Cox regression IV. Competing risks.

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sFaculty of Health SciencesIntroduktion til overlevelsesanalyseCox regression IV. Competing risks.Susanne RosthøjBiostatistisk AfdelingInstitut for FolkesundhedsvidenskabKøbenhavns Universitetsr@biostat.ku.dkKursushjemmeside:www.biostat.ku.dk/~sr/forskningsaar/survival2011

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sProgram for dag 5• Modelkontrol baseret på residualer• Competing risksKapitel 9 i Kleinbaum & Klein handler om competing risks, mener ikke særligt godt skrevet. Litteraturforslag på slide 46.2 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sGrafisk modelkontrol via log(-log(overlevelse))For Cox-modellen med X i = I(i behandlet) er overlevelsenS(t | X i ) = S 0 (t) exp(βX i)Det betyder at={S0 (t) exp(β) hvis i får behandlingS 0 (t) hvis i får placebo.log(− log(S(t | X i ))) = log(− log(S 0 (t))) + βX isvarende til at differensenlog(− log(S(t | X i ))) − log(− log(S(t | X j ))) = β(X i − X j )mellem to individer i og j ikke afhænger af tiden t, dvs atoverlevelseskurverne er parallelle som funktion af t.log(-log(·))-funktionen kaldes også for cloglog-funktionen(complementary log log).3 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c scloglog-kurver PBC-dataVi så sidste gang på cloglog-kurver for PBC-data. Der varproblemer med edema og protime:cloglog−kurver for edema (0/1)−6 −5 −4 −3 −2 −1 0(̂β = .49)50 100 200 500 1000 2000 5000DageVi ser at effekten aftager over tid.4 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c scloglog−kurver for kategoriseret protime−6 −5 −4 −3 −2 −1 050 100 200 500 1000 2000 5000DageVi ser igen at effekten aftager over tid. PH mest problematiskfor patienter med lav protime.5 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sUlemper ved cloglog-metodenclogclog-metoden er svær at benytte i praksis fordi• vurderingen af om linierne er parallelle er subjektiv.• vi ikke kan vurdere, hvor stor afvigelsen er og om den reelter et problem• inddelingen i grupper er mere eller mindre tilfældig forkontinuerte variableVi vil gerne supplere vurderingen af PH med mere sofistikeredegrafiske metoder og en p-værdi.6 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sResidualerResidualer bruges til at kontrollere, om en given model passertil data.For hver enkelt patient, er et residual afvigelsen mellem detobserverede udfald (respons) og det forventede udfald baseretpå modellen.For overlevelsesdata findes ikke nogen umiddelbar pendant til’observeret minus forventet’ værdi som i lineær regression.Derfor findes forskellige typer af residualer:martingal, deviance, score og Schoenfeld.Residualerne kan benyttes i grafik og i teststørrelser, hvorvedrimeligheden af modellen kan vurderes.7 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sResidualer og softwareR (og de fleste andre programmer) har implementeret entilgang baseret på Schoenfeld residualerne.Her kan konklusionen dog afhænge af, hvilken tidsskala manvurderer PH-antagelsen mod og man kan derfor opnåmodstridende resultater.Et stærkt værktøj, som ikke afhænger af tidsskalaen, erimplementeret i pakken timereg.Metoden er beskrevet i Martinussen & Scheike (2006):Dynamic Regression Models for Survival Data (for statistikere).8 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sMartingal residualerVi definerer en respons for hvert individ i vedog den forventede værdi vedΛ i (t) =N i (t) = I(T i ≥ t)∫ t0λ 0 (t) exp(β 1 X i1 + · · · + β p X ip )= Λ 0 (t) exp(β 1 X i1 + · · · + β p X ip )og sammenligner