KLARINGSRAPPORT - Ugeskrift for Læger

Nr. 5 1998KLARINGSRAPPORTBehandling medantipsykotikaVejledende retningslinjerDansk Psykiatrisk SelskabUdvalget for biologiske behandlingsmetoderISSN: 1398–1560Ad hoc-redaktion:Birte Glenthøj (formand)Jes GerlachRasmus LichtNils GulmannOle Sylvester Jørgensen

KLARINGSRAPPORT 1FORORDNærværende retningslinjer for behandling med antipsykotikaafløser rapporten »Brug af neuroleptika«, somDansk Psykiatrisk Selskab udsendte i 1989.Selvom fremkomsten af antipsykotisk medicin, neuroleptika,i midten af 1950’erne satte kraftigt skub i psykotiskemenneskers muligheder for en bedre psykosocialrehabilitering, så har debatten i samfundets medierom netop denne type medicins virkninger og bivirkningerværet ophedet i de efterfølgende årtier. Sådan mådet nu engang være når lægen for at fjerne eller lindrede psykotiske symptomer finder det nødvendigt athjælpe med medicin, der på afgørende måde kan gribeind i bevidsthedens fænomener. Når man som læge –med henvisning til patientens helbred – medvirker til atforandre et menneskes opfattelse af sig selv og omverdenen,så fordrer det en hårfin balancegang mellemekspertviden og menneskelig indsigt. Korrekt behandlingmed antipsykotika beror ikke kun på psykiaterensgrundige og omfattende viden om og erfaring med relevantepræparaters virkninger og bivirkninger, menogså på eksistensen af en bæredygtig behandlingsalliancei læge-patient-forholdet. Begge omstændighederer krævende såvel for psykiateren som for det øvrige behandlingspersonale,og behandlingens helhedseffektafhænger i sidste instans af patientens og behandlerenssamarbejde.Antipsykotika er potente stoffer, og længerevarendeanvendelse af dem i behandlingen er en specialistopgaveeller bør i det mindste ske i samarbejde med enpsykiatrisk speciallæge. Anvendt tidligt i psykosens forløbkan antipsykotika, selv i små doser, være afgørendefor, at indlæggelse kan undgås. En effektiv, socialt mindreindgribende, behandling i ambulant regi kan dermedfinde sted.Behandling med antipsykotika giver altid anledningtil særlige etiske refleksioner over læge-patient-forholdet.Dette skyldes stoffernes potens og virkningsmådesamt det forhold, at de ofte skal tages over en længerevarende(årelang) periode, at tvangsbehandling medmedicinen kan komme på tale, og endelig at patienterkan føle sig foranlediget til alt for tidligt at ophøre medindtagelsen af medicin, enten fordi de føler, at den ikkehjælper eller at de ikke kan tåle den, eller fordi medicinenseffekt har bevirket en væsentlig, men forbigående,bedring.Dansk Psyskiatrisk Selskab finder, at de nu udarbejdederetningslinjer leverer et grundlæggende værktøj,hvad angår viden om og valg af præparater – især denyere antipsykotiske præparater der har mange fordelemed hensyn til bivirkningsprofil. Udgivelsen af retningslinjernehar karakter af en »lille håndbog« for læger.Vor viden på dette område vokser kraftigt, og nyepræparater ser hurtigt dagens lys. Overlæge, dr.med.Birte Glenthøj har i den anledning generøst tilbudt atbistå med en elektronisk opdatering vedrørende nyviden om antipsykotika og deres indikationsområder.Det udvalg, der har udarbejdet retningslinjerne, samtsekretær Merete Bonavent skal have tak for indsatsen.Formand for Dansk Psykiatrisk SelskabBent RosenbaumJuni 1998INDHOLDSFORTEGNELSE1. Indledning 12. Klassifikation og receptorbinding 23. Farmakokinetik 44. Terapeutisk virkning 45. Indikationer 56. Udredning, kontraindikationer og interaktioner 67. Evaluering af behandlingseffekt 78. Bivirkninger 89. Præparatvalg 1010. Den akutte psykotiske fase 1211. Stabiliseringsfasen og den stabile fase 1412. Administrationsform 1513. Terapeutisk lægemiddelmonitorering 1514. Behandlingsresistens 1615. Behandling af børn 1716. Behandling af ældre 1917. Information og samtykke 2018. Resumé 2119. Litteratur 231. INDLEDNINGDansk Psykiatrisk Selskab nedsatte i 1995 »Udvalget forbiologiske behandlingsmetoder«. Man bad samtidig udvalgetom at revidere de vejledende retningslinjer forbrug af antipsykotika (»Brug af neuroleptika«, april1989). Med henblik på dette blev der nedsat et underudvalgmed følgende sammensætning: Birte Glenthøj(formand); Jes Gerlach; Rasmus Licht; Nils Gulmann ogOle Sylvester Jørgensen.Indførelsen af behandling med antipsykotika midt i1950’erne betød, at mange psykotiske patienter fik enforbedret livskvalitet med mulighed for reintegrering isamfundet. Skizofreni er den hyppigste årsag til langvarigbehandling med antipsykotiske stoffer. Årsagerne tiludvikling af skizofreni og andre psykotiske tilstande erfortsat omdiskuterede, men den psykiatriske forskninghar påvist en sammenhæng mellem psykotiske symptomerog biologiske ændringer i hjernen, bl.a. medførendeændrede biologiske interaktioner mellem forskelligehjerneregioner. Disse fund er foreslået som forklaringpå den i adskillige studier observerede dysfunktionaf integrering af udefra kommende informationer/stimulisamt svækkelse af opmærksomhedsfunktionen.Nedsat evne til bearbejdning af informationer kan væremed til at forklare skizofrene patienters følsomhed overfor stress/ydre stimuli. Dette understreger betydningenaf samspillet mellem en biologisk vulnerabilitetog miljøet, herunder sociale og psykologiske faktorer.

2KLARINGSRAPPORTDenne model understreger også betydningen af en omhyggeligkombineret psykopatologisk, psykologisk, somatiskog social udredning mhp. fastlæggelse af denmest hensigtsmæssige behandlingsstrategi. Hverkenbiologisk, socialpsykiatrisk eller psykologisk behandlingkan stå alene, men må indrettes efter den enkeltepatients symptomer og problemer. Herværende retningslinjervedrører den farmakologiske behandling.Prognosen for den enkelte førstegangsindlagte patientmed psykotiske symptomer er svær at forudsige,men et stigende antal undersøgelser tyder på, at tidligopsporing af skizofrene og behandling af symptomerneforbedrer prognosen (1-3). Det er derfor vigtigt at væreopmærksom på ændret adfærd hos specielt yngre patienter,der kan give mistanke om skizofren udvikling,ligesom det er af afgørende betydning for forløbet, atder ved den initiale kontakt opnås en bæredygtig behandlingsalliancemed patienten og dennes familie.Hos et flertal af psykotiske patienter kan antipsykotiskefarmaka reducere symptomerne og mindske risikoenfor tilbagefald. De hidtil anvendte antipsykotika(»typiske antipsykotika«) er karakteriseret ved en udtaltblokade af hjernens dopamin D 2-receptorer, effekt overfor de såkaldt positive psykotiske symptomer, ingen ellerringe direkte effekt over for de negative symptomerved skizofreni og en tendens til at fremkalde såvel motoriskesom emotionelle og kognitive bivirkninger. Enundtagelse har været clozapin, der binder til multiplereceptorer i hjernen, herunder forskellige dopaminsubtyper.Clozapin har ingen eller få motoriske bivirkninger,men stoffet er med baggrund i risiko for udviklingaf agranolocytose og hjerteinsufficiens ikke et førstevalgspræparat.De nyligt registrerede såkaldte atypiske antipsykotika(risperidon, olanzapin og sertindol) er karakteriseretved en mere favorabel bivirkningsprofil med færre ekstrapyramidalebivirkninger (ekstrapyramidal side effectseller ekstrapyramidale syndromer [EPS]). Stofferne synesherudover som clozapin at have en vis effekt på negativeskizofrene symptomer. Prækliniske undersøgelsertyder endvidere på, at atypiske antipsykotika ikkealene har færre kognitive bivirkninger end klassiskestoffer, men at de kan forbedre evnen til informationsbearbejdning,hvorved patientens vulnerabilitet over forstress/ydre stimuli skulle nedsættes og evnen til socialeinteraktioner forbedres.Den kliniske erfaring med de nye præparater erendnu begrænset, men såfremt de lever op til forventningerneog resultaterne fra de indtil nu publicerede arbejder,vil de udgøre et væsentligt fremskridt i behandlingenaf psykotiske tilstande, ligesom de formentlig iløbet af få år vil være at betragte som førstevalgspræparater.Vi har i den foreliggende udgave af de vejledenderetningslinjer forsøgt at tage højde for denne udvikling.Dette har vi kunnet gøre med baggrund i en efterhåndenmeget omfattende litteratur omhandlende de nyestoffer. Der mangler dog indtil videre sikker dokumentationfor langtidseffekten af de senest registrerede atypiskeantipsykotika. Da der inden for de kommende åryderligere introduceres en række præparater, om hviskliniske effekt og bivirkninger der endnu kun foreliggerbegrænset litteratur, og da dokumentationen vedrørendede nyligt registrerede farmaka stadig øges, planlæggesde vejledende retningslinjer for behandling med antipsykotikajusteret cirka hvert tredje år.I herværende vejledende retningslinjer er betegnelsenneuroleptika erstattet med antipsykotika for at understrege,at der primært er tale om midler rettet modpsykotiske symptomer. Det skal dog anføres, at antipsykotikakan anvendes i behandlingen af visse ikke psykotisketilstande (se kapitel 4, 15 og 16).2. KLASSIFIKATION OG RECEPTORBINDINGI Danmark som i det øvrige Europa har der været traditionfor at inddele antipsykotika efter dosis og bivirkningsprofil.I den ene ende af gruppen af antipsykotikafindes de såkaldte lavdosispræparater som flupenthixol(Fluanxol) og haloperidol (Serenase), der er tilbøjeligetil at medføre EPS, i den anden ende højdosispræparatersom chlorpromazin (Largactil) og thioridazin (Melleril)der især kan give anledning til autonome bivirkningerog sedering. Mellem lav- og højdosispræparaterneligger de såkaldt middeldosis antipsykotika somzuclopenthixol (Cisordinol) og perphenazin (Trilafon).Denne inddeling har været let at overskue og at arbejdemed, når man skulle vælge et antipsykotikum til den enkeltepatient, idet det ofte er patientens bivirkningsfølsomhed,der bestemmer, hvilket præparat der skalgives, fx om det skal være et sederende eller ikkesederendeantipsykotikum.Inddelingen af antipsykotika er i de senere år blevetmere kompliceret, fordi der er kommet ny præparater,der ikke passer ind i systemet mht. dosis. Sulpirid (Dogmatil,Sulpril) var det første, der brød med systematikken,idet dette antipsykotikum skulle gives i meget højedoser, men i øvrigt bivirkningsmæssigt opførte sig somet lavdosisantipsykotikum.Risperidon (Risperdal, markedsført i 1994) passerheller ikke ind i systemet, idet dette lavdosisantipsykotikumkan give autonome bivirkninger ud over, hvad derellers ses hos lavdosispræparaterne, samt relativt færreEPS når det gives i lave doser. For nylig har man markedsførtsertindol (Serdolect) og olanzapin (Zyprexa),der skal gives i middeldoser. Disse to nye atypiske stoffermedfører sjældent EPS, men de kan, i lighed medrisperidon, give autonome bivirkninger (se Tabel 1).På denne baggrund må inddelingen af antipsykotikafremover primært baseres på virknings- og bivirkningsprofilerne– og ikke på dosis. Udtrykkene højdosisantipsykotika,middeldosisantipsykotika og lavdosisantipsykotikakan dog fortsat anvendes for de typiske antipsykotika(se Tabel 2).Det er i de senere år er blevet populært at anvendeudtrykket atypiske antipsykotika om en række nyereantipsykotika, der især er udviklet på basis af clozapins

KLARINGSRAPPORT 3(Leponex) farmakologiske egenskaber. Det, der isæradskiller de atypiske antipsykotika fra de klassiske antipsykotiskvirkende stoffer, er en adskillelse af dosisresponskurvernefor henholdsvis antipsykotisk effekt ogEPS (4). De klassiske antipsykotika kaldes også forkonventionelle eller typiske antipsykotika – eller de benævnes,som tidligere, neuroleptika.Antipsykotika kan herefter inddeles som vist i Tabel1 og 2 i typiske (overvejende ældre) antipsykotika ogatypiske (nyere) antipsykotika, der i begge tilfælde kanklassificeres i henhold til bivirkningsprofiler. Som detses af tabellerne, kan disse bivirkningsprofiler relaterestil præparaternes binding til hjernens receptorer, derudgør den biokemiske baggrund for bivirkningerne.Det er nyttigt at kende de væsentligste receptorbindingermhp. at kunne håndtere og forebygge bivirkninger,specielt hos bivirkningsfølsomme patienter.I tabellerne er de dopamin D 2-selektive præparateranført øverst. Deres hovedbivirkninger er EPS. Efterhåndensom man bevæger sig nedad i tabellen, bliverpræparaterne mere og mere bredspektrede. Dette medførerandre typer af bivirkninger: den antinoradrenerge(α-1)-effekt kan give hypotension og andre kardiale bivirkninger,den antikolinerge(ACH)-effekt andre autonomebivirkninger, den antihistaminerge sedering ogvægtøgning. Den antiserotoninerge(5-HT 2)-effekt kanogså give vægtøgning, men kan som noget positivt muligvisogså bidrage til en bedre effekt på negative symptomerog måske modvirke EPS.De atypiske antipsykotika i Tabel 1 skal kort omtales(se endvidere kapitel 9). Øverst ses de D 2-dopaminselektivesulpirid og amisulprid, der pga. en relativt størreaffinitet til hjernens limbiske end motoriske dopaminD 2-receptorer giver lidt færre EPS end typiske selektiveantipsykotika som haloperidol. I midtergruppen findesrisperidon, ziprasidon og sertindol, der foruden dopaminD 2-receptorblokade blokerer serotonin- (5-HT 2) ognoradrenalin (α-1)-receptorer med heraf følgende risikofor vægtøgning og autonome bivirkninger. Ved laveredoser udmærker risperidon sig ved at have en relativtTabel 1. Atypiske antipsykotika: receptorbindingsprofiler, antipsykotiske doser og hovedbivirkninger.Receptorbinding Antipsyko- Halve- Bivirkningertiske dosisringstidD1 D2**) 5-HT2 α-1 ACH Histamin mg/dag (timer) sedering autonome EPSSulpirid . . . . . . – +++ – – – – 400-1.800 7 + + +(+)Amisulpride*) . – +++ – – – – 300-1.200 15 + + +(+)Risperidon . . . . – +++ +++ ++ – – 2-6 (12) 24 + +(+) +(+)Ziprasidon*) . . + +++ +++ ++ – – 80-160 7 + ++ +Sertindol . . . . . – +++ +++ +++ – – 8-24 72 (+) ++ (+)Clozapin. . . . . . ++ +(+) ++ +++ +++ ++ 100-600 12 +++ +++ 0Olanzapin . . . . + ++ ++ ++ +++ ++ 5-20 (30) 30 ++ +(+) (+)Quetiapin*) . . . – +(+) ++ ++ + ++ 200-750 5 ++ + (+)Plusserne repræsenterer semikvantitative skøn over graden af receptorbinding og bivirkninger af antipsykotika baseret på tilgængelig litteratur.Antipsykotika binder også D 3- og D 4-receptorer og til forskellige andre serotonin (5-HT)-receptorer, men den kliniske relevans heraf er usikker.*) Ikke registreret i Danmark (april 1998).**) De atypiske antipsykotika er i større eller mindre grad limbisk selektive, dvs. at de i højere grad påvirker det limbiske end det motoriskeDA-system. Der er derfor ikke for disse stoffers vedkommende en direkte sammenhæng mellem dopamin D 2-binding og EPS (se tekst samtkapitel 9).Tabel 2. De mest anvendte, typiske antipsykotika: receptorbindingsprofiler, antipsykotiske doser og bivirkninger.Receptorbinding Antipsyko- Halve- Bivirkningertiske dosis ringstidD1 D2**) 5-HT2 α-1 ACH Histamin mg/dag (timer) sedering autonome EPSPimozid . . . . . . . . . – +++ – – – – 2-20 54 (+) + ++Flupentixol . . . . . . +(+) +++ + + – – 2-20 35 + + ++Haloperidol . . . . . . – +++ + + – – 2-20 24 + + +++Fluphenazin . . . . . – +++ + + – – 2-20 16 + + +++Zuclopenthizol . . . + +++ ++ ++ – – 4-40 (50) 20 ++ ++ ++Perfenazin . . . . . . . – +++ + ++ – – 8-64 9 ++ +(+) ++Melperon. . . . . . . . – +++ ++ +++ – – 100-600 4 ++(+) + +Chlorprothixen . . . + +++ +++ +++ ++ – 100-600 9 ++(+) ++ +Thioridazin . . . . . . +(+) +++ ++ +++ +++ + 100-600 20 ++(+) ++(+) +Chlorpromazin . . . – +++ ++ +++ ++ ++ 100-600 24 +++ ++(+) +Levomepromazin . – +++ ++ +++ ++ ++ 100-600 21 +++ +++ +Plusserne repræsenterer semikvantitative skøn over graden af receptorbinding og bivirkninger af antipsykotika baseret på tilgængelig litteratur. Antipsykotikabinder også D 3- og D 4-receptorer og til forskellige andre serotonin (5-HT)-receptorer, men den kliniske relevans heraf er usikker.

