Hvad fr en normal celle til at dele sig - Liv.dk

IndholdsfortegnelseIndholdsfortegnelse s. 2Indledning s. 3Hvad får en normal celle til at dele sig s. 4-vækstsignalerCelledeling s. 4-vækstfaktorer-PDGF-PDGF’s receptorer-Hvordan kræftceller sæter sig ud over signalfaktorerne-cellekernen-”Bremsen”-TGF-β-Eksempler på mutationer i TGF-β-signalkædenKræft en cellecyklussygdom s. 8-G 1 og restriktionspunktet (point of no return)-S, G 2 og M-Checkpoints-Restriktionspunktet-Bommen (Rb) løftes af (cyklin D/CDK4)-Bommen (Rb) holdes nede af (p15 og p16)-p53 – Dna’ets vogter-Kræftcellerne-Cyklin D bommen løftes-p16 ingen til at holde bommen nede-Rb (bommen mangler)-Kræft en cellecyklus sygdomHvordan sætter kræftceller sig ud over cellernes kontrol med hinanden s. 12-De otte barriererBehandling af kræft, en del af de otte barrierer s. 14Kirurgi og kemoterapi s. 15Helbredelse i fremtiden, Angiogenese s. 16Ny viden s. 17-HERCEPTIN-GLEEVEC-Bivirkninger ved stofferneSidste bemærkning s. 18Litteraturliste s. 192

IndledningKræftforskningens udvikling er eksploderet inden for de sidste 5-10 år. I takt med at detmenneskelige genom er blevet kortlagt, og genterapi ikke længere er sciensfiction. Denne opgaveskal give et indblik i hvor vi i dag er nået til og hvilke behandlingsmuligheder der er.Opgaven er lavet ud fra et oplæg fra kræftens bekæmpelse:Problemformulering:Hvordan styres cellens udvikling, og kan denne viden bruges til helbredelse af kræftsygdomme?- hvad får en normal celle til at dele sig.?- hvordan bliver beskeden om at dele sig omsat til virkelighed?- hvordan sætter kræftceller sig udover cellernes kontrol med hinanden?- Kræft bliver også kaldt en cellecyklussygdom. Hvordan mister kræftceller kontrollen over cellencyklus?- Kan viden om normale cellers kontrol og kræftcellers mangel på samme bruges til at lave nyekræftbehandlinger?3

Hvad får en normal celle til at dele sig ?En normal celle bestemmer ikke selv om den skal dele sig eller lade være. Det er signaler fra andreceller, som afleverer et signal til cellens overflade. Disse signaler er vækstfaktorer og antivækstfaktorer.Om cellen deler sig eller ej afhænger af hvilket signal der er mest af. Hvilket vil sigeat cellen kun deler sig, når der er flest vækstfaktorer. En normal celle gør kun, hvad den får beskedpå.Vækstsignaler:Signalerne kommer enten fra nabocellen (parakrin signalering) eller også kommer de fra enendokrin kirtel via blodbanen, da signalerne er produceret et helt andet sted i kroppen (endokrinsignalering). På den måde bliver hvert væv opretholdt i den rigtige størrelse og struktur, efterkroppens behov.Nogle celler, især kræftceller, kan både producere og modtage deres egne signaler (autokrinsignalering).Parakrin og autokrin signalering afgiver et signalmolekyle (lokalhormoner), som kun kan opfattes ien afstand under 1mm. dvs. signalmolekylerne kun påvirker de nærmeste celler. Lokalhormonernebliver afgivet til det ekstracellulære rum og kommer ikke i blodbanen, mens de normale hormonertransporteres via blodet. Det er i forbindelse med lokalhormonerne problemerne opstår, og derforvil vi beskæftige os med disse. Lokalhormoner er mange forskellige signalmolekyler, som påvirkerderes målceller på forskellige måder, de lokalhormoner der får en celle til at dele sig kaldesvæksthormoner.CelledelingenVækstfaktorer:Lokalhormonerne i form af vækstfaktorer, binder sig til specielle receptorer. Receptorer er etprotein med en del uden for cellen og en indre del i cellens cytoplasma, som går gennemcellemembranen via en signalkæde til cellekernen. Når vækstfaktorer bindes til receptorerne,reagerer disse med signalproteiner, som igen reagerer med nogle proteiner, kaldettranskriptionfaktorer ved at aktivere nogle gener. Generne koder for proteiner, som fører cellengennem celledelingen.4

