Metaboliske levertilstande
Metaboliske levertilstande
Metaboliske levertilstande
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Metabolisk leversygdom<br />
Leverens og galdevejenes patologi<br />
Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2010
<strong>Metaboliske</strong> leversygdomme<br />
Hereditære<br />
Porfyrinstofskiftet<br />
• Porfyria cutanea tarda<br />
• Erytropoietisk protoporfyri<br />
Sukkerstofskiftet<br />
• Glycogen storage-sygdomme (Type 0-<br />
XI)<br />
• Galaktosæmi<br />
Glykoproteiner og glykolipider<br />
• Mucopolysakkaridose (Type I-VII)<br />
• Mucolipidose (Type I-IV)<br />
ER storage disease<br />
• α 1<br />
-antitrypsinmangel<br />
• α 1<br />
-antichymotrypsinmangel<br />
• Hypofibrinogenæmi<br />
Aminosyrestofskiftet<br />
• Tyrosinæmi<br />
Lipoproteiner og lipidstofskiftet<br />
• Abetalipoproteinæmi<br />
• Familiær hypobetalipoproteinæmi<br />
• Familiær hyperkolesterolæmi<br />
• Kolesterolester storage disease<br />
• Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick<br />
Peroxisomale sygdomme<br />
• Zellweger, Refsum<br />
Mitochondriesygdomme<br />
• Pearson, Navajo neurohepatopati<br />
Kobberstofskiftet<br />
• Wilson<br />
Jernstofskiftet<br />
• Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal<br />
HK<br />
Bilirubinstofskiftet<br />
• Benign recurrent intrahepatisk<br />
cholestase (BRIC), progressiv familiær<br />
intrahepatisk cholestase (PFIC)<br />
• Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-Johnson<br />
Andre<br />
• Cystisk fibrose, albinisme<br />
Erhvervede<br />
Adipositas<br />
Diabetes mellitus<br />
Metabolisk syndrom
α 1<br />
-antitrypsin<br />
• AAT-gen på 14q31-32.3 (co-dominant)<br />
• Plasma-glykoprotein, 52 kD<br />
• Syntetiseres primært i hepatocytter<br />
• Kompetitiv hæmmer af leukocyt-elastase med<br />
favorisering af antitrypsin/elastase-kompleks frem for<br />
elastase/elastin<br />
• Akut fasereaktant
α 1<br />
-antitrypsin-mangel<br />
AAT-gen (>75 alleler)<br />
• PiMM: normalt<br />
serumniveau af AAT<br />
(Pi=protease inhibitor)<br />
• PiMZ (heterozygot),<br />
• PiZZ (homozygot)<br />
Defekt i foldning af proteinet i<br />
det endoplasmatiske<br />
reticulum<br />
• Forhindrer transport fra ru<br />
til glat ER<br />
• Akkumulation i<br />
hepatocytters ER og lavt<br />
niveau i plasma
α 1<br />
-antitrypsin-mangel<br />
PiZZ<br />
Eosinofile globuli<br />
PAS-positive, diastaseresistente<br />
PAS+Dia
Diagnose<br />
Lungesygdom (emfysem)<br />
Mistanke ved kolestase i<br />
barnealder og hos alle med<br />
udefineret leversygdom<br />
• Serum α 1<br />
-AT lav<br />
(OBS: akut fasereaktant, stiger ved<br />
inflammation – også hepatitis af<br />
anden årsag!!!)<br />
• Typebestemmelse af protease<br />
inhibitor (Pi)<br />
- ELISA<br />
- PCR (Z- og S-varianter; PiZ,<br />
PiS)
Leverforandringer<br />
Ses oftest hos prs. med Z-allel (og da kun hos få)<br />
• 1-2 % af nordeuropæisk (kaukasisk) oprindelse, højst i<br />
Skandinavien<br />
• Incidens 1:2000 – 1:5000<br />
11 % udvikler symptomatisk leversygdom i barnealderen<br />
75 % har forhøjet ALAT<br />
Serum α 1<br />
-AT > 40 % af normal ⇒ normal ALAT<br />
(Sveger, J Pediatr 1989; 104: 91-4)<br />
(Sveger, Acta Paediatr Scand 1998; 77: 847-51)
Debut af α 1<br />
-AT-mangel<br />
Neonatal debut:<br />
• Konjugeret hyperbilirubinæmi, svær kolestase<br />
• Kolestase forsvinder oftest inden 6 mdr., et mindre antal<br />
dog kronisk leversygdom (bl.a. paucity of bile ducts)<br />
Adult debut (prs. med mutation: % syge):<br />
• 41-50-årige: 5% (mand:kvinde 2:1)<br />
• 51-60-årige: 15% mænd, 0 % kvinder
Neonatal α 1<br />
-antitrypsin-hepatitis<br />
Minimal lobulær og portal<br />
inflammation<br />
Portalt ødem<br />