4KLARINGSRAPPORTlav (partiel) dopaminreceptorblokering i forhold til blokeringenaf serotonin 5-HT 2-receptorerne, hvorfor det idoser under 6 mg daglig kun fremkalder få EPS. Ved anvendelseaf højere doser ses tiltagende EPS (5-7).Sertindol er interessant, fordi det trods en megetkraftig dopamin D 2-receptorblokade in vitro kun fremkalderen relativt svag dopamin D 2-antagonisme in vivomht. ekstrapyramidal effekt (katalepsi og stereotypiantagonismehos gnavere og dystoni hos aber), samtidigmed at stoffet effektivt hæmmer »limbiske« dopaminfunktioner(som øget lokomotion hos gnavere) (8). Enlignende mere eller mindre udtalt limbisk selektivitet erogså observeret for de øvrige atypiske antipsykotika (9,10). Det svarer til, at man i de foreløbige kliniske undersøgelserikke har fundet EPS ved anvendelse af sertindoli antipsykotiske doser (11). Ekg-undersøgelserhar imidlertid vist, at sertindol kan give forlænget QTinterval.Ekg skal derfor, indtil den kliniske betydningaf fundet er nærmere undersøgt i fase 4-studier, kontrolleresfør behandlingen samt periodisk herefter. Detskal dog anføres, at også andre antipsykotika i dyreforsøghar vist sig at påvirke QT-intervallet. Den udtalte affinitettil α-1-receptorer giver anledning til ortostatiskhypotension, hvorfor dosis skal optitreres langsomtover tre uger.Nederst i Tabel 1 nævnes tre atypiske antipsykotikamed affinitet til multiple receptorer. Det drejer sig omclozapin, olanzapin og quetiapin (Seroquel). Disse trefremkalder alle en lavere dopamin D 2-receptorblokadeend typiske antipsykotika og medfører færre EPS.Clozapin er stadig det mest »bredspektrede«. Det blokereren lang række receptorer, også ud over dem, derer vist i Tabel 1. Stoffet har derfor også flere bivirkningerend olanzapin. Quetiapin, der forventes markedsførti 1998, har en relativt lav affinitet til både dopaminogserotoninreceptorer. En PET-undersøgelse tyderdog på, at receptorbindingen til D 2- og 5-HT 2-receptoreri klinisk relevante doser in vivo ikke adskiller sig væsentligtfra clozapins (12).Ud fra et forskningsmæssigt synspunkt er det mestinteressante i denne udvikling af atypiske antipsykotika,at man tilsyneladende kan opnå en tilfredsstillende antipsykotiskeffekt med en relativt lav blokering af dopaminD 2-receptorer. Om det er en samtidig blokering afandre dopaminreceptorer, serotoninreceptorer ellerhelt andre receptorer, der erstatter noget af D 2-receptorblokeringen,vides endnu ikke. De nye atypiske antipsykotika(fraset sulpirid og amisulprid) har alle det tilfælles, at de ud over at blokere hjernens dopamin D 2-receptorer også blokerer serotonin 5-HT 2- og α-1-receptorer.Herudover deler stofferne en relativt større affinitettil dopamin D 2-receptorer i limbiske områder endtil dopamin D 2-receptorer lokaliseret i den motoriskedel af basalganglierne. Denne udvikling synes at kunnelede til nye antipsykotika med både bedre effekt på negativesymptomer og færre EPS samt færre psykiskebivirkninger såsom emotionel indifferens og depression.3. FARMAKOKINETIKDe fleste antipsykotika er meget fedtopløselige og absorberesderfor let fra tarmkanalen. Tiden indtil maksimalplasmakoncentration efter oral administration er1-4 timer. Efter intramuskulær administration af præparateti saltvandsopløsning ses maksimal plasmakoncentrationefter ca. 30 min. Pga. første passage-metabolismeer kun 50% af en given peroral dosis virksom.Antipsykotikas halveringstider varierer meget frapræparat til præparat, fra fire til 54 timer (se Tabel 2),for penfluridol ca. 120 timer. Varigheden af den antipsykotiskeeffekt kan dog ikke vurderes på baggrund afhalveringstiden. Den antipsykotiske effekt kan holdesig i uger til måneder efter seponering (blandt andenpga. en relativt fast binding til hjernens receptorer ogikkefarmakologiske forhold). Kendskab til halveringstidernekan imidlertid være vejledende for fastlæggelseaf et passende doseringsinterval (svarende til halveringstiden)og for beregning af den tid, det tager at opnåligevægt (ca. fem gange halveringstiden). Da halveringstideni mange tilfælde er 24 timer eller mere, kanman ofte nøjes med at dosere én gang i døgnet, fortrinsvistil natten.Plasmakoncentrationen (ved ligevægt) kan varieremed mindst en faktor 10 hos patienter, der behandlesmed den samme dosis. Derfor kan det i visse situationervære hensigtsmæssigt at kontrollere plasmakoncentrationen(se kapitel 6 og 13). Man må dog være opmærksompå, at også de optimale plasmakoncentrationer erindividuelle, varierende med en faktor 10 (fx for perfenazin2-20 nmol/l, om end tre fjerdedele af patienterneligger inden for et interval på 2-8 nmol/l).Bindingen til hjernens dopamin D 2-receptorer følgeralmindelige receptorkinetiske love. Det svarer til, atman kun i beskeden grad øger den antipsykotiske effektved at øge dosis over en vis grænse. Ved små ogmellemstore doser øges receptorbindingen markant (fxvil haloperidol 6-8 mg/dag blokere 75-80% af D 2-dopaminreceptorernemålt med PET, men derefter øges receptorbindingenmindre og mindre). Skal der opnåsyderligere terapeutisk effekt i det høje dosisniveau, måder anvendes en relativt stor dosisøgning (fx vil en fordoblingaf dosis til haloperidol 16 mg/dag kun øge receptorbindingenmed ca. 5% til 80-85%).4. TERAPEUTISK VIRKNINGAntipsykotika modvirker først og fremmest hallucinationer,vrangforestillinger og formelle tankeforstyrrelser,som optræder ved skizofreni og skizofreniforme tilstande,paranoide tilstande, akutte forbigående psykoserog ved affektive sindslidelser. Lignende symptomeroptræder ved psykoser fremkaldt af specifik hjerneorganisklidelse, herunder delirøse tilstande, samt vedmisbrug. Ved de organiske tilstande er behandling medantipsykotisk virkende stoffer kun indiceret i visse tilfældeog effekten mindre sikker.Ved hallucinationer, som kan optræde på alle sanse-

KLARINGSRAPPORT 5modaliteter og være med eller uden ekstern projektion,kan der ses forskellige grader af virkning, fra tiltagendeindifferens over afsvækkelse til fuldstændig remissionaf symptomet. Ved vrangforestillinger, inklusive styringsoplevelserog subjektive tankeforstyrrelser (passiv tankeudsendingm.m.), kan der ligeledes ses fuldstændigtsvind af symptomet – eller tilgængelighed for korrektionog aftagende realitetspræg. Der kan også forventesvirkning på formelle tankeforstyrrelser, især hvor der ersvær konceptuel disorganisation, hvorimod sprogfattigdomog vaghed kun sjældent påvirkes.Antipsykotika kan have en vis effekt på katatoniskesymptomer hos skizofrene, herunder specielt motoriskhyperaktivitet, men supplerende behandling med benzodiazepineranbefales (13). I de sjældne tilfælde, hvorde katatoniske symptomer accelererer og eventuelt ledsagesaf muskelrigiditet, autonom instabilitet og feber,bør antipsykotika øjeblikkelig seponeres og symptomatiskbehandling institueres sideløbende med somatiskudredning. Elektrostimulations(ECT-behandling) synesat bedre overlevelsen ved denne livstruende tilstand(13-15). Man taler her om malign katatoni (svarer til detsåkaldte akutte delir). Der er tale om specialistbehandling.For nærmere beskrivelse af udredning og behandlinghenvises til faglitteraturen. Tilstanden kanvære svær at adskille fra malignt neuroleptikasyndrom(16, 17).Antipsykotika har – ud over den mere snævre effektpå psykotiske symptomer – også en dæmpende virkningpå stærk emotionalitet som angst og aggressivitetog på aktivitetsniveau, førende til indifferens, amotivationog hypokinesi. Antipsykotika kan således nedsætteøget psykomotorisk tempo og virke angstdæmpende ogaggressionsdæmpende.Virkningen på de primære negative skizofrenisymptomer(defektsymptomer) er omdiskuteret og langtfrafuldt dokumenteret. Derimod er en indirekte virkningpå de negative symptomer, som er sekundære til de positivepsykotiske symptomer, bedre dokumenteret. Depsykiske bivirkninger af antipsykotika i form af dæmpningaf kognitive, emotionelle og sociale funktioner kani sig selv ikke skelnes fra negative symptomer. Der kanses bedring af opmærksomhedsfunktioner ved behandlingmed antipsykotika (især ved behandling med atypiskeantipsykotika), men også det kan i nogen grad væresekundært til den antipsykotiske virkning.Den uspecifikke sedative virkning af antipsykotika ertil tider ønsket og til tider uønsket.Benzodiazepiner bør almindeligvis anvendes frem forantipsykotika til at opnå uspecifik sedering.Ved behandling med antipsykotika vil man oftekunne se en vis virkning inden for de første timer, isærpå den motoriske uro, men den maksimale antipsykotiskevirkning indtræder hyppigst først efter nogle ugerog ikke sjældent først efter måneders behandling. Førman konkluderer, at der er manglende effekt (trods optimaldosering) og skifter præparat, bør man vente imindst fire uger (se også kapitel 10 og 14). Hvad angårclozapin, kan man se tiltagende effekt helt op til ½ -1 årefter påbegyndt behandling.Når der er indtrådt en passende virkning af denakutte behandling, dvs. grader af remission, kan denanden hovedvirkning af antipsykotika udnyttes, nemligden tilbagefaldshindrende virkning (ved skizofreni) (sekapitel 11).5. INDIKATIONER (ICD-10)Skizofrenier (F.20): Den akutte virkning af antipsykotikapå de positive symptomer (som beskrevet ovenfor)er veldokumenteret. Herudover er der den tilbagefaldshindrendevirkning. Vedrørende præparatvalg og behandlingsvarighedhenvises til kapitel 11. Selvom varighedskriterietfor F.20 (skizofreni) er en måned, vil defleste af disse patienter på indlæggelsestidspunktet havehaft symptomer igennem betydelig længere tid.Skizotypi (F.21): I visse tilfælde med psykotiske symptomerkan antipsykotika anvendes.Paranoide tilstande (F.22): Antipsykotika bør forsøges.Akutte og forbigående psykotiske tilstande (F.23): Efteren passende observationsperiode kan antipsykotika væreindiceret. Ved psykotiske symptomer af mindre end enmåneds varighed (og første episode) kan udtrapning efter3-6 måneders symptomfrihed være relevant (se kapitel11). Polymorfe, psykotiske tilstande er af og til affektiveblandingstilstande og bør i givet fald behandlessom sådanne.Skizo-affektive tilstande (F.25): Parallelt med behandlingenaf det affektive syndrom med antidepressiva,lithium eller antikonvulsiva er antipsykotika for detmeste indiceret. Langtidsbehandling med antipsykotikaer ofte nødvendig, især hvis der er psykotiske intervalsymptomer.Manisk episode med psykotiske symptomer (F.30-31): Vedoptræden af psykotiske symptomer, herunder svær agitation,vil det ofte indledningsvis være indiceret at behandlemed antipsykotika (18). Princippet bør dogvære, at man så hurtigt som muligt supplerer med specifikantimanisk behandling (lithium eller antikonvulsiva),og at man supplerer (eller forsøger at erstatte)den antipsykotiske behandling med benzodiazepiner.På grund af bivirkningerne, herunder risikoen for udviklingeller forværring af en postmanisk depression,bør den antipsykotiske behandling ikke udstrækkes.Behandling med antipsykotika kan af og til seponeresinden udskrivelsen, hvis behandling med stemningsstabiliserendemedicin er etableret. Selvom behandlingmed antipsykotika ideelt bør begrænses til psykotiskemanier, kan midlerne af og til med fordel anvendes tilmanier uden psykotiske symptomer (eksempelvis hvisanden behandling ikke kan gennemføres, eller hvis der

6KLARINGSRAPPORTer behov for intramuskulær administration). Effektenaf forebyggende behandling med antipsykotika ved bipolarsygdom er ikke veldokumenteret, men der erpatienter med tilbagevendende psykotiske manier, hoshvem vedvarende behandling med antipsykotika er indiceret.Depressiv episode med psykotiske symptomer (F. 32-33):Det kan her være nødvendigt at supplere den antidepressivebehandling, som institueres primært, med antipsykotiskbehandling. De psykotiske symptomer recidivererofte i forbindelse med nye episoder, og af hensyntil langtidsprognosen kan supplering af den antidepressivelangtidsbehandling med antipsykotika af og tilvære indiceret.Delirøse tilstande uden relation til misbrug (F.O5): Vedsvær aggressivitet og/eller hallucinationer og vrangforestillingerkan behandling med antipsykotika overvejes.Den primære årsag bør altid identificeres og om muligtbehandles. I disse tilfælde er især haloperidol velegnet(ringe virkning på blodtrykket, ringe sedering og beskedenantikolinerg virkning) (se kapitel 16). Den konceptuelledisorganisering bedres formentlig ikke af antipsykotika.Psykotiske tilstande med relation til misbrug (F1x.5): Efteren passende observationsperiode kan behandlingmed antipsykotika være relevant. I tilfælde med recidiverendemisbrugsudløst psykose kan der være indikationfor langtidsbehandling. Man skal være opmærksompå, at antipsykotika nedsætter krampetærsklen.Andre tilstande: Ved forskellige psykiske udviklingsforstyrrelser(fx infantil autisme), andre psykiske forstyrrelsermed debut i børne- og ungdomsårene (fx Tourettessyndrom) og mental retardering med psykotiskesymptomer kan behandling med antipsykotika af og tilvære indiceret. Man skal være opmærksom på, at hjerneorganiskeforandringer disponerer til udvikling af tardivedyskinesier (TD) (se også kapitel 15).6. UDREDNING, KONTRAINDIKATIONEROG INTERAKTIONERInden behandling med antipsykotika indledes, bør derindsamles grundige oplysninger om aktuel og tidligerepsykopatologi, varighed og grad af symptomer og tidligerebehandlingsresultater, herunder hvilke præparaterder blev anvendt og i hvilke doser. Ud over eventuellepsykotiske symptomer, som selvsagt bør kortlæggesgrundigt, er det vigtigt at identificere affektive symptomer,som ofte kan maskeres af de psykotiske symptomer.Information om eventuelt misbrug bør ogsåindhentes.Patientens motivation må afklares, herunder spørgsmåletom indikation for eventuel tvangsbehandling ellerdepotmedicinering. Patienten må informeres om virkningerog bivirkninger, og fordele og ulemper ved behandlingenmå diskuteres med patienten (se kapitel 17).Det anbefales desuden, at der udarbejdes korte skriftligeredegørelser, der – afhængigt af patientens tilstand– kan udleveres, enten før behandlingen iværksætteseller under denne.Før behandling med antipsykotika bør der være foretageten almindelig klinisk undersøgelse og neurologiskundersøgelse. CT- eller MR-scanning kan ogsåvære værdifuld, idet organisk hjerneskade øger risikoenfor bivirkninger. Ved den neurologiske undersøgelsemå man være opmærksom på eventuelle parkinsonistiskeeller andre motoriske symptomer, som kunneforværres ved behandlingen eller forveksles med bivirkninger.Der udspørges om epileptiske symptomer,idet antipsykotika nedsætter krampetærsklen. Dettegælder især clozapin, hvor det i særlige tilfælde kan anbefalesat tage et eeg. Der udspørges om tidligere allergiskereaktioner over for antipsykotika. Der er oftekrydsallergi inden for samme kemiske gruppe. Snævervinkletglaukom, vandladningsbesvær og ortostatisk hypotensionudgør relative kontraindikationer over for behandlingmed især traditionelle højdosispræparater ogandre antipsykotika med affinitet til det adrenerge ellerkolinerge system. Hvis blodtrykket er forhøjet eller særliglavt, skal man ligeledes være tilbageholdende medhøjdosispræparater. Man bør udelukke svær leverlidelse,og i visse tilfælde er det indiceret at tage ekg, fx forudfor behandling med clozapin eller sertindol. Forud forbehandling med clozapin er det ligeledes påkrævet atindhente leukocytstatus af hensyn til risikoen for agranulocytose,ligesom leukocytstatus skal kontrolleres underbehandlingen efter særlige forskrifter (19).Antipsykotika passerer placenta. Dyreforsøg pegerpå mulig teratogen effekt (20-22). Kliniske studier erikke konklusive, men der eksisterer formentlig en letøget risiko for misdannelser, specielt efter behandling iførste trimester (23-26). Herudover vil behandling medantipsykotika i andet og tredje trimester eventueltkunne påvirke fosterets receptorsystemer. De adfærdsmæssige/udviklingsmæssigekonsekvenser heraf eruafklarede, men der er kasuistisk beskrevet dyskinesilignendesymptomer hos barnet (27). Bedst undersøgtklinisk er haloperidol og fenotiaziner. De fleste studierhar ikke vist øget forekomst af misdannelser, fosterdødeller vækstretardering (28-35). En undtagelse er dogchlorpromazin (32), ligesom der har været kasuistiskemeddelelser om misdannelser af ekstremiteter efterhaloperidol (25, 26).Behandling med antipsykotika bør – om muligt – undgås.Risikoen for skader på fosteret som følge af behandlingmed antipsykotika må dog afvejes mod den risiko,som både mor og barn udsættes for ved ricidiv af psykotiskesymptomer. Rieder et al (35) fandt således, at sværhedsgradenaf psykosen udgjorde en større risiko endantipsykotisk behandling. Der er også beskrevet en øgetforekomst af misdannelser hos børn født af psykotiskekvinder, der er uafhængig af den medikamentelle be-

