Influence of mutational status in CLL after autologous stem cell ...

S 

Aggressive und indolente Lymphome : 

- Pathophysiologie 

- diagnostische und klinische Aspekte 

- Therapieoptionen 

12/2011 

Stefan Mahlmann 

Medizinische Klinik I 

Westpfalz-Klinikum GmbH

DD Lymphknotenschwellung 

• Periphere, meist stammnahe Lymphknoten (70%) 

– Metastasen regionaler Tumoren 

– Lokalinfiltration 

– Infektionskrankheiten (Mononukleose, Toxoplasmose, 

Röteln, HIV-Infektion u.a.) 

• Mediastinale Lymphknoten (isoliert in 10%) 

- Hilus-Tbc 

- M.Boeck 

- Bronchial-Ca 

• Abdominale Lymphknoten (isoliert in 5%) 

- Magen-Darm-Tumoren

Merke: 

Jede länger als 3 Wochen anhaltende 

unklare Lymphknotenvergrößerung muß 

abgeklärt werden: 

Biopsie (zur Histologiegewinnung) 

Lymphknotenentfernung (zur besseren 

Histologiegewinnung, nicht als Therapie)

Zentroblastisches Lymphom Kiel 

Diffus großzellig REAL

Extranodale Non-Hodgkin-Lymphome 

Inzidenz ~ 6 : 100.000 (~ 1/3 aller NHL) 

Sutcliffe et al, 1992

Non-Hodgkin-Lymphome 

Klassifikationen - Historische Entwicklung 

Kiel-Klassifikation Working Formulation REAL / WHO-Klassifikation

Peripheres T-Zell-Lymphom 

Mantelzell-Lymphom 

6% 

Non-Hodgkin-Lymphome: 

Häufigkeit der Subtypen 

7% 

SLL 

6% 

andere 

17% 

MALT 

8% 

Follikuläres Lymphom 

22% 

DLBCL 

34%


Ursachen und begünstigende Bedingungen 

Mikroorganismen Immundefekte 

Viren (EBV, HHV-8, HTLV-1) Angeboren 

Bakterien (H. pylori) Erworben (AIDS, iatrogen) 

Chemikalien Autoimmunkrankheiten 

Pestizide Sjögren-Syndrom 

Haarfärbemittel ? Hashimoto-Thyreoiditis 

Antiepileptika ? Einheimische Sprue

pluripotente 

HSC 

BLut-Zell Entwicklung im Knochenmark 

myeloisch determiniert 

lymphatisch 

determiniert 

Bearbeitet nach K. Dorshkind; 2000 

T-Vorläufer 

pro-B 

Erythrozyten 

Makrophagen 

Neutrophile 

Eosinophile 

Basophile 

Megakaryozyten 

Thymus 

CD34 

pre-B 

� 

unreife reife 

B-Zelle 

IgM 

IgM 

IgD 

CD10 

CD19 

CD20 

CD21 

CD22 

CD24 

CD38 

CD40 

CD45

MZL 

FL 

DGBL 

Burkitt 

B-Zell / NHL Entwicklung im Lymphknoten 

Bearbeitet nach R. Dalla-Favera; 2000 

Follikuläre Mantelzone 

naive B-Zellen 

sIgD + CD38 - CD23 - 

Keimzentrum 

apikale helle Zone 

sIgD + CD38 + CD77 - 

kleine Zentrozyten 

basale helle Zone 

sIgD + CD38 + CD77 - 

große Zentrozyten 

dunkle Zone 

sIgD - CD38 + CD77 + 

Zentroblasten 

Gedächtniszelle 

sIgD - CD38 - 

Plasmazelle 

CD38 + 

- Somatische Hypermutation 

- Klassenwechsel 

- Apoptose

naive 

B Zelle 

B-NHL AUS UNTERSCHIEDLICH REIFEN LYMPHOZYTEN 

Splenisches 

Marginal- 

zonen Lymphom 

Keimzentrums- 

B Zelle 

Follikuläres 

Lymphom 

Burkitt Lymphom 

DLBCL (GC-Typ) 

Lymphozytenpredom. 