Minimal interfaseaktivitet<br />
Ligner:<br />
• Neonatal hepatitis<br />
• Ekstrahepatisk biliær atresi
Neonatal α 1<br />
-antitrypsin-hepatitis<br />
Fibrose: portoseptal<br />
Periportal/periseptal steatose<br />
Galdegangstab<br />
Duktulær reaktion<br />
Kobberophobning<br />
Kanalikulær kolestase<br />
Diff.diagnose: distal obstruktiv<br />
cholangiopati / large duct<br />
obstruction
Neonatal α 1<br />
-antitrypsin-hepatitis cirrose<br />
Typisk blandet makro- og<br />
mikronodulær<br />
Store, fremtrædende noduli<br />
med dybe furer<br />
Snitflade med brede ar<br />
• minder om FNH
Neonatal α 1<br />
-antitrypsincirrose<br />
Cirrotiske noduli<br />
• Omgivet af tæt kollagen<br />
• Adskilt af løst bindevæv<br />
α 1<br />
-antitrypsin-globuli<br />
• Pan-nodulært<br />
IHC
Prognose af neonatal α 1<br />
-AT-mangel<br />
25 % kommer sig (3-10 år)<br />
25 % har persisterende forhøjet s-ALAT uden andre symptomer<br />
eller tegn<br />
25 % ikterus forsvinder, men vedvarende forhøjet ALAT med<br />
forstørret lever og milt<br />
25 % dør pga. cirrose el. transplanteres (6 mdr.-17 år)<br />
(Ibarguen, J Pediatr 1990; 117: 864-70)
α 1<br />
-antitrypsin-mangel hos voksne<br />
Globuli<br />
Histopatologiske fund i øvrigt er uspecifikke<br />
• Fibrose<br />
• Portal inflammation (lymfocytter)<br />
• Let steatose periportalt<br />
• Ingen tegn på kolestatisk sygdom<br />
Forandringer hos heterozygote endnu mere uspecifikke, ofte<br />
uerkendelige
Prognose, voksne<br />
Lungesygdom (emfysem)<br />
Cirrose er dødsårsag hos 10 % af ptt. med α 1<br />
-AT-mangel<br />
3 % udvikler HCC el. cholangiokarcinom<br />
- Ikke øget risiko hos heterozygote<br />
(Berkowitz, Hepatology 1992; 15: 407-10)
Wilsons sygdom<br />
Hepatolenticulær degeneration<br />
Incidens 1:30.000<br />
Gen ATP7B på 13q14.2-q21<br />
• P-type ATPase (Wilson ATPase), som<br />
transporterer kobber<br />
- Funktioner: (1) inkorporering af Cu i<br />
caeruloplasmin, (2) facilitering af<br />
ekskretion af Cu til galden<br />
• Golgi-apparatet<br />
Autosomal recessiv<br />
• 280 mutationer (Wilson Disease Mutation<br />
Database)<br />
- http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/<br />
database.aspdatabase<br />
• Ofte ”compound” heterozygote<br />
• Andre disponerende faktorer (forskelle i<br />
præsentation hos tvillinger)<br />
- Apolipoprotein E<br />
(Schiefermeier, Brain 2000; 123: 585-90)
Wilsons sygdom<br />
Cu essentielt spormetal<br />
Cuproproteiner<br />
• Redox-reaktioner (elektronoverførsel)<br />
• Cellulær respiration, jernhomeostase, pigmentdannelse,<br />
neurotransmitterproduktion, peptiddannelse, bindevævssyntese<br />
og antioxidation<br />
Voksne: ca. 100 mg Cu<br />
• Diæt ca. 4-6 g Cu – 40 % absorberes<br />
• GI-absorption (ventrikel, duodenum)<br />
• Hurtig omsætning i lever<br />
- efter 24 h kun 10% tilbage i cirkulation (bundet til histidin og andre<br />
a.a.)<br />
• Biliær ekskretion – direkte proportional med konc. af Cu i<br />
leveren
Symptomer på mb. Wilson<br />
Resultat af kobber-overload i div. væv og organer<br />
• Non-infektiøs kronisk hepatitis<br />
• Autoimmun-lignende billede<br />
- Udslæt, artropati, øget gammaglobulin, pos. ANA el. ASMA<br />
• Sjældent debut med akut leversvigt<br />
- Nær-normal ALAT
Symptomer på mb. Wilson<br />
Øjensymptomer<br />
• Kayser-Fleisher-ring<br />
- Cu-ophobning i Descemets<br />
membran<br />
• Solsikke-katarakt<br />
- Cu-ophobning i linsen<br />
Andre:<br />
• Neuropsykiatriske symptomer er<br />
hyppigste præsentationsform hos<br />
voksne (50 % af teenagere)<br />
- Personlighedsforandringer,<br />
irritabilitet, psykose, depression<br />
• Gynækomasti,<br />
• Amenorrhoea<br />
• Kardielle symptomer, nyresten,<br />
nyreinsuff.