KLARINGSRAPPORT 7handling (26). Hvor der er tale om svære, behandlingskrævendepsykoser, bør dosis minimeres og optimalt seponeresmellem uge 6 og 10. Depotpræparater frarådes.Det anbefales at pausere med behandlingen 5-10 dage førfødslen for at undgå ekstrapyramidale bivirkninger hosden nyfødte. Antikolinerge stoffer bør ligeledes undgås,specielt i første trimester (23, 36, 37).Antipsykotika passerer ligeledes over i mælken. Darelativt høje plasmakoncentrationer er observeret hosbørn af ammende mødre, må amning frarådes (38).Faktorer, der påvirker antipsykotikas farmakokinetik,fremgår af Tabel 3. Mange farmaka interagerer,fordi de nedbrydes via de samme enzymsystemer i leveren.Ikke mindst cytokrom P450 (CYP) spiller en storrolle for klinisk relevante interaktioner. De fleste antipsykotikainhiberer, i lighed med antidepressiva og adskilligeandre farmaka, CYP 2D6 (haloperidol, perfenazin,thioridazin, zuclopenthixol, risperidon, sertindolog i mindre grad clozapin). Herudover elimineres de ivarierende grad via andre CYP-systemer. Af klinisk betydninger bl.a. CYP 1A2 (clozapin, olanzapin, fluvoxamin,cigaretter m.m.), CYP 3A (clozapin, sertindol, mangetypiske antipsykotika, antiepileptika) og CYP 2C19 (clozapin,olanzapin, diazepam).De atypiske antipsykotikas metabolisme og interaktionerer udførligt beskrevet af Ereshefsky (39). Clozapinnedbrydes via multiple CYP-systemer med udtalt tendenstil interaktioner til følge. Specielt alvorlige/toksiskereaktioner er set ved samtidig behandling medbenzodiazepiner (40), erythromycin og selektive serotoningenoptagelseshæmmere(SSRI) (41; se også 39).Samtidig behandling med andre stoffer som fluoxetinog cimetidin har givet anledning til generaliserendekramper. Generelt må man være opmærksom på risikoenfor øgede plasmakoncentrationer og forstærkedebivirkninger ved samtidig behandling med et antipsykotikumog visse tricykliske antidepressiva, SSRI-præparater,visse betablokkere, cimetidin eller andre antipsykotika.Endvidere forstærker antipsykotika (specielthøjdosispræparater) ofte virkningen af hypnotika, anxiolytika,stærk virkende analgetika, antihistaminer ogalkohol (stor indtagelse). Samtidig indgift af isocarboxazidkan medføre hypertensiv krise.Omvendt vil andre stoffer inducere CYP-systemet oghermed nedsættte plasmakoncentrationen af antipsykotikai større eller mindre grad. Det gælder således carbamazepin,phenobarbital, phenytoin (CYP 3A og muligvis2B), moderat, dagligt alkoholforbrug (CYP 2E1)og omeprazol og cigaretrygning (CYP 1A2). De antiepileptiskemidler vil ofte medføre en fordobling af metabolismenaf antipsykotika, fraset olanzapin og risperidonhvis plasmakoncentration kun i mindre grad synesat blive afficeret af disse præparater.Antipsykotika kan herudover hæmme effekten af dopaminagonistervia blokering af dopaminreceptorerne.Fentiaziner kan forstærke den antihypertensive effektaf antihypertensiva. Fentiaziner har desuden en hyperglykæmiskvirkning, ligesom disse præparater nedsættervirkningen af guanethidin ved at hæmme dette stofsoptagelse i de adrenerge neuroner.Det er vigtigt at tage hensyn til ovennævnte variablerbåde i valget af præparat og dosis, ligesom dosis må revurderesved ændringer i tilstanden eller ved eventuelbehandling med andre farmaka. Ved skift fra supplerendebehandling med et CYP-hæmmende præparat tilet CYP-inducerende stof kan der således ske en firedoblingaf metabolismen – og omvendt ved skift fraCYP-inducerende til CYP-hæmmende medicin. I dissetilfælde vil plasmamonitorering altid (om muligt) væreindiceret (af alle implicerede farmaka).7. EVALUERING AF BEHANDLINGSEFFEKTI evalueringen af behandlingseffekt er det naturligvisvigtigt at høre patientens umiddelbare mening, men deter lige så vigtigt at foretage en systematisk vurdering afvisse nøglesymptomer. Eksempelvis: Er hallucinationerneaftaget? Hvordan er de aftaget? Det mål for effekt,man hyppigt anvender i kliniske undersøgelser, erden procentvise reduktion i de anvendte rating-scales(fra udgangspunktet). De giver valide oplysninger omændringer i positive psykotiske symptomer. Også negativeskizofrene symptomer kan rates, men her må manvære opmærksom på, at ændringer både kan skyldespåvirkning af primære negative symptomer eller EPS(sekundære negative symptomer). I takt med at der ud-Tabel 3. Faktorer, der påvirker antipsykotikas farmakokinetik.CYP-inhibition (øget plasmakoncentration)CYP-induktion (nedsat plasmakoncentration)AlkoholAlderGenetikSomatisk lidelseSSRI-præparater, visse tricykliske antidepressiva, imetidin, β-blokkere,isoniazid, methylphenidat, erythromycin, visse benzodiazepiner mfl.Carbamazepin, phenytoin, barbiturater, omeprazol og cigaretterKan øge eller nedsætte metabolismen afhængigt af dosis og leverfunktionNedsat renal udskillelse og øget følsomhed hos ældre(NB! nedsat dosis)Polymorfi af CYP 2D6 og 2C19Variabel metabolismeSpecielt lever-, nyre- og kredsløbslidelser kan påvirke udskillelsen

8KLARINGSRAPPORTvikles nye antipsykotika med færre EPS, fokuseres deri tiltagende grad på præparaternes effekt på kognitivefunktioner. Disse er som de negative symptomer påvirkeligeaf den skizofrene psykopatologi og EPS. Der eksistereringen enkle rating-scales, men adskillige neuropsykologisketest anvendes i stadig flere studier for atbeskrive kognitive deficit og deres påvirkelighed af typiskeog atypiske antipsykotika.Ud over at følge ændringer i psykopatologi bør manogså følge udviklingen på andre livsdomæner. En omhyggeligvurdering af eventuelle bivirkninger kan væreafgørende for et godt behandlingsresultat. Depressivesymptomer er afgørende for livskvalitet. Suicidale tankerog impulser bør tildeles en særlig opmærksomhed,idet sådanne symptomer ofte optræder i takt med aftagendepsykotiske symptomer.8. BIVIRKNINGERAntipsykotikas bivirkninger kan i vid udstrækning udledesaf deres varierende receptoraffinitet som beskreveti kapitel 2 (se specielt Tabel 1 og 2) (42). Således erekstrapyramidale og prolaktinrelaterede bivirkningerknyttet til den D 2-dopaminblokerende virkning af henholdsvisden motoriske del af basalganglierne og hypofysen,autonome inkl. kardiovaskulære bivirkninger tilden antikolinerge og antiadrenerge effekt, sedering ogkonfusion til den antikolinerge og antihistaminerge effekt(43, 44). I Tabel 4 er sammenhængen mellem receptoraffinitetog bivirkninger vist. Det skal dog tilføjes,at der kun er tale om en grov vejledning, og at bivirkningernespatofysiologi på flere punkter er uklaret, ligesomsåvel interaktioner mellem receptorsystemernesom anatomisk selektivitet (limbisk versus motorisk)påvirker det kliniske billede. Det må imidlertid betragtessom væsentligt, at læger er klar over hovedtrækkenei bivirkningernes baggrund for at kunne vælgeden mest hensigtmæssige medicin til den enkelte patientog for at kunne iværksætte en rationel bivirkningsbehandling.Bivirkninger er ofte subjektivt generende, både psykiskog fysisk. De spiller en væsentlig rolle for manglendekomplians (ca. 50% af skizofrene patienter unddragersig behandlingen) og dermed for recidiver, genindlæggelserog langtidsprognose. Bivirkninger begrænserpatienters personlige udfoldelse, social integrationog rehabilitering. De modvirker undertiden den terapeutiskeeffekt og fører til nye psykiske symptomer. Deter derfor afgørende, at der gøres mest muligt for at begrænsebivirkninger under hele behandlingsforløbet,og at der udvises den største agtpågivenhed over fordisse.De fleste bivirkninger er forudsigelige og dosisrelaterede.De kan undgås ved valg af præparat og anvendelseaf lave doser. Kun allergiske reaktioner og sjældnetilfælde af svære TD og dystoni, bloddyskrasier ogdet neuroleptiske malignsyndrom er hverken forudsigeligeeller dosisrelaterede.Tabel 4. Sammenhæng mellem receptorantagonisme og bivirkninger.ReceptorblokeringDopaminblokeringMotoriske delaf basalganglierneLimbiske og kortikaleområderHypofysenMuskarinblokeringNoradrenalinblokeringAlfa-1 og 2, betaSerotoninblokering5-HT2a/c, 5-HT1a,b,c,5-HT6HistaminblokeringGABA-blokeringBivirkningEPS (akutte og tardive)Parkinsonisme, motorisk akatisiDystoni, dyskinesiPsykiske bivirkningerEmotionel indifferensPsykisk akatisiDepressionProlaktinstigningBrystspænding/galaktoréAmenoréNedsat libidoKognitive forstyrrelserAkkomodationsforstyrrelserForværring af snævervinkletglaukomTakykardiHypotensionObstipationVandladningsproblemerMundtørhedHypotensionTakykardi (alfa-2)Ekg-forandringerEjakulationsforstyrrelser?NæsetilstopningAkatisiHypersalivationMindsket mæthedsfølelseVægtøgningErektil dysfunktion?Ejakulationsforstyrrelser?Kvalme?Myoklonus?Feber?SederingVægtøgningKramperEkstrapyramidale syndromer (EPS)Typiske antipsykotika udløser EPS hos 50%-75% afbehandlede patienter (45). Hos følsomme individer (fxældre) er risikoen endnu større. De ekstrapyramidalesyndromer er den hyppigste årsag til manglende komplians.Antipsykotika kan fremkalde tre former for ekstrapyramidalebivirkninger: dystoni, parkinsonisme ogdyskinesier (hyperkinesier). Det kliniske præg af dissebivirkninger forudsættes bekendt. Akatisi omtales underpsykiske bivirkninger.EPS kan forekomme tidligt i behandlingsforløbet(især dystoni og parkinsonisme), men kan også udviklessnigende under langtidsbehandling (tardivt fænomen).Et andet vigtigt karakteristikum er, at EPS kanvære reversible eller irreversible. Dyskinesier kan oftevære irreversible, især hos ældre mennesker (der un-

KLARINGSRAPPORT 9dertiden spontant får sådanne bevægeforstyrrelser). Incidensenaf TD, der hos 40-årige er 4-5% (46), stigersåledes hos ældre til over 50% (47). Hos yngre patienterer der fundet en prævalens af TD på 15% (48).TD er ofte reversible i begyndelsen, men ændreseller seponeres behandlingen ikke, vil en del tardive syndromerblive irreversible. En nyligt publiceret undersøgelsehar vist EPS hos 15 ud af 89 aldrig behandledeskizofrene patienter (=17%) (49). Dette tyder på en øgetvulnerabilitet med hensyn til udvikling af bevægeforstyrrelser.Også det forhold, at visse katatoniske bevægeforstyrrelserkan være svære at skelne fra EPS,peger på involvering af ikke alene limbiske, men ogsånærliggende motoriske områder i hjernen hos en delskizofrene (48). Også akatisi og dystoni kan være tardiveog irreversible. Irreversible bevægeforstyrrelserer meget alvorlige og stigmatiserende komplikationer.Derfor er grundig observation og tidlig diagnose afdisse bivirkninger væsentlig, specielt i forbindelse meddepotbehandling (hvor medicinen forbliver i organismeni månedsvis efter seponering).Det skal i den forbindelse understreges, at nogle bivirkninger(især akatisi, tremor og dystoni) ofte er subjektivtgenerende og derfor omtales af patienten selv.Akut dystoni er yderst ubehagelig og kan føre til angstfor fremtidig medicinering, ikke mindst hos unge der erspecielt disponerede. Andre EPS som hypokinesi og hyperkinesier(fx TD) bemærkes derimod ofte ikke af patientenog må derfor registreres af lægen (eller fx sygeplejerskender giver medicinen).Tidlig diagnosticering af EPS er af afgørende betydning.Der findes i dag antipsykotika (de atypiske), derkun i ringe grad giver EPS, og som derfor kan anvendesenten som førstevalgspræparat eller som anden mulighed,hvis der viser sig tegn på EPS ved en mere traditionelbehandling. Med en adækvat håndtering af tidligEPS kan tardiv og dermed irreversibel EPS i vid udstrækningbegrænses eller undgås.Den bedste behandling af EPS er dosisreduktion ellerskift til et atypisk antipsykotikum. Da sidstnævnteendnu ikke findes i depotform, er det hos depotbehandledepatienter undertiden ikke muligt at overgå til atypiskeantipsykotika. Man må da anvende bivirkningsmedicin,antikolinergika, der er effektiv over for akutteEPS, specielt dystoni. Antikolinerge stoffer er i mindregrad effektive over for parkinsonisme og akut dyskinesi,der dog klart mildnes. Præparaterne bør almindeligvispga. risikoen for kognitive bivirkninger/udviklingaf forvirringstilstand kun anvendes til ældre i tilfælde afsvære, akut opståede bivirkninger. Man kan også suppleredepotbehandling med et atypisk præparat og dervedmuliggøre en reduktion i depotdosis og i EPS udenat afgive depotmedicinens basale virkning.Psykiske bivirkningerDen specifikke dæmpning og den uspecifikke sederingkan opleves som bivirkninger af patienten. Den specifikkedæmpning (også kaldet det akinetiske indifferenssyndrom)kan således opleves som en ubehagelig blokeringaf følelser og kontakt med omgivelserne. Da antipsykotikaseffekt sandsynligvis hænger sammen meden nedsættelse af mængden af samtidige stimuli, dernår frem til bevidstheden (en forstærket »filterfunktion«)(50, 51), kan denne effekt næppe helt undgås, nårantipsykotika anvendes i effektive doser. Der er dog meget,der tyder på, at de atypiske antipsykotika enten sletikke, eller i mindre grad, har denne virkning. Den uspecifikkesedering kan stort set undgås ved anvendelse afantipsykotika uden affinitet til kolinerge eller histaminergereceptorer (se Tabel 1 og 2).En af de mest ubehagelige bivirkninger ved behandlingmed antipsykotika er akatisi, dvs. en følelse af rastløshedog uro i ekstremiteterne. Akatisi er ofte forbundetmed dysfori, angst eller en forværring i den psykotisketilstand. Syndromet behandles bedst med dosisreduktioneller skift til atypisk antipsykotikum. Hvis depotantipsykotikumer nødvendigt og dosisreduktion ikke mulig,må der anvendes bivirkningsmedicn i form af antikolinergika,betablokkere og/eller benzodiazepiner.Hos visse patienter kan antipsykotika fremkalde etdepressivt syndrom, præget af træthed og uoverkommelighedsfølelse.Da depression kan være et symptomved eller en reaktion på psykosen (primær depressioneller postpsykotisk depression), er det vigtigt at overvejedepressionens psykopatologi og mekanisme, førder træffes beslutning om behandling. Det skal ogsånævnes, at en bradykinetisk-akinetisk tilstand kan lignedepression. Hvis resultatet af sådanne overvejelser bliver,at der er tale om en medikamentelt fremkaldtdepression, vil den fornuftigste behandling igen væredosisreduktion eller skift til atypisk antipsykotikum. Behandlingmed antidepressiva, herunder SSRI, er en andenmulighed (OBS! interaktioner).Autonome inkl. kardiovaskulære bivirkningerFlere bredspektrede antipsykotika blokerer noradrenergeog kolinerge receptorer og fremkalder dervedkardiovaskulære og andre autonome bivirkninger. Deantikolinerge bivirkninger svarer til, hvad der i endnuhøjere grad ses ved cykliske antidepressiva, dvs. mundtørhed,dilaterede pupiller (øget lysfølsomhed), akkommodationsvanskeligheder(uklart syn), øget hjerteaktion,nedsat mavesyresekretion, nedsat tarmmotilitet,urinretention og forsinket/nedsat ejakulation. Hvis etantikolinergt virkende antipsykotikum (se Tabel 1 og 2)kombineres med et cyklisk antidepressivum og eventueltet antiparkinsonmiddel, kan der udvikles et antikolinergtsyndrom præget af de ovennævnte periferesymptomer samt svimmelhed, konfusion og eventueltsynshallucinationer.Antinoradrenerge bivirkninger omfatter ud over sederinghypotension, takykardi (kun delvis som følge afdet nævnte blodtryksfald) og formentlig også ekg-forandringeri form af forlængelse af QT-interval og affladning/forsænkningaf T-tak. Sidstnævnte er kommet isøgelyset i de senere år, fordi det atypiske sertindol