disse i martingal residualetM i (t) = N i (t) − Λ 0 (t) exp(β 1 X i1 + · · · + β p X ip ).Hvis Cox-modellen er korrekt vil disse residualer havemiddelværdi 0.9 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sDet estimerede martingal residualNår vi har estimeret Cox-modellen kan vi estimere residualetvedM i (t) = N i (t) − ̂Λ 0 (t) exp( ̂β 1 X i1 + · · · + ̂β p X ip ).Når vi skal kontrollere modellen er ideen at se på forskelligesummer af de estimerede residualer. Er modellen korrekt vildisse også have middelværdi 0.Dette kan vi illustrere grafisk og teste.10 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sTest for proportionalitetVha. funktionen cox.aalen i timereg-pakken kan vi udføreet test for proportionalitet baseret på score processen.Modellen vi skal kontrollere ercox3

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sCox-Aalen ModelTest for Aalen termsTest for nonparametric termsTest for non-significant effectsSupremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0(Intercept) 0.421 0.846Test for time invariant effectsKolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect(Intercept) 0.00113 0.718Proportional Cox terms :Coef. SE Robust SE D2log(L)^-1 z P-valprop(age) 0.0393 0.00692 0.00926 0.00766 4.24 2.22e-05prop(edema01) 0.4860 0.18800 0.21900 0.19200 2.21 2.68e-02prop(l2bili) 0.6090 0.05210 0.06140 0.05700 9.91 0.00e+00prop(l2pro) 1.7500 0.41100 0.65000 0.51700 2.70 6.99e-03prop(albumin) -0.8050 0.21900 0.20800 0.20700 -3.87 1.09e-04Test for Proportionalitysup| hat U(t) | p-value H_0prop(age) 99.40 0.440prop(edema01) 9.18 0.012prop(l2bili) 18.10 0.156prop(l2pro) 3.49 0.002prop(albumin) 4.69 0.308Call:cox.aalen(Surv(time, status == 2) ~ prop(age) + prop(edema01) +prop(l2bili) + prop(l2pro) + prop(albumin), weighted.test = 0)12 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sKonklusion pba. test for PHEstimaterne i den øverste blok er ikke helt identiske medestimaterne fra coxph.Vi ser, at testene i den nederste blok bekræftiger, at der erproblemer med PH-antagelsen for edema og protime.Vi kan undersøge afvigelsen lidt nærmere ved et plot:par(mfrow=c(2,3))plot(cox.a1,score=T,xlab="Dage")Her angiver score=T at vi vil have score-processen.13 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sprop(age)prop(edema01)prop(l2bili)Cumulative coefficients−200 −100 0 100 200Cumulative coefficients−5 0 5Cumulative coefficients−30 −20 −10 0 10 20 300 1000 3000Dage0 1000 3000Dage0 1000 3000Dageprop(l2pro)prop(albumin)Cumulative coefficients−3 −2 −1 0 1 2 3Cumulative coefficients−5 0 50 1000 3000Dage0 1000 3000Dage14 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sFortolkning af plotsHvert plot indeholder 50 simulerede score-processer, somillustrerer hvordan score-processen ville se ud, hvisCox-modellen var korrekt.Den sorte linie er den observerede score-proces, de grå er desimulerede.Score-processen er en vægtning af det observerede antal dødeminus det forventede antal døde.For edema ligger kurven for højt hvilket illustrerer, at der dørflere patienter end forventet.Konklusion: Problemer med PH for edema og protime.15 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sModelkontrol baseret på kumulative residualerVha. de kumulative martingal residualer kan vi kontrollereom vi har fået inkluderet de kontinuerte variable i den rette form.I R skriver vi:cox.a2

