Immundefekt – - Hauner Journal

Dr. von Hau nersches Kinderspita l
Immundefekt –
Allergie oder Autoimmunität?
Trockene, rote, juckende Haut in Kombination mit erhöhten Serum-IgE Spiegeln muss nicht immer
eine allergische Erkrankung sein, wenngleich dies die häufigste Ursache ist. Differentialdiagnostische
Ursachen außerhalb des atopischen Formenkreises sind insbesondere dann zu bedenken, wenn
rezidivierende Infektionen oder Infektionskomplikationen zum klinischen Bild hinzukommen. Neben
parasitären oder auch tumorösen Erkrankungen, wie z. B. der Langerhanszellhistiozytose, kommen
eine Reihe von angeborenen Störungen des Immunsystems – sogenannte Primäre Immundefekte –
differentialdiagnostisch in Betracht.
Kinderklinik und
Kinderpoliklinik im Dr. von
Haunerschen Kinderspital,
Ludwig Maximilians
Universität, München;
* Klinik und Poliklinik für
Dermatologie und Allergologie,
Ludwig Maximilians
Universität, München;
** Children’s Hospital and
University of Washington,
Seattle, WA (USA)
Korrespondenzadresse:
Priv.-Doz. Dr. med.
Ellen D. Renner
Kinderklinik und
Kinderpoliklinik im
Dr. von Haunerschen
Kinderspital,
Ludwig Maximilians
Universität,
Lindwurmstr. 4,
80337 München
E-Mail: Ellen.Renner@med.
uni-muenchen.de
Trockene, rote, juckende Haut ist nicht immer nur ein Ekzem
Lyn J. Kohl, Lena F. Schimke, Gundula Notheis, Julie Sawalle-Belohradsky, Annette Jansson, Florian Hoffmann,
Anita Rack, Beate Hagl, Theresia Kusuma, Anne Langenbeck, Nikolaus Rieber, Silvia Stojanov, Anna-Lisa Lanz,
Andreas Wollenberg*, Hans D. Ochs**, Bernd H. Belohradsky, Michael Albert, Ellen D. Renner
WAS IST EIN PRIMÄRER
IMMUNDEFEKT ?
Primäre Immundefekte sind seltene Erbkrankheiten
des Immunsystems, welche häufig durch
monogenetische Defekte verursacht sind. Diese
Mutationen in der Erbanlage können durch einen
Zellbildungsdefekt und/oder Differenzierungsdefekt
zu einer immunologischen Funktionsstörung
mit einer angeborenen Abwehrschwäche
gegenüber einem schmalen Erregerspektrum bis
zum Gesamtspektrum an Krankheitserregern
führen.[1, 2] Wiederholte, langandauernde, therapieresistente
oder schwer verlaufende Infektionen,
sowie Infektionen mit atypischen Erregern
sind verdächtig. Primäre Immundefekte sind
abzugrenzen von Infektionen aufgrund von organischen
Fehlbildungen (= meist monotope Infektionen)
oder sekundären Infektionen im Rahmen
chronischer Viruserkrankungen, immunsupressiver
Therapie oder durch Eiweißverlust.
PRIMÄRE IMMUNDEFEKTE MIT
EKzEM
Leitsymptome von Erkrankungen des atopischen
Formenkreises sind erhöhtes Serum-IgE
und chronisches Ekzem. Aber auch bei einer
ganzen Reihe von Primären Immundefekten
treten erhöhte Serum-IgE Spiegel und ein chronisches
Ekzem auf. Hierzu gehören unter anderen
das Omenn Syndrom, das Wiskott-Aldrich
Syndrom, das IPEX (= Immune Dysregulation,
Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked)–
Syndrom, das Comèl-Netherton Syndrom und
die Hyper-IgE Syndrome (HIES). Für diese Primären
Immundefekte gibt es mittlerweile eine
Assoziation mit einem oder mehreren Gendefekten
(siehe Tabelle).
HyPER-IGE SyNDRoME (HIES)
Die Unterscheidung einer schweren atopischen
Dermatitis von HIES ist klinisch eine Herausforderung.
