PDF-Dokument - Plasmozytom / Multiples Myelom Selbsthilfegruppe ...

Entwicklungen in der Diagnostik und
Therapie des multiplen Myeloms
Hermann Einsele
Medizinische Klinik und
Poliklinik II
Universitätsklinikum Würzburg

Multiples Myelom
Epidemiologie
• 1% aller bösartigen Erkrankungen
• Inzidenz: 4 pro 100.000 ↑
• Altersmedian: > 60 Jahre
• Umweltfaktoren
•Strahlenexposition
•Infektionen (HHV8) ??
•Noxen

Monoklonale Gammopathie
ca. 3% der über 70 Jährigen
ca. 1,5% der über 50 Jährigen

MGUS: Langzeitverlauf
„Progression“: Progression“: Inzidenz von Plasmozytom, Amyloidose, M. Waldenström oder
lymphoproliferativen Erkrankungen
(Mayo Klinik, n=1384 Pat.)
Langzeitdaten: Pogreßrate ca. 1 % pro Jahr
auch nach 30 Jahren!
NEJM 2002

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz*
Stabil
Langzeitbeobachtung (20-35 Jahre)
Patienten der Mayo-Klinik (n=241)
Progreß
Tod
(nicht krankheitsassoziiert)
Lymphom
Makroglobulinämie
Amyloidose
Plasmozytom
* Ca. 3% der Pat > 70 J.
ca. 1,5% der Pat. >50 J.

Hyperviskosit
ät
Knochendestrukti
on
(75% der
Patienten)
Klinik des
Multiplen
Myeloms
Infektion
häufigste
Todesursache
Anämie > 50%
Myelomnier
e
Nierenfunktionsstör
ung initial: 50%
im
Verlauf Dialysepflichtigkeit
bei 50%
Nephrokalzino
se

Hyperviskositätssyndrom bei
Paraproteinämien
• 33% der Patienten mit M. Waldenström
• 10-20% der IgA-Myelome
• Selten bei IgG 3 -Myelomen
Klinische Manifestationen:
- Blutungen (Mund, Nase)
- Verschwommensehen
- Parästhesien
- Kopfschmerzen
- Herzinsuffizienz
⇒ ev. Plasmapherese

Multiples Myelom
Stadieneinteilung (Durie und Salmon)
Stadium I
Unauffälliger Knochen,
solitäre Osteolyse
IgG 7 g/dl
IgA >5 g/dl
Urin-Leichtketten >12
g/24h
Hb 3 mmol/l

Therapieindikation beim Multiplen
Myelom
CRAB-Kriterien
Hyperkalzämie (C)
Niereninsuffizienz (R)
Anämie (A)
Osteolysen/-penie (B)
Andere Symptome
> 0,25 mmol/l oberhalb des
oberen Normwertes (> 2,75
mmol/l entspricht 11,0 mg/dl)
Serum-Kreatinin > 173 mmol/l
(>1,9 mg/dl)
Hb 2 g/dl unter dem unteren
Grenzwert (oder < 10g/dl)
Osteolyse oder Osteoporose mit
Kompressionsfraktur (CT, NMR)
Symptomatische
Hyperviskosität, Amyloidose,
rezidiv. Infektionen
(> 2 Episoden/12 Monaten)

Kriterien beim Multiplen Myelom für
systemische Therapie (CRAB)
• Vorhandensein eines M-Komponenten a im Serum und/oder Urin plus
klonale Plasmazellen im Knochenmark und/oder ein dokumentiertes
klonales Plasmozytom
• PLUS ein oder mehr der folgenden Kriterien:
– Ca (411.5 mg/dl) [42.65 mmol/l]
– Niereninsuffizienz (Crea >2mg/dl) (>177 mmol/l)
– Anämie

Häufigkeit von
Osteoporose/Osteolysen bei
Patienten mit MM (79%)
Häufigkeit nach Lokalisation
Wirbelkörper
Schädel
Sternum
Rippen
Becken
proximale
Humeri
proximale
Femura

