. Additionally, different<br />
software procedures for vessel diameter quantification<br />
were applied.
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Matthias Funke<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hentschel T, Gross AJ, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [Computerized tomography diagnosis of nephro-intestinal<br />
fistula]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(4): 339-40.<br />
Kopka L, Fischer U, Ringert RH, Grabbe E (<strong>1999</strong>) Helical computed tomography of renal lesions.<br />
CURR OPIN UROL, 9(2): 135-41.<br />
Kopka L, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [Biphasic liver diagnosis with multiplanar-detector spiral CT].<br />
RADIOLOGE, 39(11): 971-8.<br />
Muller C, Obenauer S, Kopka L, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [The diagnosis of acute aortic diseases with<br />
multiplanar-detector CT using the spiral technic]. RADIOLOGE, 39(11): 979-87.<br />
Schorn C, Obenauer S, Funke M, Hermann KP, Kopka L, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [Slice sensitivity<br />
profile and image pixel noise of multi-slice spiral CT in comparison with single slice spiral<br />
CT]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(3): 219-25.<br />
Schorn C, Visser H, Hermann KP, Alamo L, Funke M, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [Dental CT: image quality<br />
and radiation exposure in relation to scan parameters]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 170(2):<br />
137-44.<br />
Funke C, Alamo L, Castillo E, Kopka L, Grabbe E (2000) [Multislice CT angiography: optimization<br />
of scan parameters in a vascular phantom]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 172 (11):<br />
927-33.<br />
Rodenwaldt J, Schorn C, Grabbe E (2000) [Virtual endoscopy of the upper airway with spiral<br />
CT]. RADIOLOGE, 40(3): 233-9.<br />
Muller C, Kopka L, Funke M, Funke C, Grabbe E (2001) [Diagnosis of lung embolism and<br />
underlying venous thrombosis in multi-slice spiral CT]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 173(6):<br />
528-35.<br />
2. Magnetresonanztomographie (MRT)<br />
Im Rahmen einer tierexperimentellen Studie wurde der Stellenwert<br />
neuartiger extrazellulärer Kontrastmittel (KM) erprobt.<br />
Besondere Aufmerksamkeit galt bei diesen grundlegenden<br />
Untersuchungen der MR-Angiographie der Aorta und der Nierenarterien.<br />
Zur Optimierung der KM-gestützten MR-Angiographie (MRA)<br />
für die Darstellung der Becken- und Beinarterien wurde der Prototyp<br />
einer dedizierten Oberflächenspule im Bereich der unteren<br />
Extremitäten angewendet. Es erfolgte ein Vergleich mit<br />
der herkömmlichen Körperspule und kommerziell erhältlichen<br />
Oberflächenspulen. Im Rahmen dieser Anwendungen wurde<br />
ferner die KM-Applikation hinsichtlich Volumen und Flussgeschwindigkeit<br />
optimiert.<br />
Mit Hilfe von klinisch relevanten Flussphantomen wurden<br />
Untersuchungen zur Detektierbarkeit von schmalkalibrigen<br />
Gefässen und zur Bewertung verschiedener Stenosearten und<br />
-graduierungen durchgeführt. Ferner erfolgten Phantomstudien<br />
zur Evaluierung verschiedener Stents hinsichtlich unterschiedlicher<br />
bildgebender Modalitäten in der MRA und der<br />
MRT.<br />
Im Rahmen verschiedener klinischer Studien wurden neuartige<br />
höher konzentrierte Kontrastmittel evaluiert. Hierbei<br />
handelte es sich um Dosisfindungsuntersuchungen und Vergleichstudien<br />
mit bereits etablierten MRT-Kontrastmitteln.<br />
In einer weiteren Studie wurde der Stellenwert der „allin-one“<br />
MRT-Diagnostik im Rahmen des präoperativen Stagings<br />
von Pankreaskarzinomen evaluiert. Hierbei kamen<br />
insbesondere die Komponenten MR-Angiographie, MR-Choledochopankreatikographie<br />
und dynamische MRT der Bauchspeicheldrüse<br />
zum Einsatz.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
2. Magnetic Resonance Imaging (MRI)<br />
Animal studies were performed to evaluate new extra-cellular<br />
contrast materials in magnetic resonance angiography<br />
(MRA) of the abdominal aorta and the renal arteries.<br />
A prototype of a dedicated extremity coil was used for the<br />
optimisation of the contrast-enhanced (CE)-MRA of the peripheral<br />
arteries. A comparison with body coil and other surface<br />
coils was carried out. The dosage and flow rate of contrast<br />
material application were optimised.<br />
A phantom has been designed for the detection of small<br />
vessel diameters and the detection and the grading of<br />
stenoses. Other phantom studies were conducted to evaluate<br />
the visualisation of vascular stents by using different image<br />
modalities of MRI and MRA.<br />
In further clinical studies new higher concentrated contrast<br />
materials were evaluated. Different dosages in comparison<br />
with conventional MR contrast materials were examined.<br />
A prospective study was completed to define the value of<br />
a combined MRI examination protocol (contrast-enhanced<br />
MRI, MR angiography, MR cholangiopancreatography) in the<br />
preoperative assessment of relevant local tumour aspects in<br />
patients with suspected pancreatic cancer<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Rolf Vosshenrich<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kopka L, Rodenwaldt J, Vosshenrich R, Fischer U, Renner B, Lorf T, Graessner J, Ringe B, Grabbe<br />
E (<strong>1999</strong>) Hepatic blood supply: comparison of optimized dual phase contrast-enhanced<br />
three-dimensional MR angiography and digital subtraction angiography. RADIOLOGY,<br />
211(1): 51-8.<br />
Obenauer S, Fischer U, Heuser M, Wilke R, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [The optimization of MR cholangiopancreatography].<br />
ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(6): 450-4.<br />
Rodenwaldt J, Kopka L, Castillo E, Fischer U, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [The MR imaging of the vena<br />
cava system: a comparison of different technics]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(2): 100-5.<br />
Vosshenrich R, Kopka L, Rodenwaldt J, Castillo E, Grabbe E (<strong>1999</strong>) Gefäßversorgung der<br />
Leber - schnelle kontrastmittelgetsützte 3D-MR-Angiographie versus intraarterielle digitale<br />
Subtraktionsangiographie. MEDIZIN IM BILD, 4: 7-10.<br />
Baum F, Vosshenrich R, Fischer U, Castillo E, Grabbe E (2000) [Stent artifacts in 3D MR angiography:<br />
experimental studies]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 172(3): 278-81.<br />
Rodenwaldt J, Kopka L, Vosshenrich R, Fischer U, Grabbe E (2000) 3D MR angiography of<br />
the entire aorta: modified application of the body-phased array coil for a single-shot technique.<br />
EUR J RADIOL, 33(1): 41-9.<br />
Vosshenrich R, Engeroff B, Muller C, Fischer U, Grabbe E (2001) [Experimental evaluation<br />
of vessel diameter from 0.3 to 8 mm in CE MR angiography]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 173(9):<br />
842-7.<br />
Vosshenrich R, Fischer U, Grabbe E (2001) [MR-angiography in portal hypertension. State<br />
of the art]. RADIOLOGE, 41(10): 868-76.<br />
3. Mammographie<br />
Nach umfangreichen Phantomuntersuchungen wurde im November<br />
<strong>1999</strong> die digitale Vollfeld-Mammographie mit einem<br />
Flachdetektor aus amorphem Silizium in der Abteilung eingeführt.<br />
In klinischen Studien konnte nachgewiesen werden,<br />
dass das digitale System konventionellen Mammographiesystemen,<br />
die mit Film-Folien-Kombinationen arbeiten, bezüglich<br />
der Detektion und Bewertung mammographischer Läsionen<br />
überlegen ist. Desweiteren wurde in einer umfassen-<br />
311 7
3 312 Zentrum Radiologie ABTEILUNG DIAGNOSTISCHE RADIOLOGIE Centre for Radiology DEPARTMENT OF DIAGNOSTIC RADIOLOGY<br />
den Patientenstudie nachgewiesen, dass die Strahlenexposition<br />
der Patientinnen bei gleichzeitig verbesserter Bildqualität<br />
durch die digitale Technik reduziert werden kann.<br />
In Ergänzung zu dem digitalen Mammographiesystem wurde<br />
ein Programm zur computergestützten Auswertung der<br />
Mammogramme evaluiert. Der Computer übernimmt hierbei<br />
die Rolle eines Zweitbefunders, der auf Befunde hindeutet, die<br />
möglicherweise zunächst vom befundenden Radiologen übersehen<br />
wurden. Das computergestützte Detektionsverfahren ist<br />
in der Lage, bis zu 90 % auch kleinster, nicht-palpabler, allein<br />
mammographisch erfassbarer Karzinome automatisch zu<br />
detektieren. Problematisch ist derzeit jedoch, dass diese hohe<br />
Sensitivität mit einer relativ großen Zahl falsch positiver Befunde,<br />
d.h. einer niedrigen Spezifität erkauft wird.<br />
Ein anderer Ansatz zur Realisierung der digitalen Vollfeldmammographie<br />
basiert auf der Speicherfolien-Technik. Die<br />
Wertigkeit einer neuartigen Speicherfolie für die Mammographie,<br />
bei der das Lumineszenzlicht simultan von beiden Seiten<br />
der Folie mit einem nur 50 µm breiten Laserstrahl ausgelesen<br />
werden kann, wird derzeit evaluiert.<br />
3. Mammography<br />
After extensive phantom studies in November <strong>1999</strong>, full-field<br />
digital mammography with an amorphous silicon based flatpanel<br />
detector was established in the Department of Diagnostic<br />
Radiology. Clinical studies proved the advantage of the<br />
digital system regarding to the detection and evaluation of<br />
mammographical lesions, compared to conventional screenfilm<br />
mammography. Furthermore, a comprehensive patient<br />
study showed a dose reduction with a simultaneously improved<br />
image quality, due to the digital technique.<br />
In addition to the digital mammography system, software<br />
for the computer aided diagnosis of mammograms was evaluated.<br />
The computer acts as a double reader, who points to<br />
findings, which the radiologist may at first have overseen. The<br />
computer aided diagnosis system is able to automatically detect<br />
up to 90% of even the smallest, non palpable, only mammograpically<br />
detectable carcinoma. However, this currently<br />
presents a problem in that this high sensitivity produces a<br />
great number of false positive findings, i.e. a low specificity.<br />
Another approach to realise full-field digital mammography<br />
based on computed radiography is based on the storage phosphor<br />
plate technique. The value of a new mammographic storage<br />
phosphor plate, using dual-side reading with a 50 µm laser<br />
beam is presently being evaluated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Uwe Fischer<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hermann KP, Hundertmark C, Funke M, von Brenndorff A, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [Direct digital magnification<br />
mammography with a large-surface detector made of amorphous silicon]. ROFO-<br />
FORTSCHR RONTG, 170(5): 503-6.<br />
Hermann KP, Obenauer S, Grabbe E (2000) [Radiation exposure in full-field digital mammography<br />
with a flat-panel x-ray detector based on amorphous silicon in comparison with<br />
conventional screen-film mammography]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 172(11): 940-5.<br />
Obenauer S, Hermann KP, Schorn C, Funke M, Fischer U, Grabbe E (2000) [Full-field digital<br />
mammography: a phantom study for detection of microcalcification]. ROFO-FORTSCHR<br />
RONTG, 172(7): 646-50.<br />
Obenauer S, Hermann KP, Schorn C, Fischer U, Grabbe E (2000) [Full-field digital mammography:<br />
dose-dependent detectability of breast lesions and microcalcinosis]. ROFO-<br />
FORTSCHR RONTG, 172 (12): 1052-6<br />
Fischer U (2001) [Conventional or digital mammography]. WIEN MED WOCHENSCHR,<br />
151(21-23): 552-5.<br />
Grabbe E, Fischer U, Funke M, Hermann KP, Obenauer S, Baum F (2001) [Value and significance<br />
of digital full-field mammography within the scope of mammography screening].<br />
RADIOLOGE, 41(4): 359-65.<br />
Fischer U, Baum F, Obenauer S, Funke M, Hermann KP, Grabbe E (<strong>2002</strong>) [Digital full field<br />
mammography: comparison between radiographic direct magnification and digital monitorzooming].<br />
RADIOLOGE, 42(4): 261-4.<br />
Hermann KP, Funke M, Grabbe E (<strong>2002</strong>) [Physical and technical aspects of digital mammography].<br />
RADIOLOGE, 42(4): 256-60.<br />
Hermann KP, Obenauer S, Marten K, Kehbel S, Fischer U, Grabbe E (<strong>2002</strong>) Average glandular<br />
dose with amorphous silicon full-field digital mammography- Clinical results. ROFO-<br />
FORTSCHR RONTG, 174(6): 696-9.<br />
Hermann KP, Obenauer S, Funke M, Grabbe EH (<strong>2002</strong>) Magnification mammography: a comparison<br />
of full-field digital mammography and screen-film mammography for the detection<br />
of simulated small masses and microcalcifications. EUR RADIOL, 12(9): 2188-91.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Funke M, Knochendichte und Knochenstruktur bei Osteoporose: Grundlagen, Methodik und<br />
aktueller Stand radiologischer Untersuchungsverfahren. Habilitation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Kahlen O, Dr. med., Die dynamische MR Mammographie nach diagnostischer oder therapeutischer<br />
Intervention. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Keßling C, Dr. med., Stereotaktische Punktion und präoperative Markierung in der Mammographie:<br />
Experimentelle und klinische Untersuchungen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Luftner-Nagel S, Dr. med., Vergleich der Mikrokalkerkennung in Präparatradiographien von<br />
Mammastanzbiopsaten in 1,8 und 7facher Vergrößerung. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Margas A, Dr. med., Beurteilung der Spiral-CT-gestützten virtuellen Endoskopie der oberen<br />
Luftwege und des Gefäßsystems. Phantomuntersuchungen und erste klinische Ergebnisse.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Puhl B, Dr. med., Optimierung der Computertomographie der Leber nach intravenöser<br />
Kontrastmittelgabe. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bartkiewicz T, Dr. med., Phantomuntersuchungen zur Detektion von Mikrokalzifikationen<br />
mit der hoch auflösenden Vergrößerungsmammographie. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Freitag O, Dr. med., Messung der Knochendichte am Kalkaneus mit der Dual-Energie-Röntgenabsorptiometrie<br />
(DXA). Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Meier F, Dr. med., Kombinierter Einsatz von CTAP und CTA in der präoperativen Diagnostik<br />
intrahepatischer Herdbefunde. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Peters T, Dr. med., Direktradiographische Vergrößerungsmammographie (DIMA): Klinischer<br />
Stellenwert im Vergleich mit der konventionellen Mammographie. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Schmidt C, Dr. med., Die Wertigkeit der Spiral-CT beim Nachweis renaler Raumforderungen<br />
sowie im präoperativen Staging von Nierenzellkarzinomen. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Wilke R, Dr. med., MR-Cholangiopankreatikographie - Technik, Optimierung und klinische<br />
Anwendung. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Volland M, Dr. med., Hochauflösende Magnetresonanztomographie zur Strukturanalyse des<br />
trabekulären Knochens am Beispiel desCalcaneus. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Hylak S, Dr. med., Elektrische Bioimpedanzmessung im Rahmen der bildgebenden Mammadiagnostik.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Lehmann B, Dipl.-Ing., Ermittlung der Detective Quantum Efficiency (DQE) eines digitalen<br />
Röntgendetektors unter klinischen Bedingungen, Fachhochschule Gießen-Friedberg, Gießen,<br />
2001<br />
Marchot P, Dipl.-Ing., Ermittlung der detective quantum efficiency von digitalen Röntgendetektoren<br />
unter klinischen Bedingungen, Fachhochschule Gießen-Friedberg, Gießen, <strong>2002</strong>
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
24.04.<strong>1999</strong>, XVII Göttinger Mamma-Symposium: Aktuelle Therapie des Mammakarzinoms,<br />
Abteilung Diagnostische Radiologie, Göttingen<br />
06.05.2000, XVIII Göttinger Mamma-Symposium: Klinische Erfahrungen mit der digitalen<br />
Vollfeldmammographies, Abteilung Diagnostische Radiologie, Göttingen<br />
05.05.2001, XVIX Göttinger Mamma-Symposium: Bildgebende Mammadiagnostik, Abteilung<br />
Diagnostische Radiologie, Göttingen<br />
27.04.<strong>2002</strong>, XX. Göttinger Mamma-Symposium: Pathomorphologie der Mamma – Strahlenexposition<br />
und Strahlenrisiko, Abteilung Diagnostische Radiologie, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Dr. Christina Hundertmark<br />
GE Medical Systems Coolidge Award <strong>1999</strong><br />
Dr. Matthias Funke<br />
Hans-Meyer-Stipendium der Röntgengesellschaft von Niedersachsen, Bremen und Sachsenanhalt<br />
<strong>1999</strong><br />
Dr. Silvia Obenauer<br />
GE Medical Systems Coolidge Award 2001<br />
Hans-Meyer-Stipendium der Röntgengesellschaft von Niedersachsen, Bremen und Sachsenanhalt<br />
<strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
GE Medical Systems, Waukesha, Illinois, USA<br />
Siemens AG Medical Solutions, Erlangen<br />
Schering Deutschland GmbH, Berlin<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Mehrzeilen Spiral-CT (Light Speed, GE Medical Systems)<br />
Zwei 1,5 Tesla MRT Systeme (Sonata und Symphony, Siemens AG Medical Solutions)<br />
Digitales Vollfeldmammographiesystem (Senographe 2000D, GE Medical Systems)<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
313 7
3 314 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Radiologie ABTEILUNG NEURORADIOLOGIE<br />
Centre for Radiology DEPARTMENT OF NEURORADIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Michael Knauth (seit 01.03.2003)<br />
Prof. Dr. med. (em.) Klaus Rittmeyer (bis 28.02.2003)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Knauth, Michael (seit 3/2003) Prof. Dr. med. michael.knauth@med.uni-goettingen.de 39-6644<br />
Rittmeyer, Klaus (bis 2/2003) Prof. Dr. med. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Mohr, Alexander Dr. med. alexander.mohr@med.uni-goettingen.de 39-9964<br />
Riegel, Antje Dr. med. antje.riegel@med.uni-goettingen.de 39-6661<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6644 Fax: +49-551-39-8526<br />
Roe3@med.uni-goettingen.de
3 316 Zentrum Radiologie ABTEILUNG NEURORADIOLOGIE Centre for Radiology DEPARTMENT OF NEURORADIOLOGY<br />
Kurzdarstellung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Neuroradiologie liegen in der Forschung,<br />
Lehre und Krankenversorgung. In der Forschung leistet<br />
die Abteilung insbesondere Unterstützung im Bereich Bildgebung<br />
für verschiedene Forschungsvorhaben wie z.B. dem<br />
Kompetenznetzwerk Schizophrenie und dem Kompetenznetzwerk<br />
Demenz. Weiterhin finden im Rahmen klinischer Studien<br />
Kooperationen mit dem Max-Planck-Institut für experimentelle<br />
Medizin in Göttingen, sowie den Abteilungen Neurologie,<br />
Neurochirurgie und der Psychiatrischen Klinik des Universitätsklinikums<br />
Göttingen statt.<br />
Die Abteilung Neuroradiologie war bis Ende Februar 2003<br />
durch Herrn Prof. Rittmeyer besetzt. Als Nachfolger ist Herr Prof.<br />
Knauth berufen worden. Die Forschungsschwerpunkte von<br />
Prof. Knauth, die er in die Abteilung einbringt, sind bildgebende<br />
Verfahren bei Resektion von Hirntumoren einschließlich<br />
intraoperative MRT, Akutdiagnostik des Schlaganfalles, sowie<br />
Risikofaktoren und Spätschäden bei Sporttauchern. Ein<br />
weiterer Schwerpunkt der Abteilung Neuroradiologie ist die<br />
endovaskuläre Therapie neurologischer (Gefäß-) Erkrankungen.<br />
Abstract<br />
The Department of Neuroradiology is responsible for (neuro-)<br />
radiologic diagnosis and endovascular therapy in “main specialties”<br />
of the university hospital (Neurology, Neurosurgery,<br />
ENT, Opthalmology, Neuropediatrics). A considerable amount<br />
of teaching work is also undertaken by the Department. Several<br />
research cooperations have been established, e.g. “Kompetenznetzwerk<br />
Schizophrenie”, “Kompetenznetzwerk Demenz”<br />
and clinical research cooperations with the Department<br />
of Neurology and the Department of Neurosurgery. Until February<br />
2003 the head of the Department of Neuroradiology was<br />
Prof. Rittmeyer headed the Department up to February 2003<br />
and as of. March 2003, Prof. Knauth has been appointed as<br />
new director of the Department. Prof. Knauth has introduced<br />
the following research foci to the Department: imaging technology<br />
in the resection of brain tumours, including intra-operative<br />
MRT, acute diagnosis of strokes, as well as risk factors<br />
and delayed trauma in sport divers. A further focus is the endovascular<br />
therapy of neurological diseases.<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Eckhardt Rüther, Kompetenznetzwerke Demenz und Schizophrenie, Abteilung Psychiatrie<br />
und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Gabriela Stoppe, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Michael Buchfelder, Abteilung Neurochirurgie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Hilmar Prange, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich, Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Prof. Dr. Jens Frahm, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Degner D, Bleich S, Riegel A, Ruther E (<strong>1999</strong>) [Orofaciodigital syndrome—a new variant? Psychiatric,<br />
neurologic and neuroradiological findings]. FORTSCHR NEUROL PSYC, 67(12): 525-8.<br />
Funke M, Netsch T, Breiter N, Biehl M, Peitgen HO, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [Computer-assisted visualization<br />
of digital mammography images]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 171(5): 359-63.<br />
Weih M, Kallenberg K, Bergk A, Dirnagl U, Harms L, Wernecke KD, Einhaupl KM (<strong>1999</strong>)<br />
[Attenuated stroke severity after prodromal TIA: a role for ischemic tolerance in the brain?]<br />
STROKE, 30: 1851-4.<br />
Degner D, Bleich S, Riegel A, Sprung R, Poser W, Ruther E (2000) [Follow-up study after enteral<br />
manganese poisoning: clinical, laboratory and neuroradiological findings]. NERVEN-<br />
ARZT, 71(5): 416-9.<br />
Kuhlmann T, Schroter A, Dechent P, Weber F, Rustenbeck HH, Fuzesi L, Bruck W, Ehrenreich<br />
H, Frahm J (2001) Diagnosis of a multifocal B cell lymphoma with preceding demyelinating<br />
central nervous system lesions by single voxel proton MR spectroscopy. J NEUROL NEU-<br />
ROSUR PS, 70(2): 259-62.<br />
Papos M, Pekrun A, Herms JW, Behr TM, Meller J, Rustenbeck HH, Kretzschmar HA, Becker<br />
W (2001) Somatostatin receptor scintigraphy in the management of cerebral malignant ectomesenchymoma:<br />
a case report. PEDIATR RADIOL, 31(3): 169-72.<br />
Rainov NG, Fels C, Droege JW, Schafer C, Kramm CM, Chou TC (2001) Temozolomide enhances<br />
herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir therapy of malignant glioma. CAN-<br />
CERGENE THER, 8(9): 662-8.<br />
Schafer C, Fels C, Brucke M, Holzhausen HJ, Bahn H, Wellman M, Visvikis A, Fischer P, Rainov<br />
NG (2001) Gamma-glutamyl transferase expression in higher-grade astrocytic glioma.<br />
ACTA ONCOL, 40(4): 529-35.<br />
Ott M, Breiter N, Albrecht CF, Pradier O, Hess CF, Schmidberger H (<strong>2002</strong>) Can contrast enhanced<br />
MRI predict the response of Graves’ ophthalmopathy to orbital radiotherapy? BRIT<br />
J RADIOL, 75(894): 514-7.<br />
Seul R, Kotlarski J, Waldschmidt J, Heidrich G, Dziuba M (2001) [Zystisches Lymphangiom<br />
der Rektumwand im Kindesalter]. ZENTRALBL FÜR KINDERCHIR 10: 145-8.<br />
Hommerich CP, Riegel A (<strong>2002</strong>) [Measuring of the piriform aperture in humans with<br />
3D-SSD-CT-Reconstructions]. ANN ANAT 184:455-9.<br />
Prof. Michael Knauth<br />
Knauth M, Aras N, Wirtz CR, Dörfler A, Engelhorn T, Sartor K (<strong>1999</strong>) Surgically Induced Intracranial<br />
Contrast Enhancement: Potential Source of Diagnostic Error in Intraoperative MR Imaging.<br />
AJNR AM J NEORORADIOL, 20: 1547-53.<br />
Knauth M, Wirtz CR, Tronnier VM, Aras N, Kunze S, Sartor K (<strong>1999</strong>) Intraoperative MR imaging<br />
increases the extent of tumor resection in patients with high-grade glioma. AJNR AM J<br />
NEORORADIOL, 20: 1642-6.<br />
Wirtz CR, Knauth M, Staubert A, Bonsato MM, Sartor K, Kunze S, Tronnier VM (<strong>1999</strong>) Clinical<br />
evaluation and follow-up results for intraoperative magnetic resonance imaging in neurosurgery.<br />
NEUROSURGERY, 46(5): 1112-20.<br />
Mohr A, Knauth M, Weisbrod M, Stippich C, Sartor K (2001) Die Ähnlichkeit von Zwillingsgehirnen.<br />
ROFO FORTSCHR GEB RONTGENSTR NEUEN BILDGEB VERFAHR, 173: 515-21.<br />
Knauth M, Egelhof T, Roth SU, Wirtz CR, Sartor K (2001) Monocrystalline Iron Oxide Nanoparticles:<br />
Apossible Solution to the Problem of Surgically Induced Intracranial Contrast Enhancement<br />
in Intraoperative MR Imaging. AJNR AM J NEORORADIOL, 22: 99-102.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doerr R, Dr. med., Gegenwärtiger Stellenwert der Schnittbildverfahren (MRT und CT) bei<br />
der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Seipelt M, Dr. med., Bildgebende Diagnostik alkoholbedingter morphologischer Veränderungen<br />
des Zentralnervensystems. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Tomkiewicz W, Dr. med., Stellenwert der modernen Bildgebung (CT und MRT) für die differentialdiagnostische<br />
Zuordnung verschiedener Ursachen von Schwerhörigkeit. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Javaheripour K, Dr. med., Granulomatöse Erkrankungen des ZNS, neuroradiologische Bildgebung,<br />
klinisches Spektrum und differentialdiagnostische Probleme. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Wust C, Dr. med., Leukoaraiosis - eine differentialdiagnostische Herausforderung an die moderne<br />
Bildgebung (CT und MRT). Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Müller A, Dr. med., Volumenmessung am Hippokampus mittels der Magnetresonanztomographie<br />
zum Nachweis von Hirnatrophie bei alkoholabhängigen Patienten mit Hyperhomozysteinämie.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Ranck G, Dr. med., Der Stellenwert der modernen Bildgebung (CT und MRT) bei der Langzeituntersuchung<br />
von Patienten mit Lithiummedikation im Hinblick auf mögliche zerebrale<br />
Veränderungen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Reichardt K, Dr. med., Sind die in der modernen Bildgebung bei behandelten Epilepsie-<br />
Patienten nachweisbaren Kleinhirnatrophien wirklich antiepileptikabedingt? Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Hosse U, Dr. med., Beitrag der Magnetresonanztomographie zur Diagnostik und Therapieplanung<br />
bei Temporallappenepilepsie. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.
Schühle K, Dr. med., Sinusvenenthrombose - eine differentialdiagnostische Herausforderung<br />
an die moderne Bildgebung: Rolle der Magnetresonanztomographie. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Sehmisch S, Dr. med., Die Wertigkeit der Magnetresonanztomographie in Diagnostik und<br />
Therapie der Trigeminusneuralgie und des atypischen Gesichtsschmerzes. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Prof. Michael Knauth<br />
Juni <strong>1999</strong>: 2. Preis der Stiftung Deutsche Schlaganfallhilfe für die Arbeit „Paradoxe Gasembolien<br />
als Ursache ischämischer Hirnläsionen bei Sporttauchern“<br />
Sept. 2000: Scientific Award der European Society of Neuroradiology für die Arbeit “Intraoperative<br />
MRI: the role of neuroradiology in the resection of brain tumors“<br />
Okt. <strong>2002</strong>: Heller-Mager-von-Schrötter-Preis der Gesellschaft für Tauch- und Überdruckmedizin<br />
für die Arbeit „Tauchmedizinische und tauchphysiologische Untersuchungen zur Rolle<br />
von Rechts-Links-Shunts“<br />
Wissenschaftliche Kooperationen | Scientific Cooperations<br />
Prof. Dr. Rüther, Ictus Studie „The impact of treatment with acetylcholinesterase inhibitors<br />
on Europeans with Alzheimer’s Disease“ und „Zentrale Auswertung von Computer- bzw. Kernspintomogrammen<br />
im Rahmen des Kompetenznetzwerkes Schizophrenie“, Abteilung Psychiatrie<br />
und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Stoppe, „Klinische Korrelate von Läsionen der weißen Substanz bei Patienten mit<br />
Alkoholkrankheit“, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Buchfelder, „Sandostatin LARa randomised,open label,multicenter study comparing<br />
the efficacy and safety of medical treatment with Sandostatin with that of surgical therapy<br />
in newly diagnosed acromegalic patients with microadenomas or macroadenomas“,<br />
Abt. Neurochirurgie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Dr. Ehrenreich, „Erytropoietin treatment for acute stroke multicenter trial“, Max<br />
Planck Institut für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Prof. Dr. Prange, „Erytropoietin treatment for acute stroke multicenter trial”, Abt. Neurologie,<br />
Universität Göttingen<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Philips Gyroscan NT MRT 1,5 Tesla<br />
Toshiba Xpress / GX SpiralCT<br />
Philips Integris 2000 DSAngiographie<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
317 7
3 318 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Radiologie ABTEILUNG STRAHLENTHERAPIE UND RADIOONKOLOGIE<br />
Centre for Radiology DEPARTMENT OF RADIOTHERAPY AND RADIATION ONCOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Clemens F. Hess<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Hess, Clemens F. Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. cfhess@med.uni-goettingen.de 39-6181<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Schmidberger, Heinz PD Dr. med. hschmbg@med.uni-goettingen.de 39-6191<br />
Weiss, Elisabeth Dr. med. eweiss@gwdg.de 39-8845<br />
Pradier, Olivier Dr. med. opradie@gwdg.de 39-8845<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Erarbeitung biologisch/medizinischer Grundlagen<br />
zum klinischen Einsatz multimodaler Therapiekonzepte<br />
3 Entwicklung prädiktiver Tests für eine<br />
individualisierte Therapieplanung<br />
3 Räumliche Präzision in der Strahlentherapie<br />
3 Klinische Studien zur multimodalen Therapie von<br />
Tumorerkrankungen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Biological Basis of Combined Modality Treatments<br />
3 Development of Predictive Assays with Respect to<br />
Individual Treatment Planning<br />
3 Geometrical Accuracy in Radiotherapy<br />
3 Clinical Studies for Combined Modality Treatments<br />
of Tumours<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6181 Fax: +49-551-39-8840<br />
cfhess@med.uni-goettingen.de
3 320<br />
Zentrum Radiologie ABTEILUNG STRAHLENTHERAPIE UND RADIOONKOLOGIE<br />
Centre for Radiology DEPARTMENT OF RADIOTHERAPY AND RADIATION ONCOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Krankenversorgung,<br />
der Forschung und der Lehre. Die Forschungsaktivitäten zielen<br />
auf eine Verbindung der klinischen Krankenversorgung mit den<br />
biologischen und physikalischen Grundlagen der Strahlentherapie.<br />
Es sollen Erkenntnisse der Grundlagenforschung für<br />
die klinische Anwendung in einer individualisierten Strahlentherapie<br />
nutzbar gemacht werden.<br />
Biologisch/medizinisch steht die Erarbeitung von Grundlagen<br />
zur klinischen Anwendung multimodaler Therapiekonzepte<br />
im Vordergrund. Daneben wird an der Entwicklung von<br />
Testszur Vorhersage der individuellen Strahlenreaktion gearbeitet.<br />
Physikalisch/technisch wurden wegweisende Untersuchungen<br />
zur räumlichen Präzision in der Strahlentherapie<br />
durchgeführt. Die Präzision der Dosisapplikation bei der<br />
Radiotherapie hat einen entscheidenden Einfluss auf die Lokalkontrolle<br />
und damit auf die dauerhafte Kuration einer<br />
Tumorerkrankung.<br />
Klinische Studien zur multimodalen Therapie von Tumorerkrankungen<br />
vervollständigen als vierter Schwerpunkt die<br />
Forschungsaktivitäten der Abteilung. Es wurden Kopf-Hals-<br />
Tumore, Bronchialkarzinome, Ösophaguskarzinome, Hodentumore<br />
und maligne Lymphome im Rahmen von klinischen<br />
Studien behandelt.<br />
Preface<br />
The Department of Radiotherapy and Radiation Oncology undertakes<br />
treatment, research, and teaching responsibilities.<br />
The research activities aim to connect clinical patient treatment<br />
with the biological and physical fundamentals of radiotherapy.<br />
The research focuses on the translation of basic research<br />
into clinical application, thereby considering principal aspects<br />
of individualised radiotherapy. The biological research involves<br />
the effects of combined modality treatment on normal<br />
and tumour cells, as well as the development of assays for<br />
the prediction of radiation responses. The physical research<br />
focuses on the accuracy of dose application. Geometrical accuracy<br />
is of significant importance for local tumour control, for<br />
the reduction of distant metastases, and thus for patient cure.<br />
A fourth focus is on clinical studies with respect to combined<br />
modality treatments. We investigated head and neck cancers,<br />
lung cancers, oesophageal cancers, testicular cancers, and<br />
malignant lymphoma in clinical studies.<br />
1. Erarbeitung biologisch/medizinischer<br />
Grundlagen zum klinischen Einsatz<br />
multimodaler Therapiekonzepte<br />
Durch den zunehmend verbreiteten Einsatz multimodaler Therapiekonzepte<br />
kommt es zu gleichzeitiger oder dicht aufeinanderfolgender<br />
Anwendung von Radiotherapie und systemischer<br />
Therapie. Es wurde gezeigt, dass kombinierte Therapien<br />
die Strahlenantwort von Tumoren und Normalgeweben verändern<br />
können. Im Berichtszeitraum wurde schwerpunktmäßig<br />
die strahlenmodifizierende Wirkung von Zytokinen (Interferone),<br />
und neuerer Zytostatika (Taxane, Topoisomerasehemmer)<br />
untersucht. Etablierte Tumorlinien, primäre Tumorzellen<br />
oder Normalgewebskulturen wurden unter Variation der<br />
Dosen und der zeitlichen Abfolgen einer Kombinationsbehandlung<br />
unterzogen. Ziel der Arbeiten ist es die Mechanismen<br />
der Interaktionen auf dem zellulären und dem subzellulären<br />
Niveau zu ergründen, um durch die Kenntnis von Interaktionsmechanismen<br />
Richtlinien für die klinische Anwendung<br />
von Kombinationstherapien zu erarbeiten. Als Endpunkte wurden<br />
das Überleben der Zellen im Koloniebildungstest, das Ausmaß<br />
der induzierten DNA-Schäden (Chromosomenaberrationen,<br />
DNA-Rejoining), das Ausmaß der induzierten Apoptosen<br />
und Veränderungen des Zellzyklus und der Zelldifferenzierung<br />
bestimmt. Die Beeinflussung der Reparaturmechanismen<br />
durch Interferon wurde in low dose rate-, split dose- und delayed-plating-Versuchen<br />
ermittelt.<br />
Es zeigte sich, dass Zellkulturen unterschiedlich stark durch<br />
eine Behandlung mit Zytokinen oder Zyzostatika sensibilisiert<br />
werden können, auch wiesen sie jeweils signifikante Unterschiede<br />
in ihrer intrinsischen Strahlensensitivität auf. Das Ausmaß<br />
einer Strahlensensibilisierung wurde in keinem Fall durch<br />
die alleinige zytotoxische Wirkung der entsprechenden Testsubstanz<br />
bestimmt. Die Beeinflussbarkeit der Strahlenreaktion<br />
war eher vom untersuchten Zelltyp und dem genetischen<br />
Repertoire der Zellen geprägt. Dennoch zeigten sich bei der<br />
Kombination von Beta-Interferon und Bestrahlung durchgehend<br />
synergistische Effekte, hingegen bei der Kombination<br />
von Taxol oder Topotecan und Bestrahlung überwiegend<br />
additive Effekte. Die Mechanismen der Interaktion der untersuchten<br />
Verbindungen und der Bestrahlung sind noch nicht<br />
völlig aufklärt, die Ergebnisse weisen aber auf eine Deregulation<br />
des Zellzyklus, eine vermehrte Apoptoseinduktion und<br />
Veräderungen in der Regulation der Reparatur strahleninduzierter<br />
Schäden als entscheidende Mechanismen hin.<br />
1. Biological Basis of Combined<br />
Modality Treatments<br />
Due to the increasingly common use of combined modality<br />
treatments, patients will receive radiotherapy and systemic<br />
therapy at the same time or within a short time period. It has<br />
been shown that combined modality treatment will modify the<br />
radiation response of tumours and normal tissue. From <strong>1999</strong><br />
to <strong>2002</strong>, our work focused on the radiomodifying effects of cytokines<br />
(interferons), and newer classes of cytostatic drugs<br />
(taxanes, topoisomerase inhibitors). Established tumour cell<br />
lines, primary tumour cultures and normal tissue cultures received<br />
combined modality treatment, where doses, as well<br />
as the time courses of treatments, were changed. The aim of<br />
the studies was to clarify the mechanisms of interaction on the<br />
cellular and sub-cellular level. A deeper insight into the mechanisms<br />
of interaction between radiation and cytokines and radiation<br />
and cytostatic drugs should improve the clinical ap-
plication of combined modality treatment. The endpoints of<br />
the studies were the cellular survival in clonogenic assays, the<br />
amount of induced DNA-damage (chromosome aberrations,<br />
DNA-rejoining), the amount of induced apoptosis, and changes<br />
in the cell cycle and in cellular diffrentiation patterns. The influence<br />
of interferon on cellular repair mechanisms was tested<br />
in low dose rate-, split dose-, and delayed plating experiments.<br />
Treatment of the cell cultures with cytokines and cytostatic<br />
drugs resulted in different grades of sensitisation and the<br />
cultures showed significant differences in their intrinsic radiosensitivity.<br />
There was no correlation between the cytotoxicity<br />
of the drugs tested and their radiosensitising abilities. Induced<br />
changes in the radiation response were predominantly<br />
dependent on the type and the genetic repertoire of the cell.<br />
However, the combination of interferons and radiation mostly<br />
yielded supraadditive effects, whereas the combination of<br />
taxanes or topoisomerase inhibitors with radiation resulted in<br />
purely additive effects. As yet, the mechanisms of interaction<br />
between radiation and the drugs tested are not fully understood.<br />
However, our results indicate a deregulation of the cell<br />
cycle, an increased induction of apoptosis, and changes in the<br />
regulation of the repair of radiation induced DNA-damage as<br />
the predominant mechanisms.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Heinz Schmidberger<br />
Dr. med. Olivier Pradier<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
K. Dittmann, Sektion für Strahlenbiologie und Molekulare Umweltforschung, Universität<br />
Tübingen<br />
L. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Götttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Pradier O, Laurent D, Schmidberger H, Rave-Frank M, Rubisch K, Krebeck M, Weiss E, Hess<br />
CF (<strong>1999</strong>) [In vitro study of a paclitaxel-radiotherapy combination on a human epidermoid<br />
tumor cell line]. CANCER RADIOTHER, 3(1): 51-6.<br />
Pradier O, Rave-Frank M, Schmidberger H, Bomecke M, Lehmann J, Meden H, Hess CF (<strong>1999</strong>)<br />
Effects of paclitaxel in combination with radiation on human head and neck cancer cells<br />
(ZMK-1), cervical squamous cell carcinoma (CaSki), and breast adenocarcinoma cells (MCF-7).<br />
J CANCER RES CLIN, 125(1): 20-7.<br />
Schmidberger H, Rave-Frank M, Lehmann J, Schweinfurth S, Pradier O, Hess CF (<strong>1999</strong>) Radiosensitizing<br />
effect of natural and recombinant beta-interferons in a human lung carcinoma<br />
in vitro. J CANCER RES CLIN, 125(6): 350-6.<br />
Schmidberger H, Rave-Frank M, Lehmann J, Schweinfurth S, Rehring E, Henckel K, Hess CF<br />
(<strong>1999</strong>) The combined effect of interferon beta and radiation on five human tumor cell lines<br />
and embryonal lung fibroblasts. INT J RADIAT ONCOL, 43(2): 405-12.<br />
Pradier O, Rave-Frank M, Lehmann J, Lucke E, Boghun O, Hess CF, Schmidberger H (2001)<br />
Effects of docetaxel in combination with radiation on human head and neck cancer cells<br />
(ZMK-1) and cervical squamous cell carcinoma cells (CaSki ). INT J CANCER, 91(6): 840-5.<br />
Rave-Frank M, Glomme S, Hertig J, Weiss E, Pradier O, Hess CF, Virsik-Kopp P, Schmidberger<br />
H (<strong>2002</strong>) Combined effect of topotecan and irradiation on the survival and the induction<br />
of chromosome aberrations in vitro. STRAHLENTHER ONKOL, 178(9): 497-503.<br />
Schmidberger H, Rave-Fränk M, Lehmann J, Weiss E, Gerl L, Dettmar N, Glomme S (2003)<br />
Lack of interferon-beta-induced radiosensitization in four out of five human glioblastoma<br />
cell lines. INT J RADIAT ONCOL, 55(5): 1348-57.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
2. Entwicklung prädiktiver Tests für eine<br />
individualisierte Therapieplanung<br />
Physikalisch ist die individualisierte Strahlentherapie durch<br />
die dreidimensionale Bestrahlungsplanung und eine optimierte<br />
räumliche Dosisapplikation auf hohem Niveau.<br />
Biologische Tests zur Vorhersage der Strahlenreaktion stehen<br />
noch am Anfang ihrer Entwicklung. Allerdings ist bekannt,<br />
dass neben etablierten klinischen Parametern wie Tumorgröße<br />
oder Invasionstiefe auch biologische Faktoren wie die Sauerstoffversorgung<br />
oder die individuelle (genetisch determinierte)<br />
Strahlensensitivität eine bedeutende Rolle spielen. Ein<br />
Zusammenhang zwischen strahleninduzierten Chromosomenaberrationen<br />
und der intrinsischen individuellen Strahlensensitivität<br />
lässt sich sowohl auf Grund ihrer Entstehung aus<br />
Fehlreparaturprozessen von DNA-Doppelstrangbrüchen, als<br />
auch ihrer Auswirkung auf Regulationsmechanismen innerhalb<br />
der Zelle annehmen. Aus Operations- oder Biopsiematerial<br />
konnten erfolgreich primäre Tumorzellen kultiviert und daraus<br />
permanente Kulturen etabliert werden. Die FISH-Technik zur<br />
Bestimmung von Chromosomenaberrationen im Tumormaterial<br />
wurde etabliert. Für viele Tumorzellkulturen ging eine erhöhte<br />
Strahlensensitivität mit einer erhöhten Aberrationsausbeute<br />
einher.<br />
Aus Hautstanzen wurden Kulturen dermaler Fibroblasten<br />
angelegt. In diesen Kulturen konnten wir zeigen, dass die<br />
Strahlenreaktion zusätzlich durch nicht unmittelbar mit der<br />
DNA-Reparatur korrelierte Endpunkte (Differenzierung, Zytokinproduktion)<br />
beeinflusst wird. Spender, deren Fibroblasten<br />
sich als besonders strahlenempfindlich erwiesen, zeigten teilweise<br />
auch unerwartete klinische Reaktionen sowie eine<br />
erhöhte Strahlensensitivität bei der Untersuchung ihrer<br />
Lymphozyten. An weiteren Blutkulturen von Tumorpatienten<br />
wurde die Rate an spontanen und an strahleninduzierten<br />
Chromosomenaberrationen bestimmt, mit dem Ziel den Zusammenhang<br />
zwischen genomischer Instabilität, die sich<br />
durch eine erhöhte Aberrationsrate manifestiert und der Entstehung<br />
therapieassoziierter Zweitmalignome zu prüfen. Es<br />
zeigte sich beispielsweise, dass Patienten mit testikulären Seminomen<br />
im Vergleich zu einer Kontrollpopulation signifikant<br />
erhöhte Raten an reziproken Translokationen hatten. Die Entwicklung<br />
therapieassoziierter Nebenwirkungen oder von Zweitmalignomen<br />
wird bei diesen Patienten weiter beobachtet.<br />
2. Development of Predictive Assays with<br />
Respect to Individual Treatment Planning<br />
Three dimensional treatment planning and geometrical accuracy<br />
determine the physically high level of individualised radiotherapy.<br />
Reliable biological tests to predict the radiation response<br />
are still in the early stages. It is known, however, that<br />
biological factors, such as the individual (genetically determined)<br />
radiosensitivity play an important role beneath established<br />
parameters like tumour volume, invasion depth, or<br />
oxygen supply. A correlation between the amount of radiation-induced<br />
chromosome aberrations and intrinsic individual<br />
321 7
3 322<br />
Zentrum Radiologie ABTEILUNG STRAHLENTHERAPIE UND RADIOONKOLOGIE<br />
Centre for Radiology DEPARTMENT OF RADIOTHERAPY AND RADIATION ONCOLOGY<br />
radiosensitivity can be expected based on the mechanisms<br />
of the aberration formation, as well as on their consequences.<br />
Since aberrations can be assumed to arise predominantly from<br />
unrepaired or misrepaired radiation-induced DNA doublestrand<br />
breaks, the yield of aberrations should be a manifestation<br />
of the cellular ability and acuity to cope with the radiation-induced<br />
DNA damage. Using operation- or biopsy material,<br />
we were able to establish primary tumour cell cultures<br />
and immortalised cell lines. The FISH-technique to determine<br />
chromosome aberrations was adapted to the tumour material.<br />
In most tumour cell lines, an increased aberration yield was<br />
correlated with increased radiation sensitivity. Using skin biopsies,<br />
we could show that in the fibroblast cell system, radiosensitivity<br />
is determined not only by processes directly involved<br />
in DNA-damage recognition and repair, but also by intracellular<br />
signalling cascades, which will lead to cytokin production<br />
and differentiation processes. Donors whose fibroblasts<br />
were remarkably radiosensitive showed unexpected clinical<br />
side-reactions and higher lymphocyte radiosensitivity. Further<br />
studies, using lymphocytes of cancer patients, focused<br />
on the relationship between genomic instability, represented<br />
by spontaneous and induced chromosome aberrations, and<br />
the occurrence of therapy-associated second cancers. We<br />
could show that patients with testicular seminoma had a significantly<br />
higher rate of reciprocal translocations than an unaffected<br />
control group. The development of therapy associated<br />
side effects or of second cancers for these patients is under<br />
investigation.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Heinz Schmidberger<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
P. Virsik-Köpp, Abteilung Klinische Strahlenbiologie und Klinische Strahlenphysik, Universität<br />
Göttingen<br />
H.-P. Rodemann, Sektion für Strahlenbiologie und Molekulare Umweltforschung, Universität<br />
Tübingen<br />
U. Oppitz, Abteilung Strahlentherapie, Universität Würzburg<br />
V. Rudat, Abteilung Strahlentherapie, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg<br />
N. Güven, Queensland Institute of Medical <strong>Research</strong>, Herston, Australien<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Virsik-Peuckert P, Rave-Frank M, Schmidberger H, Hess CF (<strong>1999</strong>) Differences in radiationinduced<br />
chromosome aberrations in different cell types of healthy individuals and cancer<br />
patients. RADIAT RES, 2: 451-5.<br />
Rave-Frank M, Virsik-Kopp P, Pradier O, Nitsche M, Grunefeld S, Schmidberger H (2001) In<br />
vitro response of human dermal fibroblasts to X-irradiation: relationship between radiationinduced<br />
clonogenic cell death, chromosome aberrations and markers of proliferative senescence<br />
or differentiation. INT J RADIAT BIOL, 77(12): 1163-74.<br />
Schmidberger H, Virsik-Koepp P, Rave-Frank M, Reinosch KR, Pradier O, Munzel U, Hess CF<br />
(2001) Reciprocal translocations in patients with testicular seminoma before and after radiotherapy.<br />
INT J RADIAT ONCOL, 50(4): 857-64.<br />
Virsik-Köpp P, Rave-Frank M, Hofman-Hüther H, Schmidberger H (2003) The role of DNA-<br />
PK in the process of aberration formation as studied in irradiated human glioblastoma cell<br />
lines M059K and M059J. INT J RADIAT BIOL, 79(1): 61-8.<br />
3. Räumliche Präzision in der Strahlentherapie<br />
Die Präzision der Dosisapplikation bei der Radiotherapie hat<br />
einen entscheidenden Einfluss auf die Lokalkontrolle und sehr<br />
häufig auch auf die dauerhafte Kuration einer Tumorerkrankung.<br />
Sowohl patienten- als auch arztbedingte Faktoren können<br />
jedoch die räumliche Präzision beeinträchtigen. Verschiedene<br />
dieser Einflussfaktoren wurden untersucht.<br />
Eigene Untersuchungen zur Präzision der Lagerung bei Patientinnen<br />
mit gynäkologischen Tumoren ergaben, dass hinsichtlich<br />
der Zielvolumenerfassung die Lagerung der Patienten<br />
(Rückenlage, Bauchlage, Bauchlage mit Bauchbrett) keinen<br />
wesentlichen Einfluss hat. Es sollte daher die Bestrahlung<br />
in Bauchlage mit Bauchbrett bevorzugt werden, da diese Lagerung<br />
zur verbesserten Dünndarmschonung beiträgt. Hinsichtlich<br />
der Lagerungsgenauigkeit wurde weiterhin das konventionelle<br />
Laser-basierte System mit einem Lagerungssystem<br />
zur stereotaktischen Ganzkörperbestrahlung verglichen. Es<br />
zeigten sich hierbei keine relevanten Vorteile für das Stereotaxiesystem.<br />
Allerdings erlaubt das neue System, individuelle<br />
Patientenbewegungen inklusive Atemfrequenz und Atemamplitude<br />
sowie Time-Trends in der Bewegung quantitativ<br />
zu bestimmen und dadurch systematische Fehler zeitgerecht<br />
zu erkennen.<br />
Für die Präzision bei der Zielvolumenerfassung spielt die<br />
Organbewegung eine wesentliche Rolle. Es wurde deshalb die<br />
Uterusbeweglichkeit während einer Bestrahlungsserie untersucht.<br />
Obwohl sich insgesamt keine signifikanten Lageänderungen<br />
des Uterus ergaben, werden aufgrund unterschiedlicher<br />
individueller Schwankungen regelmäßige Schnittbildbasierte<br />
Feldkontrollen, z.B. mittels CT oder MRT empfohlen.<br />
Der grundlegende Schritt bei der Bestrahlungsplanung ist<br />
die Einzeichnung des klinischen Zielvolumens. Eine zu diesem<br />
Thema durchgeführte Untersuchung ergab eine erhebliche<br />
Variabilität hinsichtlich Größe und Lage der eingezeichneten<br />
klinischen Zielvolumina für verschiedene Untersucher. Beim<br />
Vergleich der verschiedenen Faktoren, die zur Gesamtpräzision<br />
beitragen, erscheint die Variabilität bei der Zielvolumendefinition<br />
für die Gesamtpräzision entscheidend zu sein.<br />
3. Geometrical Accuracy in Radiotherapy<br />
The accuracy of dose application is of significant importance<br />
for local tumour control and also very often for the reduction<br />
of distant metastases. Both patient- and physician-related factors<br />
may influence geometrical precision. A variety of these factors<br />
were examined.<br />
Our own analysis concerning the precision of patient positioning<br />
in patients with gynaecological tumours, showed that<br />
the positioning mode of the patient (supine, prone, prone with<br />
belly-board) has no major influence on the coverage of the targetvolume.<br />
Therefore, a prone position with belly-board is recommended<br />
since this position improves protection of the<br />
small intestine. With regard to positioning accuracy, we compared<br />
the conventional laser-based system with a system designed<br />
for stereotactic body irradiation. We found no relevant<br />
differences between the two systems with regard to positioning<br />
accuracy. However, the new system enables quantitative<br />
registration of individual patient movement including breathing<br />
frequency, breathing amplitude and time trends in patient<br />
movement. This allows early identification of systematic errors.
Organ movement plays a major role for the precision of target<br />
volume coverage. We therefore analysed the movement<br />
of the uterus during a radiation series. Although no significant<br />
changes in uterus position were identified, significant individual<br />
changes in the uterus position require repeated field<br />
controls using CT or MRI.<br />
The fundamental step of radiation therapy planning is the<br />
contouring of the clinical target volume. A study on this subject<br />
involving patients with gynaecological tumours resulted<br />
in a considerable variability concerning the magnitude and position<br />
of the contoured clinical target volumes for the participating<br />
physicians. Incomparing the different factors that influence<br />
the global geometrical precision in radiotherapy, the<br />
variability in target volume definition appears to play the most<br />
important role.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Elisabeth Weiss<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Pradier O, Schmidberger H, Weiss E, Bouscayrol H, Daban A, Hess CF (<strong>1999</strong>) Accuracy of alignment<br />
in breast irradiation: a retrospective analysis of clinical practice. BRIT J RADIOL,<br />
72(859): 685-90.<br />
Pradier O, Weiss E, Eberlein K, Hess CF (<strong>1999</strong>) Abdominal wall vaccination metastasis following<br />
percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG). ONKOLOGIE, 22: 314-6.<br />
Weiss E, Hess CF (<strong>1999</strong>) [HIT’91: Precision and acute maximal side effects of radiotherapy<br />
of craniospinal axis. Concerning the contribution by R.D. Kortmann et al., Strahlenther Onkol<br />
<strong>1999</strong>;175:162-9 (No.4)]. STRAHLENTHER ONKOL, 175(5): 245-6.<br />
Weiss E, Hirnle P, Arnold-Bofinger H, Hess CF, Bamberg M (<strong>1999</strong>) Therapeutic outcome and<br />
relation of acute and late side effects in the adjuvant radiotherapyofendometrial carcinoma<br />
stage I and II. RADIOTHER ONCOL, 53(1): 37-44.<br />
Pradier O, Hille A, Schmidberger H, Hess CF (2001) [The role of high-energy imaging in a<br />
radiotherapy service and its incorporation in a network]. CANCER RADIOTHER, 5(3): 246-54.<br />
Weiss E, Krebeck M, Kohler B, Pradier O, Hess CF (2001) Does the standardized helmet<br />
technique lead to adequate coverage of the cribriform plate? An analysis of current practice<br />
with respect to the ICRU 50 report. INT J RADIAT ONCOL, 49(5): 1475-80.<br />
Weiss E, Eberlein K, Pradier O, Schmidberger H, Hess CF (<strong>2002</strong>) The impact of patient positioning<br />
on the adequate coverage of the uterus in the primary irradiation of cervical carcinoma:<br />
a prospective analysis using magnetic resonance imaging. RADIOTHER ONCOL, 63(1): 83-7.<br />
Weiss E, Hess CF (2003) The impact of gross tumor volume (GTV) and clinical target volume<br />
(CTV) definition on the total accuracy in radiotherapy. Theoretical aspects and practical<br />
experiences. STRAHLENTHER ONKOL, 179: 21-30.<br />
Weiss E, Vorwerk H, Richter S, Hess CF (2003) Inter- and intrafractional accuracy during radiotherapy<br />
of gynecological carcinomas: A comprehensive evaluation using the ExacTrac ®<br />
system. INT J RADIAT ONCOL BIOL PHYS, 56: 69-79.<br />
Weiss E, Richter S, Krauss T, Metzelthin SI, Hille A, Pradier O, Siekmeyer B, Vorwerk H, Hess<br />
CF (2003) Conformal radiotherapy planning of cervix carcinoma: Differences in the delineation<br />
of the clinical target volume - a comparison between gynaecologic and radiation oncologists.<br />
RADIOTHER ONCOL, 67: 87-95.<br />
4. Klinische Studien zur multimodalen Therapie<br />
von Tumorerkrankungen<br />
Studien aus eigener Initiative (monozentrisch)<br />
3 Kombinationstherapie mit ionisierender Strahlung und Fludarabin<br />
bei fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen (Studie<br />
aktiv; Ethikantrag 5/2/99).<br />
3 Kombinationstherapie mit prolongierter Mitomycin C und<br />
5-FU Infusion simultan zur Radiotherapie ausgedehnter Tumore<br />
der Kopf-Hals-Region (Studie aktiv; Ethikantrag).<br />
3 Retrospektive Analyse der adjuvanten Radiotherapie nach<br />
Laserresektion fortgeschrittener Tumore der Kopf-Hals-Region.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
3 Retrospektive Analyse der Neoadjuvanten Radiochemotherapie<br />
bei fortgeschrittenen Karzinomen des Oesophagus.<br />
3 Retrospektive Analyse der Neoadjuvanten Radiochemotherapie<br />
mit Cisplatin bei den fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen.<br />
3 Rezidivanalyse nach kombinierter Chemo- und Strahlentherapie<br />
aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome.<br />
Multicenterstudien aus eigener Initiative<br />
3 Prospektiv randomisierte Phase III-Studie zur Behandlung<br />
von testikulären Seminomen im Stadium I: adjuvante Radiotherapie<br />
versus Carboplatin Chemotherapie (Studie abgeschlossen).<br />
3 Randomisierte Studie zur hochdosierten Radiochemotherapie<br />
mit Stammzelltransplantation vs. Melphalan-Doppeltransplantation<br />
beim Multiplen Myelom (Studie abgeschlossen).<br />
Multicenterstudien, an denen teilgenommen wird<br />
Maligne Lymphome<br />
3 Studien zum Morbus Hodgkin des Erwachsenen HD 10,<br />
HD 11, HD 12 (Studien abgeschlossen).<br />
3 Studie zum Morbus Hodgkin bei Kindern und Jugendlichen<br />
HD 95.<br />
3 Hochdosischemotherapie und Ganzkörperbestrahlung bei<br />
fortgeschrittenen niedrig malignen B-Zell-Lymphomen.<br />
3 Studien zu den hoch malignen NHL der DSHNHL (Deutsche<br />
Studiengruppe für die Therapie der hoch malignen Non-<br />
Hodgkin Lymphome).<br />
Hodentumore<br />
3 Multizentrische Beobachtungsstudie zur Strahlentherapie<br />
der Testikulären intraepithelialen Neoplasie (Studie abgeschlossen).<br />
Kopf-Hals-Tumore<br />
3 Adjuvante Radiotherapie versus Radiochemotherapie bei<br />
operierten Tumoren im Kopf-Hals-Bereich mit hohem Rezidivrisiko.<br />
Rektumkarzinome<br />
3 Adjuvante und Neoadjuvante Radiochemotherapie des<br />
Rektumkarzinoms (ARO/AIO/CAO-Studie) (Studie abgeschlossen).<br />
3 Kombinationstherapie von oralem Uracil/Ftorafur (UFT) plus<br />
Leukovorin und ionisierender Strahlung bei Patienten mit<br />
rezidivierten Rektumkarzinomen (Studie abgeschlossen).<br />
4. Clinical Studies for Combined Modality<br />
Treatments of Tumours<br />
Self-initiated monocentric studies<br />
3 Combined therapy of lung cancer with ionising irradiation<br />
and fludarabine.<br />
3 Combined therapy with comtinuous Mitomycin and 5-FU<br />
infusion and simultaneous radiotherapy in advanced head<br />
and neck cancer.<br />
323 7
3 324<br />
Zentrum Radiologie ABTEILUNG STRAHLENTHERAPIE UND RADIOONKOLOGIE<br />
Centre for Radiology DEPARTMENT OF RADIOTHERAPY AND RADIATION ONCOLOGY<br />
3 Retrospective analysis of adjuvant radiotherapy following<br />
laser surgery in advanced head and neck cancer.<br />
3 Retrospective analysis of neoadjuvant radio-chemotherapy<br />
in advanced esophageal cancer.<br />
3 Retrospective analysis of simultaneous radiation with low<br />
dose cisplatinum in advanced lung cancer.<br />
3 Patterns of recurrences after chemotherapy and radiotherapy<br />
in aggressive Non-Hodgkins-Lymphoma.<br />
Self-initiated multi-centric studies<br />
3 Prospective randomised study on the treatment of testicular<br />
seminoma in stage I: adjuvant radiotherapy versus Carboplatinum<br />
chemotherapy (Study closed).<br />
3 Randomised study on high dose radio-chemotherapy with<br />
stem cell rescue versus Melphalan double transplantation<br />
in multiple myeloma (Study completed).<br />
Participation in multi-centric studies<br />
Malignant Lymphoma<br />
3 German multi-centre studies on Hodgkin’s disease.<br />
3 German multi-centre studies on Hodgkin’s disease in children<br />
and adolescents (HD 95).<br />
3 High-dose therapy and TBI in advanced indolent lymphoma.<br />
3 Studies of the German study group for the treatment of aggressive<br />
Non Hodgkin`s lymphoma.<br />
Testicular cancer<br />
3 Multi-centre study on radiotherapy of testicular intraepithelial<br />
neoplasia.<br />
Head and Neck Cancer<br />
3 Adjuvant radiotherapy versus radio-chemotherapy in high<br />
risk head and neck cancer after surgery.<br />
Rectal Cancer<br />
3 Adjuvant versus neoadjuvant radio-chemotherapy in rectal<br />
cancer.<br />
3 Combined therapy with oral UFT plus leucovorin and ionising<br />
irradiation in recurrent rectal cancer.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Heinz Schmidberger<br />
Dr. med. O. Pradier<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bamberg M, Schmidberger H, Meisner C, Classen J, Souchon R, Weinknecht S, Schorcht J,<br />
Walter F, Engenhart-Cabillic R, Schulz U, Born H, Flink M (<strong>1999</strong>) Radiotherapy for stages I and<br />
IIA/B testicular seminoma. INT J CANCER, 83(6): 823-7.<br />
Heimpel H, Hess CF, Hohenberger W, Nagel GA, Schaefer HE (<strong>1999</strong>) Second Opinion in der<br />
Onkologie. ONKOLOGIE, 22: 246-50.<br />
Pradier O, Hummers-Pradier E, Gaci Z, Jadaud D, Descrozailles JM, Gesta P, Germain T, Daban<br />
A, Hess CF (2000) [Retrospective analysis of results of treatment of 91 oral cavity cancers<br />
from 1982 to 1992]. CANCER RADIOTHER, 4(1): 32-9.<br />
Pradier O, Laurent D, Schmidberger H, Hinney B, Hess CF (2000) Lack of prevention of radiation-induced<br />
ovarian damage by gonadotrophinreleasing hormone agonist administered<br />
in parallel to radiation therapy. ONKOLOGIE, 23: 358-60.<br />
Pradier O, Eberlein K, Weiss E, Jackel MC, Hess CF (2001) Radiotherapy combined with simultaneous<br />
chemotherapy with mitomycin-C and 5-fluorouracil for inoperable head and<br />
neck cancer. BRIT J RADIOL, 74(880): 368-74.<br />
Sauer R, Fietkau R, Wittekind C, Martus P, Rodel C, Hohenberger W, Jatzko G, Sabitzer H,<br />
Karstens JH, Becker H, Hess C, Raab R (2001) Adjuvant versus neoadjuvant radiochemotherapy<br />
for locally advanced rectal cancer. A progress report of a phase-III randomized trial<br />
(protocol CAO/ARO/AIO-94). STRAHLENTHER ONKOL, 177(4): 173-81.<br />
Schmidberger H, Hess CF, Rübe CH (2001) Stellenwert der Strahlentherapie bei nodalen Non-<br />
Hodgkin_lymphomen in lokalen und fortgeschrittenen Stadien. DER ONKOLOGE, 7: 960-8.<br />
Hermann RM, Pradier O, Lauritzen K, Ott M, Schmidberger H, Hess CF (<strong>2002</strong>) Does escalation<br />
of the apical dose change treatment outcome in beta-radiation of posterior choroidal<br />
melanomas with 106Ru plaques?. INT J RADIAT ONCOL, 52(5): 1360-6.<br />
Ott M, Breiter N, Albrecht CF, Pradier O, Hess CF, Schmidberger H (<strong>2002</strong>) Can contrast enhanced<br />
MRI predict the response of Graves’ ophthalmopathy to orbital radiotherapy? BRIT<br />
J RADIOL, 75(894): 514-7.<br />
Ott M, Schmidberger H, Wormann B, Albrecht CF, Pradier O, Hess CF (<strong>2002</strong>) Involved-field<br />
irradiation in combination with total-body irradiation (TBI) does not increase short-term<br />
toxicity compared to TBI alone in patients with advanced-stage low-grade non-Hodgkin<br />
lymphoma. STRAHLENTHER ONKOL, 178(5): 245-51.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Schmidberger H, Die Modulation der Strahlensensitivität von menschlichen Tumorzellen<br />
durch Interferon-b. Habilitation Universität Göttingen 2000.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Cepek S, Dr. med., Vergleichende Untersuchungen zur Kombinationswirkung von humanem<br />
und rekombinantem Interferon-b und Röntgenstrahlen auf Bronchialkarzinomzellen<br />
in vitro. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Glomme S, Dr. med., Experimentelle Untersuchung zur Wirkung von Topotecan und b-Interferon<br />
auf das Überleben von Glioblastomzellen bei Bestrahlung mit y-Strahlen - Ergebnisse<br />
von in vitro-Experimenten an der Glioblastomzellinie U-373 MG. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Hempen C, Dr. med., Strahlentherapie von Patienten mit Hirnmetastasen und primären Hirntumoren:<br />
Behandlungsergebnisse unter besonderer Berücksichtigung der Steroidmedikation.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Kim S, Dr. med. dent., Bestimmung der enoralen neutrophilen Granulozyten bei Patienten<br />
mit Kopf- und Halstumoren unter Strahlentherapie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Rehring E, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zur Wirkung von Interferon-beta allein<br />
oder kombiniert mit Bestrahlung auf humane Lungenfibroblasten in vitro. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Bernardi M, Dr. med., Retrospektive Studie zur Radiotherapie bei testikulären Seminomen<br />
in den Stadien I, IIA, IIB und IIC. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Boumann A, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zur Kombinationswirkung von Interferon-beta<br />
und Röntgenstrahlung beim Oropharynx-Karzinom - Ergebnisse von in vitro-Experimenten<br />
an der Oropharynx-Karzinomzelllinie ZMK-1. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Jakob S, Dr. med., Hämatotoxische Nebenwirkungen der perkutanen Strahlentherapie bei<br />
verschiedenen Zielvolumina. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Nitsche M, Dr. med., Experimentelle Untersuchungen zu strahleninduzierten morphologischen<br />
Differenzierungsmustern und TGFb1 in humanen Hautfibroblasten: Vergleich zwischen<br />
gesunden Spendern und Tumorpatienten mit Früh- und Spätnebenwirkungen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Pabst R, Dr. med., Subjektive Einschätzung von Therapiefolgen in der Behandlung des Morbus<br />
Hodgkin: Interindividuelle Variabilität und ihre klinische Bedeutung. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Hofman-Hüther H, Dr. rer. nat., Wirkung schwerer Ionen auf strahlenresistente und strahlensensitive<br />
Tumorzellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Martin T, Dipl.-Biol., Zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen zur Reparaturkapazität<br />
und Reparaturgenauigkeit von isolierten Tumorzellen. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
EU-Projekt |European <strong>Research</strong> Projects<br />
TELEPLAN (IST-Programm), 2000-2001
Zentrum Radiologie ABTEILUNG NUKLEARMEDIZIN<br />
Centre for Radiology DEPARTMENT OF NUCLEAR MEDICINE<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
PD Dr. med. Johannes Meller (kommissarischer Leiter seit 29.05.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Becker (Abteilungsdirektor, verstorben am 28.05.<strong>2002</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Meller, Johannes PD Dr. med. jmeller@med.uni-goettingen.de 39-8512<br />
Luig, Heribert Prof. Dr. Dr. hluig@med.uni-goettingen.de 39-6392<br />
Becker, Wolfgang (verstorben 28.05.<strong>2002</strong>) Prof. Dr. med. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Siefker, Ursula Dr. med. usiefker@med.uni-goettingen.de 39-8516<br />
Sahlmann, Carsten Oliver Dr. med. csahlmann@med.uni-goettingen.de 39-8517<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Entzündungsdiagnostik mit [18F]FDG<br />
3 Charakterisierung der funktionellen<br />
Schilddrüsenautonomie<br />
3 Radioimmuntherapie rezidivierender non-Hodgkin<br />
Lymphome<br />
3 Szintigraphische Abbildung mit Photonen- und<br />
Positronenstrahlern<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Diagnosis of Inflammatory Diseases with [18F]FDG<br />
3 Characterisation of Multinodular Toxic Goiter<br />
3 Radioimmunotherapy of Recurrent Non-Hodgkin`s<br />
Lymphoma<br />
3 Scintigraphic Imaging with Photon and Positron<br />
Emitters<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8510 Fax: +49-551-39-8526<br />
wscholl@med.uni-goettingen.de
3 326 Zentrum Radiologie ABTEILUNG NUKLEARMEDIZIN Centre for Radiology DEPARTMENT OF NUCLEAR MEDICINE<br />
Einführung<br />
Die Aufgabe der Abteilung Nuklearmedizin liegt in der Patientenversorgung,<br />
Forschung und Lehre. Die Forschung konzentriert<br />
sich auf die Entwicklung und den Einsatz neuer entzündungsaffiner<br />
Radiopharmazeutika und auf die Diagnostik<br />
und Therapie der funktionellen Schilddrüsenautonomie. Die<br />
Abteilung ist im Rahmen mehrerer multizentrischer Studien Referenzzentrum<br />
für die myeloablative und nicht-myeloablative<br />
Radioimmuntherapie bei Patienten mit rezidivierenden non-<br />
Hodgkin Lymphomen, die zusammen mit der hämatologischen/onkologischen<br />
Abteilung des Universitätsklinikums betreut<br />
werden. Zur Abteilung gehört eine ständige medizin-physikalische<br />
Arbeits- und Forschungsgruppe mit entsprechenden<br />
Aufgaben in der Patientenversorgung und dem Forschungsschwerpunkt<br />
„Szintigraphische Abbildung mit Photonen- und<br />
Positronenstrahlern“.<br />
Preface<br />
The Department of Nuclear Medicine has responsibilities in<br />
patient management, research and teaching. Departmental<br />
research is focused on the development and evaluation of new<br />
radiopharmaceuticals in the diagnosis of inflammation and infection.<br />
Further research activities deal with the diagnosis and<br />
therapy of multinodular toxic goiter. The Department of Nuclear<br />
Medicine is the reference centre of several multi-centre studies<br />
in the myeloablative and non-myeloablative radioimmunotherapy<br />
of patients with recurrent non-Hodgkin’s lymphoma,<br />
who are cared for in cooperation with the Department<br />
of Haematology and Oncology of our University. The Department<br />
avails of a working and research group for Medical<br />
Physics, which has corresponding responsibilities in patient<br />
care and in the research topic “Scintigraphic imaging with photon<br />
and positron emitters”.<br />
1. Entzündungsdiagnostik mit [ 18 F]FDG<br />
2-[ 18 F]Fluor-2’-Deoxyglucose ([ 18 F]FDG) ist ein mit dem Positronenstrahler<br />
18 Fmarkiertes Glukoseanalogon für die PET (Positronen-Emissions-Tomographie).<br />
[ 18 F]FDG wird wie Glukose<br />
über Glukosetransporter (GLUTs) über eine erleichterte Diffusion<br />
in Zellen transportiert und rasch in glukosestoffwechselaktive<br />
Organe und Gewebe aufgenommen. Über die Hexokinase<br />
wird [ 18 F]FDG in FDG-6-Phosphat metabolisiert, das ein<br />
schlechtes Substrat für die weiteren Enzyme der Glykolyse<br />
darstellt. In der Folge kommt es zu einer Akkumulation von<br />
FDG-6-Phosphat in den meisten Geweben insbesondere in<br />
malignen Tumoren und aktivierten Leukozyten.<br />
Die [ 18 F]FDG-PET wird üblicherweise beim Staging und<br />
Re-Staging von Malignomen eingesetzt. Tumorzellen zeichnen<br />
sich durch eine Steigerung des Glukosestoffwechsels aus und<br />
weisen üblicherweise eine hohe Hexokinaseaktivität auf. Bei<br />
einer Vielzahl von Tumoren werden zudem hochaffine Glukosetransporter-Isotypen,<br />
vor allem GLUT-1 überexprimiert.<br />
Entzündliche Gewebe zeigen in ihrem Glukosemetabolismus<br />
einige Ähnlichkeiten mit malignen Zellen. Eine mögliche<br />
Erklärung für die gesteigerte [ 18 F]FDG Aufnahme aktivierter<br />
Leukozyten ist unter anderem ebenfalls in der Überexpression<br />
bestimmter GLUT-Isotypen zu suchen.<br />
Unsere Arbeitsgruppe hat in den letzten Jahren den Wert<br />
der [ 18 F]FDG-PET bei der Diagnose verschiedener entzündlicher<br />
Entitäten, zunächst mit einem Hybrid-System und seit Beginn<br />
des letzten Jahres mit einem dedizierten System systematisch<br />
evaluiert. Bei allen Projekten wurde ein prospektiver<br />
Vergleich mit dem jeweiligen diagnostischen Referenzverfahren<br />
angestrebt. Bei Patienten mit Fieber unklarer Genese, chronischer<br />
Osteomyelitis und bei Aortitiden zeigte sich die<br />
[ 18 F]FDG-FDG PET dem jeweiligen Referenzverfahren überlegen.<br />
Zur Zeit evaluieren wir den Stellenwert der sequentiellen<br />
[ 18 F]FDG-FDG PET bei der Differentialdiagnose entzündlicher<br />
und tumoröser Prozesse.<br />
In vitro wird die Expression verschiedener GLUT-Isotypen<br />
durch Entzündungszellen als Antwort auf eine interleukininduzierte<br />
Stimulation untersucht und eine Korrelation zwischen<br />
dem jeweiligen Expressionsmuster und der jeweiligen [ 18 F]FDG-<br />
Aufnahme der Zellen hergestellt.<br />
Vorteilhaft an der [ 18 F]FDG-PET im Vergleich zu etablierten<br />
nuklarmedizinischen Verfahren bei der Entzündungsdiagnostik<br />
sind die relativ geringe Strahlenexposition (effektive Dosis:<br />
4-10 mSv), die im Vergleich zu anderen Radiopharmaka überlegene<br />
Tracerkinetik von [ 18 F]FDG und das überlegene Auflösungsvermögen<br />
der PET im Vergleich zu einer Gammakamera.<br />
1. Diagnosis of Inflammatory Diseases<br />
with [ 18 F]FDG<br />
2-[ 18 F]Fluor-2’-Deoxyglucose ([ 18 F]FDG) is a metabolic tracer,<br />
labelled with the positron emitter 18 F and used for Positron-<br />
Emission-Tomography (PET). Similar to D-glucose, [ 18 F]FDG is<br />
rapidly taken up by metabolic active cells and tissues by<br />
facilitated transport via glucose transporters (GLUTs) and is<br />
phosphorilated by hexokinase to FDG-6-phosphate. FDG-6phosphate<br />
can not be further metabolised by glycolytic enzymes<br />
and is therefore trapped in most of the tissues, especially<br />
in malignant tumours and activated leukozytes.<br />
[ 18 F]FDG-PET imaging is widely used in the staging and restaging<br />
of malignant disease. Tumour cells are characterised<br />
by a high glucose metabolism and usually by a high hexokinase<br />
activity. In addition, many tumours show an overexpression<br />
of distinct GLUT-isotypes, especially GLUT-1.<br />
Inflammatory cells share some similarities with tumour cells<br />
with regard to their glucose metabolism. One explanation for<br />
the increased [ 18 F]FDG-uptake of activated leucocytes may be<br />
the overexpression of GLUT-1.<br />
The value of [ 18 F]FDG-imaging in different inflammatory entities<br />
was systematically and prospectively evaluated in recent<br />
years by our group, both with a hybrid- and a full ring PET-system.<br />
We demonstrated that the results of [ 18 F]FDG-imaging in<br />
patients with fever of unknown origin, chronic osteomyelitis<br />
and aortitis were superior to the results of other diagnostic<br />
modalities.
Currently, our clinical work is focused on a sequential (dualtime)-PET-technique<br />
in the differential diagnosis between inflammatory<br />
and malignant diseases.<br />
In in vitro experiments we evaluate the expression pattern<br />
of different GLUT-isotyes by inflammatory cells through their<br />
response to interleukine-stimulation. This pattern can be correlated<br />
with the [ 18 F]FDG-uptake of granulocytes and mononuclear<br />
cells in vitro.<br />
The advantage of [ 18 F]FDG-PET-imaging in comparison to<br />
conventional scintigraphic procedures in the diagnosis of inflammation<br />
and infection is the relatively low radiation burden<br />
to the patient (effective dose: 4-10 mSv), the superior tracer<br />
kinetics of [ 18 F]FDG compared to other radiopharmaceuticals<br />
and the superior spatial resolution of a dedicated PET-system<br />
compared with a conventional gamma camera.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Johannes Meller<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Rolf Vosshenrich, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Manfred Bähre, Nuklearmedizin, Medizinische Universität Lübeck<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Meller J, Altenvoerde G, Munzel U, Jauho A, Behe M, Gratz S, Luig H, Becker W (2000) Fever<br />
of unknown origin: prospective comparison of [18F]FDG imaging with a double-head<br />
coincidence camera and gallium-67 citrate. SPET. EUR J NUCL MED, 27(11): 1617-25.<br />
Meller J, Lehmann K, Altenvoerde G, Jauho A, Becker W (2000) 18- FDG Uptake bei einer<br />
Patientin mit fibröser Thyreoiditis (Riedel-Thyreoiditis). NUKLEARMEDIZIN, 39: N115.<br />
Meller J, Lehmann K, Altenvoerde G, Jauho A, Becker W (2000) [F-18-FDG PET for the detection<br />
of aggressive fibromatosis]. NUKLEARMED-NUCL MED, 39(8): N115-7.<br />
Becker W, Meller J (2001) The role of nuclear medicine in infection and inflammation. LAN-<br />
CET INFECTIOUS DISEASES, 1(5): 326-33.<br />
Meller J, Becker W (2001) Ergebnisse der Entzündungsdiagnostik mit [18F]2-Fluor-Deoxyglucose<br />
(FDG) und Koinzidenzkameras. NUKLEARMEDIZINER, 24: 195-202.<br />
Meller J, Becker W (2001) [Nuclear medicine diagnosis of patients with fever of unknown origin<br />
(FUO)]. NUKLEARMED-NUCL MED, 40(3): 59-70.<br />
Cheung WSK, Meller J, Vosshenrich R, Middel P, Becker W (<strong>2002</strong>) Ormond´s disease: appearance<br />
in [F-18]FDG PET imaging. NUKLEARMEDIZIN, 29: N44-N47.<br />
Meller J, Köster G, Liersch T, Siefker U, Lehmann K, Meyer I, Schreiber K, Altenvoerde G, BeckerW(<strong>2002</strong>)<br />
Chronic bacterial osteomyelitis- prospective comparison of 18 FDG- imaging<br />
with a double head coincidence camera (DHCC) and In-111 labeled autologous leucocytes.<br />
EUR J NUCL MED, 29: 53-60.<br />
Meller J, Sahlmann CO, Lehmann K, Siefker U, Meyer I, Schreiber K, Altenvoerde G, Becker<br />
W (<strong>2002</strong>) FDG-Hybrid-Kamera-PET bei Patienten mit postoperativem Fieber. NUKLEARME-<br />
DIZIN, 29: 22-9.<br />
Meller J, Vosshenrich R, Grabbe E, Becker W (2003) Value of F-18-FDG-hybrid camera PET and<br />
MRI in early Takayasu Aortitis. EUR RADIOL, 13: 400-5.<br />
2. Charakterisierung der funktionellen<br />
Schilddrüsenautonomie<br />
Die Schilddrüsenautonomie ist in Iodmangelgebieten vier- bis<br />
fünffach häufiger als in Gebieten mit ausreichender Iodversorgung.<br />
Etwa 2 Millionen Menschen in Deutschland sind von<br />
der Krankheit betroffen. Formal unterteilt man die funktionelle<br />
Autonomie der Schilddrüse in unifokale, multifokale und<br />
disseminierte Formen. Molekularbiologische Arbeiten der letzten<br />
Jahre haben gezeigt, dass bei der Mehrzahl der unifokalen<br />
Autonomien in Iodmangelgebieten aktivierende somatische<br />
Mutationen am TSH-Rezeptor oder am nachgeschalteten GS�<br />
Protein vorliegen.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Unsere Arbeitsgruppe hat sich vorwiegend mit der disseminierten<br />
Autonomie beschäftigt. Wir konnten belegen, dass<br />
bei einem Teil der Hyperthyreosen die ursprünglich als disseminierte<br />
Autonomien klassifiziert wurden, eine atypische Verlaufsform<br />
einer immunogenen Hyperthyreose vorliegt. Das<br />
Screening nach TSH-Rezeptor Mutationen hingegen verlief<br />
bislang negativ. Geplant sind weitere molekularbiologische<br />
Untersuchungen bei Patienten mit disseminierter Autonomie.<br />
Die quantitative Szintigraphie mit 99m TcO4 - ist bis jetzt die<br />
sensitivste und spezifischste Methode zur Diagnostik der Autonomie<br />
geblieben, da morphologische Verfahren in der funktionellen<br />
Charakterisierung von Schilddrüsenknoten versagen.<br />
Da eine lineare Korrelation zwischen autonomen Volumen und<br />
dem Technetium Uptake unter Suppression (TcTUs) besteht,<br />
kann der TcTUs zur Therapieplanung bei der Radioiodtherapie<br />
(RIT) eingesetzt werden. Ein solcher Ansatz ermöglicht eine<br />
erfolgreiche RIT bei mehr als 90 % der Patienten, wie wir unlängst<br />
zeigen konnten.<br />
2. Characterisation of Multinodular Toxic Goiter<br />
After Graves’ disease, thyroid autonomy (toxic multinodular<br />
goiter) is still the most frequent cause of hyperthyroidism in<br />
iodine deficiency areas. In these countries, thyroidal autonomy<br />
is four to five times more frequent than in areas with a sufficient<br />
iodine supply. In Germany approximately 2 million patients<br />
are affected. Thyroid autonomy can be further differentiated<br />
in focal (uni- and multifocal) or diffuse (disseminated)<br />
TSH-independent hyperfunction of the thyroid by quantitative<br />
thyroid scintigraphy with 99m TcO4 - . There is increasing evidence<br />
that in iodine deficiency areas, but not in countries with<br />
a normal iodine intake, the majority of solitary hyperfunctioning<br />
thyroid nodules may be of monoclonal origin. In these<br />
nodules, either constitutively activating thyrotropin receptor<br />
mutations or constitutively activating mutations of the GS� protein<br />
have been recognised.<br />
Our scientific interest is focused mainly on disseminated<br />
autonomy. In a study from our own institution, we re-evaluated<br />
patients originally classified as having disseminated autonomies<br />
and found that at least 22% of these cases displayed<br />
atypical Graves’ disease. Screening for constitutively activating<br />
thyrotropin receptor mutations TSH was negative in these<br />
patients.<br />
Quantitative thyroid scintigraphy with 99m -<br />
TcO4 remains the<br />
most sensitive and specific procedure in the diagnosis of thyroid<br />
autonomy, as morphologically based methods fail in the<br />
functional characterisation of thyroid nodules.<br />
Assuming a linear correlation between the global 99m-Tcpertechnetate<br />
thyroid uptake under suppression (TCTUs) and<br />
the autonomous volume, the TCTUs can be used in the pretherapeutic<br />
dosimetry prior to radioiodine therapy (RIT): We<br />
found that a TCTUs based dosimetric approach was successful<br />
in over 90 % of our patients with thyroid autonomy.<br />
327 7
3 328 Zentrum Radiologie ABTEILUNG NUKLEARMEDIZIN Centre for Radiology DEPARTMENT OF NUCLEAR MEDICINE<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Johannes Meller<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Ralf Paschke, Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, Universität Leipzig<br />
Prof. Dr. Martin Hüfner, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinolgie , Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Meller J, Becker W (<strong>1999</strong>) Scintigraphy with 99mTc-pertechnetate in the evaluation of functional<br />
thyroidal autonomy. Q J NUCL MED, 43(3): 179-87.<br />
Meller J, Becker W (2000) The human sodium-iodine symporter (NIS) as a key for specific thymiciodine-131<br />
uptake. EUR J NUCL MED, 27(5): 473-4.<br />
Meller J, Jauho A, Huefner M, Gratz S, Becker W (2000) Disseminated thyroid autonomy or<br />
Graves’ disease: reevaluation by a second generation TSH receptor antibody assay. THYROID,<br />
10(12): 1073-9.<br />
Meller J, Schreivogel I, Bergmann A, Morgenthaler N, Huefner M, Becker W (2000) [Clinical<br />
implications of a new TSH receptor antibody assay (DYNOtest TRAKhuman) in autoimmune<br />
thyroid diseases]. NUKLEARMED-NUCL MED, 39(1): 14-8.<br />
Meller J, Wisheu S, Munzel U, Behe M, Gratz S, Becker W (2000) Radioiodine therapy for<br />
Plummer’s disease based on the thyroid uptake of technetium-99m pertechnetate. EUR J<br />
NUCL MED, 27(9): 1286-91.<br />
Roth C, Meller J, Bobrzik S, Thal H, Becker W, Kulenkampff D, Lakomek M, Zappel H (2001)<br />
[The iodine supply of newborns. Comparison of iodine absorption and iodine excretion of<br />
mother and child]. DEUT MED WOCHENSCHR, 126(12): 321-5.<br />
Meller J, Hüfner M, Krohn K, Paschke R, Becker W (<strong>2002</strong>) Disssiminierte Autonomie (DISA):<br />
Eine TRAk- negative Autoimmunhyperthyreose? In: Mann K, Weinheimer B, Janßen OE (Hg.)<br />
Schilddrüse 2001. Walter de Gruyter, Berlin, 98-113.<br />
Meller J, Sahlmann CO, Schreiber K, Lehmann K, Meyer I, Altenvoerde G, Siefker U, Hüfner<br />
M, Becker W (<strong>2002</strong>) TcTUs zur Differenzierung einer autoimmunen Hyperthyreose: In vivo<br />
Quantifizierung funktionell intakter Natrium-Iodid Symporter. In: Mann K, Weinheimer B,<br />
Janßen OE (Hg.) Schilddrüse 2001. Walter de Gruyter, Berlin, 117-131.<br />
3. Radioimmuntherapie rezidivierender<br />
non-Hodgkin Lymphome<br />
Die Prognose von Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktären<br />
Non-Hodgkin-Lymphomen ist nach wie vor unbefriedigend.<br />
Während nicht radioaktiv markierte Antikörper in<br />
ihrer tumoriziden Wirkung beschränkt sind, vereinen Radioimmunkonjugate<br />
den direkt zytotoxischen Effekt monoklonaler<br />
Antikörper, die an bestimmte Oberflächenepitope von<br />
Tumorzellen binden, mit dem Effekt der � - -Strahlung, der durch<br />
ein geeignetes Radionuklid zur Antikörpermarkierung bewirkt<br />
wird. Lymphome eignen sich aufgrund ihrer hohen Strahlensensibilität<br />
und aufgrund ihres geringen interstitiellen Druckes<br />
bevorzugt zur RAIT.<br />
In einer Pilotstudie unserer Abteilung konnte gezeigt werden,<br />
dass durch eine myeloablative Radioimmuntherapie<br />
(RAIT) mit einem 131 I-markierten chimärisierten monoklonalen<br />
Anti-CD 20 Antikörper bei einem Teil dieser Patienten lang andauernde<br />
Remissionen zu erzielen sind.<br />
Im Rahmen einer Multicenterstudie wird zur Zeit die Durchführbarkeit<br />
und Toxizität einer Hochdosischemotherapie mit<br />
anschließender RAIT ( 131 I-Rituximab) und obligatem Stammzellsupport<br />
überprüft.<br />
In einer weiteren Phase I/II Studie bei Patienten mit rezidiviertem<br />
Non-Hodgkin-Lymphomen, kommt ein 90 Y-markierter<br />
humanisierter anti-CD22 Antikörper zum Einsatz. Eine Myeloablation<br />
ist hierbei nicht intendiert. Vorteilhaft an 90 Y-markierten<br />
Antikörpern ist der vergleichsweise kurze stationäre<br />
Aufenthalt der Patienten.<br />
3. Radioimmunotherapy of Recurrent<br />
Non-Hodgkin`s Lymphoma<br />
The prognosis for recurrent or refractory non-Hodgkin Lymphoma<br />
is poor. While the efficiency of non radioactive labelled<br />
monoclonal antibodies is limited, radioimmunoconjugates are<br />
more effective. They combine the cytotoxic effect of monoclonal<br />
antibodies, directed against distinct epitopes of tumour<br />
cells with the effects of � - -radiation emitted by the radionuclide,<br />
which is used for labelling. Lymphomas are especially<br />
suited for radioimmunotherapy, lymphomas as they are radiosensitive<br />
and have a low interstitial pressure, which enables<br />
the antibodies to enter the malignant tissue.<br />
In a pilot study conducted in our department, we demonstrated<br />
that myeloablative radioimmunotherapy (RAIT) with a<br />
chimeric 131 I-labelled anti-CD20 antibody may induce long lasting<br />
remission in patients with recurrent or refractory non-<br />
Hodgkin Lymphoma.<br />
We are now involved in a multi-centric study on the feasibility<br />
and toxicity of a high-dose chemotherapy followed by<br />
RAIT ( 131 I-Rituximab) and obligate stem cell support. In another<br />
phase I and II study using a multi-centric approach in patients<br />
with recurrent non-Hodgkin’s lymphoma, we evaluate the effects<br />
of an humanised, 90 Y-labelled anti-CD22 antibody. Myeloablation<br />
is not intended in the context of this study.<br />
One advantage of 90 Y-labelling compared with the labelling<br />
with 131 I is the relatively short duration of the patients’ stay<br />
at our inpatient facility.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Ursula Siefker<br />
Dr. Carsten Oliver Sahlmann<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Lorenz Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. Frank Griesinger, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Behr TM, Woermann B, Gramatzki M, Riggert J, Gratz S, Behe M, Griesinger F, Sharkey RM,<br />
Kolb HJ, Hiddemann W, Goldenberg DM, Becker W (<strong>1999</strong>) Low- versus high-dose radioimmunotherapy<br />
with humanized anti-CD22 or chimeric anti-CD20 antibodies in a broad spectrum<br />
of B cell-associated malignancies. CLIN CANCER RES, 5(10 Suppl): 3304-14.<br />
Griesinger F, Trümper L, Becker W (2001) Radioimmunoconjugates: therapy of non-Hodgkin<br />
lymphomas and colorectal carcinomas. INTERNIST, 42: 860-4, 866-73.<br />
4. Szintigraphische Abbildung mit Photonenund<br />
Positronenstrahlern<br />
Neuerungen zur Linearität und Homogenität der Gammakamera:<br />
Zur szintigraphischen Abbildung mit Gammaquanten, auch zur<br />
Tomographie, setzt die Nuklearmedizin Gammakameras ein.<br />
Der gebräuchlichste Kameratyp geht auf H. O. ANGER zurück;<br />
er blickt heute auf eine vierzigjährige Fortentwicklunggeschichte<br />
zurück. Der bis zu . m 2 große Detektorkristall der<br />
Kamera weist in ihn eindringenden Gammaquanten einen Bildort<br />
zu, er „ortet“ sie. Dazu ist er mit Sekundärelektronenver-
vielfachern (kurz „SEV“; engl. kurz „PMT“) ausgestattet, deren<br />
Eintrittsfenster die Detektorfläche bedecken. Zur Untersuchung<br />
wird dem Patienten ein Radiopharmakon verabreicht,<br />
das Gammaquanten aussendet. Diese erreichen den Detektorkristall<br />
durch eine von vielen Tausenden feiner Bohrungen<br />
in einem Bleikollimator. Jedes einzelne Quant, das mit dem<br />
Kristall wechselwirkt, löst eine Schar von Lichtblitzen aus, die<br />
von den SEV gesehen werden, und zwar mit abstandsabhängiger<br />
Intensität. Darauf beruht die Ortung. Dass das Ortungsproblem<br />
auch nach so vielen Jahren noch fortdauert, liegt an<br />
dem Missverhältnis zwischen der Größe der SEV – zu einer Kristallfläche<br />
von 30 cm 2 gehört lediglich 1 SEV – und der angestrebten<br />
Feinheit in der Bildgebung; hier geht es eher um wenige<br />
Millimeter. Insbesondere sind Verzerrungen ein Problem.<br />
Nach unserer neuen Sichtweise versuchen wir nicht, Verzerrungen<br />
zu vermeiden. Stattdessen vermessen wir die Ortung,<br />
so wie sie nach geringem Aufwand eben ist, in einem mm-Raster<br />
Punkt um Punkt und rücken jedes einzelne Gammaquant<br />
aus seinem IST-Bildort in seinen SOLL-Bildort. Die IST- zu-<br />
SOLL-Messung soll unserer Planung entsprechend in allen Betriebspausen<br />
der Gammakamera, z.B. zwischen zwei Untersuchungen,<br />
automatisch aufgefrischt werden können. So wäre<br />
die Gammakamera stets justiert, und es entfielen die kostspieligen<br />
Standzeiten zur Durchführung der gesetzlich vorgeschriebenen<br />
Konstanzprüfung, deren Sinn man ja nun ständig<br />
gerecht würde. Gleichzeitig wird mit der guten geometrischen<br />
Objektwiedergabe eine hohe Homogenität der Abbildung erzielt.<br />
Das neuartige Gerät wird auf der „Hannover Messe 2003“<br />
als Exponat der Universität Göttingen gezeigt werden.<br />
Iterative Rekonstruktion für die Koinzidenz- Gammakamera:<br />
Die Forschungsgruppe verfügt über eine fünfzehnjährige Erfahrung<br />
in der Entwicklung von problemangepassten iterativ<br />
arbeitenden Verfahren zur tomographischen Rekonstruktion.<br />
Als von der Fachindustrie sogenannte „Koinzidenz-Gammakameras“<br />
vorgestellt wurden, die zusätzlich zur Tomographie<br />
mit Einzelphotonen die Positronenstrahler-Tomographie leisteten,<br />
wurde ein entsprechendes Rekonstruktionsprogramm<br />
entwickelt und klinisch validisiert. In Zusammenarbeit mit der<br />
Nuklearmedizin der Medizinischen Universität zu Lübeck wurde<br />
eine Programmfassung gestaltet, die insbesondere kleine<br />
Aktivitätsanreicherungen aufzuspüren erlaubte.<br />
Computerunterstütztes 3D- Sehen für die szintigraphischtomographische<br />
Diagnostik:<br />
Ein Computer, ausgestattet mit einer Stereobrille, erlaubt den<br />
räumliche Anblick der Ergebnisse tomographischer Untersuchungen.<br />
Das Verteilungsmuster des inkorporierten Radiopharmakons<br />
wird als transparente Ansammlung leuchtender<br />
Punkte im Raum dargestellt. Wichtig ist die Möglichkeit, dreidimensionale<br />
Bereiche (ROI) zu definieren. Der Entwicklungsbericht<br />
wird der Universität Ilmenau als Dissertation vorgelegt<br />
werden.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
4. Scintigraphic Imaging with Photon<br />
and Positron Emitters<br />
Innovation in the Linearity and Homogeneity of Gammacamera<br />
Imaging:<br />
For four decades, attempts were made to achieve gammacamera<br />
scintigrams free of distortion by electronic means.<br />
An alternative approach was successful. With a scanning needle-beam,<br />
the actual displacement of the image of a point<br />
source is measured in a 1 mm-grid point by point. During the<br />
scintigraphic patient study, the place of each single event is<br />
corrected according to the measured displacement. In addition<br />
to the lack of distortion, a high grade of homogeneity is<br />
achieved. The new camera detector will be presented at the<br />
Hanover Messe 2003, as an exhibit of the University of Göttingen.<br />
Iterative reconstruction for the coincidence gammacamera:<br />
For the last fifteen years, the research group has been involved<br />
in the development of problem adapted iterative algorithms<br />
for nuclear medicine tomography. Following the introduction<br />
of the “coincidence gammacamera” which was capable ofperforming<br />
single photon as well as positron emitter tomography,<br />
we developed and clinically validated a corresponding<br />
computer program. In cooperation with the Medical University<br />
at Lübeck, the program was additionally optimised for<br />
the detection of small hot lesions.<br />
Computer-assisted 3D-Visualisation of tomograms:<br />
APC, equipped with shutter glasses, displays the pattern of the<br />
incorporated radiopharmaceutical as transparent cloud of light<br />
points. For diagnostic purposes, the 3D-regions-of-interest facility<br />
is especially useful. A report on the development will be<br />
submitted to the University of Ilmenau as a dissertation thesis.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Dr. Heribert Luig<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. Manfred Bähre, Nuklearmedizin, Medizinische Universität Lübeck<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Einzelförderung Lu 281/7-1 „Neuerungen zur Linearität und Homogenität sowie zur<br />
Bildimpulsstatistik der Gammakamera“, 1996-<strong>1999</strong><br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Behr TM, Von der nuklearmedizinischen Diagnostikzur Antigen- oder Rezeptorspezifischen<br />
Therapie CEA-exprimierender Tumoren. Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Memtsoudis S, Dr. med., Radioimmuntherapie des kolorektalen Karzinoms mit 131I-markierten<br />
kompletten versus fragmentierten monoklonalen Anti-CEA-Antikörpern: Untersuchungen<br />
zur therapeutischen Effektivität, Toxizität und zum Einfluss der Dosis- und Dosisleistung<br />
im Vergleich zur Standard-Chemotherapie. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Westermann J, Dr. med. dent., Retrospektive Studie zur Erfassung des Normbereiches der<br />
ugJod/gKreatinin-Ausscheidung im Urin bei Schilddrüsenerkrankungen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
329 7
3 330 Zentrum Radiologie ABTEILUNG NUKLEARMEDIZIN Centre for Radiology DEPARTMENT OF NUCLEAR MEDICINE<br />
Massat C, Dr. med. dent., Hirnperfusions-SPECT-Untersuchungen mit 99mTc-ECD mit einem<br />
3-Kopf-Gammakamera-System bei Patienten mit Demenzerkrankungen und leichten<br />
kognitiven Störungen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Möller G, Dr. med., Die klinische Bedeutung der iterativen Rekonstruktion ISA bei der Thallium-201-Myokard-SPECT.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Salib A, Dr. med., Etablierung eines Lebermetastasenmodells humaner kolorektaler Karzinome<br />
in der Nacktmaus - Vergleich der therapeutischen Effektivität von Radioimmuntherapie<br />
und konventioneller Chemotherapie in „small volume disease“. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Schönborn E, Dr. med., Diagnostische Richtigkeit der dynamischen BQS mit 99m-Tc-markierten<br />
autologen Erythrozyten bei ungeklärter gastrointestinaler Blutung. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Wisheu S, Dr. med., Eine retrospektive Studie zur Evaluation des TCTUs-basierten Therapiekonzeptes<br />
der Radioiodtherapie bei der funktionellen Schilddrüsenautonomie. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Mann E, Dr. med. dent., Klinische Bedeutung der Hirnperfusions-SPECT mit 99mTc-ECD bei<br />
der Differentialdiagnose der Demenz. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Homayounfar T, Dr. med., Chromatographischer Nachweis endogen gebildeter radiojodgebundener<br />
Schilddrüsenhormone im Serum nach 131-Jod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten<br />
mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Jenner N, Dr. med., Targeting von Cholezystokinin-B-/Gastrin-Rezeptor-exprimierenden Tumoren<br />
mit radiomarkiertem Gastrin und verwandten Peptiden in vivo: Von der vorklinischen<br />
Entwicklung am Nacktmausmodell des humanen medullären Schilddrüsenkarzinoms<br />
zu initialen klinischen Ergebnissen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Radetzky S, Dr. med., Therapie des medullären Schilddrüsenkarzinoms mit kombinierter Radioimmunchemotherapie:<br />
Untersuchungen der Einflüsse von Doxorubicin auf die therapeutische<br />
Effektivität und Toxizität des 131-I-markierten Anti-CEA-Antikörpers. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong><br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Engeland, U, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Optimierung eines Gammakameradetektors<br />
durch die Auswertung seiner verrauschten Antwort auf die Gammaquanten aus einer<br />
verfahrbaren Feinnadelstrahlquelle, Dissertation Universität Göttingen 2000<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
20.01.99, Nuklearmedizinisches Seminar: Gibt es Indikationen für die Mammaszintigraphie,<br />
Göttingen<br />
28.04.99, Nuklearmedizinisches Seminar: PET-Untersuchungen in der Onkologie, Göttingen<br />
07.-08.05.99, Internat. <strong>Research</strong> Group on Immunoscintigraphy and Immunotherapie<br />
(IRIST), Göttingen<br />
16.06.99, Nuklearmedizinisches Seminar: Sentinel Node Scintigraphie, Göttingen<br />
25.-26.06.99, Jahrestagung der Gesellschaft für Nuklearmedizin Sachsen, Göttingen<br />
03.05.00, Nuklearmedizinisches Seminar: PET beim kolorektalen Karzinom, Göttingen<br />
31.05.00, Nuklearmedizinisches Seminar: Experimentelle und klinische Ergebnisse der<br />
Yttrium-90-DOTATOC-Therapie bei GEP-Tumoren, Göttingen<br />
05.07.00, Nuklearmedizinisches Seminar: F-18-FDG-Koinzidenz zum Staging und Restaging<br />
von Kopf-/Halstumoren, Göttingen<br />
03.-04.11.00, European School of Nuclear Medicine, 17. Seminar, Göttingen<br />
29.11.00, Nuklearmedizinisches Seminar: F-18-FDG-Koinzidenzuntersuchung bei entzündlichen<br />
Erkrankungen, Göttingen<br />
17.01.01, Nuklearmedizinisches Seminar: PET und SPECT beim Schilddrüsenkarzinom, Göttingen<br />
07.02.01, Nuklearmedizinisches Seminar: Molekulare Bildgebung zur Gentherapie, Göttingen<br />
04.07.01, Nuklearmedizinisches Seminar: Prävention der koronaren Restenose mit endoluminaler<br />
Radionuklidtherapie, Göttingen<br />
12.12.01, Nuklearmedizinisches Seminar: Klinik, nuklearmedizinische und kernspintomographische<br />
Diagnostik der Vaskulitis, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Uwe Engeland<br />
Philips-Forschungspreis <strong>1999</strong> der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Physik(DGMP)<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Becker<br />
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin<br />
European Association of Nuclear Medicine (President 2000-<strong>2002</strong>)<br />
Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Herz- und Kreislaufforschung<br />
American Society of Nuclear Medicine<br />
Deutsche Röntgengesellschaft<br />
Association of physicians on radiation protection<br />
German Society of Sonography in Medicine (DEGUM)<br />
German Society of Endocrinology/Thyroid Section<br />
International Gastro-Surgical-Club (IGC)<br />
International <strong>Research</strong> Group in Immunoscintigraphy and immunotherapy (IRIST)<br />
International Society on Radiolabeled Blood Elements (ISORBE)<br />
PD Dr. med. Meller, Johannes<br />
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin<br />
German Society of Endocrinology/Thyroid Section<br />
Dr. med. Carsten Oliver Sahlmann<br />
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin<br />
Prof. Dr. Dr. Heribert Luig<br />
Deutsche Gesellschaft für Medizinische Physik<br />
Dr. med. Klaus Lehmann<br />
International Society on Radiolabeled Blood Elements (ISORBE)<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Becker<br />
Editorial Board of the European Journal of Nuclear Medicine<br />
Editorial Board of the NuclearMedicine Communications<br />
Editorial Board of Nuklear Medizin<br />
Editorial Board of The Quaterly Journal of Nuclear Medicine<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Papos Miklos, MD, Albert Szent-Györgyi Medical University, Department of Nuclear Medicine,<br />
Szeged, Ungarn, 01.10.98-07.05.99<br />
Dr. William Cheung Shing Kee, Tuen Mun Hospital, Departmen. of Nuclear Medicine, Hong<br />
Kong, China, 01.08.01-31.01.02<br />
Prof. Dr. Irena Kostadinova, Clinical Center of Nuclear Medicine and Radiotherapy, Medical<br />
University, Sofia, Bulgaria, 01.11.01–31.12.01
Zentrum Radiologie<br />
ABTEILUNG KLINISCHE STRAHLENBIOLOGIE UND KLINISCHE STRAHLENPHYSIK<br />
Centre of Radiology<br />
DEPARTMENT OF CLINICAL RADIOBIOLOGY AND CLINICAL RADIATION PHYSICS<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. phil. nat. Dieter Frankenberg<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Frankenberg, Dieter Prof. Dr. phil. nat. dfrank@med.uni-goettingen.de 39-6484<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Frankenberg-Schwager, Marlis Dr. phil. nat. dfrank@med.uni-goettingen.de 39-8622<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Molekulare und zelluläre Effekte nach Exposition<br />
subzellulärer Strukturen mit abgezählten<br />
ionisierenden Teilchen<br />
3 Molekulare und zelluläre Effekte von Photonen,<br />
Elektronen und ionisierenden Teilchen<br />
3 Die Bedeutung der verschiedenen Reparaturmechanismen<br />
bei der Prozessierung von DNA-Doppelstrangbrüchen<br />
unterschiedlicher Komplexität<br />
3 Cisplatin-induzierte DNA-Doppelstrangbrüche<br />
3 Der Einfluss von Hypoxie auf die Reparatur von<br />
strahleninduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Molecular and Cellular Effects following Exposure of<br />
Subcellular Structures to Counted Ionizing Particles<br />
(Microbeam)<br />
3 Molecular and Cellular Effects of Photons, Electrons<br />
and Broad Beam Ionizing Particles<br />
3 Significance of the Different Repair Mechanisms in<br />
Processing DNA Double-strand Breaks of Varying<br />
Complexity<br />
3 Cisplatin Induced DNA Double-strand Breaks<br />
3 Effect of Hypoxia on the Rejoining of<br />
Radiation-induced DNA Double-strand Breaks<br />
Von-Siebold-Str. 3 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6484, -6485 Fax: +49-551-39-6153<br />
dfrank@med.uni-goettingen.de www.gwdg.de/~radbiol
3 332<br />
Zentrum Radiologie ABTEILUNG KLINISCHE STRAHLENBIOLOGIE UND KLINISCHE STRAHLENPHYSIK<br />
Centre of Radiology DEPARTMENT OF CLINICAL RADIOBIOLOGY AND CLINICAL RADIATION PHYSICS<br />
Einführung<br />
Die wesentlichen Aufgaben der Abteilung sind Forschung und<br />
Lehre. In der Forschung befasst sich die Abteilung mit den<br />
grundlegenden molekularen und zellulären Effekten der ionisierenden<br />
Strahlung in lebenden Zellen, insbesondere mit der<br />
Quantifizierung von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) und<br />
ihrer Reparatur in Abhängigkeit der submikroskopischen Struktur<br />
der Ionisationsverteilungen der verschiedenen Strahlenarten,<br />
des Sauerstoffpartialdruckesund von Defekten der Reparatur<br />
von DSB. Als strahlenschutzrelevante biologische Endpunkte<br />
werden sowohl Mutationen im HPRT-Gen einschließlich<br />
Mutationsspektren als auch neoplastische Zelltransformation<br />
in Abhängigkeit von der Strahlenqualität quantitativ<br />
erfasst. Für Cisplatin als eines der wichtigsten Zytostatika in<br />
der adjuvanten Strahlentherapie werden die Mechanismen der<br />
Beseitigung von Cisplatin erzeugten Interstrang-Vernetzungen<br />
untersucht. Während der letzten vier Jahre wurde in Zusammenarbeit<br />
mit der Physikalisch-Technischen Bundesanstalt<br />
(PTB) in Braunschweig eine Mikrostrahlanlage aufgebaut,<br />
die Ende <strong>2002</strong> in den Routinebetrieb ging. Mit ihr werden molekulare<br />
und zelluläre Strahleneffekte im Bereich niedriger Dosen<br />
bis herab zu einigen mGy untersucht. In der Lehre ist die<br />
Abteilung im Radiologiekurs beteiligt und bietet Spezialvorlesungen<br />
über DNA-Reparaturmechanismen und über Grundlagen<br />
der Klinischen Strahlenbiologie an.<br />
Preface<br />
The Department of Clinical Radiobiology and Clinical Radiation<br />
Physics is engaged in research and teaching. Departmental research<br />
concentrates on the molecular and cellular effects of<br />
ionising radiations, especially on DNA double-strand breaks<br />
(DSB) and their repair in dependence on the local distributions<br />
of ionisations of different radiation qualities, oxygenation and<br />
deficiencies in the pathways of DSB repair. Further topics are<br />
mutation inductions, including their molecular spectra and<br />
neoplastic cell transformation. For cisplatin, one of the most<br />
applied cytostatics in the adjuvant radiotherapy, the mechanisms<br />
of the removal of cisplatin-mediated interstrand<br />
crosslinks is investigated. During the last four years, a microbeam<br />
facility was established in close collaboration with<br />
the Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB) at Braunschweig,<br />
which went into routine use at the end of <strong>2002</strong>. Using<br />
the microbeam facility, molecular and cellular effects on<br />
cells following exposure to low doses, ranging down to a few<br />
mGy. The department is involved in teaching to the Radiology<br />
Course and offers special lectures on DNA repair and the<br />
fundamentals of clinical radiobiology.<br />
1. Molekulare und zelluläre Effekte nach<br />
Exposition subzellulärer Strukturen mit<br />
abgezählten ionisierenden Teilchen<br />
Mikro-Ionenstrahlanlagen sind wichtige Forschungsinstrumente<br />
zur Untersuchung der Wirkung ionisierender Strahlung<br />
nach Durchgang eines einzelnen Teilchens (das ist die kleinstmögliche<br />
Dosis) durch subzelluläre Strukturen. Mikro-Ionenstrahlanlagen<br />
sind ideale Werkzeuge zur Untersuchung von Bystander-Effekten<br />
(d.h. Strahleneffekte in nicht getroffenen Zellen),<br />
der induzierbaren Reparatur und der genomischen Instabilität,<br />
die sowohl für die Strahlentherapie als auch für den<br />
Strahlenschutz höchst relevante Mechanismen im niedrigen<br />
Dosisbereich darstellen. Nur zwei Mikrostrahlanlagen für biologische<br />
Untersuchungen sind weltweit seit <strong>1999</strong> in Betrieb.<br />
Ende 1998 starteten die Physikalisch-Technische Bundesanstalt<br />
(PTB) in Braunschweig und die Abteilung Klinische Strahlenbiologie<br />
und Klinische Strahlenphysik den Aufbau einer<br />
Mikro-Ionenstrahlanlage in der Beschleuniger-Abteilung der<br />
PTB. In der zweiten Hälfte <strong>2002</strong> wurden die ersten Pilotexperimente<br />
durchgeführt, um Stabilität, Genauigkeit und Reproduzierbarkeit<br />
der Anlage zu testen. Die einzigartige ionenoptische<br />
Fokussierung der Teilchen erlaubt eine Zielgenauigkeit<br />
besser als 2 µm bei ausgezeichneter Stabilität. Es können etwa<br />
1000 Zellen pro Stunde gescannt und anschließend mit abgezählten<br />
Teilchen (1, usw.) bestrahlt werden. Die ersten experimentellen<br />
Daten über Induktion von DSB unter Benutzung<br />
von Immunofluoreszenz-Methoden, Zellabtötung und Bystander-Effekte<br />
sind in Übereinstimmung mit publizierten Daten.<br />
Mit Beginn des Jahres 2003 werden Bystander-Effekte im Rahmen<br />
eines EG-Konsortiums intensiv untersucht.<br />
1. Molecular and Cellular Effects after Exposure<br />
of Subcellular Structures to Counted<br />
Ionising Particles (Microbeam)<br />
Particle microbeams are important research instruments for<br />
the investigation of the effects of ionising radiation on living<br />
cells after passage of a single particle (i.e. the lowest possible<br />
dose) through subcellular structures. Particle microbeams<br />
are ideal tools to study bystander effects, i.e. radiation effects<br />
in cells not affected by ionising particles, inducible repair and<br />
genomic instability, which are most relevant for radiotherapy<br />
and radiation protection. Only two microbeams for biological<br />
research are in worldwide operation since <strong>1999</strong>. At the end<br />
of 1998 the Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB) in<br />
Braunschweig and our Department began a cooperation to<br />
build up a particle focusing microbeam at the accelerator department<br />
of the PTB. In the second half of <strong>2002</strong>, pilot experiments<br />
were conducted to check the stability, accuracy and reproducibility<br />
of the microbeam facility. The unique ion optical<br />
design allows targeting accuracy of about 2 µm with an<br />
excellent beam stability. At least one thousand cells can be<br />
scanned per hour for their precise position and irradiated with<br />
an exact number (1 etc.) of particles. The first experimental<br />
results concerning the induction of DNA double-strand breaks
using immunofluorescence methods, cell killing and bystander<br />
effects correspond with published results. Starting in 2003,<br />
bystander effects will be investigated extensively within a European<br />
consortium.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. phil. nat. Dieter Frankenberg<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H. J. Brede, U. Giesen, K.-D. Greif, Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB), Braunschweig<br />
M. Löbrich, Fachrichtung Biophysik, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar<br />
B. D. Michael, Gray Laboratory, Northwood, UK<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU, „NAS-RADNA“ (FIGH-<strong>1999</strong>-00012), <strong>1999</strong>-2003<br />
2. Molekulare und zelluläre Effekte von Photonen,<br />
Elektronen und ionisierenden Teilchen<br />
Detaillierte Kenntnisse über Art und Anzahl primärer strahleninduzierter<br />
DNA-Schäden und ihrer biologischen Konsequenzen<br />
wie Chromosomenveränderungen, Zellabtötung, Mutation<br />
und neoplastische Zelltransformation sind Voraussetzung<br />
für die Verbesserung der Strahlentherapie und Optimierung<br />
des Strahlenschutzes. In einer teilweisen Zusammenarbeit<br />
mit der Physikalisch-Technischen Bundesanstalt (PTB) in<br />
Braunschweig wurden DNA-Doppelstrangbrüche nach Bestrahlung<br />
von menschlichen Fibroblasten mit Protonen und Alphateilchen<br />
im LET-Bereich (LET: Linearer Energietransfer) von<br />
5 keV/µm bis 120 keV/µm quantitativ bestimmt. Als sogenannte<br />
Niedrig-LET-Strahlungen (Elektronenstrahlungen) wurden<br />
15 MeV Elektronen, 200 kVp und 29 kVp Röngtenstrahlen<br />
und 0.28 keV CK Photonen benutzt. Die Analysen der experimentellen<br />
Daten zeigten, dass bei gleichem LET die Relative<br />
Biologische Wirksamkeit (RBE) von Elektronenstrahlungen,<br />
Protonen und Alphateilchen für die Induktion von DSB signifikant<br />
verschieden waren. Die Gründe hierfür liegen in den<br />
verschiedenen Strukturen der Teilchenbahnen im nm-Bereich<br />
und in der Organisation der Chromosomen (Nukleosomen,<br />
30 nm Fiber, Schleifen).<br />
Als Strahlenkrebs relevante Endpunkte werden Mutationen<br />
des HPRT-Gens einschließlich Mutationsspektren und neoplastische<br />
Zelltransformation in menschlichen Zellen nach<br />
Bestrahlung mit 29 kVp Röntgenstrahlen wie sie in der Mammographie<br />
eingesetzt werden, mit 200 kVp Röntgenstrahlen<br />
und 60 Co Gammastrahlen bestimmt. Für HPRT-Mutationen nach<br />
Bestrahlung mit 200 kVp Röntgenstrahlung wurde im Bereich<br />
kleiner Dosen (≤0,5 Gy) eine Hyperradiosensitivität (HRS) beobachtet,<br />
die aufgrund induzierbarer Reparaturvorgänge von<br />
einer Strahlenresistenz oberhalb von 0,5 Gy abgelöst wurde.<br />
Die RBE von 29 kVp Röntgenstrahlen in Bezug auf 200 kVp<br />
Röntgenstrahlen ist stark dosisabhängig. Sie beträgt etwa 1 im<br />
Dosisbereich bis etwa 0,5 Gy und 3,5 bei 1 Gy und nimmt anschließend<br />
für höhere Dosen allmählich wieder ab. Diese Ergebnisse<br />
lassen vermuten, dass aufgrund der HRS die Rückextrapolation<br />
der epidemiologischen Daten der Überlebenden<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
von Hiroshima und Nagasaki in den niedrigen Dosisbereich<br />
hinein unzulässig ist. Für die lineare Komponente der neoplastischen<br />
Zelltransformation wurden für 29 kVp Röntgenstrahlen<br />
in Bezug auf 200 kVp Röntgenstrahlen bzw. 60 Co Gammastrahlen<br />
RBE-Werte von 3,4 bzw. 6,8 bestimmt. Die Ergebnisse<br />
über Mutationen des HPRT-Gens und der neoplastischen<br />
Zelltransformation lassen vermuten, dass das Strahlenrisiko<br />
der Mammographie-Röntgenstrahlen unterschätzt wird.<br />
2. Molecular and Cellular Effects of Photons,<br />
Electrons and Broad Beam Ionising Particles<br />
Detailed knowledge of types and quantities of primary radiation<br />
induced DNA lesions and of their biological consequences,<br />
such as chromosomal aberrations, cell killing, mutation<br />
and neoplastic transformation, is a prerequisite for the<br />
improvement of radiotherapy and optimisation of radiation<br />
protection. Partly in cooperation with the Physikalisch-Technische<br />
Bundesanstalt (PTB) in Braunschweig, DNA doublestrand<br />
breaks (DSB), the most important radiation induced<br />
DNA lesions which can lead to the above mentioned biological<br />
consequences, were determined quantitatively in primary<br />
human fibroblasts, following exposure to protons and<br />
alpha particles in the LET range (LET: linear energy transfer)<br />
5keV/µm up to 120 keV/µm. Further studies were performed<br />
using different types and energies of low LET radiations<br />
(15 MeV electrons, 200 kVp x-rays, 29 kVp x-rays, 0.28 keV CK<br />
photons). The analyses of this experimental data showed that<br />
at equal LET the the Relative Biological Efficiencies (RBEs) of<br />
photons, electrons, protons and alpha particles for the induction<br />
of DSB varied significantly. The reasons for this lie in<br />
the different structures of the particle tracks at the nm scale<br />
and the organisation of the chromosomes (nucleosomes,<br />
30 nm fibres, loops). Mutations of the HPRT-gene, including<br />
their spectra and neoplastic cell transformation in human cells<br />
were determined as cancer relevant biological endpoints in human<br />
cells following exposure to 29 kVp x-rays used in mammography,<br />
200 kVp x-rays or 60 Co gamma rays. For HPRT-mutations<br />
induced by 200 kVp x-rays, hyperradiosensitivity (HRS)<br />
to low doses (≤ 0.5 Gy) was observed, which was followed<br />
by radioresistance due to inducible repair at higher doses. The<br />
RBE of 29 kVp x-rays relative to 200 kVp x-rays is heavily dose<br />
dependent. It amounts to approximately one in doses < 0.5<br />
Gy and approximately 3.5 at 1 Gy and decreases gradually for<br />
increasing doses. These results suggest that risk estimations<br />
by retrospective extrapolations of the epidemiological data<br />
of the survivors of Hiroshima and Nagasaki may be inadmissable<br />
due to the phenomenon of HRS in low doses. For the linear<br />
component of neoplastic transformation, RBE-values of 3.4<br />
and 6.8 were found for 29 kVp x-rays relative to 200 kVp<br />
x-rays or 60 Co gamma rays. These results obtained using radiation<br />
cancer relevant endpoints suggest an underestimation<br />
of the radiation risk of mammography x-rays.<br />
333 7
3 334<br />
Zentrum Radiologie ABTEILUNG KLINISCHE STRAHLENBIOLOGIE UND KLINISCHE STRAHLENPHYSIK<br />
Centre of Radiology DEPARTMENT OF CLINICAL RADIOBIOLOGY AND CLINICAL RADIATION PHYSICS<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. phil. nat. Dieter Frankenberg<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H. J. Brede, U. Schrewe, Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB), Braunschweig<br />
P. Bryant, University of St. Andrews, Scotland<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU, „EDICAR“ (FI4PCT95 0011), 1996-<strong>1999</strong><br />
DFG, Normalverfahren, 1998-2000<br />
DFG, Normalverfahren, 2000- <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Frankenberg D, Brede HJ, Schrewe UJ, Steinmetz C, Frankenberg-Schwager M, Kasten G, Pralle<br />
E (<strong>1999</strong>) Induction of DNA double-strand breaks by 1H and 4He lons in primary human<br />
skin fibroblasts in the LET range of 8 to 124 keV/microm. RADIAT RES, 151(5): 540-9.<br />
Greinert R, Thieke C, Detzler E, Boguhn O, Frankenberg D, Harder D (<strong>1999</strong>) Chromosome aberrations<br />
induced in human lymphocytes by 3.45 MeV alpha particles analyzed by premature<br />
chromosome condensation. RADIAT RES, 152(4): 412-20<br />
Harder D, Greinert R, Frankenberg D (2000) Characteristics of electrons in matter. In: Moriarty<br />
M, Mothersill C, Seymour C, Edington M, Ward JF, Fry RJM (Hg.) Radiation <strong>Research</strong> Vol. 2:<br />
Proc. 11 th Int. Congr. Radiat. Res. Lawrence July 18.-23.<strong>1999</strong>. Allen Press, Dublin, Irland,<br />
111-4.<br />
Frankenberg D, Brede HJ, Schrewe UJ, Steinmetz CH, Frankenberg-Schwager M, Kasten G,<br />
Pralle E (2000) Induction of DNA double-strand breaks in mammalian cells and yeast. ADV<br />
SPACE RES, 25(10): 2085-94.<br />
Frankenberg D, Frankenberg-Schwager M, Garg I, Pralle E, Greve B, Severin E, Göhde W (<strong>2002</strong>)<br />
Mutation induction and neoplastic transformation in human and human-hamster hybrid<br />
cells: dependence on photon energy and modulation in the low dose range. J RADIOL PROT,<br />
22: A17-20.<br />
Frankenberg D, Kelnhofer K, Bär K, Frankenberg-Schwager M (<strong>2002</strong>) Enhanced neoplastic<br />
transformation by mammographyx-rays relative to 200 kVp x-rays: Indication for a strong<br />
dependence of RBEM for various biological endpoints on photon energy. RADIATION RESE-<br />
ARCH, 157: 99-105.<br />
Frankenberg D, Kelnhofer K, Garg I, Bär K, Frankenberg-Schwager M (<strong>2002</strong>) Enhanced mutation<br />
and neoplastic transformation in human cells by 29 kVp relative to 200 kVp x-rays<br />
indicating a strong dependence of RBE on photon energy. RADIATION PROTECTION DOSI-<br />
METRY, 99: 261-4.<br />
Frankenberg-Schwager M, Garg I, Frankenberg D, Greve B, Severin E, Uthe DE, Göhde W<br />
(<strong>2002</strong>) Mutagenicity of low-filtered 30 kVp x-rays, mammography x-rays and conventional<br />
x-rays in cultured mammalian cells. INT J RADIAT BIOL, 78: 781-9.<br />
3. Die Bedeutung der verschiedenen Reparaturmechanismen<br />
bei der Prozessierung<br />
von DNA-Doppelstrangbrüchen unterschiedlicher<br />
Komplexität<br />
DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) sind bei weitem die wichtigsten<br />
strahleninduzierten DNA-Schäden, die zum Zelltod, zur<br />
Mutation oder neoplastischen Zelltransformation führen können.<br />
Ionisierende Strahlung induziert DSB unterschiedlicher<br />
Komplexität. Drei verschiedene Reparaturmechanismen stehen<br />
Säugerzellen zur Verfügung, DSB zu reparieren: nicht homologe<br />
Endverknüpfung (NHEJ), homologe Rekombination<br />
(HR) und Einzelstrangverknüpfung (single strand annealing,<br />
SSA). HR ist ein fehlerfreier, während NHEJ und SSA mit Fehlern<br />
behaftete Reparaturmechanismen sind. Die einzige Säugerzelllinie,<br />
für die isogene Mutanten für NHEJ, HR und SSA zur<br />
Verfügung stehen, ist die CHO-AA8-Zelllinie (Chineses Ovary<br />
cells) V-3 (NHEJ defekt, XRCC7-Komplementationsgruppe),<br />
irs1SF (HR defekt, XRCC3-Komplementationsgruppe) und<br />
UV41 (SSA defekt, ERCC1-Komplementationsgruppe). Mit synchronisierten<br />
Zellen, deren Synchronisationsgrad mittels FACS-<br />
Analysen kontrolliert wird, werden die Folgen der DSB-Repa-<br />
raturdefekte für das Zellüberleben in Abhängigkeit vom Zellzyklus<br />
(G1, S) und Komplexität der DSB (200 kVp Röntgenstrahlen:<br />
hauptsächlich einfache DSB; 0,28 keV CK Photonen:<br />
hauptsächlich isolierte komplexe DSB; 3.5 MeV Alphateilchen:<br />
hauptsächlich eng benachbarte komplexe DSB) untersucht. Einige<br />
wesentliche Ergebnisse, die bisher erhalten wurden,<br />
seien aufgeführt.<br />
3 NHEJ spielt bei der Reparatur einfacher und wahrscheinlich<br />
bis zu einem bestimmten Grad isolierter komplexer DSB<br />
eine wesentliche Rolle.<br />
3 Etwa 50 % aller DSB, die während der S-Phase durch Alphateilchen<br />
(im Wesentlichen eng benachbarte komplexe<br />
DSB) induziert werden, werden mit SSA repariert.<br />
3 SSA spielt bei der Reparatur von DSB, die durch 200 kVp<br />
Röntgenstrahlung und Alphateilchen in G1-Phase-Zellen induziert<br />
werden, keine Rolle.<br />
3 In CHO-AA8-Zellen, die während der S-Phase durch 200 kVp<br />
Röntgenstrahlung bzw. Alphateilchen induziert werden, ist<br />
die gesamte DSB-Reparatur mehr bzw. weniger effektiv im<br />
Vergleich zu G1-Phase-Zellen.<br />
Diese herausgegriffenen Ergebnisse zeigen die engen Wechselbeziehungen<br />
zwischen Komplexität der DSB, DSB-Reparaturmechanismen<br />
und Zellzyklus. Erst wenn die Datensätze für<br />
alle Parameter experimentell vorliegen, sind ausführliche<br />
quantitative Aussagen über diese Wechselbeziehungen möglich.<br />
3. Significance of the Different Repair<br />
Mechanisms in Processing DNA Doublestrand<br />
Breaks of Varying Complexity<br />
Ionising radiation induces DNA double-strand breaks (DSB) of<br />
different complexity. DSB are by far the most important DNA<br />
lesions leading to cell killing, mutation and neoplastic cell<br />
transformation. For their repair three different repair pathways<br />
are used by mammalian cells: non homologous end joining<br />
(NHEJ), homologous recombination (HR) and single strand annealing<br />
(SSA). HR is an error free, whereas NHEJ and SSA are<br />
error prone repair mechanisms. The only mammalian cell system<br />
providing isogenic mutants defective in HR, NHEJ or SSA<br />
is the Chinese hamster ovary cell line CHO-AA8 with the mutants<br />
V-3 (NHEJ defective, XRCC7-complementation group),<br />
irs1SF (HR defective, XRCC3-complementation group) and<br />
UV41 (SSA-defective, ERCC1-complementation group). Highly<br />
synchronised cells, controlled by FACS analyses, are used to<br />
investigate the consequences of the repair deficiencies for cell<br />
killing in dependence on cell cycle (G1 and S phase) and complexity<br />
of DSB (200 kVp x-rays: mainly simple DSB; 0.28 keV CK<br />
photons: mainly isolated complex DSB; 3.5 MeV alpha particles:<br />
mainly closely neighboured complex DSB). To date, the<br />
following selected results were obtained:<br />
3 NHEJ plays a significant role in the repair of simple DSB and<br />
probably to a certain extent in the repair of isolated complex<br />
DSB.<br />
3 About 50% of all DSB induced during S phase by alpha particles<br />
(mainly neighboured complex DSB) are repaired by<br />
SSA.
3 SSA plays no role in DSB repair in G1 phase following exposure<br />
to 200 kVp x-rays or alpha particles.<br />
3 Repair of DSB in CHO-AA8 cells in S phase following exposure<br />
to 200 kVp x-rays or alpha particles is more or less effective,<br />
respectively, compared with G1 phase cells.<br />
These results demonstrate the close interrelationship between<br />
complexity of DSB, pathways of DSB repair and cell cycle. As<br />
soon as all results are available, a comprehensive view of<br />
these interrelationships can be given.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. phil. nat. Marlis Frankenberg-Schwager<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, seit 2000<br />
4. Cisplatin-induzierte DNA-Doppelstrangbrüche<br />
Cisplatin ist das am häufigsten eingesetzte Zytostatikum in der<br />
adjuvanten Strahlentherapie. Cisplatin induziert verschiedene<br />
Arten von DNA-Schäden. Unter diesen sind die Interstrang-<br />
Vernetzungen (ICLs) die kritischsten für die Zelle, da beide<br />
DNA-Stränge beteiligt sind. Die bei der Replikation nicht beseitigten<br />
ICLs sind für die Replikationsgabeln Stopp-Signale,<br />
was zur Bildung von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) führen<br />
kann. DSB können ebenfalls entstehen, wenn die Nukleotid-<br />
Exzisionsreparatur (NER) bei der Beseitigung von ICLs beide<br />
DNA-Stränge am Ort der ICLs gleichzeitig einschneidet. Deshalb<br />
wurde die Möglichkeit des Erscheinens von DSB bei der<br />
Beseitigung von ICLs experimentell untersucht. Da DSB schnell<br />
und effektiv repariert werden, ist es notwendig, die DSB-Reparatur<br />
zu hemmen. Wir benutzten deshalb eine Hefemutante,<br />
die in Bezug auf DSB-Reparatur durch homologe Rekombination<br />
(HR) temperaturabhängig ist. Die HR ist der bei weitem<br />
wichtigste Mechanismus für die DSB-Reparatur in Hefezellen<br />
und ist in dieser Mutante bei 36°C vollständig gehemmt,<br />
während sie bei 23°C stattfindet. Nach einer einstündigen Inkubation<br />
in Cisplatin bei 36 °C wurden Zellen dieser Mutante<br />
biszu 24 Stunden bei 36°C unter Wachstumsbedigungen gehalten.<br />
Es wurden während dieser Zeit DSB akkumuliert, was<br />
daraufhin deutet, dass HR für die komplette Beseitigung von<br />
ICLs notwendig ist. Wurden die Hefezellen nach der einstündigen<br />
Inkubation in Cisplatin bei 36 °C für 24 Stunden unter<br />
Nichtwuchsbedingungen bei 36 °C inkubiert, konnten keine<br />
DSB beobachtet werden. DSB traten erst auf, wenn die Hefezellen<br />
anschließend bei 36 °C unter Wuchsbedingungen gehalten<br />
wurden. Allerdings wurde nur noch die Hälfte der DSB<br />
beobachtet im Vergleich dazu, wenn die Zellen sofort bei 36°C<br />
unter Wuchsbedingungen inkubiert wurden. Dieses Ergebnis<br />
zeigt, dass unter Nichtwuchsbedingungen ICLs ohne DSB als<br />
Intermediate beseitigt werden. Im Säugerzellsystem gibt es<br />
keine Mutanten, die für die DSB-Reparatur vollständig defekt<br />
sind. Deshalb wurde Wortmannin zur Hemmung der Nicht Homologen<br />
Endverknüpfung (NHEJ), des wichtigsten Reparaturmechanismus<br />
in Säugerzellen benutzt, um DSB nach Cispla-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
tin-Behandlung zu akkumulieren. Sowohl wachsende als auch<br />
stationäre primäre menschliche Hautfibroblasten (HSF), primäre<br />
menschliche XPA-Hautfibroblasten, menschliche Kolonkarzinomzellen<br />
(HT-29) und menschliche Mammakarzinomzellen<br />
(MCF7) wurden in Cisplatin mit oder ohne Anwesenheit<br />
von Wortmannin bis zu 24 Stunden inkubiert. Wachsende<br />
HSF, HT-29 und MCF7 Zellen akkumulierten DSB nur bei Anwesenheit<br />
von Wortmannin. Stationäre HSF, HT-29 und MCF7<br />
Zellen akkumulierten dagegen keine DSB. Im Gegensatz zu<br />
HSF-Zellen akkumulierten wachsende XPA-Zellen, die im Erkennungsschritt<br />
des NER defekt sind, selbst bei der höchsten<br />
tolerablen Wortmannin-Konzentration keine DSB. Diese Ergebnisse<br />
lassen vermuten, dass der Erkennungsschritt des<br />
NER eine Voraussetzung ist für die Beseitigung von ICLs in<br />
wachsenden Zellen.<br />
4. Cisplatin Induced DNA Double-strand Breaks<br />
Cisplatin is the most frequently used cytostatic in adjuvant<br />
radiotherapy. Cisplatin induces several types of adducts, the<br />
interstrand crosslinks (ICLs) being the most critical ones, due<br />
to the involvement of both DNA strands. During replication,<br />
ICLs, which have not been removed, represent stop-signals for<br />
the replication forks and may lead to DNA double-strand<br />
breaks (DSB). DSB may also be observed when nucleotide excision<br />
repair (NER) processes start to remove the ICLs by two<br />
simultaneous incisions at the sites of the ICLs. Therefore, we<br />
investigated the possibility of the appearance of DSB as intermediates<br />
during the removal of ICLs. Since DSB are repaired<br />
quickly and efficiently, it is necessary to inhibit the repair of<br />
DSB. We used yeast mutant cells, which are temperature sensitive<br />
with respect to their ability to repair DSB by homologous<br />
recombination (HR), by far most important DSB repair pathway<br />
in yeast. At an incubation temperature of 36°C, these cells are<br />
not able to repair DSB, but at 23 °C they repair DSB. After the<br />
incubation of these cells at 36 °C for 1 h in cisplatin and a<br />
shift to growth conditions at 36 °C, DSB were accumulated,<br />
showing that complete removal of ICLs requires HR. Accumulation<br />
of DSB was not observed when cells were incubated in<br />
nongrowth medium at 36°C for 24 hours. The moving of these<br />
cells to growth medium after this treatment led to DSB. However<br />
the amount produced was only half that found in cells,<br />
which had constantly been incubated in growth medium at<br />
36°C. This result demonstrates that under non-growth conditions<br />
ICLs are removed without formation of DSB as intermediates.<br />
In the mammalian cell system, there are no cell lines which<br />
are totally incapable of DSB repair. Therefore, Wortmannin,<br />
an inhibitor of “non homologous endjoining” (NHEJ) the most<br />
important repair pathway in mammalian cells to repair DSB,<br />
was used to inhibit, at least in part, the repair of DSB in primary<br />
human skin fibroblasts (HSF), primary human XPA skin<br />
fibroblasts, human colon carcinoma cells (HT-29) and human<br />
mammacarcinoma cells (MCF7). Cisplatin treatment of growing<br />
HSF, HT-29 and MCF7 cells yielded DSB, which were accumulated<br />
in the presence of Wortmannin. In contrast, fol-<br />
335 7
3 336<br />
Zentrum Radiologie ABTEILUNG KLINISCHE STRAHLENBIOLOGIE UND KLINISCHE STRAHLENPHYSIK<br />
Centre of Radiology DEPARTMENT OF CLINICAL RADIOBIOLOGY AND CLINICAL RADIATION PHYSICS<br />
lowing cisplatin treatment of stationary HSF, HT-29 and MCF7<br />
cells in the presence of Wortmannin, no DSB were observed,<br />
showing that DSB are formed as intermediates in growing cells.<br />
In contrast to HSF cells, which are defective in the recognition<br />
step of NER, no accumulation of DSB was observed, even at<br />
the highest tolerable Wortmannin concentration used. This<br />
suggests that the recognition step of NER is a prerequisite for<br />
the removal of ICLs in growing cells.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. phil. nat. Marlis Frankenberg-Schwager<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, 1997-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Frankenberg D, Hornung B, Pralle E, Ruis C, Wolf H, Frankenberg-Schwager M(<strong>1999</strong>) Inhibition<br />
of repair of radiation- or cisplatinum-mediated DNA double-strand breaks: enhancement<br />
of therapeutic benefit? EXPERIMENTELLE STRAHLENTHERAPIE UND KLINISCHE STRAH-<br />
LENBIOLOGIE, 8: 116-21.<br />
Frankenberg-Schwager M, Ruis C, Wolf H, Pralle E, Neumann C, Penninggers H, Frankenberg<br />
D(2000) Inhibition of rejoining of cisplatin-mediated DNA double-strand breaks in growing<br />
but not in resting human normal and cancer cells: enhancement of therapeutic benefit?<br />
RADIOTHER ONCOL, 56 (Suppl. 1): 110-1.<br />
5. Der Einfluss von Hypoxie auf die Reparatur<br />
von strahleninduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen<br />
Oxische und hypoxische primäre menschliche Hautfibroblasten<br />
(HSF1) und menschliche Kolonkazinomzellen (HT-29) wurden<br />
mit 200 kVp-Röntgenstrahlen so bestrahlt, dass gleichviele<br />
DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) pro Zelle induziert wurden.<br />
Anschließend wurden die Kinetiken der DSB-Reparatur<br />
unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen sowohl<br />
in suspendierten als auch in angehefteten Zellen verfolgt. Die<br />
in suspendierten HSF1-Zellen unter oxischen bzw. hypoxischen<br />
Bedingungen induzierten DSB wurden unter normoxischen Bedingungen<br />
mit etwa gleichen Halbwertszeiten repariert (8 Minuten<br />
für die schnelle und 3 Stunden für die langsame Komponente).<br />
Allerdings war der Anteil der unter Hypoxie induzierten<br />
DSB, die mit der langsamen Komponente repariert wurden,<br />
erhöht und führte zu einer weniger effizienten DSB-Reparatur.<br />
Ähnliche Effekte wurden bei HT-29-Zellen beobachtet.<br />
In suspendierten HSF1-Zellen, die unter Hypoxie bestrahlt und<br />
anschließend unter hypoxischen Reparatur-Bedingungen gehalten<br />
wurden, erfolgte DSB-Reparatur nur nach der langsamen<br />
Reparaturkomponente. Nach längeren Reparaturzeiten<br />
als 24 Stunden unter normoxischen oder hypoxischen Bedingungen<br />
nahm die Anzahl der DSB in hypoxisch bestrahlten Zellen<br />
zu, was auf die Bildung sekundärer DSB hinweist. Im<br />
Gegensatz zu suspendierten Zellen zeigten angeheftete HSF1und<br />
HT-29-Zellen, die unter hypoxischen Bedingungen sowohl<br />
bestrahlt als auch für die DSB-Reparatur inkubiert wurden, die<br />
gleiche Effektivität der DSB-Reparatur wie unter oxischen Bedingungen.<br />
Das Ausmaß der DSB-Reparatur war in angehefteten<br />
Zellen weitaus größer als in suspendierten Zellen. Lang<br />
andauernde Hypoxie erhöht den Anteil nekrotischer (HSF1)<br />
bzw. apoptotischer (HT-29) Zellen.<br />
5. Effect of Hypoxia on the Rejoining of Radiation-induced<br />
DNA Double-strand Breaks<br />
Isoeffect doses were chosen to induce DNA double-strand<br />
breaks (DSB) in hypoxic and oxic primary human skin fibroblasts<br />
HSF1) and human colon adenocarcinoma cells (HT-29)<br />
and the rejoining kinetics under normoxic or hypoxic conditions<br />
were measured in nonproliferating suspended or attached<br />
cells. DSBs induced in hypoxic or oxic HSF1 in suspension<br />
were rejoined under normoxic conditions with similar<br />
half-live values of about 8 min (initial rapid component) and<br />
3 hours (slow component). However in cells irradiated under<br />
hypoxia, the slowly rejoining fraction was increased, resulting<br />
in a less efficient rejoining of DSBs. A similar effect was observed<br />
for HT-29 cells. The rapid component of DSB rejoining<br />
was absent in suspended HSF1 irradiated and repair-incubated<br />
for 24 hours under hypoxic conditions. An increased<br />
yield of DSBs after prolonged hypoxic or normoxic postirradiation<br />
incubation was observed for irradiated hypoxic HSF1,<br />
pointing to the formation of secondary DSBs. Attached HSF1<br />
and HT-29 cells irradiated and repair-incubated under hypoxic<br />
conditions show the same efficiency of DSB rejoining as attached<br />
cells, treated under oxic conditions. The extent of DSB<br />
rejoining was much higher in attached cells compared to suspended<br />
cells. Prolonged hypoxia enhanced the fraction of<br />
necrotic (HSF1) or apoptotic (HT-29) cells.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. phil. nat. Marlis Frankenberg-Schwager<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Hornung B, Dr. med., Untersuchungen zur Hemmung der Reparatur Cisplatin-induzierter<br />
DNS-Doppelstrangbrüche. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bratke H, Dr. med., Strahleninduzierte Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten:<br />
Analyse der Wirkung von 241Am-Alphateilchen und Röntgenstrahlung mittels Fluoreszenz-in<br />
situ-Hybridisierung. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Drewniok C, Dr. med., Einfluss der Hypoxie auf Induktion und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen<br />
in angehefteten menschlichen Hautfibroblasten. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Greif G, Dr. med., Experimentelle Untersuchung über die Kinetik der Reparatur von DNS-Doppelstrangbrüchen<br />
nach Cisplatin-Behandlung in der Hefe Saccharomyces cerevisiae. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Langebrake U, Dr. med., Vergleichende Analyse von Chromosomenaberrationen in bestrahlten<br />
Lymphozyten und Fibroblasten derselben Spenderin. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Oursin P, Dr. med., Strahleninduzierte strukturelle Chromosomenaberrrationen in humanen<br />
Hautfibroblasten: Vergleich zwischen gesunden Spendern und einem Tumorpatienten mit<br />
ausgeprägter Frühreaktion. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ruis C, Dr. med., Untersuchungen zur Wirkung von Cisplatin in Bezug auf die Kombinationstherapie<br />
mit ionisierender Strahlung. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Stahl U, Dr. med., Experimentelle Untersuchung der Induktion und Reparatur von DNA-<br />
Doppelstrangbrüchen nach Bestrahlung von oxischen bzw. hypoxischen menschlichen Hautfibroblasten<br />
mit niedrigen Dosen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Kelnhofer K, Dr. med. dent., Neoplastische Transformation menschlicher Hybridzellen nach<br />
Bestrahlung mit 29kVp- und 200kVp-Röntgenstrahlen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Lauterbach M, Dr. rer. nat., Vielfachstreuung von energiereichen Elektronen in gasgefüllte<br />
Hohlräume. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lehmann J, Dr. rer. nat., Material- und Geometrieeinflüsse auf das Verhalten von planparallelen<br />
Ionisationskammern für die klinische Elektronendosimetrie. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Greif KD, Dr. rer. nat., Mikro-Ionenstrahl-Apparatur zur Exposition lebender Zellen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Attia AMM, Dr. rer. nat., Induction of DNA double-strand breaks at various stages of the<br />
cell cycle using the comet assay. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
04.-06.10.2000, 4. Jahrestagung der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung, Bad<br />
Kissingen<br />
25.–27.09.<strong>2002</strong>, 6. Jahrestagung der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung, Göttingen<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
D. Frankenberg<br />
Mitglied der Strahlenschutzkommission<br />
Scientific Adversary Committee<br />
Forschungszentrum Rossendorf<br />
Editorial Board der Zeitschrift „Radiation and Environmental Biophysics“<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
D. Frankenberg<br />
Proc. der 6. Jahrestagung der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung, Göttingen<br />
<strong>2002</strong>, ISBN 3-00-010245-0<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EDICAR, FI4PCT 95 0011, 1996-<strong>1999</strong><br />
RADNA, FIGH-<strong>1999</strong>-00012, <strong>1999</strong>-2003<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
337 7
3 338 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE<br />
Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Günter Emons<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Augustin, Hellmut (bis 3/2001) PD Dr. med. vet. – –<br />
Emons, Günter Prof. Dr. med. emons@med.uni-goettingen.de 39-6501<br />
Hanf, Volker Prof. Dr. med. vhanf@med.ini-goettingen.de 39-6577<br />
Hinney, Bernd Prof. Dr. Dr. med. bhinney@med.uni-goettingen.de 39-6527<br />
Michelmann, Hans-Wilhelm Prof. Dr. sc. agr. hwmichel@med.uni-goettingen.de 39-6277<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Gründker, Carsten Dr. rer. nat. gruendker@mol-gyn.org 39-9810<br />
Hawighorst, Thomas Dr. med. thomas.hawighorst@med.uni-goettingen.de –<br />
Pauer, Hans-Ulrich Dr. med. hpauer@gwdg.de –<br />
Viereck, Volker Dr. med. viereck@med.uni-goettingen.de –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Biologie der Gonadotropin-Releasing Hormon<br />
(GnRH) Systeme in gynäkologischen Karzinomen<br />
3 Neue Therapiekonzepte für Endometrium- und<br />
Ovarialkarzinom<br />
3 Osteoporose und Urogynäkologie<br />
3 Reproduktionsmedizin und Thrombophilie in der<br />
Schwangerschaft<br />
3 Funktionelle Analyse der Endothelzellen während<br />
der Angiogenese<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Biology of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH)<br />
Systems in Gynaecological Cancers<br />
3 New Therapy Concepts for Endometrial and<br />
Ovarian Cancer<br />
3 Osteoporosis and Urogynaecology<br />
3 Reproductive Medicine and Thrombophilia in<br />
Pregnancy<br />
3 Functional Analysis of Endothelial Cells During<br />
Angiogenesis<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6501 Fax: +49-551-39-6585<br />
emons@med.uni-goettingen.de www.uni-frauenklinik-goettingen.de
3 340 Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS<br />
Einleitung<br />
In der Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe werden<br />
experimentelle und klinische Forschungsprojekte zu allen Bereichen<br />
des Faches durchgeführt: 1. gynäkologische Onkologie,<br />
2. Urogynäkologie, 3. Endokrinologie (Tumorendokrinologie,<br />
Knochenstoffwechsel), 4. Geburtshilfe (Hochdruckerkrankungen<br />
in der Schwangerschaft, Gerinnungsstörungen in<br />
der Schwangerschaft). Neben klinischen anwendungsorientierten<br />
Untersuchungen liegt der Schwerpunkt der wissenschaftlichen<br />
Aktivität der Abteilung auf der Grundlagenforschung,<br />
die im dafür konzipierten und gut ausgestaltetem<br />
Arbeitsbereich Molekulare Gynäkologie durchgeführt wird. Hier<br />
arbeiten Naturwissenschaftler und klinisch tätige Ärzte in sehr<br />
effektiver Weise zusammen an o.g. Projekten. Eine weitere<br />
Stärkung der kliniknahen Grundlagenforschung konnte durch<br />
Freistellung eines Klinikers für eine einjährige experimentelle<br />
Forschungstätigkeit in der Abteilung Humangenetik (Direktor<br />
Prof. Engel) erreicht werden. Daneben bestehen zahlreiche<br />
erfolgreiche lokale, nationale und internationale Kooperationen.<br />
Preface<br />
In the Department of Gynaecology and Obstetrics experimental<br />
and clinical research projects are performed with regard<br />
to all aspects of the discipline: 1. gynaecological oncology,<br />
2. uro-gynaecology, 3. endocrinology (endocrine oncology,<br />
bone metabolism), 4. disorders of pregnancy (hypertension,<br />
coagulation disorders). Apart from clinical studies, the scientific<br />
activity by the department is focused on basic and preclinical<br />
research, which is performed in the well- equipped<br />
Division of Molecular Gynaecology. Here, scientists cooperate<br />
with clinicians in a very efficacious and successful way. Our basic<br />
and preclinical research was further improved by the delegation<br />
of a clinician for one year to the Department of Human<br />
Genetics (Head: Prof. Engel) for an experimental research<br />
project. In addition we have successful local, national and international<br />
cooperations.<br />
1. Biologie der Gonadotropin-Releasing<br />
Hormon (GnRH) Systeme in<br />
gynäkologischen Karzinomen<br />
Die Expression von GnRH-I und seines Rezeptors als Teil eines<br />
autokrinen Regulationssystems der Zellproliferation konnte<br />
in einer Vielzahl von humanen Tumoren einschließlich Mamma-,<br />
Endometrium- und Ovarialkarzinomen gezeigt werden.<br />
Dosis-abhängige antiproliferative Effekte von GnRH-I Agonisten<br />
wurden in Zelllinien dieser Karzinome von verschiedenen<br />
Arbeitsgruppen beobachtet. GnRH-I Antagonisten zeigen in<br />
diesen Karzinomen ebenfalls deutliche antiproliferative Effekte.<br />
Das deutet darauf hin, dass die Dichotomie von GnRH-I<br />
Agonisten und Antagonisten beim GnRH-I System der Tumorzellen<br />
nicht gilt. Die klassische GnRH-I Rezeptor Signaltrans-<br />
duktion, wie sie aus der Hypophyse bekannt ist, ist nicht in die<br />
antiproliferativen Effekte der GnRH-I Analoga involviert. Vielmehr<br />
interagiert der GnRH-I Rezeptor mit der mitogenen Signaltransduktion<br />
von Wachstumsfaktoren und anderen mit Tyrosinkinase-Aktivität<br />
assoziierten Oncogenen durch Aktivierung<br />
einer Tyrosinphosphatase, was zur Downregulation der<br />
Zellproliferation führt. GnRH-I aktiviert auch Nukleus Faktor<br />
kappa B (NF�B) und schützt die Tumorzellen vor Apoptose. Des<br />
weiteren induziert GnRH-I den c-Jun N-terminal kinase/Activator<br />
protein-1 (JNK/AP-1) Signalweg unabhängig von den bekannten<br />
AP-1 Aktivatoren Proteinkinase C (PKC) und mitogen<br />
activated protein kinase (MAPK). Zusätzlich induziert GnRH-I<br />
JunD-DNA Bindung und verlangsamt den Zellzyklus. Wir denken,<br />
dass durch GnRH-I aktiviertes JunD als Modulator der Zellproliferation<br />
fungiert und mit den antiapoptotischen Mechanismen<br />
von GnRH-I kooperiert.<br />
Kürzlich konnten wir zeigen, dass humane Endometriumund<br />
Ovarialkarzinomzellen einen zweiten GnRH Rezeptor spezifisch<br />
für GnRH-II exprimieren. Die Proliferation dieser Zelllinien<br />
wird durch natürliches GnRH-II dosis- und zeitabhängig<br />
reduziert. Dabei ist dieser Effekt signifikant stärker als der antiproliferative<br />
Effekt von gleichen Dosen des GnRH-I Agonisten<br />
Triptorelin. In der GnRH-II Rezeptor positiven, aber GnRH-I Rezeptor<br />
negativen Zelllinien SK-OV-3 zeigte zwar GnRH-II aber<br />
nicht der GnRH-I Agonist Triptorelin antiproliferative Effekte.<br />
Dies deutet darauf hin, dass die antiproliferativen Effekte von<br />
GnRH-II nicht durch Kreuzreaktionen mit dem GnRH-I Rezeptor<br />
vermittelt werden. In der GnRH-I Rezeptor positiven, aber<br />
GnRH-II Rezeptor negativen Zelllinie EFO-27 besitzt der GnRH-I<br />
Agonist Triptorelin, nicht aber GnRH-II antiproliferative Wirkung.<br />
1. Biology of Gonadotropin-Releasing Hormone<br />
(GnRH) Systems in Gynaecological Cancers.<br />
The expression of GnRH-I and its receptor as a part of an autocrine<br />
regulatory system of cell proliferation has been demonstrated<br />
in a number of human malignant tumours, including<br />
cancers of the breast, ovary and endometrium. Dose-dependent<br />
antiproliferative effects of GnRH-I agonists in cell lines<br />
derived from these cancers have been observed by various<br />
investigators. GnRH-I antagonists also have marked antiproliferative<br />
activity in most breast, ovarian and endometrial cancer<br />
cell lines tested, indicating that the dichotomy of GnRH<br />
agonists and antagonists might not apply to the GnRH-I system<br />
in cancer cells. The classical GnRH-I receptor signal-transduction<br />
mechanisms, known to operate in the pituitary, are not<br />
involved in the mediation of antiproliferative effects of GnRH-<br />
I analogs in cancer cells. The GnRH-I receptor interacts rather<br />
with the mitogenic signal transduction of growth-factor receptors<br />
and related oncogene products associated with tyrosine<br />
kinase activity via activation of a phosphotyrosine phosphatase,<br />
resulting in downregulation of cancer cell proliferation.<br />
In addition, GnRH-I activates nucleus factor �B (NF�B)<br />
and protects the cancer cells from apoptosis. Furthermore,<br />
GnRH-I induces activation of the c-Jun N-terminal kinase/ac-
tivator protein-1 (JNK/AP-1) pathway independent of the<br />
known AP-1 activators, protein kinase (PKC) or mitogen activated<br />
protein kinase (MAPK/ERK). GnRH-I also induces<br />
JunD-DNA binding and extends cellcycle. We propose that JunD<br />
activated by GnRH-I acts as a modulator of cell proliferation<br />
and cooperates with the anti-apoptotic functions of GnRH-I.<br />
Recently we were able to show that human endometrial and<br />
ovarian cancer cells express a second GnRH receptor specific<br />
for GnRH type II (GnRH II). The proliferation of these cell lines<br />
is dose- and time-dependently reduced by native GnRH-II.<br />
These effects are significantly more potent than the antiproliferative<br />
effects of equimolar doses of GnRH-I agonist Triptorelin.<br />
In the GnRH-II receptor positive, but GnRH-I receptor<br />
negative ovarian cancer cell line SK-OV-3, native GnRH-II has<br />
antiproliferative effects. The GnRH-I agonist Triptorelin did not<br />
show these effects. This findings suggest that the antiproliferative<br />
effects of GnRH-II are not the result of a cross reaction<br />
with the GnRH-I receptor. In the GnRH-I receptor-positive but<br />
GnRH-II receptor-negative ovarian cancer cell line EFO-27, the<br />
GnRH-I agonist Triptorelin had antiproliferative effects. In this<br />
case, the native GnRH-II did not display antiproliferative effects.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Carsten Gründker<br />
Prof. Dr. med. Günter Emons<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
K.J. Catt, Endocrinology and Reproduction <strong>Research</strong> Branch. NIH, Bethesda, MD, USA<br />
H. Jarry, Abteilung Experimentelle und klinische Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
Y. Koch, Weizmann Institute, Rehovot, Israel<br />
R.P. Millar, Medical <strong>Research</strong> Council, Edinburgh, Scotland<br />
C. Verschraegen, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, 0310697A, 1.07.1997-31.12.2000<br />
German-Israeli Foundation for Scientific <strong>Research</strong> and Development, I-684-176.2/2000,<br />
<strong>2002</strong>-2004<br />
DFG, Normalverfahren, GR 1895/2-1, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Emons G, Weiß S, Ortmann O, Gründker C, Schulz KD (2000) Luteinizing hormone releasing<br />
hormone (LHRH) acts as a negative autocrine regulator of proliferation of human ovarian cancer.<br />
EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 142: 665-70.<br />
Gründker C, Schulz K, Günthert AR, Emons G (2000) Luteinizing hormone-releasing hormone<br />
induces nuclear factor kB-activation and inhibits apoptosis in ovarian cancer cells. JOURNAL<br />
OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 85: 3815-20.<br />
Gründker C, Völker P, Schulz KD, Emons G (2000) Luteinizing hormone-releasing hormone<br />
(LHRH) agonist Triptorelin and antagonist Cetrorelix inhibit EGF-induced c-fos expression<br />
in human gynecological cancers. GYNECOLOGIC ONCOLOGY, 78: 194-202.<br />
Gründker C, Schlotawa L, Viereck V, Emons G (2001) Protein kinase C (PKC)-independent<br />
stimulation of activator protein-1 (AP-1) and c-Jun N-terminal kinase (JNK) activity in human<br />
endometrial cancer cells by luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist Triptorelin.<br />
EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 145: 651-8.<br />
Gründker C, Völker P, Emons G (2001) Antiproliferative signaling of LHRH in human endometrial<br />
and ovarian cancer cells through G-protein ai-mediated activation of phosphotyrosine<br />
phosphatase. ENDOCRINOLOGY, 142: 2369-80.<br />
Gründker C, Günthert AR, Millar RP, Emons G (<strong>2002</strong>) Expression of gonadotropin-releasing<br />
hormone II (GnRH-II) receptor in human endometrial and ovarian cancer cells and effects<br />
of GnRH-II on tumor cell proliferation. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND META-<br />
BOLISM, 87: 1427-30.<br />
Gründker C, Günthert AR, Westphalen S, Emons G (<strong>2002</strong>) Biology of the GnRH system in<br />
human gynecological cancers. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 146: 1-14.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Gründker C, Völker P, Griesinger F, Ramaswamy A, Nagy A, Schally AV, Emons G (<strong>2002</strong>) Antitumor<br />
effects of cytotoxic LHRH analog AN-152 on human endometrial and ovarian cancers<br />
xenografted into nude mice. AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY,<br />
187: 528-37.<br />
Günthert AR, Gründker C, Hollmann K, Emons G (<strong>2002</strong>) Luteinizing hormone-releasing hormone<br />
(LHRH) induces JunD-DNA binding and extends cell cycle in human ovarian cancer cells.<br />
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATION, 294: 11-5.<br />
Völker P, Gründker C, Schmidt O, Schulz KD, Emons G (<strong>2002</strong>) Expression of receptors for<br />
luteinizing hormone-releasing hormone in human ovarian and endometrial cancers: frequency,<br />
autoregulation and correlation with direct antiproliferative activity of LHRH analogues.<br />
AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, 186: 171-9.<br />
2. Neue Therapiekonzepte für Endometriumund<br />
Ovarialkarzinome<br />
GnRH-I Rezeptor vermittelte Tumortherapie<br />
Der GnRH-I Rezeptor kann für die zellspezifische Chemotherapie<br />
mit zytotoxischen GnRH-I Analoga wie dem AN-152, bei<br />
dem das Chemotherapeutikum Doxorubicin kovalent an eine<br />
Seitenkette des GnRH-I Agionisten [D-Lys 6 ]GnRH-I gekoppelt<br />
ist, genutzt werden. In unseren Studien konnten wir die<br />
Rezeptor-vermittelte Wirkung von AN-152 in GnRH-I Rezeptor<br />
positiven Endometrium- und Ovarialkarzinomen in vivo zeigen.<br />
Intravenös appliziertes AN-152 ist deutlich weniger toxisch<br />
und hemmt das Tumorwachstum GnRH-I Rezeptor positiver<br />
Karzinome deutlich besser, als gleiche Dosen des Chemotherapeutikums<br />
Doxorubicin. In GnRH-I Rezeptor negativen Karzinomen<br />
zeigte AN-152 dagegen keine Wirkung. Diese Ergebnisse<br />
beweisen die Wirksamkeit und Effektivität der tumorzellspezifischen<br />
Chemotherapie bei GnRH-I Rezeptor exprimierenden<br />
Tumorzellen. Da die GnRH-I Rezeptordichte bei der<br />
Behandlung nicht abnimmt, ist eine wiederholte Anwendung<br />
der Therapie möglich. Die meisten (80 %) Endometrium- und<br />
Ovarialkarzinome exprimieren GnRH-I Rezeptoren, aber außer<br />
den reproduktiven Organen, welche normalerweise bei der<br />
chirurgischen Therapie entfernt werden, exprimieren keine anderen<br />
Organe und auch keine hämatopoetischen Stammzellen<br />
GnRH-I Rezeptoren. Daher sind zytotoxische GnRH-I Analoga<br />
wie AN-152 hocheffiziente Wirkstoffe für die tumorzellspezifische<br />
Chemotherapie von Endometrium- und Ovarialkarzinomen<br />
mit wenigen Nebenwirkungen. Unsere Ergebnisse<br />
stellen die Basis für weitere Untersuchungen in klinischen Studien.<br />
Phase II Multicenter Studien für die Behandlung metastasierender<br />
Endometriumkarzinome<br />
In Kooperation mit der AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische<br />
Onkologie) haben wir Phase II Multicenter Studien zur<br />
Behandlung von metastasierenden Endometriumkarzinomen<br />
mit dem Taxan Docetaxal (Uterus 4 Studie) und mit dem Antiöstrogen<br />
Fulvestrant (Uterus 5 Studie) initiiert.<br />
Untersuchungen in vitro zeigen, dass das Taxan Docetaxal<br />
weiniger toxisch ist und eine höhere Effektivität besitzt, als andere<br />
Taxane wie Paclitaxel. Bis jetzt wurden 24 Patientinnen<br />
in die Studie aufgenommen.<br />
Phase I und II Studien mit dem Antiöstrogen Fulvestrant<br />
werden seit 1991 durchgeführt. Die Tolerabilität und Antitumoreffektivität<br />
wurde aber im wesentlichen für die Behandlung<br />
des fortgeschrittenen Mammakarzinoms gezeigt. Auf-<br />
341 7
3 342 Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS<br />
grund der bisherigen experimentellen und klinischen Ergebnisse<br />
ist Fulvestrant eine hochinteressante Substanz für Untersuchungen<br />
am Endometriumkarzinom.<br />
2. New Therapy Concepts for Endometrial<br />
and Ovarian Cancer<br />
GnRH-I receptor targeted tumor therapy<br />
The GnRH-I receptor can be utilized for targeted chemotherapy<br />
with cytotoxic GnRH-I analogs, such as AN-152, in which<br />
doxorubicin is linked to [D-Lys 6 ]GnRH-I. Our studies demonstrate<br />
receptor-mediated actions of the cytotoxic GnRH-I analog<br />
AN-152 in GnRH-I receptor positive endometrial and ovarian<br />
tumours in vivo. Intravenous administration of AN-152 is<br />
far less toxic and better inhibits the growth of GnRH-I receptorpositive<br />
tumours than equimolar doses of cytotoxic agent doxorubicin.<br />
In GnRH-I receptor-negative cancers, AN-152 has no<br />
anti-tumour activity. These results provide evidence of the effectivity<br />
of the principle of targeted cytotoxic chemotherapy for<br />
tumour cells expressing GnRH-I receptors. In addition, we<br />
could show that GnRH-I binding sites were only slightly reduced<br />
following AN-152 treatment. Therefore, repeated therapy<br />
is considered possible. The majority (80 %) of human<br />
endometrial and ovarian cancers express GnRH-I receptors.<br />
Additionally, apart from reproductive organs which are normally<br />
removed during surgical therapy, other organs and<br />
hematopoetic stem cells do not express GnRH-I receptors.<br />
Thus, cytotoxic GnRH-I analogs, such as AN-152, appear to<br />
be suitable drugs for a more efficacious and less toxic targeted<br />
chemotherapy for endometrial and ovarian cancers. Our<br />
findings provide the basis for a further evaluation in clinical<br />
trials.<br />
Phase II multi-centre studies in the treatment of metastatic<br />
endometrial carcinoma<br />
In cooperation with the AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische<br />
Onkologie), we initated a phase II multi-centre study<br />
to investigate the treatment ofmetastatic endometrial carcinoma<br />
with the taxane docetaxal (Uterus 4) and with the pure<br />
anti-estrogen Fulvestrant (Uterus 5).<br />
In vitro studies show that the taxane Docetaxal is less toxic<br />
and showed greater efficacy in endometrial carcinoma cells<br />
than other taxanes, such as Paclitaxel. To date, 24 patients<br />
have been enrolled in the study.<br />
Phase I and II studies for the clinical use of Fulvestrant have<br />
been conducted since 1991. Tolerability and antitumour efficacy<br />
have been demonstrated mainly with regard to the treatment<br />
of advance breast cancer. On account of the previous<br />
results, Fulvestrant seems to be a highly interesting substance<br />
for investigations concerning the endometrial carcinoma.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Günter Emons<br />
Dr. rer. nat. Carsten Gründker<br />
Dr. med. Andreas R. Günthert<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
M. Béhé, Nuklearmedizin, Universität Marburg<br />
T. Behr, Nuklearmedizin, Universität Marburg<br />
R. Kühne, Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin<br />
A. Nagy, Tulane University, New Orleans, LA, USA<br />
A.V. Schally, Tulane University, New Orleans, LA, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Dr. Mildred Scheel Stiftung, Deutsche Krebshilfe, 10-1299, bis 31.12.2000<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Gründker C (2000) Cytotoxic luteinizing hormone-releasing hormone conjugates and its<br />
use in gynecological cancer therapy. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 143: 569-72.<br />
Westphalen S, Kotulla G, Kaiser F, Krauß W, Werning G, Elsässer HP, Nagy A, Schulz KD, Gründker<br />
C, Schally AV, Emons G (2000) Receptor mediated antiproliferative effects of the cytotoxic<br />
LHRH agonist AN-152 in human ovarian and endometrial cancer cell lines. INTERNA-<br />
TIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY, 17: 1063-9.<br />
Gründker C, Völker P, Griesinger F, Ramaswamy A, Nagy A, Schally AV, Emons G (<strong>2002</strong>) Antitumor<br />
effects of cytotoxic LHRH analog AN-152 on human endometrial and ovarian cancers<br />
xenografted into nude mice. AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY,<br />
18(7): 528-37.<br />
3. Osteoporose und Urogynäkologie<br />
Osteoporose<br />
Etablierung und Charakterisierung eines in vitro Modells zum<br />
Studium direkter und indirekter Effekte von Östrogenen und<br />
Östrogen-ähnlichen Substanzen in primären Osteoblasten (Östrogen<br />
Rezeptoren und Osteoblasten Differenzierung). Des weiteren<br />
Modulation von RANKL und Osteoprotegerin in Knochenzellen<br />
durch Zytokine, Wachstumsfaktoren, Hormone<br />
(SERMs und Phyto-SERMs) und Bisphospohonate. Differentielle<br />
Regulation des Osteoblasten-spezifischen Transkriptionsfaktors<br />
Cbfa1/Runx2 und der Osteocalcin Genexpression<br />
durch Vitamin D3, Dexamethason und lokaler Wachstumsfaktoren<br />
in primären humanen Osteoblasten.<br />
Urogynäkologie<br />
Verschiedene prospektive klinische Studien auf dem Gebiet<br />
der Urogynäkologie mit Fokus auf (Rück-)Bildung des Beckenbodens<br />
(Galileo 2000) und operative Behandlungsmodalitäten.<br />
3. Osteoporosis and Urogynaecology<br />
Osteoporosis<br />
The establishment and characterisation of an in vitro model to<br />
study direct and indirect effects of estrogens and estrogen-like<br />
compounds in primary human osteoblasts (including estrogen<br />
receptors and osteoblastic differentiation). Further, modulation<br />
of RANKL and osteoprotegerin in bone cells by cytokines,<br />
growth factors, hormones (SERMs and Phyto-SERMs)and bisphosphonates.<br />
Differential regulation of the osteoblast specific<br />
transcription factor Cbfa1/Runx2 and osteocalcin gene expression<br />
by vitamin-D3, dexamethasone and local growth factors<br />
in primary human osteoblasts.
Urogynecology<br />
Several prospective clinical studies in the field of urogynaecology<br />
focusing on pelvic floor (re-) education (Galileo 2000)<br />
and operative treatment modalities.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Volker Viereck<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. L.C, Hofbauer, Division of Gastroenterology and Endocrinology, Philipps-University,<br />
Marburg<br />
Prof. Dr. H. Dobnig, Department of Internal Medicine, Karl Franzens University Graz, Austria<br />
PD Dr. S. Hundertmark Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum Benjamin Franklin,<br />
University of Berlin<br />
PD Dr. W. Bader, Women’s Hospital of Universität Witten/Herdecke, Germany<br />
Dr. R. Lange, Office and German Red Cross Hospital, Alzey<br />
O. Sezer, U. Heider, Department of Oncology and Hematology, Charité Berlin<br />
PD R. Tunn, Dr. A. Gauruder-Burmester, Frauenklinik, Charité Berlin<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Eli Lilly International Foundation, „Effects and mechanisms of action of selective estrogen<br />
receptor modulators (SERMs) on the skeleton“, <strong>1999</strong>-2000.<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000: „Einfluss von Estrogenen und<br />
Anti-Estrogenen (SERMs) auf die Osseointegration von Titanimplantaten: Molekularbiologische<br />
Untersuchungen an einem dreidimensionalen Kulturmodell humaner Osteoblasten“<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong>: Stammzellforschung, „Regulation<br />
des RANKL-OPG-Systems durch Bisphosphonate in humanen mesenchymalen<br />
Stammzellen aus plazentarem Gewebe“<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Heinemann DE, Siggelkow H, Ponce LM, Viereck V, Wiese KG, Peters JH (2000) Alkaline phosphatase<br />
expression during monocyte differentiation. Overlapping markers as a link between<br />
monocytic cells, dendritic cells, osteoclasts and osteoblasts. IMMUNOBIOLOGY, 202: 68-81.<br />
Frosch KH, Barvencik F, Lohmann C, Viereck V, Siggelkow H, Breme J, Dresing K, Stürmer K<br />
(<strong>2002</strong>) Migration, matrix production and lamellar bone formation of human osteoblastlike<br />
cells in porous titanium implants. CELLS TISSUES ORGANS, 170: 4.<br />
Frosch KH, Barvencik F, Lohmann CH, Viereck V, Siggelkow H, Breme J, Dresing K, Stürmer<br />
K (<strong>2002</strong>) Migration, matrix production and lamellar bone formation of human osteoblastlike<br />
cells in porous titanium implants. CELLS TISSUES ORGANS, 170: 214-27.<br />
Siggelkow H, Schenck M, Rohde M, Viereck V, Tauber S, Atkinson M, Hüfner M (<strong>2002</strong>) Prolonged<br />
culture of HOS 58 human osteosarcoma cells with 1,25-(OH)2-D3, TGF beta and dexamethasone<br />
reveals physiological regulation of alkaline phosphatase, dissociated osteocalcin<br />
gene expression, and protein synthesis and lack of mineralization. J CELL BIOCHEM,<br />
85: 279-94.<br />
Viereck V, Emons G, Lauck V, Frosch KH, Blaschke S, Gründker C, Hofbauer LC (<strong>2002</strong>) Bisphosphonates<br />
pamidronate and zoledronic acid stimulate osteoprotegerin production by<br />
primary human osteoblasts. BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN, 291: 680-6.<br />
Viereck V, Gründker C, Blaschke S, Siggelkow H, Emons G, Hofbauer LC (<strong>2002</strong>) Phytoestrogen<br />
genistein stimulates the production of osteoprotegerin by human trabecular osteoblasts.<br />
J CELL BIOCHEM, 84: 725-35.<br />
Viereck V, Siggelkow H, Tauber S, Raddatz D, Schuetze N, Hüfner M (<strong>2002</strong>) Differential regulation<br />
of runx2/cbfa1 and osteocalcin gene expression by vitamin-d3, dexamethasone<br />
and local growth factors in primary human osteoblasts. J CELL BIOCHEM, 86: 348-56.<br />
4. Fortpflanzungsmedizin und Thrombophilie<br />
in der Schwangerschaft<br />
Forschungsschwerpunkte der Arbeitsgruppe für Fortpflanzungsmedizin<br />
sind Störungen der Lutealphase, Störungen der<br />
Fertilisation und der Implantation sowie Diagnose und Therapie<br />
von Paaren mit habituellen Aborten. In Kooperation mit<br />
dem Institut für Anatomie und dem Deutschen Primatenzentrum<br />
ist die Arbeitsgruppe an der Forschung der Gameten-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Interaktion, der in vitro Reifung und der Kryokonservierung von<br />
Ovar und Oocyten beteiligt. Bei Implantationsstörungen und<br />
habituellen Aborten ist die Untersuchung des Koagulationssystems<br />
und der Nachweis von Autoimmunkrankheiten (Kooperation<br />
mit der Abteilung für Immunologie) sehr wichtig.<br />
Wenn es bei wiederholten Misserfolgen nach Embryoübertragung<br />
oder bei Frauen mit habituellen Aborten einen Hinweis<br />
für eine immunologische Unfruchtbarkeit gibt, wird eine aktive<br />
Immuntherapie mit Lymphozyten des Partners ausgeführt.<br />
Störungen der Blutgerinnung im Sinne einer Thrombophilie<br />
können vererbt oder aber auch durch exogene Ursachen<br />
(z.B. Immobilisation, orale Kontrazeptiva, Adipositas u.ä.) bedingt<br />
sein. Die Schwangerschaft, in der das Gerinnungssystem<br />
schon aus physiologischen Gründen zugunsten gerinnungsfördernder<br />
Reaktionen verschoben ist, kann zu einer Demaskierung<br />
einer bisher unbekannten Thrombophilie mit Entwicklung<br />
von Thrombosen oder nachteiligen Schwangerschaftsausgängen<br />
im Sinne von habituellen Aborten oder Totgeburten<br />
führen. Im Zusammenhang mit einer gestörten<br />
Schwangerschaft haben die in der Normalbevölkerung häufig<br />
vorkommenden Mutationen in den Gerinnungsfaktoren II<br />
und V sowie die Faktor XII-Defizienz an wissenschaftlichem<br />
Interesse gewonnen. Die Grundlage hierfür bildet die Hypothese,<br />
dass bei Vorliegen einer Hyperkoagulabilität aufgrund<br />
einer angeborenen Hämostasestörung auch thrombotische<br />
Verschlüsse des Plazentagefäßbettes mit konsekutiven Mikrozirkulationsstörungen<br />
vorkommen können. Dennoch bleibt unverstanden,<br />
warum die vorliegenden klinischen Prävalenzstudien<br />
bezüglich des Zusammenhanges zwischen habituellen<br />
Aborten und der Häufigkeit der o.a. Gerinnungsdefekte<br />
(Faktor V-, Faktor II-Mutation, FXII-Defizienz) zu teilweise entgegengesetzten<br />
Aussagen kommen. Für die Faktor V Leiden<br />
Mutation wurde der Einfluss des fetalen Genotyps auf den<br />
Schwangerschaftsausgang postuliert. Des weiteren konnte im<br />
Tiermodell der Faktor V-knock-in Maus der Einfluss genetischer<br />
Modifikatoren bezüglich der Penetranz des Gendefektes nachgewiesen<br />
werden. Im Modellsystem der Maus kann die Bedeutung<br />
von Störungen des Gerinnungssystems für den Verlauf<br />
der Schwangerschaft untersucht werden. Um die biologische<br />
Funktion des Faktor XII-Gens aufzuklären, haben wir ein<br />
Faktor XII-knock-out Konstrukt generiert, welches das FXII-Gen<br />
der Maus in den Nachkommen ausschaltet. Wir wollen durch<br />
Einbringen des homolog rekombinierten Allels in unterschiedliche<br />
Mausstämme, die sich in ihrem genetischen<br />
Hintergrund voneinander unterscheiden, die Bedeutung des<br />
genetischen Hintergrundes für den Phänotyp analysieren.<br />
4. Reproductive Medicine and Thrombophilia<br />
in Pregnancy<br />
The main research foci of the Study Group of Reproductive<br />
Medicine are disorders of the luteal phase, failures of fertilisation<br />
and implantation, as well as diagnostic and therapy in<br />
couples with habitual miscarriages. In cooperation with the Institute<br />
of Anatomy and the German Primate Center, the Study<br />
Group is heavily involved in the research of gamete interaction<br />
343 7
3 344 Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS<br />
and in vitro maturation and cryopreservation of ovarian material<br />
and oocytes. In cases of implantation failures or habitual<br />
miscarriages, the examination of the coagulation system<br />
and, in cooperation with the Department of Immunology, the<br />
detection of autoimmune disorders are most important. If<br />
there is an indication for immunological infertility in repeated<br />
failures following embryo transfer or in women with habitual<br />
miscarriages, active immune therapy is conducted, using<br />
the partner’slymphocytes.<br />
Disorders in blood coagulation in terms of a procoaguable<br />
state may be inherited or acquired (surgery, oral contraception,<br />
obesity etc.). Pregnancy, where blood coagulation tends physiologically<br />
to a more procoagulant state, may unmask a hitherto<br />
unrecognised thrombophilia with the development of venous<br />
thrombembolism or an adverse obstetric outcome, e.g.<br />
recurrent abortion or stillbirth. The association between thrombophilias<br />
and adverse pregnancy outcomes has led to increased<br />
scientific interest regarding common mutations of the<br />
coagulation Factor II and V, as well as the Factor XII deficiency.<br />
Therefore, it has been hypothesized that an inherited procoagulory<br />
defect could also lead to occlusion of placental vessels.<br />
However, there remains some confusion regarding the<br />
clinical implications of a Factor II and Factor V mutation as well<br />
as the Factor XII deficiency. On the one hand, several studies<br />
have found an association between these inherited thrombophilias<br />
and adverse pregnancy outcomes, including foetal<br />
loss. On the other hand, some studies did not observe a significant<br />
association. For the Factor V Leiden mutation, a significant<br />
influence of the foetal genotype was demonstrated.<br />
Furthermore, the modifying influence of the genetic background<br />
with regard to the penetrance of the gene defects was<br />
demonstrated for the Factor V Leiden mutation in the mouse<br />
model by Cui et al. and Eitzmann et al.. The relevance of coagulation<br />
disorders and their implications for pregnancy outcome<br />
can be investigated with the mouse model system. To<br />
study the biological function of the coagulation Factor XII (FXII)<br />
with regard to its impact in pregnancy complications, we generated<br />
a FXII knock out mouse. The progeny of the knock-out<br />
mouse do not express a functional FXII gene. We are especially<br />
interested in modifying factors/genes of a thrombophilic defect,<br />
which could be responsible for the wide variation in phenotypic<br />
expression.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Dr. med. Bernd Hinney,<br />
Prof. Dr. sc. agr. Hans-Wilhelm Michelmann,<br />
Dr. med. Hans-Ulrich Pauer<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. W. Engel, Dr. P. Burfeind, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
PD Dr. B. Hemmerlein, Zentrum Pathologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. T. Legler, Abteilung Transfusionsmedizin, Universität Göttingen<br />
Frau Dr. P. Nayudu, Dt. Primatenzentrum, Göttingen<br />
Jun. Prof. Dr. M. Ochs, Zentrum Anatomie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. D. Rath, Institut für Tierzucht, Mariensee<br />
Dr. P. Schwartz, Abteilung Anatomie mit dem Schwerpunkt Embryologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. E. Töpfer-Petersen, Tierärztliche Hochschule Hannover<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG Normalverfahren, Mi 202/4-1, Strukturelle, funktionelle und biochemische Vorgänge<br />
an der porcinen Zona pellucida bei Reifung und Befruchtung mit unterschiedlich aufgearbeiteten<br />
Spermien, <strong>2002</strong>-2004<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Freistellung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Pauer HU, Beust G, Bartels I (<strong>1999</strong>) Zytogenetische Ursachen von Aborten. REPRODUK-<br />
TIONSMEDIZIN, 15: 124-32.<br />
Hinney B, Neumeyer H (<strong>1999</strong>) Immuntherapie habitueller Aborte. REPRODUKTIONSMEDI-<br />
ZIN, 15: 200-11.<br />
Magerkurth C, Topfer-Petersen E, Schwartz P, Michelmann HW (<strong>1999</strong>) Scanning electron<br />
microscopy analysis of the human zona pellucida: influence of maturity and fertilization<br />
on morphology and sperm binding pattern. HUM REPROD, 14(4): 1057-66.<br />
Isachenko VV, Alabart JL, Isachenko EF, Bezugly ND, Michelmann HW (2000) Ultra-rapid freezing<br />
and storage of rat embryos in an electric refigerator at -130 °C without liquid cryoagends,<br />
with ultra-short exposure in the freezing medium and direct rehydration after thawing.<br />
CRYOLETTERS, 21: 13-8.<br />
Pauer HU, Neesen J, Schloesser M, Hinney B, Rauskolb R (2000) Homozygous factor V Leiden<br />
mutation in a woman with multiple adverse pregnancy outcomes. ARCH GYNECOL OB-<br />
STET, 264(3): 164-5.<br />
Michelmann HW, Gratz G, Hinney B (2000) X-Y sperm selection: Fact or Fiction? HUMAN RE-<br />
PRODUCTION AND GENETIC ETHICS, 6(2): 32-8.<br />
Wu J, Nayudu PL, Kiesel PS, Michelmann HW (2000) Luteinizing hormone has a stage-limited<br />
effect on preantral follicle development in vitro. BIOL REPROD, 63(1): 320-7.<br />
Hinney B (2001) Habituelle Abortneigung. GYNAKOLOGE, 34: 339-56.<br />
Isachenko V, Isachenko E, Michelmann HW, Alabart JL, Vazquez I, Bezugly N, Nawroth F (2001)<br />
Lipolysis and ultrastructural changes of intracellular lipid vesicles after cooling of bovine<br />
and porcine GV-oocytes. ANAT HISTOL EMBRYOL, 30(6): 333-8.<br />
Michelmann HW, Topfer-Petersen E, Schwartz P, Gratz G, Magerkurth C (2001) Use of microbeads<br />
for the detection of binding sites on the human zona pellucida: a scanning electron<br />
microscopy (SEM) assay. ANDROLOGIA, 33(5): 266-71.<br />
Pauer HU, Hinney B, Voigt-Tschirchwitz T, Neesen J (2001) Die Bedeutung von Mutationen<br />
in den Genen für Faktor V, Faktor II und der Methylentetrahydrofolatreduktase bei habituellen<br />
Aborten. REPRODUKTIONSMEDIZIN, 1: 42-7.<br />
Isachenko EF, Nayudu PL, Isachenko VV, Nawroth F, Michelmann HW (<strong>2002</strong>) Congenitally caused<br />
fused labia in the common marmoset (Callithrix jacchus). J MED PRIMATOL, 31: 350-5.<br />
5. Funktionelle Analyse der Endothelzellen<br />
während der Angiogenese<br />
Wichtige molekulare Faktoren der angiogenen Kaskade sind in<br />
den letzten Jahren identifiziert worden (frühe Vermittler: das<br />
VEGF-R/VEGF System; spätere Vermittler: das Tie/Angiopoietin<br />
System sowie das Eph/Ephrin System).<br />
Auf Grundlage unseres gegenwärtigen Verständnisses der<br />
angiogenen Kaskade sind die Versuche darauf ausgerichtet,<br />
Endothelzellen während der Angiogenese funktionell zu analysieren.<br />
Aufbauend auf der Einführung von speziellen analytischen<br />
und manipulatorischen in vitro und in vivo Techniken<br />
in unserem Labor, die die einzigartigen Möglichkeiten bieten,<br />
einzelne Schritte der angiogenen Kaskade wie auch zellulare<br />
Interaktionen zwischen Endothelzellen und muralen Zellen<br />
zu untersuchen, führen wir funktionelle Studien durch, die darauf<br />
ausgerichtet sind, die Tie/Angiopoietin und EpH/Ephrin<br />
Rezeptor/Ligand Systeme, wie auch das molekulare Zusammenspiel<br />
zwischen diesen Systemen besser zu verstehen.
5. Functional Analysis of Endothelial Cells<br />
During Angiogenesis<br />
Critical molecular determinants of the angiogenic cascade<br />
have been identified in recent years (early mediators:<br />
VEGF-R/VEGF system; later mediators: Tie/angiopoietin system,<br />
as well as Eph/Ephrin system). Based on our current understanding<br />
of the angiogenic cascade, the experiments are<br />
aimed at functionally analysing endothelial cells during angiogenesis.<br />
We work with a panel of specialided in vitro and<br />
in vivo analytical and manipulatory techniques established<br />
in our laboratory, which provide a unique approach to studying<br />
the individual steps of the angiogenic cascade, as well as<br />
cellular interactions between endothelial cells and mural cells.<br />
Using these techniques, we will perform functional studies<br />
aimed at better understanding the Tie/angiopoietin and the<br />
Eph/Ephrin receptor/ligand systems, as well as the molecular<br />
interplay between these systems.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. vet. Hellmut Augustin (bis März 2001)<br />
Dr. med. Thomas Hawighorst (ab Dezember <strong>2002</strong>)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Zusammenarbeit mit 18 Arbeitsgruppen im Rahmen des DFG Schwerpunktes Angiogenese<br />
(www.angiogenese.de)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Schwerpunktprogramm Angiogenese (SSP1069), <strong>1999</strong>-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Goede V, Brogelli L, Ziche M, Augustin HG (<strong>1999</strong>) Induction of inflammatory angiogenesis<br />
by monocyte chemoattractant protein-1. INT J CANCER, 82(5): 765-70.<br />
Korff T, Augustin HG (<strong>1999</strong>) Tensional forces in fibrillar extracellular matrices control directional<br />
capillary sprouting. J CELL SCI, 112(Pt 19): 3249-58.<br />
Meyer M, Clauss M, Lepple-Wienhues A, Waltenberger J, Augustin HG, Ziche M, Lanz C,<br />
Buttner M, Rziha HJ, Dehio C (<strong>1999</strong>) A novel vascular endothelial growth factor encoded<br />
by Orf virus, VEGF-E, mediates angiogenesis via signalling through VEGFR-2 (KDR) but not<br />
VEGFR-1 (Flt-1) receptor tyrosine kinases. EMBO J, 18(2): 363-74.<br />
Augustin HG (2000) Vascular morphogenesis in the ovary. BEST PRACT RES CL OB, 14(6):<br />
867-82.<br />
Eberhard A, Kahlert S, Goede V, Hemmerlein B, Plate KH, Augustin HG (2000) Heterogeneity<br />
of angiogenesis and blood vessel maturation in human tumors: implications for antiangiogenic<br />
tumor therapies. CANCER RES, 60(5): 1388-93.<br />
Alves F, Borchers U, Padge B, Augustin H, Nebendahl K, Kloppel G, Tietze LF (2001) Inhibitory<br />
effect of a matrix metalloproteinase inhibitor on growth and spread of human pancreatic<br />
ductal adenocarcinoma evaluated in an orthotopic severe combined immunodeficient<br />
(SCID) mouse model. CANCER LETT, 165(2): 161-70.<br />
Korff T, Kimmina S, Martiny-Baron G, Augustin HG (2001) Blood vessel maturation in a 3dimensional<br />
spheroidal coculture model: direct contact with smooth muscle cells regulates<br />
endothelial cell quiescence and abrogates VEGF responsiveness. FASEB J, 15(2): 447-57.<br />
Krauss T, Emons G, Kuhn W, Augustin HG (<strong>2002</strong>) Predictive Value of Routine Circulating Soluble<br />
Endothelial Cell Adhesion Molecule Measurements during Pregnancy. CLIN CHEM,<br />
48(9): 1418-25.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Arendt H, Dr. med., HELLP-Syndrom: Klinische Charakteristika und Hämolyseparameter unterbesonderer<br />
Berücksichtigung von Haptoglobin. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Beran J, Dr. med., Lösliche Adhäsionsmoleküle bei Patientinnen mit Präeklampsie. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Kazemi Zanjani H, Dr. med., Serumspiegel des Tumormarkers CA 125 bei gutartigen gynäkologischen<br />
Tumoren: Ergebnisse mit einem CA 125 II-Assay. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Koszinowski M, Dr. med., Primäre und sekundäre Vaginalkarzinome der Unviersitäts-Frauenklinik<br />
Göttingen, Therapie und Verlauf zwischen 1965 und 1979 sowie zwischen 1980<br />
und 1990. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Krauß V, Dr. med., Die prognostische Bedeutung des Oligo- und Polyhydramnion. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kudelka R, Dr. med., Serologischer Nachweis des c-erbB-2 (HER 2/neu)-kodierten Onkoproteinfragments<br />
p105 bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom - Erste Ergebnisse mit einem<br />
neuen ELISA. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Magerkurth C, Dr. med., Rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen der Zona pellucida<br />
des Menschen - Oberflächenmorphologie und Gameteninteraktion -. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Mielke S, Dr. med., Analysen zur Expression des c-erbB-2-kodierten Onkoproteins p185<br />
(HER2/neu) in der Plazenta und diagnostische Bedeutung mütterlicher Serumspiegel des<br />
Onkoproteinfragments p105 für die intakte Gravidität. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Niemeyer E, Dr. med., Endometriumkarzinom: Überlebenswahrscheinlichkeiten und Prognosefaktoren<br />
in einer retrospektiven Analyse von 739 Patientinnen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Oxen S, Dr. med., In-Vitro-Untersuchungen an isolierten Nabelschnurarterien - Zeitbetrachtungen<br />
und Reagibilität unter verschiedenen pharmakologischen Konditionen: Vergleich<br />
eines Normalkollektivs mit den drei weiteren Kollektiven Frühgeburtlichkeit, fetale Retardierung<br />
un. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Spors B, Dr. med., Ultrastrukturelle Veränderungen des unteren Uterinsegments während<br />
der Schwangerschaft und zum Zeitpunkt der Geburt. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Baron von Maydell B, Dr. med., Sonographische Untersuchung von Ovarialtumoren in der<br />
Postmenopause. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Goede V, Dr. med., Vergleichende Untersuchungen zur physiologischen Reproduktionsangiogenese<br />
und pathologischen Tumorangiogenese. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Hickmann R, Dr. med., Vasoaktive Wirkungen von geburtshilflich eingesetzten Pharmaka an<br />
isolierten menschlichen Nabelschnurarterien. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Marschall B, Dr. med., Die Bedeutung basischer Aminosäuren des porcinen Akrosins bei der<br />
Bindung an Zona-pellucida-Glykoproteine. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Osterwald A, Dr. med., Vergleichende Untersuchungen über die Wirkung von Angiotensin<br />
II, Prostazyklin und seinem stabilen Analogon IloprostR an Nabelschnurarterien bei Präeklampsie<br />
und Normalschwangerschaft. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Paeger A, Dr. med., Veränderungen der Versorgungs- und Entgeltstrukturen im deutschen<br />
Gesundheitswesen: was kann Managed Care leisten? - eine vergleichende Analyse -. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Schmidt B, Dr. med., Lokalisation des Wehenursprungs bei Geburtseinleitung mit Prostaglandinen<br />
unter Verwendung der Vierkanaltokographie. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Trautmann K, Dr. med., Enzymatische Veränderungen im Plasma in Abhängigkeit vom Gestationsalter<br />
und unter der Geburt. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Weltz H, Dr. med., IL-1- und IL-8-Konzentrationen in Dezidua und Eihäuten sub partu. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Winter-Buerke S, Dr. med., Zur Therapie klimakterischer Beschwerden mit Cimicifuga racemosa<br />
und Rhaponticin beim östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinom. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Zech G, Dr. med., Präoperative und intraoperative Diagnostik zur Dignitätsbeurteilung von<br />
zystischen Ovarialtumoren der Postmenopause. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bieker W, Dr. med. dent., Klinische Bedeutung des Enddiastolischen Blockes und des Reverse<br />
Flow in der Geburtshilfe - Retrospektive Studie der Jahre 1987 - 1991. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Eberhard A, Dr. med., Quantitative Untersuchung des Angiogenesestatus maligner humaner<br />
Tumoren im Vergleich zu physiologischer Angiogenese im Ovar. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Gebauer F, Dr. med., Komplikationserfassung und Häufigkeitsverteilung der operativen Therapie<br />
von zystischen Adnextumoren in der Postmenopause - Eine retrospektive Analyse<br />
der Jahre 1985 - 1997. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Jeong K, Dr. med., Immunhistochemische Untersuchungen der Extrazellularmatrix im Unteren<br />
Uterinsegment während Schwangerschaft und Geburt. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Klein N, Dr. med., Intra- und postoperative Komplikationen bei der Ovarialchirurgie in der<br />
Prämenopause. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Matthias M, Dr. med., Untersuchung von Endoglin als endothelialer Proliferationsmarker<br />
in humanen Tumoren. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
RoyS, Dr. med., Häufigkeit und Ausmaß von Lymphödemen des Arms nach brusterhaltender<br />
Therapie oder Mastektomie mit und ohne postoperative Strahlentherapie der Axilla. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Wagner B, Dr. med., Präoperative sonographische Dignitätsbeurteilung von Ovarialtumoren<br />
in der Prämenopause. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
345 7
3 346 Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF GYNAECOLOGY AND OBSTETRICS<br />
Banzhaf A, Dr. med., Orale Chemotherapie mit Treosulfan bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom<br />
im Stadium III und IV nach klinischer Komplettremission. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Marenbach K, Dr. med., Die prognostische Bedeutung der immunhistochemischen Parameter<br />
nm23, HSP60 und HSP27 bei Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Uebel T, Dr. med., Prognostische Relevanz des Tumorsuppressorgens P53 im Serum und<br />
Tumorgewebe bei Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Werner C, Dr. med., Ovarielles Überstimulationssyndrom - Molekularbiologische Untersuchungen<br />
an humanen Granulosazellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Schmidt T, Dr. rer. nat., Differenzielle Genexpressionsanalyse aktivierter Endothelzellen. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
11.-14.02.<strong>1999</strong>, 5 th International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction,<br />
B. Lunenfeld, G. Emons, et. al., Genf, Schweiz<br />
13.03.<strong>1999</strong>, Frühjahrssymposium Urogynäkologie, G. Emons, Göttingen<br />
18.03.2000, Perspektiven und Grenzen der modernen Reproduktionsmedizin, G. Emons,<br />
Göttingen<br />
08.-11.02.2001, 6 th International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human<br />
Reproduction, B. Lunenfeld, G. Emons, et. al., Genf, Schweiz<br />
10.03.2001, Frühjahrssymposium Aktuelle Therapie des Mammakarzinoms, G. Emons, Göttingen<br />
24.11.2001, Historische Entwicklung, aktueller Stand und künftige Perspektiven der Gynäkologie<br />
u. Geburtshilfe, G. Emons, Göttingen<br />
09.03.<strong>2002</strong>, Frühjahrssymposium zur Therapie des Ovarialkarzinoms, G. Emons, Göttingen<br />
26.06.<strong>2002</strong>, Konsensustreffen zur Hormonsubstitution nach Mammakarzinom, G. Emons,<br />
Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
PD Dr. Thomas Krauss<br />
Pfannenstiehl-Staude-Preis, Norddeutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe,<br />
2000<br />
Dr. Volker Viereck<br />
Christian Lauritzen-Preis der Deutschen Menopausegesellschaft, 2001<br />
von Recklinghausen-Preis der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, <strong>2002</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. Emons<br />
Editorial Boards:<br />
European Journal of Endocrinology<br />
Endocrine Related Cancer<br />
Trends in Endocrinology and Metabolism<br />
Onkologie<br />
International Journal of Gynecological Cancer<br />
Gynäkologische Praxis<br />
Funktionen in Fachgesellschaften:<br />
Mitglied der Organkommission Ovar, Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie<br />
Mitglied der Organkommission Uterus, Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie<br />
Mitglied der Kommission Hormontoxikologie, Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie<br />
Prof. Dr. Michelmann<br />
Mitglied im Expertengremium des Forschungsverbundes „Psychosomatische Diagnostik und<br />
Beratung/Therapie bei Fertilitätsstörungen“ (BMBF-Förderschwerpunkt „Fertilitätsstörungen“)<br />
Mitglied des Vorstands der AG Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin<br />
in der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften<br />
(AWMF)<br />
Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin<br />
Prof. Dr. Dr. Hinney<br />
Mitglied der Arzneimittelkommission, Deutsche Ärzteschaft<br />
Prof. Dr. Hanf<br />
Mitglied der Organkommission Mamma<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Y. Koch, Weizmann Institute, Rehovot, Israel<br />
R.P. Millar, Medical <strong>Research</strong> Council, Edinburgh, Schottland<br />
A. Nagy, Tulane University, New Orleans, USA<br />
A.V. Schally, Tulane University, New Orleans, USA<br />
C. Verschraegen, MD Anderson Cancer Centre, University of Texas, Houston, USA<br />
EU-Projekt | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EUROSTERONE, QLRI-CT-<strong>1999</strong>-00076 EUROSTERONE, 2000-2003<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Dr. Goran Dimitrov, Mazedonien, IGCS-Stipendium, 1/<strong>1999</strong>-6/2000<br />
Fr. Dr. Nesa Asnafy, Iran, Staatliches Stipendium Iran, 8/2000-2/2001<br />
Dr. Ayad Moslih, Vereinigte Arabische Emirate, Stipendium der U.A.E, 9/2001-10/2001.<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Mitko Gunev, Sofia, Bulgarien, 10/1998-10/<strong>1999</strong><br />
Fr. Dr. V. Svitlana, Ukraine, 8/2001-11/2001<br />
Khairy Nasr Eldin Mohamed Ali, Elminia, Ägypten, Dissertation, 2000-<strong>2002</strong><br />
Fr. Dr. Briliana Puspa, Indonesien, 9/<strong>2002</strong>-12/<strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Asta Medica AG, Frankfurt<br />
Astra Zeneca AG, Wedel<br />
Aventis, Bad Soden a.Ts<br />
Ferring Pharmaceticals, Kopenhagen, Dänemark<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights<br />
Atraumatisches Uterus Operationsbesteck, DE0010208508A1, Anmelder Universität Göttingen,<br />
Erfinder Nia, Abdolhamid Huschmand, Anmeldung <strong>2002</strong>, Markteinführung 2003<br />
Nadelschutz SpireCap, 3294-004 DE-27, Anmelder Universität Göttingen, Erfinder Nia, Abdolhamid<br />
Huschmand: Anmeldung <strong>2002</strong>, Lizenzverhandlungen laufen<br />
Sicherheits- und Präzisionsskalpell, 3294-006 DE-2, Anmelder Universität Göttingen, Erfinder<br />
Nia, Abdolhamid Huschmand, Anmeldung <strong>2002</strong>, Lizenzvergabe <strong>2002</strong><br />
Dip-Lock Katheter mit Rücklaufsperre, 3294-005 DE-2, Anmelder Universität Göttingen,<br />
Erfinder Nia, Abdolhamid Huschmand, Anmeldung <strong>2002</strong>, Lizenzverhandlungen laufen<br />
GnRH-Rezeptor vermittelte Tumorzellspezifische Gentherapie, 02010650.6-2405 8 (EU-Anmeldung),<br />
Anmelder Universität Göttingen, Erfinder Grünker, Carsten, Emons, Günter, Nia,<br />
Abdolhamid Huschmand, Anmeldung <strong>2002</strong>, Lizenzverhandlungen laufen<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
DNA Sequenzer
Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG KLINISCHE UND EXPERIMENTELLE ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL ENDOCRINOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Wuttke<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Wuttke, Wolfgang Prof. Dr. med. ufkendo@med.uni-goettingen.de 39-6714<br />
Jarry, Hubertus Prof. Dr. rer. nat. hubjarry@med.uni-goettingen.de 39-6522<br />
Pitzel, Lutz PD Dr. rer. nat. lpitzel@med.uni-goettingen.de 39-2766<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Seidlová-Wuttke, Dana MUDr. med. seidlova@med.uni-goettingen.de 39-6521<br />
Rimoldi, Guillermo Dr. med. vet. guillermorimoldi@yahoo.com 39-6514<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs)<br />
3 Endokrine Disrupturen (ED)<br />
3 Funktion des GnRH-Pulsgenerators<br />
3 Zellbiologie von ovariellen Granulosazellen und<br />
Lutealzellen, Hepatozyten, Lipozyten und von aus<br />
Osteoblasten und Osteoklasten etablierte Zell-Linien<br />
3 Physiologie und Pathophysiologie des<br />
Urogenitaltraktes<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)<br />
3 Endocrine Disrupters (ED)<br />
3 Function of GnRH Pulse Generator<br />
3 Cell Biology of Ovarian Granulosa and Luteal Cells,<br />
of Hepatocytes, Lipocytes and of Osteoblast and<br />
Osteoclast Derived Cell Lines<br />
3 Physiology and Pathophysiology of the Urogenital Tract<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6714 Fax: +49-551-39-6518<br />
ufkendo@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/KEE
3 348<br />
Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG KLINISCHE UND EXPERIMENTELLE ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL ENDOCRINOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Klinische und Experimentelle<br />
Endokrinologie liegen zu 50 % in Forschung und Lehre sowie<br />
zu 50% in der Krankenversorgung. Die Forschung befasst sich<br />
primär mit der Wirkung von Steroiden, in erster Linie von Sexualsteroiden<br />
im Zentralnervensystem, im Urogenitaltrakt, hier<br />
besonders in der Harnröhre und der Harnblase, im Skelettsystem<br />
und in anderen Organen, in denen die beiden Estrogenrezeptor-Subtypen<br />
(ER�, ER�) exprimiert werden. Es wird<br />
also ein multiorganischer Ansatz im Verständnis der Wirkung<br />
von Steroidhormonen verfolgt. Dazu wird mit zell- und molekularbiologischer<br />
Methodik sowie tierexperimentell gearbeitet,<br />
um neue selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren mit nur<br />
wünschenswerten Estrogeneigenschaften im ZNS, im Knochen,<br />
im HKS, im Urogenitaltrakt, aber ohne Wirkungen an der<br />
Mamma und im Uterus zu finden. Bei der Suche nach derartigen<br />
SERMs kommen in erster Linie Pflanzenextrakte, bei positiver<br />
Testierung auch deren rein dargestellte und chemisch<br />
charakterisierte Inhaltstoffe zur Anwendung.<br />
Preface<br />
The Department of Clinical and Experimental Endocrinology<br />
hasresponsibilities in teaching and research as well as in patient<br />
care. <strong>Research</strong> is primarily performed in the field of<br />
steroid action, with special focus on steroid hormone actions<br />
in the central nervous system, the urogenital tract (mainly the<br />
urethra and the urinary bladder), the skeletal system and in<br />
other organs which express both estrogen receptor subtypes<br />
(ER� and ER�). Thus, our aim is to understand the multiorganic<br />
actions of steroid hormones and to find new selective estrogen<br />
receptor modulators (SERMs), which have only desirable<br />
estrogenic effects in the CNS, the bone, the cardiovascular system<br />
and the urogenital tract, but no adverse effects in the<br />
mamma or the uterus. Cell biological and molecular biological<br />
methods as well as animal experiments are performed for that<br />
purpose. The main targets in the search for these type of<br />
SERMs are plant derived extracts. If proven to be valuable,<br />
the purified and chemically characterised pure active substances<br />
of the plant extracts can be applied.<br />
1. Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren<br />
(SERMs)<br />
Durch die Entdeckung eines zweiten Estrogenrezeptors, dem<br />
ER�, der alte wird jetzt ER� genannt, sowie zahlreicher<br />
Splicevarianten beider Rezeptorentypen und von Enhancerund<br />
Repressor-Molekülen beginnen wir zu verstehen, warum<br />
ein Estrogen in einigen Organen starke estrogene, in anderen<br />
dagegen keine oder gar estrogenantagonistische Wirkungen<br />
ausüben kann. Besonders interessant sind in diesem Zusammenhang<br />
pflanzliche Substanzen mit estrogener Wirkung<br />
(sogenannte Phytoestrogene), die derartige SERM-Eigenschaften<br />
haben, die wir deshalb Phyto-SERMs genannt haben.<br />
Ihre Wirkungen werden zunächst an reportergentransfizierten<br />
Zellen, später in ovarektomierten und orchidektomierten Tieren<br />
untersucht. Nach eingehender Charakterisierung im Tierexperiment<br />
und sich abzeichnender positiver Wirkung beim<br />
Menschen werden klinische Studien durchgeführt.<br />
1. Selective Estrogen Receptor Modulators<br />
(SERMs)<br />
The discovery of the second estrogen receptor ER�, the old<br />
receptor is now called ER�, as well as of several splice variations<br />
of both receptor types, and of enhancers and repressors,<br />
led to the understanding of the differential possible actions of<br />
estrogen in different organs. Estrogens can have a strong estrogenic<br />
action in one organ, and no or even an estrogen antagonistic<br />
action in another organ. In this context, plant derived<br />
substances with estrogenic actions (so called phytoestrogens)<br />
are of particular interest if they show such SERM effects.<br />
Such substances are then called phyto-SERMs. Their effects<br />
are first tested on reporter gene transfected cell lines and<br />
on ovariectomized and orchidectomized rats. Clinical studies<br />
will be performed following in-depth characterisation of the<br />
substances in animal experiments and transpiring positive results<br />
in humans.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Wuttke<br />
MUDr. med. Dana Seidlová-Wuttke<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R.-H. Ringert, P. Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen<br />
G. Emons, Abteilung Endokrinologie und Geburtshilfe; Universität Göttingen<br />
C. Hess, Abteilung Strahlentherapie und Radiologie, Universität Göttingen<br />
J.-A. Gustafsson, S. Mäkelä, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden<br />
E. Sheppard, Trinity Centre for HealthSciences, Dublin, Irland<br />
V. Christoffel, Bionorica AG, Neumarkt<br />
W. Elger, A. Hillisch, Jenapharm AG, Jena<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU, (E)ROESTROGEN(E)S 2001-2004<br />
DFG, Normalverfahren, Tierexperimenteller Vergleich estrogener Wirkungen von Inhaltstoffen<br />
der Mariendistel mit denen von Estradiol-17beta, 2000-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Wuttke W (<strong>1999</strong>) Xenoestrogene, selektive Estrogene, Endoestrogene und Estrogene ohne<br />
Ende. REPRODUKTIONSMEDIZIN, 15: 311-2.<br />
Wuttke W, Jarry H (<strong>1999</strong>) Estrogenforschung. REPRODUKTIONSMEDIZIN, 15: 405-9.<br />
Wuttke W (2000) Phytotherapy in the treatment of mastodynia, premenstrual symptoms,<br />
and menstrual cycle disorders. GYNAKOLOGE, 33(1): 36-9.<br />
Seidlová-Wuttke D, Jarry H, Viereck V, Heiden I, Christoffel V, Spengler B, Wuttke W (2001)<br />
Cimicifuga racemosa: A selective estrogen receptor modulator? In: Goran Samsioe, Sven<br />
Skouby (Hg.) Midlife Health - Current Concepts and Challenges for the Future. Elsevier Science<br />
BV Verlag, Amsterdam, 195-205.<br />
Winterhoff H, Butterweck V, Jarry H, Wuttke W (<strong>2002</strong>) Pharmacologic and clinical studies using<br />
Cimicifuga racemosa in climacteric complaints. WIEN MED WOCHENSCHR, 152(15-16):<br />
360-3.
2. Endokrine Disruptoren (ED)<br />
EDs sind Substanzen mit hormoneller, häufig steroidaler und<br />
hier besonders häufig estrogener bzw. antiandrogener Wirkung<br />
in tierischen Mechanismen, die als industriell gefertigte<br />
Chemikalien in den Umlauf gebracht werden. Zahlreiche<br />
Herbizide und Pestizide, Weichmacher in Plastik, Sonnenschutzmittel<br />
aber auch in Genussmitteln (Wein und Bier) vorkommende<br />
Substanzen werden entweder direkt oder durch<br />
die Nahrungskette menschlichen und tierischen Organismen<br />
zugeführt und üben hier ihre hormonellen Wirkungen aus. Diese<br />
Substanzen sind bisher überwiegend auf reproduktionsbiologische/medizinische<br />
und genotoxische Wirkungen untersucht<br />
worden. Da Steroidhormone in fast allen Körperzellen<br />
tierischer und menschlicher Organismen wirken, ist zu vermuten,<br />
dass auch andere Organe außerhalb des Reproduktionstraktes<br />
von EDs beeinflusst werden. Diese multiorganischen<br />
Wirkungen von EDs werden mittels zell- und molekularbiologischer<br />
sowie tierexperimenteller Methodik erforscht.<br />
Wo möglich, wird auch die Wirkung einiger EDs (z.B. Sonnenschutzmittel,<br />
Resveratrol aus Rotwein, 8-Prenylnaringenin aus<br />
Hopfen) im Menschen untersucht.<br />
2. Endocrine Disrupters (ED)<br />
Endocrine Disrupters (EDs) are substances which show hormonal,<br />
quite often steroidal and especially estrogenic or antiandrogenic<br />
effects in animal systems. EDs are substances<br />
produced and introduced to the environment by the chemical<br />
industries. These herbicides, pesticides, flexibilizers (for<br />
plastic ware), UV-screens or even substances that occur in beer<br />
and wine are ingested by consumers either directly or indirectly<br />
via the food chain. The consequences of this uptake have been<br />
investigated primarily with respect to the effects on the reproductive<br />
system or genotoxic effects. However, steroid hormones<br />
have an effect on almost all cells in animal and human<br />
organisms and thus EDs can presumably also influence<br />
organs outside the reproductive tract. These multiorganic effects<br />
of EDs are investigated with molecular, cell biological and<br />
animal experimental methods. The effects of UV screens,<br />
Resveratrol (from red wine), 8-Prenylnaringenin (from hop) are<br />
analysed where possible.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Wuttke<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
J.-A. Gustafsson, S. Mäkelä, Krolinska Institut, Huddinge University, Huddinge, Schweden<br />
S. Hillier, Centre for Reproductive Biology, University of Edingburgh, Schottland<br />
I. Huhtaniemi, Institute of Reproductive and Developmental Biology, London, England<br />
O. Jänne, Biomedicum Helsinki, University of Helsinki, Finnland<br />
J. Köhrle, Institute for Experimental Endocrinology, Humbold-Universität Berlin<br />
J. Tresguerres, Endocrinología Experimental, Fakultad des Medicina, Madrid, Spanien<br />
L.M. Malendowicz, Dept. of Histology and Embryology, K. Marcinkowski University of Medical<br />
Sciences, Poznan, Polen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU, EURISKED, <strong>2002</strong>-2005<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Jarry H, Leonhardt S, Wuttke W, Spengler B, Christoffel V (<strong>1999</strong>) Auf der Suche nach dopaminergen<br />
Substanzen in Agni-casti-fructus-Präparaten: Warum eigentlich? ZEITSCHRIFT FÜR<br />
PHYTOTHERAPIE, 3: 150-2.<br />
Wuttke W, Jarry H, Seidlová D (<strong>1999</strong>) Endocrine Disrupters. REPRODUKTIONSMEDIZIN, 15:<br />
173-8.<br />
Gorkow C, Wuttke W, März RW (<strong>2002</strong>) Effectiveness of Vitex agnus-castus preparations. WIEN<br />
MEDWOCHENSCHR, 152(15-16): 364-72.<br />
Jarry H, Metten M, Gamer AO, Wuttke W (<strong>2002</strong>) Effects of 5-day styrene inhalation on serum<br />
prolactin and dopamine levels and on hypothalamic and striatal catecholamine concentrations<br />
in male rats. ARCHIVES IN TOXICOLOGY, 76: 657-63.<br />
3. Funktion des GnRH-Pulsgenerators<br />
Der GnRH-Pulsgenerator ist ein hypothalamisches Gebilde, das<br />
aus zahlreichen Nervenzellen mit unterschiedlichen Neurotransmitterqualitäten<br />
besteht, welche dafür sorgen, dass das<br />
Netzwerk von GnRH-Neuronen phasisch und synchronisiert aktiviert<br />
wird. Dadurch wird das sekretorische Produkt der GnRH-<br />
Neurone, das Dekapeptid GnRH in Pulsen zur Hypophyse geschickt.<br />
Dieses pulsatile Signal ist essentiell für optimale Funktion<br />
der Gonadotropin- (follikelstimulierendes Hormon, luteinisierendes<br />
Hormon) produzierenden Zellen und damit für die<br />
normale Funktion von Ovarien und Testes. Pubertät ist das<br />
Wiederingangkommen des hypothalamischen Pulsgenerators,<br />
der in der späten prä- und frühen postpartalen Periode schon<br />
funktionsfähig war, aus ungeklärten Gründen beim Kleinkind<br />
aber wieder abgestellt und beim pubertierenden Kind wieder<br />
angestellt wird.<br />
Zahlreiche intra- und extrakorporale Mechanismen können<br />
die normale Funktion des GnRH-Pulsgenerators bei adulten<br />
Menschen stören, so dass hypothalamisch bedingte sekundäre<br />
Hypogonadismen resultieren. Bei Frauen äußert sich das<br />
häufig als Amenorrhoe, beim Mann in gestörter Hodenfunktion.<br />
Deshalb werden mit zellbiologischer und tierexperimenteller<br />
Methodik die normale Funktion sowie pathologische Einflüsse<br />
auf diese Funktion an Ratten und Krallenaffen untersucht.<br />
3. Function of GnRH Pulse Generator<br />
The GnRH pulse generator is a hypothalamic structure consisting<br />
of numerous neurons with differential neurotransmitter<br />
characteristics. These neurons provide the phasic or synchronous<br />
activation pattern of the network of GnRH neurons.<br />
The secretory product of these neurons, the decapeptide<br />
GnRH, is thereby forwarded to the pituitary in pulses. The pulsatile<br />
signal is essential for the optimal function of the gonadotropin-<br />
producing cells (FSH, LH) and therefore also essential<br />
for the normal function of the ovaries and testes. Puberty<br />
represents the reactivation of the pituitary pulse generator,<br />
which is already functional in the late prenatal and early<br />
postnatal phase, but is, for unknown reasons, shut down<br />
in infants.<br />
Numerous intra- or extra-corporal mechanisms can disrupt<br />
the normal function of the GnRH pulse generator in the adult<br />
human, which results in secondary hypergonadism. In women,<br />
this often results in an amenorrhea, in men in a disturbed tes-<br />
349 7
3 350<br />
Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG KLINISCHE UND EXPERIMENTELLE ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL ENDOCRINOLOGY<br />
ticle function. Therefore, cell biological and animal experimental<br />
methods are employed to investigate the normal function<br />
and the pathological influences on this system in rodents<br />
and in marmosets.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. rer. nat. Hubertus Jarry<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Y. Koch, Dept. Neurobiology, Weizmann Institute, Rehovot, Israel<br />
Prof. Dr. Pablo Arias, Dept. Physiology University of Buenos Aires, Argentinien<br />
Dr. V. Christoffel, Bionorica AG, Neumarkt<br />
Dr. Paul Thelen, Abteilung Urologie, Universität Göttingen<br />
Dr. C. Roth, Universitätskinderklinik Bonn<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, GK 289 „Perspektiven der Primatologie“, seit <strong>1999</strong><br />
GIF – Foundation „The role of GnRH II in reproduction and cancer“ 2000-2003<br />
DFG, Projekt gemeinsam mit Dr. Roth „ Regelmechanismen der Pubertät und deren Beeinflussung<br />
durch GnRH-Analoga, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Jarry H, Heuer H, Schomburg L, Bauer K (2000) Prolactin-releasing peptides do not stimulate<br />
prolactin release in vivo. NEUROENDOCRINOLOGY, 71(4): 262-7.<br />
Kang SS, Kim SR, Leonhardt S, Jarry H, Wuttke W, Kim K (2000) Effect of interleukin-1beta<br />
on gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and GnRH receptor gene expression in castrated<br />
male rats. J NEUROENDOCRINOL, 12(5): 421-9.<br />
Leonhardt S, Boning B, Luft H, Wuttke W, Jarry H (2000) Activation of gene expression of<br />
the gamma-aminobutyric acid rather than the glutamatergic system in the preoptic area<br />
during the preovulatory gonadotropin surge of the rat. NEUROENDOCRINOLOGY, 71(1): 8-15.<br />
Roth C, Leonhardt S, Seidel C, Lakomek M, Wuttke W, Jarry H (2000) GnRH antagonist cetrorelix<br />
prevents sexual maturation of peripubertal male rats. EXP CLIN ENDOCR DIAB, 108(5):<br />
358-63.<br />
Roth C, Leonhardt S, Seidel C, Luft H, Wuttke W, Jarry H (2000) Comparative analysis of different<br />
puberty inhibiting mechanisms of two GnRH agonists and the GnRH antagonist cetrorelix<br />
using a female rat model. PEDIATR RES, 48(4): 468-74.<br />
Roth C, Schmidberger H, Schaper O, Leonhardt S, Lakomek M, Wuttke W, Jarry H (2000)<br />
Cranial irradiation of female rats causes dose-dependent and age-dependent activation<br />
or inhibition of pubertal development. PEDIATR RES, 47(5): 586-91.<br />
Han J, Seong JY, Kim K, Wuttke W, Jarry H (2001) Analysis of exonic splicing enhancers in<br />
the mouse gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene. MOL CELL ENDOCRINOL, 173(1-2):<br />
157-66.<br />
Roth C, Schricker M, Lakomek M, Strege A, Heiden I, Luft H, Munzel U, Wuttke W, Jarry H (2001)<br />
Autoregulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) system during puberty: effects<br />
of antagonistic versus agonistic GnRH analogs in a female rat model. J ENDOCRINOL,<br />
169(2): 361-71.<br />
Jarry H, Metten M, Gamer AO, Wuttke W (<strong>2002</strong>)Effects of 5-day styrene inhalation on serum<br />
prolactin and dopamine levels and on hypothalamic and striatal catecholamine concentrations<br />
in male rats. ARCH TOXICOL, 76: 657-63.<br />
Seong JY, Han J, Park S, Wuttke W, Jarry H, Kim K (<strong>2002</strong>) Exonic splicing enhancer-dependent<br />
splicing of the gonadotropin-releasing hormone premessenger ribonucleic acid is mediated<br />
by tra2alpha, a 40-kilodalton serine/arginine-rich protein. MOL ENDOCRINOL, 16: 2426-38.<br />
4. Zellbiologie von ovariellen Granulosazellen<br />
und Lutealzellen, Hepatozyten, Lipozyten<br />
und von aus Osteoblasten und Osteoklasten<br />
etablierte Zell-Linien<br />
In zahlreichen Organen wirken Steroidhormone und möglicherweise<br />
endokrine Disruptoren an Zellen, die durch veränderte<br />
Sekretion von Wachstumsfaktoren, Zytokinen oder Steroiden<br />
benachbarte Zellen im Sinne der Parakrinie beeinflussen.<br />
Derartige Effekte können ansatzweise in vitro studiert werden,<br />
indem die zu untersuchenden Substanzen in Primärkul-<br />
turen oder an Zell-Linien hinsichtlich ihres Antwortverhaltens<br />
(Sekretion von Wachstumsfaktoren, Zytokinen oder Steroiden)<br />
getestet werden. Die sich daraus ergebenden Resultate können<br />
dann auf ihre parakrinen Effekte in vivo studiert werden.<br />
Im Fokus des Interesses stehen hierbei ovarielle Granulosaund<br />
Lutealzellen sowie Hepatozyten und Lipozyten sowie Osteoblasten-<br />
und Osteoklasten-abstammenden Zell-Linien. In<br />
allen Zellen konnte gezeigt werden, dass sie zahlreiche Steroidrezeptoren<br />
exprimieren und somit in ihrer Funktion durch<br />
Steroide beeinflussbar sind. Zur Untersuchung kommen selektive<br />
Hormonrezeptormodulatoren und endokrine Disruptoren,<br />
deren möglicherweise organselektiven Wirkungen in<br />
diesen Zellsystemen studiert werden sollen.<br />
4. Cell Biology of Ovarian Granulosa and Luteal<br />
Cells, of Hepatocytes, Lipocytes and of<br />
Osteoblast and Osteoclast Derived Cell Lines<br />
Steroid hormones or endocrine disrupters act on cells of numerous<br />
organs, which, in turn, can affect neighbouring cells in<br />
a paracrine manner through modified secretion of growth factors,<br />
cytokines or steroids. Basic knowledge of such effects can<br />
be gained through in vitro studies. The substances to be investigated<br />
are then tested on primary cell cultures or on cell<br />
lines with regard to their response (e.g. secretion of growth<br />
factors, cytokines or steroids). These results can then be transferred<br />
to the study of paracrine actions in vivo. The main focus<br />
points are ovarian granulosa and luteal cells, hepatocytes,<br />
lipocytes and derived cell lines of osteoblasts and<br />
osteoclasts. All cells were shown to express several steroid receptors<br />
and it was therefore demonstated that they are susceptible<br />
to steroids. Our investigations are aimed at selective<br />
hormone receptor modulators and endocrine disrupters,<br />
whose potential organ specific effects will be studied.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Lutz Pitzel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
I. Probst, Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen<br />
R. Meidan, Dept. of Animal Sciences, Hebrew University of Jerusalem, Israel<br />
D. Schams, Technische Universität München<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Schwerpunktprogramm Parakrinie, 1998-2001<br />
German/Israelian Foundation 1998-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hirsch B, Knoke I, Leonhardt S, Pitzel L, Jarry H, Wuttke W (<strong>1999</strong>) Stimulation of matrix-metalloproteinase-1<br />
and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 gene expression in rats by the<br />
preovulatory prolactin peak. EUR J ENDOCRINOL, 140(6): 583-9.<br />
Pitzel L, Knoke I, Theiling K, Wuttke W (<strong>1999</strong>) Paracrine regulation of luteal function in the<br />
pig. REPROD DOMEST ANIM, 34: 301-8.<br />
Pitzel L, Lüdemann S, Wuttke W (2000) Secretion and gene expression of metalloproteinases<br />
and gene expression of their inhibitors in porcine corpora lutea at different stages of<br />
the luteal phase. BIOL REPROD, 62(5): 1121-7.<br />
Wuttke W, Pitzel L, Seidlova-Wuttke D, Hinney B (2001) LH pulses and the corpus luteum:<br />
the luteal phase deficiency LPD). VITAM HORM, 63: 131-58.