M. Hodgkin 

DLBCL (ABC-Typ) 

Primär 

Mediastinales 

B-Zell Lymphom 

Marginalzone 

Keimzentrum 

apoptotische 

B Zelle 

Gedächtnis 

B Zelle 

Mantel- 

zone 

CD5 

B Zelle 

Haarzell Leukämie 

Prolymphozyten 

Leukämie 

Klassischer M. Hodgkin 

Post-Transplant 

Lymphom 

Plasmablast 

MALT 

Lymphom 

Lymphoplasmozytisches 

Lymphom 

Mantelzell-Lymphom

Modelle chromosomaler Translokationen in 

non Hodgkin Lymphomen 

RS KS 

RS 

KS 

Chromosomale Translokation 

RS KS 

RS K S 

Transkriptionelle Deregulation 

Dalla-Favera 2000 

Fusionstranskript

Schema der BCL-2 Translokation in FL 

Reguläres BCL-2 

5‘ 3‘ 

225kb 

I II III 

Transloziertes BCL-2 

5‘ 

Dalla-Favera 2000 

225kb 

I II III 

Bruchpunkt 

JH S� C� 

I II III JH S� C� 

t(14;18)q32;q21) 

Chromosom 18 Chromosom 14 

Fusionstranskript 

Genomische DNA 

RNA

Maligne Lymphome 

Morbus Hodgkin Non-Hodgkin-Lymphome 

Hochmaligne Lymphome Niedrigmaligne Lymphome

Diagnostik 

• Anamnese 

• Körperlicher Untersuchungsbefund 

• Lymphknotenhistologie 

• Röntgen-Thorax 

• Ganzkörper-CT 

• Labor: Diff.-BB, LDH, Calcium, 

Nierenretentionswerte, Immunglobuline 

quantitativ, Immunfixation 

• Knochenmarkzytologie 

• Immunphänotypisierung der KM-Zellen 

• Beckenkammtrepanat

Stadieneinteilung (Staging) 

Ann-Arbor-Klassifikation 

Stadium I: Befall einer Lymphknotenregion oder eines 

extranodalen Herdes 

Stadium II: Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen 

auf einer Seite des Zwerchfelles oder Vorliegen 

lokalisierter extranodaler Herde mit Befall einer 

oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite 

des Zwerchfelles 

Stadium III: Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen 

beiderseits des Zwerchfelles oder Befall 

lokalisierter extranodaler Herde und Lymphknoten 

beiderseits des Zwerchfelles 

Stadium IV: Disseminierter Befall eines oder mehrerer 

extralymphatischer Organe mit oder ohne 

Lymphknotenbefall 

Zusatz: A: ohne B-Symptome 

B : mit B-Symptomen ohne sonstige Erklärung

Nodale Non-Hodgkin-Lymphome 

Inzidenz ~ 11 : 100.000 (~ 2/3 aller NHL) 

25 % 40 % 10 % 25 %


Klassifikationen - Klinische 

Vereinfachung 

Lokalisiert (I, II) Disseminiert (III, IV) 

Niedrig-maligne heilbar unheilbar 

(‚indolent‘) (Radiotherapie) 

Hoch-maligne heilbar heilbar 

(‚aggressiv‘) (Chemoradiotherapie) (Chemotherapie)

Hochmaligne NHL 

• Diagnostik, Therapie und Prognose 

einheitlich 

• Außer: Burkitt und lymphoblastisches 

Lymphom 

– schlechtere Spontanverläufe, aber potentiell 

kurativer Ansatz!

Hochmaligne NHL 

Klassifikation 

Kiel-Klassifikation REAL-Classifikation 

Inzidenz B-Zell-Typ (ca. 80%) 

60% zentroblastisch 

20% immunoblastisch 

diffuse large B-cell 

5% großzellig anaplastisch (Ki 1+) 

10% Burkitt Burkitt 

5% lymphoblastisch precurser B-lymphoblastic 

ca 3% großzellig sklerosierend mediastinal primary mediastinal large B-cell 

T-Zell-Typ (ca. 15%) 

35% pleomorph, mittel- bis großzellig 

unspecified peripheral T-cell 

10% immunoblastisch 

15% großzellig anaplastisch (Ki 1+) anaplastic large cell, T and null-cell 

35% lymphoblastisch precurser T-lymphoblastic


Sternhimmelzellen 

(Makrophagen mit 

Zelltrümmern) 

Große, basophile 

Blastenpopulation


• Meist bei immungeschwächten Menschen 

• In Afrika streng mit EBV assoziiert 

• t(8;14):c-myc auf Immunglobulin- 

Schwerkettenregion 

• Lokalisation: Abdomen, Darm, Mesenterium, 

Nieren, Ovarien, Mammae 

• Hochaggressiv! Hohe Proliferationsrate! 

• Therapie: operative Tumorreduktion und 

Chemotherapie wie bei B-ALL


Klinische Prognoseabschätzung 

Internationaler Prognostischer Index (‚IPI score‘) 

Alter 

Allgemeinzustand 

Ann Arbor Stadium 

Extranodalbefall 

LDH-Aktivität i. S. 

