<strong>KLARINGSRAPPORT</strong> 1FORORDNærværende retningslinjer <strong>for</strong> behandling med antipsykotikaafløser rapporten »Brug af neuroleptika«, somDansk Psykiatrisk Selskab udsendte i 1989.Selvom fremkomsten af antipsykotisk medicin, neuroleptika,i midten af 1950’erne satte kraftigt skub i psykotiskemenneskers muligheder <strong>for</strong> en bedre psykosocialrehabilitering, så har debatten i samfundets medierom netop denne type medicins virkninger og bivirkningerværet ophedet i de efterfølgende årtier. Sådan mådet nu engang være når lægen <strong>for</strong> at fjerne eller lindrede psykotiske symptomer finder det nødvendigt athjælpe med medicin, der på afgørende måde kan gribeind i bevidsthedens fænomener. Når man som læge –med henvisning til patientens helbred – medvirker til at<strong>for</strong>andre et menneskes opfattelse af sig selv og omverdenen,så <strong>for</strong>drer det en hårfin balancegang mellemekspertviden og menneskelig indsigt. Korrekt behandlingmed antipsykotika beror ikke kun på psykiaterensgrundige og omfattende viden om og erfaring med relevantepræparaters virkninger og bivirkninger, menogså på eksistensen af en bæredygtig behandlingsalliancei læge-patient-<strong>for</strong>holdet. Begge omstændighederer krævende såvel <strong>for</strong> psykiateren som <strong>for</strong> det øvrige behandlingspersonale,og behandlingens helhedseffektafhænger i sidste instans af patientens og behandlerenssamarbejde.Antipsykotika er potente stoffer, og længerevarendeanvendelse af dem i behandlingen er en specialistopgaveeller bør i det mindste ske i samarbejde med enpsykiatrisk speciallæge. Anvendt tidligt i psykosens <strong>for</strong>løbkan antipsykotika, selv i små doser, være afgørende<strong>for</strong>, at indlæggelse kan undgås. En effektiv, socialt mindreindgribende, behandling i ambulant regi kan dermedfinde sted.Behandling med antipsykotika giver altid anledningtil særlige etiske refleksioner over læge-patient-<strong>for</strong>holdet.Dette skyldes stoffernes potens og virkningsmådesamt det <strong>for</strong>hold, at de ofte skal tages over en længerevarende(årelang) periode, at tvangsbehandling medmedicinen kan komme på tale, og endelig at patienterkan føle sig <strong>for</strong>anlediget til alt <strong>for</strong> tidligt at ophøre medindtagelsen af medicin, enten <strong>for</strong>di de føler, at den ikkehjælper eller at de ikke kan tåle den, eller <strong>for</strong>di medicinenseffekt har bevirket en væsentlig, men <strong>for</strong>bigående,bedring.Dansk Psyskiatrisk Selskab finder, at de nu udarbejdederetningslinjer leverer et grundlæggende værktøj,hvad angår viden om og valg af præparater – især denyere antipsykotiske præparater der har mange <strong>for</strong>delemed hensyn til bivirkningsprofil. Udgivelsen af retningslinjernehar karakter af en »lille håndbog« <strong>for</strong> læger.Vor viden på dette område vokser kraftigt, og nyepræparater ser hurtigt dagens lys. Overlæge, dr.med.Birte Glenthøj har i den anledning generøst tilbudt atbistå med en elektronisk opdatering vedrørende nyviden om antipsykotika og deres indikationsområder.Det udvalg, der har udarbejdet retningslinjerne, samtsekretær Merete Bonavent skal have tak <strong>for</strong> indsatsen.Formand <strong>for</strong> Dansk Psykiatrisk SelskabBent RosenbaumJuni 1998INDHOLDSFORTEGNELSE1. Indledning 12. Klassifikation og receptorbinding 23. Farmakokinetik 44. Terapeutisk virkning 45. Indikationer 56. Udredning, kontraindikationer og interaktioner 67. Evaluering af behandlingseffekt 78. Bivirkninger 89. Præparatvalg 1010. Den akutte psykotiske fase 1211. Stabiliseringsfasen og den stabile fase 1412. Administrations<strong>for</strong>m 1513. Terapeutisk lægemiddelmonitorering 1514. Behandlingsresistens 1615. Behandling af børn 1716. Behandling af ældre 1917. In<strong>for</strong>mation og samtykke 2018. Resumé 2119. Litteratur 231. INDLEDNINGDansk Psykiatrisk Selskab