10KLARINGSRAPPORTfremkalder denne hjertepåvirkning. Det er fortsat uafklaret,om det har nogen kliniske sikkerhedsmæssigekonsekvenser. Samme bivirkning er også beskrevet vedbehandling med andre antipsykotika. Ekg-kontrol kanvære relevant ved behandling med højdosispræparaterog atypiske stoffer med betydelig α1- blokering.Hvad angår forholdsregler ved behandling medclozapin, henvises til specialvejledningen. Ud over kardiovaskulæreog andre autonome bivirkninger medførerclozapin også ofte øget spytflåd. Påvirkning af krampetærskelog bloddyskrasier er beskrevet under »Merefarlige bivirkninger«.De autonome bivirkninger er reversible. De kan begrænsesved anvendelse af lave doser og brug af antipsykotikauden antikolinerg og antiadrenerg virkning(se kapitel 2, Tabel 1 og 2). Bredspektrede antipsykotikakan fremkalde kardial insufficiens. Særlig forsigtighedskal udvises i tilfælde af høj alder (faldtendens, fraktur),kardiovaskulær lidelse, dehydrering, cerebral affektion,forstyrrelser i elektrolytbalancen, nedsat leverfunktionog samtidig behandling med andre farmaka(se også kapitel 6). Hjertesvage patienter behandlesmest sikkert med dopaminselektive antipsykotika.Andre bivirkningerBlokering af dopamin D 2-receptorer i hypothalamus/hypofyse fremkalder prolaktinøgning, der kan lede tilbrystspænding, galaktoré og nedsat menstruationshyppighedog -varighed. Antipsykotika kan endvideredæmpe libido, erektion/lubrikation og orgasme, og ejakulationkan forsinkes eller ejakulatvolumen nedsættes.Disse bivirkninger tilskrives primært blokade af noradrenergeog serotonerge receptorer.Øget appetit, nedsat mæthedsfølelse og vægtøgninger andre generende bivirkninger, der især ses ved anvendelseaf 5-HT 2- og histaminblokerende antipsykotika.Som andre medikamenter kan antipsykotika fremkaldeallergisk udslæt. Chlorpromazin kan fremkaldeoverfølsomhed for sol og kontaktdermatitis (ses hosbåde patienter og personale når huden kommer i berøringmed visse chlorpromazinnedbrydningsprodukter,der dannes ved lysets indvirken). Endvidere kan derses pigmentaflejring i form af en blågrå, metallisk misfarvningaf visse hudområder, der har været udsat forsollys.Behandling med thioridazin og chlorpromazin i højedoser gennem længere tid kan også medføre pigmentaflejringeri nethinden, hornhinden og linsen, hvorforperiodisk øjenlægekontrol anbefales. Stofferne bør ikkeanvendes i doser over 800 mg/døgn igennem længeretid.Undertiden ses en moderat forhøjelse af transaminaserog alkaliske fosfataser. Påvirkning af leverfunktionenses specielt ved behandling med højdosispræparaterog olanzapin (stoffer med bred receptoraffinitet).Disse forandringer er almindeligvis forbigående og reversible.Ved vedvarende forhøjelse eller gulsot børbehandlingen almindeligvis seponeres. Da sidstnævntebivirkninger er sjældne, skal patienten udredes for andenårsag til leverpåvirkning.Mere farlige bivirkningerEpileptiske anfald. Antipsykotika kan sænke krampetærsklen,således at der kan udvikles epileptiske anfaldhos patienter, der i forvejen har epilepsi eller nedsatkrampetærskel, fx efter misbrug af alkohol eller sedativa.Kramper ses især ved behandling med clozapin ogved kombination af antipsykotika og cykliske antidepressiva.Bloddyskrasi. Bredspektrede antipsykotika kan imeget sjældne tilfælde fremkalde granulocytopeni elleragranulocytose, formentlig på allergisk grundlag. Hyppighedenaf agranulocytose fremkaldt af fenotiaziner erskønsmæssigt 0,01%, mens hyppigheden ved anvendelseaf det atypiske antipsykotikum clozapin er væsentligthøjere (1%), hvorfor dette præparat kun måanvendes under forudsætning af ugentlig kontrol af leukocyttalog differentialtælling i de første 18 uger, efterfulgtaf kontrol med en måneds mellemrum eller vedtegn på infektion (se specialvejledningen).Det neuroleptiske malignsyndrom (NMS) er en sjælden,men meget alvorlig bivirkning ved behandling medantipsykotika. Syndromet viser sig ved et eller flere affølgende symptomer: EPS (parkinsonisme, eventueltdystone træk), autonome forstyrrelser (forhøjet temperaturog puls, labilt blodtryk, sved) og bevidsthedsændringer(stupor, forvirring, mutisme, coma). Laboratorieundersøgelserviser ofte leukocytose og forhøjetkreatinkinase (CK) (ikke specifik for NMS), eventueltelektrolytforstyrrelser og forhøjede leverenzymer. Vedclozapinfremkaldt NMS er der som regel ikke ekstrapyramidalesymptomer. Clozapin kan give forhøjelse afCK uden kliniske tegn på NMS.Hvis der ikke gribes ind i tide, vil NMS i ca. 20% aftilfældene ende letalt, ofte på grund af respirationsstop,kardiovaskulært kollaps eller myoglobulinuri med nyresvigt.Nogle tilfælde ender med irreversible neurologiskedefekter (demens, parkinsonisme). Ved tidlig diagnosticeringog seponering af den antipsykotiske medicinmindskes risikoen for letal eller irreversibel udgang.Behandlingen er en specialistopgave. Med baggrund iden sjældne forekomst er dokumentationen for valg afbehandling mangelfuld. Patienten bør overflyttes til intensivtafsnit med henblik på symptomatisk behandling.Herudover kan der anvendes dopaminagonister og/ellermuskelrelaksantia. ECT-behandling synes at bedreoverlevelsen både ved NMS og malign katatoni (se kapitel4). Der henvises i øvrigt til relevant faglitteratur.9. PRÆPARATVALGHvad angår antipsykotisk effekt, har talrige studier ikkekunnet bekræfte væsentlige forskelle mellem typiskeantipsykotika (52-56). Clozapin er det eneste stof, derindtil dato har vist sig at have en dokumenteret bedre effekthos behandlingsresistente patienter (57) (se kapitel

KLARINGSRAPPORT 1114). Flere studier tyder også på, at clozapin har en viseffekt over for de såkaldte negative symptomer (58). Defleste undersøgelser er imidlertid relativt kortvarige,hvilket gør det svært at skelne mellem negative symptomerog medicininducerede bivirkninger, herunderparkinsonisme, og de negative symptomer som er sekundæretil positive symptomer. Flere langtidsstudierer nødvendige for at afklare dette. Det er muligt, at andrenye »multireceptor«-antipsykotika som olanzapin ogquetiapin (endnu ikke markedsført) har en en lignendefavorabel effekt ved behandling af patienter, der ikkehar responderet på andre stoffer, samt effekt på negativesymptomer. Det samme gælder de kombinerededopamin-, serotonin- og α-adrenerge antagonister somrisperidon og sertindol og det endnu ikke markedsførteziprasidon.Da antipsykotika ikke er specifikke, hvad angår psykosetype,må præparatvalget i høj grad baseres på balancenmellem ønskede og uønskede virkninger hosden enkelte patient. Ønskes en specifik hæmning afpositive psykotiske symptomer som hallucinationer ogvrangforestillinger, vil det oftest være mest hensigtsmæssigtat vælge et lav- eller middeldosispræparat,eventuelt suppleret med et benzodiazepin ved tilstandepræget af uro – eller et af de nye atypiske antipsykotika.Ved mani anvendes oftest lavdosis- eller middeldosispræparater.Selvom gentagne studier ikke har vist forskellei den antipsykotiske effekt af diverse antipsykotiskestoffer, er der alligevel kliniske data, der tyder på,at visse patienter, der ikke responderer på behandlingmed et klassisk antipsykotikum, kan respondere på etandet (59). Det kan derfor være relevant efter længeretids behandling med adækvate doser at skifte præparatfrem for at afskrive antipsykotisk behandling eller behandlemed clozapin. En alternativ mulighed er skift tilet af de nye atypiske præparater (se kapitel 14).Effekt og sikkerhed er veldokumenteret for såvel deklassiske antipsykotika som for risperidon. Alle dissestoffer kan derfor anvendes som førstevalgspræparateri behandlingen af psykotiske tilstande. Undtagelser erpromazin og levomepromazin. For begge stoffer er denuspecifikke sederende effekt mere fremtrædende endden antipsykotiske virkning. I valget mellem de enkeltepræparater må man – ud over bivirkningsprofiler og behovetfor specifik antipsykotisk effekt – også lade siglede af tidligere behandlingsrespons og patientens egneønsker. Herudover kan det være hensigtsmæssigt alleredefra begyndelsen at gøre sig klart, om depotbehandlingsenere kan være ønskelig, og i givet fald vælgeat behandle med et præparat der også foreligger i depotform.Det er sjældent indiceret at behandle medmere end ét antipsykotikum ad gangen. Undtagelser fradenne regel kan være tilfælde, hvor det af hensyn tilkomplians er hensigtsmæssigt at supplere behandlingmed et atypisk antipsykotikum med en mindre dosis afet depotpræparat. Supplering af anden antipsykotisk behandlingmed et højdosisantipsykotikum (fx thioridazin)kan også være aktuel ved tilstande præget af uro,hvor behandling med benzodiazepiner ikke er hensigtsmæssig– eller har paradoks effekt.Dokumentationen for langtidseffekt og sikkerhed ermindre god for de senest registrerede eller endnu ikkemarkedsførte atypiske antipsykotika, ligesom prisen erhøjere både for de nyeste præparater og for risperidon.Såfremt igangværende og fremtidige kontrollerede undersøgelserog klinisk erfaring lever op til forventningerne(fra de hidtil publicerede arbejder), og såfremtstofferne markedsføres til parenteral administration, erder imidlertid ikke tvivl om, at de nyere atypiske antipsykotikai løbet af få år vil erstatte typiske antipsykotikasom førstevalgspræparater. Specielt værdifulde erdisse stoffer i behandlingen af patienter, der let får ekstrapyramidalebivirkninger, og i behandlingen af patienterder af hensyn til den fremtidige behandlingsallianceikke bør opleve sådanne bivirkninger.Også valget mellem de atypiske antipsykotika (risperidon,olanzapin, sertindol og clozapin) må afhænge af,hvilken virkning der ønskes, og hvilke bivirkninger manforsøger at undgå. Netop pga. præparaternes forskelligartethedvil de formentlig hver især finde en plads i behandlingenaf akutte og kroniske psykoser. Det sammegælder sandsynligvis de andre antipsykotika, der forventesregistreret inden for de nærmeste år (quetiapin,ziprasidon og amisulprid).Risperidon har allerede været på markedet i fire år,og der foreligger derfor indtil videre flere kontrolleredeundersøgelser med dette præparat end med de andreatypiske antipsykotiska (fraset clozapin). Stoffet har ensikker effekt på positive skizofrene symptomer og muligvisogså effekt på negative skizofrene symptomer (6,60-67) og kognitive deficit (68, 69). Risperidon kræveren optitrering pga. tendens til ortostatisk blodtryksfald(α-1-effekt), men denne kan foregå relativt hurtigt (indenfor 3-7 dage). Præparatet foreligger nu som mikstur.Depotpræparat og præparat til akut i.m. administrationer i fase 2-afprøvning. Stoffet medfører kun i ringegrad sedering. Patienter med debuterende skizofrenikan ofte nøjes med mindre doser (2-4 mg). Doser idenne størrelsesorden giver sjældent anledning til EPS,der derimod optræder i stigende grad ved dosering over6 mg (6).Sertindol har en ret udtalt affinitet til a 1-receptorer(70, 71). Det giver derfor anledning til ortostatisk hypotension.Længerevarende optitrering er nødvendig (2-3uger). Herudover er der observeret forlænget QT-intervalpå ekg. Ekg skal kontrolleres, før behandlingen begynder,samt periodisk herefter. Vejledende anbefalesindtil videre ekg-kontrol, umiddelbart inden behandlingenpåbegyndes, efter en uge, efter tre uger, efter tomåneder og herefter hvert halve år. Stoffet bør medbaggrund i ovenstående ikke anvendes i behandlingenaf ældre eller i behandlingen af patienter med hjerte- ellerkredsløbsproblemer. Sertindol virker sjældent sederende,og det synes ikke, eller kun i ganske ringe grad,at medføre ekstrapyramidale bivirkninger. Klinisk erfaringmed stoffet er endnu begrænset, men de under-

12KLARINGSRAPPORTsøgelser, der foreligger, peger på effekt over for positiveog muligvis også negative skizofrene symptomer (11,72). Præparatet foreligger endnu ikke til parenteraladministration.Olanzapin giver i klinisk relevante doser kun anledningtil få eller ingen bivirkninger fra det ekstrapyramidalesystem (73-76). Præparatet foreligger endnu ikketil parenteral administration. Optitrering er enten ikkenødvendig eller kan foregå hurtigt (afhængigt af dosis).Stoffet er derfor velegnet til behandling af akutte psykotisketilstande. Olanzapin minder receptorbindingsmæssigtpå mange måder om clozapin (77, 78). Selvomklinisk erfaring med stoffet her fra Danmark endnu erbeskeden, foreligger der efterhånden god dokumentationfor sikker effekt på positive og muligvis også negativeskizofrene symptomer i den akutte behandling (73-76, 79). Der mangler indtil videre dokumentation for effekti behandlingen af terapiresistente patienter, men tilgengæld er de rapporterede bivirkninger mildere endved behandling med clozapin. I modsætning til risperidonog sertindol, der sjældent virker sederende, kanolanzapin medføre øget søvn. Olanzapin giver ikke anledningtil ortostatisk hypotension. I lighed med andrebredspektrede stoffer kan det medføre påvirkning afleverparametre (se også kapitel 8).Clozapin giver ikke anledning til ekstrapyramidale bivirkninger,men pga. andre bivirkninger og risiko forudvikling af agranulocytose bør det ikke anvendes somførstevalgspræparat. Stoffet har imidlertid den i dagbedst dokumenterede effekt på patienter, der ikke harresponderet på typiske antipsykotika. Hvorvidt clozapiner indiceret efter ét eller gentagne behandlingsforsøgmed andre antipsykotisk virkende farmaka, må bl.a. afhængeaf bivirkningsprofilen hos den enkelte patient.Ved udtalte neurologiske bivirkninger hos en patientuden hjerte-kar-sygdomme kan skift til clozapin overvejesallerede efter et behandlingsforsøg med et typiskantipsykotisk stof. I dag vil man dog nok foretrækkeførst at indskyde behandling med et at de nyligt markedsførteatypiske antipsykotika (se også kapitel 14samt Lublin & Mellergaard [19]).KonklusionLængerevarende psykotiske tilstande er svært invaliderendeog ledsages af nedsat livskvalitet samt øget selvmordsrisiko.Behandling af psykotiske symptomer, inklusivebehandling med antipsykotisk virkende farmaka,er væsentlig både mhp. at forbedre kortids- og langtidsprognosenog for at forhindre recidiv. Da patientensegen forståelse af sygdommens karakter og baggrundenfor behandlingen er af afgørende betydning for behandlingsforløbet,er det vigtigt at indlede den farmakologiskebehandling af debuterende psykotiske patienter»blødt«. Er der tale om psykotiske tilstande uden uro ogaggressivitet, bør man således begynde med små doseraf antipsykotisk virkende stoffer med færrest muligebivirkninger.Da et præparats tendens til at fremkalde akutte EPSogså menes at være forbundet med risikoen for udviklingaf irreversible bivirkninger i form af fx TD, og dadet er væsentligt for komplians at undgå medikamentellebivirkninger, bør et af de nyere atypiske antipsykotikaovervejes som førstevalgspræparat ved debuterendeskizofreni, ligesom det må anbefales, at patienter,der responderer utilfredsstillende på klassiske antipsykotika,eller som har bivirkninger af disse, skiftes overtil atypisk antipsykotikum. Et problem indtil videre erdog, at de nye antispykotiske stoffer endnu ikke foreliggeri depotform eller til akut i.m. administration. Dokumentationenfor sikkerhed og langtidseffekter er herudoverendnu ikke så velunderbygget for de nye atypiskeantipsykotika.I valget af præparat bør man således tage hensyn til:1. Ønskede virkninger.2. Dokumentation for effekt og sikkerhed.3. Tidligere respons.4. Bivirkningsprofil.5. Patientens følsomhed over for bivirkninger.6. Risikoen for udvikling af irreversible bivirkninger(TD/tardiv dystoni).7. Komplians/præparater med færrest mulige bivirkninger.8. Administrationsform.9. Patientens egne præferenser.10. Monoterapi bør tilstræbes (se dog side 11).Den mere favorable bivirkningsprofil, herunder ikkemindst den mindskede risiko for udvikling af invaliderende/stigmatiserendeirreversible bevægeforstyrrelserved behandling med atypiske stoffer, gør dog, at manikke med baggrund i økonomien bør forholde patienternebehandling med et nyere atypisk antipsykotikum.10. DEN AKUTTE PSYKOTISKE FASEBehandling med antipsykotika er indiceret ved deakutte faser hos skizofrene patienter samt ved de flesteandre akutte psykotiske tilstande præget af hallucinatoriskeoplevelser, vrangforestillinger og tankeforstyrrelser.Effekten på positive psykotiske symptomer er veldokumentereti talrige undersøgelser. Ca. 60% af skizofrenepatienter bliver enten symptomfrie eller opleveren klar bedring efter seks ugers behandling med et typiskantipsykotikum. Ca. 32% oplever nogen bedring,hvorimod 8% overhovedet ikke responderer på behandlingen.Ved placebobehandling har ca. 80% fortsat moderateeller svære symptomer efter seks uger (56, 80,81). Patienter, der ikke responderer på behandling medet antipsykotikum, vil ofte kunne hjælpes med et andet(se side 11 samt kapitel 14). Herudover må det tages ibetragtning, at maksimal antipsykotisk effekt kan væremåneder om at indtræde, specielt ved langvarig ubehandletpsykose.Den medikamentelle behandling bør hos kendte skizofrenepatienter indledes straks. Hvis der er tvivl om

