Lægemidler med virkning på det hæmopoetiske system

Lægemidler med virkning på dethæmopoietiske systemv/ Michael G. JensenFarmakologisk Institut, AU

Det hæmopoietiske system• Hæmopoiesen foregår i den røde knoglemarv• Produktion ~ tab/forbrug– Stort potentiale i systemet (2 millionererytrocytter/sek – potentiale op til *10 )– Afhængig af flere kritiske faktorer….

Anæmisymptomer= mangel-symptomerUspecifikke:• Træthed• Bleg hud og slimhinder• Hjertebanken, åndenød• Angina pectoris ogclaudicatio gener• Systolisk mislydSpecifikke:• Glossisits• G-I-gener• Neuropati• Ikterus

Jern

Syre i ventriklenFe3+ → Fe2+Optages iduodenum/jejunum0.5-4mgdgl.RegulerbarJern-stofskiftetKroppens jernindhold:HæmoglobinMyoglobinEnzymer (cytochrom oxidaser)FerritinDepotHæmosiderinAfgift vedafstødningaf celler.Ca. 1mgdgl.Ikkeregulerbar¼ funktioneltJernindhold = 3-4 g hos voksne¾ depot

Jernabsorption i enterocyten

”Genbrug”Ikke regulerbarRegulerbar

Faktorer af betydning forjernoptagelsen• Kroppens jernstatus (behov, forbrug, depoter…)• Erytropoiesens aktivitet• Kost: Hæm-jern (15%) / uorganisk jern (2-5%)• Ventriklens PH• Duodenum / jejunums tilstand (absorption)

Dagligt jernbehov(absorberet mængde)• Mænd og ikke menstruerende kvinder• Menstruerende• Gravide og ammende• Småbørn• Pubertet• Bloddonor hver 3. måned0.5-1.5 mg1.0-2.5 mg2.0-3.5 mg0.1-1.0 mg2.0-4.5 mg3.0-4.0 mg

Dagligt jernbehovindtag (mg)optimaltMænd og ikke menstruerende kvinder 10Menstruerende kvinder (30 ml blod = 15 mg jern) 20Gravide 40-50Diegivende 20-40Småbørn indtil 12 år 5-10Børn i pubertet (12-20 år) 10-20

Årsager til jernmangel• JernmangelLatent (mangel på depotjern)• FysiologiskeManifest (mangel på funktionelt jern)– Øget behov (børn, vækstperioder, graviditet, kraftigemenstruationer, bloddonorer)• Patologiske– Ensidig kost (især i U-lande), parasitter– Blødning (akut/kronisk, mave-tarm/urogenitalt)– Malabsorption (duodenum, aklorhydri, cøliaki)

JernmangelJernfarvning af knoglemarvPerifert blod

Jernbehandling• Profylaktisk– Præmature børn og spædbørn 6-12 mdr.– Gravide fra 10. uge– Bloddonorer efter tapning• Kurativ– ”Ferroduretter” = ”depotjern” = ferrosulfat– C-vitamin 50 mg dagligt ved aklorhydri– Intramuskulær behandling ved malabsorbtion = Ferridextran(Cosmofer®) og Ferri-sacharose (Venofer®)– Intravenøs behandling (Tranfusion) ved svær anæmi

Profylaktisk jernbehandlingSST anbefaling (marts 2007):Børn: Behandles med ferroglycindråber (Glycifer® 30mg/ml) Præmaturebørn (< 2500 gr) 1-12 mdr: 8 mg jern (5 dr daglig)Børn 6 -12 mdr (< 400 ml modermælkerstatning): 8 mg jern dagligVoksne: Gravide: 40-50 mg ferrojern fra 10. fosteruge (senest 18. uge)Ved påvist sideropeni: max. 100 mg ferrojern fordelt på to daglige doserAlternativt (gravide):serum ferritin>70µgr/L => Intet tilskud30-70 µgr/L => 40-50 mg jern dgl 100 mg jern dgl

Håndkøbspræparater:Gravijern 27 mg jern/tabl 100 tbl 85 kr x4Aminojern 25 mg jern/tbl 100 tbl 169 kr x4-8Hæmojern 9 mg jern/tbl 100 tbl 70 kr x10Kräuterblut 1 mg jern/ml 500 ml 185 kr x37Ferroduretter 100 mg/tbl 100 tbl 80 kr x1

• Peroral jernbehandling farmakokinetik• Absorptionen er variabel (1-20%) og er afhængig af:• Dosis• Jerndepoternes størrelse• Størst i starten af behandlingen• Størst imellem måltiderne (profylaktiske doser)• Størst ved konstant tilførsel (x4 daglig eller depot præparat)• Kosten (gælder ikke hæmojern):• Fremmer: Vitamin C, kød, fisk• Hæmmer: Fytat i brød og garvesyre i te og kaffe

Bivirkninger til jernbehandling• Obstipation• Kvalme• Sure opstød• Sortfarvet afføring• Tandmisfarvning (dråber)• Misfarvning af injektionssted• Akut overdosering akut jernforgiftning• Kronisk overdosering hæmokromatose