5. Physiologie und Pathophysiologie<br />
des Urogenitaltraktes<br />
Estrogene üben einen proliferierenden Effekt auf das Endometrium<br />
und das Vaginalepithal aus. Das Urothel der Urethra<br />
und der Harnblase wird ebenfalls stimuliert, zusätzlich werden<br />
die Funktionen des Sphincter urethrae und des Detrusors<br />
durch gonadale Steroide bei weiblichen und männlichen Individuen<br />
reguliert. Bei Frauen mit Urge-Inkontinenz ist bekannt,<br />
dass Estrogene die Symptomatik verbessern können,<br />
beim Mann ist die Klinik der Inkontinenz und ihre Beeinflussbarkeit<br />
durch gonadale Steroide noch wenig erforscht. Tierexperimentelle<br />
Untersuchungen zum Studium der Inkontinenz<br />
gibt es an Ermangelung geeigneter Modelle wenig. In der Abteilung<br />
ist deshalb das Modell der ovarektomierten Ratte zum<br />
Studium von Sphincter- und Detrusoraktivität etabliert worden.<br />
Es konnte gezeigt werden, dass an diesem Modell die unter<br />
2 und 3 aufgeführten Substanzen (SERMs und endokrine<br />
Disruptoren) untersucht werden.<br />
5. Physiology and Pathophysiology<br />
of the Urogenital Tract<br />
Estrogens exert a proliferating effect on the endometrium and<br />
the vaginal epithelium. The urothelium lining the urethra and<br />
the urinary bladder is also stimulated by estrogens. In addition,<br />
sex steroids in both male and female individuals regulate<br />
the performances of the sphincter urethrae and the detrusor<br />
muscle. Women suffering from urge incontinence are known<br />
to demonstrate improved symptoms following estrogen treatment.<br />
The influence of sex steroids on male incontinence lacks<br />
in depth study to date. Animal experimental investigations are<br />
scarce, for want of appropriate models for incontinence. The<br />
department has therefore established an animal model which<br />
allows the investigation of sphincter and detrusor activity. Using<br />
the ovariectomized rat as a model, the substances listed<br />
in research focus 2. and 3. (SERMs and endocrine disrupters)<br />
are being tested.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
MUDr. Dana Seidlová-Wuttke<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU, (E)UROESTROGEN(E)S 2001-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Seidlová-Wuttke D, Heiden I, Jarry H, Christoffel V, Spengler B, Wuttke W (2000) Die Wirkung<br />
von Belamcanda Chinensis abstammenden Phyto-Östrogenen auf die Serum-LH-Spiegel<br />
und die Expression von östrogenregulierten Genen im Uterus und im Knochen der ovarektomierten<br />
Ratte. J MENOPAUSE, 2: 28-31.<br />
Fleckenstein G, Sattler B, Hinney B, Wuttke W, Osmers R, Emons G (2001) Androblastoma<br />
of the ovary: clinical, diagnostic and histopathologic features. ONKOLOGIE, 24(3): 286-91.<br />
Fleckenstein GH, Gunawan B, Brinck U, Wuttke W, Emons G (<strong>2002</strong>) Simultaneous sertoli<br />
cell tumor and adenocarcinoma of the tunica vaginalis testis in a patient with testicular<br />
feminization. GYNECOL ONCOL, 84(3): 460-3.<br />
Seidlová-Wuttke D, Jarry H, Viereck V, Heiden I, Christoffel V, Spengler B, Wuttke W (2001)<br />
Cimicifuga racemosa: A selective estrogen receptor modulator? In: Goran Samsioe, Sven<br />
Skouby (Hg.) Midlife Health - Current Concepts and Challenges for the Future. Elsevier Science<br />
BV Verlag, Amsterdam, 195-205.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Kühn U, Dr. med., Untersuchungen zur Wirkungsweise endokrin aktiver Phytoextrakte auf<br />
die Steroidsekretion humaner Granulosazellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Ludwig M, Dr. med., Effekte des Phytoextraktes Vitex agnus castus auf die Steroidsynthese<br />
porciner Luteal- und Granulosazellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Mindermann A, Dr. med., Untersuchungen zum intralutealen Wirkmechanismus von Neuropeptid<br />
Y auf die Steroidsynthese zum Zeitpunkt der frühen und späten Lutealphase. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Scholz Y, Dr. med., Untersuchungen zur GABAergen Regulation des GnRH-Pulsgenerators.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Zimmermann T, Dr. med., Expression von Estrogen- und Progesteronrezeptoren in porcinen<br />
Lutealzellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Knof B, Dr. med., In-vivo-Messung follikulärer Matrixmetalloproteinasen beim Göttinger<br />
Miniaturschwein. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Morariu P, Dr. med., Die Wirkung von TNF� und Oxytocin auf die Steroidsekretion im jungen<br />
Corpus luteum des Göttinger Miniaturschweines in vivo. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Schulz D, Dr. med., Zell- und molekularbiologische Untersuchungen zur Wirkung von Zytokinen<br />
und Wachstumsfaktoren an Zellkulturen porciner großer Lutealzellen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Seiwerts H, Dr. med., Jeg-3, ein Zellmodell zur in-vitro-Untersuchung therapierelevanter<br />
Effekte des Brennesselwurzelextraktes (ExRU) in der Behandllung der benignen Prostatahyperplasie.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Tolk J, Dr. med., Genexpression des Östrogen- und des Progesteronrezeptors im Hypothalamus<br />
und in der Hypophyse der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Rehmann B, Dr. med., Untersuchungen zur Genexpression von Steroidrezeptoren und Wachstumsfaktoren<br />
und zur Sekretion an Zellen des porcinen Gelbkörpers. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Böning B, Dr. med., Veränderungen der Genexpression der hypothalamischen GnRH-, GABAund<br />
Glutamat-ergen Neurone während des Proöstrustages der Ratte. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Enk T, Dr. med., Untersuchungen zum Einfluß von Substanz P auf die präovulatorische follikuläre<br />
Progesteronsekretion des Rattenovars. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hesse O, Dr. med., Untersuchungen der Wirkungen eines phytoöstrogenhaltigen Belamcanda-sinensis-Extraktes<br />
auf ovarektomierte Ratten als Modell für postmenopausale Frauen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Toussaint N, Dr. med., Isolierung und Identifizierung neuer Diterpene als dopaminerge Wirkstoffe<br />
in Vitex agnus castus. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Makhouly B, Dr. rer. nat., Molekularbiologische Untersuchungen zu zentralnervösen Alterungsprozessen<br />
der Reproduktionsfunktion in der weiblichen Ratte. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Schlimme S, Dipl.-Biol., Untersuchungen zur Genexpression von Zytokinen-Faktoren in der<br />
Adenohypophyse. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
2001 Summerschool Endocrinology, Kloster Mehrerau, Bregenz<br />
<strong>2002</strong> Summerschool Endocrinology, Kloster Mehrerau, Bregenz<br />
2001 Progress <strong>Report</strong> Meeting of the (E)UROESTROGEN(E)S-Programm, Innsbruck<br />
<strong>2002</strong> Progress <strong>Report</strong> Meeting of the (E)UROESTROGEN(E)S-Programm, Palma, Mallorca<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
W. Wuttke<br />
Mitglied des Heisenberg-Ausschusses der DFG bis 2001<br />
Koordinator des Schwerpunktprogramms „Parakrinie“ der DFG bis 2001<br />
Coordinator of the EU funded RTD project „(E)UROESTROGEN(E)S“ 2001-2004<br />
Coordinator of the EU fundet RTD project „EURISKED“ <strong>2002</strong> bis 2005<br />
Representative of the medical faculty of the University of Göttingen in the EUROSTERONE network.<br />
Editorial board Neuroendocrinology bis 2000<br />
Editorial board Clinical Endocrinology bis 2001<br />
351 7
3 352<br />
Zentrum Frauenheilkunde ABTEILUNG KLINISCHE UND EXPERIMENTELLE ENDOKRINOLOGIE<br />
Centre for Gynaecology DEPARTMENT OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL ENDOCRINOLOGY<br />
Editorial board Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes bis 2001<br />
Editorial board Biology of Reproduction ab 2001<br />
Editorial board Reproduktionsmedizin bis 2001<br />
Sprecher des DFG-Schwerpunktprogramms „Parakrinie“ bis 2001<br />
H. Jarry<br />
Editorial board Phytomedicine, seit <strong>2002</strong><br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
K. Kim, Dept of Mol. Biol., Seoul, South Corea<br />
R. Meidan, Dept. of Animal Sciences, Hebrew University of Jerusalem, Israel<br />
Prof. Dr. Jaime A. Moguilevsky, Universidad de Buenos Aires, Argentina<br />
Y. Koch, Dept. Neurobiol., Weizmann Institut, Rehovot, Israel<br />
Im Rahmen von EU-Projekten | In the Areas of EU Funded Projects<br />
Prof. E. Sheppard, Trinity Centre forHealthSciences, Dublin, Irland<br />
Prof. Dr. Olli Jänne, Biomedicum Helsinki, University of Helsinki, Finnland<br />
PhD Helmut Klocker, Department of Urology, Innsbruck, Österreich<br />
Prof. Ilpo T. Huhtaniemi Institute of Reproductive and Developmental Biology, London, England<br />
Prof. Jan-Ake Gustafsson, Karolinska Institute Novum, Huddinge University Hospital, Schweden<br />
Dr. Sari Mäkelä, University of Turku, Kiinamyllynkatu 10, Turku, Finnland<br />
Prof. L.K. Malendowicz, K. Marcinkowski University of Medical Sciences, Poznan, Polen<br />
Prof. Jesús Tresguerres, Universidad Complutense-Ciudad Universitaria, Madrid, Spanien<br />
Prof. Stephen G. Hillier, University of Edinburgh, Edinburgh, England<br />
PD Dr. Margret Schlumpf, Prof. Walter Lichtensteiger, University of Zürich, Schweiz<br />
Prof. Dr. Joram Feldon, Swiss Federal Institute of Technology, Zürich, Schweiz<br />
Prof. Dr. Bert ‘t Hart, Biomedical Primate <strong>Research</strong> Centre, Rijswijk, Niederlande<br />
Prof. E. Ronald deKloet PhD, Leiden University Medical Centre, Leiden, Niederlande<br />
Prof. Hans Forssberg MD, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
(E)UROESTROGEN(E)S, QLK6-CT-2000-00565, 2001-2004<br />
EURISKED, EVK21-CT-<strong>2002</strong>-00128, <strong>2002</strong>-2005<br />
EUPEAH, QLRI-<strong>2002</strong>-02758, <strong>2002</strong>-2006<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Sukwon Lee, DFG, 2001<br />
Christiane Köster-Patzlaw, Graduiertenkolleg, 2000-<strong>2002</strong><br />
Oda Hesse, Graduiertenkolleg, 2001<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. UENOYAMA, Yoshihisa, Japan, <strong>1999</strong><br />
Dr. Jae Young SEONG, Alexander von Humboldt-Stiftung, 1997-<strong>1999</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
BIONORICA AG, Neumarkt<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Kleintier-Computer-Tomograph
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin<br />
ABTEILUNG PÄDIATRIE I MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE<br />
Centre for Child an Adolescent Health<br />
DEPARTMENT OF PAEDIATRICS I WITH FOCUS ON HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Lothar Schweigerer (Abteilungsdirektor seit 1.05.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. Max Lakomek (kommissarischer Leiter 1.10.2000-30.04.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. (em.) Werner Schröter (Abteilungsdirektor bis 30.09.2000)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Herting, Egbert Prof. Dr. med. eherting@med.uni-goettingen.de 39-6222<br />
Lakomek, Max Prof. Dr. med. max.lakomek@med.uni-goettingen.de 39-6214<br />
Pekrun, Arnulf Prof. Dr. med. apekrun@med.uni-goettingen.de 39-6285<br />
Schweigerer, Lothar Prof. Dr. med. Lothar.Schweigerer@med.uni-goettingen.de 39-6200<br />
Wilting, Jörg Prof. Dr. rer. nat. Joerg.Wilting@med.uni-goettingen.de 39-6270<br />
Witt, Olaf PD Dr. med. Owitt@gwdg.de 39-6265<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Becker, Jürgen Dr. rer. nat. Juergen.Becker@med.uni-goettingen.de 39-2575<br />
Diehl, Stefanie Dr. med. s.diehl@med.uni-goettingen.de 39-8061<br />
Erdlenbruch, Bernhard Dr. med. erdlenbr@med.uni-goettingen.de 39-6102<br />
Kugler, Wilfried Dr. rer. nat. wkugler@med.uni-goettingen.de 39-6216<br />
Papoutsi, Maria Dr. rer. nat. maria.papoutsi@med.uni-goettingen.de 39-8061<br />
Pavlakovic, Helena Dr. med. helena.pavlakovic@med.uni-goettingen.de 39-6296<br />
Ruehlmann, Michael Dr. med. ruehlmann@med.uni-goettingen.de 39-6223<br />
Stefan, Monica Dr. rer. nat. monica.stefan@med.uni-goettingen.de 39-2575<br />
Vockerodt, Martina Dr. rer. nat. mvocker@gwdg.de 39-2575<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Krankheiten aufgrund von Entwicklungsstörungen<br />
des Hämangioblasten<br />
3 Krankheiten aufgrund von Entwicklungsstörungen<br />
pulmonaler Vorläuferzellen<br />
3 Krankheiten aufgrund von Entwicklungsstörungen<br />
neuronaler Vorläuferzellen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Diseases Resulting from Developmental Disruptions<br />
of the Hemangioblast<br />
3 Diseases Resulting from Developmental Disruptions<br />
of Lung Precursor Cells<br />
3 Diseases Resulting from Developmental Disruptions<br />
of Neuronal Precursor Cells<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6200 Fax: +49-551-39-6231<br />
Lothar.Schweigerer@med.uni-goettingen.de
3 354<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE I MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS I WITH FOCUS ON HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die pränatale Entwicklung des menschlichen Organismus wird<br />
durch komplexe, exakt abgestimmte Regulationsprozesse vermittelt.<br />
Das Ergebnis ist ein gesundes Kind.<br />
Sind die normalen embryonalen Entwicklungsprozesse jedoch<br />
gestört, so entstehen manchmal syndromale Krankheiten<br />
mit schwerwiegender, chronischer Behinderung der Kinder<br />
oder bösartige pädiatrische Tumoren mit letalem Ausgang. Ursachen<br />
und Mechanismen beider Krankheitsgruppen sind<br />
kaum bekannt. Tierexperimentelle Untersuchungen lassen jedoch<br />
vermuten, dass molekulare Störungen der Zell- und Gewebeentwicklung<br />
essentiell beteiligt sind. Auch Ergebnisse der<br />
grundlagenwissenschaftlichen Institutionen vor Ort (Universität<br />
und Max-Planck-Institute) haben wesentlich zu diesen Erkenntnissen<br />
beigetragen, wurden jedoch bislang auf klinischer<br />
Seite nicht umgesetzt.<br />
Mit der Neubesetzung der Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt<br />
Onkologie und Hämatologie im Mai <strong>2002</strong> wurden auch<br />
deren wissenschaftliche Aktivitäten stratifiziert. Bereits vorhandene<br />
und neu eingebrachte Interessen konzentrieren sich<br />
auf die Beziehung zwischen Embryonalentwicklung, kongenitalen<br />
Fehlbildungssyndromen und bösartigen pädiatrischen<br />
Tumoren. Grundlagenwissenschaftler und klinisch tätige Pädiater<br />
arbeiten dabei zusammen mit dem Ziel, die molekularen<br />
Mechanismen ausgewählter, entwicklungsbiologisch determinierter<br />
benigner und maligner Krankheiten des Kindesalters<br />
zu entschlüsseln und die gewonnenen Erkenntnisse klinisch<br />
umzusetzen.<br />
Die ausgesuchten Krankheiten entstammen den klinischen<br />
Abteilungsschwerpunkten. Der Hämangioblast ist die Vorläuferzelle<br />
der Hämatopoese und Angiogenese. Störungen der Hämatopoese<br />
(insbesondere Anämien, Immundefekte und Leukämien)<br />
und der Angiogenese (insbesondere Hämangiome,<br />
Gefäßmalformationen und Tumorvaskularisation) repräsentieren<br />
einen Schwerpunkt. Störungen der Entwicklung pulmonaler<br />
Vorläuferzellen (darunter insbesondere Lungendysplasien)<br />
stellen einen zweiten und Störungen der neuronalen Entwicklung<br />
(darunter insbesondere maligne Tumoren des peripheren<br />
und zentralen Nervensystems) einen dritten wissenschaftlichen<br />
Schwerpunkt. Die Krankheiten werden mittels verschiedener<br />
Verfahren (z.B. Erstellung von Gen- und Proteinexpressionsprofilen)<br />
besser definiert und klassifiziert, um zukünftig<br />
an den molekularen Ursachen ansetzende kausale Therapieverfahren<br />
(darunter antiangiogene und tumorzelldifferenzierende<br />
Ansätze) anwenden zu können.<br />
Die Konzentration auf die erwähnten Schwerpunkte bietet<br />
uns die Möglichkeit, zu den wissenschaftlichen Schwerpunkten<br />
der Fakultät (Vorläuferzellen/Organregeneration, Onkologie,<br />
Pharmakogenetik und Neurologie) und ihren Initiativen<br />
beizutragen.<br />
Preface<br />
The prenatal development of the human organism is mediated<br />
by complex, delicately regulated processes. The result is<br />
a healthy child.<br />
Disruption of normal development can result in syndromal<br />
diseases with severe and chronic disabilities of the children or<br />
in malignant paediatric tumours with lethal outcome. The causes<br />
and mechanisms of both disease entities are largely unknown.<br />
Experimental data obtained with animals suggest that<br />
molecular disruptions of cell and tissue development are<br />
causally involved. Results generated by local basic scientific<br />
institutes (university and Max-Planck institutes) have contributed<br />
essentially to these perceptions, but have not yet been<br />
applied clinically.<br />
With the reappointment to the Department for Paediatrics I<br />
with Focus on Haematology and Oncology in May <strong>2002</strong>, our<br />
scientific focus was readjusted towards the relationship between<br />
embryonal development, congenital malformations and<br />
malignant paediatric tumours. The department teams up basic<br />
scientists and clinical paediatricians with the aim of delineating<br />
the molecular mechanisms of selected, developmentally<br />
coined benign and malignant diseases of childhood<br />
and to translate the obtained knowledge into clinical practice.<br />
The disease spectrum to be investigated is derived from the<br />
clinical foci of our department. The haemangioblast is the precursor<br />
cell to haematopoiesis and angiogenesis. Disruptions<br />
of haematopoiesis (in particular, anaemias, immune deficiency<br />
and leukaemias) and of angiogenesis (in particular,<br />
haemangioma, vascular malformations and tumour vascularisation)<br />
represent one focus. Disruptions of pulmonary precursor<br />
cells (including lung dysplasias) represent a second and<br />
disruptions of neurogenesis (in particular, malignant tumours<br />
of the peripheral and central nervous system) a third scientific<br />
focus. Using molecular techniques (for example, profiling<br />
of gene and protein expression), we aim at better defining<br />
and classifying the diseases in order to permit novel therapeutic<br />
approaches targeting the molecular basis of these diseases.<br />
Concentrating on these issues allows us the possibility to<br />
contribute to the scientific priority programmes of the Faculty<br />
of Medicine (i.e., precursor cells/organ regeneration, oncology,<br />
pharmacogenomics and neurology).<br />
1. Krankheiten aufgrund von Entwicklungsstörungen<br />
des Hämangioblasten<br />
Der Hämangioblast differenziert sich als Vorläuferzelle zunächst<br />
in den Hämatoblasten und den Angioblasten und danach<br />
weiter in ein hämatopoetisches sowie ein vaskuläres System.<br />
Hämatopoetisches System<br />
Die Abteilung betreut eines der bundesweit größten Klientel<br />
an Patienten mit genetisch-determinierten Störungen der Hämatopoese,<br />
darunter Patienten mit �-Thalassämie und Erythrozytenmembrandefekten<br />
(als Folge von Genmutationen<br />
von Ankyrin, Spektrin, Glucose-6-Phosphat-Isomerase, Pyruvat-Kinase,<br />
Triosephosphat-Isomerase und Diaphorase). Die<br />
Pathogenese der Krankheiten ist unklar und therapeutische<br />
Ansätze sind symptomatisch und oft wenig effektiv. Ziel unserer<br />
Arbeiten ist erstens ein besseres Verständnis der Pa-
thophysiologie und zweitens die Entwicklung innovativer, an<br />
den molekularen Ursachen orientierter Therapiekonzepte. Die<br />
Arbeiten werden in Kooperation mit innerdeutschen Partnern<br />
und im europaweiten Verbund durchgeführt. Stellvertretend<br />
für andere hämolytische Anämien versuchen wir im Falle der<br />
�-Thalassämie inaktive, aber funktionell intakte fötale Globingene<br />
mittels pharmakogenomischer Methoden zu reaktivieren,<br />
damit sie die defekten adulten Globinketten funktionell<br />
ersetzen können und so die Krankheitssymptome supprimieren.<br />
Vaskuläres System<br />
Die Mechanismen der normalen Blut- und Lymphgefäßentwicklung<br />
sind kaum definiert. Hämangioblasten differenzieren<br />
sich in Angioblasten, unreife Gefäßnetze und schließlich in<br />
funktionelle Blutgefäße. Diese Prozesse sind Ergebnis eines<br />
präzisen Zusammenspiels gefäßspezifischer Mediatoren und<br />
ihrer Rezeptoren, darunter Mitglieder des Ephrin-Signaltransduktionssystems.<br />
Sie instruieren die Differenzierung unreifer<br />
Endothelien in Venolen oder Arteriolen. Wird das System tierexperimentell<br />
gestört (z.B. durch Ausschalten des Liganden<br />
Ephrin-B2 oder des entsprechenden Rezeptors Eph-B4), so resultieren<br />
Blutgefäßmalformationen mit Aufhebung der venösarteriellen<br />
Grenzen und Spezifizierung. Ob Störungen des Ephrin-Signaltransduktionssystems<br />
an Gefäßmalformationen des<br />
Kindesalters beteiligt sind, ist bislang unklar. Wir konnten erstmals<br />
das Expressionsmuster von Ephrin-B2/Eph-B4 im venösen<br />
und arteriellen System des Menschen definieren. Lymphgefäße<br />
entwickeln sich erst später aus unreifen venösen Gefäßen<br />
oder eigenen Vorläuferzellen. Der Homeobox-Transkriptionsfaktor<br />
Prox-1 ist daran essentiell beteiligt. Entsprechend<br />
findet man ihn selektiv in Lymphgefäßen exprimiert.<br />
Auch die molekulare Pathogenese von Lymphgefäßmalformationen<br />
ist wenig untersucht. Möglicherweise spielen Alterationen<br />
von Prox-1 eine wichtige Rolle, denn das Ausschalten<br />
(„Knockout“) von Prox-1 ist im homozygoten Tier letal, im<br />
heterozygoten Tier mit fehlender Lymphgefäßentwicklung und<br />
intestinaler Lymphansammlung assoziiert. In Präparaten humaner<br />
Lymphgefäßmalformationen möchten wir die Prox-1<br />
cDNA sequenzieren und nach möglichen Mutationen durchsuchen.<br />
1. Diseases Resulting from Developmental<br />
Disruptions of the Hemangioblast<br />
The hemangioblast as a precursor cell initially develops into<br />
the hematoblast and the angioblast which subsequently give<br />
rise to the hematopoietic and the vascular systems, respectively.<br />
Haematopoietic system<br />
Within Germany, our department attends one of the largest<br />
groups of clients nationwide with genetically determined diseases,<br />
including �-thalassemia and defects of erythrocyte<br />
membranes (consequent to mutations of the ankyrin, spektrin,<br />
glucose-6-phosphate isomerase, pyruvate-kinase, triosephos-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
phate isomerase und diaphorase genes). The pathogenesis of<br />
these diseases is unclear and therapeutic approaches are<br />
symptomatic and often ineffective. The main aims of our work<br />
are to firstly better understand their pathophysiology, and secondly<br />
develop novel therapeutic concepts aimed at targeting<br />
the molecular disease causes. Our work is carried out in collaboration<br />
with partners within Germany or other European<br />
countries. Using �-thalassemia as an example for other<br />
haemolytic diseases and pharmacogenomic methods, we attempt<br />
to reactivate silent, but functional intact foetal globin<br />
genes in order to functionally replace the defect globin genes,<br />
thereby suppressing the disease symptoms.<br />
Vascular system<br />
The mechanisms of normal blood and lymph vessel development<br />
are ill-defined. Haemangioblasts differentiate into angioblasts,<br />
immature vascular networks and eventually into<br />
functional blood vessels. These processes are the result of a<br />
precise interplay of vessel-specific mediators and their receptors,<br />
including members of the ephrin signal transduction<br />
system. They instruct the differentiation of immature endothelium<br />
into venoles and arterioles. Experimental disruption<br />
of the system in animals (for example, by “knock-out” of<br />
the ligand ephrin-B2 or the respective receptor, Eph-B4) results<br />
in blood vessel malformations, with a loss of the venousarterial<br />
boundaries and specification. Whether or not alterations<br />
of the ephrin signal transduction system are responsible<br />
for vascular malformations of childhood has remained<br />
unclear. We have recently defined the expression pattern of<br />
ephrin-B2/Eph-B4 in the human arteriovenous system. Lymph<br />
vessels develop at a somewhat later point in time from immature<br />
venous vessels or separate precursor cells. The homeobox<br />
gene Prox-1is involved in an essential manner. As a consequence,<br />
it is selectively expressed in lymph vessels. The<br />
molecular pathogenesis of lymphatic malformations is seldom<br />
investigated. Alterations of Prox-1 may be causally involved as<br />
homozygous or heterozygous Prox-1 “knock-out” animals die<br />
in utero or lack lymphatic development and suffer from intestinal<br />
lymph accumulation. In specimens of human lymphatic<br />
vessel malformations, we will sequence and screen<br />
Prox-1 for possible mutations.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Stephanie Diehl<br />
Dr. Wilfried Kugler<br />
Prof. Dr. Max Lakomek<br />
Dr. Maria Papoutsi<br />
Dr. Helena Pavlakovic<br />
Prof. Dr. Arnulf Pekrun<br />
Prof. Dr. Lothar Schweigerer<br />
Prof. Dr. Jörg Wilting<br />
PD Dr. Olaf Witt<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. Kari Alitalo, Molecular Cancer Biology Laboratory, Biomedicum of the University<br />
of Helsinki, Finnland<br />
Dr. Lothar Germeroth, IBA-Technologies, Göttingen<br />
Dr. Jens Harborth, Arbeitsgruppe kombinatorische Biochemie, Max-Planck-Institut für biophysikalische<br />
Chemie, Göttingen<br />
355 7
3 356<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE I MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS I WITH FOCUS ON HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
Dr. Jörg Hoheisel, Arbeitsgruppe für funktionelle Genomanalyse, Deutsches Krebsforschungszentrum<br />
Heidelberg<br />
Prof. Dr. Rüdiger Klein, Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Martinsried<br />
Dr. Hilary Muirhead, University of Bristol, UK<br />
Prof. Dr. Stanislav I. Tomarev, Laboratory of Molecular and Development Biology, National<br />
Eye Institute, National Institute of Health, Bethesda, USA<br />
Prof. Dr. Joan Luis Vives-Corrons, Hospital Clinic i provincial de Barcelona, Spanien<br />
Prof. Dr. Alberto Zanella, IRCCS Ospedale Maggiore, Mailand, Italien<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, Plastizität des Endothels (Wi1452/6-1) 2000-<strong>2002</strong><br />
DFG, Ausbildungsstipendium für Dr. S. Diehl, 2001-2003<br />
DFG, Normalverfahren, Molekularer Mechanismus der Butyrat-induzierten Differenzierung<br />
von Leukämiezellen (Wi1461/3), <strong>2002</strong>-2004<br />
Dieter Schlag-Stiftung Hannover, Therapie der �-Thalassämie durch Valproinsäure, <strong>2002</strong>-<br />
2003<br />
Elternhilfe für das krebskranke Kind e.V., Induktion von Tumordifferenzierung durch kurzkettige<br />
Fettsäurederivate, <strong>2002</strong>-2003<br />
B. Braun-Stiftung Melsungen, Therapie der �-Thalassämie mit dem Histon-Deacetylase-Inhibitor<br />
Apicidin, 2003<br />
Jose Carreras-Stiftung, Identifizierung von Differenzierungsgenen in Leukämiezellen, Kleinprojekt,<br />
2003<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Freistellung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kugler W, Laspe P, Stahl M, Schroter W, Lakomek M (<strong>1999</strong>) Identification of a novel promoter<br />
mutation in the human pyruvate kinase (PK) LR gene of a patient with severe haemolytic<br />
anaemia. BRIT J HAEMATOL, 105(3): 596-8.<br />
Kugler W, Willaschek C, Holtz C, Ohlenbusch A, Laspe P, Krugener R, Muirhead H, Schroter<br />
W, Lakomek M (2000) Eight novel mutations and consequences on mRNA and protein level<br />
in pyruvate kinase-deficient patients with nonspherocytic hemolytic anemia. HUM MU-<br />
TAT, 15(3): 261-72.<br />
Schweigerer L, Pavlakovic H, Havers W (2000) Infantile liver hemangiomatosis: evidence<br />
for molecular heterogeneity. J PEDIATR, 136(3): 419-20.<br />
Witt O, Sand K, Pekrun A (2000) Butyrate-induced erythroid differentiation of human K562<br />
leukemia cells involves inhibition of ERK and activation of p38 MAP kinase pathways. BLOOD,<br />
95(7): 2391-6.<br />
Pavlakovic H, Von Schutz V, Rossler J, Koscielniak E, Havers W, Schweigerer L (2001) Quantification<br />
of angiogenesis stimulators in children with solid malignancies. INT J CANCER,<br />
92(5): 756-60.<br />
Hagedorn M, Zilberberg L, Wilting J, Canron X, Carrabba G, Giussani C, Pluderi M, Bello L,<br />
Bikfalvi A (<strong>2002</strong>) Domain swapping in a COOH-terminal fragment of platelet factor 4 generates<br />
potent angiogenesis inhibitors. CANCER RES, 62(23): 6884-90.<br />
Wilting J, Papoutsi M, Christ B, Nicolaides KH, von Kaisenberg CS, Borges J, Stark GB, Alitalo<br />
K, Tomarev SI, Niemeyer C, Rossler J (<strong>2002</strong>) The transcription factor Prox1 is a marker for<br />
lymphatic endothelial cells in normal and diseased human tissues. FASEB J, 16(10): 1271-3.<br />
Witt O, Moenkemeyer S, Roenndahl G, Erdlenbruch B, Reinhardt D, Kanbach K, Pekrun A<br />
(<strong>2002</strong>) Induction of fetal hemoglobin expression by the histone-deacetylase inhibitor apicidin.<br />
BLOOD, online Oct 17: DOI 10.1182/blood-<strong>2002</strong>-08-2617.<br />
2. Krankheiten aufgrund von Entwicklungsstörungen<br />
pulmonaler Vorläuferzellen<br />
Die Kinderklinik Göttingen repräsentiert eines der bundesweit<br />
größten neonatologischen Zentren mit über 300 Frühgeburten<br />
pro Jahr darunter über 80 Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht<br />
unter 1500 g. Limitierend bei der klinischen Versorgung<br />
immer unreiferer Frühgeborener ist jedoch die zu Atelektasen<br />
neigende Lunge, die zum Atemnotsyndrom führt.<br />
Künstliche Beatmung und präventive intratracheale Applikation<br />
von Surfactant sind hilfreich. In eigenen Untersuchungen<br />
wurden Inaktivationsmechanismen des Surfactant identifiziert,<br />
durch deren Ausschaltung die klinische Versorgung Früh-<br />
geborener verbessert wurde. Trotz dieser Maßnahmen bewirken<br />
Barotrauma und 02-Zufuhr bei unreifen Frühgeborenen oft<br />
einen irreversiblen morphologischen Lungenparenchym-Umbau.<br />
Diese so genannte bronchopulmonale Dysplasie ist assoziiert<br />
mit erheblicher Mortalität und Morbidität und repräsentiert<br />
eines der Hauptprobleme der Neonatologie. Fortschritte<br />
in der Behandlung und im klinischen „outcome“ der<br />
Patienten sind am ehesten durch ein verbessertes Verständnis<br />
der Lungenentwicklung zu erwarten. Bislang existieren jedoch<br />
kaum Untersuchungen zu den molekularen Determinanten<br />
normaler und pathologischer Lungenentwicklung.<br />
Am Modell von Drosophila (d) untersuchen wir derzeit die<br />
molekularen Mechanismen der Lungenentwicklung mittels gezielter<br />
Überexpression bzw. Ausschalten von d-Fibroblastenwachstumsfaktor<br />
(dFGF) in Trachealzellen. Damit möchten wir<br />
dFGF-modulierte Gene mittels cDNA-Expressionsprofilen identifizieren.<br />
Präliminäre Daten lassen den Nachweis einer Vielzahl<br />
dFGF-modulierter, bekannter oder unbekannter Zielgene<br />
erwarten. Unbekannte Gene mit potentieller funktioneller<br />
Relevanz werden kloniert. Ausgesuchte, signifikant überexprimierte<br />
bzw. supprimierte Gene werden mittels RNA- und<br />
Proteinexpressionsanalysen validiert und anschließend<br />
mittels in situ-Hybridisierung an Drosophila-Embryonen hinsichtlich<br />
ihrer zeitlichen und örtlichen Expression definiert.<br />
Dieser Aspekt wird zu einem späteren Zeitpunkt an Bronchialzellen<br />
Frühgeborener detailliert geprüft. Die Zellen können<br />
aus Bronchialaspirat beatmeter Frühgeborener einfach gewonnen<br />
werden und die Expression relevanter Gene mit sensitiven<br />
Methoden bestimmt werden.<br />
2. Diseases Resulting from Developmental<br />
Disruptions of Lung Precursor Cells<br />
The Children’s Hospital at the University of Göttingen represents<br />
one of the largest neonatal centres in Germany with over<br />
300 premature births per year, including more than 80 premature<br />
babies below 1500 g of birth weight. Clinical care of<br />
the increasingly immature infants is limited by the immature<br />
lung, which tends to collapse and eventually lead to respiratory<br />
distress syndrome. Artificial ventilation and preventive intratracheal<br />
application of surfactant are beneficial. We have<br />
successfully identified mechanisms which inactivate surfactant<br />
and thereby elaborated strategies to improve the clinical<br />
outcome of premature babies. In spite of these measures,<br />
barotrauma and the application of oxygen in immature infants<br />
often result in irreversible damage to the lung parenchyma.<br />
This complication is named bronchopulmonary dysplasia and<br />
is associated with severe morbidity and mortality and constitutes<br />
one of the main problems of neonatology. Progress in the<br />
treatment and outcome of the patients is most likely to be<br />
gained by a better understanding of lung development. However,<br />
little knowledge exists so far on the molecular basis of<br />
normal and pathological lung development.<br />
Using drosophila (d) as an experimental model, we examine<br />
the molecular mechanisms of lung development by targeted<br />
over-expression or knock-out of d-fibroblast growth fac-
tor (dFGF) in tracheal cells. Subsequently, we intend to identify<br />
dFGF-modulated genes, an approach which has been confirmed<br />
by preliminary data. Unknown genes with potential<br />
functional relevance will be cloned. Selected and significantly<br />
up- or down-regulated genes will be validated by RNA and<br />
protein expression analyses and subsequently by in situhybridisation<br />
in drosophila embryos in order to define their<br />
spatial and temporal expression patterns. All aspects will be<br />
re-evaluated in bronchial aspirate of premature infants, which<br />
can easily be obtained during routine intubation.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Egbert Herting<br />
Dr. Markus Stahl<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. Ahmed Mansouri, Abteilung Molekulare Zellbiologie, Max-Planck-Institut für biophysikalische<br />
Chemie, Göttingen<br />
PD Dr. Reinhard Schuh, Abteilung Molekulare Entwicklungsbiologie, Max-Planck-Institut<br />
für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
Prof. Dr. Bengt Robertson, Laboratory for Surfactant <strong>Research</strong>, Karolinska Institut, Stockholm,<br />
Schweden<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Deutscher Akademischer Austauschdienst (SP-333), Projektbezogener Wissenschaftleraustausch/Programm<br />
Nord, 2000<br />
DFG, Normalverfahren, Surfactantbehandlung bei neonataler Pneumonie und Mekoniumaspirations-Syndrom<br />
(HE 2072-2/2), 2000-<strong>2002</strong><br />
Max-Planck-Gesellschaft, Fortbildungsstipendium für Dr. M. Stahl, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Herting E, Gan X, Rauprich P, Jarstrand C, Robertson B (<strong>1999</strong>) Combined treatment with<br />
surfactant and specific immunoglobulin reduces bacterial proliferation in experimental<br />
neonatal group B streptococcal pneumonia. AM J RESP CRIT CARE, 159(6): 1862-7.<br />
Herting E, Gefeller O, Land M, van Sonderen L, Harms K, Robertson B (2000) Surfactant<br />
treatment of neonates with respiratory failure and group B streptococcal infection. Members<br />
of the Collaborative European Multicenter Study Group. PEDIATRICS, 106(5): 957-64; discussion<br />
1135.<br />
Herting E, Rauprich P, Stichtenoth G, Walter G, Johansson J, Robertson B (2001) Resistance<br />
of different surfactant preparations to inactivation by meconium. PEDIATR RES, 50(1): 44-9.<br />
Herting E, Schiffmann H, Roth C, Johansson J (<strong>2002</strong>) Surfactant lavage demonstrates protein<br />
fibrils in a neonate with congenital surfactant protein b deficiency. AM J RESP CRIT CARE,<br />
166(9): 1292-4.<br />
Herting E, Stichtenoth G, Robertson B (2003) Syringes with rupper-coated plungers and<br />
inactivation of surfactant. LANCET 361: 311-3<br />
3. Krankheiten aufgrund von Entwicklungsstörungen<br />
neuronaler Vorläuferzellen<br />
Neuronale Vorläuferzellen entwickeln sich in solche des peripheren<br />
und zentralen Nervensystems und bilden letztendlich<br />
Strukturen wie die Neuralleiste und die zentrale Neuroglia.<br />
Werden die unreifen Zellen in ihrer Entwicklung gestört, so können<br />
sie maligne entarten und zu Tumoren des peripheren oder<br />
zentralen Nervensystems, darunter Neuroblastome und Glioblastome<br />
werden. Unsere Abteilung beschäftigt sich wissenschaftlich<br />
insbesondere mit den Mechanismen der Entstehung<br />
und Progression des Neuroblastoms und mit Ansätzen zur Therapie<br />
des Neuroblastoms und maligner Tumoren des zentralen<br />
Nervensystems, insbesondere des Glioblastoms.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Neuroblastom<br />
Das Neuroblastom ist das häufigste solide Malignom des Kindesalters.<br />
Es entspringt unreifen Zellen der Neuralleiste. Die<br />
Einteilung erfolgt in vier Stadien zunehmender Tumorausbreitung.<br />
Trotz Therapieintensivierung versterben weiterhin 40 %<br />
aller Neuroblastompatienten und ca. 80 % der Patienten des<br />
vierten Stadiums. Die Mechanismen der Entstehung und Progression<br />
des Neuroblastoms sind ungeklärt, doch scheint das<br />
N-myc-Onkogen einen wichtigen Beitrag zu leisten. Die N-myc-<br />
Amplifikation korreliert klinisch mit einer schlechten Prognose.<br />
Deshalb werden bereits jetzt Neuroblastompatienten mit<br />
N-myc-Amplifikation aggressiver behandelt als dies ohne<br />
N-myc-Amplifikation der Fall wäre.<br />
Wir haben erstmals mittels molekularer Transfektionsstudien<br />
nachweisen können, dass N-myc die Progression experimenteller<br />
Neuroblastome fördert, indem es die Angiogenese<br />
ermöglicht. Interessanterweise geschieht dies nicht – wie man<br />
eigentlich erwartet hätte – über die Verstärkung proangiogener<br />
Signale, sondern über die Abschwächung normalerweise<br />
vorhandener antiangiogener Signale, darunter Interleukin-6,<br />
leukemia inhibitory factor und activin-A.<br />
Wir konnten erstmals klinisch die Korrelation einer hohen<br />
Activin-A Expression mit günstiger Prognose nachweisen. Zur<br />
Untersuchung der Mechanismen haben wir mittels Transfektionsexperimenten<br />
in humanen Neuroblastomzellen eine erhöhte<br />
Activin-A-Expression erzeugt. Ein Vergleich der mittels<br />
Affymetrix ® Genchip-Analyse in den Activin-A und Kontrolltransfizierten<br />
Neuroblastomzellen erhaltenen Genexpressionsprofile<br />
zeigte einige Auffälligkeiten, insbesondere die Regulation<br />
von Zelladhäsions- und Homeoboxmolekülen.<br />
Neben Activin-A korreliert auch die Expression von TrkA mit<br />
günstiger Prognose von Neuroblastompatienten. Nach Erzeugung<br />
einer hohen TrkA-Expression mittels molekularer Transfektionsstudien<br />
konnten wir eine TrkA-vermittelte Hochregulation<br />
bislang unbekannter antiangiogener Moleküle beobachten,<br />
deren Reinigung wir nun anstreben.<br />
Eine verbesserte Behandlung des Neuroblastoms könnte<br />
zukünftig durch den Einsatz alternativer, innovativer Therapiestrategien<br />
erfolgen, darunter Antiangiogenese und immunologische<br />
Vakzination. Zur immuntherapeutischen Behandlung<br />
des Neuroblastoms haben wir mit der Herstellung eines<br />
Neuroblastom-spezifischen Impfstoffes begonnen. Er basiert<br />
auf der Verwendung autologer dendritischer Zellen, welche Tumorantigene<br />
in Form von Tumorzell-Lysat oder Tumorzell-tRNA<br />
transportieren und damit die Aktivierung von Immuneffektorzellen<br />
und schließlich die Eradikation von Neuroblastomen bewirken<br />
soll.<br />
Maligne Tumoren des ZNS<br />
Die Gruppe maligner Hirntumoren repräsentiert die häufigste<br />
Entität solider Malignome des Kindesalters. Die Prognose ist<br />
weiterhin schlecht, da chirurgische Maßnahmen aufgrund vitaler<br />
Gefährdung nicht radikal sein können und die Penetration<br />
von Chemotherapeutika in das zentrale Nervensystem aufgrund<br />
der Blut-Hirn-Schranke unzureichend ist. Zur Verbesserung<br />
der Therapie verfolgen wir mehrere Strategien: erstens die<br />
pharmakologische Öffnung der Blut-Hirn-Schranke, zweitens<br />
357 7
3 358<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE I MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS I WITH FOCUS ON HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
die Entwicklung neuer, schrankengängiger Chemotherapeutika<br />
und drittens den Einsatz tumorzelldifferenzierender Agenzien.<br />
3 Mittels intraarterieller Applikation kurzkettiger Alkylglyzerine<br />
gelang uns in experimentellen Tiersystemen die Öffnung<br />
der Blut-Hirnschranke und damit die intrazerebrale<br />
Penetration pharmakologisch wirksamer Substanzen. Gute<br />
Steuerbarkeit und geringe Nebenwirkungsraten lassen auf<br />
die zukünftige klinische Nutzung diese Ansatzes hoffen.<br />
3 Wir konnten Erucylphosphocholin als neues tumorsupprimierendes<br />
Molekül identifizieren, welches die Bluthirnschranke<br />
überwindet, gegen konventionelle Chemotherapeutika<br />
resistente Tumorzellinien effektiv supprimiert und<br />
kaum Nebenwirkungen besitzt. Wir identifizieren gegenwärtig<br />
den Wirkmechanismus und untersuchen insbesondere<br />
die durch Erucylphosphocholin modulierten Signaltransduktionswege<br />
und Apoptosemechanismen.<br />
3 Die Induktion der Tumorzelldifferenzierung als therapeutische<br />
Option wird klinisch bereits bei der Promyelozytenleukämie<br />
angewandt. Unserer Arbeitsgruppe gelang der<br />
Nachweis von kurzkettigen Fettsäuren und deren Derivate<br />
(z.B. Valproat) und Histondeacetylaseinhibitoren als potente<br />
tumorzelldifferenzierende Agenzien. Die an diesem<br />
Differenzierungsprogramm beteiligten Gene werden derzeit<br />
mittels verschiedener Methoden identifiziert, darunter subtraktive<br />
cDNA-Hybridisierung und DNA-microarrays.<br />
3. Diseases resulting from Developmental<br />
Disruptions of Neuronal Precursor Cells<br />
Neuronal precursor cells develop into those of the peripheral<br />
and central nervous system, which eventually generate<br />
structures such as the neural crest or the central neuroglia. Disruption<br />
of the development of these immature cells can result<br />
into malignant transformation and the generation of tumours<br />
of the peripheral or central nervous system, including<br />
neuroblastomas and glioblastomas. Our department is interested<br />
in the mechanisms which contribute to the development<br />
and progression of neuroblastoma and in approaches to improve<br />
the therapy of neuroblastomas and central nervous system<br />
malignancies, including glioblastoma.<br />
Neuroblastoma<br />
Neuroblastoma is the most frequent solid malignancy of childhood.<br />
It originates from immature cells of the neural crest. It<br />
is classified into four stages of increasing tumour dissemination.<br />
Despite therapy intensification, approximately 40% of all<br />
neuroblastoma patients and 80% of fourth stage patients decease.<br />
The mechanisms leading to the generation and progression<br />
of neuroblastoma are unclear, but the N-myc oncogene<br />
may make a significant contribution. N-myc amplification<br />
correlates with anunfavourable prognosis. This feature has<br />
lead to clinical application in which neuroblastoma patients<br />
with N-myc amplification are receiving more intensive treatment<br />
than patients with normal N-myc.<br />
Using molecular transfection studies, we have demonstrated<br />
for the first time that N-myc facilitates progression of<br />
experimental neuroblastomas by permitting angiogenesis.<br />
Interestingly, this does not occur – as would have been<br />
expected – by the up-regulation of proangiogenic signalling,<br />
but rather by the suppression of antiangiogenic molecules,<br />
including interleukin-6, leukaemia inhibitory factor and activin-A.<br />
We have shown for the first time a correlation between high<br />
activin-A expression and an excellent clinical outcome. To investigate<br />
the involved mechanisms, we have established a<br />
high activin-A expression in human neuroblastoma cell lines<br />
by utilising molecular transfection methodology. A comparison<br />
of the gene expression profiles of activin-A and controltransfected<br />
cells using Affymetrix ® gene chip analyses revealed<br />
intriguing differences, in particular with regard to some<br />
cell adhesion and homeobox molecules.<br />
In addition to activin-A, expression of TrkA correlates with<br />
favourable outcome of neuroblastoma patients. Upon generation<br />
of a high activin-A expression by molecular transfection<br />
studies, we were able to demonstrate for the first time a TrkAmediated<br />
up-regulation of novel antiangiogenic molecules,<br />
which we are currently purifying.<br />
In the future, the outcome of neuroblastoma patients could<br />
be improved by novel therapeutic strategies, including antiangiogenesis<br />
and immunological vaccination. As an immune<br />
therapeutic approach, we have initiated studies to generate<br />
a neuroblastoma-specific vaccine. These are based on the selection<br />
of autologous dendritic cells which transport tumour<br />
antigens either as tumour cell lysate or tRNA and thereby<br />
should lead to the eradication of neuroblastomas.<br />
Central nervous system malignancies<br />
Brain tumours constitute the largest group of solid malignancies<br />
of childhood. Prognosis is still poor as surgical approaches<br />
cannot be radical due to vital threat and penetration of<br />
chemotherapeutic drugs is insufficient due to the blood-brain<br />
barrier. To improve clinical outcome, we have developed several<br />
strategies: Firstly a pharmacological opening of the bloodbrain<br />
barrier, secondly, development of new chemotherapeutic<br />
drugs able to penetrate into the CNS and investigations to<br />
overcome the chemoresistance in brain tumour chemotherapy<br />
and thirdly application of tumour cell-differentiating drugs.<br />
3 Using animal models and intra-arterial administration of<br />
short chain alkylglycerols, we succeeded in opening the<br />
blood-brain barrier, permitting the intracerebral penetration<br />
of pharmacologically active drugs. The alkylglycerolmediated<br />
increase in drug delivery to the CNS could be<br />
modulated effectively and no adverse side effects were observed,<br />
suggesting the future clinical applicability of this<br />
approach.<br />
3 We identified erucylphosphocholine as a novel anti-neoplastic<br />
drug, which crosses the blood-brain barrier, is effective<br />
against tumour cell lines resistant to conventional<br />
cytostatic drugs and has few side effects. We are currently<br />
investigating its molecular mechanism(s) of action with<br />
a focus on signal transduction pathways and apoptotic<br />
mechanisms.<br />
3 Induction of tumour cell differentiation is currently in clinical<br />
use for promyelocytic leukaemia. We were able to iden-
tify short chain fatty acids and their derivatives, e.g. valproate,<br />
as well as histone deacetylase inhibitors as potent<br />
tumour cell-differentiating substances. Analyses to determine<br />
the genes responsible for this differentiation process,<br />
e.g. cDNA subtraction hybridisation and DNA microarrays,<br />
are currently underway.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Jürgen Becker<br />
Dr. Bernhard Erdlenbruch<br />
Dr. Wilfried Kugler<br />
Prof. Dr. Max Lakomek<br />
Dr. Michael Ruehlmann<br />
Dr. Monica Stefan<br />
Dr. Martina Vockerodt<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. Theodore Fotsis, Institut für Biochemie, Universität Ioannina, Griechenland<br />
Dr. Angelika Eggert, Kinderklinik, Universitätsklinikum Essen<br />
Prof. Dr. Hansjörg Eibl, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
Prof. Dr. Gert Fricker, Institut für pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Universität<br />
Heidelberg<br />
Prof. Dr. John Kirk, Queens University College of Pathology, Royal Victoria Hospital, Belfast,<br />
Ireland<br />
Dr. Andrea Lippoldt, Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin, Berlin-Buch<br />
Prof. Dr. Tarik Möröy, Institut für Zellbiologie (Tumorforschung), Universitätsklinikum Essen<br />
Prof. Dr. J. Hinrich Peters, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Richard A. Reisfeld, Scripps <strong>Research</strong> Institute, La Jolla, USA<br />
Dr. Walter Schulz-Schaeffer, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Hartwig Wolburg, Institut für Pathologie, Universität Tübingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Stipendium für Dr. Ruehlmann, <strong>1999</strong>-2001<br />
Wilhelm-Sander-Stiftung, Activin-A, ein N-myc-regulierter Inhibitor der Angiogenese, <strong>1999</strong>-<br />
2001<br />
German-Israeli Foundation, A novel antiangiogenic factor from neuroblastoma and a novel<br />
receptor for the antiangiogenic protein platelet factor-4, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Deutsche Krebshilfe, Permeabilitätssteigerung der Blut-Hirn-Schranke mit Alkylglycerinen:<br />
Neue Konzepte für die Zytostatikatherapie maligner Hirntumoren, 2000-<strong>2002</strong><br />
DFG, Schwerpunktprogramm „Angiogenese“, Interleukin-6 as an N-myc-regulated angiogenesis<br />
inhibitor, 2001-2003<br />
Deutsche Krebshilfe, TrkA-induzierte Inhibitoren der Endothelzellproliferation, <strong>2002</strong>-2004<br />
Elternhilfe für das krebskranke Kind e.V., Angiogenesestimulatoren in Körperflüssigkeiten<br />
krebskranker Kinder, <strong>2002</strong>-2004<br />
Volkswagenstiftung, VW-Vorab, 2003-2005<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Freistellung, Forschungsförderprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Breit S, Ashman K, Wilting J, Rossler J, Hatzi E, Fotsis T, Schweigerer L (2000) The N-myc<br />
oncogene in human neuroblastoma cells: down-regulation of an angiogenesis inhibitor identified<br />
as activin A. CANCER RES, 60(16): 4596-601.<br />
Jendrossek V, Kugler W, Erdlenbruch B, Eibl H, Lakomek M (2001) Induction of differentiation<br />
and tetraploidy by long-term treatment of C6 rat glioma cells with erucylphosphocholine.<br />
INT J ONCOL, 19(4): 673-80.<br />
Pavlakovic H, Von Schutz V, Rossler J, Koscielniak E, Havers W, Schweigerer L (2001) Quantification<br />
of angiogenesis stimulators in children with solid malignancies. INT J CANCER,<br />
92(5): 756-60.<br />
Ruehlmann JM, Xiang R, Niethammer AG, Ba Y, Pertl U, Dolman CS, Gillies SD, Reisfeld RA<br />
(2001) MIG (CXCL9) chemokine gene therapy combines with antibody-cytokine fusion protein<br />
to suppress growth and dissemination of murine colon carcinoma. CANCER RES, 61(23):<br />
8498-503.<br />
Xiang R, Primus FJ, Ruehlmann JM, Niethammer AG, Silletti S, Lode HN, Dolman CS, Gillies<br />
SD, Reisfeld RA (2001) A dual-function DNA vaccine encoding carcinoembryonic antigen and<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
CD40 ligand trimer induces T cell-mediated protective immunity against colon cancer in<br />
carcinoembryonic antigen-transgenic mice. J IMMUNOL, 167(8): 4560-5.<br />
Erdlenbruch B, Jendrossek V, Kugler W, Eibl H, Lakomek M (<strong>2002</strong>) Increased delivery of erucylphosphocholine<br />
to C6 gliomas by chemical opening of the blood-brain barrier using<br />
intracarotid pentylglycerol in rats. CANCER CHEMOTH PHARM, 50(4): 299-304.<br />
Hatzi E, Murphy C, Zoephel A, Rasmussen H, Morbidelli L, Ahorn H, Kunisada K, Tontsch<br />
U, Klenk M, Yamauchi-Takihara K, Ziche M, Rofstad EK, Schweigerer L, Fotsis T (<strong>2002</strong>) N-myc<br />
oncogene overexpression down-regulates IL-6; evidence that IL-6 inhibits angiogenesis<br />
and suppresses neuroblastoma tumor growth. ONCOGENE, 21(22): 3552-61.<br />
Kugler W, Erdlenbruch B, Junemann A, Heinemann D, Eibl H, Lakomek M (<strong>2002</strong>) Erucylphosphocholine-induced<br />
apoptosis in glioma cells: involvement of death receptor signalling<br />
and caspase activation. J NEUROCHEM, 82(5): 1160-70.<br />
Vockerodt M, Belge G, Kube D, Irsch J, Siebert R, Tesch H, Diehl V, Wolf J, Bullerdiek J, Staratschek-Jox<br />
A (<strong>2002</strong>) An unbalanced translocation involving chromosome 14 is the probable<br />
cause for loss of potentially functional rearranged immunoglobulin heavy chain genes<br />
in the Epstein-Barr virus-positive Hodgkin’s lymphoma-derived cell line L591. BRIT J HAE-<br />
MATOL, 119(3): 640-6.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Singer D, Anpassung an Unreife und Sauerstoffmangel in der Neonatalperiode. Habilitation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Roth C, Hormonelle Kontrolle der Pubertät: Regelmechanismen, Störungen und deren Beeinflussung<br />
durch GnRH-Analoga. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Schiffmann JH, Die pharmakologische Beeinflussung der neonatalen Myokardfunktion. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Witt O, Tumorzelldifferenzierung durch Butyratderivate. Habilitation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Bohne S, Dr. med., Wirksamkeit einer oralen Rehydratation mit Karotten-Reisschleim-Diät<br />
im Vergleich mit anderen oralen Diäten und der parenteralen Rehydratation bei leichter<br />
bis mittelschwerer Gastroenteritis im Säuglings- und Kindesalter. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Breme K, Dr. med., Mutationen im Glucosephosphat-Isomerase-Gen als Ursache der chronisch-hämolytischen<br />
Anämie infolge eines GPI-Mangels bei Patienten mit neurologischen<br />
und ohne neurologische Auffälligkeiten. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hinkelmann E, Dr. med., Die Bedeutung des Hämoglobin F beim Myelodysplastischen Syndrom<br />
und anderen hämatologischen Erkrankungen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Röbl M, Dr. med., Körpertemperatur von Neugeborenen und Säuglingen: Stand der thermischen<br />
Protektion und Aussagekraft neuer Messmethoden. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Tountopoulou M, Dr. med., Die hämolytische Anämie bei Pyruvatkinase-Mangel und hereditärer<br />
Sphärozytose - Differentialdiagnose anhand hämatologischer, biochemischer und<br />
kinetischer Parameter. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Willaschek C, Dr. med., Pyruvatkinase-Mangel in Erythrozyten - Molekulare Basis und klinischer<br />
Verlauf bei chronisch-hämolytischer Anämie. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Heimberg M, Dr. med., Komplikationen beim Einsatz des Broviac®-Katheters in der pädiatrischen<br />
Onkologie - eine retrospektive Studie. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Hunold A, Dr. med., Antineoplastische Effekte von Alkylphosphocholinen auf Hirnturmorzellen<br />
der Ratte und des Menschen in vitro. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ince A, Dr. med., Mikrokalorimetrische und -respirometrische Untersuchungen zur Hypoxietoleranz<br />
des neonatalen Mäusemyokards. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Mattes C, Dr. med., Indirekte Kalorimetrie bei beatmeten Frühgeborenen - Praktische Erfahrungen<br />
mit dem Datex Deltatrac II Metabolic Monitor. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Riekhof J, Dr. med., Verbesserte Lebensqualität und körperliche Leistung von Patienten mit<br />
hereditärer Sphärozytose nach Splenektomie. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Stahl M, Dr. med., „Der Pyruvatkinasemangel des Erythrozyten - Optimierte, nicht-radioaktive<br />
Detektion von Mutationen im L/R-Pyruvatkinasegen durch Einzelstrang-Konformations-Polymorphismus-Analyse“.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Haag G, Dr. med., Untersuchungen zur Hyperkoagulabilität nach Splenektomie bei hämolytischen<br />
Anämien mit Hilfe des Prothrombinase-Assays und der Annexin-V-Bindung. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Hartmann N, Dr. med. dent., Behandlung von minderwüchsigen Diamond-Blackfan-Anämie-<br />
Patienten mit Wachstumshormon. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Holtz C, Dr. med., Molekulargenetische Ursachen des Pyruvatkinase-Mangels in Erythrozyten<br />
und ihre Bedeutung für die Enzymregulation. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
359 7
3 360<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE I MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS I WITH FOCUS ON HAEMATOLOGY AND ONCOLOGY<br />
Jacob S, Dr. med., Kurzfristige Permeabilitätserhöhung der Blut-Hirn-Schranke für Cisplatin<br />
mittels kurzkettiger Alkylglycerine im Tiermodell an Ratten. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Nier M, Dr. med., Pharmakokinetik und Nierentoxizität von Cisplatin bei der Behandlung maligner<br />
Tumoren im Kindesalter. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Pouwels C, Dr. med., Der Kryohämolysetest in der Diagnostik der Hereditären Sphärozytose.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Ridder R, Dr. med., Translationale Modulation der Hämoglobinkettensynthese durch Erythropoietin,<br />
Interleukin-3, Interferon-y und Butyrat in vitro. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Schmejkal S, Dr. med., Die Induktion von fetalem Hämoglobin durch Buttersäurederivate<br />
in K562-Zellen und in Erythroblasten. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schröder M, Dr. med., Thermische Protektion des Neu- und Frühgeborenen: Vergleich zwischen<br />
konventioneller und wassergefilterter Infrarot-Strahlung. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Senge A, Dr. med., Rhesus-Erythroblastose und Spätanämie an der Universitätskinderklinik<br />
Göttingen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Spöring I, Dr. med., Die Zöliakie-Klinik, Diagnostik und Langzeitverlauf von zwischen<br />
1970-1996 an der Universitätskinderklinik Göttingen diagnostizierten Zöliakiepatienten -<br />
Eine retrospektive Studie -. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Özcan R, Dr. med., Assoziation von Ankyrindefekten und Ankyrinpolymorphismen bei hereditärer<br />
Sphärozytose: Verteilung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Aumann C, Dr. med., Konventionelle und wassergefilterte Infrarotstrahlung: Vergleichende<br />
Untersuchungen zur Eignung für die Wärmetherapie bei Frühgeborenen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Fröhle M, Dr. med., Untersuchungen neuer experimenteller Therapieansätze in der Hirntumorbehandlung:<br />
intravenöses Erucylphosphocholin und Öffnung der Blut-Hirn-Schranke<br />
mit 1-O-Pentylglycerol am C6-Modell der Ratte. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Glaß S, Dr. med., Jodversorgung von Neugeborenen im Raum Göttingen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hammersen K, Dr. med., Auswirkungen von ErPC2-Strukturveränderungen auf die antineoplastische<br />
Aktivität an Hirntumorzellen der Ratte und des Menschen in vitro. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Harz K, Dr. med., Adipositas bei Patienten mit einem Kraniopharyngeom - Ernährung, Bewegungsmangel<br />
und vegetative Dysregulation als mögliche ätiologische Faktoren. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Marx M, Dr. med., Intravenöses Erucylphosphocholin in der Behandlung von Hirntumoren<br />
am C6-Gliom-Modell der Ratte. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schulz S, Dr. med., Die Synthese der Erythrozytenmembran-Proteine in gesunden und sphärozytischen<br />
Erythroblasten in vitro. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schulze J, Dr. med., Therapie und Verlauf bei Erstmanifestation eines Diabetes mellitus<br />
Typ I bei Kindern. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Sponholz S, Dr. med., Quantitative Bestimmung der mRNA verschiedener Zytokine mit Hilfe<br />
einer kompetitiven reversen Transkriptions-Polymerasekettenreaktion (cRT-PCR). Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Papoutsi M, Dr. rer. nat., Embryonale und Tumor-induzierte Lymphangiogenese: Untersuchungen<br />
an Vogelembryonen und humanen Geweben, Dissertation Universität Freiburg<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
25.11.00, Neonatologisches Symposium, Prof. Dr. Egbert Herting, Universität Göttingen<br />
11.11.01, Neonatologisches Symposium Prof. Dr. Egbert Herting, Universität Göttingen<br />
23.11.02, Neonatologisches Symposium Prof. Dr. Egbert Herting, Universität Göttingen<br />
1998, <strong>2002</strong>, 2003: Jahrestagungen der Arbeitsgruppe Experimentelle Neuroonkologie, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Prof. Dr. Jörg Wilting, Presidential award der International Society of Lymphology, Chennai,<br />
Indien (<strong>1999</strong>)<br />
Prof. Dr. Egbert Herting, Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neonatologie und pädiatrische<br />
Intensivmedizin (2001)<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Verschiedene Mitgliedschaften<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. L. Schweigerer<br />
Angiogenesis<br />
In|Fo|Onkologie<br />
Prof. Dr. J. Wilting<br />
Lymphatic <strong>Research</strong> and Biology<br />
Microscopy and <strong>Research</strong> and Technique<br />
Prof. Dr. A. Pekrun<br />
Annals of Hematology<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Dr. Kari Alitalo, Molecular Cancer Biology Laboratory, Biomedicum of the University<br />
of Helsinki, Finnland<br />
Prof. Dr. Theodore Fotsis, Institut für Biochemie, Universität Ioannina, Griechenland<br />
Prof. Dr. Jan Johansson, Department of Veterinary Medical Chemistry, University of Uppsala,<br />
Schweden<br />
Prof. Dr. Richard A. Reisfeld, Scripps <strong>Research</strong> Institute, La Jolla, USA<br />
Prof. Dr. Bengt Robertson, Laboratory for Surfactant <strong>Research</strong>, Karolinska Institut, Stockholm,<br />
Schweden<br />
Prof. Dr. Stanislav I. Tomarev, Laboratory of Molecular and Development Biology, National<br />
Eye Institute, National Institute of Health, Bethesda, USA<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
ENERCA (European Network for Rare Congenital Anaemias), PROJECT Ref. <strong>2002</strong>/203439-<br />
00, Beteiligte Länder: Spanien, Dänemark, Belgien, Deutschland, Portugal, Schweden, UK,<br />
Vorprojekt <strong>2002</strong>-2004<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Prof. Dr. Connie Jarstrand, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden, 2000<br />
Dr. Yuquin Wang, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden, 2001<br />
Dr. Anton van Kaam, Universität Rotterdam, The Netherlands, <strong>2002</strong><br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Pulsating bubble surfactometer<br />
Real-time-PCR-Gerät (Taq-man)
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin<br />
ABTEILUNG PÄDIATRIE II MIT SCHWERPUNKT NEUROPÄDIATRIE<br />
Centre for Child and Adolescent Health<br />
DEPARTMENT OF PAEDIATRICS II WITH FOCUS ON NEUROPAEDIATRICS<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Jutta Gärtner (Abteilungsdirektorin seit 09.12.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Folker Hanefeld (Abteilungsdirektor bis 08.12.<strong>2002</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Gärtner, Jutta Prof. Dr. med paediatrie2@med.uni-goettingen.de 39-8035<br />
Hanefeld, Folker (bis 12/<strong>2002</strong>) Prof. Dr. med. Dr. h.c. hanefeld@med.uni-goettingen.de 39-8035<br />
Wilichowski, Ekkehard Prof. Dr .med. EWilich@med.uni-goettingen.de 39-6260<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Brockmann, Knut Dr. med. kbrock@med.uni-goettingen.de 39-2570<br />
Rostasy, Kevin Dr. med. krostasy@med.uni-goettingen.de 39-2570<br />
Pohl, Daniela Dr. med. dpohl@med.uni-goettingen.de 39-2570<br />
Huppke, Peter Dr. med. phuppke@med.uni-goettingen.de 39-2570<br />
Hunneman, Donald H. Ph. D. hunneman@med.uni-goettingen.de 39-5904<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Rett Syndrom<br />
3 Multiple Sklerose (MS)<br />
3 Leukenzephalopathien<br />
3 Mitochondriale Erkrankungen<br />
(Mitochondriopathien, mitochondriale Cytopathien)<br />
3 Myopathien des Kindes- und Jugendalters<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Rett Syndrome<br />
3 Multiple Sclerosis (MS)<br />
3 Leukencephalopathies<br />
3 Mitochondrial Disorders<br />
3 Myopathies in Childhood and Adolescence<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8035 Fax: +49-551-39-6252<br />
paediatrie2@med.uni-goettingen.de
3 362<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE II MIT SCHWERPUNKT NEUROPÄDIATRIE<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS II WITH FOCUS ON NEUROPAEDIATRICS<br />
Einleitung<br />
Das Hauptinteresse der Abteilung gilt angeborenen neurometabolischen,<br />
neurodegenerativen und neuromuskulären<br />
Krankheiten mit Manifestation im Kindesalter. Hierzu zählen<br />
peroxisomale und mitochondriale Stoffwechselkrankheiten,<br />
Erkrankungen der weißen Hirnsubstanz (Leukodystrophien)<br />
das Rett Syndrom sowie die breite Palette der Muskel- und<br />
Nervenerkrankungen. Zahlreiche der zugrunde liegenden biochemischen<br />
und molekularen Defekte konnten in den letzten<br />
Jahren identifiziert werden. Dennoch sind die für klinisch-medizinische<br />
Anwendungen wichtigen Kausalzusammenhänge<br />
zwischen Genläsion und Krankheitssymptomen der Patienten<br />
bis heute weitestgehend unbekannt. Die klinischen und grundlagenwissenschaftlichen<br />
Arbeiten der Abteilung befassen sich<br />
daher mit der Entwicklung von krankheitsspezifischen Markern<br />
sowie dem molekularen und zellbiologischen Verständnis der<br />
Pathoätiologie. Diese Arbeiten sollen zu einem verbesserten<br />
Verständnis der pathogenetischen Mechanismen der Bildung<br />
der weißen Hirnsubstanz und der Neurodegeneration führen<br />
und damit die Voraussetzungen zur Entwicklung rationaler<br />
Interventionsstrategien für diese Gruppe monogener Erbkrankheiten<br />
schaffen.<br />
Preface<br />
The principal interests of the department lie in the areas of<br />
neurometabolic, neurodegenerative and neuromuscular diseases<br />
in children. Amongst these interests, particular attention<br />
has centred on peroxysomal and mitochondrial metabolic<br />
diseases, as well as diseases affecting white brain matter,<br />
the Rett Syndrome and the broad spectrum of myopathies and<br />
neuropathies. Many of the basic biochemical and molecular<br />
defects involved in these diseases have been identified in recent<br />
years. Nevertheless, in most cases the relation between<br />
mutation and disease expression has remained obscure. The<br />
clinical and basic research activities of the department are<br />
aimed at discovering disease specific markers, as well as elucidating<br />
the molecular and biological mechanisms of the disease.<br />
These studies should lead to an improved understanding<br />
of the pathogenetic development of white matter and neurodegeneration<br />
and thereby to the development of rational<br />
treatment strategies for this group of monogene diseases.<br />
1. Rett Syndrom<br />
Seit mehr als 15 Jahren ist das Rett Syndrom ein Forschungsschwerpunkt<br />
in der Göttinger Kinderklinik. Das Rett Syndrom<br />
ist eine der häufigsten Ursachen mentaler Retardierung bei<br />
Mädchen, während es bei Jungen nur sehr selten auftritt. Nach<br />
zunächst normaler Entwicklung für die ersten 8-18 Monate<br />
kommt es zum Verlust bereits erlernter Fähigkeiten insbesondere<br />
der Sprache und der Handfunktion. Der Zustand der Patienten<br />
stabilisiert sich nach etwa sechs Monaten und bleibt<br />
für viele Jahre unverändert. Die Lebenserwartung ist wahrscheinlich<br />
nicht wesentlich reduziert.<br />
Seit <strong>1999</strong> weiß man, dass das Rett Syndrom durch Mutationen<br />
im MECP2-Gen verursacht wird. Seitdem wurde bei einer<br />
großen Zahl von Patientinnen die Diagnose molekulargenetisch<br />
gesichert. In Zusammenarbeit mit der Humangenetik<br />
konnten wir zeigen, dass Kenntnisse über die Art der Mutation<br />
und die Lage im Gen Aussagen über die zu erwartende Schwere<br />
des Krankheitsbildes zulassen, so dass Eltern betroffener<br />
Kinder jetzt besser beraten werden können. Wir fanden auch<br />
heraus, dass Mädchen mit Rett Syndrom sehr unterschiedlich<br />
stark betroffen sein können. Manche sprechen und laufen<br />
während andere diese Fähigkeiten nie erlernen oder sie wieder<br />
verlieren. Um bei der Frage zu helfen, bei welchen klinischen<br />
Merkmalen eine der zeit- und kostenaufwendigen genetischen<br />
Analysen für eine Patientin durchgeführt werden<br />
sollte, erstellten wir eine Checkliste. Mit Hilfe dieser Checkliste<br />
können jetzt Mädchen mit Verdacht auf das Vorliegen eines<br />
Rett Syndroms identifiziert werden, bei denen eine genetische<br />
Analyse erfolgsversprechend ist.<br />
Da bei 20 % der Mädchen mit den typischen klinischen<br />
Merkmalen eines Rett Syndroms keine Mutationen nachgewiesen<br />
werden können, haben wir bei diesen Mädchen andere<br />
Gene untersucht, deren Defekt aus pathophysiologischen Erwägungen<br />
ebenfalls zum Rett Syndrom führen könnte. Bisher<br />
konnten dabei keine Auffälligkeiten nachgewiesen werden.<br />
In gegenwärtig noch nicht abgeschlossenen Untersuchungen<br />
versuchen wir etwas darüber zu erfahren, auf welche Weise der<br />
Defekt vom MECP2 Gen zu dem Krankheitsbild führt.<br />
1. Rett Syndrome<br />
For more than 15 years, Rett Syndrome has been one of the<br />
main research topics in the paediatric department of Göttingen.<br />
Rett Syndrome is one of the most common causes of mentalretardation<br />
in girls. After an initial period of normal development<br />
lasting 8-18 months, the girls lose previously acquired<br />
abilities, in particular walking and hand function. Six months<br />
later, the regression stops and the patients remain stable for<br />
many years. The life expectancy is not reduced.<br />
In <strong>1999</strong>, the first mutations in the MECP2 gene were described<br />
and since then the diagnosis of a large number of patients<br />
has been confirmed by genetic analysis. In cooperation<br />
with the Department of Human Genetics, we were able to show<br />
that the severity of the disease is influenced by the type and<br />
location of the mutations in the MECP2 gene. The results of our<br />
study allow a better counselling of the parents. We also found<br />
that the spectrum of phenotypes is wider than previously<br />
thought. Some girls walk and speak, while others never acquire<br />
these abilities or lose them in the phase of regression.<br />
To be able to decide if a genetic analysis should be performed<br />
in children suspected of having Rett Syndrome, we created a<br />
checklist to reduce the number of these labour intensive investigations.<br />
With the aid of this checklist, girls who are suspected<br />
of being affected with Rett’s Syndrome can be identified,<br />
for whom there are good chances of success with genetic<br />
analysis. In 20 % of girls with signs of classical Rett Syndrome,<br />
no mutations in the MECP2 gene can be found. We<br />
therefore assumed that there must be another gene locus for
Rett Syndrome and analysed other genes that are functionally<br />
connected to the MECP2 gene. However, no mutations have<br />
so far been found. Other investigations which are currently ongoing<br />
concentrate on the pathophysiology of Rett Syndrome<br />
as it is so far unknown how the gene defects results in this<br />
unique clinical phenotype.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Peter Huppke<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. F. Laccone, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. B. Hagberg, Kinderklinik Göteborg, Schweden<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Huppke P, Laccone F, Kramer N, Engel W, Hanefeld F (2000) Rett syndrome: analysis of MECP2<br />
and clinical characterization of 31 patients. HUM MOL GENET, 9(9): 1369-75.<br />
Huppke P, Roth C, Christen HJ, Brockmann K, Hanefeld F (2001) Endocrinological study on<br />
growth retardation in Rett syndrome. ACTA PAEDIATR, 90(11): 1257-61.<br />
Laccone F, Huppke P, Hanefeld F, Meins M (2001) Mutation spectrum in patients with Rett<br />
syndrome in the German population: Evidence of hot spot regions. HUM MUTAT, 17(3):<br />
183-90.<br />
Huppke P, Bohlander S, Kramer N, Laccone F, Hanefeld F (<strong>2002</strong>) Altered methylation pattern<br />
of the G6 PD promoter in Rett syndrome. NEUROPEDIATRICS, 33(2): 105-8.<br />
Huppke P, Held M, Hanefeld F, Engel W, Laccone F (<strong>2002</strong>) Influence of mutation type and<br />
location on phenotype in 123 patients with Rett syndrome. NEUROPEDIATRICS, 33(2): 63-8.<br />
Laccone F, Zoll B, Huppke P, Hanefeld F, Pepinski W, Trappe R (<strong>2002</strong>) MECP2 gene nucleotide<br />
changes and their pathogenicity in males: proceed with caution. J MED GENET, 39(8):<br />
586-8.<br />
Huppke P, Köhler K, Laccone F, Hanefeld F (2003) Indication for genetic testing: A checklist<br />
for Rett Syndrome. JOURNAL OF PEDIATRICS, 142(3): 332-5.<br />
2. Multiple Sklerose (MS)<br />
Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung<br />
junger Erwachsener mit einer Prävalenz von 20-200<br />
pro 100.000 Einwohnern in Europa und Nordamerika. Kürzlich<br />
wurde gezeigt, dass neben Erwachsenen auch Jugendliche und<br />
Kinder an einer MS erkranken können. Der klinische Verlauf<br />
und die Prognose dieser Gruppe von Patienten ist allerdings<br />
noch nicht ausreichend untersucht worden.<br />
Der klinische Verlauf der MS ist charakterisiert durch eine<br />
schubhafte oder chronisch progressive Verlaufsform und führt<br />
häufig zu schweren Behinderungen. Neuropathologisch liegt<br />
der MS eine Entzündung des zentralen Nervensystems zugrunde,<br />
bei der die Oligodendrozyten, verantwortlich für den<br />
Erhalt der Myelinscheiden, das Hauptziel des entzündlichen<br />
Prozesses sind.<br />
Es wird angenommen, dass die MS vor allem eine autoimmunologische<br />
Erkrankung ist, dass aber genetische Einflüsse<br />
und Infektionen mit bestimmten Erregern eine weitere Rolle<br />
in der Pathogenese spielen. In der Vergangenheit wurden<br />
viele verschiedene Viren als mögliche Auslöser der MS in<br />
Betracht gezogen. Bis heute konnte aber noch kein kausaler<br />
Zusammenhang zwischen einem einzelnen Virus und der Entstehung<br />
der Erkrankung nachgewiesen werden.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
In der neuropädiatrischen Abteilung betreuen wir eine<br />
Gruppe von etwa 100 Kindern und Jugendlichen mit MS. Die<br />
meisten dieser Patienten wurden aus verschiedenen Teilen<br />
Deutschlands zu einer zweiten Meinung und Therapieberatung<br />
überwiesen.<br />
In den letzten drei Jahren bestand daher unser primäres<br />
Interesse in der Charakterisierung der klinischen Manifestation<br />
und des langfristigen Verlaufes von Kindern und Jugendlichen<br />
mit MS. Ein weiterer Aspekt ist die Beurteilung des<br />
klinischen Verlaufs unter immunmodulatorischer Therapie mit<br />
Hilfe von MRT-Untersuchungen des Schädels und anderen neuroradiologischen<br />
Untersuchungsmethoden.<br />
Laufende Studien untersuchen, ob Infektionen mit bestimmten<br />
Erregern (z.B. Epstein-Barr-Virus, Chlamydia pneumoniae)<br />
mit der Entstehung der kindlichen MS zusammenhängen<br />
oder in einzelnen Fällen einen akuten Schub auslösen<br />
können.<br />
Vor kurzem wurden humane endogene Retroviren, die in jedem<br />
menschlichen Chromosom vorkommen und ungefähr 7% des<br />
Genoms ausmachen, mit verschiedenen menschlichen Erkrankungen,<br />
insbesondere der MS in Verbindung gebracht.<br />
In Zusammenarbeit mit dem Robert-Koch-Institut in Berlin wird<br />
das Serum von Patienten mit einem akuten MS-Schub und verschiedenen<br />
Kontrollgruppen auf das Vorhandensein von<br />
mRNA-Sequenzen von verschiedenen humanen endogenen<br />
Retroviren untersucht. Ein weiteres Projekt versucht einen Zusammenhang<br />
zwischen bestimmten genetischen Faktoren und<br />
der Entwicklung der MS herzustellen. Insbesondere werden<br />
Familien, in denen verschiedene Mitglieder an der Erkrankung<br />
leiden, in die Studie mit einbezogen.<br />
2. Multiple Sclerosis (MS)<br />
Multiple sclerosis (MS) is the most common neurological disease<br />
of the young adult, with a prevalence in Europe and North<br />
America of between 20 and 200 per 100,000. Recently it was<br />
shown that MS can also affect adolescents and children, however<br />
the precise clinical course and later prognosis of this<br />
group of patients are only poorly investigated.<br />
The clinical course in general is characterised by relapsing/remitting<br />
episodes or a chronic progressive course, frequently<br />
leading to severe disability. MS is an inflammatory<br />
disease of the CNS, affecting primarily the oligodendrocytes,<br />
which are responsible for the maintenance of the myelin<br />
sheath.<br />
Current knowledge suggests that MS is primarily associated<br />
with autoimmunity, but that genetic background and infectious<br />
agents also play a role in the pathogenesis. Indeed,<br />
many viruses have been proposed as possible candidates but,<br />
as yet, none of them has been proven to play an etiological<br />
role.<br />
In the Neuropaediatric Department we care for a group of<br />
up to 100 adolescents and children with MS. Most of these patients<br />
were referred for a second opinion and advice on treatment<br />
options. Therefore, one focus of our research has been<br />
to characterise the clinical course, prognosis and long-term<br />
363 7
3 364<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE II MIT SCHWERPUNKT NEUROPÄDIATRIE<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS II WITH FOCUS ON NEUROPAEDIATRICS<br />
outcome of this unique group of patients. Another aspect of<br />
our studies is to evaluate and monitor the response to immunomodulatory<br />
therapy using neuroradiological tools including<br />
MRI.<br />
Ongoing studies address the possibility of whether certain<br />
infections including mononucleosis or chlamydia pneumoniae<br />
are related to the development of MS or might trigger acute<br />
exacerbation in selected cases.<br />
Recently, human endogeneous retroviruses, which are<br />
present throughout each human chromosome and by some<br />
estimates comprise up to 7% of the genome, have been suggested<br />
to play a potential role in human diseases such as MS.<br />
In collaboration with the Robert-Koch-Institut in Berlin, the<br />
serum of patients with an acute exacerbation of MS and<br />
several control groups is studied for the presence mRNA of<br />
several human endogeneous retroviruses. Another project<br />
examines if genetic factors predispose to the development of<br />
MS, especially in families with several members affected with<br />
the disease.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Daniela Pohl<br />
Dr. med. Kevin Rostasy<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Ellerbrock, Robert-Koch Institut, Berlin<br />
Prof. Dr. H. Eiffert, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. H. Reiber, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Hertie Stiftung, 2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ohlenbusch A, Pohl D, Hanefeld F (<strong>2002</strong>) Myelin oligodendrocyte gene polymorphisms and<br />
childhood multiple sclerosis. PEDIATR RES, 52(2): 175-9.<br />
Rostasy K, Reiber HO, Pohl D, Lange P, Ohlenbusch A, Eiffert H, Maass M, Hanefeld F (2003)<br />
Chlamydia pneumoniae in Children with MS: Frequency and Quantity of Intrathecal Antibodies.<br />
NEUROLOGY, 61: 125-8.<br />
3. Leukencephalopathien<br />
In Kooperation mit Prof. Dr. J. Frahm, Biomedizinische NMR-<br />
Forschungs GmbH am Max-Planck-Institut für biophysikalische<br />
Chemie Göttingen, haben wir die Protonen-Magnetresonanz-<br />
Spektroskopie (MRS) zur Charakterisierung von Leukoencephalopathien<br />
im Kindesalter eingesetzt. Internationale klinische<br />
Kooperationspartner sind dabei die Universitäts-Kinderkliniken<br />
Zagreb und Oslo. Die Ergebnisse der quantitativen<br />
lokalisierten Protonen MRS bei klassifizierten ebenso wie bei<br />
unklassifizierten genetisch-metabolischen Erkrankungen der<br />
weißen Substanz wurden analysiert.<br />
Die bei diesen Erkrankungen erhobenen MRS-Muster<br />
können in drei Gruppen mit absteigender Spezifität eingeteilt<br />
werden: (i) Pathognomonisch ist der MR-spektroskopische<br />
Nachweis akkumulierten Succinats in dystropher weißer Substanz<br />
für eine Defizienz der Succinatdehydrogenase, also des<br />
Komplex II der Atmungskette. Desgleichen ist die Demonstration<br />
erhöhter Konzentrationen für N-Acetylaspartat pathog-<br />
nomonisch für den M. Canavan, der biochemisch durch eine<br />
Defizienz der Acylaspartase gekennzeichnet ist. (ii) Charakteristisch<br />
ist der Verlust aller Metabolite in pathologisch signalgeänderter<br />
weißer Substanz für die Myelinopathia centralis<br />
diffusa/Leukoencephalopathy with vanishing white matter.<br />
(iii) Der Nachweis erhöhten myo-Inositols und Cholins in Verbindung<br />
mit vermindertem N-Acetylaspartat in dystropher weißer<br />
Substanz erlaubt die Zuordnung einer Leukoencephalopathie<br />
zur Gruppe der aktiv-demyelinisierenden Erkrankungen.<br />
Diese Gruppe ist ätiologisch und biochemisch heterogen<br />
und umfasst lysosomale (M. Krabbe, metachromatische<br />
Leukodystrophie) und peroxisomale (X-gebundene Adrenoleukodystropie)<br />
Erkrankungen ebenso wie primär axonale Degenerationen<br />
infolge Proteinspeicherung (Giant axonal neuropathy)<br />
oder den Morbus Alexander. MR-spektroskopisch abzugrenzen<br />
sind die Leukoencephalopathien mit primärer Hypomyelinisierung,<br />
wie der M. Pelizaeus-Merzbacher, durch verminderte<br />
Cholin-Konzentrationen in pathointenser weißer<br />
Substanz.<br />
3. Leukencephalopathies<br />
Localised proton magnetic resonance spectroscopy was used<br />
to characterise metabolic abnormalities in classified and unclassified<br />
white matter disorders in childhood.<br />
MRS patterns observed in childhood leukoencephalopathies<br />
can be subdivided into three major groups with<br />
descending specifity: (i) The MRS finding of accumulated<br />
succinate in dystrophic white matter is highly specific for a<br />
deficiency of succinate dehydrogenase (complex II of the<br />
respiratory chain). A further specific finding is an elevated<br />
concentration of N-acetylaspartate in white and gray matter,<br />
consistent with aspartoacylase deficiency in patients with<br />
Canavan’s disease. (ii) Progressive loss of all metabolites in<br />
abnormal appearing white matter is characteristic for a<br />
leukoencephalopathy first described in the last decade and<br />
termed Myelinopathia centralis diffusa or Leukoencephalopathy<br />
with vanishing white matter. (iii) The demonstration of<br />
increased choline-containing compounds and myo-Inositol,<br />
together with a decrease of N-acetylaspartate in dystrophic<br />
white matter, allows the assignment of a leukoencephalopathy<br />
to the group of disorderswith active demyelination, comprising<br />
lysosomal (Krabbe’s disease, metachromatic leukodystrophy)<br />
and peroxisomal (X-linked Adrenoleukodystrophy)<br />
disorders, axonal degenerations (Giant axonal neuropathy)<br />
and disorders of astrocytes (Alexander´s disease). A reduced<br />
concentration of choline, however implies hypomyelination,<br />
as it is found in Pelizaeus-Merzbacher disease.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Knut Brockmann<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. J. Frahm, Biomedizinische NMR-Forschungs GmbH, MPI für biophysikalische Chemie,<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. O. Skjeldal, Children´s Hospital, University of Oslo, Norwegen<br />
Prof. Dr. V. Mejaski-Bosnjak, Children´s Hospital, University of Zagreb, Kroatien
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, für die Kooperation mit Zagreb, 2003<br />
DAAD, Reisestipendien für die Kooperation mit Oslo, 2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Pouwels PJ, Brockmann K, Kruse B, Wilken B, Wick M, Hanefeld F, Frahm J (<strong>1999</strong>) Regional<br />
age dependence of human brain metabolites from infancy to adulthood as detected by quantitative<br />
localized proton MRS. PEDIATR RES, 46: 474-85.<br />
Brück, W, Herms J, Brockmann K, Schulz-Schaeffer W, Hanefeld F (2001) Myelinopathia centralis<br />
diffusa (vanishing white matter disease): evidence of apoptotic oligodendrocyte degeneration<br />
in early lesion development. ANN NEUROL, 50: 532-6.<br />
Brockmann K, Bjornstad A, Dechent P, Korenke CG, Smeitink J, Trijbels JMF, Athanassopoulos<br />
S, Villagran R, Skjeldal OH, Wilichowski E, Frahm J, Hanefeld F (<strong>2002</strong>) Succinate in dystrophic<br />
white matter: A proton MR spectroscopy finding characteristic for complex II deficiency.<br />
ANN NEUROL, 52: 38-46.<br />
Baumann M, Korenke GC, Weddige-Diedrichs A, Wilichowski E, Hunneman DH, Wilken B,<br />
Brockmann K, Klingebiel T, Niethammer D, Kühl J, Ebell W, Hanefeld F (2003) Hematopoieticstem<br />
cell transplantation for cerebral X-linked adrenoleukodystrophy. EUR J PEDIATR, 162:<br />
6-14.<br />
Brockmann K, Dechent P, Meins M, Haupt M, Sperner J, Stephani U, Frahm J, Hanefeld F<br />
(2003) Cerebral Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Infantile Alexander Disease.<br />
J NEUROL, 250: 300-6.<br />
Brockmann K, Dechent P, Wilken B, Rusch O, Frahm J, Hanefeld F (2003) Proton MRS profile<br />
of cerebral metabolic abnormalities in Krabbe disease. NEUROLOGY, 60: 819-25.<br />
Brockmann K, Finsterbusch J, Terwey B, Frahm J, Hanefeld F (2003) Megalencephalic Leukoencephalopathy<br />
with Subcortical Cysts (MLC) in an Adult: Quantitative Proton MR Spectroscopy<br />
and Diffusion Tensor MR Imaging. NEURORADIOLOGY, 45: 137-42<br />
Brockmann K, Pouwels PJW, Dechent P, Flanigan KM, Frahm J, Hanefeld F (2003) Cerebral<br />
proton magnetic resonance spectroscopy of a patient with giant axonal neuropathy. BRAIN<br />
DEV, 25: 45-50.<br />
4. Mitochondriale Erkrankungen (Mitochondriopathien,<br />
mitochondriale Cytopathien)<br />
Die Mitochondriopathien stellen eine klinisch, biochemisch<br />
und genetisch heterogene Gruppe von Stoffwechselerkrankungen<br />
dar, deren gemeinsames Merkmal die Alteration der<br />
ATP-Synthese durch Defekte der Enzymsysteme der oxidativen<br />
Phosphorylierung (Pyruvat-Dehydrogenase, Atmungskette) ist.<br />
Bedingt durch die ubiquitäre Bedeutung von ATP manifestieren<br />
sie sich als Multisystemerkrankungen. Im Kindesalter stehen<br />
zentralnervöse Störungen mit Abstand am häufigsten im<br />
Vordergrund. Mit einer Häufigkeit von 1:10.000 zählen die<br />
Mitochondriopathien zu den häufigsten neurometabolischen<br />
Erkrankungen in dieser Altersgruppe, verbunden mit einer<br />
hohen Morbiditäts- und Letalitätsrate. In den vergangenen<br />
15 Jahren hat sich die klinische und genetische Charakterisierung<br />
sowie Therapie von Mitochondriopathien anhand von<br />
über 250 Patienten zu einem wissenschaftlichen Schwerpunkt<br />
entwickelt. Im Vordergrund steht die Analyse der mitochondrialen<br />
DNA (mtDNA) sowie nukleärer Kandidaten-Gene (nDNA).<br />
Hierzu wurden neuartige molekulargenetische Methoden entwickelt<br />
und mit Erfolg eingesetzt. Bei Patienten mit mitochondrialen<br />
Syndromen (Kearns-Sayre-Syndram, MELAS, MERRF,<br />
NARP, Leigh-Syndrom) konnte durch die Identifikation spezifischer<br />
mtDNA-Defekte (Deletionen, Duplikationen, heteroplasmatische<br />
Punktmutationen) eine Korrelation mit dem klinischen<br />
Manifestationsgrad nachgewiesen werden. Durch<br />
„in situ“-Hybridisierungstechniken an Muskelschnitten konnte<br />
die Pathogenese der charakteristischen „ragged red fibers“<br />
durch Nachweis von akkumulierten mtDNA-Deletionen erhellt<br />
werden. Des Weiteren gelang es durch die DNA-Sequenzanalyse<br />
von nukleären Kandidaten-Genen (SURF1) bei Patienten<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
mit isolierter Cytochrom c-Oxidase-Defizienz zum Einen das<br />
klinische Spektrum exakt zu beschreiben, zum Anderen<br />
neue Prinzipien der molekularen Pathologie auf DNA-<br />
und Proteinebene (SURF1-kontrollierte Assemblierung des<br />
Cytochromc-Oxidase-Komplexes) aufzudecken. Die möglichst<br />
genaue biochemische und genetische Charakterisierung der<br />
Mitochondriopathien ist Voraussetzung für die Evaluation<br />
bestehender und Entwicklung neuer Therapieprinzipien. Im<br />
Rahmen einer multizentrischen Studie werden die derzeit angewandten<br />
Behandlungsschemata hinsichtlich Effektivität<br />
überprüft. Die Aufdeckung der genetischen Ursachen und deren<br />
Bedeutung für Pathogenese und klinischen Verlauf ist wesentliches<br />
Ziel der Forschungsbemühungen, insbesondere um<br />
den Weg zu effektiven Behandlungsstrategien zu eröffnen.<br />
4. Mitochondrial Disorders<br />
The mitchondrial disorders are a clinically, biochemically and<br />
genetically heterogenous group of metabolic diseases, whose<br />
common characteristic is the alteration of ATP-synthesis via defects<br />
in the enzymes of oxidative phosphorylation (pyruvat dehydrogenase,<br />
respiratory chain). Since ATP is essential for all<br />
cells, these diseases are multi-systemic, but in childhood the<br />
central nervous system is principally involved. With an incidence<br />
of 1:10,000, the mitochondrial diseases are among the<br />
most frequent neurometabolic diseases in children and have<br />
a high morbidity and lethality rate. In the past 15 years the clinical<br />
and genetic characterisation, as well as the therapy of the<br />
mitochondrial diseases, has become an important scientific<br />
area with over 250 patients seen in our department in this<br />
period. Work has concentrated on the sequencing of mitochondrial<br />
DNA (mtDNA) and related nuclear genes (nDNA).<br />
For theses purposes, new molecular genetic methods have<br />
successfully been developed. In patients with mitochondrial<br />
syndromes such as Kearns-Sayre syndrome, MELAS, MERRF,<br />
NARP and Leigh Syndrome, a correlation was shown between<br />
the clinical symptoms and the specific mtDNA defect (deletions,<br />
duplications and heteroplasmatic point mutations). The<br />
use of in situ hybridisation techniques in muscle was found<br />
to be especially useful in our understanding of the formation<br />
of “ragged red fibres” by demonstrating the accumulation of<br />
DNA deletions. The sequencing of the nuclear SURF 1 gene in<br />
patients with an isolated cytochrome c oxidase deficiency has<br />
allowed a clear definition of the clinical spectrum and has also<br />
helped our understanding of the molecular pathology of<br />
SURF-1 controlled assembly of the cytochrome c oxidase complex.<br />
A clear genetic and biochemical understanding of the mitochondrial<br />
disease is necessary for the evaluation of present<br />
therapies and the development of new strategies. Currently<br />
available therapies are presently being evaluated in a multicentre<br />
study. The elucidation of the genetic origin and its<br />
effect on the pathogenesis and clinical course is a major aim<br />
of our research, especially with the goal of developing effective<br />
therapy strategies.<br />
365 7
3 366<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE II MIT SCHWERPUNKT NEUROPÄDIATRIE<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS II WITH FOCUS ON NEUROPAEDIATRICS<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Ekkehard Wilichowski<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. E. Schon, Department of Neurology, Columbia University, New York, USA<br />
Prof. Dr. E. Shoubridge, Neurological Institute, McGill University Montreal, Canada<br />
Prof. Dr. M. Tulinius, Department of Pediatrics, Sahlgrenska University Hospital/Ostra, Goteborg,<br />
Schweden<br />
Prof. Dr. V. Mejaski-Bosnjak, Children´s Hospital, University of Zagreb, Kroatien<br />
Prof. Dr. D. Rating, Abteilung Pädiatrische Neurologie, Universitäts-Kinderklinik Heidelberg<br />
Prof. Dr. E. Mayatepek, Sektion Stoffwechsel, Universitäts-Kinderklinik Heidelberg<br />
Prof. Dr. J. Frahm, Biomedizinische NMR-Forschungs GmbH, MPI für biophysikalische Chemie,<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. P. Zwirner, Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie, Universität Göttingen<br />
Dr. Schulz-Schaeffer, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Graduiertenkolleg 60, „Molekularbiologische Analyse pathophysiologischer Prozesse“,<br />
<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Borchert A, Wilichowski E, Hanefeld F (<strong>1999</strong>) Supplementation with creatine monohydrate<br />
in children with mitochondrial encephalomyopathies. MUSCLE NERVE, 22: 1299-300.<br />
Wilichowski E, Pouwels PJW, Frahm J, Hanefeld F (<strong>1999</strong>) Quantitative proton magnetic resonance<br />
spectroscopy of cerebral metabolic disturbances in patients with MELAS. NEURO-<br />
PEDIATRICS, 30: 256-63.<br />
Tang Y, Schon EA, Wilichowski E, Vazquez-Memije ME, Davidson E, King ME (2000) Rearrangements<br />
of human mitochondrial DNA: new insights into the regulation of mtDNA copy<br />
number and gene expression. MOL BIOL CELL, 11: 1471-85.<br />
Cacic M, Wilichowski E, Mejaski-Bosnjak V, Hanefeld F, Fumic K, Lujic L, Marusic Della Marina<br />
B (2001) Cytochrome c oxidase partial deficiency – associated Leigh syndrome presenting<br />
as an extrapyramidal syndrome. J CHILD NEUROL, 16: 616-9.<br />
Zwirner P, Wilichowski E (2001) Progressive sensorineural hearing loss in children with<br />
mitochondrial encephalomyopathies. LARYNGOSCOPE, 111: 515-21.<br />
Borchert A, Wolf N, Wilichowski E (<strong>2002</strong>) Current concepts of mitochondrial disorders in childhood.<br />
SEMIN PEDIATR NEUROL, 9: 151-9.<br />
Brockmann K, Bjornstadt A, Dechent P, Korenke CG, Smeitink J, Trijbels F, Athanassopoulos<br />
S, Villagran R, Skjedal OH, Wilichowski E, Frahm J, Hanefeld F (<strong>2002</strong>) Succinate in dystrophic<br />
white matter: A proton magnetic resonance spectroscopy finding characteristic for<br />
complex II deficiency. ANN NEUROL, 52: 38-46.<br />
Krauch G, Wilichowski E, Schmidt KG, Mayatepek E (<strong>2002</strong>) Pearson marrow-pancreas syndrome<br />
with worsening cardiac function and Fanconi syndrome caused by pleiotropic rearrangement<br />
of mitochondrial DNA. AM J MED GENET, 110: 57-61.<br />
Komura K, Hobbiebrunken E, Wilichowski EK, Hanefeld FA (2003) Effectiveness of creatine<br />
monohydrate in mitochondrial encephalomyopathies. PEDIATR NEUROL, 28: 53-8.<br />
5. Myopathien des Kindes- und Jugendalters<br />
Die klinische, histologisch-immunhistochemische und genetische<br />
Analyse von Muskelerkrankungen des Kindes- und Jugendlichenalters<br />
stellt seit vielen Jahren ein Schwerpunkt der<br />
Forschung dar. Im Rahmen des Muskelzentrums Göttingen<br />
sind mittlerweile über 500 Patienten betreut worden. Mit Ausnahme<br />
der immunologisch vermittelten Dermatomyositiden<br />
sind alle übrigen Myopathien des Kindes- und Jugendlichenalters<br />
genetisch bedingt mit sehr variablen Schweregraden und<br />
Verlaufsformen der Muskelschwäche und allen Formen der<br />
motorischen Behinderung. Während bei den häufigsten Myopathien,<br />
den Dystrophinopathien (Duchenne´sche und Becker´sche<br />
Muskeldystrophie) und spinalen Muskelatrophien,<br />
die genetischen Defekte und deren Protein-Defizienzen bekannt<br />
sind, ist bei den übrigen progredienten Gliedergürtel-<br />
Muskeldystrophien und den heterogenen kongenitalen Formen<br />
(kongenitale Myopathien und Muskeldystrophien) die<br />
Ätiologie und Pathogenese weitgehend unklar. Mittels histologischer,<br />
immunhistochemischer und ultrastruktureller Methoden<br />
wurde Muskelbiopsatmaterial einer systematischen<br />
Analyse unterzogen und mit Hilfe spezifischer Antikörper auf<br />
Defizienzen oder Überschuss („Exzess-Myopathien“) von über<br />
40 Strukturproteinen der Muskelfaser und des umgebenden<br />
Bindegewebes untersucht. Dabei konnte eine Vielzahl von<br />
neuen Erkenntnissen zur Molekularpathologie gewonnen werden.<br />
So wurden bei einer Gruppe von kongenitalen Muskeldystrophien<br />
mit distaler Hypermobilität Veränderungen des<br />
Kollagen VI identifiziert. Bei Kindern, bei denen besonders früh<br />
im Rahmen der kongenitalen Muskelerkrankung die Atemmuskulatur<br />
oder die Rückenstrecker-Muskulatur betroffen<br />
sind, konnten ultrastrukturelle Phänomene („multi-/minicores“)<br />
und im weiteren Mutationen in verschiedenen Genen<br />
(Selenoprotein, Ryanodine-Receptor 1, Filamin) nachgewiesen<br />
werden. Auch in der Gruppe der progredienten Gliedergürtel-<br />
Muskeldystrophien ohne Dystrophinmangel wurde eine grosse<br />
Patientengruppe mit primären und sekundären (partiellen)<br />
Sarkoglykan-Defizienzen klinisch und genetisch charakterisiert<br />
und neue, klinisch relevante Erkenntnisse über die Genotyp-Phänotyp-Korrelation<br />
gewonnen. Schließlich konnte<br />
durch Genom-weite Kopplungsanalysen der Genlokus und das<br />
Kandidatengen zweier neu beschriebener, autosomal-dominant<br />
erblicher Myopathien identifiziert werden. Neben der Aufdeckung<br />
der molekularen Ätiopathogenese ist die Therapie der<br />
kausal bislang nicht behandlungsfähigen Muskelerkrankungen<br />
ein weiterer Forschungsschwerpunkt. So konnten wir im<br />
Rahmen von Therapiestudien erstmals signifikant positive Effekte<br />
auf die Muskelkraft durch das �-Sympathomimetikum<br />
Clenbuterol bei Patienten mit kongenitalen Myopathien und<br />
durch Kreatin bei gutartigen Gliedergürtel-Muskeldystrophien<br />
nachweisen.<br />
5. Myopathies in Childhood and Adolescence<br />
The clinical, histological, immunohistochemical and genetic<br />
analysis of muscle diseases in childhood and adolescence has<br />
been one of our principal research areas for a number of years.<br />
Presently, over 500 patients are cared for in the Göttingen Muscle<br />
Centre. With the exception of Dermatomyositis which have<br />
an immunological cause, all the other myopathies of childhood<br />
and adolescence have a genetic origin with extremely variable<br />
severity and course of disease. In the most frequent myopathies,<br />
the Dystrophinopathies (Duchenne and Becker muscular<br />
dystrophy), the genetic defect and the corresponding protein<br />
deficiency are known. In the other progressive limb<br />
girdle muscular dystrophies and the heterogenous congenital<br />
forms (congenital myopathies, congenital muscle dystrophy)<br />
the pathogenesis is largely unclear. Over 40 structural proteins<br />
in muscle biopsies have been systematically studied with<br />
histological, immunohistochemical and ultrastructure methods,<br />
using specific antibodies for identifying deciencies or<br />
excess (“excess myopathies”) of these proteins. This strategy<br />
resulted in a number of new insights into the molecular<br />
pathology of these muscle diseases of unknown origin. In a
group of congenital muscle dystrophies with distal hypermobility,<br />
we identified changes in collagen VI and are currently<br />
working on identifing the gene defect. Further groups of patients<br />
with congenital muscle disease whose respiratory or<br />
spinal muscles are affected at an early stage, show ultrastructural<br />
abnormalities (multi-/ minicores) and, subsequently,<br />
mutations in various genes (selenoprotein, ryanodinereceptor<br />
1, filamin). Furthermore, in the group of progressive<br />
muscular dystrophies without dystrophin deficiency, a large<br />
number of patients with primary and secondary sarcoglycan<br />
deficiency have been clinically and genetically characterised<br />
and new insights in the genotype-phenotype correlation have<br />
been gained. Finally, in two newly characterised autosomal<br />
dominant inherited myopathies, a genome-wide linkage analyses<br />
have been successfully performed to identify the gene locus<br />
and the candidate gene. In addition to the clarification of<br />
the pathogenesis of muscle diseases, the development of therapies<br />
is of central interest. In the course of therapeutic trials,<br />
significant positive effects were demonstrated on the muscular<br />
strength through clenbuterol in children with various congenital<br />
myopathies and in creatine in children with benign limb<br />
girdle muscular dystrophies.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Carsten Bönnemann<br />
Prof. Dr. med. Ekkehard Wilichowski<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. C. Bönnemann, Children´s Hospital of Philadelphia, USA<br />
Prof. Dr. H.-H. Goebel, Abteilung Neuropathologie, Universität Mainz<br />
Prof. Dr. C. Hübner, Dr. A. von Moers, Abteilung Neuropädiatrie, Charité Berlin<br />
Prof. Dr. R. Korintenberg, Abteilung Neuropädiatrie, Universitäts-Kinderklinik Freiburg<br />
Prof. Dr. T. Voit, Universitäts-Kinderklinik Essen<br />
Dr. J.S. Beckmann, Géneton, Paris, Frankreich<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM), <strong>1999</strong>-2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bönnemann CG, Hanefeld F (<strong>1999</strong>) DiagnostischesVorgehen bei sporadischen Muskeldystrophien<br />
vom Gliedergürteltyp im Kindesalter. MED GENETIK, 11: 517-24.<br />
Pelin K; Hilpela P; Donner K; Sewry C; Akkari PA; Wilton SD; Wattanasirichaigoon D; Bang ML;<br />
Centner T; Hanefeld F; Odent S; Fardeau M; Urtizberea JA; Muntoni F; Dubowitz V; Beggs<br />
AH; Laing NG; Labeit S; de la Chapelle A; Wallgren-Pettersson C (<strong>1999</strong>) Mutations in the<br />
nebulin gene associated with autosomal recessive nemalinemyopathy. PROC NATL ACAD SCI<br />
USA, 96: 2305-10.<br />
Bönnemann CG (2000) Disorders of the sarcoglycan complex (sarcoglycanopathies). MONO-<br />
GRAPHS IN CLINICAL NEUROSCIENCE, 18: 26-43.<br />
Schreiber G, Wachter B, Moers A, Hanefeld F, Bönnemann C (2001) Clenbuterol therapy in<br />
congenital myopathies: An open, non-controlled piloat study. NEUROPEDIATRICS, 32: A20.<br />
von Deimling F, Bönnemann C, Herrmann R, Brockmann K, Osse G, Hanefeld F, Voit T (2001)<br />
New form of autosomal dominant distal myopathy with childhood onset. NEUROPEDIATRICS,<br />
32: A20.<br />
Poppe M, Lorenz N, Nachtrodt G, Kabus M, Huebner A, Bönnemann C (2001) Permanent junctional<br />
reciprocating tachycardia in an 11-year-old boy with LGMD2D and SGCA gene point<br />
mutation. NEUROPEDIATRICS, 32: A19.<br />
Ferreiro A, Estournet B, Quijano-Roy S, Moghadazadeh B, Pichereau C, Goemans N, Bönnemann<br />
C, Jungbluth H, Straub V, Villanova M, Leray JP, Romero NB, Martin JJ, Muntoni F,<br />
Voit T, Fardeau M, Guicheney P (<strong>2002</strong>) Mutations of SEPN1, implicated in rigid spine muscular<br />
dystrophy, cause the classical phenotype of multi-minicore disease. AM J HUM GE-<br />
NET, 71: 739-49.<br />
Ferreiro A, Monnier N, Romero NB, Leroy JP, Bönnemann C, Straub V, Haenggeli CA, Voss<br />
WD, Nivoche Y, Jungbluth H, Lemainque A, Voit T, Lunardi J, Fardeau M, Guicheney P (<strong>2002</strong>)<br />
Arecessive form of central core disease, transiently presenting as multi-minicore disease,<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
is associated with a homozygous mutation in the Ryr1 (ryanodine receptor 1) gene. ANN<br />
NEUROL, 51: 750-9.<br />
Fischer D, Matten J, Reimann J, Bönnemann C, Schröder R (<strong>2002</strong>) Expression, localization<br />
and functional divergence of alpha-B-crystallin and heat shock protein 27 in core myopathies<br />
and neurogenic atrophy. ACTA NEUROPATHOL, 104: 297-304.<br />
Bönnemann CG, Thompson TG, v.d. Ven PFM, Goebel HH, Warlo I, Vollmers B, Reimann J,<br />
Herms J, Gautel M, Takada F, Beggs AH, Fürst DO, Kunkel LM, Hanefeld F, Schröder R (2003)<br />
Filamin C accumulation together with �B-crystallin is a strong but nonspecific immunohistochemical<br />
marker of core formation in muscle. J NEUROL SCI, 206: 71-8.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Wilichowski E, Mitochondriozytopathien des Kindes- und Erwachsenenalters: Klinisches<br />
Spektrum und molekulargenetische Analyse des mitochondrialen Genoms. Habilitation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bönnemann C, Die Erkrankungen des Sarkoglykankomplexes: Untersuchungen zu Genetik<br />
und Pathomechanismus. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Wilken B, Kreatin als Neuroprotektivum: Kreatinsupplementierung schützt das zentrale<br />
respiratorische Netzwerk. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Brandl A, Dr. med., Therapie mitochondrialer Zytopathien: Untersuchung der Wirkung von<br />
Thiamin, Riboflavin und Coenzym Q auf Fibroblastenkulturen betroffener Kinder. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Heesemann U, Dr. med., Multiple Sklerose im Kindesalter: Kernspintomographische Befunde<br />
und Verlaufsdynamik. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Borchert A, Dr. med., Mitochondriale DNA-Mutationen beim Kearns-Sayre-Syndrom - genetische<br />
und morphologische Konsequenzen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Küssner E, Dr. med., Mitochondriale Okulomyopathien im Kindes- und Erwachsenenalter -<br />
Spektrum der klinischen Manifestationsformen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Scholz K, Dr. med., Epilepsie bei Rett-Syndrom. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Hobbiebrunken E, Dr. med., Fahrradergometrie bei gesunden und muskelkranken Kindern<br />
ab 4 Jahren. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schmitt B, Dr. med., Der klinische Verlauf der Multiplen Sklerose im Kindes- und Jugendalter.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wachter B, Dr. med., Clenbuteroltherapie bei kongenitalen Myopathien. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
24.-26.09.<strong>1999</strong>, 14. Kongress des Wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Gesellschaft<br />
für Muskelkranke, Göttingen<br />
26.-27.11.<strong>1999</strong>, Seminar „Der ungelöste Fall“, Göttingen<br />
12.-16.09.2001, 4 th Congress of the European Paediatric Neurology Society, Baden-Baden<br />
(President Prof. Hanefeld)<br />
09.02.<strong>2002</strong>, Symposium „Epilepsie und geistige Behinderung“, Göttingen<br />
14.09.<strong>2002</strong>, Symposium „Perspektiven der Neuropädiatrie“ (zu Ehren von Professor Hanefeld),<br />
Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Honours and Awards<br />
Prof. F. Hanefeld<br />
Peter-Emil-Becker-Preis 2000, Gesellschaft für Neuropädiatrie<br />
Käthe-Hammersen-Preis 2001, Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft<br />
2001 Honoured Professor of the Kazakh State Medical University, Almaty, Republic of Kazakhstan<br />
Dr. C. Bönnemann<br />
Sanofi-Winthrop-Myopathie-Preis <strong>1999</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. F. Hanefeld<br />
Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)<br />
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)<br />
Stiftung Michael<br />
Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM)<br />
367 7
3 368<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE II MIT SCHWERPUNKT NEUROPÄDIATRIE<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS II WITH FOCUS ON NEUROPAEDIATRICS<br />
Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG)<br />
European Pediatric Neurology Society (EPNS)<br />
International Child Neurology Association (ICNA)<br />
Fachzeitschriften: Neuropediatrics, Pediatric Neurology, Brain and Development, European<br />
Journal of Pediatric Neurology<br />
Prof. E. Wilichowski<br />
Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM)<br />
MITONET (Netzwerk für mitochondriale Medizin)<br />
Leitlinien-Kommission „Diagnostik und Therapie der Mitochondriopathien im Kindesalter“<br />
der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrischer Stoffwechselstörungen (APS)<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Frau Prof. Boespflug-Tanguy, Faculte de Medecine, Clermont-Ferrand, France<br />
Frau Prof. Mejaski-Bosnjak, Department of Pediatrics, Children’s Hospital Zagreb, Croatia<br />
Frau Prof. Osawa, Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University, Tokio, Japan<br />
Frau Prof. Simmonds, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, UK<br />
Frau Prof. van der Knaap, Department of Child Neurology, Free University Medical Center, Amsterdam,<br />
The Netherlands<br />
Prof. Gabreels, Institute of Neurology, University Medical Centre Nijmegen, The Netherlands<br />
Prof. Hagberg, The Queen Silvia Children’s Hospital, Goteborg University, Goteborg, Sweden<br />
Prof. Moser, Kennedy Krieger Institute, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, USA<br />
Prof. Sanger, Prof. Trijbels, Prof. Wevers, University Medical Center Nijmegen, Department of<br />
Pediatrics, Nijmegen, The Netherlands<br />
Dr. Bönnemann, Children’s Hospital of Philadelphia, USA<br />
Dr. Skjeldal, Barneklinikken Rikshospitalet, Oslo, Norwegen<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen | Scholarship Holders<br />
Frau cand.med. Anne van Riesen, Graduierten-Kolleg (2000-2003)<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Frau Prof. Mejaski-Bosnjak, Department of Pediatrics, Children’s Hospital Zagreb, Croatia:<br />
15.-22.11.1998, 19.11.-01.12.<strong>1999</strong>, 01.-30.11.2000, 19.-24.08.2001, 23.-28.04.2001<br />
Frau Dr. Fumic, Department of Pediatrics, Children’s Hospital Zagreb, Croatia, 28.02.-<br />
13.03.<strong>1999</strong>, 20.03.-01.04.2000<br />
Frau Dr. Komura, Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University, Tokio, Japan,<br />
01.04.2001-31.03.<strong>2002</strong><br />
Frau Dr. Samuratova, Republic <strong>Research</strong> Center of Maternity and Child Production, Alma-Ata,<br />
Kazakhstan, 16.09.-01.10.2000<br />
Dr. Alf Bjoernstad, Department of Pediatrics, Rikshospitalet, National Hospital University<br />
of Oslo, Oslo, Norway, 06.-20.11.<strong>1999</strong>, 29.09.-26.10.2000<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Fa. Serono, Unterschleißheim<br />
Fa. SKW Trostberg, Trostberg<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
DNA-Sequenzierer (ABI Prism 377)<br />
Gaschromatograph-Massenspektrometer
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE III MIT SCHWERPUNKT<br />
PÄDIATRISCHE KARDIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN<br />
Centre for Child an Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS III WITH FOCUS ON<br />
PAEDIATRIC CARDIOLOGY AND INTENSIVE CARE MEDICINE<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Thomas Paul (Abteilungsdirektor seit 01.10.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. Armin Wessel (kommissarischer Leiter 06.09.2001-30.09.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. Gerd Hausdorf (Abteilungsdirektor 01.04.2001-05.09.2001)<br />
Prof. Dr. med. (em.) Bürsch (Abteilungsdirektor bis 31.03.2001)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Paul, Thomas Prof. Dr. med. tpaul@gwdg.de 39-6203<br />
Buchhorn, Reiner PD Dr. med. rbuchho@gwdg.de 39-6918<br />
Harms, Karsten Prof. Dr. med. kharms@med.uni-goettingen.de 39-6259<br />
Schiffman, Holger PD Dr. med. schiff@med.uni-goettingen.de 39-6262<br />
Hausdorf, Gerd (verstorben am 05.09.2001) Prof. Dr. med. – –<br />
Bürsch, Joachim (bis 3/2001) Prof. Dr. med. – –<br />
Wessel, Armin (bis 1/2003) Prof. Dr. med. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Jux, Christian Dr. med. Dr.C.Jux@web.de 39-6101<br />
Sigler, Matthias Dr. med. sigler@web.de 39-6262<br />
Hulpke-Wette, Martin Dr. med. mhulpke@gwdg.de 39-6262<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Herzinsuffizienz bei angeborenen Herzfehlern –<br />
Pathophysiologie und Evidenz basierte Therapieempfehlungen<br />
3 Entwicklung und präklinische Testung von<br />
biodegradablen und mit autologen Zellen vorbesiedelten<br />
Implantaten für die Therapie von<br />
angeborenen Herz-Scheidewanddefekten<br />
3 Untersuchungen von Gewebereaktionen und Biokompatibilität<br />
von kardiovaskulären Implantaten<br />
3 Arzneimittelsicherheit bei Kindern<br />
3 Kardiale Resynchronisationstherapie bei Patienten<br />
mit Herzinsuffizienz und angeborenem Herzfehler<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Heart Failure in Congenital Heart Disease –<br />
Pathophysiology and Evidence Based Therapy<br />
3 Development and Pre-clinical Evaluation of<br />
Biodegradable and Autologous Cell-seeded<br />
Implants for the Treatment of Cardiac Congenital<br />
Septal Defects<br />
3 Biocompatibility Screening of Cardiovascular<br />
Implants<br />
3 Drug Safety in Children<br />
3 Cardiac Resynchronisation Therapy in Patients with<br />
Congenital Heart Defects and Congestive Heart<br />
Failure<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6203 Fax: +49-551-39-2561 tpaul@gwdg.de<br />
www.kinderherzklinik.de
3 370<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE III MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE KARDIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS III WITH FOCUS ON PAEDIATRIC CARDIOLOGY AND INTENSIVE CARE MEDICINE<br />
1. Herzinsuffizienz bei angeborenen Herzfehlern<br />
– Pathophysiologie und Evidenz<br />
basierte Therapieempfehlungen<br />
Die pathophysiologischen Vorstellungen der Herzinsuffizienz<br />
haben sich im Verlauf der letzten 20 Jahre erheblich verändert.<br />
So wird die Herzinsuffizienz nicht mehr als einfaches Pumpversagen<br />
des Herzen angesehen, sondern als ein komplexes<br />
Syndrom mit Aktivierung unterschiedlicher Hormon- und Zytokin<br />
Systeme, die für das Fortschreiten der Erkrankung und<br />
die schlechte Prognose verantwortlich sind. Die häufigste Form<br />
der Herzinsuffizienz im Säuglingsalter wird nicht durch ein<br />
Pumpversagen des Herzen verursacht, sondern ist die Folge<br />
von Herzfehlern mit Links-Rechts-Shunt mit Lungenüberflutung<br />
und Volumenüberlastung des primär gesunden Herzmuskels.<br />
Unsere Arbeitsgruppe konnte auch bei diesen Patienten eine<br />
klinisch relevante Aktivierung von Zytokinen, des Renin-, Angiotensin-,<br />
Aldosteron Systems und eine Autonome Imbalance<br />
mit Sympathikusaktivierung nachweisen. Dieses veränderte<br />
pathophysiologische Verständnis der Herzinsuffizienz hat<br />
wichtige therapeutische Konsequenzen. So konnten wir in der<br />
prospektiv, randomisierten Studie „CHF-PRO-INFANT“ einen<br />
positiven Effekt einer zusätzlichen Betablockertherapie mit<br />
Propranolol auf die klinische Symptomatik, neurohumoraleund<br />
Immun-Aktivierung bei Säuglingen mit Links-Rechts-Shunt<br />
zeigen. Neben diesen klinischen und neurohumoralen Effekten<br />
beobachteten wir unter Propranololtherapie eine geringer<br />
ausgeprägte kardiale Hypertrophie und Unterschiede der<br />
myokardialen Genexpression (z.B. Beta- und Endothelinrezeptoren),<br />
die als wichtige Risikofaktoren für die Operation von<br />
angeborenen Herzfehlern angesehen werden.<br />
Im Jahr 2003 beginnt eine neue prospektive, randomisierte<br />
Studie, bei der wir den Effekt einer Betablockertherapie mit<br />
Bisoprolol auf die körperliche Leistungsfähigkeit, neurohumorale<br />
Aktivierung, Myokardfunktion und den kardialen Umbau<br />
(gemessen in der Kernspintomografie) bei Jugendlichen<br />
und Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern („BB-GUCH-<br />
Studie“) untersuchen werden. In einer weiteren Studie soll der<br />
Einfluss der kardialen Resynchronisation durch biventrikuläre<br />
Herzschrittmacher-Stimulation bei diesen Patienten überprüft<br />
werden.<br />
Diese klinischen Studien werden für Evidenz-basierte Therapieempfehlungen<br />
bei Kindern dringend benötigt, wie sie im<br />
Erwachsenenalter bereits seit Jahren vorliegen und erfolgreich<br />
angewendet werden.<br />
1. Heart Failure in Congenital Heart Disease –<br />
Pathophysiology and Evidence Based Therapy<br />
The conceptual model for heart failure has changed radically<br />
over the past twenty years. No longer a simple hemodynamic<br />
paradigm of pump dysfunction, heart failure is now characterised<br />
as a complex clinical syndrome with release of many<br />
neurohormones and cytokine, which are believed to be most<br />
responsible for clinical symptoms and progression of the disease.<br />
Congestive heart failure in infants with congenital heart<br />
disease is not usually caused by pump dysfunction, but is characterised<br />
by hemodynamic disturbances due to left-to-right<br />
shunts, pulmonary overcirculation, and volume overload. Recently<br />
published data from our group suggests that the “neurohormonal<br />
hypothesis” as well as the “cytokine hypothesis”<br />
of heart failure may be also valid for these patients. This<br />
change in the understanding of the pathophysiology of heart<br />
failure has important therapeutic implications. In the prospective<br />
randomised study “CHF-PRO-INFANT”, we demonstrated<br />
a beneficial effect of additional betablockade therapy with propranolol<br />
on clinical symptoms, neurohormonal- and immune<br />
activation in infants with left-to-right shunts, compared to a<br />
standard therapy with digoxin and diuretics. In addition to<br />
these clinical and neurohormonal benefits, we observed that<br />
propranolol treatment may in part prevent cardiac remodelling,<br />
indicated by less myocardial hypertrophy and a different myocardial<br />
gene expression (betareceptor- and endothelin expression),<br />
which are regarded as important risk factors for cardiac<br />
surgery in children with congenital heart disease.<br />
In 2003, we will begin a new prospective randomised study<br />
to evaluate the effect of betablockade therapy with bisoprolol<br />
on physical performance, neurohormonal activation, myocardial<br />
function and cardiac remodelling (measured by magnetic<br />
resonance tomography) in adult patients with congenital<br />
heart disease (“BB-GUCH-TRIAL”). A further prospective<br />
study is planned evaluate the effect of cardiac rechronisation<br />
therapy by biventricular pacing in this patient group.<br />
These clinical studies are urgently needed for an evidence<br />
based therapy in children with heart failure, such as that previously<br />
demonstrated in adults with heart failure.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Reiner Buchhorn<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. Harald Loppnow, Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität<br />
Halle-Wittenberg<br />
Prof. Dr. med. Vera Regitz-Zagrosek, Herz- und Gefäßchirurgie, Deutsches Herzzentrum Berlin<br />
Robert D. Ross, Children’s Hospital of Michigan, Wayne State University School for Medicine,<br />
Detroit, USA<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Buchhorn R, Hulpke-Wette M, Wessel A, Bursch J (<strong>1999</strong>) Beta-blocker therapy in an infant<br />
with pulmonary hypertension. EUR J PEDIATR, 158(12): 1007-8.<br />
Buchhorn R, Kießling C, Wessel A, Grunewald R, Hüfner M, Niedmann P, Bürsch J (2000) Neurohumorale<br />
Aktivierung bei Patienten mit congenitalen Vitien-Einfluss des Lebensalters, des<br />
Herzfehlers und der Hämodynamik. HERZ KREISLAUF, 32: 22-8.<br />
Buchhorn R, Ross RD, Hulpke-Wette M, Bartmus D, Wessel A, Schulz R, Bursch J (2000) Effectiveness<br />
of low dose captopril versus propranolol therapy in infants with severe congestive<br />
failure due to left-to-right shunts. INT J CARDIOL, 76(2-3): 227-33.<br />
Buchhorn R, Bartmus D, Buhre W, Bursch J (2001) Pathogenetic mechanisms of venous<br />
congestion after the Fontan procedure. CARDIOL YOUNG, 11(2): 161-8.<br />
Buchhorn R, Geesmann M, Bursch J (2001) [Electrocardiographic signs of autonomic imbalance<br />
in infants with congenital heart defects]. Z KARDIOL, 90(3): 184-90.<br />
Buchhorn R, Hammersen A, Bartmus D, Bursch J (2001) The pathogenesis of heart failure<br />
in infants with congenital heart disease. CARDIOL YOUNG, 11(5): 498-504.<br />
Buchhorn R, Hulpke-Wette M, Hilgers R, Bartmus D, Wessel A, Bursch J (2001) Propranolol<br />
treatment of congestive heart failure in infants withcongenital heart disease: The CHF-PRO-<br />
INFANT Trial. INT J CARDIOL, 79(2-3): 167-73.<br />
Buchhorn R, Ross RD, Bartmus D, Wessel A, Hulpke-Wette M, Bursch J (2001) Activity of<br />
the renin-angiotensin-aldosterone and sympathetic nervoussystem and their relation to hemodynamic<br />
and clinical abnormalities ininfants with left-to-right shunts. INT J CARDIOL,<br />
78(3): 225-30; discussion 230-1.
Buchhorn R, Wessel A, Hulpke-Wette M, Bursch J, Werdan K, Loppnow H (2001) Endogenous<br />
nitric oxide and soluble tumor necrosis factor receptor levels are enhanced in infants<br />
with congenital heart disease. CRIT CARE MED, 29(11): 2208-10.<br />
Buchhorn R, Hulpke-Wette M, Ruschewski W, Pregla R, Fielitz J, Hetzer R, Regitz-Zagrosek V<br />
(<strong>2002</strong>) Beta-receptor downregulation in congenital heart disease: a risk factor for complications<br />
after surgical repair? ANN THORAC SURG, 73(2): 610-3.<br />
2. Entwicklung und präklinische Testung von<br />
biodegradablen und mit autologen Zellen<br />
vorbesiedelten Implantaten für die Therapie<br />
von angeborenen Herz-Scheidewanddefekten<br />
Ziel des Projektes ist die Entwicklung vollständig biodegradierbarer<br />
Verschlusssysteme für die interventionelle (mittels<br />
Herzkathetertechniken durchgeführte) Behandlung von angeborenen<br />
Herzfehlern.<br />
Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte stellen die häufigsten<br />
Erkrankungen im Bereich der angeborenen Herzfehler dar. Die<br />
gegenwärtig verfügbaren Systeme zum interventionellen Verschluss<br />
dieser Defekte, die eine Herzoperation mittels Thorakotomie(-narbe)<br />
unter Einsatz einer Herzlungenmaschine<br />
überflüssig machen, bestehen aus einer Kombination von<br />
Metallrahmen und einer synthetischen Kunststoffbespannung<br />
bzw. –füllung (Dacron). Diese Konstrukte sollen für die Zeitspanne<br />
der natürlichen Lebenserwartung ihrer kindlichen<br />
Empfänger von ungefähr 70 Jahren als Fremdmaterial im Körper<br />
verbleiben. Im Gegensatz zu „biologischen Implantaten“<br />
fehlen diesen Materialien jedoch wünschenswerte Eigenschaften,<br />
wie die Fähigkeit mit den Herzen des Empfängers<br />
mitzuwachsen und an Umbauvorgängen entsprechend den Erfordernissen<br />
des Körpers teilzunehmen. Dadurch ließen sich<br />
auch potentielle Langzeitkomplikationen wie Infektionen,<br />
Thromboembolien, Reibungsläsionen und Brüche innerhalb<br />
des Metallrahmens oder Rhythmusstörungen in dem sich mechanisch<br />
bewegenden/schlagenden Herzen reduzieren. Die<br />
Perspektive einer gänzlich neuen Generation von degradierbaren<br />
„biologischen Systemen“, denen nur eine temporäre<br />
Funktion zukommt und die sich auflösen, sobald autologes<br />
(körpereigenes) Gewebe seine mechanisch stabilisierende<br />
Aufgabe übernommen hat, erscheint deshalb faszinierend.<br />
Im Rahmen der Projektarbeit werden die konventionellen<br />
Herstellungmaterialien durch vollständig degradierende Substanzen<br />
ersetzt. Ein Verschlusssystem aus resorbierbaren<br />
Substanzen wird dabei nur als temporäres Gerüst für eine vorbesiedelte<br />
Zellschicht und früh vom Defektrand her zum implantierten<br />
System einwachsende autologe Zellen dienen.<br />
In unserem Produktdesign verfolgen wir das genannte Ziel<br />
durch den Einsatz korrodierender Metalle und elastischer polymerchemischer<br />
Verbindungen im Rahmen des Systems. Die<br />
Kunststoffbespannung des Systems wird durch ein Polymer<br />
und eine biologische Matrix ersetzt, die hydrolytisch bzw. enzymatisch<br />
gespalten und verdaut werden. In der Kombination<br />
von biodegradierbaren Materialien und für das Tissue Engineering<br />
entwickelten Zellkulturtechniken werden verbesserte<br />
zellbesiedelte Systeme im Rahmen des Projektes evaluiert.<br />
Darüber hinaus wird die Bedeutung verschiedener, in die degradierbaren<br />
Materialien eingebetteter Wachstumsfaktoren<br />
sowie anti-thrombogener Substanzen zur Verbesserung des<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Einwachsens und des Endothelialisierungsprozesses (Biokompatibilität)<br />
untersucht. Die prä-klinische Testung dieser<br />
Implantate erfolgt in einem bereits etablierten Schafmodell<br />
(katheter-interventionell geschaffener Vorhofseptumdefekt).<br />
2. Development and Pre-clinical Evaluation of<br />
Biodegradable and Autologous Cell-seeded<br />
Implants for the Treatment of Cardiac<br />
Congenital Septal Defects<br />
The aim of the project is the development of completely<br />
biodegradable devices for the interventional/transcatheter<br />
therapy of congenital heart defects.<br />
Atrial and ventricular septal defects account for the largest<br />
subgroups of inborn heart defects. Currently available devices<br />
for the interventional closure of these defects (avoiding the<br />
need for an operation with a thoracotomy and extracorporal<br />
bypass) consist of metal framework and synthetic fabrics. In<br />
their young recipients, these foreign body materials are supposed<br />
to stay in place for a life expectancy of approximately<br />
70 years. Contrary to “biological implants”, however, these<br />
materials lack several desirable abilities, such as the ability to<br />
grow along with the heart and to undergo a remodelling according<br />
to the body’s need, thereby reducing potential longterm<br />
complications (e.g. infections, thromboembolism, friction<br />
lesions, metal fractures, rhythm disturbances) in a mechanically<br />
moving/ beating heart. The perspective of a new<br />
generation of degradable “biological devices” which have a<br />
temporary function and disappear as soon as autologous tissue<br />
has taken over its stabilising function is therefore fascinating.<br />
In the developmental part of this project, the conventional<br />
device material is substituted by a completely biodegradable<br />
one. An occluder consisting of resorbable material will act<br />
only as a temporary scaffold for a pre-seeded cell layer and early<br />
ingrown cells from the implanted device periphery.<br />
In our product design we have approached this aim by using<br />
corroding metal and elastic polymers for the device framework.<br />
The fabric covering is substituted by polymers as well<br />
as biologic matrices, which can undergo hydrolytic or enzymatic<br />
digestion. Combining the use of biodegradable materials<br />
and cell culture techniques developed for tissue engineering,<br />
improved cellular pre-seeded devices are further evaluated.<br />
The impact of various growth factors embedded in the<br />
degradable device material for an improved ingrowth and antithrombotic<br />
substances for endothelialisation (biocompatibility)<br />
is investigated. An previously established sheep model<br />
is used for the pre-clinical testing of these implants.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Christian Jux<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H. Bertram, Abteilung Pädiatrische Kardiologie, Medizinische Hochschule Hannover (Tierexperimentelle<br />
Untersuchungen)<br />
P. Wohlsein, M. Brügmann, Institut für Pathologie, Tiermedizinische Hochschule Hannover<br />
(Histopathologie)<br />
371 7
3 372<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE III MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE KARDIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS III WITH FOCUS ON PAEDIATRIC CARDIOLOGY AND INTENSIVE CARE MEDICINE<br />
J. Lock, Dept. PediatricCardiology, Children´s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA<br />
(Präklinische Evaluation)<br />
C. Ryan, E. Glaser, J. Wright, NMT Medical Inc., Boston, USA (Konstruktionstechnische Materialverarbeitung)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, No. 03N4023 (Kompetenzzentrum „Kardiovaskuläre Implantate“), 2001-2004<br />
Industrielle Drittmittel NMT Medical Inc., Boston, USA<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Jux C, Bertram H, Wohlsein P, Bruegmann M, Fink C, Wueboldt P, Paul T, Hausdorf G (2001)<br />
Experimental pre-seeding of atrial septal occluder device with autologous cells. J INTERV<br />
CARDIOL 14: 309-12.<br />
Peuster M, Kaese V, Wuensch G, Wuebbolt P, Niemeyer M, Boekenkamp R, Fink C, Haferkamp<br />
H, Hausdorf G (2001) Dissolution of tungsten coils leads to device failure after transcatheter<br />
embolisation of pathologic vessels. HEART, 85(6): 703-4.<br />
Peuster M, Wohlsein P, Brugmann M, Ehlerding M, Seidler K, Fink C, Brauer H, Fischer A,<br />
Hausdorf G (2001) A novel approach to temporary stenting: degradable cardiovascular stents<br />
produced from corrodible metal-results 6-18 months after implantation into New Zealand<br />
white rabbits. HEART, 86(5): 563-9.<br />
Barlach S, Jux C (<strong>2002</strong>) Kompetenzzentrum für Kardiovaskuläre Implantate Medimplant Hannover.<br />
BIOMED TECH, 47(Suppl 1:Pt 2): 893-4.<br />
Jux C, Bertram H, Wohlsein P, Brügmann M, Wüboldt P, Fink C, Paul T, Hausdorf G (<strong>2002</strong>)<br />
Experimental ASD closure using autologous cell seeded interventional closure devices. CAR-<br />
DIOVASC RES, 53: 181-91.<br />
Peuster M, Fink C, von Schnakenburg C, HausdorfG(<strong>2002</strong>) Dissolution of tungsten coils does<br />
not produce systemic toxicity, but leads to elevated levels of tungsten in the serum and recanalization<br />
of the previously occluded vessel. CARDIOL YOUNG, 12(3): 229-35.<br />
von Schnakenburg C, Fink C, Peuster M (<strong>2002</strong>) Histology of a stented aortic segment with<br />
critical coarctation 10 months after implantation. CARDIOL YOUNG, 12(3): 288-9.<br />
3. Untersuchungen von Gewebereaktionen<br />
und Biokompatibilität von kardiovaskulären<br />
Implantaten<br />
Nur wenig ist bisher bekannt über die Gewebeverträglichkeit<br />
von Implantaten, die interventionell zur Therapie kardiovaskulärerer<br />
Malformationen eingesetzt werden. Zur Aufarbeitung<br />
der meist metallischen Implantate nach Explantation eignen<br />
sich die verfügbaren Standardmethoden nicht, da für die Einbettung<br />
das Implantat entfernt werden muss und somit die<br />
Grenzfläche von Implantat und umgebenden Gewebe zerstört<br />
wird. Unsere Arbeitsgruppe verwendet zur Einbettung Kunstharze<br />
(Methylmetacrylate), die nach Aushärtung mit einem<br />
Diamantmesser geschnitten und dann geschliffen werden, so<br />
dass das Implantat im umgebenden Gewebe belassen und<br />
im histologischen Schnitt auch die Grenzfläche beurteilt werden<br />
kann. Durch neue Materialien sind auch immunhistochemische<br />
Färbungen möglich. Von Interesse bei der Beurteilung<br />
sind insbesondere die lokale Entzündungsreaktion sowie der<br />
zeitliche Verlauf der Transformation des initial um das Implantat<br />
gebildeten thrombotischen Materials in Bindegewebe.<br />
Zudem wird auch mit Hilfe von elektronenmikroskopischen<br />
Verfahren die Oberfläche und dabei vor allem die Endothelialisierung<br />
untersucht.<br />
Mit einem standardisierten Schema zur Aufarbeitung der<br />
Implantate nach Explantation sind wertvolle Informationen zur<br />
Biokompatibilität von Implantaten und Implantatbeschichtungen<br />
zu erhalten, die Grundlage für die Weiterentwicklung<br />
von Implantaten in Zusammenarbeit mit werkstoffkundlichen<br />
Instituten und industriellen Partnern sind.<br />
3. Biocompatibility Screening of<br />
Cardiovascular Implants<br />
Interest in information on biocompatibility of implants, especially<br />
after interventional implantation, is increasing. Use of<br />
standard histology after embedding in paraffin is limited since<br />
metallic implants have to be removed during work-up, which<br />
results in the disruption of the specimen. In an alternative<br />
approach, we embed tissue blocs containing an implant in<br />
methylmetacrylate and process it first by sectioning it with a<br />
diamond cutter and the polising, thus leaving the implant<br />
in situ and saving the tissue/implant interface for detection<br />
of local inflammation. New methacrylate resins and embedding<br />
techniques allow for specific immunohistochemical staining<br />
of the specimens. Another important aspect of evaluation<br />
is the progress of organisation of thrombotic material which<br />
often surrounds the implant immediately after implantation.<br />
Scanning electron microscopy evaluates the endothelialisation<br />
of the vascular surface of the implant.<br />
With an optimal work-up of cardiovascular implants, ingrowths<br />
and endothelialisation, as well as inflammatory reactions<br />
in the surrounding tissue, can be characterised. This<br />
information serves as valuable basis for the optimisation of<br />
biocompatibility of implants and implant surfacing and provides<br />
the basis for a further development of implants in cooperation<br />
with other institutes and industrial partners.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Matthias Sigler<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
H. Thomas, Deutsches Wollforschungsinstitut (DWI), Aachen<br />
S. Habibi, Institut für Kunststoffverarbeitung (IKV), Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule<br />
(RWTH), Aachen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Sigler M, Handt S, Seghaye MC, von Bernuth G, Grabitz RG (2000) Evaluation of in vivo biocompatibility<br />
of different types of devices for interventional closure of the patent ductus<br />
arteriosus in an animal model. HEART, 83: 570-3.<br />
Sigler M, Handt S, Grabitz G, Lê TP, von Bernuth G (2001) Chronic inflammation around intravascular<br />
implants in animal models. CARDIOLOGY IN THE YOUNG, 11(Suppl 1): 18.<br />
4. Arzneimittelsicherheit bei Kindern<br />
90 % aller in der Pädiatrischen Intensivtherapie eingesetzten<br />
Medikamente sind für Kinder in den einzelnen Entwicklungsund<br />
Alterstufen (Frühgeborene, Neugeborene, Säuglinge,<br />
Kleinkinder, Schulkinder und Jugendliche) weder zugelassen,<br />
noch hinsichtlich Resorption, Metabolismus und Wirkung ausreichend<br />
untersucht. Einige Medikamente werden sogar regelmäßig<br />
entgegen Ihrer Zulassung eingesetzt. Man kann bei<br />
der Arzneimitteltherapie von Kindern eher von einer Arzneimittelunsicherheit<br />
sprechen.<br />
Die Arbeitsgruppe Arzneimittelsicherheit versucht im Rahmen<br />
von Arzneimittelprüfungen entsprechend der good clinical<br />
practice-Richtlinien durch Untersuchungen der Pharmakokinetik,<br />
Pharmakodynamik, Populationskinetik und Phar-
makogenetik einzelner Arzneimittel die Arzneimittelsicherheit<br />
von einzelnen Patientengruppen zu verbessern. Anhand von<br />
Einzelfallbeobachtungen konnte gezeigt werden, dass 6 Monate<br />
alte Säuglinge mit supraventrikulären Tachykardien mit<br />
der vierfachen Dosis eines Erwachsenen des Antiarrhythmikums<br />
Sotalol behandelt werden mussten, um die zugrundeliegende<br />
Herzrhythmusstörung suffizient und ohne Nebenwirkungen<br />
behandeln zu können. Es schloss sich eine Arzneimittelprüfung<br />
(Phase II) zur Untersuchung der Pharmakokinetik<br />
und Pharmakodynamik bei Neugeborenen und Säuglingen,<br />
Kleinkindern, Schulkinder und Schulkindern mit supraventrikulären<br />
Tachykardien an, bei der Dosisempfehlungen<br />
für unterschiedliche Alters- und Entwicklungsstufen erarbeitet<br />
wurden. Bisher gab es keine Dosisempfehlungen des Herstellers<br />
für die Behandlung von Kindern mit Sotalol.<br />
Im Rahmen einer weiteren Arzneimittelprüfung (Phase II)<br />
wurde der Effekt einer präoperativen Erythropoietintherapie<br />
zur Förderung der eigenen Erythropoiese vor geplanter Herzlungenmaschinen<br />
(HLM)-operation untersucht. Die Patienten<br />
wurden intraoperativ zunächst an eine nicht mit Blut gefüllte<br />
HLM angeschlossen. Am Ende jeder Operation wurde eine modifizierte<br />
Ultrafiltration durchgeführt. Ziel der Studie war es den<br />
Patienten möglicherweise eine Fremdblutgabe zu ersparen.<br />
Die gewählte Erythopoietindosis war zu niedrig, um eine effektive<br />
Steigerung der Eigenhämatopoiese zu erwirken. Es<br />
konnte dennoch gezeigt werden, dass im Rahmen der Studie<br />
mehr als 70 % der Patienten ohne Fremdblutgabe erfolgreich<br />
operiert werden konnten.<br />
4. Drug Safety in Children<br />
90% of all drugs used in the treatment of patients in the field<br />
of paediatric intensive care medicine are not licensed for children.<br />
They are regularly used in an off-label and off-licence<br />
manner without sufficient data on pharmacocinetics and pharmacodynamics<br />
of these drugs in the different age groups<br />
(preterm and term newborn infants, infants and toddlers, children<br />
and adolescents). In general, there is a significant lack<br />
of safety in the drug treatment of children.<br />
The working group “Drug Safety in the Treatment of Children”<br />
tries to improve drug safety by performing drug trials<br />
on children, in accordance with the good clinical practice (GCP)<br />
guidelines by collecting data on pharmacokinetics, pharmacodynamics,<br />
population kinetics and pharmacogenetics.<br />
It was demonstrated that six month old infants with<br />
supraventricular tachykardia had to be treated with a quadruple<br />
dosage of that normally required for an adult of the antiarrhythmic<br />
drug Sotalol in order to treat the tachycardia sufficiently<br />
and without side effects. A subsequent drug trial in<br />
term newborn, infants, toddlers, children and adolescents with<br />
supraventricular tachycardia investigating pharmacokinetics<br />
and pharmacodynamics of Sotalol enabled us to develop<br />
dosage guidelines for the different age groups. Previously,<br />
there were no dosage guidelines for the treatment of children<br />
with Sotalol.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Another drug trial investigated the effect of preoperative<br />
therapy with erythropoietin in order to avoid perioperative<br />
transfusion in open heart surgery for children with congenital<br />
heart disease. The patients were connected to a circuit<br />
primed without blood and every patient received modified ultrafiltration<br />
at the end of surgery. The chosen erythropoietin<br />
dose turned out to be too low in order to induce an effective<br />
erythropoiesis in these patients. Nevertheless, the study<br />
showed that more than 70 % of these patients could successfully<br />
undergo surgery without receiving blood products.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Martin Hulpke-Wette<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. med. Stephanie Läer, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum<br />
Hamburg-Eppendorf<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hulpke-Wette M, Neubauer O, Buchhorn R, Wessel A, Bartmus D, Schulz R, Ruschewski W,<br />
Hanekop G, Bock H, Hilgers R, Bürsch J (2001) Avoiding perioperative transfusion in open<br />
heart surgery for children with congenital heart disease. EUR J ANAESTHESIOL, 18<br />
(Suppl 22): 68.<br />
Laer S, Meibohm B, Mir TS, Hulpke-Wette M (2001) Termination of automatic atrial tachycardia<br />
in an infant by adequate sotalol dosing. Indication of clinically relevant age-dependent<br />
pharmacokinetics of sotalol. EUR J CLIN PHARMACOL, 57(2): 181-2.<br />
Läer S, Wauer I, Behn F, Scholz H, Mir TS, Weil J, Meibohm B, Hulpke-Wette M (2001) Pharmacokinetics<br />
of sotalol in different age groupsofchildren with tachycardia. J PEDIATR PHAR-<br />
MACOL THER, 6: 50-9.<br />
Hulpke-Wette M, Buchhorn R (<strong>2002</strong>) BMS-193884 and BMS-207940 Bristol-Myers Squibb.<br />
CURR OPIN INVESTIG DRUGS, 3(7): 1057-61.<br />
5. Kardiale Resynchronisationstherapie<br />
bei Patienten mit Herzinsuffizienz und<br />
angeborenem Herzfehler<br />
Die kardiale Resynchronisationstherapie ist in den letzten Jahren<br />
als eine zuverlässige Therapiemodalität bei erwachsenen<br />
Patienten mit chronischer linksventrikulärer Dysfunktion auf<br />
der Grundlage einer ischämischen oder idiopathischen dilatativen<br />
Kardiomyopathie und einer intraventrikulären Leitungsverzögerung<br />
etabliert worden. Das Ziel der kardialen Resynchronisationstherapie<br />
ist es, durch eine atriale und synchronisierte<br />
biventrikuläre Stimulation den zeitlichen Ablauf<br />
zwischen atrialer und ventrikulärer Kontraktion zu optimieren<br />
und die linksventrikuläre systolische und diastolische Dysfunktion,<br />
verursacht durch einen Linksschenkelblock, zu verbessern<br />
bzw. zu verhindern.<br />
Die hämodynamischen Auswirkungen der kardialen Resynchronisationstherapie<br />
sind bislang bei erwachsenen Patienten<br />
mit einer Herzinsuffizienz der NYHA Klassen III-IV, einer<br />
linksventrikulären Auswurffraktion von weniger als 20 %<br />
und einer Verbreiterung des QRS-Komplexes von mehr als<br />
150 msec untersucht worden.<br />
In Anbetracht der überzeugenden Daten zum positiven<br />
kurzzeitigen wie auch mittelfristigen Effekt der kardialen Resynchronisationstherapie<br />
bei erwachsenen Patienten ergibt<br />
sich die Frage zum Stellenwert der kardialen Resynchronisationstherapie<br />
bei Patienten mit einem angeborenen Herzfeh-<br />
373 7
3 374<br />
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin ABTEILUNG PÄDIATRIE III MIT SCHWERPUNKT PÄDIATRISCHE KARDIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN<br />
Centre for Child and Adolescent Health DEPARTMENT OF PAEDIATRICS III WITH FOCUS ON PAEDIATRIC CARDIOLOGY AND INTENSIVE CARE MEDICINE<br />
ler. Die Effekte der kardialen Resynchronisationstherapie<br />
könnten darüber hinaus bei diesen jungen Patienten ausgeprägter<br />
sein sofern eine Progredienz des Pumpversagens des<br />
Systemventrikels vermieden und somit eine Herztransplantation<br />
aufgeschoben oder sogar entbehrlich sein könnte.<br />
Die Langzeitwirkungen der kardialen Resynchronisationstherapie<br />
bei Patienten mit einem angeborenen Herzfehler sind<br />
bislang nicht systematisch untersucht worden. Überzeugende<br />
Daten zum kurzfristigen Effekt der kardialen Resynchronisationstherapie<br />
in der früh-postoperativen Phase nach der Korrekturoperation<br />
eines angeborenen Herzfehlers liegen bereits<br />
vor.<br />
5. Cardiac Resynchronisation Therapy in<br />
Patients with Congenital Heart Defects<br />
and Congestive Heart Failure<br />
Within the last years, cardiac resynchronisation therapy (CRT)<br />
has emerged as a reliable modalitiy for adult patients with<br />
chronic left ventricular dysfuction due to ischemic heart disease<br />
or due to dilated cardiomyopathy and left ventricular conduction<br />
delay. Aim of CRT is based on atrial and biventricular<br />
stimulation to optimise the temporal relationship of atrial and<br />
ventricular contraction and to improve left ventricular systolic<br />
and diastolic dysfunction.<br />
Haemodynamic effects of CRT have been studied in adult<br />
patients with congestive heart failure (NYHA II-IV), left ventricular<br />
ejection fraction < 20 % and a QRS complex duration<br />
> 150 mesc.<br />
When we consider the convincing results of CRT in adult patients,<br />
it is clear that there is a need to investigate the value<br />
this therapy in patients with congenital heart defects. Effects<br />
of CRT may even be more pronounced in these young patients,<br />
providing the progress of systemic ventricular dysfunction and<br />
heart transplantation can be avoided.<br />
Long-time effects of CRT in patients with congenital heart<br />
defects have not yet been systematically studied. However,<br />
positive short-term effects of CRT in the early postoperative period<br />
after surgical repair of congenital heart defects have recently<br />
been published.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Thomas Paul<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. Jan Janousek, Pediatric Cardiology, Cardiocentrum, Prag, Tschechische Republik<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Janousek J, Vojtovic P, Chaloupecky V, Hucin B, Tlaskal T, Kostelka M, Reich O (2000) Hemodynamically<br />
optimized pacing temporary cardiac pacing after surgery for congenital heart<br />
defects. PACE PACING CLIN ELECTROPHYSIOL, 23: 1250-9.<br />
Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, Walker S, Varma C, Linde C, Garrigue S, Kappenberger L,<br />
Haywood GA, Santini M, Bailleul C, Daubert JC (2001) Effects of multisite biventricular pacing<br />
in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N ENGL J MED,<br />
344: 873-80.<br />
Janousek J, Vojtovic P, Hucin B, Tlaskal T, Gebauer R, Matejka T, Marek J, Reich O (2001) Resynchronization<br />
pacing is a useful adjunct to the management of acute heart failure after<br />
surgery for congenital heart defects. AM J CARDIOL, 88: 145-52.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Buchhorn R, Die Bedeutung der neurohumoralen Aktivierung für die Symptomatik und Therapie<br />
der Herzinsuffienz bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern. Habilitation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Jantzen U, Dr. med., Angiokardiographische Quantifizierung rechtsventrikulärer Volumina<br />
bei angeborenen Herzfehlern - Vergleich planimetrischer und densitometrischer Methoden.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kühn A (<strong>1999</strong>) Der linksventrikuläre Ausflusstrakt bei atrioventrikulären Septumdefekten<br />
- Angiokardiographische Dimensionsmessungen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Leißner K, Dr. med., Größe, Funktion und Arbeitsbedingungen des linken Ventrikels bei chronischer<br />
Mitralinsuffizienz im Kindesalter. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Löber M, Dr. med., Nichtinvasive Bestimmung eines linksventrikulären Kontraktilitätsindex<br />
bei Kindern. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Jürries V, Dr. med., Eine neue röntgendensitometrische Methode zur Quantifizierung der obstruktiven<br />
Lungengefäßerkrankung bei Patienten mit angeborenem Herzfehler. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Gravenhorst V, Dr. med., Koronararterienanomalien beim Williams-Beuren-Syndrom und dem<br />
Syndrom der supravalvulären Aortenstenose. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
PD Dr. med Reiner Buchhorn<br />
Maximilian Forschungspreis im Jahr 2000 (50 000 DM) der Elternvereinigung HERZKIND e.V.<br />
Dr. med. Martin Hulpke-Wette<br />
09.10.01, Forschungspreis zur Förderung der Arzneimittelsicherheit, Bundesverband Eltern<br />
herzkranker Kinder, Thema der Arbeit: Therapie von supraventrikulären Tachykardien mit<br />
Sotalol bei Kindern unterschiedlicher Altersstufen<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Thomas Paul<br />
Mitglied der „European Society of Cardiology task force for the interpretation of the neonatal<br />
electrocardiogram“<br />
Dr. med. Martin Hulpke-Wette<br />
Mitglied der Kommission für Arzneimittelsicherheit der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde<br />
und Jugendmedizin<br />
Stellvertretendes Mitglied in der Kommission für Arzneimittelsicherheit am Bundesinstitut<br />
für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)<br />
Bei der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products als Experte aufgeführt<br />
(Nach Empfehlung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. med. Thomas Paul<br />
Mitherausgeber der Zeitschrift Klinische Pädiatrie<br />
PD Dr. med Reiner Buchhorn<br />
Evidenz-basierte Pädiatrie. Herzinsuffizienztherapie im Kindesalter. Ergänzungslieferung<br />
3+4/02, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, ISBN 3-13-131931-3, <strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
MerckKgaA, Darmstadt, Förderung der BB-GUCH-Studie (FSP 1)<br />
NMTMedical Inc., Boston, Massachusetts, USA (FSP 2)<br />
PFM (Produkte für Medizintechnik) AG, Köln (FSP 3)<br />
Medtronic GmbH, Düsseldorf (FSP 5)<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
BicorPlus / T.O.P. (Fa. Siemens), Anlage für Cardioangiographie und Intervention mit Hicor<br />
Bildverarbeitungssystem und Cathcor Messplatz<br />
CardioLab (Prucka Engineering, Inc), Elektrophysiologischer Messplatz<br />
LocaLisa (Medtronic), Intrakardiales Navigations System<br />
EnSite EC3000 (EndoCardialSolutions), Elektrophysiologischer Messplatz mit 3D-Darstellung
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG AUGENHEILKUNDE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF OPHTHALMOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Martin Vogel<br />
Schwerpunktprofessur Netzhaut- und Glaskörperchirurgie | Special Professorship Retinal and Vitreous Surgery<br />
Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Jörgen Petersen<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Vogel, Martin Prof. Dr. med. pdmvogel@aol.com 39-6776<br />
Petersen, Jörgen Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. – 39-8720<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Quentin, Claus-Dieter Dr. med. – 39-6776<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Mikrochirurgie und Uveitis<br />
3 Netzhaut-Glaskörper-Chirurgie<br />
Schwerpunktprofessur Netzhautund<br />
Glaskörperchirurgie<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Microsurgery and Uveitis<br />
3 Retinal and Vitreous Surgery<br />
Special Professorship Retinal and Vitreous Surgery<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6776 Fax: +49-551-39-6787<br />
www.augenklinik.med.uni-goettingen.de
3 376<br />
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG AUGENHEILKUNDE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF OPHTHALMOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Universitäts-Augenklinik ist eine Klinik der Maximalversorgung.<br />
Sie ist in zwei Abteilungen unterteilt: in die Abteilungen<br />
Augenheilkunde (Direktor: Prof. Dr. M. Vogel) sowie<br />
Strabologie und Neuroophthalmologie (Direktor: Prof. Dr. H.<br />
Mühlendyck). Innerhalb der Abteilung Augenheilkunde besteht<br />
die Schwerpunktprofessur für Netzhaut- und Glaskörperchirurgie<br />
(Leiter: Prof. Dr. Dr. J. Petersen). Die Klinik verfügt<br />
über insgesamt 80 Betten, von denen 17 der Abteilung<br />
Strabologie und Neuroophthalmologie zugeordnet sind. Die<br />
Abteilung Augenheilkunde verfügt über 19 ärztliche Mitarbeiter.<br />
Pro Jahr werden ca. 3.600 Patienten operiert und ca.<br />
15.000 Patienten poliklinisch untersucht und behandelt. Die<br />
Abteilung unterhält ein Labor für ophthalmologische Pathologie<br />
und Elektrophysiologie sowie eine Poliklinik. Es werden<br />
Spezialambulanzen für Tumorpatienten, Kontaktlinsenanpassungen,<br />
Patienten mit Frühgeborenen-Retinopathie, Netzhautund<br />
Glaskörpererkrankungen sowie refraktive Keratoplastik<br />
abgehalten. Auf diese Weise wird gemeinsam mit der Abteilung<br />
Strabologie und Neuroophthalmologie das gesamte<br />
Spektrum der Augenheilkunde sowohl in der Krankenversorgung,<br />
als auch in der Lehre sowie der Ausbildung von Fachärzten<br />
abgedeckt.<br />
Preface<br />
The University Eye Clinic is divided into two departments: the<br />
Department of Ophthalmology (Head: Prof. Dr. M. Vogel) and<br />
the Department of Strabismus and Neuroophthalmology<br />
(Head: Prof. Dr. H. Mühlendyck). An associate professorship<br />
for retinal and vitreous surgery (Head: Prof. Dr. Dr. J. Petersen)<br />
forms part of the Department of Ophthalmology. The Eye Clinic<br />
has 80 beds, 17 of which are shared with the Department<br />
of Strabismus and Neuroophthalmology The Department of<br />
Ophthalmology has 19 medical staff. Approx. 3,600 patients<br />
are operated on annually and, in addition, approx. 15,000<br />
are treated on an outpatient basis. The department avails of<br />
a laboratory for ophthalmic pathology and electrophysiology<br />
and an outpatient clinic. Special clinics are in place for tumour<br />
patients, contact lenses, patients with premature retinopathy,<br />
retinal and vitreous surgery and refractive keratoplasty. Together<br />
with the Department of Strabismus and Neuroophthalmology,<br />
the whole spectrum of ophthalmology is covered<br />
both in patient treatment and in teaching.<br />
1. Mikrochirurgie und Uveitis<br />
Mikrochirurgie der Katarakt<br />
Funktionelle Ergebnisse nach Implantation einer Multifokal-<br />
Linse im Rahmen einer Kataraktoperation werden nach beidseitiger<br />
Implantation untersucht. Der Schwerpunkt liegt dabei<br />
auf der Erforschung der Blendung und des Kontrastsehvermögens.<br />
Im Rahmen einer prospektiven, für den Patienten verblindeten,<br />
Multicenter Studie wurde die subjektive Zufriedenheit<br />
der Patienten nach Multifokallinsen- versus Monofokal-Linsen-<br />
Implantation untersucht.<br />
Mikrochirurgie Glaukom<br />
Die Kombination eines Glaukoms mit einer simultan bestehenden<br />
Katarakt liegt besonders oft bei älteren Patienten vor.<br />
Zunächst eine Glaukom- und zu einem späteren Zeitpunkt die<br />
Katarakt-Operation vorzunehmen, war bisher die Methode der<br />
Wahl. In einer prospektiven Studie wurden 150 Patienten kombiniert<br />
operiert, d.h. in einem Eingriff wurde sowohl das Glaukom<br />
operiert als auch die Katarakt operativ entfernt. In den<br />
Nachuntersuchungen von bis zu 62 Monaten waren hinsichtlich<br />
der Glaukom- und Katarakt-Kontrollen gleich gute Ergebnisse<br />
festzustellen. Fazit: Die gleichzeitige Katarakt-Operation<br />
gefährdet nicht den Erfolg der Glaukom-Operation.<br />
In einer weiteren prospektiven Studie wird das neue Glaukomverfahren<br />
der „tiefen Sklerektomie“ kombiniert mit einer<br />
Katarakt-Operation untersucht.<br />
Refractive Chirurgie<br />
Die Korrektur einer Hornhautverkrümmung – sei sie angeboren<br />
oder nach einer Keratoplastik entstanden – ist durch die<br />
Implantation von torischen Intraokularlinsen im Rahmen einer<br />
Katarakt–Operation möglich. In einer offenen prospektiven<br />
Studie werden klinische und funktionelle Ergebnisse sowie<br />
Komplikationen untersucht. Zwischenergebnisse wurden bereits<br />
auf dem Kongress für Implantationschirurgie in Bremen<br />
(2000) vorgestellt.<br />
Uveitis<br />
Kammerwasseruntersuchungen bei Augen mit einer Uveitis<br />
können bei der Suche der Aetiologie der Uveitis von großem<br />
Nutzen sein. Ein Arbeitsdiagramm der Blut-Kammerwasserschranke<br />
wurde erarbeitet, um Schrankendefekte genau bestimmen<br />
zu können.<br />
Ergebnisse der Antikörperbestimmungen bei Toxoplasmose-Entzündungen<br />
der Netzhaut wurden auf dem Kongress der<br />
Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft vorgestellt und<br />
führten zu einer Publikation.<br />
Die Ergebnisse von Zoster-Antikörperbestimmungen zur<br />
Therapiekontrolle nach Acyclovirbehandlung wurden 1998 auf<br />
der Tagung der „American Academy of Ophthalmology“ vorgestellt.<br />
Untersuchungen zur Aetiologie der Heterochromiecyclitis<br />
Fuchs sind derzeit Gegenstand der Forschung.<br />
1. Microsurgery and Uveitis<br />
Microsurgery of Cataracts<br />
Functional results after implantation of a multifocal lens were<br />
examined following bilateral implantation. The focus here centres<br />
on the glare and the contracts ability. In a prospective,<br />
blind, multi-centre study, the individual satisfaction of patients
following the implantation of multifocal versus monofocal lenses<br />
was investigated.<br />
Microsurgery of glaucomas<br />
The combination of glaucoma and cataract is frequently seen<br />
in elderly patients. The typical method of treatment to date<br />
is to first perform the glaucoma operation and, at a later date,<br />
perform the cataract procedure. In a prospective study, 150 patients<br />
were surgically treated for cataract (phako and PC lens<br />
implantation) and glaucoma in one procedure. Follow-up examinations<br />
up to 62 months later revealed that the equally<br />
good results were achieved using the combined procedure.<br />
In a further prospective study, deep sclerectomie will be<br />
combined with phako and capsular bag lens implantation.<br />
Refractive surgery<br />
The correction of astigmatism – be it congenital or acquired after<br />
keratoplasty – may be corrected by implantation of a toric<br />
IOL during cataract surgery. In an open prospective study, we<br />
examined clinical and functional results and complications.<br />
Uveitis<br />
Examinations of the aqueous of eyes with uveitis can be very<br />
helpful when searching for the etiology of the uveitis. A working<br />
diagram was elaborated to determine the barrier defects.<br />
The results of antibody definition in toxoplasmosis infections<br />
of the retina and choroid were presented to the German Ophthalmological<br />
Society.<br />
The results of zoster antibody assays were reported at the<br />
1998 American Academy of Ophthalmology Meeting.<br />
Studies on the etiolgy of heterochromic cyclitis Fuchs are<br />
currently being investigated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Claus-Dieter Quentin<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. H. Reiber, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen (Analytik der Kammerwasserstudien)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Arens B, Freudenthaler N, Quentin CD (<strong>1999</strong>) Binocular function after bilateral implantation<br />
of monofocal and refractive multifocal intraocular lenses. J CATARACT REFR SURG, 25(3):<br />
399-404.<br />
Javitt J, Brauweiler HP, Jacobi KW, Klemen U, Kohnen S, Quentin CD, Teping C, Pham T, Knorz<br />
MC, Poetzsch D (2000) Cataract extraction with multifocal intraocular lens implantation: clinical,<br />
functional, and quality-of-life outcomes. Multicenter clinical trial in Germany and Austria.<br />
J CATARACT REFR SURG, 26(9): 1356-66.<br />
Quentin CD, Dittmer K, Lauritzen K, Langer F, Vogel M (2000) [Combined glaucoma and cataract<br />
operation with foldable posterior chamber lens implantation. Long-term outcome and<br />
complications]. OPHTHALMOLOGE, 97(11): 753-7.<br />
Quentin CD, Meyer-Riemann W, Genée D (2001) Torische Intraokularlinse zur Korrektur hoher<br />
Astigmatismen. In: Demeler, U (Hg.) Kongress der Deutschsprachigen Gesellschaft für<br />
Intraokularlinsen-Implantation und Refraktive Chirurgie (15.), Bierman-Verlag, Köln, 249-53.<br />
Yamin M, Quentin CD (<strong>2002</strong>) [Results and complications after deep sclerectomy]. OPH-<br />
THALMOLOGE, 99(3): 171-5.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
SCHWERPUNKTPROFESSUR<br />
NETZHAUT- GLASKÖRPERCHIRURGIE<br />
SPECIAL PROFESSORSHIP<br />
RETINAL AND VITREOUS SURGERY<br />
Katarakt-Entwicklung nach Ablatio-Chirurgie<br />
Bei Operationen am Hinterabschnitt des Auges beobachtet<br />
man als Spätkomplikation noch Monate oder Jahre nach den<br />
Eingriff eine langsam progrediente Eintrübung der Linse, vornehmlich<br />
des Linsenkernes. Dabei handelt es sich nicht etwa<br />
um eine direkte Traumatisierung der Linse bei der Netzhaut-<br />
Operation, sondern um eine protrahierte Fernwirkung unklarer<br />
Ursache. Um diese Operationsnebenwirkung gegenüber einer<br />
spontanen Alterskatarakt abgrenzen zu können, kann das<br />
nicht operierte Partnerauge als Vergleich dienen. In der Hoffnung,<br />
Hinweise auf den Wirkmechanismus der Katarakt-Entstehung<br />
und damit Aussicht auf Katarakt-Vermeidung zu bekommen,<br />
wurde nach Risiko-Faktoren mittels multipler logistischer<br />
Regressionsanalyse gesucht. Als signifikante Risikofaktoren<br />
wurden bisher ein höheres Lebensalter, Re-Operation<br />
wegen Re-Ablatio und unabhängig davon noch die pars-plana-<br />
Vitrektomie identifiziert. Die Linse unterliegt nach diesen Ereignissen<br />
einer beschleunigten Alterung, ohne dass bisher –<br />
wie auch bei der normalen Alterskatarakt – ein überzeugender<br />
Einblick in die Ereigniskette auf molekularer Ebene gelang.<br />
Frühgeborenen-Retinopathie<br />
Die Lebenserwartung extrem frühgeborener Kinder (24.-28.<br />
Schwangerschaftswoche) hat sich in den letzten zehn Jahren<br />
erheblich verbessert. Dadurch ist das Problem der Frühgeborenen-Retinopathie<br />
nach der ersten großen Welle in den 60er<br />
und 70er Jahren erneut angestiegen, so dass derzeit von einer<br />
„zweiten Epidemie“ der Erblindungen an Frühgeborenen-Retinopathie<br />
gesprochen wird. Dem kann effektiv mit einer zeitgerechten<br />
Koagulationsbehandlung der nicht vaskularisierten<br />
Netzhaut-Peripherie begegnet werden. Voraussetzung ist eine<br />
kompetente, augenärztliche Überwachung der Netzhaut-Entwicklung<br />
in den ersten Lebenswochen auf den Frühgeborenen-<br />
Intensivstationen. Hierfür wurden hauseigene Standards erarbeitet,<br />
durch Mitwirkung in der Fachgruppe der Deutschen<br />
Retinologischen Gesellschaft in eine entsprechende Behandlungs-Leitlinie<br />
eingebracht und in den ophthalmolgischen und<br />
pädiatrischen Fachverbänden verbreitet. Nebenher geht die<br />
Optimierung der Op-Indikation und der technischen Verfahren<br />
(Kryo, Laser) weiter, so dass das Erblindungsrisiko wegen traktiver<br />
Netzhautablösung bei Frühgeborenen-Retinopathie permanent<br />
gesenkt werden konnte.<br />
Weiterentwicklung der vitreoretinalen Operationstechnik<br />
Die derzeitigen Aktivitäten betreffen:<br />
3 Katarakt-Chirurgie an Augen mit Öl-Tamponade, optimiertes<br />
Linsen-Öl-interface<br />
3 Nachstar-Prävention<br />
3 Silikon-Tamponade als Standardverfahren bei Maculaloch-<br />
Chirurgie<br />
377 7
3 378<br />
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG AUGENHEILKUNDE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF OPHTHALMOLOGY<br />
3 Primäre pars-plana-Vitrektomie bei Pseudophakie-Ablatio<br />
3 Subretinale Chirurgie bei Massenblutungen aus Altersmaculopathie<br />
und Marcumar<br />
3 Netzhaut-Rotation, dabei insbesondere Optimierung der<br />
Bulbus-Gegenrotation<br />
Development of cataracts after retinal detachment surgery<br />
Following operations in the posterior portion of the eye, a progressive<br />
opacification of the lens, mainly of the lens nucleus,<br />
may be observed as a late complication months or years after<br />
surgery. This not caused by direct trauma of the lens during<br />
surgery, but rather by a slow development of unknown etiology.<br />
To differentiate this late complication following surgery<br />
from the development of age related cataract, the partner eye<br />
may serve as a control. With the aim of finding the cause of<br />
cataract development and thus possibly finding a means to<br />
prevent cataract formation, risk factors were examined using<br />
logistic regression analysis. Significant risk factors were advanced<br />
age, repeated surgery following the new development<br />
of retinal detachment and independent of these risks, pars<br />
plana vitrectomy. The lens is subjected to an accleration aging<br />
process, without giving any insight into the cause on a molecular<br />
level, as is also the case in age related cataracts.<br />
Retinopathy of Prematurity<br />
The life expectancy of premature babies (24.-28. weeks of gestation)<br />
has improved markedly within the last 10 years. This<br />
caused a renewed problem of retinopathy of prematurity following<br />
the first large wave of this disease in the sixties and seventies,<br />
so that a “second epidemic” of blindness by retinopathy<br />
of prematurity is often referred to. This can be effectively<br />
prevented by timely coagulation therapy of the non vascularised<br />
retinal periphery. A precondition for this is a competent,<br />
ophthalmological follow-up of the retinal development in<br />
the first weeks following birth on the prematurity intensive care<br />
units. Standards were developed in cooperation with specialists<br />
of the German Retinal Society, which were incorporated<br />
into therapeutic guidelines. These were made available to<br />
ophthalmological and paediatric societies throughout the<br />
country. The indication for surgery and the technical procedures<br />
(cryo, laser) were further improved, so that the risk of<br />
blindness due to traction retinal detachment in retinopathy<br />
of prematuritiy could be markedly reduced.<br />
Further development of vitreo-retinal operation techniques<br />
Present activities concern:<br />
3 Cataract surgery in eye with oil tamponade, optimal lensoil<br />
interface<br />
3 Prevention of capsular fibrosis<br />
3 Silicon oil temponade in surgery for macular holes<br />
3 Primary pars plana vitrectomy in eyes with pseudophakic<br />
retinal detachment<br />
3 Subretinal surgery in eyes with AMD and treatment with anticoagulants<br />
3 Rotation of the retina with improvement of counter rotation<br />
of the globe<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Dr. Jörgen Petersen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Clemens S, Eckardt C, Gerding H, Grote A, Jandeck C, Kellner U, Lorenz B, Petersen J, Seiberth<br />
V, Stark N, Ulbig MW, Zubcov A, Jorch G, Pohlandt F (<strong>1999</strong>) [Ophthalmological screening<br />
studies in newborn infants. German Ophthalmological Society]. OPHTHALMOLOGE, 96(4):<br />
257-63.<br />
Meyer-Riemann W, Petersen J, Vogel M (<strong>1999</strong>) [An attempt to extract an intraretinal nematode<br />
located in the papillomacular bundle]. KLIN MONATSBL AUGENH, 214(2): 116-9.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Eibl K, Dr. med., Neue Methoden der autologen Transplantation von retinalem Pigmentepithel<br />
am Schweineauge: Experimente an einem in-vitro-Modell. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bahlmann D, Dr. med., Gesichtsfelder nach operativer Entfernung von subretinalen Blutungen<br />
und neovaskulären Membranen bei altersabhängiger Makuladegeneration. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Hoffmann H, Dr. med., Katarakt als Spätkomplikation nach Netzhautchirurgie. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Martin Vogel:<br />
Gutachter für „Graefe´s Archives of Ophthalmology“ und „Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde“
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde<br />
ABTEILUNG STRABOLOGIE UND NEUROOPHTHALMOLOGIE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology<br />
DEPARTMENT OF STRABISMUS AND NEUROOPHTHALMOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Hermann Mühlendyck<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Mühlendyck, Hermann Prof. Dr. med. mueldyck@med.uni-goettingen.de 39-6142<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Untersuchungen zur okulären Ursache und Behandlungsmöglichkeiten<br />
bei Lese-Rechtschreib-Störungen<br />
(LRS) und deren Abgrenzung zur Legasthenie<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Investigations on the Ocular Causes and the Treatment<br />
Possibilities for Cases ofReading and Writing<br />
Difficulties and their Differentiation from Dyslexia<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6142 Fax: +49-551-39-6093<br />
mueldyck@med.uni-goettingen.de
3 380<br />
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG STRABOLOGIE UND NEUROOPHTHALMOLOGIE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF STRABISMUS AND NEUROOPHTHALMOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung ist ein Zentrum für Patienten mit komplizierten<br />
angeborenen und vor allem auch erworbenen Störungen der<br />
Augenmotilität und des Binokularsehens. Im Mittelpunkt stehen<br />
dabei konservative und operative Maßnahmen zur Verbesserung<br />
der Sehschärfe, Korrektur der Kopfzwangshaltung<br />
beim kongenitalen Nystagmus, Diagnose und operatives<br />
Vorgehen bei Störungen an den schrägen Augenmuskeln<br />
(Jaensch-Brown-Syndrom, Bielschowsky-Kopfneige-Phänomen)<br />
sowie Sehstörungen (Asthenopien/Lesestörungen) beim<br />
latenten Schielen (Heterophorie/Pathophorie). Weiterhin bestehen<br />
enge Kooperationen zu anderen Abteilungen bei Störungen<br />
im Bereich der Orbita, wie z.B. der endokrinen Orbitopathie<br />
(EO), Orbita Tumoren und zentralnervösen Prozessen.<br />
Preface<br />
The department provides a treatment centre for patients with<br />
complicated, congenital and, in particular, acquired disturbances<br />
of eye-motility and binocular vision. The central foci<br />
are conservative and operative measures to improve visual<br />
acuity, the correction of anomalous head posture in congenital<br />
nystagmus and diagnosis and operative procedure in<br />
disturbances of oblique muscles (Jaensch-Brown-Syndrome,<br />
Bielschowsky-Head Inclination Phenomenon) and visual disturbances<br />
(asthenopia/reading problems) in the case of latent<br />
squint (heterophoria/pathophoria). The department works in<br />
close cooperation with other departments in cases of orbital<br />
disorders, such as endocrine ophthalmopathy (EO), orbital tumours<br />
and processes of the central nervous system.<br />
1. Untersuchungen zur okulären Ursache<br />
und Behandlungsmöglichkeiten bei<br />
Lese-Rechtschreib-Störungen (LRS)<br />
und deren Abgrenzung zur Legasthenie<br />
Beim Vorliegen einer LRS wird im allgemeinen als Ursache eine<br />
Legasthenie angenommen. Hierzu kann es aber auch aufgrund<br />
okulärer Störungen kommen. Zur Häufigkeit und Ursache sowie<br />
zu der Behandlung von okulär bedingten Lesestörungen<br />
einschließlich der Methode wie diese von einer Legasthenie<br />
abgegrenzt werden kann, haben wir eingehende Untersuchungen<br />
durchgeführt.<br />
Zu einer okulär bedingten LRS kommt es vor allem bei Störungen<br />
der Akkommodation. Es hat sich gezeigt, dass auch<br />
schon bei Kindern eine Akkommodationsinsuffizienz, d.h. eine<br />
sogenannte Hypoakkommodation, vorliegen kann. In diesem<br />
Fall benötigen die Kinder zum beschwerdefreien Sehen, genauso<br />
wie Alterssichtige (Presbyope), eine Bifokal- bzw. sogar<br />
mit der Zeit eher eine Gleitsichtbrille.<br />
Ein besonderes Problem bei der Suche nach einer okulären<br />
Ursache ergibt sich aber darüber hinaus bei der Frage, welche<br />
Bedeutung hierbei einer latenten Schielstellung (Heterophorie)<br />
zukommt, die bei etwa 80 % der Bevölkerung anzu-<br />
treffen ist. Man muss dabei jedoch zwischen einer Heterophorie<br />
und einer Pathophorie differenzieren: Bei einer Heterophorie<br />
bereitet die Kompensation mit optimaler Refraktion keine<br />
Beschwerden. Diese ist deshalb als physiologisch anzusehen.<br />
Bei einer Pathophorie kommt es dagegen auch mit optimaler<br />
Refraktion im Zusammenhang mit der Kompensation<br />
zu ausgeprägten Beschwerden, was etwa bei 15 % der Patienten<br />
mit einer latenten Schielstellung der Fall ist. Die Art der<br />
Beschwerden hängt dabei davon ab, welcher von den drei<br />
möglichen unterschiedlichen Kompensationsmechanismen<br />
vorliegt:<br />
3 Fusion (dissoziierte Phorie) [Diplopie]<br />
3 Fusion und Fixationsdisparation (assoziierte Phorie, „Winkelfehlsichtkeit“?)<br />
[Asthenopie/Lesestörung?]<br />
3 Kompensation über akkommodative Konvergenz [Asthenopie/Lesestörung!]<br />
Die Diagnose und Therapie bei einer Kompensation über die<br />
akkommodative Konvergenz ist schwierig sowie sehr zeitaufwendig<br />
und trotz der Tatsache, dass dies unserer Erfahrung<br />
nach die häufigste Ursache für zu Lesestörungen führenden<br />
Beschwerden ist, bisher weitgehend unbekannt!<br />
1. Investigations on the Ocular Causes<br />
and the Treatment Possibilities for Cases<br />
of Reading and Writing Difficulties and<br />
their Differentiation from Dyslexia<br />
The manifestation of reading and writing difficulties is generally<br />
thought to be caused by dyslexia. However, these difficulties<br />
can also be caused by ocular disturbances. We performed<br />
detailed investigations on the frequency, cause and<br />
treatment of ocular based reading and writing difficulties and<br />
on the method used to differentiate these difficulties from<br />
dyslexia.<br />
Ocular based reading and writing difficulties are most often<br />
caused by accommodation disturbances. It has been<br />
shown that accommodation insufficiency, i.e. a so-called hypoaccommodation<br />
can occur even in young children. In such<br />
cases, the children require bifocal or even multi-focal glasses,<br />
just as in cases of presbyopia.<br />
A particular problem in the search for an ocular cause is presented<br />
by the question of the significance of a latent squint<br />
(heterophoria), which present in approximately 80 % of the<br />
population. In these cases, it is important to differentiate between<br />
heterophoria and pathophoria. In cases of heterophoria,<br />
the compensation with optimal refraction does not cause<br />
any complaints. Heterophorie can therefore be seen to be<br />
physiological. In contrast, patients with pathophoria, even<br />
with optimal refraction, may experience distinct difficulties related<br />
to the compensation, which occurs in approximately<br />
15 % of patients with a latent squint. The type of disturbance<br />
experienced depends on which one of the three possible different<br />
compensation mechanisms is present:<br />
3 Fusion (dissociated phoria) [diplopia]<br />
3 Fusion and fixation disparity (associated phoria) [asthenopia/<br />
reading-writing problems?]
3 Compensation by accommodative convergence [asthenopia/reading-writing<br />
problems!]<br />
The diagnosis and treatment in cases of compensation by accommodative<br />
convergence is difficult and very time-consuming.<br />
Despite the fact that this is, according to our experiences,<br />
the most frequent cause for complaints resulting in reading difficulties,<br />
this compensation mechanism remains to date largely<br />
unknown!<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Hermann Mühlendyck<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Happe W (<strong>1999</strong>) Physiologie und Pathophysiologie desLesevorgangs. In: Berufsverband der<br />
Orthoptistinnen Deutschlands eV (Hg.) Orthoptik Pleoptik, Fahner Verlag, Nürnberg, 14-23.<br />
Motsch, S, Mühlendyck H (2000) Frequency of reading disability caused by ocular problems<br />
in 9- and 10-year old children in a small town. STRABISMUS, 8 (4): 283-5.<br />
Motsch S, Mühlendyck H (2000) Visual impairment in exophoria compensated by accommodative<br />
convergence. In: Spiritus M (Hg.) Translations, 25 th Meeting. European Strabismological<br />
Association. Aeolus Press Science Publishers, SZ Lisse, The Netherlands, 232-5.<br />
Schäfer WD, Mühlendyck H (2000) Legasthenie und okulär bedingte Lesestörungen. In: Haase<br />
P (Hg.) Schreiben und Lesen lehren und lernen. Vorraussetzungen, Risikofaktoren, Hilfen<br />
bei Schwierigkeiten. Borgmann Verlag, Dortmund, 121-32.<br />
Motsch S, Mühlendyck H (2001) Differenzierung zwischen Legasthenie und okulär bedingten<br />
Lesestörungen. OPHTHALMOLOGE, 98: 660-4.<br />
Anhang | Appendix<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Hermann Mühlendyck<br />
Bielschowsky-Gesellschaft, Deutsche-Ophthalmologische Gesellschaft, The European Strabological<br />
Association, The International Strabismological Association<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. med. Hermann Mühlendyck<br />
Der Ophthalmologe, Springer Verlag<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
381 7
3 382 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde<br />
ABTEILUNG HALS-NASEN-OHRENHEILKUNDE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology<br />
DEPARTMENT OF OTORHINOLARYNGOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Steiner<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Steiner, Wolfgang Prof. Dr. med. wsteiner@med.uni-goettingen.de 39-2801<br />
Ambrosch, Petra (bis 4/<strong>2002</strong>) PD Dr.med. – –<br />
Hommerich, Christian P. Prof. Dr. med. cphomme@med.uni-goettingen.de 39-2847<br />
Laskawi, Rainer Prof. Dr. med. rlaskawi@med.uni-goettingen.de 39-9687<br />
Ellies, Maik PD Dr. med. – 39-8971<br />
Jäckel, Martin (bis 7/2001) PD Dr. med. – –<br />
Moser, Tobias PD Dr. med. tmoser@gwdg.de 39-2837<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Haid, Michael Dr. med. – 39-2839<br />
Rödel, Ralph Dr. med. – 39-8973<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Minimal-invasive Chirurgie von Tumoren des oberen<br />
Aerodigestivtraktes<br />
3 Erkrankungen der Speicheldrüsen und der caudalen<br />
Hirnnerven (Schwerpunkt: Nervus facialis) – Die Anwendung<br />
von Botulinum-Toxin im Kopf-Hals-Bereich<br />
3 Experimentelle und klinische Onkologie von Kopf-<br />
Hals-Tumoren<br />
3 Funktion der Haarzellen des Innenohres –<br />
Entstehungsmechanismen von Schwerhörigkeit<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Minimal-invasive Surgery for Cancer of the Upper<br />
Aerodigestive Tract<br />
3 Salivary Gland Diseases and Diseases of the Facial<br />
Nerve – The Use of Botulinum-toxin in the Head and<br />
Neck Region<br />
3 Experimental and Clinical Oncology of Head and<br />
Neck Tumours<br />
3 Function of Cochlear Hair Cells – Understanding<br />
Mechanisms of Hearing Loss<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-2807 Fax: +49-551-39-2809<br />
wsteiner@med.uni-goettingen.de www.gwdg.de/~otorhino/
3 384<br />
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG HALS-NASEN-OHRENHEILKUNDE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF OTORHINOLARYNGOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die HNO-Universitätsklinik Göttingen ist eine Klinik der Maximalversorgung,<br />
in der Untersuchungen, Behandlungen und<br />
Operationen des gesamten Fachgebiets durchgeführt werden.<br />
Darüber hinaus betreiben wir in unserer Klinik international renommierte<br />
Forschung mit verschiedenen Schwerpunkten, um<br />
als Universitätsklinik selbst den Fortschritt mitzugestalten und<br />
um Diagnostik und Behandlung ständig zu verbessern. In dieser<br />
Information möchten wir Ihnen die Forschungsschwerpunkte<br />
unserer Klinik vorstellen.<br />
Preface<br />
The Department of Otorhinolaryngology provides the full spectrum<br />
of services in the field of ENT/Head and Neck Surgery. The<br />
Department is internationally recognised for its achievements<br />
in minimal-invasive, organ-preserving laser surgery of head<br />
and neck cancer and undertakes further activities in clinical<br />
and basic research. The clinical use of botulinum toxin in otolaryngology<br />
has been pioneered in our department. Moreover,<br />
the Department avails itself of one of the world’s leading teams<br />
in the field of cochlear neurotransmission.<br />
1. Minimal-invasive Chirurgie von Tumoren<br />
des oberen Aerodigestivtraktes<br />
Das von Steiner Anfang der 80er Jahre entwickelte Konzept der<br />
organ- und funktionshaltenden transoralen Lasermikrochirurgie<br />
bei ausgedehnteren Tumoren des oberen Aerodigestivtraktes<br />
wurde seit 1986 bei über 2.000 Patienten der Göttinger<br />
HNO-Klinik angewandt.<br />
Die onkologischen und funktionellen Resultate – dargestellt<br />
in zahlreichen mehrsprachigen Publikationen einschließlich<br />
der englischsprachigen Operationslehre und Vorträgen weltweit<br />
sowie in regelmäßig an der Universitäts-HNO-Klinik Göttingen<br />
abgehaltenen Laser-Operationskursen – haben zu<br />
einer breiten internationalen Akzeptanz der Methode, insbesondere<br />
in den USA, beigetragen.<br />
Das neue Konzept in der Tumorbehandlung umfasst nicht<br />
nur die endoskopische Laserchirurgie, auch bei der Behandlung<br />
des zervikalen Lymphabflussgebietes stehen funktionserhaltende<br />
Verfahren, wie die von Steiner schon Ende der siebziger<br />
Jahre etablierte selektive Neck dissection (N0-N2) im<br />
Vordergrund chirurgischen Vorgehens.<br />
Die postoperative Strahlentherapie (+/- Chemotherapie),<br />
indiziert insbesondere bei fortgeschrittenen Tumorstadien,<br />
wird ebenfalls individuell unter Einsatz der modernen Strahlentherapiekonzepte,<br />
vertreten durch die Göttinger Strahlentherapeuten<br />
Professor Dr. Hess und Mitarbeiter, eingesetzt.<br />
Die Pionierarbeit Steiners findet international Anerkennung,<br />
sichtbar an der Verleihung von korrespondierenden und<br />
Ehrenmitgliedschaften sowie an der Einladung zu den renommiertesten<br />
lecturers in der Laryngologie sowie Kopf- und<br />
Hals-Chirurgie weltweit, auch in den USA.<br />
1. Minimal-invasive Surgery for Cancer<br />
of the Upper Aerodigestive Tract<br />
The concept of organ- und function preserving transoral laser<br />
microsurgery for moderate and advanced cancer of the upper<br />
aerodigestive tract was introduced at the beginning of the<br />
1980’s by Steiner. Over 2000 patients have been treated since<br />
1986 at the ENT-Department of the University of Göttingen.<br />
The oncological and functional results have been presented<br />
at numerous international meetings and published in different<br />
journals.<br />
A laser surgical manual has been edited in German and English.<br />
This manual provides a basic guideline for the laser courses<br />
which are carried out regularly in our hospital. This new surgical<br />
approach has found wide acceptance worldwide, also<br />
in the USA.<br />
In combination with this new surgical procedure we perform,<br />
if necessary, a selective neck dissection as an elective<br />
(N0) as well as a curative (N1-2) treatment. Individually adapted<br />
adjuvant radiotherapy is applied in advanced tumour<br />
stages in cooperation with Professor Dr. Hess and colleagues<br />
from the Department of Radiotherapy.<br />
Steiner’s pioneering work has found international recognition,<br />
which is reflected in honorary memberships awarded<br />
and in the invitation to join the circle of the most recognised<br />
lecturers in Laryngology and in Head and Neck Surgery worldwide.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Steiner<br />
PD Dr. med. Petra Ambrosch<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
M. Kron, Abteilung für Biometrie und Medizinische Dokumentation, Universität Ulm<br />
S. Veltmaat, Tumorzentrum, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Steiner W, Ambrosch P (2000) Endoscopic Laser Surgery of the Upper Aerodigestive Tract.<br />
With Special Emphasis on Tumor Surgery. Thieme Verlag, New York.<br />
Ambrosch P, Kron M, Pradier O, Steiner W (2001) Efficacy of selective neck dissection: a<br />
review of 503 cases of elective and therapeutic treatment of the neck in squamous cell<br />
carcinoma of the upper aerodigestive tract. OTOLARYNG HEAD NECK, 124(2): 180-7.<br />
Ambrosch P, Rödel R, Steiner W (2001) Die transorale Lasermikrochirurgie des Larynxkarzinoms.<br />
Eine retrospektive Analyse von 657 Patientenverläufen. DER ONKOLOGE, 7: 505-12.<br />
Steiner W, Ambrosch P, Hess CF, Kron M (2001) Organ preservation by transoral laser microsurgery<br />
in piriform sinus carcinoma. OTOLARYNG HEAD NECK, 124(1): 58-67.<br />
2. Erkrankungen der Speicheldrüsen und der<br />
caudalen Hirnnerven (Schwerpunkt: Nervus<br />
facialis) – Die Anwendung von Botulinum-<br />
Toxin im Kopf-Hals-Bereich<br />
Eine normale Mimik ist Voraussetzung für eine ungestörte<br />
Kommunikation in allen Kulturen. Dabei ist ein minutiöses Zusammenspiel<br />
des Zentralnervensystems mit dem peripheren<br />
Nervensystem und der mimischen Muskulatur erforderlich.<br />
Ein klinisch-wissenschaftlicher Fokus dieser Arbeitsgruppe<br />
ist die Erforschung der normalen cortikalen Repräsentation
und die Auswirkung von Läsionen des Nervus facialis auf cortikale<br />
Strukturen des Gehirns. Auch werden Aspekte der Pathogenese<br />
der durch Borrelien bedingten Fazialisparese experimentell<br />
bearbeitet und ausgewertet.<br />
Ein weiterer wichtiger klinisch-experimenteller Schwerpunkt<br />
ist die Erforschung der Wirkung von Botulinum-Toxin A auf das<br />
HNO-relevante Autonome Nervensystem. Neben der breiten<br />
klinischen Anwendung von Botulinum-Toxin bei fazialen Dyskinesien<br />
wie z.B. dem Hemispasmus facialis, Blepharospasmus<br />
und Sykinesien nach einer Fazialisdefektheilung, wird<br />
auch die Wirkung der Substanz auf die Nasenschleimhaut, auf<br />
Schweißdrüsen und auf das Speicheldrüsengewebe untersucht.<br />
Dies hat insofern erhebliche klinische Relevanz, als dass<br />
eine große Anzahl von Patienten an Störungen wie der nasalen<br />
Hypersekretion (intrinsische Rhinitis, allergische Rhinitis)<br />
oder an einer Hypersalivation leiden. Hierzu werden experimentelle<br />
Untersuchungen wie auch klinische Studien durchgeführt.<br />
Eine ausgedehnte regelmäßige klinische Sprechstunde<br />
gewährleistet eine Betreuung der Patienten.<br />
2. Salivary Gland Diseases and Diseases of the<br />
Facial Nerve – The Use of Botulinum-toxin<br />
in the Head and Neck Region<br />
Normal facial expression is necessary for optimal communication.<br />
For this function, a minutely detailed interplay of different<br />
systems, such as the Central Nervous System (CNS), the<br />
Peripheral Nervous System (PNS) and the mimic musculature,<br />
is important. One focus of our group is to demonstrate the normalcortical<br />
representation patternsofthe mimic musculature<br />
and their changes following facial nerve lesions. In addition,<br />
experimental research is conducted in the field of Lyme disease.<br />
Another important scientific focus of our group concentrates<br />
on experimental and clinical work to gain knowledge<br />
about the effects of botulinum toxin type A on structures of the<br />
Autonomous Nerve system (sweat glands, nasal glands, salivary<br />
glands, lacrimal glands). This is of high clinical relevance,<br />
as a high number of patients are affected by these disorders.<br />
Experimental work and clinical studies are carried out in this<br />
field.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Rainer Laskawi<br />
PD Dr. med. Maik Ellies<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
H. Eiffert, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen<br />
W. Götz, Leiter Forschungslabor der Abteilung Kieferorthopädie, Universität Bonn<br />
R. Herken, F. Quondamatteo, Abteilung Histologie, Universität Göttingen<br />
E. Kruse, A. Olthoff, Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie, Universität Göttingen<br />
H. Nagel, T. Schlott, Abteilung Zytopathologie, Universität Göttingen<br />
P. Roggenkämper, Kommissarischer Direktor der Universitäts-Augenklinik Bonn<br />
A. Wolff, Abteilung Klinische Anatomie und Entwicklungsneurobiologie, Universität Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Merz, Fa. Allergan, Frankfurt, AIP-Stelle, 2000-2001 und 2001-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Laskawi R, Ellies M, Rödel R, Schoenebeck C (<strong>1999</strong>) Gustatory sweating: clinical implications<br />
and etiologic aspects. J ORAL MAXIL SURG, 57(6): 642-8; discussion 648-9.<br />
Ellies M, Laskawi R, Tormahlen G, Gotz W (2000) The effect of local injection of botulinum toxin<br />
A on the parotid gland of the rat: an immunohistochemical and morphometric study. J<br />
ORAL MAXIL SURG, 58(11): 1251-6.<br />
Landgrebe M, Laskawi R, Wolff JR (2000) Transient changes in cortical distribution of S100<br />
proteins during reorganization of somatotopy in the primary motor cortex induced by facial<br />
nerve transection in adult rats. EUR J NEUROSCI, 12(10): 3729-40.<br />
Rodel R, Laskawi R, Markus H (2000) Motor potentials of lower-lip mimetic muscles and distal<br />
arm muscles to cortical transcranial magnetic stimulation: the possibility of one-dimensional<br />
separation of two cortical representation areas. ORL J OTO-RHINO-LARY, 62(2):<br />
96-9.<br />
Rohrbach S, Olthoff A, Laskawi R, Giefer B, Gotz W (2001) Botulinum toxin type A induces<br />
apoptosis in nasal glands of guinea pigs. ANN OTO RHINOL LARYN, 110(11): 1045-50.<br />
Rödel RM, Laskawi R, Markus H (2001) Cortical representation of the orbicularis oculi muscle<br />
as assessed by transcranial magnetic stimulation (TMS). LARYNGOSCOPE, 111(11 Pt 1):<br />
2005-11.<br />
Schlott T, Nagel H, Laskawi R, Eiffert H, Droese M (2001) Genetic analysis of the human oncoprotein<br />
MDM2 in benign and malignant tumors of the salivary gland. PATHOBIOLOGY, 69(2):<br />
67-76.<br />
Ellies M, Laskawi R, Rohrbach-Volland S, Arglebe C, Beuche W (<strong>2002</strong>) Botulinum toxin to<br />
reduce saliva flow: Selected indications for ultrasound guided toxin application into salivary<br />
glands. LARYNGOSCOPE, 112: 82-6.<br />
Laskawi R, Rohrbach S, Rödel R (<strong>2002</strong>) Surgical and nonsurgical treatment options in patients<br />
with movement disorders of the platysma. J ORAL MAXIL SURG, 60: 157-62.<br />
Rohrbach S, Olthoff A, Laskawi R, Götz W (<strong>2002</strong>) Neuronal nitric oxide synthase-immunoreactivity.<br />
A neuromodulating system independent of peripheral nasal gland denervation<br />
in guinea pig nasal mucosal tissue after treatment with botulinum toxin type A. OTHO-<br />
RHINO LARYNGOL, 64: 330-4.<br />
3. Experimentelle und klinische Onkologie<br />
von Kopf-Hals-Tumoren<br />
Experimentelle Onkologie von Kopf-Hals-Tumoren<br />
In Kooperation mit der Abteilung Zytopathologie der Universität<br />
Göttingen wurden morphologische Untersuchungen sowie<br />
LOH-Analysen zur Bestimmung der Klonalität metachroner<br />
Mehrfachtumoren des oberen Aerodigestivtraktes durchgeführt<br />
(<strong>1999</strong>-2000). Die überwiegende Anzahl der metachronen<br />
Zweitkarzinome scheint nach unseren Daten genetisch unabhängig<br />
vom Erstkarzinom zu entstehen, was für die Gültigkeit<br />
der Theorie der Feldkanzerisierung spricht.<br />
Klinische Onkologie von Kopf-Hals-Tumoren<br />
In Zusammenarbeit mit der Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin<br />
der Universität Göttingen wurde eine epidemiologische<br />
Querschnittsstudie zur Erforschung prädisponierender Faktoren<br />
für Mundhöhlen-, Rachen- und Kehlkopfkarzinome bei<br />
Bauarbeitern durchgeführt. Die endoskopische Untersuchung<br />
von 999 Bauarbeitern ergab eine deutliche Korrelation zwischen<br />
präkanzeroseverdächtigen Befunden und dem Alter sowie<br />
dem Alkoholkonsum, sowie den Hinweis auf ein gehäuftes<br />
Auftreten von präkanzeroseverdächtigen Befunden bei der<br />
genetischen Disposition GSTM1 negativ und NAT2 langsam.<br />
Bei der Berufsgruppe der Installateure konnte eine Verdreifachung<br />
an präkanzeroseverdächtigen Befunden nachgewiesen<br />
werden. Für Arbeitsstoffe ließen sich keine eindeutigen Zusammenhänge<br />
aufzeigen (Förderung durch die Bau-Berufsgenossenschaft<br />
Hannover).<br />
385 7
3 386<br />
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG HALS-NASEN-OHRENHEILKUNDE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF OTORHINOLARYNGOLOGY<br />
3. Experimental and Clinical Oncology<br />
of Head and Neck Tumours<br />
Experimental Oncology of Head and Neck Tumours<br />
In cooperation with the Department of Cytopathology of the<br />
University of Göttingen, morphological studies and LOH analyses<br />
were performed for the assessment of clonality of<br />
metachronous multiple tumours ofthe upper aerodigestive<br />
tract (<strong>1999</strong>-2000). As shown by our data, the great majority<br />
of metachronous secondary carcinomas seem to develop genetically<br />
independent of the primary tumours, supporting the<br />
assumption that the theory of field cancerisation is valid.<br />
Clinical Oncology of Head and Neck Tumours<br />
In cooperation with the Department of Occupational Medicine<br />
and Public Health of the University Göttingen, an epidemiological<br />
cross-sectional study was performed in construction<br />
workers to identify factors predisposing for tumours of the oral<br />
cavity and for pharyngeal and laryngeal carcinomas. Endoscopical<br />
examinations on 999 construction workers revealed<br />
a clear correlation between precancerosis findings, age and<br />
alcohol consumption; it also gave an indication of an increased<br />
incidence of precancerosis-suspicious findings where<br />
a genetic disposition for negative GSTM1 and slow NAT2 are<br />
present. In the professional group of plumbers, precancerosissuspicious<br />
findings were three times as high. No clear connection<br />
could be demonstrated between these findings and<br />
the working materials used (supported by Bau-Berufsgenossenschaft<br />
Hannover).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Petra Ambrosch<br />
PD Dr. med. Martin C. Jäckel<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Füzesi L, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen<br />
Ruschenburg I, Abteilung Zytopathologie, Universität Göttingen<br />
Hallier E, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen<br />
Pradier O, Abteilung Strahlentherapie und Radioonkologie, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Jäckel MC, Dorudian MA, Marx D, BrinckU, Schauer A, Steiner W (<strong>1999</strong>) Spontaneous apoptosis<br />
in laryngeal squamous cell carcinoma is independent of bcl-2 and bax protein expression.<br />
CANCER CYTOPATHOL, 85(3): 591-9.<br />
Jäckel MC, Sellmann L, Dorudian MA, Youssef S, Füzesi L (2000) Prognostic significance of<br />
p53/bcl-2 co-expression in patients with laryngeal squamous cell carcinoma. LARYNGOS-<br />
COPE, 110(8): 1339-45.<br />
Jäckel MC, Mitteldorf C, Schweyer S, Füzesi L (2001) Clinical relevance of Fas (APO-1/CD95)<br />
expression in laryngeal squamous cell carcinoma. HEAD NECK-J SCI SPEC, 23(8): 646-52.<br />
Jäckel MC, Sellmann L, Youssef S, Dorudian MA, Füzesi L (2001) [Prognostic significance<br />
of expression of p53, bcl-2 and bax in squamous epithelial carcinoma of the larynx—a multivariate<br />
analysis]. HNO, 49(3): 204-11.<br />
Ruhnau P, Elliehausen HJ, Ambrosch P, Müller MM, Schulz TG, Seidel D, Böhm R, Bünger J,<br />
Hallier E (2001) Prädisponierende Faktoren bösartiger Neubildungen und deren Vorstufen<br />
in Mundhöhle, Rachen und Kehlkopf bei Beschäftigten in der Bauwirtschaft. VERH DT GES<br />
ARBEITSMED, 41: 455-9.<br />
4. Funktion der Haarzellen des Innenohres – Entstehungsmechanismen<br />
von Schwerhörigkeit<br />
Die Schwerhörigkeit ist die häufigste sensorische Behinderung<br />
des Menschen. Sie bedeutet trotz moderner Hilfsmittel häufig<br />
eine Benachteiligung der Patienten insbesondere angesichts<br />
der kommunikativen Anforderungen in der modernen<br />
Gesellschaft. Die Entstehungsmechanismen sind in vielen Fällen<br />
der vererbten als auch der erworbenen Schwerhörigkeit<br />
weitgehend ungeklärt. Die Fortschritte der molekularen Biologie,<br />
der Genetik und der Physiologie erlauben nun die Untersuchung<br />
der Ursachen der Schwerhörigkeit im Tiermodell. In<br />
den letzten Jahren sind einige für vererbte syndromale und<br />
nicht-syndromale Schwerhörigkeitsformen des Menschen verantwortliche<br />
Gendefekte identifiziert worden. Vergleichbare<br />
Defekte wurden auch in Genen von Mäusestämmen, die auf<br />
Grund spontaner Mutation schwerhörig sind oder bei denen<br />
die Schwerhörigkeit im genetischen Experiment erzeugt wurde,<br />
gefunden. Ziele unserer Arbeit sind ein besseres Verständnis<br />
der normalen Funktion der Haarzellen im Innenohr<br />
und die Aufklärung von Störungen der Haarzellfunktion, die<br />
zu Schwerhörigkeit führen. Dazu nutzen wir elektrophysiologische<br />
und optische Experimente an einzelnen Haarzellen normalhöriger<br />
oder schwerhöriger Mäuse. Mit Hilfe der patchclamp<br />
Technik können die Ionenkanäle, die Transmitterfreisetzung<br />
und in Kombination mit optischen Methoden auch die<br />
Konzentration zellulärer Signale (z.B. Kalziumionen) gemessen<br />
und manipuliert werden. Mit diesen Methoden haben wir<br />
grundlegende Eigenschaften der normalen Funktion innerer<br />
Haarzellen, insbesondere ihrer Transmitterfreisetzung, beschrieben.<br />
Diese Arbeiten bilden nun die Grundlage für Untersuchungen<br />
am kranken Organ, wobei sich unsere Untersuchungen<br />
zunächst auf Haarzellen von Mäusen mit genetisch<br />
bedingter Schwerhörigkeit konzentrieren.<br />
4. Function of Cochlear Hair Cells –<br />
Understanding Mechanisms of Hearing Loss<br />
Hearing loss is the most common sensory impairment in man.<br />
People with hearing loss often suffer from disadvantages with<br />
regard to the modern communication demands in society. The<br />
mechanisms which cause different forms of hereditary, as well<br />
as acquired hearing loss, are mostly unknown. In recent years,<br />
the field of genetics has managed to identify a number of<br />
genes, which when mutated, cause human hearing loss. In order<br />
to understand the role of the encoded proteins in development<br />
and the function of the cochlea, animal models have<br />
been identified or generated which enable detailed analysis<br />
of the specific pathology. At the same time, modern physiological<br />
techniques have enabled us to investigate the cellular<br />
mechanisms of hearing. Applying the patch-clamp technique<br />
and microfluorimetric imaging to mutants, which most<br />
likely bear defects in the function of their sensory cells, holds<br />
great potential for the future understanding of both the normal<br />
and pathological physiology of hearing.