International NHL Prognostic Factors Project, 

1993

Altersadjustierter IPI (≤ 60) 

• Stadium (I,II versus III, IV) 

• LDH (≤ Normwert versus > 

NW) 

• Allgemeinzustand (ECOG 0,1 versus 2-4) 

aa IPI 0,1,2,3

DIFFUS GROSSZELLIGES 

B-ZELL LYMPHOM 

BURKITT LYMPHOM

Diffuses 

großzelliges 

B-Zell-Lymphom 

(DGBL) 

Gen-Expressionsprofile 

zweier Untergruppen 

(Alizadeh et al., Nature 403 : 503, 2000)

Das Genexpressionsprofil definiert zwei klinisch 

unterschiedlich verlaufende Gruppen der DGBL 

Alizadeh et al., Nature 403 : 503, 2000)

CHOP Therapie 

Cyclophosphamid 750 mg/m 2 i.v. Tag 1 

Doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. Tag 1 

Vincristine 1.4 mg/m 2 (max. 2 mg) i.v. Tag 1 

Prednis(ol)on 100 mg p.o. Tag 1-5 

Wiederholung: Tag 22 

McKelvey et al, 1976

CHOP versus Regime der 3. Generation in der 

Primärtherapie der aggressiven NHL 

Overall Survival 

Fisher et al., NEJM 328

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome 

Warum werden nur 45% der Patienten durch CHOP geheilt? 

Arten der Chemotherapie-Resistenz: 

- Kinetische Resistenz 

Das Wachstumsverhalten der Lymphomzellen 

verhindert die Abtötung durch Zytostatika. 

- Genetische Resistenz 

Spezifische Abwehrmechanismen der Lymphom- 

zellen interferieren mit den Zytostatika.


Kinetische Resistenz 

Zellzyklus-spezifische 

Wirkung der Zytostatika

Chemotherapie: Prinzip der Dosisintensität 

Dosis Tumormasse 

Standard Dosissteigerung Zeitverkürzung 

Remission Remission Remission 

Zeit



Lange Behandlungsintervalle 

6 B e h a n d l u n g s z y k l e n



Lange Behandlungsintervalle 

6 B e h a n d l u n g s z y k l e n



Lange Behandlungsintervalle Kurze Behandlungsintervalle 

6 B e h a n d l u n g s z y k l e n 6 Behandlungszyklen



Lange Behandlungsintervalle Kurze Behandlungsintervalle 

6 B e h a n d l u n g s z y k l e n 6 Behandlungszyklen


NHL-B-Studien der DSHNHL 

Schmits et al, Ann Hematol 80: B77, 2001 

* 

* 

* unterstützt durch Filgrastim


NHL-B-Studien der DSHNHL – Machbarkeit 

NHL-B1 (≤ 60 Jahre) NHL-B2 (60-75 Jahre) 

Durchführung CHOP-21 CHOP-14* CHOP-21 CHOP-14* 

Dosisintensität 98 % 97 % 97 % 93 % 

Therapiedauer 106 Tage 71 Tage 106 Tage 76 Tage 

Therapieverkürzung 35 Tage 30 Tage 

Wunderlich et al, Ann Oncol 14: 881, 2003 

Pfreundschuh et al, Blood 104: 626 und 634, 2004 



NHL-B-Studien der DSHNHL – Sicherheit 

NHL-B1 (≤ 60 Jahre) NHL-B2 (60-75 Jahre) 

Toxizität Grad 3/4 CHOP-21 CHOP-14* CHOP-21 CHOP-14* 

Leukopenie 34 % 34 % 72 % 71 % 

Thrombozytopenie 2 % 1 % 5 % 15 % 

Anämie 4 % 6 % 13 % 20 % 

Infektionen 2 % 4 % 8 % 11 % 

Pfreundschuh et al, Blood 104: 626 und 634, 2004 



NHL-B2-Studie der DSHNHL (> 60 Jahre) 

Pfreundschuh et al, Blood 104: 634, 2004 

Gesamtüberleben 

(n = 689) 

CR 

CHOP-14 76 % 

CHOP-21 60 % 

CHOEP-14 72 % 

CHOEP-21 70 % 

5-Y-EFS 

CHOP-14 44 % 

CHOP-21 33 % 

5-Y-OS 

CHOP-14 53 % 

CHOP-21 41 %

Therapie aggressiver Lymphome 

• Effekt der Dosisintensivierung 

Therapie der älteren Patienten (>60 ) 

Therapie der jüngeren Patienten (

First-line therapy in aggressive NHL: 

NHL-A Study 

R 

NHL-A Studie (Patienten ≤60 J, LDH >N) 