Interaktioner:Jernbehandling nedsætter absorption af:Fluoquinoloner (ciprofloxacin 50%)MycophenolsyreLevodopaMethyldopaLevothyroxinPenicillinaminJernabsorption nedsættes af:AntacidaAlendronatCaptoprilTetracyclinMindst to timer mellem jernindtagelse og foroven anførtestoffer

Manglende effekt af jernbehandling?• Compliance?• Bivirkninger…• Samtidig anden anæmi?• B12, folinsyre, kronisk sygdom, hæmatologisk sygdom…• Malabsorption?• Tiltagende uopdaget blødning?• Anden samtidig blødningskilde?• Gastro-intestinalt…

Jernforgiftning

Toksisk Dosis(indtaget mængde)• 60mg jern/kg: Alvorlig forgiftning• Letal dosis: >100mg jern/kg(25 % af letale tilfælde sker indenfor de første 4 timer!!)

Symptomer på jernforgiftning• Kvalme, blodige opkastninger• Blodig diarré, abdominalsmerter• Metabolisk acidose, elektrolytforstyrrelser• Lever-nyrepåvirkning• Bevidsthedssvækkelse, evt. kramper(G-I)• Evt. Multiorgansvigt med hæmolyse, defribrinering ogblødningstendens

ForgiftningsgradS-Jern målt 4 timer efter indtagelse:• 55-90umol/l = moderat forgiftning• >90umol/l = alvorlig forgiftning• >180umol/l = livstruende forgiftningIndtaget dosis + + Symptomer S-jern + symptomer + S-jern

Behandling af jernforgiftning• Førstehjælp = Ventrikeltømning• Ingen effekt af aktivt kul !!• Røntgenoversigt• Evt. tarmgennemskylning• DEFEROXAMIN i.v• Symptomatisk behandling

Deferoxamin• = specifik antidot som binder frit jern• Ved svære forgiftningstegn og/ellerS-jern>90umol/l• Intravenøs infusion (2 timer – 1 døgn)• Behandlingen ophører ved symptomfrihed,ingen acidose og s-jern

Bivirkninger til Deferoxamin• Urin farves RØD• BT-fald• Svimmelhed• Kramper• G-I forstyrrelser• Risiko for udvikling af ARDS ved infusion udover 24 timer

B12-vitamin ogFolinsyre

B 12: kød,mælkeprodukterVentrikel: Bindes til haptocorrin. Dannelse af IF i parietalcellernePapilla Vateri: B 12 fraspaltes haptocorrin,Bindes til IF (IF-B12 kompleks)Terminale ileum: IF-B12-optagelse via IF-receptorerEnterohepatisk kredsløbLever: depot 4-5 mgRenal R udskillelse

Folinsyre: dgl. behov 100μgForekomst: frugt og grønsagerOptagelse: duodenum/jejunumDepot: erythrocytter og lever(ca. 10mg)EnterohepatiskkredsløbRenal udskillelseR

B12 vitamin og Folinsyre• DNA syntese• B12 indgår i myelindannelsen i nervesystemet• B12 og folinsyre indgår i flere væsentligeenzymersystemerMest udsat ved mangel: (Stor mitoseaktivitet !)• Knoglemarv• Nervesystem• Marve-tarm kanal

B-vitaminer i DNA syntesen

• Ensidig kost• Ventrikel• IleumÅrsager til B12-mangel• Vegetarer (dog depot i lever til ca. 5 år…)• Perniciøs anæmi = IF – mangel• Atrofisk gastrit• Kirurgi/resektion• Mb Crohn• Kirurgi/resektion

• Udredning af B12 mangel• Biokemisk: Hb nedsatMCVforhøjetp-cobalaminnedsatp-homocysteinforhøjetp-methylmalonatforhøjet• Antistoffer us: ParietalcelleantistofferIntrinsic faktor antistoffer• Absorptionstest: Schillingtest

Symptomer på B12-mangel• Uspecifikke anæmisymptomer..• Specifikke:– Perifer neuropati (bagstrengsbaner i medulla)– Ataxi, balanceproblemer– Hukommelsesproblemer– Demensreversible hvis de opdages og behandles i tide!!

Megaloblastære forandringer iudstrygning af perifert blod ogknoglemarv

Behandling af B12-mangel• Depot - Cyanokobalamin i.m. (95% absorption)• Opstart med 1 mg pr uge i de første 4 uger– Vedligeholdelse med 1 mg hver 3. mdr.• Ved IF-mangel = livslang behandling…– (Tablet behandling i vedligeholdelse men dårlig absorption 1 %)– (Hydroxycobalamin kræver hyppigere injektioner)• Manglende behandlingseffekt?– Samtidig jern og/eller folinsyremangel?• Bivirkninger og forgiftning ses ikke…

