Metaboliske levertilstande
Metaboliske levertilstande Metaboliske levertilstande
Metabolisk leversygdom Leverens og galdevejenes patologi Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2010
- Page 2 and 3: Metaboliske leversygdomme Hereditæ
- Page 4 and 5: α 1 -antitrypsin-mangel AAT-gen (>
- Page 6 and 7: Diagnose Lungesygdom (emfysem) Mist
- Page 8 and 9: Debut af α 1 -AT-mangel Neonatal d
- Page 10 and 11: Neonatal α 1 -antitrypsin-hepatiti
- Page 12 and 13: Neonatal α 1 -antitrypsincirrose C
- Page 14 and 15: α 1 -antitrypsin-mangel hos voksne
- Page 16 and 17: Wilsons sygdom Hepatolenticulær de
- Page 18 and 19: Symptomer på mb. Wilson Resultat a
- Page 20 and 21: Diagnose Mistanke: • Børn og ung
- Page 22 and 23: Wilson - histopatologi Portal infla
- Page 24 and 25: Wilson - akut leversvigt Massiv nek
- Page 26 and 27: Jern-overload-sygdomme
- Page 28 and 29: Vurdering af siderotisk lever Forde
- Page 30 and 31: Sekundær siderose / hæmokromatose
- Page 32 and 33: Patogenese Mekanisme • Teori 1: k
- Page 34 and 35: Variabel histologi
- Page 36 and 37: Jern er hepatotoksisk! Jern i Kuppf
- Page 38 and 39: Behandling af hereditær hæmokroma
- Page 40 and 41: Parenteral jern-overload
- Page 42: Overvej altid ved kronisk leversygd
Metabolisk leversygdom<br />
Leverens og galdevejenes patologi<br />
Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2010
<strong>Metaboliske</strong> leversygdomme<br />
Hereditære<br />
Porfyrinstofskiftet<br />
• Porfyria cutanea tarda<br />
• Erytropoietisk protoporfyri<br />
Sukkerstofskiftet<br />
• Glycogen storage-sygdomme (Type 0-<br />
XI)<br />
• Galaktosæmi<br />
Glykoproteiner og glykolipider<br />
• Mucopolysakkaridose (Type I-VII)<br />
• Mucolipidose (Type I-IV)<br />
ER storage disease<br />
• α 1<br />
-antitrypsinmangel<br />
• α 1<br />
-antichymotrypsinmangel<br />
• Hypofibrinogenæmi<br />
Aminosyrestofskiftet<br />
• Tyrosinæmi<br />
Lipoproteiner og lipidstofskiftet<br />
• Abetalipoproteinæmi<br />
• Familiær hypobetalipoproteinæmi<br />
• Familiær hyperkolesterolæmi<br />
• Kolesterolester storage disease<br />
• Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick<br />
Peroxisomale sygdomme<br />
• Zellweger, Refsum<br />
Mitochondriesygdomme<br />
• Pearson, Navajo neurohepatopati<br />
Kobberstofskiftet<br />
• Wilson<br />
Jernstofskiftet<br />
• Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal<br />
HK<br />
Bilirubinstofskiftet<br />
• Benign recurrent intrahepatisk<br />
cholestase (BRIC), progressiv familiær<br />
intrahepatisk cholestase (PFIC)<br />
• Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-Johnson<br />
Andre<br />
• Cystisk fibrose, albinisme<br />
Erhvervede<br />
Adipositas<br />
Diabetes mellitus<br />
Metabolisk syndrom
α 1<br />
-antitrypsin<br />
• AAT-gen på 14q31-32.3 (co-dominant)<br />
• Plasma-glykoprotein, 52 kD<br />