Thereby, potential defects of ion channels, electromotility,<br />
homeostasis of the intracellular Ca 2+ concentration ([Ca 2+ ]i),<br />
as well as exo- and endocytosis of hair cells from mutant mice,<br />
can be identified. However, this work is still in the early stages.<br />
The aim of our group is to achieve a better understanding of<br />
the normal function of the hair cells and detection of pathologies<br />
that cause hearing loss. We have been able to describe<br />
basicproperties of normal hair cell function, especially of their<br />
transmitter release. This work forms the background for studies<br />
on the impaired inner ear.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Tobias Moser<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
E. Neher, Max-Planck-Institut f. Biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
C. Petit, College de France, Paris<br />
B.L. Temple, University of Washington School of Medicine, Seattle<br />
J. Striessnig, Universität Innsbruck, Österreich<br />
E. Gundelfinger, IfN Magdeburg<br />
M. Eybalin, Inserm, Montpellier, Frankreich<br />
W. Stühmer / J. Klingauf, MPG, Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Sachbeihilfe, <strong>1999</strong>-2000<br />
DFG, SFB 523 (zusammen mit Prof. E. Neher), <strong>1999</strong>-2001<br />
MPG, Tandemprojekt (zusammen mit Prof. E. Neher), 2000-2004<br />
DFG, SFB 406, 2000-2003<br />
DFG, „Zentrum für molekulare Physiologie des Gehirns“, <strong>2002</strong>-2006<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Moser T, Beutner D (2000) Kinetics of exocytosis and endocytosis at the cochlear inner hair<br />
cell afferent synapse of the mouse. P NATL ACAD SCI USA, 97(2): 883-8.<br />
Beutner D, Moser T (2001) The presynaptic function of mouse cochlear inner hair cells during<br />
development of hearing. J NEUROSCI, 21(13): 4593-9.<br />
Beutner D, Voets T, Neher E, Moser T (2001) Calcium dependence of exocytosis and endocytosis<br />
at the cochlear inner hair cell afferent synapse. NEURON, 29(3): 681-90.<br />
Voets T, Moser T, Lund PE, Chow RH, Geppert M, Sudhof TC, Neher E (2001) Intracellular<br />
calcium dependence of large dense-core vesicle exocytosis in the absence of synaptotagmin<br />
I. P NATL ACAD SCI USA, 98(20): 11680-5.<br />
Voets T, Toonen RF, Brian EC, de Wit H, Moser T, Rettig J, Sudhof TC, Neher E, Verhage M (2001)<br />
Munc18-1 promotes large dense-core vesicle docking. NEURON, 31(4): 581-91.<br />
Gamp AC, Tanaka Y, Lullmann-Rauch R, Wittke D, D’Hooge R, De Deyn PP, Moser T, Maier<br />
H, Hartmann D, Reiss K, Illert AL, von Figura K, Saftig P (2003) LIMP-2/LGP85 deficiency<br />
causes ureteric pelvic junction obstruction, deafness and peripheral neuropathy in mice.<br />
HUM MOL GENET, 12(6): 631-46.<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
PD Dr. P. Ambrosch auf den Lehrstuhl für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde der Universität Kiel<br />
<strong>2002</strong><br />
Habilitationen<br />
Ambrosch P, Endoskopisch-zytologische Krebsfrüherkennung sowie Aspekte der Karzinogenese<br />
im oberen Aerodigestivtrakt. Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Behrens T, Dr. med., Zur Therapie von Tracheal- und Ringknorpelstenosen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Cieschinger W, Dr. med., Pharmakokinetik des Photosensibilisators Photosan 3 (R). Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Koch L, Dr. med., Verlaufsbeobachtung von Patienten mit Epistaxis - eine retrospektive<br />
Analyse. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lux U, Dr. med., Tracheobronchial- und Oesophagusfremdkörper: Eine Krankengutanalyse<br />
der Jahre 1982-1991 an der Universitäts-Hals-Nasen-Ohrenklinik Göttingen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Meine C, Dr. med., Effektivität der Nachsorge bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen<br />
der Mundhöhle und des Oropharynx nach kurativer Lasermikrochirurgie - Eine Krankengutanalyse<br />
der Jahre 1986-1995. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Mrusek L, Dr. med. dent., Alloplastische und homologe/autologe Mittelohrprothesen - Ein<br />
klinischer Erfahrungsbericht. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schwab S, Dr. med., Zur Therapie der gustatorischen Hyperhidrose (Frey-Syndrom) mit Botulinum-Toxin<br />
A nach Operationen an der Ohrspeicheldrüse - Eine retrospektive Analyse.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Veltmaat S, Dr. med., Effektivität der Nachsorge der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen<br />
des Larynx und des Hypopharynx nach kurativer Lasermikrochirurgie - Eine Krankengutanalyse<br />
der Jahre 1986-1995. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Dorudian M, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Bedeutung der spontanen Apoptoserate<br />
sowie der Expression von Bcl-2 und Bax im Larynxkarzinom. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Hase H, Dr. med., Wundheilung an Larynx und Mandibula nach CO2-Lasereingriff - Eine<br />
tierexperimentelle Untersuchung an Kaninchen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Keßler K, Dr. med., Langzeitergebnisse nach chirurgischer Tracheotomie und perkutaner<br />
Dilatationstracheotomie - Eine retrospektive Analyse. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Linnenkohl F, Dr. med. dent., Die Laryngektomie zur primären Behandlung des Larynxkarzinoms<br />
- Eine retrospektive Analyse der Behandlungsfälle der Jahre 1966-1993. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Tormählen G, Dr. med. dent., Zur Wirkung von Botulinum-Toxin A auf das Speicheldrüsengewebe<br />
der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Weerda J, Dr. med., Ergebnisse der organerhaltenden Lasermikrochirurgie bei Plattenepithelkarzinomen<br />
des Sinus piriformis - Eine retrospektive Analyse der Krankheitsfälle der Jahre<br />
1986-1996. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Winkler M, Dr. med., Photodynamische Lasertherapie humaner Plattenepithelkarzinome mit<br />
dem gepulsten Excimer-Dye-Laser: Bedeutung reaktiver Sauerstoffe für die hämorrhagische<br />
Tumornekrose. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Wischerhoff G, Dr. med., Die Lasermikrochirurgie des Oropharynxkarzinoms - Eine retrospektive<br />
Analyse der Behandlungsfälle der Jahre 1986-1996. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Beutner D, Dr. med., Elektrophysiologische Charakterisierung derpräsynaptischen Funktion<br />
cochleärer innerer Haarzellen der Maus. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Dinkelacker V, Dr. med., Temperature Dependence of Vesicle Release and Replenishment.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Dörge A, Dr. med., Transorale CO2-lasermikrochirurgische Larynxteilresektion im Vergleich<br />
zurLaryngektomie bei Stimmlippenkarzinomrezidiven nach primärer Strahlentherapie. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Huskamp K, Dr. med., Einfluss von Zeit, Alter und Geschlecht auf verschiedene Speichelparameter.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mrugalla S, Dr. med., Zur Rehabilitation nach Laryngektomie und laserchirurgischer Larynxteilresektion<br />
fortgeschrittener Larynxkarzinome unter besonderer Berücksichtigung der<br />
postoperativen Sprachverständlichkeit und Stimmqualität. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Wahn M, Dr. med., Die Therapie des chronischen Paukenergusses und der chronischen Mastoiditis<br />
unter besonderer Berücksichtigung ihrer Mikrobiologie. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Wahn U, Dr. med. dent., Zur Orbitadekompression bei der endokrinen Orbitopathie. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen |Scientific Meetings<br />
International Workshops on Head and NeckTumors, insgesamt 5 Workshops, <strong>1999</strong>-2001<br />
Internationale Laser-Operationskurse, insgesamt 8 Kurse, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Symposien<br />
1/2000 Aktuelle Aspekte der Therapie mit Botulinum-Toxin, Göttingen<br />
12.07.2000 Bildgebende Verfahren im Kopf-Hals-Bereich. Neue Entwicklungen, Göttingen<br />
14.-15.09.2001 „Signal Transduction in the Auditory System“, SFB 406 Göttingen<br />
11/<strong>2002</strong> Aktuelle Aspekte der Therapie mit Botulinum-Toxin, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Prof. Dr. Wolfgang Steiner<br />
<strong>1999</strong>, Frank Lamberson Lectureship der University of Michigan<br />
387 7
3 388<br />
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohrenheilkunde ABTEILUNG HALS-NASEN-OHRENHEILKUNDE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF OTORHINOLARYNGOLOGY<br />
2000, Presidential Citation der American Society for Head and Neck Surgeons. „For the initiative,<br />
courage and skill he has demonstrated in the development of the technique of<br />
endoscopic resection of tumors of the upper aero-digestive tract“<br />
2000, „Sholem Kay Lecture“ der South African Society of Otorhinolaryngology, Head and<br />
Neck Surgery<br />
2001, „The Philip Stell Lecture“ der North of England Otolaryngologic Society<br />
<strong>2002</strong>, Daniel Baker Lecture, der American Laryngological Association<br />
<strong>2002</strong>, Ogura Lectureship der Washington University School of Medicine, St. Louis<br />
PD Dr. Martin C. Jäckel<br />
<strong>1999</strong>, Förderpreis der Niedersächsischen Krebsgesellschaft für seine Untersuchungen zur<br />
prognostischen Bedeutung Apoptose-regulierender Gene bei Kopf-Hals-Karzinomen<br />
Prof. Dr. Rainer Laskawi<br />
„Prof.. Ludwig--Haymann--Preis <strong>2002</strong>“ der Deutschen Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopfund<br />
Hals-Chirurgie<br />
Dr. Tobias Moser<br />
2001, Förderpreis der Deutschen Gesellschaft für Audiologie<br />
Alexios Martin, Prof. Dr. Wolfgang Steiner, PD. Dr. Christoph Hommerich<br />
<strong>1999</strong>, Rudolf-Schindler-Preis für den besten Videofilm beim XXIV. Kongress der Deutschen<br />
Gesellschaft für Endoskopie und bildgebende Verfahren e.V.<br />
Dr. Saskia Rohrbach, Prof. Dr. Rainer Laskawi<br />
„Videopreis <strong>2002</strong>“ der Deutschen Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie<br />
Dr. Saskia Rohrbach, Dr. Arno Olthoff, Prof. Dr. Rainer Laskawi, Birgit Giefer, Prof. Dr. Werner<br />
Götz<br />
„Johannes--Zange--Publikationspreis <strong>2002</strong>“ der Norddeutschen Gesellschaft für Otorhinolaryngologie<br />
und zervikofaciale Chirurgie für die Arbeit „Rohrbach S, Olthoff A, Laskawi R,<br />
Giefer B, Götz W (2001) Botulinum toxin A induces apoptosis in nasal glands of guinea<br />
pigs. Ann Otol Rhinol Laryngol 110:1045-50.“<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
P. Ambrosch<br />
Mitglied der American Academy of Otolaryngology – Head and Neck Surgery (seit <strong>1999</strong>)<br />
R. Laskawi<br />
Schriftführer der Vereinigung der Nordwestdeutschen HNO-Ärzte (1993-2000)<br />
Schriftführer und Vorstandsmitglied der Norddeutschen Gesellschaft für Otorhinolaryngologie<br />
und zervikofaziale Chirurgie seit der Neugründung (seit 2001)<br />
Mitglied des Board of Directors der internationalen „Sir Charles Bell Society“ und Koordinator<br />
für Deutschland (seit 1992)<br />
Präsident der internationalen „Sir Charles Bell Society“ (seit 2001)<br />
W. Steiner<br />
Ernennung zum Fachgutachter für HNO-Heilkunde der Deutschen Forschungsgemeinschaft<br />
(seit <strong>1999</strong>)<br />
Korrespondierendes Mitglied der American Society for Head and Neck Surgeons, der American<br />
Laryngological Association (ALA), der Österreichischen HNO-Gesellschaft<br />
Ehrenmitglied der Spanischen und Ungarischen HNO-Gesellschaft sowie der South African<br />
ENT Society und der South African Society of Head and Neck Oncology (2000)<br />
Präsident der Deutschen Gesellschaft für Endoskopie und bildgebende Verfahren (2001)<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
D. Howard, The Royal Institute of Laryngology and Otology, London, Great Britain<br />
B. Pearson, Mayo Clinic Jacksonville, Jacksonville, FL, USA<br />
C. Petit, College de France, Paris, Frankreich<br />
B.L. Temple, University of Washington School of Medicine, Seattle, USA<br />
J. Striessnig, Universität Innsbruck, Österreich<br />
M. Eybalin, Inserm, Montpellier, Frankreich<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Regis Nouvian, Marie-Curie-Stipendiat, 11/02-4/03<br />
Vadim Zeeb, MPG-Stipendiat, 4/01-4/03<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Konstantinos Apostolopoulos, General State Hospital of Piraeus, Athen, Griechenland,<br />
8/2000-4/2001<br />
Dr. Furat T. El-Sameraie Jawad, Sadam College of Medicine, Baghdad, Irak, 5-6/2000<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Fa. Merz, Frankfurt<br />
Fa. Orfagen, Toulouse, Frankreich
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde<br />
ABTEILUNG PHONIATRIE UND PÄDAUDIOLOGIE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology<br />
DEPARTMENT OF PHONIATRICS AND PAEDAUDIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Eberhard Kruse<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Kruse, Eberhard Prof. Dr. med. Ekruse@med.uni-goettingen.de 39-2858<br />
Kiese-Himmel, Christiane Prof. Dr. rer. nat. Dipl.-Psych. Ckiese@med.uni-goettingen.de 39-2844<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Stuermer, Ingo W. Dr. rer. nat. Dipl.-Biol. Stuermer@med.uni-goettingen.de 39-6772<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Spracherwerb und sensorische Voraussetzungen<br />
3 Neurolaryngologie: Innervation, Lähmungen und<br />
Motilitätsstörungen<br />
3 Physiologische und pathophysiologische Stimmfunktionsregulation<br />
und funktionale postoperative<br />
Stimmrehabilitation<br />
3 Uni- und bilaterale kindliche Hörstörungen und<br />
Sicherung des natürlichen Lautspracherwerbs<br />
3 Hörentwicklung und Verhaltensneurobiologie am<br />
Modelltier Wüstenrennmaus<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Language Acquisition and Sensory Presuppositions<br />
3 Neurolaryngology: Innervation, Pareses and<br />
Mobility Impairments<br />
3 Physiological and Pathophysiological Regulation of<br />
Voice and Functional Rehabilitation of Voice after<br />
Treatment<br />
3 Uni- and bilateral Hearing Impairments (HI) in<br />
Children and the Protection of the Oral Language<br />
Acquisition<br />
3 Sensory Development and Neuroethology in an<br />
Animal Model (Gerbil)<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-2811 Fax: +49-551-39-2812<br />
phonpaed@med.uni-göttingen.de mi.med.uni-goettingen.de//PhonPaed/
3 390<br />
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde ABTEILUNG PHONIATRIE UND PÄDAUDIOLOGIE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF PHONIATRICS AND PAEDAUDIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie wurde ab Oktober<br />
1990 mit Dienstantritt des jetzigen Abteilungsdirektors eigenständig<br />
etabliert und befasst sich als überregionale fachmedizinische<br />
Einrichtung für Kommunikationsstörungen in der<br />
Krankenversorgung und Lehre mit Funktionsstörungen der<br />
Stimme, des Sprechens, der Sprache, des Schluckens und der<br />
kindlichen Hörfähigkeit sowie deren Prävention. Klinisch versorgt<br />
sie somit altersbezogen ein Patientenspektrum von Neugeborenen<br />
bis Hochbetagten bei unstrittig hohen und tendenziell<br />
steigenden Prävalenzen der fachspezifischen Störungsbilder.<br />
Parallel konnte eine relativ umfangreiche und interdisziplinäre<br />
Forschungsaktivität aufgebaut werden in einem wissenschaftlichen<br />
Umfeld, das vielfältige Möglichkeiten und<br />
Chancen bietet zur Kooperation mit vorrangig örtlichen, aber<br />
auch nationalen und internationalen Forschungsinstitutionen.<br />
Alle aktuellen Forschungsschwerpunkte der Abteilung entsprechen<br />
in der Profilbildung des Bereichs Humanmedizin<br />
dem Schwerpunkt „Neurowissenschaften“. Aufgrund der klinischen<br />
und wissenschaftlichen Entwicklung zählt die Abteilung<br />
mittlerweile zu den national und international führenden<br />
und innovativsten fachspezifischen Einrichtungen.<br />
Preface<br />
In October 1990, with the appointment of the current Head<br />
of Department, the Department of Phoniatrics and Paedaudiology<br />
was established as an independent specialised clinicalunit<br />
of nationwide reputation in communication disorders.<br />
Current topics are the actual and preventive treatment of functional<br />
dysfunctions of voice and speech, hearing disorders in<br />
children and clinical characteristics of difficulties in swallowing,<br />
as well as clinical work and research in these fields. The<br />
specialisation of consultants is of increasing importance, as<br />
the range of patients now extends from neonates to the elderly.<br />
During the last decade, medical and scientific staff and faculties<br />
are working together in interdisciplinary projects on most<br />
of these topics, providing opportunities for scientific collaboration<br />
with other clinics and research groups on a local, nationwide<br />
and international scale. All research projects running<br />
in the department correspond and contribute to theprofile of<br />
Neurosciences, one of the central focal points of the Faculty<br />
of Medicine. Due to the clinical and scientific developments<br />
achieved, the department has gained international recognition<br />
and is still making progress in the development of innovative<br />
clinical projects.<br />
1. Spracherwerb und sensorische<br />
Voraussetzungen<br />
Sprache ist ein „funktionelles Endprodukt“ und als solches abhängig<br />
von biologischen, insbesondere sensorischen und sensomotorischen<br />
Vorentwicklungen. So erhält ein Säugling z.B.<br />
über Greifen und Tasten erste sensomotorische Informationen,<br />
aus denen er kognitive Repräsentationen als Vorstufe zur Symbolbildung<br />
konstruiert (präverbale Sprachentwicklung). Dieser<br />
theoretische Ansatz wurde im kontrollierten Gruppenvergleich<br />
daraufhin überprüft, ob bei sprachentwicklungsgestörten<br />
Kindern taktil-kinaesthetische Abweichungen vorliegen.<br />
Aufgrund gewonnener empirischer Evidenz wurden diagnostische<br />
Instrumentarien konstruiert, validiert und geeicht. Eines<br />
dieser Verfahren (DEF-TK) ist inzwischen marktfertig abgeschlossen.<br />
Als weitere sensorische Voraussetzung des natürlichen<br />
Lautspracherwerbs wird bei allen in der Abteilung diagnostizierten<br />
Kindern mit permanenten Hörstörungen nach der<br />
Versorgung mit Hörgeräten bzw. Cochlea-Implantaten bis zum<br />
Alter von 10 Jahren die Qualität des Spracherwerbs anhand<br />
selektiver Parameter entwicklungspsychologisch prospektiv<br />
und systematisch über Erstdiagnostik und Verlaufskontrollen<br />
erhoben, elektronisch dokumentiert („Göttinger Hör-Sprachregister“)<br />
und analysiert.<br />
Weitere Informationen unter:<br />
www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/taktil04.htm<br />
www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/taktil05.htm<br />
www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/taktil06.htm<br />
1. Language Acquisition and Sensory<br />
Presuppositions<br />
Oral language is a functional “end-product” and depends on<br />
biological, in particular, sensory and sensory-motoric preceding<br />
developmental lines. A baby receives its first sensory-motoric<br />
stimuli by grasping and touching (prelingual development).<br />
This information will be constructed as mental representations<br />
as one precondition for symbolisation. This theoretical<br />
approach has been investigated in a control group design<br />
to determine whether language impaired infants exhibit<br />
deficient tactile-kinesthetic functions. Based on the empirical<br />
evidence gained, diagnostic instruments (questionnaires<br />
and psychometric tests) were constructed, validated and standardised.<br />
In the meantime, one instrument development (DEF-<br />
TK) had been completed.<br />
All children up to an age of 10 years diagnosed in our Department<br />
as being permanently hearing impaired (HI) will psychologically<br />
tested with regard to the quality of their language<br />
development (baseline and several follow-ups). The aim is to<br />
check a further sensory condition for oral language development.<br />
All test results are electronically documented (“Göttinger<br />
Hör-Sprachregister”) and will be evaluated according to specific<br />
parameters of the HI.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. rer. nat. Dipl.-Psych. Christiane Kiese-Himmel<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Dr. h.c. F. Hanefeld, Abteilung Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie, Universität<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. M. Hasselhorn, Abteilung Pädagogische Psychologie und Entwicklungspsychologie,<br />
Universität Göttingen
PD Dr. Z. Penner, Fachbereich Sprachwissenschaft, Philosophische Fakultät der Universität<br />
Konstanz<br />
Petra Schulz, MA, Institut für Sprachwissenschaften, Humboldt-Universität Berlin<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kiese-Himmel C, Schiebusch-Reiter U (<strong>1999</strong>) [Haptic form discrimination. Group comparison<br />
of children with normal speech development and former speech development disordered<br />
patients]. HNO, 47(1): 45-50.<br />
Wilke S, Kiese-Himmel C (<strong>1999</strong>) Göttinger Entwicklungstest der Taktil-Kinästhetischen Wahrnehmung<br />
(TAKIWA). HEILPÄDAGOGISCHE FORSCHUNG, 25: 140-8.<br />
Christen HJ, Hanefeld F, Kruse E, Imhauser S, Ernst JP, Finkenstaedt M (2000) Foix-Chavany-Marie<br />
(anterior operculum) syndrome in childhood: a reappraisal of Worster-Drought syndrome.<br />
DEV MED CHILD NEUROL, 42(2): 122-32.<br />
Götze B, Hasselhorn M, Kiese-Himmel C (2000) Phonolgisches Arbeitsgedächtnis, Wortschatz<br />
und morpho-syntaktische Sprachleistungen im Vorschulalter. SPRACHE KOGNIT,<br />
19 (1/2): 15-21.<br />
Kiese-Himmel C (2000) Diagnostischer Elternfragebogen zur taktil-kinästhetischen Responsivität<br />
im frühen Kindesalter (DEF-TK). Beltz Verlag, Göttingen, Bern, Toronto, Seattle.<br />
Kiese-Himmel C, Ohlwein S (2000) Die Sprachentwicklung sensorineural hörgestörter Kleinkinder.<br />
SPRACHE - STIMME - GEHÖR, 24: 169-76.<br />
Götze B, Kiese-Himmel C, Hasselhorn M (2001) Haptische Wahrnehmungs- und Sprachentwicklungsleistungen<br />
bei Kindergarten und Vorschulkindern. PRAXIS KINDERPSYCHOL KIN-<br />
DERPSYCHIATR 50: 640-48.<br />
Kiese-Himmel C (2001) Sprachentwicklung und haptische Wahrnehmung. In: Grunwald M,<br />
Beyer L (Hg.) Der bewegte Sinn. Grundlagen und Anwendungen der haptischen Wahrnehmung.<br />
Birkhäuser Verlag, Basel, 109-24<br />
Kiese-Himmel C, Ohlwein S (<strong>2002</strong>) Der Wortschatzumfang bei jungen sensorineural schwerhörigen<br />
Kindern. HNO, 50: 48-54.<br />
Kiese-Himmel C, Ohlwein S (<strong>2002</strong>) Die frühe Sprachentwicklung permanent hörgestörter<br />
Kinder im Verlauf. Rezeptiver und expressiver Sprachentwicklungsstand zu drei Messzeitpunkten.<br />
SPRACHE - STIMME - GEHÖR, 26: 84-91.<br />
2. Neurolaryngologie: Innervation, Lähmungen<br />
und Motilitätsstörungen<br />
Die gängige Lehrmeinung, dass die laryngeale Innervation hinreichend<br />
bekannt und geklärt sei, hat sich erst kürzlich aus<br />
aktueller Kontroverse zwischen Schilddrüsen-Chirurgen und<br />
Anaesthesisten über die Art und Ursache postoperativer<br />
Bewegungsstörungen der Stimmlippen („Recurrensparese“)<br />
als unzutreffend erwiesen. Neuere chirurgische Halsoperationen<br />
(z.B. Carotis-Bypässe) haben zugleich zu Lähmungsvarianten<br />
der Stimmlippen geführt, die neuropathologisch mit den<br />
bisherigen Schemata ebenso wenig kompatibel sind wie weithin<br />
unbeachtete supraglottische Phonationsmechanismen mit<br />
Eigenmotilität der Taschenfalten in Abhängigkeit wiederum<br />
von differenten Innervationsstörungen. Moderne anatomische<br />
Präparations- und Analyseverfahren in Kombination mit phonoskopischen<br />
Hochgeschwindigkeits-Aufnahmen (4000 Bilder/sec.)<br />
physiologischer wie pathophysiologischer endolaryngealer<br />
Funktionsabläufe, paralleler objektiver Akustikanalyse,<br />
elektromyographischer Differential-Diagnostik, funktionsrelevanter<br />
transkortikaler Magnetstimulation und funktioneller<br />
cerebraler Bildgebung bieten spezielle Göttinger Forschungsperspektiven<br />
für eine Thematik von höchster Relevanz<br />
für die Regelung lebenswichtiger Funktionen des Schluckens<br />
mit Schutz vor Aspiration, der Stimmgebung, des Sprechens<br />
und der Atmung.<br />
Weitere Informationen unter:<br />
www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
2. Neurolaryngology: Innervation, Pareses<br />
and Mobility Impairments<br />
The common school of thought that laryngeal innervation has<br />
been adequately recognised and clarified has proven to be<br />
inaccurate in a current controversy between surgeons and<br />
anaesthesiologists about possible causes of postoperative vocal<br />
fold mobility impairment (i.e. “recurrenspareses”).<br />
In case of nerve injuries following surgical treatments (i.e.<br />
carotis-bypass, strumectomy), often laryngeal pareses, which<br />
cannot be routinely classified, occur. In addition, the compensatory<br />
and independent mobility of the ventricular folds<br />
and its innervation is not readily understood.<br />
Anatomical and immunhistochemical analyses combined<br />
with clinical studies (highspeed-glottography, objective voice<br />
analyses, endo- and extralaryngeal electromyography, transcranial<br />
magnetic stimulation, functional magnetic resonance<br />
imaging) should help to develop a better understanding of<br />
laryngeal mechanisms and its vital functions, such as airway<br />
protection, during swallowing and opening, during breathing,<br />
as well as in voice production.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Eberhard Kruse<br />
Dr. med. Arno Olthoff<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. U. Braun, Abteilung Anaesthesiologie III, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. U. Jürgens, Abteilung Neurobiologie, Deutsches Primatenzentrum Göttingen<br />
PD Dr. med. A. Prescher, Abteilung Anatomie I, Universitätskliniken der RWTH Aachen<br />
Prof. Dr. W. Brück, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. M. Rickmann, Abteilung Anatomie mit dem Schwerpunkt Neuroanatomie, Universität<br />
Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Graduiertenkolleg 289/2-99: „Perspektiven der Primatologie“, 2000-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (<strong>1999</strong>) Akustische Stimmqualität unter verschiedenen<br />
Rahmenbedingungen. In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische<br />
Aspekte 6. Median-Verlag, Heidelberg, 34-9.<br />
Zimmert M, Zwirner P, Kruse E, Braun U (<strong>1999</strong>) Effects on vocal function and incidence of<br />
laryngeal disorder when using a laryngeal mask airway in comparison with an endotracheal<br />
tube. EUR J ANAESTH, 16(8): 511-5.<br />
Fröhlich M, Michaelis D, Lessing J, Strube HW, Kruse E (2000) „Breathiness measures“ in<br />
acoustic voice analysis. In: Braunschweig T(Hg.) Proceedings of the 4th International Workshop<br />
Advances in Quantitative Laryngoscopy, Voice and Speech <strong>Research</strong>. Universität Jena,<br />
Jena, 63-71.<br />
Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) Acoustic voice analysis by means of<br />
the hoarseness diagram. J SPEECH LANG HEAR R, 43(3): 706-20.<br />
Kiosses J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) Untersuchung von Stimmstörungen<br />
mit Merkmalskarten (Kohonen-Karten). In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrischpädaudiologische<br />
Aspekte 7. Median-Verlag, Heidelberg, 73-8.<br />
Lessing J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) A neural network based method<br />
to assess voice uality from continuous speech for different voice disorders. In: Braunschweig<br />
T (Hg.) Proceedings of the 4th International Workshop Advances in Quantitative<br />
Laryngoscopy, Voice and Speech <strong>Research</strong>. Universität Jena, Jena, 124-31.<br />
Jaeger M, Frohlich M, Hertrich I, Ackermann H, Schonle PW (2001) Dysphonia subsequent<br />
to severe traumatic brain injury: comparative perceptual, acoustic and electroglottographic<br />
analyses. FOLIA PHONIATR LOGO, 53(6): 326-37.<br />
Olthoff A, Koch M, Zeiß D, Laskawi R, Kruse E (2001) Funktionelle Ergebnisse nach laserchirurgischer<br />
dorsaler Glottiserweiterung bei paramedianem Stimmlippenstillstand. In:<br />
Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte 2000/2001. Median-Verlag,<br />
Heidelberg, 100-2.<br />
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Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde ABTEILUNG PHONIATRIE UND PÄDAUDIOLOGIE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF PHONIATRICS AND PAEDAUDIOLOGY<br />
Anderson S, Olthoff A, Kruse E (<strong>2002</strong>) Vollautomatische Glottisdetektion bei Hochgeschwindigkeitsaufnahmen.<br />
In: Gross M, Kruse E (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische<br />
Aspekte 2000/2001. Median-Verlag, Heidelberg, 34-6.<br />
Olthoff A, Schiel R, Prescher A, Kruse E (<strong>2002</strong>) Erste Ergebnisse einer anatomischen Studie<br />
zum Ramus internus des Nervus laryngeus superior. In: Gross M, Kruse E (Hg.) Aktuelle<br />
phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte 2000/2001. Median-Verlag, Heidelberg, 99-102.<br />
3. Physiologische und pathophysiologische<br />
Stimmregulation und Funktionale postoperative<br />
Stimmrehabilitation<br />
Im Unterschied zur Sprache ist die zentrale Regulation und Repräsentanz<br />
der intentionalen und reflektiven Stimmgebung<br />
des Menschen noch unbekannt. Ausgehend von dem Modell<br />
einer biologischen Regelkreissteuerung der Stimmfunktion<br />
gibt es über vielfältige klinische Evidenz in Diagnostik und Therapie<br />
hinaus mittlerweile objektive Belege für unsere phylogenetisch<br />
fundierte These von der Glottisfunktion als peripherem<br />
phonatorischen Messfühler und der Supraglottis als<br />
phonatorisch-kompensatorischem Kompartiment der Funktionssteuerung<br />
(„Laryngeale Doppelfunktion“). Periphere wie<br />
zentrale, im I. motorischen Neuron lokalisierte Erkrankungen<br />
der glottischen Funktion korrelieren in ihrem Ausmaß signifikant<br />
mit dem Grad der supraglottischen Kompensation bis hin<br />
zur Verlagerung des Phonationsmechanismus auf die supraglottischen<br />
Ebenen der Taschenfalten bzw. der Ary-Epiglottis.<br />
Hieraus resultiert ein weltweit führendes Konzept der systematischen<br />
individuell-optimalen Stimmrehabilitation („Göttinger<br />
Konzept“) in Abhängigkeit vom individuellen, onkologisch<br />
gebotenen Ausmaß der operativen Destruktion. Die jeweils<br />
erzielte und erzielbare ersatzphonatorische Stimmqualität<br />
wird in gleicher Weise mit dem „Göttinger Heiserkeits-Diagramm“<br />
objektiv-akustisch mess- und kategorisierbar wie alle<br />
anderen Arten glottischer Physiologien und Pathophysiologien<br />
(Dysphonien).<br />
Weitere Informationen unter:<br />
www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/<br />
3. Physiological and Pathophysiological<br />
Regulation of Voice and Functional<br />
Rehabilitation of Voice after Treatment<br />
In contract to speech, the central regulation and representation<br />
of intentional and reflective production of human voice<br />
is mostly unknown. Our theory for the function of voice is<br />
based on a model of a biological control circuit. In this model<br />
of functional control, the glottis works as a peripheral phonatoric<br />
measuring instrument and the supraglottis as its phonatoric<br />
compensational counterpart (‘laryngeal double function’).<br />
Different observations in clinical diagnostics and therapy, as<br />
well as objective evidences, exist to verify our theory. Peripheral<br />
and centrally localised diseases (in the motoric neurons)<br />
of the glottal function correlated significantly with the grade of<br />
supraglottal compensation up to a shift of phonation mechanism<br />
to the supraglottal area of the ventricular folds or to<br />
the aryepiglottic area. This has resulted in a worldwide lead-<br />
ing concept of systematic individual-optimised voice rehabilitation<br />
(‘Goettingen concept’). This concept depends on the<br />
cancer categories and individual destructiveness of treatment.<br />
Using the Goettingen hoarseness diagram, the voice quality<br />
following rehabilitation and the different groups of phonation<br />
mechanisms with different grades of voice disorders can be<br />
determined and categorised in an objective way based on the<br />
acoustic signal.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Eberhard Kruse<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. rer. nat. H. W Strube, Dipl.-Phys., III. Physikalisches Institut der Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. W. Steiner, Abteilung HNO-Heilkunde, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. U. Jürgens, Abteilung Neurobiologie, Deutsches Primatenzentrum Göttingen<br />
Prof. Dr .med. Dr. rer. nat. U. Eysholdt, Abteilung Phoniatrie und Pädaudiologie der Universität<br />
Erlangen-Nürnberg<br />
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. B. Kollmeier, Institut für Psychoakustik, Universität Oldenburg<br />
Dr. med. M. Fuchs, HNO-Klinik, Universität Leipzig<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Kr 1469/5-1/2: „Stimmgüte aus fortlaufender Sprache“, <strong>1999</strong>-2003<br />
DFG, Graduiertenkolleg 289/2-99: „Perspektiven der Primatologie“<br />
Deutsche Krebshilfe e.V., 70-2282-Kr 3 „Postoperative Stimmrehabilitation etc.“, 1998-<br />
2001<br />
Deutsche Krebshilfe e.V., 70-2687-Kr 45 „Lebensqualität etc.“, 2000-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Lessing J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (<strong>1999</strong>) Verwendung neuronaler Netze<br />
zur Stimmgütebeschreibung pathologischer Stimmen. In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische<br />
Aspekte 6. Median-Verlag, Heidelberg, 39-43.<br />
Lessing J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (<strong>1999</strong>) Akustische Stimmanalyse<br />
aus fortlaufender Sprache - Untersuchung von Tumorgruppen. In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische<br />
Aspekte 6. Median-Verlag, Heidelberg, 126-30.<br />
Fröhlich M, Michaelis D, Lessing J, Strube HW, Kruse E (2000) „Breathiness measures“ in<br />
acoustic voice analysis. In: Braunschweig T (Hg.) Proceedings of the 4th International Workshop<br />
Advances in Quantitative Laryngoscopy, Voice and Speech <strong>Research</strong>. Universität Jena,<br />
Jena, 63-71.<br />
Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) Acoustic voice analysis by means of<br />
the hoarseness diagram. J SPEECH LANG HEAR R, 43(3): 706-20.<br />
Kruse E (2000) The role of the phoniatrician in laser surgery of the larynx. In: Steiner W,<br />
Ambrosch P (Hg.) Endoscopic laser surgery of the upper aerodigestive tract. Thieme Verlag,<br />
Stuttgart, New York, 124-9.<br />
Lessing J, Fröhlich M, Michaelis D, Strube HW, Kruse E (2000) A neural network based method<br />
to assess voice uality from continuous speech for different voice disorders. In: Braunschweig<br />
T (Hg.) Proceedings of the 4th International Workshop Advances in Quantitative<br />
Laryngoscopy, Voice and Speech <strong>Research</strong>. Universität Jena, Jena, 124-31.<br />
Olthoff A, Mrugalla S, Laskawi R, Kruse E (2000) Stimmqualität und Sprachverständlichkeit<br />
bei Einsatz von PROVOX-Stimmprothesen im Vergleich zu Ersatzphonationen nach Larynxteilresektion.<br />
In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte<br />
<strong>1999</strong>/2000. Median-Verlag, Heidelberg, 111-4.<br />
Jaeger M, Frohlich M, Hertrich I, Ackermann H, Schonle PW (2001) Dysphonia subsequent<br />
to severe traumatic brain injury: comparative perceptual, acoustic and electroglottographic<br />
analyses. FOLIA PHONIATR LOGO, 53(6): 326-37.<br />
Kruse E (2001) Systematik der konservativen Stimmtherapie. In: Böhme G (Hg.) Sprach-,<br />
Sprech-, Stimm- und Schluckstörungen. Band 2: Therapie. Urban & Fischer Verlag, München,<br />
Jena, 117-31.<br />
Anderson S, Olthoff A, Kruse E (<strong>2002</strong>) Vollautomatische Glottisdetektion bei Hochgeschwindigkeitsaufnahmen.<br />
In: Gross M, Kruse E (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische<br />
Aspekte 2000/2001. Median-Verlag, Heidelberg, 34-6.
4. Uni- und bilaterale kindliche Hörstörungen<br />
und die Sicherung des natürlichen<br />
Lautspracherwerbs<br />
Im Unterschied zu den erworbenen Hörstörungen der Erwachsenen,<br />
wirken sich angeborene oder frühkindlich erworbene<br />
Hörstörungen unmittelbar nachteilig auf die Sprachentwicklung<br />
dieser Kinder aus. Je besser jedoch die natürliche<br />
Lautsprache der Umgebung („Muttersprache“) erworben werden<br />
kann, um so leichter lässt sich der gesamte Bildungsweg<br />
individuell-optimal sichern und letztlich der soziale Status als<br />
Parameter der gelungenen oder auch misslungenen Integration.<br />
Somit erweist sich die bestmögliche Sicherung des natürlichen<br />
Lautspracherwerbs als das entscheidende und entwicklungskritische<br />
Kriterium jeglicher Therapie und Förderung.<br />
Dies gilt aus heutiger Sicht entgegen aller Lehrbuchmeinung<br />
auch für unilaterale Hörstörungen, deren deprivative Effekte<br />
tierexperimentell gestützt und auch bei Kindern bereits sehr<br />
früh u.a. elektrophysiologisch über ereigniskorrelierte Potentialableitungen<br />
zunehmend häufiger objektiviert werden können.<br />
Ungelöst ist allerdings u.a. bis heute das basale Problem<br />
der rechtzeitigen Erfassung (Neugeborenen-Hörscreening) und<br />
der Diagnostik innerhalb der kritischen Entwicklungsphase des<br />
ersten Lebenshalbjahres.<br />
Weitere Informationen unter:<br />
www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/taktil02.htm<br />
www.mi.med.uni-goettingen.de/PhonPaed/taktil03.htm<br />
4. Uni- and bilateral Hearing Impairments (HI)<br />
in Children and the Protection of the Oral<br />
Language Acquisition<br />
In contrast to HIs in adults, congenital or early acquired HIs<br />
in infancy have negative effects on the language development.<br />
The extent to which the natural oral language (native language)<br />
is be acquired is relevant for the safety of the whole way of<br />
life of a hearing impaired individual, including education, social<br />
status and integration. The best possible guarantee of<br />
the natural language development is therefore the decisive criterion<br />
for each therapy and promotion. Today, this is also<br />
recognised as being true for monaural HIs. Their deprivative<br />
effects were demonstrated shown in animal models (studies<br />
on mice). The early detection (newborn hearing screening) and<br />
diagnosis in the critical phonological period of the first six<br />
months of life, remains an unsolved problem.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Eberhard Kruse<br />
Prof. Dr. rer. nat. Dipl.-Psych. Christiane Kiese-Himmel<br />
Dr. rer. nat. Dipl.-Biol. Ingo W. Stuermer<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. B. Zoll, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. M. Gross, Abteilung Audiologie und Phoniatrie, Universitätsklinikum Benjamin<br />
Franklin, Freie Universität Berlin<br />
Dr. med. A. Nickisch, Abteilung Audiologie und Phoniatrie, Kinderzentrum München<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Kr 1469/4-1/2: „Entwicklungsplastizität im Hörcortex“, 1997-2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kiese-Himmel C (<strong>1999</strong>) Hörgestörte Kinder und ihr Spracherwerb. Eine empirische Analyse.<br />
Median-Verlag, Heidelberg.<br />
Stuermer IW, Ohl FW, Kruse E, Scheich H (<strong>1999</strong>) Tone evoked activity patterns in gerbil auditory<br />
cortex are influenced by acoustic stimulation during early development. ASSOC RES<br />
OTOLARYNGOL ABS, 22: 51.<br />
Kiese-Himmel C, Kruse E (2000) [Acceptance of wearing a hearing aid by children]. HNO,<br />
48(4): 309-13.<br />
Kiese-Himmel C, Ohlwein S, Kruse E (2000) [Acceptance of wearing hearing aids by children:<br />
a longitudinal analysis]. HNO, 48(10): 758-64.<br />
Kiese-Himmel C, Ohlwein S (2000) Die Sprachentwicklung sensorineural hörgestörter Kleinkinder.<br />
SPRACHE - STIMME - GEHÖR, 24: 169-76.<br />
Stuermer W, Olthoff A, Kruse E (2000) Auswirkungen von unilateralen Hörstörungen - Ergebnisse<br />
tierexperimenteller Studien und Untersuchungen zum Richtungshören bei Kindern.<br />
In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte <strong>1999</strong>/2000. Median-Verlag,<br />
Heidelberg, 240-2.<br />
Kiese-Himmel C, Kruse E (2001) Die unilaterale Hörstörung im Kindesalter. Eine empirische<br />
Analyse im Vergleich zur bilateralen Hörstörung. LARYNGO RHINO OTOL, 80(1): 18-22.<br />
Kiese-Himmel C, Kruse E (2001) Klinische Basisdaten und ausgesuchte sprachlich-kognitive<br />
Leistungen von unilateral hörgestörten Kindern. AKTUELLE PHONIATRISCH-PÄDAUDIO-<br />
LOGISCHE ASPEKTE, 8: 222-4.<br />
Zoll B, Petersen L, Kiese-Himmel CH, Gabriel P, Koch M, Rausch P, Wittkämper I, Kunz J,<br />
Berger R, Kruse E, Laccone F (2001) Häufigkeit von Connexin 26-Mutationen bei Patienten<br />
mit sensorineuraler Schwerhörigkeit. AKTUELLE PHONIATRISCH-PÄDAUDIOLOGISCHE AS-<br />
PEKTE, 8: 185-6.<br />
Kiese-Himmel C (<strong>2002</strong>) Unilateral sensorineural hearing impairment in childhood: Analysis<br />
of31 consecutive cases. INTERNATIONAL JOURNAL OF AUDIOLOGY, 41: 57-63.<br />
5. Hörentwicklung und Verhaltensneurobiologie<br />
am Modelltier Wüstenrennmaus<br />
Die Forschung in unserer Forschergruppe befasst sich mit der<br />
neuronalen Plastizität stimulusinduzierter Hirnaktivität im auditorischen<br />
Cortex und Mittelhirn nach frühzeitiger und reversibler<br />
auditorischer Deprivation (Atresie), Veränderung der<br />
tonotopen Ordnung im Hörcortex durch Stimulation in der<br />
Juvenilphase (Bildverarbeitung Fluoro-2-desoxyglucose). Entwicklung<br />
von Verhalten und Lokomotion in der Juvenilentwicklung.<br />
Open-Field- und Lernversuche. Allometrische Veränderungen<br />
von Teilgebieten der Hörbahn, von Hirnvolumen,<br />
Organgewichten und Körpermaßen durch die Domestikation.<br />
Neurodegenerationen im Nucleus cochlearis und Altersbestimmung<br />
an Schädelnähten, Untersuchung der genetischen<br />
und morphologischer Variabilität der Wüstenrennmaus im gesamten<br />
Verbreitungsgebiet (Feldforschung Mongolei).<br />
Weitere Informationen unter:<br />
www.sinnesentwicklung.de<br />
5. Sensory Development and Neuroethology<br />
in an Animal Model (Gerbil)<br />
The research in our scientific based research group is focused<br />
on the plasticity of neuronal development in sensory systems.<br />
The main topics are: Neuronal Plasticity of stimulus-induced<br />
activity in the auditory cortex and the midbrain (Inferior colliculus)<br />
following reversible hearing loss, induced before onset<br />
of hearing in gerbils; modification of tonotopic maps in-<br />
393 7
3 394<br />
Zentrum Augenheilkunde und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde ABTEILUNG PHONIATRIE UND PÄDAUDIOLOGIE<br />
Centre for Ophthalmology and Otorhinolaryngology DEPARTMENT OF PHONIATRICS AND PAEDAUDIOLOGY<br />
duced by early stimulation in juveniles (image processing of<br />
fluoro-2-deoxglucose neuronal activity mapping); development<br />
of behaviour and locomotion in juveniles; learning experiments<br />
and open field performance; allometric modification<br />
of brain size, organ weights, measurements and neuroanatomical<br />
defined brain nuclei in the auditory pathway,<br />
induced by domestication; neuronal degeneration in the nucleus<br />
cochlearis and age determination by skull suture analysis;<br />
investigation of genetic and morphological diversity of gerbils<br />
in the area of their natural distribution along with field<br />
research in Outer Mongolia.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Dipl.-Biol. Ingo W. Stuermer<br />
Dr. rer.nat. Dipl.-Phys. Matthias Fröhlich (bis 12/2001)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. M. Rickmann, Abteilung Anatomie mit dem Schwerpunkt Neuroanatomie, Universität<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. R. Willmann, Institut für Zoologie und Anthropologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. H.-O. Reiber, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. Frank Ohl und Dr. W. Wetzel, Leibniz-Institut für Neurobiologie, Magdeburg<br />
Dr. O. Gleich, HNO-Klinik, Universitätsklinikum Regensburg<br />
Dr. Karsten Plotz, HNO-Klinik, Evangelisches Krankenhaus und Hörzentrum Oldenburg<br />
Dipl.-Biol. S. Arndt und D. Surjo, AG kognitive Neurobiologie, Universitätsklinikum Köln<br />
Prof. Dr. H. Hofer, Dr. St. Blottner, Dr. R. Frey, Leibniz-Institut für Zoo- und Wildtierforschung,<br />
Berlin<br />
Prof. D. Moore, PhD, Laboratory of Physiology, University of Oxford<br />
Dr. A. Kadner, Cognitive Science Laboratory, UCSD, San Diego, USA<br />
Dr. R. Samjaa, National University of Mongolia, Ulaan-Baatar<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Kr 1469/4-1/2: „Entwicklungsplastizität im Hörcortex“, 1997-2000<br />
Sachbeihilfe des Bundesamtes für Naturschutz: „Semi-Desert Mammology Expedition“,<br />
<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Stuermer IW, Ohl FW, Kruse E, Scheich H (<strong>1999</strong>) Moderate modification of acoustic input<br />
during early development affects stimulus-induced activity pattern in the auditory cortex<br />
of Mongolian gerbils (Merionesunguiculatus). MAMM BIOL, 64 (Suppl.): 30-1.<br />
Stuermer IW, Ohl FW, Kruse E, Scheich H (<strong>1999</strong>) Tone evoked activity patterns in gerbil auditory<br />
cortex are influenced by acoustic stimulation during early development. ASSOC RES<br />
OTOLARYNGOL ABS, 22: 51.<br />
Blottner S, Franz C, Rohleder M, Zinke O, Stuermer IW (2000) Higher testicular activity in<br />
domesticated laboratory gerbils compared to wild Mongolian gerbils (Meriones unguiculatus).<br />
J ZOOL, 250: 461-6.<br />
Gleich O, Schafer B, Kadow C, Stuermer IW, Strutz J (2000) Domestication differentially affects<br />
cochlear nucleus subdivisions in the gerbil. J COMP NEUROL, 428(4): 609-15.<br />
Stuermer W, Olthoff A, Kruse E (2000) Auswirkungen von unilateralen Hörstörungen - Ergebnisse<br />
tierexperimenteller Studien und Untersuchungen zum Richtungshören bei Kindern.<br />
In: Gross M (Hg.) Aktuelle phoniatrisch-pädaudiologische Aspekte <strong>1999</strong>/2000. Median-Verlag,<br />
Heidelberg, 240-2.<br />
Stuermer IW, Scheich H (2000) Early unilateral auditory deprivation increases 2-deoxyglucose<br />
uptake in contralateral auditory cortex of juvenile Mongolian gerbils. HEARING RES,<br />
146(1-2): 185-99.<br />
Neumann K, Maak S, Stuermer IW, von Lengerken G, Gattermann R (2001) Low microsatellite<br />
variation in laboratory gerbrils. J HERED, 92(1): 71-4.<br />
Stuermer IW, Froehlich M, Wagner T, Wetzel W (2001) Auditory learning of frequency modulated<br />
tones in domesticated and wild caught Mongolian gerbils (Meriones unguiculatus).<br />
ASSOC RES OTOLARYNGOL ABS, 24: 279-80.<br />
Stuermer IW, Maletzki I, Michaelis M, Kruse E, Rickmann M (2001) Morphometric comparison<br />
of neurodegeneration in the cochlear nucleus of domesticated Laboratory gerbils and<br />
offspring of wild Mongolian gerbils. ASSOC RES OTOLARYNGOL ABS, 24: 272.<br />
Stuermer IW (2003) Mongolische Wüstenrennmaus (Gerbil). In: Weiss J, Maess J, Nebendahl<br />
K (Hg.) Haus- und Versuchstierpflege, 2. Aufl, Enke-Verlag, Stuttgart, 75-80.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Olthoff A, Dr. med., Zur Frage der Hörgeräteversorgung einseitig hörgestörter Kinder. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schultz H, Dr. med., Makrophagen und entzündungsassoziierte Makrophagensubtypen<br />
bei akuter vaskulärer und tubulointerstitieller sowie chronischer Nierentransplantatabstoßung:<br />
Expression der Makrophagen-assoziierten Antigene Ki-M1P, MRP8, MRP14, 27E10<br />
sowie 25F9. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Tscherner T, Dr. med., Früherkennung und Frühtherapie permanenter Hörstörungen im Kindesalter<br />
- die Göttinger Studie -. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Michaelis D, Dr. rer. nat., Das Göttinger Heiserkeitsdiagramm - Entwicklung und Prüfung<br />
eines akustischen Verfahrens zur objektiven Stimmgütebeurteilung pathologischer Stimmen<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Illg T, Dipl.-Phys., Periodizitäten in Periodensequenzen aus gehaltener Phonation. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Niemann J, Dipl.-Psych., Wahrnehmung und Arbeitsgedächtnisleistungen. Entwicklungspsychologische<br />
Analysen von Kindern im Alter von 3;0 bis 6;0. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Götze B, Dipl.-Psych., Zur Rolle von phonologischem Arbeitsgedächtnis und haptischer Wahrnehmung<br />
in der Sprachentwicklung. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Bockmann AK, Dipl.-Psych., Konstruktion und Entwicklung eines Verfahrens zur Erfassung<br />
des expressiven Wortschatzes in der frühen Kindheit. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Maletzki I, Dipl.-Biol., Morphologie und pathologische Degenerationen des Nucleus cochlearis<br />
bei der Mongolischen Wüstenrennmaus (Meriones unguiculatus). Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Reeh M, Dipl.-Psych., Persönlichkeit und andere psychologische Faktoren bei Patienten<br />
mit spasmodischer Dysphonie. Eine explorative Studie anhand eines prä-/posttherapeutischen<br />
Datenvergleichs nach Botulinum-Toxin-Injektionen. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Debuschewitz A, Winkler U, Dipl. Logopäden, Taktil-kinästhetische Responsivität bei dyslalischen<br />
Kindern. Diplomarbeit Opleiding Logpädie Hogeschool Zuyd-Heerlen/Niederlande<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Tittmann C, Dipl.-Biol., Altersabhängige Veränderungen am Schädel der Mongolischen Wüstenrennmaus<br />
(Meriones unguiculatus). Diplomarbeit Universität Göttingen, <strong>2002</strong>.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Dr. Ingo Stuermer<br />
Annelie-Frohn-Preis 2000 der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie<br />
(10.000 DM)<br />
Prof. Dr. C. Kiese-Himmel<br />
Poster-Preis 2000 der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Dr. Ingo Titze, National Centre for Voice and Speech (NCVS), University of Iowa City,<br />
USA<br />
Dr. Krzystof Izdebski, Pacific Voice and Speech Foundation, San Francisco, USA<br />
Prof. Dr. U. Alku, Acoutic Laboratory, Helsinki University of Technology, Finnland<br />
Prof. D. Moore, Laboratory of Physiology, University of Oxford, UK<br />
Dr. Alexander Kadner, Cognitive Science Lab, University of California and San Diego, San Diego,<br />
USA<br />
Prof. R. Samjaa, National University of Mongolia, Ulaanbaatar, Mongolei<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Hogrefe Verlag für Psychologie, Göttingen<br />
Fa. Wolf, Knittlingen<br />
BAYER AG, Leverkusen
Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROLOGIE<br />
Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Mathias Bähr (Abteilungsdirektor seit 1.04.2001)<br />
Prof. Dr. med. Klaus Felgenhauer (Abteilungsdirektor bis 31.03.2001)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Bähr, Mathias Prof. Dr. med. mbaehr@gwdg.de 39-6603/6684<br />
Faßbender, Klaus Prof. Dr. med. klaus.fassbender@med.uni-goettingen.de 39-6715<br />
Kitze, Bernd PD Dr. med. bkitze@gwdg.de 39-6739<br />
Nau, Roland Prof. Dr. med. rnau@gwdg.de 39-8455<br />
Otto, Markus PD Dr. med. motto@gwdg.de 39-8404<br />
Prange, Hilmar Prof. Dr. med. hprange@gwdg.de 39-6657<br />
Reiber, Hans Otto Prof. Dr. med. – 39-6620<br />
Zerr, Inga PD Dr. med. izerr@aol.com 39-6636<br />
Joachim Gerber Jun. Prof. Dr. med. jgerber@gwdg.de 39-8434<br />
Felgenhauer, Klaus (bis 3/2001) Prof. Dr. med. – –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Mechanismen neuronaler De- und Regeneration,<br />
Neuroprotektion<br />
3 Normales und pathologisches Altern des ZNS<br />
3 Bakterielle Entzündungen des zentralen<br />
Nervensystems<br />
3 Klinisch-wissenschaftliche Studien auf dem Gebiet<br />
der Neurologischen Intensivmedizin<br />
3 Humane spongiforme Enzephalopathien<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Mechanisms of Neuronal De- and Regeneration,<br />
Neuroprotektion<br />
3 Normal and Pathological Brain Ageing<br />
3 Bacterial Central Nervous System Infections<br />
3 Clinical Studies on Neurological Intensive Care<br />
3 Human Spongiform Encephalopathies<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6684 Fax: +49-551-39-8405<br />
neurolog@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/neurologie/
3 396 Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROLOGIE Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROLOGY<br />
Einleitung<br />
In der Neurologischen Klinik der Universität Göttingen werden<br />
auf drei Normalstationen, einer Stroke-/Monitor-Unit und<br />
einer Intensivstation Patienten aus dem gesamten Spektrum<br />
neurologischer Erkrankungen versorgt. Der wissenschaftliche<br />
Focus der Abteilung liegt auf einem besseren Verständnis der<br />
Entstehung neurologischer Erkrankungen mit dem Ziel, wichtige<br />
zelluläre und molekulare Mechanismen zu identifizieren<br />
und neue therapeutische Strategien zu entwickeln.<br />
Verschiedene Arbeitsgruppen unserer Klinik untersuchen<br />
die pathogenetischen Zusammenhänge und die sich daraus<br />
ergebenden therapeutischen Optionen von Trauma, Ischämien,<br />
Demenz bis hin zur neuroinfektiologischen und Prion-<br />
Erkrankungen. Gemeinsam ist allen Arbeitsgruppen ein besonderes<br />
molekularbiologisches und zellbiologisches Interesse,<br />
was u.a. eine enge Vernetzung und Kooperationen innerhalb<br />
der Klinik sowie mit vielen neurowissenschaftlichen Gruppen<br />
in und außerhalb von Göttingen möglich macht.<br />
Preface<br />
The Department of Neurology manages patients with all types<br />
of CNS disorders on three regular wards, one stroke-unit and<br />
one intensive care unit. The scientific focus of the Department<br />
is the characterisation of the pathogenic mechanisms which<br />
cause neurological diseases, in order to identify new targets<br />
for experimental therapies.<br />
The different research groups of our department study basal<br />
mechanisms and therapeutic options in trauma, cerebral ischemia,<br />
dementative diseases, and infectious diseases of the<br />
CNS, including prion diseases. Common to all groups is the<br />
deep interest in molecular and cellular biological methods,<br />
which allows networking and cooperation between the groups<br />
and with other research groups in Neuroscience in Göttingen<br />
and abroad. The major fields of research in our department are<br />
outlined below.<br />
1. Mechanismen neuronaler De- und<br />
Regeneration, Neuroprotektion<br />
Bei vielen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS)<br />
kommt es zu Schäden der Axone und/oder der zugehörigen<br />
Nervenzellen. Die Folgen sind häufig irreversible Funktionsstörungen,<br />
da die strukturelle und funktionelle Plastizität und<br />
Regenerationsfähigkeit des adulten ZNS stark limitiert sind.<br />
Wir sind deshalb daran interessiert die zellulären und molekularen<br />
Grundlagen der neuronalen Degeneration, Zielstrukturen<br />
für eine Neuroprotektion und Grundlagen der Neuroregeneration<br />
anhand von Tiermodellen humaner ZNS Erkrankungen<br />
besser zu verstehen und damit eine Basis für experimentelle<br />
Therapieverfahren bei Patienten zu erarbeiten. Die<br />
Studien gliedern sich in folgende Bereiche:<br />
Molekulare Mechanismen der Neurodegeneration bei amyotropher<br />
Lateralsklerose (ALS) und Parkinson’scher Krankheit<br />
(Dr. Kermer, Dr. Neusch, Dr. Weishaupt)<br />
Mit verschiedenen in vitro und in vivo-Modellen (MPTP-Modell;<br />
mSOD-transgene Mäuse; BAG-1 transgene Maus) werden Signaltransduktionsmoleküle,<br />
die früh in der Zelltodkaskade wirken<br />
und damit möglicherweise molekulare Angriffspunkte für<br />
zukünftige Medikamente bieten, untersucht. Im Zentrum unseres<br />
Interesses stehen dabei momentan die Gruppe der Zyklin-abhängigen<br />
Kinasen (CDKs), insbesondere CDK5 und Mitglieder<br />
der Bcl-2 Familie. Wir konnten in mehreren Modellen<br />
nachweisen, dass eine Hemmung der CDK5-Aktivität und<br />
BAG-1 Überexpression zu einer deutlichen Zelltod-Reduktion<br />
führen. Außerdem untersuchen wir Störungen der Neuron-Glia<br />
Interaktion, speziell Membraneigenschaften von Gliazellen mit<br />
besonderem Fokus auf Glutamat- und Kaliumtransport an<br />
transgenen Mausmodellen neurodegenerativer Erkrankungen.<br />
Untersuchungen am Tiermodell für Multiple Sklerose (MS),<br />
der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelits (EAE) der<br />
Ratte (Dr. Diem)<br />
Wir konnten hier zeigen, dass es schon sehr früh im Krankheitsverlauf<br />
zusammen mit einer immun-vermittelten Entzündung<br />
des Sehnerven zu einer Degeneration von retinalen Ganglienzellen<br />
kommt. Durch Kombination elektrophysiologischer<br />
Untersuchungstechniken (visuell-evozierte Potentiale und<br />
Elektroretinogramme) mit histopathologischen Techniken sowie<br />
Western-Blot Analysen werden Kinetik und Mechanismen<br />
dieses frühen neuronalen Zelltodes untersucht. Ferner werden<br />
neuroprotektive Behandlungsstudien mit verschiedenen Zytokinen<br />
und trophischen Faktoren durchgeführt. In der Behandlung<br />
der MS etablierte Therapien, wie die Methylprednisolon-Stoßtherapie,<br />
werden auf mögliche neuroprotektive<br />
oder Zelltod-induzierende Wirkungen getestet.<br />
Modelle cerebraler Ischämien (Dr. Weise)<br />
Cerebrale Ischämien werden durch zwei Modelle (Faden-Okklusion<br />
der A.cerebri media und Applikation von autologen<br />
Fibrinthromben bei Mäusen) induziert. Dies führt in Abhängigkeit<br />
von der Zeitdauer der Ischämie und Ausmaß der Re-Perfusion<br />
zu apoptotischem und/oder nekrotischem Zelltod in<br />
den betroffenen Regionen. Wir untersuchen re-vaskularisierende<br />
(z.B. rtPA-Lyse) mit neuroprotektiven Therapieverfahren<br />
als Basis für die Entwicklung neuer Kombinations-Therapie-<br />
Strategien beim menschlichen Schlaganfall.<br />
Virale und nicht-virale Applikationsstrategien für neuroprotektive<br />
Faktoren (Dr. Dietz, Dr. Kügler)<br />
Verschiedene virale Vektorensysteme (Adeno-, Adeno-assoziierter-,<br />
Semiliki-Forest-, Lenti-Viren) wurden entwickelt, um<br />
eine Reihe von Transgenen in verschiedenen in vitro und in vivo<br />
Systemen zu exprimieren und deren Rolle bei Neurodegeneration<br />
und Neuroprotektion zu untersuchen. Als komplementären<br />
Ansatz setzen wir Proteintransduktionsdomänen (PTD)<br />
ein. Durch Fusion des HIV-abgeleiteten TAT-Proteins mit antiapoptotischen<br />
Proteinen konnten in verschiedenen in vitro und<br />
in vivo Modellen Neurone von dem programmierten Zelltod gerettet<br />
werden.
1. Mechanisms of Neuronal De- and<br />
Regeneration, Neuroprotection<br />
Many CNS disorders are characterised by axonal and neuronal<br />
damage. Such lesions often result in irreversible functional impairments<br />
of the respective patients, since the capacity of the<br />
adult CNS for self-repair of functional plasticity and regeneration<br />
is severely limited. We are therefore interested in studying<br />
and identifying the molecular and cellular basis of neuronal<br />
degeneration, targets for neuroprotection and a basis for CNS<br />
regeneration in animal models of relevant human CNS disorders.<br />
The studies are structured as follows<br />
Molecular mechanisms of neurodegeneration in amyotrophic<br />
lateral sclerosis and Parkinson’s disease (Dr. Kermer, Dr.<br />
Neusch, Dr. Weishaupt)<br />
With several in vitro and in vivo model systems (e.g. MPTPmodel,<br />
SOD transgenic mice, BAG-1 transgenic mice), upstream<br />
signal transduction molecules in the cell death cascade<br />
are identified and further characterised. We are especially interested<br />
in describing the role of CDK 5 and BAG-1 in neuronal<br />
cell death, as we have preliminary evidence of an involvement<br />
of these proteins in apoptotic cell death induction.<br />
In addition, we analyse disturbances of neuron-glia interactions,<br />
focussing on glutamate transport and potassium siphoning<br />
using transgenic mouse models as potential causes<br />
for neurodegeneration.<br />
Experimental Autoimmune Encephalomyelitis as an animal<br />
model for Multiple Sclerosis (Dr. Diem)<br />
We were able to demonstrate apoptotic retinal ganglion cell<br />
death in EAE rats with optic neuritis. Using electrophysiological<br />
(ERG, VEP) and histopathological techniques and westernblot<br />
analysis, the kinetics and mechanisms of this early neuronal<br />
cell death are investigated and immune-modulatory and<br />
neuroprotective strategies are carried out. In the treatment of<br />
MS, established therapies, such as Methylprednisolone therapy,<br />
are tested for possible neuroprotective or cell-death inducing<br />
effects.<br />
Cerebral Ischemia (Dr. Weise)<br />
Cerebral ischemia is induced by thromboembolic or thread occlusion<br />
of the middle cerebral artery in mice. Depending on the<br />
time of occlusion, apoptotic and/or necrotic cell death in the<br />
affected CNS regions is induced. We study the mechanisms<br />
of re-perfusion and application of various neuroprotective<br />
strategies on tissue preservation and the functional outcome<br />
in these animals.<br />
Viral and non-viral strategies for application of protective<br />
factors (Dr. Dietz, Dr. Kügler)<br />
Viralvector systems (Adeno-, Adeno-associated-, Semiliki-Forest-,<br />
or Lenti-Viral Vectors) are developed for transgene expression<br />
in various settings to examine the role of the respective<br />
factors in degeneration and neuroprotection. As a<br />
complementary approach, we use protein transduction domains<br />
for delivery of therapeutic proteins across the BBB in<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
various animal models to interfere with apoptotic neuronal<br />
cell death cascades. Fusion proteins containing the HIV-TATsequence<br />
and anti-apoptotic proteins were able to rescue neurons<br />
from apoptotic cell death in various in vitro and in vivo<br />
model systems.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Mathias Bähr<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. Dr. H. Ehrenreich, MPI für Experimentelle Medizin, Göttingen<br />
PD Dr. S. Isenmann, Neurologische Klinik, Universität Tübingen<br />
Dr. T. Shishido, Nara Institute of Science and Technology, Laboratory of Molecular Oncology,<br />
Takayama, Ikoma, Nara, Japan<br />
Dr. B. Onteniente, INSERM U421, Créteil Cedex, Frankreich<br />
PD Dr. R. Weissert, Neurologische Klinik, Universität Tübingen<br />
PD Dr. M. Storch, Neurologische Klinik, Universität Graz, Österreich<br />
Prof. Dr. J.C. Reed, The Burnham Institute, La Jolla, CA, USA<br />
Prof. Dr. S.A. Lipton, The Burnham Institute, La Jolla, CA, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Schwerpunktprogramm‚ Molekulare Grundlagen neuraler Reparaturmechanismen seit<br />
1998<br />
DFG, SFB 340 (zunächst), dann SFB 406 seit 2001<br />
DFG, Forschungszentrum für Molekularphysiologie des Gehirns, seit <strong>2002</strong><br />
Gemeinnützige Hertie-Stiftung, seit <strong>2002</strong><br />
EU, EUPEAH (Koordinator Prof. Fuchs, DPZ), seit <strong>2002</strong><br />
Boehringer, Ingelheim, seit 2000<br />
Schering AG, Berlin<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kugler S, Meyn L, Holzmuller H, Gerhardt E, Isenmann S, Schulz JB, Bahr M (2001) Neuron-specific<br />
expression of therapeutic proteins: evaluation of different cellular promoters<br />
in recombinant adenoviral vectors. MOL CELL NEUROSCI, 17(1): 78-96.<br />
Meyer R, Weissert R, Diem R, Storch MK, de Graaf KL, Kramer B, Bahr M (2001) Acute neuronal<br />
apoptosis in a rat model of multiple sclerosis. J NEUROSCI, 21(16): 6214-20.<br />
Dietz GP, Kilic E, Bahr M (<strong>2002</strong>) Inhibition of neuronal apoptosis in vitro and in vivo using TATmediated<br />
protein transduction. MOL CELL NEUROSCI, 21(1): 29-37.<br />
Kilic E, Dietz GP, Hermann DM, Bahr M (<strong>2002</strong>) Intravenous TAT-Bcl-Xl is protective after middle<br />
cerebral artery occlusion in mice. ANN NEUROL, 52(5): 617-22.<br />
Kilic E, Hermann DM, Kugler S, Kilic U, Holzmuller H, Schmeer C, Bahr M (<strong>2002</strong>) Adenovirus-mediated<br />
Bcl-X(L) expression using a neuron-specific synapsin-1 promoter protects<br />
against disseminated neuronal injury and brain infarction following focal cerebral ischemia<br />
in mice. NEUROBIOL DIS, 11(2): 275-84.<br />
2. Normales und pathologisches Altern des ZNS<br />
Dieser Forschungsschwerpunkt hat die Untersuchung der Mechanismen<br />
der normalen Hirnalterung und der Neurodegeneration<br />
bei Demenz und zerebraler Ischämie zum Gegenstand.<br />
Es wird zunehmend deutlich, dass pathologische Proteinaggregation<br />
bzw. Prozessierung eine Schlüsselrolle nicht nur bei<br />
den meisten Demenz-Erkrankungen (Alzheimerkrankheit, frontotemporale<br />
Demenz u.a.), sondern auch bei vielen anderen<br />
neurodegenerativen Erkrankungen (Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit<br />
oder zerebelläre degenerative Erkrankungen,<br />
bis hin zu transmissiblen spongiformen Enzephalopathien)<br />
spielt. Es gibt zudem wichtige Hinweise, dass zerebrale<br />
Ablagerungen von aggregierten Proteinen, die diese neurodegenerativen<br />
Erkrankungen charakterisieren, eine starke<br />
inflammatorische Gewebeantwort provozieren. Eine chroni-<br />
397 7
3 398 Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROLOGIE Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROLOGY<br />
sche gliale Reaktion auf diese Proteinaggregate mit Freisetzung<br />
von neurotoxischen Mediatoren könnte zur Neurodegeneration<br />
bei diesen Erkrankungen beitragen. Unsere Arbeitsgruppe<br />
studiert die biophysikalischen Bedingungen, welche<br />
Amyloidbildung im Neuropil fördern und untersucht Mechanismen<br />
der mikroglialen Aktivierung durch diese Proteinaggregate.<br />
Ein weiteres Interessengebiet ist die Bedeutung des<br />
Cholesterolmetabolismus bei der Alzheimerkrankheit und der<br />
möglichen günstigen therapeutischen Effekte von Statinen bei<br />
dieser Erkrankung. Schließlich haben wir einen weiteren<br />
Schwerpunkt auf dem Gebiet der zerebralen Mikro- und Makroangiopathien.<br />
Wir untersuchen molekulare Aspekte der<br />
ischämischen Neurodegeneration, die Bedeutung neuer Risikofaktoren<br />
und analysieren günstige und ungünstige Effekte<br />
rekanalisierender thrombolytischer Therapien.<br />
2. Normal and Pathological Brain Ageing<br />
Our group focuses on the mechanisms of neurodegeneration<br />
associated with normal brain ageing and with major age-related<br />
CNS diseases. The possibility that protein aggregation<br />
represents a key pathway common not only to the pathogenesis<br />
of most dementative diseases, e.g., Alzheimer`s disease,<br />
frontotemporal dementia, but also to further neurodegenerative<br />
diseases, such as Parkinson’s disease, Huntington’s<br />
disease, cerebellar degenerations, and even transmissible<br />
spongiform encephalopathies (TSE), represents a major focus<br />
of our research. Several lines of evidence suggest that the cerebral<br />
deposits of aggregated proteins which characterise such<br />
neurodegenerative diseases elicit a strong inflammatory host<br />
response. Upon activation, brain inflammatory cells, e.g. the<br />
microglial cells produce highly neurotoxic substances (e.g., nitric<br />
oxide, proteases or inflammatory cytokines). Chronic glial<br />
activation and release of neurotoxic mediators may contribute<br />
to neurodegeneration in these diseases. Our group studies the<br />
biophysical conditions which promote amyloid formation in<br />
the neuropil and aims to identify mechanisms of glial activation<br />
by these protein aggregates. A further project is dedicated<br />
to the role of the cholesterol metabolism in Alzheimer’s disease<br />
and the possible beneficial effects of statin treatment<br />
in this disease. Finally, we also have a strong interest in cerebral<br />
micro- (subcortical vascular encephalopathy) and macroangiopathy.<br />
We investigate molecular aspects of ischemic neurodegeneration,<br />
the role of novel vascular risk factors (e.g., homocysteine),<br />
and the benecial and adverse effects of thrombolytic<br />
therapies on coagulation and fibrinolysis.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Klaus Faßbender<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. P. Eikelenboom, Department of Psychiatry, Valeriusklinik Vrieje University, Amsterdam<br />
Prof. Dr. Dr. K. Beyreuther, Center of Molecular Biology, Heidelberg, Germany<br />
Prof. B. Grubeck-Lobenstein, Institute of Medical Aging <strong>Research</strong>, Austrian Academy of Science,<br />
Austria<br />
Prof. Dr. E. Gulbins, Institute of Molecular Biology University of Essen, Medical School, Germany<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU, 5. Rahmenprogramm, Koordination des Projektes MANAD, <strong>1999</strong>-2004<br />
DFG, Mikroglia Schwerpunkt, 2001-2003<br />
BMBF, „TSE-Therapie-Schwerpunkt“, <strong>2002</strong>-2005<br />
Breuer Stiftung, 2003-2006<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Fassbender K, Mielke O, Bertsch T, Nafe B, Fröschen S, Hennerici M (<strong>1999</strong>) Homocysteine<br />
in cerebral macro- and micro-angiopathy. LANCET, 353: 1586-7.<br />
Ishii K, Muelhauser F, Liebl U, Picard M, Penke B, Bayer T, Hennerici M, Hartmann T, Beyreuther<br />
K, Fassbender K (2000) Subacute NO generation induced by Alzheimer’s �-amyloid<br />
in the living brain: reversal by inhibition of the inducible NO synthase. FASEB J, 14: 1485-9.<br />
Fassbender K, Simons M, Bergmann C, Stroick M, Lüthjohann D, Keller P, Runz H, Kühl S, von<br />
Bergmann K, Hennerici M, Beyreuther K, Hartmann T (2001) Simvastatin strongly reduces<br />
Alzheimer`s disease A�42 and A�40 levels in vitro and in vivo. PROC NATL ACAD SCI USA, 98:<br />
5856-61.<br />
3. Bakterielle Entzündungen des<br />
zentralen Nervensystems<br />
Tod in der Akutphase der Erkrankung und neurologische Spätschäden<br />
sind häufige Komplikationen einer bakteriellen Meningitis.<br />
Diese werden gemeinschaftlich verursacht durch<br />
1.) die systemische Entzündungsreaktion des Wirts (Einwanderung<br />
von Granulozyten und Monozyten in das zentrale Nervensystem<br />
(ZNS), Gefäßentzündung, Hirnschwellung und<br />
sekundäre zerebrale Durchblutungsstörungen, 2.) die Stimulation<br />
residenter Mikrogliazellen im ZNS durch bakterielle Produkte<br />
und 3.) direkte Neurotoxizität einiger Bakterienbestandteile.<br />
Die Arbeitsgruppe „ZNS-Infektionen“ hat die Mechanismen<br />
des neuronalen Zelltods im Berichtszeitraum mit<br />
Hilfe verschiedener Methoden untersucht. Es wurden Untersuchungen<br />
an Bakterienkulturen in vitro, Zellkulturen (Mikroglia,<br />
Neuronale Zellen, Organotypischen Kulturen der Formatio<br />
hippocampi), Tiermodellen (Kaninchen, Maus), sowie durch<br />
Nachuntersuchung von Patienten nach überstandener bakterieller<br />
Meningitis (Klinische Untersuchung, Neuropsychologie,<br />
Kernspintomographie) durchgeführt. Die neuronale Schädigung<br />
bei der bakteriellen Meningitis wird vermittelt durch freie<br />
Radikale, Proteasen, Zytokine, exzitatorische Aminosäuren<br />
und intrazellulären Kalzium-Einstrom. In vivo lässt sich sowohl<br />
auf messenger RNA- als auch auf Proteinebene eine Aktivierung<br />
verschiedener Caspasen beobachten. Die Therapie mit<br />
Proteinsynthese-hemmenden Antibiotika, die Bakterienzellen<br />
zwar töten, aber nicht lysieren, ist ein Ansatz, der an der Spitze<br />
der zytotoxischen Kaskade ansetzt. In Tiermodellen der bakteriellen<br />
Meningitis und Sepsis reduzieren bakterizide, die<br />
bakterielle Proteinsynthese hemmende Antibiotika im Vergleich<br />
zu �-Laktam-Antibiotika, die derzeit als Standardtherapie<br />
benutzt werden, Sterblichkeit und Neuronenschaden.<br />
3. Bacterial Central Nervous System Infections<br />
Death in the acute phase of the disease and persistent neurological<br />
sequels are frequent complications of bacterial<br />
meningitis. They are caused jointly by 1.) the systemic inflammatory<br />
reaction of the host (migration of granulocytes and<br />
monocytes into the central nervous system (CNS), vasculitis,
ain edema and secondary cerebral ischemia, 2.) this stimulation<br />
of resident microglia within the CNS by bacterial products<br />
and 3.) direct neurotoxicity of some of the bacterial components.<br />
The research group „CNS Infections“ has studied the<br />
mechanisms of neuronal injury using various methods. Experiments<br />
with bacterial cultures in vitro, cell cultures (microglia,<br />
neuronal cells, organotypic cultures of the hippocampalformation),<br />
animal models (rabbit, mouse), as well as follow-up<br />
examinations of survivors of bacterial meningitis (clinical<br />
status, neuropsychological examination, magnetic resonance<br />
tomography), were performed. Neuronal injury in bacterial<br />
meningitis is mediated by free radicals, proteases, cytokines,<br />
excitatory amino acids and intracellular calcium influx.<br />
In vivo, activation of various caspases occurs both on<br />
messenger RNA and protein level. Therapy using protein synthesis-inhibiting<br />
antibiotics, which kill bacteria without lysis,<br />
is an approach which sets in at the top of the noxious cascade.<br />
In animal models of bacterial meningitis and sepsis, bactericidal<br />
protein synthesis-inhibiting antibiotics reduce mortality<br />
and neuronal injury compared to �-lactam antibiotics, the<br />
current standard therapy.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Roland Nau<br />
Jun. Prof. Dr. med. Joachim Gerber<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Brück, Abteilung Neuropathologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. rer. nat. Sven Hammerschmidt, Gesellschaft für biologische Forschung Braunschweig,<br />
Department. Microbial Pathogenicity<br />
Dr. med. Ulrich Kuhnt, Abteilung Neurobiologie, Max-Planck-Institut für Biophysikalische<br />
Chemie, Göttingen<br />
Prof. Dr. Tim Mitchell, Division of Infection and Immunity, Institute of Biomedical and Life<br />
Sciences, University of Glasgow, UK<br />
Prof. Dr. Genadij Raivich, Perinatal Brain Repair Group, Gower Street Campus, University College<br />
London, UK<br />
PD Dr. med. Ralf-Renè Reinert, Abt. Medizinische Mikrobiologie u. Hygiene, Universität Aachen<br />
Dr. med. Gregor Zysk, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Virologie, Universität Düsseldorf<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Na 165/4-1, Na 165/4-2, 2000-2003<br />
DFG, Na 165/5-1, 2001-2003<br />
Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, 2001-2003<br />
Eli Lilly International Foundation, 2000-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bottcher T, Gerber J, Wellmer A, Smirnov AV, Fakhrjanali F, Mix E, Pilz J, Zettl UK, Nau R (2000)<br />
Rifampin reduces production of reactive oxygen species ofcerebrospinal fluid phagocytes<br />
and hippocampal neuronal apoptosis in experimental Streptococcus pneumoniae meningitis.<br />
J INFECT DIS, 181(6): 2095-8.<br />
Gerber J, Bruck W, Stadelmann C, Bunkowski S, Lassmann H, Nau R (2001) Expression of death-related<br />
proteins in dentate granule cellsin human bacterial meningitis. BRAIN PATHOL,<br />
11(4): 422-31.<br />
Schmidt H, Tlustochowska A, Stuertz K, Djukic M, Gerber J, Schutz E, Kuhnt U, Nau R (2001)<br />
Organotypic hippocampal cultures. A model of brain tissue damage in Streptococcus pneumoniae<br />
meningitis. J NEUROIMMUNOL, 113(1): 30-9.<br />
von Mering M, Wellmer A, Michel U, Bunkowski S, Tlustochowska A, Bruck W, Kuhnt U, Nau<br />
R (2001) Transcriptional regulation of caspases in experimental pneumococcal meningitis.<br />
BRAIN PATHOL, 11(3): 282-95.<br />
Wellmer A, Gerber J, Ragheb J, Zysk G, Kunst T, Smirnov A, Bruck W, Nau R (2001) Effect of<br />
deficiency of tumor necrosis factor alpha or both of its receptors on Streptococcus pneumoniae<br />
central nervous system infection and peritonitis. INFECT IMMUN, 69(11): 6881-6.<br />
Nau R, Brück W (<strong>2002</strong>) Neuronal injury in bacterial meningitis: mechanisms and implications<br />
for therapy. TRENDS NEUROSCI 25: 38-45.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
4. Klinisch-wissenschaftliche Studien auf dem<br />
Gebiet der Neurologischen Intensivmedizin<br />
3 Prognoseparameter bei Sepsis<br />
3 Neurogener Schock (DIVI-Projekt)<br />
3 Qualitätsicherung in der Intensivmedizin (DIVI-Projekt)<br />
3 Liquorpenetration kleinmolekularer Substanzen (Kompartmentmodelle)<br />
3 Klinische Therapiestudien (Erythropoietinstudie beim<br />
Schlaganfall; Flupirtinstudie bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit)<br />
3 Neuroinfektiologie/Tropeninfektiologie<br />
3 Qualitätsstandards bei Infektionskrankheiten des ZNS<br />
3 Humorale Prädiktionsmarker für Leprareaktionen<br />
3 Gesetzlichkeiten der persistierenden Antikörperreaktion im<br />
Liquor<br />
4. Clinical Studies on Neurological<br />
Intensive Care<br />
3 Markers predicting outcome in sepsis in critical care patients<br />
3 Neurogenic shock (a interdisciplinary project in the field<br />
of critical care medicine)<br />
3 Quality standards in critical care medicine<br />
3 CSF penetration of substances with small molecular size<br />
3 Treatment studies (phase II-study on erythropoietin in<br />
stroke patientens; randomised double blind study on<br />
flupirtin in Creutzfeldt Jakob disease)<br />
3 Neurological infectious diseases, tropical infectious diseases<br />
3 Quality standards in infectious diseases of the CNS<br />
3 Predictive blood markers for leprosy reactions<br />
3 Persisting antibodies in CSF following viral and bacterial<br />
CNS diseases<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Hilmar Prange<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Brunner, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen<br />
Prof. Armstrong, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
DIVI-IAG „Schock“, Sprecher: Prof. Adams, Abt. Anaesthesiologie und Intensivmedizin, MMH<br />
und Nordstadtkrankenhaus Hannover<br />
DIVI-IAG „Qualitätssicherung“, Sprecher: Prof. Waydhas, Abteilung Unfallchirurgie, Universität<br />
Essen<br />
Prof. Dr. Buchfelder, Abteilung Neurochirurgie, Universität Göttingen<br />
Arbeitsgruppe der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie; Sprecher: Dr. Eberhard<br />
Kniehl Institut für Medizinische Mikrobiologie, Städtisches Klinikum Karlsruhe<br />
Dr. R. Ganapati, Bombay Leprosy Project, Sion-Chunabhatti, Mumbai/INDIA, J. Butenop, Ärzte<br />
ohne Grenzen (z.Zt. Gambia).<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Gesellschaft für Technische Zusammenarbeit (GTZ) bis <strong>1999</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
MacLean S, Stietenroth K, Prange H, Pai VV, Ganapati R (<strong>1999</strong>) Serum markers of treatment<br />
success in leprosy. INTERN J LEPROSY, 67: 19-23.<br />
Kniehl E, Dörries R, Geiss HK, Matz B, Neumann-Häfelin D, Pfister HW, Prange H, Schlüter<br />
D, Spellerberg B, Spencker FB (2001) Qualitätsstandards in der mikrobiologisch-infektio-<br />
399 7
3 400 Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROLOGIE Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROLOGY<br />
logischen Diagnostik. In: Mauch H; Lütticken R (Hg.), Infektionen des Zentralnervensystems,<br />
Band 17 (MIQ 17 2001), Urban & Fischer Verlag, München, Jena, 1-77.<br />
Wilms S, Armstrong V, Prange H (2001) Procalcitonin als Infektionsparameter bei beatmeten<br />
neurologischen Patienten. AKT NEUROL, 28(Suppl.2): S147-8<br />
MacLean S, Wilms S, Prange H (<strong>2002</strong>) Markers predicting sepsis in neurointensive patients.<br />
SCAND J TRAUMA EMERG MED 10: 212-6.<br />
Meineke I, Freudenthaler S, Hofmann U, Schaeffeler E, Mikus G, Schwab M, Prange HW, GleiterCH,<br />
Brockmoller J (<strong>2002</strong>) Pharmacokinetic modelling of morphine, morphine-3-glucuronide<br />
and morphine-6-glucuronide in plasma and cerebrospinal fluid of neurosurgical<br />
patients after short-term infusion of morphine. BRIT J CLIN PHARMACO, 54(6): 592-603.<br />
Prange H, Ajaaj R, Reiber H (<strong>2002</strong>) Liquorbefunde bei Herpes simplex-Enzephalitis im Querund<br />
Längsschnitt. POSTER anlässlich der 19. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für<br />
Intensiv- und Notfallmedizin (ANIM), Kassel 24.-26.01.<br />
5. Humane spongiforme Enzephalopathien<br />
Epidemiologie and Diagnose (I. Zerr)<br />
Beginnend mit dem Jahr 1993 wurde an der Neurologischen<br />
Klinik die Forschungsgruppe zur Epidemiologie und Diagnostik<br />
der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit etabliert. Im Rahmen dieses<br />
Projektes werden folgende Schwerpunkte bearbeitet:<br />
3 Die Epidemiologie für ganz Deutschland wird durch eine aktive<br />
Surveillance erfasst. Dabei werden die gemeldeten Verdachtsfälle<br />
durch einen Arzt der Studiengruppe jeweils vor<br />
Ort untersucht.<br />
3 Risikofaktoren: Die Risikofaktoren der sporadischen CJK<br />
werden in einer Fallkontrollstudie untersucht. Schwerpunkte<br />
bilden dabei sowohl genetische Risikofaktoren als<br />
auch umweltbezogene Einflüsse.<br />
3 Diagnostik: Ein wesentlicher Focus der Forschungsgruppe<br />
besteht in der Etablierung und Verbesserung der Diagnostik;<br />
dabei gehen sowohl biochemische Parameter als auch<br />
die Elektroenzephalographie und bildgebende Verfahren in<br />
die klinische Diagnose mit ein. So konnten neuronale Marker<br />
in die diagnostischen Kriterien eingeführt werden. Das<br />
Labor der Forschungsgruppe ist zurzeit das WHO Referenzlabor<br />
für Liquordiagnostik bei spongiformen Enzephalopathien.<br />
3 Entwicklung diagnostischer Ansätze/Etablierung von Testmethoden<br />
zum Nachweis der abnormen Form des Prionproteins<br />
(PrP Sc ) in vivo im nicht neuronalen Gewebe. Am<br />
Erfolg versprechendsten scheint dabei der Nachweis der abnormen<br />
Form des Prionproteins mittels Kapillarelektrophorese<br />
zu sein. Weitere Versuchsansätze basieren auf dem<br />
Nachweis des abnormen Prionproteins in Blutzellen, Serum,<br />
Plasma und Urin.<br />
3 Arbeiten zur Funktion des zellulären Prionproteins im Zellkulturmodell<br />
und in vivo.<br />
3 Arbeiten zur klinisch-pathologischen Charakterisierung und<br />
Differentialdiagnostik anderer rasch verlaufender und atypischer<br />
Demenzen.<br />
Neurochemie und therapeutische Ansätze (M. Otto)<br />
Ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt in der neurochemischen<br />
Differentialdiagnose neurodegenerativer Erkrankungen.<br />
Methodisch gehen wir dabei so vor, dass wir mit proteomischem<br />
Methoden zunächst potentielle Marker im Liquor detektieren.<br />
Diese Marker werden zunächst charakterisiert und<br />
dann auf ihre differentialdiagnosische und pathophysiologi-<br />
sche Relevanz mit verschiedenen Techniken hin untersucht.<br />
Modellhaft haben wir uns zunächst auf die Creutzfeldt-Jakob-<br />
Krankheit konzentriert. Diese Methoden verwenden wir aber<br />
auch bei der Alzheimer-Erkrankung, Lewy-Body-Demenz und<br />
Schlaganfall.<br />
Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Etablierung therapeutischer<br />
Ansätze bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Eine<br />
erste Doppelblind-Studie hierzu ist gerade abgeschlossen worden.<br />
5. Human Spongiform Encephalopathies<br />
Human spongiform encephalopathies: epidemiology and<br />
diagnosis (I. Zerr)<br />
In 1993, surveillance of epidemiology and diagnostics of<br />
Creutzfeldt-Jakob disease was established at the Department<br />
of Neurology. Within this project, research is focused on the<br />
following aspects:<br />
3 Active epidemiological surveillance of CJD in Germany.<br />
Patients with suspected CJD are examined, usually in the<br />
referring hospital, by a research physician of the surveillance<br />
group.<br />
3 Risk factors: Potential risk factors of sporadic CJD are examined<br />
within a case-control-study. Genetic risk factors and<br />
environmental influences are focussed upon.<br />
3 Diagnostics: The establishment and improvement of clinicaldiagnosis<br />
forms the centre of the research; biochemical<br />
markers as well as electroencephalography and magnetic<br />
resonance imaging are included in the clinical diagnosis.<br />
Neuronal proteins were added to the previously established<br />
diagnostic criteria of CJD. The laboratory of the research<br />
group serves currently as WHO reference laboratory for cerebrospinal<br />
fluid diagnostics (detection of protein 14-3-3)<br />
in spongiform encephalopathies.<br />
3 Improvement of diagnostic methods/establishment and<br />
development of new tests for detection of the pathologic<br />
isoform of the prion protein (PrP Sc ) in vivo in non-neuronal<br />
tissue. Currently, the detection of the pathologic isoform of<br />
the prion protein by capillary electrophoresis appears very<br />
promising. Other tests are based on the detection of abnormal<br />
prion protein in blood cells, serum, plasma, and<br />
urine.<br />
3 Physiological function of the cellular prion protein in a cell<br />
culture model and in vivo.<br />
3 Differential diagnosis and clinicopathological characteristics<br />
of atypic dementia.<br />
Neurochemistry and therapeutical targets (M. Otto)<br />
The neurochemical differential diagnosis of neurodegenerative<br />
disease is one focus of our group. Using a proteomic approach,<br />
we search for potential markers in cerebrospinal fluid.<br />
These markers are characterised and further investigated for<br />
their differential diagnostic and pathophysiological relevance.<br />
As a model, we first concentrated on the differential diagnosis<br />
of Creutzfeldt-Jakob disease. However, we now use these<br />
methods for the diagnosis of Alzheimer’s disease, Lewy-body<br />
disease and also for stroke diagnosis.
Another focus of our group is to establish therapeutic approaches<br />
for Creutzfeldt-Jakob disease. The first placebo-controlled<br />
double blind study has recently been completed.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. I. Zerr<br />
PD Dr. med. M. Otto<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
I. Zerr<br />
Prof. Dr. W. Bodemer, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen<br />
Prof. Dr. H. Kretzschmar, Referenzzentrum für Spongiforme Enzephalopathien, München<br />
Dr. Mary Jo Schmerr, Ames Laboratory, National Animal Disease Center, Ames, USA<br />
Prof. A. Aguzzi, Institut für Neuropathologie, Universität Zürich, Schweiz<br />
Prof. R. G. Will, CJD Surveillance Unit, Edinburgh, UK<br />
Dr. M.N. Ricketts, WHO, Geneve, Switzerland<br />
Prof. C.L. Masters, Dr. S. Collins, DepartmentofPathology, University of Melbourne, Australia<br />
Prof. K. Hess, Department of Neurology, University Hospital Zürich, Switzerland<br />
Prof. C. M. van Duijn, Department of Epidemiology & Biostatistics, University Rotterdam, NL<br />
Dr. D. Xiaping, Institute of Virology, Beijing, China<br />
Dr. Th. Funck, Resonic Instruments AG, Ditzingen<br />
M. Otto<br />
Prof. Jens Wiltfang, Psychiatrische Klinik, Erlangen<br />
Dr. Michael Beekes, Robert-Koch-Institut, Berlin<br />
Dr. Michael Baier, Robert-Koch-Institut, Berlin<br />
Prof. Adriano Aguzzi, Neuropathologie, Zürich<br />
Prof. Alastair Aitken, Department of Biological Science, Edinburgh<br />
Prof. John Collinge, Queens Square, London<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
I. Zerr<br />
BMG, Epidemiologie und Frühdiagnose, 1993-2005<br />
BMBF, TSE-Diagnostik, 2001-2004<br />
BMBF, TSE-Diagnostik (Forschungsplattform), 2001-2006<br />
DFG, Zentrum für Molekularphysiologie des Gehirns, CMPB, <strong>2002</strong>-2004<br />
DFG, TSE-Forschungskooperation, <strong>2002</strong>-2004<br />
EU, CJD Markers, <strong>2002</strong>-2005<br />
EU, SEEC-CJD, 2001-2004<br />
EU, QAMRIC, 1998-2001<br />
EU, CJD-Test, 1998-2001<br />
EU, EUROCJD, 1997-2000 und 2000-2003<br />
EU, PRIONET, 1997-2000 und 2000-2003<br />
WHO-Referenzlabor für Liquordiagnostik bei CJD, seit 2000<br />
RKI, Konsiliarlaboratorium für spongiforme Enzephalopathie (Klinische Diagnose und Epidemiologie),<br />
seit <strong>1999</strong><br />
M. Otto<br />
VerUm Stiftung, Untersuchung zur pathophysiologisch fundierten klinisch-chemischen Frühund<br />
Differentialdiagnostik dementieller Erkrankungen, 1997-<strong>1999</strong><br />
Europäische Union, Diagnosis and Function of 14-3-3 Proteins in CJD (BMH4-CT98-6),<br />
1998 - <strong>2002</strong><br />
BMG, Labordiagnostische Verfahren zur Früherkennung der transmissiblen spongiformen<br />
Enzephalopathien (GZ: 325-4471-02/33), Konsiliarlabor, 1997 - 2004<br />
BMBF, Frühdiagnose transmissibler spongiformer Enzephalopathien durch Proteomanalyse,<br />
<strong>2002</strong> - 2005<br />
BMBF, Follow-up and therapy study on patients with Creutzfeldt-Jakob disease, <strong>2002</strong> - 2005<br />
DFG, Proteomanalyse bei Neurodegenerativen Erkrankungen, dieses Projekt wird als Teilprojektes<br />
einer DFG-Förderung im Rahmen des Zentrums für Neurophysiologie des Gehirns<br />
(ZMPG) unterstützt (Sprecher: Prof. Dr. Richter), seit 2003<br />
Asta-Medica, Therapiestudie mit Flupirtin bei Patienten mit Creutzfeldt-Jakob Krankheit,<br />
1996 -<strong>2002</strong><br />
Byk-Sangtec: Wertigkeit von S-100 beim Schlaganfall; Wertigkeit der S-100 Bestimmung bei<br />
Störung der Blut-Hirn-Schranke, seit 1996<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
I. Zerr<br />
Alperovitch A, Zerr I, Pocchiari M, Mitrova E, de Pedro Cuesta J, Hegyi I, Collins S, Kretzschmar<br />
H, van Duijn C, Will RG (<strong>1999</strong>) Codon 129 prion protein genotype and sporadic Creutzfeldt-<br />
Jakob disease. LANCET, 353(9165): 1673-4.<br />
Bieschke J, Giese A, Schulz-Schaeffer W, Zerr I, Poser S, Eigen M et al. (2000) Ultrasensitive<br />
detection of pathological prion protein aggregates by dual-color scanning for intensely<br />
fluorescent targets. PNAS, 97: 5468-73.<br />
Zerr I, Pocchiari M, Collins S, Brandel JP, de Pedro Cuesta J, Knight RS, Bernheimer H, Cardone<br />
F, Delasnerie-Laupretre N, Cuadrado Corrales N, Ladogana A, Bodemer M, Fletcher<br />
A, Awan T, Ruiz Bremon A, Budka H, Laplanche JL, Will RG, Poser S (2000) Analysis of EEG<br />
and CSF 14-3-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. NEUROLO-<br />
GY, 55(6): 811-5.<br />
Zerr I, Schulz-Schaeffer WJ, Giese A, Bodemer M, Schroter A, Henkel K, Tschampa HJ, Windl<br />
O, Pfahlberg A, Steinhoff BJ, Gefeller O, Kretzschmar HA, Poser S (2000) Current clinical diagnosis<br />
in Creutzfeldt-Jakob disease: identification of uncommon variants. ANN NEUROL,<br />
48(3): 323-9.<br />
Ward HJ, Everington D, Croes EA, Alperovitch A, Delasnerie-Laupretre N, Zerr I, Poser S, van<br />
Duijn CM (<strong>2002</strong>) Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease and surgery: a case-control study using<br />
community controls. NEUROLOGY, 59(4): 543-8.<br />
M. Otto<br />
Wiltfang J, Otto M, Baxter HC, Bodemer M, Steinacker P, Bahn E, Zerr I, Kornhuber J, Kretzschmar<br />
HA, Poser S, Ruther E, Aitken A (<strong>1999</strong>) Isoform pattern of 14-3-3 proteins in the<br />
cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. J NEUROCHEM, 73(6):<br />
2485-90.<br />
Otto M, Esselmann H, Schulz-Shaeffer W, Neumann M, Schroter A, Ratzka P, Cepek L, Zerr<br />
I, Steinacker P, Windl O, Kornhuber J, Kretzschmar HA, Poser S, Wiltfang J (2000) Decreased<br />
beta-amyloid1-42 in cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. NEU-<br />
ROLOGY, 54(5): 1099-102.<br />
Otto M, Holthusen S, Bahn E, Sohnchen N, Wiltfang J, Geese R, Fischer A, Reimers CD (2000)<br />
Boxing and running lead to a rise in serum levels of S-100B protein. INT J SPORTS MED, 21(8):<br />
551-5.<br />
Otto M, Wiltfang J, Cepek L, Neumann M, Mollenhauer B, Steinacker P, Ciesielczyk B, Schulz-<br />
Schaeffer W, Kretzschmar HA, Poser S (<strong>2002</strong>) Tau protein and 14-3-3 protein in the differential<br />
diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. NEUROLOGY, 58(2): 192-7.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Bitsch A, Die Bedeutung der Makrophagenaktivierung bei der Multiplen Sklerose. Habilitation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kitze B, Die Spezifität der systemischen und intrathekalen Immunantwort bei der Infektion<br />
mit dem humanen T-lymphotropen Virus 1 (HTLV-1). Habilitation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Michel U, Untersuchungen zur Physiologie und Pathophysiologie des Follistatins. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Zerr I, Der Beitrag von Liquoruntersuchungen zur Frühdiagnose der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit.<br />
Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Otto M, Neurochemische Demenzdiagnostik in der Differentialdiagnose der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit.<br />
Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Ferlemann K, Dr. med., Frühe prognostische Einschätzung des funktionellen Ergebnisses<br />
nach ischämischem Hirninfarkt der Arteria cerebri media; Entwicklung eines Prognosemodelles.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Gerber J, Dr. med., Neuronale Zellschäden bei der experimentellen bakteriellen Meningitis<br />
und Möglichkeiten ihrer Beeinflussung durch antiinflammatorische Therapie. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Gräfe T, Dr. med., Kopf- und Nervenerkrankungen im Werk van Swietens (1700 - 1772).<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kirchhof C, Dr. med., Molekulare und zellbiologische Aspekte der Follistatin-Expression in<br />
porcinen Endothelzellen der Aorta und zerebraler Kapillaren. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Metz M, Dr. med., Die Entwicklung von Autoantikörpern gegen intestinale alkalische Phosphatase<br />
bei Patienten mit Infektionen und erhöhter Entzündungsaktivität. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Barchfeld S, Dr. med., Entwicklung eines Sandwich-ELISA; quantitative Untersuchungen zum<br />
Verhalten der Enzymkonzentration und -aktivität der Glutaminsynthetase im Kaninchenhirn<br />
bei Pneumokokkenmeningitis; Vergleich mit immunhistochemischen Daten. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
401 7
3 402 Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROLOGIE Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROLOGY<br />
Gerhards J, Dr. med., Das Verhalten von Myoglobin an der Blut/Liquor-Schranke. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Heer C, Dr. med., Einfluss verschiedenartiger Antibiotika auf die Freisetzung bakterieller Teichon-<br />
und Lipoteichonsäuren bei der Anwendung gegen Streptococcus pneumoniae. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Heine H, Dr. med., Mortalität und Todesursachen bei MS im internationalen Vergleich am<br />
Beispiel Süd-Niedersachsen (Deutschland) und Hordaland (Norwegen). Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Krauß A, Dr. med., Was wird aus den „möglichen“ Fällen einer Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung?<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Lagemann A, Dr. med., Neurologische und neuropsychologische Symptome bei höhergradigen<br />
Veränderungen im Elektrolythaushalt. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Meisel S, Dr. med., Follistatin-mRNA-Nachweis in zerebralen Endothelzellen. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Mollenhauer B, Dr. med., Differentialdiagnosen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Sadowski I, Dr. med., Liquorfiltration bei experimenteller Streptococcus-pneumoniae-Meningitis.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schneider O, Dr. med., Regulation der Follistatin-mRNA-Expression in porcinen Endothelzellkulturen<br />
durch bakterielle Bestandteile und das synthetische Glukokortikoid RU 28362.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Stringaris A, Dr. med., Die Rolle von Trovafloxacin bei der Behandlung der experimentellen<br />
Pneumokokkenmeningitis am Kaninchen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Teut M, Dr. med., Altersbezogene Veränderungen der humoralen polyspezifischen Immunreaktion<br />
in Liquor und Serum junger Multiple-Sklerose-Patienten. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Toppel S, Dr. med., Einfluss der Ernährungsform auf die Vitamin-C-Konzentration in Liquor<br />
und Serum neurologischer Intensivpatienten. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ungefehr S, Dr. med., Die intrathekale polyspezifische und oligoklonale Immunreaktion<br />
bei Multipler Sklerose - Neuroimmunologische Reaktionsmuster -. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Yushchenko M, Dr. med., Zusammenhang der Matrix-Metalloproteinase-9-Spiegel im Liquor<br />
cerebrospinalis mit der Zellzahl und der Blut-Liquor-Schrankenfunktion bei Patienten mit<br />
neurologischen Erkrankungen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Azeh I, Dr. med., Expression der Gelatinasen (MMP-2- und -9) bei Patienten mit verschiedenen<br />
neurologischen Erkrankungen und in einem tierexperimentellen Modell der bakteriellen<br />
Meningitis. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Elias B, Dr. med., Expression der messenger-RNA von Activin B in Endothelzellen: Beeinflussung<br />
durch Phorbol-12-myristat-13-acetat und Trans-Retinolsäure. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Flachsbarth F, Dr. med., Auswirkung der Makrophagen-Depletion mittels Liposomen auf verschiedene<br />
Entzündungsparameter im Rahmen der experimentellen Pneumokokkenmeningitis.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Göddecke M, Dr. med., Isolierung und Quantifizierung von Synaptophysin, einem integralen<br />
Membranprotein kleiner synaptischer Vesikel. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Henne S, Dr. med., Elektrophoretische Untersuchung der cerebralen Glutaminsynthetase bei<br />
experimenteller Meningitis. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Henze L, Dr. med., Produktion von Gelatinasen durch T-Lymphozyten unter Kulturbedingungen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
JuxS, Dr. med., Erzeugung von Antikörpern gegen synthetische Peptide und die Erprobung<br />
ihrer Reaktionsfähigkeit mit Cholinacetyltransferase in verschiedenen Immunassays und<br />
in der Immunhistochemie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Koch K, Dr. med., Vergleich von Rifampicin und Ceftriaxon bei der Behandlung der experimentellen<br />
Pneumokokken-Meningitis. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Moshagen V, Dr. med., Expression der mRNA von Activin B in Endothelzellen: Beeinflussung<br />
durch Fetales Kälberserum, Forskolin, Transforming Growth Factor � und S. Pneumoniae.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Olgemöller U, Dr. med., Untersuchung des Einflusses von Induktor und Inhibitor der zerebralen<br />
Glutaminsynthetase auf die neuronale Schädigung bei der experimentellen bakteriellen<br />
Meningitis. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schmitz-Salue M, Dr. med., Quinupristin/Dalfopristin zur Behandlung der experimentellen<br />
Streptococcus-pneumoniae-Meningitis - Beeinflussung der entzündlichen Reaktion und<br />
Senkung der Konzentration der neuronenspezifischen Enolase im Vergleich zu Ceftriaxon.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Abu-Aishah L, Dr. med., Eine longitudinale prospektive Studie zur pathogenetischen Bedeutung<br />
löslicher Adhäsionsmoleküle im peripheren Blut nach zerebraler Ischämie. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Adamus J, Dr. med., Gibt es neurologische oder psychiatrische Frühsymptome der Hashimoto-Enzephalopathie?<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Djukic M, Dr. med., Organotypische hippokampale Kulturen - ein Modell für Hirngewebsschäden<br />
bei Streptococcus-pneumoniae-Meningitis. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Ebert S, Dr. med., Follistatin bei der bakteriellen Meningitis - Untersuchungen von humanen<br />
Liquores und Gewebe aus einem Maus-Modell der experimentellen Pneumokokkenmeningitis.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Jacobi C, Dr. med., Quantifizierung der intrathekalen Antikörpersynthese bei entzündlichen<br />
ZNS-Erkrankungen - Spezifische und polyspezifische Immunreaktion bei Herpes-simplex-<br />
Enzephalitis, subakuter sklerosierender Panenzephalitis und Multipler Sklerose. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Maier K, Dr. med., Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Gemifloxacin bei der Behandlung<br />
der experimentellen Pneumokokkenmeningitis am Kaninchenmodell. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Ragheb J, Dr. med., Die Rolle des Tumor-Nekrose-Faktors Alpha bei der Immunabwehr und<br />
Entzündungsreaktion nach Infektion mit Streptococcus pneumoniae. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen |Scientific Meetings<br />
12.05.2000, „Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit als Modell für neurodegenerative Prozesse?“,<br />
Creutzfeldt-Jakob-Arbeitsgruppe, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Dr. med. Mathias v. Mering: Preis der Dr. Walter Freundlich und Luise Freundlich-Stiftung<br />
für die Arbeit „von Mering M, Wellmer A, Michel U, Bunkowski S, Tlustochowska A, Brück<br />
W, Kuhnt U, Nau R (2001) Transcriptional regulation of caspases in experimental pneumococcal<br />
meningitis, BRAIN PATHOL, 11: 282-295.“<br />
Zerr I, et al: Vortragspreis der European Neurological Society, Tenth Meeting of the ENS,<br />
18.-22.6.2000, Jerusalem, Israel: „14-3-3 protein in neurological disorders“<br />
Schröter A, Zerr I, et al: Posterpreis der European Neurological Society, Ninth Meeting of<br />
the ENS, 5.-9.06.<strong>1999</strong>, Mailand, Italien: „Magnetic resonance imaging (MRI) in Creutzfeldt-Jakob<br />
disease“<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards andCommittees<br />
Prof. M. Bähr<br />
Mitglied des Editorial Boards: Journal of Neuroscience; Neuroforum, Neurodegenerative<br />
Diseases<br />
Mitglied des Vorstandes der Deutschen Neurowissenschaftlichen Gesellschaft<br />
Mitglied der Zentralen Ethikkommission für Stammzellforschung am RKI, Berlin<br />
Prof. K. Faßbender<br />
Mitglied des Editorial board: „Cerebrovascular diseases“<br />
Prof. H. Prange<br />
Mitglied des wiss. Beirates der Zeitschrift „Aktuelle Neurologie“<br />
Mitglied des UAW-Ausschusses der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (Sitz<br />
Köln)<br />
Regionalbeauftragter bei der Stiftung Deutsche Schlaganfallhilfe<br />
Interdisziplinäre Arbeitsgruppe „Qualitätssicherung in der Intensivmedizin“<br />
Kommission „Leitlinien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie<br />
Kommission Qualitätsstandards in der mikrobiologisch-infektiologischen Diagnostik: Infektionen<br />
des Zentralnervensystems; Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie.<br />
Task Force vCLK beim Robert-Koch-Institut: Die Varianten der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit<br />
(vCJK) – Epidemiologie, Erkennung, Diagnostik und Prävention unter besonderer Berücksichtigung<br />
der Risikominimierung einer iatrogenen Übertragung durch Medizinprodukte<br />
Interdisziplinäre Arbeitsgruppe Koma der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensivmedizin<br />
(DIVI)<br />
Prof. R. Nau<br />
Beirat Deutsche Gesellschaft für Neurologische Intensivmedizin<br />
PD I. Zerr<br />
EU: Working group „Blood-CJD Transmission“, Scientific Committee on Medicinal Products<br />
and Medical Devices (SCMPMD)<br />
EU: TSE Symposium Brüssel, EC Projekt-Koordinatoren, TSE <strong>Research</strong> symposium, CCAB, Brüssel,<br />
27.-28.10.1998: „What are the diagnostic and therapeutic strategies currently being<br />
developed?“<br />
EU-Gutachter für TSE, Brüssel, Dezember 2000<br />
EU-Gutachter für Forschungsanträge, 5. Rahmenarbeitsprogramm: „Age-related illnesses<br />
and health problems“, Brüssel, März <strong>2002</strong><br />
„WHO consultation on diagnostic procedures for transmissible spongiform encephalopathies:<br />
need for reference reagents and reference panels“, Genf 22.-23.03.<strong>1999</strong> (advisor)<br />
„WHO consultation on transmissible spongiform encephalopathies – epidemiology, diagnosis<br />
and prevention“, Bratislava, Slowakei, 21.-24.06.2000 (advisor)<br />
„WHO consultation on the revision of the vCJD case definition“, Edinburgh, 17.05.2001 (participant)
Mitglied der Arbeitsgruppe „Gesamtstrategie Blutversorgung angesichts vCJK“, Paul-Ehrlich-Institut<br />
Herausgebertätigkeit |Editorial Work<br />
Prange H, Bitsch A (Hg.)<br />
Infektionserkrankungen des Zentralnervensystems. Pathogenese, Diagnose und Therapie.<br />
Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 2001<br />
Notfallbuch Neurologie. Vom Syndrom zur Therapie. Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart <strong>2002</strong><br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EUPEAH (M. Bähr, R. Nau), <strong>2002</strong>-2006<br />
EU, Koordinator: MANAD (K. Faßbender), <strong>1999</strong>-2004<br />
EU, CJD Markers (I. Zerr), <strong>2002</strong>-2005<br />
EU, SEEC-CJD (I. Zerr), 2001-2004<br />
EU, QAMRIC (I. Zerr), 1998-2001(I.Zerr)<br />
EU, CJD-Test (I. Zerr), 1998-2001(I.Zerr)<br />
EU, EUROCJD (I. Zerr), 1997-2000 und 2000-2003<br />
EU, PRIONET (I. Zerr), 1997-2000 und 2000-2003<br />
EU, Diagnosis and Function of 14-3-3 Proteins in CJD (BMH4-CT98-6) (M.Otto), 1997-2001<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Yang Liu (AG Faßbender) Zhejiang University, Hangzhon, China, <strong>2002</strong>-2005<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Boehringer Ingelheim<br />
Schering AG, Berlin<br />
Serono GmbH, Unterschleißheim<br />
Biogen GmbH, Ismaning<br />
Bayer AG, Leverkusen<br />
Resonic Instruments AG, Ditzingen<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Dr. Paulo Koeberle, Alexander v. Humboldt Stiftung, seit 2001 (AG Bähr)<br />
Dr. med. Tobias Böttcher, Akademie für Naturforscher Leopoldina, 2000-2001 (AG Nau)<br />
Zerr I, Dorothea-Erxleben-Programm, 3/2001-2/2004<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Gerät für Kapillarelektrophorese (capillary electrophoresis), P/ACE TM MDQ, Beckman/Coulter<br />
Biacore R , Amersham<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
403 7
3 404 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG KLINISCHE NEUROPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Walter Paulus<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Paulus, Walter Prof. Dr. med. wpaulus@med.uni-goettingen.de 39-6650<br />
Trenkwalder, Claudia (bis 4/2003) Prof. Dr. med. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Tergau, Frithjof Dr. med. ftergau@gwdg.de 39-8463<br />
Happe, Svenja Dr. med. shappe@gwdg.de 39-8453<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Extern induzierbare Neuroplastizität<br />
3 Parkinson-Syndrome und Bewegungsstörungen<br />
3 Epilepsie<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Externally Induced Neuroplasticity<br />
3 Parkinson Syndromes and Movement Disorders<br />
3 Epilepsy<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-396650 Fax: +49-551-398126<br />
mkurze@med.uni-goettingen.de www.neurologie.uni-goettingen.de/neurophysio.htm
3 406<br />
Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG KLINISCHE NEUROPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in Forschung, Lehre und Patientenversorgung.<br />
Es bestehen im Wesentlichen drei Forschungsschwerpunkte.<br />
Ein Forschungsschwerpunkt befasst<br />
sich mit extern induzierbarer Neuroplastizität, wobei sich die<br />
derzeitigen Forschungsansätze auf transkranielle Magnet- und<br />
Gleichstromstimulation beziehen. Das mittelfristige Ziel besteht<br />
darin, mit Hilfe dieser Verfahren Exzitabilitätsänderungen<br />
therapeutisch bei Erkrankungen zu nutzen, bei denen eine<br />
pathologische kortikale Erregbarkeit eine pathogenetische Rolle<br />
spielt, wie z.B. bei der Epilepsie, beim M. Parkinson oder bei<br />
chronischen Schmerzen.<br />
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt befasst sich mit Bewegungsstörungen<br />
im Allgemeinen sowie mit dem Parkinson-<br />
Syndrom und dem Restless-Legs-Syndrom im Speziellen. Methodisch<br />
werden hier vor allem Labormethoden, radiologische<br />
und nuklearmedizinische Bildgebung wie MRT und SPECT sowie<br />
die Polysomnographie genutzt. Außerdem werden experimentelle<br />
Therapieansätze mit embryonalen Stammzellen in<br />
Tiermodellen untersucht. Die Genetik des RLS stellt einen weiteren<br />
Forschungsinhalt dar.<br />
Zusätzlich betreibt die Abteilung den für das Land Niedersachsen<br />
einzigen Arbeitsbereich für prächirurgische Epilepsiediagnostik.<br />
Dies umfasst zum einen eine Spezialambulanz<br />
zur ambulanten Behandlung von schwer behandelbaren Epilepsien,<br />
zum anderen Überwachungsbetten zur prächirurgischen,<br />
zur non-invasiven und - in Zusammenarbeit mit der<br />
Neurochirurgischen Klinik - invasiven Intensivdiagnostik mit<br />
Langzeit-Video-EEG-Ableitung einschließlich Elektrokortikographie.<br />
Zur Frage der Operabilität von Patienten mit Epilepsie<br />
kommen in Zusammenarbeit mit anderen Abteilungen der Universität<br />
Göttingen radiologische, nuklearmedizinische sowie<br />
neuropsychologische Untersuchungsverfahren zur Anwendung.<br />
Aufbauend auf diese klinischen Bereiche umfassen wissenschaftliche<br />
Arbeiten dieser Arbeitsgruppe die Durchführungen<br />
von klinischen Prüfungen von Antiepileptika. Die Methoden<br />
der transkraniellen Magnetstimulation und auch der<br />
transkraniellen Gleichstromstimulation (s.o.) werden auf ihre<br />
Einsatzfähigkeit zur Therapie resistenter Epilepsiesyndrome<br />
untersucht, dabei werden zum einen tierexperimentelle Ansätze<br />
verfolgt, zum anderen wird im Rahmen multizentrischer<br />
deutschlandweiter Studien, die von der Abteilung koordiniert<br />
werden, der Einsatz dieser neuen Therapiemöglichkeiten<br />
untersucht. Außerdem sollen experimentelle Therapieansätze<br />
mit embryonalen Stammzellen im Epilepsie-Tiermodell verfolgt<br />
werden.<br />
Preface<br />
The Department of Clinical Neurophysiology has clinical, research<br />
and teaching responsibilities. In general, three main<br />
research foci exist.<br />
The first research focus deals with externally induced neuroplasticity,<br />
the main research approach for which is based on<br />
transcranial magnetic and direct current stimulation. The mid-<br />
dle-term objective here is to use changes in excitability obtained<br />
through this method for therapy with patients in whom<br />
cortical excitability plays a pathological role, as, for example,<br />
in epilepsy, Parkinson’s disease or in cases of chronic pain.<br />
Another research focus deals with movement disorders in<br />
general and Parkinsonian syndromes and the Restless Legs<br />
Syndrome in particular. The methodology encompasses laboratory<br />
methods, radiological and nuclear-medical imaging<br />
such as MRI and SPECT and polysomnography. Additionally,<br />
experimental therapeutical investigations with embryonic<br />
stem cells in animal models are performed. Another main research<br />
aspect is genetics in RLS.<br />
The Department of Clinical Neurophysiology is the only department<br />
in the Land of Lower Saxony carrying out pre-surgical<br />
epilepsy diagnostics. This includes, first of all, a special<br />
out-patient program for the care of difficult-to-treat epilepsies,<br />
and secondly, monitored beds for pre-surgical, non-invasive,<br />
as well as invasive intensive diagnostics with long-term video-<br />
EEG deduction, including electrocorticography - the latter in<br />
cooperation with the Neurosurgical Clinic. To address the question<br />
of operability of patients with epilepsy, we cooperate with<br />
other departments of the University of Göttingen to apply radiological,<br />
nuclear-medical and neurophysiological examination<br />
methods. Contributing to this clinical area, scientific work<br />
by this research group includes carrying out clinical testing<br />
of anti-epileptic drugs. The methods of transcranial magnetic<br />
stimulation and transcranial direct current stimulation (see<br />
above) are being investigated for their possible use as a substitute<br />
for drug therapy-resistant epilepsy syndromes. In pursuit<br />
of this, an approach using animal experimentation is being<br />
followed on the one hand, and on the other, the application<br />
of these new potential therapies are being studied as part<br />
of multi-centre, German-wide studies coordinated by this department.<br />
1. Extern induzierbare Neuroplastizität<br />
Transkranielle Magnetstimulation ermöglicht beim Menschen<br />
schmerzfrei kurze Stromflussimpulse im Hirngewebe durch die<br />
intakte Schädelkalotte hindurch auszulösen. Mit einem Einzelimpuls<br />
über dem motorischen Kortex kann man z.B. eine<br />
Muskelzuckung auslösen oder bei tonischer Muskelanspannung<br />
eine Innervationspause (sogenannte „silent period“)<br />
erzielen. Bei repetitiver Stimulation (rTMS) lassen sich Erregbarkeitsänderungen<br />
erzielen, die über die Stimulationsdauer<br />
hinaus anhalten. Hierbei bewirken hohe Stimulationsfrequenzen<br />
von >1 Hz eher eine Erregbarkeitszunahme, niedrige<br />
Stimulationsfrequenzen von < 1 Hz eher eine Erregbarkeitsabnahme.<br />
Die Nacheffekte sind derzeit eher kurz mit<br />
einer Dauer im Minutenbereich. Innerhalb der Patientenversorgung<br />
ist es das Ziel, längerfristige Veränderungen zu erzielen,<br />
um z.B. chronische Schmerzpatienten behandeln zu<br />
können. Hierzu wurde eine zweite Methode, die der transkraniellen<br />
Gleichstromstimulation (tDCS), eingeführt. Während<br />
bei rTMS Veränderungen über die pulsierte Stimulation und<br />
damit über Auslösen von Spikes erzielt werden, sind bei tDCS
Membranpotentialänderungen das primäre Ziel. Hierfür werden<br />
schwache Gleichströme durch die Kalotte appliziert, um<br />
das Ruhemembranpotential von kortikalen Neuronen entweder<br />
zu depolarisieren und damit die Zellen zu fazilitieren oder<br />
zu hyperpolarisieren und damit zu hemmen. Die bisherigen Experimente<br />
konnten zeigen, dass dieses möglich ist und dass<br />
die Nacheffektdauer der Stimulationsdauer proportional ist.<br />
Insbesondere konnten unter Natriumkanalblockade die bahnenden<br />
Nacheffekte selektiv unterdrückt werden. Die Kombination<br />
von rTMS und tDCS mit Neuropharmaka wird weitere selektive<br />
Auswirkungen auf die Cortexfunktion erlauben und wird<br />
ein Forschungsschwerpunkt der Abteilung in diesem Gebiet in<br />
den nächsten beiden Jahren sein. Parallel wird daran gearbeitet,<br />
auch durch rTMS Nacheffekte auf der Basis von Membranpotentialverschiebungen<br />
zu induzieren. Hierzu werden<br />
die physikalischen Stimulationseigenschaften modifiziert.<br />
Durch „asymmetrische“ Pulscharakteristika sollen bei rTMS<br />
die Nacheffekte in Amplitude und Dauer verbessert werden.<br />
1. Externally Induced Neuroplasticity<br />
Transcranial magnetic stimulation makes it possible to deliver<br />
short, painless, electric current impulses into brain tissue<br />
through the intact skullcap. With single-pulses over the motor<br />
cortex one can, for example, induce muscle contraction,<br />
or produce an innervation pause or so-called “silent period”<br />
in tonic muscle seizure. With repetitive stimulation (rTMS),<br />
changes in excitability lasting longer than the period of stimulation<br />
can be achieved, in which higher stimulation frequency<br />
of >1 Hz induces an increase in excitability and lower stimulation<br />
frequency causes a decrease in excitability. The after-effects<br />
are at present quite short, lasting around one minute.<br />
In the realm of patient care, our goal is to achieve longer-lasting<br />
changes in order to treat, for example, pain patients. For<br />
this purpose, a second method has been introduced, that of<br />
transcranial direct current stimulation (tDCS). While with rTMS,<br />
changes are achieved though pulsing stimulation and thus<br />
through activation of spikes, the primary objective with tDCS<br />
is to achieve changes in the membrane potential. For this purpose,<br />
a weak direct current is applied through the skull to<br />
either depolarize the resting membrane potential of cortical<br />
neurones and thus to facilitate the cellsor to hyperpolarize the<br />
resting membrane potential in order to inhibit them. Experiments<br />
performed so far show that this is possible and that<br />
the duration of after-effects is proportional to that of the stimulation.<br />
In particular, sodium channel blockade can be used<br />
to selectively suppress channelled after-effects. Combining<br />
rTMS and tDCS with neuroactive drugs will allow further selective<br />
effects on the cortex function and will become the research<br />
focus of the Department of Clinical Neurophysiology<br />
in this field in the next few years. In parallel, work will be carried<br />
out on the induction of after-effects on the basis of shifting<br />
membrane potential through rTMS. For this, the physical<br />
stimulation characteristics are modified. The aim will be to improve<br />
the amplitude and duration of rTMS after-effects through<br />
“asymmetric” pulse characteristics.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Walter Paulus<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. David Brooks, Hammersmith Hospital, London, UK<br />
Prof. Dr. Helmut Buchner, Neurologische Klinik Recklinghausen<br />
Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Neurologische Universitätsklinik Essen<br />
Prof. Dr. Jens Frahm, MPI für biophysikalische Chemie, MPI Göttingen<br />
Prof. Dr. Eberhard Fuchs, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen<br />
Prof. Grzegorz Hess, Ph.D, D.Sc., Dept. of Physiology, Krakow, Polen<br />
Prof. Hans-Peter Hoffmann, Ruhr-Universität Bochum<br />
Prof. Dr. Roger Lemon, Sobell Institue for Neurophysiology, UCL London, UK<br />
Prof. Dr. John Rothwell, Sobell Institute for Neurophysiology, UCL London, UK<br />
Drittmittelförderung |Funding<br />
DFG, Europäisches Graduiertenkolleg 632/ 1 „Neuroplasticity: From Molecules to Systems“,<br />
seit 2000, Koordination<br />
DFG, Einzelförderung „Transkranielle Gleichstromstimulation“, 2000-<strong>2002</strong><br />
DFG, Einzelfördung „Monophasische versus biphasiche Magnetstimulation“, <strong>2002</strong>-2004<br />
EU, Marie Curie Training Site „Transcranial Magnetic and Direct Current Stimulation“,<br />
<strong>2002</strong>-2005<br />
VW Stiftung, Verbundprojekt „Neuroplasticity of Spatial Cognition“, 2001-2004, Koordination<br />
BMBF, „Dopamine producing cells in experimental models of Parkinson’s disease“, 2000-<br />
2004, Koordination<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Paulus W, Korinth S, Wischer S, Tergau F (<strong>1999</strong>) Differential inhibition of chromatic and achromatic<br />
perception by transcranial magnetic stimulation of the human visual cortex. NEURO-<br />
REPORT, 10(6): 1245-8.<br />
Tergau F, Naumann U, Paulus W, Steinhoff BJ (<strong>1999</strong>) Low-frequency repetitive transcranial<br />
magnetic stimulation improves intractable epilepsy. LANCET, 353(9171): 2209.<br />
Tergau F, Wanschura V, Canelo M, Wischer S, Wassermann EM, Ziemann U, Paulus W (<strong>1999</strong>)<br />
Complete suppression of voluntary motor drive during the silent period after transcranial<br />
magnetic stimulation. EXP BRAIN RES, 124(4): 447-54.<br />
Nitsche MA, Paulus W (2000) Excitability changes induced in the human motor cortex by<br />
weak transcranial direct current stimulation. J PHYSIOL-LONDON, 527(Pt 3): 633-9.<br />
Baudewig J, Nitsche MA, Paulus W, Frahm J (2001) Regional modulation of BOLD MRI responses<br />
to human sensorimotor activation by transcranial direct current stimulation. MAG-<br />
NET RESON MED, 45(2): 196-201.<br />
Nitsche MA, Paulus W (2001) Sustained excitability elevations induced by transcranial DC<br />
motor cortex stimulation in humans. NEUROLOGY, 57(10): 1899-901.<br />
Sommer M, Tergau F, Wischer S, Paulus W (2001) Paired-pulse repetitive transcranial magnetic<br />
stimulation of the human motor cortex. EXP BRAIN RES, 139(4): 465-72.<br />
Liebetanz D, Nitsche MA, Tergau F, Paulus W (<strong>2002</strong>) Pharmacological approach to the mechanisms<br />
of transcranial DC-stimulation-induced after-effects ofhuman motor cortex excitability.<br />
BRAIN, 125(Pt 10): 2238-47.<br />
Sommer M, Koch MA, Paulus W, Weiller C, Buchel C (<strong>2002</strong>) Disconnection of speech-relevant<br />
brain areas in persistent developmental stuttering. LANCET, 360(9330): 380-3.<br />
Sommer M, Lang N, Tergau F, Paulus W (<strong>2002</strong>) Neuronal tissue polarization induced by repetitive<br />
transcranial magnetic stimulation? NEUROREPORT, 13(6): 809-11.<br />
2. Parkinson-Syndrome und<br />
Bewegungsstörungen<br />
FP-CIT ([(123)I]-2 beta-carbomethoxy-3beta-(-4-iodophenyl)-<br />
N-(3-fluoropropyl)-nortropane) und IBZM-SPECT [(123J-(S)-2-<br />
Hydroxy-3-Jodo-&-Methoxy-N-((1-Ethyl-2-pirrolidinyl) Methyl)<br />
Benzamide))-(Single-Photon Emission Computed Tomography)]<br />
zur Darstellung der Dopamintransporter und -rezeptoren,<br />
der Low-dose-Apomorphintest und die differenzierte neuropsychologische<br />
Diagnostik werden in der Früh- und Differentialdiagnostik<br />
von Parkinson-Syndromen eingesetzt sowie deren<br />
Wertigkeit zur Diagnosesicherung überprüft. Zusätzlich<br />
407 7
3 408<br />
Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG KLINISCHE NEUROPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY<br />
wird untersucht, in welchem Ausmaß nächtliche motorische<br />
Störungen mit der Neurodegeneration zusammenhängen. Ein<br />
weltweit erster Schlaffragebogen „PDSS“ (Parkinson’s Disease<br />
Sleep Scale) für Parkinson-Patienten wurde entwickelt und<br />
in Zusammenarbeit mit dem King’s College London validiert.<br />
Der diagnostische und therapeutische Einsatz von transkranieller<br />
Magnetstimulation bei Parkinson-Syndromen wird in<br />
Zusammenarbeit mit der AG TMS/tDCS (Transcranial Magnetic<br />
Stimulation/ transcranial Direct Current Stimulation) überprüft.<br />
Die Abteilung ist BMBF-gefördertes Regionalzentrum im Kompetenznetz<br />
M. Parkinson und nimmt an den jeweiligen Projekten<br />
zur Datenerfassung teil. Experimentelle Studien des<br />
M. Parkinson werden seit 2000 durchgeführt und sind auf die<br />
restaurative Therapie fokussiert. Ein Forschungsschwerpunkt,<br />
vom BMBF finanziert, beschäftigt sich mit der experimentellen<br />
Therapie von embryonalen Stammzellen, die zu dopaminergen<br />
Neuronen kultiviert und in Tiermodelle transplantiert werden,<br />
Kooperationspartner für Primatenmodelle ist das Deutsche<br />
Primatenzentrum. Hierbei etablierte die Abteilung das<br />
6-OHDA Parkinson Rattenmodell einschließlich der Verhaltenstestungen<br />
und untersucht die funktionelle Wirkung der dopaminergen<br />
Neurone, die aus murinen Stammzellen in der Abteilung<br />
Molekulare Zellbiologie des MPI für Biophysikalische<br />
Therapie hergestellt werden. Weiterhin werden immunologische<br />
Prozesse in Zusammenarbeit mit der Abteilung Immungenetik<br />
untersucht. Ein neuer Forschungszweig zum Thema<br />
mesenchymale humane Stammzellen und ihre Transplantation<br />
in das Parkinson-Modell wurde mit der Abteilung Hämatologie<br />
und Onkologie erarbeitet. Zahlreiche Therapiestudien zum<br />
Restless Legs Syndrom (RLS) werden in der Abteilung durchgeführt,<br />
meist als leitendes Zentrum. Gemeinsam mit der LMU<br />
München und der GSF erfolgt die genetische Untersuchung bei<br />
RLS. Eine Segregationsanalyse zeigte erstmals den Unterschied<br />
zwischen familiären und sporadischen RLS Patienten<br />
im Erkrankungsalter. Es konnte ein Lokus für RLS in einer großen<br />
bayerischen Familie detektiert werden (unveröffentlichte<br />
Daten) und es werden derzeit weitere molekulargenetische<br />
Eingrenzungen dieses Lokus durchgeführt. Der Einsatz von<br />
L-Dopa-Test, laborchemischer, neurophysiologischer und neuropsychologischer<br />
Diagnostik soll zur Diagnosesicherung und<br />
differentialdiagnostischen Klärung des RLS beitragen. In Kooperation<br />
mit München, Wien und London wurden nuklearmedizinische<br />
Untersuchungen bei idiopatischem RLS durchgeführt.<br />
Untersuchungen zu Diagnostik und Therapie des RLS<br />
im Kindesalter erfolgen in Zusammenarbeit mit der DGSM. Auf<br />
einem Workshop des NIH in Washington wurden neue Diagnosekriterien<br />
des RLS erarbeitet. Die AG-Leiterin ist Mitglied<br />
des Executive Committee des IRLSSG (International RLS Study<br />
Group) und an internationalen RLS Projekten leitend beteiligt.<br />
Epidemiologische Studien zum RLS werden in Zusammenarbeit<br />
mit der Universität Münster durchgeführt und<br />
haben zu einer Forschungsantragsstellung am NIH, Bethesda,<br />
USA, zu diesem Thema geführt. Seit Ende <strong>2002</strong> wird ein<br />
Rattenmodell zur Forschung dopaminerger Schlafstörungen<br />
etabliert und durch die Industrie gefördert. Ziel hierbei ist die<br />
Tag-Nachtrhythmik in Zusammenhang mit motorischen Störungen,<br />
z.B. dem RLS, und ihre pharmakologische Ansprechbarkeit<br />
zu untersuchen.<br />
2. Parkinson’s Syndromes and<br />
Movement Disorders<br />
FP-CIT- ([(123)I]-2 beta-carbomethoxy-3beta-(-4-iodophenyl)-<br />
N-(3-fluoropropyl)-nortropane) and IBZM-SPECT [(123J-(S)-2-<br />
Hydroxy-3-Jodo-&-Methoxy-N-((1-Ethyl-2-pirrolidinyl) Methyl)<br />
Benzamide))-(Single-Photon Emission Computed Tomography)]<br />
for the quantification of dopamine transporters and<br />
receptors, low-dose apomorphine testing and differentiated<br />
neuropsychological diagnostics for the early and differential<br />
diagnosis of Parkinson’s syndromes are applied and their value<br />
in determining diagnosis is evaluated. In addition, the extent<br />
to which nocturnal motor disturbances are linked to neurodegeneration<br />
is being investigated. The first sleep questionnaire<br />
worldwide for Parkinson’s patients was developed<br />
(PDSS; Parkinson’s Disease Sleep Scale) and validated in cooperation<br />
with King’s College London. Investigations on diagnostic<br />
and therapeutic application of transcranial magnetic<br />
stimulation to Parkinson’s syndromes are being carried out<br />
in cooperation with our TMS/tDCS (Transcranial magnetic stimulation/transcranial<br />
direct current stimulation) research group<br />
(AG TMS/tDCS). The Department of Clinical Neurophysiology<br />
is the BMBF-(German Federal Ministry of Edudcation and <strong>Research</strong>)<br />
supported regional center for a Parkinson information<br />
network and participates in its relevant projects for data<br />
acquisition. Experimental investigations of M. Parkinson have<br />
been carried out since 2000 and focus on restorative therapy.<br />
A main focus of research financed by the BMBF involves experimental<br />
therapy with embryonic stem cells, which are cultivated<br />
to dopaminergic neurons and transplanted into animal<br />
models; cooperation partner for primate models is the<br />
Deutsches Primatenzentrum (German Primate Center). The Department<br />
set up the 6-OHDA Parkinson rat model, which encompasses<br />
behavioural testing, and is investigating the functional<br />
effect of dopaminergic neurons developed from murine<br />
stem cells by the Department of Molecular Cell Biology at the<br />
Max Planck Institute for Biophysical Chemistry. Furthermore,<br />
immunological processes are being studied in cooperation<br />
with the Department of Immunogenetics. A new branch of research<br />
in the field of mesenchymal human stem cells and their<br />
transplantation into the Parkinson model was developed with<br />
the Department of Haematology and Oncology. Numerous therapy<br />
studies on Restless Legs Syndrome (RLS), many of which<br />
are headed by the Department of Clinical Neurophysiology, are<br />
carried out in this department. Genetic studies on RLS are being<br />
carried out in cooperation with the Ludwig-Maximilians-<br />
University in Munich and the GSF (Forschungszentrum für<br />
Umwelt und Gesundheit - German <strong>Research</strong> Center for Environment<br />
and Health). A segregation analysis has demonstrated<br />
for the first time the difference between familial and sporadic<br />
RLS patients at the age of disease onset. A locus for RLS<br />
in a large Bavarian family was found (unpublished data) and<br />
the further molecular-genetic limits of this locus are presently<br />
being defined. The use of L-Dopa-Tests, and chemical, neurophysiological<br />
and neuropsychological diagnostics should<br />
contribute towards the diagnosis and differential diagnostic<br />
clarification of RLS. Nuclear medicine investigations of idio-
pathic patients were performed in cooperation with Munich,<br />
Vienna and London. Investigations on the diagnostics and<br />
therapy of RLS in childhood are being carried out in cooperation<br />
with the DGSM (Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung<br />
und Schlafmedizin – German Society for Sleep <strong>Research</strong> and<br />
Sleep Medicine). At a workshop of the NIH (National Institutes<br />
of Health) in Washington, D.C., new diagnostic criteria for RLS<br />
were drawn up. The head of the RLS research group in Göttingen<br />
is a member of the Executive Committee of the IRLSSG (International<br />
RLS Study Group) and plays a leading role in international<br />
RLS projects. Epidemiological studies on RLS are<br />
being performed with the University of Münster and have led<br />
to a research application to the NIH, Bethesda, USA, on this<br />
topic. Since the end of <strong>2002</strong>, a rat model for dopaminergic<br />
sleep disorders has been established and is supported by industry.<br />
The objective here is to investigate circadian rhythm<br />
in connection with motor disorders, for example RLS, and their<br />
responsiveness to drugs.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Claudia Trenkwalder (bis 4/2003)<br />
Dr. med. Svenja Happe (seit 11/<strong>2002</strong>)<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. W. Wuttke, Abteilung Klinische und experimentelle Endokrinologie, Universität Göttingen<br />
(Low-dose-Apomorphin-Test)<br />
PD J. Meller, Abteilung Nuklearmedizin, Universität Göttingen (SPECT)<br />
Prof. P. Gruss, PD A. Mansouri, MPI, Göttingen<br />
Prof. K. Tatsch, Klinik für Nuklearmedizin, LMU München (SPECT)<br />
Prof. W. Wurst, MPI, München<br />
Prof. Fuchs, PD G. Flügge, MPI, Göttingen<br />
Dr. J. Winkelmann, Gesellschaft für Strahlenforschung (GSF), München (Genetik, RLS)<br />
PD K. Berger, Zentrum für Epidemiologie und Sozialmedizin, Universität Münster (RLS und<br />
Parkinson Epidemiologie)<br />
Prof. J. Zeitlhofer, Neurologische Universitätsklinik, Wien, Österreich (SPECT, Motorik im<br />
Schlaf)<br />
Prof. Th. Gasser, Hertie-Stiftung für Hirnforschung (vormals Neurologie, Klinikum Großhadern,<br />
München), Universität Tübingen (RLS Genetik)<br />
Prof. D. Brooks, Cyclotron Unit, Imperial College School of Medicine, Hammersmith Hospital,<br />
London, UK (RLS, PET)<br />
Prof. R. Chaudhuri, King’s College, London, UK (PDSS; Schlaf und Parkinson)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU, Marie Curie Fellowship Stipendium, <strong>2002</strong>-2005<br />
BMBF, Kompetenznetz Parkinson (Regionalzentrum, Leiter: W. Paulus), <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong> und<br />
<strong>2002</strong>-2005<br />
BMBF, Verbundprojekt:Forschungsverbund „Dopamin produzierende Zellen in experimentellen<br />
Modellen der Parkinson Erkrankung“ – Transplantation Dopamin produzierender Zellen<br />
und Verhaltensbeobachtung im Tiermodell der Parkinson Erkrankung (Projektleiterin:<br />
C. Trenkwalder), 2001-2004<br />
DFG, Graduiertenkolleg „Neuroplasticity – -From Molecules to Systems“, Projekt: PET bei<br />
RLS, S. v. Spiczak, <strong>2002</strong><br />
Industrieförderung durch diverse Firmen<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Freistellung, Forschungsförderungsprogramm 2001 (Dr. med. Svenja Happe),<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Schwerpunktförderung, Forschungsförderungsprogramm <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schwarz J, Linke R, Kerner M, Mozley PD, Trenkwalder C, Gasser T, Tatsch K (2000) Striatal<br />
dopamine transporter binding assessed by [I-123]IPT and single photon emission computed<br />
tomography in patients with early Parkinson’s disease: implications for a preclinical<br />
diagnosis. ARCH NEUROL-CHICAGO, 57(2): 205-8.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Friess E, Kuempfel T, Winkelmann J, Schmid D, Uhr M, Rupprecht R, Holsboer F, Trenkwalder<br />
C (2001) Increased growth hormone response to apomorphine in Parkinson disease compared<br />
with multiple system atrophy. ARCH NEUROL-CHICAGO, 58(2): 241-6.<br />
Baier PC, Winkelmann J, Hohne A, Lancel M, Trenkwalder C (<strong>2002</strong>) Assessment of spontaneously<br />
occurring periodic limb movements in sleep in the rat. J NEUROL SCI, 198(1-2):<br />
71-7.<br />
Chaudhuri KR, Pal S, DiMarco A, Whately-Smith C, Bridgman K, Mathew R, Pezzela FR, Forbes<br />
A, Hogl B, Trenkwalder C (<strong>2002</strong>) The Parkinson’s disease sleep scale: a new instrument<br />
for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson’s disease. J NEUROL NEU-<br />
ROSUR PS, 73(6): 629-35.<br />
Happe S, Trenkwalder C (<strong>2002</strong>) Movement disorders in sleep: Gilles de la Tourette syndrome,<br />
Huntington’s disease, and dystonia. SOMNOLOGIE, 6: 63-7.<br />
Hornyak M, Happe S, Trenkwalder C, Scholle S, Schlüter B, Kinkelbur J, and members of<br />
the study groups „movement disorders“ and „pediatrics“ of the German Sleep Society (<strong>2002</strong>)<br />
Restless legs syndrome in childhood: a consensus proposal for diagnostic criteria. SOM-<br />
NOLOGIE, 6: 133-7.<br />
Penzel T, Brandenburg U, Peter JH, Otto R, Hundemer HP, Lledo A, Wetter TC, Trenkwalder<br />
C (<strong>2002</strong>) A new design of a polysomnography-based multi-center treatment study for the<br />
restless legs syndrome. CLIN NEUROPHYSIOL, 113(4): 571-8.<br />
Sommer M, Kamm T, Tergau F, Ulm G, Paulus W (<strong>2002</strong>) Repetitive paired-pulse transcranial<br />
magnetic stimulation affects corticospinal excitability and finger tapping in Parkinson’s<br />
disease. CLIN NEUROPHYSIOL, 113(6): 944-50.<br />
Tribl GG, Asenbaum S, Klosch G, Mayer K, Bonelli RM, Auff E, Zeitlhofer J, Happe S (<strong>2002</strong>)<br />
Normal IPT and IBZM SPECT in drug naive and levodopa-treated idiopathic restless legs<br />
syndrome. NEUROLOGY, 59(4): 649-50.<br />
Winkelmann J, Muller-Myhsok B, Wittchen HU, Hock B, Prager M, Pfister H, Strohle A, Eisensehr<br />
I, Dichgans M, Gasser T, Trenkwalder C (<strong>2002</strong>) Complex segregation analysis of restless<br />
legs syndrome provides evidence for an autosomal dominant mode of inheritance in<br />
early age at onset families. ANN NEUROL, 52(3): 297-302.<br />
3. Epilepsie<br />
Ca. 600.000 Patienten in Deutschland leiden an einer pharmakoresistenten<br />
fokalen Epilepsie. Bisher besteht für diese<br />
Patienten nur die Hoffnung in der Entwicklung neuer Pharmaka<br />
oder in einem epilepsiechirurgischen Eingriff. Für einen<br />
erfolgreichen und nebenwirkungsarmen Eingriff werden<br />
notwendige neurophysiologische Untersuchungen in einem<br />
multidisziplinären Setting mit Ergänzung durch neuroradiologische,<br />
nuklearmedizinische, neuropsychologische sowie<br />
neurochirurgische Verfahren durchgeführt. Nicht-medikamentöse<br />
alternative Therapien zum operativen Vorgehen sind<br />
bisher nicht absehbar oder ihre Wirksamkeit ist, wie z.B. bei<br />
der Vagusnervstimulation, umstritten. Epileptogenes Gewebe<br />
zeichnet sich fast immer durch gestörte inhibitorische Mechanismen<br />
aus. In eigenen Untersuchungen wird die Wirksamkeit<br />
bereits etablierter und neu entwickelter Antiepileptika<br />
auf die kortikale Exzitabilität beim Menschen mit Methoden<br />
der transkraniellen Doppelstimulation untersucht. Es werden<br />
die repetitive transkranielle Magnetstimualtion (rTMS) und<br />
die transkranielle Gleichstromstiumlation (tDCS) als nicht-invasive<br />
Stimulationsverfahren auf Ihre Wirksamkeit zur Induktion<br />
plastischer kortikaler Exzitabilitätsänderungen zur Normalisierung<br />
der bei Epilepsie-Patienten fehlenden Inhibition<br />
oder übermäßigen Fazilitation untersucht. Dabei werden die<br />
zugrundeliegenden Mechanismen an Tiermodellen in Zusammenarbeit<br />
mit der Arbeitsgruppe von Prof. Löscher, Tierärztliche<br />
Hochschule Hannover, untersucht. Erste erfolgreiche<br />
Therapiestudien am Menschen sind von der Arbeitsgruppe publiziert<br />
worden. Derzeit werden weitere, z.T. deutschlandweit<br />
durchgeführte Studien von der Arbeitsgruppe koordiniert, um<br />
die optimalen Stimulationsparameter der TMS und der tDCS<br />
zu ermitteln.<br />
409 7
3 410<br />
Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG KLINISCHE NEUROPHYSIOLOGIE<br />
Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY<br />
3. Epilepsy<br />
Some 600,000 patients in Germany suffer from drug therapyresistant<br />
focal epilepsy. Until now, the only hope for such patients<br />
has been the development of new pharmaceutical treatments<br />
or epilepsy surgery. Neurophysiological examinations<br />
necessary for a successful operation with few side-effects are<br />
carried out in a multidiscipinary setting, reinforced by neurological,<br />
nuclear medical, neuropsychological and neurosurgical<br />
methods. Non-medication therapies as an alternative to<br />
operative procedures are not foreseeable at present, or their<br />
effectiveness is disputed, as in the case of vagus nerve stimulation.<br />
Epileptogenic tissue is almost always characterised by<br />
disturbed inhibitory mechanisms. In our studies, previously<br />
established and newly developed anti-epileptic drugs are<br />
being investigated for their influence on cortical excitability<br />
in humans in connection with transcranial double stimulation<br />
methods. As non-invasive methods, repetitive transcranial<br />
magnetic stimulation (rTMS) and trancranial direct current<br />
stimulation are being studied for their effacy in inducing plastic<br />
cortical excitability changes for the normalisation of lacking<br />
inhibition or excessive facilitation in epilepsy patients. The underlying<br />
mechanisms for this are under investigation in animal<br />
models, in cooperation with the research group of Prof. Löscher,<br />
of the Tierärztliche Hochschule Hannover (Veterinary College,<br />
Hanover). The first successful therapy studies on humans<br />
have been published by the research group. At present, further<br />
studies coordinated by this group – including some Germanwide<br />
studies – are being carried out to determine the optimal<br />
stimulation parameters of TMS and tDCS.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Frithjof Tergau<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. J. Meller, Abteilung Nuklearmedizin, Universität Göttingen<br />
Prof. Buchfelder, Abteilung Neurochirurgie, Universität Göttingen<br />
Prof. Rittmeyer, Abteilung Neuroradiologie, Universität Göttingen<br />
Dipl.-Psych S. Wolf, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
Prof. B.J. Steinhoff, Epilepsiezentrum Kehl, Kehl-Kork<br />
Prof. F. Rosenow, Arbeitsgruppe Epileptologie, Neurologische Universitätsklinik Marburg<br />
Prof. W. Löscher, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Tierärztliche Hochschule, Hannover<br />
Prof. J. Rothwell, MRC, The National Hospital of Neurology, London, UK<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU, Marie Curie Training Site, Transcranial Magnetic and Direct Current Stimulation, <strong>2002</strong>-<br />
2005<br />
DFG, Graduiertenkolleg „Neuroplasticity – From Molecules to Systems“, 2000-2006<br />
Fa. Medtronic, Düsseldorf, seit 2000<br />
Industrieförderung<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001 (Dr. F. Tergau)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Tergau F, Naumann U, Paulus W, Steinhoff BJ (<strong>1999</strong>) Low-frequency repetitive transcranial<br />
magnetic stimulation improves intractable epilepsy. LANCET, 353(9171): 2209.<br />
Liebetanz D, Nitsche MA, Tergau F, Paulus W (<strong>2002</strong>) Pharmacological approach to the mechanisms<br />
of transcranial DC-stimulation-induced after-effects ofhuman motor cortex excitability.<br />
BRAIN, 125(Pt 10): 2238-47.<br />
Nitsche MA, Liebetanz D, Tergau F, Paulus W (<strong>2002</strong>) [Modulation of cortical excitability by<br />
transcranial direct current stimulation]. NERVENARZT, 73(4): 332-5.<br />
Reis J, Tergau F, Hamer HM, Muller HH, Knake S, Fritsch B, Oertel WH, Rosenow F (<strong>2002</strong>)<br />
Topiramate selectively decreases intracortical excitability in human motor cortex. EPILEPSIA<br />
OCT, 43(10): 1149-56.<br />
Sommer M, Lang N, Tergau F, Paulus W (<strong>2002</strong>) Neuronal tissue polarization induced by repetitive<br />
transcranial magnetic stimulation? NEUROREPORT, 13(6): 809-11.<br />
Sommer M, Wu T, Tergau F, Paulus W (<strong>2002</strong>) Intra- and interindividual variability of motor<br />
responses to repetitive transcranial magnetic stimulation. CLIN NEUROPHYSIOL, 113(2):<br />
265-9.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Ziemann U, Exzitabilität des menschlichen Motorkortex unter Exposition mit Neuropharmaka<br />
und bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen: Nicht-invasive Messungen<br />
mittels transkranieller Magnetstimulation. Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doberenz C, Dr. med., Sonographische Flussvolumenbestimmung bei Patienten mit arteriosklerotischen<br />
Karotisobstruktionen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Heinemeyer O, Dr. med., Darstellung und Referenzwertermittlung der Durchmesser von Extremitätennerven<br />
und Vergleich zu Patienten mit hereditärer motorisch-sensorischer Neuropathie<br />
Typ 1 (HMSN 1): Eine Untersuchung mittels Sonographie. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Höllge J, Dr. med., Einflüsse erschöpfender und nicht erschöpfender, aerober und anaerober<br />
Belastungen auf die kortikospinale Leitung: eine Magnetstimulationsstudie. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kurth C, Dr. med., Automatische Erkennung epilepsietypischer und anfallstypischer EEG-<br />
Muster im Rahmen des prächirurgischen Video-EEG-Monitorings pharmakoresistenter Epilepsiepatienten<br />
durch eine Kohonen Feature Map. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Scheel A, Dr. med., Myosonographie in der Diagnostikvon Faszikulationen - eine Studie über<br />
172 Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Freudenthaler N, Dr. med., Neurophysiologische Methoden zur Früherfassung neurodegenerativer<br />
retinaler Prozesse in vivo. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Gruber V, Dr. med. dent., Auswirkungen medikamentöser antiepileptischer Therapie auf<br />
die visuelle Wahrnehmung von Patienten mit Epilepsien. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Hildebrandt J, Dr. med., Demonstration von fazilitatorischer I-Wellen-Interaktion mit Hilfe<br />
der transkraniellen magnetischen Doppelstimulation - Eine nicht-invasive Methode zur Messung<br />
von Exzitabilität im Motorkortex des Menschen -. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Lönnecker S, Dr. med., Differenzierte Effekte auf die Exzitabilität des humanen Motorkortex<br />
durch verschiedene Antiepileptika und Äthanol - Eine neurophysiologische Untersuchung<br />
mittels transkranieller Magnetstimulation. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schwennicke A, Dr. med., Klinische, elektromyographische und sonographische Befunde<br />
bei fokalen Neuropathien. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wenzel S, Dr. med., Muskelsonographischer und oberflächenelektromyographischer Nachweis<br />
von Faszikulationen bei Gesunden und bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Altmann M, Dr. med., Visuelle Inkrementschwellen zur Erfassung der dopaminergen retinalen<br />
Neurotransmission beim M. Parkinson und unter Neuroleptikatherapie. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Bargfrede M, Dr. med., Die quantitative sonographische Erfassung von peripheren Neuropathien<br />
im Vergleich mit klinischen und elektromyographischen Ergebnissen. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Harder T, Dr. med., Altersassoziierte Skelettmuskelatrophie, Gesamtkörperfettgehalt und<br />
Serumlipidstatus: Eine Querschnittsuntersuchung bei 67 Sportlerinnen und Sportlern. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Wenderhold W, Dr. med., Vergleichende Untersuchung der autonomen Innervation der Arme<br />
mittels sympathischer Hautreaktion und cw-Doppler-Ultraschall. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Demmer I, Dr. med., Die Induktion transienter Skotome mittels transkranieller Magnetstimulation<br />
über dem visuellen Kortex bei gesunden Probanden. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Glatting M, Dr. med., Sensitivität und Spezifität der Elektronenzephalographie in der Diagnostik<br />
der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
11.-14.06.2003, 2nd International Symposium on Transcranial Magnetic Stimulation and<br />
Direct Current Stimulation, Satellite Symposium of the German Neuroscience Meeting, DFG<br />
and DGKN, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Michael Nitsche, Alois Kornmüller Preis der Deutschen Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie,<br />
2001<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Deutsche Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie,<br />
Internationale Federation forClinical Neurophysiology<br />
Movement Disorder Society<br />
Deutsche Gesellschaft für Neurologie<br />
American Academy of Neurology<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Siehe oben, vor allem Koordination Europäisches Graduiertenkolleg 632/1 (DFG), First project<br />
period 01.09.00-31.08.03<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EU Marie Curie Training Site, Host Fellowship Contract No. HPMT-CT-2001.00413 (s.o.), Project<br />
period: 01.02.02 – 31.01.05<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen | Scholarship Holders<br />
Scholarships - Europäisches Graduiertenkolleg 632/1<br />
(Sprecher: Walter Paulus) Projektleiter in Klammern<br />
Anja-Karina Fischer (01.10.00-31.12.00; 01.12.02 – 31.03.03) (Prof. Dr. Fuchs; Prof. Dr.<br />
Paulus)<br />
Stephan Henning (1.2.03-31.8.03) (Prof. Dr. Paulus)<br />
Ekkard Hewer (01.10.00-31.12.00) (Prof. Dr. Paulus)<br />
Cornelia Klein (1.4.01-30.9.01) (Prof. Dr. Paulus)<br />
Nicolas Lang (1.12.00-31.8.01) (Prof. Dr. Paulus)<br />
David Liebetanz (1.9.00-31.8.01) (Prof. Dr. Paulus)<br />
Maren Nitsche (1.3.01-31.08.01) (Prof. Dr. Paulus)<br />
Jan Schindehütte (01.10.00-30.4.01) (Prof. Dr. Paulus)<br />
Keneuoe Thinyane (01.10.01 – 31.08.03) (Prof. Dr. Paulus, Prof. Dr. Fuchs)<br />
Sarah von Spiczak (01.10.00-31.12.00 + 01.08.01 – 31.07.02) (PD. Dr. Trenkwalder)<br />
Marie Curie Fellowships<br />
Agniezka Zahorodna, Polish Academy of Sciences, Kraków, Poland (01.05.02-31.10.02)<br />
Orsolya Bártfai, P_CS Medical University, Hungary (01.07.02-31.12.02)<br />
Michaela Jakoubkova, Charles University, Prague, Czech Rep. (01.07.02-31.12.02)<br />
Zsigmond Tamás Kinsces, Univ. of Szeged, Hungary (01.12.02-30.06.03)<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
Patentanmeldung „Transcranielle Gleichstromstimulation“, Prof. Paulus, Anmeldedatum<br />
2000<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
411 7
3 412 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROCHIRURGIE<br />
Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROSURGERY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Michael Buchfelder (seit 01.04.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. Jürgen Jansen (kommissarischer Leiter 01.04.2001-31.03.<strong>2002</strong>)<br />
PD Dr. med. Herbert Kolenda (kommissarischer Leiter 01.10.<strong>1999</strong>-31.03.2001)<br />
Prof. Dr. med. Evangelos Markakis (Abteilungsdirektor 01.01.1998-30.09.<strong>1999</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Buchfelder, Michael Prof. Dr. med. nchisekr@med.uni-goettingen.de 39-6033<br />
Jansen, Jürgen Prof. Dr. med. hjjansen@med.uni-goettingen.de 39-6036<br />
Ludwig, Hans-Christoph PD Dr. med. hludwig@gwdg.de 39-8741<br />
Verheggen, Raphaela PD Dr. med. raphaela.verheggen@med.uni-goettingen.de 39-8789<br />
Mursch, Kay (bis 6/2001) PD Dr. med. – 036458-51300<br />
Behnke-Mursch, Juliane (bis 12/<strong>1999</strong>) Prof. Dr. med. – 036458-51300<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Halatsch, Marc Dr. med. halatsch@med.uni-goettingen.de 39-8464<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Neuroonkologie<br />
3 Neurotraumatologie und Neuromonitoring<br />
3 Pharmakologie des zentral-nervösen Gefäßsystems<br />
3 Zervikogener Kopfschmerz<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Neurooncology<br />
3 Neurotraumatology and Neuromonitoring<br />
3 Pharmacology of the Cerebral Vessels<br />
3 Cervicogenic Headache<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6033 Fax: +49-551-39-8794<br />
nchisekr@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/nchi/
3 414 Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROCHIRURGIE Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROSURGERY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie umfassen<br />
die klinische Versorgung im Großraum Südniedersachsen<br />
sowie Forschung und Lehre. Die Schwerpunkte der Klinik<br />
sind Hirntumoroperationen (Neuronavigation, Stereotaxie),<br />
Operationen degenerativer und vaskulärer Prozesse, des Weiteren<br />
seit Frühjahr <strong>2002</strong> insbesondere die Chirurgie an der Hypophyse<br />
sowie von Tumoren der Mittellinie. Ferner hat die pädiatrische<br />
Neurochirurgie mit einem großen Einzugsgebiet einen<br />
besonderen Stellenwert. Die Klinik führt im Jahr ca. 2.000<br />
Operationen durch und behandelt etwa 2.000 stationäre und<br />
4.000-5.000 ambulante Patienten. Im wissenschaftlichen Forschungslabor<br />
wird mit Methoden der Molekularbiologie, Zellkultur<br />
und Elektronenmikroskopie an vier großen Schwerpunkten<br />
gearbeitet. Diese liegen im Bereich der Neuroonkologie,<br />
Neurotraumatologie, der Pharmakologie der Gefäße des<br />
Zentralen Nervensystems und dem cervikogenen Kopfschmerz.<br />
Preface<br />
The Division of Neurosurgery has responsibilities in clinical services,<br />
teaching and research. The foci of the clinic centre on<br />
operative procedures, in which brain tumours (neuronavigation,<br />
stereotactic procedures), degenerative diseases and vascular<br />
processes are treated. Since early <strong>2002</strong>, the surgery on<br />
the pituitary and tumours of the midline and scull base are one<br />
of the main foci. A further focus is paediatric neurosurgery.<br />
About 2,000 operative procedures are performed per year and<br />
approximately 2,000 inpatients and between 4,000 and 5,000<br />
outpatients are treated. In the research department of the clinic,<br />
several groups work with cell culture- and molecularbiological<br />
methods. The department also avails of electronmicroscopic<br />
facilities. The main topics of scientific research are<br />
neurooncology, neurotraumatology, pharmacology of the cerebral<br />
vessels and cervicogenic headache.<br />
1. Neuroonkologie<br />
Die experimentelle neuroonkologische Forschungsaktivität der<br />
Abteilung richtet sich schwerpunktmäßig auf die molekularund<br />
zellbiologischen Grundlagen des Glioblastoms (WHO<br />
Grad IV) und der Hirnmetastasen.<br />
Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) als Zielmolekül<br />
experimenteller Therapien für das Glioblastoma multiforme<br />
(GBM)<br />
Im GBM ist die Aktivität EGFR-abhängiger Signalwege infolge<br />
Genamplifikation, Überexpression, auto- respektive parakriner<br />
Ligandenstimulation oder konstitutiver mutationaler Rezeptoraktivierung<br />
(�EGFR) häufig gesteigert. Da diese funktionellen<br />
und strukturellen Alterationen des EGFR mit gesteigerter<br />
zellulärer Proliferation und Tumorigenität, apoptotischer<br />
Resistenz und schlechter Prognose einhergehen, wurden in unserem<br />
Labor verschiedene experimentelle Therapiestrategien<br />
(einschließlich Tyrosinkinase (TK)-Inhibitoren und Ribozymen)<br />
evaluiert oder entwickelt, im Rahmen derer Teile des EGFR oder<br />
seiner messenger (m)RNA als spezifische Zielmoleküle fungieren.<br />
Durch retrovirusvermittelten intrazellulären Transfer eines<br />
anti-�EGFR-Ribozyms konnte die �EGFR-Expression und die<br />
Ausprägung des �EGFR-assoziierten Phänotyps in humanen<br />
GBM-Zellen spezifisch und effizient inhibiert werden. Diese<br />
Strategie stellt somit einen möglicherweise aussichtsreichen<br />
gentherapeutischen Ansatz für eine molekular definierte GBM-<br />
Untergruppe dar.<br />
Andere Arbeiten mit einem experimentellen EGFR-TK-Inhibitor<br />
zeigten unter in vitro-Bedingungen, dass die verwendete<br />
Substanz therapeutisches Potential gegenüber GBM-Zelllinien<br />
im Bereich oder unterhalb der bei Patienten erreichbaren<br />
durchschnittlichen minimalen Plasmakonzentration besitzt.<br />
Insgesamt war die Suppression der Tumorigenität ein stärkerer<br />
Effekt als die Inhibition der Proliferation, eine Beobachtung,<br />
die das vorwiegende therapeutische Potential dieser Substanz<br />
eher im Bereich der Rezidivprophylaxe nach makroskopisch<br />
vollständiger Tumorentfernung als im Bereich der primär<br />
zytostatischen Therapie solider Tumore nahelegt.<br />
Hypoxieregulation<br />
Eine weitere neuroonkologische Schwerpunktsetzung ist die<br />
Untersuchung der metabolischen Situation in Astrozytomen<br />
und Glioblastomen und die Korrelation mit der Expression von<br />
angiogenen Zytokinen und NO. Die angiogenen Zytokine und<br />
NO sichern den Gliomen sowohl bei Proliferation als auch bei<br />
Migration Überlebensvorteile durch ihre Hypoxieregulation<br />
und modulieren den Grad des perifokalen Oedems. Aus diesem<br />
Grund wird nach den übergeordneten Regulativen der beteiligten<br />
Signalwege gesucht, die proliferative und migratorische<br />
Impulse integrieren.<br />
Einer der Schrittmacher des migratorischen Zellpools ist die<br />
Angiogenese sowie die Expression und Aktivierung des parakrinen<br />
Liganden-Rezeptoren Systems NO/VEGF-VEGF-R. An<br />
mehr als 500 Gliom-Resektaten korrelierte die Expression von<br />
iNOS II morphologisch – mittels der in Situ-Hybridisierung –<br />
und statistisch mit der Präsenz von Panmakrophagen. Die Expression<br />
von NO-synthetisierenden Enzymen steigt mit der<br />
Häufigkeit der Kapillarpräsenz und mit Zytokinen, die eine<br />
Membranintegration (PYK, FAK) vermitteln. Diese Arbeiten erlauben<br />
die genauere Differenzierung von Gliomen in ihren migratorischen<br />
und proliferativen Eigenschaften.<br />
1. Neurooncology<br />
The research focus of neurooncology deals with main topics of<br />
the genetic and cytological basis of growth and migration in<br />
glioblastoma and brain metastases.<br />
The epidermal growth factor receptor (EGFR) as a molecular<br />
target of experimental therapies in glioblastoma multiforme<br />
(GBM)<br />
In GBM, the expression and/or function of the EGFR is frequently<br />
altered, due to gene amplification, overexpression,<br />
auto- or paracrine ligand stimulation, or constitutive activa-
tion. Since these functional and structural alterations have<br />
been strongly implicated in increased cellular proliferation and<br />
tumorigenesis, decreased apoptosis, and poor prognosis, our<br />
laboratory has developed or evaluated several strategies, including<br />
ribozymes and tyrosine kinase (TK) inhibitors, to ultimately<br />
intercept cellular effects mediated by quantitatively<br />
and qualitatively aberrant EGFR.<br />
Our findings indicate that an anti-�EGFR ribozyme is capable<br />
of specifically inhibiting the expression of �EGFR and<br />
reversing the �EGFR-associated malignant phenotype of GBM<br />
cells. This strategy may constitute a promising gene therapeutic<br />
approach for a molecularly defined subgroup of GBM.<br />
In a different set of experiments, we have shown that a<br />
novel experimental EGFR-TK inhibitor possesses therapeutic<br />
potential against GBM cell lines in vitro, at or below the average<br />
minimal steady-state plasma concentration achievable<br />
in humans. Overall, suppression of anchorage-independent<br />
growth displayed a stronger effect than inhibition of proliferation,<br />
suggesting that this TK inhibitor may have a potential<br />
therapeutic role in preventing or delaying recurrences after<br />
gross total resection of GBM, rather than having cytostatic effects<br />
on established tumours.<br />
Regulation of tumour-hypoxia<br />
Another neurooncological focus is the investigation of the<br />
metabolic situation in astrocytomas and glioblastomas and its<br />
correlation to the expression of angiogenic cytokines and NO.<br />
The angiogenic cytokines as well as NO mediate survival advantages<br />
of gleoma during proliferation and migration by regulating<br />
hypoxia and modulating the degree of perifocal edema.<br />
For this reason, we seek upstream regulators of these signalling<br />
pathways which integrate proliferative and migratory<br />
impulses. One pace maker of the migratory cell pool is represented<br />
by angeogenesis as well as expression and activation<br />
of the paracrial ligand receptor system NO/VEGF-R. In more<br />
than 500 glioma specimens, the expression of iNOS II correlated<br />
morphologically – by methods of in situ hybridisation<br />
as well as statistically – to the presence of macrophages. It was<br />
shown that the expression of NO liberating enzymes increases<br />
with the occurrence of capillaries and with cytokines which<br />
integrate membrane functions by PYK and FAK.<br />
These works allow the more precise differentiation of<br />
gliomas according to their migratory and proliferatory properties.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. H.C. Ludwig<br />
Dr. med. M. Halatsch<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
T. Ohnuma, MD, PhD, Division of Neoplastic Diseases, Mount Sinai Medical Center, One Gustave<br />
L. Levy Place, New York, NY 10029, USA<br />
PD Dr. Thomas Efferth, Virtueller Campus Rheinland-Pfalz, Mainz<br />
Prof. Dr. E. Gebhart, Institut für Humangenetik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-<br />
Nürnberg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Wilhelm Sander-Stiftung, NO-induziertes Perifokalödem, Infiltrationsverhalten und Tumorprogression<br />
menschlicher Glioblastome, 1996-<strong>1999</strong><br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ludwig HC, Rausch S, Schallock K, Markakis E (<strong>1999</strong>) Expression of CD 73 (ecto-5’-nucleotidase)<br />
in 165 glioblastomas by immunohistochemistry and electronmicroscopic histochemistry.<br />
ANTICANCER RES, 19(3A): 1747-52.<br />
Halatsch ME, Schmidt U, Botefur IC, Holland JF, Ohnuma T (2000) Marked inhibition of glioblastoma<br />
target cell tumorigenicity in vitro by retrovirus-mediated transfer of a hairpin ribozyme<br />
against deletion-mutant epidermal growth factor receptor messenger RNA. J NEURO-<br />
SURG, 92(2): 297-305.<br />
Ludwig HC, Akhavan-Shigari R, Rausch S, Schallock K, Quentin C, Bockermann V, Kolenda<br />
H (2000) Expression of focal adhesion kinase (p125 FAK) and proline-rich tyrosine kinase<br />
2 (PYK2/CAKb) in cerebral metastases, correlation with VEGF-R-, ecNOS III-labelling and<br />
morphometric data. ANTICANCER RES, 20(3A): 1419-24.<br />
Ludwig HC, Ahkavan-Shigari R, Rausch S, Schallock K, Quentin C, Ziegler D, Bockermann V,<br />
Markakis E (2000) Oedema extension in cerebral metastasis and correlation with the expression<br />
of nitric oxide synthase isozymes (NOS I-III). ANTICANCER RES, 20(1A): 305-10.<br />
Ludwig HC, Feiz-Erfan I, Bockermann V, Behnke-Mursch J, Schallock K, Markakis E (2000)<br />
Expression of nitric oxide synthase isozymes (NOS I-III) by immunohistochemistry and DNA in<br />
situ hybridization. Correlation with macrophage presence, vascular endothelial growth factor<br />
(VEGF) and oedema volumetric data in 220 glioblastomas. ANTICANCER RES, 20(1A): 299-304.<br />
Halatsch ME (2001) Selected ribozyme-mediated inhibition of deletion-mutant epidermal<br />
growth factor receptor mRNA expression in human cancers - can a war be won by killing<br />
the messenger? SIGNAL, 2(2): 12-6.<br />
Halatsch ME, Schmidt U, Botefur IC, Holland JF, Ohnuma T (2001) Overexpression of deletionmutant<br />
epidermal growth factor receptor is associated with altered genotoxic stress-provoked<br />
p53 mRNA induction in a human glioblastoma cell line. ANTICANCER RES, 21(1A): 189-95.<br />
2. Neurotraumatologie und Neuromonitoring<br />
Durch die hohe Zahl an neurotraumatologischen Patienten und<br />
die interdisziplinäre intensivmedizinische Betreuung der Patienten<br />
hat sich ein weiterer Forschungschwerpunkt im Bereich<br />
der Neurotraumatologie herausgebildet.<br />
Die Phase der anhaltenden Bewusstlosigkeit nach einem<br />
Schädel Hirn Trauma erfordert Methoden, die neben dem intrakraniellen<br />
Druck den Grad des Hirnödems, der zerebralen<br />
Hyperämie, die Redox- und metabolische Situation des ZNS<br />
einschätzen und überwachen lassen. Auch in der Therapiephase<br />
der Hypervolämie, Hämodilution und Hypertension („triple<br />
H“) wird ein Monitoring der Erfolgsparameter angestrebt,<br />
da während des anhaltenden Komas keine sicheren klinischneurologischen<br />
Parameter generiert werden können. Die Dopplersonographie<br />
des arteriellen und venösen Systems, die invasive<br />
Perfusionsmessung mit der Xenon- oder Argon-Methode,<br />
die Gewebe-pO2-Messung und die online-Mikrodialyse<br />
sind Methoden, deren Integration zum multimodalen Monitoring<br />
die genannten Parameter für die Therapiesteuerung am<br />
Bett geeignet machen. Daneben sind experimentelle Ansätze<br />
zur online Messung der intrakraniellen Compliance durch<br />
Volumen-Provokation (BIPAP-Beatmung) Gegenstand des Forschungsschwerpunktes.<br />
2. Neurotraumatology and Neuromonitoring<br />
Due to the high number of patients with traumatic brain injury<br />
and the interdisciplinary intensive care of these patients,<br />
a further research focus in the area of Neurotraumatology has<br />
evolved during recent years.<br />
The coma phase following cranial brain trauma calls for<br />
methods which assess and monitor the grade of the cerebral<br />
415 7
3 416 Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROCHIRURGIE Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROSURGERY<br />
edema, the cerebral hyperemia and the redox and metabolic<br />
situation of the ZNS, as well as the intracranial pressure. During<br />
this period and during the therapeutic procedures of hypervolaemia,<br />
haemodilution and hypertension (“triple H”),<br />
surrogate indicators of the neurological status must be monitored,<br />
since clinical parametersare absent during coma. Duplex<br />
sonography of the arteries and veins of the brain, invasive<br />
measurements like Argon/Xenon-perfusion, level of brain ptO2<br />
as well as metabolic monitoring by on-line microdialysis represent<br />
methods the integration of which into multimodal monitoring<br />
render the mentioned parameters suitable for guidance<br />
of therapy. Moreover, approaches to measure intracranial compliance<br />
during volume challenge induced by BIPAP-ventilation<br />
represent a research focus.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. HC Ludwig<br />
PD Dr. med. K. Mursch<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Dr. med. A. Timmermann, Zentrum Anästhesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin, Universität<br />
Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Lang JK, Ludwig HC, Mursch K, Zimmerer B, Markakis E (<strong>1999</strong>) Elevated cerebral perfusion<br />
pressure and low colloid osmotic pressure as a risk factor for subdural space-occupying<br />
hygromas? SURG NEUROL, 52(6): 630-7.<br />
Buhre W, Weyland A, Buhre K, Kazmaier S, Mursch K, Schmidt M, Sydow M, Sonntag H (2000)<br />
Effects of the sitting position on the distribution of blood volume in patients undergoing neurosurgical<br />
procedures. BRIT J ANAESTH, 84(3): 354-7.<br />
Ludwig HC, Klingler M, Timmermann A, Weyland W, Mursch K, Reparon C, Markakis E (2000)<br />
The influence of airway pressure changes on intracranial pressure (ICP) and the blood flow<br />
velocity in the middle cerebral artery (VMCA). ANASTH INTENSIV NOTF, 35(3): 141-5.<br />
Mursch K, Bransi A, Vatter H, Herrendorf G, Behnke-Mursch J, Kolenda H (2000) Blood flow<br />
velocities in middle cerebral artery branches after subarachnoid hemorrhage. J NEUROI-<br />
MAGING, 10(3): 157-61.<br />
Mursch K (2001) Ultrasonography. J NEUROSURG, 94(4): 689.<br />
Mursch K, Wachter A, Radke K, Buhre W, Al-Sufi S, Munzel U, Behnke-Mursch J, Kolenda H<br />
(2001) Blood flow velocities in the basal vein after subarachnoid haemorrhage. A prospective<br />
study using transcranial duplex sonography. ACTA NEUROCHIR, 143(8): 793-9; discussion<br />
799-800.<br />
3. Pharmakologie des zentral-nervösen<br />
Gefäßsystems<br />
Untersuchungen an menschlichen Koronararterien bestätigen<br />
die Beteiligung von unterschiedlichen Serotonin-Rezeptoren<br />
-5-HT1B und 5-HT2A - bei der 5-HT induzierten Kontraktion. Dabei<br />
gelangte man zu folgenden Resultaten:<br />
3 Es gibt erhebliche individuelle d.h. patientenabhängige<br />
Unterschiede hinsichtlich der Reaktion menschlicher Koronararterien<br />
auf Serotoninagonisten bzw. -antagonisten.<br />
3 Durch ein entsprechendes experimentelles Design – (Untersuchung<br />
des hemmenden Effektes von Ketanserin in<br />
Gegenwart hoher Serotoninkonzentrationen) – gelingt eine<br />
differenzierte Untersuchung der durch unterschiedliche<br />
5-HT-Rezeptoren hervorgerufenen Effekte.<br />
Experimentelle Untersuchungen an menschlichen Temporalarterien<br />
zeigten, dass die Serotonin-induzierte Kontraktion variabel<br />
und in einem unterschiedlichen Ausmaß sowohl durch<br />
5-HT1B-, als auch 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Dieser<br />
Befund ist u.a. von pathophysiologischer Relevanz, weil bei<br />
einigen Migränepatienten nach Gabe von Sumatriptan<br />
(Imigran ® ) pectanginöse Beschwerden, ventrikuläre Tachyarrhythmien,<br />
Myokardinfarkt und Herzstillstand auftraten (Curtin<br />
et al., 1992; Ottervanger et al., 1993; Kelly, 1995). Von<br />
Göthert et al. wurde eine sogenannte Cys-124-Variante des<br />
menschlichen 5-HT1B -Rezeptor mittels molekularbiologischer<br />
Untersuchungen charakterisiert, die durch eine 2-3-fach höhere<br />
Affinität z. B. für 5-HT, 5-CT, Sumatriptan (Price et al.,<br />
1997) aufweist.<br />
Die erhöhte Anspechbarkeit Cys-124 Variante des humanen<br />
(h) 5-HT1B -Rezeptors auf Serotoninagonisten bzw. -antagonisten<br />
{Nöthen et al. (1994), Brüss et al. (1998)} konnte<br />
mittels Ligandbindungsstudien bestätigt werden. Die Relevanz<br />
dieser Befunde kann pharmakologisch-funktionell durch den<br />
Nachweis einer erhöhten Ansprechbarkeit von Temporalarterien<br />
auf 5-HT und Sumatriptan - und Bestätigung einer Cys 124-<br />
Variante des h 5-HT1B-Rezeptors erfolgen.<br />
Zielparameter<br />
3 Ermittlung der EC50 von 5-HT und Sumatriptan<br />
3 Bestimmung der EC50 von Ketanserin und SB 224289<br />
(5-HT1B Rezeptorantagonist)<br />
3 Untersuchung der Effekte selektiver 5-HT1B-/5-HT1D- sowie<br />
5HT4- und 5-HT7-Rezeptorantagonisten (SB 224289, BRL<br />
15572, GR 113808 und SB 269970)<br />
3 rechnerische Analyse der über 5-HT1B- bzw. 5-HT2A-Rezeptoren<br />
vermittelten Vasokonstriktion<br />
3 Korrelation der experimentell-pharmakologischen Ergebnisse<br />
mit den Resultaten der molekularbiologischen Untersuchungen<br />
(Analyse der DNA Expression mittels PCR;<br />
Durchführung der Ligand-Bindungsstudien, Institut für<br />
Pharmakologie, Bonn)<br />
3 Untersuchungen von humanen splice variants an menschlichen<br />
Okzipialarterien (5-HT4- und 5-HT7-Rezeptoren; Cardiovascular<br />
<strong>Research</strong> Centre and Institute for Surgical <strong>Research</strong><br />
University of Oslo)<br />
3. Pharamocology of Cerebral Vessels<br />
Investigations on human coronary arteries encourage the presumption<br />
that the 5-HT evoked contractions are caused by 5-<br />
HT1B- und 5-HT2A receptors. Thus, the following conclusions<br />
were drawn:<br />
3 There are significant individual i.e. patient-dependent differences<br />
concerning the reaction of human coronary arteries<br />
to Serotonin agonists or antagonists<br />
3 A special experimental design (investigation of effects of<br />
Ketanserin in the presence of high concentrations of Serotonin;<br />
a so-called surmountable) enabled us to differentiate<br />
between a the different 5-HAT receptor mediated effects.<br />
Experimental investigations on human temporal arteries<br />
demonstrated that the Serotonin-induced contraction can<br />
occure to a different degree and variably to 5-HT1B- und 5-HT2A
eceptors. The latter finding is extremely relevant and might<br />
explain the pharmacogenetic differences and the incidence of<br />
side effects (myocardial infarction, ventricular arrhythmia,<br />
angina pectoris). Via molecular biological techniques, Göthert<br />
and co-workers were able to characterise a so-called Cys-124variant<br />
of the human 5-HT1B -receptor exhibiting a two to threefold<br />
higher affinity for 5-HT, 5-CT or Sumatriptan.<br />
Recently, Bruss and co-workers could demonstrate that the<br />
Phe-124-Cys mutation modifies the pharmacological properties<br />
of the h5-HT1B receptor.<br />
The present study was designed to correlate the findings of<br />
ligand binding studies, detailed analysis of DNA-expression<br />
and the measurement of second messenger formation (Department<br />
of Pharmacology, Bonn) with the results of pharmacological<br />
experiments obtained on human temporal and occipital<br />
arteries.<br />
Therefore, we decided to investigate the following criteria:<br />
3 Calculation of the EC50 for 5-HT and Sumatriptan<br />
3 Investigation of the effects of selective 5-HT1B-/5-HT1D- as<br />
well as 5-HT4 - and 5-HT7- antagonists (SB 224289, BRL<br />
15572, GR 113808 und SB 269970) upon the 5-HT induced<br />
contraction on human temporal and occipital arteries<br />
3 The study of human splice variants (5-HT4 - und 5-HT7) of<br />
human occipital arteries (Cardiovascular <strong>Research</strong> Centre<br />
and Institute for Surgical <strong>Research</strong> University of Oslo)<br />
3 Analysis of the underlying mechanism causing the 5-hydroxytryptamine<br />
induced relaxation on human occipital arteries<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Raphaela Verheggen<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. AJ Kaumann, Physiological Laboratory, University of Cambridge, UK<br />
Prof. Dr. FO Levy, MD, PhD, MSD Cardiovascular <strong>Research</strong> Center and Institute for Surgical <strong>Research</strong><br />
University of Oslo; The National Hospital – Rikshospitalet; Oslo, Norwegen<br />
Prof. Dr. M. Göthert und PD Dr. M. Brüss, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität<br />
Bonn (gemeinsame Kooperation; Teilprojekt A2 SFB400 Antragsteller: Prof. Dr. M.<br />
Göthert, PD Dr. M. Brüss)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Verheggen R (2000) Untersuchung der an der 5-HT-induzierten Kontraktion beteiligten Serotoninrezeptoren<br />
bei menschlichen Temporalarterien. Shaker Verlag, Aachen<br />
Verheggen R, Bumann K, Kaumann AJ (<strong>2002</strong>) BIBN4096BS is a potent competitive antagonist<br />
of the relaxant effects of alpha-CGRP on human temporal artery: comparison with<br />
CGRP(8-37). BRIT J PHARMACOL, 136(1): 120-6.<br />
4. Zervikogener Kopfschmerz<br />
Untersuchungen zum zervikogenen Kopfschmerz weisen auf<br />
die Pathogenese wie auch auf chirurgische Möglichkeiten der<br />
Behandlung des chronischen zervikogenen Kopfschmerzes<br />
hin. Die operative Therapie führt bei Patienten, die unter therapieresistenten<br />
chronischen zervikogenen Kopfschmerzen<br />
leiden, in etwa 80 % zur Beschwerdefreiheit. Als Auslösemechanismen<br />
werden vaskuläre oder Narben bedingte<br />
Kompression und Irritation oberer zervikaler Nervenwurzeln<br />
wie auch durch Bandscheibenprotrusion und Retrospondylo-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
sen bedingte Irritation des zervikalen Duralsackes dargestellt.<br />
Neben der ausführlichen Anamnese und klinischen Untersuchung<br />
haben sich an Nervenwurzel oder um Duralsack applizierte<br />
Lokalanästhetika für die Diagnostik sowohl bei der<br />
Lokalisation als auch zur Bestätigung des zervikogen Auslösemechanismus<br />
des Kopfschmerzes als sehr hilfreich erwiesen.<br />
Derartige Lokalanästhesien geben somit auch Auskunft<br />
über das postoperative Ergebnis. Abhängig von Art und Lokalisation<br />
des Auslösemechanismus des zervikogenen Kopfschmerzes<br />
werden die operativen Maßnahmen gewählt (Ganglionektomie,<br />
ventrale oder dorsale Dekompression des zervikalen<br />
Thekalsackes). Klinische prospektive Studien bestätigen<br />
sowohl sehr gute Kurzzeit- wie auch Langzeitergebnisse.<br />
4. Cervicogenic Headache<br />
The main subject of investigation was to investigate pathogenesis<br />
of Cervicogenic Headache (CeH), as well as the surgical<br />
treatment of patients suffering from long-lasting severe<br />
CeH and who were non-responsive to physical or drug therapy.<br />
Different diagnostic procedures and their significance in<br />
determining the advisability of surgery are examined. Trigger<br />
mechanisms evoking CeH (vascular or scar tissue compression<br />
of upper nerve roots, degenerative changes of the cervical<br />
spine with dura-compression caused by disc protrusion and<br />
retrospondylosis) were described. Dependent on the different<br />
triggermechanisms of CeH, different surgical techniques are<br />
evaluated to be effective for the treatment of CeH. Studies were<br />
performed to determine the clinical outcome and the long term<br />
results following different decompressive operations. About<br />
80% of our surgically treated patients suffering from long-lasting<br />
CeH were relieved of pain or showed improvement in the<br />
long term follow-up period (> 3 years). The recurrence of degenerative<br />
alterations with new irritation from pain-conducting<br />
structures is thought to be responsible for the recurrence<br />
of headache in about 20% of patients operated on. Further surgical<br />
approaches were effective for these patients.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. J. Jansen<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Cervicognic headache international study group:<br />
O. Sjaastad, MD PhD, Trondheim, Norway<br />
H. van Suijlekom, MD PhD, Maastricht, The Netherlands<br />
G. Bono, MD PhD, Pavia, Italy<br />
M. Berger, MD PhD, Innsbruck, Austria<br />
M. Vincent, MD PhD, Rio de Janeiro, Brazil<br />
H. Blume, MD PhD, Sioux City, USA<br />
K. Schellas, MD, St. Louis Park, USA<br />
M. Anthony, MD PhD, Sydney, Australia<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Jansen J (2000) Surgical treatment of non-responsive cervicogenic headache. CLIN EXP RHEU-<br />
MATOL, 18 (2 Suppl. 19): S67-70.<br />
417 7
3 418 Zentrum Neurologische Medizin ABTEILUNG NEUROCHIRURGIE Centre for Neurological Medicine DEPARTMENT OF NEUROSURGERY<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Verheggen R, Untersuchung der an der 5-HT-induzierten Kontraktion beteiligten Serotoninrezeptoren<br />
bei menschlichen Temporalarterien. Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Ludwig HC, Die Expression der Stickstoffoxid generierenden Isoenzyme in Astrozytomen<br />
(WHO Grad I-III) und Glioblastomen und die Modulation von Proliferation, Migration und<br />
Tumorprogression. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Mursch K, Untersuchungen zur Anwendung der transkraniellen Sonografie und der transkraniellen<br />
farbkodierten Duplexsonografie während der Therapie akuter neurochirurgischer<br />
Krankheitsbilder. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Sharifi A, Dr. med. dent., Langzeiterfahrungen mit der retroganglionären Glycerin-Rhizotomie<br />
in der Behandlung der idiopathischen Trigeminusneuralgie unter besonderer Berücksichtigung<br />
von differentialdiagnostischen Aspekten. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Dörffling C, Dr. med., Die Behandlung chronischer Schmerzen mit elektrischer Neurostimulation<br />
- Transkutane elektrische Neurostimulation (TENS), Spinal Cord Stimulation (SCS)<br />
und Deep Brain Stimulation (DBS) -. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bantin F, Dr. med., Charakterisierung der serotonin-induzierten Kontraktion an menschlichen<br />
Temporalarterien unter Verwendung der 5-HT - Agonisten Sumatriptan und SK&F 103829<br />
und der 5-HT - Antagonisten Ketanserin und Methiothepin. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Feiz-Erfan I, Dr. med., Über die immunhistochemische Expression der Stickstoffmonoxid Synthasen<br />
in humanen Glioblastomen und ihre Korrelation mit morphometrischen Daten. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Schaefer M, Dr. med., Die Bedeutung trigeminusevozierter Potentiale in der Diagnostik<br />
und Differentialdiagnostik der idiopathischen und symptomatischen Trigeminusneuralgie<br />
und des atypischen Gesichtsschmerzes. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Wachter A, Dr. med., Einsatz der transkraniellen farbkodierten Duplexsonographie zur Messung<br />
der venösen Blutflussgeschwindigkeit bei Patienten nach Subarachnoidalblutung. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Hohmeister-Berger D, Dr. med., Verlauf der aneurysmatischen SAB - Eine vergleichende<br />
retrospektive Untersuchung zweier Behandlungsgruppen der neurochirurgischen Klinik der<br />
Universität Göttingen aus den Jahren 1980 - 1985 und 1991 - 1996. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Müller C, Dr. med., Untersuchung der venösen Blutflussgeschwindigkeit unter Einsatz der<br />
transkraniellen farbkodierten Duplexsonographie bei Patienten nach Schädel-Hirn-Trauma.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Rausch S, Dr. med., Expression von Proteinkinase C und Ekto-5’-Nukleotidase (CD73) in<br />
humanen Glioblastomen - Korrelation mit der Proliferation, Migration und Invasion. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
T. Ohnuma, MD, PhD, Division of Neoplastic Diseases, Mount Sinai Medical Center, One Gustave<br />
L. Levy Place, New York, USA<br />
PD Dr. Thomas Efferth, Virtueller Campus Rheinland-Pfalz, Mainz<br />
Prof. Dr. E. Gebhart, Institut für Humangenetik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-<br />
Nürnberg,<br />
Prof. Dr. AJ Kaumann, Physiological Laboratory, University of Cambridge, UK<br />
Prof. Dr. FO Levy MD, PhD, MSD Cardiovascular <strong>Research</strong> Centre and Institute for Surgical<br />
<strong>Research</strong>, University of Oslo; The National Hospital – Rikshospitalet; Oslo, Norwegen<br />
Cervicognic headache international study group (s. Forschungsschwerpunkt 4)<br />
Wissenschaftliche Tagungen |Scientific Meetings<br />
21.-23.06.<strong>2002</strong>, Tagung der Cervicognic headache international study group”, Ausrichter<br />
Prof. Dr. J. Jansen, Göttingen<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Firma LISA Laser OHG, Katlenburg (Entwicklung eines neuen Medizinlasers)
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Eckart Rüther<br />
Schwerpunktprofessur Psychopathologie und Neuropsychologie<br />
Special Professorship Psychopathology and Neuropsychology<br />
Prof. Dr. rer. nat. Eva Irle<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Rüther, Eckart Prof. Dr. med. eruethe@gwdg.de 39-6601<br />
Ehrenreich, Hannelore (bis 8/<strong>2002</strong>) Prof. Dr. med. Dr. med. vet. ehrenreich@em.mpg.de –<br />
Hüther, Gerald Prof. Dr. rer. nat. ghuethe@gwdg.de 39-6601<br />
Bandelow, Borwin Prof. Dr. med. Borwin.Bandelow@medizin.uni-goettingen.de 39-6607<br />
Müller, Peter Prof. Dr. med. pmuelle1@gwdg.de 39-6641<br />
Irle, Eva Prof. Dr. rer. nat. eirle@gwdg.de 39-8950<br />
Poser, Wolfgang Prof. Dr. med. wposer@gwdg.de 39-6677<br />
Pudel, Volker Prof. Dr.med. volker@pudel.de 39-6741<br />
Stoppe, Gabriela Prof. Dr. med. gstoppe@gwdg.de –<br />
Havemann-Reinecke, Ulla PD Dr. med., Dr. rer. nat. uhavema@gwdg.de 39-6672<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Cohrs, Stefan Dr. med. scohrs@gwdg.de –<br />
Rodenbeck, Andrea Dr. rer. nat. – 39-6601<br />
Degner, Detlef Dr. med. ddegner@gwdg.de 39-6612<br />
Weniger, Godehard Dr. med. gwenige@gwdg.de 39-6624<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Angstforschung<br />
3 Neurobiologie<br />
3 Schlafmedizin<br />
3 Schizophrenie / Sozialpsychiatrie<br />
3 Suchtmedizin<br />
3 Ernährungspsychologie<br />
Schwerpunktprofessur Psychopathologie und<br />
Neuropsychologie<br />
3 Kognitive Informationsverarbeitung und Cerebraler<br />
Cortex<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Anxiety <strong>Research</strong><br />
3 Neurobiology<br />
3 Sleep Medicine<br />
3 Schizophrenia / Social Psychiatry<br />
3 Addiction Medicine<br />
3 Nutrition Psychology<br />
Special Professorship Psychopathology and<br />
Neuropsychology<br />
3 Cognitive Information Processing and Cerebral<br />
Cortex<br />
von-Siebold-Straße 5 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6610 /-6601 Fax: +49-551-39-2798 /-9337<br />
eruethe@gwdg.de www.gwdg.de/~ukyp/
3 420<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie ist zuständig für<br />
Krankenversorgung, Forschung und Lehre.<br />
Die wissenschaftliche Tätigkeit der Abteilung umfasst ein<br />
weites Spektrum von psychiatrischen Krankheitsbildern:<br />
klinische und neurobiologische Erforschung der Angsterkrankungen,<br />
klinische, neurobiologische und neuropsychologische<br />
Untersuchungen von Demenzerkrankungen, klinische Erforschung<br />
von Schlafstörungen und neuen Therapien, sozialpsychiatrische<br />
Untersuchungen bei Schizophrenen, Untersuchungen<br />
neuer Therapien bei Alkohol- und Substanzabhängigkeit<br />
sowie klinische Erforschung von Essstörungen wie<br />
Adipositas.<br />
Preface<br />
The Department of Psychiatry and Psychotherapy has responsibilities<br />
in the areas of medical care, research and education.<br />
The scientific interest of the department covers a wide range<br />
of psychiatric disorders, including clinical and neurobiological<br />
research of anxiety disorders, clinical, neurobiological and<br />
neuropsychological research of dementia, clinical research in<br />
the treatment of sleep disorders, social psychiatric research in<br />
schizophrenia, investigation of new treatment strategies in alcohol<br />
and substance abuse and clinical research in eating disorders,<br />
such as adipositas.<br />
1. Angstforschung<br />
Neue Behandlungen für Angststörungen<br />
Panik- und Agoraphobieskala: Es wurde die weltweit erste<br />
Messskala für Panikstörung entwickelt, die international Anerkennung<br />
gefunden hat und in zahlreichen internationalen<br />
Multicenterstudien angewendet wurde.<br />
Clomipramin vs. Ausdauertraining vs. Placebo bei Panikstörung:<br />
Hilft Sport gegen Angst? Joggen war signifikant wirksamer<br />
als Placebo; das Medikament Clomipramin war jedoch<br />
noch wirksamer als Sport. In einer Nachfolgestudie wird die<br />
Kombinierbarkeit Paroxetin/Placebo kombiniert mit Ausdauertraining/psychologisches<br />
Placebo untersucht.<br />
Untersuchung neuer Behandlungsprinzipien bei Angststörungen<br />
in klinischen Doppelblindstudien: Moclobemid (reversibler<br />
MAO-A-Hemmer) bei Sozialer Angststörung; Onasetant<br />
(NK3-Antagonist) bei Panikstörung; Sertralin vs. Paroxetin<br />
(selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) bei Panikstörung;<br />
Paroxetin bei Sozialer Angststörung; Pregabalin (Modulator<br />
der Alpha-2-Delta-Untereinheit der Kalziumkanäle) bei<br />
Panikstörung.<br />
Neurobiologische Grundlagen der Angststörungen<br />
Untersuchung der HPA-(hypothalamus-pituitary-adrenal)-Achse<br />
bei Patienten mit Panikstörung: Speicheluntersuchung während<br />
einer Panikattacke; Stresshormone im Urin bei Panikstörung;<br />
24-Stunden-Verlauf der Cortisolwerte bei Panikstörung.<br />
Einfluss der Schwangerschaft und Postpartum-Periode auf<br />
den Verlauf einer Panikstörung: Panikpatientinnen stellten<br />
während der Schwangerschaft eine Besserung ihrer Panikstörung<br />
fest. Kurz nach der Geburt kam es dagegen zu einer Verschlechterung,<br />
die mit dem Abfall der Hormonwerte zusammenfiel.<br />
Panikstörung und Epilepsie: Patienten, die gleichzeitig Panikattacken<br />
und epileptische Anfälle haben, haben häufig einen<br />
Focus im Temporallappen.<br />
Psychosoziale Ursachen der Angststörungen<br />
Einfluss frühkindlicher Traumata auf Panikstörung, sozialer<br />
Angststörung und emotional instabiler Persönlichkeitsstörung<br />
(Borderline-Störung): Obwohl immer wieder behauptet wurde,<br />
dass frühkindliche Traumata psychiatrische Erkrankungen auslösen,<br />
wurde diese Fragestellung bisher nicht methodologisch<br />
reliabel untersucht. Es zeigte sich, dass bei allen Erkrankungen,<br />
vor allem bei der Borderline-Störung, Traumata wie Trennung<br />
von den Eltern oder sexueller Missbrauch, gehäuft auftreten.<br />
Es zeigte sich aber auch, dass familiäre psychiatrische<br />
Erkrankungen einen noch größeren Einfluss haben und somit<br />
Hinweise auf eine genetische Mitverursachung bestehen.<br />
Frühkindliche Traumata und Separationsangst: Wenn Panikpatienten<br />
in der Kindheit gehäuft Trennungsängste hatten,<br />
liegt das daran, dass sie auch gehäuft tatsächlich von ihren<br />
Eltern getrennt wurden? Paradoxerweise lautet die Antwort<br />
nein; beide Phänomena sind voneinander unabhängig – ein<br />
Hinweis, dass nicht nur psychosoziale, sondern auch biologische<br />
Einflüsse die Genese der Angsterkrankung mitbestimmen.<br />
1. Anxiety <strong>Research</strong><br />
New treatment strategies in treating anxiety disorders<br />
Panic and Agoraphobia Scale: The Panic and Agoraphobia<br />
Scale, the first ever measuring scale for panic disorder, was<br />
developed. This instrument has been accepted worldwide and<br />
has been used in many international multi-centre trials.<br />
Clomipramine vs. exercise vs. placebo in panic disorder:<br />
is exercise effective in treating panic disorder? Jogging proved<br />
to be significantly more effective than a placebo; however,<br />
clomipramine was even more effective than exercise. In a consecutive<br />
study, combination treatment (Paroxetine/placebo<br />
vs. exercise/psychological placebo) was investigated.<br />
Examinations in double-blind trials with new treatment options<br />
for the treatment of anxiety disorders: moclobemide (reversible<br />
MAO-A inhibitor) in social anxiety disorder; onasetant<br />
(NK3 antagonist) in panic disorder; sertraline vs. paroxetine<br />
(selective serotonin-reuptake inhibitor) in panic disorder;<br />
paroxetine in social anxiety disorder; pregabaline (modulator<br />
of the alpha-2-delta-subunit of calcium channels) in panic<br />
disorder.<br />
Neurobiological basis of the anxiety disorders<br />
The HPA-(hypothalamus-pituitary-adrenal)axis in panic disorder<br />
was investigated: salivary cortisol during panic attacks;<br />
urinary stress hormones in panic disorder; 24-hour profile
of cortisol in panic disorder. In this subsequent study, the<br />
24-hour profile of cortisol in panic disorder was measured. A<br />
significant difference to healthy controls could mainly be<br />
demonstrated during the night-time.<br />
Influence of pregnancy and post-partum period on the<br />
course of panic disorder: in panic patients, an improvement of<br />
the anxiety disorder during pregnancy was demonstrated. During<br />
the postpartum period, there was a deterioration, coinciding<br />
with a drop in the hormonal values.<br />
Panic disorder and epilepsy: patients suffering from panic<br />
attacks and epilepsy often have a focus in their left temporal<br />
lobe.<br />
Psychosocial origins of the anxiety disorders<br />
Impact of early childhood traumatisation in panic disorder, social<br />
anxiety disorder, and borderline personality disorder: although<br />
it is a widespread opinion that psychiatric disorders<br />
are caused by early childhood traumatisation, this subject has<br />
not yet been reliably methodically investigated. A large group<br />
of patients with panic disorder, social anxiety disorder, and<br />
borderline personality disorder were compared with a healthy<br />
control group in initial tests. It was demonstrated that in all<br />
of these disorders, in particular in borderline personality disorder,<br />
traumatic events, such as separation from parents or<br />
sexual abuse, were more frequent. However, familial psychiatric<br />
disorders had a greater influence, giving evidence for a<br />
genetic contribution in these disorders.<br />
Early trauma and separation anxiety: when panic patients<br />
frequently displayed separation anxiety during childhood, is<br />
this because they had more actual separation experiences?<br />
Paradoxically, the answer is no. Both phenomena are independent.<br />
This provides evidence that not only psychosocial,<br />
but also biological influences may cause anxiety disorders.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. B. Bandelow<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Hisunoby Kaiya, MD, University of Tokyo, Japan<br />
Hüray Eidaner, MD, Dokuz Eylul Universität, Izmir, Türkei<br />
v. Starcevic, MD, University of New Mexico, USA<br />
v. Starcevic, MD, Universität Belgrad, Jugoslawien<br />
Dan J Stein, MD, Stellenbosch-Universität, Kapstadt, Südafrika<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Hoffman-La Roche, Basel, Soziale Phobie: Moclobemid v. Placebo, 2000-2001<br />
Glaxo, München, Aerobic Exercise vs. psychologisches Placebo, Paroxetin vs. Placebo, <strong>1999</strong><br />
Glaxo, München, Paroxetin CR bei Sozialer Angststörung, 2001-<strong>2002</strong><br />
Sanofi-Synthélabo, Berlin, Panikstörung und Agoraphobie: Onasetant vs. Placebo, 2000-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bandelow B, Brunner E, Beinroth D, Pralle L, Broocks A, Hajak G, Ruther E (<strong>1999</strong>) Application<br />
of a new statistical approach to evaluate a clinical trial with panic disorder patients. EUR<br />
ARCH PSY CLIN N, 249(1): 21-7.<br />
Bandelow B, Broocks A, Pekrun G, George A, Meyer T, Pralle L, Bartmann U, Hillmer-Vogel<br />
U, Ruther E (2000) The use of the Panic and Agoraphobia Scale (P & A) in a controlled clinical<br />
trial. PHARMACOPSYCHIATRY, 33(5): 174-81.<br />
Bandelow B, Wedekind D, Pauls J, Broocks A, Hajak G, Rüther E (2000) „Salivary cortisol<br />
in panic attacks.“ AM J PSYCHIATRY, 157(3): 454-6.<br />
Bandelow B, Wedekind D, Sandvoss V, Broocks A, Hajak G, Pauls J, Peter H, Ruther E (2000)<br />
Diurnal variation of cortisol in panic disorder. PSYCHIAT RES, 95(3): 245-50.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Broocks A, Bandelow B, George A, Jestrabeck C, Opitz M, Bartmann U, Gleiter CH, Meineke<br />
I, Roed IS, Ruther E, Hajak G (2000) Increased psychological responses and divergent neuroendocrine<br />
responses to m-CPP and ipsapirone in patients with panic disorder. INT CLIN<br />
PSYCHOPHARM, 15(3): 153-61.<br />
Bandelow B, Alvarez Tichauer G, Spath C, Broocks A, Hajak G, Bleich S, Ruther E (2001)<br />
Separation anxiety and actual separation experiences during childhood in patients with panic<br />
disorder. CAN J PSYCHIAT, 46(10): 948-52.<br />
Broocks A, Meyer T, Gleiter CH, Hillmer-Vogel U, George A, Bartmann U, Bandelow B (2001)<br />
Effect of aerobic exercise on behavioral and neuroendocrine responses to meta-chlorophenylpiperazine<br />
and to ipsapirone in untrained healthy subjects. PSYCHOPHARMACOLOGY,<br />
155(3): 234-41.<br />
Bandelow, B., Späth C, Álvarez Tichauer G, Broocks A, Hajak G, Rüther E (<strong>2002</strong>) Early traumatic<br />
life events, parental attitudes, family history, and birth risk factors in patients with panic<br />
disorder. COMPR PSYCHIATRY, 43(4): 269-78.<br />
Bandelow, B., Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ (<strong>2002</strong>) World Federation of Societies<br />
of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety,<br />
obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders. WORLD J BIOL PSYCHIATRY, 3(4):<br />
171-99.<br />
Bandelow, B., Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ (<strong>2002</strong>) World Federation of Societies<br />
of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety,<br />
obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders. WORLD J BIOL PSYCHIATRY, 3(4):<br />
171-99.<br />
2. Neurobiologie<br />
Die Forschungsaktivitäten der Arbeitsgruppe für neurobiologisch-psychiatrische<br />
Grundlagenforschung konzentrieren sich<br />
auf die Untersuchung entwicklungsneurobiologischer Phänomene<br />
(Vulnerabilität, Neuroplastizität, Neurodegeneration),<br />
auf die Aufklärung der Wirkungsmechanismen psychopharmakologischer<br />
Behandlungen (monoaminerge Systeme) und<br />
der Auswirkungen emotionaler Reaktionen (Angst, Stress)<br />
sowie auf die Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren<br />
(Demenzdiagnostik, Stressdiagnostik). Zur Bearbeitung dieser<br />
Fragestellungen werden klinische Untersuchungen, tierexperimentelle<br />
Modelle, Zell- und Gewebekulturen sowie neurochemische<br />
und molekularbiologische Verfahren eingesetzt.<br />
Besonders hervorzuheben sind die mit diesem interdisziplinären,<br />
multimodalen Ansatz gewonnenen Erkenntnisse über<br />
die Modulation der Ausreifung und der Funktion monoaminerger<br />
Systeme durch psychosoziale Faktoren und psychopharmakologische<br />
Behandlungen.<br />
Neurochemische Demenzdiagnostik<br />
Ein Schwerpunkt dieser interdisziplinär arbeitenden Gruppe<br />
liegt in der neurochemischen Differentialdiagnose neurodegenerativer<br />
Erkrankungen. Wir gehen dabei so vor, dass wir mit<br />
proteomischem Methoden zunächst potentielle Marker im<br />
Liquor detektieren. Diese Marker werden zunächst charakterisiert<br />
und dann auf ihre differentialdiagnostische und pathophysiologische<br />
Relevanz mit verschiedenen Techniken hin<br />
untersucht. Modellhaft haben wir uns zunächst auf die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit<br />
konzentriert. Diese Methoden verwenden<br />
wir nun aber auch bei der Alzheimer-Erkrankung, der Lewy-<br />
Body-Demenz sowie bei Schlaganfall.<br />
Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Untersuchung der Prozessierung<br />
des Amyloid-Precursor-Proteins (APP). Mit einem<br />
in der Arbeitgruppe entwickeltem Verfahren (Prof. Jens Wiltfang,<br />
jetzt Erlangen, und Dr. Hermann Esselmann) ist es möglich,<br />
neben den bekannten Fragmenten des APP zusätzlich<br />
Fragmente nachzuweisen und zu quantifizieren.<br />
421 7
3 422<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
2. Neurobiology<br />
The interdisciplinary study group for basic neurobiologic-psychiaric<br />
research concentrates on the investigation of neurodevelopmental<br />
aspects of psychiatric disorders (vulnerability,<br />
neuroplasticity, neurodegeneration), on the identification<br />
of the therapeutic mechanisms of psychopharmacologicaltreatments<br />
(monoaminergic systems), at the consequences<br />
of emotional reactions (anxiety, stress-response) and on the<br />
elaboration of novel diagnostic procedures (biochemical markers<br />
of dementia and stress). In all these studies, a combination<br />
of various approaches is applied: clinical investigations,<br />
animal models, cell- and tissue cultures, neurochemical and<br />
molecular biological techniques. This multi-model approach<br />
is currently applied successfully in studies on the modulation<br />
of the maturation and function of monoaminergic systems by<br />
psychosocial factors and/or psychopharmacologic treatments.<br />
Neurochemical diagnosis of dementia<br />
The neurochemical differentialdiagnosis of neurodegenerative<br />
disease represents one focus of our interdisciplinary group.<br />
Using a proteomic approach, we attempt to detect potential<br />
markers in cerebrospinal fluid. These markers are characterised<br />
and furtherinvestigated with regard to their differential-diagnostic<br />
and pathophysiological relevance. As a model,<br />
we first concentrated on the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob<br />
disease. We now also use these methods for the<br />
diagnosis of Alzheimer’s disease, Lewy-body disease and for<br />
stroke.<br />
A further focus of our group is an investigation of amyloidprecursor<br />
processing (APP). Using a method established in our<br />
group (Prof. Jens Wiltfang, now University of Erlangen, and Dr<br />
Hermann Esselmann), we are able to detect and to quantify<br />
further APP fragments.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Gerald Hüther<br />
PD Dr. Markus Otto (Abteilung Neurologie)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Jens Wiltfang, Psychiatrische Klinik, Erlangen<br />
Dr. Michael Beekes, Robert-Koch-Institut, Berlin<br />
Dr. Michael Baier, Robert-Koch-Institut, Berlin<br />
Prof. Adriano Aguzzi, Neuropathologie, ETH, Zürich, Schweiz<br />
Prof. Alastair Aitken, Department of Biological Science, Edinburgh, UK<br />
Prof. John Collinge, Queens Square, London, UK<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
VerUm Stiftung, Untersuchung zur pathophysiologisch fundierten klinisch-chemischen Frühund<br />
Differentialdiagnostik dementieller Erkrankungen, 1997-<strong>1999</strong><br />
EU, (BMH4-CT98-6) Diagnosis and Function of 14-3-3 Proteins in CJD, 1998-<strong>2002</strong><br />
BMG, (GZ: 325-4471-02/33) Labordiagnostische Verfahren zur Früherkennung der transmissiblen<br />
spongiformen Enzephalopathien Konsiliarlabor, 1997-2004<br />
BMBF, Frühdiagnose transmissibler spongiformer Enzephalopathien durch Proteomanalyse,<br />
<strong>2002</strong>-2005<br />
BMBF, Follow-up and therapy study on patients with Creutzfeldt-Jakob disease, <strong>2002</strong> - 2005<br />
Viatris_AG, Frankfurt/M, Therapiestudie mit Flupirtin bei Patienten mit Creutzfeldt-Jakob<br />
Krankheit, 1996-<strong>2002</strong><br />
Byk-Sangtec, Dietzenbach, Wertigkeit von S-100 beim Schlaganfall; Wertigkeit der S-100 Bestimmung<br />
bei Störung der Blut-Hirn-Schranke, Förderung seit 1996<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Huether G (<strong>1999</strong>) Acute regulation and long-term modulation of presynaptic serotonin output.<br />
ADV EXP MED BIOL, 467: 1-10.<br />
Huether G, Doering S, Ruger U, Ruther E, Schussler G (<strong>1999</strong>) The stress-reaction process and<br />
the adaptive modification and reorganization of neuronal networks. PSYCHIAT RES, 87:<br />
83-95.<br />
Wegerer V, Moll GH, Bagli M, Rothenberger A, Ruther E, Huether G (<strong>1999</strong>) Persistently increased<br />
density of serotonin transporters in the frontal cortex of rats treated with fluoxetine<br />
during early juvenile life. J CHILD ADOL PSYCHOP, 9(1): 13-24; discussion 25-6.<br />
Wiltfang J, Otto M, Baxter HC, Bodemer M, Steinacker P, Bahn E, Zerr I, Kornhuber J, Kretzschmar<br />
HA, Poser S, Ruther E, Aitken A (<strong>1999</strong>) Isoform pattern of 14-3-3 proteins in the<br />
cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. J NEUROCHEM, 73(6):<br />
2485-90.<br />
Moll GH, Mehnert C, Wicker M, Bock N, Rothenberger A, Ruther E, Huether G (2000) Ageassociated<br />
changes in the densities of presynaptic monoamine transporters in different<br />
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251-7.<br />
Otto M, Esselmann H, Schulz-Shaeffer W, Neumann M, Schroter A, Ratzka P, Cepek L, Zerr<br />
I, Steinacker P, Windl O, Kornhuber J, Kretzschmar HA, Poser S, Wiltfang J (2000) Decreased<br />
beta-amyloid1-42 in cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. NEU-<br />
ROLOGY, 54(5): 1099-102.<br />
Moll GH, Hause S, Ruther E, Rothenberger A, Huether G (2001) Early methylphenidate administration<br />
to young rats causes a persistent reduction in the density of striatal dopamine<br />
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Otto M, Wiltfang, J, Cepek, L, Neumann, M, Mollenhauer, B, Steinacker, P, Ciesielczyk, B,<br />
Schulz-Schaeffer, W, Kretzschmar HA, Poser S (<strong>2002</strong>) Tau protein and 14-3-3 protein in the<br />
differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. NEUROLOGY, 58: 192-7.<br />
Wiltfang J, Esselmann H, Bibl M, Smirnov A, Otto M, Paul S, Schmidt B, Klafki HW, Maler<br />
M, Dyrks T, Bienert M, Beyermann M, Ruther E, Kornhuber J (<strong>2002</strong>) Highly conserved and<br />
disease-specific patterns of carboxyterminally truncated Abeta peptides 1-37/38/39 in<br />
addition to 1-40/42 in Alzheimer’s disease and in patients with chronic neuroinflammation.<br />
J NEUROCHEM, 81: 481-96.<br />
3. Schlafmedizin<br />
Im Schlafmedizinischen Zentrum werden die Mechanismen der<br />
Schlaf-Wach-Regulation und deren Pathophysiologie bei Gesunden<br />
und Patienten mit Schlaf-Wach-Störungen verschiedener<br />
Genese untersucht. Dabei wird auch der experimentell<br />
beeinflusste Schlaf gesunder Menschen als Modell für Schlafstörungen<br />
bei psychiatrischen Erkrankungen und deren Therapiemöglichkeiten<br />
herangezogen.<br />
Einen Schwerpunkt stellten die Untersuchungen zur Prävalenz<br />
und Diagnostik von Schlafstörungen, insbesondere<br />
nächtlicher Bewegungsstörungen, im Kindes- und Jugendalter<br />
dar.<br />
Als Pathomechanismus der Insomnie konnte aus den Ergebnissen<br />
mehrerer Studien ein psychoneuroendokriner Circulus<br />
vitiosus der Insomnie mit erhöhten abendlichen und<br />
nächtlichen Cortisol-Werten in Korrelation mit den Schlafparametern<br />
der nachfolgenden Nacht erarbeitet werden. Die Effizienz<br />
sedierender Antidepressiva in der Therapie der Insomnie<br />
wurde in zwei multizentrischen Studien nachgewiesen.<br />
In einer Expertenbefragung wurden die derzeit als schlafförderliche<br />
Substanzen genutzten Pharmaka vergleichend hinsichtlich<br />
der Kriterien eines idealen Schlafmittels evaluiert. Zur<br />
weiteren Prüfung pharmakologischer Wirkungen wurde eine<br />
experimentelle Schlaffragmentierung bei Gesunden als Modell<br />
eines insomnisch gestörten Schlafes verwendet. Ebenso wurde<br />
bei Schlafgesunden der Einfluss eines einwöchigen Heilfastens<br />
auf die Schlafkontinuität und neuroendokrine Parameter<br />
untersucht.<br />
Als Modell einer Depression wurde ein wiederholter Tryptophan-Depletions-Test<br />
herangezogen, um zu prüfen, ob sich
dadurch depressionstypische Schlafmuster sowie eine Aktivierung<br />
der HPA-Achse bei Gesunden simulieren lassen. Dabei<br />
wurde gleichzeitig auch der Einfluss einer antidepressiv<br />
wirksamen repetitiven transkraniellen Magnetstimulation geprüft.<br />
Erste Ergebnisse weisen hierbei auf geschlechtspezifische<br />
Unterschiede hin. Ferner wurden die neuroendokrinen<br />
Auswirkungen eines Schlafentzuges unter besonderer Berücksichtigung<br />
eines selektiven REM-Schlaf-Entzuges bei Gesunden<br />
und bei Patienten mit Schlaf-Wach-Störungen unterschiedlicher<br />
Genese untersucht.<br />
Bei Patienten mit schlafgebundenen Atmungsstörungen<br />
(SBAS) konnte gezeigt werden, dass das alleinige Vorliegen einer<br />
schweren SBAS keine Veränderungen in den biochemisch<br />
nachweisbaren Parametern einer cerebralen Schädigung bedingt.<br />
Die Bedeutung oxidativen Stresses in der physiologischen<br />
und pathologischen Schlafregulation sowie in der Eignung<br />
als biochemischer Marker einer cerebrovaskulären Schädigung<br />
wird als weiterer Schwerpunkt untersucht: Dabei konnte<br />
gezeigt werden, dass die Prostaglandin-D-Synthase an der<br />
physiologischen Schlafregulation beteiligt und bei hypersomnischen<br />
Zuständen verändert ist. Cerebrovaskuläre Provokationen<br />
als Modell der SBAS bewirkten keine Veränderungen<br />
in der zirkulierenden Endothelin-1-Konzentration. Weitere<br />
Aspekte des oxidativen Stresses in der Physiologie und Pathophysiologie<br />
des Schlafes werden untersucht. Für die Patientengruppe<br />
der leichten bis mittelschweren SBAS wurden<br />
weiterhin alternative Behandlungsverfahren evaluiert.<br />
3. Sleep Medicine<br />
The Centre of Sleep <strong>Research</strong> focuses on the mechanisms and<br />
pathophysiology of sleeping-waking regulation in patients with<br />
sleeping-waking disorders and healthy subjects. Experimental<br />
modifications of sleep in healthy subjects served as a model<br />
for sleep disturbance observed in different neuropsychiatric<br />
disorders. One research focus attempted to determine the<br />
prevalence and development of diagnostic criteria of sleep disorders<br />
in childhood and adolescence, particularly nocturnal<br />
movement disorders.<br />
In several studies examining the pathophysiology of primary<br />
insomnia, we were able to document humoral abnormalities<br />
which implicate a psycho-neuro-endocrinological<br />
vicious cycle of insomnia. An important aspect of this vicious<br />
cycle is the predictive value of elevated evening and nocturnal<br />
cortisol levels for the degree of sleep disturbance the following<br />
night. In addition to studies concerning the pathophysiology<br />
of primary insomnia, we were able to prove the efficacy<br />
of sedating antidepressants in the treatment of this disorder<br />
in two multi-centre studies. In an expert opinion poll, sleep<br />
promoting agents were evaluated in comparison to the criteria<br />
of an ideal hypnotic. Experimental sleep fragmentation was<br />
used to simulate insomniac’s sleep complaints in healthy subjects<br />
in order to investigate the potential hypnotic effects of<br />
different drugs. Furthermore, the influence of fasting on sleep<br />
continuity and on the neuro-endocrine parameters was studied<br />
in healthy subjects.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
In a further project, we studied the effects of tryptophan depletion,<br />
a well-known depression model, on sleep and the HPA<br />
axis in healthy subjects and the possible effects of repetitive<br />
transcranial magnetic stimulation (rTMS), a new but well documented<br />
antidepressive treatment strategy. The first results<br />
indicate gender specific effects. Furthermore, the effects of<br />
sleep deprivation and selective REM-sleep deprivation on neuroendocrine<br />
parameters were investigated in both healthy controls<br />
and patients with different sleep disorders.<br />
In patients with obstructive sleep apnea (OSA), it was<br />
shown that severe sleep related breathing events failed to<br />
demonstrate biochemically detectable parameters of cerebral<br />
injuries. We also focused on the role of oxidative stress in physiological<br />
and pathological sleep regulation and its suitability<br />
as a biochemical marker of cerebrovascular injuries: It was<br />
shown that prostaglandin-D-synthase is involved in physiological<br />
sleep regulation, but seems to be altered in hypersomnic<br />
patients. Cerebrovascular provocations as a model of<br />
OSA did not increase circulating endothelin-1-concentrations<br />
in healthy subjects. For patients with mild or moderate OSA,<br />
alternative treatment strategies were further evaluated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Stefan Cohrs<br />
Dr. rer. nat. Andrea Rodenbeck<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. G. Hajak, Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Regensburg<br />
Prof. Dr. D. Riemann, PD Dr. U. Voderholzer, Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie,<br />
Universität Freiburg<br />
PD Dr. G. Mayer, Hephata Klinik Treysa, Schwalmstadt/Treysa<br />
Dr. Dr. Ludwig, Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universität Göttingen<br />
Dr. H. Tumani, Neurologische Abteilung, RKU Universität Ulm<br />
Dr. S. Bleich, Abteilung Psychiatrie, Universität Erlangen<br />
Prof. Dr. G.J. Dobos, Dr. A. Michalsen, Abteilung Innere Medizin V, Kliniken Essen-Mitte<br />
Prof. Dr. Wieland, Dr. Niedmann, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. Grunewald, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
AstraZeneca, Wedel, Der Einfluss von Quetiapin auf den polysomnographisch untersuchten<br />
Schlaf und die Sekretion von Cortisol, <strong>2002</strong>-2003<br />
Institut Danone für Ernährung e.V., München, Der Einfluss des Heilfastens auf den Schlaf und<br />
neuroendokrine Parameter, 2000<br />
Sanofi-Synthélabo Arzneimittel, Berlin, European Experts Evaluation of Sleep Promoting<br />
Agents, <strong>1999</strong><br />
Janssen-Cilag: Oxidativer Stress, 2000<br />
Schering, Berlin, Prävalenz von RLS bei Kindern, 2000<br />
Organon, München, Vergleichende Untersuchung zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von<br />
Mirtazapin versus Placebo bei Patienten mit primärer Insomnie, 2000-2001<br />
Aventis Pharma (ehemals Rhone Poulenc Rorer), Bad Soden, Doppelblinde, randomisierte,<br />
dreiarmige-, multizentrische-, Phase-III- Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und<br />
Verträglichkeit einer sechswöchigen oralen Trimipramin- versus Lormetazepam-Behandlung<br />
versus Placebo bei Patienten mit primärer Insomnie, <strong>1999</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hajak G, Cohrs S, Tergau F, Ziemann U, Paulus W, Ruther E (<strong>1999</strong>) Sleep and rTMS. Investigating<br />
the link between transcranial magnetic stimulation, sleep, and depression. Electroencephalogr<br />
CLIN NEUROPHYSIOL SUPPL, 51: 315-21.<br />
Rodenbeck A, Huether G, Ruther E, Hajak G (<strong>1999</strong>) Nocturnal melatonin secretion and its<br />
modification by treatment in patients with sleep disorders. ADV EXP MED BIOL, 467: 89-93.<br />
Cohrs S, Rasch T, Altmeyer S, et al. (2001) Decreased sleep quality and increased sleep related<br />
movements in patients with Tourette’s syndrome. J NEUROL NEUROSURG PSYCHIA-<br />
TRY, 70: 192-7.<br />
423 7
3 424<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
Cohrs S, Tergau F, Korn J, Becker W, Hajak G (2001) Suprathreshold repetitive transcranial<br />
magnetic stimulation elevates thyroid-stimulating hormone in healthy male subjects. J NERV<br />
MENT DIS, 189: 393-7.<br />
Hajak G, Rodenbeck A, Voderholzer U, et al. (2001) Doxepin in the treatment of primary insomnia:<br />
a placebo-controlled, double-blind, polysomnographic study. J CLIN PSYCHIATRY,<br />
62: 453-63.<br />
Rodenbeck A, Hajak G (2001) Neuroendocrine dysregulation in primary insomnia. REV NEU-<br />
ROL, 157: S57-61.<br />
Jordan W, Decker M, Kamrowski H, Brunner E, Ehrenreich H, Hajak G (<strong>2002</strong>) Effects of cerebrovascular<br />
challenges on plasma endothelin. NEUROSCI RES, 43: 127-34.<br />
Jordan W, Hagedohm J, Wiltfang J, et al. (<strong>2002</strong>) Biochemical markers of cerebrovascular injury<br />
in sleep apnoea syndrome. EUR RESPIR J, 20: 158-64.<br />
Rodenbeck A, Huether G, Ruther E, Hajak G (<strong>2002</strong>) Interactions between evening and nocturnal<br />
cortisol secretion and sleep parameters in patients with severe chronic primary insomnia.<br />
NEUROSCI LETT, 324: 159-63.<br />
Wortelboer U, Cohrs S, Rodenbeck A, Ruther E (<strong>2002</strong>) Tolerability of hypnosedatives in older<br />
patients. DRUGS AGING, 19: 529-39.<br />
4. Schizophrenie / Sozialpsychiatrie<br />
Zur Behandlung schizophrener Psychosen wurden mehrjährige<br />
Untersuchungen durchgeführt und zusammengefasst zum<br />
Lehrbuch „Therapie der Schizophrenie – Integrative Behandlung<br />
in Klinik, Praxis und Rehabilitation“. In überregionalen<br />
Arbeitsgruppen wurden der Krankheitsverlauf der Schizophrenie,<br />
die Compliance der Patienten mit ihrer empfohlenen<br />
längerfristigen Therapie und Rückfallprophylaxe, die Krankheitskonzepte<br />
bei Patienten und Angehörigen sowie die Krankheitsverarbeitung,<br />
das Erleben der Medikation und der Umgang<br />
mit der erwarteten Prognose untersucht und publiziert.<br />
Die Dauer stationärer Behandlungszeiten Schizophrener pro<br />
Aufenthalt ist wesentlich zurückgegangen, die Zahl der Wiederaufnahmen<br />
ist aber erheblich gestiegen, am ehesten aufgrund<br />
unzureichender ambulanter Weiterbehandlung.<br />
In der Psychotherapie wurden Leitlinien zur psychotherapeutischen<br />
Gesprächsführung erarbeitet.<br />
Psychiatrie ist auch manchmal mit Rechtsfragen verknüpft,<br />
wenn z.B. gefährdete Patienten ohne ihre Zustimmung behandelt<br />
werden müssen. Durch unsere Erhebungen war festzustellen,<br />
dass sich im letzten Jahrzehnt unfreiwillige Behandlungen<br />
verdoppelt haben, trotz Verbesserung der prinzipiellen<br />
Behandlungsmöglichkeiten.<br />
Weitere Forschungsschwerpunkte waren neuentwickelte<br />
Psychopharmaka (neuere Antidepressiva und moderne atypische<br />
Antipsychotika), neue klinische Indikationen dieser<br />
Substanzen, die Langzeitbehandlung mit Lithium und dessen<br />
Risiken sowie die Relevanz der Bestimmung von Plasmaspiegeln<br />
(Therapeutisches Drug Monitoring).<br />
Ein weitere Schwerpunkt war die Erfassung von Medikamentennebenwirkungen<br />
im Rahmen des Projektes „Arzneimittelsicherheit<br />
in der Psychiatrie (AMSP)“ unter Leitung von<br />
Prof. Dr. E. Rüther.<br />
Daneben wurden endokrinologische (Schilddrüsenfunktionsstörungen)<br />
und bildgebende Untersuchungen (in Zusammenarbeit<br />
mit der Abteilung für Neuroradiologie) bei speziellen<br />
psychiatrischen Erkrankungen durchgeführt.<br />
4. Schizophrenia / Social Psychiatry<br />
Over several years, studies on the treatment of schizophrenic<br />
psychoses were conducted and summarised in the textbook<br />
“Therapie der Schizophrenie – Integrative Behandlung in<br />
Klinik, Praxis und Rehabilitation”. In multi-centre workgroups,<br />
issues including the course of illness in schizophrenia, compliance<br />
with the recommended long-term treatment and relapse<br />
prevention, illness concepts of patients and their relatives<br />
and coping with illness, perception of medication and<br />
coping with the expected prognosis have been investigated<br />
and published. The duration of inpatient treatment of schizophrenic<br />
patients was substantially reduced. However, the<br />
number of re-hospitalisations has increased, most probably<br />
due to insufficient outpatient care.<br />
Guidelines for psychotherapeutic discussion techniques<br />
have been developed.<br />
In psychiatry, legal problems are an issue, for example,<br />
when patients have to be treated against their own will. According<br />
to our investigations, the number of involuntary treatments<br />
has doubled in the past decade, in spite of the improvement<br />
of the principal treatments possibilities.<br />
Points of clinical research were modern, newly developed<br />
psychopharmacologic drugs (new antidepressant drugs and<br />
new atypical antipsychotics).<br />
New clinical indications, long term problems in lithium treatments<br />
and the relevance of therapeutic drug monitoring (TDM)<br />
were examined.<br />
A main point of interest was the evaluation of adverse drug<br />
reactions (ADR) in psychiatry.<br />
The investigations were conducted in cooperation with the<br />
AMSP Programme (“Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie”).<br />
Another field of research was the interaction between thyroid<br />
dysfunction and affective disorders and MRI investigations<br />
in cooperation with the Department of Neuroradiology.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Peter Müller<br />
Dr. Detlef Degner<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. S. Bleich, Psychiatrische Klinik, Universität Erlangen-Nürnberg<br />
Dr. R. Grohmann, Psychiatrische Klinik, LMU München<br />
PD Dr. Niedmann, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. S. Kropp, Psychiatrische Klinik, MHH Hannover<br />
Prof. Dr. R.R. Engel, Dr. R. Grohmann, Psychiatrische Klinik, LMU München<br />
PD Dr. S. Kropp, Psychiatrische Klinik, MHH Hannover<br />
PD Dr. I. Zerr, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. Meller, Abteilung Nuklearmedizin,Universität Göttingen<br />
Dr. A. Riegel, Abteilung Neuroradiologie, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Müller P (<strong>1999</strong>) Therapie der Schizophrenie: integrative Behandlung in Klinik, Praxis und<br />
Rehabilitation. Thieme Verlag, Stuttgart, New York.<br />
Mueller P (<strong>1999</strong>) Neue PsychKGs: Liberale Absicht und reale Nachteile durch weiter eingeschränkte<br />
Rechte der betroffenen Patienten. RECHT UND PSYCHIATRIE, 17: 107-11.<br />
Wetzig-Würth H, Müller P (2000) Das psychotherapeutische Gespräch: therapeutisch wirksame<br />
Dialoge in der Arztpraxis. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Barcelona,<br />
Hongkong, London, Mailand, Paris, Singapur, Tokio.