Et signal går fra receptoren gennem en signalkæde ind til cellekernen. Proteinerne i signalkæden er istand til at videregive et signal til et andet protein i kæden, som ender ud i en transkriptionsfaktor,der aflæser DNA'et.PDGF:PDGF er et eksempel på en vækstfaktor (PDGF = Platelet-Derived Growth Factor).For at beskrive signalkædens komponenter har vi tage udgangspunkt i PDGF som vækstfaktor, oghvordan cellen deles under PDGF's påvirkning.Normale målceller producerer ikke PDGF. PDGF produceres i knoglemarven. De celler derproducerer PDGF afgiver dette til målcellen. PDGF virker ikke som enkelt molekyle men danner endimer ved at binde sig til et andet PDGF molekyle. Mange vækstfaktorer fungerer på denne måde.Dimeren binder sig ikke til én PDGF-receptorer, men to. Dette tvinger PDGF-receptorerne fysisktæt på hinanden. Dette giver receptorerne en lidt ændret struktur, og det er denne, der gør demaktive.PDGF's receptorer:Receptoren er en såkaldt tyrosinkinase-receptor. Kinase betyder, at den er i stand til at sætte enfosfatgruppe på et andet protein. I dette tilfælde sættes fosfatgruppen på aminosyren tyrosin ogderfor, får den navnet tyrosinkinase-receptor. Den del af receptoren, som befinder sig i cellensindre, er der, hvor selve kinaseaktiviteten foregår. Når PDGF-vækstfaktoren binder sig tilreceptoren, bliver kinasen aktiv. Det er strukturændringen af receptorene, der gør, at kinasen bliveraktiv og i stand til at sætte en fosfatgruppe(fosforylere) på den anden receptor. Hermed bliverreceptoren aktiv, og bl.a. i stand til, ved fosforylering, at aktivere andre proteiner end sig selv.Det, man umiddelbart ville tro, får cellen til at dele sig, er altså ikke den aktive receptor, men er istedet (bl.a.) et protein, Grb2, der normalt befinder sig i cellens cytoplasma. Det bliver tiltrukket affosfatgruppen på den aktive receptor og binder sig til den. Grb2 er bundet til et andet protein, Sos,da det ikke selv har nogen enzymaktivitet. Sos har enzymaktivitet. Ved receptoren kommer Sos itæt kontakt med det tredje protein i rækken, Ras, der sidder på indersiden af cellemembranen. Herbliver Ras aktiveret af Sos.Ras er enten i en aktiv eller en inaktiv form. I sin inaktive form binder Ras GDP. For at Ras skalblive aktiv, sørger Sos for at udskifte GDP-molekylet med et GTP, når vækstreceptoren er aktiv.5

GTP-Ras-komplekset har en kort levetid, fordi andre proteiner hurtigt sørger for at omdanne det tilden inaktive form, hvor GDP er bundet til Ras. Derfor skal vækstfaktoren hele tiden være bundet tilvækstreceptoren, for at Ras skal blive ved med at være aktiv. Det aktive Ras-protein sørger for ataktivere det fjerde protein i rækken, proteinkinasen Raf. Denne aktivering starter nu rigtig mangefosforyleringer, hvor den ene proteinkinase (Raf) fosforylerer den anden (MEK), som fosforylererden tredje (ERK), der bliver aktiv og herefter bevæger sig fra cytoplasmaet ind i cellekernen, ogfosforylerer og aktiverer indtil flere DNA-bindende proteiner(transkriptionsfaktorer), der stimulerertranskriptionen. Transkriptionsfaktorerne sørger for at aktivere de gener, der er nødvendige forcelledelingen. De nydannede proteiner overtager derefter og sørger for at gøre cellen klar til selvecelledeling.Hvordan kræftceller sætter sig ud over signalfaktorerneEn kræftcelle er i stand til at dele sig uhæmmet(forklares i afsnittet med de 8 barriere). For at cellenskal kunne dele sig skal den have et vækstsignal eller simulere et. Her har kræftcellen tomuligheder; cellen kan enten producere et vækstsignal, som den selv er i stand til at modtage. Hvornormale celler kun kan modtage deres eget vækstsignal udefra. Dette kan ske via mutationer i nogleproto-onkogener. eksempler på dette er sarkomer- og bindevævskræft.Eller cellen kan "simulere", at den modtager et vækstsignal.Dette kan ske ved, at to vækstreceptorer kommer for tæt samme, p.g.a. trængsel af vækstreceptorerpå cellens overflade. Hos en normal celle skal der et vækstsignal til at samle to vækstreceptorer.Epidermal growth factor receptor (EGF-R) er et eksempel på en receptore, som cellen har formange af ved mave-, hjerne- og brystkræft.For mange receptorer kan også gøre cellen over følsom over for vækstsignaler, så en lille mængdevækstsignal, som en normal celle ikke ville reagere på, bringer cellen til deling.6