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sPlot af kumulerede residualerpar(mfrow=c(2,2))plot(resids,score=2)prop(age)prop(l2bili)Cumulative residuals−20 −10 0 10 20Cumulative residuals−20 −10 0 10 2030 40 50 60 70 80prop(age)−1 0 1 2 3 4 5prop(l2bili)prop(l2pro)prop(albumin)Cumulative residuals−20 −10 0 10 20Cumulative residuals−20 −10 0 10 203.2 3.4 3.6 3.8 4.0 4.22.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5prop(l2pro)prop(albumin)Igen angiver de grå linier hvordan de kumulerede residualer ville seud, hvis modellen var rigtig.17 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sKumulerede residualer, bilirubin ej transformeretVi prøver at inkludere bilirubin i sin oprindelige form:> cox.a3 resids summary(resids)Test for cumulative MG-residualsGrouped cumulative residuals not computed, you must providemodelmatrix to get these (see help)Residual versus covariates consistent with modelsup| hat B(t) | p-value H_0: B(t)=0prop(age) 6.312 0.900prop(bili) 33.452 0.000prop(l2pro) 12.755 0.192prop(albumin) 5.582 0.972Call:cum.residuals(cox.a3, cum.resid = 1)> plot(resids,score=2)>18 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sprop(age)prop(bili)Cumulative residuals−20 −10 0 10 20Cumulative residuals−30 −10 0 10 20 3030 40 50 60 70 80prop(age)0 5 10 15 20 25prop(bili)prop(l2pro)prop(albumin)Cumulative residuals−15 −5 0 5 10 15Cumulative residuals−20 −10 0 10 203.2 3.4 3.6 3.8 4.0 4.22.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5prop(l2pro)prop(albumin)Vi ser at der er problemer med bilirubin utransformeret (ioverensstemmelse med de tests for linearitet vi lavede til øvelsernesidste gang).19 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sOpsummeringMed metoderne baseret på residualer kan vi vurderePH-antagelsen og de kontinuerte variables funktionelle form.Formen på en afvigelse fra PH kan evt. vurderes vedcloglog-plots (som supplement).Når vi vurderer modellen for en variabel forudsætter vi, atmodellen er opfyldt for de øvrige variable.Når vi har fundet ud af, hvordan vi skal tage højde formanglende PH / linearitet for en variabel, skal vi derforkontrollere modellen igen.Vi kan tage højde for manglende PH ved stratificering.Alternative (og ofte mere tilfredsstillende) metoder er beskreveti KK kapitel 6.20 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sØvelser i modelkontrolBehandling af børn med Akut Lymfoblastær Leukæmi:I 1992-1996 blev 538 nordiske børn med ALL randomiseret tiltraditionel vedligeholdelsesbehandling (VB) ellerpharmakologisk baseret VB. Vi har her nogle data til rådighedfor 468 af børnene med oplysninger omstslrecidivpigekontrolwbctpmtsnitstart på VBEOF i dage1=recidiv, 0 ellers1=pige, 0=dreng1=traditionel, 0=pharmakologiwbc ved diagnosegennemsnit TPMT-værdi (aktivitet af enzym)Data ligger på kursushjemmesiden under dag 4 i ALL.csv.Læs data ind med kommandoenALLdata

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sVær opmærksom på forsinket indgang (start VB).1) Undersøg vha Kaplan-Meier-kurver og log-rank testseffekten af køn og behandlingsgruppe på risikoen forrecidiv. Check vekselvirkningen - hvad ser vi?2) Formuler en model og kontroller den.3) Test om effekten af tpmtsnit er den samme over de trestrata.4) Sammenlign resultaterne med Schmiegelow et al., JCO(2003), som kan hentes som pdf frahttp://pubget.com/paper/12663723.Fit din model med den samme parameterisering af køn ograndomiseringsgruppe. Hvorfor tror du, at man har valgtnetop denne parameterisering?22 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sMaligne melanomer:1) Aktivér timereg pakken og gør data tilgængelige medkommandoen data(melanoma).Vi vil fortsat fokusere på død pga melanomer (status=1),dvs. død af andre årsager skal betragtes som