Darsow-Schutte KI, Muller P (2001) [Number of hospitalizations according to German<br />
„PsychKG“ legislation has doubled in 10 years]. PSYCHIAT PRAX, 28(5): 226-9.<br />
Diestelhors S, Koller M, Müller P (2001) Häufigkeit und Dauer stationärer Behandlungszeiten<br />
schizophrener Kranker über zwei Jahrzehnte in zwei psychiatrischen Krankenhäusern.<br />
KRANKENHAUSPSYCH, 12: 99-104.<br />
Linden M, Godemann F, Gaebel W, Kopke W, Muller P, Muller-Spahn F, Pietzcker A, Tegeler J (2001)<br />
Aprospective study of factors influencing adherence to a continuous neuroleptic treatment program<br />
in schizophrenia patients during 2 years. SCHIZOPHRENIA BULL, 27(4): 585-96.<br />
Holzinger A, Müller P.Priebe S, Angermeyer MC (<strong>2002</strong>): Die Prognose der Schizophrenie<br />
aus der Sicht der Patienten und ihrer Angehörigen. PSYCHIAT. PRAX, 29: 154-9.<br />
Müller P (<strong>2002</strong>) Beziehungen des Therapeuten und seines Patienten – Interaktionen und<br />
Auswirkungen auf den therapeutischen Prozess. BALINT-JOURNAL, 3: 1-7.<br />
Müller P, Nerenz H, Schaefer E (<strong>2002</strong>) Rehospitalisierungsrisiko unter atypischen Neuroleptika<br />
und typischen Depot-Neuroleptika – ein Beitrag zur Differenzialmedikation. PSY-<br />
CHIAT PRAX, 29: 388-91.<br />
5. Suchtmedizin<br />
Unsere Schwerpunkte liegen in der Erforschung von Ursachen,<br />
Risikofaktoren und der Therapie von süchtigem Verhalten (Alkohol,<br />
Benzodiazepinen, Opioiden) sowie ihrer Komorbidität.<br />
Die neurobiologischen Forschungen beziehen sich u.a. auf die<br />
Ursachen von individuell unterschiedlichen Vulnerabilitäten<br />
für süchtiges Verhalten mit Hilfe von pharmakogenetischen<br />
Studien sowie Verhaltensstudien an Ratten unter Berücksichtigung<br />
des dopaminergen zentralen Nervensystems und ihrer<br />
Gene (Polymorphismen des Promotorbereiches der Dopamin<br />
D2-Rezeptorgene). Diese Gene scheinen auch für eine unterschiedliche<br />
Response eines Individuums auf bestimmte<br />
Psychopharmaka (z.B. Neuroleptika) mit verantwortlich zu sein.<br />
Studien<br />
Klinische Studien zu biologischen Folgeschäden von Alkohol<br />
im Gehirn: „Klinische Korrelate von Läsionen der weißen Substanz<br />
bei Patienten mit Alkoholkrankheit“ sowie „Homocysteinsäure<br />
und ihre Bedeutung für Hirnatrophie bei alkoholabhängigen<br />
Patienten“.<br />
Klinische Studien zur Komorbidität von Sucht- (Alkohol,<br />
Opioide, Nikotin) und anderen psychiatrischen Erkrankungen<br />
(Schizophrenie, Angst- und depressiven Störungen) sowie<br />
Untersuchungen zur Verbesserung der Rezidivprophylaxe schizophrener<br />
Patienten im Kompetenznetzwerk Schizophrenie<br />
des BMBF. Diese Studien fanden in Zusammenarbeit mit dem<br />
Norddeutschen Suchtforschungsverbund (NSF e.V.) unter Leitung<br />
der Psychiatrischen Kliniken Göttingen und Hannover<br />
statt. Die bisherigen Ergebnisse zeigen eine hohe Komorbidität<br />
besonders von Angst- und depressiven Störungen (44 %) bei<br />
alkoholabhängigen Patienten. Die biologischen Grundlagen<br />
zu Möglichkeiten der medikamentösen Therapie dieser Störungen<br />
werden seit <strong>2002</strong> im Rahmen des CMPB- Projektes von<br />
der Deutschen Forschungsgemeinschaft näher untersucht.<br />
Entwicklungspsychobiologische Studie zur Langzeitwirkung<br />
von Alpha-Methylphenidat (Ritalin R ). Im Erwachsenenalter<br />
zeigten sich hinsichtlich der Häufigkeiten des Auftretens von<br />
Abhängigkeitserkrankungen zwischen der in der Kindheit und<br />
Jugend zur Therapie eines Hyperkinetischen Syndroms mit Ritalin<br />
R und der nicht medikamentös behandelten Gruppe keine<br />
signifikanten Unterschiede. Für die Frage einer Entwicklung<br />
von Abhängigkeit und eine Langzeitwirkung von Ritalin R ist jedoch<br />
das Untersuchungsalter der Probanden von Bedeutung.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Die Arbeitsgruppe beteiligt sich an zwei internationalen<br />
Therapiestudien zur Rückfallprophylaxe alkoholabhängiger Patienten<br />
mit Neramexane, einem spezifisch wirksamen NMDA-<br />
Antagonisten. Erste Ergebnisse deuten in Richtung einer Wirksamkeit<br />
bei einer Untergruppe von Patienten hin. Katamnestische<br />
Studien von alkohol- und medikamentenabhängigen<br />
Patienten zeigten die hohe Wirksamkeit einer 6-wöchigen stationären<br />
Gruppenpsychotherapie. Zur Rückfallprophylaxe von<br />
Opioidabhängigen wurde eine medikamentöse Behandlungsstudie<br />
mit Naltrexon durchgeführt. An Methadon-Patienten<br />
wurde die Verträglichkeit von oralem Naloxon geprüft.<br />
20 mg Naloxon wurden vertragen, höhere Dosen führten zu Diarrhoe.<br />
Im Rahmen epidemiologischer Studien werden Risikofaktoren,<br />
Ursachen und Mortalität von Arzneimittelabhängigen<br />
(Benzodiazepine, Opioide) untersucht.<br />
Ein alternatives biopsychosoziales Therapiekonzept für<br />
suchtkranke alkoholische Patienten ist die ALITA-Studie. Bisher<br />
wurden 160 Alkoholiker mit einer Erfolgsrate von 50 %<br />
behandelt, trotz einer Negativselektion in Hinblick auf die<br />
Schwere der Alkoholabhängigkeit, Komorbidität und sozialer<br />
Probleme. Außerdem bietet ALITA eine einzigartige Möglichkeit,<br />
die alkoholbedingte Pathologie und Mechanismen der Erholung<br />
zu studieren. (www.alita-olita.de).<br />
5. Addiction Medicine<br />
Our main research foci are risk factors and the therapy of addictive<br />
behaviour (alcohol, benzodiazepines, opioids)<br />
Neurobiological research was conducted to study the mechanisms<br />
of individually different vulnerability for the development<br />
of addictive behaviour, using pharmacogenetic and<br />
behavioural studies in rats with special consideration of the<br />
central dopaminergic systems and their genes (polymorphisms<br />
of the promoter part of the dopamine D2-rezeptorgenes).<br />
These polymorphisms also seem to be important for<br />
individually different responses to other psychoactive drugs<br />
(e.g. neuroleptic drugs or others).<br />
Studies<br />
The following clinical studies of biological (toxic) effects of<br />
alcohol on brain were carried out; “Clinical correlates of white<br />
matter lesions in alcohol dependent patients” and “Homocysteinemia<br />
and brain atrophia in alcohol dependent patients”.<br />
As the comorbidity of addiction with other psychiatric<br />
diseases complicates the therapy of addiction and increases<br />
relapses, investigations on the comorbidity of addiction (alcohol,<br />
opioids, nicotine) with other psychiatric diseases, e.g.<br />
schizophrenia or anxiety-and depressive disorders, as well<br />
as studies on the prophylactic treatment procedures of schizophrenics<br />
are carried out. . These studies were completed in<br />
cooperation with the Northern German Substance Abuse <strong>Research</strong><br />
Federation (NSF e.V.) headed by the Deaprtmetns of Psychiatry<br />
in Göttingen and Hanover. The results show a high<br />
(44 %) comorbidity of anxiety and depressive disorders in al-<br />
425 7
3 426<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
cohol dependent patients. Studies on the neurobiological<br />
mechanisms of correspondent antidepressant drug have been<br />
iniated.<br />
Psychobiologically developmental research studies: in a<br />
long term study, the effects of alpha-methylphenidate (Ritalin<br />
R ) treatment administered in childhood or youth for attention<br />
hyperactivity disorder (ADHD) were investigated in adults. No<br />
significant differences were determined between the Ritalin R<br />
treated and non Ritalin R treated adult groups with respect to<br />
the frequency of the occurrence of addiction diseases. However,<br />
the results also show the age of the individuals studied<br />
as being an important factor for the development of dependence<br />
and the evaluation of possible long term effects of Ritalin<br />
R .<br />
We currently participate in two international drug therapy<br />
treatment studies for relapse prevention of alcohol dependent<br />
patients using neramexane treatment, a specific effective<br />
NMDA antagonist. The first results conclude neramexane to be<br />
effective in a subgroup of alcohol dependent patients.<br />
Catamnestic studies on alcohol and legal drug dependent patients<br />
showed a high effectivity of a six-week group psychotherapy.<br />
To try to prevent relapses in opioid dependent patients,<br />
a treatment study using naltrexone was completed. In<br />
methadone maintained patients, the effects of orally administered<br />
naloxone were studied. Doses of 20 mg of naloxon were<br />
tolerated in these patients, higher doses led to diarrhoea.<br />
in the framework of epidemiological studies, risk factors,<br />
causes and the mortality rate of legal drug (benzodiazepines,<br />
opioids) dependent patients are studied.<br />
OLITA (Outpatient Long-term Intensive Therapy for Alcoholics)<br />
represents an alternative biopsychosocial therapeutic<br />
concept for severely affected chronic alcoholics. Thus far,<br />
160 alcoholics have been treated with a follow-up success rate<br />
of over 50% abstinent patients, despite a “negative selection”<br />
with regard to severity of alcohol dependence, co-morbidity,<br />
and social detachment upon entering the program. In addition,<br />
OLITA offers a unique opportunity to study alcohol-induced<br />
pathology and mechanisms of recovery against a continuous<br />
controlled abstinence. We have found persistent alterations in<br />
many neuroendocrinological parameters, for example, persistent<br />
suppression of vasopressin levels upon alcohol abstinence,<br />
together with a chronic vasopressin deficiency syndrome<br />
and disturbed osmoregulation. The underlying “mechanisms<br />
of irreversibility” may be directly or indirectly related<br />
to the phenomenon of dependence, as well as of addictive behaviour.<br />
In parallel, the psychotherapeutic process-outcome<br />
research in OLITA combines the methods of interviews, questionnaires,<br />
video-based observations of behavior and neuropsychological<br />
testing. It comprises prospective studies on<br />
controlled long term abstinence, social reintegration, the<br />
course of psychiatric disorders, the improvement of neuropsychological<br />
functions, the development of communication,<br />
social interaction and problem-solving behaviour during<br />
therapy. We are currently in the process of expanding the<br />
OLITA study into a multi-centre neuropsychiatric project<br />
(www.alita-olita.de).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Ursula Havemann-Reinecke<br />
Prof. Dr. Wolfgang Poser<br />
Dr. Detlef Degner<br />
Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich (ALITA)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
G. Riegel, Abteilung Neuroradiologie (Bildgebung bei alkoholabhängigen Patienten), Universität<br />
Göttingen<br />
A. Rothenberger, C. Höger, Abteilung Kinder und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie<br />
(Ritalin R-Studie), Universität Göttingen<br />
S. Bleich, Psychiatrische Klinik der Universität Erlangen (Homocystein-Studie, Nikotinabhängigkeit)<br />
G. Flügge, Deutsches Primatenzentrum Göttingen (DFG-CMPB-Studie „Transcriptional and<br />
behavioural effects of antidedepressive drugs“)<br />
S. Jacobs, Psychologisches Institut, Universität Göttingen (Nikotinstudie)<br />
U. Schneider, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der MH Hannover (Nikotinstudie,<br />
Norddeutscher Suchtforschungsverbund),<br />
C. Hiemke, U. Schmitt, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Mainz (Pharmakogenetische<br />
Untersuchungen zum dopaminergen System an Ratten)<br />
J. Vetulani, Institute for Pharmacology of the Polish Academy of Science, Krakow, Polen (DFG-<br />
CMPB-Studie „Transcriptional and behavioural effects of antidepressive drugs“)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Center of Molecularphysiology of the brain (CMPB), seit <strong>2002</strong><br />
BMBF, Kompetenznetzwerk Schizophrenie, seit 2001<br />
BfArM/BMG, Studie zur Langzeitwirkung von Ritalin R , bis 2000<br />
Health Insurances, Göttingen, OLITA, 1994-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Degner D, Poser W, Havemann-Reinecke U (2000) Besonderheiten von Opioid-Abhängigkeit<br />
und Entzug im Alter. In: Kretschmar C, Hirsch RD, Haupt M, Ihl R, Kortus R, Stoppe G,<br />
Wächtler C (Hg) Angst – Sucht – Anpassungsstörungen im Alter. Bd 1. Schriftenreihe der Deutschen<br />
Gesellschaft für Gerontopsychiatrie und Psychotherapie. Chudeck Druck, Bornheim-<br />
Sechterm Düsseldorf, Bonn, Saarbrücken, Göttingen, Hamburg, 318-21.<br />
Ehrenreich H, Krampe H, Wagner T, Jahn H, Jacobs S, S, Maul O, Sieg S, Driessen M, Schneider<br />
U, Kunze H, Rusteberg W, Havemann-Reinecke U, Rüther E, Poser W (2000) Outpatient<br />
long-term intensive therapy for alcoholics, „OLITA“: Re-considering severe alcoholism, disease<br />
and treatment. SUCHTMED, 2: 1-3.<br />
Havemann-Reinecke U, Hentschel F, Ott C, Feistel H (2000) Suchterkrankungen. In: Stoppe<br />
U, Hentschel F, Munz DL (Hg) Bildgebende Verfahren in der Psychiatrie. Georg Thieme Verlag,<br />
Stuttgart, New York: 151-73.<br />
Schneider U, Altmann A, Baumann M, Bernzen J, Bertz B, Bimber U, Broese T, Broocks A,<br />
Burtscheidt W, Cimander KF, Degkwitz P, Driessen M, Ehrenreich H, Fischbach E, Folkerts<br />
H, Frank H, Gurth D, Havemann-Reinecke U (2001) Comorbid anxiety and affective disorder<br />
in alcohol-dependent patients seeking treatment: the first multicentre study in Germany.<br />
ALCOHOL AND ALCOHOLISM, 36: 219–33.<br />
Vormfelde SV, Poser W (2001) Death attributed to methadone. PHARMACOPSYCHIATRY, 34:<br />
217-22.<br />
Bleich S, Bandelow B, Javaheripour K, Müller A, Degner D, Wilhelm J, Havemann-Reinecke<br />
U, Sperling W, Rüther E, Kornhuber J (<strong>2002</strong>) Hyperhomocysteinemia as a new risk factor<br />
for brain shrinkage in patients with alcoholism. NEUROSCI LETT; 335: 179-82.<br />
Germeyer S, Birke A, Schmitt U, Dahmen N, Hiemke C, Havemann-Reinecke U (<strong>2002</strong>) New<br />
dopamine D2 receptor polymorphisms in rats and association with apomorphine-induced<br />
stereotypies. BRAIN RES, 926: 1-9.<br />
Havemann-Reinecke U (<strong>2002</strong>) Die Bedeutung zentraler dopaminerger Neurone für die Entwicklung<br />
von Abhängigkeit am Beispiel der Opioide. Shaker Verlag Aachen.<br />
Koc J, Lenzing K, Irle E, Kunert HJ, Poser W (<strong>2002</strong>) Kognitive Fähigkeiten bei Methadonpatienten:<br />
Ein Vergleich von Substituierten mit Patienten unter opioidfreier Behandlung. In:<br />
Richter G, Rommelspacher H, Spies C. (Hg.) „Alkohol, Nikotin, Kokain ... und kein Ende?“<br />
Pabst Science Publishers, Lengerich, Berlin, Bremen, Riga, Rom, Viernheim, Wien, Zagreb,<br />
440-8.<br />
Lojewski I, Wismann B, Poser W, Höger C, Rothenberger A, Havemann-Reinecke U (<strong>2002</strong>)<br />
Sind mit Methylphenidat therapierte Menschen einem erhöhten Missbrauchs-und Abhängigkeitsrisiko<br />
ausgesetzt? In Richter G, Rommelspacher H, Spies C (Hg): Alkohol, Nikotin, Kokain...<br />
und kein Ende? Suchtforschung, Suchtmedizin und Suchttherapie am Beginn des<br />
neuen Jahrzehnts. Pabst Science Publishers Lengerich, Berlin, Bremen, Riga, Rom, Viernheim,<br />
Wien, Zagreb, 457–63.
6. Ernährungspsychologie<br />
Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Erwachsenenalter<br />
zählen zu den drängendsten Gesundheitsproblemen unserer<br />
Zeit. Bereits jeder zweite Erwachsene und jedes fünfte<br />
Kind sind übergewichtig, jeder fünfte Erwachsene und jedes<br />
20. Kind sind manifest adipös. Adipositas ist nicht nur ein kosmetisches<br />
Problem, sondern Schrittmacher einer Vielzahl von<br />
Krankheiten, die erhebliche Morbidität und Mortalität in der<br />
Bevölkerung verursachen.<br />
Primäre Ursache für die rapide Zunahme der Adipositasprävalenz<br />
ist eine starke Veränderung der Lebensbedingungen,<br />
die durch einen drastischen Rückgang der körperlichen<br />
Aktivität im Berufsalltag und ein ständiges Überangebot an<br />
sehr energiedichten Lebensmitteln zu extrem niedrigen Preisen<br />
charakterisiert sind. Diese „toxischen Umweltfaktoren“<br />
interagieren seit ca. 50 Jahren mit einem menschlichen Genom,<br />
das evolutionär auf Energiespeicherung in Phasen verfügbarer<br />
Nahrungsressourcen optimiert ist, um Reserven für<br />
kommende Notzeiten anzulegen. Der temporär evolutionäre<br />
Vorteil von Überernährung und Adipositas avanciert zum klar<br />
definierten Nachteil unter permanenten Überflussbedingungen.<br />
Tausende von energiereduzierten Diäten wurden erfunden,<br />
um dem evidenten Resultat einer längerfristig positiven Abweichung<br />
von Energieaufnahme gegenüber Energieverbrauch<br />
zu begegnen. Auch die professionelle Adipositasforschung hat<br />
in den letzten Jahrzehnten zu einer ständigen Optimierung von<br />
diätetischen, verhaltensmedizinischen, bewegungstherapeutischen<br />
und medikamentösen Strategien zur Gewichtsreduktion<br />
geführt und erhebliche Fortschritte auf der Suche nach den<br />
molekularen Regelmechanismen des Körpergewichts gemacht.<br />
Dennoch steigt die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas<br />
weiter, weil der Gewichtsverlust zumeist unter Alltagsbedingungen<br />
nicht stabilisiert werden kann und es zur Wiederzunahme<br />
kommt (sogenannter Jojo-Effekt). Nicht die Gewichtsreduktion<br />
per se, sondern die Gewichtsstabilisierung ist<br />
dasungelöste Problem der Adipositastherapie. Unklar ist, welche<br />
Strategien den Abnahmeerfolg am ehesten stabilisieren<br />
können, welche Patienten von welchen Strategien langfristig<br />
am besten profitieren und wie hoch der jeweilige ökonomische<br />
Aufwand ist.<br />
Die Ernährungspsychologische Forschungsstelle wird erstmals<br />
in einem breit angelegten Therapieversuch aktuelle Strategien<br />
zur langfristigen Gewichtsstabilisierung in Deutschland<br />
miteinander vergleichen. Die Patienten werden durch physiologische,<br />
molekularbiologische sowie psychologische Diagnoseverfahren<br />
in allen gewichtsrelevanten Parametern und<br />
Verhaltensweisen abgebildet, um zu beschreiben, welche Stabilisierungs-Strategien<br />
für welche Patienten wirksam sind.<br />
Durch diese Untersuchungen können der individuelle Langzeit-Therapieerfolg<br />
Adipöser verbessert und Morbidität und<br />
Mortalität wie auch die hohe psychosoziale Belastung des einzelnen<br />
gesenkt werden. Kosteneffizienz und der Ressourceneinsatz<br />
beim Management von Adipositas können so optimiert<br />
werden.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
6. Nutrition Psychology<br />
Overweight and obesity in children and adults is one of the<br />
most urgent health problems of our time. Every second adult<br />
and every fifth child are overweight, every fifth adult and every<br />
twentieth child are obese. Obesity is not only a cosmetic problem,<br />
but also an important etiologic factor in the development<br />
of chronic diseases which account for significant morbidity and<br />
mortality in the population.<br />
The primary cause of the rapid increase of obesity is rooted<br />
in important changes in living conditions and the environment.<br />
These changes are characterised by a dramatic decrease<br />
of physical activity and an oversupply of energy-dense food<br />
at very low prices. This “toxic environment”, which has existed<br />
for approximately 50 years, interferes with a human genome<br />
that is optimised to store body fat whenever excess food is<br />
available in order to prepare for the next period of famine.<br />
The temporary evolutionary advantage of over-nutrition and<br />
obesity turns into a clear disadvantage under permanent surplus-conditions.<br />
Thousands of energy-reduced diets have been created to<br />
combat the evident effects of a long term discrepancy between<br />
energy intake and usage.. Professional obesity research has<br />
also lead to an optimisation of dietetic, behavioural, pharmacological<br />
and physical activity strategies of weight reduction<br />
and much progress has been achieved in the search for<br />
the molecular regulation of body weight and food intake.<br />
Nevertheless, the prevalence of overweight and obesity is<br />
still on the increase, because the weight loss achieved can not<br />
be stabilised under free living conditions and is regained( the<br />
so-called yo-yo effect). Weight stabilisation following a major<br />
weight loss remains the unsolved problem of weight management,<br />
not the initial weight loss. It is still unclear which<br />
strategies help to stabilise a major weight loss, which patients<br />
profit best from which strategies and how much different stabilisation<br />
strategies will cost in relation to their long-term success.<br />
The Department of Obesity and Eating Behaviour <strong>Research</strong><br />
will compare different current weight stabilisation strategies<br />
in a large randomised controlled trial in Germany. Participants<br />
in this study will be investigated using physiologic, genetic and<br />
psychologic methods to establish which stabilisation strategies<br />
work best for which patient.<br />
This trial should lead to a better understanding of long-term<br />
weight stabilisation and could help to increase long-term therapeutic<br />
outcomes of professional obesity therapy.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. rer. nat Volker Pudel<br />
Dr. med. Thomas Ellrott<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Anne Heughan, Becel Institute, Crawley, UK<br />
Nicolas von Ahsen, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
427 7
3 428<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Stifterverband für die Deutsche Wissenschaft, ongoing<br />
Fa. Hoffmann-La Roche, Grenzach<br />
Fa. Slimfast International, West Palm Beach, USA<br />
Wirtschaftliche Vereinigung Zucker, Bonn, ongoing<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
von Ahsen N, Oellerich M, Armstrong VW, Schütz E (<strong>1999</strong>) Application of a thermodynamic<br />
nearest-neighbor model to estimate nucleic acid stability and optimize probe design: Prediction<br />
of melting points of different mutations of apolipoprotein B 3500 and factor V Leiden<br />
with a hybridization probe genotyping assay on the LightCycler. CLINICAL CHEMISTRY,<br />
45: 2094-101.<br />
von Ahsen N, Schütz E, Armstrong VW, Oellerich M (<strong>1999</strong>) Rapid detection of prothrombotic mutations<br />
of prothrombin (G20210A), factor V (G1691A) and methylenetetrahydrofolate reductase<br />
(C677T) by real time fluorescence PCR with the LightCycler. CLINICAL CHEMISTRY, 45: 694-6.<br />
von Ahsen N, Richter M, Grupp C, Ringe B, Oellerich M, Armstrong VW (2001) No influence<br />
of the MDR-1 C3435T polymorphism or a CYP3A4 promoter polymorphism (CYP3A4-V allele)<br />
on dose-adjusted cyclosporin. A trough concentrations or rejection incidence in stable<br />
renal transplant recipients. CLINICAL CHEMISTRY, 47: 1048-52.<br />
von Ahsen N, Wieland E, Adjarov D, Krastev Z, Oellerich M, Ivanova A (2001) The HFE gene<br />
S65C polymorphism is rare among Bulgarian porphyria cutanea tarda patients [letter]. JOUR-<br />
NAL OF HEPATOLOGY, 34: 484-5.<br />
SCHWERPUNKTPROFESSUR PSYCHOPATHO-<br />
LOGIE UND NEUROPSYCHOLOGIE<br />
SPECIAL PROFESSORSHIP PSYCHOPATHO-<br />
LOGY AND NEUROPSYCHOLOGY<br />
1. Kognitive Informationsverarbeitung<br />
und Cerebraler Cortex<br />
Für die Verhaltensanpassung von Menschen spielt das sogenannte<br />
implizite Lernen und Wissen eine erhebliche Rolle. Implizites<br />
Lernen betrifft Sachverhalte und Informationen, die<br />
ohne bewusste Aufmerksamkeitszuwendung gelernt werden.<br />
Personen mit Schädigungen der Basalganglien oder des prämotorischen<br />
Cortex haben hier häufig Schwierigkeiten. Es soll<br />
herausgefunden werden, welche Aspekte des impliziten Lernens<br />
von welchen Gehirnarealen gesteuert werden.<br />
Ein weiteres Ziel ist es, neurodegenerative Erkrankungen<br />
wie beispielsweise die Alzheimer-Demenz frühzeitiger als bisher<br />
möglich erkennen zu können. Hierzu werden ältere Personen<br />
mit kognitiven Problemen (‚mild cognitive impairment’;<br />
MCI), die ein erhöhtes Risiko haben, eine Demenz zu entwickeln,<br />
in einer computergenerierten Umgebung (,virtuelle Realität’;<br />
VR) untersucht. VR-Umgebungen erlauben es dem Benutzer,<br />
realitätsnah und intuitiv mit der computergenerierten<br />
Situation zu interagieren. Es besteht die Hoffnung, kognitive<br />
Defizite mittels solcher Umgebungen früher erkennen zu können<br />
als mit Hilfe der gängigen neuropsychologischen ‚Papier<br />
und Bleistift’-Testverfahren. Patienten mit MCI zeigen in VR-<br />
Umgebungen visuell-räumliche Defizite, die sich in ‚Papier und<br />
Bleistift’-Verfahren (noch) nicht abbilden lassen. Die Auswertung<br />
digitaler 3D-MRT-Aufnahmen, die erst seit wenigen Jahren<br />
möglich ist, weist bei MCI-Patienten auf pathologische Veränderungen<br />
von Temporallappenstrukturen hin, welche bei dementen<br />
Patienten häufig zuerst vom Krankheitsgeschehen betroffen<br />
sind. Zusammen mit in VR-Umgebungen gewonnenen<br />
Verhaltensbefunden könnte zukünftig so eine frühzeitigere<br />
Identifizierung von Personen mit neurodegenerativen Erkrankungen<br />
möglich werden.<br />
1. Cognitive Information Processing<br />
and Cerebral Cortex<br />
The aim of our research is to clarify the role of functionally defined<br />
cortical areas in emotional and implicit learning. Subjects<br />
with psychiatric or neurological diseases are subjected<br />
to neuropsychological tests of emotional or implicit learning.<br />
Cortical regions of interest (ROI’s) are the medial temporal lobe<br />
structures or heteromodal cortical areas. The volumes of these<br />
regions are determined by three-dimensional magnetic resonance<br />
imaging (3D-MRI) analysis.<br />
Special emphasis is laid on the early diagnosis of patients<br />
with neurodegenerative disorders. Patients who are diagnosed<br />
with a mild cognitive impairment (MCI) are examined using virtual<br />
reality (VR). We have constructed VR environments focusing<br />
on the orientation in parks and labyrinths and the learning<br />
of visuo-spatial cues. MCI patients were shown display visual-spacial<br />
deficits in the VR tasks, but not in the neuropsychological<br />
‘paper and pencil’-tests. Furthermore, we were able<br />
to demonstrate with 3D-MRI analysis that MCI patients display<br />
abnormalities in medial temporal lobe structures, which have<br />
been shown to be pathologically altered in the very early<br />
stages of Alzheimer’s disease.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Eva Irle<br />
Dr. Godehard Weniger<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
A. Bullinger, Psychiatrische Universitätsklinik, Basel, Schweiz<br />
C. Exner, Psychologisches Institut, Universität Marburg<br />
K. Herholz, MPI für Neurologische Forschung, Köln<br />
H.J. Markowitsch, Fakultät für Psychologie, Universität Bielefeld<br />
W. Paulus, Abteilung Klinische Neurophysiologie, Universität Göttingen<br />
O. Rienhoff, Abteilung Medizinische Informatik, Universität Göttingen<br />
U. Sachsse, Psychiatrisches Landeskrankenhaus Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Schwerpunktprogramm „Mechanismen des assoziativen Lernens“ (SPP 198), IR<br />
15/6-3, <strong>1999</strong>-2001<br />
DFG, Normalverfahren, IR 15/8-1, <strong>1999</strong>-2001<br />
DFG, Normalverfahren, IR 15/8-2, 2001-2003<br />
DFG, Normalverfahren, RI 1000/1-1, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Boucsein K, Weniger G, Mursch K, Steinhoff BJ, Irle E (2001) Amygdala lesion in temporal<br />
lobe epilepsy subjects impairs associative learning of emotional facial expressions. NEU-<br />
ROPSYCHOLOGIA, 39: 231-6.<br />
Höschel K, Irle E (2001) Emotional priming of facial affect identification in schizophrenia.<br />
SCHIZOPHRENIA BULLETIN, 27: 317-27.<br />
Exner C, Weniger G, Irle E (2001) Implicit and explicit memory after focal thalamic lesions.<br />
NEUROLOGY, 57: 2054-63.<br />
Weniger G, Irle E (<strong>2002</strong>) Impaired facial affect recognition and emotional changes in subjects<br />
with transmodal cortical lesions. CEREBRAL CORTEX, 12: 258-68.<br />
Exner C, Boucsein K, Lange C, Winter H, Weniger G, Steinhoff BJ, Irle E (<strong>2002</strong>) Neuropsychological<br />
performance in frontal lobe epilepsy. SEIZURE, 11: 20-32.<br />
Exner C, Koschack J, Irle E (<strong>2002</strong>) The differential role of premotor frontal cortex and basal<br />
ganglia in motor sequence learning: evidence from focal basal ganglia lesions. LEARNING<br />
& MEMORY, 9: 376-86.
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Havemann-Reinecke U, Die Bedeutung zentraler dopaminerger Neurone für die Entwicklung<br />
von Abhängigkeit am Beispiel der Opioide. Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Siren AL, Expression of proinflammatory and vasoactive mediators in the injured brain.<br />
Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Wiltfang J, Untersuchungen zur neurochemischen Differentialdiagnostik du Pathophysiologie<br />
der Alzheimer-Demenz. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Diestelhorst S, Dr. med., Entwicklung der Häufigkeit und Dauer stationärer Behandlungszeiten<br />
schizophrener Kranker über zwei Jahrzehnte in zwei psychiatrischen Krankenhäusern.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Duwe H, Dr. med., Untersuchung zur hausärztlichen Versorgung depressiver alter Menschen<br />
unter besonderer Berücksichtigung der therapeutischen Kompetenz. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Franke C, Dr. med., Regionale Veränderungen von biochemischen Markern der Dichte serotonerger<br />
Präsynapsen bei einem Tiermodell depressiver Erkrankungen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Gundacker I, Dr. med., Verlauf der Prolaktin-Plasmaspiegel unter Stimulationen der Stressachse<br />
bei ahlkoholkranken Männern zu verschiedenen Zeitpunkten der Abstinenz im Vergleich<br />
zu Gesunden. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hornig C, Dr. med., Unterschiede der Patientencharakteristik von gerontopsychiatrischen<br />
Patientinnen und Patienten der Psychiatrischen Universitätsklinik und des Landeskrankenhauses<br />
in Göttingen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Huppertz C, Dr. med., Untersuchung zur hausärztlichen Versorgung depressiver alter Menschen<br />
unter besonderer Beachtung der diagnostischen Kompetenz. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Köhler J, Dr. med., Simultane Bestimmung der Endothelin-1- und Vasopressin-Plasmaspiegel<br />
während spontaner Migräneattacken und im anfallsfreien Intervall. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lieder P, Dr. med., Endothelin-1-Plasmaspiegel und Regeneration von Leberwerten bei<br />
schwer alkoholkranken Patienten im Verlauf kontrollierter Abstinenz. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lund I, Dr. med., Die gerontopsychiatrische Diagnostik und Therapie im Vergleich zwischen<br />
integrierter Versorgung an der Universitätsklinik und separierter Versorgung am Landeskrankenhaus<br />
- eine retrospektive Studie in Göttingen -. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Muuß T, Dr. med. dent., Gebisszustand und Mundhygieneverhalten von Alkoholkranken zum<br />
Zeitpunkt der Entgiftung und im Verlauf der Abstinenz im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Roth A, Dr. med., Auswirkungen des Konsums von Normalbier, Lightbier und alkoholfreiem<br />
Bier auf das Körpergewicht, die Trinkmenge, alkoholsensitive Blutparameter und auf subjektiv<br />
beurteilte Parameter. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Ruck A, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Antikörperbildung gegen Streptococcus mutans.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schlegel A, Dr. med., Einfluss von Testosteron und Orchiektomie auf die Dichte der Serotonintransporter<br />
im Rattenhirn. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schmiemann G, Dr. med., Querschnittsstudie zur Entwicklung der psychosozialen Kompetenz<br />
von Medizinstudierenden im Studienverlauf. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schreinert M, Dr. med., Langfristige Wirkungen von Antidepressiva auf präsynaptische Marker<br />
der serotonergen Innervation im Rattenhirn. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schulz-Wendler J, Dr. med., Mortalität bei Alkoholkranken - Unterschiede zwischen Frauen<br />
und Männern. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Späth C, Dr. med., Polysomnographische Untersuchung zur Wirkung von Baldrian/Hopfen<br />
auf den Schlaf von Patienten mit psychophysiologischer Insomnie. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Stender N, Dr. med., Effekte von intravenösem Corticotropin Releasing Factor Versus Stress<br />
auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse von Alkoholkranken zu verschiedenen<br />
Zeitpunkten der Abstinenz. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Weniger G, Dr. med., Dekodierung des emotionalen Gesichtsausdruckes bei floriden und residualen<br />
schizophrenen Patienten. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
von Heppe J, Dr. med., Metabolisch bedingte Schlafstörungen: Untersuchungen bei Patienten<br />
mit portosystemischer Enzephalopathie (PSE) am Modell des transjugulären intrahepatischen<br />
portosystemischen Stent-Shunts (TIPSS). Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Darsow-Schütte K, Dr. med., „Einweisungen nach dem Psychisch-Kranken-Gesetz in Südniedersachsen<br />
- Erhebungen im Zeitraum zwischen 1988 und 1996“. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Denecke V, Dr. med., Untersuchung zum Einfluss von akuter intravenöser und chronisch oraler<br />
Doxepingabe auf die Melatoninsekretion und den Schlaf von Gesunden und Patienten<br />
mit primärer Insomnie. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Fettkötter I, Dr. med., Der Einfluss von Serotonin auf die respiratorischen Burst aktivierter<br />
Mikrogliazellen und die Bedeutung eines dimeren Oxidationsproduktes von Serotonin für<br />
den verzögerten Neuronenuntergang nach primärer Hirnschädigung. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Hennenkemper S, Dr. med., Gerontopsychiatrische Konsiliartätigkeit an der Universität Göttingen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Kudla D, Dr. med., Behandlungsstrategien zur Phasenprophylaxe bei affektiven und schizoaffektiven<br />
Störungen nach Lithiumintoxikation. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Maler J, Dr. med., Toxizität des Homocysteins an Primärkulturen hippokampaler Pyramidenneuronen<br />
und kortikaler Astrozyten - Zytoprotektion durch Vitamine. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Neues G, Dr. med., Verordnungsgewohnheiten in der Psychopharmakatherapie affektiver<br />
Störungen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ngassa E, Dr. med., Traditional Doctors and Psychiatry in the North West Province of Cameroon:<br />
The Case of Bafut and Njinikom. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Nonell A, Dr. med., „Der Rückfall des Alkoholabhängigen - Analyse des Rückfallgeschehens<br />
mit Survival-Methoden“. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Pauls J, Dr. med., Untersuchungen zum I/D Polymorphismus im Gen für das Angiotensin-Converting-Enzym<br />
bei affektiven Psychosen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Sandvoss V, Dr. med., Die 24-Stunden-Ausschüttung von Cortisol bei Patienten mit Panikstörung<br />
im Vergleich mit gesunden Kontrollpersonen - Messung mit Urin- und Salivaproben.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schmitt M, Dr. med., Zur Regeneration des Blutbildes bei Alkoholkranken unter Alkoholabstinenz:<br />
Verlaufsbeobachtung von Thrombozytenzahlen und Parametern des roten Blutbildes<br />
sowie Thrombopoietin- und Erythropoietin-Serumkonzentrationen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Späth C, Dr. med., Kindliche Traumatisierung bei Patienten mit Panikstörungen und Agoraphobie<br />
nach DSM-IV. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Stiens G, Dr. med., Untersuchung zum prädiktiven Wert der filialen Reife für die Betreuung<br />
demenzkranker alter Menschen durch ihre Kinder. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wedekind D, Dr. med., Emotionale Stabilität und neuroendokrine Reagibilität: Beziehungen<br />
zwischen Persönlichkeitsmerkmalen und der Sekretion stress-sensitiver Hormone. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Wortelboer U, Dr. med., Krankheitsverarbeitung und Kausalattributionen psychiatrischer Patienten.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Álvarez Tichauer G, Dr. med., Retrospektive Erfassung von Trennungsängsten in Kindheit und<br />
Adoleszenz bei Patienten mit Panikstörungen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bahn E, Dr. med., Metabolisch bedingte elektroenzephalographische Veränderungen bei Patienten<br />
mit portosystemischer Enzephalopathie nach Implantation eines transjugulären<br />
intrahepatischen portosystemischen Stent-Shunts (TIPSS). Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Baur I, Dr. med., Psychiatrischer Maßregelvollzug - Einflussfaktoren auf die Unterbringungsdauer.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Herzenstiel M, Dr. med., Osmolalität und Harnstoff bei abstinenten Alkoholikern - Eine Langzeitverlaufsuntersuchung.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Knerlich F, Dr. med., Expressionsmuster inflammatorischer und proapoptotischer Mediatoren<br />
nach experimentellem Neurotrauma durch fokale Kälteapplikation bei der Ratte. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Krieg-Hartig C, Dr. med., Verlaufsuntersuchung zirkulierender Androgene und deren troper<br />
Hypophysenhormone bei abstinenten alkoholkranken Männern. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Lenzing K, Dr. med., Kognitive Fähigkeiten bei Methadonpatienten: Ein Vergleich von Substituierten<br />
mit Patienten unter opioidfreier Behandlung. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Pruchniewicz P, Dr. med., Naltrexon bei Heroinabhängigkeit: Ergebnisse, Nebenwirkungen<br />
und Mortalität in einer retrospektiven Untersuchung von 248 Patienten. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Tribukait H, Dr. med., Verlauf kognitiver Defizite im ersten Jahr nach einer Subarachnoidalblutung<br />
ohne Aneurysmanachweis: Bedeutung von Ätiologie und klinischen Faktoren. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Witte K, Dr. med., Intraorale Eliminierung des beim Zähneputzen freigesetzten Quecksilbers<br />
durch Komplexbildner. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Zimmermann A, Dr. med., Die portosystemische Enzephalopathie: Eine Verlaufsbetrachtung<br />
über drei Jahre bei Patienten mit transjugulärem intrahepatischem portosystemischem Stent-<br />
Shunt (TIPS). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bethge S, Dr. med., Effektivität eines Edukationsprogrammes auf die diagnostische und therapeutische<br />
Entscheidungsfindung bei Schlafstörungen in der hausärztlichen Praxis. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
429 7
3 430<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
Dewes D, Dr. med., Langjährige Neuroleptikatherapie bei Schizophrenie oder schizoaffektiver<br />
Psychose und Entwicklung eines nächtlichen Myoklonie-Syndroms. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Ertl A, Dr. med., Erprobung des Leitfadens zur Diagnostik und Therapie von Schlafstörungen<br />
(LDTS) als Mittel zur Qualitätssicherung in der Diagnostik und Therapie von Insomnien.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Goering S, Dr. med., Krankheitsverarbeitung schizophrener Krankenhauspatienten. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hause S, Dr. med., Einfluss von Methylphenidat auf die Ausreifung monoaminerger Systeme<br />
während der postnatalen Hirnentwicklung am Rattenmodell. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Juny O, Dr. med., Eine Analyse des Begriffes Antrieb in ausgewählten psychiatrischen Schriften<br />
fünf repräsentativer, deutschsprachiger Psychiater des 20. Jahrhunderts. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Martin F, Dr. med., Die alkoholische Makrozytose im Verlauf kontrollierter Abstinenz. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mihajlovic Z, Dr. med., Kognitiver Status von Kindern und Erwachsenen vor und nach Hirnstamm-Tumoroperationen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Neteler J, Dr. med., Aufmerksamkeitsleistungen von Kindern mit einer hyperkinetischen Störung<br />
im Vergleich zu gesunden Kindern und Kindern mit einer Teilleistungstörung. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Oldenburg J, Dr. med., Erforschung der Funktionen des astrozytären EndothelinB-Rezeptors<br />
unterVerwendung eines Subtraktionsmodells. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Riech S, Dr. med., Repetitive transkranielle Magnetstimulation - Die Auswirkungen auf den<br />
Schlaf und die Stimmung. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Saleh R, Dr. med. dent., Untersuchungen zum I/D-Polymorphismus im Gen für das Angiotensin-Converting-Enzym<br />
bei der Demenz vom Alzheimer-Typ. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Schink C, Dr. med., Klinischer Einsatz von Carbamazepin und Valproinsäure als Phasenprophylaktikum<br />
bei affektiven und schizoaffektiven Störungen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Sehmer-Kurz K, Dr. med., Therapieerwartungen und Behandlungserfolge im Rahmen der stationären<br />
Depressionsbehandlung - ein Altersvergleich. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Snasel J, Dr. med., Wohnformen psychisch Kranker und Lebenszufriedenheit, Rehospitalisierungsdauer<br />
sowie Arbeitsfähigkeit im Kreis Höxter. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Tullius M, Dr. med., Die Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitoring in der Clozapintherapie<br />
- Eine retrospektive Krankenblattuntersuchung an 103 ambulanten und stationären<br />
Patienten -. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wegerer V, Dr. med., Einfluss eines selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmers (Fluoxetin)<br />
auf die Ausreifung des serotonergen und noradrenergen Systems bei der Ratte. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wicker M, Dr. med., Die Wirkung von Tiaprid auf das sich entwickelnde Gehirn am Ratten-<br />
Modell. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wildberg J, Dr. med., S-100� bei Patienten mit Leberzirrhose und subklinischer portosystemischer<br />
Enzephalopathie. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Boucsein K, Dr. rer. nat., Assoziatives Lernen emotionaler Gesichtsausdrücke bei Patienten<br />
mit einer unilateralen Amygdala-Läsion. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Exner C, Dr. rer. nat., Implizite Lern- und Gedächtnisleistungen bei Patienten mit Basalganglieninfarkten.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Koschack J, Dr. rer. nat., Neuropsychologische Testleistungen bei Patienten mit Koronarer<br />
Herzkrankheit und ihr Zusammenhang mit morphologischen Auffälligkeiten im cranialen<br />
Kernspintomogramm. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Cordeiro G, Dipl.-Psych., Kognitive Leistungen und psychopathologische Symptomatik schizophrener<br />
Patienten. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Koscholke E, Dipl.-Psych., Neuropsychologie und Psychopathologie nach vaskulären Thalamusläsionen.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kremp J, Dipl.-Psych., Emotionales Priming und neuropsychologische Testleistungen bei depressiven<br />
Patienten. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hellrung H, Dipl.-Psych., Gedächtnisentwicklung im Kindesalter: eine Untersuchung mit dem<br />
‚Selective Reminding’ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7-15 Jahren. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Arnold M, Dipl.-Psych., Einfluss von Alter und Intelligenz auf implizites und explizites Lernen<br />
und Gedächtnis. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Arnold N, Dipl.-Psych., Implizite Lern- und Gedächtnisleistungen bei Patienten mit vaskulär<br />
und degenerativ bedingten Kleinhirnläsionen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Gevensleben H, Dipl.-Psych., Emotionales Priming und neuropsychologische Testleistungen<br />
bei Panikpatienten. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Kayser A, Dipl.-Psych., Evaluation prädiktiver Faktoren für Anfallsfreiheit bei pharmakoresistenter<br />
Temporallappenepilepsie nach neurochirurgischer Behandlung. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Müller K, Dipl.-Psych., Auswirkungen von unilateralen Schädigungen desTemporallappens<br />
auf implizite Lernprozesse. Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Buhtz F, Dipl.-Psych., Explizite und implizite Lern- und Gedächtnisleistungen bei Schizophreniepatienten.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Jacobs N, Dipl.-Psych., Psychopathologie und Neuropsychologie bei traumatisierten Frauen<br />
mit dissoziativen Störungen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Mischke J, Dipl.-Psych., Geschlechtsunterschiede im Arbeitsgedächtnis: eine Studie mit<br />
ereigniskorrelierten Potentialen (EKP’s). Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Stechmann A, Dipl.-Psych., Kognitive Leistungen von Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Prischmann V, Dipl.-Psych., Art und Ausmaß von Gedächtnisdefiziten bei psychisch traumatisierten<br />
Frauen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Wagner T, Dipl.-Psych., Psychiatrische Komorbidität (Achse-I Störungen) bei Alkoholabhängigen<br />
im Verlauf einer ambulanten Therapie - eine prospektive Studie. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Wiermann J, Dipl.-Psych., Art und Ausmaß von expliziten und impliziten Lern- und Gedächtnisleistungen<br />
sowie deren Zusammenhang mit dem Resektionsausmaß bei Epilepsiepatienten<br />
mit unilateraler Temporallappenresektion. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
2001.<br />
David N, Dipl.-Psych., Kognitive Defizite und hippocampales Volumen bei Patienten mit<br />
Koronarer Herzkrankheit. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Galwas C, Dipl.-Psych., Hippocampusvolumen und explizite Gedächtnisleistungen bei Patientinnen<br />
mit Major Depression. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Heutelbeck K, Dipl.-Psych., Zur Regeneration kognitiver Funktionen bei männlichen Alkoholkranken<br />
im Langzeitverlauf kontrollierter Abstinenz. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Lausen I, Dipl.-Psych., Hippocampusvolumen und psychopathologische Symptomatik bei<br />
Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Märtens K, Dipl.-Psych., Visuell-räumliche Informationsverarbeitungsleistungen in einer „virtual<br />
reality“-gestützten Navigationsaufgabe bei Patienten mit Mediaischämie. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mannfeld T, Dipl.-Psych., Kognitive Leistungsminderungn bei schizophrenen Patienten – Ergebnisse<br />
einer Längsschnittstudie. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schoof S, Dipl.-Psych., Kognitive Beeinträchtigungen bei Brandverletzten mit posttraumatischer<br />
Symptomatik. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Karg K, Dipl.-Psych., Komorbidität bei mit Methadon substituierten Patienten. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen.<br />
Lüdecke I, Dipl.-Psych., Komorbidität bei heroinabhängigen Patienten. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>, Organisation von 6 Tagungen des Norddeutschen Suchtforschungsverbundes<br />
(NSF e.V.) in der Ärztekammer Hannover mit ca. jeweils 100 Teilnehmern<br />
Mai <strong>2002</strong>, Arzt-Patienten-Seminar: „Der adipöse Patient in der Praxis“, Prof. Pudel, Göttingen<br />
<strong>2002</strong>, 10. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin, Prof.<br />
Dr. E. Rüther, Göttingen<br />
2001, 34. Jahrestagung der Deutschsprachigen Gesellschaft für Kunst und Psychopathologie<br />
des Ausdrucks, Prof. Dr. E. Rüther, Göttingen<br />
02.-06.09.2001, 44. Tagung des ICAA (International Council on Alcohol and Alcoholism),<br />
Heidelberg<br />
05.-07.11.2001, Mitorganisation der Fachkonferenz Sucht 2001 der Dt Hauptstelle für<br />
Suchtfragen (DHS e.V.), Braunschweig<br />
10.-12.04.<strong>2002</strong>, 14. Tagung der Wissenschaftlichen Tagung der DG Sucht, Berlin<br />
05.-06.12.2001, 1. Deutsche Buprenorphintagung, Potsdam<br />
November <strong>1999</strong>, Tagung der Gesellschaft für Angstforschung, Garmisch-Partenkirchen, Organisator:<br />
Prof. Dr. B. Bandelow,<br />
November 2000, Tagung der Gesellschaft für Angstforschung, Wien, Organisator: Prof. Dr. B.<br />
Bandelow<br />
November 2001, Tagung der Gesellschaft für Angstforschung, Münster, Organisator: Prof.<br />
Dr. B. Bandelow<br />
November <strong>2002</strong>,Tagung der Gesellschaft für Angstforschung, Hamburg, Organisator: Prof.<br />
Dr. B. Bandelow<br />
01.-06.07.2001, Symposium „The Dentate Gyrus: from Neurogenesis to Neuropsychiatry“,<br />
7 th World Congress of Biological Psychiatry“, organized by Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich<br />
and PD Dr. Anna-Leena Siren, Berlin
16.11.2001, German <strong>Research</strong> Council Graduate Program Symposium, Endogenous neuroprotective<br />
factors - novel approaches to treatment of CNS-disease, organized by Prof. Dr.<br />
Dr. Hannelore Ehrenreich and PD Dr. Anna-Leena Siren, Göttingen<br />
25.04.2001, International Symposium on Neuroprotection, Molecular-Cellular Basis of Novel<br />
Treatment Strategies for Neuropsychiatric Disease”, organized by Prof. Dr. Dr. Hannelore<br />
Ehrenreich and PD Dr. Anna-Leena Siren , MPI of Experimental Medicine, Göttingen.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Dr. S. Cohrs<br />
Posterpreis der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin 2000<br />
Dr. A. Rodenbeck<br />
AGNP Preis für Kongress- und Forschungsreisen, 2000<br />
Prof. Volker Pudel<br />
Ehrenpreis der Dr. Rainer Wild-Stiftung 2001<br />
Dr. W. Jordan<br />
AGNP Preis für Kongress- und Forschungsreisen 2001<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Volker Pudel<br />
North American Association for the Study of Obesity<br />
European Association for the Study of Obesity<br />
International Association for the Study of Obesity<br />
Deutsche Gesellschaft für Ernährung<br />
Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin<br />
Akademie für Ernährungsmedizin Hannover<br />
Wehrmedizinischer Beirat des Bundesministeriums für Verteidigung<br />
Heinz Lohmann-Stiftung<br />
Europäische Akademie der Wissenschaft und Künste<br />
Academy for Eating Disorders<br />
Prof. Borwin Bandelow<br />
Vorsitzender der Gesellschaft für Angstforschung e.V.<br />
Secretary, World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Task Force on Guidelines<br />
for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic<br />
Stress Disorders<br />
Sachverständiger für das Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM)<br />
Außerordentliches Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft<br />
Advisory-Board-Mitglied<br />
Pharmacopsychiatry<br />
Psychopharmakotherapie<br />
Psychiatry On-Line<br />
Current Psychiatric <strong>Research</strong> and Opinion<br />
Verhaltenstherapie<br />
Referee für<br />
Clinical Drug Investigation<br />
Drugs<br />
International Journal of Psychiatry in Clinical Practice<br />
Journal of Affective Disorders<br />
Journal of Psychiatric <strong>Research</strong><br />
Life Sciences<br />
Neuropsychobiology<br />
Psychiatry <strong>Research</strong><br />
Prof. Gerald Hüther<br />
Member of the editorial board of Gerontology<br />
Member of the editorial board of Nutritional Neuroscience<br />
Dr. Andrea Rodenbeck<br />
Mitglied des Wissenschaftlichen Komitees der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung<br />
und Schlafmedizin<br />
Dr. Ulla Havemann-Reinecke<br />
elected representive speaker of the Scientific Kuratorium of the German Center on Addiction<br />
problems,<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
elected member of the consultant and quality commission for substitution therapy of the<br />
sick fund community<br />
Leader of the managing board of the Northern German Substance Abuse <strong>Research</strong> Federation<br />
(NSF)<br />
Member of the AWMF - Guidelines of German Scientific Medical Associations for the Diagnostic<br />
and Therapeutic Procedures in Substance-Related Disorders, groupleader: „Postacute<br />
Treatment of Opioid-Related Disorders“<br />
Member of the commission of the Ärztekammer for addictive physicians<br />
Member of foundation of the Center of Neurobiology of Behaviour of the University of Göttingen<br />
Member of German Society of Psychiatry, Psychotherapy and Therapy of Nervous diseases<br />
(DGPPN)<br />
Member of German Society of Pharmacology and Toxicology (DGPT)<br />
Member of German Society of Drug <strong>Research</strong> and Therapy (DGSucht)<br />
Member of European Behavioural Pharmacology Society (EBPS)<br />
Member of British Association for Psychopharmacology (BAP)<br />
Member of Assoc. of Neuropsychopharmakology (AGNP)<br />
Member of European Neuroscience Association (ENA)<br />
Prof. Wolfgang Poser<br />
Up to 2000 elected member of the consultant and quality commission for substitution therapy<br />
of the sick fund community for more than 10 years<br />
Member of the AWMF - Guidelines of German Scientific Medical Associations for the Diagnostic<br />
and Therapeutic Procedures in Substance-Related Disorders, groupleader: „Withdrawl<br />
from Sedatives and Hypnotics“<br />
Member of the commission of the Medical board for addictive physicans<br />
Member of German Society of Psychiatry, Psychotherapy and Therapy of Nervous diseases<br />
(DGPPN)<br />
Member of German Society of Pharmacology and Toxicology (DGPT)<br />
Member of German Society of Drug <strong>Research</strong> and Therapy (DGSucht)<br />
Assoc. of Neuropsychopharmakology (AGNP)<br />
Member of the Matthias Gottschaldt-Stiftung<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. Bandelow<br />
Editor-in-Chief „German Journal of Psychiatry“<br />
Prof. Dr. Rüther<br />
Herausgeber der Somnologie<br />
Herausgeber der Pharmacopsychiatry<br />
Prof. Dr. Dr. Ehrenreich / Dr. Siren<br />
American Journal of Physiology, Neuroscience<br />
Journal of Neurochemistry<br />
Trends in Molecular Medicine<br />
Proceedings of the National Academy of Sciences<br />
Stroke<br />
Developmental Brain <strong>Research</strong><br />
Brain <strong>Research</strong><br />
FASEB Journal<br />
European Journal of Neuroscience<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Fred Hutchison Cancer <strong>Research</strong> Center Seattle, USA<br />
Becel Institute Crawley, UK<br />
ETH Zürich, Schweiz<br />
University of Luton, UK<br />
Stiftung Kindergesundheit, München<br />
Hisanoby Kaiya MD, University of Tokyo, Japan<br />
Hüray Fidaner, MD, Dokuz Eylul Universität, Izmir, Türkei<br />
Vladan Starcevic, MD, University of New Mexico, USA<br />
Vladan Starcevic, MD Universität Belgrad, Jugoslawien<br />
Stellenbosch-Universität, Kapstadt, Südafrika<br />
Prof. Christian Giaume, College de France, Paris, France<br />
Prof. Esther Shohami, School of Pharmacy, Hebrew University, Jerusalem, Israel<br />
431 7
3 432<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
Dr. Maria Spatz, NINDS, NIH, Bethesda, MD, USA<br />
Prof. Luis-Miguel Garcia-Segura, Cajal Institute, Madrid, Spain<br />
Dr. Pietro Ghezzi, Mario Negri Institute for Pharmacological <strong>Research</strong>, Milan, Italy<br />
Dr. Anthony Cerami, Kennenth S. Warren Laboratories, NY, USA<br />
Prof. Jack Price, Institute of Psychiatry, King’s College, London, UK<br />
Prof. Paul Thompson, UCLA, Los Angeles, CA, USA<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Rafal Rygula, Institute for Pharmacology of the Polish Academy of Science, Krakow, seit <strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Hoffmann-La Roche, Basel<br />
Science Capital, Freigerimt<br />
Von Mannstein, Solingen<br />
Wirtschaftliche Vereinigung Zucker<br />
Unilever Bestfoods, Hamburg<br />
Danone Institut für Ernährung, München<br />
Medice Pütter, Iserlohn<br />
Merz (Neramexane-Studie), Frankfurt/M.<br />
Mundipharma (Naloxon-Studie, Limburg<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Indirektes Kalorimeter (z. Z. defekt)
Zentrum Psychosoziale Medizin<br />
ABTEILUNG KINDER- UND JUGENDPSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine<br />
DEPARTMENT OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Aribert Rothenberger<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Rothenberger, Aribert Prof. Dr. med. arothen@gwdg.de 39-6724<br />
Moll, Gunther (bis 9/<strong>2002</strong>) PD Dr. med. gmoll@gwdg.de 39-6454<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Banaschewski, Tobias Dr. med. tbanasc@gwdg.de 39-2957<br />
Höger, Christoph Dr. med. choeger@gwdg.de 39-2764<br />
Siniatchkin, Michael (bis 5/2003) Dr. med. msiniat@gwdg.de 39-6725<br />
Woerner, Wolfgang (bis 4/2003) Dr. phil. wwoerne@gwdg.de 39-2386<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Neurodynamik bei Kindern mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung<br />
(ADHS) und/<br />
oder Tic-Störung (TS)<br />
3 Biopsychosoziale Faktoren bei Migräne im<br />
Kindesalter<br />
3 Normierung und Evaluation des „Strengths and<br />
Difficulties Questionnaire (SDQ)“<br />
3 Versorgungsforschung in der Kinder- und<br />
Jugendpsychiatrie<br />
3 Entwicklungspsychopharmakologie<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Neurodynamics of Children with Attention-<br />
Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and/or Tic<br />
Disorder (TD)<br />
3 Biopsychosocial Factors of Migraine in Childhood<br />
3 Standardisation and Evaluation of the Strengths and<br />
Difficulties Questionnaire (SDQ)<br />
3 Provision <strong>Research</strong> in Child and Adolescent<br />
Psychiatry<br />
3 Developmental Psychopharmacology<br />
von-Siebold-Straße 5 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6727 Fax: +49-551-39-8120<br />
arothen@gwdg.de www.gwdg.de/~ukyk/
3 434<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG KINDER- UND JUGENDPSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Patientenversorgung,<br />
der Forschung und der Lehre. Die Forschung befasst sich vorrangig<br />
mit dem pathophysiologischen Hintergrund kinderpsychiatrischer<br />
Störungen, wobei vor allem die Hyperkinetische<br />
Störung (HKS; auch Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung;<br />
ADHS, genannt) und Tic-Störungen (TS) im<br />
Vordergrund stehen. Schwerpunkte bei der Suche nach neurobiologischen<br />
Korrelaten und möglichen Ursachen für kinderund<br />
jugendpsychiatrische Auffälligkeiten lagen <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
in der Erforschung langsamer ereignis-korrelierter Hirnpotentiale<br />
(EKP), der zentralnervösen Steuerung und Kontrolle motorischer<br />
Prozesse sowie in der Beschreibung der polysomnographisch<br />
erfassten Schlafarchitektur bei ADHS und/oder<br />
TS.<br />
Bereits begonnene Untersuchungsreihen (gemeinsam mit<br />
der Abteilung für Klinische Neurophysiologie) wurden mit neurophysiologischen<br />
Untersuchungstechniken wie der transkraniellen<br />
Magnetstimulation (TMS) fortgeführt. Ein von der Abteilung<br />
neu entwickeltes und fertiggestelltes Neurofeedbackverfahren<br />
wurde in Pilotphasen klinisch vorgeprüft.<br />
Bestehende Aktivitäten in der Therapie- und Versorgungsforschung<br />
und bei der systematischen Erfassung aller Patienten<br />
anhand einer Basisdokumentation fanden ihre Fortsetzung.<br />
Ebenso wurde die Evaluation verschiedener psychometrischer<br />
Instrumente zur Beschreibung von Verhaltensauffälligkeiten<br />
bei Kindern und Jugendlichen weitergeführt und die<br />
biopsychosoziale Forschung zur Migräne bei Kindern etabliert.<br />
Die tierexperimentellen Arbeiten zur Entwicklungspsychopharmakologie<br />
gaben international einen Anstoß zur weiteren,<br />
intensiveren Beschäftigung mit dem Thema.<br />
Preface<br />
The responsibilities of the department lie in the areas of patient<br />
care, research and teaching. The main research topics<br />
deal with the pathophysiological background of child psychiatric<br />
disorders, with a special focus on hyperkinetic disorder<br />
(also known as Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder,<br />
ADHD), and tic disorders (TD). In the period <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong> the<br />
search for neurobiological correlates und possible causes of<br />
child and adolescent psychiatric disturbances centred on the<br />
investigation of slow event-related brain potentials (ERP), on<br />
the central nervous control of motor processes and on the description<br />
of polysomnographically registered sleep architecture<br />
of ADHD and/or TD.<br />
Previously initiated investigation lines (in cooperation with<br />
the Department of Clinical Neurophysiology) were continued<br />
using neuro-physiological methods, such as transcranial magnetic<br />
stimulation (TMS). A neuro-feedback procedure, recently<br />
developed by our department, was clinically tested in pilot<br />
studies.<br />
Existing activities in therapy and provision research und<br />
in the systematic registration of all patients using a basic documentation<br />
system were continued. The evaluation of differ-<br />
ent psychometric instruments for the screening of behaviour<br />
disturbances in children and adolescents was also continued<br />
and bio-psychosocial research on migraine in children was established.<br />
Our work with animal models on developmental<br />
psychopharmacology gave rise to an international impetus for<br />
further, more intensive research in this field.<br />
1. Neurodynamik bei Kindern mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung<br />
(ADHS) und/oder Tic-Störung (TS)<br />
Ein Forschungsschwerpunkt lag in der Untersuchung von Prozessen<br />
frontokortikaler Verhaltenssteuerung bzw. Steuerungsdefiziten<br />
bei Kindern mit ADHS. Dabei wurden verschiedene<br />
Forschungsansätze mittels neuropsychologischer und<br />
neurophysiologischer Methodik verfolgt. Zur Untersuchung der<br />
Exzitabilität (Erregbarkeit) des motorischen Systems in vivo bei<br />
Kindern mit einer „allgemeinen“ motorischen Überaktivität<br />
(ADHS) wurde die Methode der transkraniellen Magnetstimulation<br />
(TMS) angewandt. Mit dieser Untersuchungsmethode<br />
gelang es, grundlegende Inhibitionsdefizite im motorischen<br />
Cortex bei Kindern mit ADHS aufzuzeigen, die sich auch in eigenen<br />
Studien mittels EKP finden ließen. Kinder mit „mustergeprägter“<br />
motorischer Überaktivität (TS) zeigten dagegen<br />
eine generelle Inhibitionsstörung des motorischen Systems.<br />
Bei Komorbidität gab es additive Effekte.<br />
Um der Frage nach neurophysiologischen Korrelaten für Aufmerksamkeitsprozesse<br />
und deren Regulationsmechanismen<br />
nachzugehen, wurde u.a. die computergestützte Biosignalanalyse<br />
(Zeit-Frequenz-Methoden, sog. Wavelets) methodisch<br />
erweitert und angewendet. Anhand der Auswertungen der gefundenen<br />
EEG-Signale bzw. der ereigniskorrelierten Hirnpotentiale<br />
bei Kindern mit ADHS zeigten sich störungsspezifische<br />
Aktivitätsmuster sowie eine sehr frühzeitige und Kontext abhängige<br />
Störung der auditorischen zentralnervösen Informationsverarbeitung,<br />
die evtl. im Rahmen einer klinischen Diagnostik<br />
nutzbar gemacht werden können. Störungsspezifische<br />
Kontextabhängigkeit kognitiver Leistungen bei ADHS konnte<br />
auch in einer handlungspsychologischen Studie nachgewiesen<br />
werden. Schließlich zeigte sich bei der Komorbidität von<br />
Dyslexie und ADHS sprachlich-neuropsychologisch ein eher<br />
nicht additives Bild.<br />
Ergänzend fanden sich in einer multizentrischen EKP-Studie<br />
bei ADHS Beeinträchtigungen der automatischen Aufmerksamkeitsorientierung<br />
und der Vorbereitung für motorische<br />
Antwortprozesse. Damit sind Kinder mit ADHS sowohl<br />
in der Wahrnehmung von Reizen, deren Verarbeitung als auch<br />
in der Reaktion beeinträchtigt, wobei diese Prozesse offenbar<br />
weitgehend unabhängig voneinander betroffen sind und<br />
mangelhaft kompensiert werden können.<br />
Kinder und Erwachsene mit TS/ADHS weisen vielfach auch<br />
Schlafstörungen auf, weswegen polysomnographische Untersuchungen<br />
im Schlaflabor durchgeführt wurden. Die vorliegenden<br />
Befunde zum TS weisen aus, dass diese Gruppe von<br />
Patienten auch im Schlaf Tics zeigt, sich allgemein mehr bewegt<br />
als eine gesunde Kontrollgruppe und insgesamt einen
weniger erholsamen Schlaf zu haben scheint. Damit sind die<br />
Patienten mit TS über Tag eher müde, stressempfindlich und<br />
anfälliger für das Auftreten von Tics.<br />
1. Neurodynamics of Children with<br />
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder<br />
(ADHD) and/or Tic Disorder (TD)<br />
One research focus was the investigation of processes of frontocortical<br />
behaviour control and control deficits of children<br />
with ADHD. Different approaches were used with neuropsychological<br />
and neurophysiological methods. The method of<br />
transcranial magnetic stimulation was used to investigate the<br />
excitability of the motor system in vivo in children with a “general”<br />
motor hyperactivity (ADHD). With this method, we were<br />
able to show fundamental inhibition deficits in the motor cortex<br />
ofchildren with ADHD, which were also demonstrated in<br />
some of our studies with EKP. However, children with “pattern<br />
determined” motor hyperactivity (TD) showed a more general<br />
inhibitory disturbance of the motor system. In cases of comorbidity,<br />
additive effects were present.<br />
In order to find neurophysiological correlates for attention<br />
processes und their regulation mechanisms, the computer<br />
based biosignal-analysis (time-frequency-method, so-called<br />
wavelets) was methodologically extended and applied. The<br />
EEG-signal data and the event-related brain potentials of children<br />
with ADHD showed a disorder specific activation pattern,<br />
as well as a very early context dependent disturbance of the<br />
auditory central nervous information processing, which may<br />
prove useful in clinical diagnosis. Disorder specific context dependency<br />
of the cognitive performance in ADHD could also<br />
be in a behaviour-oriented psychological study. Finally, in the<br />
case of comorbidity of dyslexia and ADHD, no additive effects<br />
were found in the field of language and neuropsychology.<br />
Additionally, deficits of processes concerning automatic orientation<br />
and of preparation of motor response were discovered<br />
in a multi-centre ERP study in ADHD. Thus, children with<br />
ADHD have deficits in stimuli perception and stimuli processing,<br />
as well as in motor reaction, although these processes<br />
seem to be independently affected and are poorly compensated.<br />
As children and adults with TD/ADHD often display sleep<br />
disturbances, polysomnographic studies took place in the<br />
sleep laboratory. The findings concerning TD suggest that<br />
these patients also have tics while sleeping, show more general<br />
motor activity than healthy controls und seem to have a<br />
less restful sleep. As a result, patients with TD are more tired<br />
and prone to stress and tics during daytime.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Aribert Rothenberger<br />
Dr. med. Tobias Banaschewski<br />
PD Dr. med. Gunther Moll<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Yordanova, Bulgarian Academy of Sciences, Institute of Physiology, Sofia, Bulgarien<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Prof. Paulus, Abteilung Klinische Neurophysiologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Trott, Praxis für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Trott/Wirth, Aschaffenburg<br />
Prof. Hasselhorn, Psychologisches Institut, Universität Göttingen<br />
Prof. Hajak, Schlaflabor, Erwachsenenpsychiatrie, Universität Göttingen<br />
Prof. Schmidt, Zentralinstitut für seelische Gesundheit, Mannheim<br />
Prof. Steinhausen, Zentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Universität Zürich, Schweiz<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Tourette Syndrome Association, New York, Motor system excitability in Tourette syndrome:<br />
developmental aspects and comorbid obsessive-compulsive disorder, <strong>2002</strong>-2003<br />
Klaus Tschira Stiftung, Heidelberg, Time-frequency and self-adapting methods for biomedical<br />
signal analysis. Innovative applications in child and adolescent psychiatry, 2001-2004<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Banaschewski T, Tiffin-Richards M, Hasselhorn M, Rothenberger A (2000) Komorbidität von<br />
hyperkinetischer Störung und Legasthenie am Beispiel phonologischer, semantischer und<br />
syntaktischer Sprachfähigkeiten bei Kindern. SPRACHE–STIMME–GEHÖR, 24: 106-12.<br />
Rothenberger A, Schmidt MH (2000) Die Funktionen des Frontalhirns und der Verlauf psychischer<br />
Stoerungen. Peter Lang Verlag, Frankfurt am Main.<br />
Heinrich H, Moll GH, Dickhaus H, Kolev V, Yordanova J, Rothenberger A (2001) Time-on-task<br />
analysis using wavelet networks in an event-related potential study on attention-deficit<br />
hyperactivity disorder. CLIN NEUROPHYSIOL, 112(7): 1280-7.<br />
Moll GH, Heinrich H, Trott GE, Wirth S, Bock N, Rothenberger A (2001) Children with comorbid<br />
attention-deficit-hyperactivity disorder and tic disorder: evidence for additive inhibitory<br />
deficits within the motor system. ANN NEUROL, 49(3): 393-6.<br />
Rothenberger A, Kostanecka T, Kinkelbur J, Cohrs S, Woerner W, Hajak G (2001) Sleep and<br />
Tourette syndrome. ADV NEUROL, 85: 245-59.<br />
Yordanova J, Banaschewski T, Kolev V, Woerner W, Rothenberger A (2001) Abnormal early stagesoftaskstimulus<br />
processing in children with attention-deficit hyperactivity disorder—evidence<br />
from event-related gamma oscillations. CLIN NEUROPHYSIOL, 112(6): 1096-108.<br />
Brandeis D, Banaschewski T, Baving L, Georgiewa P, Blanz B, Warnke A, Steinhausen HC, Rothenberger<br />
A, Scheuerpflug P (<strong>2002</strong>) Multicenter P300 brain mapping of impaired attention<br />
to cues in hyperkinetic children. J AM ACAD CHILD PSY, 41(8): 990-8.<br />
Gerjets P, Graw T, Heise E, Westermann R, Rothenberger A (<strong>2002</strong>) Handlungskontrolldefizite<br />
und störungsspezifische Zielintentionen beim Hyperkinetischen Syndrom – II. Empirische<br />
Befunde. ZEITSCHRIFT FÜR KLINISCHE PSYCHOLOGIE, 31: 99-109.<br />
Moll GH, Heinrich H, Rothenberger A (<strong>2002</strong>) Transcranial magnetic stimulation in child psychiatry<br />
– disturbed motor system excitability in hypermotoric syndromes. DEVELOPMEN-<br />
TALSCIENCES, 5: 381-91.<br />
Yordanova J, Kolev V, Heinrich H, Woerner W, Banaschewski T, Rothenberger A (<strong>2002</strong>) Developmental<br />
event-related gamma oscillations: effects of auditory attention. EUR J NEUROSCI,<br />
16(11): 2214-24.<br />
2. Biopsychosoziale Faktoren bei<br />
Migräne im Kindesalter<br />
Im Mittelpunkt des Forschungsprojektes zur Migräne im Kindesalter<br />
stand die Frage, ob Migräne eine Familienerkrankung<br />
istund ob sowohl genetische als auch psychosoziale Faktoren<br />
zur Pathogenese beitragen. Familien von Kindern mit Migräne<br />
wurden neurophysiologisch (mit ereignis-korrelierten Hirnpotentialen)<br />
sowie psycholinguistisch (Aufzeichnungen und<br />
Analysen von Familieninteraktionen in standardisierten Stressbedingungen)<br />
untersucht. Es wurde festgestellt, dass neurophysiologische<br />
Auffälligkeiten, die eine Migränebereitschaft<br />
darstellen und mit der Erkrankung pathogenetisch verbunden<br />
sind, sowohl einem genetischen Einfluss unterliegen als auch<br />
durch auffällige Eltern-Kind-Interaktionen mitbedingt werden<br />
können. Das Forschungsprojekt stützte das Modell, dass Migräne<br />
als biopsychosoziale Erkrankung eingestuft werden<br />
kann.<br />
435 7
3 436<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG KINDER- UND JUGENDPSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
2. Biopsychosocial Factors of<br />
Migraine in Childhood<br />
This research project on migraine in childhood centres on the<br />
question whether migraine is a family-related disease and<br />
whether genetic and psychosocial factors contribute to the<br />
pathogenesis. The families of children who suffer from migraine<br />
were assessed neurophysiologically (with event-related<br />
brain potentials) and psycholinguistically (recording and<br />
analysis of family interactions under standardised stress conditions).<br />
The results showed that neurophysiological signs<br />
which represent a susceptibility for migraine and which are<br />
pathogenetically associated with the disease, are genetically<br />
influenced and may be additionally influenced by abnormalparent-child-interaction.<br />
The research project supports the<br />
hypothesis that migraine can be seen as a biopsychosocial disease.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Michael Siniatchkin<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Greber, Abteilung Medizinische Psychologie, Universität Kiel<br />
Prof. Kröner-Herwig, Abteilung Klinische Psychologie, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Siniatchkin M, Kropp P, Gerber WD (2001) Contingent negative variation in subjects at risk<br />
for migraine without aura. PAIN, 94(2): 159-67.<br />
Gerber WD, Stephani U, Kirsch E, Kropp P, Siniatchkin M (<strong>2002</strong>) Slow cortical potentials in<br />
migraine families are associated with psychosocial factors. J PSYCHOSOM RES, 52(4):<br />
215-22.<br />
Kropp P, Siniatchkin M, Gerber WD (<strong>2002</strong>) On the pathophysiologyofmigraine-links for „empirically<br />
based treatment“ with neurofeedback. APPL PSYCHOPHYS BIOF, 27(3): 203-13.<br />
Siniatchkin M, Gerber WD (<strong>2002</strong>) [Role of family in development of neurophysiological manifestations<br />
in children with migraine]. PRAX KINDERPSYCHOL K, 51(3): 194-208.<br />
3. Normierung und Evaluation des „Strengths<br />
and Difficulties Questionnaire (SDQ)“<br />
Der SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaire) ist ein kürzlich<br />
entwickelter Fragebogen zu Verhaltensauffälligkeiten und<br />
-stärken bei Kindern und Jugendlichen. Anders als vergleichbare<br />
Instrumente enthält der SDQ für Eltern, Lehrer oder als<br />
Selbstbericht einen ausgewogenen Anteil an positiv formulierten<br />
Verhaltensaspekten.<br />
Jeweils fünf Items bilden Subskalen zu prosozialem Verhalten,<br />
Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsproblemen, emotionalen<br />
Problemen, externalisierenden Verhaltensauffälligkeiten<br />
und Problemen mit Gleichaltrigen. Mit dem deutschen<br />
Eltern-SDQ wurde an einer umfangreichen Feldstichprobe zunächst<br />
eine Normierungsstudie durchgeführt. Diese ergab eine<br />
sehr gute Übereinstimmung mit den englischen SDQ-Normen,<br />
wobei die faktorielle Struktur exakt repliziert wurde. In einer<br />
ersten deutschen Validierungsstudie wurde die Validität der<br />
Eltern- und Lehrerversionen belegt.<br />
Der SDQ ist für die Eingangsdiagnostik, Screening-Anwendungen,<br />
epidemiologische Erhebungen und zur Dokumentation<br />
von Therapie-Effekten, aber auch in der klinisch-experi-<br />
mentellen Forschung als praktikables und ökonomisches Instrument<br />
zur Quantifizierung kindlicher Verhaltensaspekte geeignet.<br />
3. Standardisation and Evaluation of the<br />
Strengths and Difficulties Questionnaire<br />
(SDQ)<br />
The SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaire) is a recently<br />
developed questionnaire for behavioural problems and<br />
strengths of children and adolescents. In contrast to comparable<br />
instruments, the SDQ for parents, teachers and self-reports<br />
contains a balanced degree of positively formulated behaviour<br />
attributes. There are subscales with 5 items each for<br />
prosocial behaviour, hyperactivity and attention problems,<br />
emotional problems, externalising behaviour and problems<br />
with peers. A large field study with the German Parent-SDQ was<br />
conducted to obtain normative data. The factorial structure<br />
was exactly replicated and a very good correspondence with<br />
the English SDQ norms was found. The validity of the parent<br />
and teacher questionnaire was verified in an initial German validation<br />
study.<br />
The SDQ is useful for assessment, screening, epidemiological<br />
survey and documentation of therapy effects, as well<br />
as for clinical experimental research and is a practical and economic<br />
instrument for the quantification of behaviour attributes<br />
in children.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. phil. Wolfgang Woerner<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Goodman, Institute of Psychiatry, London, UK<br />
Prof. Oepen, Viktoriastift, Bad Kreuznach<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
LVARheinland-Pfalz, 2001-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Klasen H, Woerner W, Wolke D, Meyer R, Overmeyer S, Kaschnitz W, Rothenberger A, Goodman<br />
R (2000) Comparing the German versions of the Strengths and Difficulties Questionnaire<br />
(SDQ-Deu) and the Child Behavior Checklist. EUR CHILD ADOLES PSY, 9(4): 271-6.<br />
Woerner W, Becker A, Friedrich C, Klasen H, Goodman R, Rothenberger A (<strong>2002</strong>) [Normal<br />
values and evaluation of the German parents’ version of Strengths and DIfficulties Questionnaire<br />
(SDQ): Results of a representative field study]. Z KINDER JUG-PSYCH, 30(2): 105-12.<br />
4. Versorgungsforschung in der<br />
Kinder- und Jugendpsychiatrie<br />
Die Arbeit im Demonstrationsprojekt Qualitätssicherung in<br />
der Psychosomatischen Grundversorgung wurde mit einer<br />
Publikation zu pädiatrischen Qualitätszirkeln, die von Kinderpsychiatern<br />
moderiert werden, abgeschlossen. Als weitere<br />
Thematik werden Fragestellungen zu Indikation und verlaufsbestimmenden<br />
Faktoren stationärer kinderpsychiatrischer Behandlungen<br />
bearbeitet.
4. Provision <strong>Research</strong> in Child and<br />
Adolescent Psychiatry<br />
The participation in a project on quality assurance in psychosomatic<br />
routine treatment was completed with a publication<br />
on paediatric quality circles, moderated by child and adolescent<br />
psychiatrists. Issues concerning indication and course determining<br />
factors of in-patient child psychiatric treatment are<br />
being further investigated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Christoph Höger<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. R. Richter, Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie, UKE Hamburg<br />
Datenerhebung in Kooperation mit den Fachkliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie in<br />
Niedersachsen und Bremen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
HBMG, bis <strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Höger C, Witte-Lakemann G (<strong>1999</strong>) [Pediatric quality circles moderated by child psychiatrists—a<br />
suitable quality assurance measure in basic psychosomatic care?]. PRAX KINDER-<br />
PSYCHOL K, 48(10): 723-33.<br />
Höger C, Witte-Lakemann G, RothenbergerA(2001) [When should inpatient child and adolescent<br />
psychiatric treatment be terminated?]. Z KINDER JUG-PSYCH, 29(4): 274-81; quiz<br />
282-4.<br />
Höger C, Robatzek M (<strong>2002</strong>) Indikationen zur stationären Aufnahme: Eine kognitionspsychologische<br />
Untersuchung. In: Lehmkuhl U (Hg.) Seelische Krankheit im Kindes- und Jugendalter-<br />
Wege zur Heilung. Vandenhoeck & Ruprecht Verlag, Göttingen, 63-4.<br />
Höger C, Zieger H, Presting G, Witte-Lakemann G, Specht F, Rothenberger A (<strong>2002</strong>) Predictors<br />
of length of stay in inpatient child and adolescent psychiatry: failure to validate an evidence-based<br />
model. EUR CHILD ADOLES PSY, 11(6): 281-8.<br />
5. Entwicklungspsychopharmakologie<br />
Bei Kindern werden seit Jahrzehnten psychotrope Medikamente<br />
eingesetzt, die durch ihre zentralnervöse Wirkung nicht<br />
nur akute Effekte, sondern evtl. auch einen längerfristigen Einfluss<br />
auf das in Entwicklung befindliche Gehirn haben. Trotz<br />
der praktischen Relevanz ist bisher dieser Frage keine Aufmerksamkeit<br />
gewidmet worden, so dass unsere experimentellen<br />
Studien an Ratten eine Tür geöffnet haben. Es wurde zum<br />
einen die altersbezogene Veränderung der monoaminergen<br />
Transporter entlang der Lebenslinie von Wistar Ratten bestimmt,<br />
die zeigten, dass gerade in der Vor-Pubertät sich hochdynamische<br />
Entwicklungen vollziehen. Von daher ist es verständlich,<br />
dass eine subchronische Verabreichung von Fluoxetin<br />
(ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) nur bei Gabe<br />
in der Vor-Pubertät zu einer dauerhaften Erhöhung der Serotonintransporterdichte<br />
im frontalen Cortex der Ratte führte.<br />
Wurde Methylphenidat (ein Dopamin-Wiederaufnahmehemmer)<br />
verabreicht, erniedrigte sich die Dichte der Dopamintransporter<br />
im Striatum dauerhaft. Andere monoaminerge<br />
Systeme wurden in beiden Fällen nicht beeinflusst. Die eindeutige<br />
Bewertung dieser phasenspezifischen, substanzspezifischen,<br />
systemspezifischen und ortspezifischen langfristigen<br />
Effekte bedarf weiterer Untersuchungen. Sie weisen aber<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
auf Chancen und Risiken hin, die mit einer Psychopharmakotherapie<br />
im Kindesalter verbunden sein könnten.<br />
5. Developmental Psychopharmacology<br />
For decades, psychotropic medication has been used in the<br />
treatment of children. These drugs not only have acute effects<br />
because of their central nervous impact but they may also have<br />
long-term influences on the developing brain. Despite its high<br />
practical relevance, this issue had not been addressed so far<br />
and our experimental studies in rats therefore opened new<br />
research perspectives. On the one hand, the age dependent<br />
changes of the dopamine transporter of Wistar rats were determined<br />
along the lifetime, which indicated that highly dynamic<br />
neuronal developments take place during the pre-pubertal<br />
stage. Thus, it is understandable that a subchronic<br />
dosage of fluoxetine (a serotonin reuptake inhibitor) even if<br />
only administered in pre-puberty resulted in a long-term increase<br />
of the serotonin transporter density in the frontal cortex<br />
ofthe rat. If methylphenidate (a dopamine reuptake inhibitor)<br />
was administered, there wasa persistent decrease of<br />
the density of the dopamine transporter in the striatum. In both<br />
cases, other monoaminergic systems were not influenced. For<br />
a clear assessment of these phase-specific, substance-specific,<br />
system-specific and region-specific longterm consequences,<br />
further research is necessary. However, the initial results<br />
refer to chances and risks that may be associated with<br />
a psychopharmacotherapy in childhood.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Gunther Moll<br />
Prof. Dr. med. Aribert Rothenberger<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Hüther, Neurobiologisches Labor, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität<br />
Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Wegerer V, Moll GH, Bagli M, Rothenberger A, Rüther E, Huether G (<strong>1999</strong>) Persistently increased<br />
density of serotonin transporters in the frontal cortex of rats treated with fluoxetine<br />
during early juvenile life. J CHILD ADOL PSYCHOP, 9(1): 13-24; discussion 25-6.<br />
Moll GH, Mehnert C, Wicker M, Bock N, Rothenberger A, Rüther E, Huether G (2000) Ageassociated<br />
changes in the densities of presynaptic monoamine transporters in different<br />
regions of the rat brain from early juvenile life to late adulthood. DEV BRAIN RES, 119(2):<br />
251-7.<br />
Moll GH, Hause S, Rüther E, Rothenberger A, Huether G (2001) Early methylphenidate administration<br />
to young rats causes a persistent reduction in the density of striatal dopamine<br />
transporters. J CHILD ADOL PSYCHOP, 11(1): 15-24.<br />
Moll GH, Rothenberger A, Rüther E, Huether G (<strong>2002</strong>) Entwicklungspsychopharmakologie<br />
in der Kinder- und Jugendpsychiatrie: Ergebnisse Tierexperimenteller Modelluntersuchungen<br />
an der Ratte. PSYCHOPHARMAKOTHERAPIE, 9: 19-24.<br />
Rothenberger A, Banaschewski T (<strong>2002</strong>) Towards a better drug treatment for patients in child<br />
and adolescent psychiatry. The European approach. EUR CHILD ADOLES PSY, 11(5): 243-6.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Moll G, Transkranielle Magnetstimulation in der Kinder- und Jugendpsychiatrie: Exzitabilität<br />
des motorischen Systems bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen und Tic-<br />
Störungen. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
437 7
3 438<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG KINDER- UND JUGENDPSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY AND PSYCHOTHERAPY<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Bonkowski M, Dr. med., Fernseh- und Freizeitgewohnheiten in einer kinder- und jugendpsychiatrischen<br />
Inanspruchnahmepopulation. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Moßdorf P, Dr. med., Erfahrungen von Eltern mit einer Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie<br />
und den Reaktionen des sozialen Umfelds - Erfahrungen von Mitarbeitern dieser<br />
Abteilung mit den Eltern. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Poggenburg I, Dr. med., Suizidale Handlungen von Kindern und Jugendlichen - Häufigkeit<br />
in einer Inanspruchnahmepolulation - Auslöser, soziale Zusammenhänge, Vorgehensweise,<br />
Reaktionen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Castro Frenzel U, Dr. med., Amplituden- & Topographie-Unterschiede ereigniskorrelierter<br />
Hirnpotentiale und Impulskontrolle bei Kindern mit Hyperkinetischem Syndrom und/oder<br />
Störungen des Sozialverhaltens. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Heipke S, Dr. med., Schlaf bei Kindern - ein polysomnographischer Vergleich von Schlafstadien,<br />
Motorik und Struktur des Nachtschlafes zwischen gesunden Kindern und Kindern<br />
mit einem Hyperkinetischen Syndrom. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Friedrich C, Dipl.-Psych., Normierung eines Screeninginstrumentes zur Erhebung von Verhaltensauffälligkeiten:<br />
Die deutsche Version des Elternfragebogens Strengths and Difficulties<br />
Questionnaire. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Gorskowski I, Dipl.-Pysch., Fragebogen zum Tourette-Syndrom: Bisherige Ergebnisse, Kritische<br />
Betrachtungen und weitere Entwicklungen (Zur Lage des Tourette-Syndroms in Deutschland).<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen 2001<br />
Wissenschaftliche Tagungen |Scientific Meetings<br />
17.06.2000, Symposium „Sozialpsychiatrie“ zum 75. Geburtstag von Prof. Specht, Abteilung<br />
Kinder- und Jugendpsychiatrie/Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
06.-08.10.2000, 50-jähriger Jubiläumskongress der Abteilung Kinder- und Jugendpsychiatrie/<br />
Psychotherapie „Netzwerke für ADHS/ Tic/ Zwang“, Universität Göttingen<br />
30.11.-01.12.2000, VIII. Tagung Biologische Kinder- und Jugendpsychiatrie, Deutsche Gesellschaft<br />
für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
PD Dr. med. G. Moll<br />
Hermann-Emminghaus-Preis, 2000<br />
Wissenschaftspreis der Deutschen Gesellschaft Zwangserkrankungen, 2000<br />
Dr. med. T. Banaschewski<br />
verschiedene Posterpreise<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. A. Rothenberger (Auswahl)<br />
Co-editor: „European Child and Adolescent Psychiatry“<br />
President: „European Board of Child and Adolescent Psychiatry/ Psychotherapy in UEMS“<br />
Ehrenvorsitzender: „Tourette-Gesellschaft-Deutschland“<br />
Vorsitzender: „Deutsche Gesellschaft Zwangserkrankungen“<br />
Sprecher: „Kommission Entwicklungspsychopharmakologie DGKJPP“<br />
Dr. med. M. Siniatchkin<br />
Wissenschaftlicher Beirat der „Tourette-Gesellschaft-Deutschland“<br />
Dr. med. T. Banaschewski<br />
Wissenschaftlicher Beirat im „Bundesverband der Elterninitiativen zur Förderung hyperaktiver<br />
Kinder“<br />
PD Dr. med. Moll<br />
Vorstand von „Deutsche Gesellschaft Zwangserkrankungen“<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Steinhausen, Zentrum Kinder- und Jugendpsychiatrie, Zürich, Schweiz<br />
Prof. Goodman, Institute of Psychiatry, London, UK<br />
Prof. Yordanova, Academy of Sciences, Sofia, Bulgarien<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Anette Brink, Konrad-Adenauer-Stiftung, <strong>1999</strong>-2001<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Prof. Dr. med. Vasil Kolev, Bulgarian Academy of Sciences, Institut of Physiology, Sofia, Bulgarien,<br />
<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Prof. Dr. med. Juliana Yordanova, Bulgarian Academy of Sciences, Institut of Physiology,<br />
Sofia, Bulgarien, (einige Monate pro Jahr) <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
ESF-electronic, Göttingen (Neurofeedback-Systeme)
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHOSOMATIK UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHOSOMATICS AND PSYCHOTHERAPY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Ulrich Rüger<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Herrmann-Lingen, Christoph PD Dr. med. cherrma@gwdg.de 39-6722<br />
Leibing, Eric PD Dipl.-Psych. Dr. rer. nat. eleibin@gwdg.de 39-6735<br />
Leichsenring, Falk Prof. Dipl.-Psych. Dr. rer. nat. fleichs@gwdg.de 39-8186<br />
Reich, Günter PD Dipl.-Psych. Dr. phil. greich@gwdg.de 39-5500<br />
Rüger, Ulrich Prof. Dr. med. urueger@gwdg.de 39-6606<br />
Schauenburg, Henning Prof. Dr. med. hschaue@gwdg.de 39-6704<br />
Staats, Herrmann PD Dr. med. hstaats@gwdg.de 39-4505<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Kuda, Manfred Dipl.-Psych. Dr. rer. nat. mkuda@gwdg.de 39-4591<br />
Sammet, Isa Dr. med. isammer@gwdg.de 39-8954<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Psychotherapieforschung<br />
3 Internistische und spezielle Psychosomatik<br />
3 Verhaltensmedizinische Psychosomatik<br />
3 Familientherapie und Essstörungen<br />
3 Persönlichkeitsstörungen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Psychotherapy <strong>Research</strong><br />
3 Psychosomatics in Internal Medicine and Other<br />
Medical Specialities<br />
3 Behavioural Medicine<br />
3 Family Therapy and Eating Disorders<br />
3 Personality Disorders<br />
von-Siebold-Straße 5 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6707 Fax: +49-551-39-4592<br />
hjacobs@gwdg.de www.psychosomatik.uni-goettingen.de
3 440<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHOSOMATIK UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHOSOMATICS AND PSYCHOTHERAPY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie<br />
liegen in Forschung, Lehre und Krankenversorgung. Letztere<br />
bezieht sich auf die stationäre und ambulante Behandlung<br />
von Patienten mit Krankheitsbildern unseres Fachgebietes<br />
sowie die konsiliarische Diagnostik und Mitbehandlung<br />
von Patienten aus dem gesamten Klinikum. In Personalunion<br />
wird die ärztlich-psychologische Beratungsstelle für Studierende<br />
und Mitarbeiter der Universität geleitet. Die wissenschaftlichen<br />
Aufgaben der Beratungsstelle liegen vornehmlich<br />
in der Versorgungsforschung, entsprechende Publikationen<br />
sind im Forschungsschwerpunkt zwei aufgeführt.<br />
Die Lehre umfasst die Hauptvorlesung des Fachs, des<br />
Pflichtpraktikums und eine größere Zahl von Spezialveranstaltungen.<br />
Schließlich ist das Fach auch breit im interdisziplinären<br />
Lehrangebot im Rahmen von Hauptvorlesungen anderer<br />
Fächer eingebunden.<br />
Die Forschungsschwerpunkte sind dementsprechend breit<br />
gestreut und umfassen das gesamte Gebiet der Psychosomatischen<br />
Medizin und Psychotherapie, wobei neben grundlagenorientierter<br />
vor allem klinische und anwendungsbezogene<br />
Forschung im Mittelpunkt steht. Die bestehenden Forschungsvorhaben<br />
sind in fünf Forschungsschwerpunkten zusammengefasst.<br />
Der außerdem bestehende Forschungsschwerpunkt Methodik<br />
und Diagnostik ist aus Platzgründen nicht gesondert<br />
aufgeführt - die entsprechenden Arbeiten wurden vielmehr den<br />
anderen Forschungsschwerpunkten zugeordnet. Es handelt<br />
sich hierbei um die Entwicklung, Überprüfung und Implementierung<br />
von diagnostischen Instrumenten für Forschung<br />
und klinische Versorgung.<br />
Darüber hinaus beschäftigen sich die Mitarbeiter der Abteilung<br />
mit der Implementierung der wissenschaftlichen Ergebnisse<br />
in die klinische Praxis, vor allem durch die Mitarbeit<br />
bei der Leitlinien-Erstellung der AWMF (etwa „Somatoforme<br />
Störungen“, „Psychotherapie der Depression“, „Sozialmedizinische<br />
Begutachtung in Psychosomatik und Psychotherapie“)<br />
und der Herausgabe und Autorenschaft bei Lehrbüchern<br />
aus dem Fachgebiet (s. Anhang).<br />
Preface<br />
The Department of Psychosomatics and Psychotherapy is involved<br />
in research, teaching and patient care. Inpatient and<br />
outpatient care are provided for disorders in our field, conjoint<br />
treatment, liaison and consulting services are offered to patients<br />
within the university hospital. The medical and psychological<br />
counselling centre for students and members of the<br />
university is led by the head of the department. Scientific foci<br />
of the counselling centre are mainly centred in the area of application<br />
of services. The relevant publications are listed<br />
among research focus two.<br />
The Department’s teaching responsibilities comprise of the<br />
main lecture fielding the subject Psychosomatics and Psychotherapy,<br />
the compulsory practical course and a large num-<br />
ber of special interest lectures and seminars. In addition, the<br />
department is widely involved in interdisciplinary teaching<br />
within main lectures in other subjects.<br />
The research foci are thus broadly distributed and comprise<br />
the entire area of psychosomatic medicine and psychotherapy.<br />
Besides basic research, clinical and applied research are<br />
of special importance. The existing research projects can be<br />
summarised within five research foci.<br />
The additional focus “Methods and Diagnostics” is not listed<br />
separately due to limited space – the relevant publications<br />
in this area have been listed within the other research foci.<br />
These publications refer to the development, testing and implementation<br />
of diagnostic instruments for research and clinical<br />
work. In addition, the members of the department are involved<br />
in the implementation of scientific research into clinical<br />
practice, in particular through cooperation in the development<br />
of guidelines through the AWMF (e.g. “somatoform<br />
disorders”, “psychotherapy of depressive disorders”, “sociomedical<br />
expert advice in psychosomatics and psychotherapy”)<br />
and through the publishing and editing textbooks within the<br />
field (see appendix).<br />
1. Psychotherapieforschung<br />
Dieser Schwerpunkt ist breit angelegt und umfasst sowohl empirische<br />
„outcome“- als auch Prozessforschung im ambulanten<br />
und stationären Bereich, sowie Metaanalysen/Expertisen<br />
zur Wirksamkeit von Psychotherapie. Die empirischen und klinischen<br />
Ergebnisse werden in Lehrbüchern vermittelt (s. Anhang).<br />
3 Seit 2001 wird eine DFG-geförderte randomisierte, kontrollierte<br />
und manualisierte Therapiestudie zu den Wirkfaktoren<br />
psychodynamischer Kurzzeittherapie und kognitiver<br />
Verhaltenstherapie bei generalisierter Angststörung<br />
durchgeführt. Die Studie wird in wissenschaftlicher Kooperation<br />
mit anderen Universitäten und praktischer Kooperation<br />
mit niedergelassenen Psychotherapeuten durchgeführt<br />
(Leichsenring, Leibing).<br />
3 Im Rahmen einer Praxisstudie werden in Kooperation mit<br />
niedergelassenen Therapeuten die Ergebnisse längerer<br />
psychoanalytischer und psychodynamischer ambulanter<br />
Psychotherapien untersucht (Leichsenring, Staats).<br />
3 Die Methode des Zentrale-Beziehungs-Konflikt-Themas<br />
(ZBKT) wurde weiterentwickelt mit einem Schwerpunkt auf<br />
der Erfassung von Beziehungsmustern in Partnerschaften,<br />
gruppentherapeutischen Sitzungen und bei spezifischen<br />
Krankheitsbildern (Staats).<br />
3 Ziel der Evaluation von Prozess und Ergebnis ambulanter<br />
Gruppenpsychotherapien ist die Entwicklung differentialdiagnostischer<br />
Kriterien für Behandlungen in konzeptuell<br />
differenzierten Gruppen (Staats).<br />
3 Eine Untersuchung zum Interpersonellen Verhalten in ambulante<br />
Kurzzeit-Psychotherapie erbrachte deutliche<br />
Zusammenhänge zwischen interpersonellem Stil der Patienten<br />
und dem Therapieergebnis (Schauenburg).<br />
3 Die deutsche Version des Karolinska Psychodynamic Profile<br />
(KAPP) zur diagnostischen Erfassung psychodynami-
scher Konstrukte wurde entwickelt und überprüft (Schauenburg).<br />
3 Zur Erfassung klinisch relevanter und statistisch signifikanter<br />
Veränderungen in psychotherapeutischen Prozessen<br />
wurden Auswertungsstrategien für standardisierte Testverfahren<br />
(SCL-90R) überprüft (Schauenburg).<br />
3 Es konnte bei im Rahmen der Kassenärztlichen Versorgung<br />
ambulant durchgeführten Psychotherapien der Einfluss des<br />
Bildungsstandes der Patienten auf die Wahl des Behandlungsverfahrens<br />
und die Behandlungsdauer belegt werden<br />
(Rüger, Leibing).<br />
3 Mit dem in der Abteilung entwickelten Fragebogen zur Erfassung<br />
stationärer Therapieprozesse (SEB) werden bei stationären<br />
Patienten Verlaufsprozesse stationärer Psychotherapie<br />
erfasst. (Schauenburg, Sammet).<br />
3 Bei Studenten mit Studienzeitverlängerungen werden Ursachen<br />
und Begründungen für die Studienverzögerungen<br />
untersucht, allgemeine Beratungsangebote und spezifische<br />
Angebote für Subgruppen (studentische Eltern, Studenten<br />
mit chronischen psychischen Erkrankungen) entwickelt und<br />
evaluiert (Förderung durch die Bundesanstalt für Arbeit;<br />
Staats, Kuda).<br />
1. Psychotherapy <strong>Research</strong><br />
This research focus encompasses a broad variety of projects.<br />
It covers empirical outcome and process research for in- and<br />
outpatient therapy and includes metaanalyses on the efficacy<br />
of psychotherapy for different disorders. Empirical results<br />
have been published in textbooks (see appendix).<br />
3 Since 2001, a comparative study (randomised, controlled<br />
and manualised) on the effects of psychodynamic versus<br />
cognitive short-term psychotherapy for general anxiety disorder<br />
(GAD) has been conducted. It is funded by the DFG<br />
(Leichsenring, Leibing) and conducted in cooperation with<br />
other universities and practicing psychotherapists.<br />
3 The results of long-term psychoanalytic and psychodynamic<br />
outpatient psychotherapies are investigated in a study, in<br />
cooperation with therapists in private practice (Leichsenring,<br />
Staats).<br />
3 The “central core relationship theme” was further developed<br />
with focus on partnership, group therapy and specific<br />
disorders (Staats).The aim of the evaluation of the<br />
process and outcome of outpatient group psychotherapy is<br />
the development of differential diagnostic criteria for the<br />
treatment in groups with specific theoretical concepts<br />
(Staats).<br />
3 A study on interpersonal behaviour found significant associations<br />
between interpersonal style and therapy outcome<br />
in outpatient short term psychotherapy (Schauenburg).<br />
3 The German version of the Karolinska Psychodynamic Profile<br />
(KAPP) was developed (Schauenburg).<br />
3 In order to register clinically relevant and statistically significant<br />
changes in psychotherapeutic processes, different<br />
evaluation strategies for the standardised testing methods<br />
(SCL-90R) were examined (Schauenburg)<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
3 In cases of psychotherapeutic treatment funded by public<br />
health insurance, it was shown that the level of the patients’<br />
education had an influence on the format and duration of<br />
treatment (Rüger, Leibing).<br />
3 The process of inpatient psychotherapy is continuously assessed<br />
by the questionnaire “Inpatient Experience Scale”,<br />
which was developed in our department. (Schauenburg,<br />
Sammet).<br />
3 In the counselling of long-term students we evaluate reasons<br />
for the delay in the studies and develop and evaluate<br />
specific interventions for subgroups (funded by Federal<br />
Labour Office, Staats, Kuda).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dipl.-Psych. Dr. M. Kuda<br />
PD Dipl.-Psych. Dr. E. Leibing<br />
Prof. Dipl.-Psych. Dr. F. Leichsenring<br />
PD Dipl.-Psych. Dr. G. Reich<br />
Prof. Dr. U. Rüger<br />
Dipl.-Psych. Dr. I. Sammet<br />
Prof. Dr. H. Schauenburg<br />
PD Dr. H. Staats<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
P. Fassheber, Abteilung Wirtschafts- und Sozialpsychologie, Universität Göttingen<br />
J. Hoyer, Psychologisches Institut, TU Dresden<br />
M. Linden, Psychiatrische Klinik, FU Berlin<br />
L. Luborsky, T. D. Borkovec, Penn State University, USA<br />
A. Spitznagel, Institut für Psychologie, Justus-Liebig-Universität Giessen<br />
M. Strack, Georg-Elias-Müller-Institut für Psychologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Deutsche Psychoanalytische Gesellschaft, Psychoanalyse-Studie, <strong>1999</strong>-2004<br />
Deutsche Gesellschaft für Psychoanalyse, Psychotherapie, Psychosomatik und Tiefenpsychologie,<br />
Psychoanalyse-Studie, <strong>1999</strong>-2004<br />
Universitätsbund Göttingen, Kohorten-Studie, 2000-2001<br />
Bundesanstalt für Arbeit, ABM, Generalisierte Angst, 2001-2003<br />
DFG, Normalverfahren, LE 1250/1-1, 2001-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Albani C, Benninghofen D, Blaser G, Cierpka M, Dahlbender R, Geyer M, Körner A, Pokorny<br />
D, Staats H, Kächele H (<strong>1999</strong>) On the connection between affective evaluation of recollected<br />
relationship experiences and the severity of the psychic impairment. PSYCHOTHER RES, 9:<br />
452-67.<br />
Rüger U, Leibing E (<strong>1999</strong>) Bildungsstand und Psychotherapieindikation – Der Einfluss auf<br />
die Wahl des Behandlungsverfahrens und die Behandlungsdauer. PSYCHOTHERAPEUT, 44:<br />
214-9.<br />
Schauenburg H, Sammet I (<strong>1999</strong>) Der Stationserfahrungsbogen – SEB Fragebogen zur Erfassung<br />
des Verlaufes stationärer Psychotherapien. PSYCHOSOM PSYCHOTHER MED<br />
PSYCHOL, 49: 476-83.<br />
Schauenburg H, Strack M (<strong>1999</strong>) Measuring psychotherapeutic change with the Symptom<br />
Checklist 90R - SCL 90 R. PSYCHOTHERAP PSYCHOSOM, 68: 199-207.<br />
Weinryb R, Rössel R, Schauenburg H (<strong>1999</strong>) Eine deutsche Version des „Karolinska Psychodynamic<br />
Profile – KAPP“. PSYCHOTHERAPEUT, 44: 227-33.<br />
Schauenburg H, Sammet I, Kuda M, Strack M (2000) The Influence of Interpersonal Problems<br />
and Symptom Severity on the Duration and Outcome of Short term Psychodynamic Psychotherapy.<br />
PSYCHOTHER RES, 10(2): 133-46.<br />
Schauenburg H, Sammet I, Strack M (2001) Verlauf der Symptombelastung und Vorhersage<br />
des Behandlungserfolges in der stationären Psychotherapie. Z PSYCHOSOM MED PSYCHO-<br />
THER 4: 380-95.<br />
Kersting A, Reutemann M, Staats H, Ohrmann P, Suslow T, Arolt V (<strong>2002</strong>) Wirkfaktoren ambulanter<br />
Gruppentherapie. Zur prädiktiven Validität des Gruppenerfahrungsbogen (GEB).<br />
PSYCHOTHER PSYCHOSOM MED PSYCHOL, 52: 294-3.<br />
Leichsenring F, Winkelbach C, Leibing E (<strong>2002</strong>) Die Generalisierte Angststörung - eine Übersicht.<br />
Z PSYCHOSOM MED PSYCHOTHER, 48: 235-55.<br />
441 7
3 442<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHOSOMATIK UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHOSOMATICS AND PSYCHOTHERAPY<br />
Ogrodniczuk J, Staats H (<strong>2002</strong>) Psychotherapie und Geschlecht der Patienten. Führen unterschiedliche<br />
Behandlungsansätze bei Männern und Frauen zu unterschiedlichen Ergebnissen?<br />
Z PSYCHOSOM MED PSYCHOTHER, 48: 270-85.<br />
2. Internistische und spezielle Psychosomatik<br />
Der Schwerpunkt befasst sich mit psychosomatischen Fragestellungen<br />
in der Inneren Medizin, insbesondere der Kardiologie,<br />
sowie in anderen somatischen Fachgebieten. Hier interessiert<br />
das Zusammenwirken von psychischen und körperlichen<br />
Einflussvariablen auf subjektives Befinden und Lebensqualität.<br />
Darüber hinaus wird die Frage behandelt, inwieweit<br />
und auf welchen Wegen psychosoziale Faktoren für<br />
objektive Verlaufsparameter der körperlichen Erkrankung von<br />
Bedeutung sind. Dies schließt neben klinisch-epidemiologischen<br />
auch psychophysiologische Untersuchungsdesigns ein.<br />
3 Untersuchungen zu Krankheitserleben, Lebensqualität und<br />
arrhythmischen Ereignissen bei Patienten mit implantierten<br />
Defibrillatoren, u.a. im Rahmen der prospektiven<br />
deutsch-österreichischen Multicenterstudie GAIMS. Zur<br />
weiteren Aufklärung psychosomatischer Mechanismen der<br />
Arrhythmieauslösung Nachfolgestudie zu psychischem Befinden,<br />
Herzfrequenzvariabilität und Hämodynamik in Ruhe<br />
und unter psychischer Stressbelastung bei Patienten mit<br />
implantierten Defibrillatoren (Herrmann-Lingen).<br />
3 Untersuchungen zur Beziehung des psychischen Befindens<br />
und der Persönlichkeit zu kardialen Beschwerden, gesundheitsbezogener<br />
Lebensqualität, somatischen und<br />
psychophysiologischen Befunden sowie zum Krankheitsverlauf<br />
bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit bzw. unauffälligem<br />
Koronarangiogramm im Quer- und Längsschnitt<br />
(Herrmann-Lingen).<br />
3 Zusammenhänge zwischen psychischem Befinden, neuroendokriner<br />
Aktivierung und Lebensqualität bei Patienten<br />
mit chronischer Herzinsuffizienz. Im Rahmen zweier BMBF-<br />
Projekte Erweiterung und Fortführung der Arbeiten mit insbesondere<br />
longitudinaler Untersuchung der Bedeutung<br />
psychosozialer Risikofaktoren sowie psychoendokriner und<br />
psychoimmunologischer Interaktionen (Herrmann-Lingen).<br />
3 Aktive Mitarbeit in der bundesweiten Statuskonferenz<br />
Psychokardiologie und Erstellung einer Expertise i.S. eines<br />
konsensual verabschiedeten systematischen Reviews zum<br />
Thema: Angst und Depressivität im Verlauf der koronaren<br />
Herzkrankheit (Herrmann-Lingen).<br />
3 Bindungsstil, psychophysiologische Reaktivität und koronare<br />
Herzerkrankung. An Patienten vor Herzkatheruntersuchung<br />
wird geprüft, ob der Bindungsstil zwischen Patienten<br />
mit und ohne signifikante KHK diskriminiert und<br />
welche physiologischen Mediatoren hierfür ggfs. identifiziert<br />
werden können (Herrmann-Lingen, Schauenburg).<br />
3 Klinische Relevanz eines Routinescreenings internistischer<br />
Klinikpatienten mittels Selbstbeurteilungsfragebogen. Hierbei<br />
fanden sich zahlreiche Beziehungen des Screeningbefunds<br />
zu körperlichen Beschwerdeangaben, Krankenhaus-Liegezeit<br />
und Mortalität (Herrmann-Lingen).<br />
3 Psychosoziale Aspekte in der Transplantationschirurgie.<br />
Interviewstudien zu ethischen und psychosozialen Fragen<br />
der Lebendnierenspende (Schauenburg).<br />
3 Psychoendokrinologie der Neurodermitis. Einzelverläufe<br />
bei Patienten mit Neurodermitis unter besonderer Berücksichtigung<br />
endokrinologischer Parameter und deren Beeinflussung<br />
durch individuell spezifische Belastungsfaktoren.<br />
Zeitreihenanalysen ergaben einen hochsignifikanten<br />
Einfluss psychosozialer Parameter auf den Verlauf der Neurodermitis<br />
bei dem untersuchten Patienten. Querschnittstudie<br />
zu Krankheitsschwere, Lebensqualität und Bindungsaspekten<br />
sowie zur Prävalenz alexithymer Persönlichkeitsmerkmale<br />
bei Neurodermitispatienten (Schauenburg).<br />
2. Psychosomatics in Internal Medicine<br />
and Other Medical Specialities<br />
The main focal point addresses the psychosomatic issues of<br />
internal medicine, particularly psychocardiology, as well as<br />
in other somatic fields. The effects of psychological and physical<br />
factors on the subjective well-being and quality of life represents<br />
a specific matter of interest. A further focus is directed<br />
towards the probable ways in which psychological aspects<br />
have an impact on objective somatic disease criteria in the<br />
course of disease. In addition to clinical-epidemiological designs,<br />
these issues also require psychophysiological study designs.<br />
3 Studies on illness experience, quality of life and arrhythmogenic<br />
events in patients with an AICD (Automatic Implanted<br />
Cardioverter Defibrillator) are conducted, within the<br />
prospective German-Austrian multi-centre study GAIMS,<br />
amongst others. For further investigation of psychosomatic<br />
mechanisms of triggering arrhythmias, a subsequent<br />
study was carried out on psychological well-being, heart<br />
rate variability and haemodynamics at rest and under conditions<br />
of psychological distress in patients with AICD (Herrmann-Lingen).<br />
3 Studies are carried out on the relationship between psychological<br />
well-being and personality factors in cardiac<br />
complaints, the health related quality of life, the somatic<br />
and psychophysiological findings, as well as the course of<br />
disease in patients with CHD or normal angiograms (normal<br />
coronary arteries) in cross-sectional and longitudinal designs<br />
(Herrmann-Lingen).<br />
3 Associations between psychological well-being, neuroendocrinological<br />
activation and the quality of life in patients<br />
with chronic heart failure are investigated. In the framework<br />
of two BMBF projects, the enlargement and continuation of<br />
work, in particular with a longitudinal investigation into the<br />
meaning of psychosocial risk factors and psychoendocrinological<br />
and psychoimmunological interaction is conducted<br />
(Herrmann-Lingen).
3 Active cooperation and contribution to the nationwide Status<br />
Conference Psychocardiology by providing an expert’s<br />
opinion of a consensually passed systematic review on<br />
the theme “Anxiety and depression in the course of CHD”<br />
(Herrmann-Lingen, Buss).<br />
3 Attachment pattern, psychophysiological reactivity and<br />
CHD. Patients awaiting coronary angiography are examined<br />
regarding the questions a) whether the attachment pattern<br />
is discriminated between patients with CHD vs. patients<br />
without CHD and b) whether certain physiological<br />
links could possibly be identified with it (Herrmann-Lingen,<br />
Schauenburg).<br />
3 Clinical relevance of a routine screening of internal in-patients<br />
using self-assessment questionnaires. In this context,<br />
numerous associations between the screening results<br />
and physical complaints, the duration of stay in hospital<br />
and mortality were found (Herrmann-Lingen).<br />
3 Psychosocial aspects in transplantation surgery. Interview<br />
based studies on ethical and psychosocial issues of live<br />
kidney donation (Schauenburg).<br />
3 Psychoendocrinology of neurodermitis. Single courses in<br />
patients with neurodermitis with a special focus on endocrinological<br />
parameters and the influence of individual<br />
specific distress factors on these. Analyses of time rows<br />
revealed a highly significant impact of psychosocial parameters<br />
on the course of neurodermitis in the patients examined.<br />
A cross-sectional study on disease severity, quality<br />
of life and aspects of attachment, as well as on the alexithymic<br />
features of personality in patients with neurodermitis<br />
was conducted (Schauenburg).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Ch. Herrmann-Lingen<br />
Prof. Dr. H. Schauenburg<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
S. Andreas, T. Meyer, B. Pieske, Unterberg et al., Abteilung Kardiologie und Pneumologie,<br />
Universität Göttingen<br />
G. Bergmann et al.: Psychosomatik Uni Heidelberg/Uni Graz, Österreich (Defibrillatoren)<br />
N. Biller-Andorno, Abteilung Ethik und Geschichte der Medizin, Universität Göttingen (Transplantation)<br />
C. Gutgesell, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen (Neurodermitis)<br />
G. Hüther, Neurobiologisches Labor, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität<br />
Göttingen (Neurodermitis, kardiale Psychophysiologie)<br />
M. M. Kochen et al., Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz)<br />
H. Reiber, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen (kardiale Psychophysiologie)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Paul G. Unna-Stiftung, Neurodermitis, <strong>1999</strong>-2001<br />
BMBF, Herzinsuffizienz, <strong>2002</strong>-2005<br />
Fa. Medtronic, Düsseldorf, GAIMS, 1995-2001<br />
Fa. Medtronic, Düsseldorf, <strong>2002</strong>-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Gross M, Herrmann C (<strong>1999</strong>) Das Ulkusleiden - nur eine Infektionskrankheit? Z PSYCHOSOM<br />
MED PSYC, 45: 390-400.<br />
Herrmann C, Kaminsky B, Ruger U, Kreuzer H (<strong>1999</strong>) [Practicability and clinical relevance<br />
of routine psychological screening of patients in general internal medicine units]. PSYCHO-<br />
THER PSYCH MED, 49(2): 48-54.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Riedemann C, Zerr I, Kropp S, Otto A, Poser S, Herrmann C (<strong>1999</strong>) Verlauf von Angst, Depressivität<br />
und Lebensqualität bei Angehörigen von Creutzfeldt-Jakob-Kranken (CJK). Z<br />
PSYCHOSOM MED PSYC, 45: 128-41.<br />
Herrmann C, Brand-Driehorst S, Buss U, Ruger U (2000) Effects of anxiety and depression on<br />
5-year mortality in 5057 patients referred for exercise testing. J PSYCHOSOM RES, 48: 455-62.<br />
Herrmann-Lingen C (2000) Biopsychosoziale Faktoren in Genese und Manifestation der<br />
Koronaren Herzkrankheit. Z PSYCHOSOM MED PSYC, 46: 315-30.<br />
Meyer T, Klemme H, Herrmann C (2000) Depression but not anxiety is a significant predictor<br />
ofphysicians assessments of medical status in physically ill patients. PSYCHOTHER<br />
PSYCHOSOM, 69: 147-54.<br />
Biller-Andorno N, Agich GJ, Doepkens K, Schauenburg H (2001) Who shall be allowed to give?<br />
Living organ donation and the concept of autonomy. THEOR MED BIOETH, 22(4): 351-68.<br />
Herrmann-Lingen C, Klemme H, Meyer T (2001) Depressed mood, physician-rated prognosis,<br />
and comorbidity as independent predictors of 1-year mortality in consecutive medical<br />
inpatients. J PSYCHOSOM RES, 50(6): 295-301.<br />
Meyer T, Klemme H, Herrmann-Lingen C (<strong>2002</strong>) Persistenz und Effekte von Depressivität und<br />
Angstsymptomatik bei internistischen Patienten im ersten Jahr nach stationärer Behandlung.<br />
Z PSYCHOSOM MED PSYC, 48: 174-91.<br />
3. Verhaltensmedizinische Psychosomatik<br />
Inhalt dieses Forschungsschwerpunktes sind Besonderheiten<br />
und Behandlungsmöglichkeiten bei Patienten mit somatoformen,<br />
Schmerz- und chronisch-körperlichen Erkrankungen unter<br />
verhaltensmedizinischem Aspekt.<br />
Es wurde das Bewältigungsverhalten von Patienten mit<br />
rheumatoider Arthritis und Fibromyalgie-Syndrom untersucht.<br />
Zur Erfassung relevanter Chronifizierungsfaktoren (Kognitionen)<br />
bei chronischen Schmerzen wurde die deutsche Version<br />
eines englischsprachigen Instruments (Rheuma-Kontroll-Skala)<br />
entwickelt und überprüft.<br />
Das Bewältigungsverhalten der beiden Krankheitsgruppen<br />
(Rheumatoide Arthritis und Fibromyalgiesyndrom) zeigt auf der<br />
einen Seite erwartungsgemäß erstaunliche Übereinstimmungen,<br />
auf der anderen Seite zeigen die Fibromyalgiepatienten<br />
deutlich ungünstigere Verarbeitungsformen und eine höhere<br />
Rate an psychischen Störungen.<br />
Außerdem wurde die Wirksamkeit verhaltensmedizinischer<br />
Interventionsverfahren überprüft. Hier zeigt das durchgeführte<br />
Schmerzbewältigungsprogramm durchaus positive Veränderungen<br />
im Bereich der Krankheitsbewältigung und der psychischen<br />
Befindlichkeit. Zumindest bei einem Teil der Patienten<br />
(psychische Komorbidität) scheinen aber klinisch relevante<br />
Änderungen nur über längere Psychotherapien erreichbar zu<br />
sein.<br />
Außerdem wird die Bedeutung weiterer Faktoren bei der<br />
Chronifizierung von Schmerz- und somatoformen Störungen<br />
untersucht, insbesondere kognitiver Variablen wie das der<br />
Kontrolle oder der Angst vor Bewegung (Fear-Avoidance-<br />
Beliefs). Es hat sich eine langjährige Kooperation mit der<br />
Schmerzambulanz etabliert.<br />
Die hohe Bedeutung kognitiver Faktoren bei der Aufrechterhaltung<br />
des Asthma bronchiales konnte im Rahmen einer<br />
kontrollierten Studie ebenfalls belegt werden.<br />
In einem multidisziplinären Kooperationsprojekt mit Förderung<br />
durch das BMBF wurde erstmals im Rahmen einer kontrollierten<br />
randomisierten Studie mit wissenschaftlichen Methoden<br />
die Effektivität von klassischer chinesischer Akupunktur<br />
mit Schein-Akupunktur (Akupunktur an unspezifischen<br />
Punkten) und konventioneller, konservativer Standardtherapie<br />
verglichen.<br />
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Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHOSOMATIK UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHOSOMATICS AND PSYCHOTHERAPY<br />
3. Behavioral Medicine<br />
This research focus deals with specific features and treatment<br />
possibilities in somatoform disorders, pain and chronic physical<br />
illness from the viewpoint of behavioral medicine.<br />
We studied coping behaviour of patients with rheumatoid<br />
arthritis and fibromyalgia-syndrome and developed the German<br />
version of the “Rheumatology Attitudes Index”, assessing<br />
relevant conditions of chronification in pain patients.<br />
The coping mechanisms in rheumatoid arthritis and fibromyalgia-syndrome<br />
patients is generally similar, however,<br />
fibromyalgia-patients show more maladaptive coping modes<br />
and a higher rate of psychological disorders. Furthermore, we<br />
examined the efficacy of cognitive-behavioural interventions<br />
in these patients. The conducted therapy program was successful<br />
in the areas of coping and psychological symptoms,<br />
but the patients with a comorbid psychological disorder<br />
showed only short-term clinically relevant improvements.<br />
In addition, we studied the role of other factors in the development<br />
of chronic pain and somatoform disorders, in particular<br />
the cognitive variables as “control” and “fear-avoidance-beliefs”.<br />
In this area, a longstanding cooperation with<br />
the Department of Algesiology has been established.<br />
The high significance of cognitive factors is asthmatic patients<br />
was demonstrated in a study.<br />
In a multidisciplinary research project we evaluated the effect<br />
of traditional acupuncture in chronic low back pain, using<br />
a randomised controlled design and compared the efficacy<br />
of classical Chinese acupuncture with pseudo-acupuncture<br />
(acupuncture of unspecific points) and the conventional, conservative<br />
standard therapy.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dipl.-Psych. Dr. E. Leibing<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R. Hilgers, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen<br />
G. Köster, Abteilung Orthopädie, Universität Göttingen<br />
M. Pfingsten, Schmerzambulanz im Zentrum Anästhesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin,<br />
Universität Göttingen<br />
G. Ramadori, U. Leonhardt, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität<br />
Göttingen<br />
G. Schüßler, St. Döring, Klinik für Medizinische Psychologie und Psychotherapie, Universität<br />
Innsbruck, Austria<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, im Rahmen UMR-Programm „Forschung und Entwicklung im Dienste der Gesundheit“,<br />
Projekt-Nr.: 01 KT 9407, (Akupunkturstudie) 1995-<strong>1999</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hoyer J, Reusch A, Leibing E (<strong>1999</strong>) Ungenauigkeit der Interozeption und Abwendung der<br />
Aufmerksamkeit bei Atemwegserkrankungen: Asthma bronchiale versus chronisch obstruktive<br />
Bronchitis. VERHALTENSTHERAPIE, 9: 140-7.<br />
Leibing E, Hoyer J, Romatzki U, Ehlers A (<strong>1999</strong>) Die Rheuma-Kontroll-Skala (RKS) - Eine<br />
deutschsprachige Version des „Rheumatology Attitudes Index“ zur Erfassung wahrgenommener<br />
Konntrollierbarkeit rheumatischer Erkrankungen. VERHALTENSTHERAPIE, 9: 15-22.<br />
Leibing E, Pfingsten M, Bartmann U, Rüger U, Schüßler G (<strong>1999</strong>) Cognitive-behavioral treatment<br />
in unselected rheumatoid arthritis outpatients. CLIN J PAIN, 15: 58-66.<br />
Leibing E, Rüger U, Schüßler G (<strong>1999</strong>) Biographische Risiko-Faktoren und psychische Störungen<br />
bei Patienten mit Fibromyalgie-Syndrom. Z PSYCHOSOM MED PSYCHOTHER, 45: 142-56.<br />
Lingen R, Leibing E, Staedt J, Herrmann C, Schüssler G (2000) Objective measures and sub-<br />
jective perceptions of sleep in patients with fibromyalgia. Poster presented at the APS 58 th<br />
Annual Scientific Meeting in Savannah, March 2000. PSYCHOSOM MED, 62: 121 (Poster).<br />
Pfingsten M, Kröner-Herwig B, Leibing E, Kronshage U (2000) Validation of the german version<br />
of the fear-avoidance beliefs questionnaire. EUR J PAIN, 4: 259-66.<br />
Leibing E, Schüßler G (2001) Das Fibromyalgie-Syndrom. In: Kapfhammer HP, Gündel H (Hg.)<br />
Psychotherapie der Somatisierungsstörungen. Thieme Verlag, Stuttgart, 171-186.<br />
Pfingsten M, Leibing E, Kröner-Herwig B, Harter W, Hempel D, Kronshage U, Hildebrand J<br />
(2001) Fear-avoidance behavior and anticipation of pain in patients with chronic low back<br />
pain - a randomized controlled study. PAIN MED, 2(4): 259-66.<br />
Leibing E, Leonhardt U, Köster G, Goerlitz A, Rosenfeldt JA, Hilgers R, Ramadori G (<strong>2002</strong>) Acupuncture<br />
treatment of chronic low-back pain - a randomized, blinded, placebo-controlled<br />
trial with 9-months follow-up. PAIN, 96: 189-96.<br />
4. Familientherapie und Essstörungen<br />
Der Schwerpunkt Familientherapie und Essstörungen befasst<br />
sich mit der Erforschung familiärer Beziehungen bei Bulimie,<br />
Anorexie und Binge Eating Störung sowie der Untersuchung<br />
der Versorgungsrelevanz und Effektivität von Familientherapie<br />
und der Qualität von ambulanter Beratung und Therapie bei<br />
Essstörungen. Im Rahmen dieses Gesamtprojektes wurden<br />
bzw. werden folgende Bereiche näher untersucht:<br />
3 Methoden zur Erfassung von familiären Beziehungen auf<br />
verschiedenen Ebenen wurden in ihren Zusammenhängen<br />
erprobt und validiert. Es handelt sich um die Fragebogeninstrumente<br />
„Familienbögen“ (FB) und „Subjektives Familienbild“<br />
(SFB), das „Global Assessment of Relational<br />
Functioning“ (GARF) und die „Göttinger Familieninteraktions-Skalen“<br />
(GIS).<br />
3 Mit einem Modulsystem in der Basisdokumentation wurden<br />
Familientherapien in verschiedenen Institutionen in<br />
deutschsprachigen Ländern evaluiert. Katamnesen geben<br />
Aufschluss über die Effektivität. Inzwischen liegen Auswertungen<br />
über die Probleme von Familien, die Therapien<br />
aufsuchen, und über die Effekte von Familientherapien vor.<br />
3 Seit dem Jahresbeginn <strong>2002</strong> werden anhand eines Modulsystems<br />
in Kooperation mit dem Bundesfachverband<br />
Ess-Störungen (BFE) die Beratungs- und Therapieprozesse<br />
bei Essstörungen in ca. 25 ambulanten Beratungsstellen<br />
untersucht. Erfasst werden u.a. die jeweiligen Angebote<br />
und deren Inanspruchnahme, die Qualifikation der Beraterinnen<br />
und Therapeutinnen, soziale und klinische Merkmale<br />
der Klientinnen, Methoden und Ergebnisse von kurzen,<br />
mittelfristigen und langen Beratungen und Therapien<br />
sowie von Angehörigengruppen und katamnesische Daten.<br />
Das Modulsystem wurde auf mehreren Fachtagungen vorgestellt.<br />
4. Family Therapy and Eating Disorders<br />
The research on family therapy and eating disorders focuses<br />
on the family relationships of patients with bulimia nervosa,<br />
anorexia nervosa and binge eating disorder, the relevance and<br />
efficiency of family therapy in the psychotherapeutic supply<br />
and the quality of ambulant counselling and psychotherapy in<br />
eating disorders. Within the framework of this general project<br />
the following fields have been more closely investigated:<br />
3 Methods of the assessment of family relationships on dif-
ferent levels were tested and validated in their interrelationships.<br />
The questionnaires ‚Familienbögen’ (FB), ‚Subjektives<br />
Familienbild’ (SFB), the ,Global Assessment of Relational<br />
Functioning’ (GARF) and the ‚Göttinger Familieninteraktions-Skalen’<br />
were evaluated. (GIS).<br />
3 With a set of modules for a basic documentation, family<br />
therapies in a variety of institutions in German speaking<br />
countries were evaluated. The outcome data gave an insight<br />
into the efficacy of the therapies. . Meanwhile, the data of<br />
problems experienced by families seeking therapy and information<br />
on the effects of family therapy are being<br />
analysed.<br />
3 Since the beginning of <strong>2002</strong> the processes of counselling<br />
and therapy of eating disorders in about 25 outpatient<br />
counselling centres are being surveyed in cooperation with<br />
the “Bundesfachverband Ess-Störungen” (BFE), by means<br />
of a module system of questionnaires. Among other data,<br />
the following information has been recorded: the counselling<br />
and treatment facilities of the centres involved and<br />
their utilisation, the qualification of counsellors and therapists,<br />
the social and clinical features of the clients, the<br />
methods and results of short, medium and long term counselling<br />
processes and therapies, as well those from family<br />
groups and outcome variables.. The module system was<br />
presented and discussed at several conferences.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dipl.-Psych. Dr. G. Reich<br />
Kooperationpartner | Cooperations<br />
Bundesfachverband für Ess-Störungen, Kassel<br />
25 ambulante Beratungs- und Therapie-Einrichtungen für Esstörungen in der Bundesrepublik<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Familientherapie, Dachverband für Familientherapie und<br />
systemische Therapie, 1995-2000<br />
BMFFSJ, <strong>2002</strong>-2004<br />
Stiftung Bildung und Behindertenförderung (Robert-Bosch-Stiftung), <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Reich G (<strong>1999</strong>) Familieninteraktionsforschung - neuere Entwicklungen. KONTEXT, 30: 149-62.<br />
Cierpka M, Wiegand-Grefe S, Zander B (2000) Mit welchen Problemen kommen Paare und<br />
Familien zu uns? FAMILIENDYNAMIK, 25: 70-94.<br />
Stasch M, Reich G (2000) [Interpersonal relation pattern in families with a bulimic member-<br />
interaction analysis]. PRAX KINDERPSYCHOL K, 49(3): 157-75.<br />
Cierpka M, Reich G (2001) Die familientherapeutische Behandlung von Anorexie und Bulimie.<br />
In: Reich G, Cierpka M (Hg.) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme Verlag, Stuttgart,<br />
128-55.<br />
Krüger C, Reich G, Buchheim P, Cierpka M (2001) Essstörungen: Diagnostik-Epidemiologie-Verläufe.<br />
In: Reich G, Cierpka M (Hg.) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme Verlag,<br />
Stuttgart, 24-42.<br />
Reich G (2001) Ambulante psychodynamische Therapie bei Bulimie und Anorexie. In: Reich<br />
G, Cierpka M (Hg.) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme Verlag, Stuttgart, 68-78.<br />
Reich G (2001) Psychodynamische Aspekte der Bulimie und Anorexie. In: Reich G, Cierpka<br />
M (Hg.) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme Verlag, Stuttgart, 51-67.<br />
Wiegand-Grefe S, Zander B, Balck F (2001) Zur Effektivität systemischer Therapie. KON-<br />
TEXT, 32: 290-304.<br />
Reich G, Buss C (<strong>2002</strong>) Familienbeziehungen bei Bulimia und Anorexia nervosa. FAMILI-<br />
ENDYNAMIK, 27: 231-58.<br />
Reich G, Killius U, Yamini A (<strong>2002</strong>) Geschwisterbeziehungen als eigenständiger Erfahrungsraum<br />
im familiären Kontext. KONTEXT, 33: 99-109.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
5. Persönlichkeitsstörungen<br />
Im Mittelpunkt dieses Forschungsschwerpunktes stehen konzeptuelle<br />
und empirische Untersuchungen zum Zusammenhang<br />
von kognitiven und affektiven Prozessen bei psychisch<br />
Gesunden, Patienten mit neurotischen Störungen, Borderline-<br />
Patienten und Schizophrenen.<br />
Die Evaluierung des in der Abteilung entwickelten Borderline-Persönlichkeits-Inventar<br />
(BPI) zur Diagnostik schwerer Persönlichkeitsstörungen<br />
wurde fortgesetzt. Die Untersuchungen<br />
- vor allem mit diesem Instrument - zeigen, dass kognitive und<br />
affektive Prozesse bei schweren psychischen Störungen eng<br />
miteinander verflochten sind. Dies gilt insbesondere auch für<br />
deviante Kognitionen (bizarre Logik, unrealistische Verbindungen,<br />
Vermeidung von Ambiguität) wie sie für Borderline-<br />
Patienten und Schizophrenen besonders charakteristisch sind.<br />
Anhand dieser Merkmale ist es möglich, differenzialdiagnostische<br />
Unterscheidungen mit hoher Treffsicherheit vorzunehmen.<br />
5. Personality Disorders<br />
<strong>Research</strong> in this area focuses on conceptual and empirical<br />
studies of the correlations between cognitive and affective<br />
processes in healthy subjects, patients with neurotic disorders,<br />
borderline patients and schizophrenics. The empirical<br />
evaluation of the Borderline Personality Inventory (BPI), which<br />
was developed in the Department of Psychosomatics and Psychotherapy,<br />
was continued. the results show that the cognitive<br />
and affective processes are closely connected. This is particularly<br />
true for deviant cognitions (bizarre logic, impossible<br />
combinations, avoidance of ambiguity), which are characteristic<br />
of borderline patients and schizophrenics. Using these<br />
variables, it is possible to discriminate between diagnostic<br />
groups with high accuracy.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dipl.-Psych. Dr. F. Leichsenring<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
C. Chabrol, Centre d’ Etudes et de Recherche en Psychopathologie,Université de Toulouse-<br />
Le Mirail, France<br />
U. Sachsse, NLKH Göttingen<br />
U. Streeck, NLKH Tiefenbrunn<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Leichsenring F (<strong>1999</strong>) Development and first results of the borderline personality inventory:<br />
A self-report instrument for assessing borderline personality organization. J PERS ASSESS,<br />
73: 45-63.<br />
Leichsenring F (<strong>1999</strong>) [Dimensions of bizarre, idiosyncratic thinking. Relationship between<br />
thought disorders and affect]. NERVENARZT, 70(5): 430-7.<br />
Leichsenring F (<strong>1999</strong>) [Internalized object relations in schizophrenics]. PSYCHOTHER PSYCH<br />
MED, 49(7): 241-8.<br />
Leichsenring F (<strong>1999</strong>) Primitive defense mechanisms in schizophrenics and borderline patients.<br />
J NERV MENT DIS, 187: 229-36.<br />
Leichsenring F (<strong>1999</strong>) Splitting: An empirical study. B MENNINGER CLIN, 63: 520-37.<br />
Leichsenring F (<strong>1999</strong>) Thought disorders and emotions in schizophrenics. Z KLIN PSYCHOL<br />
PSYCH, 47: 90-107.<br />
445 7
3 446<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG PSYCHOSOMATIK UND PSYCHOTHERAPIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF PSYCHOSOMATICS AND PSYCHOTHERAPY<br />
Leichsenring F (2000) Diagnostik bei Borderline-Störungen. PSYCHOTHERAPIE IM DIALOG, 4:<br />
9-15.<br />
Leichsenring F (2000) Testdiagnostische Möglichkeiten und Grenzen bei Borderline- Patienten.<br />
In: Kernberg OF, Dulz B, Sachsse U (Hg.) Handbuch der Borderline-Störungen. Schattauer<br />
Verlag, Stuttgart, 149-58.<br />
Leichsenring F, Hiller W (2001) Projektive Verfahren. In: Stieglitz RD, Baumann U, Freyberger<br />
HJ (Hg.) Psychodiagnostik in Klinischer Psychologie, Psychiatrie, Psychotherapie. Thieme<br />
Verlag, Stuttgart, 183-91.<br />
Leichsenring F, Sachsse U (<strong>2002</strong>) Emotions as wishes and beliefs. J PERS ASSESS, 79:<br />
257-73.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Reich G, Familienbeziehungen von Patienten mit Mulimia nervosa - eine Vergleichsstudie zu<br />
Patientinnen mit Anorexia nervosa und einer nicht-essgestörten Kontrollgruppe. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Staats H, Die Bestimmung von Beziehungsmustern und Zentralen Beziehungskonfliktthemen<br />
in diagnostischen Interviews und Gruppensitzungen Eine Untersuchung der Qualität<br />
unterschiedlicher Vorgehensweisen zum Verständnis von Übertragungsbereitschaften und<br />
Übertragungen. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Leibing E, Das Fibromyalgie-Syndrom Psychosomatische und medizin-psychologische Befunde.<br />
Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Buss U, Dr. med., Zur Diskrepanz zwischen subjektiven Beschwerden und objektivem Koronarstatus<br />
- Eine vergleichende Untersuchung kardiologischer Patienten in Hinsicht auf Beschwerdeverlauf<br />
und Krankheitsverhalten. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Dreger E, Dr. med., Zur Anwendungsvalidität der „Familienbögen“. Eine empirische Untersuchung<br />
zur Altersadäquatheit der „Familienbögen“ für 12-Jährige. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Feldmann A, Dr. med., Wie unabhängig ist das zentrale Beziehungskonfliktthema von der<br />
Erhebungssituation? Eine Untersuchung zur Form des Beziehungsepisodeninterviews und<br />
anderen Einflussfaktoren. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kissner I, Dr. med., Ich-Funktionen: Konzept und Entwicklung eines diagnostischen Instruments.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kuhnigk O, Dr. med., Vergleich von Medizinstudierenden eines traditionellen Studienganges<br />
und eines Reformstudienganges - Unterschiede hinsichtlich Persönlichkeit, Befindlichkeit<br />
und Studienerfahrung innerhalb der vorklinischen Ausbildung. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Radun D, Dr. med., Erleben der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), Einflussgrößen<br />
für deren Erfolg und Lebensqualität nach PTCA. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Schulze-Brüggemann K, Dr. med., Bulimische Patientinnen und ihre Geschwister - Eine Interaktionsstudie<br />
-. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Simon R, Dr. med., Der Einfluss der Familie auf die hausärztliche Betreuung des Patienten.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Boencke F, Dr. med., Die Konstruktvalidität des Göttinger Stations-Erfahrungsbogens (SEB)<br />
zurVerlaufsabbildung des Patientenerlebens in der stationären Psychotherapie. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Freymann N, Dr. med., Zusammenhang zwischen Dysfunktionalität von Beziehungen und<br />
stereotypen Übertragungsbereitschaften sowie der Beeinträchtigung durch psychische und<br />
körperliche Symptomatik. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Haase J, Dr. med., Die Gewichtung von Pubertät und Adoleszenz in biographischen Anamnesen<br />
Erwachsener. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Heuerding M, Dr. med., Wie stabil ist das zentrale Beziehungskonfliktthema (ZBKT) im zeitlichen<br />
Verlauf? Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Klemme H, Dr. med., Psychisches Befinden, Komorbidität und Arztratings der Krankheitsschwere<br />
bei Patienten internistischer Allgemeinstationen: Querschnittsbefunde und ihre<br />
Bedeutung für den Einjahresverlauf. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Kraemer-Schatz U, Dr. med., Zentrale Beziehungswünsche und Persönlichkeitsstruktur: Eine<br />
empirische Untersuchung zum Inventar Zentraler Beziehungswünsche. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
May M, Dr. med., Welchen Einfluss haben Interviewform und Auswertungsverfahren in der<br />
Methode des Zentralen Beziehungskonfliktthemas? Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Huber M, Dr. med., Der Zusammenhang von affektiver Valenz in Erzählungen, Dysfunktionalität<br />
in Beziehungen und der Symptomatik bei essgestörten und bei depressiven Patientinnen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Klaßen M, Dr. med., Psychologisches Screening allgemeinmedizinischer Patienten mit der<br />
deutschen „Hospital Anxiety and Depression Scale“ (HADS). Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Galitzien A, Dr. med., Bindungsverhalten depressiver Patienten - Untersuchung zur Validität<br />
des Erwachsenen-Bindungsprototypen-Ratings (EBPR). Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Grütering T, Dr. med., Die Erfassung psychodynamisch relevanter Persönlichkeitsmerkmale<br />
mit der deutschen Version des „Karolinska Psychodynamic Profile“ (KAPP). Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Lindner M, Dr. med., Borderline-Persönlichkeitsstörung: Eine empirische Untersuchung<br />
mit dem Borderline-Persönlichkeits-Inventar. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Trubel M, Dr. med., Die Funktionalität der Abwehr im Zusammenhang mit der Rigidität in den<br />
Übertragungsbereitschaften und in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung bei<br />
psychoneurotisch-psychsomatisch gestörten jüngeren Frauen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Walle J, Dr. med., Stationäre Psychotherapie aus der Sicht der Patienten - Eine Interview-Studie<br />
- Zur Bedeutung von Therapieerwartung und Beurteilung. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Kasten C, Dipl.-Psych., Zum Einfluss von Therapieerwartungen auf das Ergebnis stationärerPsychotherapie.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Krähling M, Dipl.-Psych., Validierung eines Fragebogens zu Patientenerwartungen im interpersonellen<br />
Modell. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Rabung S, Dipl.-Psych., Beziehungserleben in der stationären Psychotherapie - Eine empirische<br />
Untersuchung zum Zusammenhang zwischen Beziehungsverläufen, interpersonalen<br />
Zuneigungsmustern und Symptomveränderung. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Rousparast B, Dipl.-Psych., Akupunktur und chronischer Rückenschmerz- eine Effektivitätsstudie.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Altmann A, Dipl.-Psych., Psychiatrische Komorbidität bei Alkoholismus. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Andreas S, Dipl. Psych., Gibt es typische pathogene innere Überzeugungen bei Patienten mit<br />
unterschiedlichem Bindungsstil? Pilotstudie zur Erfassung von pathogenen Kognitionen?<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Joerns U, Dipl. Psych., Dimensionalität des Erlebens stationärer Psychotherapie. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Meyer J, Dipl.-Psych., Zum Konzept des Person-Environment-Fit im organisationalen System<br />
der Universität. Eine Studie zur Wirkung fachspezifischer Anforderungen und personaler<br />
Voraussetzungen auf das Erleben und Verhalten im Studium. Diplomarbeit Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Bartje C, Dipl.-Psych., Bindungsstile und ihr Einfluss auf den Verlauf stationärer Psychotherapien.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Bunsendal S, Dipl.-Psych., Körperwahrnehmung bei Anorexia nervosa: Vom Köperschema<br />
zum multidimensionalen Körperbild. Diplomarbeit Universität Oldenburg <strong>2002</strong>.<br />
Killius U, Dipl.-Psych., Essgestörte Patientinnen und ihre Geschwister – Unterschiede und<br />
Gemeinsamkeiten in der subjektiven Familiensicht. Diplomarbeit Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Solf M, Dipl. Soz.-päd., Interpersonelle Grenzen und Konflikte in Familien essgestörter<br />
Patientinnen: Eine Sekundäranalyse. Diplomarbeit Universität/Gesamthochschule Kassel<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
11.-12.05.2001, Psychodynamische Psychotherapie bei somatoformen Störungen, Abteilung<br />
für Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
25.-26.10.<strong>2002</strong>, 10. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Psychotherapeutische<br />
Medizin (DGPM), Abteilung für Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
07.-09.06.2003, 3. Arbeitstagung des Bundesverbandes Psychoanalytische Paar- und Familientherapie<br />
e.V., Abteilung für Psychosomatik und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
PD Dipl.-Psych. Dr. E. Leibing<br />
1. Preisträger des DKV Cochrane-Preises 2001 für die Arbeit „Acupuncture treatment of chronic<br />
low-back pain - a randomized, blinded, placebo-controlled trial with 9-months followup“<br />
zusammen mit Koautoren<br />
1. Preisträger des Förderpreis Schmerzforschung <strong>2002</strong> der DGSS (Klinische Forschung) für<br />
die Arbeit „Fear-avoidance behavior and anticipation of pain in patients with chronic low<br />
back pain - a randomized controlled study“ zusammen mit M. Pfingsten et al.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
PD Dr. Ch. Herrmann-Lingen<br />
Wissenschaftlicher Beirat der Z Psychosom Med Psychother<br />
Editorial Board der „Psychosomatic Medicine“
Leitung der AG Psychosomatik in der Kardiologie im DKPM<br />
Mitglied im wissenschaftlichen Programmkomitee sowie im Council der American Psychosomatic<br />
Society<br />
PD Dipl.-Psych. Dr. E. Leibing<br />
Designiertes Mitglied im wissenschaftlichen Beirat des Regional Kooperativen Rheumazentrums,<br />
Göttingen<br />
Prof. Dipl.-Psych. Dr. F. Leichsenring<br />
Mitglied Wissenschaftlicher Beirat Psychotherapie an der Bundesärztekammer, Köln<br />
Mitglied der Sachverständigen-Kommission des Institutes für Medizinische und Pharmazeutische<br />
Prüfungsfragen (IMPP), Mainz<br />
PD Dipl.-Psych. Dr. G. Reich<br />
Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat Bundesfachverband für Ess-Störungen (BFE)<br />
Prof. Dr. U. Rüger<br />
Wissenschaftlicher Sachverständiger im Arbeitsausschuss „Psychotherapie-Richtlinien“<br />
beim Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen gemäß § 91 SGB V<br />
Leiter des Wissenschaftlichen Beirats der DGPM<br />
Kuratoriums-Mitglied der Heigl-Stiftung, Düsseldorf<br />
Prof. Dr. H. Schauenburg<br />
Mitglied des wissenschaftlichen Beirates der Zeitschrift „Psychotherapy <strong>Research</strong>“<br />
Mitglied des wissenschaftlichen Beirates der Zeitschrift „Psychotherapeut“<br />
European Book Review Editor „Psychotherapy <strong>Research</strong>“<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. U. Rüger<br />
Herausgeber und Schriftleiter der Zeitschrift für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie<br />
PD Dipl.-Psych. Dr. G. Reich<br />
Herausgeber der Zeitschrift Kontext. Zeitschrift für Systemische Therapie und Familientherapie<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
J. Denollet, Gesundheitspsychologie, Universität Antwerpen, The Netherlands<br />
R. Weinryb, Institute of Psychotherapy, Karolinska Institute, Stockholm, Schweden<br />
L. Luborsky, T. D. Borkovec, Penn State University, USA<br />
G. Bergmann et al., Psychosomatik, Universität Heidelberg / Universität Graz, Austria<br />
G. Schüßler, St. Döring, Klinik für Medizinische Psychologie und Psychotherapie, Universität<br />
Innsbruck, Austria.<br />
C. Chabrol, Centre d’ Etudes et de Recherche en Psychopathologie,Université de Toulouse-<br />
Le Mirail, France<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Prof. Dr. med. St. Döring, Klinik für Medizinische Psychologie und Psychotherapie, Universität<br />
Innsbruck, SS <strong>2002</strong><br />
Metaanalysen, Leitlinien und Expertisen, Lehrbücher<br />
Metaanalysis, Guidelines and Expertises, Textbooks<br />
Hager W, Leichsenring F, Schiffler A (2000) Wann ermöglicht eine Therapiestudie direkte Wirkungsvergleiche<br />
zwischen verschiedenen Therapieformen? PSYCHOTHER PSYCHOSOM MED<br />
PSYCHOL, 50: 51-62.<br />
Hoffmann N, Schauenburg H (Hg.) (2000) Psychotherapie der Depression. Thieme, Stuttgart<br />
Kröner-Herwig B (Federführung) unter Mitwirkung von Leibing E et al. (<strong>2002</strong>) Expertise zur<br />
Beurteilung der empirischen Evidenz des Psychotherapieverfahrens Verhaltenstherapie. Vorgelegt<br />
beim Wissenschaftlichen Beirat Psychotherapie, Eigendruck, Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Leichsenring F (2001) Comparative effects of short-term psychodynamic psychotherapy<br />
and cognitive-behavioral therapy in depression. A meta-analytic approach. CLIN PSYCHOL<br />
REV, 21: 401-419.<br />
Leichsenring F (<strong>2002</strong>) Zur Wirksamkeit psychodynamischer Therapie. Ein Überblick unter Berücksichtigung<br />
von Kriterien der Evidence-based Medicine. Z PSYCHOSOM MED PSYCHOTHER<br />
48: 139-162.<br />
Massing A, Reich G, Sperling E (<strong>1999</strong>) Die Mehrgenerationen-Familientherapie. Vandenhoeck<br />
& Ruprecht, Göttingen, 4. Auflage.<br />
Reich G, Cierpka M (Hg.) (2001) Psychotherapie der Essstörungen. Thieme, Stuttgart,<br />
2. völlig neu bearbeitete Auflage<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Reimer C, Rüger U (2000) Psychodynamische Psychotherapien - Lehrbuch der tiefenpsychologisch<br />
orientierten Psychotherapien. Springer, Berlin.<br />
RügerU (<strong>2002</strong>) Tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapie. Z PSYCHOSOM MED PSYCHO-<br />
THER 48: 117-138<br />
Schauenburg H (Federführung) et al.: Leitlinien zurPsychotherapie der Depression, zertifiziert<br />
durch die Fachgesellschaften DGPM, DGPT, DKPM, AÄGP im Rahmen der AWMF.<br />
http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/index.html<br />
447 7
3 448 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE PSYCHOLOGIE<br />
Centre for Psychological Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL PSYCHOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. phil. Hannes Friedrich (kommissarischer Leiter seit 01.07.1997)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Friedrich, Hannes Prof. Dr. phil. medsoz@gwdg.de 39-8181<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Bahrs, Ottomar Dr. disc. pol. Dipl.-Sozialwirt Obahrs@gwdg.de 39-8195<br />
Henze, Karl-Heinz Dr. disc. pol. Dipl.-Psych. Khenze@gwdg.de 39-8191<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Arzt-Patienten-Kommunikation<br />
3 Qualitätsförderung<br />
3 Prävention, Gesundheitsförderung und<br />
Kooperationsforschung<br />
3 Evaluations- und Psychotherapieforschung<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Waldweg 37 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8192 Fax: +49-551-39-8194<br />
medpsych@gwdg.de www.gwdg.de/~psycho<br />
3 Doctor-Patient-Communication<br />
3 Quality Improvement<br />
3 Prevention, Health Promotion and<br />
Cooperation-<strong>Research</strong><br />
3 Evaluation and Psychotherapy <strong>Research</strong>
3 450 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE PSYCHOLOGIE Centre for Psychological Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL PSYCHOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in Forschung und Lehre. In<br />
der Vorklinik angesiedelt, führt die Medizinische Psychologie<br />
mit einer Hauptvorlesung und einem Pflichtseminar in Grundlagen<br />
der psychosozialen Medizin ein. Das gemeinschaftlich<br />
mit der Abteilung für Medizinische Soziologie angebotene<br />
Seminar stellt Fragen der Bewältigung von Krisen und der<br />
Gestaltung der Patient-Arzt-Interaktion in den Vordergrund.<br />
Neben theoretischem Verständnis kommt dem Erfahrungslernen<br />
eine hohe Bedeutung zu. Wesentliches didaktisches Instrument<br />
ist die fallbezogene Gruppenarbeit. Darüber hinaus<br />
werden Seminare aus den jeweiligen Forschungsschwerpunkten<br />
angeboten.<br />
Die Forschungsaktivitäten der Abteilung sind interdisziplinär<br />
ausgerichtet und beziehen sich auf Gesundheits- und<br />
Krankheitsverhalten von Patienten und Angehörigen, auf Erforschung<br />
und Förderung professionellen Handelns (insbesondere<br />
im Bereich der ambulanten Versorgung), auf die Evaluation<br />
psychotherapeutischer Verfahren und Settings sowie<br />
auf die Implementierung von Verfahren zur Qualitäts- und<br />
Kooperationsförderung. Je nach Fragestellung finden bei der<br />
Dokumentation qualitative Methoden (narrative Interviews,<br />
leitfadengestützte biographische Interviews, Gruppendiskussionen,<br />
Videoaufzeichnungen) oder quantitative Methoden<br />
(Fragebögen, Tests) Anwendung, und die Datenauswertung bedient<br />
sich entsprechend hermeneutischer und/oder statistischer<br />
Methoden.<br />
Preface<br />
The Department is involved in research and teaching. During<br />
the pre-clinical part of medical education, the Department<br />
gives an introduction to the foundation of psychosocial medicine<br />
(lecture and seminar). The seminar, held in cooperation<br />
with the Department of Medical Sociology, explores mainly the<br />
themes of coping in crisis and the structure of doctor-patientinteractions.<br />
In addition to theoretical comprehension, empirical<br />
learning is of great importance. The main didactical tool<br />
is the case related group work. Furthermore, seminars are held<br />
in each of the respective research fields. The Department’s<br />
research activities have an interdisciplinary approach and deal<br />
with the health- and illness behaviour of patients and their relatives,<br />
the research and promotion of professional practice<br />
(especially in outpatient treatment), the evaluation of psychotherapeutic<br />
treatments and settings, as well as the implementation<br />
of measures for quality promotion and cooperation.<br />
According to the aim of the research, qualitative methods (narrative<br />
interviews, biographical interviews, group discussions,<br />
video documentations) or quantitative methods (questionnaires,<br />
tests) are applied. In the data analysis, hermeneutical<br />
and/or statistical methods are applied accordingly.<br />
1. Arzt-Patienten-Kommunikation<br />
Bei der empirischen Analyse von Interaktionsprozessen in<br />
unterschiedlichen therapeutischen Konstellationen wird der<br />
Rekonstruktion der Hausarzt-Patienten-Kommunikation besondere<br />
Bedeutung beigemessen. Im Rahmen der in sechs<br />
europäischen Ländern durchgeführten Vergleichsstudie Doctor-Patient-Interaction<br />
in six European countries (EUROCOM)<br />
wurden in Deutschland bei jedem tausendsten Hausarzt 20<br />
Gespräche konsekutiv aufgezeichnet und durch geschulte Kodierer<br />
nach dem international validierten Verfahren des Roter’s<br />
Interactional Analysis System (RIAS) kodiert. Aus anderen Perspektiven<br />
liegen auf dieselben Gespräche bezogene Daten vor<br />
(standardisierte Patientenbefragungen und Arzteinschätzungen).<br />
Insgesamt waren an der Studie knapp 3.900 Patienten<br />
(900 aus Deutschland) und 190 Hausärzte (43 aus Deutschland)<br />
beteiligt. Aus forschungslogischen (Vergleichbarkeit) und<br />
forschungsökonomischen Gründen (Zeit, Kosten) wurden<br />
quantitative Verfahren der Datenerhebung und -auswertung<br />
gewählt. Im Gruppenvergleich wurden länder- und gesundheitssystemspezifische<br />
Interaktionsstile ebenso deutlich wie<br />
arzt- und patienten(gruppen)spezifische Unterschiede. Im<br />
Rahmen von Qualitätszirkeltreffen und anderen Gruppendiskussionen<br />
wurde demgegenüber der Fokus auf das Prozessieren<br />
der Interaktion gelegt und damit auf die Rekonstruktion<br />
der innerhalb der Interaktion selbst erzeugten Strukturen.<br />
Mittels sequentieller Analysen lassen sich spezifische Kommunikationssituationen<br />
in unterschiedlichen Settings unterscheiden.<br />
Das Verfahren der Fallrekonstruktion im Videoseminar<br />
und eine Reihe der dabei verwandten dokumentierten<br />
Fälle haben sich auch in der Aus-, Fort- und Weiterbildung bewährt.<br />
Es bietet die Chance, noch ungenutzte Handlungsmöglichkeiten<br />
zu identifizieren und einen Beitrag für eine „Salutogenetische<br />
Orientierung in der hausärztlichen Praxis“ zu<br />
leisten. Darauf zielt die <strong>2002</strong> in Kooperation mit dem AOK<br />
Bundesverband begonnene multizentrische Studie, die am<br />
Beispiel von Behandlungssituationen mit Patienten mit Diabetes<br />
mellitus Typ II bzw. mit chronischen Atemwegserkrankungen<br />
in parallelen (Göttingen und Witten/Herdecke) videogestützten<br />
Qualitätszirkeln gesundheitsförderliche Potentiale<br />
zu eruieren sucht. Analysen von Vergleichsbeobachtungen<br />
sowie Patienten- und Arztbefragung (narrative Interviews) dienen<br />
der Validierung (Triangulation).<br />
1. Doctor-Patient-Communication<br />
In the empirical analysis of interaction processes in various<br />
therapeutic settings, the reconstruction of communication between<br />
General Practitioners (GP) and patients is of special significance.<br />
In the framework of the comparative study on Doctor-Patient-Interaction<br />
in six European countries (EUROCOM),<br />
one GP in every thousand in Germany has been involved. 20<br />
consecutive consultations were documented and coded by<br />
trained coders in accordance with the validated process of the<br />
Roter’s Interactional Analysis System (RIAS). Additional data<br />
from these documented consultationsisavailable (standard-
ised patient questionnaires, interviews with patients and evaluation<br />
from the GP). Altogether almost 3.900 patients (900<br />
from Germany) and 190 GPs (43 from Germany) took part in<br />
the study. Due to research logical (comparability) and economical<br />
reasons (time, costs), a quantitative approach has<br />
been chosen for the recording and evaluation. In a group comparison,<br />
country and health care system specific styles of<br />
interaction became apparent. Also doctor and patient group<br />
specific differences could be diagnosed. In Quality Circles and<br />
other discussion groups, the focus was set on the process of<br />
the interaction and therefore on the reconstruction of the structures<br />
generated within the interaction itself. Sequential analysis<br />
enables the differentiation of specific communication situations<br />
in various settings. The method of case reconstruction<br />
in video seminars and a range of similar documented cases<br />
has been tested in various training- and teaching settings. It<br />
bears the potential to identify unused scopes of action and<br />
to foster a “salutogenic orientation in the GPs practice”. This<br />
is the aim of a multi-centric study, begun in <strong>2002</strong> in cooperation<br />
with the AOK National Association (health insurance<br />
company). In this study, two parallel quality circles in Göttingen<br />
and Witten/Herdecke, working with video documentation,<br />
focus on consultations with patients with Diabetes Mellitus<br />
Type II and Asthma/COPD and try to identify salutogenic potentials<br />
in the consultations with these patients. In the next<br />
step, analysis of comparable observations, as well as narrative<br />
interviews with patients and doctors, are used for validation<br />
(triangulation).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Ottomar Bahrs<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. N. Schmacke, AOK Bundesverband, Bonn<br />
Prof. J. Szecsenyi, AQUA-Institut, Göttingen<br />
Dipl.-Betriebswirt P. Meister, E.F.N.M.U., Herdecke<br />
Prof. E. Göpel, Fachhochschule Magdeburg<br />
Dr. V. Kalitzkus, GeMeKo e.V., Göttingen<br />
Prof. G. Fischer, Medizinische Hochschule Hannover<br />
Prof. A. van den Brink-Muinen, NIVEL-Institut, Utrecht, Niederlande<br />
Prof. B. Hildenbrand, Universität Jena<br />
Prof. W. Fischer-Rosenthal, Universität/Gesamthochschule Kassel<br />
Dr. E. Hesse, Universität Münster<br />
Prof. P. Matthiessen, Universität Witten/Herdecke<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU Biomed2, 1996-<strong>1999</strong><br />
AQUA, 2000<br />
AOKBundesverband, <strong>2002</strong>-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bahrs O (<strong>1999</strong>) Medikamentenverordnung in der Allgemeinpraxis – Pillen sind fast immer<br />
ein Thema. LANDÄRZTLICHE NACHRICHTEN, 10: 15.<br />
Bahrs O, Pohl D (<strong>1999</strong>) EUROCOM – eine vergleichende Analyse zur Hausarzt-Patient-Interaktion<br />
in 6 europäischen Ländern. BERICHTSHEFT DER ARBEITSGRUPPE SOZIALMEDIZIN UND<br />
ALLGEMEINMEDIZIN IN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR SOZIALMEDIZIN UND PRÄVEN-<br />
TION, 8: 1-15.<br />
Klingenberg A, Bahrs O, Szecsenyi J (<strong>1999</strong>) Wie beurteilen Patienten Hausärzte und ihre Praxen?.<br />
ZEITSCHRIFT FÜR ÄRZTLICHE FORTBILDUNG UND QUALITÄTSSICHERUNG (ZAEFQ), 93:<br />
437-45.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Van den Brink-Muinen A, Verhaak PFM, Bensing JM, Bahrs O, Deveugele M, Gask L, Mead<br />
N, Leiva-Fernandes F, Perez A, Messerli V, Opizzi L, Peltenburg M (<strong>1999</strong>) The Eurocommunication-Study<br />
– An international comparative study in six European countries on doctor-patient<br />
communication in general practice. NIVEL-Verlag, Utrecht, The Netherlands.<br />
Van den Brink-Muinen A, Verhaak PFM, Bensing JM, Bahrs O, Deveugele M, Gask L, Mead<br />
N, Leiva-Fernandes F, Perez A, Messerli V, Opizzi L, Peltenburg M (<strong>1999</strong>) The Eurocommunication-Study<br />
– An international comparative study in six European countries on doctor-patient<br />
communication in general practice. NIVEL-Verlag, Utrecht, The Netherlands.<br />
Sturm E, Bahrs O, Dieckhoff D, Fischer G, Hesse E, Jork K, Lichte T, Meister P, Mitzneck P,<br />
Peruzzo A (2000) Gesundheit fördern durch salutogene Leistungen. DER MENSCH, 20: 4-14.<br />
van den Brink-Muinen A, Verhaak PFM, Bensing JM, Bahrs O, Deveugele M, Gask L, Mead<br />
N, Leiva-Fernandez F, Messerli V, Oppizzi L, Peltenburg M; Perez A (2000) Doctor-patient communication<br />
in different European health care systems: relevance and performance from<br />
the patients’ perspective. PATIENT EDUCATION & COUNSELING, 39(1): 115-27.<br />
Konitzer M, Bahrs O, Doering TH, Fischer GC (2000) The homoepathic remedy as an agent<br />
of meaning in family interaction: a case study and textual model. BRITISH HOMOEPATHIC<br />
JOURNAL, 89(Suppl. 1): 51.<br />
Bahrs O (<strong>2002</strong>) Das Sprechstundengespräch beim Hausarzt aus der Sicht von PatientInnen<br />
– Ergebnisse einer europäischen Vergleichsstudie. EINBLICK – SAARLÄNDISCHE SELBST-<br />
HILFEZEITUNG, 13: 9-10.<br />
Bahrs O, Pohl D (<strong>2002</strong>) Interaktionsaspekte des Verschreibungsprozesses in der Allgemeinpraxis.<br />
Z ALLGEMEINMED, 78: 140-4.<br />
2. Qualitätsförderung<br />
Entwicklung, Erprobung und Implementierung von Verfahren<br />
zur Qualitätsförderung gewinnen auch im Gesundheitsbereich<br />
zunehmend an Bedeutung. Weil das gesundheitsbezogene<br />
professionelle Handeln in hohem Maße kontextbezogen und<br />
damit wenig standardisierbar ist, kommt es entscheidend darauf<br />
an, Qualitätsmessung, -bewertung und -förderung auf dezentraler<br />
Ebene unter Einbeziehung der Akteure und Nutzung<br />
ihres Expertenwissens durchzuführen. Vor diesem Hintergrund<br />
wurde das Konzept der ärztlichen Qualitätszirkel ausdifferenziert,<br />
dessen Breitenumsetzung unterstützt und die Übertragung<br />
auf weitere Bereiche im Gesundheitswesen erprobt. Mit<br />
dem von der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung<br />
(BZgA) geförderten Modellprojekt „Qualitätszirkel in der Gesundheitsförderung“<br />
wurde eine Machbarkeitsstudie durchgeführt<br />
und ein Lehrgang für Moderatoren von Qualitätszirkeln<br />
entwickelt und erprobt.<br />
Dabei wurden von den beteiligten und autonom arbeitenden<br />
Moderatoren 12 neue Qualitätszirkel in unterschiedlichen<br />
Bereichen der Gesundheitsförderung neu initiiert und 1 Jahr<br />
lang organisiert. Die Projektgruppe führte eine initiale 3-tägige<br />
Schulung für die (angehenden) Moderatoren durch und<br />
begleitete deren Arbeit im Rahmen von insgesamt sechs weiteren<br />
1-tägigen Seminaren. Diese Seminare fungierten für die<br />
Moderatoren als Forum des Erfahrungsaustauschs und der<br />
Supervision, für die Projektgruppe zugleich auch als Medium<br />
der Datenerhebung und -interpretation. Im Rahmen der wissenschaftlichen<br />
Begleitung wurden Erwartungen und Bewertungen<br />
von Moderatoren und Qualitätszirkelteilnehmern<br />
eruiert und die Qualitätszirkeltreffen aus Sicht von Moderatoren<br />
und Teilnehmern (standardisierte Bewertungsbögen)<br />
und aus Sicht der Projektgruppe (teilnehmende Beobachtungen)<br />
dokumentiert. Die Ergebnisse zeigen, dass das Konzept<br />
als anwendbar und wirksam eingeschätzt wird, den Moderatoren<br />
eine große Bedeutung zukommt und eine über eine Eingangsschulung<br />
hinausgehende kontinuierliche Unterstützung<br />
der Moderatoren sinnvoll und erforderlich ist.<br />
451 7
3 452 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE PSYCHOLOGIE Centre for Psychological Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL PSYCHOLOGY<br />
2. Quality Improvement<br />
The development, testing and implementation of procedures<br />
for quality improvement are also of growing importance in the<br />
health care system. Health care related actions are highly contextual<br />
and therefore difficult to standardise. It is therefore important<br />
to carry out quality measurements, -assessments and<br />
-promotion on a decentralised level, together with the protagonists<br />
and their expertise. Against this background, the<br />
concept of the medical quality circles has been further differentiated.<br />
Their implementation has been promoted and the<br />
transfer to other areas in the health care system has been tested.<br />
A feasibility study has been carried out with the model project<br />
“Quality circles in the field of health promotion” (sponsored<br />
by the BZgA). In addition, a course for moderators of<br />
quality circles has been developed and tested. As a result<br />
twelve new quality circles in various fields of health care promotion<br />
have been initiated by independently working moderators.<br />
The project group carried out a 3-day-long training<br />
for (future) moderators and accompanied their work in a totalofsix<br />
further one and a half-days seminars. These seminars<br />
provided a forum of exchange for the moderators and their<br />
supervision. For the project group the seminar was also a medium<br />
for new research data and -interpretation. In the context<br />
of the scientific research, expectations and evaluations of the<br />
moderators and the participants of the quality circle were investigated.<br />
The quality circle has been documented both from<br />
the viewpoint of the moderators and participants (standardised<br />
evaluation sheets) and from the viewpoint of the study<br />
group (participant observation). The results showed that the<br />
concept proved to be usable and effective, that the moderators<br />
are of high importance and that the further support of<br />
the moderators is useful and essential.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Ottomar Bahrs<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. J. Szecsenyi, AQUA-Institut, Göttingen<br />
M. Lehmann, BZgA, Köln<br />
Prof. E. Göpel, Fachhochschule Magdeburg<br />
S. Heim, GeMeKo e.V., Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BzgA, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bahrs O (<strong>1999</strong>) Gesundheit fördern im und durch Qualitätszirkel. DER MENSCH, 16/17:<br />
20-2.<br />
Bahrs O (2000) Modellprojekt Qualitätszirkel in der Gesundheitsförderung. IMPULSE, 26:<br />
9-10.<br />
Bahrs O (2001) Qualitätszirkel. In: Dierks ML, Walter U, Windel I, Schwartz FW (Hg.) Forschung<br />
und Praxis der Gesundheitsförderung, Band 15: Qualitätsmanagement in der Gesundheitsförderung<br />
und Prävention – Grundsätze, Methoden und Anforderungen. Bundeszentrale<br />
für gesundheitliche Aufklärung, Köln, 151-62.<br />
Bahrs O, Gerlach FM, Szecsenyi J, Andres E (2001) Ärztliche Qualitätszirkel – Leitfaden für<br />
den Arzt in Praxis und Klinik, 4. erweiterte und überarbeitete Auflage. Deutscher Ärzte-Verlag,<br />
Köln.<br />
Bahrs O (<strong>2002</strong>) Bereichsrezension Medizinsoziologie/ Evaluationsforschung /Gesundheitssoziologie.<br />
SOZIOLOGISCHE REVUE, 25(3): 316-20.<br />
Bahrs O(<strong>2002</strong>) Qualität gemeinsam gestalten – Qualitätszirkel in der ambulanten Versorgung.<br />
BZGA FORUM SEXUALAUFKLÄRUNG UND FAMILIENPLANUNG, 2/3: 14-21.<br />
Bahrs O, Heim S (<strong>2002</strong>) Studienbrief „Qualitätszirkel in der ambulanten Versorgung“ im<br />
Rahmen der kooperativen Weiterbildung „Gesundheitsmanagement – Schwerpunkt „ambulante<br />
Versorgung“ der Hochschule Magdeburg-Stendal, Magdeburg.<br />
3. Prävention, Gesundheitsförderung<br />
und Kooperationsforschung<br />
In der öffentlichen Diskussion wird zunehmend die Bedeutung<br />
von Prävention und Gesundheitsförderung hervorgehoben, sei<br />
es als eigenständige Akzentuierung ärztlichen Handelns<br />
selbst, sei es als Förderung der Kooperation mit anderen an<br />
der gesundheitsbezogenen Versorgung beteiligten Berufsgruppen<br />
und mit Selbsthilfegruppen. Im Rahmen einer von der<br />
Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) in Auftrag<br />
gegebenen Bedarfserhebung wurde deutlich, dass insbesondere<br />
Hausärzte Prävention und Gesundheitsförderung<br />
zwar einerseits als ärztliche Aufgabe begreifen, sich zu deren<br />
Erfüllung andererseits wenig vorbereitet fühlen. An aufbereiteten<br />
Materialien für die ärztliche Fort- und Weiterbildung bestand<br />
daher erhebliches Interesse. Wirksamer noch als Mediennutzung<br />
ist die unmittelbare Erfahrung anderer Arbeitskonzepte,<br />
wie sie beispielsweise in fallbezogen arbeitenden<br />
interdisziplinären Qualitätszirkeln möglich ist. Der in Zusammenarbeit<br />
mit der Gesellschaft zur Förderung Medizinischer<br />
Kommunikation e.V. (GeMeKo) über insgesamt fast fünf<br />
Jahre durchgeführte „Interdisziplinäre Qualitätszirkel zur Versorgung<br />
von Patienten mit psychosozialen Problemen in der<br />
Region Göttingen“ leistete einen Beitrag zur regionalen Kooperationsförderung,<br />
zur Weiterentwicklung des Qualitätszirkelkonzepts,<br />
zur Selbsthilfeförderung und zur Bearbeitung<br />
spezifischer Themen (z.B Kontextbezogenheit von „Beratung“).<br />
Der berufsübergreifende Ansatz und die gezielte Stärkung<br />
der Patientenperspektive durch Einbeziehung von Patientenvertretern<br />
werden zunehmend aufgegriffen. So zielt<br />
auch das <strong>2002</strong> im Auftrag der BZgA begonnene Modellprojekt<br />
„Interprofessionelle Qualitätszirkel in der Pränataldiagnostik“,<br />
das in Zusammenarbeit mit der Universität Heidelberg<br />
durchgeführt wird, auf eine Verbesserung der Kooperation zwischen<br />
Medizinern und psychosozialen Beratern in Baden-Württemberg.<br />
Die wissenschaftliche Begleitung stützt sich u.a. auf Expertenbefragung,<br />
Interaktionsprotokolle von Qualitätszirkeltreffen,<br />
Auswertungen von Protokollen sowie auf Bedarfs- und<br />
Erwartungsanalysen bei Teilnehmern und Moderatoren.<br />
3. Studies in Prevention, Health Promotion<br />
and Cooperation<br />
In the public debate, the growing importance of prevention and<br />
health promotion is stressed – be it as autonomous accentuation<br />
of medical practice or as promotion of cooperation with<br />
other health care related professions and support groups. In<br />
the framework of a study from the BZgA it became apparent,<br />
that GPs in particular understand prevention and health pro-
motion on the one hand as a medical task, but on the other<br />
hand do not feel well-prepared enough to accomplish this.<br />
Therefore, there has been great interest in material for medical<br />
education and training. Even more effective than the use of<br />
media is the direct experience of other practice concepts, as<br />
in interdisciplinary quality circles working with case studies,<br />
for example. The “Interdisciplinary quality circle for the care of<br />
patients with psychosocial problems in the region of Göttingen”<br />
(in cooperation with GeMeKo e.V.) which ran for a duration<br />
of almost 5 years, contributed to promote cooperation<br />
for further development of the quality circle, to promote self<br />
help and to work with specific topics (for example, the contextuality<br />
of “counselling”). The interdisciplinary approach and<br />
the specific strengthening of the patients’ perspective are<br />
gaining more and more importance. On behalf of the BzgA, the<br />
project “Interprofessional quality circles in prenatal diagnostics”<br />
has been initiated in <strong>2002</strong> in cooperation with the University<br />
of Heidelberg. Its goal is the improvement of cooperation<br />
between doctors and psychosocial counsellors in Baden-<br />
Württemberg. The accompanying scientific study is based on<br />
expert polls, interaction protocols of quality circle meetings,<br />
analysis of protocols, as well as an analysis of demands and<br />
expectations of participants and moderators.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Ottomar Bahrs<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. J. Szecsenyi, AQUA-Institut, Göttingen<br />
M. Lehmann, B. Gaschina-Hergarten, BZgA, Köln<br />
Dr. M. Weiß, S. Heim, GeMeKo e.V., Göttingen<br />
Prof. Cierpka, PD A. Riehl-Emde Universität Heidelberg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
AQUA (Unterauftrag der BZgA), 1997-<strong>1999</strong><br />
BZgA, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bahrs O, Nave-Ahmad M (<strong>1999</strong>) Selbsthilfegruppen im interdisziplinären Qualitätszirkel -<br />
Ein neuartiger Ansatz zur Förderung medizinischer Kommunikation. In: Deutsche Arbeitsgemeinschaft<br />
Selbsthilfegruppen e.V. (Hg.) Selbsthilfegruppenjahrbuch. Focus, Gießen, 53-9.<br />
Pohl D, Bahrs O (<strong>1999</strong>) Gesundheitsförderung und Prävention in der ärztlichen Fort- und<br />
Weiterbildung. Z ALLGEMEINMED, 75: 30-3.<br />
Bahrs O, Heim S, Nave M (2000) Patientenzentriert und interdisziplinär – Der Interdisziplinäre<br />
Qualitätszirkel Göttingen zur Versorgung von Patienten mit psychosozialen Problemen.<br />
DR MED MABUSE, 25(128): 20-4.<br />
Bahrs O, Heim S (2001) Kooperation zwischen Professionellen und Selbsthilfegruppen -<br />
ein Beispiel aus der praktischen Arbeit des Interdisziplinären Qualitätszirkels Göttingen zur<br />
Versorgung von Patienten mit psychosozialen Problemen. Z ALLG MED, 77(4): 202-6.<br />
Bahrs O, Heim S (2001) Die Interdisziplinäre Qualitätszirkel Göttingen: „Förderung salutogener<br />
Ressourcen im Beratungsgespräch“. DER MENSCH – FORUM FÜR ANTHROPOLOGI-<br />
SCHE MEDIZIN, 25/26: 39-40.<br />
Bulle B, Bahrs O (2001) Interdisziplinärer Qualitätszirkel: Patienten als Experten einbinden<br />
– ein Konzept zu mehr Qualität in der medizinischen Versorgung?. SPEKTRUM, 1: 39.<br />
Röslen M (2001) Gesundheitsförderung – Salutogenese als QM-System. PFLEGE BULLETIN,<br />
SUPPL ZURZEITSCHRIFT PFLEGERECHT, 6: 5.<br />
Bahrs O, Heim S (<strong>2002</strong>) Kooperation zwischen medizinischen Fachleuten und Selbsthilfegruppen:<br />
Der Interdisziplinäre Qualitätszirkel Göttingen. Niedersächsisches Ärzteblatt, (2),<br />
66-70.<br />
Bahrs O, Heim S (<strong>2002</strong>) Professionalisierung von Patienten – De-Professionalisierung von<br />
Helfern: Interdisziplinäres Lernen im Qualitätszirkel – Verbesserung der Versorgung von<br />
Patienten mit psychosozialen Problemen. GESUNDHEITSÖKONOMIE & QUALITÄTSMANAGE-<br />
MENT, 7 (2): 82-5.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
4. Evaluations- und Psychotherapieforschung<br />
In verschiedenen Evaluationsstudien wurde<br />
3 der Wirksamkeit des systemischen Behandlungsmodells in<br />
der Kinder- und Jugendpsychiatrie nachgegangen (B. Zander),<br />
3 der HADS als Screening-Instrument bewertet,<br />
3 die Stundenfrequenz in psychoanalytischen Behandlungen<br />
untersucht (K.-H. Henze). Hierbei zeigten die Ergebnisse<br />
u.a., dass den Einschätzungen über die Frequenz einer Behandlung<br />
häufig eine Charakterisierung von „besserer“ vs.<br />
„schlechterer“ Psychoanalyse zu Grunde liegt, wobei als<br />
zentrales Kriterium der Stand des, inhaltlich oft nicht näher<br />
umrissenen, psychoanalytischen Prozesses herangezogen<br />
wird.<br />
3 In einem aktuellen Vorhaben wird die Beendigung von<br />
psychoanalytischen Behandlungen untersucht. (K.-H. Henze)<br />
3 In einer neuen Studie werden die Effekte von Überleitungspflege<br />
evaluiert (K.-H. Henze, s. a. Abteilung für Medizinische<br />
Soziologie)<br />
4. Studies in Evaluation and Psychotherapy<br />
In various evaluation studies, the following have been assessed:<br />
3 Effectiveness of systemic models of treatment in child- and<br />
youth psychiatry (B. Zander)<br />
3 HADS as tool of screening<br />
3 Frequency of consultations in psychoanalytical treatment<br />
(K.-H. Henze). It became apparent that the assessment of<br />
the frequency of a treatment often is based in a characterisation<br />
of “better” or “worse” psychoanalysis, whereas the<br />
central criterion is the state of the psychoanalytic process,<br />
which is often not further differentiated.<br />
3 In a recent project, the termination of psychoanalytical<br />
treatments is analysed (K.-H. Henze).<br />
3 In a new project, the effect of transitional nursing care is<br />
evaluated (K.-H. Henze, see also the Department of Medical<br />
Sociology)<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Karl-Heinz Henze<br />
Dr. B. Zander<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Institut für Psychoanalyse und Psychotherapie, Göttingen<br />
Herr J. Reuter, Projektsteuerungsgruppe Überleitungspflege, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Cierpka M, Zander B, Wiegand-Grefe S (<strong>1999</strong>) Therapieziele in der Familientherapie. In: Ambühl<br />
H, Strauß B (Hg.) Therapieziele. Hogrefe Verlag, Göttingen, 165-183.<br />
Heim ME, Kunert S, Özkan I (<strong>1999</strong>) Anxiety and depression in cancer patients – The HADSquestionnaire<br />
as screening instrument in cancer rehabilitation. EUR J CANCER, 35(4): 281.<br />
Cierpka M, Wiegand-Grefe S, Zander B (2000) Mit welchen Problemen kommen Paare und<br />
Familien zu uns? FAMILIENDYNAMIK, 25: 70-94.<br />
453 7
3 454 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE PSYCHOLOGIE Centre for Psychological Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL PSYCHOLOGY<br />
Zander B (2000) Evaluation eines systemischen Behandlungsmodells in der stationären Kinder-<br />
und Jugendpsychiatrie. Cuvillier Verlag, Göttingen.<br />
Henze, KH.; Stein S, Bielstein D, Hoven-Buchholz K (<strong>2002</strong>) Drei oder vier Stunden – das ist<br />
hier die Frage. Zur Stundenfrequenz in psychoanalytischen Behandlungen. FORUM PSYCHO-<br />
ANALYSE, 18: 72-90.<br />
Anhang | Appendix<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EU, Biomed-II-research programme, contract no. BMH4-CT96-1515: „The Eurocommunication<br />
Study, an international comparative study in six European countries on doctor-patient<br />
communication in general practice.“ Koordiniert vom NIVEL-Institut (nederlands instituut<br />
voor onderzoek van de gezondheidszorg, Utrecht; A. van den Brink-Muinen, P. Verhaak, J.<br />
Bensing)
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE SOZIOLOGIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL SOCIOLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. phil. Hannes Friedrich<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Friedrich, Hannes Prof. Dr. phil. hfriedr1@gwdg.de 39-8181<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Ziegeler, Gerd Dr. disc. pol. gziegel@gwdg.de 39-8187<br />
Stemann-Acheampong, Susanne Dr. disc. pol. sustemann@gmx.de 39-8385<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Bewältigungsforschung bei chronisch Kranken und<br />
ihren Familien/Formen psychosozialer Bewältigung<br />
der Multiplen Sklerose<br />
3 Technikfolgenabschätzung in der Medizin<br />
3 Psychotherapieforschung<br />
3 Ethische Grundfragen in der Hochleistungsmedizin/<br />
Sterben im Hospiz und auf der Palliativstation. Ein<br />
empirischer Vergleich zwischen Formen stationärer<br />
Betreuung schwerkranker sterbender Menschen<br />
3 Prozesse beruflicher Sozialisation in der Medizin/<br />
Prozesse der Herausbildung fachlicher Identität bei<br />
Medizin- und Chemiestudenten in den ersten zwei<br />
Studienjahren<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Waldweg 37 D-37073 Göttingen Tel:+49-551-39-8181 Fax:+49-551-39-8013<br />
medsoz@gwdg.de www.gwdg.de/~sozio/<br />
3 <strong>Research</strong> on Coping Processes of Chronically Sick<br />
Patients and their Families/Types ofPsychosocial<br />
Coping With Multiple Sclerosis<br />
3 Evaluation and Assessment of the Consequences of<br />
Technology in Medicine<br />
3 Psychotherapy <strong>Research</strong><br />
3 Ethical Dimensions in High Tech Medicine/Dying in<br />
Hospice and Palliative Medicine and Care. An<br />
Empirical Comparison between Different Forms of<br />
Hospital Care of Severely Ill and Dying Patients<br />
3 Processes of Professional Socialisation in Medicine/<br />
Processes of Establishing and Professional Identity<br />
of Medical and Chemistry Students during the<br />
First Two Years of Studying
3 456 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE SOZIOLOGIE Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL SOCIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Forschung und in<br />
der Lehre, wobei letztere sowohl eine vorklinische Ausbildung<br />
als auch Angebote für Studenten der Sozialwissenschaften<br />
betrifft. Die Forschung konzentriert sich seit 20 Jahren auf<br />
Bewältigungsforschung bei chronisch Kranken; darüber hinaus<br />
ist in den letzten Jahren verstärkt den ethischen Grundlagen<br />
der strukturellen Bedingungen und den sozialen Folgen<br />
der Hochleistungsmedizin Aufmerksamkeit geschenkt worden.<br />
Neben Psychotherapieforschung ist ein weiterer Schwerpunkt,<br />
der sich mit Prozessen beruflicher Sozialisation von Medizinstudenten<br />
und Ärzten befasst, im Aufbau.<br />
Preface<br />
The scope of objectives and activities of the Institute of Medical<br />
Sociology encompasses the areas of research and student<br />
teaching. Teaching is offered to students in pre-clinical phase<br />
and to students of the social sciences. The research focus in<br />
the last 20 years has concentrated on research in the different<br />
areas of coping with chronic and severe illness, examining<br />
the individual patient, as well as the role of the family and medicine<br />
in this regard. In recent years, there has great emphasis<br />
been placed on research objectives regarding the ethical foundations<br />
of the structural conditions and determinants and social<br />
consequences of high-tech-medicine. In addition to psychotherapy<br />
research, a further focus centres on the process<br />
of professional socialisation of medical students and doctors.<br />
1. Bewältigungsforschung bei chronisch<br />
Kranken und ihren Familien/Formen psychosozialer<br />
Bewältigung der Multiplen Sklerose<br />
Nach verschiedenen Studien über das Leben mit chronischen<br />
Krankheiten wurde im Jahr <strong>1999</strong> eine Langzeitstudie abgeschlossen,<br />
die über einen Zeitraum von 10 Jahren 60 MS-Kranke<br />
und ihre Angehörigen vom Zeitpunkt der Diagnose an begleitete.<br />
Erkenntnisleitende Fragestellung war die nach der<br />
Ausgestaltung der sozialen Wirklichkeit „Krankheit“ und damit<br />
nach den Determinanten des Bewältigungsprozesses. Ausgehend<br />
von dem entwickelten Muster sozialer Identität auf seiten<br />
der Kranken wurden solche Determinanten wie Arbeitsund<br />
Lebenssituation, Qualität familiärer Beziehungen, Erfahrungen<br />
im Medizinsystem bzw. die Rolle der behandelnden<br />
Ärzte in die Untersuchung einbezogen, um Macht oder Ohnmacht<br />
der Betroffenen im alltäglichen Umgang mit ihrer Krankheit<br />
verstehen zu können.<br />
1. <strong>Research</strong> on Coping Processes of Chronically<br />
Sick Patients and their Families/Types of<br />
Psychosocial Coping With Multiple Sclerosis<br />
Following various empirical projects on living with chronic illness,<br />
a long term study was completed whereby 60 patients<br />
with multiple sclerosis and their families were accompanied<br />
for a period of ten years. The major line of inquiry comprised<br />
the question of how the families organise their social reality<br />
with the illness and what the determining factors with regard<br />
to the coping processes are. Against the background of structured<br />
patterns of psychosocial identity of the patients, determinants,<br />
such as the living and working situation, the quality<br />
of family dynamics, experiences with the medical system,<br />
the role of the doctors attending the patient were assessed and<br />
analysed, in particular with a view to understanding the scope<br />
of allo- and autoplastic adaptation and power and helplessness<br />
in everyday life.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. G. Ziegeler<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ziegeler G (<strong>1999</strong>) Leben mit einer Multiplen Sklerose. Zur Rolle und Funktion von Ärzten<br />
bei der psychosozialen Bewältigung. In: DMSG (Hg.), Tagungsband Patientenforum. Gerhards<br />
Verlag, Düsseldorf, 20-35.<br />
Ziegeler Gerd (2000) Mein Partner hat MS. Zur Frage alltäglicher Belastungen für Angehörige<br />
von MS-Kranken. AKTIV, 2000(3): 5-14.<br />
Ziegeler G; Friedrich H (<strong>2002</strong>) Multiple Sklerose – Das einzig Sichere an ihr ist ihre Unzuverlässigkeit!<br />
Eine Langzeitstudie über Formen der psychosozialen Bewältigung einer chronischen<br />
Krankheit. VAS Verlag, Frankfurt/M.<br />
2. Technikfolgenabschätzung in der Medizin<br />
Medizintechnologie und ihre sozialen Folgen – dargestellt am<br />
Beispiel der Pränataldiagnostik<br />
Im Vordergrund stand die Abschätzung der psychosozialen<br />
Auswirkung von Pränataldiagnostik und ihrer gesellschaftlichen<br />
Funktion. Die mittels qualitativer, retrospektiver Befragung<br />
von Frauen mit ihren Partnern, einer Longitudinalbefragung<br />
und Gesprächen mit Ärzten erhobenen Daten wurden mit<br />
hermeneutischen Methoden analysiert. Es wurde herausgearbeitet,<br />
dass die Untersuchungsverfahren ungeachtet ihrer<br />
medizinischen Bedeutung einen verborgenen rituellen Sinn<br />
haben, der ihre Anwendung stärker prägt, als den Beteiligten<br />
bewusst ist. Pränataldiagnostik fügt sich so als Angebot zur<br />
Angstbewältigung in den Rahmen eines Übergangsritus ein,<br />
der zwischen der Schwangeren und dem betreuenden Arzt abläuft.<br />
Stellenwert, Einfluss und Bedeutung der Medizintechnik in der<br />
Onkologie<br />
Medizintechnische Verfahren werden in der Onkologie zur ätiologischen<br />
Forschung, Diagnose und Therapie in großem Umfang<br />
eingesetzt. Die Erfolge der Onkologie sind auf den<br />
genannten Gebieten jedoch relativ – wurden und werden doch<br />
in sie die größten Hoffnungen hinsichtlich eines eindeutigen
medizinischen Erfolges gesetzt. Das Projekt wird daher untersuchen,<br />
welchen Stellenwert die Medizintechnik in den verschiedenen<br />
Praxisfeldern der Onkologie hat, wie dadurch<br />
deren Krankheitsauffassung, Behandlungskonzepte, Handlungsmöglichkeiten,<br />
Versionen des Selbstverständnisses und<br />
der Arzt-Patient-Beziehung beeinflusst werden und welche<br />
Bedeutung sie dabei erhält. Eng damit verknüpft ist auch die<br />
Frage nach Schlussfolgerungen für mögliche künftige Entwicklungen<br />
in der Onkologie.<br />
Von Interesse ist die interdependente Beeinflussung von<br />
Medizintechnik und Onkologie gerade auch dort, wo sich<br />
Krebserkrankungen als relativ „technikresistent“ erweisen,<br />
denn gerade dann wird ein medizintechnisches Orientierungsprimat<br />
in Frage gestellt. In diesem Zusammenhang sollen<br />
neben den offiziellen und manifesten Bedeutungen der<br />
Medizintechnik im „Kampf gegen den Krebs“ auch ihre latenten<br />
Bedeutungs- und Zuschreibungsinhalte untersucht und<br />
herausgearbeitet werden.<br />
2. Evaluation and Assessment of the<br />
Consequences of Technology in Medicine<br />
Medical Technology and its Social Consequences – The Case<br />
of Prenatal Diagnostics<br />
The main goal was the assessment of the psycho-social effects<br />
of prenatal diagnosis and its social function.<br />
The data collected through qualitative retrospective interviews<br />
with pregnant women, their partners and through a longitudinal<br />
questionnaire and interviews with doctors was<br />
analysed using hermeneutic methods.<br />
It was discovered that the methods of prenatal diagnosis,<br />
aside from their medical relevance, seem to have a hidden<br />
ritual meaning, which affects their application to a greater extent<br />
that the participants are conscious of. Prenatal diagnosis<br />
reduces anxieties and is part of a “rite de passage” between<br />
the pregnant women and the gynaecologist.<br />
The Place, Influence and Meaning of Medical Technology in<br />
the Speciality of Oncology.<br />
Medical technology plays a very important role in oncology.<br />
It is used in all areas of research, and for diagnostic and therapeutic<br />
purposes. Oncological success is however limited –<br />
when compared to the high hopes of curative success.<br />
This project aims at assessing the impact of medical technology<br />
on the different fields of oncology. We examine how the<br />
concepts of illness, therapy, the possibilities of medical action,<br />
different concepts of self-image and the doctor patient<br />
relationship are affected by this and what relevance this has.<br />
Closely connected with these investigations, we also consider<br />
the question of the consequences of possible future developments<br />
in oncology.<br />
The interdependence of medical technology and oncology<br />
is of interest, especially where tumour diseases prove to<br />
be resistant to technical methods, as the primary medico-technical<br />
orientation will have to be questioned here. In this regard,<br />
the manifest and official meanings of medical technology “in<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
the war against cancer”, together with its latent contents of<br />
meaning and ascription in oncological practice, will be examined.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. K.-H. Henze<br />
Dr. S. Stemann-Acheampong<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Henze K-H, Stemann-Acheampong S (<strong>1999</strong>) Medizintechnologie und ihre sozialen Folgen,<br />
dargestellt am Beispiel „Pranataldiagnostik“: Ergebnisse und Folgerungen. In: Arbeitsgemeinschaft<br />
sozialwissenschaftliche Technik und Forschung Niedersachsen (Hg.): Die Ergebnisse<br />
im Überblick. Göttingen, 215-32.<br />
Friedrich H, Henze KH, Stemann-Acheampong S (<strong>1999</strong>) Der Entscheidungsprozess der Pränataldiagnostik<br />
und seine Rahmenbedingungen. PSYCHOMED, 11(2): 95-101.<br />
Henze K-H, Stemann-Acheampong S (2000) Psychosoziale Voraussetzungen und Folgen<br />
der Pränataldiagnostik. In: Ev. Konferenz für Familien- und Lebensberatung e.V. (Hg.) Beratung<br />
und Begleitung für Frauen und Paare im Zusammenhang mit vorgeburtlicher Diagnostik–<br />
im interdisziplinären Dialog. Materialien zur Beratungsarbeit. Berlin, Nr. 15, 24-44.<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Niedersächisches Vorab der Volkswagenstiftung (<strong>2002</strong>-2004)<br />
3. Psychotherapieforschung<br />
Vergleichende Analyse der ambulanten psychotherapeutischen<br />
Versorgungssituation für Erwachsene und Kinder / Jugendliche<br />
in den KV-Bezirken Göttingen und Kassel<br />
Vor dem Hintergrund einer Diskussion über die im Gefolge des<br />
<strong>1999</strong> in Kraft getretenen Psychotherapeutengesetzes veränderten<br />
Kriterien der Bedarfsplanung und der Zulassungs- und<br />
Honorierungspraxis versucht das Vorhaben, einen differenzierten<br />
Aufschluss über den tatsächlichen Versorgungsbedarf<br />
an ambulanter Psychotherapie zu ermitteln. Neben die systematische<br />
Erfassung von Störungsbildern, Therapieverfahren,<br />
von Prävalenzraten in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen<br />
und von Finanzierungsformen der Therapien wird auch versucht,<br />
die Spezifik und Heterogenität der Arbeitssituation<br />
niedergelassener Psychotherapeuten zu berücksichtigen.<br />
Das psychosomatische Konsilium im allgemeinen Akutkrankenhaus<br />
Ziel des Vorhabens ist, einen in die Klinik integrierten psychotherapeutischen<br />
Konsiliar- und Liaison-Dienst wissenschaftlich<br />
zu begleiten. Erkenntnisabsicht ist, die Qualität dieses<br />
Dienstes im Hinblick auf die Förderung der Kommunikation<br />
zwischen Patienten, Ärzten und Pflegepersonal zu evaluieren.<br />
Dabei werden sowohl die Interaktionsprozesse zwischen Patienten<br />
und Professionellen als auch Themen und Interaktion<br />
der therapeutischen Prozesse im besonderen in die Analyse<br />
einbezogen.<br />
457 7
3 458 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG MEDIZINISCHE SOZIOLOGIE Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF MEDICAL SOCIOLOGY<br />
3. Psychotherapy <strong>Research</strong><br />
Comparative Analysis of the Out-patient Delivery of Psychotherapy<br />
for Adults and Children / Adolescents in the Regions<br />
of Göttingen and Kassel.<br />
Against the background of the discussion on the changes in<br />
the criteria of requirement planning and professional licenses<br />
resulting from the psychotherapy legislation of <strong>1999</strong>, this<br />
project attempts to establish a differential insight into the<br />
actual care needs of outpatient psychotherapy. Neurotic, psychosomatic,<br />
psychosocial illnesses and severe personality disturbances<br />
were assessed. The different types of psychotherapy,<br />
prevalence of morbidity in different populations and the<br />
means of financing therapies were examined. The heterogeneous<br />
work conditions of the practicing psychotherapists were<br />
studied.<br />
The Psychosomatic Liaison Service in the General Hospital<br />
The intention of this project is to analyse the practice of the<br />
psychosomatic service integrated in the general hospital. The<br />
quality of the service with regard to the improvement of the<br />
communication between patients, doctors and nursing staff is<br />
to be evaluated. The processesofinteraction between patents<br />
and professionals, as well as themes and interaction within<br />
the therapeutic process will be analysed.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. H. Friedrich<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Ev. Krankenhaus Weende, Göttingen, 1995-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Friedrich H (2000) Psychotherapie als soziale Institution und ihre gesellschaftliche Funktion.<br />
In: Strauß B, Geyer M (Hg.) Psychotherapie in Zeiten der Veränderung. Westdeutscher<br />
Verlag, Wiesbaden, 194-209.<br />
4. Ethische Grundfragen in der Hochleistungsmedizin<br />
/ Sterben im Hospiz und auf der<br />
Palliativstation. Ein empirischer Vergleich<br />
zwischen Formen stationärer Betreuung<br />
schwerkranker sterbender Menschen<br />
Im Bereich der stationären Betreuung schwerstkranker bzw.<br />
sterbender Menschen bestehen zwei modellhafte Konzepte<br />
(Hospiz versus Palliativstation). Das Hauptziel der empirischen<br />
Analyse ist der Vergleich der beiden - nicht-disjunkten - Konzepte<br />
einschließlich ihres theoretischen Selbstverständnisses<br />
bzw. der ihnen zugrunde liegenden (latenten) ideologischen<br />
Verortung, der alltäglichen Arbeitspraxis und ihrem Kontext sowie<br />
ihres Beitrags zum Wandel der gesellschaftlichen Einstellung<br />
zum Tod. Damit handelt es sich bei dem Vorhaben um<br />
eine erste vergleichende empirische Arbeit in diesem Bereich<br />
innerhalb der Medizinsoziologie.<br />
4. Ethical Dimensions in High Tech Medicine /<br />
Dying in Hospice and Palliative Medicine and<br />
Care. An Empirical Comparison between<br />
Different Forms of Hospital Care of<br />
Severely Ill and Dying Patients<br />
Two different models exist for caring for seriously ill or dying<br />
patients in inpatient care: hospice and palliative wards. The<br />
main goal of the empirical analysis is to compare the two concepts.<br />
The analysis of the theoretical basis, the underlying ideologies,<br />
the daily work and the impact to the social attitude<br />
to dying and death are included. This project represents the<br />
first comparative empirical investigation in this field of Medical<br />
Sociology.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. K.-H. Henze, Abteilung Medizinische Psychologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, <strong>2002</strong>-2004<br />
5. Prozesse beruflicher Sozialisation in der<br />
Medizin / Prozesse der Herausbildung fachlicher<br />
Identität bei Medizin- und Chemiestudenten<br />
in den ersten zwei Studienjahren<br />
Die erkenntnisleitende Absicht dieses Vorhabens zielt auf die<br />
Rekonstruktion und Ausdifferenzierung der sozialisatorischen<br />
Prozesse in den ersten vier Semestern an der Hochschule. Dabei<br />
gilt es zu untersuchen, welche als notwendig erachteten<br />
Einstellungen, Qualifikationen und Verhaltensweisen von Beginn<br />
an entwickelt bzw. erworben werden, um sich als Mitglied<br />
einer medizinischen bzw. der Fakultät für Chemie verhalten zu<br />
können. Damit gemeint ist im Grunde die Frage nach den Bedingungen<br />
und dem prozesshaften Verlauf des Erwerbs einer<br />
fachspezifischen Identität, im Sinne fachkultureller Denk-,<br />
Wahrnehmungs-, Wertungs- und Handlungsschemata, nach<br />
denen künftige Situationen wahrgenommen und klassifiziert<br />
werden und so, in Lebensstil, Handlung und Denkweisen zum<br />
Ausdruck kommen, die Fachkultur Medizin bzw. Fachkultur<br />
Chemie reproduzieren helfen. Unterhalb dieser Ebene einer<br />
fachkulturellen Passung ist auch zu fragen, welches die spezifischen<br />
Bewältigungs- und Anpassungsstrategien auf Seiten<br />
der Studierenden sind in der Auseinandersetzung mit sowie<br />
der Aneignung von Kenntnissen und Methoden des Fachs<br />
ebenso wie von deren Entscheidungsstrukturen, deren Konfliktbehandlung,<br />
Problemdefinition und -lösungsmuster. Da<br />
die Studenten zudem nicht unsozialisiert in die Hochschule<br />
eintreten, wird im Rahmen eines Studiums nicht nur eine (möglicherweise<br />
konflikthafte) Abgleichung zwischen präformierten<br />
Bildern, Vorstellungen und Erwartungen bezüglich der Medizin<br />
und ihres Studiums im besonderen erfolgen, sondern die<br />
Ausbildung fachlicher Identität ist auch zu denken vor dem<br />
Hintergrund der Lösung lebensphasenspezifischer Probleme<br />
bzw. der Überprüfung lebensweltlicher Erfahrung im Studium.
5. Processes of Professional Socialisation in<br />
Medicine / Processes of Establishing and<br />
Professional Identity of Medical and Chemistry<br />
Students During the First Two Years of<br />
Studying<br />
The objective of this study is to reconstruct and differentiate<br />
the process of socialisation during the first four semesters at<br />
university. We assess which attitudes, qualifications and behaviour<br />
patterns are seen to be necessary, in order to behave<br />
as a member of the Faculty of Medicine or the Faculty of Chemistry.<br />
Here we wish to determine the conditions and the<br />
process of acquiring a subject-specific identity in the context<br />
of stereotypical thinking, perception, judgment and behaviour,<br />
which help reproduce the professional culture of the medical<br />
und chemical entities. We also investigate what specific strategies<br />
of coping and adapting are adopted by the students in regard<br />
to the challenges and requirements of their relevant disciplines.<br />
These strategies require the development of abilities<br />
of learning, memorizing, and thinking in typical patterns; of<br />
making decisions resolving conflicts and defining problems.<br />
Students have already been ‘socialised’ prior to entering university.<br />
Therefore, their methods of matching and integrating<br />
their different life styles and preceptions concerning the requirements,<br />
conflicts and impact of their academic accomplishments<br />
were of interest.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. G. Ziegeler<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Cakiroglu N, Dr. med., „Epilepsie als soziale Abweichung? Formen psychosozialer Krankheitsbewältigung<br />
bei Kindern und Jugendlichen“. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Piechnick B, Dr. med., Subjektive Einschätzung der Brustkrebserkrankung im Verlauf sowie<br />
Aspekte der Krankheitsbewältigung (Coping). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schröder A, Dr. med., Divergenz zwischen Anspruch und Reichweite Medizinischer Entwicklungshilfe.<br />
Eine medizin-soziologische Untersuchung. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Steuber C, Dr. med., Zwischen Normalität und Bedrohung - Formen psychosozialer Krankheitsbewältigung<br />
bei Familien mit einem epilepsiekranken Kind. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Krebs F, Dr. med., Arbeitssituation und Arbeitsbelastungen des nichtärztlichen Rettungsdienstpersonals<br />
im ländlichen Bereich. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Hofheinz I, Dipl. SA, Disease Management – Anspruch und Wirklichkeit eines innovativen<br />
Konzeptes zur Versorgung chronisch Kranker am Beispiel des Diabetes Mellitus. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
459 7
3 460 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG FORENSISCHE PSYCHIATRIE<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF FORENSIC PSYCHIATRY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Gunter Heinz<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Heinz, Gunter Prof. Dr. med. – 0551-4022100<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Qualitätskontrolle psychiatrischer Begutachtung<br />
3 Entwicklung und klinische Erprobung eines EDVgestützten<br />
Dokumentationssystems von Daten zur<br />
Maßregelunterbringung<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Quality Control of Psychiatric Expert Testimony<br />
3 Development and Clinical Evaluation of a<br />
Computer Based Documentation System for Data<br />
from Psychiatric Indefinite Detention<br />
Rosdorfer Weg 70 D-37081 Göttingen Tel: +49-551-4022101 Fax: +49-551-4022110
3 462 Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG FORENSISCHE PSYCHIATRIE Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT OF FORENSIC PSYCHIATRY<br />
Einleitung<br />
Zu den Aufgaben gehören u.a. die stationäre und ambulante<br />
Behandlung forensischer Patienten, Erstellung von Gutachten<br />
zu allen Fragen aus dem gesamten Gebiet psychiatrischer<br />
Begutachtung sowie Lehre und Forschung auf diesem Gebiet.<br />
Die Abteilung hat am Niedersächsischen Landeskrankenhaus<br />
Göttingen angegliedert 75 Behandlungsplätze für forensischpsychiatrische<br />
Patienten (§ 63 StGB).<br />
Preface<br />
The responsibilities of the Department of Forensic Psychiatry<br />
involve, amongst others, the inpatient and outpatient treatment<br />
of mentally ill offenders, expert psychiatric evaluation,<br />
teaching and research in forensic psychiatry. The Department<br />
is equipped with 75 treatment places for mentally ill offenders<br />
(§ 63 StGB) at the Lower Saxony State Hospital Göttingen.<br />
1. Qualitätskontrolle psychiatrischer<br />
Begutachtung<br />
Qualitätskontrolle psychiatrischer Begutachtung, Fehlerquellen<br />
in psychiatrischen Gutachten<br />
1. Quality Control of Psychiatric<br />
Expert Testimony<br />
Quality control of psychiatric expert testimony, sources of errors<br />
in psychiatric expert opinion.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Gunter Heinz<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Heinz G (2000) Fehlerquellen im psychiatrischen Gutachten. In: Venzlaff U, Foerster K (Hg.)<br />
Psychiatrische Begutachtung. Urban & Fischer Verlag, München, 103-10.<br />
2. Entwicklung und klinische Erprobung eines<br />
EDV-gestützten Dokumentationssystems von<br />
Daten zur Maßregelunterbringung<br />
Entwicklung und klinische Erprobung eines EDV-gestützten Dokumentationssystems<br />
zur Erfassung von Basisdaten und Daten<br />
aus der laufenden psychiatrischen Maßregelbehandlung<br />
(Verlaufsdiagnostik), zur Evaluation der angewandten psychotherapeutischen<br />
und soziotherapeutischen Verfahren (Qualitätskontrolle)<br />
sowie zur Gewinnung trennschärferer Prädiktoren<br />
für zukünftiges Verhalten (Gefährlichkeitsprognose).<br />
2. Development and Clinical Evaluation of a<br />
Computer Based Documentation System for<br />
Data from Psychiatric Indefinite Detention<br />
Development and clinical evaluation of a computer-based documentation<br />
system for basic data and relevant information<br />
from the forensic process, the evaluation of psychotherapeutic<br />
and socio-therapeutic treatment (quality control), as well<br />
as the identification of essential predictors of dangerous behaviour<br />
(dangerousness prognosis).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Gunter Heinz<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Pozsar C, Schlichting M, Krukenberg J (<strong>1999</strong>) Sexualstraftäter in der Maßregelbehandlung.<br />
MONATSCHRIFT FÜR KRIMINOLOGIE UND STRAFRECHTSKUNDE, 2: 94-103.<br />
Pozsar C (2001) Nach der Maßregelbehandlung gemäß § 63 StGB. Praxis der ambulanten<br />
und stationären Nachbetreuung. RECHT UND PSYCHIATRIE, 19: 82-8.<br />
Stolpmann G (2001) Psychiatrische Maßregelbehandlung. Hogrefe Verlag, Göttingen.
