SKRIFTLIG SYGE- OG REEKSAMEN I FARMAKOLOGI OG ...

SKRIFTLIG SYGE- OG REEKSAMEN I FARMAKOLOGI OG MOLEKYLÆRLÆGEMIDDELUDVIKLINGAugust 2010, kl. 9.00 - 14.00VejledningOpgavesættet udgøres af 4 opgaver, nummereret I-IV.Opgaverne er udformet indenfor alle områder af pensum, og de enkelte delopgaver i disseforventes besvaret kortfattet.NB!Hver enkelt opgave påbegyndes på et nyt ark.$ Kun besvarelse på formsæt bedømmes.Eksamensnummer og opgavenummer skal anføres på alle svarark.Hvis en eksaminand måtte mene, at en eller flere af opgaverne er behæftet med fejl ellerformuleret på en uheldig måde, kan dette anføres på det dertil beregnede ark. Hviseventuelt fremførte indvendinger godtages af instituttets undervisere og censorerne, vil deblive taget i betragtning ved bedømmelsen af opgaverne.Pointgivning: Alle opgaver vægtes ens ved bedømmelsen. Den endeligekarakterfastsættelse finder sted på baggrund af en helhedsvurdering af besvarelsernejævnfør karakterbekendtgørelsen (nr. 250) for universitetsuddannelser, 15. marts 2007.Skriveredskaber, lineal, viskelæder og regnemaskine med logaritmefunktion samtlærebøger må medbringes. Computere og mobiltelefon er ikke tilladtUdvalgte termer, som benyttes i opgaver ved eksamen i farmakologidefinere -beskrive -redegøre for -angive -skitsere -tegne -indebærer, at besvarelsen skal indeholde en kortfattet og fagligtrelevant karakteristik af et farmakologisk udtryk eller begreb.indebærer, at besvarelsen skal omfatte en bredere omtaleaf eksempelvis et farmakons skæbne i organismenog/eller virkninger på dennes organer og væv.indebærer, at der ønskes en mere detaljeret besvarelse, der medtager enbeskrivelse af sammenhænge mellem årsager og virkninger i relation til etfarmakons generelle virkningsmåde eller kendte virkningsmekanisme.indebærer, at svaret kun skal indeholde en kort opsummering afeksempelvis et farmakons ønskede og/eller uønskede virkninger iorganismen.anvendes, når der ønskes dokumentation for kendskab til fx forløbet af enkurve eller en metabolisk omsætning og de hertil relaterede parametre,men uden angivelse af kvantitative data.indebærer eksempelvis grafisk fremstilling af et nøjagtigt kurve forløbmed angivne størrelser af abscisse- og ordinatenheder.