Osteolyse/Osteopenie beim Multiplen
Aktivierung
der
Osteoklasten
Myelom

Bisphosphonattherapie beim MM
Chemie: synthetische Analoga der endogenen
Pyrophosphate
Wirkung: a. Osteoklastenfunktion/
� Aufnahme der Bisphosphonate
� Schädigung/Zerstörung der
Osteoklasten
b. Bindung an Hydroxyapatit
� verhindert Auflösung der
Hydroxy- apatitkristalle
� Knochenstabilität

Bisphosphonate beim MM
Berenson et al. JCO 9/2002
Indikation: Osteolytische Läsion bei konventioneller
Röntgendiagnostik
auch bei: Osteopenie
nicht bei: solitärem Plasmozytom, MM
Stadium I ohne Osteolyse,
MGUS
Therapie: Pamidronat 90 mg (≥ 2 h Infusionsdauer)
Zolendronat 4 mg (≥ 15 min. Infusionsdauer)
Bei Niereninsuffizienz: bis Serum-Crea < 265 µmol/l
(

Bisphosphonat (Zoledronat)-Therapie im Rahmen der
DSMM X + XI Studie
- Maßnahmen zur Prophylaxe von Kiefer-Osteonekrosen (KON) -
Hintergrund:
Myelom-Patienten sind Hochrisikopatienten für das Auftreten von KON (Inzidenz 1,8-
12,8%):
Intravenöse, hochdosierte, langfristige BP-Medikation mit hochpotenter Substanz bei
maligner Grunderkrankung
Diagnose Induktion 1.HD-Mel 2.HD-Mel Konsolidierung Abschluß-Staging
(DSMM XI)
Zometa 4mg i.v./15min alle 4 Wochen Zometa 4mg i.v.
alle 3 Monate
14 Tage*
Recall alle 6
Primärvorstellun
Monate
g
� klin. Untersuchung/Röntgen
� Beratung/Aufklärung
� Sanierung pot. entz. Prozesse im intraoralen
Schleimhaut- u. Kieferbereich
� Glätten scharfer Knochenkanten
� Restaurative Maßnahmen an erhaltungswürdiger Zähne
� Überprüfung Zahnersatz (Druckstellen)
� ggf. invasive prophylaktische Zahnentfernungen
Zahnarzt/Kieferchirurg
* Ausnahme: Patienten mit
Nachsorge
bis
Progress/Rezidiv

Inzidenz:
Nierenfunktionsstörungen
bei Patienten mit MM
b. > 50% Patienten mit neudiagnostiziertem
MM
c. bei fortgeschrittenem MM:
ca. 50% d. Patienten werden im Verlauf
urämisch
Zweithäufigste Todesursache:
nach infektiösen Komplikationen:
Niereninsuffizienz

Therapie der Plasmozytomniere
- Chemotherapie � BJP
- Flüssigkeitszufuhr (> 2 - 3 l/d)
- Urinalkalisierung
- Therapie von Hyperkalzämie/urikämie/HWI
- Vermeidung von:
- NSAR
- Röntgen-KM
- nephrotox. AB
- Furosemid (in hohen Dosen)

Therapie der Plasmozytomniere
Prognose:
- kompensierte Niereninsuffizienz (> 50%
normalisiert)
- dialyse-pflichtige Niereninsuffizienz (20%
normalisiert)
günstige Prognose der Nierenerkrankung:
- normal große Niere
- geringer tubulointerstitieller Schaden
- korrigierbare Faktoren
aber: Nierenbeteiligung: schlechte Prognose
� mittleres Überleben: 18-20 Monate

Bedeutung von Infektionen
häufigste Todesursache
- deutlich häufiger als:
- Niereninsuffizienz
- Blutungsneigung
verschlechtern die Prognose
- Chemotherapie
verzögert/
verhindert -
eingesetzt AB �
Nierenfunktion verschlechtern

Phasen unterschiedlicher
Infektionsanfälligkeit
Initialphase vor Chemotherapie:
- Infektionen des
Respirationstraktes (S.
pneumoniae, H. influenzae)
Hochrisikophase:
Erste 2 Mo. nach CTX: 4 – 5x erhöhte
Infektionsrate
Postchemotherapiephase:
Ansprechen auf CTX bestimmt die