Zentrum Psychosoziale Medizin<br />
ABTEILUNG ETHIK UND GESCHICHTE DER MEDIZIN<br />
Centre for Psychosocial Medicine<br />
DEPARTMENT FOR MEDICAL ETHICS AND HISTORY OF MEDICINE<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Claudia Wiesemann<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Wiesemann, Claudia Prof. Dr. med. cwiesem@gwdg.de 39-9006<br />
Zimmermann, Volker Prof. Dr. med. Dr. phil. vzimmer@gwdg.de 39-9009<br />
Biller-Andorno, Nikola (beurlaubt seit 10/02) PD Dr. med. Dr. phil. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Dahl, Matthias (bis 3/<strong>2002</strong>) Dr. med. – –<br />
Fangerau, Heiner Dr. med. hfanger@gwdg.de 39-9577<br />
Frewer, Andreas (bis 12/<strong>2002</strong>) Dr. med. – –<br />
Lenk, Christian Dr. phil. clenk@gwdg.de 39-4186<br />
Conradi, Elisabeth (bis 12/2001) Dr. phil. econrad@gwdg.de –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Ethische Aspekte der „Evidenz-basierten Medizin“<br />
3 Medizinethik in der Pädiatrie; Forschung an<br />
3<br />
Minderjährigen: Bedingungen – Gefahren – Grenzen<br />
Moralische Argumente, moralische Strategien;<br />
Geschlechterdifferenz und die Konstruktion des<br />
moralischen Diskurses in der Medizin<br />
3 Aufbau eines nationalen und internationalen<br />
3<br />
Informationsnetzwerkes Ethik in der Medizin und<br />
den Biowissenschaften<br />
Die Rolle der Zwangsarbeiter an der Medizinischen<br />
Fakultät Göttingen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Humboldtallee 36 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-9006 Fax: +49-551-39-9554<br />
hengel@gwdg.de www.med.uni-goettingen.de/egm/<br />
3 Ethical Issues of Evidence Based Practice in<br />
Medicine and Health Care<br />
3 Medical Ethics and Paediatrics; <strong>Research</strong> with<br />
Minors: Conditions – Dangers – Limits<br />
3 Moral Arguments, Moral Strategies; Gender and the<br />
Construction of Moral Discourse in Medicine<br />
3 Development of an European Information Network<br />
Ethics in Medicine and Biotechnology<br />
3 The Role of Forced Labourers at the Faculty of<br />
Medicine in Göttingen
3 464<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG ETHIK UND GESCHICHTE DER MEDIZIN<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT FOR MEDICAL ETHICS AND HISTORY OF MEDICINE<br />
1. Ethische Aspekte der<br />
„Evidenz-basierten Medizin“<br />
„Evidence Based Medicine“ und „Cost Effectiveness“ gewinnen<br />
auch in Europa zunehmend an Bedeutung für die medizinische<br />
Praxis und Entscheidungen im Gesundheitswesen.<br />
Dieses von der Europäischen Kommission geförderte Projekt<br />
zielt auf eine Bestandsaufnahme und Analyse ethischer Aspekte<br />
dieser Entwicklung in verschiedenen Ländern Europas.<br />
Dabei geht es zentral darum, die Wertvorstellungen, die den<br />
Versuchen einer Rationalisierung der medizinischen Versorgung<br />
mittels evidenz-basierter Standards und Richtlinien zugrunde<br />
liegen, explizit zu machen. Erst dadurch kann die notwendige<br />
öffentliche Debatte ermöglicht und einer eventuellen<br />
Benachteiligung vulnerabler Gruppen (insbesondere ältere<br />
und chronisch kranke Patienten) begegnet werden. Im Rahmen<br />
des Projekts werden mehrere Workshops sowie eine Abschlusskonferenz<br />
stattfinden.<br />
1. Ethical Issues of Evidence Based Practice<br />
in Medicine and Health Care<br />
Evidence based medicine and cost effectiveness are increasingly<br />
important for medical practice and decision-making in<br />
public health care in Europe. This project is supported by the<br />
European Commission and its purpose is to collect and analyse<br />
ethical aspects of this development in several European countries.<br />
The most important point is to name the moral concepts<br />
which underlie the attempts of rationalising medical health<br />
care, on the grounds of evidence based standards and guidelines.<br />
Only on the basis of this information can the necessary<br />
public debate be possible and discrimination against disadvantaged<br />
people (e.g. elderly patients or patients with chronic<br />
diseases) be prevented. In the course of this project, several<br />
workshops and a final conference will take place.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Nikola Biller-Andorno<br />
Dr. Christian Lenk<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Ruud ter Meulen, Instituut voor Gezondheidsethiek, Universität Maastricht, Niederlande<br />
(Koordination)<br />
Dr. Donna Dickenson, Imperial College School of Medicine, London, UK<br />
Dr. Paolo Vineis, Institute for Scientific Interchange, Torino, Italien<br />
Prof. Dr. Reidar K. Lie, Department of Philosophy, University of Bergen, Norwegen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
European Commission, The Fifth Framework Programme, 2000-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Biller-Andorno N (<strong>2002</strong>) Evidenz-basierte Gesundheitsversorgung - kritische Nachfragen vor<br />
medizinethischem Hintergrund. WIENER MEDIZINISCHE WOCHENSCHRIFT, 152(5/6): 161-4.<br />
Biller-Andorno N (<strong>2002</strong>) Medizinethische Implikationen einer evidenz-basierten Gesundheitsversorgung.<br />
In: Brand A, v. Engelhardt D, Simon A, Wehkamp KH (Hg.) Individuelle Gesundheit<br />
versus Public Health? LIT Verlag, Münster, 113-25.<br />
Biller-Andorno N, Lie R, Ter Meulen R (<strong>2002</strong>) Evidence-Based Medicine as an instrument<br />
for rational health policy. HEALTH CARE ANALYSIS 10(4): 261-75.<br />
Biller-Andorno N, Lenk C (2003) Using Evidence Based Medicine in Psychotherapy: towards<br />
better and fairer treatment? In: Ter Meulen R, Biller-Andorno N, Lenk C, Lie R (Hg.) Ethical<br />
Issues of Evidence-based Practice in Medicine and Health Care. Springer Verlag, Heidelberg,<br />
New York.<br />
Lenk C, Biller-Andorno N (2003) Evidenz-basierte Medizin und selektive Benachteiligung. In:<br />
Kettner M (Hg.) Wirtschaftsethik in der Medizin, Physica Verlag, Heidelberg.<br />
TerMeulen R, Biller-Andorno N, Lie R, Lenk C (2003) Ethical Issues of Evidence-based Practice<br />
in Medicine and Health Care. Springer Verlag, Heidelberg, New York.<br />
2. Medizinethik in der Pädiatrie;<br />
Forschung an Minderjährigen:<br />
Bedingungen – Gefahren – Grenzen<br />
Kinder gehören zu den besonders schutzbedürftigen Personengruppen<br />
in unserer Gesellschaft. In Deutschland sind daher<br />
Studien an Kindern nur sehr eingeschränkt zugelassen.<br />
Hieraus ergeben sich jedoch weitreichende ethische Probleme:<br />
Zum einen werden kranke Kinder langfristig vom medizinischen<br />
Fortschritt benachteiligt; zum anderen setzt man sie<br />
insofern erhöhten Risiken aus, als dass neue Medikamente,<br />
die unter kontrollierten klinischen Bedingungen an Kindern<br />
nicht getestet werden dürfen, kranken Kindern ungeprüft gegeben<br />
werden.<br />
Das Forschungsprojekt der Abteilung Ethik und Geschichte<br />
der Medizin untersucht daher die Frage, unter welchen Bedingungen<br />
medizinische Studien an Kindern ethisch vertretbar<br />
erscheinen. Hierbei werden verschiedene Positionen der<br />
internationalen Diskussion analysiert und auf ihre praktische<br />
Umsetzbarkeit hin überprüft. Zugleich werden in einem empirischen<br />
Teil Einstellungen und Erfahrungen von Eltern, Pflegepersonal<br />
und Ärzten erhoben, die an Studien mit Kindern<br />
beteiligt sind.<br />
2. Medical Ethics and Paediatrics; <strong>Research</strong><br />
with Minors: Conditions – Dangers – Limits<br />
In our society, children are especially in need of protection.<br />
Clinical studies with children are therefore restricted in Germany.<br />
However, there are important ethical problems which<br />
result from this restriction. Advances in medical sciences are<br />
not necessarily applicable to sick children children are subjected<br />
to higher risks because new drugs will be given to them<br />
without controlled clinical trials.<br />
In this research project, we critically discuss conditions under<br />
which clinical trials with children may be justifiable. Various<br />
arguments in the international debate are analysed and<br />
tested for their practical relevance. Furthermore, perspectives<br />
of parents and health care providers on clinical trials with children<br />
are evaluated in an empirical study.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Matthias Dahl<br />
Prof. Claudia Wiesemann<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
VW-Stiftung, 1998-2003
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Dahl M (2000) Die Tötung behinderter Kinder in der Anstalt Am Spiegelgrund 1940 bis 1945.<br />
In: Gabriel E, Neugebauer W (Hg.) NS-Euthanasie in Wien. Böhlau-Verlag, Wien, Köln, Weimar,<br />
75-92.<br />
Dahl M (2000) Vollständig bildungs- und arbeitsunfähig: Kinder-Euthanasie während des<br />
Nationalsozialismus und die Sterbehilfe-Debatte. In: Frewer A, Eickhoff C (Hg.) Euthanasie<br />
und die aktuelle Sterbehilfe-Debatte. Die historischen Hintergründe medizinischer Ethik.<br />
Campus Verlag, Frankfurt a. M., New York, 144-76.<br />
Dahl M (2000) Wenn nicht zugelassene Medikamente gegeben werden und doch das Richtige<br />
getan wird - Das Problem medizinischer Studien an Kindern. KINDERKRANKEN-<br />
SCHWESTER, 19(12): 492-4.<br />
Wiesemann C (2000) Die ethische Bewertung fremdnütziger Forschung in der Kinder- und<br />
Jugendmedizin. In: Wiesing U, Simon A, von Engelhardt D (Hg.) Ethik in der medizinischen<br />
Forschung. Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 71-82.<br />
Dahl M (2001) Aussonderung und Vernichtung - Der Umgang mit „lebensunwerten“ Kindern<br />
während des Dritten Reiches und die Rolle der Kinder- und Jugendpsychiatrie. PRAX KIN-<br />
DERPSYCHOL K, 50(3): 170-91.<br />
Dahl M (2001) Diagnostik, Selektion und Ausgrenzung : Die unheilige Allianz von Jugendpsychiatrie<br />
und Jugendhilfe in der NS-Zeit am Beispiel des Jugend-KZ Moringen. In: Fegert<br />
J M, Späth K, Salgo L (Hg.) Freiheitsentziehende Maßnahmen in Jugendhilfe und Jugendpsychiatrie.<br />
Votum-Verlag, Münster, 9-25.<br />
Dahl M, Frese H (2001) Das Provinzial-Erziehungsheim in Göttingen und die praktische<br />
Umsetzung des Gesetzes zur Verhütung erbkranken Nachwuchses. MEDIZIN, GESELLSCHAFT<br />
UND GESCHICHTE, 20: 99-136.<br />
Dahl M (2001) Ethische Probleme in der Forschung mit nicht Einwilligungsfähigen. Tagungsreihe<br />
der Deutschen Alzheimer Gesellschaft e.V. B, Band 2, Brücken in die Zukunft: 687-92.<br />
Dahl M, Wiesemann C (2001) Forschung an Minderjährigen im nationalen Vergleich : Bilanz<br />
und Zukunftsperspektiven. ETHIK IN DER MEDIZIN, 13: 87-110.<br />
Wiesemann C (<strong>2002</strong>) Missbrauch der Forschung am Menschen im 19. und 20. Jahrhundert<br />
aus sozialhistorischer Perspektive. In: Horn S, Malina P (Hg.) Medizin im Nationalsozialismus<br />
- Wege der Aufarbeitung. Pressestelle und Verl. der Österr. Ärztekammer, Wien, 252-60.<br />
3. Moralische Argumente, moralische<br />
Strategien; Geschlechterdifferenz<br />
und die Konstruktion des moralischen<br />
Diskurses in der Medizin<br />
Im Rahmen des Niedersächsischen Forschungsverbunds für<br />
Frauen-/ Geschlechterforschung in Naturwissenschaft, Technik<br />
und Medizin führen die Abteilung Ethik und Geschichte der<br />
Medizin sowie die Sozial- und Kommunikationspsychologie an<br />
der Universität Göttingen gemeinsam ein zweijähriges interdisziplinäres<br />
Forschungsprojekt durch.<br />
Untersucht wird die Struktur moralischer Diskurse in der<br />
Pflege- und Medizinethik. Dies geschieht in einem ersten<br />
Schritt mittels einer systematischen Analyse moralischer Argumentationen<br />
deutschsprachiger Fach- und Lehrbuchliteratur<br />
der Medizin und Pflege.<br />
Auf diese Weise zeichnet sich ein Spektrum an moralischen<br />
Argumenten zu ausgewählten Konflikten ab, das wiederum als<br />
Basis für die Entwicklung eines Fragebogens dient. Mithilfe des<br />
Fragebogens und anhand von Gruppendiskussionen erfolgt<br />
dann eine Datenerhebung an samples von Medizinstudierenden<br />
und PflegeschülerInnen.<br />
In der Studie geht es zentral um die Frage, ob sich einerseits<br />
Autorinnen und Autoren der Fachliteratur sowie andererseits<br />
Studierende und Auszubildende in ausgewählten medizinethischen<br />
Fällen auf ihr Geschlecht beziehen. Von Interesse ist<br />
hier auch, wie geschlechtsbezogene Argumente im Vergleich<br />
zu anderen moralischen Argumenten wahrgenommen und bewertet<br />
werden. Es spielt eine Rolle, auf welche Weise Frauen<br />
und Männer sich und andere als Individuen mit moralischen<br />
Überzeugungen konstruieren und wie sie sich dazu unausgesprochener<br />
Hierarchien bedienen oder sogar neue erzeugen.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Die Untersuchung erhält Brisanz dadurch, dass die moderne<br />
Medizin zugleich daran beteiligt ist, Geschlechterdifferenz<br />
herzustellen und sie zu eliminieren. In der medizinischen<br />
und pflegerischen Praxis wird der menschliche Körper entlang<br />
gesellschaftlicher Vorstellungen als ‘männlich’ oder ‘weiblich’<br />
kategorisiert. Gleichzeitig fordert die Medizinethik eine Orientierung<br />
an universalen Standards und verunmöglicht somit geradezu<br />
einen argumentativen Bezug auf das Geschlecht.<br />
3. Moral Arguments, Moral Strategies;<br />
Gender and the Construction of Moral<br />
Discourse in Medicine<br />
The Department of Ethics and History of Medicine and the<br />
Department of Social and Communicational Psychology at the<br />
University Göttingen are carrying out an interdisciplinary project<br />
in cooperation with the Lower Saxony Association for<br />
Women and Gender <strong>Research</strong> in Science, Technology and Medicine.<br />
The aim is to examine the structure of moral debates in<br />
health-care and medical ethics. The main question is, if and<br />
how authors of specialised literature and medical students refer<br />
to their gender when discussing selected cases in medical<br />
ethics. The perception and assessment of gender specific<br />
arguments in comparison to that of other moral arguments<br />
is also of special interest. It is important to examine how<br />
women and men understand themselves as moral individuals<br />
and how they refer to unspoken hierarchies or even create<br />
new ones.<br />
The study is given a highly-charged nature by the fact that<br />
modern medicine is simultaneously involved in the creation<br />
and elimination of gender differences. In the practice of medical<br />
and health-care, the human body is categorised according<br />
to societal expectations as “male” or “female”. At the same<br />
time, the field of medical ethics calls for an orientation towards<br />
universal standards and thereby renders an argumentative reference<br />
to gender virtually impossible.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Elisabeth Conradi<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. phil. Margarete Boos und Dipl.-Psych. Christina Sommer, Abteilung für Sozial- und<br />
Kommunikationspsychologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Niedersächsisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur, <strong>1999</strong>-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Biller N (<strong>1999</strong>) Zum moralischen Status des menschlichen Embryos in der (re)produktionsmedizinischen<br />
Forschung. In: Frewer A, Winau R (Hg.) Ethische Fragen zu Beginn des<br />
Lebens. Palm & Enke Verlag, Erlangen, Jena, 14-39.<br />
Biller-Andorno N (2001) Harris, John, Holm, Soren (eds.): The Future of Human Reproduction.<br />
MEDICINE, HEALTH CARE AND PHILOSOPHY, 4: 105.<br />
Biller-Andorno N (2001) Gerechtigkeit und Fürsorge : zur Möglichkeit einer integrativen<br />
Medizinethik. Campus Verlag, Frankfurt a.M., New York.<br />
Biller-Andorno N (2001) Historisch-kulturelle Kontingenzen vs. allgemeingültige Standards<br />
- Zur Frage einer universellen Medizinethik. In: Frewer A, Neumann J (Hg.) Medizingeschichte<br />
und Medizinethik : Kontroversen und Begründungsansätze 1900-1950. Campus Verlag,<br />
Frankfurt a.M., New York, 385-400.<br />
465 7
3 466<br />
Zentrum Psychosoziale Medizin ABTEILUNG ETHIK UND GESCHICHTE DER MEDIZIN<br />
Centre for Psychosocial Medicine DEPARTMENT FOR MEDICAL ETHICS AND HISTORY OF MEDICINE<br />
Biller-Andorno N, Andorno R (2001) Justice and equity in transplantation medicine. J INT BIO-<br />
ETHIQUE, 12(3): 33-44.<br />
Conradi E (2001) Take Care : Grundlagen einer Ethik der Achtsamkeit. Campus Verlag, Frankfurt,<br />
New York.<br />
Wiesemann C (2001) Die Debatte um den moralischen Status des Embryos : eine Auseinandersetzung,<br />
die in die Irre führt? REPRODUKTIONSMEDIZIN, 17: 289-99.<br />
4. Aufbau eines nationalen und internationalen<br />
Informationsnetzwerkes Ethik in der Medizin<br />
und den Biowissenschaften<br />
Gemeinsam mit der Informations- und Dokumentationsstelle<br />
Ethik in der Medizin (IDEM) und der Akademie für Ethik in der<br />
Medizin koordiniert die Abteilung seit Januar diesen Jahres das<br />
EU-Projekt „European Information Network Ethics in Medicine<br />
and Biotechnology (EURETHNET)“. 18 Partnerinstitute aus<br />
9 europäischen Staaten werden im Laufe der nächsten drei<br />
Jahre ein Internet-Portal errichten, das mehrsprachige Datenbanken<br />
zu Literatur, Forschungsprojekten und Experten zugänglich<br />
macht. Bereits existierende Informationssysteme in<br />
den einzelnen Ländern werden dabei integriert; neue Systeme<br />
werden aufgebaut.<br />
Ein im Februar 2003 eingereichter Ergänzungsantrag zur Integration<br />
von 8 weiteren Partnern aus EU-Beitrittskandidatenländern<br />
wurde von der Europäische Kommission bewilligt.<br />
Die Europäische Kommission hat dazu aufgerufen, die inhaltliche<br />
Ausrichtung des 6. Forschungsrahmenprogramms<br />
durch Interessensbekundungen für Integrierte Projekte und Exzellenznetzwerke<br />
aktiv mitzugestalten. Die Abteilung ist diesem<br />
Aufruf gefolgt und hat eine Interessensbekundung für ein<br />
Exzellenznetzwerk „Information network and knowledge base<br />
ethics in medicine and biotechnology“ eingereicht.<br />
Die Förderung durch das BMBF zielt darauf ab, im Rahmen<br />
eines Kooperationsvertrags zwischen drei deutschen Einrichtungen<br />
eine Literaturdatenbank Ethik in den Biowissenschaften<br />
am Deutschen Referenzzentrum Ethik in den Biowissenschaften,<br />
Bonn, zu errichten. Göttingen bringt in diese Kooperation<br />
die Literaturdatenbank ETHMED ein und entwickelt<br />
zusammen mit dem Bonner Partner sowie dem Tübinger Zentrum<br />
für Ethik in den Biowissenschaften einen Thesaurus zum<br />
Thema.<br />
4. Development of an European Information<br />
Network Ethics in Medicine and Biotechnology<br />
The project “European Information Network Ethics in Medicine<br />
and Biotechnology (EURETHNET)” takes place in cooperation<br />
with the information and documentation database “Ethics in<br />
Medicine (IDEM)” of the German Academy for Ethics in Medicine.<br />
18 cooperation partners from 9 European countries will<br />
in the course of the next three years construct an internet portal<br />
which will provide an accessible multilingual database on<br />
literature, research projects and experts. Existing information<br />
systems will be integrated and new systems will be implemented.<br />
Seven new partners from the Newly Associated States<br />
will be integrated as of 2003.<br />
The European Commission has published a call for Expressions<br />
of Interest for Integrated Projects and Networks of<br />
Excellence, giving research institutions an opportunity to actively<br />
influence the potential content of the Sixth Framework<br />
Programme. In response to thiscall the Department submitted<br />
an Expression of Interest for a Network of Excellence “Information<br />
network and knowledge base ethics in medicine and<br />
biotechnology”.<br />
A project funded by the German Ministry of Education and<br />
Science aims at developing a Bioethics literature database<br />
at the German Reference Centre for Ethics in the Life Sciences<br />
in Bonn. Göttingen has contributed the literature database<br />
ETHMED to this project and is currently developing a thesaurus<br />
on this theme, in cooperation with Bonn and the Centre for<br />
Ethics in the Life Sciences in Tübingen.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. A. Simon (Akademie für Ethik in der Medizin e.V.)<br />
Dr. H. Fangerau<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. A. Simon, Akademie für Ethik in der Medizin e.V., Göttingen<br />
Prof. Dr. L. Honnefelder, DRZE, Bonn<br />
Prof. Dr. E.M. Engels, IZEW, Tübingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, 2001-2003<br />
European Commission, the 5 th framework programme, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Fangerau H, Raphael S, Winterer S, Simon A (<strong>2002</strong>) Bericht aus der Werkstatt Teil 1: Ein<br />
Beispiel für die Nutzung bioethischer Infrastruktur. ZEITSCHRIFT FÜR MEDIZINISCHE ETHIK;<br />
48(4): 402-14.<br />
5. Die Rolle der Zwangsarbeiter an der<br />
Medizinischen Fakultät Göttingen<br />
Wenig bekannt ist bisher die Tatsache, dass Zwangsarbeiter<br />
des NS-Staates auch im medizinischen Bereich eingesetzt wurden;<br />
auch die Krankenversorgung von Zwangsarbeitern ist<br />
noch nicht systematisch untersucht worden. In einer Pilotstudie,<br />
die vom Universitätsklinikum Göttingen unterstützt wird,<br />
soll die Rolle der Zwangsarbeiter an der Medizinischen Fakultät<br />
für die Zeit des Nationalsozialismus untersucht werden. Ziel<br />
des Projektes ist die medizin- und sozialhistorische Erforschung<br />
von Ausmaß und Form ihres Einsatzes, die auch als<br />
Grundlage für die Entschädigungsansprüche Betroffener notwendig<br />
ist.<br />
5. The Role of Forced Labourers at the<br />
Faculty of Medicine in Göttingen<br />
It is not commonly known that during the National Socialist<br />
Regime people sentenced to hard labour were used as labourers<br />
in hospitals. The health care of these people has also not<br />
been systematically investigated. The University Hospital in
Göttingen supports a pilot study which analyses the role of<br />
people sentenced to hard labour during National Socialism.<br />
The aim of this project is to examine the extent and form of the<br />
employment of these labourers. This is also necessary as a basis<br />
for claims for compensation for those affected.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. V. Zimmermann<br />
Dr. A. Frewer<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Förderung durch den Vorstand des Bereichs Humanmedizin 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Frewer A (2000) Medizin und Moral in Weimarer Republik und Nationalsozialismus. Die Zeitschrift<br />
„Ethik“ unter Emil Abderhalden. Campus Verlag, Frankfurt a.M, New York.<br />
Frewer A (2001) Entwicklungsprozesse auf dem Weg zur Moral des NS-Staates : Diskussionen<br />
im Spiegel der Zeitschrift „Ethik“ 1922-1938. In: Frewer A, Neumann Josef N (Hg.) Medizingeschichte<br />
und Medizinethik: Kontroversen und Begründungsansätze 1900-1950.<br />
Campus Verlag, Frankfurt, New York, 143-66.<br />
Frewer A, Gottschalk K, Mälzig U, Zimmermann V (2001) Zwangsarbeit und Medizin im „Dritten<br />
Reich“. DTSCH ÄRZTEBL, 98: 2866-70.<br />
Frewer A, Gottschalk K, Zimmermann V (2001) Zwangsarbeit in der Klinik: Göttinger Universitätsmedizin<br />
im Nationalsozialismus. NIEDERS ÄRZTBL, 74: 19-23.<br />
Frewer A, Neumann Josef N (2001) Medizingeschichte und Moral : Medizinethik 1900-1950<br />
in historischer Analyse. In: Frewer A, Neumann Josef N (Hg.) Medizingeschichte und Medizinethik:<br />
Kontroversen und Begründungsansätze 1900-1950. Campus Verlag, Frankfurt,<br />
New York, 11-8.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Biller-Andorno N, Autonomie, Gerechtigkeit und Fürsorge. Zur Kontextualisierung ethischer<br />
Prinzipien in der Transplantationsmedizin. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Gehrke C, Dr. med., Die Patientenbriefe der Mathilde von Berenhorst (1808 - 1874) - Edition<br />
und Kommentar einer Krankengeschichte von 1832 - 1833. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Hilbert J, Dr. med. dent., Oralchirurgie retrospektiv - Betrachtung der militärischen und zivilen<br />
Symbiose auf dem Gebiet der zahnärztlichen Chirurgie bis zur Gegenwart und deren<br />
Konsequenz für Sanitätsstabsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Eggert B, Dr. med. dent., Zielscheibe oder Schutzzeichen? Das rote Kreuz. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Riemann A, Dr. med., Krankheitsverarbeitung am Beispiel des französischen Schriftstellers<br />
Hervé Guibert. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schlemm S, Dr. med., Aufbegehren als verpflichtendes Lebenskonzept - Analyse des Freitodes<br />
Jean Amérys aus Biographie und Werk. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Stroeve S, Dr. med., Rudolf Stich - Göttinger Chirurg von 1911 bis 1945. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
02.-04.10.<strong>2002</strong>, Das Kind als Patient. Ethische Konflikte zwischen Autonomie und Fürsorge;<br />
Jahrestagung der Akademie für Ethik in der Medizin e.V. <strong>2002</strong>; Tutzing<br />
März <strong>2002</strong>, International conference „The impact of genetic knowledge on human life“,<br />
Tagung des BMBF in Zusammenarbeit mit dem Referenzzentrum Ethik in den Biowissenschaften,<br />
dem Interfakultären Zentrum für Ethik in den Wissenschaften, dem Institut für Wissenschaft<br />
und Ethik in Bonn und dem Deutschen Humangenomprojekt<br />
Sept. 2001, „Health and the Child. Care and Culture in History“, 5th Conference of the European<br />
Association of the History of Medicine and Health, Geneva, Italien<br />
30.09.-04.10.2001, Bestechend oder Bestechlich: Wissenschaft zwischen Sponsoring und<br />
Korruption; Kongress 2001; Ethik-Forum, Mannheim<br />
Nov. 2001, International Symposium „The Uses of Maternity Hospitals in the 18th and 19th<br />
Centuries. The Goettingen ‘Accouchierhaus’ of 1751 in Comparative Perspective“ (zus. mit<br />
J. Schlumbohm, Max-Planck-Institut für Geschichte), Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
01.-02.12. 2000, Medizingeschichte und Medizinethik 1900 – 1950. Historische Kontroversen<br />
um die Moral -Begründungsansätze zur Medizinethik; Abteilung Ethik und Geschichte<br />
der Medizin, Universität Göttingen, Halle (Saale)<br />
21.-25.10. 2000, Ethik in der Medizin: Patientenverfügungen; Workshop im Rahmen der gemeinsamen<br />
Jahrestagung der Deutschen und Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie<br />
und Onkologie, Abteilung Ethik und Geschichte der Medizin, Universität Göttingen, Graz,<br />
Österreich<br />
Juni 2000, Kolloquium „Organtransplantation aus kulturwissenschaftlicher Perspektive“,<br />
zus. mit B. Hauser-Schäublin, Institut für Völkerkunde, Universität Göttingen, Göttingen<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
C. Wiesemann<br />
Präsidentin der Akademie für Ethik in der Medizin e. V.<br />
Stellvertretende Vorsitzende der Ethikkommission der Universität Göttingen.<br />
Secretary des Wissenschaftlichen Beirats der „European Association for the History of Medicine<br />
and Health“.<br />
Mitglied der zentralen Ethikkommission für Stammzellforschung<br />
N. Biller<br />
Mitglied des wissenschaftlichen Beirates der „European Association for Philosophy of Medicine<br />
and Health“<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Siehe EU-Projekte<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EURETHNET: European Information Network Ethics in Medicine and Biotechnology (<strong>2002</strong>-<br />
2004)<br />
EVIBASE: Ethical issues of evidence based practice in medicine and health care (2000-2003)<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Dr. Roberto Andorno, Humboldtstipendiat (2000-<strong>2002</strong>)<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Roberto Andorno, DAAD-Gastprofessor für International Bioethics, <strong>2002</strong>-2003<br />
467 7
3 468 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde<br />
ABTEILUNG PROTHETIK<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery<br />
DEPARTMENT OF PROSTHODONTICS<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Alfons Hüls<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Hüls, Alfons Prof. Dr. med. Dr. med. dent. prothet2@med.uni-goettingen.de 39-2852<br />
Patyk, Alfred Prof. Dr. med. dent., Dipl.-Chem. ajpatyk@med.uni-goettingen.de 39-8337<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Bornemann, Gido Dr. med. dent. gbornem@gwdg.de 39-9683<br />
Lenz, Michael Dr. med. dent. mlenz@med.uni-goettingen.de 39-8324<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 In vitro und in vivo Evaluation vollkeramischer<br />
Restaurationen<br />
3 Physikochemische Eigenschaften von<br />
�-Tricalciumphosphat als Knochenersatzmaterial<br />
3 Implantatpositionierung unter prothetischen<br />
Aspekten<br />
3 Wirkung von fluorhaltigen Prophylaxemitteln auf<br />
Zahnersatzmaterialien<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 In vitro and in vivo Evaluation of All-ceramic<br />
Restaurations<br />
3 Physicochemical Properties of �-tricalciumphosphate<br />
as a Bone Substitute<br />
3 Implant Position from a Prosthetic Viewpoint<br />
3 Effects of Prophylactic Agents Containing Fluor on<br />
Dental Materials<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-2852 Fax: +49-551-39-2800<br />
prothet2@med.uni-goettingen.de
3 470<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG PROTHETIK<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF PROSTHODONTICS<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Prothetik ist im Jahre 2000 als Zusammenlegung<br />
der Abteilungen „Prothetik I“ (Prof. Dr. med. dent. em. Lutz WR<br />
Kobes) und „Prothetik II“ (Prof. Dr. med., Dr. med. dent. Alfons<br />
Hüls) entstanden.<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Lehre, Krankenversorgung<br />
und Forschung. Der Schwerpunkt besteht in der<br />
Ausbildung von Studierenden in den vorklinischen sowie klinischen<br />
Abschnitten. Der Fokus in der Krankenversorgung liegt<br />
in der Rehabilitation des Kauorgans auf implantatgestütztem<br />
Zahnersatz, der Restauration mit metallfreien Werkstoffen und<br />
der Behandlung von Patienten mit Funktionsstörungen. Im wesentlichen<br />
bezieht sich der Forschungsschwerpunkt auf die<br />
Weiterentwicklung sowie Langzeituntersuchungen von vollkeramischem<br />
Zahnersatz, die Licht- und Farbwirkung vollkeramischer<br />
Massen sowie dentale Computer Aided Design- und<br />
Computer Aided Manufacturing- (CAD/CAM) Technologien.<br />
Weitere Forschungsschwerpunkte bestehen in der Untersuchung<br />
von Knochenersatzmaterialien und deren physikochemische<br />
Eigenschaften sowie Nachuntersuchungen der Implantatplatzierung<br />
am Kieferphantom unter prothetischen Aspekten.<br />
Preface<br />
The Department of Prosthodontics was founded in the 2000<br />
by a merger of the Department of Prosthodontics I (Prof. Dr.<br />
med. dent. em. Lutz WR Kobes) and the Department of Prosthodontics<br />
II (Prof. Dr. med., Dr. med. dent. Alfons Hüls).<br />
The Department undertakes responsibilities in teaching,<br />
dental treatment and research.<br />
The main emphasis is on the training of students in both<br />
preclinical and in clinical stages. The dental treatment is focused<br />
on the rehabilitation of the stomatognatic system, implant<br />
supported reconstructions using all-ceramic materials<br />
and the treatment of the patients with dysfunctions in the maxillo-mandibulary<br />
system.<br />
The main research focus is the further development and<br />
longterm tests of fullyall-ceramic restaurations, the investigation<br />
of the light and colour effect of all-ceramic substances<br />
and the use of dental Computer Aided Design and Computer<br />
Aided Manufacturing (CAD/CAM) technology.<br />
Further research focus consists in analysis of bone substitutes<br />
and their physical and chemical properties as well as<br />
tests after implant positioning in jaw phantom from a prosthetic<br />
point of view.<br />
1. In vitro und in vivo Evaluation<br />
vollkeramischer Restaurationen<br />
In vitro Untersuchungen zur marginalen Passgenauigkeit und<br />
zum statischen Bruchlastverhalten von vollkeramischen Restaurationen<br />
In einem standardisiertem Versuch werden vollkeramische<br />
Restaurationen nach Kriterien der evidenz-basierten Medizin<br />
auf ihre marginale Passgenauigkeit und deren statisches<br />
Bruchlastverhalten untersucht. Unterschiedliche vollkeramische<br />
Technologien sind hierzu getestet worden: 1. In-Ceram;<br />
2. Cerec; 3. Celay; 4. Empress; 5. Cercon; 6. Procera. In weiteren<br />
Untersuchungen sollen die Daten in einer Meta-Analyse<br />
statistisch ausgewertet werden.<br />
Dreidimensionale Innenpassungsanalyse CAD/CAM gefertigterRestaurationen<br />
Für die klinische Beurteilung festsitzender vollkeramischer<br />
Restaurationen ist neben der marginalen Passgenauigkeit die<br />
Innenpassung der Kronen und Brücken ein weiteres zentrales<br />
Kriterium. Die interne Passung CAD/CAM gefertigter<br />
Kronen wurde in Studien mehrfach analysiert. Dabei wurden<br />
jeweils Schnittbilder hergestellt und zweidimensional ausgewertet.<br />
Eine exakte Analyse der internen Fugenbreite der Restaurationen<br />
war nicht möglich.<br />
Ziel unserer Forschungsgruppe ist es, die Innenpassung<br />
von CAD/CAM gefertigtem festsitzendem Zahnersatz in einer<br />
in vitro Studie dreidimensional zu evaluieren. Interne Passungenauigkeiten<br />
sollen qualitativ und quantitativ über den<br />
gesamten präparierten Stumpf dreidimensional ermittelt<br />
werden.<br />
Klinische Langzeituntersuchung metallfreier Restaurationen<br />
mit dem CERCON Verfahren; Titel: „Klinische Studie mit konventionell<br />
zementierten vollkeramischen Brückenkonstruktionen“<br />
Ziel der Studie ist es, die bislang gewonnenen klinischen<br />
Erkenntnisse mit dem Vollkeramiksystem „CERCON“ zu ergänzen.<br />
Dabei ist die Frage zu klären, inwiefern ein materialbedingtes<br />
Versagen des Gerüstwerkstoffes bei konventioneller<br />
Zementierung mit einem Zinkoxidphosphatzement<br />
verhindert werden und eine ausreichende Langzeitstabilität<br />
erreicht werden kann. Zudem soll kontrolliert werden, ob der<br />
Verbund zwischen Gerüst- und Verblendmaterial auch unter<br />
klinischen Bedingungen ausreichend stabil ist und ein mechanisches<br />
Versagen ausgeschlossen werden kann. Weiterhin<br />
wird überprüft inwieweit die Farbeinstellung des Verblendmaterials<br />
unter klinischen Langzeitaspekten den Anforderungen<br />
an hochwertige prothetische Versorgungen im Seitenzahnbereich<br />
genügt.<br />
Klinische Langzeituntersuchungen metallfreier Restaurationen<br />
mit dem In-Ceram Verfahren<br />
Seit April 1989 werden Patienten mit In-Ceram-Restaurationen<br />
verschiedenster Ausführungsformen (Frontzahn- und Seitenzahnkronen<br />
/ Frontzahn- und Seitenzahnbrücken) versorgt. Da<br />
alle Restaurationen der regelmäßigen Nachkontrolle unterliegen,<br />
können somit für diese vollkeramische Technologie wichtige<br />
klinische Langzeitdaten gesammelt und wissenschaftlich<br />
ausgewertet werden. Dies dient der Qualitätssicherung und es<br />
ist damit mittel- sowie langfristig möglich gezielte Qualitätsverbesserungen<br />
für bestimmte Anwendungsbereiche (z.B. Seitenzahnbrücken)<br />
zu erzielen.
1. In vitro and in vivo Evaluation of<br />
All-ceramic Restaurations<br />
In vitro tests of marginal fit and static relation between fracture<br />
and burden of all-ceramic restaurations<br />
In a standardised experiment, all-ceramic restaurations were<br />
examined according to evidence based medicine criteria on<br />
their marginal fit and static relation between fracture and burden.<br />
Different all-ceramic technologies were tested: 1. In-Ceram;<br />
2. Cerec; 3. Celay; 4. Empress; 5. Cercon; 6. Procera. Further<br />
experiments will be conducted to statistically evaluate the data<br />
in a meta-analysis.<br />
Three dimensional analysis of the inner surface fit of CAD/CAM<br />
made restaurations<br />
A central criterion for the clinical evaluation of fixed all-ceramic<br />
restaurations is not only the marginal fit, but also the inner surface<br />
fit of crowns and bridges. The inner fit of CAD/CAM made<br />
crowns were analysed in numerous studies. Pictures of section<br />
preparations were produced and evaluated two dimensionally.<br />
An exact analysis of the internal gap was not possible.<br />
The aim of our research team is to evaluate the inner fit of<br />
CAD/CAM -produced fixed restaurations three dimensionally<br />
in an in vitro study. The inner surface fits will be determined<br />
three dimensionally, qualitatively and quantitatively over the<br />
entire prepared stump.<br />
Clinical longterm examination of all-ceramic restaurations<br />
using CERCON-technology<br />
Title: A clinical study about conventionally cemented allceramic<br />
fixed-partial-dentures (FPD’s)<br />
The purpose of this study is to complement the clinical findings<br />
obtained to date using the all-ceramic technology “CER-<br />
CON”. The question which arises is to what extent is it possible<br />
to prevent a material failure of the framework material by<br />
using conventional cementation with a zinc oxyphosphate cement<br />
and to what extent is a sufficient long term stability<br />
achieved. In addition, we will examine whether the connection<br />
between framework and veneer material is stable enough under<br />
clinical conditions and whether a mechanical failure can<br />
be ruled out. Furthermore, examinations will be conducted to<br />
determine to what extent the colour choice of the veneer material<br />
satisfies the requirement for a high-quality prosthetic<br />
treatment on posterior teeth.<br />
Clinical long term tests on all-ceramic restaurations using the<br />
In-Ceram technology<br />
Since April 1989, our department has been treating patients<br />
using different In-Ceram restaurations, such as crowns and<br />
bridges for anterior, as well as for posterior teeth. As all restaurations<br />
are subject to regular recall, important clinical long term<br />
data can be collected and scientifically evaluated. This aids<br />
quality assurance and it is therefore possible to achieve medium-<br />
and long-term quality improvement in a particular application<br />
field (for example, posterior fixed-partial-dentures)<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Alfons Hüls<br />
Dr. med. dent. Gido Bornemann (außer CERCON-Verfahren und In-Ceram Verfahren)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R.G. Luthard, Abteilung Poliklinik für zahnärztliche Prothetik der Technischen Universität<br />
Carl-Gustav Carus, Dresden<br />
T. Ertl, Leiter klinische Forschung, Degu Dent, Hanau<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Degu Dent, Hanau, 2000-2006<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hüls A, Brinkmann U, Rinke S (<strong>1999</strong>) Beschleunigte Verfahren für die konventionelle Herstellung<br />
von In- Ceram Kronen. QUINTESSENZ ZAHNTECH, 25: 419-23.<br />
Hüls A, Rinkes (<strong>1999</strong>) AU-Ceramic Restorations: Clinical Experience and Perspectives of<br />
Development. In Preti G (HG) Advances in Clinical Prosthodontics, Piccia Nuova Libraria,<br />
Padova, 19-44<br />
Rinke S, Schulz–Fincke V, Schröder H, Hüls A, Schäfers F, Bischoff H, (<strong>1999</strong>) In-vitro Bruchfestigkeitsprüfung<br />
metallfreier dreigliedriger Frontzahnbrücken. INTERDIZPL J PROTH ZAHN-<br />
HEILKD, 2: 465-73.<br />
Lenz M, Patyk A, Kobes LWR (2000) Randschlussverhalten von vollkeramischen Kronen in<br />
Abhängigkeit von der geometrischen Form des Stumpfes. ZWR ZAHNÄRZTL RUNDSCHAU, -<br />
WELT, 109: 154-9.<br />
Bornemann G, Lemelson S, Claas H, Luthardt R (2001) Analyse der internen 3D - Passgenauigkeit<br />
von Vollkeramikkronen (Cerec - 3). DTSCH ZAHNÄRZTL Z, 56(10): 619-22.<br />
Bornemann G, Lemelson S, Luthardt RG (<strong>2002</strong>) Innovative Method for the Analysis of the<br />
Internal 3D Fitting Accuracy of CEREC-3 Crowns. INT J COMPUT DENT, 5: 177-82.<br />
Bornemann G, Wehle J, Rinke S, Hüls A (<strong>2002</strong>) Prospective klinische Studie zur Bewährung<br />
vollkeramischer Seitenzahnbrücken (CERCON) –erste Ergebnisse-. DGZPW Jahrestagung,<br />
Dresden.<br />
Bornemann G, Rinke S, Hüls A (2003) Prospective clinical trial with conventionally luted<br />
Zirconia – based fixed partial dentures –18 month results IADR Abstract, INT J DENT RES,<br />
0842.<br />
Rudolph H, Bornemann G, Quaas S, Schöne C, Weber A, Benzinger S, Luthardt RG (<strong>2002</strong>)<br />
Innovatives Modell zur Prüfung der internen und okklusalen Passgenauigkeit CAD/CAMgefertigter<br />
Restaurationen. DTSCH ZAHNÄRZTL Z, 57: 540-4.<br />
2. Physikochemische Eigenschaften von �-Tricalciumphosphat<br />
als Knochenersatzmaterial<br />
Knochenersatzmaterialien stellen neben dem autologen<br />
Knochen in der dento-alveolären Implantologie atrophierter<br />
Areale ein wichtiges Hilfsmittel dar. Vor ca. 20 Jahren wurden<br />
erstmalig Calciumphosphatverbindungen klinisch als Knochenersatzmaterialien<br />
eingesetzt. Aufgrund der hohen Resorptionsrate<br />
im Rahmen der lokalen Remodellation des Knochens<br />
hat sich heutzutage die �-Phase durchgesetzt. Von besonderer<br />
Bedeutung für die Reaktion des Knochenlagers ist<br />
der chemische Reinheitsgrad, die Kristallinität und die Mikrostruktur<br />
des Substitutes.<br />
In dieser Studie wurden �-TCP-Präparate (Cerasorb ® , Bioresorb<br />
® und Biovision ® ) bezüglich ihrer Kristallinität, äußeren<br />
Porosität und chemischen Zusammensetzung untersucht<br />
(REM, Druckfestigkeit, Schliffbilder, Röntgendiffraktometrie).<br />
2. Physicochemical Properties of �-tricalciumphosphate<br />
as a Bone Substitute<br />
In addition to autologous bone, bone substitutes are an important<br />
appliance in dentoalveolar implantology of atrophic<br />
areas. Calcium phosphate compounds were first used clini-<br />
471 7
3 472<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG PROTHETIK<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF PROSTHODONTICS<br />
cally asbone substitution materials approximately twenty<br />
years ago. Because of its high resorption rate in the process<br />
of local bone remodelation, the �-phase is most commonly<br />
used nowadays. The physicochemical properties of the bone<br />
substitute, such as chemical purity, crystallinity and microstructure<br />
are of great significance in the reaction of the<br />
embedding bone.<br />
In this study, three commercial �-TCP preparations (Cerasorb<br />
® , Bio-Resorb ® and Biovision ® ) were examined with regard<br />
to their crystallinity (Scanning Electron Microscopy), external<br />
porosity (Section Preparations) and chemical composition<br />
(X-Ray-Diffraction).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. dent., Dipl.-Chem. Alfred Patyk<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. H.G. Jacobs, Abteilung Zahnärztliche Chirurgie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Oraltronics, Bremen, 2001-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Jacobs HG, Patyk AJ, Engelke W (2001) Ein neues Knochenersatzmaterial im Test. IMPLAN-<br />
TOLOGIE JOURNAL, 5(3): 18-21.<br />
Patyk AJ, Pehrsson K, Hüls A, Jacobs HG (2001) The Physico-chemical Qualities of �-Tricalciumphospates.<br />
J DENT RES, 80 (IADR Abstracts) 0342.<br />
Patyk AJ, Pehrsson K, Hüls A, Jacobs HG (2001) The Physico-chemical Qualities of �-Tricalciumphospates.<br />
Int Poster J DENT ORAL MED, 4 No 97.<br />
3. Implantatpositionierung unter<br />
prothetischen Aspekten<br />
Zielsetzung dieser Nachuntersuchung war die Evaluierung der<br />
Operationsergebnisse postgraduierter Operationskurse. Hierbei<br />
wurde die Insertion von Implantaten unter Idealbedingungen<br />
am Knochenphantom unter Verwendung einer Operationsschablone<br />
simuliert Die Analyse bezog sich auf die Aufdeckung<br />
möglicher Fehlerquellen sowie verschiedener Faktoren,<br />
die auf die Implantatpositionierung Einfluss nehmen.<br />
In einer weiteren Untersuchung wurde die Knochenqualität im<br />
Hinblick auf die Insertion von dentalen Implantaten simuliert.<br />
Daraus lassen sich Rückschlüsse auf die Belastungsfähigkeit<br />
der Implantate schließen und in Abhängigkeit von der prothetischen<br />
Konzeption ableiten.<br />
3. Implant Position from a<br />
Prosthetic Viewpoint<br />
The purpose of this test was to evaluate the operation results<br />
of the post-graduated surgery course. The insertion of the implants<br />
was simulated on bonelike material using a surgical<br />
template. The analysis was based on the disclosure of possible<br />
failures and for the investigation of the influence of certain<br />
factors on implant position.<br />
In a further test, the bone quality during the insertion of implants<br />
was simulated. Conclusions were reached on the exertion<br />
capability of the implants from a prosthetic point of view.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. dent. Michael Lenz<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Wilfried Engelke, Abteilung Zahnärztliche Chirurgie, Universität<br />
Göttingen<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Fa. Oraltronics, Bremen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Oraltronics, Bremen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bohne T, Patyk A, Engelke W (<strong>1999</strong>) Quantifizierung der mechanischen Eigenschaften eines<br />
Knochenphantoms zur Simulation implantologischer Eingriffe. Das Göttinger Unterkiefer<br />
Implantationstrainingsmodell. Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL, 15: 203-8.<br />
Engelke W, Klotz S, Fasshauer A, Jacobs HG (<strong>2002</strong>) Spätresultate vertikal augmentierter Kammabschnitte<br />
mit Hydroxylapatit im Vicrylschlauch und simultaner Implantatinsertion.<br />
Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL, 18(4): 226-31.<br />
Lenz M, Engelke W (<strong>2002</strong>) Evaluierung der Operationsergebnisse postgraduierter Implantationskurse<br />
auf der Basis des Göttinger ITM Modells. Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL, 18: 218-24.<br />
4. Wirkung von fluorhaltigen Prophylaxemitteln<br />
auf Zahnersatzmaterialien<br />
Unter den Prophylaxemaßnahmen zur Kariesprävention gebührt<br />
der Anwendung von Fluoriden ein hoher Stellenwert.<br />
Im Bereich der lokalen Fluoridapplikation stehen Trägersubstanzen<br />
wie Spüllösungen, Lacke, Gele und Zahnpasten zur Verfügung.<br />
Die in den Prophylaxemitteln enthaltenen Fluoridionen<br />
sind mit verschiedenen kationischen Partnern assoziiert.<br />
Dabei kommen sowohl Ionen wie Na + , K + und Sn 2+ aus dem anorganischen<br />
als auch Aminderivate aus dem organischen Bereich<br />
zur Anwendung. Die Aminfluoride zeigen in Lösung einen<br />
niedrigeren pH-Wert als anorganische Fluoride und reagieren<br />
aggressiver mit ihrer Umgebung. Gerade diese, bezüglich der<br />
Kariesprotektivität durchaus positive Eigenschaft, kann sich<br />
speziell bei hohen Fluoridkonzentrationen desintegrativ auf<br />
die im Mund befindlichen Zahnersatzmaterialien auswirken.<br />
Untersucht wurde destruktiver Einfluss dieser Präparategruppe<br />
auf Befestigungszemente, Titanrestaurationen, Dentalkeramik<br />
und Komposite.<br />
4. Effects of Prophylactic Agents Containing<br />
Fluor on Dental Materials<br />
The use of fluorides plays an important role among the prophylactic<br />
means for the prevention of caries. Carrier substances,<br />
such as mouthrinse solutions, polishes, gels and<br />
toothpaste are available for local fluoride application. Fluoride<br />
ions contained in prophylactic agents are associated with different<br />
cations, such as anorganic Na + , K + and Sn 2+ , as well as<br />
anorganic aminogroups. In solution, the aminofluorides show<br />
a lower pH-value than the anorganic fluorides and react more<br />
aggessively with their environment. This characteristic in par-
ticular, whilst having a positive effect on protection against<br />
caries, can have destructive influence on intraoral dental materials,<br />
especially at high fluor concentration. The destructive<br />
effect of these substances was tested on cements, titanium<br />
restaurations, dental ceramic and composites.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. dent., Dipl.-Chem. Alfred Patyk<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. med. dent. T. Attin, Abteilung Zahnerhaltung, Präventive Zahnheilkunde und Parodontologie,<br />
Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. H.A. Merten, Dr. rer. nat. H. Rolf, Prof. Dr. med. Dr. med. dent.<br />
K.G. Wiese, Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Oraltronics, Bremen, 2001-<strong>2002</strong><br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Bausdorf C, Dr. med. dent., Untersuchung zur Auswirkung einer Argon/Vakuum-Brennatmosphäre<br />
auf die Verbundfestigkeit bei drei titankeramischen Systemen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bläsche I, Dr. med. dent., Langzeitstudie über die prothetische Versorgung in einer durchschnittlichen<br />
Zahnarztpraxis im Raum Westthüringen vor und nach 1990. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bubenheim S, Dr. med. dent., Bruchfestigkeit und Randschlussverhalten bei In-Ceram(R)-<br />
Kronen mit reparierten Hartkerngerüsten. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hannemüller M, Dr. med. dent., Belastungsanalysen an unterschiedlichen Suprakonstruktionen<br />
bei der prothetisch-implantologischen Versorgung des zahnlosen Unterkiefers - Eine<br />
In-vitro-Studie mit Hilfe der Dehnungsmessstreifentechnik. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Husung A, Dr. med. dent., Desintegration dentaler Befestigungszemente durch fluoridhaltige<br />
Prophylaxemittel - Eine rasterelektronenmikroskopische Studie -. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
KottuczP, Dr. med. dent., Umbruch und Kontinuität für Patient und Zahnarzt - Aspekte des<br />
Übergangs aus der zahnärztlichen Versorgung der ehemaligen DDR unter besonderer Berücksichtigung<br />
präventiver Strategien. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Krömer S, Dr. med. dent., Optische und mikroanalytische Untersuchung der Grenzzone von<br />
Titan-Keramik-Verbundkörpern. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Ponte A, Dr. med. dent., Elektromagnetische Untersuchung zur Koordination und Bewegungsmorphologie<br />
von Zunge und Unterkiefer beim Sprechvorgang des Zahnlosen. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Steinberg J, Dr. med. dent., Untersuchungen zum Einfluss der okklusalen Stabilität auf die<br />
Standregulation des Menschen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Claas H, Dr. med. dent., Vergleichende In-vitro-Untersuchungen zur Herstellung von Computerkronen<br />
(CEREC II) aus verschiedenen keramischen Werkstoffen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Friedrich K, Dr. med. dent., Untersuchung zur Farbverteilung und Merkmalen der Gingiva und<br />
Alveolarmukosa als Grundlage zur Prothesenbasisindividualisierung. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Frobenius H, Dr. med. dent., Qualitätsbeurteilung von CEREC II(R)/IN-CERAM(R)-Computerkronen<br />
in Abhängigkeit von der marginalen Schnittiefe. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Hofmann J, Dr. med. dent., Entwicklung und Bau eines prothesen- und mundähnlichen<br />
Modelles mit miniaturisierten Kau- und Abzugsmaschinen zur Testung prothetischer Präzisionsattachments.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Homann E, Dr. med. dent., Entwicklung eines neuen künstlichen Kauguts zur Bestimmung<br />
der Kaueffektivität - Werkstoffkundliche Untersuchungen und klinische Erprobung. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Krantz C, Dr. med. dent., Vergleichende In-vitro-Untersuchungen zur Korrosionsbeständigkeit<br />
von sechs verschiedenen Wurzelschrauben. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Lambert C, Dr. med. dent., Einfluss des Bleichens auf das Dentin. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Sachse C, Dr. med. dent., Kalibrierung einer Messapparatur mit Hilfe der Dehnungsmessstreifentechnik<br />
für vergleichende In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Krafteinleitung in<br />
Implantate. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schwarzenstein A, Dr. med. dent., Prothetische Verbindungselemente im Belastungstest:<br />
Untersuchung von zwei konfektionierten prothetischen Konstruktionselementen nach axialer<br />
und paraxialer Belastung. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wolf C, Dr. med. dent., In-vitro-Evaluationen kopiergefräster, adhäsiv befestigter Prämolarenkronen<br />
aus Feldspatkeramik. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Zeuch U, Dr. med. dent., Horizontale Auslenkung von Pfeilerzähnen durch Belastung eines<br />
Freiendsattels eines Modellgussgerüstes mit zwei Bonwillklammern - Eine In-vitro-Studie.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Bornemann G, Dr. med. dent., Zur Überlebenswahrscheinlichkeit von metallischen und<br />
metallkeramischen Einzelzahnrestaurationen - Eine retrospektive Langzeitstudie -. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Dähnhardt J, Dr. med. dent., A comparison of properties of denture base resins cured in<br />
air and cured in a monomer-enriched atmosphere. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Eder M, Dr. med. dent., Untersuchung zum Einfluss von Naturlatex-Handschuhen auf das<br />
Abbindeverhalten additionsvernetzender Silikone. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Edinger Ralf, Dr. med. dent., Einfluß geometrischer Parameter auf das marginale Adaptationsverhalten<br />
vollkeramischer Inlay-Prüfkörper. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Edler von Schwertführer H, Dr. med. dent., Untersuchung einer Modifkation der Korrekturabformtechnik.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Ivens C, Dr. med. dent., In-vitro-Untersuchungen zur Qualitätsbeurteilung von kopiergefrästen<br />
Frontzahnkronen aus Feldspatkeramik. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Janssen de Wall J, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Dimensionsgenauigkeit implantatprothetischer<br />
Meistermodelle bei Verwendung unterschiedlicher Abformmaterialien. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Kobes H, Dr. med. dent., Das Potentialverhalten der Mm. masseteres beim Zahnlosen unter<br />
Einsatz konventioneller und implantatgetragener Totalprothesen - Eine elektromyographische<br />
Studie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Mollinedo Sandoval T, Dr. med. dent., Kokablätterkonsum in Zusammenhang mit beobachteter<br />
Kariesresistenz - Eine klinisch- und mikrobiologisch-experimentelle Studie. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Ryll S, Dr. med. dent., Die Passgenauigkeit vollkeramischer okklusaler Inlays in Abhängigkeit<br />
von der geometrischen Form des Prüfkörpers. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Salge P, Dr. med. dent., Die horizontale Auslenkung von Pfeilerzähnen bei Belastung einer<br />
Chromkobalt-Molybdän-Modellgussprothese mit Rillen-Schulter-Geschieben als Verankerungselement<br />
- Eine in-vitro-Studie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schröder H, Dr. med. dent., Untersuchungen zur statischen Bruchfestigkeit metallfreier, dreigliedriger<br />
Frontzahnbrücken. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schulz-Fincke V, Dr. med. dent., Vergleichende Qualitätsbeurteilung von Einzelzahnrestaurationen<br />
aus Titan und einer Edelmetall-Legierung. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Behi F, Dr. med. dent., Vergleichende in-vitro-Untersuchungen zur marginalen Passung sowie<br />
statischen Bruchfestigkeit vollkeramischer Einzelkronen der Vollkeramik-Systeme In-Ceram®Zirkonia,<br />
IPS Empress®II und Procera®AllCeram. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Stoltenberg H, Dr. med. dent., Untersuchung der Auswirkungen von verschiedenen Dihydratkristallen<br />
auf die Expansion und Abbindegeschwindigkeit eines Superhartgipses. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wittlinger K, Dr. med. dent., Farbmetrische Untersuchungen herstellungs- und verarbeitungsbedingter<br />
Farbschwankungen an Dentalkeramiken. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
28-29.10.<strong>2002</strong>, „Topographie und Profilometrie der Oberfläche im Bereich der Medizin und<br />
Zahnmedizin“, Patyk, A Veranstaltung und wissenschaftliche Leitung einer Tagung, Universität<br />
Göttingen gemeinsam mit der Mahr GmbH, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Dr. med. dent. Mareike Buzello<br />
Posterpeis bei der Gemeinschaftstagung der DGZMK und DGI, 2001<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Patyk<br />
Wissenschaftlichen Beirat ZWR das deutsche Zahnärzteblatt<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Prof. Dr. Seung-Mi Jeong, Chosun University, Susuk-fu, Gwangju, Korea, <strong>2002</strong>–2003<br />
473 7
3 474<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG PROTHETIK<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF PROSTHODONTICS<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Degu Dent, Hanau<br />
Oraltronics, Bremen<br />
DMG, Hamburg<br />
Dentatus AB, Schweden<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
Patyk A (<strong>1999</strong>), Duales Trägersystem zur Schmelzkonditionierung in der Bracket-Adhäsivtechnik,<br />
Patent Nr.: 19821818. vom 11.10.<strong>1999</strong>, Deutsches Patentamt, München<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
2 Universalprüfmaschinen<br />
Perthometer<br />
Cerec 3<br />
Cercongeräte
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNERHALTUNG, PRÄVENTIVE<br />
ZAHNHEILKUNDE UND PARODONTOLOGIE (seit 9/2000)<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF<br />
CONSERVATIVE DENTISTRY, PREVENTIVE DENTISTRY AND PERIODONTOLOGY (since 9/2000)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. dent. Thomas Attin (seit 1.09.2000)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Attin, Thomas Prof. Dr. med. dent. thomas.attin@med.uni-goettingen.de 39-2884<br />
Mausberg, Rainer Prof. Dr. med. dent. rainer.mausberg@med.uni-goettingen.de 39-2878<br />
Hülsmann, Michael Prof. Dr. med. dent. michael.huelsmann@med.uni-goettingen.de 39-2855<br />
Visser, Heiko PD Dr. med. dent. heiko.visser@med.uni-goettingen.de 39-9742<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Buchalla, Wolfgang Dr. med. dent. buchalla@med.uni-goettingen.de 39-12902<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Prävention und Therapie von Zahnhartsubstanzveränderungen<br />
3 Endodontologie<br />
3 Epidemiologie und Klinik parodontaler<br />
Erkrankungen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Prevention and Therapy of Dental Hard Tissue<br />
Alterations<br />
3 Endodontology<br />
3 Epidemiology and Clinical Aspects of Periodontal<br />
Diseases<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-2884 Fax: +49-551-39-2037<br />
zahnerhaltung@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/ZMK/erhalt
3 476<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNERHALTUNG, PRÄVENTIVE ZAHNHEILKUNDE UND PARODONTOLOGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF CONSERVATIVE DENTISTRY, PREVENTIVE DENTISTRY AND PERIODONTOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung „Zahnerhaltung, Präventive Zahnheilkunde und<br />
Parodontologie“ ist mit Berufung des jetzigen Abteilungsdirektors<br />
Herrn Prof. Dr. med. Thomas Attin unter Zusammenlegung<br />
der Abteilung „Zahnerhaltung“ und der Abteilung „Parodontologie“<br />
neu gegründet worden.<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Lehre, Krankenversorgung<br />
und Forschung. Die Forschung befasst sich mit<br />
Grundlagen und Therapieansätzen der Zahnerhaltung, Präventiven<br />
Zahnheilkunde, Endodontologie und Parodontologie.<br />
Dabei werden die Grundlagen und Prävention säure- bzw. kariesinduzierter<br />
Zahnhartsubstanzveränderungen sowie deren<br />
Therapie durch restaurative Maßnahmen untersucht. Die Forschung<br />
im Bereich der Endodontologie befasst sich mit Untersuchungen<br />
zur Optimierung der Wurzelkanaltherapie. Im Bereich<br />
der Parodontologie liegt ein Schwerpunkt auf der epidemiologischen<br />
Erfassung von Parodontalerkrankungen und<br />
ihrer Verbindung zu spezifischen Allgemeinerkrankungen. Es<br />
bestehen drei Forschungsschwerpunkte, ein weiterer, der sich<br />
mit der Enzymologie des Speichels beschäftigt, ist im Aufbau.<br />
Preface<br />
The Department of Conservative Dentistry, Preventive Dentistry<br />
and Periodontology was founded with the appointment of Prof.<br />
Dr. med. Thomas Attin as joining of the Department of Conservative<br />
Dentistry and the Department of Periodontology.<br />
The department has responsibilities in education, treatment<br />
of patients and research. Departmental research deals<br />
with aspects of basic science and therapies in the fields of conservative<br />
and preventive dentistry, endodontology and periodontology.<br />
One focus lies in investigations regarding prevention<br />
and treatment of acid- and caries-induced dental hard<br />
tissue alterations. The projects in endodontology deal with<br />
evaluation and development of optimized treatment modalities.<br />
In periodontology, epidemiological studies and investigations<br />
with regard to the interaction between risk factors for<br />
periodontal diseases and systemic diseases are the focus of<br />
interest. There are currently three main research foci, with a<br />
fourth in the area of the action and the kinetics of salivary enzymes<br />
in development.<br />
1. Prävention und Therapie von<br />
Zahnhartsubstanzveränderungen<br />
Zahnhartsubstanzveränderungen sind häufig säurebedingter<br />
Natur. Dabei spricht man von einer Erosion, falls der Defekt<br />
durch freie Säuren (z.B. Magensäure, Säuren in Lebensmitteln)<br />
entstanden ist. Liegen die Säuren als Stoffwechselprodukt von<br />
Bakterien vor, so wird der entstandene Hartsubstanzschaden<br />
als Karies bezeichnet. Zahnerosionen und Karies können sowohl<br />
den Zahnschmelz als auch das Dentin betreffen. Bei Erosionen<br />
wird der durch die Säure bereits initiierte Zahnhartsubstanzverlust<br />
zusätzlich durch mechanische, abrasive Ein-<br />
flüsse (z.B. Zähnebürsten, Nahrungszerkleinerung) deutlich<br />
erhöht. Fluoridanwendungen können nachgewiesenermaßen<br />
die Entstehung und Progression von Karies hemmen. Weniger<br />
ist über den Einfluss von Fluorid auf Erosionen und Abrasionen<br />
bekannt. Die Untersuchungen zum Fluoridierungseffekt<br />
auf Erosionen bzw. Abrasionen werden in in-situ- und in<br />
in-vitro-Versuchen an Proben extrahierter, sterilisierter Zähne<br />
vorgenommen. Dazu wurde ein neues in-vitro-Modell (sog.<br />
künstlicher Mund) etabliert, in dem die Überspülung der Zahnoberflächen<br />
durch Speichel computergestützt simuliert wird.<br />
Der bei der Erosion entstandene Zahnhartsubstanzabtrag wird<br />
mit einer Oberflächenanalyse der Proben ermittelt. Zur Bestimmung<br />
der Interaktion von Fluorid mit den Zahnoberflächen<br />
werden Fluoridanalysen an pulverisiertem Zahnmaterial vorgenommen.<br />
Die De- und Remineralisationsvorgänge der Zahnhartsubstanzen<br />
und die damit verbundenen Änderungen des<br />
Mineralgehaltes der Zähne werden mit mikroradiografischen<br />
Verfahren ausgewertet. Dieses Verfahren und das Verfahren<br />
der quantitativen lichtinduzierten Fluoreszenz-Bestimmung<br />
(QLF) dienen auch dazu, die Progression von Kariesläsionen in<br />
vitro zu quantifizieren. Versuche werden unternommen, das<br />
Verfahren der QLF auch zur Anwendung in der Mundhöhle zu<br />
etablieren. Ein von Mitgliedern der Abteilung neu entwickeltes<br />
Verfahren zur Kariesentfernung (FACE: Fluorescence aided caries<br />
excavation) wird an Zahnproben in vitro mit herrschenden<br />
Standards vergleichend untersucht. Dabei wird die Effektivität<br />
mit histologischen und mikrobiologischen Verfahren evaluiert.<br />
In-vivo-Studien zu dieser Methode sind in Planung. Die möglichen<br />
Wirkungen der Freisetzung von Materialbestandteilen<br />
aus Restaurationswerkstoffen werden durch vergleichende<br />
Studien im Zellkulturlabor systematisch untersucht. Weitere<br />
Arbeitsschwerpunkte im Zellkulturlabor sind Untersuchungen<br />
zu synthetischen Gewebeklebern. Zahnhartsubstanzschäden<br />
können auch durch Aufhellungsverfahren der Zähne mit peroxidhaltigen<br />
Präparaten auftreten. Dabei spielt die freigesetzte<br />
Menge an Peroxid eine Rolle. Der Einfluss des Speichels<br />
auf die Degradation von Peroxiden und die Kinetik des Peroxidabbaus<br />
in der Mundhöhle werden in einem in-situ-Modell<br />
überprüft.<br />
1. Prevention and Therapy of Dental<br />
Hard Tissue Alterations<br />
Dental hard tissue alterations are often induced by acids.<br />
Dental erosion is defined as loss of dental hard tissue due to<br />
acids (e.g. gastric acid, dietary acids) without involvement of<br />
bacteria. In contrast, carious lesions are characterised as demineralisations<br />
due to acids produced by bacteria. Both erosions<br />
and carious lesions can affect enamel and dentin. In case<br />
of erosions, loss of dental hard tissue is increased by abrasive<br />
influences, such as the brushing of teath. There is evidence<br />
that fluoridation measures can hamper the development<br />
and progression of carious lesions. However, little is<br />
known about the influence of fluorides on dental erosion and<br />
abrasion. The investigations dealing with the efficacy of fluoride<br />
on erosion and abrasion are conducted in in-vitro- and
in-situ-studies using specimens prepared from extracted and<br />
sterilized teeth. A novel in-vitro-model (so called “artificial<br />
mouth”) was designed and constructed allowing for continuous<br />
rinsing of tooth specimens with saliva or erosive substances.<br />
Loss of dental hard tissue is assessed by computer<br />
assisted profilometric analysis of the surface of the samples.<br />
For determination of fluoride interaction with teeth, fluoride<br />
analysis of ground dental hard tissue is performed. Mineral<br />
loss or gain due to de- and remineralisation of the dental hard<br />
tissues is quantified with microradiography. Microradiography<br />
and quantitative lightinduced fluorescence (QLF) are also used<br />
for assessing progression of carious lesion in vitro. Investigations<br />
are performed to modify the use of QLF in order to allow<br />
for routine intraoral use.<br />
Zytotoxicity tests of restorative materials are performed as<br />
comparative studies in cell culture media. In addition tests<br />
on biocompatibility of synthetic tissue glues are conducted.<br />
A new method for visualisation of residual caries was designed<br />
by members of the group. The method called FACE<br />
(Fluorescence aided caries excavation) is being tested in<br />
in-vitro-studies and in-vivo-studies are planned. The efficacy<br />
of this new approach is determined with histological and microbiological<br />
means.<br />
Peroxide releasing substances designed for bleaching of<br />
teeth might affect the dental hard tissue as well. The amount<br />
of released peroxide here appears to be of great importance.<br />
The influence of salivary enzymes on degradation and release<br />
of peroxides is being tested in an in-situ-model.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. dent. Thomas Attin<br />
Dr. med. dent. Wolfgang Buchalla<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
A. Lussi, Abteilung Zahnerhaltung Universität Bern, Bern, Schweiz (Zahnerosionsschäden)<br />
R. Zech, Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen (Peroxid/Peroxidase des<br />
Speichels)<br />
M. Lagerweij, CEP, ACTA, Amsterdam, NL (Fluoridforschung)<br />
G. K. Stookey, Indiana University, Indianapolis, USA (Kariesdiagnostik, Quantitative Laserfluoreszenzmessung)<br />
D. T. Zero, Indiana University, Indianapolis, USA (Fluoridforschung)<br />
U. Groß, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen (orale Mikroorganismen)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, AT 26/1-1, seit <strong>1999</strong><br />
Fa. Hager & Werken, Duisburg<br />
Fa. GABA, Therwil, Schweiz<br />
Fa. Procter & Gamble, Cincinnati, USA<br />
Fa. DeTrey Dentsply, Konstanz<br />
Fa. Ultradent, Salt Lake City, USA<br />
Fa. Vivadent, Schaan, Liechtenstein<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Visser H, Bönig M, Grzyb G (<strong>1999</strong>) In-vitro-Zytotoxizität galliumhaltiger Dentallegierungen.<br />
ACTA MED DENT HELV, 109: 102-6.<br />
Attin T, Buchalla W, Putz B (2001) In vitro evaluation of different remineralization periods<br />
in improving the resistance of previously eroded bovine dentine against tooth-brushing<br />
abrasion. ARCH ORAL BIOL, 46(9): 871-4.<br />
Attin T, Knofel S, Buchalla W, Tutuncu R (2001) In situ evaluation of different remineralization<br />
periods to decrease brushing abrasion of demineralized enamel. CARIES RES, 35(3):<br />
216-22.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Attin T, Opatowski A, Meyer C, Zingg-Meyer B, Buchalla W, Monting JS (2001) Three-year<br />
follow up assessment of Class II restorations in primary molars with a polyacid-modified<br />
composite resin and a hybrid composite. AM J DENT, 14(3): 148-52.<br />
Buchalla W, Attin T, Schulte Mönting J, Hellwig E (<strong>2002</strong>) Fluoride uptake, retention, and remineralization<br />
efficacy of a highly concentrated fluoride solution on enamel lesions in situ.<br />
J DENT RES, 81: 329-33.<br />
Buchalla W, Attin T, Hilgers RD, Hellwig E (<strong>2002</strong>) The effect of water storage and light exposure<br />
on the color and translucency of a hybrid and a microfilled composite. J PROSTHET DENT,<br />
87: 264-270.<br />
Buchalla W, Lennon A, van der Veen M, Stookey GK (<strong>2002</strong>) Optimal camera and illumination<br />
angulations for detection of interproximal caries using quantitative light-induced fluorescence.<br />
CARIES RES, 36: 320-6.<br />
Burgmaier GM, Schulze I, Attin T (<strong>2002</strong>) Influence of pre-treatment with carbamideperoxide<br />
on fluoride uptake in enamel. J ORAL REHABIL, 29: 799-804.<br />
Lennon AM, Buchalla W, Switalski L, Stookey GK (<strong>2002</strong>) Residual caries detection using visible<br />
fluorescence. CARIES RES, 36: 315-9.<br />
2. Endodontologie<br />
Im Forschungsschwerpunkt Endodontologie werden zur Zeit<br />
die folgenden Fragestellungen/Themen bearbeitet:<br />
3 Maschinelle Wurzelkanalaufbereitung: Vergleichende Studien<br />
zur klinischen Anwendung rotierender Systeme (u.a.<br />
Nickel-Titan-Systeme) zur maschinellen Wurzelkanalaufbereitung<br />
anhand eines standardisierten Untersuchungsmodells<br />
3 Vergleichende Untersuchungen zur postendodontischen<br />
Versorgung mit neuartigen glasfaserverstärkten Kunststoffstiften<br />
3 Experimentelle und klinische Studien zur Problematik und<br />
Prognose endodontischer Revisionen<br />
3 Untersuchungen zur Bakteriologie infizierter Wurzelkanäle<br />
3 In-vivo-Studie zur Wirksamkeit zweier medikamentöser Einlagen<br />
3 Untersuchungen zur Cadmium- und Bleibelastung durch<br />
Wurzelkanalfüllungen mit Guttapercha und zur Nickelbelastung<br />
bei der Wurzelkanalaufbereitung mit rotierenden<br />
NiTi-Instrumenten<br />
3 Dichtigkeit von Wurzelkanalfüllungen<br />
3 Anwendung von Chelatoren in der endodontischen Therapie<br />
3 Epidemiologische und juristische Aspekte der Endodontologie<br />
2. Endodontology<br />
The main topics of the current endodontic research are as follows:<br />
3 Root canal preparation with rotary nickel-titanium systems<br />
using a standardized model<br />
3 Comparative studies on postendodontic restoration using<br />
fibre-reinforced intracanal posts<br />
3 Experimental and clinical studies on problems and prognosis<br />
of endodontic retreatment<br />
3 Investigations of the bacteriological status of infected root<br />
canals<br />
3 In-vivo-study on the effectiveness of two intracanal medications<br />
477 7
3 478<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNERHALTUNG, PRÄVENTIVE ZAHNHEILKUNDE UND PARODONTOLOGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF CONSERVATIVE DENTISTRY, PREVENTIVE DENTISTRY AND PERIODONTOLOGY<br />
3 Investigation of the cadmium- and lead-release of gutta-percha<br />
root canal fillings<br />
3 Investigation of the nickel-release by rotary nickel-titanium<br />
instruments<br />
3 Apical and coronal leakage of root canal fillings<br />
3 Use of chelating agents in endodontic therapy<br />
3 Epidemiological and legal aspects of endodontic therapy<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Michael Hülsmann<br />
Prof. Dr. med. dent. Thomas Attin<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
J. Siqueira, University of Rio de Janeiro, Brasilien (Bakteriologie)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. VDW, München<br />
Fa. RIEMSER Arzneimittel AG, Riems<br />
Fa. Lege artis, Dettenhausen<br />
Fa. Loser, Leverkusen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hülsmann M, Schinkel I (<strong>1999</strong>) Influence of several factors on success or failure in the removal<br />
of fractured instrumentsfrom the root canal. ENDOD DENT TRAUMATOL, 15: 252-8.<br />
Hülsmann M, Hahn W (2000) Complications during root canal irrigation - Literature review<br />
and case reports. INT ENDOD J, 33: 186-93.<br />
Hülsmann M, Schade M (2000) Die Wurzelkanalaufbereitung mit dem maschinellen Nickel-Titan-System<br />
HERO 642. ENDODONTIE, 9: 181-93.<br />
Hülsmann M, Schade M, Schafers F (2001) A comparative study of root canal preparation<br />
with HERO 642 and Quantec SC rotary Ni-Ti instruments. INT ENDOD J, 34(7): 538-46.<br />
Hülsmann M (2001) Die Aufbereitung des Wurzelkanals. In: Heidemann D (Hg.) Endodontie.<br />
Urban & Fischer Verlag, München, 79-122.<br />
Attin T, Buchalla W, Zirkel C, Lussi A (<strong>2002</strong>) Clinical evaluation of the cleansing properties<br />
of the noninstrumental technique for cleaning root canals. INT ENDOD J, 35: 929-33.<br />
Hülsmann M, Heckendorff M, Schäfers F (<strong>2002</strong>) A comparative evaluation of three chelatorpastes.<br />
INT ENDOD J, 35: 668-89.<br />
Rödig T, Hülsmann M, Mühge M, Schäfers F (<strong>2002</strong>) Quality of preparation of oval distal root<br />
canals in mandibular molars using nickel-titanium instruments. INT ENDOD J, 35: 919-28.<br />
Versümer J, Hülsmann M, Schäfers F (<strong>2002</strong>) A comparative study of root canal preparation<br />
using Lightspeed and ProFile. 04 rotary NiTi-Instruments. INT ENDOD J, 35: 37-46.<br />
3. Epidemiologie und Klinik parodontaler<br />
Erkrankungen<br />
Der parodontologisch orientierte Forschungsschwerpunkt der<br />
Abteilung befasst sich u. a. mit der Bearbeitung epidemiologischer<br />
Fragestellungen sowie klinischen Untersuchungen zu<br />
den Wechselwirkungen zwischen Allgemeinerkrankungen und<br />
bakteriell bedingten Infektionserkrankungen des Zahnhalteapparats<br />
(Parodontitis). Neben epidemiologischen Studien zur<br />
Prävalenz der Parodontitis bei jüngeren Erwachsenen finden<br />
inzwischen zunehmend auch ältere Erwachsene und vor allem<br />
Risikogruppen Berücksichtigung. Die Ergebnisse stellen zum<br />
einen den Ausgangspunkt zur Erarbeitung zielgruppenorientierter<br />
Präventionsstrategien im engeren Sinne, d.h. auf die<br />
Mundgesundheit bezogen, dar. Der zweite Aspekt, die Wechselwirkungen<br />
zwischen Allgemeinerkrankungen und Parodontitis<br />
betreffend, gewinnt jedoch zunehmend an Bedeutung:<br />
Früherkennung und in der Folge präventives Eingreifen eröffnen<br />
hier eine weitreichende Dimension. So verdichten sich die<br />
Hinweise, dass parodontopathogene Bakterien (gram-negative,<br />
anaerobe bzw. mikroaerophile Stäbchen sowie Spirochäten)<br />
und ihre Stoffwechselprodukte bzw. Entzündungsmediatoren,<br />
die lokal im Parodont freigesetzt werden, in den<br />
Kreislauf gelangen können und dort andere schon vorhandene<br />
Erkrankungen (Koronare Herzkrankheiten, respiratorische Erkrankungen,<br />
Arteriosklerose, Osteoporose, Risikoschwangerschaft<br />
u.a.) ungünstig beeinflussen bzw. Sekundärreaktionen<br />
auslösen können. Die Parodontitis selbst kann somit ein Risiko<br />
für den allgemeinen Gesundheitszustand bedeuten: So<br />
gibt es inzwischen zahlreiche Hinweise dafür, dass die Parodontitis<br />
nicht nur eine Komplikation des Diabetes mellitus darstellt,<br />
sondern selbst die Ausprägung dieser Erkrankung verstärkt<br />
und dessen Kontrolle erschwert.<br />
In Fortsetzung eines Forschungsprojekts zur parodontologischen<br />
Röntgendiagnostik werden Messungen zur Computertomographie<br />
(CT), zur Digitalen Volumentomographie (DVT)<br />
und zur digitalen Panoramaschichtaufnahme durchgeführt.<br />
Dies erfolgt in enger Kooperation mit der Zahnklinik der Universität<br />
Leipzig. Die Bildgüte digitaler Zahnaufnahmen wird<br />
in Receiver Operating Characteristics-Studien untersucht.<br />
Durch Auswertung von Röntgenaufnahmen wird der Zusammenhang<br />
von entzündlichen Parodontalerkrankungen und<br />
Veränderungen im Bereich der Kieferhöhlen untersucht. Panoramaschichtaufnahmen<br />
von Parodontitis-Patienten zeigen<br />
gegenüber parodontal gesunden Personen eine deutlich erhöhte<br />
Prävalenz von Affektionen der Kieferhöhlen (Oddsratio<br />
1,77).<br />
3. Epidemiology and Clinical Aspects<br />
of Periodontal Diseases<br />
The research focus in periodontology in the department deals<br />
with epidemiological studies and clinical investigations concerning<br />
the interaction between medical problems and bacterial<br />
infections of the periodontal tissues (periodontitis). In<br />
addition to epidemiological studies evaluating the prevalence<br />
of periodontitis in young adults, older people and in particularisk<br />
groups are of increasing interest. While the first aspect<br />
leads to special strategies in oral health care programmes the<br />
second aspect gains more and more significance: Early detection<br />
of periodontitis (and subsequent treatment) would<br />
open a far-reaching dimension. Meanwhile there are ever-increasing<br />
inductions that periopathogenic bacteria (gram-negative,<br />
anaerobic and microaerophilic rods as well as spirochetes),<br />
their metabolites or inflammatory mediators when<br />
released locally, may enter the circulation and influence preexisting<br />
diseases or cause secondary reactions (coronaryheart-disease,<br />
respiratory diseases, arteriosclerosis, osteoporosis,<br />
pre-term delivery etc.). Thus, periodontitis itself may<br />
be a health risk: There are also some strong indications that<br />
periodontitis is not only a complication of diabetes mellitus,<br />
but that italso influences both the severity and the control<br />
of diabetes mellitus.<br />
Our systematic research in periodontal radiography investigations<br />
into computed tomography (CT), digital volume to-
mography (DVT) and digital panoramic radiography is carried<br />
out in close cooperation with the Dental Clinic of the Universität<br />
Leipzig. The diagnostic value of digital intraoral radiography<br />
was scrutinized by receiver operating characteristicsstudies.<br />
By analysing radiographs the association of periodontitis<br />
with affections of the maxillary sinus is investigated.<br />
Panoramic radiographs of periodontitis patients show a higher<br />
prevalence of disorders of the maxillary sinus in comparison<br />
with periodontal healthy patients (odds-ratio 1,77).<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. dent. Rainer Mausberg<br />
PD Dr. med. dent. Dipl.-Phys. Heiko Visser<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R. Nau, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen (Apoplex / Parodontitis)<br />
G. Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen (KHK / Parodontitis)<br />
M. Köhler, Abteilung Transfusionsmedizin, Universität Göttingen (KHK / Parodontitis)<br />
H. Minne, Kurklinik „Der Fürstenhof“, Bad Pyrmont (Osteoporose / Parodontitis)<br />
G. Emons, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe, Universität Göttingen (Frühgeburten /<br />
Parodontitis)<br />
G. A. Müller, Nierentransplantationsambulanz, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie,<br />
Universität Göttingen (Nierentransplantation bzw. immunsuppressive Therapie / Parodontitis)<br />
H. Ehrenreich, Abteilung Psychiatrie und Phsychotherapie, Universität Göttingen (Alkoholkrankheit<br />
/ Parodontitis)<br />
E. Quellhorst, Nephrologisches Zentrum Hannoversch-Münden (Dialyse / Parodontitis)<br />
B. Willms, Diabeteszentrum Bad Lauterberg (Diabetes mellitus / Parodontitis)<br />
H. Hirsch, Röntgenabteilung, Zahnklinik Universität Leipzig<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schorn C, Visser H, Hermann KP, Alamo L, Funke M, Grabbe E (<strong>1999</strong>) [Dental CT: image quality<br />
and radiation exposure in relation to scan parameters]. ROFO-FORTSCHR RONTG, 170(2):<br />
137-44.<br />
Hornecker E, Stolpe M, Mausberg R (2000) Zur zahnärztlichen Betreuung von Kindern während<br />
Chemotherapie. ORALPROPHYLAXE, 22: 22, 33-43.<br />
Mausberg R (2000) Diabetes und Zahngesundheit. PROPHYLAXE DIALOG, 1: 5-6.<br />
Visser H, Hermann KP, Bredemeier S, Kohler B (2000) [Dose measurements comparing conventional<br />
and digital panoramic radiography]. MUND KIEFER GESICHTSCHIR, 4(4): 213-6.<br />
Visser H, Pfeiffer M (2000) Überempfindliche Zahnhälse und freiliegende Dentintubuli -<br />
Ergebnisse einer klinisch-rasterelektronenmikroskopischen Studie. PARODONTOLOGIE,<br />
11(4): 315-27.<br />
Hornecker E (2001) Langzeitkasuistik eines Patienten mit Nierentransplantat. PARODON-<br />
TOLOGIE, 12: 249-58<br />
Hornecker E (2001) Komplexer Behandlungsfall einer Patientin mit Endokarditisrisiko. PA-<br />
RODONTOLOGIE, 12: 413-26.<br />
Pasler FA, Visser H (2001) Qualitätssicherung bei Panoramaschichtaufnahmen. ZWR ZAHN-<br />
ÄRZTLICHE RUNDSCHAU, -WELT, 110(7/8): 505-13.<br />
Visser H, Pehrsson K (2001) Parodontologisch-implantologische Behandlung einer schweren<br />
chronischen Parodontitis. QUINTESSENZ, 52(1): 9-21.<br />
Visser H, Rodig T, Hermann KP (2001) Dose reduction by direct-digital cephalometric radiography.<br />
ANGLE ORTHOD, 71(3): 159-63.<br />
Krantz-Schäfers C, Keck F, Hornecker E, Mausberg R, Arglebe C, Attin T (<strong>2002</strong>) Kann die Speichelchemie<br />
Hinweise auf das Vorliegen einer aggressiven Parodontitis geben? Eine Fallkontrollstudie.<br />
ZWR ZAHNÄRZTLICHE RUNDSCHAU, -WELT, 111(12): 671-5.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Butterbrodt T, Dr. med. dent., Orales Gesundheitsverhalten, Parodontalzustand und Effizienz<br />
der persönlichen Plaquebeseitigung bei 29-45-jährigen Soldaten der Bundeswehr<br />
in den Teilstreitkräften Heer, Luftwaffe und Marine. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Jaeger G, Dr. med. dent., Parodontale Befunde und Labordiagnostik des peripheren Blutes<br />
bei Blutspendern. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Rellermeier I, Dr. med. dent., Viermonatige Feldstudie zur Mundgesundheit, zum Zahnpflegeverhalten<br />
und zum zahnärztlichen Behandlungsbedarf auf einem Schiff der Bundesmarine<br />
unter Einsatzbedingungen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schinkel I, Dr. med. dent., Der Einfluß verschiedener Faktoren auf den Erfolg oder Mißerfolg<br />
bei der Entfernung frakturierter Wurzelkanalinstrumente. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Stolpe M, Dr. med. dent., Untersuchungen zu den stomatotoxischen Wirkungen der antineoplastischen<br />
Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Versümer J, Dr. med. dent., Die maschinelle Aufbereitung des Wurzelkanals mit Nickel-Titan-<br />
Instrumenten - Eine vergleichende Untersuchung der maschinellen Wurzelkanalaufbereitung<br />
mit dem Lightspeed- und dem ProFile .04-System -. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Bittner A, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Zytotoxizität unterschiedlicher Dentalamalgame<br />
unter besonderer Berücksichtigung der Legierungsbestandteile. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Bredemeier S, Dr. med. dent., Untersuchungen zurStrahlenexposition des Patienten bei<br />
konventionellen und digitalen Panoramaschichtaufnahmen. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Cakir L, Dr. med. dent., Mundhygieneverhalten und Gebißzustand von organtransplantierten<br />
Patienten. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Herz A, Dr. med. dent., Bewertung verschiedener Prophylaxe - Modelle im Rahmen der truppenzahnärztlichen<br />
Versorgung der Bundeswehr. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Keck F, Dr. med. dent., Veränderungen im Speichel und Blutserum bei Patienten mit rasch<br />
fortschreitender Parodontitis. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Kohlschmidt B, Dr. med. dent., Entwicklung und Anwendung einer Methode zur quantitativen<br />
Auswertung von Laserinzisionen in mineralisierten Geweben. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Schade M, Dr. med. dent., Eine vergleichende Studie der maschinellen Wurzelkanalpräparation<br />
mit den Nickel-Titan-Aufbereitungssystemen Quantec Series 2000 und HERO 642.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schultz K, Dr. med. dent., Histomorphometrische Untersuchung von Weichgewebsinzisionen<br />
mit dem CO2-Laser und dreidimensionale Rekonstruktion der erzeugten Inzisionen. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Greßmann G, Dr. med. dent., Eine vergleichende in-vitro-Studie zur maschinellen Wurzelknalaufbereitung<br />
mit den Nickel-Titan-Systemen HERO 642 und Flex Master. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Mühge M, Dr. med. dent., Die maschinelle Aufbereitung des Wurzelkanals mit Nickel-Titan-Instrumenten<br />
- Eine vergleichende Untersuchung der maschinellen Aufbereitung von<br />
distalen Wurzelkanälen unterer Molaren mit den Systemen Lightspeed, ProFile .04 und Quantec.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Pfau H, Dr. med. dent., Mundhygieneverhalten und Gebißzustand von jugendlichen Typ-1-<br />
Diabetikern mit intensivierterInsulintherapie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Rottwinkel Y, Dr. med. dent., Die maschinelle Wurzelkanalpräparation mit Nickel-Titan-Instrumenten<br />
in zwei unterschiedlichen Instrumentenkombinationen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Zeng D, Dr. med. dent., Vergleich von konventionellem Zahnfilm, Speicherfolie und APS-Sensorsystem<br />
für die parodontologische Röntgendiagnostik - Eine ROC-Studie. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
von Hammerstein-Loxten H, Dr. med. dent., Übereinstimmung von endodontischem Behandlungsbedarf<br />
und endodontischem Versorgungsgrad in neun deutschen Zahnarztpraxen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bahrke N, Dr. med. dent., Auswirkungen des Erbium: YAG-Lasers auf Zahnwurzeloberflächen<br />
im Vergleich zu anderen Instrumenten für die Parodontalbehandlung - Eine in-vitro-Studie.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Crasselt C, Dr. med. dent., Juristische Probleme in der restaurativen Zahnheilkunde. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Heckendorff M, Dr. med. dent., Vergleichende In-Vitro-Untersuchung der Wirkung unterschiedlicher<br />
Chelatorpräparate in der Endodontie. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Herbst U, Dr. med. dent., Eine vergleichende In-vitro-Studie zur maschinellen Wurzelkanalaufbereitung<br />
mit den Nickel-Titan-Systemen LightSpeed und Quantec SC. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Hör D, Dr. med. dent., Die Messgenauigkeit von Endometriegeräten nach dem Impedanzen-quotientenverfahren<br />
unter klinischen Bedingungen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Janssen U, Dr. med. dent., Vergleichende In-Vitro-Untersuchung zum Bruchlastverhalten der<br />
Wurzelstiftsysteme Luscent Anchor(R) und Perma-Tex(R). Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Putz B, Dr. med. dent., Der Abrasionswiderstand von erodiertem Dentin nach unterschiedlich<br />
langen Remineralisationszeiten. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Umlauf J, Dr. med. dent., Ein anthropomorphes Phantom bezahnter Kieferabschnitte für<br />
die parodontologische Röntgendiagnostik. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
479 7
3 480<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNERHALTUNG, PRÄVENTIVE ZAHNHEILKUNDE UND PARODONTOLOGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF CONSERVATIVE DENTISTRY, PREVENTIVE DENTISTRY AND PERIODONTOLOGY<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
06.-09.07.<strong>1999</strong>, 4. Symposium für Sanitätsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr, wissenschaftliche<br />
Leitung: Rainer F. Mausberg, Strausberg<br />
02.-05.05.2000, 5. Symposium für Sanitätsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr, wissenschaftliche<br />
Leitung: Rainer F. Mausberg, Strausberg<br />
29.05.-01.06.2001, 6. Symposium für Sanitätsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr, wissenschaftliche<br />
Leitung: Rainer F. Mausberg, Strausberg<br />
02.-05.04.<strong>2002</strong>, 7. Symposium für Sanitätsoffiziere Zahnarzt der Bundeswehr, wissenschaftliche<br />
Leitung: Rainer F. Mausberg, Strausberg<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Committees and Boards<br />
T. Attin:<br />
Mitglied des Beirats „Präventive Zahnheilkunde“ der Deutschen Gesellschaft für Zahnerhaltung<br />
Editorial Board, Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift<br />
Editorial Board, Oralprophylaxe<br />
R. F. Mausberg:<br />
Obergutachter für Parodontologie der KZBV<br />
Arbeitskreis für Epidemiologie und Public Health der DGP<br />
H. Visser<br />
Redaktionsmitglied Fachzeitschrift „Parodontologie“<br />
Wissenschaftlicher Beirat der Fachzeitschrift „Implantologie“<br />
Wissenschaftlicher Beirat der Fachzeitschrift „Zahnärztliche Welt – Das Deutsche Zahnärzteblatt“<br />
M. Hülsmann<br />
Sprecher des Beirats „Endodontologie“ der Deutschen Gesellschaft für Zahnerhaltung (DGZ)<br />
Deutsche Gesellschaft für Zahnerhaltung (DGZ)<br />
Deutsche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (DGZMK)<br />
European Society of Endodontology<br />
American Association of Endodontists<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
M. Hülsmann<br />
Redaktion „Endodontie“, Quintessenz-Verlag<br />
Editorial Board des International Endodontic Journal<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
A. Lussi, Abteilung Zahnerhaltung Universität Bern, Bern, Schweiz (Zahnerosionsschäden)<br />
M. Lagerweij Abteilung Kariologie und Endodontologie, ACTA, Amsterdam, The Netherlands<br />
(Fluoridforschung)<br />
G. K. Stookey, Indiana University, Indianapolis, USA (Kariesdiagnostik, Quantitative Laserfluoreszenzmessung)<br />
D. T. Zero, Indiana University, Indianapolis, USA (Fluoridforschung)<br />
J. Siqueira, University of Rio de Janeiro, Brasilien (Bakteriologie)<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Procter & Gamble, Cincinnati, USA<br />
DeTrey Dentsply, Konstanz<br />
Vivadent, Schaan, Liechtenstein<br />
GABA, Therwil, Schweiz<br />
VDW, München<br />
Lege artis, Dettenhasusen<br />
Riemser, Insel Riems<br />
Dentatus, Schweden<br />
KaVo, Biberach<br />
Loser, Leverkusen<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Mikroradiografie<br />
Quantitative Laserfluoreszenz<br />
Rasterelektronenmikroskop (gemeinsam mit Institut für Anatomie und Arbeitsmedizin)
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde<br />
ABTEILUNG MUND-, KIEFER- UND GESICHTSCHIRURGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery<br />
DEPARTMENT OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Henning Schliephake (Abteilungsdirektor seit 01.07.2001)<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Karl-Günter Wiese (kommissarischer Leiter 01.10.2000-30.06.2001)<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. (em.) Hans-Georg Luhr (Abteilungsdirektor bis 30.09.2000)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Schliephake, Henning Prof. Dr. med. Dr. med. dent. schliephake.henning@med.uni-goettingen.de 39-8306<br />
Wiese, Karl Günter Prof. Dr. med. Dr. med. dent. wiese@med.uni-goettingen.de 39-8364<br />
Merten, Hans-Albert Prof. Dr. med. Dr. med. dent. – 39-2880<br />
Hönig, Johannes Prof. Dr. med. Dr. med. dent. jfhoenig@med.uni-goettingen.de 39-2854<br />
Luhr, Hans-Georg<br />
(bis 9/2000)<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Rolf, Hans Joachim Dipl.-Biol. Dr. rer. nat. hrolf@uni-goettingen.de 39-2835<br />
Ludwig, Arwed Dr. med. Dr. med. dent. – 39-2850<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Gewebetechnologische Herstellung von Knochenersatz<br />
3 In vivo-Induktion von Knochenneubildung durch<br />
osteogene Wachstums- und Differenzierungsfaktoren<br />
3 Cervidenzellen als Modellsystem für in vitro-<br />
Osteogenese und Remodeling - Einfluss von<br />
Hormonen und Wachstumsfaktoren auf Osteogenese<br />
und Knochenumbau<br />
3 Eigenschaften und Biokompatibilität von klinischen<br />
Werkstoffen und Entwicklung biologisch aktiver<br />
Implantatoberflächen<br />
3 Einfluss von skeletalen Umstellungsosteotomien des<br />
Gesichtsschädels und elektrischer Nervstimulation<br />
auf die sonomorphologischen Charakteristika der<br />
Kaumuskulatur<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Tissue Engineered Production of Bone Grafts<br />
3 Osteoinduction in vivo through Osteogenic<br />
Polypeptide Growth Factors<br />
3 Cervid Antler Cells as a Model System for in vitro<br />
Osteogenesis and Remodelling - Influence of<br />
Hormones and Growth Factors on Osteogenesis<br />
and Bone Remodelling<br />
3 Test of Biocompatibility and Properties of Alloplastic<br />
Implant Materials or Medical Devices and Development<br />
of Biomimetic Surface Coating of Dental Implants<br />
3 Effect of Orthognatic Surgery and Nerve Stimulation on<br />
the Morphology and Structure of Masticatory Muscles<br />
in 3D-Ultrasound Imaging<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8306 Fax: +49-551-39-12653<br />
schliephake.henning@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/mkg/
3 482<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG MUND-, KIEFER- UND GESICHTSCHIRURGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtchirurgie<br />
liegen im Bereich Lehre, Forschung und Krankenversorgung.<br />
Dabei sind die Dozenten der Abteilung sowohl in der<br />
medizinischen als auch der zahnmedizinischen Lehre engagiert.<br />
Ein wichtiger klinischer Schwerpunkt liegt in der rekonstruktiven<br />
Chirurgie. Daher ist der Hauptschwerpunkt der Forschung<br />
im Bereich der Rekonstruktion bei angeborenen und<br />
erworbenen Fehlbildungen und/oder Defekten zu finden. Methodisch<br />
werden dabei in Kulturen aus primären Knochenmarkstromazellen<br />
und primären Cervidenzellen die Expressionsmuster<br />
verschiedener osteogener Markermoleküle analysiert<br />
und der Einfluss verschiedener Trägermaterialien für die<br />
3D-Gewebekultur in vitro und in vivo untersucht. Zudem werden<br />
neue Applikationsformen osteogener Wachstumsfaktoren<br />
erforscht und die Simulation biologischer Signale auf Implantatoberflächen<br />
durch organische Beschichtungen erprobt.<br />
Ein weiterer Schwerpunkt ist die Anti-Aging Forschung durch<br />
experimentelle Untersuchung des Einflusses von Insulinrezeptoren<br />
im Fettgewebe auf die Verteilung von Fettgewebe, Alterung<br />
und die Lebensspanne.<br />
Preface<br />
The department undertakes responsibilities in teaching, research<br />
and medical/surgical treatment in the head and neck<br />
area. A major research focus is reconstructive surgery. Tissue<br />
engineered growth of bone is one of the main activities using<br />
three dimensional culturing of marrow stroma cells. The effect<br />
of carriers and the enhancement of osteogenic differentiation<br />
through matrix coating of carriers is evaluated in vitro<br />
and in vivo. Furthermore, slow release carriers for osteogenic<br />
growth factors are developed and new growth factors tested in<br />
vivo. The evaluation of biomimetic coating of dental implants<br />
and testing of biomaterials is performed in vivo and in vitro.<br />
Considerable research activity is centred on antler cells, which<br />
are used as a model system for in vitro osteogenic differentiation<br />
in micromass cultures. Finally, the effects of insulin receptors<br />
in fatty tissue on fat distribution, aging and longevity<br />
are analysed.<br />
1. Gewebetechnologische Herstellung<br />
von Knochenersatz<br />
Aus chirurgischer Sicht hat eine Reihe von experimentellen Studien<br />
in den vergangenen Jahren an verschiedenen Modellen<br />
eine beschleunigte knöcherne Regeneration in skeletalen Defekten<br />
durch die Implantation osteogener Zellen gezeigt. So<br />
ließ sich sowohl durch xenogene Transplantation humaner mesenchymaler<br />
Stammzellen (MSZ) im immundefizienten Rattenmodell<br />
als auch durch autogene Transplantation caniner<br />
und feliner MSZ eine beschleunigte Heilung von Femur- und<br />
Unterkieferdefekten nachweisen. Die histologisch verifizierten<br />
experimentellen Ergebnisse haben dabei zwar signifikant stärkere<br />
Knochenneubildung in den mit MSZ besiedelten Gerüs-<br />
ten gezeigt, die Rolle der Lagerleistung blieb dabei jedoch unklar<br />
und eine eigene Transplantatfunktion der Konstrukte, die<br />
der biologischen Signalfunktion der Matrix autogener Knochentransplantate<br />
vergleichbar wäre, erscheint nach wie vor<br />
zweifelhaft. Im Rahmen eines DFG geförderten Forschungsprojektes<br />
werden humane Knochenmarkstromazellen kultiviert<br />
und die Eignung verschiedener mineralischer und organischer<br />
Trägermaterialien für die dreidimensionale Kultur<br />
untersucht. Der Einfluss von Matrixbeschichtungen der Trägermaterialien,<br />
des adenoviralen Transfers von Genen osteogener<br />
Wachstumsfaktoren in den Gerüsten sowie verschiedene<br />
Techniken der Kultivierung auf die osteogenetischen Eigenschaften<br />
der Konstrukte wird darüber hinaus experimentell<br />
in vivo untersucht.<br />
1. Tissue Engineered Production of Bone Grafts<br />
A number of experimental approaches have demonstrated<br />
enhanced osseous regeneration in skeletal defects using<br />
transplantation of mesenchymal stem cells (MSCs) in various<br />
scaffolds. Both xenogenic transplantation in immunodeficient<br />
rodent models and autogenous transplantation of canine and<br />
feline MSCs into femoral and mandibular defects resulted in<br />
accelerated bone healing. Histomorphometric results have<br />
shown significantly increased bone formation in scaffolds containing<br />
MSCs. However, the role of the recipient host tissue remains<br />
unclear and a graft function of the seeded scaffolds<br />
comparable to the signalling effect of natural bone matrix appears<br />
to be doubtful. The aim of this DFG funded project is to<br />
determine the effect of different carriers on in vitro behaviour<br />
of human marrow stroma cells and to assess the effect of matrix<br />
coating of the carriers, the use of cells recombinant for<br />
osteogenic growth factors and different modes of culturing<br />
on in vivo osteogenesis, following the transplantation of seeded<br />
scaffolds in a rodent model.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Dr. H. Schliephake<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Hubert Mayer, Dr. Volker Jäger, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, Braunschweig<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, SCHL 368/9-1 und SCHL 368/10-1, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bertram H, Schliephake H, Rohde M, Mayer H (<strong>1999</strong>) rhBMP-2 Enhances Osteoblastic Differentiation<br />
of Primary Human Mesenchymal Stromal Cells. CALCIFIED TISSUE INTERNATIO-<br />
NAL, 64(Suppl. 1): 65.<br />
Schliephake H, Bertram H, Lindenmaier W, Rohde M, Mayer H, Planck H (<strong>1999</strong>) In-vitro engineering<br />
of human bone marrow derived mesenchymal stem cells (msc) for tissue engineered<br />
growth of bone. INT J ORAL MAXILLOFAC SURGERY, (Suppl. 28): 107.<br />
Kramer FJ, Meyer M, Schliephake H (2000) In-vivo Applikation aufgereinigter Überstände fetaler<br />
und postnataler Osteoblastenkulturen: Erste Ergebnisse. MUND-KIEFER-GESICHTS-<br />
CHIRURGIE, 4: 485-9.<br />
Schliephake H, Bertram H, Lindenmaier W, Rohde M, Mayer H, Planck H (2000) In-vitro Manipulation<br />
und Transfektion von primären humanen Osteoprogenitorzellen mit BMP2 für die<br />
gewebetechnologische Herstellung von Knochen. MUND-KIEFER-GESICHTSCHIRURGIE,<br />
4: 470-3.
Schliephake H, Knebel JW, Aufderheide M, Tauscher M (2001) Use of cultivated osteoprogenitor<br />
cells to increase bone formation in segmental mandibular defects: an experimental<br />
pilot study in sheep. INT J ORAL MAX SURG, 30(6): 531-7.<br />
2. In vivo-Induktion von Knochenneubildung<br />
durch osteogene Wachstums- und<br />
Differenzierungsfaktoren<br />
Osteogene Wachstums- und Differenzierungsfaktoren haben<br />
ein hohes Potential in vivo- Knochenneubildung zu induzieren<br />
und dadurch eine rasche, knöcherne Ausheilung von skelettalen<br />
Defekten zu erreichen, die spontan nicht heilen. Dabei<br />
sind in den vergangenen Jahren eine Reihe neuer Faktoren entdeckt<br />
und isoliert worden, die eine knochenbildende (osteogene)<br />
Wirkung haben. Unklar ist, neben der Wahl des am<br />
besten geeigneten Zytokins, dabei noch die Frage der Trägermaterialien<br />
zur gezielten Applikation und gleichzeitigen Definition<br />
einer zu regenerierenden Form. Im Rahmen zweier Forschungsansätze<br />
in zwei Arbeitgruppen wird daher einerseits<br />
an einem suinen Modell der Einsatz eines neuen Wachstumsfaktors<br />
(GDF5) bei der Aufbauplastik des Kieferkammes<br />
untersucht. Dabei werden auch systemische Wirkungen des<br />
lokal applizierten Zytokins überprüft. Andererseits wird ein resorbierbares,<br />
zu langsamer Freisetzung fähiges Trägermaterial<br />
entwickelt, das unter Freisetzung der rekombinanten<br />
Wachstumsfaktoren (BMP2) eine dem ursprünglichen Implantat<br />
kongruente knöcherne Form generiert. Durch in vitro<br />
Charakterisierung der Degradationsgeschwindigkeit und der<br />
Freisetzung der Wachstumsfaktoren werden die Eigenschaften<br />
des Trägers optimiert und anschließend in vivo experimentell<br />
getestet. Parallel dazu werden autogene Wachstumsfaktorkonzentrate<br />
aus Thrombozyten klinisch und experimentell auf<br />
ihre Fähigkeit getestet Knochenneubildung zu induzieren.<br />
2. Osteoinduction in vivo through Osteogenic<br />
Polypeptide Growth Factors<br />
Osteogenic growth factors have displayed a high potential to<br />
accomplish repair of skeletal defects that do not heal spontaneously.<br />
A number of osteogenic cytokines have been identified<br />
and purified during recent years. The choice of the most<br />
suitable cytokines and the ideal carrier have not yet been identified.<br />
Two groups are involved in this research topic, investigating<br />
two different aspects: i.) A novel osteogenic growth factor<br />
(GDF5) is tested in a porcine model for sinus floor augmentation.<br />
These experiments also assess systemic side effects<br />
of the locally applied cytokine. ii.) An absorbable slow release<br />
carrier loaded with BMP2 is developed and tested for<br />
its ability to induce bone formation in a controlled manner in<br />
an anatomically preformed shape. Furthermore, autogenous<br />
platelet derived growth factors are tested clinically for their<br />
ability to enhance bone formation.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Dr. H.-A. Merten<br />
Prof. Dr. Dr. H. Schliephake<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Herbert Weich, Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, Braunschweig<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, SCHL 368/9-1 und SCHL 368/10-1, <strong>2002</strong>-2004<br />
Industriedrittmittel, Zeitraum 2001-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schliephake H, Tschakaloff A, Dard M, Pfefferle H (2000) Kontrollierte Freisetzung von Wachstumsfaktoren<br />
aus Polylactidkörpern. MUND-KIEFER-GESICHTSCHIRURGIE, 4: 474-8.<br />
Schliephake, H (<strong>2002</strong>) Bone Growth Factors in Maxillofacial Skeletal Reconstruction. INT J<br />
ORAL MAXILLOFAC SURG, 31: 469-84.<br />
3. Cervidenzellen als Modellsystem für in vitro-<br />
Osteogenese und Remodeling – Einfluss<br />
von Hormonen und Wachstumsfaktoren auf<br />
Osteogenese und Knochenumbau<br />
Der jährlich regenerierende Geweihknochen von Hirschen (Cerviden)<br />
wird von unserer Arbeitsgruppe als Modellsystem zum<br />
Studium der Knochenbildung und des Knochenumbaus benutzt.<br />
Die Basis unserer Zellkultur-Experimente (in vitro-Untersuchungen)<br />
ist die Tatsache, dass Stammzellen aus dem Geweihknochen<br />
auch in der Kulturschale eine außergewöhnliche<br />
Regenerationskapazität und ein großes morphogenetisches<br />
Potenzialzeigen. Neben einem extrem raschen Wachstum haben<br />
sie auch die Fähigkeit zur Bildung größerer Mengen an Faktoren<br />
für spezifische autokrine und parakrine Regulationsmechanismen.<br />
Durch die Analyse und Charakterisierung der Geweihzellkulturen<br />
werden wichtige Informationen zur Übertragung<br />
und Etablierung eines vergleichbaren Systems auf der Basis<br />
adulter humaner mesenchymaler Stammzellen erwartet.<br />
Mit den gewonnenen Informationen sollen bisher bekannte<br />
Grenzen der in vitro–Knochenerzeugung, wie die Apoptose der<br />
differenzierten Zellen und die fehlende Fähigkeit zur Bildung<br />
dreidimensionaler Strukturen, überwunden oder aufgehoben<br />
werden. Die Experimente werden sowohl unter dem Aspekt der<br />
grundlagenwissenschaftlich orientierten als auch der anwendungsorientierten<br />
Forschung durchgeführt, um die Versorgung<br />
von Patienten zu verbessern.<br />
Im Rahmen dieses Forschungsschwerpunktes werden von<br />
uns unter anderem die folgenden Themen bearbeitet:<br />
3 Morphologie sowie Physiologie des regenerierenden und<br />
des blanken Geweihknochens der Cerviden<br />
3 Hormonale Regulation der Osteogenese und des „bone remodeling“<br />
3 Immunhistochemische Lokalisation von Hormonen und<br />
verschiedenen hormonellen Faktoren<br />
3 Immunhistologische Lokalisation von Nervenfasern im Knochen<br />
3 Einfluss von Hormonen und Wachstumsfaktoren auf Cervidenzellkulturen<br />
3 Vergleichende Untersuchungen an Knochenzellkulturen verschiedener<br />
Spezies<br />
3 Besiedelungsexperimente mit Cervidenzellen und biokompatiblen<br />
Werkstoffen<br />
483 7
3 484<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG MUND-, KIEFER- UND GESICHTSCHIRURGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY<br />
3. Cervid Antler Cells as a Model System for<br />
in vitro Osteogenesis and Remodelling -<br />
Influence of Hormones and Growth Factors<br />
on Osteogenesis and Bone Remodelling<br />
The annual regenerating antler of cervids is used to study osteogenesis<br />
and bone remodelling. Our cell culture experiments<br />
are based on the fact that stem cells derived from cervid antlers<br />
exhibit extraordinary proliferation rates and have a high morphogenetic<br />
potential. They are also capable of developing<br />
large amounts of factors involved in specific mechanisms of<br />
autocrine and paracrine regulation. The experiments deal with<br />
basic and clinical research with the aim of improving the medical<br />
treatment of patients.<br />
Within the scope of our research we examine the following<br />
themes:<br />
3 Morphology and physiology of the regenerating hard antler<br />
bone<br />
3 Hormonal regulation of osteogenesis and bone remodelling<br />
3 Immunocytochemical localisation of hormones and different<br />
hormonal factors<br />
3 Immunohistological localisation of nerve fibres in the bone<br />
3 Influence of hormones and growth factors on cervid antler<br />
cell cultures<br />
3 Comparative investigations on bone cell cultures of different<br />
species<br />
3 Colonisation of biocompatible materials by cervid antler<br />
bone cells<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dipl.-Biol. Dr. rer. nat. Hans J. Rolf<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. med. G. A. Bubenik, College of Biological Science, Dep. of Zoology, Universität<br />
Guelph, Ontario, Kanada<br />
Dr. H. Wölfel, Institut für Wildbiologie und Jagdkunde, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Horst Kierdorf, Institut für Biologie und Chemie, Universität Hildesheim<br />
Prof. Dr. med. dent. Dipl.-Chem. A. Patyk, Abteilung Prothetik, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Rolf HJ, Enderle A (<strong>1999</strong>) Hard fallow deer antler: a living bone till antler casting? ANAT REC,<br />
255(1): 69-77.<br />
Rolf HJ, Fischer K, Kauer F, Enderle A (<strong>1999</strong>) Intravenous application of a fluorescent marker<br />
in proof of substance transport into the polished antler in fallow deer (Cervus dama). INT<br />
J MAMMALIAN BIOL, Suppl. to Vol. 64: 25-6.<br />
Rolf HJ, Fischer K, Kauer F, Enderle A (<strong>1999</strong>) Nachweis des Stofftransportes über das Blutgefäßsystem<br />
in den blankgefegten Geweihknochen durch monochrome Fluoreszenzmarkierung<br />
beim Damhirsch (Cervus dama). OSTEOLOGIE, 8(Suppl. 1): 138-9.<br />
Rolf HJ, Fischer K, Düwel FW, Kauer F, Enderle A (2000) New aspects on the morphology<br />
and physiology of polished deer antlers. ADVANCES IN ETHOLOGY, 35(Suppl.): 46.<br />
Rolf HJ, Fischer K, Düwel FW, Kauer F, Enderle (2001) Histomorphology and physiology of<br />
„living“ hard antlers: evidence for substance transport into polished antlers via the vascular<br />
system. In: Sim JS, Sunwoo HH, Hudson RJ, Leon BT (Hg.) Antler Science and Product<br />
Technology. Part I, Antler Biology. ASPTRC – Antler Science and Product Technology <strong>Research</strong><br />
Centre, Edmonton, Canada, 97-108.<br />
Rolf HJ, Siggelkow H, Wiese KG, Bubenik GA (<strong>2002</strong>) Effects of sex steroids on primary antler<br />
cell cultures. EXP CLIN ENDOCRINOL & DIABETES, 110(Suppl. 1): 53.<br />
Rolf HJ, Siggelkow H, Wiese KG, Bubenik GA (<strong>2002</strong>) In vitro – Experimente zum Proliferationsverhalten<br />
von Zellen aus regenerierenden Geweihknochen unter dem Einfluss von Sexualsteroiden.<br />
OSTEOLOGIE, 11(Suppl. 1): 156.<br />
4. Eigenschaften und Biokompatibilität von<br />
klinischen Werkstoffen und Entwicklung<br />
biologisch aktiver Implantatoberflächen<br />
Klinische, gewebekompatible Werkstoffe haben in der Medizin<br />
große Bedeutung erlangt. Die klinische Anwendung neuer<br />
Materialien setzt die Prüfung der Biokompatibilität voraus.<br />
In der Abteilung wurden daher Verfahren zum Testen von neuen<br />
Biomaterialien etabliert, die sowohl Untersuchungen an<br />
Zellkulturen als auch in Tierversuchen (Maus, Ratte, Göttinger<br />
Mini-Schwein) beinhalten. Besondere Erfahrung liegt bei<br />
der Prüfung von Knochenersatzmaterialien und Kunststoffen<br />
vor. Insbesondere die Biokompatibilitätsprüfung von in situ<br />
quellbaren Kunststoffen (Hydrogele) bringt gewisse Schwierigkeiten<br />
bei den Experimenten mit sich, die bei anderen Stoffklassen<br />
nicht anfallen. In der Abteilung wurden umfangreiche<br />
Untersuchungen zur Gewebeexpansion mit einem im Gewebe<br />
expandierenden Kunststoff durchgeführt. Die Verwendung<br />
dieses Materials hat sich bereits klinisch bei der Expansion der<br />
rudimentären Lidspalte sowie der knöchernen Orbita beim Anoder<br />
Mikrophthalmus und bei schwierig zu deckenden Hautdefekten<br />
an den Extremitäten durchgesetzt.<br />
Die Entwicklung biologisch aktiver Implantatoberflächen ermöglicht<br />
die Unterstützung und Beschleunigung der periimplantären<br />
Knochenregeneration. Im Rahmen dieses mit Mitteln<br />
des BMBF geförderten Forschungsprojektes werden einerseits<br />
knochenähnliche Oberflächen durch Beschichtung mit<br />
mineralisiertem Kollagen auf enossalen Implantaten getestet.<br />
Andererseits werden Adhäsionsmoleküle (RGD-Peptide) und<br />
osteogene Wachstumsfaktoren auf unterschiedlichen Beschichtungen<br />
mit Matrixbestandteilen (Decorin, Kollagen,<br />
Chondroitinsulfat) im experimentellen Modell untersucht.<br />
Auch die periimplantäre Weichteilregeneration wird durch zervikale<br />
Kollagenbeschichtung moduliert. Dabei werden die Knochenregeneration<br />
und Knochenkontaktrate histomorphometrisch<br />
bestimmt und die periimplantäre Faserarchitektur rasterelektronenmikroskopisch<br />
untersucht.<br />
4. Test of Biocompatibility and Properties<br />
of Alloplastic Implant Materials or Medical<br />
Devices and Development of Biomimetic<br />
Surface Coating of Dental Implants<br />
In recent years, much activity has been devoted in medicine to<br />
developing new implant materials and medical devices. Prior<br />
to the clinical use of a medical device or implant, a biocompatibility<br />
test must be carried out. The department has<br />
gained special experience in biocompatibility tests combining<br />
cell cultures and animal trials. In particular, the testing of expandable<br />
materials, such as hydrogels, is challengingcompared<br />
to experiments with other classes of materials. A wide<br />
range of research was conducted in the department with a remarkable<br />
copolymer, which was found to be highly biocompatible<br />
and suitable as a self inflating tissue expander. The material<br />
was successfully used as a tissue expander in patients<br />
with anophthalmos and donor defects of the forearm flap.
The development of biologically active surfaces is likely to<br />
improve periimplant bone regeneration and accelerate osseointegration.<br />
This BMBF funded research project seeks to<br />
develop biomimetic surfaces made of mineralised collagen layers,<br />
which are bound to the titanium surface of dental implants<br />
to increase bone-implant contacts. In addition, adhesion molecules<br />
(RGD peptides) and osteogenic growth factors (BMP2)<br />
are bound to coatings of various matrix components (Decorin,<br />
Collagen, Hyaluronic acid) on titanium surfaces. Periimplant<br />
soft tissue regeneration is also modulated by cervical collagen<br />
coating. Bone regeneration and bone-implant contacts are<br />
quantified histomorphometrically and the periimplant fibrous<br />
architecture is analysed by means of SEM.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Dr. K.-G. Wiese<br />
Prof. Dr. Dr. H. Schliephake<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. H. Peters, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. H. J. Radzun, PD Dr. med. Fayyazzi, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. dent. Dipl.-Chem. A. Patyk, Abteilung Prothetik, Universität Göttingen<br />
Dr. Scharnweber, Institut für Werkstoffwissenschaften, Universität Dresden<br />
PD Dr. Dr. M. Dard, Herr Sewing, Biomet Merck, Darmstadt<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, Zeitraum <strong>2002</strong> - 2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Wiese KG, Vogel M, Guthoff R, Gundlach KK (<strong>1999</strong>) Treatment of congenital anophthalmos<br />
with self-inflating polymer expanders: a new method. J CRANIO MAXILL SURG, 27(2): 72-6.<br />
Heinemann DE, Siggelkow H, Ponce LM, Viereck V, Wiese KG, Peters JH (2000) Alkaline phosphatase<br />
expression during monocyte differentiation. Overlapping markers as a link between<br />
monocytic cells, dendritic cells, osteoclasts and osteoblasts. IMMUNOBIOLOGY, 202(1): 68-81.<br />
Bacskulin A, Vogel M, Wiese KG, Gundlach K, Hingst V, Guthoff R (2000) New osmotically<br />
active hydrogel expander for enlargement of the contracted anophthalmic socket. GRAEF<br />
ARCH CLIN EXP, 238(1): 24-7.<br />
Berge SJ, Wiese KG, von Lindern JJ, Niederhagen B, Appel T, Reich RH (2001) Tissue expansion<br />
using osmotically active hydrogel systems for direct closure of the donor defect of the<br />
radial forearm flap. PLAST RECONSTR SURG, 108(1): 1-5, discussion 6-7.<br />
Wiese KG, Heinemann DE, Ostermeier D, Peters JH (2001) Biomaterial properties and biocompatibility<br />
in cell culture of a novel self-inflating hydrogel tissue expander. J BIOMED<br />
MATER RES, 54(2): 179-88.<br />
Schliephake H., Scharnweber D, Dard M, Rössler S, Sewing A, Hoogestraat D (<strong>2002</strong>) The<br />
effect of RGD peptide coating of titanium implants on periimplant bone formation in the<br />
alveolar crest - an experimental pilot study in dogs. CLIN ORAL IMPL RES, 13: 312-9.<br />
Schliephake, HD, Scharnweber M. Dard S, Rössler A, Sewing, Hüttmann C (2003) Biological<br />
performance of biomimetic calcium phosphate coating of titanium implants in the mandible.<br />
J BIOMED MATER RES, 69: 225-34.<br />
5. Einfluss von skeletalen Umstellungsosteotomien<br />
des Gesichtsschädels und elektrischer<br />
Nervstimulation auf die sonomorphologischen<br />
Charakteristika der Kaumuskulatur<br />
In dieser Arbeitsgruppe wird die 3D-Sonographie in mehreren<br />
Unterprojekten eingesetzt und evaluiert: Der Einfluss von<br />
Umstellungsosteotomien bei Patienten mit Dysgnathien und<br />
obstruktiven schlafbezogenen Atmungsstörungen sowie der<br />
Elektromyostimulation auf die Kaumuskulatur mittels 3D-Sonographie<br />
wird untersucht. Hierdurch sollen morphologische<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
und volumetrische Veränderungen der Muskulatur als auch<br />
Reaktionsmuster erforscht werden. Weiterhin werden durch<br />
die Kombination einer 3D-Workstation mit einem Farbduplexultraschallgerät<br />
sowie durch den gleichzeitigen Einsatz von<br />
Ultraschallsignalverstärkern die Gefäße bei Lymphknoten detektiert.<br />
Anhand der dreidimensionalen Aufzeichnung der Gefäße<br />
werden Gefäßmuster identifiziert und Kriterien entwickelt<br />
um entzündlich von metastatisch veränderten Lymphknoten<br />
unterscheiden zu können.<br />
5. Effect of Orthognatic Surgery and<br />
Nerve Stimulation on the Morphology<br />
and Structure of Masticatory Muscles<br />
in 3D-Ultrasound Imaging<br />
This project is devided into two subprojects. Firstly, 3D ultrasound<br />
is used to analyse the morphologic and volumetric<br />
changes of masticatory muscles in patients undergoing orthognatic<br />
surgery changes for correction of skeletal malocclusion<br />
and for obstructive sleep apnoea. Parallel to this, the<br />
effect of electrical nerve stimulation on the muscles using<br />
3D-ultrasound is evaluated. Secondly, vessels in cervical<br />
lymph nodes are detected by combination of a 3D-work<br />
station with a colour duplex device, which allows threedimensional<br />
documentation of vessels within and around<br />
lymph nodes. The three-dimensional imaging is used to identify<br />
vascular patterns and define criteria which allow the discrimination<br />
between inflammatory and metastatic changes<br />
in cervical lymph nodes.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Dr. A. Ludwig<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ludwig A, Verhey JF (2000) Transfer of sonographical Data to a Head Mounted Display (HMD)<br />
- Advantages for Head and Neck Surgery. In: Lemke HU, Vannier MW, Inamura K, Farman<br />
AG, Doi K (Hg.) Proceedings of the 14th International Congress and Exhibition, Computer<br />
Assisted Radiology and Surgery (CAR 2000). Elsevier Science BV Verlag, Amsterdam, 60-5.<br />
Moritz JD, Ludwig A, Oestmann JW (2000) Contrast-enhanced color Doppler sonography for<br />
evaluation of enlarged cervical lymph nodes in head and neck tumors. AM J ROENTGENOL,<br />
174(5): 1279-84.<br />
Wiltfang J, Schultze-Mosgau S, Merten HA, Kessler P, Ludwig A, Engelke W (2000) Endoscopic<br />
and ultrasonographic evaluation of the maxillary sinus after combined sinus floor augmentation<br />
and implant insertion. ORAL SURG ORAL MED O, 89(3): 288-91.<br />
Ludwig A, Moritz JD (2001) Ultraschallsignalverstärker. In: Sader R, Norer B, Horch HH (Hg.)<br />
Lehrbuch der Ultraschalldiagnostik im Kopf-Halsbereich. Einhorn-Presse Verlag, Reinbek/Hamburg,<br />
434-40.<br />
Merten HA, Ludwig A, Hönig JF, Wiltfang J, Schliephake H (2001) Assistierte Knochenregeneration<br />
mit Knochenaufbaumaterialien. Tierexperimentelle und klinische Untersuchungen<br />
zur Knochendefektfüllung mit der beta Trikalziumphosphat-keramik Cerasorb. IMPLANTO-<br />
LOGIE JOURNAL, 5: 50-62.<br />
Kirchhoff L, Ludwig A, Schliephake H (<strong>2002</strong>) Changes in muscular morphology after orthognathic<br />
surgery - a prospective sonographic study. J CRANIO MAXILLOFAC SURG,<br />
30(Suppl 1): 138.<br />
Ludwig A, Materna T, Wiese KG, Merten HA (<strong>2002</strong>) Minimal-invasive Therapie odontogener<br />
Abszesse im Kopf-Hals-Bereich mittels sonographisch kontrollierter Drainage. DTSCH ZAHN-<br />
ÄRZTL Z, 57: 54-6.<br />
Ludwig A, Merten HA, Wiltfang J, Engelke W, Wiese KG (<strong>2002</strong>) Visualisierung von postoperativen<br />
Veränderungen des Sinus maxillaris nach Sinuslift. ZAHNÄRZTL WELT (ZWR), 111: 446-53.<br />
Ludwig A, Merten HA, Wiltfang J, Engelke W, Wiese KG (<strong>2002</strong>) Evaluation der B-scan-Sonographie,<br />
3D-Sonographie, Röntgendiagnostik und Sinuskopie zur Kontrolle der Kieferhöhle<br />
nach Sinusbodenelevation. MUND KIEFER GESICHTSCHIR, 6: 341-5.<br />
485 7
3 486<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG MUND-, KIEFER- UND GESICHTSCHIRURGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY<br />
Ludwig A, Merten H-A, Wiese KG, Hönig JF, Schliephake H (<strong>2002</strong>) What are the gains of platelet<br />
rich plasma (PRP) in combination with tricalciumphosphate ceramics (TCP) in sinuslift?<br />
Human histomorphological results. J CRANIO MAXILLOFAC SURG, 30(Suppl 1): 229-30.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Grotemeier M, Dr. med. dent., Ultraschalluntersuchung der Tibia des Göttinger Minischweines<br />
bei Umbauvorgängen durch ein Zystenmodell. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Palm A, Dr. med. dent., Alloplastische Überbrückung von Stirnbeindefekten mit korallinen<br />
Hydroxylapatitkeramik-Blöcken (Interpore 200(R)) beim Göttinger Miniaturschwein. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Rack R, Dr. med. dent., Elektromyographische Untersuchung des Musculus masseter und<br />
Musculus digastricus vor und nach Korrektur der mandibulären Prognathie durch Oberkiefervorverlagerung.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schreyer G, Dr. med. dent., Prä- und postoperative elektromyographische Untersuchungen<br />
bei Dysgnathiepatienten nach Unterkieferumstellungsosteotomie. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hausamen M, Dr. med. dent., Tierexperimentelle Untersuchungen über dynamische Umbauvorgänge<br />
an der Tibia des Göttinger Minischweines anhand eines expandierenden Zystenmodelles.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Schmidt C, Dr. med. dent., Klinik, Diagnostik und Therapie von Fossa-Canina-Abszessen -<br />
Eine retrospektive Untersuchung aus der Kieferchirurgischen Abteilung der Universitätsklinik<br />
Göttingen (1982-1996). Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Teuteberg K, Dr. med., Art und Umfang kraniofazialer Verletzungen kiefer-gesichtschirurgischer<br />
Patienten der Georg-August-Universität zu Göttingen zwischen 1985 und 1995 - Eine<br />
retrospektive Studie. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wilms A, Dr. med. dent., Die Neurosensibilitätsrate des Nervus trigeminus nach monound<br />
bimaxillären Umstellungsosteotomien (Eine klinische Untersuchung). Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Freiberg K, Dr. med. dent., Fritz König (1866-1952) - Leben, Werk und Hintergründe des<br />
beruflichen Werdegangs. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Trümper S, Dr. med. dent., Langzeitergebnisse der operativen Versorgung zentraler und zentrolateraler<br />
Mittelgesichtsfrakturen mit interner kraniofazialer Drahtaufhängung oder Miniplattenosteosynthese.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Dorn A, Dr. med. dent., Klinische Nachuntersuchung isolierter Jochbeinfrakturen unter besonderer<br />
Berücksichtigung der Symmetrie des Mittelgesichtes bei unterschiedlicher operativer<br />
Therapie mittels „Ein-, Zwei- oder Dreipunkt-Fixation“. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Engel C, Dr. med. dent., Die Bedeutung des Altersdeszensus des Hyoids für die ästhetischplastische<br />
Chirurgie - Eine retrospektive Studie. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Ludwig A, Dr. med. dent., Experimentelle Untersuchungen von osmotisch-aktiven Gewebeexpandern<br />
am Miniaturschwein: sonographische Kontrolle des Expansionsverhaltens,<br />
Messung der Hautdehnung und Hautdurchblutung. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Nitsch A, Dr. med. dent., Experimentelle und klinische Untersuchungen mit einem neuen<br />
synthetischen Gewebekleber (Dermabond (R)). Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Sander M, Dr. med. dent., Funktionelle und ästhetische Ergebnisse im Vergleich bei unilateralen<br />
Lippenplastiken nach Millard und Pfeifer - Eine klinische Studie. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schilling M, Dr. med. dent., Risikoprofil postoperativer Wundheilungsstörungen im Mundund<br />
Kieferbereich bei Patienten mit Diabetes mellitus -Eine retrospektive Untersuchung der<br />
Jahre 1981-1996. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
1996–2003, Leitung des biannual workshops des Arbeitskreises der cranio-facialen Osteologie<br />
innerhalb der Deutschen Gesellschaft für Osteologie (Prof. Dr. Dr. Johannes Franz<br />
Hönig)<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Prof. Dr. Dr. H. Schliephake<br />
Tagungspreis auf dem Cleft 2000 Meeting der International Cleft Lip Palate Foundation,<br />
Zürich, 2000<br />
Leibinger Preis auf dem 15 th Congress of the European Association of Cranio-Maxillofacial<br />
Surgery, Edinburgh, 2000<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. Dr. H. Schliephake<br />
Stellvertretender Sprecher der Sektion Chirurgie in der VHZMK (Verein der Hochschullehrer<br />
der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde), seit Sept. <strong>2002</strong><br />
Vize-Präsident der Deutschen Gesellschaft für Implantologie (DGI), seit Dez. <strong>2002</strong><br />
Prof. Dr. Dr. J. F. Hönig<br />
Leitung der European Association of Aesthetic Plastic Facial Surgeons, <strong>1999</strong> u. 2000<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. Dr. H. Schliephake<br />
Schriftleitung der Zeitschrift Implantologie, seit Jan. 2000<br />
Abstract-Editor des International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 1996 – 2003<br />
Editor der Section <strong>Research</strong> and Development des Int. Journal of Oral and Maxillofacial<br />
Surgery, seit Jan. 2000<br />
Mitglied im redaktionellen Beirat der Zeitschrift Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, seit Juni<br />
<strong>2002</strong><br />
Mitglied im redaktionellen Beirat der Deutschen Zahnärztlichen Zeitschrift, seit Juli <strong>2002</strong><br />
Prof. Dr. Dr. J. F. Hönig<br />
Mitglied im Editorial Board des International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Section:<br />
Aesthetic and Reconstructive Surgery, seit 1998<br />
Handbuch der Geriatrie und Gerontologie – Leitfaden für Praktiker und Kliniker; Deutsche<br />
Krankenhaus Verlagsgesellschaft
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde<br />
ABTEILUNG KIEFERORTHOPÄDIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery<br />
DEPARTMENT OF ORTHODONTICS<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. dent. Dietmar Kubein-Meesenburg<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Kubein-Meesenburg, Dietmar Prof. Dr. med. dent. kubein@med.uni-goettingen.de 39-8344<br />
Schwestka-Polly, Rainer (bis 3/<strong>2002</strong>) Prof. Dr. med. dent. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Dathe, Henning Dr. rer. nat. Dipl.-Phys. hdathe1@gwdg.de 39-8341<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Allgemeine Biomechanik menschlicher Gelenke<br />
3 Biomechanik der Mandibula<br />
3 Entwicklung von Behandlungskonzepten zu<br />
kieferorthopädischen Fragestellungen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 General Biomechanics of Human Joints<br />
3 Biomechanics of the Mandible<br />
3 Development of Drafts of Treatment to Orthodontic<br />
Questions<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8344 Fax: +49-551-39-8350<br />
kubein@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/ZMK/kfo
3 488<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG KIEFERORTHOPÄDIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORTHODONTICS<br />
Einleitung<br />
Alle Gelenke des menschlichen Organismus weisen im Grunde<br />
dasselbe Funktionsprinzip auf: Eine Konvexität bewegt sich<br />
an oder in einer Konkavität oder Konvexität. Dieses Prinzip trifft<br />
auf das stomatognathe System (Kiefergelenke, konvex/konkave<br />
Abstützung der Höcker im Seitenzahnbereich, palatinale<br />
Konkavitäten der Oberkieferfrontzähne mit Konvexitäten der<br />
Inzisalkanten der Unterkieferfrontzähne und konkav-konvexe<br />
interdentale Abrasionen) ebenso zu wie auf alle anderen<br />
Gelenksysteme. Aus diesem Grund liegt das Hauptarbeitsgebiet<br />
der Abteilung auf dem Gebiet der Biomechanik der<br />
Gelenke im Allgemeinen und speziell auf dem Gebiet der Biomechanik<br />
der Mandibula und des Zahnbogens.<br />
Die Zusammenarbeit mit Prof. Dr. rer. nat. H. Nägerl (ehem.<br />
IV. Physikalisches Institut, Universität Göttingen), als Mitglied<br />
der Forschungsgruppe Biomechanik Göttingen/Greifswald<br />
wird seit dessen Pensionierung in freier Zusammenarbeit<br />
weitergeführt.<br />
Preface<br />
All joints of the human organism display basically the same<br />
functional principle: a convexity moves in or at a concavity or<br />
convexity. This principle can be found in the stomatognathic<br />
system (TMJ, convex/concave strut of the cusps in posterior<br />
teeth, palatal concavities of the upper incisors with convexities<br />
of the incisor’s edge of the lower incisors and concave-convex<br />
interdental abrasion), as well as all other joint systems.<br />
Therefore, the main research topic of the department centres<br />
on the area of the biomechanics of the joints in general and<br />
in particular in the area of the biomechanics of the mandible<br />
and the dental arch. The cooperation with Prof. Dr. Nägerl as<br />
a member of the research group Biomechanics Göttingen/<br />
Greifswald has been continued following his retirement.<br />
1. Allgemeine Biomechanik<br />
menschlicher Gelenke<br />
Wirbelsäule (Nägerl H, Mansour M, Spiering S, Kubein-Meesenburg<br />
D):<br />
Analyse der Bewegungsstrukturen von Hals-, Thorax-, und Lendensegmenten<br />
und die Identifikation der kinematischen Funktion<br />
ihrer anatomischen Komponenten (Facetten/Uncovertebralgelenke,<br />
Bandscheibe, Bänder, etc.). Als erste Arbeitsgruppe<br />
im internationalen Vergleich ist es uns gelungen, die<br />
Präzision des Messverfahrens so zu steigern, dass wir eine<br />
„Momentaufnahme“ der Bewegung festhalten und so die Gesamtbewegung<br />
in differentiell kleine Einzelbewegungen unterteilen<br />
können. Durch diese konnten erstmalig Bewegungen um<br />
eine „momentane Schraubachse“ bestimmt werden mit einer<br />
bisher unerreichten Auflösung.<br />
Erstmalig wurde der Nachweis erbracht, dass die Anordnung<br />
und Krümmungsmorphologie der Wirbelbogengelenke<br />
die Bewegungsstrukturen im Thorax- und Lendenbereich de-<br />
terminieren. Bestätigung der von uns für die Biomechanik<br />
weiterentwickelten Theorie der dimeren Ketten.<br />
Die instantaneous helical axis (IHA) bilden eine komplexe<br />
Folge von einzelnen Achsen, die nur in ihrer Gesamtheit die<br />
Segmentbewegung bestimmen. Die Annahme einer einzigen<br />
Drehachse pro Bewegungsform, die in der klinischen Praxis immer<br />
noch genutzt wird, ist deshalb falsch. Die IHAs der Halswirbelsäule<br />
liegen nicht senkrecht zu den Wirbelkörperflächen,<br />
sondern zeigen eine charakteristische, belastungsastabhängige<br />
Neigung. Diese Ergebnisse werden Operationsverfahren<br />
und die Entwicklung von Bandscheibenprothesen beeinflussen.<br />
Menschlicher Finger (Nägerl H, Albus G, Burfeind C, Knösel M,<br />
Kubein-Meesenburg D):<br />
Morphologische Vermessungen zeigen, dass die Interphalangealgelenke<br />
vier und das Fingergrundgelenk fünf kinematische<br />
Freiheitsgrade unterscheiden. In Flexion-Extension stellt jedes<br />
Fingergelenk eine überschlagene dimere Kette mit 2 Freiheitsgraden<br />
dar. Damit ist die übliche Annahme widerlegt,<br />
dass die Fingergelenke in Flexion-Extension Scharniere mit<br />
einem Freiheitsgrad seien. Wir konnten das Problem „Fingerstellung<br />
als Funktion äußerer und muskulärer Kräfte“ allein<br />
durch die Vorgabe der morphologischen Daten ohne weitere<br />
Zusatzannahmen lösen.<br />
Kniegelenk (Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Knösel M, Stühmer<br />
C, Thomsen M, Dathe H, Spiering S):<br />
Mit Hilfe eines neu von uns speziell für das Knie entwickelten<br />
Goniometers konnten wir nachweisen, dass unsere artspezifischen<br />
Funktionsbeschreibungen des Knies der in vivo und<br />
in vitro erhebbaren Kinematik entspricht. Die daraufhin von<br />
uns konstruierte Endoprothese sowie Orthese, die dem natürlichen<br />
Knie funktionell entsprechen, wurden patentiert und<br />
sind klinisch zugelassen. Erste Implantierungen werden bereits<br />
durchgeführt.<br />
Hüfte (Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Thomsen M):<br />
Entwicklung patentierter Hüftendoprothesen mit vier und fünf<br />
Freiheitsgraden.<br />
Mechanik des Ellbogens und des Sprunggelenkes (Hansen<br />
C, Strempel F, Kubein-Meesenburg D, Nägerl H):<br />
Krümmungsmorphologie der Gelenkflächen im Ellbogen und<br />
im oberen Sprunggelenk. Entwicklung entsprechender Endoprothesen.<br />
1. General Biomechanics of Human Joints<br />
Human Vertebral Column (Nägerl H, Mansour M, Spiering S,<br />
Kubein-Meesenburg D):<br />
Experimental analysis of the kinematic structure of the cervical-,<br />
thoracal- and lumbar spine and identification of the kinematic<br />
function of its anatomical components (e.g. joints, intervertebral<br />
disc and ligaments…) are conducted. Internationally,<br />
we are the first group to improve the precision of our
measurement procedure to an extent, which allows the performance<br />
of snap shots of spinal motion. This enables us to<br />
dissect the total movement in differentially small intervals.<br />
In this way, we could determine 3-dimensional movement in<br />
relation to instaneous helical axis (IHA) with a previously unachieved<br />
resolution.<br />
It was proven that the spatial arrangement and the curvature<br />
of the spinal joints dominates the spatial structure of<br />
spinal motion. We were able to experimentally substantiate<br />
the theory of dimeric chains, which we had further developed<br />
and adapted to biomechanical application. We were also able<br />
to describe the biomechanical properties of the lumbar spine<br />
with mathematical models. The instantaneous helical axes<br />
(IHA) form a complex sequence of individual rotational axes<br />
which determine spinal motion in the sum of their differentially<br />
small movements. The commonly held idea of a single rotational<br />
axis, still used in clinical practice, does therefore incorrect.<br />
The IHAs of cervical vertebrae movement show a characteristic,<br />
load dependant tilting. These results will be influential<br />
in the improvement of surgical techniques and in the<br />
development of a novel type of prothesis of the intervertebral<br />
disc.<br />
Human Finger (Nägerl H, Albus G, Burfeind C, Knösel M,<br />
Kubein-Meesenburg D):<br />
Morphological measurements show that the interphalangeal<br />
joints distinguish four and the metacarpophalangeal-joint five<br />
kinematic degrees of freedom. In inflection-extension, every<br />
finger joint represents a skipped dimere chain with two degrees<br />
of freedom. This disproves the usual assumption that the<br />
finger joints are in inflection-extension hinges with only one<br />
degree of freedom. We were able to solve the problem “finger<br />
position as a function of exterior and muscular forces” solely<br />
through the guidelines set by the morphological data, without<br />
the use of any additional hypotheses.<br />
Knee Joint (Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Knösel M, Stühmer<br />
C, Thomsen M, Dathe H, Spiering S):<br />
With the aid of goniometers specially developed for the knee,<br />
we demonstrated that our type-specific functional descriptions<br />
of the knee correspond with kinematics raised in vivo and in<br />
vitro. As a result of these findings, we constructed a new endoprosthesis<br />
and an orthesis, which functionally correspond<br />
to the natural knee. These have been patented and clinically<br />
approved.. The first implantations are currently being carried<br />
out.<br />
Hip (Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Thomsen M):<br />
Development of patented hip-endoprotheses with four and five<br />
freedom degrees<br />
Mechanics of the Elbow and the Talocruralis Joint (Hansen C,<br />
Strempel F, Kubein-Meesenburg D, Nägerl H):<br />
Curvature morphology of the joint surfaces in the elbow and in<br />
the articulatio talocruralis. Development of a new endoprosthesis.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. D. Kubein-Meesenburg<br />
Prof. Dr. Nägerl<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. H. Nägerl, IV. Physikalisches Institut (bis 2001), Göttingen<br />
Dr. V. Nägerl, MPI Neurobiologie, Martinsried<br />
C. Burandt, IV. Physikalisches Institut, Göttingen<br />
Dipl.-Phys. V. Bockermann, F. Kalscheuer, C. Lee, Dr. M. Mansour, MPI für biophys. Chemie,<br />
Göttingen (Wirbelsäule)<br />
PD Dr. M. Hanschke, Anatomisches Institut, Universität Greifswald (Finger)<br />
Dipl. Ing. A. Thieme, aap Implantate AG, Berlin<br />
Dr. J. Muschiol, HJS, München<br />
Herr Hasenpusch, Otto Bock HealthCare, Duderstadt<br />
PD Dr. M. Thomsen, Orthopädische Klinik, Universität Heidelberg<br />
Dr. A. Überall, Fa. KaVo, Leutkirch<br />
T. Güttler, Fa. Aesculap, Tuttlingen<br />
Prof. Dr. J. Fanghänel, OÄ Dr. B. Miehe, Anatomisches Institut, Universität Greifswald<br />
Prof. Dr. P. Adam, Dipl.-Ing. C. Abicht, Technisches Institut der Universität Jena<br />
Prof. Dr. Stürmer, PD Dr. K. Dresing, Abteilung Unfallchirurgie, Plastische und Wiederherstelllungschirurgie,<br />
Universität Göttingen (Knie)<br />
Prof. Dr. J. Jansen, Dipl.-Phys. V. Bockermann, Abteilung Neurochirurgie, Universität Göttingen<br />
(Wirbelsäule)<br />
Prof. Dr. W. Viöl, Fachhochschule Göttingen<br />
Arbeitsgemeinschaft Biomechanik | <strong>Research</strong> Group Biomechanics<br />
Dr. J. Planert, Dipl.-Phys. V. Bockermann, Dr. J. Hunze, F. Ach, Dr. D. Ihlow, cand. Phys. C.<br />
Balzer, Dipl.-Phys. S. Spiering, Stud. Ass. M. Cronau, Stud. Ass. H. Burfeind, AiP F. Jensch,<br />
Dr. F. Kalscheuer, AiP C. Lee, A. D. Katerij, Dr. M. Mansour (alle MPI für Biophysikalische<br />
Chemie), Dr. G. Heine, ZÄ N. Fiedler, ZA R. Perplies, ZÄ G. Albus, ZA C. Stühmer, ZA M. Knösel,<br />
ZÄ V. Spalek, ZÄ F. Strempel, cand. med. dent. U. Nitsch, cand. med. dent. S. Fricke, cand.<br />
med. dent. J. Zech<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, Schw 427/2-1, 2001-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Thomsen M, Burandt C, Gortz A, Dathe H, Meesenburg DK, Spiering S, Gortz W, Nagerl H<br />
(<strong>1999</strong>) An optical method for determining deformation and form changes in polyethylene<br />
surfaces of explanted acetabular cups of hip endoprostheses. BIOMED TECH, 44(9): 247-54.<br />
Thomsen M, Gortz A, Nagerl UV, Kubein-Meesenburg D, Gortz W, Fanghanel J, Nagerl H (2000)<br />
Bending vibrations of the femur and the oscillatory behavior of a cemented femoral hip<br />
endoprosthesis. J BIOMECH ENG-T ASME, 122(4): 416-22.<br />
Kubein-Meesenburg D, Abicht C, Dathe H, Adam P, Thomsen M, Fanghänel J, Nägerl H (2001)<br />
The functional HJS-knee-endoprosthesis with roll-off articular surfaces during the stance<br />
phase. J OF BIOMECHANICS, 34: 69 (abstract).<br />
Nägerl H, Kalscheuer AK, Kubein-Meesenburg D, Jensch F, Fanghänel J (2001) The functional<br />
significance of the uncovertebral joint. In: Vogel R (Hg.) Aspects of Teratology. Tectum Verlag,<br />
Marburg, 16-24.<br />
Thomsen M, Aldinger P, Gortz W, Lukoschek M, Lahmer A, Honl M, Birke A, Nagerl H, Ewerbeck<br />
V (2001) The importance to generate robot-assisted milled cavities for total hip<br />
replacement. A comparative experimental study: manual versus robotic preparation.<br />
UNFALLCHIRURG, 104(8): 692-9.<br />
Thomsen M, Breusch SJ, Schneider U, Kubein-Meesenburg D, Nagerl H (2001) Developments<br />
in hip hemi-arthroplasty and theory of the link-chain dimeric hip prosthesis. PG - 1061-7.<br />
UNFALLCHIRURG, 104(11): 1061-7.<br />
Gortz W, Nagerl UV, Nagerl H, Thomsen M (<strong>2002</strong>) Spatial micromovements of uncemented<br />
femoral components after torsional loads. J BIOMECH ENG-T ASME, 124(6): 706-13.<br />
Mansour M, Kubein-Meesenburg D, Fanghänel J, Nägerl H (<strong>2002</strong>) The biomechanical role<br />
of L3/L4-segments in the lumbar spine - or: How do L3/L4-segments move and how are they<br />
locked? 13. Conference of European Society of Biomechanics, Breslau 01.-04.09.<strong>2002</strong>. ACTA<br />
OF BIOENGINEERING AND BIOMECHANICS, 4(Suppl. 1): 111-2.<br />
Thomsen MN, Breusch SJ, Aldinger PR, Gortz W, Lahmer A, Honl M, Birke A, Nagerl H (<strong>2002</strong>)<br />
Robotically-milled bone cavities: a comparison with hand-broaching in different types of<br />
cementless hip stems. ACTA ORTHOP SCAND, 73(4): 379-85.<br />
Thomsen M, Mannel H, Spiering S, Dathe H, Kubein-Meesenburg D, Nagerl H (<strong>2002</strong>) Biomechanics<br />
of the tibiofemoral joint and knee braces. ORTHOPADE, 31(9): 914-20.<br />
489 7
3 490<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG KIEFERORTHOPÄDIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORTHODONTICS<br />
2. Biomechanik der Mandibula<br />
Grundlagenforschung und klinische Anwendung von neu entwickelten<br />
Mess- und Analysemethoden zur Biomechanik der<br />
Unterkieferbewegung (Schwestka-Polly R, Thieme K M, Dathe<br />
H, Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Spiering S, Lohrmann B,<br />
Hansen C):<br />
Aufbauend auf den Ergebnissen der bisherigen Arbeiten zur<br />
Biomechanik von Gelenken, wurde für die Untersuchung der<br />
Struktur rein neuromuskulär gesteuerter Unterkieferbewegungen<br />
ein Mess- und Analyseverfahren entwickelt. Zunächst<br />
konnte gezeigt werden, dass im ungestörten stomatognathen<br />
System die freie Unterkieferbewegung durch Drehungen um<br />
zwei Achsen beschrieben werden kann, die neuromuskulär angesteuert<br />
werden und ortskonstant kranial und anterior der<br />
Kiefergelenke liegen. Es zeigte sich, dass Dysgnathie-Patienten<br />
Störungen der Koordination der Drehungen um diese Achsen<br />
aufweisen und dass eine kieferorthopädisch-chirurgische<br />
Therapie zu einer Harmonisierung der Struktur der Unterkieferbewegung<br />
führt, entsprechend unbehandelten störungsfreien<br />
Kl.-I-Probanden.<br />
Entwicklung eines neuen optischen Messgeräts zur Registrierung<br />
der Unterkieferbewegung. Anwendung des optischen<br />
6-D-Messsystems: Therapieverfolgung bei verschiedenen Dysgnathiegruppen<br />
und Vergleich mit dem herkömmlichen Ultraschallmesssystem.<br />
6-D-Messung der freien Unterkieferbewegung<br />
in vivo. Vergleich von Klasse-I-Probanden mit Dysgnathie-<br />
Patienten. Einfluss kieferorthopädisch-chirurgischer Therapie<br />
auf die neuromuskulär gesteuerte Mandibulabewegung.<br />
Biomechanik des Zahnbogens und der Zahnbewegung (Kubein-Meesenburg<br />
D, Nägerl H, Dathe H, Spiering S, Ihlow D,<br />
Hansen C, Lohrmann B, Cronau M, Knösel M):<br />
Die strukturelle Analyse des Zahnbogens als Reihenschaltung<br />
von Gelenken lässt die Instabilität heutiger Zahnbögen als<br />
Reihenschaltung labiler Ketten erkennen. Dazu im Gegensatz<br />
steht der strukturelle Befund der Reihenschaltung der Fingergelenke<br />
als Kette aus stabilen Ketten; entsprechende Befunde<br />
zeigen Steinzeitgebisse.<br />
3 Frontzahn-Engstand: Morphologie und biomechanische<br />
Theorie des Frontzahnengstandes in normalen und Abrasionsgebissen.<br />
Es wurde ein Lagemess-System entwickelt,<br />
mit dem Asymmetrien der Zahnbewegung in mesialer/distaler<br />
Richtung, wie sie bei Patienten mit Engständen vorliegen,<br />
nachgewiesen werden können. Die Kenntnis der Differenzen<br />
von benötigten Drehmomenten weist eine interdentale<br />
Vorspannung nach mesial im Zahnbogen nach. Resultierend<br />
sind die kieferorthopädisch angewandten Kraftsysteme<br />
und therapeutischen Ansätze zu modifizieren.<br />
3 Entwicklung einer Methode zur Prophylaxe eines Frontzahn-<br />
Engstandes nach kieferorthopädischer Behandlung. Es<br />
konnte ein Katalog zur empfohlenen Retentionszeit und -art<br />
nach abgeschlossener orthodontischer Zahnbewegung vorgelegt<br />
werden. Resultierend werden ultraschallbetriebene<br />
Abrasionsverfahren entwickelt, die die Langzeitstabilität<br />
des Zahnbogens erhöhen soll. Patent angemeldet.<br />
3 Initiale Zahnbewegung: In-vivo-Messungen an Inzisivi und<br />
Implantaten. Allgemeine Theorie zur Statik von Synarthrosen.<br />
Selektive Beeinflussung des Eruptionsverhaltens unterer<br />
Canini und Prämolaren.<br />
2. Biomechanics of the Mandible<br />
Basic <strong>Research</strong> and Clinical Application of new Measuring<br />
Methods and Analysis Methods of the Biomechanics of the<br />
Mandible Movement (Thieme K M, Dathe H, Kubein-Meesenburg<br />
D, Nägerl H, Lohrmann B, Hansen C):<br />
Based on the results of previous research on the biomechanics<br />
of joints, a measuring and analysis methods were developed<br />
for the examination of the structure of purely neuro-muscular<br />
guided mandible movements. It was shown that the free<br />
mandible movement in the undisturbed stomatognathic system<br />
can be described by rotations of two axes, which steered<br />
in a neuro-muscular fashion and are located cranial and anterior<br />
of the TMJ. It was shown that dysgnathic patients display<br />
disturbances of the coordination of the rotations around these<br />
two neuro-muscular axes. Combined orthodontic/orthognathic-surgical<br />
therapy leads to a harmonisation of the structure<br />
of the mandible movement, similar to that witnessed in<br />
Kl.-I-persons without symptoms and without orthodontic treatment.<br />
The results of the research in this area are published<br />
in a postdoctoral thesis (Schwestka Polly). In continuation of<br />
this research, a new optical measuring instrument for the registration<br />
of mandible movement was developed.<br />
The following activities are also conducted: Development<br />
of a new optical measurement system to register lower jaw<br />
movement, application of the optical 6-D-measuring system;<br />
following the therapy of different dysgnathic groups and comparison<br />
with the conventional ultra-sonic measuring system;<br />
6-D measurement of the free mandible movement in vivo; Comparison<br />
of Angle-class-I test persons with dysgnathic patients;<br />
Influence of combined orthodontic/orthognathic-surgical therapy<br />
on the neuro-muscular guidance of the mandible movement.<br />
Biomechanics of the Dental Arch and the Tooth Movement<br />
(Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Dathe H, Spiering S, Ihlow<br />
D, Hansen C, Lohrmann B, Cronau M, Knösel M):<br />
The structural analysis of the dental arch as a serial connection<br />
of joints/dimeric link chains (in contrast to parallel connection<br />
in the knee and in the spinal column etc.) shows the<br />
instability of current dental arches as a serial connection of<br />
unstable chains. In contrast to these unstable chains, structural<br />
findings of the serial connection of the finger joints stand<br />
as a chain of stable dimeric overlapping link chains; corresponding<br />
findings show dental arches from stone age men.<br />
3 Anterior crowding: Morphology and biomechanical theory<br />
of the anterior crowding in normal and abrasive dental arches.<br />
Internal preliminary tensions in the dental arch, in vivo<br />
measurements. A 3-D measuring system was developed<br />
to prove asymmetries of tooth movement in mesial/distal<br />
direction, especially in patients with anterior crowding. The
knowledge of the differences of required torques proves an<br />
interdental preliminary tension towards mesial in the dentalarch.<br />
As a result, the applied orthodontic force systems<br />
and therapeutic attempts will be modified.<br />
3 Development of a method to prevent anterior crowding after<br />
orthodontic treatment. A catalogue was submitted of the<br />
recommended time, methods and type of retention following<br />
completed active orthodontic therapy. As a result,<br />
ultrasonic “enamel stripping methods” are being developed,<br />
which should raise the long time stability of the dental<br />
arch. A patent has been registered.<br />
3 Initial tooth movement: In-vivo measurements of incisors<br />
and implants. General theory on the statics of synarthroses.<br />
Selective influencing of the eruption behaviour of lower<br />
canini and bicuspids.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. D. Kubein-Meesenburg<br />
Prof. Dr. H. Nägerl<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kubein-Meesenburg D, Nagerl H, Schwestka-Polly R, Thieme KM, Fanghanel J, Miehe B (<strong>1999</strong>)<br />
Functional conditions of the mandible: theory and physiology. ANN ANAT, 181(1): 27-32.<br />
Miehe B, Fanghanel J, Kubein-Meesenburg D, Nagerl H, Schwestka-Polly R (<strong>1999</strong>) Masticatory<br />
musculature under altered occlusal relationships—a model study with experimental<br />
animals. ANN ANAT, 181(1): 37-40.<br />
Nägerl H, Kubein-Meesenburg D, Schwestka-Polly R, Thieme KM, Fanghanel J, Miehe B (<strong>1999</strong>)<br />
Functional condition of the mandible: physical structures of free mandibular movement. ANN<br />
ANAT, 181(1): 41-4.<br />
Schwestka-Polly R, Kubein-Meesenburg D, Nagerl H, Fanghanel J, Miehe B (<strong>1999</strong>) Alteration<br />
of the functional condition of the mandible during clinical treatment. ANN ANAT, 181(1):<br />
45-50.<br />
Schwestka-Polly R (2000) Funktionsoptimierung von Unterkieferbewegungen durch kieferorthopädisch-chirurgische<br />
Behandlungen. Quintessenz Verlag, Berlin<br />
Ihlow D, Kubein-Meesenburg D, Heine G, Hunze J, Planert J, Nägerl H (2001) Die Biomechanik<br />
des Zahnbogens und die funktionelle Entstehung des Frontzahn-Engstandes. In: Vogel R (Hg.)<br />
Aspects of Teratology. Tectum Verlag, Marburg, 254-62.<br />
Schwestka-Polly R, Ihlow D, Kubein-Meesenburg D, Fanghanel J, Nagerl H (2001) Functional<br />
improvement of the mandibular neuromuscular guidance by orthodontic-surgical treatment.<br />
J OROFAC ORTHOP, 62(1): 46-57.<br />
Ihlow D, Kubein-Meesenburg D, Hunze J, Dathe H, Planert J, Schwestka-Polly R, Nagerl H<br />
(<strong>2002</strong>) Curvature morphology of the mandibular dentition and the development of concaveconvex<br />
vertical stripping instruments.PG - 274-82. J OROFAC ORTHOP, 63(4): 274-82.<br />
Kubein-Meesenburg D, Fanghänel J, Schwestka-Polly R, Nägerl H (<strong>2002</strong>) Form und Funktion<br />
des Kiefergelenkes: Gelenkführung und Okklusion; Drehachsenspiel und Bedeutung<br />
für die kieferorthopädische Therapie. Abstractband der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft<br />
für Kieferorthopädie, Hamburg, 14.<br />
Kubein-Meesenburg D (2003) Das Kiefergelenk-Articulatio temporomandibularis. In: Fanghänel<br />
J, Pera F, Anderhuber F, Nitsch R (Hg.) Waldeyer, Anatomie des Menschen, Walter de<br />
Gruyter, Berlin, New York, 15-110.<br />
3. Entwicklung von Behandlungskonzepten zu<br />
kieferorthopädischen Fragestellungen<br />
Für die kieferorthopädisch-chirurgische Behandlung von ausgeprägten<br />
dentofazialen Anomalien wurde ein Verfahren für<br />
die dreidimensionale gelenkbezügliche Einstellung von Kiefersegmenten<br />
nach biomechanischen Kriterien bei der Operationssimulation<br />
an Modellen entwickelt. Wesentlicher Bestandteil<br />
dieses Verfahrens ist die Anwendung des „Modell-<br />
Repositionierungs-Instrumentes“. Die Anmeldung von Patenten<br />
in Deutschland und den Vereinigten Staaten von Ameri-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
ka wurde durch das „Erfinderzentrum Norddeutschland, Hannover“<br />
gefördert.<br />
Für Umstellungsosteotomien des Oberkiefers wurde zur<br />
Übertragung der in der Modelloperation eingestellten Position<br />
der Zahnbögen zueinander und zum restlichen Schädel während<br />
der Operation auf den Patienten nach biomechanischen<br />
Kriterien ein Konzept unter Anwendung der „3-D-Doppelsplint-<br />
Methode“ entwickelt. Dieses Verfahren wurde in der Göttinger<br />
Klinik bisher bei über 250 Patienten erfolgreich angewandt.<br />
Weiterhin wurden Untersuchungen zu klinischen kieferorthopädischen<br />
Fragestellungen (Einstellung der zweiten Molaren,<br />
Distalbissbehandlung, Behandlung von Patienten mit<br />
Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Biomechanik der Zahnbewegung,<br />
kieferorthopädisch-endodontologische Fragestellungen)<br />
durchgeführt. Vergleichende Untersuchungen zum Therapieerfolg<br />
bei Klasse-II-Patienten mit kombiniert kieferorthopädisch-chirurgischem<br />
Eingriff und bei konventionellem Vorgehen.<br />
Untersuchungen zur Langzeitstabilität der Zahnbogenform.<br />
Technische Neuentwicklungen: Verfahren zur Entfernung<br />
festsitzenden Zahnersatzes unter der Bedingung des Wiederverwendens<br />
desselben. Künstliches Abrasionsverfahren im<br />
Zahnbogen.<br />
3. Development of Drafts of Treatment<br />
to Orthodontic Questions<br />
For the combined orthodontic-surgical treatment of distinct<br />
dentofacial abnormalities, a procedure was developed for the<br />
three-dimensional joint-related set-up of jaw segments in accordance<br />
with biomechanical criteria in surgical simulation on<br />
model casts. An essential component of this procedure is the<br />
application of the “Modell-Repositionierungsinstrument”. The<br />
registration of patents in Germany and the United States of<br />
America were funded by the “Erfinderzentrum Norddeutschland,<br />
Hannover”.<br />
For LeFort-1-osteotomies of the maxilla, a concept in accordance<br />
with bio-mechanical criteria using the “3-D double<br />
split pin method” was developed to transfer the position of<br />
dental arches, already set in the model operation, to each other<br />
and to the rest of the skull during the operation on the patient.<br />
This procedure has applied successfully in over 250 cases<br />
in the clinic of Göttingen.<br />
Examinations with regard to clinical orthodontic questions<br />
(setting of the second molars, distal bite treatment, treatment<br />
of patients with cleft-palate, biomechanics of the tooth movement,<br />
orthodontic-endodontological questions) were conducted.<br />
Comparative examinations of the success of therapy<br />
between class-II-patients with combined orthodontic-surgical<br />
treatment and those with conventional treatment are carried<br />
out. Examinations on the long-time-stability of the tooth curve<br />
form are also conducted. The following new technical developments<br />
have been achieved: Procedures for the removal of<br />
crowns and bridges under the condition of re-using the same<br />
material. Artificial abrasive procedure in the dental arch.<br />
491 7
3 492<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG KIEFERORTHOPÄDIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORTHODONTICS<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Kubein-Meesenburg<br />
Prof. Dr. Schwestka-Polly<br />
Prof. Dr. (em.) Luhr, Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universität Göttingen<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H. Nägerl, IV. Physikalisches Institut (bis 2001), Göttingen<br />
Prof. Dr. Charles Burstone, Department of Orthodontics, University of Connecticut Health<br />
Center, Farmington, USA<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schwestka-Polly R, Kubein-Meesenburg D, Luhr HG (<strong>1999</strong>) Results of the application of the<br />
Goettingen concept for three-dimensional repositioning of the maxilla in orthognathic surgery.<br />
MUND KIEFER GESICHTSCHIR, 3(3): 123-30.<br />
Singer S, Singer D, Schiffmann H, Schwestka-Polly R, Merten H A (<strong>1999</strong>) Frühe Distraktionsosteogenese<br />
der Mandibula bei einem Säugling mit Nager-Syndrom. MONATSSCHR KIN-<br />
DERH, 147: 932-5.<br />
Schwestka-Polly R (2000) Funktionsoptimierung von Unterkieferbewegungen durch kieferorthopädisch-chirurgische<br />
Behandlungen. Quintessenz Verlag, Berlin<br />
Schwestka-Polly R, Gripp-Rudolph L, Grohmann U, Merten HA (2000) Introduction of „vario<br />
plates“ for retention after mandibular distraction osteogenesis. INT J ADULT ORTHODON<br />
ORTHOGNATH SURG, 15(4): 283-9.<br />
Schwestka-Polly R, Kubein-Meesenburg D, Nagerl H (2000) Harmonization of free mandibular<br />
movements by orthodontic-surgical treatment of patients with mandibular retrognathism.<br />
INT J ADULT ORTHODON ORTHOGNATH SURG, 15(3): 205-31.<br />
Grohmann U (2001) Kieferorthopädische Apparaturen. Bildatlas. Steinkopff-Verlag, Darmstadt<br />
Ihlow D, Nägerl H, Lohrmann B, Grohmann U, Kubein-Meesenburg D: Retentionskatalog<br />
(<strong>2002</strong>) Regeln und Maßnahmen der Rezidivprophylaxe. INF ORTHOD KIEFERORTHOP, 34:<br />
173-8.<br />
Kubein-Meesenburg D, Ihlow D, Dathe H, Cronau M, Heine G, Lohrmann B, Fanghänel J ,<br />
Nägerl H (<strong>2002</strong>) In-vivo-Messungen zur Symmetrie und Asymmetrie des dento-alveolären<br />
Faserapparats. ANATOMISCHER ANZEIGER, 184(Suppl.): 54.<br />
Kubein-Meesenburg D, Ihlow D, Fanghänel J, Nägerl H (<strong>2002</strong>) Roll-Gleitverhalten in Gelenksystemen.<br />
Dysfunktion der Okklusion als Ursache einer fehlgeleiteten Ansteuerung<br />
der Funktionsflächen des Kiefergelenkes. ANNALS OF ANATOMY, ANATOMISCHER ANZEIGER,<br />
184(2): 107-8.<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
Prof. Dr. med. dent. R. Schwestka-Polly: Ruf an die Medizinische Hochschule (C4-Professur)<br />
Hannover, <strong>2002</strong><br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Zwielich G, Dr. med. dent., Makroskopische Formveränderungen der Meniskenaufhängungen<br />
im Tibiofemoralgelenk. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Hansen C, Dr. med. dent., Zur Biomechanik des oberen Sprunggelenks. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Kalscheuer A, Dr. med., Kinematik des Halswirbelsäulensegments C3/C4 unter systematischer<br />
Vorlastvariation. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Lohrmann B, Dr. med. dent., Klinische Relevanz kieferorthopädischer Analyseverfahren -<br />
Sensitivität, Reliabilität und Validität. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mansour M, Dr. med., Die biomechanische Funktion der Articulationes zygapophysiales<br />
der Lendenwirbelsäule - Eine 6-D-Analyse der Bewegungsstrukturen des Segments L3/4.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
von Allwörden K, Dr. med. dent., Kinematische Untersuchungen zur biomechanischen Funktionsweise<br />
der Articulatio cubiti des Hausschweins. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Dathe H, Dr. rer. nat., Der elastisch aufgehängte starre Körper. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Cronau M, Stud.-Ass., Messung einer möglichen Vorspannung im Zahnbogen. Staatsexamensarbeit<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Kramer S, Stud.-Ref., Untersuchung der Relevanz verschiedener anatomischer Daten für<br />
die Statik und quasistatische Bewegung des menschlichen Fingers. Staatsexamensarbeit<br />
Universität Göttingen 2001<br />
Weber T, Dipl.-Ing., Optimierung eines optischen 3-D-Messverfahrens für medizinische Explantate.<br />
Diplomarbeit Fachhochschule Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
M. Thomsen, C. Burandt, A. Görtz, H. Dathe, D. Kubein-Meesenburg, S. Spiering, W. Görtz,<br />
H. Nägerl: 3. Preis im Wettbewerb um den Publikationspreis <strong>1999</strong> der Stiftung der Orthopädischen<br />
Universitätsklinik Heidelberg.<br />
B. Miehe, D. Kubein-Meesenburg, H. Nägerl, J. Fanghänel: Tagungsbestpreis der Arbeitsgemeinschaft<br />
für Funktionslehre „Das Kiefergelenk-Teil eines biokybernetischen Regelkreises:<br />
(Er-)Kenntnisse und Kenntnislücken“. Greifswald/Göttingen 2001.<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Dr. Charles Burstone, Department of Orthodontics, University of Connecticut Health<br />
Center, Farmington, USA<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
aap Implantate AG, Berlin<br />
Aesculap, Orthopaedic Division, Tuttlingen<br />
Otto Bock HealthCare GmbH, Duderstadt<br />
HJS-Gelenk-System GmbH, München<br />
Arbeitsgemeinschaft Biomechanik |<strong>Research</strong> Group Biomechanics<br />
Prof. Dr. D. Kubein-Meesenburg, Prof. Dr. H. Nägerl<br />
OÄ Dr. B. Lohrmann, OÄ Dr. C. Hansen, Dr. rer. nat. Dipl.-Phys. H. Dathe, Dr. J. Planert, Dipl.-<br />
Phys. V. Bockermann, Dr. J. Hunze, F. Ach, Dr. D. Ihlow, cand. Phys. C. Balzer, Dipl.-Phys. S.<br />
Spiering, Stud. Ass. M. Cronau, Stud. Ass. H. Burfeind, AiP F. Jensch, Dr. F. Kalscheuer, AiP<br />
C. Lee, A D. Katerij, Dr. M. Mansour (MPI f. Biophysikal. Chemie), Dr. G. Heine, ZÄ N. Fiedler,<br />
ZA R. Perplies, ZÄ G. Albus, ZA C. Stühmer, ZA M. Knösel, ZÄ V. Spalek, ZÄ F. Strempel,<br />
cand. med. dent. U. Nitsch, cand. med. dent. S. Fricke, cand. med. dent. J. Zech<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights<br />
Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „(DE) Künstliches Gelenk“ (Anmeldedatum: 08.12.1992,<br />
Veröffentlichungsdatum 15.10.2000, Veröffentlichungsnummer AT0000196838E)<br />
Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „(DE) Künstliches Gelenk zum Ersatz der menschlichen Kniescheibe“<br />
(Anmeldedatum: 16.02.1994, Veröffentlichungsdatum 15.09.<strong>1999</strong>, Veröffentlichungsnummer<br />
AT0000183631E)<br />
Kubein-Meesenburg D, Nägerl H, Ihlow D. „Static link chain“ (Anmeldedatum: 07.12. 2001,<br />
Veröffentlichungsdatum 01.07.<strong>2002</strong>, Veröffentlichungsnummer AT0<strong>2002</strong>26285A)<br />
Kubein-Meesenburg D, Ihlow D, Nägerl H „ (DE) Zahnschleifkörper zur Behandlung eines Engstandes<br />
von Zähnen“ (Anmeldedatum: 13.09.<strong>1999</strong>, Veröffentlichungsdatum 19.07.2001,<br />
Veröffentlichungsnummer DE0019943868C2)<br />
Kubein-Meesenburg, D, Ihlow D, Nägerl H „Statische Gelenkkette“ (Anmeldedatum:<br />
18.12.00, Veröffentlichungsdatum 06.06.02, Veröffentlichungsnummer DE 0010063149C1)<br />
Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „(DE) Künstliches Gelenk (EN) Artificial joint (FR) Articulation<br />
artificielle“ (Anmeldedatum: 08.12.1992, Veröffentlichungsdatum 11.10.2000, Veröffentlichungsnummer<br />
EP0000734701B1)<br />
Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „ (DE) Künstliches Gelenk zum Ersatz der menschlichen<br />
Kniescheibe (EN)...“ (Anmeldedatum: 16.02.1994, Veröffentlichungsdatum 25.08.<strong>1999</strong>,<br />
Veröffentlichungsnummer EP0000691830B1)<br />
Kubein-Meesenburg D, Ihlow D, Nägerl H „Dental abrading body for treating tooth crowding“<br />
(Anmeldedatum: 13.03.<strong>2002</strong>, Veröffentlichungsdatum 26.09.<strong>2002</strong>, Veröffentlichungsnummer<br />
US<strong>2002</strong>137009A1)<br />
Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „Exoprosthesis for the human knee-joint“ (Anmeldedatum:<br />
22.05.00, Veröffentlichungsdatum 03.09.02, Veröffentlichungsnummer US0006443994B1)<br />
-Meesenburg D, Nägerl H „Artificial condyle for the human hip-joint“ (Anmeldedatum:<br />
11.01.00, Veröffentlichungsdatum 06.11.01, Veröffentlichungsnummer US0006312471B1)<br />
Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „Artificial joint, in particular endoprosthesis for replacing<br />
natural…“ (Anmeldedatum: 17 02. 1998, Veröffentlichungsdatum 19.09.2000, Veröffentlichungsnummer<br />
US0005879390A)<br />
Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „Artificial Joint“ (Anmeldedatum: 30.08.1996, Veröffentlichungsdatum<br />
09.03.<strong>1999</strong>, Veröffentlichungsnummer US0005879390A)<br />
Kubein-Meesenburg D, Nägerl H „Static link chain“ (Anmeldedatum: 07.12.2001, Veröffentlichungsdatum<br />
27.06.<strong>2002</strong>, Veröffentlichungsnummer WO<strong>2002</strong>050451A1)<br />
Kubein-Meesenburg, D, Nägerl H „(DE) Exoprothese für das menschliche Kniegelenk (EN)<br />
Exoprosthesis for...“ (Anmeldedatum: 17.11.1998, Veröffentlichungsdatum 22.03.<strong>2002</strong>,<br />
Veröffentlichungsnummer WO<strong>1999</strong>026564A1)
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde<br />
ABTEILUNG ZAHNÄRZTLICHE CHIRURGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery<br />
DEPARTMENT OF ORAL SURGERY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Dr. h.c. H.G. Jacobs<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Jacobs, Hans-Georg Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Dr. h.c. hgjacobs@med.uni-goettingen.de 39-2856<br />
Engelke, Wilfried Prof. Dr. med. Dr. med. dent wengelke@med.uni-goettingen.de 39-8303<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Sennhenn-Kirchner, Sabine Dr. med. dent. se.ki@med.uni-goettingen.de 39-8311<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Endoskopische und minimalinvasive Techniken in<br />
der Oralchirurgie<br />
3 Dekontaminationswirkung verschiedener<br />
chemischer Agenzien auf Titanoberflächen<br />
3 Temperaturverläufe im periimplantären Knochen<br />
während und nach Laserkontamination<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Endoscopic and Minimally Invasive Techniques in<br />
Oral Surgery<br />
3 Decontamination of Titanium Surfaces by Various<br />
Chemical Agents<br />
3 Temperature Changes in Peri-Implant Bone During<br />
and After Laser Decontamination<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-2856 Fax: +49-551-39-9217<br />
hgjacobs@med.uni-goettingen.de
3 494<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNÄRZTLICHE CHIRURGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORAL SURGERY<br />
1. Endoskopische und minimalinvasive<br />
Techniken in der Oralchirurgie<br />
Endoskopische Oralchirurgie<br />
Ziel des Projektes ist die Anwendung endoskopischer Techniken<br />
in verschiedenen Bereichen der zahnärztlichen Chirurgie<br />
einschließlich der Implantologie, ausgehend von der Entwicklung<br />
der minimalinvasiven Sinusliftoperation.<br />
Die Anwendung der endoskopischen Operationstechnik<br />
wurde auf verschiedene Anwendungsbereiche ausgedehnt, so<br />
z.B. auf die minimalinvasive Behandlung von Mukozelen im<br />
Sinus maxillaris. Weiterhin sind qualitätssichernde Maßnahmen<br />
zur Anwendung bestimmter Augmentationsmaterialien<br />
im Zusammenhang der subantroskopisch laterobasalen Sinusbodenaugmentation<br />
sowie eine 5-Jahres-Untersuchung auf<br />
der Basis des Göttinger Patientenkollektivs durchgeführt worden.<br />
Im Hinblick auf den Nutzen der Endoskopie in der Diagnostik<br />
des Knochenlagers für Implantate wurde eine systematische<br />
Vorgehensweise bei der Evaluierung des Knochenlagers<br />
mit der Stützimmersionsendoskopie beschrieben. Dabei<br />
sind Risikofaktoren, die durch die Stützimmersionsendoskopie<br />
neu dokumentiert werden konnten, erstmals beschrieben<br />
worden.<br />
Schließlich wurde die Untersuchung des Mesopharynx mit<br />
Hilfe der flexiblen Videopharyngoskopie und Anwendung im<br />
Bereich der Behandlung von Schnarchen und obstruktiver<br />
Schlafapnoe publiziert.<br />
Mikrofixation und Sofortbelastung<br />
Das Projekt Mikrofixation und Sofortbelastung von dentalen<br />
Implantaten basiert auf dem bereits 1996 publizierten Konzept<br />
der primären Alveolarextensionsplastik mit Mikroosteosynthese.<br />
Hierbei wurde ein neues Konzept entwickelt (subgingivale<br />
Satellitenimplantate), das eine Stabilisierung von<br />
enossalen Implantaten mit Hilfe von Mikroosteosynthesen erlaubt.<br />
Darauf basierend wurde ein prospektives Forschungsprojekt<br />
zur Sofortbelastung dentaler Implante durch Optimierung<br />
ihrer Primärstabilität mit kortikaler Mikrofixation im April 2001<br />
durch die Ethik-Kommission der Universität genehmigt. Die<br />
Studie umfasst die Versorgung von Patienten mit zahnlosen<br />
Unterkiefern über 2 interforaminale Implantate im Eckzahnbereich<br />
und Stabilisierung über Satellitenimplantate mit Sofortbelastung<br />
über Kugelanker. Methodische Aspekte sowie<br />
in-vitro-Untersuchungen wurden bereits publiziert. Die Studie<br />
ist prospektiv für 5 Jahre angelegt.<br />
1. Endoscopic and Minimally Invasive<br />
Techniques in Oral Surgery<br />
Endoscopic oral surgery<br />
The objective of the project is the application of endoscopic<br />
techniques in various areas of dental surgery, including implantology,<br />
based on the development of the minimally invasive<br />
sinus lift operation.<br />
The use of endoscopic surgical technique has been extended<br />
to other applications, for example the minimally invasive<br />
treatment of mucoceles in the maxillary sinus. In addition,<br />
quality control measures were carried out with regard<br />
to the use of certain augmentation materials for subantroscopic<br />
laterobasal sinus floor augmentation, together with a<br />
five-year audit of the patients treated in Göttingen.<br />
Regarding the use of endoscopy to evaluate the bone bed<br />
for implants, we describe a systematic procedure using support<br />
immersion endoscopy. Using this technique we were also<br />
able to identify and document new risk factors for the first time.<br />
Finally, our study of the mesopharynx with the aid of flexible<br />
video pharyngoscopy and its application in the treatment<br />
of snoring and obstructive sleep apnea has been published.<br />
Microfixation und immediate loading<br />
The project “Microfixation and immediate loading” of dental<br />
implants is based on the concept of primary alveolar extension<br />
plastic with microosteosynthesis published in 1996. A new approach<br />
was developed for this - subgingival satellite implants,<br />
which permit stabilization of enossal oral dental implants using<br />
microosteosynthesis.<br />
Based on this background, a prospective research project<br />
focusing on immediate loading of dental implants and the<br />
optimising of their primary stability via cortical microfixation<br />
was approved by the University of Göttingen’s Ethics Committee<br />
in April 2001. The study involves the treatment of patients<br />
with edentate mandibles by implanting interforaminal<br />
implants in the region of the canines and stabilizing these<br />
through satellite implants with ball-anchorage immediate<br />
loading. Methodological aspects as well as in vitro studies<br />
have already been published. This study is planned for 5 years.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Dr. Wilfried Engelke<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Oscar A. Decco, Eva Peron 411-CC:21, Diamante, Nationaluniversität de Entre Rios,<br />
Argentinien<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Entwicklung von Endoskopischen Techniken:<br />
Fa. Karl Storz, Tuttlingen<br />
Fa. Oraltronics, Bremen<br />
Fa. Bego Semados, Bremen<br />
Fa. Friadent, Mannheim<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Engelke W (2000) Subantroscopical, Laterobasal Sinus Floor Augmentation (SALSA). ENDO<br />
WORLD DENT, 3-E: 1-12.<br />
Sennhenn-Kirchner S, Engelke W, Jacobs HG (2000) Minimalinvasive Behandlung von Mukozelen<br />
im Sinus maxillaris. Laserchirurgische Therapie vor Sinuslift-Operationen. LASER<br />
JOURNAL, 1: 7-8.<br />
Engelke W, Jacobs HG (2000) Cortical support for Immrdiate Loading of Dental Implants.<br />
INT MAG ORAL IMPLANTOL, 1: 16-22.<br />
Engelke W (2001) Die Stützimmersionsendoskopie - ein neues Instrument zur Diagnostik<br />
des Implantatlagers. ENDO WORLD DENT, 4: 1-3.<br />
Engelke W (2001) Sofortbelastung einzeln stehender Implantate mit subgingivalen Satellitenimplantaten.<br />
IMPLANTOLOGIE JOURNAL, 5: 42-8.
Engelke W, Kühn A (2001) Knochenzylinder atraumatisch entnehmen. Untersuchungen über<br />
die Temperaturentwicklung der Peripherie und im Kern von Knochentransplantaten bei der<br />
Verwendung ausgewählter Trepanfräsen. IMPLANTOLOGIE JOURNAL, 3: 8-16.<br />
Engelke W, Stahr S, Schwarzwäller W (<strong>2002</strong>) Enhancement of Primary Stability of Dental<br />
Implants Using Cortical Satellite Implants. IMPLANT DENTISTRY, 11: 52-7.<br />
Engelke W, Hoch G (<strong>2002</strong>) Neue Einsichten ins Knochenlager. Die systematische endoskopische<br />
Untersuchung des Implantatlagers. IMPLANTOLOGIE JOURNAL, 6: 34-6.<br />
Engelke W (<strong>2002</strong>) Die Untersuchung von Implantatkavitäten mit der Stützimmersionsendoskopie.<br />
Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL 18: 36-40.<br />
Engelke W, Schwarzwaller W, Behnsen A, Jacobs HG (2003) Subantroscopic laterobasal sinus<br />
floor augmentation (SALSA): an up-to-5-year clinical study. INT J ORAL MAX IMPL, 18(1): 135-43.<br />
2. Dekontaminationswirkung verschiedener<br />
chemischer Agenzien auf Titanoberflächen<br />
Die Behandlung der Implantatoberflächen mit Laserlicht gehört<br />
zu den neuen Methoden der Periimplantitistherapie. Hierbei<br />
werden photothermische Effekte erzielt, wodurch dem<br />
Laserlicht bakterienreduzierende bis hin zu sterilisierende<br />
Effekte zugeschrieben werden.<br />
Der in der vorliegenden Studie eingesetzte Dioden-Halbleiterlaser<br />
Ora 01 I.S.T. (Oralia, Konstanz), ein Gallium-Aluminium-Arsenid-Injektionslaser,<br />
emittiert im nahen Infrarot und<br />
istzudem mit einem speziell zur Dekontamination von Zahnund<br />
Implantatoberflächen programmierten Lasermodus ausgestattet.<br />
Eine Wellenlänge von 810 nm wird besonders gut an<br />
dunklen Oberflächen absorbiert. Eindringtiefe, horizontale<br />
und vertikale thermische Reaktionen bei Einhalten der vom<br />
Hersteller vorgesehenen Parameter im Dekontaminationsprogramm<br />
(1 Watt Leistung bei 20 Sekunden Applikationsdauer)<br />
ist im Vergleich mit CO2- und Nd:YAG-Lasern gering.<br />
Für die Hauptversuche wurden Prüfkörper hergestellt, in deren<br />
Gewinde ITI-Plasmaflame-beschichtete Implantate (Straumann)<br />
zentriert eingeschraubt werden konnten. Die Prüfkörper<br />
dienten zur Simulation periimplantärer Knochendefekte<br />
mit vestibulärem Fenster.<br />
Zur Versuchsdurchführung wurden die Titanplättchen und<br />
die in den Prüfkörpern inserierten Implantate mit den Testkeimen<br />
Staphylococcus aureus, Streptococcus sanguis, Streptococcus<br />
mutans, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Prevotella<br />
intermedia, Bacillus subtilis kontaminiert. Um diese applizieren<br />
zu können, wurden Keimsuspensionen in NaCl bzw.<br />
1 ml künstlichen Speichel gegeben.<br />
Die Testkeime reagierten unterschiedlich sensibel auf die<br />
verschiedenen Substanzen. Die insgesamt stärkste Sensibilität<br />
zeigte Prevotella intermedia. Dieses Bakterium lässt sich<br />
mit allen Substanzen auf den Titanplättchen bereits nach<br />
15 Sekunden vollständig abtöten und weist auch auf den Implantaten<br />
nach 15 Sekunden eine Reduktionsrate zwischen<br />
98,53 % und 99,99 % auf. Am wenigsten sensibel erwiesen<br />
sich Bacillus subtilis Sporen, die auch nach 5 Minuten noch<br />
in größerer Anzahl vorhanden waren. Alle Substanzen bewirkten<br />
eine deutliche Keimreduktion. Diese lag in den Prüfkörperversuchen<br />
bei allen Testkeimen, mit Ausnahme der Bacillus<br />
subtilis Sporen, bereits nach kurzer Substanzeinwirkung<br />
bei 90 % und erreichte häufig 100 %. Die 100%ige Keimabtötung<br />
wurde auf den Titanplättchen mit allen Mitteln nach<br />
unterschiedlich langer Wirkzeit erreicht. Eine Ausnahme bildeten<br />
auch hier lediglich Bacillus subtilis Sporen.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
2. Decontamination of Titanium Surfaces<br />
by Various Chemical Agents<br />
Laser treatment of implant surfaces is one of the new approaches<br />
to treating peri-implant inflammation. It induces photothermal<br />
effects, whereby the effects attributed to the laser<br />
beam are from reducing the bacterial load to sterilization.<br />
The diode laser used in this study (Ora-Laser 01 I. S. T.<br />
Oralia, Konstanz), is a gallium-aluminium-aresenide injection<br />
laser which emits in the near infrared and is equipped with a<br />
specially programmed mode for decontaminating tooth and<br />
implant surfaces. The wavelength of 810 nm is strongly absorbed<br />
by dark surfaces. Penetration depth, and horizontal<br />
and vertical thermal reactions are low compared with CO2 and<br />
Nd:YAG lasers, provided the users adheres to the parameters<br />
recommended by the manufacturer for the decontamination<br />
program (1 watt for 20 seconds).<br />
For the main experiments, test bodies were produced with<br />
threads into which ITI plasma-sprayed implants (Straumann)<br />
could be screwed. The test bodies served to simulate peri-implant<br />
bone defects with a vestibular window.<br />
In the experiment, titanium platelets and the implants inserted<br />
into the test bodies were contaminated with the test<br />
bacteria Staphylococcus aureus, Streptococcus sanguis, Streptococcus<br />
mutans, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Prevotella<br />
intermedia, and Bacillus subtilis. The bacterial suspensions<br />
were added to normal saline or to one milliliter artificial<br />
saliva for application.<br />
The test bacteria reacted with different degrees of sensitivity<br />
to the various substances. Prevotella intermedia exhibited<br />
the greatest overall sensitivity. This bacterium was killed<br />
completely by all substances on the titanium platelet in just<br />
15 seconds, and on the implant there was also a reduction<br />
of bacterial load between 98.53 % and 99.99 %. bacterium<br />
Bacillus subtilis spores proved to be the least sensitive, and<br />
they were still present in large numbers even after 5 minutes.<br />
All substances caused a definite reduction of bacterial load.<br />
In the test body experiments, this was around 90% for all test<br />
bacteria (except for Bacillus subtilis spores) after a short exposure<br />
to the chemical substances, and up to 100% in some<br />
cases. All agents produced complete eradication of bacteria<br />
on the titanium platelets after varying lengths of application<br />
time. Again, the only exception were the Bacillus subtilis<br />
spores.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Sabine Sennhenn-Kirchner<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Straumann, Waldenström/Schweiz bzw. Freiburg/Deutschland<br />
Fa. Oraltronics, Bremen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Sennhenn-Kirchner S, Aufenanger J, Jacobs HG (<strong>2002</strong>) Effektivität der Dekontaminationswirkung<br />
von Diodenlicht auf rauhen Implantatoberflächen. Z ZAHNÄRZTL IMPLANTOL, 18 (1):<br />
23-8.<br />
495 7
3 496<br />
Zentrum Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ABTEILUNG ZAHNÄRZTLICHE CHIRURGIE<br />
Centre for Dentistry and Oral Medicine and Craniomaxillofacial Surgery DEPARTMENT OF ORAL SURGERY<br />
3. Temperaturverläufe im periimplantären Knochen<br />
während und nach Laserkontamination<br />
An Probekörpern aus Rinderknochen wurden definierte periimplantäre<br />
Defekte an Implantaten definierter Länge und definierten<br />
Durchmessers präformiert. Mit Hilfe einer eigens für<br />
diese in-vitro-Studie entwickelten Hardware-Software-Kombination<br />
erfolgte die Ableitung der Temperaturen während der<br />
Oberflächendekontamination der Implantate an 10 unterschiedlichen<br />
intraossären Stellen im Probekörper.<br />
Die Laserbehandlung der Implantatoberflächen erfolgte mit<br />
dem I-Programm des Ora-Lasers I.S.T., welcher auch an Patienten<br />
eingesetzt wird.<br />
Das I-Programm wird nach den Ergebnissen der vorhergehenden<br />
Arbeit modifiziert angewendet und somit die in der<br />
o.g. Arbeit aufgeworfene Fragestellung nach Definition und Tolerierbarkeit<br />
der durch Verlängerung der Bestrahlungsdauer<br />
entstehenden Temperaturen im periimplantären Knochen bearbeitet.<br />
3. Temperature Changes in Peri-Implant Bone<br />
During and After Laser Decontamination<br />
In test bodies from bovine bones, defined defects were induced<br />
around implants of defined length and diameter. Using<br />
a hardware-software combination specially developed for<br />
this in vitro study, we recorded the temperatures at ten different<br />
locations in the test bodies during surface decontamination<br />
of the implants.<br />
The implant surface was laser treated with the I-Program<br />
of the Ora Laser I.S.T., which we also use on our patients.<br />
The I-Program was used in a manner modified according<br />
to the results of previous work, to answer the questions regarding<br />
the temperatures in peri-implant bone resulting from<br />
the increased duration of the laser application and how they<br />
are tolerated.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Sabine Sennhenn-Kirchner<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Straumann, Waldenström/Schweiz bzw. Freiburg/Deutschland<br />
Fa. Oraltronics, Bremen<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Hartog A, Dr. med. dent., Beitrag zur Dynamik des velopharyngealen Sphinkters bei LKG-<br />
Patienten während der Artikulation auf der Basis digitalisierter videoendoskopischer Befunde.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Nülsen M, Dr. med. dent., Radiologische Querschnittuntersuchung zur vertikalen Implantatlagerdimension<br />
(VILD) von Oberkiefer und Unterkiefer. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Chun Y, Dr. med. dent., Die Artikulationsmotorik von Zungenspitze und Unterkiefer bei Dysarthrophonie.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Klotz S, Dr. med. dent., Entwicklung und erste Anwendung eines intraoralen Elektromyostimulationssystems<br />
zur Therapie des obstruktiven Schlafapnoesyndroms. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Otto A, Dr. med. dent., Dichtigkeitsvergleich zwischen prä- und intraoperativer Wurzelfüllung<br />
in Verbindung mit der Wurzelspitzenresektion - Eine In-vitro-Studie -. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Ciellas R, Dr. med. dent., Röntgenbildbetrachtungsgeräte und Röntgenbildbetrachtungsbedingungen<br />
in zahnärztlichen Praxen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Emde M, Dr. med. dent., Eine Modifzierung der transversalen Panoramaschichtaufnahmetechnik<br />
zur erweiterten radiologischen Beurteilung der Unterkieferweisheitszahnregion. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Kühn A, Dr. med. dent., In-vitro-Untersuchungen über die Temperaturentwicklung in der<br />
Peripherie und im Kern von Knochentransplantaten bei der Verwendung ausgewählter Trepanfräsen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Mehl F, Dr. med. dent., Sensorgestützte Orofaziale Funktionsdiagnostik (SOFD) - Entwicklung<br />
und Erprobung eines neuen Verfahrens. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Petersen O, Dr. med. dent., Normative Untersuchungen zur Artikulationsbewegung der Zunge<br />
bei der Bildung ausgewählter Lautsequenzen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Aufenanger J, Dr. med. dent., Dekontaminationswirkung von Diodenlaserlicht auf rauhe Titanoberflächen<br />
in vitro - Eine mikrobiologische Studie. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Bruns T, Dr. rer. nat., Dynamische, dreidimensionale Modellierung aktiver, muskulärer Weichgewebsstrukturen<br />
mit der Finite-Elemente-Methode. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. Dent. Dr. h.c. (UNFV) H.G. Jacobs<br />
DGI, DGZMK, ICOI<br />
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Wilfried Engelke<br />
DGPP, DGZMK, DGI, DGZI, ICOI, AO (USA)
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin<br />
ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE I<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine<br />
DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY I<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Dietrich Kettler<br />
Schwerpunktprofessur Algesiologie | Special Professorship Algesiology<br />
Prof. Dr. med. Jan Hildebrandt<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Kettler, Dietrich Prof. Dr. med. Dr. h.c. dkettle@gwdg.de 39-6050/6051<br />
Crozier, Thomas Allen Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. tcrozie@gwdg.de 39-8824<br />
Kietzmann, Daniela PD Dr. med. danielakietzmann@yahoo.com 39-8824<br />
Klockgether-Radke, Adelbert PD Dr. med. – 39-8824<br />
Mohr, Michael (z.Zt. beurlaubt) Prof. Dr. med. m.mohr@bremen-diako.de 0421/61021001<br />
Saur, Petra Prof. Dr. med. psaur@gwdg.de 39-6052<br />
Hildebrandt, Jan Prof. Dr. med. jhildebr@med.uni-goettingen.de 39-6120<br />
Pfingsten, Michael PD Dr. rer. biol. hum. Dipl.-Psych. michael.pfingsten@med.uni-goettingen.de 39-8711<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Beck, Dietmar Dr. med. dbeck@gwdg.de 39-9528<br />
Ensink, Franz Bernhard Maria Dr. med. fensink@gwdg.de 39-4519<br />
Günther, Ulf Dr. med. guenther@ukps.gwdg.de 39-8824<br />
Hanekop, Gerd Gunnar Dr. med. ghaneko@gwdg.de 39-8824<br />
Roessler, Markus Dr. med. mroessl1@gwdg.de 39-8824<br />
Strube, Joachim Dr. med. pain@med.uni-goettingen.de 39-6100<br />
Heise, Daniel Dr. med. dheise1@gwdg.de 39-8824<br />
Bahr, Jan Dr. rer. biol. hum. Dipl.-Soz. jbahr@gwdg.de 39-8825<br />
Schmid, Oliver Dr. med. o.schmid@t-online.de 39-8824<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Pharmakologische Aspekte der Wirkungen von<br />
Anaesthetika und Adjuvantien<br />
3 Notfall- und Rettungsmedizin<br />
3 Evaluation des Magnesiumstatus und der<br />
Spurenelemente<br />
3 Palliativmedizin<br />
3 Einfluss von Anaesthetika und Muskelrelaxantien<br />
auf die Vasomotorik isolierter Koronararterien-<br />
Segmente<br />
Schwerpunktprofessur Algesiologie<br />
3 Teilnahme am Deutschen Forschungs-Verbund<br />
Rückenschmerz (BMBF) mit zwei voneinander<br />
unabhängigen Projekten<br />
3 Qualitätssicherung in der Schmerztherapie: Entwicklung<br />
standardisierter Erhebungsinstrumente,<br />
Dokumentation und Leitlinien-gestütztes Vorgehen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Pharmacological Aspects of Anaesthesia<br />
3 Emergency Medicine<br />
3 Evaluation of Magnesium and Trace Elements<br />
3 Palliative Care<br />
3 Effect of Anaesthetics and Neuromuscular<br />
Blockers on Vasomotion of Isolated Coronary<br />
Artery Segments<br />
Special Professorship Algesiology<br />
3 Participation in the German Back Pain <strong>Research</strong><br />
Network with two Independent Projects<br />
3 Quality Management in Pain Therapy:<br />
Development of a Standardised Pain<br />
Questionnaire, Documentation and Guidelines<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8824 Fax: +49-551-39-8676<br />
dkettle@gwdg.de www.zari.de
3 498<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE I<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY I<br />
Einleitung<br />
Der Schwerpunkt des Zentrums Anaesthesiologie, Rettungsund<br />
Intensivmedizin liegt im Bereich der klinischen Forschung.<br />
Aufgrund der abteilungsübergreifenden Zuordnung von Mitarbeiterinnen<br />
und Mitarbeitern innerhalb des Zentrums bestehen<br />
vielfältige Kooperations- und Koordinationsbeziehungen<br />
zwischen den einzelnen Abteilungen. Dieses ermöglicht<br />
eine Erweiterung des jeweiligen Leistungsspektrums und eine<br />
höhere Flexibilität im Einsatz von Ressourcen. Eine zentrumsallgemeine,<br />
abteilungsübergreifende Rolle in Beratung, Koordination<br />
und Anregung der klinischen Forschung spielt dabei<br />
die klinisch-theoretische Abteilung „Anaesthesiologische<br />
Forschung“.<br />
Preface<br />
<strong>Research</strong> work in the four departments of the Centre for Anaesthesiology,<br />
Emergency and Intensive Care Medicine focuses<br />
primarily on clinical investigations. The departments co-ordinate<br />
their research, and co-operation is close between them,<br />
as staff are not assigned to individual departments. This permits<br />
each department to expand its capacity and allows a high<br />
degree of flexibility in the use of resources. The department<br />
“Anaesthesiological <strong>Research</strong>”, a clinical-theoretical department,<br />
has a super-ordinate role in initiating, advising and coordinating<br />
the clinical research.<br />
1. Pharmakologische Aspekte der Wirkungen<br />
von Anaesthetika und Adjuvantien<br />
Methoden und Pharmaka für die Optimierung der Anaesthesie,<br />
insbesondere der total intravenösen Anaesthesie, sind<br />
Gegenstand dieses Projektkomplexes. Ein Ansatz beschäftigt<br />
sich mit Pharmakologie und Klinik neuerer Pharmaka.<br />
In einer pharmakokinetisch/pharmakodynamischen Untersuchung<br />
soll ein Algorithmus entwickelt werden, der die angepasste<br />
und kostensparende Anwendung von Propofol ohne<br />
Neuromonitoring, aber trotzdem ohne intraoperative Awareness<br />
ermöglicht. Hierzu werden definierte klinische Endpunkte<br />
mit EEG- und pharmakokinetischen Daten aus der computergesteuerten<br />
Propofolapplikation korreliert. In einer weiteren<br />
Untersuchung wurde die Wirkung neuerer Muskelrelaxantien<br />
auf Zwerchfell und Skelettmuskulatur untersucht.<br />
Untersuchungen zum Einfluss der Anaesthesie auf Stressmediatoren,<br />
insbesondere der Hitzeschockproteine (hsp), sind<br />
ein weiterer Teil des Komplexes. Es wird untersucht, ob das<br />
Operationstrauma die Expression von induzierbaren hsp stimuliert,<br />
und falls ja, wie die Induktionskinetik ist, ob die Induktion<br />
auf der Transkriptions- oder Posttranskriptionsebene<br />
stattfindet und ob Opioide sie beeinflussen.<br />
Darüber hinaus wird der Einfluss von Antiemetika und anderen<br />
Faktoren auf die postoperative Übelkeit und das Erbrechen<br />
(PONV) untersucht.<br />
Das respiratorische Netzwerk ist ein spontanaktives Netzwerk<br />
im Bereich des Hirnstamms, das periodische Entladungsaktivitäten<br />
für inspiratorische, post-inspiratorische und<br />
exspiratorische Atembewegungen produziert. Bei der Rhythmogenese<br />
dieser rhythmischen Aktivitäten scheinen inhibitorische<br />
Interaktionen zwischen den Neuronen eine essentielle<br />
Rolle zu spielen. Im Vordergrund stehen spät- und postinspiratorische<br />
glycinerge Hemmprozesse, die den Wechsel der Aktivität<br />
von der inspiratorischen zur postinspiratorischen Phase<br />
regeln.<br />
In einem gemeinsamen Projekt mit der Abteilung Neuround<br />
Sinnesphysiologie wurde die funktionelle Bedeutung serotonerger<br />
Neurone in diesen synaptischen Hemmungen<br />
untersucht.<br />
Weiterhin wurde experimentell untersucht, inwieweit diese<br />
verschiedenen spezifischen Serotonin-Rezeptor-Subtypen geeignet<br />
sind, respiratorische Störungen pharmakologisch zu<br />
stabilisieren. Insbesondere die durch Opioide hervorgerufene<br />
Atemdepression spielte bei diesen Untersuchungen eine zentrale<br />
Rolle. An juvenilen Ratten wurden außerdem die Auswirkungen<br />
einzelner Serotonin-Rezeptor-Subtyp-Agonisten auf<br />
das nozizeptive System überprüft.<br />
1. Pharmacological Aspects of Anaesthesia<br />
Methods and drugs for optimising the management of anesthesia,<br />
in particular, total intravenous anesthesia, are the subject<br />
of this project. One issue is the pharmacology and clinical<br />
effects of newer drugs.<br />
Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies are under way<br />
to develop algorithms which will allow the rational and costsaving<br />
application of propofol without cerebral monitoring,<br />
while still preventing intraoperative awareness. To this end,<br />
defined clinical end-points are correlated with EEG and pharmacokinetic<br />
data obtained from the computer-controlled infusion<br />
of the drug. This forms part of a study on the cost effectiveness<br />
of intravenous anesthesia. A further study defined<br />
the differential effects of newer neuromuscular blocking<br />
agents on the diaphragm and skeletal muscles.<br />
Studies on the effect of anesthesia on stress mediators,<br />
particularly the heat shock proteins (hsp) are a further part<br />
of the complex. We are studying whether surgical trauma stimulates<br />
the expression of inducible hsp, and if so, what the induction<br />
kinetics are, whether the induction takes place at the<br />
transcriptional or posttranscriptional level and whether opioids<br />
interfere with induction.<br />
An important aspect is the prevention of postoperative nausea<br />
and vomiting.<br />
The respiratory network is a spontaneous neuronal network<br />
in the lower brainstem of mammals, which produces periodic<br />
discharge activities for inspiratory, post-inspiratory and<br />
exspiratory breathing movements. The mutual synaptic inhibition<br />
of involved neurons seems to play an essential role in<br />
the rhythmogenesis. The respiratory cycle is predominantly determined<br />
by glycinergic inhibitory processes which regulate<br />
the switch from the inspiratory to post-inspiratory phase.
In a joint project with the Department of Neuro- and Sensory<br />
Physiology, the functional relevance of serotonergic processes<br />
within these synaptic inhibitions has been investigated.<br />
Another aim of our research is to assess which serotonin receptor<br />
subtypes appear to be suitable for pharmacological<br />
treatment of different respiratory disturbances in humans. So<br />
far, our interest has been particulary focused on opioid respiratory<br />
depression, studied in juvenile Sprague Dawley rats.<br />
Our model allows for simultaneous studies on spontaneous<br />
respiratory drive and spinal nociceptive reflexes.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Thomas Allen Crozier<br />
Dr. med. Ulf Günther<br />
PD Dr. med. Daniela Kietzmann<br />
PD Dr. med. Adelbert Klockgether-Radke<br />
Prof. Dr. med. Petra Saur<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. med. D.W. Richter, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Laskawi, Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Mühlendyck, Abteilung Strabologie und Neuroophtalmologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Emons, Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. E. Günther und Dr. R. Dressel, Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. H. Becker und Dr. T. Neufang, Abteilung Allgemeinchirurgie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
GlaxoSmithKline und Organon Teknika, Hamburg<br />
B. Braun Stiftung, Melsungen<br />
Firma Datex, Duisburg<br />
2. Notfall- und Rettungsmedizin<br />
Mit dem Projekt „RufAn“ (Reanimation unter fernmündlicher<br />
Anleitung) wird ein System implementiert, durch das Hilfesuchende<br />
nach einem Notruf vom Personal der Rettungsleitstelle<br />
telefonisch Anleitungen zur kardiopulmonalen Reanimation<br />
erhalten („Telefon-HLW“).<br />
Ziele der Studie sind eine Verkürzung des therapiefreien<br />
Intervalls bei einem außerklinischen Atem-/Kreislaufstillstand<br />
bis zum Eintreffen des Rettungsdienstes, eine Überprüfung,<br />
ob mit telefonischer Anleitung von Hilfesuchenden zur Herz-<br />
Lungen-Wiederbelebung durch Disponenten der Rettungsleitstelle<br />
die Anzahl der Ersthelfer-Reanimationen erhöht werden<br />
kann und ob auf eine künstliche Beatmung (Mund-zu-Mundoder<br />
Mund-zu-Nase) bei der Wiederbelebung durch Ersthelfer<br />
verzichtet werden kann, bis der Rettungsdienst eintrifft.<br />
Weiterhin werden Studien zu ACE-Hemmern in der Vormedikation<br />
auf den Reanimationserfolg, zur Thrombolyse unter<br />
Reanimation bei beobachtetem Kreislaufstillstand, zum präklinischen<br />
Atemwegsmanagement durch Notärzte, zur Dokumentation<br />
und Analyse von Daten außerklinischer Reanimationsversuche<br />
nach dem Utstein-Style und zu prognostischen<br />
Prädiktoren der aktuellen anoxischen Hirnschädigung durchgeführt.<br />
In einem weiteren Projekt wurde der Reanimationserfolg bei<br />
Bewohnern von Senioreneinrichtungen, die einen Kreislauf-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
stillstand erlitten, analysiert. Die Ergebnisse erlaubten die<br />
Schlussfolgerung, dass bei einem hohen Prozentsatz der Einsätze<br />
in Senioreneinrichtung primär nur noch der Sterbeprozess<br />
oder der Tod festgestellt werden konnte. Wenn Wiederbelebungsversuche<br />
begonnen wurden, so war der Erfolg angesichts<br />
des niedrigen Anteils und der schlechten neurologischen<br />
Verfassung der aus der Klinik entlassenen Patienten äußerst<br />
gering.<br />
Eine weitere Untersuchung analysierte Faktoren, welche<br />
grundsätzlich die notärztliche Entscheidung, im Einzelfall auf<br />
einen Wiederbelebungsversuch zu verzichten oder die Bemühungen<br />
einzustellen, beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen,<br />
dass die notärztliche Entscheidung, keinen Wiederbelebungsversuch<br />
durchzuführen oder diesen bei Erfolglosigkeit<br />
zu beenden, in der Regel auf eindeutigen Kriterien beruht,<br />
wie sichere Todeszeichen, tödliche Verletzungen oder ein therapeutisch<br />
nicht mehr beeinflussbarer Herztod. In Einzelfällen<br />
weichen Notärzte von dieser Regel ab und ihre Entscheidung<br />
basiert auf anderen, eher individuell zu bewertenden Kriterien<br />
(Alter, Vorerkrankungen, Angaben von Angehörigen).<br />
Eine aktuelle Untersuchung analysiert den Stellenwert von<br />
Patientenverfügungen in der präklinischen Notfallmedizin.<br />
Gleichzeitig wird eine Gruppe von Bewohnern von Senioreneinrichtungen,<br />
die eine Patientenverfügung verfasst hatten, zu<br />
den Zielen und der Umsetzung solcher Verfügungen bei einem<br />
akut vital bedrohlichen Notfall befragt.<br />
Darüber hinaus wurde eine Bestandsaufnahme der Sterbehilfeproblematik<br />
in Europa erstellt, einschließlich der gesetzlichen<br />
Grundlagen und Rechtsprechung.<br />
2. Emergency Medicine<br />
In the project “RufAn” (“Telephone CPR”), a system was implemented<br />
to enable those seeking help to receive telephone<br />
CPR instructions from personnel of emergency dispatch centres.<br />
The effectiveness of bystander telephone CPR and of the<br />
necessity of artificial ventilation by bystanders until arrival of<br />
the EMS team were investigated, both related to outcome. The<br />
aim of the study is to shorten the interval without therapy in<br />
out-of-hospital cardiac arrests until arrival of the EMS and to<br />
examine whether the rate of bystander initiated CPR attempts<br />
may be increased by telephone CPR instruction and whether<br />
artificial ventilation (mouth-to-mouth or mouth-to-nose) during<br />
bystander CPR may be omitted until arrival of the EMS.<br />
Furthermore, studies in emergency medicine with regard<br />
to the following aspects were conducted: influence of chronic<br />
ACE-inhibitor medication on the success of resuscitation;<br />
thrombolysis under cardiopulmonary resuscitation of patients<br />
with witnessed collapse; preclinical airway management by<br />
emergency physicians; documentation and analysis of out-ofhospital<br />
resuscitation attempts according to the Utstein style<br />
and to prognostic predictors of existent anoxic brain damage.<br />
One project analysed the success of resuscitation in cases<br />
where residents of old people’s homes suffered cardiac arrest.<br />
The results showed that in the large majority of cases, the<br />
patients were either declared dead or were dying when the<br />
499 7
3 500<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE I<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY I<br />
emergency physician arrived. In the few cases in which resuscitation<br />
was commenced, the success rate was extremely<br />
low and the neurological outcome of the patients upon discharge<br />
from the hospital was very poor.<br />
A further study analysed the basic factors influencing the<br />
emergency physician’s decision whether to start resuscitation<br />
or not, and when to terminate the efforts. The results show<br />
that, as a rule, the decision not to resuscitate or to terminate<br />
resuscitation was based on unequivocal criteria, such as positive<br />
signs of death, lethal injuries, or cardiac arrest refractory<br />
to therapy. In individual cases, emergency physicians depart<br />
from this rule based their decision on other, more individualised<br />
criteria, such as age, concomitant disease or information<br />
from next of kin. A current project analyses the significance<br />
of living wills in pre-hospital emergency care. Residents<br />
of old people’s homes who had drawn up a living will are<br />
interviewed with regard to the intention and the implementation<br />
of such wills in acute, life-threatening emergencies. In<br />
addition, a survey of European attitudes to medically assisted<br />
suicide, including legal principles and legal practice, was<br />
conducted.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Markus Roessler<br />
Dr. med. Daniel Heise<br />
Dr. rer. biol. hum. Dipl.-Soz. Jan Bahr<br />
Dr. med. Oliver Schmid<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. med. Dr. rer. nat. B. Dirks, Klinik für Anaesthesiologie, Sektion Notfallmedizin, Universität<br />
Ulm<br />
Dr. med. K. Wilhelm, Rettungsdienst Dachauer Land<br />
Dr. med. F. Kirstein, Rettungsdienst der Stadt Braunschweig<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Deutsche Herzstiftung, 2001-2003<br />
Laerdal Foundation for Acute Medicine, 2001-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bahr J, Panzer W, Rode H, Schmid O, Heise D, Hein S, Schäfer N, Kettler D, Klingler H. (2001)<br />
Projekt RUFAN: Reanimation unter fernmündlicher Anleitung. RETTUNGSDIENST, 24:<br />
346-348.<br />
3. Evaluation des Magnesiumstatus<br />
und der Spurenelemente<br />
Einen Forschungsschwerpunkt stellt die Evaluation des Magnesiumstatus<br />
dar. Durch den Vergleich der Magnesiumbestimmung<br />
anhand eines Laborgerätes EASY-ST mit der Standardmethode<br />
der Atomabsorptionsspektroskopie stellte sich<br />
die Methylthymolblau-Spektrophotometrie als unzureichend<br />
genaue Messmethode heraus. Daraus entstand die Notwendigkeit<br />
zur Weiterentwicklung des EASY-ST-Messgerätes. Es<br />
werden weiterhin Untersuchungen zum Magnesiummangel<br />
und dessen Zusammenhang zu anderen Elektrolyten an Ausdauersportlern<br />
und Patienten der anaesthesiologischen Intensivstation<br />
durchgeführt. Hierbei wird ein oraler Magnesiumbelastungstest<br />
auf seine Validität geprüft. Aus den Ergeb-<br />
nissen können Empfehlungen zur Substitution von Magnesium<br />
und anderen Elektrolyten abgeleitet werden. Weiterhin wird an<br />
Patienten mit Spinalanaesthesie an Hand von Magnesiummessungen<br />
im Liquor, den Erythrozyten und des Plasmas der<br />
Zusammenhang der Magnesiumkonzentration mit dem postspinalen<br />
Kopfschmerz geprüft. Damit wird einer Fragestellung<br />
nachgegangen, die seit langer Zeit bisher unbeantwortet blieb,<br />
obwohl pathophysiologische Parallelen zum Migränekopfschmerz<br />
nahe liegen.<br />
Ein Anschlussprojekt stellt die Überprüfung des Zusammenhangs<br />
zwischen der Konzentration von Magnesium,<br />
Kupfer, Chrom, Selen und Mangan in den Kompartimenten<br />
Plasma, Erythrozyten, Vollblut, Urin und Liquor einerseits und<br />
der Dehnfähigkeit von Muskelgruppen andererseits dar. Für<br />
diese Untersuchung wurden valide und reliable Verfahren zur<br />
Messung der lumbalen und muskulären „range of motion“ entwickelt,<br />
die erstmals eine Korrelation dieser Aspekte möglich<br />
machen.<br />
3. Evaluation of Magnesium and Trace Elements<br />
One main research topic deals with the evaluation of serum<br />
magnesium. A comparison of serum magnesium measurements<br />
using a laboratory devise (EASY-ST ® ) with those of standard<br />
atomic absorption spectroscopy showed that the methylthymol<br />
blue spectrophotometric method was not sufficiently<br />
accurate. This led to an improvement of the EASY-ST ® device.<br />
This was followed by studies on magnesium deficiency and its<br />
relationship with other electrolytes in endurance athletes and<br />
intensive care patients. In this context, the validity of an oral<br />
magnesium tolerance test was studied and recommendations<br />
for substituting magnesium and other electrolytes were derived<br />
from the results.<br />
Magnesium concentrations were measured in the spinal fluid<br />
of patients undergoing spinal anaesthesia and a connection<br />
with post spinal puncture headache was sought. A follow-up<br />
project studied the relationship between the concentrations<br />
of magnesium, copper, chromium, selenium and manganese<br />
in plasma, erythrocytes, whole blood, urine and spinal fluid<br />
and the elasticity of muscle groups. Valid and reliable methods<br />
were developed for measuring the lumbar and muscular<br />
range of motion, which allowed a correlation of these aspects<br />
for the first time.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Petra Saur<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. Paul Dieter Niedmann, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Verla-Pharm, Tutzing<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Saur P (2001) Evaluation und Bedeutung des Magnesiumstatus. Shaker Verlag, Aachen.<br />
Saur P, Joneleit M, Tölke H, Pudel V, Niedmann PD, Kettler D (<strong>2002</strong>) Evaluation des Magnesiumstatus<br />
bei Ausdauersportlern. DTSCH Z SPORTMED, 3: 72-8.
4. Palliativmedizin<br />
Angaben über Akzeptanz und Bedarf palliativmedizinischer<br />
Versorgungsformen orientierten sich in Deutschland bisher<br />
eher an Schätzungen als an repräsentativ erhobenem Zahlenmaterial.<br />
Ziel einer Untersuchung ist die Ermittlung des<br />
Kooperationsverhaltens von Ärzten mit Palliativstationen sowie<br />
eine orientierende Abschätzung des speziellen stationären<br />
Versorgungsbedarfs von Tumorpatienten. Darüber hinaus<br />
wird die Lebensqualität von sterbenden Tumorpatienten und<br />
ihren versorgenden Angehörigen auf Palliativstationen im Vergleich<br />
zur ambulanten und stationären medizinischen Regelversorgung<br />
untersucht.<br />
Zielgruppen der Aktivitäten des Projektes SUPPORT waren<br />
neben den betroffenen Patienten selbst und ihren Angehörigen<br />
alle in die medizinische, pflegerische und psychosoziale<br />
Versorgung involvierten Berufsgruppen, Dienste und Organisationen.<br />
SUPPORT verfolgte neben der übergeordneten Maxime<br />
einer verbesserten Lebensqualität für Palliativpatienten<br />
als strategische Interventionen die Umsetzung von Qualitätszirkelarbeit<br />
und die Etablierung eines mobilen Palliative-Care-<br />
Teams. Die Teammitglieder standen auf Anforderung durch terminal<br />
kranke Patienten, deren Angehörige, sowie durch ihre<br />
behandelnden Ärzte und betreuenden Pflegedienste koordinierend,<br />
beratend und bei Bedarf auch praktisch unterstützend<br />
zur Verfügung. Durch dieses Angebot wurde palliativmedizinisches<br />
Expertenwissen auch „in der Fläche” für die ambulante<br />
Patientenversorgung verfügbar, wobei die Betreuung<br />
der betroffenen Patienten in deren häuslichem Umfeld stets<br />
in Kooperation mit den Hausärzten und ambulanten Pflegediensten<br />
erfolgte.<br />
Zusätzlich zur praktischen Arbeit erfolgte im Rahmen des<br />
Projektes eine intensive Qualitätssicherung.<br />
4. Palliative Care<br />
References to the acceptance and requirement of palliative<br />
care treatment in Germany are to date based rather on estimates<br />
than on representative figures. The aim of the study is<br />
to establish the pattern of cooperation with palliative care<br />
wards, as well as to estimate the future requirement of in-patient<br />
and out-patient palliative care. Additionally, the quality<br />
of life of dying cancer patients and their relatives/carers are<br />
compared between a specialist palliative care unit and the regular<br />
medical system.<br />
In order to approach this widespread problem in a defined<br />
study region, a task force of the Department of Anaesthesiology,<br />
Emergency and Intensive Care medicine (ZARI) initiated<br />
the SUPPORT project in 1995 with the financial support of the<br />
Lower Saxony Medical Association which ran until mid-<strong>2002</strong>.<br />
In addition to patients and families, the SUPPORT project targeted<br />
all professional groups, services and organisations involved<br />
in medical, nursing and psychosocial care. SUPPORT<br />
pursued both the super-ordinate maxim of improving quality<br />
of life for palliative care patients and the implementation of<br />
quality circles and the establishment of a mobile palliative care<br />
team, as a strategically intervention.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Team members were available for coordination, advice and,<br />
if necessary, for practical support upon request from the terminally<br />
ill patients, their families or their physicians and nursing<br />
services. This offer made expert knowledge in palliative<br />
medicine available to ambulatory patient care on a wide basis.<br />
The actual care of patients in their homes was always conducted<br />
in cooperation with the patient’s physician and the<br />
home nursing services.<br />
Intensive quality control of the project was conducted in addition<br />
to the practical work.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Dietmar Beck<br />
Dr. med. Franz Bernhard Ensink<br />
Dr. med. Gerd-Gunnar Hanekop<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. E. Klaschik, Universität Bonn, PD Dr. L. Radbruch, Universität Köln, Arbeitskreis Forschung<br />
der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin<br />
Dr. A. Simon, Akademie für Ethik in der Medizin e.V., Göttingen<br />
Apothekerkammer Niedersachsen, Hannover<br />
Prof. Dr. H. Eckel, Ärztekammer Niedersachsen, Hannover<br />
Dr. O. Bahrs, Prof. Dr. J. Szecsenyi, AQUA: Institut für angewandte Qualitätsförderung und<br />
Forschung im Gesundheitswesen GmbH, Göttingen<br />
Prof. Dr. Nagel, Hanns-Lilje-Stiftung, Hannover<br />
Prof. Dr. Ryschlik, Institut für Empirische Gesundheitsökonomie, Burscheid<br />
E. Granisch, Kassenärztliche Vereinigung Niedersachsen, Hannover<br />
Kontakt-, Informations- und Beratungsstelle im Selbsthilfebereich am Gesundheitszentrum,<br />
Göttingen<br />
Fachbereich Sozialwesen, Universität Gesamthochschule Kassel<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMG, Modellprogramm zur besseren Versorgung von Krebspatienten (Aktenzeichen: FB 2-<br />
43332-50/11), 1996-2000<br />
QualitätsInitiative - Niedersächsischer Verein zur Förderung der Qualität im Gesundheitswesen<br />
e.V., Hannover, 1998-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Beck D, Kettler D (<strong>1999</strong>) Involvement of an anaesthetic department in terminal therapy. CUR-<br />
RENT OPINION IN ANAESTHESIOLOGY, 12: 235-9.<br />
Ensink FBM, Steinmetz U, Bautz MT, Miesner A, Geiling B, Hilgers R, Hanekop GG (<strong>1999</strong>)<br />
Gesundheitsökonomisch relevantes Zwischenergebnis eines Modellprojekts der Ärztekammer<br />
Niedersachsen zur Qualitätssicherung der palliativmedizinischen Versorung terminal<br />
kranker Patienten. GESUNDH. ÖKNOMISCHES QUALITÄTSMANAGEMENT, 4: 163-8.<br />
Hanekop GG, Beck D, Ensink FBM (<strong>1999</strong>) Ätiologie und Klassifikation von Tumorschmerzen.<br />
TUMORDIAGN THER, 20: 97-101.<br />
Andres E, Bautz MT, Broge B, Ensink FBM, Steinmetz U, Szecsenyi J (2000) Qualitätszirkelarbeit<br />
zur Tumorschmerztherapie: Erste Ergebnisse aus dem Projekt SUPPORT. Z ALLG MED,<br />
76: 145-9.<br />
Hanekop GG, Bautz MT, Ensink FBM (2000) Bewährtes und Neues in der medikamentösen<br />
Tumorschmerztherapie. In: Aulbert E; Klaschik E; Pichlmayer H (Hg.) Palliativmedizin - Verpflichtung<br />
zur Interdisziplinarität [Beiträge zur Palliativmedizin: Bd. 3]. Schattauer Verlag,<br />
Stuttgart, 165-81.<br />
Hanekop GG, Bautz MT, Kettler D, Ensink FB (2000) [Basics of drug therapy of cancer pain].<br />
ZEITSCHRIFT FÜR ÄRZTLICHE FORTBILDUNG UND QUALITÄTSSICHERUNG, 94(7): 549-62.<br />
Hanekop GG, Ensink FB, Bautz MT, Kettler D (2000) [Pain therapy in palliative medicine].<br />
INTERNIST, 41(7): 633-40.<br />
Ensink FB, Bautz MT, Hanekop GG (2001) Optimierung der ambulanten palliativmedizinischen<br />
Betreuung terminal kranker Tumorpatienten am Beispiel SUPPORT - ethisch zu präferierende<br />
Alternative zur Forderung nach aktiver Sterbehilfe. ANASTH INTENSIV NOTF, 36(9):<br />
530-7.<br />
Ensink FBM, Steinmetz U, Bautz MT, Kettler D, Hanekop GG (2001) SUPPORT: Ein Projekt<br />
zur Verbesserung der amulanten palliativmedizinischen Versorgung terminal erkrankter<br />
Tumorpatienten in einer Modellregion. In: Heimerl K, Heller A (Hg.) Eine große Vision in<br />
kleinen Schritten. Lambertus Verlag, Freiburg, 93-103.<br />
Ensink FBM, Bautz MT, Voss MC, Görlitz A, Hanekop GG (<strong>2002</strong>) Palliativmedizinische Betreuung<br />
von Tumorpatienten in Niedersachsen - Indikatoren der Strukturqualität. SCHMERZ,<br />
16: 255-62.<br />
501 7
3 502<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE I<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY I<br />
5. Einfluss von Anaesthetika und Muskelrelaxanzien<br />
auf die Vasomotorik isolierter<br />
Koronararterien-Segmente<br />
Der Tonus der arteriellen Gefäße wird von zahlreichen Faktoren<br />
bestimmt. Eine wichtige Rolle bei der Regulation der Gefäßweite<br />
spielt das Endothel, das eine Vielzahl vasoaktiver<br />
Substanzen freisetzen kann. Die bekanntesten dilatierenden<br />
Produkte sind EDRF, EDHF und PGI2, wichtige vasokonstriktorische<br />
Substanzen sind TXA2 und ET-1. Wird eine Allgemeinanaesthesie<br />
bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen<br />
durchgeführt, ist von Interesse, ob und in welcher Weise die<br />
dabei benutzten Anaesthetika in die Gefäßregulation der Koronarien<br />
eingreifen. Ziel des Forschungsvorhabens war es, die<br />
Effekte der wesentlichen Anaesthetikagruppen auf isolierte<br />
Koronararterien in vitro zu prüfen.<br />
Dazu wurde das Modell der isolierten Gefäßringe benutzt.<br />
Unmittelbar post mortem wurde bei Schweinen ein Streifen Myokard<br />
entnommen, der Ramus interventricularis anterior der<br />
linken Kranzarterie freipräpariert, in Ringe unterteilt und in die<br />
Versuchsapparatur eingespannt, die es erlaubt, die Gefäßwandspannung<br />
kontinuierlich über proportional arbeitende<br />
Dehnungsmessstreifen-Kraftaufnehmer zu messen und aufzuzeichnen.<br />
In einigen Fällen standen auch menschliche Koronarien<br />
zur Verfügung, die von explantierten Herzen im Rahmen<br />
einer Herztransplantation entnommen wurden. Zur Aufklärung<br />
der Wirkmechanismen der Effekte von Anaesthetika<br />
auf den Tonus der Koronargefäße wurden Präparate mit intaktem<br />
und zerstörtem Endothel getrennt untersucht. Weiterhin<br />
wurden verschiedene Signaltransduktionswege mit Hemmsubstanzen<br />
blockiert, unter ihnen die NO-Synthese, die Prostaglandinsynthese<br />
sowie verschiedene Kalium- und Calcium-<br />
Kanäle.<br />
Während einige der untersuchten Pharmaka-Gruppen den<br />
Tonus der Koronargefäße kaum beeinflussten, unter ihnen<br />
Opioide und Muskelrelaxanzien, führten andere zu erheblichen<br />
Reduktionen der Gefäßwandspannung. Zu ihnen gehören<br />
Midazolam, Thiopental, Propofol und Ketamin. Für Propofol<br />
und Midazolam konnte eine Hemmung des BkCa++ -Kanals<br />
als möglicher Wirkmechanismus der Gefäßdilatation identifiziert<br />
werden, bei Ketamin ergab sich ein stereoselektiver Effekt<br />
der Substanz mit einer schwächer dilatierenden S(+)-Form<br />
im Vergleich zu Ketamin-Razemat.<br />
Die Resultate müssen generell unter der Prämisse interpretiert<br />
werden, dass sie auf in vitro-Versuchen an isolierten<br />
Gefäßen basieren. Sie liefern jedoch ein umfangreiches Datenmaterial<br />
zum direkten Einfluss von Anaesthetika auf den<br />
Tonus von Koronarien tierischen und menschlichen Ursprungs,<br />
das Einstufungen der Substanzen auch unter klinischen Aspekten<br />
zulässt.<br />
5. Effect of Anaesthetics and Neuromuscular<br />
Blockers on Vasomotion of Isolated<br />
Coronary Artery Segments<br />
Arterial vessel tone is determined by numerous factors. The endothelium,<br />
which can release a large variety of vasoactive substances,<br />
plays an important role in the regulation of vessel<br />
diameter. The best known dilatory products are EDRF, EDHF<br />
and PGI2, while TXA2 und ET-1 are important vasoconstrictory<br />
substances. In cardiovascular risk patients undergoing general<br />
anaesthesia, it is of interest to whether and through which<br />
mechanisms the applied anaesthetics affect the vascular regulation<br />
of the coronary arteries. The aim of our research was to<br />
study the effects of the relevant groups of anaesthetics on isolated<br />
coronary arteries in vitro using a model of isolated vessel<br />
rings.<br />
A strip of myocard was removed from domestic pigs immediately<br />
post mortem. The anterior interventricular branch of<br />
the left coronary artery was dissected and cut into rings. These<br />
were affixed to an apparatus in which the vessel wall tension<br />
is continuously recorded with tension-force transducers. Human<br />
coronary arteries were occasionally available for study<br />
from hearts explanted in the course of heart transplantations.<br />
The effects of anaesthetics on vascular tone were studied separately<br />
in coronary arteries with intact and destroyed endothelium<br />
in order to elucidate their mechanism of action.<br />
In addition, various signal transduction pathways, including<br />
NO-synthesis, prostaglandin synthesis and various potassium<br />
and calcium channels, were blocked with inhibitors.<br />
While some of the drug groups studied, i.a. opioids and<br />
neuromuscular blockers, had virtually no effect on the vascular<br />
tone of coronary arteries, others caused a marked reduction<br />
of vessel wall tension. Among these were midazolam,<br />
thiopental, propofol and ketamine. Inhibition of the<br />
BkCa++-channel was identified as a possible mechanism for the<br />
vasodilatory action of propofol and midazolam. Ketamine was<br />
stereospecific with S(+)-ketamine exhibiting a weaker dilatory<br />
effect than the racemate.<br />
These results must to be interpreted with the explicit understanding<br />
that they are based on in vitro studies of isolated<br />
vessels. On the other hand, they offer comprehensive data<br />
on the direct effect of anaesthetics on the vascular tone of<br />
human and porcine coronary arteries, which permit a classification<br />
of the substances under clinical aspects.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Adelbert Klockgether-Radke<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. G. Hellige, Abteilung Anaesthesiologische Forschung, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Klockgether-Radke AP, Gravemann J, Kettler D, Hellige G (2000) Influence of opioids on the vasculartone<br />
of isolated porcine coronary artery segments. ACTA ANAESTH SCAND, 44(9): 1134-7.<br />
Klockgether-Radke AP, Frerichs A, Kettler D, Hellige G (2000) Propofol and thiopental attenuate<br />
the contractile response to vasoconstrictors in human and porcine coronary artery segments.<br />
EUR J ANAESTH, 17(8): 485-90.<br />
Klockgether-Radke AP, Haemmerle A, Kettler D, Hellige G (2000) Do muscle relaxants influence<br />
vascular tone in isolated coronary artery segments? EUR J ANAESTH, 17(8): 481-4.
SCHWERPUNKTPROFESSUR ALGESIOLOGIE<br />
SPECIAL PROFESSORSHIP ALGESIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Schmerzambulanz bzw. der Schwerpunkt Algesiologie ist<br />
eine seit 1978 bestehende Institution, in der zur Zeit jährlich<br />
ca. 1.200 Patienten mit vorwiegend chronischen Schmerzen<br />
behandelt werden. Es handelt sich um eine interdisziplinäre<br />
Einrichtung mit vier Ärzten (zwei ständige Algesiologen, zwei<br />
Anaesthesisten in Rotation), zwei Psychologen, zwei Physiotherapeuten,<br />
einem Sporttherapeuten, einer Krankenschwester<br />
sowie zwei Arzthelferinnen.<br />
Zum Behandlungsumfang gehören zum einen vorwiegend<br />
somatisch ausgerichtete Interventionen (medikamentöse Therapie,<br />
Nervenblockaden, Physiotherapie), wobei diagnostische<br />
und therapeutische Nervenblockaden mit Bildwandlerkontrolle<br />
(C-Bogen) durchgeführt werden. Daneben besteht<br />
auch die Möglichkeit psychologischer Diagnostik und psychotherapeutischer<br />
Behandlungen (verhaltenstherapeutisch ausgerichtete<br />
Einzel- und Gruppenbehandlung). Eine Besonderheit<br />
stellt die Durchführung kombinierter Verfahren dar, in denen<br />
somatische und psychologische Interventionen gekoppelt<br />
sind (s.u., sog. „multimodale“ und „interdisziplinäre“ Behandlung).<br />
Die Göttinger Schmerzambulanz ist in Deutschland federführend<br />
an der Konzeption und Überprüfung derartiger Programme<br />
für Patienten mit chronischen Rückenschmerzen inkl.<br />
der Identifikation von psychosozialen Risikofaktoren beteiligt.<br />
Die hier entwickelte Therapieform hat Modellcharakter und<br />
wurde inzwischen auf viele therapeutische Einrichtungen übertragen.<br />
Die weitere Adaptation und Optimierung dieser Programme<br />
ist wichtiger Forschungsgegenstand der Göttinger<br />
Schmerzambulanz.<br />
Preface<br />
The Pain Clinic with scientific focus on pain research was established<br />
in 1978. Nearly 1.200 patients are treated annually,<br />
most with chronic pain syndromes. The Pain Clinic is an interdisciplinary<br />
unit with four physicians (two algesiologists<br />
as permanent staff, two anaesthesists in rotation), two psychologists,<br />
two physical therapists, a sport therapist, a nurse<br />
and two doctor’s assistants.<br />
Therapy modalities, on the one hand, comprise somatic interventions<br />
such as drug therapy, nerve blocks or physiotherapy,<br />
whilst diagnostic and therapeutic nerve blocks are carried<br />
out with x-ray controls. One the other hand, psychological diagnostic<br />
and therapeutic procedures are offered, especially<br />
with cognitive-behavioural therapy. A special feature of the<br />
Pain Clinic is a combined therapy with somatic and psychological<br />
interventions (multimodal, interdisciplinary treatment).<br />
For several years we have gathered complex scientific and<br />
clinical experience with the conceptualisation and evaluation<br />
of activity treatment programmes for lower back pain, including<br />
the identification of psychosocial risk factors. These pro-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
grammes have been transferred to several clinical institutions.<br />
The further improvement and adaptation of these programmes<br />
continues to be the main scientific focus of the Pain Clinic.<br />
1. Teilnahme am Deutschen Forschungs-<br />
Verbund Rückenschmerz (BMBF) mit zwei<br />
voneinander unabhängigen Projekten<br />
Primäres Ziel der multimodalen Behandlung von Patienten mit<br />
chronischen Rückenschmerzen ist die Wiederherstellung der<br />
Funktions- und Arbeitsfähigkeit („functional restoration“). Diese<br />
Behandlung wird ambulant und wohnortnah durchgeführt.<br />
Eine wichtige Fragestellung ist dabei die Identifikation von<br />
Chronifizierungs- und Risikofaktoren. Hier wurde gezeigt, dass<br />
Angst vor Schmerz und das daraus resultierende Vermeidungsverhalten<br />
(= fear-avoidance) wichtige kognitiv-behaviorale<br />
Dimensionen bei der Entwicklung des chronischen Bewegungsschmerzes<br />
sind.<br />
Hauptziel einer Studie zur Implementierung Leitlinienorientierter<br />
Behandlung bei Patienten mit Rückenschmerzen<br />
in den ambulanten Versorgungsbereich ist es, die Effektivität<br />
der Implementierung einer evidenzbasierten Leitlinie und motivierender<br />
Beratung (motivational counseling) auf den Krankheitsverlauf<br />
und die körperliche Aktivität der Patienten mit<br />
lumbalen Rückenschmerzen zu untersuchen.<br />
Das Ziel einer weiteren Studie ist die Entwicklung einer Testbatterie<br />
funktioneller Leistungs- und Verhaltenstests zur Quantifizierung<br />
der Funktionskapazität von Patienten mit Rückenschmerzen.<br />
Der Stellenwert der gemessenen Funktionskapazität soll vor<br />
dem Gesamtgeschehen des Syndroms Rückenschmerz dargestellt<br />
und in seiner Beziehung zum Schmerzerleben der Patienten,<br />
zu ihrer objektiven körperlichen Leistungsfähigkeit<br />
(Kraft, Ausdauer, Koordination, Beweglichkeit), zu ihrem subjektiven<br />
Beeinträchtigungserleben (Disability), zu ihrer psychischen<br />
Beeinträchtigung (auch im Hinblick auf Angst-Vermeidungs-Einstellungen<br />
und entsprechendem Verhalten) und<br />
zum somatischem Befund (Diagnose) untersucht werden.<br />
Zudem soll die Nutzbarkeit der quantifizierten Funktionskapazität<br />
als steuerndes Element einer aktiven, multimodalen<br />
Behandlung sowie als Effektivitätsparameter und als prognostisches<br />
Kriterium untersucht werden. Schließlich sollen<br />
Durchführbarkeit und Nutzen des Funktionstests als ökonomisches,<br />
handhabbares, standardisiertes Instrumentarium in<br />
der Praxis analysiert werden.<br />
1. Participation in the German Back<br />
Pain <strong>Research</strong> Network with two<br />
Independent Projects<br />
The main focus of the multimodal treatment of patients with<br />
chronic low back pain is the restoration of functional abilities<br />
and working capability. The treatment is carried out in an outpatient<br />
setting.<br />
503 7
3 504<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE I<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY I<br />
Identification of risk factors is essential to avoid the chronification<br />
process. According to our results, fear of pain and the<br />
resulting avoidance of (painful) activities are suspected to be<br />
a major cognitive-behavioural contributor to the development<br />
of chronic lower back pain.<br />
Little research on low back pain has been conducted in German<br />
general practice. Thus, there is a pressing need to study<br />
the frequency, prognosis, patterns of care, effectiveness of<br />
interventions and of dissemination processes to improve the<br />
quality of care.<br />
The aim of a further study is to develop a comprehensive<br />
battery of simple and objective functional tests for the functional<br />
performance to evaluate the relationship between disability,<br />
physical capacity and physical impairment, to analyse<br />
whether tests of functional performance can identify patients<br />
with low and high disability as well as patients at risk, to examine<br />
whether functional performance can distinguish between<br />
patients with back pain from persons without back pain<br />
and to analyse whether tests of functional performance are<br />
of prognostic value. For the management of low-back patients,<br />
the measurement of functional performance is of major importance<br />
to control the physical part of treatment, regardless<br />
of non-physical influences on current functional incapacity. The<br />
measurement of functional performance can represent a link<br />
between the patient, doctor and physiotherapist, by implementing<br />
a more time-contingent therapy of functional restoration,<br />
and may help to compare different approaches in physiotherapy<br />
in their ability to improve the patients’ functional status<br />
and the outcome of rehabilitation.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Jan Hildebrandt<br />
PD Dr. M. Pfingsten<br />
Prof. Dr. med. Petra Saur<br />
Prof. Dr. med. M. Kochen, Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. G. Waddell, The Glasgow Nuffield Hospital, Glasgow, Scotland<br />
Prof. J. Klaber-Moffett, Institute of Rehabilitation, University of Hull, United Kingdom<br />
Prof. Dr. B. Kröner-Herwig, Georg-Elias-Müller-Institut für Psychologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Johan Vlaeyen, Department of Medical, Clinical and Experimental Psychology, Maastricht<br />
University, The Netherlands<br />
Prof. Dr. H.D. Basler, Institut für Medizinische Psychologie, Philipps-Universität Marburg<br />
Prof. Dr. Erika Baum, Abteilung für Allgemeinmedizin, Präventive- und Rehabilitative Medizin,<br />
Phillips-Universität Marburg<br />
Dr. med. Gerd Müller, Rücken-Zentrum Am Michel, Hamburg<br />
Dr. med. Markus Quante, Abteilung Orthopädie, Allg. Krankenhaus Barmbeck, Hamburg<br />
Prof. Elisabeth Ljunggren, Dr. L.I. Strand, Department of Physiotherapy Science, University<br />
of Bergen, Norway<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Primärkassen, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
BMG-Projekt, KR 756/10-1, 1998-2000<br />
BMBF im Deutschen Forschungs Verbund RückenSchmerz (DFRS); Förderschwerpunkt „Forschungsverbünde<br />
für Schmerzforschung“; Projekt C1; <strong>2002</strong>-2005<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Seeger D (<strong>1999</strong>) Work-Hardening – eine Kombination aus Rückenschule, Ergonomie, Training<br />
und Koordinationsschulung. ORTHOP PRAX, 35: 297-307.<br />
Hildebrandt J (2000) Rückenschmerz. MED MONATSSCHR PHARM, 23: 252-60.<br />
Pfingsten M, Kröner-Herwig B, Leibing E, Kronshage U, Hildebrandt J (2000) Validation of the<br />
German version of the Fear Avoidance Beliefs Questionnaire (FABQ). EUROP J PAIN, 4: 259-66.<br />
Pfingsten M, Strube J, Seeger D (2000) Wandel in der Behandlung von Rückenschmerzen.<br />
DT ÄRZTEBL, 97: 2467-8.<br />
Saur P, Pfingsten M, Hahn J, Straub A, Kettler D, Schöps P, Hildebrandt J (2000) Evaluation<br />
of the lifting capacity of patients with chronic low back pain in multiprofessional rehabilitation<br />
programs. INT J SPORTS MED, 1: 23-5.<br />
Bigos SJ, McKnee JE, Holland JP, Holland CL, Hildebrandt J (2001) Back pain – the uncomfortable<br />
truth. SCHMERZ, 15: 430-4.<br />
Pfingsten M (2001) Multimodale Verfahren – auf die Mischung kommt es an. SCHMERZ,<br />
15: 492-8.<br />
Pfingsten M, Hildebrandt J (2001) Die Behandlung chronischer Rückenschmerzen durch<br />
ein intensives Aktivierungskonzept (GRIP) eine Bilanz von 10 Jahren. AINS, 36: 580-9.<br />
Pfingsten M, Leibing E, Harter W, Kroener-Herwig B, Hempel D, Kronshage U, Hildebrandt J<br />
(2001) Fear-avoidance behavior and anticipation of pain in patients with chronic low back<br />
pain – a randomized controlled study. PAIN MED, 2: 259-66.<br />
Pfingsten M, Schöps P, Seeger D, Saur P, Hahn J, Hildebrandt J (2001) Training von Arbeitsbewegungen<br />
– notwendiger Bestandteil multimodaler Behandlungskonzepte für Patienten<br />
mit chronischen Rückenschmerzen. PHYS MED REHAB KUR, 11: 16-22.<br />
2. Qualitätssicherung in der Schmerztherapie:<br />
Entwicklung standardisierter Erhebungsinstrumente,<br />
Dokumentation und Leitliniengestützte<br />
Vorgehensweise<br />
Seit mehreren Jahren sind Hildebrandt und Pfingsten in verschiedenen<br />
Arbeitsgruppen der Fachgesellschaft DGSS (Deutsche<br />
Gesellschaft zum Studium des Schmerzes) im Bereich der<br />
Qualitätssicherung tätig. Die Arbeiten konzentrierten sich auf<br />
4Punkte:<br />
3 Erstellung eines Patientenfragebogens für eine umfassende<br />
Schmerzbeschreibung, zur Erfassung der Krankheitsgeschichte<br />
sowie psychischer Beeinträchtigungen,<br />
3 Aufstellung eines sowohl somatischen als auch psychologischen<br />
Klassifikationssystems für Schmerzerkrankungen<br />
(Multi-axiale Schmerz-Klassifikation, MASK),<br />
3 Konzeption und Umsetzung eines EDV-Patientendokumentationsprogrammes<br />
zur Erfassung, Steuerung und<br />
Überprüfung des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens,<br />
sowie<br />
3 Evaluation schmerztherapeutischer stationärer und ambulanter<br />
Einrichtungen in Deutschland (Struktur- und Prozessqualität).<br />
Im Rahmen einer EU-COST-Action (B13) von <strong>1999</strong>-2004 zur<br />
Entwicklung von Leitlinien in der Diagnostik und Therapie von<br />
Rückenschmerzen ist Hildebrandt Deutscher Delegierter im<br />
Management-Committee und Co-Chairman der Working-Group<br />
„Chronic Back Pain.“ Die Hauptzielpunkte dieser Cost-Action<br />
sind:<br />
3 Entwicklung europäischer Leitlinien zur Prävention, Diagnose<br />
und Behandlung nicht-spezifischer Rückenschmerzen<br />
3 Sicherstellung einer Evidenz-basierten Grundlage aufgrund<br />
der Analyse systematischer Reviews und bestehender klinischer<br />
Leitlinien<br />
3 Definition eines multidisziplinären Zugangs; Initiierung einer<br />
Zusammenarbeit zwischen med. Disziplinen national<br />
und in den einzelnen europäischen Ländern<br />
3 Sicherstellung der Implementierung dieser Leitlinien in<br />
ganz Europa.