• Syntetiseres primært i hepatocytter<br />
• Kompetitiv hæmmer af leukocyt-elastase med<br />
favorisering af antitrypsin/elastase-kompleks frem for<br />
elastase/elastin<br />
• Akut fasereaktant
α 1<br />
-antitrypsin-mangel<br />
AAT-gen (>75 alleler)<br />
• PiMM: normalt<br />
serumniveau af AAT<br />
(Pi=protease inhibitor)<br />
• PiMZ (heterozygot),<br />
• PiZZ (homozygot)<br />
Defekt i foldning af proteinet i<br />
det endoplasmatiske<br />
reticulum<br />
• Forhindrer transport fra ru<br />
til glat ER<br />
• Akkumulation i<br />
hepatocytters ER og lavt<br />
niveau i plasma
α 1<br />
-antitrypsin-mangel<br />
PiZZ<br />
Eosinofile globuli<br />
PAS-positive, diastaseresistente<br />
PAS+Dia
Diagnose<br />
Lungesygdom (emfysem)<br />
Mistanke ved kolestase i<br />
barnealder og hos alle med<br />
udefineret leversygdom<br />
• Serum α 1<br />
-AT lav<br />
(OBS: akut fasereaktant, stiger ved<br />
inflammation – også hepatitis af<br />
anden årsag!!!)<br />
• Typebestemmelse af protease<br />
inhibitor (Pi)<br />
- ELISA<br />
- PCR (Z- og S-varianter; PiZ,<br />
PiS)
Leverforandringer<br />
Ses oftest hos prs. med Z-allel (og da kun hos få)<br />
• 1-2 % af nordeuropæisk (kaukasisk) oprindelse, højst i<br />
Skandinavien<br />
• Incidens 1:2000 – 1:5000<br />
11 % udvikler symptomatisk leversygdom i barnealderen<br />
75 % har forhøjet ALAT<br />
Serum α 1<br />
-AT > 40 % af normal ⇒ normal ALAT<br />
(Sveger, J Pediatr 1989; 104: 91-4)<br />
(Sveger, Acta Paediatr Scand 1998; 77: 847-51)
Debut af α 1<br />
-AT-mangel<br />
Neonatal debut:<br />
• Konjugeret hyperbilirubinæmi, svær kolestase<br />
• Kolestase forsvinder oftest inden 6 mdr., et mindre antal<br />
dog kronisk leversygdom (bl.a. paucity of bile ducts)<br />
Adult debut (prs. med mutation: % syge):<br />
• 41-50-årige: 5% (mand:kvinde 2:1)<br />
• 51-60-årige: 15% mænd, 0 % kvinder
Neonatal α 1<br />
-antitrypsin-hepatitis<br />
Minimal lobulær og portal<br />
inflammation<br />
Portalt ødem<br />
Minimal interfaseaktivitet<br />
Ligner:<br />
• Neonatal hepatitis<br />
• Ekstrahepatisk biliær atresi
Neonatal α 1<br />
-antitrypsin-hepatitis<br />
Fibrose: portoseptal<br />
Periportal/periseptal steatose<br />
Galdegangstab<br />
Duktulær reaktion<br />
Kobberophobning<br />
Kanalikulær kolestase<br />
Diff.diagnose: distal obstruktiv<br />
cholangiopati / large duct<br />
obstruction
Neonatal α 1<br />
-antitrypsin-hepatitis cirrose<br />
Typisk blandet makro- og<br />
mikronodulær<br />
Store, fremtrædende noduli<br />
med dybe furer<br />
Snitflade med brede ar<br />
• minder om FNH
Neonatal α 1<br />
-antitrypsincirrose<br />
Cirrotiske noduli<br />
• Omgivet af tæt kollagen<br />
• Adskilt af løst bindevæv<br />
α 1<br />
-antitrypsin-globuli<br />
• Pan-nodulært<br />
IHC
Prognose af neonatal α 1<br />
-AT-mangel<br />
25 % kommer sig (3-10 år)<br />