KLARINGSRAPPORT 13Tabel 5. Ækvipotente doser af typiske antipsykotika.Dosis som modsvarer 100 mg chlorpromazin:Højdosis:Chlorpromazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 mgThioridazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 mgChlorprotixen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 mgMelperon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 mgMiddeldosis:Perfenazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Zuclopenthixol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Lavdosis:Flupentixol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Flufenazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Haloperidol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Pimozid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 mg6 mg4 mg2 mg2 mg2 mgdiagnosen – eller hvis det drejer sig om tilstande, derikke er præget af uro, agitation eller forpinthed – kan enkortere observationsperiode (1-2 uger) være af værdi.Man må dog holde sig for øje, at man ved at udsætte denmedikamentelle antipsykotiske behandling ikke aleneforlænger en ofte pinagtig psykotisk tilstand – medheraf følgende øget risiko for at patienten påfører sigselv eller andre skade – men formentlig også mindskermuligheden for varig bedring. Et tiltagende antal undersøgelsertyder på, at længerevarende ubehandledepsykotiske symptomer hos debuterende skizofrene oggentagne recidiver forværrer prognosen (1-3, 82-87).Ved andre akutte psykotiske tilstande vil en primær medicinfriobservation ofte være relevant. Ved mistankeom organisk udløst psykotisk tilstand bør ætiologienudredes, før der tages stilling til eventuel behandling.Netop af hensyn til komplians – og hermed langtidsprognosen– er det væsenligt at vælge en dosis, der ereffektiv uden at medføre generende bivirkninger. I denakutte behandling af svære psykotiske tilstande prægetaf positive psykotiske symptomer, angst, uro og aggressivitetkan en forholdsvis høj initial dosis i visse tilfældevære indiceret, idet den ønskede virkning muligvis vilindtræde hurtigere, men kontrollerede undersøgelserhar aldrig kunnet bekræfte, at behandling med megethøje doser (chlorpromazinækvivalente doser over 2.000mg, se Tabel 5) er mere effektiv end behandling med laveredoser. Adskillige undersøgelser støtter derimod, atman ikke opnår yderligere effekt ved behandling medfx haloperidol i en dosis over 20 mg per dag (55, 63, 88).Disse undersøgelser er i overensstemmelse med PETundersøgelserhos antipsykotikabehandlede skizofrenepatienter, der har vist, at mere end 80% af hjernens dopaminD 2-receptorer er blokerede ved indgift af små doserhaloperidol (2-6 mg) (89, 90). PET-undersøgelserhar ligeledes kunnet bekræfte en sammenhæng mellemeffekt af de hidtil anvendte antipsykotiske stoffer ogdopamin D 2-receptorblokade. 70-85% af hjernens dopaminD 2-receptorer er således blokerede ved behandlingmed klinisk relevante doser (90, 91). Mætningskurven,der flader ud ved højere doser, forklarer, hvorfor forsigtigtitrering er vigtig, og hvorfor relativt små dosisøgningerkan have stor effekt ved lavere doser, hvorimodman oftest ikke opnår yderligere effekt af dosisøgningved højere doser (se kapitel 2).Ækvipotente doser af diverse antipsykotiske stofferfremgår af Tabel 5. Tabellen er vejledende. Oplysningerom ækvipotente doser af atypiske antipsykotika er endnumeget usikre, men olanzapin og zuclopenthixol synesat være lige potente.I den akutte behandling af psykotiske patienter prægetaf positiv symptomatologi vil man ofte vælge behandlingmed lavdosis- eller middeldosispræparater. Erder behov for sedering og anxiolyse, bør der suppleresmed benzodiazepiner. Ved behandling med konventionellelav- eller middeldosispræparater anbefales doserækvipotente med 5-20 mg haloperidol i døgnet. Dosisintervalletfor risperidon bør være 4-6 mg/døgn, for olanzapin10-20 mg/døgn og for sertindol 12-24 mg. Sidstnævntepræparat er mindre velegnet i den akutte behandlingaf anspændte og urolige patienter pga. denlangvarige titreringsfase og behovet for ekg-kontrol.Såfremt patienten ikke oplever generende bivirkninger,bør ovennævnte dosisinterval afprøves i mindst treuger. Der er sjældent indikation for at behandle medmere end ét antipsykotisk stof ad gangen. Ved manglendeeffekt kan det være relevant, afhængigt af præparatet,at monitorere serumkoncentrationen (se kapitel13). Hvis patienten ikke responderer efter 4-6 uger, måmedicinskift overvejes. Skift fra et typisk præparat til etandet (specielt fra en anden kemisk klasse) kan resulterei bedre effekt, men oftest vil det være mere relevantat afprøve et af de nye atypiske antipsykotika. Såfremtpatienten ikke har bivirkninger, kan man også forsøgeat øge dosis i en kortere periode (ca. to uger).Selvom sammenhængen mellem de klassiske antipsykotiskestoffers potens og dopamin D 2-receptorblokadeer dokumenteret, har andre studier vist, at ogsåbehandlingsresistente patienter har en mætning af dopaminD 2-receptorer svarende til ca. 80%. Man opnår ikkeyderligere effekt ved at behandle disse patienter med»megadoser«. Det forhold, at nogle af patienterne respondererpositivt på behandling med clozapin, tyderderimod på, at skizofrene kan profitere af modulering afandre receptorsystemer end de dopaminerge. Det forhold,at clozapin og muligvis også flere af de nye atypiskeantipsykotiske stoffer har antipsykotisk effekt veden dopamin D 2-receptorblokade på 38-63% i basalganglierne,kan muligvis forklares på samme måde. Detskal dog anføres, at clozapin ud over at binde til dopaminD 2-receptorer, også binder til D 1- og D 4-receptorer,hvilket eventuelt kan forklare en del af effekten (se ogsåkapitel 9 og 14).Det er væsenligt at være opmærksom på, at patienternebåde i den akutte fase og i stabiliseringsfasen – udover den medikamentelle behandling – har behov for atopholde sig i strukturerede, forudsigelige omgivelser,hvor de kan skærmes fra stress og irrelevante stimuli.Et stressende miljø, fx i en urolig afdeling hvor der ikke

14KLARINGSRAPPORTer mulighed for »skærmning«, kan forhindre, at den antipsykotiskemedicin virker efter hensigten. Resultatetkan være behov for uhensigtsmæssig øgning af dosis ogforlængelse af sygdomsperioden.Patienter, der ikke tidligere er behandlet med antipsykotika,responderer ofte på mindre doser (92, 93).Med henblik på at forbedre komplians og minimereneurologiske, autonome og psykiske bivirkninger børman hos debuterende skizofrene/psykotiske, der ikkeer præget af svær uro og agitation, begynde med lavedoser af præparater med færrest mulige bivirkninger, fxrisperidon 2-4 mg/døgn, olanzapin 5-10 mg/døgn ellersertindol 12-16 mg/døgn (efter optitrering). Gives etklassisk stof, kan man fx vælge zuclopenthixol 4-10 mg/døgn. Selv om den antipsykotiske medikamentelle behandlingikke bør udsættes længere end højst nødvendigt(se ovenstående), vil en observationsperiode på 1-2uger ofte være værdifuld. I denne periode er det væsentligtat tage stilling til, hvilke symptomer man ønskerat behandle med den antipsykotiske medicin. Samtidigbør patienten informeres nøje om baggrunden for denpåtænkte behandling (se kapitel 17). Monoterapi børogså tilstræbes hos debutanter. I lighed med behandlingenaf akutte urolige patienter kan det være relevant ien periode at supplere med benzodiazepiner mod angst,uro og søvnforstyrrelser. Antikolinergika bør ikke anvendesrutinemæssigt. I stedet bør bivirkninger primærtbehandles ved dosisjustering.11. STABILISERINGSFASENOG DEN STABILE FASEStabiliseringsfasenSkizofrene patienter (inkl. debuterende skizofrene) børi denne fase fortsat behandles med den medicin, som deblev indstillet på i den akutte fase. Såfremt behandlingenikke giver anledning til ubehagelige bivirkninger,bør der ikke skiftes præparat, ligesom den oprindeligedosis almindeligvis bibeholdes. For tidlig sænkning afdosis eller seponering øger risikoen for tilbagefald.Også i stabiliseringsfasen efter andre akutte psykotiskeepisoder må man være opmærksom på risikoen forrecidiv ved for hurtig seponering. Maniske patienterbør dog hurtigst muligt omstilles til anden behandling(se kapitel 5). For alle patienter gælder, at dosis skaltitreres langsomt ned.Den stabile fase/vedligeholdelsesfasenVærdien af vedligeholdelsesbehandling er veldokumentereti talrige studier (94-96). Undersøgelser af skizofrenepatienter, der har været symptomfri igennem etår, viser, at ca. 75% vil få tilbagefald inden for 12-18måneder efter seponering af den antipsykotiske medikamentellebehandling (55, 97, 98). Nogle patienter vilhave recidiv af behandlingskrævende symptomer tiltrods for vedligeholdelsesbehandling (15-30% per år).Depotbehandling mindsker risikoen for tilbagefald, formentligpga. eliminering af kompliansproblemer. Vedambivalens og tvivlsom komplians er depotbehandlingat foretrække (se også kapitel 12).Også i den stabile fase vil antipsykotika fortsat aktivtsupprimere psykotiske symptomer hos en del skizofrenepatienter. Hvis behandlingen afbrydes, eller hvisdosis reduceres væsentligt hos disse patienter, vil depsykotiske symptomer hurtigt recidivere (99). Dosismå derfor til stadighed titreres nøje, afhængigt af symptomerog bivirkninger.Såfremt tilstanden er stabil og den skizofrene patientikke længere har positive psykotiske symptomer, børdosis forsøgsvis reduceres langsomt. En dosisreduktionpå ca. 20% hver sjette måned til lavest mulige effektive dosisanbefales (98). Et problem i titreringen er, at der kangå måneder efter en dosisreduktion, før symptomernebegynder at recidivere. Det er derfor vigtigt, at patientenfortsat følges nøje og samtidig instrueres i at væreopmærksom på tidlige tegn på fornyet sygdomsaktivitet.Om muligt skal familien også inddrages og oplysesom symptomer, der bør føre til intervention.Ved fastlæggelsen af »lavest mulige dosis« må risikoenfor recidiv afvejes imod eventuelle medikamentellebivirkninger. Der foreligger endnu meget begrænsetdokumentation for relevante dosisintervaller for denye atypiske antipsykotika i denne fase, ligesom stoffernesværdi i den profylaktiske behandling indtil videre ersparsomt belyst. Tidligere erfaring med antipsykotiskbehandling tyder dog på, at stoffer, der har vist sig effektivei den akutte fase, også vil være virksomme i denrecidivprofylaktiske behandling.I henhold til de tidligere beskrevne PET-studier, derhar vist blokering af ca. 80% af basalgangliernes dopaminD 2-receptorer ved behandling med relativt lave doseraf vanlige antipsykotika, vil en vedligeholdelsesdosissvarende til 5 mg haloperidol i døgnet oftestvære tilstrækkelig (se kapitel 10, Tabel 5). Det skal understreges,at der er store individuelle forskelle. Noglepatienter vil kunne titreres helt ned til doser ækvipotentemed 2,5 mg haloperidol i døgnet, hvorimodandre kræver højere doser (98). Risikoen for recidivøges generelt ved lave doser (

KLARINGSRAPPORT 15handling, og som har haft mere end to psykotiske recidiver,bør forblive i vedligeholdelsesbehandling (lavestmulig dosis) i mindst fem år. Patienter med sygdomsindsigt,der har været stabile og uden positive skizofrenesymptomer i fem år, kan forsøges udtrappet afmedicinen som ovenfor beskrevet. Varig vedligeholdelsesbehandlingkan være indiceret hos patienter, deranamnestisk har udvist sværere selvdestruktiv eller aggressivadfærd i psykotisk tilstand, og hos patientermed mange psykotiske recidiver.Når det drejer sig om nyopstået psykose, afhængerbehandlingsvarigheden af anamnesen (prodromalsymptomer/varighedaf psykotiske symptomer). Da et flertalaf debuterende psykotiske patienter i lighed medkronisk skizofrene vil opleve recidiv af psykotiske symptomerved seponering af den antipsykotiske medikamentellebehandling, bør denne vanligvis fortsætte ½-1år efter symptomfrihed, hvorefter man langsomt kanforsøge at trappe ud i henhold til ovenstående. Ved længerevarendesymptomer eller to psykotiske episoderbør langsom seponering over minimum et halvt år tidligstpåbegyndes efter 1-2 års symptomfrihed (55, 83,102).12. ADMINISTRATIONSFORMI den akutte behandling anvendes primært den peroraleadministrationsform, oftest i form af tabletter. Peroralmedicin i flydende form kan dog være hensigtsmæssig,såfremt der er problemer i form af ambivalens ellerusikkerhed om, hvorvidt patienten indtager medicinen(manglende komplians).Fraset depotbehandling har injektionsbehandling sitvæsentligste indikationsområde ved tvangsbehandling.Intravenøs administration har ingen anvendelse.Depotformen kan anvendes, hvor behandling gennemlængere tid skønnes indiceret, og hvor der er gentagnepsykotiske recidiver med baggrund i ambivalensog manglende komplians (103). Behandlingsformen fritagerpatienterne fra dagligt at skulle indtage medicinog kan derfor føles som en lettelse for den velmotiveredepatient. Depotbehandling bør ikke være initialbehandling,ligesom den kun på specielle indikationer børanvendes ved tvangsbehandling (se kapitel 17).Depotantipsykotika anvendes i skizofrenibehandlingenhos ca. 50% af patienterne. Dette medfører:1. mere kontrol med den indgivne dosis (mindst 50% afpatienterne er ellers tilbøjelige til ikke at tage den ordinerededosis),2. at koncentration i organismen holdes mere stabil, og3. at det er lettere at fastholde »den laveste effektivedosis«, idet man undgår tilbagefald pga. medicinsvigt.Ulemperne ved depot er, at nogle patienter føler ubehagved injektionen, ligesom en del har oplevelsen af atvære »umyndiggjort«.13. TERAPEUTISKLÆGEMIDDELMONITORERINGPå grund af en stor interindividuel farmakokinetisk variationmå det antages, at der generelt er en bedre overensstemmelsemellem plasmakoncentrationen af lægemidletog effekten end mellem dosis og effekten. Forflere antipsykotika har man forsøgt at identificere etsåkaldt optimalt område for plasmakoncentrationen, indenfor hvilket der kan opnås effekt med kun minimalebivirkninger. De bedst designede undersøgelser er lavetmed haloperidol, men selv her har det været vanskeligtat opnå entydige resultater. Blandt andre nogenlundevelundersøgte stoffer finder man perphenazin, zuclopenthixolog clozapin.Tabel 6. Vejledende plasmakoncentrationsområder i nanomol/l(dalværdier) samt plasmahalveringstider i timer ved peroral behandling.VejledendePlasma-plasma-Genetisk navn halveringstid koncentrationHaloperidol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 18-30Perfenazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2-3Zuclopenthixol . . . . . . . . . . . . . . . . 20 7-30(Clozapin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 500-1.000)Plasmakoncentrationer skal bestemmes ved ligevægt,hvilket ved peroral behandling for de fleste antipsykotikaindtræder efter ca. fem døgn. De vejledende koncentrationerbygger på såkaldte »dalværdier«, dvs. målingertaget umiddelbart inden næste planlagte dosis, typisk12 timer efter sidste tabletindtagelse. Ved depotbehandlingindtræder ligevægt først efter ca. fem indgivedepotinjektioner, svarende til 2-3 måneder.Rutinemæssig terapeutisk lægemiddel(drug)-monitorering(TDM) ved antipsykotisk behandling er ikkenødvendig. Imidlertid kan TDM være særdeles nyttigpå nærmere beskrevne indikationer.Tabel 7. Indikationer for TDM.• Udeblivende effekt• Mistanke om manglende komplians• Mistanke om interaktioner (polyfarmaci)• Adskillelse af bivirkninger og psykotiske symptomer(fx akinesi eller uro)• Mistanke om ændringer i farmakokinetikken (ældre, børn,patienter med somatisk lidelse)Ved bivirkninger bør dosis forsøges reduceret uansetplasmakoncentrationen. Hvis man har opnået tilfredsstillendevirkning uden bivirkninger, skal der godegrunde til at reducere dosis alene på grund af et svar fralaboratoriet. I sådanne situationer bør man forsøge enklinisk nedtitrering mod lavest effektive dosis (se kapitel3 og 11).

16KLARINGSRAPPORT14. BEHANDLINGSRESISTENSDen terapeutiske virkning af antipsykotika på skizofrenier meget varierende – fra total symptomelimination tiltotal udeblivende effekt. Hos nogle patienter, specieltsent debuterende paranoide patienter, kan symptomernesvinde fuldstændigt og sociale funktioner genoptagesi fuldt omfang. Hos de fleste er effekten af antipsykotikadog mindre; symptomerne aftager mereeller mindre, hallucinationerne og vrangforestillingernebleger af og mister deres imperative karakter, og angstenmildnes, men følsomheden og varierende restsymptomerpersisterer.Omkring 20% af de behandlede skizofrene patienteroplever trods adækvat behandling med typiske antipsykotikaikke tilfredsstillende bedring i deres tilstand. Deter de såkaldte terapiresistente patienter. Deres symptomatologier ofte præget af negative symptomer, kognitivedefekter og adfærdsproblemer. Det er patienter,som ofte er indlagt i lange perioder, eventuelt permanent,og patienter der ikke kan klare sig alene, og sompga. symptomer og ejendommelig adfærd ikke kan bo iegen bolig.Om man vil, kan man opstille formelle kriterier for terapiresistens.Det gøres specielt i forskningssammenhæng.Men man må gøre sig klart, at der ikke er tale omet entydigt begreb. Det kan således altid diskuteres,hvor grænserne går, og hvor mange og hvilke symptomerder skal restere, for at man kan tale om resistens. Idaglig kliniksk praksis vil det være brugbart at definereterapiresistens som manglende eller utilstrækkelig effektaf to forskellige typiske antipsykotika, givet i adækvatedoser (om muligt kontrolleret ved plasmakoncentrationsmåling)i perioder af 4-6 uger.Det kan så tilføjes, at der i mange tilfælde vil være partielresistens eller partielt respons, forstået på den mådeat visse symptomer er bedret (fx positive psykotiskesymptomer), mens andre persisterer (fx kognitivt deficitog social inkompetence). Efterhånden som der kommernye antipsykotika med færre bivirkninger (end clozapin),vil tærsklen for terapiresistens blive sænket, og man vilacceptere færre og færre restsymptomer for at begyndeen specialbehandling med nye antipsykotika.Hensigten med denne diskussion af terapiresistensog insufficient responderende skizofrene patienter erførst og fremmest at komme frem til en bedre behandling,at få bugt med terapiresistensen og at få forbedretden terapeutiske effekt – alt sammen for at patienternekan blive udskrevet, klare sig bedre, fungere socialt ogfå mere livskvalitet. De behandlingsresistente skizofrenepatienter er ud fra både menneskelige og samfundsmæssigesynspunkter en gruppe, der i højere gradbør udforskes og hjælpes. De udgør en af de mest omkostningstungesygdomsgrupper i sundhedsvæsenet.Atypiske antipsykotika, specielt clozapinClozapin har gennem de sidste 15 år været the drug ofchoice i behandlingen af terapiresistente skizofrene. 30-50% af de behandlingsresistente patienter får det herunderbedre. Flere undersøgelser har således vist, at clozapinhar en gunstig effekt på både positive psykotiskesymptomer, negative symptomer, kognitive defekter ogsocial funktionsevne. Også risikoen for suicidium synesmindsket under clozapinbehandling (19). Men clozapinhar mange bivirkninger (risiko for agranulocytose, hypersalivation,sedering og mange antikolinerge og antinoradrenergebivirkninger), hvilket komplicerer behandlingen.På denne baggrund vil man i dag anbefale, at »terapiresistente«patienter først tilbydes behandling med etandet atypisk antipsykotikum, fx olanzapin eller risperidon,hvis disse stoffer ikke har været anvendt somførstevalgspræparat. Dokumentationen for de nye atypiskeantipsykotikas værdi i behandlingen af terapiresistentepatienter er dog endnu mangelfuld. Virker ensådan behandling ikke, er clozapin det eneste tilbageværendealternativ – sammen med de nedenfor nævntepotenserende behandlingsmuligheder.Forstærkning af en insufficient effektaf antipsykotikaUnder forløbet af en skizofrenibehandling med typiskeeller atypiske antipsykotika kan det, afhængigt af symptomerne,være hensigtsmæssig at supplere behandlingenmed: 1) et benzodiazepin, 2) et antidepressivum, 3)lithium eller anden stemningsstabiliserende medicineller 4) ECT, specielt ved terapiresistens.1. Benzodiazepiner anvendes traditionelt i psykosebehandlingensom supplement til behandlingen med et antipsykotikum,hvor der foreligger svær angst og spænding,søvnbesvær eller akatisi, sidstnævnte fremkaldt afet typisk antipsykotikum. Effekten af benzodiazepiner påpsykotiske symptomer er omdiskuteret. Det primærefokus for benzodiazepinbehandling er angst og søvnløshed.Kan man derigennem muliggøre en reduktion i dosisaf det givne antipsykotikum, er behandlingen hensigtsmæssig.Ved en sådan kombinationsbehandling sesrelativt sjældent udvikling af de afhængighedsproblemer,der kan ses hos ikkepsykotiske misbrugere. Man må dogvære opmærksom på, at enkelte patienter kan reagere paradoksaltog udvikle en forværring i den psykotiske tilstandunder benzodiazepinpåvirkning. Hvis benzodiazepinerkombineres med clozapin, skal man erindre sigrisikoen for respiration og hjertestop, der er beskrevet ienkelte tilfælde (40). Clozapinbehandling skal derfor indledesmeget forsigtigt (12,5 mg) hos patienter i behandlingmed benzodiazepiner.2. Antidepressiva kan først og fremmest anvendes i behandlingenaf skizofreni, når der foreligger depressivesymptomer, det være sig primære depressive symptomer,postpsykotisk depression eller medikamentelt fremkaldtdepression. De nye SSRI synes ofte at være demest hensigtmæssige, idet de har relativt få bivirkningerog ingen antikolinerg effekt, der i visse situationerkan bidrage til en forværring i en psykotisk tilstand.