Da viele Symptome des HIES erst mit
zunehmendem Alter hinzutreten oder erkennbar
sind, bereitete die Abgrenzung eines HIES
gegenüber einer schweren Neurodermitis vor der
Möglichkeit der molekulargenetischen Diagnostik
große Schwierigkeiten.
HIES sind gekennzeichnet durch die klinische
Trias (1) Ekzem mit erhöhtem Serum-IgE
(>2000 IU/ml bzw. 2SD über der altersentsprechenden
Norm) (2) rezidivierende Staphylokokken-Abszesse
der Haut (Abb. 1a) und (3) Pneumonien
mit Pneumatozelenbildung (Abb. 1b).
[3-5]
Das klassische autosomal dominante Hyper-
IgE Syndrom (AD-HIES) ist assoziiert mit nicht
immunologischen Symptomen wie verzögerter
Milchzahnwechsel, Skoliose, Überstreckbarkeit
der Gelenke und charakteristischen Gesichtszügen.[5]
HIES-Patienten mit einem autosomal
rezessiven Erbgang (AR-HIES) haben im Gegen-

Primäre Immundefekt
Syndrome
Hyper-IgE Syndrome
(HIES)
Erbgang:
IPEX
autosomal dominant
autosomal rezessiv
autosomal rezessiv
Wiskott-Aldrich Syndrom
(WAS)
Comèl-Netherton Syndrom
Omenn Syndrom
DiGeorge Syndrom
Symptome Gendefekt Immunologische Marker
Staphylokokken-Abszesse
Pneumonien
Pneumatozelenbildung
Assoziierte Skelett- und
Bindegewebsveränderungen
Virale Infektionen,
Atypische Mykobakteriose
Virale Infektionen
ZNS-Beteiligung
Chronische Diarrhö
Endokrinopathie
Ekzem,
bakterielle, virale und
opportunistische Infektionen
wie Pneumocystis jeroveci
Thrombozytopenie/-pathie
Ichthyosis
Bambus-Haar
Atopie
Rezidivierende Infektionen
insbesondere mit
Staphylococcus aureus
Schwere virale, mykotische
und bakterielle Infektionen
Herzfehler
Faciale Dysplasien
Thymushypoplasie
Hypoparathyreoidismus
satz zum klassischen HIES keine Krankheitszeichen
an Skelett und Bindegewebe, jedoch zusätzlich
schwere, chronisch rezidivierende Mollusca
contagiosa, Herpes simplex und Varicella Zoster
Infektionen, sowie eine ZNS-Beteiligung mit
Hämorrhagien und Lähmungserscheinungen.
2006 gelang der Nachweis einer homozygoten
Tyk2 (tyrosine kinase 2) Mutation bei einem
Patienten mit einer AR-HIES Variante.[6]
Diese Tyk2-Mutation führte zur Fokusierung
auf JAK-STAT-Signalwege als Ursache für AD-
HIES und damit zur Identifikation von heterozygoten
STAT3-Mutationen beim autosomal
dominaten HIES.[7-9] In der 2004 beschriebenen
AR-HIES Variante[10] gelang kein Nachweis von
Tyk2- oder STAT3-Mutationen.[9, 11]
Ende 2009 wurden Mutationen im Gen, das
für das 'dedicator of cytokinesis 8' (DOCK8) Protein
kodiert, bei Patienten mit hohem Serum-IgE,
rezidivierenden Virusinfektionen, T Zelldefekt
und autosomal rezessivem Erbgang beschrieben.[12]
Mittlerweile ist bekannt, dass einige
Patienten mit der 2004 beschriebenen AR-HIES
Variante Mutationen in DOCK8 tragen.([13]
(und eigene unpublizierte Daten).