25 % har persisterende forhøjet s-ALAT uden andre symptomer<br />
eller tegn<br />
25 % ikterus forsvinder, men vedvarende forhøjet ALAT med<br />
forstørret lever og milt<br />
25 % dør pga. cirrose el. transplanteres (6 mdr.-17 år)<br />
(Ibarguen, J Pediatr 1990; 117: 864-70)
α 1<br />
-antitrypsin-mangel hos voksne<br />
Globuli<br />
Histopatologiske fund i øvrigt er uspecifikke<br />
• Fibrose<br />
• Portal inflammation (lymfocytter)<br />
• Let steatose periportalt<br />
• Ingen tegn på kolestatisk sygdom<br />
Forandringer hos heterozygote endnu mere uspecifikke, ofte<br />
uerkendelige
Prognose, voksne<br />
Lungesygdom (emfysem)<br />
Cirrose er dødsårsag hos 10 % af ptt. med α 1<br />
-AT-mangel<br />
3 % udvikler HCC el. cholangiokarcinom<br />
- Ikke øget risiko hos heterozygote<br />
(Berkowitz, Hepatology 1992; 15: 407-10)
Wilsons sygdom<br />
Hepatolenticulær degeneration<br />
Incidens 1:30.000<br />
Gen ATP7B på 13q14.2-q21<br />
• P-type ATPase (Wilson ATPase), som<br />
transporterer kobber<br />
- Funktioner: (1) inkorporering af Cu i<br />
caeruloplasmin, (2) facilitering af<br />
ekskretion af Cu til galden<br />
• Golgi-apparatet<br />
Autosomal recessiv<br />
• 280 mutationer (Wilson Disease Mutation<br />
Database)<br />
- http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/<br />
database.aspdatabase<br />
• Ofte ”compound” heterozygote<br />
• Andre disponerende faktorer (forskelle i<br />
præsentation hos tvillinger)<br />
- Apolipoprotein E<br />
(Schiefermeier, Brain 2000; 123: 585-90)
Wilsons sygdom<br />
Cu essentielt spormetal<br />
Cuproproteiner<br />
• Redox-reaktioner (elektronoverførsel)<br />
• Cellulær respiration, jernhomeostase, pigmentdannelse,<br />
neurotransmitterproduktion, peptiddannelse, bindevævssyntese<br />
og antioxidation<br />
Voksne: ca. 100 mg Cu<br />
• Diæt ca. 4-6 g Cu – 40 % absorberes<br />
• GI-absorption (ventrikel, duodenum)<br />
• Hurtig omsætning i lever<br />
- efter 24 h kun 10% tilbage i cirkulation (bundet til histidin og andre<br />
a.a.)<br />
• Biliær ekskretion – direkte proportional med konc. af Cu i<br />
leveren
Symptomer på mb. Wilson<br />
Resultat af kobber-overload i div. væv og organer<br />
• Non-infektiøs kronisk hepatitis<br />
• Autoimmun-lignende billede<br />
- Udslæt, artropati, øget gammaglobulin, pos. ANA el. ASMA<br />
• Sjældent debut med akut leversvigt<br />
- Nær-normal ALAT
Symptomer på mb. Wilson<br />
Øjensymptomer<br />
• Kayser-Fleisher-ring<br />
- Cu-ophobning i Descemets<br />
membran<br />
• Solsikke-katarakt<br />
- Cu-ophobning i linsen<br />
Andre:<br />
• Neuropsykiatriske symptomer er<br />
hyppigste præsentationsform hos<br />
voksne (50 % af teenagere)<br />
- Personlighedsforandringer,<br />
irritabilitet, psykose, depression<br />
• Gynækomasti,<br />
• Amenorrhoea<br />
• Kardielle symptomer, nyresten,<br />
nyreinsuff.