nedsatte i 1995 »Udvalget <strong>for</strong>biologiske behandlingsmetoder«. Man bad samtidig udvalgetom at revidere de vejledende retningslinjer <strong>for</strong>brug af antipsykotika (»Brug af neuroleptika«, april1989). Med henblik på dette blev der nedsat et underudvalgmed følgende sammensætning: Birte Glenthøj(<strong>for</strong>mand); Jes Gerlach; Rasmus Licht; Nils Gulmann ogOle Sylvester Jørgensen.Indførelsen af behandling med antipsykotika midt i1950’erne betød, at mange psykotiske patienter fik en<strong>for</strong>bedret livskvalitet med mulighed <strong>for</strong> reintegrering isamfundet. Skizofreni er den hyppigste årsag til langvarigbehandling med antipsykotiske stoffer. Årsagerne tiludvikling af skizofreni og andre psykotiske tilstande er<strong>for</strong>tsat omdiskuterede, men den psykiatriske <strong>for</strong>skninghar påvist en sammenhæng mellem psykotiske symptomerog biologiske ændringer i hjernen, bl.a. medførendeændrede biologiske interaktioner mellem <strong>for</strong>skelligehjerneregioner. Disse fund er <strong>for</strong>eslået som <strong>for</strong>klaringpå den i adskillige studier observerede dysfunktionaf integrering af udefra kommende in<strong>for</strong>mationer/stimulisamt svækkelse af opmærksomhedsfunktionen.Nedsat evne til bearbejdning af in<strong>for</strong>mationer kan væremed til at <strong>for</strong>klare skizofrene patienters følsomhed over<strong>for</strong> stress/ydre stimuli. Dette understreger betydningenaf samspillet mellem en biologisk vulnerabilitetog miljøet, herunder sociale og psykologiske faktorer.
2<strong>KLARINGSRAPPORT</strong>Denne model understreger også betydningen af en omhyggeligkombineret psykopatologisk, psykologisk, somatiskog social udredning mhp. fastlæggelse af denmest hensigtsmæssige behandlingsstrategi. Hverkenbiologisk, socialpsykiatrisk eller psykologisk behandlingkan stå alene, men må indrettes efter den enkeltepatients symptomer og problemer. Herværende retningslinjervedrører den farmakologiske behandling.Prognosen <strong>for</strong> den enkelte førstegangsindlagte patientmed psykotiske symptomer er svær at <strong>for</strong>udsige,men et stigende antal undersøgelser tyder på, at tidligopsporing af skizofrene og behandling af symptomerne<strong>for</strong>bedrer prognosen (1-3). Det er der<strong>for</strong> vigtigt at væreopmærksom på ændret adfærd hos specielt yngre patienter,der kan give mistanke om skizofren udvikling,ligesom det er af afgørende betydning <strong>for</strong> <strong>for</strong>løbet, atder ved den initiale kontakt opnås en bæredygtig behandlingsalliancemed patienten og dennes familie.Hos et flertal af psykotiske patienter kan antipsykotiskefarmaka reducere symptomerne og mindske risikoen<strong>for</strong> tilbagefald. De hidtil anvendte antipsykotika(»typiske antipsykotika«) er karakteriseret ved en udtaltblokade af hjernens dopamin D 2-receptorer, effekt over<strong>for</strong> de såkaldt positive psykotiske symptomer, ingen ellerringe direkte effekt over <strong>for</strong> de negative symptomerved skizofreni og en tendens til at fremkalde såvel motoriskesom emotionelle og kognitive bivirkninger. Enundtagelse har været clozapin, der binder til multiplereceptorer i hjernen, herunder <strong>for</strong>skellige dopaminsubtyper.Clozapin har ingen eller få motoriske bivirkninger,men stoffet er med baggrund i risiko <strong>for</strong> udviklingaf agranolocytose og hjerteinsufficiens ikke et førstevalgspræparat.De nyligt registrerede såkaldte atypiske antipsykotika(risperidon, olanzapin og sertindol) er karakteriseretved en mere favorabel bivirkningsprofil med færre ekstrapyramidalebivirkninger (ekstrapyramidal side effectseller ekstrapyramidale syndromer [EPS]). Stofferne synesherudover som clozapin at have en vis effekt på negativeskizofrene symptomer. Prækliniske undersøgelsertyder endvidere på, at atypiske antipsykotika ikkealene har færre kognitive bivirkninger end