STAT3
Tyk2
DOCK8
FOXP3
WAS
SPINK5
RAG 1 und 2,
ARTEMIS,
IL-7Rα,
RMRP, ADA
und weitere
22q11-
Deletionen
TBX1
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Kombinierter Immundefekt
TH17-Zellbildungsstörung
T-Zelldefekt
Kombinierter Immundefekt
T-regulatorische (Treg)-
Zellbildungsstörung
Kombinierter Immundefekt
Defekt der spezifischen
Antikörperbildung auf
Polysaccharide und phiX174-
Bakteriophage
Natürliche Killerzellen Dysfunktion
Schwerer kombinierter Immundefekt
Oligoklonale T-Zellen und
reduzierte B-Zellen
T-Zellreduktion
Variabler T-Zelldefekt
Eine frühe Diagnose ist beim STAT3-HIES
essentiell um lebensbedrohliche Infektionskomplikationen,
insbesondere der Lunge wie Pneumatozelenbildung
nach Pneumonie oder Lungenabszess
zu vermeiden und so die Prognose der
Patienten zu verbessern.
Symptomatische Therapien wie frühzeitige
auch venöse Anitbiotikatherapie, eine Staphylokokken-wirksameAntibiotikadauerprophylaxe,
eine antimykotische Behandlung und chirurgische
Abszessspaltung stehen im Vordergrund.
Entfernungen von Pneumatozelen der
Lunge sollten sehr zurückhaltend und nur nach
aussichtsloser konservativer Therapie erfolgen.
Pneumatozelen können sich auch im späteren
Verlauf noch spontan zurückbilden.
Bei guter Lungenfunktion und antibiotischer/antimykotischer
Behandlung haben
STAT3-HIES-Patienten eine annähernd normale
Lebenserwartung.
Im Gegensatz dazu sind die klinischen
Verläufe der AR-HIES Patienten mit DOCK8-
Mutationen durch den kombinierten Immundefekt
und die ZNS-Beteiligung mit einem möglichen
fulminanten Verlauf gekennzeichnet. Die
Ausgewählte Primäre
Immundefekte mit
Ekzem und erhöhtem
Serum-IgE

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2
IPEX Syndrom
Patient mit chronisch
ekzematöser Dermatitis
Dankenswerterweise
zur Verfügung gestellt
von Prof. Notarangelo,
boston (USA)
5
omenn Syndrom
Patient mit
Erythrodermie,
Ekzem,
Lymphadenopathie,
Alopezie,
Dystrophie
Schwere der Erkrankung und Limitierung auf
das immunologische System haben zu ersten
erfolgreichen Stammzelltransplantationen bei
DOCK8-HIES Patienten geführt (unpublizierte
Daten).
1 a, b
Hyper-IgE-Syndrom
a) Patient mit Ekzem und
rezidivierenden Abzessen
b) Röntgen Thorax mit
Pneumatozellen
IPEX-SyNDRoM
3 a, b
Wiskott-Aldrich
Syndrom
a) juckendes
Ekzem am ganzen
Integument
b) selber Patient
nach erfolgreicher
Stammzelltransplantation
4 a, b, c
Comèl-Netherton
Syndrom
a) Patient mit
ichthyosiformer
Erythrodermie
b) nach
Immunglobulintherapie
c) bambushaar
6
DiGeorge Syndrom
Junge mit
tiefsitzenden, nach
hinten rotierten ohren,
offen stehender
‘Fischmund’,
schmales Rot der
oberlippe,
verstrichenem
Philtrum, breiter
Nasenwurzel
Das IPEX-Syndrom (= Immune Dysregulation,
Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked)
zeichnet sich durch ab dem Säuglingsalter auf-

tretende, schwere, nicht-infektiöse Enteropathie,
autoimmune Endokrinopathien, chronische
ekzematöse Dermatitis (Abb. 2) und rezidivierende
Infektionen aus.[14] Dieser X-chromosomal
vererbte Immundefekt wird durch Mutationen
im FOXP3 Gen verursacht. FOXP3 spielt
die entscheidende Rolle bei der Produktion von
regulatorischen T-Zellen (Treg). Meist finden
sich normale bis erhöhte Immunglobulinspiegel.