CYC 

ADR 

ETO 

VCR 

PRD 

CYC 

ADR 

ETO 

VCR 

PRD 

CYC 

ADR 

ETO 

VCR 

PRD 

CYC 

ADR 

ETO 

VCR 

PRD 

Kaiser et al., JCO 20:4413, 2002 

CYC 

ADR 

ETO 

VCR 

PRD 

CYC 

ADR 

ETO 

VCR 

PRD 

< PR 

Off study 

< PR 

CYC 

ADR 

ETO 

VCR 

PRD 

BCNU 

ETO 

ARA-C 

MEL 

CYC 

ADR 

ETO 

VCR 

PRD 

PBPC

First-line therapy in aggressive NHL: 

NHL-A Study 

Kaiser et al., JCO 20:4413, 2002 

event-free 

survival 

after 3 years 

for all patients 

(p=0.22)

Mega-CHOEP Phase I/II Studie 

Alter � 60 Jahre, LDH > N 

mCHOEP I 

CYC 1500 

ADR 70 

VCR 2 

ETO 600 

PRD 500 

PBSC 

mCHOEP II 

CYC 4500 

ADR 70 

VCR 2 

ETO 960 

PRD 500 

-101 Patienten DL 1 / 2 

-Komplette Remissionen : 75 % 

-2-J FFS : 66.0 % 

-2-J OS : 69.6 % 

PBSC 

mCHOEP III 

CYC 4500 

ADR 70 

VCR 2 

ETO 960 

PRD 500 

PBSC 

mCHOEP IV 

CYC 6000 

ADR 70 

VCR 2 

ETO 1480 

PRD 500 

Glass et al. (EBMT 2002) 

DL 2 

CYC 16500 

ADR 280 

ETO 4000 

Bone Marrow Transplantation 29 (Suppl 

2): O 111 (abstract)

First-line Treatment of Aggressive Lymphoma with 

High-Dose Chemotherapy and Autologous HSCT 

- Randomized Trials - 

EFS S 

1. Verdonck et al., 1993 n.s. n.s. 

2. Haioun et al., 1994, 2000 n.s., � n.s., � 

3. Martelli et al., 1996 n.s. n.s. 

4. Gianni et al., 1997 � n.s. 

5. Kluin-Nelemans, 2001, n.s. n.s. 

6. Gisselbrecht et al., 2002 � n.s. 

7. Kaiser et al., 2002 n.s. n.s. 

8. Milpied et al., 2004 � �

Effekt der Dosisintensivierung: 

Keiner! 

Patienten 18-60 J, LDH >N: 

• Hochdosistherapie als „Konsolidierung“ nach 

konventionellem CHO(E)P 21 führt zu keiner 

Verbesserung von EFS und OS (NHL A) 

• Therapie der jungen Hochrisikopatienten mit primär 

dosisintensivierten Protokollen ist keine Option, die 

schlechte Prognose zu verbessern.

Mabthera (Rituximab) 

Wirkmechanismus 

• Bindet spezifisch an das CD20- Antigen 

– Komplementaktivierung 

– aktiviert Killerzellen 

• Handelsname: Mabthera 

CD20 Antigen 

Rituximab

GELA 

LNH 98-5: 

- 398 Patienten 

- 7/98 – 3/00 

- B-DLCL (84%) 

- Alter 60 – 80 

Jahre 

- Stadium II - IV 

CHOP chemotherapy plus Rituximab 

in elderly patients with diffuse large 

B-cell lymphoma 

8 x CHOP-21 

versus 

8 x CHOP-21 + 8 x 

Rituximab (375 mg/m² d1) 

Bertrand Coiffier et al., NEJM 346: 235-242 (2002)

Überleben 

LNH 98-5: Gesamtüberleben (OS) 

1.0 

0.8 

0.6 

0.4 

0.2 

0.0 

70 % R-CHOP 62 % 

57 % 

CHOP 

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3 

Number at Risk 

R-CHOP 202 187 167 118 64 21 

CHOP 171 136 96 58 16 

Jahre 

51 % 

p = 0.007

GELA-Studie: Einfluss des IPI 

Coiffier, Semin Oncol 2004

CD20 + DLBCL 

18-60 Jahre 

aaIPI 0,1 

Stadium II-IV, 

I mit bulk 

Mabthera International Trial 

Random. 