Prophylakt. Antibiose bei Patienten mit
MM
Pat. mit Infekt
Monat 1-2
Monat 3
Bakterielle
Monat Infekte 1-2
Monat 3
Infekt-bedingte
Mortalität
Ogden et al. 1996
Kontrollgrupp
e
10
5
9
5
4
AB-
Gruppe
3
2
1
1
1
Signifikanz
0,026
n.s.
0,004
n.s.
0,184
TMP-SMX während der ersten drei Monaten nach initialer CTX

Grippeschutzimpfung bei MM
Subvirionvakzine, 50 Pat.
Infektiöse
Komplikationen
Infektionen des
ORT
Dauer febriler
Episoden
Pneumonien
Musto et al.
1997
vakzinierte
Pat.
32%
5 d
0
nicht-geimpfte
Pat.
72%
12d
4 (2 letal)

New International Staging System 1
Stage
I
II
III
Criteria
Serum β2M < 3.5 mg/dL
Serum albumin >3.5
g/dL
Not I or III
Serum β2M > 5.5 mg/dL
Median
Survival
62 months
45 months
29 months

Wirkmechanismus neuer anti-Myelomwirksamer
Medikamente

Einsatz neuer Medikamente
1. Im Progress:
– Monotherapie vs. Kombinationstherapie
2. In der Primärtherapie
– Konventionelle Therapie
3. Einsatz im Rahmen von Transplantationskonzepten
- Induktions- oder Erhaltungstherapie, evtl.
auch im Rahmen der
Konditionierungstherapie

Aktivität der Monotherapie mit
Thalidomid beim refraktären/rezidivierten
MM
Studie
Singhal et al.
Weber et al.
Durie and Stepan
Juliusson et al.
Kneller et al.
Rajkumar et al.
Shima et al.
Neben et al.
Sabir et al.
Cheng et al.
Schiller et al.
Pat. Zahl
84
44
33
19
17
16
13
11
10
9
8
Dosis (mg)
200-800
200-800
50-400
200-800
200-800
200-800
100-800
400
200-800
200
200-800
Ansprechrate (%)
32
25
24
47
65
25
54
27
70
78
50

Lenalidomid (Revlimid)
• Thalidomid-Analog (IMiD)
• 50 000x stärkere TNFα- Inhibition
• 200-1000x stärkere Zytokinmodulation � IFNgamma
• weniger nicht-hämatologische Toxizität, PNP,
Sedierung
Aber: CC-5013 stärkere (Lenalidomid)
Myelotoxizität Thalidomid

Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE):
- Hohe Tumormasse (Primärtherapie!)
- Begleitende Chemotherapie (Anthrazykline!)
- HD-Dex
- Erythropoetin
- Höheres Lebensalter
Therapie
Thromboembolische Komplikationen
- Anamnese von VTE, Thrombophilie
Empfehlungen zur Prophylaxe:
- Insbesondere wichtig in den ersten 4 – 6 Mo
- Keine Evidenz, ob LMWH > ASS
- Entweder ASS 100 mg/die oder LMWH wie b. Standardrisiko
Palumbo, Dimopoulos, Knop et al., subm. IMW 200

Weitere Supportivmaßnahmen unter
Revlimid
• Antibiotische Prophylaxe
- erste 3 Zyklen mind. (evtl. gesamte Therapiedauer)
� Gyrasehemmer oder Cotrimoxazo
• Bei Neutropenie
- < 500/μl � G-CSF
- vor Therapie mind. 1.000 -1.500/μl
• Bei Thrombozytopenie
- vor Therapie > 100.000/μl
- T z < 50.000/μl � Stopp Aspirin

Lenalidomid bei Niereninsuffizienz
Kreatininclearance Dosis Lenalidomid
> 50 ml/min 25 mg/die
< 50 ml/min, aber > 30 ml/min 10 mg/die
< 30 ml/min 15 mg jed. 2. Tag
ESRD + HD 15 mg 3x pro Woche nach
HD
Fonseca, ASH 2006