Hvis en celle er muteret så den ydre del af vækstreceptoren (EGF) mangler, får det fatalekonsekvenser, fordi to vækstfaktorer uden en ydre del spontant får de to muterede receptorer tilforbinde sig, og de vil nu lave et konstant vækstsignal. Dette skyldes en mutation der kaldes endelmutation, denne går ud på at onkogen-udgaven af EGF-receptoren mangler et stort stykke af detDNA, som i proto-onkogen-udgaven koder for den ydre del af receptoren.Cytoplasmaet, muteret Ras-gen.Det kan også gå galt inde i cellen, et eksempel på dette er Ras-gen (proto-onkogen) der er muteret,Det muterede Ras-gen (onkogen), er ændret i sin struktur, så det hele tiden videre sender et signalind i cellen om deling (Ras er et af de proteiner, der er med til at sende vækstsignalet videre indgennem cytoplasmaet.). Disse hyperaktive udgaver af Ras er fundet i omkring en fjerdel af allekræfttilfælde og i forbindelse med tyktarmskræft optræder der et muteret Ras-gen hver anden gang.Mange forskere mener, at patienter med den samme sygdom har en mutation i et af de andre gener,der koder for et af signalproteinerne i cytoplasmaet eller cellekernen.Cellekernen.Det kan også gå galt i cellekernen f.eks. Myc-onkogener der koder for transkriptionsfaktorer, dernormalt kun dannes på vækstsignalets kommando, men i mange typer af kræft er antallet af Myctranskriptionsfaktorerhele tiden højt. Det vil sige, der hele tiden bliver produceret proteiner, der fårcellen til at dele sig.”Bremsen”For at en celle skal kunne dele sig, er det ikke nok den har kontrol over vækstfaktorene ogvækstsignalerne. Der er også antivækstfaktorer, der ligesom vækstfaktorene sætter gang i en signalkæde, bestående af proteiner, der går fra antivækstreceptorer på cellens overflademembran igennemcytoplasmaet ind i cellekernen. Der skal altså ikke kun én mutation til i proto-onkogenet. Dette øgercellens forsvar mod kræft, fordi der skal endnu en mutation til i et af proteinerne i cellensantivækstsignalkæde (tumorsuppressorgenerne). Mutationen skal blot ramme en aftumorsuppressorgenerne, og resultatet vil blive det samme, en brudt antivækstsignalkæde. Ettumorsuppressorgen er, som det fremgår af navnet, et gen, der undertrykker en tumor.TGF-βEt eksempel på en tumorsuppressor-signalkæde er den kæde TGF-β) (transforming growth factor),sætter i gang, når den binder sig til cellen. TGF-β binder sig til TGF-β-receptoren på cellensoverflademembran. Her aktiveres receptorerne på samme måde som ved vækstfaktoren. TGF-βreceptorener en kinase, der, når den er aktiveret af TGF-β ; er i stand til at sætte fosfatgrupper på toproteiner, Smad2 og Smad3, som ligger i receptorens umiddelbare nærhed. Dette gør de to7

smadproteiner i stand til at gå sammen med Smad4, og dette proteinkompleks går ind i cellekernen,hvor det sørger for dannelsen af p15, som er i stand til at stoppe cellens deling.Eksempler på mutationer i TGF-β-signalkæden:I nogle former for mavekræft er der sket en mutation i tumorsuppressorgenet, der koder for TGF-βreceptoren.Dette betyder, at cellen ikke længere reagere på TGF-β fra nabocellerne, og dennaturlige bremse forsvinder.Mutationerne kan også gå udover Smad2 eller Smad4. Fjernes disse to proteiner, stopperantivækstsignalkæden, for uden disse kan signalet ikke føres ind i cellekernen, og der ville ikkeforekomme en transskription af p15.Hvis der er sket en mutation i slutproduktet p15, når signalet cellens kerne, men p15 er ikke istandtil at stoppe cellens deling.Kræft en cellecyklussygdomNår man taler om kræft, taler man om, at cellen har mistet kontrollen over sin cyklus. I cellenscyklus er den i stand til at pause eller helt stoppe delingen, men er der sket fejl i de gener, somstyrer cyklus, er der ikke noget, som holder cellen tilbage fra at dele sig, påtrods af f.eks. skader påDNA’et. For at forstå kræft, og hvor det er gået galt, må man forstå cellens normale cyklus.CellecyklusCellecyklus kan ses som et ur bestående af fem trin (G 0 , G 1 , S, G 2 og M). Jo længere rundt i uretman bevæger sig, des større bliver den og jo tættere kommer den på at dele sig. Resultatet bliverdeling til to identiske celler. Cellerne kan herfra begynde forfra med at dele sig eller gå i standbyfunktion (G 0 ). Cellerne begynder kun cyklus, hvis de får besked på det, som gennem gået undervækstfaktorer. For bedre at forstå de forskellige trin kommer en gennemgang af dem.8