klassiskestoffer, men at de kan <strong>for</strong>bedre evnen til in<strong>for</strong>mationsbearbejdning,hvorved patientens vulnerabilitet over <strong>for</strong>stress/ydre stimuli skulle nedsættes og evnen til socialeinteraktioner <strong>for</strong>bedres.Den kliniske erfaring med de nye præparater erendnu begrænset, men såfremt de lever op til <strong>for</strong>ventningerneog resultaterne fra de indtil nu publicerede arbejder,vil de udgøre et væsentligt fremskridt i behandlingenaf psykotiske tilstande, ligesom de <strong>for</strong>mentlig iløbet af få år vil være at betragte som førstevalgspræparater.Vi har i den <strong>for</strong>eliggende udgave af de vejledenderetningslinjer <strong>for</strong>søgt at tage højde <strong>for</strong> denne udvikling.Dette har vi kunnet gøre med baggrund i en efterhåndenmeget omfattende litteratur omhandlende de nyestoffer. Der mangler dog indtil videre sikker dokumentation<strong>for</strong> langtidseffekten af de senest registrerede atypiskeantipsykotika. Da der inden <strong>for</strong> de kommende åryderligere introduceres en række præparater, om hviskliniske effekt og bivirkninger der endnu kun <strong>for</strong>eliggerbegrænset litteratur, og da dokumentationen vedrørendede nyligt registrerede farmaka stadig øges, planlæggesde vejledende retningslinjer <strong>for</strong> behandling med antipsykotikajusteret cirka hvert tredje år.I herværende vejledende retningslinjer er betegnelsenneuroleptika erstattet med antipsykotika <strong>for</strong> at understrege,at der primært er tale om midler rettet modpsykotiske symptomer. Det skal dog anføres, at antipsykotikakan anvendes i behandlingen af visse ikke psykotisketilstande (se kapitel 4, 15 og 16).2. KLASSIFIKATION OG RECEPTORBINDINGI Danmark som i det øvrige Europa har der været tradition<strong>for</strong> at inddele antipsykotika efter dosis og bivirkningsprofil.I den ene ende af gruppen af antipsykotikafindes de såkaldte lavdosispræparater som flupenthixol(Fluanxol) og haloperidol (Serenase), der er tilbøjeligetil at medføre EPS, i den anden ende højdosispræparatersom chlorpromazin (Largactil) og thioridazin (Melleril)der især kan give anledning til autonome bivirkningerog sedering. Mellem lav- og højdosispræparaterneligger de såkaldt middeldosis antipsykotika somzuclopenthixol (Cisordinol) og perphenazin (Trilafon).Denne inddeling har været let at overskue og at arbejdemed, når man skulle vælge et antipsykotikum til den enkeltepatient, idet det ofte er patientens bivirkningsfølsomhed,der bestemmer, hvilket præparat der skalgives, fx om det skal være et sederende eller ikkesederendeantipsykotikum.Inddelingen af antipsykotika er i de senere år blevetmere kompliceret, <strong>for</strong>di der er kommet ny præparater,der ikke passer ind i systemet mht. dosis. Sulpirid (Dogmatil,Sulpril) var det første, der brød med systematikken,idet dette antipsykotikum skulle gives i meget højedoser, men i øvrigt bivirkningsmæssigt opførte sig somet lavdosisantipsykotikum.Risperidon (Risperdal, markedsført i 1994) passerheller ikke ind i systemet, idet dette lavdosisantipsykotikumkan give autonome bivirkninger ud over, hvad derellers ses hos lavdosispræparaterne, samt relativt færreEPS når det gives i lave doser. For nylig har man markedsførtsertindol (Serdolect) og olanzapin (Zyprexa),der skal gives i middeldoser. Disse to nye atypiske stoffermedfører sjældent EPS, men de kan, i lighed medrisperidon, give autonome bivirkninger (se Tabel 1).På denne baggrund må inddelingen af antipsykotikafremover primært baseres på virknings- og bivirkningsprofilerne– og ikke på dosis. Udtrykkene højdosisantipsykotika,middeldosisantipsykotika og lavdosisantipsykotikakan dog <strong>for</strong>tsat anvendes <strong>for</strong> de typiske antipsykotika(se Tabel 2).Det er i de senere år er blevet populært at anvendeudtrykket atypiske antipsykotika om en række nyereantipsykotika, der især er udviklet på basis af clozapins