KLARINGSRAPPORT 17Man må dog, som ved anden kombinationsbehandling,erindre sig risikoen for interaktioner (se kapitel 6 samtEreshefsky [39]). Risikoen for toksiske serumkoncentrationerøges således med en faktor 10, når clozapinbehandlingkombineres med et SSRI-præparat (41). TDManbefales. Der foreligger endvidere en vis dokumentationfor effekt på negative symptomer (fluvoxamin)(104). Virkningen skyldes formentlig den antidepressiveog emotionelt stabiliserende effekt, som SSRI har.Er man i tvivl, er det rimeligt at lade tvivlen komme patiententil gode og aftale en begrænset behandlingsperiodepå fx seks uger. Man må dog være opmærksompå risikoen for en eventuel forværring af de positive psykotiskesymptomer ved tillæg af antidepressiva.3. Lithium har, fraset at stoffet virker stemningsstabiliserende,ringe effekt på skizofreni. Indikation for kombinationsbehandlingmed antipsykotika og lithium kanvære skizoaffektiv sindslidelse eller mani.Carbamazepin kan have gunstig effekt på terapiresistentepatienter i antipsykotisk behandling, specielt nårder foreligger abnormt eeg eller skizoaffektiv symptomatologi.Det anbefales samtidig at måle plasmakoncentrationenaf de givne stoffer, idet carbamazepin harenzyminducerende effekt på leverens enzymer og dervedofte øger omsætningen af det samtidig givne antipsykotikum2-3 gange.Valproat kan også anvendes på samme indikationer,men erfaringerne hermed er endnu beskedne.4. ECT kan have gunstig effekt på katatonisk og skizoaffektivskizofreni samt ved truende psykotisk delir.ECT kan endvidere betragtes som sidste udvej ved sværterapiresistens.15. BEHANDLING AF BØRNIndikationerAntipsykotika bruges relativt sjældent i behandlingen afpsykiske lidelser i barnealderen, men der er et øget behovfor behandling med disse farmaka hos ældre børnmed psykiske lidelser, der medfører psykotiske tilstandesvarende til, hvad man kan se i ungdomsårene.Psykotiske symptomer ved skizofreni og mani behandleshos ældre børn efter samme principper somhos voksne.Antipsykotika kan desuden anvendes i behandlingenaf børn med psykiske lidelser, der ikke frembyder desymptomer, vi almindeligvis karakteriserer som psykotiske.Det vil især dreje sig om følgende diagnosegrupper:gennemgribende udviklingsforstyrrelser (infantilautisme og Aspergers syndrom), Tourettes syndrom,opmærksomhedsforstyrrelser og hyperkinetisk syndrom,søvnforstyrrelser samt mental retardering medudtalt impulsivitet (105).FarmakokinetikBørn metaboliserer antipsykotisk medicin hurtigereend voksne, og der er mere udtalt autoinduktion af enzymer,der nedbryder farmaka. Ved samme dosis målt img/kg legemsvægt vil plasmakoncentrationen hosbørn gennemsnitligt ligge lavere end hos voksne. Desudenvil der hos børn på grund af deres vækst være tendenstil faldende plasmakoncentration over tid med konstantdosering, målt som mg/døgn (106).Selv om børn således generelt behøver relativt størredoser for at opnå samme effekt, må man som i behandlingenaf unge med debuterende psykose være opmærksompå, at aldrig tidligere behandlede patienter er merefølsomme over for såvel antipsykotikas effekt som bivirkninger.BivirkningerBivirkningsproblemerne er som i voksenalderen, dogoptræder EPS i form af parkinsonisme, akatisi og dyskinesierformodentlig oftere ved visse af barnealderenshjerneorganiske dysfunktioner (fx ved gennemgribendeudviklingsforstyrrelser og mental retardering)end ved psykiske forstyrrelser hos voksne. Herudovermå man være opmærksom på den øgede risiko for akutdystoni hos yngre.Antipsykotisk medicin sænker krampetærsklen vedepilepsi. Mange af barnealderens psykiatriske syndromerhar ledsagende hjerneorganiske dysfunktioner, ogder kan være øget comorbiditet med epilepsi.Det har været fremført, at behandling med antipsykotiskmedicin i barnealderen og hos retarderede medførerøget risiko for reduktion af de kognitive funktionermed nedsat indlæring som følge. Det er imidlertid kundokumenteret som en initial effekt, og kun hvis der iøvrigt er opstået sedering (107).ForundersøgelserBehandlingen af skizofreni og mani hos børn under 14år bør være en landsdelsopgave, idet der kun gennemen centralisering kan oparbejdes tilstrækkelig erfaringmed disse sjældne forløb. Også når det drejer sig omstillingtagen til anvendelse af antipsykotika til andre psykiskeforstyrrelser hos børn, anbefales det, at specialistergenerelt konsulterer kolleger med særlig psykofarmakologiskerfaring og interesse.Der bør undersøges for epilepsi forud for medicineringmed antipsykotisk medicin i børneårene. Forudgåendeeeg bør således være rutine. I barnealderen kontrollereslevertal, før behandlingen iværksættes, samt iet vist omfang under denne.BehandlingsforløbNår børn medicineres, spiller forældrene en centralrolle såvel ved beslutningen om iværksættelse af behandlingsom ved kontrollerne under behandlingsforløbet.Direkte samtaler med og observationer af barneter vigtige, men ved vurderingen af børn er forældrenesobservationer af stor værdi, ligesom også skole- og daginstitutionsrapporterkan få betydning.

18KLARINGSRAPPORTSyndromerSkizofreniSkizofreni er yderst sjældent forekommende før 13-14års alderen. Behandlingen er en specialistopgave. I behandlingenaf skizofreni hos ældre børn foreligger derprimært dokumentation for virkninger og bivirkningeraf de typiske antipsykotika, og de kan derfor fortsat vælgessom førstevalgspræparater. Dokumentation for effektog sikkerhed af de nyere atypiske præparater erendnu mangelfuld. Med baggrund i de nye atypiske antipsykotikasmindre tilbøjelighed til at fremkalde EPS –og formentlig også færre kognitive bivirkninger – kandisse præparater dog også hos debuterende skizofreneunder 18 år overvejes som førstevalgspræparater. Manbør være tilbageholdende med anvendelsen af clozapin.Stoffet bør ikke anvendes som førstevalgspræparat.Antipsykotika til 12-14-årige børn bør, hvis tilstandentillader det, gives med lav initialdosis, fx 2 mg perphenazindaglig den første uge, stigende til den ønskede effekteventuelt opnås. Ofte vil den endelige dosis liggelidt over den sædvanlige voksendosis målt i mg/kg legemsvægt.ManiI barneårene er affektive forstyrrelser hyppigere endskizofreni. Behandlingen er som i voksenalderen, dogalmindeligvis med lavere initial dosering, fx 0,5-1,0 mghaloperidol de første dage, hvorefter dosis kan øges, afhængigtaf effekt og bivirkninger.Gennemgribende udviklingsforstyrrelserVed de vigtigste former for gennemgribende udviklingsforstyrrelser(atypisk autisme, infantil autisme og Aspergerssyndrom) kan behandling med antipsykotika væreindiceret over for svære sekundære symptomer somangst og forpinthed eller udtalte tvangssymptomer,eventuelt af selvmutilerende art (108).Antipsykotika har almindeligvis ikke terapeutisk effektover for kernesymptomerne ved de gennemgribendeudviklingsforstyrrelser (afvigende socialt samspil,afvigende kommunikation og mangelfuld fantasievne).De former for gennembribende udviklingsforstyrrelser,hvor der i barneårene vil kunne være anledning tilbehandling med antipsykotika, er atypisk autisme og infantilautisme. I puberteten vil der kunne være et yderligerebehov for behandling med antipsykotika, om endtidsbegrænset. Puberteten kan erfaringsmæssigt medføreen midlertidig forværring i tilstanden ved infantilautisme. Små doser af lav- eller middeldosisantipsykotikavil ofte være tilstrækkelige, fx stigende til 1-2 mghaloperidol daglig.Ved Aspergers syndrom er det først i og op mod ungdomsåreneat behandling med antipsykotika kan blive aktuel.Behandling er primært aktuel i de relativt korte faser,hvor der kan forekomme impulsivitet og kaos, fx i forbindelsemed ydre belastning af miljømæssig art. Vigtigster det at få den psykiske kaostilstand til at falde til roved at genskabe struktur og regelbundethed i barnets liv.Endelig kan der hos nogle få af de ældre børn, derhar Aspergers syndrom, opstå faser med psykotiskesymptomer, oftest med visuelle hallucinatoriske oplevelserog dertil knyttede vrangforestillinger. Almindeligvisresponderer disse tilstande godt på konventionel antipsykotiskmedicinering.Tourettes syndromVed Tourettes syndrom kan grundsymptomerne dæmpesved behandling med dopaminselektive antipsykotika.Det kan dog være vanskeligt i de enkelte patientforløb atevaluere behandlingen, da spontanforløbene ved Tourettessyndrom er præget af perioder med remission afsymptomerne. Midlertidig bedring kan derfor være udtrykfor spontanforløb mere end behandlingseffekt. Behandlingenmå evalueres over længere tid.Patienter med Tourettes syndrom har ofte ogsåandre psykiske lidelser som OCD (obsessiv kompulsivlidelse), opmærksomhedsforstyrrelser/hyperkinetisksyndrom, Aspergers syndrom og adfærdsforstyrrelsemed asocialitet (conduct disorder). Det er ikke afklaret,om disse andre problemer ved Tourettes syndrom ervarianter af Tourettes syndrom, eller om det er comorbiditet.Forløbsundersøgelser og behandlingserfaringtyder dog på det sidste. Man skal derfor næppe forvente,at antipsykotika vil kunne dæmpe andet end symptomernepå Tourettes syndrom, dvs. de multiple tics.Hyperkinetisk syndromAntipsykotisk medicin er kun i sjældne tilfælde indicerethos børn med hyperkinetisk syndrom, og da kun itilfælde hvor centralstimulantia ikke har effekt. Man vilalmindeligvis afprøve et middel- eller højdosispræparat ilave doser, fx chlorprothixen 10 eller 20 mg daglig tilhenholdsvis yngre eller ældre børn i skolealderen.SøvnforstyrrelserDet bør være undtagelsen, at søvnforstyrrelser hosbørn behandles medikamentelt, men der kan opstå situationer,hvor barnets samlede situation er så opkørt,at behandling er begrundet. Børn kan respondere paradokstpå hypnotika. Såfremt barnet hverken respondererpå defenhydramin, hydroxyzin eller hypnotika kanman prøve at få barnet til at falde til ro med en relativtmoderat dosis af et sederende højdosispræparat.Mental retarderingVed mental retardering er der en øget forekomst af stortset alle former for psykiske forstyrrelser i forhold til forekomstenblandt ikkeretarderede. Retarderede børnvil derfor relativt hyppigere have symptomer eller syndromer,der indicerer behandling med antipsykotiskmedicin. Det kan dreje sig om samtidigt optrædendegennemgribende udviklingsforstyrrelser (comorbiditet)eller psykotiske tilstande. Svære tvangssymptomer afselvmutilerende art kan være så svært behandlelige, atogså medikamentel behandling med fx antipsykotikabør forsøges.

KLARINGSRAPPORT 1916. BEHANDLING AF ÆLDREÆldre 1 er langt oftere end yngre i behandling medpsykofarmaka. Således er omkring 3% hjemmeboendegamle og knap 20% på kommunale plejehjem i fast behandlingmed antipsykotika.BivirkningerBlandt de alvorligste bivirkninger hos ældre er faldtendens,ophævelse af gangfunktion, medicininduceretsengeleje og frakturer som følge af parkinsonisme,hypotension, sedering, pseudodemens og delir (109).Ældre får endvidere hyppigere EPS (dog ikke akutdystoni). De mere sederende antipsykotika (højdosismidlerne)med affinitet til kolinerge og histaminergereceptorer skal af denne grund frarådes.Bivirkningsmedicin (antikolinergika) er relativt kontraindiceret,idet ældre i almindelighed og demente isærdeleshed regelmæssigt reagerer med øget amnesieller med delir (se også kapitel 8).PræparatvalgI henhold til ovenstående anbefales generelt lav- ellermiddeldosispræparater, idet de medfører færre autonomeog kognitive bivirkninger. Den øgede tilbøjelighedtil udvikling af TD og parkinsonisme er dog et problem.Det er derfor vigtigt at være opmærksom på, atældres følsomhed over for antipsykotika både gældervirkninger og bivirkninger (39, 110, 111). Følsomhedenskyldes formentlig en kombination af aldersbetingetnedsættelse af dopamin- og acetylkolinaktiviteten i hjernenog nedsat udskillelse af farmaka. Størst forsigtighedskal udvises hos gamle over 80 år og hos patienter medorganisk hjerneskade eller anden somatisk lidelse.TDM vil ofte være af stor værdi.Indikationer hos ældreSkizofreniPatienter med sent debuterende skizofreni synes i lighedmed debuterende skizofrene at være mere følsommeover for antipsykotika (112). Omvendt vil specieltde positive skizofrene symptomer blege af medalderen hos en del tidligt debuterende patienter (113-115). De mildere symptomer kombineret med øget følsomhedover for virkninger og bivirkninger bevirker, atdosisreduktion eller seponeringsforsøg må anbefaleshos ældre skizofrene. Ved ophør med behandling måman dog være opmærksom på den betydelige risiko forrecidiv af symptomer (116). På grund af forskelle i aldersbetingedeændringer i transmitterfunktion og udskillelseaf lægemidler vil der være store individuelleforskelle i følsomheden for antipsykotika. Typisk vil begyndelsesdosisskulle ligge på en fjerdedel af normaldosishos yngre voksne. Dosisøgning bør foregå langsomt,ligesom det af hensyn til bivirkningerne ofte vilvære en fordel at dele dosis op i to.1) Ældre defineres internationalt som personer på 65 år og derover(65+-årige).Tabel 8. Antipsykotika til ældre.Eksempler på:Egnede præparaterhaloperidolpimozidpenfluridolflupenthixolzuclopenthixolperfenazinrisperidonmelperonMindre egnede præparaterlevomepromazinchlorprothixenchlorpromazinthioridazinKronisk paranoid psykoseVed paranoide kroniske psykoser (tidligere benævntparafreni) er effekt af antipsykotika som oftest overbevisende.Der bør benyttes beskedne doser svarende til0,5-2 mg haloperidol i døgnet. Det perorale langtidsvirkendeantipsykotikum penfluridol (Semap) egner sigsærligt til behandling ved problemer med tabletindtagelse,fx 5-10 mg 1-2 gange ugentlig administreret afhjemmesygeplejerske.Delir (akut organisk psykosyndrom, konfusionel psykose)Årsagen til delir hos ældre er som regel fysisk sygdomeller bivirkninger af forskellige farmaka. Symptomerneved mere stilfærdigt delir forveksles ikke sjældent meddemens, men tilstanden er ofte farverig og dramatisk.Specielt fører hallucinationer ofte til ønsket om psykiatriskintervention.Delirbetingede hallucinationer og de heraf afledteflygtige vrangforestillinger responderer almindeligvisdårligt på behandling med antipsykotika. Behandling afdelir er primært at seponere al ikke livsnødvendig medicinog at efterspore og behandle underliggende legemliglidelse, herunder især elektrolyt- og væskeforstyrrelser,hypotension, hypoksi eller infektion.Delir er ikke sjældent ledsaget af stærk emotionalitet,angst, tristhed og vrede, måske stigende til korporligaggressivitet. I disse tilfælde kan antipsykotika væreindiceret som aggressionsdæmpende middel, fx haloperidol2-5 mg én gang i døgnet gennem få dage, gerne omaftenen for at understøtte og genetablere en normaldøgnrytme. Behandlingsresultatet er ikke dramatisk,og effekten kan være dage om at indfinde sig.Der er således tale om en rent symptomatisk behandlingaf delelementer i et delir. Psykofarmaka kanhæmme reorienteringen og dermed forlænge delirepisoden.P.n.-behandling og utålmodigt skift fra det enepræparat til det andet er ikke rationelt. Dosis bør hurtigtreduceres svarende til 0,5-1 mg haloperidol, og det ervæsentligt at inkorporere en seponeringsdato i ordinationen.Motorisk uro og gener for omgivelserne, der ikke harbaggrund i tydelig panisk angst eller paranoidt betonetaggressivitet, bør ikke behandles med psykofarmaka.Her kræves snarere mennesker omkring patienten, fxen fast vagt.