2. Quality Management in Pain Therapy:<br />
Development of a Standardised Pain Questionnaire,<br />
Documentation and Guidelines<br />
For several years, Hildebrandt and Pfingsten have been active<br />
in different working-groups of the German Algesiologic Association<br />
(DGSS), dealing with quality management. Four specific<br />
focuses can be differentiated:<br />
3 Establishing a comprehensive pain questionnaire which implements<br />
a pain description, course of disease, and psychological<br />
disabilities,<br />
3 Establishing a somatic and psychological system for the<br />
classification of pain syndromes<br />
3 Conceptualisation of a computerised documentation system<br />
for registration, control and evaluation of diagnostic<br />
and therapeutic procedures<br />
3 Quality evaluation of German pain treating facilities (structure<br />
and process quality)<br />
Hildebrandt is the German delegate in the Management-<br />
Committee and Co-Chairman of the Working-Group “Chronic<br />
Back Pain” in the framework of the EU-COST-Action B13<br />
(<strong>1999</strong>-2004) for the development of guidelines for the management<br />
of back pain. The primary objective of these European<br />
evidence-based guidelines is to provide a set of recommendations<br />
that can support existing and future national and international<br />
guidelines. These guidelines intend to improve the<br />
management of acute non-specific low back pain patients<br />
(adults) in primary care in Europe, by:<br />
3 Providing recommendations on the clinical management of<br />
acute non-specific low back pain<br />
3 Ensuring an evidence-based approach through the use of<br />
Cochrane (and other) systematic reviews and existing clinical<br />
guidelines<br />
3 Providing recommendations that are generally acceptable<br />
for all health professions in all participating countries<br />
3 Enabling a multidisciplinary approach; stimulating collaboration<br />
between primary care providers/consistency across<br />
providers, countries.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Jan Hildebrandt<br />
PD Dipl.-Psych. Dr. Michael Pfingsten<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. med. C. Maier, Klinikum Bergmannsheil, Ruhr-Universität Bochum<br />
Prof. Dr. H.U. Gerbershagen, Schmerz-Zentrum Mainz<br />
Dr. Gabriele Lindena, Clara-Institut für Klinische Forschung, Kleinmachnow (Berlin)<br />
Prof. Dr. Holger Ursin, Department of Biological Psychology, University of Bergen, Norwegen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Klinger R, Hasenbring M, Pfingsten M, Hürter A, Maier Ch, Hildebrandt J (2000) Die Multiaxiale<br />
Schmerzklassifikation MASK. Deutscher Schmerzverlag, Hamburg.<br />
Pfingsten M, Hildebrandt J, Wille T (2000) Chronifizierungsausmaß von Schmerzerkrankungen.<br />
SCHMERZ, 14: 10-7.<br />
Hildebrandt J (2001) Relevanz von Nervenblockaden bei der Diagnose und Therapie von<br />
Rückenschmerzen – Ist die Qualität entscheidend? SCHMERZ, 15: 474-83.<br />
European Commission COST B13 Management Committee (<strong>2002</strong>). European guidelines for<br />
the management of low back pain. ACTA ORTHOP SCAND (Suppl), 73: 20-5.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Lindena G, Diener HC, Hildebrandt J, Klinger R, Maier C, Schöps P, Tronnier V (<strong>2002</strong>) Leitlinien<br />
in der Schmerzbehandlung. SCHMERZ, 16: 194-204.<br />
Maier C, Hildebrandt J, Klinger R, Heinrich-Eberl C, Lindena G (<strong>2002</strong>) Morphine responsiveness,<br />
efficacy and tolerability in patients with non-tumor associated pain. PAIN, 97:<br />
223-33.<br />
Nagel B, Gerbershagen HU, Lindena G, Pfingsten M (<strong>2002</strong>) Entwicklung und empirische Überprüfung<br />
des Deutschen Schmerzfragebogens der DGSS. SCHMERZ, 16: 263-70.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Kietzmann D, Untersuchungen zum Einfluss intravenöser Anästetika, Sedativa und Opiode<br />
auf die Katecholaminfreisetzung aus der Nebenniere in vitro und in vivo. Habilitation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Klockgether-Radke A, Einfluss von Anaesthetika und Muskelrelaxanzien auf die Vasomotorik<br />
isolierter Koronararterien-Segmente. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Pfingsten M, Vermeidungsverhalten und Krankheitsüberzeugungen im Chronifizierungsprozess<br />
von Rückenschmerzen. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Busch M, Dr. med., Die Entscheidung im Rettungsdienst, auf Wiederbelebungsbemühungen<br />
zu verzichten oder diese bei ausbleibendem Erfolg abzubrechen: Ergebnisse einer Notarztbefragung.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Fischer A, Dr. med., Relevanz psychosozialer Aspekte in der Tumorschmerztherapie aus Sicht<br />
behandelnder Ärzte in Südniedersachsen, unter besonderer Berücksichtigung von Fortbildungsverhalten<br />
und Dauer ärztlicher Tätigkeit. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hahn J, Dr. med., Hebefähigkeit und ‘Arbeitsspezifische’ Untersuchungen an Patienten mit<br />
chronischen Rückenschmerzen im Vergleich zu Probanden. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Kasi B, Dr. med., Untersuchungen zur ergometrischen Ausdauerkapazität von Patienten<br />
mit chronischen lumbalen Rückenschmerzen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Langenbeck M, Dr. med., Die totale intravenöse Anaesthesie mit Sufentanil-Midazolam bei<br />
ausgedehnten abdominellen Operationen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lüder H, Dr. med., Patienten-kontrollierte Analgesie: Postoperative Schmerzintensität und<br />
Opioidbedarf nach laparoskopischen Cholezystektomien in Abhängigkeit vom Narkoseverfahren<br />
und von einer Basisanalgesie mit einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Mascher C, Dr. med., Inhibition der Katecholaminsekretion aus bovinen chromaffinen Zellen<br />
durch Propofol und Methohexital. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Müller J, Dr. med., Die Wirkung von Midazolam bei der Dämpfung hämdynamischer, endokriner<br />
und metabolischer Stressreaktionen insbesondere in der Aufwachphase. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schmid J, Dr. med., Die Praxis der präklinischen Herz-Lungen-Wiederbelebung: Ergebnisse<br />
einer Fragebogenerhebung. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Ahrens D, Dr. med., Die Kohlendioxid-Resorption und Beeinflussung der Lungenmechanik<br />
bei endoskopischen Hernioplastiken. Transperitonealer versus extraperitonealer Zugang.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Gramsch K, Dr. med., Kenntnisse und Einstellungen zur Schmerztherapie in der Palliativmedizin<br />
bei Studierenden der Medizinischen Fakultät an der Universität Göttingen. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Höster N, Dr. med., Demographie, Tumorepidemiologie und Behandlungscharakteristika von<br />
178 konsekutiv behandelten Patienten der Palliativstation Göttingen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Paul S, Dr. med., Langzeitüberleben und Lebensqualität nach außerklinischer Reanimation<br />
unter besonderer Berücksichtigung der Ersthelfer-Beteiligung. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Eßer B, Dr. med., Vergleich der postoperativen Vigilanz und der Entlassungsfähigkeit nach<br />
Anaesthesie mit Remifentanil oder Alfentanil in Kombination mit Propofol. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Feistner P, Dr. med., Aufwachverhalten nach postoperativer Langzeitsedierung bei Patienten<br />
mit Alkoholabusus. Vergleich zweier Analgosedierungsverfahren: Midazolam/Piritramid<br />
bzw. Propofol/Piritramid. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Haase M, Dr. med., Wirkungen der Benzodiazepine Midazolam, Flunitrazepam und des Benzodiazepinrezeptorantagonisten<br />
Flumazenil auf die Katecholaminausschüttung boviner kultivierter<br />
Nebennierenmarkszellen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Günther U, Dr. med., Untersuchung von vier Varianten der Stabilen Seitenlage auf Durchblutungseinschränkungen<br />
und subjektive Beschwerden im unten liegenden Arm. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Joneleit M, Dr. med., Untersuchung zur Evaluation des Magnesiumstatus bei Ausdauersportlern<br />
unter besonderer Berücksichtigung des intravenösen Magnesium-Belastungstests.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
505 7
3 506<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE I<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY I<br />
Link J, Dr. med., Klinische, multizentrische Untersuchung zum Aufwachverhalten und der<br />
Verträglichkeit von Sevofluran-, Isofluran- und Halothannarkosen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Prall A, Dr. med., Studentische Kentnisse über Palliativmedizin im inter- und intrauniversitären<br />
Vergleich. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Ronneberger-Engel R, Dr. med., Wissen und Einstellungen niedersächsischer Apotheker zu<br />
Tumorschmerztherapie und Palliativmedizin. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schmid O, Dr. med., Validierung einer telefonischen Anleitung zur Reanimation durch Leitstellenpersonal<br />
an Ersthelfer als Beobachter eines plötzlichen Herz-Kreislauf-Stillstandes.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Schröder R, Dr. med., Zusammenarbeit von niedergelassenen Ärzten und organisiertem Rettungsdienst<br />
bei der präklinischen Versorgung von Notfallpatienten - Eine Untersuchung<br />
zur Verzahnung der ärztlichen Versorgungssysteme in einer ländlichen Region. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Terp L, Dr. med., Ergebnisse organisierter anaesthesiologischer Schmerztherapie - Eine multizentrische<br />
Studie. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wernstedt T, Dr. med., Sterbehilfe in Europa. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wiese C, Dr. med., Ausbildungsüberprüfung von Teilnehmern des Kurses „Lebensrettende<br />
Sofortmaßnahmen am Unfallort“ in Theorie und Praxis - Vergleich zweier praktischer Ausbildungsschemata<br />
(ERC 1992 vs. ILCOR 1997). Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>, Kolloquium des Zentrums Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin<br />
(wissenschaftlicher Leiter), wöchentlich im Semester, Göttingen<br />
28.-30.09.2000, Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin (Kongresspräsident),<br />
Göttingen<br />
09.-10.05.2001, Symposium „Rückenschmerz“; Deutsche Schmerzstiftung, Stadthalle Göttingen<br />
05.-08.06.2001, Europäischer Congress of Anaesthesiology (Kongresspräsident), Florenz<br />
08.09.2001, Symposium 130 Jahre Anaesthesie, Göttingen<br />
19.10.<strong>2002</strong>, Symposium „Beatmung in der Intensivmedizin“, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
26.11.2001, Prof. Dr. D. Kettler, James E. Eckenhoff Annual Honorary Lecture Department<br />
of Anaesthesiology, University of Philadelphia/USA<br />
26.09.<strong>2002</strong>, Pfingsten et al, Förderpreis für klinische Schmerzforschung <strong>2002</strong> der Deutschen<br />
Gesellschaft zum Studium des Schmerzes e.V. (DGSS): 1. Preis (5.000 ), verliehen<br />
auf dem Dt. Schmerzkongress in Aachen, Übergabe durch Bundespräsident Dr. Johannes<br />
Rau , Fear-Avoidance Behavior and Anticipation of Pain – A Randomized Controlled Study<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. D. Kettler<br />
Bundesärztekammer (Kommission für Notfall- und Katastrophenmedizin -1995)<br />
Deutsche Gesellschaft für Anaesthesiologie und Intensivmedizin<br />
Berufsverband Deutscher Anaesthesisten<br />
Deutsche Akademie für anaesthesiologische Fortbildung<br />
European Academy of Anaesthesiology (Senatsmitglied -1995)<br />
American Society of Anesthesiologists<br />
European Association of Cardiovascular Anaesthesiologists<br />
Deutscher Beirat für Erste Hilfe und Wiederbelebung bei der Bundesärztekammer<br />
Deutscher Rat für Erste Hilfe und Wiederbelebung bei der Bundesärztekammer (Sprecher<br />
2001)<br />
Sachverständigenbeirat Krankenversicherung beim Bundesgesundheitsminister<br />
European Resuscitation Council (Executive Committee) ab Juni 1996 Treasurer and Board<br />
Member<br />
European Regional Section des Weltbundes der Anaesthesisten (ERS/WFSA)<br />
1994-1998 Generalsekretär<br />
Confederation of the European National Societies of Anaesthesiology (Präsident)<br />
CENSA 1998-<strong>2002</strong><br />
Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP) <strong>2002</strong> – Vizepräsident<br />
Prof. Dr. med. J. Hildebrandt<br />
Co-Chairman der Working Group „Chronic Low Back Pain“ der Europäischen COST B 13 Gruppe<br />
(Leitlinien zur Rückenschmerzbehandlung)<br />
Mitglied des Management-Kommittees der Europäischen Arbeitsgruppe „Chronic Low Back<br />
Pain – Guidelines for its Management“.<br />
Sprecher der Kommission „Qualitätssicherung“ der Deutschen Gesellschaft zum Studium<br />
des Schmerzes e.V.<br />
2. Vorsitzender der Deutschen Schmerzstiftung<br />
Mitglied der International Society for the Study of the Lumbar Spine (ISSLS)<br />
PD Dr. Pfingsten<br />
Sprecher der deutschen Arbeitsgruppe BACK (Bundesarbeitsgemeinschaft chronischer Kreuzschmerz)<br />
zur Etablierung von Leitlinien in Bezug auf die Durchführung von „Functional Restoration<br />
Programmen“<br />
Sprecher der Ad-hoc-Kommission Deutscher Schmerzfragebogen der Deutschen Gesellschaft<br />
zum Studium des Schmerzes e.V. (DGSS)<br />
Mitglied der Ausbildungskommission der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes<br />
e.V. (DGSS)<br />
Beirat der Deutschen Schmerzstiftung<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. med. D. Kettler<br />
Leiter des Redaktionskomitees „Empfehlungen zur kardiopulmonalen Reanimation“, Standardwerk<br />
herausgegeben von der Bundesärztekammer, Reanimation – Empfehlungen für<br />
die Wiederbelebung, Deutscher Ärzteverlag, Köln, 2. Auflage 2000<br />
Palliativmedizin<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Leon Drobnik, Departments of Anaesthesiology Posen, Polen<br />
Prof. Janus Andres, Departments of Anaesthesiology Krakau, Polen<br />
Dr. Manekuleh, Departments of Anaesthesiology Addis Abeba, Äthiopien<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Lilith Harutjunyan, ZARI-Drittmittel, DAAD, 15.10.2000-31.01.2003<br />
Maria Nikova, ZARI-Drittmittel, 1.04.2000-31.03.2001<br />
Justyna Pryjma-Gorska, ZARI-Drittmittel, 1.05.<strong>2002</strong>-30.04.2003<br />
Amadeusz Ziarkowski, ZARI-Drittmittel, 1.04.2000-30.09.2001<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Burmeister-Rother, University of Addis Abeba, Äthiopien, 15.04.-15.09.<strong>1999</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
B Braun, Melsungen<br />
COST B 13, EU (siehe Forschungsschwerpunkt 2).<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
US 5777206, Kahle G, Schulze T, Zuechner K, Method and measuring device for determining<br />
the water content of a gas.<br />
PCT/DE97/00444, Lammers L, Cornelius-Lorenz K, Züchner K, Device and process for monitoring<br />
parameters of an artificial respiration system.<br />
DE 19729739, Kriesmer T, Züchner K, Verfahren zur Entfernung von CO2 in Rückatemsystemen<br />
[EN] Process to remove carbon dioxide from respiratory gases in medical esp. anaesthetic<br />
application.<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Anaesthesie-Simulatoren, SIM-MAN und Eagle
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin<br />
ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE II<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine<br />
DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY II<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Dietrich Kettler (kommissarischer Leiter seit 01.10.<strong>2002</strong>)<br />
Prof. Dr. med. Hilmar Burchardi (bis 30.09.<strong>2002</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Burchardi, Hilmar (bis 9/<strong>2002</strong>) Prof. Dr. med. hburcha@gwdg.de 39-8826<br />
Neumann, Peter PD Dr. med. pneuman@gwdg.de 39-8863<br />
Rathgeber, Jörg (bis 5/2000) Prof. Dr. med. – –<br />
Kettler, Dietrich Prof. Dr. med. Dr. h.c. dkettler@gwdg.de 39-6050/6051<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Mörer, Onnen – omoerer@gwdg.de –<br />
Hinz, José Dr. med jhinz@gwdg.de 39-8790<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Assistierende Beatmungsverfahren in der<br />
Intensivmedizin<br />
3 Dynamik von alveolärem Kollaps und Rekruitment<br />
und Ventilationsverteilung unter verschiedenen<br />
Beatmungsverfahren<br />
3 Kosten in der Intensivmedizin<br />
3 Bayesianisches Lernen, Befindlichkeit und<br />
Schmerzerleben auf der Intensivstation<br />
3 Atemgaskonditionierung<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Partial Mechanical Ventilatory Support in ICU<br />
Therapy<br />
3 Dynamics of Alveolar Collapse and Recruitment<br />
and Ventilation Distribution During Different<br />
Ventilatory Modes<br />
3 Costs in Intensive Care Medicine<br />
3 Bayesian Learning, Suffering and Pain in the<br />
Intensive Care Unit<br />
3 Conditioning Inspired Gases<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8826 Fax: +49-551-39-8676<br />
www.zari.de
3 508<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE II<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY II<br />
1. Assistierende Beatmungsverfahren<br />
in der Intensivmedizin<br />
Traditionell werden Patienten mit einem schweren akuten Lungenversagen<br />
kontrolliert beatmet, während assistierende Beatmungsverfahren<br />
der Entwöhnung von der Beatmung vorbehalten<br />
sind. Sydow und Mitarbeiter konnten allerdings 1994<br />
zeigen, dass die assistierende Beatmung zu einer signifikanten<br />
Verbesserung des Gasaustausches im Vergleich zur kontrollierten<br />
Beatmung führt. Darüber hinaus scheinen assistierende<br />
Beatmungsverfahren auch positive hämodynamische<br />
Effekte im Vergleich zur kontrollierten Beatmung zu haben.<br />
Tierexperimentell haben wir die Mechanismen untersucht, die<br />
zu einer Verbesserung des Gasaustausches unter assistierender<br />
Beatmung führen. Dabei wurden statische und dynamische<br />
computertomographische Untersuchungen, Ventilations-Perfusionsszintigraphie<br />
sowie die elektrische Impedanztomographie<br />
(EIT) eingesetzt. In einer klinischen Studie untersuchen<br />
wir zum gegenwärtigen Zweitpunkt, ob es eine Dosis-Wirkungsbeziehung<br />
zwischen dem Spontanatmungsanteil und<br />
HZV-Veränderungen während assistierender Beatmung gibt.<br />
1. Partial Mechanical Ventilatory Support<br />
in ICU Therapy<br />
Traditionally, patients with acute severe respiratory failure are<br />
treated with controlled mechanical ventilation, while partial<br />
ventilatory support is used for the withdrawal of patients from<br />
the respirator. However, as early as 1994, Sydow and colleagues<br />
were able show that partial ventilatory support significantly<br />
improves gas exchange, in comparison to controlled<br />
mechanical ventilation. Furthermore, partial ventilatory support<br />
seems to be associated with better haemodynamics than<br />
controlled mechanical ventilation. Using an animal model, we<br />
investigated the mechanisms which improve gas exchange<br />
during partial ventilatory support. Static and dynamic computed<br />
tomography, ventilation-perfusion scintigraphy, as well<br />
as electrical impedance tomography, were applied. In an ongoing<br />
clinical investigation, we are studying whether a doseresponse<br />
relationship exists between the amount of spontaneous<br />
breathing and cardiac output during partial ventilatory<br />
support.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Peter Neumann<br />
Dr. med. José Hinz<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Hellige, Abteilung Anaesthesiologische Forschung, Universität Göttingen<br />
Prof. Putensen, Abteilung für Anästhesie und operative Intensivmedizin, Universität Bonn<br />
Prof. Hedenstierna, Abteilung für Klinische Physiologie, Universität Uppsala, Schweden<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hinz J, Neumann P, Hahn G, Maripuu E, Andersson LG, Hellige G, Burchardi H, Hedenstierna<br />
G (2000) Electrical impedance tomography measures ventilation distribution: a comparison<br />
with ventilation scintigraphy. INTENSIVE CARE MED, 26(Suppl 3): 292.<br />
Hinz J, Neumann P, Hahn G, Maripuu E, Andersson L, Hellige G, Burchardi H, Hedenstierna<br />
G (2001) Vergleich von Ventilationsverteilungen gemessen mit Elektrischer-Impedanz-Tomographie<br />
und Ventilationsszintigraphie. ANÄSTHESIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN, 42:<br />
480.<br />
Neumann P, Hedenstierna G (2001) Ventilatory support by continuous positive airway pressure<br />
breathing improves gas exchange as compared with partial ventilatory support with AirwayPressure<br />
Release Ventilation. ANESTH ANALG, 92: 950–58.<br />
Zinserling J, Wrigge H, Neumann P, Magnusson A, Putensen C, Hedenstierna G (2001) Effect<br />
of spontaneous breathing during ventilatory support on CT lung density and atelectasisformation<br />
in pigs. AM J RESPIR CRIT CARE MED, 163 (5): A682.<br />
Neumann P, Burchardi H, Klockgether-Radke A (<strong>2002</strong>) Moderne Konzepte der maschinellen<br />
Beatmung. ANÄSTHESIOLOGIE UND INTENSIVMEDIZIN, 43: 714-24.<br />
2. Dynamik von alveolärem Kollaps und<br />
Rekruitment und Ventilationsverteilung<br />
unter verschiedenen Beatmungsverfahren<br />
Das akute Lungenversagen ist durch eine sauerstoffrefraktäre<br />
Hypoxämie als Folge eines intrapulmonalen rechts-links<br />
Shunts gekennzeichnet. Durch die Beatmung mit positivem<br />
end-exspiratorischem Druck (PEEP) kommt es zur Wiedereröffnung<br />
von Alveolen und somit in der Regel zu einer Verbesserung<br />
des Gasaustausches. Dabei reichen die inspiratorischen<br />
Atemwegsdrücke zumindest teilweise aus, um Atelektasen<br />
zu rekrutieren, während mittels PEEP ein erneuter Kollaps<br />
von Alveolen in der Exspiration verhindert werden muss.<br />
Das zyklische Kollabieren und Wiedereröffnen von Atelektasen<br />
während mechanischer Beatmung wird auch mit sekundären<br />
beatmungsbedingten Lungenschäden in Verbindung gebracht.<br />
Die Kenntnis der Dynamik von alveolärem Kollaps und Rekruitment<br />
ist wichtig, um die Beatmung zu optimieren. Dabei<br />
muss die Inspirationszeit lang genug und der Inspirationsdruck<br />
hoch genug gewählt werden, um Atelektasen zu eröffnen, ferner<br />
muss der PEEP hoch genug und die Exspirationszeit so kurz<br />
gewählt werden, damit die Entstehung von Atelektasen verhindert<br />
wird. Die oben beschriebenen Phänomene haben wir<br />
mittels dynamischer Computertomographie im Tierexperiment<br />
und einer klinischen Studie untersucht.<br />
Schon beim Lungengesunden ist die intrapulmonale Ventilationsverteilung<br />
nicht homogen, sondern nimmt von den<br />
Lungenspitzen in Richtung Zwerchfell zu. Darüber hinaus findet<br />
sich auch eine schwerkraftabhängige Komponente der Ventilationsverteilung.<br />
Bei Lungenerkrankungen kommt es durch<br />
Einengungen im Bereich der Atemwege und durch Veränderungen<br />
der regionalen Lungencompliance zu weiteren Veränderungen<br />
der Ventilationsverteilung, die sich zum einen über<br />
dasVentilations-Perfusionsverhältnis auf den Gasaustausch<br />
auswirken, aber zum Beispiel auch die Entstehung von Resorptionsatelektasen<br />
in schlecht belüfteten Lungenarealen erklären<br />
können. Durch die elektrische Impedanztomographie<br />
kann die regionale Belüftung der Lungen und – durch die hohe<br />
zeitliche Auflösung der Methode (bis zu 100 Hz) – auch die regionale<br />
Ventilation erfasst werden. Die Aussagekraft dieser<br />
Methode wurde von uns mittels Ventilationsszintigraphie evaluiert<br />
und in klinischen sowie tierexperimentellen Untersuchungen<br />
eingesetzt, um den Einfluss verschiedener Beatmungsstrategien<br />
auf die Ventilationsverteilung zu untersuchen.
2. Dynamics of Alveolar Collapse and<br />
Recruitment and Ventilation Distribution<br />
During Different Ventilatory Modes<br />
Acute respiratory failure is characterised by severe hypoxemia<br />
which cannot be corrected solely by the administration of oxygen.<br />
This is due to intrapulmonary shunt caused by atelectasis.<br />
Mechanical ventilation with positive end-expiratory pressure<br />
(PEEP) can usually ameliorate hypoxemia. The applied inspiratory<br />
airway pressures are usually sufficient to partially recruit<br />
atelectasis, while PEEP is used to prevent re-collapse of<br />
alveoli during expiration. Cyclic alveolar collapse and recruitment<br />
during mechanical ventilation has also been associated<br />
with secondary ventilator-induced lung injury. The knowledge<br />
of the dynamics of alveolar collapse and recruitment is<br />
important in order to optimise mechanical ventilation. This can<br />
be done by choosing an inspiratory time interval long enough<br />
and an inspiratory airway pressure high enough to facilitate recruitment,<br />
as well as by choosing a PEEP level high enough and<br />
an expiratory time interval short enough to prevent the formation<br />
of atelectasis. We have studied the above mentioned<br />
phenomena in an animal model of ARDS, as well as in a clinical<br />
study by dynamic CT-scanning.<br />
Even in healthy human subjects, ventilation is not distributed<br />
homogeneously throughout the lungs, but increases from<br />
the apex to the base and is, in addition, influenced by gravitational<br />
forces. In the diseased lungs, airway obstruction and<br />
changes of the regional lung compliance further influence the<br />
ventilation distribution and may affect gas exchange via the<br />
ventilation-perfusion relation. Furthermore, the formation of<br />
atelectasis by reabsorption of gas from the lungs may partially<br />
be explained by the ventilation distribution. Electrical impedance<br />
tomography (EIT) is able to measure the regional lung<br />
aeration and due to the high time resolution (100 Hz) EIT may<br />
also be used to assess regional ventilation. As a first step, we<br />
have evaluated EIT by ventilation scintigraphy and subsequently<br />
used EIT in experimental and clinical studies to investigate<br />
the influence of different ventilatory strategies on the<br />
ventilation distribution.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Peter Neumann<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Hellige, Abteilung Anaesthesiologische Forschung, Universität Göttingen<br />
Prof. Putensen, Abteilung für Anästhesie und operative Intensivmedizin, Universität Bonn<br />
Prof. Hedenstierna, Abteilung für Klinische Physiologie, Universität Uppsala, Schweden<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Neumann P, Burchardi H (2001) Airway Pressure Release Ventilation. Is it time for changing<br />
the concept? In: Vincent JL (Hg.) Yearbook of intensive care Medicine, Springer Verlag,<br />
471-7.<br />
Neumann P, Hedenstierna G (2001) Ventilation-perfusion distributions in different porcine<br />
lung injury models. ACTA ANAESTHESIOLOGICA SCANDINAVICA, 45(1): 78–86.<br />
Wrigge H, Neumann P, Zinserling J, Magnusson A, Putensen C, Hedenstierna G (2001) Gas<br />
distribution during spontaneous breathing with airway pressure release ventilation in oleic<br />
acid lung injury. AM J RESPIR CRIT CARE MED, 163(5): A682.<br />
Hinz J, Hahn G, Neumann P, Sydow M, Mohrenweiser P, Hellige G, Burchardi H (<strong>2002</strong>) Endexpiratory<br />
lung impedance changes enables bedside monitoring of end-expiratory lung volume<br />
change. INTENSIVE CARE MED, Online Publikation: DOI 10.1007/s00134-002-1555-4.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Neumann P, Golisch W, Strohmeyer A, Buscher H, Burchardi H, Sydow M (<strong>2002</strong>) Influence<br />
of different release times on spontaneous breathing pattern during Airway Pressure Release<br />
Ventilation. INTENSIVE CARE MED, 28(12): 1742–9.<br />
Schmid A, Burchardi H, Clouth J, Schneider H (<strong>2002</strong>) Burden of illness imposed by severe<br />
sepsis in Germany. EUR J HEALTH ECON, 3: 77-82.<br />
3. Kosten in der Intensivmedizin<br />
Seit einigen Jahren sind wir mit Hilfe eines eigen-entwickelten<br />
Patientendaten-Management-Systems (PDMS) in der Lage,<br />
die Patienten-zugeordneten Kosten der Intensivbehandlung<br />
exakt zu erfassen. So wurden in verschiedenen Studien die direkten,<br />
variablen Kosten der Intensivmedizin erfasst, sowohl<br />
insgesamt als auch für spezielle Diagnosegruppen, wie Infektionen,<br />
Sepsis, Trauma und nach Herzchirurgie. Zur Zeit<br />
werden sowohl monozentrische als auch multizentrische<br />
Kostenanalysen durchgeführt, mit denen Argumente für eine<br />
leistungsgerechtere Entgeltung der intensivmedizinischen<br />
Leistung im Rahmen des neuen G-DRG-Vergütungssystems gesammelt<br />
werden.<br />
3. Costs in Intensive Care Medicine<br />
Due to a sophisticated, custom-made patient data management<br />
system, we have for many years been able to calculate<br />
patient-related costs of intensive care. Several studies have<br />
been performed to analyse the direct variable costs of intensive<br />
care patient in general, as well as in connection to specific<br />
diseases, such as infections, sepsis, trauma, and following<br />
cardiac-surgery. At present, we are carrying out large a monocentre<br />
as well as multi-centre observational cost analyses,<br />
demonstrating the actual costs of intensive care in order to collect<br />
evidence for a fair reimbursement in the new DRG prospective<br />
payment system in Germany.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Onnen Mörer<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Hellige, Abteilung Anaesthesiologische Forschung, Universität Göttingen<br />
Prof. Putensen, Abteilung für Anästhesie und operative Intensivmedizin, Universität Bonn<br />
Prof. Hedenstierna, Abteilung für Klinische Physiologie, Universität Uppsala, Schweden<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Moerer O, Schmid A, Hofmann M, Herklotz A, Reinhart K, Werdan K, Schneider H, Burchardi<br />
H (<strong>2002</strong>) Direct costs of severe sepsis in three German intensive care units based on<br />
retrospective electronic patient record analysis ofresource use. INTENSIVE CARE MED,<br />
28: 1440-6.<br />
4. Bayesianisches Lernen, Befindlichkeit und<br />
Schmerzerleben auf der Intensivstation<br />
In einem DFG-geförderten Projekt werden Entscheidungsprozesse<br />
von Ärzten auf einer Intensivstation analysiert. Ausgangspunkt<br />
der Studie ist die Hypothese, dass in die Entscheidungen<br />
der Ärzte neben objektiven Informationen über<br />
509 7
3 510<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE II<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY II<br />
den Zustand der Patienten auch eine subjektive Einschätzung<br />
über deren Überlebenschancen eingeht. Eine weitere Hypothese<br />
lautet, dass die Informationsverarbeitung über die Zeit<br />
dem Theorem von Bayes genügt. Das bedeutet, dass Ärzte, anstatt<br />
sich vollständig auf neue Informationen zu verlassen, bei<br />
ihren Entscheidungen eine Gewichtung von alten und neuen<br />
Informationen vornehmen. Es wird somit die Frage bearbeitet,<br />
ob die subjektive Einschätzung der Erfolgschancen einer Intensivbehandlung<br />
bei schwerkranken Patienten durch den behandelnden<br />
Arzt einen Einfluss auf die Auswahl der Diagnostik<br />
und der Therapie hat. Darüber hinaus wird untersucht, ob<br />
die Einschätzung der Ärzte sicherer ist als die Prognose durch<br />
moderne Schweregrads-Scoresysteme.<br />
Darauf aufbauend werden Interaktionsmodelle mit intubierten<br />
und tracheotomierten Patienten entwickelt und untersucht,<br />
die eine differenzierte Kommunikation mit diesen Patienten<br />
und die Erhebung von Schmerzempfinden, Angst, Depression<br />
und anderen Befindlichkeitsstörungen erstmals ermöglichen.<br />
4. Bayesian Learning, Suffering and Pain<br />
in the Intensive Care Unit<br />
Decision processes of intensive care physicians are analysed<br />
in a project supported by the DFG. The starting point of the<br />
study was the hypothesis that physicians base their decisions<br />
on objective information on the patients’ condition, as well<br />
as on a subjective assessment of their probability of survival.<br />
A second hypothesis proposes that temporal information processing<br />
satisfies Bayes theorem. This means that physicians<br />
do not depend solely on new information, but base their<br />
decisions on a weighted evaluation of both old and new information.<br />
The question is therefore whether the attending<br />
physician’s subjective assessment of the chances of success<br />
of intensive therapy of a critically ill patient influences the<br />
choice of diagnostic and therapeutic measures. In addition,<br />
the study investigates whether the physician’s assessment<br />
is more accurate than the prognosis given by modern severity<br />
scoring systems.<br />
On the basis of the results, models of interaction with intubated<br />
or tracheotomied patients are to be developed, which<br />
would allow a more differentiated communication with these<br />
patients and enable to the gathering of information on pain,<br />
anxiety, depression and other complaints<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Petra Saur, Abteilung Anaesthesiologie I, Universität Göttingen<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. Stefan Felder, Institut für Sozialmedizin, Universität Magdeburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, BU 376/5-1, 2001-2003<br />
5. Atemgaskonditionierung<br />
Die Konditionierung der Atemgase beschäftigt sich mit der Anfeuchtung,<br />
Anwärmung und Reinheit der Atemgase, insbesondere<br />
bei intubierten und tracheotomierten Patienten. Die<br />
Untersuchungen beziehen sich auf die Bestimmung der<br />
physiologisch erforderlichen Feuchte und Temperaturen der<br />
Atemgase und auf Methoden zur Bestimmung der Filtrationsleistung<br />
von Atemsystem-Filtern. Weiterhin werden die Wechselwirkungen<br />
gängiger Befeuchtungssysteme mit beatmeten<br />
Patienten untersucht sowie Kenndaten zur Bewertung dieser<br />
Systeme ermittelt, welche Grundlage von internationalen Standards<br />
auf deutscher (DIN), europäischer (CEN) und internationaler<br />
(ISO) Ebene darstellen.<br />
5. Conditioning Inspired Gases<br />
Conditioning deals with the humidifying, warming and<br />
purifying of inspired gases, particularly in intubated or trachetomied<br />
patients. The study is concerned with determinations<br />
of the physiological requirements for humidity and<br />
temperature of inspired gases and methods for measuring the<br />
filter capacity of breathing system filters. In addition, it is<br />
intended to study the interaction of standard humidifiers with<br />
ventilated patients and also to determine characteristics for<br />
the evaluation of these systems, which shall provide the<br />
basis for international standards at the national (DIN), European<br />
(CEN) and international (ISO) levels.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Jörg Rathgeber<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schiffmann H, Singer S, Singer D, von Richthofen E, Rathgeber J, Zuchner K (<strong>1999</strong>) Determination<br />
of airway humidification in high-frequency oscillatory ventilation using an artificial<br />
neonatal lung model. Comparison of a heated humidifier and a heat and moisture exchanger.<br />
INTENS CARE MED, 25(9): 997-1002.<br />
Baum J, Züchner K, Hölscher U, Sievert B, Stange HG, Gruchmann T, Rathgeber J (2000) Klimatisierung<br />
von Narkosegasen beim Einsatz unterschiedlicher Patientenschlauchsysteme.<br />
ANAESTHESIST, 49: 402-11.<br />
Rathgeber J, Kahle G, Schulze G, Züchner K (2000) Schnelle Messung des Wasserdampfpartialdrucks<br />
im Sättigungsbereich mit einem neuartigen Hybrid-Feuchtesensor. BIOMED<br />
TECH, 45: 288-92.<br />
Rathgeber J, Betker T, Zuchner K (2001) Wassergehaltsmessungen im Tracheobronchialsystem<br />
beatmeter Patienten bei Verwendung unterschiedlicher Befeuchtersysteme. ANASTH<br />
INTENSIV NOTF, 36(9): 560-5.<br />
Rathgeber J, Kazmaier S, Penack O, Zuchner K (<strong>2002</strong>) Evaluation of heated humidifiers for<br />
use on intubated patients: a comparative study of humidifying efficiency, flow resistance,<br />
and alarm functions using a lung model. INTENS CARE MED, 28(6): 731-9.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Neumann P, Experimentelle und klinische Untersuchung zur Dynamik von alveolärem Kollaps<br />
und Rekruitment während maschineller Beatmung. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Bauck A, Dr. med., Anwendung des Schweregradscoringsystems SAPS II: Ergebnisse eines<br />
Vergleiches zweier prospektiver Studien auf den anästhesiologischen Intensivstationen des<br />
Klinikums Göttingen für die Jahre 1991 und 1995. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.
Hinz J, Dr. med., Endexspiratorisches Volumen und ventilatorische Inhomogenität eines<br />
bikompartimentellen Lungenmodelles berechnet mit Hilfe der Faltungsmethode. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schwarze H, Dr. med., Qualitätssicherung in der präklinischen Notfallmedizin mit der Hilfe<br />
von Algorithmen für Tracerdiagnosen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Strohmeyer A, Dr. med., Einfluss unterschiedlicher Drucknachlasszeiten auf die Atemmechanik,<br />
den transpulmonalen Druck und das endexspiratorische Volumen bei beatmeten<br />
Patienten unter besonderer Berücksichtigung des akuten Lungenversagens. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Büchner Gabriele, Dr. med., Die Einflüsse von konstanter und dynamischer inspiratorischer<br />
Durckunterstützung auf Atemmuster und Atemarbeit von Patienten während der Entwöhnung<br />
von der maschinellen Beatmung. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Maltzan B, Dr. med., Fortschritte in der Intensivmedizin - Eine retrospektive Untersuchung<br />
auf Grundlage einer statistischen Analyse der Patienten der anästhesiologischen Intensivstationen<br />
des Universitätsklinikums Göttingen der Jahre 1974 bis 1993. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Prof. Dr. Burchardi<br />
Fellow of the Royal College of Anaesthetists (FRCA), 1998<br />
Honorary Member of the Collège Francais des Anesthésistes Réanimateur, <strong>1999</strong><br />
Award ASCCA(Am Soc Crit Care Anaesth) and SCCM (Soc Crit Care Med), 2001<br />
Inhaber der silbernen Ehrennadel der DGAI, <strong>2002</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. Burchardi<br />
Generalsekretär der Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensivmedizin und Notfallmedizin<br />
(DIVI)<br />
Editorial Board: Current Opinion in Critical Care, Rapid Science Publishers, Philadelphia<br />
Monaldi Archives for Chest Diseases, Salvatore Maugeri Foundation Publications, Pavia<br />
Advisory Board: Intensive Care Medicine, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg<br />
Advisory Board: Intensivmedizin und Notfallmedizin, Steinkopff Verlag, Darmstadt<br />
Mitgliedschaften<br />
Deutsche Gesellschaft für Anaesthesiologie und Intensivmedizin (DGAI)<br />
Berufsverband Deutscher Anaesthesisten (BDA)<br />
Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensivmedizin und Notfallmedizin (DIVI)<br />
Deutsche Gesellschaft für internistische Intensivmedizin<br />
European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)<br />
European Academy of Anaesthesiology (EAA)<br />
European Respiratory Society (ERS)<br />
American Thoracic Society (ATS)<br />
Society of Critical Care Medicine (SCCM)<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Burchardi H, Larsen R, Schuster HP, Suter PM (Hg.): Intensivmedizin. 8. Aufl. Springer Verlag,<br />
Berlin, Heidelberg, 2001.<br />
Eckart J, Forst H, Burchardi H (Hg.): Intensivmedizin, Vol 1-4. EcoMed Verlag, Landsberg,<br />
2001.<br />
Becker HF, Schönhofer B, Burchardi H (Hg.): Nicht-invasive Beatmung. Blackwell Wissenschafts-Verlag,<br />
Berlin, Wien, <strong>2002</strong>.<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Hedenstierna, Abteilung für Klinische Physiologie, Universität Uppsala, Schweden<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
511 7
3 512 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin<br />
ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE III<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine<br />
DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY III<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Ulrich Braun<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Braun, Ulrich Prof. Dr. med. ubraun@gwdg.de 39-8822<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Bräuer, Anselm Dr. med. abraeue@gwdg.de 39-8822<br />
Eich, Christhoph Dr. med. ceich@t-online.de 39-8822<br />
Hirn, Andreas Dr. med. ahirn@gwdg.de 39-8822<br />
Perl, Thorsten Dr. med. tperl@gwdg.de 39-8822<br />
Timmermann, Arnd Dr. med. atimmer@web.de 39-8822<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Perioperative Hypothermie<br />
3 Atemwegsmanagement<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Perioperative Hypothermia<br />
3 Airway Management<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8822 Fax: +49-551-39-8676<br />
ubraun@gwdg.de www.zari.de
3 514<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE III<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY III<br />
1. Perioperative Hypothermie<br />
Eine perioperative Hypothermie ist eine der häufigsten Komplikationen<br />
bei Durchführung einer Allgemeinnarkose und<br />
beinhaltet einige medizinische Risiken, von welchen intraoperativ<br />
vor allem die reversible Thrombozytenfunktionsstörung<br />
mit verlängerter Blutungszeit und vermehrten intraoperativen<br />
Blutverlusten im Vordergrund steht.<br />
Postoperativ erhöht eine Hypothermie bei Patienten mit koronarer<br />
Herzkrankheit signifikant das Risiko für Arrhythmien,<br />
Myokardischämien und instabile Angina pectoris. Des Weiteren<br />
prädisponiert eine perioperative Hypothermie zu Wundheilungsstörungen.<br />
Eine effektive Verhinderung der perioperativen Hypothermie<br />
ist nur durch das Verständnis und die gezielte Beeinflussung<br />
des Wärmeflusses zwischen Körperoberfläche und<br />
Umgebung möglich. Das Wissen über die Wärmeaustauschvorgänge<br />
und deren Manipulation ist seit vielen Jahrzehnten<br />
bekannt. Die Anwendung dieses Wissens sorgt selbst unter extremsten<br />
Umweltbedingungen wie beim Tiefseetauchen oder<br />
in der Raumfahrt dafür, dass Menschen normotherm bleiben.<br />
Im Gegensatz dazu werden chirurgische Patienten unter gefahrlos<br />
erscheinenden Umweltbedingungen regelhaft hypotherm.<br />
Um das Wissen über den Wärmeaustausch für die spezielle<br />
Situation im OP nutzen zu können, ist es notwendig, die Wärmeaustauschvorgänge<br />
unter den im OP spezifischen Bedingungen<br />
zu erfassen. Dies ist durch Messungen des Wärmeaustausches<br />
bei Probanden oder mit Hilfe eines Modells möglich,<br />
da hiermit gezielt einzelne Faktoren betrachtet und manipuliert<br />
werden können.<br />
Zusätzlich werden klinische Untersuchungen zum Themenkomplex<br />
perioperative Hypothermie an Patienten durchgeführt.<br />
1. Perioperative Hypothermia<br />
Perioperative hypothermia is still a very common problem during<br />
anaesthesia and is associated with various medical risks.<br />
Intraoperatively, the disturbed function of thrombocytes causes<br />
a prolongation of the bleeding time and this can increase<br />
intraoperative blood loss.<br />
In the postoperative phase, hypothermic patients with coronary<br />
heart disease have a significant higher risk of arrhythmias,<br />
myocardial ischemia and unstable angina pectoris. Furthermore,<br />
perioperative hypothermia can lead to a higher incidence<br />
of surgical wound infection and to a longer hospitalisation<br />
of the patients.<br />
The physical principles of the mechanisms of environmentalheatexchange<br />
and their susceptibility to manipulation have<br />
been known for decades. The application of this knowledge<br />
hasmade it possible for man to remain normothermic even under<br />
extreme thermal conditions, e.g. in the ocean depths and<br />
outer space. In contrast, surgical patients become hypothermic<br />
under relatively mild environmental conditions.<br />
During long surgical operations, perioperative hypothermia<br />
can only be avoided if the patient’s heat loss is offset by an<br />
equal heat gain, either from metabolic heat production or from<br />
an external heat source. It is important to understand the principles<br />
of heat exchange between the body surface and the<br />
environment, in order to control the heat losses of the patient.<br />
To apply this physical principle to surgical patients, the heat<br />
exchange must be measured under the specific conditions in<br />
the O.R. Volunteer and manikin studies allow single factors<br />
to be changed in a systematic way without any risk to patients.<br />
Additionally, we are performing various clinical studies in<br />
the field of perioperative hypothermia.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Ulrich Braun<br />
Dr. med. Anselm Bräuer<br />
Dr. med. Thorsten Perl<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. M.J.M. English, Department of Anaesthesia, Montreal General Hospital and McGill University,<br />
Montreal, Canada<br />
Prof. Dr. W. Weyland, Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin, Evangelisches Bethesda-Krankenhaus,<br />
Essen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Fa. Fa Smiths-Medical Deutschland GmbH, Kirchseeon<br />
Fa. Mallinckrodt, Hennef/Sieg<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schuhmann MU, Suhr DF, v Gösseln HH, Bräuer A, Jantzen JP, Samii M (<strong>1999</strong>) Behaviour of<br />
local brain temperature and temperature of standard monitoring sites during posterior fossa<br />
surgery. J NEUROSURG ANESTH, 11: 90-5.<br />
Bräuer A, Martin JD, Schuhmann MU, Braun U, Weyland W (2000) Genauigkeit der Blasentemperaturmessung<br />
bei intraabdominallen Eingriffen. ANAESTHESIOL INTENSIVMED NOT-<br />
FALLMED SCHMERZTHER, 35: 435-39.<br />
Bräuer A, Perl T, Wittkopp E, Braun U, Weyland W (2000) Stellenwert eines reflektierenden<br />
Isolationsmaterials (Thermadrape ® ) zur Verhinderung intraoperativer Hypothermie. ANASTH<br />
INTENSIV NOTF, 35(12): 756-62.<br />
Weyland W, Bräuer A (2001) Arbeitstechniken und –verfahren. Wärmekonservierung. In:<br />
Kochs E, Krier C, Buzello W, Adams HA (HG.) Anästhesiologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart,<br />
409-12.<br />
Weyland W, Bräuer A (2001) Überwachung von Organsystemen und Arzneimitteltherapie.<br />
Temperatur. In: Kochs E, Krier C, Buzello W, Adams HA (Hg.) Anästhesiologie. Georg Thieme<br />
Verlag, Stuttgart, 525-6.<br />
Bräuer A, English MJM, Sander H, Timmermann A, Braun U, Weyland W (<strong>2002</strong>) Construction<br />
and evaluation of a manikin for perioperative heat exchange. ACTA ANAESTHESIOL<br />
SCAND, 46: 43-50.<br />
Bräuer A, English MJM, Steinmetz N, Lorenz N, Perl T, Braun U, Weyland W (<strong>2002</strong>) Comparison<br />
of forced-air warming systems with upper body blankets using a copper manikin of the<br />
human body<br />
ACTA ANAESTHESIOL SCAND, 46: 965-72.<br />
2. Atemwegsmanagement<br />
Es gibt eine Reihe von neuen Methoden zur Freihaltung der<br />
Atemwege für den elektiven und notfallmäßigen Einsatz. Die<br />
Kehlkopfmaske wurde mit einem Zugang zum Ösophagus modifiziert<br />
(Proseal-Version der Larynxmaske). Hier stellt sich die<br />
Frage, ob dieses neue Instrument die gleichen wenig invasiven<br />
Anwendungskriterien erfüllt wie die klassische Kehlkopfmaske<br />
und ob sich aus der modifizierten Form Unterschiede<br />
ergeben.
2. Airway Management<br />
There is a range of new methods for airway management for<br />
routine and emergency application. The laryngeal mask has<br />
been modified with a tube providing access to the oesophageus.<br />
The question is whether this instrument (Prosealversion<br />
of the laryngeal mask airway) is as equally non-invasive<br />
as the classical laryngeal mask and whether there are<br />
differences of application as a result of the modified shape<br />
of the instrument.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Ulrich Braun<br />
Dr. med. Arnd Timmermann<br />
Dr. med. Christoph Eich<br />
Dr. med. Andreas Hirn<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
A. Brain, LMA <strong>Research</strong> Centre, Royal Berkshire Hsopital, Great Britain<br />
Prof. Dr. C. Krier, Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin, Katharinenhospital<br />
Stuttgart<br />
Prof. Dr. V. Hempel, Klinik für Anästhesie und Wiederbelebung, Krankenanstalten Konstanz<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
LMA-Vertriebs GmbH, Windhagen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Braun U, Zerbst M, Füllekrug B, Gentzel I, Hempel V, Leier M, Peters T, Hobbensiefken G, Klein<br />
U, Heuser D, Weyland A, Rey D, Weirich C, Krier C (<strong>2002</strong>) Ein Vergleich der Larynxmaske (LMA)<br />
vom Typ „Proseal“ gegen die Standard-Larynxmaske bei anästhesierten, nicht relaxierten<br />
Patienten. ANAESTHESIOL INTENSIVMED NOTFALLMED SCHMERZTHER,37: 727-33.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Hahnenkamp K, Dr. med., Der Einfluss verschiedener Narkoseverfahren auf den Okulokardialen<br />
Reflex. Untersuchung bei ophthalmochirurgischen Eingriffen im Kindesalter. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Heinzel R, Dr. med., Kreislauffunktion in induzierter Langzeithypothermie beim Läuferschwein<br />
- Experimentelle Untersuchungen zum Vergleich verschiedener Konzepte zur Steuerung<br />
des Säure-Basen-Haushaltes. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Gerhardt D, Dr. med., Der Einfluss von Endotrachealtubus und Larynxmaske auf das postoperative<br />
Erbrechen nach Strabismus-Operationen bei Kindern. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Hunold M, Dr. med., Retrospektive Darstellung der anästhesiologischen Betreuung in der<br />
Zahnheilkunde im Universitätsklinikum Göttingen (1990 - 1994). Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Schweda M, Dr. med., Einfluss von Atropin auf den okulokardialen Reflex bei ophthalmochirurgischen<br />
Eingriffen im Kindesalter. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
16.-17.3.2001 Airway Mangement Kongress – Neue Erkenntnisse und Lehrmethoden, Göttingen<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. U. Braun<br />
Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin<br />
Berufsverband deutscher Anästhesisten<br />
Society for Airway Management<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
A. Ovassapian, Department of Anaesthesia and Critical Care, University of Chicago, USA<br />
A.P. Reed, Department of Anaesthesiology, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
LMAVertrieb, Windhagen<br />
Karl Storz, Tuttlingen<br />
515 7
3 516 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin<br />
ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE IV (bis 2/2001)<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine<br />
DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY IV (until 2/2001)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. (em.) Hans Sonntag (bis 31.03.2001)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Sonntag, Hans (bis 3/2001) Prof. Dr. med. hsonnta@gwdg.de 39-8824<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Hanekop, Gerd-Gunnar Dr. med. ghaneko@gwdg.de 39-2995<br />
Kazmaier, Stephan Dr. med. skazmai@gwdg.de 39-2995<br />
Mielck, Frank Dr. med. fmielck@gwdg.de 39-2230<br />
Radke, Oliver Dr. med. oradke@gwdg.de 39-2995<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Myokardiale Perfusion<br />
3 Zerebrale Perfusion<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Myocardial Perfusion<br />
3 Cerebral Perfusion<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-8824 Fax: +49-551-39-8676<br />
www.zari.de
3 518<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE IV<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY IV<br />
1. Myokardiale Perfusion<br />
Dieser Forschungsschwerpunkt beschäftigt sich einerseits mit<br />
der Neuentwicklung von Methoden zur Erfassung der Myokardperfusion<br />
und Perfusionsinhomogenität, andererseits<br />
setzt er diese wie auch bereits etablierte Verfahren ein, um den<br />
Einfluss von Medikamenten oder Änderungen des Säure-<br />
Basenhaushalts auf die Myokardperfusion zu erfassen.<br />
Auf der Grundlage der Indikatordilutionstheorie wurde eine<br />
massenspektrometrische Messtechnik entwickelt, die es erlaubt,<br />
simultan arterielle und organvenöse Indikatordilutionskurven<br />
ohne größeren Blutverlust zu registrieren und<br />
durch eine neu programmierte Software zeitnah auszuwerten.<br />
Nach Evaluation und Validierung der Messmethode an einem<br />
Modell erfolgte der Vergleich mit einem in der klinischen Forschung<br />
angewendeten Verfahren zur Erfassung der Organdurchblutung<br />
– der modifizierten Kety-Schmid-Technik – in<br />
einer ersten klinischen Studie. Derzeit erfolgt die Entwicklung<br />
von Kathetern, die die Erfassung von Indikatordilutionskurven<br />
ohne Blutverlust ermöglichen, als ein weiterer Schritt zu einem<br />
kontinuierlich anwendbaren Messverfahren für die klinische<br />
Forschung und Routine.<br />
Um zur Reduktion der perioperativen Ischämiegefährdung<br />
des Myokards beitragen zu können, ist es von entscheidender<br />
Bedeutung, die Effekte von Anaesthetika auf die Myokardperfusion<br />
und den myokardialen Stoffwechsel zu kennen. Unter<br />
anderem wurden die Effekte aller klinisch verwendeten<br />
Opioide diesbezüglich an diesem Zentrum untersucht, von<br />
Morphin bis Remifentanil. Ebenso sind Untersuchungen zum<br />
Einfluss der Sympathikolyse durch hohe thorakale PDA durchgeführt<br />
worden und auch noch weitere geplant. Hierbei sind<br />
alle Studien mit der Kety-Schmid-Technik, modifiziert nach<br />
Bretschneider, durchgeführt worden. Nach ausreichender klinischer<br />
Validierung der Single-Breath-inert-gas-Technik (ohne<br />
Blutverlust) soll diese die bisherige Messtechnik ersetzen, um<br />
bei geringerer Patientenbelastung einen besser auswertbaren,<br />
erweiterten Datensatz zu erhalten.<br />
Die Berechnung des koronararteriellen Perfusionsdrucks<br />
basiert in den meisten Untersuchungen auf der Differenz zwischen<br />
dem stromaufwärts herrschenden Druck und dem<br />
stromabwärts, hinter dem Kapillarsystem ermittelten Druck.<br />
Hierbei wird der stromaufwärts herrschende Druck durch den<br />
mittleren diastolischen arteriellen Druck repräsentiert. Als<br />
Äquivalent des stromabwärts herrschenden Drucks wird oft der<br />
Druck im Sinus coronarius bzw. der rechtsatriale Druck verwendet.<br />
Die Ergebnisse aus Untersuchungen zum „vaskulären<br />
Wasserfall“ lassen den Schluss zu, dass die konventionelle Berechnung<br />
des koronaren Perfusionsdrucks potentiell zu einer<br />
Überschätzung führt. In der Folge kommt es dann auch zu einer<br />
fehlerhaften Berechnung des koronararteriellen Widerstands.<br />
Es ist geplant, mittels der Bestimmung von instantanen<br />
diastolischen Druck-Fluss-Beziehungen den effektiven<br />
stromabwärtsgerichteten Druck in Koronarbypässen zu erfassen.<br />
1. Myocardial Perfusion<br />
On the one hand, this research focus deals with developing<br />
methods for measuring myocardial blood flow and perfusion<br />
inhomogeneity. Secondly, the methods are used in combination<br />
with established techniques to study the effect of drugs<br />
or changes of acid-base status on myocardial blood flow.<br />
On the basis of the indicator dilution theory, a mass spectroscopic<br />
method was developed which permits the simultaneous<br />
registration of arterial and venous indicator dilution<br />
curves without significant blood loss and through the use of<br />
newly-developed software allows the evaluation of the results<br />
in quasi real-time. The method was evaluated and validated in<br />
a model setup, and was then compared in a preliminary clinical<br />
study with a standard method used in clinical research<br />
to measure organ blood flow (modified Kety-Schmid method).<br />
Catheters which permit the registration of indicator dilution<br />
curves without blood loss are currently under development<br />
as a further step towards a continuous measuring method for<br />
clinical research and routine patient care.<br />
Knowledge of how anesthetics affect myocardial blood flow<br />
and metabolism is a prerequisite for reducing the risk of perioperative<br />
myocardial ischemia. In this context, all clinically<br />
relevant opioids from morphine to remifentanil were studied<br />
in our department. Investigations of the influence of thoracic<br />
sympatholysis with epidural block have been carried out and<br />
further investigations are planned. These were all performed<br />
using the Kety-Schmid method with the Bretschneider modification.<br />
The single-breath inert gas technique (without blood<br />
loss) is intended to replace the present method following adequate<br />
clinical validation. This new technique will deliver more<br />
comprehensive data, which can be more readily analysed, with<br />
considerably less impact on the patient.<br />
The calculation of coronary perfusion pressure is usually<br />
based on the difference between upstream pressure and<br />
downstream pressure measured beyond the capillary bed. Upstream<br />
pressure is taken as mean diastolic arterial pressure.<br />
Coronary sinus or right atrial pressure is usually taken to represent<br />
downstream pressure. The results of studies on the<br />
Starling resistor (“vascular waterfall”) show that conventional<br />
methods of calculating coronary perfusion pressure tend<br />
to result in overestimated values. This results in an incorrect<br />
calculation of coronary artery resistance. It is planned to register<br />
the effective driving pressure in coronary artery bypasses<br />
by measuring instantaneous diastolic pressure-flow relationships.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Stephan Kazmaier<br />
Dr. med. Gerd-Gunnar Hanekop<br />
Dr. med. Oliver Radke<br />
Prof. Dr. med. Hans Sonntag<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. med. Andreas Hoeft, Martin Scholz, Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und<br />
spezielle Intensivmedizin, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Prof. Dr. med. Andreas Weyland, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Klinikum Oldenburg<br />
GmbH<br />
PD Dr. med. Wolfgang Buhre, Klinik für Anästhesiologie, RWTH Aachen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Deutsche Stiftung Umwelt<br />
McSpi, Drittmittelförderung Hirnstoffwechsel<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Rieke H, Kazmaier S, Lange H, Weyland A, Sonntag H (<strong>1999</strong>) [Does method of anesthesia modify<br />
postoperative ischemia incidence? A study of patients after aortocoronary bypass operations].<br />
ANAESTHESIOL REANIM, 24(5): 120-9.<br />
Kazmaier S, Hanekop GG, Buhre W, Weyland A, Busch T, Radke OC, Zoelffel R, Sonntag H<br />
(2000) Myocardial consequences of remifentanil in patients with coronary artery disease.<br />
BRIT J ANAESTH, 84(5): 578-83.<br />
Kazmaier S, Rathgeber J, Buhre W, Buscher H, Busch T, Mensching K, Sonntag H (2000) Comparison<br />
of ventilatory and haemodynamic effects of BIPAP and S-IMV/PSV for postoperative<br />
short-term ventilation in patients after coronary artery bypass grafting. EUR J ANAESTH,<br />
17(10): 601-10.<br />
Weyland A, Buhre W, Grund S, Ludwig H, Kazmaier S, Weyland W, Sonntag H (2000) Cerebrovascular<br />
tone rather than intracranial pressure determines the effective downstream<br />
pressure of the cerebral circulation in the absence of intracranial hypertension. J NEURO-<br />
SURG ANESTH, 12(3): 210-6.<br />
2. Zerebrale Perfusion<br />
Eine modifizierte Kety-Schmidt-Technik wird als Referenzmethode<br />
zur Bearbeitung von Fragestellungen, die sich mit Effekten<br />
von intravenösen und inhalativen Narkotika auf das<br />
Gehirn beschäftigen, eingesetzt. Dieses Verfahren erlaubt die<br />
Erfassung sowohl der Hirndurchblutung als auch des zerebralen<br />
Metabolismus und eignet sich daher besonders dazu,<br />
Wirkungen von Medikamenten auf das Gehirn unter verschiedenen<br />
Bedingungen zu untersuchen.<br />
Die transkranielle Dopplersonographie (TCD) als nicht-invasives<br />
Verfahren wird aufgrund ihrer Detektionscharakteristik<br />
bei Fragestellungen eingesetzt, die sich besonders durch<br />
dynamische Veränderungen der zerebralen Perfusion auszeichnen.<br />
Mit diesem Instrument werden vorwiegend Untersuchungen<br />
durchgeführt, bei denen schnelle Veränderungen<br />
der zerebralen Hämodynamik nach Beendigung der extrakorporalen<br />
Zirkulation im Vordergrund stehen.<br />
Basierend auf einem Doppelindikator-Verdünnungsverfahren<br />
ist eine neue, bettseitig einsetzbare Methode zur Messung<br />
der Hirndurchblutung entwickelt worden. Diese transzerebrale<br />
Doppelindikator-Technik (TCID) wurde nicht nur validiert,<br />
sondern für den klinischen Einsatz weiterentwickelt. Der Einsatz<br />
dieses neuen Überwachungsverfahrens sowohl in der<br />
neurochirurgischen als auch in der kardioanaesthesiologischen<br />
Intensivtherapie ist in Vorbereitung.<br />
2. Cerebral Perfusion<br />
A modified Kety-Schmidt technique is used as a reference<br />
method in order to deal with questions concerning the effects<br />
of intravenous and inhalational narcotics on the brain. This<br />
technique permits the measurement of cerebral blood flow and<br />
metabolism and therefore is an intriguing approach to detect<br />
the effects of drugs on the brain under various conditions.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
The transcranial Doppler-sonography (TCD) is a non-invasive<br />
monitoring tool, used for its detection characteristics, in<br />
cases which predominantly display dynamical changes of<br />
cerebral perfusion. This instrument is therefore mainly used in<br />
examinations in which fast alterations of cerebral hemodynamics<br />
following the termination of extracorporeal circulation<br />
are prominent.<br />
Based on the double-indicator dilution technique, a new<br />
bedside approach to assess cerebral blood flow was developed.<br />
This transcerebral double-indicator technique (TCID) was<br />
not only validated, but also further developed to meet clinical<br />
requirements. The implementation of this new technique<br />
in the field of neurosurgical and cardio-thoracic intensive care<br />
is currently in preparation.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Frank Mielck<br />
Kooperationen |Cooperation<br />
T. Busch, Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, Universität Göttingen<br />
A. Hoeft, G. Wietasch, Abteilung Anaesthesiologie und operative Intensivmedizin, Universität<br />
Bonn, (Dilutionsverfahren)<br />
E. Schmid, W. Baulig, Institut für Anästhesiologie, Anästhesie für Herz- und große Gefäßchirurgie,<br />
Universität Zürich, (COLD)<br />
Prof. Dr. med. Andreas Weyland, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Klinikum Oldenburg<br />
GmbH<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, SFB Organdurchblutung<br />
Drittmittelförderung Hirnstoffwechsel<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Mielck F, Stephan H, Weyland A, Sonntag H (<strong>1999</strong>) Effects of one minimum alveolar anesthetic<br />
concentration sevoflurane on cerebral metabolism, blood flow, and CO2 reactivity<br />
in cardiac patients. ANESTH ANALG, 89(2): 364-9.<br />
Mielck F, Wietasch G, Weyland A, Buhre W, Meier-Theile C, Hoeft A, Sonntag H (2001) Reliability<br />
of cerebral blood flow measurements by transcerebral double-indicator dilution technique.<br />
EUR J ANAESTH, 18(10): 653-61.<br />
Wietasch G, Mielck F, Scholz M, von Spiegel T, Stephan H, Hoeft A (2000) Bedside assessment<br />
of cerebral blood flow by double indicator dilution technique. ANESTHESIOLOGY, 92:<br />
367–75.<br />
Anhang | Appendix<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Grabowski M, Dr. med., Untersuchung zur Belastung des Notarztes im außerklinischen Rettungsdienst:<br />
Eine Analyse verschiedener Einsatzphasen mittels EKG-Überwachung. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Radke O, Dr. med., Effekte von Remifentanil und Remifentanil/Propofol auf die systemische<br />
Hämodynamik, Myokarddurchblutung und -metabolismus bei Patienten mit koronarer<br />
Herzkrankheit. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Rittmeyer O, Dr. med., Nebenwirkungen von 6% Hydroxyethylstärke (200/05) und 3% flüssigmodifizierter<br />
Gelatine beim perioperativen Volumenersatz. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Yamin M, Dr. med., Entwicklung und Evaluation eines Kreislaufmodells anhand direkter und<br />
indirekter Organdurchblutungsmessmethoden. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Auerswald M, Dr. med., Herzfrequenzänderungen bei Notärzten im bodengebundenen Rettungsdienst<br />
- Eine Analyse bezogen auf ausgewählte Diagnosegruppen. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Burmester R, Dr. med., Einfluss der hohen thorakalen Epiduralanaesthesie auf die myokardiale<br />
Kontraktilität und Durchblutung, den myokardialen Sauerstoffverbrauch und Metabolismus<br />
sowie die systemische Hämodynamik bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit<br />
im Rahmen einer aorto-k. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
519 7
3 520<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGIE IV<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGY IV<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
2001, EACTA, Congress organizer Prof. Dr. med. Hans Sonntag, Weimar<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Hans Sonntag<br />
McSPI/IREF: Scientific Subgroup: Physiology/Pharmacology<br />
Dr. med. Stephan Kazmaier<br />
DGAI; Arbeitskreis Kardioanaesthesie; Gruppe Qualitätssicherung innerhalb des Arbeitskreises<br />
Kardioanaesthesie; Gruppe Leitlinien innerhalb des Arbeitskreises Kardioanaesthesie<br />
Dr. med. Oliver C. Radke<br />
DGAI; Arbeitskreis Kardioanaesthesie<br />
Dr. med. Gerd-Gunnar Hanekop<br />
DGAI; Arbeitskreis Kardioanaesthesie; DGSS; IASP; DGP; Stellvertretender Vorsitzender<br />
des Arbeitskreises Forschung innerhalb der DGP.<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
McSPI/IREF<br />
Prof. Dr. med. Edith R. Schmid, Abteilung Herzanästhesie des Zentrums Anästhesiologie,<br />
Universitätsspital Zürich, Schweiz<br />
Prof. Dr. med. Leon Drobnik, Abteilung Anästhesie, Universitätsklinikum Posen, Polen<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Amin Mohammed Yussuf, Nigeria, DAAD-Stipendiat, 1995-<strong>1999</strong><br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Lilith Harutjunyan, ZARI-Drittmittel, DAAD, 15.10.2000-31.01.2003<br />
Maria Nikova, ZARI-Drittmittel, 1.04.2000-31.03.2001<br />
Amadeusz Ziarkowski, ZARI-Drittmittel, 1.04.2000-30.09.2001<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Zwillingsmassenspektrometer, Fa. Balzers, Liechtenstein<br />
HP-Sonos 4500 TEE<br />
HP-Sonos 5500 TEE
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin<br />
ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGISCHE FORSCHUNG<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine<br />
DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGICAL RESEARCH<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Gerhard Hellige<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Hellige, Gerhard Prof. Dr. med. ghellig@gwdg.de 39-5908<br />
Vetterlein, Friedrich Prof. Dr. med. fvetterl@med.uni-goettingen.de 39-5308<br />
Frerichs, Inéz PD Dr. med. isipink@gwdg.de 39-5919<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Hahn, Günter Dr. biol. hum., Dipl.-Ing. ghahn@gwdg.de 39-9730<br />
Dudykevych, Taras Dr. Ing. tdudyke@gwdg.de 39-8829<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Entwicklung eines anwendungsspezifisch<br />
optimierten Impedanz-Tomographie-Systems<br />
3 Nicht-invasive klinische Untersuchungen der<br />
regionalen Lungenventilation mittels funktioneller<br />
elektrischer Impedanztomographie<br />
3 Gravitationsabhängige Veränderungen der<br />
Verteilung der regionalen Lungenventilation–<br />
Untersuchungen in Schwerelosigkeit<br />
3 Entwicklung von Therapieschemata für die<br />
Behandlung des Nierenversagens nach großen<br />
Weichteilverletzungen<br />
3 Projekte externer Habilitanden<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Development of an Application Optimised<br />
Impedance Tomography System<br />
3 Non-invasive Clinical Studies on Regional Lung<br />
Ventilation by Means of Functional Electrical<br />
Impedance Tomography<br />
3 Gravity-dependent Changes in Distribution of<br />
Regional Lung Ventilation in Weightlessness<br />
3 Development of Therapeutic Schemes for the<br />
Treatment of Renal Insufficiency Following Large<br />
Soft Tissue Injuries<br />
3 Projects of External Post Docs<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5900 Fax: +49-551-39-8676<br />
ghellig@gwdg.de www.mi.med.uni-goettingen.de/zari/
3 522<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGISCHE FORSCHUNG<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGICAL RESEARCH<br />
Einleitung<br />
Mit ihrer Verlagerung aus dem Zentrum Physiologie in die Klinik<br />
im Jahr 1993 ist die frühere Abteilung für Experimentelle<br />
Kardiologie entsprechend ihrer neuen Ansiedlung im Zentrum<br />
Anaesthesie in „Abteilung für Anaesthesiologische Forschung“<br />
umbenannt worden. Sie ist gleichzeitig Teil des neu etablierten<br />
Herzzentrums. Als klinisch-theoretische Forschungseinrichtung<br />
sieht sie ihre Aufgabe einerseits in der selbständigen<br />
Durchführung klinisch orientierter Forschung gegebenenfalls<br />
in Kooperation mit klinischen Abteilungen. Andererseits steht<br />
sie zur methodischen und experimentellen Unterstützung der<br />
Forschungsprojekte von Mitarbeitern klinischer Abteilungen<br />
zur Verfügung. Dieses Angebot beinhaltet auch eine passagere<br />
Integration dieser Wissenschaftler mit der Möglichkeit, eigene<br />
Fragestellungen unter Nutzung der methodischen und personellen<br />
Ressourcen der Abteilung sowie der dort etablierten<br />
Modelle zu bearbeiten.<br />
Die Kernarbeitsfelder liegen im Bereich Kreislauf, Herz und<br />
Lunge, wobei sowohl pathophysiologische und pharmakologische<br />
Aspekte behandelt werden. Ein weiterer relevanter<br />
Schwerpunkt ist die Entwicklung und Validierung neuer apparativer<br />
Methoden zur Diagnostik und Therapie. Dementsprechend<br />
setzen sich die wissenschaftlichen Mitarbeiter aus<br />
Medizinern, Physiologen, Pharmakologen und Ingenieuren zusammen.<br />
Eine enge Verzahnung mit klinischen Wissenschaftlern<br />
ist u.a. in der von der Abteilung etablierten „EIT-Group<br />
Goettingen“ gegeben, in der verschiedene interne und externe<br />
klinische Abteilungen gemeinsam an der Methodenentwicklung<br />
und Validierung der Elektrischen Tomographie als<br />
Verfahren zum Monitoring der regionalen Lungenfunktion arbeiten.<br />
Preface<br />
The former Department of Experimental Cardiology was transferred<br />
to the University Hospital from the Centre of Physiology<br />
in 1993 and became part of the Centre of Anaesthesiology,<br />
Emergency and Intensive Care Medicine. In accordance with<br />
its new orientation, it was renamed the Department of Anaesthesiological<br />
<strong>Research</strong>. Additionally it is part of the newly established<br />
Heart Center. On the one hand, this clinical-theoretical<br />
research unit performs independent clinically oriented<br />
research projects, occasionally in cooperation with clinical<br />
departments. On the other hand, it provides the methodological<br />
and experimental support for research projects initiated<br />
by co-workers of clinical departments. This broad research<br />
orientation allows scientists from outside the department the<br />
possibility to follow their own research projects within the departmental<br />
activities, using the methodological and personal<br />
resources of the department, including established technical<br />
models.<br />
The core activities of the department are located in the<br />
fields of cardiovascular and pulmonary research and are related<br />
to both pathophysiological and pharmacological issues.<br />
Other major activities of the department include the devel-<br />
opment and validation of new diagnostic and therapeutic<br />
methods. For this reason, the staff of the department consists<br />
of specialists of different research orientations, such as medical<br />
doctors, physiologists, pharmacologists and engineers.<br />
The existing close cooperation with clinically active researchers<br />
manifests itself in different ways, e.g. the “EIT-Group<br />
Goettingen”. This research group was established within the<br />
department and unites different internal and external clinical<br />
departments in their common activity to develop, validate and<br />
establish electrical tomography as a tool for monitoring regional<br />
lung function.<br />
1. Entwicklung eines anwendungsspezifisch<br />
optimierten Impedanz-Tomographie-Systems<br />
Systementwicklung<br />
Die technologische Entwicklung eines innovativen Impedanz-<br />
Tomographie-Systems diente primär der Verbesserung der<br />
biowissenschaftlichen Forschungsmöglichkeiten unter Weltraumbedingungen.<br />
Durch die Erstellung einer hochwertigen<br />
EIT-Einheit auf der Basis neuer Digitaltechnologien werden<br />
valide Messungen auch unter elektronisch gestörten Umgebungsbedingungen<br />
ermöglicht. Der Bedarf für ein entsprechenden<br />
System wurde durch Aufnahme des Gerätedesigns in<br />
das primäre Cardiolab-Konzept für die Internationale Raumstation<br />
ISS dokumentiert. Das Impedanz-Tomographie-System<br />
ist grundsätzlich für eine nicht-invasive Beurteilung von<br />
regionaler Lungenfunktion, Kreislaufparametern und Flüssigkeitsverschiebungen<br />
geeignet.<br />
Mit der vorgesehenen technischen Umsetzung sind gleichzeitig<br />
Systeme (Goe MF I und II) entstanden, die auch die hohen<br />
Anforderungen von für medizinische Zwecke erfolgreich<br />
einsetzbaren EIT-Geräten erfüllen und u.a. in einer nachfolgenden,<br />
durch die Abteilung organisierten multizentrischen<br />
Anwendungsstudie hinsichtlich des intensivmedizinischen<br />
Monitorings der regionalen Lungenfunktion eingesetzt werden.<br />
Das Vorhaben ist ein Spin-off der DLR-geförderten Entwicklung<br />
in terrestrische Anwendungen in der Medizin.<br />
Entwicklung eines Patientenmonitors<br />
Der einfache, momentane Zugang zu klinisch relevanten Parametern<br />
der regionalen Lungenfunktion ist die entscheidende<br />
Voraussetzung für die klinische Akzeptanz der Elektrischen<br />
Impedanztomographie EIT als Monitoringverfahren in der<br />
intensivmedizinischen Beatmungstherapie. Ziel des Projektes<br />
istdaher die Entwicklung eines ohne spezifische EIT- oder EDV-<br />
Kenntnisse einsetzbaren virtuellen Lungenfunktionsmonitors.<br />
Basierend auf den zur Steuerung, Datenerfassung und<br />
-auswertung entwickelten Software-Tools sollen automatisch<br />
bidirektionale Interaktion zwischen PC und EIT-System,<br />
Datenmanagement, Skalierung, Autoreferenzierung und Informationsvisualisierung<br />
ermöglicht werden. Quasi instantan<br />
sind tomographische Darstellungen verschiedener Lungenfunktionsparameter<br />
(funktionelle EIT) verfügbar und im Zeitverlauf<br />
zu verfolgen. Eine fortlaufende Qualitäts- und<br />
Plausibilitätskontrolle der Daten sichert die Validität der Information.
1. Development of an Application Optimised<br />
Impedance Tomography System<br />
System development<br />
The improvement of bioscientific research possibilities under<br />
space conditions is the primary goal of the development of<br />
an innovative impedance tomography system. The construction<br />
of a high-quality EIT unit on the basis of new digital technology<br />
will enable valid measurements even in an electrically<br />
noisy environment. The need for such a unit is documented<br />
by the incorporation of the designed device into the initial<br />
Cardiolab concept of the International Space Station (ISS).<br />
The impedance tomography system is primarily suitable for the<br />
non-invasive assessment of regional lung function, circulation<br />
parameters and fluid shifts.<br />
Along with the intended technological realization, impedance<br />
tomography systems (Goe MF I and II), satisfying the strict<br />
demands for medical application, were constructed. These<br />
devices will be used amongst others in a multi-centre study,<br />
organised by the department, on the feasibility of EIT use in<br />
monitoring regional lung function in intensive care medicine.<br />
This project is a spin-off of the DLR-funded development in terrestrial<br />
application in medicine.<br />
Development of a patient monitor<br />
A simple, instantaneous access to clinically relevant parameters<br />
of regional lung function is the decisive prerequisite for<br />
the clinical acceptance of electrical impedance tomography<br />
(EIT) as a monitoring technique in intensive care ventilation<br />
therapy. The aim of this project is the development of a virtual<br />
lung function monitor suitable for users without specific<br />
EIT and computer knowledge.<br />
The developed software tools for control, data acquisition<br />
and evaluation enable an automatic bi-directional interaction<br />
between the PC and the EIT system, data management, scaling,<br />
autoreference and information visualisation. Tomographic<br />
representations of various lung function parameters (functional<br />
EIT) can be acquired almost instantaneously and their<br />
time courses followed. An ongoing quality and plausibility<br />
check of the data ensures the validity of information.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. biol. hum. Dipl.-Ing. Günter Hahn<br />
Dr. Ing. Taras Dudykevych<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. G. Ruyters, Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt, Bonn<br />
E. Zech, Fa. E.S.F., Göttingen<br />
Prof. R. Kress, Mathematisches Institut, Universität Göttingen<br />
Prof. U. Weihs, Fachhochschule Hildesheim/Holzminden, Fachbereich Forstwirtschaft und<br />
Umweltmanagement, Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF/DLR, Entwicklung von Technologien für biowissenschaftliche Forschung unter Weltraumbedingungen,<br />
1998-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Hahn G, Beer M, Frerichs I, Dudykevych T, Schroder T, Hellige G (2000) A simple method to<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
check the dynamic performance of electrical impedance tomography systems. PHYSIOL<br />
MEAS, 21(1): 53-60.<br />
Hahn G, Thiel F, Dudykevych T, Frerichs I, Gersing E, Schroder T, Hartung C, Hellige G (2001)<br />
Quantitative evaluation of the performance of different electrical tomography devices. BIO-<br />
MEDTECH, 46(4): 91-5.<br />
2. Nicht-invasive klinische Untersuchungen der<br />
regionalen Lungenventilation mittels funktioneller<br />
elektrischer Impedanztomographie<br />
Der pulmonale Gasaustausch kann bei maschinell beatmeten<br />
Patienten durch das Auftreten von Atelektasen und/oder<br />
Überblähung beeinträchtigt werden, die zusätzlich mit einem<br />
erhöhten Risiko von sekundärer Lungenschädigung und Pneumonie<br />
einhergehen können. Der Gold-Standard zur Detektion<br />
von Atelektasen, Lungenüberblähung oder Pneumonie ist die<br />
computertomographische (CT) Thorax-Untersuchung. Eine CT-<br />
Untersuchung der beatmeten intensivmedizinischen Patienten<br />
ist jedoch mit einigen Nachteilen verbunden: sie kann nur<br />
punktuell durchgeführt werden, erfordert den Transport des<br />
Patienten zum Untersuchungsort und geht mit einer Strahlenbelastung<br />
einher.<br />
Die im Forschungsschwerpunkt 1. weiterentwickelte elektrische<br />
Impedanztomographie (EIT) ist ein neues nicht-invasives<br />
Untersuchungsverfahren, das in der Zukunft in der klinischen<br />
Umgebung als eine Methode zum kontinuierlichen<br />
Monitoring der lokalen Lungenfunktion direkt am Krankenbett<br />
eingesetzt werden könnte. Dies belegen zahlreiche experimentelle<br />
und klinische Studien aus unserer Arbeitsgruppe die<br />
unter der Nutzung der eigenen technischen Geräteentwicklungen,<br />
Goe MF I und II, durchgeführt wurden.<br />
Untersuchungen an erwachsenen intensivmedizinischen Patienten<br />
In der prospektiven internationalen Multicenterstudie McFEIT<br />
soll die Fähigkeit von EIT, die regionale Lungenfunktion bei beatmeten<br />
Patienten zu erfassen, unter der Nutzung des Göttinger<br />
Impedanztomographen Typ Goe-MF II überprüft werden<br />
und mit den computertomographischen Untersuchungen<br />
verglichen werden. Diese Studie bildet die Grundlage und ist<br />
die Voraussetzung für den späteren klinischen Einsatz von EIT<br />
zum Patienten-Monitoring und zur effektiveren Steuerung der<br />
Therapie. Durch eine Analyse der gepoolten Primärdaten der<br />
EIT-Messungen und der basalen Patientendaten wird in einer<br />
Substudie (Dr. Ing. T. Dudykevych) die Anwendbarkeit der<br />
Methodik in Abhängigkeit von Messbedingungen, Patienteneigenschaften<br />
und Erkrankungen analysiert und bewertet.<br />
Weitere Studien zur Validierung der klinischen Aussagekraft<br />
der Methodik an Intensiv- und COPD-Patienten laufen in Kooperation<br />
mit den entsprechenden klinischen Abteilungen.<br />
Untersuchungen an Früh- und Neugeborenen<br />
Bei dem Vorhaben wird die Möglichkeit einer nicht-invasiven<br />
Beurteilung der regionalen Lungenventilation bei beatmeten<br />
und spontanatmenden Früh- und Neugeborenen mittels der<br />
elektrischen Impedanztomographie (EIT), evaluiert. Insbesondere<br />
die Früh- und Neugeborenen mit bekannt hoher Strah-<br />
523 7
3 524<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGISCHE FORSCHUNG<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGICAL RESEARCH<br />
lensensitivität ihrer Gewebe würden von einer Reduktion der<br />
Strahlenbelastung bei Einsatz der EIT und konsekutiv reduzierter<br />
Anwendung der konventionellen bildgebenden Methoden<br />
profitieren.<br />
Im Rahmen des Forschungsvorhabens sollen Früh- und<br />
Neugeborene mit der funktionellen EIT untersucht und die<br />
gewonnenen EIT-Tomogramme und -Parameter mit den im Rahmen<br />
des etablierten Monitorings auf der Intensivstation<br />
erhobenen Daten verglichen werden. Die funktionelle EIT könnte<br />
zukünftig auch bei maschineller Beatmung der Kinder als<br />
ein kontinuierliches Ventilationsmonitoring angewendet werden<br />
und somit die Information über den sofortigen Effekt von<br />
therapeutischen und pflegerischen Maßnahmen auf die Lungenventilation<br />
liefern. So könnte z.B. eine Überblähung der<br />
Lunge, die mit der Gefahr eines pulmonalen interstitiellen Emphysems<br />
oder eines Pneumothorax verbunden ist, schneller<br />
diagnostiziert werden.<br />
2. Non-invasive Clinical Studies on Regional<br />
Lung Ventilation by Means of Functional<br />
Electrical Impedance Tomography<br />
The pulmonary gas exchange of artificially ventilated patients<br />
can be compromised by the occurrence of atelectasis and/or<br />
overinflation, which may be additionally accompanied by an<br />
increased risk of secondary lung injury and pneumonia. The<br />
gold standard in the detection of atelectasis, pulmonary overinflation<br />
or pneumonia is the chest examination by computed<br />
tomography (CT). However, the CT examination of mechanically<br />
ventilated intensive care patients is associated with<br />
certain disadvantages: it can be only be performed once in a<br />
time, it requires the transport of the patient and increases the<br />
radiation load.<br />
The developed electrical impedance tomography (EIT) (see<br />
<strong>Research</strong> Focus 1) is a new non-invasive examination technique,<br />
which may be applied in the clinical surroundings in the<br />
future as a method for continuous monitoring of local lung<br />
function directly at the bedside. This has been proven by multiple<br />
experimental and clinical studies of our research group<br />
using our own technical developments, the Goe MF I and II<br />
devices.<br />
Studies on adult intensive care patients<br />
The aim of the prospective international multicenter study<br />
McFEIT is to check the ability of EIT to assess the regional lung<br />
function in artificially ventilated patients using the Göttingen<br />
impedance tomography device Goe-MF II and to compare the<br />
findings with computed tomography examinations. This study<br />
provides the basis and a prerequisite for the later clinical application<br />
of EIT in patient monitoring and effective therapy control.<br />
The applicability of the method depending on the measuring<br />
conditions, patient characteristics and disease will be<br />
analysed and evaluated in a sub-study (Dr. Ing. T. Dudykevych)<br />
on the basis of the pooled primary data of EIT measurements<br />
and patient data analysis. Further studies on the validation<br />
of the method’s clinical relevance in intensive care and COPD<br />
patients are in progress in cooperation with corresponding<br />
clinical departments.<br />
Studies on preterm and term neonates<br />
The aim of this project is the evaluation of the possibility to<br />
non-invasively assess regional lung ventilation by electrical impedance<br />
tomography (EIT) in spontaneously breathing and<br />
mechanically ventilated preterm and term neonates. Preterm<br />
and term neonates exhibit a high tissue sensitivity to radiation.<br />
Therefore, this patient group could especially benefit from<br />
the possible clinical application of EIT accompanied by the less<br />
frequent use of conventional imaging techniques and reduced<br />
radiation load.<br />
Within the frame of this research project, preterm and term<br />
neonates should be examined by the functional EIT and the acquired<br />
EIT tomograms and parameters compared with the data<br />
obtained by established conventional monitoring techniques<br />
used in the ICU. The functional EIT may become a useful tool<br />
for continuous monitoring of ventilation in mechanically<br />
ventilated infants, providing instantaneous information on the<br />
immediate effect of elicited therapeutic and nursing measures<br />
on lung ventilation. For instance, the rapid diagnosis of lung<br />
overinflation, which is often associated with an increased risk<br />
of pulmonary interstitial emphysema and pneumothorax,<br />
could be achieved in this way.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. G. Hellige<br />
Dr. med. J. Hinz (Abt. Anaesthesiologie I)<br />
PD Dr. med. I. Frerichs<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. H. Burchardi, Abteilung Anaesthesie III (Intensivmedizin), Universität Göttingen<br />
PD Dr. J. H. Schiffmann, Abteilung Pädiatrie III mit Schwerpunkt pädiatrische Kardiologie<br />
und Intensivmedizin, Universität Göttingen<br />
Prof. R. Criée, Abteilung für Pneumologie, Ev. Krankenhaus Göttingen-Weende<br />
PD Dr. M. Funke, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen<br />
Prof. M. Quintel, Institut für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Universität<br />
Mannheim<br />
Prof. C. Putensen, Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Spezielle Intensivmedizin,<br />
Universität Bonn<br />
Prof. M. Ranieri, Università degli Studi di Torino, Dip. Discipline Medico-Chirurgich, Sez.<br />
Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Giovanni Battista, Turin, Italien<br />
Dr. K.G. Hickling, Department of Intensive Care, Gold Coast Hospital, Southport, Queensland,<br />
Australien<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Frerichs I, Hahn G, Hellige G (<strong>1999</strong>) Bestimmung der regionalen Ventilation bei einseitiger<br />
Lungenschädigung mittels funktioneller elektrischer Impedanztomographie. INTENSIV- UND<br />
NOTFALLBEHANDLUNG, 24: 87-92.<br />
Frerichs I, Hahn G, Hellige G (<strong>1999</strong>) Thoracic electrical impedance tomographic measurements<br />
during volume controlled ventilation-effects of tidal volume and positive end-expiratory<br />
pressure. IEEE T MED IMAGING, 18(9): 764-73.<br />
Frerichs I, Hahn G, Schiffmann H, Berger C, Hellige G (<strong>1999</strong>) Monitoring regional lung ventilation<br />
by functional electrical impedance tomography during assisted ventilation. ANN<br />
NY ACAD SCI, 873: 493-505.<br />
Frerichs I (2000) Electrical impedance tomography (EIT) in applications related to lung and<br />
ventilation: a review of experimental and clinical activities. PHYSIOL MEAS, 21(2): R1-21.<br />
Dudykevych T, Gersing E, Thiel F, Hellige G (2001) Impedance analyser module for EIT and<br />
spectroscopy using undersampling. PHYSIOL MEAS, 22(1): 19-24.<br />
Frerichs I, Schiffmann H, Hahn G, Hellige G (2001) Non-invasive radiation-free monitoring of<br />
regional lung ventilation in critically ill infants. INTENS CARE MED, 27(8): 1385-94.
Frerichs I, Hinz J, Herrmann P, Weisser G, Hahn G, Quintel M, Hellige G (<strong>2002</strong>) Regional<br />
lung perfusion as determined by electrical impedance tomography in comparison with electron<br />
beam CT imaging. IEEE T MED IMAGING, 21(6): 646-52.<br />
Frerichs I, Hinz J, Herrmann P, Weisser G, Hahn G, Dudykevych T, Quintel M, Hellige G (<strong>2002</strong>)<br />
Detection of local lung air content by electrical impedance tomography compared with electron<br />
beam CT. J APPL PHYSIOL, 93(2): 660-6.<br />
3. Gravitationsabhängige Veränderungen der<br />
Verteilung der regionalen Lungenventilation<br />
– Untersuchungen in Schwerelosigkeit<br />
Das Gravitationsfeld der Erde übt auf verschiedenste Funktionen<br />
des Körpers relevante Einflüsse aus. Hierzu gehören<br />
das Herzkreislaufsystem, der Flüssigkeitshaushalt und die Atmung.<br />
Bekannte Probleme sind das schwerkraftbedingte Kollabieren<br />
in Orthostase oder regionale Störungen der Lungenentfaltung<br />
bei Immobilisation durch schwere Erkrankungen.<br />
Andererseits bedingt auch der Wegfall der Schwerkraft bei<br />
Raumfahrtmissionen Probleme, die u.a. durch Entgleisungen<br />
im Flüssigkeitshaushalt des Körpers und Störungen der Kreislaufregulation<br />
zu erklären sind.<br />
Unter Einsatz der im Forschungsschwerpunkt 1. entwickelten<br />
nicht-invasiven elektrischen Impedanztomographie-Systeme<br />
Goe MF I und II ist eine Bestimmung der akuten Veränderungen<br />
der topographischen Verteilung der Lungenventilation,<br />
der Lungendurchblutung sowie des pulmonalen Blut- und<br />
Flüssigkeitsvolumens in Abhängigkeit von unterschiedlichen<br />
Gravitationszuständen möglich. Der Parabelflug bietet mit den<br />
Phasen der normalen Gravitation, der Schwerelosigkeit und<br />
der erhöhten Gravitation ideale Bedingungen, um den Schwerkrafteinfluss<br />
im Akutexperiment an gesunden Probanden zu<br />
studieren.<br />
Die EIT-Messungen ermöglichten erstmalig die quasi kontinuierliche<br />
Erfassung regionaler gravitationsbedingter Veränderungen<br />
der Lungenfunktion und -durchblutung auf dem<br />
Hintergrund eines erniedrigten und erhöhten Blut- und Flüssigkeitsvolumens<br />
im Brustkorb. Die Information über das Ausmaß<br />
und die Dynamik der Vorgänge zeichnet sich durch eine<br />
hohe klinische Relevanz aus. Sie ist über die Raumfahrtmedizin<br />
hinausgehend insbesondere für das Grundverständnis<br />
des Einflusses der Erdbeschleunigung auf die Lungen- und<br />
Kreislauffunktion bei liegenden Patienten mit gegebenenfalls<br />
gestörtem Flüssigkeitshaushalt relevant und hat unter Umständen<br />
auch praktische Konsequenzen für die Optimierung<br />
therapeutischer und pflegerischer Maßnahmen bei Schwerkranken.<br />
3. Gravity-dependent Changes in Distribution of<br />
Regional Lung Ventilation in Weightlessness<br />
The gravity field of the earth influences several body functions.<br />
Among others, the cardiovascular system, the fluid balance<br />
and ventilation are affected. The collapse in orthostasis and<br />
regional disorders of lung inflation due to immobilisation in<br />
the course of severe diseases are the well-known gravity-related<br />
clinical problems. On the other hand, the loss of the gravity<br />
effect during space flights may also lead to problems re-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
sulting from the disorders of fluid balance and regulation of<br />
blood circulation.<br />
The acute changes in the topographical distribution of lung<br />
ventilation and perfusion, as well as pulmonary blood and fluid<br />
volume shifts, which occur during different gravity states,<br />
may be assessed by the non-invasive electrical impedance tomography<br />
systems Goe MF I and II (see <strong>Research</strong> Focus 1). The<br />
parabolic flights offer the possibility to study the acute effect<br />
of gravity in healthy human subjects during phases of normal<br />
gravity, weightlessness and increased gravity.<br />
The EIT measurements enabled for the first time an almost<br />
continuous examination of regional gravity-dependent<br />
changes in lung function and pulmonary perfusion on the background<br />
of either decreased or increased thoracic blood and<br />
fluid volume. The information on the extent and dynamics of<br />
these changes possesses a high clinical relevance beyond<br />
space medicine. It deepens our basic knowledge of the gravity<br />
effects on pulmonary and circulatory functions in bed bound<br />
patients, who may possibly be suffering from fluid balance disorders.<br />
It may have a practical impact on the optimisation of<br />
therapeutic and nursing activities in severely ill patients.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. G. Hellige<br />
PD Dr. med. I. Frerichs<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. U. Friedrich, Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Bonn<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DLR, Bonn, Parabolflug-Kampagnen, <strong>1999</strong>, 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Frerichs I, Dudykevych T, Hinz J, Bodenstein M, Hahn G, Hellige G (2001) Gravity effects on<br />
regional lung ventilation determined by functional EIT during parabolic flights. J APPL<br />
PHYSIOL, 91(1): 39-50.<br />
Dudykevych T, Frerichs I, Hahn G, Hinz J, Thiel F, Hellige H (2001) Application of EIT for studying<br />
gravity effects on lung ventilation and LBNP induced fluid shifts during parabolic flights.<br />
In: Grimnes S; Martinsen OG; Bruvoll H (Hg.) unipub forlag (Verlag), Oslo, Norwegen, 445-9.<br />
Frerichs I, Hinz J, Dudykevych T, Bodenstein M, Hahn G, Hellige G (2001) Effect of weightlessness<br />
on regional lung ventilation determined by functional EIT. In: Grimnes S; Martinsen<br />
OG; Bruvoll H (Hg.) unipub forlag (Verlag), Oslo, Norwegen, 439-44.<br />
4. Entwicklung von Therapieschemata<br />
für die Behandlung des Nierenversagens<br />
nach großen Weichteilverletzungen<br />
Ausgangspunkt der experimentellen Untersuchungen bildete<br />
der Befund, dass es bei großen Weichteilverletzungen mit<br />
Muskelquetschungen durch Flüssigkeitsverlust und Freisetzung<br />
von Myoglobin aus der verletzten Muskulatur zur Entwicklung<br />
eines akuten Nierenversagens kommen kann. Diese<br />
Situation kann im Akutexperiment durch Blutentzug und<br />
Myoglobininfusion simuliert werden. Durch Einsatz von Intravitalfarbstoffen<br />
und von Mikrosphären konnte gezeigt werden,<br />
dass sich unter dieser Bedingung in der Niere eine extrem starke<br />
Ischämie durch Vasokonstriktion entwickelt und dass es<br />
gleichzeitig, speziell durch das intravasale Myoglobin bedingt,<br />
525 7
3 526<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin ABTEILUNG ANAESTHESIOLOGISCHE FORSCHUNG<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine DEPARTMENT OF ANAESTHESIOLOGICAL RESEARCH<br />
im Gesamtkreislauf zu einer verstärkten Zentralisation mit Verkürzung<br />
der Überlebenszeit kommt.<br />
Um die genannte Effekte an der Niere näher zu charakterisieren,<br />
werden neben den in vivo-Experimenten Untersuchungen<br />
an der isoliert perfundierten Niere durchgeführt. Auch<br />
dasisolierte Organ reagiert auf Senkung des Perfusionsdrucks<br />
und freies Myoglobin mit einer schweren Funktionsstörung, die<br />
der Akutphase des Kreislaufschocks entspricht. Ziel der Untersuchungen<br />
in diesem Modell ist die vergleichende Wertung<br />
verschiedener Interventionen zur Durchbrechung der Entwicklung<br />
eines akuten Nierenversagens. Durch Zugabe von<br />
speziesfremdem Serum kann an der isolierten Niere auch ein<br />
Zustand erzeugt werden, der der Spätphase des traumatischen<br />
Schocks hinsichtlich Aktivierung des Komplementsystems entspricht.<br />
An diesem modifizierten Modell werden verschiedene<br />
Substanzen (u.a. ein löslicher Komplementrezeptor) mit inhibitorischer<br />
Wirkung auf diese Aktivierung untersucht.<br />
4. Development of Therapeutic Schemes<br />
for the Treatment of Renal Insufficiency<br />
Following Large Soft Tissue Injuries<br />
The starting point of our experiements centres on the finding<br />
that fluid loss and release of myoglobin from injured skeletalmuscle<br />
following large soft tissue injuries with muscle contusion<br />
lead to acute renal insufficiency. These conditions can<br />
be experimentally simulated through blood withdrawal and<br />
myoglobin administration. Under these conditions, the use<br />
of intravital staining agents and microspheres revealed that<br />
kidneys suffer from an extremely severe ischaemia due to vasoconstriction<br />
with a simultaneously occurring centralisation of<br />
systemic circulation and decreased survival rate which can<br />
be mainly attributed to the effect of intravascular myoglobin.<br />
To characterise the stated renal effects in detail, examinations<br />
on isolated perfused kidneys are performed along with<br />
experiments under in vivo conditions. The fall in perfusion<br />
pressure and free myoglobin lead to a severe functional disturbance<br />
of the isolated organ, corresponding to the acute<br />
phase of hypovolemic shock. The aim of the experiments in<br />
this model is the comparative evaluation of different interventions<br />
intended to stop the development of acute renal insufficiency.<br />
The administration of serum of another species induces<br />
a functional disturbance of isolated kidneys, which, with<br />
respect to complement activation, corresponds with the late<br />
phase of traumatic shock. The inhibitory effect of several substances<br />
(e.g., soluble complement receptor) on this activation<br />
process will be tested in this model.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Friedrich Vetterlein<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Bundesministerium des Inneren, Zentralstelle für Zivilschutz, 2000-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Fuller TF, Sattler B, Binder L, Vetterlein F, Ringe B, Lorf T (2001) Reduction of severe ischemia/reperfusion<br />
injury in rat kidney grafts by a soluble P-selectin glycoprotein ligand. TRANS-<br />
PLANTATION, 72(2): 216-22.<br />
5. Projekte externer Habilitanden<br />
1. Einfluss von Anaesthetika auf die Vasomotorik isolierter<br />
Koronararterien-Segmente<br />
Im Hinblick auf die Narkoseführung bei Patienten mit kardialen<br />
Vorerkrankungen wird die Wirkung von Injektions- und Lokalanaesthetika<br />
sowie von Analgetika und Muskelrelaxanzien<br />
auf die Vasomotorik von Koronarsegmenten mit intakter und<br />
gestörter Endothelfunktion untersucht.<br />
Schweine-Koronarien werden intakt oder artifiziell endothelgeschädigt<br />
untersucht; menschliche Koronarien aus explantierten<br />
Herzen weisen den dem jeweiligen Krankheitsbild<br />
entsprechenden Umbau der Gefäßwand auf. Die isolierten<br />
Koronarringe werden in Organbäder gebracht und mit Kraftaufnehmern<br />
verbunden, um die direkten Effekte der in der Anaesthesie<br />
gebräuchlichen Medikamente auf den Gefäßtonus<br />
und ggf. ihre Endothelabhängigkeit zu untersuchen. Mit Hilfe<br />
von Hemmsubstanzen für Signal-Transduktionswege werden<br />
verschiedene vasoaktive Prinzipien (NO, Eikosanoide, Kalium-Kanäle,<br />
Calcium-Kanäle u.a.) blockiert, um Aufschluss<br />
über Wirkmechanismen der genannten Anaesthetika hinsichtlich<br />
der Tonusbeeinflussung der glatten Gefäßmuskulatur<br />
zu erhalten.<br />
2. Die Ontogenese der neonatalen Myokardfunktion<br />
Am Modell des isolierten, antegrad perfundierten Kaninchenherzen<br />
(„working heart“) wurden die positiv inotropen Effekte<br />
verschiedener Pharmaka quantifiziert und zwischen neugeborenen,<br />
heranwachsenden und reifen Herzen differenziert.<br />
In einer Kooperation mit Prof. Dr. M. Böhm konnten die Funktionsparameter<br />
mit molekularbiologischen Daten korreliert<br />
werden. Insbesondere gelang es die Bedeutung des Na + -Ca 2+ -<br />
Austauschers und der sarkoplasmatischen Ca 2+ -ATPase für die<br />
neonatale Myokardfunktion zu charakterisieren. Ziel unserer<br />
experimentellen Untersuchungen ist es insbesondere, die Bedeutung<br />
des trans-sarkolemmalen Ca 2+ -Transportes für den<br />
Ca 2+ -Transienten und die Kraftentfaltung näher zu charakterisieren.<br />
Hierzu werden die Effekte verschiedener positiv inotroper<br />
Medikationen auf das insuffiziente neonatale Herz registriert<br />
und durch gezielte pharmakologische Interventionen<br />
die funktionelle Bedeutung des Na + -Ca 2+ -Austauschers für den<br />
Ca 2+ -Transienten und die elektromechanische Kopplung analysiert.<br />
Des Weiteren interessieren uns Veränderungen in der<br />
Genexpression der Kalzium-Transportproteine nach „myocardial<br />
stunning“.<br />
5. Projects of External Post Docs<br />
1. Influence of anaesthetic agents on the vascuar tone of<br />
isolated coronary artery segments<br />
In this project, the effect of intravenous and local anaesthetics,<br />
as well as that of analgetic and muscle paralytic agents<br />
on the vascular tone of coronary artery segments with intact<br />
and disturbed endothelial function is studied. These effects<br />
are of relevance to patients suffering from cardiac diseases<br />
and undergoing general anaesthesia. Porcine coronary arteries<br />
with intact or artificially disturbed endothelium function
are studied. Human coronary arteries of explanted hearts exhibit<br />
different degrees of endothelium malfunction corresponding<br />
with the cardiac disease present. The contractile<br />
force of the isolated coronary artery rings is continuously<br />
measured in an organ bath to study the effects of various<br />
anaesthetic agents on the blood vessel tone and their dependence<br />
on the endothelial function. Further, the effect of<br />
anaesthetics on the vascular muscle tone is characterised in<br />
detail by the administration of agents blocking the signal transduction<br />
of multiple vasoactive substances (nitric oxide,<br />
eicosanoids, potassium and calcium channels, etc.)<br />
2. Ontogenesis of the neonatal myocardial function<br />
The positive inotropic effects of different pharmaceutical<br />
agents have been studied in a model of the isolated, antegrade-perfused<br />
rabbit heart (“working heart”) and the differences<br />
between the neonatal, developing and developed<br />
hearts were quantified. The functional parameters were correlated<br />
with the molecular biological data obtained in cooperation<br />
with Prof. Dr. M. Böhm. The characterisation and significance<br />
of the Na + -Ca 2+ exchanger and the sarcoplasmic Ca 2+ -<br />
ATPase in the neonatal myocardial function represent the main<br />
findings of this study.<br />
The aim of our experimental study is to characterise the significance<br />
of the transsarcolemmal Ca 2+ transport in the Ca 2+<br />
gradient and force development. The effects of different positive<br />
inotropic agents on the failing neonatal myocardium will<br />
be followed and the functional importance of the Na + - Ca 2+<br />
exchanger for the establishment of the Ca 2+ gradient and electro-mechanical<br />
coupling analysed by selected pharmacological<br />
interventions. A further area of interest is the gene expression<br />
of calcium transport proteins after “myocardial stunning”.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Adalbert Klockgether-Radke (Abt. Anaesthesiologie I)<br />
Prof. Dr. med. Gerhard Hellige (Projekt 1)<br />
PD Dr. med. Jan Holger Schiffmann, Abteilung Pädiatrie III mit Schwerpunkt pädiatrische Kardiologie<br />
und Intensivmedizin<br />
Prof. Dr. med. Gerhard Hellige (Projekt 2)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Prof. Dr. M. Böhm, Abteilung Innere Medizin/Kardiologie, Universität Homburg/Saar<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Klockgether-Radke AP, Gravemann J, Kettler D, Hellige G (2000) Influence of opioids on the<br />
vascular tone of isolated porcine coronary artery segments. ACTA ANAESTH SCAND, 44(9):<br />
1134-7.<br />
Klockgether-Radke AP, Frerichs A, Kettler D, Hellige G (2000) Propofol and thiopental attenuate<br />
the contractile response to vasoconstrictors in human and porcine coronary artery segments.<br />
EUR J ANAESTH, 17(8): 485-90.<br />
Klockgether-Radke AP, Haemmerle A, Kettler D, Hellige G (2000) Do muscle relaxants influence<br />
vascular tone in isolated coronary artery segments? EUR J ANAESTH, 17(8): 481-4.<br />
Schiffmann H, Gleiss J, von Hirscheydt A, Schroder T, Kahles H, Hellige G (2001) Effects of<br />
epinephrine on the myocardial performance and haemodynamics of the isolated rat heart<br />
during moderate hypothermia - importance of calcium homeostasis. RESUSCITATION, 50(3):<br />
309-17.<br />
Schiffmann H, Flesch M, Hauseler C, Pfahlberg A, Bohm M, Hellige G (<strong>2002</strong>) Effects of different<br />
inotropic interventions on myocardial function in the developing rabbit heart. BA-<br />
SICRES CARDIOL, 97(1): 76-87.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Frerichs I, Elektrische Impedanztomographie ein nicht-invasives Verfahren zum Monitoring<br />
der regionalen Lungenventilation. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Schiffmann JH, Die pharmakologische Beeinflussung der neonatalen Myokardfunktion. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2001<br />
Klockgether-Radke A, Einfluss von Anästhetika und Muskelrelaxanzien auf die Vasomotorik<br />
isolierter Koronararterien-Segmente. Habilitation Universität Göttingen 2001.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Frerichs A, Dr. med., Einfluss anaesthesiologischer Pharmaka auf die Vasomotorik intakterund<br />
endothelgeschädigter Koronararteriensegmente. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Vogel B, Dr. med., Randomisierte, doppelblinde und multizentrische Vergleichsstudie über<br />
die Nebenwirkungen von ionischem und nicht-ionischem Kontrastmittel in der Kardiologie<br />
(K.I.K.). Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hagemann I, Dr. med., In-vitro-Untersuchungen zum Einfluss von Ketamin auf die koronare<br />
Vasomotorik vom Menschen und vom Schwein. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Kurpitz M, Dr. med., Einsatz der funktionellen elektrischen Impedanztomographie (f-EIT) am<br />
beatmeten Patienten zur Beurteilung der regionalen Lungenventilation. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Lehmann S, Dr. med. dent., Untersuchungen zur Effektivität wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung<br />
in der Detonisierung der Kaumuskulatur im Vergleich mit konventionellen physikalischtherapeutischen<br />
Verfahren. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Lossdörfer S, Dr. med. dent., Wirkungen des Opioid-Rezeptor-Agonisten Fentanyl und des<br />
Opioid-Rezeptor-Antagonisten Naloxon bei systemischer und lokaler epikardialer Zufuhr auf<br />
den Bradykinin-induzierten exzitatorischen Herzreflex an der anästhesierten Ratte. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Süchting A, Dr. med. dent., Der Einfluss ionischer und nicht-ionischer Röntgenkontrastmittel<br />
auf das ionisierte Magnesium - Urografin® 76 %, Solutrast® 370 und Imeron® 400<br />
im Vergleich unter Berücksichtigung enthaltener Chelatbildner -. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Schmidt P, Dr. med., Bewegtbilddarstellung der pulmonalen Ventilationskinetik mit Hilfe der<br />
Elektrischen Impedanztomographie. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bodenstein M, Dr. med., Untersuchungen über die Anwendbarkeit der funktionellen elektrischen<br />
Impedanztomographie bei langzeitbeatmeten Patienten. Entwicklung von Methoden<br />
zur Analyse und zur Reparatur gestörter Messungen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Noorani Najafi F, Dr. med., Infrarot-A-Durchlässigkeit verschiedener Abdeckmaterialien: Invitro-Untersuchungen<br />
und In-vivo-Anwendungen. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wiludda E, Dr. med., Die Wirkung des Na+-Kanal-Modulators BDF 9148 auf postischämisch<br />
funktionsgestörtes neonatales und adultes Myokard. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. G. Hellige<br />
CARDIOLAB Module Science Team (DLR, CNES)<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Dr. med. M. Ranieri, Università degli Studi di Torino, Dip. Discipline Medico-Chirurgich,<br />
Sez. Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Giovanni Battista, Turin, Italien<br />
Dr. K.G. Hickling, Dept. of Intensive Care, Gold Coast Hospital, Southport, Queensland, Australien<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Fa. Astrium, Bremen<br />
Fa. Dräger, Lübeck<br />
Fa. Viasys, Höchheim<br />
527 7
3 528 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin<br />
PROFESSUR FÜR SPORTMEDIZIN<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine<br />
PROFESSORSHIP FOR SPORTS MEDICINE<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Niklas, Andrée Prof. Dr. med., Dr. rer. nat. aniklas@gwdg.de 39 5692<br />
Weitere Arbeitsgruppenmitglieder | Other Group Members<br />
Hillmer-Vogel, Ursula Dr. med. uhillmer@sport.uni-goettingen.de 39-5922<br />
Thegeder, Harald Dipl. Sportl. hthegede@sport.uni-goettingen.de 39-5684<br />
Hottowitz, Ralf Dipl.- Ing. rhottowi@sport.uni-goettingen.de 39-5922<br />
Sprangerweg 2 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-5692 Fax: +49-551-39-5641<br />
aniklas@gwdg.de www.mi.med.uni-goettingen.de/sportmedizin
3 530<br />
Zentrum Anaesthesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin PROFESSUR FÜR SPORTMEDIZIN<br />
Centre for Anaesthesiology, Emergency and Intensive Care Medicine PROFESSORSHIP FOR SPORTS MEDICINE<br />
Kurzdarstellung<br />
Das Fachgebiet der Sportmedizin beinhaltet zwei große Aufgabenbereiche:<br />
Die orthopädisch-traumatologische Sportmedizin<br />
und die internistisch-leistungsphysiologische Sportmedizin.<br />
Darüber hinaus sind aus sportwissenschaftlicher Sicht<br />
die folgenden Bereiche zu nennen: Der Leistungs- und Breitensport,<br />
der Behinderten- und Therapiesport sowie Prävention<br />
und Rehabilitation.<br />
Die Professur befasst sich mit folgenden Forschungsschwerpunkten:<br />
3 Präventive und rehabilitative Sport-, Arbeits- und Hyperbarmedizin<br />
3 Leistungsphysiologie: Die Spiroergometrie ist eine Untersuchungsmethode<br />
der Sport- und Arbeitsmedizin zur Prüfung<br />
der allgemeinen körperlichen Leistungsfähigkeit, der<br />
Funktion des kardio-pulmonalen Systems und des Stoffwechsels<br />
unter definierten Belastungsbedingungen.<br />
3 Biomedizintechnik in der Leistungsmedizin – Messtechnik:<br />
Dieser Forschungsschwerpunkt erfordert eine Zusammenarbeit<br />
zwischen Medizin, exakten Naturwissenschaften und<br />
Trainingswissenschaften.<br />
3 Biomechanik in der rehabilitativen Medizin und im Behindertensport:<br />
Biomechanische Messmethoden werden sowohl<br />
in der Sport- als auch in der rehabilitativen Medizin<br />
zur Objektivierung von unterschiedlichen Bewegungsabläufen<br />
und –mustern benötigt. Sie dienen der Evaluation<br />
des motorischen Lernens, von Operationsergebnissen, der<br />
prothetischen Versorgung sowie der funktionellen Leistungsfähigkeit.<br />
3 Sportartspezifische Leistungsdiagnostik – Schwimmen,<br />
Tauchen: Die sportartspezifische Leistungsdiagnostik ist<br />
nicht auf den Wettkampf- und Leistungssport begrenzt sondern<br />
dient vor allem der Evaluation der funktionellen Leistungsfähigkeit<br />
im Alltag und im Beruf z.B. während und<br />
nach einer rehabilitativen oder sekundär präventiven Therapie.<br />
3 Leistungsdiagnostik für den Behindertensport: Schwimmen,<br />
Ski alpin (Nationalmannschaft der Behinderten)<br />
Abstract<br />
The field of Sports Medicine centres around two main areas:<br />
Orthopaedic- traumatic sports medicine and performance<br />
physiology. In the past, the team has worked with the full spectrum<br />
of the athletic population, from international elite athletes<br />
to mass sports, from disabled sport to therapeutic sport,<br />
as well as sport as a preventive and rehabilitative measure.<br />
Our research focuses on:<br />
3 Preventive and Rehabilitative Sports Medicine, Work Physiology,<br />
and Hyper Baric Medicine<br />
3 Performance Physiology: Spiroergometry is an examination<br />
method used in sports and industrial medicine to test the<br />
general physical efficiency, the function of the cardio-pulmonary<br />
system and the metabolism under defined levels<br />
of endurance.<br />
3 Development and Evaluation of Biomedical Devices: This<br />
research focus is based on cooperation between medicine,<br />
natural sciences, and sport sciences.<br />
3 Biomechanics in Rehabilitative Medicine and Sports for the<br />
Physically Handicapped: Biomechanical measuring methods<br />
are required both in sports- and in rehabilitative medicine.<br />
They help to evaluate the motor learning process, as<br />
well as the functional efficiency of post-operative motor patterns.<br />
3 Performance Diagnostics in Swimming and SCUBA-Diving:<br />
The sport specific performance diagnosis is not limited to<br />
elite and competitive sports but serves, e.g., the evaluation<br />
of the functional efficiency in every day situations, as well<br />
as after rehabilitative or secondary preventive therapy.<br />
3 Performance Diagnosis for the Physically Handicapped in<br />
Swimming and in Alpine Skiing (including the German National<br />
Physically Disabled Team)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
ChA Dr. Dr. H.W. Buhmann, Fachklinik für Orthopädie und Innere Medizin, Heilbad Heiligenstadt<br />
ChADr. Kasprowski, Brunswiek – Klinik der LVA Braunschweig, Bad Pyrmont<br />
ChADr. St. Nolte, Krankenhaus für Sportverletzte Lüdenscheid-Hellersen<br />
Dr. M. Almeling, Tinitus Klinik Grosse Allee GmbH, Bad Arolsen<br />
Dr. M. Almeling, Druckkammerzentrum am Rotkreuz-Krankenhaus, Kassel<br />
ChADr. M. Heim, Sonnenberg Klinik, Bad Sooden-Allendorf<br />
R. Junge, Rehabilitationszentrum R. Junge, Göttingen<br />
A. Jacobs, Ambulantes Reha-Zentrum, Braunschweig<br />
Frau Dipl. Ing. Claus, Brandschutz- und Rettungsamt der Hansestadt Rostock<br />
P. Lampe, Dr. A. Bauer, Zentrale Einrichtung für den Hochschulsport, Göttingen<br />
Deutscher Behinderten Sportverband (DBS), Duisburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DARA / DLR, Bonn: Einsatz von Immunsensoren zur Erfassung von Myoglobin und FABP im<br />
Serum und im Harn zur Diagnostik von Trainingswirkungen, 1996–<strong>1999</strong><br />
Braun AG, Kronberg im Taunus: Comparison of energy expenditure measured by heat flow<br />
and indirect calorimetry, 1998–<strong>1999</strong><br />
Preussen Elektra AG; PE-Kraftwerk Wilhelmshaven (KWWh): Gesund, weil ich es so will,<br />
1998–2000<br />
LVA Braunschweig: Pilotstudie zum FP „Evaluation funktioneller Leistungsfähigkeit (EFL) nach<br />
S. Isernhagen“, <strong>2002</strong>–2003<br />
LVABraunschweig: Adjuvanter Einsatz objektivierender Parameter in der arbeitsplatzbezogenen<br />
medizinischen Rehabilitation, 2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Broocks A, Meyer T, George A, Hillmer-Vogel U, Meyer D, Bandelow B, Hajak G, Bartmann<br />
U, Gleiter CH, Ruther E (<strong>1999</strong>) Decreased neuroendocrine responses to meta-chlorophenylpiperazine<br />
(m-CPP) but normal responses to ipsapirone in marathon runners. NEURO-<br />
PSYCHOPHARMACOL, 20(2) 150-61.<br />
Niklas, A (<strong>1999</strong>) Sinnesphysiologie, Hormonsystem. In: Badtke G (Hrg.) Lehrbuch der Sportmedizin.<br />
UTB Verlag, Heidelberg, Leipzig, 109-57.<br />
Niklas, A (<strong>1999</strong>) Leistungsdiagnostik für Schwimmtaucher unter besonderer Berücksichtigung<br />
der Paraplegiker. In: Roggenbach HJ (Hrg.) Tauchmedizinische Fortbildung 5. Stephani<br />
Naglschmid Verlag, Stuttgart, 77-88.<br />
Almeling M, Niklas A (2000) Die HBO-Therapie. Archimedes Verlag, Friedland.<br />
Bandelow B, Broocks A, Pekrun G, George A, Meyer T, Pralle L, Bartmann U, Hillmer-Vogel<br />
U, Ruther E (2000) The use of the panic and agoraphobia scale (P & A) in a controlled clinical<br />
trial. PHARMACOPSYCHIATRY, 33(5) 174-81.<br />
Niklas, A (2000) Laborbelastungsverfahren zur Verifizierung der Tauchtauglichkeit behinderter<br />
und nichtbehinderter Schwimmtaucher. In: Tirpitz D, Schipke JD, van Laak U (Hrg.)<br />
Tauchmedizin 6. Haefner Verlag, Heidelberg, 166-74.<br />
Thegeder, H (2000) Gesundheitsbildung durch Bewegung. Spiel und Sport. In: Becker S,<br />
Veelken L, Wallraven K (Hrg.) Handbuch Altenbildung. Leske + Budrich /BRO Verlag, Opladen,<br />
281-87.
Niklas A (2001) Thermische Wirkungen des Wassers beim Sporttauchen von Paraplegikern<br />
und Amputierten vor und nach Belastung. In: Roggenbach HJ (Hrg.) Tauchmedizinische Fortbildung<br />
6. Stephani Naglschmid Verlag, Stuttgart, 60-6.<br />
Niklas A (<strong>2002</strong>) Medizinische Leistungsdiagnostik von Schwimmtauchern unter besonderer<br />
Berücksichtigung der Belastbarkeit bei eingeschränkter Leistungsfähigkeit. In: Ohlert, H,<br />
Beckmann, J. (Hrg.) Sport ohne Barrieren. Karl Hofmann Verlag, Schondorf,181-9.<br />
Schega L, Schlothauer U, Gründer J, Altmann C, Hottowitz R, Almeling M, Niklas A (<strong>2002</strong>)<br />
Leistungsbestimmung während Unterwasserergometrie: Vergleichende Verfahren. In: Hartmann<br />
B (Hrg.), AquaEvidence in Medicine and SportScience. Eickstädt Unternehmensberatung,<br />
Coppenbrügge, CD-ROM, 18 S.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Witten F, Dr. med., Blutdruckverhalten beim Tauchen. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Wildenau G, Dr. med., Über den Einsatz von Myoglobin und h-Fatty Acid Binding Protein in<br />
Plasma und Harn zur Diagnostik von Trainingswirkungen. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Sportwissenschaftliche Dissertationen (Dr. disc. pol.)<br />
Doctorate Theses (Dr. disc. pol.)<br />
Harter W, Dr. disc. pol., Die Dynamik des Hebens in der Kritik als Gefährdungsbedingung am<br />
Arbeitsplatz – Objektivierung der Belastung durch Heben anhand der Bewegung in die Rumpfextension.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Köcher L, Dr. disc. pol., Evaluation von Maßnahmen der postoperativen Versorgung von<br />
Patienten mit vorderen Kreuzbandrupturen unter sportwissenschaftlichen Gesichtspunkten.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Ludwig H, Dr. disc. pol., Evaluation von Maßnahmen der postoperativen Versorgung von<br />
Patienten mit vorderen Kreuzbandrupturen unter sportwissenschaftlichen Gesichtspunkten.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Hohmann HJ, Dr. disc. pol., Ausgesuchte Aspekte der sportlichen Leistungsfähigkeit unter<br />
genetischen und phylogenetischen Gesichtspunkten. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Lottmann A, Dr. disc. pol., Untersuchung zur Optimierung der Belastungssteuerung im Krafttraining<br />
durch Kombination verschiedener Methoden der trainingsbegleitenden Leistungsdiagnostik.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Die nachfolgenden wissenschaftlichen Arbeiten stellen eine Auswahl von insgesamt 31<br />
Arbeiten dar:<br />
Bode C, MA, HBO bei Sportverletzungen – Wirkungsmechanismen und Wirkungen der hyperbaren<br />
Oxygenation bei stumpfen Verletzungen, Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Fischer C, Staatsprüfung f. LA-Gym., Förderung der physischen Leistungsfähigkeit von Mitarbeitern<br />
eines Kraftwerks im Rahmen einer präventiven Interventionsmaßnahme, Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Schäfer, Anne-Martina, MA, Modellvorstellungen über aktuelle und zukünftige Strukturen,<br />
Aufgaben, Organisationsformen der Wasserrettung an der Ostseeküste von Ahlbeck bis<br />
Flensburg, Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Weimar A, MA, Plötzlicher Herztod im Sport bei jungen Sportlern unter 35 Jahren – eine<br />
Betrachtung aus sportwissenschaftlicher Sicht, Diplomarbeit Universität Göttingen 2000.<br />
Jahns N, Staatsprüfung f. LA-Gym., Leistungsdiagnostische Untersuchungsmethoden für<br />
Sport- und Berufstaucher, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Peschel J, Staatsprüfung f. LA-Gym., Wirkungen muskulärer Aktivität auf Typ II Diabetes<br />
mellitus unter Berücksichtigung des Krafttrainings, Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Klingebiel K, MA, Therapeutisches Reiten als sporttherapeutische Maßnahme bei der Behandlung<br />
abhängigkeitserkrankter Menschen, Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Pahl R, MA, Dephingestützte Therapie, Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wüpper C, Staatsprüfung f. LA-Gym., Experimentelle Untersuchungen des Gasstoffwechsels<br />
bei körperlicher Arbeit – Ein Methodenvergleich (Einzelatemzuganalyse Fa. CORTEX versus<br />
Douglassack-Methode, Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
30.08–01.09.2000, Sportmedizinische Aspekte des Wassersports, Deutsche Gesellschaft<br />
für Sportmedizin und Prävention (DGSP), Göttingen / Wilhelmshausen, (Jährlich wiederkehrende<br />
Veranstaltung)<br />
01.11.–03.11.<strong>2002</strong>, Sport zur Prävention, Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention<br />
(DGSP), Göttingen, (Jährlich wiederkehrende Veranstaltung)<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
Hillmer-Vogel, Ursula, Ehrung durch die Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention<br />
(DGSP) im Rahmen des 35. Kongresses der DGSP, 27.09.2001<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Niklas, Andree<br />
Gesellschaft für Tauch- und Überdruckmedizin<br />
Gesellschaft für Physikalische Medizin und Rehabilitation<br />
Verbandsarzt Landesschützenverband Sachsen-Anhalt<br />
Medizin.-fachlicher Beirat im Landesverband Sachsen-Anhalt e.V. im Bundesverband Deutscher<br />
Schwimmmeister e.V.<br />
Präsidium der Internationalen Tauchlehrerakademie e.V. Münster<br />
Hillmer-Vogel, Ursula<br />
Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention (DGSP): Mitglied in der Sektion Frauen-Sportmedizin<br />
Sportärztebund Niedersachsen (SÄBN): Vorstandsmitglied<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. M.P. Brincat, Division of Baromedicine, Medical School, University of Malta, Guardamangia,<br />
Malta<br />
Mad Shark Diving Center Malta, Mistra Village, Malta<br />
Dr. M. Sagiv, Wingate Institut, Natanja, Israel<br />
Dr. Aage Radmann, Malmö Högskola, Malmö, Schweden<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig<br />
Otto Bock HealthCare GmbH, Duderstadt, Göttingen<br />
Schutzrechte, Patente | Intellectual Property Rights, Patents<br />
Hillmer-Vogel U, Hottowitz R (2001) Schwimmschnorchel zur Atemgasanalyse. Schutzrecht<br />
DE-19959453 A1, Patentschrift (13.06.2001), Deutsches Patent- und Markenamt.<br />
Droste T, Wegener R, Witten F, Almeling M, Hottowitz R (2001) Umgebungsdruck gesteuertes<br />
Exspirationsventil. Schutzrecht DE-10005843 A1, Patentschrift (16.08.2001), Deutsches<br />
Patent- und Markenamt.<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Ergometriesysteme:<br />
Laufbandergometer, Spezialanfertigung zur Leistungsdiagnostik (Rollstuhlsportler, Radrennsportler,<br />
Läufer).<br />
531 7
3 532 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG MEDIZINISCHE INFORMATIK<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF MEDICAL INFORMATICS<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Otto Rienhoff<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Rienhoff, Otto Prof. Dr. med. haegar@med.uni-goettingen.de 39-3431<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Giese, Karl Dr. rer. nat. karl.giese@med.uni-goettingen.de 39-6984<br />
Modler, Herbert Dr. rer. nat. hmodler@med.uni-goettingen.de 39-2759<br />
Piccolo, Ursula Dipl.-Psych. upicco@med.uni-goettingen.de 39-8224<br />
Verhey, Janko Dr. rer. nat. verhey@med.uni-goettingen.de 39-8227<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Technologiebewertung neuer IT-Verfahren im<br />
Gesundheitswesen<br />
3 Management von IT-Verfahren im<br />
Gesundheitswesen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Technology Assessment of New IT-Technologies for<br />
Health<br />
3 Management of IT-Resources for Health<br />
Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-3431 Fax: +49-551-39-2493<br />
mi@ med.uni-goettingen.de http://informatik.med.uni-goettingen.de
3 534<br />
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG MEDIZINISCHE INFORMATIK<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF MEDICAL INFORMATICS<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Medizinische Informatik hat in den Berichtsjahren<br />
ihre Arbeiten auf dem Gebiet der Virtuellen und Augmented<br />
Reality fortgeführt. In den Hintergrund getreten sind<br />
Projekte zur ärztlichen Fortbildung. Die über viele Jahre bearbeiteten<br />
Themen zur Sicherheitsinfrastruktur sind mit dem Projekt<br />
„Mitarbeiterausweis Meta Directory“ an die Arbeitsgruppe<br />
Sicherheit des Medizinischen Rechenzentrums (MRZ) übergeben<br />
worden. Dieses führt die ursprünglich forschungsmäßig<br />
bearbeiteten Themen nun in der Routine weiter. Im Berichtszeitraum<br />
hat sich die Kombination der Fächer im Zentrum<br />
in Verbindung mit den neuen Fachstudiengängen sowie dem<br />
Transferzentrum Medizintechnik außerordentlich bewährt.<br />
Eine wesentliche Aufgabe der Abteilung besteht in der<br />
Unterstützung und Beratung der verschiedenen Abteilungen<br />
des Klinikums und des Medizinische Rechenzentrums (MRZ)<br />
bei der Etablierung sogenannter Forschungsnetze. Sie unterstützt<br />
das MRZ beim Aufbau einer entsprechenden Dienstleistungsgruppe.<br />
Im Berichtszeitraum konnten so drei Forschungsnetze<br />
für Göttingen mit mehreren Millionen Euro akquiriert<br />
werden.<br />
Preface<br />
During the years under review, the Department of Medical Informatics<br />
has shifted its research focus into the areas of virtual<br />
and augmented reality. Projects dealing with vocational<br />
training for physicians have taken a back seat. <strong>Research</strong><br />
themes on security infrastructure, which have been conducted<br />
over many years, have been passed on to the security team<br />
of the Medical Computer Centre (MCC), who continue this work<br />
in the project “Mitarbeiterausweis Meta Directory”. During the<br />
reporting period, the combination of thematic areas in the Centre<br />
Informatics, Statistics and Epidemiology, coupled with new<br />
courses of studies and the Medical Techniques Transfer Network<br />
has proved itself to be greatly beneficial.<br />
The Department of Medical Informatics provides advisory<br />
and supporting services to other departments in the hospital<br />
and to the MCC in the establishment of so called <strong>Research</strong><br />
Networks. The Department is currently aiding the MCC in the<br />
development of a relevant service unit. In recent years, the<br />
activities of the department have already acquired several million<br />
Euro for the Medical School for the implementation and<br />
support of IT-infrastructure of three research networks.<br />
1. Technologiebewertung neuer IT-Verfahren<br />
im Gesundheitswesen<br />
Virtuelle Realität (VR)-Techniken bei neurologischen und<br />
psychiatrischen Krankheitsbildern<br />
In Zusammenarbeit mit klinischen Abteilungen wurden zwei<br />
VR-Testszenarien entwickelt und bis zu einer ersten Serie von<br />
Patientenuntersuchungen konsolidiert. Bei den Ergebnissen<br />
überrascht, dass für bestimmte Krankheitsbilder (z.B. Epilep-<br />
sien) die diagnostische Effizienz höher als erwartet ist, während<br />
bei einigen anderen neurologischen Symptomen (z.B. Demenz)<br />
die Leistungsfähigkeit des Testverfahrens im Vergleich<br />
zu anderen Instrumenten noch geprüft werden muss. Ein mit<br />
umfangreichen Vorbereitungen vorangetriebenes neues Vorhaben<br />
untersucht, inwieweit VR-Verfahren bei verhaltensauffälligen<br />
Jugendlichen diagnostisch und therapeutisch genutzt<br />
werden können. Hier starten erste Feldversuche im Jahr 2003.<br />
Augmented Reality (AR)-Techniken<br />
Bei der laserinduzierten Thermotherapie (LITT) handelt es sich<br />
um ein minimal-invasives Verfahren zur lokalen Tumordestruktion.<br />
Dabei wird ein Lichtleiter mit aufgesetztem Diffusor<br />
unter bildgebender Kontrolle in den Tumor eingebracht und<br />
dasTumorgewebe durch Erhitzung verödet. Seit <strong>2002</strong> wird daran<br />
gearbeitet, eine laserinduzierte Thermotheraphie unter<br />
Ultraschallkontrolle für den Kopf-Hals-Bereich zu entwickeln<br />
und zu evaluieren. Die Abteilung Medizinische Informatik hat<br />
dabei die Aufgabe übernommen, eine Bestrahlungsplanung<br />
für diesen durch inhomogene Gewebestrukturen gekennzeichneten<br />
Bereich unter Berücksichtigung von Lichtausbreitungs-<br />
und Wärmetransportprozessen zu entwickeln.<br />
Multimodale Registrierungen<br />
Visualisierungstechniken im Operationssaal speziell für Eingriffe<br />
im Kopf-Hals-Bereich werden seit dem Jahr 2000 bearbeitet.<br />
Dazu werden Daten aus verschiedenen bildgebenden<br />
Systemen zu einem Bild fusioniert („multimodale Registrierung“).<br />
Erste Registrierungen von US und MR Daten aus dem<br />
Kopf-Hals-Bereich sind durchgeführt worden, und mit Hilfe eines<br />
biomechanischen Modells sollen Ultraschall-Bilddaten<br />
aus verschiedenen anatomischen Regionen mit den High-End-<br />
Systemen des Brigham and Women’s Hospital, Boston multimodal<br />
registriert werden. Weiter werden zur Verbesserung der<br />
Therapieplanung morphologische und funktionelle Bilddaten,<br />
z.B. MR und SPECT, durch Maximierung der „mutual information“<br />
fusioniert.<br />
Biosensoren<br />
Die technische Entwicklung ermöglicht in immer stärkerem<br />
Maße die Erfassung von biologischen Parametern mit speziellen<br />
Sensoren, die durch ihren miniaturisierten Aufbau und<br />
ihre Integration in das tägliche Leben (z.B. Kleidung) vom Patienten<br />
unbeachtet für eine länger dauernde Verlaufskontrolle<br />
eingesetzt werden können. Die Abteilung Medizinische Informatik<br />
kooperiert u.a. mit der Firma Sartorius (Wäge-Technologie)<br />
in einem Projekt mit dem Ziel, Bewegungsmuster bettlägeriger<br />
Patienten als Vitalparameter zur Verlaufskontrolle der<br />
Krankheitsentwicklung zu gewinnen.<br />
Aufbau des Transferzentrums „Medizintechnik, Biotechnologie<br />
und Messtechnik“<br />
Die Einrichtung ist damit beauftragt, wirtschaftliche Verwertungen<br />
von Forschungsergebnissen zu initiieren und zu<br />
betreuen. Die Abteilung Medizinische Informatik war an der<br />
Gründung des Kompetenzzentrums im Jahre 2001 und dessen<br />
weiterer Entwicklung maßgeblich beteiligt. Zur Zeit wird es als
Drittmittelprojekt geführt. Das Land Niedersachsen und die<br />
Europäische Union fördern den Aufbau der Transferleistungen<br />
des Kompetenzzentrums MBM mit mehreren Millionen Euro.<br />
1. Technology Assessment of New<br />
IT-Technologies for Health<br />
Virtual Reality (VR)-techniques for Neurological and Psychiatric<br />
Diseases<br />
In cooperation with clinical departments two VR test settings<br />
were been developed and refined for an initial series of patient<br />
examinations. that the results surprisingly showed that the diagnostic<br />
efficiency of the test product was higher than expected<br />
for certain disease patterns (e.g. epilepsy), whereas for<br />
other neurological symptoms (e.g. dementia), the performance<br />
of the test procedure was not immediately apparent and the<br />
results have still to be correlated with those of other testing<br />
instruments. A new extensively prepared project is set to investigate<br />
the extent to which VR could be applied as a useful<br />
diagnostic and therapeutical tool for young patients with behavioural<br />
problems. The first test runs are scheduled to start<br />
in 2003.<br />
Augmented Reality (AR-) Techniques<br />
Laser induced thermotherapy (LITT) is a minimally invasive procedure<br />
for the local destruction of tumours. It uses a light fibre<br />
with a mounted diffusor, which under image control is brought<br />
into the tumour to induce necrosis in the tumor tissue by heat<br />
deposition. Since <strong>2002</strong>, research work has been carried out to<br />
develop and assess the laser induced thermotherapy under ultrasound<br />
control for the head-neck-region. The Department<br />
of Medical Informatics has undertaken the task of developing<br />
dosimetric planning for the head and neck region, which is<br />
characterised by inhomogenous tissue, taking the light and<br />
heat transport processes into consideration.<br />
Multi-modal Registration<br />
Visualisation techniques in the operation room to increasing<br />
the quality of surgical procedures, in particular for operations<br />
in the head-neck region, are in development since the year<br />
2000. Such techniques are aimed to fuse data from different<br />
medical imaging systems into one image (“multimodal registration”).<br />
The first registrations of ultrasound and MR datasets<br />
originating from the head-neck region have been already conducted.<br />
These activities were funded by a DFG grant. With the<br />
aid of a biomechanical model, ultrasound image data from different<br />
anatomical regions will be registered with the high-end<br />
computing systems available at the Brigham and Women’s<br />
Hospital, (Boston) facilities. Furthermore, in order to increase<br />
the quality of treatment planning, morphological and functional<br />
3D image data, such as MR and SPECT volume datasets,<br />
will be registered through maximisation of “mutual information”.<br />
Advances in technological development have enabled to an<br />
ever increasing extent the measurement of biological parameters<br />
using special sensors. Due to their minute size. these<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
sensors are very practical, as they could be easily incorporated<br />
into every day life of the patient (e.g. clothes) without the<br />
patient noticing them and could therefore be used for a long<br />
term monitoring. The Department of Medical Informatics cooperates<br />
with the Sartorius AG (weighing technology) in a project<br />
aimed at capturing the movement patterns of bedridden<br />
patients as vital parameters for observing the course of the disease.<br />
Foundation of a Transfer Centre “Medical Technology, Biotechnology<br />
and Measurement Techniques”<br />
The centre is involved with the initiation and coordination of<br />
the economic exploitation of the results of medical research.<br />
The Department of Medical Informatics played a decisive role<br />
in the establishment of the transfer centre 2001 and in its subsequent<br />
development. The centre is currently managed by the<br />
department as a third-party funded project has received several<br />
million Euro from State of Lower Saxony and the European<br />
Union for a three year start-up period.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dipl.-Psych. Ursula Piccolo<br />
Dr. rer. nat. Karl Giese<br />
Dr. rer. nat. Janko Verhey<br />
Dr. rer.nat. Herbert Modler<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. E. Irle, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen<br />
Dr. A. Ludwig, Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universität Göttingen<br />
Dr. H. Strik, Abteilung Neurologie, Universität Göttingen<br />
Dr. C. Fels, Abteilung Neuroradiologie, Universität Göttingen<br />
Dr. G. Göttinger, Med. Dienst, Niedersächsisches Justizministerium, Hannover<br />
Dr. F. Mohebbi, Niedergelassene Ärztin in Göttingen<br />
Dr. R. Lemor, Leiter der Arbeitsgruppe „Biomedizinische Ultraschallforschung“, Dipl.-Ing.<br />
P. K. Weber, Leiter der Arbeitsgruppe „Ultraschall Systementwicklung“, Fraunhofer-Institut<br />
für Biomedizinische Technik, St. Ingbert<br />
Prof. Dr. R. Kikinis, Surgical Planning Laboratory und Prof. Dr. F. Jolesz, Department of Radiology<br />
Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital (BWH), Boston, MA, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, RI 1000/1-1, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
DFG, Einzelförderung, Kongressreise: KON 1171/2000 VE 239/1-1 am 16.3.2000<br />
DFG, Einzelförderung, Forschungsaufenthalt 1.2.-30.4.2001 am Brigham and Women’s Hospital,<br />
Harvard Medical School, VE 239/2-2<br />
DFG, Einzelförderung, Forschungsaufenthalt 1.2.-30.4.2003 am Brigham and Women’s Hospital,<br />
Harvard Medical School, VE 239/3-1.<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kesztyues T, Mehlitz M, Schilken E, Weniger G, Wolf S, Piccolo U, Irle E, Rienhoff O (2000) Preclinical<br />
evaluation of a virtual reality neuropsychological test system: occurence of side effects.<br />
CYBERPSYCHOL BEHAV, 3: 343-50.<br />
Verhey JF, Ludwig A (2000) First experiences with transfer of digital data to a head-mounted<br />
display (HMD) in head and neck surgery. MINIM INVASIV THER, 3/4: 348-9.<br />
Verhey JF, Ludwig A (2000) First experiences with transfer of digital sonographic data to a<br />
head-mounted display (HMD) in head and neck surgery. ULTRASOUND MED BIOL, 9: 348-9.<br />
Ludwig A, Verhey JF (2000) Transfer of sonographical data to a head-mounted display (HMD)<br />
- Advantages for head and neck Surgery. In: Lemke HU, Vannier MW, Inamura K, Farman<br />
AG, Doi K (Hg.) Proceedings of the 14th International Congress and Exhibition, Computer<br />
Assisted Radiology and Surgery (CAR 2000). Elsevier Science BV Verlag, Amsterdam, 60-5.<br />
Ludwig A, Verhey JF (2001) Display tool incorporates vital presurgical images. DIAGNOSTIC<br />
IMAGING EUROPE, 17: 31-9.<br />
Verhey J, Ludwig A, Rexilius J, Warfield SK., Mamisch C, Kikinis R, Westin CF, Seibel R, Rienhoff<br />
O (<strong>2002</strong>) Multimodale nicht-rigide Registrierung von Ultraschall und MR Bilddaten unter<br />
Verwendung eines biomechanischen Modells. In: Meiler M, Saupe D, Kruggel F, Han-<br />
535 7
3 536<br />
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG MEDIZINISCHE INFORMATIK<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF MEDICAL INFORMATICS<br />
dels H, Lehmann T (Hg.) Bildverarbeitung für die Medizin <strong>2002</strong> - Algorithmen Systeme Anwendungen.<br />
Informatik aktuell. Springer Verlag, Heidelberg, 310-3.<br />
Verhey JF, Ludwig A, Rexilius J, Warfield S, Mamisch TC, Kikinis R, Westin CF, Seibel RM,<br />
Rienhoff O (<strong>2002</strong>) Multimodal nonrigid registration of ultrasound and MR data using a biomechanical<br />
model. EUR RADIOL, 12(Suppl 1): 153.<br />
2. Management von IT-Verfahren im<br />
Gesundheitswesen<br />
IT-gestützte Forschungsprozesse<br />
Seit 1998 ist der Abteilungsleiter eingebunden in die Maßnahmen<br />
zur strategischen Entwicklung der IT-Forschungsinfrastruktur<br />
in Deutschland. Dies betrifft vor allem die Kompetenznetze<br />
und Transregio SFBs des Forschungsministeriums<br />
und der Deutschen Forschungsgemeinschaft. Aus diesen Arbeiten<br />
hat sich ein eigenes Projekt entwickelt, das die Strategien<br />
der Industrie-Länder zur Beschleunigung der medizinischen<br />
Forschungsprozesse vergleicht. Diese Arbeiten werden<br />
ergänzt durch ähnliche Untersuchungen im Auftrage der<br />
DFG.<br />
CIO-Konzepte im Gesundheitswesen<br />
International ist keine ideale Lösung für das Management von<br />
IT-Prozessen im Gesundheitswesen gefunden worden. In<br />
Deutschland ist der IT-Einsatz im Gesundheitswesen im internationalen<br />
Vergleich besonders uneffizient. Im Rahmen verschiedener<br />
Untersuchungen wird geprüft, welche Organisations-,<br />
Fort- bzw. Ausbildungsmodelle hier Abhilfe schaffen<br />
könnten. Die Arbeiten unterstützen die Weiterentwicklung des<br />
Curriculums Medizinische Informatik - Health Information Officer.<br />
Studiengang „Medizinische Informatik –HIO“<br />
Das zunächst für den sechssemestrigen Bachelor-Studiengang<br />
entwickelte Curriculum „Medizinische Informatik – Health Information<br />
Officer“ baut auf dem traditionellen, international<br />
konsentierten Medizin-Informatik-Curriculum auf - akzentuiert<br />
es jedoch in Richtung auf strategisches und operationales IT-<br />
Management. Das Curriculum wird seit Oktober <strong>2002</strong> in dem<br />
Arbeitskreis 1 „Health and Medical Informatics Education“ der<br />
International Medical Informatics Association (IMIA) eingebracht,<br />
um den internationalen Studentenaustausch zu fördern.<br />
2. Management of IT-Resources for Health<br />
IT-aided <strong>Research</strong> Processes<br />
Since 1998, the Head of Department has been involved with<br />
the strategic development of IT-research-infrastructure in Germany,<br />
more specifically with the development of compentence<br />
networks and transregio-SFB’s of the BMBF and the DFG. Based<br />
on this work, a specific project has already been initiated,<br />
which compares the strategies of industrial countries to accelerate<br />
research processes. This work is complemented by<br />
similar investigations initiated by the DFG.<br />
CIO-Concepts for Health<br />
Several different approaches in IT-management can be observed<br />
internationally, yet there no ideal solution for the management<br />
of IT-processes in the health sector has been found<br />
to date. In Germany, the IT-deployment has shown itself to be<br />
especially inefficient when compared with that in other developed<br />
countries. Different studies evaluating organisational<br />
and educational models are being carried out to investigate<br />
which models may offer a suitable remedy to this problem. This<br />
work supports the continuing development of the curriculum<br />
“Medical Informatics – Health Information Officer”.<br />
Curriculum “Medical Informatics – HIO”<br />
This curriculum, developed initially for the six semester bachelor<br />
course, is founded on the internationally consented curriculum<br />
for medical informatics, but with a special emphasis<br />
on strategic and operational IT-management. Since October<br />
<strong>2002</strong>, the curriculum has been encompassed in the Working<br />
Group 1 “Health and Medical Informatics Education” of the International<br />
Medical Informatics Association (IMIA) to promote<br />
the international exchange of students.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Otto Rienhoff<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Herr M. Haase, IBM Business Consulting Services, Düsseldorf<br />
Prof. Dr. T. Tolxdorff, Abteilung Medizinische Informatik, Universitätsklinikum Benjamin Franklin,<br />
Berlin<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, GF 2.1 Internationales Benchmarking Projekt TMF, <strong>2002</strong>-2003<br />
BMBF, 01 GI 0102 Kompetenznetz Demenzen - Vertikales Netz, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Rienhoff O (<strong>1999</strong>) Archivierung in verteilten Krankenhaussystemen - Stand der Debatte.<br />
In: Steyer G, Engelhorn M, Fabricius W, Löhr KP, Tolxdorff T (Hg.) TELEMED ‘99 - Telematik<br />
im Gesundheitswesen, Tagungsband zur 4. Fortbildungsveranstaltung und Arbeitstagung.<br />
FU Berlin Verlag, Berlin, 8-9.<br />
Rienhoff O (<strong>1999</strong>) Datenschutz im Konflikt zwischen Individual- und Gemeinwohl - Vermittlungsansätze<br />
der Medizinischen Informatik im internationalen Vergleich. In: Hamm R,<br />
Möller KP (Hg.) Datenschutz und Forschung. Nomos Verlagsgesellschaft, Baden-Baden,<br />
44-53.<br />
Rienhoff O (2000) Kommunikative Dinosaurier. KLINIKMANAGEMENT AKTUELL, 13-6.<br />
Rienhoff O (2000) Retooling practitioners in the information age. STUD HEALTH TECHNOL<br />
INFORM, 76: 11-22.<br />
Rienhoff O, Laske C, van Eecke P, Wenzlaff P, Piccolo U (2000) A Legal Framework for Security<br />
in European Health Care Telematics. IOS Press Verlag, Amsterdam.<br />
Rienhoff O (2001) CIO - Chief Information Officer - Ein Führungsmodell und dessen Konsequenzen.<br />
KRANKENHAUSUMSCHAU, 11: 1012-3.<br />
Rienhoff O (2001) Digitales Krankenhaus - Signale an die Mitarbeiter. KLINIKMANAGEMENT<br />
AKTUELL, 8: 70-3.
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
Dr. med. Tibor Kesztyüs, C2-Professur an der Fachhochschule Ulm, Fachbereich Informatik,<br />
zum 1.9.2000.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Sax U, Dr. rer. nat., Modellierung ausgewählter Sicherheitsaspekte der „ambulant-stationären<br />
Verzahnung“ im deutschen Gesundheitswesen, Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
28.-29.08.2001, Chief Information Officer (CIO) – Neues Berufsfeld im Gesundheitswesen,<br />
Workshop, Universität Göttingen<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
O. Rienhoff<br />
Sprecher des Koordinierungsrates der „Telematikplattform Medizinische Forschungsnetze“<br />
Mitglied der Kommission für Rechenanlagen der Deutschen Forschungsgemeinschaft<br />
Seit <strong>1999</strong> Ehrenmitglied der International Medical Informatics Association (IMIA)<br />
Seit 2000 International Associate (Fellow) der American Medical Informatics Association<br />
Korrespondierendes Mitglied der South African Informatics Group (jetzt: South African Health<br />
Informatics Association) und der Brazilian Society of Informatics in Health, jetzt: Brazilian<br />
Society of Health Informatics (SBIS)<br />
Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie<br />
(GMDS)<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
O. Rienhoff<br />
Mitherausgeber der folgenden Serien bzw. Zeitschriften:<br />
Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, vormals Medizinische Informatik<br />
und Statistik (MMV)<br />
Methods of Information in Medicine (Schattauer)<br />
Studies in Health Technology and Informatics (IOS)<br />
International Journal of Medical Informatics (Elsevier)<br />
Computer Methods and Programs in Biomedicine (Elsevier)<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
EU- 931 411.3 Synapses Federated Health Record Server, 1996-<strong>1999</strong><br />
EU-IS-97247 „G7-Enable“- Enabling Mechanisms for Health Interworking, <strong>1999</strong>-2000<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen | Scholarship Holders<br />
Im Berichtszeitraum haben neun DAAD/IAESTE-Stipendiaten von Universitäten in Brasilien,<br />
China, Kolumbien, Süd-Afrika, Tajikistan und Ukraine 3-monatige Praktika in der Abteilung<br />
Medizinische Informatik durchgeführt.<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Laser- und Medizin-Technologie GmbH (LMTB), Berlin,<br />
Sartorius AG, Göttingen, Dipl.-Ing. V. Knappe und Dipl.-Ing. D. Schädel<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
537 7
3 538 Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG MEDIZINISCHE STATISTIK<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF MEDICAL STATISTICS<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. rer. nat. Edgar Brunner<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Brunner, Edgar Prof. Dr. rer. nat. brunner@ams.med.uni-goettingen.de 39-4991<br />
Hilgers, Reinhard Prof. Dr. rer. nat. hilgers@ams.med.uni-goettingen.de 39-4988<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Langer, Frank (bis 1/<strong>1999</strong>) Dr. rer. nat. Langer_Frank@Lilly.com –<br />
Domhof, Sebastian (bis 3/<strong>2002</strong>) Dr. rer. nat. sebastian.domhof@sap.com –<br />
Munzel, Ullrich (bis 2/2001) Dr. rer. nat. ullrich.munzel@viatris.de –<br />
Siemer, Alexander (bis 6/<strong>2002</strong>) Dr. rer. nat. alexander.siemer@bc.boehringer-ingelheim.com –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Nichtparametrische Verfahren für Verlaufsdaten<br />
3 Rangverfahren für ordinale Daten<br />
3 Klinische Studien nach gesetzlichen Anforderungen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Nonparametric Procedures for Longitudinal Data<br />
3 Rank Procedures for Ordered Categorical Data<br />
3 Clinical Trials In Accordance With Legal Standards<br />
Humboldtallee 32 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-4990/4991 Fax: +49-551-39-4995<br />
brunner@ams.med.uni-goettingen.de www.ams.med.uni-goettingen.de
3 540<br />
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG MEDIZINISCHE STATISTIK<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF MEDICAL STATISTICS<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen in der Forschung, der Lehre<br />
und in der Beratung und Unterstützung der Mitglieder der<br />
Medizinischen Fakultät in Fragen der Biostatistik, d.h. bei der<br />
Planung, Durchführung, Analyse und Interpretation der Ergebnisse<br />
von Experimenten, Versuchen und Studien.<br />
In der Zusammenarbeit mit klinischen Einrichtungen werden<br />
auch Aufgaben der Logistik und eines Biometrischen<br />
Zentrums für klinische Studien übernommen. Dabei sind die<br />
zunehmenden nationalen und internationalen gesetzlichen Anforderungen<br />
hinsichtlich der Qualitätssicherung zu integrieren.<br />
In der eigenen methodischen Forschung befassen wir uns<br />
mit der Entwicklung von statistischen Analyseverfahren für Daten,<br />
bei denen keine Normalverteilung angenommen werden<br />
kann, insbesondere Verlaufsdaten. Dabei wird besonders Wert<br />
darauf gelegt, dass die Verfahren auch bei relativ kleinen Stichprobenumfängen<br />
anwendbar sind. Zur Durchführung der Rechnungen<br />
wird Software entwickelt, die bei unserer Beratung eingesetzt<br />
wird.<br />
Derzeit werden zwei neue Schwerpunkte aufgebaut: (1) Methoden<br />
der Biostatistik zur Planung und Analyse von cDNA-<br />
Chip Experimenten und (2) Statistische Methoden zur Bewertung<br />
der Zuverlässigkeit von bildgebenden Verfahren bei mehreren<br />
Readern.<br />
Preface<br />
<strong>Research</strong>, teaching and statistical consulting represent the<br />
main tasks of the Department of Medical Statistics. In statistical<br />
consulting, support is provided for the members of the<br />
Medical Faculty regarding questions in designing, performing<br />
and analysing experiments, trials and studies.<br />
In collaboration with clinical departments, logistic tasks<br />
and the function as a biometric centre for clinical trials are<br />
undertaken. The growing national and international legal standardswith<br />
regard to quality assurance must be integrated here.<br />
Our main interest in research is the development of appropriate<br />
procedures for the analysis of data where the normal<br />
distribution cannot be assumed. In particular, it is important<br />
that such procedures should also be applicable in the case<br />
of small sample sizes. To enable the extensive computations,<br />
software programs are developed and applied in our consulting<br />
practice.<br />
At present, two new topics are in development: (1) Statistical<br />
methods for the designs and analysis of cDNA-microarray<br />
experiments and (2) statistical methods for the assessment of<br />
the accuracy of diagnostic procedures, in particular when several<br />
readers are involved.<br />
1. Nichtparametrische Verfahren<br />
für Verlaufsdaten<br />
Zur Auswertung einfacher Versuche existieren seit vielen Jahren<br />
so genannte nichtparametrische Verfahren, insbesondere<br />
Rangverfahren, falls keine Normalverteilung für die erhobenen<br />
Daten angenommen werden kann. Viele Laborexperimente,<br />
Tierversuche und Studien mit Probanden und Patienten haben<br />
aber eine komplizierte Struktur, wie zum Beispiel Verlaufsdaten<br />
oder Versuche mit Messwiederholungen am selben Individuum.<br />
In Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen<br />
Kooperationspartnern wurden daher auch für komplexe<br />
Versuche, insbesondere für longitudinale Daten Verfahren entwickelt,<br />
die nicht die Normalverteilung voraussetzen. Diese<br />
Verfahren basieren auf den Rängen der Beobachtungen. Dazu<br />
war die Entwicklung einer allgemeinen Theorie notwendig, die<br />
auch die Einbeziehung von gleichen Messwerten (Daten mit<br />
Bindungen) gestattet. Ganz besonders wurde Wert darauf gelegt,<br />
dass nicht nur Verfahren entwickelt wurden, die bei sehr<br />
großen Stichprobenumfängen anzuwenden sind sondern dass<br />
auch gute Approximationen für kleine Stichprobenumfänge zur<br />
Verfügung stehen. Zur Durchführung der umfangreichen Rechnungen<br />
wurden sowohl eigene Makros in SAS-IML entwickelt<br />
als auch in Zusammenarbeit mit der Firma SAS, dem weltweit<br />
führenden Hersteller statistischer Software, in einer Standardprozedur<br />
eine Option zur Berechnung der Statistiken und<br />
p-Werte entwickelt. Die Software wird auf der Homepage der<br />
Abteilung zur Verfügung gestellt und sowohl in der Industrie<br />
als auch an anderen Universitäten zur Analyse biologischer<br />
und medizinischer Studien eingesetzt.<br />
Die grundlegende mathematische Theorie wurde in hochrangigen<br />
statistischen Zeitschriften publiziert Die Anwendung<br />
dieser Theorie auf spezielle Versuchsanlagen und Beispiele in<br />
der Medizin und Forstwissenschaft wurde nachfolgend in zahlreichen<br />
angewandten statistischen Zeitschriften und in zwei<br />
Büchern veröffentlicht.<br />
1. Nonparametric Procedures for<br />
Longitudinal Data<br />
For many years so-called nonparametric procedures, in particular<br />
rank procedures, have been available for the analysis<br />
of simple experiments, if the normal distribution cannot be assumed.<br />
However, in many laboratory and animal experiments,<br />
as well as studies with probands and patients, the structure of<br />
the design is rather complex, for example in the case of time<br />
curves or experiments with repeated measures on the same<br />
subject. In the course of the past 10 years, statistical procedures<br />
which do not assume the normal distribution have been<br />
developed for the analysis of such complex designs in cooperation<br />
with national and international partners. In order to derive<br />
these procedures which are based on observation rankings,<br />
it was necessary to develop a unified theory which also<br />
allows the inclusion of equal measurements (data with ties).<br />
Particular importance was attached not only to the development<br />
of procedures which can be applied in case of large sample<br />
sizes, but also to the achievement of satisfactory approximations<br />
for small sample sizes. To perform the extensive computations,<br />
macros in SAS-IML were developed and, in cooperation<br />
with the world-leading statistical software producer<br />
SAS (Cary, USA), an option in a SAS-standard procedure was
developed and is now available for the computation of statistics<br />
and p-values. The software is available on the department’s<br />
home page and is used in the industry and other universities<br />
for the analysis of biological and medical trials.<br />
The basic statistical theory has been published in highranking<br />
statistical journals The application of this theory in<br />
special designs and examples in medicine and forestry were<br />
subsequently published in two books and in several applied<br />
statistical journals.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Frank Langer (bis <strong>1999</strong>)<br />
Dr. rer. nat. Sebastian Domhof (bis <strong>2002</strong>)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Manfred Denker, Institut für Mathematische Stochastik, Universität Göttingen<br />
Axel Munk, Holger Dette, Institut für Mathatische Stochastik, Ruhr-Universität Bochum<br />
Michael G. Akritas, Seven F. Arnold, Department of Statistics, Penn State University, State<br />
College, USA<br />
Madan L. Puri, Department of Mathematics, Indiana University, Bloomington, USA<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, „Nichtparametrische Analyse Longitudinaler Daten“ (Br-655/11-1-2-3), 1995-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Brunner E, Langer F (<strong>1999</strong>) Nichtparametrische Analyse longitudinaler Daten. Oldenbourg<br />
Verlag, München.<br />
Brunner E, Munzel U, Puri ML (<strong>1999</strong>) Rank-Score Tests in Factorial Designs with Repeated<br />
Measures. J MULTIVARIATE ANAL, 70: 286-317.<br />
Ruther E, Degner D, Munzel U, Brunner E, Lenhard G, Biehl J, Vogtle-Junkert U (<strong>1999</strong>) Antidepressant<br />
action of sulpiride. Results of a placebo-controlled double-blind trial. PHAR-<br />
MACOPSYCHIATRY, 32(4): 127-35.<br />
Brunner E, Puri ML (2001) Point and Interval Estimators for Nonparametric Treatment Effects<br />
in Design with Repeated Measures. In: Saleh AKM (Hg.) Data Analysis from Statistical Foundations:<br />
Festschrift in Honor of Donald A.S. Fraser. Nova Science Publishers, New York, 167-78.<br />
Brunner E, Domhof S, Langer F (<strong>2002</strong>) Nonparametric Analysis of Longitudinal Data in Factorial<br />
Experiments. Wiley-VCH Verlag, New York.<br />
Domhof S, Brunner E, Osgood W (<strong>2002</strong>) Rank Procedures for Repeated Measures with Missing<br />
Values. SOCIOLOGICAL METHODS AND RESEARCH, 30: 367-93.<br />
2. Rangverfahren für ordinale Daten<br />
Ordinale Daten, insbesondere geordnet kategoriale Daten sind<br />
nicht-metrische Beobachtungen, die man aber anordnen kann,<br />
wie zum Beispiel Beobachtungen auf einer Graduierungsskala.<br />
Solche Daten treten in der Medizin überall dort auf, wo Ergebnisse<br />
nicht quantitativ fassbar sind sondern durch einen<br />
Rater oder Reader auf einer Graduierungsskala eingestuft werden.<br />
Besonders in der Psychologie und Psychiatrie sowie bei<br />
der Beurteilung von Schmerzen, Lebensqualität oder bei der<br />
Einstufung von Diagnosen bei bildgebenden Verfahren spielen<br />
diese Daten in der Medizin eine große Rolle.<br />
Die in den letzten zehn Jahren entwickelten Rangverfahren<br />
zur Analyse von Daten, bei denen keine Normalverteilung<br />
angenommen werden kann, können auch zur Analyse von ordinalen<br />
Daten angewendet werden. Die in diesen Verfahren<br />
verwendeten Ränge verwenden exakt die in ordinalen Daten<br />
enthaltene Information, dass die Daten nur der Größe nach geordnet<br />
werden können. Die Rangverfahren bieten gegenüber<br />
den auf der Theorie der verallgemeinerten linearen Modelle<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
basierenden Proportional-Odds-Modelle mehrere Vorteile:<br />
(1) die Anzahl der Kategorien der Graduierungsskala spielt bei<br />
den Rangverfahren keine Rolle, (2) die Rangverfahren können<br />
auch für kleine Stichprobenumfänge in guter Näherung verwendet<br />
werden, (3) eine restriktive Modellannahme, wie z.B.<br />
dasProportional-Odds-Modell wird nicht benötigt und (4) nicht<br />
oder nur gering besetzte Kategorien der Graduierungsskala<br />
verursachen keine Schwierigkeiten bei der Berechnung der<br />
Statistiken.<br />
Diese Verfahren wurden bereits bei der Datenanalyse für<br />
zahlreiche Forschungsprojekte angewendet.<br />
Die Methodik dieser Rangverfahren und die Anwendung auf<br />
spezielle Versuchsanlagen in der Medizin wurden in mehreren<br />
Publikationen in angewandten statistischen Journalen und in<br />
einem Lehrbuch publiziert.<br />
2. Rank Procedures for Ordered<br />
Categorical Data<br />
Ordinal data, especially ordered categorical data, represent<br />
non-metric observations which can be ordered, e.g., on a grading<br />
scale. In medicine, such data is observed in cases where<br />
the result cannot be measured by quantitative methods. The<br />
results are rated on a grading scale by a reader or a judge. This<br />
type of data is frequently used in Psychology, Psychiatry, in<br />
pain research, in the assessment of life quality or in diagnostic<br />
trials.<br />
Ranking procedures developed in the past ten years for<br />
the analysis of data, where the normal distribution cannot be<br />
assumed, can also be used to analyse ordered categorical<br />
data. The ranking used in this procedure uses the information<br />
contained in the data exactly, so that the data can only<br />
be ordered according to size. Ranking methods offer several<br />
advantages over the proportional-odds procedures, which are<br />
based on the theory of generalized linear models: (1) the number<br />
of the categories on a grading scale plays no role in the<br />
ranking procedure (2) they can also be applied in the case of<br />
small samples, (3) they do not need restrictive assumptions,<br />
such as proportional odds, and (4) categories with few or no<br />
observations do not cause computational difficulties. These<br />
ranking procedures have already been applied for the analysis<br />
ofnumerous research projects.<br />
The statistical methodology underlying these rank procedures,<br />
as well as its application in special designs and examples,<br />
has been published in several papers in theoretical and<br />
applied statistical journals and the methodology has been<br />
worked out in detail in a textbook.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Ullrich Munzel (bis 2001)<br />
Dr. rer. nat. Alexander Siemer (bis 6/<strong>2002</strong>)<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Manfred Denker, Institut für Mathematische Stochastik, Universität Göttingen<br />
Michael G. Akritas, Seven F. Arnold, Department of Statistics, Penn State University, State<br />
College, USA<br />
Wayne Osgood, Department. of Sociology, Penn State University, State College, USA<br />
541 7
3 542<br />
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG MEDIZINISCHE STATISTIK<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF MEDICAL STATISTICS<br />
Madan L. Puri, Department. of Mathematics, Indiana University, Bloomington, USA<br />
Ajit C. Tamhane, Department of Statistics, Northwestern University, Evanston Illinois, USA<br />
Dieter Hauschke, Byk-Gulden, Konstanz<br />
Klaus-Dieter Wernecke, Abteilung Biometrie, Charité, Berlin<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, „Ordinale Daten“ (Br-655/12-1), 1998-2003<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2000<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Brunner E, Munzel U, Puri ML (<strong>1999</strong>) Rank-Score Tests in Factorial Designs with Repeated<br />
Measures. J MULTIVARIATE ANAL, 70: 286-317.<br />
Munzel U (<strong>1999</strong>) Linear rank score statistics when ties are present. STAT PROBABIL LETT,<br />
41: 389-95.<br />
Munzel U (<strong>1999</strong>) Nonparametric methods for paired samples. STAT NEERL, 53: 277-86.<br />
Brunner E, Langer F (2000) Nonparametric analysis of ordered categorical data in designs<br />
with longitudinal observations and small sample sizes. BIOMETRICAL J, 42: 663-75.<br />
Brunner E, Munzel U (2000) The nonparametric Behrens-Fisher-Problem: Asymptotic theory<br />
and a small sample approximation. BIOMETRICAL J, 42: 17-25.<br />
Brunner E, Munzel U, Puri ML (2001) The multivariate nonparametric Behrens-Fisher-problem.<br />
J STAT PLAN INFER, 108(1-2): 37-53.<br />
Brunner E, Munzel U (<strong>2002</strong>) Nichtparametrische Datenanalyse. Springer, Berlin.<br />
Munzel U, Brunner E (<strong>2002</strong>) An Exact Paired Rank Test. BIOMETRICAL J, 44(5): 584-93.<br />
Munzel U, Tamhane AC (<strong>2002</strong>) Nonparametric Multiple Comparisons in Repeated Measures<br />
Designs for Data with Ties. BIOMETRICAL J, 44(6): 762-79.<br />
Munzel U, Hauschke D (2003). A nonparametric test for proving noninferiority in clinical<br />
trials with ordered categorical data. PHARMACEUTICAL STATISTICS, 2: 31-7<br />
3. Klinische Studien nach gesetzlichen<br />
Anforderungen<br />
Klinische Studien sind eine wichtige Quelle der Forschung zur<br />
Effizienz und Sicherheit neuer therapeutischer und diagnostischer<br />
Verfahren. Sie unterliegen in der heutigen Zeit allerdings<br />
komplexen regulatorischen Anforderungen. Es bedeutet<br />
daher eine große Herausforderung, solche Studien unter den<br />
Randbedingungen eines Universitätsklinikums durchzuführen.<br />
Die Abteilung hat seit vielen Jahren umfangreiche Erfahrung<br />
in der Umsetzung klinischer Fragestellungen in biometrisch<br />
fundierte Designs sowie der praktischen Durchführung nach<br />
den regulatorischen Erfordernissen.<br />
3. Clinical Trials In Accordance<br />
With Legal Standards<br />
Clinical Trials are an important source of research for efficiency<br />
and safety of new therapeutic and diagnostic methods. But<br />
at present they are restricted by high and complex regulatory<br />
standards. Thus it is a major challenge to plan and conduct<br />
such studies under the conditions of an institution of maximal<br />
care.<br />
Since many years the department is experienced in the development<br />
of biometrical sound designs for clinical issues and<br />
the realization according to regulatory requirements.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. R. Hilgers<br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
PD Dr. rer. nat. Olaf Gefeller, C4-Stelle für „Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik“,<br />
Universität Erlangen-Nürnberg zum 1.1.<strong>1999</strong><br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Domhof S, Dr. rer. nat., Nichtparametrische relative Effekte. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Kulle B, Dr. rer. nat., Nichtparametrische Cross-Over-Verfahren. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Siemer A, Dr. rer. nat., Die statistische Auswertung von ordinalen Daten bei zwei Zeitpunkten<br />
und zwei Stichproben. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Diplomarbeiten | Diploma Theses<br />
Kulle B, Dipl.-Math., Nichtparametrisches Behrens-Fisher-Problem im Mehrstichprobenfall.<br />
Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schwarz J, Dipl.-Math., Vergleich von Verfahren zur Analyse dichotomer Daten. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Domhof S, Dipl.-Math., Rangverfahren mit unbeschränkten Scorefunktionen in faktoriellen<br />
Versuchsplänen. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Siemer A, Dipl.-Math., Die Berücksichtigung von heterogen verteilten Kovariablen in einem<br />
nichtparametrischen Modell. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bergmann M, Dipl.-Math., Analyse longitudinaler Daten mit Hilfe von Wachstumskurven. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Christophliemk O, Dipl.-Math., Die Transformationsmethode im gemischten linearen Modell<br />
mit Kovariablen. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Köhler K, Dipl.-Math., Unverzerrte Schätzer für die relativen Effekte im nichtparametrischen<br />
gemischten Modell. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
von Somnitz M, Dipl.-Math., Vergleich von nichtparametrischen Testverfahren im verbundenen<br />
Mehrstichprobenfall. Diplomarbeit Universität Göttingen 2001.<br />
Boysen L, Dipl.-Math., Analyse von intrindividuellen Effekten bei longitudinalen Daten. Diplomarbeit<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Werner C, Dipl.-Math., Dimensionsstabile Approximation für Verteilungen von zufälligen quadratischen<br />
Formen im Repeated Measures Design. Diplomarbeit Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
R. Hilgers<br />
DKV-Cochrane-Preis 2001 zusammen mit den Abteilungen Orthopädie, Gastroenterologie<br />
und Endokrinologie, Psychosomatik und Psychotherapie<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
E. Brunner<br />
Gemeinsame Kommission der GMDS und der Internat. Biom. Gesellschaft-DR zur Vergabe<br />
des Zertifikates „Biometrie in der Medizin“<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
E. Brunner<br />
Associate Editor des Journal of Statistical Planning and Inference<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Michael G. Akritas, Department of Statistics, Penn State University, State College, USA<br />
Seven F. Arnold, Department. of Statistics, Penn State University, State College, USA<br />
Arne Bathke, Department. of Statistics, University of Kentucky, USA<br />
Madan L. Puri, Department. of Mathematics, Indiana University, Bloomington, USA<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Madan L. Puri, Dept. of Mathematics, Indiana University, Bloomington, USA, Juni 2000, Alexander<br />
von Humboldt Stiftung<br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Dr. J. Kaufmann, Schering AG, Division of Biometry, Berlin
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie<br />
ABTEILUNG GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE (seit 10/2001)<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology<br />
DEPARTMENT OF GENETIC EPIDEMIOLOGY (since 10/2001)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. Heike Bickeböller (seit 01.10.2001)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Bickeböller, Heike Prof. Dr. hbickeb@gwdg.de 39-14019<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Genetisch Epidemiologisches Methodenzentrum<br />
(GEM)<br />
3 Krankheitsorientierte Genomforschung im<br />
Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN)<br />
3 Familienstudie zur Untersuchung des Einflusses von<br />
Genen für metabolisierende Enzyme und zellzyklusrelevante<br />
Gene auf die Suszeptibilität für Lungenkrebs<br />
im jungen Alter (LUCY)<br />
3 Statistische Methoden für Longitudinalstudien in<br />
der genetischen Epidemiologie<br />
3 Statistische Methoden für Assoziationsstudien von<br />
Kandidatengenen oder Kandidatengenregionen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Centre of Excellence for Genetic Epidemiological<br />
Methods (GEM)<br />
3 Disease Specific Genome <strong>Research</strong> within the German<br />
National Genome <strong>Research</strong> Network (NGFN)<br />
3 A Family Study to Investigate the Role of Genes for<br />
Metabolising Enzymes and Cell-cycle Relevant<br />
Genes for the Susceptibility to Lung Cancer in the<br />
Young (LUCY)<br />
3 Statistical Methods for Longitudinal Genetic<br />
Epidemiological Studies<br />
3 Statistical Methods for Association Studies to Investigate<br />
Candidate Genes or Candidate Gene Regions<br />
Humboldtallee 32 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-14020 Fax: +49-551-39-14094<br />
erink@gwdg.de www.genepi.med.uni-goettingen.de
3 544<br />
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF GENETIC EPIDEMIOLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Genetische Epidemiologie ist im Bereich Humanmedizin<br />
der Georg-August-Universität Göttingen Mitglied<br />
des interdisziplinären Zentrums für Informatik, Statistik und<br />
Epidemiologie und weiterhin Mitglied im fakultätsübergreifenden<br />
Zentrum für Statistik. Sie wurde im September 2001<br />
gegründet und ist die erste eigenständige universitäre Einrichtung<br />
dieses Fachgebiets in Deutschland. Abteilungsdirektorin<br />
ist Frau Prof. Dr. Heike Bickeböller. Derzeit sind weitere<br />
vier Wissenschaftler/innen, fünf technische Mitarbeiter/innen,<br />
und sechs studentische Hilfskräfte/ bzw. Medizindoktoranden/innen<br />
beschäftigt.<br />
Forschungsschwerpunkte sind die Untersuchung genetischer<br />
Einflüsse bei komplexen Erkrankungen und die Entwicklung<br />
statistischer Verfahren hierfür. Ziel ist es, die Auswirkungen<br />
der individuellen genetischen Zusammensetzung<br />
auf Krankheitsentstehung, Verlauf, Prognose und Therapie<br />
auch im Wechselspiel mit Umweltfaktoren wie zum Beispiel<br />
Rauchen besser verstehen zu können. In Kooperationen im Nationalen<br />
Genomforschungsnetz (NGFN) werden beispielsweise<br />
Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems<br />
erforscht. Die Abteilung deckt damit nicht nur die klassische<br />
Epidemiologie ab, sie hat auch große Bedeutung für die<br />
klinische Forschung.<br />
In der Abteilung wurde eines von sechs bundesweit von der<br />
Regierung geförderten Genetisch Epidemiologischen Methodenzentren<br />
(GEM) eingerichtet. In enger interdisziplinärer Kooperation<br />
betreuen wir Projekte mit hoher medizinischer Relevanz,<br />
um mit vorhandenem Know-how und neuen Technologien<br />
die internationale Wettbewerbsfähigkeit der krankheitsorientierten<br />
Genomforschung in Deutschland zu erhöhen.<br />
Preface<br />
Founded in September 2001 as the first ever independent university<br />
institute in its field in Germany, the Department of Genetic<br />
Epidemiology of the „Bereich Humanmedizin“ at Georg-<br />
August-University Göttingen is the newest department in the<br />
interdisciplinary Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology.<br />
Furthermore, the department is also a member of<br />
the inter-faculty Centre for Statistics of the University. Headed<br />
by Prof. Dr. Heike Bickeböller, the department currently employs<br />
four scientific staff, five technical staff and six student<br />
assistants and medical doctoral students.<br />
<strong>Research</strong> in the department focuses on the investigation<br />
into the influence of genetics on complex diseases and the development<br />
of statistical methods for these investigations. The<br />
aim is to improve our understanding of the effect of the genetic<br />
make-up of individuals on the origin of a disease, its course,<br />
prognosis and treatment, as well as the interplay with environmental<br />
factors such as smoking, for example. <strong>Research</strong> is<br />
being carried out for instance into cardiovascular disease and<br />
diseases of the nervous system within the National Genome<br />
<strong>Research</strong> Network (NGFN) involving numerous co operations.<br />
Not only does the department cover the classical field of epidemiology,<br />
it also has an important role to play in clinical research.<br />
Within the framework of a major nationwide initiative funded<br />
by the Federal Ministry of Education and <strong>Research</strong> (BMBF),<br />
the Department of Genetic Epidemiology in Göttingen is the<br />
site of one of the six national Centres of Excellence for Genetic<br />
Epidemiological Methods (GEM). In close interdisciplinary<br />
co operation with each other and the specific project coordinators,<br />
the GEMs oversee and provide advice for all epidemiological<br />
and statistical aspects for projects particularly relevant<br />
to the field of medicine. Thus, with all the available knowhow<br />
and new technologies our aim is to increase the international<br />
competitiveness of disease oriented genome research<br />
in Germany.<br />
1. Genetisch Epidemiologisches<br />
Methodenzentrum (GEM)<br />
Das GEM Göttingen ist eines von sechs bundesweit geförderten<br />
Genetisch Epidemiologischen Methodenzentren. Kurz zusammengefasst<br />
sind die Forschungsziele und Aufgaben der<br />
genetisch-epidemiologischen Methodenzentren: i) Ausarbeitung<br />
von standardisierten Verfahrensprotokollen (SOPs = Standard<br />
Operational Procedures) für genetische Studien komplexer<br />
Krankheiten, ii) Etablierung von Qualitätsmanagementverfahren<br />
für die Kommunikation der verschiedenen Kompetenzzentren<br />
untereinander und Koordination des Studienflusses,<br />
iii) Entwicklung neuer biometrischer Methoden in der<br />
Genetischen Epidemiologie und deren Implementierung in<br />
Software und iv) Erstellung und Nutzung einer gemeinsamen<br />
Datenbank. Die Entwicklung neuer biometrischer Methoden<br />
ist auch in unseren weiteren Forschungsschwerpunkten (Statistische<br />
Methoden für Longitudinalstudien und Assoziationsstudien)<br />
integriert.<br />
Besonders intensiv beschäftigt sich GEM Göttingen mit einem<br />
internet-basierten dynamischen Datenbankmanagement-<br />
System als Infrastruktur für multizentrische interdisziplinäre<br />
Studien. Dieses soll den zeitlich nahen Zusammenhang neu<br />
eingegebener Daten mit der gesamten Datenbank erstellen<br />
und dem Benutzer Online-Kontrolle bzw. Übersicht über aktuelle<br />
Daten geben. Hierzu wird eine Internet-Schnittstelle<br />
etabliert, an die Applikationen wie Statistik-Programme und<br />
Datenbankabrufe angeschlossen werden können und die die<br />
nötigen Sicherheitsstufen gewährleistet.<br />
Einen weiteren Fokus stelltdas Datenbankmanagement für<br />
Familien dar, welches eine besondere Herausforderung in genetisch-epidemiologischen<br />
Studien darstellt. Die Rekrutierung<br />
nicht nur der Patienten, sondern auch die der Familienangehörigen<br />
muss so effizient wie möglich sein. Dies kann durch<br />
die Entwicklung von SOPs (z.B. Mahnsystem) und durch ein<br />
Datenbankmanagement erreicht werden, das eine frühzeitige<br />
und effiziente Verlaufskontrolle ermöglicht. Hierzu sollen<br />
allgemeine Standards entwickelt werden.
1. Centre of Excellence for Genetic<br />
Epidemiological Methods (GEM)<br />
Göttingen is one of the six nationally funded Centres of Excellence<br />
for Genetic Epidemiological Methods (GEM). Quickly<br />
summarised, the research aims and tasks of the GEMs are:<br />
i) the preparation of standard operational procedures (SOPs)<br />
for genetic studies into complex diseases, ii) the establishment<br />
of quality assurance procedures for the communication between<br />
individual centres of competence and for the coordination<br />
of the study in question, iii) the development of novel<br />
biometric methods in genetic epidemiology and their implementation<br />
in software packages und iv) the creation and utilisation<br />
of a common database. The development of novel biometric<br />
methods is also integrated into further research aims of<br />
the department, such as statistical methods for longitudinal<br />
and association studies.<br />
GEM Göttingen is furthermore deeply involved in the development<br />
of an Internet-based dynamic database management<br />
system as the infrastructure necessary for multi-centric<br />
interdisciplinary studies. This system will need to be capable<br />
of portraying the relation of newly input data with the rest<br />
of the database, provide the user with online data quality assurance<br />
and an overview of the latest data. Essential for this<br />
is the development of an interface via Internet, which will allow<br />
the user to access the database and export or import data<br />
to and from other applications such as statistical analysis software<br />
while guaranteeing the necessary security levels for the<br />
data.<br />
A further point of focus is the aspect of database management<br />
for the recruitment of families, which is a major challenge<br />
in genetic epidemiological studies. The recruitment of not only<br />
patients, but also their family members, must be kept as efficient<br />
as possible. This may be achieved through the development<br />
of SOPs and adequate database management, enabling<br />
the study coordinators to monitor the course of the<br />
study in a timely and efficient manner.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
H. Bickeböller<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
M. P. Baur, Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie, Rheinische<br />
Friedrich-Wilhelms Universität Bonn (GEM- Bonn)<br />
M. Krawczak, Institut für Medizinische Informatik und Statistik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,<br />
Campus Kiel (GEM-Kiel)<br />
J. Reich, K. Rhode, Institut für Bioinformatik, Max Delbrück Center für Molekulare Medizin<br />
(GEM-Berlin)<br />
H. Schäfer, Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, Philipps-Universität Marburg<br />
(GEM-Marburg)<br />
H. E. Wichmann, Institut für Epidemiologie, GSF Neuherberg (GEM- München)<br />
A. Ziegler, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität zu Lübeck (GEM-<br />
Lübeck)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, Gesundheitsforschung, seit 1.1.<strong>2002</strong><br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
2. Krankheitsorientierte Genomforschung im<br />
Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN)<br />
Das GEM Göttingen ist als Teil der Technologie-Plattformen im<br />
NGFN eingebunden und unterstützt derzeit zahlreiche krankheitsorientierte<br />
NGFN-Projekte:<br />
Das NGFN-Netz für Herz-Kreislauf Erkrankungen – Standort<br />
Göttingen<br />
Der Netzwerkstandort Göttingen umfasst insgesamt fünf wissenschaftliche<br />
Teilprojekte zum Thema Herzinsuffizienz. Einige<br />
dieser Studien sind Teil bereits laufende klinischer Studien.<br />
Hier ist das GEM Göttingen für die statistische Betreuung<br />
der Teilstudien verantwortlich. Das GEM Göttingen unterstützt<br />
weitere Studien bei der Erstellung von Erhebungsbögen, bei<br />
der Einrichtung effizienter Studienlogistik, und beim Aufbau<br />
eines studieninternen Qualitätsmanagements, wie Erfolgsoder<br />
Ablaufkontrollen und koordiniert das Datenmanagement.<br />
Ebenso ist das GEM Göttingen für alle statistischen Aspekte<br />
bei Studiendesign, Analyse, Interpretation sowie Publikation<br />
verantwortlich und in die Planung von Folgeuntersuchungen<br />
eingebunden.<br />
Das NGFN-Netz für Herz-Kreislauf Erkrankungen – Standort<br />
München<br />
Das GEM Göttingen ist verantwortlich für alle statistischen/methodischen<br />
Aspekte der drei am Standort München<br />
durchgeführten Teilprojekte zum Thema Herzrhythmusstörungen.<br />
Die Aufgaben werden in enger Zusammenarbeit mit dem<br />
GEM München bearbeitet, in dessen Verantwortung alle epidemiologischen<br />
Aspekte fallen.<br />
Das NGFN-Netz für Erkrankungen des Nervensystems – Standort<br />
München<br />
Das GEM Göttingen ist verantwortlich für alle statistischen/methodischen<br />
Aspekte in allen vier Teilprojekten zu den<br />
Themen Alzheimer, Parkinson, Prionen-Erkrankungen und affektive<br />
Störungen. Die Aufgaben werden in enger Zusammenarbeit<br />
mit dem GEM München bearbeitet, in dessen Verantwortung<br />
die Familienrekrutierung einschließlich des Datenmanagements<br />
fallen.<br />
2. Disease specific Genome <strong>Research</strong> within<br />
the German National Genome <strong>Research</strong><br />
Network (NGFN)<br />
GEM Göttingen is an integral element of the NGFN Technology<br />
Platform and is currently supporting the following NGFN projects:<br />
NGFN cardiovascular disease network – Göttingen<br />
At present there are 5 sub-projects on the subject of heart<br />
failure being carried out in Göttingen. Some of these studies<br />
are components of ongoing clinical trials. GEM Göttingen provides<br />
support here by taking responsibility for the statistical<br />
aspects of these sub-projects. GEM Göttingen supports further<br />
545 7
3 546<br />
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF GENETIC EPIDEMIOLOGY<br />
studies with the development of questionnaires and efficient<br />
study logistics. This includes quality management features,<br />
such as progress controls for follow-up procedures. Furthermore,<br />
GEM Göttingen is also responsible for database management.<br />
GEM Göttingen is similarly responsible for all the statistical<br />
aspects concerning study design, analysis, interpretation<br />
and publication, as well as being fully integrated in the<br />
planning of follow-up investigations.<br />
NGFN cardiovascular disease network – Munich<br />
GEM Göttingen is responsible for all the statistical and methodical<br />
aspects of all the 3 sub-projects on cardiac arrhythmias.<br />
This work is carried out in close co-operation with GEM<br />
Munich, which is responsible for the epidemiological aspects.<br />
NGFN neurological disorder network – Munich<br />
GEM Göttingen is responsible for all the statistical and methodical<br />
aspects of all 4 sub-projects on the subjects of<br />
Alzheimer’s, Parkinson’s, prion diseases and affective disorders.<br />
This work is being carried out in close co operation with<br />
GEM Munich, which is responsible for the family recruitment<br />
unit as well as database management of the sub-projects.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
H. Bickeböller<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
T. Gasser, Zentrum für Neurologie, Hertie-Institute for Clinical Brain <strong>Research</strong>, Department<br />
of Neurodegenerative Disorders, Universitätsklinikum Tübingen (Parkinson)<br />
G. Hasenfuss, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz)<br />
L. Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz)<br />
J. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz)<br />
W. Engel, G. Schlüter, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen (Herzinsuffizienz)<br />
F. Holsboer, E. Binder, MPI für Psychiatrie München (Affective Störungen)<br />
S. Kääb , Medizinische Klinik I, Klinikum Großhadern, LMU München (Herz-Rhythmusstörungen)<br />
M. Dugas, IBE, Klinikum Großhadern, LMU München (Herz-Rhythmusstörungen, Bioinformatik)<br />
H. Kretzschmar, O. Windl, Institut für Neuropathologie, Klinikum Großhadern, LMU München<br />
(Prionen Erkrankungen)<br />
A. Kurz, M. Riemenschneider, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Technische Universität<br />
München (Alzheimer)<br />
T. Meitinger, Institut für Humangenetik, GSF Neuherberg (Humangenetik, Bioinformatik)<br />
H.-E. Wichmann, Institut für Epidemiologie, GSF Neuherberg (Humangenetik, Epidemiologie)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, Nationales Genomforschungsnetz, Standort Göttingen seit 1.1.<strong>2002</strong>, davor GSF München<br />
3. Familienstudie zur Untersuchung des<br />
Einflusses von Genen für metabolisierende<br />
Enzyme und zellzyklus-relevante Gene<br />
auf die Suszeptibilität für Lungenkrebs<br />
im jungen Alter (LUCY)<br />
Lungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache bei Männern<br />
in Deutschland. Bei jungen Patienten wurde eine familiäre<br />
Häufung nachgewiesen. Eine Kombination von Rauchen und<br />
genetischer Disposition begünstigt möglicherweise einen frühen<br />
Erkrankungsbeginn. Für einige Kandidatengene wird eine<br />
Prädisposition zum Lungenkrebs vermutet. Die Analyse dieser<br />
Gene, speziell bei jungen Patienten, ist daher der nächste<br />
Schritt, um die genetische Disposition für diese Subpopulation<br />
genauer zu untersuchen. In einer Studie werden speziell<br />
Polymorphismen in Genen für fremdstoffmetabolisierende Enzyme,<br />
Tumorsupressor- und Onkogenen, apoptose- und zellzyklus-relevanten<br />
Genen, DNA-Reparatur-Genen und Genen<br />
der Matrix-Metalloproteinasen sowie deren Wechselwirkung<br />
untereinander und mit Tabakrauchen untersucht. Multizentrisch<br />
werden Lungenkrebspatienten mit einem Erkrankungsalter<br />
von höchstens 50 Jahren und ihre Eltern und Geschwister<br />
rekrutiert. Signifikante Assoziationen der Fall-Kontroll-Studie<br />
(mit bereits rekrutierten Bevölkerungskontrollen und Indexprobanden<br />
ohne Familienangehörige) sollen in der Familienstudie<br />
mit Familien repliziert werden, um ein hohes Maß<br />
an Validierung zu erreichen. Im Zwischenbericht August <strong>2002</strong><br />
wurden 97 Familien statistisch untersucht. Es ergaben sich erste<br />
mögliche Hinweise für genetische Effekte und Gen-Tabakrauch-Interaktionen.<br />
Wegen der noch geringen Fallzahl wurde<br />
auf die Untersuchung von Gen-Gen-Interaktionen verzichtet.<br />
3. A Family Study to Investigate the Role of<br />
Genes for Metabolising Enzymes and Cellcycle<br />
Relevant Genes for the Susceptibility<br />
to Lung Cancer in the Young (LUCY)<br />
Lung cancer is the most common cancer-related cause of death<br />
in the male population in Germany. Familial aggregation is<br />
greater in the case of young patients, with the combination<br />
of smoking and genetic disposition perhaps favouring the early<br />
onset of disease. Predisposition to cancer is suspected for<br />
a number of candidate genes. Thus, the analysis of these<br />
genes, particularly in young patients, is the next step necessary<br />
in order to examine the genetic disposition of this subpopulation<br />
more closely. We are studying polymorphisms in<br />
genes for metabolising enzymes, tumour suppressor and<br />
oncogenes, apoptosis and cell-cycle relevant genes, DNA repair<br />
genes and matrix-metalloproteinase genes, as well as their<br />
interaction between each other and tobacco smoking. Lung<br />
cancer patients with an age at onset of disease of no greater<br />
than 50 years, their parents and their siblings are being recruited<br />
on a multi-centre scale. We aim to replicate the significant<br />
associations of the case-control study (in which the<br />
population controls and index probands without family members<br />
have already been recruited) with families in the family<br />
study, in order to reach a high degree of validation. 97 families<br />
were examined statistically as part of the interim report<br />
in August <strong>2002</strong>. Our results displayed first possible indications<br />
of genetic effects and gene-tobacco interactions. We dispensed<br />
with the investigation into gene-gene interactions at<br />
this point in time, however, owing to the still too small number<br />
of cases.
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
H. Bickeböller<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
G. Sybrecht, Innere Medizin V, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar<br />
E. Meese, Institut für Humangenetik, Universität des Saarlandes, Homburg/Saar<br />
H.-E. Wichmann, V. Zietemann, T. Illig, Institut für Medizinische Informationsverarbeitung,<br />
Biometrie und Epidemiologie, Ludwig Maximilians-Universität München<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Einzelförderung, seit 1.4.<strong>2002</strong> Göttingen, davor TU München<br />
4. Statistische Methoden für Longitudinalstudien<br />
in der genetischen Epidemiologie<br />
Auf dem Gebiet der genetischen Epidemiologie gibt es laufend<br />
neue Herausforderungen an statistische Methoden zur Datenanalyse.<br />
In zunehmendem Maße müssen zum Erkenntnisgewinn<br />
über Krankheiten ordinale Bebachtungen (ordinale<br />
Phänotypen, z.B. verschiedene Schweregrade einer Herzinsuffizienz)<br />
und longitudinale Phänotypen (z.B. wiederholte Beobachtungen<br />
des Therapieverlaufs über die Zeit) betrachtet<br />
werden. Dies ist insbesondere auch bei pharmakogenetischen<br />
Studien besonders wichtig.<br />
Wenige statistische Verfahren der genetischen Epidemiologie<br />
lassen seit kürzester Zeit die Analyse derart erhobener<br />
Daten zu. Keine Methode hat sich jedoch bislang etabliert oder<br />
als ausreichend und effizient gezeigt. Die Abteilung hat sich<br />
daher zum Ziel gesetzt, entsprechende Methoden für ordinale<br />
und longitudinale Phänotypen zu entwickeln und zu erproben.<br />
In der Abteilung wurde eine nichtparametrische Faktorenanalyse<br />
für longitudinale Daten an unabhängigen Geschwisterpaaren<br />
entwickelt, bei der die quadratische Differenz<br />
der Beobachtungen an den Geschwistern (Phänotypen) durch<br />
den IBD-Status modelliert wird.<br />
4. Statistical Methods for Longitudinal<br />
Genetic Epidemiological Studies<br />
The field of genetic epidemiology provides statistical methods<br />
for data analysis with endless new challenges. To an increasing<br />
extent we need to consider both ordinal observations (ordinal<br />
phenotypes, such as varying degrees of severity of heart<br />
failure) and longitudinal phenotypes (such as repeated observations<br />
of the course of treatment with time). This is particularly<br />
important when dealing with pharmacogenetic studies.<br />
Only a few statistical techniques in genetic epidemiology<br />
have allowed us to analyse such data recently. However, none<br />
of these methods has either established itself or shown itself<br />
to be efficient or sufficient. Thus, the department has set the<br />
aim to develop and test respective methods for ordinal and longitudinal<br />
phenotypes. So far, the non-parametric factor analysis<br />
for longitudinal data for independent sib pairs has been developed,<br />
with which the quadratic differences of observations<br />
in the sibs (phenotypes) is modelled by the IBD-status.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
H. Bickeböller<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
J. Barrett J, G. Crockford, Cancer <strong>Research</strong> UK, University of Leeds, UK<br />
G. Chen, National Human Genome Center, Howard University, Washington, USA<br />
J. Cui, Centre of Genetic Epidemiology, University of Melbourne, Australia<br />
E.W. Daw, Department of Epidemiology, University of Texas, Houston, USA<br />
K. Jacobs, C. Gray-McGuire, T. Wang, Department of Epidemiology and Biostatistics, Case<br />
Western Reserve University, Cleveland, USA<br />
K. James, Department of Preventive Medicine and Biometrics, University of Colorado, Denver,<br />
USA<br />
K. Kopciuk, D. Pinnaduawage, Samuel Lunenfeld <strong>Research</strong> Institute, Mount Sinai Hospital,<br />
Toronto, Kanada<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMFM, Gesundheitsforschung, seit 1.1.<strong>2002</strong>-30.06.2004<br />
National Institute of General Medical Science NIGMS (Grant Identification: GM31575), 2003<br />
5. Statistische Methoden für Assoziationsstudien<br />
von Kandidatengenen oder<br />
Kandidatengenregionen<br />
Für die Untersuchung der Assoziation zwischen Erkrankung<br />
und genetischen Markern in Kandidatengenen oder Kandidatengenregionen<br />
stehen eine Reihe von statistischen Methoden<br />
zur Verfügung. Bei der Interpretation der Ergebnisse müssen<br />
jedoch gesetzte Annahmen, wie das Hardy-Weinberg-<br />
Gleichgewicht (HWE) für Kontrollen oder das Zugrundeliegen<br />
einer genetisch nahezu homogenen Bevölkerung, geprüft<br />
werden. In der Abteilung werden derzeit mehrere methodische<br />
Aspekte weiterentwickelt. Beispiele sind die Schätzung wichtiger<br />
genetischer Parameter aus Familienstichproben und die<br />
Berücksichtigung inhomogener Populationsstrukturen bei Fall-<br />
Kontroll-Studien. Themen zukünftiger Forschung sind Haplotypanalysen<br />
und Gen-Umwelt-Interaktion.<br />
Als Beispiel für die Schätzung wichtiger genetischer Parameter<br />
aus Familienstichproben sei die Schätzung von Allel-<br />
Häufigkeiten in der Population auf Basis von Familienstichproben<br />
genannt. Ziel ist es, Familienstichproben mit Fall-Kontrollstichproben<br />
unterschiedlicher Bevölkerungen vergleichen<br />
zu können (externe Validität). Mit den entwickelten Methoden<br />
können auch in Familienstudien Annahmen wie HWE methodisch<br />
einwandfrei überprüft werden. Auch bedingte Schätzer<br />
für Rekombinationsraten sind möglich.<br />
Fall-Kontroll-Studien werden in der genetischen Epidemiologie<br />
zum Aufdecken von Assoziationen zwischen einer Erkrankung<br />
und einem in der Nähe eines Krankheitslokus liegenden<br />
Markers eingesetzt. Jedoch können bei inhomogenen<br />
Populationsstrukturen scheinbare Assoziationen auftreten.<br />
Um die Existenz dieser Populationsstruktur beim statistischen<br />
Testen zu berücksichtigen, stehen im Wesentlichen zwei Verfahren<br />
zur Verfügung: „Genomic Controls“ und „Structured Association“.<br />
Beide Verfahren, bei denen zusätzliche unabhängige<br />
Marker genotypisiert werden müssen, werden mit dem<br />
Ziel einer Powerabschätzung in der Abteilung verglichen und<br />
weiterentwickelt.<br />
547 7
3 548<br />
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF GENETIC EPIDEMIOLOGY<br />
5. Statistical Methods for Association Studies<br />
to Investigate Candidate Genes or Candidate<br />
Gene Regions<br />
A wide range of statistical methods is available for the investigation<br />
into the association between disease and genetic<br />
markers in candidate genes and candidate gene regions. However,<br />
set assumptions, such as Hardy-Weinberg-Equilibrium<br />
(HWE), or taking a genetically almost homogeneous population<br />
as a basis need to be validated when interpreting the results.<br />
Several methodical aspects are being further developed.<br />
Examples are the estimation of important genetic parameters<br />
from family samples and the consideration of population heterogeneity<br />
in case control studies. Themes of future research<br />
are haplotype analysis and gene environment interaction.<br />
An example of the estimation of important genetic parameters<br />
from family samples is the estimation of allele frequencies<br />
in the population based on family samples. The aim<br />
is the comparability of family with case control samples from<br />
different populations (external validity). Similarly, assumptions<br />
such as HWE may be tested adequately in families with<br />
the developed methods and recombination fraction can be estimated.<br />
Case control studies are employed in genetic epidemiology<br />
to expose associations between a disease and a marker<br />
located in the vicinity of a disease locus. However, ostensible<br />
associations may appear in heterogeneous population<br />
structures. Essentially, we have two methods, with which we<br />
maytake the existence of such population structures into consideration<br />
during statistical testing: “Genomic Controls” (Devlin<br />
& Roeder, <strong>1999</strong>) and “Structured Associations” (Pritchard<br />
et al, 2000). Additional independent markers need to be genotyped<br />
in both techniques. Both these methods will be further<br />
developed in the department with the aim of estimating their<br />
respective capabilities and will compared with one another under<br />
simulation conditions.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
H. Bickeböller<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
F. Clerget-Darpoux, INSERM U. 155, Paris, Frankreich (Gen-Umwelt-Interaktion, gene environment<br />
interaction)<br />
I. Pigeot, BIPS, Bremen (Gen-Umwelt-Interaktion, gene environment interaction)<br />
Anhang | Appendix<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
02.-04.09.2001, Jahrestagung der Internationalen Genetisch Epidemiologischen Gesellschaft<br />
IGES (wissenschaftlicher und organisatorischer Vorsitz), Garmisch-Partenkirchen<br />
21.-26.07.<strong>2002</strong>, 21.te Internationale Biometrische Konferenz IBC <strong>2002</strong> (wissenschaftlicher<br />
Vorsitz des Themenschwerpunktes: Identifikation und Analyse von Kandidatengenen bei<br />
komplexen Erkrankungen), Freiburg<br />
02.-04.09.2001, Annual conference of the International Genetic Epidemiology Society IGES<br />
(Scientific and Local Chair), Garmisch-Partenkirchen<br />
21.-26.07.<strong>2002</strong>, 21.th International Biometric Conference IBC <strong>2002</strong> (Chair of Invited Session<br />
I-7: Identification and Analysis of Candidate Genes for Complex Diseases) , Freiburg<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
H. Bickeböller<br />
Vorsitz, AG „Populationsgenetik und Genomanalyse“, IBG-DR, 1996-2001<br />
Sprecherin, AG-Leiter der IBG-DR, 1998-<strong>1999</strong><br />
Wissenschaftliches Komitee, IGES, 1998-2001<br />
Beirat der IBG-DR, seit <strong>1999</strong><br />
Editorial Advisory Committee der International Biometrics Society (IBS), seit <strong>1999</strong><br />
Sprecherin der AG „Genetische Epidemiologie“, DAE, <strong>1999</strong>-2001<br />
Stellvertretende Abgesandte der IBG-DR in der DAE, seit 2000<br />
Stellvertretende Sprecherin „Projektgruppe Bioinformatik“ von GMDS und IBG-DR, seit 2001<br />
Board Mitglied, IGES, seit <strong>2002</strong><br />
Mitglied der Ethikkommission der Universität Göttingen, seit <strong>2002</strong><br />
Frauenbeauftragte des Zentrums für Statistik, Universität Göttingen, seit <strong>2002</strong><br />
B. Kulle<br />
Web-Master der Arbeitsgruppe ‚Bioinformatik’ der IBG-DR, seit 2001<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
F. Clerget-Darpoux, INSERM U. 155, Paris, Frankreich<br />
E. Thompson, Department of Statistics, University of Washington, Seattle, USA<br />
G. Utermann, Institut für Med. Biologie und Humangenetik, Universität Innsbruck, Österreich<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
S. Wilson, Centre for Mathematics and its Applications, Australian National University, Canberra,<br />
Australien, <strong>2002</strong>
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie<br />
ABTEILUNG BIOINFORMATIK (seit 11/<strong>2002</strong>)<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology<br />
DEPARTMENT OF BIOINFORMATICS (since 11/<strong>2002</strong>)<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. rer. nat. Edgar Wingender (seit 15.11.<strong>2002</strong>)<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Wingender, Edgar Prof. Dr. rer. nat. e.wingender@med.uni-goettingen.de 39-14912<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Crass, Torsten Dr. rer. nat. torsten.crass@med.uni-goettingen.de 39-14919<br />
Haubrock, Martin Dipl.-Inform. martin.haubrock@med.uni-goettingen.de 39-14915<br />
Michael, Holger Dr. rer. nat. hom@med.uni-goettingen.de 39-14918<br />
Goldschmidtstraße 1 D-37077 Göttingen Tel: +49-551-39-14912 Fax: +49-551-39-14914<br />
bioinformatik@med.uni-goettingen.de www.bioinf.med.uni-goettingen.de/
3 550<br />
Zentrum Informatik, Statistik und Epidemiologie ABTEILUNG BIOINFORMATIK<br />
Centre for Informatics, Statistics and Epidemiology DEPARTMENT OF BIOINFORMATICS<br />
Kurzdarstellung<br />
Die Abteilung Bioinformatik ist im November <strong>2002</strong> neu gegründet<br />
worden.<br />
Sie beschäftigt sich in erster Linie mit Problemen der Strukturierung<br />
biologischen Wissens in Form von Datenbanken und<br />
Ontologien, insbesondere im Bereich der eukaryoten Genregulation.<br />
Es werden grundsätzliche theoretische Untersuchungen<br />
über die Eigenschaften regulatorischer Netzwerke im<br />
Hinblick auf ihre Anwendung bei der kausalen Interpretation<br />
entsprechender experimenteller Daten durchgeführt. Die bereits<br />
vorhandenen Ressourcen hierzu werden ausgebaut und<br />
um die Modellierung endokriner Regulationsnetze ergänzt. Die<br />
aus diesen Arbeiten entstehenden Werkzeuge (Datenbanken,<br />
Programme) werden nach entsprechender Validierung als<br />
Internet-basierte Dienste zur Verfügung gestellt.<br />
Diese Arbeiten werden durch eine Reihe von Drittmittelprojekten<br />
ergänzt: So befasst sich die Abteilung mit der<br />
Modellierung und Simulation regulatorischer Netzwerke auf<br />
verschiedenen Komplexitätsebenen (Deutsches Humangenom-Projekt<br />
2) sowie der bioinformatischen Beschreibung und<br />
Identifizierung regulatorischer Genombereiche (Bioinformatik-<br />
Kompetenzzentrum „Intergenomics“). Die zentrale Web-Koordination<br />
des Helmholtz-Netzwerkes für Bioinformatik liegt<br />
in unserer Abteilung. Des Weiteren werden wir uns an einem<br />
europäischen Projekt mit ähnlicher Aufgabenstellung beteiligen.<br />
Gemeinsam mit den Universitäten Beijing und Nanjing<br />
(China) werden wir demnächst mit der Analyse eukaryoter Promotoren<br />
und regulatorischer Netzwerke im Zusammenhang<br />
mit bestimmten Krankheitsbildern beginnen (DFG).<br />
Abstract<br />
The Department of Bioinformatics has been newly established<br />
in November <strong>2002</strong>.<br />
Its work focusses primarily on problems of structuring<br />
biological knowledge as databases and ontologies, in particular<br />
in the field of eukaryotic gene regulation. Basic theoreticalinvestigations<br />
on the properties of regulatory networks are<br />
carried out with regard to the application on the causal interpretation<br />
of corresponding experimental data. The existing<br />
tools will be expanded and complemented by modeling of endocrine<br />
networks. After validation, the tools that result from<br />
these efforts (databases, programs) will be made available<br />
as Internet-based services.<br />
These activities are complemented by a number of external<br />
grant projects: We are dealing with modeling and simulation<br />
of regulatory networkss on different levels of complexity (German<br />
Human Genome Project) and with the bioinformatic description<br />
and identification of regulatory genome regions<br />
(Bioinformatics Competence Center “Intergenomics”). We care<br />
about the central Web-coordination of the Helmholtz Network<br />
for Bioinformatics, and will participate in a European project<br />
with similar goals. Together with the Universities of Beijing and<br />
Nanjing, we are going to launch a project for the analysis of eukayotic<br />
promoters in the context of certain diseases (DFG).<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Michael Tysiak, BIOBASE GmbH, Wolfenbüttel<br />
Dr. Helmut Blöcker, Abt. Genomanalyse / GBF, Braunschweig<br />
Prof. Dr. Dieter Jahn, Inst. Mikrobiologie, TU Braunschweig<br />
Prof. Dr. Thomas Lengauer, Max-Planck-Institut für Informatik, Saarbrücken<br />
Dr. Ralf Schneider, AG BIODV/GSF, Oberschleißheim<br />
Prof. Dr. Dietmar Schomburg, Institut für Biochemie, Universität Köln<br />
Dr. Xin Chen, College of Life Sciences, Beijing University, China<br />
Dr. Jin Wang, Dept of Biochemistry, Nanjing University, China<br />
Dr. Takako Takai-Igarashi, Tokyo University, Japan<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMBF, DHGP2: Gene Regulatory Networks, <strong>1999</strong>-2004<br />
BMBF, NGFN/Bioinf. Center: Intergenomics, 2001-2006<br />
BMBF, HNB (Helmholtz Netzwerk für Bioinformatik), 2000-2003<br />
DFG, Sino-German Center for Science Promotion, 2003-2005<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
E. Wingender<br />
Editor-in-Chief of „In Silico Biology“<br />
Scientific Advisory Board „CUBIC“ (Cologne University Bioinformatics Center)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Shelest E, Kel A, Goessling E, Wingender E (<strong>2002</strong>) Prediction of potential C/EBP/NF-kappaB<br />
composite elements using matrix-based search methods. IN SILICO BIOL, 3(1): 7.<br />
Matys V, Fricke E, Geffers R, Gossling E, Haubrock M, Hehl R, Hornischer K, Karas D, Kel AE,<br />
Kel-Margoulis OV, Kloos DU, Land S, Lewicki-Potapov B, Michael H, Munch R, Reuter I, Rotert<br />
S, Saxel H, Scheer M, Thiele S, Wingender E (2003) TRANSFAC: transcriptional regulation,<br />
from patterns to profiles. NUCLEIC ACIDS RES, 31(1): 374-8.<br />
Kloos DU, Choi C, Wingender E (<strong>2002</strong>) The TGF-beta—Smad network: introducing bioinformatic<br />
tools. TRENDS GENET, 18(2): 96-103.<br />
Liebich I, Bode J, Reuter I, Wingender E (<strong>2002</strong>) Evaluation of sequence motifsfound in scaffold/matrix-attached<br />
regions (S/MARs). NUCLEIC ACIDS RES, 30(15): 3433-42.<br />
Kel AE, Kel-Margoulis O V, Farnham P J, Bartley SM, Wingender E, Zhang MQ (2001) Computerassisted<br />
Identification of Cell Cycle-related Genes: New Targets for E2F Transcription Factors.<br />
J Mol Biol, 309: 99-120.
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie<br />
ABTEILUNG ALLGEMEINE HYGIENE UND UMWELTMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology<br />
DEPARTMENT OF GENERAL HYGIENE AND ENVIRONMENTAL HEALTH<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Hartmut Dunkelberg<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Dunkelberg, Hartmut Prof. Dr. med. hdunkel1@gwdg.de 39-4959<br />
Gebel, Thomas (bis 10/2001) PD Dr. rer. nat. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Beck, Jens Dr. rer. nat. jbeck@gwdg.de 39-4972<br />
Zietz, Björn Dr. med. bzietz@gwdg.de 39-4971<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Gesundheitliche Bedeutung der Schwermetalle<br />
Kupfer und Blei im Trinkwasser<br />
3 Vorkommen von Legionellen in Wassersystemen<br />
und Typisierung von Legionellen<br />
3 Untersuchungen zum Metabolismus und der<br />
Genotoxizität des Arsens in vivo und in vitro<br />
3 Gesundheitliche Bedeutung von Schadstoffen in der<br />
Innenraumluft<br />
3 Entwicklung eines standardisierten hygienischmikrobiologischen<br />
Verfahrens zur Überprüfung der<br />
Barrierewirksamkeit von Sterilgutverpackungen<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Windausweg 2 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-4959 Fax: +49-551-39-4957<br />
hdunkel1@gwdg.de www.gwdg.de/~hygiene<br />
3 Health Aspects of the Heavy Metals Copper and Lead<br />
in Drinking Water<br />
3 Occurrence of Legionella in Water Systems and<br />
Typing of Legionella<br />
3 Investigations on the Metabolism and the<br />
Genotoxicity of Arsenic in vivo and in vitro<br />
3 Health Implications of Indoor Air Pollutants<br />
3 A Test Method for Assessing the Microbial Barrier<br />
of Packaging Materials and Systems for Medical<br />
Devices
3 552<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG ALLGEMEINE HYGIENE UND UMWELTMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF GENERAL HYGIENE AND ENVIRONMENTAL HEALTH<br />
1. Gesundheitliche Bedeutung der Schwermetalle<br />
Kupfer und Blei im Trinkwasser<br />
In verschiedenen Untersuchungen wurde eine Kupferexposition<br />
mit der Erkrankung an einer frühkindlichen Leberzirrhose,<br />
der Non-Indian Childhood Cirrhosis (NICC), in ursächlichen Zusammenhang<br />
gebracht. Bei der NICC handelt es sich um eine<br />
frühkindliche, feinknotige Leberzirrhose bei Säuglingen und<br />
kleineren Kindern, die von einem außergewöhnlich hohen Kupfergehalt<br />
in der Leber begleitet wird. Beim Schwermetall Blei<br />
sind zahlreiche akut- und chronisch toxische Effekte auf den<br />
Menschen beschrieben worden. Dies gilt besonders auch für<br />
Kinder. Die Aufnahme von Kupfer und Blei durch das Trinkwasser<br />
in Deutschland ist in hohem Maße beeinflusst durch<br />
Korrosion von Rohrleitungsmaterialien. In den letzten Jahren<br />
und Jahrzehnten sind in Deutschland viele Bleileitungen gegen<br />
Rohre aus anderen Materialien ausgetauscht worden, insbesondere<br />
aus Kupfer. Ein Ziel dieses Forschungsschwerpunktes<br />
ist es, die aktuelle Trinkwasserbelastung mit Kupfer<br />
und Blei über das öffentliche Wasserversorgungssystem zu ermitteln<br />
und die Exposition der empfindlichsten Bevölkerungsgruppe,<br />
den Kindern, abzuschätzen. Ein weiteres Ziel des<br />
Forschungsschwerpunktes ist es, im Rahmen einer epidemiologischen<br />
Erhebung den Gesundheitszustand von Säuglingen<br />
zu untersuchen, die über ihr Trinkwasser überdurchschnittlich<br />
mit Kupfer exponiert waren. Das Studiengebiet erstreckt sich<br />
einerseits auf das südliche Niedersachsen (Deutschland) und<br />
auf das Stadtgebiet von Berlin (Deutschland). Insgesamt wurden<br />
im Studiengebiet im südlichen Niedersachsen (Göttingen<br />
und Umgebung) Wasserproben aus 1674 Haushalten mit<br />
Säuglingen untersucht. Im Studienteil Berlin wurde bei insgesamt<br />
2944 Haushalten mit Säuglingen das Leitungswasser<br />
auf Kupfer und Blei hin untersucht. Bei Auftreten einer erhöhten<br />
Kupferkonzentration (über 0,8 mg/l) in einem Haushalt<br />
und Vorliegen einer definierten Minimumaufnahme des<br />
Wassers bei den betroffenen Säuglingen wurde eine kinderärztliche<br />
Untersuchung angeregt bzw. empfohlen. Zusammenfassend<br />
kann man sagen, dass sich in dieser epidemiologischen<br />
Erhebung kein Hinweis auf eine gesundheitliche Gefährdung<br />
durch an die öffentliche Wasserversorgung angeschlossene<br />
Hausinstallationen aus Kupfer ergab. Weiterführend<br />
wird im Forschungsschwerpunkt u.a. die Rolle des Enzyms<br />
Diaminoxidase als möglicher Indikator für die erhöhte Kupferexposition<br />
untersucht. Andere Parameter liefern hierbei nur<br />
eingeschränkt verwendbare Werte.<br />
1. Health Aspects of the Heavy Metals<br />
Copper and Lead in Drinking Water<br />
Copper in drinking water has been associated with a form of<br />
early childhood liver cirrhosis, called Non-Indian Childhood<br />
Cirrhosis (NICC). NICC is an early childhood disease, which<br />
accompanies an excessive accumulation of copper in the liver<br />
and leads finally to liver cirrhosis. For the heavy metal lead,<br />
there are many acute and chronic adverse effects known in human<br />
beings. This is especially true for infants and children.<br />
In Germany, the intake of copper and lead through drinking wa-<br />
ter is commonly due to metal corrosion of the user’s plumbing.<br />
In the last years and decades, many lead pipes in Germany<br />
were replaced by pipes made of alternative materials, especially<br />
copper installations. An aim of this research focus is to<br />
assess the present state of drinking water contamination in<br />
the public water supply system and the resulting copper and<br />
lead exposure in infants, the most sensitive population group.<br />
Another aim of this research focus is to assess whether an elevated<br />
copper intake through tap water can cause liver damage<br />
in early childhood. The areas investigated extends from<br />
the region of southern Lower Saxony, Germany, and to the city<br />
area of Berlin, Germany. In total, water samples from<br />
1674 households with infants were tested for copper in the<br />
part of the study performed in southern Lower Saxony (Göttingen<br />
and area). In the part performed in Berlin , water samples<br />
from a total of 2944 households with infants were tested<br />
for copper. In this part of the study, 2619 composite samples<br />
taken independently of initially drawn screening samples<br />
were collected. Families who had an elevated copper concentration<br />
(at or above 0.8 mg/l) in one or both of the composite<br />
samples and a defined minimum ingestion of tap water<br />
by their infant were recommended to undergo a paediatric examination.<br />
From the results of the epidemiological part of this<br />
research focus, no indication of a hazard due to copper pipes<br />
connected to public water supplies could be found. In continuation<br />
of this research focus, the role of the enzyme diamine<br />
oxidase as an indicator of copper intake is investigated, among<br />
other themes. Other known parameters have so far not yet given<br />
rise to sufficient results as an indicator of copper intake.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Björn Zietz<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Dr. med. M. Lakomek, Abteilung Pädiatrie I mit Schwerpunkt Pädiatrische Hämatologie<br />
und Onkologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Umweltbundesamt, UFOPLAN, 1996-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Dassel de Vergara J, Zietz B, Schneider HB, Dunkelberg H (<strong>1999</strong>) Determination of the extent<br />
of excessive copper concentrations in the tap water of households with copper pipes<br />
and an assessment of possible health hazards for infants. EUR J MED RES, 4(11): 475-82.<br />
Gahnz G, Gebel T, Kevekordes S, Schlaadt E, Bolten C, Dunkelberg H (<strong>1999</strong>) Studies on the<br />
influence of the copper content in the drinking water on the newborn copper burden and<br />
transaminase activity. ZBL HYG UMWELTMED, 202(6): 501-11.<br />
Zietz B, Dassel de Vergara J, Schneider H, Dunkelberg H (<strong>1999</strong>) Zusammenhang zwischen<br />
dem Kupfergehalt im Trinkwasser für die Säuglingsernährung und dem Risiko einer frühkindlichen<br />
Leberschädigung: Projektskizze einer prospektiven Studie. UMWELTMEDIZIN IN<br />
FORSCHUNG UND PRAXIS, 5: 304-5.<br />
Zietz B, Dassel de Vergara J, Schneider H, Kessler B, Dunkelberg H (<strong>1999</strong>) Prevalence of<br />
elevated copper concentrations in tap water in two areas of Germany used for infant feeding<br />
and possible health implications. EUR J MED RES, 4(7): 298.<br />
Dassel de Vergara J, Zietz B, Dunkelberg H (2000) Gesundheitliche Gefährdung ungestillterSäuglinge<br />
durch Kupfer in Haushalten mit kupfernen Trinkwasserleitungen. BUNDES-<br />
GESUNDHEITSBLATT, 43: 272-8.<br />
Zietz B, Dassel de Vergara J, Kevekordes S, Dunkelberg H (2001) Lead contamination in tap<br />
waterofhouseholds with children in Lower Saxony, Germany. THE SCIENCE OF THE TOTAL EN-<br />
VIRONMENT, 275: 19-26.<br />
Zietz B, Paufler P, Keßler-Gaedtke B, Dunkelberg H (2001) Bleiverunreinigung von Trinkwasser<br />
bedingt durch Leitungssysteme in Berlin. UWSF - ZEITSCHRIFT FÜR UMWELTCHEMIE UND ÖKO-<br />
TOXIKOLOGIE, 13: 153-7.