G 1 og restriktionspunktet (point of no return)Gap 1 betyder hul, da man først ikke troede cellen foretog sig noget her. Men i virkeligheden skerder en masse i denne fase. Cellen bliver større og forbereder på at dele sig. Sent i G 1 fasen er ogsåR (restriktionspunktet) også kaldet point ”of no return”, fordi cellen efter dette punkt ikke længerereagerer på hverken antivækstfaktorer eller vækstfaktorer, og det er disse der op til R bestemmer omcellen skal dele sig. Ved et overtal af vækstfaktorer deler cellen sig og ved overtal af vækstfaktorergår delingen i stå. I mange former for kræft eksistere restriktionspunktet ikke og celledelingen kanikke stoppes i G 1 .Hvis cellen stoppes i G 1, vil den gå over i G 0 fasen, hvor den enten bliver permanent eller kun tilden får en anden besked, dvs. den venter på vækstsignal, før den begynder at dele sig igen.S, G 2 og MEfter restriktionspunktet, vil cellen fortsætte ind i S-fasen, (syntesen) hvor DNA’et bliver kopiret. IG 2 -fasen forbereder cellen sig på den endelige deling. I M-fasen (mitose) deler cellen sig i to cellermed lige mange kromosomer. De to nye celler er født ind i G 1 -fasen, og det er nu mængden af antiogvækstsignaler der er afgørende for om disse to celler går ind i G 0 -fasen eller videre i G 1 -fasen.CheckpointsI cyklussen er der nogle checkpoints, der, udover restriktionspunktet, kan stoppe delingen. Dissecheckpoints hiver ikke cellen ud af cyklussen, men giver den en chance for at reparere evt. skadetDNA, inden delingen fortsætter. Hvis skaden ikke kan laves, søger checkpointet for, at cellen begårselvmord (apoptose).Hvis en celle mister disse checkpoints, stopper den ikke op og reparerer eller begår selvmord hvisder er skader på DNA’et og hvis disse skader er sket på et særligt gen (proto-onkogen ellertumorsupressor) kan dette være begyndelsen til kræft.RestriktionspunktetSom nævnt vil det have katastrofale følger, hvis restriktionspunktet ikke virker. Det viser sig, at imange former for kræft er restriktionspunktet sat ud af spil. Cellen kan miste kontrollen påforskellige måder men når restriktionspunktet fungerer optimalt er det som en bom, der stoppercellen på sin gennem cellecyklussen. Så ville bommen være retinablastom-proteinet (Rb). Rb søgerfor, at de proteiner, der skal drive cellen gennem sin deling, ikke bliver dannet. Dette gør Rbproteinetved at binde sig til transkriptionsfaktoren E2F, hvor Rb virker som repressor E2Ftranskriptionsfaktoreni sin aktive form søger for, at proteinerne, der skal kopiere DNA, bliverdannet. Det var bommen, der kan stoppe cellen i restriktionspunktet, men den skal kunne hæves ogholdes nede.9

Bommen (Rb) løftes af (cyklin D/CDK4)Når cellen modtager vækstfaktorer produceres der cyklin D, som ellers ikke normalt findes i cellen.Cellen skal under hele processen til restriktionspunktet er overskredet modtage vækstfaktorer, ellervil cyklin D proteinerne ikke blive produceret, og dem der er vil hurtigt forsvinde for cyklin Dproteinet er meget ustabilt.Den producerede cyklin D samarbejder med CDK 4 (cyklin Dependent kinase 4), der hele tiden ertilstede i cellen. CDK 4 kan sætte fosfatgrupper på andre proteiner, når cyklin er tilstede.Cyklin D/CDK4 kan nu hæve bommen ved at blive ved med at sætte fosfatgrupper på Rb,(bommen) der til sidst må give slip på E2F-transkriptionsfaktoren, som bliver aktivt og begynder attranskriptere de vækstproteiner, der skal føre cellen gennem de sidste tre faser. Så er cellen nuselvforsynende med vækstproteiner, og har sat sig udover behovet for vækstfaktorer.Bommen (Rb) holdes nede af (p15 og p16)Til at holde bommen nede er tumorsuppressorerne p15 (som dannes på kommando fraantivækstsignalers kommando) og p16. Disse to proteiner kan forhindre cyklin D i at binde sig tilCDK 4, ved selv at binde sig til CDK 4, så cyklin D ikke kan komme til og på den måde inaktivereCDK 4. Om bommen skal løftes bestemmes i cellekernen. Hvis der er overvægt af vækstfaktorer,vil der være overvægt af cyklin D, og cellen fortsætter i cyklus til S-fasen. Med overvægt afantivækstfaktorer, vil der være overvægt af p15 og cellen vil blive i G 1 -fasen.p53-Dna’ets vogterCellen har flere muligheder for at stoppe i cellecyklus end i restriktionspunktet. Der er indlagt tocheckpoints hvor evt. DNA-fejl bliver fundet og rettet, eller cellen bliver tvunget til selvmord.Problemet er, at celler med DNA skader ikke enten bliver repareret eller begår selvmord. Grundentil denne fejl kan muligvis findes hos p53, der er den mest udsatte tumorsuppressor. p53 kaldes ogsåDNA’ets vogter, fordi p53 spiller en central rolle i cellecyklussens checkpoints. p53-proteinet søgerfor at celler med DNA-skader enten bliver repareret eller begår selvmord. I de tilfælde hvor p53 erdefekt vil en celle med en genfejl kunne blive ved med at dele sig. Hvis fejlen er sket i etkræftfremkaldende proto-onkogen f.eks. cyklin D, kan dette være begyndelsen til kræft. Menmuterer genet der, koder for p53, vil cellen ikke blive stoppet i checkpoint`ne, og delingen kan skepå trods af skadet DNA. Da det også er p53's opgave at få cellen til at begå selvmord i tilfælde afDNA-skader udelukkes muligheden for selvmord også hvis p53 muterer.10