Bereits in der Neonatalperiode kann es zu
schweren Autoimmunphänomenen wie Diabetes
mellitus Typ 1, Thyreoiditis, autoimmun-hämolytischer
Anämie, autoimmuner Thrombozytopenie
und Neutropenie, sowie einer Nephropathie
und autoimmuner Hepatitis kommen, so
dass eine Immunsuppression nötig wird. Primär
und auch sekundär besteht eine erhöhte Anfälligkeit
für unterschiedliche Infektionserreger.[14]
Ohne Stammzelltransplantation ist die Prognose
meist infaust. Nur bei sehr milden Krankheitsverläufen
ist ohne Transplantation ein Überleben
bis zum 30. Lebensjahr beobachtet worden.
WISKoTT-ALDRIcH SyNDRoM
Das Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS) ist durch
die klinische Trias von Infektionsanfälligkeit,
Ekzemen und Thrombozytopenie gekennzeichnet.[15,
16] Nicht alle Patienten zeigen die
volle Ausprägung des Krankheitsbildes, Ekzem
(Abb. 3a) und Immundefekt können auch fehlen
oder milde ausgeprägt sein. Man spricht dann
von X-chromosomal vererbter Thrombozytopenie
(XLT).[17] Außerdem haben die Patienten ein
erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen
und Malignome. Ursächlich sind Mutationen im
X-chromosomal kodierten Gen WAS.
Das Protein WASP kontrolliert das Zytoskelettrearrangement,
bestimmte Signaltransduktionswege
und die Zellmigration hämatopoetischer
Zellen. Patienten weisen einen kombinierten
Immundefekt mit Reduktion der peripheren
T-Zellen und deren Funktion, wie auch
eine verminderte NK-Zellfunktion auf. Immunglobulinspiegel
im Serum können sehr variieren,
wobei meist die Fähigkeit zur Produktion von
spezifischen Antikörpern gegen Polysaccharide
eingeschränkt ist und Isohämagglutinine nicht
im Serum nachweisbar sind. Die allogene hämatopoetische
Stammzelltransplantation (Abb. 3b)
gilt als kurative Standardtherapie falls ein HLAkompatibler
Spender zur Verfügung steht. Eine
hämatopoetische Stammzellgentherapie befindet
sich in klinischer Erprobung.[18]
coMèL-NETHERToN SyNDRoM
Das Comèl-Netherton Syndrom ist eine seltene,
autosomal rezessive Erkrankung charakterisiert
durch eine angeborene Ichthyosis, Bambushaar
(Abb. 4), Atopie und rezidivierende Infektionen.
[19-21] Bluteosinophilie und erhöhtes Serum-IgE
Dr. von Hau nersches Kinderspita l
sind nachweisbar. Direkt nach Geburt fallen die
Kinder durch die ichthyosiforme Erythrodermie
auf. Eine Nahrungsmittelunverträglichkeit,
Infektionen und chronische Entzündungsreaktion
der Haut führen in den ersten Lebensjahren
zu einer teils sehr ausgeprägten Gedeihstörung
mit sekundärem Minderwuchs. Insbesondere im
ersten Lebensjahrzehnt kommt es zu schweren
Infektionen sowie septischen Krankheitsbildern,
die zu einer Mortalität von 20% im ersten Lebensjahr
beitragen.[22] Mutationen im Gen SPINK5,
lokalisiert auf Chromosom 5q32, führen zu einer
fehlenden oder reduzierten Expression des Proteaseinhibitor
LEKTI.[20] LEKTI reguliert die
Desquamation und Matrixentwicklung der Haut.
[23] Eine Expression von LEKTI nicht nur in Epithelzellen
der Haut und Mukosa, sondern auch
in den Hassallschen Körperchen des Thymus
lässt vermuten, dass LEKTI entscheidend für die
T-Zellentwicklung ist.[24] Patienten zeigen einen
breit gefächerten Immundefekt, der sich durch
eine reduzierte spezifische Antikörperbildung
gegen Pneumokokken-Polysaccharid-Antigen
und dem Neoantigen Bakteriophage phiX174,
einer reduzierten NK-Zellzytotoxizität und verminderter
B-Gedächtniszellzahl im peripheren
Blut kennzeichnet.[21, 25-27]
Im ersten Lebensjahr steht insbesondere die
schwere Gedeihstörung im Vordergrund. Aufgrund
der generalisierten Nahrungsunverträglichkeit
ist für viele Patienten eine teilparenterale
Ernährung über einen zentralen Katheter oder
eine PEG-Sonde unumgänglich. Ein ständiger
antihistaminikaresistenter Juckreiz belastet die
Patienten. Unter Einsatz von Immunglobulinen
konnte bei einigen Patienten ein verbessertes
Gedeihen, eine reduzierte Inflammation der
Haut, sowie eine Abnahme der Infektionsanfälligkeit
aufgezeigt werden.[21] Die Prognose ist
nach Überleben der ersten Lebensjahre meist gut.