6 x CHOP-like 

+ 30-40 Gy (Bulk, E) 

6 x CHOP-like 

+ Rituximab 

+ 30-40 Gy (Bulk, E)

Probability 

1.0 

.9 

.8 

.7 

.6 

.5 

.4 

.3 

.2 

.1 

0.0 

0 

MInT Nov 04 

5 

10 

Gesamtüberleben (OS) 

15 

20 

95% 

86% 

25 

Monate 

30 

35 

40 

Mediane Beobachtungszeit 23 Monate 

p=0.0002 

45 

R-CHEMO 

CHEMO 

Tod durch Lymphomprogress: 

CHEMO: 42 

R-CHEMO: 13 

50

Probability 

1.0 

.9 

.8 

.7 

.6 

.5 

.4 

.3 

.2 

.1 

0.0 

0 

C H E M O: TTF R-C H E M O: TTF 

5 

10 

15 

20 25 30 

Months 

35 

40 

45 

Probability 

50 

20 25 

Months 

CHEMO R-CHEMO p 

IPI = 0 and no Bulk (n=108/101) 78 % 90% 0.04 

IPI = 0 and Bulk (n=69/73) 63% 78% 0.06 

IPI = 1 and no Bulk (n=105/107) 64% 76% 0.03 

IPI = 1 and Bulk (n=128/132) 43% 76% 0.000 000 1 

1.0 

.9 

.8 

.7 

.6 

.5 

.4 

.3 

.2 

.1 

0.0 

0 

5 

10 

15 

90% 

77% 

very favorable 

less favorable 

30 

35 

40 

p=0.01 

45 

50

Probability 

1.0 

.9 

.8 

.7 

.6 

.5 

.4 

.3 

.2 

.1 

0.0 

0 

CHOP vs. CHOEP R-CHOP vs. R-CHOEP 

p = 0.04 

5 

10 

MInT Nov2004 

15 

65.1% 

55.3% 

20 

Zeit bis um Therapieversagen 

(TTF) 

25 

Months 

CHOP 

(n=187) 

30 

35 

CHOEP 

(n=180) 

40 

45 

50 

Probability 

1.0 

.9 

.8 

.7 

.6 

.5 

.4 

.3 

.2 

.1 

0.0 

0 

p = 0.67 

5 

10 

15 

82.9% 

20 

25 

Months 

80.4% 

30 

35 

R-CHOEP 

(n=181) 

40 

R-CHOP 

(n=197) 

45 

50

Effekt von Rituximab (Mabthera®) 

Patienten >60 Jahre, jeder IPI: 

• Rituximab zu 8x CHOP21 verbessert EFS und OS signifikant, in low-risk 

Patienten noch ausgeprägter als in high-risk Patienten (Coiffier, GELA) 

GELA-Daten führen zur Zulassung von Rituximab in der Primärtherapie älterer 

Patienten mit aggressivem B-NHL 

Patienten ≤60 Jahre, aa IPI 0,1 (außer Stadium 1 ohne bulk): 

• Rituximab zu 6xCHOP (o.ä.) verbessert EFS und OS signifikant. Der 

Unterschied zwischen CHOP und CHOEP wird ausgeglichen 

MINT-Studie führt zur Zulassung von Rituximab für die Primärtherapie 

aggressiver Lymphome bei jungen Patienten

Kombination Rituximab + 

Dosisintensivierung 

(Patienten >60 J) 

„Due to its favorable efficacy and toxicity profile, 

CHOP-14 should be considered the new standard 

chemotherapy regimen for patients ages 60 or 

older with aggressive lymphoma.“ 

Blood 2004 

GELA: 8 x R-CHOP ist Standard 

6 oder 8 Zyklen? 

Pfreundschuh, 

Gibt es einen additiven Effekt von Rituximab zu 

CHOP-14 bei den Älteren?

DSHNHL 1999-1 (Pat. >60 J.) / RICOVER 60 

Studien Design 

RANDOMISATION 

Supported by 

Deutsche 

Krebshilfe 

61 - 80 Jahre 

6 x CHOP-14 

+ 36 Gy (Bulk, E) 

8 x CHOP-14 

+ 36 Gy (Bulk, E) 

6 x CHOP-14 

+ 36 Gy (Bulk, E) 

+ 8 x Rituximab 

8 x CHOP-14 

+ 36 Gy (Bulk, E) 

+ 8 x Rituximab

Diffuse large B cell lymphoma 

Überwindung kinetischer und genetischer Resistenz: 

Intervallverkürzung plus Rituximab ! 