SKRIFTLIG SYGE- OG REEKSAMEN I FARMAKOLOGI OG MOLEKYLÆRLÆGEMIDDELUDVIKLINGAugust 2010, kl. 9.00 - 14.00Opgave I1. Redegør for forskellen på 0. ordens og 1. ordens eliminations kinetik. Skitser i etkoordinat system begge former for elimination. Efter hvilken orden beskriveslægemidlers elimination oftest?2. I forbindelse med markedsføring af et nyt lægemiddel, Liraglutide, gennemføres etkinetikforsøg hos raske frivillige. Efter en subkutan enkeltdosis på 1,0 mg beregnesarealet under plasma-tids koncentrationskurven, AUC, til 1,52 mg timer/l.Halveringstiden (t½) beregnes til 12 timer og 30 min. Beregn clearance (Cl) ogfordelingsvolumen (Vd).3. Beskriv kort, hvilke faktorer der kan påvirke cytokrom P450 enzym aktivitet og, hvadbetyder de for metabolisering af lægemidler?4. En patient i behandling med det antipsykotiske lægemiddel risperidon besvimer, nårhun står ud af sengen. Plasmakoncentrationen af risperidon findes at være 20ng/ml. Risperidons molekylvægt er 410.50 g/mol. I laboratoriet findes risperidonkompetitivt, at antagonisere virkningen af noradrenalins kontraktion på små arterier.Den fundne dissociationskonstant (pK B ) for denne effekt af risperidon er 8.92.Redegør for om det kan forklare, hvorfor patienten besvimer. Begrund svaret?5. (a) Hvad er en partiel agonist? (b) Kan en fuld agonist have en mindre potens enden partiel agonist? (c) Hvordan kan en partiel agonist også være en antagonist?Opgave II1. Beskriv kort, hvorfor methotrexat kræver forebyggende behandling med folinsyre.2. Redegør for grunden til, at erythropoietin benyttes som dopingmiddel og hvorledeskan det afsløres.3. Vasopressin analogen desmopressin anvendes bl.a. til behandling af større børn,der generes af natlige vandladninger. Redegør for desmopressinsvirkningsmekanisme.4. Redegør på baggrund af antithyroide lægemidlers virkningsmekanisme forbehandlingen af forhøjet stofskifte (thyrotoksikose).5. Beskriv forskellene mellem GLP-1 receptor agonister og DDP-IV hæmmere.Betyder det noget for effekt og/eller bivirkningsprofil?

SKRIFTLIG SYGE- OG REEKSAMEN I FARMAKOLOGI OG MOLEKYLÆRLÆGEMIDDELUDVIKLINGAugust 2010, kl. 9.00 - 14.00Opgave IIIEn 46-årig kvinde henvender til sin læge grundet træthed, hovedpine og øget tørst. Hun erovervægtig med et body mass index (kropsvægt/højde 2 ) på 32,2. Hendes læge måler vedto uafhængige målinger et faste blodsukker på 7,2 og stiller diagnosen diabetes mellitus(sukkersyge).1. Han ønsker at opstarte en blodtrykssænkende behandling, især for at beskyttehendes nyrefunktion. Redegør for 3 forskellige blodtrykssænkendebehandlingsprincipper.2. Argumenter ud fra virkningsmekanismerne for, hvilken blodtrykssænkendebehandling, der vil være mest hensigtsmæssig for at beskytte patientensnyrefunktion.Lægen ønsker også, at sænke patients blodsukkerniveau. Han råder derfor patienten til attabe sig og til at dyrke mere motion. Dette råd har ikke den ønskede effekt, og patientenopstartes derfor i en blodsukkersænkende behandling.3. Angiv 3 eksempler på relevante farmaka med forskellige virkningsmekanismer,som lægen vil kunne bruge til at sænke blodsukkerniveauet.4. Redegør for virkningsmekanismen for en farmakologisk behandling som øgerpatientens insulinfølsomhed.5. Lægen ønsker også, at sænke patientens kolesterol niveau. Redegør forvirkningsmekanismerne for 2 forskellige farmaka, der kan bruges til at nå dette mål.

Opgave IVFAKTOR VIIaSKRIFTLIG SYGE- OG REEKSAMEN I FARMAKOLOGI OG MOLEKYLÆRLÆGEMIDDELUDVIKLINGAugust 2010, kl. 9.00 - 14.00BaggrundFaktor VII (fVII) er en blodkaogulationsfaktor med en M r på 50,000. fVII produceres i leveren og cirkulerer iblodet i en koncentration på på 10 nM. Heraf udgør den aktive form, fVIIa, ca. 1%. I forbindelse medblodkoagulation binder fVII til den cellemembran‐forankrede receptor tissue factor (TF) og aktiveres tilfVIIa.Et medicinalvarefirma producerer rekombinant fVIIa til brug i blødere og traume‐patienter. Proteinetinjiceres intravenøst i patienterne. Effektive farmakologiske koncentrationer ligger i størrelsesorden 25 nM.Der er imidlertid en række problemer forbundet med det faktum, at det injicerede fVIIa har en relativt korthalveringstid i blodet. Dette nedsætter effekten af behandlingen og gør det dyrt at opretholde effektivekoncentrationer.Der foregår derfor aktiv forskning for at finde fVIIa varianter, som har en længere halveringstid. Nedenforer beskrevet nogle af de eksperimentelle resultater, som en forsker‐gruppe opnåede under udvikling af tomutanter af fVIIa med punktmutationer fremstillet ved DNA teknologiske metoder.ResultaterTime, hoursFigur 1. Halveringstiden for fVIIa aktivitet i mus. fVIIa vildtype og mutanter blev indsprøjtet i mus. På deangivne tidspunkter blev der taget blodprøver. Den fVIIa‐afhængige blodkoagulationsaktivitet blev målt iprøverne og afbilledet mod tiden som en brøkdel af koncentrationen lige efter indsprøjtningen.