Årsager til folinsyremangel• Øget behov• Graviditet• Amning• Vækst• Eensidig kost ( feks Alkoholikere)• Sygdomme i duodenum/jejunum• Malabsorption• Mb. Crohn• resektioner• Dialyse• (Barbiturat- og p-pillebehandling)• Metotrexatbehandling• Hæmatologiske sygdomme med hyperproliferation

• Folatmangel, årsager• Kost: Høj alder, barndom, psykisk sygdom, alkoholisme• Malabsorption: Glutenintolerance, Mb Crohn, hjerteinsufficiens• Øget tab eller forbrug:• Fysiologisk: Graviditet, laktation• Hæmatologisk sygdom: Kronisk hæmolyse• Malign sygdom: Karcinom, lymfom, leukæmi• Inflammatorisk sygdom: Mb. Crohn, psoriasis, kronisk infektion• Kraftigt tab: Incomp cordis, aktiv leversygdom• Medikamentelt: Antiepileptica (ukendt mekanisme)Metotrexat (hæmmer dihydrofolat reduktase)Trimetoprim (sammen med sulfamethoxazol)

Behandling af folinsyremangel• Graviditet• Anæmi• primær profylakse: 0.4 mg dgl• sekundær profylakse: 5 mg dgl.• 5 mg 1-3 x dagligt i ca 4 mdr peroralt• Vedligeholdelse 0.1-0.4 mg dagligt• Ved metotrexatbeh (hæmmer dihydrofolat reduktasen• Folininsyre• Ved malabsorption• Injektionsvæske til parenteral behandling

OBSAnæmien ved B12-mangel kan korrigeresaf folinsyretilskud - men de neurologiskesymptomer vil progrediere!!

Erytropoietin

Erythropoietin• Stimulerer knoglemarvens erytrocytforstadier tilproliferation, indbyggelse af hæmoglobin ogudvandring til blodbanen• = vigtigste faktor for opretholdelse aforganismens erytrocytmasse• Produceres i nyrerne• Stimuleres af lavt pO2 og lavhæmoglobinkoncentration

Klinisk anvendelse af EPOPræparater: Epoetin α (Eprex®) t 1/2 = 6-8 timerEpoietin β (NeoRecormon®) t 1/2 = 6-8 timerDarbepoietin α (Aranesp®) t 1/2 = 25 timerIndikationer:Dosering:Bivirkninger:Anæmi ved kronisk nyreinsufficiensMyelodysplastiske syndromerAnæmi ved kronisk sygdom/Anæmi ved cancersygdomAfhængig af indikationen, gives s.c. eller i.v.Meget sjældene: influencasymptomer, hypertension,trombose, trombocytose, hyperkaliæmi,pure red cell aplasia, potentierer cyclosporinsbivirkninger

Klinisk anvendelse• Anæmi ved kronisk nyreinsuffiens• Hæmatologiske patienter med fortrængt hæmopoiese• Anæmi hos præmature børn• Præoperativt ved forventet stort blodtab og/eller tidl.transfusionskomplikationer (mhp. Autotransfusion)• Livstruende anæmi hos pt., som nægter at modtage blod• Anvendes også som dopingmiddel…

Bivirkninger til Erythropoietin• Influenzasymptomer• Hypertension• Hyperviskositet trombosetendens• Tromber, trombocytose• Stigende uræmiparametre

Forsigtighedsregler• Moderate behandlingsmål (Hb = 6,5-7,5 mM i løbet af 2-3mdr.)• Langsom stigning i HbPga. risiko for tromboser og højt BT….• Kontrol af uræmiparametre, trombocytter og BT• Nyrepatienter: 50 IE/kg x 2 ugentligt s.c.• Behov for samtidig tilførsel af jern, folinsyre og B12 …

Medikamentelknoglemarvspåvirkning• Aplasi• NSAID• sulfonamider• antiepileptika• antithyroide stoffer mm.• Agranulocytose• Antithyroide stoffer• Sulfonamider• Psykofarmaka• NSAID• antiepileptika mm.• Trombocytopeni• NSAID• Sulfonamider• Antiepileptika• diuretika mm.Straks seponering !

G-CSF og GM-CSF(koloni-stimulerende-faktorer)• Genteknologisk rekombinante lægemidler• Administreres s.c eller i.v• Anvendes til stimulation af myelopoeisen• Afhjælpe toksisk knoglemarvssuppression• Intensiv kemoterapi• Aplasi• Agranulocytose• trombocytopeni

Klinisk anvendelse af G-CSF (stimulation af granulopoiese)Indikationer: Behandling af compliceret neutropen feberAfkorting af neutropenifase efter kemoterapiMobilisering af perifere blodstamcellerPræparater: Lenograstim (Granocyte®) t 1/2 = 90 minFilgrastim (Neupogen®) t 1/2 = 210 minPegfilgrastim (Neulasta®) t 1/2 = 30 timerBivirkninger: Feber, knogle-muskelsmerter(paracetamolfølsom)capillary leak syndrom (sjælden)

Virkningen af vækstfaktorer påhæmatopoiesen

SLUTSupplerende læsning:www.medicin.dk