RICOVER-60-Studie der DSHNHL 

Behandlung Pat. 2-Y-PFS 2-Y-OS 

6 x CHOP-14 203 53 % 

8 x CHOP-14 210 58 % 

6 x R-CHOP-14 211 70 % 

8 x R-CHOP-14 203 70 % 

Pfreundschuh et al, Blood 106: 9a, 2005 (Präsentation auf der ASH Konferenz 2005) 

CHOP-14 versus R-CHOP-14 (HOVON und Nordic Lymphoma Group) 

8 x CHOP-14 99 23 % 46 % 

8 x CHOP-14 + 6 x R 98 51 % 63 % 

Sonneveld et al, Blood 106: 10a, 2005 (Präsentation auf der ASH Konferenz 2005) 

74 % 

78 %


CHOP-21 versus R-CHOP-21 (LNH98-5): 

Besonderer Vorteil für BCL-2-positive Lymphome 

BCL-2 negativ 

BCL-2 positiv 

Mounier et al, Blood 101: 4279-4284, 2003


Expression von BCL-2 

Ein Mechanismus genetischer Resistenz 

Zytotoxische Therapie 

DNA-Schäden 

Apoptose 

Tumorverkleinerung 

BCL-2


Rituximab: Überwindung genetischer Resistenz 

Zytotoxische Therapie 

DNA-Schäden 

Apoptose 

Tumorverkleinerung 

+ 

Rituximab 

BCL-2

Überleben 


Additive Wirkungen: Intervallverkürzung und Rituximab 

70% 

50% 

30% 

10% 

14 Tage → Rituximab Rituximab → 14 Tage 

?

Offene Fragen in der Therapie jüngerer 

Patienten (≤60J.) 

• „Very low risk-group: aaIPI 0 ohne Bulk: 

Therapiereduktion möglich? 

Intermediate risk-group (aaIPI 0 mit Bulk und IPI 1): 

Verbesserung der Ergebnisse durch R-CHOP14? 

Bestrahlung nötig?

Niedrigmaligne NHL 

Klassifikation 

Kiel-Klassifikation REAL/WHO-Classifikation 

lymphozytisch (inklusive CLL) lymphozytisch (inklusive CLL) 

lymphoplasmozytoid lymphoplasmozytoid 

Marginalzonen-Lymphom 

zentrozytisch/zentroblastisch follikuläres 

Follikelzentrumslymphom 

zentrozytisch Mantellzell-Lymphom

BIOLOGIE: Follikuläres Lymphom 

Morphologie 

Zentrozyten 

Zentroblasten 

ZytogenetiK: 

t(14;18)(q32;q21) 

Immunphänotypisierung 

SIg+; Bcl2+; CD10+; CD43-, CD5- 

B-Zellenantigen positiv: CD19; CD20; 

CD22; CD79a 

Grading 

Grad 1 

Grad 2 

Grad 3a 

Grad 3b 

Hochmalignes 

NHL

PROGNOSEFAKTOREN: 

Follicular Lymphoma International 

Prognostic Index: FLIPI 

(Solal-Celigny et al, Blood 2004) 

Risikofaktoren: 

Alter >60 

Stadium III-IV 

Befallene Areale >4 

LDH erhöht 

Hämoglobin < 12g/dl 

Risikofaktoren: 

0-1: low risk 

2: intermediate risk 

3-5: high risk


Der „FLIPI“ im Zeitalter von Rituximab 

„R-FLIPI“? 

Buske et al., Blood 2006


S. Dave et al., 

NEJM, 2004


Blood, 2005


OS 

FL, N = 158 

JCO, 2007

THERAPIE: 

Indolente Non-Hodgkin-Lymphome 

Therapieergebnisse in disseminierten Stadien 

Arm 1: No treatment 

Arm 2: 

Prednimustine 

Arm 3: Interferon-a 

Brice et al, 1997

THERAPIE: Hochdosischemotherapie gefolgt von ASCT 

Studie Induktionstherapie Konsolidierung EFS OS 

Phase III CHOP / MCP (4-6 Zyklen) TBI / Cylo ASCT (n=153) 64.7% Beobach- 

Lenz et al CHOP / MCP (4-6 Zyklen) INF Erhaltung (n=154) 33.9% tung 

(GLSG) zu kurz 

Phase III VCAP (2-3Zyklen) IMVP 16 TBI / Cylo ASCT (n=86) 60% kein Unt- 

Deconinck et al., CHVP/IFNa (6 Zyklen) CHVP plus IFNa (n=80) 48% 

erschied (GOELAMS) 

(nach fünf Jahren) 

Phase III CHOP (4Zyklen) TBI / Cylo ASCT (n=192) 38% 76% 

Sebban et al., CHVP/IFNa (6 Zyklen) CHVP plus IFNa (n=209) 28% 71% 

(GELA) (nach 7 Jahren) 

Phase III CHOP (3 Zyklen) TBI / Cylo ASCT (n=46) 58% 71% 

Schouten et al., CHOP (3 Zyklen) CHOP (3 Zyklen) (n=24) 26% 

46% European CUP 5, 

(nach 4 Jahren) Trial, 2.Rem. 