censurering.2) Formuler en model indeholdende ulceration, tykkelse ogkøn. Kontroller PH for alle variablene.3) Gentag 2) med log2(tykkelse). Ændrer det noget?4) Gentag 3) stratificeret på ulceration.5) Hvilken slutmodel vælger du?23 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sCompeting Risks24 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sOverlevelsesdataResponsen er tid til event (eg. død).Vi kan illustrere data i følgende diagram:I liveλ(t)✲Dødhvor λ(t) er hazarden :λ(t) ≈ P(t≤T t) = exp(− λ(s)ds)0og estimeret denne ved Kaplan-Meier-kurven eller vha. enCox-model.25 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sHøjrecensureringVi har hidtil set på højrecensurerede data.Eksempler på årsager til højrecensurering for et studie vedr. tidtil cancer:• ophør på studie• emigration, mistet for follow-up• død pga trafikulykke• død af blodpropAntagelsen er, at censureringen skal være uafhængig af tid tilcancer.26 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sCompeting risksFlere forskellige hændelser er mulige:I live✓ ✓✼ Død af årsag 1✓ ✓✓ ✓ Død af årsag 2✑✓✑✑✑✑✸ ✲❙ .❙ .❙.❙❙❙❙✇Død af årsag k27 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sForudsætninger for competing risksTypisk er én årsag af primær interesse.Eksempel: Ved behandling af leukæmi-patienter kan følgendehændelser indtræffe• Recidiv• Sekundær cancer• Behandlingsrelateret dødNår fokus er på risikoen for recidiv, kan vi ikke betragtesekundær cancer / behandlingsrelateret død som censurering.Forekomsten af disse hændelser ændrer på risikoen for ogudelukker recidiv.28 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sKumulativ incidensI competing risks beskriver vi data ved de kumulative incidenserP 1 (t) = P(T ≤ t, død af årsag 1)P 2 (t) = P(T ≤ t, død af årsag 2)· · ·P k (t) = P(T ≤ t, død af årsag k)hvorved overlevelsen S bliverS(t) = 1 − P 1 (t) − · · · − P k (t).29 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sData eksempelKnoglemarvstransplantation af 35 leukæmipatienter. Observerer tid tilrecidiv (n = 15) eller behandlingsrelateret død (TRM, n=9).Kumulative incidenserSandsynlighed0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0TRMRecidivOverlevelse0 10 20 30 40 50 60 70År30 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sKumulativ incidens baseret på Kaplan-MeierIllustrativt eksempel:10 patienter, 2 konkurrerende årsager: Recidiv (R) ogbehandlingsrelateret død (D):Follow-up (+ er censurering):R + R D + R D D R +0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10TidKM når død betragtes som censurering (antal under risiko /antal recidiver) :0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101 × 91010 9 8 7 6 5 4 3 2 11 0 1 0 0 1 0 0 1 0×78×= 1 0.9 0.7875 0.63 0.31531 / 4745×12✲✲

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sAlternativ beregning af KMFor hvert dødstidspunkt t i er sandsynligheden for død af type 1:P 1 (T ≤ t i ) = P 1 (T ≤ 1) + P 1 (1 < T ≤ 2) + . . . + P 1 (t i−1 < T ≤ t i )= P 1 (T ≤ 1) · 1 +P 1 (T ≤ 2|T > 1) · S(1) + . . . + P 1 (T ≤ t i |T > t i−1 ) · S(t i−1 ).Hvis vi beregner S ved at censurere de døde fås10 9 8 7 6 5 4 3 2 11 0 1 0 0 1 0 0 1 00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1010 +10 · 1 + 18 · 91+105 · 9 71+10 82 · 9 7 410 8 50 + 0.1 + 0.1125 + 0.1575 + 0.315= 0 0.1 0.2125 0.37 0.685dvs. præcis 1 minus KM-estimatoren.