KræftcellerneI en kræftcelle er det ofte gået galt i restriktionspunktet.Når dette er sket, vil kræftcellerne med den fejl blive ved med at dele sig, fordi de ikke længere erafhængige af signaler udefra. Dette, kombineret med en mutation i p53, vil cellen kunne dele siguhæmmet på trods af skader.Der er flere muligheder for fejl i restriktionspunktet, dog alle med den fællesfaktor at Rb (bommen)holdes lukket.Cyklin D bommen løftes.Ved brystkræft, produceres meget store mængder cyklin D, selvom cellen ikke har modtagetvækstfaktorer. Dette er sket ved cyklin D-genet (proto-onkogenet)har fået en mutation, der gørcellen ude af stand til at undertrykke dannelsen af cyklin D-proteinet. Dette betyder, cellen vilbegynde at dele sig, som beskrevet under bommen løftes, hvor Cyklin D og CDK 4 går sammen, oghæver bommen (inaktiverer Rb), og cellen vil dele sig ukontrolleret.p16 ingen til at holde bommen nede.I de fleste tilfælde af modermærkekræft (melanom), mangle p16-proteinet til at holde bommennede. Her mangler p16 proteinet som modvægt til Cyklin D, og der er ikke noget til at modvejevækstfaktoren.Rb (bommen mangler)Proteinet Rb (tumorsuppressor-gen) som p16 og cyklid/CDK 4 enten aktiverer eller inaktiverer kanogså mangle, og derfor vil der ikke være noget, der stopper cellen i sin deling gennem G 1 . Denneform for mutation forekommer i flere kræftformer: blære-, nethinde-, lunge-, og livmoderhalskræft.11

Kræft en cellecyklus sygdomDet viser sig at lige meget hvilken kræftform, der er tale om, er fælles for dem alle, at de har mistetkontrollen over cellecyklus. I mange tilfælde gør et af de tre ovenstående eksempler sig gældende,og især problemet med p53, da netop den mistede kontrol med cellecyklus er en del af enkræftcelles ”liv” er forskerne enige om at kræft kan kaldes en cellecyklussygdom Det skal dogbemærkes at kræft ikke kun sker i forbindelse med cellecyklus, cellen skal ”bestige” alle ottebarrirer, hvoraf dette blot er dele af de fire første.Hvordan sætter kræftceller sig ud over cellernes kontrol medhinandenDer er en del forskelle på almindelige, raske celler og kræftceller. Disse forskelle kommer på grundaf mutationer.Alle celler bliver hele tiden udsat for mindre mutationer, der dog ikke har den store betydning forcellen og dens egenskaber- raske celler bliver ikke til kræftceller bare fordi, der sker en eller tomutationer, cellen skal derimod overtræde otte barrierer. Dette er nemmere sagt end gjort. Cellenhar flere forsvarsmekanismer, der sikrer at det kun er sjældent, at den muterede celle udvikler sig tilen kræftcelle. Det vil altså sige, at cellen skal gennemgå mange mutationer før den bliver til enfuldmoden kræftcelle.De otte barrierer:Det er ikke alle mennesker, der får kræft, og nogle mennesker er mere udsatte end andre. Man kanselv øge risikoen for at få kræft ved eksempelvis at solbade, spise usundt (fedme) og ryge. Samtidigkan man være genetisk disponeret for at udvikle visse kræfttyper.12