Einzelfallberichte beschreiben allerdings maligne
Hautveränderungen bei jungen Erwachsenen
mit Comèl-Netherton Syndrom.[28]
oMENN-SyNDRoM
Beim Omenn-Syndrom handelt es sich um
einen schweren kombinierten Immundefekt
(SCID), der durch eine generalisierte Schwäche
des Immunsystems frühzeitig zu fulminanten
Infektionen mit Bakterien, Viren und Pilzen
führen kann.[29] Das Omenn-Syndrom – auch
Familiäre Retikuloendotheliose oder SCID mit
Eosinophilie genannt – beginnt meist im Neugeborenenalter
mit einer generalisierten Erythrodermie
(Abb. 5), Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie.
Unterschiedlichste genetische
SCID-Defekte wie hypomorphe Mutationen in
RAG1/2, Artemis, ADA, IL7Rα und weiteren
Genen können zum Omenn-Syndrom führen.
Hypomorphe Mutationen in diesen Genen führen
zu einer residuellen Aktivität und konse-

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kutiver exzessiver Expansion oligoklonaler T-
und B-Zellen. Ausgeprägte Lymphadenopathie
und Hepatosplenomegalie sind charakteristisch.
Diese T-Zellen induzieren massive Entzündungsreaktionen
die klinisch einer Graft versus Host
Erkrankung ähneln. Im Labor findet sich eine
Lymphozytose mit hoher Zahl an aktivierten
T-Zellen, meist Fehlen von B-Zellen, einer ausgeprägten
Eosinophilie (oft > 1000/µL) und hohe
Serum IgE-Spiegel. Die Therapie besteht in einer
aggressiven immunsuppressiven Behandlung
und zügiger Stammzelltransplantation. Ohne
Transplantation ist die Prognose fatal.
DIGEoRGE-SyNDRoM
(Mikrodeletionssyndrom 22q11)
Das DiGeorge Syndrom (DGS) gehört zu den
Mikrodeletionssyndromen 22q11 einschließlich
des Shprintzen oder Velo-cardio-fazialen Syndroms
(Abb. 6).
Dem DGS liegt eine fehlerhafte embryonale
Entwicklung der 3. und 4. Schlundtasche
zugrunde, die zu den charakteristischen Anomalien
wie Herzfehler, Thymushypoplasie und
Hypoparathyreoidismus führt. Nicht immer liegen
beim DGS Mikrodeletionen im Chromosom
22 vor, auch Punktmutationen im TBX1 Gen
oder noch unbekannte Veränderungen können
ursächlich sein.[30] Die Erstdiagnose des DGS
wird häufig im Rahmen eines prä- oder neonatal
aufgefallenen schweren Herzfehlers gestellt. Der
Immundefekt bei Patienten mit DGS kann sehr
variabel ausgeprägt sein: Vom völligen Fehlen
der T-Zellen bis zu normaler T-Zellzahl und
-funktion. Charakteristisch ist die verminderte
Produktion von T-Zellen (v.a. CD3+ und CD4+)
bedingt durch einen Mangel an funktionellem
Thymusgewebe. Daher besteht eine erhöhte
Infektionsanfälligkeit insbesondere für virale-
und Pilzinfektionen. Der T-Zelldefekt ist vor
allem in den ersten Lebensmonaten ausgeprägt
und kann sich bis zum Ende des ersten Lebensjahres
verbessern oder normalisieren.