✲32 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sMen 1-KM er et estimat for den kumulative incidens i enpopulation, hvor patienterne ikke kan dø!Det generelle udtryk for den kumulative incidens erP 1 (T ≤ t i ) =i∑P 1 (T ≤ t j |T > t j−1 ) · S(t j−1 ).j=1Vi estimerer i stedet S ved KM baseret på både recidiv (R) ogdød (D) (i.e. overall survival):10 9 8 7 6 5 4 3 2 11(R) 0 1(R) 1(D) 0 1(R) 1(D) 1(D) 1(R) 00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1010 +10 · 1 + 18 · 91+105 · 9 7 61+10 8 72 · 9 7 6 4 3 210 8 7 5 4 30 + 0.1 + 0.1125 + 0.135 + 0.135= 0 0.1 0.2125 0.3475 0.4825✲33 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sSammenligning af 1-KM og den kumulative incidensKumulativ incidens0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0KM−metodeCR−metode0 2 4 6 8 10Tid34 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sKM vs CR-metodenKonklusion: Ved beregning af kumulativ incidens i en competingrisks situation må de konkurrerende events ikke censureres.1-KM baseret på censurering af de konkurrerende årsageroverestimerer sandsynligheden for død af årsag 1.Estimatoren for den kumulative incidens kaldesAalen-Johansen estimatoren.35 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sSammenligning af kumulative incidenserVi vil ofte ønske at sammenligne kumulative incidenser mellemgrupper (f.eks. for forskellige behandlinger / diagnoser).Dette kan gøres ikke-parametrisk ved Gray’s test.Testet undersøger, om den kumulative incidens for én specifikårsag er den samme i alle grupperne (dvs. vi kan lave lige såmange tests, som der er konkurrerende årsager).Princippet bag Gray’s test svarer til princippet bag log-ranktestet for standard overlevelsesanalyse (uden konkurrerendeevents er de to test identiske).Teststørrelserne følger en χ 2 -fordeling med antallet affrihedsgrader lig antal grupper minus 1.36 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sSammenligning af kumulative incidenser for BMTKumulative incidencer for BMT−dataSandsynlighed0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0AML, TRMALL, TRMAML, recidivALL, recidiv0 10 20 30 40 50 60 70Årsag teststørrelse df pGray’s test: TRM 1.30 1 0.2539Recidiv 7.08 1 0.007837 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sCompeting risks i RCompeting risks data analyseres i R vha. pakken cmprsk.Knoglemarvsdata kan hentes fra kursushjemmesiden (dag 5).Pakken installeres, loades og data indlæses:install.packages("cmprsk")library(cmprsk)bmtdata head(bmtdata)dis ftime status1 0 13 22 0 1 13 0 72 04 0 7 25 0 8 26 1 67 0> table(dis,status)statusdis 0 1 20 2 3 121 9 6 3>38 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sPlot af kumulative incidencerKumulative incidenser beregnes vha cuminc og plottes (totalsamt opsplittet på diagnose):# totalci1

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sGray’s test i Rcuminc udfører automatisk Gray’s test, når de kumulativeincidenser er beregnet for flere grupper:> ci2 ci2Tests:statpv df1 1.301635 0.253914871 12 7.082278 0.007784998 1Estimates and Variances:$est20 40 600 1 0.1764706 0.1764706 0.17647061 1 0.3681858 0.3681858 0.36818580 2 0.5882353 0.7058824 0.70588241 2 0.2057075 0.2057075 0.2057075$var20 40 600 1 0.009344169 0.009344169 0.0093441691 1 0.016011046 0.016011046 0.0160110460 2 0.016046478 0.014584906 0.0145849061 2 0.013358379 0.013358379 0.013358379>40 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c ssummary virker ikke på et cuminc-objekt!Bemærk at de kumulative incidenser og varianserne på disseestimater beregnes for udvalgte tidspunkter. Vi kan selv fådisse frem for andre tidspunkter vha. kommandoentimepoints:> s s$est10 20 500 1 0.1176471 0.1764706 0.17647061 1 0.3681858 0.3681858 0.36818580 2 0.4705882 0.5882353 0.70588241 2 0.2057075 0.2057075 0.2057075$var10 20 500 1 0.006489812 0.009344169 0.0093441691 1 0.016011046 0.016011046 0.0160110460 2 0.015954950 0.016046478 0.0145849061 2 0.013358379 0.013358379 0.01335837941 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sRegressionsmodeller for competing risksDer findes flere metoder, hvoraf de to mest udbredte er:• Formulering af en årsagsspecifik (Cox-)model for hverårsag.