Diagnose<br />
Mistanke:<br />
• Børn og unge med parenkymatøs leversygdom (↑ aminotransferaser) af<br />
ukendt årsag<br />
• Sjældent symptomer før 3-årsalderen<br />
Undersøgelser:<br />
S-caeruloplasmin<br />
• 250 µg/g tørvægt (< 55 normal)
Behandling<br />
Kelerende stoffer<br />
• Penicillamin<br />
- Opløser de Cu-rige granula i hepatocytters lysosomer<br />
- Forhindrer udvikling af fulminant hepatitis<br />
(Klein, J Hepatol 2000; 32: 193-201, rottemodel)<br />
• Alt. triethylentetramin (Trientin) el. tetrathiomolybdat<br />
- øger udskillelsen af Cu<br />
Zink (kompetitiv for optag af Cu)<br />
Diæt (lever, skalddyr, svampe, chokolade og nødder)
Wilson - histopatologi<br />
Portal inflammation<br />
• Evt. interfaseaktivitet<br />
Glykogenerede kerner<br />
periportalt<br />
Fokal steatose
Wilson – kronisk hepatitis<br />
Udtalt portal inflammation<br />
Ballooning<br />
Interfaseaktivitet<br />
• Apoptotiske legemer<br />
Kobberophobning<br />
Rhodanin
Wilson – akut leversvigt<br />
Massiv nekrose (hepatocyttab)<br />
Apoptoser<br />
Udtalt duktulær reaktion<br />
Ophobning af kobber i<br />
hepatocytter og Kuppferceller<br />
Rhodanin
Wilson – cirrose<br />
Cirrose uspecifik<br />
• Oftest makronodulær<br />
• Brede fibrøse bånd<br />
• Kronisk inflammation<br />
• Minimal galdegangsproliferation<br />
Uspecifikke<br />
hepatocytforandringer<br />
• Kolat stase<br />
• Mallory-legemer<br />
• Steatose<br />
Noduli kan være helt uden<br />
påviselig kobberophobning!
Jern-overload-sygdomme
Jern i leveren<br />
Ferritin<br />
Hæmosiderin<br />
Hæm<br />
Farvbart jern – primært hæmosiderin<br />
• Lysosomer<br />
• Granula ved biliære pol
Vurdering af siderotisk lever<br />
Fordeling af farvbart jern<br />
hepatocytter, Kuppferceller, galdeepitel, endotel<br />
Grad af siderose<br />
Relateret vævsskade<br />
fibrose, cirrose, nekrose, HCC<br />
Samtidig anden leversygdom
Primær / hereditær hæmokromatose<br />
Klassisk HFE-relateret hæmokromatose (Type 1)<br />
(HFE: High Iron Fe)<br />
Non-HFE hæmokromatose<br />
• Juvenil hereditær hæmokromatose (Type 2)<br />
- Hæmojuvelin / HJV (HFE2)-relateret (Type 2A)<br />
- Hepcidin / HAMP-relateret (Type 2B)<br />
• Transferrin receptor 2-relateret hæmokromatose (Type 3)<br />
• Ferroportin-relateret jern-overload (Type 4)<br />
Andre, bl.a. atransferrinæmi, aceruloplasminæmi<br />
(sygdomme i jernbalance og distribution)
Sekundær siderose / hæmokromatose<br />
Sekundær/erhvervet siderose<br />
• Jern-loading anæmier<br />
- Thalassaemia major<br />
- Sideroblastisk anæmi<br />
• Porphyria cutanea tarda<br />
• Parenteral jern-overload<br />
• Anæmi pga. inflammation<br />
• Jern-overload ved kronisk leversygdom<br />
- Hepatitis B og C<br />
- Alkoholisk siderose<br />
- Insulin-resistens (NAFLD/NASH)<br />
- End-stage cirrose
Hereditær hæmokromatose<br />
(von Recklinghausen 1889)<br />
Triade:<br />
Diabetes, cirrose, melaninbaseret<br />
pigmentering<br />
(Sheldon, Lancet 1934)<br />
HFE-relateret<br />
6p21.3<br />
Missense-mutation, hyppigst C282Y<br />
alt. H63D eller S65C
Patogenese<br />
Mekanisme<br />
• Teori 1: kryptprogrammeringshypotesen<br />
- HFE i duodenale kryptceller ”måler” jern i blodet og (ned-)regulerer<br />
jernoptaget over duodenalslimhinden<br />
> Ved hæmokromatose har villusenterocytten relativ jernmangel og øger jernoptaget<br />
ved opregulering af jerntransportgenerne DMT1 og ferroportin<br />
• Teori 2: hepcidinhypotesen<br />
- HFE regulerer hepcidin, som regulerer jernoptaget (hæmning)<br />