Retrosp. A. n.i. TBI / Cylo ASCT (n=121) (nach 13.5 42% 

Rohatiner et al. Chlorambucil, COP Chlorambucil, COP Jahren) 21%

THERAPIE: Hochdosischemotherapie gefolgt von ASCT 

Schouten et al., JCO, 2003 

DOR 

Rohatiner et al. JCO, 2007 

OS 

N = 121

THERAPIE: Hochdosischemotherapie gefolgt von ASCT: 

Sekundäre Malignome und Hämoblastosen 

JCO, 2005 

JCO, 2007

THERAPIE: R-Chemotherapie versus Chemotherapie 

Studie Chemotherapie Patienten TTF EFS OS 

Hiddemann et al., CHOP + PBSCT o. IFN 428 � 31.2 (Monate) 17 Todesf. 

2005 R-CHOP + PBSCT o. IFN N.R.33.9% 6 Todesf. 

(nach 3Jahren) 

Buske et al., CHOP + IFN 221 (>60 Jahre) 25 (Monate) 81% 

2006 R-CHOP + IFN 60 (Monate) 90% 

(nach 4 Jahren) 

Herold et al., MCP 358 36% 74% 

2006 R-MCP 69% 87% 

(nach 4 Jahren) 

Marcus et al., CVP 321 15 (Monate) h.R. 0.6 

2006 R-CVP 34 (Monate ) 

Foussard et al., CHVP + IFN 201 46% 84% 

2006 R-CHVP + IFN 67% 91% 

(nach 3.5 Jahren)

THERAPIE: R-Chemotherapie versus Chemotherapie 

JCO 2005 

OS

THERAPIE: 

Arm R-B 

R-Bendamustin vs R-CHOP für unbehandelte 

FL: Studiendesign (StiL-Gruppe) 

Woche 0 4 8 12 16 20 

Arm R-CHOP 

Woche 0 3 6 9 12 15 18 21 

Rituximab 375mg/m2 

B: 90mg/m2 (2x) 

CHOP: Cy 750mg/m2; Adria 50mg/m2; 

Vcr 2mg; Pred 100mgx5

THERAPIE: Rituximab-Erhaltungstherapie 

Studie Patienten n Erhaltung Studienendpunkt 

Erhaltung nach Induktion mit Rituximab-Monotherapie 

Ghielmini et al., FL 151 1 x alle 2 Monate EFS: Erhaltung: 23.2 mo 

(2004) Primärth. oder Rezidiv insgesamt 4 Gaben Beobachtung: 11.8 mo 

Hainsworth et al., FL 114 4 Gaben alle 6 Mo- PFS: Erhaltung: 31.3mo 

(2005) Primärth. oder Rezidiv nate für 2 Jahre Beobachtung: 7.4 mo 

Erhaltung nach Induktion mit Chemotherapie 

Hoechster et al., FL 237 4 Gaben alle 6 Mo- PFS: Erhaltung: 61 mo 

(2005) Primärtherapie nate für 2 Jahre Beobachtung: 15 mo 

Erhaltung nach Induktion mit Rituximab / Chemotherapie 

van Oers et al., FL 465 1 Gabe alle 3 Mo- PFS: Erhaltung: 51 mo 

(2005) Rezidivtherapie nate für 2 Jahre Beobachtung: 15 mo 

Hiddemann et al., FL und MCL 119 4 Gaben nach 3 DOR: Erhaltung: N.R 

(2005) Rezidivtherapie und 9 Monaten Beobachtung: 17 mo


unbehand. 

follikuläres NHL 

R-CVP x 8 vs. 

R-CHOP x 6 + 2R vs. 

R-FCM x 6 + 2R vs. 

R-MCP x 6 + 2R vs. 

PRIMA: Design 

R 

a 

n 

d 

o 

m 

i 

s 

i 

e 

r 

u 

n 

g 

PDs/SDs 

off study 

MabThera Erhaltung 

1 x alle 8 Wochen 

für 24 Monate 

CR/PR 

Beobachtung


unbehandeltes 

follikuläres NHL 

Pat. > 65 J. 