20KLARINGSRAPPORTL-dopa-psykosenMange patienter med paralysis agitans får efter 5-10 årssygdom en organisk hallucinatorisk psykose, der må betragtessom en bivirkning af antiparkinsonismebehandlingen(Sinemet, Madopar, Bromocriptin, Eldepryl). Behandlingenbestår ideelt i reduktion af de dopaminergepræparater. Klassisk antipsykotisk behandling er kontraindiceret,idet selv ganske små doser stort set ophævereffekten af parkinsonmidlerne.Hvis patienten ikke tåler en dosisreduktion, kanclozapin i ganske lav dosering fra 5 mg til 50 mg ellerolanzapin 2,5 mg daglig forsøges. Behandlingen er enspecialistopgave.DemensAntipsykotika har kun en begrænset plads i rationel psykofarmakologiskbehandling af demens. Problemadfærdved demens er sjældent et lægeligt anliggende ogbør henvises til socialt og plejefaglig intervention.Antipsykotika må formodes at forværre de primæredemenssymptomer og hæmme patientens funktionsformåen.Simple adfærdsforstyrrelser som rastløshed, bortgåen,krænkelse af naboers/medpatienters territorium,handletrang (»beskæftigelsesdelir«), råberi og natteuro(som ikke må forveksles med søvnløshed) kan ikke modificeresmed psykofarmaka. Patienten ophører førstmed adfærden, når han har mistet gangfunktionen eller– hvad angår råben – er konstant sovende.Antipsykotikas hovedindikation ved demens er emotionelleforstyrrelser som angst og tilbøjelighed til irritabilitet,vrede eller aggressivitet.Fysisk aggressivitet på baggrund af nedsat impulskontroler ofte uforudsigelig og går ikke sjældent udover medpatienter. Her bør man udnytte antipsykotikasaggressionsdæmpende virkning. Der kan behandlesmed haloperidol i doser fra 0,5 mg op til 2 mg, zuclopenthixol2-6 mg eller perfenazin 4-8 mg.Lette emotionelle symptomer som irritabilitet, tristhedeller ængstelse kan behandles med fx haloperidol½ -1 mg, men i dag foretrækkes oftest SSRI-præparater.Demensbetingede hallucinationer og vrangforestillingerkan også behandles med antipsykotika i smådoser.Ikke sjældent forveksles agnostiske forstyrrelsermed hallucinationer. Patienten, der skælder ud på sitspejlbillede, eller som serverer mad for familieportrætterne,er ikke hallucineret, ligesom patienten, der vilhjem til »mor«, ikke handler under indflydelse af vrangforestillinger.Sådanne agnostiske eller konfabulatoriskeforestillinger er ikke tilgængelige for medicinsk behandling.Endelig kan hallucinationer og vrangforestillingervære led i delir, som er en hyppig komplikation tildemens, og delir kræver somatisk intervention.Sammenfattende1) Antipsykotika har kun en begrænset plads i behandlingenaf demensassocierede problemer.2) Vigtige indikationer er fysisk aggressivitet, som ikkelader sig modificere af plejefaglig eller social intervention.3) Antipsykotika har ingen plads i behandlingen af simpelmotorisk uro eller handletrang.17. INFORMATION OG SAMTYKKEBehandling med antipsykotika er i lighed med en hvilkensom helst anden lægelig behandling omfattet af enrække eksisterende retslige og etiske bestemmelser. Icirkulæreskrivelse fra Sundhedsstyrelsen af 22. september1992 er det fremhævet, at voksne habile patienter somhovedregel har krav på information om deres sygdom,herunder om undersøgelser, behandlinger og indgrebsamt om risikoen for eventuelle komplikationer og bivirkningeri det omfang, de ønsker det. Der vil i enkeltetilfælde kunne gøres undtagelser herfra, når patientenstarv tilsiger det, fx hvis lægen finder, at en vidtgåendeinformation vil skabe unødig ængstelse og utryghedhos patienten. Lægen har endvidere pligt til at informerepatienten om forhold, som denne må formodesikke at være bekendt med, og som må anses for væsentligefor patientens stillingtagen til undersøgelse, behandlingmv. I lægelovens § 6, stk. 3, (1992) er endvidereanført: »Lægen må ikke indlede eller fortsætte enbehandling mod patientens vilje, medmindre andet ersærligt hjemlet.«Danske psykiatere er ligeledes forpligtet over for denaf verdenspsykiaterorganisationen vedtagne Madrid-deklaration.Det er her anført, at det påhviler enhver psykiaterat informere patienten om tilstandens natur, omde terapeutiske midler og procedurer, herunder andretilgængelige behandlingsmuligheder, og om det forventederesultat af behandlingen.Der er med loven om frihedsberøvelse og andentvang i psykiatrien desuden indført en generel regel ominformations- og vejledningspligt og en pligt til at søgeopnåelse af patientens samtykke til gennemførelse af enbehandlingsplan, der skal foreligge senest en uge efterindlæggelsen og i øvrigt revideres løbende. Kravene ominformation og samtykke gælder også for ambulant psykiatriskbehandling. Ved diskussion af behandlingsplanenmed patienten vil det være oplagt at benytte lejlighedentil patientundervisning. Centrale elementer i deninformation, der er givet, bør tilføres journalen.Antipsykotika er indicerede i behandlingen af næstenalle akutte faser af skizofreni samt i stabiliseringsfasen.Stofferne nedsætter også klart risikoen for recidiv.Et tiltagende antal undersøgelser tyder herudoverpå, at langtidsprognosen forbedres ved tidligt indsat behandlingog recidivprofylakse. Af hensyn til forløbet erdet derfor meget væsentligt fra begyndelsen at opnå enbehandlingsalliance med såvel patienten som, om muligt,dennes familie. En behandlingsalliance bygger pågensidig respekt og åbenhed mht. såvel baggrunden forbehandlingen som formålet med den. Selvom psykotiskepatienters indsigt og vurderingsevne kan være læ-

KLARINGSRAPPORT 21deret, vil langt de fleste patienter kunne have gavn afindgående information/patientundervisning vedrørendesygdommens natur og behandlingsmulighederne.Patientundervisning bør finde sted løbende i læge-patient-kontakten,ligesom man med held i flere hospitalsafdelingerhar indført egentlig struktureret undervisningaf patienter og pårørende.Inden behandlingen påbegyndes bør patienten grundigtinformeres om det givne præparats virkningsmekanismerog mulige bivirkninger. Det anbefales at udarbejdeskriftligt informationsmateriale om afdelingensstandardpræparater og om de store psykiatriske sygdomme.I forbindelse med lægevidenskabelige forsøg harlægen skærpet informationspligt, herunder skal lægenefter mundligt information indhente forsøgspersonensfrit afgivne informerede samtykke, fortrinsvis i skriftligform. Der henvises til cirkulære fra Sundhedsstyrelsenom information og samtykke (22. september 1992) samttil Madrid-deklarationen.KonklusionI henhold til ovenstående er lægen forpligtiget til vidtgåendeinformation som grundlag for samtykke i forbindelsemed antipsykotisk medikamentel behandling,en sådan information vil i langt de fleste tilfælde have engunstig virkning på behandlingsalliancen og prognosenpå længere sigt.Loven om frihedsberøvelse og anden tvang i psykiatriener for tiden under revision. Tvangsbehandling må kunanvendes over for personer, der opfylder betingelsernefor tvangstilbageholdelse, og tvangsbehandling skal udføresefter »det mindste middels princip«. I helt akuttetilfælde er der også i loven bemyndigelse til at behandleen meget urolig patient med et beroligende middel.Ifølge den gældende lov skal man primært anvendeafprøvede lægemidler i sædvanlige doseringer med færrestmulige bivirkninger. Der foreligger omfattende dokumentationfor effekt, bivirkninger og sikkerhed af deklassiske antipsykotika – og af det ældste af de »nye«antipsykotiske stoffer, risperidon. Disse præparater kanderfor alle anvendes ved tvangsbehandling. Selvomolanzapin har færre bivirkninger end konventionellepræparater, og selvom det synes velegnet i den akuttepsykosebehandling, er dokumentationen for langtidseffekterog sikkerhed indtil videre for sparsom til, at detkan forsvares at give stoffet mod patientens vilje. Clozapiner yderst velegnet i behandlingen af anspændte ogpsykotiske patienter, men pga. risikoen for udvikling afagranolocytose og hjerteinsufficiens kan præparatetkun anvendes, såfremt patienten accepterer og samarbejderom behandlingen, det vil sige såfremt patientenstillet over for tvangsbehandling selv foretrækker clozapinfrem for et typisk antipsykotikum.Sertindol er ikke velegnet til tvangsbehandling afakutte psykotiske tilstande præget af uro og anspændthed.Ekg-monitorering er påkrævet, og stoffet bør kungives med patientens accept – og under forudsætning afat der eksisterer en bæredygtig behandlingsalliance.Hverken risperidon, olanzapin, clozapin eller sertindolfindes endnu til parenteral administration. Risperidoninjektionspræparater er dog i fase 2-afprøvning, og stoffetforeligger nu som mikstur.Det præciseres også, at frihedsberøvede patienterikke må underkastes forsøgsbehandling. I bemærkningernetil den gældende lov er der endvidere anført, atordinationerne skal følge de retningslinjer, der er angiveti Lægemiddelfortegnelsen, at ekstraordinært storedoser ikke må anvendes, og at depotpræparater i videstmuligt omfang bør undgås. Disse præparater må ikkevære begyndelsesbehandling ved tvangsmedicineringaf patienter, hvis reaktion på behandlingen lægen ikkekender. Såfremt patienten tidligere har været velbehandletmed et givent præparat (der også foreligger idepotform), kan der dog være situationer, hvor tvangsbehandlingmed depotmedicin må anses for at væremere skånsom end en eller flere daglige injektionermed samme stof. Ved man, at en patient, der ikke acceptererperoral behandling, tåler zuclopenthixol, kantvangsbehandling med Cisordinol-Acutard (parenteralzuclopenthixol-præparat med virkningsvarighed på 2-3døgn) ligeledes opleves af patienten som mindre traumatiserendeend hyppigere administration af et korterevirkende stof.Tvangsadministration af »beroligende medicin« børligeledes finde sted med afprøvede lægemidler i sædvanligdosering med færrest mulige bivirkninger. Somberoligende medicin kan anvendes såvel benzodiazepinersom antipsykotika, enten hver for sig eller kombineret.Er der tale om ikke hurtigt afklingende psykotiskuro, der må forventes at kræve administration af beroligendemedicin gentagne gange, kan behandling medCisordinol-Acutard overvejes under forudsætning af, atpatienten tidligere har tålt zuclopenthixol.Der er tale om tvangsbehandling, så længe patientenmodsætter sig denne. Behandlingen kan gennemføresenten ved intramuskulær injektion eller peroralt. Der erikke fastsat grænser for, hvor længe en tvangsbehandlingmå finde sted, men i henhold til de tidligere anførteprincipper for terapistyring vil det være relevant at gennemføreen egentlig »medikamentel antipsykotisk kur«.Det vil sige, at patienten bør behandles i en periodeefter remission af de positive psykotiske symptomer.Selvom langvarig behandling ville være formålstjenligbør man dog ikke, når der er tale om tvang, udstrækkedenne periode ud over et par måneder efter remission afpositive psykotiske symptomer.18. RESUMÉAntipsykotika er indicerede i behandlingen af de akuttefaser hos skizofrene patienter, ligesom de har en veldokumenteretrecidivforebyggende effekt. Stofferne erherudover effektive i behandlingen af andre psykotisketilstande i voksenalderen, specielt de der er præget afhallucinatoriske oplevelser og vrangforestillinger.

22KLARINGSRAPPORTTidlig intervention, herunder også tidligt indsat behandlingmed antipsykotisk virkende stoffer, og effektivrecidivprofylakse menes at forbedre langtidsprognosenfor skizofreni. De typiske antipsykotika giver i varierendegrad anledning til ekstrapyramidale, autonomeog kognitive bivirkninger. Af hensyn til komplians oglivskvalitet – og hermed forløbet – er det af afgørendebetydning at behandle med præparater med færrest muligebivirkninger og givet i lavest mulige dosis. Dosisstrategierer beskrevet i kapitlerne 10 og 11. Både effektog bivirkninger afhænger af stoffernes binding til forskelligereceptorer i hjernen, herunder ikke mindstdopamin D 2-receptorerne.De nye atypiske antipsykotika har en afvigende receptorprofil.De giver anledning til færre ekstrapyramidaleog formentlig også kognitive bivirkninger. Desudensynes de at have en vis effekt på negative skizofrenesymptomer. Præparaterne er derfor specielt velegnedei behandlingen af debuterende skizofrene og ibehandlingen af patienter, der har bivirkninger af de traditionelleantipsykotika. Ved præparatvalget må manendvidere overveje den – indtil videre – mindre dokumentationfor de nye stoffers langtidseffekter og sikkerhedmod det forhold, at behandling med atypiske antipsykotikamed overvejende sandsynlighed vil mindskerisikoen for udvikling af stigmatiserende irreversiblemotoriske bivirkninger betydeligt. Et problem er, at deatypiske antipsykotika endnu ikke findes i depotform.Behandling med depotpræparater nedsætter risikoenfor ricidiv pga. bedre komplians. En lignende god kompliansvil dog eventuelt opnås med nye atypiske stoffermed en mild bivirkningsprofil.Der foreligger omfattende dokumentation for effekt,bivirkninger og sikkerhed af både de klassiske stofferog efterhånden også det ældste af de nye atypiske antipsykotika,risperidon. Disse præparater kan derfor alleanvendes som førstevalgspræparater – også i forbindelsemed tvangsmedicinering.Ved behov for behandlingsskift med baggrund imanglende effekt af et klassisk antipsykotikum kan manenten primært forsøge med et andet typisk stof eller direkteskifte til et af de nye atypiske præparater. Det erendnu uafklaret, hvorvidt de nye atypiske antipsykotikahar samme effekt i behandlingen af terapiresistentepatienter som clozapin (se kapitel 14).Generelt må det tilstræbes ikke at behandle med mereend ét antipsykotikum ad gangen. Lavdosis- og middeldosispræparaterer ligesom risperidon og olanzapin velegnedetil at behandle akutte psykotiske tilstande prægetaf positiv symptomatologi. Ved behov for sedering er detat foretrække at tillægge benzodiazepiner. Disse kan dogi sjældne tilfælde have en paradoks effekt. Er det tilfældet,kan der i stedet suppleres med fx thioridazin.Skizofrene patienter, der har responderet på antipsykotiskbehandling, og som har haft mere end to psykotiskerecidiver, bør almindeligvis forblive på vedligeholdelsesbehandling(lavest mulige effektive dosis) imindst fem år (se kapitel 11).Da mange debuterende skizofrene patienter i lighedmed langvarigt syge vil opleve recidiv af psykotiskesymptomer ved seponering af den antipsykotiske medikamentellebehandling, bør denne almindeligvis fortsættemindst et år efter symptomfrihed. Er diagnosenusikker, eller har symptomerne kun været til stede ikortere tid, kan seponering forsøges efter et halvt årssymptomfrihed (se kapitel 11).Udtrapning – eller dosisreduktion – af behandlingmed antipsykotika bør foregå langsomt og under nøjemonitorering. Både i denne fase og ved indledning afbehandlingen må patienten (og om muligt også depårørende) oplyses om og undervises i såvel tegn påsygdomsaktivitet som medicinens virkninger og bivirkninger.Gensidig respekt og tillid er af afgørende betydningfor behandlingsresultatet både på kortere og længeresigt.Ved skizofreni og affektive lidelser i barne- og ungdomsårenebehandles efter samme retningslinjer som ivoksenalderen. Andre indikationer for antipsykotisk behandlingi barndommen og ungdommen er beskrevet ikapitel 15.De vigtigste indikationer for behandling med antipsykotikahos ældre er skizofreni og fysisk aggressivitet,som ikke lader sig modificere af plejefaglig intervention.Også ikkeskizofrene psykotiske symptomer ialderdommen kan behandles med antipsykotisk virkendefarmaka. Præparaterne har kun en begrænsetplads i behandlingen af demensassocierede problemerog ingen plads i behandlingen af simpel motorisk uro ellerhandletrang. Antikolinergt virkende psykofarmakabør generelt ikke anvendes. De nærmere principper forbehandling af ældre er beskrevet i kapitel 16.