Diagnose<br />
Mistanke:<br />
• Børn og unge med parenkymatøs leversygdom (↑ aminotransferaser) af<br />
ukendt årsag<br />
• Sjældent symptomer før 3-årsalderen<br />
Undersøgelser:<br />
S-caeruloplasmin<br />
• 250 µg/g tørvægt (< 55 normal)
Behandling<br />
Kelerende stoffer<br />
• Penicillamin<br />
- Opløser de Cu-rige granula i hepatocytters lysosomer<br />
- Forhindrer udvikling af fulminant hepatitis<br />
(Klein, J Hepatol 2000; 32: 193-201, rottemodel)<br />
• Alt. triethylentetramin (Trientin) el. tetrathiomolybdat<br />
- øger udskillelsen af Cu<br />
Zink (kompetitiv for optag af Cu)<br />
Diæt (lever, skalddyr, svampe, chokolade og nødder)
Wilson - histopatologi<br />
Portal inflammation<br />
• Evt. interfaseaktivitet<br />
Glykogenerede kerner<br />
periportalt<br />
Fokal steatose
Wilson – kronisk hepatitis<br />
Udtalt portal inflammation<br />
Ballooning<br />
Interfaseaktivitet<br />
• Apoptotiske legemer<br />
Kobberophobning<br />
Rhodanin
Wilson – akut leversvigt<br />
Massiv nekrose (hepatocyttab)<br />
Apoptoser<br />
Udtalt duktulær reaktion<br />
Ophobning af kobber i<br />
hepatocytter og Kuppferceller<br />
Rhodanin
Wilson – cirrose<br />
Cirrose uspecifik<br />
• Oftest makronodulær<br />
• Brede fibrøse bånd<br />
• Kronisk inflammation<br />
• Minimal galdegangsproliferation<br />
Uspecifikke<br />
hepatocytforandringer<br />
• Kolat stase<br />
• Mallory-legemer<br />
• Steatose<br />
Noduli kan være helt uden<br />
påviselig kobberophobning!
Jern-overload-sygdomme
Jern i leveren<br />
Ferritin<br />
Hæmosiderin<br />
Hæm<br />
Farvbart jern – primært hæmosiderin<br />
• Lysosomer<br />
• Granula ved biliære pol
Vurdering af siderotisk lever<br />
Fordeling af farvbart jern<br />
hepatocytter, Kuppferceller, galdeepitel, endotel<br />
Grad af siderose<br />
Relateret vævsskade<br />
fibrose, cirrose, nekrose, HCC<br />
Samtidig anden leversygdom
Primær / hereditær hæmokromatose<br />
Klassisk HFE-relateret hæmokromatose (Type 1)<br />
(HFE: High Iron Fe)<br />
Non-HFE hæmokromatose<br />
• Juvenil hereditær hæmokromatose (Type 2)<br />
- Hæmojuvelin / HJV (HFE2)-relateret (Type 2A)<br />
- Hepcidin / HAMP-relateret (Type 2B)<br />
• Transferrin receptor 2-relateret hæmokromatose (Type 3)<br />
• Ferroportin-relateret jern-overload (Type 4)<br />
Andre, bl.a. atransferrinæmi, aceruloplasminæmi<br />
(sygdomme i jernbalance og distribution)
Sekundær siderose / hæmokromatose<br />
Sekundær/erhvervet siderose<br />
• Jern-loading anæmier<br />
- Thalassaemia major<br />
- Sideroblastisk anæmi<br />
• Porphyria cutanea tarda<br />
• Parenteral jern-overload<br />
• Anæmi pga. inflammation<br />
• Jern-overload ved kronisk leversygdom<br />
- Hepatitis B og C<br />
- Alkoholisk siderose<br />
- Insulin-resistens (NAFLD/NASH)<br />
- End-stage cirrose
Hereditær hæmokromatose<br />
(von Recklinghausen 1889)<br />
Triade:<br />
Diabetes, cirrose, melaninbaseret<br />
pigmentering<br />
(Sheldon, Lancet 1934)<br />
HFE-relateret<br />
6p21.3<br />
Missense-mutation, hyppigst C282Y<br />
alt. H63D eller S65C
Patogenese<br />
Mekanisme<br />
• Teori 1: kryptprogrammeringshypotesen<br />
- HFE i duodenale kryptceller ”måler” jern i blodet og (ned-)regulerer<br />
jernoptaget over duodenalslimhinden<br />
> Ved hæmokromatose har villusenterocytten relativ jernmangel og øger jernoptaget<br />
ved opregulering af jerntransportgenerne DMT1 og ferroportin<br />
• Teori 2: hepcidinhypotesen<br />
- HFE regulerer hepcidin, som regulerer jernoptaget (hæmning)<br />