Stadium III-IV 

OSHO#70: Design

THERAPIE: 

DSGL-Studienkonzept 

follikuläres Lymphom (Patienten < 65 Jahre) 

CHOP-R 

R 

Rituximab 

Erhaltungstherapie 

CHOP-R 

Dexa-BEAM 

TBI/Cyclophosphamid 

PBSCT 

Rituximab 

Erhaltungstherapie

THERAPIE: RIT 

Präparate für die Radioimmuntherapie von Non- 

Hodgkin-Lymphomen 

90 Y-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin) 131 I-Tositumomab (Bexxar) 

Beta-Strahler Beta- und Gamma-Strahler

THERAPIE: RIT 

“Kalter” 

Antikörper 

Die Radioimmuntherapie ermöglicht einen 

“Kreuzfeuer-Effekt” 

Radioaktiv 

markierter 

Antikörper

THERAPIE: RIT 

FL: ORR: 76% Zevalin ( N = 70); vrs 47% Rituximab (N = 70) 

JCO, 2002

THERAPIE: RIT 

JCO, 2002 

FL:, N= 54 

Zevalin: 

ORR 74%, CR: 15%, PR: 59% 

TTP Rituximab: 3.0 mo 

TTP Zevalin: 11.5 mo

THERAPIE: RIT 

Tositumomab in der Erstlinientherapie 

Autor N Therapie Studie CR PR PFS OS 

Press et al., 90 CHOP + II 69% 23% 67% 87% 

2006 Tositumomab (nach 5 Jahren) 

Kaminski et al., 76 Tositumomab II 75% - 59% 89% 

2005 (nach 5 Jahren) 

Lenoard et al., 35 Fludarabine + I 86% 14% 60% - 

2005 Tositumomab (nach 5 Jahren) 

B. Link et al., 30 CVP + II 93% - 78% - 

2004 Tositumomab (nach 2Jahren)

THERAPIE: RIT 

NEJM, 2005 

FL, N = 76 

ORR: 95% CR: 75% 

OS 89% (5 Jahre), 

PFS: 59%

THERAPIE: RIT 

FL, N = 90, 

ORR: 91%, CR: 69%, 

OS: 87% (5Jahre), PFS:67% 

JCO, 2006

THERAPIE: RIT 

Tositumomab und ASCT 

JCO, 2007 

Phase II, B-NHL (N = 24) 

(DLBCL, MCL, FL (N = 6)) 

im Median 4 Vortherapien 

59%, PFS 51% nach 3Jahren 

JCO, 2006 

Phase I, B-NHL(N = 23) Chemoth.refraktär 

(DLBCL, MCL, FL (n = 4)) 

OS: 55%, EFS: 39% nach 3 Jahren

EXPERIMENTELLE THERAPIE: 

Neue Antikörper 

JCO, 2003 

JCO, 2005 

JCO, 2005 

Indolente Lymphome (FL, CLL), 

N = 51, 75% FL, multiple Vortherapien 

18% ORR, 6% CR, 12% PR, 

Ansprechen nur bei FL 

Follikuläre Lymphome , 

N = 15, multiple Vortherapien 

67% ORR, 60% CR, 7% PR, 

Follikuläre Lymphome , 

N = 35, multiple Vortherapien 

11% ORR, 2 CR, 2 PR,


Idiotyp-Impfung 

JCO, 2006 

TTP


Bortezomib (Velcade) 

JCO 2005 

Indolente Lymphome 

(FL, MCL, SLL, CLL) 

multiple Vortherapien N 

= 24, 10 =FL, von 

den FL: 58% ORR, 2 

CR, 4 PR.


Bcl-2 Antisense (Oblimersen) 

JCO, 2007 

Follow up nach 36 Monaten: 

Medianes Überl.: 

33.8 mo Oblimersen 

32.9 mo nur Chemoth. 

Mediane Überlebensrate: 

46% Oblimersen 

37.5% nur Chemo 

Medianes Gesamtüberleben: 

N.R. für Oblimersen 

33. Mo nur Chemoth.

FL: Zusammenfassung Therapie diss. Stadien: 

•Rituximab in der Primärtherapie verlängert das OS 

•Rituximab ist Standard in der Zweitlinientherapie 

•Rituximab-Erhaltung in der Zweitlinientherapie ist Standard, 

aber wie?) (und wird es wohl auch in der Primärth., aber wie?) 

•RIT wird sich in zahlreichen Indikationen durchsetzen 

•Zevalin ist nach Rituximab-haltiger Therapie zugelassen 

•ASCT ist in der (Erstlinien)Therapie nicht indiziert 

•Allo-SCT kann kurativ sein (aber ist das notwendig 

(TRM 30%!!) im Zeitalter von R, RIT, CD22- u. 

CD80-AK, Idiotyp-Impfung und Oblimersen?)

Influence of mutational status in CLL after autologous stem cell ...

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