Hvis en mutation rammer et reparationsgen, ødelægger det cellens evne til at reparere DNA-skaden.Dette kan få fatale følger, og vi har nu en spirende kræftcelle (1. mutation).Dette betyder dog ikke, at cellens andre evner er ændrede. Cellen kan stadig dele sig, begå selvmordmm.Men hvis en ny mutation rammer et proto-onkogen (kræftgen) bliver cellen i stand til at danne siteget vækstsignal. På den måde er cellen delvist i stand til at dele sig ukontrolleret. (2. mutation)Før cellen får evnen til at dele sig helt ukontrolleret skal der ske endnu en mutation. Denne skalramme tumorsuppressor-genet, da vækstsignalet ellers vil blive bremset af særlige proteiner(tumorsuppressorer) (3. mutation)For at undgå at cellen begår selvmord (apoptose) skal en ny mutation ramme overlevelses- ellerdøds-genet. Dette gen forsager normalt, at cellen opfatter mutationerne som skader og får derforcellen til at begå selvmord. (4. mutation)Når denne barriere er brudt er det nu muligt for cellen at dele sig uhæmmet og overleve.Men de spirende kræftceller kan stadig ikke ”snyde” immunforsvaret. Det er ikke kun overlevelsesellerdøds-genet, der opfatter den muterede celle som et fremmedlegeme og derved noget farligt.Immunforsvaret vil også prøve at dræbe cellen.Den spirende kræftcelle bliver opdaget af immunforsvarets T-celler. Hvis der i den spirendekræftcelle opstår en mutation, der gør at den kan gemme sig for T-cellerne, er den spirendekræftcelle blevet resistent overfor immunforsvaret. (5. mutation)For at kræftcellen kan optage næring, skal den dog kunne sørge for, at der bliver dannet blodkar, desåkaldte angiogeneser, ellers vil den dø af mangel på næringsstoffer, da disse bliver ført rundt medblodet. (6. mutation)Hvis kræftcellens vækst ikke skal begrænses, skal en mutation opstå i telomerase-genet. En sådanmutation vil medføre, at cellen ikke slider på kromosomernes ender (telomere).Normalt vil celledelingerne slide på telomererne, hvilket i den sidste ende medfører, at cellerne dør.(7. mutation)En kræftcelle er nu dannet, men befinder sig stadig i den primære svulst. Dette vil sige, at den ikkekan brede sig til andre dele af kroppen. Dette bliver først muligt, når kræftcellen har gennemgåetflere mutationer. Med disse kan kræftcellen nu sprede sig til andre dele af kroppen og blive det, vikender som den egentlige kræftform. (8. mutation).13

Behandling af kræft, en del af de otte barriererNutidens behandlingsmetoder er bygget på datidens viden, men da der inden for de seneste år, ersket så meget inden for kræftforskningen, kan disse virker gammeldags og ikke helt så effektive,som de kunne være. Dette bud på nutidens behandlingsmetoder, er umiddelbart rigtig nok, mendesværre afspejler det ikke helt virkeligheden. Vi siger desværre, da det ellers ville virke muligt atfinde en ny metode at behandle kræft på, som ville kunne klare det hele uden bivirkninger. Ivirkeligheden hænger det dog sådan sammen, at en ny behandlingsmetode mod kræft, højstsandsynligvis, vil komme til at indgå i behandlingen, som et supplement til den traditionellebehandling.Som beskrevet tidligere, skal den spirende kræftcelle gennemgå otte mutationer, før den bliver tilen fuldmoden kræftcelle. Dette er bare en del af, hvad den nyere forskning har vist os, og det erderfor åbenlyst at lede efter en metode at bekæmpe kræften på, netop her. Man må formode at det ermuligt at finde et våben mod kræft, hvis man kan finde en måde at ophæve bare et af debarriererbrud, som det er lykkedes kræftcellen at bryde. Det vil sige, at det er vigtigt at læggekræfterne inden for kræftforskningen sættes ind netop her.En person der har gjort dette er Jesper Nylandsted Larsen. Han har benyttet en teknik manallerede kendte, til at bryde en af de barrierer kræftcellen allerede har brudt, med det resultat atkræftcellen dør. Ved hjælp af antisense-hæmning, metode til forhindring af dannelsen af specifikkeproteiner i celler, er det lykkedes ham at hæmme dannelsen af Hsp70-proteinet, og dermed har handræbt kræftceller, der egentlig havde passeret det såkaldte ”point of no return”.På den praktiske side, er det lykkedes Jesper at inføre et stykke fremmed DNA-sekvens ikræftcellerne, ved hjælp af en almindelig forkølelsesvirus. Dette stykke DNA-stykke, er designet,så det koder for et stykke RNA, som kan sætte sig fast på den mRNA-sekvens, som koder forHsp70-proteinet. Hvis det lykkedes for RNA-sekvensen, at sætte sig på mRNA’et, ved hjælp afbeseparringsreglen, vil det ikke længere være muligt for ribosomerne, at translatere mRNA’et til detprotein, det egentlig koder for, hvilket i dette tilfælde er Hsp70-proteinet. Resultatet af dette relativtsimple indgreb, er på det nærmeste mere lovende end forventningerne, da kræftcellerne decideretdør af behandlingen, og ikke bare er mere modtagelig over for allerede eksisterendebehandlingsmetoder, eksempelvis kemoterapi.Denne behandlingsmetodes potentiale, er allerede nu meget stort, men som med de fleste andrenye behandlingsmetoder, må vi regne med at de skal bruges som et led i, eller et supplement tilallerede eksisterende behandlingsformer, eller evt. i kombination med andre nye, da metodenallerede ved forsøg med mus, har vist at det ikke er muligt at fjerne kræftsvulsterne helt, men kunformindske dem betydeligt.14