SKRIFTLIG SYGE- OG REEKSAMEN I FARMAKOLOGI OG MOLEKYLÆRLÆGEMIDDELUDVIKLINGAugust 2010, kl. 9.00 - 14.00Molekylær lægemiddeludvikling og farmakologi, eksamen august 2010Opgave 4, fortsat__________________________________________________________________________________Figur 2. Halveringstiden for fVIIa protein i mus. fVIIa vildtype og mutanter blev indsprøjtet i mus. På deangivne tidspunkter blev der taget blodprøver. Koncentrationen af fVIIa protein blev målt i prøverne meden ELISA og afbilledet mod tiden som en brøkdel af koncentrationen lige efter indsprøjtningen.Tabel 1. Egenskaber af fVIIa vildtype og fVIIa mutanter.fVIIa Relativ fVIIa aktiveringsaktivitet Relativ fVIIa ‐afhængigblodkoagulationsaktivitetVildtype 1.00 1.00Mutant 1 0.98 1.03Mutant 2 1.01 0.97Tabel 2. Farmakokinetiske parametre for rekombinant fVIIa i musFordelingsvolumen (V d )1.5 mlFraktion af injiceret fVIIa fordelt i plasma (F) 1

SKRIFTLIG SYGE- OG REEKSAMEN I FARMAKOLOGI OG MOLEKYLÆRLÆGEMIDDELUDVIKLINGAugust 2010, kl. 9.00 - 14.00Opgave 4, fortsat________________________________________________________________________________Opgave IV - Spørgsmål1. Beskriv de biokemiske funktioner af fVIIa og tissue factor og deres placering iblodkoagulationskaskaden.2. Redegør for, hvilken bivirkning man umiddelbart ville vente, at der var risiko for vedanvendelse af fVIIa til hæmostatisk behandling.3. Beregn, hvilken dosis af henholdsvis fVIIa vildtype og fVIIa mutanterne man skal give1 gang dagligt for at holde et gennemsnitligt steady state aktivitetsniveau svarende til25 nM fVIIa vildtype i en mus.4. Angiv en mulig forklaring på den molekylære mekanisme for de ændredehalveringstider for hver af de 2 mutanter.5. Redegør for om warfarin kan påvirke virkningen af endogent fVlla.

SKRIFTLIG SYGE- OG REEKSAMEN I FARMAKOLOGI OG MOLEKYLÆRLÆGEMIDDELUDVIKLINGAugust 2010, kl. 9.00 - 14.00Kommentarer og klager vedrørende opgaver anføres nedenfor. Denne side forsynes IKKEmed eksamensnummer. Den afrives og afleveres for sig. Skriv tydeligt med kuglepen.___________________________________________________________________Klager vedrørende opgaveformulering m.v., der ønskes fremsat efter opgavesættetsaflevering, stiles direkte til Farmakologisk Institut, hvor de skal foreligge skriftligt dagenefter, at eksamen har fundet sted.Klager vedrørende censur skal være Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet i hændesenest 14 dage efter karakterens offentliggørelse.