Lenalidomide [Revlimid], Adriamycin, and
Autologous transplantation
Auto→ Auto allogeneic transplantation
Conventional therapy
Bortezomib
Thalidomide
Cytogenetic analysis available
Del (13)
Dexamethasone (RAD)
Patient characteristics as of Nov. 2006
Sex (male/female)
Patient accrual:
Phase I part N = 24
Phase II part (ongoing) N = 34
Total: N = 58
Median age, y (range)
Median no of prev. therapies
(range)
33/25
64 (44 – 77)
3 (1-3)
44
6
8
14
12
23
12
Knop et al., #408

N
30
25
20
15
10
5
0
Lenalidomide [Revlimid], Adriamycin, and
n=2
Dexamethasone (RAD)
Evaluable for Response: n = 37
n=28
CR PR MR SD PD
ORR = 84%
n=1 n=1
n=5
Knop et al., #408

Retreatment mit Bortezomib beim MM:
US Oncology retrospektive Analyse
•Wirksamkeit: Ansprechen
– 56% ≥ PR (44/78) nach initialer Bortezomib-Therapie (26% ≥ VGPR)
– 20% (17/85) Ansprechen auf Retreatment (5% ≥ VGPR)
� Patienten mit ≥ PR: bei 1. Therapie: 31% (12/38) Ansprechen auf
Retreatment
� Patienten mit < PR bei 1. Therapie: 13% (3/24) Ansprechen auf
Retreatment
•Sicherheit: Therapieabbruch aufgrund Toxizität 39% bei der
Ersttherapie vs 27% beim Retreatment
•Zusammenfassung: Bortezomib “retreatment” des MM ist sicher
und effektiv, mit vorhersebaren Toxizitäten.
•Einige Patienten, die auf die initiale Therapie nicht angesprochen hatten,
sprachen auf die zweite Therapie an.
Conner, T, et al. ASH 2006, abstract # 3531

Varicella Zoster Virus Reaktivierung unter Bortezomib
Gr. 3/4
Retrospektive Auswertung der APEX – Studie
Herpes zoster, alle Schweregrade (n)
Mediane Dauer ab Therapiestart
Häufigkeit and. Opport. Infektionen
Bortezomib
13% (42/331)
1.8% (6/331)
31 Tage
23%
HD- Dex
5% (15/332)
1.5% (5/332)
51 Tage
⇒ Generelle Aciclovir-Prophylaxe empfohlen;
Senkung d. Inzidenz auf 4% möglich
20%
p
0.0002
n.s.
0.221
Chanan-Khan # 3535
-

Bortezomib
/Dexamethason/Cyclophosphamid beim
rezidiv./refraktärem Myelom
DSMM VI
Bortezomib 1,3 mg² mg² IV
Dexamethason 20 mg PO
Cyclophosphamid 50 mg PO
Tag
1 2 3 4 5 6 7
8 9 1
0
Multizentrisch
Phase 2
PD unter/nach Primärtherapie
1 2 3 4 5 6 7
8 9 1
0
X ≤ 8 Therapiezyklen
1
1
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
7
1
8
X ≤ 3 Erhaltungszyklen
Ansprechrate: > 80%
1
9
2
0
2
1
2
2
2
3
2
4
1
1
2
5
1
2
2
6
1
3
2
7
1
4
2
8
1
5
2
9
1
6
3
0
1
7
3
1
1
8
3
2
1
9
3
3
2
0
3
4
2
1
3
5

Strategien der Optimierung der
konventionellen Therapie
Melphalan
/Prednisol
on
+
Thalidomid
oder
Bortezomib
oder
Lenalidomid