Neugeborene mit schwerer T-Zelldefizienz
können unter entsprechenden prophylaktischen
Maßnahmen wie z.B. Pneumocystis jiroveci Prophylaxe,
Bestrahlung von Blutprodukten etc. für
eine bestimmte Zeit beobachtet werden, um zu
sehen, ob sich der Immundefekt im Verlauf verbessert.
Sekundäre Funktionseinschränkungen
der B Zellen sind möglich.
Bei Persistenz eines schweren Immundefekts
muss eine Stammzell- oder Thymustransplantation
angestrebt werden.[31, 32] Ältere Patienten
mit DGS haben ein erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen.[33]
DIAGNoSTIScHES VoRGEHEN
Wiederholte, zeitlich oder durch die Schwere
der Verläufe auffallende Infektionen, die nicht
auf einer organischen Fehlbildung oder sekundär
begründet sind, stehen bei Patienten mit
Primärem Immundefekt im Vordergrund. Die
Infektionsanfälligkeit kann im ersten Lebensjahr
mild (z. B. Ekzem und dann erste Abszesse
beim HIES), aber auch sehr schwer (z. B. fulminante
Infektionen bei Omenn-Syndromen)
ausgeprägt sein. Infektionsanfälligkeit oder protrahierte
Infektionsverläufe sind immer obligate
Symptome, um an einen PID zu denken. Für die
Diagnosestellung ist eine ausführliche Anamnese
bedeutend. Diese sollte die Erstellung eines
Stammbaums mit der Frage nach Infektionsanfälligkeit,
Fehlgeburten/Aborten/unklaren
Todesfällen und Konsanguinität in der Familie
enthalten. Klinische Untersuchungsbefunde wie
Bambushaar (Netherton-Syndrom), Doppelreihenbildung
der Milchzähne (STAT3-HIES), tiefsitzende
Ohren (DiGeorge Syndrom) oder seit
Geburt bestehende schwere chronische Durchfälle
(IPEX-Syndrom) können neben der Infektionsanfälligkeit
Leitsymptome für den zugrunde
liegenden Immundefekt sein. Die Basisdiagnostik
besteht in der Bestimmung des Blutbilds mit
Differentialblutbild, Serum-Immunglobulinen
und der Untersuchung der spezifischen Antikörperbildung
auf Routineimpfungen wie auf
Diphtherie, Tetanus, Haemophilus influenzae B
und Pneumokokken-Polysaccharid Antigenen.
Bei numerischen oder qualitativen pathologischen
Befunden sollten weitere gezielte Untersuchungen
wie z. B. die Bestimmung der Lymphozyten-
und Granulozytenfunktion, B- und
T-Lymphozyten Subpopulationen in einem
Zentrum für Primäre Immundefekte erfolgen.
Diese und weitere Untersuchungen werden von
unserem immunologischen Diagnostiklabor
angeboten im Rahmen einer Vorstellung in der
Immundefektambulanz des Hauses (Terminvereinbarung
unter 089-5160-3931) oder durch
direkte Einsendung von Untersuchungsmaterial
nach telefonischer Anmeldung unter der Telefonnummer
089-5160-2831. Bei dringendem
klinischem und immunologischem Verdacht auf
einen Primären Immundefekt sollte außerdem
frühzeitig versucht werden, die Diagnose molekulargenetisch
zu sichern.
Hierbei gilt zu beachten, dass molekulargenetische
Untersuchungen nur nach schriftlicher
Einwilligung des Patienten/Erziehungsberechtigten
nach den neuen Richtlinien des Gendiagnostikgesetz
vom 1.2.2010 durchgeführt werden
dürfen. Auch dieses Formular kann bei uns
unter 089-5160-2831 angefordert werden.
THERAPIEMÖGLIcHKEITEN
Je nach Diagnose muss eine symptomatische
Therapie mittels frühzeitiger Antibiotikatherapie
(häufig auch intravenös nötig), antibiotischer
und antimykotischer Dauerprophylaxe und/

Lite ratur
oder Immunglobulinsubstitution durchgeführt
werden. Eine kurative Stammzelltransplantation
oder eine Gentherapie können lebensrettend sein.