KLARINGSRAPPORT 2319. LITTERATUR1. McGlashan TH. Early detection and intervention in schizophrenia:Editor’s introduction. Schizophr Bull 1996; 22: 197-9.2. McGlashan TH, Johannessen JA. Early detection and interventionwith schizophrenia: rationale. Schizophr Bull 1996; 22: 201-22.3. Wyatt RJ, Green MF, Tuma AH. Long-term morbidity associatedwith delayed treatment of first admission schizophrenic patients: are-analysis of the Camarillo State Hospital data. Psychol Med 1997;27: 261-8.4. Kinon BJ, Lieberman JA. Mechanisms of action of atypical antipsychoticdrugs: a critical analysis. Psychopharmacology 1996;124: 2-34.5. Kopala LC, Kimberley PG, Honer WG. Extrapyramidal signs andclinical symptoms in first-episode schizophrenia: response to lowdoserisperidone. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 308-13.6. Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia.Am J Psychiatry 1994; 151: 825-35.7. Umbricht D, Kane JM. Risperidone: efficacy and safety. SchizophreniaBull 1995; 21: 593-606.8. Sanchez C, Arnt J, Dragsted N, Hystel J, Lembøj HL, Meier E etal. Neurochemical and in vivo pharmacological profile of sertindole,a limbic-selective neuroleptic compound. Drug Dev Res1991; 22: 239-50.9. Skarsfeldt T. Differential effects of repeated administration ofnovel antipsychotic drugs on the activity of midbrain dopamineneurons in the rat. Eur J Pharmacol 1995; 281: 289-94.10. Stockton ME, Rasmussen K. Electrophysiological effects of olanzapine,a novel atypical antipsychotic, on A9 and A10 dopamineneuron. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 97-104.11. Van Kammen DP, McEvoy JP, Targum SD, Kardatzke D, SebreeTB. A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole inpatients with schizophrenia. Psychopharmacology 1996; 124: 168-75.12. Kufferle B, Tauscher J, Asenbaum S, Vesely C, Podreka I, BruckeT et al. IBZM SPECT imaging of striatal dopamin-2 receptors inpscyhotic patients treated with the novel antipsychotic substancequetiapine in comparison to clozapine and haloperidol. Pscychopharmacology1997; 133: 323-8.13. Philbrick KL, Rummans TA. Malignant catatonia. J NeuropsychiatryClin Neurosci 1994; 6: 1-13.14. Mann SC, Caroff SN, Bleier HR, Welz WKR, Kling MA, HayashidiaM. Lethal catatonia. Am J Psychiatry 1986; 143: 1374-81.15. Rohland BM, Carroll BT, Jacoby RG. ECT in the treatment of catatonicsyndrome. J Affect Disord 1993; 29: 255-61.16. Fleischhacker WW, Unterweger B, Kane JM, Hinterhuber H. Theneuroleptic malignant syndrome and its differentiation from lethalcatatonia. Acta Psychiatr Scand 1990; 81: 3-5.17. White DAC. Catatonia and the neuroleptic malignant syndrome –a single entity? Br J Psychiatry 1992; 161: 558-60.18. Licht RW. Mani. I lyset af psykiatriens nye sprog. MånedsskrPrakt Lægegern, Februar 1997; 202-12.19. Lublin H, Mellergaard M, eds. Clozapin – nyere forskning og rekommandationer.Nord J Psychiatry 1997; suppl 40 (51): 1-80.20. Abdel-Hamid HA, Abdel-Rahman MS, Abdel-Rahman SA. Teratogeniceffect of diphenylhydantoin and/or fluphenazine in mice. JAppl Toxicol 1996; 16: 221-5.21. Gill TS, Guram MS, Geber WF. Haloperidol teratogenicity in thefetal hamster. Dev Pharmacol Ther 1982; 4: 1-5.22. Kola I, Folb PI. Chlorpromazine inhibits the mitotic index, cellnumber, and formation of mouse blastocysts, and delays implantationof CBA mouse embryos. J Reprod Fertil 1986; 76: 527-36.23. Altshuler LL, Szuba MP. Course of psychiatric disorders in pregnancy.Neural Clin 1994; 12: 613-35.24. Godet PF, Marie-Cardine M. Neuroleptics, schizophrenia andpregnancy. Epidemiological and teratologic study. Encephale 1991;17: 543-7.25. McCullar FW, Heggeness L. Limb malformations following maternaluse of haloperidol. JAMA 1975; 231: 62-4.26. Sitland-Marken PA, Rickman LA, Wells BG, Mabie WC. Pharmacologicmanagement of acute mania in pregnancy. J Clin Psychopharmacol1989; 9: 78-87.27. Handal M, Matheson I, Bechensteen AG, Lindemann R. Antipsykotikaog gravide. En kasuistikk. Tidsskr Nor Lægeforen 1995;115: 2539-40.28. Abdul-Karim RW. Drugs during pregnancy – clinical perspectives.Philadelphia: George F. Stickley Company, 1981: 91-101.29. Cohen LS. Psychotropic drugs use in pregnancy. Hosp CommunityPsychiatry 1989; 40: 566-7.30. Goldberg HL. Psychotropic drugs in pregnancy and lactation. JPsychiatry Med 1994; 24: 129-49.31. Guze BH, Guze PA. Psychotropic medication use during pregnancy.West J Med 1989; 151: 296-8.32. Kerns LL. Treatment of mental disorders in pregnancy – a reviewof psychotropic drug risks and benefits. J Nerv Mental Dis 1986;174: 652-9.33. Kerns LL. The clinical dilemma of psychotropic drugs use duringpregnancy. West J Med 1989: 151: 321.34. Mortola J. The use of psychotropic agents in pregnancy and lactation.Psychiatr Clin North Am 1989; 12: 69-87.35. Rieder RO, Rosenthal D, Blumenthal H. The offspring of schizophrenics;fetal and neonatal deaths. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:200-11.36. McBride WG, Hicks LJ. Acetylcholine and choline levels in rabbitfetuses exposed to anticholinergics. Int J Dev Neurosci 1987; 5:117-25.37. Miller LJ. Clinical strategies for the use of psychotropic drugs duringpregnancy. Psychiatry Med 1991; 9: 275-98.38. Yoshida K, Smith B, Craggs M, Kumar R. Neuroleptic drugs inbreast-milk: a study of pharmacokinetics and of possible adverseeffects in breast-fed infants. Psychol Med 1998; 28: 81-91.39. Ereshefsky L. Pharmacokinetics and drug interaction: update fornew antipsychotics. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 11): 12-25.40. Jackson CW, Markowitz JS, Brewerton TD. Delirium associatedwith clozapine and benzodiazepine combinations. Ann Clin Psychiatry1995; 7: 139-41.41. Centorrino F, Baldessarini RJ, Frankenburg FR, Kando J, VolpicelliSA, Flood JG. Serum levels of clozapine and norclozapine inpatients treated with selective serotonin reuptake inhibitors. Am JPsychiatry 1996; 153: 820-2.42. Peacock L, Gerlach J. Antipsychotic-induced side effects related toreceptor afffinity, I: Csernansky J. ed. Antpscyhotics – handbookof experimental pharmacology. Berlin: Springer, 1996; 120.43. Kerwin R, Taylor D. New antipsychotics. A review of their currentstatus and clinical potential. CNS Drugs 1996; 6: 71-82.44. Richelson E. Preclinical pharmacology of neuroleptics: focus on newgeneration compounds. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 11): 4-11.45. Casey DE. Neuroleptic-induced acute extrapyramidal symdromesand tardive dyskinesia. I: Hirsch S, Weinberger DR, eds. Schizophrenia.Oxford: Blackwell, 1995: 546-65.46. Kane JM, Jeste DV, Barnes TRE, Casey DE, Cole JO, Davis JM etal. Tardive dyskinesia: a task force report of the American PsychiatricAssociation. Washington, DC: American Psychiatric Press,1992.47. Gilbert PL, Harris MJ, McAdams LA, Jeste DV. Neurolepticwithdrawal in schizophrenic patients: a review of the literature.Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 173-88.48. Fenton WS, Wyatt RJ, McGlashan TH. Risk factors for spontaneousdyskinesia in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:643-50.49. Chatterjee A, Chakos M, Koreen A, Geisler S, Sheitman B, WoernerM et al. Prevalence and clinical correlates of extrapyramidalsign and spontaneous dyskinesia in never-medicated schizophrenicpatients. Am J Psychiatry 1995; 152: 1724-9.50. Glenthøj BY, Hemmingsen R. Dopaminergic sensitization: implicationsfor the pathogenesis of schizophrenia. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 1997; 21: 23-46.51. Glenthøj B, Hemmingsen R. Transmitter dysfunction at variousstages of process schizophrenia. Acta Psychiatr Scand, Suppl 1998(i trykken).52. Breier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B, Davis OR, Irish D, SummerfeltA et al. Effects of clozapine on positive and negative symptomsin outpatients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 15:20-6.53. Davis JM, Barter JT, Kane JM. Antipsychotic drugs. I: Kaplan HI,Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry. 5th Ed.Baltimore: Williams & Wilkins, 1989; 2: 1591-626.54. Dencker SJ, Giös I, Mårtensson E, Nordén T, Nyberg G, PerssonR et al. A long-term cross-over pharmacokinetic study comparingperphenazine decanoate and haloperidol decanoate in schizophrenicpatients. Pscyhopharmacology 1994; 114: 24-30.55. Kane JM. Schizophrenia. N Engl J Med 1996; 334: 34-41.56. Klein DF, Davis JM. Diagnosis and drug treatment of psychiatricdisorders. Huntington, NY: Krieger, 1969.

24KLARINGSRAPPORT57. Baldessarini RJ, Frankenburg FR. Clozapine: a novel antipsychoticagent. N Engl J Med 1991; 324: 746-54.58. Buchanan RW. Clozapine: Efficacy and safety. Schizophr Bull1995; 21: 579-91.59. Shalev A, Hermish H, Rothberg J, Munitz H. Poor neuroleptic responsein acutely exacerbated schizophrenic patients. Acta PsychiatrScand 1993; 87: 86-91.60. Borison RL, Pathiraja AP, Diamond BI, Meibach RC. Risperidone:clinical safety and efficacy in schizophrenia. PsychopharmacolBull 1992; 28: 213-8.61. Ceskova E, Svestka J. Double-blind comparison of risperidone andhaloperidol in schizophrenic and schizoaffective psychoses. Pharmacopsychiatry1993; 26: 121-4.62. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, MacEwan W et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study offixed doses of riperidone and haloperidol in the treatment of chronicschizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 25-39.63. Claus A, Bollen J, DeCuyper H, Eneman M, Malfroid M, PeuskensJ et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronicschizophrenic inpatients: a multicentre doubleblind comparativestudy. Acta Psychiatr Scand 1992; 324: 746-54.64. Hoyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, Lingjaerde O, Sloth-Nielsen M,Salvesen M. Risperidone versus perphenazine in the treatment ofchronic schizophrenic patients with acute exacerbations. ActaPsychiatr Scand 1993; 88: 395-402.65. Min SK, Rhee CS, Kim CE, Kang DY. Risperidone versus haloperidolin the treatment of chronic schizophrenic patients: a parallelgroup double-blind comparative trial. Yonsei Med J 1992; 34: 179-90.66. Müller-Spahn F and the International Risperidone ResearchGroup. Risperidone in the treatment of chronic schizophrenic patients:an international double-blind parallel-group study versushaloperidol. Clin Neuropharmacol 1992; 15 (suppl 1): 90-1A.67. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronicschizophrenia: a multi-national, multi-centre, double-blind, parallel-groupstudy versus haloperidol. Br J Pscyhiatry 1995; 166: 712-26.68. Gallhofer B, Bauer U, Lis S, Krieger S, Gruppe H. Cognitive dysfunctionin schizophrenia: comparison of treatment with atypicalantipsychotic agent and conventional neuroleptic drugs. Eur Neuropsychopharmacology1996; 6: S2-13-20.69. Green MF, Marshall BD, Wirshing WC, Ames D, Marder SR,McGurk S et al. Does risperidone improve verbal working memoryin treatment-resistant schizophrenia? Am J Psychiatry 1997;154: 799-804.70. Hyttel J, Nielsen JB, Nowak G. The acute effect of sertindole onbrain 5-HT 2, D 2 and alpha 1 receptors (ex viva radio receptor bindingstudies). J Neural Transm 1992; 89: 61-9.71. Tamminga CA. Sertindole, a new antipsychotic drug. Today’sTher Trends 1997; 14: 267-81.72. Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, Daniel DG, Mack RJ,Wozniak PJ et al. Controlled, dose-response study of sertindoleand haloperidol in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry1997; 154: 782-91.73. Beasley CM, Sanger T, Satterlee W, Tollefson G, Tran P, HamiltonS. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind fixed-doseolanzapine trial. Psychopharmacology 1996; 124: 159-67.74. Beasley CM, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, HamiltonS. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase resultsof the North American Double-blind Olanzapine Trial. Neuropsychopharmacology1996; 14: 111-23.75. Tollefson GD, Beasley CM, Tran PV, Street JS, Krueger JA, TamuraRN et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment ofschizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders:results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry1997; 154: 457-65.76. Tollefson GD, Beasley CM, Tamura RN, Tran PV, Potvin JH. Blind,controlled, long-term study of the comparative incidence of treatment-emergenttardive dyskinesia with olanzapine or haloperidol.Am J Psychiatry 1997; 154: 1248-54.77. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, Marsh RD, Moore NA,Type NC et al. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychoticolanzapine. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 87-96.78. Nyberg S, Farde L, Halldin C. A PET study of 5-HT2 and D 2 dopaminereceptor occupancy induced by olanzapine in healthy subjects.Neuropsychopharmacology 1997; 16: 1-7.79. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic approachto a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clinicaltrial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154: 466-74.80. Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH, Ayd FJ Jr. (eds.) Principlesand practice of psychopharmacotherapy. Baltimore: Williams &Wilkins, 1993: 93-184.81. National Institute of Mental Health Psychopharmacology ServiceCenter Collaborative Study Group. Phenothiazine treatment inacute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1964; 10: 246-61.82. May PR, Tuma AH, Yale C, Potepan P, Dixon WJ. Schizophrenia: afollow-up study of results of treatment. II. Hospital stay over two tofive years. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 481-6.83. Crow TJ, MacMillan JF, Johnson AL, Johnstone EC. The NorthwickPark study of first episodes of schizophrenia. II. A randomisedcontrolled trial of prophylactic neuroleptic treatment. Br JPsychiatry 1986; 148: 120-7.84. Lieberman JA, Kinon BJ, Loebel AD. Dopaminergic mechanismsof idiopathic and drug induced pscyhosis. Schizophr Bull 1990; 16:97-110.85. Loebel AD, Lieberman JA, Alvir JMJ, Mayerhoff DI, Geisler SH,Szymanski SR. Duration of psychosis and outcome in first episodeschizophrenia. Am J Psychiatry 1992; 149: 1183-8.86. Wyatt RJ. Neuroleptics and the natural course of schizophrenia.Schizophr Bull 1991; 17: 325-51.87. Wyatt RJ. Antipsychotic medication and the long-term course ofschizophrenia. I: Contemporary issues in the tratment of schizophrenia.Shriqui CL, Nasrallah HA, eds. Washington D.C., AmericanPsychiatric Press, Inc 1995: 385-410.88. Baldessarini RJ, Cohen BM, Teicher MH. Significance of neurolepticdose and plasma level in the pharmacological treatment ofpsychoses. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 79-90.89. Farde L, Hall H, Ehrin E, Sedwall G. Quantitative analysis of D 2dopamine receptor binding in the living human brain by PET.Science 1986; 22: 258-61.90. Farde L, Wiesel F-A, Halldin C, Sedvall G. Central D 2-dopamine receptoroccupancy in schizophrenic patients treated with antipsychoticdrugs. Arch Gen Pscyhiatry 1988; 45: 71-5.91. Farde L, Wiesel F-A, Nordström AL, Sedvall G. D 1- and D 2-dopaminereceptor occupancy during treatment with conventional andatypical neuroleptics. Psychopharmacology 1989; 99: 28-31.92. Lieberman JA. Understanding the mechanism of atypical antipsychoticdrugs: review of compounds in use and development. BrJ Psychiatry 1993; 163 (suppl 22): 7-18.93. McEvoy JP, Hogarty GE, Steingard S. Optimal dose of neurolepticin acute schizophrenia: a controlled study of the neuroleptic thresholdand higher haloperidol dose. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:739-45.94. Davis JM. Overview: maintenance therapy in psychiatri. I. Schizophrenia.Am J Psychiatry 1975; 132: 1237-45.95. Hogarty GE, Ulrich RF, Mussare F, Aristigueta N. Drug discontinuationamong long term, successfully maintained schizophrenicoutpatients. Dis Nerv Syst 1976; 37: 494-500.96. Kane JM. Treatment programme and long-term outcome in chronicschizophrenia. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990; 358: 151-7.97. Davis JM, Mantalon L, Watanabe MD, Blake L. Depot antipscychoticdrugs: place in therapy. Drugs 1994; 47: 741-73 [ErratumDrugs 1994; 48: 616].98. Kissling W, ed. Guidelines for neuroleptic relapse prevention inschizophrenia. Berlin: Springer-Verlag, 1991.99. Hertz MI, Glazer WM, Mostert MA, Sheard MA, Szymanski HV,Hafez H et al. Intermittent vs maintenance medication in schizophrenia:two-year results. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 333-9.100. Gaebel W, Frick U, Köpcke W, Linden M, Müller P, Müller-SpahnF et al. Early neuroleptic intervention in schizophrenia: are prodromalsymptoms valid predictors of relapse? Br J Psychiatry1993; 163 (suppl 21): 8-12.101. Glenthøj BY. The brain dopaminergic system: pharmacological,behavioural and electrophysiologicial studies. Dan Med Bull 1995;42: 1-21.102. Kane JM, Rifkin A, Quitkin F, Nayak D, Ramos-Lorenzi J. Fluphenazinevs placebo in patients with remitted, acute first-episodeschizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 70-3.103. Kane JM, Aguglia E, Altamura AC, Ayuso Gutierrez JL, BrunelloN, Fleischhacker WW et al. Guidelines for depot antipsychotictreatment in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8:55-66.104. Goff DC, Midha KK, Sarid-Segal O, Hubbard JW, Amico E. A placebo-controlledtrial of fluoxetine added to neuroleptic in patientswith schizophrenia. Psychopharmacology 1995; 117: 417-23.105. Clein PD, Riddle MA. Pharmacokinetics in children and adol-

KLARINGSRAPPORT 25escents. I: Lewis M, ed. Child and adolescent psychiatry. A comprehensivetextbook 2. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.106. Jørgensen OS. Farmakoterapi. I: Lier L, Isager T, Jørgensen OS,Larsen FW eds. Børnepsykiatri. 2. udg. København: Hans ReitzelsForlag, 1993.107. Green WH. Child and adolescent. Clinical psychopharmacology2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995.108. Jørgensen OS. Psykofarmakologisk behandling af personer medautisme. Virum: Videncenter for Autisme, 1997.109. Gulmann NC. Ethical aspects of psychotropic drugs in dementia.I: Treatment of mental conditions in patients with dementia. Läkemedelsverket/StatensLegemiddelkontroll, 1995.110. Marder SR, Davis JM, Janicak P. Clinical use of neuroleptic plasmalevels. Washington DC: American Psychiatric Press, 1993.111. Salzman C. Principles of psychopharmacology. I: Bienenfeld D, ed.Verwoerdt’s clinical geropsychiatry. 3rd ed. Baltimore: Williamsand Wilkins, 1990: 235-49.112. Jeste DV, Harris MJ, Krull A, Kuck J, McAdams LA, Heaton R.Clinical and neuropsychological charateristics of patients withlate-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 1995; 152: 722-30.113. Ciompi L. The natural history of schizophrenia in the long term.Br J Psychiatry 1980; 136: 413-20.114. Ciompi L. Catamnestic long-term study on the course of life andaging of schizophrenics. Schizophr Bull 1980; 6: 608-18.115. DeSisto MJ, Harding CM, McCormick RV, Ashikaga T, BrooksGW. The Maine and Vermont Three-Decade Studies of SeriousMental Illness, I. Matched comparison of cross-sectional outcome.Br J Psychiatry 1995; 167: 331-42.116. Jeste DV, Lacro JP, Gilbert PL, Kline J, Kline N. Treatment of latelifeschizophrenia with neuroleptics. Schizophr Bull 1993; 19: 817-30.