Newly diagnosed MM
patients > 65 years
Response
CR + nCR
PR
ORR
CR
nCR
EFS, at 2 yr
PR (> 50%), nCR (IF+), CR (IF–)
Primärtherapie
MP-Thalidomid vs. MP bei älteren Patienten
R
MPT arm (median age 72 years)
Melphalan 4 mg/m 2 (7 days/month)
Prednisone 40 mg/m 2 (7 days/month)
Thalidomide 100 mg/day (continuously)*
MP arm (median age 72 years)
Melphalan 4 mg/m 2 (7 days/month)
Prednisone 40 mg/m 2 (7 days/month)
MPT, %
(n = 129)
28
16
12
40
76
54
MP, %
(n = 126)
7
2
5
34
48
27
p Value
< 0.001
< 0.001
< 0.001
Palumbo et al, Lancet 2006

Newly diagnosed MM
patients > 65 years
Gesamtüberleben
Primärtherapie
MP-Bortezomib (VMP) vs. MP bei älteren Patienten
R
VMP arm
Bortezomib 1,3 mg/m² d 1, 4, 8, 11, 22, 25,
29, 32
Melphalan 9 mg/m2 (d1)
Prednisone 60 mg/m2 (d 1-4)
MP arm
Melphalan 9 mg/m2 (d1)
Prednisone 60 mg/m2 (d 1-4)
Zeit (Monate)
RR 89 %
RR 35 %
Mateos et al, Blood 2006

Lenalidomid Plus Melphalan/ Prednison
bei Patienten mit de novo MM > 70-75
Jahre
Toxizität v.a.
Myelotoxizität
– Thrombozytopenie
– Leukopenie
Thromboembolisch
e
Komplikationen bei
3%
• Ansprechrate nach 3
Zyklen: 95%
Minor response
Stable disease
25%
5%
Complete response
Partial response
10%
60%
Palumbo A, et al. ASH 2006. Abstract 785

Langzeitüberleben nach Auto-SZT
15J. OS
20%
15J. OS 0%
Barlogie et al. 2006

Einfache vs Doppel-Hochdosistherapie
Attal et al., NEJM 2003
403 Pat. mit MM St. II/III, Alter < 60 J. , 45
Zentren
VAD
VAD
VAD
VAD
VAD
VAD
Mel 140 + SZT
TBI (8Gy)/ Mel 140 + SZT TBI (8Gy)/ Mel 140 + SZT

IFM 94: SURVIVAL und EFS
Attal M et al, N Engl J Med 2003
OS : p< 0.02
46 46 %
26%
B
A
B
A
OS : p < 0.001
Response 1T90%
B
A

Mel 100 vs MP bei Pat. >60J. mit MM II/III
Matched Pair Analyse
2-3x VAD
Cy4
2-3x
Mel100
Therapie
6x MP
Palumbo et al. Blood 1999

Behandlung der Resterkrankung
α-Interferon
Bortezomib
Thalidomide
HD
Lenalidomide
Chemotherapie*
(minimale) Resterkrankung
* molekulare CR bei ca. 7% →
resultiert in PFS von 110 Mo. (vs. 35 Mo.) bei diesen Patienten.

Bortezomib – AD
Thalidomid – AD
Thal-CycloDex
Vel-CycloDex
Strategien der Optimierung der
Hochdosistherapie
Induktionstherapie Erhaltungstherapie
Mel 200 Mel 200
Thalidomid
Bortezomib
Lenalidomid

Protokoll für Pat. mit de novo MM < 60 J. - DSMM XI
1. HD-Mel
200 mg/m²
High risk Standard
risk
yes no
Dex
VelCyDex
VelCyDex
VelCyDex
IEV
Allo-SCT 2. HD-Mel 200 mg/m²
R
HLA identical/UD
R
2. HD-Mel
200 mg/m²
Nil Vel weekly Nil Vel weekly
Nil
Vel weekly
R

Patienten ≤
65 J, ED
symptomat
. MM
(N = 480)
R
Primärtherapie
Induktionstherapie mit Vel/Dex vs. VAD: IFM 2005-01
4xVAD
2xVAD
2xVel/Dex
4xVel/Dex
2 x DCEP
2 x DCEP
* Zweite HD-Therapie oder allogene SCT bei < VGPR
Melphalan + ASZT *
Melphalan + ASZT *
Melphalan + ASZT *
Melphalan + ASZT *
Harousseau et al., #56, ASH 2006

