Den Lille Onkolog Onkologisk afdeling Odense ... - Kemoland

eller såkaldte klassiske receptor kaldes ERα. Aminosyresekvensen i de to receptorer udviser
stor lighed svarende til de DNA- og de ligand-bindende domæner. Både ERα og ERβ binder
østradiol med høj affinitet, og begge receptorer binder til det østrogenresponsive element på
kromatinet. Aktuelt er behandlingen med antiøstrogenet Tamoxifen den vigtigste endokrine
behandling hos patienter med mammacancer. ERα og ERβ synes at viderebringe forskellige
signaler, når antiøstrogen bindes til disse receptorer. Det vides i dag, at hovedparten af de
østrogenreceptorer, der er til stede i humane mammatumorer, er ERα.
Aktivering af det østrogenresponsive gen er en overordentlig kompliceret proces. Den frie
østrogenreceptor findes i tumorcellerne i en inaktiv form bundet til et ledsageprotein kaldet
HSP90 (HeatShockProtein90). Når receptoren binder en ligand (fx østrogen eller
antiøstrogen) frigøres HSP-90, hvorefter der foregår en dimerisering af østrogenreceptoren{
XE "østrogenreceptoren" }. Denne østrogendimer binder til de østrogene responsive
sekvenser på DNA, hvilket fører til aktivering af såkaldt steroidreceptor-coaktivatorer som
coaktivator 1 (SCR-1). Aktivering af transskriptionen forekommer via interaktionen mellem
østrogenreceptor komplekset, mediatormolekyler og en generel transskriptionsfaktor (GTF),
inklusive RNA-polymerase 2. Det resulterende biologiske respons er således ikke blot
afhængigt af bindingen mellem liganden og østrogenreceptormolekylet, men er også
afhængigt af ekspressionen af adskillige co-regulatorer. Disse co-regulatorer kan fx potentiere
antiøstrogeners effektivitet og dermed undertrykke østrogenernes aktivitet.
Antiøstrogen virker ved at konkurrere med østradiol om bindingen til østrogenreceptoren.
Østrogenreceptorer, der har bundet antiøstrogener, har en anden konformation end de
østrogenreceptorer, der har bundet østrogen. Antiøstrogenreceptorkomplekser aktiverer
transskriptionen på en anden måde, end når østrogenreceptoren har bundet østrogen. Tamoxifen,
der er det mest benyttede antiøstrogen, virker antiøstrogent i mammae, men har
agonistiske aktiviteter i fx knogle og endometrium. Den øgede viden omkring strukturen af
ERα, når den binder til forskellige ligander, og samspillet mellem ERα og forskellige coregulatorer,
antyder en vævsspecifik ekspression. Denne viden har åbnet for design af
såkaldte selektive østrogenreceptor-modulatorer{ XE "selektive østrogenreceptormodulatorer"
} (SERM). Endemålet for syntese af nye SERM-molekyler er at konstruere
hormoner, der virker som østrogen i nogle væv, men virker antiøstrogent i andre. Når det
gælder behandling af mammacancer, vil en ideel SERM være et stof med ren antagonistisk
effekt i brystet samt agonistiske effekter på knogler og det kardiovaskulære system.
I dag klassificeres antiøstrogener som tilhørende en af to grupper. Den ene gruppe består af
stoffer (SERM), som udviser både agonistiske og antagonistiske egenskaber. Den anden
gruppe indeholder stoffer med rene antagonistiske egenskaber.
Både præ- og postmenopausale mammacancerpatienter har tilstrækkelige endogene østrogenniveauer
til at understøtte væksten af hormonafhængige mammatumorer. Østrogensyntesen
forekommer via såkaldt aromatisering af androgenets precursorer i henholdsvis ovariet og
perifere væv som fedt, lever, muskler og stromaceller, der omgiver mammatumorcellerne.
Til at hæmme aromataseprocessen benyttes i dag to typer af såkaldt specifikke
aromatasehæmmere. Type I aromatasehæmmere er steroider, der fungerer som substrat for
aromatasecytokrom P450-enzymet. Type II-inhibitorer er non-steroide stoffer, som
interfererer med reduktaseaktiviteten af cytokrom P450. Der er kliniske iagttagelser, der tyder
på, at der ikke foreligger fuld krydsresistens mellem henholdsvis type I- og type IIaromatasehæmmere.
16
Den lille Onkolog, Odense 2003