Jespers forslag til en mulig behandlingsmetode, er dog kun en ud af mange, og det i sig selv, ervældig lovende for forskningen generelt, da man før har set, at det er muligt at få stor succes vedkombination af flere forskellige behandlingsmetoder, dette er f.eks. set ved behandlingen afHIV/AIDS. Jespers behandling, som er designet til at ”angribe” de proteiner, som forhindrer cellen iat begå selvmord, selv efter at cellen ikke burde have nogen mulighed for, at overleve, er i sig selvet gennembrud. Men da den ikke i sig selv kan klare at slå kræften helt ud, må det tænkes at væremuligt at kombinere denne behandling, som egentlig går på den fjerde barriere, må kunnekombineres med behandlinger udviklet ud fra den nye viden om de otte barriere, så de i fællesskabkan bekæmpe kræften. Med det menes, at det burde være muligt at bekæmper kræften med ancocktail af behandlinger, da de så vil kunne støtte hinanden, og hver især dræbe de kræftceller, deandre komponenter i cocktailen ikke kan få ram på, med det resultat, at samtlige kræftceller rammesaf en af typerne, og dermed dør.Kirurgi og kemoterapiHvis kræftceller er nået så langt, så de har brudt de 8 barrierer, vil det betyde at sygdommen ikkekan stoppes på naturligt plan. Her kan man så bruge den vigtigste behandlingsmetode kirurgi, hviskræftsvulsten er velafgrænset. Det er den behandling som kurerer flest kræftpatienter. For at væresikker på at man også har fjernet alle kræftceller i det omkringliggende væv eller andre steder ikroppen, følger man i nogle tilfælde op med kemoterapi eller strålebehandling.Kirurgien kan dog ikke altid benyttes, hvis svulsten sidder et sted, hvor det ikke er muligt atoperere, som f.eks. hjernen, eller hvis den sidder i et organ man ikke kan undvære for at overleve.En kræftform, som testikelkræft, er der hvor næsten alle bliver kureret. Grunden er, at man ”bare”kan fjerne den testikel, hvor kræftsvulsten er opstået. Hvis det skulle ske at den havde spredt sig tilf.eks. lungerne, benytter man en type kemoterapi, som specifikt går ind og angriber den kræftform.På nuværende tidspunkt har man dog ikke en kemoterapi, der virker lige så specifikt på andrekræftformer, end det er tilfældet med testikelkræft. Men der sker fremskridt hele tiden.For 20 år siden gav man f.eks. patienter med brystkræft en kemoterapi, der resulterede i noglevoldsomme bivirkninger. I dag har man meget mere avancerede mediciner, der virker meremålrettet på sygdommen. Det helbreder dog ikke alle.15

Helbredelse i Fremtiden, Angiogenese.Det, der gør kræft til en af de farligste sygdomme, vi har i dag, er at det endnu ikke er muligt atstoppe kræftcellerne i at sprede sig til andre dele af kroppen. Hvis det var muligt, at standsekræftcellen i at blive aggressiv, ville kræft i sig selv ikke være farligt, hvis det opdages i tide.Man har fundet ud af, at en af de mutationer, der finder sted i kræftsvulsten, giver kræftsvulstenevnen til at kontrollere blodkardannelsen (angiogenese)Når denne mutation finder sted, bliver det livsfarligt for patienten, da kræftsvulsten nu har fåettilført blod og derved har fået næring til at vokse aggressivt og sprede sig ud i kroppen.Forskere har fundet ud af, at der er forskellige stoffer i kroppen, der kan fremme eller hæmmedannelsen af blodkar. (20 stoffer der fremmer, og mere end 30 stoffer, der hæmmer)Forskerne arbejder på, at kunne angribe de kemiske signalstoffer (med et af de hæmmende stoffer.Det vides endnu ikke, hvordan de forskellige stoffer præcist virker, og derfor ved forskerne hellerikke, hvilket af stofferne, der vil være det helt optimale til dette lægemiddel), der gør, at kræftcellener i stand til at skabe nye blodforsyninger.Hvis blodforsyningen afskæres, kan kræftsvulsten hverken vokse eller sprede sig.Hvis dette kan virke i praksis, er det også en plusside, at de kemiske signalstoffer kun kommer frakræftsvulsten, og metoden vil derfor ikke påvirke de raske celler.Kræftsvulsten er indrettet på en måde, så den har forskellige back up systemer.Det vil sige, at svulsten ikke kun har én blodkarfremmer. Det er derfor nødvendigt, at medicinenbliver en slags cocktail af forskellige blodhæmmere. (Det vil også betyde at det ikke vil være præcisden samme medicin, der kan bruges på alle patienter. Dette er med til at vanskeliggøre processen iat finde en kur.)Det vil heller ikke være alle mennesker, der kan tage imod denne medicin. Hvis patienten fx harproblemer med hjertet, vil nogle af de raske celler, som kræftsvulsten også gør, sende signalstofferud i kroppen, der fremmer blodkardannelsen. Disse vil også blive ramt af medicinen, og risikoen forhjertetilfælde vil stige.På de 6500 mennesker, der prøve-testede medicinen kunne man se gode resultater, der viste enforbedring. En anden positiv ting, der overraskede forskerne var at blodkarhæmmere forbedrervirkningen af behandlingsmetoder som kemoterapi og stråleterapi. Eftersom de lægemidler, deranvendes til kemoterapi, skal passere blodbanerne for at komme ind i kræftsvulsten og16