CR/nCR
CR
VGPR
PR (incl VGPR)
CR+PR
Primärtherapie
Induktionstherapie mit Vel/Dex vs. VAD: IFM 2005-
Induktionstherapie
VAD
n=82
9%
4%
17%
59%
67%
01
• Vel/Dex: höhere Rate an CR/nCR
Vel/Dex
n=79
20%
9%
23%
62%
82%
Kein DCEP
n=78
11%
3%
26%
68%
79%
Konsolidierung
• CR/nCR Raten waren bei schlechter Prognose mit Vel/Dex höher
• DCEP: höhere CR/nCR Rate
• Stammzellseparation mit Vel/Dex problemlos
• Keine höhere Tox!
DCEP
n=64
28%
14%
13%
61%
89%
Harousseau et al., #56, ASH 2006

Bringt intensivierte Induktion besseres Ergebnis
nach SZT?
Thalidomide/Bortezomib-based Induction Therapy
%
100
80
60
40
20
0
CR nach Tandem Mel200
43
64
81
TT1 TT2 TT3
Induktionstherapie ohne +Thalidomid
+Bortezomib
Barlogie et al. 2006

Protokoll für Pat. mit de novo MM < 60 J. - DSMM XI
1. HD-Mel
200 mg/m²
High risk Standard
risk
yes no
Dex
VelCyDex
VelCyDex
VelCyDex
IEV
Allo-SCT 2. HD-Mel 200 mg/m²
R
HLA identical/UD
R
2. HD-Mel
200 mg/m²
Nil Vel weekly Nil Vel weekly
Nil
Vel weekly
R

Tandem-Melphalan vs. Auto/Mini-Allo SCT
beim Hochrisiko-MM
Moreau P. et al. for IFM 99, BLOOD 2006
Pat. mit MMII/III
– FISH 13
– ß2m > 3mg/dl
� bisher OS nur 2 J.
VAD x 4
Cy 4g/m²
Mel 200 + Auto SCT
HLA-id. Sib.
nein ja
Mel 220 + Auto-SCT
± Anti-IL6AK
(n=105)
Flu/Bu 8 + ATG +
Allo-SCT
(n=45)

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
EFS (Intention to Treat) IFM9903 vs
IFM9904
Moreau P et al, Blood 2006
p= 0.15
Median 29 vs 22 months
Age
Sex M/F
β2mic
G/A/BJ
Albumin
Hb
0
0 10 20 30 40 50
MM de novo avec β2 microglobulin >3mg/l and deletion 13
IFM9903
N = 47
54
21/26
4.1
27/14/6
38
9.4
IFM9904
N = 128
IFM 9904
IFM
9903
56
66/62
4.8
73/35/20
38.1
9.6
p
.09
.42
.12
.43
.73
.51

DSMM V: Multizentrische Therapiestudie
des Multiplen Myeloms
HLA-identer Spender
RIC-Allo-SZT
Hochrisiko
del 13
ja nein
2. HD-
Therapie
Induktionstherapie
1. HD-
Therapie
Standardrisiko
2. HD-
Therapie
IFN α

Überleben der Hoch-Risiko-Patienten
Auto vs. Allo SCT
Days

DSMM XII – First Line Treatment
RAD RAD RAD RAD IEV
Mel 200
mg/m²
PBSCT
High-risk
standard-risk
Allo-SCT
Treo/Flu
Mel 200
mg/m²
0 4 8 12 16 22 30-34 30 34 38-40 38 40
R-Maint Maint.
R-Maint Maint.