> mutation i genet for hepcidin (HAMP) fører til mgl. hæmning af jernoptaget
Klinik<br />
Fire kliniske stadier<br />
• Genetisk prædisponering uden abnormiteter<br />
• Asymptomatisk jern-overload (2-5 g)<br />
• Jern-overload med tidlige symptomer<br />
• Jern-overload med organskade<br />
Tidl. symptomer ofte uspecifikke og kræver høj grad af mistanke<br />
C282Y-homozygote<br />
• Generel svaghed: 60 %<br />
• Artralgier/artritis: 30-40 %<br />
• Hepatomegali/cirrose: 13-60 %<br />
• Diabetes mellitus: 10-30 %<br />
• Seksuel dysfunktion: 10-40 %<br />
• Hjertearrhytmi: 20-29 %<br />
• Hjertesvigt: 15-35 %<br />
(Adams, J Hepatol 2000; 33: 487-96)
Variabel histologi
Variabel histologi<br />
Jernaflejringer<br />
• Periportalt (zone 1), spreder sig<br />
centrilobulært<br />
• Perikanalikulært mønster<br />
• Aflejringer i galdeepitel<br />
• Fe i Kuppferceller og portale<br />
makrofager
Jern er hepatotoksisk!<br />
Jern i Kuppferceller<br />
• Sideronekrose<br />
• Progressiv portal fibrose<br />
• Cirrose<br />
- Stellat udseende<br />
- Biliært udseende<br />
OBS!<br />
• Fe-frie noduli i cirrose kan ses<br />
• Menes at forudsige<br />
dannelsen af HCC<br />
PAS
Gradering<br />
Grad 0: Granula fraværende eller knap synlige<br />
ved x400<br />
Grad 1: Granula knap synlige ved x200 og let<br />
erkendelige ved x400<br />
Grad 2: Diskrete granula ved x100<br />
Grad 3: Diskrete granula synlige ved x25<br />
Grad 4: Jern synlige x10 eller med det blotte<br />
øje<br />
Grad 4<br />
(Subramaniam, World J Gastroenterol<br />
2007; 13: 4755-60)
Behandling af hereditær hæmokromatose<br />
Åreladning (blodtapning)<br />
- initialt ugentligt<br />
- vedligeholdelse<br />
4 x p.a.<br />
Ferritin-kontrol<br />
Genetisk undersøgelse af<br />
familiemedlemmer
Kombination med alkoholisme
Parenteral jern-overload
Siderose ved viral hepatitis<br />
Hepatitis B<br />
Hepatitis C<br />
HBcAg med Perlcounterstaining<br />
Jern er formentlig en selektiv fordel for virusreplikation<br />
(Kakizaki, Liver 2000; 20: 125-8)
Overvej altid ved kronisk leversygdom /<br />
leversymptomer! – essentielt for behandlingen<br />
Hereditære<br />
Porfyrinstofskiftet<br />
• Porfyria cutanea tarda<br />
• Erytropoietisk protoporfyri<br />
Sukkerstofskiftet<br />
• Glycogen storage-sygdomme (Type 0-<br />
XI)<br />
• Galaktosæmi<br />
Glykoproteiner og glykolipider<br />
• Mucopolysakkaridose (Type I-VII)<br />
• Mucolipidose (Type I-IV)<br />
ER storage disease<br />
• α 1<br />
-antitrypsinmangel<br />
• α 1<br />
-antichymotrypsinmangel<br />
• Hypofibrinogenæmi<br />
Aminosyrestofskiftet<br />
• Tyrosinæmi<br />
Lipoproteiner og lipidstofskiftet<br />
• Abetalipoproteinæmi<br />
• Familiær hypobetalipoproteinæmi<br />
• Familiær hyperkolesterolæmi<br />
• Kolesterolester storage disease<br />
• Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick<br />
Peroxisomale sygdomme<br />
• Zellweger, Refsum<br />
Mitochondriesygdomme<br />
• Pearson, Navajo neurohepatopati<br />
Kobberstofskiftet<br />
• Wilson<br />
Jernstofskiftet<br />
• Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal<br />
HK<br />
Bilirubinstofskiftet<br />
• Benign recurrent intrahepatisk<br />
cholestase (BRIC), progressiv familiær<br />
intrahepatisk cholestase (PFIC)<br />
• Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-Johnson<br />
Andre<br />
• Cystisk fibrose, albinisme<br />
Erhvervede<br />
Adipositas<br />
Diabetes mellitus<br />
Metabolisk syndrom
Change language