In den letzten Jahren hat sich die Erfolgsquote
von Stammzelltransplantationen bei Patienten
mit Primärem Immundefekt deutlich verbessert,
so dass diese Therapie einer größeren Zahl von
Patienten angeboten werden kann.
Zwischen 2004 und 2009 sind im Dr. von
Haunerschen Kinderspital 27 Kinder mit Primärem
Immundefekt transplantiert worden.
Allgemein gilt, dass eine frühzeitige Diagnosestellung
für die Prognose des Patienten essentiell
ist und durch frühzeitige Therapie Patienten
vor Infektionskomplikationen geschützt werden
können und sich so Überlebenschancen und
Lebensqualität entscheidend verbessern.
DANKSAGUNG
Dr. von Hau nersches Kinderspita l
Die Teamarbeit im diagnostischen und therapeutischen,
sowie im klinischen und wissenschaftlichen
Bereich wird von vielen Mitarbeitern
verschiedenster Abteilungen erbracht. Genannt
seinen, ohne Anspruch auf Vollständigkeit, die
medizinisch technischen Assistentinnen Frau
Bieberle, Dönhoff, Eckerlein, Eisl, Hofmann,
Laniado, die Immundefektambulanzschwestern
Frau Schlieben, Strotmann und Wichert, überweisende
Ärzte und Kooperationspartner und
Drittmittelgeber wie die Fritz-Thyssen-Stiftung,
Kindness for Kids, FöFoLe der LMU, so wie nicht
zu vergessen unsere Patienten und Frau Gründl,
Vorsitzende der DSAI e.V. (Deutsche Selbsthilfe
angeborene Immundefekte).
[1] Ochs HD, Smith, C.I.E., Puck, J.M. Primary Immunodeficiency Diseases - A Molucular And Genetic Approach. 2nd ed. New York, NY: Oxford University Press 2007.
[2] Stiehm ER, Ochs H.D., Winkelstein, J.A. Immunologic Disorders in Infants&Childrens. Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier Saunders 2004.
[3] Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics. 1972 Jan;49(1):59-70.
[4] Belohradsky BH, Daumling S, Kiess W, Griscelli C. [The hyper-IgE-syndrome (Buckley- or Job-syndrome)]. Ergeb Inn Med Kinderheilkd. 1987;55:1-39.
[5] Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL, et al. Hyper-IgE syndrome with recurrent infections--an autosomal dominant multisystem
disorder. N Engl J Med. 1999 Mar 4;340(9):692-702.
[6] Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, et al. Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals
involved in innate and acquired immunity. Immunity. 2006 Nov;25(5):745-55.
[7] Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, et al. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome.
Nature. 2007 Aug 5.
[8] Renner ED, Torgerson TR, Rylaarsdam S, Anover-Sombke S, Golob K, LaFlam T, et al. STAT3 mutation in the original patient with Job's syndrome. N Engl J Med.
2007 Oct 18;357(16):1667-8.
[9] Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, et al. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 Oct 18;357(16):1608-19.
[10] Renner ED, Puck JM, Holland SM, Schmitt M, Weiss M, Frosch M, et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr.
2004 Jan;144(1):93-9.
[11] Woellner C, Schaffer AA, Puck JM, Renner ED, Knebel C, Holland SM, et al. The hyper IgE syndrome and mutations in TYK2. Immunity. 2007 May;26(5):535;
author reply 6.
[12] Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, Freeman AF, Jing H, Favreau AJ, et al. Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. N Engl J Med. 2009 Nov
19;361(21):2046-55.
[13] Engelhardt KR, McGhee S, Winkler S, Sassi A, Woellner C, Lopez-Herrera G, et al. Large deletions and point mutations involving the dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8)
in the autosomal-recessive form of hyper-IgE syndrome. The Journal of allergy and clinical immunology. 2009 Dec;124(6):1289-302 e4.
[14] Gambineri E, Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity
caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr Opin Rheumatol. 2003 Jul;15(4):430-5.
[15] Wiskott A. Familiärer, angeborener Morbus Werlhofii? Montasschr Kinderheilkd. 1937; 68:p. 212-6.