Empfehlungen zur Therapie des
Patienten mit MM
• Autologe Stammzelltransplantation
– Alter bis 70 Jahre (bei fehlender Co-Morbidität)
– Doppelhochdosistherapie (140 – 200 mg/m 2
Melphalan)
– Erhöhung der Remission vor SZT durch Addítion der
neuen
Substanzen zu AD/CD
– Verlängerung des EFS/OS durch Erhaltungs-
/Konsolidierungstherapie mit neuen Substanzen

Aktuelle Empfehlungen zur Therapie des
Patienten mit MM
• Allogene Stammzelltransplantation
– Bei Patienten mit chemosensitivem
Progress
nach autologer SZT
– In der Primärtherapie bei
Hochrisikopatienten
im Rahmen von Studien
• Konventionelle Therapie (MP)
– Pat. > 70 Jahre
– Zusätzliche Gabe der neuen Substanzen
erhöht
die Ansprechrate und das EFS/OS

Bortezomib
1,0–
1,3mg/m²
Cyclophosphami
d 2x200mg/d
Dexa 20–
40mg/d T 1 - T
4
Kombinationstherapie
Revlimid/Bortezomib
Bortezomib
1,0–
1,3mg/m²
Bortezomib
1,0–
1,3mg/m²
T1 T4 T8 T11
Bortezomib
1,0–
1,3mg/m²
Lenalidomid T1 – T 21 10 – 25mg/Tag

Neue Substanzen
MMRC Survey: 84 Substanzen in der Entwicklung, davon
37 Phase I/II Studie
1. Neue Proteosom-Inhibitoren: PR-171, NPI 0052
2. FGFR3-Inhibitoren: TKI-258, PKC412
3. BLC2-Inhibitoren: 6x015-070, ABT 737
4. HDAC: LBH 589, SAHA, PXD101
5. HSP90: 17-AAG, IPI 504
6. mTOR: RAD001, CCI 779, AP 23573
7. Antikörper: TRAIL, CD40, IGF, Cetuximab

T
1
Monotherapie mit HDAC-Inhibitor
Tag 1
LBH589 1xtg an den Tagen
1,3,5,8,10,12,15,17,19
T
3
T
5
T
8
T
10
T
12
T
15
T
17
T
19
Tag
21

Cetuximab beim fortgeschrittenen
Multiplen Myelom
Start Dosis: 400mg/m 2 (200ml/m 2 )
Epidermal Growth Factor Rezeptor wird auf MM-Zellen
exprimiert – auch auf Zellen des KM-Microenvironment
In vitro: Blockade des ErbB-Pathways
(pan-ErbB-Inhibitor, IRESSA)
→ Apoptose von 10/14 bzw. 4/14 von primären MM-Zellen

Phase II Studie mit Tanespimycin (KOS-
953) und Bortezomib
• Tanespimycin (KOS-953, 17-AAG) ist ein Hitzeschock-Protein
90 (HSP90) Inhibitor, akzeptables NW-Profil in Phase I-Studie
• Präklinische Studien: synergistische Aktivität von
Tanespimycin und Bortezomib
• Phase II von Tanespimycin in Kombination mit Bortezomib bei
Patienten mit rezidiv./refraktärem MM
• Startdosis von Tanespimycin war 100 mg/m 2 und Bortezomib
0.7 mg/m 2, beide Medikamente an Tag 1, 4, 8 und 11 alle 21
Tage verabreicht, Bortezomib wurde vor Tanespimycin
gegeben
• -> Wirksamkeit auch bei Bortezomib-refraktären Patienten
Richardson P, et al. Blood 2006; 108: Abstract 406

Arm
A:
Arm
B:
Arm
C:
Kombination von HSP70-Inhibitor und
Bortezomib
Bortezomib
1,3mg/m²
tanespimyci
n 340 mg/m²
tanespimyci
n 175 mg/m²
tanespimyci
n 50 mg/m²
Bortezomib
1,3mg/m²
tanespimyci tanespimyci
n 340 mg/m² n 340 mg/m²
tanespimyci
n 175 mg/m²
tanespimyci
n 50 mg/m²
Bortezomib
1,3mg/m²
tanespimyci
n 175 mg/m²
tanespimyci
n 50 mg/m²
T1 T4 T8 T11
Bortezomib
1,3mg/m²
tanespimyci
n 340 mg/m²
tanespimyci
n 175 mg/m²
tanespimyci
n 50 mg/m²
Tag 1 Tag
21

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