stråleterapien afhænger af iltindholdet i svulsten, kan dette virke modsat af, hvad man forventede,og forskerne er endnu ikke klar over hvorfor det forholder sig sådan.Men en ting er sikkert. Der vil fortsat blive forsket i dette, og dette kunne blive en måde at helbredekræft på i fremtiden.(kilde illustreret videnskab nr. 9, 2003)Ny VidenHERCEPTIN:Al den nye viden omkring kræft, har allerede fået nogle forskere tættere på nogle små gennembrudindenfor kræftbehandling. De har nemlig udviklet en ny medicin, der mere fokuserer påkræftcellernes processer end de normale celler. De nye præparater giver et fingerpeg om, hvorudviklingen af ny medicin er på vej hen. Der er f.eks. de to præparater Herceptin og Gleevec.Herceptin er et antistof, der er rettet mod EGF-receptoren. Forskere har nemlig fundet ud af, atnogle brystkræftceller er afhængige af EGF for at kunne dele sig. EGF virker ved at den binder sigtil EGF-receptoren på brystkræftcellernes overflade, og på den måde danner en deling i cellerne.Med den viden har forskerne så udviklet dette antistof, Herceptin, der går ind og binder sig til EGFreceptoren,og sørger for på den måde, at EGF ikke kan binde sig til EGF-receptoren. Med detresultat, at kræftcellerne ikke deler sig.Det er dog ikke alle brystkræft-patienter der vil have gavn af denne behandling. Det kræver nemligat der produceres meget EGF-receptor i brystkræftcellerne, og at den er afhængig af EGF. Derfortestes den enkelte kræftpatients kræftceller for, hvor meget EGF-receptor de har, før en evt.behandling.GLEEVEC:Det andet stof mod kræft, Gleevec, rammer også et vækstsignal. Forskere har fundet ud af, at enbestemt form for leukæmi, CML (kronisk myeloid leukæmi), altid spiller ind ved en særlig ændringaf kromosomerne (én helt bestemt translokation). Translokationen gør, at en vækstreceptor, c-kit,konstant er aktiv. Forskerne har herefter, ud fra den viden, fundet en hæmmer, Gleevec, som kanblokere den aktive c-kit. Og det virker. CML-patienet har derfor fået en ekstra chance.17

Desværre diagnosticeres de fleste patienter ikke i tide, så nogle få kræftceller har udviklet sig videreog slås ikke ihjel af Gleevec. Derfor kureres de fleste patienter ikke.Bivirkninger ved stofferne:Begge stoffer har bivirkninger, men som er meget mindre end de bivirkninger der forekommer vedden traditionelle kemoterapi. Bivirkninger ved de to stoffer skyldes bl.a., at de ikke er 100%specifikke. Herceptin er også i stand til at binde sig til andre celler end lige dem i brysterne.Gleevec hæmmer også andre receptorer som minder om c-kit.Sidste bemærkning...Kræftens mysterier er endnu ikke løst, men vi er nået et stort skridt nærmere. På baggrund af dennyeste kræftforskning er det nu muligt for forskerne, at forstå til en hvis grad hvad det egentlig erder sker, når et menneske udvikler kræft. Det næste skridt for forskerne er at kunne bruge denneviden i behandlingen. For i fremtiden at kunne komme kræften til livs uden de store gener som enbehandling i dag kræver og med større overlevelses muligheder.Underskrift: Asbjørn Dorte Maria RieWejdlling Clausen Schrøder Koldorf18

LitteraturlisteBøger:Titel Forfatter Forlag ISBNBogen om kræft 1 Lasse Foghsgaard Erhvervsskolernes Forlag 2001 87-7881-274-7Den Store DanskeDanmarks Nationalleksikon A/S87-7789-045-0Enzyklæpædi bind 111998Menneskets fysiologi Eigel Haug G E C gad 87-12-02229-2Tidsskrift:illustreret videnskab nr. 9, 2003Hjemmesider:www.liv.dk1”Bogen om Kræft” er brugt som grundbog, og alle konkrete oplysninger er hentet fra den, med undtagelse af artiklenfra Illustreret videnskab. Vi har dog lavet research på nettet og i artikler fra KVL's bio-info.19