[16] Thrasher AJ. WASp in immune-system organization and function. Nature reviews. 2002 Sep;2(9):635-46.
[17] Albert MH, Bittner TC, Nonoyama S, Notarangelo LD, Burns S, Imai K, et al. X-linked thrombocytopenia (XLT) due to WAS mutations: clinical characteristics,
long-term outcome, and treatment options. Blood. 2010 Apr 22;115(16):3231-8.
[18] Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Current opinion in molecular therapeutics.
2006 Oct;8(5):390-5.
[19] Wilkinson RD, Curtis GH, Hawk WA. Netherton's Disease; Trichorrhexis Invaginata (Bamboo Hair), Congenital Ichthyosiform Erythroderma and the Atopic Diathesis.
A Histopathologic Study. Arch Dermatol. 1964 Jan;89:46-54.
[20] Chavanas S, Bodemer C, Rochat A, Hamel-Teillac D, Ali M, Irvine AD, et al. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome.
Nat Genet. 2000 Jun;25(2):141-2.
[21] Renner ED, Hartl D, Rylaarsdam S, Young ML, Monaco-Shawver L, Kleiner G, et al. Comel-Netherton syndrome defined as primary immunodeficiency. The Journal of
allergy and clinical immunology. 2009 Sep;124(3):536-43.
[22] Jones SK, Thomason LM, Surbrugg SK, Weston WL. Neonatal hypernatraemia in two siblings with Netherton's syndrome. Br J Dermatol. 1986 Jun;114(6):741-3.
[23] Jayakumar A, Kang Y, Henderson Y, Mitsudo K, Liu X, Briggs K, et al. Consequences of C-terminal domains and N-terminal signal peptide deletions on LEKTI secretion,
stability, and subcellular distribution. Arch Biochem Biophys. 2005 Mar 1;435(1):89-102.
[24] Magert HJ, Kreutzmann P, Standker L, Walden M, Drogemuller K, Forssmann WG. LEKTI: a multidomain serine proteinase inhibitor with pathophysiological
relevance. Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jun;34(6):573-6.
[25] Greene SL, Muller SA. Netherton's syndrome. Report of a case and review of the literature. J Am Acad Dermatol. 1985 Aug;13(2 Pt 2):329-37.
[26] Judge MR, Morgan G, Harper JI. A clinical and immunological study of Netherton's syndrome. Br J Dermatol. 1994 Nov;131(5):615-21.
[27] Van Gysel D, Koning H, Baert MR, Savelkoul HF, Neijens HJ, Oranje AP. Clinico-immunological heterogeneity in Comel-Netherton syndrome. Dermatology.
2001;202(2):99-107.
[28] Katugampola RP, Finlay AY, Harper JI, Dojcinov S, Maughan TS. Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder following cardiac transplantation in a
15-year-old boy with Netherton's syndrome. Br J Dermatol. 2005 Nov;153(5):1041-6.
[29] Villa A, Sobacchi C, Notarangelo LD, Bozzi F, Abinun M, Abrahamsen TG, et al. V(D)J recombination defects in lymphocytes due to RAG mutations: severe
immunodeficiency with a spectrum of clinical presentations. Blood. 2001 Jan 1;97(1):81-8.
[30] Yagi H, Furutani Y, Hamada H, Sasaki T, Asakawa S, Minoshima S, et al. Role of TBX1 in human del22q11.2 syndrome. Lancet. 2003 Oct 25;362(9393):1366-73.
[31] Markert ML, Devlin BH, Chinn IK, McCarthy EA. Thymus transplantation in complete DiGeorge anomaly. Immunologic research. 2009;44(1-3):61-70.
[32] Land MH, Garcia-Lloret MI, Borzy MS, Rao PN, Aziz N, McGhee SA, et al. Long-term results of bone marrow transplantation in complete DiGeorge syndrome.
The Journal of allergy and clinical immunology. 2007 Oct;120(4):908-15.
[33] McLean-Tooke A, Spickett GP, Gennery AR. Immunodeficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome. Scandinavian journal of immunology. 2007 Jul;66(1):1-7.