> mutation i genet for hepcidin (HAMP) fører til mgl. hæmning af jernoptaget
Klinik<br />
Fire kliniske stadier<br />
• Genetisk prædisponering uden abnormiteter<br />
• Asymptomatisk jern-overload (2-5 g)<br />
• Jern-overload med tidlige symptomer<br />
• Jern-overload med organskade<br />
Tidl. symptomer ofte uspecifikke og kræver høj grad af mistanke<br />
C282Y-homozygote<br />
• Generel svaghed: 60 %<br />
• Artralgier/artritis: 30-40 %<br />
• Hepatomegali/cirrose: 13-60 %<br />
• Diabetes mellitus: 10-30 %<br />
• Seksuel dysfunktion: 10-40 %<br />
• Hjertearrhytmi: 20-29 %<br />
• Hjertesvigt: 15-35 %<br />
(Adams, J Hepatol 2000; 33: 487-96)
Variabel histologi
Variabel histologi<br />
Jernaflejringer<br />
• Periportalt (zone 1), spreder sig<br />
centrilobulært<br />
• Perikanalikulært mønster<br />
• Aflejringer i galdeepitel<br />
• Fe i Kuppferceller og portale<br />
makrofager
Jern er hepatotoksisk!<br />
Jern i Kuppferceller<br />
• Sideronekrose<br />
• Progressiv portal fibrose<br />
• Cirrose<br />
- Stellat udseende<br />
- Biliært udseende<br />
OBS!<br />
• Fe-frie noduli i cirrose kan ses<br />
• Menes at forudsige<br />
dannelsen af HCC<br />
PAS
Gradering<br />
Grad 0: Granula fraværende eller knap synlige<br />
ved x400<br />
Grad 1: Granula knap synlige ved x200 og let<br />
erkendelige ved x400<br />
Grad 2: Diskrete granula ved x100<br />
Grad 3: Diskrete granula synlige ved x25<br />
Grad 4: Jern synlige x10 eller med det blotte<br />
øje<br />
Grad 4<br />
(Subramaniam, World J Gastroenterol<br />
2007; 13: 4755-60)
Behandling af hereditær hæmokromatose<br />
Åreladning (blodtapning)<br />
- initialt ugentligt<br />
- vedligeholdelse<br />
4 x p.a.<br />
Ferritin-kontrol<br />
Genetisk undersøgelse af<br />
familiemedlemmer
Kombination med alkoholisme
Parenteral jern-overload
Siderose ved viral hepatitis<br />
Hepatitis B<br />
Hepatitis C<br />
HBcAg med Perlcounterstaining<br />
Jern er formentlig en selektiv fordel for virusreplikation<br />
(Kakizaki, Liver 2000; 20: 125-8)
Overvej altid ved kronisk leversygdom /<br />
leversymptomer! – essentielt for behandlingen<br />
Hereditære<br />
Porfyrinstofskiftet<br />
• Porfyria cutanea tarda<br />
• Erytropoietisk protoporfyri<br />
Sukkerstofskiftet<br />
• Glycogen storage-sygdomme (Type 0-<br />
XI)<br />
• Galaktosæmi<br />
Glykoproteiner og glykolipider<br />
• Mucopolysakkaridose (Type I-VII)<br />
• Mucolipidose (Type I-IV)<br />
ER storage disease<br />
• α 1<br />
-antitrypsinmangel<br />
• α 1<br />
-antichymotrypsinmangel<br />
• Hypofibrinogenæmi<br />
Aminosyrestofskiftet<br />
• Tyrosinæmi<br />
Lipoproteiner og lipidstofskiftet<br />
• Abetalipoproteinæmi<br />
• Familiær hypobetalipoproteinæmi<br />
• Familiær hyperkolesterolæmi<br />
• Kolesterolester storage disease<br />
• Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick<br />
Peroxisomale sygdomme<br />
• Zellweger, Refsum<br />
Mitochondriesygdomme<br />
• Pearson, Navajo neurohepatopati<br />
Kobberstofskiftet<br />
• Wilson<br />
Jernstofskiftet<br />
• Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal<br />
HK<br />
Bilirubinstofskiftet<br />
• Benign recurrent intrahepatisk<br />
cholestase (BRIC), progressiv familiær<br />
intrahepatisk cholestase (PFIC)<br />
• Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-Johnson<br />
Andre<br />
• Cystisk fibrose, albinisme<br />
Erhvervede<br />
Adipositas<br />
Diabetes mellitus<br />
Metabolisk syndrom
Change language