• Fine and Gray model (direkte regression af den kumulativeincidens).42 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sÅrsagsspecifik Cox-regressionI liveλ 1 (t) Død af årsag 1✑✑✑✑✸✑◗ ◗◗◗◗λ 2 (t)Død af årsag 2hvor vi formulerer en Cox-model for begge hazardsλ 1 (t) ≈λ 2 (t) ≈P(t ≤ T < t + h, årsag = 1 | T ≥ t)hP(t ≤ T < t + h, årsag = 2 | T ≥ t).hDen kumulative incidens P 1 (t) afhænger af både λ 1 og λ 2 .43 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sDet er let at formulere og estimere de årsagsspecifikkehazards.I praksis laver man to Cox-analyser:1: Censurér alle events af årsag 2 og estimér en Cox-model.2: Censurér alle events af årsag 1 og estimér en Cox-model.Det er svært at vurdere effekten af en kovariat på denkumulative incidens, fordi denne afhænger på kompliceretmåde af kovariaterne inkluderet i de to Cox-modeller.I R er en pakke ved navn compRisk på vej.I SAS findes en macro beskrevet i Rosthøj et al. (2004).44 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sDirekte regression af den kumulative incidensI Fine and Gray-modellen specificeres en model for denkumulative incidens P 1 (t):− log(P 1 (t)) = H 1 (t) exp(β 1 X 1 + . . . + β p X p )hvor H 1 (t) er en uspecificeret, voksende, positiv funktion.Modellen giver en direkte relation mellem kovariaterne ogrisikoen men fortolkningen af regressionsparametrene β 1 , . . . β per ikke simpel.I R kan denne analyse udføres vha crr i cmprsk-pakken.Til SAS findes diverse macro’er på nettet.45 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sLitteraturForslag til litteratur om competing risks:Udførlig beskrivelse af beregning af Aalen-Johansen estimatoren:Kim (2007). Cumulative incidence in competing risks data and competing risksregression analysis. Clinical cancer research.Aalen-Johansen / Gray’s test i R (bmtdata):Scrucca et al. (2007). Competing risk analysis using R: an easy guide forclinicians. Bone marrow transplantationFine and Gray-modellen i R:Scrucca et al. (2010). Regression modeling of competing risk using R: an indepth guide for clinicians. Bone marrow transplantation.SAS-macro til bestemmelse af kum. incidens pba årsagsspecifikke Cox-modeller:Rosthøj et al. (2004). SAS macros for estimation of the cumulative incidencefunctions based on a Cox regression model for competing risks survivaldata.Computer methods and programs in biomedicine.I øvrigt findes en del oversigtsartikler i den medicinske litteratur.46 / 47

u n i v e r s i t y o f c o p e n h a g e nd e p a r t m e n t o f b i o s t a t i s t i c sØvelser i competing risksMaligne melanomer:1) Aktivér timereg pakken og gør data tilgængelige medkommandoen data(melanoma).2) Beregn og plot de kumulative incidenser for død af malignemelanomer / andre årsager. Sammenlign den kumulativeincidens for død af maligne melanomer med 1-KM for demaligne melanomer (lav gerne et plot hvor du lægger de tokurver oven i hinanden).3) Beregn og plot de kumulative incidencer splittet op påulceration.4) Sammenlign incidenserne ved et test.5) Beregn 5-års risikoen for død af melanomer / andreårsager splittet op på ulceration. Bestemkonfidensintervaller for incidenserne.47 / 47