Zietz B, Dieter HH, Schneider H, Lakomek M, Keßler-Gaedtke B, Dunkelberg H (2003) Epidemiological<br />
investigation on chronic copper toxicity to children exposed via the public drinking<br />
watersupply. THE SCIENCE OF THE TOTAL ENVIRONMENT, 302: 127-44<br />
2. Vorkommen von Legionellen in Wassersystemen<br />
und Typisierung von Legionellen<br />
Das Bakterium Legionella pneumophila wurde im Jahre 1977<br />
als Erreger der Legionärskrankheit, einer akuten Form der<br />
Pneumonie, entdeckt. Benannt wurde der Erreger nach der dieser<br />
Entdeckung vorausgegangenen Epidemie während eines<br />
Veteranentreffens der American Legion. Darauf folgend wurden<br />
zahlreiche Serogruppen und weitere Legionellenarten entdeckt.<br />
Die durch Legionella spp. ausgelösten Krankheiten umfassen<br />
eine akute pneumonische Form (Legionärskrankheit)<br />
und eine erkältungsähnliche namens Pontiak-Fieber. Auch<br />
Wundinfektionen wurden beschrieben. Wichtige Übertragungswege<br />
sind kontaminierte Warmwasserversorgungen,<br />
Kühltürme, Whirlpools und Beatmungsgeräte. Untersuchungen<br />
von Proben aus Flüssen, Seen und Böden haben ergeben,<br />
dass Legionellen regelhafte Bewohner von natürlichen Gewässern<br />
sind. Ziel des Forschungsschwerpunktes ist es, das<br />
Vorkommen und die Verbreitung von Legionellen im künstlichen<br />
Habitat der Wasserversorgungssysteme zu untersuchen<br />
und zu charakterisieren. Eine Teilfrage dabei ist, wie Warmwasserversorgungssysteme<br />
von Legionellen kolonisiert werden<br />
und z.B. ob Druckzonen im öffentlichen Wasserversorgungssystem<br />
dabei eine Rolle spielen. Ein anderes Ziel des<br />
Forschungsschwerpunktes ist, eine molekulare Typisierungsmethode<br />
für Legionellen zu entwickeln und zu testen. Weiterhin<br />
werden im Schwerpunkt weitere, bisher nicht im Focus stehende,<br />
Wassersysteme als mögliches Habitat von Legionellen<br />
und mögliche Infektionsquelle für den Menschen untersucht.<br />
2. Occurrence of Legionella in Water Systems<br />
and Typing of Legionella<br />
The bacterium Legionella pneumophila was first recognized as<br />
the aetiological agent of Legionnaire’s disease in 1977 following<br />
an epidemic of acute pneumonia at an American Legion<br />
convention in Philadelphia. The name of the bacterium is derived<br />
from this epidemic outbreak. Since then, many different<br />
serogroups and related species of this bacterium have<br />
been detected. In addition to the Legionnaire’s disease, which<br />
is an acute pneumonia, Legionella is known to be the causative<br />
factor of Pontiac fever and, occasionally, of wound infections.<br />
Important transmission paths are contaminated warm water<br />
supplies, cooling towers, evaporative condensers, whirlpool<br />
spas and respiratory therapy equipment. Surveys of lakes,<br />
ponds, streams, and soils have indicated that this bacterium<br />
is also a common inhabitant of natural waters. This research<br />
focus aims to investigate and characterise the frequency of occurrence<br />
and the spread of Legionellaceae in the human-made<br />
environment of water supply systems. One question in this<br />
regard is how warm water systems are colonised by Legionella<br />
and whether pressure zones in the public water supply sys-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
tems play a role in this colonisation. Another aim of this research<br />
focus is to develop and test a molecular typing system<br />
for Legionellaceae. Additionally, water systems which have<br />
not yet been investigated are studied as a potential habitat for<br />
the bacterium and as a potential infection source for human<br />
beings.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. med. Björn Zietz<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Zietz B, Wiese J, Brengelmann F, Dunkelberg H (2001) Presence of Legionellaceae in warm<br />
watersupplies and typing of strains by polymerase chain reaction. EPIDEMIOL INFECT, 126(1):<br />
147-52.<br />
Zietz B, Wiese J, Lück PC, Helbig J, Dunkelberg H (<strong>2002</strong>) Epidemiological typing of Legionella<br />
pneumophila serogroup 5 strains. In: Marre R, Aabu Kwaik Y, Bartlett C, Cianciotto N,<br />
Fields BS, Frosch M, Hacker J, Lück PC (Hg.) Legionella. ASM Press, Washington, 364-8.<br />
3. Untersuchungen zum Metabolismus und der<br />
Genotoxizität des Arsens in vivo und in vitro<br />
Arsen kann bei chronischer oraler oder inhalativer Aufnahme<br />
Krebs in der Haut oder Lunge hervorrufen und wird mit einem<br />
erhöhten Krebsrisiko in Harnblase, Leber und Niere in Zusammenhang<br />
gebracht. Die Abteilung Allgemeine Hygiene und<br />
Umweltmedizin führt nationale und internationale epidemiologische<br />
Studien sowie Laboruntersuchungen an Zellkulturen<br />
durch. Beides soll zum Verständnis der Dosis-Wirkungsbeziehung<br />
des Arsens und der Bedeutung der darauf Einfluss nehmenden<br />
Faktoren beitragen. Untersuchtes Heilwasser eines<br />
Kurortes in Deutschland enthielt erhöhte Konzentrationen an<br />
Arsen von (134±7) µg L -1 . Die Arsen-Konzentrationen im Urin<br />
der untersuchten Konsumenten, die täglich eine Menge von<br />
0,5 L des Heilwassers zu sich nahmen, lag aber im Bereich<br />
einer durchschnittlichen Belastung in Deutschland von 4 µg L -1 ,<br />
vermutlich wegen verminderter Resorption des Arsens aus<br />
dem stark eisenhaltigen Wasser. In Gebieten Nordchiles wurden<br />
im Trinkwasser Konzentrationen von 250 bis 1087 µg L -1<br />
Arsen festgestellt, was zu einer zehnfach erhöhten Menge an<br />
Arsenmetaboliten im Urin von betroffenen Personen gegenüber<br />
dem deutschen Durchschnittswert führte. Im Süden Thailands<br />
war die im Urin gemessene Körperbelastung sogar im<br />
Schnitt 30 Mal höher. Die unterschiedlich hohen Belastungen<br />
werden mit der genotoxischen Wirkung anhand von Mikrokernzählungen<br />
in Schleimhaut und Lymphozyten in Beziehung<br />
gesetzt. Aus der Literatur und aus eigenen Laborstudien mit<br />
menschlichen Lymphozyten oder V79 Hamsterzellen ist bekannt,<br />
dass gleichzeitig zugegebenes Antimon oder Selen den<br />
Metabolismus und die Genotoxizität von Arsen vermindern<br />
kann. An stark metabolisierenden Rattenleberzellen wurde von<br />
uns festgestellt, dass die Metabolisierung von Arsen auch bei<br />
einer Vorbehandlung der Zellen mit Antimon verringert wurde,<br />
nicht aber mit Selen. Eine signifikante Einflussnahme der<br />
beiden Elemente auf die Genotoxizität des Arsens im beobachteten<br />
niedrigen Konzentrationsbereich im Mikrokerntest<br />
wurde weder für die Vorbehandlung noch für die gleichzeitige<br />
Inkubation beobachtet. Es werden Untersuchungen zum<br />
553 7
3 554<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG ALLGEMEINE HYGIENE UND UMWELTMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF GENERAL HYGIENE AND ENVIRONMENTAL HEALTH<br />
zeitlichen Verlauf der Wirkung von Selen und Antimon auch auf<br />
neu entdeckte stark toxische reduzierte Arsenmetabolite<br />
durchgeführt. Weiterhin konnten wir feststellen, dass Arsenresistente<br />
menschliche HepG2 Zellen bezüglich der arseninduzierten<br />
Mikrokernbildung robuster waren als die nicht-resistenten<br />
Zellen. Der Mechanismus ist Gegenstand weiterer<br />
Untersuchungen.<br />
3. Investigations on the Metabolism and the<br />
Genotoxicity of Arsenic in vivo and in vitro<br />
The oral or inhaled intake of arsenic can cause cancer in the<br />
skin or the lung and is associated with an increased risk of cancer<br />
in the bladder, liver, and kidneys. The Department of General<br />
Hygiene and Environmental Medicine conducts national<br />
and international epidemiological studies and laboratory experiments<br />
with cell cultures. Both should contribute to the understanding<br />
of the dose-response relationship for arsenic and<br />
the significance of its influencing factors. Water from a mineral<br />
spring in a spa in Germany was found to contain elevated concentrations<br />
of arsenic of (134±7) µg L -1 . However, the arsenic<br />
concentration in the urine of examined consumers, who drank<br />
about 0.5 L mineral water daily, was in the range of the average<br />
level in Germany of 4 µg L -1 , presumably due to a reduced<br />
resorption of arsenic from the water, which had high levels<br />
of iron. In areas of Northern Chile with a high mining activity,<br />
concentrations of 250 to 1087 µg L -1 arsenic were observed<br />
in drinking water, which led to a tenfold increase in the amount<br />
of arsenic metabolites in the urine of affected people, compared<br />
to the German average value. In a tin mining area in Thailand,<br />
the physical contamination measured in the urine was<br />
as much as 30 times higher. The different levels of contamination<br />
seem to be related to the genotoxic effect indicated by<br />
micronuclei formation in buccal cells and lymphocytes. From<br />
literature on the subject and from our own laboratory studies<br />
with human lymphocytes and V79 hamster cells, it has been<br />
shown that co-incubations with antimony or selenium can reduce<br />
the metabolism and the genotoxicity of arsenic. With<br />
strong metabolising rat hepatocytes, we observed that the metabolism<br />
of arsenic was reduced following a pre-treatment with<br />
antimony, but not with selenium. A significant influence of<br />
both elements on the genotoxicity of arsenic was observed neither<br />
for the pre-treatment nor for the co-incubations in the examined<br />
low concentration range using the micronucleus test.<br />
Examinations on the course of the effect of antimony and selenium<br />
on recently discovered strongly toxic reduced arsenic<br />
metabolites are also be conducted. Furthermore, we observed<br />
that arsenic tolerant human HepG2 cells were more robust<br />
against micronuclei formation than normal cells. The mechanism<br />
is currently the subject of further investigations.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Thomas Gebel (bis 10/2001)<br />
Dr. rer. nat. Jens Beck<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R. Nilsson, Department of Genetic and Cellular Toxicology, Stockholm University, Schweden<br />
(Probenbeschaffung Thailand)<br />
R. Marcos, Department de Genetica e Microbiologia, Universitat Autonoma de Barcelona,<br />
Spain (Probenbeschaffung Nordchile, Mikrokernbestimmung Nordchile)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
EU, ASRISK (QLK4-<strong>1999</strong>-01142), 2000-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Gebel TW (<strong>1999</strong>) Arsenic and drinking water contamination. SCIENCE, 283(5407): 1458-9.<br />
Gebel TW (<strong>1999</strong>) Umweltmedizin und Toxikologie des Metalloids Antimon. UMWELTMEDIZIN<br />
IN FORSCHUNG UND PRAXIS, 4: 259-67.<br />
Gebel TW (2000) Confounding variables in the environmental toxicology of arsenic. TOXI-<br />
COLOGY, 144(1-3): 155-62.<br />
Gebel TW (2001) Genotoxicity of arsenical compounds. INT J HYG ENVIRON HEALTH, 203(3):<br />
249-62.<br />
Gebel TW (2001) Unanswered questions in arsenic toxicology. J ENVIRON PATHOL TOXICOL<br />
ONCOL, 20(4): 299-309.<br />
Gebel T, Becher H (2001) Arsen VI-3. In: Wichmann HE, Schlipköter HW, Füllgraf G (Hg.) Handbuch<br />
der Umweltmedizin. Ecomed Verlag, Landsberg, 1-27.<br />
Gebel TW (<strong>2002</strong>) Arsenic methylation is a process of detoxification through accelerated excretion.<br />
INT J HYG ENVIRON HEALTH, 205(6): 505-8.<br />
Gebel TW, Leister M, Schumann W, Hirsch-Ernst K(<strong>2002</strong>) Low-level self-tolerance to arsenite<br />
in human HepG2 cells is associated with a depressed induction of micronuclei. MU-<br />
TATRES, 514(1-2): 245-55.<br />
4. Gesundheitliche Bedeutung von<br />
Schadstoffen in der Innenraumluft<br />
Ein Westeuropäer hält sich etwa 70-90 % seines Lebens in<br />
Innenräumen auf. Luftverunreinigungen in diesen Innenräumen<br />
kommen durch die Atmung in engem Kontakt mit dem<br />
menschlichen Körper und können Reizungen der oberen Atemwege,<br />
Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel usw. verursachen<br />
(„Sick Building Syndrom“, SBS). Zu diesen Verunreinigungen<br />
zählen unter anderem flüchtige organische Verbindungen<br />
(VOC) oder biologische Partikel (Schimmelpilze, Bakterien, Milbenausscheidungen).<br />
In einer Fallstudie untersuchte die Abteilung<br />
„Allgemeine Hygiene und Umweltmedizin“ die Induktion<br />
einer kindlichen Vitiligo durch die Emission von p-tert-Butylphenol<br />
aus PAK-haltigen Parkettkleber. Die analysierten<br />
Mengen an p-tert-Butylphenol im Parkettkleber und an Abbauprodukten<br />
der PAKs im Urin des Patienten waren aber zu<br />
gering, um einen kausalen Zusammenhang zwischen Krankheit<br />
und Schadstoffemission abzuleiten. Eine Arbeit zur Quantifizierung<br />
von Milbenallergenen in Innenräumen ergab, dass<br />
eine Bestimmung der Allergene in der Luft sinnvoller ist als die<br />
oft praktizierte Quantifizierung in Teppichen und Matratzen,<br />
weil sie die Aufnahmewege besser repräsentiert. Die Methode<br />
unter Benutzung von monoklonalen Antikörpern erreicht<br />
die erforderlichen Nachweisgrenzen. In der Abteilung wurde<br />
eine Methode zur Bestimmung eines breiten Spektrums von<br />
flüchtigen organischen Schadstoffen (Siedepunkt 50-260 °C)<br />
in Innenräumen mit Hilfe der Gaschromatographie-Massenspektrometrie<br />
(GC-MS) etabliert. Die der Analyse vorausgehende<br />
Sammlung der Schadstoffe auf Sorbensmaterialien wurde<br />
für verschiedene Problemstellungen bzgl. Siedepunkt und<br />
Polarität der VOC optimiert. In einer eigenen Studie in Wohnungen<br />
von Patienten, die über Beschwerden durch Raumluft<br />
klagten, wurden Aromate, Alkane und verschiedenen Ter-
pene gemessen. In einem Fall wurde eine vergleichsweise<br />
hohe Konzentration an a-Pinen festgestellt, das vermutlich aus<br />
den vorhandenen Holzmöbeln emittierte, aber nicht als gesundheitsschädlich<br />
angesehen werden kann. Die Gesamtmenge<br />
an VOCs überstieg kaum den vorgeschlagenen Zielwert<br />
von 300 µg m -3 . Von Mikroorganismen, wie z.B. Schimmelpilzen,<br />
emittierte spezifische flüchtige Verbindungen (MVOC)<br />
können ein Indikator für einen Befall sein. In einer eigenen Studie<br />
in einem Kompostwerk wurden hohe Konzentrationen an<br />
Schimmelbestandteilen und flüchtiger Ester und Terpene in<br />
der Luft gefunden. Diese geruchsintensiven Ester und Terpene<br />
werden zwar von Schimmelpilzen emittiert, können aber auch<br />
aus der Kompostsubstanz selbst freigesetzt werden. Mit einer<br />
optimierten Methode werden derzeit Mikroorganismen<br />
und MVOCs in Wohnungen und Ställen von Bauernhöfen untersucht,<br />
deren Besitzer über Atembeschwerden klagen.<br />
4. Health Implications of Indoor Air Pollutants<br />
West Europeans spend 70-90 % of their lifetime in buildings.<br />
Pollution of the indoor air comes in close contact with the human<br />
body through respiration and can cause irritation in the<br />
upper respiratory tract, headache, fatigue and dizziness (Sick<br />
Building Syndrome, SBS). Pollutants consistofvolatile organic<br />
compounds (VOC) or biological particles (mould, bacteria,<br />
house dust mite excretions), for example. In a case study, the<br />
Department of General Hygiene and Environmental Medicine<br />
examined the induction of infant vitiligo by emissions of p-tertbutylphenol<br />
from PAH-containing parquet glue. However, the<br />
analysed amount of p-tert-butylphenol in the glue and the<br />
metabolites of the PAH in the urine of the patient were too<br />
low to derive a causal relationship between the illness and the<br />
emissions. A study on the quantification of house dust mite allergens<br />
in indoor air showed that the determination of the airborne<br />
allergen is more useful than the often practiced quantification<br />
in carpets and mattresses, as it better represents the<br />
ingestion path. The method using monoclonal antibodies delivered<br />
the required detection limits. A method for the determination<br />
of a broad spectrum of volatile organic compounds<br />
(boiling point 50-260 °C) in indoor air was established using<br />
gaschromatography-massspectrometry (GC-MS). The collection<br />
of pollutants on sorbents prior to the analysis was optimised<br />
with respect to boiling point and polarity of the compounds<br />
of interest. In a study on apartments of patients, who<br />
complained about the air quality, we measured aromatic compounds,<br />
alkanes, and different kinds of terpenes. In one case,<br />
we found a comparatively high amount of a-pinene, probably<br />
emitted from furniture, but which could not be demonstrated<br />
to be harmful. The sum of VOCs barely exceeded the proposed<br />
target value of 300 µg m -3 . Specific volatile organic compounds<br />
emitted by microorganisms, such as mould (MVOC) can be an<br />
indicator for their existence. In our own study in a compost<br />
facility, we found high amounts of airborne mould particles<br />
and volatile esters and terpenes. These odorous esters and terpenes<br />
may be released either from the mould or from the compost<br />
substances. With an optimised method, microorganisms<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
and MVOCs are examined in the dwellings and in the farm<br />
stalls, whose owners have complained of breathing complaints.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Jens Beck<br />
Kooperationen | Cooperation<br />
Prof. Dr. med. Ernst Hallier, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Paufler P, Gebel T, Dunkelberg H (2001) Quantification of house dust mite allergens in ambient<br />
air. REVIEWS ON ENVIRONMENTAL HEALTH, 16(1): 65-81.<br />
Paufler P, Zietz B, Dunkelberg H (2001) Zur Frage der Induktion einer kindlichen Vitiligo durch<br />
p-tert-Butylphenol in PAK-haltigen Parkettklebern – ein Fallbericht. UMWELTMEDIZIN IN FOR-<br />
SCHUNG UND PRAXIS, 6(3): 131-6.<br />
5. Entwicklung eines standardisierten<br />
hygienisch-mikrobiologischen Verfahrens<br />
zur Überprüfung der Barrierewirksamkeit<br />
von Sterilgutverpackungen<br />
Medizinprodukte sollen sicher und von hoher Qualität sein. In<br />
Bezug auf die Sterilisation beschreibt die Europäische Norm<br />
EN 554 detailliert, wie entsprechende Geräte validiert und<br />
überwacht werden sollen. Die Validierung der Verfahren zur Bereitstellung<br />
von Sterilgütern gemäß der Europäischen Norm<br />
EN 554, die Routineüberwachung von Prozessparametern und<br />
die Qualitätssicherung der Dampfsterilisation haben somit ein<br />
hohes Qualitätsniveau erreicht. Welche Verpackungsart jedoch<br />
die Sterilität unter gegebenen Bedingungen der Praxis und der<br />
Umwelt sichert, bleibt solange unklar, bis ein geeignetes Messverfahren<br />
zur Überprüfung der Barrierewirksamkeit vorgelegt<br />
wird.<br />
Die Anforderungen der Europäischen Norm EN 556-1, dass<br />
für ein in der Endpackung sterilisiertes Medizinprodukt die theoretische<br />
Wahrscheinlichkeit einer Unsterilität kleiner oder<br />
gleich 1 x 10 -6 ist, dürfte nur bei sehr sorgsamer Handhabung<br />
erfüllt werden.<br />
Das vorrangige Ziel unserer Studie bestand daher in der Entwicklung<br />
eines geeigneten bakteriologischen Testverfahrens<br />
zur Bestimmung der Barrierewirksamkeit von Sterilgutverpackungen.<br />
Der Test beruht auf der Mitsterilisation von Nährbodenschalen<br />
in Sterilgutverpackungen, die am Ende der Prüfperiode<br />
zur Bestimmung der Rekontamination kultiviert und<br />
ausgewertet werden. Als ein „final pack test“ schließt das Verfahren<br />
eine Lücke in der Qualitätssicherung von Sterilgütern.<br />
5. A Test Method for Assessing the<br />
Microbial Barrier of Packaging Materials<br />
and Systems for Medical Devices<br />
Medical products should be safe and of a high quality. With<br />
regard to the sterilisation, EN 554 describes in detail how the<br />
appropriate devices are to be validated and monitored on a<br />
regular basis. With the validation of the treatment of sterile ma-<br />
555 7
3 556<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG ALLGEMEINE HYGIENE UND UMWELTMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF GENERAL HYGIENE AND ENVIRONMENTAL HEALTH<br />
terials according to EN 554 and the continuous routine controls<br />
of process parameters, the quality assurance of steam<br />
sterilisation has reached a high level.<br />
Exactly which type of packaging can guarantee a reliable<br />
sterility in practice under given environmental conditions will<br />
remain unclear until a suitable test method to test that barrier<br />
effectivity has been found. The requirements of the European<br />
norm EN 556-1 that the theoretical probability of the contamination<br />
of a sterile packaged product lies at a maximum<br />
of 1 x 10 –6 may only be met with very careful handling.<br />
The primary objective of this study was to develop a microbial<br />
test method to ascertain the passage of airborne bacteria<br />
through the medical device packaging system following<br />
sterilisation. The test is based on the co-sterilisation in the sterile<br />
packing of petri dishes containing nutrient agar, which were<br />
investigated for re-contamination at the end of the test. As a<br />
final pack test, the procedure effectively closes a gap in the<br />
quality assurance chain for sterile materials.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Hartmut Dunkelberg<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Dunkelberg H, Wedekind S (<strong>2002</strong>) A new method for testing the effectiveness of the microbial<br />
barrier properties of packaging materials for sterile products, BIOMED TECH 47(11):<br />
290-3.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Gebel T, Umwelthygiene des Elementes Antimon. Habilitation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Grahl K, Dr. med., Zur gentoxischen Aktivität von Nitromoschusverbindungen im SOS-Chromotest.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Burghaus C, Dr. med., Untersuchungen zur Gentoxizität ausgewählter Naturstoffe im SOS-<br />
Chromotest. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Dassel de Vergara J, Dr. med., Risikoabschätzung des Zusammenhanges zwischen dem Kupfergehalt<br />
des Trinkwassers und der Erkrankung einer frühkindlichen Leberzirrhose. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Esch T, Dr. med., Bestimmung von Vorgängen zum aktiven Erhalt der zellulären Autonomie<br />
und Organisation mit Hilfe des Schwesterchromatid-Austausch-Verfahrens. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Burmester G, Dr. med., Umweltepidemiologische Untersuchung von Kindern im Hettstedter<br />
Raum: Eine kleinräumige Analyse des Bleigehaltes im Boden und dessen Einfluss auf<br />
den Blutbleispiegel. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Kollow G, Dr. med., Erstmaliger Nachweis von Borrelia Burgdorferi in Schildzecken Neuseelands.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Kuppe M, Dr. med., „Pillen gegen Armut“ - Explorative Feldstudie im Auroville Health Centre<br />
und in Tamil Nadu (Südindien). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Laatzen M, Dr. med., Toxoplasmose-Prävalenz bei Kindern mit Hydrocephalus in Botswana.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Lantzsch H, Dr. med., Genotoxizität ausgewählter Metall-/Halbmetallverbindungen im SOS-<br />
Chromotest. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Ohler V, Dr. med., Die Durchseuchung von Frauen im reproduktiven Alter in der Region Mérida<br />
(Yucatán/Mexiko) mit Toxoplasmose und ein Vergleich mit einem Göttinger Kollektiv.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Spielberger J, Dr. med., Untersuchung zur Gentoxizität ausgewählter Naturstoffe im Mikrokerntest.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Groß M, Dr. med., Ergebnisse der Behandlung von Nervenfunktionsverlusten bei Lepra mit<br />
Prednisolon. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Wiese J, Dr. rer. nat., Eignung der PCR-Typisierung von Legionellen für epidemiologische<br />
Fragestellung. Dissertation Universität Göttingen, 2001.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
PD Dr. rer. nat. Thomas Gebel<br />
Preis der Gesellschaft für Hygiene und Umweltmedizin verliehen in Leipzig im Jahr <strong>1999</strong>, dotiert<br />
mit 3.000 DM für die Arbeit: „Suppression of arsenic-induced chromosome mutagenicity<br />
by antimony“.<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. H. Dunkelberg<br />
RKI-Komission „Methoden und Qualitätssicherung in der Umweltmedizin“<br />
Beraterkreis zur Umsetzung des Aktionsprogramms Umwelt und Gesundheit am BMG<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
R. Nilsson, Department of Genetic and Cellular Toxicology, Stockholm University, Schweden<br />
R. Marcos, Departement de Genetica e Microbiologia, Universitat Autonoma de Barcelona,<br />
Spain<br />
EU-Projekte | European <strong>Research</strong> Projects<br />
ASRISK, QLK4-<strong>1999</strong>-01142, <strong>1999</strong>-2003<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Hasgekar, Nalini, Ministerium für Wissenschaft und Kultur in Niedersachsen, 2000-<strong>2002</strong><br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
Inductive Coupled Plasma Mass Spectrometer, Elan DRC II, Perkin Elmer<br />
GCQ plus Mass Spectrometer, Fa. Thermo Quest<br />
Finnigan
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie<br />
ABTEILUNG ARBEITS- UND SOZIALMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology<br />
DEPARTMENT OF OCCUPATIONAL MEDICINE AND PUBLIC HEALTH<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Ernst Hallier<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Hallier, Ernst Prof. Dr. med. ehallie@gwdg.de 39-4950<br />
Bünger, Jürgen PD Dr. med. jbuenge@gwdg.de 39-2080<br />
Schulz, Thomas PD Dr. rer. nat. tschulz1@gwdg.de 39-8046<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Heutelbeck, Astrid Dr. med. aheutel@gwdg.de 39-6189<br />
Müller, Michael Dr. rer. nat. mmuelle3@gwdg.de 39-8044<br />
Westphal, Götz Dr. rer. nat. gwestph@gwdg.de 39-6193<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Genetisch determinierte Dispositionsfaktoren für die<br />
Entstehung von Berufskrankheiten und umweltbedingten<br />
Erkrankungen<br />
3 Genotoxizität und sonstige Gesundheitsrisiken<br />
neuer industrieller Technologien und neuer<br />
Rohstoffe<br />
3 Gesundheitsrisiken durch Mikroorganismen und ihre<br />
Metabolite für Beschäftigte in der Abfallwirtschaft<br />
3 Neuentwicklung von Parametern des biologischen<br />
Monitoring<br />
3 Entwicklung und Evaluation effektiver Strategien der<br />
Gesundheitsförderung<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Waldweg 37 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-4950 Fax: +49-551-39-6184<br />
ehallie@gwdg.de www.gwdg.de/%7Earbmed/<br />
3 Genetically Determined Factors of Individual<br />
Susceptibility to Occupational and Environmental<br />
Diseases<br />
3 Genotoxicity and other Health Risks from Novel<br />
Industrial Technologies and Raw Materials<br />
3 Health Risks from Micro-organisms and their<br />
Metabolites for Employees of Waste Treatment<br />
Industries<br />
3 Development of Parameters of Biological Monitoring<br />
3 Development and Evaluation of Effective Strategies<br />
in Worksite Health Promotion
3 558<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG ARBEITS- UND SOZIALMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF OCCUPATIONAL MEDICINE AND PUBLIC HEALTH<br />
Einleitung<br />
Die Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin versieht Aufgaben in<br />
Forschung, Lehre, Krankenversorgung und Dienstleistungen im<br />
Rahmen des Öffentlichen Gesundheitswesens. In der Krankenversorgung<br />
stehen ambulante Untersuchungen zur Diagnostik<br />
von Berufskrankheiten sowie arbeits- und umweltbedingten<br />
Erkrankungen im Vordergrund. Die Dienstleistungen<br />
umfassen arbeitsplatz- und umweltbezogene Messungen sowie<br />
die Beratung von Behörden und anderen regelsetzenden<br />
Gremien, u.a. bei der Aufstellung von Grenzwerten. Diese Aufgabenstellung<br />
bedingt auch in der Forschung ein Nebeneinander<br />
von grundlagenorientierten und anwendungsbezogenen<br />
Untersuchungen.<br />
Preface<br />
The Department of Occupational Medicine and Public Health<br />
has responsibilities in research, teaching, medical care and<br />
public health services. Patients are diagnosed for occupational<br />
and environmental diseases. Services in public health include<br />
the measurement of toxic substances at various workplaces<br />
and in the environment and providing expertise for ministries<br />
and other public authorities, e.g. concerning occupational and<br />
environmental limit values. As a consequence of these public<br />
obligations, both basic research and practical research are<br />
performed.<br />
1. Genetisch determinierte Dispositionsfaktoren<br />
für die Entstehung von Berufskrankheiten<br />
und umweltbedingten Erkrankungen<br />
Wenn eine Gruppe von Personen am Arbeitsplatz oder in der<br />
Umwelt den gleichen Noxen ausgesetzt sind, können die Auswirkungen<br />
auf die individuelle Gesundheit dennoch sehr<br />
unterschiedlich sein. Ein möglicher Grund hierfür können interindividuelle<br />
Unterschiede in der Stoffwechselkapazität sein.<br />
Für viele Enzyme des Fremdstoffmetabolismus sind genetische<br />
Polymorphismen beschrieben worden, die zum Teil erhebliche<br />
Auswirkungen haben können. Hierzu wurden sowohl molekularepidemiologische<br />
Untersuchungen beim Menschen als<br />
auch tierexperimentelle und in vitro-Untersuchungen durchgeführt.<br />
N-Acetyltransferasen (NAT) können para-substituierte Arylamine<br />
(sogenannte para-Stoffe wie para-Phenylendiamin)<br />
durch N-Acetylierung entgiften oder durch N-O-Acetylierung giften.<br />
Für NAT1 und NAT2 sind unterschiedlich aktive Varianten<br />
bekannt. Um der Frage nachzugehen, ob mehr oder weniger<br />
aktive Varianten von NAT eine para-Stoffallergie begünstigen<br />
können, führten wir in Kooperation mit dem Informationsverbund<br />
Dermatologischer Kliniken (IVDK) und der Universitäts-<br />
Hautklinik molekular-epidemiologische Untersuchungen zur<br />
para-Stoffallergie und genetischen Polymorphismen von<br />
N-Acetyltransferasen (NAT1 und NAT2) durch. In einer Fall-<br />
Kontroll Studie wurden 88 Personen mit Allergien gegen para-<br />
Stoffe hinsichtlich genetischer Polymorphismen in NAT1 und<br />
NAT2 mit einem Kontrollkollektiv (n=123) verglichen. Verschiedene<br />
Hinweise auf eine Entgiftung von Thiomersal durch<br />
Glutathion-S-Transferasen (GST) liegen vor. Für GSTT1 sind<br />
15-20% der mitteleuropäischen Bevölkerung defizient und für<br />
GSTM1 etwa 50 %. Um zu prüfen, ob GSTT1 oder GSTM1 Defizienzen<br />
eine Sensibilisierung gegen Thiomersal begünstigen,<br />
führten wir in Kooperation mit dem IVDK eine Fall-Kontroll Studie<br />
an Personen mit Sensibilisierung gegen Thiomersal (n=91)<br />
durch. Thiomersal-Sensibilisierte waren signifikant häufiger<br />
GSTM1 negativ als Kontrollpersonen oder Patienten mit Allergien<br />
gegen para-Stoffe. Die funktionelle Relevanz dieser Befunde<br />
wird dadurch unterstützt, dass wir mit „Reverse-Transcription“-PCR<br />
NAT2 und GSTM1 in humanen dendritischen Zellen,<br />
Keratinozyten und Hautbiopsien nachweisen konnten.<br />
Wechselwirkungen zwischen Thiomersal und GSTT1 konnten<br />
wir auf enzymatischer Ebene mit Hemmversuchen zeigen. Analoge<br />
Versuche mit GSTM1 zeigten eine effektivere Hemmung<br />
von GSTM1 durch Thiomersal (unveröffentlichte Daten).<br />
Weitere molekularepidemiologische Studien betrafen genetische<br />
Polymorphismen pro- und antiinflammatorischer<br />
Zytokine als mögliche immunologische Risikofaktoren für das<br />
allergische Kontaktekzem und Enzympolymorphismen als Dispositionsfaktor<br />
im Rahmen maligner hämatologischer Erkrankungen.<br />
Der Zusammenhang zwischen Genotyp und Phänotyp der<br />
Deletionspolymorphismen von Glutathion-S-transferasen wurde<br />
anhand von menschlichen Lebergewebsproben und in Proben<br />
von nicht-menschlichen Primaten erforscht.<br />
1. Genetically Determined Factors of Individual<br />
Susceptibility to Occupational and Environmental<br />
Diseases<br />
When a group of people is exposed to toxic chemicals at the<br />
workplace or in the environment, the effects on individual<br />
health can vary considerably. Interindividual differences in<br />
metabolic capacity are a possible reason for this. Genetic polymorphisms<br />
have been revealed for a number of enzymes involved<br />
in xenobiotic metabolism. Molecular epidemiology<br />
studies, animal experiments and in vitro investigations were<br />
performed to elucidate the mechanisms underlying the differences<br />
in individual susceptibility.<br />
Para-substituted arylamines can be detoxified by N-acetylation<br />
or toxified by N-O-acetylation. For NAT1 and NAT2 differently<br />
active alleles are known. Therefore, we investigated<br />
contact sensitisation to para-substituted arylamines and genetic<br />
polymorphisms of N-acetyltransferases (NAT1 and NAT2),<br />
in cooperation with the IVDK and the Department of Dermatology<br />
of the University of Göttingen. In a case control study<br />
concerning differently active allelic variants of NAT1 und NAT2,<br />
we investigated 88 patients with contact sensitisation to parasubstituted<br />
arylamines in comparison to a healthy control<br />
group (n=123) However, only a weak association of the paracompound<br />
allergy to variant NAT2 alleles was observed.
Thimerosal is widely used as a preservative in vaccines. A<br />
thimerosal detoxfication via glutathione S-transferases was<br />
proposed. In order to elucidate whether GSTT1 or GSTM1 deficiencies<br />
can predispose for thimerosal sensitisation, we conducted<br />
a case control study in cooperation with the IVDK.<br />
Thimerosal-sensitised individuals (n=91) significantly proved<br />
to be more frequently GSTM1 negative than control individuals<br />
or patients with contact allergy to para-aryl-compounds.<br />
Evidence for a functional relevance of these findings was provided<br />
by experiments which showed NAT2 and GSTM1 expression<br />
in human dendritic cells, keratinocytes and skin biopsies<br />
by reverse transcription-PCR. Furthermore, we were able<br />
to show enzymatic interactions between thimerosal and GSTT1<br />
in inhibition experiments. GSTM1 was more efficiently inhibited<br />
by thimerosal (preliminary data).<br />
In another molecular epidemiology study, genetic polymorphisms<br />
of pro- und antiinflammatory cytokines were investigated<br />
as possible immunologic risk factors for allergic<br />
contact dermatitis.<br />
The connections between genotype and phenotype in glutathione-S-transferase<br />
polymorphisms were investigated in<br />
human liver tissue samples and in samples from non-human<br />
primates.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Thomas Schulz<br />
Dr. rer. nat. Götz Westphal<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
D. Haase, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen<br />
A. Schnuch, Informationsverbund Dermatologischer Kliniken (IVDK), Göttingen<br />
C. Neumann und K. Reich, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen<br />
A. Ziegler, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität Lübeck<br />
K. Mätz-Rensing, Deutsches Primatenzentrum, Göttingen<br />
H. Bolt, Institut für Arbeitsphysiologie, Universität Dortmund<br />
PD Dreyling, Medizinische Klinik, LMU München<br />
R. Stahlmann, Institut für klinische Pharmakologie und Toxikologie, FU Berlin<br />
RJ Edwards, Dept. Of Clinical Pharmacology, Imperial College, London, UK<br />
R. Thier, School of Biomedical Sciences, University of Queensland, Australien<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, 2000-<strong>2002</strong><br />
P.G. Unna-Stiftung, 1996-<strong>1999</strong><br />
GEPA, 1996-2003<br />
Hectorstiftung, <strong>2002</strong>-2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Reich K, Westphal G, Schulz T, Muller M, Zipprich S, Fuchs T, Hallier E, Neumann C (<strong>1999</strong>)<br />
Combined analysis of polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10<br />
promoter regions and polymorphic xenobiotic metabolizing enzymes in psoriasis. J INVEST<br />
DERMATOL, 113(2): 214-20.<br />
Schulz TG, Hallier E (<strong>1999</strong>) Die Bedeutung von genetischen Polymorphismen Fremdstoffmetabolisierender<br />
Enzyme in der Arbeitsmedizin. ARBEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UM-<br />
WELTMEDIZIN, 34: 307-14.<br />
Riecke K, Schulz TG, Shakibaei M, Krause B, Chahoud I, Stahlmann R (2000) Developmental<br />
toxicity of the HIV-protease inhibitor indinavir in rats. TERATOLOGY, 62(5): 291-300.<br />
Schulz TG, Wiebel FA, Thier R, Neubert D, Davies DS, Edwards RJ (2000) Identification of<br />
theta-class glutathione S-transferase in liver cytosolof the marmoset monkey. ARCH TOXI-<br />
COL, 74(3): 133-8.<br />
Westphal GA, Reich K, Schulz TG, Neumann C, Hallier E, Schnuch A (2000) N-acetyltransferase<br />
1 and 2 polymorphisms in para-substituted arylamine-induced contact allergy. BRIT J<br />
DERMATOL, 142(6): 1121-7.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Westphal GA, Schnuch A, Schulz TG, Reich K, Aberer W, Brasch J, Koch P, Wessbecher R, Szliska<br />
C, Bauer A, Hallier E (2000) Homozygous gene deletions of the glutathione S-transferases<br />
M1 and T1 are associated with thimerosal sensitization. INT ARCH OCC ENV HEA, 73(6):<br />
384-8.<br />
Reich K, Garbe C, Blaschke V, Maurer C, Middel P, Westphal G, Lippert U, Neumann C (2001)<br />
Response of psoriasis to interleukin-10 is associated with suppression of cutaneous type<br />
1 inflammation, downregulation of the epidermal interleukin-8/CXCR2 pathway and normalization<br />
of keratinocyte maturation. J INVEST DERMATOL, 116(2): 319-29.<br />
Ruhnau P, Elliehausen HJ, Ambrosch P, Müller MM, Schulz TG, Seidel D, Böhm R, Bünger J,<br />
Hallier E (2001) Prädisponierende Faktoren bösartiger Neubildungen und deren Vorstufen<br />
in Mundhöhle, Rachen und Kehlkopf bei Beschäftigten in der Bauwirtschaft. VERH DT GES<br />
ARBEITSMED, 41: 455-9.<br />
Schulz TG, Ruhnau P, Hallier E (2001) Lack of correlation between CYP2A6 genotype and smoking<br />
habits. ADV EXP MED BIOL, 500: 213-5.<br />
Haase D, Binder C, Bünger J, Fonatsch C, Streubel B, Schnittger S, Griesinger F, Westphal<br />
G, Schoch C, Knopp A, Berkovicz D, Krieger O, Wörmann B, Hilgers R, Hallier E, Schulz T (<strong>2002</strong>)<br />
Increased risk for therapy-associated hematologic malignancies in patients with carcinoma<br />
of the breast and combined homozygous gene deletions of glutathione transferases<br />
M1 and T1. LEUKEMIA RES, 26(3): 249-54.<br />
2. Genotoxizität und sonstige Gesundheitsrisiken<br />
neuer industrieller Technologien<br />
und neuer Rohstoffe<br />
Dieselmotoren sind wegen ihres guten Wirkungsgrades im Vergleich<br />
zu Benzinaggregaten vor allem im Transportwesen unverzichtbar.<br />
Allerdings sind ihre Partikelemissionen mit den<br />
anhaftenden polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen<br />
(PAK) als kanzerogen eingestuft. Der Einfluss von neuen<br />
und modifizierten Kraftstoffen aus fossilen und erneuerbaren<br />
Quellen auf die Mutagenität und Zytotoxizität von partikulären<br />
Dieselmotoremissionen wurde von unserer Arbeitsgruppe an<br />
verschiedenen Fahrzeugen und Motoren mit und ohne Abgasnachbehandlung<br />
durch einen Oxidationskatalysator untersucht.<br />
Sowohl schwefelreduzierte fossile Kraftstoffe als auch<br />
Pflanzenölmethylester (Biodiesel) reduzierten die Emissionen<br />
von Ruß und PAK. Die Mutagenität wurde immer deutlich vermindert,<br />
während die Zytotoxizität durch höhere Carbonyl-<br />
Emissionen zum Teil anstieg. In einer erst kürzlich abgeschlossenen<br />
Studie wurden unter bestimmten Rahmenbedingungen<br />
paradoxe Wirkungen des Katalysators mit Anstieg<br />
der Mutagenität durch die Abgasnachbehandlung gefunden.<br />
Die Ursachen dieses unerwarteten Effekts werden in laufenden<br />
Experimenten untersucht. Weitere laufende Forschungsvorhaben<br />
gelten dem Einfluss völlig neuer Kraftstoffformulierungen<br />
(Syn-Fuels, Sun-Fuels) auf die Dieselmotoremissionen.<br />
Untersuchungen des Einflusses verschiedener Additive auf die<br />
Mutagenität und Zytotoxizität von Benzinmotoremissionen<br />
zeigten, dass die Additivierung von Otto-Kraftstoffen mit geeigneten<br />
kurzkettigen, sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstoffen<br />
wie MTBE und ETBE (reformulierte Kraftstoffe) zur Reduktion<br />
von Gesundheitsrisiken durch Benzinmotorabgase führt.<br />
Diese ersten Ergebnisse müssen durch weitere Studien untermauert<br />
werden.<br />
Weitere Untersuchungen betrafen Untersuchungen zum<br />
Metabolismus und zu genotoxischen Effekten von N-Nitrosodiethylamin,<br />
welches sich insbesondere in einigen Korrosionsinhibitoren<br />
befindet, und Thiomersal, einem Konservierungsstoff<br />
in Impfstoffen und anderen Medizinprodukten. Neben<br />
dem Ames-Test kamen cytogenetische Verfahren (u.a. der<br />
in vitro-Mikrokerntest) zum Einsatz.<br />
559 7
3 560<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG ARBEITS- UND SOZIALMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF OCCUPATIONAL MEDICINE AND PUBLIC HEALTH<br />
2. Genotoxicity and Other Health Risks<br />
from Novel Industrial Technologies and<br />
Raw Materials<br />
Diesel engines are indispensable for transportation due to<br />
their favorable efficiency factor in comparison to gasoline<br />
units. However, their particle emissions are considered to be<br />
carcinogenic in combination with adsorbed polycyclic aromatic<br />
hydrocarbons (PAH). The influence of new and modified fuels<br />
from fossil and renewable sources on mutagenicity and<br />
cytotoxicity of diesel engine particles were investigated by our<br />
group in different vehicles and engines with and without<br />
exhaust after treatment, using an oxidation catalyst. Both<br />
sulphur-reduced fossil fuels and plant oil methyl esters<br />
(biodiesel) reduced emissions of soot and PAH. The mutagenicity<br />
was reduced in all experiments, while the cytotoxicity<br />
partly increased due to higher emissions of carbonyls. In a<br />
recently completed study, the paradox effects of the catalyst<br />
exhaust follow-up treatment, leading to an increase of mutagenicity,<br />
were observed under certain conditions. The reasons<br />
for this unexpected effect are being investigated in ongoing<br />
experiments. Additional ongoing research projects concern the<br />
effect of new fuel formulae (Syn-Fuels, Sun-Fuels) on diesel engine<br />
emissions.<br />
Investigations of the influence of different additives on the<br />
mutagenicity and cytotoxicity of gasoline engines showed that<br />
blends of gasoline with useful short chain oxygen containing<br />
hydrocarbons, such as MTBE and ETBE (reformulated fuels),<br />
lead to a reduction of health risks from gasoline engine exhaust.<br />
These preliminary results are to be confirmed by further<br />
studies.<br />
In additional studies, the metabolism and genotoxic effects<br />
of N-nitrosodiethylamine, which is often present in corrosion<br />
inhibitors, and thimerosal, a preservative in vaccines and other<br />
medical products, were investigated. The Ames-test and cytogenetic<br />
methods, such as the in vitro micronucleus test, were<br />
implemented.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Jürgen Bünger<br />
Dr. rer. nat. Götz Westphal<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
G. Reinhard, Excor Korrosionsforschung GmbH, Dresden<br />
G. Knothe, U.S. Department of Agriculture, Peoria, IL, USA<br />
J. Krahl, Fachhochschule, Coburg<br />
A. Munack, Bundesforschungsanstalt für Landwirtschaft, Braunschweig<br />
L. Schumacher, University of Missouri, Columbia, MO, USA<br />
H. Tschöke, Otto-von-Guericke-Universität, Magdeburg<br />
W. Steiger, Volkswagen AG, Wolfsburg<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Niedersächsisches Ministerium für Landwirtschaft, „Nachwachsende Rohstoffe“, 3 Projekte,<br />
1996-2004<br />
BMBF, 2 Projekte, <strong>1999</strong>-2001,<br />
Volkswagen AG/FNR/UFOP, 1 Projekt, 2001-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bünger J, Krahl J, Baum K, Schröder O, Müller M, Westphal G, Ruhnau P, Schulz TG, Hallier<br />
E(2000) Cytotoxic and mutagenic effects, particle size and concentration analysis of diesel<br />
engine emissions using biodiesel and petrol diesel as fuel. ARCH TOXICOL, 74(8): 490-8.<br />
Bünger J, Müller MM, Krahl J, Baum K, Weigel A, Hallier E, Schulz TG (2000) Mutagenicity<br />
of diesel exhaust particles from two fossil and two plant oil fuels. MUTAGENESIS, 15(5):<br />
391-7.<br />
Golka K, Kiesswetter E, Kieper H, Blaszkewicz M, Hallier E, Thier R, Sietmann B, Bolt HM, Seeber<br />
A (2000) Psychological effects upon exposure to polyhalogenated dibenzodioxins and<br />
dibenzofurans. CHEMOSPHERE, 40(9-11): 1271-5.<br />
Reinhard G, Lautner S, Hallier E (2000) Abschätzung des Gefährdungsrisikos beim Umgang<br />
mit flüchtigen Korrosionsin-hibitoren. ZBL ARBEITSMED, 50: 404-10.<br />
Westphal GA, Bünger J, Schulz TG, Müller MM, Hallier E (2000) Mutagenicity of N-nitrosodiethylamine<br />
in the Ames test with S. typhimurium TA1535 is due to volatile metabolites<br />
and is not dependent on cytochrome P4502E1 induction. ARCH TOXICOL, 74(10): 638-41.<br />
Gebel TW, Müller MM, Westphal GA, Hallier E (2001) Genotoxicity of N-nitrosodicyclohexylamine<br />
in V79 cells in the sister chromatid exchange test and the single cell gel assay. ARCH<br />
TOXICOL, 75(10): 604-8.<br />
Westphal GA, Müller MM, Herting C, Bünger J, Hallier E (2001) Genotoxic effects of N-nitrosodicyclohexylamine<br />
in isolated human lymphocytes. ARCH TOXICOL, 75(2): 118-22.<br />
Westphal GA, Müller MM, Herting C, Hallier E (2001) Mögliche Gefährdung durch Nitrosamine<br />
in Korrosionsschutzmitteln. VERH DT GES ARBEITSMED, 41: 331-3.<br />
Krahl J, Bünger J, Schröder O, Munack A, Knothe G (<strong>2002</strong>) Exhaust Emissions and Health<br />
Effects of Particulate Matter from Agricultural Tractors Operating on Rapeseed Oil Methyl<br />
Ester. J AM OIL CHEM SOC, 79(7): 717-24.<br />
Krahl J, Munack A, Schroder O, Bünger J, Bahadir M (<strong>2002</strong>) Environmental and health impacts<br />
due to biodiesel exhaust gas. FRESEN ENVIRON BULL, 11(10B): 823-8.<br />
3. Gesundheitsrisiken durch Mikroorganismen<br />
und ihre Metabolite für Beschäftigte in der<br />
Abfallwirtschaft<br />
Ein in den letzten 10 Jahren entstandener und rasch expandierender<br />
Wirtschaftszweig ist die Abfallwirtschaft (z.B. Kompostierung,<br />
Recycling). Die Beschäftigten sind an ihren Arbeitsplätzen<br />
hohen Konzentrationen von Mikroorganismen<br />
(„biologische Arbeitsstoffe“), vor allem von thermophilen Actinomyceten<br />
und Schimmelpilzen, ausgesetzt. Gesundheitsrisiken<br />
durch Infektionen, Allergien und toxische Wirkungen<br />
wurden an Biomüllentsorgern, Wertstoffsortierern und Kompostierern<br />
untersucht. Erhöhte Risiken für Erkrankungen der<br />
Haut und der oberen Atemwege fanden sich vor allem bei Kompostierern,<br />
in geringerem Ausmaß auch bei Wertstoffsortierern.<br />
Die spezifischen IgG-Antikörper gegen verschiedene in<br />
den Anlagen in hohen Konzentrationen auftretende Actinomyceten<br />
und Schimmelpilze wurden im Rahmen eines biologischen<br />
Monitorings untersucht. Diese Antikörper, die auf ein<br />
Risiko der Erkrankung an exogen allergischer Alveoloitis hinweisen,<br />
waren bei den exponierten Personen gegenüber Kontrollkollektiven<br />
signifikant erhöht. Die Wertigkeit dieser Befunde<br />
wird in Längsschnittstudien überprüft.<br />
In einer kürzlich abgeschlossenen Studie fand sich eine signifikante<br />
Verschlechterung der Lungenfunktion bei Beschäftigten<br />
von Kompostierungsanlagen innerhalb der Nachbeobachtungsphase<br />
von bislang 5 Jahren. Für diesen Effekt sind<br />
möglicherweise mit den Schimmelpilzsporen inhalierte Mykotoxine<br />
verantwortlich. Dieser Hypothese wird in z.Zt. laufenden<br />
Experimenten weiter nachgegangen.<br />
Auch in einer umweltmedizinischen Studie werden die gesundheitlichen<br />
Effekte von mikrobiologischen Emissionen aus<br />
Kompostierungsanlagen untersucht. Hier stehen neben der
Geruchsbelästigung allergologische und toxikologische Risiken<br />
im Vordergrund des Interesses.<br />
In neuen Untersuchungen werden derzeit Belastungen<br />
durch mikrobiell kontaminierten Kühlschmiermitteln und<br />
durch Rinderhaare und andere Allergene in der Landwirtschaft<br />
erforscht.<br />
3. Health Risks from Micro-organisms<br />
and their Metabolites for Employees<br />
of Waste Treatment Industries<br />
Waste management industries represent a rapidly expanding<br />
branch of industry, which has developed in the last 10 years.<br />
The employees are exposed to high concentrations of micro<br />
organisms (“biological agents”), especially thermophilic actinomycetes<br />
and moulds at their workplaces. Health risks from<br />
infections, allergies, and toxic effects were investigated in<br />
biowaste collectors, recycling waste sorters, and compost<br />
workers. Increased risks for disorders of the skin and the upper<br />
airways were observed in compost workers and, to a lesser<br />
extent, in recycling waste sorters. The specific antibodies<br />
against certain actinomycetes and moulds occurring in high<br />
concentrations at the plants were determined with biological<br />
monitoring. These antibodies, pointing to an increased risk<br />
of exogen allergic alveolitis, were elevated in exposed individuals<br />
compared with control groups. The impact of these<br />
results will be controlled in further studies.<br />
In a recently finished study, a significant reduction of lung<br />
function was observed in employees of compost plants after a<br />
follow-up of 5 years. Mycotoxins inhaled with mould spores<br />
are possibly responsible for this effect. This hypothesis will be<br />
investigated in ongoing experiments.<br />
The health effects of microbiological emissions from compost<br />
plants are also investigated in an environmental study.<br />
Interest is focused on allergic and toxicological risks, in addition<br />
to odour nuisance.<br />
Currently, investigations on the health risks of contaminated<br />
cooling fluids and lubricants in the metal industry and<br />
on allergic diseases in agricultural workers are also being performed.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Jürgen Bünger<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
M. Antlauf-Lammers, Arbeitsmedizinischer Dienst, Hamburg<br />
P.M. Bittighofer und C. Grüner, Landesgesundheitsamt Baden-Württemberg, Stuttgart<br />
T. Eikmann, Institut für Hygiene und Umweltmedizin, Justus-Liebig-Universität, Gießen<br />
R. Hilgers, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen<br />
R. Kessel, Institut für Arbeitsmedizin, Universität Lübeck<br />
B. Schappler-Scheele, staatlicher Gewerbearzt, Niedersächsisches Landesamt für Ökologie,<br />
Hannover<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMA, „Gesundheitliche Gefährdung von Arbeitnehmern in Sortieranlagen“, 04.002,<br />
1996-2000<br />
BMA, „Tumorerkrankungsrisiken durch Mikroorganismen am Arbeitsplatz, F1498,<br />
1998-2000<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
BMBF, „Mikroorganismenemissionen im Umfeld von Kompostieranlagen“, 1491157A,<br />
<strong>1999</strong>-2003<br />
Med. Universität Lübeck: Inhalative Belastung durch luftgetragene Mikroorganismen sowie<br />
Erfassung des Sensibilisierungsgrades und arbeitsmedizinischer Befunde bei Müllfahrern,<br />
<strong>1999</strong>-2000<br />
BMA (jetzt: BMWA), „Gesundheitsrisiken in Kompostanlagen, F5184, 2000-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Müller M, Bünger J, Hallier E (<strong>1999</strong>) Mycotoxin spectra as a biochemical parameter for occupational<br />
and environmental mold exposure. In: Johanning E (Hg.) Bioaerosol, Fungi, and<br />
Mycotoxins: Health effects, assessment, prevention and control. Mount Sinai School of Medicine,<br />
New York, 418-22.<br />
Bunger J, Antlauf-Lammers M, Westphal G, Muller M, Hallier E (<strong>1999</strong>) [Immunological reactions<br />
and health complaints in biological refuse personnel and composting by biological<br />
aerosol exposure]. SCHRIFTENR VER WASSER BODEN LUFTHYG, 104: 141-8.<br />
Bünger J, Antlauf-Lammers M, Töpken M, Schulz TG, Hallier E (<strong>1999</strong>) Bioaerosolexposition<br />
und Gesundheitsbeschwerden von Mitarbeitern bei der Biomüllabfuhr und in Kompostanlagen.<br />
VERH DT GES ARBEITSMED, 39: 515-7.<br />
Bünger J, Müller M, Ruhnau P, Schulz T, Westphal G, Dreeßen B, Stalder K, Hallier E (<strong>1999</strong>)<br />
Erfassung von Exposition und Gesundheitsrisiken durch luftgetragene biologische Arbeitsstoffe<br />
in der Abfallwirtschaft. ZBL ARBEITSMED, 49: 182-90.<br />
Bünger J, Müller M, Stalder K, Hallier E (<strong>1999</strong>) Immunological biomonitoring in the assessment<br />
of exposure to airborne fungi from waste handling. In: Johanning E (Hg.) Bioaerosol,<br />
Fungi, and Mycotoxins: Health effects, assessment, prevention and control. Mount Sinai<br />
School of Medicine, New York, 112-8.<br />
Herr C, Bittighofer PM, Bünger J, Eikmann T, Fischer AB, Gruner C, Idel H, zur Nieden A,<br />
Palmgren U, Seidel HJ, Velcovsky HG (<strong>1999</strong>) [Effect of microbial aerosols on the human].<br />
SCHRIFTENR VER WASSER BODEN LUFTHYG, 104: 403-81.<br />
Trepkau HD, Senkpiel K, Görg S, Schauer M, Kim JS, Bünger J, Kessel R (<strong>1999</strong>) Sensibilisierungsstatus<br />
und arbeitsmedizinisch-pneumologische Befunde vor und nach der Schicht bei<br />
Bio- und Hausmüllwerkern. VERH DT GES ARBEITSMED, 39: 213-6.<br />
Bünger J, Antlauf-Lammers M, Schulz TG, Westphal GA, Müller MM, Ruhnau P, Hallier E (2000)<br />
Health complaints and immunological markers of exposure to bioaerosols among biowaste<br />
collectors and compost workers. OCCUP ENVIRON MED, 57(7): 458-64.<br />
Bünger J, Ruhnau P, Grüner C, Bittighofer PM, Antlauf-Lammers M, Pethran A, Paduch S, Hallier<br />
E (2000) Spezifische IgG-Antikörper gegen Actinomyceten und Schimmelpilze als Biomarker<br />
einer Exposition durch Bioaerosole. ARBEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UMWELT-<br />
MEDIZIN, 35: 270-3.<br />
Bünger J, Schappler-Scheele B, Hallier E (<strong>2002</strong>) Gesundheitsrisiken von Beschäftigten in<br />
Kompostierungsanlagen durch organische Stäube: Drop-out-Analyse der Kohorte nach fünf<br />
Jahren Follow-up. VERH DT GES ARBEITSMED, 42: 216-19.<br />
4. Neuentwicklung von Parametern<br />
des Biologischen Monitoring<br />
Beim biologischen Monitoring handelt es sich um die Erfassung<br />
der individuellen Belastung mit Gefahrstoffen durch Analyse<br />
von Blut- oder Harnproben. Ein vorrangiges Ziel der<br />
Arbeitsgruppe ist es, ausgehend von den Ergebnissen der<br />
Grundlagenforschung validierte Standardverfahren für die Toxikologie,<br />
die Arbeits- und die Umweltmedizin im Rahmen des<br />
Biological Monitoring zu entwickeln. So wurden Methoden zur<br />
Phänotypisierung von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen<br />
wie der humanen N-Acetyltransferase (NAT-2) und der humanen<br />
Glucose-6-Posphat-Dehydrogenase (G-6-PDH) etabliert<br />
und validiert sowie zwei neue Verfahren zur Phänotypisierung<br />
der humanen Glutathion-S-Transferase T1 (hGSTT1-1) entwickelt<br />
und validiert. Weitere Methodenentwicklungen umfassten<br />
die Messung der Enzymaktivität der Neuropathy Target<br />
Esterase (NTE) ex vivo nach einer Organophosphatexposition<br />
sowie den Nachweis des Metaboliten Bromid und des Albuminadduktes<br />
S-Methylcystein nach einer Methylbromidexposition.<br />
Neue Standardverfahren zur Bestimmung der Confounder<br />
Rauchen (Cotinin als Metabolit des Nikotins) und Alkohol<br />
(Carbohydrate Deficient Transferrin (CDT)) wurden ebenfalls<br />
konzipiert.<br />
561 7
3 562<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG ARBEITS- UND SOZIALMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF OCCUPATIONAL MEDICINE AND PUBLIC HEALTH<br />
Weitere Forschungsarbeiten beinhalteten toxikokinetische<br />
Untersuchungen über die polymorph exprimierte Glutathion-<br />
S-transferase T1. Dabei konnte die enzymatische Umsetzung<br />
von Methylbromid und Methylchlorid zum ersten Mal mit Hilfe<br />
eines produktspezifischen Verfahrens untersucht werden.<br />
Die Arbeiten wurden inzwischen auf die homologen Reihen der<br />
Ethyl- und Propylhalogenide ausgedehnt. Analoge Untersuchungen<br />
konnten zeigen, dass halogenierte Ethene wie Tetraund<br />
Trichlorethen keine Substrate der erythrozytären hGSTT1-1<br />
sind. Weitere Forschungsarbeiten belegten die Inhibition der<br />
hGSTT1-1 durch Thiomersal (IC50: 3 mmol/L). Auch SH-reaktive<br />
Metallionen wie Blei (Pb 2+ ), Arsen (As 3+ ), Antimon (Sb 3+ ),<br />
Cadmium (Cd 2+ ), Quecksilber (Hg 2+ ) und Kupfer (Cu 2+ ) führten<br />
zu irreversiblen Hemmungen der hGSTT1-1. Dabei waren die<br />
IC50-Werte von Kupfer (Cu 2+ ) und Quecksilber (Hg 2+ ) (1 bzw. 4-5<br />
mmol/L) vergleichbar mit der IC50 von Thiomersal.<br />
4. Development of Parameters<br />
of Biological Monitoring<br />
Biological monitoring involves the measurement of toxic chemicals<br />
or their metabolites in human blood and urine samples.<br />
A major goal of the research group is to develop and validate<br />
“standard operating procedures” for Biological Monitoring in<br />
toxicological, occupational and environmental settings, based<br />
on the results of basic research. Methods for phenotyping the<br />
human N-acetyl transferase 2 (NAT-2), the human glucose-6phosphate<br />
dehydrogenase (G-6-PDH) and the de novo development<br />
of two phenotyping methods for the human glutathione<br />
S-transferase T1 (hGSTT1-1) have been established<br />
and validated. In addition, a method for the determination of<br />
the neuropathy target esterase activity (NTE) ex vivo, following<br />
exposure to organophosphorus compounds, and methods<br />
for the detection of the metabolite bromide ion and the albumin<br />
adduct S-methyl cysteine, following methyl bromide exposure,<br />
were developed. Standard operating procedures for<br />
the confounding factors smoking (cotinine determination) and<br />
alcohol (measurement of carbohydrate deficient transferrin<br />
(CDT)) were also devised.<br />
Our research activities also included the development of<br />
a new assay for the HPLC-fluorescence detection of the<br />
metabolite S-methyl glutathione in erythrocyte lysate. For the<br />
first time, the enzymatic turnovers of methyl bromide and<br />
methyl chloride could be determined with a product specific<br />
assay. Our scientific work is currently being extended to the<br />
halogenated ethyl- and propyl derivatives. Analogous experiments<br />
with halogenated ethenes, such as tetrachloro- and<br />
trichloroethene demonstrated no substrate activities of these<br />
compounds towards the erythrocytic hGSTT1-1. Other experiments<br />
revealed the inhibition of the hGSTT1-1 by thimerosal.<br />
In addition, SH-reactive metal ions like lead (Pb 2+ ), arsenic<br />
(As 3+ ), antimony (Sb 3+ ), cadmium (Cd 2+ ), mercury (Hg 2+ ) and<br />
copper (Cu 2+ ) inhibited the hGSTT1-1 activity irreversibly. The<br />
IC50-values of copper (Cu 2+ ) and mercury (Hg 2+ ) were comparable<br />
to the IC50-value of thimerosal.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Michael Müller<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
A.L. Buchwald, Department of Emergency Medicine, Santa Cruz, Kalifornien, USA<br />
M. L. Zeise ,Universidad Santiago, Chile<br />
J. Angerer, Institut für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin der Universität Erlangen-Nürnberg<br />
G. Leng und J. Lewalter, Institut für Biologisches Monitoring, BAYER AG, Leverkusen-Bayerwerk<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Normalverfahren, 1996-<strong>1999</strong><br />
Volkswagen-Stiftung, 1998-2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Müller M, Reinhold P, Lange M, Zeise M, Jurgens U, Hallier E (<strong>1999</strong>) Photometric determination<br />
of human serum bromide levels - a convenient biomonitoring parameter for methyl<br />
bromide exposure. TOXICOL LETT, 107(1-3): 155-9.<br />
Müller M, Ruhnau P, Caumanns C, Böhm R, Hallier E (<strong>1999</strong>) Cotininbestimmung aus dem Humanurin<br />
mit GC/MS zur Objektivierung des Confounders Rauchen in potentiell belasteten<br />
Kollektiven. VERH DT GES ARBEITSMED, 39: 651-3.<br />
Voss M, Müller M, Heise C, Schulz TG, Hallier E (<strong>1999</strong>) Einfache und schnelle Bestimmung<br />
der individuellen Aktivität der Glutathiontransferase T1 in menschlichem Blut. VERH DT<br />
GES ARBEITSMED, 39: 585-7.<br />
Epe B, Hallier E, Hempel K, Lutz WK, Neumann HG, Rüdiger HW (2000) Bewertung von Genotoxizitätsmarkern<br />
für ein Biomonitoring am Arbeitsplatz. ARBEITSMEDIZIN, SOZIALME-<br />
DIZIN, UMWELTMEDIZIN, 35: 301-2.<br />
Hallier E, Westphal G (2000) UDS-Tests und COMET-Assay: Anwendung im Biomonitoring. AR-<br />
BEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UMWELTMEDIZIN, 35: 517-24.<br />
Buchwald AL, Müller M (2001) Late confirmation of acute methyl bromide poisoning using<br />
S-methylcysteine adduct testing. VET HUM TOXICOL, 43(4): 208-11.<br />
Müller MM, Barraza X, Reinhold P, Westphal G, Bünger J, Zeise M, Hallier E (2001) Bestimmung<br />
des Plasmabromidspiegels als arbeits- und umweltmedizinische Belastungsparameter.<br />
VERH DT GES ARBEITSMED, 41: 319-22.<br />
Müller M, Voss M, Heise C, Schulz T, Bünger J, Hallier E (2001) High-performance liquid chromatography/fluorescence<br />
detection of S-methylglutathione formed by glutathione-S-transferase<br />
T1 in vitro. ARCH TOXICOL, 74(12): 760-7.<br />
Müller M, Westphal G, Vesper A, Bünger J, Hallier E (2001) Inhibition of the human erythrocytic<br />
glutathione-S-transferase T1 (GST T1) by thimerosal. INT J HYG ENVIR HEAL,<br />
203(5-6): 479-81.<br />
Ruhnau P, Müller M, Hallier E, Lewalter J (2001) Ein validiertes photometrisches Verfahren<br />
für die Bestimmung der Neuropathy Target Esterase Aktivität in humanen Lymphozyten. UM-<br />
WELTMEDIZIN IN FORSCHUNG UND PRAXIS, 6: 101-3.<br />
Müller M, Bünger J, Voss M, Westphal G, Ruhnau P, Hallier E (<strong>2002</strong>) Phenotyping of human<br />
glutathione S-transferase hGSTT1-1: a comparison of two ex vivo routine procedures. ARCH<br />
TOXICOL, 76(11): 634-42.<br />
5. Entwicklung und Evaluation effektiver<br />
Strategien der betrieblichen Gesundheitsförderung<br />
Etwa ein Drittel ihrer Zeit verbringen erwachsene Menschen bei<br />
der Arbeit. Die dortigen Bedingungen haben einen entscheidenden<br />
Einfluss auf ihre Gesundheit. 1986 formulierte die<br />
WHO in der Ottawa-Charta die Ziele der Gesundheitsförderung<br />
und die Voraussetzungen für ein gesundheitsförderndes Handeln:<br />
„Gesundheitsförderung schafft sichere, anregende, befriedigende<br />
und angenehme Arbeits- und Lebensbedingungen“.<br />
In der „Luxemburger Deklaration“ (1997) verpflichteten<br />
sich viele große europäische Unternehmen, den Geist der<br />
Ottawa-Charta an ihren Arbeitsplätzen aktiv umzusetzen. In einem<br />
umfassenden Forschungsansatz wurden in Zusammenarbeit<br />
mit einem großen norddeutschen Energieversorger und<br />
mehreren Abteilungen der hiesigen medizinischen Fakultät
Maßnahmen der betrieblichen Gesundheitsförderung (BGF)<br />
aus den Bereichen Ernährung, physische Aktivität und Rauchentwöhnung<br />
entwickelt und in einer zweijährigen Kohortenstudie<br />
evaluiert.<br />
5. Development and Evaluation of Effective<br />
Strategies in Worksite Health Promotion<br />
Adults spend one third of their lifetime at work. Working conditions<br />
have a major influence on their health. In 1986 the<br />
WHO formulated in the Ottawa-Charter the aims of health promotion<br />
and prerequisites of health promoting actions: “Health<br />
promotion generates living and working conditions that are<br />
safe, stimulating, satisfying and enjoyable” (WHO 1986). In<br />
the “Luxemburg Declaration” (1997) many large European<br />
companies committed themselves to an active implementation<br />
of the spirit of the Ottawa-Charter at their workplaces. In<br />
a broad research project, measures of worksite health promotion<br />
in the areas of nutrition, physical activity, and smoking<br />
cessation were developed, together with a major Northern<br />
German power supplier and several departments of the local<br />
medical faculty, and evaluated in a two-year cohort study.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Jürgen Bünger<br />
Dr. med. A. Heutelbeck<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
R. Hilgers, Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen<br />
A. Niklas, Institut für Sportwissenschaften, Universität Göttingen<br />
V. Pudel, Ernährungspsychologische Forschungsstelle, Universität Göttingen<br />
A. Fiege, PreussenElektra (jetzt: eon), Hannover<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
PreussenElektra (jetzt: eon), Hannover<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Heutelbeck A, Bünger J, Ruhnau P, Schulz TG, Hallier E (<strong>1999</strong>) Darstellung und Interpretation<br />
von Lungenfunktionswerten der Belegschaft eines Betriebes der Energiewirtschaft. VERH DT<br />
GES ARBEITSMED, 39: 477-8.<br />
Visser M, Bünger J, Hallier E (<strong>1999</strong>) Impulslärm bestimmt das Gehörschadensrisiko von Müllwerkern.<br />
ARBEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UMWELTMEDIZIN, 34: 194-9.<br />
Heutelbeck A, Bünger J, Ruhnau P, Kott J, Görlitz A, Ellrott T, Pudel V, Niklas A, Hilgers R,<br />
Hallier E (2000) Evaluierung von Interventionsmöglichkeiten in der betrieblichen Gesundheitsförderung.<br />
VERH DT GES ARBEITSMED, 40: 344-5.<br />
Ruhnau P, Bünger J, Heutelbeck A, Görlitz A, Hilgers R, Meier W, Fiege A, Tschentscher H, Reutemann<br />
SK, Hallier E (2000) Pilotstudie zur betrieblichen Gesundheitsförderung in der Energiewirtschaft.<br />
VERH DT GES ARBEITSMED, 40: 341-3.<br />
Bünger J, Ruhnau P, Görlitz A, Bünger S, Hilgers R, Hallier E (2001) Bewertung von Interventionen<br />
zur betrieblichen Gesundheitsförderung mit Hilfe eines international evaluierten<br />
Lebensqualitätsfragebogens. VERH DT GES ARBEITSMED, 41: 491-5.<br />
Hallier E, Angerer J, Drexler H, Filser JG, Lewalter J, Stork J (2001) Biologische Leitwerte.<br />
ARBEITSMEDIZIN, SOZIALMEDIZIN, UMWELTMEDIZIN, 36: 6-9.<br />
Heutelbeck A, Scheuermann H, Lüschow C, Hallier E (2001) Untersuchung von Rinderallergikern<br />
in Norddeutschland unter Berücksichtigung der Arbeitsverhältnisse, der Karenzmaßnahmen<br />
und des klinischen Verlaufs. VERH DT GES ARBEITSMED, 41: 370-1.<br />
Bünger J, Ruhnau P, Görlitz A, Bünger S, Hilgers R, Hallier E (<strong>2002</strong>) Wirkung betrieblicher<br />
Gesundheitsförderung auf die subjektive gesundheitsbezogene Lebensqualität der Beschäftigten.<br />
ERGO MED, 26: 34-43.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Schulz TG, Zur Eignung von Primaten als Tiermodell in der Toxikologie unter besonderer<br />
Berücksichtigung der polyhalogenierten Dibenzodioxine. Habilitation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Bünger J, Zyto- und Genotoxizität von partikulären Dieselmotoremissionen bei Verbrennung<br />
verschiedener Mineralöl- und Pflanzenölkraftstoffe. Habilitation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Visser M, Dr. med., Gehörschäden durch impulshaltigen Lärm bei Müllwerkern. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Kusche M, Dr. med., Induzierbarkeit der Glutathion-S-Transferase-T1-1durch Phenobarbital<br />
und �-Naphthoflavon in Leber, Niere und Lunge von Ratten und Mäusen. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Bünger S, Dr. med., Der Einfluss individueller betrieblicher Gesundheitsförderung auf die<br />
gesundheitsbezogene Lebensqualität der Mitarbeiter eines Kraftwerkes (Evaluation des<br />
SF-36 in einer Interventionsstudie). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Krause B, Dr. med., Untersuchungen von mikrosomalen Cytochromen P450 in der Leber<br />
von Rhesusaffen (Macaca mulatta). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Büchner I, Dr. med., Beeinflussung kardiovaskulärer Risikofaktoren durch Interventionsmaßnahmen<br />
der betrieblichen Gesundheitsförderung. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Hübner S, Dr. med., Nachweis der Glutathion-S-Transferase T1 in Leber, Lunge und Niere<br />
der Maus nach Gabe von Phenobarbital und �-Naphthoflavon. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Reinhold P, Dr. med., Bromidbestimmung in humanem Blutserum - in vitro und in vivo nach<br />
Methylbromidexposition. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Ruhnau C, Dr. med., Fremdstoff-metabolisierende Enzyme in der Lunge von Marmosetaffen<br />
(Callithrix jacchus). Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Weigel A, Dr. med., Direktvergleich der Mutagenität von Motoremissionen im Betrieb mit<br />
Rapsölmethylester, Sojaölmethylester und zwei fossilen Dieselkraftstoffen im Ames-Test.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Dreessen B, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Substratspezifität und Enzymkinetik der<br />
menschlichen erythrozytären Glutathion-Transferase _H63 [Theta] anhand von Haloalkenen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
PD Dr. Thomas Schulz, Forschungspreis der Hector-Stiftung, 2000<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
E. Hallier<br />
Mitglied der DFG-Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe<br />
Mitglied des Ausschuss für Gefahrstoffe beim Bundesminister für Wirtschaft und Arbeit sowie<br />
Vorsitzender des Unterausschusses „Arbeitsmedizin“<br />
Mitglied des Ärztlichen Sachverständigenbeirats, Sektion „Berufskrankheiten“, des Bundesministeriums<br />
für Gesundheit und soziale Sicherung<br />
Mitglied des Wissenschaftlichen Beirats der Bundesärztekammer, Ständiger Arbeitskreis<br />
„Gesundheitsschäden durch Umwelteinflüsse“<br />
Mitglied des Landesarbeitskreises für Arbeitssicherheit, Regionaler Arbeitskreis Göttingen,<br />
bei den Niedersächsischen Ministerien für Frauen, Arbeit und Soziales<br />
Mitglied des Wissenschaftlichen Beirats des Berufsgenossenschaftlichen Forschungsinstituts<br />
für Arbeitsmedizin<br />
Sachverständiger des Instituts für Medizinische und Pharmazeutische Prüfungsfragen (IMPP)<br />
Mitglied des Vorstandes der International Society for Environmental Medicine (ISEM)<br />
Mitglied des Vorstandes der GEPA<br />
J. Bünger<br />
Mitglied des Ausschusses für Biologische Arbeitsstoffe, Unterausschuss „Arbeitsmedizin“,<br />
beim Bundesminister für Wirtschaft und Arbeit<br />
Mitglied des Ausschusses für Gefahrstoffe, Unterausschuss „Arbeitsmedizin“, beim Bundesminister<br />
für Wirtschaft und Arbeit<br />
Mitglied Kommission „Reinhaltung der Luft“ beim DIN-Normenausschuss des VDI<br />
563 7
3 564<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG ARBEITS- UND SOZIALMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF OCCUPATIONAL MEDICINE AND PUBLIC HEALTH<br />
M. Müller<br />
Mitglied der DFG-Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe<br />
Mitglied der Kommission „Reinhaltung der Luft“ beim DIN-Normenausschuss des VDI<br />
Mitglied der Ständigen Konferenz für Katastrophenvorsorge und Katastrophenschutz, Projektgruppe<br />
„Chemisch-biologische Risiken und Gefahrenlagen“<br />
T. Schulz<br />
Sachverständiger der Kommission „Human-Biomonitoring“ des Umweltbundesamtes<br />
Mitglied der Arbeitsgruppen „Grenzwerte für Stäube“ und „Analysen in biologischem Material“<br />
der DFG-Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe<br />
Mitglied der Beratungskommission der Sektion Toxikologie der Deutschen Gesellschaft für<br />
klinische und experimentelle Pharmakologie und Toxikologie<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
A.L. Buchwald, Department of Emergency Medicine, Santa Cruz, Kalifornien, USA<br />
R. Garnier, Universität Paris, Frankreich<br />
M. L. Zeise, Universidad Santiago, Santiago, Chile<br />
RJ Edwards, Dept. Of Clinical Pharmacology, Imperial College, London, UK<br />
R. Thier, School of Biomedical Sciences, University of Queensland, Australien<br />
G. Knothe, U.S. Department of Agriculture, Peoria, IL, USA<br />
L. Schumacher, University of Missouri, Columbia, MO, USA<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. F. Pancetti, Universidad Santiago, Santiago, Chile, September <strong>2002</strong><br />
Firmenkooperationen | Industrial Cooperations<br />
Volkswagen AG, Wolfsburg<br />
PreussenElektra, (jetzt: eon), Hannover<br />
Vorhandene forschungsrelevante Großgeräte<br />
Specialised <strong>Research</strong> Equipment<br />
HPLC-Elektrosprayionisierung-Ionenfalle-Massenspektrometer
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie<br />
ABTEILUNG RECHTSMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology<br />
DEPARTMENT OF LEGAL MEDICINE<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Klaus-Steffen Saternus<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Saternus, Klaus-Steffen Prof. Dr. med. ksatern@gwdg.de 39-4942<br />
Kernbach-Wighton, Gerhard PD Dr. med. gkernba@gwdg.de 39-4940<br />
Kijewski, Harald PD Dr. rer. nat. Dr. med. – 39-4905<br />
Kleineke, Jochen Prof. Dr. med. jkleine2@gwdg.de 39-2943<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Plötzlicher Kindstod (SID), Verlust, Tod,<br />
Thanatologie<br />
3 Biomechanik, Traumatologie, Ballistik<br />
3 Arztrecht<br />
3 Umweltmedizin, Umweltchemie, Alkoholismus<br />
3 Verkehrsmedizin<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
Windausweg 2 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-4910 Fax: +49-551-39-4986<br />
ksatern@gwdg.de www.ifr-goettingen.de<br />
3 Sudden Infant Death (SID), Bereavement, Death,<br />
Thanatology<br />
3 Biomechanics, Traumtology, Ballistics<br />
3 Medical Law<br />
3 Environmental Medicine, Environmental Chemistry,<br />
Alcoholism<br />
3 Traffic Medicine
3 566<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG RECHTSMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF LEGAL MEDICINE<br />
Einleitung<br />
Die Rechtsmedizin dient in einem großen Bereich (Nordhessen<br />
bis Celle) in der praktischen Arbeit und in der Forschung<br />
den Erfordernissen der Inneren Sicherheit und der Rechtspflege.<br />
Das Forschungsspektrum entfaltet sich in der angewandten<br />
Forschung sehr breit.<br />
In der Lehre will sie eine Brückenfunktion zwischen Medizin<br />
und Recht wahrnehmen.<br />
Preface<br />
The Department of Legal Medicine in Göttingen is active in<br />
practical work in a large catchment area from North Hessia to<br />
Celle, the north of Lower Saxony, and is engaged in research<br />
work regarding the requirements of internal security and the<br />
enforcement of legal norms. The research comprises a great<br />
variety of topics mostly pertinent to applied research.<br />
In teaching classes for medical and law students, forensic<br />
medicine is believed to build a bridge between medical and<br />
legal sciences.<br />
1. Plötzlicher Kindstod (SID), Verlust,<br />
Tod, Thanatologie<br />
In kontinuierlicher Fortsetzung der eigenen Untersuchungen<br />
seit 1982 zur Bauchlage als Belastungsfaktor bei SID – ein Ansatz,<br />
der inzwischen breite Akzeptanz gefunden hat – wurde<br />
in unserer Arbeitsgruppe der Stellenwert propriozeptiver Afferenzen<br />
bei physiologischer Beanspruchung der oberen Kopfgelenke<br />
im Hinblick auf kardiale Effekte polygraphisch untersucht.<br />
Damit wurde ein weiterer Belastungsfaktor herausgearbeitet.<br />
In unserem sozialmedizinischen Ansatz bei der Trauerbegleitung<br />
von Angehörigen nach Verlust eines Kindes stellte sich<br />
die Frage der Begleitungsvernetzung von der Akutphase unter<br />
Notfallbedingungen bis zum Erleben einer neuen Schwangerschaft<br />
und dem Leben mit einem nachgeborenen Kind.<br />
Zur Beantwortung der psychosozialen Betreuung bei<br />
Schwangerschaft nach SID wurde eine Langzeitstudie aus den<br />
Dokumentationen der eigenen Langzeitbegleitung erstellt,<br />
flankiert durch Befragungen von Hebammen im Rahmen einer<br />
Doktorarbeit. Drei weitere Doktorarbeiten (eine davon mit<br />
Abschluss in 2003) thematisieren die Akutsituation.<br />
1. Sudden Infant Death (SID), Bereavement,<br />
Death, Thanatology<br />
In continuation of our former investigations (since 1982)<br />
demonstrating the sleeping position on the belly as an additional<br />
risk factor for babies developing SID, a finding which<br />
is now generally accepted, our group began polygraphic investigations<br />
on the importance of proprioceptive afferences of<br />
the upper joints of the head during physiological strain for<br />
the development of cardiac effects. These appear to represent<br />
an additional risk factor for SID.<br />
In the social-medical approach of counselling parents following<br />
the death of their child in the acute situation and during<br />
the time of mourning, we have extended our time of availability<br />
from the acute phase to the experience of a new pregnancy<br />
and the life with the newborn child. To evaluate the effects<br />
of psycho-social care during pregnancy after SID, we began<br />
a longitudinal study using our case reports, flanked by additional<br />
interviews with the midwife involved as part of a medical<br />
thesis. Three doctoral theses (one to be completed 2003)<br />
follow up the acute situation.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Klaus-Steffen Saternus<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
R. Amberg, Institut für Rechtsmedizin, Universität Mainz (Nachweis von Superantigenen von<br />
Streptokokken und Staphylokokken bei SID).<br />
H. Böhnel, Abteilung Tropenhygiene, Universität Göttingen (Botulismustoxin bei SID)<br />
U. Groß, Abteilung Bakteriologie, Universität Göttingen (Bakteriologischer und mykologischer<br />
Nachweis bei SID)<br />
T. Fuchs, Abteilung Dermatologie und Venerologie, Universität Göttingen<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Saternus KS (<strong>1999</strong>) Arteria vertebralis, Halswirbelsäule und Plötzlicher Kindstod (SID) In:<br />
Biedermann H (Hg.) Manualtherapie bei Kindern. Indikationen und Erfahrungen: Ein Querschnitt.<br />
Enke Verlag, Stuttgart, 113-21.<br />
Saternus KS, Walter-Humke S, Helmerichs J (<strong>1999</strong>) Der Plötzliche Kindstod (SID) eine Indikation<br />
für Reanimation? NOTFALLMEDIZIN, 25: 510-3.<br />
Helmerichs J (2000) Psychologische Aspekte. In: Kurz R, Kenner T, Poets CF (Hg.) Der plötzliche<br />
Säuglingstod. Springer Verlag, Berlin, 113-27.<br />
Helmerichs J, Saternus KS (2000) Psychosoziale Betreuung einer erneuten Schwangerschaft<br />
nach Plötzlichem Säuglingstod (SID) - Ergebnisse einer Langzeitstudie in 115 Familien. Z GE-<br />
BURTSH NEONATOL, 204: 99-105.<br />
Helmerichs J, Reumann S, Saternus KS (2001) Plötzlicher Säuglingstod : Empfehlungen zum<br />
Umgang mit betroffenen Eltern und Geschwistern in der Akutsituation. In: Müller-Lange J<br />
(Hg.) Handbuch Notfallseelsorge. Stumpf und Kossenday, Edewecht, Wien, 104–116.<br />
Koch LE, Koch H, Graumann-Brunt S, Stolle D, Ramirez JM, Saternus KS (<strong>2002</strong>) Heart rate<br />
changes in response to mild mechanical irritation of the high cervical spinal cord region<br />
in infants. FORENSIC SCI INT, 128: 168-76.<br />
Kernbach-Wighton G (2003) 4.15 Funktionelle Todesursachen und ihr Nachweis. In: Madea<br />
B (Hg.) Praxis Rechtsmedizin. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, 239-44.<br />
Saternus KS (2003) Plötzlicher Kindstod. In: Madea, B (Hg.) Praxis Rechtsmedizin. Springer,<br />
Berlin, Heidelberg, New York, 244-47.<br />
Kernbach-Wighton G, Oehmichen M, Saternus KS (2003) Fatal outcome of varicella in children.<br />
LEGAL MEDICINE, 5: 233-36.<br />
2. Biomechanik, Traumatologie, Ballistik<br />
Biomechanik/Traumatologie<br />
Im Vordergrund der biomechanischen Untersuchungen (Makropräparation,<br />
röntgenologisch fassbare Spongiosaarchitektur<br />
und Degeneration; Einsatz der Äquidensitentechnik) steht<br />
die Charakterisierung eines bestimmten Gelenktyps (symphyseale<br />
Junctur) im Alternsgang sowie die Frage nach dem<br />
Vorliegen eines Geschlechtsdimorphismus. Dazu wurde einmal<br />
die Symphyse (Pubis) untersucht und zum anderen das<br />
Sternoclaviculargelenk. Die Ergebnisse der Symphysenuntersuchung<br />
liefern eine Erklärung für die Oberflächenmorphologie,<br />
die bisher der forensischen Altersbestimmung zugrundegelegen<br />
hat.
Auch das sehr komplex aufgebaute Sternoclaviculargelenk<br />
lässt sich mit einem neuen funktionellen Ansatz beschreiben.<br />
Seine Charakterisierung erfolgte über Feinfokusaufnahmen<br />
(Abteilung Diagnostische Radiologie) in der Beurteilung der<br />
Spongiosaarchitektur. Dabei wurde am Manubrium sterni zwischen<br />
zwei verschiedenen Prinzipien der Krafteinleitung unterschieden,<br />
nämlich einmal die Drehung von zwei Ankern um<br />
eine Knorpellinse und zum anderen das bekannte Bild der Gliederkette<br />
aus straffen Juncturen. Diese Untersuchungen haben<br />
Niederschlag in einer Habilitationsschrift sowie in einer Doktorarbeit<br />
gefunden.<br />
Bei den traumatologischen Untersuchungen wurde in interdisziplinärer<br />
Zusammenarbeit einmal der Modus der Verletzung<br />
der symphysealen Juncturen untersucht, zum anderen<br />
aber galt die Aufmerksamkeit speziell dem Schütteltrauma des<br />
Säuglings und dem damit verwandten Schleudertrauma der<br />
HWS. Dazu wurden kinetische Ketten herausgearbeitet.<br />
Es ist ein rechtsmedizinisches Anliegen, dieses diagnostische<br />
Vorgehen aus der Biomechanik in die Klinik zu transportieren.<br />
Ballistik<br />
Physik und Wundmorphologie sind bei der konventionellen<br />
Schussabgabe gut charakterisiert. Das gilt jedoch nicht bei Verwendung<br />
von Hochgeschwindigkeitsmunition. Hier sind viele<br />
Fragen offen, selbst basale. Deshalb wurden qualitativ und<br />
quantitativ Stoßwelleneffekte in Abhängigkeit vom Wassergehalt,<br />
letztlich von der Schalleitungsgeschwindigkeit des Zielmediums<br />
über kurze Zeitaufnahmen untersucht.<br />
Diese Untersuchungen haben Niederschlag in drei Doktorarbeiten<br />
gefunden. Mehrere Gemeinschaftspublikationen sind<br />
in Vorbereitung.<br />
2. Biomechanics, Traumatology, Ballistics<br />
Biomechanics, Traumatology<br />
In our biomechanical investigations special emphasis is<br />
placed on the characterisation of two defined types of junctions,<br />
the symphyseal junction and the sterno-clavicular joint<br />
examining age-dependency and sexual-dimorphism. By morphological<br />
examination (macropreparation, X-ray diagnosis of<br />
architecture of spongiosa and visualisation of equidensites)<br />
of the symphysis pubis we were able to clarify the surface morphology<br />
used up till now for forensic age determination.<br />
The functional examination of the composite morphology<br />
of the sterno-clavicular joint gave a new insight into the development<br />
of a sterno-costo-clavicular joint. We described a<br />
functional adaptation of this joint at the manubrium sterni,<br />
as visualised by focus microscopy (Department of Diagnostic<br />
Radiology) of the architecture of spongiosa. Two different principles<br />
were recognised to adopt these forces: by rotation of two<br />
anchors around a cartilaginous lens versus a formation of a<br />
linked chain of tight junctions. These results are part of a habilitation<br />
and doctoral thesis.<br />
In addition, in interdisciplinary cooperation by using these<br />
methods we have focussed on alterations of the cervical spine<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
in the shaken-baby and the related ‘whiplash’ syndrome. We<br />
were able to formulate kinetic chains and it is our forensic request<br />
to pass on this diagnostic protocol from biomechanics<br />
to clinical trial.<br />
Ballistics<br />
The mechanics of missile damage including shot wound morphology<br />
following injury with conventional weapons seem to<br />
be well characterised. This however is not the case when highspeed<br />
ammunition is used. We investigated qualitatively and<br />
quantitatively shock-wave effects during high-speed interaction<br />
of bullets with targets of distinct sonic conductance using<br />
high-speed photography. These investigations are part of three<br />
doctoral theses.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Klaus-Steffen Saternus<br />
PD Dr. med. Gerhard Kernbach-Wighton<br />
PD Dr. rer. nat. Dr. med. Harald Kijewski<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
U. Fischer, Abteilung Diagnostische Radiologie, Universität Göttingen (Erstellung von Feinfokusaufnahmen<br />
der Spongiosaarchitektur; Biomechanik)<br />
J. Koebke, Anatomisches Institut, Universität zu Köln (Erstellung von Äquidensitenbildern;<br />
Biomechanik)<br />
R. Mettin, 3. Physikalisches Institut, Universität Göttingen (Hochgeschwindigkeitsaufnahmen<br />
zum Nachweis von Cavitation, Wundballistik)<br />
M. Oehmichen, Institute für Rechtsmedizin Lübeck und Kiel (Nachweis neurotraumatologischer<br />
Marker, Biomechanik, Traumatologie)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Obenauer S, Herold T, Fischer U, Fadjasch G, Koebke J, Grabbe E, Saternus KS (<strong>1999</strong>) Evaluation<br />
experimentell erzeugter Verletzungen der oberen Halswirbelsäule mit digitaler Röntgentechnik,<br />
Computertomogaphie und Magnetresonanztomographie. FORTSCHR RÖNT-<br />
GENSTR, 171: 473-9.<br />
Saternus KS, Kernbach-Wighton G, Moritz JD (<strong>1999</strong>) Die Typen der Bandscheibenverletzung.<br />
H UNFALLCHIR, 271: 65-82.<br />
Saternus KS, Koebke J (<strong>1999</strong>) Die Anulus-fibrosus-Schädigung der Bandscheibe C2/3 bei<br />
der Schraubenosteosynthese der Densfraktur. H UNFALLCHIR, 271: 157-67.<br />
Vock R, Trauth W, unter weiterer Mitarbeit von Althoff H, Betz P, Bonte W, Gerling I, Graw M,<br />
Hartge K, Hilgermann R, Höhmann E, Kampmann H, Kleemann WJ, Kleiber M, Krämer M, Lange<br />
E, Lasczkowski G, Leukel H, Lignitz E, Madea B, Metter D, Pedal I, Pollak S, Ramms M,<br />
Scheller M, Schellmann B, Schlang C, Schmidt V, Springer E, Varchmin-Schultheiss K, Weiler<br />
G, Wilske J (<strong>1999</strong>) Tödliche Kindesmisshandlung (durch physische Gewalteinwirkung)<br />
in der Bundesrepublik Deutschland im Zeitraum 1.1.1985 bis 2.10.1990. ARCH KRIMI-<br />
NOL, 203: 72-85.<br />
Kernbach-Wighton G (2000) Morphologie und Traumatologie der Symphyse. Habilitation Universität<br />
Göttingen<br />
Kijewski H, Kropp S (2000) Dichotomien bei der Rekonstruktion von Schussverletzungen.<br />
KRIMINALISTIK, 54: 748-51.<br />
Saternus KS, Kernbach-Wighton G, Oehmichen M (2000) The shaking trauma in infants -<br />
kinetic chains. FORENSIC SCI INT, 109: 203-13.<br />
Kernbach-Wighton G (2001) Die Symphysis pubica - Makro- und Mikromorphologie sowie<br />
traumatische Aspekte. Cuvillier-Verlag, Göttingen.<br />
Saternus KS, Salamat B, Kernbach-Wighton G (2001) Höhen-Breiten-Index der Symphyse als<br />
Altersparameter. In: Oehmichen M, Geserick G (Hg) Osteologische Identifikation und Altersschätzung.<br />
<strong>Research</strong> in Legal Medicine Vol 26, Schmidt-Römhild Verlag, Lübeck, 123-37.<br />
Saternus KS (2003) Schleudertrauma. In: Madea, B (Hg.) Praxis Rechtsmedizin. Springer,<br />
Berlin, 293-99.<br />
567 7
3 568<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG RECHTSMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF LEGAL MEDICINE<br />
3. Arztrecht<br />
Erhebung zur Risikoaufklärung multimorbider Patienten:<br />
Bereits kurzzeitig nach der Aufklärung über konkret mitgeteilte<br />
Risiken bestand daran bei den Patienten kaum noch eine<br />
Erinnerung. Dagegen ist der Stellenwert dieses Teils der Aufklärung<br />
auf der ärztlichen Seite hoch. Ausführliche Aufklärung<br />
führt zu einer hohen Ablehnungsrate medizinisch indizierter<br />
Eingriffe; gemeint ist damit nicht die Überaufklärung.<br />
Entsprechend stellt die ärztliche Risikoaufklärung eine Gratwanderung<br />
zwischen milder Bevormundung (Paternalismus)<br />
und der Förderung autonomer Entscheidungen des/der Patienten<br />
dar.<br />
Beschlagnahme Toter durch die Ermittlungsbehörden:<br />
In einem eigenen Ansatz wird der Beschlagnahme toter Menschen<br />
nachgegangen und dabei entgegen herrschender Meinung<br />
und Praxis eine ablehnende Sicht vertreten. Danach lassen<br />
sich tote Menschen nicht unter dem Rechtsbegriff Gegenstände<br />
subsumieren (eigener Rechtsstatus). Hier müsste wie<br />
beim Lebenden die Gewahrsamsnahme greifen.<br />
Einsichtnahme Obduktionsprotokoll:<br />
Die Einsichtnahme in Krankenunterlagen, einschließlich des<br />
Obduktionsprotokolls, wünschen Angehörige nach dem Tod<br />
eines Patienten nicht selten. Grundsätzlich ist die Privatsphäre<br />
eines Menschen (Patienten) auch gegenüber Angehörigen<br />
rechtlich geschützt. Das gilt auch unter Bejahung von Resten<br />
des Persönlichkeitsrechts (fortwirkend) nach dem Tod. Dabei<br />
ist die innere Sicht eines Menschen ein schützenswertes Gut.<br />
Während nämlich auf der ärztlichen Seite der sachliche Blick<br />
den Untersuchungsbefunden bei der Obduktion gilt, stellt<br />
zwangsläufig die emotionale Näherung durch Angehörige des<br />
Toten bei demselben Vorgang (Obduktion) und denselben Befunden<br />
gegenüber eine Indiskretion dar.<br />
Dieser Ansatz Indiskretion stellt aus der hier entwickelten<br />
Sicht eine Verpflichtung des/der Arztes/Ärztin dar, sich dem<br />
verbreiteten „das-steht-mir-zu“-Argument kritisch entgegen zu<br />
stellen.<br />
3. Medical Law<br />
Investigations on the information about risks among patients<br />
with multi-morbidity:<br />
Patients retained hardly any memory of the clarification of concrete<br />
risks shortly after the clarification had taken place. In<br />
comparison, the value of this part of the clarification is high for<br />
the medics involved. A detailed clarification of the risks leads<br />
to a high refusal rate of medical treatment; even without an<br />
overly detailed clarification.<br />
Accordingly, the medical information and clarification of<br />
risks represent a tightrope walk between a mild paternalism<br />
and the support of autonomous decisions by the patients.<br />
Seizure of deceased by the investigating department:<br />
In our own approach, the seizure of the deceased is pursued<br />
and contrary to current opinion and practice, a negative opin-<br />
ion is held of this practice. Accordingly, dead humans should<br />
not be subsumed under the legal term of objects (own legal<br />
status). In such cases, the procedure of taking into custody<br />
should be applied as in the case of living persons.<br />
Access to the autopsy protocol:<br />
Access to the medical reports, including the autopsy protocol,<br />
is often requested by the relatives following the death of a<br />
patient. However, the privacy of the patient is principally protected<br />
by law and this also applies for the relatives. This is also<br />
relevant under affirmation of a remaining personality right<br />
(continuous effect) after death . In this way, the inner opinions<br />
of a human being can be seen as a good worth being protected.<br />
Whereas medical staff have the objective sight of the<br />
investigational findings of an autopsy on the medical side,<br />
an emotional approach by relatives of the deceased concerning<br />
the same event (autopsy) and its findings inevitably represents<br />
a kind of indiscretion.<br />
This approach of indiscretion based on the above opinion,<br />
presents doctors with a duty to critically oppose the common<br />
widespread argument of „this-is-my-lawful-right“.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. med. Klaus-Steffen Saternus<br />
PD Dr. med. Gerhard Kernbach-Wighton<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
B. Madea, Institut für Rechtsmedizin, Universität Bonn (Analyse von Medizin-Schadensfällen)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
BMG, Bonn <strong>2002</strong> - 2004<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Saternus KS, Kernbach-Wighton G (<strong>1999</strong>) Ärztliche Aufklärung und Behaltensleistung bei älteren<br />
und alten Patienten. Festschrift für Erwin Deutsch zum 70. Geburtstag. Carl Heymanns<br />
Verlag, Köln, Berlin, Bonn, München.<br />
Saternus KS (2000) Der Umgang mit der menschlichen Leiche aus der Sicht des Rechtsmediziners.<br />
In: Wellmer HK, Bockenheimer G (Hg.) Zum Umgang mit der Leiche in der Medizin.<br />
Rechtsmedizinische Forschungsergebnisse Vol 23, Schmidt-Römhild Verlag, Lübeck,<br />
211-7.<br />
Saternus KS, Kernbach-Wighton G (2000) Kindesmisshandlung und ärztliche Verantwortlichkeit.<br />
In: Nowak R (Hg.) Festschrift für Prof. Dr. med. Günter Reinhardt. Institut für Rechtsmedizin,<br />
Ulm.<br />
Saternus KS (2003) Die Obduktion als Hilfsangebot. In: Amelung K, Beulke W, Lilie H, Rosenau<br />
H, Rüpping H, Wolfslast G (Hg.) Strafrecht, Biorecht, Rechtsphilosophie. Festschrift<br />
für Hans-Ludwig Schreiber. C. F. Müller Verlag, Heidelberg, 795-807.<br />
4. Umweltmedizin, Umweltchemie,<br />
Alkoholismus<br />
In Fortsetzung vorangehender Untersuchungen zur Gefährdung<br />
durch Stäube und Formaldehyd wurde die Kontamination<br />
durch andere Sägetechniken analysiert.<br />
In Zusammenarbeit mit der Neurologischen Klinik erfolgten<br />
Untersuchungen zum chronischen Manganismus.<br />
Der erstmalige Einsatz der FTIR-Technik (FTIR-Mikroskopie<br />
(M)) eröffnete in der forensischen Chemie neue Möglichkeiten.<br />
Mittels FTIR-M konnten C0-Hb-Banden sogar an einzelnen<br />
Erythrozyten dargestellt werden. „Klassische“ Model-
le zur endogenen C0-Hb-Bildung wurden widerlegt. Der Einfluss<br />
des Rauchens und Passivrauchens wurde modellhaft<br />
untersucht. Der nucleophile Angriff von anorganischen Liganden<br />
auf das Zentralatom der Hämoproteide wurde systematisch<br />
untersucht und zahlreiche neue Banden dargestellt. Die<br />
Untersuchungen wurden jetzt auf organische Liganden (Acrylamid<br />
u.a.) ausgedehnt.<br />
Die systematische Untersuchung von mikromorphologischen<br />
Haarveränderungen nach Schwermetallvergiftungen ermöglichte<br />
in Verbindung mit Bleibestimmungen an Einzelhaaren<br />
(TXRF) die Diagnose einer Bleivergiftung bei dem Dichter<br />
Heinrich Heine.<br />
Systematische Untersuchungen der Schwermetallgehalte<br />
in Haaren von Fledermäusen belegten regionale Unterschiede<br />
der Schwermetallbelastungen.<br />
Pharmakokinetische Modelluntersuchungen auf der Grundlage<br />
der Laplace-Transformation lieferten neue Informationen<br />
zur Pharmakokinetik von Opiaten.<br />
Systematische Untersuchungen der Möglichkeiten und<br />
Grenzen der Ion-Trap-Massenspektrometrie eröffnen neue analytische<br />
Möglichkeiten.<br />
Fortsetzung der Untersuchungen zur Kinetik kurzkettiger aliphatischer<br />
Alkohole und Ketone.<br />
4. Environmental Medicine, Environmental<br />
Chemistry, Alcoholism<br />
In continuation of previous examinations on the possible dangers<br />
arising from exposure to dusts and formaldehyde, the<br />
amount of contamination caused by saw-dust was investigated<br />
using different saw techniques.<br />
In cooperation with the Department of Neurology , a case<br />
of chronic manganism was investigated.<br />
The use of FTIR-Microscopy opened new analytic possibilities.<br />
Using FTIR-M, we were able to show CO-Hb bands with<br />
single erythrocytes. In this way, “classical” models of endogenous<br />
CO-Hb formation could be disproved. When the nucleophilic<br />
attack on the centre atom of the hemoproteids by inorganic<br />
ligands was investigated more systematically, several<br />
new bands were shown. These investigations are now extended<br />
to organic ligands (acrylamide etc.).<br />
The measurement of micromorphologic changes in the composition<br />
of hair following poisoning from heavy metals allowed<br />
the determination of Pb in single hairs (TXRF) and the unique<br />
discovery that Heinrich Heine had been poisoned by Pb.<br />
By means of this technique, we were able to show regional<br />
differences in bats by comparing the heavy metal concentration<br />
in their hair. Through studies on the kinetics of opiate<br />
metabolism, new insights into pharmacodynamics of these<br />
substances were obtained in a model system by use of the<br />
Laplace transformation.<br />
Systematic investigation on the use and limits of ion-trap<br />
mass-spectroscopy has opened new analytic possibilities.<br />
The investigation of pharmacokinetics of short- and medium-chain<br />
aliphatic alcohols and ketones is being continued.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. rer. nat. Dr. med. Harald Kijewski<br />
PD Dr. med. Gerhard Kernbach-Wighton<br />
Prof. Dr. med. Jochen Kleineke<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H. Ehrenreich, Max-Plank-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen (Patientenrekrutierung<br />
und Betreuung im Rahmen des ALITA-Projektes)<br />
W. Poser und E. Rüther, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Göttingen (Klinische<br />
Patientenbetreuung und Datengewinnung)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Bleich S, Degner D, Sprung R, Riegel A, Poser W, Rüther E (<strong>1999</strong>) Chronic manganism: Fourteen<br />
years of follow-up. J NEUROPSYCH AND CLIN NEUROSCI, 11(1): 117.<br />
Saternus KS, Kernbach-Wighton G (<strong>1999</strong>) On the contamination of ambient air by preparations<br />
carried out with a band-saw. FORENSIC SCIENCE INTERNATIONAL, 104: 163-71.<br />
Kijewski H, Hofmann M, Henze O, Hoffmann J, Hoffmeister A, Frisch S, Briese BH (2000) Möglichkeiten<br />
und Grenzen des Einsatzes der Fourier-Transform-Infrarot (FTIR)-Spektrometrie zur<br />
Kohlenoxid-Hämoglobin-(CO-Hb)-Bestimmung. In: Oehmichen M (Hg) Rechtsmedizinische<br />
Forschungsergebnisse. Schmidt-Römhild Verlag, Lübeck, 365-95.<br />
Kijewski H, Huckenbeck W, Reus U (2000) Krankheit und Tod des Dichters Heinrich Heine<br />
aus der Sicht neuer spurenkundlicher Untersuchungen. RECHTSMEDIZIN, 10: 207-11.<br />
Hasselblatt M, Martin F, Maul O, Kernbach-Wighton G, Ehrenreich H (2001) Persistent macrocytosis<br />
in longterm abstinent alcoholics. JAMA, 286: 2946.<br />
Jungheim M, Kijewski H (<strong>2002</strong>) Möglichkeiten und Grenzen des Einsatzes der Ion Trap Massenspektrometrie<br />
in der Forensischen Chemie - ein methodischer und kasuistischer Beitrag.<br />
Vortrag 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Rechtsmedizin, Rostock-Warnemünde,<br />
24.-28. September <strong>2002</strong>.<br />
Wirasuta IMAG, Thoben M, Duchstein HJ, Saternus KS, Kijewski H (<strong>2002</strong>) Möglichkeiten<br />
und Grenzen der Rechnerischen Simulation der Pharmakokinetik des Heroins im menschlichen<br />
Körper. Vortrag 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Rechtsmedizin, Rostock-Warnemünde,<br />
24.-28. September <strong>2002</strong>.<br />
Kijewski, H (2003) Nichtmetallische anorganische Gifte. In: Madea B, Brinkmann B (Hg.)<br />
Handbuch gerichtliche Medizin. SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg, New York, 238-51.<br />
5. Verkehrsmedizin<br />
Einschränkung von Fahrtüchtigkeit bzw. -tauglichkeit beruhen<br />
z.B. auf Substanzgebrauch (Alkohol, Medikamente, Drogen)<br />
oder Erkrankungen und Alternsvorgängen. Aufgrund der Bewusstseinsstörungen<br />
besteht bei Hypoglykämien hohes Gefahrenpotential.<br />
Neben der Analyse typischer Symptomkonstellationen<br />
wurde ein Verfahren zur Objektivierung des Kohlenhydratstoffwechsel-Zustandes<br />
zum Unfall- bzw. Blutentnahmezeitpunkt<br />
entwickelt. Ein Summenwert (Glukose/Laktat)<br />
ermöglicht verlässliche Rückschlüsse, und zwar einerseits<br />
hinsichtlich der Verifikation einer mutmaßlichen Hypoglykämie,<br />
andererseits auch bezüglich einer möglichen Entlastung.<br />
Ein Modell zur ärztlichen Beratung älterer Verkehrsteilnehmer<br />
wird mit dem Institut für Psychologie der Universität Bremen<br />
entwickelt. Dieses Drittmittelprojekt zielt einerseits auf<br />
verkehrsmedizinisch relevante Erkrankungen, weiterhin auf<br />
typische Alternsveränderungen mit Einfluss auf die Verkehrstauglichkeit.<br />
Ein weiterer Schwerpunkt ist die adäquate Einordnung erforderlicher<br />
Medikationen. Beteiligt sind zahlreiche klinische<br />
Disziplinen (u.a. Innere Medizin, Psychiatrie, Neurologie, Ophthalmologie,<br />
Orthopädie). Die Strategie analysiert die persönliche<br />
Situation, zeigt Behandlungswege auf und verfolgt<br />
Möglichkeiten einer Kompensation von Ausfällen zur Mobilitätssicherung.<br />
569 7
3 570<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG RECHTSMEDIZIN<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF LEGAL MEDICINE<br />
5. Traffic Medicine<br />
The capability to drive a vehicle is impaired under the influence<br />
of alcohol, drugs and drugs of abuse, but may also be<br />
reduced during illness and in aged persons. Disorders, which<br />
may influence the consciousness of the driver, i.e. a hypoglycaemic<br />
state, may represent a high risk of potential danger.<br />
In addition to the analysis of classified symptoms, we developed<br />
a method to evaluate the state of carbohydrate metabolism<br />
at the time of an accident and at the time of the taking<br />
of the blood-sample. The sum of glucose and lactate may<br />
be used for verification of hypoglycaemia, but also possibly for<br />
exoneration.<br />
In cooperation with the Institute for Psychology (University<br />
of Bremen), we developed a model for medically advising<br />
senior drivers. This funded project is concerned with disorders<br />
of specific importance from the point of safe participation in<br />
traffic and with typical changes which occur in old age and<br />
affect the ability to drive safely.<br />
A further focal point is the adequate classification of required<br />
medication in cooperation with other clinical disciplines<br />
(Internal Medicine, Psychiatry, Neurology, Ophthalmology,<br />
Orthopaedics, and others). The strategy analyses the<br />
personal situation, demonstrates treatment methods and investigates<br />
possibilities to minimize the risk due to hampered<br />
mobility.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. med. Gerhard Kernbach-Wighton<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
H. J. Henning, W. Kemmnitz, V. Breunig-Lyriti, Institut für Psychologie, Universität Bremen<br />
(Verkehrssicherheitsberatung älterer Menschen)<br />
H. R. Henrichs, Diabetologisches Zentrum am Christlichen Krankenhaus Quakenbrück (Analyse<br />
klinischer Diabeteskontrollmarker)<br />
K. Püschel, Institut für Rechtsmedizin, Universität Hamburg (Fallanalysen bei Störungen des<br />
Kohlenhydratstoffwechsels)<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Bundesanstalt für Straßenwesen, BAST, Bergisch Gladbach <strong>1999</strong>-2003<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Schmidt U, Römhild W, Sprung R, Stiller D, Wolf M, Krause D (2000) Zur Prävalenz von Drogen<br />
in Blutalkoholproben verkehrsauffälliger Kraftfahrer. BLUTALKOHOL, 37: 119-25.<br />
Ast FW, Kernbach-Wighton G, Kampmann H, Koops E, Püschel K, Kleemann WJ (2001) Fatal<br />
aviation accidents in Lower Saxony from 1979 to 1996. FORENSIC SCI INT, 119: 68-71.<br />
Kernbach-Wighton G, Kemmnitz W, Breunig-Lyriti V, Henning HJ (2001) Verkehrssicherheitsberatung<br />
älterer Menschen. BERICHTE BAST M, 133: 145-51.<br />
Kernbach-Wighton G, Püschel K (2001) Hypoglykämie-Diagnostik bei Kraftfahrern. BERICH-<br />
TE BAST M, 133: 138-40.<br />
Kernbach-Wighton G, Sprung R, Püschel K (2001) On the diagnosis of hypoglycemia in car<br />
drivers - including a review of the literature. FORENSIC SCI INT, 115: 89-94.<br />
Kernbach-Wighton G, Püschel K (2003) The evidence of carbohydrate metabolism disturbances<br />
in traffic delinquents. LEGAL MEDICINE, 5: 237-39.<br />
Anhang | Appendix<br />
Habilitationen<br />
Kernbach-Wighton G, Morphologie und Traumatologie der Symphyse. Habilitation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Fricke C, Dr. med., Der Plötzliche Säulingstod - Die Rolle von ev.-luth. Pfarrern in der Trauerbegleitung<br />
betroffener Eltern. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Grunewald F, Dr. med., Die räumliche Beziehung zwischen der Sutura sagittalis und dem<br />
Sinus sagittalis superior im Säuglings- und Kleinkindalter. Dissertation Universität Göttingen<br />
<strong>1999</strong>.<br />
Falck J, Dr. med., Der Plötzliche Säuglingstod - Die Rolle von Bestattern in der Trauerbegleitung<br />
betroffener Eltern. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Klatt C, Dr. med., Charakterisierung von Schussspuren mittels Fourier-Transformations-Infrarot-Mikroskopie<br />
(FTIR-M). Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
v.Rothkirch und Panthen C, Dr. med., Folgeschwangerschaft nach Plötzlichem Säuglingstod<br />
(SID) aus der Sicht der Hebammen. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Müller-Groh S, Dr. med., Zulässigkeit der Verwendung von Patientenbildern in der humanmedizinischen<br />
Lehre. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Nennstiel K, Dr. med., Morphologie und Traumatologie desSternoklavikulargelenkes. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Naturwissenschaftliche und andere Dissertationen (Dr. rer. nat. und andere)<br />
Doctorate Theses (Dr. rer. nat. and Others)<br />
Hartmann R, Dr. rer. nat., Deskription der Schwermetallgehalte in Knochen, Organen und<br />
Haaren von Fledermäusen (Chiroptera) im Zeitraum 1987 bis <strong>1999</strong> (In Kooperation mit der<br />
Biologischen Fakultät). Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
09.10.<strong>1999</strong>, Forensische Wertigkeit von Blutalkoholmarkern, Gemeinschaftsveranstaltung<br />
der Niedersächsischen Institute für Rechtsmedizin, Göttingen<br />
21.10.2000, Symposion Elektrotod, Institut für Rechtsmedizin, Göttingen<br />
17.11.2001, Todesfälle bei Fixierung hilfloser Personen in Klinik und Gewahrsam, Arbeitsgemeinschaft<br />
Forensische Psychopathologie und Ethik der Deutschen Gesellschaft für Rechtsmedizin,<br />
Göttingen<br />
26.10.<strong>2002</strong>, Verhandlungsfähigkeit, Arbeitsgemeinschaft Forensische Psychopathologie<br />
und Ethik der Deutschen Gesellschaft für Rechtsmedizin, Göttingen<br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. med. Klaus-Steffen Saternus<br />
Vorsitzender des Ärztevereins Göttingen<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. med. Klaus-Steffen Saternus:<br />
<strong>Research</strong> in Legal Medicine (Mitherausgeber)<br />
Rechtsmedizin (Mitherausgeber)<br />
Der Notarzt (Beirat)<br />
Rettungsmedizin (Beirat)<br />
PD Dr. rer. nat. Dr. med. Harald Kijewski:<br />
Rechtsmedizin (Beirat)<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
I Made Agus Gelgel Wirasuta, DAAD, seit 2000<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Dr. Saeed Al-Ghamdi, Rechtsmedizinisches Zentrum zu Riyadh, Saudi-Arabien, 1997-2001
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie<br />
ABTEILUNG DERMATOLOGIE UND VENEROLOGIE<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology<br />
DEPARTMENT OF DERMATOLOGY AND VENEROLOGY<br />
Abteilungsdirektor/in | Head of Department<br />
Prof. Dr. med. Christine R. Neumann<br />
Hochschullehrer/innen | Professors and Lecturers Telefon<br />
Fuchs, Thomas Prof. Dr. med. fuchsth@med.uni-goettingen.de 39-6406<br />
Gutgesell, Carsten (bis 12/<strong>2002</strong>) PD Dr. med. – –<br />
Neumann, Christine Prof. Dr. med. chne@med.uni-goettingen.de 39-6401<br />
Kölmel, Klaus Prof. Dr. med. kkoelmel@med.uni-goettingen.de 39-6081<br />
Reich, Kristian PD Dr. med. kreich@gwdg.de 39-6410<br />
Schauder, Silvia Prof. Dr. med. schauder@med.uni-goettingen.de 39-4477<br />
Rünger, Thomas (bis 1/<strong>1999</strong>) Prof. Dr. med. – –<br />
Weitere Arbeitsgruppenleiter/innen | Other Group Leaders<br />
Bertsch, Hans Peter Dr. med. derhigoe@med.uni-goettingen.de 39-9970<br />
Emmert, Steffen Dr. med. semmert@gwdg.de 39-6410<br />
Hallermann, Christian (bis 3/2003) Dr. med. challermann@gmx.de 39-6410<br />
Hänßle, Holger Dr. med. holger_haenssle1@yahoo.de 39-7095<br />
Kretschmer, Lutz Dr. med. lkre@med.uni-goettingen.de 39-6416<br />
Lippert, Undine (bis 5/<strong>2002</strong>) Dr. med. – –<br />
Vente, Claudia (bis 10/2001) Dr. med. – –<br />
Mößner, Rotraut Dr. med. rmoessn@gwdg.de –<br />
Forschungsschwerpunkte<br />
3 Psoriasis und allergisches Kontaktekzem<br />
3 Atopische Dermatitis / Atopische Erkrankungen<br />
3 Das maligne Melanom der Haut<br />
3 DNA-Reparaturmechanismen und Karzinogenese<br />
3 Primär-kutane Lymphome der Haut<br />
<strong>Research</strong> Foci<br />
3 Psoriasis and Allergic Contact Eczema<br />
3 Atopic Dermatitis / Atopic Diseases<br />
3 Malignant Melanoma of the Skin<br />
3 DNA-repair Mechanisms and Carcinogenesis<br />
3 Primary Cutaneous Lymphomas of the Skin<br />
von-Siebold-Straße 3 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6400/6401 Fax: +49-551-39-6841<br />
chne@med.uni-goettingen.de www.mi.med.uni-goettingen.de/hautklinik
3 572<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG DERMATOLOGIE UND VENEROLOGIE<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF DERMATOLOGY AND VENEROLOGY<br />
Einleitung<br />
Die Aufgaben der Abteilung liegen sowohl in der Versorgung<br />
von Patienten mit Erkrankungen der Haut als auch in der Forschung<br />
und Lehre. Die Klinik verfügt grundsätzlich über die<br />
Möglichkeiten, das gesamte vielfältige Spektrum der dermatologischen<br />
Erkrankungen zu diagnostizieren und zu behandeln.<br />
Neben einer vollstationären und teilstationären Betreuung<br />
findet die ambulante Krankenversorgung schwerpunktmäßig<br />
in Spezialambulanzen statt. Diese werden von Oberärzten<br />
und Fachärzten mit spezieller Expertise für das jeweilige<br />
Erkrankungsspektrum geleitet.<br />
Preface<br />
The responsibilities of the Department of Dermatology and<br />
Venerology include the treatment of patients with dermatological<br />
diseases, as well as responsibilities in research and<br />
teaching. The dermatological clinic is principally equipped to<br />
diagnose and treat the whole spectrum of dermatological diseases.<br />
In addition to in-patient care, patients are cared for on<br />
an out-patient basis, mainly in specialised units. These are supervised<br />
by clinicians with special expertise in the relevant disease<br />
spectrum.<br />
1. Psoriasis und allergisches Kontaktekzem<br />
Die Schuppenflechte (Psoriasis) betrifft ca. 2 % der Bevölkerung<br />
und zeigt teilweise schwere, lebenslange Verläufe mit<br />
destruierenden Gelenkveränderungen, die resistent gegen<br />
klassische Therapien sind. In den letzten Jahren wurden in der<br />
Hautklinik Göttingen mehrere große, multizentrische Therapiestudien<br />
mit „biological response modifiern“ einschließlich<br />
Makrolid-Immunsuppressiva bei verschiedenen Formen der<br />
Schuppenflechte durchgeführt. Begleitend wurden experimentelle<br />
Untersuchungen auf zellulärer und molekularer Ebene<br />
zur Analyse der Wirkmechanismen der jeweiligen Substanzen<br />
vorgenommen. Gleichzeitig wurden aufgrund der starken<br />
therapeutischen Beeinflussbarkeit der Psoriasis durch bestimmte<br />
Zytokine und Antizytokine ausgedehnte molekularepidemiologische<br />
Untersuchungen zum Vorkommen von Zytokin/Zytokinrezeptorpolymorphismen<br />
vorgenommen und mit<br />
dem Ansprechen auf den jeweiligen „biological response modifier“<br />
korreliert. Hier ergaben sich klare Korrelationen zu natürlich<br />
in der Bevölkerung vorkommenden Polymorphismen<br />
des Tumor-Nekrose-Faktor-alpha, Interleukin-10-Promotor Regionen<br />
und dem Ansprechen auf Interleukin-10. Einzelne Polymorphismen<br />
ließen sich verschiedenen Formen der Psoriasis<br />
(Früh- und Spätmanifestation) zuordnen.<br />
Auch beim allergischen Kontaktekzem, einer weit verbreiteten<br />
berufsdermatologisch/volkswirtschaftlich relevanten<br />
Erkrankung wurden entsprechende, Pathomechanismus orientierte<br />
Polymorphismen von Zytokinen und Fremdstoff-metabolisierenden<br />
Enzymen untersucht. Es wurden Hinweise für<br />
relevante Assoziationen mit der Susceptibilität für eine Sen-<br />
sibilisierung z.B. gegen Paraphenylendiamine, eine weit verbreitete<br />
Stoffgruppe, gefunden.<br />
1. Psoriasis and Allergic Contact Eczema<br />
Psoriasis affects approximately 2%of the general population<br />
and may in some cases runs a severe life-long course, including<br />
destructive joint disease and resistance to classical<br />
therapies. In recent years, several large multi-centre studies<br />
have been carried out at the Department of Dermatology, applying<br />
biological response modifiers which include macrolide<br />
immunosuppressive agents. These studies were accompanied<br />
by investigations at the cellular and molecular level, in order<br />
to analyse the mechanisms of action of the therapeutic substances.<br />
As a strong influence of certain cytokines and anti-cytokines<br />
on the clinical course of psoriasis was found, we initiated<br />
extensive molecular epidemiological investigations on<br />
genetic polymorphisms of these factors and on their correlation<br />
with the clinical response. A clear correlation with certain<br />
polymorphisms of tumour necrosis factor-alpha, Interleukin-10<br />
promotor regions and the clinical response to interleukin-10<br />
were observed. Certain polymorphisms were<br />
shown to be related to distinct clinical forms of psoriasis.<br />
Polymorphisms of metabolising enzymes and cytokines<br />
were also investigated in allergic contact dermatitis, a relatively<br />
frequent dermatosis causing significant morbidity and<br />
we found evidence for relevant associations with the susceptibility<br />
for contact allergy, for example to paraphenylendiamine,<br />
a widely distributed chemical.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Kristian Reich<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Dr. G. Westphal, PD Dr. Th. Schulz, Prof. E. Hallier, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität<br />
Göttingen<br />
Philip Matern, Dr. R. Kaiser, Prof. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität<br />
Göttingen<br />
Dr. I. R. König, Prof. A. Ziegler, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität<br />
Lübeck<br />
PD Dr. A. Schnuch, Informationsverbund Dermatologischer Kliniken (IVDK), Göttingen<br />
Dr. M. Brück, Prof. C. Garbe, Hautklinik, Universität Tübingen<br />
Dr. D. Thaci, Hautklinik, Universität Frankfurt<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Re 1475/1-1, 2000-<strong>2002</strong><br />
Gesellschaft für Erforschung und Prävention von Allergien (GEPA<br />
P.G. Unna-Foundation, Schering-Plough, ESSEX Pharma, Medimmune, Biogen, Centocor<br />
Umweltbundesamt, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Reich K, Westphal GA, Schulz TG, Müller M, Zipprich S, Fuchs Th, Hallier E, Neumann Ch<br />
(<strong>1999</strong>) Combined analysis of polymorphisms of the tumor necrosis factor-� and interleukin-<br />
10 promoter regions and polymorphic xenobiotic metabolizing enzymes in psoriasis.<br />
J INVEST DERMATOL, 113: 214-20.<br />
Vente C, Reich K, Rupprecht R, Neumann Ch (<strong>1999</strong>) Erosive mucosal lichen planus, response<br />
to topical treatment with tacrolimus. BR J DERMATOL, 140: 138-41.<br />
Westphal GA, Reich K, Schulz TG, Neumann Ch, Hallier E, Schnuch A (2000) N-acetyltransferases<br />
1 and 2 polymorphisms in para-substituted arylamine-induced contact allergy.<br />
BR J DERMATOL, 142: 1121-7.
Westphal GA, Schnuch A, Schulz TG, Reich K, Aberer W, Brasch J, Koch P, Wessbecher R, Szliska<br />
C, Bauer A, Hallier E (2000) Homozygous gene deletions of the glutathione S-transferases<br />
M1 and T1 are associated with thimerosal sensitization. INT ARCH OCCUP ENVIRON<br />
HEALTH, 73: 384-8.<br />
Reich K, Garbe C, Blaschke V, Maurer C, Middel P, Westphal G, Lippert U, Neumann Ch (2001)<br />
Response of psoriasis to interleukin-10 is associated with suppression of cutaneous type<br />
1 inflammation, downregulation of the epidermal IL-8/CXCR2 pathway and normalization of<br />
keratinocyte maturation. J INVEST DERMATOL, 116: 319-29.<br />
Reich K, Mössner R, König IR, Westphal G, Ziegler A, Neumann Ch (<strong>2002</strong>) Promoter polymorphisms<br />
of the genes encoding tumor necrosis factor-� and interleukin-1� are associated<br />
with different subtypes of psoriasis characterized by early and late disease onset.<br />
J INVEST DERMATOL, 118: 155-63.<br />
2. Atopische Dermatitis / Atopische<br />
Erkrankungen<br />
Die atopische Dermatitis (Neurodermitis) ist die oft chronisch<br />
verlaufende Hautmanifestation atopischer Krankheiten (Asthma/Heuschnupfen)<br />
die durch eine genetisch fixierte Überproduktion<br />
von spezifischem IgE gegen natürliche Umweltallergene<br />
charakterisiert sind. Auch bei der atopischen Dermatitis<br />
handelt es sich um eine Erkrankung des Immunsystems.<br />
In den vergangenen Jahren standen die aberrante T-Zell-Reaktion<br />
mit einem IgE-induzierenden Zytokinmuster im Mittelpunkt<br />
unseres Forschungsinteresses. Wie unsere eigenen DFGgeförderten<br />
Arbeiten zeigen, bestehen diese Defekte schon<br />
auf dem Niveau der „naiven“ T-Zellen, lassen sich aber mittels<br />
bestimmter Zytokine und unter bestimmten costimulatorischen<br />
Bedingungen partiell korrigieren (Arbeitsgruppenleiter:<br />
PD Thomas Jung, 1998 ausgeschieden). In der letzten Zeit haben<br />
wir uns zunehmend der Frage der Bedeutung der dendritischen<br />
Zellen zugewandt, die als Präsentatoren für die Atopiker-Allergene<br />
eine entscheidende Rolle bei der frühzeitigen<br />
Prägung der Besonderheiten der atopischen Lymphozyten-Antwort<br />
spielen.<br />
Insbesondere wurde die Chemokin- und Chemokinrezeptorexpression<br />
von dendritischen Zellen der Haut untersucht<br />
(sogenannte Langerhans Zellen). Die IgE-Rezeptor-vermittelte<br />
Signaltransduktion von dendritischen Zellen von Atopikern<br />
war von vorrangigem Interesse. Die ersten Ergebnisse zeigten,<br />
dass dendritischen Zellen über diesenWeg Interleukin-16, ein<br />
wichtiges T-Helfer-Zell-Chemokin und weitere Chemokine produzieren<br />
und somit ein Bindeglied zwischen der IgE-vermittelten<br />
Sofort-Typ-Reaktion und der T-Zell-Reaktion der neurodermitischen<br />
Ekzemhaut darstellen.<br />
Entsprechend den Untersuchungen bei der Psoriasis werden<br />
auch bei der atopischen Dermatitis Kandidatengene in Assoziationsstudien<br />
sowie familienbasierten Untersuchungen<br />
bezüglich Polymorphismen fremdstoffmetabolisierender Enzyme<br />
und Zytokin-Genpolymorphismen untersucht.<br />
Zum Verständnis der Bedeutung der exogenen Allergen-Exposition<br />
für die Entstehung und die Unterhaltung der atopischen<br />
Dermatitis wurde die Bedeutung der Elimination von<br />
Hausstaubmilbenantigen mittels klinischer Studien analysiert.<br />
Es zeigte sich, dass der Atopie-Patch-Test mit Antigen der Hausstaubmilbe<br />
kein Korrelat für den Schweregrad der Hauterkrankung<br />
darstellt und auch nicht als Indikator für die Wirksamkeit<br />
einer Hausstaubmilben-Elimination gelten kann. Als<br />
Indikator für eine Atopie-spezifische Hautreaktion identifi-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
zierten wir die Produktion proinflammatorischer Zytokine von<br />
atopischen Keratinozyten.<br />
Die Pathogenese der genannten chronisch entzündlichen<br />
Dermatosen hat neben dem T-Zell- und Dendriten-vermittelten,<br />
streng immunspezifischen Aspekt weitere zelluläre Effektorkomponenten.<br />
Mastzellen spielen in der Initialphase der Psoriasis<br />
und der Neurodermitis eine bisher allerdings noch nicht<br />
besonders klare Rolle. Auch Mastzellen verfügen über die Fähigkeit,<br />
immunmodulatorische Zytokine zu sezernieren und<br />
mittels ihrer Membranstrukturen costimulatorische Signale zu<br />
vermitteln. In der Abteilung werden sowohl Aspekte der Expression<br />
und Wirkung der Stimulation der Histaminrezeptoren<br />
auf Zellen des Immunsystems als auch die Rolle von costimulatorischen<br />
Molekülen der Mastzellmembran bearbeitet.<br />
Darüber hinaus werden in enger Kooperation mit dem Max<br />
Planck Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen, am<br />
Mastzell-Model molekulare Exozytosemechanismen untersucht.<br />
Diejenigen Mastzell-Untersuchungen, die sich mit der<br />
Expression von costimulatorischen Molekülen und ihren Liganden<br />
beschäftigen, haben einen direkten Bezug zu den o.g.<br />
Untersuchungen an dendritischen Zellen.<br />
Klinisch-allergologische Fragestellungen der Abteilung werden<br />
in Kooperationen mit entsprechenden Informationsverbünden<br />
(z.B. IVDK) bearbeitet, die an der epidermiologischen<br />
Überwachung von Kontaktallergien arbeiten. Darüber hinaus<br />
ist unsere allergologische Ambulanz ein für das Institut für<br />
Experimentielle Pathologie Wien, bei der dort betriebenen<br />
Analyse von Latexallergenen. Die klinisch-wissenschaftliche<br />
Bearbeitung chronisch-entzündlicher Dermatosen umfasst die<br />
differenzierte Erfassung photoallergischer Reaktionen (vertreten<br />
durch Frau Prof. S. Schauder).<br />
2. Atopic Dermatitis / Atopic Diseases<br />
Atopic dermatitis is the skin manifestation of atopic diseases<br />
(asthma / allergic rhinitis) which often run a chronic course.<br />
Typically, these diseases are characterised by an over-production<br />
of specific IgE against natural environmental allergens.<br />
Also atopic dermatitis is a disease of the immune system. In<br />
the past years an aberrant T-cell cytokine reaction, inducing<br />
IgE, were of interest. These defects are already apparent at the<br />
level ofthe naïve T-cell and we showed that they can be corrected.<br />
We now addressed the role of dendritic cells, which are<br />
important presenters of allergens and which play a decisive<br />
part in the early determination of the aberrant atopic lymphocyte<br />
response. Chemokine and chemokine receptor expression<br />
of dendritic cells of the skin (so-called Langerhans<br />
cells) and signal transduction in dendritic cells of atopic individuals<br />
is of primary interst. Early results show that these<br />
cells produce interleukin-16, an important T-helper cell<br />
chemokine and other chemokines via the IgE-receptor pathway.<br />
Thus, this mechanism is an important link between the<br />
IgE-mediated immediate type reaction such as asthma/rhinitis<br />
and the T-cell reaction observed in the skin of atopic dermatitis.<br />
573 7
3 574<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG DERMATOLOGIE UND VENEROLOGIE<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF DERMATOLOGY AND VENEROLOGY<br />
Corresponding to the investigations in psoriasis, candidate<br />
genes for polymorphisms and metabolising enzymes are also<br />
investigated in atopic dermatitis in association studies and<br />
family-based studies.<br />
To understand the relevance of exogenous provocation by<br />
allergens for the development and chronicity of atopic dermatitis,<br />
we analysed the clinical response to the elimination<br />
of house-dust mite antigen. We could show that the atopy<br />
patch test with house-dust mite antigen does not correlate with<br />
the severity of the skin disease and is also not an indicator<br />
for the measure of house-dust elimination procedures. As a<br />
specific trait of atopic skin reactions, we identified the ability<br />
of atopic keratinocytes to produce inflammatory cytokines.<br />
In addition to T-cell and dendritic cell-based immunospecific<br />
components, the pathogenesis of the above-mentioned<br />
chronic inflammatory dermatoses also involves other important<br />
effector mechanisms. Mast-cells have been found to play<br />
a role in psoriasis, as well as in atopic dermatitis, although<br />
their precise function is not yet clear. Mast cells are able to<br />
secrete immunomodulatory cytokines and can act via co-stimulatory<br />
signals. In our Department, several aspects of mast cell<br />
research are considered, including the analysis of histamin receptors<br />
and the analysis of co-stimulatory molecules. Moreover,<br />
in cooperation with the Max-Planck-Institute Göttingen<br />
(Prof. R. Jahn), the molecular mechanisms of exocytosis are investigated.<br />
The investigations dealing with the expression of<br />
co-stimulatory molecules and their ligands in the mast cell system<br />
are directly related to the above-mentioned investigations<br />
of dendritic cells.<br />
The clinically related investigations include the cooperation<br />
with groups working on the epidemiology of allergic diseases<br />
e.g. IVDK. The allergy outpatient clinic of our Department cooperates<br />
with the Institute for Experimental Pathology, Vienna,<br />
in the field of analysis of latex and other allergens. The<br />
differential diagnosis of photoallergic and phototoxic reactions,<br />
supervised by Prof. S. Schauder, also belongs to the clinical<br />
scientific spectrum of chronic inflammatory skin-diseases.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
PD Dr. Kristian Reich<br />
PD Dr. Thomas Jung (ausgeschieden 1998)<br />
Prof. Dr. Christine Neumann<br />
PD. Dr. Carsten Gutgesell<br />
Prof. Thomas Fuchs<br />
Dr. Undine Lippert<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Dr. P. Middel, Prof. H. J. Radzun, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Dr. A. Kaser, Prof. H. Tilg, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie, Universität Innsbruck,<br />
Österreich<br />
Dr. I. R. König, Prof. A. Ziegler, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität<br />
Lübeck<br />
Dr. G. Westphal, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen<br />
Prof. Valenta, Institut für Experimentelle Pathologie, Wien, Österreich<br />
PD Dr. A. Schnuch, IVDK, Universität Göttingen<br />
Prof. Beate Henz, Charité Campus Rudolf Virchow, Berlin<br />
Prof. R. Jahn, Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
Dr. P. Middel, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Dr. A. Soruri, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Graduiertenkolleg 60, <strong>1999</strong> bis <strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Ball T, FuchsT, Sperr WR, Valent P, Vagelista L, Kraft D, Valenta R (<strong>1999</strong>) B cell epitopes of<br />
the major timothy grass pollen allergy, phl p 1, revegene fragmentation as candidates for<br />
immunotherapy. FASEB J, 13(11): 1277-90.<br />
Geier J, Gefeller O, Wiechmann K, Fuchs T (<strong>1999</strong>) Patch test reactions at D4, D5 and D6.<br />
CONTACT DERMATITIS, 40(3): 119-26.<br />
Jung T, Moessner R, Dieckhoff K, Heidrich S, Neumann C (<strong>1999</strong>) Mechanisms of deficient<br />
interferon-gamma production in atopic disease. CLIN EXP ALLERGY, 29(7): 912-9.<br />
Jung T, Schrader N, Hellwig M, Enssle KH, Neumann C (<strong>1999</strong>) Soluble human interleukin-4<br />
recpetor is produced by activated T cells under control of metalloproteinases. INT ARCH<br />
ALLERGY IMMUNOL, 119(1): 23-30.<br />
Blaschke V, Reich K, Blaschke S, Zipprich S, Neumann Ch (2000) Rapid quantitation of proinflammatory<br />
and chemoattractant cytokine expression in small tissue samples and monocyte-derived<br />
dendritic cells. Validation of a new real-time RT-PCR technology. J IMMUNOL<br />
METHODS, 246: 79-90.<br />
Lippert U, Möller A, Welker P, Henz BM (2000) Inhibition of cytokine secretion from human<br />
mast cells and basophils by H1- and H2-receptro antagonists. EXP DERMATOL, 9: 118-24.<br />
Gutgesell C, Heise S, Seubert A, Seubert S, Domhof S, Brunner E, Neumann Ch (2001) Double-blind<br />
placebo-controlled house dust mite control measures in adult patients with atopic<br />
dermatitis. BRIT J DERM, 145(1): 70-4.<br />
Reich K, Heine A, Hugo S, Blaschke V, Middel P, Kaser A, Tilg H, Blaschke S, Gutgesell C,<br />
Neumann Ch (2001) Engagement of the high affinity IgE receptor, Fc�RI, stimulates the production<br />
of IL-16 in Langerhans cell-like dendritic cells. J IMMUNOL, 167: 6321-9.<br />
Gutgesell C, Heise S, Seubert A, Stichtenoth DO, Frölich JC, Neumann Ch (<strong>2002</strong>) Comparison<br />
of different activity parameters in atopic dermatitis: correlation with clinical scores. BRIT J<br />
DERM, 147: 914-9.<br />
Reich K, Hugo S, Middel P, Blaschke V, Heine A, Gutgesell C, Williams R, Neumann Ch (<strong>2002</strong>)<br />
Evidence for a role of Langerhans cell-derived interleukin-16 in atopic dermatitis.<br />
J ALLERGY CLIN IMMUNOL, 109: 681-7.<br />
3. Das maligne Melanom der Haut<br />
In den skandinavischen Ländern und in den USA ist das Melanom<br />
mittlerweile der häufigste maligne Tumor innerhalb der<br />
Altersgruppe von 30-45 Jahren. Es zeigt eine hohe primäre<br />
Chemotherapieresistenz und frühzeitige Metastasierungspotenz.<br />
Die Kenntnis genetischer Risikofaktoren als auch Umweltfaktoren<br />
sowie Früherkennung sind von eminenter Bedeutung.<br />
Das Melanom wird in der Hautklinik Göttingen in verschiedener<br />
Hinsicht wissenschaftlich bearbeitet. Es werden<br />
epidemiologische Untersuchungen zur Frage der Assoziation<br />
mit phänotypischen Risikofaktoren, u.a. auch der Assoziation<br />
mit Expositionsfaktoren durchgeführt. Seit Jahren werden Daten<br />
über ein computergestütztes, longitudinal geführtes Früherkennungsprogramm<br />
für Hochrisikopatienten erfasst. Therapiestudien<br />
inklusive immunologischer Vakzinierung werden<br />
in Kooperationen entwickelt (ADO / EADO / EORTC).<br />
Die relativ neue Technik der Entfernung des sogenannten<br />
Wächterlymphknotens (Sentinel-Lymphknotens) bietet eine<br />
Chance, lymphogene Mikrometastasen frühzeitig zu detektieren.<br />
Wir erarbeiteten in den letzten Jahren in großem Umfang<br />
klinische Parameter von Patienten mit makro- und mikrometastasierten<br />
lymphogenen Metastasen und in Kooperation<br />
mit der Abteilung Nuklearmedizin des Klinikums Göttingen<br />
neue und differenzierte Techniken der Lymphabstromszintigraphie.<br />
In einer multizentrischen Studie wurde der vermutete<br />
Überlebensvorteil der Entfernung frühmetastasierter Wäch-
terlymphknoten erstmals untersucht. Bei Fragen hinsichtlich<br />
möglicher prädiktiver Parameter des Primärtumors für eine<br />
lymphogene Metastasierung und für das Überleben interessiert<br />
uns der phänotypische und genotypische Unterschied<br />
zwischen früh lymphogen metastasierten Melanomzellen und<br />
den Zellen des Primärtumors. Folgende zellbiologische Untersuchungen<br />
werden am Melanom durchgeführt:<br />
3 Untersuchungen zur Bedeutung von PPARs (Peroxysome-<br />
Proliferator-Activated-Receptors). Diese weit verbreitete Rezeptorengruppe<br />
für Agonisten mit vielfältigen Effekten<br />
könnte u.a. bei der Entstehung und bei der Therapie des<br />
malignen Melanoms eine Bedeutung haben. Die eigene<br />
Arbeitsgruppe hat gezeigt, dass die Ligation von PPAR-gamma<br />
Melanomzellen in ihrer Proliferationsfähigkeit hemmt.<br />
Derzeit ist die Bedeutung von Polymorphismen in den PPAR-<br />
Genen für die UV-induzierte kutane Entzündungsreaktion<br />
von Interesse, da neben der genetischen Susceptibilität<br />
UV-Licht ein wesentlicher Parameter für die Entstehung des<br />
Melanoms ist.<br />
3 Untersuchungen zur Relevanz von DNA-Reparatur-Mechanismen<br />
für die Entstehung der Melanome. Hier sind Arbeiten<br />
am Material größerer Kollektive von Hochrisikopatienten<br />
im Gange, die versuchen, DNA-Reparatur-Genvarianten<br />
und ihre mRNA-Splice-Varianten mit dem Auftreten<br />
des Melanoms zu korrelieren.<br />
3. Malignant Melanoma of the Skin<br />
In Scandinavia and in the United States melanoma has meanwhile<br />
become the most frequent malignant tumour in the agegroup<br />
30-45 years. Melanoma shows a high primary chemoresistance<br />
and early metastasises. Thus, knowledge of genetic<br />
factors, environmental factors and early detection are of great<br />
importance. Malignant melanoma research has several aspects<br />
in the Department of Dermatology in Göttingen, including<br />
epidemiological investigationsexamining the associations<br />
with phenotypic risk factors and associations with exogenous<br />
factors. For many years data are stored in an early detection<br />
surveillance programme for longitudinal control of high risk patients.<br />
Therapy studies are performed in cooperation with several<br />
institutions (ADO, EADO, EORTC)<br />
The so-called sentinel lymphnode technique offers the<br />
chance to detect early micrometastases in the lymphnodes. In<br />
recent years, a large project has been conducted collecting<br />
clinical parameters of patients with macroscopic and microscopic<br />
metastases to the lymphnodes and more sophisticated<br />
techniques for detection of sentinels by radionucleotide<br />
were developed in cooperation with the Department of Nuclear<br />
Medicine, Göttingen. The hypothesised improvement of overall<br />
survival by elimination of the sentinel lymphnode is investigated<br />
in a large multi-centre study. Another study is engaged<br />
in the detection of new phenotypic and genotypic predictive<br />
parameters already apparent in the primary tumour,<br />
which might indicate early lymphogenic metastases. Two types<br />
of molecular and cell biological investigations are in progress:<br />
3 Peroxysome proliferator activated receptors (PPARs) are a<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
group of receptors which, when ligated, exert pleiotropic<br />
effects. Recent work of our group has shown that the ligation<br />
of PPAR-gamma inhibits the proliferative activity of<br />
melanoma cells. Since UV-light is an important parameter<br />
for the development of malignant melanoma, we investigate<br />
polymorphisms in the PPAR-genes which are able to<br />
influence UV-induced cutaneous inflammation.<br />
3 DNA-repair mechanisms following UV-exposure are of interest.<br />
Material from a large collection of high risk patients<br />
is being investigated with a view to determining the correlations<br />
between DNA-repair gene variants, their mRNAsplice<br />
variants and the risk for melanoma.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Prof. Dr. Klaus Kölmel<br />
Dr. Holger Hänßle<br />
Dr. Claudia Vente<br />
Prof. Dr. Christine Neumann<br />
Dr. Lutz Kretschmer<br />
Dr. Hans Peter Bertsch<br />
PD Dr. Kristian Reich<br />
Dr. Rotraut Mössner<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. O. Gefeller, Medizin-Statistik, Universität Erlangen<br />
PD Dr. J. Meller, Abteilung Nuklearmedizin, Universität Göttingen<br />
Dr. Hans Stratz, Universität Augsburg<br />
Prof. Helmut Bräuninger, Dr. Matthias Möhrle, Hautklinik, Universität Tübingen<br />
S. Ferone, MD, Department of Immunology, Roswell Park Center Institute, Buffalo/NY, USA<br />
Prof. F.A. Bahmer, Krankenhaus St. Jürgen Straße, Bremen<br />
Prof. L. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen<br />
Dr. P. Middel, Prof. H. J. Radzun, Abteilung Pathologie, Universität Göttingen<br />
Dr. R. Kaiser, Prof. J. Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen<br />
Fr. Dr. C. Berking, Prof. M. Volkenandt, Hautklinik, Universität München<br />
Prof Herlyn, The Wistar Institute, Philadelphia, Pennsylvania, USA<br />
PD Dr. Krause, Prof. Andreesen, Abteilung Hämato-Onkologie, Universität Regensburg<br />
Dr. Afsaneh Soruri, Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Hauser, Gesellschaft für Biologische Forschung, Braunschweig<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
Deutsche Krebsgesellschaft, <strong>1999</strong>-2000<br />
Niedersächsische Krebsgesellschaft<br />
National Cancer Institute (NIH)<br />
DFG, Graduiertenkolleg 60, <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Kretschmer L, Preusser KP, Marsch WC, Neumann C (2000) Prognostic factors of overall survival<br />
in patients with delayed lymph node dissection for cutaneous malignant melanoma.<br />
MELANOMA RES, 10(5): 483-9.<br />
Mastrangelo G, Rossi CR, Pfahlberg A, Marzia V, Barba A, Baldo M, Fadda E, Milan G, Kölmel<br />
KF (2000) Is there a relationship between influenza vaccinations and risk of melanoma?<br />
A population-based case-control study. EUR J EPIDEMIOL, 16(9): 777-82.<br />
Kretschmer L, Neumann C, Preusser KP, Marsch WC (2001) Superficial inguinal and radical<br />
ilioinguinal lymph node dissection in patients with palpable melanoma metastases to<br />
the groin – an analysis of survival and local recurrence. ACTA ONCOL, 40(1) 72-8.<br />
Soruri A, Fayyazi A, Neumann C, Schlott T, Jung T, Matthes C, Zwirner J, Riggert J.; Peters JH<br />
(2001) Ex vivo generation of human anti-melanoma autologous cytolytic T cells by dendriticcell/melanoma<br />
cell hybridomas. CANCER IMMUNOL IMMUNOTHER, 50(6): 307-14.<br />
575 7
3 576<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG DERMATOLOGIE UND VENEROLOGIE<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF DERMATOLOGY AND VENEROLOGY<br />
Atzpodien J, Neuber K, Kamanabrou D, Fluck M, Bröcker EB, Neumann C, Rünger TM, Schuler<br />
G, von den Driesch P, Müller I, Paul E, Ptzelt T, Reitz M (<strong>2002</strong>) Combination chemotherapy<br />
with or without s.c. IL-2 and IFN-alpha: resultsofa prospectively randomized trial of the<br />
Cooperative Advanced Malignant Melanoma ChemoimmunotherapyGroup (ACIMM). BRIT J<br />
CANCER, 86(2): 179-84.<br />
Kölmel KF, Kulle B, Lippold A, Seebacher C (<strong>2002</strong>) Survival probabilities and hazard functions<br />
of malignant melanoma in Germany 1972-1996, an analysis of 10433 patients. Evolution<br />
of gender differences and malignancy. EUR J CANCER, 38(10): 1388-94.<br />
Krause SW, Neumann C, Soruri, A, Mayer S, Peters JH, Andreesen R (<strong>2002</strong>) The treatment<br />
of patients with disseminated malignant melanoma by vaccination with autologous cells hybrids<br />
of tumor cells and dendritic cells. J IMMUNOTHER, 25(5): 421-8.<br />
Kretschmer L, Preusser KO, Neumann C (<strong>2002</strong>) Locoregional cutaneous metastasis in patients<br />
with therapeutic lymph node dissection for malignant melanoma: risk factors and pronostic<br />
impact. MELANOMA RES, 12(5); 499-504.<br />
Moessner R, Schulz U, Krüger U, Middel P, Schinner S, Füzesi L, Neumann C, Reich K (<strong>2002</strong>)<br />
Agonists of peroxisome proliferator-activated receptor gamma inhibit cell growth in malignant<br />
melanoma. J INVEST DERMATOL, 119(3): 576-82.<br />
Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher<br />
C, Lambert D, Shafir R, Schneider D, Kokoschka EM, Kleeberg UR, Uter W, Gefeller O (<strong>2002</strong>)<br />
Inverse association between melanoma and previous vaccinations against tuberculosis and<br />
smallpox: results of the FEVIM study. J INVEST DERM, 119(3): 570-5.<br />
4. DNA-Reparaturmechanismen<br />
und Karzinogenese<br />
Die Tatsache dass DNA-Reparaturmechanismen bzw. ihre Defekte<br />
für die epitheliale Karzinogenese, d.h. die Entstehung<br />
von Plattenepithelcarcinomen, aber auch für Melanome eine<br />
bedeutende Rolle spielen, lässt sich beispielhaft an den verschiedenen<br />
Formen des Xeroderma pigmentosum demonstrieren.<br />
Hierbei handelt es sich um eine genetische Erkrankungsgruppe<br />
mit unterschiedlichen klinischen Varianten denen<br />
jeweils unterschiedliche Nukleotidexzisionsreparaturdefekte<br />
zu Grunde liegen und die multiple Hauttumore entwickeln.<br />
Die Arbeitsgruppe verfügt über ein größeres Spektrum<br />
an zellulären und molekularbiologischen Testsystemen um<br />
mittels Mutationsanalysen und Komplementationsgruppenbestimmungen<br />
eine differenzierte, molekulargenetische Diagnostik<br />
mit dem Ziel einer Phänotyp/Genotyp-Korrelation bei<br />
diesen angeborenen Nukleotid Exzisions-Reparaturdefektsyndromen<br />
durchzuführen. Diese Testsysteme eignen sich<br />
auch, um Gentoxizitätsuntersuchungen sowohl für Chemotherapeutika<br />
als auch arbeitsmedizinische Stoffe anzustellen.<br />
Die individuelle DNA-Reparaturfähigkeit und ihr Zusammenhang<br />
mit der Entstehung sekundärer Neoplasien, z.B. nach<br />
Chemotherapie, wird derzeit bei Leukämiepatienten untersucht.<br />
4. DNA-repair Mechanisms and Carcinogenesis<br />
The different forms of Xeroderma pigmentosum exemplify the<br />
fact that DNA-repair is crucially involved in the pathogenesis<br />
of squamous cell carcinoma and in melanoma. Xeroderma pigmentosum<br />
comprises clinically different genetic diseases,<br />
caused by various defects of nucleotide excision repair. Patients<br />
with XP develop an increased number of different skin<br />
tumours. The group avails of a large spectrum of molecular and<br />
cellular test systems, including mutation analysis, the assessment<br />
of complementation groups and others, enabling<br />
them to perform sophisticated analyses of phenotype/genotype<br />
correlations of this disease group. These test systems are<br />
also suitable for the investigation of the genotoxicity of<br />
chemotherapeutics, as well as environmental agents. In addition,<br />
the individual capacity to repair DNA may predispose<br />
for the development of secondary neoplasms, for example following<br />
exposure to chemotherapy. This theory is currently being<br />
examined in leukaemia patients.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Steffen Emmert<br />
Prof. Dr. Thomas Rünger (<strong>1999</strong> ausgeschieden)<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Dr. K. H. Kraemer, National Institute of Health, Bethesda, USA<br />
Prof. Dr. Hannoch Slor, Department of Human Genetics, Tel Aviv, Israel<br />
Prof. Dr. T.M. Rünger, Department of Dermatology, Boston, USA<br />
Dr. Bäseke, Prof. L. Trümper, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen<br />
Prof. E. Hallier, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen<br />
Drittmittelförderung | Funding<br />
DFG, Em 63/3-1, 2001-2003<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderprogramm 2001 (Dr. S. Emmert)<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Emmert S, Kobayashi N, Kahn SG, Kraemer KH (2000) The xeroderma pigmentosum group<br />
Cgene leads to selective repair of cyclobutane pyrimidin dimers rather that 6-4 photoproducts.<br />
PROC NAT ACAD SCI USA, 97: 2151-6.<br />
Ruenger TM, Emmert S, Schadendorf D, Diem C, Epe B, Hellfritsch D (2000) Alterations of<br />
DNA repair in melanoma cell lines resistant to cisplatin, fotemustine, or etoposide.<br />
J INVEST DERM, 114: 34-9.<br />
Runger TM, Moller K, Jung T, Dekant B (2000) DNA-damage formation, DNA repair, and survival<br />
after exposure of DNA repair-proficient and nucleotide excision repair-deficient human<br />
lymphoblasts to UVA1 and UVB. INT J RADIAT BIOL, 76(6): 789-97.<br />
Slor H, Batko S, Khan SG, Sobe T, Emmert S, Khadavi A, Frumkin A, Busch DB, Albert RB, Kraemer<br />
KH (2000) Clinical, cellular and molecular features of an Israeli xeroderma pigmentosum<br />
family with a frameshift mutation in the XPC gene: sun protection prolongs life. J INVEST<br />
DERM, 115: 974-80.<br />
Emmert S, Schneider TD, Khan SG, Kraemer KH (2001) The human XPG gene: gene architecture,alternative<br />
splicing and single nucleotide polymorphisms. NUCL ACIDS RES, 29:<br />
1443-52.<br />
Emmert S, Slor H, Busch DB, Batko S, Albert BA, Coleman D, Khan SG, Abu-Libdeh B, Di-<br />
Giovanna JJ, Cunningham BB, Lee M, Crollick J, Inui H, Ueda T, Hedayati M, Grossmann L,<br />
Shahlavi T, Cleaver J, Kraemer KH (<strong>2002</strong>) Relationship of neurologic degeneration to genotype<br />
in three xeroderma pigmentosum group G patients. J INVEST DERM, 118: 972-82.<br />
5. Primär-kutane Lymphome der Haut<br />
Lymphome, die sich primär an der Haut manifestieren, sind relativ<br />
seltene Tumore. Sie lassen sich in sehr verschiedene<br />
Untergruppen einteilen, von denen die meisten einen deutlich<br />
gutartigeren, d.h. langsameren Verlauf haben als die entsprechenden<br />
primär nodalen Lymphome. Dennoch gibt es, außer<br />
möglicherweise für das „large cell anaplastische Lymphom<br />
der Haut“, keine kurative Therapie. Die Pathogenese primär<br />
kutaner Lymphome, insbesondere ihre molekularen Aberrationsspektren<br />
und Charakteristika, sind bisher sehr wenig<br />
verstanden. Die Arbeitsgruppe hat sich deshalb nach anfänglichen<br />
Untersuchungen zur Pathogenese kutaner T-Zell-Lymphome<br />
(gefördert innerhalb eines SFB-Programmes) auf die<br />
weniger heterogenen, kutanen B-Zell-Lymphome konzentriert.<br />
Von diesen scheint es klinisch zwei unterschiedliche Ver-
laufsformen zu geben, die sich histologisch kaum unterscheiden.<br />
Wir konnten mittels CGH und FISH-Technik zeigen,<br />
dass die meist am Kopf und oberen Thorax lokalisierte Form<br />
ein chromosomales Aberrationsspektrum aufweist, das eindeutig<br />
von der schneller wachsenden Form des Unterschenkels<br />
differiert. Die Aufklärung der funktionellen Bedeutung der<br />
unterschiedlichen molekularen Muster, insbesondere ihre Bedeutung<br />
für die Tumorprogression bleibt eine zukünftige Aufgabe.<br />
5. Primary Cutaneous Lymphomas of the Skin<br />
Lymphomas which arise primarily in the skin are relatively rare<br />
tumours. They can be grouped into various different types,<br />
most of them displaying a long clinical course. Although this<br />
means a more benign course, with the exception of the socalled<br />
large cell anaplastic lymphoma of the skin, there is no<br />
curative therapy. The pathogenesis of the primary cutaneous<br />
lymphomas and the characteristics of their molecular aberrations<br />
are poorly understood. Funded within a Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Centre, the group originally had concentrated on the<br />
pathogenesis of cutaneous T-cell lymphomas and more recently<br />
has focused on the less heterogeneous cutaneous B-cell<br />
lymphomas. Here, two clinically distinct variants, which can<br />
not be discerned histologically, appear to exist. Applying CGHand<br />
FISH-techniques, we were able to show that cutaneous<br />
B-cell lymphoma of head and neck displays a different chromosomal<br />
aberration spectrum than cutaneous B-cell lymphoma<br />
of the lower leg. The functional significance of these<br />
molecular mechanisms, in particular their significance for tumour<br />
progression must to be elucidated in the future.<br />
Arbeitsgruppenleiter/innen | Group Leaders<br />
Dr. Christian Hallermann<br />
Prof. Dr. Christine Neumann<br />
Kooperationen |Cooperations<br />
Prof. Rein Willemze, Academish Ziekenhuis, Department of Dermatology, Amsterdam, Netherlands<br />
Prof. L. Füzesi, Abteilung Gastroenteropathologie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. R. Siebert, Institut für Genetik, Universität Kiel<br />
Fakultätsinterne Förderung | Internal Faculty Funding<br />
Anschubfinanzierung, Forschungsförderungsprogramm 2001<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Blaschke V, Reich K, Middel P, Letschert F, Sachse F, Harwix S, Neumann Ch (<strong>1999</strong>) Expression<br />
of the CD4+ cell-specific chemottractant Interleukin-16 in cutaneous T-cell lymphoma.<br />
J INVEST DERM, 113: 658-63.<br />
Harwix S, Zachmann K, Neumann Ch (2000) T-cell clones from early-stage cutaneous T-cell<br />
lymphoma show no polarized Th-1 or Th-2 cytokine profile. ARCH DERM RES, 292: 1-8.<br />
Harwix S, Günzl HJ, Blaschke V, Zachmann K, Neumann Ch (2001) Inability of culture the malignant<br />
T-cell-clone from the skin of primary cutaneous T-cell lymphoma as proven by TCRgamma-chain<br />
gene sequencing. ARCH DERM RES, 293: 139-46.<br />
Schulten HJ, Gunawan B, Otto F, Hassmann R, Hallermann Ch, Noebel A, Füzesi L (<strong>2002</strong>)<br />
Cytogenetic characterization of complex karytypes in seven established melanoma cell lines<br />
by multiplex fluorescence in situ hybridization and DAPI banding. CANCER GENETICS AND CY-<br />
TOGENETICS, 133: 134-41.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Anhang | Appendix<br />
Berufungen | Appointments<br />
Prof. Thomas Rünger hat <strong>1999</strong> die Stelle eines Associate Professors am Department of Dermatology,<br />
Boston University School of Medicine, USA angenommen.<br />
Habilitationen<br />
Jung T, Untersuchungen zur Cytokindysregulation bei Patienten mit Atopischer Dermatitis.<br />
Habilitation Universität Göttingen 2000.<br />
Schnuch A, Klinisch-epidemiologische Überwachung desallergischen Kontaktekzems. Habilitation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Reich K, Genetische und funktionelle Untersuchungen zur Bedeutung von Zytokinen für die<br />
Immunpathogenese chronisch entzündlicher Dermatosen. Habilitation Universität Göttingen<br />
<strong>2002</strong>.<br />
Gutgesell C, Untersuchungen zur Bedeutung von Hausstaubmilbenallergenen als Provokationsfaktoren<br />
der atopischen Dermatitis. Habilitation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Medizinische Dissertationen (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Doctorate Theses (Dr. med.; Dr. med. dent.)<br />
Mößner R, Dr. med., Mechanismen und pathogenetische Bedeutung der Interferon-gamma-<br />
Defizienz bei der atopischen Dermatitis: Untersuchungen an einem in-vitro-Differenzierungsmodell<br />
für T-Zellen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Witzak-Agah K, Dr. med., Die Bedeutung kostimulatorischer Signale für die defekte IFN-y-<br />
Produktion der T-Zellen von Patienten mit atopischer Dermatitis. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Hellerich G, Dr. med., Unverträglichkeit von Lokalanästhetika - Eine Untersuchung zur Situation<br />
von Patienten nach allergologischer Diagnostik und Beratung. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Hugo S, Dr. med., Untersuchungen zur Bedeutung der Produktion des T-Zell-chemoattraktiven<br />
Zytokins IL-16 in dendritischen Zellen für die Immunpathogenese der atopischen Dermatitis.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Schulz S, Dr. med., Untersuchungen zur Auswirkung von Hausstaubmilbenantigen auf die<br />
Expansion von CLA+ skin-homing-Lymphozyten bei der atopischen Dermatitis. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Stoltenberg M, Dr. med., Zur Sterblichkeit am kutanen invasiven malignen Melanom unter<br />
besonderer Berücksichtigung der Geschlechterverteilung. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Dieckhoff K, Dr. med., Untersuchung der Transkription des IL-2-Gens bei Patienten mit Atopischer<br />
Dermatitis. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Feldbinder S, Dr. med., Hausstaubmilben-Sanierung: Eine prospektive, placebokontrollierte<br />
Doppel-Blind-Studie zur klinischen Wirkung bei erwachsenen Patienten mit atopischer<br />
Dermatitis. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Wissenschaftliche Tagungen | Scientific Meetings<br />
30.01.<strong>1999</strong>, 2. Interdisziplinäre Allergologische Wintertagung, Universitäts-Hautklinik, Göttingen<br />
04.09.<strong>1999</strong>, Wissenschaftliches Symposium anlässlich des 70. Geburtstags von Prof. Dr. S.<br />
Marghescu zum Thema Psoriasis, Malignes Melanom, Universitäts-Hautklinik, Göttingen<br />
24.01.2000, 3. Interdisziplinäre Allergologische Wintertagung, Universitäts-Hautklinik, Göttingen<br />
01.07.2000, 1. Sommersymposium der Hautklinik zum Thema Urlaubsdermatosen und<br />
Ulcus cruris, Universitäts-Hautklinik, Göttingen<br />
18.11.2000, 1 Klinisch-dermatohistopathologische Konferenz zum Thema Kutane Lymphome,<br />
Universitäts-Hautklinik, Göttingen<br />
27.01.2001. 4. Interdisziplinäre Allergologische Wintertagung, Universitäts-Hautklinik, Göttingen<br />
23.06.2001, 2. Sommersymposium der Hautklinik zum Thema Therapie und Früherkennung<br />
des Malignen Melanoms, Universitäts-Hautklinik, Göttingen<br />
17.11.2001, 2. Klinisch-dermatohistopathologische Konferenz zum Thema Kutane Langerhanszell-Histiozytosen<br />
und andere Histiozytosen der Haut, Universitäts-Hautklinik, Göttingen<br />
26.01.<strong>2002</strong>, 5. Interdisziplinäre Allergologische Wintertagung, Universitäts-Hautklinik, Göttingen<br />
Preise und Auszeichnungen | Prizes and Awards<br />
PD Dr. Reich<br />
Herbert-Herxheimer-Preis <strong>2002</strong> (anteilig)<br />
577 7
3 578<br />
Zentrum Arbeits-, Sozial-, Umwelt- und Rechtsmedizin und Dermatologie ABTEILUNG DERMATOLOGIE UND VENEROLOGIE<br />
Centre for Occupational, Social, Environmental and Legal Medicine and Dermatology DEPARTMENT OF DERMATOLOGY AND VENEROLOGY<br />
Dr. Rotraut Mößner<br />
Posterpreis der European Society for Dermatological <strong>Research</strong> (ESDR) <strong>2002</strong> „Agonists of<br />
peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma inhibit cell growth in malignant<br />
melanoma”<br />
Sabine Zipprich-Hugo<br />
Doktorandenpreis <strong>2002</strong>, Verein der Freunde und Förderer der Medizinischen Fakultät Göttingen<br />
e.V.<br />
Dr. Markus Zutt<br />
Posterpreis <strong>2002</strong><br />
Mitgliedschaften und Mitarbeit in wissenschaftlichen Gremien und Kommissionen<br />
| Memberships and Activities in Scientific Boards and Committees<br />
Prof. Dr. Christine Neumann<br />
WBGU - Wissenschaftlicher Beirat für globale Umweltveränderungen der Bundesregierung,<br />
bis 2000<br />
ESDR – European Society for Dermatological <strong>Research</strong><br />
ADF – Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung<br />
DDG – Deutsche Dermatologische Gesellschaft<br />
DGfI – Deutsche Gesellschaft für Immunologie<br />
Deutsche Krebsgesellschaft<br />
EORTC- Melanoma Group – European Organization for <strong>Research</strong> and Treatment of Cancer<br />
EORTC-Lymphoma Group – European Organization for <strong>Research</strong> and Treatment of Cancer<br />
EAACI – European Academy of Allergology and Clinical Immunology<br />
DGAI – Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie<br />
EADV – European Academy of Dermatology and Venerology<br />
Kuratorium des Deutschen Krebsforschungszentrums, Heidelberg<br />
Wissenschaftlicher Beirat des Deutschen Krebsforschungszentrums, Heidelberg<br />
Advisory Board Annals of Hematology<br />
Advisory Board Allergologie<br />
Gutachter für die Wellcome Trust<br />
Gutachter für DFG (Einzelverfahren)<br />
Gutachter DLR (Projektträger Gesundheitsforschung des BMBF) seit 1997 durchgehend<br />
Gutachter für Sonderforschungsbereich 1954 „Strategien zur Immunintervention<br />
PD Dr. Reich<br />
Gutachter für die DFG (Einzelverfahren)<br />
Mitglied der Arbeitsgruppe Psoriasis der ADF<br />
Mitglied der Faculty „Seminars on Psoriasis“, Internationals CME-Programm der University<br />
of Alabama, USA<br />
Medical Consultant für die Entwicklung von biologischen Therapien in der Dermatologie<br />
für verschiedene pharmazeutische Unternehmen<br />
Dr. Emmert<br />
Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF)<br />
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)<br />
Deutsche Krebsgesellschaft / Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (DKG / ADO)<br />
European Organization for <strong>Research</strong> and Treatment of Cancer – melanoma kooperative group<br />
(EORTC)<br />
DNA-Reparatur Netzwerke e.V.<br />
Universitätsbund Göttingen e.V.<br />
Prof. Dr. Fuchs<br />
Mitglied der Arbeitsgruppe „Allergenliste“ der Gruppe „Fortentwicklung toxikologischer Prüfmethoden<br />
im Rahmen des Chemikaliengesetzes“, BgVV Berlin (bis 12/2001)<br />
Mitglied der Arbeitsgruppe „Haut und Allergie“ der MAK-Kommission der DFG (bis 6/2001)<br />
Präsident des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen<br />
Mitglied: European Surveillance System on Contact Allergies (ESSCA)<br />
Prof. Dr. Kölmel<br />
Mitglied der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention<br />
Mitglied der Section Epidemiologie der Melanoma Cooperative Group der EORTC<br />
Herausgebertätigkeit | Editorial Work<br />
Prof. Dr. Fuchs<br />
Allergologie (Schriftleitung)<br />
Dermatologie in Beruf und Umwelt (Schriftleitung)<br />
Allergo Journal: assoziierter Herausgeber für den Ärzteverband Deutscher Allergologen<br />
Internationale wissenschaftliche Kooperationen<br />
International Scientific Cooperations<br />
Prof. Rein Willemze, Academish Ziekenhuis, Department of Dermatologie, Amsterdam, Netherlands<br />
Prof. Dr. Kenneth H. Kraemer, National Institutes of Health, National Cancer Institute, Bethesda/Maryland,<br />
USA<br />
Dr. S. Ferrone, MD, Department of Immunology, Roswell Park Center Institute, Buffalo/NY,<br />
USA<br />
Prof. Herlyn, The Wistar Institute, Philadelphia/Pennsylvania, USA<br />
Prof. Dr. Hanoch Slor, Department of Human Genetics, Tel Aviv University School of Medicine,<br />
Israel<br />
Prof. Dr. Thomas Rünger, Department of Dermatology, Boston University School of Medicine,<br />
Maryland, USA<br />
Dr. N. Pimpinelli, Department of Human Pathology and Oncology, University of Florence,<br />
Italy<br />
Prof. A. Eggermont, Dr. Dang. D., Hoed-Klinik, Rotterdam, The Netherlands<br />
Prof. Valenta, Institut für Experimentelle Pathologie, Universität Wien, Österreich<br />
Prof. Dr. Aberer, Hautklinik der Universität Graz, Österreich
INTERDISZIPLINÄRE EINRICHTUNGEN<br />
INTERDISCIPLINARY INSTITUTIONS
3 580 Interdisziplinäre Einrichtungen Interdisciplinary Institutions<br />
DFG Forschungszentrum MOLEKULARPHYSIOLOGIE DES GEHIRNS (CMPB)<br />
DFG <strong>Research</strong> Centre MOLECULAR PHYSIOLOGY OF THE BRAIN (CMPB)<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Diethelm W. Richter<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
Förderzeitraum | Funding Period: erste Förderperiode: 10/<strong>2002</strong> - 9/2006<br />
Sekretariat | Office<br />
Markus Dietrich CMPB Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen<br />
Tel: +49-551-39-12208 Fax: + 49-551-39-12207 cmpb-office@cmpb.org www.cmpb.org<br />
Kurzdarstellung<br />
Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat zu rasanten Fortschritten<br />
auf den Gebieten der molekularen, zellulären und<br />
integrativen Neurobiologie geführt. So hat die Beschreibung<br />
ganzer Genome höherer Organismen neue Untersuchungskonzepte<br />
und die Vision angeregt, in einem nächsten Schritt<br />
definierte molekulare Reaktionen und Wechselwirkungen auch<br />
in lebenden neuralen Zellen bestimmen und deren funktionelle<br />
Bedeutung für die Physiologie und Pathologie erforschen<br />
zu können.<br />
Das Konzept des „Centre Molecular Physiology of the Brain“<br />
(CMPB) geht davon aus, dass die molekularen Prozesse nicht<br />
nur Grundlagen für spezifische zelluläre Funktionen darstellen,<br />
sondern letztlich auch die komplexen Funktionen einer dynamischen<br />
und plastischen Anpassung von Netzwerkfunktionen<br />
bedingen, letztlich sogar die Entwicklung des gesamten<br />
Gehirns. Ambition des CMPB ist es daher, mit einer detaillierten<br />
Beschreibung von Funktionen auf der Ebene einzelner Moleküle<br />
zu beginnen, um zu einer molekularen Definition von<br />
Funktionsabläufen in Zellen und Netzwerken zu gelangen. Das<br />
CMPB stellt damit Fragen nach der funktionellen Bedeutung<br />
der Interaktionen zwischen definierten Molekülen bei der Steuerung<br />
physiologischer Funktionen und definiert dieses Forschungsgebiet<br />
als Molekularphysiologie des Gehirns.<br />
Eine interdisziplinäre Kooperation der verschiedenen Fachkompetenzen<br />
ist nicht nur in der Grundlagenforschung, sondern<br />
auch für die anspruchsvolle Zielsetzung einer klinischen<br />
Anwendung der Forschungsergebnisse bei der Entwicklung<br />
neuartiger Therapiestrategien, insbesondere für die Behandlung<br />
von psychiatrischen, neurologischen und neurodegenerativen<br />
Erkrankungen sowie für Maßnahmen zur Neuroprotektion<br />
notwendig. Die im CMPB gebündelte Forschung umfasst<br />
daher (1) Transkriptom- und Proteomanalysen physiologisch<br />
und pathophysiologisch interessanter Modellorganismen,<br />
(2) die Entwicklung biophysikalischer Methoden, um die<br />
Reaktion, Interaktion und Funktionsdynamik einzelner Mole-<br />
küle in individuellen Zellen unter physiologischen und pathophysiologischen<br />
Bedingungen direkt verfolgen zu können,<br />
(3) die molekulare und funktionelle Analyse der Zellproliferations-<br />
und Differenzierungsprozesse, die zu einer normalen<br />
oder gestörten Hirnentwicklung führen und (4) die molekulare<br />
Ursachenanalyse für pathophysiologische Störungen, wie<br />
sie bei neurodegenerativen Prozessen und psychiatrischen<br />
Fehlfunktionen auftreten. Die anwendungsbezogenen Forschungsaktivitäten<br />
haben das Ziel, innovative Therapiestrategien<br />
und neue Wege der Neuroprotektion und Neuroregeneration<br />
zu entwickeln.<br />
Aufbauend auf einer interdisziplinären und integrativen Forschung<br />
möchte das CMPB also die bereits vorhandenen und<br />
neu erworbenen Expertisen bündeln, um die Neurowissenschaften<br />
von der „workbench“ zur „bedside“ und vom Molekül<br />
zur Therapie voranzutreiben.<br />
Abstract<br />
<strong>Research</strong> during the last decade has led to major advances<br />
in molecular, cellular and systems neurobiology. In particular,<br />
the recent description of the complete human genome has<br />
revolutionised research concepts in neuroscience and prepared<br />
the ground for comprehensive analyses of the physiology<br />
and pathophysiology of molecular reactions and interactions<br />
in nerve cells.<br />
The scientific concept of the “Centre Molecular Physiology<br />
of the Brain” is based on the fact that such molecular processes<br />
represent not only key features of basic cellular processes<br />
but also form the functional basis of brain development<br />
and of the complex characteristics of neuronal networks in the<br />
entire brain, both under physiological and pathophysiological<br />
conditions. Consequently, the central aim of the Centre Molecular<br />
Physiology of the Brain is the detailed analysis of defined<br />
molecular processes and interactions in nerve cell function,<br />
a research focus we term Molecular Physiology, and the
application of the corresponding knowledge to tackle the<br />
greatest challenge of modern neuroscience: the development<br />
of therapies for psychiatric, neurological and neurodegenerative<br />
disorders.<br />
<strong>Research</strong> areas covered by the Centre Molecular Physiology<br />
of the Brain include (1) the transcriptomic and proteomic<br />
analysis of physiologically and pathophysiologically relevant<br />
model organisms, (2) the development of new biophysical methods<br />
to study molecular reactions and interactions within nerve<br />
cells and the application of these methods to the functional<br />
characterisation of molecular reactions and protein-protein<br />
interactions in physiological and pathophysiological processes,<br />
(3) the molecular and functional analysis of cell proliferation<br />
and differentiation during normal and aberrant brain<br />
development, and (4) the analysis of the molecular pathophysiology<br />
of neurodegenerative processes and psychiatric<br />
dysfunctions, combined with the development of therapeutic<br />
approaches to neuroprotection and neuroregeneration. By<br />
synergistically combining these research areas, the Centre Molecular<br />
Physiology of the Brain integrates neuroscience research<br />
from molecules to therapeutic strategies and from the<br />
bench to the bedside.<br />
Beteiligte Einrichtungen, Kooperationen<br />
Participating Institutions, Cooperations<br />
Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Abteilung Neuroanatomie<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
Abteilung Molekulare Neurophysiologie<br />
Abteilung Klinische Neurophysiologie<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Abteilung Neurologie<br />
Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie<br />
Abteilung Humangenetik<br />
Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie<br />
Abteilung Biochemie II<br />
Fakultät für Physik, Universität Göttingen<br />
Institut für Theoretische Physik<br />
Institut für Röntgenphysik<br />
Fakultät für Biologie, Universität Göttingen<br />
Abteilung Molekulare Mikrobiologie und Genetik<br />
Interdisziplinäre Einrichtungen, Universität Göttingen<br />
Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften<br />
European Neuroscience Institute Göttingen (ENI)<br />
Institut für Multiple-Sklerose-Forschung<br />
Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
Abteilung für Neurobiologie<br />
Abteilung für Molekularbiologie<br />
Abteilung für Membranbiophysik<br />
Abteilung für Molekulare Zellbiologie<br />
Biomedizinische NMR Forschungs GmbH<br />
Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Abteilung Molekulare Neurobiologie<br />
Forschungsgruppe Klinische Neurowissenschaften<br />
Abteilung Neurogenetik<br />
Abteilung Molekulare Biologie Neuronaler Signale<br />
Deutsches Primatenzentrum, Göttingen<br />
Abteilung Klinische Neurobiologie<br />
581 7
3 582 Interdisziplinäre Einrichtungen Interdisciplinary Institutions<br />
EUROPÄISCHES KOMPETENZZENTRUM NEUROWISSENSCHAFTEN<br />
EUROPEAN NEUROSCIENCE INSTITUTE (ENI)<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. rer. nat. Erwin Neher<br />
MPI für biophysikalische Chemie<br />
Stellvertreter/in | Vice Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Diethelm W. Richter<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
Nachwuchsgruppenleiter/innen | Junior <strong>Research</strong> Group Leaders<br />
Dr. rer. nat. Fred Wouters<br />
PD Dr. med. Harald Neumann<br />
PD Dr. rer. nat. Marjan Rupnik<br />
Dr. rer. nat. Stephan Sigrist<br />
Koordination | Coordinators<br />
Wiebke Heinrich, Dagmar Thomitzek European Neuroscience Institute Göttingen<br />
Waldweg 33 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-12344 Fax: +49-551-39-12346<br />
eni@gwdg.de www.eni.gwdg.de<br />
Kurzdarstellung<br />
Das ENI ist eine im Jahr 2000 gegründete Einrichtung des<br />
Bereichs Humanmedizin in Kooperation mit den Max-Planck-<br />
Instituten für biophysikalische Chemie und für experimentelle<br />
Medizin. Es wird finanziell von der Schering AG unterstützt.<br />
Derzeit arbeiten am ENI vier Nachwuchsgruppen. Eine Erweiterung<br />
auf sechs bis acht europäische Gruppen ist geplant.<br />
Die Forschungsaktivitäten am ENI-Göttingen sind folgenden<br />
Forschungsgebieten zuzuordnen:<br />
3 Entwicklungsneurobiologie / Zelluläre Biophysik<br />
3 Synaptische Plastizität<br />
3 Neuroendokrinologie<br />
3 Neuroimmunologie<br />
Ziel ist die Einrichtung eines europaweiten Kompetenznetzwerks,<br />
das aus der Kooperation mit anderen Kompetenzzentren<br />
resultiert.<br />
Abstract<br />
The European Neuroscience Institute Göttingen (ENI-G) was<br />
founded in 2000 by the “Bereich Humanmedizin” of the Georg-August-University<br />
Göttingen and the Max-Planck Institutes<br />
for Biophysical Chemistry and for Experimental Medicine. It<br />
is financially supported by Schering AG.<br />
Currently, ENI houses four independent research groups.<br />
An expansion from these four groups to six to eight groups is<br />
planned. <strong>Research</strong> activities of ENI-G encompass the following<br />
scientific areas:<br />
3 Developmental Neurobiology / Cell Biophysics<br />
3 Synaptic Plasticity<br />
3 Neuroendocrinology<br />
3 Neuroimmunology<br />
The objective is to establish a Europe-wide network of competence<br />
in the area of Neurosciences, resulting from the cooperation<br />
with other European centres of competence.<br />
Nachwuchsgruppenleiter/innen | Junior <strong>Research</strong> Group Leaders<br />
Dr. Fred Wouters, fred.wouters@gwdg.de, Tel. 39-12368<br />
Migration und strukturelle Plastizität von Neuronen Migration and Structural Plasticity of Cells<br />
Dr. Harald Neumann, hneumann1@gwdg.de, Tel. 39-12341<br />
Interaktion zwischen Immun- u. Nervenzellen Interactions between Immune Cells and Neurons<br />
Dr. Marjan Rupnik, mrupnik@gwdg.de, Tel. 39-12348<br />
Funktionelle Entwicklung in neuroendokrinem Gewebe Development of Function in Neuroendocrine<br />
Tissue<br />
Dr. Stephan Sigrist, ssigris@gwdg.de, Tel. 39-12350<br />
Molekuläre und zelluläre Mechanismen synaptischer Plastizität in der Fruchtfliege Drosophila<br />
Molecular and Cellular Mechanisms of Synaptic Plasticity in Drosophila
Beteiligte Wissenschaftler/innen / Vorstand<br />
Scientific Members / Managing Board<br />
Prof. Dr. Mathias Bähr, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Manfred Droese, Vorstand V1, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Herbert Jäckle, Vize-Präsident der Max-Planck-Gesellschaft<br />
Prof. Dr. Erwin Neher, MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
Prof. Dr. Diethelm W. Richter, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Herr Christian Rochford, European Neuroscience Institute, Göttingen<br />
Herr Heiko Röhse, European Neuroscience Institute, Göttingen<br />
Dr. Bernd Seilheimer, Schering AG, Berlin<br />
Dr. Stephan Sigrist, European Neuroscience Institute, Göttingen<br />
Prof. Dr. Walter Stühmer, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Institut für MULTIPLE-SKLEROSE-FORSCHUNG<br />
Institute for MULTIPLE SCLEROSIS RESEARCH<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. Mathias Bähr<br />
Abteilung Neurologie<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Wissenschaftlicher Beirat |Scientific Advisory Board<br />
Förderzeitraum | Funding Period: 6/<strong>2002</strong> - 6/2008,<br />
gefördert durch die Gemeinnützige Hertie-Stiftung funded by the Hertie Foundation<br />
Sekretariat | Office<br />
Abteilung Neurologie Robert-Koch Str. 40 D-37075 Göttingen<br />
Tel: +49-551-39-6684 Fax: +49-551-39-8405 neurolog@med.uni-goettingen.de<br />
Kurzdarstellung<br />
Sowohl in demyelinisierenden wie auch in entzündlichen Läsionen<br />
von Patienten mit Multiple Sklerose (MS) zeigen sich<br />
Schwellungen und Durchtrennungen von Axonen. Das Ausmaß<br />
der axonalen Schäden und der damit im Zusammenhang stehenden<br />
neuronalen Degeneration scheint für persistierende<br />
neurologische Defizite bei MS Patienten verantwortlich zu sein.<br />
Auch wenn die axonale Schädigung in der Assoziation mit Demyelinisierung<br />
und Entzündungsprozessen auftritt, ist der primäre<br />
Mechanismus bislang nicht bekannt. Die im Institut für<br />
Multiple Sklerose-Forschung zusammengefassten Arbeitsgruppen<br />
untersuchen in interdisziplinären Projekten die molekularen<br />
Mechanismen der axonalen, neuronalen und Myelin-Schädigung.<br />
Sowohl in Zellkulturen wie auch in in vivo Tiermodellen<br />
und bei Patienten mit Multipler Sklerose wird den<br />
Fragen nachgegangen, inwieweit der Verlust von Myelin, Mikrogliaaktivierung<br />
oder Invasion zytotoxischer T-Zellen für axonale<br />
Schäden verantwortlich sind. An einem Modell der MS, der experimentellen<br />
autoimmunen Enzephalomyelitis, werden an<br />
Mäusen, Ratten und nicht-humanen Primaten die molekularen<br />
Mechanismen der Demyelinisierung und die axonale Pathologie<br />
untersucht sowie neue Behandlungsstrategien validiert.<br />
Prof. Dr. Frances Ashcroft, Oxford University<br />
Prof. Dr. Beat Gähwiler, Universität Zürich<br />
Prof. Dr. Uwe Heinemann, Universitätsklinikum Charité, Berlin<br />
Prof. Dr. Jacopo Meldolesi, Università di Milano<br />
Prof. Dr. José Lopez-Barneo, Universidad de Sevilla<br />
Prof. Dr. Bert Sakmann, MPI für medizinische Forschung, Heidelberg<br />
Prof. Dr. Björn Wallmark, Schering AG, Berlin<br />
Prof. Dr. Borivoj Vojnovic, Gray Cancer Institute, Northwood<br />
Prof. Dr. Martin Schwab, Universität Zürich<br />
Zusätzlich werden neue protektive und Reparaturstrategien<br />
mit Oligodendrozyten und Neuronen in Zellkulturuntersuchungen<br />
und in Tiermodellen durchgeführt. Ein spezieller<br />
Fokus der Arbeit wird auf Zellersatztherapien mit Oligodendrozytenvorläufern<br />
aus Stammzellen sein. Des Weiteren<br />
werden virale Vektorsysteme, die anti-entzündliche und neuroprotektive<br />
Moleküle exprimieren, auf ihre Wirksamkeit zur<br />
Verhinderung der Neurodegeneration getestet. Wir erhoffen<br />
uns von diesen experimentellen Studien Hinweise auf neue<br />
therapeutische Ansätze der Multiplen Sklerose, speziell durch<br />
Kombination immunmodulatorischer und protektiver Ansätze.<br />
Um die Basis für Therapiestudien zu schaffen, werden parallel<br />
dazu klinische, neurophysiologische und bildgebende<br />
Verfahren, speziell in der Kernspinresonanztomographie (MRT)<br />
und Kernspinspektroskopie (MRS), entwickelt, um nicht invasivFasertrakte<br />
und axonale Verbindungen in den betroffenen<br />
Hirnregionen darzustellen. Die MRS wird eingesetzt, um Metabolitenprofile<br />
zu detektieren, die zwischen neuroaxonalen<br />
Schäden, Demyelinisierung und Gliazellproliferation differenzieren<br />
können. Wir erwarten uns von der Übertragung dieser<br />
Methoden auf nicht-humane Primaten und MS Patienten<br />
neue Kriterien für klinische Verlaufsuntersuchungen und Evaluierung<br />
neuroprotektiver Therapiestrategien.<br />
583 7
3 584 Interdisziplinäre Einrichtungen Interdisciplinary Institutions<br />
Abstract<br />
Transection of axons and spheroid formation has been observed<br />
in demyelinated and inflammatory lesions of multiple<br />
sclerosis (MS). The axonal pathology and related neuronal degeneration<br />
appears to be responsible for the persistent neurological<br />
deficits seen in MS patients. Although the axonal<br />
lesion is closely associated with the demyelinating and inflammatory<br />
process, the primary mechanism is not known. The<br />
research groups of the Institute for Multiple Sclerosis <strong>Research</strong><br />
examine the molecular mechanisms of axonal, neuronal and<br />
myelin damage. The question of whether myelin loss, microglia<br />
activation or cytotoxic T cells are responsible for the axonal<br />
damage will be studied in vitro as well as in vivo in animal<br />
models and in MS patients. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis<br />
(EAE) in mice, rats and nonhuman primates<br />
serves as a model for MS to study the molecular mechanisms<br />
of demyelination and axonal pathology. Further, new protective<br />
and repair strategies ofoligodendrocytes and neurons will<br />
be analysed in cultured brain slices and in rat and non-human<br />
primate EAE models. A special focus will be the cell replacement<br />
of oligodendrocytes by stem cells. In addition, viral<br />
vectors expressing anti-inflammatory and neuroprotective molecules<br />
will be applied to prevent axonal damage and neurodegeneration.<br />
These experimental studies should guide the<br />
way for a new approach in MS therapy by combining immunomodulatory<br />
therapies with cell replacement and gene expression<br />
via viral vectors.<br />
In vivo assessments of the functional, structural and metabolic<br />
alterations associated with MS will be performed by clinical,<br />
neurophysiological monitoring and neuroimaging exploiting<br />
recent developments in magnetic resonance imaging<br />
(MRI) and spectroscopy (MRS). In particular, manganese-enhanced<br />
MRI and diffusion tensor imaging will be used to noninvasively<br />
map the axonal connectivity of the affected brain<br />
with additional access to individual fibre tracking. Parallel to<br />
this, MRS will be instrumental in detecting metabolite profiles<br />
which distinguish between neuroaxonal damage, demyelination,<br />
and glial proliferation (e.g., astrocytosis) and even<br />
contribute to study the viability of cell transplants. Pertinent<br />
methods are applicable not only to mice and rats but may be<br />
directly extended to non-human primate EAE models and MS<br />
patients. Thus, successful experimental approaches and therapeutic<br />
regimens may be transferred to routine clinical applications<br />
using identical MRI/MRS-derived criteria for followup<br />
evaluations of the disease, its course, and therapy.<br />
Beteiligte Einrichtungen und Kooperationspartner<br />
Participating Institutions and Cooperations<br />
Abteilung Neurologie und Neuropathologie, Universitätsklinikum Göttingen<br />
Biomedizinische NMR Forschungs-GmbH am Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie,<br />
Göttingen<br />
Abteilung für Neurogenetik, Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Deutsches Primatenzentrum (DPZ), Labor für Klinische Neurobiologie, Göttingen<br />
Neuroimmunologische Forschungsgruppe am Europäischen Neurowissenschaftlichen Institut<br />
(ENI), Göttingen<br />
Hertie-Institut für rekonstruktive Neurobiologie, Universität Bonn<br />
Neuroimmunologische Forschungsgruppe, Abteilung für Neurologie, Universitätsklinik Charité,<br />
Berlin
Kurzdarstellung<br />
Das Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften<br />
(GZMB) ist eine fakultätsübergreifende Initiative molekularbiologisch<br />
orientierter Arbeitsgruppen der Georg-August-<br />
Universität Göttingen, die sich im Bereich von Forschung und<br />
Lehre die folgenden Ziele gesetzt haben:<br />
3 Intensivierung der Forschung durch Bildung und Förderung<br />
von Zentren,<br />
3 abteilungsübergreifende Nutzung aufwendiger technischer<br />
Einrichtungen,<br />
3 Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses durch Etablierung<br />
von selbstständigen Nachwuchsgruppen,<br />
3 Entwicklung neuer Curricula mit dem Ziel, integrierte Lehrangebote<br />
für die Studierenden aus den beteiligten Fakultäten<br />
zu schaffen.<br />
In einem im Jahre 2003 fertiggestellten neuen Gebäude im<br />
Nordbereich der Universität werden insgesamt sechs Abteilungen<br />
aus dem Bereich Humanmedizin und der Fakultät für<br />
Biologie zusammengeführt. Der Einzug von fünf dieser Abteilungen<br />
ist mit Neuberufungen verbunden; die zwei noch ausstehenden<br />
Berufungen sollten im Verlauf des Jahres 2004 abgeschlossen<br />
werden können.<br />
Mit der Fertigstellung des Neubaus hat das GZMB ein räumliches<br />
Zentrum erhalten, in dem auch der im Jahre 2000 neu<br />
eingerichtete Master/PhD Studiengang „Molecular Biology“,<br />
der von den Abteilungen des GZMB gemeinsam mit Dozenten<br />
der am Ort ansässigen Max-Planck-Institute getragen wird,<br />
mit seiner Koordinationsstelle, sowie Seminar- und Vorlesungsräumen<br />
beheimatet ist.<br />
Abstract<br />
The Göttingen Centre of Molecular Lifesciences (GZMB) is an<br />
initiative consisting of groups working in the area of molecular<br />
biology and coming from four different faculties of the<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
GÖTTINGER ZENTRUM FÜR MOLEKULARE BIOWISSENSCHAFTEN (GZMB)<br />
GÖTTINGEN CENTRE OF MOLECULAR LIFESCIENCES (GZMB)<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. rer. nat. Tomas Pieler<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie<br />
Sekretariat | Office<br />
Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Göttingen Tel: +49-551-39-14612 Fax: +49-551-39-14614<br />
tpieler@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de/bio_2/GZMB/gzmbintro.htm<br />
Georg-August-University Göttingen. The GZMB has the following<br />
goals:<br />
3 Intensification of research activities by the formation and<br />
advancement of centres<br />
3 common utilisation of high-end technologies<br />
3 support of young scientists by the establishment of independent<br />
junior research groups<br />
3 establishment of novel curricula with the aim of offering<br />
integrated teaching for students from all cooperating faculties<br />
In 2003, a new laboratory building was finished that will house<br />
six different groups from the faculty of medicine and biology.<br />
Five of these six groups are novel appointments. Two of<br />
these positions will be filled in the course of the year 2004.<br />
This new research and teaching facility has created a centre<br />
for the forthcoming activities of the GZMB. The building<br />
already houses the administration, as well as lecture and seminar<br />
rooms for the novel Master/PhD program “Molecular<br />
Biology” which is an initiative of the GZMB groups together<br />
with scientists from the Max-Planck-Institutes in Göttingen.<br />
Abteilungen im GZMB – Neubau | Departments in the GZMB Building<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie, Prof. Pieler, Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Abteilung Biochemie der Pflanze, Prof. Feussner, Biologische Fakultät, Universität Göttingen<br />
Abteilung Molekulare Strukturbiologie, Prof. Ficner, Biologische Fakultät, Universität Göttingen<br />
Abteilung Stammzellbiologie, N.N., Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Abteilung Molekulare Onkologie, N.N., Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Abteilung Entwicklungsbiologie, Prof. Wimmer, Biologische Fakultät, Universität Göttingen<br />
Am GZMB beteiligte Einrichtungen | Participating Institutions<br />
Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Biologische Fakultät, Universität Göttingen<br />
Fakultät für Chemie, Universität Göttingen<br />
Fakultät für Agrarwissenschaften, Universität Göttingen<br />
585 7
AN-INSTITUTE<br />
AFFILIATED INSTITUTES
Kurzdarstellung<br />
Der Informationsverbund Dermatologischer Kliniken (IVDK) ist<br />
ein An-Institut der Universität Göttingen im Bereich Humanmedizin.<br />
Es wurde zur Erfassung und wissenschaftlichen Auswertung<br />
der Kontaktallergien als multizentrisches Projekt unter<br />
Beteiligung von zunächst 15 Universitäts-Hautkliniken der<br />
Bundesrepublik Deutschland im Jahre 1988 gegründet. Die<br />
Zentrale des Projektes wurde an der Universitäts-Hautklinik<br />
Göttingen eingerichtet. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kooperieren<br />
42 Hautkliniken im IVDK.<br />
Seit 1994 wird der IVDK von der Gesellschaft zur Förderung<br />
der Erforschung und Prävention beruflich und außerberuflich<br />
bedingter allergischer Erkrankungen e.V. (G.E.P.A.) getragen.<br />
Förderer dieser Gesellschaft sind Industrieverbände.<br />
Darüber hinaus tragen oder trugen umfangreiche Forschungsaufträge<br />
des Umweltbundesamtes, der Berufsgenossenschaften,<br />
der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin,<br />
des Bundesgesundheitsministers und des Niedersächsischen<br />
Sozialministers zur Finanzierung der Zentrale bei.<br />
Die Zentrale des IVDK ist Initiator und Organisator für den<br />
Aufbau eines analog strukturierten europäischen Datenverbundes<br />
mit der Beteiligung von Kliniken aus 13 Ländern<br />
(www.essca-dc.org). Das Projekt wird von der EU gefördert.<br />
Der IVDK ist ein epidemiologisches Überwachungssystem,<br />
das durch fortlaufendes Monitoring die Daten und Informationen<br />
erzeugt und bereit stellt, die für die Prävention der Kontaktallergien<br />
erforderlich sind. Mitglieder sind Hautkliniken im<br />
deutschsprachigen Raum. Es werden Daten von allen epikutan<br />
getesteten Patienten mit der Alldat/IVDK Software erfasst<br />
und in der IVDK-Zentrale ausgewertet, derzeit ca. 10.000 Patienten<br />
pro Jahr. Bis heute liegen Daten von über 100.000 Patienten<br />
vor. Sie dienen weiterhin der Beratung von regulatorischen<br />
Behörden, Berufsgenossenschaften, der Industrie, und<br />
den Medien. Mit Veröffentlichungen und Beratungen sollen<br />
diese Einrichtungen in ihrem Ziel unterstützt werden, die Zahl<br />
allergischer Erkrankungen zu vermindern und damit die Gesundheit<br />
der Bevölkerung vor Schaden zu bewahren.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
INFORMATIONSVERBUND DERMATOLOGISCHER KLINIKEN (IVDK)<br />
An-Institut der Universität Göttingen im Bereich Humanmedizin<br />
INFORMATION NETWORK OF DEPARTMENTS OF DERMATOLOGY<br />
Affiliated Institute of the University of Göttingen at the “Bereich Humanmedizin”<br />
Leiter/in | Head<br />
PD Dr. Axel Schnuch<br />
Sekretariat | Office<br />
von-Siebold-Str. 3 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6456 Fax: +49-551-39-6095<br />
aschnuch@med.uni-goettingen.de www.ivdk.org<br />
Abstract<br />
The Information Network of Departments of Dermatology for<br />
the surveillance and scientific evaluation of contact allergies<br />
(IVDK) was founded in 1988 by 15 Dermatological University<br />
Hospitals in the Federal Republic of Germany as a multi-centre<br />
project. The central office of the project was established at the<br />
University Skin Hospital in Goettingen. Currently, 42 dermatological<br />
departments cooperate within the framework of the<br />
IVDK. Since 1994, the IVDK has been supported by the Society<br />
for <strong>Research</strong> and Prevention of Occupation and Non-occupation<br />
Related Allergies (G.E.P.A.). This Society receives funding<br />
from several industry associations. Furthermore, research<br />
projects conducted on behalf of the Federal Environmental Protection<br />
Agency (UBA), employers liability insurances (Berufsgenossenschaften),<br />
and different ministries contribute to the<br />
funding of the central office.<br />
The IVDK is currently organising a similar network of dermatological<br />
departments on a European level, involving partners<br />
from 13 countries (www.essca-dc.org). This project is<br />
financially supported by the EU.<br />
The IVDK is an epidemiological surveillance system which<br />
continuously monitors contact allergy. It is comprised of members<br />
from dermatological hospitals in Germany, Austria and<br />
Switzerland. The data of all patch-tested patients is recorded<br />
and evaluated in the central office, currently at the rate of approximately<br />
10,000 patients per year. To date, the data of over<br />
100.000 patients has been recorded and stored. This data can<br />
then serve to help the prevention of contact allergy. Furthermore,<br />
the IVDK offers evidence-based advice to regulatory institutions,<br />
employers liability insurances, the industry, and the<br />
media. Through the use of publications and advisory sessions,<br />
these institutions shall be supported in their aim to reduce the<br />
incidence of allergic diseases and to promote public health.<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Frau Dr. E. Rosskamp, Umweltbundesamt Berlin<br />
Prof. Dr. E. Hallier, Abteilung Arbeits- und Sozialmedizin, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. W. Uter, Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie,<br />
Universität Erlangen<br />
587 7
3 588 AN-Institute Affiliated Institutes<br />
AKADEMIE FÜR ETHIK IN DER MEDIZIN e.V.<br />
An-Institut der Universität Göttingen im Bereich Humanmedizin<br />
ACADEMY FOR ETHICS IN MEDICINE<br />
Affiliated Institute of the University of Göttingen at the “Bereich Humanmedizin”<br />
Präsident/in | President<br />
Prof. Dr. med. Claudia Wiesemann<br />
Geschäftsstelle | Office<br />
Humboldtallee 36 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-9680 Fax: +49-551-39-3996<br />
praesident@aem-online.de simon@aem-online.de www.aem-online.de/main.htm<br />
Kurzdarstellung<br />
Die 1986 gegründete Akademie für Ethik in der Medizin e.V.<br />
(AEM) ist eine interdisziplinäre und interprofessionelle medizinethische<br />
Fachgesellschaft. Sie versteht sich als unabhängiges<br />
Forum für unterschiedliche Standpunkte und Überzeugungen.<br />
Unter ihren Mitgliedern finden sich Ärzte, Pflegekräfte,<br />
Philosophen, Theologen, Juristen sowie Angehörige weiterer<br />
Professionen.<br />
Die Geschäftsstelle der AEM ist seit November 1997 An-<br />
Institut der Universität Göttingen.<br />
Die AEM hat sich zum Ziel gesetzt, den öffentlichen wie<br />
auch den wissenschaftlichen Diskurs über ethische Fragen in<br />
der Medizin, den Heilberufen und im Gesundheitswesen zu<br />
fördern. Dazu führt sie wissenschaftliche Projekte durch, organisiert<br />
Tagungen und Symposien, richtet zur Bearbeitung von<br />
Spezialthemen Arbeitsgruppen ein und gibt die Zeitschrift<br />
„Ethik in der Medizin“ (Springer-Verlag) heraus.<br />
1992 wurde an der AEM die Informations- und Dokumentationsstelle<br />
Ethik in der Medizin (IDEM) eingerichtet. IDEM ist<br />
Kooperationspartner des Deutschen Referenzzentrums für<br />
Ethik in den Biowissenschaften (DRZE). Seit Januar <strong>2002</strong> koordiniert<br />
IDEM in Zusammenarbeit mit der Abteilung Ethik und<br />
Geschichte der Medizin der Universität Göttingen den Aufbau<br />
eines europäischen Informations- und Datenbanknetzwerkes<br />
zur Ethik in der Medizin und Biotechnologie (EURETHNET).<br />
Abstract<br />
Established in 1986, the Academy for Ethics in Medicine (AEM)<br />
is an interdisciplinary and inter-professional society for medical<br />
ethics. The Academy functions as an independent forum<br />
for critical discussion. Its members include physicians,<br />
nursing staff, philosophers, theologians, lawyers and members<br />
of other professions.<br />
The AEM aims to promote the public as well as the academic<br />
discourse on ethical issues in medicine, the health professions<br />
and the health care system. To this effect, it carries<br />
out research projects, organises conferences and symposia,<br />
launches working groups to deal with special topics, and<br />
publishes the journal “Ethik in der Medizin” (Springer Publishers).<br />
In 1992, the Information and Documentation Centre for<br />
Ethics in Medicine (IDEM) was established at the AEM. IDEM is<br />
a partner organisation of the German Reference Centre for<br />
Ethics in the Life Sciences (DRZE). Since January <strong>2002</strong>, IDEM<br />
in collaboration with the Department for Medical Ethics and<br />
History of Medicine has been active as the coordinating unit<br />
for the establishment of a European information and database<br />
network on ethics in medicine and biotechnology (EU-<br />
RETHNET).
NATIONALE UND INTERNATIONALE FORSCHUNGSVERBÜNDE<br />
NATIONAL AND INTERNATIONAL RESEARCH COOPERATIONS
3 590 Nationale und internationale Forschungsverbünde National and International <strong>Research</strong> Cooperations<br />
Nationales Genomforschungsnetz HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN (Standort Göttingen)<br />
The National Genome <strong>Research</strong> Network CARDIOVASCULAR DISEASES (Göttingen)<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. Gerd Hasenfuß<br />
Abteilung Kardiologie und Pneumologie<br />
Projekt-Koordination | Project Coordination<br />
Dr. Leszek Wojnowski<br />
Abteilung Klinische Pharmakologie<br />
Förderzeitraum | Funding Period: 2001 - 2004<br />
Sekretariat | Office<br />
Frau Christiane Preuss Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen<br />
Tel: +49-551-39-12767 Fax: +49-551-39-6970<br />
Kurzdarstellung<br />
Göttingen ist ein aktiver Teilnehmer des Netzwerkes „Herz-<br />
Kreislauf-Erkrankungen“ des Nationalen Genomforschungsnetzes.<br />
Der Schwerpunkt des Standortes liegt auf den genetischen<br />
Determinanten der Herzinsuffizienz (HI) und ihrer<br />
Therapieantwort. Die folgenden drei Aspekte der HI werden<br />
untersucht: 1) HI nach Anthrazyklinexposition, 2) HI nach Myokardinfarkt<br />
und 3) die Variabilität der Antwort auf medikamentöse<br />
HI-Therapie, insbesondere auf B-Blocker. Die Untersuchungen<br />
erfolgen an Patientenkollektiven und in geeigneten<br />
Zellkultur- und Mausmodellen. Die in klinischen Studien<br />
gefundenen Assoziationen werden in Modellsystemen validiert.<br />
Umgekehrt liefern die Tiermodelle Kandidatengene für<br />
den genetischen Screen. Ziel der Projekte ist die Identifizierung<br />
von Genvarianten, die ein besonders hohes Risiko mit<br />
sich bringen. Diese Varianten könnten in der Zukunft zur Optimierung<br />
von präventiven Maßnahmen und zur Therapieoptimierung<br />
eingesetzt werden.<br />
Abstract<br />
Göttingen is an active participant of the “Cardiovascular<br />
Diseases Network” of the National Genome <strong>Research</strong> Network.<br />
The node focuses on the genetic determinants of heart failure<br />
(HF), in particular on three following aspects: 1) HF following<br />
exposure to anthracyclines, 2) HF following myocardial infarction<br />
and 3) the variability of the response to HF treatments,<br />
with a special emphasis on B-blockers. The investigations are<br />
carried in cohorts of appropriate patients and in suitable cell<br />
culture and mouse models. The associations found in clinical<br />
studies are validated in the appropriate model systems.<br />
The latter, in turn, are the source of candidates for the genetic<br />
screen. The goal of the project is the identification of gene<br />
variants which increase an individual’s risk to HF. Such variants<br />
can be used as diagnostics to select the appropriate preventive<br />
and therapeutic measures.<br />
Beteiligte Einrichtungen | Participating Institutions<br />
Göttingen<br />
Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universität Göttingen<br />
Abteilung klinische Pharmakologie, Universität Göttingen<br />
Abteilung Medizinische Statistik, Universität Göttingen<br />
Abteilung Genetische Epidemiologie, Universität Göttingen<br />
Abteilung Bioinformatik, Universität Göttingen<br />
Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen<br />
MPI für Experimentelle Medizin<br />
MPI für Biophysikalische Chemie<br />
Andere<br />
Abteilung Pathophysiologie, Universität Essen<br />
Kooperationen | Cooperations<br />
Institut für Molekulare Biotechnologie, Jena<br />
Max-Delbrück-Centrum, Berlin<br />
Deutsches Ressourcenzentrum für Genomforschung, Berlin<br />
Institut für Klinische Pharamakologie, Stuttgart<br />
Universität Bonn<br />
Universität Heidelberg<br />
Universität Leipzig<br />
Gesellschaft für Strahlenforschung, München<br />
Kompetenznetz Maligne Lymphome, Köln<br />
GEM, Göttingen<br />
Berlin-Chemie AG, Berlin
Kurzdarstellung<br />
Seit Anfang <strong>2002</strong> fördert das BMBF im Rahmen der Förderinitiative<br />
„Forschung in der Allgemeinmedizin“ eine gemeinsam<br />
mit der Universität Freiburg entwickelte und durchgeführte<br />
Modellstudie zur Stärkung und Qualitätssicherung der hausärztlichen<br />
Versorgung.<br />
Medizinische Versorgung in der Praxis (MedViP) soll die<br />
Zukunft der hausärztlichen Versorgung in Deutschland aus der<br />
Praxis heraus mitgestalten. Dies soll beispielhaft in den drei<br />
hausärztlichen Versorgungsbereichen Asthma bronchiale/<br />
chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Harnwegsinfekt<br />
und Herzinsuffizienz geschehen.<br />
Patientinnen und Patienten mit diesen Erkrankungen/Beschwerden<br />
kommen häufig in die Hausarztpraxis. Sie sind in<br />
besonderem Maße auf gute Betreuung angewiesen, um Komplikationen<br />
und gefährliche Verläufe abzuwenden und um die<br />
Lebensqualität zu verbessern. Eine Beurteilung der Versorgungsqualität<br />
nach objektiven Kriterien (z. B. Leitlinienempfehlungen),<br />
aber auch aus Patientensicht ist hier besonders<br />
wichtig. Die Basis für die Auswertung liefern medizinische<br />
Routinedaten, die in der Praxis-EDV erfasst sind und die in<br />
anonymisierter Form über die Behandlungs-Daten-Träger-<br />
(BDT)-Schnittstelle exportiert werden können. Lebensqualität<br />
und Patientenzufriedenheit werden zusätzlich über standardisierte<br />
Fragebögen erhoben.<br />
MedViP beschäftigt sich mit folgenden Fragen:<br />
3 Wie kann die Qualität der Behandlung von Patientinnen und<br />
Patienten mit Herzinsuffizienz, Asthma bronchiale oder<br />
COPD am besten beurteilt und wenn nötig verbessert werden?<br />
3 Welche Bedeutung haben genetische Polymorphismen für<br />
den Krankheitsverlauf und den Behandlungserfolg bei Patientinnen<br />
und Patienten mit Asthma bronchiale oder<br />
COPD?<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
BMBF-Forschungsverbund MEDIZINISCHE VERSORGUNG IN DER PRAXIS<br />
BMBF <strong>Research</strong> Cooperation QUALITY OF MEDICAL CARE IN GENERAL PRACTICE<br />
Projektleiter/in | Principal Investigator<br />
Prof. Dr. med. Michael M. Kochen, MPH, FRCGP<br />
Abteilung Allgemeinmedizin<br />
Förderzeitraum | Funding Period: <strong>2002</strong> - 2005<br />
Sekretariat | Office<br />
Ines Lautenbach, Rita Rivera Humboldtallee 38 D-37073 Göttingen<br />
Tel: +49-551-39-14221 Fax: +49-551-39-14222 ilauten@gwdg.de rrivera1@gwdg.de<br />
www.medvip.uni-goettingen.de www.allgemeinmedizin.med.uni-goettingen.de/<br />
3 Wie lassen sich Leitlinienempfehlungen (z.B. Leitlinie<br />
„Brennen beim Wasserlassen“) am besten in den Praxisalltag<br />
einbinden und an die individuellen Bedürfnisse der<br />
Patientinnen und Patienten anpassen?<br />
3 Welche Probleme gibt es bei der Versorgung von Patientinnen<br />
und Patienten mit Herzinsuffizienz an der ambulantstationären<br />
Schnittstelle und wie lässt sich die Früherkennung<br />
dieser schweren Erkrankung verbessern?<br />
Die Studie ist durch die Ethikkommission und die Datenschutzbeauftragten<br />
der Universitäten Göttingen und Freiburg<br />
genehmigt worden. Die Förderungsdauer durch das BMBF<br />
beträgt maximal sechs Jahre; nach drei Jahren erfolgt eine<br />
Zwischenbegutachtung.<br />
Abstract<br />
MedViP is a research project in general practice/family medicine<br />
funded by the German Ministry of Education and <strong>Research</strong><br />
(BMBF) since <strong>2002</strong>. The objective of the project is to develop<br />
new concepts for primary health care provided by general practitioners<br />
(GPs) in Germany, in order to assure a high level of<br />
quality.<br />
Using the paradigm of selected prevalent and important<br />
health conditions (asthma and chronic obstructive pulmonary<br />
disease (COPD); chronic heart failure; urinary tract infections),<br />
the project aims to develop standard procedures, to<br />
facilitate the transition between in-hospital and outpatient<br />
care, to implement evidence-based recommendations, and to<br />
measure the quality of care based on clinical outcomes and<br />
patients’ satisfaction.<br />
Data analysis is based on medical data that are routinely<br />
entered in GPs’ computers and exported via the Behandlungs-<br />
Daten-Träger-(BDT)-interface after been made anonymous. Additional<br />
data regarding quality of life and patient satisfaction<br />
will be obtained by standardised questionnaires.<br />
591 7
3 592 Nationale und internationale Forschungsverbünde National and International <strong>Research</strong> Cooperations<br />
The project aims to address the following questions:<br />
3 Can we evaluate and monitor the quality of care in patients<br />
with asthma/COPD or chronic heart failure based on electronic<br />
medical record data and standardised questionnaires<br />
which include patients’ perspective?<br />
3 Do genetic polymorphisms modify the responsiveness to<br />
topical steroids in patients with asthma/COPD and does<br />
this influence the course of disease? Do patients with asthma<br />
and COPD accept genetic testing?<br />
3 Do German general practitioners accept clinical guidelines<br />
and can we demonstrate an effect on clinical outcomes in<br />
a cluster randomised pre-test/post-test intervention trial?<br />
3 Can we improve the interaction between in-hospital and<br />
outpatient care for patients with heart failure and are serum<br />
markers such as NT-pro-BNP apt for early diagnosis of the<br />
disease at sub-clinical stages?<br />
The ethics committees and the data protection officers at the<br />
Universities of Göttingen and Freiburg have approved the study.<br />
Funding by the BMBF has been approved for three years<br />
with the potential of extension for another three years after<br />
evaluation.<br />
Beteiligte Institutionen und Kooperationspartner<br />
Participating Institutions and Cooperations<br />
TSE-KOORDINIERUNGSSTELLE<br />
des Landes Niedersachsen und Forschergruppe Prionforschung<br />
TSE COORDINATION CENTRE<br />
of the State of Lower Saxony and Prion <strong>Research</strong> Group<br />
Leiter/in | Head<br />
Dr. Walter Schulz-Schaeffer<br />
Abteilung Neuropathologie<br />
Förderzeitraum | Funding Period: 2001 - 2006<br />
Prof. Dr. Michael M. Kochen, Abteilung Allgemeinmedizin, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Burkert Pieske, Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Dr. Lutz Binder, Abteilung Klinische Chemie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Jürgen Brockmöller, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Christoph Herrmann-Lingen, Abteilung Psychosomatik und Psychotherapie, Universität<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. Steffen M. Kühnel, Sozialwissenschaftliches Methodenzentrum, Universität Göttingen<br />
Dr. Wilhelm Niebling, Lehrbereich Allgemeinmedizin, Universität Freiburg<br />
Dr Zoe Keddie, Sowerby Centre for Health Informatics at Newcastle, University of Newcastle,<br />
Großbritannien<br />
124 Hausarztpraxen im Raum Göttingen<br />
46 Hausarztpraxen im Qualitäts-Praxennetz Freiburg (Dr. Harro Böckmann, QualitätspraxenGmbH,<br />
Freiburg)<br />
Alfred Mueller, Micro Medical GmbH (Lungenfunktionsgeräte)<br />
Dagmar Siebert, ratiopharm GmbH (Teil-Finanzierung EDV-Programmierarbeiten)<br />
Prof. Dr. Georg Hess, Business Development, Medical Affairs, Roche Diagnostics GmbH (Finanzierung<br />
von Labormaterialien)<br />
Sekretariat | Office<br />
Dr. Uwe Hahmann Abteilung Neuropathologie<br />
Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-6305 Fax: +49-551-39-8472<br />
uhahmann@med.uni-goettingen.de wjschulz@med.uni-goettingen.de www.prionforschung.de<br />
Kurzdarstellung<br />
Die Koordinierungsstelle für TSE-Forschung in Niedersachsen<br />
wurde vom Ministerium für Wissenschaft und Kultur des Landes<br />
Niedersachsen initiiert und ist seit Juni 2001 in der Abteilung<br />
Neuropathologie der Universität Göttingen etabliert.<br />
Aufgabe der Koordinierungsstelle ist es, die niedersächsischen<br />
Forschungsaktivitäten bei Transmissiblen Spongiformen<br />
Enzephalopathien (TSE) zu bündeln und zu vernetzen. Zu den<br />
Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien gehören u.a.<br />
die Creutzfeldt-Jakob Erkrankung des Menschen, BSE bei Rindern<br />
und Scrapie bei Schafen.<br />
Die Koordinierungsstelle bietet den in Niedersachsen<br />
arbeitenden Wissenschaftlern Informationen und Hilfestellungen<br />
für die Förderung der TSE-Forschung an und stellt eine<br />
Plattform für den Informationsaustausch und fächerübergreifende<br />
wissenschaftliche Kooperationen dar. An diesem Gedanken-<br />
und Erfahrungsaustausch sind regelmäßig Forschergruppen<br />
aus den Abteilungen Neuropathologie, Neurologie,<br />
Psychiatrie und Neuropädiatrie der Medizinischen Fakultät und
des Tierärztlichen Instituts der Universität Göttingen, des Deutschen<br />
Primatenzentrums Göttingen, des Instituts für Tierzucht<br />
und Vererbungsforschung der Tierärztlichen Hochschule (TiHO)<br />
Hannover und der Klinik für kleine Klauentiere sowie des Instituts<br />
für Bioprozess- und Analysenmesstechnik in Heiligenstadt<br />
beteiligt. Eine Webseite der Koordinierungsstelle informiert<br />
fachlich über das Thema Prionkrankheiten und stellt die<br />
wissenschaftlichen Aktivitäten der niedersächsischen Arbeitsgruppen<br />
dar.<br />
Gleichzeitig mit der Koordinierungsstelle ist in der Abteilung<br />
Neuropathologie unter der Leitung von Dr. Schulz-Schaeffer<br />
eine Forschergruppe eingerichtet worden. Die Forschergruppe<br />
untersucht die Mechanismen der Aufnahme und Ausbreitung<br />
des Krankheitserregers im Körper sowie die Übertragungswege<br />
und den Krankheitsverlauf bei Prionerkrankungen.<br />
Die Koordinierungsstelle und die Forschergruppe werden<br />
vom Land Niedersachsen aus dem Niedersächsischen Vorab<br />
(Volkswagen Stiftung) gefördert.<br />
Objectives<br />
The Coordination Centre for TSE <strong>Research</strong> in Lower Saxony,<br />
initiated by the Ministry of Science and Culture of the Land of<br />
Lower Saxony, has been established since June 2001 at the Institute<br />
of Neuropathology at the University of Göttingen.<br />
The centre’s task is to centralise and coordinate the<br />
research activities involving Transmissible Spongiform Encephalopathies<br />
(TSE) in Lower Saxony. Transmissible Spongiform<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Encephalopathies include Creutzfeldt-Jakob disease in humans,<br />
BSE in cattle and scrapie in sheep.<br />
The Coordination Centre offers the scientists working in<br />
Lower Saxony information and support for the promotion of<br />
TSE research and represents a platform for the exchange of<br />
information and interdisciplinary scientific cooperation. The<br />
following groups participate regularly in this exchange of knowledge<br />
and experience: research groups in the Faculty of Medicine’s<br />
Departments of Neuropathology, Neurology, Psychiatry<br />
and Neuropaediatrics, the Veterinary Institute of the University<br />
of Göttingen, the German Primate Center, the Institute<br />
of Animal Breeding and Genetics from the School of Veterinary<br />
Medicine, Hannover (Tierärztliche Hochschule Hannover<br />
- TiHO), and the TiHO’s clinic for swine and small ruminant<br />
animals, together with the Institutes for Bioprocessing<br />
and Analysis Technology in Heiligenstadt. The Coordination<br />
Centre’s website provides information on prion diseases and<br />
presents the scientific work of the Lower Saxony research<br />
groups.<br />
With the Coordination Centre, a research group headed by<br />
Dr. Schulz-Schaeffer has been established in the Institute of<br />
Neuropathology. This research group investigates the mechanisms<br />
involved in the uptake and distribution of the disease<br />
agent in the body, as well as the routes of transmission and<br />
the disease course of prion diseases.<br />
The Coordination Centre and the Prion <strong>Research</strong> Group are<br />
financially supported by the State of Lower Saxony and the<br />
Volkswagen Stiftung (Niedersächsiches Vorab).<br />
Kompetenznetze des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF)<br />
Networks of Competence Funded by the Federal Ministry of Education and <strong>Research</strong> (BMBF)<br />
Kurzdarstellung<br />
Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)<br />
fördert seit <strong>1999</strong> Kompetenznetze in der Medizin. Mit der Einrichtung<br />
von Kompetenznetzen wird der Aufbau überregionaler<br />
medizinischer Netzwerke zu definierten Krankheitsbildern,<br />
die durch eine hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet<br />
sind, gefördert. Die besten Einrichtungen der Forschung und<br />
Versorgung bringen ihre Kompetenz und Infrastruktur in diese<br />
Netzwerke ein. Ziel der Kooperation ist ein deutlicher Mehrwert<br />
im Hinblick auf Qualität und Ergebnisorientierung von Forschung,<br />
ärztlicher Aus- und Weiterbildung und Gesundheitsversorgung.<br />
Mehrere Abteilungen des Bereichs Humanmedizin sind als<br />
Zuwendungsempfänger oder Kooperationspartner an Kompetenznetzen<br />
des BMBF beteiligt (siehe Tabelle).<br />
Für das Kompetenznetz „Demenzen“ nimmt Prof. Rüther,<br />
Abt. Psychiatrie und Psychotherapie, die Funktion des stellvertretenden<br />
Sprechers wahr und eines von drei Laborzentren<br />
für neurochemische Demenzdiagnostik ist in Göttingen<br />
angesiedelt.<br />
Gegenstand der Förderung der Kompetenznetze ist auch der<br />
Aufbau einer effizienten Kommunikationsstruktur und interdisziplinären<br />
Arbeitskultur. So wird sowohl für das Kompetenznetz<br />
„Demenzen“ als auch für das Kompetenznetz „Angeborene<br />
Herzfehler“ der Bereich Telematik und Infodienste<br />
von der Betriebseinheit Informationstechnologie und der Abteilung<br />
Medizinische Informatik des Bereichs Humanmedizin<br />
betreut. Weiterhin ist Prof. Rienhoff, Abteilung Medizinische<br />
Informatik, Sprecher des Koordinierungsrates Telematikplatform<br />
Medizinischer Forschungsnetze (TMF) und leitet ein<br />
Benchmarking-Projekt zum Vergleich kollaborativer Forschungsförderung<br />
in verschiedenen Ländern.<br />
593 7
3 594 Nationale und internationale Forschungsverbünde National and International <strong>Research</strong> Cooperations<br />
Kompetenznetz Projektleitung in Göttingen von - bis<br />
Kompetenznetz Schizophrenie: Optimierung der Prof. Dr. M. Kochen <strong>1999</strong>–<strong>2002</strong><br />
Schizophreniebehandlung in der Allgemeinarztpraxis Abteilung Allgemeinmedizin<br />
Kompetenznetz Schizophrenie: Prof. Dr. E. Rüther 2001–2004<br />
Teilprojekt Universität Göttingen Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie<br />
Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome: Prof. Dr. L. Trümper 2001–2004<br />
Verschiedene Projekte Abteilung Hämatologie und Onkologie<br />
Kompetenznetz Hepatitis: Prof. Dr. G. Ramadori <strong>2002</strong>–2004<br />
Teilprojekt Fibrogenese Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie<br />
Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie Prof. Dr. L. Trümper<br />
Abteilung Hämatologie und Onkologie<br />
2001–2004<br />
Kompetenznetz Demenzen Prof. Dr. E. Rüther (Stellvertretender Sprecher)<br />
Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie<br />
<strong>2002</strong>–2004<br />
Kompetenznetz Demenzen, Bereich Telematik Prof. Dr. O. Rienhoff<br />
Betriebseinheit Informationstechnologie und<br />
Abteilung Medizinische Informatik<br />
<strong>2002</strong>–2004<br />
Kompetenznetz Angeborene Herzfehler, Prof. Dr. O. Rienhoff 2003–2006<br />
Bereich Telematik und Infodienste Betriebseinheit Informationstechnologie und<br />
Abteilung Medizinische Informatik<br />
Abstract<br />
The Federal Ministry of <strong>Research</strong> and Education (BMBF) supports<br />
networks of competence in medicine since <strong>1999</strong>.<br />
These networks aim to establish a nationwide research and<br />
communication infrastructure, in which the most competent<br />
institutions pool their resources and expertise in studies on<br />
diseases characterised by a high rate of morbidity and mortality.<br />
The goal of the cooperation is the attainment of clear<br />
added value with regard to the quality and results in research,<br />
medical education and training and health care. Several departments<br />
of the “Bereich Humanmedizin” participate in various<br />
networks of competence (see below table). Within the<br />
network of competence “Dementia” Prof. Rüther, Department<br />
of Psychiatry and Psychotherapy, undertakes the function of<br />
vice-spokesperson and one of three centres for the neurochemical<br />
diagnosis of dementia is located in Göttingen.<br />
The funding of competence networks provides resources to<br />
establish an efficient communication infrastructure and an<br />
interdisciplinary working culture. The necessary IT-infrastructure<br />
for the competence networks “Dementia” and “Congenital<br />
Cardiac Defects” is provided by the Department of Medical<br />
Informatics, in cooperation with the I.T. centre of the<br />
medical faculty. Furthermore, Prof. Rienhoff, Department of<br />
Medical Informatics, is spokesperson for the Steering Committee<br />
of the Telematic Platform of Medical <strong>Research</strong> Networks<br />
(TMF) and coordinates a benchmarking project, which compares<br />
collaborative research funding in different countries.<br />
Network of Competence Project Leader in Göttingen From - To<br />
Network of Competence Schizophrenia: Prof. Dr. M. Kochen <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong><br />
Optimisation of Treatment in General Practice Department of General Practice/Family Medicine<br />
Network of Competence Schizophrenia: Prof. Dr. E. Rüther 2001-2004<br />
Sub-project University of Göttingen Department of Psychiatry and Psychotherapy<br />
Network of Competence Malignant Lymphomas: Prof. Dr. L. Trümper 2001-2004<br />
Various projects Department of Haematology and Oncology<br />
Network of Competence Hepatitis: Prof. Dr. G. Ramadori <strong>2002</strong>-2004<br />
Sub-project Fibrogenesis Department of Gastroenterology and Endocrinology<br />
Network of Competence Paediatric Oncology Prof. Dr. L. Trümper<br />
Department of Haematology and Oncology<br />
2001-2004<br />
Network of Competence Dementia Prof. Dr. E. Rüther (Stellvertretender Sprecher)<br />
Department of Psychiatry and Psychotherapy<br />
<strong>2002</strong>-2004<br />
Network of Competence Dementia: Telematics Prof. Dr. O. Rienhoff<br />
I.T. Centre of the Faculty of Medicine and<br />
Department of Medical Informatics<br />
<strong>2002</strong>-2004<br />
Network of Competence Congenital Cardiac Defects: Prof. Dr. O. Rienhoff 2003-2006<br />
Telematics and information services I.T. Centre of the Faculty of Medicine and<br />
Department of Medical Informatics
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
EUROLIFE Netzwerk<br />
NETZWERK DER EUROPÄISCHEN UNIVERSITÄTEN IM DEN LEBENSWISSENSCHAFTEN<br />
EUROLIFE Network<br />
NETWORK OF EUROPEAN UNIVERSITIES IN LIFE SCIENCES<br />
Wissenschaftliche/r Repräsentant/in Göttingen | Scientific Representative Göttingen<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Michael Oellerich<br />
Abteilung Klinische Chemie<br />
Ansprechspartner/in Administration | Administrative Official<br />
Christiane Hennecke, M.A.<br />
Referat Internationale Beziehungen<br />
Sekretariat | Office<br />
Department of International Relations Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen Tel.: +49 551 39 8770<br />
christiane.hennecke@med.uni-goettingen.de moeller@med.uni-goettingen.de<br />
Kurzdarstellung<br />
Das EUROLIFE-Netzwerk besteht aus sieben renommierten Universitäten<br />
in Europa, deren Gemeinsamkeit in einer überdurchschnittlichen<br />
Forschungsinfrastruktur und einer herausragenden<br />
internationalen Reputation besteht.<br />
Der Bereich Humanmedizin Göttingen (<strong>BHG</strong>) kooperiert im<br />
Rahmen des EUROLIFE Netzwerks sowohl in Forschung und<br />
Lehre als auch im administrativen Bereich.<br />
Ziel des Netzwerks ist die Förderung der gemeinsamen Forschung,<br />
der Austausch von Wissenschaftlern, Doktoranden<br />
Lehrpersonal und Verwaltungsmitarbeitern zur Generierung<br />
neuer Forschungsprojekte, zur gemeinsamen Curriculumentwicklung,<br />
und zur Optimierung der Vertragsabwicklung von<br />
gemeinsamen Projekten.<br />
Darüber hinaus bietet es den Mitgliedern eine strategische<br />
Plattform, um auf politischer Ebene gemeinsame Forschungsprojekte<br />
frühzeitig den entsprechenden Entscheidungsträgern<br />
zu präsentieren.<br />
Ziele von EUROLIFE:<br />
3 Förderung multinationaler Zusammenarbeit im Bereich Forschung<br />
und Lehre<br />
3 Sicherstellung der europäischen Dimension bei den gemeinsamen<br />
Aktivitäten der akademischen Institutionen<br />
3 Förderung der gegenseitigen Anerkennung von Forschungsund<br />
Ausbildungsaktivitäten in den europäischen Mitgliedsstaaten<br />
3 Sicherstellung der Nachhaltigkeit und Relevanz durch<br />
besonderes Monitoring und Qualitätsmanagement der<br />
EUROLIFE-Projekte<br />
Forschungskooperationen<br />
Die EUROLIFE Institutionen kooperieren in einer Vielzahl von<br />
Forschungsinitiativen innerhalb des Forschungsrahmenprogramms<br />
der Europäischen Kommission. Im fünften Forschungsrahmenprogramm<br />
(1998-<strong>2002</strong>) koordiniert der <strong>BHG</strong><br />
zwei EUROLIFE RTD Forschungskonsortien „EURISKED“ und<br />
„EUROESTROGENES“. Ein drittes EUROLIFE RTD Projekt „EU-<br />
PEAH“ wird vom Deutschen Primatenzentrum in Göttingen in<br />
enger Zusammenarbeit mit dem <strong>BHG</strong> koordiniert. Der <strong>BHG</strong> ist<br />
des weiteren als Partner am thematischen Forschungsnetzwerk<br />
„EUROSTERONE“ beteiligt.<br />
EUROLIFE fungiert ferner als „External Advisory Board“ für<br />
die EU-Kommission und wird zu ausgewählten Fragestellungen<br />
konsultiert.<br />
Zusätzlich ist der <strong>BHG</strong> in dem vom Karolinska Institutet koordinierten<br />
Marie Curie Training Site Projekt „EUROGENDIS“<br />
(Genetic Basis of Disease - Training Opportunities for European<br />
PhD Students) aktiv. Forschungsschwerpunkte: a) Neurowissenschaften<br />
b & c) Krebserkrankungen und Signaltransduktion<br />
d) Herz- und Kreislauferkrankungen e) Immunologie,<br />
ansteckende Erkrankungen und Epidemiologie f) Entwicklungsbiologie<br />
g) Endokrine Erkrankungen und Metabolismus<br />
f) Genetische Erkrankungen.<br />
Dieses Trainingsprogramm ermöglicht den Zugang zu qualifizierter<br />
Forschungsausbildung und hochkarätigen Forschungsinfrastrukturen<br />
für ausgewählte PhD Stipendiaten an<br />
den sieben EUROLIFE Universitäten.<br />
Kooperationen in der Lehre<br />
Mit Unterstützung des ERASMUS-Programms entwickelt die<br />
EUROLIFE Gruppe einen additiven europäischen Graduiertenabschluss<br />
im Bereich Lebenswissenschaften, um die Anerkennung<br />
akademischer Zeugnisse und eine Harmonisierung<br />
595 7
3 596 Nationale und internationale Forschungsverbünde National and International <strong>Research</strong> Cooperations<br />
der Forschungsausbildungsinhalte zu unterstützen und um der<br />
gemeinsamen Ausbildung von Graduierten eine europäische<br />
Dimension zu verleihen.<br />
Die Ziele des Projektes sind: 1. die Entwicklung eines Curriculums<br />
für ein gemeinsames European Postgraduate Training<br />
Programm in der Biomedizin, 2. die Etablierung eines gemeinsamen<br />
Ausbildungsstandard für biomedizinische Promotionsstudiengänge<br />
innerhalb Europas, 3. eine größere<br />
Auswahl an Graduiertenkursen anbieten zu können, 4. ein europäisches<br />
Austauschnetzwerk für PhD Studenten zu ermöglichen<br />
und 5. die Entwicklung einer europäischen Dimension<br />
in den Lebenswissenschaften und der Identifizierung und Verbesserung<br />
der Wahrnehmung von geografischen und kulturellen<br />
Unterschieden in den bestehenden Curricula.<br />
Dieses Projekt hat sich bereits sehr erfolgreich erwiesen<br />
und ist aktuell im dritten Projektjahr.<br />
Abstract<br />
The EUROLIFE Network is comprised of seven prestigious European<br />
universities, whose common interest is founded in an<br />
exceptional research infrastructure and an excellent international<br />
reputation. Within the network, the “Bereich Humanmedizin<br />
Göttingen“ (<strong>BHG</strong>) cooperates with the six further partner<br />
universities both in the fields of research and education,<br />
as well as in administrative matters. The network aims to facilitate<br />
collaborative research, the exchange of researchers and<br />
research students and the creation of new research opportunities.<br />
Furthermore it provides a strategic framework for the<br />
member universities to pursue agendas that would be beyond<br />
their individual capabilities, capitalising on the established<br />
reputation and operational reach of each member.<br />
EUROLIFE objectives are:<br />
3 To promote trans-national interactions at a European level<br />
in research and education.<br />
3 To ensure that the activities of academic institutions have<br />
a European dimension.<br />
3 To foster coherence of research and training activities in different<br />
member states.<br />
3 To achieve a greater effectiveness of research and training<br />
activities through the detailed monitoring and quality management<br />
of EUROLIFE projects.<br />
<strong>Research</strong> Collaborations<br />
The EUROLIFE institutions collaborate in various research initiatives<br />
within the European Commission Framework Programmes.<br />
Under the Fifth Framework Programme (1998-<strong>2002</strong>),<br />
the <strong>BHG</strong> coordinates two EUROLIFE RTD research consortia,<br />
“EURISKED” and “EUROESTROGENES”. A third RTD project<br />
“EUPEAH” is coordinated by the German Primate Center in Göttingen<br />
in close cooperation with the <strong>BHG</strong>. The <strong>BHG</strong> is also involved<br />
as a participant in the EUROLIFE thematic research network,<br />
“EUROSTERONE”.<br />
EUROLIFE also acts as an “External Advisory Board” for the<br />
European Commission and advises on selected matters and<br />
questions in this function.<br />
In addition, the <strong>BHG</strong> is active in the EUROLIFE Marie Curie<br />
Training Site “EUROGENDIS” (Genetic Basis of Disease – Training<br />
Opportunities for European Ph.D. students), which is coordinated<br />
by the Karolinska Institutet. The research areas covered<br />
are: a) Neuroscience, b&c) Cancer and signal transduction,<br />
d) Cardiovascular disease, e) Immunology, infectious diseases<br />
and epidemiology, f) Development, g) Endocrine diseases<br />
and metabolism h) Genetic diseases. This training programme<br />
allows access to training, and use of equipment and facilities<br />
for selected Ph.D. fellows at the seven universities involved<br />
in the EUROLIFE group.<br />
Teaching Collaborations<br />
The EUROLIFE group have been working on the development<br />
of a European doctorate qualification in the life sciences with<br />
support from the ERASMUS Programme, with the aim of facilitating<br />
a sharing of learning and transfer of academic credit<br />
between the members of the EUROLIFE network, thus giving<br />
a European dimension to postgraduate training. The general<br />
aims of the project are: 1) to develop a curriculum for a common<br />
European Postgraduate Training Programme in biomedicine<br />
2) to create a common standard of education for biomedical<br />
doctoral studies within Europe, 3) to provide a broader<br />
selection of postgraduate courses, 4) to facilitate a European<br />
exchange network for PhD students, 5) to develop a European<br />
dimension of life science and to identify and improve<br />
understanding of the geographically and culturally different<br />
structures of the existing curricula. This project has proven to<br />
be most successful and is currently in its third year.<br />
EUROLIFE Mitglieder |EUROLIFE Partners<br />
Bereich Humanmedizin, Georg-August-University Göttingen (<strong>BHG</strong>), Germany<br />
University of Edinburgh, United Kingdom<br />
Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden<br />
University Medical Center, Leiden<br />
European University Pole of Montpellier Languedoc-Roussillon, France<br />
Trinity College Dublin, Ireland<br />
Leopold-Franzens-University of Innsbruck, Austria<br />
Ausgewählte Projekte | Selected Projects<br />
EURISKED; (<strong>2002</strong>-2005); EVK1-CT-<strong>2002</strong>-00128; „Multi-organic Risk Assessment of Endocrine<br />
Disrupters“ , Coordinator <strong>BHG</strong>: Prof. Dr. W. Wuttke, Department of Clinical and Experimental<br />
Endocrinology<br />
EUROESTROGENES; (2001-2004); QLK6-CT-2000-00565; „Oestrogens and age-related urogenital<br />
diseases: Basic and clinical approaches“, Coordinator <strong>BHG</strong>: Prof. Dr. W. Wuttke, Department<br />
of Clinical and Experimental Endocrinology<br />
EUPEAH; (2003-2007); QLRI-CT-<strong>2002</strong>-02758; „Glucocorticoid hormone programming in early<br />
life and its impact on adult health“; Coordinator DPZ Göttingen, <strong>BHG</strong> Participant: Prof.<br />
Dr. W. Wuttke, Department of Clinical and Experimental Endocrinology, Prof. Dr. M. Oellerich,<br />
Prof. Dr. med. V. Armstrong, Department of Clinical Chemistry, Prof. Dr. G.A. Müller, Department<br />
of Nephrology, Prof. Dr. R. Nau, Department of Neurology<br />
EUROSTERONE; (2000-2003); QLRI-CT-<strong>1999</strong>-00762; „Steriods in Healht and Disease“, Coordinator<br />
University of Edinburgh, <strong>BHG</strong> Participant: Prof. Dr. W. Wuttke, Department of Clinical<br />
and Experimental Endocrinology<br />
EUROGENDIS; (2001-2004); QLGA-CT-2000-60005; Eurolife Postgraduate Training Programme<br />
on the Genetic Basis of Disease; Coordinator Karolinksa Institutet, <strong>BHG</strong> Participant:<br />
Prof. Dr. M. Oellerich, Department of Clinical Chemistry
SONDERFORSCHUNGSBEREICHE<br />
COLLABORATIVE RESEARCH CENTRES
3 598 Sonderforschungsbereiche Collaborative <strong>Research</strong> Centres<br />
Sonderforschungsbereich 271<br />
MOLEKULARE GENETIK MORPHOREGULATORISCHER PROZESSE<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Centre 271<br />
MOLECULAR GENETICS OF MORPHOREGULATORY PROCESSES<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Engel<br />
Abteilung Humangenetik<br />
Nachwuchsgruppenleiter/in | Group Leader for Young Scientists<br />
PD Dr. rer. nat. Michael Kühl (bis 3/<strong>2002</strong>)<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 1/1994<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 1/2000 - 12/<strong>2002</strong><br />
Sekretariat | Office<br />
Manuela Manafas Abteilung Humangenetik<br />
Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-9024 Fax: +49-551-39-9303 wengel@gwdg.de<br />
www.humangenetik.gwdg.de/SFB/index.htmlwww.humangenetik.gwdg.de/Kolleg/Graduiertenkolleg.htm<br />
Zielsetzung<br />
Der Sonderforschungsbereich hat sich zum Ziel gesetzt, die<br />
Weitergabe und die Verarbeitung von biologischen Informationen<br />
in Zellen im Rahmen morphologischer Prozesse auf molekularer<br />
Ebene zu beschreiben und die relevanten Mechanismen,<br />
denen bei der Determination und Differenzierung eine<br />
wesentliche Rolle zukommt, ansatzweise zu verstehen. Aus<br />
diesem Grund sind die verschiedenen Projekte auf mehreren<br />
Ebenen angesetzt. Mehrere Projekte befassen sich mit der<br />
räumlichen und zeitlichen Aktivität individueller Gene, die für<br />
morphogenetische Prozesse verantwortlich sein können. In einigen<br />
anderen Projekten werden einzelne genetische Elemente,<br />
die morphoregulatorischen Prozessen zu Grunde liegen,<br />
einer molekularen Analyse zugeführt. In weiteren Projekten<br />
werden Faktoren mit definierter biochemischer Funktion<br />
und morphoregulatorischem Potential analysiert. Durch die<br />
Einbeziehung verschiedener Organismen sollen gemeinsame<br />
molekulare und funktionelle Prinzipien erkennbar werden.<br />
Objective<br />
The objective of the Collaborative <strong>Research</strong> Centre is to describe<br />
the transmission and working of biological information<br />
in the cells within morphological processes on molecular levels<br />
and to create a basic level of understanding of the relevant<br />
mechanisms which play an essential role for determina-<br />
tion and differentiation. For this reason, the various projects<br />
were set up on several levels.<br />
Several projects are concerned with the spatial and timely<br />
activities of individual genes which can be responsible for<br />
the morphogenetic processes. In some of the other projects,<br />
single genetic elements, which form the basis for morphoregulatory<br />
processes, undergo a molecular analysis. In further<br />
projects, factors with defined biochemical function and morphoregulatory<br />
potential are analysed. Through the inclusion<br />
of various organisms, it should be possible to recognise the<br />
common molecular and functional principles.<br />
Teilprojekte der letzten Förderperiode | Projects<br />
Projektbereich A: Identifizierung und Characterisierung von<br />
Faktoren mit morphoregulatorischem Potential |Project Area<br />
A: Identification and Characterisation of Factors with Morphoregulatory<br />
Potential<br />
A1<br />
Untersuchungen zur Rolle der Nkx Transkriptionsfaktoren in<br />
der Organogenese von Vertebraten | Investigations on the Role<br />
of Nkx Genes in Organogenesis of Vertebrates<br />
Prof. Dr. Hans-Henning Arnold<br />
Abteilung Zell- und Molekularbiologie, TU Braunschweig
A2<br />
Ral-abhängige Morphogenese während der Drosophila-Frühentwicklung<br />
| Ral-dependent Morphogenesis in Drosophila<br />
during Early Development<br />
Prof. Dr. Herbert Jäckle<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
A3<br />
Frühe Entwicklung und Funktion des Endoderms<br />
Early Development and Function of the Endoderm<br />
Prof. Dr. Michael Kessel<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
A9<br />
Die Rolle von Forkhead-verwandten Genen in der Entwicklung<br />
des Säugernervensystems | The Role of Forkhead Genes in the<br />
Development of the Mouse Brain<br />
Prof. Dr. Peter Gruss<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
A10<br />
Funktion Spermatogenese-spezifischer Gene bei der Maus<br />
The Function of Spermtogenesis-specific Genes in the Mouse<br />
Prof. Dr. Wolfgang Engel<br />
Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
A12<br />
Molekulare Grundlage der embryonalen Wachstumskontrolle<br />
Molecular Basis of Growth Control in Embryos<br />
Prof. Dr. Gregor Eichele<br />
MPI für experimentelle Endokrinologie, Hannover<br />
A13<br />
Definition der Linsenanlage in Xenopus laevis<br />
Definition of the Lens Anlage in Xenopus laevis<br />
PD Dr. Thomas Hollemann<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen<br />
A14<br />
Molekulare Analyse der Morphogenese der Dauerlarve von<br />
Caenorhabditis elegans | Molecular Analysis of the Morphogenesis<br />
of the Dauer Larva of Caenorhabditis elegans<br />
Dr. Ekkehard Schulze<br />
Abteilung Entwicklungsbiologie, Universität Göttingen<br />
A15<br />
Kontrolle der Ausrichtung und Anheftung der Muskeln an der<br />
Epidermis des Drosophila-Embryos<br />
Control of Directed Outgrowth and Attachment of Muscles to<br />
the Epidermis of Drosophila Embryos<br />
Dr. Gerd Vorbrüggen<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Projektbereich B: Molekulare Mechanismen morphoregulatorischer<br />
Prozesse | Project Area B: Molecular Mechanisms<br />
of Morphoregulatory Processes<br />
B5<br />
Identifizierung und funktionelle Charakterisierung morphoregulatorisch<br />
wirksamer Proteine in der frühen Embryonalentwicklung<br />
von Xenopus | Analysis of Developmental Control Genes<br />
in Xenopus Embryos<br />
Prof. Dr. Tomas Pieler<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen<br />
B8<br />
Die Morphogenese tubulärer Netzwerke während der Entwikklung<br />
des Tracheensystems von Drosophila melanogaster<br />
Tubular Network Formation during Drosophila Tracheal Development<br />
PD Dr. Reinhard Schuh<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
B10<br />
Molekulare Kontrolle der frühen kardialen Organogenese<br />
Molecular control of early cardiac organogenesis<br />
PD Dr. Thomas Brand<br />
Abteilung Zell- und Molekularbiologie, TU Braunschweig<br />
B11<br />
Die Rolle der Ubiquitinligase Nedd4 in der Entwicklung des<br />
Säugernervensystems<br />
Synaptogenesis in the Mammalian Central Nervous System<br />
Prof. Dr. Nils Brose, MPI für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
B12<br />
Molekulare Mechanismen der Segmentierung bei Vertebraten<br />
Molecular Mechanisms of Segmentation in Vertebrates<br />
Prof. Dr. Armin Gossler<br />
Institut f. Molekularbiologie, Medizinische Hochschule Hannover<br />
B15<br />
Morphogenese in Caenorhabditis elegans | Caenorhabditis<br />
elegans – a Model System for Morphogenetic Movements<br />
Prof. Dr. Ralf Schnabel, Institut für Genetik, TU Braunschweig<br />
Projektbereich C: Nachwuchsgruppe<br />
Project Area C: Junior <strong>Research</strong> Group<br />
C2<br />
Wnt und Frizzled induzierte Aktivierung Ca2 + -regulierter Signalkaskaden<br />
und ihre Bedeutung für die mesodermale und<br />
neurale Differenzierung | Characterisation of Wnt Signalling<br />
Pathways and their Role in Mesodermal and Neural Patterning<br />
PD Dr. Michael Kühl<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen<br />
Tagungen | Meetings<br />
11./12.10.<strong>2002</strong>, Drittes Symposium des Sonderforschungsbereichs 271, „Molecular genetics<br />
of morphoregulatory processes – From stem cells to complex cellular network“, Göttingen<br />
599 7
3 600 Sonderforschungsbereiche Collaborative <strong>Research</strong> Centres<br />
Sonderforschungsbereich 402<br />
MOLEKULARE UND ZELLULÄRE HEPATOGASTROENTEROLOGIE<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Centre 402<br />
MOLECULAR AND CELLULAR HEPATOGASTROENTEROLOGY<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med., Dr. h.c. Giuliano Ramadori<br />
Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie<br />
Prof. Dr. rer. nat. Kurt Jungermann<br />
(Abteilung Biochemie I, bis 5/<strong>2002</strong>)<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 7/1994<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 1/2001 - 12/2003<br />
Sekretariat | Office<br />
Gabriela Brodkorb Abteilung Biochemie I<br />
Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5962 Fax: +49-551-39-5960<br />
gramado@med.uni-goettingen.de www.uni-bc.gwdg.de/sfb402/index.html<br />
Zielsetzung<br />
Der Sonderforschungsbereich stellt sich die Aufgabe, das Verständnis<br />
der Pathogenese hepatogastrointestinaler Erkrankungen<br />
sowie der Pathomechanismen der Leberentwicklung<br />
und Regeneration auf zellulärer und molekularer Ebene zu vertiefen<br />
und damit die Grundlagen für eine kausale Therapie zu<br />
verbessern. Insbesondere werden die endokrine, parakrine,<br />
autokrine und nervale Regulation des Aufbaus und der Funktion<br />
von Leber, Darm und Pankreas bearbeitet. Die Forschung<br />
soll den Normalzustand und Erkrankungen bei Versuchstieren<br />
und Menschen erfassen. Untersuchungen zur Regulation der<br />
Genexpression, zur Funktion von Rezeptoren und Signalketten<br />
zwischen den Organen sowie zwischen den verschiedenen Zellen<br />
eines Organs bilden die Grundlagen für das Studium von<br />
viralen Infektionsmechanismen, entzündlichen Erkrankungen<br />
und sich in Folge entwickelnden, zytokingesteuerten Reparatur<br />
bzw. Fibrosierungsprozessen und des Funktionserhalts des<br />
erkrankten Organs. Schwerpunkt der Forschung sind virale Hepatitiden,<br />
fibrotische Lebererkrankungen und entzündliche<br />
Darmerkrankungen. Weiterhin werden die gemeinsamen Signalwege<br />
bei der Leberentwicklung und Leberregeneration auf<br />
molekularer Ebene untersucht.<br />
Objective<br />
The aim of the Collaborative <strong>Research</strong> Centre is to deepen the<br />
understanding of the pathogenesis ofhepatogastroenterological<br />
diseases, as well that as of liver development and rege-<br />
neration, at the molecular and cellular level and to thus improve<br />
the basis for causal therapies. The endocrine, paracrine,<br />
autocrine and nervous regulation of the structure and function<br />
of liver, intestine and pancreas are investigated. Studies<br />
are conducted in normal and diseased states with experimental<br />
animals and humans. Investigations on the regulation<br />
of gene expression, on the function of receptors and on signalling<br />
chains between organs, as well as between the different<br />
cells of an organ, form the basis for the study of the mechanisms<br />
of viral infections, inflammatory diseases and cytokine-controlled<br />
fibrogenesis, as well repair processes and fibrogenesis.<br />
Our research concentrates on viral hepatitis, fibrotic<br />
liver disease and inflammatory bowel disease. Moreover,<br />
common pathways between liver development and liver<br />
regeneration are studied within the Collaborative <strong>Research</strong> Programme.<br />
Teilprojekte der letzten Förderperiode | Projects<br />
Projektbereich A: Genexpression<br />
Project Area A: Gene Expression<br />
A1<br />
Modulation der Genaktivierung durch Sauerstoff. Zonierung<br />
der Hormon-gesteuerten Aktivierung des Phosphoenolpyruvat-<br />
Carboxykinase- und Glucokinase-Gens im Leberparenchym<br />
Modulation of Gene Activation by Oxygen. Zonation of the Hormon-dependent<br />
Activation of the Phosphoenolpyruvate Car-
oxykinase Gene and the Glucokinase Gene in Liver Parenchyma<br />
PD Dr. T. Kietzmann, Prof. Dr. K. Jungermann<br />
Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen<br />
A2<br />
Modulation des Xenobiotikastoffwechsels der Leber. Mechanismen<br />
der Hemmung der Phenobarbital-abhängigen Aktivierung<br />
des Cytochrom P450 2B1 (CYP2B1) Gens durch Cytokine<br />
| Modulation of Xenobiotic Metabolism in Liver. Cytokine<br />
Mediated Inhibition of the Phenobarbital-dependent Cytochrome<br />
2B1 (CYP2B1) Gene Activation<br />
PD Dr. K. Hirsch-Ernst<br />
Abteilung Toxikologie, Universität Göttingen<br />
A3<br />
Regulation pankreasinselspezifischer Gene. Molekulare Mechanismen<br />
der Regulation der Glucagon-Gentranskription<br />
durch Pax6 und deren Bedeutung in der Maus in vivo<br />
Regulation of Pancreatic Island-specific Gene Expression. Molecular<br />
Mechanisms in the Regulation of the Glucagon Gene<br />
Transcription by Pax6 in Mice<br />
Prof. Dr. W. Knepel<br />
Abteilung Molekulare Pharmakologie, Universität Göttingen<br />
A8<br />
Intrazelluläre Schutzmechanismen bei oxidativem Stress in der<br />
Leber Molekulare. Mechanismen der Regulation des Hämbindenden-Protein<br />
23 Gens | Intracellular Protection against<br />
Oxidative Stress in the Liver. Molecular Mechanisms in the<br />
Regulation of the Heme-binding Protein 23 Gene Expression<br />
Dr. Stephan Immenschuh<br />
Insitut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Gießen<br />
Projektbereich B: Rezeptoren, Hormon-bindende Proteine<br />
Project Area B: Receptors, Hormone-binding Proteins<br />
Nervale Kommunikation zwischen Leber und Darm. Regulation<br />
der intestinalen Kohlenhydrat-Resorption durch portales Insulin<br />
über hepatoenterale Nerven, Hormone und parakrine<br />
Faktoren<br />
Communication between Liver and Intestine by Nerves. Regulation<br />
of Intestinal Carbohydrate Resorption by Portal Insulin<br />
via Hepatoenteral Nerves, Hormones and Paracrine Factors<br />
PD Dr. F. Stümpel<br />
Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen<br />
B4<br />
Zell-Zell-Kommunikation in der Leber. Regulation C5a-abhängiger<br />
Abwehrreaktionen von Hepatocyten und Nichtparenchymzellen<br />
bei experimentellen Entzündungen<br />
Cell-cell Communication in the Liver. Regulation of C5a-dependent<br />
Defence Mechanisms in Hepatocytes and Non-parenchymal<br />
Cells during Inflammation<br />
PD Dr. H. Schieferdecker, Prof. Dr. K. Jungermann<br />
Abteilung Biochemie I, Universität Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
B5<br />
Das Komplementsystem in Leber und Darm. Funktionen der<br />
Komplementregulatoren Faktor I und Faktor H und der Anaphylatoxine<br />
bei experimentellen Erkrankungen der Ratte<br />
The Complementsystem in the Liver and the Intestine. Functions<br />
of the Complement Regulatory Factors I and H and Anaphylatoxins<br />
during Inflammation<br />
Prof. Dr. O. Götze<br />
Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
B7<br />
Molekularbiologie und Funktion von Chemokin-Rezeptoren.<br />
Chemokine und Chemokin-Rezeptoren in der Pathogenese<br />
chronisch entzündlicher Darmerkrankungen<br />
Molecular Biology and Function of Chemokine Receptors. Chemokines<br />
and Chemokine Receptors in the Pathogenesis of<br />
Chronic Inflammatory Bowel Disease<br />
Prof. Dr. M. Oppermann<br />
Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Projektbereich C: Entzündung, Biomatrix<br />
Project Area C: Inflammation, Biomatrix<br />
C1<br />
Pathogenese der chronischen Hepatitis C Virus Infektion. Identifizierung<br />
differentiell exprimierter Gene in der Leber: Bedeutung<br />
für die Pathogenese und Rückschlüsse auf die Aktivierung<br />
wirtseigener antiviraler Mechanismen | Pathogenesis<br />
of the Chronic Hepatitis C Virus Infection. Identification of Differentially<br />
Expressed Genes in the Liver: Implications for Pathogenesis<br />
and Activation of Antiviral Host Reaction.<br />
PD Dr. S. Mihm<br />
Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität<br />
Göttingen<br />
C2<br />
Morphogenese des Hepatitis B Virus. Die Rolle der Hüllproteine<br />
und die Reifung des Nukleokapsids<br />
Morphogenesis of the Hepatitis B Virus. Role of Envelope Proteins<br />
and Maturation of the Nucleocapsid<br />
PD Dr. V. Bruß<br />
Abteilung Virologie, Universität Göttingen<br />
C6<br />
Reparaturprozesse in der geschädigten Leber. Charakterisierung<br />
und Regulation von Zellwachstum und Apoptose in hepatischen<br />
Sternzellen (HSC) und Leber-Myofibroblasten (MFB)<br />
Regeneration Processes in the Damaged Liver. Characterisation<br />
and Regulation of Cell Growth and Apoptosis in Hepatic<br />
Stellate Cells (HSC) and Liver Myofibroblasts.<br />
Prof. Dr. G. Ramadori, Dr. B. Saile<br />
Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie, Universität<br />
Göttingen<br />
601 7
3 602 Sonderforschungsbereiche Collaborative <strong>Research</strong> Centres<br />
C9<br />
Leukozyten-Endothelzell-Interaktion. Bedeutung der CD40/<br />
CD154-vermittelten Wechselwirkung von Endothel- und T-Zellen<br />
in der Effektorphase chronisch entzündlicher Darmerkrankungen<br />
| Leucocyte-endothelial Eell Interaction. Role of the<br />
CD40/CD154-mediated Interaction of Endothelial and T-cells<br />
in the Effectory Phase of Chronic Inflammatory Bowel Disease<br />
Prof. Dr. M. Hecker<br />
Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie, Universität Göttingen<br />
Projektbereich D: Transplantation, Regeneration<br />
Project Area D: Transplantation, Regeneration<br />
D3<br />
Molekulare Mechanismen bei Proliferation und Differenzierung<br />
von Hepatozyten im Verlauf der embryonalen Leberentwicklung<br />
und bei der Regeneration der adulten Leber in Vertebraten<br />
Development and Regeneration of the Liver. Molecular Mechanisms<br />
of Proliferation and Differentiation of Hepatocytes<br />
during Liver Embryogenesis and Regeneration of Adult Liver in<br />
Vertebrates<br />
Prof. Dr. T. Pieler<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. G. Ramadori, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie,<br />
Universität Göttingen<br />
Tagungen | Meetings<br />
Sonderforschungsbereich 406<br />
SYNAPTISCHE INTERAKTION IN NEURONALEN ZELLVERBÄNDEN<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Centre 406<br />
SYNAPTIC INTERACTION IN NEURONAL NETWORKS<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Diethelm W. Richter<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
Nachwuchsgruppenleiter/in | Junior <strong>Research</strong> Group Leader<br />
Dr. med. Markus Missler<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 1/1995<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 1/2001 - 12/2003<br />
Sekretariat | Office<br />
Andreas Bock Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5926 Fax: +49-551-39-12207<br />
sfb406-office@neuro-physiol.med.uni-goettingen.de www.sfb406.uni-goettingen.de<br />
Zielsetzung<br />
Das Zentralnervensystem besteht aus neuronalen Netzwerken,<br />
in und zwischen denen hochspezialisierte Nervenzellen über<br />
synaptische Verbindungen interagieren. In diesen Netzwerken<br />
werden spezifische Informationen in zeitlich-räumlichen Aktivitätsmustern<br />
der individuellen Neurone kodiert und synaptisch<br />
übertragen. Durch die interaktive Kooperation synapti-<br />
16.–17. November 2001, Joint-Symposium: Cytokines meet Hepatogastroenterology - Basic<br />
aspects and novel therapeutic strategies, Göttingen<br />
Gemeinsame Tagung mit dem SFB 566 „Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige<br />
Signalwege als therapeutische Zielstrukturen“, Hannover<br />
scher Einzelprozesse erfolgt schließlich eine integrative Verarbeitung,<br />
die zellspezifisch erfolgt und durch neuromodulatorische<br />
Prozesse modifiziert werden kann. Diese Leistungen<br />
einzelner oder gekoppelter Neuronenverbände ermöglicht eine<br />
dynamische Anpassung komplexer Netzwerkfunktionen und<br />
damit des „Verhaltens“ des Organismus.<br />
Der zentrale Ansatz des Forschungsprogramms „Synaptische<br />
Interaktion in neuronalen Zellverbänden“ fokussiert auf
analytische Untersuchungen der Prozesse, die zur Stabilisierung<br />
und dynamischen Anpassung der synaptischen Kopplung<br />
identifizierter Neurone in funktionell intakten Neuronenverbänden<br />
führen. Damit versteht sich der Sonderforschungsbereich<br />
als Beginn einer integrativen Betrachtungsweise des<br />
Zentralnervensystems, wobei die Analysen auf der unteren<br />
Ebene der Elementarmechanismen einsetzen. In einer ersten<br />
Zielsetzung muss deshalb eine logische Klammer von den molekularen<br />
Faktoren und der biophysikalischen Funktion von<br />
Synapsen bis hin zur Integration synaptischer Informationen<br />
in Zellen und im Gewebsverband gelegt werden.<br />
Dabei sollen die Grundmechanismen der Bildung, spezifischen<br />
Elimination und Reorganisation von synaptischen Kontakten,<br />
der synaptischen Transmission und deren Modulation<br />
sowie der konkrete Beitrag definierter Membraneigenschaften<br />
zur Steuerung von Synapsen und Netzwerkfunktionen aufgeklärt<br />
werden. Dieser Versuch, unser Verständnis über die Bedeutung<br />
der synaptischen Interaktionsmöglichkeiten in Netzwerken<br />
zu vertiefen, setzt die Kenntnis der strukturellen Organisation<br />
der Netzwerke voraus und bedingt damit die Auswahl<br />
relativ einfacher Netzwerke. Die Forschungsergebnisse<br />
des Sonderforschungsbereichs sollten es ermöglichen, die<br />
biophysikalischen und molekularbiochemischen Mechanismen<br />
und Funktionsweisen einfacher Netzwerke zu verstehen.<br />
Objective<br />
The central nervous system consists of neuronal networks within<br />
which and between which highly specialised nerve cells<br />
interact through synaptic connections. In these networks, information<br />
is coded in the space-time patterns of activity of<br />
the individual neurons and transmitted through synapses. By<br />
the mutual interaction of individual synaptic processes, integration<br />
of the information is achieved in a cell-specific manner<br />
that can be modified by neuromodulatory processes. The synaptic<br />
interactions within isolated or coupled neuronal cell assemblies<br />
allow a dynamic adaptation of complex network functions,<br />
leading ultimately to a „behavioural response“ of the organism.<br />
The Collaborative <strong>Research</strong> Centre „Synaptic Interactions in<br />
Neuronal Networks“, focuses on the analytical investigation<br />
of the processes that contribute to the stabilisation and dynamic<br />
adaptation of the synaptic coupling of identified neurons<br />
in functionally intact neural networks. The research centre<br />
is developing an integrative approach to the central nervous<br />
system based on the analysis of elementary mechanisms<br />
at the lowest level. An initial goal is therefore establishing the<br />
logical rules of connection between the fundamental functions<br />
of synapses, up to synaptic information processing in cells, cell<br />
assemblies and networks.<br />
To this end, it will be necessary to understand the mechanisms<br />
of synapse formation and elimination, reorganisation of<br />
synaptic connections, and the basic mechanisms of synaptic<br />
transmission and its modulation. In addition, the actual contribution<br />
of particular membrane properties to the control of<br />
synapse and network functions must be clarified. This attempt<br />
to deepen our understanding of the significance of synaptic<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
interactions within networks depends on knowledge of the network<br />
structure and, therefore, forces us to choose relatively<br />
simple networks. This research should help us understand the<br />
functional operation of these simple networks.<br />
Teilprojekte der letzten Förderperiode | Projects<br />
Projektbereich A: Bildung und Reorganisation von Synapsen<br />
Project Area A: Synaptogenesis and Reorganisation of Synapses<br />
A1<br />
Munc13-Proteine als essentielle Priming-Faktoren in der Transmittersekretion:<br />
Molekulare Mechanismen und deren Regulation<br />
| Munc13 Proteins as Essential Priming Factors in Transmitter<br />
Release: Molecular Mechanisms and their Regulation<br />
PD Dr. N. Brose<br />
MPI für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
A8<br />
Die Entwicklung der GABA-B-ergen Inhibition in der perinatalen<br />
Periode | Development of GABAB-mediated Inhibition during<br />
Early Postnatal Period<br />
Dr. W. Zhang<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen<br />
A11<br />
Eigenschaften der afferenten Synapse innerer Haarzellen der<br />
Maus vor und nach Beginn des Hörens<br />
Properties of the Afferent Synapse of Mouse Inner Hair Cells<br />
before and after Onset of Hearing<br />
Dr. T. Moser<br />
Abteilung Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Universität Göttingen<br />
A12<br />
Glomeruläre Organisationsprinzipien synaptischer Interaktionen<br />
im Bulbus Olfaktorius | Principles of Glomerular Organisation<br />
of Synaptic Interactions in the Olfactory Bulb<br />
Prof. Dr. W. Rössler<br />
Abteilung Molekulare Neurophysiologie, Universität Göttingen<br />
A13<br />
Regulation und Freisetzung von TGF-� in neuronalen Netzverbänden<br />
| Regulation and Release of TGF-� in Neuronal Networks<br />
Prof. Dr. K. Krieglstein<br />
Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie<br />
Universität Göttingen<br />
Projektbereich B: Grundlagen der synaptischen Transmission<br />
Project Area B: Mechanisms of Synaptic Transmission<br />
B1<br />
Vesikeldynamik und Mechanismen der Exozytose<br />
Exocytosis and Synaptic Vesicle Dynamics<br />
Dr. R. Schneggenburger, Prof. Dr. E. Neher<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
603 7
3 604 Sonderforschungsbereiche Collaborative <strong>Research</strong> Centres<br />
B3<br />
Glutamatrezeptor-vermittelte Kalziumsignale in identifizierten<br />
Hirnstamm-Neuronen: synaptische Modulation und kalziumabhängige<br />
Neurotoxizität | Glutamatereceptor Mediated<br />
Calcium Signalling in Identified Neurons of the Brain Stem:<br />
Synaptic Modulation and Calcium-dependent Neurotoxicity<br />
PD Dr. B. Keller<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen<br />
B5<br />
Funktionsanalyse dendrodendritischer Synapsen im Bulbus<br />
Olfaktorius | Analysis of the Functions of Dendrodendritic Synapses<br />
in the Olfactory Bulb<br />
Prof. Dr. Dr. D. Schild<br />
Abteilung Molekulare Neurophysiologie, Universität Göttingen<br />
B8<br />
Die Rolle SNARE-Protein-regulierender Mechanismen in der<br />
Neurotransmitterfreisetzung | Mechanisms involved in the<br />
Regulation of SNARE Proteins in Neurotransmitter Release<br />
Dr. D. Bruns, Prof. Dr. R. Jahn<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
B9<br />
Optische Messungen der präsynaptischen Aktivität im ZNS:<br />
Vesikelbewegung und Vesikelfreisetzung<br />
Optical Measurements of Presynaptic Activity in the CNS:<br />
Vesicle Movement and Fusion<br />
Dr. J. Klingauf<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
B10<br />
Modulation der Endozytose durch den EAG-Kaliumkanal<br />
Modulation of Secretion by the EAG Potassium Channel<br />
Prof. Dr. W. Stühmer<br />
MPI für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
B11<br />
Die Rolle der AMPA-Rezeptor-Desensitisierung in der synaptischen<br />
Transmission zentraler Neuronen<br />
The Role of AMPA Receptor Desensitisation on Synaptic Transmission<br />
at a Central Synapse<br />
PD Dr. Ch. Rosenmund<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
Projektbereich C: Modulation von synaptischen Interaktionen<br />
Project Area C: Modulation of Synaptic Processes and Transmission<br />
C2<br />
Differenzierte Modulation durch heterogen exprimierte Rezeptor-Isoformen<br />
| Differential Modulation through Heterogenously<br />
Expressed 5-HT Receptor Isoforms<br />
Prof. Dr. D. W. Richter<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen<br />
C4<br />
Regulation von Monoaminrezeptoren in neuronalen Zellverbänden<br />
Regulation of Monoamine Receptor Expression in the Brain<br />
PD Dr. G. Flügge<br />
Deutsches Primatenzentrum, Göttingen<br />
C7<br />
Modulation von Synapsen durch Zellorganelle<br />
Modulation of Synapses through Intracellular Organelles<br />
PD Dr. S. L. Mironov, Prof. Dr. D. W. Richter<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen<br />
C9<br />
Molekulare Mechanismen der Synapsenbildung und synaptischen<br />
Modulation | Molecular Mechanisms of Synapse Formation<br />
and Modulation<br />
Dr. M. Missler<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen<br />
C10<br />
Modulation der synaptischen Transmission durch Neuroglia<br />
Modulation of Synaptic Transmission by Neuroglia<br />
Dr. S. Hülsmann<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen<br />
C11<br />
Zelluläre und molekulare Grundlagen von Regenerationsvorgängen<br />
im ZNS |Cellular and Molecular Basis of Regenerative<br />
Processes in the CNS<br />
Prof. Dr. M. Bähr<br />
Abteilung Neurologie, Universität Göttingen<br />
Bereich Z: Zentraler Bereich | Central Area<br />
Z1<br />
SFB-Sekretariat und zentrale Serviceleistungen<br />
Secretary and Central Service<br />
Prof. Dr. D. W. Richter, A. Bock<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Universität Göttingen<br />
Tagungen | Meetings<br />
26. Mai <strong>1999</strong>: Satellite-Symposium „Molecular determinants of synaptic transmission“, MPI<br />
für experimentelle Medizin, Göttingen<br />
14. und 15. September 2001: „Signal transduction in the audiotory system“, MPI für biophysikalische<br />
Chemie, Göttingen
Kurzdarstellung<br />
Synapsen im Zentralnervensystem repräsentieren zum einen<br />
aus struktureller Sicht eine spezialisierte Form der Zell-Zelladhäsion<br />
und zum anderen aus funktioneller Sicht den Ort der<br />
Neurotransmission, an dem die Informationen von einem Neuron<br />
zum anderen weitergegeben werden. Uns geht es dabei im<br />
besonderen um das Problem, ob und wenn ja, wie diese beiden<br />
Aspekte von Synapsen miteinander verknüpft sind. Der<br />
wesentliche Befund unserer Arbeiten im Berichtszeitraum bestand<br />
in dem Nachweis, dass eine Familie von synaptischen<br />
Zelloberflächenproteinen (Neurexine) in der Tat essentiell sind<br />
für die effiziente Exozytose und damit für die erfolgreiche Kommunikation<br />
zwischen Nervenzellen. Wir konnten zeigen, dass<br />
Neurexine präsynaptisch lokalisiert sind, und sowohl präsynaptisch<br />
als auch über einen transsynaptischen Signalweg die<br />
postsynaptischen spannungsabhängigen Kalziumkanäle in ihrer<br />
Aktivität regulieren können. In einem weiteren Projekt beschäftigen<br />
wir uns mit Neurexophilinen, einem sezernierten Liganden<br />
der �-Neurexine, der wiederum lokal exprimiert die<br />
Funktion der Neurexine modulieren könnte. Schließlich haben<br />
wir ergänzend zu diesen Projekten einen Screening-Versuch<br />
nach neuen, an der Synapsenbildung beteiligten Proteinen begonnen,<br />
bei dem wir in einem sogenannten Differential-Display<br />
Verfahren charakteristische Stadien der Synaptogenese<br />
auf ihre differentiell exprimierten mRNAs untersuchen. Das<br />
für unsere Untersuchungen angewendete Methodenspektrum<br />
umfasst molekularbiologische, neurogenetische, morphologische<br />
und (in Kollaboration) elektrophysiologische Techniken.<br />
Abstract<br />
Synapses of the central nervous system combine two different<br />
aspects: From a structural point of view, they represent a spe-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Nachwuchsgruppe im Sonderforschungsbereich 406<br />
MOLEKULARE MECHANISMEN DER SYNAPSENBILDUNG UND -MODULATION<br />
Junior <strong>Research</strong> Group in the Collaborative <strong>Research</strong> Centre 406<br />
MOLECULAR MECHANISMS OF SYNAPSE FORMATION AND MODULATION<br />
Nachwuchsgruppenleiter/in | Junior <strong>Research</strong> Group Leader<br />
Dr. med. Markus Missler<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
Förderperiode | Funding Period: <strong>1999</strong> - 2004<br />
Sekretariat | Office<br />
Zentrum Physiologie und Pathophysiologie Humboldtallee 23 37073 Göttingen<br />
Tel: +49-551-39-12807 Fax: +49-551-39-12809 mmissle1@gwdg.de<br />
cialised form of cell-cell adhesion/recognition sites, and functionally<br />
they maintain neurotransmission, thereby sustaining<br />
the flow of information from one neuron to the next. Our group<br />
is particularly interested in studying the question of whether<br />
these two aspects of synapses are related to each other. In a<br />
recent major finding, we demonstrated that a family of synaptic<br />
cell adhesion molecules (neurexins) is indeed essential for efficient<br />
regulated exocytosis and is therefore required for a successful<br />
communication between neurons. We were able to<br />
show that (i) neurexins are presynaptically localised, and (ii)<br />
they regulate the activity of presynaptic as well as that of postsynaptic<br />
high-voltage activated calcium channels – the latter<br />
via an hitherto unknown transsynaptic signalling pathway.<br />
Further activities in the laboratory include functional analysis<br />
ofneurexophilins, a secreted ligand of �-neurexins. Expression<br />
patterns of neurexophilins show a localised distribution<br />
in specific subpopulations of neurons, which may utilise<br />
neurexophilins to modulate the �-neurexin function. In addition,<br />
we have started a screening test to identify novel genes<br />
involved in synaptogenesis using a so-called differential<br />
display approach to examine differentially expressed mRNAs<br />
at characteristic stages of development. Our investigations rely<br />
on molecular biological, neurogenetic, morphological and (in<br />
our collaborations) electrophysiological methods.<br />
Wissenschaftliche Mitarbeiter/innen |Scientific Staff<br />
Dr. rer. nat. Astrid Rohlmann<br />
Dr. rer. nat. Vassilis Beglopoulos<br />
Dipl. Biol. Henriette Masius<br />
Sam Saffavi-Abbasi (cand. med.)<br />
Niels Busche (cand. med. dent.)<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen |Scholarship Holders<br />
Mohiuddin Ahmad M.Sc, Lichtenberg-Stipendium, 10/<strong>2002</strong><br />
605 7
3 606 Sonderforschungsbereiche Collaborative <strong>Research</strong> Centres<br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
M.Sc. Michele Sons, Department of Physiology, University of Leiden, The Netherlands,<br />
08/<strong>2002</strong>–12/<strong>2002</strong><br />
M.Sc. John Balog, Biophysical <strong>Research</strong> Center, Szeged, Ungarn, 09/2001-02/<strong>2002</strong><br />
Kooperationen | Cooperations<br />
PD Dr. Kurt Gottmann, Lehrstuhl Zellphysiologie, Ruhr-Universität Bochum<br />
Prof. Dr. Jaap Plomp, Department of Physiology, University of Leiden, Medical Center, The Netherlands<br />
Prof. Dr. Tom Südhof, Center for Basic Neuroscience & HHMI, Dallas, Texas, USA<br />
Sonderforschungsbereich 500<br />
MALIGNE TRANSFORMATION UND TUMORPROGRESSION<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Centre 500<br />
MALIGNANT TRANSFORMATION AND TUMOR PROGRESSION<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Eberhard Günther<br />
Abteilung Immungenetik<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 1/1996<br />
Förderperiode | Funding Period: 1/1996 - 12/1998, <strong>1999</strong><br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Missler M (2003) Synaptic cell adhesion goes functional. TRENDS NEUROSCI, 26: 176-8.<br />
Missler M, Zhang W, Rohlmann A, Kattenstroth G, Hammer RE, Gottmann K, Südhof TC (2003)<br />
�-Neurexins couple Ca 2+ -channels to synaptic vesicle exocytosis. NATURE, 423: 939-48.<br />
Verhage M, Maia AS, Plomp JJ, Brussard AB, Heeroma JH, Vermeer H, Toonen R, Hammer<br />
RE, van den Berg T, Missler M, Geuze HJ, Südhof TC (2000) Synaptic assembly of the brain<br />
in the absence of neurotransmitter secretion. SCIENCE, 287: 864-9.<br />
Sekretariat | Office<br />
G. Bruns Abteilung Immungenetik<br />
Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5850 Fax: +49-551-39-5852<br />
Zielsetzung<br />
Der Sonderforschungsbereich „Maligne Transformation und<br />
Tumorprogression“ hatte zum Ziel, zu einem besseren Verständnis<br />
der molekularen und funktionellen Mechanismen beizutragen,<br />
die der Entstehung und Progression bösartiger Erkrankungen<br />
zu Grunde liegen. Ein besonderer Schwerpunkt lag<br />
dabei auf sekundären Transformationsereignissen und gegengerichteten<br />
physiologischen Kontroll- und Abwehrmechanismen,<br />
deren Zusammenwirken das biologische Verhalten maligner<br />
Tumoren entscheidend bestimmt. Dieses Konzept umfasste<br />
neben Untersuchungen zu den molekularen Abläufen<br />
der initialen Transformation und Progression Analysen zur Hierarchie<br />
und Gewebsspezifität transformierender Ereignisse<br />
und ihren funktionellen Auswirkungen wie Induktion von<br />
Angiogenese, Änderung der klonogenen Potenz von Einzelzellen,<br />
Aktivierung oder Hemmung physiologischer Selektionsprozesse,<br />
z.B. durch Apoptose, sowie Studien zur immunologischen<br />
Abwehr und Resistenzentwicklung und solche<br />
zur physiologischen Bedeutung der diese Abläufe steuernden<br />
Gene und ihrer Produkte.<br />
Objective<br />
The aim of the Collaborative <strong>Research</strong> Centre “Malignant transformation<br />
and tumor progression“ was to promote the understanding<br />
of the molecular and functional mechanisms that<br />
form the basis of development and progression of malignant<br />
diseases. The program focused in particular on secondary<br />
transformation events and reactive physiological control and<br />
defence mechanisms, the interaction of which determines decisively<br />
the biological behaviour of malignant tumors. In addition<br />
to studies on the molecular mechanisms of initial transformation<br />
and progression, this concept included analyses<br />
of the hierarchy and tissue specificity of transforming events<br />
and their functional consequences, such as the induction of<br />
angiogenesis, the change of clonogenic potential of single<br />
cells, the activation or inhibition of physiological selection processes,<br />
e.g. by apoptosis, as well as studies on the immune<br />
defence and development of resistance and studies of the<br />
physiological significance of the genes and their products<br />
which control these pathways.
Teilprojekte der letzten Förderperiode | Projects<br />
Projektbereich A: Initiale Ereignisse der malignen Transformation<br />
Project Area A: Initial Events of Malignant Transformation<br />
A1<br />
Molekulare Grundlagen akuter Leukämien mit 11q23 Translokationen<br />
und ihre Korrelation mit Topoisomerase II Inhibitor<br />
Exposition | Molecular Basis of Acute Leukemias with<br />
11q23 Translocations und their Correlation to Exposition to Topoisomerase<br />
II Inhibitors<br />
Dr. Frank Griesinger, Prof. Dr. Bernhard Wörmann<br />
Abteilung Hämatologie u. Onkologie, Universität Göttingen<br />
A2<br />
Funktion der TEL- und STL-Gene in der Leukämogenese<br />
Function of the TEL and STL Genes in Leukemogenesis<br />
Dr. Stefan Bohlander, Dr. Karim Nayernia<br />
Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
A3<br />
Die Potenz männlicher Keimzellen zur malignen Transformation<br />
in Abhängigkeit vom Differenzierungsstadium<br />
The Potential of Male Germ Cells for Malignant Transformation<br />
in Relation to the Stage of Differentiation<br />
Dr. Karim Nayernia, Prof. Dr. Wolfgang Engel<br />
Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
Projektbereich B: Sekundäre tumorzellinhärente Ereignisse<br />
und Tumorprogression | Project Area B: Secondary Tumor Cell<br />
Inherent Events and Tumor Progression<br />
B1<br />
Bedeutung der induzierbaren NO-Synthase sowie antagonistischer<br />
antioxidativer Systeme für die Resistenz von Tumorzellen<br />
gegenüber TNF-� | The Significance of Inducible NO Synthase<br />
and of Antagonistic Anti-oxidative Systems for the Resistance<br />
of Tumor Cells to TNF-�<br />
Prof. Dr. Michael Oellerich, Dr. Claudia Binder<br />
Abteilung Klinische Chemie, Abteilung Hämatologie u. Onkologie,<br />
Universität Göttingen<br />
B4<br />
Beziehung zwischen den molekularen Mechanismen der Zytostatikaresistenz<br />
und der zellulären Stressantwort<br />
Relationship between Molecular Mechanisms of Resistance to<br />
Cytostatic Drugs and the Cellular Stress Response<br />
Prof. Dr. Dr. Michael Kneba, PD Dr. Bertram<br />
Abteilung Hämatologie u. Onkologie, Universität Göttingen<br />
B5<br />
Die Rolle der Chromatinstruktur bei der Apoptose humaner<br />
Tumorzellen | The Role of Chromatin Structure in Apoptosis of<br />
Human Tumor Cells<br />
Prof. Dr. Detlef Doenecke, Dr. Werner Albig<br />
Abteilung Molekularbiologie<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Projektbereich C: Externe Determinanten der Transformation<br />
und Tumorprogression | Project Area C: External Determinants<br />
of Transformation and Tumor Progression<br />
C1<br />
SIV-assoziierte Lymphome in Rhesusaffen als Modell zum Studium<br />
der Tumorentstehung unter einer viral induzierten Immunsuppression<br />
| SIV-associated Lymphomas in Rhesus Monkeys<br />
as a Model for Studying Tumor Development under Virally<br />
Induced Immunosuppression<br />
Prof. Dr. Wolfgang Hiddemann, Prof. Dr. Gerhard Hunsmann,<br />
Prof. Dr. Walter Bodemer, Abteilung Hämatologie und Onkologie,<br />
Deutsches Primatenzentrum, Göttingen<br />
C2<br />
Epidermale Faktoren in der Pathogenese und Progression primär<br />
kutaner T-Zell-Lymphome | Epidermal Factors in the Pathogenesis<br />
and Progression of Cutaneous T cell Lymphomas<br />
Prof. Dr. Christine Neumann, Dr. Hans Günzl<br />
Abteilung Dermatologie u. Venerologie<br />
C3<br />
Molekulare Analyse tumorangiogener Endothelzellen<br />
Molecular Analysis of Tumorangiogenic Endothelial Cells<br />
PD Dr. Hellmut Augustin, Prof. Dr. Rüdiger Osmers<br />
Abteilung Gynäkologie u. Geburtshilfe, Universität Göttingen<br />
C4<br />
Autologe dendritische Zellen und die spezifische Immunantwort<br />
gegen akute myeloische Leukämie<br />
Autologous Dendritic Cells and the Specific Immune Response<br />
to Acute Myeloic Leukemia<br />
Prof. Dr. J. Hinrich Peters, Prof. Dr. Klaus Ritter, Prof. Dr. Bernhard<br />
Wörmann, Abteilung Immunologie, Abteilung Medizinische<br />
Mikrobiologie, Abteilung Hämatologie u. Onkologie, Universität<br />
Göttingen<br />
C5<br />
Bedeutung von Hitzeschockgenen für die Immunreaktion gegen<br />
Tumorzellen | Significance of Heat Shock Genes for the Immune<br />
Reaction against Tumor Cells<br />
Prof. Dr. Eberhard Günther, Dr. Ralf Dressel<br />
Abteilung Immungenetik, Universität Göttingen<br />
C6<br />
Struktur und Wirkungsweise zytostatisch aktiver Ganglioside<br />
aus Makrophagen | Structure and Mode of Action of Cytostatically<br />
Active Gangliosides Derived from Macrophages<br />
Prof. Dr. Klaus Ritter, Prof. Dr. Reiner Thomssen<br />
Abteilung Medizinische Mikrobiologie<br />
C7<br />
Nachweis, Synthese und biologische Charakterisierung von<br />
Gangliosid-Lactonen als tumorassoziierte Antigene<br />
Proof, Synthesis and Biological Characterisation of Ganglioside-lactones<br />
as Tumor-associated Antigens<br />
Prof. Dr. Lutz-F. Tietze, Dr. Frauke Alves<br />
Institut für Organische Chemie, Abteilung Hämatologie u. Onkologie<br />
Im Jahre <strong>1999</strong> wurden die Teilprojekte A2, A3, B5, C3, C4, C5<br />
weiter gefördert. In <strong>1999</strong>, funding was continued for projects<br />
A2, A3, B5, C3, C4 and C5.<br />
607 7
3 608 Sonderforschungsbereiche Collaborative <strong>Research</strong> Centres<br />
Sonderforschungsbereich 523<br />
PROTEIN- UND MEMBRANTRANSPORT ZWISCHEN ZELLULÄREN KOMPARTIMENTEN<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Centre 523<br />
PROTEIN AND MEMBRANE TRANSPORT BETWEEN CELLULAR COMPARTMENTS<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Kurt von Figura<br />
Abteilung Biochemie II<br />
Nachwuchsgruppenleiter/innen | Junior <strong>Research</strong> Group Leader<br />
PD Dr. phil. Volker Haucke<br />
Abteilung Biochemie II<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 07/1996<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 07/<strong>1999</strong> - 12/<strong>2002</strong><br />
Sekretariat | Office<br />
Cornelia Jordan Abteilung Biochemie II<br />
Humboldtallee 32 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-4192 Fax: +49-551-39-4192<br />
kfigura@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de/bio_2/sfb523/<br />
Zielsetzung<br />
Die eukaryoten Zellen erzielen ihre hohe Leistungsvielfalt nicht<br />
zuletzt dadurch, dass sie ihre verschiedenen Funktionen auf<br />
räumlich, oft durch Membranen abgegrenzte subzelluläre<br />
Kompartimente verteilen. Die subzelluläre Kompartimentalisierung<br />
erfordert Mechanismen, die den gerichteten Transport<br />
von Molekülen wie Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren zwischen<br />
diesen Kompartimenten ermöglichen. In den Projekten<br />
des Sonderforschungsbereichs 523 werden der Transport<br />
von Proteinen und RNA durch die Kernporen, die Retention und<br />
Sortierung von Membranproteinen innerhalb des Sekretionsund<br />
des Endocytoseweges sowie die Bildung, der Transport<br />
und die Fusion von Transportvesikeln untersucht.<br />
Objective<br />
Eukaryotic cells achieve their high functional diversity by<br />
compartimentalisation, which locates specific functions to<br />
cellular sub-compartments that are often delineated by membranes.<br />
Compartimentalisation depends on mechanisms that<br />
allow a directed trafficking of molecules such as proteins,<br />
lipids or nucleic acids between the different cellular compartments.<br />
Projects in the Collaborative <strong>Research</strong> Centre 523<br />
focus on the transport of proteins and RNA across the nucle-<br />
ar pore, the retention and sorting of membrane proteins within<br />
the secretory and endocytic route and the formation, transport<br />
and fusion of transport vesicles.<br />
Teilprojekte der letzten Förderperiode | Projects<br />
Projektbereich A: Protein- und RNA-Sortierung<br />
Project Area A: Sorting of Proteins and RNA<br />
A1<br />
Regulation des nucleocytoplasmatischen Transportes vonRNA<br />
und Proteinen in Xenopus Oozyten<br />
Regulation of the Nucleocytoplasmic Transport of RNA and Proteins<br />
in Xenopus Oocytes<br />
Prof. Dr. T. Pieler<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen<br />
A 2<br />
Regulation des Imports von Histonen in den Zellkern<br />
Regulation of the Nuclear Import of Histones<br />
PD Dr. W. Albig, Prof. Dr. D. Doenecke<br />
Abteilung Molekularbiologie, Universität Göttingen
A4<br />
Mechanismen der Retention von integralen Membranproteinen<br />
im ER und Golgi von Saccharomyces cerevisiae<br />
Mechanisms of Retention of Integral Membrane Proteins in the<br />
ER and Golgi of Saccaromyces Cerevisiae<br />
Dr. D. Schmitt<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Genetik<br />
A5<br />
Sortierungssignale in Membranproteinen und ihr Interaktion<br />
mit zytoplasmatischen Rezeptoren | Membrane Protein Sorting<br />
Signals and their Interaction with Cytoplasmic Receptors<br />
PD Dr. S. Höning, Prof. Dr. K. v. Figura<br />
Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen<br />
A6<br />
Funktion des AP-1 Komplexes für die intrazelluläre Proteinsortierung<br />
Role of AP-1 Complex for Intracellular Protein Sorting<br />
PD Dr. P. V. Schu<br />
Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen<br />
A7<br />
Charakterisierung und Funktionsanalyse pflanzlicher Clathrinund<br />
COP-coated Vesikel | Characterisation and Functional Analysis<br />
of Clathrin- and COP-coated Vesicles in Plants<br />
Dr. S. Holstein, Prof. Dr. D. G. Robinson<br />
Albrecht-von Haller-Institut, Abteilung Strukturelle Zellphysiologie,<br />
Göttingen<br />
A8<br />
Biosynthese und nucleo-cytoplasmatischer Transport von Usn<br />
RNPs<br />
Biosynthesis and Nucleo-cytoplasmic Transport of U snRNPs<br />
Prof. Dr. R. Lührmann<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Zelluläre Biochemie,<br />
Göttingen<br />
A9<br />
Proteintransport durch die Membran des rauhen endoplasmatischen<br />
Retikulums | Protein Translocation across the Membrane<br />
of the Rough Endopasmic Reticulum<br />
Prof. Dr. E. Hartmann<br />
Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen<br />
A10<br />
Mechanismen der Endozytose von chemotaktischen Leukozytenrezeptoren<br />
| Mechanisms for Endocytosis of Chemotactie<br />
Leukocyte Receptors<br />
Prof. Dr. M. Oppermann<br />
Abteilung Immunologie, Universität Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Projektbereich B: Vesikulärer Transport<br />
Project Area B Vesicle Mediated Transport<br />
B1<br />
Struktur und Funktion von Komponenten des vesikulären<br />
Transports zwischen endosomalen und Golgi-Kompartimenten<br />
Endocytosis in Yeast: Identification and Molecular Analysis<br />
of Components Involved in Late Endocytic Transport Processes<br />
Prof. Dr. D. Gallwitz<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Genetik,<br />
Göttingen<br />
B4<br />
Funktionsuntersuchungen zur Rolle synaptischer Proteine bei<br />
der Exozytose | Role of Synaptic Proteins for Endocytosis<br />
Prof. Dr. E. Neher, Dr. T. Moser<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Membranbiophysik,<br />
Göttingen<br />
B5<br />
Charakterisierung elementarer Prozesse bei der Exo- und Endocytose<br />
in Pflanzen | Characterisation of Basic Mechanisms<br />
of Exo- and Endocytosis in Plants<br />
PD Dr. G. Thiel<br />
Albrecht-von Haller-Institut, Abteilung Strukturelle Zellphysiologie,<br />
Göttingen<br />
B6<br />
Molekulare Mechanismen der Membranfusion<br />
Molecular Mechanisms of Membrane Fusion<br />
Prof. Dr. R. Jahn<br />
MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Neurobiologie,<br />
Göttingen<br />
B7<br />
Charakterisierung der SNARE-Proteine mVti1 und mVti1b durch<br />
Herstellung defizienter Mäuse<br />
Characterisation of the SNARE proteins mVti1 and mVti1b<br />
through the Generation of Knock-out Mice<br />
PD Dr. G. Fischer von Mollard<br />
Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen<br />
B8<br />
Regulation der Biogenese synaptischer Vesikel (Nachwuchsgruppe)<br />
| Regulation of the Biogenesis of Synaptic Vesicles<br />
(Young Scientists Group)<br />
PD Dr. V. Haucke<br />
Abteilung Biochemie II, Universität Göttingen<br />
Tagungen | Meetings<br />
29.09.-01.10.<strong>1999</strong>, Symposium des SFB 523, „Transport of Proteins and Membranes in Eukaryotic<br />
Cells”, Göttingen<br />
31.01.-02.02.<strong>2002</strong>, Symposium des SFB 523, „Structure of the Nucleus and Trafficking<br />
of RNPs in the Cell”, Göttingen<br />
04.-06.12.<strong>2002</strong>, Second International Meeting on Protein and Membran Transport in the<br />
Secretory Pathway, Göttingen<br />
609 7
3 610 Sonderforschungsbereiche Collaborative <strong>Research</strong> Centres<br />
Nachwuchsgruppe im Sonderforschungsbereich 523<br />
BIOGENESE SYNAPTISCHER VESIKEL<br />
Junior <strong>Research</strong> Group in the Collaborative <strong>Research</strong> Centre 523<br />
SYNAPTIC VESICLE BIOGENESIS<br />
Nachwuchsgruppenleiter/in | Junior <strong>Research</strong> Group Leader<br />
Dr. phil. Volker Haucke<br />
Abteilung Biochemie II<br />
Förderperiode | Funding Period: 01/2003 - 04/2005<br />
Sekretariat | Office<br />
Abteilung Biochemie II Humboldtallee 23 37073 Göttingen Tel: +49-551-39-9854 Fax: +49-551-39-12198<br />
vhaucke@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de/bio_2/HAUCKE/start.htm<br />
Kurzdarstellung<br />
Mein Labor beschäftigt sich mit der Biogenese synaptischer<br />
Vesikel(SVs) an reifen Synapsen und während der neuronalen<br />
Differenzierung. Einen Hauptweg der Bildung synaptischer Vesikelstellt<br />
die clathrin-abhängige Endozytose (CME) dar. CME<br />
vermittelt die konstitutive und ligandeninduzierte Internalisierung<br />
membranständiger Rezeptoren in Neuronen und nichtneuronalen<br />
Zellen. Wir untersuchen regulatorische Mechanismen<br />
des clathrin-vermittelten Membranverkehrs an chemischen<br />
Synapsen. Aufbauend auf unserer Identifizierung des<br />
akzessorischen Endozytose-Proteins StnB/Stonin 2 im Gehirn<br />
versuchen wir dessen Funktion zu verstehen, in dem wir einerseits<br />
stnB/stonin 2 knock-out Mäuse und andererseits dominant-negative<br />
Mutanten dieses Faktors untersuchen. Ferner<br />
möchten wir die Mechanismen entschlüsseln, durch die synaptische<br />
Membranproteine wie das SV-Protein Synaptotagmin<br />
und die postsynaptischen Rezeptoruntereinheiten GluR2 und<br />
GABAAR-�3 auf regulierbare Weise endozytiert werden können.<br />
Wir benutzen hierbei RNA-Interferenz (RNAi) und dominantnegative<br />
Ansätze, um die Rolle von Clathrin an Synapsen zu<br />
verstehen. Darüber hinaus sind wir an der Aufklärung der<br />
dreidimensionalen Raumstruktur dieser neuen Endozytose-<br />
Signale in Komplexen mit Komponenten der Endozytose-<br />
Maschinerie durch Röntgenstrukturanalyse interessiert.<br />
Die regulierte Internalisierung synaptischer Membranproteine<br />
wird von lokalisierten Veränderungen der Lipidzusammensetzung<br />
der Membran begleitet. Dies betrifft einerseits<br />
Phosphoinosit-Lipide, welche durch einen kürzlich von uns<br />
charakterisierten Syntheseweg, der durch kleine G-Proteine gesteuert<br />
wird, synthetisiert werden. Außerdem scheint Cholesterin<br />
durch die Sequestrierung von Membranproteinen und<br />
Lipiden in cholesterinreiche Mikrodomänen an diesen Vorgängen<br />
beteiligt zu sein. Solche Mikrodomänen werden zur<br />
Zeit in meiner Gruppe hinsichtlich ihrer genauen Protein- und<br />
Lipidzusammensetzung mittels Proteomanalyse charakterisiert.<br />
Schließlich interessieren wir uns für die Mechanismen<br />
der Biogenese synaptischer Vesikel während der neuronalen<br />
Differenzierung von pluripotenten P19 und embryonalen<br />
Stammzellen der Maus in vitro.<br />
Wir hoffen, dass unsere Forschung zu einem besseren Verständnis<br />
des clathrin-vermittelten Membranverkehrs an Synapsen<br />
sowie der molekularen Ursachen neurodegenerativer<br />
Erkrankungen wie Morbus Huntington beitragen wird.<br />
Abstract<br />
Our laboratory is interested in the biogenesis of synaptic vesicles<br />
(SVs) at mature synapses and during neuronal differentiation.<br />
One major route through which SVs are formed is<br />
through clathrin-mediated endocytosis (CME). CME mediates<br />
the constitutive and regulated internalisation of membrane<br />
proteins in both neuronal and non-neuronal cells. We currently<br />
aim to dissect regulatory mechanisms involved in clathrin-mediated<br />
membrane traffic at chemical synapses. Based on our<br />
recent identification of the brain-enriched endocytotic accessory<br />
protein stnB/stonin 2 we will attempt to investigate its<br />
function by creating stnB/stonin 2 knock-out mice and by studying<br />
dominant-negative stnB/stonin 2 mutants. Moreover,<br />
we intend to unravel the mechanisms by which synaptic membrane<br />
proteins, such as the synaptic vesicle (SV) protein synaptotagmin<br />
and the postsynaptic receptor subunits GluR2 and<br />
GABAAR-�3, are targeted for regulated internalisation. To this<br />
end, RNA interference (RNAi) and dominant-negative approaches<br />
are used to dissect the role of clathrin and adaptors in<br />
endocytosis at synapses. In addition to the described functional<br />
and biochemical studies, we are analysing the structu-
e of these novel receptor internalisation motifs bound to components<br />
of the endocytosis machinery by x-ray crystallography.<br />
Regulated internalisation of synaptic membrane proteins is<br />
also accompanied by localised changes in lipid composition.<br />
These include phosphoinositides which are synthesised by<br />
a small G-protein regulated pathway, recently characterised by<br />
our group, and by cholesterol. Cholesterol has been hypothesised<br />
to sequester both proteins and lipids into cholesterolenriched<br />
microdomains. Such domains are being characterised<br />
in our laboratory with regard to their protein and lipid composition<br />
by proteomic approaches. Finally, SV biogenesis during<br />
neuronal differentiation of embryonic stem and pluripotent<br />
P19 cells in vitro is studied<br />
Our research is expected to provide novel insights into<br />
clathrin-mediated membrane traffic at synapses and hopefully<br />
maycontribute to our understanding of neurodegenerative disorders,<br />
including Morbus Huntington.<br />
Wissenschaftliche Mitarbeiter/innen | Scientific Staff<br />
Dr. Michael Krauß, Postdoc<br />
Junyong Jia, PhD Student<br />
Kathrin Kastning, PhD Studentin<br />
Kristin Walther, PhD Studentin<br />
Stefanie Thiel, TA<br />
Stipendiaten/Stipendiatinnen | Scholarship Holders<br />
M. Kasim Diril, Lichtenberg Stipendiat, Land Niedersachsen, seit 10/2001<br />
Nadja Jung, Lichtenberg Stipendiatin, Land Niedersachsen, seit 10/<strong>2002</strong><br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Gastwissenschaftler/innen | Guest Scientists<br />
Professor Dr. Kohji Takei, Okayama University, Japan, 11-12/<strong>2002</strong><br />
Kooperationen |Cooperations<br />
International<br />
Prof. Dr. Edwin R. Chapman, University of Wisconsin at Madison, WI, USA<br />
Prof. Dr. Pietro De Camilli, Yale University School of Medicine & Howard Hughes Medical<br />
Institute, New Haven, CT, USA<br />
Prof. Dr. Axel T. Brünger, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA<br />
Prof. Dr. Steve Moss, MRC Laboratory of Molecular Cell Biology, University College London,<br />
London, England<br />
Prof. Dr. Edwin R. Chapman, University of Wisconsin at Madison, WI, USA<br />
Dr. David J. Owen, CIMR & Wellcome Trust <strong>Research</strong> Laboratory, Cambridge, England<br />
Prof. Dr. Kohji Takei, Okayama University School of Medicine, Okayama, Japan<br />
National<br />
Dr. Jürgen Klingauf, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen; Prof. Dr. Erwin<br />
Neher, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen; Prof. Dr. Reinhard<br />
Jahn, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen; Dr. Rudolf Bauerfeind, Institut<br />
für Zellbiologie, Medizinische Hochschule Hannover; PD Dr. Walter Nickel, Universität<br />
Heidelberg; Dr. Britta Brügger, Universität Heidelberg; Prof. Dr. G. Burckhardt, Zentrum<br />
Physiologie, Universität Göttingen.<br />
Ausgewählte Publikationen | Selected Publications<br />
Haucke V, De Camilli P (<strong>1999</strong>) AP-2 recruitment to synaptotagmin stimulated by tyrosine-based<br />
endocytic motifs. SCIENCE, 285: 1268-71.<br />
Haucke V, Wenk MR, Chapman ER, Farsad K, De Camilli P (2000) Dual interaction of synaptotagmin<br />
with �2 and �-adaptin facilitates clathrin coated pit nucleation. EMBO J, 19:<br />
6011-9.<br />
Takei K, Haucke V (2001) Clathrin-mediated endocytosis: membrane factors pull the trigger.<br />
TRENDS CELL BIOL, 11: 385-91.<br />
Rohde G, Wenzel D, Haucke V (<strong>2002</strong>) A phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate binding site<br />
within �2-adaptin is required for clathrin-mediated endocytosis. J CELL BIOL, 158: 209-14.<br />
611 7
3 612 Sonderforschungsbereiche Collaborative <strong>Research</strong> Centres<br />
Sonderforschungsbereich Transregio 2<br />
BIOMECHANISCHE PHÄNOTYP-REGULATION IM HERZ-KREISLAUFSYSTEM<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Centre Transregio 2<br />
BIOMECHANICAL PHENOTYPE REGULATION IN THE CARDIOVASCULAR SYSTEM<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Gerd Hasenfuß<br />
Abteilung Kardiologie und Pneumologie<br />
Stellvertetende/r Sprecher/in | Vice-Spokesperson<br />
Prof. Dr. rer. nat. Markus Hecker<br />
Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 1/2001<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 1/2001 - 12/2003<br />
Sekretariat | Office<br />
Bettina Bolli Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie<br />
Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5896 Fax: +49-551-39-5895<br />
bolli@veg-physiol.med.uni-goettingen.de www.herzzentrum-goettingen.de<br />
Zielsetzung<br />
Die hämodynamische Last in den Gefäßen und im Herzen<br />
selbst stellt einen entscheidenden Stimulus für die Genexpression<br />
dar. Pathologische Veränderungen der Last, z.B. im<br />
Rahmen einer arteriellen Hypertonie, führen zu einer Veränderung<br />
der Genexpression und damit zu strukturellen und<br />
funktionellen Umbauvorgängen (Phänotypveränderung), die<br />
für die Entwicklung von Herz-Kreislauferkrankungen von wesentlicher<br />
Bedeutung sind. Ziel des Sonderforschungsbereichs<br />
ist es, die durch hämodynamische Last induzierte Phänotypveränderung<br />
auf der Ebene der Signalerkennung, der Signalübermittlung<br />
und der Signalverarbeitung auf zellulärem Niveau<br />
zu analysieren. Ein Teil der Projekte beschäftigt sich mit den<br />
lastinduzierten Veränderungen der Blutgefäße, ein weiterer<br />
Teil mit den Veränderungen am Herzmuskel selbst. In diesem<br />
Transregio Sonderforschungsbereich sind Arbeitsgruppen aus<br />
der Georg-August-Universität Göttingen, der Medizinischen<br />
Hochschule Hannover und der Martin-Luther-Universität Halle<br />
vernetzt. Sprecheruniversität ist die Georg-August-Universität<br />
Göttingen.<br />
Objective<br />
The hemodynamic load to which the blood vessels and the heart<br />
itself are exposed represent a decisive stimulus for changes<br />
in gene expression. Pathophysiological changes in he-<br />
modynamic load, e.g. in the course of arterial hypertension,<br />
trigger corresponding changes in gene expression and, as a<br />
consequence, structural and functional remodelling processes<br />
(phenotypic changes), which are of great importance for<br />
the development of cardiovascular diseases. The primary objective<br />
of the Collaborative <strong>Research</strong> Centre is to analyse the<br />
phenotypic changes induced by the altered hemodynamic load<br />
in vascular cells on the level of signal perception, transduction<br />
and processing. Some of the participating projects deal with<br />
load-induced alterations in blood vessels, others with corresponding<br />
changes in the cardiac muscle itself. The Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Centre provides a network for various research<br />
groups located at the University of Göttingen, the Medical University<br />
of Hannover and the University of Halle. The Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Centre is coordinated by the University of Göttingen.<br />
Teilprojekte der letzten Förderperiode | Projects<br />
Projektbereich A: Sensormechanismen |Sensor Mechanisms<br />
A1<br />
Mechanisch-induzierte Transkriptionsaktivierung über Ca-vermittelte<br />
Signalwege | Mechanical Activation of Transcription<br />
through Calcium-dependent Signalling<br />
Prof. Dr. M. F. Gallitelli<br />
Julius-Bernstein-Institut, Universität Halle/Saale
A2<br />
Signaltransduktion und Focal adhesions – Die Rolle der PKS-<br />
Isoformen | Signal Transduction and Focal Adhesions – the<br />
Role of PKC Isoforms<br />
Dr. F. Güler<br />
Abteilung Nephrologie, Medizinische Hochschule Hannover<br />
Prof. Dr. H. Haller<br />
Abteilung Nephrologie, Medizinische Hochschule Hannover<br />
A3<br />
Bedeutung dehnungsaktivierter Kationenkanäle für die Phänotypmodulation<br />
kardiovaskulärer Zellen<br />
The Relevance of Stretch-activated Cation Channels for the<br />
Phenotype Modulation of Cardiovascular Cells<br />
Prof. Dr. G. Isenberg<br />
Julius-Bernstein-Institut, Universität Halle/Saale<br />
Assoziiertes Teilprojekt |Associated Sub-project<br />
Dehnungsabhängige Aktivierung des Na + /H + -Austauschers am<br />
menschlichen Myokard: funktionelle und trophische Konsequenzen<br />
Stretch-dependent activation of the Na + /H + Exchanger in Human<br />
Myocardium: Functional and Trophical Consequences<br />
Prof. Dr. B. Pieske<br />
Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
Projektbereich B: Mechanotransduktion<br />
Mechanotransduction<br />
B1<br />
Belastungsmodulierte Apoptose-Regulation im Myokard: Interaktion<br />
von Mitochondrien mit autokrin regulierten Signalen<br />
über Wnt/frizzled/Beta-Catenin | Load-dependent Modulation<br />
of Myocardial Apoptosis: Interaction of Mitochondria with<br />
Autocrin Regulated Signals via Wnt/frizzled/Beta-Catenin<br />
Prof. Dr. M. Hatzfeld<br />
Zentrale AG Molekularbiologie, Universität Halle/Saale<br />
Prof. Dr. J. Holtz<br />
Institut für Pathophysiologie, Universität Halle/Saale<br />
Prof. Dr. G. Hasenfuß<br />
Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
B2<br />
Dehnungsinduzierte Expression des Endothelin B-Rezeptors<br />
in glatten Gefäßmuskelzellen – Molekulare Mechanismen und<br />
pathophysiologische Bedeutung | Stretch-induced Endothelin<br />
B Receptor Expression in Vascular Smooth Muscle Cells: Molecular<br />
Mechanisms and Pathophysiological Significance<br />
Dr. M. Cattaruzza<br />
Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie, Universität Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
B3<br />
Biomechanische Steuerung der Genexpression im Gefäßendothel<br />
– Bedeutung reaktiver Sauerstoffspezies<br />
Biomechanical Control of Gene Expression in Vascular Endothelium<br />
– Significance of Reactive Oxygen Species<br />
Dr. A.H. Wagner<br />
Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. M. Hecker<br />
Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie, Universität Göttingen<br />
B4<br />
Bedeutung von dehnungsinduzierten Signalkaskaden und deren<br />
nachgeschaltete Genexpression für das Gefaßremodeling<br />
Role of Stretched Induced Signalling and Subsequent Changes<br />
in Gene Expression for Vascular Remodelling<br />
PD Dr. B. Schieffer<br />
Abteilung Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule<br />
Hannover<br />
Projektbereich C: Phänotypregulation | Phenotype Regulation<br />
C1<br />
Biomechanische und parakine molekulare Mechanismen der<br />
arteriovenösen Differenzierung von Endothelzellen<br />
Biomechanical and Paracrine Molecular Mechanisms of Arteriovenous<br />
Differentiation of Endothelial Cells<br />
PD Dr. H. Morawietz<br />
Institut für Pathophysiologie, Universität Halle/Saale<br />
Prof. Dr. H. Augustin<br />
Klinik für Tumorbiologie, Institut für Molekulare Onkologie,<br />
Freiburg<br />
C2<br />
Regulation des myokardialen Phänotyps im Monocrotalin-<br />
Ratten-Modell der Herzhypertrophie und Insuffizienz<br />
Regulation of Myocardial Phenotype in the Monocrotalin Rat<br />
Model of Cardiac Hypertrophy and Insufficiency<br />
Prof. Dr. O.E. Brodde<br />
Institut für Pathophysiologie und Klinik für Nephrologie, Universitätsklinikum<br />
Essen<br />
C4<br />
Abhängigkeit der Expression Ca 2+ -regulierender Proteine von<br />
Vor- und Nachlast – funktionelle Konsequenzen<br />
Dependence of the Expression of CA 2+ -regulating Proteins of<br />
Pre- and afterload Effects on the Expression of Proteins Involved<br />
in Calcium Homeostasis – Functional Consequences<br />
Prof. Dr. G. Hasenfuß<br />
Abteilung Kardiologie und Pneumologie, Universität Göttingen<br />
613 7
GRADUIERTENKOLLEGS<br />
RESEARCH TRAINING GROUPS
Kurzdarstellung<br />
Dieses Graduiertenkolleg befindet sich <strong>1999</strong> bis <strong>2002</strong> in der<br />
dritten und damit letzten Förderperiode mit einer anschließenden<br />
Auslauffinanzierung. Das Graduiertenkolleg wurde von<br />
Arbeitsgruppen aus klinischen, klinisch-theoretischen und vorklinischen<br />
Abteilungen der Medizinischen Fakultät der Georg-<br />
August-Universität getragen. Es wendete sich an diplomierte<br />
Naturwissenschaftler sowie an Mediziner nach der ersten bzw.<br />
dritten ärztlichen Prüfung. Die überwiegende Zahl der Stipendiatinnen<br />
und Stipendiaten waren Mediziner im klinischen Teil<br />
ihres Studiums. Das Graduiertenkolleg hatte zum Ziel, die molekularbiologische<br />
Ausbildung und Forschung in der Medizin<br />
durch wissenschaftlich relevante Doktorarbeiten in geeigneten<br />
Arbeitsgruppen unter besonderer Betreuung durch das<br />
Graduiertenprogramm zu gewährleisten. Gemeinsam war allen<br />
Projekten der Einsatz molekularbiologischer Methoden und<br />
Konzepte sowie eine krankheitsbezogene Orientierung der Fragestellung.<br />
Gegenstand des Forschungsprogramms im Berichtszeitraum<br />
waren die molekulare Pathogenese bei CDG-Syndrom,<br />
multipler Sulfatasedefizienz, mitochondrialen Erkrankungen,<br />
atopischer Dermatitis, akuter lymphatischer Leukämie, Herzmuskelinsuffizienz,<br />
renaler Fibrose und papillomvirusassoziierte<br />
Tumorgenese sowie Immuntherapie mit dendritischen<br />
Zellen, Neuroprotektion, Neurotrauma, intrazelluläre Proteinsortierung,<br />
Apoptose, Glukocorticoidresistenz und ferner Endotheline,<br />
Endothelinrezeptoren und molekulare Chaperone.<br />
Das begleitende Studienangebot bestand aus Methodenkursen,<br />
Seminarvorträgen, thematisch auf Projekte des Graduiertenkollegs<br />
fokussierten Minisymposien, Präsentation der<br />
eigenen Arbeit graduiertenkollegsintern und auf Kongressen.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Graduiertenkolleg 60<br />
MOLEKULARBIOLOGISCHE ANALYSE PATHOPHYSIOLOGISCHER PROZESSE<br />
<strong>Research</strong> Training Group 60<br />
MOLECULAR BIOLOGICAL ANALYSIS OF PATHOPHYSIOLOGICAL PROCESSES<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Eberhard Günther<br />
Abteilung Immungenetik<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 5/1993<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 5/<strong>1999</strong> - 4/<strong>2002</strong> (anschließende Auslauffinanzierung bis 4/2003)<br />
Zahl der Stipendien während der letzten Periode | Number of Scholarships: 11<br />
Sekretariat | Office<br />
Frau G. Röder (bis 30.04.<strong>2002</strong>), Frau G. Bruns (ab 01.05.<strong>2002</strong>) Abteilung Immungenetik<br />
Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen Tel: +49-551-39-5851 Fax: +49-551-39-5852 imgensk@gwdg.de<br />
Die Doktorandinnen und Doktoranden sollten dadurch über<br />
das eigene Spezialgebiet hinaus in die molekulare Medizin<br />
eingeführt werden.<br />
Abstract<br />
In <strong>1999</strong>-2000 this <strong>Research</strong> Training Group has been in its third<br />
and thus last period with residual funding to complete the thesis<br />
projects. The <strong>Research</strong> Training Group consisted of clinical<br />
and preclinical departments of the Medical Faculty of the<br />
Georg-August-University. It was open to students with diploma<br />
in life sciences and to students of medicine after the first<br />
or third part of the medical examination. Most were medical<br />
students in the clinical part of their studies. The main intention<br />
of the programme was the improvement of molecular biological<br />
training and research in medicine by carrying out doctoraltheses<br />
in appropriate groups in the framework of the research<br />
training program. The individual thesis projects all focused<br />
on the methodology and concepts of molecular biology<br />
to study diseases.<br />
Subject of the various projects in the past three years were<br />
the molecular pathogenesis of CDG syndrome, multiple sulfatase<br />
deficiency, mitochondrial diseases, atopic dermatitis,<br />
acute lymphatic leukemia, heart failure, renal fibrosis, papilloma<br />
virus-associated cancer, as well as aspects of immunotherapy,<br />
neurotrauma, neuroprotection, apoptosis, glucocorticoid<br />
resistance, and furthermore endothelins, endothelin<br />
receptors and molecular chaperones.<br />
The accompanying training program intended to guide the<br />
students into the broader field of molecular medicine beyond<br />
their own research topic, and included courses in various<br />
615 7
3 616 Graduiertenkollegs <strong>Research</strong> Training Groups<br />
methods, seminars, minisymposia devoted to special topics<br />
of the research program, presentation of own data inside the<br />
<strong>Research</strong> Training Group and at conferences.<br />
Beteiligte Wissenschaftler/innen |Participating Scientists<br />
Prof. Dr. D. Doenecke, Abteilung Molekularbiologie; Prof. Dr. S. Eber, Abteilung Kinderheilkunde<br />
(bis 2000); Prof. Dr. K. von Figura, Abteilung Biochemie II; PD Dr. F. Griesinger, Abteilung<br />
Hämatologie und Onkologie; Prof. Dr. E. Günther, Abteilung Immungenetik; Prof.<br />
Dr. F. Hanefeld, Abteilung Kinderheilkunde, Schwerpunkt Neuropädiatrie; Prof. Dr. G. Hasenfuß,<br />
Abteilung Kardiologie und Pneumologie; PD Dr. H. G. Köchel, Abteilung Virologie;<br />
Prof. Dr. H. A. Kretzschmar, Abteilung Neuropathologie (bis <strong>1999</strong>); Prof. Dr. G. A. Müller,<br />
Abteilung Nephrologie und Rheumatologie; Frau Prof. Dr. C. Neumann, Abteilung Dermatologie<br />
und Venerologie; Prof. Dr. P. Rieckmann, Abteilung Neurologie (bis <strong>1999</strong>); Prof. Dr.<br />
D. Söling, Abteilung Klinische Biochemie, danach Abteilung Neurobiologie, MPI für Biophysikalische<br />
Chemie; Prof. Dr. R. Thomssen, Abteilung Medizinische Mikrobiologie (bis<br />
<strong>1999</strong>); Prof. Dr. E. Wilichowski, Abteilung Kinderheilkunde, Schwerpunkt Neuropädiatrie,<br />
alle Universität Göttingen, Frau Prof. Dr. Dr. H. Ehrenreich, Arbeitsgruppe Klinische Neurowissenschaften,<br />
MPI für Experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>)<br />
Baros D, Dr. med., Mutationsscreening bei Chronischer Granulomatose (CGD) durch single<br />
strand conformational analysis (SSCP). Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Grimme S, Dr. rer. nat., Charakterisierung der IGF-II-Bindungsstelle des Mannose-6-phosphat/IGF-II-Rezeptors.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Wolde M, Dr. rer. nat., Functional and structural characterization of microsomal lysophosphatidate<br />
acyltransferase from bovine brain. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Pinkenburg O, Dr. rer. nat., Untersuchung zum Kapsidassembly des humanen Papillomvirus-Typ<br />
31. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Borchert A, Dr. med., Mitochondriale DNA-Mutationen beim Kearns-Sayre-Syndrom – genetische<br />
und morphologische Konsequenzen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ioannidu S, Dr. rer. nat., Physikalische Kartierung der RT1-C/M-Region des Haupthistokompatibilitätskomplexes<br />
der Ratte. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Miech C, Dr. med., Aminosäure-Modifikation im katalytischen Zentrum prokaryotischer Arylsulfatasen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Suter A, Dr. rer. nat., Funktionen lysosomaler saurer Phosphatasen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Droese JNC, Dr. med., Molekulargenetische Charakterisierung klonaler Immunglobulin- und<br />
T-Zell-Rezeptor-Rearrangements und quantitative Bestimmung von Minimaler Resterkrankung<br />
bei erwachsenen Patienten mit ALL. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Lübke T, Dr. rer. nat., Congenital Disorder of Glycosylation (CDG)-IIc: Eine retrovirale Expressionsklonierung<br />
identifiziert das CDG-IIc Syndrom (Leukozyten Adhäsionsdefekt II) als<br />
eine GDP-Fukose Transporter Defizienz. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Öczan R, Dr. med., Assoziation von Ankyrindefekten und Ankyrinpolymorphismen bei hereditärer<br />
Sphärozytose: Verteilung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2001.<br />
Schliephacke T, Dr. rer. nat., Beziehungen zwischen der Chromatinstruktur und der DNA-<br />
Fragmentierung während der Apoptose. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Limbourg A, Dr. med., Untersuchungen über die Funktion der Aminosäurereste im katalytischen<br />
Zentrum der humanen Arylsulfatase A, Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Zeisberg M, Dr. med., Die Bedeutung des Basic Fibroblast Growth Factors bei der renalen<br />
Fibrose. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bonnekessen K, Dr. med., Die t(14;18)-Chromosomentranslokation und Immunglobulin-<br />
Schwerkettengen-Rearrangements bei hochmalignen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen –<br />
Nachweis und klinische Bedeutung. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Dieckhoff K, Dr. med., Untersuchung der Transkription des IL-2-Gens bei Patienten mit Atopischer<br />
Dermatitis. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Friedmann I, Dr. med., Immunantwort gegen das stressinduzierbare Hitzeschockprotein<br />
70 bei der Ratte. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Thiel C, Dr. rer. nat., Congenital Disorder of Glycosylation (CDG)-Ih. Identifizierung eines<br />
Defekts in der GDP-Man: Man1-2-GlcNAc2-PP-Dol Mannosyltransferase. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Graduiertenkolleg 225 ORGANISATION UND DYNAMIK NEURONALER NETZWERKE<br />
<strong>Research</strong> Training Group 225 ORGANISATION AND DYNAMICS OF NEURONAL NETWORKS<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. (em.) Joachim R. Wolff<br />
Abteilung Neuroanatomie<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 10/1991<br />
Ende der Förderung | End of Funding: 9/2001 (Auslauffinanzierung)<br />
Zahl der Stipendien während der letzten Periode | Number of Scholarships: 8 (5 während der Auslauffinanzierung)<br />
Sekretariat | Office<br />
Besteht nicht mehr | does not exist anymore<br />
Anfragen jetzt richten an | please direct requests to:<br />
Prof. Dr. med. (em.) Joachim R. Wolff Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie<br />
Kreuzbergring 36 D-37075 Göttingen Tel: +49-551-39-7066 Fax: +49-551-39-14016 jwolff@gwdg.de<br />
Kurzdarstellung<br />
Dieses Graduiertenkolleg (GK) ist 10 Jahre von der DFG gefördert<br />
worden. Das Hauptziel war der divergierenden Entwicklung<br />
der Neurowissenschaften durch interdisziplinäre<br />
Kooperation bei der Forschungsausbildung entgegenzuwirken.<br />
Das schloss eine Beteiligung von 14 Kollegiumsmitgliedern<br />
aus drei Fakultäten und zeitweilig zwei MPIs sowie eine überwiegend<br />
bilaterale Betreuung der insgesamt 61 Doktoranden<br />
durch Mediziner, Biologen und Physiker ein. Der Erfolg die-
ses GKs ist daran abzulesen, dass ähnliche Zielsetzungen inzwischen<br />
durch Neugründung eines neurowissenschaftlichen<br />
Masters- und Promotions-Studiengangs, durch ein internationales<br />
GRK mit mehr klinischer Orientierung, durch Einbindung<br />
von Neurowissenschaftlern in andere GKs und durch mehrere<br />
Kooperationen von Nachwuchsgruppen verfolgt werden, die<br />
ins ENI bzw. in den SFB 406 eingebunden sind. Das Studienprogramm<br />
bestand aus einem wöchentlichen Seminar, zu dem<br />
überwiegend die Doktoranden Vortragende ausgewählt haben,<br />
Methodenkursen in Göttinger und auswärtigen Labors (mit Einzelfallförderung),<br />
jährlichen Professionalitätstrainingskursen<br />
und Berichtskolloquien und zweijährlichen Symposien, auf denen<br />
in Göttingen schwach vertretene Themenkreise von auswärtigen<br />
Dozenten behandelt wurden.<br />
Abstract<br />
For 10 years, the German Science Foundation (DFG) funded this<br />
<strong>Research</strong> Training Group which integrated research groups with<br />
molecular, cellular and systems orientation. The main aim was<br />
to counteract divergent developments in Neurosciences by interdisciplinary<br />
cooperation of 14 members of three faculties<br />
(Medicine, Biology and Physics) of the Georg-August University<br />
and the two Max-Planck-Institutes for Experimental Medicine<br />
and Biophysical Chemistry in Göttingen. This enabled cooperation<br />
in the education of a total of 61 doctoral students<br />
and about 30 young postdocs byexperts from different fields<br />
of neuroscience. Success of this education programme contributed<br />
to the foundation of a Masters and Graduate Training<br />
Programme for Neuroscience, an International Graduate<br />
School with neurological orientation, integration of neuroscientists<br />
into other <strong>Research</strong> Training Groups, and a number of<br />
cooperating junior research groups, which are located at the<br />
European Neuroscience Institute (ENI) and a neuroscientific<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Centre (SFB 406). The study program<br />
consisted of a weekly seminar, for which the students selected<br />
speakers following a journal club, laboratory courses in different<br />
research methods (usually located in Göttingen, but on<br />
occasion in external laboratories), annual professional training<br />
courses and progress report colloquia, and one symposium<br />
on a topic that is not strongly represented in Göttingen every<br />
two years.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Beteiligte Wissenschaftler/innen | Participating Scientists<br />
Prof. Dr. K. Ballanyi, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie; Prof. Dr. N. Elsner, I. Zoologisches<br />
Institut; Prof. Dr. R. Hustert, I. Zoologisches Institut; PD Dr. B. Keller, Abteilung Neuro-<br />
und Sinnesphysiologie; Prof. Dr. R. Kree, Institut für Theoretische Physik, PD Dr. R. Lakes-Harlan,<br />
I. Zoologisches Institut; Prof. Dr.. D.L. Meyer, Abteilung Neuroanatomie; Prof. Dr.<br />
D.W. Richter, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie; PD Dr. M. Rickmann, Abteilung Anatomie<br />
mit Schwerpunkt Neuroanatomie; Prof. Dr. D. Schild, Abteilung Molekulare Neurophysiologie;<br />
Prof. Dr. F.W. Schürmann, I. Zoologisches Institut; Prof. Dr. W. Stühmer, MPI Experimentelle<br />
Medizin; Prof. Dr. J.R. Wolff, Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie;<br />
Prof. Dr. A. Zippelius, Institut für Theoretische Physik, alle Göttingen<br />
Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (<strong>1999</strong>-2003)<br />
Paarmann I, Dr. rer. nat., Zellspezifische Expression von Glutamatrezeptoren in identifizierten<br />
Neuronen sowie Versuche zur pharmakologischen Rezeptordifferenzierung. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Frermann D, Dr. rer. nat., Calcium-Oszillationen in rhythmisch aktiven Interneuronen im respiratorischen<br />
System der Maus. Dissertation Universität Bielfeld <strong>1999</strong>.<br />
Gralla J, Dr. med., Veränderungen der Vimentin- und GFAP-Expression im Tectum opticum<br />
verschiedener Entwicklungsstadien von Oncorhynchus nerka und Oncorynchus kisutch. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Lips M, Dr. rer. nat., Elektrophysiologische und microfluometische Untersuchungen zur Ca ++ -<br />
Homöostase in Hirnstamm-Neuronen der Maus. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Schütze H, Dr. rer. nat., Elektrophysiologische Untersuchungen zur neuronalen Mustergenese<br />
der Stridulation bei der Feldheuschrecke Stenobothrus rubicundus (gemar 1817). Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Binding V, Dr. rer. nat., Biomembranen an Grenzflächen und in synaptischer Geometrie. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Ladewig T, Dr. rer. nat., Kalziumsignale in rhythmisch aktiven Motoneuronen der Maus.<br />
Dissertation Universität Hohenheim 2000.<br />
Stölting H, Dr. rer. nat., Morphologie und Physiologie der tympanalen auditorischen Systeme<br />
und des evolutionären Vorläuferorgans bei Fliegen. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Trommershäuser J, Dr. rer. nat., A semimicroscopic model of synaptic transmission and plasticity.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Vanselow B, Dr. rer. nat., Glutamatrezeptoren und Kalziumhomöostase in Hirnstamm-Motoneuronen<br />
der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Wenzel B, Dr. rer. nat., Pharmakologische Untersuchungen intrazellulärer Signalwege im Gehirn<br />
und ihre Bedeutung für die Kontrolle der Heuschreckenstridulation. Dissertation Universität<br />
Göttingen 2000.<br />
Bustami HP, Dr. rer. nat., Rhythmogenese im isolierten ZNS von Heuschrecken. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Fackler R, Dr. rer. nat., Die regionale Spezialisierung des primären Riechsystems bei kaltblütigen<br />
Wirbeltieren. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Hecht T, Dr. rer. nat., Konnektivität Serotonin-immunoreactiver Neuronen im Riechfasersystem<br />
des Terminalgangions der Grille Gryllus bimaculatus. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Heibert M, Dr. med., Alters- und zyklusabhängige Änderungen der Verteilung des wachstumsassoziierten<br />
Proteins GAP43 im Bulbus olfactorius von weiblichen Ratten. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Heine M, Dr. rer. nat., Modulation der synaptischen Transmission durch Serotoninrezeptoren<br />
in Neuronen des Hippocampus der Maus. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Safavi-Abbasi S, Dr. med., Beziehungen zwischen Zytoskelett-Reorganisation und Protein-<br />
Expression in kultivierten Astrozyten. Dissertation Universität Göttingen 2003.<br />
617 7
3 618 Graduiertenkollegs <strong>Research</strong> Training Groups<br />
Graduiertenkolleg 242 MOLEKULARE GENETIK DER ENTWICKLUNG<br />
<strong>Research</strong> Training Group 242 MOLECULAR GENETICS OF DEVELOPMENT<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. rer. nat. Tomas Pieler<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 4/1996<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 4/<strong>2002</strong> - 3/2005<br />
Zahl der Stipendien während der letzten Periode | Number of Scholarships: 13<br />
Sekretariat | Office<br />
Manuela Manafas Abteilung Entwicklungsbiochemie Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Göttingen<br />
Tel: +49-551-39-14613 Fax: +49-551-39-14614 mmanafa@gwdg.de<br />
www.humangenetik.gwdg.de/Kolleg/Graduiertenkolleg.htm<br />
Kurzdarstellung<br />
Die Verfügbarkeit der kompletten genomischen Sequenzinformation<br />
verschiedener Modellorganismen der molekularen<br />
Entwicklungsbiologie (C. elegans, Drosophila, Arabidopsis und<br />
Maus), sowie des Menschen, definiert den Beginn einer neuen<br />
naturwissenschaftlichen Forschungsepoche, die postgenomische<br />
Ära. Ihr primäres Ziel ist die Definition der funktionellen<br />
Netzwerke, über die die einzelnen Gene miteinander<br />
verschaltet sind. Wie solche genetischen Netzwerke embryonale<br />
Entwicklung ermöglichen, ist Thema dieses Graduiertenkollegs.<br />
Die klassischen Prinzipien embryonaler Differenzierung<br />
sind zweifach definiert: a) die asymmetrische Verteilung<br />
maternaler, informationstragender Substanzen, und b) Zell-<br />
Zell Kommunikation mittels extrazellulärer Signalmoleküle.<br />
Beide Wege münden in eine differentielle Regulation der Genexpression,<br />
meist auf der Ebene der Transkription. Die aktuelle<br />
Forschung, und so auch die Projekte des Graduiertenkollegs,<br />
haben es sich zum Ziel gesetzt, an solchen Prozessen<br />
beteiligte Signalmoleküle, deren Rezeptoren, sowie Elemente<br />
der intrazellulären Signaltransduktion bis hin zu den<br />
durch diese regulierten Transkriptionsfaktoren funktionell zu<br />
charakterisieren. Die Tatsache, dass in den Arbeitsgruppen die<br />
wichtigsten Modellsysteme der experimentellen Embryologie,<br />
wie Fliege, Maus, Frosch, Fisch, Wurm, Huhn und auch die<br />
Pflanze, etabliert sind, ermöglicht insbesondere die Berücksichtigung<br />
vergleichender, systemübergreifender Fragestellungen.<br />
So ist es auch ein besonderes Anliegen dieses Graduiertenkollegs,<br />
innerhalb des Studienprogramms den systemvergleichenden<br />
Aspekt besonders zu betonen. Dabei wird<br />
den Stipendiaten die Möglichkeit gegeben, sich in spezialisierten<br />
Vorlesungen, Seminaren und Praktika einen detaillierten<br />
Einblick in die unterschiedlichen experimentellen Modellsysteme<br />
der experimentellen Embryologie zu erwerben.<br />
Darüber hinaus soll durch regelmäßige, öffentliche Präsentation<br />
und Diskussion der Einzelprojekte die Fähigkeit zum wissenschaftlichen<br />
Diskurs gezielt gefördert werden.<br />
Abstract<br />
The availability of the complete genomic DNA sequence information<br />
for the major model systems in developmental biology<br />
(C. elegans, Drosophila, Arabidopsis and mouse) including<br />
man, opens a new chapter in biological science. The<br />
primary goal is the definition of genetic networks, which define<br />
the relevant functional correlations of individual genes.<br />
The focus of this graduate programme is how such networks<br />
regulate embryogenesis. Classic principles of embryonal differentiation<br />
include a) the asymmetric distribution of maternal<br />
information in the zygote, and b) cell-cell communication<br />
via extracellular signalling molecules. Both avenues result in<br />
differential regulation of gene expression, mostly on the level<br />
of transcription. Current research intends to define and functionally<br />
characterise signalling molecules, their receptors, elements<br />
of the corresponding signal transduction pathways<br />
and regulated transcription factors. The relevant model systems<br />
of experimental embryology are represented in our graduate<br />
programme: fly, mouse, frog, fish, worm and plants. This<br />
allows a comparative approach in the individual projects that<br />
go beyond the limitations of each individual system. Thus, it<br />
is one primary intention of this graduate programme to emphasise<br />
the comparison of the different systems by specialized<br />
lectures, seminars and practical courses. Students involved<br />
in the programme report regularly on the progress of<br />
their projects in meetings with the other students and scientists<br />
of the <strong>Research</strong> Training Group.
Beteiligte Wissenschaftler/innen | Participating Scientists<br />
Dr. Wolfgang Dröge-Laser, Albrecht-von-Haller-Institut, Abteilung Entwicklungsphysiologie,<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. Wolfgang Engel, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Christiane Gatz, Albrecht-von-Haller-Institut, Abteilung Entwicklungsphysiologie,<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. Heidi Hahn, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
PD Dr. Thomas Hollemann, Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen<br />
PD Dr. Sigrid Hoyer-Fender, Abteilung Entwicklungsbiologie, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Herbert Jäckle, MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Entwicklungsbiologie,<br />
Göttingen<br />
Prof. Dr. Michael Kessel, MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Zellbiologie,<br />
Göttingen<br />
PD Dr. Jürgen Kohlhase, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
Prof. Dr. Tomas Pieler, Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universität Göttingen<br />
Dr. Erez Raz, MPI für biophysikalische Chemie, AG Keimzellentwicklung, Göttingen<br />
PD Dr. Reinhard Schuh, MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Entwicklungsbiologie,<br />
Göttingen<br />
Dr. Ekkehard Schulze, Abteilung Entwicklungsbiologie, Universität Göttingen<br />
Dr. Gerd Vorbrüggen, MPI für biophysikalische Chemie, Abteilung Molekulare Entwicklungsbiologie,<br />
Göttingen<br />
PD Dr. Barbara Zoll, Abteilung Humangenetik, Universität Göttingen<br />
Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>)<br />
Böttger T, Molekulare Spezifikation von Körperachsen im Wirbeltierembryo. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Chen C, Control of cell migration and branch morphogenesis during Drosophila tracheal<br />
development. Dissertation Universität Berlin <strong>1999</strong>.<br />
Cordes R, Molekulargenetische Untersuchung zurmännlichen Keimzellentwicklung von Drosophila<br />
melanogaster. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Henrich T, Enhancer trapping in Medaka using the reconstructes transposon „Sleeping Beauty”.<br />
Dissertation Universität Heidelberg <strong>1999</strong>.<br />
Pflanz R, Untersuchungen zur Funktion des homeotischen Gens caudal in der Darmentwicklung<br />
von Drosophila. Dissertation TU Braunschweig <strong>1999</strong>.<br />
Abrell S, Studien zur Identifizierung von Genen in Krüppel-abhängigen Entwicklungswegen<br />
und zur Krüppel-assoziierten Funktion von capricious in der Motoneuronenentwicklung<br />
von Drosophila melanogaster. Dissertation Universität Mainz 2000.<br />
Koebernick K, Identifikation und funktionelle Analyse von Elementen der Hedgehog-Signaltransduktionskaskade<br />
in Xenopus laevis. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Oh C, Isolierung und Charakterisierung des testisspezifisch exprimierten Gens HASH der<br />
Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Ossipova O, Identification and functional characterization of two Sp1-related proteins from<br />
Xenopus laevis. Dissertation Gesamthochschule Kassel 2000.<br />
Jendrusik M, H1-Histon-Varianten bei Caenorhabditis elegans, III. Zoologisches Institut. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2001.<br />
Heinekamp T, Charakterisierung der Funktion des pflanzlichen bZip Transkriptionsfaktors<br />
G/HBF1 bei der Blütenbildung. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Kuhlmann M, Funktionsanalyse der Domänenstruktur des Tabak bZIP-Transkriptionsfaktors<br />
BZI-1, Albrecht-von-Haller-Institut. Dissertation Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Pasche B, Funktionsanalyse des HFH1 like-Gens. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Souopgui J, Identifikation und funktionelle Charakterisierung von Genen der neuronalen Differenzierung<br />
in Xenopus laevis. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong><br />
Wittler L, Untersuchungen zur Abgrenzung von Neuralplatte und Epidermisanlage im Hühnchen,<br />
MPI für biophysikalische Chemie. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Graduiertenkolleg 335<br />
KLINISCHE, ZELLULÄRE UND MOLEKULARE BIOLOGIE INNERER ORGANE<br />
<strong>Research</strong> Training Group 335<br />
CLINICAL, CELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY OF INTERNAL ORGANS<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Gerhard Burckhardt<br />
Abteilung Vegetative Physiologie und Pathophysiologie<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 4/1997<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 04/2000 - 03/2003<br />
Zahl der Stipendien während der letzten Periode | Number of Scholarships: 11<br />
Sekretariat | Office<br />
Frau Ulrike Fischer Sekretariat des GK 335 Humboldtallee 23 D- 37073 Göttingen<br />
Tel: +49-551-399540 Fax: +49-551-3912460 fischer@veg-physiol.med.uni-goettingen.de<br />
www.veg-physiol.med.uni-goettingen.de/grk/grk.htm<br />
Kurzdarstellung<br />
Das Graduiertenkolleg führt Biologen und andere Naturwissenschaftler<br />
nach Abschluss ihres Studiums in theoretische<br />
und klinische Fragestellungen und Methoden der medizinischen<br />
Forschung ein. Am Kolleg sind vorklinische, klinisch-theoretische<br />
und klinische Abteilungen der Medizinischen Fa-<br />
kultät beteiligt. Die das Kolleg tragenden Wissenschaftler/innen<br />
kommen aus den Disziplinen Biochemie, Gastroenterologie,<br />
Immunologie, Kardiologie, Pathologie, Pharmakologie,<br />
Physiologie und Nephrologie. Die Forschungsprojekte<br />
sind den vier Schwerpunkten Rezeptoren/Signaltransduktion,<br />
Transportprozesse, Regulation der Genexpression<br />
und Entzündungs- und Reparationsvorgänge zugeordnet. In<br />
619 7
3 620 Graduiertenkollegs <strong>Research</strong> Training Groups<br />
organbezogenen Vorlesungen sowie methodischen und klinischen<br />
Praktika befassen sich die Stipendiatinnen und Stipendiaten<br />
mit Funktion und Klinik des Herz-Kreislaufsystems,<br />
der Leber, des Darmes, der Nieren und der endokrinen Steuerung<br />
der Organfunktion des Menschen. Die Veranstaltungen<br />
werden in englischer Sprache abgehalten, da das GK 335<br />
mehrheitlich mit Stipendiatinnen und Stipendiaten aus dem<br />
Ausland besetzt ist.<br />
Thematisch lehnt sich das GK an den SFB 402 „Molekulare<br />
und zelluläre Hepatogastroenterologie“ an. GK 335 und SFB<br />
402 entwickeln gemeinsam die Integration von Theoretikern<br />
und Klinikern in Lehre und Forschung weiter und bieten Stipendiatinnen<br />
und Stipendiaten ein interdisziplinäres, organbezogenes<br />
Lehr- und Fortbildungsprogramm auf dem Gebiet<br />
der Biomedizin.<br />
Abstract<br />
The <strong>Research</strong> Training Group Clinical, Cellular and Molecular<br />
Biology of Internal Organs started in April 1997. During the first<br />
and second three-years terms, eleven postgraduate students<br />
were enrolled. A teaching programme in English as well as the<br />
possibility to submit the doctoral thesis, and to pass examinations,<br />
in English rendered the programme internationally attractive.<br />
Indeed, in each term, most students (10 out of 11)<br />
were from outside Germany.<br />
The purpose of the <strong>Research</strong> Training Group is to train biologists<br />
and other life scientists in the investigation of biomedical<br />
problems at the levels of clinical biology, cellular biology,<br />
and molecular biology. The research programmes include<br />
studies in physiology, biochemistry, molecular biology,<br />
endocrinology, immunology, and internal medicine. The education<br />
programme consists of lectures, practical courses and<br />
workshops. The lectures deal with function and dysfunction of<br />
human inner organs; the practical courses teach laboratory<br />
techniques applied in the <strong>Research</strong> Training Group and introduce<br />
the students to the daily clinical work on patients. The<br />
workshops offer opportunities for students to present their<br />
own results.<br />
The foci of the <strong>Research</strong> Training Group and those of the Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Centre 402 „Molecular and Cellular Hepatogastroenterology“<br />
partially overlap. Lectures and seminars<br />
common to both the <strong>Research</strong> Training Group and the Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Centre foster the interaction between basic<br />
and clinical medicine and broaden the experience and education<br />
of all participants.<br />
Beteiligte Wissenschaftler/innen | Participating Scientists<br />
Prof. Dr. Gerhard Burckhardt, Abteilung Vegetative Physiologie und Pathophysiologie; Dr.<br />
Afshin Fayyazi, Abteilung Pathologie; Prof. Dr. Otto Götze, Abteilung Immunologie; Prof. Dr.<br />
Gerd Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie; Prof. Dr. Markus Hecker, Abteilung<br />
Herz- und Kreislaufphysiologie; Dr. Stephan Immenschuh, Abteilung Gastroenterologie<br />
und Endokrinologie; Prof. Dr. Kurt Jungermann (Sprecher des SFB 402), Abteilung Biochemie<br />
I; PD Dr. Thomas Kietzmann, Abteilung Biochemie I; Prof. Dr. Willhart Knepel, Abteilung<br />
Molekulare Pharmakologie; Prof. Dr. Gerhard A. Müller, Abteilung Nephrologie und Rheumatologie;<br />
Dr. Jürgen Prestle, Abteilung Kardiologie und Pneumologie; Prof. Dr. Dr. h.c. Giuliano<br />
Ramadori, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie; Dr. Jens-Gerd Scharf, Abteilung<br />
Gastroenterologie und Endokrinologie; Dr. Henrike Schieferdecker, Abteilung Biochemie<br />
I; PD Dr. Harald Schwörer, Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie; PD Dr.<br />
Frank Stümpel, Abteilung Biochemie I, alle Universität Göttingen<br />
Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>)<br />
Herzig S, Dr. rer. nat., Molekulare Charakterisierung von Glukagon-G3-Enhancer-bindenden<br />
Transkriptionsfaktoren in Pankreasinselzellen. Dissertation Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Krause P, Dr. rer. nat., Serumfreie Kokultivierung adulter Rattenhepatocyten mit Nichtparenchymzellen:<br />
Gegenseitiger Erhalt von Zellvitalität und Differenzierung. Dissertation Universität<br />
Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Krones A, Dr. rer. nat., Zonierung des Glucagon-, Insulin- und �1B-adrenergen Rezeptors<br />
in Leber Differentielle Expression auf den verschiedenen Zelltypen der Leber und Modulation<br />
der Genexpression durch Glucose und O2 in kultivierten Rattenhepatozyten. Dissertation<br />
Universität Göttingen <strong>1999</strong>.<br />
Grzeskowiak R, Dr. rer. nat., Involvement of the paired-domain transcription factor Pax6 in<br />
the regulation of glucagons gene transcription by insulin. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Lienenlüke BM, Dr. rer. nat., Bedeutung der Endothel-Lymphozyten-Wechselwirkung in der<br />
Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Dissertation Universität Göttingen<br />
2000.<br />
Mbachu EM, Dr. rer. nat., Effect of Intravenous Administration of VIP, GRP and a Combination<br />
of L – Asorbic Acid, DL –� Tocopherol and DMSO of Liver Dysfunction and Microcirculatory<br />
Disturbances Following Injuries Sustained during the Reestablishment of Blood Flow to<br />
the Rat Small Intestine. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Quaas M, Dr. rer. nat., Mechanismus der Hemmung der Glucagon-stimulierten Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-1-Genexpression<br />
durch das proinflammatorische Cytokin Interleukin<br />
6 in primär kultivierten Rattenhepatozyten. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Reid G, Dr. rer. nat., Characterization of a human renal organic anion transporter. Dissertation<br />
Universität Göttingen 2000.<br />
Tóth S, Dr. rer. nat., Glucocorticoid receptor signalling and the effect of interleukin 1� on<br />
glucocorticoid mediated gene expression in intestinal epithelial cell lines Caco-2 and IEC-<br />
6. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Beèry EK, Dr. rer. nat., Cloning and characterization of organic anion transport systems in<br />
the adrenal cortex and their role in steroid release. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Fennekohl A, Dr. rer. nat., Einschränkung hepatischer Abwehrreaktionen während einer Entzündung<br />
durch Prostaglandin E2 über Gs-Protein-gekoppelte Prostaglandin E2-Rezeptoren.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Koleva M, Dr. rer. nat., De novo Induktion von Anaphylatoxin C5a-Rezeptoren in Hepatocyten<br />
der Ratte durch den Entzündungsauslöser Lipopolysaccarid in vivo Vermittlung durch die<br />
Entzündungsmediatoren Interleukin-6 und 1�. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Roth U, Dr. rer. nat. Modulation der Insulin-abhängigen Glucakinase-Genexpression durch<br />
O2 in der Leber. Charakterisierung eines Hypoxie-/Insulin-responsiven, HIF1-p300, VSF2 und<br />
HNF4 bindenden Abschnitts im Promotor. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Shalamanova-Malinowski, Dr. rer. nat., Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-6: Posttranslational<br />
modifications and sorting in polarized MDCK cells. Dissertation Universität Göttingen<br />
2001.<br />
Kim J-S, Dr. rer. nat., Isolation und Charakterisierung von Spleißvarianten des Glucagon-<br />
Rezeptors der Ratte. Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Mäck C, Dr. rer. nat., Interzelluläre Signaltransduktion durch Cytokine in der Leber Induktion<br />
von Akut-Phase-Proteinen in Hepatocyten und Adhäsionmolekülen in Sinusoidalen Endothelzellen<br />
durch Anaphylatoxin C5a- und LPS-abhängige Cytokin-Freisetzung aus Kupfferzellen.<br />
Dissertation Universität Göttingen <strong>2002</strong>.
Kurzdarstellung<br />
Dieses Graduiertenkolleg wurde <strong>1999</strong> von der Deutschen Forschungsgemeinschaft<br />
eingerichtet. Die erste Förderperiode<br />
reichte bis zum Herbst <strong>2002</strong>; ein Fortsetzungsantrag wurde positiv<br />
beschieden und am 1.10.<strong>2002</strong> wurde eine zweite dreijährige<br />
Förderperiode begonnen. An dem Kolleg sind Wissenschaftlerinnen<br />
und Wissenschaftler aus den Fakultäten für Medizin<br />
und Biologie sowie aus den Max-Planck-Instituten für Biophysikalische<br />
Chemie und für Experimentelle Medizin beteiligt.<br />
Das Programm richtet sich in erster Linie an diplomierte<br />
Naturwissenschaftlerinnen und Naturwissenschaftler, aber<br />
auch an Medizinerinnen und Mediziner. Das Graduiertenkolleg<br />
hat zum Ziel, neben der fachspezifischen Ausbildung auf<br />
dem Gebiet der Doktorarbeit den Doktorandinnen und Doktoranden<br />
eine breite Ausbildung auf den übrigen Gebieten der<br />
beteiligten Institute zu geben.<br />
Das Programm beschäftigt sich mit der Regulation intrazellulärer<br />
Transportprozesse in eukaryonten Zellen. Die Projekte<br />
schließen ein: den Transport von Makromolekülen in den<br />
Zellkern, vesikuläre Transportprozesse zwischen endoplasmatischem<br />
Retikulum, Golgi-Apparat, Plasmamembran und Lysosomen<br />
sowie endo- und exozytotische Regulationsschritte.<br />
Die verwendeten Untersuchungssysteme umfassen Hefen,<br />
Pflanzen, Viren und Säugerzellen, das Methodenspektrum<br />
schließt biochemische, zellbiologische, molekularbiologische<br />
und biophysikalische Methoden ein.<br />
Das Studienprogramm des Kollegs umfasst methodisch<br />
orientierte Praktika, Vorträge von auswärtigen Gastwissenschaftlern<br />
und Mitgliedern des Kollegiums sowie von betei-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Graduiertenkolleg 521<br />
PROTEIN-PROTEIN-INTERAKTIONEN BEIM INTRAZELLULÄREN TRANSPORT<br />
VON MAKROMOLEKÜLEN<br />
<strong>Research</strong> Training Group 521<br />
PROTEIN-PROTEIN-INTERACTIONS DURING THE INTRACELLULAR TRANSPORT<br />
OF MACROMOLECULES<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Detlef Doenecke<br />
Abteilung Molekularbiologie<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 10/<strong>1999</strong><br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 10/<strong>2002</strong> - 9/2005<br />
Zahl der Stipendien während der letzten Periode | Number of Scholarships: 14<br />
Sekretariat | Office<br />
A. Thiel Abteilung Biochemie II Heinrich-Düker-Weg 12 D-37073 Göttingen<br />
Tel: +49-551-39-5947 Fax: +49-551-39-5979 athiel@gwdg.de www.uni-bc.gwdg.de<br />
ligten Doktorandinnen und Doktoranden. Hinzu kommen Berichtskolloquien<br />
und ein vom Kolleg organisiertes größeres<br />
Symposium.<br />
Abstract<br />
This <strong>Research</strong> Training Group was established in <strong>1999</strong> by the<br />
“Deutsche Forschungsgemeinschaft” (DFG). The first funding<br />
period lasted until the end of September <strong>2002</strong>. The application<br />
for a second funding period was successful, and a second<br />
3-year funding period began in October <strong>2002</strong>. The members<br />
of the programme are scientists from the faculties of Medicine<br />
and Biology and from the Max-Planck-Institutes for Biophysical<br />
Chemistry and Experimental Medicine, respectively. The<br />
programme is mainly open to students with diploma in natural<br />
sciences, but also to medical students. It is the aim of<br />
the programme to provide a broad education, not just in the<br />
immediate field of the respective thesis work but also in the<br />
topics of the other participating groups.<br />
The programme deals with the regulation of intracellular<br />
transport processes in eukaryotic cells. The list of projects includes:<br />
the transport of macromolecules from the cytoplasm<br />
into the nucleus, vesicular transport processes between the<br />
endoplasmic reticulum, the Golgi apparatus, the plasma membrane<br />
and lysosomes as well as the regulation of individual<br />
steps of endocytosis and exocytosis. The experimental systems<br />
include yeast, plants, viruses and mammalian cells in culture,<br />
they are investigated using methods in the fields of<br />
biochemsitry, molecular and cell biology as well as biophysics.<br />
621 7
3 622 Graduiertenkollegs <strong>Research</strong> Training Groups<br />
The study programme consists of practical courses, lectures<br />
given by external speakers, by faculty members and by student<br />
members of the program. In addition, internal colloquia and<br />
a symposium are being organised by the members of the <strong>Research</strong><br />
Training Group.<br />
Beteiligte Wissenschaftler/innen | Participating Scientists<br />
PD Dr. W. Albig, Abteilung Molekularbiologie (ab <strong>2002</strong>); Prof. Dr. G. Braus, Abteilung Molekulare<br />
Mikrobiologie; Prof. Dr. N. Brose, Abteilung Neurogenetik, MPI für Experimentelle Medizin<br />
(ab <strong>2002</strong>); PD Dr. V. Bruß, Abteilung Virologie; Prof. Dr. D. Doenecke, Abteilung Molekularbiologie;<br />
Prof. Dr. K. von Figura, Abteilung Biochemie II (bis <strong>2002</strong>); PD Dr. G. Fischer von<br />
Mollard, Abteilung Biochemie II; Prof. Dr. D. Gallwitz, Abteilung Molekulare Genetik, MPI<br />
für Biophysikalische Chemie (bis <strong>2002</strong>); Prof. Dr. C. Gatz, Abteilung Allgemeine und Entwicklungsphysiologie<br />
der Pflanze; Prof. Dr. E. Hartmann, Abteilung Biochemie II (bis 2001);<br />
Prof. Dr. G. Hasenfuß, Abteilung Kardiologie und Pneumologie; Prof. Dr. V. Haucke, Abteilung<br />
Biochemie II (ab 2001); PD Dr. S. Höning, Abteilung Biochemie II (ab <strong>2002</strong>); Prof. Dr. R. Jahn,<br />
Abteilung Neurobiologie, MPI für Biophysikalische Chemie; Prof. Dr. R. Lührmann, Abteilung<br />
Zelluläre Biochemie, MPI für Biophysikalische Chemie (ab <strong>2002</strong>); Prof. Dr. E. Neher und Dr.<br />
J. Sörensen, Abteilung Membranbiophysik, MPI für Biophysikalische Chemie; Prof. Dr. T. Pieler,<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie; Prof. Dr. D. Robinson und Dr. S. Holstein, Abteilung<br />
Strukturelle Zellphysiologie (bis 2001); PD Dr. P. Schu, Abteilung Biochemie II (ab <strong>2002</strong>), alle<br />
Göttingen.<br />
Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (<strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>)<br />
Fingerhut A, Dr. rer. nat., Untersuchungen zur Beeinflussung der Interaktion von AP2 mit<br />
cytoplasmatischen Rezeptordomänen durch die Phosphorylierung und Dephosphorylierung<br />
von AP2. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Scheuß V, Dr. rer. nat., Untersuchung der Rolle der Ca-Konzentration bei der Signaltransduktion<br />
über neuromuskuläre Synapsen. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Baake M, Dr. rer. nat., Faktoren des Kerntransports von Core-Histonproteinen: Strukturelle<br />
und funktionelle Analye. Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Bäuerle M, Dr. rer. nat., Charakterisierung des Kerntransport-Systems von Linker-Histonen.<br />
Dissertation Universität Göttingen 2001.<br />
Graduiertenkolleg 632/1 NEUROPLASTIZITÄT: VOM MOLEKÜL ZUM SYSTEM<br />
<strong>Research</strong> Training Group 632/1 NEUROPLASTICITY: FROM MOLECULES TO SYSTEMS<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. med. Walter Paulus<br />
Abteilung Klinische Neurophysiologie<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 9/2000<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 9/2000 - 8/2003<br />
Zahl der Stipendien während der letzten Periode | Number of Scholarships: 8<br />
Sekretariat | Office<br />
Christine Crozier Abteilung Klinische Neurophysiologie Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen<br />
Tel: +49-551 39-12631 Fax: +49-551 39-8126 Ccrozier@med.uni-goettingen.de www.neuroplasticity.gwdg.de<br />
Kurzdarstellung<br />
Dieses Graduiertenkolleg befindet sich in der ersten Förderperiode<br />
seit September 2000. Es integriert Arbeitsgruppen aus<br />
dem Bereich Humanmedizin, den Max-Planck-Instituten für experimentelle<br />
Medizin und biophysikalische Chemie, sowie<br />
dem Deutschen Primatenzentrum. Es wendet sich an diplomierte<br />
Naturwissenschaftler sowie Mediziner nach der ersten<br />
bzw. dritten ärztlichen Prüfung. Zahlenmäßig dominieren Medizinstudenten<br />
während des Studiums. Es sind jedoch andere<br />
Fachrichtungen wie z.B. Psychologie, Biochemie und Pharmachemie<br />
vertreten. Das Graduiertenkolleg hat zum Ziel, interdisziplinär<br />
Grundlagenwissen über Neuroplastizität mit klinischen<br />
Anwendungsbereichen zu verknüpfen und den Mitgliedern<br />
zu vermitteln. Gemeinsam ist allen Projekten und Lehrinhalten<br />
„Neuroplastizität, vom Molekül zum System“. Gegenstand<br />
des Forschungsprogramms sind derzeit Mechanismen<br />
der intrazellulären Neurotransmission über Kalzium, der Synaptogenese,<br />
der Signalkaskaden zellulärer Kommunikation im<br />
Nervensystem, der humanen Neuroplastizität, erforscht durch<br />
Methoden wie transkranialle Magnet- und Stromstimulation,<br />
der Veränderung kortikaler Areale im Rahmen von neuroplastischen<br />
Veränderungen mittels bildgebender Verfahren wie<br />
Kernspintomographie und Positronen-Emissions-Tomographie<br />
und andere. Neben regelmäßigen wöchentlichen Veranstaltungen<br />
werden Methoden- und Rhetorikkurse, Minisymposien,<br />
Präsentation der eigenen Arbeit graduiertenkollegsintern und<br />
auf Kongressen durchgeführt.<br />
Der besondere Charme dieses Graduiertenkollegs liegt in<br />
dem obligat vorgesehenen halb- bis ganzjährigen Auslandsaufenthalt<br />
am University College London. Ziel dieses Auslandsaufenthaltes<br />
ist es, mit komplementären Methoden wissenschaftliche<br />
Fragestellungen umfassender lösen zu können.<br />
Die Kommunikation mit den in London befindlichen Graduiertenkolleg-Mitgliedern<br />
findet über Videotransmission der in<br />
Göttingen stattfindenden Veranstaltungen statt. Regelmäßige<br />
„Summer Schools“ zu bestimmten Themen komplettieren<br />
das Lehrangebot. Hier lässt sich auch eine intensive wissen-
schaftliche Kommunikation mit in der Regel ausländischen Forschern<br />
auf dem betreffenden Gebiet herstellen.<br />
Abstract<br />
This <strong>Research</strong> Training Group is presently in the first project period,<br />
which began in September, 2000. It integrates research<br />
groups from the “Bereich Humanmedizin”, the Max Planck Institutes<br />
for Experimental Medicine and for Biophysical Chemistry,<br />
as well as the German Primate Center. It is designed to<br />
attract MSc-level students from the natural sciences and medical<br />
students with 1 st to 3 rd state medical examinations. At present,<br />
medical students are in the majority, but students from<br />
other subjects, such as psychology, biochemistry and pharmachemistry,<br />
are also members. The aim of the <strong>Research</strong> Training<br />
Group is to combine basic knowledge of neuroplasticity<br />
with clinical applications and to convey this to the students.<br />
The topic of “Neuroplasticity: From Molecules to Systems” is<br />
common to all of the student projects and to the teaching programme.<br />
The research programme presently focuses on mechanisms<br />
of intracellular neurotransmission through calcium,<br />
synaptogenesis, signal cascades of cellular communication in<br />
the nervous system, and human neuroplasticity, investigated<br />
using methods such as transcranial magnetic and current<br />
stimulation, and the alteration of cortical areas in the scope of<br />
neuroplastic changes using visualization methods such as<br />
magnetic resonance imaging and positron emission tomography,<br />
amongst others. In addition to regular weekly meetings,<br />
methodology and rhetoric courses, and minisymposiums, the<br />
students present their work within the group as well as at public<br />
forums, such as congresses.<br />
The special attraction of this <strong>Research</strong> Training Group lies<br />
in the obligatory six-to-twelve-month research period abroad,<br />
at University College, London. The aim of this period abroad<br />
is to provide the students with a broader range of complementary<br />
methods with which to approach and solve scientific<br />
questions. Events and lectures taking place in Göttingen are<br />
conveyed to members of this <strong>Research</strong> Training Group in London<br />
via live video transmission. To round off the teaching programme,<br />
annual Summer Schools on selected topics are held.<br />
These are characterised by an intensive scientific exchange<br />
with the invited researchers in the relevant fields, many of<br />
whom come from abroad.<br />
Beteiligte Wissenschaftler/innen | Participating Scientists<br />
Project Leaders in Göttingen<br />
Prof. Dr. Nils Brose, Max-Planck-Institute for Experimental Medicine, Göttingen<br />
PD Dr. Michael Rickmann, Department of Anatomy with Focus on Neuroanatomy, University<br />
of Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Prof. Dr. Jens Frahm, Max-Planck-Institute for Biophysical Chemistry: Biomed. NMR GmbH<br />
at MPI for Biophysical Chemistry, Göttingen<br />
Prof. Dr. Eberhard Fuchs, German Primate Center GmbH, Göttingen<br />
Prof. Dr. Folker Hanefeld, Department of Paediatrics II with Focus on Neuropediatrics, University<br />
of Göttingen<br />
Prof. Dr. Bernhard Keller, Department of Neuro- and Sensory Physiology, University of Göttingen<br />
Prof. Dr. Klaus-Armin Nave, Max-Planck-Institute for Experimental Medicine, Department<br />
of Neurogenetics, Göttingen<br />
Prof. Dr. Walter Paulus (Spokesperson), Department of Clinical Neurophysiology, University<br />
of Göttingen<br />
Project Leaders in London<br />
Prof. David J. Brooks, Hammersmith Hospital, London, MRC Cyclotron Unit<br />
Dr. Frances A. Edwards, University College, London, Department of Neurophysiology<br />
Prof. Roger N. Lemon, University College, London, Institute of Neurology, Sobell Department<br />
of Neurophysiology<br />
Prof. John Rothwell, University College, London, MRC Human Motor and Balance Unit<br />
Dr. Robert Surtees, Neuroscience Unit, Institute for Child Health and Great Ormond Street<br />
Hospital for Children, University College London<br />
Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (<strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>)<br />
Lang N, Dr. med., Wirkmechanismen von Riluzole an spannungsaktivierten muskulären<br />
Natriumkanälen. Dissertation Medizinische Hochschule Hannover 2001.<br />
Liebetanz D, Dr. med., Der primäre olfaktorische Cortex beim mikrosmatischen Primaten Callitrhix<br />
jacchus und seine differenten ventral-striatalen Projektionen. Dissertation Philipps-<br />
Universität Marburg <strong>2002</strong>.<br />
Schindehütte J, Dr. med., Prä- und postnatale Expression von H1-Histongenen in der Leber<br />
der Maus. Dissertation Universität Göttingen 2000.<br />
Summer-Schools<br />
June 23–30, 2001, Tuscana, Italy: GRK Summer School<br />
Guest teachers (not affiliated with the GK 632)<br />
Dr. Gregorz Hess (Institute of Zoology, Jagiellonian University, Krakow, Poland),<br />
Prof. John Donoghue, (Department of Neuroscience, Brown University, Providence, Rhode Island,<br />
USA)<br />
Prof. Apostolos Georgopoulos (Veteran’s Affairs Medical Center, Brain Sciences Center, Minneapolis,<br />
MN, USA)<br />
Guest teachers (GK partners from the UCL, UK)<br />
Prof. John Rothwell (Institute of Neurology, University College London, UK)<br />
Dr. Francis Edwards (Department of Physiology, University College, London)<br />
Guest teachers (GK members from the University Göttingen)<br />
Prof. Dr. Bernhard Keller (Department of Neurophysiology, University of Göttingen)<br />
Prof. Dr. Walter Paulus (Department of Clinical Neurophysiology, University of Göttingen<br />
and head of the Graduiertenkolleg)<br />
Dr. Andrea Antal (Hungarian guest scientist atthe Department of Clinical Neurophysiology<br />
in Göttingen)<br />
July 6–13, <strong>2002</strong>, Amboise, France , GK Summer School<br />
Guest teachers (not affiliated with the GK 632)<br />
Dr. Donald Phinney, University Health Science Center, Tulane University,Oklahoma, U.S., Mesenchymal<br />
stem cells- biology and therapeutic applications<br />
Dr. Patrik Brundin, Section for Neuronal Survival, Wallenberg Neuroscience Center, Lund,<br />
Sweden, Neural transplantation in Parkinson’s disease has an exciting future<br />
Dr. Leonora Buzanska, Laboratory of Molecular Neuropathology, Department of Neurochemistry<br />
Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland, Human neural stem cells - sources,<br />
differentiation and transdifferentiation<br />
Prof. John Priestley, Department of Neuroscience, Queen Mary University of London, Regulation<br />
of adult dorsal root ganglion cells by neurotrophic factors<br />
Dr. Nick Ward, Wellcome Deptarment of Imaging Neuroscience, University College London, Translating<br />
princples of brain plasticity into clinical interventions : the role of functional imaging<br />
623 7
3 624 Graduiertenkollegs <strong>Research</strong> Training Groups<br />
Graduiertenkolleg 723<br />
RAUMZEITLICHE SIGNALPROZESSE IN NEURONEN UND ZELLULÄRE BIOPHYSIK<br />
<strong>Research</strong> Training Group 723<br />
SPATIOTEMPORAL SIGNAL PROCESSES IN NEURONS AND CELLULAR BIOPHYSICS<br />
Sprecher/in | Spokesperson<br />
Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Detlev Schild<br />
Abteilung Molekulare Neurophysiologie<br />
Beginn der Förderung | Funded Since: 10/2001<br />
Aktuelle Förderperiode | Funding Period: 10/2001 - 9/2004<br />
Zahl der Stipendien während der letzten Periode | Number of Scholarships: 9<br />
Sekretariat | Office<br />
Stefanie Ludwig Abteilung Molekulare Neurophysiologie Humboldtallee 23 D-37073 Göttingen<br />
Tel: +49-551-39-8331 Fax: +49-551-39-8399 dschild@gwdg.de http://grk.ukmn.gwdg.de<br />
Kurzdarstellung<br />
Das Graduiertenkolleg „Raumzeitliche Signalprozesse in Neuronen<br />
und zelluläre Biophysik“ ist im Oktober 2001 gestartet.<br />
Gemeinsamer Nenner und gemeinsames Ziel aller Projekte<br />
ist, die Wirkungsweise und Interaktionen einzelner Moleküle<br />
zu messen sowie ihre Wirkungen auf die Gesamtfunktion<br />
einer Zelle zu verstehen. Dazu werden Messmethoden benötigt,<br />
die die Beobachtung molekularer Wechselwirkungen<br />
mit möglichst hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung erlauben,<br />
also CCD-imaging, Laserrastermikroskopie (2- oder<br />
1-Photonenabsorption), Fluoreszentkorrelationsspektroskopie,<br />
Nahfeldoptik sowie Elektronen- und Atomkraftmikroskopie.<br />
Die Kombination mit patch clamp-Methoden erlaubt dabei<br />
oft die Verbindung von Einzelprozessen zur ganzen Zelle<br />
herzustellen.<br />
Unter diesen Prämissen haben sich in diesem Graduiertenkolleg<br />
Hochschullehrer der medizinischen, physikalischen<br />
und biologischen Fakultäten der Universität Göttingen sowie<br />
der Max-Planck-Institute für Biophysikalische Chemie und für<br />
Experimentelle Medizin zusammengeschlossen. In allen Projekten<br />
geht es um raumzeitliche Prozesse, überwiegend Signalprozesse<br />
in Neuronen, aber auch die zugrundeliegenden<br />
Organisationsprozesse an Membranen und in Zellen. In allen<br />
Projekten werden Methoden der Membranbiophysik oder der<br />
zellulären Biophysik, vor allem moderne optische Methoden<br />
eingesetzt. Diese enge Verquickung von Methoden und Inhalten<br />
führt Physik-, Biologie- und Medizinstudenten zusammen.<br />
Die Doktoranden des Graduiertenkollegs werden interdisziplinär<br />
auf dem Grenzgebiet zwischen Neurobiologie und<br />
Biophysik ausgebildet, wobei der Unterricht in Seminaren und<br />
in den beteiligten Laboren z.T. wechselseitig durch die Stu-<br />
denten selbst geschieht, d.h. Physiker unterrichten Biologen/Mediziner<br />
und umgekehrt.<br />
Abstract<br />
The <strong>Research</strong> Training Group „Spatiotemporal Signal Processing<br />
in Neurons and Cellular Biophysics“ was started in October<br />
2001. The goal of all projects is to study interactions<br />
between single molecules and their impact upon cellular function.<br />
To this end methods are required that allow highest temporal<br />
and spatial resolution, i.e. CCD-imaging, laser scanning<br />
microscopy (1- or 2-photon absorption), fluorescence correlation<br />
spectroscopy, near field optics as well as electron and<br />
X-ray microscopy. Combining these methods with the patch<br />
clamp technique often allows interpretations in the context<br />
of the whole cell.<br />
Professors and lecturers of the following institutions actively<br />
participate in the <strong>Research</strong> Training Group: Medical<br />
School, Faculty of Biology, Faculty of Physics, Max-Planck-Institute<br />
for Biophysical Chemistry, Max-Planck-Institute for Experimental<br />
Medicine and the European Neuroscience Institute.<br />
The projects focus on the experimental and theoretical analysis<br />
ofspatiotemporal signalling in neurons as well as the underlying<br />
process in membranes and cells. All projects take<br />
advantage of modern optical methods. Combining methods<br />
and experimental approaches in various ways and in different<br />
projects leads to new collaborations between the participating<br />
laboratories.<br />
Teaching is either lab-oriented (e.g. in optics or molecular<br />
biology), or it is done in conjunction with guest speakers. It<br />
is partly reciprocal, i.e. the physics PhD-students teach the
iologists/medical students the basics and applications of<br />
their field, and vice versa.<br />
Beteiligte Wissenschaftler/innen | Participating Scientists<br />
Prof. Dr. rer. nat. B. Keller, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Dr. rer. nat. J. Klingauf,<br />
MPI für Biophysikalische Chemie, Prof. Dr. rer. nat. A. Zippelius, Institut für Theoretische Physik,<br />
Prof. Dr. med. D.W. Richter, Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie, Prof. Dr. rer. nat.<br />
W. Stühmer, MPI für experimentelle Medizin, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. D. Schild, Abteilung<br />
Molekulare Neurophysiologie, Prof. Dr. rer. nat. Heinrich, Institut für Zoologie und Anthropologie,<br />
Prof. Dr. rer. nat. F.-W. Schürmann, Zoologisches Institut, Dr. rer. nat. U. Kaatze,<br />
Drittes Physikalisches Institut, Prof. Dr. rer. nat. R. Kree, Institut für Theoretische Physik,<br />
Prof. Dr. rer. nat. T. Heimburg, MPI für biophysikalische Chemie, alle Göttingen, Dr. F. Wouters,<br />
European Neuroscience Institute<br />
Abgeschlossene Dissertationen | Doctoral Theses (<strong>1999</strong> - <strong>2002</strong>)<br />
Heine M, Dr. rer. nat., Modulation der synaptischen Transmission durch Serotoninrezeptoren<br />
in CA1-Neuronen des Hippocampus der Maus. Universität Göttingen <strong>2002</strong>.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
625 7
STUDIENGÄNGE<br />
STUDY PROGRAMMES
Studiengänge HUMAN- UND ZAHNMEDIZIN<br />
Study Programmes in MEDICINE AND DENTISTRY<br />
Prodekan für Studium und Lehre | Vice-Dean for Student Affairs<br />
Prof. Dr. med. Gerhard Hellige<br />
Abteilung Anaestesiologische Forschung<br />
Referat Lehre | Administrative Department of Education<br />
Dr. med. Peter-Ulrich Haders<br />
Kurzdarstellung<br />
In den Studiengängen Humanmedizin und Zahnmedizin sind<br />
an der Medizinischen Fakultät der Universität Göttingen ca.<br />
3.100 Studierende der Humanmedizin und 600 Studierende<br />
der Zahnmedizin immatrikuliert. In jedem Jahr beginnen ca.<br />
600 Humanmediziner und ca. 90 Zahnmediziner mit ihrem Studium,<br />
wobei etwa 280 der 600 Studienplätze in der Humanmedizin<br />
Teilstudienplätze sind, die nur für ein Studium in den<br />
vorklinischen Semestern berechtigen und mit dem Bestehen<br />
der Ärztlichen Vorprüfung beendet sind. Im Berichtszeitraum<br />
haben jährlich 350-400 Studierende der Humanmedizin sowie<br />
70-90 Studierende der Zahnmedizin ihr Studium abgeschlossen.<br />
Sämtliche organisatorischen und koordinativen Aktivitäten<br />
im Umfeld der studentischen Lehre sind im <strong>1999</strong> gegründet<br />
ReferatLehre gebündelt. Mit der Gründung und Etablierung eines<br />
„Servicezentrums für Studierende“, das dem Referat für<br />
Lehre angegliedert ist, wurde die Grundlage für eine dienstleistungsorientierte<br />
Abwicklung aller administrativen Aufgaben<br />
im Zusammenhang mit der Koordination der Lehrveranstaltungen,<br />
des Prüfungswesens und der Organisation des<br />
„Praktischen Jahres“ geschaffen.<br />
Seit 1996 werden die scheinpflichtigen Lehrveranstaltungen<br />
im Studiengang Humanmedizin mithilfe eines von den Studierenden<br />
auszufüllenden Fragebogens kontinuierlich evaluiert.<br />
Die Ergebnisse werden fakultätsöffentlich bekannt gemachtund<br />
aufgrund der Evaluationsergebnisse offensichtlich<br />
gewordenen Schwachstellen durch Diskussion in den Gremien<br />
der Fakultät beseitigt.<br />
Im Jahr <strong>2002</strong> fand im Studiengang Zahnmedizin eine durch<br />
die Unternehmensberatung ScienceConsult begleitete externe<br />
Evaluation statt. Die Empfehlungen der externen Gutachter haben<br />
dazu geführt, dass in der Studienkommission ein Aus-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Sekretariat | Office<br />
Referat Lehre Dr. med. Peter-Ulrich Haders<br />
Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen Tel.: +49-551-39-5300 Tel.: +49-551-39-5908<br />
haders@med.uni-goettingen.de ghellig@gwdg.de www.humanmedizin-goettingen.de/lehre/lehr_wurzel.html<br />
schuss Zahnmedizin etabliert wurde. Erstes Ziel der Arbeit dieses<br />
Ausschusses wird eine Reform des Curriculums im Zahnmedizinstudium<br />
sein.<br />
Mit der Verabschiedung der Änderung der Approbationsordnung<br />
für Ärzte (ÄAppO) am 26.06.<strong>2002</strong> stehen für die Medizinischen<br />
Fakultäten grundlegende Reformen ihrer Curricula<br />
im Studiengang Humanmedizin an. Ziele sind z.B. eine stärkere<br />
Verzahnung von theoretischen und klinischen Lehrinhalten<br />
sowie eine fallbezogene bzw. problemorientierte Herangehensweise.<br />
Hierzu wird dem Kleingruppenunterricht künftig<br />
eine größere Bedeutung zukommen. Als Leitmodell für die<br />
Umstellung des klinischen Unterrichts in krankheits- bzw.<br />
themenbezogene Module kann das seit dem WS 2001/<strong>2002</strong><br />
bestehende Curriculum „Kardiopulmonale Lehre“ dienen.<br />
Unter Auflösung der Fächergrenzen wird der Unterricht interdisziplinär<br />
unter dem Leitgedanken einzelner Krankheitsbilder<br />
gestaltet. In der Vorklinik wird eine verstärkte Abstimmung der<br />
Naturwissenschaften mit dem korrespondierenden medizinischen<br />
Grundlagenfach in sog. „integrierten Praktika“ sowie ein<br />
kontinuierlicher Ausbildungsstrang „Einführung in die Klinische<br />
Medizin“ die Reformbestrebungen leiten.<br />
Im Bereich der multimedialen Unterstützung der Lehre<br />
haben sich in der Medizinischen Fakultät seit Mitte der 90er<br />
Jahre verschiedene Lernstudios (Chirurgie, Klinische Chemie,<br />
Anatomie) sowie ein Lernzentrum Herz-Kreislauf-Gefäße etabliert,<br />
die perspektivisch zu einem Trainingszentrum für ärztliche<br />
Basisfertigkeiten zusammengeführt werden sollen. Mit<br />
der Anschaffung computergesteuerter Simulatoren (z.B. für<br />
Herzauskultation, endoskopische Untersuchungen, Notfallbehandlungen,<br />
Narkose) wurden Investitionen getätigt, die<br />
langfristig eine Entlastung von Lehrpersonal und Patienten<br />
bringen können.<br />
627 7
3 628 Studiengänge Study Programmes<br />
Abstract<br />
Approximately 3100 students of Medicine and 600 students<br />
of Dental Science are currently enrolled at the Faculty of Medicine<br />
of the University of Göttingen. Every year approx. 600<br />
medical students and approx. 90 dentistry students begin their<br />
studies, although around 280 of the 600 places in Medicine<br />
are partial study places for the pre-clinical semesters and end<br />
with the successful completion of the Pre-clinical Examination.<br />
During the reporting period 350-400 medical students and<br />
70-90 dentistry students graduated each year.<br />
All coordination and organisational activities in the surrounding<br />
field of student education are concentrated in the administrative<br />
Department of Education (“Referat Lehre”), which<br />
was established in <strong>1999</strong>. With the establishment of the affiliated<br />
Student Service Centre (“Servicezentrum für Studierende”),<br />
the foundation was laid for a service-oriented completion<br />
of all administrative tasks associated with the co-ordination<br />
of the courses, the examinations system, and the organisation<br />
of the Practical Year (“Praktisches Jahr”).<br />
The compulsory courses in Medicine have been subject to<br />
continuous evaluation since 1996, through the use of a questionnaire<br />
completed by the students. The results are published<br />
within the Faculty and obvious weak spots are addressed in<br />
the Faculty Committees.<br />
In <strong>2002</strong>, an external evaluation was carried out in the Dentistry<br />
study programme by the management consultancy ScienceConsult.<br />
The recommendations of the external consultants<br />
resulted in the establishment of a Committee for Dental Medicine<br />
within the Study Commission. One of the primary aims of<br />
this committee will be the reform of the curriculum in Dental<br />
Science.<br />
With the passing of the reforms in the “Approbationsordnung<br />
für Ärzte” (ÄAppO) on 26 th June <strong>2002</strong>, fundamental<br />
changes will need to be made to the medical curricula in universities<br />
throughout Germany. The goals of the reforms include,<br />
for example, a stronger connection between theoretical<br />
and clinical courses, together with a case-related or problem<br />
oriented approach. Consequently, a greater importance will be<br />
attached to small group instruction. The existing curriculum in<br />
Cardiopulmonary Education (“Kardiopulmonale Lehre”), introduced<br />
in the winter semester 2001/<strong>2002</strong>, may serve as a<br />
model in the changeover of the clinical courses to illness or<br />
theme-based modules. Following the removal of strict subject<br />
borders, course instruction will be arranged in an interdisciplinary<br />
manner concentrating on the central theme of individual<br />
syndromes of an illness. In pre-clinical studies, the<br />
Faculty of Medicine aims to achieve a closer coordination of<br />
the natural sciences with the corresponding medical foundations<br />
in so-called “integrated practical courses”, together with<br />
a continuous training strand “Introduction to Clinical Medicine”.<br />
Several multimedia educational studios (Surgery, Clinical<br />
Chemistry, Anatomy), together with a „Heart-Circulation-Vascular“<br />
Training Centre, have been established in the last ten<br />
years. It is intended to combine these facilities to create a training<br />
centre for basic medical activities. The computer-controlled<br />
simulators (e.g. for heart auscultation, endoscopic examinations,<br />
emergency treatment and anaesthesia) used in these<br />
studios should be able to lessen the burden on both teaching<br />
staff and patients in the long term.
Internationaler Master/PhD Studiengang „MOLECULAR BIOLOGY“<br />
International MSc/PhD Program MOLECULAR BIOLOGY<br />
Studienkoordinator/in | Program Coordinator<br />
Dr. Steffen Burkhardt<br />
Kurzdarstellung<br />
Zum WS 2000/2001 hat die Universität Göttingen zusammen<br />
mit der Max-Planck-Gesellschaft den internationalen Master/<br />
PhD Studiengang „Molecular Biology“ (Molekulare Biologie)<br />
eingerichtet, an dem Abteilungen des Bereichs Humanmedizin<br />
maßgeblich beteiligt sind (siehe unten). Der Intensivstudiengang<br />
führt Absolventen mit einem Bachelor of Science<br />
(BSc) oder äquivalenten Studienleistungen innerhalb von 18<br />
Monaten zum Master of Science (MSc) und innerhalb von vier<br />
Jahren zum PhD beziehungsweise Dr. rer. nat. Der Studiengang<br />
ist zugleich eine International Max Planck <strong>Research</strong> School.<br />
Ziel des Studiengangs ist es, das Studium zu internationalisieren,<br />
die Studienzeit zu verkürzen und eine forschungsnahe<br />
Ausbildung zu gewährleisten.<br />
Maximal 20Studierende werden pro Jahr aufgenommen.<br />
Sämtliche Veranstaltungen sind englischsprachig. Durch die<br />
Aufhebung der Semesterstruktur und die Integration verschiedener<br />
Fächer in ein einheitlich aufgebautes Lehrangebot<br />
wird die Studienzeit verkürzt. Der Studiengang qualifiziert für<br />
eine spätere berufliche Tätigkeit in den molekularen und zellulären<br />
Biowissenschaften. Das Studium ist in zwei Teile gegliedert:<br />
das erste Studienjahr schließt mit einer schriftlichen<br />
und zwei mündlichen Prüfungen ab, die für die Abfassung der<br />
„Master’s Thesis“, einer sechsmonatigen wissenschaftlichen<br />
Arbeit, qualifizieren. Die Erstellung der „Master’s Thesis“ kann<br />
für besonders qualifizierte Studierende entfallen, so dass sie<br />
direkt in den dreijährigen Promotionsstudiengang überwechseln<br />
können. Die Promotion wird durch ein „Thesis-Committee“<br />
begleitet.<br />
Abstract<br />
In October 2000, the University of Goettingen together with the<br />
Max-Planck-Society introduced the international MSc/PhD Programme<br />
“Molecular Biology”, in which the “Bereich Humanmedizin”<br />
is strongly involved. The graduate programme in Molecular<br />
Biology is an intensive, research oriented training pro-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Sekretariat | Office<br />
Coordination Office Georg August University Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Goettingen<br />
Tel. +49-551-39-12110/12111 Fax. +49-551-39 3811<br />
gpmolbio@gwdg.de http://www.gpmolbio.uni-goettingen.de/<br />
gramme and leads students from BSc to MSc level within 18<br />
months, or from BSc to PhD level within 4 years. The programme<br />
also functions as an International Max Planck <strong>Research</strong><br />
School.<br />
The programme aims to offer an international study programme<br />
with a shorter duration of study and to guarantee research-related<br />
education. A maximum of 20 students will be<br />
admitted to the programme each year. The language of instruction<br />
is English. The typical semester structure applied in<br />
German universities has been replaced by a modular training<br />
programme during the first year, covering course work which<br />
would usually require three semesters.<br />
Students who achieve good or excellent results at the end<br />
of the first year qualify for direct admission to a three-year doctoral<br />
programme in one of the participating research groups<br />
without being required to complete a Master’s thesis. Alternatively,<br />
students may conclude the programme with a sixmonth<br />
Master’s thesis project, leading to a Master of Science<br />
(MSc) degree.<br />
Beteiligte Institutionen | Participating Institutions<br />
Biologische Fakultät, Universität Göttingen<br />
Fakultät für Chemie, Universität Göttingen<br />
Agrarwissenschaftliche Fakultät, Universität Göttingen<br />
Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (GZMB), Göttingen<br />
Max-Planck-Institute für Biophysikalische Chemie<br />
Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Abteilung Biochemie I<br />
Abteilung Biochemie II<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie<br />
Abteilung Molekularbiologie<br />
Abteilung Molekulare Pharmakologie<br />
Abteilung Humangenetik<br />
Abteilung Bakteriologie<br />
Abteilung Immungenetik<br />
Abteilung Neurologie<br />
629 7
3 630 Studiengänge Study Programmes<br />
Internationaler Master/PhD Studiengang „NEUROSCIENCES“<br />
International MSc/PhD Program NEUROSCIENCES<br />
Studienkoordinator/in | Program Coordinator<br />
Dr. Dorothee Wegener<br />
Sekretariat | Office<br />
Coordination Office Georg August University Justus-von-Liebig-Weg 11 D-37077 Goettingen<br />
Tel. +49-551-39-12110/ 12111/ 12307 Fax. +49-551-39-3811 gpneuro@gwdg.de www.gpneuro.uni-goettingen.de/<br />
Kurzdarstellung<br />
Zum WS 2000/2001 hat die Universität Göttingen zusammen<br />
mit der Max-Planck-Gesellschaft den internationalen Master/<br />
PhD Studiengang „Neurosciences“ (Neurowissenschaften) eingerichtet,<br />
an dem Abteilungen des Bereichs Humanmedizin<br />
maßgeblich beteiligt sind (siehe unten). Der Studiengang führt<br />
Absolventen mit einem Bacholor of Science (BSc) oder äquivalenten<br />
Studienleistungen innerhalb von 18 Monaten zum<br />
Master of Science (MSc) und innerhalb von vier Jahren zum PhD<br />
beziehungsweise Dr. rer. nat. Studierende der Medizin können<br />
nach einem erfolgreichen Abschluss des Medizinstudiums und<br />
des PhD Studiengangs die Verleihung des Titels „Medical<br />
Doctor – Doctor of Philosophy“ (MD-PhD) beantragen.<br />
Ziel des Studiengangs ist es, das Studium zu internationalisieren,<br />
die Studienzeit zu verkürzen und eine forschungsnahe<br />
Ausbildung zu gewährleisten. Der Studiengang ist zugleich<br />
eine International Max Planck <strong>Research</strong> School.<br />
Maximal 20 Studierende werden pro Jahr aufgenommen.<br />
Sämtliche Veranstaltungen sind englischsprachig. Durch eine<br />
Aufhebung der Semesterstruktur und die Integration verschiedener<br />
Fächer in ein einheitlich aufgebautes Lehrangebot<br />
wird die Studienzeit verkürzt. Das Studium ist in zwei Teile<br />
gegliedert: das erste Studienjahr schließt mit einer schriftlichen<br />
und zwei mündlichen Prüfungen ab, die für die Abfassung<br />
der „Master’s Thesis“, einer sechsmonatigen wissenschaftlichen<br />
Arbeit, qualifizieren. Die Erstellung der „Master’s<br />
Thesis“ kann für besonders qualifizierte Studierende entfallen,<br />
so dass sie direkt in den dreijährigen Promotionsstudiengang<br />
überwechseln können. Die Promotion wird durch ein<br />
„Thesis-Committee“ begleitet.<br />
Abstract<br />
In October 2000, the University of Goettingen together with the<br />
Max-Planck-Society introduced the international MSc/PhD Programme<br />
“Neurosciences”, in which the “Bereich Humanmedizin”<br />
is strongly involved. The graduate programme in<br />
“Neurosciences” is an intensive, research oriented training<br />
program, which leads students from BSc to MSc level within<br />
18 months, or from BSc to PhD level within 4 years. Medical<br />
students who successfully complete a medical degree and the<br />
PhD Programme are given the opportunity to apply for the<br />
title of MD-PhD. The programme also functions as an International<br />
Max Planck <strong>Research</strong> School.<br />
The programme aims to offer an international study programme<br />
with a shorter duration of study and to guarantee<br />
research-related education. A maximum of 20 students will be<br />
admitted to the programme each year. The language of instruction<br />
is English. The typical semester structure applied in<br />
German universities has been replaced by a modular training<br />
programme in the first year, covering course work which would<br />
usually require three semesters.<br />
Students who achieve good or excellent results at the end<br />
of the first year qualify for direct admission to a three-year doctoral<br />
programme in one of the participating research groups<br />
without being required to complete a Master’s thesis. Alternatively,<br />
students may conclude the programme with a sixmonth<br />
Master’s thesis project, at the end of which a Master<br />
of Science (MSc) degree will be awarded.<br />
Beteiligte Institutionen | Participating Institutions<br />
Biologische Fakultät, Universität Göttingen<br />
Fakultät für Physik, Universität Göttingen<br />
Deutsches Primatenzentrum, Göttingen<br />
European Neuroscience Institut (ENI), Göttingen<br />
Max-Planck Institute für Biophysikalische Chemie, Göttingen<br />
MaxPlanck Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen:<br />
Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie<br />
Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
Abteilung Molekulare Neurophysiologie<br />
Abteilung Medizinische Statistik<br />
Abteilung Molekulare Pharmakologie<br />
Abteilung Humangenetik<br />
Abteilung Pädiatrie II<br />
Abteilung Neurologie<br />
Abteilung Klinische Neurophysiologie<br />
Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie<br />
Abteilung Unfallchirurgie, Plastische- und Wiederherstellungschirurgie<br />
Abteilung Klinische und Experimentelle Endokrinologie
Internationaler Studiengang MOLEKULARE MEDIZIN<br />
International Study Program MOLECULAR MEDICINE<br />
Studienkoordinator/in | Program Coordinator<br />
Erik Meskauskas<br />
Kurzdarstellung<br />
Um der zunehmenden Bedeutung der molekularen Forschung<br />
in der Medizin Rechnung zu tragen, bietet der Bereich Humanmedizin<br />
ab dem WS 2003/2004 den grundständigen,<br />
international ausgerichteten Bachelor-Studiengang „Molekulare<br />
Medizin“ an, welcher drei Studienjahre umfasst und den<br />
international anerkannten Abschluss „Bachelor of Science“ ermöglicht.<br />
Die Kapazität beträgt 20 Studierende pro Studienjahr.<br />
Die Lehre im Bachelorstudiengang „Molekulare Medizin“<br />
erfolgt bilingual in englischer oder deutscher Sprache.<br />
Der grundständige Bachelor-Studiengang ist Bestandteil<br />
des international ausgerichteten BSc-/MSc-/PhD-Gesamtkonzeptes<br />
„Molekulare Medizin“. Der aufbauende MSc-/PhD-<br />
Studiengang „Molekulare Medizin“ wird voraussichtlich zum<br />
WS 2006/2007 erstmals angeboten. Die Lehre im Master-<br />
/PhD-Studiengang soll ausschließlich in englischer Sprache<br />
erfolgen.<br />
Die Zulassung zum Bachelorstudium wird durch erfolgreiche<br />
Teilnahme an einem Auswahlverfahren erlangt, in welchem<br />
die Bewerberinnen und Bewerber einen Multiple-Choice-Test<br />
sowie Auswahlgespräche mit Lehrenden absolvieren.<br />
Das Studienangebot richtet sich an Studierende, die sich<br />
für eine naturwissenschaftlich fundierte Ausbildung als Grundlage<br />
für eine Tätigkeit in der medizinischen Forschung interessieren.<br />
Abstract<br />
Due to the increasing importance of molecular-scientific research<br />
in the medical field, the “Bereich Humanmedizin” will<br />
introduce a new international Bachelor programme “Molecular<br />
Medicine” at the beginning of the winter semester 2003-<br />
2004. The basic Bachelor Programme lasts three years and<br />
concludes with the degree Bachelor of Science (BSc). 20 Students<br />
will be admitted to the programme each year. The courses<br />
will be taught through German or English.<br />
The subsequent Master’s Programme lasts 18 months and<br />
concludes with the degree Master of Science (MSc). The Master’s<br />
Programme will first be available at the beginning of the<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Sekretariat | Office<br />
Koordinationsstelle Molekulare Medizin Robert-Koch-Straße 40 37075 Göttingen Tel: +49-551-39-12955<br />
Fax: +49-551-39-6994 molmed@med.uni-goettingen.de www.molmed.humanmedizin-goettingen.de<br />
winter semester 2006-2007. The language of instruction will<br />
be English. Graduates holding Master’s degree will be given<br />
the opportunity to begin a dissertation project afterwards.<br />
The selection for admission to the Bachelor programme is<br />
based on the successful participation in an assessment<br />
process, in which applicants must complete a multiple-choice<br />
examination and an interview with the programme tutors.<br />
The programme is aimed at students interested in a science<br />
based training programme as a foundation for a career in medical<br />
research.<br />
Beteiligte Institutionen | Participating Institutions<br />
Fakultät für Chemie, Universität Göttingen<br />
Fakultät für Physik, Universität Göttingen<br />
Bereich Humanmedizin, Universität Göttingen<br />
Abteilung Anatomie mit Schwerpunkt Neuroanatomie<br />
Abteilung Histologie<br />
Abteilung Humangenetik<br />
Abteilung Biochemie I<br />
Abteilung Biochemie II<br />
Abteilung Entwicklungsbiochemie<br />
Abteilung Molekularbiologie<br />
Abteilung Genetische Epidemiologie<br />
Abteilung Bakteriologie<br />
Abteilung Immungenetik<br />
Abteilung Neurologie<br />
Abteilung Gatroenteropathologie<br />
Abteilung Klinische und Experimentelle Endokrinologie<br />
Abteilung Molekulare Pharmakologie<br />
Abteilung Hämatologie und Onkologie<br />
Abteilung Kardiologie und Pneumologie<br />
Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie<br />
Darüber hinaus werden sich im Rahmen von Wahlmodulen voraussichtlich weitere Abteilungen<br />
beteiligen. Im Modul „Praktikum Spezielle Molekularmedizinische Methoden<br />
1und 2“ werden sich mehrere Abteilungen mit Laborkapazitäten in der Vermittlung einzelner<br />
Labormethoden beteiligen.<br />
In addition, further departments are likely to be involved in the elective modules. Several<br />
departments with laboratory capacity will be involved in the teaching of individual laboratory<br />
methodology in the framework of the practical module “Specail Molekular Medicine<br />
Methods 1 and 2”.<br />
631 7
TEACHER TRAINING FÜR HABILITANDEN<br />
TEACHER TRAINING FOR “HABILITANDEN”<br />
FORSCHERNACHWUCHSGRUPPEN<br />
JUNIOR RESEARCH GROUPS<br />
GÖTTINGER FORSCHUNGSFÖRDERUNGSPROGRAMM MEDIZIN<br />
GÖTTINGEN RESEARCH FUND MEDICINE<br />
KOMPETENZZENTRUM MEDIZINTECHNIK,<br />
BIOTECHNOLOGIE UND MESSTECHNIK (MBM)<br />
CENTRE OF COMPETENCE MEDICAL TECHNOLOGY,<br />
BIOTECHNOLOGY AND METROLOGY<br />
DRITTMITTELAUFKOMMEN<br />
THIRD PARTY FUNDING<br />
INTERNE FORSCHUNGSEVALUATION<br />
INTERNAL EVALUATION OF RESEARCH
TEACHER TRAINING FÜR HABILITANDEN<br />
TEACHER TRAINING FOR “HABILITANDEN”<br />
Programmleitung | Programme Coordinator<br />
Dr. med. Peter-Ulrich Haders<br />
Referat Lehre | Administrative Department of Education<br />
Dr. med. Peter-Ulrich Haders Robert-Koch-Str. 40 D-37075 Göttingen<br />
Tel.: +49-551-39-5300 haders@med.uni-goettingen.de<br />
Kurzdarstellung<br />
Nach einer einjährigen Pilotphase hat der Bereich Humanmedizin<br />
der Universität Göttingen zum WS 2001/<strong>2002</strong> das<br />
Projekt „Teacher Training für Habilitanden“ in das Weiterbildungsangebot<br />
für den wissenschaftlichen Nachwuchs übernommen.<br />
Ziel ist die frühzeitige Vorbereitung auf die Lehrtätigkeit<br />
und langfristig eine Qualitätsverbesserung der Lehre im<br />
Medizin- und Zahnmedizinstudium. Teilnahmeberechtigt sind<br />
Habilitierende, die aktiv an der studentischen Lehre beteiligt<br />
sind. Das Programm findet mit einer Teilnehmergruppe von<br />
12 Personen über ein Jahr statt und stützt sich auf drei Säulen:<br />
1. Durchführung von Seminaren, 2. Durchführung von Lehrhospitationen<br />
mit Feedback, 3. Durchführung einer „Generalprobe“<br />
für die Lehrprobe im Habilitationsverfahren. Die erfolgreiche<br />
Teilnahme am Programm wird mit einem Zertifikat<br />
der Fakultät bescheinigt.<br />
Die bislang durchgeführten Kurse wurden auf zwei Ebenen<br />
evaluiert: 1. Evaluation der Einzelseminare und 2. Evaluation<br />
des Gesamtprogramms nach Abschluss des Gesamtkurses.<br />
Sämtliche Teilnehmer bewerteten die Veranstaltung als Kompetenzgewinn<br />
bezüglich ihrer Lehrtätigkeit sowie als persönliche<br />
Bereicherung. Der Blick über die Fachgrenzen hinweg in<br />
andere Bereiche öffnet die Bereitschaft, neue Formen der Lehre<br />
auszuprobieren und zu integrieren.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Abstract<br />
Following a one year pilot phase, the project Teacher Training<br />
for „Habilitanden“ was included in the training programme for<br />
junior scientists at the “Bereich Humanmedizin” of the Georg-<br />
August-University Göttingen.<br />
The aim of the project is the early preparation of „Habilitanden“<br />
for teaching activities and the long-term improvement<br />
of the quality of the lectures and educational methods in the<br />
medical and dental science courses. Post-doctoral staff, who<br />
are active in student teaching, may take part in the teacher<br />
training programme.<br />
The programme takes place over the period of one year<br />
with a group of 12 participants and is based upon three main<br />
focal points: 1. Conduction of seminars, 2. “Sit-ins” on classes<br />
with feedback, 3. A “dress rehearsal” for the teaching<br />
assessment which must be carried out in the course of the<br />
„Habilitanden“ (post-doctoral qualification). Successful participation<br />
in the Teacher Training Programme is certified by the<br />
“Bereich Humanmedizin”.<br />
The courses which have been completed to date have been<br />
evaluated on two levels: 1. The evaluation of the individual<br />
seminars and 2. The evaluation of the entire programme following<br />
completion of the course.<br />
All participants found the course to be personally rewarding<br />
as well as beneficial as regards their competence in teaching<br />
activities. The move away from the borders of specialised<br />
disciplines into other areas opens up the possibility for the participants<br />
to experiment with and to integrate new teaching<br />
methods.<br />
633 7
3 634 Forschernachwuchsgruppen Junior <strong>Research</strong> Groups<br />
FORSCHERNACHWUCHSGRUPPEN<br />
JUNIOR RESEARCH GROUPS<br />
Kurzdarstellung<br />
Der Bereich Humanmedizin unterstützt nachdrücklich die<br />
Einwerbung und Einrichtung selbstständiger Forschernachwuchsgruppen.<br />
Sie sind sowohl für die Stärkung der jeweiligen<br />
Forschungsbereiche als auch für die Förderung des wissenschaftlichen<br />
Nachwuchses von besonderer Bedeutung.<br />
Im Berichtszeitraum <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong> wurden am Bereich Humanmedizin<br />
und am European Neuroscience Institute (ENI)<br />
acht Nachwuchsgruppen gefördert.<br />
Der Forschungsschwerpunkt der in der Abteilung Biochemie<br />
II arbeitenden Nachwuchsgruppe „Homöostase des endosomalen<br />
Apparats in Säugerzellen“ wird bei der Abteilung beschrieben.<br />
Die Gruppe wird im Programm „Nachwuchsgruppen<br />
an Universitäten“ der VW-Stiftung noch bis 2004 gefördert.<br />
Im Jahre 2001 sind neu ausgebaute Räumlichkeiten für drei<br />
Nachwuchsgruppen in der Humboldtallee 23 fertiggestellt worden.<br />
Diese wurden zunächst von den damals drei Nachwuchsgruppen<br />
der Sonderforschungsbereiche 271, 406 und<br />
523 bezogen. Die im Rahmen des SFB 271 eingerichtete Nachwuchsgruppe<br />
„Wnt und Frizzled induzierte Aktivierung Ca 2+ -<br />
regulierter Signalkaskaden und ihre Bedeutung für die mesodermale<br />
und neurale Differenzierung“ (siehe Abteilung Entwicklungsbiochemie)<br />
wurde eingestellt, da ihr Leiter PD Dr.<br />
M. Kühl in 2001 auf eine Professur nach Ulm berufen wurde.<br />
Eine ausführliche Darstellung der beiden noch laufenden<br />
Nachwuchsgruppen im SFB 406 und 523 findet sich bei den<br />
jeweiligen Sonderforschungsbereichen.<br />
Am European Neuroscience Institute (ENI) arbeiten derzeit<br />
vier Nachwuchsgruppen (siehe ENI). Zwei dieser Gruppen<br />
werden von der Max-Planck-Gesellschaft und je eine von der<br />
Firma Schering und dem Bereich Humanmedizin finanziert.<br />
Im Jahre <strong>2002</strong> wurden vier weitere Nachwuchsgruppen bewilligt,<br />
die ab 2003 ihre Arbeit aufnehmen (siehe Tabelle). Zwei<br />
dieser Gruppen werden von der DFG gefördert. Eine im Rahmen<br />
des „Emmy Noether-Programms“ und eine im Rahmen<br />
des Zentrums für Molekularphysiologie des Gehirns (CMPB).<br />
Ebenfalls in 2003 neu eingerichtet wird eine von der Deutschen<br />
Krebshilfe innerhalb des „Max-Eder-Nachwuchsgruppenprogramms“<br />
geförderte Nachwuchsgruppe. Diese Gruppe<br />
wird zusätzlich aus dem fakultätsinternen Forschungsförderungsprogramm<br />
unterstützt.<br />
Zur Förderung der klinischen Forschung hat der Bereich<br />
Humanmedizin in <strong>2002</strong> intern eine „Forschernachwuchsgruppe<br />
in der Klinik“ ausgeschrieben, mit dem Ziel durch diese<br />
Fördermaßnahme die Voraussetzungen für die Einwerbung<br />
einer klinischen Forschergruppe bei der DFG zu schaffen. Nach<br />
einem internen Wettbewerb unter Beteiligung externer Gutach-<br />
ter wurde ein Konzept, bei dem die Abteilungen Neurologie<br />
und Neuropathologie eng miteinander kooperieren, zur Förderung<br />
ausgewählt.<br />
Abstract<br />
The “Bereich Humanmedizin” strongly supports the establishment<br />
of independent Junior <strong>Research</strong> Groups. Such groups<br />
help to strengthen the respective research areas and provide<br />
significant support in the training of young scientists. A total<br />
of eight Junior <strong>Research</strong> Groups in the “Bereich Humanmedizin”<br />
and at the European Neuroscience Institute (ENI) received<br />
funding in the period <strong>1999</strong>-<strong>2002</strong>.<br />
A full description of the research focus of the Junior <strong>Research</strong><br />
Group in the Department of Biochemistry II “Homeostasis<br />
of the Endosomal Apparatus in Mammalian Cells” is<br />
available under the report of the department. This group receives<br />
funding within the VW Foundation programme “Junior<br />
<strong>Research</strong> Groups at Universities” until 2004.<br />
New rooms and facilities for three Junior <strong>Research</strong> Groups<br />
at Humboldtallee 23 were completed in 2001. Three Junior<br />
<strong>Research</strong> Groups from the Collaborative <strong>Research</strong> Centers 271,<br />
406 and 523 were able to occupy the new facilities. The laboratory<br />
of the Junior <strong>Research</strong> Group within the Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Center 271 with the research focus “Wnt and Frizzled<br />
induced activiation Ca 2+ -regulated signal cascades and their<br />
relevance for the mesodermal and neural differentiation” (see<br />
Dept. of Developmental Biochemistry) has been closed as a result<br />
of the group leader`s transfer to a professorship in Ulm<br />
in 2001. A full description of the two remaining Junior <strong>Research</strong><br />
Groups affiliated to the Collaborative <strong>Research</strong> Centers 406<br />
and 523 may be found in the reports of the respective Collaborative<br />
<strong>Research</strong> Centers.<br />
Four Junior <strong>Research</strong> Groups are currently working at the European<br />
Neuroscience Institute (ENI). Two of these groups are<br />
funded by the Max-Planck-Society, one group receives funding<br />
from Schering AG and the final group is funded by the “Bereich<br />
Humanmedizin”.<br />
In <strong>2002</strong>, four additional groups received approval for sponsorship<br />
and will begin their work in 2003 (see table). Two of<br />
these groups will be funded by the German <strong>Research</strong> Council.<br />
The first group is funded under the “Emmy Noether-Program”<br />
and the second group will be established within the<br />
“Centre for Molecular Physiology of the Brain” (CMPB).<br />
A third group funded by the German Cancer Aid under the<br />
“Max-Eder-Junior <strong>Research</strong> Group Program” will also begin<br />
work in 2003. This group will receive supplementary funding<br />
from the “Göttingen research fund”.
In order to promote and supportclinical research, the “Bereich<br />
Humanmedizin” announced a funding programme “Junior<br />
<strong>Research</strong> Group within the Clinic” in <strong>2002</strong>. This grant aims<br />
to lay the basis for a potential future funding of a “Clinical<br />
Forschernachwuchsgruppen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
<strong>Research</strong> Group” by the German <strong>Research</strong> Council. Following<br />
an internal competition involving external reviewers, a concept<br />
involving close cooperation between the Departments of<br />
Neurology and Neuropathology was chosen for funding.<br />
Thema Mittelgeber Leitung | Abteilung/Einrichtung seit bis<br />
Homöostase des endosomalen VW-Stiftung PD Dr. Gabriele Fischer von Mollard 8/98 7/04<br />
Apparats in Säugerzellen „Nachwuchsgruppen<br />
an Universitäten“<br />
Abteilung Biochemie II<br />
Wnt und Frizzled induzierte Deutsche Forschungs- PD Dr. Michael Kühl 1/00 3/02<br />
Aktivierung Ca 2+ -regulierter gemeinschaft (DFG) Abteilung Entwicklungsbiochemie<br />
Signalkaskaden und ihre<br />
Bedeutung für die mesodermale<br />
und neurale Differenzierung<br />
Sonderforschungsbereich 271<br />
Molekulare Mechanismen der Deutsche Forschungs- Dr. Markus Missler 5/00 5/04<br />
Synapsenbildung und gemeinschaft (DFG) Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie<br />
synaptischen Interaktion Sonderforschungsbereich 406<br />
Regulation der Biogenese Deutsche Forschungs- PD Dr. Volker Haucke 5/00 12/05<br />
synaptischer Vesikel gemeinschaft (DFG) Abteilung Biochemie II<br />
Sonderforschungsbereich 523<br />
Migration und strukturelle Bereich Dr. Fred Wouters 7/01 7/06<br />
Plastizität von Neuronen Humanmedizin European Neuroscience Institute (ENI)<br />
Interaktion zwischen Schering AG Dr. Harald Neumann 4/01 4/06<br />
Immun- und Nervenzellen European Neuroscience Institute (ENI)<br />
Entwicklung funktioneller Eigen- Max-Planck-Gesellschaft Dr. Marjan Rupnik 12/00 12/05<br />
schaften in endokrinen Geweben (MPG) European Neuroscience Institute (ENI)<br />
Molekulare Mechanismen synap- Max-Planck-Gesellschaft Dr. Stephan Sigrist 2/01 2/06<br />
tischer Plastizität in Drosophila (MPG) European Neuroscience Institute (ENI)<br />
Bedeutung der subzellulären Ca 2+ - Deutsche Forschungsge- Dr. Lars Maier 1/03 12/04<br />
Homöostase für die Induktion von meinschaft (DFG) „Emmy Abteilung Kardiologie und Pneumologie,<br />
Myokardhypertrophie und -insuffizienz Noether-Programm“ Herzzentrum Göttingen<br />
Cytoskelett-Motorproteine Deutsche Forschungs- Dr. Dieter Klopfenstein 5/03 4/08<br />
gemeinschaft (DFG) DFG-Forschungszentrum CMPB<br />
Induktion von CD 8+ und CD 4+ T-Zell Deutsche Krebshilfe Dr. Roland Schroers 3/03 2/06<br />
antworten gegen die Proteinase 3 „Max-Eder- Abteilung Hämatologie und Onkologie<br />
als potentielle immuntherapeutische Nachwuchsgruppen-<br />
Strategie bei myeloischen Leukämien programm“<br />
Neuronale und axonale Läsionen bei Bereich Dr. Ricarda Diem 10/03 9/06<br />
der Multiplen Sklerose als Hauptur- Humanmedizin Abteilung Neurologie<br />
sachen des persistierenden neuro- Abteilung Neuropathologie<br />
logischen Defizits: Pathomechanismen,<br />
prädisponierende Faktoren,<br />
Früherkennung und Therapiestrategien<br />
635 7
3 636 Forschernachwuchsgruppen | Göttinger Forschungsförderungsprogramm Medizin Junior <strong>Research</strong> Groups | Göttingen <strong>Research</strong> Fund Medicine<br />
Junior <strong>Research</strong> Groups<br />
Title Funding Organisation Group Leader | Department/Institute from to<br />
Homeostasis of the Endosomal VW-Foundation PD Dr. Gabriele Fischer von Mollard 8/98 7/04<br />
Apparatus in Mammalian Cell “Junior <strong>Research</strong><br />
Groups at Universities”<br />
Dept. of Biochemistry II<br />
Wnt and Frizzled induced German <strong>Research</strong> PD Dr. Michael Kühl 1/00 3/02<br />
activation of Ca 2+ -regulated Foundation Dept. of Developmental Biochemistry<br />
signal cascades and their<br />
relevance for the mesodermal<br />
and neural differentiation<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Center 271<br />
Molecular Mechanisms of German <strong>Research</strong> Dr. Markus Missler 5/00 5/04<br />
Synapse Formation and Foundation Dept. of Neuro- and Sensory Physiology<br />
Modulation Collaborative <strong>Research</strong> Center 406<br />
Synaptic vesicle biogenesis German <strong>Research</strong> PD Dr. Volker Haucke 5/00 12/05<br />
Foundation Dept. of Biochemistry II<br />
Collaborative <strong>Research</strong> Center 523<br />
Migration and structural “Bereich Dr. Fred Wouters 7/01 7/06<br />
plasticity of cells Humanmedizin” European Neuroscience Institute (ENI)<br />
Interactions between immune Schering AG Dr. Harald Neumann 4/01 4/06<br />
cells and neurons European Neuroscience Institute (ENI)<br />
Development of function in Max-Planck-Society Dr. Marjan Rupnik 12/00 12/05<br />
neuroendocrine tissue European Neuroscience Institute (ENI)<br />
Molecular and cellular Max-Planck-Society Dr. Stephan Sigrist 2/01 2/06<br />
mechanisms of synaptic<br />
plasticity in Drosophila<br />
European Neuroscience Institute (ENI)<br />
Effects of subcellular German <strong>Research</strong> Dr. Lars Maier 1/03 12/04<br />
Ca 2+ -homeostasis on myocardial Foundation “Emmy Dept. of Cardiology and Pneumology,<br />
hypertrophy and heart failure Noether-Programm” Heart Center Göttingen<br />
Cytoskeleton-Motorproteins German <strong>Research</strong> Dr. Dieter Klopfenstein 5/03 4/08<br />
Foundation Center for Molecular Physiology<br />
of the Brain (CMPB)<br />
Stimulation of CD 8+ and CD 4+<br />
German Cancer Aid Dr. Roland Schroers 3/03 2/06<br />
T cell reponses against “Max-Eder-Junior Abt. Hämatologie und Onkologie<br />
proteinase 3 for immunotherapy <strong>Research</strong> Group<br />
of myeloid leukemias Program”<br />
Neuro- and Axondegeneration “Bereich Dr. Ricarda Diem 10/03 9/06<br />
in Multiple Sclerosis: Humanmedizin” Dept. of Neurology<br />
Molecular Mechanisms, Dept. of Neuropathology<br />
Risk Factors, Diagnosis and<br />
Therapeutic Strategies
GÖTTINGER FORSCHUNGSFÖRDERUNGSPROGRAMM MEDIZIN<br />
GÖTTINGEN RESEARCH FUND MEDICINE<br />
Sprecher/in Gutachterausschuss Forschungsförderungsprogramm<br />
Spokesperson of the Board of Reviewers<br />
Prof. Dr. med. Jutta Gärtner (seit 5/2003)<br />
Abteilung Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie<br />
Prof. Dr. med. Wolfgang Engel (bis 5/2003)<br />
Abteilung Humangenetik<br />
Kurzdarstellung<br />
Das Göttinger Forschungsförderungsprogramm Medizin soll<br />
den wissenschaftlichen Nachwuchs gezielt fördern, das Drittmittelaufkommen<br />
steigern und Leistungsanreize in der Forschung<br />
schaffen. Seit 2000 können einmal jährlich Anträge auf<br />
eine fakultätsinterne Förderung von Projekten und Freistellungen<br />
gestellt werden. In der ersten Förderperiode 2000 standen<br />
1,53 Mio. 1 und ab 2001 stehen jährlich 1,79 Mio. 1 für<br />
das Programm zur Verfügung.<br />
Junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bis 35 Jahre<br />
können für innovative Projekte mit Aussicht auf anschließende<br />
Drittmittelförderung eine Anschubfinanzierung beantragen.<br />
In der Regel erfolgt die Förderung zunächst für ein Jahr<br />
mit der Möglichkeit auf Verlängerung. Mitarbeiter aus klinischtheoretischen<br />
und klinischen Abteilungen, die nicht älter als<br />
38 Jahre sein sollten, können für bis zu zwölf Monate eine Freistellung<br />
von ihren klinischen Aufgaben erhalten, um sich voll<br />
der Bearbeitung eines Forschungsprojektes widmen zu können.<br />
Ab 2003 wird es eine Anschubfinanzierung und Freistellung<br />
speziell für Rückkehrer aus dem Ausland geben.<br />
In 2001 wurde das Programm um eine Schwerpunktförderung<br />
erweitert, die eine gezielte Förderung von Projekten innerhalb<br />
der profilbildenden Forschungsschwerpunkte zum Ziel<br />
hat. In der Förderperiode 2001 wurden Projekte aus den<br />
Schwerpunkten Onkologie sowie Organregeneration und Organentwicklung<br />
gefördert. In <strong>2002</strong> wiederum Projekte aus dem<br />
Schwerpunkt Organregeneration und Organentwicklung. Für<br />
die Förderperiode 2003 können Anträge zu Projekten aus den<br />
Schwerpunkten Onkologie und Pharmakogenetik gestellt werden.<br />
Bestandteil des Programms ist auch die sogenannte Ergänzungsausstattung<br />
bei der, ohne Antragsverfahren, jährlich<br />
ein Drittmittelbonus auf die im Vorjahr verausgabten Drittmittel<br />
an die Abteilungen ausgeschüttet wird. Der für die Ergän-<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Referat Forschung | Administrative Department of <strong>Research</strong><br />
Dr. Reiner Mansch Robert-Koch-Str. 42 D-37075 Göttingen Tel.: +49-551-39-9907 Fax.: +49-551-39-5665<br />
referat.forschung@med.uni-goettingen.de www.humanmedizin-goettingen.de/orga/orga_human_r1_02.html<br />
zungsausstattung jährlich bereitgestellte Betrag lag zwischen<br />
250.000 und 500.000 1 und wird jährlich neu festgelegt.<br />
Abstract<br />
The Göttingen <strong>Research</strong> Funding Programme in Medicine aims<br />
at supporting young scientists, increasing the amount of third<br />
partyfunding and stimulating the research activities within the<br />
Faculty of Medicine. Since 2000, faculty members may annually<br />
apply for an inter-faculty funding of research projects or for<br />
an exemption from clinical duties for the duration of a research<br />
project. In the first funding period in 2000, 1.53 Million1 were<br />
made available for the programme. This increased to 1.79 Million<br />
1 annually from 2001.<br />
Young scientists up to the age of 35 may apply for initial<br />
financing (“Anschubfinanzierung”) from the faculty for innovative<br />
research projects which have the possibility of attaining<br />
subsequent third party funding. Normally, the internal financing<br />
will be made available for the initial period of one year,<br />
with the possibility of an extension for a further twelve months.<br />
Employees from clinical departments up to the age of 38, may<br />
apply for a release from their clinical duties (“Freistellung”), in<br />
order to fully devote their time to their research project. As<br />
of 2003, scientists returning to Göttingen (“Rückkehrer”) following<br />
a research period (minimum twelve months) of abroad<br />
may also apply for both of these support measures offered<br />
by the funding programme.<br />
In 2001, the research funding programme was extended<br />
to include financial support for particular projects which fall<br />
under the profiled research foci of the faculty (“Schwerpunktförderung”).<br />
In 2001, projects from the research areas of Oncology<br />
and Regeneration and Development of Organs were<br />
supported. In <strong>2002</strong>, projects falling under the research focus<br />
Regeneration and Development of Organs were funded. A call<br />
637 7
3 638<br />
Göttinger Forschungsförderungsprogramm Medizin | Kompetenzzentrum Medizintechnik, Biotechnologie und Messtechnik (MBM) | Drittmittelaufkommen<br />
Göttingen <strong>Research</strong> Fund Medicine | Centre of Competence Medical Technology, Biotechnology and Metrology | Third Party Funding<br />
for proposals from the research foci Oncology and Pharmacogenetics<br />
has been announced for the funding period 2003.<br />
The programme also includes a fourth element, known as<br />
“Ergänzungsausstattung” (Supplementary Funding). This priority<br />
rewards the success of the departments in attaining third<br />
KOMPETENZZENTRUM MEDIZINTECHNIK, BIOTECHNOLOGIE UND MESSTECHNIK (MBM)<br />
CENTRE OF COMPETENCE MEDICAL TECHNOLOGY, BIOTECHNOLOGY AND METROLOGY<br />
Vorstand | Board of Directors<br />
Prof. Dr. med. Otto Rienhoff<br />
Abteilung Medizinische Informatik<br />
Prof. Dr. rer. nat. Gerhard Hellige<br />
Abteilung Anaesthesiologische Forschung<br />
Prof. Dr. rer. nat. Hans-Joachim Fritz<br />
Abteilung Molekulare Genetik und Präparative Molekularbiologie, Fachbereich Biologie<br />
Stephan Ferneding<br />
Geschäftsführer der Nanofilm Technologie GmbH<br />
Dipl.-Kfm. Klaus Fischer<br />
Vorstand des Bereichs Humanmedizin für Wirtschaftsführung und Administration<br />
Förderzeitraum | Funding Period: 2001 - 2004<br />
Sekretariat | Office<br />
Ute Schirmer Robert-Koch-Str. 40 D- 37 075 Göttingen Tel: +49-(0)551-39-12740 Fax: +49-(0)551-39-12739<br />
KompMedTec@med.uni-goettingen.de www.kompetenzzentrum-mbm.de<br />
Kurzdarstellung<br />
Das Kompetenzzentrum Medizintechnik, Biotechnologie,<br />
Messtechnik (MBM) ist eine Transfereinrichtung der Georg-August-Universität<br />
Göttingen im Bereich Humanmedizin. Mit der<br />
Gründung des MBM beschreitet die Universität Göttingen seit<br />
2001 neue Wege: Patente und Forschungsergebnisse werden<br />
aktiv vermarktet, das intellektuelle Eigentum der Universität<br />
für die wirtschaftliche Verwertung gesichert und die Forscher<br />
und Wissenschaftler durch eine betriebswirtschaftlich orientierte<br />
Einrichtung bei diesen Themen strategisch und operativ<br />
begleitet. Seit Januar <strong>2002</strong> konnte das Wirkungsfeld für die<br />
Molekulare Biotechnologie über den Bereich Humanmedizin<br />
hinaus auf die Gesamtuniversität erweitert werden.<br />
Die Mitarbeiter des MBM unterstützen Forscher bei der<br />
Verwertung insbesondere der Auslizenzierung ihrer Forschungsergebnisse,<br />
indem sie Kontakte zur Industrie vermitteln.<br />
Gemeinsam mit der Innovationsgesellschaft des Landes<br />
Niedersachsen werden Erfindungen nach ökonomischen und<br />
rechtlichen Gesichtpunkten bewertet und ggf. als Patent angemeldet.<br />
Das MBM sucht geeignete Kooperations- oder<br />
party financing through the payment of a bonus on the amount<br />
of third party funding earned in the previous year. The foreseen<br />
annual amount for this bonus program lies between 250.000<br />
and 500.000 1 and is subject to annual review.<br />
Vertragspartner, begleitet Vertragsverhandlungen und bereitet<br />
in Zusammenarbeit mit verschiedenen spezialisierten<br />
Rechtsanwaltskanzleien die Vertragsabschlüsse und die anschließende<br />
Verwertung vor. Darüber hinaus fördert das MBM<br />
durch eine offensive Kommunikations- und Vermittlungspolitik<br />
die Kontakte zwischen den Wissenschaftlern der Universität<br />
und regionalen sowie überregionalen Unternehmen. Veranstaltungen,<br />
die Kontakte ermöglichen und vertiefen und in<br />
Fachthemen einführen, runden das Dienstleistungsspektrum<br />
des MBM ab.<br />
Das MBM wird durch eine Anschubfinanzierung des Landes<br />
Niedersachsen und den EFRE-Fonds der EU für die Dauer von<br />
drei Jahren gefördert. Danach ist die Gründung einer eigenen<br />
Gesellschaft geplant.<br />
Abstract<br />
The Centre of Competence for Medical Technology, Biotechnology<br />
and Metrology (MBM) is a technology transfer office<br />
of the Faculty of Medicine, Georg-August-University Göttingen.<br />
The University of Göttingen has taken on a new direction with
the establishment of the MBM in 2001: Patents and other research<br />
results and know-how are actively marketed, intellectual<br />
property is protected and secured for commercialisation<br />
and scientists are strategically and objectively supported by<br />
this new economically oriented task force. In January <strong>2002</strong>, the<br />
responsibilities of the MBM were extended to cover aspects of<br />
molecular biotechnology for the entire University.<br />
The MBM team members support researchers in the exploitation<br />
and commercialisation of their research results, by<br />
establishing and mediating close ties to the industry. In cooperation<br />
with Innovationsgesellschaft Universität Hannover<br />
mbH, the MBM evaluates inventions and assists in filing patent<br />
applications. The MBM then looks for suitable co-operation<br />
or contracting parties and accompanies negotiations of license<br />
agreements. In cooperation with different specialised<br />
legalsolicitors, they prepare the conclusion of these contracts<br />
and check the follow-up aspects of their utilisation. Further-<br />
DRITTMITTELAUFKOMMEN<br />
THIRD PARTY FUNDING<br />
Kurzdarstellung<br />
Das Drittmittelaufkommen des Bereichs Humanmedizin ist in<br />
den Jahren <strong>1999</strong> bis <strong>2002</strong> deutlich gestiegen (siehe Tabelle).<br />
Die im Haushaltsjahr <strong>2002</strong> verausgabten Drittmittel beliefen<br />
sich auf 25,1 Mio. 1. Dies ist gegenüber dem Haushaltsjahr<br />
<strong>1999</strong> eine Steigerung um 47%. Die Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft<br />
(DFG-Sonderforschungsbereiche, DFG-<br />
Forschungszentrum, DFG-Graduiertenkollegs, DFG-Einzelanträge)<br />
haben im Jahre <strong>2002</strong> mit 28% den höchsten Anteil am<br />
Drittmittelaufkommen, gefolgt von Zuwendungen der Bundesministerien<br />
(BMBF, BMG, Sonstige BM) mit einem Anteil von<br />
18 %. Drittmittel der Europäischen Union machten 3 % und<br />
Mittel von Stiftungen (Volkswagen-Stiftung, Deutsche Krebshilfe,<br />
Sonstige Stiftungen) 5% der Gesamtsumme in <strong>2002</strong> aus.<br />
Die Drittmittelzuweisungen des Landes aus dem Niedersächsischen<br />
Vorab hatten einen Anteil von 12 % und sonstige Zuweisungen<br />
des Landes einen Anteil von 10 %. Über Auftragsforschung<br />
(z.B. Aufträge, Klinische Studien, Firmenkooperationen)<br />
wurden 12 % der Drittmittel in <strong>2002</strong> eingeworben.<br />
Spenden machten 8 % und sonstige Mittelgeber 4 % aus.<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
more, the MBM promotes contacts between scientists of the<br />
university and surrounding regional enterprises through active<br />
communication and procurement policies. The organisation<br />
of meetings and events to enable and to deepen contacts and<br />
form an introduction to specialised topics, round off the service<br />
spectrum of the MBM.<br />
The MBM is financed for three by the State of Lower Saxony<br />
and the EFRE fund of the European Community. Following<br />
this, it is planned to establish the MBM as a separate university<br />
spin-off company.<br />
Ansprechpartner/innen |Contact<br />
Dr. B. Schwien, Medizin- und Messtechnik Medicine and Metrology, Tel: 39–12742<br />
Dr. J.P. Horst, Biotechnologie Biotechnology, Tel: 39–12920<br />
T. Siegmüller, Informationsveranstaltungen, Öffentlichkeitsarbeit<br />
Tel: 39-12743<br />
Public Relations,<br />
Abstract<br />
A significant increase in the amount of third party funding received<br />
by the “Bereich Humanmedizin” is evident between<br />
<strong>1999</strong> and <strong>2002</strong> (see table). In <strong>2002</strong>, third party funding totalled<br />
25.1 Million1 for the year. This represented an increase<br />
of 47% from the total third party funding received in <strong>1999</strong>. The<br />
German <strong>Research</strong> Foundation (DFG-Collaborative <strong>Research</strong><br />
Centres, DFG-<strong>Research</strong> Centre, DFG-<strong>Research</strong> Training Groups,<br />
DFG-Individual contracts) contributed the largest share of this<br />
external funding (28 %), followed by the Federal Ministries<br />
(BMG, BMBF, Other Federal Ministries) with 18 %. <strong>Research</strong><br />
funding received from the European Union (EU) amounted to<br />
3% and grants from <strong>Research</strong> Foundations (Volkswagen Foundation,<br />
German Cancer Aid, Other Foundations) comprised 5%<br />
of the total sum for <strong>2002</strong>. Third party contributions obtained<br />
from the “Niedersächsisches Vorab” totalled 12 % and other<br />
grants from the State of Lower Saxony contributed a share of<br />
10 %. Commissioned research, for example, grants for commissioned<br />
contracts, clinical trials and industrial cooperations<br />
amounted to 12% of the external funding received. Donations<br />
made up a share of 8% and other grants contributed 4% of the<br />
total third party funding in <strong>2002</strong>.<br />
639 7
3 640 Drittmittelaufkommen | Interne Forschungsevaluation Third Party Funding | Internal Evaluation of <strong>Research</strong><br />
Drittmittel <strong>2002</strong> | Third Party Funding <strong>2002</strong><br />
Spenden<br />
Donations<br />
8 %<br />
10 %<br />
Land<br />
Niedersachsen<br />
State of Lower<br />
Saxony<br />
Stiftungen<br />
Foundations<br />
5 %<br />
Sonstige<br />
Other<br />
4 %<br />
12 %<br />
Niedersächsisches<br />
Vorab<br />
“Niedersächsisches<br />
Vorab” Grant<br />
Europäische Union<br />
European Union<br />
3 %<br />
12 %<br />
Auftragsforschung<br />
Commissioned<br />
<strong>Research</strong><br />
Deutsche Forschungsgemeinschaft<br />
German <strong>Research</strong><br />
Foundation<br />
28 %<br />
18 %<br />
Bundesministerien<br />
Federal Ministries<br />
Drittmittelgeber | Third Party Funding Contributors in 2<br />
<strong>1999</strong> 2000 2001 <strong>2002</strong><br />
DFG (Sonderforschungsbereiche)<br />
DFG (Collaborative <strong>Research</strong> Centres)<br />
3.635.186 3.242.899 3.437.656 2.986.072<br />
DFG (Forschungszentrum) | DFG (<strong>Research</strong> Centre) 738.387<br />
DFG (Graduiertenkollegs) | DFG (<strong>Research</strong> Training Groups) 652.044 680.197 744.287 738.689<br />
DFG (Einzelanträge) | DFG (Individual contracts) 2.571.402 3.304.993 3.150.937 2.679.524<br />
Bundesministerium für Gesundheit (BMG)<br />
Federal Ministry of Health (BMG)<br />
735.810 604.813 297.918 529.701<br />
Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)<br />
Federal Ministry of Education and <strong>Research</strong> (BMBF)<br />
953.270 665.976 1.146.987 3.585.497<br />
Sonstige Bundesministerien | Other Federal Ministries 713.189 802.712 433.012 294.188<br />
Europäische Union (EU) | European Union 723.358 718.533 550.408 772.639<br />
Volkswagen-Stiftung | Volkswagen Foundation 358.089 286.501 297.843 324.923<br />
Deutsche Krebshilfe | German Cancer Aid 370.348 319.823 347.263 390.941<br />
Sonstige Stiftungen | Other Foundations 508.850 491.499 349.821 647.813<br />
Land Niedersachsen | State of Lower Saxony 480.259 747.333 2.648.837 2.404.957<br />
Niedersächsisches Vorab | “Niedersächsisches Vorab” Grant 886.467 1.663.795 904.053 2.957.072<br />
Auftragsforschung | Commissioned <strong>Research</strong> 1.783.876 1.522.919 2.152.331 3.069.793<br />
Spenden | Donations 1.774.500 2.111.362 2.635.195 2.000.873<br />
Sonstige | Other 932.860 1.102.095 1.037.262 936.221<br />
Gesamt | Total 17.079.508 18.265.450 20.133.810 25.057.290
INTERNE FORSCHUNGSEVALUATION<br />
INTERNAL EVALUATION OF RESEARCH<br />
Forschungscontrolling | <strong>Research</strong> Controlling<br />
Cornelia Hönicke<br />
Dr. Claudia Rokohl<br />
Kurzdarstellung<br />
Der Bereich Humanmedizin hat im Jahre 2001 nach Vorbereitung<br />
durch einen Planungsausschuss und Beschluss des<br />
Fakultätsrats im Jahr 2000 erstmals eine interne Forschungsevaluation<br />
der Abteilungen für den Zeitraum 1998-2000 durchgeführt.<br />
Als Werkzeug für die Erfassung und Bearbeitung der<br />
Daten, insbesondere Publikationen, wurde die Software<br />
FACTScience etabliert. Die Ergebnisse wurden nach einer fakultätsinternen<br />
Diskussion im WS 2001/<strong>2002</strong> im August <strong>2002</strong><br />
zu einem Bericht zusammengefasst und den Abteilungsdirektionen<br />
zur Verfügung gestellt. Die Evaluation wird jährlich<br />
fortgeführt; die Ergebnisse des Jahres 2001 liegen vor.<br />
Die Forschungsevaluation soll die interne Transparenz und<br />
den Wettbewerb fördern. Des Weiteren kann sie Ausgangspunkt<br />
für Stärken-/Schwächenanalysen sein und eröffnet die<br />
Möglichkeit Effizienzanalysen der eingesetzten Ressourcen<br />
vornehmen zu können.<br />
Eine vergleichende Erfassung und Bewertung von Forschungsleistungen<br />
setzt ein Evaluationsverfahren voraus, das<br />
der thematischen Heterogenität der Fächer sowie den unterschiedlichen<br />
Rahmenbedingungen in den klinischen, klinischtheoretischen<br />
und theoretischen Fächern Rechnung trägt.<br />
Gleichzeitig muss sich eine interne Forschungsevaluation, die<br />
auch Grundlage für eine leistungsorientierte Ressourcensteuerung<br />
sein soll, auf wenige, quantifizierbare Leistungsindikatoren<br />
beschränken. Die Medizinische Fakultät hat Publikationen<br />
und Drittmittel als Indikatoren zur Bewertung der Forschungsleistungen<br />
der Abteilungen des Bereichs Humanmedizin<br />
ausgewählt.<br />
Das zur Bewertung der Publikationsleistungen angewandte<br />
Verfahren lehnt sich an einen Vorschlag der Arbeitsgemeinschaft<br />
der Wissenschaftlichen und Medizinischen Fachgesellschaften<br />
(AWMF) zur Evaluierung publizierter Forschungsbeiträge<br />
in der Medizin an. Die Bewertung der Journalbeiträge<br />
erfolgte mittels der jährlich im Journal Citation<br />
<strong>Report</strong> (JCR) des Institute for Scientific Information (ISI) veröffentlichten<br />
Impact-Faktoren (IF). Um Unterschiede zwischen<br />
Bereich Humanmedizin Göttingen <strong>Forschungsbericht</strong> <strong>Research</strong> <strong>Report</strong> <strong>1999</strong> - <strong>2002</strong><br />
Referat Forschung | Administrative Department of <strong>Research</strong><br />
Dr. Reiner Mansch Robert-Koch-Str. 42 D-37075 Göttingen Tel.: +49-551-39-9907 Fax.: +49-551-39-5665<br />
mansch@med.uni-goettingen.de crokohl@med.uni-goettingen.de cornelia.hönicke@med.uni-goettingen.de<br />
den Fächern zu berücksichtigen, wurde eine fachspezifische<br />
Gewichtung dieser Impact-Faktoren vorgenommen. Die nicht<br />
im JCR gelisteten Journale sowie Buchbeiträge und Monographien<br />
erhielten eine äquivalente Bewertung.<br />
Bei den Drittmitteln wurden die in einem Kalenderjahr pro<br />
Abteilung verausgabten Drittmittel zu Grunde gelegt. Entsprechend<br />
der Qualität ihres Begutachtungsverfahrens sind<br />
die Drittmittelgeber in drei Kategorien eingeteilt und mit Faktoren<br />
gewichtet worden.<br />
Um die unterschiedliche personelle Ausstattung der Abteilungen<br />
zu berücksichtigen, wurden die Drittmittelausgaben<br />
und Publikationsleistungen zur Zahl der Planstellen für Forschung<br />
und Lehre in Bezug gesetzt.<br />
Auf Basis der erhobenen Evaluationsdaten wurde im Februar<br />
2003 ein in der Forschungskommission beratenes, evaluationsbasiertes<br />
Modell der leistungsorientierten Mittelvergabe<br />
(LOM) vorgestellt und vom Fakultätsrat befürwortet. Mit<br />
diesem Modell soll ein Einstieg in die leistungsorientierte<br />
Mittelvergabe der Sachmittel erfolgen. Ab 2003 werden Sachmittel<br />
nach dem neuen Verteilungsmodell vergeben. Entsprechende<br />
Konzepte für die Personal- und Investitionsmittel in<br />
Forschung und Lehre sollen folgen.<br />
Abstract<br />
In 2001 the “Bereich Humanmedizin” performed an internal<br />
evaluation of research in the departments for the period 1998-<br />
2000. The methodological concept of this internal evaluation<br />
had been proposed by a planning committee and was agreed<br />
to by the faculty in 2000. In order to collect and process the relevant<br />
data, especially publications, the software FACTScience<br />
was established. The results were summarised in a report and<br />
published in August <strong>2002</strong> for internal use only following critical<br />
discussion during the winter semester 2001/<strong>2002</strong>. The<br />
evaluation will be carried out on a yearly basis. The results<br />
for 2001 have been available since January 2003. The internal<br />
evaluation of research aims at increasing transparency with-<br />
641 7
3 642 Drittmittelaufkommen Internal Evaluation of <strong>Research</strong><br />
in the faculty and stimulating scientific competition. Furthermore,<br />
the evaluation can be used as a basis for the analysis<br />
of strengths and weakness and provides the faculty with the<br />
possibility of analysing the efficiency of each department.<br />
In order to carry out a comparative registration and evaluation<br />
of research activities, an evaluation procedure is required,<br />
which takes into account the heterogeneous nature<br />
of the different disciplines within the medical faculty and the<br />
varying general conditions in clinical, clinical-theoretical and<br />
theoretical departments. At the same time, an internal research<br />
evaluation should be restricted to a few, easily quantifiable,<br />
indicators. The “Bereich Humanmedizin” opted to<br />
base its evaluation procedure on publications and third party<br />
funding, using these elements as indicators for the evaluation<br />
of research in the departments.<br />
The procedure used to assess the quality of publications<br />
follows a proposal from the “Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftlich<br />
Medizinischer Fachgesellschaften” (AWMF). The<br />
evaluation of journal articles as proposed by the AWMF is<br />
based on the Journal Impact Factor (IF), published annually<br />
by the Institute for Scientific Information (ISI) in the Journal<br />
Citation <strong>Report</strong> (JCR). In order to allow for the differences between<br />
disciplines, the impact factor for each publication is<br />
divided by the mean impact factor of the category in which the<br />
journal is listed in the JCR. This “weighting” balances the specific<br />
differences in publication culture between the disciplines.<br />
Book contributions, monographs and journals which are not<br />
listed in the JCR are scored using an equivalent evaluation.<br />
The assessment of the third party funding is based on the<br />
total amount of third party funding received by each department<br />
per calendar year. The suppliers of the third party funding<br />
are divided into three categories and “weighted” according<br />
to the quality of the evaluation process of the respective<br />
research organisations.<br />
In order to take differing numbers of personnel in each department<br />
into account, the amount of funding and the score<br />
reached for publications is set off against the number of permanent<br />
positions within the department.<br />
On the basis of the results of the internal evaluation, the<br />
faculty agreed to implement a result-orientated model for the<br />
allocation of resources in February 2003. As of 2003, resources<br />
for consumables will be allocated according to this new model.<br />
Similar concepts for the allocation of human resources and<br />
investment resources are expected to follow.<br />
Zahl der für die interne Forschungsevaluation<br />
bewerteten Publikationen<br />
1998 <strong>1999</strong> 2000 2001 Gesamt<br />
Journalbeiträge* 882 910 859 861 3.512<br />
Monographien 12 16 28 14 70<br />
Buchbeiträge 130 114 139 170 553<br />
Gesamt 1.024 1.040 1.026 1.045 4.135<br />
*(JCR-gelistet und ungelistet)<br />
Number of publications assessed in the<br />
internal research evaluation<br />
1998 <strong>1999</strong> 2000 2001 Total<br />
Journal articles* 882 910 859 861 3.512<br />
Monographs 12 16 28 14 70<br />
Book Chapters 130 114 139 170 553<br />
Total 1.024 1.040 1.026 1.045 4.135<br />
*(JCR-listed and unlisted)
Georg-August-Universität Göttingen<br />
Stiftung Öffentlichen Rechts<br />
Bereich Humanmedizin<br />
Universitätsklinikum • Medizinische Fakultät<br />
Robert-Koch-Straße 40<br />
37075 Göttingen<br />
Tel: 0551 / 39 - 9910<br />
Fax: 0551 / 39 - 9960<br />
www.humanmedizin-goettingen.de